RS64200B1

RS64200B1 - Antitumorska jedinjenja

Info

Publication number: RS64200B1
Application number: RS20230364A
Authority: RS
Inventors: Marchante Maria Del Carmen Cuevas; Solloso Andres Francesch; Barrasa Valentin Martinez
Original assignee: Pharma Mar Sa
Priority date: 2017-04-27
Filing date: 2018-04-27
Publication date: 2023-06-30
Also published as: KR20220109495A; TN2019000210A1; WO2018197663A1; SMT202300343T1; CY1121885T1; DK3395820T3; US20210246146A1; ES2960063T3; DK4101855T3; SMT202300160T1; EP4101855B9; US20180312529A1; SG10201913300YA; NZ758490A; IL295044B1; HUE062157T2; IL270153A; ME03466B; MD4047002T2; CN110621678B

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na sintetičke analoge ekteinascidina, posebno ekteinascidina 736 (ET-736), farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, postupke za njihovu proizvodnju i njihovu primenu kao antitumorskih agenasa.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Ekteinascidini su izuzetno potentni antitumorski agensi izolovani iz morskog plaštaša Ecteinascidia turbinata. Jedno od ovih jedinjenja, ET-743 sa formulom:

se koristi kao lek protiv kancera, pod internacionalnim nezaštićenim nazivom (INN) trabektedin, za lečenje pacijenata sa uznapredovalim i metastatskim sarkomom mekog tkiva (STS) nakon neuspeha antraciklina i ifosfamida, ili koji nisu pogodni za primanje takvih agenasa, i za lečenje relapsiranog kancera jajnika osetljivog na platinu u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.

[0003] Ekteinascidin 736 (ET-736) je prvi otkrio Rajnhart i sadrži tetrahidro-β-karbolinsku jedinicu umesto tetrahidroizohinolinske jedinice koja se obično nalazi u jedinjenjima ekteinascidina izolovanim iz prirodnih izvora; Videti na primer Sakai i saradnici, Proc. Natl. Acad. Sci. SAD 1992, tom 89, 11456-11460.

[0004] Američki patent sa brojem 5,149,804 opisuje Ekteinascidin 736 (ET-736), izolovan iz karipskog plaštaša Ecteinascidia turbinata, i njegovu strukturu. ET-736 štiti miševe in vivo pri veoma niskim koncentracijama protiv P388 limfoma, B16 melanoma, i Lewis-ovog karcinoma pluća.

[0005] WO03014127 opisuje nekoliko sintetičkih analoga ET-736 i njihovu citotoksičnu aktivnost protiv tumorskih ćelija. Naročito, WO03014127 opisuje jedinjenja A do D zajedno sa njihovom citotoksičnom aktivnošću protiv panela ćelijskih linija kancera.

[0006] WO2011/147828 opisuje sintetičke procese za proizvodnju jedinjenja ekteinascidina.

[0007] Drugo jedinjenje opisano u ovoj prijavi patenta, PM01183, je trenutno u kliničkim ispitivanjima za lečenje kancera. PM01183 ima sledeću hemijsku strukturu:

[0008] PM01183 je demonstrirao veoma moćnu in vitro aktivnost protiv solidnih i nesolidnih tumorskih ćelijskih linija kao i značajnu in vivo aktivnost u nekoliko ksenograftovanih humanih tumorskih ćelijskih linija kod miševa, kao što su one za kancer dojke, bubrega i jajnika.

PM01183 ispoljava svoje antikancerogene efekte kroz kovalentnu modifikaciju guanina u manjem žlebu DNK koji na kraju dovodi do prekida dvolančanog DNK, zaustavljanja S-faze i apoptoze u ćelijama kancera.

[0009] Uprkos pozitivnim rezultatima dobijenim u kliničkim primenama u hemoterapiji, potraga u oblasti jedinjenja ekteinascidina je i dalje otvorena za identifikaciju novih jedinjenja sa optimalnim karakteristikama aktivnosti, selektivnošću prema tumoru, sa smanjenom sistemskom toksičnošću i/ili poboljšanim farmakokinetičkim svojstvima.

SUŠTINA PRONALASKA

[0010] U prvom aspektu predmetnog pronalaska obezbeđeno je jedinjenje formule IC ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar:

pri čemu:

X je -NH-;

R1je -OH ili -CN;

R2je -C(=O)R<a>grupa;

R3je vodonik ili -ORgrupa;

R4je odabrano od -CHzOH i -CH2OC(=O)R<c>;

R<a>je odabrano od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila;

Rje odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila; i R<c>je odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila.

[0011] U sledećem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0012] U još jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđen je dozni oblik koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema predmetnom pronalasku.

[0013] U još jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje, farmaceutska kompozicija ili dozni oblik prema predmetnom pronalasku za primenu kao lek.

[0014] U još jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje, farmaceutska kompozicija ili dozni oblik prema predmetnom pronalasku za primenu u lečenju kancera.

[0015] U još jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđen je komplet koji sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač. Komplet je za primenu u lečenju kancera.

[0016] U još jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđen je proces za dobijanje jedinjenja sa formulom IC ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra; koji obuhvata korak reagovanja jedinjenja sa formulom II sa jedinjenjem formule III da se dobije jedinjenje formule IV:

pri čemu (ukoliko dozvoljavaju moguće grupe supstituenata):

X je -NH-;

R2je -C(=O)R<a>grupa;

R3je vodonik ili -ORgrupa;

R4je odabrano od -CHzOH i -CH2OC(=O)R<c>;

Rje odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila; i R<c>je odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila. Proces može da uključi dalji korak zamene cijano grupe u jedinjenju formule IV sa hidroksi grupom da se dobije jedinjenje formule IC pri čemu R1je OH.

KRATAK OPIS SLIKA

[0017]

Slika 1. Procena ukupnog prečnika tumora kod HT1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C, 4-S, i 12-S.

Slika 2. Procena zapremine tumora kod MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C, 4-S, i 12-S.

Slika 3. Procena zapremine tumora kod H460 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C, 4-S, i 12-S.

Slika 4. Procena zapremine tumora kod H526 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C, 4-S, i 12-S.

Slika 5. Procena zapremine tumora kod H82 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C, 4-S, i 12-S.

Slika 6. Procena zapremine tumora kod A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C, 4-S, i 12-S.

Slika 7. Procena zapremine tumora kod HGC-27 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C, 4-S, i 12-S.

Slika 8. Procena ukupnog prečnika tumora kod HT1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 4-R.

Slika 9. Procena ukupnog prečnika tumora kod HT1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i jedinjenjem D.

Slika 10. Procena zapremine tumora kod MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 4-R.

Slika 11. Procena zapremine tumora kod MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i jedinjenjem D.

Slika 12. Procena zapremine tumora kod H460 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 4-R.

Slika 13. Procena zapremine tumora kod H460 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i jedinjenjem D.

Slika 14. Procena zapremine tumora kod A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 4-R.

Slika 15. Procena zapremine tumora kod A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i jedinjenjem D.

Slika 16. Procena zapremine tumora kod HGC-27 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 4-R.

Slika 17. Procena zapremine tumora kod HGC-27 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i jedinjenjem D.

Slika 18. Procena ukupnog prečnika tumora kod HT1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 12-R.

Slika 19. Procena zapremine tumora kod MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 12-R.

Slika 20. Procena zapremine tumora kod H460 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 12-R.

Slika 21. Procena zapremine tumora kod H526 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 12-R.

Slika 22. Procena zapremine tumora kod H82 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 12-R.

Slika 23. Procena zapremine tumora kod A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 12-R.

Slika 24. Procena zapremine tumora kod HGC-27 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 12-R.

Slika 25. Procena ukupnog prečnika tumora kod HT1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-S.

Slika 26. Procena zapremine tumora kod MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-S.

Slika 27. Procena zapremine tumora kod H460 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-S.

Slika 28. Procena zapremine tumora kod A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-S.

Slika 29. Procena zapremine tumora kod HGC27 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-S.

Slika 30. Procena ukupnog prečnika tumora kod HT1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-R.

Slika 31. Procena zapremine tumora kod MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-R.

Slika 32. Procena zapremine tumora kod H460 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-R.

Slika 33. Procena zapremine tumora kod A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-R.

Slika 34. Procena zapremine tumora kod HGC-27 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-R.

Slika 35. Procena ukupnog prečnika tumora kod HT1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C i 39-S.

Slika 36. Procena zapremine tumora kod MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C i 39-S.

Slika 37. Procena zapremine tumora kod H460 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C i 39-S.

Slika 38. Procena zapremine tumora kod H526 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C i 39-S.

Slika 39. Procena zapremine tumora kod H82 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C i 39-S.

Slika 40. Procena zapremine tumora kod A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C i 39-S.

Slika 41. Procena zapremine tumora kod HGC27 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C i 39-S.

Slika 42. Procena ukupnog prečnika tumora kod HT1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 47-R.

Slika 43. Procena zapremine tumora kod MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 47-R.

Slika 44. Procena zapremine tumora kod H460 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 47-R.

Slika 45. Procena zapremine tumora kod H526 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 47-R.

Slika 46. Procena zapremine tumora kod H82 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 47-R.

Slika 47. Procena zapremine tumora kod A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 47-R.

Slika 48. Procena zapremine tumora kod HGC27 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 47-R.

Slika 49. Procena ukupnog prečnika tumora kod HT1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, ET-736 i 32.

Slika 50. Procena zapremine tumora kod MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, ET-736 i 32.

Slika 51. Procena zapremine tumora kod H460 tumora kod miševa tretiranih placebom, ET-736 i 32.

Slika 52. Procena zapremine tumora kod H526 tumora kod miševa tretiranih placebom, ET-736 i 32.

Slika 53. Procena zapremine tumora kod H82 tumora kod miševa tretiranih placebom, ET-736 i 32.

Slika 54. Procena zapremine tumora kod A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, ET-736 i 32.

Slika 55. Procena zapremine tumora kod HGC27 tumora kod miševa tretiranih placebom, ET-736 i 32.

Slika 56. Procena ukupnog prečnika tumora kod HT1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 35.

Slika 57. Procena zapremine tumora kod MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 35.

Slika 58. Procena zapremine tumora kod H460 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 35.

Slika 59. Procena zapremine tumora kod A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 35.

Slika 60. Procena zapremine tumora kod HGC27 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 35.

Slika 61. Procena zapremine tumora kod PC-3 tumora kod miševa tretiranih placebom, 12-S i 12-R.

Slika 62. Procena zapremine tumora kod PC-3 tumora kod miševa tretiranih placebom i 4-S.

Slika 63. Procena zapremine tumora kod DU-145 tumora kod miševa tretiranih placebom i 4-S.

Slika 64. Procena zapremine tumora kod 22Rv1 tumora kod miševa tretiranih placebom i 4-S.

Slika 65. Procena zapremine tumora kod PC-3 tumora kod miševa tretiranih placebom i 39-S.

Slika 66. Procena zapremine tumora kod DU-145 tumora kod miševa tretiranih placebom i 39-S.

Slika 67. Procena zapremine tumora kod 22Rv1 tumora kod miševa tretiranih placebom i 39-S.

DETALJNI OPIS POŽELJNIH TEHNIČKIH REŠENJA

[0018] Sledeće se odnosi na sve aspekte predmetnog pronalaska:

U jedinjenjima iz predmetnog pronalaska, alkil grupe mogu biti razgranate ili nerazgranate, i poželjno imaju od 1 do oko 12 atoma ugljenika. Još jedna poželjna klasa alkil grupa ima od 1 do oko 6 atoma ugljenika. Još poželjnije su alkil grupe koje imaju 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika. Metil, etil, n-propil, izopropil i butil, uključujući n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil su posebno poželjne alkil grupe u predmetnog iz ovog pronalaska.

[0019] U jedinjenjima iz predmetnog pronalaska, alkenil grupe mogu biti razgranate ili nerazgranate, imati jednu ili više dvostrukih veza i od 2 do oko 12 atoma ugljenika. Još jedna poželjna klasa alkenil grupa ima od 2 do oko 6 atoma ugljenika. Još poželjnije su alkenil grupe koje imaju 2, 3 ili 4 atoma ugljenika. Etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metiletenil, 1-butenil, 2-butenil i 3-butenil su posebno poželjne alkenil grupe u jedinjenjima iz predmetnog pronalaska.

[0020] U jedinjenjima iz predmetnog pronalaska, alkinil grupe mogu biti razgranate ili nerazgranate, imati jednu ili više trostrukih veza i od 2 do oko 12 atoma ugljenika. Još jedna poželjna klasa alkinil grupa ima od 2 do oko 6 atoma ugljenika. Još poželjnije su alkinil grupe koje imaju 2, 3 ili 4 atoma ugljenika.

[0021] Pogodne aril grupe u jedinjenjima iz predmetnog pronalaska uključuju jedinjenja sa jednim ili više prstenova, uključujući jedinjenja sa više prstenova koja sadrže odvojene i/ili fuzionisane aril grupe. Tipične aril grupe sadrže od 1 do 3 odvojena i/ili fuzionisana prstena i od 6 do oko 18 atoma ugljenika u prstenu. Poželjno, aril grupe sadrže od 6 do oko 10 atoma ugljenika u prstenu. Posebno poželjne aril grupe uključuju supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani naftil, supstituisani ili nesupstituisani bifenil, supstituisani ili nesupstituisani fenantril i supstituisani ili nesupstituisani antril.

[0022] Pogodne heterociklične grupe uključuju heteroaromatične i heteroaliciklične grupe koje sadrže od 1 do 3 odvojena i/ili fuzionisana prstena i od 5 do oko 18 atoma u prstenu. Poželjno heteroaromatične i heteroaliciklične grupe sadrže od 5 do oko 10 atoma u prstenu, najpoželjnije 5, 6 ili 7 atoma u prstenu. Pogodne heteroaromatične grupe u jedinjenjima predmetnog pronalaska sadrže jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana između N, O ili S atoma i uključuju, na primer, kumarinil uključujući 8-kumarinil, hinolil uključujući 8-hinolil, izohinolil, piridil, pirazinil, pirazolil, pirimidinil, furil, pirolil, tienil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, oksazolil, imidazolil, indolil, izoindolil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, pteridil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, piridazinil, triazinil, cinolinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil i furopiridil. Pogodne heteroaliciklične grupe u jedinjenjima iz predmetnog pronalaska sadrže jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana između N, O ili S i uključuju, npr., pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidrotiopiranil, piperidil, morfolinil, tiomorfolinil, tioksanil, piperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptil, 3H-indolil i hinolizinil.

[0023] Gore navedene grupe mogu biti supstituisane na jednom ili više raspoloživih položaja pomoću jedne ili više pogodnih grupa kao što su OR', =O, SR', SOR', SO2R', NOz, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, halogen, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', zaštićena OH, zaštićena amino, zaštićena SH, supstituisana ili nesupstituisana C1-C12alkil, supstituisana ili nesupstituisana C2-C12alkenil, supstituisana ili nesupstituisana C2-C12alkinil, supstituisana ili nesupstituisana aril, i supstituisana ili nesupstituisana heterociklična grupa, pri čemu svaka od R' grupa je nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od vodonika, OH, NOz, NH2, SH, CN, halogena, COH, COalkila, COzH, supstituisane ili nesupstituisane C1-C12alkil, supstituisane ili nesupstituisane C2-C12alkenil, supstituisane ili nesupstituisane C2-C12alkinil, supstituisane ili nesupstituisane aril, i supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe. Kada su takve grupe same po sebi supstituisane, supstituenti mogu biti odabrani iz gorepomenute liste. Dodatno, gde postoji više od jedne R' grupe na supstituentu, svako R' može biti isto ili različito.

[0024] U jedinjenjima za predmetni pronalazak, halogen supstituenti uključuju F, Cl, Br, i I.

[0025] Izrazi "farmaceutski prihvatljiva so" i "estar" se odnose na bilo koju farmaceutski prihvatljivu so ili estar koji, nakon primene pacijentu je u stanju da obezbedi (direktno ili indirektno) jedinjenje kako je ovde opisano. Međutim, treba razumeti da takođe, nefarmaceutski prihvatljive soli spadaju u obim zaštite pronalaskom s obzirom da one mogu biti korisne u pripremi farmaceutski prihvatljivih soli. Priprema soli se može izvesti postupcima poznatim u oblasti.

[0026] Na primer, farmaceutski prihvatljive soli ovde datih jedinjenja se sintetišu iz matičnih jedinjenja, koja sadrže bazni ili kiseli segment, konvencionalnim hemijskim postupcima. Uopšteno, takve soli se, na primer, pripremaju reakcijom slobodne kiseline ili baze ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču ili u smeši oba. Uopšteno, poželjni su nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, etanol, 2-propanol ili acetonitril. Primeri kiselinsko adicionih soli uključuju adicione soli mineralnih kiselina kao što su, na primer, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, nitrat, fosfat i adicione soli organskih kiselina kao što su, na primer, acetat, trifluoroacetat, maleat, fumarat, citrat, oksalat, sukcinat, tartarat, malat, mandelat, metansulfonat i p-toluensulfonat. Primeri alkalo adicionih soli uključuju neorganske soli kao što su, na primer, soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma i amonijuma, i organske alkalne soli kao što su, na primer, soli etilendiamina, etanolamina, N,N-dialkilenetanolamina, trietanolamina i baznih aminokiselina.

[0027] Jedinjenja pronalaska mogu biti u kristalnom ili amorfnom obliku ili kao slobodna jedinjenja ili kao solvati (npr. hidrati) i predviđeno je da svi oblici budu u okviru obima predmetnog pronalaska. Postupci solvatacije su opšte poznati u struci.

[0028] Stereoizomerizam u pogledu asimetričnih ugljenika sa neodređenom stereohemijom je moguć, stoga u takvim slučajevima asimetrični ugljenici mogu imati (R) ili (S) konfiguraciju. Svi dijastereoizomeri generisani specifičnom konfiguracijom takvih asimetričnih ugljenika u sprezi sa drugim asimetričnim ugljenicima prisutnim u molekulu, i njihove smeše, smatraju se da su u obimu predmetnog pronalaska. Stereoizomerizam u pogledu dvostruke veze (geometrijski izomerizam) je takođe moguć, pa bi u nekim slučajevima molekul mogao postojati kao (E)-izomer ili (Z)-izomer. Ako molekul sadrži nekoliko dvostrukih veza, svaka dvostruka veza će imati sopstvenu stereoizomeriju, koja može biti ista ili različita od stereoizomerizma drugih dvostrukih veza molekula. Štaviše, jedinjenja koja se ovde pominju mogu postojati kao atropoizomeri. Pojedinačni stereoizomeri uključujući dijastereoizomere, geometrijske izomere i atropoizomere jedinjenja koja se ovde pominju, i njihove smeše spadaju u obim predmetnog pronalaska.

[0029] Pored toga, jedinjenja koja se ovde pominju mogu postojati u izotopski obeleženim oblicima. Sve farmaceutski prihvatljive soli, estri i izotopski obeleženi oblici jedinjenja koja se ovde pominju, i njihove smeše, smatraju se da su u okviru obima predmetnog pronalaska.

[0030] Zaštićeni oblici jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti se smatraju da su u okviru obima predmetnog pronalaska. Pogodne zaštitne grupe su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Opšti pregled zaštitnih grupa u organskoj hemiji daje Wuts, PGM and Greene TW u Protecting Groups in Organic Synthesis, 4. izdanje WileyInterscience, i Kocienski PJ u Protecting Groups, 3. izdanje Georg Thieme Verlag. Ove reference pružaju odeljke o zaštitnim grupama za OH, amino i SH grupe.

[0031] Unutar obima predmetnog pronalaska OH zaštitna grupa je definisana da bude O-vezani segment koji se dobija zaštitom OH formiranjem pogodno zaštićene OH grupe. Primeri tako zaštićenih OH grupa uključuju etre, silil etre, estre, sulfonate, sulfenate i sulfinate, karbonate, i karbamate. U slučaju etara te zaštitna grupa za OH može biti odabrana od metila, metoksimetila, metiltiometila, (fenildimetilsilil)metoksimetila, benziloksimetila, p-metoksibenziloksimetila, [(3,4-dimetoksibenzil)oksi]metila, p-nitrobenziloksimetila, o-nitrobenziloksimetila, [(R)-1-(2-nitrofenil)etoksi]metila, (4-metoksifenoksi)metila, gvajakolmetila, [(p-fenilfenil)oksi]metila, tbutoksimetila, 4-penteniloksimetila, siloksimetila, 2-metoksietoksimetila, 2-cijanoetoksimetila, bis(2-hloroetoksi)metila, 2,2,2-trihloroetoksimetila, 2-(trimetilsilil)etoksimetila, mentoksimetila, O-bis(2-acetoksi-etoksi)metila, tetrahidropiranila, fluornog tetrahidropiranila, 3-bromotetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, 1-metoksicikloheksila, 4-metoksitetrahidropiranila, 4-metoksitetrahidrotiopiranila, 4-metoksitetrahidrotiopiranil S, S-dioksida, 1-[(2-hloro-4-metil)-fenil]-4-metoksipiperidin-4-ila, 1-(2-fluorofenil)-4-metoksipiperidin-4-ila, 1-(4-hlorofenil)-4-metoksipiperidin-4-ila, 1,4-dioksan-2-ila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotiofuranila, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ila, 1-etoksietila, 1-(2-hloroetoksi)etila, 2-hidroksietila, 2-bromoetila, 1-[2-(trimetilsilil)etoksi]etila, 1-metil-1-metoksietila, 1-metil-1-benziloksietila, 1-metil-1-benziloksi-2-fluoroetila, 1-metil-1-fenoksietila, 2,2,2-trihloroetila, 1,1-dianizil-2,2,2-trihloroetila, 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-fenilizopropila, 1-(2-cijanoetoksi)etila, 2-trimetilsililetila, 2-(benziltio)etila, 2-(fenilselenil)etila, t-butila, cikloheksila, 1-metil-1'-ciklopropilmetila, alila, prenila, cinamila, 2-fenalila, propargila, p-hlorofenila, pmetoksifenila, p-nitrofenila, 2,4-dinitrofenila, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometil)fenila, benzila, p-metoksibenzila, 3,4-dimetoksibenzila, 2,6-dimetoksibenzila, o-nitrobenzila, pnitrobenzila, pentadienilnitrobenzila, pentadienilnitropiperonila, halobenzila, 2,6-dihlorobenzila, 2,4-dihlorobenzila, 2,6-difluorobenzila, p-cijanobenzila, fluornog benzila, 4-fluornogalkoksibenzila, trimetilsililksilila, p-fenilbenzila, 2-fenil-2-propila, pacilaminobenzila, p-azidobenzila, 4-azido-3-hlorobenzila, 2-trifluorometilbenzila, 4-trifluorometilbenzila, p-(metilsulfinil)benzila, p-siletanilbenzila, 4-acetoksibenzila, 4-(2-trimetilsilil)etoksimetoksibenzila, 2-naftilmetila, 2-pikolila, 4-pikolila, 3-metil-2-pikolil N-oksida, 2-hinolinilmetila, 6-metoksi-2-(4-metilfenil)-4-hinolinmetila, 1-pirenilmetila, difenilmetila, 4-metoksidifenilmetila, 4-fenildifenilmetila, p,p'-dinitrobenzhidrila, 5-dibenzosuberila, trifenilmetila, tris(4-t-butilfenil)metila, α-naftildifenilmetila, p-metoksifenildifenilmetila, di(pmetoksifenil)fenilmetila, tri(p-metoksifenil)metila, 4-(4'-bromofenaciloksi)fenildifenilmetila, 4,4',4"-tris(4,5-dihloroftalimidofenil)metila, 4,4',4"-tris(levulinoiloksifenil)metila, 4,4',4"-tris(benzoiloksifenil)metila, 4,4'-dimetoksi-3"-[N-(imidazolilmetil)]tritila, 4,4'-dimetoksi-3"-[N-(imidazoliletil)karbamoil]tritila, bis(4-metoksifenil)-1'-pirenilmetila, 4-(17-tetrabenzo [a,c,g,i]fluorenilmetil)-4,4"-dimetoksitritila, 9-antrila, 9-(9-fenil)ksantenila, 9-feniltioksantila, 9-(9-fenil-10-okso)antrila, 1,3-benzoditiolan-2-ila, 4,5-bis(etoksikarbonil)-[1,3]-dioksolan-2-ila, benzizotiazolil S,S-dioksida. U slučaju silil etara zaštitna grupa za OH može biti odabrana od trimetilsilila, trietilsilila, triizopropilsilila, dimetilizopropilsilila, dietilizopropilsilila, dimetilheksilsilila, 2-norbornildimetilsilila, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila, tribenzilsilila, tri-p-ksililsilila, trifenilsilila, difenilmetilsilila, di-t-butilmetilsilila, bis(t-butil)-1-pirenilmetoksisilila, tris(trimetilsilil)silila, (2-hidroksistiril)dimetilsilila, (2-hidroksistiril)diizopropilsilila, t-butilmetoksifenilsilila, t-butoksidifenilsilila, 1,1,3,3-tetraizopropil-3-[2-(trifenilmetoksi) etoksi]disiloksan-1-ila, i fluornog silila. U slučaju estara zaštitna grupa za OH zajedno sa atomom kiseonika nezaštićene OH za koji je vezana formira estar koji može biti odabran od formata, benzoilformata, acetata, hloroacetata, dihloroacetata, trihloroacetata, trihloroacetamidata, trifluoroacetata, metoksiacetata, trifenilmetoksiacetata, fenoksiacetata, p-hlorofenoksiacetata, fenilacetata, difenilacetata, 3-fenilpropionata, bisfluorni propanoila tipa lanca, 4-pentenoata, 4-oksopentanoata, 4,4-(etilenditio)pentanoata, 5 [3-bis(4-metoksifenil)hidro-ksimetilfenoksi]levulinata, pivaloata, 1-adamantoata, krotonata, 4metoksikrotonata, benzoata, p-fenilbenzoata, 2,4,6-trimetilbenzoata, 4-bromobenzoata, 2,5-difluorobenzoata, p-nitrobenzoata, pikolinata, nikotinata, 2-(azidometil)benzoata, 4-azidobutirata, (2-azidometil)fenilacetata, 2-{[(tritiltio)oksi]metil}benzoata, 2-{[(4-metoksitritiltio)oksi]metil}benzoata, 2-{[metil(tritiltio)amino]metil}benzoata, 2-{{[(4-met oksitritil)tio]metilamino}metil}benzoata, 2-(aliloksi)fenilacetata, 2-(preniloksimetil)benzoata, 6-(levuliniloksimetil)-3-metoksi-2-nitrobenzoata, 6-(levuliniloksimetil)-3-metoksi-4-nitrobenzoata, 4-benziloksibutirata, 4-trialkilsililoksi-butirata, 4-acetoksi-2,2-dimetilbutirata, 2,2-dimetil-4-pentenoata, 2-jodobenzoata, 4-nitro-4-metilpentanoata, o-(dibromometil)benzoata, 2-formilbenzensulfonata, 4-(metiltio-metoksi)butirata, 2-(metiltiometoksimetil)benzoata, 2-(hloroacetoksimetil)benzoata, 2-[(2-hloroacetoksi)etil]benzoata, 2-[2-(benziloksi)etil]benzoata, 2-[2-(4-metoksibenzil-oksi)etil]benzoata, 2,6-dihloro-4-metilfenoksiacetata, 2,6-dihloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoksiacetata, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoksiacetata, hlorodifenil-acetata, izobutirata, monosukcinoata, (E)-2-metil-2-butenoata, o-(metoksikarbonil)benzoata, α-naftoata, nitrata, alkil N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidata, i 2-hlorobenzoata. U slučaju sulfonata, sulfenata i sulfinata zaštitna grupa za OH zajedno sa atomom kiseonika nezaštićene OH za koji je vezana formira sulfonat, sulfenat ili sulfinate koji mogu biti odabrani od sulfata, alilsulfonata, metansulfonata, benzilsulfonata, tozilata, 2-[(4-nitrofenil)etil]sulfonata, 2-trifluorometilbenzensulfonata, 4-monometoksitritilsulfenata, alkil 2,4-dinitrofenilsulfenata, 2,2,5,5-tetrametilpirolidin-3-on-1-sulfinata, i dimetilfosfinotioila. U slučaju karbonata zaštitna grupa za OH zajedno sa atomom kiseonika nezaštićene OH za koji je vezana formira karbonat koji može biti odabran od metil karbonata, metoksimetil karbonata, 9-fluorenilmetil karbonata, etil karbonata, bromoetil karbonata, 2-(metiltiometoksi)etil karbonata, 2,2,2-trihloroetil karbonata, 1,1-dimetil-2,2,2-trihloroetil karbonata, 2-(trimetilsilil)etil karbonata, 2-[dimetil(2-naftilmetil)silil]etil karbonata, 2-(fenilsulfonil)etil karbonata, 2-(trifenilfosfonio)etil karbonata, cis-[4-[[(metoksitritil)sulfenil]oksi]tetrahidrofuran-3-il]oksi karbonata, izobutil karbonata, t-butil karbonata, vinil karbonata, alil karbonata, cinamil karbonata, propargil karbonata, p-hlorofenil karbonata, p-nitrofenil karbonata, 4-etoksi-1-naftil karbonata, 6-bromo-7-hidroksikumarin-4-ilmetil karbonata, benzil karbonata, o-nitrobenzil karbonata, p-nitrobenzil karbonata, p-metoksibenzil karbonata, 3,4-dimetoksibenzil karbonata, antrahinon-2-ilmetil karbonata, 2-dansiletil karbonata, 2-(4-nitrofenil)etil karbonata, 2-(2,4-dinitrofenil)etil karbonata, 2-(2-nitrofenil)propil karbonata, 2-(3,4-metilendioksi-6-nitrofenil)propil karbonata, 2-cijano-1feniletil karbonata, 2-(2-piridil)amino-1-feniletil karbonata, 2-[N-metil-N-(2-piridil)]amino-1-feniletil karbonata, fenacil karbonata, 3',5'-dimetoksibenzoin karbonata, metil ditiokarbonata, i S-benzil tiokarbonata. I u slučaju karbamata zaštitna grupa za OH zajedno sa atomom kiseonika nezaštićene OH za koji je vezana formira karbamat koji može biti odabran od dimetil tiokarbamata, N-fenil karbamata, i N-metil-N-(o-nitrofenil) karbamata.

[0032] U okviru obima predmetnog pronalaska amino zaštitna grupa je definisana da bude N-vezani segment koji se dobija zaštitom amino grupe formiranjem pogodne zaštićene amino grupe. Primeri zaštićenih amino grupa uključuju karbamate, uree, amide, heterociklične sisteme, N-alkil amine, N-alkenil amine, N-alkinil amine, N-aril amine, imine, enamine, N-metal derivate, N-N derivate, N-P derivate, N-Si derivate, i N-S derivate. U slučaju karbamata zaštitna grupa za amino grupu zajedno sa amino grupom za koju je vezana formira karbamat koji može biti odabran od metil karbamata, etil karbamata, 9-fluorenilmetil karbamata, 2,6-di-t-butil-9-fluorenilmetil karbamata, 2,7-bis(trimetilsilil)fluorenilmetil karbamata, 9-(2-sulfo)fluorenilmetil karbamata, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetil karbamata, 17-tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenilmetil karbamata, 2-hloro-3-indenilmetil karbamata, benz[f]inden-3-ilmetil karbamata, 1,1-dioksobenzo[b]-tiofen-2-ilmetil karbamata, 2-metilsulfonil-3-fenil-1-prop-2-enil karbamata, 2,7-di-t-butil-[9,(10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahidrotioksantil)]metil karbamata, 2,2,2-trihloroetil karbamata, 2-trimetilsililetil karbamata, (2-fenil-2-trimetilsilil)etil karbamata, 2-feniletil karbamata, 2-hloroetil karbamata, 1,1-dimetil-2-haloetil karbamata, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetil karbamata, 1,1-dimetil-2,2,2-trihloroetil karbamata, 2-(2'-piridil)etil karbamata, 2-(4'-piridil)etil karbamata, 2,2-bis(4'-nitrofenil)etil karbamata, 2-[(2-nitrofenil)ditio]-1-feniletil karbamata, 2-(N,N-dicikloheksilkarboksamido)etil karbamata, t-butil karbamata, fluornog BOC karbamata, 1-adamantil karbamata, 2-adamantil karbamata, 1-(1-adamantil)-1-metiletil karbamata, 1-metil-1-(4-bifenilil)etil karbamata, 1-(3,5-dit-butilfenil)-1-metiletil karbamata, triizopropilsililoksi karbamata, vinil karbamata, alil karbamata, prenil karbamata, 1-izopropilalil karbamata, cinamil karbamata, 4-nitrocinamil karbamata, 3-(3'-piridil)prop-2-enil karbamata, heksadienil karbamata, propargil karbamata, 1,4-but-2-inil biskarbamata, 8-hinolil karbamata, N-hidroksipiperidinil karbamata, alkil ditiokarbamata, benzil karbamata, 3,5-di-t-butilbenzil karbamata, p-metoksibenzil karbamata, p-nitrobenzil karbamata, p-bromobenzil karbamata, p-hlorobenzil karbamata, 2,4-dihlorobenzil karbamata, 4-metilsulfinilbenzil karbamata, 4-trifluorometilbenzil karbamata, fluornog benzil karbamata, 2-naftilmetil karbamata, 9-antrilmetil karbamata, difenilmetil karbamata, 4-fenilacetoksibenzil karbamata, 4-azidobenzil karbamata, 4-azido-metoksibenzil karbamata, m-hloro-p-aciloksibenzil karbamata, p-(dihidroksiboril)-benzil karbamata, 5-benzizoksazolilmetil karbamata, 2-(trifluorometil)-6-hromonilmetil karbamata, 2-metiltioetil karbamata, 2-metilsulfoniletil karbamata, 2-(p-toluensulfonil)etil karbamata, 2-(4-nitrofenilsulfonil)etil karbamata, 2-(2,4-dinitrofenilsulfonil)etil karbamata, 2-(4-trifluorometilfenilsulfonil)etil karbamata, [2-(1,3-ditianil)]metil karbamata, 2-fosfonioetil karbamata, 2-[fenil(metil)sulfonio]etil karbamata, 1-metil-1-(trifenilfosfonio)etil karbamata, 1,1-dimetil-2-cijanoetil karbamata, 2-dansiletil karbamata, 2-(4-nitrofenil)etil karbamata, 4-metiltiofenil karbamata, 2,4-dimetiltiofenil karbamata, m-nitrofenil karbamata, 3,5-dimetoksibenzil karbamata, 1-metil-1-(3,5-dimetoksifenil)etil karbamata, α-metilnitropiperonil karbamata, o-nitrobenzil karbamata, 3,4-dimetoksi-6-nitrobenzil karbamata, fenil(o-nitrofenil)metil karbamata, 2-nitrofeniletil karbamata, 6-nitroveratril karbamata, 4-metoksifenacil karbamata, 3',5'-dimetoksibenzoin karbamata, 9-ksantenilmetil karbamata, N-metil-N-(o-nitrofenil) karbamata, t-amil karbamata, 1-metilciklobutil karbamata, 1-metilcikloheksil karbamata, 1-metil-1-ciklopropilmetil karbamata, ciklobutil karbamata, ciklopentil karbamata, cikloheksil karbamata, izobutil karbamata, izobornil karbamata, ciklopropilmetil karbamata, p-deciloksibenzil karbamata, diizopropilmetil karbamata, 2,2-dimetoksi-karbonilvinil karbamata, o-(N,N-dimetilkarboksamido)benzil karbamata, 1,1-dimetil-3-(N,N dimetil-karboksamido)propil karbamata, butinil karbamata, 1,1-dimetilpropinil karbamata, 2-jodoetil karbamata, 1-metil-1-(4'-piridil)etil karbamata, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etil karbamata, p-(p'-metoksifenilazo)benzil karbamata, p-(fenilazo)benzil karbamata, 2,4,6-trimetilbenzil karbamata, izonikotinil karbamata, 4-(trimetil-amonijum)benzil karbamata, pcijanobenzil karbamata, di(2-piridil)metil karbamata, 2-furanilmetil karbamata, fenil karbamata, 2,4,6-tri-t-butilfenil karbamata, 1-metil-1-feniletil karbamata, i S -benzil tiokarbamata. U slučaju urea zaštitne grupe za amino grupu mogu biti odabrane od fenotiazinil-(10)-karbonila, N'-ptoluensulfonilaminokarbonila, N'-fenilaminotiokarbonila, 4-hidroksifenilaminokarbonila, 3-hidroksitriptaminokarbonila, i N'-fenilaminotiokarbonila. U slučaju amida zaštitna grupa za amino zajedno sa amino grupom za koju je vezana formira amid koji može biti odabran od formamida, acetamida, hloroacetamida, trihloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, pent-4-enamida, pikolinamida, 3-piridilkarboksamida, N-benzoilfenilalanil amida, benzamida, p-fenilbenzamida, o-nitrofenilacetamida, 2,2-dimetil-2-(onitrofenil)acetamida, o-nitrofenoksiacetamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(onitrofenoksi)propanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o-nitrocinamida, o-nitrobenzamida, 3-(4-tbutil-2,6-dinitrofenil)-2,2-dimetilpropanamida, o-(benzoiloksimetil)benzamida, 2-(acetoksimetil)benzamida, 2-[(t-butildifenilsiloksi)metil]benzamida, 3-(3',6'-diokso-2',4',5'-trimetilcikloheksa-1',4'-dien)-3,3-dimetilpropionamida, o-hidroksi-trans-cinamida, 2-metil-2-(ofenilazofenoksi)propanamida, 4-hlorobutanamida, acetoacetamida, 3-(phidroksifenil)propanamida, (N'-ditiobenziloksikarbonilamino)acetamida, i N-acetilmetionin amida. U slučaju heterocikličnih sistema zaštitna grupa za amino grupu zajedno sa amino grupom za koju je vezana formira heterociklični sistem koji može biti odabran od 4,5-difenil-3-oksazolin-2-ona, N-ftalimida, N-dihloroftalimida, N-tetrahloroftalimida, N-4-nitroftalimida, N-tiodiglikoloila, N-ditiasukcinimida, N-2,3-difenilmaleimida, N-2,3-dimetilmaleimida, N-2,5-dimetilpirola, N-2,5-bis(triizopropilsiloksi)pirola, N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciklopentan adukta, N-1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilaizoindolina, N-difenilsilildietilena, N-5-supstituisanog-1,3-dimetil-1,3,5-triazacikloheksan-2-ona, N-5-supstituisanog-1,3 -benzil-1,3,5 -triazacikloheksan-2-ona, 1-supstituisanog 3,5-dinitro-4-piridona, i 1,3,5-dioksazina. U slučaju N-alkil, N-alkenil, N-alkinil ili N aril amina zaštitna grupa za amino grupu može biti odabrana od N-metila, N-tbutila, N-alila, N-prenila, N-cinamila, N-fenilalila, N-propargila, N-metoksimetila, N-[2-(trimetilsilil)etoksi]metila, N-3-acetoksipropila, N-cijanometila, N-2-azanorbornena, N-benzila, N-4-metoksibenzila, N-2,4-dimetoksibenzila, N-2-hidroksibenzila, N-ferocenilmetila, N-2,4-dinitrofenila, o-metoksifenila, p-metoksifenila, N-9-fenilfluorenila, N-fluorenila, N-2-pikolilamin N'-oksida, N-7-metoksikumar-4-ilmetila, N-difenilmetila, N-bis(4-metoksifenil)metila, N-5-dibenzosuberila, N-trifenilmetila, N-(4-metilfenil)difenilmetila, i N-(4-metoksifenil)difenilmetila. U slučaju imina zaštitna grupa za amino grupu može biti odabrana od N-1,1-dimetiltiometilena, N-benzilidena, N-p-metoksibenzilidena, N-difenilmetilena, N-[2-piridil)mezitil]metilena, N-(N',N'-dimetilaminometilen), N-(N',N'-dibenzilaminometilen), N-(N'-tbutilaminome-tilen), N,N-izopropilidena, N-p-nitrobenzilidena, N-salicilidena, N-5-hlorosalicilidena, N-(5-hloro-2-hidroksifenil)fenilmetilena, N-cikloheksilidena, i N-t-butilidena. U slučaju enamina zaštitna grupa za amino grupu može biti odabrana od N-(5,5-dimetil-3-okso-1-cikloheksenil), N-2,7-dihloro-9-fluorenilmetilena, N-1-(4,4-dimetil-2,6-dioksocikloheksiliden)etila, N-(1,3-dimetil-2,4,6-(1H,3H,5H)-trioksopirimidin-5-iliden)-metila, N-4,4,4-trifluoro-3-okso-1-butenila, i N-(1-izopropil-4-nitro-2-okso-3-pirolin-3-il). U slučaju N-metal derivata zaštitna grupa za amino grupu može biti odabrana od N-borana, Ndifenilborinskog estra, N- dietilborinskog estra, N-9-borabiciklononana, N-difluoroborinskog estra, i 3,5-bis(trifluorometil)fenilboronske kiseline; i takođe uključivati N-fenil(pentakarbonilhromijum)karbenil, N-fenil(pentakarbonil-tungsten)karbenil, N-metil(pentakarbonilhromijum)karbenil, N-metil(pentakarboniltungsten)karbenil, N-bakar helat, N-zink helat, i 18-kruna-6-derivat. U slučaju N-N derivata zaštitna grupa za amino grupu zajedno sa amino grupom za koju je vezana formira N-N derivat koji može biti odabran od N-nitroamino, N-nitrozoamino, amin N-oksid, azid, triazen derivat, i N-trimetilsililmetil-N-benzilhidrazin. U slučaju N-P derivata zaštićena grupa za amino grupu zajedno sa amino grupom za koju je vezana formira N-P derivat koji može biti odabran od difenilfosfinamida, dimetiltiofosfinamida, difeniltiofosfinamida, dialkil fosforamidata, dibenzil fosforamidata, difenil fosforamidata, i iminotrifenilfosforana. U slučaju N-Si derivata zaštitna grupa za NH2može biti odabrana od t-butildifenilsilil i trifenilsilil. U slučaju N-S derivata zaštićena amino grupa može biti odabrana od N-sulfenil ili N-sulfonil derivata. N-sulfenil derivati mogu biti odabrani od benzensulfenamida, 2-nitrobenzensulfenamida, 2,4-dinitrobenzensulfenamida, pentahlorobenzensulfenamida, 2-nitro-4-metoksibenzensulfenamida, trifenilmetilsulfe-namida, 1-(2,2,2-trifluoro-1,1-difenil)etilsulfenamida, i N-3 -nitro-2-piridinsulfenamida. N-sulfonil derivati mogu biti odabrani od metan sulfonamida, trifluorometansulfonamida, t-butilsulfonamida, benzilsulfonamida, 2-(trimetilsilil) etansulfonamida, p-toluensulfonamida, benzensulfonamida, oanizilsulfonamida, 2-nitrobenzensulfonamida, 4-nitrobenzensulfonamida, 2,4-dinitrobenzensulfonamida, 2-naftalensulfonamida, 4-(4',8'-dimetoksinaftilmetil)benzensulfonamida, 2-(4-metilfenil)-6-metoksi-4-metilsulfonamida, 9-antracensulfonamida, piridin-2-sulfonamida, benzotiazol-2-sulfonamida, fenacilsulfonamida, 2,3,6-trimetil-4-metoksibenzensulfonamida, 2,4,6-trimetoksibenzensulfonamida, 2,6-dimetil-4-metoksibenzen sulfonamida, pentametilbenzensulfonamida, 2,3,5,6-tetrametil-4-metoksibenzensulfonamida, 4-metoksibenzensulfonamida, 2,4,6-trimetilbenzensulfonamida, 2,6-dimetoksi-4-metilbenzensulfonamida, 3-metoksi-4-t-butilbenzensulfonamida, i 2,2,5,7,8-pentametilhroman-6-sulfonamida.

[0033] U obimu predmetnog pronalaska zaštitna grupa za SH je definisana da bude S-vezani segment koji se dobija zaštitom SH grupe formiranjem pogodne zaštićene SH grupe. Primeri tako zaštićenih SH grupa uključuju tioetre disulfides, silil tioetre, tioestre, tiokarbonate, i tiokarbamate. U slučaju tioetara zaštitna grupa za SH može biti odabrana od S-alkila, S-benzila, S-pmetoksibenzila, S-o-hidroksibenzila, S-p-hidroksibenzila, S-o-acetoksibenzila, S-pacetoksibenzila, S-p-nitrobenzila, S-o-nitrobenzila, S-2,4,6-trimetilbenzila, S-2,4,6,-trimetoksibenzila, S-4-pikolila, S-2-pikolil-N-oksida, S-2-hinolinilmetila, S-9-antrilmetila, S-9-fluorenilmetila, S-ksantenila, S-ferocenilmetila, S-difenilmetila, S-bis(4-metoksifenil)metila, S-5-dibenzosuberila, S-trifenilmetila, 4-metoksitritila, S-difenil-4-piridilmetila, S-fenila, S-2,4-dinitrofenila, S-2-hinolila, S-t-butila, S-1-adamantila, S-metoksimetila, S-izobutoksimetila, S-benziloksimetila, S-1-etoksietila, S-2-tetrahidropiranila, S-benziltiometila, S-feniltiometila, S-acetamidometila (Acm), S-trimetilacetamidometila, S-benzamidometila, S-aliloksikarbonilaminometila, S-N-[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(N'-piperidino)-fenil-N-aliloksikarbonilaminometila, S-ftalimidometila, S-fenilacetamidometila, S-acetilmetila, S-karboksimetila, S-cijanometila, S-(2-nitro-1-fenil)etila, S-2-(2,4-dinitrofenil)etila, S-2-(4'-piridil)etila, S-2-cijanoetila, S-2-(trimetilsilil)etila, S-2,2-bis(karboetoksi)etila, S-(1-m-nitrofenil-2-benzoil)etila, S-2-fenilsulfoniletila, S-1-(4-metilfenilsulfonil)-2-metilprop-2-ila, i S-phidroksifenacila. U slučaju disulfida zaštićena SH grupa može biti odabrana od S-etil disulfida, S-t-butil disulfida, S-2-nitrofenil disulfida, S-2,4-dinitrofenil disulfida, S-2-fenilazofenil disulfida, S-2-karboksifenil disulfida, i S-3-nitro-2-piridil disulfida. U slučaju silil tioetara zaštitna grupa za SH može biti odabrana od liste grupa koja je navedena iznad za zaštitu OH sa silil etrima. U slučaju tioestara zaštitna grupa za SH može biti odabrana od S-acetila, S-benzoila, S-2-metoksiizobutirila, S-trifluoroacetila, S-N-[[p-bifenilil)-izopropiloksi]karbonil]-N-metil-γaminotiobutirata, i S-N-(t-butoksikarbonil)-N-metil-γ-aminotiobutirata. U slučaju tiokarbonata zaštitna grupa za SH može biti odabrana od S-2,2,2-trihloroetoksikarbonila, S-tbutoksikarbonila, S-benziloksikarbonila, S-p-metoksibenziloksikarbonila, i S-fluorenilmetilkarbonila. U slučaju tiokarbamata zaštićena SH grupa može biti odabrana od S-(N-etilkarbamat) i S-(N-metoksimetilkarbamat).

[0034] Pominjanje ovih grupa ne treba tumačiti kao ograničenje obima pronalaska, pošto su pomenute samo kao ilustracija zaštitnih grupa za OH, amino i SH grupe, ali dalje grupe koje imaju pomenutu funkciju mogu biti poznate stručnjaku u ovoj oblasti tehnike, i treba ih razumeti da su takođe obuhvaćeni predmetnim pronalaskom.

[0035] Da bismo pružili koncizniji opis, neki od kvantitativnih izraza koji su ovde dati nisu kvalificirani terminom "oko". Podrazumeva se da, bez obzira da li se termin „oko“ koristi eksplicitno ili ne, svaka količina koja je ovde data ima za cilj da se odnosi na stvarnu datu vrednost, a takođe treba da se odnosi na aproksimaciju na tako datu vrednost koja bi se razumno mogla zaključiti na osnovu uobičajene veštine iz ove oblasti, uključujući ekvivalente i aproksimacije zbog eksperimentalnih i/ili uslova merenja za takvu datu vrednost.

[0036] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje je jedinjenje sa formulom IC ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar:

pri čemu:

X je -NH-;

R1je -OH ili -CN;

R2je -C(=O)R<a>grupa;

R3je vodonik ili -ORgrupa;

R4je odabrano od -CHzOH i -CH2OC(=O)R<c>;

[0037] Poželjna jedinjenja od jedinjenja sa formulom IC su ona koja imaju opštu formulu a ili b, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar:

[0038] Primetiti da tamo gde jedinjenja imaju opštu formulu a ili b R4ne može biti vodonik.

[0039] Dalje poželjna jedinjenja uključuju jedinjenja sa opštom formulom IC, ICa i ICb, pri čemu:

R1je -OH;

i X; R2; R3; R4; R<a>; R; i R<c>su kao što je iznad definisano.

[0040] Dalje poželjna jedinjenja uključuju jedinjenja sa opštom formulom IC, ICa i ICb, pri čemu:

R2je -C(=O)R<a>grupa pri čemu R<a>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Posebno poželjno R<a>je odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila i supstituisanog ili nesupstituisanog terc-butila. Najpoželjnije R2je acetil;

and X; R1; R3; R4; R; i R<c>su kao što je iznad definisano.

[0041] Dalje poželjna jedinjenja uključuju jedinjenja sa opštom formulom IC, ICa i ICb, pri čemu:

R3je vodonik ili -ORgrupa za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb; pri čemu Rje supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Posebno poželjno Rje odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila i supstituisanog ili nesupstituisanog tercbutila. Poželjnije R3su vodonik i metoksi, pri čemu je vodonik najpoželjnija R3grupa; i X; R1; R2; R4; R<a>; i R<c>su kao što je iznad definisano.

[0042] Dalje poželjna jedinjenja uključuju jedinjenja sa opštom formulom IC, ICa i ICb, pri čemu:

R4je odabrano od -CHzOH i -CH2OC(=O)R<c>za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb; pri čemu je R<c>supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Posebno poželjno R<c>je odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila, i supstituisanog ili nesupstituisanog tercbutila. Najpoželjnije R<c>je metil. Najpoželjnije R4je - CH2OH;

i X; R1; R2; R3; R<a>; i Rsu kao što je iznad definisano.

[0043] Dalje poželjna jedinjenja uključuju jedinjenja sa opštom formulom IC, ICa i ICb, pri čemu:

X je -NH-;

R1je -OH;

i R2; R3; R4; R<a>; R; i R<c>su kao što je iznad definisano.

[0044] Dalje poželjna jedinjenja uključuju jedinjenja sa opštom formulom IC, ICa i ICb, pri čemu:

X je -NH-;

R2je -C(=O)R<a>za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb; pri čemu R<a>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Posebno poželjno R<a>je odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila i supstituisanog ili nesupstituisanog terc-butila. Najpoželjnije R2je acetil;

i R1; R3; R4; R; i R<c>su kao što je iznad definisano.

[0045] Dalje poželjna jedinjenja uključuju jedinjenja sa opštom formulom IC, ICa i ICb, pri čemu:

X je -NH-;

R3je vodonik ili -ORgrupa za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb; pri čemu Rje supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Posebno poželjno Rje odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila i supstituisanog ili nesupstituisanog tercbutila. Poželjnije R3su vodonik i metoksi, pri čemu je vodonik najpoželjnija R3grupa; i R1; R2; R4; R<a>; i R<c>su kao što je iznad definisano.

[0046] Dalje poželjna jedinjenja uključuju jedinjenja sa opštom formulom IC, ICa i ICb, pri čemu:

X je -NH-;

R4je odabrano od -CHzOH i -CH2OC(=O)R<c>za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb; pri čemu je R<c>supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Posebno poželjno R<c>je odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila ili supstituisanog ili nesupstituisanog tercbutila. Najpoželjnije R<c>je metil. Najpoželjnije R4je -CHzOH;

i R1; R2; R3; R<a>; i Rsu kao što je iznad definisano.

[0047] Dalje poželjna jedinjenja uključuju jedinjenja sa opštom formulom IC, ICa i ICb, pri čemu:

X je -NH-;

R1je -OH;

R2je -C(=O)R<a>grupa za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb; pri čemu R<a>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Posebno poželjno R<a>je odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila i supstituisanog ili nesupstituisanog tercbutila. Najpoželjnije R2je acetil;

i R3; R4; R; i R<c>su kao što je iznad definisano.

[0048] Dalje poželjna jedinjenja uključuju jedinjenja sa opštom formulom IC, ICa i ICb; pri čemu:

X je -NH-;

R1je -OH;

R3je vodonik ili -ORgrupa za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb; pri čemu Rje supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Posebno poželjno Rje odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila supstituisanog ili nesupstituisanog tercbutila. Poželjnije R3su vodonik i metoksi, pri čemu je vodonik najpoželjnija R3grupa; i R2; R4; R<a>; i R<c>su kao što je iznad definisano.

[0049] Dalje poželjna jedinjenja uključuju jedinjenja sa opštom formulom IC, ICa i ICb, pri čemu:

X je -NH-;

R1je -OH;

R4je odabrano od -CHzOH i -CH2OC(=O)R<c>za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb; pri čemu R<c>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Posebno poželjno R<c>je odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila i supstituisanog ili nesupstituisanog terc-butila. Najpoželjnije R<c>je metil. Najpoželjnije R4je - CH2OH; i R2; R3; R<a>i Rsu kao što je iznad definisano.

[0050] Dalje poželjna jedinjenja uključuju jedinjenja sa opštom formulom IC, ICa i ICb, pri čemu:

X je -NH-;

R3je vodonik ili -ORgrupa za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb; pri čemu Rje supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Posebno poželjno Rje odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila i supstituisanog ili nesupstituisanog tercbutila.. Poželjnije R3su vodonik i metoksi, pri čemu je vodonik najpoželjnija R3grupa; i R1; R4; i R<c>su kako je iznad definisano.

[0051] Dalje poželjna jedinjenja uključuju jedinjenja sa opštom formulom IC, ICa i ICb, pri čemu:

X je -NH-;

R4je odabrano od -CHzOH i -CH2OC(=O)R<c>za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb; pri čemu R<c>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Posebno poželjno R<c>je odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila i supstituisanog ili nesupstituisanog tercbutila. Najpoželjnije R<c>je metil. Najpoželjnije R4je - CH2OH;

i R1; R3; i Rsu kao što je iznad definisano.

[0052] Dalje poželjna jedinjenja uključuju jedinjenja sa opštom formulom IC, ICa i ICb, pri čemu:

X je -NH-;

R3je vodonik ili -ORgrupa za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb; pri čemu Rje supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Posebno poželjno Rje odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila i supstituisanog ili nesupstituisanog tercbutila. Poželjnije R3su vodonik i metoksi, pri čemu je vodonik najpoželjnija R3grupa; R4je odabrano od -CHzOH i -CH2OC(=O)R<c>za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb; pri čemu R<c>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Posebno poželjno R<c>je odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila i supstituisanog ili nesupstituisanog tercbutila. Najpoželjnije R<c>je metil. Najpoželjnije R4je - CH2OH;

i R1; R2; i R<a>; su kao što je definisano iznad.

[0053] Dalje poželjna jedinjenja uključuju jedinjenja sa opštom formulom IC, ICa i ICb, pri čemu:

X je -NH-;

R1je -OH;

R3je vodonik ili -ORgrupa za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb; pri čemu Rje supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Posebno poželjno Rje odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila i supstituisanog ili nesupstituisanog tercbutila. Poželjnije R3su vodonik i metoksi, pri čemu je vodonik najpoželjnija R3grupa; i R4; i R<c>su kao što je iznad definisano.

[0054] Dalje poželjna jedinjenja uključuju jedinjenja sa opštom formulom IC, ICa i ICb, pri čemu:

X je -NH-;

R1je -OH;

i R3; i Rsu kao što je iznad definisano.

[0055] Dalje poželjna jedinjenja uključuju jedinjenja sa opštom formulom IC, ICa i ICb, pri čemu:

X je -NH-;

i R1je kao što je iznad definisano.

[0056] Dalje poželjna jedinjenja uključuju jedinjenja sa opštom formulom IC, ICa i ICb, pri čemu:

X je -NH-;

R1je -OH;

R3je vodonik ili -ORgrupa za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb; pri čemu Rje supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Posebno poželjno Rje odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila i supstituisanog ili nesupstituisanog tercbutila. Poželjnije R3su vodonik i metoksi, pri čemu je vodonik najpoželjnija R3grupa; R4je odabrano od -CHzOH i -CH2OC(=O)R<c>za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb; pri čemu R<c>je supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkil. Posebno poželjno R<c>je odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila i supstituisanog ili nesupstituisanog tercbutila. Najpoželjnije R<c>je metil. Najpoželjnije R4je - CH2OH.

[0057] Sledeći poželjni supstituenti (gde je dozvoljeno mogućim supstituentnim grupama) se primenjuju na jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb:

U jedinjenjima predmetnog pronalaska, posebno poželjno R1je -OH.

[0058] U jedinjenjima predmetnog pronalaska, posebno poželjno R2je -C(=O)R<a>grupa gde R<a>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Posebno poželjno R<a>je odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila i supstituisanog ili nesupstituisanog terc-butila. Najpoželjnije R2je acetil.

[0059] U jedinjenjima predmetnog pronalaska, posebno poželjno R3je vodonik ili -ORgrupa; pri čemu Rje supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Posebno poželjno Rje odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila i supstituisanog ili nesupstituisanog terc-butila. Poželjnije R3su vodonik i metoksi, pri čemu je vodonik najpoželjnija R3grupa.

[0060] U jedinjenjima predmetnog pronalaska, posebno poželjno R4je odabrano od - CHzOH i -CH2OC(=O)R<c>gde R<c>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Posebno poželjno R<c>je odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila i supstituisanog ili nesupstituisanog terc-butila. Najpoželjnije R<c>je metil. Najpoželjnije R4je -CH2OH;

[0061] U jedinjenjima sa opštom formulom IC, ICa i ICb posebno poželjno R4je odabrano od -CHzOH i -CH2OC(=O)R<c>: za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb; gde R<c>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Posebno poželjno R<c>je supstituisani ili nesupstituisani metil, supstituisani ili nesupstituisani etil, supstituisani ili nesupstituisani n-propil, supstituisani ili nesupstituisani izopropil, supstituisani ili nesupstituisani n-butil, supstituisani ili nesupstituisani izobutil, supstituisani ili nesupstituisani sek-butil i supstituisani ili nesupstituisani terc-butil. Najpoželjnije R<c>je metil. Najpoželjnije R4je -CHzOH.

[0062] Posebno poželjna jedinjenja sa formulom ICa kada R4je -CHzOH ili - CH2OC(=O)R<c>.

[0063] U jedinjenjima predmetnog pronalaska, X je -NH-.

[0064] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su :

• Jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb pri čemu:

R4je odabrano od -CHzOH i -CH2OC(=O)R<c>;

Pri čemu su posebno poželjna jedinjenja sa formulom ICa i/ili jedinjenja gde R4je -CH2OH.

[0065] Posebno poželjna jedinjenja prema predmetnom pronalasku uključuju:

• Jedinjenja sa formulom ICa i/ili jedinjenja gde R4je - CH2OH.

• Jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb gde

R2je -C(=O)R<a>grupa za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb;

R3je vodonik ili -ORgrupa za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb;

R4je odabrano od -CHzOH, i -CH2OC(=O)R<c>;

R<a>je odabrano od vodonika, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila; Rje supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil; i

R<c>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil.

Pri čemu su poželjnija jedinjenja sa formulom ICa i/ili jedinjenja gde R4je -CH2OH.

[0066] Poželjnija jedinjenja prema predmetnom pronalasku uključuju

• Jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb pri čemu

X je -NH-;

R2je -C(=O)R<a>grupa za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb;

R3je vodonik ili -ORgrupa za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb;

R4je -CHzOH;

R<a>je odabrano od vodonika i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila; i Rje supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil.

Pri čemu su posebno poželjnija jedinjenja sa formulom ICa.

• Jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb pri čemu

R2je -C(=O)R<a>grupa za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb;

R3je vodonik ili -ORgrupa za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb;

R4je -CHzOH;

R<a>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil; i

Rje supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil.

Pri čemu su posebno poželjnija jedinjenja sa formulom ICa.

• Jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb pri čemu

X je -NH-;

R2je -C(=O)R<a>grupa za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb;

R3je vodonik ili -ORgrupa za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb;

R4je -CH2OC(=O)R<c>;

R<a>je odabrano od vodonika i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C6alkila; Rje supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil; i

R<c>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil.

Pri čemu su poželjnija jedinjenja sa formulom ICa.

[0067] Posebno poželjnija jedinjenja prema predmetnom pronalasku uključuju:

• Jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb pri čemu

X je -NH-;

R2je -C(=O)R<a>grupa za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb;

R3je vodonik ili metoksi za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb;

R4je -CH2OH; i

R<a>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil.

Pri čemu su čak poželjnija jedinjenja sa formulom ICa.

• Jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb pri čemu

R2je -C(=O)R<a>grupa za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb;

R3je vodonik ili metoksi za jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb;

R4je -CH2OH; i

R<a>je odabrano od metila, etila, n-propila, izopropila i butila, uključujući n-butil, sek-butil, izobutil i terc-butil.

Pri čemu su čak poželjnija jedinjenja sa formulom ICa.

[0068] Još poželjnija jedinjenja prema predmetnom pronalasku uključuju:

• Jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb pri čemu

R2je acetil;

R3je vodonik; i

R4je -CH2OH.

Pri čemu su najpoželjnija jedinjenja sa formulom ICa.

• Jedinjenja sa formulom IC, ICa pi ICb pri čemu

R1je -OH;

R2je acetil;

R3je vodonik; i

R4je -CH2OH.

Pri čemu su najpoželjnija jedinjenja sa formulom ICa.

• Jedinjenje prema predmetnom pronalasku sa formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.

[0069] Pri čemu je posebno poželjno jedinjenje sa formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.

• Jedinjenje prema predmetnom pronalasku sa formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.

[0070] Pri čemu je posebno poželjno jedinjenje sa formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.

[0071] Pri čemu je posebno poželjno jedinjenje sa formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.

[0072] U dodatnim poželjnim tehničkim rešenjima, preference koje su opisane iznad za različite supstituente se kombinuju. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na takve kombinacije poželjnih supstitucija (gde je dozvoljeno mogućim supstituentnim grupama) u jedinjenjima sa formulom IC, ICa i ICb prema predmetnom pronalasku.

[0073] Važna karakteristika gore opisanih jedinjenja je njihova bioaktivnost i posebno njihova citotoksična aktivnost. S tim u vezi, iznenađujuće smo otkrili da jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju pojačanu antitumornu aktivnost, kao što je prikazano u Primerima 27 i 29 do 40.

Kompozicije koje sadrže jedinjenje sa formulom IC, ICa i ICb pronalaska i njihove primene

[0074] U sledećem tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema ovom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač. Primeri administracionog oblika obuhvataju bez ograničenja oralni, lokalni, parenteralni, sublingvalni, rektalni, vaginalni, okularni i intranazalni. Parenteralna administracija uključuje subkutane injekcije, intravenske, intramuskularne, intrasternalne injekcione ili infuzione tehnike. Poželjno, kompozicije se administriraju parenteralno. Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu biti formulisane tako da omoguće jedinjenju prema ovom pronalasku da bude bioraspoloživo nakon administriranja kompozicije životinji, poželjno čoveku. Kompozicije mogu imati oblik jedne ili više doznih jedinica, pri čemu, na primer, tableta može biti pojedinačna dozna jedinica, a posuda jedinjenja prema ovom pronalasku može da sadrži jedinjenje u tečnom ili u obliku aerosola i može da sadrži pojedinačnu ili više doznih jedinica.

[0075] Farmaceutski prihvatljivi nosač ili vehikulum mogu biti čestice, tako da su kompozicije, na primer, u obliku tableta ili praha. Nosač(i) može biti tečan, pri čemu su kompozicije, na primer, oralni sirup ili tečnost za injekcije. Pored toga, nosač(i) može biti gasovit ili tečan tako da se obezbedi aerosolna kompozicija korisna u, na primer, inhalatornoj primeni. Praškovi se takođe mogu koristiti za inhalacione dozne oblike. Pojam "nosač" se odnosi na razblaživač, adjuvans ili ekscipijens, sa kojim se administrira jedinjenje prema predmetnom pronalasku. Takvi farmaceutski nosači mogu biti tečnosti, kao što su voda i ulja, uključujući ona naftnog, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, kao što je ulje od kikirikija, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje i slično. Nosači mogu biti rastvor soli, guma akacija, želatin, skrobna pasta, talk, keratin, koloidni silicijum dioksid, urea, disaharidi i slično. Pored toga, mogu se koristiti pomoćna sredstva, sredstva za stabilizaciju, zgušnjavanje, lubrikanti i boje. U jednom tehničkom rešenju, kada se administriraju životinji, jedinjenja i kompozicije prema ovom pronalasku i farmaceutski prihvatljivi nosači su sterilni. Voda je poželjan nosač kada se jedinjenja prema ovom pronalasku primenjuju intravenozno. Rastvori soli i vodeni rastvori dekstroze i glicerola se takođe mogu koristiti kao tečni nosači, posebno za rastvore za injekcije. Pogodni farmaceutski nosači takođe obuhvataju ekscipijense kao što su skrob, glukoza, laktoza, saharoza, želatin, slad, pirinač, brašno, kreda, silika gel, natrijum stearat, glicerol monostearat, talk, natrijum hlorid, sušeno obrano mleko, glicerol, propilen glikol, voda, etanol i slično. Predmetne kompozicije, ako se želi, mogu takođe da sadrže manje količine sredstava za vlaženje ili emulgatora, ili pH puferskih agenasa.

[0076] Kada je namenjena za oralnu primenu, kompozicija je poželjno u čvrstom ili tečnom obliku, gde su polučvrsti, polutečni, oblik suspenzije i gel oblici uključeni u oblike koji se ovde smatraju ili čvrstim ili tečnim.

[0077] Kao čvrsta kompozicija za oralnu administraciju, kompozicija se može formulisati u obliku praha, granula, komprimovane tablete, pilule, kapsule, žvakaće gume, vafla ili sličnog oblika. Takva čvrsta kompozicija tipično sadrži jedan ili više inertnih razblaživača. Pored toga, može biti prisutno jedno ili više sledećeg: vezivna sredstva kao što su karboksimetilceluloza, etil celuloza, mikrokristalna celuloza ili želatin; ekscipijensi kao što su skrob, laktoza ili dekstrini, sredstva za dezintegraciju kao što su alginska kiselina, natrijum alginat, kukuruzni skrob i slično; lubrikanti kao što je magnezijum stearat; glidanti kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; aroma kao što je pepermint, metil salicilat ili aroma pomorandže; i sredstvo za bojenje.

[0078] Kada je kompozicija u obliku kapsule (npr. želatinske kapsule), ona može da sadrži, pored materijala gore navedenog tipa, tečni nosač kao što je polietilen glikol, ciklodekstrini ili masno ulje.

[0079] Kompozicija može biti u obliku tečnosti, npr. eliksir, sirup, rastvor, emulzija ili suspenzija. Tečnost može biti korisna za oralnu administraciju ili za davanje injekcijom. Kada je namenjena za oralnu administraciju, kompozicija može da sadrži jedan ili više zaslađivača, konzervanasa, boja/bojila i pojačivača arome. U kompoziciju za administraciju injekcijom, takođe mogu biti uključeni jedan ili više surfaktanata, konzervanasa, sredstava za vlaženje, sredstava za dispergovanje, sredstava za suspendovanje, pufera, stabilizatora i izotoničnih agenasa.

[0080] Poželjni način primene je parenteralna primena, uključujući, ali bez ograničenja, intradermalnu, intramuskularnu, intraperitonealnu, intravensku, subkutanu, intranazalnu, epiduralnu, intracerebralnu, intraventrikularnu, intratekalnu, intravaginalnu ili transdermalnu. Preferirani način primene je ostavljen na odluku lekaru, i zavisiće delimično od mesta medicinskog stanja (kao što je mesto kancera). U poželjnijem tehničkom rešenju, jedinjenja prema predmetnom pronalasku se primenjuju intravenozno. Poželjno je da se koriste vremena infuzije do 24 sata, poželjnije 1 do 12 sati, a najpoželjnije je 1 do 6 sati. Posebno su poželjna kratka vremena infuzije koja omogućavaju da se lečenje izvede bez noćnog boravka u bolnici. Međutim, infuzija može trajati 12 do 24 sata ili čak i duže ako je potrebno. Infuzija se može izvoditi u odgovarajućim intervalima od, na primer, 1 do 4 nedelje.

[0081] Tečne kompozicije pronalaska, bilo da su rastvori, suspenzije ili drugi slični oblici, takođe mogu uključivati jedno ili više od sledećeg: sterilne razblaživače kao što su voda za injekcije, rastvor soli, poželjno fiziološki rastvor, Ringerov rastvor, izotonični natrijum hlorid, fiksna ulja kao što su sintetički mono ili digliceridi, polietilen glikoli, glicerin ili drugi rastvarači; antibakterijska sredstva kao što su benzil alkohol ili metil paraben; i sredstva za podešavanje toničnosti kao što su natrijum hlorid ili dekstroza. Parenteralna kompozicija se može zatvoriti u ampulu, špric za jednokratnu upotrebu ili višedoznu bočicu izrađenu od stakla, plastike ili drugog materijala. Fiziološki rastvor je poželjan adjuvans.

[0082] Količina jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja je efikasna u lečenju određenog poremećaja ili stanja zavisiće od prirode poremećaja ili stanja i može se odrediti standardnim kliničkim tehnikama. Dodatno, in vitro ili in vivo testovi se opciono mogu koristiti da pomognu u identifikaciji optimalnih opsega doziranja. Precizna doza koja će se koristiti u kompozicijama takođe će zavisiti od puta administracije i ozbiljnosti bolesti ili poremećaja, i treba je odrediti prema proceni lekara i okolnostima za svakog pacijenta.

[0083] Kompozicije sadrže efikasnu količinu jedinjenja iz predmetnog pronalaska tako da će se dobiti odgovarajuća doza. Tačna doza jedinjenja će varirati u zavisnosti od posebne formulacije, načina administracije, i njegovog specifičnog mesta, domaćina i bolesti koja se leči, npr. kancer i, ako jeste, koji tip tumora. Treba uzeti u obzir i druge faktore kao što su starost, telesna masa, pol, ishrana, vreme administracije, brzina izlučivanja, stanje domaćina, kombinacije lekova, reakcione osetljivosti i težina bolesti. Primena se može sprovoditi kontinuirano ili periodično u okviru maksimalno tolerisane doze.

[0084] Tipično, količina je najmanje oko 0.01% jedinjenja iz predmetnog pronalaska, i može sadržati najmanje 80% mase kompozicije. Kada je namenjena za oralnu primenu, ova količina može da varira u rasponu od oko 0.1% do oko 80% mase kompozicije. Poželjne oralne kompozicije mogu sadržati od oko 4% do oko 50% jedinjenja iz predmetnog pronalaska po masi kompozicije.

[0085] Poželjne kompozicije predmetnog pronalaska se pripremaju tako da parenteralna dozna jedinica sadrži od oko 0.01% do oko 10% po masi jedinjenja iz predmetnog pronalaska. Poželjnija parenteralna dozna jedinica sadrži oko 0.5% do oko 5% mase jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0086] Za intravensku primenu, kompozicija je pogodna za doze od oko 0.1 mg/kg do oko 250 mg/kg telesne mase životinje, poželjno od oko 0.1 mg/kg i oko 20 mg/kg telesne mase životinje, a poželjnije od oko 1 mg/kg do oko 10 mg/kg telesne mase životinje.

[0087] Jedinjenje iz predmetnog pronalaska se može primeniti na bilo koji pogodan način, na primer infuzijom ili bolus injekcijom, apsorpcijom kroz epitelne ili mukokutane slojeve.

[0088] U specifičnim tehničkim rešenjima, može biti poželjno da se jedno ili više jedinjenja ovog pronalaska, ili kompozicija administriraju lokalno na oblast kojoj je potrebno lečenje. U jednom tehničkom rešenju, administracija može biti direktnom injekcijom na mestu (ili ranijem mestu) kancera, tumora ili neoplastičnog ili preneoplastičnog tkiva.

[0089] Može se koristiti i plućna administracija, npr. korišćenjem inhalatora ili nebulizatora, i formulacija sa agensom za aerosolizaciju, ili putem perfuzije u fluorougljenik ili sintetički plućni surfaktant. U određenim tehničkim rešenjima, jedinjenje iz predmetnog pronalaska se može formulisati kao supozitorija, sa tradicionalnim vezivnim sredstvima i nosačima kao što su trigliceridi.

[0090] Predmetne kompozicije mogu biti u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, tableta, pilula, peleta, kapsula, kapsula koje sadrže tečnosti, praškova, formulacija sa produženim oslobađanjem, supozitorija, emulzija, aerosola, sprejeva, suspenzija ili u bilo kom drugom obliku pogodnom za upotrebu. Drugi primeri pogodnih farmaceutskih nosača su opisani u "Remington's Pharmaceutical Sciences" od E.W. Martina.

[0091] Farmaceutske kompozicije se mogu pripremiti korišćenjem metodologije dobro poznate u farmaceutskoj struci. Na primer, kompozicija namenjena za davanje injekcijom može se pripremiti kombinovanjem jedinjenja iz ovog pronalaska sa vodom, ili drugim fiziološki pogodnim razblaživačem, kao što je fiziološki rastvor puferovan fosfatom, tako da se formira rastvor. Može se dodati surfaktant da bi se olakšalo formiranje homogenog rastvora ili suspenzije.

[0092] Poželjne kompozicije prema predmetnom pronalasku uključuju:

• Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska i disaharid.

Posebno poželjno disaharidi su odabrani od laktoze, trehaloze, saharoze, maltoze, izomaltoze, celobioze, izosaharoze, izotrehaloze, turanoze, melibioze, gentiobioze, i njihovih smeša.

• Liofilizovane farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz predmetnog pronalaska i disaharid. Posebno poželjni disaharidi su odabrani od laktoze, trehaloze, saharoze, maltoze, izomaltoze, celobioze, izosaharoze, izotrehaloze, turanoze, melibioze, gentiobioze i njihovih smeša.

[0093] Odnos aktivne supstance prema disaharidu u tehničkim rešenjima predmetnog pronalaska je određen prema rastvorljivosti disaharida i, kada se formulacija osuši zamrzavanjem, takođe prema mogućnosti sušenja zamrzavanjem disaharida. Predviđeno je da ovaj odnos aktivna supstanca: disaharid (w/w) može biti oko 1:10 u nekim tehničkim rešenjima, oko 1:20 u drugim tehničkim rešenjima, oko 1:50 u još daljim tehničkim rešenjima. Predviđeno je da druga tehnička rešenja imaju takve odnose u opsegu od oko 1:5 do oko 1:500, a još dalja tehnička rešenja imaju takve odnose u opsegu od oko 1:10 do oko 1:500.

[0094] Kompozicija koja sadrži jedinjenje iz predmetnog pronalaska može biti liofilizovana. Kompozicija koja sadrži jedinjenje iz predmetnog pronalaska se obično nalazi u bočici koja sadrži određenu količinu takvog jedinjenja.

[0095] Otkrili smo da su jedinjenja iz predmetnog pronalaska i kompozicije iz predmetnog pronalaska posebno efikasne u lečenju kancera.

[0096] Prema tome, kao što je ranije opisano, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili kompoziciju za primenu u lečenju kancera, a poželjnije kancera koji se bira između kancera pluća, uključujući nesitnoćelijski kancer pluća i sitnoćelijski kancer pluća, kancera debelog creva, kancera dojke, kancera pankreasa, sarkoma, kancera jajnika, kancera prostate i kancera želuca.

[0097] Prema tome, jedinjenja i kompozicije prema predmetnom pronalasku su korisne za inhibiciju umnožavanja ili proliferacije tumorske ćelije ili ćelije kancera, ili za lečenje kancera kod životinje.

[0098] Jedinjenja i kompozicije prema predmetnom pronalasku pokazuju odličnu aktivnost u lečenju kancera kao što je kancer pluća uključujući nesitnoćelijski kancer pluća i sitnoćelijski kancer pluća, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer pankreasa, sarkom, kancer jajnika, kancer prostate i kancer želuca. Najpoželjniji kanceri su odabrani od kancera pluća uključujući nesitnoćelijski kancer pluća i sitnoćelijski kancer pluća, kancer dojke, kancer pankreasa i kolorektalni kancer.

[0099] U predmetnoj prijavi, "kancer" podrazumeva tumore, neoplazije i bilo koju drugu malignu bolest koji uzrokuju maligno tkivo ili ćelije.

[0100] Pojam "lečenje", kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, znači preokretanje, oslabljivanje, ublažavanje ili inhibiranje napredovanja bolesti ili stanja na koje se taj termin odnosi, ili jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Pojam "lečenje", kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na čin lečenja kao što je "lečenje" definisano neposredno iznad.

[0101] Jedinjenja i kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu se administrirati životinji koja je takođe bila podvrgnuta operaciji kao tretman za kancer. U jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, dodatni tretman je terapija zračenjem.

[0102] U specifičnom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, jedinjenje ili kompozicija prema predmetnom pronalasku se administrira istovremeno sa terapijom zračenjem. U drugom specifičnom tehničkom rešenju, terapija zračenjem se primenjuje pre ili posle administracije jedinjenja ili kompozicije predmetnog pronalaska, poželjno najmanje sat, tri sata, pet sati, 12 sati, dan, nedelju, mesec, poželjnije nekoliko meseci (npr. do tri meseca) pre ili posle administracije jedinjenja ili kompozicije predmetnog pronalaska.

[0103] Može se koristiti bilo koji protokol terapije zračenjem u zavisnosti od vrste kancera koji se leči. Na primer, ali ne kao ograničenje, može se primeniti rendgensko zračenje; posebno, visokoenergetski meganapon (zračenje veće od 1 MeV energije) se može koristiti za duboke tumore, a elektronski snop i ortonaponsko rendgensko zračenje se mogu koristiti za kancere kože. Radioizotopi koji emituju gama-zrake, kao što su radioaktivni izotopi radijuma, kobalta i drugih elemenata, takođe se mogu administrirati.

[0104] U sledećem tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, obezbeđen je komplet koji sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0105] U jednom tehničkom rešenju, komplet prema ovom tehničkom rešenju je za upotrebu u lečenju kancera, a poželjnije kancera izabranog od kancera pluća, uključujući nesitnoćelijski kancer pluća i sitnoćelijski kancer pluća, kancera debelog creva, kancera dojke, kancera pankreasa, sarkoma, kancera jajnika, kancera prostate i kancera želuca.

[0106] U daljem tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, obezbeđen je proces za dobijanje jedinjenja sa formulom IC, ICa i ICb , ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra, koji obuhvata korak reagovanja jedinjenja sa formulom II sa jedinjenjem formule III da se dobije jedinjenje formule IV:

pri čemu (gde je dozvoljeno mogućim supstituentnim grupama):

X je -NH-;

R2je -C(=O)R<a>grupa;

R3je vodonik ili -ORgrupa;

R4je odabrano od -CHzOH i -CH2OC(=O)R<c>;

R<a>je odabrano od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila;

Rje odabrano od stituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila; i R<c>je odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila.

[0107] Poželjni procesi prema predmetnom pronalasku uključuju:

• Proces koji koristi jedinjenje sa formulom II pri čemu:R2je -C(=O)R<a>grupa pri čemu R<a>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C12alkil. Posebno poželjno R<a>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Poželjnije R<a>je supstituisana ili nesupstituisana alkil grupa odabrana od metila, etila, n-propila, izopropila, i butila, uključujući n-butil, sek-butil, izobutil i terc-butil, pri čemu je metil najpoželjnija R<a>grupa.

• Proces pri čemu jedinjenje sa formulom III je odabrano od jedinjenja sa formulom IIIa i IIIb:

pri čemu

X je -NH-;

R3je odabrano od vodonika i ORpri čemu Rje supstituisani ili nesupstituisani C1-C12alkil. Posebno poželjno Rje supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Poželjnije Rje supstituisana ili nesupstituisana alkil grupa odabrana od metila, etila, n-propila, izopropila, i butila, uključujući n-butil, sek-butil, izobutil i tercbutil. Poželjnije R<3>je vodonik ili metoksi. Najpoželjnije R<3>je vodonik;

R<4>je -CHzOH.

• Proces koji koristi jedinjenje sa formulom III, IIIa ili IIIb pri čemu R4je - CH2OH.

Poželjan je proces koji koristi jedinjenje sa formulom IIIa ili IIIb pri čemu R4je kao što je definisano iznad.

Poželjniji je proces koji koristi jedinjenje sa formulom IIIa pri čemu R4je kao što je definisano iznad.

PRIMERI

[0108] Jedinjenje 1 je pripremljeno kao što je opisano u primeru 20 iz WO 01/87895.

[0109] Referentna jedinjenja A, B, C, D, E, F, ET-736, i PM01183 su pripremljena kao što je opisano u WO 03/014127 (Jedinjenja 19, 18, 44, 43, 2,1, 26, i 27 redom).

Primer 1.

[0110]

[0111] U rastvor 1 (0.5 g, 0.80 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL, 0.04 M) dodat je L-triptofanol (2-S) (533 mg, 3.0 mmol, Sigma-Aldrich). Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 16 h i zatim je sirćetna kiselina evaporisana. Vodeni zasićeni rastvor NaHCO3je dodat i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, 1:1) je dala jedinjenjenja 3-S (616 mg, 97%) i 3a-S (12 mg, 2%).

3-S

[0112] Rf= 0.50 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0113]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.71 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 11.7, 1.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.45 (dq, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.01-2.78 (m, 5H), 2.62 (dd, J= 15.3, 4.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).

[0114] ESI-MS m/z: 794.2 (M+H)<+>.

3a-S

[0115] Rf= 0.70 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0116]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.36-4.22 (m, 3H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 10.5, 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 3H), 2.72 (dd, J = 15.1, 4.0 Hz, 1H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); 2.05 (s, 3H).

[0117]<13>C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.2, 170.7, 168.6, 147.5, 145.8, 143.0, 141.1, 140.4, 135.6, 130.1, 129.5, 126.7, 122.2, 121.2, 120.9, 119.4, 118.4, 118.2, 118.2, 113.6, 113.5, 110.9, 110.0, 109.1, 102.1, 91.4, 67.2, 63.4, 61.3, 60.4, 59.7, 59.1, 54.8, 54.6, 47.7, 42.0, 41.6, 31.6, 24.0, 22.6, 21.0, 15.9, 14.2,9.7.

[0118] ESI-MS m/z: 836.2 (M+H)<+>.

[0119] B)

[0120] U rastvor 3-S (616 mg, 0.77 mmol) u CH3CN:H2O (1.39:1, 51 mL, 0.015 M) dodat je AgNO3(3.40 g, 23.3 mmol). Nakon 3 h na 23 °C, reakciona smeša je kvenčovana smešom 1:1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3, mešana je tokom 15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 5 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije 4-S (471 mg, 78%).

[0121] Rf= 0.50 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0122]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.71 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.25 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.52 (br s, 3H), 4.22 (dd, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.54 (br s, 2H), 3.35 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.01-2.93 (m, 3H), 2.88 (br s, 3H), 2.63 (dd, J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).

[0123]<13>C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 171.9, 168.6, 147.5, 145.4, 142.9, 141.2, 140.7, 135.5, 130.4, 126.8, 122.3, 122.0, 121.3, 119.4, 118.4, 115.2, 112.8, 111.0, 110.0, 109.6, 101.8, 81.9, 76.8, 65.2, 62.8, 62.5, 60.4, 58.1, 57.9, 55.9, 55.1, 53.4, 51.6, 41.8, 41.3, 39.6, 24.1, 23.8, 20.5, 15.8, 9.7.

[0124] ESI-MS m/z: 767.3 (M-H2O+H)<+>.

[0125] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z 767.2788 [M-H2O+H]<+>(Izračunato za C41H43N4O9S: 767.2745).

[0126] B’)

[0127] U rastvor 3a-S (30 mg, 0.035 mmol) u CH3CN:H2O (1.39:1, 2.4 mL, 0.015 M) dodat je AgNO3(180 mg, 1.07 mmol). Nakon 3 h na 23 °C, reakciona smeša je kvenčovana smešom 1:1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3, mešana tokom15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 5 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije 4a-S (24 mg, 83%).

[0128] Rf= 0.60 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0129]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.06 (dddt, J = 34.7, 8.0, 7.1, 1.1 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 12.9, 1.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 4.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.71 (dd, J = 15.0, 3.9 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 15.1, 9.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).

[0130] ESI-MS m/z: 809.2 (M-H2O+H)<+>.

Primer 2

[0131]

A)

[0132] Rastvoru 1 (0.5 g, 0.80 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL, 0.04 M) je dodat D-triptofanol (2-R) (533 mg, 3.0 mmol, Sigma-Aldrich). Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 16 h i zatim je sirćetna kiselina evaporisana. Vodeni zasićeni rastvor NaHCO3je dodat i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, 1:1) dala je jedinjenje 3-R (479 mg, 75%).

[0133] Rf= 0.44 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0134]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.04 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.45 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (m, 3H).

[0135] ESI-MS m/z: 794.3 (M+H)<+>.

[0136] B)

[0137] Rastvoru 3-R (479 mg, 0.60 mmol) u CH3CN:H2O (1.39:1, 40 mL, 0.015 M) dodat je AgNO3(3.03 g, 18.1 mmol). Nakon 3 h na 23 °C, reakciona smeša je kvenčovana smešom 1:1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3, mešana tokom 15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 5 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije 4-R (428 mg, 91%).

[0138] Rf= 0.45 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0139]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 7.9, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 11.5, 1.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.56-4.47 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.8, 3.8 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).

[0140]<13>C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.8, 168.6, 147.6, 145.4, 143.0, 141.3, 140.7, 136.0, 131.1, 130.0, 129.6, 126.6, 122.1, 121.6, 121.2, 119.4, 118.4, 115.6, 112.9, 111.1, 110.6, 101.8, 81.7, 65.8, 62.7, 61.8, 60.4, 60.3, 57.9, 57.8, 56.1, 55.0, 52.1, 42.2, 41.3, 41.1, 23.8, 23.4, 20.5, 15.7, 9.8.

[0141] ESI-MS m/z: 767.6 (M-H2O+H)<+>.

[0142] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767.2799 [M-H2O+H]<+>(Izračunato za C41H43N4O9S: 767.2745).

Referentni primer 3. Sinteza alil N-[(R)-(2-amino-3-(1H-indol-3-il)propil)]karbamata (9-R)

A)

[0144] Rastvoru D-triptofanola (2-R) (2.0 g, 10.4 mmol) u CH3CN (42 mL, 4 mL/mmol) dodat je di-terc-butil dikarbonat (4.6 g, 20.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 3 h i koncentrovana pod vakuumom. Primenjena je fleš hromatografija (CH2Cl2:CH3OH od 99:1 do 85:15) da se dobije 5-R (2.2 g, 73%).

[0145] Rf= 0.5 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0146]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.29-7.10 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.44 (s, 9H).

[0147] B)

[0148] U rastvor 5-R (2.4 g, 8.2 mmol) u CH2Cl2(50 mL, 6 mL/mmol) dodat je ftalimid (2.7 g, 18.2 mmol), trifenilfosfin (4.8 g, 18.2 mmol) i smeša je ohlađena na 0 °C. Rastvor dietil azodikarboksilat rastvora je dodat u CH2Cl2(25 mL, 3 mL/mmol) tokom 15 min. Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 16 h, koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije 6-R (3.3 g, 96%).

[0149] Rf= 0.7 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0150]<1>H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.04 (m, 3H)., 4.81 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 13.9, 9.9 Hz, 1H), 3.08-3.01 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).

[0151] C)

[0152] U rastvor 6-R (3.25 g, 7.74 mmol) u etanolu (231 mL, 30 mL/mmol) dodat je hidrazin monohidrat (37 mL, 774 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C u zatvorenoj epruveti tokom 2.25 h, koncentrovana pod vakuumom. Fleš hromatografija (EtOAc:CH3OH, od 100:1 do 50:50) dala je 7-R (2.15 g, 96%).

[0153] Rf= 0.2 (EtOAc:CH3OH, 6:4).

[0154]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 13.1, 9.7 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).

[0155] ESI-MS m/z: 290.2 (M+H)<+>.

[0156] D)

[0157] U rastvor 7-R (2.15 g, 7.4 mmol) u CH3CN (74 mL, 10 mL/mmol) i DMF (7.4 mL, 1 mL/mmol) dodat je N,N-diizopropiletilamin (1.06 mL, 5.9 mmol) i alil hloroformat (7.9 mL, 74 mmol). Reakcija je mešana na 23 °C tokom 16 h. Smeša je razblažena sa EtOAc, NH4Cl je dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (Heksan:EtOAc, od 100:1 do 1:100) da se dobije 8-R (1.69 g, 61%).

[0158] Rf= 0.4 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0159]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.16 (dddd, J = 27.8, 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.3, 10.7, 5.6 Hz, 1H), 5.34-5.22 (m, 1H), 5.20 (dt, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.55 (dq, J = 5.4, 1.7 Hz, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.35 (dt, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.95 (ddd, J = 21.6, 15.4, 9.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).

[0160] ESI-MS m/z: 274.3 (M-Boc+H)<+>.

[0161] E)

[0162] U rastvor 8-R (1.30 g, 3.50 mmol) u CH2Cl2(58 mL, 16.6 mL/mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (30 mL, 8.3 mL/mmol). Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 1.5 h, koncentrovana pod vakuumom da se dobije sirovi 9-R koji je korišćen u sledećim koracima bez daljeg prečišćavanja.

[0163] Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0164]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.87 (ddt, J = 16.4, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.34-5.13 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.62 (bs, 1H), 3.42 (dd, J = 14.9, 3.9 Hz, 1H), 3.36-3.20 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 2H).

[0165] ESI-MS m/z: 274.3 (M+H)<+>.

Referentni primer 4. Sinteza alil N-[(S)-(2-amino-3-(1H-indol-3-il)propil)]karbamata (9-S)

[0166]

A)

[0167] U rastvor L-triptofanola (2-S) (2.0 g, 10.4 mmol) u CH3CN (42 mL, 4 mL/mmol) dodat je Di-terc-butil dikarbonat (4.6 g, 20.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 3 h, koncentrovana pod vakuumom. Primenjena je fleš hromatografija (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije 5-S (2.24 g, 73%).

[0168] Rf= 0.5 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0169]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.70 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.42 (s, 9H).

[0170]

[0171] U rastvor 5-S (1.2 g, 4.13 mmol) u CH2Cl2(24.8 mL, 6 mL/mmol) dodat je ftalimid (1.33 g, 9.1 mmol), trifenilfosfin (2.4 g, 9.1 mmol) i smeša je ohlađena na 0 °C. Rastvor dietil azodikarboksilat rastvora (3 mL, 10.32 mmol) dodavan je u CH2Cl2(12.4 mL, 3 mL/mmol) tokom 15 min. Reakcija je mešana na 23 °C tokom 16 h, koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije 6-S (2.8 g, >100%).

[0172] Rf= 0.7 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0173]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 3H)., 4.74 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 13.9, 9.9 Hz, 1H), 3.10-3.01 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).

[0174]

[0175] U rastvor 6-S (0.86 g, 2.07 mmol) u etanolu (72 mL, 36 mL/mmol) dodat je hidrazin monohidrat (10 mL, 207 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C u zatvorenoj epruveti tokom 2.25 h, koncentrovana pod vakuumom. Primenjena je fleš hromatografija (EtOAc:CH3OH, od 100:1 do 50:50) da se dobije 7-S (1.0 g, 84%).

[0176] Rf= 0.2 (EtOAc:CH3OH, 6:4).

[0177]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13-6.97 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.01-2.76 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).

[0178] ESI-MS m/z: 290.3 (M+H)<+>.

[0179]

[0180] U rastvor 7-S (0.95 g, 3.3 mmol) u CH3CN (33 mL, 10 mL/mmol) i DMF (3.3 mL, 1 mL/mmol) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.5 mL, 2.6 mmol) i alil hloroformat (3.5 mL, 33 mmol). Reakcija je mešana na 23 °C tokom 20 h. Smeša je razblažena sa EtOAc, NH4Cl je dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (Heksan:EtOAc, od 100:1 do 1:100) da se dobije 8-S (0.88 g, 73%).

[0181] Rf= 0.5 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0182]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (dddd, J= 27.8, 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.90 (ddt, J= 17.3, 10.7, 5.6 Hz, 1H), 5.31-5.18 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.59-4.52 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.37 (dt, J= 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.05-2.87 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).

[0183] ESI-MS m/z: 274.3 (M-Boc+H)<+>.

[0184]

[0185] U rastvor 8-S (0.875 g, 2.3 mmol) u CH2Cl2(38 mL, 16.6 mL/mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (19 mL, 8.3 mL/mmol). Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 2 h, koncentrovana pod vakuumom da se dobije sirovi 9-S koji je korišćen u sledećim koracima bez daljeg prečišćavanja.

[0186] Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0187]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.56 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 5.94 (ddt, J= 16.4, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.34-5.16 (m, 2H), 4.56 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.60 (bs, 1H), 3.43 (dd, J= 14.9, 3.9 Hz, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 2H).

[0188] ESI-MS m/z: 274.3 (M+H)<+>.

Referentni primer 5

[0189]

A)

[0190] U rastvor 1 (1.45 g, 2.33 mmol) u sirćetnoj kiselini (58 mL, 0.08 M) dodat je 9-R (0.95 g, 3.50 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 18 h i zatim je sirćetna kiselina evaporisana. Vodeni zasićeni rastvor NaHCO3je dodat i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, 1:1) daje jedinjenje 10-R (1.3 g, 64%).

[0191] Rf= 0.5 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0192]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 7.36 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J= 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (td, J= 7.5, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 5.99-5.89 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.44-5.21 (m, 2H), 5.14-4.99 (m, 2H), 4.63 (ddd, J= 7.3, 4.4, 1.5 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 4.21 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.48-3.43 (m, 3H), 3.27 (dt, J= 13.2, 4.0 Hz, 1H), 3.04-2.88 (m, 2H), 2.56 (dd, J= 15.2, 3.8 Hz, 1H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).

[0193] ESI-MS m/z: 877.3 (M+H)<+>.

[0194] B)

[0195] U rastvor 10-R (600 mg, 0.68 mmol) u CH2Cl2(12 mL, 18 mL/mmol) dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (77 mg, 0.1 mmol) i sirćetna kiselina (0.4 mL, 6.8 mmol). Tributilkalaj hidrid (1.1 mL, 4.08 mmol) je dodat na 0 °C, reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 0.5 h i koncentrovana pod vakuumom. Dobijena sirova supstanca je razblažena sa EtOAc, dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4Cl, i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Primenjena je fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, od 100:1 do 1:100 i EtOAc:CH3OH, od 100:1 do 1:100) da se dobije 11-R (440 mg, 82%).

[0196] Rf= 0.5 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).

[0197]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.11 (ddt, J= 8.3, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.03 (ddt, J = 8.3, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.02 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.28 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 4H), 3.32-3.13 (m, 3H), 2.95 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.73-2.57 (m, 1H), 2.42 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).

[0198] ESI-MS m/z: 793.2 (M+H)<+>.

[0199] C)

[0200] U rastvor 11-R (850 mg, 1.07 mmol) u CH3CN:H2O (1.39:1, 70 mL, 0.015 M) dodat je AgNO3(3.64 g, 21.4 mmol). Nakon 17 h na 23 °C, reakcija je kvenčovana smešom 1:1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3, mešana tokom 15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 5 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije 12-R (553 mg, 66%).

[0201] Rf= 0.3 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0202]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.11 (ddt, J= 8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (ddt, J= 8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.16 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.51 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J= 11.3, 2.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 3.24 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 2.99-2.78 (m, 4H), 2.66 (dd, J= 14.9, 3.5 Hz, 1H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).

[0203]<13>C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 171.7, 169.4, 148.7, 145.9, 143.7, 141.4, 140.9, 136.9, 130.8, 130.0, 129.7, 126.0, 121.4, 121.0, 119.7, 119.1, 118.4, 117.5, 114.9, 110.8, 107.5, 106.4, 102.1, 91.3, 63.2, 60.0, 59.0, 58.6, 55.3, 54.6, 52.7, 52.4, 48.4, 45.8, 42.5, 40.2, 24.5, 23.2, 19.2, 15.0, 8.2.

[0204] ESI-MS m/z: 766.2 (M-H2O+H)<+>.

[0205] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 766.2972 [M-H2O+H]<+>(Izračunato za C41H44N5O8S<+>: 766.2905).

[0206] C')

[0207] U rastvor 10-R (700 mg, 0.8 mmol) u CH3CN:H2O (1.39:1, 87.5 mL, 0.015 M) dodat je AgNO3(2.66 g, 16 mmol). Nakon 20 h na 23 °C, reakciona smeša je kvenčovana smešom 1:1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3, mešana tokom 15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 5 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2: CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije 13-R (438 mg, 63%).

[0208] Rf= 0.40 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0209]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.37 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.11 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.05-5.90 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.40-5.07 (m, 4H), 4.88 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 4.68-4.50 (m, 3H), 4.28-4.13 (m, 1H), 4.08 (dt, J= 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.40 (m, 4H), 3.37-3.19 (m, 2H), 2.98-2.79 (m, 2H), 2.59-2.36 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.08 (s, 3H).

[0210] ESI-MS m/z: 850.3 (M-H2O+H)<+>.

Referentni primer 6

[0211]

A)

[0212] U rastvor 1 (955 mg, 1.5 mmol) u sirćetnoj kiselini (37.5 mL, 0.08 M) dodat je 9-S (627 mg, 2.29 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 18 h i zatim je sirćetna kiselina evaporisana. Vodeni zasićeni rastvor NaHCO3je dodat i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, 1:1) daje jedinjenje 10-S (756 mg, 58%).

[0213] Rf= 0.4 (Heksan: EtOAc, 1:1).

[0214]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.36 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (td, J= 7.5, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.23 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.07-5.93 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.41-5.19 (m, 2H), 5.1 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.66 (dt, J= 5.9, 1.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.33-4.20 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 3.22-3.13 (m, 1H), 3.11-2.88 (m, 4H), 2.66 (dd, J= 15.2, 4.2 Hz, 1H), 2.51 (dd, J= 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).

[0215] ESI-MS m/z: 877.3 (M+H)<+>.

[0216]

[0217] U rastvor 10-S (650 mg, 0.72 mmol) u CH2Cl2(13.3 mL, 18 mL/mmol) dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (83 mg, 0.11 mmol) i sirćetna kiselina (0.42 mL, 7.4 mmol). Tributilkalaj hidrid (1.2 mL, 4.4 mmol) je dodat na 0 °C, reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 0.5 h, i koncentrovana pod vakuumom. Primenjena je fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, od 100:1 do 1:100 i EtOAc:CH3OH, od 100:1 do 1:100) da se dobije 11-S (445 mg, 78%).

[0218] Rf= 0.5 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).

[0219]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.36 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.12 (ddt, J= 8.3, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (ddt, J= 8.3, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.26 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.36-4.17 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 3H), 2.98-2.75 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.47 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.17 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).

[0220] ESI-MS m/z: 793.3 (M+H)<+>.

[0221] C)

[0222] U rastvor 11-S (435 mg, 0.55 mmol) u CH3CN:H2O (1.39:1, 38.5 mL, 0.015 M) dodat je AgNO3(1.84 g, 11 mmol). Nakon 24 h na 23 °C, reakcija je kvenčovana smešom 1:1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3, mešana tokom 15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 5 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije 12-S (152 mg, 35%).

[0223] Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0224]<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.34 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (ddt, J= 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.95 (ddt, J= 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.31-6.25 (m, 1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 5.31 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.40-4.19 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.03-2.85 (m, 4H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.59 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 2.52-2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).

[0225]<13>C NMR (126 MHz, CD3OD): δ 171.4, 169.3, 148.6, 145.8, 143.5, 141.2, 140.8, 136.5, 131.2, 130.3, 129.5, 126.3, 121.6, 121.2, 119.8, 119.4, 118.6, 117.5, 114.9, 111.0, 107.5, 107.4, 102.2, 91.1, 63.5, 60.5, 59.2, 58.5, 55.3, 54.7, 53.4, 52.7, 48.6, 44.7, 42.7, 39.9, 24.3, 23.4, 19.2, 15.1, 8.2.

[0226] ESI-MS m/z: 766.2 (M-H2O+H)<+>.

[0227] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 766.2958 [M-H2O+H]<+>(Izračunato za C41H44N5O8S: 766.2905).

[0228] C’)

[0229] U rastvor 10-S (5 mg, 0.006 mmol) u CH3CN:H2O (1.39:1, 0.5 mL, 0.015 M) je dodat AgNO3(29 mg, 0.17 mmol). Nakon 20 h na 23 °C, reakciona smeša je kvenčovana smešom 1:1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3, mešana tokom 15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 5 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije 13-S (5 mg, 100%).

[0230] Rf= 0.40 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0231]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.37 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.12 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.08-5.97 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.42-5.19 (m, 4H), 4.88 (s, 1H), 4.69-4.65 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.68-3.40 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.73-2.57 (m, 2H), 2.53-2.37 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.03 (s, 3H). ESI-MS m/z: 850.3 (M-H2O+H)<+>.

Referentni primer 7. Sinteza referentnih jedinjenja 14-S i 15-S

[0232]

[0233] U rastvor 1 (50 mg, 0.08 mmol) u sirćetnoj kiselini (1 mL, 0.08 M) dodat je L-triptofan (50 mg, 0.24 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 17 h i zatim je sirćetna kiselina evaporisana. Vodeni zasićeni rastvor NaHCO3je dodat i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Fleš hromatografija (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 80:20) dala je jedinjenje 14-S (58 mg, 90%).

[0234] Rf= 0.20 (CH2Cl2:CH3OH, 10:1).

[0235]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 7.39 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J= 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J= 7.5, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.15 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.35 (dd, J= 11.7, 2.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3.07-2.88 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.42-2.21 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).

[0236] ESI-MS m/z: 808.6 (M+H)<+>.

[0237] B)

[0238] U rastvor 14-S (52 mg, 0.066 mmol) u CH3CN:H2O (2:1, 4.5 mL, 0.015 M) dodat je AgNO3(164 mg, 1.45 mmol). Nakon 20 h na 23 °C, smeša 1:1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3je dodata, mešana tokom 15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 30 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 70:30) da se dobije 15-S (18 mg, 35%).

[0239] Rf= 0.15 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0240]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.76 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.23 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 6.01 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.28 (dd, J= 11.4, 2.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.03 (dd, J= 15.8, 5.2 Hz, 1H), 2.91-2.82 (m, 3H), 2.44 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).

[0241]<13>C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 173.7, 171.2, 168.7, 147.5, 145.7, 142.8, 141.2, 140.8, 135.6, 129.8, 126.3, 122.8, 121.5, 121.2, 119.9, 118.6, 117.7, 115.0, 111.1, 101.9, 81.5, 66.8, 62.9, 60.4, 57.9, 55.8, 55.1, 52.3, 42.3, 41.3, 38.3, 31.9, 29.4, 28.9, 24.5, 24.0, 23.8, 22.7, 20.5, 16.0, 9.7.

[0242] ESI-MS m/z: 781.6 (M-H2O+H)<+>.

[0243] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 781.2610 [M-H2O+H]<+>(Izračunato za C41H41N4O10S: 781.2538).

Primer 8.

A) Sinteza (S)-5-metoksi-triptofanol (17-S)

[0244]

[0245] U rastvor LiAlH4(23.4 mL, 1.0 M u TF-u, 23.4 mmol) na -40 °C pažljivo je dodata H2SO4(0.31 mL, 5.57 mmol) i suspenzija 5-metoksi-L-triptofana (16-S) (1.0 g, 4.26 mmol, Chem-Impex) u TF-u (13.4 mL, 0.3 M). Reakciona smeša je ostavljena da se razvija na 23 °C, zagrevana tokom 3 h na 80 °C i 18 h na 23 °C. Ohlađena na -21 °C reakciona smeša je pažljivo kvenčovana sa NaOH 2N do baznog pH. Dodat je EtOAc i smeša je filtrirana kroz Celite<®>i oprana sa CH3OH. Sirova supstanca je koncentrovana pod vakuumom da se dobije 17-S kao sirova supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0246] Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 4:1).

[0247]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19 (dt, J= 8.8, 0.7 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.72 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.63-3.48 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.86 (ddt, J= 14.3, 6.1, 0.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J= 14.3, 7.5 Hz, 1H).

[0248] ESI-MS m/z: 221.4 (M+H)<+>.

B) Sinteza (R)-5-metoksi-triptofanola (17-R)

[0249]

[0250] U rastvor LiAlH4(11.7 mL, 1.0 M u TF, 11.7 mmol) na -40 °C dodata je pažljivo H2SO4(0.31 mL, 5.75 mmol) i suspenzija 5-metoksi-D-triptofana (16-R) (0.5 g, 2.13 mmol, Aldrich) u TF-u (6.7 mL, 0.3 M). Reakciona smeša je ostavljena da se razvija na 23 °C, zagreva se tokom 3.5 h na 80 °C i 18 h na 23 °C. Ohlađena na -21 °C reakciona smeša je pažljivo kvenčovana sa NaOH 2N do bazne pH. EtOAc je dodat i smeša je filtrirana kroz Celite<®>i oprana sa CH3OH. Sirova supstanca je koncentrovana pod vakuumom da se dobije 17-R kao sirova suptanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0251] Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 4:1).

[0252]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.20 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.71 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.37 (dd, J= 10.8, 7.0 Hz, 1H), 3.09 (br s, 1H), 2.82 (dd, J= 14.3, 5.9 Hz, 1H), 2.62 (dd, J= 14.4, 7.6 Hz, 1H).

[0253] ESI-MS m/z: 221.6 (M+H)<+>.

Primer 9

[0254]

A)

[0255] U rastvor 1 (530 mg, 0.85 mmol) u sirćetnoj kiselini (10.6 mL, 0.08 M) dodat je 17-S (469 mg, 2.13 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 18 h i zatim je sirćetna kiselina evaporisana. Vodeni zasićeni rastvor NaHCO3je dodat i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, 1:1) dala je jedinjenje 18-S (420 mg, 60%).

[0256] Rf= 0.3 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0257]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.21 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.49-4.29 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (t, J= 5.8 Hz, 3H), 3.37 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 3.01-2.81 (m, 2H), 2.75 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 15.1, 4.1 Hz, 1H), 2.55-2.35 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).

[0258] ESI-MS m/z: 824.3 (M+H)<+>.

[0259]

[0260] U rastvor 18-S (420 mg, 0.519 mmol) u CH3CN:H2O (1.39:1, 36 mL, 0.015 M) dodat je AgNO3(2.60 g, 15.3 mmol). Nakon 3 h na 23 °C, reakciona smeša je kvenčovana smešom 1:1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3, mešana tokom 15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 5 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije 19-S (250 mg, 60%).

[0261] Rf= 0.45 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0262]<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.15 (dd, J= 8.9, 0.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 2.4, 0.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.08 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.30 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.34 (dd, J= 11.4, 2.0 Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.42 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 2.93-2.73 (m, 3H), 2.68 (dd, J= 15.1, 4.2 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J= 15.1, 10.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).

[0263]<13>C NMR (126 MHz, CD3OD): δ 172.7, 170.8, 155.1, 149.9, 147.2, 145.0, 142.6, 142.2, 133.1, 132.4, 132.1, 131.3, 128.1, 122.5, 121.6, 120.3, 116.4, 113.0, 112.9, 111.4, 109.0, 103.6, 100.8, 92.5, 66.6, 65.0, 61.7, 60.4, 59.9, 56.7, 56.1, 54.8, 54.1, 51.7, 44.1, 41.3, 30.7, 25.4, 24.7, 20.6, 16.3, 9.5.

[0264] ESI-MS m/z: 798.1 (M-H2O+H)<+>.

[0265] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 797.2899 [M-H2O+H]<+>(Izračunato za C42H45N4O10S 797.2851).

Primer 10

[0266]

[0267] U rastvor 1 (311 mg, 0.50 mmol) u sirćetnoj kiselini (6.25 mL, 0.08 M) dodat je 17-R (220 mg, 1.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 18 h i sirćetna kiselina je evaporisana. Vodeni zasićeni rastvor NaHCO3je dodat i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, 1:1) dala je jedinjenje 18-R (280 mg, 68%).

[0268] Rf= 0.3 (Heksan: EtOAc, 1:1).

[0269]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.04 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.28 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.24-4.09 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.47-3.40 (m, 3H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.53 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). ESI-MS m/z: 824.3 (M+H)<+>.

[0270] B)

[0271] U rastvor 18-R (330 mg, 0.40 mmol) u CH3CN:H2O (1.39:1, 28 mL, 0.015 M) dodat je AgNO3(2.04 g, 12.0 mmol). Nakon 3 h na 23 °C, reakcija je kvenčovana smešom 1:1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3, mešana tokom 15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 5 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije 19-R (224 mg, 69%).

[0272] Rf= 0.44 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0273]<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.14 (dd, J= 8.8, 0.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.26 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 4.68-4.55 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 4.12 (dd, J= 11.5, 2.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.57-3.45 (m, 3H), 3.41 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.97-2.83 (m, 3H), 2.73 (dd, J= 15.0, 3.4 Hz, 1H), 2.69 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (dd, J= 15.1, 10.4 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 2.05 (s, 3H).

[0274]<13>C NMR (126 MHz, CD3OD): δ 173.0, 170.8, 155.0, 149.8, 147.3, 145.0, 142.8, 142.3, 133.5, 133.1, 132.2, 132.1, 131.1, 130.5, 127.8, 122.5, 121.7, 120.0, 116.4, 113.5, 112.9, 111.4, 110.2, 103.5, 100.9, 92.6, 66.8, 64.5, 61.3, 60.4, 60.0, 56.8, 56.1, 55.9, 54.1, 44.1, 41.3, 25.6, 24.5, 20.6, 16.2, 9.6.

[0275] ESI-MS m/z: 797.4 (M-H2O+H)<+>.

[0276] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 797.2896 [M-H2O+H]<+>(Izračunato za C42H45N4O10S 797.2851).

Referentni primer 11. Sinteza alil N-[(S)-2-amino-3-(5-metoksi-1H-indol-3-il)propil)]karbamat (24-S)

[0277]

[0278] U rastvor 17-S (6.9 g, 31.4 mmol) u CH3CN (126 mL, 4 mL/mmol) dodat je di-terc-butil dikarbonat (13.7 g, 62.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 5.5 h, koncentrovana pod vakuumom. Fleš hromatografija (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) daje 20-S (4.5 g, 45%).

[0279] Rf= 0.6 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0280]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 2H), 2.96 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).

[0281]

[0282] U rastvor 20-S (4.5 g, 14 mmol) u CH2Cl2(84 mL, 6 mL/mmol) dodat je ftalimid (4.5 g, 30.9 mmol), trifenilfosfin (8.1 g, 30.9 mmol) i smeša je ohlađena na 0 °C. Dodavan je rastvor od 40% dietil azodikarboksilata u CH2Cl2(10.4 mL, 35 mmol) tokom 15 min. Reakcija je mešana na 23 °C tokom 18 h, koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (Heksan:EtOAc, od 99:1 do 85:15) da se dobije 21-S (5.8 g, 92%).

[0283] Rf= 0.55 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0284]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 18.5, 2.4 Hz, 2H), 6.81 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H); 4.39 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.66 (m, 2H), 2.98 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 1.20 (s, 9H).

[0285]

[0286] U rastvor 21-S (6.29 g, 14 mmol) u etanolu (420 mL, 30 mL/mmol) dodat je hidrazin monohidrat (61.1 mL, 1260 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C u zatvorenoj epruveti tokom 2 h, koncentrovano pod vakuumom. Fleš hromatografija (CH2Cl2:CH3OH, od 100:1 do 50:50) daje 22-S (4.2 g, 95%).

[0287] Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 8:2).

[0288]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.76 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.06-2.82 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).

[0289]

[0290] U rastvor 22-S (4.0 g, 12.52 mmol) u CH3CN (125 mL, 10 mL/mmol) i DMF (12 mL, 1 mL/mmol) dodat je N,N-diizopropiletilamin (1.8 mL, 10 mmol) i alil hloroformat (13.3 mL, 125 mmol). Reakcija je mešana na 23 °C tokom 5 h. Smeša je razblažena sa EtOAc i dodat je NH4Cl i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (Heksan:EtOAc, od 100:1 do 1:100) da se dobije 23-S (2.65 g, 52%).

[0291] Rf= 0.5 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0292]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.04 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 6.85 (dd, J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.97-5.82 (m, 1H), 5.33-5.24 (m, 1H), 5.19 (dt, J= 10.4, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.37 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.89 (dd, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).

[0293]

[0294] U rastvor 23-S (2.60 g, 6.44 mmol) u CH2Cl2(106 mL, 16.6 mL/mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (54 mL, 8.3 mL/mmol). Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 1.5 h, koncentrovana pod vakuumom da se dobije 24-S (3.9 g, 100%).

[0295] Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0296]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.27 (s, 1H), 7.25 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (ddt, J= 16.3, 10.9, 5.7 Hz, 1H), 5.23 (dd, J= 19.3, 13.6 Hz, 2H), 4.49 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81-3.55 (m, 1H), 3.62-3.39 (m, 2H), 3.08 (qd, J= 15.1, 7.3 Hz, 2H).

Referentni primer 12

[0297]

[0298] U rastvor 1 (120 mg, 0.19 mmol) u sirćetnoj kiselini (6 mL, 0.08 M) dodat je 24-S (117 mg, 0.35 mmol). Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 18 h i zatim je sirćetna kiselina evaporisana. Dodat je vodeni zasićeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, 1:1) daje jedinjenje 25-S (95 mg, 54%).

[0299] Rf= 0.4 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0300]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.02-5.93 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.38 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.33-4.19 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.10-2.90 (m, 3H), 2.68-2.45 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 (s, 2H).

[0301] ESI-MS m/z: 907.1 (M+H)<+>.

[0302]

B)

[0303] U rastvor 25-S (90 mg, 0.1 mmol) u CH2Cl2(2 mL, 18 mL/mmol) dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II)dihlorid (12 mg, 0.1 mmol) i sirćetna kiselina (0.056 mL, 0.99 mmol). Tributilkalaj hidrid (0.16 mL, 0.60 mmol) je dodat na 0 °C, reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 0.5 h, i koncentrovana pod vakuumom. Primenjena je fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, od 100:1 do 1:100 i EtOAc:CH3OH, od 100:1 do 1:100) da se dobije 26-S (75 mg, 92%).

[0304] Rf= 0.25 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).

[0305]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.25 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.20 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (dd, J= 22.0, 7.1 Hz, 2H), 3.08-2.78 (m, 4H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.41-2.22 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).

[0306] ESI-MS m/z: 823.3 (M+H)<+>.

[0307]

C)

[0308] U rastvor 26-S (70 mg, 0.085 mmol) u CH3CN:H2O (1.39: 1, 6 mL, 0.015 M) dodat je AgNO3(335 mg, 1.7 mmol). Nakon 18 h na 23 °C, reakcija je kvenčovana smešom 1:1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3, mešana tokom 15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 5 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije 27-S (23 mg, 33%).

[0309] Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0310]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.75 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.22 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.58-4.42 (m, 3H), 4.29-4.10 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.22 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 3.02 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).<13>C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 172.1, 168.7, 154.0, 147.6, 145.6, 143.0, 141.2, 140.8, 131.6, 130.6, 129.6, 127.1, 121.8, 120.9, 118.4, 115.2, 112.5, 111.8, 101.8, 100.2, 81.5, 62.6, 60.6, 58.0, 57.8, 56.0, 55.8, 55.0, 42.3, 41.4, 31.9, 29.7, 27.8, 26.9, 25.6, 24.0, 22.7, 20.5, 16.0, 14.1, 13.6, 9.7.

[0311] ESI-MS m/z: 796.3 (M-H2O+H)<+>.

[0312] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 796.3062 [M-H2O+H]<+>(Izračunato za C42H46N5O9S 796.3011).

Referentni primer 13. Sinteza alil N-[(R)-2-amino-3-(5-metoksi-1H-indol-3-il)propil)]karbamata (24-R)

A)

[0314] U rastvor 17-R (2.35 g, 10.7 mmol) u CH3CN (43 mL, 4 mL/mmol) dodat je di-terc-butil dikarbonat (4.67 g, 21.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 2.5 h, koncentrovana pod vakuumom. Fleš hromatografija (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) obezbedila je 20-R (1.7 g, 50%).

[0315] Rf= 0.6 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0316]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (td, J= 9.2, 7.5, 5.3 Hz, 1H), 3.61 (dd, J= 10.9, 5.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).

[0317]

[0318] U rastvor 20-R (1.7 g, 5.3 mmol) u CH2Cl2(32 mL, 6 mL/mmol) dodat je ftalimid (1.72 g, 11.7 mmol), trifenilfosfin (3.06 g, 11.7 mmol) i smeša je ohlađena na 0 °C. Dodavan je rastvor 40% dietil azodikarboksilata u CH2Cl2(4.0 mL, 13.2 mmol) tokom 15 min. Reakcija je mešana na 23 °C tokom 16 h, koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (Heksan:EtOAc, od 99:1 do 85:15) da se dobije 21-R (2.0 g, 84%).

[0319] Rf= 0.45 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0320]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 5.4, 3.0 Hz, 2H), 7.67 (dd, J= 5.4, 3.0 Hz, 2H), 7.30-7.12 (m, 2H), 7.08 (dd, J= 15.2, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.43 (q, J= 5.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.01 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 1.22 (s, 9H).

[0321]

[0322] U rastvor 21-R (2.0 g, 4.45 mmol) u etanolu (133 mL, 30 mL/mmol) dodat je hidrazin monohidrat (21.6 mL, 445 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C u zatvorenoj epruveti tokom 2 h, koncentrovana pod vakuumom. Primenjena je fleš hromatografija (CH2Cl2:CH3OH, od 100:1 do 50:50) da se dobije 22-R (1.15 g, 81%).

[0323] Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 8:2).

[0324]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J= 10.7, 8.7, 5.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.98-2.79 (m, 3H), 2.75 (dd, J= 13.1, 9.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H).

[0325]

[0326] U rastvor 22-R (1.1 g, 3.4 mmol) u CH3CN (34 mL, 10 mL/mmol) i DMF (3.4 mL, 1 mL/mmol) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.5 mL, 2.7 mmol) i alil hloroformat (3.7 mL, 34 mmol). Reakcija je mešana na 23 °C tokom 19 h. Smeša je razblažena sa EtOAc i NH4Cl je dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (Heksan:EtOAc, od 100:1 do 1:100) da se dobije 23-R (0.95 g, 69%).

[0327] Rf= 0.5 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0328]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98-6.87 (m, 1H), 6.82 (dt, J= 8.8, 1.8 Hz, 1H), 5.96-5.81 (m, 1H), 5.37-5.22 (m, 2H), 5.22-5.14 (m, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.60-4.47 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.88 (td, J= 14.5, 13.3, 5.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).

[0329]

[0330] U rastvor 23-R (0.94 g, 2.3 mmol) u CH2Cl2(39 mL, 16.6 mL/mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (19 mL, 8.3 mL/mmol). Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 1.5 h, koncentrovana pod vakuumom da se dobije 24-R (0.72 g, 100%).

[0331] Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0332]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.27 (d, J = 8.8, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 8.8, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.95 (ddt, J = 16.4, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (dt, J = 11.4, 5.5 Hz, 1H), 3.47-3.30 (m, 2H), 3.13-2.94 (m, 2H).

Referentni primer 14

[0333]

[0334] U rastvor 1 (0.71 g, 1.14 mmol) u sirćetnoj kiselini (45 mL, 0.08 M) dodat je 24-R (0.54 mg, 1.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 7 h i zatim je sirćetna kiselina evaporisana. Vodeni zasićeni rastvor NaHCO3je dodat i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, 1:1) daje jedinjenje 25-R (670 mg, 65%).

[0335] Rf= 0.4 (Heksan: EtOAc, 1:1).

[0336]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83-6.73 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.05-5.89 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.44-5.30 (m, 1H), 5.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.13-4.99 (m, 2H), 4.71-4.59 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.30-4.07 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.61-3.53 (m, 1H); 3.48-3.41 (m, 3H), 3.26 (dt, J = 13.3, 3.8 Hz, 1H), 3.04-2.88 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 14.9, 3.7 Hz, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 2.09 (s, 3H).

[0337] ESI-MS m/z: 907.3 (M+H)<+>.

[0338] B)

[0339] U rastvor 25-R (745 mg, 0.82 mmol) u CH2Cl2(15 mL, 18 mL/mmol) dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (92 mg, 0.1 mmol) i sirćetna kiselina (0.47 mL, 8.2 mmol). Tributilkalaj hidrid (1.33 mL, 4.9 mmol) je dodat na 0 °C, reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 0.75 h i koncentrovana pod vakuumom. Primenjena je fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, od 100:1 do 1:100 i EtOAc:CH3OH, od 100:1 do 1:100) da se dobije 26-R (680 mg, >100%).

[0340] Rf= 0.25 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).

[0341]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85-6.72 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.31-4.09 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 3H), 3.24 (dq, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 14.8, 3.6 Hz, 1H), 2.43-2.28 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).

[0342] ESI-MS m/z: 823.3 (M+H)<+>.

[0343] C)

[0344] U rastvor 26-R (660 mg, 0.80 mmol) u CH3CN:H2O (1.39:1, 56 mL, 0.015 M) dodat je AgNO3(2.70 g, 16.0 mmol). Nakon 16.5 h na 23 °C, reakcija je kvenčovana smešom 1:1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3, mešana tokom 15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 5 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije 27-R (271 mg, 42%).

[0345] Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0346]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.15 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.01-2.82 (m, 4H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).

[0347]<13>C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 171.7, 171.3, 153.8, 153.3, 148.0, 147.6, 145.4, 145.4, 143.1, 141.3, 140.7, 131.6, 131.4, 131.2, 129.3, 126.8, 121.6, 120.9, 118.3, 115.6, 112.2, 111.8, 101.8, 100.2, 81.7, 63.5, 63.1, 61.7, 58.0, 57.8, 56.1, 55.8, 55.0, 42.2, 42.1, 41.4, 41.0, 25.1, 23.8, 20.5, 16.0, 9.7.

[0348] ESI-MS m/z: 796.3 (M-H2O+H)<+>.

[0349] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 796.3045 [M-H2O+H]<+>(Izračunato za C42H46N5O9S 796.3011).

Referentni primer 15. Sinteza referentnih jedinjenja 28-S i 29-S.

[0350]

A)

[0351] U rastvor 1 (450 mg, 0.72 mmol) u sirćetnoj kiselini (9 mL, 0.08 M) dodat je 16-S (675 mg, 2.88 mmol). Reakciona smeša je mešana na 52 °C tokom 3 h i zatim je sirćetna kiselina evaporisana. Dodat je vodeni zasićeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Fleš hromatografija (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 80:20) dala je jedinjenje 28-S (400 mg, 66%).

[0352] Rf= 0.35 (CH2Cl2:CH3OH, 10:1).

[0353]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85-6.76 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 11.7, 2.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 3H), 3.02-2.81 (m, 4H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).

[0354] ESI-MS m/z: 838.6 (M+H)<+>.

[0355] B)

[0356] U rastvor 28-S (400 mg, 0.48 mmol) u CH3CN:H2O (2:1, 33 mL, 0.015 M) dodat je AgNO3(1.20 g, 7.16 mmol). Nakon 16 h na 23 °C, smeša 1:1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3je dodata, mešana tokom 15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 30 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 70:30) da se dobije 29-S (179 mg, 45%).

[0357] Rf= 0.25 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0358]<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.38 (dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.16-2.91 (m, 5H), 2.71 (dd, J = 15.3, 11.4 Hz, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).

[0359]<13>C NMR (126 MHz, CDCl3): d 171.3, 170.6, 155.2, 149.8, 147.5, 145.4, 142.8, 142.4, 133.0, 131.8, 130.0, 128.0, 122.2, 121.8, 115.5, 113.9, 113.3, 113.2, 111.4, 109.1, 103.8, 100.9, 91.6, 65.4, 61.9, 60.3, 59.4, 57.1, 56.4, 56.2, 55.2, 53.4, 43.7, 40.8, 38.3, 30.7, 26.4, 24.7, 20.4, 16.5, 9.6.

[0360] ESI-MS m/z: 811.3 (M-H2O+H)<+>.

[0361] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 811.2682 [M-H2O+H]<+>(Izračunato za C42H43N4O11S 811.2644).

Referentni primer 16. Sinteza referentnih jedinjenja 28-R i 29-R

[0362]

A)

[0363] U rastvor 1 (50 mg, 0.08 mmol) u sirćetnoj kiselini (1 mL, 0.08 M) dodat je 16-R (66 mg, 0.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 6 h i zatim je sirćetna kiselina evaporisana. Vodeni zasićeni rastvor NaHCO3je dodat i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Fleš hromatografija (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 80:20) dala je jedinjenje 28-R (50 mg, 75%).

[0364] Rf= 0.20 (CH2Cl2:CH3OH, 10:1).

[0365]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.63 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.00 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 -4.04 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 15.3, 4.8 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.71 (dd, J = 15.3, 10.1 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).

[0366] ESI-MS m/z: 838.8 (M+H)<+>.

[0367] B)

[0368] U rastvor 28-R (50 mg, 0.06 mmol) u CH3CN:H2O (2:1, 4.2 mL, 0.015M) dodat je AgNO3(304 mg, 1.80 mmol). Nakon 3 h na 23 °C, smeša 1:1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3je dodata, mešana tokom 15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 30 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH od 99:1 do 70:30) da se dobije 29-R (30 mg, 60%).

[0369] Rf= 0.15 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0370]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.68 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.17 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.12 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.48 -3.42 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 3.00 (dd, J = 15.3, 4.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.71 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).

[0371]<13>C NMR (101 MHz, CDCl3): 175.6, 171.0, 168.7, 154.1, 147.3, 145.6, 143.1, 141.3, 140.8, 131.1, 130.4, 126.5, 121.9, 121.5, 121.3, 115.5, 112.9, 112.7, 112.0, 109.1, 101.9, 100.2, 81.5, 62.8, 61.7, 60.4, 57.9, 57.8, 56.0, 55.8, 54.8, 53.4, 42.5, 41.2, 40.3, 29.7, 24.6, 23.8, 20.5, 15.9, 9.8.

[0372] ESI-MS m/z: 811.6 (M-H2O+H)<+>.

[0373] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 811.2687 [M-H2O+H]<+>(Izračunato za C42H43N4O11S 811.2644).

Referentni primer 17.

[0374]

A)

[0375] U rastvor jedinjenja 1 (2.0 g, 3.21 mmol) u acetonitrilu (200 mL, 0.01 M) dodat je 2-benzofuran-3-il-etilamin hidrohlorid (30) (1.90 g, 9.65 mmol, Sigma Aldrich) i cijanurinski hlorid (TCT) (200 mg, 10%). Reakciona smeša je mešana na 85 °C tokom 24 h i zatim je dodat vodeni zasićeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, od 9:1 do 1:9) daje jedinjenje 31 (1.95 g, 79%).

[0376] Rf= 0.5 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0377]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.36 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.05 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.33-4.24 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.06-2.78 (m, 5H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (m, 3H), 2.08 (s, 3H).

[0378] ESI-MS m/z: 765.3 (M+H)<+>.

[0379] B)

[0380] U rastvor jedinjenja 31 (380 mg, 0.49 mmol) u CH3CN:H2O (1.39:1, 25 mL, 0.015 M) dodat je AgNO3(1.30 g, 7.45 mmol). Nakon 5 h na 23 °C, smeša 1:1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3je dodata, mešana tokom 15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 5 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije jedinjenje 32 (175 mg, 47%).

[0381] Rf= 0.40 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0382]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (ddd, J = 10.7, 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.14 (dtd, J = 19.7, 7.3, 1.3 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.16 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 11.5, 1.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.20-4.06 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.50 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.30 (ddd, J = 12.6, 7.9, 5.1 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 19.2, 12.0 Hz, 3H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).

[0383]<13>C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.2, 168.7, 154.4, 150.0, 147.9, 145.5, 142.9, 140.9, 140.8, 131.3, 129.0, 127.7, 123.7, 122.2, 121.2, 120.8, 118.9, 118.3, 115.5, 113.5, 111.7, 101.7, 82.1, 62.7, 61.7, 60.3, 57.8, 57.4, 55.9, 55.0, 42.2, 41.3, 39.7, 38.2, 29.7, 23.7, 21.3, 20.6, 15.9, 9.7. ESI-MS m/z: 738.6 (M-H2O+H)<+>.

[0384] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 756.2654 [M+H]<+>(Izračunato za C40H42N3O10S 756.2585).

Referentni primer 18.

[0385]

A)

[0386] U rastvor 1 (500 mg, 0.80 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL, 0.08 M) dodat je 2-(5-metoksibenzofuran-3-il)-etilamin hidrohlorid (33) (Diverchim, ref: DW04590) (444 mg, 1.60 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 6 dana i zatim je sirćetna kiselina evaporisana. Vodeni zasićeni rastvor NaHCO3je dodat i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, 1:1) obezbeđuje 34 (270 mg, 43%).

[0387] Rf= 0.3 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0388]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.03 (dd, J = 11.5, 1.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.03 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 17.9, 9.2 Hz, 1H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).

[0389] ESI-MS m/z: 795.8 (M+H)<+>.

[0390]

B)

[0391] U rastvor 34 (345 mg, 0.43 mmol) u CH3CN:H2O (1.39: 1, 30 mL, 0.015 M) dodat je AgNO3(2.20 g, 13.0 mmol). Nakon 3 h na 23 °C, smeša 1: 1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3je dodata, mešana tokom 15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 5 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije 35 (175 mg, 51%).

[0392] Rf= 0.35 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0393]<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.27-4.08 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 5H), 2.80 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).

[0394]<13>C NMR (126 MHz, CD3OD): δ 171.9, 170.6, 157.5, 147.0, 145.0, 142.3, 141.0, 132.2, 131.1, 129.1, 122.2, 120.9, 120.2, 116.3, 115.1, 114.0, 112.7, 111.4, 103.5, 102.7, 92.9, 62.0, 60.3, 59.8, 59.4, 56.5, 56.2, 56.0, 54.0, 43.8, 41.2, 40.7, 30.8, 30.3, 28.7, 24.5, 21.6, 20.6, 16.2, 9.6. ESI-MS m/z: 768.6 (M-H2O+H)<+>.

[0395] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 768.2630 [M-H2O+H]<+>(Izračunato za C41H42N3O10S 768.2585).

Referentni primer 19

[0396]

[0397] U rastvor LiAlH4(148 mL, 1.0 M u TF, 148 mmol) na -40 °C dodata je pažljivo H2SO4(7.14 mL, 72.9 mmol) i suspenzija (S)-2-amino-3-(benzofuran-3-il)propionske kiseline (36-S) (pripremljeno kako je opisano u Tetrahedron Asymmetry 2008, 19, 500-511) (5.54 g, 26.9 mmol) u TF-u (85 mL, 0.003 M). Reakciona smeša je ostavljena da se razvija na 23 °C, zagrevana na 80 °C tokom 3 h i 18 h na 23 °C. Ohlađena na -21 °C reakciona smeša je kvenčovana pažljivo sa NaOH 2N do bazne pH. EtOAc je dodat i smeša je filtrirana kroz Celite<®>i oprana sa CH3OH. Sirova supstanca je koncentrovana pod vakuumom da se dobije jedinjenje 37-S (3.93 g, >100%).

[0398] Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 4:1).

[0399]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 2H), 3.69 - 3.48 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 3.18 (dtd, J = 7.4, 6.4, 4.6 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 14.4, 6.1, 1.0 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 14.4, 7.5, 0.9 Hz, 1H).

Referentni primer 20

[0400]

[0401] U rastvor LiAlH4(118 mL, 1.0 M u TF, 118 mmol) na -40 °C dodata je pažljivo H2SO4(3.1 mL, 57.8 mmol) i suspenzija (R)-2-amino-3-(benzofuran-3-il)propionske kiseline (36-R) (pripremljeno kao što je opisano u Tetrahedron Asymmetry 2008, 19, 500-511) (4.4 g, 21.4 mmol) u TF (67.4 mL, 0.003 M). Reakciona smeša je ostavljena da se razvija na 23 °C, zagrejana na 80 °C tokom 3 h i 18 h at 23 °C. Ohlađena na -21 °C reakciona smeša je kvenčovana pažljivo sa NaOH 2N do bazne pH. EtOAc je dodat i smeša je filtrirana kroz Celite<®>i oprana sa CH3OH. Sirova supstanca je koncentrovana pod vakuumom. Primenjena je fleš hromatografija (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15, amin silike) da se dobije jedinjenje 37-R (2.77 g, 68%).

[0402] Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 4:1).

[0403]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 1H), 7.21 (dtd, J = 19.9, 7.3, 1.3 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 3.15 (dtd, J = 7.6, 6.3, 4.6 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 14.4, 6.0, 1.0 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 14.4, 7.5, 0.9 Hz, 1H).

Referentni primer 21

[0404]

A)

[0405] U rastvor jedinjenja 1 (850 mg, 1.36 mmol) u CH3CN (136 mL, 0.01 M) dodat je (S)-2-amino-3-(benzofuran-3-il)propan-1-ol (37-S) (1.30 g, 6.83 mmol i cijanurinski hlorid (TCT) (170 mg, 20%). Reakciona smeša je mešana na 85 °C tokom 24 h i zatim je dodat vodeni zasićeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, od 9:1 do 1:9) daje jedinjenje 38-S (750 mg, 69%).

[0406] Rf= 0.25 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0407]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 4.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 3H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.81 (m, 3H), 2.57 (dd, J = 15.7, 4.9 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H).

[0408] ESI-MS m/z: 795.2 (M)<+>.

[0409]

B)

[0410] U rastvor jedinjenja 38-S (890 mg, 1.12 mmol) u CH3CN:H2O (1.39:1, 75 mL, 0.015 M) dodat je AgNO3(4.70 g, 28.0 mmol). Nakon 18 h na 23 °C, smeša 1:1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3je dodata, mešana tokom 15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 5 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije jedinjenje 39-S (500 mg, 57%).

[0411] Rf= 0.30 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0412]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.19 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.24 - 4.10 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.33 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).

[0413]<13>C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 172.0, 170.7, 156.1, 150.6, 149.9, 147.1, 145.0, 142.4, 142.2, 132.0, 131.4, 128.7, 125.5, 123.8, 122.6, 121.6, 120.1, 116.5, 114.4, 112.3, 103.5, 92.6, 66.0, 65.1, 62.2, 60.4, 59.7, 56.6, 56.1, 54.8, 54.1, 51.6, 44.0, 41.3, 38.3, 30.8, 24.8, 20.6, 16.3, 9.6. ESI-MS m/z: 768.2 (M-H2O+H)<+>.

[0414] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 768.2652 [M-H2O+H]<+>(Izračunato za C41H42N3O10S 768.2585)

Referentni primer 22.

[0415]

A)

[0416] U rastvor jedinjenja 1 (100 mg, 0.16 mmol) u CH3CN (16 mL, 0.01 M) dodat je (R)-2-amino-3-(benzofuran-3-il)propan-1-ol (37-R) (307 mg, 1.6 mmol) i cijanurinski hlorid (TCT) (40 mg, 40%). Reakciona smeša je mešana na 85 °C tokom 44 h i zatim je dodat vodeni zasićeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, od 9:1 do 1:9) daje jedinjenje 38-R (95 mg, 75%).

[0417] Rf= 0.3 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0418]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 - 7.27 (m, 2H), 7.28 -7.09 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.00 (d , J = 11.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 4H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.68 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).

[0419] ESI-MS m/z: 795.2 (M+H)<+>.

[0420]

[0421] U rastvor jedinjenja 38-R (95 mg, 0.11 mmol) u CH3CN:H2O (1.39:1, 11 mL, 0.015 M) dodat je AgNO3(601 mg, 3.58 mmol). Nakon 18 h na 23 °C, smeša 1:1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3je dodata, mešana tokom 15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 5 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije jedinjenje 39-R (66 mg, 70%).

[0422] Rf= 0.3 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0423]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.07 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 11.3, 1.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 3H), 3.24 (s, 1H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).

[0424]<13>C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 170.5, 169.1, 154.9, 148.9, 148.5, 145.7, 143.6, 141.1, 140.8, 130.6, 129.9, 127.1, 124.1, 122.4, 122.4, 121.2, 120.3, 118.7, 118.2, 115.1, 113.6, 110.9, 102.1, 91.1, 65.0, 63.3, 60.2, 59.0, 58.4, 55.4, 54.5, 52.7, 52.3, 42.5, 38.7, 29.4, 23.5, 23.2, 19.1, 14.8, 8.3.

[0425] ESI-MS m/z: 768.2 (M-H2O+H)<+>.

[0426] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767.2628 [M-H2O+H]<+>(Izračunato za C41H42N3O10S 768.2585).

Referentni primer 23. Sinteza alil-N-[(S)-2-amino-3-(benzofuran-3-il)propil]karbamata (44-S).

[0427]

[0428] U rastvor jedinjenja 37-S (1.0 g, 5.22 mmol) u CH3CN (21 mL, 4 mL/mmol) dodat je diterc-butil dikarbonat (2.28 g, 10.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 2 h, koncentrovana pod vakuumom. Primenjena je fleš hromatografija (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije jedinjenje 40-S (0.5 g, 33%).

[0429] Rf= 0.7 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0430]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 2.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).

[0431]

B)

[0432] U rastvor jedinjenja 40-S (0.5 g, 1.71 mmol) u CH2Cl2(11 mL, 6 mL/mmol) dodat je ftalimid (0.55 g, 3.77 mmol), trifenilfosfin (0.99 g, 3.77 mmol) i smeša je ohlađena na 0 °C. Rastvor 40% dietil azodikarboksilata u CH2Cl2(1.26 mL, 4.29 mmol) je dodat tokom 15 min. Reakcija je mešana na 23 °C tokom 18 h, koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (Heksan:EtOAc, od 99:1 do 40:60) da se dobije jedinjenje 41-S (0.68 g, 94%).

[0433] Rf= 0.8 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0434]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.83 - 7.62 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 4.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.39 (ddt, J = 12.1, 6.3, 2.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 2.96 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H).

[0435] C)

[0436] U rastvor jedinjenja 41-S (345 mg, 0.82 mmol) u etanolu (25 mL, 30 mL/mmol) dodat je hidrazin monohidrat (3.6 mL, 73.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C u zatvorenoj epruveti tokom 2 h, koncentrovana pod vakuumom. Primenjena je fleš hromatografija (CH2Cl2:CH3OH, od 100:1 do 50:50) da se dobije jedinjenje 42-S (233 mg, 98%).

[0437] Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 8:2).

[0438]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.18 (m, 2H), 4.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 3H), 2.67 (dd, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H).

[0439] D)

[0440] U rastvor jedinjenja 42-S (280 mg, 0.96 mmol) u CH3CN (10 mL, 10 mL/mmol) i DMF (16 mL, 1 mL/mmol) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.14 mL, 0.77 mmol) i alil hloroformat (1.02 mL, 9.64 mmol). Reakcija je mešana na 23 °C tokom 2 h. Smeša je razblažena sa EtOAc i NH4Cl je dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (Heksan:EtOAc, od 100:1 do 1:100) da se dobije jedinjenje 43-S (445 mg, >100%).

[0441] Rf= 0.5 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0442]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 5.90 (ddt, J = 16.4, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.32 - 5.17 (m, 2H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.40 - 3.21 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).

[0443]

[0444] U rastvor jedinjenja 43-S (160 mg, 0.43 mmol) u CH2Cl2(8 mL, 16.6 mL/mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (4 mL, 8.3 mL/mmol). Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 1.5 h, koncentrovana pod vakuumom. Primenjena je fleš hromatografija (CH2Cl2:CH3OH, od 100:1 do 50:50) da se dobije jedinjenje 44-S (175 mg, >100%).

[0445] Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0446]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.72 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 5.94 (ddt, J = 16.3, 10.7, 5.5 Hz, 1H), 5.32 (dq, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.19 (dq, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.56 (dt, J = 5.7, 1.5 Hz, 2H), 3.56 (qd, J = 7.0, 4.4 Hz, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 14.8, 6.9 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 14.8, 7.1, 0.9 Hz, 1H).

Referentni primer 24. Sinteza alil- N [(R)-2-amino-3-(benzofuran-3-il)propil]karbamata (44-R).

[0447]

A)

[0448] U rastvor jedinjenja 37-R (2.75 g, 14.4 mmol) u CH3CN (58 mL, 4 mL/mmol) dodat je diterc-butil dikarbonat (6.27 g, 28.76 mmol). Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 2.5 h, koncentrovana pod vakuumom. Primenjena je fleš hromatografija (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije jedinjenje 40-R (3.7 g, 88%).

[0449] Rf= 0.6 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0450]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 4.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.00 (bs, 1H), 3.69 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.9, 5.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).

[0451]

[0452] U rastvor jedinjenja 40-R (3.7 g, 12.7 mmol) u CH2Cl2(76 mL, 6 mL/mmol) dodat je ftalimid (4.1 g, 28 mmol), trifenilfosfin (7.3 g, 28 mmol) i smeša je ohlađena na 0 °C. Rastvor 40% dietil azodikarboksilata u CH2Cl2(9.4 mL, 31.7 mmol) dodat je tokom 15 min. Reakcija je mešana na 23 °C tokom 16 h, koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije jedinjenje 41-R (4.05 g, 76%).

[0453] Rf= 0.8 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0454]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 - 7.68 (m, 4H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (dtd, J = 17.2, 7.3, 1.4 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 3.89 - 3.66 (m, 2H), 2.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H).

[0455] C)

[0456] U rastvor jedinjenja 41-R (4.0 g, 9.5 mmol) u etanolu (285 mL, 30 mL/mmol) dodat je hidrazin monohidrat (41.5 mL, 856 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C u zatvorenoj epruveti tokom 2 h, koncentrovana pod vakuumom. Primenjena je fleš hromatografija (CH2Cl2:CH3OH, od 100:1 do 50:50) da se dobije jedinjenje 42-R (2.2 g, 80%).

[0457] Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 8:2).

[0458]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (dtd, J = 18.8, 7.3, 1.3 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 13.1, 7.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).

[0459] D)

[0460] U rastvor jedinjenja 42-R (2.2 g, 7.6 mmol) u CH3CN (76 mL, 10 mL/mmol) i DMF (7.6 mL, 1 mL/mmol) dodat je N,N-diizopropiletilamin (1.1 mL, 6.08 mmol) i alil hloroformat (8.05 mL, 76 mmol). Reakcija je mešana na 23 °C tokom 7 h. Smeša je razblažena sa EtOAc i NH4Cl je dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (Heksan:EtOAc, od 100:1 do 1:100) da se dobije jedinjenje 43-R (2.3 g, 81%).

[0461] Rf= 0.7 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0462]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 5.90 (ddt, J = 17.3, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 17.2, 1H), 5.20 (d, J= 10.4, 1H), 5.10 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.4, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.36 (dt, J= 10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.87 (td, J= 14.8, 6.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).

[0463] E)

[0464] U rastvor jedinjenja 43-R (1.32 g, 3.52 mmol) u CH2Cl2(60 mL, 16.6 mL/mmol) je dodata trifluorosirćetna kiselina (30 mL, 8.3 mL/mmol). Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 1.5 h, koncentrovana pod vakuumom. Primenjena je fleš hromatografija (CH2Cl2:CH3OH, od 100:1 do 50:50) da se dobije jedinjenje 44-R (0.90 g, 94%).

[0465] Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0466]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 5.95 (ddt, J = 16.3, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 17.3, 1.8 Hz, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 4.57 (dt, J = 5.7, 1.5 Hz, 2H), 3.68 (qd, J = 7.1, 4.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 14.8, 4.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 3.14 - 2.95 (m, 2H).

Referentni primer 25

[0467]

A)

[0468] U rastvor jedinjenja 1 (750 mg, 1.2 mmol) u CH3CN (120 mL, 0.01 M) dodato je jedinjenje 44-S (1370 mg, 6 mmol) i cijanurinski hlorid (TCT) (184 mg, 20%). Reakciona smeša je mešana na 85 °C tokom 23 h i zatim je dodat vodeni zasićeni rastvor NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Primenjena je fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, od 9:1 do 1:9) daje jedinjenje 45-S (755 mg, 72%).

[0469] Rf= 0.36 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0470]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.09 - 5.95 (m, 1H), 6.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 5.26 (dq, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 11.4, 1.1 Hz, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.00 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 15.4, 4.5 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 1H), 2.04 (s, 3H).

[0471] ESI-MS m/z: 878.2 (M+H)<+>.

[0472]

[0473] U rastvor jedinjenja 45-S (750 mg, 0.85 mmol) u CH2Cl2(15.3 mL, 18 mL/mmol) dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (96 mg, 0.14 mmol) i sirćetna kiselina (0.5 mL, 8.5 mmol). Tributilkalaj hidrid (1.4 mL, 5.1 mmol) je dodat na 0 °C, i reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta, i koncentrovana je pod vakuumom. Primenjena je fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, od 100:1 do 1:100 i CH2Cl2:CH3OH, od 100:1 do 1:100) da se dobije jedinjenje 46-S (430 mg, 64%).

[0474] Rf= 0.3 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).

[0475]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50 - 3.47 (m, 2H), 3.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.95 -2.71 (m, 4H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).

[0476] ESI-MS m/z: 794.3 (M+H)<+>.

[0477]

C)

[0478] U rastvor jedinjenja 46-S (550 mg, 0.7 mmol) u CH3CN:H2O (1.39:1, 49 mL, 0.015 M) dodat je AgNO3(2.4 g, 14 mmol). Nakon 16 h na 23 °C, reakcija je kvenčovana smešom 1:1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3, mešana tokom 15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 5 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije jedinjenje 47-S (53 mg, 10%).

[0479] Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0480]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, 7.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.20 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.25 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.40 - 3.14 (m, 3H), 2.90 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).

[0481]<13>C NMR (126 MHz, CD3OD): δ 170.5, 169.2, 154.6, 149.1, 148.7, 145.7, 143.5, 141.0, 140.9, 131.2, 129.6, 126.9, 124.4, 122.5, 121.4, 119.7, 118.7, 115.0, 112.7, 111.0, 110.7, 102.1, 91.2, 63.5, 61.2, 59.2, 58.5, 55.3, 54.7, 53.4, 52.7, 43.3, 42.5, 39.9, 36.9, 29.3, 24.1, 23.6, 19.1, 15.0, 8.2.

[0482] ESI-MS m/z: 767.2 (M-H2O+H)<+>.

[0483] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767.2794 [M-H2O+H]<+>(Izračunato za C41H43N4O9S 767.2745).

Referentni primer 26.

[0484]

A)

[0485] U rastvor jedinjenja 1 (621 mg, 1 mmol) u CH3CN (100 mL, 0.01 M) dodato je jedinjenje 44-R (825 mg, 3 mmol) i cijanurinski hlorid (TCT) (248 mg, 40%). Reakciona smeša je mešana na 85 °C tokom 66 h i zatim je vodeni zasićeni rastvor NaHCO3dodat i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Primenjena je fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, od 9:1 do 1:9) daje jedinjenje 45-R (530 mg, 58%).

[0486] Rf= 0.4 (Heksan:EtOAc, 1:1).

[0487]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.01 - 5.92 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.44 - 5.20 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 10.2, 4.4 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 15.6, 3.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).

[0488] ESI-MS m/z: 878.3 (M+H)<+>.

[0489]

B)

[0490] U rastvor jedinjenja 45-R (552 mg, 0.63 mmol) u CH2Cl2(11.3 mL, 18 mL/mmol) dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (70.7 mg, 0.1 mmol) i sirćetna kiselina (0.36 mL, 6.3 mmol). Tributilkalaj hidrid (1.02 mL, 3.8 mmol) dodat je na 0 °C i reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 0.5 h, i koncentrovana pod vakuumom Dobijena sirova supstanca je razblažena sa EtOAc, dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Primenjena je fleš hromatografija (Heksan:EtOAc, od 100:1 do 1:100 i EtOAc:CH3OH, od 100:1 do 1:100) da se dobije jedinjenje 46-R (423 mg, 85%).

[0491] Rf= 0.3 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).

[0492]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.27 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.31 (dq, J = 9.8, 5.5, 4.5 Hz, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.74 - 2.51 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.26 (s, 3H); 2.16 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).

[0493] ESI-MS m/z: 794.3 (M+H)<+>.

[0494]

C)

[0495] U rastvor jedinjenja 46-R (412 mg, 0.52 mmol) u CH3CN:H2O (1.39:1, 36 mL, 0.015 M) dodat je AgNO3(1.76 g, 10.4 mmol). Nakon 22 h na 23 °C, reakcija je kvenčovana smešom 1:1 zasićenih vodenih rastvora NaCl i NaHCO3, mešana tokom 15 min, razblažena sa CH2Cl2, mešana tokom 5 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (CH2Cl2:CH3OH, od 99:1 do 85:15) da se dobije jedinjenje 47-R (175 mg, 43%).

[0496] Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).

[0497]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.34 (dd, J = 11.1, 7.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.07 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.98 - 2.78 (m, 4H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).

[0498]<13>C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 170.6, 169.1, 155.0, 148.8, 145.6, 143.7, 141.1, 140.8, 130.9, 129.7, 126.9, 124.2, 122.4, 121.1, 119.6, 118.9, 118.7, 115.0, 113.2, 112.5, 111.0, 102.1, 91.3, 63.3, 60.4, 59.0, 58.4, 55.3, 54.6, 52.6, 51.1, 44.9, 42.4, 39.8, 38.7, 29.4, 24.0, 23.2, 19.1, 15.0, 8.3.

[0499] ESI-MS m/z: 767.2 (M-H2O+H)<+>.

[0500] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767.2806 [M-H2O+H]<+>(Izračunato za C41H43N4O9S 767.2745).

Primer 27. In vitro biotestovi za otkrivanje antitumorske aktivnosti

[0501] Cilj ovog testa je da proceni in vitro citostatičku (sposobnost odlaganja ili zaustavljanja rasta tumorskih ćelija) ili citotoksičnu (sposobnost ubijanja tumorskih ćelija) aktivnost uzoraka koji su testirani.

ĆELIJSKE LINIJE

[0502]

PROCENA CITOTOKSIČNE AKTIVNOSTI PRIMENOM SBR I MTT KOLORIMETRIJSKIH TESTOVA

[0503] Kolorimetrijski test, koristeći reakciju sulforhodamina B (SRB) je prilagođen da obezbedi kvantitativno merenje rasta i održivosti ćelije (prateći tehniku koju je opisala Skehan i sarad. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112). Drugi kolorimetrijski test zasnovan na redukciji 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolijum bromida (MTT) u ljubičasti formazan je takođe korišćen za procenu antiproliferativne aktivnosti (prateći tehniku koju je opisao Mosmann i sarad. J. Immunol. Meth. 1983, 65, 55-63).

[0504] Ovi oblici testova koriste mikroploče za ćelijske kulture sa 96 bunarića u skladu sa standardima Američkog nacionalnog instituta za standarde i Društva za laboratorijsku automatizaciju i skrining (ANSI SLAS 1-2004 (R2012) 10/12/2011. Sve ćelijske linije korišćene u ovoj studiji su dobijene iz Američke kolekcije tipskih kultura (ATCC) i potiču od različitih tipova kancera kod ljudi.

[0505] A549, HT29, MDA-MB-231 i PSN1 ćelije su održavane u Dulbekovom modifikovanom Eagle medijumu (DMEM) dok su PC-3 i 22Rv1 ćelije održavane u medijumu Roswell Park Memorijalnog instituta (RPMI). Sve ćelijske linije su dopunjene sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2mM L-glutamina, 100 U/mL penicilina, i 100 U/mL streptomicina na 37 °C, 5% CO2i 98% vlažnosti. Za eksperimente, ćelije su prikupljene sa subkonfluentnih kultura koristeći tripsinizaciju i resuspendovane u svežem medijumu bre brojanja i postavljanja na ploče.

[0506] A549, HT29, MDA-MB-231 i PSN1 ćelije su zasejane u mikrotitarskim pločama sa 96 bunarića, pri 5000 ćelija po bunariću u alikvotima od 150 µL, i dozvoljeno je da se vežu za površinu ploče surface tokom 18 sati (preko noći) u medijumu bez leka. Nakon toga, jedna kontrolna (netretirana) ploča svake ćelijske linije je fiksirana (kao što je ispod opisano) i korišćena za vremenski nultu referentnu vrednost. Ploče kultura su zatim tretirane ispitivanim jedinjenjima (50 µL alikvota od 4X osnovnog tj. štok rastvora u potpunom medijumu za kulturu plus 4% DMSO) primenom deset 2/5 serijskih razblaženja (koncentracije u opsegu od 10 do 0.003 µg/mL) i triplikata kultura (1% konačna koncentracija u DMSO). Nakon 72-satnog tretmana, antitumorski efekat je meren korišćenjem SRB metodologije: Ukratko, ćelije su oprane dva puta sa PBS, fiksirane tokom 15 min u 1% rastvoru glutaraldehida na sobnoj temperaturi, isprane dva puta u PBS-u, i obojene u 0.4% SRB rastvoru tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Ćelije su zatim isprane nekoliko puta sa 1% rastvorom sirćetne kiseline i osušene na vazduhu na sobnoj temperaturi. SRB je zatim ekstrahovan u 10 mM rastvora trizma baze i absorbanca je merena u automatskom spektrofotometrijskom čitaču ploča na 490 nm.

[0507] Odgovarajući broj PC-3 i 22Rv1 ćelija, da bi se postigla konačna gustina ćelija u testu koja se kreće od 5,000 do 15,000 ćelija po bunariću zavisno od ćelijske linije, je zasejan u ploče sa 96-bunarića i dozvoljeno je da odstoje u medijumu za kulturu tokom 24 h na 37°C pod 5% CO2 i 98% vlažnosti. Zatim, jedinjenja ili DMSO u medijumu za kulturu su dodati da se postigne konačna zapremina od 200 µL i nameravana koncentracija jedinjenja u opsegu koji pokriva deset serijskih 2/5 razblaženja počevši od 0.1 µg/mL u 1% (v/v) DMSO. U ovoj tački skup "kontrolnih ploča za vreme nula" tretiranih sa 1% (v/v) DMSO je obrađen sa MTT kao što je ispod opisano. Ostatak ploča je inkubiran tokom 72 h pod gorepomenutim uslovima okoline. Nakon toga 50 µL od 1 mg/mL MTT rastvora u medijumu za kulturu je dodato u bunariće inkubirano tokom 6-8 sati na 37°C da se omogući generisanje kristala formazana. Medijum za kulturu je potom uklonjen i 100 µL čistog DMSO je dodato u svaki bunarić da se rastvori formazanski proizvod u obojeni rastvor čija je absorbanca na 540 nm konačno izmerena u PolarStar Omega multilabel (višeprotokolnom) čitaču mikroploča (BMG Labtech, Ortenberg, Nemačka).

[0508] Efekti na rast i preživljavanje ćelija procenjeni su primenom NCI algoritma (Boyd MR i Paull KD. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91-104).Vrednosti dobijene u triplikatima kultura su prilagođene nelinearnom regresijom na logističku krivu sa četiri parametra nelinearnom regresionom analizom. Tri referentna parametra su izračunata (prema gore pomenutom NCI algoritmu) automatskom interpolacijom krivih dobijenih takvim fitovanjem: GI50= koncentracija jedinjenja koja proizvodi 50% inhibicije rasta ćelija, u poređenju sa kontrolnim kulturama; TGI = totalna inhibicija rasta ćelija (citostatski efekat), u poređenju sa kontrolnim kulturama, i LC50= koncentracija jedinjenja koja proizvodi 50% neto citotoksičnog efekta ubijanja ćelija).

[0509] Tabele 1-7 ilustruju podatke o biološkoj aktivnosti jedinjenja predmetnog pronalaska zajedno sa biološkom aktivnošću referentnih jedinjenja. Tabele 8-9 daju podatke o biološkoj aktivnosti nekoliko jedinjenja pronalaska u poređenju sa njihovim analozima sa grupom karboksilne kiseline. Jedinjenja 3-S, 3a-S, 3-R, 4-S, 4a-S, 4-R, 18-S, 18-R, 19-S i 19-R su jedina jedinjenja predmetnog pronalaska u tabelama 1-9. Sva dalja jedinjenja kao što su jedinjenja A, B, E, F, ET-736, PM01183, 14-S, 15-S, 28-S, 28-R, 29-S, i 29-R, nisu deo predmetnog pronalaska.

[0510] Jedinjenja predmetnog pronalaska su prikazana da imaju visoki potencijal in vitro, kada se porede sa referentnim jedinjenjima. Ovo demonstrira da jedinjenja prema predmetnom pronalasku ispoljavaju visoku toksičnost prema ćelijama kancera i korisna su u lečenju kancera.

Primer 28. MTD i MTMD određivanje

[0511] Ženke CD-1 ili atimičnih Nude-Fox1 nu/nu miševa (Envigo) su korišćene za sve eksperimente. Životinje (N=10/kavezu) su smeštene u individualno ventilisanim kavezima (Sealsafe Plus<®>, Techniplast S.P.A.), u 12-časovnom ciklusu svetlo-mrak na 21-23 °C i 40-60% vlažnosti. Miševima je omogućen slobodan pristup ozračenoj standardnoj ishrani za glodare (Tecklad 2914C) i sterilizovanoj vodi. Životinje su aklimatizovane tokom pet dana pre nego što su pojedinačno identifikovani tetovažom. Protokoli za životinje su pregledani i odobreni u skladu sa regionalnim odborima za institucionalnu brigu o životinjama i njihovo korišćenje.

[0512] Miševi su nasumično raspoređeni u eksperimentalne grupe i intravenski je izvršena administracija, jednom za MTD (maksimalne tolerantne doze) određivanje ili jedna administracija nedeljno tokom tri uzastopne nedelje, za studiju MTMD (maksimalna tolerantna višestruka doza) određivanja. Životinjama je administrirana bela formulacija ili jedinjenje rastvoreno u eksperimentalnoj formulaciji u različitim koncentracijama. Administrirana zaporemina je uvek bila 10 mL/kg. Posle administracije, životinje su praćene na kliničke znake sistemske toksičnosti, promene u telesnoj masi i mortalit do 14 dana nakon administracije.

[0513] MTD resultati su sumirani u Tabeli 10 pri čemu jedinjenja C, D i 32 nisu deo pronalaska

Tabela 10

[0514] MTMD rezultati su sumirani u Tabeli 11 pri čemu su samo jedinjenja 4-S, 4-R 19-S i 19-R iz Tabele 11 prema pronalasku.

Tabela 11

Primeri 29-40. In vivo ksenografti

[0515] Ženke atimičnih nu/nu miševa (Harlan Laboratories Models, S.L. Barselona, Španija ili Envigo, Španija) su korišćene za sve eksperimente. Životinje su bile smeštene u individualno ventilisanim kavezima Sealsafe<®>Plus, Techniplast S.P.A.), do deset po kavezu u 12-časovnom ciklusu svetlo-mrak na 21-23 °C i 40-60% vlažnosti. Miševima je dozvoljen slobodan pristup ozračenoj standardnoj ishrani glodara (Tecklad 2914C) i sterilisanoj vodi. Životinje su aklimatizovane najmanje 5 dana pre implantacije tumora sa suspenzijom tumorskih ćelija.

ĆELIJSKE LINIJE

[0516]

* Evropska kolekcija ćelijskih kultura

[0517] HT1080 ćelije su održavane in vitro na 37 °C sa 5% CO2u Eagle-ovom minimalnom esencijalnom medijumu (MEME) (Sigma-Aldrich, Co). Svakoj životinji je ortotopski implantirano u gastroecnemius mišić intramuskularnom injekcijom pomoću igle od 26G i šprica od 1 cc u starosti od 4-6 nedelja, 10×10<6>HT1080 ćelija, suspendovanih u medijumu bez seruma, bez antibiotika.

[0518] MDA-MB-231 ćelije su održavane in vitro na 37° C sa 5% CO2u Dulbekovom modifikovanom Eagle medijumu (Sigma-Aldrich, Co). Ćelije kulture su pasažirane svakih 3 do 5 dana po dostizanju konfluencije. Svakoj životinji je subkutano implantirano (u desni bok koristeći iglu od 26G i špric od 1 cc) u starosti od 4-6 nedelja 7.5×10<6>MDA-MB-231 ćelija suspendovanih u 0.05 mL rastvora koji se sastoji od 50% Matrigela<®>(Corning Incorporated Life Sciences) i 50% medijuma bez seruma ili antibiotika.

[0519] H460 ćelije su održavane in vitro na 37 °C sa 5% CO2u Dulbekovom modifikovanom Eagle medijumu (Sigma-Aldrich, Co). Ćelije kulture su pasažirane svakih 3 do 5 dana po dostizanju konfluencije. Svakoj životinji je subkutano implantirano (u desni bok pomoću igle od 26G i šprica od 1 cc) u starosti od 4-6 nedelja 5×10<6>H460 ćelija suspendovanih u 0.05 mL rastvora koji se sastoji od 50% Matrigela<®>(Corning Incorporated Life Sciences) i 50% medijuma bez seruma ili antibiotika.

[0520] A2780 ćelije su održavane in vitro na 37 °C sa 5% CO2u RPMI-1640 (Sigma-Aldrich, Co). Ćelije kulture su pasažirane svakih 3 do 5 dana po dostizanju konfluencije. Svakoj životinji je subkutano implantirano (u desni bok pomoću igle od 26G i šprica od 1 cc) u starosti od 4-6 nedelja 10×10<6>A2780 ćelija suspendovanih u 0.05 mL rastvora koji se sastoji od 50% Matrigela<®>(Corning Incorporated Life Sciences) i 50% medijuma bez seruma ili antibiotika.

[0521] HGC27 ćelije su održavane in vitro na 37 °C sa 5% CO2u Iscove-om modifikovanom Dulbekovom medijumu (Sigma Aldrich, Co). Ćelije kulture su pasažirane svakih 3 do 5 dana po dostizanju konfluencije. Svakoj životinji je subkutano implantirano (u desni bok pomoću igle od 26G i šprica od 1 cc) u starosti od 4-6 nedelja 5×10<6>HGC-27 ćelija suspendovanih u 0.05 mL rastvora koji se sastoji od 50% Matrigela<®>(Corning Incorporated Life Sciences), 50% medijuma bez seruma ili antibiotika.

[0522] H526 ćelije su održavane in vitro na 37 °C sa 5% CO2u RPMI-1640 medijumu (Sigma-Aldrich, Co). H526 ćelije su uzgajane kao suspenzija i održavane dodavanjem svežeg medijuma, kako se gustina ćelija povećava, svaka 2 do 3 dana. Svake nedelje, kultura se ponovo uspostavlja centrifugiranjem suspenzije sa naknadnim resuspendovanjem u svežem mediju u koncentraciji od 1×10<5>ćelija/mL. Svakoj životinji je subkutano implantirano (u desni bok pomoću igle od 26G i šprica od 1 cc) u starosti od 4-6 nedelja 5×10<6>H526 ćelija suspendovanih u 0.05 mL rastvora koji se sastoji od 50% Matrigela<®>(Corning Incorporated Life Sciences) i 50% medijuma bez seruma ili antibiotika.

[0523] H82 ćelije su održavane in vitro na 37 °C sa 5% CO2u RPMI-1640 medijumu (Sigma-Aldrich, Co). H82 ćelije su uzgajane kao suspenzija i održavane dodavanjem svežeg medijuma, kako se gustina ćelija povećava, svaka 2 do 3 dana. Svake nedelje, kultura se ponovo uspostavlja centrifugiranjem suspenzije sa naknadnim resuspendovanjem u svežem mediju u koncentraciji od 1×10<5>ćelija/ml. Životinjama je subkutano implantirano (u desni bok pomoću igle od 26G i šprica od 1 cc) u starosti od 4-6 nedelja 5×10<6>H82 ćelija, suspendovanih u 0.05 mL rastvora koji se sastoji od 50% Matrigela<®>(Corning Incorporated Life Sciences) i 50% medijuma bez seruma ili antibiotika.

[0524] PC3 ćelije su održavane in vitro na 37 °C sa 5 % CO2u medijumu RPMI-1640 (Sigma-Aldrich, Co). Ćelije kulture su pasažirane svakih 3 do 5 dana po dostizanju konfluencije. Svakoj ženki atimičnog miša je subkutano implantirano (u desni bok pomoću igle od 26G i šprica od 1 cc) u starosti od 4-6 nedelja 3×10<6>PC3 ćelija suspendovanih u 0.05 mL rastvora koji se sastoji od 50% Matrigela<®>Matriks (Corning Incorporated Life Sciences) i 50% medijuma bez seruma ili antibiotika. U ovom modelu su umesto mužjaka korišćene ženke jer rast PC-3 ne zavisi od hormona.

[0525] DU-145 ćelije su održavane in vitro na 37 °C sa 5 % CO2u medijumu RPMI-1640 (Sigma-Aldrich, Co). Ćelije kulture su pasažirane svakih 3 do 5 dana po postizanju konfluencije. Svakom mužjaku atimičnog miša je subkutano implantirano (u desni bok pomoću igle od 26G i šprica od 1 cc) u starosti od 4-6 nedelja 5×10<6>DU-145 ćelija suspendovanih u 0.05 mL rastvora koji se sastoji od 50% Matrigela<®>Matriks (Corning Incorporated Life Sciences) i 50% medijuma bez seruma ili antibiotika.

[0526] 22Rv1 ćelije su održavane in vitro na 37 °C sa 5% CO2u RPMI-1640 medijumu (Sigma-Aldrich, Co). Ćelije kulture su pasažirane svakih 3 do 5 dana po dostizanju konfluencije. Svakom mužjaku atimičnog miša je subkutano implantirano (u desni bok pomoću igle od 26G i šprica od 1 cc) u starosti od 4-6 nedelja 5×10<6>22Rv1 ćelija suspendovanih u 0.05 mL rastvora koji se sastoji od 50% Matrigela<®>Matriks (Corning Incorporated Life Sciences) i 50% medijuma bez seruma ili antibiotika.

[0527] Podnošljivost tretmana je procenjena praćenjem evolucije telesne mase, kliničkih znakova sistemske toksičnosti, kao i dokaza o lokalnom oštećenju na mestu injekcije.

[0528] U studijama ksenografta sa ćelijskom linijom HT1080:

− Mere ukupnog prečnika (tumor noga) su određene korišćenjem digitalnog kalipera (Fowler Sylvac, S235PAT). Ovaj ukupan prečnik i telesna masa životinja mereni su 2-3 puta nedeljno počevši od prvog dana lečenja (dan 0).

− Kada je ukupni prečnik dostigao dužinu od oko 7.0-8.0 mm, miševi su nasumično raspoređeni u grupe za lečenje i kontrolne grupe (N = 8-10/grupi) na osnovu merenja telesne mase i tumora pomoću NewLab Oncology softvera (verzija 2.25.06.00) .

− Za procenu antitumorske efikasnosti korišćeno je poređenje medijane ukupnog prečnika (tumor noga) u lečenim grupama sa medijanom ukupnog prečnika (tumor noga) u kontrolnoj grupi.

− Životinje su eutanazirane kada im je ukupan prečnik noge dostigao oko 18 mm.

[0529] U studijama ksenografta sa drugim ćelijskim linijama:

− Zapremina tumora je izračunata pomoću jednačine (a·b<2>)/2, gde su a: dužina (najduži prečnik) i b: širina (najkraći prečnik) izmereni u mm korišćenjem digitalnog kalipera (Fowler Sylvac, S235PAT). Dimenzije tumora i telesna masa su beležene 2-3 puta nedeljno počevši od prvog dana lečenja.

− Kada su tumori dostigli oko 150-250 mm<3>, životinje koje imaju tumor (N = 8-10/grupi) su nasumično raspoređene u grupe za lečenje, na osnovu telesne mase i merenja tumora korišćenjem NewLab Oncology softvera (verzija 2.25.06.00).

− Za procenu antitumorske efikasnosti korišćeno je poređenje medijane zapremine tumora lečenih grupa i kontrolne grupe.

− Životinje su eutanazirane kada su njihovi tumori dostigli oko 2000 mm<3>i/ili je primećena teška nekroza.

[0530] Lečenja koja proizvode >20% smrtnosti i/ili gubitak od 20% neto telesne mase smatrani su toksičnim.

[0531] Tabele i slike sumiraju podatke dobijene od kompletnih eksperimentalnih grupa, tj. onih grupa koje drže početni broj životinja, n = 8-10. Međutim, kada se prva životinja žrtvuje zbog dužine tumora > 18 mm ili veličine tumora > 2000 mm<3>, eksperimentalna grupa će se smatrati nekompletnom. Prema tome, podaci generisani nakon dana žrtvovanja i nadalje neće biti predstavljeni (tj. ni u tabelama ni na slikama).

Primer 29. In vivo studije za određivanje efekta 4-S i 12-S (referenca) u nekoliko ksenograft modela

[0532] 4-S, 12-S (referenca) i jedinjenje C su obezbeđeni u obliku zamrzavanjem osušenih bočica liofilizovanog proizvoda. Svaka bočica je rekonstituisana sa vodom za infuziju u koncentraciji od 0.5 mg/mL. Dalja razblaženja su načinjena sa 5% rastvorom dekstroze za injekciju do koncentracije dozne formulacije. Administrirane doze 4-S, 12-S (referenca) i jedinjenja C su 1.25 mg/kg, 0.25 mg/kg i 3.0 mg/kg, redom.

[0533] Placebo je obezbeđen u obliku liofilizovanog kolača koji sadrži 100 mg saharoze kalijum divodonik fosfat 6.8 mg fosfornu kiselinu q.s. pH 3.8-4.5 koji je rekonstituisan vodom za infuziju.

[0534] U ovim eksperimentima, 4-S, 12-S (referenca) i jedinjenje C, kao i placebo, administrirani su intravenski jednom nedeljno tokom 3 uzastopne nedelje, 0, 7. i 14. dana, kad god je to bilo moguće.

[0535] Primer 29a. In vivo studije za utvrđivanje efekta 4-S i 12-S (referenca) u ksenograftima humanog fibrosarkoma.

[0536] Cilj ovog istraživanja bio je da se uporedi antitumorska aktivnost 4-S i 12-S (referenca) sa antitumorskom aktivnošću jedinjenja C korišćenjem modela ksenografta humanog sarkoma.

[0537] Model tumora korišćen u ovoj studiji je bio ćelijska linija HT1080.

[0538] Tabela 12 prikazuje procenu ukupnog prečnika (tumor noga) HT1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C, 4-S i 12-S (referenca). Ovi rezultati su takođe prikazani na Slici 1.

Tabela 12

Primer 29b. In vivo studije za određivanje efekta 4-S i 12-S (referenca) u ksenograftima ljudske dojke.

[0539] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 4-S i 12-S (referenca) sa antitumorskom aktivnošću jedinjenja C primenom ksenograft modela humanog kancera dojke.

[0540] Model tumora korišćen u ovoj studiji je bio MDA-MB-231 ćelijska linija.

[0541] Tabela 13 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C, 4-S i 12-S (referenca). Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 2.

Tabela 13

Primer 29c. In vivo studije za određivanje efekta 4-S i 12-S (referenca) u ksenograftima humanog tumora pluća.

[0542] Cilj ove studije je bio da uporedi antitumorsku aktivnost 4-S i 12-S (referenca) sa antitumorskom aktivnošću jedinjenja C primenom tri različita ksenograft modela humanog kancera pluća. Ovi modeli odgovaraju nesitnoćelijskom kanceru pluća (H-460 ćelijska linija) i sitnoćelijskom kanceru pluća (H526 i H82 ćelijske linije).

[0543] Tabela 14 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod H460 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C, 4-S i 12-S (referenca). Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 3.

Tabela 14

[0544] Tabela 15 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod H526 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C, 4-S i 12-S (referenca). Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 4.

Tabela 15

[0545] Tabela 16 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod H82 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C, 4-S i 12-S (referenca). Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 5.

Tabela 16

Primer 29d. In vivo studije za određivanje efekta 4-S i 12-S (referenca) u ksenograftima humanog tumora jajnika.

[0546] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 4-S i 12-S (referenca) sa antitumorskom aktivnošću jedinjenja C primenom ksenograft modela humanog kancera jajnika.

[0547] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio A2780.

[0548] Tabela 17 prikazuje procenu zapremine A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C, 4-S i 12-S (referenca). Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 6.

Tabela 17

Primer 29e. In vivo studije za određivanje efekta 4-S i 12-S (referenca) u ksenograftima humanog tumora želuca.

[0549] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 4-S i 12-S (referenca) sa antitumorskom aktivnošću jedinjenja C primenom ksenograft modela humanog kancera želuca.

[0550] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio HGC27.

[0551] Tabela 18 prikazuje rast zapremine tumora HGC27 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C, 4-S i 12-S (referenca). Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 7.

Tabela 18

[0552] Primer 30. In vivo studije za određivanje efekta 4-R u nekoliko ksenograft modela

4-R je obezbeđeno u obliku zamrzavanjem osušenih bočica.4-R pogača je rekonstituisana vodom za infuziju na koncentraciju od 0.5 mg/mL. 4-R štok rastvor je dalje razblažen u 5% rastvoru dekstroze za injekcije do koncentracije formulacioje za doziranje. Administrirana doza od 4-R je bila 0.30 mg/kg.

[0553] Jedinjenje D je obezbeđeno u obliku bočica sa supstancom leka. Svaka bočica je rekonstituisana prvo potpunim rastvaranjem u DMSO i zatim dodavanjem Kolliphor ELP (BASF) / apsolutni etanol (1:1, v/v) do koncentracije od 0.8 mg/mL. Dalja razblaženja su načinjena sa rastvorom laktat pufera (pH = 4.0) do koncentracije formulacije za doziranje. Administrirana doza jedinjenja D je bila 0.5 mg/kg.

[0554] PM01183 je obezbeđeno u obliku bočica liofilizovanog proizvoda. Svaka bočica je rekonstituisana vodom za infuziju do koncentracije od 0.2 mg/mL. Dalja razblaženja su načinjena sa 5% rastvorom glukoze ili 0.9% rastvorom natrijum hlorida za injekciije do koncentracija formulacija za doziranje. Administrirana doza je bila 0.18 mg/kg.

[0555] Placebo je obezbeđen u obliku liofilizovane pogače koja sadrži 100 mg saharoze kalijum divodonik fosfat 6.8 mg fosfornu kiselinu q.s. pH 3.8-4.5 koja je rekonstituisana vodom za infuziju.

[0556] U ovim eksperimentima, 4-R, jedinjenje D i PM01183, kao i placebo, su intravenski administrirani jednom nedeljno tokom 3 uzastopne nedelje, 0, 7. i 14. dana, kada god je moguće.

Primer 30a. In vivo studije za određivanje efekta 4-R u ksenograftima humanog fibrosarkoma.

[0557] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 4-R i jedinjenja D sa antitumorskom aktivnošću PM01183 primenom ksenograft modela humanog sarkoma.

[0558] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio HT1080 ćelijska linija.

[0559] Tabela 19 prikazuje procenu ukupnog prečnika (tumor noga) HT1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 4-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 8.

Tabela 19

[0560] Tabela 20 prikazuje procenu ukupnog prečnika (tumor noga) HT1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i jedinjenjem D. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 9.

Tabela 20

Primer 30b. In vivo studije za određivanje efekta 4-R u ksenograftima ljudske dojke.

[0561] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 4-R i jedinjenja D sa antitumorskom aktivnošću PM01183 primenom ksenograft modela humanog kancera dojke.

[0562] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio MDA-MB-231 ćelijska linija.

[0563] Tabela 21 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 4-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 10.

Tabela 21

[0564] Tabela 22 prikazuje procenu zapremine MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i jedinjenjem D. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 11.

Tabela 22

Primer 30c. In vivo studije za određivanje efekta 4-R u ksenograftima humanog tumora pluća.

[0565] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 4-R i jedinjenja D sa antitumorskom aktivnošću PM01183 primenom ksenograft modela humanog kancera pluća.

[0566] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio H-460 ćelijska linija.

[0567] Tabela 23 prikazuje procenu zapremine H460 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 4-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 12.

Tabela 23

[0568] Tabela 24 prikazuje procenu zapremine H460 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i jedinjenjem D. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 13.

Tabela 24

Primer 30d. In vivo studije za određivanje efekta 4-R u ksenograftima humanog tumora jajnika.

[0569] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 4-R i jedinjenja D sa antitumorskom aktivnošću PM01183 primenom ksenograft modela human kancera jajnika.

[0570] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio A2780.

[0571] Tabela 25 prikazuje procenu zapremine A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 4-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 14.

Tabela 25

[0572] Tabela 26 prikazuje procenu zapremine A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i jedinjenjem D. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 15.

Tabela 26

Primer 30e. In vivo studije za određivenje efekta 4-R u ksenograftima humanog tumora želuca.

[0573] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 4-R i jedinjenja D sa antitumorskom aktivnošću PM01183 primenom ksenograft modela humanog kancera želuca.

[0574] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio HGC27.

[0575] Tabela 27 prikazuje rast zapremine tumora HGC27 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 4-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 16.

Tabela 27

[0576] Tabela 28 prikazuje rast zapremine tumora HGC27 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i jedinjenjem D. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 17.

Tabela 28

Referentni primer 31. In vivo studije za određivenje efekta 12-R u nekoliko ksenograft modela.

[0577] 12-R je obezbeđeno u obliku zamrzavanjem osušenih bočica. 12-R pogača je rekonstituisana vodom za infuziju do koncentracije od 0.5 mg/mL. 12-R štok rastvor je dalje razblažen u 5% rastvoru dekstroze za injekcije do koncentracije formulacije za doziranje. 12-R administrirana doza je bila 0.05 mg/kg.

[0578] Jedinjenje D je obezbeđeno u obliku bočica sa supstancom leka. Svaka bočica je rekonstituisana prvo potpunim rastvaranjem u DMSO i zatim dodavanjem Kolliphor ELP (BASF) / apsolutni etanol (1:1, v/v) do koncentracije od 0.8 mg/mL. Dalja razblaženja su načinjena sa rastvorom laktatnog pufera (pH = 4.0) do koncentracije formulacije za doziranje. Administrirana doza jedinjenja D je bila 0.5 mg/kg.

[0579] Placebo je obezbeđen u obliku liofilizovane pogače koja sadrži 100 mg saharoze+ kalijum divodonik fosfat 6.8 mg fosfornu kiselinu q.s. pH 3.8-4.5 koja je rekonstituisana vodom za infuziju.

[0580] U ovim eksperimentima, 12-R, jedinjenje D, kao i placebo, su intravenski administrirani jednom nedeljno tokom 3 uzastopne nedelje, 0, 7. i 14. dana, kadgod je bilo moguće.

[0581] Referentni primer 31a. In vivo studije za određivenje efekta 12-R u ksenograftima humanog fibrosarkoma.

[0582] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 12-R sa antitumorskom aktivnošću jedinjenja D primenom ksenograft modela humanog sarkoma.

[0583] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio HT1080 ćelijska linija.

[0584] Tabela 29 prikazuje procenu ukupnog prečnika (tumor noga) HT1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 12-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 18.

Tabela 29

Referentni primer 31b. In vivo studije za određivenje efekta 12-R u ksenograftima ljudske dojke.

[0585] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 12-R sa antitumorskom aktivnošću jedinjenja D primenom ksenograft modela humanog kancera dojke.

[0586] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio MDA-MB-231 ćelijska linija.

[0587] Tabela 30 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 12-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 19.

Tabela 30

Referentni primer 31c. In vivo studije za određivenje efekta 12-R u ksenograftima humanog tumora pluća.

[0588] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 12-R sa antitumorskom aktivnošću jedinjenja D korišćenjem tri različita ksenograft modela humanog kancera pluća. Ovi modeli odgovaraju nesitnoćelijskom kanceru pluća (H460 ćelijska linija i sitnoćelijskom kanceru pluća (H526 i H82 ćelijske linije).

[0589] Tabela 31 prikazuje procenu zapremine H460 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 12-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 20.

Tabela 31

[0590] Tabela 32 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod H526 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 12-R. Rezultati su takođe prikazani na slici 21.

Tabela 32

[0591] Tabela 33 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod H82 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 12-R. Rezultati su takođe prikazani na slici 22.

Tabela 33

Referentni primer 31d. In vivo studije za određivenje efekta 12-R u ksenograftima humanog tumora jajnika.

[0592] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 12-R sa antitumorskom aktivnošću jedinjenja D primenom ksenograft modela humanog kancera jajnika.

[0593] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio A2780.

[0594] Tabela 34 prikazuje procenu zapremine A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 12-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 23.

Tabela 34

Referentni primer 31e. In vivo studije za određivenje efekta 12-R u ksenograftima humanog tumora želuca.

[0595] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 12-R sa antitumorskom aktivnošću jedinjenja D primenom ksenograft modela humanog kancera želuca.

[0596] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio HGC27.

[0597] Tabela 35 prikazuje rast zapremine tumora HGC27 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 12-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 24.

Tabela 35

Primer 32. In vivo studije za određivenje efekta 19-S u nekoliko ksenograft modela

[0598] 19-S je obezbeđeno u obliku zamrzavanjem osušenih bočica. 19-S pogača je rekonstituisana vodom za infuziju do koncentracije od 0.5 mg/mL. 19-S štok rastvor je dalje razblažen u 5 % rastvoru dekstroze za injekcije do koncentracije formulacije za doziranje. Administrirana doza 19-S je bila 0.75 mg/kg.

[0599] PM01183 je obezbeđeno u obliku bočica liofilizovanog proizvoda. Svaka bočica je rekonstituisana vodom za infuziju do koncentracije od 0.2 mg/mL. PM01183 štok rastvor je dalje razblažen u 5% rastvoru glukoze za injekcije do koncentracija formulacije za doziranje. Administrirana doza je bila 0.18 mg/kg.

[0600] Placebo je obezbeđen u obliku liofilizovane pogače koja sadrži 100 mg saharoze kalijum divodonik fosfat 6.8 mg fosfornu kiselinu q.s. pH 3.8-4.5 koja je rekonstituisana vodom za infuziju.

[0601] U ovim eksperimentima, 19-S i PM01183, kao i placebo, su intravenski administrirani jednom nedeljno tokom 3 uzastopne nedelje, 0, 7. i 14. dana, kadgod je bilo moguće.

Primer 32a. In vivo studije za određivenje efekta 19-S u ksenograftima humanog fibrosarkoma.

[0602] Cilj ove studije je bio da se uporede antitumorske aktivnosti 19-S i PM01183 primenom ksenograft modela humanog sarkoma.

[0603] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio HT1080 ćelijska linija.

[0604] Tabela 36 prikazuje procenu ukupnog prečnika (tumor noga) HT1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-S. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 25.

Tabela 36

Primer 32b. In vivo studije za određivenje efekta 19-S u ksenograftima humanog adenokarcinoma dojke.

[0605] Cilj ove studije je bio da se uporede antitumorske aktivnosti 19-S i PM01183 primenom ksenograft modela humanog kancera dojke.

[0606] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio MDA-MB-231 ćelijska linija.

[0607] Tabela 37 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-S. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 26.

Tabela 37

Primer 32c. In vivo studije za određivenje efekta 19-S u ksenograftima humanog kancera pluća.

[0608] Cilj ove studije je bio da se uporede antitumorske aktivnosti 19-S i PM01183 primenom ksenograft modela humanog kancera pluća.

[0609] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio H-460 ćelijska linija.

[0610] Tabela 38 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod H-460 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-S. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 27.

Tabela 38

Primer 32d. In vivo studije za određivenje efekta 19-S u ksenograftima humanog tumora jajnika.

[0611] Cilj ove studije je bio da se uporede antitumorske aktivnosti 19-S i PM01183 primenom ksenograft modela humanog kancera jajnika.

[0612] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio A2780.

[0613] Tabela 39 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-S. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 28.

Tabela 39

Primer 32e. In vivo studije za određivenje efekta 19-S u ksenograftima humanog tumora želuca.

[0614] Cilj ove studije je bio da se uporede antitumorske aktivnosti 19-S i PM01183 primenom ksenograft modela humanog kancera želuca.

[0615] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio HGC27.

[0616] Tabela 40 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod HGC27 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-S. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 29.

Tabela 40

Primer 33. In vivo studije za određivenje efekta 19-R u nekoliko ksenograft modela

[0617] 19-R je obezbeđeno u obliku zamrzavanjem osušenih bočica. 19-R pogača je rekonstituisana vodom za infuziju do koncentracije od 0.5 mg/mL. 19-R štok rastvor je dalje razblažen u 5 % rastvoru dekstroze za injekcije do koncentracije formulacije za doziranje. Administrirana doza 19-R je bila 0.15 mg/kg.

[0618] PM01183 je obezbeđeno u obliku bočica liofilizovanog proizvoda. Svaka bočica je rekonstituisana vodom za infuziju do koncentracije od 0.2 mg/mL. PM01183 štok rastvor je dalje razblažen u 5% rastvoru glukoze za injekcije do koncentracija formulacije za doziranje. Administrirana doza je bila 0.18 mg/kg.

[0619] Placebo je obezbeđen u obliku liofilizovane pogače koja sadrži 100 mg saharoze kalijum divodonik fosfat 6.8 mg fosfornu kiselinu q.s. pH 3.8-4.5 koja je rekonstituisana vodom za infuziju.

[0620] U ovim eksperimentima, 19-R i PM01183, kao i placebo, su intravenski administrirani jednom nedeljno tokom 3 uzastopne nedelje, 0, 7. i 14. dana, kad god je bilo moguće.

Primer 33a. In vivo studije za određivenje efekta 19-R u ksenograftima humanog fibrosarkoma.

[0621] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 19-R sa antitumorskom aktivnošću PM01183 primenom ksenograft modela humanog sarkoma.

[0622] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio HT1080 ćelijska linija.

[0623] Tabela 41 prikazuje procenu ukupnog prečnika (tumor noga) HT-1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 30.

Tabela 41

Primer 33b. In vivo studije za određivenje efekta 19-R u ksenograftima humanog adenokarcinoma dojke.

[0624] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 19-R sa antitumorskom aktivnošću PM01183 primenom ksenograft modela humanog kancera dojke.

[0625] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio MDA-MB-231 ćelijska linija.

[0626] Tabela 42 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 31.

Tabela 42

Primer 33c. In vivo studije za određivenje efekta 19-R u ksenograftima humanog tumora pluća.

[0627] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 19-R sa antitumorskom aktivnošću PM01183 primenom ksenograft modela humanog kancera pluća.

[0628] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio H-460 ćelijska linija.

[0629] Tabela 43 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod H460 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 32.

Tabela 43

Primer 33d. In vivo studije za određivenje efekta 19-R u ksenograftima humanog tumora jajnika.

[0630] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 19-R sa antitumorskom aktivnošću PM01183 primenom ksenograft modela humanog kancera jajnika.

[0631] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio A2780.

[0632] Tabela 44 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 33.

Tabela 44

Primer 33e. In vivo studije za određivenje efekta 19-R u ksenograftima humanog tumora želuca.

[0633] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 19-R sa antitumorskom aktivnošću PM01183 primenom ksenograft modela humanog kancera želuca.

[0634] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio HGC27.

[0635] Tabela 45 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod HGC-27 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 19-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 34.

Tabela 45

Referentni primer 34. In vivo studije za određivenje efekta 39-S u nekoliko ksenograft modela.

[0636] Jedinjenje 39-S i C su obezbeđeni u obliku zamrzavanjem osušenih bočica liofilizovanog proizvoda. Svaka bočica je rekonstituisana sterilnom vodom za injekcije do koncentracije od 0.5 mg/mL. Dalja razblaženja su načinjena sa 5% rastvorom dekstroze za injekcije do koncentracije formulacije za doziranje. Administrirane doze 39-S i C su bile 1.25 i 3 mg/Kg, redom.

[0637] Placebo je obezbeđen u obliku bočica liofilizovanog proizvoda. Svaka bočica (saharoza200 mg kalijum divodonik fosfat 13.6 mg fosforna kiselina q.s. pH 3.8-4.5) je rekonstituisana sterilnom vodom za injekcije (2 mL). Dalja razblaženja su načinjena sa 5% rastvorom dekstroze za injekcije.

[0638] U ovim eksperimentima, 39-S i jedinjenje C, kao i placebo, su intravenski administrirani u nedeljnom rasporedu pri zapremini od 10 mL/Kg.

Referentni primer 34a. In vivo studije za određivenje efekta 39-S u ksenograftima humanog fibrosarkoma.

[0639] Cilj ove studije je bio da se proceni antitumorska aktivnost jedinjenja 39-S poređenjem sa antitumorskom aktivnošću jedinjenja C primenom ksenograft modela humanog sarkoma.

[0640] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio HT1080 ćelijska linija.

[0641] Tabela 46 prikazuje procenu ukupnog prečnika (tumor noga) HT1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C i 39-S. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 35.

Tabela 46

Referentni primer 34b. In vivo studije za određivenje efekta 39-S u ksenograftima humanog adenokarcinoma dojke.

[0642] Cilj ove studije je bio da se uporede antitumorske aktivnosti 39-S i jedinjenja C primenom ksenograft modela humanog kancera dojke.

[0643] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio MDA-MB-231 ćelijska linija.

[0644] Tabela 47 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C i 39-S. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 36.

Tabela 47.

Referentni primer 34c. In vivo studije za određivenje efekta 39-S u ksenograftima humanog kancera pluća.

[0645] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 39-S sa antitumorskom aktivnošću jedinjenja C korišćenjem tri različita ksenograft modela humanog kancera pluća. Ovi modeli odgovaraju nesitnoćelijskom kanceru pluća (H-460 ćelijska linija) i sitnoćelijskom kanceru pluća (H526 i H82 ćelijske linije).

[0646] Tabela 48 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod H460 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C i 39-S. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 37.

Tabela 48

[0647] Tabela 49 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod H526 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C i 39-S. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 38.

Tabela 49

[0648] Tabela 50 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod H82 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C i 39-S. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 39.

Tabela 50.

Referentni primer 34d. In vivo studije za određivenje efekta 39-S u ksenograftima humanog tumora jajnika.

[0649] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 39-S sa antitumorskom aktivnošću jedinjenja C primenom ksenograft modela humanog kancera jajnika.

[0650] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio A2780.

[0651] Tabela 51 prikazuje procenu zapremine A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C i 39-S. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 40.

Tabela 51

Referentni primer 34e. In vivo studije za određivenje efekta 39-S u ksenograftima humanog tumora želuca.

[0652] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 39-S sa antitumorskom aktivnošću jedinjenja C primenom ksenograft modela humanog kancera želuca.

[0653] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio HGC27.

[0654] Tabela 52 prikazuje rast zapremine tumora HGC27 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem C, i 39-S. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 41.

Tabela 52

Referentni primer 35. In vivo studije za određivenje efekta 47-R u nekoliko ksenograft modela.

[0655] Jedinjenje 47-R je obezbeđeno u obliku zamrzavanjem osušenih bočica liofilizovanog proizvoda. Svaka bočica je rekonstituisana sterilnom vodom za injekcije do koncentracije od 0.5 mg/mL. Dalja razblaženja su načinjena sa 5% rastvorom dekstroze za injekcije do koncentracije formulacije za doziranje. Administrirana doza 47-R je bila 0.1 mg/Kg.

[0656] Jedinjenje D je obezbeđeno u obliku praškaste supstance leka. Svaka bočica je rekonstituisana prvo potpunim rastvaranjem u DMSO (Fisher) i zatim dodavanjem Kolliphor ELP (Basf)/apsolutni etanol(Merk) (1:1, v/v) do koncentracije od 0.8 mg/mL. Dalja razblaženja su načinjena sa rastvorom laktatnog pufera (pH = 4.0) do koncentracije formulacije za doziranje. Administrirana doza jedinjenja D je bila 0.5 mg/Kg.

[0657] Placebo je obezbeđen u obliku bočica liofilizovanog proizvoda. Svaka bočica (saharoza 200 mg kalijum divodonik fosfat 13.6 mg fosforna kiselina q.s. pH 3.8-4.5) je rekonstituisana sterilnom vodom za injekcije (2 mL). Dalja razblaženja su načinjena sa 5% rastvorom dekstroze za injekcije.

[0658] U ovim eksperimentima, 47-R i jedinjenje D, kao i placebo, su administrirani intravenski pri nedeljnom redosledu u zapremini od 10 mL/Kg.

Referentni primer 35a. In vivo studije za određivenje efekta 47-R u ksenograftima humanog fibrosarkoma.

[0659] Cilj ove studije je bio da se proceni antitumorska aktivnost jedinjenja 47-R poređenjem sa antitumorskom aktivnošću jedinjenja D primenom ksenograft modela humanog sarkoma.

[0660] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio HT1080 ćelijska linija.

[0661] Tabela 53 prikazuje procenu ukupnog prečnika (tumor noga) HT1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 47-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 42.

Tabela 53

Referentni primer 35b. In vivo studije za određivenje efekta 47-R u ksenograftima humanog adenokarcinoma dojke.

[0662] Cilj ove studije je bio da se uporede antitumorske aktivnosti 47-R i jedinjenje D primenom ksenograft modela humanog kancera dojke.

[0663] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio MDA-MB-231 ćelijska linija.

[0664] Tabela 54 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 47-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 43.

Tabela 54

Referentni primer 35c. In vivo studije za određivenje efekta 47-R u ksenograftima humanog kancera pluća.

[0665] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 47-R sa antitumorskom aktivnošću jedinjenja D korišćenjem tri različita ksenograft modela humanog kancera pluća. Ovi modeli odgovaraju nesitnoćelijskom kanceru pluća (H-460 ćelijska linija) i sitnoćelijskom kanceru pluća (H526 i H82 ćelijske linije).

[0666] Tabela 55 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod H460 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 47-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 44.

Tabela 55

[0667] Tabela 56 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod H526 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 47-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 45.

Tabela 56

[0668] Tabela 57 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod H82 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 47-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 46.

Tabela 57.

Referentni primer 35d. In vivo studije za određivenje efekta 47-R u ksenograftima humanog tumora jajnika.

[0669] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 47-R sa antitumorskom aktivnošću jedinjenja D primenom ksenograft modela humanog kancera jajnika.

[0670] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio A2780.

[0671] Tabela 58 prikazuje procenu zapremine A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D i 47-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 47.

Tabela 58

Referentni primer 35e. In vivo studije za određivenje efekta 47-R u ksenograftima humanog tumora želuca.

[0672] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 47-R sa antitumorskom aktivnošću jedinjenja D primenom ksenograft modela humanog kancera želuca.

[0673] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio HGC27.

[0674] Tabela 59 prikazuje rast zapremine tumora HGC27 tumora kod miševa tretiranih placebom, jedinjenjem D, i 47-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 48.

Tabela 59

Referentni primer 36. In vivo studije za određivenje efekta 32 u nekoliko ksenograft modela.

[0675] Jedinjenja 32 i ET-736 su obezbeđeni u obliku zamrzavanjem osušenih bočica liofilizovanog proizvoda. Svaka bočica je rekonstituisana sterilnom vodom za injekcije do koncentracije od 0.5 mg/mL. Dalja razblaženja su načinjena sa 5% rastvorom dekstroze za injekcije do koncentracije formulacije za doziranje. Administrirana doza 32 i ET-736 je bila 0.5 mg/Kg.

[0676] Placebo je obezbeđen u obliku liofilizovanog proizvoda. Svaka bočica (saharoza 200 mg kalijum divodonik fosfat 13.6 mg fosforna kiselina q.s. pH 3.8-4.5) je rekonstituisana sterilnom vodom za injekcije (2 mL). Dalja razblaženja su načinjena sa 5% rastvorom dekstroze za injekcije.

[0677] U ovim eksperimentima, 32 i ET-736, kao i placebo, su administrirani intravenski u nedeljnom rasporedu u zapremini od 10 mL/Kg.

[0678] Referentni primer 36a. In vivo studije za određivenje efekta 32 u ksenograftima humanog fibrosarkoma.

[0679] Cilj ove studije je bio da se proceni antitumorska aktivnost jedinjenja 32 poređenjem sa antitumorskom aktivnošću ET-736 primenom ksenograft modela humanog sarkoma.

[0680] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio HT-1080 ćelijska linija.

[0681] Tabela 60 prikazuje procenu ukupnog prečnika (tumor noga) HT1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, ET-736 i 32. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 49.

Tabela 60

Referentni primer 36b. In vivo studije za određivenje efekta 32 u ksenograftima humanog adenokarcinoma dojke.

[0682] Cilj ove studije je bio da se uporede antitumorske aktivnosti 32 i ET-736 primenom ksenograft modela humanog kancera dojke.

[0683] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio MDA-MB-231 ćelijska linija.

[0684] Tabela 61 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, ET-736 i 32. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 50.

Tabela 61

Referentni primer 36c. In vivo studije za određivenje efekta 32 u ksenograftima humanog kasrcinoma plućas.

[0685] Cilj ove studije je bio da se uporede antitumorske aktivnosti 32 i ET-736 korišćenjem tri različita ksenograft modela humanog kancera pluća. Ovi modeli odgovaraju nesitnoćelijskom kanceru pluća (H-460 ćelijska linija) i sitnoćelijskom kanceru pluća (H526 i H82 ćelijske linije).

[0686] Tabela 62 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod H460 tumora kod miševa tretiranih placebom, ET-736 i 32. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 51.

Tabela 62

[0687] Tabela 63 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod H526 tumora kod miševa tretiranih placebom, ET-736 i 32. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 52.

Tabela 63

[0688] Tabela 64 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod H82 tumora kod miševa tretiranih placebom, ET-736 i 32. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 53.

Tabela 64

Referentni primer 36d. In vivo studije za određivenje efekta 32 u ksenograftima humanog tumora jajnika.

[0689] Cilj ove studije je bio da se uporede antitumorske aktivnosti 32 i ET-736 primenom ksenograft modela humanog kancera jajnika.

[0690] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio A2780.

[0691] Tabela 65 prikazuje procenu zapremine A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, ET-736 i 32. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 54.

Tabela 65

Referentni primer 36e. In vivo studije za određivenje efekta 32 u ksenograftima humanog tumora želuca.

[0692] Cilj ove studije je bio da se uporede antitumorske aktivnosti 32 i ET-736 primenom ksenograft modela humanog kancera želuca.

[0693] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio HGC27.

[0694] Tabela 66 prikazuje rast zapremine tumora HGC27 tumora kod miševa tretiranih placebom, ET-736 i 32. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 55.

Tabela 66

Referentni primer 37. In vivo studije za određivenje efekta 35 u nekoliko ksenograft modela.

[0695] Jedinjenje 35 je obezbeđeno u obliku zamrzavanjem osušenih bočica liofilizovanog proizvoda. Svaka bočica je rekonstituisana sterilnom vodom za injekcije do koncentracije od 0.5 mg/mL. Dalja razblaženja su načinjena sa 5% rastvorom dekstroze za injekcije do koncentracije formulacije za doziranje. Administrirana doza 35 je bila 0.25 mg/Kg.

[0696] PM01183 je obezbeđeno u obliku bočica liofilizovanog proizvoda. Svaka bočica je rekonstituisana sterilnom vodom za injekcije do koncentracije od 0.5 mg/mL. Dalja razblaženja su načinjena sa rastvorom 5% glukoze ili 0.9% natrijum hlorida za injekcije do koncentracije formulacije za doziranje. Administrirana doza PM01183 je bila 0.18 mg/Kg.

[0697] Placebo je obezbeđen u obliku bočica liofilizovanog proizvoda svaka bočica (saharoza 200 mg kalijum divodonik fosfat 13.6 mg fosforna kiselina q.s. pH 3.8-4.5) je rekonstituisana sterilnom vodom za injekcije (2 mL). Dalja razblaženja su načinjena sa 5% rastvorom dekstroze za injekcije.

[0698] U ovom eksperimentu, jedinjenje 35 i PM01183, kao i placebo su administrirani intravenski na nedeljnom rasporedu u zapremini od 10 mL/Kg.

Referentni primer 37a. In vivo studije za određivenje efekta 35 u ksenograftima humanog fibrosarkoma.

[0699] Cilj ove studije je bio da se procene antitumorske aktivnosti jedinjenja 35 i PM01183 primenom ksenograft modela humanog sarkoma.

[0700] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio HT-1080 ćelijska linija.

[0701] Tabela 67 prikazuje procenu ukupnog prečnika (tumor noga) HT1080 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 35. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 56.

Tabela 67

Referentni primer 37b. In vivo studije za određivenje efekta 35 u ksenograftima humanog adenokarcinoma dojke.

[0702] Cilj ove studije je bio da se uporede antitumorske aktivnosti 35 i PM01183 primenom ksenograft modela humanog kancera dojke.

[0703] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio MDA-MB-231 ćelijska linija.

[0704] Tabela 68 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod MDA-MB-231 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 35. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 57.

Tabela 68

Referentni primer 37c. In vivo studije za određivenje efekta 35 u ksenograftima humanog kancera pluća.

[0705] Cilj ove studije je bio da se uporede antitumorske aktivnosti 35 i PM01183 primenom ksenograft modela humanog kancera pluća.

[0706] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio H460 ćelijska linija.

[0707] Tabela 69 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod H460 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 35. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 58.

Tabela 69

Referentni primer 37d. In vivo studije za određivenje efekta 35 u ksenograftima humanog tumora jajnika.

[0708] Cilj ove studije je bio da se uporede antitumorske aktivnosti 35 i PM01183 primenom ksenograft modela humanog kancera jajnika.

[0709] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio A2780.

[0710] Tabela 70 prikazuje procenu zapremine A2780 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 35. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 59.

Tabela 70

Referentni primer 37e. In vivo studije za određivenje efekta 35 u ksenograftima humanog tumora želuca.

[0711] Cilj ove studije je bio da se uporede antitumorske aktivnosti 35 i PM01183 primenom ksenograft modela humanog kancera želuca.

[0712] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio HGC27.

[0713] Tabela 71 prikazuje rast zapremine HGC27 tumora kod miševa tretiranih placebom, PM01183 i 35. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 60.

Tabela 71

Referentni primer 38. In vivo studije za određivenje efekta 12-S i 12-R u ksenograftima humane prostate.

[0714] 12-S i 12-R su obezbeđeni u obliku zamrzavanjem osušenih bočica liofilizovanog proizvoda. Svaka bočica je rekonstituisana vodom za infuziju do koncentracije od 0.5 mg/mL. Dalja razblaženja su načinjena sa 5% rastvorom dekstroze za injekcije do koncentracije formulacije za doziranje. Administrirane doze 12-S i 12-R su bile 0.25 mg/kg i 0.05 mg/kg redom.

[0715] Placebo je obezbeđen u obliku liofilizovane pogače koja sadrži 100 mg saharoze+ kalijum divodonik fosfat 6.8 mg fosfornu kiselinu q.s. pH 3.8-4.5 koja je rekonstituisana vodom za infuziju.

[0716] U ovim eksperimentima, 12-S i 12-R, kao i placebo, su intravenski administrirani jednom nedeljno tokom 3 uzastopne nedelje, 0, 7. i 14. dana, kad god je bilo moguće.

[0717] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 12-S i 12-R primenom ksenograft modela humanog kancera prostate.

[0718] Model tumora koji je korišćen u ovoj studiji je bio PC-3 ćelijska linija.

[0719] Tabela 72 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod PC-3 tumora kod miševa tretiranih placebom, 12-S i 12-R. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 61.

Tabela 72

Primer 39. In vivo studije za određivenje efekta 4-S u ksenograftima humane prostate.

[0720] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 4-S korišćenjem tri različita ksenograft modela humanog kancera prostate. Ovi modeli odgovaraju PC-3, DU-145 i 22Rv1 ćelijskim linijama.

[0721] Jedinjenje 4-S je obezbeđeno u obliku zamrzavanjem osušenih bočica liofilizovanog proizvoda. Svaka bočica je rekonstituisana sterilnom vodom za injekcije do koncentracije od 0.5 mg/mL. Dalja razblaženja su načinjena sa 5% rastvorom dekstroze za injekcije do koncentracije formulacije za doziranje. Administrirana doza 4-S je varirala zavisno od studije, bivajući 1.25 mg/Kg kada je model tumora bio PC-3, 1.00 mg/Kg kada je model tumora bio DU-145 i 0.75 mg/Kg kada je model tumora bio 22Rv1, redom.

[0722] Placebo je obezbeđen u obliku liofilizovane pogače koja sadrži 100 mg saharoze+ kalijum divodonik fosfat 6.8 mg fosfornu kiselinu q.s. pH 3.8-4.5 koja je rekonstituisana vodom za infuziju.

[0723] U ovim eksperimentima, 4-S, kao i placebo su intravenski administrirani jednom nedeljno tokom 3 uzastopne nedelje, 0, 7. i 14. dana, kad god je bilo moguće.

[0724] Tabela 73 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod PC-3 tumora kod miševa tretiranih placebom i 4-S. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 62.

Tabela 73

[0725] Tabela 74 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod DU-145 tumora kod miševa tretiranih placebom i 4-S. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 63.

Tabela 74

[0726] Tabela 75 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod 22Rv1 tumora kod miševa tretiranih placebom i 4-S. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 64.

Tabela 75

Referentni primer 40. In vivo studije za određivenje efekta 39-S u ksenograftima humane prostate.

[0727] Cilj ove studije je bio da se uporedi antitumorska aktivnost 39-S korišćenjem tri različita ksenograft modela humanog kancera prostate. Ovi modeli odgovaraju PC-3, DU-145 i 22Rv1 ćelijskim linijama.

[0728] Jedinjenje 39-S je obezbeđeno u obliku zamrzavanjem osušenih bočica liofilizovanog proizvoda. Svaka bočica je rekonstituisana sterilnom vodom za injekcije do koncentracije od 0.5 mg/mL. Dalja razblaženja su načinjena sa 5% rastvorom dekstroze za injekcije do koncentracije formulacije za doziranje. Administrirana doza 39-S je varirala zavisno od studije i bila je 1.25 mg/Kg kada je model tumora bio PC-3, 1.00 mg/Kg kada je model tumora bio DU-145 i 0.75 mg/Kg kada je model tumora bio 22Rv1, redom.

[0729] Placebo je obezbeđen u obliku liofilizovane pogače koja sadrži 100 mg saharoze+ kalijum divodonik fosfat 6.8 mg fosfornu kiselinu q.s. pH 3.8-4.5 koja je rekonstituisana vodom za infuziju.

[0730] U ovim eksperimentima, 39-S, kao i placebo, su intravenski administrirani jednom nedeljno tokom 3 uzastopne nedelje, 0, 7. i 14. dana, kad god je bilo moguće.

[0731] Tabela 76 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod PC-3 tumora kod miševa tretiranih placebom i 39-S. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 65.

Tabela 76

[0732] Tabela 77 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod DU-145 tumora kod miševa tretiranih placebom i 39-S. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 66.

Tabela 77

[0733] Tabela 78 prikazuje procenu medijane zapremine tumora kod 22Rv1 tumora kod miševa tretiranih placebom i 39-S. Ovi rezultati su takođe prikazani na slici 67.

Tabela 78

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sa formulom IC, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar:

pri čemu: X je -NH-; R1je -OH ili -CN; R2je -C(=O)R<a>grupa; R3je vodonik ili -ORgrupa; R4je odabrano od -CHzOH i -CH2O-(C=O)R<c>; R<a>je odabrano od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila; Rje odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila; i R<c>je odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 odabrano od formula ICa ili ICb, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar:

pri čemu: X je -NH-; R1je -OH ili -CN; R2je -C(=O)R<a>grupa; R3je vodonik ili -ORgrupa; R4je odabrano od -CHzOH i -CH2OC(=O)R<c>; R<a>je odabrano od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila; i Rje odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila; i R<c>je odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu R4je odabrano od -CHzOH i -CH2O(C=O)R<c>pri čemu R<c>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil; poželjno pri čemu je R<c>odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila, i supstituisanog ili nesupstituisanog terc-butila; pri čemu je dalje poželjno R<c>metil.
4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 pri čemu R4je -CHzOH.
5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu R1je -OH.
6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu R2je -C(=O)R<a>grupa pri čemu R<a>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil; pri čemu je poželjno R<a>odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila i supstituisanog ili nesupstituisanog terc-butila, pri čemu je poželjno R2acetil.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu R3je vodonik ili -ORpri čemu Rje supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil; pri čemu je poželjno Rodabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila i supstituisanog ili nesupstituisanog terc-butila, pri čemu poželjno R3je vodonik.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7 pri čemu R3je -ORpri čemu Rje supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil; pri čemu je poželjno Rodabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog metila, supstituisanog ili nesupstituisanog etila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-propila, supstituisanog ili nesupstituisanog izopropila, supstituisanog ili nesupstituisanog n-butila, supstituisanog ili nesupstituisanog izobutila, supstituisanog ili nesupstituisanog sek-butila i supstituisanog ili nesupstituisanog terc-butila, poželjno pri čemu R3je metoksi.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 sa formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.
10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, pri čemu je so odabrana od hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, nitrat, fosfat, acetat, trifluoroacetat, maleat, fumarat, citrat, oksalat, sukcinat, tartrat, malat, mandelat, metan sulfonat, p-toluen sulfonat, natrijum, kalijum, kalcijum, amonijum, etilendiamin, etanolamin, N,N-dialkilenetanolamin, trietanolamin i baznih aminokiselina.
11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar i farmaceutski prihvatljiv nosač.
12. Dozni oblik koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema patentnom zahtevu 11.
13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, ili kompozicija prema patentnom zahtevu 11, ili dozni oblik prema patentnom zahtevu 12, za primenu kao lek.
14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, kompozicija prema patentnom zahtevu 11, ili dozni oblik prema patentnom zahtevu 12, za primenu u lečenju kancera.
15. Jedinjenje, kompozicija ili dozni oblik za primenu prema patentnom zahtevu 14, pri čemu je kancer odabran od kancera pluća uključujući nesitnoćelijski kancer pluća i sitnoćelijski kancer pluća, kancera debelog creva, kolorektalnog kancera, kancera dojke, kancera pankreasa, sarkoma, kancera jajnika, kancera prostate i kancera želuca; pri čemu je poželjno kancer odabran od kancera pluća uključujući nesitnoćelijski kancer pluća i sitnoćelijski kancer pluća, kancera dojke, kancera pankreasa i kolorektalnog kancera.
16. Proces dobijanja jedinjenja kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra: koji obuhvata korak reagovanja jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule III da se dobije jedinjenje formule IV:

pri čemu (gde je dozvoljeno mogućim supstituentnim grupama): X je -NH-; R2je -C(=O)R<a>grupa; R3je vodonik ili -ORgrupa; R4je odabrano od -CHzOH i -CH2OC(=O)R<c>; R<a>je odabrano od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila; Rje odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila; i R<c>je odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-C12alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkenila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C12alkinila; i koji po izboru obuhvata dodatni korak zamene cijano grupe u jedinjenju formule IV sa hidroksi grupom da se dobije jedinjenje formule IC, pri čemu R1je OH.
17. Komplet koji sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom patentom zahtevu 1 do 10 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra i farmaceutski prihvatljiv nosač; komplet koji po izboru dalje sadrži uputstva za primenu jedinjenja u lečenju kancera, i poželjnije kancera odabranog od kancera pluća, uključujući nesitnoćelijski kancer pluća i sitnoćelijski kancer pluća, kancera debelog creva, kancera dojke, kancera pankreasa, sarkoma, kancera jajnika, kancera prostate, kolorektalnog kancera i kancera želuca.