RS63796B1 - Inhibitori aldoza reduktaze i njihova upotreba - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na inhibitor aldoza reduktaze za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih poremećaja ili komplikacija koje proizlaze iz dijabetesa.

Pozadina pronalaska

[0002] Dijabetes je jedan od najčešćih hroničnih poremećaja, kod kojih su visoki nivoi glukoze u krvi rezultat nedostatka proizvodnje insulina i/ili insulinske osetljivosti. Osobe sa visokim nivoom glukoze u krvi metabolišu više glukoze preko glukoza sorbitol fruktoza putanje u ćelijama neosetljivim na insulin kao što su sočiva, periferni nervi i glomeruli. To dovodi do prevelike količine sorbitola u ćelijama, koji se ne difunduje lako kroz ćelijsku membranu. Povećana koncentracija sorbitola izaziva influks vode u ćelije, uzrokujući oticanje i potencijalno oštećenje.

[0003] Aldoza reduktaza, enzim prisutan u mnogim delovima tela, katalizuje redukciju glukoze u sorbitol, jednom od koraka na putanji sorbitola koji je odgovoran za stvaranje fruktoze iz glukoze. Aktivnost aldoza reduktaze se povećava kako koncentracija glukoze raste u dijabetičkim stanjima u kojim tkiva više nisu osetljiva na insulin. Ova tkiva uključuju, na primer, sočiva, periferne nerve i glomerule bubrega. Sorbitol ne može lako da difunduje kroz ćelijske membrane i zato se akumulira, uzrokujući osmotska oštećenja, što zauzvrat dovodi do retinopatije, neuropatije i nefropatije. Stoga bi inhibicija aldoza reduktaze mogla sprečiti nakupljanje sorbitola u ćelijama neosetljivim na insulin kod dijabetičara i predstavljati novu metodu za prevenciju makrovaskularnih i mikrovaskularnih komplikacija kod dijabetičara. Osim toga, inhibitori aldoza reduktaze, kao što je zopolrestat, mogu pomoći u lečenju ili ublažavanju takvih efekata i pokazali su efikasnost u zaceljivanju rana u epitelu rožnjače kod dijabetičkih životinjskih modela.

REZIME PRONALASKA

[0004] U jednom aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na inhibitor aldoza reduktaze za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih poremećaja ili komplikacija koje proizlaze iz dijabetesa, pri čemu je inhibitor aldoza reduktaze jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so ili njen solvat,

u kojoj,

R<1>je H, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-hidroksialkil ili (C1-C6)-aminoalkil;

X<1>je N ili CR<3>;

X<2>je N ili CR<4>;

X<3>je N ili CR<5>;

X<4>je N ili CR<6>; s tim da dva ili tri od X<1>, X<2>, X<3>ili X<4>su N;

Y je veza, C=O, C=S, C=NH, ili C=N(C1-C4)-alkil;

Z je

A<1>je NR<11>, O, S ili CH2;

A<2>je N ili CH;

A<3>je NR<11>, O ili S;

R<3>do R<10>su nezavisno vodonik, halogen, cijano, acil, haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio, trifluoroacetil, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, ili (C1-C4)-alkilsulfonil; ili dva od R<3>do R<6>ili dva od R<7>do R<10>zajedno su (C1-C4)-alkilendioksi; i R<11>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.

[0005] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak je takođe usmeren na inhibitor aldoza reduktaze formule (I) za upotrebu u lečenju komplikacija uzrokovanih dijabetesom, pri čemu je komplikacija koja proizlazi iz dijabetesa dijabetička nefropatija, dijabetička neuropatija ili dijabetička retinopatija.

[0006] Ovaj pronalazak se delimično zasniva na određenim otkrićima koja su detaljnije opisana u odeljku Primeri ove prijave. Na primer, ovaj pronalazak je delom zasnovan na otkriću Jedinjenja formule (I) i inhibicije aldoza reduktaze koju pokazuju takva jedinjenja.

[0007] Ove i druge realizacije pronalaska su dalje opisane u sledećim odeljcima prijave, uključujući detaljan opis, primere i zahteve.

KRATAK OPIS SLIKA

[0008]

Sl. 1 je kriva rastvorljivosti za Jedinjenje A i zopolrestat u vodenom rastvoru.

Sl. 2 prikazuje inhibitornu aktivnost aldoza reduktaze za Jedinjenje A i zopolrestat.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0009] Inhibitori aldoza reduktaze su opisani, na primer, u U.S. Patentima Br. 5,677,342; 5,155,259; 4,939,140; U.S. Patentnoj prijavi broj 11/210,283; i Roy et al., u Diabetes Research and Clinical Practice, Vol. 10, br. 1, 91-97. Inhibitori aldoza reduktaze uključuju, na primer, zopolrestat, epalrestat, ranirestat, berberin i sorbinil. Otkrivena je nova porodica inhibitora aldoza reduktaze koja je ovde opisana. Iznenađujuće, ova nova porodica sadrži jedinjenja koja pokazuju dramatično poboljšana svojstva kao što su, na primer, afinitet vezivanja, rastvorljivost i polaritet u odnosu na druge inhibitore aldoza reduktaze kao što je, na primer, zopolrestat. Jedinjenja kao što je zopolrestat su opisana, na primer u US patentu br. 4,939,140; 6,159,976; i 6,570,013. Takođe iznenađujuće pronalazači su otkrili da promene u funkcionalnostima na pozicijama koje se često nalaze u hidrofobnom vezujućem džepu enzima ne aboliraju vezivanje jedinjenja za enzim. Na primer, ugradnja polarnog dela molekula kao što je, na primer, atom vodonika u fenilni prsten ftalazina, rezultuje poboljšanjem afiniteta vezivanja i rastvorljivosti. Ovo je neočekivano, delimično i zbog sklonosti fenilnog prstena ftalazina da zauzme hidrofobni džep u enzimu.

[0010] Jedinjenja formule (I) mogu biti efikasna u lečenju, smanjenju i/ili supresiji komplikacija povezanih sa aktivnošću aldoza reduktaze kao što su, na primer, neuropatija, retinopatija, nefropatija i višestruke komplikacije kod pacijenata sa dijabetesom. Jedinjenja formule (I) takođe mogu biti efikasna u lečenju, smanjenju i/ili smanjenju kardiovaskularnih poremećaja.

Skraćenice i definicije

[0011] Termin "inhibitor aldoza reduktaze" se odnosi na jedinjenja i njihove soli ili solvate koji funkcionišu tako što inhibiraju aktivnost enzima aldoza reduktaze, koji je prvenstveno odgovoran za regulaciju metaboličke redukcije aldoza. Primeri aldoza uključuju, ali nisu ograničeni na, glukozu ili galaktozu, i njihove odgovarajuće poliole, kao što su sorbitoli i galaktitoli. Primeri inhibitora aldoza reduktaze mogu se naći u U.S. Patentu br.4,939,140; 4,954,629; i 5,304,557.

[0012] Termin "jedinjenje iz pronalaska" kako se ovde koristi označava jedinjenje formule (I). Termin je također namenjen da obuhvati i njihove soli, hidrate i solvate.

[0013] Termin "alkil", kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, se odnosi na monovalentni alifatični ugljovodonični radikal koji ima ravan, razgranati lanac, monociklični deo, ili policiklični deo ili njihove kombinacije, pri čemu je radikal opciono supstituisan na jednom ili više ugljenika ravnog lanca, razgranatog lanca, monocikličnog dela ili policikličnog dela ili njihovim kombinacijama sa jednim ili više supstituenata na svakom ugljeniku, gde jedan ili više supstituenata su nezavisno C1-C10 alkil. Primeri "alkil" grupa uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, izo-butil, sec-butil, terc-butil, pentil, heksil, heptil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbornil i slično.

[0014] Termin "halogen", kako se ovde koristi, označava hlor (Cl), fluor (F), jod (1) ili brom (Br).

[0015] Termin "solvat" kako se ovde koristi označava jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu su molekuli odgovarajućeg rastvarača inkorporirani u kristalnu rešetku. Odgovarajući rastvarač je fiziološki tolerabilan u primenjenoj dozi. Primeri pogodnih rastvarača su etanol, voda i slično. Kada je voda rastvarač, molekul se naziva "hidrat".

[0016] "Farmaceutska kompozicija" se odnosi na smešu jednog ili više ovdje opisanih jedinjenja, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata ili hidrata, sa drugim hemijskim komponentama, kao što su fiziološki prihvatljivi nosači i ekscipijenti. Svrha farmaceutske kompozicije je da olakša davanje jedinjenja organizmu ili subjektu.

[0017] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" uključuje soli izvedene iz neorganskih ili organskih kiselina uključujući, na primer hlorovodoničnu, bromovodičnu, sumpornu, azotnu, perhlornu, fosfornu, mravlju, sirćetnu, mlečnu, maleinsku, fumarnu, sukcinsku, vinsku, glikolnu, salicilnu, limunsku, metansulfonsku, benzensulfonsku, benzojevu, mlečnu, trifluoroacelatnu, trifluoroaklolatnu, trifluoroatronsku kiselinu i druge kiseline; i soli izvedene iz neorganskih ili organskih baza uključujući, na primer, natrijum, kalijum, kalcijum, amonijum ili tetrafluoroborat. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli nalaze se, na primer, u Berge, et al. (J. Pharm. Sci. 1977, 66(1), 1; i U.S. Patentima Br. 6,570,013 i 4,939,140). Farmaceutski prihvatljive soli su takođe namenjene da obuhvate hemi-soli, u kojima odnos jedinjenje:kiselina iznosi 2:1. Primeri hemi soli su one soli dobijene od kiselina koje sadrže dve grupe karboksilnih kiselina, kao što su jabučna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, glutarna kiselina, oksalna kiselina, adipinska kiselina i limunska kiselina. Drugi primeri hemisoli su one soli izvedene iz diprot inskih mineralnih kiselina kao što je sumporna kiselina. Primeri poželjnih hemi-soli uključuju, ali nisu ograničeni na, hemimaleate, hemifumarate i hemisukcinate.

[0018] Termin "kiselina" obuhvata sve farmaceutski prihvatljive neorganske ili organske kiseline. Neorganske kiseline uključuju mineralne kiseline kao što su halogen-vodonične kiseline, kao što su bromovodonična i hlorovodonična kiselina, sumporne kiseline, fosforne kiseline i azotne kiseline. Organske kiseline uključuju sve farmaceutski prihvatljive alifatične, aliciklične i aromatične karboksilne kiseline, dikarboksilne kiseline, trikarboksilne kiseline i masne kiseline. Poželjne kiseline su ravnolančane ili razgranate, zasićene ili nezasićene C1-C20 alifatične karboksilne kiseline, koje su opciono supstituisane halogenom ili hidroksilnim grupama, ili C6-C12aromatičnim karboksilnim kiselinama. Primeri takvih kiselina su ugljena kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, izopropionska kiselina, valerinska kiselina, alfa-hidroksi kiseline, kao što su glikolna kiselina i mlečna kiselina, hlorsirćetna kiselina, benzojeva kiselina, metan sulfonska kiselina i salicilna kiselina. Primeri dikarboksilnih kiselina uključuju oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, ćilibarnu kiselinu, vinsku kiselinu i maleinsku kiselinu. Primer trikarboksilne kiseline je limunska kiselina. Masne kiseline uključuju sve farmaceutski prihvatljive zasićene ili nezasićene alifatične ili aromatične karboksilne kiseline koje imaju 4 do 24 atoma ugljika. Primeri uključuju buternu kiselinu, izobuternu kiselinu, sek-buternu kiselinu, laurinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, oleinsku kiselinu, linoleinsku kiselinu, linolensku kiselinu i fenilsteričnu kiselinu. Ostale kiseline uključuju glukonsku kiselinu, glukoheptonsku kiselinu i laktobionsku kiselinu.

[0019] Kako se ovde koristi izraz "oko" treba da znači približno, otprilike, oko ili u zoni. Kada se izraz "oko" koristi u konjukciji sa numeričkim opsegom, on modifikuje taj opseg širenjem granica iznad i ispod navedenih numeričkih vrednosti. Uopšteno govoreći, termin "oko" se ovde koristi za modifikovanje numeričke vrednosti iznad i ispod navedene vrednosti za varijansu od 20 posto gore ili dole (više ili niže).

[0020] "Efikasna količina", "dovoljna količina" ili "terapeutski efikasna količina" kako se ovde koristi je količina jedinjenja koja je dovoljna za postizanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući kliničke rezultate. Kao takva, efikasna količina može biti dovoljna, na primer, da smanji ili ublaži ozbiljnost i/ili trajanje tegoba povezanih sa aldoza reduktazom, ili jednog ili više simptoma, da spreči napredovanje stanja ili simptoma povezanih sa tegobama povezanim sa aldoza reduktazom, ili da poboljša ili na drugi način poboljša profilaktički ili terapijski učinak(e) druge terapije. Efikasna količina takođe uključuje količinu jedinjenja koja otklanja ili značajno ublažava neželjene nuspojave.

[0021] Kako se ovde koristi i dobro razume u struci, "lečenje" je pristup za postizanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući kliničke rezultate. Povoljni ili željeni klinički rezultati mogu uključivati, ali nisu ograničeni na ublažavanje ili popravljanje jednog ili više simptoma ili stanja, smanjenje obima bolesti ili tegobe, stabilizaciju (tj. ne pogoršanje) stanja bolesti ili tegobe, sprečavanje širenja bolesti ili tegobe, odlaganje ili usporavanje napredovanja bolesti ili tegobe, poboljšanje ili ublažavanje stanja bolesti ili tegobe i remisija (bilo delimična ili potpuna), bilo da je detektabilna ili nedetektabilna. "Lečenje" takođe može značiti produžavanje preživljavanja u odnosu na očekivano preživljavanje ako se ne leči.

[0022] Izraz "kome je to potrebno" se odnosi na potrebu za simptomatskim ili asimptomatskim olakšanjem stanja povezanih sa aktivnošću aldoza reduktaze ili koja se na drugi način mogu ublažiti jedinjenjima i/ili kompozicijama iz pronalaska.

[0023] Izraz "nosač" se odnosi na diluent, ađuvans, ekscipijens ili vehikulum sa kojim se daje jedinjenje. Neograničavajući primeri takvih farmaceutskih nosača uključuju tečnosti, kao što su voda i ulja, uključujući ona naftnog, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, kao što su ulje kikirikija, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje i slično. Farmaceutski nosači takođe mogu biti fiziološki rastvor, guma akacija, želatin, skrobna pasta, talk, keratin, koloidna silika, urea i slično. Osim toga, mogu se koristiti pomoćna sredstva, stabilizatori, ugušćivači, lubrikanti i agensi za bojenje. Drugi primeri odgovarajućih farmaceutskih nosača su opisani u Remington's Pharmaceutical Sciences (Alfonso Gennaro ed., Krieger Publishing Company (1997); Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21. Ed. (Lippincot, Williams & Wilkins, Pharmaceu Modern (2005); tom 121 (Gilbert Banker i Christopher Rhodes, CRC Press (2002).

[0024] Termini "životinja," "subjekt" i "pacijent" kako se ovde koriste uključuju sve članove životinjskog carstva uključujući, ali ne ograničavajući se na sisare (npr. miševe, pacove, mačke, majmune, pse, konje, svinje, itd.) i ljude.

[0025] U jednoj realizaciji je opisan inhibitor aldoza reduktaze za upotrebu u lečenju kardiovaskularnog poremećaja ili komplikacija koje proizlaze iz dijabetesa, pri čemu je inhibitor aldoza reduktaze jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat,

gde,

R<1>je H, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-hidroksialkil ili (C1-C6)-aminoalkil;

X<1>je N ili CR<3>;

X<2>je N ili CR<4>;

X<3>je N ili CR<5>;

X<4>je N ili CR<6>; s tim da su dva ili tri od X<1>, X<2>, X<3>ili X<4>N;

Y je veza, C=O, C=S, C=NH, ili C=N(C1-C4)-alkil;

Z je

A<1>je NR<11>, O, S ili CH2;

A<2>je N ili CH;

A<3>je NR<11>, O ili S;

R<3>do R<10>su nezavisno vodik, halogen, cijano, acil, haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio, trifluoroacetil, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, ili (C1-C4)-alkilsulfonil; ili dva od R<3>do R<6>ili dva od R<7>do R<10>uzeto zajedno su (C1-C4)-alkilendioksi; i

R<11>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil.

[0026] Stručnjaci će prepoznati da oznaka Z je

ili Z je

označava da kada Z je

podrazumeva se da jedinjenja formule (I) obuhvataju

a kada Z je

podrazumeva se da jedinjenja formule (I) obuhvataju

[0027] U određenim realizacijama, R<1>je vodonik ili (C1-C6)-alkil. U određenim realizacijama, R<1>je vodonik. U određenim realizacijama, R<1>je (C1-C6)-alkil. U određenim realizacijama, R<1>je terc-butil.

[0028] U određenim realizacijama, R<3>do R<10>su nezavisno vodonik, halogen ili haloalkil. U određenim realizacijama, R<3>do R<10>su nezavisno vodonik, halogen ili trihaloalkil.

[0029] U određenim realizacijama, R<3>do R<6>su vodonik.

[0030] U određenim realizacijama, R<7>do R<10>su nezavisno vodonik, halogen ili haloalkil. U određenim realizacijama, R<7>do R<10>su nezavisno vodonik, halogen ili trihaloalkil.

[0031] U određenim realizacijama, R<7>i R<10>su vodonik.

[0032] U određenim realizacijama, R<8>je vodonik, halogen ili haloalkil. U određenim realizacijama, R<8>je vodonik. U određenim realizacijama, R<8>je halogen. U određenim realizacijama, R<8>je haloalkil.

[0033] U određenim realizacijama, R<9>je vodonik, halogen ili haloalkil. U određenim realizacijama, R<9>je vodonik. U određenim realizacijama, R<9>je halogen. U određenim realizacijama, R<9>je haloalkil.

[0034] U određenim realizacijama, Y je C=O, C=S, C=NH, ili C=N(C1-C4)-alkil. U određenim realizacijama, Y je C=O ili C=S. U određenim realizacijama, Y je C=O. U određenim realizacijama, Y je C=S. U određenim realizacijama, Y je C=NH, ili C=N(C1-C4)-alkil.

[0035] U određenim realizacijama, A<1>je NR<11>, S ili CH2. U određenim realizacijama, A<1>je NR<11>ili O. U određenim realizacijama, A<1>je NR<11>ili S. U određenim realizacijama, A<1>je NR<11>. U određenim realizacijama, A<1>je O. U određenim realizacijama, A<1>je S.

[0036] U određenim realizacijama, A<2>je N ili CH. U određenim realizacijama, A<1>je N. U određenim realizacijama, A<1>je CH.

[0037] U određenim realizacijama, A<3>je O ili S. U određenim realizacijama, A<3>je O. U određenim realizacijama, A<3>je S.

[0038] U određenim realizacijama, X<1>i X<4>su vodonik.

[0039] U određenim realizacijama, X<1>i X<2>su vodonik.

[0040] U određenim realizacijama, X<1>i X<3>su vodonik.

[0041] U određenim realizacijama, X<2>i X<3>su vodonik.

[0042] U određenim realizacijama, X<2>i X<4>su vodonik.

[0043] U određenim realizacijama, X<3>i X<4>su vodonik.

[0044] U određenim realizacijama, Z je

[0045] U određenim realizacijama, Z je

[0046] U određenim realizacijama, R<1>je vodonik (C1-C6ili )-alkil;

X<1>i X<4>su N;

X<2>je CR<4>;

X<3>je CR<5>;

Y je C=O;

Z je

A<1>je NR<11>, O ili S;

A<2>je N; A<3>je O, ili S;

R<4>i R<5>su vodonik;

R<7>do R<10>su nezavisno vodik, halogen, cijano, acil, haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil ili (C1-C4)-alkilsulfonil; i R<11>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil.

[0047] U određenim realizacijama, R<1>je vodonik ili terc-butil;

X<1>i X<4>su N;

X<2>je CR<4>;

X<3>je CR<5>;

Y je C=O;

Z je

A<1>je NR<11>, O ili S;

A<2>je N;

A<3>je O ili S;

R<4>i R<5>su vodonik;

R<7>do R<10>su nezavisno vodonik, halogen ili haloalkil; i R<11>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil.

[0048] U određenim realizacijama, R<1>je vodonik ili terc-butil;

X<1>i X<4>su N;

X<2>je CH;

X<3>je CH; Y je C=O;

Z je

A<1>je NR<11>, O ili S;

A<2>je N;

A<3>je O ili S;

R<7>, R<8>i R<10>su nezavisno vodonik, halogen ili haloalkil; R<9>je halogen, ili haloalkil; i

R<11>je vodonik ili metil.

[0049] U određenim realizacijama, R<1>je vodonik ili terc-butil;

X<1>i X<4>su N;

X<2>je CH;

X<3>je CH;

Y je C=O;

Z je

A<1>je NR<11>, O ili S;

A<2>je N;

A<3>je O ili S;

R<7>, R<8>i R<10>su nezavisno vodonik, halogen ili haloalkil;

R<9>je hlor ili trifluorometil; i

R<11>je vodonik ili metil.

[0050] U određenim realizacijama, jedinjenja formule (I) obuhvataju Jedinjenje A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što su mono-, di- ili trietanolaminske soli.

Jedinjenje A

[0051] U određenim realizacijama, jedinjenja formule (I) obuhvataju Jedinjenje B ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što su mono-, di- ili tri-etanolaminske soli.

Jedinjenje B

Sinteza

[0052] Jedinjenja formule (I) se generalno mogu pripremiti, na primer, prema Šemi 1.

U kojoj X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, A<1>, A<2>, R<3>do R<11>su definisani kao gore i Q je halogen, kao što su Cl, Br, J i slično, ili bilo koja druga odlazeća grupa, kao što su OH, OSO2Me, OMs, OTs, OTf i slično.

[0053] U određenim realizacijama, reakcija se može izvesti u prisustvu baze, kao što je kalijum terc-butoksid, natrijum hidrid, natrijum metoksid, natrijum etoksid i slično.

[0054] U određenim realizacijama, reakcija se može izvesti upotrebom aprotonskih rastvarača, kao što su DMF, THF, NMP i slično. U određenim realizacijama, reakcija se može izvesti upotrebom alkoholnih rastvarača, kao što su metanol, etanol i slično.

[0055] U određenim realizacijama, reakcija se može izvesti na temperaturama između oko 5 °C do oko 80 °C, kao što je 20 °C do 30 °C.

[0056] U određenim realizacijama, reakcija može biti praćena daljim koracima separacije i prečišćavanja, kao što je hromatografija (npr. fleš, HPLC, MPLC, itd.), kristalizacija i slično.

[0057] Moguće su i druge pogodne reakcije, kao što je hidroliza jedinjenja formule (I) da bi se dobili različiti oblici jedinjenja formule (I). Na primer, jedinjenja koja imaju terc-butoksi, metoksi, etoksi, i sličnu grupu kao što je R<1>mogu biti hidrolizovana reakcijom sa odgovarajućim reagensom, kao što je trifluorosirćetna kiselina (TFA), HCl, KOH ili slično, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) koje ima vodonik kao R<1>.

[0058] Jedinjenja formule (I) se takođe generalno mogu pripremiti prema Šemi 2.

[0059] Na primer, može se izvesti sledeća sinteza kao primer u skladu sa Šemom 3.

[0060] U nekim drugim realizacijama, u kojima Y je C=O, naknadne reakcije se mogu izvesti da se C=O zameni sa C=S ili C=N, ili slično.

Jedinjenje formule (IB)

[0061] Za dobijanje jedinjenja formule (IB), postoje različite mogućnosti. Na primer, mogu biti dostupni komercijalni izvori, kao što je Sigma-Aldrich. Alternativno, jedinjenja formule (IB) mogu se sintetisati nizom različitih reakcija, kao što je reakcija kondenzacije kao što je šematski ilustrovano dole u Šemi 4. Reakcija se može izvesti upotrebom raznih rastvarača, kao što su etanol, metanol, DMF, AcOH i slično. Reakcija se može izvesti na temperaturama između oko 5 °C do oko 80 °C, kao što je, na primer, 55 °C do 65 °C.

Šema 4

[0062] Dodatni opisi primera u vezi sa sintezom određenih jedinjenja formule (IB) su opisani u J. Med. Chem. (1991), Vol.34, str. 108-122 i J. Med. Chem. (1992), Vol.35, br.3, str.457-465.

Jedinjenja formule (IA)

[0063] Za dobijanje jedinjenja formule (IA), postoje različite mogućnosti. Na primer, jedinjenja formule (IA) mogu biti sintetisana kao što je prikazano na Šemi 5. Na primer, da bi se dobilo jedinjenje formule (IA) kada je Y C=O, reakcija jedinjenja predstavljenog Formulom (IIA) sa reagensom koji izaziva reakciju adicije-ciklizacije, kao što je reakcija sa hidrazinom ili slično, može biti izvedena kao što je prikazano u nastavku. Reakcija može biti izvedena upotrebom raznih rastvarača, kao što su etanol, metanol, THF i slično. Reakcija može biti izvedena na temperaturama između oko 20 °C do oko 100 °C, kao što je 60 °C do 80 °C.

Šema 5

[0064] Jedinjenja formule (IIA) se mogu dobiti, na primer, reakcijom anhidrida sa reagensom koji izaziva Wittigovu reakciju, kao što je (terc-butoksikarbonilmetilen)-trifenilfosforan, i slično, kao što je prikazano na Šemi 6. Reakcija može biti izvedena upotrebom aprotičnih rastvarača, kao što su CH2Cl2, THF, 1,4-dioksan, toluen i slično. Reakcija može biti izvedena na temperaturama između oko 20 °C do oko 110 °C, kao što je 55 °C do 70 °C.

Šema 6

[0065] U određenim realizacijama, reakcija anhidrida sa reagensom koji uzrokuje Wittigovu reakciju može dovesti do mešavine određenih jedinjenja predstavljenih Formulom (IIA), kao što je prikazano u nastavku (Šema 7). U takvim slučajevima, ako je potrebno, smeša se može odvojiti i prečistiti da bi se dobila određena jedinjenja Formule (IIA) od interesa.

[0066] Jedinjenja formule (IIIA) generalno mogu biti dobijena iz komercijalnih izvora, kao što je Sigma-Aldrich. Alternativno, jedinjenja formule (IIIA) mogu biti dobijena reakcijom derivata dikarboksilne kiseline predstavljene Formulom (IVA) sa odgovarajućim reagensom za formiranje anhidrida, kao što je dicikloheksilkarbodiimid (DCC) ili anhidrid sirćetne kiseline, da se dobiju jedinjenja formule (IIIA) kao što je šematski ilustrovano ispod (Šema 8). Reakcija se može izvesti upotrebom ne-nukleofilnih rastvarača, kao što je anhidrid octene kiseline, THF i slično. Reakcija se može izvesti na temperaturama između oko 20 °C do oko 100 °C, kao što je 60 °C do 80 °C.

Šema 8

[0067] Jedinjenja formule (IVA) generalno mogu biti dobijena iz komercijalnih izvora, kao što je Sigma-Aldrich. Alternativno, jedinjenja Formule (IVA) mogu se dobiti reakcijom odgovarajućeg prekursora predstavljenog Formulom (VA) sa odgovarajućim reagensom za formiranje derivata dikarboksilne kiseline, kao što je NaMnO4 i/ili NaOH, da bi se dobila jedinjenja formule (IVA) kao što je šematski ilustrovano ispod (šema 9). Reakcija se može izvesti pomoću vodenih rastvarača, kao što je voda. Reakcija se može izvesti na temperaturama između oko 50 °C do oko 100 °C, kao što je 85 °C do 95 °C.

Šema 9

Dodatne šeme sinteze za Jedinjenje Formule (I)

[0068] Dodatne reakcije se mogu izvesti za sintezu dodatnih realizacija jedinjenja predstavljenih formulom (I).

[0069] Da bi se dobila jedinjenja formule (I) gdje Y je C=S, može se sprovesti sledeća sinteza (Šema 10).

[0070] Da bi se dobila jedinjenja Formule (I) u kojoj Y je C=NR*, gde R∗ predstavlja vodonik ili alkil supstituent, na primer, sledeća sinteza može biti izvedena (Šema 11).

[0071] Moguće su i alternativne reakcione šeme. Na primer, sledeća Šema sinteze može biti izvedena da bi se dobila jedinjenja formule (I) u kojoj Y predstavlja kovalentnu vezu (Šema 12).

[0072] U nekim drugim realizacijama, druge vrste reakcija, kao što je Perkinsova reakcija, mogu biti izvedene da bi se dobila jedinjenja formule (1) (Šema 13). Perkinsova reakcija je ilustrovana ispod koristeći KOAc/Ac2O. Međutim, mogu se koristiti i druge temperature i druge baze, kao što je K2CO3i slično.

[0073] Druge supstitucije i modifikacije su dalje moguće kao što bi bilo očigledno prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti. Na primer, u Šemi 13, KOH se može koristiti umesto NaOH. U Šemi 14 ispod, KO<t>Bu se može koristiti umesto NaH. Dodatno, umesto DMF, mogu se koristiti NMP ili THF. Dodatni detalji Perkinsove reakcije se mogu naći u WO 03/06660.

[0074] U određenim realizacijama, može se izvesti sledeća alternativna sinteza (Šema 15).

Primeri reakcionih šema za proizvodnju realizacija jedinjenja formule (I)

[0075] Posebne, neograničavajuće, ilustrativne, šeme sinteze za određene realizacoke su prikazane kako sledi.

[0076] Jedinjenja formule (I) u koko su tri od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>vodonik i Y je C=O mogu biti sintetisana, na primer, prema opštoj Šemi 16.

Šema 16

[0077] Jedinjenja formule (I) u kojo X<1>i X<4>su vodonik i Y je C=O mogu biti sintetisana, na primer, prema opštoj Šemi 17.

Šema 17

[0078] Jedinjenja formule (I) u kojoj X<2>i X<3>su vodonik i Y je C=O mogu biti sintetisana, na primer, prema opštoj Šemi 18.

Šema18

[0079] Jedinjenja formule (I) u kojoj X<1>i X<2>ili X<3>i X<4>su vodonik i Y je C=O mogu biti sintetisana, na primer, prema opštoj Šemi 19.

Šema 19

[0080] Jedinjenja formule (I) u kojo X<1>i X<3>ili X<2>i X<4>su vodonik i Y je C=O mogu biti sintetisana, na primer, prema opštoj Šemi 20.

Šema 20

[0081] U ovim gore opisanim primerima, Q je halogen ili odlazeća grupa, a R1i R2su nezavisno vodonik, halogen (kao što je Cl ili F) ili haloalkil (kao što je CF3).

[0082] Jedinjenja formule (I) u kojo su X<1>i X<4>vodonik a Y je kovalentna veza mogu biti sintetisana, na primer, prema opštoj Šemi 21.

[0083] U gore opisanim primerima, supstituenti su kao što je prethodno opisano.

[0084] Jedinjenja formule (I) mogu biti korisna u primenama koje imaju koristi od inhibicije enzima aldoza reduktaze. Primer upotrebe inhibicije aldoza reduktaze se može naći, na primer, u U.S. Patentu br.5,677,342; 5,155,259; 4,939,140; U.S. Patentnoj Prijavi Broj 11/210,283; i Roy et al., Diabetes Research and Clinical Practice, Tom. 10, br. 1, 91-97. Takođe je utvrđeno da inhibicija aldoza reduktaze sprečava metastaze raka debelog creva i mitoze u ćelijama raka debelog creva (vidi, na primer, Tammali, R. et al., Inhibition of Aldose Reductase Prevents Colon Cancer Metastasis, Carcinogenesis 2011, doi: 10.1093/carcin/bgr102; objavljeno na mreži: 3. Juna, 2011; Angiogenesis 2011 Maj;14(2):209-21; i Mol. Cancer Ther. 2010, Apr; 9(4): 813-824

[0085] U određenim realizacijama, jedinjenja formule (I) mogu biti korisna u lečenju kardiovaskularnih poremećaja ili komplikacija koje proizlaze iz dijabetesa. Takve komplikacije mogu uključivati, ali nisu ograničene na, dijabetičku nefropatiju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku retinopatiju i slično.

[0086] U određenim realizacijama, jedinjenja formule (I) mogu biti korisna u kardiovaskularnim primenama. Na primer, jedinjenja formule (I) se mogu koristiti za lečenje pacijenata koji su podvrgnuti operaciji bajpasa na srcu kako bi se poboljšao oporavak nakon operacije. U drugom primeru, jedinjenja formule (I) se mogu koristiti za inhibiciju ili smanjenje akumulacije ili brzog nastanka aterosklerotskog plaka.

[0087] U nekim drugim realizacijama, jedinjenja formule (I) mogu biti korisna u lokalnim primenama. Na primer, jedinjenja i/ili kompozicije iz ovog pronalaska se mogu koristiti za usporavanje ili smanjenje starenja kože.

[0088] U određenim realizacijama, jedinjenja formule (I) se mogu administrirati subjektu kome je potrebno lečenje u dozama u rasponu od oko 0.5 do oko 25 mg/kg telesne težine subjekta koji se leči dnevno, kao što je od oko 1.0 do 10 mg/kg. Međutim, dodatne varijacije su u okviru obima pronalazaka.

[0089] Jedinjenje formule (I) se može administrirati samostalno ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, kao što su diluenti, punioci, vodeni rastvori, pa čak i organski rastvarači. Jedinjenje i/ili kompozicije iz ovog pronalaska se mogu administrirati kao tablete, prah, pastile, sirup, rastvor za injekcije i slično. Dodatni sastojci, kao što su aroma, vezivo, ekscipijenti i slično su u okviru ovog pronalaska.

[0090] U određenim realizacijama, farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu sadržati jedinjenje formule (I) i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentraciji u rasponu od oko 0.01 do oko 2 tež%, kao što je 0.01 do oko 1 tež% ili oko 0.05 do oko 0.5 tež%. Kompozicija može biti formulisana kao rastvor, suspenzija, mast ili kapsula i slično. Farmaceutska kompozicija se može pripremiti kao vodeni rastvor i može sadržati dodatne komponente, kao što su konzervansi, puferi, sredstva za toničnost, antioksidansi, stabilizatori, sastojci za modifikaciju viskoziteta i slično.

[0091] Drugi ekvivalentni načini administracije se mogu naći u U.S. Patentu Br.4,939,140.

[0092] U jednoj realizaciji, jedinjenje se administrira oralno.

[0093] Farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati stručnjacima i uključuju, na primer, ađuvanse, diluente, ekscipijente, punila, lubrikante i nosače. Č esto je farmaceutski prihvatljiv nosač hemijski inertan prema aktivnim jedinjenjima i nije toksičan u uslovima upotrebe. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača mogu uključivati, na primer, vodu ili fiziološki rastvor, polimere kao što je polietilen glikol, ugljene hidrate i njihove derivate, ulja, masne kiseline ili alkohole.

[0094] Metoda lečenja, prevencije i/ili supresije stanja povezanog sa aldoza reduktazom obuhvata korake: i) identifikacije subjekta kome je potreban takav tretman; (ii) obezbeđivanje jedinjenja formule T, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata; ili kompozicije koja sadrži jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat, i farmaceutski prihvatljiv nosač; i (iii) administriranje navedenog jedinjenja ili kompozicije u terapeutski efikasnoj količini za lečenje, prevenciju i/ili suzbijanje stanja bolesti ili stanja povezanog sa aldoza reduktazom kod subjekta kome je takvo lečenje potrebno.

[0095] Jedinjenja formule (I) su formulisana u farmaceutske kompozicije za administriranje subjektima u biološki kompatibilnom obliku pogodnom za administraciju in vivo. Farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule I u smeši sa farmaceutski prihvatljivim diluentom i/ili nosačem. Farmaceutski prihvatljivi nosač je "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa ostalim sastojcima kompozicije i da nije štetan za primaoca. Farmaceutski prihvatljivi nosači koji se ovde koriste se mogu odabrati između različitih organskih ili neorganskih materijala koji se koriste kao materijali za farmaceutske formulacije i koji su inkorporirani kao analgetski agensi, puferi, veziva, dezintegranti, diluenti, emulgatori, ekscipijenti, ekstenderi, glidanti, solubilizatori, stabilizatori, sredstva za suspendovanje, agensi za toničnost, nosači i agensi za povećanje viskoznosti. Mogu se dodati i farmaceutski aditivi, kao što su antioksidansi, aromati, bojila, agensi za poboljšanje ukusa, konzervansi i zaslađivači. Primeri prihvatljivih farmaceutskih nosača uključuju karboksimetil celulozu, kristalnu celulozu, glicerin, gumi arabiku, laktozu, magnezijum stearat, metil celulozu, prahove, fiziološki rastvor, natrijum alginat, saharozu, skrob, talk i vodu, između ostalog. Izraz "farmaceutski prihvatljiv" označava odobrenje od strane regulatorne agencije savezne ili državne vlade ili naveden u U.S. Pharmacopeia ili drugoj generalno priznatoj farmakopeji za upotrebu kod životinja, a posebno kod ljudi.

[0096] Surfaktanti kao što su, na primer, deterdženti, takođe su pogodni za upotrebu u formulacijama. Specifični primeri surfaktanata uključuju polivinilpirolidon, polivinil alkohole, kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona, polietilen glikole, benzil alkohol, manitol, glicerol, sorbitol ili polioksietilenovane estre sorbitana; lecitin ili natrijum karboksimetilcelulozu; ili derivate akrila, kao što su metakrilati i drugi, anjonske surfaktante, kao što su alkalni stearati, posebno natrijum, kalijum ili amonijum stearat; kalcijum stearat ili trietanolamin stearat; alkil sulfate, posebno natrijum lauril sufat i natrijum cetil sulfat; natrijum dodecilbenzensulfonat ili natrijum dioktil sulfosukcinat; ili masne kiseline, posebno one izvedene iz kokosovog ulja, katjonske surfaktente, kao što su vodorastvorne kvaternarne amonijumove soli formule N<+>R<'>R<">RR<""">Y-, u kojima su R radikali identični ili različiti opciono hidroksilovani ugljovodonični radikali a Y<->je anjon jake kiseline, kao što su halidni, sulfatni i sulfonatni anjoni; cetiltrimetilamonijum bromid je jedan od katjonskih surfaktanata koji se mogu koristiti, aminske soli formule N<+>R<'>R<">R-, u kojima su R radikali identični ili različiti opciono hidroksilovani ugljovodonični radikali; oktadecilamin hidrohlorid je jedan od katjonskih surfaktanata koji se mogu koristiti, nejonski surfaktanti, kao što su opciono polioksietilenovani estri sorbitana, posebno Polysorbat 80, ili polioksietilenovani alkil etri; polietilen glikol stearat, polioksietilenovani derivati ricinusovog ulja, estri poliglicerola, polioksietilenovani masni alkoholi, polioksietilenovane masne kiseline ili kopolimeri etilen oksida i propilen oksida, amfoterni surfaktanti, kao što su supstituisana lauril jedinjenja betaina.

[0097] Kada se administrira subjektu, jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti sterilni. Pogodni farmaceutski nosači takođe mogu uključivati ekscipijente kao što su skrob, glukoza, laktoza, saharoza, želatin, slad, pirinač, brašno, kreda, silika gel, natrijum stearat, glicerol monostearat, talk, natrijum hlorid, sušeno obrano mleko, glicerol, propilen, glikol, polietilen glikol 300, voda, etanol, polisorbat 20 i slično. Sadašnje kompozicije, po želji, takođe mogu sadržati manje količine sredstava za vlaženje ili emulgovanje, ili pH puferske agense.

[0098] Farmaceutske formulacije se pripremaju pomoću metoda dobro poznatih u farmaceutskoj struci. Opciono se dodaju i jedan ili više pomoćnih sastojaka (npr. puferi, arome, površinski aktivni agensi i slično). Izbor nosača je određen rastvorljivošću i hemijskom prirodom jedinjenja, odabranim putem administracije i standardnom farmaceutskom praksom.

[0099] Osim toga, jedinjenja i/ili kompozicije se administriraju čoveku ili životinjskom subjektu poznatim postupcima uključujući oralnu administraciju, sublingvalnu ili bukalnu administraciju. U jednoj varijanti, jedinjenje i/ili kompozicija se administriraju oralno.

[0100] Za oralnu administraciju, formulacija jedinjenja formule (I) može biti predstavljena u oblicima doziranja kao što su kapsule, tablete, praškovi, granule, ili kao suspenzija ili rastvor. Formulacije kapsula mogu biti želatinske, meke ili čvrste. Formulacije tableta i kapsula mogu dalje sadržati jedno ili više ađuvanse, veziva, diluente, dezintegrante, ekscipijente, punila ili lubrikante od kojih je svaki poznat u struci. Primeri takvih uključuju ugljene hidrate kao što su laktoza ili saharoza, bezvodni dvobazni kalcijum fosfat, kukuruzni škrob, manitol, ksilitol, celuloza ili njihovi derivati, mikrokristalna celuloza, želatin, stearati, silicijum dioksid, talk, natrijum skrob glikolat, akacija, arome, konzervansi, puferski agensi, dezintegranti i boje. Oralno administrirane kompozicije mogu sadržati jedan ili više opcionih agenasa kao što su, na primer, zaslađivači kao što su fruktoza, aspartam ili saharin; arome kao što su pepermint, ulje zimzelena ili trešnje; sredstva za bojenje; i konzervansi, kako bi se dobio farmaceutski ukusan preparat.

[0101] U nekim realizacijama, kompozicija je u obliku jedinične doze kao što je tableta, kapsula ili bočica sa jednom dozom. Odgovarajuće jedinične doze, tj. terapeutski efikasne količine, mogu biti određene tokom kliničkih ispitivanja dizajniranih na odgovarajući način za svako od stanja za koje je indikovana administracija odabranog jedinjenja i naravno variraće u zavisnosti od željene kliničke krajnje tačke.

[0102] U skladu sa gore opisanim metodama, jedinjenja iz ovog pronalaska se administriraju subjektu u terapeutski efikasnoj količini, na primer da bi se smanjili ili ublažili simptomi koji se odnose na aktivnost aldoza reduktaze kod subjekta. Ovu količinu lako određuje iskusan stručnjak, na osnovu poznatih procedura, uključujući analizu titracionih krivih utvrđenih in vivo i metode i testove koji su ovde otkriveni.

[0103] U jednoj realizaciji, metode uključuju administriranje terapeutski efikasne doze jedinjenja iz ovog pronalaska. U nekim realizacijama, terapeutski efikasna doza je najmanje oko 0.05 mg/kg telesne težine, najmanje oko 0.1 mg/kg telesne težine, najmanje oko 0.25 mg/kg telesne težine, najmanje oko 0.3 mg/kg telesne težine, najmanje oko 0.5 mg/kg telesne težine, najmanje oko 0.75 mg/kg telesne težine, najmanje oko 1 mg/kg telesne težine, najmanje oko 1 mg/kg telesne težine, najmanje oko 2 mg/kg telesne težine, najmanje oko 3 mg/kg telesne težine, najmanje oko 4 mg/kg telesne težine, najmanje oko 5 mg/kg telesne težine, najmanje oko 6 mg/kg telesne težine, najmanje oko 7 mg/kg telesne težine, najmanje oko 8 mg/kg telesne težine, najmanje oko 9 mg/kg telesne težine, najmanje oko 10 mg/kg telesne težine, najmanje oko 15 mg/kg telesne težine, najmanje oko 20 mg/kg telesne težine, najmanje oko 25 mg/kg telesne težine, najmanje oko 30 mg/kg telesne težine, najmanje oko 40 mg/kg telesne težine, najmanje oko 50 mg/kg telesne težine, najmanje oko 75 mg/kg telesne težine, najmanje oko 100 mg/kg telesne težine, najmanje oko 200 mg/kg telesne težine, najmanje oko 250 mg/kg telesne težine, najmanje oko 300 mg/kg telesne težine, najmanje oko 350 mg/kg telesne težine, najmanje oko 400 mg/kg telesne težine, najmanje oko 450 mg/kg telesne težine, najmanje oko 500 mg/kg telesne težine, najmanje oko 550 mg/kg telesne težine, najmanje oko 600 mg/kg telesne težine, najmanje oko 650 mg/kg telesne težine, najmanje oko 700 mg/kg telesne težine, najmanje oko 750 mg/kg telesne težine, najmanje oko 800 mg/kg telesne težine, najmanje oko 900 mg/kg telesne težine, ili najmanje oko 1000 mg/kg telesne težine. Biće prepoznato da bilo koja od ovde navedenih doza može da čini gornji ili donji opseg doziranja, i da se može kombinovati sa bilo kojom drugom dozom da bi se formirao opseg doziranja koji sadrži gornju i donju granicu.

[0104] U nekim realizacijama, metode obuhvataju jednu dozu ili administraciju (npr. u obliku jedne injekcije ili depozicije). Alternativno, metode uključuju administraciju jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno ili četiri puta dnevno subjektu kome je to potrebno u periodu od oko 2 do oko 28 dana, ili od oko 7 do oko 10 dana, ili od oko 7 do oko 15 dana, ili duze. U nekim realizacijama, metode uključuju hroničnu administraciju. U još nekim realizacijama, metode uključuju administraciju tokom nekoliko sedmica, meseci, godina ili decenija. U nekim drugim realizacijama, metode uključuju administraciju tokom nekoliko sedmica. U još nekim realizacijama, metode obuhvataju administraciju tokom nekoliko meseci. U još nekim realizacijama, metode uključuju administraciju tokom nekoliko godina. U još nekim realizacijama, metode obuhvataju administraciju tokom nekoliko decenija.

[0105] Administrirana doza može varirati u zavisnosti od poznatih faktora kao što su farmakodinamičke karakteristike aktivnog sastojka i njegov način i put administracije; vreme primene aktivnog sastojka; starost, pol, zdravlje i težina primaoca; priroda i obim simptoma; vrsta istovremenog tretmana, učestalost tretmana i željeni efekat; i brzinu izlučivanja. Svi oni se lako određuju i iskusan stručnjak ih može koristiti za podešavanje ili titrisanje doza i/ili režima doziranja.

[0106] Precizna doza koja će se koristiti u kompozicijama će takođe zavisiti od puta administracije, i trebalo bi da bude odlučena prema proceni lekara i okolnostima svakog pacijenta. U specifičnim realizacijama pronalaska, prikladni rasponi doza za oralnu administraciju jedinjenja iz pronalaska su generalno oko 1 mg/dan do oko 1000 mg/dan. U jednoj realizaciji, oralna doza je oko 1 mg/dan do oko 800 mg/dan. U jednoj realizaciji, oralna doza je oko 1 mg/dan do oko 500 mg/dan. U drugoj realizaciji, oralna doza je oko 1 mg/dan do oko 250 mg/dan. U drugoj realizaciji, oralna doza je oko 1 mg/dan do oko 100 mg/dan. U drugoj realizaciji, oralna doza je oko 5 mg/dan do oko 50 mg/dan. U drugoj realizaciji, oralna doza je oko 5 mg/dan. U drugoj realizaciji, oralna doza je oko 10 mg/dan. U drugoj realizaciji, oralna doza je oko 20 mg/dan. U drugoj realizaciji, oralna doza je oko 30 mg/dan. U drugoj realizaciji, oralna doza je oko 40 mg/dan. U drugoj realizaciji, oralna doza je oko 50 mg/dan. U drugoj realizaciji, oralna doza je oko 60 mg/dan. U drugoj realizaciji, oralna doza je oko 70 mg/dan. U drugoj realizaciji, oralna doza je oko 100 mg/dan. Biće prepoznato da bilo koja od ovde navedenih doza može činiti gornji ili donju granicu opsega doziranja i može se kombinovati sa bilo kojom drugom dozom kako bi se formirao opseg doziranja koji sadrži gornju i donju granicu.

[0107] Bilo koje od jedinjenja i/ili kompozicija iz ovog pronalaska može biti obezbeđeno u kompletu koji sadrži jedinjenja i/ili kompozicije.

[0108] Stručnjaci će prepoznati, ili moći da utvrde koristeći samo rutinske eksperimente, mnoge ekvivalente specifičnim realizacijama pronalaska koje su ovde opisane. Namera je da takvi ekvivalenti budu u okviru ovog pronalaska.

[0109] Pronalazak je dalje opisan sledećim neograničavajućim primerima.

PRIMERI

[0110] Primeri su dati u nastavku kako bi se olakšalo potpunije razumevanje pronalaska. Sledeći primeri služe da ilustruju primere načina izrade i praktične primene pronalaska. Međutim, obim pronalaska ne treba tumačiti da je ograničen na specifične realizacije otkrivene u ovim Primerima, koji su samo ilustrativni.

Primer 1: Priprema Jedinjenja A.

[0111] Jedinjenje A je pripremljeno kao što je šematski ilustrovano ispod.

Priprema (E)/(Z)-terc-butil 2-(7-oksofuro[3,4-b]pirazin-5(7H)-iliden)acetata (Jedinjenje 1)

[0112] U mešani rastvor od 5.05 g (33.63 mmol) komercijalno dostupnog 2,3-pirazindikarboksilnog anhidrida u 300 mL CHCl3je dodato 12.34 g (33.63 mmol) (tercbutoksikarbonilmetilen)-trifenilfosforana. Dobijeni rastvor je zagrevan na 62 °C tokom 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom preko silika gela (praćeno tankoslojnom hromatografijom) i eluiran sa 1:1 (v/v) heksani:etil acetatom. Uparavanje sakupljenih frakcija je dalo 2.99 g (prinos 36%) (E)/(Z)-tercbutil 2-(7-oksofuro[3,4-b]pirazin-5(7H)-iliden)acetata (Jedinjenje 1) kao mešavina geometrijskih izomera (~1:1) koja nije razdvojena:<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δppm9.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.96 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 1.58 (s, 18H).

Priprema terc-butil 2-(8-okso-7,8-dihidropirazino[2,3-d]piridazin-5-il)acetata (Jedinjenje 2)

[0113] U mešani rastvor od 9.42 g (37.99 mmol) (E)/(Z)-terc-butil 2-(7-oksofuro[3,4-b]pirazin-5(7H)-iliden)acetata (Jedinjenje 1) u 600 mL etanola dodato je 1.25 mL (39.90 mmol) hidrazina. Dobijeni rastvor je doveden na 80 °C tokom 3 sata. Nakon toga, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom preko silika gela (praćeno tankoslojnom hromatografijom) i eluiran sa 19:1 (v/v) metilen hlorid:metanol. Uparavanje sakupljenih frakcija je dalo 7.78 g (prinos 78%) terc-butil 2-(8-okso-7,8dihidropirazino[2,3-d]piridazin-5-il)acetata (Jedinjenje 2):<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δppm10.67 (br s, 1H), 9.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).

Priprema terc-butil 2-(8-okso-7-((5-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)-7,8-dihidropirazino [2, 3-d]piridazin-5-il)acetata (Jedinjenje 4)

[0114] U mešani rastvor od 7.78 g (29.58 mmol) terc-butil 2-(8-okso-7,8-dihidropirazino[2,3-d]piridazin-5-il)acetata (Jedinjenje 2) u 300 mL DMF je dodato 3.49 g (31.06 mmol) kalijum terc-butoksida. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 sati. Zatim je dodat rastvor od 7.80 g (31.06 mmol) 2-(hlorometil)-5-(trifluorometil)benzo[d]tiazola (Jedinjenje 3) u 20 mL DMF-a i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim particionirana između etil acetata i vode, slojevi su razdvojeni, a sloj etil acetata je ispran sa dosta vode (3x). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni preko silika gela (praćen tankoslojnom hromatografijom) i eluiran sa gradijentom od 3:1 (v/v) heksani:etil acetat do 1:1 (v/v) heksani:etil acetat. Dobijeni ostatak je zatim rehromatografisan preko silika gela i eluiran sa 49:1 (v/v) metilen hlorid:metanol. Uparavanjem sakupljenih frakcija dobijeno je 6.88 g (prinos 48%) terc-butil 2-(8-okso-7-((5-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-2-il) metil)-7,8-dihidropirazino[2,3-d]piridazin-5-il)acetata (Jedinjenje 4):<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δppm9.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2.1 Hz , 1H), 8.27 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).

Priprema 2-(8-okso-7-((5-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)-7,8-dihidropirazino[2, 3-d] piridazin-5-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje A)

[0115] U mešani rastvor od 6.0 g (12.55 mmol) terc-butil 2-(8-okso-7-((5-(trifluorometil)) benzo-[d]tiazol-2-il)metil)-7,8-dihidropirazino[2,3-d]piridazin-5-il)acetata (Jedinjenje 4) u 41 mL CH2Cl2dodato je 82 mL TFA. Rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Nakon toga, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je podeljen između etil acetata i 1.0 M KOH u vodi. Slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2x). Vodeni sloj je zakišeljen do pH ~2 sa koncentrovanom HCl, a zatim ekstrahovan etil acetatom (3x). Organske materije iz druge ekstrakcije su sušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni preko silika gela (praćen tankoslojnom hromatografijom) i eluiran sa 19:1 (v/v) metilen hlorid:metanol koji sadrži 1% (po zapremini) sirćetne kiseline. Uparavanjem sakupljenih frakcija dobijeno je 2.30 g (prinos 44%) 2-(8-okso-7-((5-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)-7,8-dihidropirazino[2 ,3-d] piridazin-5-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje A) u obliku čvrste supstance:<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δppm9.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.03 (s, 2H ); t.t. = 192 - 193 °C.

Primer 2: Alternativna priprema jedinjenja A.

[0116]

Priprema 2-(jodometil)-5-(trifluorometil)benzo[d]tiazola (Jedinjenje 5)

[0117] U mešani rastvor od 10.79 g (42. 97 mmol) 2-(hlorometil)-5-(trifluorometil) benzo [d] tiazola (Jedinjenje 3) u 86 mL acetona dodato je 7.40 g (49.42 mmol) natrijum jodida. Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 55 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode, slojevi su razdvojeni, a organski sloj je ispran vodom (1x). Sakupljeni organski sloj je zatim tretiran sa 1.0 M Na2S2O3i snažno mešan 15 minuta. Slojevi su zatim razdvojeni, a organski sloj je ispran uzastopno vodom (1x) i slanom vodom (1x). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 14.28 g (prinos 97% sirovog) 2-(jodometil)-5-(trifluorometil)benzo[d]tiazola (Jedinjenje 5) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja:<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δppm8.26 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H).

Priprema 3-(metoksikarbonil)pirazin-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 6)

[0118] Rastvor od 12.0 g (79.95 mmol) 2,3-pirazin dikarboksilnog anhidrida u 282 mL MeOH je zagrejan na 65 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Dobijenom ostatku dodata je voda, praćena laganim dodavanjem čvrstog NaHCO3. Nakon što je prestalo razvijanje gasa, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (1x). Vodeni sloj je zatim zakišeljen do pH 2 dodatkom konc. HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x) a kombinovani organski delovi iz druge ekstrakcije su isprani slanim rastvorom (1x). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo 12.41 g (prinos 85% sirove) 3-(metoksikarbonil) pirazin-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 6) kao beli prah koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja:<1>H NMR (DMSO, 300 MHz): δppm8.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).

Priprema terc-butil 2-(8-okso-7,8-dihidropirazino[2,3-d]piridazin-5-il)acetata (Jedinjenje 2)

[0119] U tikvici #1, rastvor od 12.23 g (67.22) mmol) 3-(metoksikarbonil)pirazin-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 6) u 88 mL DMF je polako tretiran sa 12.53 g (77.28 mmol) CDI. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata.

[0120] U posebnu tikvicu, tikvicu #2, u 147 mL DMF ohlađenog na 0 °C dodato je u porcijama 8.32 g (87.39 mmol) MgCl2. Nakon mešanja na 0 °C tokom 5 minuta dotao je 13.5 mL (87.39 mmol) mono-terc-butil malonata i 37.4 mL (269 mmol) trietilamina i nastala reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Nakon 2 sata, sadržaj tikvice #1 je dodat u tikvicu #2 i kombinovana reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon toga, reakciona smeša je izlivena u vodeni 1.0 M HCl ohlađena na 0 °C i mešana 15 minuta. Smeši je dodat Et2O, slojevi su razdvojeni, a etarski sloj je uzastopno ispran vodom (1x), zasićenim vodenim NaHCO3(1x), vodom (1x) i slanim rastvorom (1x). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi metil 3-(3-(terc-butoksi)-3-oksopropanoil)pirazin-2-karboksilat (Jedinjenje 7) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[0121] Sirovi metil 3-(3-(terc-butoksi)-3-oksopropanoil)pirazin-2-karboksilat (Jedinjenje 7) je rastvoren u 250 mL MeOH i rezultujući rastvor je ohlađen na 0 °C. Nakon toga u kapima je dodato 2.2 mL (70.58 mmol) hidrazina i reakciona smeša je zagrevana na sobnoj temperaturi 1 sat. Nakon 1 sat, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni preko silika gela (praćeno tankoslojnom hromatografijom) i eluiran sa 19:1 (v/v) metilen hlorid:metanola. Uparavanje sakupljenih frakcija je dalo žutu čvrstu supstancu koja je dalje prečišćena rekristalizacijom u EtOAc da bi se dobilo 13.23 g (prinos 75%) tercbutil 2-(8-okso-7,8-dihidropirazino[2,3-d]piridazin-5-il)acetata (Jedinjenje 2):<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δppm10.3 (br s, 1H), 9.06 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 9.04 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).

Priprema terc-butil 2-(8-okso-7-((5-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)-7,8-dihidropirazino [2,3-d]piridazin-5- il)acetata (Jedinjenje 4)

[0122] U energično mešani rastvor od 2.5 g (9.54 mmol) terc-butil 2-(8-okso-7,8-dihidropirazino [2,3-d]piridazin-5-il)acetata (Jedinjenje 2) u 67 mL NMP dodato je 3.12 g (9.09 mmol) 2-(jodometil)-5-(trifluorometil)benzo[d]tiazola (Jedinjenje 5) i 1.51 g (10.9 mmol) K2CO3. Rezultujuća reakciona smeša je zaklonjna od svetla i mešana 5 sati na sobnoj temperaturi. Nakon toga, u reakcionu smešu su dodati Et2O i voda, slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj ekstrahovan sa Et2O (1x). Kombinovani etarski slojevi su zatim isprani uzastopno sa H2O (1x), 1.0 M KOH (1x), 1.0 M Na2S2O3(1x), 1.0 M HCl (1x) i slanim rastvorom (1x). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni preko silika gela (praćeno tankoslojnom hromatografijom) i eluiran sa 49:1 (v/v) metilen hlorid:metanolom. Uparavanjem prikupljenih frakcija dobijeno je 4.03 g (prinos 93%) terc-butil 2-(8-okso-7-((5-(trifluorometil)benzo [d]tiazol-2-il)metil)-7,8- dihidropirazino [2,3-d] piridazin-5-il)acetat (Jedinjenje 4).

Priprema 2-(8-okso-7-((5-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)-7,8-dihidropirazino[2,3-d] piridazin-5-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje A)

[0123] (Uklanjanje zaštite jedinjenja 4 koje se dogodilo u dve odvojene tikvice, ali pre nego što je izvršena obrada i prečišćavanje dve reakcione smeše su kombinovane).

[0124] U jednoj tikvici 3.09 g (6.49 mmol) terc-butil 2-(8-okso-7-((5-(trifluorometil) benzo [d] tiazol-2-il)metil)-7,8-dihidropirazino[2,3-d]piridazin-5-il)acetat (Jedinjenje 4) je rastvoren u 30 mL mravlje kiseline (88% u vodi) i 3.0 mL vode. U zasebnoj tikvici, 4.95 g (10.37 mmol) Jedinjenje 4 je rastvoreno u 48 mL mravlje kiseline (88% u vodi) i 5.0 mL vode. Reakcione smeše su mešane odvojeno 22 sata na sobnoj temperaturi. Reakcione smeše su koncentrovane u vakuumu i ostaci su kombinovani. Kombinovani ostaci su podeljeni između Et2O i zasićene vodene otopine NaHCO3, slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj ekstrahiran sa Et2O (1x). Vodeni sloj je zakišeljen do pH 2 dodatkom konc. HCl i ekstrahovan sa EtOAc (3x). Organski sloj iz druge ekstrakcije je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni preko silika gela (praćeno tankoslojnom hromatografijom) i eluiran sa 97:3 (v/v) metilen hlorid:metanol koji sadrži 1% AcOH. Isparavanjem sakupljenih frakcija dobijeno je 5.29 g (prinos 75%) 2-(8-okso-7-((5-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)-7,8-dihidropirazino[2 ,3-d]piridazin-5-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje A) u čvrstom obliku. Č vrsta supstanca dalje može biti prečišćena rekristalizacijom iz MeOH da bi se dobila sivo-bela čvrsta supstanca: t.t. = 210 - 211 °C.

Primer 3: Priprema jedinjenja 8.

[0125] Jedinjenje 8, prikazano dole, pripremljeno je na sledeći način:

[0126] Priprema opisana za Jedinjenje 4 je ponovljena osim što je 5-hloro-2-(hlorometil)-benzo [d]tiazol bio reagens korišćen umesto 2-(hlorometil)-5-(trifluorometil)benzo[d]tiazola, koristeći iste molarne proporcije kao i pre. U ovom slučaju, finalni dobijeni proizvod je bio terc-butil 2-(7-((5-hlorobenzo[d]tiazol-2-il)metil)-8-okso-7,8-dihidropirazino[2,3-d]piridazin-5-il)acetat (Jedinjenje 8) u prinosu od 75%:<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δppm9.08 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (d , J= 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).

Primer 4: Priprema Jedinjenja B.

[0127] Jedinjenje B, prikazano ispod, pripremljeno je na sledeći način:

[0128] Priprema opisana za Jedinjenje 8 je ponovljena. Šeme opisane u Primeru 1 za dobijanje Jedinjenja A iz Jedinjenja 4 su sprovedene, pri čemu je Jedinjenje 4 zamenjeno Jedinjenjem 8. U ovom slučaju, finalni dobijeni proizvod je bio 2-(7-((5-hlorobenzo[d]tiazol- 2-il)metil)-8-okso-7,8-dihidropirazino[2,3-d]piridazin-5-il)sirćetna kiselina (Jedinjenje B) u prinosu od 51%:<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δppm9.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.21 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.02 (s, 2H); t.t. = 196 - 197 °C.

Primer 5: Priprema Jedinjenja 9.

[0129]

[0130] Priprema opisana za Jedinjenje 4 je ponovljena s tim što je 2-(bromometil)-5-fluorobenzo[d]tiazol bio reagens korišćen umesto 2-(hlorometil)- 5-(trifluorometil) benzo [d] tiazola, koristeći iste molarne proporcije kao i ranije. U ovom slučaju, finalni dobijeni proizvod je bio terc-butil 2-(7-((5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)metil)-8-okso-7,8-dihidropirazino[2,3-d] piridazin-5-il)acetat (Jedinjenje 9) u prinosu od 73%:<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δppm9.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.05 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.3 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.7 Hz, 8.7Hz, 2.7 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).

Primer 6: Priprema Jedinjenja 10.

[0131]

[0132] Šema opisana u Primeru 1 za dobijanje Jedinjenja A iz Jedinjenja 4 je sprovedena, pri čemu je Jedinjenje 4 zamenjeno Jedinjenjem 9. U ovom slučaju, dobijeni krajnji proizvod je bila 2-(7-((5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)metil)-8-okso-7,8-dihidropirazino[2,3-d]piridazin-5-il)sirćetna kiselina (Jedinjenje 10) u prinosu od 63%:<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δppm9.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 9.0 Hz, 5.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 9.0 Hz, 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.02 (s, 2H).

Primer 7: Priprema Jedinjenja 11.

[0133]

[0134] Priprema opisana za Jedinjenje 4 je ponovljena s tim što je 2-(bromometil)benzo[d]tiazol bio reagens korišćen umesto 2-(hlorometil)-5-(trifluorometil)benzo[d]tiazola, koristeći iste molarne proporcije kao i pre. U ovom slučaju, finalni dobijeni proizvod je bio terc-butil 2-(7-(benzo[d]tiazol-2-ilmetil)-8-okso-7,8-dihidropirazino[2,3-d]piridazin-5-il)acetat (Jedinjenje 11) u prinosu od 63%:<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δppm9.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).

Primer 8: Priprema Jedinjenja 12.

[0135]

[0136] Šema opisana u Primeru 1 za dobijanje Jedinjenja A iz Jedinjenja 4 je izvedena, pri čemu je Jedinjenje 4 zamenjeno Jedinjenjem 11. U ovom slučaju, finalni proizvod je bio 2-(7-(benzo[d]tiazol-2-ilmetil)-8-okso-7,8-dihidropirazino[2,3-d]piridazin-5-il)sirćetna kiselina (Jedinjenje 12) u prinosu od 67%:<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δppm9.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 7.5 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.1 Hz, 8.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J= 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.03 (s, 2H).

Primer 9: Priprema Jedinjenja 13.

[0137]

[0138] Priprema opisana za Jedinjenje 4 je ponovljena s tim što je 2-(hlorometil)-1-metil-1H-benzo[d] imidazol bio reagens korišćen umesto 2-(hlorometil)-5-(trifluorometil)benzo[d]tiazola, koristeći iste molarne proporcije kao i ranije. U ovom slučaju, finalni dobijeni proizvod je tercbutil2-(7-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-8-okso-7,8-dihidropirazino[2,3-d] piridazin-5-il) acetat (Jedinjenje 13) u prinosu od 50%:<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δppm9.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 5.77 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

Primer 10: Priprema Jedinjenja 14.

[0139]

[0140] Šema opisana u Primeru 1 za dobijanje Jedinjenja A iz Jedinjenja 4 je sprovedena, s tim sto je Jedinjenje 4 zamenjeno Jedinjenjem 13. U ovom slučaju, finalni proizvod je bila 2-(7-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-8-okso-7,8-dihidropirazino [2,3-d] piridazin-5-il) sirćetna kiselina (Jedinjenje 14) u prinosu od 88%:<1>H NMR (DMSOd6, 300 MHz): δppm9.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).

Primer 11: Priprema Jedinjenja 15.

[0141]

[0142] U rastvor od 0.100 g (0,427 mmol) 2-(hlorometil)-5-(trifluormetil)-1H-benzo[d]imidazola u 4.0 mL CH2Cl2je dodato uzastopno 0.103 g (0.470 mmol) (BOC)2O, 0.010 g (0.854 mmol) DMAP-a i 71 mL (0.512 mmol) TEA. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, a ostatak je podeljen između CH2Cl2i zasićenog vodenog NaHCO3. Slojevi su razdvojeni, a organski slojevi osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[0143] Priprema opisana za Jedinjenje 4 je ponovljena s tim što je sirovi ostatak od gore bio reagens upotrebljen umesto 2-(hlorometil)-5-(trifluorometil)benzo[d]tiazola, koristeći iste molarne proporcije kao i pre. U ovom slučaju, finalni proizvod je smeša izomera tcrc-butil 2-((8-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-5-oksopirazino[2,3-d]piridazin-6(5H)-il)metil)-5-(trifluoro-metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-karboksilata (Jedinjenje 15) u prinosu od 44%:<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δppm9.09-9.06 (m, 4H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64-7.50 (m, 3H), 5.96 (s, 4H), 4.04 (s, 4H), 1.76 (s, 18H), 1.42 (s, 18H).

Primer 12: Priprema Jedinjenja 16.

[0144]

[0145] Šema opisana u Primeru 1 za dobijanje Jedinjenja A iz Jedinjenja 4 je sprovedena, pri čemu je Jedinjenje 4 zamenjeno Jedinjenjem 15. U ovom slučaju, finalni proizvod je bila 2-(8-okso-7-((5-(trifluorometil)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)metil)-7,8-dihidropirazino [2,3-d] piridazin-5-il) sirćetna kiselina (Jedinjenje 16) u prinosu od 68%:<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δppm9.26 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 9.21 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.00 (s, 2H).

Primer 13: Priprema Jedinjenja 17.

[0146]

[0147] Priprema opisana za Jedinjenje 4 je ponovljena s tim što je terc-butil 2-(hlorometil)-1H-benzo[d] imidazol-1-karboksilat reagens koji se koristi na mestu 2-(hlorometil)-5-(trifluorometil) benzo [d]tiazola, koristeći iste molarne proporcije kao i pre. U ovom slučaju, finalni dobijeni proizvod je bio terc-butil 2-((8-(2-(tert-butoksi)-2-oksoetil)-5-oksopirazino[2, 3-d] piridazin-6 (5H)-il) metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-karboksilat (Jedinjenje 17) u prinosu od 81%:<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δppm9.08 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.74 (s, 9H), 1.41 (s, 9H).

Primer 14: Priprema Jedinjenja 18.

[0148]

[0149] Šema opisana u Primeru 1 za dobijanje Jedinjenja A iz Jedinjenja 4 je sprovedena, pri čemu je Jedinjenje 4 zamenjeno Jedinjenjem 17. U ovom slučaju, finalni dobijeni proizvod je bio 2-(7-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-8-okso-7,8-dihidropirazino[2,3-d]piridazin-5-il) sirćetne kiseline (Jedinjenje 18) u 69% prinos: :<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δppm9.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.00 (s, 2H).

Primer 15: Priprema Jedinjenja 19.

[0150]

[0151] Priprema opisana za Jedinjenje 4 je ponovljena s tim što je 3-(bromometil)-5-hlorobenzo [b]tiofen bio reagens korišten umjesto 2-(hlorometil)-5-(trifluorometil)benzo[d]tiazol, koristeći iste molarne proporcije kao i pre. U ovom slučaju, finalni dobijeni proizvod bio je terc-butil 2-(7-((5-hlorobenzo [b] tiofen-3-il) metil)-8-okso-7,8-dihidropirazino [2,3-d] piridazin-5-il) acetat (Jedinjenje 19) u prinosu od 69%:<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δppm9.02 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).

Primer 16: Priprema Jedinjenja 20.

[0152]

[0153] Šema opisana u Primeru 1 za dobijanje jedinjenja A iz jedinjenja 4 je sprovedena, gde je jedinjenje 4 zamenjeno sa jedinjenjem 19. U ovom slučaju, konačni dobijeni proizvod je bio 2-(7-((5-hlorobenzo[b). ]tiofen-3-il)metil)-8-okso-7,8-dihidropirazino[2,3-d]piridazin-5-il)sirćetna kiselina (Jedinjenje 20) u prinosu 80%: 1H NMR (DMSOd6, 300) MHz): dppm 9.19 (d, J =1.8 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz , 1H), 5.59 (s, 2H), 3.97 (s, 2H).

Primer 17: Priprema jedinjenja 21.

[0154]

[0155] Priprema opisana za Jedinjenje 4 je ponovljena s tim što je 5-hloro-2-(hlorometil) benzofuran reagens korišćen umesto 2-(hlorometil)-5-(trifluorometil)benzo[d]tiazola, koristeći iste molarne proporcije kao i ranije. U ovom slučaju, finalni dobijeni proizvod je terc-butil 2-(7-((5-hlorobenzofuran-2-il)metil)-8-okso-7,8-dihidropirazino[2,3-d]piridazin-5-il)acetat (Jedinjenje 21) u prinosu od 60%:<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δppm9.06 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).

Primer 18: Priprema Jedinjenja 22

[0156]

[0157] Šema opisana u Primeru 1 za dobijanje Jedinjenja A iz Jedinjenja 4 je sprovedena, pri čemu je Jedinjenje 4 zamenjeno Jedinjenjem 21. U ovom slučaju, finalni dobijeni proizvod je bio 2-(7-((5-hlorobenzofuran-2-il)metil)-8-okso-7,8-dihidropirazino[2,3-d]piridazin-5-il)sirćetna kiselina (Jedinjenje 22) u prinosu od 74%:<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δppm9.22 (d, J =2.1 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.98 (s, 2H).

Primer 19: Studija Rastvorljivosti Jedinjenja A u odnosu na zopolrestat u puferu.

[0158] Jedinjenje A je pokazalo superiorna svojstva rastvorljivosti u odnosu na zopolrestat (prikazano dole) kada je rastvoren u Krebs-Henseleit puferu koji sadrži (u mM) NaCl 118, KCl 4.7, CaCl22.5, MgCl21.2, NaHCO325, glukoza 5, palmitat 0.4, goveđi serum albumin 0.4 i 70 mU/L insulina.

[0159] Jedinjenje A, kada je dodato u Krebs-Henseleit pufer, bilo je rastvorljivo bez ikakvih precipitacija ili zamućenja. U slučaju zopolrestata, toplota je primenjena kako bi se zopolrestat učinio rastvorljivim u Krebs-Henseleit puferu. Ovi rezultati pokazuju poboljšanu rastvorljivost Jedinjenja A u odnosu na zopolrestat.

Primer 20: Studija rastvorljivosti Jedinjenja A u odnosu na zopolrestat u vodi.

[0160] Svaki uzorak Jedinjenja A & zopolrestat su odvojeno stavljeni u vodu (MQW ultra nanopure) na sobnoj temperaturi i vorteksovani 3 minuta. Alikvoti su zatim filtrirani kroz čvrsto nabijeni pamučni čep (postavljen u pipetu) da bi se uklonile sve zaostale čvrste materije. Pokušane koncentracije odgovarajućih rastvora Jedinjenja A i zopolrestata su bile 0.05 mg/mL, 0.1 mg/mL, 0.5 mg/mL, 1.0 mg/mL, 5.0 mg/mL i 10.0 mg/mL. pH korišćene vode je bio 7.1 (elektronski izmeren pomoću Orion perpHect LogR Meter Model # 370).

[0161] Filtrirani uzorci su propušteni kroz binarni gradijent (program: 5%-100% MeCN tokom 30 minuta) na LCMS (Shimadzu LCMS-2010A maseni spektrometar tečne hromatografije, reverzno fazna kolona). 5 µL zapremine rastvora svakog uzorka je ubrizgan za svaki ciklus. Svaki trag je sadržavao pik (za Jedinjenje A, TRpribližno 14.070 min; za zopolrestat, TRpribližno 16.666 min) mereno na talasnoj dužini od 254 nm za koju su uočene odgovarajuće mase matičnih jona.

[0162] Poređenjem površina apsorbancije ispod pikova koji odgovaraju Jedinjenju A i zopolrestatu u svakom napravljenom vodenom rastvoru (tabela 1), generisana je kriva rastvorljivosti za svako jedinjenje (Sl. 1). Izmereni podaci i generisane krive rastvorljivosti pokazuju da Jedinjenje A poseduje značajno veću rastvorljivost u vodi pH 7.1 od Zopolrestata na temperaturi okoline pri svim koncentracijama.

Tabela 1. Integracija Pikova apsorpcije za Različite Koncentracije Jedinjenja

Primer 21: In vitro studije Jedinjenja A u odnosu na zopolrestat.

[0163] Reduktazna aktivnost Jedinjenja A i zopolrestata je spektrofotometrijski ispitana praćenjem smanjenja NADPH na 25°C tokom 4 minuta kao što je opisano u Sato, S. (1992), "Rat kidney aldose reductase and aldehyde reductase and polyolproduction in rat kidney" Am. J. Physiol. 263, F799.F805, inkorporiranom referencom ovde u celini.

[0164] Ukratko, reakciona smeša (ukupna zapremina 1 ml) je sadržala 0.1 mM NADPH, 100 mM supstrata (DL-gliceraldehida ili L-ksiloze) i humanu rekombinantnu aldoza reduktazu (100 mU) u 0.1 M fosfatnom puferu, pH 6.2. “Head to head” eksperiment je izveden u testu na mikroploči za inhibiciju AR korišćenjem D-gliceraldehida i NADPH, a promene apsorbance su praćene na 340 nm, a procenat inhibicije je izračunat za ARI u koncentracijama u rasponu od 0.1 nM do 100 µM (Tabela 2 i Sl. 2). Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± standardna devijacija i predstavljaju prosek za 5 odvojenih ciklusa. Reakcija je započeta dodavanjem supstrata (gliceraldehida ili ksiloze) kao i iste reakcione smeše u kojoj je kao kontrola korišćen supstrat zamenjen dejonizovanom vodom. Jedna enzimska jedinica (U) je definisana kao aktivnost koja troši 1 µmol NADPH u minutu na 25 °C.±

Tabela 2. Aktivnost aldoze reduktaze za zopolrestat i jedinjenje A.

[0165] Rezultati pokazuju značajno povećanje potencijale inhibicije Jedinjenja A u odnosu na zopolrestat. Jedinjenje A je približno 100 puta aktivnije od zopolrestata in vitro protiv aldoza reduktaze.

Primer 22: Ex vivo studije Jedinjenja A.

[0166] Sve studije na pacovima su sprovedene uz odobrenje Institucionalne Komisije za Brigu i Upotrebu Životinja na Univerzitetu Kolumbija, Njujork. Ovo istraživanje je u skladu sa Vodičem za Brigu i Upotrebu Laboratorijskih Životinja koji su objavili Američki Nacionalni Instituti za zdravlje (NIH publikacija Br.85-23, 1996.; ovde je uključena kao referenca u celini).

[0167] Eksperimenti su izvedeni korišćenjem izovolumskog izolovanog srčanog preparata pacova kako su opisali Hwang YC, Sato S, Tsai JY, Yan S, Bakr S, Zhang H, Oates PJ, Ramasamy R (2002), Aldose reductase activation is a key component of myocardial response to ischemia", Faseb J. 16, 243-245 i Ramasamy R, Hwang YC, Whang J, Bergmann SR (2001), "Protection of ischemic hearts by high glucose is mediated, in part by GLUT-4," American Journal of Physiology. 281, H290-297.

[0168] Mužjaci Wistar pacova (300.350 g, stari 3 do 4 meseca) su anestezirani smešom ketamina (80 mg/kg) i ksilazina (10 mg/kg). Nakon što je postignuta duboka anestezija, srca su brzo ekscizirana, stavljena u ledeni fiziološki rastvor i retrogradno perfuzirana na 37 °C u nerecirkulacionom režimu kroz aortu brzinom od 12.5 ml/min. Srca su perfuzirana modifikovanim Krebs-Henseleit puferom koji je sadržao (u mM) NaCl 118, KCl 4.7, CaCl22.5, MgCl21.2, NaHCO325, glukozu 5, palmitat 0.4, goveđi serumski albumin 0.4m, i insulin/UL7 0.4 m. Perfuzat je ekvilibrisan sa mešavinom 95% O2- 5% CO2, koja je održavala perfuzat Po2> 600 mmHg. Dijastolni pritisak leve komore (LVDP) i end-dijastolni pritisak leve komore (LVDP) su mereni pomoću lateks balona u levoj komori. LVDP, otkucaji srca, i koronarni perfuzioni pritisak su kontinuirano praćeni na ADI rekorderu. Sva srca pacova su podvrgnuta 20-to minutnoj ishemiji nultog protoka i 60 minutnoj reperfuziji (I/R).

[0169] U studijama koje su uključivale upotrebu inhibitora aldoza reduktaze, srca su perfuzirana modifikovanim Krebs-Henseleit puferom koji sadrži Jedinjenje A (prikazano dole), u finalnoj koncentraciji od 100 nM, 10 minuta pre ishemije i nastavljeno je tokom celog perfuzionog protokola. Oslobađanje Kreatin kinaze (CK), markera I/R povrede miokarda je mereno kako su opisali Hwang YC, Sato S, Tsai JY, Yan S, Bakr S, Zhang H, Oates PJ, Ramasamy R (2002), "Aldose reductase activation is a key component of myocardial response to ischemia," Faseb J.

16, 243-245 i Ramasamy R, Hwang YC, Whang J, Bergmann SR (2001), "Protection of ischemic hearts by high glucose is mediated, in part, by GLUT-4," American journal of physiology. 281, H290-297.

Jedinjenje A

[0170] Ukratko, izolovana perfuzirana srca su podvrgnuta povredi ishemijske reperfuzije (I/R) i praćene su mere srčane povrede i srčane funkcije. Oslobađanje kreatin kinaze (CK) tokom reperfuzije, markera srčane ishemijske povrede, je manje u srcima pacova tretiranim jedinjenjem A nego u netretiranim srcima (Tabela 3A). Oporavak dijastolnog pritiska leve komore (LVDP) bio je veći kod srca pacova tretiranih jedinjenjem A u poređenju sa netretiranim srcima nakon I/R (Tabela 3B), što ukazuje na poboljšani funkcionalni oporavak u srcima tretiranim Jedinjenjem A.

Tabela 3.

Claims (15)

1. Patentni zahtevi 1. Inhibitor aldoza reduktaze za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih poremećaja ili komplikacija uzrokovanih dijabetesom, pri čemu je inhibitor aldoza reduktaze jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,

   u kojem R<1>je H, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-hidroksialkil ili (C1-C6)-aminoalkil; X<1>je N ili CR<3>; X<2>je N ili CR<4>; X<3>je N ili CR<5>; X<4>je N ili CR<6>; pod uslovom da dva ili tri od X<1>, X<2>, X<3>ili X<4>su N; Y je veza, C=O, C=S, C=NH, ili C=N(C1-C4)-alkil; Z je

   A<1>je NR<11>, O, S ili CH2; A<2>je N ili CH; A<3>je NR<11>, O, ili S; R<3>do R<10>su nezavisno vodonik, halogen, cijano, acil, haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio, trifluoroacetil, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, ili (C1-C4)-alkilsulfonil; ili dva od R<3>do R<6>ili dva od R<7>do R<10>uzeti zajedno su (C1-C4)-alkilendioksi; i R<11>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil.
2. 2. Inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R<1>je vodonik ili (C1-C6)-alkil; X<1>i X<4>su N; X<2>je CR<4>; X<3>je CR<5>; Y je C=O; Z je

   A<1>je NR<11>, O ili S; A<2>je N; A<3>je O, ili S; R<4>i R<5>su vodonik; R<7>do R<10>su nezavisno vodonik, halogen, cijano, acil, haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil ili (C1-C4)-alkilsulfonil; i R<11>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil.
3. 3. Inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, pri čemu R<1>je vodonik ili terc-butil; X<1>i X<4>su N; X<2>je CR<4>; X<3>je CR<5>; Y je C=O; Z je

   A<1>je NR<11>, O ili S; A<2>je N; A<3>je O ili S; R<4>i R<5>su vodonik; R<7>do R<10>su nezavisno vodonik, halogen ili haloalkil; i R<11>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil.
4. 4. Inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu Z je
5. 5. Inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu R<1>je vodonik ili (C1-C6)-alkil; X<1>i X<4>su N; X<2>je CR<4>; X<3>je CR<5>; Y je C=O; A<1>je NR<11>, O ili S; A<2>je N; R<4>i R<5>su vodonik; R<7>do R<10>su nezavisno vodonik, halogen, cijano, acil, haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-akltio, (C1-C4)-alkilsulfinil ili (C1-C4)-alkilsulfonil; i R<11>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil.
6. 6. Inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, pri čemu R<1>je vodonik ili terc-butil; X<1>i X<4>su N; X<2>je CR<4>; X<3>je CR<5>; Y je C=O; A<1>je NR<11>, O, ili S; A<2>je N; R<4>i R<5>su vodonik; R<7>do R<10>su nezavisno vodonik, halogen ili haloalkil; i R<11>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil.
7. 7. Inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu Z je
8. 8. Inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu R<1>je vodonik ili (C1-C6)-alkil; X<1>i X<4>su N; X<2>je CR<4>; X<3>je CR<5>; Y je C=O; A<3>je NR<11>, O ili S; R<4>i R<5>su vodonik; R<7>do R<10>su nezavisno vodonik, halogen, cijano, acil, haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-akltio, (C1-C4)-alkil-sulfinil ili (C1-C4)-alkilsulfonil; i R<11>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil.
9. 9. Inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu R<1>je vodonik ili terc-butil; X<1>i X<4>su N; X<2>je CR<4>; X<3>je CR<5>; Y je C=O; A<3>je NR<11>, O ili S; R<4>i R<5>su vodonik; R<7>do R<10>su nezavisno vodonik, halogen ili haloalkil; i R<11>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil.
10. 10. Inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu inhibitor aldoza reduktaze je

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili time što inhibitor aldoza reduktaze je

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
11. 11. Inhibitor za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-10, za upotrebu u lečenju kardiovaskularnog poremećaja.
12. 12. Inhibitor za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-10, za upotrebu u lečenju komplikacija uzrokovanih dijabetesom.
13. 13. Inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je komplikacija uzrokovana dijabetesom dijabetička nefropatija.
14. 14. Inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je komplikacija uzrokovana dijabetesom dijabetička neuropatija.
15. 15. Inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je komplikacija uzrokovana dijabetesom dijabetička retinopatija.