UA76718C2

UA76718C2 - Протипухлинні похідні аплідину

Info

Publication number: UA76718C2
Application number: UA2003010794A
Authority: UA
Inventors: Ігнасіо Родрігес; Консепсьон ПОЛАНКО; Фелікс Куевас; Палома МЕНДЕС; Кармен Куевас; Пілар Гальєго; Саймон МАНТ; Ігнасіо Мансанарес
Original assignee: Фарма Мар, С.А.
Priority date: 2000-06-30
Filing date: 2001-02-07
Publication date: 2006-09-15
Also published as: MXPA03000202A; EP1294747A2; DK1294747T3; CZ20024233A3; NO20026242L; CN104650177A; HU228998B1; CZ304204B6; KR20030013477A; US20080009435A1; WO2002002596A3; JP2004502702A; CA2414609A1; CN1449408A; CY1108549T1; EP1294747B1; WO2002002596A2; IL153680A; HUP0301387A2; CA2414609C

Abstract

Згідно з винаходом запропоновано похідні аплідину , де Y означає СО або -СОСНСН3СО-, X1 являє собою О або S, а X, Х2, R4, R1 і R2 визначені в описі винаходу, які призначені для застосування в медицині, зокрема для лікування пухлин.

Description

каптогрупою, необов'язково захищеною аміногру- о | пою, гуанідиногрупою або галогеновою групою; і с) Ві і Ко можуть утворювати з Хо необов'язково заміщену циклоалкільну, необов'язково заміщену

Ї арильну або необов'язково заміщену гетероциклі- чну групи, де необов'язкові замісники вибирають з зав з І алкільної групи, алкенільної групи, арильної групи, де Кз незалежно означає Н або органічну групу, аралкільної групи і їх заміщених похідних, що за- вибрану з алкільної групи, алкенільної групи, ари- міщені однією або більше карбонільною групою, льної групи, аралкільної групи, групи КЗО»- або гідроксигрупою, меркаптогрупою, необов'язково ацильної групи КСО-, де К означає алкільну групу, захищеною аміногрупою, гуанідиногрупою або алкенільну групу, арильну групу, аралкільну групу і галогеновою групою; або меркаптогрупою, необов'язково захищеною аміно- з арильної групи, аралкільної групи, групи В5О»-, групою, гуанідиногрупою або галогеновою групою; де В означає алкільну групу, арильну групу, арал- або кільну групу і заміщені похідні, що заміщені однією с) Мі Її РК» можуть утворювати з Хо необов'язково або більше алкоксигрупою, гідроксигрупою, мерка- заміщену циклоалкільну, необов'язково заміщену птогрупою, аміногрупою, гуанідиногрупою або га- арильну або необов'язково заміщену гетероциклі- логеновою групою; чну групу, де необов'язкові замісники вибирають з і її фармацевтично прийнятні солі. алкільної групи, алкенільної групи, арильної групи, 2. Сполука за п.1, де Х означає -МВ-, у якому В аралкільної групи і їх заміщених похідних, що за- приймає вказані значення. міщені однією або більше карбонільною групою, 3. Сполука за п.2, де Х означає -МН- або -ММе-. гідроксигрупою, меркаптогрупою, необов'язково 4. Сполука за п.3, де Х означає -МН-. захищеною аміногрупою, гуанідиногрупою або 5. Сполука за п.1, де Х означає -О-. галогеновою групою; або б. Сполука за будь-яким з пунктів 1-5, де У означає а) аад8 є заміщеною органічною групою, вибраною -со-. з арильної групи, аралкільної групи, групи К5О»- 7. Сполука за п.1, де Х означає -МН- або СО і У або ацильної групи КСО-, де К означає алкільну означає -«СОСНСНЗзСО- або -СО-. групу, арильну групу, аралкільну групу і заміщені 8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де похідні, що заміщені однією або більше карбоніль- Ва означає метил. ною групою, алкоксигрупою, гідроксигрупою, мер- 9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де каптогрупою, аміногрупою, гуанідиногрупою або Хі означає 0. галогеновою групою; , 10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де коли У означає -СОСНОНЗСО-, тоді ХаВі означає необов'язково заміщену аралкілокси- а) Хг означає М, і Кі і Кг кожен незалежно означає групу.

Н або органічну групу, вибрану з алкільної групи, 11. Сполука за п.10, де ХоВі означає бензилоксиг- алкенільної групи, арильної групи, аралкільної рупу. групи, амідогрупи КСОМН-, -502К група або аци- 12. Сполука за будь-яким з пунктів 1-9, де ХоВі льної групи КСО-, де К означає алкільну групу, означає необов'язково заміщену аміногрупу. алкенільну групу, арильну групу, аралкільну групу І 13. Сполука за п.12, де Х2Ні означає групу -МНН;, заміщені похідні, що заміщені однією або більше де Кі означає необов'язково заміщену алкільну гетероциклічною групою, алкоксигрупою, гідрокси- групу, алкенільну групу, арильну групу або аралкі- групою, меркаптогрупою, необов'язково захище- льну групу. ною аміногрупою, гуанідиногрупою або галогено- 14. Сполука за п.13, де Р:ї означає алкільну групу вою групою, або або арильну групу. в) де група аав формули 15. Сполука за п.14, де В: означає фенільну групу

Й 1 або бутильну групу. в 16. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де Х2Аі озна- хо чає необов'язково заміщену алкільну групу. в, Ї 17. Сполука за п.16, де Хо2Ві означає пропільну групу, зав ізопропільну групу, пентильну або групу біотину. з, - . 18. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де -С(5О)Х2 яка утворює М-заміщений пролін формули ВійВ2 утворює необов'язково заміщену ацильну од | групу амінокислоти. їй 19. Сполука по п.18, де необов'язково заміщеною

М ацильною групою амінокислоти є необов'язково

Ї заміщений пролін. 20. Сполука за п.19, де необов'язково заміщений аав , пролін означає необов'язково заміщений норва- де Рз означає групу В5О»-, де В. означає алкільну лінпролін, необов'язково заміщений аланінпролін, групу, Вз означає алкенільну групу, аралкільну Вос-пролін, необов'язково заміщений алкілпролін. групу і заміщені похідні, що заміщені однією або 21. Сполука за п.19, де необов'язково заміщений більше карбонільною групою, гідроксигрупою, мер- пролін означає норвалінпролін, 2-норвалінпролін, аланінпролін, 2-аланінпролін, Вос-аланінпролін,

Даний винахід відноситься до способів синтезу пропіонової кислоти (НірУ). Вказані сполуки описані аплідину і нових протипухлинних похідних, спосо- як високо активні противірусні, протипухлинні та бів їх промислового одержання і застосування. імунодепресивні пептиди.

Аплідин має наступну циклічну структуру з бічним 73 їе й ланцюгом: й раса ее . ммел-тує й гу ж з он жо

Со иа не УК щей тло 7 5 і я подо дО ко а іепікекінннтн Я рю й ММК и . т пн ке Даний винахід стосується вищезгаданих спо- певолато Ме Ру (пірувія) лук, що одержали назву похідні аплідину, призна- питан чених для застосування в медицині, зокрема, для -- 5 (2 ('(:- ' - 5 т О- 62 6И6Т лікування пухлин. Винахід стосується також фар-

Дидемніни утворюють клас циклічних депси- мацевтичних препаратів, що включають вказані пептидів, які були виділені з різних видів сполуки, призначених для лікування пухлин, на-

Тпаідетпит депиз ІВіпепагі, г. еї а. ), Ат. Спет. приклад, солідних пухлин, І використання сполук

Зос, 103, 1857-59 (1981), Віпепай, «г. еї аі. Зсіепсе, при одержанні лікарського засобу для лікування 212, 933-935 (1981), і володіють протипухлинною і пухлин. Особливо переважне лікування солідних противірусною активністю. З їх числа аплідин є пухлин, таких як пухлини сечового міхура, молоч- одним з найбільш активних природних дидемнінів ної залози, ободової або товстої кишки, шлунка, протипухлинної дії. Опис виділення і протипухлин- печінки, п5сі-ндрл (недрібноклітинного рака ле- ної активності аплідину наведений |в патенті США гень), яєчника, підшлункової залози, глотки, пе- 5.834586). редміхурової залози, нирок, зсіхдрл (дрібноклітин-

Описаний ряд синтетичних і природних анало- ного рака легень), ретинобластоми, меланоми, гів аплідину ІВіпейаїї, г. єї а). ). Мед. Спет, 1996, фібросаркоми, хондросаркоми або остеосаркоми, 39, 2819-2834), що включає різні модифікації біч- або лікування лейкозу/лімфом, таких як АСІ- (про- ного ланцюга при збереженні тієї ж структури мак- мієлоцитний лейкоз), АЙ. (гострий лімфобластич- роциклу. ний), СМ. (хронічний мієлогенний), А (В-

Нещодавно описана споріднена структура ди- клітинний), лейкоз (волохато-В-клітинний), лейкоз демнінів, що одержали назву тамандарини (плазмоклітинний), лімфома (Т-клітинна), лімфома (Репіса), МУ. еї а), /, Ог. Спет., 2000, 65, 782-792, (Т-клітин шкіри), лімфома (не диференціюється), виділених з неідентифікованих сполук асцидій лімфома (В-клітин Беркітта), лімфома (гістиоцита- сімейства дидемнідових. Знайдено, що ці молеку- рна), лімфома (В-клітинна), лімфома (асцит Бер- ли відрізняються тільки наявністю гідроксіїзовале- кітта). Щ ріанової кислоти (Нім), замість гідроксізовалерил- Приклади фармацевтичних композицій за ви-

находом включають будь-які тверді (наприклад, ліки: адриаміцин, доксорубіцин, фарморубіцин або таблетки, пілюлі, капсули, гранули) або рідкі фор- епірубіцин; ми (розчини, суспензії або емульсії) з відповідною е) лікарські засоби, націлені на топоізомеразу, композицією, придатною для перорального, місце- такі як етопозид; вого або парентерального введення, і вказані ком- У гормони і агоністи або антагоністи гормонів, позиції можуть містити чисту сполуку або в комбі- такі як естрогени, антиестрогени (тамоксифен і нації з будь-яким носієм або іншими споріднені сполуки) і андрогени, флутамід, лей- фармакологічно активними сполуками. При парен- прорелін, гозерелін, ципротрон або октреотид; теральному введенні вказані композиції повинні 9) ліки, націлені на трансдукцію сигналу в пух- бути стерильними. линних клітинах, включаючи похідні антитіл, такі як

Для зручності сполука може бути кон'югована герцептин; з білком-носієм або іншим відповідним засобом І) алкілуючі лікарські засоби, такі як ліки на для доставки в організм тварини або людини. основі платини (цис-платин, карбонплатин, оксалі-

Кон'югація може здійснюватися безпосередньо між платин, параплатин) або нітрозосечовини; носієм і сполукою або непрямо, через відповідний ї) лікарські засоби, що потенційно впливають зв'язуючий агент. на метастази пухлин, такі як інгібітори матриксної

Введення сполуки або композицій за даним металопротеїнази; винаходом, можна здійснювати будь-яким відпо- Ї) засоби генової терапії і антисенсорні засоби; відним способом, таким як внутрішньовенне вли- К) терапевтичні засоби на основі антитіл; і вання, пероральний прийом препаратів, внутріш- І) інші біологічно активні сполуки морського ньоочеревинне або внутрішньовенне введення. походження, особливо ектеїнасцидини, такі як ЕТ-

Заявники вважають за краще використати час 743. вливання до 24 годин, більш бажано, 2-12 годин і, Один з аспектів даного винаходу стосується найбільш переважно, 2-6 годин. Короткий час вли- сполук формули: вання, що дозволяє проводити лікування, не за- за5 ааб лишаючи в лікарні на ніч, особливо бажаний. Од- нак, при необхідності, вливання може тривати 12- ам4і ія Оме 24 години або навіть довше. Вливання можна ви- конувати з відповідними інтервалами, скажемо в 2- заз щи о ме о 4 тижні. Фармацевтичні композиції, що містять ааі1 сполуки за винаходом, можуть доставлятися за 5 он "ще допомогою ліпосомального або наносферного й НН інкапсулювання, в складах уповільненого вивіль- Я ї нення або іншими стандартними способами дос- о Де) тавки. за? Ро

Точна доза сполуки змінюється в залежності адя від конкретного складу, способу застосування, де: конкретного місцезнаходження, реципієнта і кар- Х незалежно означає -С(В)»-, -О-, -5 - або -МВ- циноми або пухлини, що вимагає лікування. Інші , де К незалежно означає Н або органічну групу, фактори, такі як вік, маса тіла, стать, дієта, час вибрану з алкільної групи, алкенільної групи, ари- введення, мона екскреції, стан реципієнта, льної групи, аралкільної групи і їх заміщених похі- захворювання "також повинні братися до уваги. дних, які заміщені однією або більше гетероциклі- ' що чною групою, алкоксигрупою, гідроксигрупою,

Введення можна здійснювати безперервно або меркаптогрупою, необов'язково захищеною аміно- періодично в межах максимальної допустимої групою, гуанідиногрупою або галогеновою групою; дози. Хг незалежно означає СВ, О (і Б» відсутній), 5

Сполуки за даним винаходом можуть бути ви- (і 2 відсутній) або М, де КЕ незалежно означає Н користані з іншими лікарськими засобами для за- або органічну групу, вибрану з алкільної групи, безпечення комбінованої терапії. Додаткові ліки алкенільної групи, арильної групи, аралкільної можуть входити до складу тієї ж композиції, або групи і їх заміщених похідних, які заміщені однією передбачатися у вигляді окремої композиції для або більше гетероциклічною групою, алкоксигру- введення в той же момент часу або В Інший чаб. пою, гідроксигрупою, меркаптогрупою, необов'яз-

Ідентичність додаткових ліків спеціально не обме- ково захищеною аміногрупою, гуанідиногруплою жується, і відповідні приклади включають: шо або галогеновою групою; а) ліки з антимітотичною дією, особливо ті, які М означає - (СОВ)пСО-, де п дорівнює 0 або 1 і мають мішенню елементи цитоскелету, включаю- В" означає органічну групу, вибрану з алкільної чи модулятори мікротрубочок, такі як таксанові групи, алкенільної групи, арильної групи, аралкіль- лікарські засоби (такі як таксол, паклітаксел, так- ної групи і їх заміщених похідних, які заміщені од- сотер, доцетаксел), подофілотоксини або алкалої- нією або більше гетероциклічною групою, алкокси- ди барвінку (вінкристин, вінбластин); . групою, гідроксигрупою, меркаптогрупою, б) антиметаболітні лікарські засоби, такі як 5- необов'язково захищеною аміногрупою, гуанідино- фторурацил, цитарабін, гемцитабін, аналоги пури- групою або галогеновою групою; ну, такі як пентостатин, метотрексат); Хі означає О або 5: с) алкілуючі агенти, такі як азотисті сполуки гі- кожний з Ні, Рг і ва незалежно означає Н або рчиці (такі як циклофосфамід або іфосфамід); 2, органічну групу, вибрану з амідогрупи КСОМН- або 9) ліки, націлені на ДНК, такі як антрациклінові ацильної групи ЕСО-, де Р. означає, як вказано,

алкільну групу, алкенільну групу, арильну групу, групу -МНА; де Кі означає необов'язково заміще- аралкільну групу і заміщені похідні, які заміщені ну алкільну групу, алкенільну групу, арильну групу однією або більше гетероциклічною групою, алко- або аралкільну групу, особливо, алкільну групу ксигрупою, гідроксигрупою, меркаптогрупою, не- або арильну групу, таку як фенільна група або обов'язково захищеною аміногрупою, гуанідино- бутильна група. групою або галогеновою групою, і Кі: або ЕК», коли Додаткові переважні сполуки включають ті

Х2 означає М, і К. додатково можуть означати - сполуки, в яких Х2Аї означає необов'язково замі-

ЗО», де К приймає вищезгадані значення; щену алкільну групу, особливо, де Х2А1і означає або В: і К2 можуть утворювати з Хо необов'яз- пропільну групу, ізопропільну групу, пентильну ково М-заміщений пролін, М-заміщений пролін аад групу або групу біотину. має формулу Групу переважних сполук представляють ті

Аз сполуки, в яких -С(-Х2)ВІіН2 утворює необов'язко-

М во, заміщену ацильну групу амінокислоти. Відпові-

Ах дною необов'язково заміщеною ацильною групою де Вз незалежно означає Н або органічну гру- амінокислоти. є необов'язково заміщений пролін пу, вибрану з групи В5О2- або ацильної групи або необов'язково заміщений гліцин, або необов'-

ВСО-, де Б приймає вказані значення, або Рз язково заміщений валін, і, більш конкретно, необо- означає алкільну групу, алкенільну групу, арильну в'язково заміщений пролін означає необов'язково групу, аралкільну групу і заміщені похідні, які замі- заміщений норвалінпролін, необов'язково заміще- щені однією або більше карбонільною групою, гід- ний аланінпролін, Вос-пролін, необов'язково замі- роксигрупою, меркаптогрупою, необов'язково за- щений алкіл пролін, або необов'язково заміщений хищеною аміногрупою, гуанідиногрупою або гліцин означає гетероциклічно заміщений гліцин, галогеновою групою; або необов'язково заміщений валін означає валін, або Ві і Р2 можуть утворювати з Хг циклоалкі- Вос-валін або алкілвалін. Переважно необов'язко- льну, арильну або гетероциклічну групу, необов'я- во заміщений пролін означає норвалінпролін, 2- зково заміщену однією або більше групами Рз; норвалінпролін, аланінпролін, 2-аланінпролін, Вос- або Ві, В», Х2, Ва і азот, що несе Ва, можуть аланінпролін, ізобутирилпролін або необов'язково групою КЕ», де К5 незалежно означає Н або органі- заміщений гліцин означає кумаринілгліцин, або чну групу, вибрану з групи Е5О»2- або ацильної необов'язково заміщений валін означає валін, Вос- групи ВСО-, де Р означає, як вказане, алкільну валін або ізобутирилвалін. , похідні, які заміщені однією або більше карбоніль- сполуки, в яких Хі означає 5 і ХаНі означає групу - каптогрупою, аміногрупою, гуанідиногрупою або льну групу, алкенільну групу, арильну групу або галогеновою групою; аралкільну групу. Кі переважно означає алкільну або аа8 є заміщеним органічною групою, виб- групу або арильну групу, більш бажано, фенільну раною з групи АЗО»- або ацильної групи ЕСО-, де групу або бутильну групу. ,

В означає, як вказане, алкільну групу, арильну Ні ї Кг можуть утворювати з Хг гетероциклічну групу, аралкільну групу і заміщені похідні, які замі- групу, необов'язково заміщену однією або більше щені однією або більше карбонільною групою, ал- групами Кз. Наприклад, гетероциклічною групою коксигрупою, гідроксигрупою, меркаптогрупою, може бути кумарин. , аміногрупою, гуанідиногрупою або галогеновою Переважні сполуки включають ті сполуки, в групою; яких аав заміщений органічною групою АЗО»-, де

Переважні сполуки включають ті сполуки, в Ні, Н», Х», Ва і азот, що несе К»., можуть утво- яких Х означає -МВ-, де В приймає вказані значен- рювати оксадіазаспіроалкан, М-заміщений К5, де ня. Більш переважно, Х означає -МН- або -ММе-, і Н5 означає Н. М-заміщений оксадіазаспіроалкан найбільш бажано, щоб Х означав -МН-. переважно означає 6-окса-1,7-

Інші переважні сполуки включають ті сполуки, діазаспіро(4,4|нонан. в яких Х означає -О-. Приклади сполук за даним винаходом вклю-

Група М переважно означає -СОВ'СО-, де В! чають: означає алкільну групу, особливо, де В" означає - З-(Аір|-2-дидемнін А,

СНеНЗ-. 8-Іфенілсечовина|дидемнін А,

Інші переважні сполуки включають ті сполуки, 8-Ібутилсечовина|дидемнін А, в яких У означає -СО-. З-(уа!|-8-(ізобутирил|аплідин,

У зв'язку з вказаними перевагами переважним З-Інорвалініаплідин, класом сполук є той клас, де Х означає --МН- або - З-ІНім|-9-(ізобутирил|аплідин,

О- і У означає -СОСНСНЗзСО- або -СО.. З-ІМаїІ-9-(ізобутирилі|аплідин,

Переважно В»; означає метил. З-(пімІ-8-(ізобутирилідидемнін А,

Переважно Хі означає -0. З-ІНм1-9-ІАіа|)аплідин,

Переважно Х2Ві означає необов'язково замі- ЗІНімІ-9-(Мма|аплідин, щену аралкілоксигрупу, таку як бензилоксигрупу. 8-Іфенілтіосечовина|дидемнін А,

Інші переважні сполуки включають ті сполуки, 8-Ікумаринідидемнін А, в яких Х2Ві означає необов'язково заміщену амі- 8-(бутилтіосечовина|дидемнін А, ногрупу, більш переважно, ті, в яких Х2Ві означає З-ІНім)-9-(О-І ас|аплідин,

8-(метилсульфоніл|дидемнін А, де К незалежно означає Н або органічну групу, 3-(ІмаЦ-2-дидемнін А, вибрану з групи, що включає алкільну групу,

З-(Нім|-8-(МаІ|дидемнін А, арильну групу, аралкільну групу і їх похідні, замі-

З3-ІНім|-8-І(бутирилі|аплідин, щені гідроксигрупою, меркаптогрупою, аміногру-

З-(Іма|дидемнін А, пою, гуанідиногрупою, галогеновою групою. Де К

З-ІНіМмдидемнін А, найбільш переважно містить приблизно від 1 до 12 2-дидемнін А, атомів вуглецю, більш переважно, приблизно від 1 9-(2-Мма|аплідин, до 8 атомів вуглецю і, ще більш бажано, приблиз-

З-ІНім|-9-(2-аіІа|аплідин, но від 1 до 6 атомів вуглецю, найбільш переважно, 8-(С1у)|-9-(кумариніІдидемнін А, 1, 2, З або 4 атоми вуглецю. Метил, етил і пропіл, 8-(біотин|дидемнін А, включаючи ізопропіл, є особливо переважними

З-ІНім|-7,8-(спіро|-9-ІВос|іаплідин, алкільними групами в сполуках за даним винахо-

З-ІНім|-2-дидемнін А, дом. Де ааЗз найбільш переважно означає а-(а-

З-ІНім|-9-(24-Мма|аплідин, гідроксізовалерил)пропіоніл (Нір), (Х-0О, М-- 7,8-(спіро|-9-(руПаплідин, СсОоСсненНзСо-)-серію А, або о-(02- 3-ІНім-9-Пас(О ТВО М5))аплідин, аміноіїзовалерил)пропіоніл (Аїр) (ХеМН, М--

З3-ІНімІ-9-(ІВос-АІа|аплідин, СОоСснеНнзСОо-)-серію М або валін (Х-МН, М--СО-)- 7,8-(спіро)-9-(ВосІаплідин, серію М, або о-гідроксіїзовалерил (Х--О-, У--СО-)-

З-ІНім)-8-ІВое-Ма|аплідин, серію Н, або М-метилвалін (Х-ММе, У--СО-)-серію 8-ІМа!|-9-(ізобутирил|дидемнін А, М. Де аа8 незалежно означають с-амінокислоти 1.

З-ІНім)-8-Ігексаноїл|дидемнін А, або О конфігурації, якщо використовуються; де Хо

З-ІМацЦ-9-(гас(отвом5))аплідин, незалежно означає СЕ, О (і Р» відсутній), 5 (і 2

З-ІАірідидемнін А, відсутній) або М, де В незалежно означає Н або

З-ІНімІ-9-І0-гаскотвома5)|аплідин, органічну групу, вибрану з групи, що включає ал- 7,8-Іспіро|-9-(ізобутирил|аплідин, кеніл, алкільну групу, арильну групу, аралкільну

З-(НімІ-7,8-Іспіро|-9-(РуПаплідин, групу і їх похідні, заміщені гідроксигрупою, меркап-

З-ІНім)-7,8-Іспіро|-9-(зобутирил|аплідин, тогрупою, аміногрупою, гуанідиногрупою, галоге-

З-ІНім)-7,8-(спіро|-9-(акрилоїл|амплідин новою групою, де кожний з Рі, В», Вз і Ба незалеж- або (Аір|З-аплідин. й но означає Н або органічну групу, вибрану з групи, та ков , щк ща що включає алкільну групу, арильну групу, аралкі- зу онко док» що іо е рн льну групу і їх похідні, заміщені гідроксигрупою, -е де вату» й за В ме меркаптогрупою, аміногрупою, гуанідиногрупою, зи Водна о вав ІЙ галогеновою групою. Аа8 може також бути пролі- ! и а. щ і ее Мк їв ві новим залишком, як в формулі ІІ. Де Кз незалежно

КС -АК ж Ам "ЯК. по сх їх г. жа ре; означає Н або органічну групу, вибрану з групи, що «т що яв включає алкільну групу, арильну групу, аралкільну

Даний винахід стосується також сполук, що групу і їх похідні, заміщені гідроксигрупою, меркап- мають наступні формули: тогрупою, аміногрупою, гуанідиногрупою, галоге- хі до ххх НЯ новою групою.

Со як Й, Де Аз найбільш переважно може означати пі- й ес» ках анни ровиноградну кислоту, аралкілосикарбонільну гру- зу у уж Я щ пу або амінокислоту, або пептиди. Алкільні групи прю, п а ще переважно мають приблизно від 1 до 12 атомів

Ше шо КІ син ще Ки вуглецю, більш переважно, приблизно від 1 до 8 шо є жі ка ри; атомів вуглецю, ще більш бажано, приблизно від 1

Ї ще й до 6 атомів вуглецю, і, найбільш переважно, 1, 2, З

Форму Форму або 4 атоми вуглецю. Метил, етил і пропіл, вклю- і споріднених структур. чаючи ізопропіл, є особливо переважними алкіль-

За одним з особливо переважних варіантів ви- ними групами в сполуках за даним винаходом. Як конання даний винахід стосується способу синтезу використано тут, термін алкіл, якщо не указано з утворенням ааз-ІНім|" або ма!Ір, або ІАірі, що є особливо, відноситься як до циклічних, так і неци- складовою частиною ряду надзвичайно ефектив- клічних груп, якщо навіть циклічні групи склада- них і рідких протипухлинних засобів, розроблених і ються, щонайменше, з трьох вуглецевих членів заявлених для клінічних випробувань, після того, циклу. Переважні амінокислоти означають захи- як вони стали доступними в адекватних кількостях, щений або незахищений О або | гліцин, валін, і їх найпростіших ізомерів, в яких переставлені лейцин, ізолейцин, фенілаланін, тирозин, трипто- амінокислотні залишки. Вказаний спосіб є енантіо- фан, метіонін, цистеїн, аспартат, аспарагін, глута- і стереорегульованим і швидким, що володіє пере- мінову кислоту, глутамін, лізин, аргінін, пролін, вагами стандартних способів методик синтезу у серин, треонін, гістидин і гідроксипролін. Переваж- фазі розчину. ні пептиди можуть бути складені з вищезгаданих

Переважний варіант даного винаходу опису- амінокислот. ється формулою І, де ааЗ незалежно означають с- Крім того, аав і Ва можуть бути пов'язані через амінокислоти І. або О конфігурації. Якщо викорис- похідні 6-оксо-1,7-діазаспіро|(4 4|нонану структури: товується, Х незалежно означає С, 0, 5 або МА;

більше кисневих містків і приблизно від 1 до 12

А атомів вуглецю, більш переважно, приблизно від 1

М А до 8 атомів вуглецю, ще бажаніше, приблизно від о 1 до 6 атомів вуглецю, і найбільш переважно 1, 2,

І І З або 4 атомів вуглецю.

Відповідні гетероароматичні групи в сполуках похідні б-оксо-1,7- за даним винаходом містять один, два або три діазаспіро(4,4Інонан гетероатоми, вибраних з атомів М, О або 5, і де В5 найбільш переважно може означати пі- включають, наприклад, кумариніл, включаючи 8- ровиноградну кислоту, аралкілосикарбонільну гру- кумариніл, хінолініл, включаючи 8-хінолініл, піри- пу або амінокислоту, або пептиди. Алкільні групи дил, піразиніл, піримідил, фурил, піролил, тієніл, переважно мають приблизно від 1 до 12. атомів тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, індоліл, бензофу- вуглецю, більш переважно, приблизно від 1 до 8 раніл і бензотіазол. Відповідні гетероалициклічні атомів вуглецю, ще більш бажано, приблизно від 1 Групи в сполуках за даним винаходом містять до 6 атомів вуглецю, і, найбільш переважно, 1, 2, З один, два або три гетероатоми, вибраних з атомів або 4 атоми вуглецю. Метил, етил і пропіл, вклю- М, О або 5, і включають, наприклад, групи: тетра- чаючи ізопропіл, є особливо переважними алкіль- гідрофураніл, огетрагідропіраніл, піперидиніл, ними групами в сполуках за даним винаходом. Як морфоліно іпіролідиніл. використано тут, термін алкіл, якщо не указано Відповідні карбоциклічні арильні групи в спо- особливо, відноситься як до циклічних, так і неци- пуках за даним винаходом включають одно- або клічних груп, якщо навіть циклічні групи склада- поліядерні сполуки, що включають поліядерні спо- ються, щонайменше, з трьох вуглецевих членів луки, які містять окремі і/або конденсовані арильні циклу. Переважні амінокислоти означають захи- групи. Типові карбоциклічні арильні групи містять щений або незахищений О або І-гліцин, валін, 1-3 окремих або конденсованих цикли і приблизно лейцин, ізолейцин, фенілаланін, тирозин, трипто- від 1 до 18 атомів вуглецю у циклі. Особливо пе- фан, метіонін, цистеїн, аспартат, аспарагін, глута- реважні карбоциклічні арильні групи включають мінову кислоту, глутамін, лізин, аргінін, пролін, феніл, включаючи заміщений феніл, такий як 2- серин, треонін, гістидин і гідроксипролін. заміщений феніл, З-заміщений феніл, 2,3-

Переважні пептиди можуть бути складені з заміщений феніл, 2,5-заміщений феніл, 2,3,5- за- вищезгаданих амінокислот міщений і 2,4,5-заміщений феніл, де один або бі-

Як використано тут, термін "органічна група" льше фенільних замісників означають електроно- означає вуглеводневу групу, що поділяється на притягальну групу, таку як галоген, ціано, нітро, аліфатичну групу, циклічну групу або комбінацію з алаканоїл, сульфініл, сульфоніл і тому подібні; аліфатичної і циклічної груп (наприклад, аралкільні нафтил, включаючи 1-нафтил і 2-нафтил; дифеніл; групи). В контексті даного винаходу, термін "алі- фенантрил гантрацил. п фатична група" означає насичений або ненасиче- Необов'язково захищені аміногрупи можуть ний лінійний або розгалужений вуглеводень. Вка- бути захищені із застосуванням відомих для вка- заний термін використовується, наприклад, як заної мети груп. Відповідні захисні групи для амінів такий, що охоплює алкільну, алкенільну і алкініль- включають карбамати, аміди І інші захисні групи, ну групи. Термін "алкільна група" означає насиче- такі як алкіл-, арилалкіл-; сульфо- або галоген- ну лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, що арилалкіл-; галогеналкіл-, алкілсилілалкіл-, арила- включає, наприклад, метил, етил, ізопропіл, ізобу- лкіл-, циклоалкілалкіл-, алкіл арилалкіл-, гетероци- тил, трет-бутил, гептил, додецил, октадецил, аміл, клоалкіл-, нітроарилалкіл-, ациламіноалкіл-, нітро- 2-етилгексил, 2-метилбутил, 5-метилгексил і тому арилдитіоарилалкілу, подібні. Термін "алкенільна група" означає нена- дициклоалкілкарбоксамідоалкіл-, циклоалкіл-, ал- сичену, лінійну або розгалужену вуглеводневу гру- кеніл-, арилалкеніл-, нітроарил алкеніл-, гетероци- пу з однією або більше подвійними вуглець- клоалкеніл-, гетероцикло-, гідроксигетероцикло-, вуглецевими зв'язками, таку як вінільна група. алкілдитіо-; алкокси- або галоген-, або алкілсуль-

Термін "алкінільна група" означає ненасичену, фініларилалкіл; гетероциклоацил- і інші карбама- лінійну або розгалужену вуглеводневу групу з од- ти, і алаканоїл-, галогеналаканоїл-, арилалакано- нією або більше потрійними вуглець-вуглецевими іл-, алкеноїл-, гетероциклоацил", ароіл", зв'язками. Термін "циклічна група" означає за- арилароїл-, галогенароїл-, нітроароїл- і інші аміди, мкнену в кільце вуглеводневу групу, що поділяєть- а також алкіл, алкеніл, алкілсилілалкоксіалкіл, ал- ся на алициклічну групу, ароматичну групу або коксіалкіл, ціансоалкіл, гетероциклічний, алкоксі- гетероциклічну групу. Термін "алициклічна група" арилалкіл, циклоалкіл, нітроарил, арилалкіл, алко- означає циклічну вуглеводневу групу, що володіє кси- або гідроксіарилалкіл і багато які інші групи. характеристиками, що додають їй схожість з алі- Такі групи можуть бути необов'язково заміщені фатичними групами. Термін "ароматична група" вищезгаданими замінюючими групами. або "арильна група" означає моно- або поліцикліч- При посиланні тут на заміщені групи в сполу- ну ароматичну вуглеводневу групу. Термін "гете- ках за даним винаходом мається на увазі конкрет- роциклічна група" означає замкнену в кільце вуг- ний радикал, який може бути заміщений за одним леводневу групу, в якій один або більше атоми або більше наявним положенням однієї або біль- циклу означають елемент, що відрізняється від ше відповідними групами, наприклад, галогеном, вуглецю (наприклад, азот, кисень, сірку і т.д.). таким як фтор, хпор, бром і йод; ціано; гідрокси-

Переважні алкоксигрупи в сполуках за даним лом; нітро; азидо; алаканоїлом, таким як С1-6 ал- винаходом включають групи, що мають один або каноїльна група, така як ацил і тому подібні; кар-

боксамідо; алкільними групами, включаючи алкі- льні групи приблизно з 1-2 атомами вуглецю або о о 1-6 атомами вуглецю, і більш переважно, 1-3 ато- - Ва мами вуглецю; алкенільною або алкінільною гру- МнНвос

Ше ненасичених зв'язків мають иблиано Оле | / спосіб включає поєднання Вос-О-аїю-Пен-он З вуглецевих або 2-6 вуглецевих атомів; алкоксигру- літійенолятом бензилацетату. Карбонільна група пами, включаючи вказані групи, що мають один фрагмента дидемніну формули; або більше кисневих містків і приблизно 1-12 ато- ро мів вуглецю або 1-6 атомів вуглецю; арилокси, - ОВ таким як фенокси; алкілтіогрупами, включаючи КІінвоє вказані групи, що мають одну або більш простих тіоефірних зв'язків і приблизно 1-12 атомів вугле- може бути відновлена з одержанням фрагмен- цю або 1-6 атомів вуглецю; алкілсульфінільними та дидемніну формули: групами, включаючи вказані радикали, що мають вва один або більше сульфінільних зв'язків і приблиз- но 1-12 атомів вуглецю або 1-6 атомів вуглецю; Ї п алкілсульфінільними групами, включаючи вказані МНвВос . радикали, що мають один або більше сульфоніль- Гідроксильна група сполуки формули: них зв'язків і приблизно 1-12 атомів вуглецю або 1- Н 6 атомів вуглецю; аміноалкільними групами, таки- ове ми як групи, що мають один або більше атоми Мі Ї Вл приблизно 1-12 атомів вуглецю або 1-6 атомів вуг- МнНВос , лецю; карбоциклоарилом з 6 або більш атомами, може бути захищена з одержанням фрагмента зокрема, фенілом (наприклад, К є заміщеним або дидемніну, що має структуру незаміщеним дифенільним радикалом); і аралкі- лом, таким як бензил. отвоМе

Як добре відомо з даної області техніки, висо- Вочй о Ви ка міра заміщення не тільки допустима, але часто - доцільна. Сполуки згідно з даним винаходом мо- Подальше зняття захисної групи з групи скла- жуть бути заміщені. З метою спрощення терміно- дного бензилового ефіру дає фрагмент дидемніну, логії, що використовується в даному описі, терміни що має структуру "група" і "радикал" застосовуються для того, щоб отвоМ5 розрізнювати хімічні групи, передбачені для замі- щення або які можуть бути заміщені, і відповідні ай групи, для яких не передбачається заміщення або Е які можуть не бути заміщеними таким чином. Та- ВосмН но ким чином, У разі використання терміну "трупа" для Інший спосіб за даним винаходом для одер- опису хімічного замісника мається на увазі неза- . міщена група і ця група з атомами о, М або 5, на- жання фрагмента дидемніну включає поєднання приклад, в ланцюгу, а також як карбонільна група першого реагенту, що має структуру або інше стандартне заміщення. Коли використо- о вують термін "радикал" для опису хімічної сполуки СУ або замісника, мається на увазі, що він включає ч ОВа тільки незаміщену хімічну структуру. Наприклад, рр» мається на увазі, що вираз "алкільна група" вклю- чає не тільки насичені вуглеводневі алкільні заміс- МН» ники з повністю відкритим ланцюгом, такі метил, і другого реагенту, що має структуру етил, пропіл, ізобутил і тому подібні, але також о алкільні замісники, що несуть додаткові замісники, АХА відомі з рівня техніки, такі як гідрокси, алкокси, аміно, карбоксил, карбоксамідо, атоми галогенів, ХА Ме ціано, нітро, алкілсульфоніл і так далі. Таким чи- що приводить до утворення фрагмента диде- ном, "алкільна група" включає прості ефірні групи, мніну, що має структуру галогеналкіли, спирти, тіоли, карбоксил, аміни, Ге! гідроксіалкіли, сульфоалкіли і так далі. З іншого Су боку, вираз "алкільний радикал" обмежується М ОВп включенням тільки насичених вуглеводневих алкі- льних замісників з повністю відкритим ланцюгом, таких як метил, етил, пропіл, ізобутил і тому поді- н бне.

Інші аспекти даного винаходу стосуються спо- Ме собів синтезу.

Спосіб передбачає одержання фрагмента ди- ХЕ демніну, що має структуру де Х вибирають з групи, що включає -О- і -МН-; дидемніну де К означає амінозахисну групу і де К означає Ге) гідроксизахисну групу. Зручно, коли Х означає -О- і С

Е означає трет-бутилдиметилсиліл або Х означає М -МН- і К означає Вос. зу

Інший спосіб за даним винаходом для одер- Н жання фрагмента дидемніну включає поєднання о першого реагенту, що має структуру о.

С4 й

М Вп х утро що приводить до утворення фрагмента диде- і Мне мніну, що має структуру і другого реагенту, що має структуру о

АД Ї

Тк что» що приводить до утворення фрагмента диде- мніну, що має структуру

ОЇ, і

М де Х вибирають з групи, що включає -МНег і - зро МНМе.

Н Розроблений ще один спосіб одержання фра-

Ге! гмента дидемніну, спосіб включає поєднання пер- шого реагенту, що має структуру й 0-6 де Х вибирають з групи, що включає -О-, ММе і М Ви -МН-; де В означає амінозахисну групу і де В озна- зу чає Н. Зручно, коли Х означає -О- і К означає Н; юн або Х означає -МН- і Е означає Вос; або Х означає У -ММе- і К означає Вос.

Спосіб за даним винаходом включає гідроліз Х фрагмента дидемніну формули: о і другого реагенту, що має структуру

С отвоме утро й н Восми о що приводить до утворення фрагмента диде-

ХА мніну, що має структуру що приводить до утворення фрагмента диде- ва мніну, що має структуру і о зу о

НМ. ї ; а о Отвоме утро | оши

Н о де Х вибирають з групи, що включає -О-, -ММе

Ме і -МН-; де У означає -СОСНеСН»з)пСО-, де п дорів- нює 0 або 1. х Спосіб, який відрізняється тим, що включає гі- дроліз фрагмента дидемніну де Х вибирають з групи, що включає -ОН і -

МН».

Ще один спосіб включає гідроліз фрагмента е

М вп зртрто о о нм, о 9ТВоМЗ у т "в Ме Ме ее в. ан, "нн -- що приводить до утворення фрагмента диде- мніну, що має структуру б

Ва с що приводить до утворення фрагмента диде- оо мніну, що має структуру

Н Мне х и ой І, . Ме ма де Х вибирають з групи, що включає -О- і -МН-; су шо де М означає -СОСНСНз)пСО-; де п дорівнює 0 чн або 1. о (

Даним винаходом представлений ще один І й І спосіб одержання фрагмента дидемніну, спосіб Згідно з даним винаходом спосіб одержання включає поєднання першого реагенту, що має фрагмента дидемніну включає поєднання першого структуру реагенту, що має структуру н «Ме о у "но с зро ну о он і другого реагенту, що має структуру і другого реагенту, що має структуру ; сОМе св)

Ж о о

ОЗ М у со Ме ОН су ЗО ма

А -2 що приводить до утворення фрагмента диде- мніну, що має структуру що приводить до утворення фрагмента диде-

ОМе мніну, що має структуру ї Хе о вах

Ме Ма "о он 1 о і я о, ту А х Ух Ми ї "е ливе Мнвос де Х вибирають з групи, що включає -О- і -МН-; о де М означає -СОСНеСНз)пСО-; де п дорівнює 0 або 1. 7 Спосіб включає зняття захисту фрагмента ди-

Спосіб за даним винаходом включає зняття демніну захисної групи з групи складного бензилового ефі- ру фрагмента дидемніну формули з сує

ЦІ

М ра мі 2-Х, Щиро

Мн МН Ме рн й б / «іх А лм ї "Ме ри "нн

МнВос х ем що приводить до утворення фрагмента диде- І мніну, що має структуру де Х вибирають з групи, що включає -О- і -МН-; де М означає -СОСНеСНз)пСО-; де п дорівнює 0

Суд н або 1.

М он м Додатково розроблений спосіб одержання ме ра аналога дидемніну, спосіб включає поєднання

МН он 3 Х о першого реагенту, що має структуру

Я М яна Ме гр

МНвВос м

Ме де Х вибирають з групи, що включає -О- і -МН-; МН мама де М означає -СОСНСНз)пСО-; де п дорівнює 0 ко або 1. хм чн "мно

Ще один спосіб за даним винаходом для оде- т ржання фрагмента дидемніну включає циклізацію фрагмента формули: і другого реагенту, що має структуру

ОО, оно м і ща;

Ма н "У : рах о т ок Я х АХ й Ме

МНВос що приводить до утворення аналога дидемні- ну, що має структуру що приводить до утворення аналога дидемні- ме ну, що має структуру й е н ие Хв В

М о "ма

МА ме 7 он ад Ко ве

Ге о зу Те тре Мн хе у х ИН МНВос де Х вибирають з групи, що включає -О- і -МН-; де Х вибирають з групи, що включає -О- і -МН-; де У означає; -СОСНОСНз)иСО-; де п дорівнює 0 де У означає «СОСНОН»з)иСО-; де п дорівнює 0 або 1. б або 1. Ще один спосі включає зняття захисту фраг-

Спосіб включає гідроліз аналога дидемніну мента дидемніну формули:

Ме суд С, "У

А, Ме ло Ма

ВН «Ма "яма о те Ї он "нн Кк. 8 б очно що приводить до утворення аналога дидемні- що приводить до утворення фрагмента диде- ну, що має структуру мніну, що має структуру

; Ме Ма

СУД р ОК

М ; М

Ми т мно шк с рн - ін «7 я «МН "м ку кн

Ех й Що змі «В ми 4-6 де Х вибирають з групи, що включає -О- і -МН-; де Х вибирають з групи, що включає -О- і -МН-; де У означає (СОСНСОНз)СО-; де п дорівнює 0 або де М означає -СОСНСНз)пСО-; де п дорівнює 0 1. або 1. Спосіб одержання аналога дидемніну включає

Спосіб одержання фрагмента дидемніну поєднання аналога дидемнії що має структуру: включає поєднання фрагмента дидемніну, що має ОМе структуру

М о Ма мі о МН чМма що Нн ч, І

Р "чн я Нн і другого реагенту, що має структуру ем 9-6 і фрагмента, що має структуру що приводить до утворення фрагмента диде- ХА мніну, що має структуру ассав що приводить до утворення аналога дидемні- ну, що має структуру

Бо; СУ А . М ще

Інший спосіб включає зняття захисту фрагмен- удо Ме та дидемніну формули: М «ввів, он ший й в й Бо тка "їн її де Х вибирають з групи, що включає -О- і -«МН-, що приводить до утворення фрагмента диде- і К означає ізопропіл; де Х означає -О- і К означає мніну, що має структуру н-пропіл і К означає н-пентил. о, Спосіб за даним винаходом для одержання ми аналогу дидемніну включає поєднання аналога й ре дидемніну, що має структуру: . Ме

Спосіб за даним винаходом для одержання аналога дидемніну включає поєднання аналога М дидемніну формули: ра Ме о еОМа МН чиме

СК і о он чан АХ лн роя ше у х ви , Ма

Ми "Ме он чу ін і фрагмента, що має структуру

І "у х адій о, ей я з фрагментом що приводить до утворення аналога дидемні- но ну, що має структуру що приводить до утворення аналога дидемні- ну, що має структуру й те ро

СЕ. ХеО,МНо Ке б тд Ме Он одн а у не Хо тні хо он

Х ще і ї ж де: о ! хо щ о т Ач . 2

ХО, не Ж

ОтвоМа о

Отвоме ко

ХвО вен ,

ХО вх ро Розроблений спосіб одержання аналога диде-

ЯН мніну, що включає поєднання аналога дидемніну, що має структуру

Же ке ХА, суд і.)

ННвос рай не

Хо ве Ж нн "ше Ан - о . щі за дк ве ОСНОВИ ,

Спосіб за даним винаходом включає зняття драпмента, що має структуру захистів аналога дидемніну ХК

Ме НО т

КННВос це що приводить до утворення аналога дидемні- ну, що має структуру "ма

І Ме оо ор, пе лий) 7 в н іх М о Ме що приводить до утворення фрагмента диде- о. МН Ме мніну, що має структуру 9 он Ї, К з "м К сир оМе АН ЧНВос

М

«Ме Спосіб додатково включає зняття захисту ана- (а) | лога дидемніну «я, зм у о дат

КО в н та ру де: іде Ма в м й Ми у иМме (В он і А ря у и що приводить до утворення аналога дидемні- ну, що має структуру

Ме Ме

Ме ( о. МН "Ме, Ге! МН Ме Ме Га! 9 онбУ А, і, Ме х "ЧН ЗУ "Мн м о он Н гіч

МН М т

Розроблений спосіб одержання аналога диде- І мніну, що включає поєднання аналога дидемніну і фрагмента, що має структуру р Оу «А вищо. о,

Ро Ме що приводить до утворення аналога дидемні- ог. Н о Ме ! ну, що має структуру о Ї, он ад М од і ізобутирилхлориду, що приводить до утво- іо; Ме рення аналога дидемніну, що має структуру Ме ре о, о Ома з он "вн Те і а А і мА, Ме в) ох. Н о "Ме а он о В і де ВЕ означає 5О2Ме або 2-Мма.

Хан М Розроблений спосіб за даним винаходом, що включає зняття захисту аналога дидемніну

Розроблений спосіб одержання аналога диде- мніну, що включає поєднання аналога дидемніну, щ- що має структуру М

ОМе Ме ушовеке,

М н он ВНИМ: х шви чн "ма «Ло тн зн ! «М що приводить до утворення аналога дидемні- ну, що має структуру й ОМе і фрагмента, що має структуру «ло а ї Ме шо ї в о Н «Ма о Ме . - он чемно Ко що приводить до утворення аналога дидемні- е ї їв ну, що має структуру ніші де В означає Мма. о Складовою частиною даного винаходу є спосіб і одержання аналога дидемніну, що включає поєд- . Ма нання аналога дидемніну, що має структуру и о ме дн Сх т М мн Я бо " З їх де ЕК означає Вос, ізобутирил, пірувіл або ак- рилоїл.

Спосіб одержання аналога дидемніну включає поєднання аналога дидемніну, що має структуру

«мОМе Мо ке й і | ; К "ша Ма

ДН о сао Ме о | Ме я а оон у нн ев оон о убтнноун й А щу: М і фрагмента, що має структуру і фрагмента, що має структуру

ХК. трі но М н ще й;

КЕ що приводить до утворення аналога дидемні- ну, що має структуру що приводить до утворення аналога дидемні- оме ну, що має структуру й

ОМе )

МН Ме Ме Ме о

І

М й он них о те » М

У о одкро». о Ме о, ума - о ХУ Спосіб одержання аналога дидемніну, що ій он ї А включає поєднання аналога дидемніну, що має

МН структуру

Ма де ЕК означає Вос, ізобутирил або пірувил. -ї ;

Спосіб одержання аналога дидемніну включає М поєднання аналога дидемніну, що має структуру | Я Ме ома 9 Ме у ме - он дн аМН о Ме ма

Куй і фрагмента, що має структуру че Он ноу ї

Фе у

Н і фрагмента, що має структуру що приводить до утворення аналога дидемні- ну, що має структуру ма о що приводить до утворення аналога дидемні- е- ну, що має структуру ї Я з Ме Мн Ме Ома ме ні о і ! ей кх с - он "мн нео,

ВІ Н а ще ХК

МН Ме О еме Ге! . м це Розроблений спосіб одержання аналога диде- чим он Мне " мніну, що включає поєднання аналога дидемніну, : Фе що має структуру

Розроблений спосіб одержання аналога диде- мніну, що включає поєднання аналога дидемніну, що має структуру

Оме Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані синтетичними способами. Описані тут способи синтезу аплідину і похідних можуть також я бути використані для синтезу широкого ряду ди- чн Ме Ома демнінів. о Ме Структури деяких сполук приведені на фігурі 1: че он щи МН о; Й

А лнн ТЕ ст т дн ме Ме р у р ва де і метилсульфонілхлориду, що приводить до " реа Є утворення аналога дидемніну, що має структуру (Нм атлілин Ф. дес, во 0 аоітквукесувчно / Е о Тамандарин А (М), А 2 СН конформація 5), В ж ОМ Дидемнін В (НІ), А ж СН (сопії, 5), В ж Є во х тод

Кн. Ме яме Ле м Б, пор бійку принт ка - он ун «А. вогме ! речо о х (Ма оплідин (У) А ес, Вк, вен ТЛІ -аплідни (ту де свеО я . ІМемар.аплідин (М), Де С, Ви, Кк Фігура

Спосіб одержання аналога дидемніну, включає Похідні ааЗ-аплідину є синтетичними цикліч- поєднання аналога дидемніну, що має структуру ними депсипептидами, структурно подібними аплі- дину (сполуці Ії) (ааЗз-Нір, відомому також як дегі- дродидемнін В), який є природним дидемніном, виділеним зі сполук асцидій Аріїдішт аїрісапе5 (фі- гура 1). Одержані молекули відрізняються наявніс-

Ме тю гідроксіїізовалеріанової кислоти (Нім) (сполука

Ме І), або валіну (сполука М), або метилваліну (сполу- - он о "КН Кк ка МІ), або со-(о--аміноізовалерил)пропіонілу (Аїр)

А (сполук МІЇ), замість гідроксізовалерилпропіонової о (Нір) (ІІ) ланки, яка присутня у всіх інших сполуках природного походження, що відносяться до класу і фрагмента, що має структуру дидемніну. Подібність цих двох структур нещодав- х-б-М-8 но також була виявлена при порівнянні дидемніну що приводить до утворення аналога дидемні- В (сполука ІІ), найбільш добре відомого члена ну, що має структуру вказаного класу депсипептидів, і нового циклічного ма депсипептиду, виділеного з неідентифікованих сполук бразильської асцидії сімейства дидемнідо- вих: тамандарину А (сполука ІМ). Сполуки І, М, Мі і

МІ є неприродними похідними дидемніну. н Ме Структурна гомологія між І ІМ відбивається

Ме Ме н також на відповідній їм біологічній активності. При - он "мн ем Нд зіставленні обох сполук показано, що ІМ зберігає

А ї такі ж рівні протипухлинної активності іп міго в оч клоногенних випробуваннях, а також інгібуючі вла- стивості відносно біосинтез білка, і є трохи більш де Х означає О і 5, де В означає бутил і феніл, активним іп міго, ніж Ії проти карциноми підшлун-

Потрібно розуміти, що всі вказані способи є кової залози. Однак, сполука ІМ не виявляє абсо- такими, що ілюструють даний винахід, і, за бажан- лютно ніяко! специфічності Відносно якого-небудь ням, можуть бути модифіковані. Зокрема, інші за- типу пухлин МС бо клітинної панелі. Показано, що хисні групи можуть бути застосовані для захисту дидемнін В токсичний при дозах, близьких до доз, аміногруп або гідроксигруп. Інші реагенти можуть необхідних для терапевтичного застосування, і, бути використані для введення намічених груп. За схоже, що ЇМ швидше є токсином широкого спект- бажанням, можна варіювати замісники при конкре- ра, НІЖ селективним агентом. й тному втіленні загальної формули сполук за даним ІНІМГ- аплідин ()), навпаки, володіє тими Ж пе- винаходом і приклади переважних значень заміс- ревагами, що виявлені для аплідину (П) У Відно- ників. Модифіковані способи є складовою части- шенні дидемніну В (І), тобто є більш специфічним ною даного винаходу. відносно солідних пухлин, таких як пухлина товстої

Для того, щоб даний опис в необхідному об'ємі кишки, хондросаркома або остеосаркома, згідно з включав всі розкриття пріоритетних заявок на па- МТЗ випробуванням. Навпаки, (маї аплідин (М) і тент і для забезпечення права заявлені пріоритети (мемаї) "аплідин (М) Є новими спопуками, що во- відповідно до дат подання, заявники включають в подіють високим рівнем протипухлинної активності опис як посилання зміст (патентних заявок ОВ іп міко. Нарешті, сполуки М, Мі МІ викликають, 0016148.9 ї СВ 0103750.6). очевидно, в порівнянні з вихідним аплідином, під-

вищене утворення водневих зв'язків на активній цилбромідом, що дає безпосередньо спирт 03, ділянці, і, таким чином, являють собою більш ак- який естерифікують за допомогою 2-М(Ме)-О(Ме)- тивні сполуки. Додатково, існуюча заміна амідного Ту-ОН, використовуючи ОСС в присутності ОМАР, зв'язку складноефірним зв'язком може підвищува- одержуючи 02. Видалення фенацильної групи за ти стабільність циклодепсипептидного ядра. допомогою 2п в оцтовій кислоті дає чистий фраг-

Тут описаний основний загальний синтез різ- мент 01. них серій похідних аплідину. Як приклад на фігурі Одержання попередника Ат для різних серій 2 приведений ретросинтетичний аналіз. схематично зображене на схемі 2. Для серій ЗНРІ,

Ключові стадії включають ефективну макроци- ЗМРІ і ЗМР. перша стадія поєднання Гепи-Рго- клізацію лінійних попередників б, зручний сте- ОВ! (АБ) і кислоти (В1), що промислово випуска- реоселективний синтез Іві-ааз3-І еи-Рго ланки (АТ) і ється, дає безпосередньо спирт АЗ, готовий для правого фрагмента 01. Заключна сполука макро- наступної взаємодії з ізостатином (С1). Для синте- циклу 4 з різними бічними ланцюгами дає ааз-аав- зу БАРІ і ЗМРІ. серій, спосіб відрізняється від ви- аплідин ії похідні. Надійність даного синтетичного щезгаданого тим, що В' означає складний р- підходу успішно доведена при розробці практично- кетоефір, синтезований З І(о-(о2- го синтезу аплідину І! (ааЗ-Нір). гідроксіїзовалерил)пропіонової і Іос-(о2- мсек ВНОЇ ввів) | Устя уче аміноіїзовалерил)пропіонової кислоти, відповідно.

Хенкта осв - ке Синтез фрагмента В2 (ЗАРІ і 5МРІ. серії) схема- ж хвнк хе см (ВАК; КК К сю ув я б їй 13. Гі : Й і «Яр Я а тично зображений на схемі 3. Гідрогеноліз з пере манекени | ве води творенням В2 в Ві здійснюють безпосередньо є. ІЧ х Н Н хжмрує рон аіК / -ї перед (в одному реакторі) реакцією поєднання ск в як з АБ.

Н роми в слов ри х Ух в. А Гак З

Я З ж: НИ в а -Х ня, ча нн и ВИ вд: лин і вн ЕН чи (г о 2 ту з ж звущяовт 1 РОБОЖА а 2 а сви Ж Хедяхно 08 ) о зв ходова Же дев СУК ї -к Хе кт ди я ! знкек можу дій ву ад: з Її вда АК пат я де яйитнит й ; і ? г дтвлне г ноз Р ром но, нт |НоЄ я т ой Ху тк бер | НО уакнвоє А і чорне че сне пов - ї

Е А і Й і : Й Мк 7 ? ж я Сай си,

Фіукуя У чере й ут

Утворення макроциклічного ядра є основною у й да де г То ртсме ключовою стадією у всіх серіях. У колишніх синте- У дтвоца Мурко т утнв зах дидемнінів досягнута успішна циклізація всіх ша оправ ре чотирьох можливих амідних зв'язків. Однак, в да- їх і ная ній роботі, утворення зв'язку М(Ме)-О(Ме)-тТуг і Рго Іа фдкюкх вибрано як момент макроциклізації, що засновано б в у і б і с с на попередніх розробках, пов'язаних із загальним Є жк | є; з синтезом аплідину ІП (б. Чом, І. Соплае, БЕ. че м м че

АїЇІрегісіо, Спет. 1997, 62, 354-366 і патент Е5- з прав,

Оу ще з уявно 2102322). І Щи Ї Е ча фекоонце зо Й УА юдеї т жу СЕК веду мя ре

Може Яке і БНАТсок Кго їУ ЗАВАТ сг. Ха зай, жк с в : ї ще БНРМАЗ сер. Хе М о й 53 ве ся шорт З тодсижеюня | ЗМИГАЄ сере. Хе Ме ; і поббо чомю Схема З ти, роде ОВ озтлюзасюммоме 1 ї я ОЗЕТНЕ КУ

ЕВ з ' в ХО и пут АХА,

І їх з каняхтнк всю» МЕ Уввув его ОК вищо бокова (цій ше ох Уже и 28 й сте 1 ХХ З пнннжннчнннтнтнннжижю ОО т во - лем тай

ПОПОВ хв Ин о АР

Макроциклічне ядро цільової молекули розді- е шк ляється на ліву ланку тетрапептиду Іві-ааЗ-І ен-Рго пив ясні ї 5 000вуАЛНК В Ал

А1 і дипептид Вос-ТАг-(2-ММе-ОМе-Туг)-ОН 01. Мих ов ан СЯ же

Синтез правого фрагмента дипептиду 01 вже Яковом ря виРва зведе описаний. Однак синтез, схематично зображений сука схемою 1, дозволяє ах аснтаб кис проміжний Одержання повного фрагмента Аї залежить продукт в кілограмових масштабах. Кислотну фун- від доступності частини, що являє собою ізоста- кціональність Вос-Ти(ОН)-ОН захищають фена-

тин, який одержують з непротеїногенного аміноза- класу, що розглядаються, оскільки М-кінцева, віль- хищеного Вос-Ю-алоїзолейцину (С5) у великих на вторинна аміногрупа є ділянкою приєднання кількостях. Синтетичний спосіб одержання СІ схе- різних ацильних груп до циклічного депсипептиду. матично зображений на схемі 4. п ще а не . - . . КД еко МНН, сер) З СТУ се

Активація карбоксильної функціональності хеміче оо вмви ке, | м пад о

Вос-О-ао-МПе карбонілдімідазолом з подальшою п ие з гй конденсацією літійенолятом бензилацетату дає а Щі » ла ди я ; й Хе: Уе СОДОЮ (ВНІВІ с) ; еф я складний р-кетоефір (С4). Стереоселективне від- їз і щи Я новлення за допомогою КВНа в метанолі дає С3. ; шк й

Захист повторної гідроксильної групи у вигляді ог, седе Її ще недо ди простого ефіру ТВОМ5 (С2) і гідрогеноліз складно- кцонує р: мере нАгОНВЖ Кт» ці фе : . ФЛ ЕХ у Кок го бензилового ефіру, що утворився, дають ізоста- у зо УА фони тин (С1). о пня» й Жов не Я Я Фон а а з

МОЯ ие ОВО у дню ви т тооннвоє ; : пий т, и: ши ше ану одн атни ! ! пт Мо паююх Ще а МАК т я ів че Ф двом а Ше й прин та вче нужнвюх одна най янв ! 7 й йе г п : . є ках щі . . ї . кс Су х з, Я, я ся є ТУ СЯ | а садно сСуєміа З Піоковіньнй я м сн знакову Й й ш : зику М 7

Подальші стадії одержання сполук І, ЇЇ, М ї МІ! о дих а) зображені на схемі 5. акнихав, Шк ж Ще

Зв'язування фрагментів А і 01 з НВТШ/НОВІ пет ве тИИ : сх теє дует дає лінійний попередник типу 7. Гідрогеноліз Ср» і а Е Ух нн бензильної захисних груп протікає чисто і спокійно они гай щі Я з РА(ОН)», що дає 6. Стадія макроциклізації із за- п я ; . - о їж Я побу стосуванням НАТИШ/НОАЇ дає проміжний продукт 5 івано дура соч ях з хорошим виходом (7595). Хлористий водень в , ни ска «ОВ вве з -- діоксані використовують для розщеплення Вос- захисної групи, що приводить до аміну 4. Вказану | | Схема 5 І сполуку зв'язують з 7-ММе-О-І еи-ОН, одержуючи Більш ранніми дослідженнями (Ніпепйаг! еї а! .

З, яку піддають гідрогенолізу під впливом ра-с. Меа. Спет, 1996, 39, 2819-2834) також виявлено,

Одержану сполуку 2 зв'язують з Руг-Рго-ОН бічним що ацильні похідні дидемніну А (А) З активні як ланцюгом, використовуючи ОІРСОЇ, що дає відпо- вихідні сполуки 2. Для серії ааЗ заявниками також відні сполуки. виявлена активність в сполуках 3.

Цікаво, що попередники типу 2, що є аналога- У таблицях 1 їі 2 приведені значення ІСво, ми у всіх вищезгаданих відношеннях дидемніну А, знайдені для сполук 1. служать вихідними блоками, що використовуються в синтезі для побудови деяких сполук вказаного

Таблиця 1

Цитотоксичність сполук типу (ааЗ|-аплідин ІС»о (молярна)

Сполука/серія РЗВВ А549 нтТг9 МЕГ 28

Аплідин (П)/5АРІ- 1 1,80Е-10 1,80Е-10 4,50Е-10 4,50Е-10

ІНІМР-аплідин()/ЗНРІ1 4,74Е-10 4,74Е-10 4,74Е-10 4,74Е-10 ма!ГР-аплідин(М)/ЗМРІ1 1,13Е-10 1,13Е-10 1,13Е-10 1,13Е-10

Ідірр-аплідин(МІ ЗМР нн шаг з0ЕлЛО |Ї

Методика: за Вепегоп еї аі, Віоспет апа Віорі Кез, Сотт., 1984, 121, 3, 848-854.

РЗ88- лімфома миші. Аб549- карцинома легкої людини. НТ-29- карцинома ободової кишки людини. МЕ -28 - мела- нома людини.

Таблиця 2

Значення ІСьо (молярна) для сімейства аплідину

Дидемнін В Аплідин ІНМ!

Солідні пухлини Лінія 9ЗИ5БАРІ1 БАРІ Аплідин

ІЇ І

Яєчникїд 77777771 171111 5КОМ3 1 езе07 | 720308 | (--

Підшлунковазалоза.їд//-/-/// 1 РАМСОЯ | Т52ЕЛО | 17207 | - 2 щ КзУ) (Передміхуровазалоза. 1 РОЗ | 900608 | 5307 | щ - 2 щ « (Передміхуровазалоза.ї/-:/ | 00745 | 7 -777777 17771717 НА (Передміхуровазалоза.ї /-: | / СМСАР | 7777777 - 77777771 - 11117168

Нирки 77777717 11111111 786:0 | 28007 | 831208 | - щ з

ПетЕл ПИ НИК оті я КЕ: ДИНІ ПОН КОНЯ КОН ж ТИ УНН

Ретінобластома.ї /-/-////77777777111111111111110ЖМ79 1111-1111

Меланома. 77777771 111111 Мее8// | -111117117 17717111 - 11111111 86ЕОУ (Хондросаркома.ї 77777711 СНВАС ЇЇ 345Е09

Остеосарююома.ї /-/-:/ 77777777 | ОБАРН 17771717 і - 11117111 589Е09

АГ (В-кллияний)ї 77777777 | ССВЕБВ | 6бБ5Е07 | 472Е07 | - 2 щ (Лейкоз(волохато-В-клітинний)ї | Мов Її 77777717! (Лейкоз(плазмоклітинний)ї 171111 АВНЯИ | 7777-11 | 17807 | 7777-71 (Лімфома (Т-клітин шкіри) 77777111 НВ | 3956208 | 4476-08 | щ - щ кЗ(

Лімфома (що не диференціюється) (Лімфома (В-клітинБерктта) | ВАМО5 /| - / - / - (Лімфома (гістиоцитарна)ї //////////77771111110937 | ЛУ | 56207 | С - (Лімфома(В-клтина)ї 77111111 МОВ Її 11111111 (Лімфома(асцитБерктта)ї 1 РЗННІ | 558Е6:08 | 534208 | - щ (Методика: 77777771 мтт | омт | Мт5снова)

НА - не активний

Одержані тут сполуки приведені на схемах 5 і ОН, М-бензил-Аіа-Рго-ОН, і конденсовані зі сполу- 6, Вказані сполуки включають Ме-пропіоніл-Іаа|З- ками типу 2 БІРСОЇ способом, що дає, відповідно,

ЧА, Ме-бутирил-Іаар-дА, Ме-ізобутирил-І(аа|!-аА і після зняття захисту і очищення, Цаар- ме-пентаноїл-Іаа/|З-ЯА. ІізобутириліІ"-аплідин, (О-ізобутирил-і асіІ"-аплідин,

Одержані аналоги, що мають два ацильних (Діар-аплідин. | Щ замісники після М-кінців аа3з-аА ядра, для вивчен- Переважні похідні аплідину: сполуки серій: ня впливу структурних факторів на специфічність НУ відносно деяких пухлин. Одержані діацильні спо- луки, ізобутирил-Рго-ОН, О-ізобутирил-і ас-Рго-

щи ух зе Ку г пато й ї

Мкслек вус ві фо сх рено ОВ дан нн су з Мих Ж мавиван р сс нн ни ро г о М ей МОМ. У р т кола ши и Н УМ з а й ба іх я же яні пн ою ? з я 2-й : х у зим : мене хх а і тА о ' ВМАТН хх о ехе в ї . У о; ячної пон тояе Саші й - Щ пе, ов - 5 К Н ЗУ Хо МН. В х вх ту з: ух

А Кв ! ТВ гуче а лану, Су в ВИНИ и: і Мото ей но теаюсм ее у хев ши бос лек,

Ух у хх ви ще зубній щу ва т " " я и НИ : е У ке в х шен я Хоб, це вро вк

Ав т нурає ХМ кан ша, и и о

УК ЗЕ Ко М хх ї К кеоМ хх . ще г банан но с М с М Ян

В Мом а Санти іо НК: дей Ок С ва А І иа ч жо о М ДИ: кине щ ше Ку В Уже в АХ фон МО у дея МВ . вас -оомукев, У йо ,

Ком - соту б че Пхма?

НЕ р ду Тдкпижні пихіан; вилідмнх: спочуки сор А

ІОН Хи Не у 0 нм ВВ ах б : й ше омв ' Ф дже се тоохоиром М з ! ; ву», -й с З п) рожанааваюхетя» нку -ЖМею жемеецоюххюих и дя Се же і Мпюмх «бі Пов аб ще : кулі ххня Х оОЖОю джут щік Я : Н оно винні я

І Кухня. см сих де І ТО в пен нннтаннт кат опеннт МОВ икттктянкнт анннн : ан мине М нина пи о ча них м Н жк : нео ШИ -КЯ. у кужне хх нм, я» Х вч | рон

І Зо можн КО: | «пу А інн екон і і В і 2 З ж кий екенеськео, я еко. Зеобе веенемкккхння | шва ек Бк в

І ою жов й аа я я ФК ії мана хацке сти Ж ЯМНЦЬКАОя т. Гл ях х в щі а

І Фон ща 1 Е ру нок

Її кх чт Ко і : и абавія

І еканень ке во ; кю 2 ра

Н зе Я я Я х пнинОоаачннаннаанаиаинНаиаа нн т ще с ; е че ві у с ; зе ес: зер Й У ее ДА НИ те Кк й бан ботахни че кий МАЯ Клео цк з. Бак пуф но вий й те се окр кніея ЕНН КЕМН ср пи чинно 2 прес а, Ж З-х й я вав й д-р» у м - і ва вош -ї Яви

РООях. ї 7 ЩІ ї и " Ку -АЙ еко й чу А А і ВАМ КА дожо ль Де : і ув ду зувнуїд хе о змити ххо і МВ ул мА | се Шк ій ТЕХ ік си

Не св а «в и ее Е ' ваше: іо й а ас : лою !

Уж х ку ї ср - АК і Шо ла и Кв иа ! й же се ВШ оре шк ше нак шаманв,лей а ен . зеойокни блохуки мом ук хоуки Кмомузучя кімеМі нею Ге те ЖК і 4 Й Зх, хо двох зе ЗАРУ Ко ки и чн пом ! ши їз Бак жи х Га й Ватт хеа хо дж: ща на бу Я» путь де З . чиї, оф Лк ВІ Уч ЕН 5 В КВ реудме р они я -е А аку вино, й буйні т їй А в їв нко ОА до уз осі», Мо ок нн жо ря бе рмко до В 4 М: м я Й СОДУ г пай - тт гони

А хобю вах; «и -и

ЗБУЗНРИ дж т Му Ї г ЗІВА, жк й ж р 2

С зма ях Оу

ЗЕАВНЕ ххх А 8 : звквмтике светр з ясне Х. й Х я ром альня ува де - й

Схема б ВНкВАР ня ще 7 шен СА чук

Синтез спіроциклічних фрагментів схематично Спіросполуки також зв'язують, як в попередніх представлений на схемі /. Синтез виходить з ра- серіях, одержуючи активні сполуки: ніше описаної сполуки 8. Посилання: а) Зеебасі,

О. еїгаї. У. Ат. Спет. бос. 1983, 105, 5390-5398. Б)

Сепіп, М. 9. еї аї. 9. Огд. Спет, 1993, 58, 2334-

ме : рехучне | й Ку Ж : с кю в у: і: зи йк вин Мо дме о ій зр - тик Ки ве куви : ота ни носив

ЖК ме, « в оеВВАРЕІ вк оте :

З : яВРВАРІ ях Же : шхома й :

Таблиця З

Цитотоксичність похідних аплідину ІС»о (молярна) о беря | 7/7 Опис////////////////////// | оМолМ | РЗВВ | АВ

ЯМУЗАРІЛ ОЧнорваліфаплідин.////77777771717171717111111111111111 1711111 1139 17777771 4

Я2АБНРІ?2 ЗНМ Я|йзаврвпліднн.і/////777777777777171717171717171717111117111111189 77717171 1421-09 8-ІСІУ|-9-Ікумаринідидемнін А 112 | 77777171717171111171 4226-09 8ВІЗАРІЛ 8 ЧботинідидемнінАд 77777771 1169 | 77777777 17142709

З-ІНіМ|-7,8-Іспіро)-9-ІВос|аплідин (71096. | ..ЮюЮюЮюЙруд | 4562-09

З-ІНіМІ-7,8-ІСпіро|-9-ІРупаплідин І лобб | 7777 |7938Е-08

З-ІНім|-7,8-Іспіро)-9-(ізобутирил|аплідин 7066 | 7777/7/р/ю/юЮ/Ю/Д | 93808

Я5АЗНРІЛ ЗНМ", іспіроЇУЧакриноїлідвплідин. | 11064 | -./КНЩС/СС/|17 9339-08

ЗМРІЗ 0 |ЗЯАдіедидемнінА. 77777771 9291 ЇЇ

І8РОБАРІЛ | 8іфенілсечовинаїдидемнінА.д /-:/ | 942! | 77/71!

8ВОЗАРІЛ | 8їбутилсечовинаідидемнінАд 77718959! ЇЇ 8ВІЗУРІЛ 0 |3Майб-Чізобутирилаплідин.///////777777777777 1 ЛОЮ! 1711111

ОМУЗАРІЇ 0 |бЧнорваліаплідин. 77777771 | 439ЕЛО | 777

ЗІЗНРІЛ ЗНМ -УЧізобутирилівплідин./////777777777111111 11 47ЯЕЛО ЇЇ 1111

З-ТНІМІ-9-ІАіа|аплідин о влвЕЛО | 17777771 8РЗНРІ2 |З ЯНМА8ІВосрРоЇдидемнінАд 7777771 922ЕЛО |! 1711111

ЗНРІ2 0 |ЗЯНіМдидемнінА 77777777 | 1ИЗЕ09 | ЛИЗЕ09

ЗАРІЗ 000 |2ДидемінА.Г///7777777777777777711111111117 | 464-309 | 464209 | Б

З2АБНРІ2 ЗНМ УАаврдплідині/////777777777777777777771 11142109 |! 111

З-ІНіМ|-7,8-Іспіро)-9-ІВос|аплідин 4562309 | | (Ж

ЯМУЗНРІ2 (ЗНМ -е2-Ммаваплідин 77777777 11822609 | 177121 7.8-Іспіро|-9-ІруПаплідин 8909 | (

З-ІнНім-9-Пас(отвом5)|аплідин Іо 85509 | Її

ЗМРІ2 0000 |ЗЯАюідидемінА 77777777 1 ЛО6ЕО8 |! 1711111

З-ІНімІ-9-Ісасотвом5)аплідин 855208 | -: б Ї 7.8-Іспіро|-9-(ізобутириліІаплідин | 808 | ЇЇ

З-ІНіМІ-7,8-Іспіро)-9-ІРупаплідин 938308 | б Її Щ Ф

Спіро - |(5А8)-1-(замісник в позиції 9)-7-((1 2)-1- 388 - лімфома миші. Аб549- карцинома легкої карбокси-3-метилбутил|-6б-оксо-1,7- людини. НТ-29- карцинома ободової кишки люди- діазаспіро(4.А|Інонані"З ни, МЕГІ -28 - меланома людини. 0145 - карцино- (1) Дана сполука описана в літературі: Юоє ма передміхурової залози людини.

Ого. Спет. 2000, 65, 782-792. Їх синтез опубліко- 388- Мигіпе Іугппрпота. АБбБ49 - питап шпд ваний до їх відкриття (ЇЙ: (Огд. Сей. 2000, моІ.07 сагсіпота. НТ-29 - питап соїоп сагсіпота. МЕ! -28

Мо.0, А-0). - ВпПитап теіапота 0И0145- Ппитап ргозіа(е

Методика: по Вегієгоп еї аі, Віоспет апа Віорі сагсіпота

Вез. Сотт., 1984, 121, 3, 848-854

Аналітичну тонкошарову хроматографію (ТШХ)

Список позначень здійснюють на алюмінієвих пластинах з силікаге- лем МегсКа (60, Р254), заздалегідь покритих флу-

Різне оресцентним індикатором. Візуалізацію здійсню- ме рмінокислота ють, використовуючи ультрафіолетове світло нір Гідроксізовалерилпропіонова кислота (254нм), фосфомолібденову кислоту (596 м/о) в

Нім Гідроксіїзовалеріанова кислота 9576 етанолі або ванілін. Протонний або вуглеце-

Аїр Аміноізовалерилпропіонова кислота вий спектр магнітного резонансу (Н, "С-ЯМР)

І ас Молочна кислота знімають на Магіап-300 (З300МГц) спектрометрі З

ІС Рідинна хроматографія (РХ) Фур'є-перетворенням, і хімічні зсуви виражають в

НРІС Високоефективна рідинна хроматографія мільйонних частках (м.ч.) відносно СНСІз як внут- (ВЕРХ) й рішнього стандарту (7,26м.ч. для гН і 77,0 для "ЗС). мо тонкомарова ав Мультиплети позначені як синглет (с), дублет (д),

В Час утримання ше дублет дублетів (дд), дублет триплетів (дт), три-

Омапі. Кількісний вихід (кільк) плет (т), квартет (кв), мультиплет (м) і уширений

ЕВІ-М5 Маса-спектр іонізаційного електророзпилення синглет (уш.с), і константи взаємодії (.) виражені в

Захисні групи Гц. Оптичне обертання (в градусах) вимірюють за

Вп Бензил допомогою ЧУазсо Р1020 поляриметра. Мас-спектр

Вос Бутилоксикарбоніл іонізаційного розпилення електронів (Е5І-МС)

ТВОМ5 Бутилдиметилсиліл одержують на Нем/ей Раскагі Зегіез 1100 М50. 2 Бензилоксикарбоніл ЕіІетепіа!. Флеш хроматографію на колонці вико- арочні пацетил нують на Е. Мегск силікагелі 60 (240-400 меш) або

ТНЕ Тетрагідрофуран (ТГФ) ЕР сС18 (40-63мкм), використовуючи системи роз-

Нех Гексан чинників, вказані в окремих експериментах.

АСМ Ацетонітріл Наступні методики описують синтез проміжних ром Дихлорметан сполук, одержаних на основі аплідину (5АРІ),

ЕЮАс /Етилацетат ІАїм-аплідин (ЗМР), |Нім-аплідин (ЗНРУ), (Маї-

ОМЕ // Диметилформамід (ДМФ) аплідин (ЗМРІ) і (МемаІгаплідин (ЗМР).

МТВЕ Метил-трет-бутиловий ефір Приклад 1

ОН тету Синтез шо Бензил(4К,55)-4-(трет-

ТЕА Трифтороцтова кислота бутоксикарбоніламіно)-5-метил-3-оксогептаноату

Меон Метанол (С4)

ЕЮН /- Етанол 1) СВИТНЕ ак Ізопропанол А рик АХ еагенти Е 5 арІ 1,1-Карбонілдіїмідазол МН Ж МНВос

НОВІ 1-Гідроксибензотріазол 2) Ови

НВТО М-оксид о М-Щ1 | Н-Бензотриазол-1-іл)уудиметил Вос-О-айо-Пен-ОнН с4 аміно)метилені-М- До о розчину 0 Вос-О-айопе-ОН о (15,26г,

ВОР-СІ У біс(2-оксо-3- 65,9ммоль) в сухому ТГФ (200мл) при 0"С в атмо- оксазолідиніл)фосфінової кислоти сфері аргону додають Со (16,04г, 98,96ммоль).

НАТО /-М-оксид М-(диметиламіно)-1Н-1,2,3,- Через 15хв. суміші дають нагрітися до кімнатної триазоло|4,5-б|піридин-1-ілметилені|-М- температури і перемішують протягом 16бгод. Оде- метилметанамонійгексафторфосфату ржаний розчин охолоджують до -78"С і додають

НОАІ /1-Гідрокси-7-аза-бензотриазол через канюлю до розчину, що добре перемішуєть-

ВІБОоІ М Ме Дізопроіл о йнід ся, бензиллітійеноляту, охолодженого до -782С ща і й (625мл, 0,37М), (одержаному додаванням крапля-

А Тетрабутиламонійфторід ми розчину бензилацетату (33,34мл) в ТГФфФ

СОН Оцтова кислота пи й й р-теОН п-толуолсульфонова кислота (165мл) до розчину літійдізопропіламіду (0,36М) в

ОМАР 4-Диметиламінопіридин ТГФ/гекс. 3 (642мл) при -187С1. Температуру по-

МММ // М-Метилморфолін трібно підтримувати « -75"С. Реакційну суміш пе-

СІРЕА Діїзопропілетиламін ремішують при -78"С протягом бОхв. Потім суміші

ТЕА Триетиламін дають нагрітися до -102С (З0хв.), знову охолоджу-

ТРА // Трифтороцтова кислота ють до -782С і гасять насиченим водн. хлоридом амонію (200мл), після чого екстрагують ОСМ

Загальна методика | Щ | (Зх5О0мл) при кімнатній температурі. Об'єднані

Всі роботи виконують в інертній атмосфері ар- екстракти промивають послідовно водн. нас. гону. Всі розчинники мають реагентну чистоту (ви- МансСОз (500мл) і насиченим розчином солі користовуються для обробки) або ВЕРХ чистоту (200мл). Сушіння (Маг504) з подальшим видален- (використовуються як розчинник для реакції або ням розчинника дає масло, яке наносять на діок- очищення). Безводні розчинники використовують сид кремнію С18 і заповнюють доверху І С-ВРС18 безпосередньо в тому ВИГЛЯДІ, в якому вони пос- І іспгоргер ВЕС-18 (40-60 мікрон) колонку. Елюю- тупають в продаж. Тетрагідрофуран свіже перега- вання з використанням градієнта АСМ-Н2О (60- няють перед застосуванням для видалення стабі- 10096 АСМ)| дає продукт СА у вигляді безбарвного лізатора. Всі інші реагенти є сполуками найбільшої масла (16,7г, 7096). (осд"бо-20,0 (с 1, СНСІв), ТШХ: доступної чистоти, що промислово випускаються. В-0,32 (Мегск, ВР-С18, АСМ-НгО 7:3).

ТН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,77 (д, ЗН), 0,94 (т, фільтр і концентрують при зниженому тиску, одер-

ЗН), 1,25 (с, 9Н), 1,60 (м, 1Н), 1,90 (м, 2Н), 3,58 (с, жуючи 7,8г безбарвного масла. Безбарвні криста- 2Н), 4,А7 (дд, 1Н), 5,00 (д, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 7,35 ли (бг, 7090) одержують після кристалізації в АСМ (уш.с, 5Н). при -202С. (ооо 1,8 (с 0,594, ОСМ) (Літ. Г(а|о 1,74 (с

Приклад 2 2,64, СНС 13). Зупіпезів, 1991, 2941; ВЕ-0,45 (Мегск

Синтез бензилового ефіру (35,48,55)-М-(трет- НРТІ С, АР-С18, АСМ-Н2гО 8:2). бутоксикарбоніл)ізостатичну (С3) І"Н-ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) б 0,18 (с, 6Н), 0,82 (с, о оно ОН), 0,85 (д, ЗН), 0,89 (т, ЗН), 1,10-1,20 (м, 2Н), квнимеон 2 птн - ва 1,42 (с, 9Н), 1,80 (м, 1Н), 2,50 (м, 2Н), 3,58 (м, 1Н),

Мнвое Внвос 411 (м, 1Н). ев й ев Приклад 5 , Синтез (25)-2-трет-Бутил(ідиметил)силілокси-

СА (16,7г, 45,9ммоль) розчиняють в метанолі З-метилмасляної кислоти (ЗАРІ В4) (6б90мл) при 0"С. До розчину, що перемішується, додають боргідрид калію (7,43г, 137 ммоль) і че- АД, 4) СІ-ТВОМеЛмід/ДМФ ХА, рез ЗОхв. реакцію гасять водн. НСІ (0,1Н), до рна, і НО 2уконлротнЕ н суміш екстрагують ОСМ (300мл). Екстракт проми- он Отвома вають послідовно водн. МанСОз (100мл, нас. і ме дрон вАРІВА насиченим розчином солі (10О0мл). Сушіння До розчин о перемішується, (5)-2-гідрокси- (Маг2504) з подальшим видаленням розчинника р У, Щ р У ' др о : З-метилмасляної кислоти (21,12г, 181,9ммоль) в дає спирт СЗ (15,7г, 9395) у вигляді безбарвного о й

Щ сх, ДМФ (91мл) при 0"С в атмосфері аргону додають масла. ВІ-0,45 (гекс, -КОАс 2:1); (сЧо--9,5 (с 0,76, що : ово Й імідазол (27,24г, 400,11ммоль) і ОМАР (6,94г,

СНеЇ»); К-0,45 (ЕОАс-гекс. 1:2). 54 56 1 юбммоль). Через 5хв. додають трет-

Н-ЯМР (З0О0МГцуц, СОСІз) 6 0,81 (д, ЗН), 0,90 (т, бутилдиметилхлорсилан (60,31г, 400,11ммоль).

ЗН), 1,20 (м, 1Н), 1,36 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,90 (м, Ні : орі :

Суміші дають нагрітися до 23"С і перемішують 1Н), 2,55 (дд, 1Н), 2,70 (дд, 1Н), 3,20 (д, 1Н), 3,61 отягом ночі. С еакційну суміш розподіляю 1Н), 3,90 (м, 1Н), 4,40 (д, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 7,40 протягом ночі. сиру реакційну суміш розподітяють (м, 5) ' ш ' т ' шо між ЕСО (250мл) і водн. НСІ (250мл, 0,1Тн). Органі- о іриктад З чну фазу промивають послідовно водн. МансСоОз (250мл, нас.) і насиченим розчином солі (250мл),

Синтез Вос-(35,48,55)-ІЗЦТВОМ5)-ОВп (Сг) сушать (Ма»5О»4), фільтрують і концентрують при і тТВОМ8-СІЙмідазол отвома зниженому тиску, одержуючи біссилільований , бва 007777 у продукт у вигляді ясно-жовтого масла. Розчин вка- йнвос оМЕ Восій ва заного продукту в ТГФ (100мл) додають краплями (1Охв.) до охолодженого (0"С) розчину КОН оз с2 (30,47г, 543ммоль) в ТГФ/Н2гО (54Змл: 181мл). Че-

До розчину СЗ (15,7г, 42,9ммоль) в сухому рез 40хв. реакційну суміш розподіляють між НгО

ДМФ (бомл) при 0"С додають імідазол (8,77г, (З00мл) і ЕеО (500мл). Водну фазу розподіляють 128,8ммоль), ОМАР (1,57г, 12,8ммоль) і ТВОМ5- між охолодженою (02С) водн. НСІ (200мл, Зн) і

С1 (19,42г, 128,9ммоль). Реакційну суміш залиша- ЕОАс (5х250мл). Об'єднані органічні екстракти ють нагріватися до кімнатної температури протя- сушать (Маг5О4), фільтрують і концентрують при гом ночі, потім розподіляють між ЕСО (200мл) і зниженому тиску, одержуючи 5АРІ В4 у вигляді послідовно водн. НСІ (100мл, 0,1н), водн. МанСОз ясно-жовтого масла (38,38Гг, 9195). (100мл, нас.) і насиченим розчином солі (50мл). ІН-ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІз) б 0,02 (м, 6Н), 0,90

Після сушіння (Маг25О04) і видалення розчинника (м, 15Н), 2,08 (м, 1Н), 4,06 (д, 1Н). залишок очищають флеш РХ (силікагель, гекс), Приклад 6 одержуючи С2 (19,96г, 9770). Синтез Бензил-(45)-4-трет-

ІсЧо-10,6 (с 1,01, СНСІз); К-0,73 (ЕТОАс-Гекс. бутил(диметил)силілокси-5-метил-3- 1:2). оксогексаноату (ЗАРІ В3) 1ІН-ЯМР (З00МГу, СОСІз) б 0,15 (с, 6Н), 0,82 (с, о осо о

ОН), 0,85 (д, ЗН), 0,89 (т, ЗН), 1,18 (м, 1Н), 1,35 (м, Ж, І 1Н), 1,41 (с, 9Н), 1,77 (м, 1Н), 2,45 (дд, 1Н), 2,60 н з Вп (дд, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,40 (д, 1Н), отвом5 ро Отвома 5,05 (д, 1Н), 5,15 (д, 1Н), 7,40 (уш.с, 5Н). АРІВА 2 «ов ЗАРІВЗ

Приклад 4

Синтез Вос-(35,48,55)-ІЗЦТВОМ9)-ОН (С1) До / розчину (5)-2-(трет- отвоМе отвоМ5 бутилдиметилсилілокси)-3-метилмасляної кислоти

НуРАС (15,31г, 65,9ммоль) в сухому ТГФ (200мл) при 0"С у -- ж - 25 -- Н в атмосфері аргону додають СО (16,04г,

Восмй ТНЕ Восми 98,96ммоль). Через 15хв. суміші дають нагрітися

В до кімнатної температури і перемішують протягом с? сі 16год. Одержаний розчин охолоджують до -78"С і

До розчину С2 (10,48г, 21,8ммоль) в ТГф додають через канюлю до розчину бензиллітійе- (110мл), дегазованого і продутого аргоном, дода- ноляту (б25мл, 0,37М), що добре перемішується, ють Ра/С 1096 (2,096г, 20 масових 95). Суміш пе- охолодженого до -78"С, (одержаному додаванням ремішують в атмосфері Нг (1атм.) протягом 16год., краплями розчину бензилацетату (33,34мл) в ТГФ потім фільтрують через 0,45мм тефлоновий (165мл) до розчину літійдіїзопропіламіду (0,96М) в

ТГФ/гекс. 3: 1 (642мл) при -78"С)|. Температуру льтрують і концентрують, одержуючи жовте масло потрібно підтримувати «-75"С. Реакційну суміш (12г). Чистий продукт (БАРІ В2) одержують після перемішують при -78"С протягом бОхв. Потім су- очищення шляхом РХ на діоксиді кремнію при гра- міші дають нагрітися до -10"С (ЗОхв.), знову охо- дієнті гекс-ЕСО 100:0-100:2 у вигляді діастереоме- лоджують до -78"С і гасять водн. хлоридом амонію рної суміші епімерів на С2 (10г, 639605). (200мл, нас), після чого екстрагують ОСМ ІН-ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) б 0,01 (с, ЗН), 0,02 (с, (Зх50Омл) при кімнатній температурі. Об'єднані ЗН), 0,91 (м, 15Н), 1,30 (д, ЗН), 2,01 (м, Н), 4,01 (м, екстракти промивають послідовно водн. МансСоз 1Н), 5,10 (д, 1Н), 5,15 (д, 1Н), 7,34 (уш.с, 5Н). (500мл, нас.) і насиченим розчином солі (200мл). Приклад 9

Сушіння (Маг2504) з подальшим видаленням роз- Синтез Бензил-(285,45)-4-трет- чинника дає масло, яке наносять шаром на діок- бутоксикарбоніламіно-2,5-диметил-3- сид кремнію С18 і заповнюють зверху ГС-АРС18 оксогексаноату (ЗМРІ-В2)

ІШепгоргер АРС-18 (40-60 мікрон) колонку. Елюю- 1) ШАЛЕ, Те о 0 вання з використанням градієнта АСМ-Н2гО (60- АХА, ринілвнави м А 10095 АСМ)| дає БАРІ ВЗ у вигляді безбарвного воску 2уПлав ТВО» оон масла (16,1г, 7095). (со -25,0 (с 0,5, МеоН); внРІвз ше ЗМРІВ2 нове меюк НК 1 всю во. яд (м, вн), 0,92 Слідуючи методиці, розробленій для синтезу ' ' ' що ЗАРІВ2, виходячи з 5МРІ ВЗ (10г, 46,О0ммоль) (м, ТЗН), 1,92 (м, ТН), 3,63 (с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,38 одержують вказану в заголовку сполуку, після (д, 1Н), 5,17 (д, 1Н), 5,20 (д, 1Н), 7,35 (уш.с, 5Н). держу У оловку уку,

Приклад 7 очищення флеш РХ (силікагель, градієнт гекс.-

Синтез Бензил-(45)-4-трет- ЕЮАс 10:1-5:1), у вигляді діастереомерної суміші бутоксикарбоні іно-5- 8. ці (11) епімерів на С2 (4,4г, 62905). В-0,4 і 0,37 (діок- ут рбоніламіно-5-метил-3-оксогексаноату сид кремнію, гекс. /ЕОАс 3-1). (ЗМРІ-В3) 'Н-ЯМР (ЗО00МГЦ, СОСІз) 5 0,72 (м, ЗН), 0,86 1) срутнЕ о (м, ЗН), 1,37 (м, ЗН), 1,44 (с, 9Н), 2,22 (м, 1Н), 3,79

ХА -8--- ОВ (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 5,02 (м, 1Н), 5,16 (м, 2Н), 7,34

Мнвос оц МнВос (м, 5Н). восмаюн З «ов ЗКРІВЗ ЕБІ-МС Розрах. для СгоНгеМО5: 363,29. Знай-

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу дено (т/г): 364.1 (МЕН.

АРІ 83, з Вос-МагонН (10г, 46,0ммоль) одержують Приклад 10 шо вказану в заголовку сполуку, після очищення ум І еи-Рго-ОВп у вигляді солі-хлоргідрату флеш РХ (силікагель, градієнт гекс. - ЕТОАс 10:1- 5:1), у вигляді масла (6,9г, 4395). о

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,77 (д, 9-7, ЗН), зр» о НСІ/Діоксан 0,98 (д, 9-7, ЗН), 1,44 (с, 9Н), 2,22 (м, 1Н), 3,58 (с, НК. шо зо о 2Н), 4,31 (м, 1Н), 5,03 (м, 1), 5,18 (с, 2Н), 7,34 їж 4 мнгог (уш.с, 5Н). Й

Е5І-МС Розрах. для СізН27МОв: 349,19. Знай- Восл-аи-Рго-ОВА | тв дено (т/г): 372,1 (МаеМа)". У колбу, що містить Вос-І еи-Рго-ОВп (113,8г,

Приклад 8 272ммоль), додають розчин хлористого водню в

Синтез Бензил-(285,45)-4-трет- діоксані (209мл, 5,3н) і перемішування продовжу- бутил(диметил)силілокси-2,5-диметил-3- ють протягом 5год. або до повного перетворення оксогексаноату (ЗАРІ 82) за ТШХ (зникнення вихідного матеріалу: К-0,47 о (гекс.--ЕОАс 21, діоксид кремнію). Розчин концен-

АД, 1) ОД/ТНЕ, -789с А трують при зниженому тиску і одержане масло ї ПО 2) Плав.-7890-» 2390 «твом8б | переганяють з СНеЇІз (Зх5Омл), СНеСІзЗ-МТВЕ твома (ЗОмл-5Омл), МТВЕ (5Омл) і гекс. (5Омл). Залишок

БАРІ ВЗ | БАРІЯ2 сушать у вакуумі (1бгод.) для видалення залишко-

Складний ефір 5АРІ ВЗ (15,12г, 41,4З3ммоль) в вого НСІ, одержують вказану в заголовку сполуку у сухому ТГФ (4Змл) додають краплями до розчину вигляді білої твердої речовини. А5 (96,4г, 10095) літійдізопропіламіну при -78"С (одержаному дода- використовують безпосередньо, без додаткового ванням краплями бутиллітію (1,6М розчин в гекс; очищення, на наступній стадії. (оДр"? -85,21 (с-1, 31,12мл, 49,79ммоль) до діїзопропіламіну (7,26мл, СНОз). 51,86ммоль) в сухому ТГФ (8Змл) в атмосфері Аг "Н-ЯМР (З300МГЦц, СОСІв) б 0,92 (д, 9-7, ЗН), при -782С протягом ЗОхв.ї. Суміш перемішують 0,96 (д, 9-71, ЗН), 1,55 (м, 1Н), 1,82-2,14 (м, 5Н), протягом 0,5год. і потім додають йодметан 2,26 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 4,32 (уш.с, (52,11мл, 829,8ммоль). Суміші дають нагрітися до 1Н), 4,64 (м, 1Н), 5,01 (д, 9У-11,5, 1Н), 5,16 (д, 232С і потім перемішування продовжують протя- У-11,5, 1Н), 7,34 (м, 5Н), 8,40 (уш.с, ЗН). гом 24год. Додають додаткову кількість йодметану ЕВ8І-МС Розрах. для СівНгвМ2Оз: 318,19. Знай- (2,61мл, 42ммоль) і суміш перемішують ще 24год. дено (т/г): 319,2 (МН). або до зникнення вихідного матеріалу. Потім су- Приклад 11 міш розподіляють між водн. МНАСІ (50мл, нас. і Синтез ТВОМ5-Нір-І еи-Рго-ОВп (ЗАРІ- А4)

ЕЮАс (2х200мл). Органічний шар промивають послідовно водн. МансСоО»з (100мл, нас.), насиче- ним розчином солі (100мл), сушать (Ма250О54), фі-

ва б, З2ммоль) в сухому ТГФ (ЗОмл) додають 1095 ур Думет» твомео м 595, Ра/сС (0,74г, 1бмабс.9бв) і потім гідрують при атмос- тню тур натиновични ферному тиску протягом 5год. ЗОхв. або до повно-

Не відежено го го перетворення, згідно ТШХ (зникнення вихідного вияв ватімм матеріалу). Одержану суміш фільтрують через

У колбу, що містить дегазований розчин шар целіту і додають додаткову кількість тгФ

ЗАРІ В2 (20г, 52,88Мммоль) в ТГФ безв. (158мл), (20мл) для промивання целіту. До відфільтровано- забезпечену трубками для введення-виведення, го розчину (при -5'С) додають ВОР-С1 (1,77т, додають 1095 Ра/С (6,0г, ЗОмас.95) в атмосфері Аг. б,9бммоль) і МММ (765мкл, 6,91ммоль) і, через

Потім через суміш пропускають струм водню про- ЗОхв., охолоджений (-5. С) розчин, що містить: А5 тягом 8год. або до повного перетворення, згідно (3,157, 8,85мММоль), МММ (1,88мл, 8,84ммоль) і

ТШХ (зникнення вихідного матеріалу). Через оде- ДМФ (14мл), одержаний за 10хв. до додавання. ржану суміш барботують Аг для витіснення водню і Реакційній суміші дають нагрітися до к.т. і перемі- суміш фільтрують в атмосфері Аг на воронці з си- шують 17год. Сиру реакційну суміш фільтрують і нтерованого скла через шар целіту в охолоджену тверді продукти промивають ЕОАсС (100мл). Об'є- колбу (-52С), що містить НОВІ (7,17г, 52,8в8ммоль) і днані органічні розчини послідовно промивають

НВТИ (21,0г, 55,53ммоль). Додають додаткову водн. КНЗО: (50мл, 10765), водн. МансСоОз (50мл, кількість ТГфФ (158мл) для промивання целіту. До нас.) і насиченим розчином солі (50мл). Органічну суміші додають (при -52С) МММ (5,8мл, фазу сушать (Маг5О5), фільтрують і концентрують 52,88ммоль) і, через 5хв., охолоджений (-52С) сві- у вакуумі, !ї одержаний матеріал хроматографують жоприготований розчин, що містить: АБ (31,96Гг, на силікагелі, елююючи при градієнті розчинника 89,81ммоль), МММ (1Ібмл, 145ммоль) і ДМФ ЕЮОАс:текс. 4-11, що дає ЗМРІА4 (750мг, 2096) у (120мл). Реакційній суміші дають нагрітися до кт. і вигляді білої твердої речовини. Вказаний продукт перемішують 14год. Сиру реакційну суміш фільт- є сумішшю діастереомерів. 0,26 і 0,17 (діоксид рують і розчинник видаляють при зниженому тис- кремнію, гекс./ЕОАс 15). ку. До розчину ДМФ, що залишився, додають ІН-ЯМР (З00МГц, СОСІв) б 0,74-1,04 (м, 12Н),

ЕОАс (З00мл) і промивають послідовно водн. НСІ 1,91-1,70 (м, 6Н), 1,43 (с, 9Н), 2,01 (м, ЗН), 2,22 (М, (200мл, 0,1н), водн. МансоОз (200мл, нас.) і споліс- 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,77 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,58 (м, кують насиченим розчином солі (З00мл). Органічну 1Н), 4,69 (м, 1Н), 5,14 (м, 2Н)5 6,75 (д, 9-87, 1Н), фазу сушать (Маг50»), фільтрують і концентрують. 1,04 (д, 9-7, 8, 1Н), 7,34 (уш.с, 5Н).

Одержаний матеріал наносять на діоксид кремнію "Зб-ЯМР (75МГц, СОСІв) б 16,74, 16,91, 20,22, (Ес як розчинник) і хроматографують на силіка- 21,94, 23,53, 24,80, 25,06, 28,48, 29,14, 41,29, гелі, елююючи при градієнті розчинника 41,41, 46,98, 49,45, 49,64, 51,26, 59,06, 63,70,

ЕЮАс:гекс. 1:5-1:1, що дає 5АРІ А4 (26 8г, 7896) у 64,27, 67,08, 79,86, 80,10, 128,32, 128,48, 128,74, вигляді в'язкого безбарвного масла. Вказаний 135,74, 156,28, 169,15, 169,32, 171,18, 171,91. продукт є 1:1 сумішшю діастереомерів, Б-0,5 (ді- ЕЗІ-МС Розрах. для СзіНа7МзО;: 573, 34. оксид кремнію, огекс/ЕЮОАсС 1:11, /- темно- Знайдено (т/г): 574, 4 (МН). синій/ванілін). Приклад 13

ІЧ (плівка, ДСМ) 3295, 3060 і 3040, 2957, 2934, Синтез Нім-ІГеи-Рго-ОВп (ЗНРІ -АЯ) 2880, 2858, 1736, 1634, 1528, 1454, 1387, 1252, дн 1171, 1070сми. но Ав дм М се "Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 5 0,01 (с, ЗН), 0,03 (с, зр Пооснмм о а. є зн), 0,85-0,97 (м, 12Н), 0,92 (с, 9Н), 0,93 (с, 9Н), о 1,33 (д, 9-7,0, ЗН), 1,37 (д, 97,0, ЗН), 2,40-2,65 (м, Гідроксіїзовалеріянова вНРіля

ЗН), 1,92-2,28 (м, АН), 3,64-3,76 (м, 1Н), 4,69-4,82 кислота (м, ТН), 5,05 (д, 9-11,8, 1Н), 5,20 (д, 9У-11,8, 2Н), У колбу, що містить А5 (2,06г, 4,т78ммоль) В 6,73 (д, 9-8,9, 1Н), 6,98 (д, У-9,0, 1Н), 7,34 (уш.с, ОСМ (5мл) при 0"С, додають при перемішуванні 5Н). МММ (506бмг, 5,0їммоль). Через 15хв. додають

ІЗС-ЯМР(75МГц, СОСІв) б -5,24, -4,81, 15,70, порціями (25)-2-гідрокси-З3-метилбутанову кислоту 17,43, 17,57, 18,84, 21,48, 21,61, 18,05, 23,28, (гідроксізовалеріанову кислоту) (487мг, 24,43, 24,55, 24,76, 25,68, 28,87, 31,36, 31,77, 4,78ммоль) і ОСС (986мг, 4,78ммоль). Реакційній 41,27, 41,67, 48,68, 48,55, 48,89, 58,71, 66,84, суміші дають нагрітися до 23"С і перемішують 83,84, 83,29, 128,09, 128,47, 135,40, 169,24, 170,67, 14год. Суспензію розбавляють СНСіз (25мл) і роз- 170,89, 171,16,171,20,209,11,211,62. поділяють між водн. НСІ (1Омл, 1н), водн. МанСоОз т/г (ЕАВ) 611,5 ((МеМа)", 151, 589,5 |(МаеНУ, (Омл, нас.) і насиченим розчином солі (1Омл), 100); т/х (РЕРАВНАМ5) 589,369 045, СзоНегМгОв8і сушать (Маг5О:) і концентрують при зниженому вимагає (МаН)», 589,367 291 тиску. Залишок очищають флеш РХ (силікагель,

Приклад 12 градієнт гекс.-ЕОАс 1:1-1:3), одержуючи ЗНРІ А4

Синтез Вос-Аір-І еи-Рго-ОВп (ЗМРІ АЯ4) (1,13г, 8095) у вигляді білої твердої речовини.

В-0,46 (гекс.-ЕІОАс 12). у" "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СОС) 5 0,81, (д, 9-7,0, ЗН) вому яд 0,92 (м, 6Н), 0,97 (д, 9-7,0, ЗН), 1,42 (м, 1Н), 1,63 рат пу шення (м, 2Н), 2,00 (м, ЗН), 2,19 (м, 2Н), 3,60 (м, 1Н), 3,85

Вон (м, 1Н), 3,88 (д, 9-48, 1Н), 4,46 (м, 1), 4,80 (м, знгіва Не випілено вні 1Н), 5,06 (д, 9У-12,3, 1Н), 5,ІЧ (д, 9-12,3, 1Н), 7,32

До дегазованого розчину Б5МРІВ2 (2,3Гг, (м, ЗНУ, 7,41 (д, 9-84, 1Н).

130-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 15,32, 19,08, 21,38, 128,44, 135,49, 170,12, 170,80, 171,66. 23,11, 24,41, 24,69, 28,77, 31,31, 40,54, 46,81, ЕБІ-МС Розрах. для СгоНа5МзОв: 531,33. Знай- 48,20, 58,82, 66,69, 75,76, 127,93, 128,14, 128,37, дено (т/2): 532,3 (МАН). 135,28, 171,39, 171,95, 173,94. Приклад 16

Приклад 14 Синтез Нір-І еш-Рго-ОВп ІЗАРІ АЗ)

Синтез Вос-Ма!-І еш-Рго-ОВп (5МРІ А4) ре с Ов й ; чую

З о вію ут З олете ру ве оссновимММ 9

Вос-маон 8МРІ А твомвог нот

У колбу, що містить Вос-валін-ОН (652мг, ЗАРІАА ще вАРІАЗ

Зммоль) в ОСМ (бмл) при 0'С, додають МММ У колбу, що містить ЗАРІА4 (15,86г (0,35мл, З,15мММольЬ). Після перемішування протя- 26,97ммоль) додають прозорий безбарвний роз- гом Т5хв., додають порціями АЗ (1,065г, Зммоль), чин тетрабутиламонійфториду 1М в ТГФ (80, 9мл

НОВІ (405мг, З, Оммоль) ! рос (650мг, З, 15ММОЛЬ). 80, 9ммоль) і суміш енергійно перемішують при к.т.

Реакційній суміші дають нагрітися до 2370 і пере- 15Хв. (або до повної конверсії за ТШХ). Реакцію пк 14год. Суспензію розбавляють СМ гасять додаванням НгО (4мл) і силікагелю (50Г). (гом) і промивають послідовно водн. ви Сирий матеріал концентрують і очищають флеш (г2ТОмл, 1095), водн. МанСОз (2х1Омл, нас.) і на- РХ (силікагель, град. гекс."ЕОАс 2:1-1:1), одержу- сиченим розчином солі (1Омл), сушать (маг5О»), ючи 5 АРІ АЗ (12,2г, 9595) у вигляді білої твердої фільтрують і концентрують при зниженому тиску. речовини (суміш діастереомерів). РК),36 і 0,29

Залишок очищають флеш РХ (діоксид кремнію, (діоксид кремнію, гекс.:СНеІз: ІРА; 1:5:1). градієнт гекс.-ЕЮАс 21717), одержуючи ЗУРІА4 ІЧ (плівка, ОСМ) м 3450-3293, 3060 і 3040, (1.48г, 9396) у вигляді білої твердої речовини. 2961, 2946, 2883, 2852, 1746, 1632, 1533, 1454

Р-0,57 (гекс.-ЕЮАс 1:2); 1357, 1387,1265,1173,1095,1045,1018сМи. 1Н- ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,83-0,95 (м, 12Н), "Н-яЯМе (З00МГЦ, СОС) 5 0,71 (д, 4-68, ЗН), 1,2-1,4 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,40-1,51 (м, 1Н), 1,60- 0,81 (д, 9У-6,6, ЗН), 0,88 (д, 4-6,5, ЗН), 0,91. (д, 1,75 (м, 1Н), 1,82-2,20 (м, 5Н), 3,50-3, 60 (м, 1Н), Че6,5, ЗН), 0,94 (д, 4-6,5, ЗН), 0,99 (д, 4-71, ЗН), 3,74-3,78 (м, 1Н), 3,91 3,96 (м, 1Н), 4,52-4,57 (с, 1,07 (д, 9-6,5, ЗН), 1,36 (д, 6,5, ЗН), 1,43-1,52. (м, т, ев їх, Те Кв, Тк, Кк 2Н), 1,60-1,66 (м, 1Н), 1,93-2,10 (м, ЗН), 2,12-2,23 з їй с (д, 4212,3, 1Н), 6,60 (д, У-8,4, 1Н), (м, 2Н), 3,53-3,58 (м, 1Н), 3,65 (кв, 4-71, 1Н), 3,67- и ' й 3,73 (м, 1Н), 3,89 (кв, 9-71, 1Н), 3,96 (д, 9-42, 1Н),

І30-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 7,61, 19,19, 21,66, 422 с ки тн 454-456 (и. Ін) Я ов є сх засо, зво ЛВ сеВТ, об ЗВО ЗВУ От абжті (и ЮА, У2М, ТР Лв ро щі щи по з ди и 912,1, 1Н), 6,57 (д, 9-8,5, 1Н), 6,63 (д, 98,5, 1Н), 66,82, 79,66, 128,08, 128,21, 128,46, 135,47, 155,66, 7,28-7,38 (м, 5Н). 170,83, 171,33, 171,60. Й ІЗС-ЯМР (75МГЦ, СОСІв) б 14,06, 14,26, 15,85,

Е5І-МС Розрах. для СгвНазМзОв: 517,32. Знай- 1648. 2007. 2053 2202, 2225, 2537 2546 ен клад я КМхнг. 29,45, 29,53, 31,59, 32,09, 41,13, 42,29, 49,93, 1, 51,02 2, 67 1,02, 128,78, 1,292

Синтез Вос-Ме-Ма!-І ен-Рго-ОВи (ЗМРІ А4) звв и тв 17» побоє 2, 128,78, 1,292, щ во т/2 (ЕАВ) 497,4 |(М-Ма)", 121, 475,5 |(М-АН)»,

Твен АБ дай М 100); т/2 (ЕАВНАМ5) 497,263 162, СовНзвМгОв ви-

ТИ вело С Ь магає (МеМа)", 497,262 757. Анал. Розрах. для ром С2вНзаМ2гОв: С, 65,82; Н, 8,02; М, 5,91. Знайдено: С,

Вос-Ммеуманон - ВМР АК 65,97; Н, 8,18; М, 5,76. й й не Приклад 17

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу .

ЗМРІ А4, виходячи з А5 (1,07мг, 3,00ммоль) і Вос- Синтез Аір-Іеи-Рго-ОВп (ЗМРІ-АЗ) (Ме)ма!І-ОН (694мг, 3,00ммоль) вказану в заголов- т « Ов ку сполуку одержують у вигляді білої твердої ре- о І Іу човини (1,39г, 8795), після очищення флеш РХ (си- "ІК Молю ве; лікагель, градієнт гекс.-ЕЮОАс 2:1-1:1). А-0,51 (гекс--ЕІЮАс 12). "

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІзв) б 0,83-0,91 (м, 12Н), ВоомН" сімну" 1,45 (с, 9Н), 1,93-2,03 (м, 4Н), 2,18-2,22 (м, 2Н), енРІАЗ 2,16 (с, ЗН), 3,40-3,50 (м, 2Н) 3,55-3,62 (м, 1Н), ЗНРІАє 3,75-3,85 (м, 1Н), 4,00-4,10 (м, 1), 4,50-4,60 (м, До розчину ЗМР А4. (750мг, 1,30ммоль) в діок- 1Н), 4,70-4,82 (м, 1Н), 5,07 (д, 911,2, 1Н), 5,24 (д, сані (15мл, безв.) додають розчин хлористого вод-

У-11,2, 1Н), 6,20 (м, 0,5Н), 6,50 (м, 0,5Н), 7,26-7,35 ню в діоксані (З9мл, 5,3н) і суміш перемішують (м, 5Н). 5год. або до повного перетворення за ТШХ (зник-

ІЗС-ЯМР (75МГц, СОСІз») б 18,43, 19,77, 21,53, нення вихідного матеріалу). Розчин концентрують 23,23, 24,47, 24,77, 25,89, 25,30, 28,85, 41,25, при зниженому тиску І одержане масло переганя- 46,67, 48,51, 58,75, 64,05, 66,79, 128,06, 128,18, ють з СНСІз (15мл), МТВЕ (15мл) і гекс. (15мл).

Залишок сушать у вакуумі для видалення залиш-

кового НСІ, одержують пінисту тверду речовину. Синтез Вос-ІЗЦТВОМ5)-Нір-І еш-Рго-ОВп

ЗМРІАЗ (66бОмг, кільк.) використовують безпосе- (ЗАРГ Аг) редньо на наступній стадії без додаткового очи- о щення. 2;

ЕБІ-МС Розрах. для СовНзеМзО5: 473,29. Знай- ре но у ре дено 474,2 (Ме Н)». ее в зд

Приклад 18 - 5 уР.(ГПГГЛЛІЛОУ-- У ой

Синтез МаІ-І еи-Рго-ОВп (БУРІ АЗ) ве повомалюсм ле

Щ мнсг но й пк «МНВос У 4 дя Неі/діоксан уд М сн ЗАРАЗ ЗАРІА2 й Ван о До розчину 5АРІАЗ (12,2г, 25,44ммоль) в а. безв. ОСМ (75мл) при -57С в атмосфері Аг дода- ють порціями ОМАР (0,932г, 7,бммоль), СІ (11,89г, вУРі ле | ЗУРіАз 30,53ммоль) і ОСС (6,613г, 32,05ммоль), витриму-

У колбу, що містить ЗМРІА4 (215мг, ючи при цьому температуру «-52С (баня лід-сіль). 0,41ммоль), додають розчин хлористого водню в Реакційну суміш перемішують 14год. при -52С і діоксані (1,5мл, 5,3н) і суміш перемішують 5год. потім фільтрують і концентрують. Сирий матеріал або до повного перетворення за ТШХ. Розчин кон- переганяють з АСМ, охолоджують (-102С), фільт- центрують при зниженому тиску і одержане масло рують і концентрують знов. Одержаний продукт переганяють з СНСІз (змл), МТВЕ (5мл) і гекс. розчиняють в ЕОАс (400мл) і промивають послі- (5мл). Залишок сушать у вакуумі для видалення довно водн. КН5О» (2х200мл, 1095), насиченим залишкового НСІ, одержують пінисту тверду речо- розчином солі (200мл), водн. МансСОз (200мл, вину, ЗМРІ АЗ (185мг, кільк.) використовують без- нас.) і споліскують насиченим розчином солі посередньо на наступній стадії без додаткового (200мл). Органічну фазу сушать (Маг50») і фільт- очищення. рують і концентрують при зниженому тиску, одер- "Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,86-0,90 (м, 6Н), жуючи безбарвне масло, яке хроматографують на 1,04 (д, 9-6,3, ЗН), 1,12 (д, 926,3, ЗНУ, 1,45-1,55 (м, силікагелі, елююючи при градієнті розчинника 1Н), 1-60-1,80 (м, 2Н), 1,82-2,11 (м, 2Н), 2,1172,25 гекс.--ЕОАс 3:1-2:1, що дає 5АРІ А? (19,35г, 90965) у (м, ТН), 2,25-2,40 (м, 1Н), 3,50-3,70 (м, ТН), 3,80- вигляді білої піни (суміш діастереомерів). 3,95 (м, 2Н), 4,52-4,57 (с, 1Н), 4,70-4,85 (м, 1Н), ІЧ (плівка, ОСМ) м 3365-3200, 3069, 3038, 5,05 (д, 4212, 1Н), 5,20 (д, 9-12,3, 1Н), 727-757 (м, 2959, 2930, 2882, 2857, 1746, 1688, 1640, 1533,

ЗНУ, 7,91 (м, 1Н), 8,62 (уш.с, 2Н). 1456, 1389, 1258, 1171, 1086 см". 136-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 18,57, 18,79, 21,83, "НЯМ (500МГЦ, СОС) 60,01 (с, ЗН), 0,03 (с, 23,11, 24,50, 24,67, 24,90, 25,34, 28,92, 30,23, ЗН), 0,05 (с, ЗН), 0,07 (с, ЗН), 0,77-1,03 (м, 18Н), 33,25, 40,40, 47,04, 49,46, 49,94, 59,26, 60,02, 0,84 (с, ОН), 0,85 (с, ОН), 1,33 (д, 97 А, ЗН), 1,32- 66,88, 128,16, 128,27, 128,51, 135,48, 167,54, 1,36 (м, 2Н), 1,49 (д, 97,5, ЗН), 1,38-1,62 (м, ЗН), 170,80, 171,94. 1,42 (с, 9Н), 1,44 (с, 9Н), 1,51-1,77 (м, 1Н), 1,88-

Приклад 19 2,37 (м, ЗН), 2,17-2,33 (м, 2Н), 2,47-2,74 (м, 2Н),

Синтез (Ме) МаІ-Геш-Рго-ОВп (5МРІ АЗ) 3,34-3,72 (м, 1н), 3,72-3,82 (м, 1Н), 3,99-4,40 (м, "вве х Увгог | 1Н), 4,03-4,16 (м, 1Н), 4,49 (д, 9У-10,3, 1Н), 4,54- їж ; нетлйозезн грн й 4,59 (м, 1Н), 4,63-4,70 (м, 2Н), 4,75 (д, 9-45, 1Н), де пня ля | 4,77-4,81 (м, 1Н), 4,95-5,19 (м, 2Н), 5,22 (д, 95,2, і У 1Н), 5,32 (д, 910,5, 1Н), 6,38 (д, 9-10,9, 1Н), 6,71

Й (д, 9-74, 1Н), 6,76 (д, 9У-8,4, 1Н), 8,60 (д, У-9,5, в ЗМРідз 1Н).

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу ІЗС-ЯМР (75МГц, СОСІз) б -5,05, -4,49, 11,83,

ЗМРІ АЗ, виходячи з ЗМРІА4 (940мг, 1,94ммоль), 12,03, 13,01, 13,51, 13,83, 14,08, 16,92, 17,10, вказану в заголовку сполуку (828мг, кільк.) одер- 17,85, 19,14, 19,65, 21,57, 22,09, 22,96, 23,28, жують у вигляді білої твердої речовини. Вказаний 24,36, 24,60, 24,85, 25,73, 26,97, 27,33, 28,35, продукт використовують безпосередньо на насту- 28,46, 28,93, 29,09, 29,65, 34,12, 34,16, 40,45, пній стадії без додаткового очищення. 40,85, 41,18, 42,20, 46,74, 46,16, 47,99, 48,34,

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,93 (д, 9У-6,3, 6Н), 48,90, 49,42, 57,62, 58,81, 58,96, 60,46, 66,62, 1,07 (д, 9У-6,3, ЗН), 1,21 (д, 9-63, ЗН), 1,47 (м, 1Н), 66,88, 68,18, 69,69, 78,98, 79,24, 79,84, 82,95, 1,73 (м, 2Н), 2,00 (м, ЗН), 2,23 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 128,08-128,49, 135,48 135,61, 155,85, 158,27, 2,83 (уш.с, ЗН), 3,56-3,65 (м, 2Н), 3,77 (м, 1Н), 4,59 157,44, 168,40, 169,07, 170,65, 170,86, 171,42, (м, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 5,07 (д, 9У-12,3, 1Н), 5,19 (д, 171,79,203,09 205,97. 912,3, 1Н), 7,27-7,,38 (м, 5Н), 7,90 (м, 1Н), 9,11 (м, т/2 (ЕАВ) 846,6 |(М-А-Н)», 151, 746, 6 (100); т/2 0,5 Н), 9,61 (м, 0,5 Н). (ГАВНАМ5) 868,516 630, СлеНо5МзОїо5і вимагає 136-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 13,98, 18,37, 19,57, (М--Ма)" 868,511 930 21,33, 22,52, 23,16, 24,74, 28,77, 29,78, 31,54, Приклад 21 32,54, 39,87, 46,75, 50,09, 58,91, 66,85, 122,12, Синтез Вос-ІЗЦТВОМ5)-Аїр-І ен-Рго-ОВп 128,06, 128,24, 128,47, 135,43, 166,22, 170,73, (БМРІ Аг) 171,54.

ЕБІ-МС Розрах. для СгаНзаСІМзОл: 431,2.

Знайдено (т/г): 432,3 (МАН).

Приклад 20 у. 25,61, 26,92, 28,36, 28,70, 30,12, 33,68, 38,72,

Ди й 42,86, 46,51, 48,18, 58,67, 60,24, 66,52, 71,14, ре «Ку й сере 79,40, 82,66, 127,96, 128,01, 128,33, 135,36, 157,30, чле з че 169,92, 171,10, 171,69,171,97. пре а В ще ЕБІ-МС: Розрах. для Са2Н7їМзОв: 789,50. тре пт вжи Знайдено 790,5 (МаН)". яву вве; Приклад 23 вкмлх вима Синтез Вос-ІЗЦТВОМ5)-Ма!-І ен-Рго-ОВп

У колбу, що містить 5МРІАЗ (хлоргідрат) (БМРІ АФ) (6бОмг, 1,12ммоль) в ОСМ (15мл, безв.), при 0 во додають МММ (0,19мл). Через 15хв. додають пор- нуля ціями СІ (632мг, 1,62ммоль), НОВІ (26бмг, -и мае а бе ва 1,7З3ммоль) і ОСС (331мг, 1,60ммоль). Колбі дають ме, п в. Я А нагрітися до кімнатної температури і перемішу- спа ВИ, шоряюви ва ге, й вання продовжують протягом ночі. Сиру реакційну -з КД суміш розподіляють між ОСМ (5Омл) і водн. КНЗОХ4 вита ел (2х20мл, 1095). Органічну фазу промивають послі- Слідують методиці, розробленій для синтезу довно водн. МансСОз (гх20мл, нас.) і насиченим ЗМРІА2, виходячи з ЗМРІАЗ (хлоргідрат) (1,2г, розчином солі (20мл), сушать (Маг2504), фільтру- 2,64ммМоль), СІ (1,23г, З,17ммоль), ОСС (654мг, ють і концентрують при зниженому тиску. Одержа- З, 17ммоль), НОВІ (464мг, 3,4Зммоль), МММ ний білий твердий продукт очищають флеш РХ (0,35мл) ії ОСМ (бмл). Вказану в заголовку сполуку (силікагель, градієнт гекс. - ЕЮАс 4:1-1:1), одер- одержують у вигляді білої твердої речовини (1,87г, жуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої 89905) після очищення флеш РХ (силікагель, граді- твердої речовини (700мг, 7395, суміш діастерео- єнт гекс.-ЕЮАс 3:1-2:1). мерів). "Н-ЯМР (500мгц, СОСІз) 6 0,07 (уш.с, 6Н), 0,81- "Н-ЯМР (З00МГу, СОС») б 0,05 (с, ЗН), 0,08 (с, 0,96 (м, 27Н), 1,11-1,38 (м, ЗН), 1,39-1,47 (уш.с,

ЗН), 0,09 (с, ЗН), 0,68-1,05 (18Н, м), 0,87 (ОН, с), ТН), 1,51 (уш.с, ЗН), 1,58-1,70 (м, ЗН), 1,70-1,84 (м, 1,05-1,85 (12Н, м), 1,42 (9Н, с), 1,85-2,10 (ЗН, м), 1Н), 1,86-2,60 (м, 4Н), 2,28-2,58 (м, 2Н), 3,58-3,62 2,11-2,31 (2Н, м), 2,32-2,46 (2Н, м), 2,47-2,60 (м, (м, 1Н), 3,62-3,73 (м, 1Н), 3,73-3,90 (м, 1Н), 4,05- 2Н), 3,34-3,90 (2Н, м), 3,93-4,30 (2Н, м), 4,50-4,89 4,12 (м, 1Н), 4,13-4,19 (м, 1Н), 4,19-4 23 (м, 1Н), (ВН, м), 4,90-5,12 (2Н, м), 5,07 (д, уУ-12,2, 2Н), 5,18 4,49-4,54 (м, 1Н), 4,77-5,06 (м, 2Н), 5,18 (д, 9У-12,3, (д, У-12,2, 2Н), 5,60 (1Н, д, 0-9,7), 5,67 (1Н, д, 1Н)У, 5,55 (уш.с, 1Н), 6,44-6,61 (м, 2Н), 7,30-7,35 (м,

У-10,2), 5,89 (1Н, д, 9У-11,2), 6,56 (1Н, д, 9-7,3), ЗН), 7,94-7,98 (м, 1Н). 6,70 (ІН, д, 9-8,3), 6,76 (1Н, д, уУ-6,8), 6,94 (д, ЕБІ-МС Розрах. для С42Н72МаОвб5і: 788,51.

У-6,8, 1Н), 7,01-7,19 (м, 1Н), 7,32 (уш.с, 5Н), 8,17 Знайдено (т/г): 789,5 (МН). (1Н, д, 9-7,8), 8,28 (д, 9-7,8, 1Н). Приклад 24

ЕБІ-МС Розрах. для Са5НтоМаОвбі: 844,54. Синтез -Вос-ІЗЦТВОМ5)-(Ме)Ма!-І еи-Рго-ОВп

Знайдено (т/г): 845,5 (Ман). (ЗМРІАг)

Приклад 22 о

Синтез Вос-ІЗЦТВОМ5)-Нім-І еи-Рго-ОВп «і (ЗНРІ А) Те ганЯ очи ій оз и ше с же по не. нео в ої

ОО о ен Шен

Мо в чит о ря да пон ОО о ща с ; ках роомАРЄМ ц обу во У колбу, що містить 5МРІАЗ (хлоргідрат) - 1 КД І" (176мг, ОЛЗвммоль) в ОСМ (2мл, безв.), при 0"С кинсях ри додають МММ (4їмкл, 0,З8ммоль). Через 15хв.

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу додають порціями Сі (176мг, 0,4бммоль) ! рос

ЗАРІА?, виходячи з ЗНРІ А4. (850МГ, 2,0ммоль) і (93мг, 0,4бммоль). Колбі дають нагрітися до кімна-

СІ (935мг, 2,4ммоль) вказану в заголовку сполуку тки температури і перемішування поділяють. між оде ють (1,53г, 9790) після очищення флеш РХ що . (смікетель, градієнт гак ЕОде пи вг-0,63 ОСМ (ТОмл) Ї водн. КНБО» (гхомл, 1096). Органіч- (гекс.--ЕОАс 2.1). ну фазу промивають послідовно водн. Мансо»з "Н-ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) суміш ВосМН рота- (2х5мл, наб.) і насиченим розчином солі (5мл), мерів: б 0,04 (с, ЗН), 0,06 (с, ЗНУ, 0,88 (с, 9Н), 0,78- сушать (Ма»5О»4), фільтрують і концентрують при 1,04 (м, 18Н), 1,10-2,80 (м, 11), 1,44 (с, 9Н), 1,46 зниженому тиску. Одержаний білий твердий про- (с, 9Н), 3,57 (м, 2Н), 3,74 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 4,03 дукт очищають флеш РХ (діоксид кремнію, граді- (м, 1), 4,23 (д, 9-4,8, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 4,85 (м, єнт гекс.-ЕЮАсС 321-211), одержуючи ЗМРІ Аг 1Н), 4,90 (д, 9-10, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 5,20 (д, 9-10, (127мг, 4295) у вигляді білої твердої речовини. 1Н)У, 5,23 (д, 9-10, 1Н), 6, 64 (д, 4-64, 1Н), 6,88 (д, К0,51 (текс Оле 171).

Ч-8,6, 1Н), 7,32 (М, 5Н), 8,54 (д, 9-83, 1Н). Н-ЯМР (З300МГЦц, СОСІв) б -0,08 (с, ЗН), 0,05

ІЗ3С-ЯМР (75МГц, СОСІв) б -5,14, -4,58, 11,84, (с, ЗН), 0,75-0,86 (м, 27Н), 1,00-1,43 (м, 11Н), 1,52- 12,97, 17,78, 17,92, 18,98, 21,05, 23,11, 23,49, 1,65 (м, 1Н), 1,68-1,80 (м, 1Н), 1,83-2,01 (м, ЗН), 2,08-2,24 (м, 2Н), 2,40 (м, 2Н), 2,87 (с, ЗН), 3,50-

3,57 (м, ЗН), 3,71-3,76 (м, 1Н), 4,29 (м, 1Н), 4,47- АРІ А, виходячи з ЗНРІА2 (1,53г, 1,94ммоль) 4,63 (м, 4Н), 5,01 (д, 9У-12,9, 1Н), 5,11 (д, 9-12,9, одержують вказану в заголовку сполуку (1,12г, 1Н), 6,41 (д, 9-7,8, 0,5 Н), 6,62 (д, 9-78, 1Н), 7,01 кільк.) у вигляді білої твердої речовини після оса- (д, 9-7,8, 0,5 Н), 7,23-7,28 (м, 5Н). дження ЕБО.

ІЗС-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 11,56, 13,57, 13,98, "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ») б 0,86-1,04 (м, 18Н), 17,83, 18,87, 19,46, 21,77, 22,94, 23,11, 24,50, 1,10-1,22 (м, ЗН), 1,42 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1,97 (м, 24,71, 24,80, 25,64, 25,76, 25,97, 27,29, 28,18, ЗН), 2,24 (м, 2Н), 2,83 (м, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 3,34 (м, 28,75, 30,40, 34,18, 39,28, 40,85, 46,58, 48,61, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 4,56 (м, 57,03, 58,65, 62,26, 66,63, 69,21, 78,72, 127,93, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 5,04 (д, 9-11, 1Н), 5,18 (д, 9-11, 128,05, 128,11, 128,33, 135,42, 155,91, 169,76, 1Н), 7,34 (уш.с, 5Н), 8,21 (уш.с, ЗН). 170,48, 171,56, 172,01. ЕБІ-МС Розрах. для СзіНаеМзО;: 575, З6.

Е5БІ-МС Розрах. для СазіНтаМаОвоїі: 802,53. Знайдено (т/г): 576,3 (МН).

Знайдено (т/2): 825,5 (Ма-Ма)". Приклад 28

Приклад 25 Синтез Ібі-МаІ-ен-Рго-ОВп (З5МРІ АТ)

Синтез Ізі-Нір-Гей-Рго-ОВп (ЗАР'І АТ) ре» ще ів!

НС 1 /діоксан як, Ам Н я ле ве Шо ук вени ст тм ант зніме Слідуючи методиці, розробленій для синтезу

До розчину, що містить 5АРІ А? (19,32г, ЗАРІ А1, виходячи З ЗМРІ А2 (1,87г, 2,3бммоль) 22,8ммоль) в безв. діоксані (78мл), додають роз- одержують вказану в заголовку сполуку (1,40г, чин соляної кислоти в безводному діоксані (4,2н, кільк.) у вигляді білої твердої речовини після оса- 220мл, 924ммоль). Одержаний розчин перемішу- дження ЕБО. ють при 217"С протягом 4,30год. або до повного Н-ЯМР (з00МГу, СОСІз) 6 0,82-1,01 (м, 15Н),

ЗНикнення вихідного матеріалу (ТШХ). Потім роз- 1,01-1,10 (м, ЗН), 1,20-1, 79 (м, 5Н), 1,81-2,05 (м, чин концентрують при зниженому тиску. Залишок 4Н), 2,05-2,15 (м, 2Н), 2,50-2,68 (м, 2Н), 2,82-3.1 (м, розчиняють в ОСМ (25мл) і концентрують для ви- 1ТН), 3,20-3,35 (м, 1Н), 3,50-3,70 (м, 1Н), 3,80-3,90 далення залишкового НСІ. Одержаний залишок (м, 1Н), 4,18-4,30 (м, 1Н), 4,35-4,45 (м, 1Н), 4,45- сушать у вакуумі до повного видалення слідів ві- 4,55 (м, 1Н), 4,60-4,70 (м, 1Н), 5,02 (д, 4-12,3, 1Н), льного НСІ (Згод-, одержуючи 17,3г 5АРІА!1 5,15 (д, 9-12,3, 1Н), 7,28-7,38 (м, 5Н), 7,5 (уш.с, (15,1г, кільк.) у вигляді білої піни (суміш діастерео- 1Н), 7,9 (уш.с, ЗН), 8,15 (уш.с, 1Н). мерів). 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 10,81, 14,67, 18,29,

Приклад 26 19,32, 21,48, 23,14, 24,48, 24,76, 25,81, 30,29,

Синтез Іві-Аір-І еи-Рго-ОВп (ЗМРІ АТ) 33,41, 40,31, 46,96, 49,35, 59,14, 59,94, 60,67, т з а аж 66,94, 128,11, 128,32, 128,54, 135,32, 171,58,

Кир шньи п зе и 171,74, 171,80, 172,57. пед ще т ЕВІ-МС Роз СзіНеоМаОв: 574,35. Знай- о ще мя НИмдихсох нд рах. для З171501ч40)6. , . най

Жак 07 «Мов т дено (т/г): 575,3 (МН). але шия зрабчувки Приклад 29 ше т Фенациловий ефір М-трет- вада вел бутилоксикарбонілтреоніну (03)

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу Вг НО ме

ЗАРІ АТ, виходячи з 5МРІ А2 (700мг, 0,82ммоль) но ннії. одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді боуєМе у Ф й : о-ї- білої твердої речовини (545мг, кільк.), після оса- чів дження ЕСО ( суміш діастереомерів), он вв "Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІ») б 0,86-1,04 (м, 18Н), ЕЮдс 1,02-1,22 (мМ, ЗН), 1,23-1,58 (м, 5Н), 1,60-1,80 (м, Вос-тион ва 2Н), 1,82-2,01 (м, ЗН), 2,24 (м, 2Н), 2,40-2,85 (м, До суспензії, що перемішується, Вос-Тп-ОН 2Н), 3,24 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,70- (21,91г, О.Тмоль) в ЕТОАс (200мл) при 0"С додають 4,05 (м, 2Н), 4,46 (м, 2Н), 4,А47-4,75 (м, 2Н), 5,10 ТЕА (14мл, 0,їмоль) і бромацетофенон (19,0г, (уш.с, 2Н), 7,34 (уш.с, 5Н), 7,98 (уш.с, 1Н), 8,10 О,Тмоль). Реакційній суміші дають нагрітися до (уш.с, 1Н). 20"С, перемішують 2 дні і потім розбавляють

ЕБІ-МС Розрах. для СзаНваМаО;: 630,40. Знай- ЕОАс (500мл). Після промивання послідовно во- дено (т/2): 631 , 4 (Ма-Н)». дн. НС (200мл, 01 н), но (1 ООмл), водн. мансоз

Приклад 27 (200мл, 1н) і насиченим розчином солі (200мл) і

Синтез Іві-Нім-І еи-Рго-ОВп (ЗНРІАЇ) сушіння (Ма25О»), фільтрують і концентрують у вакуумі, залишок порошкують з ЕСО і фільтрують. ре й Одержаний твердий продукт сушать в темряві, зд У- непидіоксвн нк он одержуючи О3 (28,6г, 85965). В-0,55 (гекс.-ЕОАс ва ак -6- Ах 171, діоксид кремнію); т.пл.-114,22С; (оЦог2 -29,4. (с ту 2, ЕЮАсС). вні ще нім "Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз) б 1,31 (д, 9-66, ЗН),

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу 1,46 (с, ЗН), 3,77 (уш.д, ОН), 4,44 (дд, У-9,6, 1Н),

4,6 (кв, 1Н), 5,34 (д, 9-16,5, 1Н), 5,37 (уш.д, ОН) оМе 5,68 (д, 9У-16,8, 1Н), 7,51 (т, 2Н), 7,65 (т, 1Н), 7,92 ом (дд, 2Н). сх їй

Приклад 30 "ме су

М-Бензилоксикарбоніл-М,О-диметил-їі -тирозин «Кі -ЖМвсоННо, шо (ЕТ) Хо -- . ОМе ще т м КОн/Ме»5О, о о До гомогенного розчину 02 (24,49г, но он ВШЛНБОУТНЕ сх й 38,4ммоль) у водн. АСОН (211мл, 9095) при 0"С додають порошкоподібний п (18,65г, злукон в 288,3ммоль). Одержану суміш перемішують при

До розчину, що перемішується, 7-Ту-оОн 0"С протягом Згод. до зникнення вихідного матері- (63,24г, 200ммоль) в ТГФ (900мл) при 02С додають апузатшх. що порціями тонко подрібнену КОН (112,72г, 2 моль) з Реакційну суміш фільтрують через целіт і про- подальшим додаванням тетрабутиламонійбісуль- мивають ЕАс (200мл). Фільтрат концентрують фату (6,36г, 10 масових 95). Потім додають крап- при зниженому тиску і залишок переганяють з ЕСО лями за ЗОхв. о диметилсульфат (127,2мл, (200мл) і фільтрують. Фільтрат розподіляють пос- 1,3Змоль), витримуючи реакційну суміш при тем- лідовно між водн. кнЗОХ (О0мл, 1096) і насиче- пературі нижче 42С. Реакційну суміш перемішують ним розчином солі (100мл). Органічну фазу су- додатково ЗОхв. і додають Н2гО (950мл). Після пе- шать (Маг5О») і концентрують, одержуючи масло, ремішування протягом 5год. при 0С реакційну яке очищають флеш РХ (Ціспгоргер РЕРСІВ8, суміш розбавляють діетиловим ефіром (1500мл), АСМ:НгО 1:1 (800мл, потім 7:3 (600мл)), одержую- водний шар відділяють і органічний шар екстрагу- чи 0І (15,53г, 7490) у вигляді білої твердої речови- ють водн. МансСоОз (2х500мл, нас.). Об'єднані водні ни. Годо? -27,6 (с 2,187, ОСМ); літ. (до -20,5 (с 2, шари підкислюють до рНІ за допомогою водн. 1М ОСМ), УС, в2, г, 1997. НІ-0,58 (АСМ/НгО (7:39).

КНВО» і екстрагують ЕІОАС (5 до 500мл). Органічні ЇЧ (плівка, ОСМ) м 3400, 3050, 2900, 1715, шари об'єднують, сушать (Маг5О»4), фільтрують і 1613, 1514, 1456, 1402, 1368, 1248, 1165, концентрують. Залишок осаджують діетиловим 1061,1036 см". ефіром і фільтрують, одержуючи Е1 у вигляді білої "Н-ЯМР (200мгц, СОСІз) 6 1,29 (д, 96,5, ЗН), твердої речовини (53,85Г, 7896). 1,45 (с, 9Н), 2,74 (с, ЗН), 2,75 (с, ЗН), 2,76-3,31 (м, (оре -57,16 (с 2,23 СНСІв) (літ. (до 48 (с-2,23002Н), ЗТ (с, ЗН), 442-452 (м, 1Н), 466483 (м,

СНСІз) ЗАС, 112, 21, 1990). 1Н), 5,01-5,16 (м, 2Н), 5,30-5,53 (м, 2Н), 6,72-6,81

Приклад 31 (м, 29), 6,95-7,09 (м, 2Н), 7,35 (уш.с, 5Н).

Фенілациловий ефір О-(бензилоксикарбоніл- ЗС-ЯМР (75МГу, СОСсІз) б 16,44, 16,82, 28,23,

М,О-диметил-і -тирозил)-М-І|-трет- 31,71, 31,97, 33,82, 33,68, 55,14, 56,87, 56,75, бутилоксикарбоніл-І -треоніну (02) 60,39, 60,58, 67,51, 67,76, 71,83, 72,47, 80,40, дечрнх 113,91, 127,59, 128,69, 129,77, 136,42, 156,00,

ІЧ с 156,19, 156,71, 158,31, 159,47, 169,78. пу ваою й Км т/2 (БАВ) 567,1 |(М--Ма)", 46), 545,1 |(МАН)У, 7), оч , рах кпк М прчннв і. 445,1(100); т/2 (БАВНАМ5) 567,233 280,

Ж Ж шини у СовіНз5М2ОС, вимагає (МеМа)" 567,231 851.

М й: ув Приклад 33 ж е за Синтез Вос-Тпц(2-М(Ме)-О(Ме)-Туп)-ІвЕ-Нір-І еш-

До розчину ОЗ (33,72г, 100ммоль) в ОСМ при Рго-ОВп (ЗА! Р7) 0"С додають ОМАР (3,66г, ЗОммоль) і Е1 (34,33Гг, ; в Ю 100ммоль). Після перемішування протягом 10хв. йо при 0"С додають ОСС (22,7г, 100ммоль). Реакцій- т он ній суміші дають нагрітися до кімнатної темпера- оши Іва тури і перемішують протягом ночі. Потім суміш ві фільтрують і фільтрат концентрують досуха. За- . натиновихРА он лишок переганяють з АСМ (10Омл), знову фільт- вСМІдМе й й рують і фільтрат концентрують. Залишок розчиня- ють в ЕЮАс (200мл) і розподіляють послідовно Ме ляме між водн. КНБЗО» (100мл, 1095), водн. Мансоз аа (100мл, нас.) і насиченим розчином солі (100мл). т шо

Органічну фазу сушать (Маг250О4), фільтрують і У колбу, що містить НВТИ (9,079г, 23,9ммоль), концентрують. Залишок очищають флеш РХ (силі- НОВІ (3,490г, 22,8ммоль), ЗАРІАТ (15,258Гг, кагель, градієнт ЕОАс-гекс. 1:4-1:2) одержуючи 02 22,8ммоль) і В1 (12,417г, 22,8мМмоОль), вводять че- (65,5г, 9895). (со? -39,56 (с 1,06 СНСІз); ВЕ-0,55 рез канюлю в атмосфері Аг при -57С розчин безв. (ЕОАсС:гекс. 11). ОСМ (296мл) і безв. ДМФ (14вмл). Після 5хв. пе-

Приклад 32 ремішування додають краплями за допомогою

О-(Бензилрксикарбоніл-М,О-диметил-ї - шприца ОІРЕА (15,9мл, 91,2ммоль), витримуючи тирозил)-М-трет-бутилоксикарбоніл-і -треонін (Р1) температуру нижче -5"С. Одержану реакційну су- міш перемішують 21 год. при -5"С. Додають МТВЕ (ЗООмл) і КНЗО» (200мл, 10905) і суміш, що утвори-

лася, фільтрують і концентрують до З0Омл. Дода- 1,16-1,37 (м, ТОН), 1,45 (с, 9Н), 1,68 (м, ЗН), 1,99 ють додаткову кількість МТВЕ (200мл), шари роз- (м, 4Н), 2,22 (м, 2Н), 2,48 (М, 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,84- діляють і органічну фазу послідовно обробляють 3,10 (м, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 3,51-3,69 (м, 2Н), 3,75 (с, водн. КНБЗО»Х (200мл, 1090), насиченим розчином ЗН), 3,72-4,02 (м, ЗН), 4,18 (м, 1Н), 4,50-4,73 (м, солі (200мл), водн. Манзоз (200мл, нас.) і споліс- АН), 5,00-5,27 (м, 5Н), 5,49 (м, 2Н), 6,54 (д, 9-92, кують насиченим розчином солі (200мл). Органічну 1Н), 6,78 (д, У-6,8, 2Н), 7,02 (д, 9-68, 2Н), 7,18 (м, фазу сушать (Ма»50О4) і концентрують при зниже- 1Н), 7,23-7,36 (м, ТОН), 7,52 (д, 3-68, 1Н). ному тиску, одержуючи жовте масло (ЗО г). Масло ЕБІ-МС Розрах. для Св2НвавМеОїв: 1156, 63. розчиняють в МТВЕ і обробляють гекс. при пере- Знайдено 1158,3 (МН). мішуванні. Осаджується твердий продукт, додають Приклад 35 додаткову кількість гекс. Твердий продукт фільт- Синтез Вос-Тпц(2-М(Ме)-ОгМе)-Туп)-Іві-Нім-І еи- рують, одержуючи 5АРІ7 (18,33г, 6995 вихід) у РО-ОВп (ЗНРІ 7) вигляді білої твердої речовини. Вказаний продукт чо у є сумішшю двох діастереомерів. МК-0,80 і 0,59 ра - (гексЕОАс 12). ше пкт

ЇЧ (плівка, ОСМ) м 3350, 2961, 2927, 2893, с ЇХ чих фо

НК со З с 1744, 1688, 1638, 1514, 1454, 1368, 1304, 1248, а я а, 1171, 1067, 1036 см". знах шкакяютня ее

ІН-ЯМР (500мгц, СОСІзв) б 0,74-0,92 (м, 18Н), и пре свдрдит Але в г 1,05-1,15 (м, 2Н), 1,18-1,20 (м, 2Н), 1,23 (д, 9У-6,8, ї их т ай іх

ЗН), 1,25 (д, 9У-6,8, ЗН), 1,29 (д, 9У-6,9, ЗН), 1,42 (с, р, Кк, АХ.

ОН), 1,45 (с, 9Н), 1,50-1,66 (м, ЗН), 1,89-2,02 (м, - Баня І

АН), 2,17-2,25 (м, 2Н), 2,37-2,42 (м, 1Н), 2,81 (с, о. яка

ЗН), 2,88 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН), 2,84-2,93 Слідуючи методиці, розробленій для синтезу (м, 2Н), 3,17-3,25 (м, 1Н), 3,53-3,59 (м, 1Н), 3,75 (с, ЗАРІ7, виходячи з 5НРІАЇ (1,12г, 1,94ммоль) і

ЗН), 3,88-3,98 (м, АН), 4,49 (д, 923,1, 1Н), 4,51 (д, ЗАРІ 01 (544 вмг, 1,94ммоль), вказану в заголовку 9-31, 1Н), 4,53-4,57 (м, 1Н), 4,68-4,72 (м, 1Н), сполуку (1,045г, 6195) одержують у вигляді білої 4,96-4,99 (м, 1Н), 5,02-5,33 (м, 4Н), 5,02 (д, 9-32, твердої речовини після очищення флеш РХ (силі- 1Н), 5,23 (д, 953,1, 1Н), 5,26-5,33 (м, 1Н), 5,47 (1д, кагель, градієнт гекс.-ЕАс 1:1-1:2). КІ1-0,46 (гекс.- 99,5, 1Н), 6,74 (д, 9-7,8, 2Н), 6,77 (д, 9-7,7, 2Н), ЕЮОАс 1:2). 7,08 (д, 9-7,7, 2Н), 7,17 (д, 9У-7,5, 1Н), 7,21 (д, ІН-ЯМР (З00МГц, СОСІз) б 0,74-1,02 (м, 18Н), 9-9,5, 1Н), 7,23-7,36 (м, ЮН), 7,75 (д, 9-7,9, 1Н), 1,20 (м, 5Н), 1,40 (м, ЗН), 1,46 (с, 9Н), 1,62 (м, 2Н), 7,79 (д, 9У-8,2, 1Н). 1,82-2,20 (м, ЗН), 2,20 (м, 2Н), 2,50 (м, 1Н), 2,78 (с, 136-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 11,95, 13,27, 15,16, ЗН), 2,90 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,67 (с, 16,47, 17,33, 18,79, 21,28, 23,65, 24,65, 24,72, ЗН), 3,79 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 4,40 (м, 27,09, 28,08, 28,93, 31,20, 31,32, 33,62, 33,98, 2Н), 4,82 (м, 2Н), 4,94 (м, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 5,08 (м, 38,38, 41,01, 47,12, 49,38, 54,96, 55,17, 57,89, 1Н), 5,28 (м, ЗН), 5,56 (д, 9-6,2, 1Н), 6,84 (д, 9У-8,3, 58,83, 60,01, 60,16, 67,18, 71,05, 71,32, 80,34, 2Н), 6,98 (д, 9-6,5, 1Н), 7,07 (д, 9У-8,3, 2Н), 7,34 (м, 81,24, 113,89, 127,51, 128,59, 129,69, 129,77, 1ОН), 7,52 (д, 9У-6,2, 1Н). 135,52, 136,77, 156,93, 158,27, 169,87, 170,62, 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 11,27, 13,77, 13,95, 171,15,171,85,172,39,204,88. 16,75, 17,46, 18,31, 20,78, 20,96, 23,09, 24,35, т/2 (ЕАВ) 11812 |((М--Ма)", 201, 11592 |(МАН)», 24,53, 26,74, 27,93, 28,63, 30,17, 33,76, 39,06, 80), 1059,2 (100). Анал. Розрах. Св2Нв7М5Очв: С, 40,01, 46,69, 48,17, 54,89, 57,04, 57,68, 58,65, 64,30; Н, 7,502; М, 6,05. Знайдено: С, 64,14; Н, 60,20, 60,60, 66,74, 67,08, 68,31, 70,30, 78,49, 7,66; М, 5,95. 79,90, 115,62, 127,36, 127,70, 128,14, 128,18,

Приклад 34 128,31, 129,64, 135,19, 136,31, 155,86, 156,61,

Синтез Вос-Тп((2-М(Ме)-О(Ме)-Тмп)-Іві-Аїр-ї еи- 158,09, 169,77, 170,70, 171,06, 171,17, 173,78.

Рго-ОВп (5МРІ 7) Е5БІ-МС Розрах. для Св5оНазМ5Ої5: 1101,59.

Но Знайдено 1102,7 (МН). я Приклад 36

ТА, Синтез Вос-Тпг(2-М(Ме)-О(Ме)-Туп-Іві-Ма!-І еи- ернніог мат Рго-ОВп (5МРІ 7)

ЗАтЬА т о СО - інн золи, зритутю сх ; п: аг їк І е их вних ол я ОЯ . т ВАРІЇ знак Я А Й по . . сш петоеиюєка Хе але

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу ее СпрЮТ Ов я А

ЗАГ Р7, виходячи з ЗМРІ АТ (150мг, 0,22ммоль) і з но туя Тищик 01 (122мг, 0,22ммоль), вказану в заголовку сполу- У рей Що ку одержують у вигляді білої твердої речовини С я; . жи (13Омг, 51905), після очищення флеш РХ (силіка- неси гель, градієнт гекс.-ЕеОАс 2:1-1:3) (суміш діасте- ван реомерів). Слідуючи методиці, розробленій для синтезу

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,74-1,03 (м, 18Н), ЗАРІ 7, виходячи з 5МРІ А1 (1,44г, 2,37ммоль) і 01

(1,29г, 2,37мМммоль), вказану в заголовку сполуку До розчину 5МРІ 7 (13Омг, 0,11ммоль) в суміші (1,96г, 7590) одержують у вигляді білої твердої ІРА:НгО (2:1, 4мл: 2мл), дегазованого і продутого речовини після очищення флеш РХ (силікагель, аргоном, додають РЯА(ОН)2г-С (2095 Ра, 45мг, 3595 градієнт гекс.-ЕТОАс 2:1-1:3). НЕ-0,56 (ЕЮАС). М/м). "Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,83-0,95 (м, 15Н), Суміш перемішують в атмосфері Не (1атм.) 1,0-1,22 (м, 4Н), 1,23-1,44 (м, 9Н), 1,60-1,65 (м, 1Н), протягом 20год., потім фільтрують через 0,45мМкКм 1,87-2,01 (м, 4Н), 2,09-2,20 (м, ЗН), 2,77 (уш.с, 8Н), тефлоновий фільтр і концентрують при зниженому 2,84-3,01 (м, 1Н), 3,17-3,24 (м, 1Н), 3,51-3,60 (м, тиску, одержуючи білу тверду речовину. Додають 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3-80-3,90 (м, 2Н), 4,03-4,15 (м, ІРА (1Омл) і знову концентрують при зниженому 1Н), 4,25-4,40 (м, 2Н), 4,40-4,52 (м, 1Н), 4,70-4,80 тиску і глибокому вакуумі одержуючи 5МРІб (м, 2Н), 5,00-5,26 (м, 4Н), 5,34-5,36 (м, 1Н), 5,58 (м, (100мг, кільк.) у вигляді білої твердої речовини. 1Н), 6,75 (д, 2Н, 9У-7,8), 6,96-7,09 (м, 1Н), 7,04 (д, ЕБІ-МС Розрах. для Са7НоєМеОїз: 932,55. 2Н, 98,1), 7,04-7,12 (м, 71Н), 7,16-7,20 (м, 1Н), Знайдено 934,0 (МАН). 7,18-7,30 (м, ТОН). Приклад 39 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 11,43, 13,63, 17,17, Синтез | Вос-Ти(М(Ме)-О(Ме)- Тмг)-Іві-Нім-ІГ еи- 18,95, 19,21, 21,40, 23,23, 24,49, 24,67, 26,87, Рго-ОН (ЗНРІ 6) 28,10, 28,79, 30,48, 32,11, 33,84, 38,47, 40,37, 0-4 н 41,22, 46,80, 48,61, 55,04, 56,88, 57,95, 58,75, У ни Ршонс Ах тий 59,25, 60,82, 66,87, 67,33, 69,40, 70,50, 76,44, тА Ла лат "3 80,45, 113,58, 127,51, 127,74, 127,88, 128,10, І Тнвоє тей нос 128,25, 128,33, 128,46, 128,72, 129,64, 129,77, 135,35, 136,37, 156,77, 158,29, 169,83, 170,57, внмт знем 171,3, 171,4, 172,81. Слідують методиці, розробленій для синтезу

ЕБІ-МС Розрах. для Св5оНав«МеОчїа: 1100, 60. ЗАРІбЄ, виходячи з 5НРІ7 (1,045г, 0,95ммоль).

Знайдено (т/2): 1101,7 (МН). Вказану в заголовку сполуку (825мг, 99905) одержу-

Приклад 37 ють у вигляді білої твердої речовини.

Синтез | Вос-Ти((М/Ме)-О(Ме)-Туп-Іві-Нір-ї еи- Е5БІ-МС Розрах. для Сл4НиМ5Ої1з: 877,50.

Рго-ОН (5АРІ 6) Знайдено 878,5 (МН). кан же, чне Приклад 40 о М, покаже р т Синтез | Вос-Ти((М(Ме)-О(Ме)-Туг)-Іві-Ма!-І еи-

М нал нео ФІ ме Рго-ОН (5МРІ 6) ві ск ум, ОА ХУ т

Щі А я Й м Уа ! -х чт м ва. , мо

Яка 7 й Фе І є рес Нет РОН прин ат тк, їе, Щі ге фі

До розчину 5АРІ 7 (18,33г, 15,8ммоль) в ТГФфФ (без стабілізатора, 500мл), дегазованого і продуто- вміт зуня го аргоном, додають РА(ОН)2-С (2095 Ра, 7,33Гг, Слідують методиці, розробленій для синтезу 40956 м/м). Суміш перемішують в атмосфері Не ЗАРІбЄ, виходячи з 5МРІ7 (250мг, 0,23ммоль). (татм) протягом 20год., потім фільтрують через Вказану в заголовку сполуку (195мг, 9795) одержу- 0,45мкм тефлоновий фільтр і концентрують при ють у вигляді білої твердої речовини. зниженому тиску, одержуючи білу тверду речови- ЕБІ-МС о Розрах. для Сл4НтаМеОї2: 876,56. ну. Додають толуол (ЗОмл) і знову концентрують Знайдено (т/2): 877,5 (МН). при зниженому тиску і глибокому вакуумі, одержу- Приклад 41 ючи ЗАРІ.6 (14,78г, кільк.) у вигляді білої твердої Синтез цикло-М(Ме)-О(Ме)-Туг-О-(Вос-Ттпп-Іві- речовини. Нір-Геш-Рго-ОН(ЗАРІ 5)

ІН-ЯМР (500мгц, СОСІзв) б 0,79-1,08 (м, 18Н), че Й 1,09-1,18 (м, ЗН), 1,26 (уш.с, ЗН), 1,29 (д, 9-11, А ' ще сег ве

ЗН), 1,47 (с, 9Н), 1,50-1,66 (м, ЗН), 1,84-1,94 (м, з їн ще 1Н), 1,90-2,28 (м, 4Н), 2,35-2,50 (м, 4Н), 2,30-2,35 АК ту восени ще вай (м, 1Н), 2,44-3,18 (м, 4Н), 2, 60 (м, ЗН), 3,53-3,61 що ОХ я "7 шк ик і (м, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,88-4,07 (м, 4Н), 4,12-4,72 (м, Фе чу

АН), 5,18-5,24 (м, 1Н), 5,24 (уш.с, 1Н), 6,84 (д, мав 7 ня

У-7,9, 2Н), 7,08 (д, У-8,0, 2Н), 7,13 (д, У-8,2, 1Н), У охолоджений (-52С) 5л реактор, забезпече- 1,18 (д, 9-82, 1Н), 7,62-7,68 (уш.с, 1Н). ний механічною мішалкою, що містить АСМ (3,2л), т/2 (РАВ) 972,7 (МК), 33), 934,9 (М)", 100). додають в атмосфері Аг при перемішуванні НАТО

Приклад 38 | (14,А436г, 37,9ммоль) і НОДІ (5,254г, 38,бмМмоль).

Синтез /Вос-ТигіМ(Ме)-О(Ме)-Туг)-Іві-Аїр-І еи- Додають 5АРІ 6 (14,77г, 15,8ммоль), розчинений в

Рго-ОН (ЗМРІ 6) АСМ (500мл). МММ (3,65мл, 33,18ммоль) додають о 0-й краплями за допомогою шприца, підтримуючи те- нивюнис роя мпературу нижче -5"С. Одержаній реакційній су-

Але мб 007е Але міші дають нагрітися до кімнатної температури і аа каш "о перемішують 20год. Розчинник упарюють при зни- їш Ні а - женому тиску. Сирий продукт переганяють з ЕЮАс шт У сжта «7 (500мл) і розчин фільтрують для видалення осаду.

Розчин промивають послідовно водн. КНБЗО»Х

(2х500мл), насиченим розчином солі (500мл), во- Синтез ОНіоіїо-М(Ме)-О(Ме)-Туг-О-(Вос-ТНг)-Ів81- дн. МансСоО»:з (500мл, нас.) і споліскують насиченим Нім-І еш-Рго (ЗНРІ 5) в розчином солі (500мл). Органічну фазу сушать, е тро Шу (Маг2504) і концентрують при зниженому тиску, у мой рр ре о ще одержуючи жовту тверду речовину (17,52г), яку дя шах ск, о ую очищають флеш-хроматографією (РХ) (силікагель, ой нини о чн град.гекс."ЕОАс 3:1-1:1), одержуючи 5АРІ 5 (9,83г, пий си 6890) у вигляді білої твердої речовини. 1-0,60 яння зни (гекс.ЕОАс 1:3).. Годо -209,4 (с 0,3, СНОз). Слідуючи методиці, розробленій для синтезу

ЇЧ (плівка, ОСМ) м 3343, 2961, 2927, 2893, ЗАРІ 5, виходячи з 5НРІ 6 (2,45г, 2,78ммоль) вка- 1734, 1640, 1514, 1454, 1368, 1302, 1248, 1167, зану в заголовку сполуку (2,1г, 8895) одержують у 1018 см". вигляді білої твердої речовини після кристалізації

ІН-ЯМР (500мгц, СОСІз) б 0,78 (д, 9-7,1, ЗН), ОСМ/н-гептан (1:3). К-0,33 (гекс.-ЕТОАс 1:33). 0,85 (д, 9-7,0, ЗН), 0,87 (д, 9-7,0, ЗН), 0,89-0,93 (м, ІН-ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) б 0,82-1,04 (м, 18Н),

ОН), 1,10-1,20 (м, 1), 1,20 (д, 9У-6,4, ЗН), 1,30 (д, 1,19 (м, 5Н), 1,41 (с, 9Н), 1,42 (м, 2Н), 1,63 (м, 1Н), 9-6,9, ЗН), 1,36 (м, 2Н), 1,40 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,77 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 2,00-2,22 (м, ЗН), 2,44 (м, 1,48-1,72 (м, 2Н), 1,72-1,78 (м, 1), 1,83-1,88 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 2,95 (м, 1Н), З,ІЧ (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 2,01-2,17 (м, ЗН), 2,27-2,29 (м, 1Н), 2,47-2,53 1Н), 3,36 (м, 1), 3,58 (м, 1Н), 3,68 (м, 2Н), 3,78 (с, (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,93 (уш.с, 1Н), 3,14-3,19 (м, ЗН), 3,96 (м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,61 (м, 2Н), 3,34-3,37 (дд, 91-14,8, 92-41, 1Н), 3,54-3,56 1Н), 4,87 (м, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 6,84 (д, (дд, У1-10,5, 92-41, 1Н), 3,58-3,63 (м, 1Н), 3,68-3,72 98,3, 2Н), 7,07 (д, 9-8,3, 2Н), 7,54 (д, 9-7,3, 1Н), (м, 7Н), 3,78 (с, ЗН), 3,94-3,98 (м, 1Н), 3,98 (кв, 7,69 (д, 9-64, 1Н). 97,5, 1Н), 4,07-4,11 (Зд, 9У-3,8, 1Н), 4,57-4,61 (м, 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 11,38, 14,57, 15,15, 2Н), 4,77-4,81 (м, 1Н), 4,97-4,98 (кв, 9У-3,5, 1Н), 5,02 18,11, 18,45, 20,67, 23,40, 24,70, 26,91, 27,89, (д, 9-10,5, 1Н), 5,18 (д, 9-42, 1Н), 6,81 (д, 9-85, 30,20, 33,57, 33,90, 38,51, 39,07, 46,62, 48,13, 2Н), 7,05 (д, 98,5, 2Н), 7,19 (д, 9У-10,2, 1Н), 7,64 (д, 55,16, 56,05, 56,23, 56,94, 65,67, 68,60, 71,13, у101, 1Н). 79,41, 80,01, 113,97, 129,69, 130,25, 155,75, 158,49, 136-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 11,56, 14,68, 14,97, 168,51, 169,57, 170,24, 170,94, 171,06, 173,59. 15,27, 16,61, 18,45, 20,64, 23,50, 24,71, 24,78, ЕБІ-МС: Розрах. для СлаНеоМ5Ої12 859,49. 26,92, 27,73, 27,94, 31,55, 33,94, 33,94, 38,27, Знайдено (т/27) 860,4 (МН). 38,52, 40,64, 46,86, 49,54, 49,65, 55,16, 55,19, Приклад 44 55,84, 57,12, 65,96, 67,30, 71,00, 80,27, 81,41, Синтез цикло-(Ме)-О(Ме)-Туг-О-(Вос-ТПг)-Ів81- 114,02, 130,22, 158,53, 168,30, 169,31, 170,12, Ма!І-Гецш-Рго (5МРІ 5) 170,29, 171,20, 172,38,204,51. о ме т/» (ЕАВ) 938,9 |(МаМау, 55), 916,9 (Ману, ої, Мао 100); т/2 (ГЕАВНАМ5) 916,532 120, Са47НозМ5Оїз ід пра др» ме вимагає (МеМа)"-916, 528 300. й ре З 00 лювльм «У Гол на

Приклад 42 Ся Інно пок ше

Синтез цикло-М(Ме)-О(Ме)-Туг-О-(Вос-ТНг)-Іві-

Аїір-Геш-Рго(ЗМРІ 5) вна зутів ее Слідуючи методиці, розробленій для синтезу н ом ЗАРІ 5, виходячи з 5УРІ 6 (90мг, 0,1ммоль), ЗОмг " І (35965) вказаної в заголовку сполуки одержують у оч ну пивна н Ме б вигляді білої твердої речовини після очищення н рота й - дн - флеш РХ (діоксид кремнію, градієнт гекс.-ЕЮАс

Є оч від 1:4 до 1:10). Б/1-0,35 (ЕІОДС). внрів звів ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,85-1,00 (м, 18Н),

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу 1,14-1,38 (м, 8Н), 1,44 (с, 9Н), 1,57 (м, 2Н), 1,76-

ЗАРІ5, виходячи з ЗМРІЄ (100мг, 0,11Мммоль), 1,95 (м, 2Н), 2,01-2,21 (м, 2Н), 2,33 (дд, Л-73, вказану в заголовку сполуку (40мг, 5795) одержу- да-14,7, 1Н), 2,53 (М, 1Н), 3,57 (с, ЗН), 3,17 (дд, ють у вигляді білої твердої речовини після флеш 41-10,7, дан14,7, 1Н), 3,35 (дд, 51-44, да-14,2, 1Н),

РХ (силікагель, ЕКОАстекс. 4:1 - чистий ЕЮАС). 3,56 (дд, 1-3,9, Че-10,3, 1Н), 3,59-3,77 (м, 4Н),

ВІ-0,4 (ЕЮАС). 3,78 (с, ЗН), 4,06 (дт, 9У1-3,9, 9Уг-9,3, 1Н), 4,33 (дд, "Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,76 (д, 9-6,8, ЗН), У1-2,9, 29,3, 1Н), 4,38 (дд, 41-6,8, у2-10,3, 1Н), 0,83-0,96 (м, 15Н), 1,10-1,20 (м, 1Н), 1,25 (д, 5-64, 4,58 (дд, 01-5,4, да-7,3, 1Н), 4,79 (т, 95103, 1Н),

ЗН), 1,27 (д, 4-63, ЗН), 1,32 (д, 4-68, ЗН), 1,41 (м, 4,98 (д, 959,3, 1Н), 5,03 (дд, 91-24, 9У2-6,3, 1Н), 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,50-1,70 (м, 2Н), 1,99-2,31 (м, 6,81 (уш.с, 1Н), 6,84 (д, 928,3, 2Н), 7,08 (д, У-8,3, 5Н), 2,61 (с, ЗН), 2,91-3,04 (м, 1Н), 3,11-3,37 (м, 2Н), гей ід, у79,8, 1), тя (д, 979.8, 1Н); 2Н), 3,48-3,64 (м, ЗН), 3,69-3,81 (м, 1Н), 3,80 (с, С-ЯМР (75МГуц, СОСІ») б 11,48, 14,50, 15,20,

ЗН), 418 (м, 2Н), 4,46-4,67 (м, ЗН), 4,81 (т, 9-10,7, 18,86, 19,44, 21,03, 23,-64, 1Н), 5,01 (м, 1Н), 6,85 (д, 4-8,3, 2Н), 7,07 (д, 94-8,3, за ов в 30,21, 33,53,

РОН пожшк для слнимов зав СВБ В й ол во

Знай (тид т (00 БВ, 16853, 170,1, 170,29, 170,73, 171.02,

Приклад 43 174,54.

ЕБІ-МС Розрах. для Сл4НтоМеОїї: 858,51. реомо ре рма

Знайдено (т/г): 859,5 (МН). й ол ц о

Приклад 45 а ни М пд ен

Синтез цикло-М(Ме)-О(Ме)-Туг-О-(Тпг)-ІвЕе-НІір- щі и, пт у Х же

І ви-Рго (БАРІ 4) в ше: ШИ тру е Ме с зе е-ї -кк вала нео НС -ліоксан йо гй Слідують методиці, розробленій для синтезу як щі оду "Ме ЗАРІ 4, виходячи з 5МУРІ 5 (25мг, 29мкмоль). Вка- ве М 7 - У он р тннана зану в заголовку сполуку (22мг, кільк.) одержують 2 й у вигляді білої твердої речовини після спільного чаті у упарювання з МТВЕ.

У колбу, що містить ЗАРІ5 (8,79г, 9,бммоль) в ЕБІ-МС Розрах. для СзеНв2МвОо: 758,5. Знай- безв. діоксані (9Змл), додають розчин соляної кис- дено (т/г2): 759,5 (МН). лоти в безв. діоксані (5,3н, 122мл, 647ммоль). Приклад 49 Й

Одержаний розчин перемішують при кімнатній 2-М-Метил-Р-лейцин (НІ) температурі протягом 8год. або до повного зник- Неї: Соддіпе, Вепоїйоп, М. І. Сап. у. Спет нення вихідного матеріалу. Після завершення вза- 1971, 49, 1968. ємодії розчин концентрують при зниженому тиску. 3 Ной

Залишок розбавляють СНСіз (100мл) і знову кон- 2 он ІМатнЕ Н центрують. Пінистий сирий продукт упарюють спі- о. В. тка озиме льно з СНеСіз/гекс, що дає 5АРІ 4 (8,17г, 10095 ви- ре н ос хід) у вигляді білої твердої речовини. й т/2 (БАВ) 838,3 |((М--Ма)", 281, 816,3 |(М-АН)», 100).

Приклад 46 2-0)4-еи- ОН в"

Синтез цикло-М(Ме)-О(Ме)-Туг-О-(Тпк)-Іві-Аїр- До розчину, що перемішується, 7-0-І еи-ОН

Іеш-Рго (ЗМРІ 4) (10,32г, 38,9ммоль) в безв. ТГФ (120мл) при 02С в ом оме атмосфері Аг додають краплями через шприц оо ме йодметан (8,55мл, 136,1ммоль). Потім гідрид на- їн Ма б лм НС. діоксан й ще трію (4,80г, 120,бммоль, 6095 дисперсія в мінера- з й ут й льному маслі) додають порціями, підтримуючи вои я щі ор температуру при 0"С. Реакційну суміш перемішу-

І ють при кімнатній температурі протягом 24год.

ЗМІ єМРіл Сліди розчинника видаляють при зниженому тиску

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу і залишок розчиняють в ЕІЮАс (120мл) і екстрагу-

ЗАРІ 4, виходячи з ЗМРІ 5 (40мг, 4З3мкмоль), вка- ють водн. МансСоО»з (З00Омл, нас). Водну фазу про- зану в заголовку сполуку (Збмг, кільк.) одержують мивають ЕЮАс (2х100мл). Водну фазу охолоджу- у вигляді білої твердої речовини після осадження ють, додають тверду лимонну кислоту до рНІ1-2 і

ЕСО. розчин екстрагують ЕТОАс (4х250мл), сушать

ЕБІ-МС: Розрах. для Са2Не5М5Ої1ї 815,47. (Ма?»?5О»), фільтрують і концентрують. Продукт

Знайдено т/: 825,5 (М)". кристалізують в Е(Ас-гептан (1:3), одержуючи Ні

Приклад 47 (7,84г, 7295) у вигляді білої твердої кристалічної

Синтез цикло-М(Ме)-О(Ме)-Туг-О-(Тнг)-Іві-Нім- речовини. Т.пл.:71-7270. (оДо2? 23 (с 1, ЕЮН).

Ї ен-Рго (5МРІ 4) Приклад 50 38 Ме о Ома Синтез 2-дидемніну А (ЗАРІ 3)

М М м» з НСІ1-діоксан ль ме чіме Ма з ме

МНЕ РО ше у ша и Й Ме б лм НАТО НОМ НМ Мо дама в рем/дмФ «ни Ко ста ве ва тех їх З

Слідують методиці, розробленій для синтезу вкта завіз

Багь виходячи З ННІ дом льку одер: У колбу, що містить НАТО (8,76г, 23,0ммоль),

У ця у сполуку: "Кільк.) одер НОДІ (3,17г, 23, ммоль) ЗАРІ А (7,09г, 15,8Ммоль) і

ПН ілої твердої речовини після оса- НІ (3486г, 12,5Мммоль), додають безв. ОСМ щ (100мл) і безв. ДМФ (50мл) в атмосфері Аг і розчин

ЕЗІ-МО: Розрах. для Са2Не5іМ5О11 759,44. перемішують при -526 (крижана баня). МММ шину (МЕНу. (2,З3мл, 21,0ммоль) додають краплями через шприц, підтримуючи температуру при -57С. Одер- вив о тт вема жану реакційну суміш перемішують при -52С про- тягом 2год., потім залишають нагріватися до кім- натної температури ще на 14год. Розчинник упарюють при зниженому тиску. Сирий продукт переганяють з ЕІЮАс (100мл) і розчин фільтрують для видалення деякої кількості осаду. Розчин про- 5, Іа: мивають послідовно водн. КНБЗО»х (2х100мл, 1095), «у насиченим розчином солі (100мл), водн. МансСоОз то гу - те щу (100мл, нас.) і споліскують насиченим розчином х каш еф їй х аа солі (100мл). Органічну фазу сушать (Маг5054) і в витік яту о й в концентрують при зниженому тиску, одержуючи вот р шищше 0000 ф о В - - й хе ух ва Шк жовтий твердий продукт, який очищають флеш РХ Го тя ! Ї -й (силікагель, градієнт гекс."ЕТОАс 2:1 - 11), що дає -й т і

ЗАРІЗ (7,98г, 8995 вихід) у вигляді білої твердої М | оо речовини. Б-0,18 (гекс./ЕЮАс 1.1). Слідуючи методиці, розробленій для синтезу "Н-ЯМР (З00МГуц, СОСІз) б 0,79-1,00 (м, 24Н), ЗАРІ 3, виходячи з ЗНРІ 4 (116мг, 0,15ммоль) і Н1 1,10-2,25 (м, 1ОН), 1,18 (д, 9-6,3, ЗН), 1,25 (с, ЗН), (бЗ3мг, 0,23ммоль), вказану в заголовку сполуку 1,32 (д, 9-6,8, ЗН), 2,28-2,34 (м, 1Н), 2,49 (дд, (8бмг, 5295) одержують у вигляді білої твердої ре- 91-10,7, дот17,0, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,83 (с, ЗН), 2,95 човини після очищення флеш РХ (силікагель, гра- (м, 1Н), 3,02-3,24 (м, 2Н), 3,31-3,40 (дд, 41-3,9, дієнт гекс--ЕОАс від 1:11 до 1:2). ВІ1-0,27 (гекс.- до-14,1, 1Н), 3,53-3,64 (м, 2Н), 3,65-3,75 (М, 1Н), ЕКОАс 12). 3,78 (с, ЗН), 3,92-4,20 (м, ЗН), 4,58 (т, 9-4,8, 1Н), "Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,80-1,08 (м, 24Н), 4,75-4,85 (м, ЗН), 5,00 (м, 1Н), 5,12-5,26 (м, ЗН), 1,18 (м, ЗНУ, 1,21 (м, 4Н), 1,58 (м, 2Н), 1,74 (м, 19), 6,84 (д, 9У-8,3, 2Н), 6,86 (уш.с, 1Н), 7,07 (д, 9У-8,3, 1,80-2,42 (м, 6Н), 2,56 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН), 2,88 (м, 2Н),7,21-7,44 (м, 6Н), 7,92 (д, 9У-8,3, 1Н). 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н) 3,60 (м, ЗН), 3,78 (с,

ІЗС-ЯМР (75МГЦ, СОСІз) б 11,57, 14,05, 15,18, ЗН), 3,83 (М, ТН), 3,98 (м, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 4,58 (м, 16,73, 18,52, 20,83, 22,62, 22,96, 23,66, 24,55, 1НУ, 4,75 (м, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,92 (д, 953,8, 1Н), 24,81, 25,03, 25,28, 26,90, 27,86, 28,95, 31,28, 5,00 (м, 1Н), 5,20 (м, 2Н), 6,65 (д, У-6,3, 1Н), 6,84 31,81, 33,91, 34,02, 38,51, 38,61, 47,03, 49,81, (д, 9-83, 2Н), 7,07 (д, У-8,3, 2Н), 7,34 (м, 5Н), 7,50 55,21, 55,38, 55,50, 57,28, 66,10, 67,65, 67,93, (д, 926,7, 1Н), 7,75 (д, 9-72, 1Н). 70,47, 81,44, 114,09, 127,83, 128,46, 129,74, 130,29, "С-ЯМР (75МГу, СОСІв) 6 11,58, 14,21, 15,39, 158,60, 168,36, 169,59, 170,28, 171,20, 172,22, 17,64, 18,63, 20,74, 21,88, 22,84, 23,48, 24,22, 204,80. 24,75, 27,05, 27,84, 29,34, 29,99, 33,42, 33,86,

ЕВІ-МС Розрах. для С57НваМеОї4 1076,60. 35,81, 38,52, 39,37, 46,63, 48,14, 55,13, 55,47, знайдене т/г 1077,6 (Ману. 55,53, 55,87, 56,92, 65,68, 67,72, 68,60, 70,61,

Приклад 51 79,09, 113,95, 127,71, 127,86, 128,35, 129,63,

Синтез ІАірІЗ-2-дидемніну А (ЗМРІ 3) 130,22, 158,48, 168,46, 169,36, 169,84, 170,29, 170,93, 171,00, 173,73. й ди ЕВІ-МС Розрах. для Св«НвоМмеОїз 1020,58. се Знайдено т/я 1021,5 (МаН)». ч У Приклад 53 бом Ле пе ж за нй интез (МаІр-2-дидемніну А (ЗМРІ 3) и он "ннисг С й з зош во рук «алу -ом вНРІА БНРІЗ пе реле ї І | о НК

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу де щу м р Я щу:

ЗАРІ З, виходячи з 5МРІ 4 (З5мг, 41мкмоль) і НІ Я з у они ИН (17мг, бімкмоль), вказану в заголовку сполуку ваш ШИ чи теуй (Збмг, 8195) одержують у вигляді білої твердої ре- тож ет човини після очищення флеш РХ (силікагель, гра- зала вуз дієнт гекс.-ЕОАс від 1:4 до чист. ЕОАс). МК-0,30 Слідуючи методиці, розробленій для синтезу (ЕЮАС). ЗАРІЗ, виходячи з ЗМРІ4 (20мг, 25мкмоль) і

ІН-ЯМР (З00МГц, СОСІз) б 0,74 (д, 9У-6,3, ЗН), ЗАРІ НІ (11мг, 37,5мкмоль), вказану в заголовку 0,80-1,00 (м, 21), 1,10-2,25 (м, 1ОН), 1,21 (д, сполуку (19мг, 7290) одержують у вигляді білої 9.25,8, ЗН), 1,24 (с, ЗН), 1,34 (д, 9-63, ЗН), 2,61 (с, твердої речовини після очищення флеш РХ (силі-

ЗН), 2,86 (с, ЗН), 3,12-3,25 (дд, 9У1-11,2, 9У2-141, кагель, градієнт гекс.-ЕІОАс від 1:1 до 1:5). К-0,44 1Н), 3,27-3,36 (дд, 41-43, 9де-14,1, 1Н), 3,52-3,63 (ЕЮАС). (м, ЗН), 3,69-3,81 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 4,09 (м, ЗН), ІТН-ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) б 0,85-1,06 (м, 21Н), 4,47-4А,63 (м, ЗН), 4,76-4,92 (м, 2Н), 5,00 (м, 1Н), 1,10-1,4 (м, 5Н), 1,16 (д, 9-66, ЗН), 1,50-1,63 (м, 5,08 (м, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 6,85 (д, У-8,3, 2Н), 6,97 6Н), 1,72-1,87 (м, 2Н), 1,88-2,40 (м, 6Н), 2,58 (с, (д, 9-6,97, 1Н), 7,07 (д, 9У-8,3, 2Н), 7,35 (уш.с, 5Н), ЗН), 2,96 (с, ЗН), 3,17 (дд, У1-10,5, 9д2-14,2, 1Н), 7,48 (д, 9У-8,3, 1Н), 7,67 (д, У-8,3, 1Н), 7,87 (д, 3,36 (дд, 9У1-3,9, 9д2-14,2, 1Н), 3,43 (уш.с, 1Н), 3,51- у-10,2, 1Н). 3,72 (м, 4Н), 3,79 (с, ЗН), 3,98-4,16 (м, 1Н), 4,40-

Е5БІ-МС Розрах. для С57Не5М7О1з: 1075,62. 4,47 (м, 2Н), 4,58 (дд, 9У1-5,7, 92-7,8, 1Н), 4,67-4,85

Знайдено т/л: 1076,6 (МАН). (м, 2Н), 4,80-5,09 (м, 1Н), 5,16 (д, 9-12,4, 1Н), 5,24

Приклад 52 (д, 912,4, 1Н), 6,84 (д, 9-84, 1Н), 6,90-6,94 (уш.с,

Синтез ІНім|-2-дидемніну А (ЗНРІ З) 1Н), 7,09 (д, 9-84, 1Н), 7,28-7,50 (м, 6Н). 136-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 11,99, 14,37, 15,70, 18,55, 19,82 21,40, 21,99, 22,81, 23,17, 23,98, 24,62, 25,00, 25,24, 27,28, 28,26, 29,93, 30,23, 33,58, 34,10, 36,16, 38,78, 41,98, 47,10, 48,79, 54,73,

55,45, 56,62, 57,40, 59,51, 66,02, 68,18, 70,37, ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОС») б 0,78 (д, 9-68, ЗН), 71,03, 114,30, 128,00, 128,27, 128,72, 129,86, 0,82-0,92 (м, 21Н), 1,11-2,58 (м, 21Н), 2,41 (с, ЗН), 130,56, 136,49, 158,28, 158,85, 168,75, 169,27, 2,62 (с, ЗН), 2,75-3,00 (м, 4Н), 3,15-3,18 (дд, 170,40, 170,75, 171,04, 173,91, 175,03. У1-10,7, 9дг-14,7, 1Н), 3,33-3,36 (дд, 9У1-14,5, 92-42,

ЕВІ-МС Розрах. для СваНвіМ7О12: 1019,59. 1Н), 3,51-3,78 (м, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 3,92 (м, 1Н),

Знайдено (т/г): 1020,5 (Мен). 4,01-4,20 (м, 2Н), 4,50 (т, 9-48, 1Н), 4,59 (т, 9-63,

Приклад 54 1Н), 4,75-4,91 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,84 (д, -8,3,

Синтез дидемніну А (ЗАРІ 2) 2Н), 7,07 (д, 9-8,3, 2Н), 7,70 (д, 925,8, 1Н), 7,78 (д, че у-о9,7, 1Н), 7,89 (д, 4-6,3, 1Н), 8,14 (д, У-7,8, 1Н).

Е5І-МС Розрах. для СаеНтоМ7О11 941,58. знай- н Ме ме де бкенкя, ме дене т/2 942,7 (МАН)Х. - дн о, и он Бо Приклад 56 оозя «М Синтез ІНім-дидемніну А (ЗНРІ2)

ЗАРІЗ - ЗАРІІ оМе

До розчину БАРІ З (6,59г, б, їммоль) в ТГФ (без ог те Ж, стабілізатора, 262мл), дегазованого і продутого МА, їв На! Рон ве че ме аргоном, додають РаЯ(ОН)»-С (2095, 3,29г, 5090 он он що А те «бо он'у-х, Я и м/м). Суміш перемішують в атмосфері Но» (Татм.) кави "У та о "7 протягом 20год., потім фільтрують через 0,45мМкКм тефлоновий фільтр і концентрують при зниженому знна | зла тиску, одержуючи білу тверду речовину. Додають Слідуючи методиці, розробленій для синтезу

СНСІз (2х25мл) і суміш знову концентрують при ЗАРІ2, виходячи з ЗНРІ-З (8бмг, 0,08ммоль), вка- зниженому тиску, одержуючи 5АРІ 2 (5,51г, 9690) у зану в заголовку сполуку (7Змг, 9775) одержують у вигляді білої твердої речовини. РЯ-0,22 (СНСІз- вигляді білої твердої речовини. /Р0,36 трет-ВИОН 90:10). (СНСІз/Ммеон 95:5). "Н-ЯМР (500мгц, СОСІз) б 0,82-0,92 (м, 24Н), "Н-ЯМР (З00МГц, СОСІз) б 0,82-1,02 (м, 24Н), 1,11-1,19 (м, 1Н), 1,22 (д, 9-6,9, ЗН), 1,32 (д, 9-6,8, 1,12-2,42 (м, 16Н), 2,54 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 2,95 (м,

ЗН), 1,30-1,35 (м, 1Н), 1,35-1,63 (м, 6Н), 1,71-1,81 НУ, 3,15 (м, 1Н), 3,935 (м, 1Н), 3,52-3,90 (м, 5Н), (м, 28), 1,93-2,07 (м, 1Н), 2,07-2,18 (м, 2Н), 2,28- 3,78 (с, ЗН), 4,04 (м, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,49-2,52 (дд, 41-11, да210,5, 1Н), 2,54 4,57 (м, 1Н), 4,88 (м, 1Н), 4,91 (д, 95,3, 1Н), 5,22 (с, ЗН), 2,72 (уш.с, ЗН), 2,79 (уш.с, ЗН), 2,86-2,94 (м, 1Н)У, 6,84 (д, 4-85, 2Н), 7,07 (д, 9-83, 2Н), 7,54 (уш.с, 1Н), 2,72-2,79 (уш.д, У-10,5, 1Н), 3,15-3,18 (д, 9У-9,2, 1Н), 7,60 (д, 4-9,4, 1Н), 8,68 (д, У-6,2, (дд, 4У1-14,5, до-10,5, 1Н), 3,33-3,36 (дд, 41-14,5, 1н).

Цет4,5, 1Н), 3,54-3,57 (дд, 41-10,5, де-4,5, 1Н), 3,56- ІЗС-ЯМР (75МГц, СОСІв) б 11,78, 14,07, 1613, 3,81 (м, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,96-4,00 (м, 1Н), 4,03- 17,90, 18,56, 20,98, 21,74, 22,94, 23,60, 24,44, 4,08 (м, 1Н), 4,11-4,80 (уш.с, 1Н), 4,56-4,62 (м, 1Н), 24,78, 25,06, 27,17, 27,92, 30,09, 33,34, 33,89, 4,68-4,81 (м, ЗН), 4,99-5,01 (кв, 9У-3,5, 1Н), 5,16 38,71, 40,30, 46,86, 48,22, 54,99, 55,23, 56,97, (уш.с, 1Н), 6,83 (д, 9У-8,5, 2Н), 6,95 (уш.с, 1Н), 7,07 57,21, 65,81, 68,53, 70,37, 79,47, 114,03, 129,76, (д, 9-8,5, 2Н), 7,21-7,25 (уш.с, 1Н), 7,95 (уш.с, 1Н). 130,29, 158,57, 168,18, 169,40, 169,86, 170,20,

ІЗС-ЯМР (75МГЦ, СОСІз) б 11,55, 14,95, 15,26, 170,92, 17416. Й 16,82, 18,56, 20,89, 22,00, 23,08, 23,76, 24,58, Е5І-МС Розрах. для СалвН7оа«МеО11 886,54. Знай- 24,85, 25,10, 27,12, 29,35, 29,35, 29,85, 29,69, дено т/г 887,2 (МЕН)". 31,36, 33,96, 34,14, 38,51, 38,64, 40,14, 55,38, Приклад 57 55,56, 57,31, 86,17, 67,85, 70,58, 80,96, 80,98, Синтез Маї!Р-дидемніну А (ЗМРІ-2) 81,57, 114,12, 130,33, 158,63, 168,41, 169,33, . ме са-є й 169,70, 170,38, 171,24, 172,28, 172,28, 172,93, рей р: 204,83. де о ши ну т/т (ЕАВ) 944,2 (МаН)», 100). ві сну, м; Ко,

Приклад 55 г

Синтез ІАірІ"-дидемніну А (ЗМРІ 2) зва вутіз - Слідуючи методиці, розробленій для синтезу х ї ЗАРІ2, виходячи з 5УРІ З (19мг, 18мкмоль), вка-

Наг РОН " щі яр ее і що ле зану в заголовку сполуку (1бмг, 9795) одержують у п з, ї їх. З вигляді білої твердої речовини. 0,36 ї ї (СНСІз/МеОН 955). шо зни що "Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б -0,82-1,02 (м, 21),

До розчину 5МРІЗ (ЗЗмг, З5мкмоль) в суміші 1,85-1,32 (м, 9Н), 1,42-1,83 (м, 7Н), 1,87-2,23 (м,

ІРА/НгО (2мл/1мл), дегазованого і продутого арго- 8Н), 2,34 (уш.с, ЗН), 2,60 (уш.с, ІН), 2,85 (дд, ном, додають РЯА(ОН)»-С (2095, 20мг, 6095 м/м). д1-5,7, до-7,8, 1Н), 3,16 (дд, 41-10,8, до-14,2, 1Н),

Суміш перемішують в атмосфері Нео (1атм.) протя- 3,37 (дд, 41-42, ущ2-14,2, 1Н), 3,48 (уш.с, 1Н), 3,57- гом 20год., потім фільтрують через 0,45мкм теф- 3,68 (м, 4Н), 3,79 (с, ЗН), 3,95-4,15 (м, 2Н), 4,45- лоновий фільтр і концентрують при зниженому 4,52 (м, 2Н), 4,61 (дд, 7-4,8, 9У2-7,8, 1Н), 4,77 (т, тиску, одержуючи білу тверду речовину. Додають 99,9, 1Н), 5,02-5,15 (м, 1Н), 6,84 (д, 9-84, 1Н),

ІРА (2х5мл) і розчин знову концентрують при зни- 7,09 (д, 9-84, 1Н), 7,59-7,62 (м, 2Н), 7,78-7,81 (м, женому тиску, одержуючи 5МРІ2 (32мг, 9790) у 2Нн). вигляді білої твердої речовини.

136-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 11,98, 14,46, 16,14, для роботи при високому тиску і продувають газо- 18,50, 19,83, 21,50, 22,55, 22,81, 22,95, 23,46, подібним азотом (2х3О0фунт/кв. дюйм). Реакційну 23,98, 27,33, 28,27, 28,33, 29,94, 33,71, 3416, суміш ізолюють в атмосфері водню (ЗОфунт/кв. 38,94, 41,93, 42,11, 45,72, 47,18, 48,94, 53,64, дюйм) і перемішують при 232С протягом 4,5год. 55,03, 55,50, 56,72, 57,55, 59,22, 59,56, 66,16, Суміш фільтрують через 0,45мкм тефлоновий 70,71, 114,36, 118,53, 120,85, 130,02, 130,58, фільтр і концентрують при зниженому тиску. За- 168,71, 169,74, 170,23, 171,18, 175,10. лишок (6,29 г) наносять на 5105 і заповнюють зве-

ЕБІ-МС Розрах. для СлбНо5М7Оїо: 885,56. рху колонку (І.С 5,5х10,0см) і елююють гекс.:ЕОАс

Знайдено (т/г): 856,5 (МН). 1:22, одержуючи Е1 (4,64г, 8095) у вигляді білої

Приклад 58 твердої речовини. Б1-0,22 (гекс.:-ЕОАс 1:1). (сдо20-

Синтез Рмі-Рго-ОВп (Т2) 92,4 (с 0,12, СНСІз). Т.пл. 67-6926. з сх Ко о ІЧ (плівка, ОСМ) м 3450-3000, 2961-2870, 1719, в, Я оо в ВЕНКЕИЖМ ЧК; 1643, 1615, 1452, 1354, 1205, 1175, 1094,1018см.

Хо яна 4 00онооме Її же "Н-ЯМР (200мгц, СОСІз) б 1,85-2,45 (м, 4Н),

Мемедент Поижеорея то 2,А3 і 2,А7 (с, ЗН), 3,42-3,85 (м, 2Н), 4,52-4,61 (м,

До розчину Н-Рго-Орп-НСІ (10,0г, 41,3МмМоль) в Но ме ЗМ сс б бу ув в 48 безв. ДМФ (50мл) при 0'С в атмосфері А МММ 02700, 28,23, 31,44, 47,57, 48,37, 59,81, 59,39, (4, 55мл, 43,8ммоль) додають краплями через 162 47 162 Бо 175 04 176 29 197 18 МИ ШИ шприц, підтримуючи температуру при 0"С. Потім т/7 (С) 220 Ме Мен, 15|, 203 (мМемнау порціями додають НОВІ (18,98г, 124ммоль). Через 100), 186 (Ману, 161. Анал "Розрах Сан МО»: с. 15хв. піровиноградну кислоту (8,61г, 97,79ммоль), 51 88: Н 599: М 7 56. Знайдено: с 5? 13: Н 5 85: розчинену в безв. ОСМ (10мл), додають краплями М 7 65 т нина через шприц, підтримуючи температуру нижче ' Приклад во 3"Сб. Нарешті, ОСС (22,17г, 107,46ммоль), розчи- Синтез аплідину (ЗАРІ 1) нений в ОСМ (80мл), додають краплями за допо- ех могою компенсаційної лійки. Суміші дають нагріти- очи ше ді з втуче ся до кімнатної температури (2год.) і перемішують - Ж п еле Я р ФУ ще 12год. Реакційну суміш фільтрують для вида- ре Ба ек ве; МК що що лення осадка і розчин концентрують при знижено- ж ся ей . Арт ши КА му тиску. Залишок розчиняють в ЕІЮАс (500мл) і хром -ї триия - ока промивають послідовно водн. КНБОх4 (100мл, птн й ня 1095), водн. МансСоОз (400мл, нас), насиченим роз- До охолодженого (32С) розчину РІ (4,908г чином солі (400мл), сушать (Маг5Ой) і фільтрують. 26,5Ммоль) в безв, ОСМ (40мл), додають, в атмо-

Залишки розчинника відганяють при зниженому сфері азоту, розчин ОІРСОЇ (1 8ОвМг 14,3ММОЛЬ) В тиску і залишок переганяють з АСМ (100мл), охо- осМ (1омл) і розчин перемішують при З" вОхв. лоджують до -30'С протягом 2год. і фільтрують Потім розчин 5АРІ 2 (5,0г, 5,Зммоль) в ОСМ (50мл) для видалення надлишку М, М- переносять за допомогою канюлі в перший розчин дициклогексилкарбаміду. Одержане коричневе під тиском азоту. Після 90 год. (4 днів) при вказа- масло (15,827) очищають флеш РХ (силікагель, ній температурі додають водн. НСІ (5О0мл, 01 н) і град гекс. - гекс. ЕОдс 27), що дає г2 (9,06г, в676 реакційну суміш перемішують 15хв. Потім органіч-

Тео БОС білої твердої речовини. МЕ-0,25 ний шар декантують і розподіляють між КНЗО»Х гекс.: с2:1). . й (5Омл, 595), водн. МансСо»з (50мл, 595) і насиченим тн ОВ ЗО ТО 1 1 ромиом солі (вил), Оранчну фесу слшеть 1092см" ' ' ' ' ' ' ' (Ма50), фільтрують і концентрують при зниже- я й ному тиску. Одержану ясно-жовту тверду речовину 231 сс зн) Уч зн) 3. А вом он лі очищають флеш РХ (Гіспгоргер ВР-18, 40-63 мкм, 4 ВІ (м 1н) 4 88-4 97 (м ін) 514-515 (м 2н) градієнт МеОН:НгО:ТРА від 70:30:0,1 до 90:10:01), 517-5 20 (м 2н) 7,34 ( ше Бн) ' ' ' ' що дає ЗАРІ1 (5,4г, 9395) (суміш ротамерів). ше й "Гуа упро, у 0,40 і 0,28 (ОСМ:.АСОБЕЇ, 2:3), 0,52 і 0,45 (СНСІз-

С-ЯМР (50мгц, СОСІз) б 22,11, 25,22, 26,5, МеОН, 9,5:0,5); (ою -95,9 (с 1,8, СНСІз) вгто лева Вінера ЯКЕ РОЛ ЯМ боби, СОС) 0 ота 0ов (и, 2)

Шк чи ше нич що 7" що 1,16-1,70 (м, 9Н), 1,72-1,81 (м, 1), 1,81-1,90 (м, т/а (СІ) 293 ЦМЯМН.», 100). Анал. Розрах. 1Н)У, 1,90-2,24 (м, БН), 2,30-2,39 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН)

Сі5Ні7МОХ: С, 65,44; Н, 6,22; М, 5,08. Знайдено: С, 2,51 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 2,52-2,84 (м, 1Н), 2,85 в риклад бо 5,1. (уш.с, 1Н), 2,94 (уш.с, 1Н), 3,09 (с, ЗН), 3,13 (с, ЗН),

Синтез Рмі-Рго-ОН (ЕЇ) 3,15-3,18 (м, 1Н), 3,21-3,26 (дд, У1-15,8, 9У2-6,І, 1Н), рий 3,32-3,36 (дд, 41-14,5, 92-41, 1Н), 3,54-3,60 (м,

ОО 1Н), 3,66-3,72 (м, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,80-3,87 (м, шт най; Ра. нс 1Н), 3,96-3,99 (м, 1Н), 4,03-4,11 (м, 2Н), 4,15-423 їх їж й Син В рий (дкв, 9У-7,5, 1Н), 4,55-4,57 (2д, 41-5,5, 92-22, 1Н),

Ш 4,59-4,62 (т, 1Н), 4,56-4,64 (дд, 9У1-6,5, 9д2н2,5, 1Н), ка т 4,68-4,71 (т, 1Н), 4,76-4,81 (т, 1Н), 5,10-5,18 (м,

Розчин Е2 (8,63г, 31,34ммоль) і паладію на ак- 1Н), 5,17 (д, 9У-3,5, 1Н), 5,18 (д, 9У-3,5, 1Н), 5,27- тивованому вугіллі (1095, 86мг, 1095 м/м) в дегазо- 5,31 (м, 2Н), 6,82 (д, У-8,5, 2Н), 6,83 (д, 9У-8,5, 2Н), ваному МеОнН (125мл) вміщують в реактор Парра 7,05 (д, 98,5, 2Н), 7,06 (д, 9-85, 2Н), 7,02 (д, У,

1Н), 7,16 (д, 9-95, 1Н), 7,17 (д, 9-95, 1Н), 7,59 (д, 1,12-1,50 (м, 18Н), 1,50-2,30 (м, 6Н), 2,42 (м, 1Н), уеБ5,5, 1Н), 7,77 (д, 5-9,5, 1Н), 7,83 (д, 529,4, 1Н). 2,53 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 2,96-3,40 (м,

ІЗС-ЯМР (75МГуц, СОСІз) б 11,63, 11,68, 1411, ЗН), 3,05 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 3,63 (м, 5Н), 3,78 (с, 14,70, 15,26, 15,30, 16,00, 16,20, 16,88, 16,93, ЗН), 3,90 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,63 (м, 18,62, 18,85, 20,89, 20,94, 21,62, 21,36, 23,44, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 5,02 (д, 9-4,8, 1Н), 23,57, 23,84, 23,93, 24,66, 24г77, 24,85, 25,02, 5,09 (м, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 5,30 (м, 1Н), 6,83 (д, 26,22, 26,34, 27,09, 27,6, 27,06, 27,30, 27,95, 27,99, --8,3, 2Н), 6,89 (д, 4-63, 1Н), 7,07 (д, 4-83, 2Н), 29,33, 29,69, 31,31, 31,37, 33,97, 34,06, 36,02, 7,29 (д, 9-9,7, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,43 (д, 4-53, 1Н), 36,45, 38,68, 38,76, 41,01, 41,15, 47,00, 48,42, 7,74 (д, 5-97, 1Н), 7,80 (д, 9-10,2, 1Н). 48,48, 48,86, 49,20, 49,51, 54,65, 54,75, 55,26, ІЗС-ЯМР (75МГц, СОС») б 12,06, 14,22, 14,30, 55,58, 55,61, 57,14, 57,27, 57,47, 57,79, 66,24, 16,49, 16,76, 17,84, 19,17, 21,08, 21,41, 21,54, 67,80, 67,99, 70,34, 70,67, 81,0, 81,52, 11410, 22,54, 23,79, 23,94, 24,05, 24,16, 24,82, 24,96, 130,31, 156,0, 158,65, 161,1, 161,60, 168,20, 169,53, 25,05, 25,98, 26,45, 27,37, 27,57, 28,21, 28,59, 169,59, 170,45, 171,25, 171,80, 171,95, 172,26, 30,31, 30,83, 31,56, 31,62, 33,74, 34,24, 36,02, 172,33, 197,5, 204,80, 204,85. 36,25, 38,91, 38,96, 39,46, 39,86, 46,92, 48,44, т/х (ЕАВ) 1132,6 |((Ма-ма)у", 42), 1110,8 (МН, 48,71, 49,06, 54,95, 55,49, 57,16, 57,68, 58,23, 100). 59,13, 66,16, 66,28, 69,10, 70,83, 71,14, 79,12,

Приклад 61 114,31, 129,96, 130,12, 130,59, 158,86, 168,69,

Синтез (АірІЗ-аплідину (ЗМРІ 1) 168,81, 169,75, 169,82, 170,18, 170,45, 170,52, в. 170,69, 170,84, 171,21, 171,28, 172,47, 173,17,

І! ро 174,66, 174,82, 197,63,201,38. а це: ЕБІ-МС Розрах. для СваНезМ?7Оїм. 1053,60. їх з ба м Знайдено (т/г): 1054,9 (МН. є он Кз те он Ло я Приклад 63 о о : Синтез (МаІР-аплідину (ЗМРІ 1) зт знмл до не; Й тех дом

Слідують методиці, розробленій для синтезу СЕ, «а Е зе х вину май

ЗАБІ 1, виходячи з 5МРІ 2 (10мг, 10,вмкмоль) і Е1 й І ках єр вм (10мг, 54мкмоль). Вказану в заголовку сполуку о, ку р а ве; Й (вмг, 6895) одержують у вигляді білої твердої ре- вах А т Ж -й 6 У човини після очищення ВЕРХ (НурегРгер РЕР 100 вт ! й вт

С18, ізократне співвідношення АСМ/Н2гО 85:15 (ви- Слідують методиці, розробленій для синтезу трата: 7мл/хв., 250х21мм, при 270 нм, ів-10,5 і ЗАРІ, виходячи з 5УРІ 2 (10мг, 11мкмоль) і Р 12,0хв.). (10,5мг, 57мкмоль). Вказану в заголовку сполуку "Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,80-1,03 (м, 24Н), (Вмг, 6996) одержують у вигляді білої твердої ре- 1,11-1,70 (м, 9Н), 1,72-1,81 (м, ТА), 1,81-1,90 (м, човини після очищення ВЕРХ (НурегРгер РЕР 100 1Н), 1,90-2,24 (м, ВН), 2,30-2,39 (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН) С18, ізократне співвідношення АСМ/НгО 85:15 (ви- 2,55 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 2,52-2,66(М,2Н),2,94(М, трата: 7мл/хв,, 250х21мм, при 27Онм, ів-10,9 1Н), 3,07 (с, ЗН), 3,11 (с, ЗН), 3,15-3,18 (м, 1Н), 12,Зхв.). 322-331 (дд, 1-43, д2-15,1, 1Н), 3,54-3,60 (м, "Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз) б 0,82-1,02 (м, 24Н), 2Н), 3,67-3,92 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗНА), 3,98 (м, ТН), 1,13-1,38 (м, 9Н), 1,55 (м, 2Н), 1,67-1,81 (м, 4Н), 4.198429 (м, ЗН), 4457475 (м, 4Н), 4,81 (т, 979,7, 1,95-2,02 (м, ЗН), 2,10-2,17 (М, 2Н), 2,26-2,39 (м, 1Н), 5,09 (м, ТЯ), 518 (м, 1Н), 526-544 (М, ЗИ), 0002), 2,56 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 2,58 (с, ЗН), 2,74-2,92 6,84 (д, 958,3, 2Н), ТО (д, 978,3, 2Н), ЗО (Д.С (м, мн), ЗМО (с, ЗН), 315 (с, ЗН), 3,20 (м, 1Н), 3,36

Зв, НІ), 6 ід, 283, ТО, Лв НО (дд, ЛА, 345-142, 1Н), 3,49-3,72 (м, 5Н), 3,79 (с, 7,87 (д, 574,3, 1Н), 8,09 (д, 979,7, 1Н),8,28(ДИСТ0,2, ЗН), 3,97-413 (м, 2Н), 4,38 (дд, 41-46, е-14,2, 19). 1Н), 4,49 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,68-4,81 (м, 2Н),

ЕЗІ-МС Розрах. для С57НввМаО а: 1108, 64. 5,11 (м, 1н), 5,26-5,30 (м, 1н), 5,33-5,40 (м, 1н),

Знайдено (т/г): 1110, (МЕНУ.. 6,84 (д, 49-7,8, 2Н), 7,08 (д, 9-8,3, 2Н), 7,36-7,52 (м,

Прикладб? 2Н), 7,48 (д, 959,6, 1Н), 7,61 (д, 9-6,8, 1Н).

Синтез (НМ -аплідину (ЗНРІЛ) ЕБІ-МС Розрах. для С5«Нва«МвОїз 105262. "у Знайдено (т/г): 1053,6 (МН. з СЕ, Приклад 64

ХА, ги - са ХА ше ой Синтез ІНІМІ-(ізобутирилі!"-дидемніну А лк чу» бе Те чу (ІЗНРІ)

Слідують методиці, розробленій для синтезу син вну і СКРЕА о й Що у

АРІ, виходячи з ЗНРІ 2 (72мг, 0,081ммоль) і Е1 тек у пси т дя (75мг, 0,405ммоль). Вказану в заголовку сполуку (б8мг, 7995) одержують у вигляді білої твердої ре- вква ши човини після очищення флеш РХ (і іспгоргер До розчину ЗНРІ 2 (1омг, 11,2мкмоль) в ОСМ

ВРСІ8, градієнт АСМ/НгО/ТЕА від 70:30:0,5 до (200мкл) при 0"С в атмосфері Аг додають СІРЕА 90:10:0,5). ВЕ-0,49 (АСМ/НгО/ТЕА 90:10:1). (Змкл, 16,8мкмоль) їі ізобутирилхлорид (1,4мкл,

ІН-ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз») б 0,80-1,10 (м, 24Н), 13,4мкмоль), Після З год. при 22"С додають ОСМ

(Змл) і суміш промивають послідовно водн. НСІ Синтез ІНім-І(бути рилі"-дидемніну А (2мл, 0,1н), водн. Мансо»з (2мл, нас.) і насиченим (8В5НРІ 1) розчином солі (2мл), сушать (Маг50О4), фільтрують а і концентрують у вакуумі. Очищення залишку шля- ОЕ з. уже хом ВЕРХ (НурегРгер РЕР 100 С18, ізократне спів- Мід б сш ше їн пав відношення АСМ/Нг2О 85:15 (витрата: 7мл/хв., ри У ан он см те бу 250х21мм, при 27Онм, ін-19хв.) дає вказану в за- щи головку сполуку (10мг, 94905) у вигляді білої твердої вита еввнРіл речовини. Слідують методиці, розробленій для синтезу "Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз) б 0,82-1,10 (24Н, м), 8ІЗНРІЇ, виходячи з ЗНРІ2 (10мг, 11,2мМкмоль). 1,13-1,65 (18Н, м), 1,72-2,58 (ВН, м), 2,56 (с, ЗН), Вказану в заголовку сполуку (Умг, 8495) одержують 2,89 (с, ЗН), 2, 92 (м, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 3,36 (дд, у вигляді білої твердої речовини після очищення 41-46, у2-15,6, 1Н), 3,54-3,73 (м, ЗН), 3,78 (с, ЗН), ВЕРХ (НурегРгер РЕР 100 С18, ізократне співвід- 3, 91 (м, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 4, 60 (м, 1Н), 4,89 (м, ношення АСМ/НгО 85:15 (витрата: 7мл/хв., 1Н), 4,99 (д, 925,3, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 2БОх21мм, при 27Онм, ін-18,бхв.). 6,73 (д, 959,3, 1Н), 6,84 (д, 529,6, 2Н), 7,08 (д, "Н-ЯМР (З300МГЦ, СОСІз) б 0,82-1,10 (м, 24Н), 29,6, 2Н), 755 (д, 928,6, 1Н), 7,82 (д, 9511, ТН). 1,11-1,72 (м, 18Н), 1,75-2,51 (м, 6Н), 2,56 (с, ЗН), 1І30-ЯМР (75МГц, СОС») б 11,78, 14,63, 15,69, 2,84 (с, зн), 2,92 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,35 Ідд, 17,92, 19,03, 19,31, 19,66, 21,03, 22,29, 23,19, У1-5,0, дее15,6, 1Н), 3,54-3,77 (м, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 23,85, 24,71, 25,14, 27,27, 28,22, 30,39, 30,51, 3,91 (м, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,89 (м, 1Н), 31,15, 33,80, 34,25, 35,61, 38,85, 39,63, 46,98, 498 (д, 4-60, 1Н), 5,04 (м, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 6,78 48,51, 53,29, 53,65, 55,49, 56,01, 56,35, 57,26, (Д, л-9,6, 1Н), 6,84 (д, /1-9,6, 2Н), 7,08 (д, 1-9,6, 66,07, 69,07, 70,94, 79,33, 114,31, 130,08, 130,60, 2Н), 7,54 (д, 4129,6, 1Н), 7,82 (д, У1-10,6, 1Н). 158,84, 168,79, 169,75, 170,34, 170,68, 171,36, 136-ЯМР (75МГЦ, СОС») б 11,82, 14,15, 14,55, 171,73, 174,02, 179,84. 15,72, 17,96, 18,67, 19,01, 21,05, 22,37, 23,13,

ЕБІ-МС о Розрах. для С5оНвоМеОї12: 956,58. 23,84, 24,71, 25,14, 27,30, 28,21, 29,92, 30,38,

Знайдено (т/г2): 957,5 (МЕН). 30,63, 33,78, 34,25, 35,69, 35,97, 38,85, 39,61,

Приклад 65 | | 46,98, 48,52, 53,27, 55,49, 55,99, 56,25, 57,27,

Синтез (Ма Чізобутирилі-дидемніну. А 66,07, 69,07, 70,96, 79,40, 114,31, 130,08, 130,59, (ВІЗМРІЛ) 158,85, 168,78, 169,73, 170,42, 170,64, 171,36, оме 171,65, 174,07, 175,79. по: «Ки не о ЕБІ-МС Розрах. для СвоНвоМ5Ої2: 956, 60.

Ге но, шввк о. в Знайдено (т/г): 957, 8 (МН). ва ще у" бом те ку Приклад 67 й й Синтез ІНімІЗ-І(гексаноїлІ"-дидемніну А зн вет (8В5НРІ1)

Слідують методиці, розробленій для синтезу ме

ВІЄНРІ 1, виходячи з 5МРІ2 (20мг, 22,6мкмоль). у «ря хзня

Вказану в заголовку сполуку (19мг, 8895) одержу- вва Їнко о, ють після очищення ВЕРХ (НурегРгер РЕР 100 годалду» пси каоо му.

С18, ізократне співвідношення АСМ/Н2гО 85:15 (ви- Ж трата: 7мл/хв., 250х21мм, при 27Онм, ін-19х8в.). зни знання

ІН-ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) б 0,81-1,02 (м, 24Н), Слідуючи методиці, розробленій для синтезу 1,14-1-38 (м, 5Н), 1,15 (д, У-6,6, ЗН), 1,19 (д, 9-66, 8ІЗНРІТ, виходячи з ЗНРІ2 (10мг, 11,2мкмоль),

ЗН), 1,38-1,80 (м, 7Н), 1,80-2,40 (м, 6Н), 2,57 (с, вказану в заголовку сполуку (9мг, 8290) одержують

ЗН), 2,58-2,64 (м, 1Н), 2,85-2,92 (м, 1Н), 2,93 (с, у вигляді білої твердої речовини після очищення

ЗН), 3,16 (дд, 9У1-10,5, 9д2-14,4, 1Н), 3,36 (дд, 91-45, ВЕРХ (НурегРгер РЕР 100 С18, ізократне співвід-

У2 14,4, 1Н), 3,39 (уш.с, 1Н), 3,56 (дд, 1Н, У-4,5, ношення АСМ/НгО 85:15 (витрата: 7мл/хв., 10,8), 3,59-3,72 (м, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 4,01 (тд, 250х21мм, при 27Онм, ів-27,8хв).

У1-3,3, 9Уг-10,2, 1Н), 4,39-4,47 (м, 2Н), 4,58 (дд, ІН-ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) б 0,82-1,10 (м, 24Н),

У1-5,7, 927,5, 1Н), 4,79 (т, 99,9, 1Н), 5,03-5,14 (м, 1,11-1,72 (м, 22Н), 1,80-2,51 (м, 6Н), 2,56 (с, ЗН), 2Н), 6,84 (д, 9-8,4, 2Н), 7,04 (д, 9-7,8, 1Н), 7,08 (д, 2,84 (с, ЗН), 2,93 (м, 2Н), 3,14 (м, 2Н), 3,35 (дд, 9-84, 1Н), 7,36 (д, 9-9,0, 1Н), 7,45 (д, 9-10,2, 1Н), У1-44, до14,1, 1Н), 3,54-3,76 (м, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 7,51 (д, 9-10,2, 18). 3,91 (м, 2Н), 4,41 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,88 (м, 1Н),

Зб-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 180,24, 175,10, 4,98 (д, 125,3, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 5,19 (м, 1Н), 6,76 173,18, 171,14, 170,72, 170,42, 169,38, 168,73, (д, 9У12:8,7, 1Н), 6,84 (д, У1-8,7, 2Н), 7,08 (д, У1-8,7, 158,87, 130,60, 130,02, 114,33, 71,31, 70,50, 66,11, 2Н), 7,51 (д, 912:8,8, 1Н), 7,81 (д, 9У1-9,7, 1Н). 59,47, 57,42, 56,56, 55,51, 54,93, 53,84, 48,83, 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 11,59, 13,94, 14,34, 47,13, 41,94, 38,94, 35,67, 34,17, 33,63, 31,32, 15,49, 17,73, 18,77, 20,81, 22,14, 22,46, 22,90, 31,10, 29,96, 28,32, 27,25, 25,30, 25,05, 24,82, 23,60, 24,47, 24,69, 24,90, 27,08, 27,97, 30,14, 24,01, 253,22, 21,42, 19,88, 19,72, 11,25, 18,51, 30,40, 31,54, 33,53, 33,76, 34,02, 35,47, 38,62, 15,60, 14,32, 11,96. 39,40, 46,76, 48,28, 53,04, 55,26, 55,78, 55,90,

Е5БІ-МС Розрах. для СвоНвіМ7Оч1:: 955,60. 57,04, 65,84, 68,82, 70,72, 79,17, 114,07, 129,84,

Знайдено 956,8 (МН). 130,36, 158,61, 168,54, 169,51, 170,15, 170,41,

Приклад 66 171,12, 171,42, 173,86, 175,75.

Е5БІ-МС Розрах. для Св52НваМеОї2: 984,61. вини.

Знайдено (т/г): 985,8 (МАН). ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,82-1,10 (м, 24Н),

Приклад 68 1,12-1,50 (м, 18Н), 1,52-2,70 (м, ТОН), 2,56 (с, ЗН),

Синтез ізобутирил-Рго-ОВп 3,00-3,44 (м, 4Н), 3,08 (с, ЗН), 3,55-3,72 (м, 5Н)

І У 3,78 (с, ЗН), 4,00 (м, ЗН), 4,26 (м, 1Н), 4,62 (м, 2Н), 9. с сї о. о 4,86 (м, 1Н), 5,02 (д, 9У-5,3, 1Н), 5,30 (м, 2Н), 6,84

У Нне 00 мммосМ р (д, 3-9,0, 2Н), 7,07 (д, 9У-9,0, 2Н), 7,29 (д, 9-11,0,

Е Ух 1Н), 7,80 (д, 99,0, 1Н); 7,88 (д,1-11, 1Н).

Новин шо ізобутирил-Рго-ОВа 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 12,04, 14,44, 16,91,

До розчину Н-Рго-ОВп-НСЇІ (500мг, 2,07ммоль) 17,94, 18,96, 19,03, 19,15, 21,07, 21,59, 23,87, в ОСМ (10мл) при 0"С додають в атмосфері арго- 24,10, 24,89, 25,08, 26,04, 27,54, 28,21, 28,87, ну МММ (68Омкл, 6,21ммоль). Через 10хв. додають 30,33, 31,61, 32,64, 33,77, 34,24, 36,19, 39,07, ізобутирилхлорид (240мкл, 2,27ммоль), реакційній 39,33, 39,81, 46,87, 47,52, 48,45, 54,74, 55,49, суміші дають нагрітися до 20"С і перемішують 56,20, 57,08, 58,50, 66,41, 69,13, 71,48, 79.16, згод. Суміш фільтрують і фільтрат промивають 114,27, 130,30, 130,59, 158,80, 168,55, 169,88, послідовно водн. НСІ (15мл, їн) г водн. МансСОз 170,86, 171,06, 171,22, 173,63, 174,92, 176,19. (1Омл, нас.) і насиченим розчином солі (10мл), ЕБІ-МС Розрах. для С55Нв7М7О1з: 1053,64. потім сушать (Ма5О»4), фільтрують і концентрують Знайдено (т/з): 1054,6 (МН). при зниженому тиску, одержуючи 560мг (9895) вка- Приклад 71 заної в заголовку сполуки. КІ-0, 42 (гекс: ЕЮАс Синтез (МаїІр-(ізобутириліІ"-аплідину (9І5МРІ 1) 1:71). сма 'Н-ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) б 1,20-1,40 (2д, 6Н), й "г, У 1,90-2,35 (м, 4Н), 2,35 (кв, 1Н), 3,40-3,80 (м, 2Н), ее ос шок 4,30 (м, 1Н), 5,20 (м, 2Н), 7,40 (м, 5Н). ве; «нів сом т у

Приклад 69 Ш " ак

Синтез ізобутирил-Рго-ОН зна звтя о Слідуючи методиці, розробленій для синтезу й; На РЕ Мо, «Со 9ІЗНРІ1, виходячи з 5МРІ2 (10мг, 11,2мкмоль), ту Ух меон ї же вказану в заголовку сполуку (9мг, 7795) одержують іпобутирил-Ріо-ОВа нобутирил-РіЗОН у вигляді білої твердої речовини після очищення й ВЕРХ (НурегРгер РЕР 100 С18, ізократне співвід-

До розчину ізобутирил-Рго-ОВп /(430Омг, І І 1,б6ммоль) в дегазованому МеОН додають Ра/С оБОх1м пово з (витрата: 7мл/хв., (1095) (4Змг, 1095 м/м) і потім послідовно продува- 7 мм, при нм, їв-15,9хв.). : Н-ЯМР (З300МГц, СОСІз) б 0,82-1,01 (м, 24Н), ють сильним струменем Аг і пробулькують водень.

Я Я : у : 1,14-1,37 (м, 12Н), 1,148-2,35 (м, 8Н), 2,55 (с, ЗН),

Суміш перемішують в атмосфері Не 14год. і потім соті : 2,57-2,68 (м, 1Н), 2,77-2,83 (м, 1Н), 3,12 (с, ЗН), дегазують і фільтрують. Розчин концентрують і : 3,19-3,23 (м, 1Н), 3,35-3,41 (м, 2Н), 3,52-3,56 (м, залишок кристалізують МТВЕ/гекс, одержуючи о - : 1Н), 3,58-3,70 (м, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 4,03-4,13 (м, 14Омг (4895) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої 1Н), 4,33-4,35 (м, 1Н), 4,44-4,48 (м, 1Н), 4,55-4,66 рдої речовини. 1 (м, 2Н), 4,70-4,83 (м, 1Н), 5,35-5,39 (м, 2Н), 6,82 (д,

Н-ЯМР (З00МГуц, СОСІз) б 1,20 (м, 6Н), 1,90- 2,0 (м, ЗН), 2,50 (м, 1Н), 2,70 (кв, 1Н), 3,40-3,70 4-84, 2Н), 71.06 (д, 958,4, 2Н), 7,25 (уш.с, 2Н), 7.37 ; | (де | 7 | НИ (д, 10,5, 1Н), 7,46 (д, 4-8,7, 1Н), 7,60 (д, У-9,3, 1Н), (м, 2Н), 4,60 (дд, 1Н). 8,07 (уш.с, 1Н) дено (тику 186 (МЕН сенс; тв, Знає | 9С-ЯМР (75МГуц, СОСІз) 6 12,10, 14,44, 16,84,

Приклад 70 І 18,63, 18,95, 19,92, 21,91, 21,61, 23,91, 24,05, 8 т; 9 дппі 24,86, 25,00, 25,30, 26,06, 27,41, 28,33, 28,93,

Синтез (НемІ"-(ізобутирилі|"-аплідину (9ІЗНРІ 1) 3000, 31,76, 3265 3359, 3116, 3621. 3917, 4 "і суд 41,71, 42,19, 47,08, 47,57, 48,88, 54,37, 54,65, ра ка А 55,50, 56,15, 57,33, 58,70, 59,33, 66,45, 70,92, о о до ла В 71,54, 114,29, 130,28, 130,59, 158,82, 168,41, що в, г. 170,08, 170,52, 170,69, 171,03, 172,65, 173,80, еант 175,68, 176,42. вна2 .

До розчину ізобутирил-Рго-ОН (1омг, ЕЗІ-МС Розрах. для СввНввМвО із: 1052, 65. 5амкмоль) в ОСМ (150мкл) при 0"С додають Знайдено (т/г): 105,8 (МЕН).

ОІРСОЇ, (5мкл, З2мкмоль). Перемішування продо- Приклад 72 вжують боОхв. і потім суміш переносять в колбу, що Синтез 2-ММа-Рго-ОМе містить ЗНРІ2 (10мг, 11,2 моль) в ОСМ (150л). о, осст нови кММ го

Після 4год. при 2-4"С суміш розбавляють ОСМ тур Ма фнт 0 ОоМІОМЕ ій ди (2мл) і промивають послідовно водн. НСІ (мл, йна

Он), водн. Мансо»з (мл, нас.) і насиченим роз- н «на о гиувок гімаРО чином солі (мл), органічну фазу сушать (Маг25054), І | Щ фільтрують і концентрують. Залишок очищають Слідуючи методиці, розробленій для синтезу

ВЕРХ (НурегРгер РЕР 100 С18, ізократне співвід- 2, з 2-ММа-ОнН (261мг, 1,04ммоль), Н-Рго- ношення АСМ/НгО 85:15 (витрата: 7мл/хв., ОМе-НСІ (156,6мг, 0,94ммоль), вказану в заголов- 250х21мм, при 270нм, їн-13 і 14хв.), що дає ку сполуку (315мг, 8790) одержують у вигляді без- 9ІЗНРІ (Умг, 7295) у вигляді білої твердої речо- барвного масла після очищення РХ-діоксид крем-

нію (гекс.-ЕІОАс, градієнт 3:1-1:1). Не-0,42 (гекс.- 52,50, 54,96, 55,24, 55,25, 56,50, 57,17, 57,96,

ЕЮОАс 11). 62,53, 66,40, 67,93, 70,64, 81,37, 114,04, 127,89,

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,97 (т, 9-6,9, 2Н), 127,77, 128,32, 129,97, 130,29, 136,84, 156,72, 1,44 (секст., У-7,5, 2Н), 1,53-1,65 (м, 1Н), 1,68-1,77 158,55, 168,48, 169,36, 169,58, 170,52, 171,27, (м, 1Н), 1,82-2,09 (м, ЗН), 2,17-2,24 (м, 1Н), 3,43- 171,71, 172,54, 173,22,205,08. 3,80 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 4,45-4,55 (м, 2Н), 5,07 (с, ЕВІ-МС Розрах. для СвуНіооМеОїв: 1277,3, 2Н), 5,51 (д, 9-84, 1Н), 7,32-7,35 (м, 5Н). Знайдено (т/г): 1273,7 (МН).

Приклад 73 Приклад 75

Синтез ММа-Рго-ОН Синтез ІНімІ3-424-мМа-Рго|-аплідину шо тУ нти но. "х (ЗМУ5НРІ) че ур; Мн й Й ма оме во, рр, ло

ХАгувттооте днматтаон но мо "т с дві

До розчину 2-ММа-Рго-ОМе (Збмг, 99мкмоль) в й дей суміші ТГФ і МеОнН (13Омкл:13Омкл) при 02С до- виріз бння дають води. ГІОН (13Омкл, 1595 м/м). Після бгод. Слідуючи методиці, розробленій для синтезу перемішування реакційну суміш розподіляють між ЗАРІЛ, виходячи з ЗНРІ 2 (10мг, 11,2ммоль) і 2-

НгО (Змл) і діетиловим ефіром (Зх2мл). Органічну ММа-Рго-ОН (20мг, 5бмкмоль), вказану в заголовку фазу екстрагують потім МансоОз (Зх2мл). Об'єдна- сполуку (8мг, 6096) одержують у вигляді білої ні водні фази нейтралізують (рН-5) водн. НОСІ твердої речовини після очищення ВЕРХ (0,1н) і екстрагують ЕБО (ЗхЗмл). Органічну фазу (НурегРгер РЕР 100 С18, ізократне співвідношення сушать (Маг2504), фільтрують і концентрують, оде- АСМ/НгО 85:15 (витрата: 7мл/хв., 250х21мм, при ржуючи вказану в заголовку сполуку (Збмг, кільк.) у 270 нм, ін-26,7хВ.). вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) б 0,82-1,10 (м, 24Н), "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) б 0,96 (т, уУ-6,9, 2Н), 1,12-1,80 (м, 22Н), 1,82-2,35 (м, 6Н), 2,42 (м, 1Н), 1,41 (секст., 9-74, 2Н), 1,53-1,65-1,77 (м, 2Н), 1,82- 2,96 (с, ЗН), 2,96-3,38 (м, 4Н), 3,10 (с, ЗН), 3,48- 2,10 (м, ЗН), 2,17-2,24 (М, 1Н), 3,52-3,81 (м, 2Н), 3,72 (М, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 3,88 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 4,45-4,58 (м, 2Н), 5,07 (уш.с, 2Н), 5,81 (д, 4-84, 4,18 (м, 1Н), 4,47 (м, 1Н), 4,68 (м, 2Н), 4,87 (м, 1Н), 1Н), 7,30-7,35 (м, 5Н), 7,41 (уш.с, 1Н). 95,02 (д, 41-5,3, 1Н), 5,08 (м, 2Н), 5,28 (м, 1Н), 5,42

ЕВІ-МС Розрах. для СізНо«МгО5: 348,17. Знай- (м, 1Н), 6,10 (д, 9-8,3, 1Н), 6,84 (д, У-8,3, 2Н), 7,07 дено (т/г): 349,2 (МЕНУ». (д, 9У-8,3, 2Н), 7,31 (м, 6Н), 7,72 (д, 9У-4,3,1Н) 7,78

Приклад 74 (д, 9-87, 1Н).

Синтез (2ММа-Рго|-аплідину (ОМУ5АРІ 2) ПС-ЯМР (75МГу, СОС) б 12,06, 13,88, 14,22,

Ге; ме 16,85, 17,76, 18,89, 19,18, 21,12, 21,47, 23,72, ту лей 23,98, 25,08, 26,25, 27,57, 28,15, 28,79, 30,32, х ко в дво ш 31,61, 33,45, 33,72, 34,07, 35,95, 38,92, 39,59, ж ой вовй ут 39,90, 46,87, 47,44, 48,46, 52,76, 55,21, 55,49,

А і не 56,77, 57,17, 58,37, 66,41, 66,65, 69,22, 71,14, яка звані 79,07, 114,24, 127,87, 128,00, 128,56, 130,25,

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу 130,55, 157,00, 158,79, 168,82, 169,86, 170,36,

ЗАРІ1, виходячи з АРІ 2 (18мг, 19мкмоль) і 7- 170,58, 170,77, 171,30,171,86,173,28,174,94.....

ММа-Рго-ОН (З4мг, 97мкмоль), вказану в заголовку ЕЗІ-МО Розрах. для Се«НевМеОчв: 1216,7. знай- сполуку (1бмг, 6695) одержують у вигляді білої дене т/г: 1217,5 (МЖН)". твердої речовини опісля очищення ВЕРХ Приклад 76 в. (НурегРгер РЕР 100 С18, ізократне співвідношення Синтез (Мма-Рго) -аплідину (ЗМУЗАРІЛ)

АСМ/Н2гО 85:15 (витрата: 7мл/хв., 250х21мм, при "и 27Онм, ів-29хв.). х о "Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІ») б 0,84-0,96 (м, 27), поши тхно щі 1,12-1,85 (м, 19Н), 2,00-2,25 (м, 7Н), 2,30-2,40 (м, К. 7 т М вом 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,62 (дд, 41-10,5, Чет17,7, 1Н), тт 2,93 (д, 4,2, 1Н), 3,14 (с, ЗН), 3,14-3,20 (М, 1Н), | пнекня 3,28-3,34 (м, 2Н), 3,50-3,67 (м, АН), 3,77-3,80 (м, Дегазовану суміш 9МУЗАРІ2 /(10мг, 1н), 3,79 (с, зн), 3,82-3,91 (м, 1н), 4,00-4,17 (м, 7 8дмкмоль) І рас (ооо, 5Мг) в ІРА:НгО 2н), 427 (дд, У1-6,3, да2-13,2, 1н), 4,43-4,51 (м, (0,2мл:б, мл) насичують (і витримують при 1атм.) 2н), 4-58-4,63 (м, 1н), 4,69-4,75 (м, 1н), 4,77-4,82. газоподібним воднем при перемішуванні протягом (м, 1н), 5,07 (д, 1Н, 9У-12,9, 2Н), 513 (д, У12,9, 14год. Потім суміш фільтрують (тефлон, 0,45мкм) і 1н), 5,32-5,41 (м, 2н), 6,07 (д, У8,7, 1Н), 6,83 (д, концентрують у вакуумі, одержуючи вказану в за- 9-84, 2Н), 7,06 (д, 9-84, 2Н), 7,17 (д, 4-9,9, 1Н), головку сполуку (8,вмг, кільк.) у вигляді білої твер- 7,32 (м, 5Н), 7,83 (д, 9-9,0, 1Н). до! речовини. 1365-Я МР (75МГуц, СОсІз) б 11,68, 13,74, 14,56, Н-ЯМР (ЗООМГЦц, СОС») б 0,85-0,95 (м, 27Н), 15,24, 16,39, 16,85, 18,61, 20,94, 21,26, 23,34, 1,18-1,51 (м, 188), 1,50-2,45 (м, 7Н), 2,59-2,83 (м, 23,70, 24,76, 24,90, 25,02, 26,00, 27,17, 27,81, 1ТН), 2,57 (с, ЗН), 2,57-2,80 (м, ЗН), 2,81-2,95 (м, 28,54, 31,29, 31,40, 33,30, 33,85, 33,86, 36,19, 1Н), ЗЧ (с, ЗН), 815-340 (м, ЗН), 3,52-3,79 (м, 38,62, 38,84, 41,31, 46,91, 47,21, 49,38, 49,49, 4Н), 8,79 (с, ЗН), 445-452 (М, 1ТН), 4,61-4,65 (м, 1Н), 4,70-4,85 (м, 2Н), 5,17 (д, 9-3,3, 1Н), 5,36-5,39

(м, 2Н), 6,84 (д, 9-81, 2Н), 7,86 (д, 9-8,7, 2Н), 7,19 69,89, 71,42, 79,19, 82,66, 114,23, 130,36, 130,59, (д, 9У-10,2, 1Н), 7,82 (д, У-9,0, 1), 7,80-7,85 (м, 158,77, 168,43,469,86, 170,72, 171,01, 171,21, 1нН). 172,03, 173,62, 174,91.

Е5БТ-МС Розрах. для СвоНаоМеОчї«4: 1138,69, ЕБІ-МС Розрах. для СвоНеоМ?7Оїа5і: 1169,7.

Знайдено (т/г): 1193,7 (МаН)». Знайдено т/л: 1170,9 (МНУ».

Приклад 77 Приклад 79

Синтез ІНім-(ММа-Рго|"-аплідину (ОММ5НРІ1) Синтез ІНІМ-ІО-Гас(ютвом5)1І-аплідину чукомя сяж 9І ЗНРІ2(0 шо ув нена с - о і я уд ої що ше ж тю дек г Фо ра вер ен Й Ден нка злі ом ОКО «у поп од.

ВМувкРіо зівнюя са

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу вна І пило

ОМУ5АРІЛ, виходячи з 9ММОНРІ2 /(10мг, Слідуючи методиці, розробленій для синтезу 8,2мкмоль), вказану в заголовку сполуку (8мг, кі- ЗАРІЛ, виходячи з ЗНРІ2 (10мг, 11,2мкмоль) і (0)- льк.) одержують у вигляді білої твердої речовини. Іас (ОТВОМ5)-Рго-ОН (17мг, 5бмкмоль), вказану в

ІН-ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз») б 0,82-1,10 (м, ЗОН), заголовку сполуку (Умг, 6896) одержують у вигляді 1,12-1,85 (м, 22Н), 1,92-2,35 (м, 6Н), 2,42 (м, 1Н), білої твердої речовини після очищення ВЕРХ 2,56 (с, ЗН), 3,10-3,45 (м, 4Н), 3,10 (с, ЗН), 3,50- (Нурег Ргер РЕР 100 С18, градієнт АСМ/Н2гО 85:15- 3,70 (м, 5Н), 3,78 (с, ЗН), 3,82 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 100.0 в 10хв. (витрата: 7мл/хв., 250х21мм, при 4,26 (М, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4, 64 (м, 1Н), 4,88 (м, 1Н), 2тОнМ, ін-30,4хв.), 5,02 (д, У-5,3, 1Н), 5,32 (м, 2Н), 6,84 (д, У-8,3, 2Н), "Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз) б 0,03 (м, ЗН), 0,06 7,07 (д, 98,3, 2Н), 7,38 (д, 9-8,7, 1Н), 7,60 (д, (м, ЗН), 0,87 (с, 9Н), 0,82-1,10 (м, 24Н), 1,11-1,72 94,3, 1Н), 7,80 (д, 929,3, 1Н). (м, 18Н), 1,75-2,30 (м, 6Н), 2,41 (м, 1Н), 2,56 (с,

І36-ЯМР (75МГуц, СОСІз) б 12,03, 14,13, 14,30, ЗН), 3,00-3,40 (м, 5Н), 3,06 (с, ЗН), 3,56 (м, 1Н), 16,80, 17,81, 18,72, 19,15, 21,09, 21,55, 23,73, 3,65 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,90 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 23,96, 25,07, 26,16, 27,55, 28,17, 28,72, 29,91, 4,17 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 4,61 (м, 2Н), 30,33, 31,52, 33,80, 34,17, 36,00, 38,94, 39,51, 4,86 (м, 1Н), 5,00 (д, У-4,8, 1Н), 5,25 (м, 2Н), 6,84 39,84, 46,88, 47,51, 48,45, 55,01, 55,49, 56,91, (д, 4-83, 2Н), 7,07 (д, 928,3, 2Н), 7,29 (д, 959,7, 57,15, 58,10, 66,37, 69,17, 71,10, 79,12, 114,29, 1Н), 7,74 (д, 925,3, 1Н),7,87(д,;-9,7, 1Н). 130,21, 130,57, 158,82, 163,66, 168,91, 169,86, ЗС-ЯМР (75МГц, СОСІз) б -4,87, -4,84, 12,04, 170,38, 170,75, 170,82, 171,30, 173,22, 174,79. 14,38, 16,89, 17,94, 19,14, 20,24, 21,08, 21,60,

ЕБІ-МС Розрах. для СвеНеоМмеОїз: 1082,606, 23,85, 24,12, 24,90, 25,06, 25,13, 26,01, 26,53,

Знайдено т/л: 1083,7 (МН). 27,53, 27,83, 28,20, 30,33, 31,51, 33,76, 34,20,

Приклад 78 36,16, 38,99, 39,35, 39,82, 46,87, 47,02, 48,46,

Синтез ІНІМЕ-(-Га«отвом5)|-аплідину 54,79, 55,42, 55,48, 57,08, 57,18, 58,28, 66,39,

ІЗІ ЗНРІ2(ОІ 69,11, 71,43, 72,61, 79,18, 114,25, 130,29, 130,59, 158,79, 168,45, 169,86, 170,77, 170,81, 170,97, оч но о 171,20, 172,53, 173,67, 174,84. оч іш ех тоне шо Е5І-МС Розрах. для СвоНеоМ7Оч4абі: 1169,7. тв. чо" оси дк дв. Знайдено т/л: 1170,8 (МН)». г ото вдме Приклад 80 вивіз зівннізо Синтез іма!р-І--Сасотвом5)1І-аплідину

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу ІЗІ-ЗМРІ-2(О))

ЗАРІ 1, виходячи з 5НРІ2 (10мг, 11,2мкмоль) і ()- сн "б, сне

І ас(ОТвОМ5)-Рго-ОН (17мг, 5бмкмоль), вказану в У лвомх рак заголовку сполуку (9мг, 68965) одержують у вигляді у, зн кох бе хо білої твердої речовини після очищення ВЕРХ (Ну- тк Мо; о Мо, ї у регРгер РЕР 100 С18, градієнт АСМ/НгО 85:15 - вівутіз 100.0 в 10хв. (витрата: 7мл/хв., 250х21мм, при та й не 27ОнМ, їн-30 хв). Слідуючи методиці, розробленій для синтезу "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) 5 0,08 (с, ЗН), 0,10 (с, ЗАРІ, виходячи з ЗМРІ 2 (10мг, 11,2мкмоль) і ()- зн), 0,82-1,10 (м, 24Н), 1,11-1,72 (м, 18Н), 1,75- Гас(ОТВОМ5)-Рго-ОН (17мг, 5бмкмоль), вказану в 2,51 (м, 6Н), 2,41 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 3,00-3,40 (м, заголовку сполуку (Змг, 6835) одержують у вигляді

БН), 3,11 (с, ЗНУ, 3,53-3,82 (м, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 3,91 білої твердої речовини | після очищення ВЕРХ (м, 2Н), 4,02 (м, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 4,63 (НурегРгер РЕР 100 СТ18, ізократне співвідношення (м, 2н), 4,87 (м, 1н), 5,01 (д, У-а,8, 1н), 5,27 (м, деНео тях ритрата: Тмл/хв., 250х21мм, при 2Н), 6,84 (д, У-8,7, 2Н), 7,07 (д, 9-8,7, 2Н), 7,29 (д, НМ, АНТ охВ.). лет ТУ вз (д, вв, т тав (д, 9, тов "няМмР (00МГц, СОС) б 014 (с, 6Н), 0,71-

ІЗс-ЯМР (75МГЦ, СОС) 5 426, 4,12, 12,04, 1,06 (м, 27Н), 1,10-1,42 (м, ТОН), 1,43-1,84 (м, 8Н), 14,40, 16,91, 17,97, 19,14, 20,60, 21,11, 21,66, 1,85-2,40 (м, 11Н), 2,57 (с, ЗН), 2,80 (д, У-147, 1Н), 23,82, 24,11, 24,96, 25,08, 26,11, 26,37, 27,53, 315 (с, ЗН), 315-323 (м, 1Н), 3,33-3,42 (М, 2Н), 28,18, 28,37, 30,33, 31,69, 33,75, 34,19, 36,23, 3,54 (дд, 41-42, уЧа-10,8, 1Н), 3,58-3,69 (м, ЗН), 39,00, 39,36, 39,81, 46,87, 47,64, 48,45, 54,91, 3.79 (с, ЗН), 3,88-3,90 (м, 1Н), 405-412 (уш.т, 1Н), 5Б,37, 55,48, 56,81, 57,08, 58,37, 66,38, 69,14, 4,32 (уш.с, 1Н), 4,43-4,68 (м, 4Н), 4,77 (т, у5105,

1Н), 5,31-5,35 (м, 2Н), 6,83 (д, 9-84, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 3,37-3,42 (дд, 41-3,9, 92-43, 1Н), 4,61-4,68 (м, 98,7, 2Н), 7,39 (д, 959,9, 1Н), 7,45 (д, 9У-9,0, 1Н), ЗН), 3,69-3,76 (м, ЗН), 3,77 (м, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 7,60 (д, 9-10,5, 1Н), 7,83 (д, 9-45, 1Н). 3,90 (т, 97,8, 1Н), 3,97-4,07 (м, 1Н), 4,26 (м, тн), 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) б -4,67, -4,49, 11,84, 4,41 (кв, 9У-6,3, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 4,71 (м, 1Н), 4,86 14,13, 16,67, 18,19, 18,41, 19,68, 20,48, 21,15, (т, 910,7, 1), 5,01 (д, 9-48, 1Н), 5,21-5,37 (м, 21,40, 23,61, 23,92, 24,72, 24,80, 25,06, 25,88, 2Н), 6,83 (д, 9-8,3, 2Н), 7,06 (д, 9У-8,3, 2Н), 7,А1 (м, 26,24, 27,17, 28,04, 28,13, 29,78, 31,57, 33,33, 2Н), 7,77 (д, 959,2, 1Н). 33,81, 35,99, 38,84, 41,56, 41,95, 46,83, 47,52, ЕБІ-МС Розрах. для Св5аНае5ІМ7Ої4: 1055,62. 48,68, 54,09, 54,64, 55,26, 56,63, 57,13, 58,36, Знайдено: 1056,6 (МН). 59,12, 66,20, 70,10, 70,57, 71,27, 77,20, 114,01, Приклад 83 130,13, 130,36, 158,55, 168,09, 169,76, 170,07, Синтез (Маї!р-(--СасІ"-аплідину (ЗС8МРІЛ( 170,48, 170,77, 172,21, 172,33, 173,58, 175,45.

ЕВІ-МС Розрах. для СвеНаоМеОта: 1168,72. ня уд

Знайдено (т/зг): 11698 (МАН). в ве таж ча

Приклад 81 тт мив те т зу

Синтез ІНім-(-Гасі"-аплідину (95НРІ(О: ме де тамандарину А Слі уючі етодиці, розробле уми синтез речо ломх лідуючи методиці, леній для синтезу й ршеч х од 9І ЗНРІ1, виходячи з 9 5НРІ2(0) (5мг, ще Мей ж ще ТЕ шк ЧИ 4,Змкмоль), одержують вказану в заголовку сполу- оо -7 ку | ку (4мг, 8895) у вигляді білої твердої речовини, ра лим ОКХ після очищення флеш РХ (силікагель, град. ялин Жака ОоСМгМеон 195-595).

До розчину 9І5НРІЗ(І) (16мг, 14мкмоль) в "Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,82-1,02 (м, 18Н),

ТГФ (500мкл. безв.) при 0"С в атмосфері Аг дода- 1,16-1,42 (м, 4Н), 1,32 (д, 9-3,0, ЗН), 1,40 (д, 9-66, ють ТВАЕ (50мкл, 1М в ТГФ). Після год. при 2276 ЗН), 1,56-1,83 (м, 8Н), 1,95-2,34 (м, 11Н), 2,58 (с, суміш концентрують у вакуумі і сирий продукт ЗН), 2,84 (д, 9-14,7, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 3,15-3,23 (м, очищають флеш РХ (силікагель, град. ОСМ: МеОон 1Н), 3,36-3,42 (м, 1Н), 3,55 (дд, 91-9,0, 9д2-10,5, 195-595), одержуючи вказану в заголовку сполуку 2Н), 3,64-3,66 (м, ЗН), 3,95 (дд, У1- 3,3, 929,9, 1Н), (81Змг, 88905) у вигляді білої твердої речовини. 4,08 (тд, 9У1-7,5, 92-17, 1Н), 4,32 (уш.с, 1Н), 4,41

Експериментальні дані опубліковані: Репісаї, (дд, 91-6,6, 9аг-9,9, 1Н), 4,48 (дд, 9У1-5,І, 9Уа-10,5,

МУ. еї аг. Огуд. Спет. 2000, 65, 782-792. 1Н), 4,61 (дд, 4У1-6,0, д2-6,6, 1Н), 4,69-4,80 (м, 2Н),

ІН-ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) б 0,82-0,96 (м, 18Н), 5,29-5,35 (м, 1Н), 5,57 (м, 1Н), 6,84 (д, У-8,І, 2Н), 1,02 (д, 93,4, ЗН), 1,04 (д, 9-34, ЗН), 1,14-2,28 (м, 7,08 (д, 9-8,7, 2Н), 7,37 (д, 9-3,9, 1Н), 7,40 (д, 14Н), 1,24 (с, ЗН), 1,34 (д, 9-68, ЗН), 1,43 (д, 9-68, 925,4, 1Н), 7,60 (д, 9У-10,8, 1Н), 7,72 (д, 9У23,9, 1Н).

ЗН), 2,44 (дд, 41-78, 9д2-17,І, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 3,00 ЕБІ-МС Розрах. для Св54НвєМеОт1з: 105463. (уш. с, 1Н), 3,10 (с, ЗН), 3,14-3,31 (м, 2Н), 3,37-3,43 Знайдено: 1055,8 (МН). (м, 2Н), 3,56-3,72 (м, 5Н), 3,79 (с, ЗН), 3,90 (т, Синтез спіро(4 4|Інонанового фрагмента: 9У-7,8, 1Н), 4,02 (дт, 9У1-3,4, 929,8, 1Н), 4,25 (д, Приклад 84 93,9, 1Н), 4,30 (т, 9-6,8, 1Н), 4,37 (дд, У1-7,3, Синтез М-К2В)-2-аліл-М-(трет- .Щ2х8,3, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,71 (т, 9-74, 1Н), 4,87 (т, бутоксикарбоніл)проліл|Ю-лейцину (9) 911,2, 1Н), 5,03 (д, 9-4, 9, 1Н), 5,29 (дд, 41-34, р е дат, 1Н), 5,42 (м, 1Н), 6,83 (д, 9У-8,3, 2Н), То сх 4 ви ОВНС Сх сови (д, У-8,3, 2Н), 7,34 (д, 9-9,8, 1Н), 7,48 (д, 9-54, мбтеен о и ТИ І 1Н), 7,76 (д, 99,8, 1Н). Вос НОлирссММ бос

ЕБІ-МС Розрах. для С5аНе5М7Оч:: 1055,6. в а

Знайдено: 1056,7 (Ман).

Приклад 82 До охолодженого (072) розчину 8 (1,53Гг,

Синтез (Німр-(О-І асі"-аплідину (ЗІ.5НРІ1(О)) бммоль) в безв. ОСМ (ЗЗмл) в атмосфері аргону оме додають: НОАї (980мг, 1,2ммоль), О-Їец-

Є Ж ОВпортзОН о (2,65г, 12ммоль), МММ (1,21г, ме - яв, му ї 12ммоль) і ОСС (1,48г, 7,2ммоль). Суміш перемі- теля чн ку --- он зу шують 2год. при 0"С і потім 12год. при к.т.; дода- й в, у вжв й га ють додаткову кількість О-І еи-ОВп.рт5он (0,66г, вні» ФівНРІл) Зммоль) і МММ (0,30г, Зммоль) і суміш перемішу-

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу ють ще Згод. Суміш фільтрують і розчинник конце- 9І5НРІ (1), виходячи з 9І5НРІ2(0) (20мг, нтрують у вакуумі. Залишок розчиняють в ЕЮАс 17мкмоль) і ТВАЕ (50мкл, 1М в ТГФ), одержують (ЗОмл) і промивають послідовно МансСоОз (2х25мл, вказану в заголовку сполуку (14мг, 7895) у вигляді нас), лимонною кислотою (2х25мл, 1090) і насиче- білої твердої речовини, після очищення флеш РХ ним розчином солі (25мл). Органічний розчин су- (силікагель, град. ОСМ:Меон 196-595). шать (Ма5О4) і концентрують при зниженому тис-

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,78-1,08 (м, 18Н), ку. Залишок очищають РХ-діоксид кремнію (гекс.- 1,02 (д, 9-3,9, ЗН), 1,04 (д, 9-34, ЗН), 1,10-2,36 (м, ЕЮАс, 6:11), одержуючи 9 (2,63г, 9695) у вигляді 14Н), 1,20 (д, 9-6,3, ЗН), 1,34 (д, 9-6,3, ЗН), 1,37 (д, безбарвного масла. (одо"9 12,42 (с 1, МеОН). ВЕРХ 96,3, ЗН), 2,38-2,50 (дд, 9У1-7,8, 9д2т17,5, 1Н), 2,56 (колонка Вопадараск Сів (Умагег5), 10м, 3,9х300мм, (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 3,13-3,20 (м, 1Н), 3,22-3,28 (м, витрата: Імл/хв., при 214нм, елюент САМ/0,0590

ТЕА (40:60)) (ї-9,08хв.|.

ІН-ЯМР (З300МГц, ДМСО-йв) б 0,86 (м, 6Н), МК ово мевн. г тЕА на ОВ 1,37 (с, 9Н), 1,55-1,72 (м, 5Н), 2,00 (м, 2Н), 2,64 (м, Гашо н х- 1Н), 2,86 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 4,41 (м, Бас 9 ТРА й м (м, 4Н), 5,63-5,72 (м, 1Н), 7,28-7,35 До розчину 10 (430мг, 0,93ммоль) в ТРА

М . . ' (ІОмл) додають Мавна (10бмг, 2,8ммоль). Суміш ""С-ЯМР (75МГу, ацетон-ов) 5 21,6, 22,8, 24,6, перемішують 2год. і потім реакційну суміш концен- 28,3, 34,7, 38,2, 41,3, 49,38, 51,0, 66,9, 69,7, 80,1, трують при зниженому тиску. Залишок розподіля- 119,1, 128,3, 132,7, 153,9, 172,8. ють між НгО (5мл) І ОСМ (20мл). Органічну фазу

Посилання, синтез 8: а) бЗеебваси, О. єї а. у. сушать (Ма»50») і концентрують у вакуумі, одер-

Ат. Спегп. ос. 1983, 105, 5390-5398. 5) Сепіп, М. жуючи 11 у вигляді оранжевого масла (318Ммг, кі-

У. ета. У. Огу, Спет. 1993, 58, 2334-2337. 20415 (с 1. Меон '

Приклад 85 пеюАНЯМР збоМг й де) б 0,91 (м, 6Н

Синтез (58,885)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-7- 150 (м Ін) їй вв кПрофних о), 11272 Нк вну

І(1А)-1-бензилоксикарбоніл-3-метилбутилі-8- 3 48-3 72 (м в) 4 74 (дд лев, д-15 18) 518 (с, гідрокси-б-оксо-1,7-діазаспіро(4.АІнонану (10) 2н) 737 (м, БН)) ' ' " ' т ' в | А ІЗС-ЯМР (75МГЦ, ацетон-ав) 5 21,2, 23,2, 23,9 гу г пово бок кох -4 СІ | гух дея ц, ац в) зе. зе. 3,

І фонове пер ин а хх. 25,5, 30,2, 34,6, 38,0, 42,2, 46,6, 53,9, 67,6, 69,6, й х лит лише | їе 9 129,3, 161,1, 161,6, 170,9, 172,6. з з ЕБТ -МС Розрах. для СгоНовМ2Оз: 344,21.

До розчину 9 (1,56г, 3,42ммоль) в мМеон/нго Знайдено т/7: 345,3 (МАН). (21, 108мл) в атмосфері аргону додають розчин Приклад 87

О5О» (2,595 м/м, 2,9мл) в трет-бутанолі. Перемішу- Синтез (58)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-7-((18)- вання продовжують ще 10Охв. і додають МаЇО4 1-карбокси-3-метилбутил|-6б-оксо-1,7- (2,195г, 10,Зммоль). Після 24год. перемішування діазаспіро(4.4|Інонану (12) реакційну суміш розбавляють НгО (100мл) і екст- - 5 рагують ВІОАСс (Зх5Омл). Об'єднані органічні екст- чис Ме Гай ракти промивають насиченим розчином солі НА онзом бос 9 (5Омл), сушать (Маг2504) і концентрують при зни- я 12 женому тиску. Залишок очищають РХ-діоксид кре- До розчину 11 (150мг, 0,44ммоль) в АСМ (5мл) мнію (гекс. - ЕТОАс, градієнт 80:20-0:10095), одер- додають при перемішуванні пентагідрат тетраме- жуючи діастереомери 10а і 106 (разом: 1,17г, 7695) тиламонійгідроксиду (158мг, 0,87ммоль) і Восго у вигляді білої твердої речовини. (144мг, О,6бммоль). Після бгод. додають додатко- 1ба: ВЕРХ |Соіштп Момараск Сів (УМаїегв), ву кількість ТМАН.5 НгО (158мг) і ВосгО (192мгГ). 3,9х150мм, б -1мл/хв., Х214нм, елюент: Реакційну суміш перемішують 2 год. і потім розпо-

СНзСМ/0,0595 ТЕА, (40/60)| ін-14,45хв. Т.пл.: 140- діляють між НгО (10мл) і ОСМ (25мл). Водну фазу 14126. (оЧо29 -А4? (с 1, МеОН). ліофілізують і очищають РХ-діоксид кремнію

ІН-ЯМР (З300МГЦц, ацетон-йє) б 0,90 (м, 6Н), (ОСМ-Меон, градієнт 92:8-60:40), одержуючи 12 1,29 (с, 9Н), 1,64-2,30 (м, 9Н); 2,68 Ідд, 1Н, 1-6, (100мг, 64905) у вигляді білої твердої речовини.

Уге13, 1Н), 3,37 (м, 2Н), 4,51 (дд, 1Н), 5,13 (д, 9215, Приклад 88 2Н), 5,79 (т, 925, 2Н), 7,40 (м, 5Н). Синтез (58)-1-(ізобутирил)-7-Ц1 В)-1- 130-ЯМР (75МГЦ, ацетон-дв) б 21,8, 23,8, 241, бензилоксикарбоніл-З-метилбутил|-6б-оксо-1,7- 24,9, 28,5, 39,6, 40,8, 41,5, 48,5, 66,8, 79,4, 79,8, діазаспіро|4.4|нонану (13) 81,2, 129,1, 129,3, 128,6, 171,7, 172,0. ї З

ЕВІ-МС Розрах. для Сг5НзвМ2Ов: 460,26. Знай- ре Пс У дено ту/ 2: 483,4 (Ма-Ма)". но ТЕКА! СНасЇ» о 09 100: ВЕРХ |Соіштп Момараск Сів (М/аегв), ТРА м з 3,9х150 мм, -Тмл/хв, ла14нМ, елюент: До розчину 11 (169мг, 0,49ммоль) в безв. ОСМ

СНІСМ/О,ОБль ТЕА, (40/60)) ів-18,75хв. Т.пл.: 134- (1омл) при ОС в атмосфері аргону додають ТЕА 13570. (до 726 (с 1,2, МЕОН). (199мг, 1,96ммоль), ОМАР (бмг, 0,049ммоль) і,

Н-ЯМР (З300МГц, СОСІз) б 0,90 (6Н, м), 1,40 краплями, ізобутирилхлорид (104мг, 0,98ммоль). (ЗН, з), 1,50-2,60 (ЗН, м), 3,40 (2Н, м), 4,20-5,40 Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної (БН, м), 7,40 (5Н, м). температури і перемішують 24 год. Сирий продукт

С-ЯМР (75МГЦ, ацетон-дв) б 21,3, 23,2, 241, розподіляють між НгО (1Омл) і ОСМ (1Омл). Орга- 24,9, 28,3, 38,9, 40,2, 42,5, 47,9, 53,2, 66,8, 77,5, нічну фазу промивають насиченим розчином солі 79,4, 80,6, 129,1, 171,2, 1741. й (1Омл), сушать (Ма»5О») і концентрують у вакуумі.

ЕБІ-МС Розрах. для Со5НзеМ2гОв: 460,25. Знай- Чисту сполуку 13 (15Омг, 74905) у вигляді білої дено т/2: 483, 5 (Ме Ма)". твердої речовини одержують після РХ-діоксид

Приклад 86 | кремнію (гекс-КОАс, градієнт 60:40-0:100).

Синтез / (5Н8)-7-І(128)-1-бензилоксикарбоніл-3- ВЕРХ |Соштп Момараск Сів / (Маїегв), метилбутил|-6-оксо-1 7-діазаспіро|4.4|нонану У 3,9х150мм, б-1мл/хв., Х-214НнМ, елюент: вигляді трифторацетатної солі (11) СНЗСМ/О,0595 ТРА, (50/50)) їв-4,50хв. Т.пл.: 8720.

ІсЧОот9,6 (с 1,4, МЕОН).

ІТН-ЯМР (З00МГц, СОС») б 0,90 (2д, 9-7, 6Н), 1,09-1,12 (г2д, 6Н), 1,37 (септет, У-6, 1Н), 1,61-2,10

(м, 7Н), 2,64 (м, 2Н), 3,14 (дд, У1-9, 92217, 1Н), 3,64 ну в заголовку сполуку (70мг, 5090) у вигляді без- (м, ЗН), 4,85 (дд, 91-95, 92-10, 1Н), 5,14 (д, 9-6, 2Н), барвного масла, після очищення РХ (силікагель, 7,32 (м, 5Н). гекс.-ЕОАс, 2:1). ВЕРХ |Соїштп Момараск Сів

ІЗ3Б-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 18,6, 18,7, 21,2, (умаїегв), 3,9х150мм, б-1мл/хв., Х-214нм, елюент: 23,1, 24,0, 24,8, 29,5, 32,5, 35,7, 37,6, 40,5, 47,8, АСМ/О,0595 ТРА, (25/75)). Не-6,38хв. 52,7, 66,7, 76,3, 170,8, 174,3, 174,9. ІЄН-ЯМР (200мгц, СОСІз) б 0,91 (т, 9у-6, 6Н),

Е5І-МС Розрах. для СгаНзаМ2Ол: 414,25. Знай- 1,44 (м, 1Н), 1,64-1,93 (м, 5Н), 1,93 (с, ЗН), 1,96- дено т/: 415,4 (МН). 2,12 (м, 2Н), 2,78 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,56-3,68 (м,

Приклад 89 ЗН), 4,80 і 4,77 (2д, 9-10, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 5,19 (д,

Синтез (58)-1-(пірувіл)-7-((1 В)-1- 99, 2Н), 7,32 (м, 5Н). бензилоксикарбоніл-З-метилбутил|-6-оксо-1,7- ІЗ0-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 19,8, 21,4, 23,0, діазаспіро(4.А|нонану (14) 24,2, 24,9, 29,9, 37,1, 37,7, 41,1, 50,2, 53,2, 66,6, а; сохва сньсососі ве; согво ог 116,9, 128,1, 128,3, 128,4, 135,0, 141,7, 170,7, но хо ТЕАЛОМАР/ ОСМ о хе ЕВІ-МС Розрах. для СгаНзоМ2Оя: 412,24. Знай- т у и дено т/: 413,3 (МЕНУ". ше Приклад 91

Пірувілхлорид одержують за методикою, опи- Синтез (58)-1-(ізобутил)-7-(18)-1-карбокси-3- саною в літературі (Рапваге, З.М; Спапа Н.В. метилбутил|-6-оксо-1,7-діазаспіро(4.4|нонану (16) "Авуттейіс Айуїайоп апа гедисійоп оп ап - т

Ерпедііпе-Оепмей Тетріаїє: БЗіегеозеїесіїме райо Ре Мак ко зупіпезіз ої а-Нуайгоху Асід5 і Оегімайме5" У. Огд. зро? меон зр»

Спет. 1998, 63, 4120-4124). а,а- «з 16

Дихлорметилметиловий ефір (188мг, 1,57ммоль) Дегазований розчин 13 (134мг, 0,32ммоль) в додають до піровиноградної кислоти (115мг, метанолі, що містить 1095 Ра/с (27мг), гідрують 1,91ммоль). Реакційну суміш перемішують 2охв. і при 16фунт/кв.дюйм протягом 24год. Суміш фільт- одержаний розчин нагрівають до 50-55 Сі потім рують через подушку з целіту і фільтрований роз- перемішують додатково ЗОхв. Реакційну суміш чин концентрують при зниженому тиску, одержую- залишають охолоджуватися до кімнатної темпера- чи 16 (100мг, 9595) у вигляді безбарвного масла. тури і додають ОСМ (Змл). Т.пл. 68-692С. (од»об-22 (с 1,1, Меон).

До розчину 11 (150мг, 0,3Зммоль) в безв. ОСМ 'Н-ЯМР (З00МГЦ, ацетон-дє) б 0,87-0,91 (2д (мл) при 0"С в атмосфері аргону додають ТЕА Чет, вн), 1,09-1712 (2д ЄН), 1,46 (м 19) 1 70 (м, (200мг, 1,9д8ммоль), ОМАР (4мг, 0,03Зммоль) і сві- 2н), 1 90-2 10 (м 5Н) 249 (м 18), 2 70 (м 18), жоприготований розчин пірувілхлориду при 0"с. 330 (м 1н) 3 49 (дт л-8 до 18) 3 81-3 75 (м,

Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної 2н) 4 71 (дд л-5 ТИ 1н). ! шо ! ! температури і перемішують бгод. Сирий продукт зс-яМР (75МГц СОС) 5164 166. 211/23 промивають послідовно лимонною кислотою (5мл, 0. 24.3. 25.0, 30,8 32 в. 36.6. 36 9 40 в. АВ 0. 53 А. 1095), водн. Мансо» нас. (5мл) і насиченим розчи- 675 74 8 17429. 1762 нина ном солі (змл). Органічну фазу сушать (Ма»5О») і "ЕВІ-МС Розрах. для Сі7НоавМ2Ог: 324,20. Знай- концентрують. Чисту сполуку 14 (77мг, 5695), у дено: 323,3 (М-1)" І ! вигляді масла, одержують після РХ-діоксид крем- Приклад 92 І нію (гекс.-ЩОАС, 1:35). Синтез (58)-1-(пірувіл)-7-(1 8)-1-карбокси-3-

ВЕРХ (Соїмтп Момараск Стів (У/аїегв), метилбутилі-6-оксо-1,7-діазаспіро|4.А|нонану (17) 3,9х150мм, О-мл/хв., ХЕ214нм, елюент: - --О-

АСМ/О,0595 ТЕА, (50/50)) ів-5,87 і 6,72хв. на бова Мао РА(С) ху 1ІН-ЯМР (200мгц, СОСІ») б 0,92 і 0,95 (2д, 9-6, оо хе меон вій 6Н); 1,42 (м, 1Н); 1,61-2,39 (м, 7Н), 2,44 (с, ЗН), м 11 2,11 (м, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 3,56-3,78 (м, 2Н), 3,92 (м, Дегазований розчин 14 (79мг, 0,2бммоль) в 1Н), 4,67 і 4,85 (дд, Уе-6, 92-10, 1Н), 5,21 (с, 2Н), метанолі (20мл), що містить Ра/с (1095, 22мг), гід- 7,34 (м, ЗН). рують при атмосферному тиску 45хв. Фільтрова-

С-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 21,2, 23,0, 24,4, ний розчин концентрують при зниженому тиску, 24,8, 26,4, 29,3, 35,6, 37,3, 40,7, 48,9, 53,0, 66,8, одержуючи 17 (79мг, 95905) у вигляді білої твердої 68,6, 135,0, 166,0, 170,8, 173,0, 198,0. й речовини. ВЕРХ |Соіштп Момараск Сів (УМаїегв),

Е5І-МО Розрах. для СгзНзоМгОв: 414,22. Знай- 3, о9х150мм, ж 1мМл/хв., Х-214нМ, елюент: дено т/г: 415,4 (МУНУ. АСМ/О,0595 ТЕА, (20/80)|. Ні-13,14хв.

Приклад 90 . "Н-ЯМР (200мгц, СОСІз) 5 0,93 (м, 6Н), 1,43 (м,

Синтез (5К)-1-(2-метилакрилоїл)-7-Ц1 А8)-1- 1Н), 1,71-2,22 (м, 7Н), 2,34 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,74 бензилоксикарбоніл-З-метилбутил|-6-оксо-1,7- (м 1н) 3 31 (м 1) 374 (м 2н) З 92 (м, 1н), 4 80 діазаспіро(4.4|Інонану(15) (дд, 1-6, ден, 1н), 707 (уш.с, 1н). ! шо о. сови 0 сніс(снусОсі о; сова С-ЯМР (200мгц, СОСІз) б 21,3, 232, 24,

В що ТЕА / ОМАР СМ 5 ще 25,1, 27,1, 29,9, 36,0, 37,0, 41,0, 49,3, 53,6, 69,1,

ЛЕА 162,1,172,7, 173,7, 197,5. " 18 ЕВІ-МС Розрах. для СгзНзоМ2гОв: 324,17, Знай-

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу дено т/л: 325,1 (Ма-Н)". 13, виходячи з 11 (200мг, 0,4З3ммоль) і метилакри- Приклад 93 поїлхлориду (89мг, 0,8бммоль), одержують вказа- Синтез (58)-1-(2-метилакрилоїл)-7-((1 8)-1-

карбокси-З-метилбутил|-6-оксо-1,7- 66,86, 68,34, 70,53, 80,75, 81,93, 114,33, 130,23, діазаспіро(4.А|нонану (18) 130,54, 168,08, 169,83, 170,18, 170,80, 171,43,

ЕМ сови Сх сін 172,55, 175,04,205,04. що, тя - У ЕВІ-МС Розрах. для СвоНезМ'Оїв: 11517. й 9 мон Знайдено т/»: 1152,4 (МеН)". 18 18 й Приклад 95

До розчину 15 (б5мг, 0,1бммоль) в метанолі Синтез (НІМР-(58)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-7- (2,5мл) додають водн. Маон (1,бмл, їн) ії. Нго (1 В)-1-карбокси-3-метилбутил|-6-оксо-1,7- (1,вбмл) і суміш перемішують при кімнатній темпе- діазаспіро(4.4|нонані|"2-аплідину (ЗЗВ5НРІ 1) ратурі тТгод. Одержану суміш концентрують при те о . зниженому тиску і залишок розподіляють між НгО С АК з ДЖ (20мл) і ОСМ (20мл). Водну фазу підкислюють до чес Й У, й ві о рн-2 за допомогою водн. НСІ (10мл, 0, 1н) і екст- їх, Щі, пктивкаю щ; щі рагують ОСМ (Зх20мл). Об'єднані органічні фази ее снеки ті кю, промивають насиченим розчином солі (25мл), су- А -е ро шать (Маг5054) і концентрують при зниженому тис- ях ! внвннм ку, одержуючи 18 (44мг, 8595) у вигляді білої твер- Слідуючи методиці, розробленій для синтезу дої речовини. ВЕРХ (Соїштп Момараск Сів ЗАРІЗ3, виходячи з 5НРІ 4 (10мг, 1Змкмоль), 12 (умаїегв), 3,9х150мм, б-1млі/хв., А-214нм, елюент: (5мг, 14мкмоль), НАТО (14мг), НОАЇ (5мг), МММ

АСМ/О,0595 ТЕА, (25/75)) В-6,38хв. (бмкл), ОСМ (15О0мкл) і ДМФ (5Омкл), вказану в "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз) б 0,86 (д, 9-5, ЗН), заголовку сполуку (1Омг, тор) одержують у вигля- 0,89 (д, 9-5, ЗН), 1,42 (мМ, 1Н), 1,55-2,25 (м, 8Н), ді білої твердої речовини після очищення ВЕРХ 2,56 (м, 1Н), 3,19-3,44 (м, 2Н), 3,57-3,67 (м, 2Н), (НурегРгер РЕР 100 С18, ізократне співвідношення 4,78 (д, 9-11, 1Н), 4,82 (д, 9-11, 1Н), 5,18 (д, 9-6, АСМ/Н2гО 85:15 (витрата: 7мл/хв., 250х21мм, при 2н). 217Онм, ч-28,1хВ.).

ІЗС-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 19,5, 21,2, 2311, ІТН-ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) б 0,80-1,07 (м, 24Н), 24,2, 25,1, 30,9, 36,5, 37,6, 40,9, 50,5, 53,7, 67,5, 1,08-1-67 (м, 12Н), 1,48 (с, ЗН), 1,68-2,30 (м, ТОН), 117,5, 140,6, 170,8, 1745. 2,А1 (м, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 2,68 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н),

Е8І-МС Розрах. для Сі7НоєМгО»: 322,19. Знай- 3,07-3,40 (м, 4Н), 3,42-3,72 (м, 6Н), 3,78 (с, ЗН), дено: 323,2 (МН). 3,90 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 4,29 (м, 1Н), 4,63 (м, 1Н),

Приклад 94 4,77 (м, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 5,02 (д, 9-48, 1Н), 5,25

Синтез ((58)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-7-Ц1 В)- (м, 1Н), 6,84 (д, У-8,3, 2Н), 7,07 (д, У-8,3, 2Н), 7,31 1-карбокси-3-метилбутил|-6-оксо-1,7- (д, 9У-9,7, 1Н), 7,50 (д, 9-5,8, 1Н), 7,85 (д, 9-97, діазаспіро(4.АІнонан" Заплідину (9ЗЗВ5АРІ 1) ТНУ. ві й ЗБ-ЯМР (75МГуц, СОСІз) б 12,07, 14,25, 1712, го, 17,92, 19,15, 21,11, 21,18, 23,80, 24,00, 24,06, мое т щ 24,86, 25,08, 25,15, 27,58, 28,21, 28,82, 30,33,

Я налив е 31,18, 33,78, 34,28, 35,77, 36,65, 39,07, 39,45, вся па вих Бої ох 39,86, 46,91, 48,14, 48,47, 52,62, 55,49, 57,13, і 58,42, 66,36, 66,80, 69,14, 70,84, 79,19, 80,55, затія звавАРія 114,27, 130,29, 130,59, 154,12, 158,81, 168,25,

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу 169,84, 170,72, 170,80, 170,90, 171,25, 174,89,

ЗАРІЗ, виходячи з 5АРІ4 (10мг, 1Змкмоль), 12 Е5І-МС Розрах. для С57ПвоеН?О11 1095,6. Знай- (5мг, 14мкмоль), НАТО (12,4мг), НОАЇї (4,5мГг), дено т/2: 1096,9 (МН).

МММ (3,Змкл), ОСМ (14Омкл) і ДМФ (7Омкл), вка- Приклад 96 зану в заголовку сполуку (11мг, 7395) одержують у Синтез (5А)-1-(ізобутирил)-7-((1 2)-1-карбокси- вигляді білої твердої речовини після очищення З-метилбутил|-6-оксо-1,7-діазаспіро(4.А|Інонані"

ВЕРХ (НурегРгер РЕР 100 С18, ізократне співвід- заплідину (95І5АРІ 1) ношення АСМ/НгО 85:15 (витрата: 7мл/хв., ей ДУ 250х21мм, при 27О0нм, Кі-ЗОхв.). ев ДК Я «гій ЖЕ

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,85-0,97 (м, 24Н), пе я ре рі 1,19-1,34 (м, 18Н), 1,48 (с, 9Н), 1,50-2,20 (м, 6Н), м иа оЖжжко ок пен г 2,32-2,36 (м, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,58-2,72 (м, 2Н), т во схе "фе КД У чЕ, 2,97-3,08 (м, 1Н), 3,10-3,22 (М, ЗН), 3,34 (дд, 1Н, жо ДИ 9У-3,9, 13,8), 3,46-3,79 (м, 6Н), 3,79 (с, ЗН), 4,03- яко 4,12 (м, 2Н), 4,28 (дд, 1Н, 9-6, 6, 13,2), 4,57-4,63 Слідуючи методиці, розробленої для синтезу (м, 2Н), 4,79-4,88 (м, 2Н), 5,15 (д, 1Н, 953,3), 5,21- ЗАРІ 3, виходячи з БАРІ 4 (11мг, 12,9мкмоль), 16 5,23 (м, 1Н), 6,84 (д, 2Н, 9У-8,4), 7,07 (д, 2Н, 9У-8,7), (мг, 154мкмоль), НАТО (14мг), НОАЇ (5мг), МММ 7,28 (д, 1Н, 92-10,8), 7,79 (д, 1Н, 9У-6,6), 7,82 (д, 1Н, (З,бмкл), ОСМ (155мкл) і ДМФ (7д8мкл), вказану в 9 -9,9). заголовку сполуку (10мг, 6990) одержують у вигля- 130-ЯМР (75МГц, СОСІ»з) б 11,66, 15,21, 15,43, ді білої твердої речовини після очищення ВЕРХ 16,79, 17,23, 18,69, 18,77, 21,24, 23,67, 23,95, (НурегРгер РЕР 100 С18, ізократне співвідношення 24,10, 24,90, 25,10, 25,38, 27,04, 28,23, 28,75, АСМ/НгО 85:15 (витрата: 7мл/хв., 250х21мм, при 29,93, 31,61, 34,50, 33,88, 34,16, 36,20, 36,57, 27Онм, ів-19хв.). 38,76, 39,09, 39,78, 41,29, 47,27, 47,76, 49,60, "Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,86-1,00 (м, 24Н), 49,96, 52,66, 55,50, 56,26, 57,38, 58,18, 66,74, 1,12 (д, 9-6,9, ЗН), 1,18 (д, 9-66, ЗН), 1,34 (т,

9-6,6, 2Н), 0,90-1,30 (м, 7Н), 1,56-2,25 (м, 16Н), білої твердої речовини після очищення ВЕРХ (Ну- 2,30-2,80 (м, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 2,95-3,06 (м, 1), регРгер РЕР 100 С18, ізократне співвідношення 3,15-3,25 (м, ЗН), 3,65 (дд, 1Н), 3,52-3,79 (м, 6Н), АСМ/НгО 85:15 (витрата: 7мл/хв., 250х21мм, при 3,79 (с, ЗН), 3,98-4,15 (м, 1Н), 4,28 (дд, 41-6,6, 217Онм, ів-14 4хв.). уЩ210,3, 1Н), 4,59 (м, 2Н), 4,79-4,85 (м, 2Н), 5,17 (д, ІТН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,90-1,00 (м, 24Н), 93,6, 1), 5,40-5,44 (м, 1Н), 6,84 (д, 9-84, 2Н), 1,05-1,40 (м, 12Н), 1,40-2,25 (м, 16Н), 2,27-2,А41 (м, 7,06 (д, 9-8,7, 2Н), 7,24 (д, 9-11,1, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 2,42-2,70 (м, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 2,92-2,98 (м, 99,3, 1Н), 8,56 (д, 9-51, 1Н). 1Н), 3,12-3-38 (м, 4Н), 3,54-3,78 (м, 4Н), 3,79 (с, 130-ЯМР (75МГц, СОСІ») б 11,50, 14,92, 15,22, ЗН), 4,01-4,12 (м, 2Н), 4,20-4,26 (м, 2Н), 4,57-4,62 16,68, 16,95, 18,50, 18,59, 18,81, 20,94, 23,42, (м, 2Н), 4,77-4,82 (м, 2Н), 535,18 (д, 9У-3,0, 2Н), 23,80, 24,49, 24,68, 24,90, 25,11, 26,91, 27,98, 5,37-5,42 (м, 1Н), 6,84 (д, У-8,7, 2Н), 7,07 (д, 9-8,7, 30,93, 31,30, 35,58, 33,88, 34,16, 35,85, 36,24, 2Н), 7,20 (д, 9-9,6, 1Н), 7,85 (д, 9У-9,6, 1Н), 98,04 (д, 38,64, 38,84, 39,71, 41,29, 47,01, 47,76, 49,42, 9-5,4, 1Н). 49,62, 52,66, 55,26, 55,73, 57,12, 58,21, 66,57, 130-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 11,86, 14,97, 15,47, 67,40, 68,10, 70,79, 81,57, 114,07, 130,05, 130,31, 16,78, 17,12, 18,84, 21,20, 21,27, 23,62, 24,14, 158,57, 168,12, 169,66, 170,08, 170,56, 171,13, 15,03, 25,15, 25,30, 27,35, 27,51, 28,19, 30,46, 171,96, 172,37, 174,04, 175,41,205,04. 31,52, 34,27, 35,95, 39,01, 40,07, 41,59, 47,25,

ЕБІ-МС Розрах. для СвеНеїМ7Ої4: 1121,66. 49,72, 53,08, 55,51, 55,81, 57,38, 58,21, 66,66,

Знайдено: 1122,8 (Ма-Н)». 68,19, 69,23, 70,74, 81,69, 85,15, 114,33, 130,13,

Приклад 97 130,56, 158,85, 161,12, 168,49, 169,81, 169,91,

Синтез (НімІЗ-(5В)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-7- 170,81, 171,38, 171,69, 172,60, 173,34,

І(118)-1-карбокси-3-метилбутил|-6б-оксо-1,7- 197,64,205,19. діазасшрої(4.4|нонані| "-аплідину (95ІЗНРІ 1) ЕБІ-МС Розрах. для СвваНа"М7Ої5: 1121,63. се не сяк Знайдено 1122,3 (Ма-Н)".

ВА хх» КУ Приклад 99 ваш пр в Синтез Інім-(5В)-1-(пірувіл)-7-К1 В)-1- и дю вка Раш карбокси-3-метилбутилі-6-оксо-1,7-

М м Зх о В в вх : : 7-Запп ; р че свкетюк АК гр діазаспіро(4.4|нонан| "аплідину (З5РЗНРІ 1) --ї - в ск Р звана ря ' щ «ро

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу чих т ле

ЗАРІЗ, виходячи з ЗНРІ4 (10мг, 1Змкмоль), 16 й же нктитном А зе (4,5мг, 14мкмоль), НАТИи (14мг), НОАЇ (5мг), МММ рн) нує нимлем рн в «о (бмкл), ОСМ (15О0мкл) і ДМФ (5Омкл), вказану в що | й ся заголовку сполуку (10мг, 7295) одержують у вигля- внРіа й оВРЕНРІА ді білої твердої речовини після очищення ВЕРХ Слідуючи методиці, розробленій для синтезу (НурегРгер РЕР 100 С18, ізократне співвідношення ЗАРІЗ3, виходячи з 5НРІ 4 (10мг, 1Змкмоль), 17

АСМ/НгО 85:15 (витрата: 7мл/хв., 250х21мм, при (4,5мг, 14мкмоль), НАТО (14мг), НОАЇ (5мг), МММ 217Онм, ів-16,9хв.). (бмкл), ОСМ (15О0мкл) і ДМФ (5Омкл), вказану в "Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,80-1,07 (м, 24Н), заголовку сполуку (1О0мг, 7290) одержують у вигля- 1,08-1,47 (м, 12Н), 1,48-2,30 (м, 16Н), 2,36 (м, 2Н), ді білої твердої речовини після очищення ВЕРХ 2,56 (с, ЗН), 2,65 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 3,18 (м, 2Н), (НурегРгер РЕР 100 С18, ізократне співвідношен- 3,36 (м, 2Н), 3,65 (м, 6Н), 3,78 (с, ЗН), 3,91 (м, 1Н), ня АСМ/НгО 85:15 (витрата: 7мл/хв., 250х21мм, 4,02 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н) 4,63 (м, 1Н), 4,72 (м, 2Н), при 27Онм, їв-13,бхв.). 4,87 (м, 1Н), 5,02 (д, 9-48, 1Н), 5,45 (м, 1Н), 6,84 "Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,80-1,10 (24Н, м), (д, 9-8,7, 2Н), 7,07 (д, 9-8,7 2Н), 7,27 (д, 9-48, 1Н), 1,11-1,80 (12Н, м), 1,81-2,30 (ТОН, м), 2,45 (м, 1Н), 7,88 (д, 9У-9,7, 1Н), 8,32 (д, 9-48, 1Н). 2,55 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 3,07-3,43 (м, 6Н), 3,52-

ЕБІ-МС Розрах. для СвеНве?М7Оїз: 1065,6. 3,77 (м, 6Н), 3,78 (с, ЗН), 3,91 (м, 1Н), 4,03 (м, 1Н),

Знайдено т/л: 1066,7 (МАН). 4,29 (м, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 4,87 (м, 1Н),

Приклад 98 5,03 (д, 9У-4,3, 1Н), 5,45 (м, 1Н), 6,84 (д, 9-8,3, 2Н),

Синтез /((5А8)-1-(пірувіл)-7-К1 2)-1-карбокси-3- 7,07 (д, 9-8,3, 2Н), 7,29 (д, 9У-8,7, 1Н), 7,81 (д, метилбутилі-6б-оксо-1,7-діазаспіро(4.А|Нонна!|-79- У129,2, 1Н), 7,87 (д, 9-48, 1Н). аплідину (ФЗ5РБАРІ 1) Е5БІ-МС Розрах. для Св5НазіМ7Очї4: 1065, 6. у Знайдено 1066,4 (МН). -ї що, ме Приклад 100 й Синтез Інім-(5А)-1-(акрилоїтл)-7-((1 2)-1-

Ме лм натноме Же Зм, карбокси-З3-метилбутил! -6-оксо-1,7- й о рег имоюм - он о діазаспіро(4.А|ІНонна| "аплідину (З5А5НРІ 1) м й оре зе Уч, ме зАРіЯ ЗБРБАРІЛ ої ш-й О-ї

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу »4 нк літом А меш

ЗАРІ З, виходячи з 5АРІ А (10мг, 11,7мкмоль), 17 7 мно тав" я у Й (5мг, 15,4мкмоль), НАТИи (12мг), НОАЇ (5мг), МММ що т ів, о (5мкл), ОСМ (140мкл) і ДМФ (7Омкл), вказану в внРіл «вАСНРІл заголовку сполуку (9мг, 6395) одержують у вигляді Слідуючи методиці, розробленій для синтезу

ЗАРІЗ, виходячи з ЗНРІ 4 (10мг, 1Змкмоль), 18 Синтез ІНімІ-(ІВос-АІа|"-аплідину (ЗІВАБ5НРІ 2) (5,вмг, 14мкмоль), НАТИи (14мг), НОАЇ (5мг), МММ | тує хи ре (бмкл), ОСМ (150мкл) і ДМФ (5О0мкл), вказану в й ве диф ї кеещИ СОЯ заголовку сполуку (10мг, 7295) одержують у вигля- бр» їх на сок Тим щі ді білої твердої речовини після очищення ВЕРХ о. ой ів ше вуж , (НурегРгер РЕР 100 С18, ізократне співвідношення Аж Анни р

АСМ/НгО 85:15 (витрата: 7мл/хв., 250х21мм, при ка | звмннк 2ТОнм, не 16,4хВ.). Слідуючи методиці, розробленій для синтез "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) б 0,85-0,96 (м, 18Н), ТАБНРІО з ЗНО ЧОМ? вода. 1,02-1,05 (м, 6НУ, 1,14-1,45 (м, 12Н), 1,49-1,64 (м, щи (Томг, тт, амкмоль), Вос'ла;

Ріо-ОН (17мг, 57мкмоль), СІРСОЇ (5мкл) і ОСМ

АН), 1,68-1,77 (м, 1Н), 1,89-2,05 (м, ЗН), 1,99 (с,

Зб0Омкл), вказану в заголовку сполуку (9мг, 7095)

ЗН), 2,10-2,28 (м, 4Н), 2,43 (дд, 91-7,8, 9а2-17,1, ( до. й . одержують у вигляді білої твердої речовини після 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,60-2,68 (м, 1Н), 2,97 (уш.с, 1Н), . очищення ВЕРХ (НурегРгер РЕР 100 С18, ізократ- 3,13-3,40 (м, 4Н), 3,54-3,77 (м, 5Н), 3,79 (с, ЗН), ние й , не співвідношення АСМ/Н2гО 85:15-100:1 в 10хв. 3,89-4,07 (м, 2Н), 4,27 (М, 1Н), 4,64 (м, ТН), 4,73 (м, (витрата: 7мл/хв 250х21мММ при 27Онм 1Н), 4,88 (м, 1Н), 5,03 (д, 9У-4,4, 1Н), 5,30 (д, 9-20, в-14 Бхв) " ' ' зн 726 (Б) вв ве тв 58 п "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) б 0,82-1,10 (м, 24Н),

ТАН ях ля сенемою зоває 245(М, 1), 260 (с, ЗН), 300-343 (м, 4), 340 (с щу у й ; м, ,2, с, , 3,00-3, м, , З, с,

Знайгено овя БЕН СвеНевМ?Отз: 1068,6. ЗН), 3,62 (м, 5Н), 3,79 (с, ЗН), 3,90 (м, 1Н), 4,02 (м, о КН и ФАТИ АТ пк у 9. А і, Д, 914,9, о, М, о, М, ,

Ши ІЇ ря аплідину (Ф2АЗНРІ 2) 5,76 (Д, 9-7,8, 1Н), 6,84 (д, 9-83, 2Н), 7.07 (д, сво А т, Кк реуєтю 98,3, 2Н), 7,32 (д, 99,7, 1Н), 7,73 (д, 9-48, 1Н), м що у вико 7,80 (д, 2-97, 1Н). вів я ! -еш. їв 5. о 136-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 12,06, 14,34, 16,88, о; «Ауре ж Кк, 17,20, 27,77, 19,17, 21,10, 21,41, 23,72, 24,03, «Ж Її АТ Я ме 25,06, 26,17, 27,60, 28,19, 28,60, 30,31, 31,63, зних ЗЕАВНРІЯ 33,74, 35,96, 38,96, 38,93, 39,59, 39,86, 46,86,

У колбу, що містить 7-Аіа-Рго-ОН (Збмг, 47,27, 48,29, 48,45, 55,18, 55,42, 55,49, 56,59, 112мкмоль) в ОСМ (0,4мл) при 02С, в атмосфері 097.16, 58,44, Бб.3, 69,14, 71,30, 79,05, 79,40, аргону, додають ОІРСОЇ (1Омкл, бімкмоль) і суміш 114,29, 130,21, 130,54, 156,06, 158,83, 168,80, перемішують бОхв. Потім додають розчин ЗНРІ 2 169,87, 170,51, 170,64, 170,94, 171,91, 172,59, (20мг, 22,5мкмоль) в ОСМ (0,2мл) і через Згод. 173,45, 174,92. реакцію гасять додаванням водн. НСІ (Змл, 0,1н). ЕЗІ-МС Розрах. для СвеНеєМеОї5 1154,68.

Суміш перемішують 5хв. і потім розбавляють ОСМ Знайдено т/г 1155,6 (М'НУ". (4мл) і промивають послідовно водн. КН5О» (4мл, Приклад 103 в, 1096), водн. МансоОз (4мл, нас.) і насиченим роз- Синтез (Нім Ага) "-аплідину (ЗАЗНРІЛ) чином солі (4мл). Органічну фазу сушать (Маг25054), дптр яр : фільтрують і концентрують. Очищення залишку пе тклілнюхеви пе

ВЕРХ (Нурег Ргер РЕР 100 С18, ізократне співвід- е де ну ЧИ ре уче щ ношення АСМ/Н2О 85:15 (витрата: 7мл/хв., т чттА. нею вує ож , 250х21мм, при 270нм, ін-18,2хв.) дає 97А5НРІ2 - ту ок Ж и Ся (ЗОмг, 6795) у вигляді білої твердої речовини. ЗАВВНАІ вАБНХ

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,82-1,10 (м, 24Н), У колбу, що містить 9ВА5НРІ2 (Вмг, 1,12-1,50 (м, 18Н), 1,52-2,70 (м, 6Н), 2,45 (м, 1Н), 6,92мкмоль), додають розчин соляної кислоти в 2,56 (с, ЗН), 2, 96-3,38 (м, 4Н), 3,10 (с, ЗН), 3,52- безв. діоксані (1,5мл, 5,3н, 7,9ммоль). Одержаний 3,72 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 4,01 (м, 1Н), розчин перемішують при кімнатній температурі 4,18 (м, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 4,71 (м, 1Н), 5год. або до повного зникнення вихідного матеріа- 4,87 (м, 1Н), 5,02 (д, У-5,3, 1Н), 5,06 (м, 2Н), 5,25 лу (ТШХ). Потім розчин концентрують при зниже- (м, 1Н), 5,42 (м, 1), 6,10 (д, 9У-8,3, 1Н), 6,84 (д, ному тиску і залишок розчиняють в ОСМ і знову 98,3, 2Н), 7,07 (д, 9У-8,3, 2Н), 7,31 (м, 6Н), 7,70 (д, концентрують. Білий пінистий сирий продукт оса- 9-43, 1Н), 7,77 (д, 929,7 .1Н). джують ОСМ/гекс. (2мл/4мл), одержуючи ЗАЗНРІ 1 130-ЯМР (75МГц, СОСІ») б 11,80, 13,97, 16,63, (7,2мг, кільк.) у вигляді білої твердої речовини. 17,02, 17,48, 18,93, 20,86, 21,15, 23,45, 23,76, ЕБІ-МО Розрах. для СваНаєМаОіз 10546. Знай- 24,78, 25,96, 27,31, 27,92, 28,50, 30,06, 31,36, дено т/г: 1055,6 (МАН). 33,44, 33,82, 35,66, 38,70, 39,38, 39,63, 46,54, Приклад 104 46,62, 46,98, 47,10, 48,19, 48,59, 54,89, 54,97, Синтез ІНім-(Вос-Рго|-дидемніну А 55,22, 56,44, 56,90, 58,14, 66,16, 66,36, 68,95, (ВРБЗНРІ) 70,94, 78,78, 114,00, 127,75, 128,30, 129,90, 130,26, см» о 156,31, 158,53, 168,67, 169,57, 170,06, 170,25, МЕ Ше на 170,65, 171,97, 173,08, 174,67. «вів -ФРері, ло

ЕБІ-МС Розрах. для Св2Нег2МеОї5 1188, 67. тах ан ін ром о Гу ; «С

Знайдено т/л 1189,7 (МЕН. - і

Приклад 102 нта звемо

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу Е5БІ-МС Розрах. для СвеНеї1М7Оїа: 1085,6. 92А5НРІ, виходячи з З5НРІ2 (10мг, 11,2мкмоль), Знайдено т/: 1086,7 (Ман).

Вос-Рго-ОН (1Змг, 57мкмоль), ОІРСОЇ (5мкл) і ОСМ Приклад 107 (з00мкл), вказану в заголовку сполуку (9мг, 74905) Синтез ІНімІЗ-ІРго|"-дидемніну А (8ВМ5НРІ 1) одержують у вигляді білої твердої речовини після ЗЕ тез очищення ВЕРХ (НурегРгер РЕР 100 С18, градієнт ва: | рива те

АСМ/НгО 85:15-100:0 в 10хв. (витрата: 7мл/хв., їй «ме Мслісксан ув ме 2БОх21мм, при 27Онм, ів-18,7хв.). тел мод тт пн "Н-ЯМР (З00МГц, СОСІз) б 0,82-1,10 (м, 24Н), 1,12-2,30 (м, 22Н), 1,47 (с, 9Н), 2,41 (м, 1Н), 3,04 (с, вувнті еувнтія

ЗН), 3,10-3,74 (м, 7Н), 3,78 (с, ЗН), 3,91 (м, 1Н), Слідуючи методиці, розробленій для синтезу 4,01 (м, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 4,87 (м, 1Н), ЗОА5НРІ, виходячи з 8У5НРІ (Змг, 7,4мкмоль), 5,02 (д, 9-48, 1Н), 5,16 (м, 1Н), 5,36 (м, 1Н), 6,84 вказану в заголовку сполуку (7мг, кільк.) одержу- (д, У-8,3, 2Н), 7,07 (д, 9-8,3, 2Н), 7,17 (д, 9-6,3, ють у вигляді білої твердої речовини. 1Н), 7,35 (д, 959,7, 1Н), 7,85 (д, 9У-9,7, 1Н). ЕБІ-МС Розрах. для СвіНезМ7Ої2: 985,61. 1І3С-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 12,04, 14,41, 16,76, Знайдено (т/г): 986,6 (МН). 17,97, 19,12, 21,03, 21,66, 23,92, 24,00, 24,77, Приклад 108 25,09, 25,20, 27,53, 28,21, 28,72, 29,67, 30,35, Синтез (НМР-ІМаЦе-(зобутирилІ"дидемніну.-А 31,23, 33,80, 34,30, 36,24, 39,05, 39,37, 39,80, (ВМЗІЗНРІЛ) 46,90, 47,33, 48,42, 54,48, 55,49, 55,58, 55,84, щі З 57,12, 58,08, 66,31, 69,11, 71,05, 79,23, 80,28, ув: «Ми Її 114,29, 130,23, 130,59, 154,91, 158,82, 168,37, Соц -нкйшй СІЙ а й 169,88, 170,66, 170,86, 171,28, 171,40, 17410, ; | усна о: Ко, я яв, МС Р СвеНеїМ7Ота: 1 менти панна знайдено ук Вб 085,6. До розчину 8У5НРІ 1 (бмг, 5,мМкмоль) в ОСМ найдено т/л: 1086,7 (МН). о й

Приклад 105 (200мкл) при 0"С в атмосфері Аг додають ММ

Синтез (Ніур-ІРгор-дидемніну А (ЗРЗНРІ 1) (З,3мкл, Збмкмоль) і ізобутирилхпорид (2мкл, сме 19мкмоль). Після 5год. перемішування при к. т.

ФАК, реакційну суміш розбавляють ОСМ (5мл) і проми- де шко Нсидюксан мА, А ше вають послідовно водн. КН5О»4 (5мл, 10965), водн. тя зн а я ші НСОзМа (5мл, нас.) і насиченим розчином солі що іще С а (5мл). Органічний розчин сушать (Маг5О4), фільт- врвнгіз арвнеім рують і концентрують при зниженому тиску, одер-

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу жуючи 8УЗІЗНРІЛ (бмг, 9776) у вигляді білої твер-

ОАЗНРІ, виходячи з 8Р5НРІЗ (7мг, 6,4мкмоль), дої речовини. вказану в заголовку сполуку (бмг, кільк.) одержу- "Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз) б 0,82-1,10 (м, ЗбН), ють у вигляді білої твердої речовини. 1,12-1,85 (м, ТОН), 1,90-2,45 (м, 6Н), 2,56 (с, ЗН),

ЕВІ-МС Розрах. для СвіНвіМ7Ої2: 983,59. 2,90 (м, 1Н), 3,00 (с, ЗН)), 3,13 (м, 2Н), 3,36 (дд,

Знайдено т/л: 984,6 (МН). У1-4,3, Уее14,1, 1Н), 3,64 (м, 6Н), 3,78 (с, ЗН), 3,87

Приклад 106 (м, ТН), 3,97 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,34 (м, 2Н), 4,61

Синтез ІНІМ-І(ІВос-маІ-дидемніну А (м, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 4,98 (д, 9-48, 1Н), 5,17 (м, (ВМ5НРІ) 2Н), 6,24 (д, 9У-6,3, 1Н), 6,84 (д, У-8,3, 2Н), 7,07 (д, сме см 9У-8,3, 2Н), 7,32 (д, 9-6,3, 1Н), 7,35 (д, 9У-4,3, 1Н), с, «уїчнь о, 7,81 (д, 94-97, 1Н).

Хе шк швом чел ЕБІ-МС Розрах. для Св5НвоеМ7Оїз, 1055,6. т чо сом вну А чн Знайдено т/г: 1056,7 (МН). й Приклад 109 вима вувниіз Синтез (кумарині Здидемніну А (8ВС5АРІ 1)

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу " 97А5НРІ2, виходячи з ЗНРІ? (10Ммг, 11,2мкмоль), йо ву у

Вос-мМаІ-ОН (12мг, 5бмкмоль), ОІРСОЇ (5мкл) і ОСМ мн Довж, ш що (З0Омкл), вказану в заголовку сполуку (Умг, 8295) ви в, см м Є, з; одержують у вигляді білої твердої речовини після очищення ВЕРХ (НурегРгер РЕР 100 С18, градієнт ВАР Й вовАРіл

АСМ/НгО 85:15 -100:0 в 10хв. (витрата: 7мл/хв., Слідуючи методиці, розробленій для синтезу 250х21мм, при 27Онм, ін-22,1хв.). 92А5НРІг, виходячи з 5АРІ2 (20мг, 21мкмоль) і "Н-ЯМЕР (З00МГЦц, СОСІз») б 0,82-1,10 (м, ЗОН), кумарин-З-карбонової кислоти (20мг, 107мкмоль), 1,12-1,82 (м, 12Н), 1,45 (с, 9Н), 1,84-2,40 (м, 6Н), вказану в заголовку сполуку (18мг, одержують у 2,56 (с, ЗН), 2,96 (с, ЗН), 2,97 (м, ЗН), 3,13 (м, 1Н), вигляді білої твердої речовини після очищення 3,35 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН), ВЕРХ (НурегРгер РЕР 100 СТ18, ізократне співвід- 3,85 (м, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 4,24 (м, 1Н), 4,41 (м, 1Н), ношення АСМ/Н2О 85: 15 (витрата: 7мл/хв., 4,61 (м, 1), 4,88 (м, 1Н), 4,99 (д, у1-5,3, 1Н), 5,07 250х21мм, при 27Онм, ін-16,5х8.). (м, 1Н), 5,19 (м, 1Н), 5,60 (д, 9-8,3, 1Н), 6,84 (д, "Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,78-1,00 (м, 24Н), уЕВ8,3, 2), 7,03 (д, 928,7, 2Н), 7,07 (д, 928,3, 2Н), 1,20-2,50 (м, 22Н), 2,56 (с, ЗН), 2,92 (с, ЗН), 3,08- 7,46 (д, 9-10,2, 1Н), 7,84 (д, 9-92, 1Н). 3,25 (м, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 3,70 (м, 1Н),

3,79 (с, ЗН), 3,92-4,25 (м, ЗН), 4,60 (м, 1Н), 4,80 (м, сив 2Н), 5,15 (м, 1Н), 5,18 (д, 9-3,4, 1Н), 5,28 (м, 1Н), "со де 6,84 (д, 9У-8,3, 2Н), 7,08 (д, 9-8,3, 2Н), 7,20 (д, їни тя. пере 96,3, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,45 (д, 929,7, 1Н), 7,58 (м, г т я оо тою 2Н), 7,96 (м, 1Н), 8,23 (м, 1Н).

Е5БІ-МС Розрах. для Св5оНв2МеОї5: 111458. вата І вовсвяна

Знайдено: 1116,3 (М--Н)». Слідуючи методиці, розробленій для синтезу

Приклад 110 92АЗНРІЗ, виходячи з 5АРІ 2 (20мг, 21мкмоль) і

Синтез метилового ефіру кумарин-3- кумарин-3-карбонової кислоти (26мг, 105мкмоль), карбоніламінооцтової кислоти (809С2) вказану в заголовку сполуку (18мг, 7295) одержу- ють у вигляді білої твердої речовини після очи- над тос ом ше щення ВЕРХ (Зутеїгу Ргер"м С18, ізократне спів- ' в відношення АСМ/НгО 60:40 (витрата: Змл/хв., , 150х7 8мм, при 27Онм, ін-17,5х8.).

У круглодонну колб (г) містив тлі ин "Н-ЯМР (300МГц, СОСІв) б 0,85-0,94 (м, 24Н), (89мг рутодонну з-карбоксик марин, безв рем 1,28-2,17 (м, 21Н), 2,30-2,44 (М, 1Н), 2,56 (с, ЗН), (25мл) в атмосфері Аг додають при кімнатній те- 3,01 (с, ЗН), 3,1073,24 (м, 28), 340 (дд, 1-54, ще Я ! ! Уг214,2, 1Н), 3,59-3,74 (м, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 3,99- мпературі 000000 М'(З-диметиламінопропілуМ 421 (м, 4Н), 4,37-4 44 (М, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,68 (м, етилкарбодіїмідгідрохлорид (ЕБС) (479мг, - - 2,50ммоль) і ОМАР (489мг, 4,00ммоль). Одержан ТН), 4,81 (т, 979,8, 1Н), 5.18 (д, 973,4, 1), 5,25 (дд, суміш перемішують год. ЗОхв. (повна конверсія за діса2,8, ща-5,9, 1Н), 520-545 (м, 11), 6,84 (д, 478,3, 7тх п ремішу ОМ оомт рсія за 2Н), 7,08 (д, 4-8,3, 2Н), 7,19-7,28 (м, 1Н), 7,34-7,42 ). Потім додають (2омл) і розчин проми (м, 2Н), 7,63-7,72 (М, 2Н), 7,88 (д, 9-8,3, 2Н), 9,00 вають послідовно водн. МансСоОз (1Омл, нас.) і на- (с, 1Н), 9,57 (м, 1Н) сиченим розчином солі (1Омл). Органічну фазу ЕВІ-МС Розрах. для СвіНезМтОчв: 1171,61. сушать (Маг5О5), фільтрують і концентрують. Знайдено: 1172,5 (МЕНУ..

Одержаний оранжевий твердий продукт очищають Приклад 113 флеш РХ (силікагель, град. гекссЕЮАс 11-27), Синтез М-метилсульфоніл-Рго-ОВ» (Р2) що дає вказану в заголовку сполуку (445мг, кільк.) у вигляді безбарвного масла. КІ-0,08 (гекс./ВІОАдАс СТ най СНУВОзО, ОІРЕА С на; 17). Ж а ви ЖК "Бодь "Н-ЯМР (З00МГЦц, СОС») б 3,79 (с, ЗН), 4,25 (д,

Ч-5,4, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,74 (д, 9-7,3, 1Н), 7,68 (м, пеово нся а 2Н), 8,91 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н). До розчину Рго-ОВп (НС) (З0Омг, 1,24мМмМоль)

ЕВІ-МС Розрах. для СізНиМО»5: 261,06. Знай- 8 ОСМ (25мл, безв.) при 0'С в атмосфері Аг дода- дено: 283,1 (МаМа)". ють краплями за допомогою шприца ПБІРЕА

Приклад 111 (0,7мкл) і метансульфонілхлорид (116бмкл). Реак-

Синтез кумарин-3З-карбоніламінооцтової кис- ційну суміш перемішують при кімнатній темпера- лоти (ВС9С1) турі протягом ночі. Додають ОСМ (1Омл) і розчин промивають послідовно водн. КНбЗОХ (15мл, 1095), що Шон «АЛІ водн. Мансоз (15мл, нас.) і насиченим розчином тНяНню солі (15мл). Органічну фазу сушать (Маг5О»4), фі- льтрують і концентрують при зниженому тиску, з69с2 8с9с1 одержуючи чистий Р2 (35О0мг, 1,24ммоль, кільк.) у

До розчину метилового ефіру кумарин-3- вигляді білої твердої речовини. /Мі-0,55 карбоніламінооцтової кислоти (312мг, 1,19ммоль) (гекс./"АсСОКи 1:1). в ТГФ (12мл) в атмосфері Аг при 0"С (крижана "Н-ЯМР (ЗООМГц, СОСІз) б 1,91-2,08 (м, ЗН), баня) додають краплями розчин ПОН в НО 2,19-2,31 (м, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 3,38-3,54 (м, 2Н), (0,2М). Реакційну суміш енергійно перемішують 3,65 (с, ЗН), 4,51 (дд, 41-94, ущ2-8,3, 1Н), 5,11 (д, при кімнатній температурі до повної конверсії за 4-12,2, 1Н), 5,18 (д, 9У-12,2, 1Н), 7,31(м,5Н).

ТШХ (2 години). Розчин частково концентрують і ЕЗІМС Розрах. для СізНіїМО»5: 283,09. додають ЕСО (10мл). Органічний шар промивають Знайдено: 2841 (МН).

Мансоз (10мл, нас.) і об'єднані водні шари підкис- Приклад 114 люють 10965 КН5О»х (рн-3-4) і екстрагують діетило- Синтез М-метилсульфоніл-Рго-ОН (РІ) вим ефіром (Зх20мл). Органічний шар концентру- 7 ють при зниженому тиску, одержуючи 809С1 С кро Одно й ' (280мг, 95905) у вигляді білої твердої речовини. Воме. ІРА! НО ме

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 4,18 (д, 925,3, 2Н), Рі Р 7,А1 (м, 1Н), 7,45 (д, 9-78, 1Н), 7,74 (д, 9-73, 1Н), чо 7,18 (т, 928,3, 1Н), 7,85 (д, 9-7,8, 1Н), 8,89 (с, 1Н), Дегазовану суміш М-метилсульфоніл-Рго-ОВа 9,41 (м, 13)) (Р2) (250мг, 0, 88ммоль) і РЯА(ОН)г/С (2095 Ра,

ЕВІ-МС Розрах. для Сі2НеМОв: 247,05. Знай- 100мг, 4095 м/м) в ІРА:Н2гО (26бмл: 1Змл) насичують дено: 248,0 (МН). Нг ії витримують при Татм. газоподібного водню

Приклад 112 Згод. Потім суміш фільтрують через тефлоновий

Синтез ІСІуУ-(кумарині"дидемніну А фільтр (0,45мкм) і концентрують у вакуумі, одер- (ВС9С5АРІ 1) жуючи вказану в заголовку сполуку (128мг, 75905 вихід) у вигляді білої твердої речовини, без додат-

кового очищення. 929,8, 1Н), 7,61 (д, 9У-8,8, 1Н).

ІН-ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) б 1,94-2,03 (м, 2Н), ЕБІ-МС Розрах. для СвоНвоМеОї45: 1020,55. 2,07-2,ІЧ (м, 1Н), 2,22-2,35 (м, 1Н), 2,96 (с, ЗН), Знайдено: 10221 (МАН). 3,44 (м, 2Н), 4,44 (дд, 9У1-9,9, 9да-8,8, 2Н), 9,10 (м, Приклад 117 1Н). Синтез (біотині-"дидемніну А (8ВІ5АРІ 1) 136-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 24,96, 31,08, 38,46, А 48,06, 60,66, 174,75. (г

ЕБ5БІ-МС Розрах. для СеНі1їМО»25; 193,22. Знай- ши х ч--7 ін б кВ дено: 194,0 (Ман). 7 нам ї Бо,

Приклад 115

Синтез |МетилсульфонілІ"аплідину (ЗІМ5АРІ 1) вата ЗвівАРіХ щ о ко ще кеш До розчину НАТИ (24мг, бімкмоль), НОАІ (8мг,

НУ ше бр» яр бЗ3мкмоль), 5АРІ2 (20мг, 21,4мкмоль) і а-біотину зо дів» я З умру» (7,6мг, З2мкмоль) в безв. ОСМ (400мкл) при 0"С в ве з вон и .

Або щу йо ши ние Ко атмосфері Аг додають краплями за допомогою т п шприца МММ. Одержану суміш перемішують 2год. довід звик при 0"С і потім при кімнатній температурі ще

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу 14год. Додають ОСМ (1Омл) і розчин промивають 927А5НРІ, виходячи з 5АРІ2 (10мг, 10,7мкмоль) і послідовно водн. КНБО:Х (5мл, 1090), водн.

М-метилсульфоніл-Рго-ОН (10мг, 5Змкмоль), вка- МансСоОз (бмл, нас.) і насиченим розчином солі зану в заголовку сполуку (9мг, 7495) одержують у (5мл). Органічну фазу сушать (Ма2504), фільтру- вигляді білої твердої речовини після очищення ють і концентрують при зниженому тиску. Вказану

ВЕРХ (Зутеїгу Ргер С18, ізократне співвідношення в заголовку сполуку (18мг, 7290) одержують у ви-

АСМ/Н2гО 60:40 (витрата: Змл/хв., 150 до 7,вмм, гляді білої твердої речовини після очищення ВЕРХ при 27Онм, ін-х9хв.). (бЗутейу Ргер С18, градієнт АСМ/НгО 60:40-100:0 в

ІН-ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) б 0,78-1,00 (м, 24Н), 10хв. (витрата: Змл/хв., 150х7,9мм, при 27Онм, 1,20-2,50 (м, 26Н), 2,56 (с, ЗН), 2,93 (м, 1Н), 3,04 (с, ін-бхв.).

ЗН), 3,06 (с, ЗН), 3,08-3,25 (м, 2Н), 3,28-3,50 (м, ІТН-ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) б 0,78-1,00 (м, 24Н), 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,70 (м, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 4,05 (м, 1,20-1,98 (м, 23Н), 2,00-2,62 (м, 7Н), 2,53 (с, ЗН), 2Н), 4,17 (м, 1Н), 4,60 (м, 2Н),. 4,81 (м, 2Н), 5,10 (м, 2,80-3-00 (м, 2Н), 2,86 (с, ЗН), 3,16 (м, 2Н), 3,35 (м, 1Н), 5,19 (д, 923,4, 1Н), 5,33 (м, 1Н), 6,84 (д, 9У-8,3, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,70 (м, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 4,01 (м, 2Н), 6,86 (м, 1), 7,07 (д, 9У-8,3, 2Н), 7,09 (м, 1Н), 2Н), 4,10 (м, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,56 (м, 7,82 (д, 9-59,2, 1Н). 1Н), 4,82 (м, 2Н), 5,00 (м, 1Н), 5,14 (м, 2Н), 5,67 (с,

ЕБІ-МС Розрах. для Св5Нае?М7Ої55: 1117,60. 1Н), 6,23 (с, 1Н), 6,84 (д, 9У-8,3, 2Н), 7,07 (д, 98,3,

Знайдено: 1118,7 (Ман). 2Н), 7,28 (д, 9У-8,5, 1Н), 7,35 (д, 9-7,8, 1Н), 8,01 (д,

Приклад 116 9у8,7, 1Н).

Синтез ІМетилсульфоніл|І"дидемніну А Е5І-МС Розрах. для С59Нег2МаОчї45: 1168, 65. (8ВМ5АРІ 1) Знайдено: 1169,6 (МН). оме Приклад 118 -х я ред Синтез Іфенілкарбамід| Здидемніну А и шо шо вода Ін Ше Б ща й (8ВРОБАРІ 1) - . зу й --ет зай пон .

Ам сні Ух о зн Ме Ме о ме осн-( У Ме еру

ЗАРІ2 гМЗАРІА 55е й ие он "7 о

До розчину 5АРІ 2 (10мг, 10,7мкмоль) в ОСМ «нн сем (200мкл, безв.) при 0"С в атмосфері Аг додають

ОПІРЕА (Змкл) і метансульфонілхлорид (0,85мкл). Бара вковАвя

Реакційну суміш перемішують при 52С протягом До розчину ЗАРГІ2 (10мг, 10,7мкмоль) в ОСМ ночі. Додають ОСМ (10мл) і розчин промивають (200мкл, безв.) при 0"С в атмосфері Аг додають послідовно воду. КН5О» (5мл, 1095), водн. МанСОз фенілизоціанат (1,3мкл, 12мкмоль) і реакційну (5мл, нас.) і насиченим розчином солі (5мл). Орга- суміш перемішують при кт. 4 години. Додають нічну фазу сушать (Маг50О4), фільтрують і концен- ОСМ (1Омл) і розчин промивають послідовно водн. трують при зниженому тиску, одержуючи чистий КНЗО» (5мл, 1095), водн. МанСоОз (змл, нас.) і на- 8М5АРІ 1 (11мг, кільк.) у вигляді білої твердої ре- сиченим розчином солі (5мл). Органічну фазу су- човини. шать (Ма»5зО4), фільтрують і концентрують при

ІН-ЯМР (ЗООМГЦ, СОСІз) б 0,83-0,97 (м, 24Н), зниженому тиску, одержуючи чистий 8РИБАРІ 1 1,10-1,45 (м, ТОН), 1,50-1,65 (м, 5Н), 1,76-1,82 (м, (11мг, 9495) у вигляді білої твердої речовини. 2Н), 2,00-2,20 (м, ЗН), 2,27-2,36 (м, 1Н), 2,45-2,55 Н-ЯМР (З00МГц, СОСІз) б 0,85-0,94 (м, 24Н), (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 3,02 (с, ЗН), 3,08 1,11-1,43 (м, 4Н), 1,22 (д, У-6,8, ЗН), 1,35 (д, 9-68, (д, 94-16,6, 1Н), 3,17 (дд, 9У-10,7, 922141, 1Н), 3,37 ЗН), 1,49-1,83 (м, 5Н), 1,73 (с, ЗН), 2,02 (м, 1Н), (м, 1 Н), 3,60 (м, 2Н), 3,70 (м, 1), 3,79 (с, ЗН), 2,14 (мМ, 2Н), 2,34 (дт, 9У1-3,4, д2-6,8, 1Н), 2,54 (с, 3,99-4,11 (м, ЗН), 4,49 (м, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 4,78 (м, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 3,04 (д, 9-16,6, 1Н), 3,17 (дд, 2Н), 5,06 (м, 1Н), 5,19 (д, 4-3,9, 1Н), 6,68 (д, 4-8,8, У1-11,2, да-14,6, 1Н), 3,36 (дд, 41-9,9, У2-14,2, 1Н), 1Н), 6,84 (д, У-8,3, 2Н), 7,07 (д, 9-8,3, 2Н), 7,33 (д, 3,57 (дд, 41-44, да-10,7, 1Н), 3,59-3,63 (т, 1Н), 3,67-3,75 (м, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,96-4,10 (м, 2Н),

4,19 (кв, 9-6,8, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 4,74 (дд, 91-3,9, (8ВВО5АРІ 1) 92-8,8, 1Н), 4,78-4,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 2Н), 5,17 (д, ца роне 93,4, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 6,84 (д, 9-8,3, 2Н), 7,03- че щі 4 7,09 (м, ЗН), 7,22-7,32 (м, 4Н), 7,39 (д, 9У-8,3, 2Н), як КК. ром я Х шо 7,93 (д, 9-8,8, 1Н). вуз ее и оо ех 136-ЯМР (75МГц, СОСІз) б 11,70, 15,51, 17,16, А -ї ще и -ї Е 18,74, 21,11, 22,41, 23,29, 23,98, 24,94, 25,10, чек пи 25,32, 26,97, 28,18, 30,36, 31,57, 34,44, 36,51, вата звивАн 38,86, 41,64, 45,23, 47,30, 49,80, 50,08, 54,60, Слідуючи методиці, розробленій для синтезу 5Б,БО, 56,06, 57,51, 62,77, 66,45, 68,17, 70,72, 8РИЗАРІ 1, виходячи з ЗАРІ 2 (10мг, 10,7мкмоль) і 81,93, 114,36, 120,76, 123,86, 129,12, 130,04, бутилтіоізоціанату (1,4мкл, 12мкмоль), після 4 год. 130,57, 138,78, 141,00, 157,78, 158,87, 169,92, перемішування, одержують вказану в заголовку 170,68, 171,49, 172,43, 173,44, 181,47, 192,38, сполуку (9мг, 7895) у вигляді білої твердої речови- 204,93, 206,66. ни, без додаткового очищення.

ЕБІ-МС Розрах. для СвеНезМ7Оїз: 1161,60. "Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз) б 0,85-0,94 (м, 24Н),

Знайдено: 1062,6 (МАН). 1,10-1,80 (м, 24Н), 2,03 (м, 1Н), 2,13 (м, 2Н), 2,33

Приклад 119 (м, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 3,02 (д, 9-16,

Синтез (фенілтіокарбамід|ідидемніну. А 1НУ, 3,17 (дд, 41-11,1 2, У2-14,2, 1Н), 3,23-3,40 (м, (ВРТ5АРІ 1) ЗН), 3,62-3,78 (м, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 4,03 (м, 2Н), оме оме 4,19 (кв, 9-6,8, 1Н), 4,58 (м, 2Н), 4,71 (дд, 9У1-3,4, 928,3, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 5,00 (м, 2Н), 5,16 (д,

Це: Ко Ко 93,4, 1Н), 5,22-5,28 (м, 2Н), 6,85 (д, 9У-8,8, 2Н), ще А де н 7,08 (д, 98,3, 2Н), 7,21-7,29 (м, 1Н), 7,96 (д, 9-9,2, ооо вонися пл ов

Мн «нн

Фа ЕВІ-МС Розрах. для СваНае7М7Оїз: 1041,64. варі ФРТЄАРІМ Знайдено: 1042,7 (Ман).

Слідуючи методиці, розробленій для синтезу Приклад 121 8РИБАРІ 1, виходячи з 5АРІ 2 (10мг, 10,7мкмоль) і Синтез (бутилтіокарбамідіїдидемнінуд А фенілтіоізоціанату (1,3мкл, 12мкмоль), після 15год. (8ВВТ5АРІЛ) перемішування, одержують вказану в заголовку ' см м сполуку (11мг, 9395) у вигляді білої твердої речо- ме сх вини, без додаткового очищення. йо блю аа чу п ен

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б 0,84-0,99 (м, 24Н), 4 я в тя портрети 1,14-1,46 (м, 9Н), 1,46-1,78 (м, 9Н), 1,98-2,19 (м, пу 29

ЗН), 2,34 (м, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,91 (м, 1Н), 3,00 (с, вхмз звтеАРІХ

ЗН), 3,08-3,21 (м, 1Н), 3,36 (дд, 41-44, 9Уа-141, слі . бленій 1Н), 3,55-3,64 (м, 2Н), 3,86-3,74 (М, 1Н), 3,79 (с, лідуючи методиці, розробленій для синтезу

ЗН), 3,96-4,12 (М, 2Н), 4,21 (кв, 46,8, 1Н), 4,59 (т В8РОЗАРІИ, виходячи З ЗАРІ 2 (10мг, 10,7мкмоль) і 0-53 ! 18), 475 (дД л-зА до -83 в 483 (т, бутилтіоізоціанату (1,5мкл, 12мкмоль), після 15

Че-10,3, 1Н), 5,05-5,12 (М, 2Н), 5,16 (д, 4-3,4, 1Н), од. взаємодії, одержують вказану в заголовку 6,30 (т, 9-7,3, 1Н), 6,84 (д, 4-8,3, 2Н), 7,07 (д, сполуку (1Омг, 8695) у вигляді білої твердої речо- щ щ вини, без додаткового очищення.

ММА (м, 6Н), 7,93 (д, 578,8, ТН), "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ») 5 0,86-0,97 (м, 24Н),

ІЗС-ЯМР (75МГц, СОСІЗз) б 11,68, 15,28, 15,85, 114-1,78 (м, 27Н), 1,99-2,14 (м, ЗН), 2,34 (м, ТН), 17,15, 18,73, 21,12, 22,73, 23,66, 24,01, 25,13, 2,55 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 3,01 (д, 55166, 1Н), 316 25,33, 28,62, 28,16, 29,92, 31,53, 32,42, 32,90, (дд, Л-11,2, д2214,6, 1Н), 3,36 (дд, 1-44, Уста, 3441, 36,77, 38,86, 41,69, 47,28, 50,12, 55,50, 1)» 349-374 (м, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 4,02 (д, 976,8, 5Б,АВ, 57,51, 59,87, 66,47, 70,75, 81,91, 114,37, 2)» 421 (кв, 576,6, 11), 458 (М, ТН), 4,70 (дд, 125,25, 125,95, 126,57, 127,54, 12912, 129,77, Чи-2,9, де-8,3, 1Н), 4,82 (т, 210,3, 1Н), 5,07-512 130,06, 130,57, 135,43, 158,88, 168,54, 169,90, (М, 2), 5.09 (д, 923,9, ІН), 5,60 (м, ТН), 6,36 (дд, 170,70, 171,49, 172,38, 190,41. 1-54, 928,3, 1Н), 6,84 (д, 9У-8,8, 2Н), 7,08 (д,

ЕБ5І-МС Розрах. для СвеНвезМ7О125: 1077, 58. 28,8, 2Н), 7,84 (д, 958,3, ТР), 7,91 (д, 959,3, 1н).

Знайдено: 1078, 5 (МН)». ЕБІ-МС Розрах. для СваНае?М7Оч285: 1057, 61.

Приклад 120 Знайдено: 1080,7 (Ма-Ма)".

Синтез І(бутилкарбамід|"дидемніну А

Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601