RS64308B1 - Disperzibilni sastavi - Google Patents

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži određeni antibakterijski proizvod, bedakilin fumarat, kao aktivni sastojak.

Konkretnije, pronalazak se odnosi na disperzibilnu ili dezintegrirajuću tabletu, proces pripreme, kao i na njeno korišćenje u lečenju antibakterijskih bolesti kao što je tuberkuloza. Takvi novi sastavi posebno su pogodni za pedijatrijsku populaciju. Takođe mogu odgovarati gerijatrijskoj populaciji.

Aktivni sastojak u ovom slučaju je bedakilin u obliku soli fumarata: (alfa S, beta R)-6-bromo-alfa-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-alfa-1-naftalenil-beta-fenil-3-hinolineetanol, posebno (alfa S, beta R) -6-bromo-alfa-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-alfa-1-naftalenil-beta-fenil-3-hinolineetanol (2E)-2-butendioat (1:1) i može biti predstavljen sledećom formulom:

Fumaratna so predmetnog pronalaska može se pripremiti reakcijom na odgovarajuću slobodnu bazu sa fumarnom kiselinom u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je, na primer, izopropanol.

Ovaj proizvod Sirturo ™ koji sadrži aktivni sastojak već je dobio odobrenje za stavljanje u promet na nekim teritorijama, uključujući SAD, Rusiju, EU, Južnoafričku Republiku i Republiku Koreju.

Korisnost pronalaska proizlazi iz aktivnog sastojka i njegove soli, za koje je poznato da imaju aktivnost protiv Mycobacteria uključujući sojeve otporne na lekove, naročito Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. leprae i M. marinum, naročito protiv Mycobacterium tuberculosis, uključujući sojeve M. tuberculosis otporne na lekove. Aktivni sastojak, uključujući njegovu so, pokazuje aktivnost protiv aktivnih, osetljivih, podložnih sojeva mikobakterija i latentnih, dormantnih, perzistentnih sojeva mikobakterija.

U međunarodnoj prijavi patenta WO 2004/011436 prvi put je objavljena aktivnost slobodne baze bedakilina protiv mikobakterija. Kasnija dokumentacija kao što su međunarodne prijave patenta WO 2005/117875 i WO 2006/067048 otkrivaju dalju upotrebu u lečenju između ostalog tuberkuloze otporne na lekove i latentne tuberkuloze. U međunarodnoj prijavi patenta WO 2008/068231 prvi put je opisana pogodnost fumaratne soli kao leka koja ukazuje na njegovu prihvatljivu biološku dostupnost. Fumaratna so bedakilina opisuje se kao nehigroskopska i stabilna. Ovaj dokument takođe otkriva pripremu određenih formulacija i tableta koje sadrže bedakilin fumarat.

Naročito WO 2008/068231 otkriva pripremu formulacije leka koja sadrži so bedakilin fumarata, pri kojoj se dobija mešavina u prahu i komprimuje u tablete. Takva formulacija nema adekvatna svojstva disperzibilnosti/dezintegracije.

Mycobacterium tuberculosis dovodi do više od 2 miliona smrti godišnje i glavni je uzrok smrtnosti kod ljudi zaraženih virusom HIV. Uprkos decenijama programa kontrole tuberkuloze (TB), oko 2 milijardi ljudi je zaraženo M. tuberculosis, mada asimptomatski. Oko 10% ovih osoba je u opasnosti od razvoja aktivne tuberkuloze tokom života. Postoji stoga velika potreba za lekovima za lečenje aktivne tuberkuloze.

Globalna epidemija TB-a je podstaknuta infekcijom tuberkulozom pacijenata sa virusom HIV i porastom tuberkuloznih sojeva rezistentnih na više lekova (MDR-TB). Reaktivacija latentne tuberkuloze je visoki faktor rizika za razvoj bolesti i uzrok je 32% smrti kod osoba zaraženih virusom HIV. Za kontrolu epidemije tuberkuloze, potrebno je otkriti nove lekove koji takođe mogu ubiti dormantne ili latentne bacile. Dormantna TB se može reaktivirati i izazvati bolest usled nekoliko faktora kao što su supresija imuniteta domaćina upotrebom imunosupresivnih sredstava kao što su antitela protiv faktora nekroze tumora α ili interferona γ. U slučaju pacijenata koji su pozitivni na HIV, jedina profilaktička terapija koja je dostupna za latentnu tuberkulozu je dvomesečan režim rifampicina, pirazinamida. Efikasnost režima terapije još uvek nije jasna i, pored toga, dužina terapije je značajna prepreka u okruženju ograničenih resursa. Stoga postoji drastična potreba da se identifikuju novi lekovi koji mogu da deluju kao hemioprofilaktički agensi za osobe koje imaju latentne bacile TB.

Bacili tuberkula ulaze u zdrave osobe udisanjem; oni su fagocitovani alveolarnim makrofagima pluća. To dovodi do snažnog imunog odgovora i formiranja granuloma koji se sastoji od makrofaga inficiranih M. tuberculosis koji su okruženi T ćelijama. Nakon perioda od 6 do 8 nedelja, imuni odgovor domaćina izaziva smrt inficiranih ćelija nekrozom i akumulacijom kazeoznog materijala sa određenim vanćelijskim bacililom, okruženim makrofagima, epiteloidnim ćelijama i slojevima limfoidnog tkiva na periferiji. U slučaju zdravih pojedinaca, većina mikobakterija se ubija u ovim okruženjima, ali mali broj bakterija još uvek preživljava i smatra se da postoji u nereplicirajućem, hipometaboličkom stanju i tolerantne su na ubijanje lekovima protiv TV kao što je izoniazid. Ovi bacili mogu ostati u promenjenim fiziološkim okruženjima, čak i tokom života osobe, bez pokazivanja bilo kakvih kliničkih simptoma bolesti. Međutim, u 10% slučajeva ovi latentni bacili mogu da se reaktiviraju kako bi izazvali bolest. Jedna od hipoteza o razvoju ovih perzistentnih bakterija je patofiziološko okruženje u humanim lezijama, odnosno smanjena tenzija kiseonika, ograničenje hranjivih materija i kisela pH vrednost. Pretpostavlja se da ovi faktori izazivaju fenotipsku toleranciju ovih bakterija na glavne antimikobakterijske lekove.

Iako su za odrasle populacije razvijene farmaceutske formulacije bedakilin fumarata, do danas nije bilo razvoja i istraživanja pedijatrijske formulacije. Postoji više pristupa razvoju formulacija lekova, uključujući direktnu kompresiju, suvu granulaciju i vlažnu granulaciju. Svaki pristup ima svoje izazove, a zavisi i od leka koji se treba formulisati. Pored toga, za pedijatrijsku populaciju može biti poželjno imati disperzibilnu tabletu, a to može da bude i dodatni izazov. To je posebno tako iz perspektive razvoja takvih tableta koje imaju vreme disperzije odgovarajuće brzine.

Među tehnikama koje se koriste za pripremu tableta, direktna kompresija je najjednostavnija i uključuje samo mešanje i kompresiju. Ova tehnika ima prednost brzine proizvodnje jer zahteva manje operativnih jedinica, manje mašina i time je, kao posledica, efikasnija.

Direktnu kompresiju slede drugi proizvodni procesi kao što su suva ili vlažna granulacija.

Sada postoji i disperzibilni sastav (npr. tableta) koji sadrži bedakilin fumarat kao aktivni sastojak, kako je opisano u patentnim zahtevima. U ovom dokumentu se može navoditi kao „(disperzibilna) tableta pronalaska”.

Terminom „disperzibilno” označavamo sastav (npr. tabletu) koji se dezintegriše u odgovarajućim medijima, na primer u vodenim medijima (voda) ili drugim odgovarajućim medijima ili sredstvima za davanje leka (npr. mleko, sok ili čak polučvrsta sredstva kao što su jogurt, kaša od jabuke). Konkretnije, označavamo tabletu koja se dezintegriše u maloj zapremini vode, tako da se rastvara (na primer, ravnomerno i/ili brzo) blagim mešanjem. Na primer, sastav tablete od 100 mg može se ravnomerno rastvoriti u roku od 90 sekundi u oko 50 ml vode. Stoga, ekvivalent od 1 mg težine sastava tablete u 0,5 ml vode može se ravnomerno rastvoriti u roku od 90 sekundi. Poželjnije, ekvivalent od 1 mg težine sastava tablete u 0,5 ml vode može se ravnomerno rastvoriti u roku od 60 sekundi, poželjnije za 45 sekundi. Naročito se može rastvoriti za oko (npr. do) 30 sekundi. Ta vremena/odnosi disperzije su naročito primenljivi za težine sastava između 20 mg i 400 mg (naročito između oko 50 mg i oko 200 mg), kao što je pokazano primerima u nastavku. Stoga se, naročito, sastav tablete od 100 mg može ravnomerno rastvoriti u 50 ml vode za oko (ili do) 30 sekundi. Takva disperzija može proći kroz sito sa nominalnim otvorom mreže od 710 µm.

Međutim, iako se u kontekstu disperzije, u intrinzičnim svojstvima formulacije tableta (npr. sastav tableta) težina u 0,5 ml vode odnosi na ekvivalent od 1 mg, ključna su svojstva formulacije tableta. Na primer, do disperzije može doći u mnogo manjoj zapremini tečnosti, na primer, sastav od 100 mg se takođe može rastvoriti u značajno manjoj količini vode, na primer, čak od 1 ml do 5 ml (tj. ekvivalentno 1 mg sastava tableta po 0,01 ml do 0,005 ml vode). U ovom slučaju, rezultat mešavine može se opisati kao disperzija, ali i kao meka masa. Za tako meku masu, ovo ne može proći kroz gorenavedeno sito (s obzirom na nisku zapreminu vode sa kojom je pomešan), ali ipak može biti pogodno za primenu, tj. meka masa može da se daje kašičicom. Isto tako, sastav se može dati mešanjem sa drugim odgovarajućim medijumom ili sredstvom za davanje (kao što je gore opisano), koje može biti disperzija, meka masa (ako je, na primer, sastav samo pomešan sa relativno malom zapreminom vode) ili drugom mešavinom (npr. sastav sa polučvrstim medijumima).

Nasuprot tome, formulacija objavljena u primerima u prijavi WO 2008/068231 nemaju uporediva svojstva disperzibilnosti/degradacije. Naročito, takve prethodne formulacije ne mogu imati uporediva svojstva disperzibilnosti, a naročito one (npr. sastav od 100 mg u 50 ml vode, ili ekvivalentni sastavi po težini prema zapremini) mogu da se rastvore u periodu dužem od 90 sekundi, npr. duže od 120 sekundi (i mogu da se rastvore za više od 180 sekundi, npr. oko 240 sekundi ili čak duže). Takvi relativno dugi periodi disperzije mogu biti nepovoljni i možda neće biti poželjni.

Terminom „ravnomerno rastvoreno” označavamo da se sastav (npr. sastav tableta) brzo dezintegriše u vodi u fizički manje čestice koje se šire (ili rastvaraju) u vodi. To dovodi do bilo kog jednakog udela vode koji sadrži približno jednake količine čestica sastava (npr. sastava tableta) (po težini), koje podrazumevamo u devijaciji od ±25%, poželjno ±15%, a naročito ±10% (ili manje npr. do ±5%). Stoga, ako se sastav tablete od 100 mg rastvori u 50 ml vode, onda svaki deo od 25 ml vode (kada se podeli) treba da sadrži oko 50 mg težine sastava tablete, međutim, uz moguću devijaciju od ±25% (tj. ±12,5 mg), poželjno ±15% (tj. ± 7,5 mg), a posebno ±10% (tj. ± 5 mg) – najpoželjnija devijacija će biti ±5% (tj. ±2,5 mg). Stoga je kombinacija tableta fizički ujednačena ili homogena u vodenom mediju u koji se stavlja (nakon neophodnog vremena za disperziju; vidi gore). Biće shvaćeno da, što je veći volumen vode po mg sastava tableta, manja devijacija može biti moguća u pogledu disperzije.

Kada je naznačeno da sastav disperzibilan u vodi (npr. sastav tableta) može da prođe kroz sito od 710 µm, to znači da disperzibilni sastav (npr. tableta) ispunjava određene granične vrednosti/zahteve kvaliteta, na primer one u trenutnim (ili budućim) izdanjima britanske farmakopeje i evropske farmakopeje. Zbog toga je kvalitet disperzije (koji prolazi kroz sito) važan, kao i vreme disperzije (najpoželjnije disperzija u roku od 30 sekundi). Iako su ova svojstva važna za stvarnu disperziju u vodenim medijima, shvataće se da disperzija (npr. u vodi) ne treba da se pripremi, ali disperzibilna tableta može da se da na druge načine. Na primer, disperzibilna tableta može da se meša sa određenom hranom (takvom kakva jeste ili formiranjem meke mase mešanjem sastava tablete sa malom količinom/zapreminom vode kao što je gore opisano). Ovo je elaborirano u nastavku.

Disperzibilni sastav (npr. tableta) pronalaska sada će biti opisan u više detalja. Jasno, ona ima intrinsična svojstva koja omogućavaju svojstva disperzivnosti (ili dezintegracije).

Stoga, u jednom aspektu pronalaska postoji i disperzibilni sastav (npr. tableta) koji sadrži bedakilin fumarat kao aktivni sastojak i u kom tableta sadrži intragranularni i ekstragranularni sloj u kom intragranularni sloj sadrži nerastvorljivi ekscipijens/diluent i karakterističan je po tome da intragranularni sloj nema nerastvorljivi ekscipijens/diluent koji je skrob (i u najpoželjnijem rešenju, intragranularni nema nikakav rastvorljivi ekscipijens/diluent). Na primer, intragranularni sloj može da sadrži manitol kao rastvorljivi ekscipijens/diluent (koji je klasifikovan kao ekscipijens/diluent), ali ne može da sadrži skrob. U poželjnom rešenju, intragranularni sloj nema manitol i skrob (i nema druge rastvorljive ekscipijense/diluente).

U alternativnom aspektu pronalaska, intragranularni sloj se sastoji od nerastvorljivog ekscipijensa/diluenta koji je mikrokristalna celuloza, ali takav sloj ne mora nužno da ne sadrži rastvorljivi ekscipijens/diluent.

U rešenju kada se koristi rastvorljivi ekscipijens/diluent, onda to poželjno nije skrob. To je zato što skrob može da natekne u vodi (npr. za oko 5 do 10%) na temperaturi od 37 °C (može da se rastvara u toploj vodi na temperaturi iznad temperature želiranja.

Poželjno je da se intragranularni sloj sastoji od nerastvorljivog ekscipijensa/diluenta koji je mikrokristalna celuloza, i takav sloj takođe ne sadrži nikakav rastvorljivi ekscipijens/diluent.

Kada se navodi mikrokristalna celuloza, misli se na silifikovanu mikrokristalnu celulozu. Ovaj rastvorljivi ekscipijens/diluent u intragranularnom delu tablete pronalaska ključan je za njena intrinsička svojstva

disperzibilnosti/dezintegracije.

Pod terminom „odsutnost” ili „nepostojanje”, u kontekstu rastvorljivog ekscipijensa/diluenta, podrazumeva se da sastav (npr. sastav tableta) sadrži beznačajnu količinu takvog sastojka (npr. u ovom slučaju rastvorljivog ekscipijensa/diluenta), čime mislimo da je manje od 5% mase bazirano na ukupnoj težini sastava, poželjnije, manje od 2,5% po težini, npr. manje od 1%.

Najpoželjnije, to znači da je sastojak potpuno odsutan, odnosno da je 0% ili skoro 0% tog sastojka (po težini) – to je zanemariva količina.

Disperzibilne tablete se često proizvode sa rastvorljivim ekscipijensima/diluentima, na primer sa ekscipijensima na bazi šećera, kao što su ksilitol, fruktoza, laktoza i slično. Međutim, u ovom slučaju utvrđeno je da rastvorljivi ekscipijensi nisu pogodni za disperzibilnost/dezintegraciju (kao što je navedeno u jednom referentnom primeru u daljem tekstu), na primer, zbog činjenice da mogu da uzmu vodu i formiraju zasićeni sloj koji sprečava dalju difuziju rastvora sa zasićenog stagnantnog sloja (prema teoriji sloja difuzije Nojesa Vitnija) – ovaj fenomen može da bude uzrok negativnog uticaja na željeno vreme disperzije.

Takođe može da bude da su rastvorljivi ekscipijensi skloniji apsorpciji vlage iz okruženja. Ovo se takođe može desiti ako se rastvorljivi ekscipijensi koriste u kombinaciji sa delimično rastvorljivim ili nerastvorljivim ekscipijensom. U svakom slučaju, bilo je jasno da je upotreba nerastvorljivog ekscipijensa, posebno mikrokristalne celuloze, posebno u okviru intragranularnog dela formulacije tablete, od ključne važnosti za dobijanje disperzibilne tablete sa željenim svojstvima.

Stoga, u jednom aspektu pronalaska postoji disperzibilni sastav (npr. sastav tableta) koji sadrži (npr. sastoji se od) težine na osnovu ukupne težine sastava sledeće:

5 do 50% (npr.10 do 30%) aktivnog sastojka

35% do 90% (npr.50 do 70%) nerastvorljivog ekscipijensa/diluenta

2% do 10% (npr.4 do 8%) dezintegranta

0,1 do 5% (npr.1,5 do 3,5%) glidanta

0,01 do 5% (npr.0.1 do 1%) agensa za vlaženje ili surfaktanta

0 do 10% (npr.2 do 5%) veziva ili polimera

0 do 5% (npr.1 do 3%) lubrikanta

rastvarač (qs) npr. voda

koji se takođe može smatrati sastavom pronalaska.

U slučaju gorenavedenog sastava, kada je nerastvorljivi ekscipijens mikrokristalna celuloza (kao što je silifikovana mikrokristalna celuloza), onda količina po težini može biti između 20% i 90%, sa preostalim količinama sastava kako je definisano u ovom tekstu.

Sastavi predmetnog pronalaska mogu da se okarakterišu po tome da nemaju rastvorljivi ekscipijens/diluent

Na primer, najpoželjnije sastav (npr. sastav tableta) se sastoji od, po težini, na osnovu ukupne težine sastava, sledećeg:

24,18% (ili oko 25%) aktivnog sastojka

62,12% (ili oko 60%) nerastvorljivog ekscipijensa/diluenta (npr. mikrokristalna celuloza, kao što je silifikovana mikrokristalna celuloza)

6% (ili oko 6%) dezintegranta (npr. krospovidon, kao što je Polyplasdone XL)

2,5% (ili oko 2,5%) glidanta (npr. koloidni silicijum dioksid, Aerosil 200)

0,2% (ili oko 0,2%) agensa za vlaženje ili surfaktanta (npr. polisorbat 20, tj. Tween 20)

3% (ili oko 3%) veziva ili polimera (npr. hipromeloza 5 cps, tj. Methocel E 5 LV)

2% (ili oko 2%) lubrikanta (npr. natrijum stearil fumarat (Pruv))

Rastvarač (qs), npr. voda – ako je potrebno (odnosno samo potrebna količina, ako postoji)

U drugom aspektu, pruža se sastav (npr. sastav tableta) u kom različiti delovi sastava, posebno intragranularni i ekstragranularni deo i deo veziva čine (npr. sastoji se od sledećih sastojaka) sledeće sastojke po težini na osnovu ukupne težine sastava:

Intragranularna frakcija

5 do 50% (npr.10 do 30%) aktivnog sastojka

10 do 50% (npr.20 to 40%) nerastvorljivog ekscipijensa/diluenta (npr. mikrokristalna celuloza, kao što je silifikovana mikrokristalna celuloza)

1 do 5% (npr.2 do 4%) dezintegranta (npr. krospovidon, kao što je Polyplasdone XL)

0,1 do 5% (npr.0,5 do 4%, kao što je 1 do 3%) glidanta (npr. koloidni silicijum dioksid, Aerosil 200)

Vezivo

1 do 10% (npr.2 do 5%) 3% veziva ili polimera (npr. hipromeloza 5 cps, tj. Methocel E 5 LV)

0,01 do 5% (npr.0,1 do 1%) agensa za vlaženje ili surfaktanta (npr. polisorbat 20, tj. Tween 20)

Rastvarač (qs), npr. voda – ako je potrebno (odnosno samo potrebna količina, ako postoji)

Ekstragranularna frakcija

10 do 50% (npr.20 to 40%) ekscipijensa/diluenta (poželjno nerastvorljivog ekscipijensa/diluenta (npr. mikrokristalna celuloza, kao što je silifikovana mikrokristalna celuloza)

1 do 5% (npr.2 do 4%) dezintengranta (npr. krospovidon, kao što je Polyplasdone XL)

0 do 3% (npr.0,1 do 1%) glidanta (npr. koloidni silicijum dioksid, Aerosil 200)

0 do 5% (npr.1 do 3%) lubrikanta (npr. natrijum stearil fumarat (Pruv))

Sastavi (npr. sastavi tableta) pronalaska navedenog u ovom tekstu mogu se okarakterisati po tome da intragranularni sloj ne sadrži rastvorljive ekscipijense/diluente. Stoga ne treba da ne postoji nijedan rastvorljivi ekscipijens/dilent u ekstragranularnoj frakciji, iako je poželjno to slučaj da u ekstragranularnoj frakciji takođe nema rastvorljivog ekscipijensa/diluenta.

Na primer, sastav se, najpoželjnije, sastoji od sledećih sastava intragraularnih delova, veziva i ekstragranularnih delova, po težini na osnovu ukupne težine sastava:

Intragranularna frakcija

24,18% (ili oko 25%) aktivnog sastojka

29,82% (ili oko 30%) nerastvorljivog ekscipijensa/diluenta (npr. mikrokristalna celuloza, kao što je silifikovana mikrokristalna celuloza)

3% (ili oko 3%) dezintengranta (npr. krospovidon, kao što je Polyplasdone XL)

2% (ili oko 2%) glidanta (npr. koloidni silicijum dioksid, Aerosil 200)

Vezivo

3% (ili oko 3%) veziva ili polimera (npr. hipromeloza 5 cps, tj. Methocel E 5 LV)

0,2% (ili oko 0,2%) agensa za vlaženje ili surfaktanta (npr. polisorbat 20, tj. Tween 20)

Rastvarač (qs), npr. voda – ako je potrebno (odnosno samo potrebna količina, ako postoji)

Ekstragranularna frakcija

32,3% (ili oko 30%) ekscipijensa/diluenta (poželjno nerastvorljivog ekscipijensa/diluenta (npr. mikrokristalna celuloza, kao što je silifikovana mikrokristalna celuloza)

3% (ili oko 3%) dezintengranta (npr. krospovidon, kao što je Polyplasdone XL)

0,5% (ili oko 0,5%) glidanta (npr. koloidni silicijum dioksid, Aerosil 200)

2% (ili oko 2%) lubrikanta (npr. natrijum stearil fumarat (Pruv))

Intragranularna frakcija (ili deo) može da sadrži do 75% po težini ukupne težine sastava (npr. tableta), a poželjno se sastoji od 40 do 70% (npr. između 50 i 65%) po težini sastava (ili tableta). Najpoželjnije, intragranularna frakcija (ili deo) sastava (npr. sastav tableta) sadrži oko 60% ukupne težine sastava. Frakcija veziva (ili porcija, ili element) može da sadrži do 20% po težini ukupne težine sastava (npr. sastav tableta), na primer od 0,5 do 10% po težini i po mogućnosti između 1 i 8% po težini (npr. oko 3% po težini). Ekstragranularni sloj može da sadrži do 60% po težini ukupne težine sastava (npr. tableta), a poželjno se sastoji od 20 do 50% (npr. između 30 i 45%) po težini sastava (ili tableta).

Najpoželjnije, ekstragranularna frakcija (ili deo) sastava (npr. sastav tableta) sadrži oko 37,5% ukupne težine sastava.

U kontekstu sastava (npr. sastava tableta) opisanih u ovom tekstu, aspekti sastava mogu se opisati kao sastavi koji se sastoji od intragraularnog i ektragranularnog dela i dela veziva (ili frakcija). Takve frakcije ili delovi sastava na kraju se međusobno preklapaju. Međutim, biće uzeto u obzir (na primer, u vezi sa procesom za pripremu takvih sastava) da razlika ovih frakcija (ili delova) dovodi do specifičnih svojstava dobijenih sastava.

Sastavi pronalaska koji su opisani u ovom tekstu mogu da budu mešavina ili mešavina intragraularnih i ekstragranularnih frakcija (ili delova) i delova veziva i mogu, nakon što budu podvrgnuti odgovarajućoj tehnici kompresije, da uzmu (jedinični) oblik doziranja kao što je tableta.

U aspektima pronalaska koji je opisan u ovom tekstu, naročito goreopisanih disperzibilnih sastava, ukupna težina tableta može biti oko 100 mg (i stoga, predmetni aktivni sastojak može biti između 5 i 50 mg, kao što je između 10 mg i 30 mg, npr. oko 20 mg). Na taj način može se dobiti pedijatrijska (ili gerijatrijska) formulacija u kojoj se nalazi oko 20 mg aktivnog sastojka. U drugim aspektima, naročito onim opisanim u nastavku, ukupna težina tableta može biti veća (ali može da pruži istu količinu aktivnog sastojka), na primer, može se dati i disperzibilna formulacija od 200 mg koja takođe može da obezbedi oko 20 mg aktivnog sastojka, na primer, u aspektima i procentima koji se mogu opisati u nastavku.

U drugom aspektu pronalaska, mogu se pružiti i disperzibilni sastavi sa sledećim karakteristikama, koje se naročito odnose na sastave pronalaska kod kojih je ukupna težina tableta relativno visoka (na primer veća od 100 mg, npr. ukupna težina tableta od 200 mg):

- pruža se disperzibilni sastav (npr. sastav tableta) koji sadrži (npr. sastoji se od) od težine na osnovu ukupne težine sastava sledeće: 5 do 50% (npr.5 do 20% ili 10 do 15%) aktivnog sastojka 35% do 90% (npr.60 do 80% ili 70 do 75%) nerastvorljivog ekscipijensa/diluenta 2% do 10% (npr.4 do 8%) dezintegranta

0,1 do 5% (npr.1,5 do 3,5%) glidanta

0,01 do 5% (npr.0.1 do 1%) agensa za vlaženje ili surfaktanta

0 do 10% (npr.2 do 5%) veziva ili polimera

0 do 5% (npr.1 do 3%) lubrikanta

rastvarač (qs) npr. voda

- pruža se disperzibilni sastav (npr. sastav tableta) koji sadrži (npr. sastoji se od) od težine na osnovu ukupne težine sastava sledeće:

12,09% (ili oko 12%) aktivnog sastojka

73,71% (ili oko 70%) nerastvorljivog ekscipijensa/diluenta (npr. mikrokristalna celuloza, kao što je silifikovana mikrokristalna celuloza)

6% (ili oko 6%) dezintengranta (npr. krospovidon, kao što je Polyplasdone XL)

2,5% (ili oko 2,5%) glidanta (npr. koloidni silicijum dioksid, Aerosil 200)

0,2% (ili oko 0,2%) agensa za vlaženje ili surfaktanta (npr. polisorbat 20, tj. Tween 20)

3% (ili oko 3%) veziva ili polimera (npr. hipromeloza 5 cps, tj. Methocel E 5 LV)

2% (ili oko 2%) lubrikanta (npr. natrijum stearil fumarat (Pruv))

Rastvarač (qs), npr. voda – ako je potrebno (odnosno samo potrebna količina, ako postoji)

U drugom aspektu, posebno kod onih sastava pronalaska u kojima je ukupna težina tableta relativno visoka (npr.200 mg):

- pruža se sastav (npr. sastav tableta) u kom različiti delovi sastava, posebno intragranularni i ekstragranularni deo i deo veziva čine (npr. sastoji se od sledećih sastojaka) sledeće sastojke po težini na osnovu ukupne težine sastava:

Intragranularna frakcija

5 do 50% (npr.5 do 20% ili 10 do 15%) aktivnog sastojka

10 do 50% (npr.30 do 50% ili 35 do 45%) nerastvorljivog ekscipijensa/diluenta (npr. mikrokristalna celuloza, kao što je silifikovana mikrokristalna celuloza)

1 do 5% (npr.2 do 4%) dezintengranta (npr. krospovidon, kao što je Polyplasdone XL)

0,1 do 5% (npr.0,5 do 4%, kao što je 1 do 3%) glidanta (npr. koloidni silicijum dioksid, Aerosil 200)

Vezivo

1 do 10% (npr.2 do 5%) 3% veziva ili polimera (npr. hipromeloza 5 cps, tj. Methocel E 5 LV)

0,01 do 5% (npr.0,1 do 1%) agensa za vlaženje ili surfaktanta (npr. polisorbat 20, tj. Tween 20)

Rastvarač (qs), npr. voda – ako je potrebno (odnosno samo potrebna količina, ako postoji)

Ekstragranularna frakcija

10 do 50% (npr.20 to 40%) ekscipijensa/diluenta (poželjno nerastvorljivog ekscipijensa/diluenta (npr. mikrokristalna celuloza, kao što je silifikovana mikrokristalna celuloza)

1 do 5% (npr.2 do 4%) dezintegranta (npr. krospovidon, kao što je Polyplasdone XL)

0 do 3% (npr.0,1 do 1%) glidanta (npr. koloidni silicijum dioksid, Aerosil 200)

0 do 5% (npr.1 do 3%) lubrikanta (npr. natrijum stearil fumarat (Pruv))

- pruža se sastav (npr. sastav tableta) u kom različiti delovi sastava, posebno intragranularni i ekstragranularni deo i deo veziva čine (npr. sastoji se od sledećih sastojaka) sledeće sastojke po težini na osnovu ukupne težine sastava:

Intragranularna frakcija

12,09% (ili oko 12%) aktivnog sastojka

41,41% (ili oko 40%) nerastvorljivog ekscipijensa/diluenta (npr. mikrokristalna celuloza, kao što je silifikovana mikrokristalna celuloza)

3% (ili oko 3%) dezintegranta (npr. krospovidon, kao što je Polyplasdone XL)

2% (ili oko 2%) glidanta (npr. koloidni silicijum dioksid, Aerosil 200) Vezivo

3% (ili oko 3%) veziva ili polimera (npr. hipromeloza 5 cps, tj. Methocel E 5 LV)

0,2% (ili oko 0,2%) agensa za vlaženje ili surfaktanta (npr. polisorbat 20, tj. Tween 20)

Rastvarač (qs), npr. voda – ako je potrebno (odnosno samo potrebna količina, ako postoji)

Ekstragranularna frakcija

32,3% (ili oko 30%) ekscipijensa/diluenta (poželjno nerastvorljivog ekscipijensa/diluenta (npr. mikrokristalna celuloza, kao što je silifikovana mikrokristalna celuloza)

3% (ili oko 3%) dezintegranta (npr. krospovidon, kao što je Polyplasdone XL)

0,5% (ili oko 0,5%) glidanta (npr. koloidni silicijum dioksid, Aerosil 200)

2% (ili oko 2%) lubrikanta (npr. natrijum stearil fumarat (Pruv))

Sastavi pronalaska opisuju se kao da imaju određene komponente ili sastojke koji su elaborirani u nastavku.

Pod „aktivnim sastojkom” mislimo na bedakilin fumarat, odnosno na oblik soli fumarata bedakilina. Ovo je forma koja je deo sastava za odrasle koji je dobio regulatorno odobrenje u nekim zemljama.

Ovde je navedeno da sastavi (npr. sastavi tableta) pronalaska sadrže nerastvorljivi ekscipijens/diluent. Osim ako je taj ekscipijens već naveden, ekscipijens/diluent može biti skrob, celuloza u prahu, mikrokristalna celuloza (kao što je silifikovana mikrokristalna celuloza), fosfati kalcijuma (npr. dibazični fosfat kalcijuma, dibazični fosfat dihidrat kalcijuma, tribazični fosfat kalcijuma), kalcijum karbonat, kalcijum sulfat ili slično (ili njihove kombinacije, tj. ko-obrađeni nerastvorljivi ekscipijensi; ostali koje se mogu azmatrati uključuju hidrogenizovana ulja slična vosku i sl.). Smatra se da je najpoželjniji nerastopljivi ekscipijens/diluent mikrokristalna celuloza (npr. silifikovana mikrokristalna celuloza), jer daje sastave sa intrinzičnim svojstvima koja su povoljna. Kada je navedeno da ekscipijens/diluent ne treba da bude rastvorljiv, onda se mogu uzeti u obzir i šećeri i polioli, na primer, mogu se uzeti u obzir i sledeći ekscipijensi/diluenti: dekstrini, ekscipijens dekstroze, fruktoza, kaolin, laktitol, bezvodna laktoza, monohidratna laktoza, manitol, sorbitol, natrijum hlorid, saharoza, kompresivni šećer, industrijski šećer, mešavina monohidratne laktoze sušene sprejom i mikrokristalna celuloza (75:25), komercijalno dostupna kao Mikrocelac<®>, meša® vina mikrokristalne celuloze i koloidnog silicijum dioksida (98:2), komercijalno dostupna kao Prosolv<®>(koje mogućnosti uključuju šećere i druge rastvorljive ekscipijense/diluente).

Ovde je navedeno da sastavi (npr. sastavi tableta) pronalaska sadrže dezintegrant. Potencijalni dezintegranti uključuju farmaceutski prihvatljive dezintegrante koji se sastoje od skroba, smola za jonsku razmenu, npr. amberlit, unakrsno vezani polivinilpirolidon, modifikovane celulozne gume, npr. natrijum kroslarmeloza (npr. AC-di-sol<®>), natrijum skrob glikolat, natrijum karboksimetilceluloza, natrijum dodecil sulfat, modifikovani kukuruzni skrob, mikrokristalna celuloza, magnezijum silikat, algininska kiselina, alginat, celuloza u prahu, Krospovidon (kao što je Polyplasdone XL). Drugi dezintegranti koji se mogu razmotriti obuhvataju L-HPC, ksantan gumu, gelan gumu, polisaharide soje i slično. Najpoželjniji dezintegrant je krospovidon, poželjno grubi krospovidon (kao što je Polyplasdone XL).

Ovde je navedeno da sastavi (npr. sastavi tableta) pronalaska sadrže glidant. Mogući glidanti uključuju farmaceutski prihvatljive glidante koje sadrže talk, koloidni silicijum dioksid, skrob, magnezijum stearat. Najpoželjniji je koloidni silicijum dioksid (Aerosil 200)

Ovde je navedeno da sastavi (npr. sastavi tableta) pronalaska sadrže agens za vlaženje ili surfaktant. Takav agens za vlaženje (ili surfaktant) može biti bilo koji od fiziološki tolerabilnih supstanci pogodnih za upotrebu

u farmaceutskom sastavu.

Dobro je poznato u tehnici da je agens za vlaženje amfifilno jedinjenje; sadrži polarne, hidrofilne delove, kao i nepolarne, hidrofobne delove.

Termini „hidrofilni” ili „hidrofobni” su relativni.

Relativnu hidrofilnost ili hidrofobičnost agensa za vlaženje može da izrazi njegova vrednost hidrofilno-lipofilnog balansa („HLB” vrednost). Agensi za vlaženje sa nižom HLB vrednošću kategorišu se kao „hidrofobni” agensi za vlaženje, dok se agensi za vlaženje sa višom HLB vrednošću kategorišu kao „hidrofilni” agensi za vlaženje. Po pravilu, agensi za vlaženje koji imaju HLB vrednost veću od oko 10 se generalno smatraju hidrofilnim agensima za vlaženje; Agensi za vlaženje koji imaju HLB vrednost nižu od oko 10 se generalno smatraju hidrofobnim agensima za vlaženje.

Predmetni sastavi poželjno sadrže hidrofilni agens za vlaženje.

Treba uzeti u obzir da je HLB vrednost agensa za vlaženje samo gruba smernica koja ukazuje na hidrofilnost/hidrofobičnost agensa za vlaženje. HLB vrednost određenog agensa za vlaženje može da varira u zavisnosti od metode koja se koristi za utvrđivanje HLB vrednosti; može da varira u zavisnosti od njegovog komercijalnog izvora; podleže varijabilnosti između serija. Lice koje je kvalifikovano za tehniku može jednostavno da identifikuje hidrofilne agense za vlaženje koji su pogodni za upotrebu u farmaceutskim sastavima predmetnog pronalaska.

Agens za vlaženje predmetnog pronalaska može biti anjonski, katjonski, cviterjonski ili nejonski agens za vlaženje, pri čemu je poželjna poslednja vrsta. Agens za vlaženje predmetnog pronalaska takođe može da bude mešavina dva ili više agensa za vlaženje.

U nastavku su navedeni odgovarajući agensi za vlaženje za korišćenje u sastavima predmetnog pronalaska. Treba naglasiti da je navedena lista agenasa za vlaženje samo ilustrativna, reprezentativna i nepotpuna. Stoga pronalazak nije ograničen na agense za vlaženje koji su navedeni u nastavku. U predmetnim sastavima mogu se koristiti i mešavine agenasa za vlaženje.

Odgovarajući agensi za vlaženje koji se mogu koristiti u predmetnom pronalasku su:

a) Monoestri polietilen glikola masnih kiselina koji sadrže estre laurinske kiseline, oleinske kiseline, stearinske kiseline, ricinoleinske kiseline i sl. sa PEG 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45, 50, 55, 100, 200, 300, 400, 600 i sl., na primer PEG-6 laurat ili stearat, PEG-7 oleat ili laurat, PEG-8 laurat ili oleat ili stearat, PEG-9 oleat ili stearat, PEG-10 laurat ili oleat ili stearat, PEG-12 laurat ili oleat ili stearat ili ricinoleat, PEG-15 stearat ili oleat, PEG-20 laurat ili oleat ili stearat, PEG-25 stearat, PEG-32 laurat ili oleat ili stearat, PEG -30 stearat, PEG-40 laurat ili oleat ili stearat, PEG-45 stearat, PEG-50 stearat, PEG-55 stearat, PEG-100 oleat ili stearat, PEG-200 oleat, PEG-400 oleat, PEG-600 oleat; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznati kao Cithrol, Algon, Kessco, Lauridac, Mapeg, Cremophor, Emulgante, Nikkol, Myrj, Crodet, Albunol, Lactomul)

b) Diestri polietilen glikola masnih kiselina koji sadrže diestre laurinske kiseline, stearinske kiseline, palmitinske kiseline, oleinske kiseline i sl. sa PEG-8, 10, 12, 20, 32, 400 i sl., na primer PEG-8 dilaurat ili distearat, PEG-10 dipalmitat, PEG-12 dilaurat ili distearat ili dioleat, PEG-20 dilaurat ili distearat ili dioleat PEG-32 dilaurat ili distearat ili dioleat, PEG-400 dioleat ili distearat; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznati kao Mapeg, Polyalso, Kessco, Citrol)

c) Mešavine mono- i diestera polietilen glikola masnih kiselina kao što su na primer PEG 4-150 mono i dilaurat, PEG 4-150 mono i dioleat, PEG 4-150 mono i distearat i sl.; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznati kao Kessco)

d) Estri polietilen glikol glicerol masnih kiselina kao što su na primer PEG-20 gliceril laurat ili gliceril stearat ili gliceril oleat, PEG-30 gliceril laurat ili gliceril oleat, PEG-15 gliceril laurat, PEG-40 gliceril laurati sl.; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznati kao Tagat, Glycerox L, Capmul),

e) Proizvodi transesterifikacije alkohola i ulja koji sadrže estre alkohola ili polialkohola kao što su glicerol, propilen glikol, etilen glikol, polietilen glikol, sorbitol, pentaeritritol i sl. sa prirodnim i/ili hidrogenizovanim uljima ili vitaminima rastvorljivim u ulju kao što je hidrogenizovano ricinusovo ulje, vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, jestivo biljno ulje, npr. kukuruzno ulje, maslinovo ulje, ulje kikirikija, palmino ulje, ulje koštica kajsije, bademovo ulje i slično, kao što je PEG-20 ricinusovo ulje ili hidrogenizovano ricinusovo ulje ili kukuruzni gliceridi ili gliceridi badema, PEG-23 ricinusovo ulje, PEG-25 hidrogenizovano ricinusovo ulje ili trioleat, PEG-35 ricinusovo ulje, PEG-30 ricinusovo ulje ili hidrogenizovano ricinusovo ulje, PEG-38 ricinusovo ulje, PEG-40 ricinusovo ulje ili hidrogenizovano ricinusovo ulje ili palmino ulje, PEG-45 hidrogenizovano ricinusovo ulje, PEG -50 ricinusovo ulje ili hidrogenizovano ricinusovo ulje, PEG-56 ricinusovo ulje, PEG-60 ricinusovo ulje ili hidrogenizovano ricinusovo ulje ili kukuruzni gliceridi ili gliceridi badema, PEG-80 hidrogenizovano ricinusovo ulje, PEG-100 ricinusovo ulje ili hidrogenizovano ricinusovo ulje, PEG-200 ricinusovo ulje, PEG-8 kaprilni/kaprinski gliceridi, PEG-6 kaprilni/kaprični gliceridi, lauroil makrogol-32 glicerid, stearoil makrogol glicerid, tokoferil PEG-1000 sukcinat (TPGS); (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznati kao Emalex, Cremophor, Emulgante, Eumulgin, Nikkol, Thornley, Simulsol, Cerex, Crovol, Labrasol, Softigen, Gelucire, Vitamin E TPGS),

f) poliglicerolne masne kiseline koje sadrže estre poliglicerolnih masnih kiselina kao što su na primer poligliceril-10 laurat ili oleat ili stearat, poligliceril-10 mono i dioleat, poligliceril poliricinoleat i sl.; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznati kao Nikkol Decaglyn, Caprol ili Polymuls)

g) Derivati sterola koji sadrže polietilen glikol derivate sterola kao što su PEG-24 holesterol etar, PEG-30 holestanol, PEG-25 fito sterol, PEG-30 soja sterol i sl.; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznati kao Solulan™ ili Nikkol BPSH)

h) Estri polietilen glikol sorbitan masnih kiselina kao što su na primer PEG-10 sorbitan laurat, PEG-20 sorbitan monolaurat ili sorbitan tristearat ili sorbitan monooleat ili sorbitan trioleat ili sorbitan monoizostearat ili sorbitan monopalmiat ili sorbitan monostearat PEG-4 sorbitan monostearat, sorbitan PEG5 monooleat, PEG-6 sorbitan monooleat ili sorbitan monolaurat ili sorbitan monostearat, PEG-8 sorbitan monostearat, PEG-30 sorbitan tetraoleat, PEG-40 sorbitan oleat ili sorbitan tetraoleat, PEG-60 sorbitan tetrastearat, PEG-laukolearat sorbitan, PEG-8olearat (Atlas G-1086) i sl; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznati kao Liposorb, Tween, Dacol MSS, Nikkol, Emalex, Atlas)

i) Etri polietilen glikol alkila kao što je na primer PEG-10 oleil etar ili cetil etar ili stearil etar, PEG-20 oleil etar ili cetil etar ili stearil etar, PEG-9 lauril etar, PEG-23 lauril etar, PEG-23 lauril etar -100 stearil etar i sl.; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznati kao Volpo, Brij)

j) Estri šećera kao što su, na primer, saharoza distearat/monostearat, saharoza monostearat ili monopalmitat ili monolaurat i sl.; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznati kao Sucro ester, Crodesta, saharoza monolaurat)

k) Fenoli polietilen glikol alkila kao što je na primer PEG-10-100 nonil fenol (serija Triton X), PEG-15-100 ocil fenol etar (serija Triton N) i sl.;

l) Polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimeri (poloksameri) kao što su, na primer, poloksamer 108, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 288 i sl.; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznati kao Syperionic PE, Poronic, Emkalix, Lutrol™, Supinik, Monolan, Plaracas, Plurodac)

m) jonski agensi za vlaženje uključujući katjonske, anjonske i cviterjonske surfaktane kao što su soli masnih kiselina, npr. natrijum oleat, natrijum lauril sulfat, natrijum lauril sarkozinat, natrijum dioktil sulfosukcinat, natrijum miristat, natrijum palmitat, stanje natrijum, natrijum ricinoleat i sl.; kao što su žučne soli, npr. natrijum kolat, natrijum taurokolat, natrijum glikolinat i sl.; kao što su fosfolipidi npr. lecitin jaja/soje, hidroksilovani lecitin, lizofosfatidilholin, fosfatidilholin, fosfatidil etanolamin, fosfatidil glicerol, fosfatidil serin i sl.; kao što su estri fosforne kiseline npr. dietanolamonijum polioksietilen-10 oleil etar fosfat, proizvodi esterifikacije masnih alkohola ili etoksilati masnog alkohola sa fosfornom kiselinom ili anhidridom; kao što su karboksilati npr. sukcinilovani monogliceridi, natrijum stearil fumarat, stearoil propilen glikol hidrogen sukcinat, mono/diacetilovani estri vinske kiseline mono- i diglicerida, estri limunske kiseline mono- i diglicerida, estri gliceril-laktilne kiseline, estri gliceril-laktilne kiseline, estri lakto-masne kiseline / natrijum stearoil-2-laktilat, kalcijum/natrijum stearoil laktilat, alginatne soli, propilen glikol alginat, etar karboksilati i sl.; kao što su sulfati i sulfonati npr. etoksilovani alkil sulfati, alkil benzen sulfati, alfa-olefin sulfonati, acil izetionati, acil taurati, alkil gliceril etar sulfonati, oktil sulfosukcinat dinatrijum, dinatrijum undecilenamido-MEA-sulfosukcinat i slični; kao što su katjonski agensi za vlaženje npr. heksadecil triamonijum bromid, decil trimetil amonijum bromid, cetil trimetil amonijum bromid, dodecil amonijum hlorid, soli alkil benzildimetilamonijuma, soli diizobutil fenoksietoksidimetil benzilamonijuma, soli alkilnez benioksitainetilamijuma, betaini (lauril betain), etoksilovani amini (polioksietilen-15 kokos amin) i sl.

Kada su na gorenavedenoj listi odgovarajućih agenasa za vlaženje navedene različite mogućnosti kao što su npr. PEG-20 oleil eter, cetil eter ili stearileter, to znači da su predviđeni PEG-20 oleil i PEG-20 cetil eter i PEG-20 stearileter. Tako na primer, PEG-20 ricinusovo ulje ili hidrogenizovano ricinusovo ulje ili gliceridi kukuruza ili gliceridi badema moraju se pročitati kao PEG-20 ricinusovo ulje i PEG-20 hidrogenizovano ricinusovo ulje i PEG-20 gliceridi kukuruza i PEG-20 gliceridi badema.

Poželjni agensi za vlaženje u ovim sastavima su agensi koji pripadaju grupi estera polietilenglikol sorbitanskih masnih kiselina, kao što su agensi za vlaženje poznatiji kao Tween, npr. Tween 20, 60, 80. Najpoželjnije, agens za vlaženje je Tween 20 (polisorbat 20).

Poželjna količina agensa za vlaženje (ili surfaktanta) je opisana ovde, ali je uzeto u obzir da, kada se koristi u predmetnim sastavima, može zavisiti od količine aktivnog sastojka prisutnog u sastavu ili od veličinei čestica aktivnog sastojka. Veća količina ili manja veličina čestica može zahtevati više agensa za vlaženje.

Ovde je navedeno da sastavi (npr. sastavi tableta) pronalaska sadrže vezivo ili polimer (na primer za frakciju veziva sastava pronalaska). Ovakvo vezivo ili polimer može biti organski polimer.

Organski polimer koji se koristi u sastavima (npr. tabletama) pronalaska može biti bilo koji od fiziološki podnošljivih sintetičkih, polusintetičkih ili nesintetičkih organskih polimera koji su rastvorljivi u vodi.

Na primer, polimer može da bude prirodni polimer, kao što su polisaharid ili polipeptid ili njihovi derivati, ili sintetički polimer kao što je polialkilenski oksid (npr. PEG), poliakrilat, polivinilpirolidon itd. Mešoviti polimeri, npr. blok kopolimeri i glikopeptidi mogu, naravno, takođe da se koriste.

Polimer praktično ima molekularnu težinu u rasponu od 500D do 2 MD, i praktično ima očigledni viskozitet od 1 do 15.000 mPa.s kada je u vodenom rastvoru od 2% na 20 °C. Na primer, polimer rastvorljiv u vodi može se izabrati iz grupe koja se sastoji od sledećeg

- alkilceluloze kao što je metilceluloza,

- hidroksiacilceluloze kao što su hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i hidroksibutilceluloza,

- hidroksialkil alkilceluloze kao što su hidroksietilceluloza i hidroksipropilmetilceluloza,

- karboksialkilceluloze kao što je karboksimetilceluloza,

- soli alkalnih metala karboksialkilceluloze kao što je

natrijum karboksimetilceluloza,

- karboksialkilalkilceluloze kao što je karboksimetiletilceluloza,

- estri karboksialkilceluloze,

- skrobovi,

- pektini kao što je natrijum karboksimetilamilopektin,

- derivati hitina kao što je hitozan,

- heparin i heparinoidi,

- polisaharidi kao što su algininska kiselina, alkalni metali i njihove amonijumske soli, karagenani, galaktomanani, tragakant, agar-agar, guma arabika, guargum i ksantan guma,

- poliakrilne kiseline i njihove soli,

- polimetakrilne kiseline i njihove soli, kopolimeri metakrilata,

- polivinil-alkohol,

- polivinilpirolidon, kopolimeri polivinilpirolidona sa vinil-acetatom,

- olialkilenski oksidi, kao što su polietilenski oksid, polipropilen oksid i kopolimeri etilena i propilenoksida, npr. loksameri i poloksameri.

Nenavedeni polimeri koji su farmaceutski prihvatljivi i imaju odgovarajuća fizičko-hemijska svojstva kao što su definisana u ovom tekstu, podjednako su pogodni za pripremu sastava prema predmetnom pronalasku.

Poželjno organski polimer je skrob, polivinilpirolidon ili celulozni eter, npr. PVP K29-32, PVP K90, metil celuloza, hidroksipropilceluloza, Hidroksietilmetilceluloza, ili hidroksipropilmetilceluloza (HPMC).

Navedena HPMC sadrži dovoljno hidroksipropil i metoksi grupa da se može smatrati rastvorljivom u vodi. HPMC koja ima stepen metoksi supstitucije od oko 0,8 do oko 2,5 i hidroksipropil molarne supstitucije od oko 0,05 do oko 3,0 je generalno rastvorljiva u vodi. Metoksi stepen supstitucije odnosi se na prosečan broj grupa metil etera prisutnih po jedinici anhidroglukoze u molekulu celuloze. Hidroksi-propil-molarna supstitucija odnosi se na prosečan broj molova propilenoksida koji su reagovali sa svakom jedinicom anhidroglukoze u molekulu celuloze. Preporučeni HPMC je hipromeloza 291015 MPA.s ili hipromeloza 2910 5 mPa.s, naročito hipromeloza 291015 MPA.s. Hidroksipropilmetilceluloza je usvojeno ime u SAD za hipromelozu (vidi Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29. izdanje, str.1435). U četvorocifrenom broju „2910”, prve dve cifre predstavljaju približan procenat metoksilnih grupa, a treća i četvrta cifra približan procenat sastava hidroksipropoksilnih grupa; 15 MPA.s ili 5 MPA.s je vrednost koja ukazuje na očigledni viskozitet vodenog rastvora od 2% na 20 C.

Najpoželjnije je da vezivo ili polimer sastava pronalaska bude hipromeloza 5 cps (tj. Methocel E 5 LV).

Ovde je navedeno da sastavi (npr. sastavi tableta) pronalaska sadrže lubrikant. Takav lubrikant može biti farmaceutski prihvatljiv lubrikant kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, stearatna kiselina, talk, polietilenglikol, natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat. Najpoželjnije je da lubrikant bude natrijum stearil fumarat (Pruv) (Pruv).

U sastavima pronalaska može da se koristi aktivni sastojak koji ima veličinu čestica od:

- d<10>manje od 50 μm (poželjnoi manje od 25 μm, na primer manje od 15 μm, npr. oko 9 μm (ili čak manje)

- d<50>manje od 100 μm (poželjno manje od 50 μm, na primer manje od 25 μm, npr. oko 22 μm (ili čak manje)

- d<90>manje od 200 μm (poželjno manje od 100 μm, na primer manje od 50 μm, npr. oko 48 μm (ili čak manje)

Na način na koji se koristi u ovom dokumentu, izraz d<50>ima svoje konvencionalno značenje poznato licu koje je iskusno u tehnici i može se meriti pomoću tehnika merenja veličine čestica koje su poznate u stanju tehnike, kao što su, na primer, frakcionisanje toka polja, spektroskopija fotonske korelacije, laserska difrakcija ili centrifugiranje diska. D<50>pomenuto u ovom dokumentu može da bude povezano sa distribucijama zapremine čestica. U tom slučaju, termin „d<50>od 22 μm” znači da najmanje 50% zapremine čestica ima veličinu čestica manju od 22 μm. Isto važi i za ostale navedene veličine čestica, a d<10>i d<90>imaju analogna značenja. Obično zapremina i distribucija težine rezultiraju istom ili približno istom vrednošću za prosečnu veličinu čestica.

Veličina čestica može da bude važan faktor koji određuje brzinu tabletiranja, posebno sposobnost protoka, pa tako i sposobnost proizvođača u velikom opsegu određenog oblika doziranja ili formulacije, kao i kvalitet konačnog proizvoda. Na primer, za kapsule, veličina čestica može da bude u opsegu od oko 5 do oko 300 μm (d<50>); za tablete veličina čestica je poželjno manja od 250 μm, poželjnije manja od 100 μm (npr. manje od 50 μm) (d<50>).

Premale čestice mogu dovesti do lepljenja tableta i problema u proizvodnji.

Veličina čestica ima efekat na intrinzična svojstva sastava pronalaska.

Sastavi opisani u ovom dokumentu mogu dalje da sadrže jednu ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa kao što su, na primer, plastifikatori, arome, zaslađivači, boje, konzervansi i slično (pod uslovom da takvi dodatni ekscipijensi ne sadrže rastvorljive ekscipijense/diluente, pri čemu je već precizirano da sastav, odnosno frakcija tog sastava, ne sadrži takve rastvorljive komponente). U jednom aspektu pronalaska, sastavi pronalaska ne sadrže plastifikator ili takav drugi opcioni ekscipijens koji su ovde navedeni. Posebno u slučaju pripreme toplom ekstruzijom, navedeni ekscipijensi ne bi trebalo da budu osetljivi na toplotu, drugim rečima, ne bi trebalo da pokazuju bilo kakvu značajnu degradaciju ili dekompoziciji na radnoj temperaturi ekstrudera.

Prednost predmetnih kombinacija pronalaska, posebno, svojstva disperzije/dezintegracije mogu poticati iz prisustva nerastvorljivog ekscipijensa (npr. mikrokristalne celuloze kao što je silifikovana mikrokristalna celuloza) koja može da ima sposobnost da brzo usisa vodu u disperzionom medijumu, tj. može da ima dejstvo kapiralne apsorpcije koje daje povoljan rezultat u poboljšanju svojstava disperzibilnost/dezintegracije. S obzirom na to, na najpovoljniji način, sastavi pronalaska postižu povoljnu disperzibilnost ili dezintegraciju, na primer, u odnosu na ranije poznate sastave ili u poređenju sa drugim sastavima koji mogu biti opisani u ovom dokumentu. Kao što je navedeno, dejstvo kapiralne apsorpcije može dovesti do brže disperzije i može da prođe proces solubilizacije (na primer, tečnost se može upiti ili „kapilarno apsorbovati” u ove puteve putem kapilarnog dejstva i prekinuti veze u česticama zbog ćega će se tableta/sastav raspasti), što može da bude povoljno. Pored toga, nerastvorljivi ekscipijensi/diluenti se mogu lako ponovo suspendovati čak i nakon dužeg perioda (npr.6 sati) – to može imati prednost u tome da sastavi pronalaska ne zahtevaju agens za suspenziju za ponovno rastvaranje granula/čestica.

Pronalazak se takođe odnosi na proces pripreme sastava pronalaska (npr. sastava tableta) i stoga se pruža:

- Proces (npr. kao što je opisano u nastavku ovog teksta) za pripremu sastava (npr. tableta) pronalaska

- Proizvod (npr. sastav pronalaska, npr. disperzibilna tableta koja je opisana u ovom tekstu) koji se može dobiti procesom pronalaska (npr. koji je opisan u daljem tekstu)

Kao što je gorenavedeno, sastavi pronalaska po mogućnosti čine različite frakcije/delove, intragranularnu frakciju, deo veziva i ekstragranularnu frakciju.

Dakle, postoji proces pripreme procesa pronalaska, koji obuhvata sledeće:

(a) dobijanje intragranularne frakcije pomoću komponenata intragranularne frakcije navedenih u ovom tekstu;

(b) pripremanje frakcije veziva, koristeći ovde pomenutih komponenata frakcije veziva;

(c) dobijanje ekstragranularne frakcije pomoću komponenata ekstragranularne frakcije koje su navedene u ovom tekstu,

i upotrebu tih frakcija za pripremu sastava pronalaska.

Preciznije, intragranularna frakcija (kako je definisano u ovom dokumentu) može se pripremiti mešanjem ili sjedinjavanjem odgovarajućih komponenata.

Direktna kompresija se može koristiti, ali to može imati nedostatak u tome što mešavina ima loša svojstva protoka i/ili može da se zalepi na površinu udaraca. Stoga, direktnu kompresiju sledi granulacija. Suva granulacija može imati nedostatke u vezi sa svojstvima toka (ili kompresije), a može da ostane

i gorepomenuti fenomen lepljenja. Stoga, za sastave pronalaska, poželjna je primena procesa vlažne granulacije.

Konkretno, frakcija/deo veziva može se pripremiti kontaktom ili mešanjem odgovarajućih sastojaka (tj. veziva ili polimera i agensa za vlaženje i, ako je potrebno, sredstava koja mogu biti vodena ili nevodena, ili kombinacija; sredstvo je po mogućnosti voda (qs), po mogućnosti pročišćena voda (qs), a ta frakcija/deo veziva može da se podvrgne vlažnoj granulaciji sa intrergranularnom frakcijom. Takav proces vlažne granulacije je poželjno proces granulacije male brzine smicanja (ili granulacija gornjim raspršivanjem tečnosti i, u frakciji veziva, koristi se rastvorljivi polimer niske viskoznosti (poželjno viskoznosti od 5 cps ili manje). Dobijeni granulat može se osušiti i može mu se odrediti veličina (ili prosejati) nakon čega se meša ili stapa sa komponentama ekstragranularne frakcije (kako je definisano u ovom dokumentu). Takvo stapanje takođe uključuje i podmazivanje, ako ekstragranularni sloj uključuje i lubrikant.

Kada se pripremi sastav pronalaska, na primer kako je gore navedeno, uključujući mešanje intragranularnih, ekstragranularnih i frakcija veziva, takav sastav može se poželjno opciono konvertovati u oblike tableta. U poželjnom aspektu procesa pronalaska, tako pripremljeni sastavi poželjno su komprimovani u oblik tableta, čime se omogućava priprema disperzibilne tablete pronalaska. Takva tableta može da bude bilo koje odgovarajuće doze, ali svaka jedinica može da sadrži između 5 i 200 mg aktivnog sastojka (u ovom slučaju, to znači aktivni sastojak bedakilin bez uzimanja u obzir komponente soli fumarata). Jedinica može da sadrži 100 mg bedakilina (uz odgovarajuću težinu dela soli fumarata) ili, ako je jedinica za pedijatrijsku populaciju, onda je poželjno 20 mg bedakilina (što odgovara količini 24,18 mg bedakilin fumarata).

Sam proces tabletiranja je inače standardan i lako se koristi formiranjem tableta iz željene smese ili mešavine sastojaka u odgovarajući oblik pomoću standardne prese za tablete.

Tablete predmetnog pronalaska mogu dalje da budu obložene filmom da bi se poboljšao ukus, kako bi se olakšalo gutanje i pružio elegantan izgled. U tehnici su poznati brojni odgovarajući polimerni materijali za premazivanje filmom. Poželjni materijal za premazivanje filmom je hidroksipropilmetilceluloza HPMC, posebno HPMC 29105 mPa.s. U ovom slučaju mogu se koristiti i drugi polimeri koji su pogodni za formiranje filma, uključujući hidroksipropilcelulozu, i akrilat-metakrilat kopolimere. Pored polimera koji formiraju film, premaz filma može dalje da sadrži plastifikator (npr. propilenglikol) i opcioni pigment (npr. titanijum dioksid). Suspenzija za premaz filmom takođe može da sadrži talk kao sredstvo protiv lepljenja. U tabletama sa trenutnim oslobađanjem prema pronalasku, premaz filmom je mali i u smislu težine čini manje od 3% ukupne težine tableta. U jednoj realizaciji pronalaska (npr. u poželjnoj realizaciji), tablete pronalaska nisu premazane filmom.

Kao što je gorenavedeno, korisnost pronalaska proizlazi iz aktivnog sastojka i njegove soli, za koje je poznato da imaju aktivnost protiv Mycobacteria uključujući sojeve otporne na lekove, naročito Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. leprae i M. marinum, naročito protiv Mycobacterium tuberculosis, uključujući sojeve M. tuberculosis otporne na lekove. Aktivni sastojak, uključujući njegovu so, pokazuje aktivnost protiv aktivnih, osetljivih, podložnih sojeva mikobakterija i latentnih, dormantnih, perzistentnih sojeva mikobakterija.

Stoga, u jednom aspektu pronalaska, postoje sastavi (npr. tablete) prema pronalasku koji su pogodni za lečenje bakterijske infekcije, uključujući mikobakterijsku infekciju, posebno one bolesti izazvane patogenim mikobakterijama kao što je Mycobacterium tuberculosis (uključujući i latentni oblik i oblik rezistentan na lekove), M. bovis, M. leprae, M. avium, M. leprae i M. marinum.

Dalje, predmetni pronalazak se odnosi i na korišćenje sastava (npr. tableta) pronalaska, farmaceutski prihvatljivih soli, solvata ili oblika N-oksida sastava, kao i bilo koji od farmaceutskih sastava, kako je opisano u daljem tekstu, za proizvodnju leka za lečenje bakterijske infekcije, uključujući mikobakterijsku infekciju.

U skladu sa tim, na drugom aspektu, pronalazak pruža metodu lečenja pacijenta koji pati od bakterijske infekcije, uključujući mikobakterijsku infekciju, koja se sastoji od davanja pacijentu terapijski efikasne količine farmaceutskog sastava (npr. tableta) prema pronalasku.

Sastavi pronalaska mogu da se kombinuju sa drugim terapijama za koje je poznato da su korisne u lečenju bakterijske infekcije kako je definisano u ovom dokumentu (a posebno za lečenje mikobakterijske infekcije, tuberkuloze kao što je definisano u ovom dokumentu). Takvi drugi antibakterijski agensi sadrže antibiotike grupe β-laktam kao što su prirodni penicilini, polusintetički penicilini, prirodni cefalosporini, polusintetički cefalosporini, cefamicini, 1-oksacefemi, klavulanske kiseline, penemi, karboplanemi, nokardini, monobaktami; tetraciklini, anhidrotetraciklini, antraciklini; aminoglikozidi; Nukleotidi kao što su N-nukleotidi, C-nukleotidi, karbociklični nukleozidi, blasticidin s; makrolidi kao što su 12-člani prstenasti makrolidi, 14-člani prstenasti makrolidi, 16-člani prstenasti makrolidi; ansamicini; peptidi kao što su bleomicini, gramicidini, polimiksini, bacitracini, peptidni antibiotici velikog prstena koji sadrže laktonske veze, aktinomicini, amfomicin, kapreomicin, distamicin, enduracidini, mikamicin, neokarzinostatin, stendomicin, virginiamicin; cikloheksimid; cikloserin; variotin; Sardimicin A; novobiocin; grizeofulvin; hloramfenikol; mitomicini; fumagilin; monensini; pirolitrin; fosfamicin; fuzidinska kiselina; D-(p-hidroksifenil)glicin; D-fenilglicin; enedijini.

Specifični antibiotici koji se mogu kombinovati sa predmetnim sastavima pronalaska su, na primer benzilpenicilin (kalijum, prokain, benzatin), fenoksimetilpenicilin (kalijum), feneticilin kalijum, propicilin, karbenicilin (dinatrijum, fenil natrijum, indanilnicib natrijum), sudanil natrijum, meticilin natrijum, oksacilin natrijum, kloksacilin natrijum, dikloksacilin, flukloksacilin, ampicilin, mezlocilin, piperacilin natrijum, amoksicilin, ciklacilin, hektacilin, sulbaktam natrijum, sulbaktam natrijum, talbaktam hidrohlorid, bakacilin hidrohlorid in, cefaklor, cefaloglicin, cefadroksil, cefradin, cefroksadin, cefapirin natrijum, cefalotin natrijum, cefacetril natrijum, cefsulodin natrijum, cefaloridin, cefatrizin, cefoperazon natrijum, cefamandol, vefotiam hidrohlorid, cefazolin natrijum, ceftizoksim natrijum, cefotaksim natrijum, cefotaksimehlorid natrijum, cefotaksimehlorid natrijum, ceftazidim, cefoksitin, cefmetazol, cefotetan, latamoksef, klavulanska kiselina, imipenem, aztreonam, tetraciklin, hlortetraciklin hidrohlorid, demetilhlortetraciklin, oksitetraciklin, metaciklin, doksiciklin, rolitetraciklin, minociklin, daunorubicin hidrohlorid, doksorubicin, aklarubicin sulfat, kanaminamicin sulfat, genitaminamicin sulfat dibekacin, amikacin, mikronomicin, ribostamicin, neomicin sulfat, paromomicin sulfat, streptomicin sulfat, dihidrostreptomicin, destomicin A, higromicin B, apramicin, sisomicin, netilmicin sulfat, spektinomicin hidrohlorid, astromicin sulfat, validamicin, kasugamicin, polioksitromicin i sisomicin, icin fosfat, tracetiloleandomicin, kitasamicin, josamicin, spiramicin, tilozin, ivermektin, midekamicin, bleomicin sulfat, peplomicin sulfat, gramicidin S, polimiksin B, bacitracin, kolistin sulfat, kolistinmetansulfonat natrijum, enramicin, mikamicin, virginireomicin sulfat, virginiacicin sulfat, virginireomicin sulfat inomicin D, neokarzinostatin, bestatin, pepstatin, monenzin, lasalocid, salinomicin, amfotericin B, nistatin, natamicin, trihomicin, mitramicin, linkomicin, klindamicin, klindamicin palmitat hidrohlorid, flavofosfolipol, cikloserin, pecilocin, griseofulvin, hloramfenikol, hloramfenikol palmitat, mitomicin C, pirolnitrin, fosfomicin, fusidinska kiselina, bikozamicin, tiamulin, sikanin.

Ostali mikobakterijski agensi koji se mogu kombinovati sa sastavima pronalaska su, na primer, rifampicin (=rifampin); izoniazid; pirazinamid; amikacin; etionamid; etambutol; streptomicin; paraaminosalicilatna kiselina; cikloserin; kapreomicin; kanamicin; tionezon; PA-824; hinoloni/fluorohinoloni kao što su na primer moksifloksacin, gatifloksacin, ofloksacin, ciprofloksacin, sparfloksacin; makrolidi kao što su npr. klaritromicin, klofazimin, amoksicilin sa klavulanskom kiselinom; rifampicini; rifabutin; rifapentin.

Termin „oko” koji se koristi u vezi sa brojčanom vrednošću ima svoje uobičajeno značenje u kontekstu numeričke vrednosti. Kada je potrebno, termin „oko” može da se zameni brojčanom vrednošću ±10%, ili ±5%, ili ±2%, ili ±1%.

Ovi primeri imaju za cilj da ilustruju predmetni pronalazak.

Eksperimentalni deo

Aktivni sastojak, bedakilin fumarat, može se pripremiti na primer u skladu sa procedurama opisanim u međunarodnoj prijavi patenta WO 2008/068231. Kao što se vidi u Tabeli 1 u nastavku, TMC207 se odnosi na bedakilin fumarat.

Primeri

1) efekat intragranuliranog punjenja

Rastvorljivi ekscipijens u intragranularnoj frakciji nije pokazao nikakvo dodatno poboljšanje u vremenu disperzije. Zapaženo je da je na potrebno vreme za disperziju tablete negativno uticalo dodavanje rastvorljivog ekscipijensa intragranularno. Tako je odlučeno da se nastavi sa silifikovanim MCC-om.

2) efekat ekstragranularnog punjenja

19–25 20–27

Rastvorljivi ekscipijens u ekstragranularnoj frakciji nije pokazao nikakvo dodatno poboljšanje. Zapaženo je da je na potrebno vreme za disperziju tablete negativno uticalo dodavanje rastvorljivog ekscipijensa. Tako je odlučeno da se nastavi sa silifikovanim MCC-om.

3) Dejstvo stepena krospovidona

Krospovidon (Polyplasdone XL) grubljeg stepena je pokazao bolju disperziju i ponašanje u poređenju sa finim česticama krospovidona Polyplasdone XL 10), pa je odlučeno da se nastavi sa Polyplasdone XL intragranularno i ekstragranularno.

Dalji primeri

Sledeći sastav pronalaska je pripremljen prema tehnikama koje su opisane u ovom tekstu:

Tabela 1: Trenutni sastav disperzibilne tablete TMC 207

Količina Količina Sastojak Funkcija tableta tableta (mg) (%)

BEDAKILIN FUMARAT (TMC 207) API 24,18 24,18

Silifikovana mikrokristalna celuloza

(Prosolv HD 90) Punjenje 29,82 29,82 Krospovidon (Polyplasdone XL) Dezintegrant 3,0 3,0 Koloidni silicijum dioksid (Aerosil 200) Glidant 2,0 2,0

Hipromeloza 5 cps (Methocel E 5 LV) Vezivo 3,0 3,0 Pročišćena voda<(1)>Rastvarač qs qs Polisorbat 20 (Tween 20) Surfaktant 0,2 0,2 Silifikovana mikrokristalna celuloza

(Prosolv HD 90) 32,3 32,3 Krospovidon (Polyplasdone XL) Dezintegrant 3,0 3,0 Koloidni silicijum dioksid (Aerosil 200) Glidant 0,5 0,5 Natrijum stearil fumarat (Pruv) Lubrikant 2,0 2,0 Težina tableta 100 mg 100% (1) ovaj materijal je procesno pomoćno sredstvo i uklanja se tokom obrade

Podaci o stabilnosti

Izgled, analiza i hromatografska čistoća

Parametar Izgled Sadržaj % Jedinjenja degradacije ≥0,05% vode analize (%)

u% bedakilin

m/m fumarat

Metoda testiranja Vizuelni KF- HPLC-00129-V1

pregled 00131-V1

Uslovi Vreme Rezultat % w/w Beda- Bilo koji proizvod Ukupna skladištenja čuvanja kilin nenavedene degradacija (meseci) fumarat degradacije (%) proizvoda (%) (%)

U_RRT_ U_RRT_

0.74 1.04

Inicijalno Uspeh 4,4 98,1 <0,05 <0,05 <0,05 25 °C/60%R 1 Uspeh <0,05 0,05 0,05

H 5,2 98,7

3 Uspeh 4,9 98,0 <0,05 <0,05 <0,05 6 Uspeh 4,6 99,1 <0,05 <0,05 <0,05 30 °C/75% 1 Uspeh <0,05 <0,05 <0,05 RH 5,0 99,2

3 Uspeh 5,1 97,8 <0,05 <0,05 <0,05 6 Uspeh 5,3 99,0 <0,05 <0,05 <0,05 40 °C/75% 1 Uspeh <0,05 <0,05 <0,05 RH 4,8 99,1

3 Uspeh 5,2 98,0 <0,05 0,05 0,05

6 Uspeh 5,4 99,1 <0,05 <0,05 <0,05 50 °C. 1 Uspeh 4,2 98,5 <0,05 <0,05 <0,05

3 Uspeh 4,1 98,2 0,08 0,06 0,14

ICH svetlost 8 sati Uspeh 5,3 98,4 <0,05 <0,05 <0,05

Napomena: ICH svetlost: CIE85-ID65700W/<2>(ispitivanje svetlosti sprovedeno na tabletama upakovanim u posudu)

Gde je navedeno „bilo koji navedeni proizvod degradacije”, to može da bude nečistoća u API-ju (na primer nečistoća koja se formira u procesu).

Utvrđeno je da je sastav pronalaska stabilan pod uslovima ICH-a.

Stabilnost u upotrebi

Stabilnost disperzije tablete u vodi je procenjena uzimajući u obzir vremenski razmak između pripreme i doziranja disperzije.

Metoda:-

Pošto je sastav pronalaska (tj. disperzibilna tableta opisana iznad) bio stabilan do 6 sati, može se dati do 6 sati nakon pripreme.

5 tableta jednakih dozi od 100 mg se rastopi u 50 ml vode i dalje analiziraju za test i povezane substance posle 0, 2, 4 i 6 sati. u staklenoj posudi u ambijentalnim uslovima.

Proizvod je stabilan u obliku disperzije vode u periodu od 6 sati. Pored toga, bio je stabilan i u providnoj staklenoj posudi, što ukazuje na to da nije osetljiv na svetlost.

Komparativni profil rastvaranja formulacije za odrasle u odnosu na pedijatrijsku formulaciju u dve različite metode

Profil disolucije pedijatrijske formulacije bio je brži u poređenju sa formulacijom za odrasle primenom obe metode disolucije.

Dejstvo na bioraspoloživost

1) Dejstvo hrane na biološku dostupnost smanjeno je u poređenju sa tabletom za odrasle

2) i za formulacije za odrasle i za pedijatrijske formulacije testirane sa redovnim doručkom i jogurtom pokazalo se da su obe formulacije bioekvivalentne bez obzira na to što disperzibilne tablete pokazuju brži profil disolucije in vitro.

Panel 1 (standardni doručak)

Stoga je utvrđeno da je sastav pronalaska bioekvivalentan konvencionalnoj formulaciji tableta za odrasle kada se testira kod odrasle populacije natašte, nakon obroka i sa jogurtom. Proizvod (pronalazak) je smanjio dejstvo hrane za 9% i za 15% kada je bio doziran s jogurtom u poređenju sa formulacijom tableta za odrasle.

Dodatni primeri

Dalji razvoj u formulaciji je imao za cilj ispunjavanja kliničke potrebe za povećanjem doze u koracima od 10 mg. To je postignuto razvijanjem formulacije od 20 mg sa crtom za podelu kako bi se omogućilo doziranje u koracima od 10 mg po potrebi.

Da bi se to postiglo, izvršene su sledeće promene u prethodnoj formulaciji koja je testirana u studiji bioekvivalencije.

Sastav dalje formulacije

Ispitivanja formulacije za proučavanje različitih faktora u formulaciji 1) Dejstvo intragranularnog punjenja u odnosu na ekstragranularno punjenje

Dejstvo količine krospovidona

2) efekat povećane količine veziva

Početni i podaci o stabilnosti za dalju formulaciju disperzibilnih tableta

Profil disolucije (0,01 N HCl) – Upoređivanje formulacije disperzibilne tablete od 100 mg u odnosu na formulaciju disperzibilne tablete od 200 mg

Podaci o podeljenoj tableti

1 - gubitak težine podeljenih tableta

Claims (20)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Tableta koja sadrži bedakilin fumarat kao aktivni sastojak i pri čemu tableta sadrži intragranularni i ekstragranularni sloj u kom:

intragranularni sloj sadrži nerastvorljvi ekscipijens/diluent

i karakterističan je po tome što intragranularni sloj nema nerastvorljivi ekscipijens/diluent koji je skrob; i

- ekstragranularni sloj se sastoji od nerastvorljvog ekscipijensa/diluenta.

2. Tableta kao što se tvrdi u zahtevu 1, u kojoj intragranulirani sloj nema nerastvorljive ekscipijense/diluente.

3. Tableta po tvrdnji u Zahtevu 1 ili Zahtevu 2, u kojoj je nerastvorljivi ekscipijens/diluent u intragranularnom sloju mikrokristalna celuloza.

4. Tableta koja sadrži bedakilin fumarat kao aktivni sastojak i pri čemu tableta sadrži intragranularni i ekstragranularni sloj u kom se intragranularni sloj sastoji od nerastvorljivog ekscipijensa/diluenta koji je mikrokristalna celuloza i ekstragranularni sloj koji se sastoji od nerastvorljivog ekscipijensa/diluenta koji je mikrokristalna celuloza.

5. Tableta kao što se tvrdi u zahtevu 4, u kojoj intragranulirani sloj nema nerastvorljive ekscipijense/diluente.

6. Sastav tablete u kom različiti delovi sastava, posebno intragranularni i ekstragranularni deo i deo veziva čine sledeće sastojke po težini na osnovu ukupne težine sastava:

Intregranulirana frakcija

5 do 50% aktivnog sastojka bedakilin fumarata

10 do 50% nerastvorivog ekscipijensa/diluenta

1 do 5% dezintegranta

0,1 do 5%

Vezivo

1 do 10% veziva ili polimer

0,01 do 5% sredstva za vlaženje ili surfaktanta

Rastvarač (qs), npr. voda – ako je potrebno (odnosno samo potrebna količina, ako postoji)

Ekstragranulirana frakcija

10 do 50% nerastvorivog ekscipijensa/diluenta

1 do 5% dezintegranta

0 do 3% glidanta

0 do 5% lubrikanta

7. Sastav tablete kao što se tvrdi u zahtevu 6, u kom intragranulirani sloj nema nerastvorljive ekscipijense/diluente; i/ili, opciono, ekstragranularna frakcija takođe ne sadrži nijedan rastvorljivi ekscipijens/diluent.

8. Sastav tablete prema tvrdnji u Zahtevu 6 ili Zahtevu 7, koji se sastoji od sledećih sastava intragranularnih delova, veziva i ekstragranularnih delova, po težini na osnovu ukupne težine sastava:

Intragranulirana frakcija

24,18% (ili oko 25%) aktivnog sastojka bedakilin fumarata

29,82% (ili oko 30%) nerastvorljivog ekscipijensa/diluenta

3% (ili oko 3%) dezintegranta

2% (ili oko 2%) glidanta

Vezivo

3% (ili oko 3%) veziva ili polimera

0,2% (ili oko 0,2%) agensa za vlaženje ili surfaktanta

Rastvarač (qs), npr. voda – ako je potrebno (odnosno samo potrebna količina, ako postoji)

Ekstragranulirana frakcija

32,3% (ili oko 30%) ekscipijensa/diluenta

3% (ili oko 3%) dezintegranta

0,5% (ili oko 0,5%) glidanta

2% (ili oko 2%) glidanta

9. Sastav tablete prema tvrdnji u Zahtevu 6 ili Zahtevu 7, koji se sastoji od sledećih sastava intragranularnih delova, veziva i ekstragranularnih delova, po težini na osnovu ukupne težine sastava:

Intragranulirana frakcija

12,09% aktivnog sastojka bedakilin fumarata

41,41% nerastvorivog ekscipijensa/diluneta (silifikovana mikrokristalna celuloza)

3% dezintegranta (krospovidona)

2% glidanta (koloidnog silicijum dioksida)

Vezivo

3,5%% veziva ili polimera hipromeloza 5 cps)

0,2%% sredstva za vlaženje ili surfaktanta (polisorbat 20)

Rastvarač (qs), npr. voda – ako je potrebno (odnosno samo potrebna količina, ako postoji)

Ekstragranulirana frakcija

32,3%% ekscipijensa/diluenta (silifikovana mikrokristalna celuloza) 3% dezintegranta (krospovidona)

0,5% glidanta (koloidnog silicijum dioksida)

2% lubrikanta (natrijum stearil fumarata)

10. Sastav tableta, kako je navedeno u zahtevu 8, koji se sastoji od sledećeg:

Intragranulirana frakcija

24,18 mg bedakilin fumarata

29,82 mg silifikovane mikrokristalne celuloze

3 mg krospovidona

2 mg koloidnog silicijum dioksida

3 mg hipromeloze 5 cps

0,2 mg polisorbata 20

Pročišćena voda qs

Ekstragranulirana frakcija

32,3 mg silifikovane mikrokristalne celuloze

3 mg krospovidona

0,5 mg koloidnog silicijum dioksida

2 mg natrijum stearil fumarat

11. Sastav tableta, kako je navedeno u zahtevu 9, koji se sastoji od sledećeg:

Intragranulirana frakcija

24,18 mg bedakilin fumarata

82,82 mg silifikovane mikrokristalne celuloze

6 mg krospovidona

4 mg koloidnog silicijum dioksida

7 mg hipromeloze 5 cps

0,4 mg polisorbata 20

Ekstragranulirana frakcija

64,6 mg silifikovane mikrokristalne celuloze

6 mg krospovidona

1 mg koloidnog silicijum dioksida

4 mg natrijum stearil fumarata

12. Sastav tablete u kom različiti delovi sastava, posebno intragranularni i ekstragranularni deo i deo veziva čine sledeće sastojke po težini na osnovu ukupne težine sastava:

Intragranulirana frakcija

10 do 30% aktivnog sastojka bedakilin fumarata

20 do 40% nerastvorivog ekscipijensa/diluenta mikrokristalne celuloze 2 do 4% dezintegranta krospovidona

0,5 do 4% glidanta koloidnog silicijum dioksida

Vezivo

2 do 5% veziva ili polimera hipromeloza 5 cps

0,1 do 1% sredstva za vlaženje ili surfaktanta polisorbata 20

Rastvarač (qs), npr. voda – ako je potrebno (odnosno samo potrebna količina, ako postoji)

Ekstragranulirana frakcija

20 do 40% ekscipijensa/diluenta mikrokristalne celuloze

2 do 4% dezintegranta krospovidona

0 do 1% glidanta koloidnog silicijum dioksida

1 do 3% lubrikanta natrijum stearil fumarata

13. Sastav tablete ili tableta, kako je navedeno u bilo kom od prethodnih zahteva za korišćenje u lečenju tuberkuloze.

14. Sastav tableta ili tableta za upotrebu prema zahtevu 13, za upotrebu kod pedijatrijske i/ili gerijatrijske populacije.

15. Sastav tablete ili tableta, kako je navedeno u bilo kom od prethodnih zahteva za korišćenje u lečenju tuberkuloze u kombinaciji s jednim ili više drugih terapijskih agenasa koji su korisni za lečenje tuberkuloze.

16. Kombinacija za korišćenje u lečenju tuberkuloze koja sadrži tabletu ili sastav tablete, kako je navedeno u bilo kom od zahteva od 1 do 14 i jedan ili više drugih terapijskih agenasa koji su korisni za lečenje tuberkuloze.

17. Proces za pripremu sastava tableta, kako je navedeno u bilo kom od zahteva od 1 do 12, koji se sastoji od sledećeg:

(a) dobijanje intragranularne frakcije pomoću komponenata intragranularne frakcije navedene u bilo kom od zahteva od 6 do 12;

(b) pripremanje frakcije veziva upotrebom komponenata frakcije veziva koje su navedene u bilo kom od Zahteva 6 do 12;

(c) dobijanje ekstragranularne frakcije pomoću komponenata ekstragranularne frakcije navedene u bilo kom od zahteva od 6 do 12,

i upotrebu tih frakcija za pripremu sastava.

18. Sastav tableta koji se može dobiti procesom definisanim u Zahtevu 17.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd

51