RS64720B1 - Inhibitor egfr za lečenje kancera - Google Patents

Inhibitor egfr za lečenje kancera

Info

Publication number
RS64720B1
RS64720B1 RS20230942A RSP20230942A RS64720B1 RS 64720 B1 RS64720 B1 RS 64720B1 RS 20230942 A RS20230942 A RS 20230942A RS P20230942 A RSP20230942 A RS P20230942A RS 64720 B1 RS64720 B1 RS 64720B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
egfr
acid
formula
mixture
Prior art date
Application number
RS20230942A
Other languages
English (en)
Inventor
Cosimo Dolente
Annick Goergler
David Hewings
Georg Jaeschke
Bernd Kuhn
Yvonne Alice Nagel
Sander Ulrike Obst
Antonio Ricci
Daniel Rueher
Sandra Steiner
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS64720B1 publication Critical patent/RS64720B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

OPIS
Predmetni pronalazak daje jedinjenje koje je selektivni alosterni inhibitor mutanata EGFR koji sadrže T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R, L858R/C797S, njegovu proizvodnju, farmaceutske kompozicije koje ga sadrže i njegovu upotrebu kao terapeutski aktivne supstance.
Predmetni pronalazak daje novo jedinjenje formule (I)
ili farmaceutski prihvatljive soli.
HER porodica receptora tirozin kinaza predstavlja posrednike ćelijskog rasta, diferencijacije i preživljavanja. Porodica receptora uključuje četiri različita člana, tj. receptor za epidermalni faktor rasta (EGFR, ErbB1 ili HER1) HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) i HER4 (ErbB4). Nakon vezivanja liganda, receptori formiraju homo i heterodimere i naknadno aktiviranje intrinzične aktivnosti tirozin kinaze dovodi do autofosforilacije receptora i aktivacije nishodnih signalnih molekula (Yarden, Y., Sliwkowski, MX. Untangling the ErbB signalling network. Nature Review Mol Cell Biol. 2001 Feb;2(2): 127-37). Deregulacija EGFR-a putem prekomerne ekspresije ili mutacije javlja se kod mnogih vrsta humanih kancera, uključujući kolorektalni, kancer pankreasa, gliome, kancer glave i vrata i pluća, posebno nemikrocelularni kancer pluća (NSCLC), i nekoliko agensa koji ciljaju EGFR razvijeno je tokom godina (Ciardiello, F., i Tortora, G. (2008). EGFR antagonists in cancer treatment. The New England journal of medicine 358, 1160-1174). Erlotinib (Tarceva<®>), reverzibilni inhibitor EGFR tirozin kinaze odobren je u brojnim zemljama za lečenje rekurentnog NSCLC-a.
Impresivna aktivnost pojedinačnog agensa inhibitora EGFR tirozin kinaze primećena je u podskupu pacijenata sa NSCLC-om čiji tumori imaju mutacije domena somatske kinaze, dok je klinička korist kod pacijenata sa divljim tipom EGFR-a znatno smanjena (Paez, J. et al. (2004). EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science (New York, NY 304, 1497-1500). Najčešće somatske mutacije EGFR-a su delecije egzona 19 gde je delta 746-750 najzastupljenija mutacija i aminokiselinske supstitucije egzona 21 sa L858R najčešća mutacija (Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer.2007 Mar;7(3): 169-81).
Često se javlja otpornost na lečenje, neretko zbog sekundarne mutacije T790M unutar ATP mesta receptora. Neki razvijeni mutantno-selektivni ireverzibilni inhibitori su veoma aktivni protiv mutanta T790M, ali njihova efikasnost može biti ugrožena stečenom mutacijom C797S, odnosno ostatkom cisteina sa kojim formiraju ključnu kovalentnu vezu (Thress, K. S. et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat. Med. 21, 560–562 (2015)). Wang je dalje prijavio mutaciju C797S kao glavni mehanizam za otpornost na inhibitore EGFR koji ciljaju T790M (Wang et al. EGFR C797S mutation mediates resistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small cell lung cancer, J Hematol Oncol.2016; 9: 59). Dodatne mutacije koje izazivaju rezistenciju na osimertinib opisuje Yang, na primer L718K. (Yang et al, Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non–Small Cell Lung Cancer Patients, Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2310) Lu et al. (Targeting EGFR<L858R/T790M>and EGFR<L858R/T790M/C797S>resistance mutations in NSCLC: Current developments in medicinal chemistry, Med Res Rev 2018; 1-32) izveštaj u revijalnom članku o ciljanju mutacija otpornosti EGFR<L858R/T790M>i EGFR<L858R/T790M/C797S>u lečenju NSCLC.
Kako većina dostupnih inhibitora EGFR tirozin kinaze cilja ATP mesto kinaze, postoji potreba za novim terapijskim agensima koji deluju na drugi način, na primer ciljanjem EGFR mutanata otpornih na lekove.
Nedavne studije sugerišu da namerno ciljanje alosternih mesta može dovesti do mutantno-selektivnih inhibitora (Jia et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors, June 2016, Nature 534, 129-132)
Postoji potreba za stvaranjem selektivnih molekula koji specifično inhibiraju EGFR mutante koji sadrže T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R, L858R/C797S koji su korisni za terapeutsko i/ili profilaktičko lečenje kancera, posebno EGFR mutanata koji sadrže T790M i C797S.
WO2009158369 opisuje određena heterociklična antibakterijska sredstva. WO2016183534 opisuje određena heterociklična jedinjenja koja su pogodna kao inhibitori EBNA1. WO2011128279 opisuje određena heterociklična jedinjenja koja su pogodna kao modulatori mGluR5. WO2018115218 i WO2018220149 opisuju određena heterociklična jedinjenja koja alosterno modulišu EGFR mutante.
Termin „farmaceutski prihvatljive soli“ odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, a koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, posebno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein i slično. Pored toga, ove soli mogu biti pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze u slobodnu kiselinu. Soli izvedene iz neorganske baze obuhvataju, bez ograničenja, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Soli izvedene iz organskih baza obuhvataju, bez ograničenja, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući i supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, cikličnih amina i baznih jonoizmenjivačkih smola, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliiminske smole i sl. Specifične farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su soli hlorovodonične kiseline, soli metansulfonske kiseline i soli limunske kiseline.
Skraćenica uM znači mikromolarni, i ima ekvivalentno značenje kao simbol μM. Skraćenica ul predstavlja mikrolitar i ima isto značenje kao simbol μl.
Skraćenica ug znači mikrogram, i ima isto značenje kao simbol μg.
Jedinjenje formule (I) može da sadrži više asimetričnih centara, i može biti prisutno u obliku optički čistih enantiomera, smeše enantiomera, kao što su, na primer, racemati, optički čisti dijastereoizomeri, smeše dijastereoizomera, dijastereoizomerni racemati ili smeše dijastereoizomernih racemata.
Prema Kan-Ingold-Prelogovoj konvenciji, asimetrični atom ugljenika može biti konfiguracije "R" ili "S".
Jedno otelotvorenje ovog pronalaska takođe je jedinjenje prema formuli (I), kao što je ovde opisano, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, preciznije jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano.
Takođe su dati procesi proizvodnje jedinjenja formule (I) kako su ovde opisani.
Treba uzeti u obzir da jedinjenje formule I iz predmetnog pronalaska može biti derivatizovano na funkcionalnim grupama kako bi se obezbedili derivati koji su sposobni za konverziju natrag u matično jedinjenje in vivo.
Određeno otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I, kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu kao terapeutski aktivne supstance.
Određeno otelotvorenje ovog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I, kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapijskom i/ili profilaktičkom lečenju kancera, naročito nemikrocelularnog kancera pluća.
Određeno otelotvorenje ovog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapijskom i/ili profilaktičkom lečenju nemikrocelularnog kancera pluća.
Određeno otelotvorenje ovog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I, kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za proizvodnju leka za terapeutsko i/ili profilaktičko lečenje kancera, naročito nemikrocelularnog kancera pluća.
Određeno otelotvorenje ovog pronalaska odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji od jedinjenja formule I, kao što je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance.
Određenootelotvorenje ovog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I, kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u obliku leka u terapeutskom i/ili profilaktičkom lečenju pacijenta sa EGFR aktivirajućim mutacijama koji boluje od kancera, naročito nemikrocelularnog kancera pluća, što obuhvata određivanje statusa aktivirajućih mutacija EGFR kod pomenutog pacijenta i zatim davanje jedinjenja formule I kako je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, navedenom pacijentu.
Određeno otelotvorenje ovog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I, kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u obliku leka u terapijskom i/ili profilaktičkom lečenju pacijenta sa EGFR mutacijama T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R i/ili L858R/C797S koji boluje od kancera, naročito nemikrocelularnog kancera pluća, što obuhvata određivanje statusa aktivirajućih mutacija EGFR kod pomenutog pacijenta i zatim davanje jedinjenja formule I kako je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, navedenom pacijentu.
Određeno otelotvorenje ovog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I, kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u obliku leka u terapijskom i/ili profilaktičkom lečenju pacijenta sa EGFR aktivirajućim mutacijama utvrđenim pomoću cobas® testa EGFR mutacije v2 koji boluje od kancera, naročito nemikrocelularnog kancera pluća, što obuhvata određivanje statusa aktivirajućih mutacija EGFR kod pomenutog pacijenta i zatim davanje jedinjenja formule I kako je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, navedenom pacijentu.
Nadalje, pronalazak uključuje sve supstituente u svom odgovarajućem deuterisanom obliku, gde god je primenljivo, jedinjenja formule I.
Jedinjenje formule I može da sadrži jedan ili više asimetričnih centara i stoga može da se javi u obliku racemata, racemskih smeša, pojedinačnih enantiomera, smeša dijastereoizomera i pojedinačnih dijastereoizomera. Dodatni asimetrični centri mogu da se jave u zavisnosti od prirode različitih supstituenata na molekulu. Svaki takav asimetrični centar će nezavisno da proizvede dva optička izomera, a namera je da svi mogući optički izomeri i dijastereoizomeri u smeši, kao i čista i delimično prečišćena jedinjenja budu uključeni u opseg ovog pronalaska. Predmetni pronalazak ima za cilj da obuhvati sve takve stereoizomerne oblike jedinjenja. Nezavisna sinteza ovih dijastereoizomera ili njihova hromatografska separacija može se postići postupcima poznatim u struci odgovarajućom modifikacijom ovde priložene metodologije. Njihova apsolutna stereohemija se može utvrditi rendgenskom kristalografijom proizvoda kristalizacije ili međuproizvoda kristalizacije koji su, po potrebi, derivatizovani reagensom koji sadrži asimetrični centar poznate apsolutne konfiguracije. Po želji, racemske smeše jedinjenja mogu se razdvojiti tako da se izoluju pojedinačni enantiomeri. Separacija se izvodi pomoću postupaka poznatih u struci, kao što je kuplovanje racemske smeše jedinjenja sa enantiomerno čistim jedinjenjem da bi se dobila dijastereomerna smeša, nakon čega sledi separacija pojedinačnih dijastereomera pomoću standardnih postupaka, kao što je frakciona kristalizacija ili hromatografija.
U otelotvorenjima u kojima su obezbeđeni optički čisti enantiomeri, optički čisti enantiomer znači da jedinjenje sadrži > 90% željenog izomera po masi, naročito > 95% željenog izomera po masi, ili konkretnije > 99% željenog izomera po masi, pri čemu se pomenuti maseni procenat zasniva na ukupnoj masi izomera jedinjenja. Hiralno čisto ili hiralno obogaćeno jedinjenje se može pripremiti hiralno selektivnom sintezom ili razdvajanjem enantiomera. Razdvajanje enantiomera se može izvršiti na finalnom proizvodu ili alternativno na odgovarajućem međuproizvodu.
Procedure testova
HTRF fosfo EGFR TMLRCS test (ćelijski)
Ćelijska linija i medijumi
BaF3-TMLRCS ćelijska linija je nabavljena od kompanije Crownbio (San Diego, CA, SAD). Ćelije su održavane na 37 °C, 5% CO2u RPMI ATCC (Gibco 31870) 2mM glutamina 0,5 µg/ml puromicina dopunjenog 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS) (Gibco).
Protokol
Ćelije su prenete kao što je gore navedeno na Greiner Bio-One, br.784-08 mikrotitarsku ploču sa 20.000 ćelija/bunarčiću u 12,5 µl medijuma za rast/bunarčiću nakon što su ploče prethodno napunjene sa 12,5 nl DMSO rastvora jedinjenja koja se ispituju (kod odgovora na dozu) ili samo DMSO-a. Nakon centrifugiranja ploča na 300 x g tokom 30 sekundi, ćelije su inkubirane tokom 4 sata na 37 °C, 5% CO2, sa 95% vlažnosti. Ćelije su lizirane dodavanjem u smešu jedinjenja 4 µl/bunarčiću dopunjenog pufera za lizu (Cis-Bio, fosfo-EGFR HTRF komplet, 64EG1PEH), nakon čega sledi inkubacija 30 min na sobnoj temperaturi uz tresenje (400 o/min). Ploče su zatim zamrznute i čuvane preko noći na -80 °C. Sledećeg dana i nakon odmrzavanja ploča, u svaki bunarčić je dodato 4 µl smeše anti-fosfo-EGFR kriptata i rastvora anti-fosfo-EGFR-d2 antitela pripremljenih u isporučenom puferu za detekciju. Poklopljene ploče su zatim inkubirane tokom 4 h na sobnoj temperaturi pre očitavanja emisije fluorescencije na 616 i 665 nm koristeći čitač Envision (Perkin Elmer). Podaci su analizirani na sličan način kao gore, koristeći normalizovani odnos signala 665 prema 616 pomnožen sa 10.000.
Rezultati su prikazani u tabeli 1
Jedinjenje formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste kao medikamenti (npr. u obliku farmaceutskih preparata). Farmaceutski preparati se mogu davati interno, na primer oralno (npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija), nazalno (npr. u obliku nazalnih sprejeva), rektalno (npr. u obliku supozitorija) ili lokalno za oči (npr. u obliku rastvora, masti, gela ili polimernih umetaka rastvorljivih u vodi). Međutim, primena se takođe može izvršiti parenteralno, a primer intramuskularno, intravenozno ili intraokularno (npr. u obliku sterilnih rastvora za injekciju).
Jedinjenje formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se obrađivati sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim adjuvansima za proizvodnju tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih želatinskih kapsula, injekcionih rastvora ili topikalnih formulacija. Laktoza, kukuruzni skrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli itd. mogu se koristiti, na primer, kao takvi adjuvansi za tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule.
Odgovarajući adjuvansi za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrste supstance i tečni polioli itd.
Pogodni adjuvansi za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično.
Pogodni adjuvansi za injekcione rastvore su, na primer, voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja, i slično.
Pogodni adjuvansi za čepiće su, na primer, prirodna ili otvrdnuta ulja, voskovi, masti, polučvrsti ili tečni polioli, i slično.
Pogodni adjuvansi za aktuelne očne formulacije su, na primer, ciklodekstrini, manitol ili mnogi drugi nosači i ekscipijensi poznati u struci.
Pored toga, farmaceutski preparati mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, supstance koje povećavaju viskoznost, stabilizatore, agense za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za izmenu osmotskog pritiska, pufere, agense za maskiranje ili antioksidanse. Oni mogu da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.
Doze mogu da variraju u širokom opsegu i biće, naravno, prilagođene individualnim potrebama u svakom posebnom slučaju. Generalno, u slučaju oralne primene dnevne doze od oko 0,1 mg do 20 mg po kilogramu telesne težine, poželjno od oko 0,5 mg do 4 mg po kilogramu telesne težine (npr. oko 300 mg po osobi), poželjno podeljeno u 1-3 pojedinačne doze, koje mogu da se sastoje od, na primer, jednakih količina, ako je to odgovarajuće. U slučaju topikalne primene, formulacija može da sadrži 0,001% do 15% masenih leka i potrebnu dozu, koja može biti između 0,1 i 25 mg i može se primenjivati bilo kao jedna doza dnevno ili nedeljno, ili višestruke doze (2 do 4) dnevno, ili višestruke doze nedeljno Tada će, međutim, biti jasno da ovde data gornja ili donja granica može biti prekoračena kada se pokaže da je to indikovano.
Priprema farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedinjenje iz predmetnog pronalaska:
Tablete sledeće kompozicije se proizvode na uobičajeni način:
Proizvodni postupak
1. Izmešati sastojke 1, 2, 3 i 4 i granulisati sa prečišćenom vodom.
2. Osušiti granule na 50 °C.
3. Propustiti granule kroz odgovarajuću opremu za mlevenje.
4. Dodati sastojak 5 i mešati tri minuta; komprimovati odgovarajućom presom. Kapsule sledeće kompozicije se proizvode:
Proizvodni postupak
1. Mešati sastojke 1, 2 i 3 u odgovarajućem aparatu za mešanje 30 minuta.
2. Dodati sastojke 4 i 5, pa mešati 3 minuta.
3. Napuniti odgovarajuće kapsule.
Jedinjenje laktoze formule I i kukuruzni skrob se prvo mešaju u aparatu za mešanje, a zatim se prebacuju u mašinu za usitnjavanje. Smeša se vraća u aparat za mešanje; dodaje se talk i temeljno meša. Smeša se mašinski ubacuje u odgovarajuće kapsule, npr. tvrde želatinske kapsule.
Injekcioni rastvori sledeće kompozicije se proizvode:
Pronalazak je u nastavku ilustrovan putem primera.
U slučaju da se preparativni primeri dobijaju kao smeša enantiomera, čisti enantiomeri mogu da se dobiju metodama opisanim ovde ili metodama koje su poznate stručnim licima iz ove oblasti, npr. hiralnom hromatografijom ili kristalizacijom.
Primer 1
2-[4,7-dihlor-6-(4-morfolinofenil)indazol-2-il]-2-[(6R)-6-fluor-6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamid
Korak 1: 4-brom-3,6-dihlor-2-fluorbenzaldehid
Rastvor 1-brom-2,5-dihlor-3-fluorbenzena (9,41 g, 38,6 mmol) u tetrahidrofuranu (70 ml) ohlađen je u kupatilu sa suvim ledom/acetonom. Dodat je LDA, 2 mol/l u THF-u (21,2 ml, 42,5 mmol, 1,1 ekviv.), i smeša je mešana na -75 °C tokom 20 minuta. Ukapavanjem je dodat N,N-dimetilformamid (2,82 g, 3,0 ml, 38,6 mmol, 1 ekviv.) i mešan 1 sat. Dodat je rastvor sirćetne kiseline u etru (1:1, 10 ml). Smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Dodata je voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski slojevi su isprani vodom, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, što je dalo sirovo naslovno jedinjenje (kvantitativni prinos) kao svetložutu čvrstu supstancu. Jedinjenje je korišćeno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: 6-brom-4,7-dihlor-1H-indazol
U rastvor 4-brom-3,6-dihlor-2-fluorbenzaldehida (primer 1, korak 1) (10,5 g, 38,6 mmol) u dioksanu (50 ml) dodat je hidrazin hidrat (3,86 g, 3,78 ml, 77,2 mmol, 2,0 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Dodat je hidrazin hidrat (386 mg, 0,38 ml, 7,72 mmol, 0,2 ekviv.) i smeša je zagrejana na 70 °C tokom 7 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu dodata je voda i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Čvrstoj
1
supstanci je dodata mala količina acetonitrila i mešana je 2 sata. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana malom količinom acetonitrila i osušena, dšto je dalo naslovno jedinjenje (7,8 g, prinos 76%) kao beličastu čvrstu supstancu. m/z 267,0/269,0, [M+H]<+>, ESI poz., Br izotopa.
Korak 3: Etil 2-(6-brom-4,7-dihlor-indazol-2-il)acetat
U rastvor 6-brom-4,7-dihlor-1H-indazola (primer 1, korak 2) (7,84 g, 29,5 mmol, ekviv.: 1) u N,N-dimetilacetamidu (11,5 ml) dodat je etil 2-bromacetat (9,85 g, 6,53 ml, 59 mmol, 2,0 ekviv.). Reakciona smeša je mešana tokom 16 sati na 100 °C. Dodat je led i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom. Jedinjenje je kristalizovano iz ključajućeg etanola. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana malom količinom etanola i osušena, što je dalo naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (7,5 g, prinos 70%). m/z 353,0, 355,0, [M+H]<+>, ESI poz., Br izotopa.
Korak 4: terc-butil (2S, 4R)-2-[2-(6-brom-4,7-dihlor-indazol-2-il)-3-etoksi-3-oksopropanoil]-4-fluor-pirolidin-1-karboksilat
Rastvor (2S,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-fluorpirolidin-2-karboksilne kiseline (2,34 g, 10 mmol, 1,55 ekviv.) u tetrahidrofuranu (11 ml) ohlađen je u ledenom kupatilu. Dodat je karbonildiimidazol (1,63 g, 10 mmol, 1,55 ekviv.). Rashladno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana tokom 3 sata, što je dalo rastvor A. Rastvor etil 2-(6-brom-4,7-dihlor-indazol-2-il)acetata (primer 1, korak 3) (2,28 g, 6,5 mmol) u tetrahidrofuranu (11 ml) ohlađen je na -70 °C. Ukapavanjem je dodat LDA, 2 mol/l u tetrahidrofuranu (5,0 ml, 10 mmol, 1,55 ekviv.) u roku od 5 min. Smeša je mešana 30 minuta na -70 °C. Rastvor A je dodat kap po kap u roku od 5 minuta. Smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu u rashladnom kupatilu preko noći. Nakon dodavanja zasićenog vodenog rastvora NH4Cl, smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski slojevi su isprani vodom, kombinovani, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani do suva, što je dalo sirovo naslovno jedinjenje (kvantitativni prinos) koje je korišćeno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. m/z 566,1/568,1, [M+H]<+>, ESI poz., Br izotopa.
Korak 5: Etil 2-(6-brom-4,7-dihlor-indazol-2-il)-2-[(6R)-6-fluor-3-tiokso-2,5,6,7-tetrahidropirolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetat
Rastvor terc-butil (2S,4R)-2-[2-(6-brom-4,7-dihlor-indazol-2-il)-3-etoksi-3-oksopropanoil]-4-fluor-pirolidin-1-karboksilata (primer 1, korak 4) (4,23 g, 6,41 mmol) u HCl, 4 M u dioksanu (11 ml) mešan je tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana do suva. Ostatak je rastvoren u etanolu (37 ml), dodati su kalijum tiocijanat (829 mg, 8,53 mmol, 1,33 ekviv.) i HCl, 1 M u etanolu (12,8 ml) i mešani 40 sati na sobnoj temperaturi. Dodata je voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski slojevi su isprani vodom, osušeni iznad MgSO4, filtrirani, koncentrovani i osušeni, što je dalo sirovo naslovno jedinjenje (2,5 g, prinos 76%) koje je korišćeno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. m/z 509,0, 511,0, [M+H]<+>, ESI poz., Br izotopa.
Korak 6: Etil 2-(6-brom-4,7-dihlor-indazol-2-il)-2-[(6R)-6-fluor-6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetat
Rastvor etil 2-(6-brom-4,7-dihlor-indazol-2-il)-2-[(6R)-6-fluor-3-tiokso-2,5,6,7-tetrahidropirolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetata (primer 1, korak 5) (1,46 g, 2,88 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 ml) ohlađen je na 10 °C. Ukapavanjem je dodat vodonik peroksid, 35% (1,12 g, 1,01 ml, 11,5 mmol, 4 ekviv.). Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Višak vodonik peroksida je uništen dodavanjem zasićenog rastvora natrijum sulfita. Nakon dodavanja nešto vode (tek toliko da se rastvore sve soli) i etil acetata, smeša je dovedena do pH 9 pažljivim dodavanjem čvrstog natrijum karbonata. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski slojevi su isprani vodom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Proizvod je prečišćen hromatografijom (SiO2, 0-100% etil acetat u heptanu), što je dalo naslovno jedinjenje (0,81 g, prinos 58%) kao svetlosmeđu čvrstu supstancu. m/z 475,0/477,0, [M+H]<+>, ESI poz., Br izotopa.
Korak 7: Etil 2-[4,7-dihlor-6-(4-morfolinofenil)indazol-2-il]-2-[(6R)-6-fluor-6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetat
Etil 2-(6-brom-4,7-dihlor-indazol-2-il)-2-[(6R)-6-fluor-6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetat (primer 1, korak 6) (100 mg, 0,21 mmol), (4-morfolinofenil)boronska kiselina (130 mg, 0,63 mmol, 3 ekviv.) i cezijum karbonat (205 mg, 0,63 mmol, 3 ekviv.) pomešani su sa toluenom (3,0 ml), degasirani propuštanjem argona kroz smešu pod ultrazvučnim tretmanom. Dodat je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum (II) (15 mg, 0,02 mmol, 0,1 ekviv.) i smeša je mešana 30 minuta na 110 °C u zaptivenoj epruveti. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena etil acetatom, isprana polukoncentrovanim rastvorom natrijum karbonata, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (SiO2, 0% do 40% metanola u etil acetatu), što je dalo naslovno jedinjenje (82 mg, prinos 69%) kao svetlosmeđu amorfnu čvrstu supstancu. m/z 558,4, [M+H]<+>, ESI poz.
Korak 8: 2-[4,7-dihlor-6-(4-morfolinofenil)indazol-2-il]-2-[(6R)-6-fluor-6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamid
U rastvor etil 2-[4,7-dihlor-6-(4-morfolinofenil)indazol-2-il]-2-[(6R)-6-fluor-6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetata (primer 1, korak 7) (40 mg, 0,071 mmol) u
1
tetrahidrofuranu (1,1 ml) dodati su 1 M LiOH (101 µl, 0,10 mmol, 1,5 ekviv.) i voda (400 µl). Smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana i osušena. Ostatak je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (1,1 ml). Nakon dodavanja tiazol-2-amina (9 mg, 0,086 mmol, 1,2 ekviv.), HATU (33 mg, 0,086 mmol, 1,2 ekviv.) i Hunigove baze (28 mg, 0,037 ml, 0,21 mmol, 3 ekviv.) smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Dodata je voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski slojevi su spojeni, osušeni natrijum sulfatom i koncentrovani. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (SiO2, 0% do 40% metanola u etil acetatu), što je dalo naslovno jedinjenje (22 mg, prinos 50%) kao svetlosmeđu čvrstu supstancu. m/z 612,4, [M+H]<+>, ESI poz.

Claims (7)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I)
  2. ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, pri čemu. jedinjenje je
  3. 3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu, jedinjenje je 2-[4,7-dihlor-6-(4-morfolinofenil)indazol-2-il]-2-[(6R)-6-fluor-6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamid.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3 za upotrebu u vidu terapeutski aktivne supstance.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3 i terapeutski inertan nosač.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3 za upotrebu u lečenju ili profilaksi kancera.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3 za upotrebu u lečenju ili profilaksi nemikrocelularnog kancera pluća. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20230942A 2019-06-21 2020-06-19 Inhibitor egfr za lečenje kancera RS64720B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19181754 2019-06-21
EP20734871.5A EP3986897B1 (en) 2019-06-21 2020-06-19 Egfr inhibitor for the treatment of cancer
PCT/EP2020/067076 WO2020254562A1 (en) 2019-06-21 2020-06-19 Egfr inhibitor for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64720B1 true RS64720B1 (sr) 2023-11-30

Family

ID=67139601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230942A RS64720B1 (sr) 2019-06-21 2020-06-19 Inhibitor egfr za lečenje kancera

Country Status (31)

Country Link
US (5) US20220315593A1 (sr)
EP (4) EP3986898B1 (sr)
JP (4) JP7530391B2 (sr)
KR (1) KR102913816B1 (sr)
CN (4) CN113993873B (sr)
AR (4) AR119206A1 (sr)
AU (1) AU2020295703B2 (sr)
BR (1) BR112021025445B1 (sr)
CA (1) CA3140485A1 (sr)
CL (1) CL2021003408A1 (sr)
CO (1) CO2021017173A2 (sr)
CR (1) CR20210624A (sr)
DK (1) DK3986897T3 (sr)
ES (1) ES2961187T3 (sr)
FI (1) FI3986897T3 (sr)
HR (1) HRP20231276T1 (sr)
HU (1) HUE063676T2 (sr)
IL (1) IL288522B2 (sr)
LT (1) LT3986897T (sr)
MA (1) MA56508B1 (sr)
MX (1) MX2021015464A (sr)
MY (1) MY209340A (sr)
PE (1) PE20220576A1 (sr)
PH (1) PH12021553190A1 (sr)
PL (1) PL3986897T3 (sr)
PT (1) PT3986897T (sr)
RS (1) RS64720B1 (sr)
SI (1) SI3986897T1 (sr)
TW (4) TW202115053A (sr)
UA (1) UA129328C2 (sr)
WO (4) WO2020254565A1 (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA56507A (fr) * 2019-06-21 2022-04-27 Hoffmann La Roche Nouveaux inhibiteurs d'egfr
UA129328C2 (uk) * 2019-06-21 2025-03-19 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Інгібітор egfr для лікування раку
CN120398836A (zh) 2019-11-11 2025-08-01 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 变构egfr抑制剂及其使用方法
JP2023551769A (ja) 2020-12-01 2023-12-13 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 新規インダゾール誘導体
US20240018154A1 (en) * 2020-12-01 2024-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. New indazole derivatives
BR112023024507A2 (pt) * 2021-05-26 2024-02-15 C4 Therapeutics Inc Método para tratar um câncer mediado por receptor do fator de crescimento epidérmico mutante que sofreu metástase para o cérebro ou sistema nervoso central
AU2023269227A1 (en) * 2022-05-13 2024-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag New indazole derivatives
WO2023217924A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of allosteric and orthosteric egfr inhibitors for the treatment of cancer
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101273033A (zh) * 2005-09-20 2008-09-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为治疗癌症的erbb受体酪氨酸激酶抑制剂的4-（1h-吲哚-5-基-氨基）-喹唑啉化合物
US20110212078A1 (en) 2008-06-25 2011-09-01 Reddy Panduranga Adulla P Synthesis and use of heterocyclic antibacterial agents
US8420661B2 (en) 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
DK2964638T3 (en) 2013-03-06 2017-10-30 Astrazeneca Ab QUINAZOLIN INHIBITORS TO ACTIVATE MUTANEOUS FORMS OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR
WO2015095807A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of egfr and erk inhibitors
CN105777756B (zh) * 2014-07-02 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
WO2016077375A1 (en) * 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
BR112017024481B1 (pt) 2015-05-14 2020-11-17 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology composto inibidor de ebna1, composição farmacêutica compreendendo dito composto e usos terapêuticos do mesmo
CA2987914C (en) 2015-06-30 2022-09-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of egfr and methods of use thereof
TW201834651A (zh) 2016-12-22 2018-10-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 化合物
WO2018220149A1 (en) * 2017-06-02 2018-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds
CR20190542A (es) 2017-06-02 2020-01-14 Hoffmann La Roche Compuestos
WO2019046668A1 (en) * 2017-08-31 2019-03-07 Kezar Life Sciences AMIDE-SUBSTITUTED THIAZOLES AS INHIBITORS OF SECRETIC PROTEIN
BR112020026450A2 (pt) 2018-06-29 2021-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Compostos de fórmula i
WO2020254544A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag New egfr inhibitors
MA56507A (fr) 2019-06-21 2022-04-27 Hoffmann La Roche Nouveaux inhibiteurs d'egfr
UA129328C2 (uk) 2019-06-21 2025-03-19 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Інгібітор egfr для лікування раку
AR120799A1 (es) 2019-12-20 2022-03-16 Hoffmann La Roche 2-[4-cloro-6-[2-[4-[[4-(hidroximetil)-1-piperidil]metil]fenil]etinil]-1-oxoisoindolin-2-il]-2-(6,7-dihidro-5h-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il)-n-tiazol-2-il-acetamida como inhibidor de egfr
AR120800A1 (es) 2019-12-20 2022-03-16 Hoffmann La Roche Derivados de 6,7-dihidro-5h-pirrolo[1,2-c]imidazol como inhibidores de egfr
US20240018154A1 (en) 2020-12-01 2024-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. New indazole derivatives
EP4255908A1 (en) 2020-12-01 2023-10-11 F. Hoffmann-La Roche AG New indazole acetylene derivatives
JP2023551769A (ja) 2020-12-01 2023-12-13 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 新規インダゾール誘導体
AU2023269227A1 (en) 2022-05-13 2024-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag New indazole derivatives
WO2023217924A1 (en) 2022-05-13 2023-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of allosteric and orthosteric egfr inhibitors for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
JP7550799B2 (ja) 2024-09-13
JP2022538403A (ja) 2022-09-02
FI3986897T3 (fi) 2023-10-20
WO2020254568A1 (en) 2020-12-24
US12344613B2 (en) 2025-07-01
IL288522B1 (en) 2024-10-01
EP3986895B1 (en) 2023-03-15
JP2022538055A (ja) 2022-08-31
BR112021025445B1 (pt) 2024-02-27
JP2022537191A (ja) 2022-08-24
US20220315593A1 (en) 2022-10-06
EP3986898A1 (en) 2022-04-27
WO2020254562A1 (en) 2020-12-24
TW202115071A (zh) 2021-04-16
CN114008049B (zh) 2024-07-05
JP7550800B2 (ja) 2024-09-13
PT3986897T (pt) 2023-10-23
WO2020254565A1 (en) 2020-12-24
CN113966335A (zh) 2022-01-21
CN113993873A (zh) 2022-01-28
TW202115072A (zh) 2021-04-16
AR119208A1 (es) 2021-12-01
CN113966335B (zh) 2024-08-02
KR102913816B1 (ko) 2026-01-16
MA56508B1 (fr) 2023-11-30
EP3986897A1 (en) 2022-04-27
EP3986895A1 (en) 2022-04-27
CN113993872B (zh) 2024-09-24
CA3140485A1 (en) 2020-12-24
US20230054473A1 (en) 2023-02-23
AR119209A1 (es) 2021-12-01
LT3986897T (lt) 2023-11-10
US20220315592A1 (en) 2022-10-06
KR20220024105A (ko) 2022-03-03
JP7550798B2 (ja) 2024-09-13
US20250289824A1 (en) 2025-09-18
MA56508A (fr) 2022-04-27
AR119210A1 (es) 2021-12-01
CL2021003408A1 (es) 2022-10-14
HUE063676T2 (hu) 2024-01-28
UA129328C2 (uk) 2025-03-19
MX2021015464A (es) 2022-01-24
ES2961187T3 (es) 2024-03-08
CN113993872A (zh) 2022-01-28
BR112021025445A2 (pt) 2022-02-01
IL288522A (en) 2022-01-01
JP7530391B2 (ja) 2024-08-07
PE20220576A1 (es) 2022-04-20
US12479849B2 (en) 2025-11-25
HRP20231276T1 (hr) 2024-02-02
EP3986896B1 (en) 2023-03-15
AU2020295703A1 (en) 2022-01-06
TW202115074A (zh) 2021-04-16
AU2020295703B2 (en) 2026-02-12
CO2021017173A2 (es) 2022-01-17
US20220135571A1 (en) 2022-05-05
MY209340A (en) 2025-07-03
PL3986897T3 (pl) 2024-01-22
JP2022537769A (ja) 2022-08-29
EP3986897B1 (en) 2023-08-30
CR20210624A (es) 2022-02-14
AR119206A1 (es) 2021-12-01
SI3986897T1 (sl) 2023-12-29
CN113993873B (zh) 2024-08-02
DK3986897T3 (da) 2023-10-30
CN114008049A (zh) 2022-02-01
EP3986896A1 (en) 2022-04-27
TWI869416B (zh) 2025-01-11
IL288522B2 (en) 2025-02-01
EP3986898B1 (en) 2023-03-15
TW202115053A (zh) 2021-04-16
WO2020254572A1 (en) 2020-12-24
PH12021553190A1 (en) 2022-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS64720B1 (sr) Inhibitor egfr za lečenje kancera
CN113993590B (zh) 新型egfr抑制剂
JP7737991B2 (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤
JP7561777B2 (ja) 新規ｅｇｆｒ阻害剤
RU2818677C2 (ru) Ингибитор egfr для лечения рака
HK40067226B (zh) 用於癌症治疗的egfr抑制剂
HK40067226A (zh) 用於癌症治疗的egfr抑制剂
HK40067225A (zh) 用於治疗癌症的egfr抑制剂
HK40067225B (zh) 用於治疗癌症的egfr抑制剂
HK40067231B (zh) 新型egfr抑制剂
HK40067231A (zh) 新型egfr抑制剂