RS64290B1 - Oralna farmaceutska formulacija koja sadrži bakterije - Google Patents

Oralna farmaceutska formulacija koja sadrži bakterije

Info

Publication number
RS64290B1
RS64290B1 RS20230493A RSP20230493A RS64290B1 RS 64290 B1 RS64290 B1 RS 64290B1 RS 20230493 A RS20230493 A RS 20230493A RS P20230493 A RSP20230493 A RS P20230493A RS 64290 B1 RS64290 B1 RS 64290B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
weight
pharmaceutical oral
oral formulation
mixture
microbiota
Prior art date
Application number
RS20230493A
Other languages
English (en)
Inventor
Carole Schwintner
Marianne Robin
Jean-François Dubuisson
Hervé Affagard
Cédric Michenet
Amandine Bardy
Original Assignee
Maat Pharma
Biocodex
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Maat Pharma, Biocodex filed Critical Maat Pharma
Publication of RS64290B1 publication Critical patent/RS64290B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oralnu farmaceutsku formulaciju za primenu u administriranju sisarima bakterija koje potiču iz fekalne mikrobiote za lečenja i/ili prevenciju disbioze i povezanih patologija. Oralna farmaceutska formulacija se može koristiti u metodama autologne ili alogene transplantacije fekalne mikrobiote (FMT- fecal microbiota transplant). Oralna farmaceutska formulacija ima prednost u poređenju sa formulacijama zasnovanim na nazo-duodenalnom, transkolonoskopskom obliku i obliku klistirua i takođe u poređenju sa poznatim FMT oralnim farmaceutskim formulacijama. Oralna farmaceutska formulacija je posebno dizajnirana da se isporučuje uglavnom u ileum i kolon i da održi vijabilnost i raznovrsnost bakterijskog uzorka.
Stanje tehnike pronalaska
[0002] Ljudska intestinalna mikrobiota se sastoji od svih mikroorganizama u ljudskom gastrointestinalnom sistemu (želudac, crevo i debelo crevo). Intestinalna mikrobiota odrasle osobe sadrži oko 10<14>bakterija, što predstavlja dominantni bakterijski metagenom od 200,000 do 800,000 gena po pojedincu, tj., 10 do 50 puta veći od broja gena ljudskog genoma. Crevo, koje je sterilno in utero, kolonizuje se u prvim danima života i evoluira u jedinstvenu populaciju mikrobiote. Pojedinci imaju relativno bliske populacije bakterijskih vrsta, ali tačan sastav mikrobiote (bakterijske vrste i njihov udeo) je u velikoj meri specifičan za domaćina. Dakle, ljudska intestinalna mikrobiota je veoma raznolik, složen ekosistem koji je specifičan za svakog pojedinca.
[0003] Za zdravlje pojedinca je neophodno održavati stabilnu mikrobiotu koja se može vratiti u prvobitno stanje nakon promene i otporna je na invaziju patogena. Održavanje raznolikosti mikrobiote pomaže u obezbeđivanju stabilnosti. Međutim, određene patologije ili medicinski tretmani narušavaju mikrobiotu, što dovodi do disbioze. Na primer, inflamatorne bolesti, kao što su hronične intestinalne inflamatorne bolesti mogu ograničiti raznovrsnost intestinalne mikrobiote. Jatrogena disbioza se javlja kada je disbioza uzrokovana medicinskom intervencijom ili lečenjem. Lečenja antibioticima (ili antibioterapija), posebno, dovode do pogoršanja stanja mikrobiote i gubitka funkcije intestinalne barijere, što može podržati proliferaciju patogenih mikroorganizama kao što je, na primer, Clostridium difficile, odgovornih za dijareje stečene u bolnici i često otporne na tradicionalni širok spektar antibiotika (kao što su vankomicin ili metronidazol).
[0004] FMT je jedna metoda koja se danas koristi za obnavljanje "zdrave" intestinalne mikrobiote. U FMT, fekalna materija zdravog donora ili grupe zdravih donora se unosi u digestivni trakt pacijenta primaoca, da bi se "resetovala" ili izlečila intestinalna disbioza domaćina. Transplantacija može biti alogena (tj., od pojedinačnog zdravog donora ili grupe donora prema pacijentu) ili može biti autologna, pri čemu se uzorci fecesa uzimaju od pojedinca pre podvrgavanja bolničkom lečenju, antibiotskog lečenja, ili drugog tretmana za koji je verovatno da će poremetiti mikrobiotu pojedinca ili bilo kog događaja koji bi mogao izazvati disbiozu.
[0005] Trenutne metode transplantacije uključuju nazo-duodenalne, transkolonoskopske ili klistirne metode. Međutim, nazo-duodenalno administriranje je teško za pacijente i postoji rizik od povraćanja. Transkolonoskopske ili metode zasnovane na klistiru moraju se izvoditi u bolničkom okruženju i mogu predstavljati nelagodnost za pacijenta a "jednokratna" metoda lečenja znači da se rekolonizacija mora odvijati u veoma ograničenom vremenu. Oralne formulacije za primenu u FMT predstavljaju prednost u odnosu na poslednje metode sa stanovišta udobnosti i pogodnosti pacijenta i trenuutno se razvijaju kako bi se ove poteškoće prevazišle.
[0006] U metodama bakterijskog administriranja uključujući FMT terapiju, važno je da se uzorak bakterije/mikrobiote dostavi u ileum i kolon. Stoga, oralna formulacija treba da bude u stanju da prođe netaknuta kroz želudac i da se oslobodi tek kad stigne do ileuma ili kolona. Oslobađanje u neutralnom pH okruženju ileuma i kolona favorizuje preživljavanje bakterija. Štaviše, bakterijska vijabilnost i profil (vrsta populacije oralne formulacije) treba da se sačuvaju.
[0007] Dostupni su neki izveštaji o oralnim formulacijama za FMT. Na primer, prijavljeno je administriranje oralnih FMT formulacija osušenih zamrzavanjem za lečenje infekcije Clostridium difficile [Hecker i sarad. (2016) Open Forum Infect Dis (2016) 3 (2): ofw091. DOI: https://doi.org/10.1093/ofid/ofWO91]. Formulacija se sastojala od suspenzije stolice osušene zamrzavanjem u kapsulama veličine 0, pri čemu svaka kapsula sadrži oko 60 mg materijala osušenog zamrzavanjem. Koncentracija ukupnih anaeroba po ml zamrznutog materijala bila je oko 8.5<∗>10<10>CFU (Colony Forming Units - jedinice koje formiraju koloniju)/ml, sa brojem aerobnih i fakultativnih organizama od oko 4.3<∗>10<10>CFU/ml do 5.0<∗>10<10>CFU/ml. Navedeno je da je unet veliki broj (tj.20-40) kapsula. Ovo je naravno neprijatno i zahteva testiranje na rizik od aspiracije, kao i prisustvo lekara.
[0008] U drugoj oralnoj formulaciji, stavljenoj na uvid javnosti u WO 2016/201114, mikrobiota fecesa osušena zamrzavanjem predstavljena je u gastro-rezistentnoj kapsuli veličine 0. Ekscipijens za liofilizaciju može da sadrži PEG 3350, glicerol, trehalozu, saharozu ili polivinilpirolidon. Glava i telo kapsula su povezani materijalom za povezivanje otpornim na nisku pH vrednost. Kapsule se mogu čuvati na približno 4°C. Naznačeno je da jedna kapsula može sadržati približno 6.7×10<9>CFU, i da će osam kapsula, uzetih dva puta dnevno, možda biti potrebno da bude ekvivalentno jednoj dozi za klistir.
[0009] Još jedan relevantan dokument stanja tehnike je WO 2014/152338 A1, gde su oralni dozni oblici koji sadrže osušenu bakterijsku fekalnu floru stavljeni na uvid javnosti, posebno kapsule obložene premazom osetljivim na pH.
[0010] S obzirom na sve veći interes za bakterijsku terapiju uključujući FMT, postoji potreba da se obezbede farmaceutske oralne formulacije bakterija dobijenih iz fekalne mikrobiote, koje su efikasne i lake za proizvodnju, posebno u industrijskom obimu, za primenu u lečenju disbioze creva i srodnih patologija. Postoji potreba da se obezbedi oralna farmaceutska formulacija koja može da isporuči bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote u ileum i kolon. Ovo znači da sadržaj oralne formulacije ne bi trebalo da se značajno oslobađa u crevima dok se ne postigne pH od oko 7 ili veći. Štaviše, postoji potreba da se obezbede farmaceutske oralne formulacije bakterija koje potiču iz fekalne mikrobiote u kojima je vijabilnost bakterija, kao i profil bakterijske populacije očuvan tokom proizvodnje formulacije kao i na željenom mestu oslobađanja u crevima. Postoji potreba da se obezbede formulacije koje mogu da se čuvaju u frižideru ili na sobnoj temperaturi i koriste na sobnoj temperaturi. Postoji potreba da se obezbede farmaceutske oralne formulacije bakterija dobijenih iz fekalne mikrobiote koje su stabilne tokom dužeg vremenskog perioda.
[0011] Postoji potreba da se obezbede farmaceutske oralne formulacije za primenu u lečenju i prevenciji bakterijske (jatrogene ili nejatrogene) disbioze creva i povezanih patologija. Patologije o kojima se radi mogu biti infekcije, kao što su Clostridium difficile, ulcerozni kolitis, inflamatorna bolest creva, sindrom iritabilnog creva, Kronova bolest, dijabetes tipa II, alergije na hranu, kancer, uključujući leukemiju, refraktorna bolest kalem protiv domaćina (GvHD - Graftversus-host disease), gojaznost i morbidna gojaznost. Ostale patologije povezane sa disbiozom su autizam, skleroza, putnička dijareja, hronična vaginalna infekcija (cistitis, mikoze), infekcije zglobova i kostiju, disbioza povezana sa jedinicom intenzivne nege (ICU- intensive care unit), Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, shizofrenija i bipolarni poremećaji i disbioza creva povezana sa hemoterapijom protiv kancera ili imunoterapijom.
[0012] Postoji potreba da se obezbede farmaceutske oralne formulacije za primenu u lečenju ili prevenciji jatrogene disbioze creva i povezanih patologija i komplikacija uključujući, ali ne ograničavajući se na sepsu, septički šok i gastrointestinalne poremećaje, uključujući ali ne ograničavajući se na dijareju, mukozitis, bol u stomaku, gastrointestinalno krvarenje.
[0013] Predmetni pronalazak zadovoljava gore opisane potrebe.
[0014] Stoga je cilj pronalaska da obezbedi oralnu farmaceutsku formulaciju za primenu u FMT i za primenu uopšte u administriranju najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote, koja se može lako proizvesti na pouzdan i ponovljiv način, prihvatljiv za korisnika, i koji čuva bakterijsku vijabilnost i raznovrsnost početnog bakterijskog uzorka do isporuke u ileum i/ili kolon.
Rezime pronalaska
[0015] Prema jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na oralnu farmaceutsku formulaciju inkapsulirane smeše najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote, pri čemu su kapsule obložene polimernom kompozicijom koja reaguje na pH i koja sadrži:
a. 50-70% poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-metakrilna kiselina) 7:3:1 po masi suvog polimera,
b. 10-30% poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1 po masi suvog polimera,
c. 5 do 10% po masi najmanje jednog mono-, di- ili tri-gliceridnog estra masnih kiselina, ili njihove smeše,
d. 5 do 8% po masi najmanje jednog plastifikatora,
e. 6 do 9% po masi najmanje jednog nejonskog emulgatora.
[0016] Poželjno, kapsula je napravljena od hidroksipropil metil celuloze.
[0017] Polimerna kompozicija koja reaguje na pH može generalno da sadrži:
a. 60-70% poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-metakrilna kiselina) 7:3:1 po masi suvog polimera,
b. 10-20% poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1 po masi suvog polimera,
c. 5 do 10% po masi glicerol monostearata,
d. 5 do 8% po masi trietil citrata,
e. 6 do 9% po masi najmanje jednog nejonskog emulgatora, poželjno sa HLB između 12 i 16.
[0018] Prema jednom tehničkom rešenju pronalaska, kompozicija polimera koji reaguje na pH može da sadrži:
a. 62 do 66% poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-metakrilna kiselina) 7:3:1 po masi suvog polimera,
b. 14 do 18% poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1 po masi suvog polimera, c. 5 do 8% po masi glicerol monostearata (na primer, 40-55),
d. 5 do 8% po masi trietil citrata,
e. 6 do 9% po masi polisorbata 80.
[0019] Prema jednom tehničkom rešenju pronalaska, kompozicija polimera koji reaguje na pH može da sadrži:
a. 54 do 58 % poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-metakrilna kiselina) 7:3:1 po masi suvog polimera,
b. 22 do 26 % poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1 po masi suvog polimera, c. 5 do 8% po masi glicerol monostearata (na primer, 40-55),
d. 5 do 8% po masi trietil citrata,
e. 6 do 9% po masi polisorbata 80.
[0020] Prema tehničkom rešenju pronalaska, oralna farmaceutska formulacija može da sadrži inkapsuliranu smešu koja sadrži celokupnu fekalnu mikrobiotu od jednog ili više donora.
[0021] Prema tehničkom rešenju pronalaska, inkapsulirana smeša od najmanje dve bakterije može biti u obliku liofilizata.
[0022] Prema tehničkom rešenju pronalaska, liofilizat može biti proizveden sledećim koracima:
A) Mešanje uzorka mikrobiote dobijene iz fecesa sa razblaživačem izabranim od poliola, di-, tri- ili polisaharida, ili njihove smeše i agensa za punjenje, u odnosu između 1:1 i 1:10, B) Zamrzavanje smeše dobijene pod A) i zatim njeno liofilizovanje.
[0023] Prema tehničkom rešenju pronalaska, formulacija sadrži celokupnu mikrobiotu fecesa ili modifikovanu mikrobiotu fecesa jednog ili više donora.
[0024] Prema tehničkom rešenju pronalaska, oralna farmaceutska formulacija sadrži smešu najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote.
[0025] Prema drugom aspektu pronalaska, oralna farmaceutska formulacija se može koristiti u autolognoj ili alogenoj transplantaciji fekalne mikrobiote, ili u autologno ili alogeno modifikovanoj transplantaciji fekalne mikrobiote.
[0026] Oralna farmaceutska formulacija može se koristiti u lečenju ili prevenciji disbioze creva i povezanih patologija.
[0027] Prema drugom tehničkom rešenju pronalaska, povezane patologije su izabrane od infekcije Clostridium difficile i povezane dijareje (CDI), inflamatorne bolesti creva (IBD), sindroma iritabilnog creva (IBS), idiopatske konstipacije, celijakije, Kronove bolesti, dijabetesa tipa II, alergije na hranu, kancera, refraktornog GvHD, gojaznosti i morbidne gojaznosti, autizma, skleroze, putničke dijareje, hronične vaginalne infekcije (uključujući cistitis, mikoze), infekcije zglobova i kostiju, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, shizofrenije i bipolarnih poremećaja, disbioze creva povezane sa hemoterapijom protiv kancera ili imunoterapijom.
[0028] Oralna farmaceutska formulacija može da se koristi u lečenju ili prevenciji jatrogene disbioze creva i povezanih patologija i komplikacija uključujući, ali ne ograničavajući se na sepsu, septički šok i gastrointestinalne poremećaje, uključujući ali ne ograničavajući se na dijareju, mukozitis, bol u stomaku, gastrointestinalno krvarenje.
[0029] Prema drugom tehničkom rešenju pronalaska, oralna farmaceutska formulacija može da sadrži sledeće bakterije: Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis, Roseburia intestinalis, Roseburia hominis. Poslednja oralna farmaceutska formulacija može se koristiti u lečenju ili prevenciji inflamatorne bolesti creva (IBD).
[0030] Prema drugom tehničkom rešenju pronalaska, oralna farmaceutska formulacija može da sadrži sledeće bakterije: Akkermansia muciniphila i Christensenella spp.
[0031] Druga oralna farmaceutska formulacija može se koristiti u lečenju ili prevenciji gojaznosti i dijabetesa.
[0032] Prema drugom tehničkom rešenju pronalaska, oralna farmaceutska formulacija može da sadrži sledeće bakterije: Akkermansia muciniphila, Enterococcus spp., i Bacteroides fragilis. Druga oralna farmaceutska formulacija može da se koristi u lečenju ili prevenciji ili tretmanu disbioze creva povezane sa hemoterapijom protiv kancera ili imunoterapijom.
[0033] Prema drugom tehničkom rešenju pronalaska, smeša od najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote koja se nalazi u oralnoj farmaceutskoj formulaciji, u suštini se oslobađa na oko pH 7.2, poželjno na pH 7.2.
[0034] U jednom tehničkom rešenju pronalaska, subjekat koji prima oralnu formulaciju je čovek.
Kratak opis slika
[0035]
Slika 1a je profil rastvaranja dobijen za oralnu farmaceutsku formulaciju prema jednom tehničkom rešenju pronalazska korišćenjem USP2 metode.
Slika 1b je profil rastvaranja dobijen za oralnu farmaceutsku formulaciju prema jednom tehničkom rešenju pronalaska korišćenjem prilagođene USP2 metode.
Slika 2 je profil rastvaranja dobijen za određen broj farmaceutskih oralnih formulacija u skladu sa tehničkim rešenjima pronalaska korišćenjem USP2 metode.
Detaljan opis
[0036] Pod "oralnom farmaceutskom formulacijom" se podrazumeva oralna farmaceutska formulacija koja se može koristiti za lečenje ili prevenciju patologije ili fiziološkog poremećaja.
[0037] Pod "FMT" se podrazumeva transplantacija fekalne mikrobiote, koja se odnosi na transfer fekalnog materijala koji sadrži mikroorganizme od najmanje jednog zdravog donora ili od najmanje jednog donora koji ima jednu od više željenih karakteristika, u intestinalni trakt pacijenta. FMT takođe može biti autologna što znači da su donor i pacijent primalac ista osoba. Generalno, FMT se odnosi na potpunu restauraciju celokupne fekalne mikrobiote.
[0038] Pod pojmom "modifikovana FMT", se podrazumeva modifikovana transplantacija fekalne mikrobiote, koja se odnosi na FMT u kojoj je populacija mikroorganizama fekalnog materijala modifikovana u odnosu na populaciju mukroorganizama u početnom uzorku fekalnog materijala. Modifikacija populacije mikroorganizama može se izvršiti bilo kojim brojem metoda ili njihovom kombinacijom. Na primer, populacija mikroorganizama može biti izmenjena gajenjem u kulturi fekalnih mikroorganizama u uslovima koji favorizuju ili ne favorizuju rast određenih vrsta. Ovo se takođe može nazvati selekcijom mikroorganizama. Takođe se može izvesti obogaćivanje fekalnih mikroorganizama dodavanjem jedne ili više bakterijskih vrsta fekalnim mikroorganizmima. Takođe se može izvesti izolovanjem podgrupe jednog ili više fekalnih mikroorganizama iz prvobitne populacije fekalnih mikroorganizama. Ova podgrupa jedne ili više vrsta se zatim koristi u modifikovanoj FMT. Pod pojmom "fekalna bakterioterapija" se podrazumeva administriranje najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote.
[0039] Pod "disbiozom" se podrazumeva oštećena mikrobiota, pri čemu normalno dominirajuća vrsta postaje nedovoljno zastupljena, ili se vrste, koje su normalno nadmašene ili ograničene, povećavaju u populaciji. Kada je disbioza uzrokovana medicinskom intervencijom, kao što je lečenje antibioticima ili enteralno hranjenje, poznata je kao jatrogena disbioza.
[0040] Pod "terapijski efikasnom količinom" se podrazumeva količina potrebna da se proizvede željeni terapijski efekat. Generalno, u ovom slučaju, terapijski efikasna količina je opterećenje bakterijama koje ponovo uspostavlja željenu kolonizaciju creva.
[0041] Pod "polimerom koji reaguje na pH" se podrazumeva polimer koji se rastvara pri datom pH.
[0042] Pod "značajno oslobođen" se podrazumeva da se oslobađa više od 80%.
[0043] Pod "liofilizacijom" se podrazumeva proces liofilizacije ili sušenja zamrzavanjem. Ovo je uklanjanje vode iz prethodno zamrznutog uzorka kroz faze sublimacije i desorpcije. Prvo se vrši faza sublimacije, odnosno primarno sušenje. Sublimacija je kad se čvrsta materija (led) direktno pretvara u paru bez prethodnog prolaska kroz tečnu (vodenu) fazu. Zatim stavljanjem proizvoda u duboki vakuum i podizanjem temperature, čvrsta voda (led) se pretvara u paru. Para se hvata u opremi. Kada se većina sadržaja vode u proizvodu ukloni, temperatura proizvoda počinje da raste, što ukazuje na kraj procesa sublimacije. U ovoj fazi za ekstrakciju poslednjih molekula vode, vrši se faza desorpcije, odnosno sekundarno sušenje. Faza desorpcije se koristi za uklanjanje molekula vode vezanih za proizvod. U tom cilju se povećava temperatura u sistemu.
[0044] Količine su naznačene kao masa /zapremina osim ako nije drugačije naznačeno.
Bakterijske smeše u oralnim farmaceutskim formulacijama:
[0045] Farmaceutske oralne formulacije pronalaska, generalno, sadrže inkapsuliranu liofilizovanu smešu koja sadrži najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote, najmanje jedan krioprotektant i, po izboru, druge agense.
[0046] "Najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote" mogu biti celokupna mikrobiota od pojedinačnog donora, ili združena mikrobiota iz grupe pojedinačnih donora.
[0047] Alternativno, "najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote" mogu biti smeša mnogih bakterija dobijenih iz fekalne mikrobiote, ali ne i cela mikrobiota. Smeša može biti od pojedinačnog donora, ili od grupe pojedinačnih donora.
[0048] Na primer, smeša mnogih bakterija dobijenih iz fekalne mikrobiote može biti smeša koja sadrži najmanje 2, ili najmanje 5, ili najmanje 10, ili najmanje 20, ili najmanje 30, ili najmanje 40, ili najmanje 50, ili najmanje 60, ili najmanje 70, ili najmanje 80, ili najmanje 90, ili najmanje 100, ili najmanje 200 ili najmanje 300, ili najmanje 400, ili najmanje 500, ili najmanje 600 ili najmanje 700 ili najmanje 800 ili najmanje 900 ili najmanje 1000 različitih vrsta bakterija.
[0049] Poželjno, smeša mnogih bakterija dobijenih iz fekalne mikrobiote je smeša koja sadrži najmanje dve različite vrste bakterija.
[0050] Kao poželjne bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote za primenu u smeši, možemo navesti sledeće:
Faecalibacterium prausnitzii, Blautia hydrogenotrophica, Akkermansia muciniphila, Enterococcus spp., Bacteroides fragilis, Roseburia intestinalis, Roseburia hominis, Christensenella spp., Lactobacilles spp.
[0051] Kao poželjne smeše bakterija dobijenih iz fekalne mikrobiote u oralnoj farmaceutskoj formulaciji, možemo navesti sledeće:
- Faecalibacterium prousnitzii, Bacteroides fragilis, Roseburia intestinalis, Roseburia hominis. Ova smeša se može koristiti za lečenje inflamatorne bolesti creva (IBD).
- Faecalibacterium prousnitzii, Blautia hydrogenotrophica. Ova smeša se može koristiti za lečenje sindroma iritabilnog creva (IBS).
- Akkermansia muciniphila, Christensenella spp. Ova smeša se može koristiti za lečenje gojaznosti i dijabetesa.
- Akkermansia muciniphila, Enterococcus spp., and Bacteroides fragilis. Ova smeša se može koristiti za lečenje intestinalne disbioze povezane sa hemoterapijom ili imunoterapijom.
[0052] Bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote mogu se identifikovati metodama sekvenciranja 16S rRNK, koje su poznate stručnjaku u oblasti.
Priprema uzorka:
[0053] Generalno, uzorak smeše najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote pripremljen je poznatim tehnikama liofilizacije. Mogu se koristiti i druge tehnike poznate stručnjaku u oblasti. Na primer, može se navesti tehnologija mikrobne emulzije matrice (MEM) koju je razvio OpenBiome, neprofitna banka stolica. MEM koristi dugolančane masne kiseline za stvaranje matriksa nosača, koji je emulzija voda u ulju u kojoj su zamrznute bakterije ugrađene u vodenu fazu mikro kapljica (videti "FMT Capsule G3 Clinical Primer " na www.open biome.org).
[0054] Louis i sarad. opisuju pripremu fekalnog uzorka u prethodno redukovanom fosfatom puferisanom fiziološkom rastvoru praćeno serijskim centrifugiranjem sa dekantovanjem i resuspendovanjem sedimenata u minimalnoj količini PBS-a. Uzorak se zatim mikro injektira u želatinske kapsule # 1 koje se zatim dodatno inkapsuliraju sa kapsulama #0 i #00 [videti Usmena sesija apstrakta: nova razmatranja u prevenciji i lečenju C. difficile, transplantacija fekalne mikrobiote (FMT) preko oralnih kapsula fekalnih mikroba za rekurentnu diferencijalnu infekciju Clostridium (rCDI), (https://idsa.confex.com/IDSA/2013/webprogram/paper41427.html)].
[0055] Dakle, oralna farmaceutska formulacija, prema tehničkom rešenju pronalaska, može biti pripremljena kao što je opisano u drugom dokumentu ali korišćenjem pogodno velikih, obloženih (polimerom koji reaguje na pH) kapsula da bi se inkapsulirale pogodno male želatinske kapsule.
[0056] Generalno, uzorci za primenu u FMT mogu se takođe pripemiti korišćenjem postupka sakupljanja opisanih u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2016/170285, koja stavlja na uvid javnosti postupke za pripremu uzoraka fekalne mikrobiote od subjekta donora. Postupci obezbeđuju sakupljanje najmanje jednog uzorka fekalne mikrobiote, i njegovo stavljanje u uređaj za sakupljanje koji ne propušta kiseonik, mešanje uzorka sa najmanje jednim vodenim rastvorom soli koji sadrži najmanje jedan krioprotektant i/ili agens za punjenje, i po izboru, filtriranje smeše pomoću filtera, na primer, sa porama manjim ili jednakim 0.7 mm, poželjno manjim od 0.5 mm, i čuvanje dobijene smeše ili njeno zamrzavanje. Varijante ovog postupka, poznate stručnjaku u oblasti, mogu se takođe koristiti za pripremu uzorka fekalne mikrobiote.
[0057] Dalje su pogodni postupci liofilizacije za primenu u pripremi uzorka za farmaceutske oralne formulacije predmetnog pronalaska opisani u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2017/103550. Na primer, uzorak fekalne mikrobiote može se pripremiti prema sledećim koracima:
A) Mešanje uzorka fekalne mikrobiote od subjekta donora sa razblaživačem, na primer, izabranim od poliola, di-, tri ili polisaharida i agensa za punjenje kao što je maltodekstrin, poželjno sa odnosom fekalne mikrobiote, poželjno, prečišćene (g)/zapremini razblaživača (mL) između 1:1 i 1:10.
B) Zamrzavanje smeše dobijene pod A) na temperaturi nižoj od - 50°C, poželjno na temperaturi između -7°C i -100°C, zatim liofilizacija uzorka.
[0058] Poželjno, prema jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, oralna farmaceutska formulacija je za primenu u FMT, uzorak fekalne mikrobiote je uzorak fecesa od najmanje jednog donora. U stvari, uzorak fecesa donora sadrži fekalnu mikrobiotu. U slučaju autologne FMT, donor je subjekat koji se leči. U slučaju alogene FMT, donor(i) je/nisu predmet lečenja.
[0059] Primeri pogodnih metoda za sakupljanje uzoraka fecesa opisani su u WO 2016/170285 i u WO 2017/103550 (videti strane 6 i 7).
[0060] Za pripremu uzorka može se koristiti bilo koji odgovarajući diluent/krioprotektant. Poželjno, mogu se koristiti polioli ili di-, tri- ili polisaharidi, ili njihove smeše. Kao pogodan poliol, može se navesti glicerol, manitol, sorbitol, propilen glikol ili etilen glikol. Kao pogodni di-, tri- ili polisaharidi, mogu se navesti dimeri, trimeri, tetrameri i pentameri različitih ili identičnih jedinica, pri čemu se navedene jedinice biraju od glukoze, fruktoze, galaktoze, fukoze i N acetilneuraminske kiseline. Među pogodnim disaharidima koji se mogu koristiti, može se navesti trehaloza ili jedan od njenih analoga ili saharoza.
[0061] Poželjno, krioprotektant se bira od glicerola, manitola, sorbitola, propilen glikola, etilen glikola, trehaloze i njenih analoga, saharoze, galaktoza-laktoze i njihovih smeša. Poželjnije, krioprotektant je galaktoza-laktoza ili trehaloza.
[0062] Tipično, količina krioprotektanta prisutnog u vodenom rastvoru soli je između 3 i 30% po masi u odnosu na ukupnu zapreminu rastvora (m/v), poželjno između 4% i 20% (m/v).
[0063] Kao agensi za punjenje, mogu se navesti na primer, delimični hidrolizati skroba, posebno, pšenice ili kukuruza, kao i delimični hidrolizati fekulenta, na primer, krompira, koji sadrže velike količine maltodekstrina. Poželjno, agens za punjenje je smeša maltodekstrina, u kojoj je maltodekstrin prisutan između 4 i 20% (m/v).
[0064] Poželjno, diluent/krioprotektant je vodeni rastvor soli koji sadrži najmanje jedan krioprotektant i/ili agens za punjenje. Dakle, tipično rastvor sadrži vodu i fiziološki prihvatljive soli. Tipično, rastvor će sadržati soli kalcijuma, natrijuma, kalijuma ili magnezijuma sa hloridnim, glukonatnim, acetatnim ili hidrogenkarbonatnim gvožđem. Vodeni rastvor soli može po izboru takođe da sadrži najmanje jedan antioksidans. Antioksidans se može izabrati od askorbinske kiseline i njenih soli, tokoferola, cisteina i njegovih soli, posebno hlorhidrata, i njihovih smeša. Poželjno, vodeni rastvor soli sadrži najmanje jednu so izabranu od natrijum hlorida, kalcijum hlorida, magnezijum hlorida, kalijum fluorida, natrijum glukonata i natrijum acetata, i po izboru najmanje jedan antioksidans, poželjno izabran od L-natrijum askorbata, tokoferola, L-cistein hlorhidrat monohidrata, i njihove smeše. Tipično, so je prisutna u vodenom rastvoru soli u koncentraciji od otprilike između 5 i 20 g/L, poželjno, između 7 i 10 g/L.
[0065] Tipično, antioksidans je prisutan u vodenom rastvoru soli u količini koja se sastoji između 0.3 i 1% m/v, poželjno između 0.4 i 0.6% m/v. Dalji detalji o odgovarajućim razblaživačima/krioprotektantima mogu se naći na strani 9 WO 2017/103550. Odgovarajući protokoli za liofilizaciju uzorka su opisani u WO 2017/103550, na stranama 10 - 20.
[0066] Kao aternativa tome da sadrži uzorke obrađenih fecesa koji obuhvataju celu mikrobiotu creva, oralna farmaceutska formulacija, prema određenim tehničkim rešenjima predmetnog pronalaska, može da sadrži smeše najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote. U tom slučaju, smeša od najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote može da se pripremi prema sličnim postupcima kao što su oni opisani gore i detaljno u WO 2017/103550. Stručnjak zna kako da prilagodi ove postupke za pripremu smeše najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote. Na primer, smeša od najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote može da se obezbedi kao rastvor ili prah ili u drugom obliku. Zatim se može pomešati sa vodenim rastvorom soli koji sadrži krioprotektant, i po izboru agens za punjenje, i/ili antioksidans. Smeša se zatim može podvrgnuti zamrzavanju na temperaturi ispod 50°C i zatim liofilizovati prema postupcima opisanim u oblasti, posebno u WO 2017/103550.
[0067] Uzorci za primenu u modifikovanoj FMT (mFMT) mogu se pripremiti na sličan način kao oni za FMT opisani gore, ali uz dodatne korake za modifikaciju populacije fekalnih mikroorganizama. Poznati postupci, na primer, kao što su oni opisani u WO 2017/103550 mogu se koristiti za izolaciju bakterija iz uzorka fecesa. Modifikacija populacije fekalnih mikroorganizama može se izvršiti, na primer, gajenjem u kulturi fekalnih mikroorganizama u uslovima koji modifikuju populaciju, na primer, favorizujući ili ne favorizujući rast određenih vrsta. Fekalna mikrobiota se može takođe modifikovati izolovanjem određenih vrsta bakterija iz originalnog fekalnog uzorka i daljim gajenjem u kulturi izolovanih vrsta. Modifikacija fekalne mikrobiote može biti obogaćivanje dodavanjem jedne ili više bakterijskih vrsta fekalnim mikroorganizmima.
[0068] Jednom kada se pripremljeni uzorci fekalne mikrobiote, modifikovane fekalne mikrobiote ili najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote pripreme, oni se zatim pune u kapsule, primenom postupaka koji su poznati stručnjaku u oblasti.
Bakterijsko opterećenje:
[0069] Prema jednom tehničkom rešenju pronalaska, tečni rastvor koji se koristi za liofilizaciju može da sadrži 1<∗>10<9>-2<∗>10<10>bakterija po ml. Stoga, prema tehničkom rešenju pronalaska, kapsula veličine 0 koja sadrži liofilizovani uzorak ovog rastvora prema tome može sadržati približno 1<∗>10<10>bakterija.
[0070] Slično ili identično bakterijsko opterećenje se može koristiti bez obzira da li kapsule sadrže uzorak celokupne fekalne mikrobiote ili smešu najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote koja nije celokupna fekalna mikrobiota.
[0071] U poslednjem slučaju, gde oralna farmaceutska formulacija sadrži smešu najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote, tečni rastvor koji se koristi za liofilizaciju može da sadrži 1<∗>10<9>-2<∗>10<10>bakterija po ml. Kapsula veličine 0 koja sadrži liofilizovani uzorak rastvora, stoga, može sadržati približno1<∗>10<10>bakterija.
Kapsule:
[0072] Generalno, oralna farmaceutska formulacija je inkapsulirana u kapsulu pogodnu za oralno administriranje sisarima, posebno, ljudima. Kapsula je generalno "tvrda" kapsula napravljena u dve polovine: "telo" nižeg prečnika koje se puni a zatim zapečaćuje pomoću "čepa" većeg prečnika. Ova "tvrda" kapsula može biti napravljena od vodenog rastvora jednog ili više agenasa za želiranje, kao što su životinjski protein, poželjno želatin, ili biljni polisaharid ili derivat, kao što je karagenan ili modifikovani oblici skroba i celuloze. Ostali sastojci se mogu dodati u rastvor sredstva za želiranje uključujući plastifikatore kao što su glicerin ili sorbitol da bi se smanjila tvrdoća kapsule, agensi za bojenje, konzervansi, dezintegratori, lubrikanti i agensi za površinsku obradu. Poželjno, kapsula je napravljena od najmanje jednog biljnog materijala, na primer, hidroksipropil metil celuloze (HPMC) takođe poznate kao "hipromeloza", ili hidrolizata skroba. Odgovarajuće kapsule su dostupne u ACG (Indija), na primer, pod komercijalnim nazivom "Naturecaps", ili od Capsugel (Nju Džersi, SAD) pod nazivom "Vcaps".
[0073] Pogodne veličine kapsule su 5, 4, 3, 2, 2el, 1, 0, Del, 00, 00el i 000. Prema jednom tehničkom rešenju pronalaska, kapsule veličine 0 su poželjne za administriranje ljudima.
Polimer koji reaguje na pH:
[0074] Generalno, kapsula je obložena specifičnim polimerom osetljivim na pH. Polimer osetljiv na pH je dizajniran tako da se uzorci unutar sadržaja kapsule ne oslobađaju u velikoj meri u telu pre nego što stignu do ileuma i kolona. To znači da oslobađanje ne bi trebalo da se odvija ispod pH vrednosti od približno 7.2, a sadržaj treba da se oslobodi pri pH od oko 7.2, što odgovara pH vrednosti ileuma. Konkretno, obložene kapsule prema jednom tehničkom rešenju pronalaska su dizajnirane tako da, nakon uzastupnog testiranja na pH 1.2, 6.8 i 7.2, kumulativno oslobađanje u prve dve faze testiranja nije više od 10%, poželjno ne više od 2%, i da se više od 80% sadržaja kapsule oslobađa na oko pH 7.2.
[0075] Testovi rastvaranja se izvode prema poglavlju <711> farmakopeje Sjedinjenih Američkih Država (USP - United States pharmacopoeia) i poglavlju 2.9.3 Evropske farmakopeje (EP -European pharmacopoeia) koristeći USB aparat I, II (brzinom od 50-100 ob/min) ili IV. Temperatura medijuma za testiranje je podešena na 37+/- 0.5°C. Jedna kapsula se tretira u posebnom sudu kako bi se vizuelno proverio integritet sadržaja kapsule pri promeni medijuma ili pri podešavanju pH.
[0076] Kao polimer koji reaguje na pH, pronalazači su otkrili da je poželjna kompozicija koja sadrži smešu dva anjonska (met)akrilatna kopolimera.
[0077] Prvi (met)akrilatni polimer je konstituisan tako da se rastvori iznad pH 7.0. Drugi polimer je generalno konstituisan tako da se rastvori iznad pH 5.5.
[0078] Prvi (met)akrilatni kopolimer je generalno polimerizovan od 10 do 30% po masi metil metakrilata, 50 do 70% po masi metil akrilata i 5 do 15% po masi metakrilne kiseline. Ovi polimeri se prodaju pod nazivom "EUDRAGIT<®>FS "od Evonik (NEMAČKA).
[0079] Poželjno, prvi polimer je kopolimer polimerizovan od 25% po masi metil metil akrilata, 65% po masi metil akrilata i 10% po masi metakrilne kiseline. Ova vrsta polimera je komercijalno dostupna, na primer, od Evonik (NEMAČKA) pod imenom EUDRAGIT<®>FS. Još jedan komercijalni oblik, pod imenom EUDRAGIT<®>FS 30 D, koji je disperzija koja sadrži 30% po masi EUDRAGIT<®>FS, takođe je komercijalno dostupan od Evonik. IUPAC naziv za poslednji polimer je poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-metakrilna kiselina) 7:3:1.
[0080] Drugi anjonski (met)akrilatni kopolimer je generalno polimerizovan od 40 do 60% po masi metakrilne kiseline i 60 do 40% po masi etil akrilata. Ovi polimeri se prodaju pod nazivom "EUDRAGIT<®>L" od Evonik.
[0081] Poželjno, drugi anjonski (met)akrilatni kopolimer je kopolimer polimerizovan od 50% po masi etil akrilata i 50% po masi metakrilne kiseline. Ovaj polimer je komercijalno dostupan, na primer, od Evonik pod nazivom EUDRAGIT<®>L 100-55. Još jedan komercijalni oblik, pod imenom EUDRAGIT<®>L 30 D-55, koji je disperzija koja sadrži 30% po masi EUDRAGIT<®>L 100-55, takođe je komercijalno dostupan od Evonik. IUPAC naziv za poslednji polimer je poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1.
[0082] Generalno, prvi polimer je prisutan u polimernoj kompoziciji u količini od oko 50 do 70% po masi (suvog polimera), poželjno oko 55-66 % polimerne kompozicije po masi. Generalno, drugi polimer je prisutan u polimernoj kompoziciji u količini od oko 10 do 30% po masi (suvog polimera), poželjno oko 15 do 25%, polimerne kompozicije po masi.
[0083] U skladu sa poželjnim tehničkim rešenjem pronalaska, prvi polimer je prisutan u polimernoj kompoziciji u količini od oko 60 do 70% po masi (suvog polimera), poželjno oko 64% polimerne kompozicije po masi.
[0084] U skladu sa poželjnim tehničkim rešenjem pronalaska, drugi polimer je prisutan u polimernoj kompoziciji u količini od oko 10 do 20% po masi (suvog polimera), poželjno oko 14 do 18%, poželjnije oko 16%.
[0085] U skladu sa poželjnim tehničkim rešenjem pronalaska, prvi polimer je prisutan u polimernoj kompoziciji u količini od oko 54 do 58 % po masi (suvog polimera), poželjno oko 56% polimerne kompozicije po masi.
[0086] U skladu sa poželjnim tehničkim rešenjem pronalaska, drugi polimer je prisutan u polimernoj kompoziciji u količini od oko 22 do 25%, poželjno oko 24% polimerne kompozicije po masi.
[0087] U skladu sa poželjnim tehničkim rešenjem, poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-kometakrilna kiselina) 7:3:1 je prisutan u polimernoj kompoziciji sa 50-70% po masi suvog polimera, poželjno 55-65%, i poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1 je prisutan u polimernoj kompoziciji sa 10-30% po masi suvog polimera, poželjno sa 22-25%.
[0088] U skladu sa poželjnim tehničkim rešenjem, poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-kometakrilna kiselina) 7:3:1 je prisutan u polimernoj kompoziciji sa 60-70% po masi suvog polimera, poželjno 64%, i poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1 je prisutan u polimernoj kompoziciji sa 10-20% po masi suvog polimera, poželjno sa 14-18%, poželjnije sa oko 16%.
[0089] U skladu sa poželjnim tehničkim rešenjem, poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-kometakrilna kiselina) 7:3:1 je prisutan u polimernoj kompoziciji sa 54-58% po masi suvog polimera, poželjno 56%, i poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1 je prisutan u polimernoj kompoziciji sa 22-25% po masi suvog polimera, poželjno sa 24%.
[0090] Polimerna kompozicija koja reaguje na pH, stoga, generalno sadrži sledeće komponente:
a. 50-70% poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-metakrilna kiselina) 7:3:1 po masi suvog polimera,
b. 10-30% poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1 po masi suvog polimera,
c. najmanje jedan mono-, di- ili tri-gliceridni estar masnih kiselina, ili njihovu smešu, d. najmanje jedan plastifikator,
e. najmanje jedan nejonski emulgator.
[0091] Prema jednom tehničkom rešenju pronalaska, komponente a. i b. čine oko 75 do 85%, poželjno 80% kompozicije polimera koji reaguje na pH, dok komponente c., d. i e., čine oko 25 do 15%, poželjno 20% kompozicije polimera koji reaguje na pH.
[0092] U skladu sa poželjnim tehničkim rešenjem pronalaska, kompozicija polimera koji reaguje na pH, sadrži sledeće komponente:
a. 60-70% poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-metakrilna kiselina) 7:3:1 po masi suvog polimera,
b. 10-20% poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1 po masi suvog polimera,
c. najmanje jedan mono-, di- ili tri-gliceridni estar masnih kiselina, ili njihovu smešu, d. najmanje jedan plastifikator,
e. najmanje jedan nejonski emulgator.
[0093] U skladu sa drugim poželjnim tehničkim rešenjem pronalaska, polimerna kompozicija koja reaguje na pH, sadrži sledeće komponente:
a. 55-65% poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-metakrilna kiselina) 7:3:1 po masi suvog polimera,
b. 15-25% poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1 po masi suvog polimera,
c. najmanje jedan mono-, di- ili tri-gliceridni estar masnih kiselina, ili njihovu smešu, d. najmanje jedan plastifikator,
e. najmanje jedan nejonski emulgator.
[0094] Kao komponenta c., može se koristiti jedan ili više poznatih mono-, di- ili tri-gliceridnih estara masnih kiselina, pogodnih za primenu u farmaceutskoj kompoziciji, ili njihovim smešama. Poželjni su mono- i di- estri glicerola. Glicerol monostearat je posebno poželjan na primer "Glicerol monostearat 40-55".
[0095] Mono-, di- ili tri-gliceridni estar masnih kiselina može generalno biti prisutan u oko 5 do 10%, poželjno, 6-7%, poželjnije 6% kompozicije po masi.
[0096] Kao komponenta d., može se koristiti jedan ili više poznatih plastifikatora, pogodnih za primenu u farmaceutskoj kompoziciji. Kao primer, može se navesti trietil citrat.
[0097] Jedan ili više plastifikatora mogu generalno biti prisutni u oko 5 do 10%, poželjno, oko 6-8%, poželjnije, oko 5-6% kompozicije po masi.
[0098] Komponenta e., jedan ili više nejonskih emulgatora, pogodnih za primenu u farmaceutskoj kompoziciji, poznatih stručnjaku u oblasti, uključeni su u polimernu kompoziciju. Poželjno, nejonski emulgator ima HLB vrednost između 12 i 16. Poželjni nejonski emulgator je polioksietilen (20) sorbitan monooleat (takođe poznat kao polisorbat 80, i prodaje se pod imenom robne marke Tween 80).
[0099] Jedan ili više nejonskih emulgatora, ako su prisutni, mogu generalno biti prisutni u oko 4 do 12%, poželjno, oko 6-10%, poželjnije, oko 7-9 % kompozicije po masi.
[0100] U skladu sa poželjnim tehničkim rešenjem pronalaska, polimerna kompozicija koja reaguje na pH sadrži:
a. 50-70% poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-metakrilna kiselina) 7:3:1 po masi suvog polimera,
b. 10-30% poli (metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1 po masi suvog polimera,
c. 5 do 10% glicerol monostearata,
d. 5 do 8% trietil citrata,
e. 6 do 9% polisorbata 80.
[0101] Komponente c., d., i neke od komponenti e. mogu se prikladno isporučiti kao smeša, na primer pod komercijalnim imenom Plasacryl<®>koji isporučuje Evonik, u Nemačkoj. Prema jednom tehničkom rešenju pronalaska, ako se Plasacryl<®>koristi u proizvodnji polimerne kompozicije koja reaguje na pH, treba dodati dodatni nejonski emulgator da bi se postigao tačan opseg za komponentu e. Na primer, ako se polimerna kompozicija koja reaguje na pH sastoji od 80% komponenti mešavine polimera a. i b., i 20% komponenti c., d. i e. (najmanje jedan mono-, di- ili tri-gliceridni estar masnih kiselina, ili njihove smeše, najmanje jedan plastifikator i najmanje jedan nejonski emulgator), može se dodati, na primer, 12% Plasacryl<®>T20 i dodatnih 8% nejonskog emulgatora za postizanje tačnih količina komponenti c., d. i e.
[0102] U skladu sa poželjnim tehničkim rešenjem pronalaska, kompozicija polimera koja reaguje na pH sadrži:
a. 60-70% poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-metakrilna kiselina) 7:3:1 po masi suvog polimera,
b. 10-20% poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1 po masi suvog polimera,
c. 5 do 10% glicerol monostearata,
d. 5 do 8% trietil citrata,
e. 6 do 9% polisorbata 80.
[0103] U skladu sa drugim poželjnim tehničkim rešenjem pronalaska, kompozicija polimera koja reaguje na pH sadrži:
a. 50-60% poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-metakrilna kiselina) 7:3:1 po masi suvog polimera,
b. 20-30% poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1 po masi suvog polimera,
c. 5 do 10% glicerol monostearata,
d. 5 do 8% trietil citrata,
e. 6 do 9% polisorbata 80.
[0104] Kapsule mogu biti obložene polimerom osetljivim na pH prema postupcima poznatim stručnjaku u oblasti. Na primer, može se navesti oblaganje u bubnju ili oblaganje u fluidnom sloju. Generalno, kapsule su obložene sa oko 3.5 ili 4.0 mg/cm<2>do oko 6.0 mg/cm<2>polimera koji se nanosi na kapsulu. Kao što stručnjak u oblasti zna, debljina premaza se može koristiti da se blago modifikuje vreme oslobađanja sadržaja kapsule. Prema tome, kapsule obložene sa oko 3.5 mg/cm<2>polimera će osloboditi svoj sadržaj nešto ranije u crevima nego kapsule obložene sa, na primer 5.5 mg/cm<2>.
[0105] Ako se koristi materijal kapsule koji ima tendenciju da se umreži sa polimerom koji reaguje na pH (na primer želatin), onda se preporučuje da se pomenuta kapsula prethodno obloži sa hidroksi propil metilcelulozom (HPMC) ili metil celulozom (HMC), poželjno sa 0.1-0.5 mg/cm<2>, pre nego što se nastavi sa oblaganjem polimerom koji reaguje na pH.
[0106] Ako kapsule imaju tendenciju da se lepe jedna za drugu ili za podlogu ili materijal za pakovanje koji se koristi, nakon oblaganja polimerom koji reaguje na pH, može se primeniti dodatni premaz kozmetičkog tipa da bi se sprečilo lepljenje. Kozmetički premaz je onaj koji ne utiče na fiziološke karakteristike kapsule i obično se koristi za promenu boje, teksture, malog osećaja ili osećaja u ustima oralne kapsule. Kao kozmetički agens, može se navesti PEG 6000, ili na primer Opadry<®>(dostupan od kompanije Colorcon, PA, SAD).
[0107] Obložene kapsule se zatim mogu napuniti bakterijskim uzorkom. Tipično, između oko 0.2 i 0.6 g, poželjno oko 0.4 g suvog proizvoda može se napuniti u kapsulu veličine 0.
[0108] Nakon punjenja, kapsule se zatvaraju stavljanjem "čep" dela kapsule na deo "telo" kapsule. Punjenje i zatvaranje kapsula se vrši postupcima poznatim stručnjacima u oblasti i obično se izvode na automatizovan ili poluautomatizovan način korišćenjem odgovarajuće opreme. Kao primer se može navesti poluručni sistem za inkapsulaciju kao što je Optimatic 300 (FarmaLabor, Italija).
[0109] Alternativno, kapsule se mogu napuniti pripremljenim bakterijskim uzorkom i zatim zatvoriti, nakon čega sledi oblaganje polimerom osetljivim na pH, prema postupcima za oblaganje poznatim stručnjaku u oblasti.
Primena farmaceutskih oralnih formulacija u skladu sa pronalaskom:
FMT:
[0110] Prema jednom tehničkom rešenju pronalaska, farmaceutske oralne formulacije su posebno pogodne za primenu u FMT.
[0111] FMT se generalno koristi za administriranje jednog ili više uzoraka fekalne mikrobiote od zdravog donora, koji može biti pojedinačni donor ili grupa donora, subjektu koji pati od disbioze, ili je u riziku da razvije disbiozu i možda takođe pati od srodne patologije, ili je u riziku da razvoje srodnu patologiju. Srodne patologije uključuju dijareju povezanu sa Clostridium difficile (CDI), inflamatornu bolest creva (IBD), sindrom iritabilnog creva (IBS), idiopatsku konstipaciju, celijakiju, Kronovu bolest, dijabetes tipa II, alergije na hranu, kancer, uključujući leukemiju, refraktorni GvHD i morbidnu gojaznost, autizam, sklerozu, putničku dijareju, hroničnu vaginalnu infekciju (uključujući cistitis, mikoze), infekciju zglobova i kostiju, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, shizofreniju i bipolarne poremećaje.
[0112] Subjekt može da pati od jatrogene disbioze i srodnih patologija i komplikacija uključujući, ali ne ograničavajući se na sepsu, septički šok, gastrointestinalne poremećaje (uključujući ali ne ograničavajući se na dijareju, mukozitis, bol u stomaku, GI krvarenje).
[0113] Subjektu se može administrirati terapijski efikasna količina farmaceutske oralne formulacije.
[0114] Ovaj tip FMT je poznat kao alogena FMT. U slučaju grupe donora, uzorci fekalne mikrobiote se sakupljaju i obrađuju prema poznatim postupcima, čime se dobija uzorak fekalne mikrobiote reprezentativan za grupu.
[0115] Farmaceutske oralne formulacije mogu se administrirati subjektu tokom ili posle medicinske intervencije ili tretmana koji će verovatno izazvati disbiozu (jatrogena disbioza).
[0116] Farmaceutske oralne formulacije mogu se administrirati subjektu radi prevencije ili lečenja jatrogene disbioze i srodnih patologija i komplikacija uključujući, ali ne ograničavajući se na sepsu, septički šok, gastrointestinalne poremećaje (uključujući ali ne ograničavajući se na dijareju, mukozitis, bol u stomaku, GI krvarenje).
[0117] Ako subjekat sam daje uzorak fekalne mikrobiote pre pomenute medicinske intervencije ili lečenja, a zatim mu se administrira navedeni uzorak fekalne mikrobiote, tokom ili posle navedene medicinske intervencije ili lečenja, FMT je poznata kao autologna FMT.
[0118] Farmaceutske oralne formulacije se mogu koristiti za administriranje u autolognoj ili alogenoj FMT.
[0119] Farmaceutske oralne formulacije se mogu administrirati subjektu pre medicinskog tretmana da bi se povećala verovatnoća uspeha ili efikasnosti medicinskog tretmana. Na primer, možemo navesti oblast onkologije, gde se FMT može sprovoditi na pacijentima pre određenih lečenja kancera da bi se povećala efikasnost lečenja (videti, na primer, Evropsku patentnu prijavu EP 3209692. U ovom dokumentu, izbor sojeva koji se obično nalaze u zdravoj mikrobioti se koristi kao adjuvans za lečenje blokatorima imunih kontrolnih tačaka, za imunostimulaciju pacijenata, povećavajući efikasnost lečenja protiv kancera).
[0120] Farmaceutske oralne formulacije za primenu u FMT generalno sadrže "tvrdu" kapsulu obloženu polimerom osetljivim na pH, koja sadrži terapijski efikasne količine bakterijske smeše. Tipično, za kapsulu veličine 0, svaka kapsula sadrži približno 1.0<∗>10<10>do 2<∗>10<10>bakterija.
[0121] U kapsulama takođe mogu biti prisutni i drugi agensi kao što su probiotici, prebiotici, antiinfektivni agensi ili drugi agensi koji mogu potencirati rekolonizaciju creva.
[0122] Kao primere prebiotika, možemo navesti 2'fukosilaktozu, lakto-difukotetrozu, 3-fukosilaktozu, lakto-N-fukopentozu I, lakto-N-fukopentozu II, lakto-N-fukopentozu III, lakto-N-neotetrozu, lakto-N-tetrozu, 3'sialillaktozu, 6'sialillaktozu, 3'sialilLakto-N-tetrozu, 6'sialil-lakto-N-neotetrozu, inulin, fruktooligosaharid (FOS), kratkolančani fruktooligosaharid (kratkolančani FOS), galakto-oligosaharid (GOS), inulin, ksilooligosaharid (XOS), gangliozid, delimično hidrolizovanu guar gumu, gumu akacije, sojinu gumu, ili njihove smeše.
[0123] Kao probiotike, možemo navesti sledeće Lactobacillus paracasei, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, and Bifidobacterium breve, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium adolescentis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus lactis, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactococcus lactis, Streptococcus thermophilus, Enterococcusfaecium, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces boulardii i E. Coli Nissle. Posebno, probiotici i probiotici koji se ne repliciraju, kao što su rod Lactobacillus, Bifidobacterium ili njihove kombinacije, na primer Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium breve, ili njihove kombinacije, i/ili nevijabilne frakcije ovih bakterija.
[0124] Kao primere antiinfektivnih agenasa, možemo navesti baktericidne agense kao što su reuterin, laktokokcini ili specifični fagi.
[0125] Kao primere drugih agenasa koji mogu da potenciraju rekolonizaciju creva, možemo navesti mikronutrijente kao na primer cink ili bakar, ili polifenole.
Modifikovana FMT:
[0126] Prema jednom tehničkom rešenju pronalaska, farmaceutske oralne formulacije su posebno pogodne za primenu u modifikovanoj FMT (mFMT). mFMT se može koristiti za administriranje subjektu, jednog ili više uzoraka modifikovane fekalne mikrobiote od zdravog donora, koji može biti pojedinačni donor ili grupa donora. Subjekt može da pati od disbioze, ili da je u riziku od razvoja disbioze i da takođe pati od srodne patologije, ili da je u riziku od razvoja srodne patologije. Srodne patologije uključuju dijareju povezanu sa Clostridium difficile (CDI), inflamatornu bolest creva (IBD), sindrom iritabilnog creva (IBS), idiopatsku konstipaciju, celijakiju, Kronovu bolest, dijabetes tipa II, alergije na hranu, kancer, refraktorni GvHD i morbidnu gojaznost, autizam, sklerozu, putničku dijareju, hroničnu vaginalnu infekciju (uključujući cistitis, mikoze), infekcije zglobova i kostiju, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, shizofreniju i bipolarne poremećaje. mFMT se može koristiti da bi se osigurala terapijska efikasnost specifične bakterije ili smeše specifičnih bakterija u farmaceutskoj formulaciji. Generalno, količina bakterija koje treba da se isporuče u crevima je takva da je konačna relativna populacija te isporučene bakterije ili smeše bakterija značajno povećana u odnosu na populaciju pre mFMT. Na primer, poželjno je da se terapijski efikasna količina Faecalibacterium prausnitzii unese u creva tokom lečenja ili prevencije inflamatornih bolesti creva. Količina za postizanje terapijskog efekta zavisi od relativne količine Faecalibacterium prausnitzii u crevima. U ovom slučaju, oralna formulacija treba da sadrži dovoljno bakterija da poveća ovu relativnu zastupljenost Faecalibacterium prousnitzii u crevima, najmanje do 15%. Stručnjak u oblasti zna kako da dozira bakteriju ili smešu bakterija tako da se postigne cilj kolonizacije.
[0127] Subjektu može da se zakaže medicinska intervencija. Modifikacija fekalne mikrobiote može se izvršiti, na primer, gajenjem u kulturi fekalnih mikroorganizama u uslovima koji favorizuju ili ne favorizuju rast određenih vrsta. Ovo se takođe može nazvati selekcijom mikroorganizama. Takođe se može izvesti obogaćivanjem fekalnih mikroorganizama dodavanjem jedne ili više vrsta bakterija fekalnim mikroorganizmima. Takođe se može izvesti izolovanjem podgrupe jednog ili više fekalnih mikroorganizama iz prvobitne populacije fekalnih mikroorganizama. Ova podgrupa jedne ili više vrsta se zatim koristi u modifikovanoj FMT. Tipično, u oralnim formulacijama za primenu u mFMT, za kapsuu veličine 0, svaka kapsula sadrži približno 1.0<∗>10<10>do 2<∗>10<10>bakterija.
Fekalna bakterioterapija:
[0128] Prema jednom tehničkom rešenju pronalaska, farmaceutske oralne formulacije su posebno pogodne za primenu u fekalnoj bakterioterapiji. Prema ovom tehničkom rešenju, kapsule sadrže smešu najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote za lečenje ili prevenciju patologija povezanih sa disbiozom.
[0129] Subjektu se može administrirati terapijski efikasna količina farmaceutske oralne formulacije.
[0130] Poželjno, složena smeša mnogih bakterija dobijenih iz fekalne mikrobiote je smeša koja sadrži najmanje dve različite vrste bakterija.
[0131] Kao smeše bakterija dobijenih iz fekalne mikrobiote, možemo navesti smeše odabrane od sledećih bakterija: Faecalibacterium prausnitzii, Blautia hydrogenotrophica, Akkermansia muciniphila, Enterococcus spp., Bacteroides fragilis, Roseburia intestinalis, Roseburia hominis, Christensenella spp., Lactobacilles spp.
[0132] Na primer, farmaceutska oralna formulacija prema jednom tehničkom rešenju pronalaska sadrži smešu sledećih bakterija Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis, Roseburia intestinalis, Roseburia hominis. Ova smeša se može koristiti za lečenje inflamatorne bolesti creva (IBD).
[0133] Prema jednom tehničkom rešenju pronalaska, farmaceutska oralna formulacija sadrži smešu sledećih bakterija Akkermansia muciniphila, Christensenella spp. Ova smeša se može koristiti za lečenje gojaznosti i dijabetesa.
[0134] Prema drugom tehničkom rešenju pronalaska, farmaceutska oralna formulacija sadrži smešu sledećih bakterija Akkermansia muciniphila, Enterococcusspp. i Bacteroidesfragilis. Ova smeša se može koristiti za lečenje intestinalne disbioza povezane sa hemoterapijom ili imunoterapijom.
[0135] Kao što je bio slučaj sa farmaceutskim oralnim formulacijama za primenu u FMT, u koje se transplantira celokupna fekalna mikrobiota, farmaceutske oralne formulacije za primenu u "fekalnoj bakterioterapiji" u kojoj se primenjuju smeše najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote, obuhvataju "tvrdu" kapsulu obloženu polimerom osetljivim na pH, koja sadrži terapijski efikasne količine bakterijske smeše. Tipično, za kapsulu veličine 0, svaka kapsula sadrži približno 1.0<∗>10<10>do 2<∗>10<10>bakterija. Kao što je diskutovano za mFMT, količina bakterija ili smeša bakterija koja se isporučuje u creva je generalno takva da se konačna relativna populacija tih bakterija ili smeše bakterija povećava u odnosu na relativnu populaciju pre fekalne bakterioterapije. Stručnjak u oblasti zna kako da dozira bakterije ili smešu bakterija tako da se postigne cilj kolonizacije.
[0136] U kapsulama mogu biti i drugi agensi kao što su prebiotici, antiinfektivni agensi ili drugi agensi uključujući probiotike, koji mogu potencirati ponovnu kolonizaciju creva.
[0137] Kao probiotike, možemo navesti sledeće Lactobacillus paracasei, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, and Bifidobacterium breve, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium adolescentis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus lactis, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactococcus lactis, Streptococcus thermophilus, Enterococcusfaecium, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces boulardii i E. Coli Nissle. Konkretno, probiotici i probiotici koji se ne repliciraju, kao što su rod Lactobacillus, Bifidobacterium ili njihova kombinacija, na primer Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium breve, ili njihova kombinacija, i/ili nevijabilne frakcije ovih bakterija.
[0138] Kao primeri antiinfektivnih agenasa, možemo navesti baktericidne agense kao što su reuterin, laktokokcini ili specifični fagi.
[0139] Kao primere drugih agenasa koji mogu da potenciraju rekolonizaciju creva, možemo navesti mikronutrijente kao što su, na primer, cink ili bakar, ili polifenoli.
Prednosti i efikasnost farmaceutskih oralnih formulacija:
[0140] Farmaceutske oralne formulacije pronalaska obezbeđuju efikasan, pouzdan i lak za primenu dozni oblik za FMT terapiju a takođe i za fekalnu bakterioterapiju. Oralne formulacije pronalaska su posebno pogodne za FMT terapiju jer isporučuju svoj sadržaj u ileum i kolon. Formulacije stoga imaju odlične profile rastvaranja, bez značajnog oslobađanja sadržaja između pH 1.2 i pH 6.8, nakon čega sledi brzo oslobađanje pri pH 7.2.
[0141] Preciznost postignuta u pogledu oslobađanja sadržaja pri pH 7.2 ili višom, je zbog smeše polimera osetljive na pH koja se koristi za oblaganje kapsula. Bez vezivanja teorijom, smatra se da tačne količine komponenti c., d. i e. služe za efikasnu homogenizaciju polimerne smeše komponenti a. i b., čime se obezbeđuje izuzetno homogeni premaz i omoćava brzo otpuštanje pri pH 7.2. Kao što je gore navedeno, relativni udeo svake od polimernih komponenti a. i b. je važan, kao i udeo smeše a. i b. na udeo c., d. i e., generalno udeo [a.+ b.]:[c. d. e.] je 75-85: 15-25, 80:20. Iznenađujuće, pronalazači su takođe otkrili da su zahtevane količine (6-9%) nejonskog surfaktanta (komponenta e.) posebno važne za postizanje inicijacije oslobađanja pri pH od 7.2 i, prema tome, bez značajnog oslobađanja pri pH 6.8. Niži udeo nejonskog surfaktanta ne dozvoljava da isporuka počne u ileumu i kolonu, jer je početak oslobađanja pri pH nižim od 6.8 (podaci nisu prikazani).
[0142] Relativno efikasne doze bakterija za rekolonizaciju creva mogu biti uključene u farmaceutske oralne formulacije, čime se smanjuje broj kapsula koje pacijent mora da proguta. Ovo predstavlja značajnu prednost u odnosu na druge metode bakterioterapije i FMT, pa čak i u odnosu na druge farmaceutske oralne formulacije za bakterijske smeše.
[0143] Tipično, opterećivanje bakterijama u FMT klistiru je oko 5<∗>10<10>do 6<∗>10<10>bakterija, što je odgovarajuća količina za dobru rekolonizaciju. Prema jednom tehničkom rešenju pronalaska, jedna kapsula farmaceutske oralne formulacije može da sadrži od 1.0<∗>10<10>do 2<∗>10<10>bakterija. Stoga, administriranje četiri ili pet kapsula subjektu može biti dovoljno da obezbedi dovoljno bakterijsko opterećenje tako da dođe do ponovne kolonizacije creva sa fekalnom mikrobiotom farmaceutske oralne formulacije.
[0144] Jedna važna prednost oralnih farmaceutskih formulacija je da ih subjekt može progutati bez medicinskog nadzora. Ne moraju se zamrzavati i mogu se čuvati u frižideru ili na sobnoj temperaturi. Ove prednosti dovode do veće udobnosti i saglasnosti pacijenta. To takođe znači da lečenje može potrajati nekoliko dana ako je potrebno, čime se omogućava da se rekolonizacija creva odvija progresivno. Prema tome, lečenje može da traje u periodu od nekoliko, na primer 3, 4, 5 ili 6 dana, u poređenju sa 1 ili 2 dana koji su uobičajeni za klistir ili transkolonske tretmane.
[0145] Prednost primene farmaceutskih oralnih formulacija pronalaska je u tome što se smeša bakterija dobijenih iz fekalne mikrobiote isporučuje u ileum i kolon, bez oslobađanja u želucu ili duodenumu. Vijabilnost bakterija je očuvana i taksonomski profil (diverzitet) je sačuvan. Primer 3 opisuje skup testova rastvaranja na kapsulama prema primeru 2. Kapsule primera 2 koje sadrže kofein su podvrgnute USP2 testovima rastvaranja kao i prilagođenim USP2 testovima rastvaranja. Rezultati USP2 testa rastvaranja prikazani su u tabeli 2 i na slici 1a. Rezultati pokazuju da nema značajnog rastvaranja pri pH 1.2 i pH 6.8. Oslobađanje počinje brzo na pH 7.2.
[0146] Slično, u prilagođenim USP 2 testovima rastvaranja koji preciznije razlikuju jejunum (pH 6.8) i ileum (pH 7.2), primećeno je da nema značajnog oslobađanja (manje od 1%) pri pH 1.2 i pH 6.8. Međutim, oslobađanje je brzo pri pH 7.2. Rezultati prilagođenog USP2 testa rastvaranja prikazani su u tabeli 3 ispod.
[0147] Izvestan broj serija kapsula prema različitim tehničkim rešenjima pronalaska je proizveden (videti primer 4 ispod) i testiran u USP2 testovima rastvaranja (videti primer 5). Sve serije su se sastojale od kapsula koje su obložene sa EUDRAGIT<®>polimernom mešavinom, EUDRAGIT<®>FS 30 D /EUDRAGIT<®>L 30 D-55. Neke od serija su dodatno premazane PEG-om 6000 kako bi se sprečilo da se kapsule lepe jedna za drugu. Profili rastvaranja dobijeni u primeru 5 prikazani su na slici 2. Rezultati pokazuju da nema značajnog rastvaranja pri pH 1.2 i pH 6.8. Oslobađanje počinje brzo na pH 7.2. Primećujemo da Ssrija #14 odgovara kapsuli obloženoj sa 3.5mg/cm<2>mešavine polimera EUDRAGIT<®>, dok serija #20B odgovara kapsuli obloženoj sa 5.5mg/cm<2>mešavine polimera EUDRAGIT<®>. Obe serije su obložene korišćenjem bubnja za oblaganje. Napominjemo da serija #20B oslobađa svoj sadržaj nešto kasnije (oko 30 minuta) od serije #14.
[0148] Dalji testovi rastvaranja su sprovedeni u sistemu TIM-1 koji je pretklinički model gastrointestinalnog trakta sastavljen od četiri odeljka, tj. želudac, duodenum, jejunum i ileum. U ovom testu, oslobađanje se dešava samo u ileumu.
[0149] Očuvanje bakterijskog vijabiliteta i očuvanje diverziteta mikrobiote je takođe demonstrirao podnosilac prijave za farmaceutske oralne formulacije, prema tehničkom rešenju pronalaska. Primer 1 opisuje dobijenje osušenog zamrzavanjem FMT proizvoda, u kome je sakupljena stolica i pripremljen uzorak fekalne mikrobiote osušene zamrzavanjem. Taksonomski profil uzorka je procenjen korišćenjem ciljanih (16S) metagenomskih podataka dobijenih sekvenciranjem V3-V4 segmenta 16S rDNK gena korišćenjem standardnih postupaka. Profilisanje je obavljeno pre i posle sušenja zamrzavanjem i intermedijarnog skladištenja, kao i pre i posle mlevenja i inkapsulacije. Utvrđeno je da formulacije imaju očuvanu viajabilnost kao i očuvanu raznolikost.
[0150] Pronalazak je dalje opisan pozivanjem na sledeće primere. Biće cenjeno da nema namere da, pronalazak kako se zahteva, bude ograničen na bilo koji način ovim primerima.
Primer 1: Dobijanje FMT proizvoda sušenjem zamrzavanjem
1) Sakupljane stolice i priprema inokuluma
[0151] Sveža stolica je sakupljena u ogovarajući uređaj (maksimalno 72 sata) i uzorak je transformisan u tečni inokulum korišćenjem postupka stavljene na uvid javnosti u primeru 2 međunarodne patentne prijave WO 2017/103550. Bakterijska vijabilnost inokuluma pre sušenja zamrzavanjem određena je tehnologijom ćelijske protočne citometrije na standardni način. Taksonomski profil inokuluma je procenjen korišćenjem ciljanih (16S) metagenomskih podataka dobijenih sekvenciranjem V3-V4 segmenta 16S rDNK gena, primenom standardnih postupaka.
2) Sušenje zamrzavanjem i međuskladištenje
[0152] Inokulum je osušen zamrzavanjem prema postupku opisanom u primeru 3 WO 2017/103550. Nakon sušenja zamrzavanjem, liofilizati su ručno usitnjeni i uskladišteni u zaštitnom pakovanju (PE/staklene epruvete sa čepom za sušenje ili aluminijumskim džepom sa patent zatvaračem). Utvrđena je vijabilnost liofilizata i procenjen njegov taksonomski profil.
3) Mlevenje i inkapsulacija
[0153] Nakon skladištenja, proizvodi su mleveni korišćenjem mlina sa noževima (Tube Mill – kapsule za jednokratnu upotrebu, IKA Werke GmBH &Co. KG, Nemačka), uz mlevenje između 10,000 i 5000 ob/min, u trajanju od 20 do 40 sekundi. Određena je vijabilnost mlevenog liofilizata i procenjen njegov taksonomski profil.
[0154] Utvrđeno je da formulacije obezbeđuju količinu živih bakterija u rasponu od 6.80<∗>10<9>do 1.39<∗>10<10>jedinica/ 0.5 grama mlevenog proizvoda.
[0155] Očuvanje diverziteta mikrobiote potvrđeno je izračunavanjem indeksa bogatstva Alfadiverziteta i Simpsonovog indeksa za svaki uzorak. Bogatstvo je broj različitih vrsta (OTU) posmatranih u uzorku. Simpsonov indeks je izveden iz bogatstva i uzima u obzir relativnu brojnost svake vrste, sastoji se između 0 i 1 (0, uglavnom jedna dominantna vrsta -> 1, uglavnom mnogo retkih vrsta ili nekoliko dominantnih i mnogo retkih vrsta). Unutar svakog para (inokulum i liofilizat koji je izveden iz njega), bogatstvo je dalo vrednost između 225 i 325 vrsta. Maksimalna razlika unutar para je bila otprilike 25 vrsta, što je veoma ograničeno. Smanjenje Simpsonovog indeksa između inokuluma i liofilizata kretalo se između 1 i 2%. To znači da se bogatstvo uzoraka održava nakon sušenja zamrzavanjem i liofilizacije.
[0156] Štaviše, profili uzorka mikrobiote su bili snažno očuvani između inokuluma i liofilizata. Sva Brej-Kertisova sličnost kretala se između 0.89 i 0.92.
[0157] Na kraju, proizvodi su inkapsulirani u kapsule prema primeru 2 korišćenjem poluručnog sistema za inkapsulaciju kao što je Optimatic 300 (Farmalabor, ITALIJA). Napunjene kapsule su stavljene u zaštitnu ambalažu (PE/staklene epruvete sa čepom za sušenje ili aluminijumskim džepom sa patent zatvaračem, ili blister).
Primer 2: Oblaganje kapsule
[0158] Kapsule od hipromeloze veličine 0 su obložene polimerom koji reaguje na pH.
[0159] Kompozicija polimera je opisana u tabeli 1.
Tabela 1: kompozicija polimera koji reaguje na pH
[0160] Komponente su pomešane zajedno i polimer je filtriran (250 µm).
[0161] Glava i telo kapsule su odvojeno obloženi korišćenjem opreme sa fluidizovanim slojem vazduha (Glatt GPCG-5), i donjim prskanjem, ili gornjim sprejem ili tangencijalnim prskanjem. Oprema obično radi pod sledećim uslovima:
- Protok vazduha: 250 do 350 m<3>/h
- Temperatura protoka vazduha: 35 do 40°C
- Temperatura proizvoda: 25 do 28°C
- Brzina prskanja: 15 do 25 g/min
- Primenjeni polimer: 4.0 do 6.0 mg/cm<2>
Primer 3: Testovi rastvaranja na kapsulama punjenim kofeinom iz primera 2
[0162] Određeni su profili rastvaranja kapsula hipromeloze koje su obložene prema primeru 2 i napunjene kofeinom.
(a) USP 2 testovi rastvaranja
[0163] Tri kapsule su izložene pH vrednosti 1.2 tokom 2 sata, zatim, pH 6.8 tokom 1 sata i konačno, pH 7.2, tokom 2 sata. USP 2 testovi rastvaranja su izvedeni korišćenjem ERWEKA DT 700 uređaja sa lopaticama, podešenog na 37 °C i 75 OPM. U svakoj vremenskoj tački, propadanje kapsule je određeno korišćenjem detekcije kofeina u medijumu pomoću HPLC-UV. HPLC-UV je izvedena na 10 µL medijuma, na Agilent 1100er seriji koristeći sledeće parametre rada:
- Kolona: Gemini 2µm C18100mm x 4.6 mm
- Mobilna faza: mešavina metanola Licrosolv i prečišćene vode (odnos 3/7)
- Brzina protoka: 1 mL/min
- Trajanje: 8 minuta
- Detektor talasne dužine: 273 nm
[0164] Rezultati su prikazani u tabeli 2 i na slici 1a:
Tabela 2: Rezultati profila rastvaranja prema USP 2 metodi
[0165] Slika 1a prikazuje profil rastvaranja kapsule za USP 2 metodu. Nije primećeno značajno (< 1 %) rastvaranje pri pH 1.2 i 6.8. Oslobađanje počinje brzo na pH 7.2.
[0166] (b) Prilagođeni USP 2 testovi rastvaranja: Prilagođena USP 2 metoda preciznije razlikuje jejunum (pH 6.8) i ileum (pH 7.2).
[0167] Prilagođeni USP 2 testovi rastvaranja su izvedeni korišćenjem ERWEKA DT 700 uređaja sa lopaticama, podešenog na 37 °C i 75 RPM. Kapsule su bile izložene rastvoru HCl 0.1N pH 1.2 (natašte) tokom 2 sata, zatim fosfatnom puferu pH 6.8 (jejunum) tokom 1 sata i konačno fosfatnom puferu pH 7.2 (ileum) tokom 2 sata. U svakoj vremenskoj tački, propadanje kapsule je određeno korišćenjem detekcije kofeina u medijumu pomoću HPLC-UV.
[0168] HPLC-UV hromatografija je izvedena na 10 µL medijuma, na Agilent 1100er seriji koristeći sledeće parametre rada:
- Kolona: Gemini 2µm C18100mm x 4.6 mm
- Mobilna faza: mešavina metanola Licrosolv i prečišćene vode (odnos 3/7)
- Brzina protoka: 1 mL/min
- Trajanje: 8 minuta
- Detektor talasne dužine: 273 nm
Tabela 3: Profil rastvaranja sa prilagođenom USP 2 metodom
[0169] Tabela 3 i slika 1b prikazuju profil rastvaranja kapsule za prilagođeni USP2 test.
[0170] Profil pokazuje funkcionalnost isporuke ileo-kolike, bez značajnog (< 1 %) rastvaranja na pH 1.2 i 6.8. Oslobađanje je brzo pri pH 7.2.
(c) TIM
[0171] TIM-1 sistem je pretklinička oprema koja imitira gastrointestinalni trakt. Sastoji se od 4 odeljka, odnosno, želuca i duodenuma, jejunuma i ileuma.
[0172] Svaki odeljak se sastoji od staklenih jedinica sa fleksibilnom unutrašnjom membranom, i napunjen je medijumom relevantnog pH. Četiri testa su pokrenuta na TIM-1 sistemu: MP01 (test 1), MP02, MP03 (test 2) i MP04 (test 3).
[0173] MP02 je ukinut zbog curenja u TIM operativnom sistemu.
[0174] Za test 1 (MP01): vizuelno posmatranje i broj ploča potvrđuju otpornost želuca. Oslobađanje počinje na samom kraju jejunuma i potvrđuje se u ileumu, uprkos odsustvu vizuelnog uočavanja jasnog rastvaranja.
[0175] Za test 2 (MP03): vizuelno posmatranje i broj ploča potvrđuju ciljanu funkcionalnost, detektovano je rastvaranje u ileumu.
[0176] Za test 3 (MP04): vizuelno posmatranje i broj ploča potvrđuju ciljanu funkcionalnost, detektovano je rastvaranje u ileumu.
[0177] Kao što pokazuju USP2, prilagođeni USP2 i TIM eksperimenti, potvrđena je funkcionalnost kapsule.
[0178] Eksperimenti prikazuju da će za sve kapsule oslobađanje početi na kraju jejunuma, i da će se ili završiti do kraja jejunuma ili će se nastaviti u kolonu, čak i ako se pH smanji.
[0179] Za sve otvorene kapsule, isporuka nije bila potpuna na kraju jejunuma, ipak kad je kapsula otvorena, isporuka se može nastaviti kroz kolon čak i ako se pH smanji.
Primer 4: proizvedeno je nekoliko serija kapsula.
[0180] Kapsule od hipromeloze veličine 0 su obložene polimerom koji reaguje na pH. Polimerna kompozicija je opisana u tabeli 4a. Korišćeni odnos mešavine polimera i uslovi oblaganja su opisani u tabeli 4b.
Tabela 4a: polimerna kompozicija koja reaguje na pH
Tabela 4b: kompozicija polimera koji reaguje na pH i uslovi oblaganja
Broj serije Veličina Ukupna primena Odnos Metoda
[0181] Komponente su pomešane zajedno i polimer je filtriran (250 µm). Za ove serije se koriste metode fluidnog sloja i oblaganja u bubnju.
[0182] Za oblaganje fluidnim slojem, korišćeni su isti uslovi kao oni opisani za primer 2. U primeru 4, serija #14 (1,000 kapsula) je proizvedena korišćenjem bubnja za oblaganje srednje veličine (30 cm prečnik) i nanošenjem 3.5 mg/cm<2>polimera. Za seriju #20B, 3,000 kapsula je proizvedeno koristeći istu opremu ali veći bubanj (36 cm prečnik) i stavljanjem 4.5 mg/cm<2>polimera. U nastavku su dati uslovi za fazu prskanja:
Bubanj od 30cm Bubanj od 36cm
- Zapremina ulaznog vazduha m<3>/h: 59 do 61 79 do 87
- Temperatura protoka vazduha °C: 30 do 40 32 do 38
- Temperatura sloja proizvoda °C: 26 do 30 26 do 30
- Brzina prskanja/min: 1 do 3.5 2.5 do 6.5
- Primenjeni polimer mg/cm<2>3.5 do 6.0 3.5 do 6.0
Primer 5: testovi rastvaranja na kapsulama punjenim kofeinom izpPrimera 4
[0183] Određeni su profili rastvaranja obloženih kapsula hipromeloze prema primeru 4 koje su punjene kofeinom. Testovi su izvedeni na isti način kao oni iz primera 3. Rezultati su prikazani na slici 2 i u tabeli 5 ispod.
[0184] Nije primećeno značajno (< 1 %) rastvaranje na pH 1.2 i 6.8. Oslobađanje počinje brzo na pH 7.2. Rezultati su prikazani na slici 2. Serija #14 odgovara kapsuli obloženoj sa 3.5mg/cm<2>polimera, dok odgovara kapsuli obloženoj sa 5.5mg/cm<2>. Obe su obložene korišćenjem oblaganja u bubnju. Primećujemo da serija #20B otpušta svoj sadržaj nešto kasnije (približno 30 minuta kasnije) od serije #14. Obe serije (kao i sve testirane serije) imaju odgovarajuće profile rastvaranja za primenu u FMT.
Tabela 5: Rezultati profila rastvaranja prema USP 2 metodi za kapsule prema Primeru 5

Claims (18)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska oralna formulacija inkapsulirane smeše najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote, pri čemu su kapsule obložene polimernom kompozicijom koja reaguje na pH i koja sadrži:
a. 50-70% poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-metakrilne kiseline) 7:3:1 po masi suvog polimera,
b. 10-30% poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilata) 1:1 po masi suvog polimera, c. 5 do 10% po masi najmanje jednog mono-, di- ili tri-gliceridnog estra masnih kiselina, ili njihove smeše,
d. 5 do 8% po masi najmanje jednog plastifikatora,
e. 6 do 9% po masi najmanje jednog nejonskog emulgatora.
2. Farmaceutska oralna formulacija prema zahtevu 1, pri čemu su kapsule obložene polimernom kompozicijom koja reaguje na pH i koja sadrži:
a. 60-70% poli (metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-metakrilna kiselina) 7:3:1 po masi suvog polimera,
b. 10-20% poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1 po masi suvog polimera, c. 5 do 10% po masi najmanje jednog mono-, di- ili tri-gliceridnog estra masnih kiselina, ili njihove smeše,
d. 5 do 8% po masi najmanje jednog plastifikatora,
e. 6 do 9% po masi najmanje jednog nejonskog emulgatora.
3. Farmaceutska oralna formulacija prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu je kapsula napravljena od hidroksipropil metil celuloze.
4. Farmaceutska oralna formulacija prema zahtevu 1 ili 3, pri čemu polimerna kompozicija polimera koja reaguje na pH sadrži:
a. 50-70% poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-metakrilna kiselina) 7:3:1 po masi suvog polimera,
b. 10-30% poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1 po masi suvog polimera, c. 5 do 10% po masi glicerol monostearata,
d. 5 do 8% po masi trietil citrata,
e. 6 do 9% po masi najmanje jednog nejonskog emulgatora, poželjno, sa HLB između 12 i 16.
5. Farmaceutska oralna formulacija prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu polimerna kompozicija koja reaguje na pH sadrži:
a. 60-70% poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-metakrilna kiselina) 7:3:1 po masi suvog polimera,
b. 10-20% poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1 po masi suvog polimera, c. 5 do 10% po masi glicerol monostearata,
d. 5 do 8% po masi trietil citrata,
e. 6 do 9% po masi najmanje jednog nejonskog emulgatora, poželjno, sa HLB između 12 i 16.
6. Farmaceutska oralna formulacija prema zahtevu 5, pri čemu polimerna kompozicija koja reaguje na pH sadrži:
a. 62 do 66% poli(metil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-metakrilna kiselina) 7:3:1 po masi suvog polimera,
b. 14 do 18% poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1 po masi suvog polimera, c. 5 do 8% po masi glicerol monostearata,
d. 5 do 8% po masi trietil citrata,
e. 6 do 9% po masi polisorbata 80.
7. Farmaceutska oralna formulacija prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu inkapsulirana smeša najmanje dve bakterije dobijene iz fekalne mikrobiote sadrži celokupnu fekalnu mikrobiotu od jednog ili više donora.
8. Farmaceutska oralna formulacija prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu je smeša prisutna u obliku liofilizata.
9. Farmaceutska oralna formulacija prema zahtevu 8, pri čemu je liofilizat proizveden sledećim koracima:
A) Mešanje uzorka mikrobiote dobijene iz fecesa sa razblaživačem izabranim od poliola, di-, tri- ili polisaharida ili njihovih smeša i agensa za punjenje, u odnosu između 1:1 i 1:10,
B) Zamrzavanje smeše dobijene pod A) i zatim njeno liofilizovanje.
10. Farmaceutska oralna formulacija prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri čemu formulacija sadrži smešu najmanje dve, ili tri, ili četiri, ili pet, ili šest, ili sedam, ili osam, ili devet ili deset bakterija dobijenih iz fekalne mikrobiote.
11. Farmaceutska oralna formulacija prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu formulacija sadrži celokupnu fekalnu mikrobiotu ili modifikovanu fekalnu mikrobiotu.
12. Farmaceutska oralna formulacija prema zahtevu 11, za primenu u autolognoj ili alogenoj transplantaciji fekalne mikrobiote, ili, za primenu u autolognoj ili alogenoj modifikovanoj transplantaciji fekalne mikrobiote.
13. Farmaceutska oralna formulacija prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za primenu u lečenju ili prevenciji disbioze creva i povezanih patologija.
14. Farmaceutska oralna formulacija bilo kom od zahteva 1 do 12 za primenu u prevenciji ili lečenju jatrogene disbioze creva i povezanih patologija i komplikacija uključujući, sepsu, septički šok i gastrointestinalne poremećaje, uključujući dijareju, mukozitis, bol u stomaku, gastrointestinalno krvarenje.
15. Farmaceutska oralna formulacija za primenu prema zahtevu 13 ili 14, pri čemu su povezane patologije izabrane od infekcije Clostridium difficile i povezane dijareje (CDI), inflamatorne bolesti creva (IBD), sindroma iritabilnog creva (IBS), idiopatske konstipacije, celijakije, Kronove bolesti, dijabetesa tipa II, alergije na hranu, kancera, uključujući leukemiju, refraktorne bolesti kalem protiv domaćina, gojaznosti i morbidne gojaznosti, autizma, skleroze, putničke dijareje, hroničnae vaginalnae infekcije (uključujući cistitis, mikoze), infekcije zglobova i kostiju, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, shizofrenije i bipolarnih poremećaja i disbioze creva povezane sa hemoterapijom protiv kancera ili imunoterapijom.
16. Farmaceutska oralna formulacija bilo kom od zahteva 1 do 12 za primenu u lečenju ili prevenciji inflamatorne bolesti creva (IBD), pri čemu formulacija sadrži smešu Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis, Roseburia intestinalis, Roseburia hominis.
17. Farmaceutska oralna formulacija prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za primenu u lečenju ili prevenciji gojaznosti i dijabetesa, pri čemu formulacija sadrži smešu Akkermansia muciniphila i Christensenella spp..
18. Farmaceutska oralna formulacija prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za primenu u lečenju ili prevenciji disbioze creva povezane sa hemoterapijom protiv kancera ili imunoterapijom, pri čemu formulacija sadrži Akkermansia muciniphila, Enterococcus spp., i Bacteroides fragilis.
RS20230493A 2017-11-17 2018-11-16 Oralna farmaceutska formulacija koja sadrži bakterije RS64290B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17306602.8A EP3485879A1 (en) 2017-11-17 2017-11-17 Pharmaceutical oral formulation comrpsing bacteria
PCT/EP2018/081650 WO2019097030A1 (en) 2017-11-17 2018-11-16 Pharmaceutical oral formulation comprising bacteria
EP18803675.0A EP3709978B8 (en) 2017-11-17 2018-11-16 Pharmaceutical oral formulation comprising bacteria

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64290B1 true RS64290B1 (sr) 2023-07-31

Family

ID=60473460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230493A RS64290B1 (sr) 2017-11-17 2018-11-16 Oralna farmaceutska formulacija koja sadrži bakterije

Country Status (19)

Country Link
US (1) US11141440B2 (sr)
EP (2) EP3485879A1 (sr)
JP (1) JP7253546B2 (sr)
KR (1) KR102742180B1 (sr)
CN (1) CN111343972B (sr)
AU (1) AU2018367230B2 (sr)
CA (1) CA3079627C (sr)
DK (1) DK3709978T3 (sr)
ES (1) ES2947578T3 (sr)
FI (1) FI3709978T3 (sr)
HR (1) HRP20230647T1 (sr)
HU (1) HUE062579T2 (sr)
IL (1) IL273740B2 (sr)
LT (1) LT3709978T (sr)
PL (1) PL3709978T3 (sr)
PT (1) PT3709978T (sr)
RS (1) RS64290B1 (sr)
SI (1) SI3709978T1 (sr)
WO (1) WO2019097030A1 (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7624449B2 (ja) * 2019-10-07 2025-01-30 シオルタ・セラピューティクス，インコーポレイテッド 治療用医薬組成物
CN111413503A (zh) * 2020-03-28 2020-07-14 浙江大学 骨桥蛋白作为靶分子在调节高脂饮食引起的肥胖中的应用
EP3895716A1 (en) 2020-04-17 2021-10-20 Maat Pharma Fmt performance prediction test to guide and optimize therapeutic management of gvhd patients
CN111690044B (zh) * 2020-05-06 2022-03-01 中南大学湘雅二医院 Amuc1100蛋白的用途
WO2022055871A1 (en) * 2020-09-11 2022-03-17 California Institute Of Technology Probiotic treatments for parkinson's disease
JP2024501818A (ja) 2020-12-23 2024-01-16 マー ファルマ 微生物の複合群集を増殖させる方法
CN112826836A (zh) * 2021-01-08 2021-05-25 深圳未知君生物科技有限公司 一种粪菌口服制剂及其制备方法
CA3223776A1 (en) * 2021-07-09 2023-01-12 Evonik Operations Gmbh Hard shell capsules having improved colon release
CN116531411A (zh) * 2022-01-26 2023-08-04 锦乔生物科技有限公司 使用乳酸菌菌株组合来提升肠胃道屏障功能
CN121712489A (zh) * 2023-08-15 2026-03-20 赢创运营有限公司 一种用于在回肠和结肠递送剂型的肠溶包衣硬壳胶囊
WO2025141323A1 (en) * 2023-12-29 2025-07-03 Maat Pharma Compositions used in combination with immune modulatory treatments for treating cancers
CN117603884B (zh) * 2024-01-17 2024-03-26 广州同康生物科技有限公司 一种嗜黏蛋白阿克曼氏菌菌粉及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG80553A1 (en) * 1995-07-20 2001-05-22 Tanabe Seiyaku Co Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract
CN101801356B (zh) * 2007-09-21 2016-10-19 赢创罗姆有限公司 耐受乙醇影响的非阿片类的pH依赖性受控释放的药物组合物
CN104918624A (zh) * 2012-11-26 2015-09-16 托马斯·朱利叶斯·波洛迪 恢复排泄物微生物群的组合物及其制造和使用方法
US9907755B2 (en) 2013-03-14 2018-03-06 Therabiome, Llc Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents
WO2015195989A1 (en) * 2014-06-20 2015-12-23 Banner Life Sciences Llc Enteric soft capsule compositions
IL251844B2 (en) 2014-10-23 2024-04-01 Roussy Inst Gustave Methods and products for modulating microbiota composition for improving the efficacy of a cancer treatment with an immune checkpoint blocker
CN104490848B (zh) * 2014-12-31 2018-01-30 四川峨嵋山药业有限公司 一种雷替曲塞结肠定位微丸及其制备方法
FR3035328B1 (fr) 2015-04-24 2019-08-23 Maat Pharma Procede de preparation d'un echantillon de microbiote fecal
PL3307289T3 (pl) 2015-06-09 2022-01-17 Rebiotix, Inc. Sposoby wytwarzania kompozycji do terapii przywracającej mikrobiotę (mrt)
FR3045383B1 (fr) 2015-12-18 2019-06-14 Maat Pharma Procede de lyophilisation d'un echantillon de microbiote fecal

Also Published As

Publication number Publication date
IL273740A (en) 2020-05-31
KR20200088395A (ko) 2020-07-22
IL273740B1 (en) 2023-12-01
CA3079627A1 (en) 2019-05-23
SI3709978T1 (sl) 2023-09-29
AU2018367230B2 (en) 2023-06-08
HUE062579T2 (hu) 2023-11-28
IL273740B2 (en) 2024-04-01
LT3709978T (lt) 2023-08-10
HRP20230647T1 (hr) 2023-09-29
PL3709978T3 (pl) 2023-10-02
EP3709978B8 (en) 2023-05-31
WO2019097030A1 (en) 2019-05-23
PT3709978T (pt) 2023-07-11
EP3485879A1 (en) 2019-05-22
CN111343972A (zh) 2020-06-26
JP2021503452A (ja) 2021-02-12
EP3709978B1 (en) 2023-04-05
US20200345790A1 (en) 2020-11-05
JP7253546B2 (ja) 2023-04-06
CN111343972B (zh) 2022-10-28
CA3079627C (en) 2023-06-13
ES2947578T3 (es) 2023-08-11
FI3709978T3 (fi) 2023-06-28
US11141440B2 (en) 2021-10-12
DK3709978T3 (da) 2023-06-12
KR102742180B1 (ko) 2024-12-11
AU2018367230A1 (en) 2020-05-07
EP3709978A1 (en) 2020-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3709978B1 (en) Pharmaceutical oral formulation comrpsing bacteria
JP6966591B2 (ja) 便フローラを移植するための組成物、並びにそれを調製及び使用する方法、並びにそれを送達するためのデバイス
AU2018272048B2 (en) Lyophilized compositions comprising fecal microbe-based therapeutic agents and methods for making and using same
AU2021203170A1 (en) Probiotic formulations and methods for use
CN104918624A (zh) 恢复排泄物微生物群的组合物及其制造和使用方法
CN115671067B (zh) 黄龙滴丸治疗和预防肠易激综合征的用途
NL2030011B1 (en) Prevention or treatment of hepatic steatosis
CN121752283A (zh) 用于治疗病症的微生物群组合物和方法
CA3204113A1 (en) Strains, compositions and methods of use
TW202140049A (zh) 用於治療ｂ型肝炎（ｈｂｖ）及ｄ型肝炎（ｈｄｖ）之組合物及方法