RS64643B1 - Čvrste kompozicije koje sadrže glp-1 agonist i so n-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikant - Google Patents

Čvrste kompozicije koje sadrže glp-1 agonist i so n-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikant

Info

Publication number
RS64643B1
RS64643B1 RS20230899A RSP20230899A RS64643B1 RS 64643 B1 RS64643 B1 RS 64643B1 RS 20230899 A RS20230899 A RS 20230899A RS P20230899 A RSP20230899 A RS P20230899A RS 64643 B1 RS64643 B1 RS 64643B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ethoxy
glp
agonist
amino
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RS20230899A
Other languages
English (en)
Inventor
Betty Lomstein Pedersen
Birgitte Nissen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=61157101&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS64643(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of RS64643B1 publication Critical patent/RS64643B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

OBLAST TEHNIKE PRONALASKA
Predmetni pronalazak se odnosi na čvrste kompozicije koje sadrže GLP-1 agonist i so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, njihov način pripreme i njihovu upotrebu u medicini.
UKLJUČIVANJE PO REFERENCI LISTE SEKVENCI
Lista sekvenci, pod nazivom „LISTA SEKVENCI“, ima 4 KB i kreirana je 23. januara 2017. i uključena je ovde kao referenca.
STANJE TEHNIKE
Humani GLP-1 i njegovi analozi imaju nisku oralnu bioraspoloživost. Izloženost i biodostupnost humanog GLP-1 i njegovih analoga je veoma niska nakon oralne primene. Humani GLP-1 (i njegovi analozi) se stoga može detektovati u plazmi samo nakon oralne primene ako je formulisan sa određenim pojačivačima apsorpcije u specifičnoj količini.
Steinert et al. (Am J Clin Nutr, oktobar 2010; 92: 810 – 817) stavlja na uvid javnosti oralnu primenu tablete koja sadrži GLP-1(7-36)amid i 150 mg natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilata (SNAC).
WO 2010/020978 stavlja na uvid javnosti oralnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži protein i N-(8-[2-hidroksibenzoil)amino)kaprilat (SNAC). Prijave za patente koje stavljaju na uvid javnosti oralne dozne oblike GLP-1 analoga koji sadrže so N-(8-(2-hidroksibenzoil)-amino)kaprilata uključuju WO2012/080471, WO2013/189988, WO2013/139694, WO2013/139695 i WO2014/177683..
Uprkos ovim nalazima, još uvek postoji prostor za dodatno optimizovanu farmaceutsku kompoziciju za oralnu primenu GLP-1 agonista kao što je GLP-1 analog koji sadrži supstituent.
KRATAK PRIKAZ PRONALASKA
Predmetni pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži GLP-1 agonist i pojačivač apsorpcije ili sredstvo za isporuku. Kompozicija prema pronalasku u jednoj realizaciji uključuje veoma visok sadržaj sredstva za isporuku i minimalan sadržaj dodatnih ekscipijenasa kao što je opisano u nastavku. Obezbeđene kompozicije pokazuju ubrzanu apsorpciju, omogućavajući brz i efikasan unos aktivnog farmaceutskog sastojka.
Oralna primena terapeutskih peptida je izazovna zbog brze degradacije takvih peptida u gastrointestinalnom sistemu. Ovde su opisane farmaceutske kompozicije koje obezbeđuju ubrzanu apsorpciju GLP-1 agonista u roku od 15-30 minuta nakon primene i time poboljšanu izloženost GLP-1 agonista oralnom primenom. Pronalazači su iznenađujuće otkrili da se izloženost GLP-1 agonista u plazmi povećava kada su kompozicije pripremljene sa veoma visokim sadržajem pojačivača apsorpcije i minimalnim sadržajem bilo kojih dodatnih ekscipijenasa.
Predmetni pronalazak se u jednoj realizaciji odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži;
a) 0,5-50 mg GLP-1 agonista i
b) 20-800 mg, kao što je 50-500 mg, soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i
c) 0,6-20 mg, kao što je 1-10 mg, lubrikanta,
pri čemu data so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline čini najmanje 95% (tež./tež.) ekscipijenasa kompozicije.
Pronalazak se odnosi na kompoziciju u kojoj je težinski odnos sredstva za isporuku u odnosu na ukupnu kompoziciju, ili posebno, u odnosu na druge ekscipijense kompozicije, veoma visok.
U jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži GLP-1 agonist, sredstvo za isporuku i/ili pojačivač apsorpcije kao što je SNAC, pri čemu sredstvo za isporuku / pojačivač apsorpcije čini najmanje 95% tež./tež. ekscipijenasa u kompoziciji.
U jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži GLP-1 agonist, sredstvo za isporuku i/ili pojačivač apsorpcije kao što je SNAC, pri čemu sredstvo za isporuku / pojačivač apsorpcije čini najmanje 90% tež./tež. kompozicije.
U sledećoj realizaciji, pronalazak se odnosi na kompoziciju kako je ovde definisano, pri čemu kompozicija sadrži najmanje jednu granulu koja sadrži datu so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, i pri čemu se najmanje jedna granula priprema pomoću suve granulacije, kao što je sabijanje na valjcima.
.
U sledećem aspektu pronalazak se odnosi na kompoziciju kako je ovde definisana za upotrebu u medicini, kao što je za lečenje dijabetesa ili gojaznosti, pri čemu se pomenuta kompozicija primenjuje oralno.
KRATAK OPIS CRTEŽA
Slika 1 prikazuje brzo rastvaranje A1 u poređenju sa referencom A.
Slika 2 prikazuje povećanu dozno korigovanu izloženost nakon oralnog doziranja tableta psima rase bigl analoga A, B i C kada su formulisani prema pronalasku. Podaci su dati kao srednja vrednost. Sve kompozicije A1, B1 i C1 pokazuju povećanu dozno korigovanu izloženost u odnosu na referentne kompozicije.
OPIS
Pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži GLP-1 agonist i pojačivač apsorpcije ili sredstvo za isporuku, pri čemu kompozicija sadrži
a) 0,5-50 mg GLP-1 agonista i
b) 20-800 mg, kao što je 50-500 mg, soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i
c) 0,6-20 mg, kao što je 1-10 mg, lubrikanta,
pri čemu data so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline čini najmanje 95% (tež./tež.) ekscipijenasa kompozicije.
Kompozicija može biti u obliku pogodnom za oralnu primenu, kao što je tableta, kesica ili kapsula. U jednoj realizaciji, kompozicija je oralna kompozicija ili farmaceutska kompozicija, kao što je oralna farmaceutska kompozicija.
Kompozicija prema pronalasku u jednoj realizaciji uključuje visok sadržaj sredstva za isporuku i minimalan sadržaj dodatnih ekscipijenasa kao što je opisano u daljem tekstu. Obezbeđene kompozicije pokazuju ubrzano rastvaranje i apsorpciju, omogućavajući brz i efikasan unos aktivnog farmaceutskog sastojka.
GLP-1
Izraz „GLP-1 agonist” kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenje, koje u potpunosti ili delimično aktivira humani GLP-1 receptor. Izraz je prema tome jednak izrazu „GLP-1 receptorski agonist“ koji se koristi u drugim dokumentima. Izraz GLP-1 agonist, kao i specifični GLP-1 agonisti ovde opisani, podrazumevaju da takođe obuhvataju njihove oblike soli.
Sledi da GLP-1 agonist treba da pokaže „GLP-1 aktivnost“ koja se odnosi na sposobnost jedinjenja, tj. GLP-1 analoga ili jedinjenja koje sadrži GLP-1 analog, da se veže za GLP-1 receptor i inicira putanju prenosa signala koja rezultira insulinotropnim dejstvom ili drugim fiziološkim efektima kao što je poznato u tehnici. U nekim realizacijama „GLP-1 agonist” se vezuje za GLP-1 receptor, na primer, sa konstantom afiniteta (KD) ili aktivira receptor sa potencijom (EC50) ispod 1 μM, npr. ispod 100 nM mereno postupcima poznatim u tehnici (videti npr. WO 98/08871) i pokazuje insulinotropnu aktivnost, gde insulinotropna aktivnost može da se meri in vivo ili in vitro testovima poznatim stručnjacima u tehnici. Na primer, GLP-1 agonist se može davati životinji sa povećanim nivoom glukoze u krvi (npr. dobijen korišćenjem intravenskog testa tolerancije na glukozu (IVGTT) Stručnjak u tehnici će moći da odredi odgovarajuću dozu glukoze i odgovarajuću režim uzorkovanja krvi, npr. u zavisnosti od vrste životinje, za IVGTT) i koncentracijom insulina u plazmi merenom tokom vremena.
Pogodni testovi su opisani u WO2015/155151.
Izraz polumaksimalna efektivna koncentracija (EC50) se generalno odnosi na koncentraciju koja indukuje odgovor na pola puta između početne i maksimalne, pozivajući se na krivu odgovora na dozu. EC50se koristi kao mera potentnosti jedinjenja i predstavlja koncentraciju u kojoj se primećuje 50% njegovog maksimalnog efekta. Zbog efekata vezivanja albumina GLP-1 agonista koji sadrže supstituent kao što je ovde opisano, važno je obratiti pažnju na to da li test uključuje humani serumski albumin ili ne.
In vitro potentnost GLP-1 agonista može se odrediti kao što je opisano u 2015/155151, primer 29 (bez HSA) i EC50. Što je niža vrednost EC50, to je potentnost bolja. U jednoj realizaciji, potentnost (EC50) kako je određena (bez HSA) je 5-1000 pM, kao što je 10-750 pM, 10-500 pM ili 10-200 pM. U jednoj realizaciji, EC50 (bez HSA) je najviše 500 pM, kao što je najviše 300 pM, kao što je najviše 200 pM.
U jednoj realizaciji, EC50 (bez HSA) je uporediv sa humanim GLP-1(7-37).
U jednoj realizaciji, EC50 (bez HSA) je najviše 50 pM. U sledećoj takvoj realizaciji, EC50 je najviše 40 pM, kao što je najviše 30 pM, kao što je najviše 20 pM, kao što je najviše 10 pM. U jednoj realizaciji, EC50 je oko 10 pM.
Po želji, varijacija koliko puta u odnosu na poznati GLP-1 receptorski agonist može se izračunati kao EC50 (testni analog) / EC50 (poznati analog), a ako je ovaj odnos 0,5-1,5 ili 0,8-1,2, potentnosti su smatrane ekvivalentnim.
U jednoj realizaciji, potentnost, EC50 (bez HSA), ekvivalentna je potentnosti liraglutida.
U jednoj realizaciji, potentnost, EC50 (bez HSA), ekvivalentna je potentnosti semaglutida.
U jednoj realizaciji, potentnost, EC50 (bez HSA), ekvivalentna je potentnosti jedinjenja B.
U jednoj realizaciji, potentnost, EC50 (bez HSA), ekvivalentna je potentnosti jedinjenja C.
U nekim realizacijama GLP-1 agonist je GLP-1 analog, opcionalno onaj koji sadrži jedan supstituent. Izraz „analog” kako se ovde koristi i odnosi se na GLP-1 peptid (u daljem tekstu „peptid”) označava peptid u kome je najmanje jedan aminokiselinski ostatak peptida supstituisan sa drugim aminokiselinskim ostatkom i/ili pri čemu je najmanje jedan aminokiselinski ostatak obrisan iz peptida i/ili pri čemu je najmanje jedan aminokiselinski ostatak dodat peptidu i/ili pri čemu je najmanje jedan aminokiselinski ostatak peptida modifikovan. Takvo dodavanje ili brisanje aminokiselinskih ostataka može se desiti na N-kraju peptida i/ili na C-kraju peptida. U nekim realizacijama jednostavna nomenklatura se koristi za opisivanje GLP-1 agonista, npr. [Aib8] GLP-1(7-37) označava analog GLP-1(7-37) pri čemu Ala koji se prirodno pojavljuje na poziciji 8 je supstituisan sa Aib. U nekim realizacijama GLP-1 agonist sadrži najviše dvanaest, kao što je najviše 10, 8 ili 6, aminokiselina koje su izmenjene, npr. supstitucijom, delecijom, insercijom i/ili modifikacijom, u poređenju sa npr. GLP-1(7-37). U nekim realizacijama analog sadrži do 10 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija, kao što je do 9 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija, do 8 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija, do 7 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija, do 6 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija, do 5 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija, do 4 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija ili do 3 supstitucije, delecije, dodatka i/ili insercije, u poređenju sa npr. GLP-1(7-37). Osim ako nije drugačije navedeno, GLP-1 sadrži samo L-amino kiseline.
U nekim realizacijama, izraz „analog GLP-1” ili „analog GLP-1” kako se ovde koristi odnosi se na peptid ili jedinjenje, koje je varijanta humanog glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1(7 -37)). GLP-1(7-37) ima sekvencu HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID NO: 1). U nekim realizacijama, izraz „varijanta“ se odnosi na jedinjenje koje sadrži jednu ili više aminokiselinskih supstitucija, delecija, dodavanja i/ili insercija.
U jednoj realizaciji, GLP-1 agonist ispoljava najmanje 60%, 65%, 70%, 80% ili 90% identiteta sekvence sa GLP-1(7-37) tokom čitave dužine GLP-1(7-37). Kao primer postupka za određivanje identiteta sekvence između dva analoga, dva peptida [Aib8]GLP-1(7-37) i GLP-1(7-37) su poravnata. Identitet sekvence [Aib8]GLP-1(7-37) u odnosu na GLP-1(7-37) je dat brojem poravnatih identičnih ostataka minus broj različitih ostataka podeljen ukupnim brojem ostataka u GLP-1(7-37). Shodno tome, u datom primeru identitet sekvence je (31-1)/31.
U jednoj realizaciji C-kraj GLP-1 agonist je amid.
U nekim realizacijama GLP-1 agonist je GLP-1(7-37) ili GLP-1(7-36)amid. U nekim realizacijama GLP-1 peptid je eksendin-4, čija je sekvenca HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID No: 2).
Da bi se produžio efekat GLP-1 agonista, poželjno je da GLP-1 agonist ima produženo poluvreme eliminacije. Poluvreme eliminacije se može odrediti postupkom poznatim u tehnici i na odgovarajućem modelu, kao što je kod mužjaka Sprague Dawley pacova ili patuljastih svinja kao što je opisano u WO2012/140117.
U jednoj realizaciji GLP-1 agonist prema pronalasku ima poluvreme eliminacije iznad 24 sata kod patuljastih svinja. U jednoj realizaciji GLP-1 agonist prema pronalasku ima poluvreme eliminacije iznad 30 sati, kao što je iznad 36 sati, kao što je iznad 42 sata, kao što je iznad 48 sati, kao što je iznad 54 sata ili preko 60 sati kod patuljastih svinja.
U nekim realizacijama GLP-1 agonist sadrži jedan supstituent koji je kovalentno vezan za peptid. U nekim realizacijama supstituent sadrži masnu kiselinu ili masnu dikiselinu. U nekim realizacijama supstituent sadrži C16, C18 ili C20 masnu kiselinu. U nekim realizacijama supstituent sadrži C16, C18 ili C20 masnu dikiselinu.
U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X)
(X), pri čemu je n najmanje 13, na primer, n je 13, 14, 15, 16, 17, 18 ili 19. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X), pri čemu je n u rasponu od 13 do 19, kao što je u rasponu od 13 do 17. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X), pri čemu je n 13, 15 ili 17. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X), pri čemu je n 13. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X), pri čemu je n 15. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X), pri čemu je n 17.
U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (XIa)
HOOC-(C6H4)-O-(CH2)m-CO-* (XIa), pri čemu je m ceo broj u rasponu 6-14 ;U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (XIb) ;; ; sadrži formulu (XIa) ili formulu (XIb), pri čemu je m 8, 10 ili 12. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (XIa) ili formulu (XIb), pri čemu je m 9. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (XIa) ili formulu (XIb), pri čemu je m 11. ;U nekim realizacijama supstituent sadrži jednu ili više 8-amino-3,6-dioksaoktanske kiseline (OEG), kao što su dva OEG. ;U nekim realizacijama supstituent je [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino] etoksi}etoksi)acetil]. ;U nekim realizacijama supstituent je [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetil]. ;U nekim realizacijama GLP-1 agonist je semaglutid, takođe poznat kao N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37) (SEQ ID NO.4) koji se može pripremiti kako je opisano u WO2006/097537, Primer 4 sa sledećom strukturom: ;;; ;; U jednoj realizaciji, GLP-1 agonist je GLP-1 agonist B, koji je diacilovani [Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37) (SEQ ID NO.5) kao što je prikazano u Primeru 2 u ; ;; karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}-etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]acetil}, ; ;; karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]-acetil}- ; –peptid sa sledećom strukturom. ;;; ; U jednoj realizaciji, GLP-1 agonist je GLP-1 agonist C, koji je diacilovani [Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly (SEQ ID NO.6) kao što je prikazano u Primeru 31 u WO2012/140117 i nazvan N<ε27>-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butanoil]amino] etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi]-acetil], N<ε36>-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)decanoilamino]-butanoil]amino]etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi]acetil]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27, Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly sa sledećom strukturom ;;; ;; . ;Uopšteno, izraz GLP-1 agonist je namenjen da obuhvati GLP-1 agonist i bilo koju njegovu farmaceutski prihvatljivu so, amid ili estar. U nekim realizacijama kompozicija sadrži GLP-1 agonist ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, amid ili estar. U nekim realizacijama kompozicija sadrži GLP-1 agonist jedan ili više farmaceutski prihvatljivih kontrajona. ;U nekim realizacijama, GLP-1 agonist je izabran iz jednog ili više GLP-1 agonista navedenih u WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, WO2008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771 i WO2009/030774. ;U nekim realizacijama, GLP-1 agonist iz grupe koju čine N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino}propionilamino)etoksi]etoksi}acetilamino)etoksi]etoksi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amid; N-epsilon26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino} propionilamino)etoksi]etoksi}acetilamino)etoksi] etoksi}acetil [desaminoHis7, Arg34] GLP-1-(7-37); N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksi-nonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino}propionilamino)etoksi] etoksi} acetilamino)etoksi] etoksi}acetil[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2((R)-3-[1-(17-karboksiheptadekanoil)piperidin-4-ilkarbonilamino]3-karboksipropionilamino)etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi] etoksi)acetil][,DesaminoHis7, Glu22 Arg26, Arg 34, Fe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon26-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil}amino)butiril][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{4-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]butiril} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({4-[(trans-19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino)butirilamino] etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetil[Aib8, Lys 26]GLP-1 (7-37)amid; N-epsilon26 [2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[trans-4-((9-karboksinonadekanoilamino] metil) ciklohexilkarbonilamino]-4-karboksibutanoilamino)etoksi)etoksi]acetilamino) etoksi]etoksi)acetil][Aib8, Lys26] GLP-1 (7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksan-karbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)-heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]-butirilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]heksanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] butirilamino}butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]-dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]heksanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoil-sulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]heksanoilamino} butirilamino)butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] heksanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)amid; N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]heksanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino}butiril-amino)butirilamino]etoksi} etoksi)acetil][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] dodekanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)amid; N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi) ;acetilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etok si}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksi-nonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino}propionilamino)etoksi]etoksi} acetilamino)etoksi] etoksi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amid; N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino} propionilamino) etoksi]etoksi}acetilamino)etoksi] etoksi} acetil [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-karboksihepta-dekanoil)piperidin-4-ilkarbonilamino]3-karboksi-propionilamino) etoksi)etoksi] acetilamino) etoksi] etoksi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22,Arg26, Arg34,Fe(m-CF3)28] GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi} etoksi)acetilamino] etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksan-karbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi} etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino] etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoil-sulfamoil) butirilamino]dodekanoilamino} butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-Heksadeciloksietoksi)etoksi)etoksi) etoksi) etoksi)) propionil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-amid; N-epsilon37-{2-(2-(2(2-[2-(2-(4-(heksadekanoilamino)-4-karboksibutiril-amino)etoksi) etoksi] acetil)etoksi)etoksi)acetil)}-[desaminoHis7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(heksadekanoilamino)-4-karboksi-butiril-amino) etoksi)etoksi]acetil)etoksi)etoksi) acetil)}-[desaminoHis7,Glu22, Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(octadekanoil-amino)etoksi)etoksi) acetilamino)etoksi) etoksi)acetilamino) etoksi)etoksi) acetil)[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37)amid; N-epsilon37-[4-(16-(1H-Tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butiril] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(19-karboksinonadekanoilamino) butirilamino] etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi} etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-(2-{2-[2-((S)-4-karboksi-4-{(S)-4-karboksi-4-[(S)-4-karboksi-4-(19-karboksinonadekanoilamino)butirilamino]butirilamino} butirilamino)etoksi]etoksi} acetil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-tert-Butil-2H-tetrazol-5-il)-heksadekanoilsulfamoil] butirilamino}dodekanoilamino)-4-karboksibutirilamino]-4-karboksibutirilamino} etoksi)etoksi]acetil}[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksi-heptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-alfa37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksi-heptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,epsilon-Lys37]GLP-1-(7-37)peptid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37); N-epsilon36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(15-karboksi-pentadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36] GLP-1-(7-37)-Glu-Lys peptid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksi-heptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil]-[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[(S)-4-karboksi-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-karboksiheptadekanoilamino) etoksi] etoksi} acetilamino) etoksi] etoksi} acetilamino) butiril] [Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutiry ;lamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil] [ImPr7,Glu22, Arg26,34,Lys37], GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi) dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi] acetilamino}etoksi) etoksi]acetil}, N-epsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksi-fenoksi) dekanoilamino] butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi) etoksi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-epsilon26 (17-karboksihepta-dekanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-peptid; N-epsilon26-(19-karboksinonadekanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-(4-{[N-(2-karboksietil)-N-(15-karboksipenta-dekanoil)amino]metil}benzoil[Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi] acetilamino) etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-karboksinonadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi] acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi] acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][3-(4-Imidazolil)Propionil7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-(karboksimetilamino)acetilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-3(S)-Sulfopropionilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Gly8,Arg34] GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-amid; N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil] [Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)amid; Aib8,Lys26(N-epsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(pentadekanoilamino)-4-karboksibutirilamino)etoksi)etoksi]acetil)etoksi) etoksi)acetil)}), Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH; N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-karboksietil)-N-(17-karboksiheptadekanoil)amino]metil}benzoil)amino]etoksi) etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-alfa7-formil, N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoil-amino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil] [Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8, Glu22, Arg34] GLP-1-(7-37); N-epsilon26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-dikarboksipropil) karbamoil)pentadekanoilamino)-(S)-4-karboksibutirilamino] etoksi)etoksi] etoksi}etoksi)etoksi]etoksi}etoksi)etoksi]propionil} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-karboksietil)-N-(17-karboksiheptadekanoil)amino]metil}benzoil)amino](4(S)-karboksibutiril-amino)etoksi) etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34] GLP-1(7-37); N-epsilon26-{(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-(19-karboksinonadekanoilamino)butirilamino)butirilamino)butirilamino) butirilamino} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-4-(17-karboksiheptadekanoil-amino)-4(S)-karboksibutiril-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]etoksi} etoksi)etoksi]etoksi}etoksi)etoksi]propionil}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4-karboksibutirilamino) etoksi)etoksi]acetil)etoksi)etoksi)acetil)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37, Lys26] GLP-1 (7-37)amid; N-epsilon26-[2-(2-[2-[4-(21-karboksiuneikozanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); and N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-karboksiuneikozanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino] etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37). ;;Sredstvo za isporuku ;So N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline ;Sredstvo za isporuku koje se koristi u predmetnom pronalsku je so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC). Strukturna formula N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilata je prikazana u formuli (I). ;; ;; U nekim realizacijama, so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sadrži jedan monovalentni katjon, dva monovalentna katjona ili jedan dvovalentni katjon. U nekim realizacijama so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline se bira iz grupe koju čine natrijumova so, kalijumova so i/ili kalcijumova so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline. U nekim realizacijama so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline se bira iz grupe koju čine natrijumova so, kalijumova so i/ili amonijum so. U jednoj realizaciji, so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je natrijumova so ili kalijumova so. Soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilata se mogu pripremiti korišćenjem postupka opisanog u npr. WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 ili WO2008/028859. ;So N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline može biti kristalna i/ili amorfna. U nekim realizacijama sredstvo za isporuku sadrži anhidrat, monohidrat, dihidrat, trihidrat, solvat ili jednu trećinu hidrata soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino) kaprilne kiseline kao i njihove kombinacije. U nekim realizacijama sredstvo za isporuku je so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline kao što je opisano u WO2007/121318. ;U nekim realizacijama sredstvo za isporuku je natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilat (koji se ovde naziva „SNAC”), takođe poznat kao natrijum 8-(saliciloilamino)oktanoat. ;;Kompozicija ;Kompozicija ili farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska je čvrsta ili suva kompozicija pogodna za oralnu primenu kao što je dalje opisano u nastavku teksta. ;U nekim realizacijama kompozicija ili sadrži bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Izraz „ekscipijens”, kako se ovde koristi, se široko odnosi na bilo koju komponentu osim aktivnog(ih) terapijskog sastojka(sastojaka) ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API(s)). Ekscipijens može biti farmaceutski inertna supstanca, neaktivna supstanca i/ili terapetuski ili medicinski neaktivna supstanca. ;Ekscipijensi mogu da služe u različite svrhe, npr. kao nosač, vehikulum, punilo, vezivo, lubrikant, sredstvo za klizanje, dezintegrant, sredstvo za kontrolu protoka, inhibitori kristalizacije, solubilizator, stabilizator, sredstvo za bojenje, sredstvo za aromu, surfaktant, emulgator ili njihove kombinacije i/ili za poboljšanje primene i/ili apsorpcije terapeutski aktivne supstance ili aktivnih farmaceutskih sastojaka. Količina svakog korišćenog ekscipijensa može da varira u granicama uobičajenim u tehnici. Tehnike i ekscipijensi koji se mogu koristiti za formulisanje oralnih doznih oblika opisani su u Handbook of Pharmaceutical Excipients, 8th edition, Sheskey et al., Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2017); kao i Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 22nd edition, , Remington and Allen, Eds., Pharmaceutical Press (2013). ;U nekim realizacijama, ekscipijensi se mogu izabrati iz veziva, kao što je polivinil pirolidon (povidon), itd.; punila kao što su celulozni prah, mikrokristalna celuloza, derivati celuloze kao što su hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i hidroksi-propilmetilceluloza, dvobazni kalcijum fosfat, kukuruzni skrob, preželatinizovani skrob, itd.; lubrikanata i/ili sredstava za klizanje kao što su stearinska kiselina, magnezijum stearat, natrijum stearilfumarat, glicerol tribehenat, itd.; sredstva za kontrolu protoka kao što su koloidni silicijum dioksid, talk, itd.; inhibitori kristalizacije kao što je povidon, itd.; solubilizatori kao što su Pluronic, Povidon, itd.; sredstva za bojenje , uključujući boje i pigmente kao što su crveni ili žuti oksid gvožđa, titanijum dioksid, talk, itd.; sredstva za kontrolu pH kao što su limunska kiselina, vinska kiselina, fumarna kiselina, natrijum citrat, dvobazni kalcijum fosfat, dvobazni natrijum fosfat, itd.; surfaktanti i emulgatori kao što su Pluronic, polietilen glikoli, natrijum karboksimetil celuloza, polietoksilovano i hidrogenizovano ricinusovo ulje, itd.; i smeše dva ili više ovih ekscipijenasa i/ili pomoćnih sredstava. ;Kompozicija može da sadrži vezivo, kao što je povidon; skrobovi; celuloze i njihovi derivati, kao što je mikrokristalna celuloza, npr., Avicel PH iz FMC (Filadelfija, PA), hidroksipropil celuloza, hidroksiletil celuloza i hidroksipropilmetil celuloza METHOCEL iz Dow Chemical Corp. (Midlend, MI); saharoza; dekstroza; kukuruzni sirup; polisaharidi; i želatin. vezivo se može izabrati iz grupe koja se sastoji od suvih veziva i/ili veziva za vlažnu granulaciju. Pogodna suva veziva su, na primer, celulozni prah i mikrokristalna celuloza, kao što su Avicel PH 102 i Avicel PH 200. U nekim realizacijama kompozicija sadrži Avicel, kao što je Avicel PH 102. Pogodna veziva za vlažnu granulaciju ili suvu granulaciju su kukuruzni skrob, polivinil pirolidon (povidon), kopolimer vinilpirolidon-vinilacetata (kopovidon) i derivati celuloze kao što su hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i hidroksil-propilmetilceluloza. U nekim realizacijama kompozicija sadrži povidon. ;U nekim realizacijama kompozicija sadrži punilo, koje se može izabrati iz laktoze, manitola, eritritola, saharoze, sorbitola, kalcijum fosfata, kao što je kalcijum hidrogen fosfat, mikrokristalne celuloze, celuloze u prahu, konditorskih šećera i kompresibilnih šećera, dekstrata, dekstrina i dekstroze. U nekim realizacijama kompozicija sadrži mikrokristalnu celulozu, kao što je Avicel PH 102 ili Avicel PH 200. ;U nekim realizacijama, kompozicija sadrži lubrikant i/ili sredstvo za klizanje. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži lubrikant i/ili sredstvo za klizanje, kao što je talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, gliceril behenat, gliceril dibehenat, behenoil polioksil-8 glicerida, polimeri polietilen oksida, natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat, natrijum oleat, natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina, hidrogenizovana biljna ulja, silicijum dioksid i/ili polietilen glikol, itd. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži magnezijum stearat ili gliceril dibehenat (kao što je proizvod Compritol® 888 ATO koji se sastoji od mono-, di- i triestara behenske kiseline (C22) pri čemu je diestarska frakcija preovlađujuća). ;U nekim realizacijama, kompozicija sadrži dezintegrant, kao što je natrijum skrob glikolat, polakrilin kalijum, natrijum skrob glikolat, krospovidon, kroskarmeloza, natrijum karboksimetilceluloza ili sušeni kukuruzni skrob. ;Kompozicija može da sadrži jedan ili više surfaktanata, na primer surfaktant, najmanje jedan surfaktant ili dva različita surfaktanta. Izraz „surfaktant“ se odnosi na bilo koje molekule ili jone koji se sastoje od dela rastvorljivog u vodi (hidrofilnog) i dela rastvorljivog u mastima (lipofilnog). Surfaktant može npr. biti izabran iz grupe koju čine anjonski surfaktanti, katjonski surfaktanti, nejonski surfaktanti i/ili cviterjonski surfaktanti. ;Kao što je prikazano u primerima, kompozicije pronalaska imaju veoma visok sadržaj sredstva za isporuku. Ovaj veoma visok sadržaj se može definisati u odnosu na celokupni sadržaj tableta uključujući i aktivni farmaceutski sastojak (tj. GLP-1 agonist) ili alternativno u odnosu na ukupan sadržaj ekscipijenasa isključujući aktivni farmaceutski sastojak. Opis u nastavku se, takođe, odnosi na kompozicije koje se sastoje od specifičnih sastojaka, GLP-1 agonista i ekscipijenasa, pri čemu izraz ’koji se sastoji’ podrazumeva međutim da obuhvata količine bilo koje supstance u tragovima bez uticaja na funkciju kompozicije, što takođe može da se pominje ’u suštini se sastoji od’. Takve supstance mogu biti nečistoće preostale u pripremi GLP-1 agonista ili od proizvodnje soli NAC ili minimalne količine (ispod 1%) bilo kojeg farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa koje ne utiču na kvalitet ili apsorpciju formulacije. ;U jednoj realizaciji farmaceutska kompozicija sadrži ;a. GLP-1 agonist i ;b. so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) ;pri čemu data so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) čini najmanje ili iznad 90% (tež./tež.) kompozicije. ;U daljim takvim realizacijama, so NAC čini iznad 91%, kao što je iznad 92%, kao što je iznad 93%, kao što je iznad 94%, kao što je iznad 95% (tež./tež.) date kompozicije. ;U daljim takvim realizacijama, so NAC čini najmanje 91% (tež./tež.), kao što je najmanje 92% (tež./tež.), kao što je najmanje 93% (tež./tež.), kao što je najmanje 94% (tež./tež.), kao što je na najmanje 95% (tež./tež.) date kompozicije. ;U jednoj realizaciji farmaceutska kompozicija sadrži ;a) GLP-1 agonist i ;b) so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC), ;pri čemu data so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) čini najmanje 90% (tež./tež.) ekscipijenasa kompozicije. ;U jednoj realizaciji farmaceutska kompozicija se sastoji od ;a) GLP-1 agonista i ;b) ekscipijenasa, pri čemu su ekscipijensi ;i. so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) I ;ii. jedan ili više dodatnih ekscipijenasa ;pri čemu data so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) čini najmanje 90% (tež./tež.) ekscipijenasa kompozicije. ;U daljim takvim realizacijama, so NAC-a čini najmanje 91% (tež./tež.), kao što je najmanje 92% (tež./tež.), kao što je najmanje 93% (tež./tež.), kao što je najmanje 94% (tež./tež.), kao najmanje 95% (tež./tež.) ekscipijenasa kompozicije. ;U jednoj realizaciji farmaceutska kompozicija sadrži ;a) GLP-1 agonist i ;b) so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC), ;pri čemu data so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) čini najmanje 95% (tež./tež.) ekscipijenasa kompozicije. ;U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija se sastoji od ;a) GLP-1 agonista i ;b) ekscipijenasa, pri čemu su ekscipijensi ;i. so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) i ii. jedan ili više dodatnih ekscipijenasa ;pri čemu data so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) čini najmanje 95% (tež./tež.) ekscipijenasa kompozicije. ;U daljim takvim realizacijama, so NAC čini iznad 95% (tež./tež.), kao što je iznad 96% (tež./tež.), kao što je iznad 97% (tež./tež.) ili kao što je iznad 98% (tež./tež.) kompozicije. ;U daljim takvim realizacijama, so NAC čini najmanje 95% (tež./tež.), kao što je najmanje 96% (tež./tež.), kao što je najmanje 97% (tež./tež.) ili kao što je najmanje 98% (tež./tež.) ekscipijenasa kompozicije. ;Kao što je gore pomenuto, sadržaj ekscipijenasa, pored sredstva za isporuku, poželjno je minimalan prema pronalasku. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedan lubrikant. ;U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija sadrži ili se sastoji od: ;a) GLP-1 agonista, ;b) so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) i ;c) i najmanje jednog lubrikanta. ;U takvim realizacijama, lubrikant može biti magnezijum stearat ili glicerol dibehenat. U jednoj realizaciji lubrikant je magnezijum stearat. U jednoj realizaciji, lubrikant je gliceril dibehenat. ;Kompozicija kao što je gore opisana pri čemu data so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) čini najmanje 95% (tež./tež.) ekscipijenasa kompozicije može dalje biti kompozicija u kojoj data so čini najmanje ili iznad 90% (tež./tež.) kompozicije. ;Isto tako, gore opisane kompozicije pri čemu data so čini najmanje ili iznad 90% (tež./tež.) kompozicije mogu dalje biti kompozicije u kojima data so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) čini najmanje 95% (tež./tež.) ekscipijenata kompozicije. ;Farmaceutska kompozicija može dalje biti kompozicija u kojoj je so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) izabrana iz grupe koju čine natrijumova so, kalijumova so i/ili kalcijumova so N -(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilna kiselina (NAC) ili alternativno iz grupe koja se sastoji samo od natrijumove soli i kalijumove soli. U jednoj realizaciji, so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) je natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilat. ;U realizacijama u kojima data so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) čini najmanje 90% (tež./tež.) ekscipijenasa kompozicije, kompozicija sadrži najviše 10% (tež./tež.) bilo kog daljeg ekscipijensa, kao što su vezivo, punilo i/ili lubrikant / sredstvo za klizanje. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži najmanje ili više od 90% (tež./tež.) sredstva za isporuku, i manje od 5% (tež./tež.) bilo kojih dodatnih ekscipijenasa, kao što su vezivo, punilo i/ili lubrikant / sredstvo za klizanje. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje 90% (tež./tež.) sredstva za isporuku i manje od 5% (tež./tež.) lubrikanta. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje 90% (tež./tež.) sredstva za isporuku i manje od 3% (tež./tež.) lubrikanta. ;U nekim realizacijama kompozicija sadrži najmanje ili preko 90% (tež./tež.) sredstva za isporuku i 0,1-5% (tež./tež.), kao što je 0,5-4% (tež./tež.) ili 1-3% w/w lubrikanta. U daljim takvim realizacijama, kompozicija sadrži 2-2,5% (tež./tež.) lubrikanta. ;U realizacijama u kojima data so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) čini najmanje 95% (tež./tež.) ekscipijenasa kompozicije, kompozicija sadrži najviše 5% (tež./tež.) bilo kog daljeg ekscipijensa, kao što su vezivo, punilo i/ili lubrikant / sredstvo za klizanje. U nekim realizacijama kompozicija sadrži najmanje 95% (tež./tež.) sredstva za isporuku i manje od 5% (tež./tež.) lubrikanta. U jednoj realizacji, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje 95% (tež./tež.) sredstva za isporuku i manje od 3% (tež./tež.) lubrikanta. ;U nekim realizacijama kompozicija sadrži najmanje 95% (tež./tež.) sredstva za isporuku i 0,1-5% (tež./tež.), kao što je 0,5-4% (tež./tež.) ili 1-3% (tež./tež.) lubrikanta. U daljim takvim realizacijama, kompozicija sadrži 2-2,5% (tež./tež.) lubrikanta. ;Farmaceutska kompozicija prema pronalasku je poželjno proizvedena u doznom obliku pogodnom za oralnu primenu kao što je opisano u daljem tekstu. U nastavku teksta su date apsolutne količine sastojaka kompozicije prema pronalasku u odnosu na sadržaj u doznoj jedinici, tj. po tableti, kapsuli ili kesici. ;Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu u sledećoj realizaciji da sadrže najviše 1000 mg navedene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline po doznoj jedinici. U jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na kompoziciju u kojoj dozna jedinica sadrži najviše 500 mg navedene soli. ;U nekim realizacijama, količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil) amino)kaprilne kiseline po doznoj jedinici je najmanje 0,05 mmol, kao što je najmanje 0,075 mmol, kao što je najmanje 0,1 mmol, kao što je najmanje 0,125 mmol, kao što je najmanje 0,15 mmol, kao što je najmanje 0,20 mmol, najmanje 0,25 mmol, najmanje 0,30 mmol, najmanje 0,35 mmol, najmanje 0,40 mmol, najmanje 0,45 mmol, najmanje 0,50 mmol, najmanje 0,55 mmol ili najmanje 0,60 mmol. ;U nekim realizacijama, količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline po doznoj jedinici kompozicije je do 3 mmol, kao što je do 2,75 mmol, kao što je do 2,5 mmol, npr. kao do 2,25 mmol, kao što je 2 mmol, kao što je do 1,5 mmol, do 1 mmol, do 0,75 mmol, do 0,6 mmol, do 0,5 mmol, do 0,4 mmol, do 0,3 mmol i do 0,2 mmol. ;U nekim realizacijama, količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil) amino)kaprilne kiseline po doznoj jedinici kompozicije je u rasponu od 0,05-3 mmol, 0,10-2,5 mmol, 0,15-2,0 mmol, 0,20 – 1,5 mmol, 0,25-1,0 mmol, 0,30-0,75 mmol ili kao što je 0,45-0,65 mmol. ;U nekim realizacijama, gde je so NAC-a SNAC, količina SNAC-a u kompoziciji je najmanje 20 mg, kao što je najmanje 25 mg, kao što je najmanje 50 mg, kao što je najmanje 75 mg, najmanje 100 mg , najmanje 125 mg, najmanje 150 mg, najmanje 175 mg, najmanje 200 mg, najmanje 225 mg, najmanje 250 mg, najmanje 275 mg i najmanje 300 mg po doznoj jedinici. ;U nekim realizacijama, gde je so NAC-a SNAC, količina SNAC-a u kompoziciji je do 800 mg, kao što je do 600 mg, kao što je do 575 mg, kao što je do 550 mg, do 525 mg , do 500 mg, do 475 mg, do 450 mg, do 425 mg, do 400 mg, do 375 mg, do 350 mg, do 325 mg po doznoj jedinici ili do 300 mg po doznoj jedinici. ;U nekim realizacijama, gde je so NAC-a SNAC, količina SNAC-a u kompoziciji je u rasponu od 20-800 mg, kao što je 25-600 mg, kao što je 50-500 mg, kao što je 50-400 mg, kao što je 75-400 mg, kao što je 80-350 mg ili od oko 100 do oko 300 mg po doznoj jedinici. ;U jednoj realizaciji, gde je so NAC-a SNAC, količina SNAC-a je u rasponu od 20-200 mg, kao što je 25-175 mg, kao što je 75-150 mg, kao što je 80-120 mg, kao što je oko 100 mg po doznoj jedinici. ;U jednoj realizaciji, gde je so NAC-a SNAC, količina SNAC-a je u rasponu od 200-800 mg, kao što je 250-400 mg, kao što je 250-350 mg, kao što je 275-325 mg, kao što je oko 300 mg po doznoj jedinici. ;U jednoj realizaciji, dozna jedinica farmaceutskih kompozicija pronalaska sadrži 0,1-100 mg ili 0,2 do 100 mg GLP-1 agonista. ;U nekim realizacijama, dozna jedinica kompozicije sadrži količinu GLP-1 agonista u rasponu od 0,2 do 50 mg ili 1 do 40 mg. ;U nekim realizacijama dozna jedinica sadrži 0,5-5 mg GLP-1 agonista, kao što je 0,75-4,5 mg, kao što je 1; 1,5; 2; 2,5 ili 3 mg ili 3,5; 4; 4,5 mg, kao što je 1-3 ili 3-5 mg GLP-1 agonista po doznoj jedinici. ;U nekim realizacijama dozna jedinica sadrži 2 do 20 mg GLP-1 agonista, kao što je 2-15 mg, kao što je 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 mg, kao što je 2, 3, 4 ili 5 mg ili kao što je 8, 10, 12 ili 14 mg, kao što je 15 mg ili kao što je 20 mg GLP-1 agonista po doznoj jedinici. ;U nekim realizacijama, dozna jedinica sadrži 5 do 50 mg GLP-1 agonista, kao što je 10-45 mg, kao što je 20, 30 ili 40 mg, ili kao što je 25, 35 ili 45 mg, ili kao što je 30- 50 mg ili kao što je 20-40 mg GLP-1 agonista po doznoj jedinici. ;Količina GLP-1 agonista može da varira u zavisnosti od identiteta GLP-1 agonista i željenog efekta, tj. veći sadržaj može biti relevantan za lečenje gojaznosti u poređenju sa dijabetesom. ;U poželjnoj realizaciji, dozna jedinica kompozicije sadrži 0,5-25 mg magnezijum stearata, kao što je 1-10 mg, kao što je 2-8 mg ili kao što je 2-5 mg magnezijum stearata . ;U poželjnoj realizaciji, količina magnezijum stearata se određuje u odnosu na količinu soli NAC-a, kao što je SNAC, tako da jedinična doza kompozicije sadrži 1-8 mg magnezijum stearata ili kao npr.2-5 mg magnezijum stearata ili 2-3 mg magnezijum stearata na 100 mg soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, kao što je SNAC. ;U poželjnoj realizaciji, dozna jedinica kompozicije sadrži 80-120 mg SNAC-a, 0,5-5 mg GLP-1 agonista i 2-3 mg lubrikanta. ;U poželjnoj realizaciji, dozna jedinica kompozicije sadrži 80-120 mg SNAC-a, 1,5-10 mg GLP-1 agonista i 2-3 mg lubrikanta. ;U poželjnoj realizaciji, dozna jedinica kompozicije sadrži 80-120 mg SNAC-a, 5-50 mg GLP-1 agonista i 2-3 mg lubrikanta. ;U poželjnoj realizaciji, dozna jedinica kompozicije sadrži 250-350 mg SNAC-a, 0,5-5 mg GLP-1 agonista i 3-10 mg lubrikanta. ;U poželjnoj realizaciji, dozna jedinica kompozicije sadrži 250-350 mg SNAC-a, 1,5-10 mg GLP-1 agonista i 3-10 mg lubrikanta. ;U poželjnoj realizaciji, dozna jedinica kompozicije sadrži 250-350 mg SNAC, 5-50 mg GLP-1 agonista i 3-10 mg lubrikanta. ;;U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija pronalaska ima brzo oslobađanje in vitro. Oslobađanje ili rastvaranje se može testirati kako je poznato u tehnici i kao što je opisano ovde u Testu I. Oslobađanje se može izraziti kao količina GLP-1 agonista izmerena u rastvoru nakon datog perioda u odnosu na ukupan sadržaj GLP-1 agonista kompozicije. Relativna količina se može dati u procentima. U jednoj realizaciji, oslobađanje GLP-1 agonista iz farmaceutske kompozicije pronalaska je najmanje 85% u roku od 15 minuta ili najmanje 95% u roku od 30 minuta. U jednoj takvoj realizaciji, oslobađanje se meri na pH 6,8. ;U jednoj realizaciji farmaceutska kompozicija sadrži ;a) GLP-1 agonist i ;b) so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, ;pri čemu oslobađanje GLP-1 agonista dostiže 85% u roku od 15 minuta ili 95% u roku od 30 minuta. U jednoj realizaciji, oslobađanje se meri na pH 6,8. ;U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija pronalaska obezbeđuje ranu izloženost in vivo. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija pronalaska obezbeđuje povećanu izloženost in vivo. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija pronalaska obezbeđuje povećanu ranu izloženost in vivo. Takva izloženost in vivo može se testirati na relevantnom modelu, kao što je ovde opisani Test III. Kao što se vidi u tabeli 3.1, kompozicije koje su ovde stavljene na uvid javnosti pokazuju povećanu ranu dozno korigovanu izloženost kod pasa bigl u prvih 30 minuta nakon oralnog doziranja. Izloženost se, takođe, može meriti tokom unapred određenog vremenskog perioda i može se izračunati ekspozicija korigovana akumulativnom dozom (AUC), kao što je za t=0-30 minuta kao što je takođe dato u tabeli 3.1 za kompozicije ovde opisane. ;U jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju u kojoj je dozno korigovana izloženost pri t=30 min povećana u odnosu na kompoziciju opisanu u WO2013/139694, koja sadrži dodatne ekscipijense mikrokristalnu celulozu i povidon. ;Referentnu kompoziciju za dati GLP-1 agonist poželjno je pripremiti sa dve granule kao što je stavljeno na uvid javnosti za tip F i H u WO2013/139694, i pripremiti supstitucijom semaglutida/jedinjenja A sa GLP-1 agonistom od interesa. ;U jednoj realizaciji farmaceutska kompozicija sadrži ;a) GLP-1 agonist i ;b) so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, ;pri čemu je dozno korigovana izloženost na t= 30 min povećana u odnosu na kompoziciju tipa F/H iz WO2013/139694. ;U jednoj realizaciji farmaceutska kompozicija sadrži ;a) GLP-1 agonist i ;b) so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, ;pri čemu je dozno korigovana izloženost (AUC) za t=0-30 min povećana u odnosu na kompoziciju tipa F/H iz WO2013/139694. ;U jednoj realizaciji, dozno korigovana izloženost (AUC) za t=0-30 min je povećana najmanje 1,5 puta, na primer, 2 puta u poređenju sa kompozicijom tipa F/H iz WO2013/139694. ;Dozni oblik ;Kompozicija se može davati u nekoliko doznih oblika, na primer, kao tableta; film tableta; kesica ili kapsula kao što su kapsule sa tvrdom ili mekom ljuskom. ;Kompozicija dalje može biti kombinovana u nosaču leka ili sistemu za isporuku leka, npr. u cilju poboljšanja stabilnosti i/ili rastvorljivosti ili daljeg poboljšanja bioraspoloživosti. Kompozicija može biti liofilizovana ili sušena raspršivanjem. ;Kompozicija može biti u obliku dozne jedinice, kao što je tableta. U nekim realizacijama težina dozne jedinice je u rasponu od 50 mg do 1000 mg, kao što je u rasponu od 50-750 mg ili kao što je u rasponu od 100-500 mg. ;U nekim realizacijama težina dozne jedinice je u rasponu od 75 mg do 350 mg, kao što je u rasponu od 100-300 mg ili kao što je u rasponu od 200-350 mg. ;U nekim realizacijama težina dozne jedinice je u rasponu od 100 mg do 400 mg, kao što je u rasponu od 50-300 mg ili kao što je u rasponu od 200-400 mg. ;;U nekim realizacijama kompozicija se može granulisati pre nego što se komprimuje. Kompozicija može da sadrži jedan intragranularni deo i/ili jedan ekstragranularni deo, pri čemu je intragranularni deo granuliran, a ekstragranularni deo dodat nakon granulacije. ;Intragranularni deo može da sadrži GLP-1 agonist, sredstvo za isporuku i/ili ekscipijens, kao što je lubrikant i/ili sredstvo za klizanje. U nekim realizacijama, intragranularni deo sadrži sredstvo za isporuku i lubrikant i/ili sredstvo za klizanje. ;Ekstragranularni deo može da sadrži GLP-1 agonist, i/ili lubrikant i/ili sredstvo za klizanje, kao što je magnezijum stearat. U nekim realizacijama ekstragranularni deo sadrži GLP-1 agonist. U nekim realizacijama ekstragranularni deo sadrži ekscipijens, kao što je lubrikant i/ili sredstvo za klizanje, kao što je magnezijum stearat. ;U daljim realizacijama, intragranularni deo obuhvata GLP-1 agonist, sredstvo za isporuku i lubrikant i/ili sredstvo za klizanje. U takvim realizacijama, granulat se može direktno komprimovati u tablete i tablete nemaju ekstragranularni deo. ;Priprema kompozicije ;Priprema kompozicije prema pronalasku može se izvesti prema postupcima poznatim u tehnici. ;Da bi se pripremila suva smeša materijala za tabletiranje, različite komponente se izmere, opcionalno razmute ili proseju i zatim kombinuju. Mešanje komponenti se može vršiti dok se ne dobije homogena smeša. ;Ako se granule koriste u materijalu za tabletiranje, granule se mogu proizvesti na način poznat stručnjaku, na primer korišćenjem postupaka vlažne granulacije poznatih za proizvodnju „izgrađenih“ granula ili „razbijenih“ granula. Postupci za formiranje izgrađenih granula mogu da funkcionišu kontinuirano i obuhvataju, na primer, istovremeno prskanje granulacione mase rastvorom za granulaciju i sušenje, na primer, u bubanjskom granulatoru, u granulatorima sa posudama, na disk granulatorima, u fluidizovanom sloju, sušenjem raspršivanjem, granulacijom raspršivanjem ili očvršćavanjem sprejom, ili da funkcionišu diskontinuirano, na primer u fluidizovanom sloju, u rotacionom fluidizovanom sloju, u šaržnom mikseru, kao što je mikser sa visokim smicanjem ili mikser sa malim smicanjem, ili u bubnju za sušenje raspršivanjem. Postupci za proizvodnju razbijenih granula se mogu izvoditi diskontinuirano i u njima granulaciona masa prvo formira vlažni agregat sa rastvorom za granulaciju, koji se zatim usitnjava ili na drugi način formira u granule željene veličine i granule se zatim mogu osušiti. Pogodna oprema za korak mokre granulacije su planetarne mešalice, mešalice sa malim smicanjem, mešalice sa visokim smicanjem, ekstruderi i sferonizatori, kao što su aparati Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva i Gabler. Granule se takođe mogu proizvesti tehnikama suve granulacije u kojima se jedan ili više ekcipijenasa i/ili aktivni farmaceutski sastojak se sabija da bi se formirali relativno veliki istisnuti komadi, na primer, puževi ili trake, koji se usitnjavaju mlevenjem, a samleveni materijal služi kao materijal za tabletiranje koji se kasnije komprimuje. Pogodna oprema za suvu granulaciju je, ali nije ograničena na nju, oprema za sabijanje na valjcima kompanije Gerteis, kao što je Gerteis MICRO-PACTOR, MINI-PACTOR i MACRO-PACTOR. ;Izrazi „granulat“ i „granule“ se ovde koriste naizmenično za označavanje čestica kompozitnog materijala koji se može pripremiti kao što je gore opisano. ;Za sabijanje materijala za tabletiranje u čvrsti oralni dozni oblik, na primer tabletu, može se koristiti presa za tabletiranje. U presi za tabletiranje, materijal za tabletiranje se puni (npr. silom ili gravitacijom) u šupljinu kalupa. Materijal za tabletiranje se zatim sabija nizom udaraca koji primenjuju pritisak. Potom se dobijeni kompakt ili tableta izbacuje iz prese za tabletiranje. Gorepomenuti proces tabletiranja se kasnije ovde naziva „proces komprimovanja”. Pogodne prese za tablete uključuju, ali nisu ograničene na, rotacione prese za tablete i ekscentrične prese za tablete. Primeri presa za tablete uključuju, ali nisu ograničeni na, Fette 102i (Fette GmbH), Korsch XL100, Korsch PH 106 rotacionu presu za tablete (Korsch AG, Nemačka), Korsch EK-O ekscentričnu presu za tabletiranje (Korsch AG, Nemačka) i Manesty F-Press (Manesti Machines Ltd., Ujedinjeno Kraljevstvo). ;U jednoj realizaciji, kompozicija sadrži najmanje jedan granulat. U jednoj realizaciji, kompozicija sadrži jednu vrstu granulata. Kompozicija može alternativno da sadrži dve vrste granulata. ;U nekim realizacijama, postupak pripreme tablete obuhvata; a) granuliranje smeše koja sadrži sredstvo za isporuku i opciono lubrikant; b) mešanje granulata a) sa GLP-1 agonistom i opciono dodatnim lubrikantom, a zatim c) komprimovanje smeše b) u tablete. ;U nekim realizacijama, postupak pripreme tablete obuhvata; a) granulisanje smeše koja sadrži sredstvo za isporuku, GLP-1 agonist i opciono lubrikant i b) komprimovanje granulata a) u tablete i opciono uključuje dodatni lubrikant. ;Generalno, granulati se mogu pripremiti vlažnom, rastopljenom ili suvom granulacijom, poželjno suvom granulacijom. ;;Farmaceutske Indikacije ;Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kompoziciju za upotrebu kao lek. U određenim realizacijama kompozicija prema pronalasku se može koristiti za sledeće medicinske tretmane, a svi se poželjno na ovaj ili onaj način odnose na dijabetes i/ili gojaznost: ;(i) prevenciju i/ili lečenje svih oblika dijabetesa, kao što su hiperglikemija, dijabetes tipa 2, poremećena tolerancija na glukozu, dijabetes tipa 1, insulin nezavisni dijabetes, MODY (dijabetes sa ranom postavkom kod mladih), gestacijski dijabetes, i/ili za smanjenje HbA1c; ;(ii) odlaganje ili sprečavanje progresije dijabetske bolesti, kao što je progresija dijabetesa tipa 2, odlaganje progresije poremećene tolerancije na glukozu (IGT) na dijabetes tipa 2 koji zahteva insulin, i/ili odlaganje progresije dijabetesa tipa 2 koji ne zahteva insulin na dijabetes tipa 2 koji zahteva insulin; ;(iii) poboljšanje funkcije β-ćelija, kao što je smanjenje apoptoze β-ćelija, povećanje funkcije β-ćelija i/ili mase β-ćelija, i/ili za obnavljanje osetljivosti na glukozu za β-ćelije; ;(iv) prevenciju i/ili lečenje kognitivnih poremećaja; ;(v) prevenciju i/ili lečenje poremećaja u ishrani, kao što je gojaznost, npr. smanjenjem unosa hrane, smanjenjem telesne težine, suzbijanjem apetita, izazivanjem sitosti; lečenje ili sprečavanje poremećaja prejedanja, bulimije i/ili gojaznosti izazvane primenom antipsihotika ili steroida; smanjenje pokretljivosti želuca; i/ili odlaganje pražnjenja želuca; ;(vi) prevenciju i/ili lečenje dijabetskih komplikacija, kao što je neuropatija, uključujući perifernu neuropatiju; nefropatija; ili retinopatija; ;(vii) poboljšanje lipidnih parametara, kao što je prevencija i/ili lečenje dislipidemije, smanjenje ukupnih lipida u serumu; snižavanje HDL; snižavanje malog, gustog LDL; snižavanje VLDL: snižavanje triglicerida; snižavanje holesterola; povećanje HDL; snižavanje nivoa lipoproteina a (Lp(a)) u plazmi kod ljudi; inhibiranje stvaranja apolipoproteina a (apo(a)) in vitro i/ili in vivo; ;(iix) prevenciju i/ili lečenje kardiovaskularnih bolesti, kao što je sindrom X; ateroskleroza; infarkt miokarda; ishemijska bolest srca; moždani udar, cerebralna ishemija; rana srčana ili rana kardiovaskularna bolest, kao što je hipertrofija leve komore; koronarna arterijska bolest; esencijalna hipertenzija; hitna akutna hipertenzivna situacija; kardiomiopatija; srčana insuficijencija; tolerancija vežbanja; hronična srčana insuficijencija; aritmija; srčana aritmija; sinkopa; ateroskleroza; blaga hronična srčana insuficijencija; angina pektoris; reokluzija koronarnog bajpasa; intermitentna klaudikacija (atheroschlerosis oblitterens); dijastolna disfunkcija; i/ili sistolna disfunkcija; ;(ix) prevenciju i/ili lečenje gastrointestinalnih bolesti, kao što je inflamatorni sindrom creva; sindrom tankog creva ili Kronova bolest; dispepsija; i/ili čir na želucu; ;(x) prevenciju i/ili lečenje kritične bolesti, kao što je lečenje kritično bolesnog pacijenta, pacijenta sa kritičnom bolesti polinefropatije (CIPNP) i/ili potencijalnog CIPNP pacijenta; prevencija kritične bolesti ili razvoja CIPNP; prevenciju, lečenje i/ili lečenje sindroma sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS) kod pacijenta; i/ili za prevenciju ili smanjenje verovatnoće da pacijent pati od bakteriemije, septikemije i/ili septičkog šoka tokom hospitalizacije; i/ili ;(xi) prevencija i/ili lečenje sindroma policističnih jajnika (PCOS). ;U posebnoj realizaciji, indikacija je izabrana iz grupe koju čine (i)-(iii) i (v)-(iix), kao što su indikacije (i), (ii) i/ili (iii); ili indikacija (v), indikacija (vi), indikacija (vii) i/ili indikacija (iix). U drugoj posebnoj realizaciji, indikacija je (i). U sledećoj posebnoj realizaciji, indikacija je (v). U još jednoj posebnoj realizaciji indikacija je (iix). U nekim realizacijama indikacije su dijabetes tipa 2 i/ili gojaznost. ;Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je ovde definisano za upotrebu u postupku lečenja subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje terapeutski efikasne količine kompozicije prema predmetnom pronalasku datom subjektu. U jednoj realizaciji, postupak lečenja je za lečenje dijabetesa ili gojaznosti i/ili daljih indikacija navedenih gore. ;U nekim realizacijama, postupak za lečenje dijabetesa obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži GLP-1 agonist, so N-(8-(2- hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC), i opciono, lubrikant. ;U nekim realizacijama, postupak za lečenje dijabetesa obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži 0,5-50 mg GLP-1 agonista, 50-500 mg soli od N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) i 1-10 mg lubrkanta. U poželjnoj realizaciji, so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline konstituiše najmanje 90% (tež/tež.) kompozicije. ;U poželjnoj realizaciji, so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline čini najmanje 95% (tež./tež.) ekscipijenasa kompozicije. ;U alternativnoj realizaciji, postupak za lečenje dijabetesa obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 1-14 mg GLP-1 agonista, oko 100-300 mg soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC), i oko 2-8 mg magnezijum stearata. ;U nekim realizacijama, GLP-1 agonist je semaglutid koji ima formulu N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Arg34]GLP-1(7-37) i so N-(8-(2-hydroksibenzoil)amino) kaprilne kiseline (NAC) je natrijumska so N-(8-(2-hydroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (SNAC). Opisani su različiti primeri lubrikanata, uključujući magnezijum stearat. Kompozicija se primenjuje oralno i u obliku je tabele, kapsule ili kesice. ;U sledećim takvim realizacijama, jedna ili više doznih jedinica se mogu davati pomenutom subjektu kome je to potrebno. ;Kompozicija prema predmetnom pronalasku može takođe biti kombinovana sa jednom ili više farmaceutskii aktivnih sastojaka, npr. izabranih iz antidijabetičkih sredstava, sredstava protiv gojaznosti, sredstava za regulisanje apetita, antihipertenzivnih sredstava, sredstava za lečenje i/ili prevenciju komplikacija koje nastaju ili su povezane sa dijabetesom i sredstava za lečenje i/ili prevenciju komplikacija i poremećaja koji su posledica ili su povezani sa gojaznošću. Primeri ovih farmakološki aktivnih supstanci su: Insulin, sulfoniluree, bigvanidi, meglitinidi, inhibitori glukozidaze, antagonisti glukagona, inhibitori DPP-IV (dipeptidil peptidaze-IV), inhibitori transportera 2 vezanog za natrijum glukozu (SGLT2); kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, luseogliflozin, beksagliflozin, remogliflozin etabonat i sotagliflozin, posebno dapagliflozin i empagliflozin, inhibitori jetrenih enzima uključeni u stimulaciju glukoneogeneze i/ili glikogenolize, modulatori uzimanja glukoze, jedinjenja koja modifikuju metabolizam lipida, kao što su antihiperlipidemijska sredstva kao što su inhibitori HMG CoA (statini), gastrični inhibicioni polipeptidi (GIP analozi), jedinjenja koja smanjuju unos hrane, RXR agonisti i sredstva koja deluju na ATP-zavisne kalijumove kanale β-ćelija; Holestiramin, kolestipol, klofibrat, gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probukol, dekstrotiroksin, neteglinid, repaglinid; β-blokatori kao što su alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol i metoprolol, ACE (angiotenzin konvertujući enzim) inhibitori kao što je benazepril, kaptopril, enalapril, fosinopril, lizinopril, alatriopril, kinapril i ramipril, blokatori kalcijumovih kanala kao što su nifedipin, felodipin, nikardipin, isradipin, nimodipin, diltiazem i verapamil, i�-blokatori kao što su doksazosin, urapidil, prazosin i terazosin; CART (kokain amfetamin regulisan transkript) agonisti, NPY (neuropeptid Y) antagonisti, PYY agonisti, agonisti Y2 receptora, agonisti Y4 receptora, mešani agonisti Y2/Y4 receptora, MC4 (melanokortin 4) agonisti, antagonisti oreksina, agonisti TNF (faktor nekroze tumora), agonisti CRF (kortikotropin oslobađajućeg faktora), antagonisti CRF BP (protein koji vezuje kortikotropin oslobađajući faktor), agonisti urokortina, β3 agonisti, oksintomodulin i analozi, agonisti MSH (melanocitstimulišućeg hormona), agonisti MCH (hormona koncentracije melanocita), antagonisti CCK (holecistokinina), inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina, mešana serotonina i noradrenergička jedinjenja, agonisti 5HT (serotonina), agonisti bombesina, antagonisti galanina, hormon rasta, jedinjenja koja oslobađaju hormon rasta, TRH (tireotropin oslobađajući hormon) agonisti, UCP 2 ili 3 (razdvojni protein 2 ili 3) modulatori, agonisti leptina, DA agonisti (bromokriptin, dopreksin), inhibitori lipaze/amilaze, RXR (retinoid X receptor) modulatori, TR β agonisti; antagonisti histamina H3, želudačni agonisti ili antagonisti polipeptida za inhibiciju (analozi GIP), gastrin i analozi gastrina. ;POSTUPCI I PRIMERI ;;Opšti postupci detekcije i karakterizacije ;Test I: Test rastvaranja ;;Test rastvaranja se izvodi u odgovarajućem aparatu za rastvaranje npr. USP aparatu za rastvaranje 2 i standardni test rastvaranja u skladu sa Evropskom farmakopejom (Ph Eur 2.9.3) može se izvršiti da bi se izmerilo oslobađanje GLP-1 agonista i SNAC-a in vitro. ;Podaci ovde opisani su dobijeni korišćenjem aparata 2 u skladu sa Farmakopejom Sjedinjenih Država 35 korišćenjem brzine rotacije lopatica od 50 rpm. Za testiranje na pH 6.8, 500 mL medijuma za rastvaranje 0,05 M fosfatnog pufera se koristi na temperaturi od 37 ± 0.5 °C. Medijum za rastvaranje ima sadržaj od 0,1 % Brij®35. Uzorci se uklanjaju u odgovarajućim intervalima. Sadržaj uzorka je određen korišćenjem RP-HPLC metode za dvostruku detekciju SNAC-a i GLP-1 agonista. Sadržaj uzorka je izračunat na osnovu površine pikova SNAC i pikova GLP-1 agonista u hromatogramu u odnosu na površine pikova referenci SNAC i GLP-1 agonista, tim redosledom. Oslobođena količina SNAC-a i GLP-1 agonista se izračunava kao procenat stvarnog sadržaja u tabletama, tj.100/200/300 mg/tableti SNAC-a i 3/5/4 mg/tableti GLP-1 agonista (npr. analog A, B ili C). Stvarni sadržaj u tabletama je određen korišćenjem Testa (II). Oslobođena količina GLP-1 agonista je prijavljena kao prosek za 3 tablete. ;Test II: Analiza količine GLP-1 agonista i SNAC-a ;;Tablete se mere pre ekstrakcije GLP-1 agonista i SNAC-a. Tablete se rastvore u odgovarajućoj količini od 0,05 M fosfatnog pufera, pH 7.4, sa 20% acetonitrila. Koristi se vreme ekstrakcije od dva sata. Uzorci se centrifugiraju i odgovarajuća zapremina se prenosi u HPLC bočicu. Standardi relevantnog GLP-1 agonista i SNAC-a su pripremljeni korišćenjem istog razblaživaće kao i za uzorke. HPLC sa UV-detektorom se koristi za određivanje sadržaja GLP-1 agonista i SNAC-a. Sadržaj uzorka je izračunat na osnovu površine pikova SNAC i pikova GLP-1 agonista u hromatogramu u odnosu na površine pikova referenci SNAC i GLP-1 agonista, tim redosledom. ;Sadržaj je prijavljen kao prosek za 3 tableta. ;Test III: Farmakokinetičke studije kod pasa rase bigl ;;Farmakokinetičke (PK) studije kod pasa bigl su sprovedene da bi se odredila izloženost GLP-1 agonistima nakon peroralne primene različitih doznih oblika. ;Za farmakokinetičke studije korišćeni su muški psi rase bigl, starosti od 1 do 5 godina i težine približno 10-12 kg na početku ispitivanja. Psi su smešteni u grupama u boksovima (12 sati svetla : 12 sati mraka) i hranjeni su pojedinačno i ograničeno jednom dnevno sa Royal Canin Medium Adult dog (Royal Canin Products, kineska filijala ili Brogaarden A/S, Danska). ;Vežbanje i grupno druženje su dozvoljeni svakodnevno, kad god je to moguće. Psi se koriste za ponovljene farmakokinetičke studije sa odgovarajućim periodom ispiranja između uzastopnih doza. Odgovarajući period aklimatizacije obezbeđuje se pre početka prve farmakokinetičke studije. Sve rukovanje, doziranje i uzimanje uzoraka krvi životinja obavlja stručno i obučeno osoblje. Pre ispitivanja psi gladuju preko noći i od 0 do 4 h nakon doziranja. Osim toga, psi su ograničeni na vodu 1 sat pre doziranja do 4 sata nakon doziranja, ali inače imaju ad libitum pristup vodi tokom čitavog perioda. ;;Tablete GLP-1 agonista koje se koriste za ovde opisane p.o. studije su tablete na bazi SNAC-a sa trenutnim oslobađanjem koje se doziraju oralno. ;;Tablete koje sadrže GLP-1 agonist se daju na sledeći način: 10 minuta pre davanja tablete, psima se supkutano daje približno 3 nmol/kg SEQ ID NO: 3). GLP-1 tablete se stavljaju u zadnji deo usta psa kako bi se sprečilo žvakanje. Usta se zatim zatvore i 10 mL ili 50 mL vode iz slavine se daje špricem ili sondom da bi se olakšalo gutanje tablete. ;;Uzorkovanje krvi ;Uzorci krvi se uzimaju u unapred definisanim vremenskim tačkama do 10 sati nakon doziranja da bi se na adekvatan način pokrio pun profil apsorpcije koncentracije u plazmi GLP-1 agonista. ;Za svaku vremensku tačku uzorkovanja krvi, približno 0,8 mL pune krvi se sakupi u epruvetu obloženu EDTA od 1,5 mL, a epruveta se lagano okreće kako bi se omogućilo mešanje uzorka sa EDTA. Uzorci krvi (na primer 0,8 mL) su sakupljeni u EDTA puferu (8 mM) i zatim centrifugirani na 4°C i 2000G tokom 10 minuta. Plazma se pipetira u Micronic epruvete na suvom ledu i čuva na -20°C do analize. ;Uzorci krvi se uzimaju po potrebi, na primer iz venflona u cefaličnoj veni na prednjoj nozi prva 2 sata, a zatim špricem iz jugularne vene u ostalim vremenskim tačkama (prvih nekoliko kapi se ostavlja da se ocede iz venflon da se izbegne fiziološki rastvor heparina iz venflona u uzorku). ;Opšti postupci za pripremu tableta ;Postupak 1: Suva granulacija ;Suva granulacija se vrši sabijanjem na valjcima na Gerteis MICRO-PACTOR-u. Brzina valjaka je podešena na 1 rpm i sila sabijanja valjka na 6 kN/cm, dubina punjenja je 8 mm. Nakon suve granulacije vrši se ručno prosejavanje traka u granule korišćenjem sita sa žičanom mrežicom od 0,8 mm. Opciono se primenjuje drugi korak prosejavanja na Retch oscilujućem situ da bi se uklonile sitne čestice, koristi se sito od 90 µm. ;Postupak 2: Priprema tableta ;Tablete se proizvode Kilian Style One ili Fette 102I montiranim sa jednim ili 4 seta udaraca, što rezultira 4 mm okruglim, 7 mm okruglim ili 5,75 × 10 mm, 7,2 × 12 mm, 7,5 × 12,5 mm ili 9 × 18 mm ovalnim tabletama bez ureza. Veličina udara se bira prema ukupnoj težini tablete. Za Kilian Style One, brzina presovanja je podešena na 10%, a za Fette 102I brzina presovanja je podešena na 20 rpm. Zapremina punjenja je podešena da bi se dobile tablete ciljne težine 28,6 mg do 823,5 mg. Primjenjuju se sile kompresije od oko 2 do 15 kN da bi se dobile tablete sa jačinom lomljenja od oko 20-160 N u odnosu na veličinu tablete. ;;PRIMERI ;Primer 1 – Priprema kompozicija ;;Pripremljene su tablete sa različitim količinama GLP-1 agonista, SNAC-a i drugih ekscipijenasa. Sadržaj pripremljenih kompozicija je dat u Tabeli 1 (Tabela 1.1, Tabela 1.2 i Tabela 1.3). GLP-1 agonist A je semaglutid, GLP-1 agonist B je diacilovani [Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37) (Primer 2 iz WO2011/080103) i GLP-1 agonist C je diacilovani-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly (Primer 31 iz WO2012/140117). Semaglutid se može pripremiti prema postupku opisanom u WO2006/097537, Primer 4. GLP-1 agonisti B i C se mogu pripremiti kao što je opisano u WO2011/080103 i WO2012/140117, tim redosledom. SNAC je pripremljen prema postupku opisanom u WO2008/028859. ;;Referentne kompozicije A, B i C su generalno pripremljene kao što je opisano u WO2013/139694. Testne kompozicije (A1, A2, B1-B4, C1 i C2) su generalno pripremljene kako je opisano u postupcima 1 i 2 iznad, sa manjim varijacijama u procesu pre zbijanja na valjcima i pripreme tableta kao što je navedeno u nastavku. ;;Tabela 1. Tabletne kompozicije izražene kao mg po tableti ; ;; Tabela 1.1. Pregled kompozicija sa GLP-1 agonistom A ;; ;; Tabela 1.2 Pregled kompozicija sa GLP-1 agonistom B ;; ;; Tabela 1.3 Pregled kompozicija sa GLP-1 agonistom C ;;Za pripremu test kompozicija A1, A2, B1, B3, C1 i C2 praćena je sledeća procedura; magnezijum stearat za granule je propušten kroz sito od 355 µm ili finije. Odmerena je tačna količina magnezijum stearata i SNAC-a. Magnezijum stearat je ručno pomešan sa SNAC-om prema geometrijskom principu mešanja. Primenjena su dva ciklusa geometrijskog razblaživanja. Preostala količina SNAC-a je prebačena u posudu za mešanje i mešana sa SNAC-om i pre-miksom magnezijum stearata tokom 30 minuta na 25 rpm u Turbula mikseru. Smeša je sabijena na valjcima kao što je opisano u Postupku 1. ;Odmerena je tačna količina GLP-1 agonista i SNAC-a i granula magnezijum stearata. Granule SNAC-a i magnezijum stearata su dodate u posudu za mešanje i ručno pomešane sa GLP-1 agonistom prema geometrijskom principu mešanja. Primenjena su dva ciklusa geometrijskog razblaživanja. Preostala količina SNAC-a i granula magnezijum stearata je prebačena u posudu za mešanje. Završno mešanje GLP-1 agonista i granula je obavljeno 7 minuta na 25 rpm ili 20 min na 25 rpm u Turbula mikseru. Tablete su pripremljene od ove kompozicije prema Postupku 2. ;B2 je pripremljen na sledeći način; magnezijum stearat i SNAC granule su pripremljene kao što je opisano za prethodne testne kompozicije. Odmerena je tačna količina SNAC-a i granula magnezijum stearata i GLP-1 agonista.1/3 granula SNAC-a i magnezijum stearata su pomešane sa GLP-1 agonistom dodavanjem granula u posudu za mešanje prema geometrijskom principu mešanja. Primenjeno je mešanje 7 min na 25 rpm u Turbula mikseru. Primenjena su dva ciklusa geometrijskog razblaživanja. Preostala količina SNAC-a i granula magnezijum stearata je prebačena u posudu za mešanje i mešana prema geometrijskom principu mešanja. Konačno mešanje GLP-1 agonista i granula je obavljeno 7 minuta na 25 rpm u Turbula mikseru. Tablete su pripremljene od ove kompozicije prema Postupku 2. ;B4 je pripremljen na sledeći način; SNAC granule (bez magnezijum stearata) su pripremljene kako je opisano za prethodne testne kompozicije i u Postupku 1. Odmerena je tačna količina GLP-1 agonista i SNAC granula. SNAC granule su dodate u posudu za mešanje i pomešane sa GLP-1 agonistom prema geometrijskom principu mešanja. ;Primenjena su dva ciklusa geometrijskog razblaživanja. Preostala količina SNAC granula je dodata u posudu za mešanje. Mehaničko mešanje GLP-1 agonista i granula je vršeno 7 minuta na 25 rpm u Turbula mikseru. Gliceril dibehenat (Compritol 888 ATO) je propušten kroz sito od 350 µm ili manje. Odmerena je tačna količina gliceril dibehenata. Gliceril dibehenat je ručno pomešan sa smešom SNAC granula i GLP-1 agonista prema geometrijskom principu mešanja. Primenjena su tri ciklusa geometrijskog razblaživanja. Dobijena smeša je prebačena u posudu za mešanje sa preostalim SNAC granulama i smešom GLP-1 agonista. Završno mešanje sa Compritol 888 ATO je obavljeno 2 min na 25 rpm u Turbula mikseru. Tablete su pripremljene od ove kompozicije prema Postupku 2. ;Primer 2 – Testiranje rastvaranja ;;Cilj ove studije je bio da se proceni rastvaranje serije tabletnih kompozicija opisanih u Primeru 1. ;;Rastvaranje je mereno prema testu I. Tabela 2 prikazuje rezultate za tablete pripremljene u skladu sa Primerom 1 iznad, pri čemu je oslobađanje predstavljeno kao „GLP-1 agonist u rastvoru (%)“ što opisuje količinu GLP-1 agonista u rastvoru posle 15, 30 i 60 min u odnosu na ukupnu količinu GLP-1 agonista u tableti na početku eksperimenta. Ukupna količina GLP-1 agonista i SNAC-a u tabletama je određena prema Testu II. ;;Tabela 2. GLP-1 agonist u rastvoru (%) ;; ;;; Dobijeni rezultati pokazuju da test kompozicije pokazuju brže oslobađanje GLP-1 agonista u poređenju sa onim što je primećeno za referentne kompozicije. Primećeno je značajno brže oslobađanje GLP-1 agonista za rane vremenske tačke, tj. na 15 i 30 minuta. Razlika u oslobađanju je manje značajna nakon 60 minuta. Količina SNAC-a u tabletama nije uticala na oslobađanje GLP-1 agonista, tj. tablete koje sadrže 100 mg SNAC-a rastvore se jednako brzo kao tablete koje sadrže 300 mg SNAC-a kada se mere posle 15 minuta ili kasnije. ;Dalji podaci dobijeni nakon 5, 10, 15, 20, 30, 45 i 60 minuta za kompoziciju A1 i referencu A, prikazani su na slici 1, pokazujući povećano oslobađanje u svakoj vremenskoj tački. ;Primer 3 – Oralna izloženost ;;Cilj ove studije je bio da se proceni oralna izloženost kod pasa bigl serije kompozicija opisanih u Primeru 1 iznad, korišćenjem 10 ml vode za doziranje psima. Broj izvršenih testova za svaku formulaciju je označen sa n. ;Analiza i rezultati ;;Koncentracija u plazmi odgovarajućeg GLP-1 agonista je analizirana korišćenjem ELISA ili sličnog testa zasnovanog na antitelu kao što je LOCI. Pojedinačni profili koncentracija u plazmi - vreme analizirani su nekompartmentalnim modelom u WinNonlin v. ;5.0 ili Phoenix v.6.2 or 6.3 (Pharsight Inc., Mountain View, CA, SAD), ili drugom relevantnom softveru za PK analizu. ;Izloženost jedinjenja izmerena na t=30 min je određena i normalizovana dozom/kg telesne težine. ;Površina ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme za prvih 30 minuta (AUC, [vreme x koncentracija]) je izračunata (po programu Pharsight) nakon oralne primene i normalizovana sa ((doza/kg telesne težine)*100) da bi se dobila dozno korigovana izloženost. Dobijene prosečne vrednosti su date u tabeli 3.1.
Srednja dozno korigovana izoženost analoga A, B i C za t=0,5,10,15,20 i 30 min, dobijena sa formulacijama A1, reference A, B1 i reference B, C1 i reference C prikazane su na slici 2.
Pošto se pojedinačni GLP-1 agonisti ponašaju različito, odnosno mogu imati veću ili nižu opštu bioraspoloživost, može biti relevantno i da se uporedi relativna izloženost, da bi se razumeo efekat specifičnog doznog oblika / dozne jedinice u poređenju sa efektom različitog doznog oblika / dozne jedinice koja sadrži isti GLP-1 agonist. Takvi rezultati su uključeni u tabelu 3.2, pokazujući da je povećanje od 2 puta izloženosti tokom prvih 30 minuta dobijeno korišćenjem doznog oblika koji je ovde stavljen na uvid javnosti u poređenju sa referentnim doznim oblikom za svaki GLP-1 agonist.
Tabela 3.1 Dozno korigovana izloženost – prosečne vrednosti
Tabela 3.2 Dozno korigovana izloženost – relativna izloženost
Primer 4 – Oralna izloženost za tablete SNAC-a od 25-800 mg
Dalje tablete, sa smanjenjem i povećanjem količine SNAC-a, proizvedene su kao što je gore opisano za A1 i A2.
A5 ima isti sastav kao A2 gore. Granule su ovde proizvedene suvom granulacijom korišćenjem MINI-PACTOR® nakon čega je usledilo uklanjanje sitnih čestica korišćenjem sita od 90 µm. SNAC i magnezijum stearat su mešani 50 min na 25 rpm u V-školjci pre suve granulacije. SNAC i granule magnezijum stearata su mešane sa GLP-1 agonistom tokom 10 minuta na 25 rpm u V-školjci pre kompresije tableta u skladu sa Postupkom 2. Za kompoziciju A7, GLP-1 agonist A je suvo granulisan zajedno sa SNAC-om i magnezijum stearatom korišćenjem MINI-PACTOR® nakon čega je usledilo uklanjanje sitnih čestica korišćenjem sita od 90 µm. SNAC i magnezijum stearat su mešani 50 min na 25 rpm u V-školjci, a zatim je dodat GLP-1 i mešan 20 min na 25 rpm pre suve granulacije. Granule su zatim komprimovane u tablete u skladu sa Postupkom 2. Za obe kompozicije A5 i A7, MINI-PACTOR je radio pri sili sabijanja od 6 kN/cm, razmaku od 1 mm, brzini kotrljanja od 3 rpm i sa žičanom mrežicom sita od 0,63 µm.
Tabela 4.1 Kompozicije tableta izražene u mg po tableti
Cilj ove studije je bio da se proceni oralna izloženost kod pasa bigl serije kompozicija opisanih u tabeli 4. Oralna izloženost je procenjena kod pasa bigl kao što je opisano u Primeru 1 iznad, korišćenjem 50 ml vode za doziranje psima. Broj izvršenih testova za svaku formulaciju je označen sa n.
Rezultati su analizirani kao što je opisano u primeru 3 i dobijene prosečne vrednosti su date u tabeli 4.2, a relativne vrednosti su date u tabeli 4.3 ispod.
Tabela 4.2 Dozno korigovana izloženost – prosečne vrednosti
Tabela 4.3 Dozno korigovana izloženost – relativna izloženost
Podaci su potvrdili da je povećanje izloženosti tokom prvih 30 minuta dobijeno korišćenjem doznog oblika koji je ovde stavljen na uvid javnosti u poređenju sa referentnim doznim oblikom.

Claims (24)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži a) 0,5-50 mg GLP-1 agonista i b) 20-800 mg, kao što je 50-500 mg, soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i c) 0,6-20 mg, kao što je 1-10 mg, lubrikanta, naznačena time što data so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline čini najmanje 95% (tež./tež.) ekscipijenasa kompozicije.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time što je lubrikant magnezijum stearat ili gliceril dibehenat.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time što je lubrikant magnezijum stearat.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, zahtevu 2 ili zahtevu 3, koja se sastoji od: a) 0,5-50 mg GLP-1 agonista, b) 20-800 mg, kao što je 50-500 mg, soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i c) 0,6-20 mg, kao što je 1-10 mg, lubrikanta.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što data so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline čini najmanje 90% (tež./tež.) kompozicije.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što kompozicije sadrže 1-8 mg, kao što je 2-5 mg ili kao što je 2-3 mg magnezijum stearata na 100 mg date soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je GLP-1 agonist GLP-1 peptid supstituisan sa masnom kiselinom ili masnom dikiselinom.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva naznačena time što je GLP-1 agonist semaglutid.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva 1-6, naznačena time što je GLP-1 agonist
    karboksiphenoksi)dekanoilamino]butirilamino}-etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]acetil},
    (4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}-etoksi)etoksi]-acetil}-[Aib<8>,Arg<34>,Lys<37>]GLP-1(7-37)–peptid (GLP-1 agonist B).
  10. 10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od prethodnih zahteva 1-6, naznačena time što je GLP-1 agonist N<ε27>- [2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butanoil]amino]etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi]ace til], N<ε36>-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butanoil]amino]etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi]ace til]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly (GLP-1 agonist C).
  11. 11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilat (SNAC).
  12. 12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što kompozicija sadrži najmanje jedan granulat koji sadrži datu so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, naznačena time što najmanje jedan granulat dalje sadrži dati lubrikant.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12 ili 13, naznačena time što najmanje jedan granulat dalje sadrži GLP-1 agonist.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva 12-14, naznačena time što se najmanje jedan granulat priprema suvom granulacijom, kao što je zbijanje na valjcima.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 12-15, naznačena time što kompozicija sadrži ekstragranularni deo.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 16, naznačena time što ekstragranularni deo kompozicije sadrži lubrikant ili sredstvo za klizanje, kao što je magnezijum stearat i/ili GLP-1 agonist.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva 1-7 i 11-17, naznačena time što dozna jedinica sadrži; a) 0,5-20 mg semaglutida, b) 50-400 mg SNAC-a i c) 1-10 mg lubrikanta.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva 1-7 i 11-17, naznačena time što dozna jedinica sadrži; a) 1-10 mg semaglutida, b) 50-300 mg SNAC-a i c) 1-10 mg magnezijum stearata.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva 1-7 i 11-17, naznačena time što dozna jedinica sadrži; a) 0,5-20 mg GLP-1 agonista C, b) 50-400 mg SNAC-a i c) 1-10 mg lubrikanta.
  21. 21. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva 1-7 i 11-17, naznačena time što dozna jedinica sadrži; a) 1-10 mg GLP-1 agonista C, b) 50-300 mg SNAC-a i c) 1-10 mg magnezijum stearata.
  22. 22. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je kompozicija čvrsta kompozicija, kao što je tableta za oralnu primenu.
  23. 23. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od prethodnih zahteva za upotrebu kao lek.
  24. 24. Farmaceutska kompozicija prema prema bilo kojem od prethodnih zahteva za upotrebu u postupku lečenja dijabetesa ili gojaznosti.
RS20230899A 2018-02-02 2019-02-01 Čvrste kompozicije koje sadrže glp-1 agonist i so n-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikant RS64643B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18154913 2018-02-02
EP19702275.9A EP3746111B1 (en) 2018-02-02 2019-02-01 Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant
PCT/EP2019/052487 WO2019149880A1 (en) 2018-02-02 2019-02-01 Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64643B1 true RS64643B1 (sr) 2023-10-31

Family

ID=61157101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230899A RS64643B1 (sr) 2018-02-02 2019-02-01 Čvrste kompozicije koje sadrže glp-1 agonist i so n-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikant

Country Status (26)

Country Link
US (3) US11833248B2 (sr)
EP (2) EP4299118A3 (sr)
JP (3) JP6898518B2 (sr)
KR (1) KR102647171B1 (sr)
CN (3) CN118662611A (sr)
AR (2) AR114353A1 (sr)
AU (2) AU2019216442B2 (sr)
BR (1) BR112020014624A2 (sr)
CA (1) CA3087928A1 (sr)
CL (1) CL2020001899A1 (sr)
CO (1) CO2020009997A2 (sr)
ES (1) ES2960687T3 (sr)
HR (1) HRP20231205T1 (sr)
HU (1) HUE063787T2 (sr)
IL (1) IL275778B2 (sr)
MA (1) MA53076B1 (sr)
MX (1) MX2020007598A (sr)
MY (1) MY199638A (sr)
PE (1) PE20210453A1 (sr)
PH (1) PH12020551066A1 (sr)
PL (1) PL3746111T3 (sr)
RS (1) RS64643B1 (sr)
SG (1) SG11202006595RA (sr)
TW (1) TWI804571B (sr)
WO (1) WO2019149880A1 (sr)
ZA (1) ZA202508806B (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX345501B (es) 2010-12-16 2017-02-02 Novo Nordisk As Composiciones solidas que comprenden agonista de glp-1 y sal del acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico.
KR101972836B1 (ko) 2011-04-12 2019-04-29 노보 노르디스크 에이/에스 이중 아실화된 ｇｌｐ-1 유도체
EP2827885B1 (en) 2012-03-22 2018-08-15 Novo Nordisk A/S Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof
SMT201800492T1 (it) 2013-05-02 2018-11-09 Novo Nordisk As Dosaggio orale di composti di glp-1
EP4299118A3 (en) 2018-02-02 2024-04-10 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
EP4025192B1 (en) 2019-09-02 2025-12-03 Novo Nordisk A/S Process for producing a tablet comprising glp-1 peptides
EP4025353B1 (en) 2019-09-06 2024-11-06 Novo Nordisk A/S Method and equipment for fractionation of granules for use in pharmaceutical compositions
US20230165939A1 (en) * 2020-04-29 2023-06-01 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist and histidine
CA3184717A1 (en) 2020-07-22 2022-01-27 Patrick J. KNERR Co-agonists at glp-1 and gip receptors suitable for oral delivery
WO2022073151A1 (en) * 2020-10-05 2022-04-14 Theracos Sub, Llc Pharmaceutical formulations
PE20240630A1 (es) 2020-11-06 2024-03-26 Novo Nordisk As Profarmacos de glp-1 y usos de los mismos
TW202440619A (zh) 2020-12-18 2024-10-16 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Glp-1及澱粉素受體之共促效劑
WO2022167330A1 (en) * 2021-02-02 2022-08-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd A crystalline form of (4-methyl-2-[1,2,3]triazol-2-yl-phenyl)-[(r)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-yl-benzyl)-morpholin-4-yl]-methanone
MX2023013144A (es) 2021-05-07 2023-11-28 Lilly Co Eli Tableta erosionable.
EP4360645A4 (en) * 2021-06-25 2025-09-10 Gan & Lee Pharmaceuticals Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A GLP-1 COMPOUND
MX2024000768A (es) * 2021-07-15 2024-02-12 Novo Nordisk As Comprimido que comprende una sal del acido n-(8-(2-hidroxibenzoil) amino)caprilico.
US20230053812A1 (en) * 2021-07-27 2023-02-23 Aurobindo Pharma Ltd Stable peptide formulations for oral use
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations
WO2023065231A1 (en) * 2021-10-21 2023-04-27 Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. Oral delivery of therapeutic agents
CN118234742A (zh) * 2021-12-01 2024-06-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 Glp-1和gip受体双重激动剂的药物组合物及其用途
CA3235948A1 (en) * 2021-12-11 2023-06-15 Ngoc THAI Compositions and methods for oral administration
TW202330584A (zh) 2022-01-20 2023-08-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 前藥及其用途
WO2023179796A1 (en) * 2022-03-25 2023-09-28 Beijing Ql Biopharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of polypeptide conjugates and methods of uses thereof
CN119173275A (zh) 2022-05-10 2024-12-20 诺和诺德股份有限公司 Glp-1多肽的前药及其用途
CN114984191B (zh) * 2022-07-04 2022-10-25 北京惠之衡生物科技有限公司 一种多肽类药物口服递送组合物
WO2024110614A1 (en) 2022-11-25 2024-05-30 Novo Nordisk A/S Oral administration of peptide therapeutics, such as glp-1
US12116388B2 (en) 2022-12-22 2024-10-15 Novo Nordisk A/S Amylin receptor agonists
KR20250127104A (ko) 2022-12-22 2025-08-26 노보 노르디스크 에이/에스 아밀린 수용체 작용제
TW202540155A (zh) 2023-11-30 2025-10-16 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Glp-1、gip及澱粉素受體之三重促效劑
CN118403021A (zh) * 2024-04-19 2024-07-30 鲁南新时代生物技术有限公司 一种司美格鲁肽片剂

Family Cites Families (201)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US278923A (en) * 1883-06-05 Newspapee weappee
BR8701121A (pt) 1986-03-12 1988-01-05 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de um composto e processo para combate a pestes
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
DE69129226T2 (de) 1990-01-24 1998-07-30 Douglas I. Woodside Calif. Buckley Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
EP0692971A4 (en) 1993-03-29 1997-11-12 Univ Cincinnati PEPTID YY ANALOGS AND USES THEREFOR
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
EP0803255A4 (en) 1994-06-03 1999-06-30 Tsumura & Co MEDICINAL COMPOSITION
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5574010A (en) 1994-11-14 1996-11-12 The Regents Of The University Of California Treatment of pancreatic tumors with peptide YY and analogs thereof
US5869602A (en) 1995-03-17 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
BR9604880A (pt) 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
IL128332A0 (en) 1996-08-30 2000-01-31 Novo Nordisk As GLP-1 derivatives
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
DE69732572T2 (de) 1996-11-12 2005-12-29 Novo Nordisk A/S Verwendung von glp-1 peptiden
AU1159897A (en) 1996-11-13 1998-06-03 University Of Cincinnati, The Analogs of peptide yy and uses thereof
US5773647A (en) 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP0908515A3 (en) 1997-09-16 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Pancreatic polypeptide
AU3247799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
JP2002506792A (ja) 1998-02-27 2002-03-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｎ末端修飾ｇｌｐ−１誘導体
WO1999043706A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S Derivatives of glp-1 analogs
EP1061946B1 (en) 1998-02-27 2004-04-28 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives with helix-content exceeding 25 %, forming partially structured micellar-like aggregates
AU2610599A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S N-terminally truncated glp-1 derivatives
US6046167A (en) 1998-03-25 2000-04-04 University Of Cincinnati Peptide YY analogs
IL139913A0 (en) 1998-06-08 2002-02-10 Schering Corp Neuropeptide y5 receptor antagonists
SE9802080D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Hellstroem Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein
EP1100530B1 (en) 1998-07-31 2003-10-08 Novo Nordisk A/S In-vitro stimulation of beta cell proliferation
MY155270A (en) 1998-09-24 2015-09-30 Lilly Co Eli Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke
CN1495198A (zh) 1998-12-07 2004-05-12 �о���Ӧ�ÿ�ѧЭ��ɷ����޹�˾ 胰高血糖素样肽-1的类似物
AU3357800A (en) 1999-02-05 2000-08-25 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
WO2000048589A1 (en) 1999-02-22 2000-08-24 Emisphere Holdings, Inc. Solid oral dosage form containing heparin or a heparinoid in combination with a carrier
WO2000050012A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Elan Corporation, Plc Solid oral dosage form containing an enhancer
CN1372570A (zh) 1999-04-30 2002-10-02 安米林药品公司 修饰的exendin和exendin激动剂
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
EP1180121B9 (en) 1999-05-17 2004-09-08 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
GB9923436D0 (en) 1999-10-04 1999-12-08 American Home Prod Pharmaceutical compositions
US6793934B1 (en) 1999-12-08 2004-09-21 Shire Laboratories, Inc. Solid oral dosage form
AU2001275231A1 (en) 2000-06-02 2001-12-11 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicylamides
US7049283B2 (en) 2000-12-06 2006-05-23 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
UA93662C2 (uk) 2000-12-07 2011-03-10 Эли Лилли Энд Компани Гетерологічний пептидильований глюкагон-подібний білок та його застосування для виготовлення лікарського засобу для лікування пацієнтів, що страждають на ожиріння або інсулінонезалежний цукровий діабет
EP1390061A2 (en) 2000-12-13 2004-02-25 Eli Lilly And Company Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides
AU2002228608A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Eli Lilly And Company Amidated glucagon-like peptide-1
CA2431800C (en) 2000-12-14 2014-07-08 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide yy and peptide yy agonists for treatment of metabolic disorders
GB0102075D0 (en) 2001-01-26 2001-03-14 Astrazeneca Ab Process
US6589938B2 (en) 2001-06-29 2003-07-08 National University Of Singapore Use of angiotensin I derivatives as an agent for the treatment and prevention of infarction-related cardiac injuries and disorders
US20030068356A1 (en) 2001-07-10 2003-04-10 Pather S. Indiran Sequential drug delivery systems
CA2455963C (en) 2001-07-31 2017-07-04 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Glp-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof
BR0212985A (pt) 2001-09-24 2005-08-30 Imp College Innovations Ltd Uso de pyy ou de um agonista do mesmo na preparação de medicamentos para tratamento de distúrbios associados com excesso de peso
AU2002352974A1 (en) 2001-11-29 2003-06-10 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for oral administration of cromolyn sodium
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
JP2005526020A (ja) 2002-02-01 2005-09-02 ファイザー・プロダクツ・インク アジスロマイシンの乾式造粒配合物
CN1332711C (zh) 2002-02-20 2007-08-22 埃米球科技有限公司 施用glp－1分子的方法
MXPA04012497A (es) 2002-07-04 2005-07-14 Zealand Pharma As Glp-1 y metodos para tratar la diabetes.
JP2004131398A (ja) 2002-10-08 2004-04-30 Taihei Chemical Industrial Co Ltd 錠剤用滑沢剤
EP1583549A4 (en) 2003-01-17 2006-10-04 Sod Conseils Rech Applic YY PEPTIDE ANALOGS
WO2004067548A2 (en) 2003-01-31 2004-08-12 Theratechnologies Inc. Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same
EA009366B1 (ru) 2003-03-19 2007-12-28 Эли Лилли Энд Компани Связанные с полиэтиленгликолем соединения гпп-1
AU2004241242A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
PT1651248E (pt) 2003-07-11 2009-11-10 Novartis Ag Composições farmacêuticas para dose oral compreendendo um agente de administração na forma micronizada
JP2007501811A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト 治療的な関心対象のタンパク質に対する遅延分子の選択的な化学物質接合のためのガラクトースオキシダーゼの使用。
CN101380476A (zh) 2003-09-19 2009-03-11 诺沃挪第克公司 治疗肽的清蛋白结合型衍生物
CA2539253A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
JP2007537981A (ja) 2003-09-19 2007-12-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規の血漿タンパク質親和性タグ
DK3300721T4 (da) 2003-11-20 2025-03-03 Novo Nordisk As Propylenglycol-holdige peptidformuleringer hvilke er optimale til fremstilling og til anvendelse i injektionsindretninger
AU2004298424A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel GLP-1 compounds
BRPI0417684A (pt) 2003-12-18 2007-03-20 Novo Nordisk As composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
BRPI0507594A (pt) 2004-02-11 2007-07-03 Amylin Pharmaceuticals Inc polipetìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
US8603969B2 (en) 2004-02-11 2013-12-10 Amylin Pharmaceuticals, Llc Pancreatic polypeptide family motifs and polypeptides comprising the same
ATE519495T1 (de) 2004-03-17 2011-08-15 7Tm Pharma As Y4-selektiver rezeptoragonist pp2-36 für therapeutische eingriffe
CA2559838A1 (en) 2004-03-17 2005-09-29 7Tm Pharma A/S Y2 selective receptor agonists for therapeutic interventions
CA2560166A1 (en) 2004-03-17 2005-09-29 7Tm Pharma A/S Y2/y4 selective receptor agonists for therapeutic interventions
CN101361967A (zh) 2004-03-17 2009-02-11 7Tm制药联合股份有限公司 用于治疗性干预的y2/y4选择性受体激动剂
WO2005099672A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited A modified release pharmaceutical formulation comprising amoxicillin and clavulanate
SG153039A1 (en) 2004-05-06 2009-06-29 Emisphere Tech Inc Crystalline polymorphic forms of monosodium n-[8- (2hydroxybenzoyl)amino]caprylate
AU2005240206B2 (en) 2004-05-06 2011-04-07 Emisphere Technologies, Inc. Solid dosage form of wetted heparin
NZ551196A (en) 2004-05-14 2010-08-27 Emisphere Tech Inc Compounds and compositions for delivering active agents
GB0412181D0 (en) 2004-06-01 2004-06-30 Celltech R&D Ltd Biological products
WO2005121090A1 (en) 2004-06-02 2005-12-22 Abbott Laboratories Substituted piperidines that have antiangiogenic activity
TW200611704A (en) 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
CN101010339B (zh) 2004-07-02 2011-11-09 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 人类胰高血糖素样肽-1调节剂及它们在治疗糖尿病及相关病况中的用途
US20070021346A1 (en) 2005-05-26 2007-01-25 Ewing William R N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
ES2542228T3 (es) 2004-07-08 2015-08-03 Novo Nordisk A/S Marcas de prolongación polipeptídica que comprenden un resto de tetrazol
JP5749879B2 (ja) 2004-07-12 2015-07-15 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク ペプチドｙｙおよびペプチドｙｙアゴニストの送達用組成物
US7994119B2 (en) 2004-07-19 2011-08-09 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
JP2008509933A (ja) 2004-08-13 2008-04-03 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 送達剤のマイクロ粒子またはナノ粒子を含む医薬製剤
WO2006049681A2 (en) 2004-08-30 2006-05-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Selective neuropeptide y2 receptor agonists
JP5107713B2 (ja) 2004-10-07 2012-12-26 ノヴォ ノルディスク アー／エス 遅延性のエキセンディン−４化合物
WO2006037810A2 (en) 2004-10-07 2006-04-13 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1 compounds
US7410949B2 (en) 2005-01-18 2008-08-12 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof
US20080153779A1 (en) 2005-02-01 2008-06-26 Jun Liao Gastric Retention and Controlled Release Delivery System
EP2256130B1 (en) 2005-02-02 2013-09-25 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
JP2008531059A (ja) 2005-03-04 2008-08-14 バイオレクシス ファーマシューティカル コーポレーション 改変トランスフェリン融合タンパク質
GB0504857D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
TWI372629B (en) 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
BRPI0608516A2 (pt) 2005-03-18 2010-11-16 Novo Nordisk As análogo de glp-1, método para aumentar o tempo de ação em um paciente de um análogo de glp-1, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2006097535A2 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Peptide agonists of the glucagon family with secretin like activity
EP1863537A2 (en) 2005-03-18 2007-12-12 Novo Nordisk A/S Dimeric peptide agonists of the glp-1 receptor
EP1863449A2 (en) 2005-03-28 2007-12-12 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
US20090054326A1 (en) 2005-07-11 2009-02-26 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Formulations for enhanced mucosal delivery of pyy
US8975227B2 (en) 2005-07-15 2015-03-10 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
CN101222942A (zh) 2005-07-18 2008-07-16 诺沃-诺迪斯克有限公司 用于治疗肥胖的肽
DK1971362T3 (en) 2005-08-19 2015-01-26 Amylin Pharmaceuticals Llc Exendin for treating diabetes and reducing body weight
US20070049557A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Hashim Ahmed Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers
BRPI0520566A2 (pt) 2005-09-21 2009-05-19 7Tm Pharma As agonistas de receptores y2 seletivos para intervenções terapêuticas
EP1934254A1 (en) 2005-09-21 2008-06-25 7TM Pharma A/S Y4 selective receptor agonists for therapeutic interventions
WO2007061434A2 (en) 2005-11-10 2007-05-31 Nastech Pharmaceutical Company Inc. A pharmaceutical formulation of glp-1 and its use for treating a metabolic syndrome
US20080255048A1 (en) 2005-11-17 2008-10-16 Moise Azria Pharmaceutical Composition
WO2007065808A2 (en) 2005-12-07 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Neuropeptide-2 receptor-agonists
JP2009520693A (ja) 2005-12-08 2009-05-28 エムディーアールエヌエー，インコーポレイテッド 安定化されたエキセンディン製剤の粘膜送達
JP2009519296A (ja) 2005-12-14 2009-05-14 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ポリペプチド延長タグ
US20070197445A1 (en) 2006-01-18 2007-08-23 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
CN101432025B (zh) 2006-03-21 2012-04-04 安米林药品公司 肽-肽酶抑制剂结合物及其使用方法
ES2426445T3 (es) 2006-04-07 2013-10-23 Merrion Research Iii Limited Forma de dosificación oral sólida que contiene un potenciador
US8927015B2 (en) 2006-04-12 2015-01-06 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
EP2015770B1 (en) 2006-05-09 2012-09-26 Novo Nordisk A/S Insulin derivative
CA2654566A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US9364502B2 (en) 2006-06-28 2016-06-14 Emisphere Technologies, Inc. Gallium nitrate formulations
GB0613196D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
ES2296529B1 (es) 2006-08-07 2009-04-01 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Composicion farmaceutica con promotores de absorcion.
US20090318353A1 (en) 2006-08-25 2009-12-24 Novo Nordisk A/S Acylated Exendin-4 Compounds
KR101081149B1 (ko) 2006-09-07 2011-11-07 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｓｎａｃ(살카프로제이트 나트륨)의 제조 방법
PE20121528A1 (es) 2006-09-13 2012-12-12 Smithkline Beecham Corp Metodos para administrar agentes hipoglucemiantes de larga duracion
AR062925A1 (es) 2006-09-22 2008-12-17 Novartis Ag Metodo para fabricar tabletas que contienen agentes farmacologicamente activos
GB0621973D0 (en) 2006-11-03 2006-12-13 Philogen Spa Binding molecules and uses thereof
US20100069410A1 (en) 2006-12-01 2010-03-18 Emisphere Technologies Inc. acyclovir formulations
US20090099074A1 (en) 2007-01-10 2009-04-16 Conjuchem Biotechnologies Inc. Modulating food intake
US20100022446A1 (en) 2007-01-18 2010-01-28 Novo Nordisk A/S Use of Peptides in Combination with Surgical Intervention for the Treatment of Obesity
JP2010516652A (ja) 2007-01-18 2010-05-20 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 肥満の治療に使用される新規ペプチド
ES2365648T3 (es) 2007-03-02 2011-10-07 Novartis Ag Administración oral de una calcitonina.
GB0708226D0 (en) 2007-04-27 2007-06-06 7Tm Pharma As Y-receptor agonists
EP2171080A4 (en) 2007-06-12 2010-10-27 Glaxosmithkline Llc PROCESS FOR DETECTING PROTEIN IN PLASMA
JP2010533157A (ja) 2007-07-09 2010-10-21 インペリアル イノベーションズ リミテッド ヒト膵臓ポリペプチド（ｈｐｐ）類似体および摂食行動に対するそれらの影響
CA2697504A1 (en) 2007-08-29 2009-03-12 The Regents Of The University Of California Salicylanilide modified peptides for use as oral therapeutics
US20100261637A1 (en) 2007-09-05 2010-10-14 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
US20100292133A1 (en) 2007-09-05 2010-11-18 Novo Nordisk A/S Truncated glp-1 derivaties and their therapeutical use
ES2672770T3 (es) 2007-09-05 2018-06-18 Novo Nordisk A/S Derivados del péptido-1 similar al glucagón y su uso farmacéutico
JP2010538981A (ja) 2007-09-11 2010-12-16 モンドバイオテック ラボラトリーズ アクチエンゲゼルシャフト 単独でまたはペプチドＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−ＯＨと組み合わせて用いる、治療剤としてのペプチドＨｉｓ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅの使用
WO2009042922A2 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
BRPI0818004B8 (pt) 2007-10-16 2021-05-25 Biocon Ltd composição farmacêutica sólida administrável por via oral e o processo da mesma.
WO2009059188A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Emisphere Technologies, Inc. Method of treating vitamin b12 deficiency
US20090124639A1 (en) 2007-11-06 2009-05-14 Emisphere Technologies Inc. valacyclovir formulations
US20100317057A1 (en) 2007-12-28 2010-12-16 Novo Nordisk A/S Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues
RU2504550C2 (ru) 2008-05-16 2014-01-20 Ново Нордиск А/С Длительно действующие агонисты рецепторов y2 и(или) y4
CN102123697B (zh) 2008-08-18 2015-06-10 安特拉贝欧有限公司 用于口服给予蛋白质的方法和组合物
CN106317164A (zh) 2008-09-12 2017-01-11 诺沃—诺迪斯克有限公司 酰化肽或蛋白的方法
US8299023B2 (en) 2008-09-17 2012-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists
GB0817067D0 (en) 2008-09-18 2008-10-22 7Tm Pharma As Intestinal treatment
PL2386203T3 (pl) 2008-10-15 2014-05-30 Bayer Ip Gmbh Zastosowanie ditiino-tetrakarboksyimidów do zwalczania fitopatogennych grzybów
CA2741921A1 (en) 2008-11-05 2010-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Neuropeptide-2-receptor (y-2r) agonists and uses thereof
CN101463081B (zh) 2009-01-12 2012-07-04 华东师范大学 一种glp-1衍生物
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
JP5584236B2 (ja) 2009-02-20 2014-09-03 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ 神経ペプチドｙ受容体結合化合物を有する細胞毒性コンジュゲート
AR077956A1 (es) 2009-09-14 2011-10-05 Bayer Cropscience Ag Combinaciones de compuestos activos
EP2477643A1 (en) 2009-09-18 2012-07-25 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 receptor agonists
CA2776302A1 (en) 2009-10-13 2011-04-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Neuropeptide-2 receptor (y-2r) agonists
EP2498800A1 (en) 2009-11-13 2012-09-19 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 receptor agonists
CN104327182B (zh) 2009-12-16 2020-04-17 诺沃—诺迪斯克有限公司 双酰化glp-1衍生物
JP2013514976A (ja) 2009-12-16 2013-05-02 ノッド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 経口薬物送達のための組成物および方法
US20110182985A1 (en) 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
KR20130026429A (ko) 2010-02-24 2013-03-13 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 경구 ｂ12 치료요법
WO2011109787A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Conjuchem, Llc Methods of administering insulinotropic peptides
WO2011116139A2 (en) 2010-03-16 2011-09-22 Chiasma Inc. Improved pharmaceutical compositions and methods of delivery
EP2560675A1 (en) 2010-04-20 2013-02-27 Novo Nordisk A/S Long-acting gastrin derivatives
JP5827218B2 (ja) 2010-04-30 2015-12-02 株式会社三和化学研究所 生理活性物質等の生体内安定性向上のためのペプチド及び生体内安定性が向上した生理活性物質
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
DE202010015867U1 (de) 2010-11-25 2011-05-05 Buchhalter, Thomas Elektromechanische Halterung zur Aufnahme von Navigations- und Kommunikationsgeräte im KFZ
MX345501B (es) 2010-12-16 2017-02-02 Novo Nordisk As Composiciones solidas que comprenden agonista de glp-1 y sal del acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico.
GB201101459D0 (en) 2011-01-27 2011-03-16 Imp Innovations Ltd Novel compounds and thier effects on fedding behaviour
KR101972836B1 (ko) 2011-04-12 2019-04-29 노보 노르디스크 에이/에스 이중 아실화된 ｇｌｐ-1 유도체
CN104271588B (zh) 2011-07-08 2017-10-10 安米林药品有限责任公司 具有增强的作用持续时间和降低的免疫原性的工程改造的多肽
DE102012102301B4 (de) 2012-03-19 2021-06-17 OSRAM Opto Semiconductors Gesellschaft mit beschränkter Haftung Optoelektronischer Halbleiterchip und Scheinwerfer mit einem solchen Halbleiterchip
HRP20190489T1 (hr) 2012-03-22 2019-05-03 Novo Nordisk A/S Pripravci koji sadrže sredstvo za unošenje i njihova priprava
WO2013139695A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
EP2827885B1 (en) 2012-03-22 2018-08-15 Novo Nordisk A/S Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof
WO2013178490A1 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Novo Nordisk A/S Pancreatic polypeptide compounds and use
US9993430B2 (en) * 2012-06-20 2018-06-12 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising semaglutide and a delivery agent
HRP20251088T1 (hr) 2012-07-01 2025-11-07 Novo Nordisk A/S Upotreba dugodjelujućih peptida glp‑1
SMT201800492T1 (it) 2013-05-02 2018-11-09 Novo Nordisk As Dosaggio orale di composti di glp-1
UY35548A (es) 2013-05-02 2014-11-28 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Péptidos terapéuticos para el tratamiento de trastornos metabólicos.
AU2014350197B2 (en) 2013-11-15 2018-10-04 Novo Nordisk A/S Selective PYY compounds and uses thereof
EP3068795B1 (en) 2013-11-15 2019-03-06 Novo Nordisk A/S Hpyy(1-36) having a beta-homoarginine substitution at position 35
ES2741507T3 (es) * 2014-04-07 2020-02-11 Novo Nordisk As Compuestos de glp-1 acilados doblemente
JOP20200119A1 (ar) 2015-01-09 2017-06-16 Lilly Co Eli مركبات مساعد مشترك من gip وglp-1
US20180263915A1 (en) 2015-01-29 2018-09-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical Composition for Oral GLP-1 Administration Comprising a Tablet Core and Immediate Release Coating
JP6925969B2 (ja) 2015-02-09 2021-08-25 エンテラ バイオ エルティーディー． 医薬組成物
AU2016275735B2 (en) 2015-06-12 2020-02-06 Novo Nordisk A/S Selective PYY compounds and uses thereof
CA2997343A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide drugs
TWI797133B (zh) 2017-06-09 2023-04-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 用於經口投予的固體組成物
TWI847306B (zh) 2017-08-24 2024-07-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Ｇｌｐ-１組成物及其用途
EP4299118A3 (en) 2018-02-02 2024-04-10 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
EP4009941A1 (en) * 2019-08-07 2022-06-15 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
JP7494141B2 (ja) 2024-06-03
US20240099981A1 (en) 2024-03-28
HUE063787T2 (hu) 2024-01-28
SG11202006595RA (en) 2020-08-28
CN118662611A (zh) 2024-09-20
WO2019149880A1 (en) 2019-08-08
PE20210453A1 (es) 2021-03-08
CN111683676A (zh) 2020-09-18
EP3746111C0 (en) 2023-07-19
AU2019216442A1 (en) 2020-08-20
MA53076A (fr) 2021-05-12
JP2024102371A (ja) 2024-07-30
US11833248B2 (en) 2023-12-05
EP4299118A3 (en) 2024-04-10
PH12020551066A1 (en) 2021-04-26
EP4299118A2 (en) 2024-01-03
CA3087928A1 (en) 2019-08-08
IL275778B2 (en) 2023-12-01
EP3746111A1 (en) 2020-12-09
MX2020007598A (es) 2020-09-03
US20250387336A1 (en) 2025-12-25
US12396953B2 (en) 2025-08-26
RU2020127262A (ru) 2022-02-14
CN118873634A (zh) 2024-11-01
JP2020529467A (ja) 2020-10-08
AR114353A1 (es) 2020-08-26
IL275778A (en) 2020-08-31
KR20200118435A (ko) 2020-10-15
IL275778B1 (en) 2023-08-01
US20200000728A1 (en) 2020-01-02
AR134152A2 (es) 2025-12-10
JP6898518B2 (ja) 2021-07-07
MA53076B1 (fr) 2023-11-30
CL2020001899A1 (es) 2020-10-23
TW201945025A (zh) 2019-12-01
HRP20231205T1 (hr) 2024-01-19
KR102647171B1 (ko) 2024-03-15
JP2021105014A (ja) 2021-07-26
BR112020014624A2 (pt) 2020-12-08
ZA202508806B (en) 2026-02-25
AU2025204821A1 (en) 2025-08-14
ES2960687T3 (es) 2024-03-06
TWI804571B (zh) 2023-06-11
EP3746111B1 (en) 2023-07-19
CN111683676B (zh) 2024-06-18
CO2020009997A2 (es) 2020-11-10
MY199638A (en) 2023-11-11
PL3746111T3 (pl) 2024-01-15
AU2019216442B2 (en) 2025-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12396953B2 (en) Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
KR102835312B1 (ko) Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물
CN105963685B (zh) 包含glp-1激动剂和n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的固体组合物
US20220265777A1 (en) Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
RU2807183C2 (ru) Твердые композиции, содержащие агонист glp-1, соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты и смазывающее вещество
HK40034270B (en) Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant
HK40034270A (en) Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant