RS64908B1 - Metode za lečenje multiple skleroze korišćenjem jedinjenja pirimidina i piridina sa inhibitornom aktivnošću btk - Google Patents

Metode za lečenje multiple skleroze korišćenjem jedinjenja pirimidina i piridina sa inhibitornom aktivnošću btk

Info

Publication number
RS64908B1
RS64908B1 RS20231155A RSP20231155A RS64908B1 RS 64908 B1 RS64908 B1 RS 64908B1 RS 20231155 A RS20231155 A RS 20231155A RS P20231155 A RSP20231155 A RS P20231155A RS 64908 B1 RS64908 B1 RS 64908B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
multiple sclerosis
progressive
formula
relapsing
Prior art date
Application number
RS20231155A
Other languages
English (en)
Inventor
Tammy Dellovade
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of RS64908B1 publication Critical patent/RS64908B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
<Povezani pronalasci>
Ova prijava polaže pravo na provizornu prijavu SAD broj 62/256,199, podnetu 17. novembra 2015.
<Oblast pronalaska>
<Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja pirimidina koja su korisna kao terapeutici u lečenju multiple skleroze (MS) kod sisara. Tačnije, realizacije ovog pronalaska opisuju ireverzibilne>inhibitore kinaze uključujući, ali ne ograničavajući se na, inhibitore Brutonove tirozin kinaze (u daljem tekstu: "BTK"). Postupci za dobijanje gore pomenutih jedinjenja su otkriveni kao dodatak inkorporaciji ovih jedinjenja u farmaceutske kompozicije koje uključuju iste.
<Pozadina pronalaska>
<Protein kinaze čine veliku porodicu strukturno povezanih enzima koji su odgovorni za kontrolu širokog spektra procesa transdukcije signala unutar ćelije (Hardie, G. i Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I i II, Academic Press, San Diego, CA). Kinaze se mogu kategorisati u porodice prema supstratima koje fosforilišu (npr. protein-tirozin, protein-serin/treonin, lipidi, itd.).>
Identifikovani su motivi sekvence koji generalno odgovaraju svakoj od ovih porodica kinaza (npr. Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).
Protein kinaze se mogu okarakterisati njihovim regulacionim mehanizmima. Ovi mehanizmi<uključuju, na primer, autofosforilaciju, transfosforilaciju drugim kinazama, interakcije proteinprotein, interakcije protein-lipid i interakcije protein-polinukleotid. Pojedinačna protein kinaza može biti regulisana sa više od jednog mehanizma.>
<Kinaze regulišu mnoge različite ćelijske procese uključujući, ali ne ograničavajući se na,>proliferaciju, diferencijaciju, apoptozu, pokretljivost, transkripciju, translaciju i druge signalne procese, dodavanjem fosfatnih grupa ciljnim proteinima. Ovi događaji fosforilacije deluju kao molekularni prekidači za uključivanje/isključivanje koji mogu da moduliraju ili regulišu biološku funkciju ciljnog proteina. Fosforilacija ciljnih proteina se javlja kao odgovor na različiteekstracelularne signale (hormoni, neurotransmiteri, faktori rasta i diferencijacije, itd.), događaje<ćelijskog ciklusa, stresove izazvane okolinom ili ishranom, itd. Odgovarajuća protein kinaza>funkcioniše u signalnim putanjama da aktivira ili deaktivira (bilo direktno ili indirektno), na primer,<metabolički enzim, regulatorni protein, receptor, protein citoskeleta, jonski kanal ili pumpu, ili faktor transkripcije. Nekontrolisana signalizacija zbog neispravne kontrole fosforilacije proteina je umešana u niz bolesti, uključujući, na primer, upale, rak, alergiju/astmu, bolesti i stanja imunog sistema, bolesti i stanja centralnog nervnog sistema i angiogenezu.>
<BTK, član Tec porodice nereceptorskih tirozin kinaza, je signalni enzim eksprimiran u svim tipovima hematopoetskih ćelija osim T limfocita i prirodnih ćelija ubica. BTK igra dobro dokumentovanu ulogu u signalnoj putanji B-ćelija koji povezuje stimulaciju receptora B-ćelija na>površini ćelije ka nizvodnim intracelularnim odgovorima. BTK je takođe regulator razvoja B-ćelija, aktivacije, signalizacije i preživljavanja (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer i Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Pored toga, BTK ispoljava fiziološki efekat preko drugih signalnih putanja hematopoetskih ćelija, na primer, Toll-like receptor (TLR) i proizvodnja TNF-a posredovana receptorom citokina u makrofagima, signalizacija IgE receptora (FcepsilonRI) u mastocitima, inhibicija Fas/APO-1 apoptotska signalizacija u limfoidnim ćelijama B-loze i agregacija trombocita stimulisana kolagenom. BTK ima džep koji se vezuje za ATP sa velikom sličnošću sa kinazama Src porodice, kao što su limfocitno specifična protein tirozin kinaza (Lck) i Lin.
<Upoređujući BTK sa drugim kinazama, pronalazi se konzervirani cisteinski ostatak, Cis-481, u 11 od 491 kinaze, posebno u članovima porodice kinaza Tec i EGFR (receptor epidermalnog faktora rasta).>
<BTK igra važnu ulogu u razvoju, diferencijaciji, aktivaciji i proliferaciji B ćelija, kao i stvaranju>njihovih antitela i citokina. Pored toga, Btk igra centralnu ulogu u drugim imunološkim procesimakao što su proizvodnja citokina od strane neutrofila, mastocita i monocita, degranulaciji neutrofila i mastocita, kao i diferencijaciji/aktivaciji osteoklasta. Aktivacija B-ćelija, prekid tolerancije i proizvodnja auto-antitela, s jedne strane, i proinflamatorni milje koji potiče od eksacerbirane aktivacije monocita, neutrofila i mastocita, s druge strane, ključni su u etiologiji autoimunih bolesti,<uključujući (ali ne ograničeno na) reumatoidni artritis i sistemski eritematozni lupus.>
<Objavljena međunarodna prijava patenta WO 2015/042077 A1 otkriva određene derivate aminopirimidina kao inhibitore aktivnosti fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K) i kao kandidate za>modulaciju bolesti posredovanih aktivnošću enzima PI3K. Među raznim bolestima, dokument pominje i lečenje multiple skleroze.
Objavljena međunarodna prijava patenta WO 2014/163161 A1 otkriva određena heterociklična jedinjenja sa inhibitornim dejstvom holesterola 24-hidroksilaze kao sredstva za profilaksu ili<lečenje epilepsije, neurodegenerativnih bolesti, šizofrenije i sličnih bolesti. U dokumentu se pominje i lečenje multiple skleroze.>
<Objavljena međunarodna prijava patenta WO 2014/011568 A1 otkriva određene supstituisane>derivate 4-azaindola i srodna jedinjenja kao inhibitore PI3Kdelta. Dokument dalje pominje upotrebu ovih jedinjenja za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa PI3K6delta. Među raznim bolestima u dokumentu se pominje i multipla skleroza.
<Objavljena međunarodna prijava patenta WO 2009/055418 A1 otkriva određene derivate piridosulfonamida za modulaciju, posebno inhibiciju, aktivnosti PI3 kinaze. Među raznim bolestima, dokument pominje i lečenje multiple skleroze.>
Objavljena međunarodna prijava patenta WO 2006/136442 A1 otkriva određene derivate pirimidina koji moduliraju aktivnost GABAB receptora i predlaže upotrebu takvih jedinjenja ulečenju poremećaja koji uključuju GABABagonizam. U spisku poremećaja koje u potpunosti ili<delimično posreduje GABAB, u dokumentu se, pored raznih drugih bolesti, pominje i multiple sklerozu.>
<Objavljena međunarodna prijava patenta WO 2005/095400 A1 otkriva određene azaindole kao inhibitore JAK, ROCK i Aurora protein kinaza. Među raznim bolestima, dokument pominje i lečenje multiple skleroze.>
Objavljena međunarodna prijava patenta WO 98/24782 A2 otkriva određena supstituisana jedinjenja pirimidina za profilaksu ili lečenje bolesti posredovanih sa TNFalfa, IL-1beta, IL-6 i/ili IL-8, posebno bolesti koje uključuju inflamaciju. Među raznim bolestima, dokument pominje i<lečenje multiple skleroze.>
<Objavljena međunarodna prijava patenta WO 2012/170976 A2 otkriva određena jedinjenja pirimidina i piridina sa inhibitornom aktivnošću BTK, uključujući N-[(1-akriloilpiperidin-4-il)metil]-5-(4 fenoksifenil)pirimidin-4,6-diamin, i 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on, i njihovu upotrebu u lečenju raznih karcinoma.>
<Objavljena međunarodna prijava patenta WO 2014/093230 A2 otkriva određena jedinjenja pirimidina sa BTK inhibitornom aktivnošću, vezana za elektrofilnu funkcionalnu grupu koja sadrži>Michael akceptor, i upotrebu takvih jedinjenja za lečenje hiperproliferativnih bolesti, kao što su rak, autoimuna bolest, inflamatorne bolesti i neurodegenerativne bolesti.
Objavljena međunarodna prijava patenta WO 2008/039218 A2 otkriva upotrebu određenih BTK inhibitora opisanih u njoj za lečenje autoimunih bolesti, sa posebnim fokusom na lečenje reumatoidnog artritisa i astme. U dokumentu se spominje multiple skleroza kao deo proširene liste autoimunih bolesti, bez individualizacije ove autoimune bolesti ili potkrepljivanja eksperimentalnim podacima.
Sic et al., J. Allergi Clin. Immunol., 2014, 134(2), str. 420-428, je naučna studija koja ispituje<uključivanje sfingozin-1-fosfat (S1P) receptora vezanih za G protein. Studija sugeriše da signalizacija S1P receptora reguliše cirkulaciju ljudskih B-ćelija i može biti faktor koji doprinosi patologiji MS, hronične limfocitne leukemije i primarnih imunodeficijencija. Proučavajući B-ćelijske linije, normalne B limfocite i B ćelije pacijenata sa primarnim imunodeficijencijama, Bruton tirozin>kinaza je, između ostalih komponenti, identifikovana kao kritična signalna komponenta nizvodno od S1P receptora 1.
Fong et al., Rec. Pat. CNS Drug Disc, 2008, 3(3), str.153-165 je pregledni članak koji govori o razumevanju mehanizama neurodegeneracije kod multiple skleroze u to vreme, kao i o agensima sa<neuroprotektivnim svojstvima i njihovoj mogućoj primeni u lečenju multiple skleroze. U>dokumentu se pominje da je potencijalna primena inhibitora BTK u lečenju autoimunih bolesti<uključujući multiple sklerozu u to vreme bila predmet istraživanja.>
Reverzibilni inhibitori kinaze su razvijeni u terapeutska jedinjenja. Ovi reverzibilni inhibitori, međutim, imaju odlučujuće nedostatke. Mnogi reverzibilni inhibitori kinaza stupaju u interakciju sa<ATP-vezujućim mestom. S obzirom da je struktura ATP-vezujućih mesta visoko očuvana među kinazama, bilo je teško razviti reverzibilni inhibitor koji selektivno inhibira željenu (tj. ciljnu)>kinazu. Štaviše, imajući u vidu da se mnogi inhibitori reverzibilne kinaze lako odvajaju od svogciljnog polipeptid(a), održavanje inhibicije tokom dužeg vremenskog perioda može biti teško. Kada se reverzibilni inhibitori kinaze koriste kao terapeutici, često su potrebne doze blizu toksičnih i/ili<često doziranje da bi se postigao predviđeni biološki efekat.>
Ono što je, prema tome, potrebno jesu ireverzibilni inhibitori kinaze koji se kovalentno vezuju zasvoj ciljni polipeptid(e) bez (u suštini) vezivanja za polipeptide koji nisu ciljani i, na taj način, ispoljavaju neželjene efekte van cilja.
<Suština pronalaska>
Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja sa formulama definisanim u priloženim zahtevima za<lečenje i/ili profilaksu multiple skleroze (MS), uključujući relapsirajuću MS (RMS), relapsirajuće->remitentnu MS (RRMS), progresivnu MS (PMS), sekundarno-progresivnu MS (SPMS), primarno-progresivnu MS (PPMS) i progresivno-relapsirajuću MS (PRMS).
<Opis slika:>
<Slika 1: (a) Profilaktički tretman sa (1) odloženim početkom i smanjenom težinom bolesti kod SJL-EAE; (b) maksimalni klinički rezultat na vrhuncu; (c) početak bolesti; (d) kumulativni klinički rezultat.>
<Slika 2: Profilaktički tretman sa (1) smanjenom aktivnošću relapsa kod SJL-EAE; (a) vreme do prvog relapsa; (b) ukupan broj relapsa; (c) rezime.>
<Slika 3: (a) Terapijski tretman sa (1) smanjenom ozbiljnošću bolesti kod SJL-EAE; (b) kumulativni EAE rezultat.>
Slika 4: Terapijski tretman sa (1) smanjenom aktivnošću relapsa kod SJL-EAE; (a) vreme do prvog relapsa; (b) ukupan broj relapsa; (c) rezime.
Slika 5: Tabela ukupnih kliničkih rezultata: jedinjenje (1).
Slika 6: Zauzetost BTK nakon profilaktičkog tretmana sa (1) (24 sata nakon tretmana); (a) 1. doza; (b) poslednja doza.
Slika 7: (a) Zauzetost BTK nakon prve (1) doze (terapeutska studija); (b) BTK koncentracije u krvi posle prve (1) doze (terapeutska studija).
<Slika 8: Zauzetost BTK nakon terapijskog tretmana sa (1) (24 sata nakon tretmana).>
<Slika 9: (a) Jedinjenje (2) značajno smanjuje težinu bolesti kada se daje profilaktički; (b) kumulativni EAE rezultat.>
<Slika 10: (a) Jedinjenje (2) smanjena incidencija bolesti i relapsa u EAE modelu; (b) rezime.>
<Slika 11: Jedinjenje (2) PK/PD Eksperimentalni dizajn.>
<Slika 12: (a) Jedinjenje (2) Zauzetost BTK na 2 sata nakon doze; (b) Jedinjenje (2) Zauzetost BTK 24 sata nakon doze (oba merena MSD testom za hvatanje streptavidina).>
<Slika 13: Jedinjenje (2) Koncentracije slobodne plazme 2 h i 24 h nakon doze (merene analizom saušene krvne mrlje).>
<Slika 14: (a) Terapijsko doziranje jedinjenja (2) smanjuje težinu bolesti kod SJL-EAE; (b) kumulativni EAE rezultat.>
<Slika 15: (a) Terapijsko doziranje jedinjenja (2) produženo vreme do prvog relapsa i smanjenje relapsa; (b) broj relapsa; (c) rezime.>
<Slika 16: Jedinjenje (2) Eksperimentalni dizajn.>
Slika 17: (a) Jedinjenje (2) Zauzetost BTK na 2 sata nakon doze; (b) Jedinjenje (2) Zauzetost BTK 24 sata nakon doze (mereno MSD testom za hvatanje streptavidina).
Slika 18: (a) Terapijsko doziranje jedinjenja (2) smanjuje težinu bolesti kod SJL-EAE; (b) kumulativni rezultat.
Slika 19: (a) Terapijsko doziranje jedinjenja (2) smanjuje broj relapsa; (b) rezime.
Slika 20: (a) Polu-terapeutsko doziranje jedinjenja (2) smanjuje težinu bolesti kod SJL-EAE; (b) kumulativni rezultat.
Slika 21: (a) Terapijsko doziranje jedinjenja (2) smanjuje broj relapsa; (b) broj relapsa; (c) rezime. U celoj specifikaciji i na slikama, izrazi jedinjenje (1) i jedinjenje (A250) se koriste naizmenično. U celoj specifikaciji i na slikama, izrazi jedinjenje (2) i jedinjenje (A225) se koriste naizmenično. Opis pronalaska
Ovaj pronalazak obezbeđuje nove inhibitore pirimidin kinaze. Navedeni inhibitori kinaze su ireverzibilni inhibitori tirozin kinaza. Navedeni ireverzibilni inhibitori kinaze inhibiraju BTK. Iako nije predviđeno da jedinjenja opisana ovim pronalaskom budu ograničena na bilo koji specifičan mehanizam delovanja, u nekim realizacijama navedeni inhibitori ireverzibilne kinaze ispoljavaju fiziološki efekat formiranjem kovalentne veze sa Cis 481 u BTK. Značajno je da ovaj Cis 481 u BTK<pronalazi homologe u drugim kinazama. Realizacije sadašnjeg pronalaska su takođe opisala metode za sintetizovanje navedenih ireverzibilnih inhibitora, metode za korišćenje navedenih ireverzibilnih inhibitora u lečenju bolesti (uključujući neurodegenerativne bolesti). Dalje su opisane farmaceutske formulacije koje uključuju ireverzibilni inhibitor kinaze uključujući njihove farmaceutski>prihvatljive soli, solvate ili prolekove, koji su inhibitori kinaze i korisni u lečenju gore navedenih bolesti.
Ovaj pronalazak je kao što je definisan u priloženim zahtevima.
Ovde je dalje otkriven, ali nije zahtevan, metod za lečenje i/ili profilaksu multiple skleroze (MS),uključujući relapsirajuću MS (RMS), relapsirajuće-remitentnu MS (RRMS), progresivnu MS (PMS),sekundarno-progresivnu MS (SPMS), primarno-progresivnu MS (PPMS) i progresivno-relapsirajuću MS (PRMS), koja se sastoji od davanja subjektu jedinjenja Formule (I):
<u kome:>
<X označava CH ili N,>
<R1 označava NH2, CONH2 ili H,>
<R2 označava Hal, Ar1 ili Het1,>
<R3 označava NR5[C(R5)2]nHet2, NR5[C(R5)2]nCik, Het2, O[C(R5)2]nAr2,>
<NR5[C(R5)2]nAr2, O[C(R5) 2]nHet2, NR5(CH2)pNR5R6, O(CH2)pNR5R6 ili>
<NR5(CH2)pCR7R8NR5R6,>
<R4 označava H, CH3 ili NH2,>
<R5 označava H ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C atoma,>
R6 N(R5)2CH2CH=CHCONH, Het3CH2CH=CHCONH,
CH2=CHCONH(CH2) 4
n, Het (CH2)nCOHet3-diil-CH2CH=CHCONH,
HC≡CCO, CH3C≡CCO, CH2=CH-CO, CH2=C(CH3)CONH,
CH3CH=CHCONH(CH2)n, N≡CCR7R8CONH(CH2)n,
Het4NH(CH2)pCOHet3-diil-CH2CH=CHCONH, Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-diil-CH2CH=CHCONH,
CH2=CHSO2 , ACH=CHCO, CH3CH=CHCO,
<Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-diil-CH2CH=CHCONH, Ar3CH=CHSO2,>
<CH2=CHSO2NH ili N(R5)CH2CH=CHCO,>
<R7, R8 zajedno označavaju alkilen koji ima 2, 3, 4 ili 5 C atoma,>
<Ar1 označava fenil ili naftil, od kojih je svaki nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa R6, Hal, (CH2)nNH 3>
<2, CONHAr , (CH2)nNHCOA, O(CH2)nAr3, OCik, A, COHet3, OA i /ili OHet3 (CH2),>
<Ar2 označava fenil, naftil ili piridil od kojih je svaki nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa R6, Hal, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOA i/ili Het3,>
<Ar3 označava fenil, koji je nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa OH, OA, Hal, CN i/ili A,>
<Het1 označava mono- ili biciklični zasićeni, nezasićeni ili aromatični heterocikl koji ima 1 do 4>
<N, O i/ili S atoma, koji može biti nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa R6, O(CH2)nAr3 i/ili (CH2)nAr3,>
<Het2 označava mono- ili biciklični zasićeni heterocikl sa 1 do 4 N, O i/ili S atoma, koji može biti nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa R6, Het3, CikSO2, OH, Hal, COOH, OA, COA, COHet3, CikCO, SO2 i/ili =O,>
<Het3 označava monociklični nezasićeni, zasićeni ili aromatični heterocikl koji ima 1 do 4 N, O i/ili S atoma, koji može biti nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa Hal, A i/ili>=O,
Het4 označava bi- ili triciklični nezasićeni, zasićeni ili aromatični heterocikl koji ima 1 do 4 N,
O i/ili S atoma, koji može biti nesupstituisan ili mono-, di-, tri- ili tetrasupstituisan sa A, NO2, Hal i/ili =O,
Cik označava ciklični alkil sa 3, 4, 5 ili 6 C atoma, koji je nesupstituisan, monosupstituisan ili disupstituisan sa R6 i/ili OH i koji može da sadrži dvostruku vezu,
A označava neračvasti ili račvasti alkil koji ima 1-10 C atoma, u kojem 1-7 H atoma mogu biti zamenjeni sa F i/ili Cl i/ili u kojima jedna ili dve nesusedne CH2 i/ili CH-grupe mogu biti zamenjene sa O, NH i/ili sa N,
Hal označava F, Cl, Br ili I,
n označava 0, 1, 2, 3 ili 4,
p označava 1, 2, 3, 4, 5 ili 6,
i njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
Generalno, svi ostaci koji se javljaju više puta mogu biti identični ili različiti, tj. nezavisni su jedan od drugog. U drugim realizacijama, ostaci i parametri imaju značenja navedena za Formulu (I), osim ako nije izričito drugačije naznačeno.
<U određenim realizacijama, Het1 označava piperidinil, piperazinil, pirolidinil, morfolinil, furil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridil, pirimidinil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, benzimidazolil, benzotriazolil, indolil, benzo-1,3-dioksolil, indazolil, azabiciklo[3.2.1]oktil, azabiciklo[2.2.2]oktil, imidazolidinil, azetidinil, azepanil, benzo-2,1,3-tiadiazolil, tetrahidrofuril, dioksolanil, tetrahidrotienil, dihidropirolil, tetrahidroimidazolil, dihidropirazolil, tetrahidropirazolil, tetrahidropiridil, dihidropiridil ili dihidrobenzodioksinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je mono-, di- ili trisupstituisan sa R6, O(CH2)nAr3 i/ili (CH2)nAr3.>
<U određenim realizacijama, Het1 označava pirazolil, piridil, pirimidinil, dihidropiridil ili dihidrobenzodioksinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa R6, O(CH2)nAr3 i/ili (CH2)nAr3.>
<U određenim realizacijama, Het2 označava piperidinil, piperazinil, pirolidinil, morfolinil, azabiciklo[3.2.1]oktil, azabiciklo[2.2.2]oktil, 2,7-diazaspiro[3.5]nonil, 2,8-diazaspiro[4.5]decil, 2,7-diazaspiro[4.4]nonil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksil, 2-azaspiro[3.3]heptil, 6-azaspiro[3.4]oktil, 7-azaspiro[3.5]nonil, 5-azaspiro[3.5]nonil, imidazolidinil, azetidinil, azepanil, tetrahidrofuril, dioksolanil, tetrahidrotienil, tetrahidroimidazolil, tetrahidropirazolil, tetrahidropiridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je mono-, di- ili trisupstituisan sa R6, Het3, CikSO>2<, OH, OA, COA, COHet3,>CikCO, SO2 i/ili =O.
U određenim realizacijama, Het3 označava piperidinil, piperazinil, pirolidinil, morfolinil, furil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridil, pirimilazoil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, imidazolidinil, azetidinil, azepanil, tetrahidrofuril, dioksolanil, tetrahidrotienil, dihidropirolil, tetrahidroimidazolil, dihidropirazolil, tetrahidropirazolil, tetrahidropiridil ili dihidropiridil, od kojih svaki može biti nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa Hal, A i/ili =O.
U određenim realizacijama, Het3 označava piperidinil, pirolidinil, morfolinil, furil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidinil, dihidropirolil, dihidropirazolil ili dihidropirolil, od kojih svaki može biti nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa Hal, A i/ili =O.
U određenim realizacijama, Het4 označava heksahidrotieno[3,4d]imidazolil, benzo[c][1,2,5]oksadiazolil ili 5H-dipirolo[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]diazaborinin-4-ijum-uidil, od kojih svaki može biti nesupstituisan ili mono-, di-, tri- ili tetrasupstituisan sa A, NO2, Hal i/ili =O.
U određenim realizacijama,
X označava CH ili N,
R1 označava NH2, CONH2 ili H,
R2 označava Hal, Ar1 ili Het1,
R3 označava NR5[C(R5)2]nHet2, NR5[C(R5)2]nCik, Het2, O[C(R5)2]nAr2,
NR5[C(R5)2]nAr2, O[C(R5) 2]nHet2, NR5(CH2)pNR5R6, O(CH2)pNR5R6 ili
<NR5(CH2)pCR7R8NR5R6,>
<R4 označava H,>
<R5 označava H ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C atoma,>
<R6 N(R5)2CH2CH=CHCONH, Het3CH2CH=CHCONH,>
<CH2=CHCONH(CH2)n, Het4(CH2)nCOHet3-diil-CH2CH=CHCONH,>
<HC≡CCO, CH3C≡CCO, CH2=CH-CO, CH2=C(CH3)CONH,>
<CH3CH=CHCONH(CH2)n, N≡CCR7R8CONH(CH2)n,>
<Het4NH(CH2)pCOHet3-diil-CH2CH=CHCONH, Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-diil-CH2CH=CHCONH,>
<CH2=CHSO2 , ACH=CHCO, CH3CH=CHCO,>
<Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-diil-CH2CH=CHCONH, Ar3CH=CHSO2,>
<CH2=CHSO2NH ili N(R5)CH2CH=CHCO,>
<R7, R8 zajedno označavaju alkilen koji ima 2, 3, 4 ili 5 C atoma,>
<Ar1 označava fenil ili naftil, od kojih je svaki nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa R6, Hal, (CH2)nNH2, CONHAr3, (CH2)nNHCOA, O(CH2)nAr3, OCik, A, COHet3, OA i /ili OHet3 (CH2),>
<Ar2 označava fenil ili naftil, od kojih je svaki nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa R6, Hal, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOA i/ili Het3,>
<Ar3 označava fenil, koji je nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa OH, OA, Hal, CN i/ili A,>
Het1 označava piperidinil, piperazinil, pirolidinil, morfolinil, furil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridil, pirimidinil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, benzimidazolil, benzotriazolil, indolil, benzo-1,3-dioksolil, indazolil, azabiciklo[3.2.1] oktil, azabiciklo[2.2.2]oktil, imidazolidinil, azetidinil, azepanil, benzo-2,1,3-tiadiazolil, tetrahidrofuril, dioksolanil, tetrahidrotienil, dihidropirolil, tetrahidroimidazolil, dihidropirazolil, tetrahidropirazolil, tetrahidropiridil, dihidropiridil ili dihidrobenzodioksinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa R6, O(CH2)nAr3 i/ili (CH2)nAr3,
Het2 označava piperidinil, piperazinil, pirolidinil, morfolinil, azabiciklo[3.2.1]oktil,
azabiciklo[2.2.2]oktil, 2,7-diazaspiro[3.5]nonil, 2,8-diazaspiro[4.5]decil, 2,7-diazaspiro[4.4]nonil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksil, 2-azaspiro[3.3]heptil, 6-azaspiro[3.4]oktil, 7-azaspiro[3.5]nonil, 5-azaspiro[3.5]nonil, imidazolidinil, azetidinil, azepanil, tetrahidrofuril, dioksolanil, tetrahidrotienil, tetrahidroimidazolil, tetrahidropirazolil, tetrahidropiridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa R6, Het3, CikSO2, OH, OA, COA, COHet3, CikCO, SO2 i/ili =O,
<Het3 označava piperidinil, piperazinil, pirolidinil, morfolinil, furil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridil, pirimidinil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, imidazolidinil, azetidinil, azepanil, tetrahidrofuril, dioksolanil, tetrahidrotienil, dihidropirolil, tetrahidroimidazolil, dihidropirazolil, tetrahidropirazolil, tetrahidropiridil ili dihidropiridil, od kojih svaki može biti nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa Hal, A i/ili =0,>
<Het4 označava heksahidrotieno[3,4-d]imidazolil, benzo[c][1,2,5]oksadiazolil ili 5H-dipirolo[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]diazaborinin 4-ijum-uidil, od kojih svaki može biti>nesupstituisan ili mono-, di-, tri- ili tetrasupstituisan sa A, NO2, Hal i/ili =O,
Cik označava ciklični alkil sa 3, 4, 5 ili 6 C atoma, koji je nesupstituisan ili monosupstituisan sa R6 i koji može da sadrži dvostruku vezu,
A označava neračvasti ili račvasti alkil koji ima 1-10 C atoma, u kojem 1-7 H atoma mogu biti zamenjeni sa F i/ili Cl i/ili u kojima jedna ili dve nesusedne CH2 i/ili CH-grupe mogu biti zamenjene sa O, NH i/ili sa N,
Hal označava F, Cl, Br ili I,
n označava 0, 1, 2, 3 ili 4,
p označava 1, 2, 3, 4, 5 ili 6,
Ovde je dalje otkriven, ali nije zahtevan, metod za lečenje i/ili profilaksu multiple skleroze (MS),<uključujući relapsirajuću MS (RMS), relapsirajuće-remitentnu MS (RRMS), progresivnu MS (PMS),>sekundarno-progresivnu MS (SPMS), primarno-progresivnu MS (PPMS) i progresivno-relapsirajućuMS (PRMS), koji se sastoji od davanja subjektu jedinjenja Formule (II):
<i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, solvati soli ili prolekovi, pri čemu:>
<X je H ili CH3 ili NH2,>
<Y je H, Hal ili je odsutan,>
<B je N ili CH,>
<E je NH2 ili H,>
W je NR, O ili ciklični amin,
Z je, nezavisno, CH2, CH3, CH2-CH2, CH-CH2, H, NH ili je odsutan,
"linker" je (CH2)n, pri čemu: n je 1, 2 ili 3 ili opciono supstituisana grupa izabrana od fenilnog prstena, arilnog prstena, heteroarilnog prstena, račvaste ili neračvaste grupe alkila, 5-6-<članog monocikličnog heteroarilnog prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno>izabrana između azota ili kiseonika, 4-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenogheterocikla koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota ili kiseonika, ili7-10-članog bicikličnog zasićenog ili delimično nezasićenog heterocikličnog prstena kojiima 1-5 heteroatoma nezavisno izabranih između azota ili kiseonika, ili 7-10-članog<bicikličnog zasićenog ili delimično nezasićenog heterocikličkog prstena koji ima 1-5 heteroatoma vezanih za hetero zasićeni prsten. Linkeri takođe mogu biti cikloalkani opciono supstituisani heteroatomima (nezavisno izabrani između azota ili kiseonika), cikloalkani opciono supstituisani sa -NH ili OH, fuzionisani ili premošćeni prstenovi ili opciono supstituisani spirociklični prstenovi koji opciono sadrže heteroatome, A je mono- ili biciklični aromatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1, 2, 3 ili 4 N, i/ili O>atoma i 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 skeletnih C atoma, koji mogu biti nesupstituisani ili, nezavisno jedan od drugog, mono-, di- ili trisupstituisani sa Hal, OH ili OR,
Hal je F, Cl, Br ili I,
R je nezavisno vodonik, kiseonik ili opciono supstituisana grupa izabrana od C1-6 linearne ili ciklične alifatske, benzil, fenil, fenilne grupe, opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 O atoma, 4-7 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabranih<između azota, kiseonika ili 5-6-članog monocikličnog heteroaril prstena koji ima 1-4>heteroatoma nezavisno izabranih između azota, ili kiseonika ili mono- ili bicikličnog<aromatičnog homo- ili heterocikla koji ima 0, 1, 2, 3 ili 4 N, O atoma i 5, 6, 7 ili 8 C skeletnih atoma, koji mogu biti nesupstituisani ili, nezavisno jedan od drugog, mono-, diili trisupstituisani sa Hal, A, OH, NH2, nitrilom i/ili CH(Hal)3 ili je neračvasti ili račvasti linearni alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, u kome jedna ili dve CH2 grupe mogu>biti zamenjene O atomom i/ili sa -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -CONH-, -NHCO- ili -CH=CH- grupom, i u kojoj 1-3 H atoma mogu biti zamenjeni sa Hal,
Rq je izabran između --R, --A, halogena, --OR, --O(CH2)rOR, --R(NH), --NO2, --C(O)R, --CO2R,
--C(O)N(R)2, --NRC(O)R, --NRC(O)NR2, --NRSO2R, ili --N(R)2,
r je 1-4,
n je 0-4, i
<Q je elektrofilna grupa kao što su one navedene u Tabeli 1 pri čemu pomenute elektrofilne grupe mogu dalje da obuhvataju funkcionalnu grupu.>
<Kako se ovde koristi, izraz "funkcionalna grupa" se odnosi na deo, funkcionalnu grupu ili supstituent ovde opisanih jedinjenja, pri čemu se navedeni deo, funkcionalna grupa ili supstituent kovalentno vezuju za amino kiselinu (kao što je cistein, lizin ili bilo koja druga amino kiselina, bilo nativna ili modifikovana, koja može da formira pomenutu kovalentnu vezu) koja je prisutna, na primer, u regionu vezivanja unutar datog liganda gde se pomenuta funkcionalna grupa vezuje za>navedeni ligand, pri čemu se kovalentno vezivanje između navedene funkcionalne grupe i regije vezivanja pomenutog ciljnog proteina javlja u uslovima u kojima je fiziološka funkcija navedenog proteina nepovratno inhibirana.
Iako nije predviđeno da ovaj pronalazak bude ograničen na specifičnu grupu za suptituent Q, kao što je navedeno u Formuli (II) iznad, u određenim realizacijama supstituent Q je izabran iz grupa navedenih u Tabeli 1. Sva jedinjenja, u Tabeli 1, koja se pojavljuju u okviru nisu "funkcionalne grupe" kao što je gore definisano.
<označava tačku veze Q sa Z u Formuli (II).>
Ovde je dalje otkriven, ali nije zahtevan, metod za lečenje i/ili profilaksu multiple skleroze (MS),<uključujući relapsirajuću MS (RMS), relapsirajuće-remitentnu MS (RRMS), progresivne MS (PMS),>sekundarno-progresivne MS (SPMS), primarno-progresivne MS (PPMS) i progresivno-relapsirajućeMS (PRMS), koja se sastoji od davanja subjektu jedinjenja Formule (III):
<i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, solvati soli, ili prolekovi, pri čemu:>
X je O ili NH,
Y je N ili CH,
W je H, NH2 ili CONH2,
<Q je H ili NH2,>
<R1 je L1-R4-L2-R5,>
<R2 je M1-S4-M2-S5>
<L1 je jednostruka veza, metilen ili ciklični A koji može biti mono- ili disupstituisan sa N ili>
<NH2,>
<R4 je Ar, A ili ciklični A koji može biti mono- ili disupstituisan sa N, -O- ili Hal,>
<R5 je Ar, A ili ciklični A koji može biti mono- ili disupstituisan sa N, -O- ili Hal ili je odsutan. U poželjnim realizacijama, R5 se bira iz grupe koju čine 2-fluoropiridin, 1-metilpiridin-2(1H)-on i 2-hloropiridin,>
<L2 je H, -O-, supstituisani ili nesupstituisani C1-C4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-C4 heteroalkil, C1-C6alkoksialkil, C1-C8alkilaminoalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, C1-C4alkil(aril), C1-C4alkil(heteroaril), C1-C4alki(C3-C8cikloalkil), ili C1-C4alkil(C2-C8heterocikloalkil). U nekim realizacijama, L2 je --CH2--O--(C1-C3alkil), --CH2-N(C1-C3alkil)2, C1-C4alkil(fenil), ili C1-C4alkil (5- ili 6-člani heteroaril). U nekim realizacijama L2 je -A-. U nekim realizacijama L2 je odsutan. U poželjnim realizacijama L2 se bira iz grupe koju čine but-3-en-2-on, propan-2-on, (E)-5-(dimetilamino)pent-3-en-2-on, (E)-pent-3-en-2-on, pent-3-in-2-on, 1-hloropropan-2-on, (metilsulfonil)etan, (E)-5-((2-metoksietil)(metil)amino)pent-3-en-2-on ili (Z)-pent-3-en-2-on,>
M1 je jednostruka veza,
S4 je Ar, A ili ciklični A koji može biti mono- ili disupstituisan sa N, -O- ili Hal. U poželjnim realizacijama S4 je heteroaromatični prsten od 5 do 6 članova,
M2 O, NH, CH2 ili je odsutan,
S5 je H, Ar, A ili ciklični A koji može biti mono- ili disupstituisan sa N, -O-, Hal. U određenim realizacijama S5 je izabran iz grupe koju čine but-3-en-2-on, benzen, (E)-5-(dimetilamino)pent-3-en-2-on, etilbenzen, 1-etil-2-metoksibenzen, anilin i (E)-5-morfolinopen-3-en-2-on. U nekim realizacijama S5 je odsutan,
Ar je mono- ili biciklični aromatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1, 2, 3 ili 4 N, i/ili O atoma i 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 skeletnih atoma, koji mogu biti nesupstituisani ili , nezavisno jedan od drugog, mono-, di- ili trisupstituisani sa Hal, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONH, CHO i/ili COA, i u kojima prstenasti N-atom može biti supstituisan O atomom da bi se formirala N-oksidna grupa i u kojem u slučaju bicikličnog aromatičnog ciklusa jedan od dva prstena može biti<delimično zasićen,>
<A je neračvasti ili račvasti linearni ili ciklični alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, u>kome jedna ili dve CH2 grupe mogu biti zamenjene O atomom i/ili -NH- , -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-. -N(LA)-, -CONH-, -NHCO- ili -CH=CH- grupom,
<LA je neračvasti ili račvasti, linearni alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, pri čemu 1, 2 ili 3 H atoma mogu biti zamenjeni sa Hal,>
Hal je F, Cl, Br ili I.
Ovde je dalje otkriven, ali nije zahtevan, metod za lečenje i/ili profilaksu multiple skleroze (MS),<uključujući relapsirajuću MS (RMS), relapsirajuće-remitentnu MS (RRMS), progresivnu MS (PMS),>sekundarno-progresivnu MS (SPMS), primarno-progresivnu MS (PPMS) i progresivno-relapsirajućuMS (PRMS), koji se sastoji od davanja subjektu jedinjenja Formule (IV):
<i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, solvati soli, ili prolekovi, pri čemu:>
<Z je N ili CH,>
X je O ili NH, i
R3 je izabran iz grupe koju čine sledeće strukture:
<pri čemu, "R" označava tačku vezivanja za Z u Formuli IV.>
Ovde je dalje otkriven, ali nije zahtevan, metod za lečenje i/ili profilaksu multiple skleroze (MS),<uključujući relapsirajuću MS (RMS), relapsirajuće-remitentnu MS (RRMS), progresivnu MS (PMS),>sekundarno-progresivnu MS (SPMS), primarno-progresivnu MS (PPMS) i progresivno-relapsirajućuMS (PRMS), koji se sastoji od davanja subjektu jedinjenja Formule (V):
<i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, solvati soli, ili prolekovi, pri čemu:>
<X označava CH ili N,>
<R1 označava NR5[C(R5)2]nHet2,>
<R2 označava Hal, Ar1 ili Het1,>
<R3 označava NH2,>
<R4 označava H, CH3 ili NH2,>
<R5 označava H ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C atoma,>
<R6 N(R5)2CH2CH=CHCONH, Het3CH2CH=CHCONH,>
CH2=CHCONH(CH2)n, Het<4>(CH2)nCOHet<3>-diil-CH2CH=CHCONH,
HC≡CCO, CH3C≡CCO, CH2=CH-CO, CH2=C(CH3)CONH,
CH3CH=CHCONH(CH2)n, N≡CCR7R8CONH(CH2)n,
Het4NH(CH2)pCOHet3-diil-CH2CH=CHCONH, Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-diil-CH2CH=CHCONH,
CH2=CHSO2 , ACH=CHCO, CH3CH=CHCO,
Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-diil-CH2CH=CHCONH, Ar3CH=CHSO2,
CH2=CHSO2NH ili N(R5)CH2CH=CHCO,
R7, R8 zajedno označavaju alkilen koji ima 2, 3, 4 ili 5 C atoma,
<Ar1 označava fenil ili naftil, od kojih je svaki nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa R6, Hal, (CH2)nNH2, CONHAr3, (CH2)nNHCOA, O(CH2)nAr3, OCik, A, COHet3, OA i /ili OHet3 (CH2),>
<Ar2 označava fenil, naftil ili piridil od kojih je svaki nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa R6, Hal, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOA i/ili Het3,>
<Ar3 označava fenil, koji je nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa OH, OA, Hal, CN i/ili A,>
<Het1 označava mono- ili biciklični zasićeni, nezasićeni ili aromatični heterocikl koji ima 1 do 4>
<N, O i/ili S atoma, koji može biti nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa R6, O(CH2)nAr3 i/ili (CH2)nAr3,>
<Het2 označava mono- ili biciklični zasićeni heterocikl sa 1 do 4 N, O i/ili S atoma, koji može biti nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa R6, Het3, CikSO2, OH, Hal, COOH, OA, COA , COHet3, CikCO, SO2 i/ili =O,>
<Het3 označava monociklični nezasićeni, zasićeni ili aromatični heterocikl koji ima 1 do 4 N, O>i/ili S atoma, koji može biti nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa Hal, A i/ili =O, Het4 označava bi- ili triciklični nezasićeni, zasićeni ili aromatični heterocikl koji ima 1 do 4 N, O i/ili S atoma, koji može biti nesupstituisan ili mono-, di-, tri- ili tetrasupstituisan sa A, NO2, Hal i/ili =O,
Cik označava ciklični alkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, koji je nesupstituisan,
monosupstituisan ili disupstituisan sa R6 i/ili OH i koji može da sadrži dvostruku vezu, A označava neračvasti ili račvasti alkil koji ima 1-10 C atoma, u kojem 1-7 H atoma mogu biti zamenjeni sa F i/ili Cl i/ili u kojima jedna ili dve nesusedne CH2 i/ili CH-grupe mogu biti zamenjene sa O, NH i/ili sa N,
Hal označava F, Cl, Br ili I,
n označava 0, 1, 2, 3 ili 4,
p označava 1, 2, 3, 4, 5 ili 6,
i njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
Pronalazak obezbeđuje metod za lečenje i/ili profilaksu multiple skleroze (MS), uključujući<relapsirajuću MS (RMS), relapsirajuće-remitentnu MS (RRMS), progresivnu MS (PMS), sekundarnoprogresivnu MS (SPMS), primarno-progresivnu MS (PPMS) i progresivno-relapsirajuću MS (PRMS),>koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja "A225" ili jedinjenja "A250" iz Tabele 2.
Ovde je dalje otkriven, ali nije zahtevan, metod za lečenje i/ili profilaksu multiple skleroze (MS),<uključujući relapsirajuću MS (RMS), relapsirajuće-remitentnu MS (RRMS), progresivnu MS (PMS),>sekundarno-progresivnu MS (SPMS), primarno-progresivnu MS (PPMS) i progresivno-relapsirajućuMS (PRMS), koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja odabranog od jedinjenja "A1" do "A224", "A226" do "A249" ili "A251" do "A352" iz Tabele 2.
<Tabela 2:>
Pronalazak obezbeđuje metod za lečenje i/ili profilaksu multiple skleroze (MS), uključujući<relapsirajuću MS (RMS), relapsirajuće-remitentnu MS (RRMS), progresivnu MS (PMS), sekundarnoprogresivnu MS (SPMS), primarno-progresivnu MS (PPMS) i progresivno-relapsirajuću MS (PRMS).), koja se sastoji od davanja subjektu jedinjenja odabranog od:>
<N-[(1-akriloilpiperidin-4-il)metil]-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4,6-diamin (1); i 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (2).>
<U određenim realizacijama, pronalazak obezbeđuje metod kao što je gore opisan, gde je jedinjenje N-[(1-akriloilpiperidin-4-il)metil]-5(4-fenoksifenil)pirimidin-4,6-diamin (1).>
<U određenim realizacijama, pronalazak obezbeđuje metod kao što je gore opisan, gde je jedinjenje 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (2).>
<U određenim realizacijama, pronalazak obezbeđuje metod za lečenje i/ili profilaksu multiple skleroze (MS), koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja (1).>
<U određenim realizacijama, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje i/ili profilaksu multiple skleroze (MS), koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja (2).>
<U određenim realizacijama, pronalazak obezbeđuje metod za lečenje i/ili profilaksu relapsirajuće MS (RMS), koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja (1).>
<U određenim realizacijama, pronalazak obezbeđuje metod za lečenje i/ili profilaksu relapsirajuće MS (RMS), koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja (2).>
U određenim realizacijama, pronalazak obezbeđuje metod za lečenje i/ili profilaksu relapsirajućeremitentne MS (RRMS), koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja (1).
U određenim realizacijama, pronalazak obezbeđuje metod za lečenje i/ili profilaksu relapsirajućereminentne MS (RRMS), koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja (2).
U određenim realizacijama, pronalazak obezbeđuje metod za lečenje i/ili profilaksu progresivne MS (PMS), koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja (1).
U određenim realizacijama, pronalazak obezbeđuje metod za lečenje i/ili profilaksu progresivne MS (PMS), koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja (2).
U određenim realizacijama, pronalazak obezbeđuje metod za lečenje i/ili profilaksu sekundarnoprogresivne MS (SPMS), koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja (1).
U određenim realizacijama, pronalazak obezbeđuje metod za lečenje i/ili profilaksu sekundarnoprogresivne MS (SPMS), koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja (2).
U određenim realizacijama, pronalazak obezbeđuje metod za lečenje i/ili profilaksu primarnoprogresivne MS (PPMS), koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja (1).
U određenim realizacijama, pronalazak obezbeđuje metod za lečenje i/ili profilaksu primarnoprogresivne MS (PPMS), koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja (2).
U određenim realizacijama, pronalazak obezbeđuje metod za lečenje i/ili profilaksu progresivno-relapsirajuće MS (PRMS), koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja (1).
U određenim realizacijama, pronalazak obezbeđuje metod za lečenje i/ili profilaksu progresivno-<relapsirajuće MS (PRMS), koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja (2).>
<Generalno, svi ostaci koji se javljaju više od jednom, mogu biti identični ili različiti, tj. nezavisni su jedan od drugog. Iznad i ispod, ostaci i parametri imaju značenja navedena za Formulu (I), Formulu>(II), Formulu (III), Formulu (IV) i Formulu (V), osim ako nije izričito drugačije naznačeno. Shodno tome, ovaj pronalazak se posebno odnosi na jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV) i Formule (V) u kojima najmanje jedan od navedenih ostataka ima jedno od poželjnih<značenja navedenih u nastavku.>
Izraz "supstituisan" se prvenstveno odnosi na supstituciju gore navedenim supstituentima, gde je<moguće mnoštvo različitih stepena supstitucije, osim ako nije drugačije naznačeno.>
Sve fiziološki prihvatljive soli, derivati, solvati, solvati soli i stereoizomeri ovih jedinjenja,<uključujući njihove smeše u svim odnosima, takođe su u skladu sa pronalaskom.>
<Jedinjenja Formula (I), (II), (III), (IV) i (V) mogu imati jedan ili više centara hiralnosti. Shodno tome, mogu se pojaviti u različitim enantiomernim oblicima i biti u racemskom ili optički aktivnom>obliku. Ovaj pronalazak se zato takođe odnosi na optički aktivne oblike (stereoizomere), enantiomere, racemate, dijastereomere i hidrate i solvate ovih jedinjenja.
Pošto se farmaceutska aktivnost racemata ili stereoizomera jedinjenja prema pronalasku može razlikovati, može biti poželjno da se koriste enantiomeri. U ovim slučajevima, krajnji proizvod ili
<čak intermedijeri mogu biti razdvojeni u enantiomerna jedinjenja hemijskim ili fizičkim merama poznatim stručnjacima ili čak upotrebljeni kao takvi u sintezi.>
<U slučaju racemskih amina, dijastereomeri se formiraju iz smeše reakcijom sa optički aktivnim>sredstvom za rastvaranje. Primeri pogodnih sredstava za rastvaranje su optički aktivne kiseline, kao što su R i S oblici vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, bademove kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline, odgovarajuće N-zaštićene aminokiseline (na primer N-benzoilprolin ili N-benzensulfonilprolin), ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline.
<Takođe je povoljna hromatografska rezolucija enantiomera uz pomoć optički aktivnog sredstva za rastvaranje (na primer dinitrobenzoilfenilglicin, celulozni triacetat ili drugi derivati ugljenih hidrata ili hiralno derivatizovani metakrilatni polimeri imobilisani na silika gelu). Pogodni eluenti za ovu>svrhu su vodene ili alkoholne smeše rastvarača, kao što je, na primer, heksan/izopropanol/ acetonitril, na primer u odnosu 82:15:3. Elegantan metod za rastvaranje racemata koji sadrže estarske grupe (na primer acetil estri) je upotreba enzima, posebno esteraza.
<Takođe je razmatrano u okviru ovog pronalaska da jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV) i Formule (V) uključuju njihove oblike obeležene izotopom. Izotopski obeleženi oblik jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV) i Formule (V) je identičan ovom jedinjenju, nevezano za činjenicu da su jedan ili više atoma jedinjenja zamenjeni atomom ili atomima koji imaju atomsku masu ili maseni broj koji se razlikuje od atomske mase ili masenog>broja atoma koji se obično prirodno javlja. Primeri izotopa koji su lako komercijalno dostupni i koji se mogu ugraditi u jedinjenje Formule I dobro poznatim metodama uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, na primer 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F i 36Cl, svaki ponaosob. Takođe se smatra da su jedinjenje Formule I, njegov prolek ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kojeg od njih koje sadrži jedan ili više od gore navedenih izotopa i/ili drugih izotopa drugih atoma, realizacije ovog pronalaska. Izotopom obeleženo jedinjenje<Formule I može se koristiti na brojne korisne načine. Na primer, izotopom obeleženo jedinjenje Formule I u koje je inkorporisan, na primer, radioizotop, kao što je 3H ili 14C, pogodno je za testove>distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Ovi radioizotopi, tj. tricijum (<3>H) i ugljenik-14 (<14>C), suposebno poželjni zbog lakoće njihove pripreme i odlične detekcije. Ugradnja težih izotopa, na primer deuterijuma (2H), u jedinjenje Formule I može imati terapeutske prednosti zbog veće<metaboličke stabilnosti ovog jedinjenja obeleženog izotopom. Veća metabolička stabilnost se direktno prevodi u produženi poluživot in vivo ili niže doze, što bi pod nekim okolnostima predstavljalo poželjnu varijantu ovog pronalaska. Izotopom obeleženo jedinjenje Formule I može se prilagoditi postupcima otkrivenim u šemama sinteze i povezanom opisu, u delu primera i delu za pripremu u ovom tekstu, zamenjujući reaktant koji nije obeležen izotopom lako dostupnim>reaktantom koji je označen izotopom.
U drugim realizacijama ovog pronalaska, razmatra se da deuterijum (2H) može biti ugrađen u jedinjenje Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV) i Formule (V). Takva deuterisana jedinjenja mogu da modifikuju oksidativni metabolizam navedenog deuterovanog jedinjenja<pomoću primarnog kinetičkog izotopskog efekta. Primarni kinetički izotopski efekat je promena brzine hemijske reakcije koja je rezultat razmene izotopskih jezgara, što je zauzvrat uzrokovano promenom energija osnovnog stanja neophodnih za formiranje kovalentne veze nakon ove izotopske razmene. Razmena težeg izotopa obično dovodi do smanjenja energije osnovnog stanja za hemijsku vezu i na taj način uzrokuje smanjenje brzine kidanja veze koja ograničava brzinu. Ako se prekid veze dogodi u ili u blizini regije sedlaste tačke duž koordinate višeproizvodne reakcije,>odnosi distribucije proizvoda mogu se značajno promeniti. Za objašnjenje: ako je deuterijum vezan za atom ugljenika na nezamenljivoj poziciji, tipične su razlike u brzini od kM/kD = 2-7. Ako se ova razlika u brzini primeti u bilo kom jedinjenju Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV) i Formule (V) koje je podložno oksidaciji, profil ovog jedinjenja, in vivo, može biti drastično modifikovan i da rezultira poboljšanim farmakokinetičkim svojstvima.
Prilikom otkrivanja i razvoja terapeutskih agenasa, stručnjak u ovoj oblasti pokušava da optimizujefarmakokinetičke parametre zadržavajući poželjna in vitro svojstva. Razumno je pretpostaviti da sumnoga jedinjenja sa lošim farmakokinetičkim profilima podložna oksidativnom metabolizmu. In<vitro mikrozomalni testovi jetre poznati u ovoj oblasti mogu pružiti dragocene informacije o toku>oksidativnog metabolizma ovog tipa, što zauzvrat omogućava racionalan dizajn deuteriranihjedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV) i Formule (V) sa poboljšanom<stabilnošću kroz otpornost na pomenuti oksidativni metabolizam. Time se mogu postići značajna poboljšanja u farmakokinetičkim profilima jedinjenja Formule I, i mogu se kvantitativno izraziti u smislu povećanja in vivo poluživota (t/2), koncentracije pri maksimalnom terapijskom efektu (Cmax), površine ispod krivulje odgovora na dozu (AUC), i F; i u smislu smanjenih troškova klirensa, doze i materijala.>
S obzirom da ne postoji namera da ovaj pronalazak bude ograničen na bilo koji deuterisani oblik, ono što sledi predstavlja primer primer. Jedinjenje Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV) i Formule (V) koje ima višestruka potencijalna mesta napada za oksidativni metabolizam, na primer benzilne atome vodonika i atome vodonika vezane za atom azota, priprema se kao niz analoga u kojima su različite kombinacije atoma vodonika zamenjene atomima deuterijuma, tako da su neki, većina ili svi ovi atomi vodonika zamenjeni atomima deuterijuma. Određivanje poluživotaomogućava povoljno i tačno određivanje stepena do kojeg je dovedeno poboljšanje otpornosti na<oksidativni metabolizam. Na ovaj način se može utvrditi da se poluživot matičnog jedinjenja može produžiti do 100% kao rezultat deuterijum-vodonik razmene ovog tipa.>
<Razmena deuterijum-vodonik u jedinjenju Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV) i>Formule (V) se takođe može koristiti za postizanje povoljne modifikacije spektra metabolitapočetnog jedinjenja u kako bi se smanjili ili eliminisali neželjeni toksični metaboliti. Na primer, ako<toksični metabolit nastane usled oksidativnog cepanja veze ugljenik-vodonik (C-H), može se razumno pretpostaviti da će deuterisani analog u velikoj meri smanjiti ili eliminisati proizvodnju neželjenog metabolita, čak i ako određena oksidacija nije korak koji određuje brzinu. Dodatne informacije o stanju tehnike u pogledu razmene deuterijum-vodonik mogu se naći, na primer u Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987,>Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, i Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti u obliku jedinjenja proleka. "Jedinjenje proleka"<označava derivat koji se konvertuje u biološki aktivno jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom pod fiziološkim uslovima u živom telu, na primer, oksidacijom, redukcijom, hidrolizom ili sličnim, od kojih se svako sprovodi enzimski ili bez učešća enzima. Primeri prolekova su jedinjenja, pri čemu je amino grupa u jedinjenju prema ovom pronalasku acilovana, alkilovana ili fosforilisana, npr., eikozanoilamino, alanilamino, pivaloiloksimetilamino ili gde je hidroksilna grupa acilovana, alkilovana, fosforilivana ili konvertovana u borat, npr. acetiloksi, palmitoiloksi, pivaloiloksi, sukciniloksi, fumariloksi, alaniloksi ili gde je karboksilna grupa esterifikovana ili amidirana, ili gde sulfhidril grupa formira disulfidni most sa molekulom nosačem, npr. peptidom, koji isporučuje lek selektivno do cilja i/ili do citosola ćelije. Ova jedinjenja se mogu proizvesti iz jedinjenja ovog pronalaska prema dobro poznatim metodama. Drugi primeri prolekova su jedinjenja, u kojima se karboksilat u jedinjenju iz ovog pronalaska, na primer, pretvara u alkil-, aril-, holin-, amino, aciloksimetilestar, linolenoil-estar.>
<Metaboliti jedinjenja ovog pronalaska su takođe u okviru ovog pronalaska.>
Tamo gde se može javiti tautomerizam, npr. keto-enol tautomerizam, jedinjenja ovog pronalaska ili njihovi prolekovi, pojedinačni oblici, npr., keto ili enolni oblik, traže se odvojeno i zajedno kao smeše u bilo kom odnosu. Isto važi i za stereoizomere, na primer, enantiomere, cis/trans izomere, konformere i slično. Prema potrebi, izomeri se mogu razdvojiti metodama dobro poznatim u stanju tehnike, npr. tečnom hromatografijom. Isto važi i za enantiomere, na primer, korišćenjem hiralnih stacionarnih faza. Dodatno, enantiomeri se mogu izolovati pretvaranjem u dijastereomere, tj. spajanjem sa enantiomerno čistim pomoćnim jedinjenjem, naknadnim odvajanjem rezultujućih dijastereomera i razdvajanjem pomoćnog ostatka. Alternativno, bilo koji enantiomer jedinjenja iz ovog pronalaska može se dobiti stereoselektivnom sintezom korišćenjem optički čistih početnih materijala.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli ili solvat. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivihnetoksičnih baza ili kiselina, uključujući neorganske baze ili kiseline i organske baze ili kiseline. U<slučajevima kada jedinjenja iz ovog pronalaska sadrže jednu ili više kiselih ili baznih grupa, pronalazak takođe obuhvata njihove odgovarajuće farmaceutski ili toksikološki prihvatljive soli,>posebno njihove farmaceutski upotrebljive soli. Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska kojasadrže kisele grupe mogu biti prisutna u obliku soli, i mogu se koristiti prema pronalasku, na<primer, kao soli alkalnih metala, soli zemnoalkalnih metala ili kao soli amonijuma. Precizniji primeri takvih soli obuhvataju natrijumove soli, kalijumove soli, soli kalcijuma, soli magnezijuma ili soli sa amonijakom ili organskim aminima kao što su, na primer, etilamin, etanolamin, trietanolamin ili aminokiseline. Jedinjenja iz ovog pronalaska koja sadrže jednu ili više baznih grupa, tj. grupa koje se mogu protonirati, mogu biti prisutna u obliku soli, i mogu se koristiti prema pronalasku u obliku njihovih adicionih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Primeri pogodnih kiselina su hlorovodonik, bromovodonik, fosforna kiselina, sumporna kiselina, azotna>kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, naftalendisulfonske kiseline, oksalna kiselina, sirćetna kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, salicilna kiselina, benzojeva kiselina, mravlja kiselina, propionska kiselina, pivalinska kiselina, dietilsirćetna kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, pimelinska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, sulfaminska kiselina, fenilpropionska kiselina, glukonska kiselina, askorbinska kiselina, izonikotinska kiselina, limunska kiselina, adipinska kiselina i druge kiseline poznate stručnjaku. Ako jedinjenja iz ovog pronalaska istovremeno sadrže kisele i bazne grupe u molekulu, pronalazak<takođe uključuje, pored pomenutih oblika soli, unutrašnje soli ili betaine (cviterjone). Odgovarajuće soli se mogu dobiti uobičajenim postupcima koji su poznati stručnjacima, na primer dovođenjem u kontakt sa organskom ili neorganskom kiselinom ili bazom u rastvaraču ili disperzantu, ili izmenom anjona ili izmenom katjona sa drugim solima. Ovaj pronalazak takođe uključuje sve soli jedinjenja iz ovog pronalaska koje, zbog niske fiziološke kompatibilnosti, nisu direktno pogodne za upotrebu u farmaceutskim proizvodima, ali koje se mogu koristiti, na primer, kao intermedijeri za hemijske reakcije ili za pripremu farmaceutski prihvatljivih soli.>
<Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovo jedinjenje proleka, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat kao aktivni sastojak zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.>
„Farmaceutska kompozicija“ označava jedan ili više aktivnih sastojaka i jedan ili više inertnih sastojaka koji čine nosač, kao i svaki proizvod koji nastaje, direktno ili indirektno, kombinacijom, kompleksiranjem ili agregacijom bilo koja dva ili više sastojaka, ili od disocijacije jednog ili više sastojaka, ili od drugih tipova reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka. Shodno tome, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska obuhvataju bilo koju kompoziciju napravljenu mešanjem jedinjenja iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može dodatno da sadrži jedno ili više drugih jedinjenja kao aktivnih sastojaka, kao što je jedno ili više dodatnih jedinjenja ovog pronalaska, ili jedinjenje proleka ili druge BTK inhibitore.
Farmaceutske kompozicije uključuju kompozicije pogodne za oralnu, rektalnu, topikalnu, parenteralnu (uključujući subkutanu, intramuskularnu i intravensku), okularnu (oftalmičku),<plućnu (nazalna ili bukalna inhalacija) ili nazalnu primenu, iako će najpogodniji put u svakom datom slučaju zavisicti od prirode i težine stanja koja se leče i od prirode aktivnog sastojka. Oni mogu biti prikladno predstavljeni u obliku jedinične doze i pripremljeni bilo kojim od metoda>dobro poznatih u farmaciji.
U jednoj realizaciji, pomenuta jedinjenja i farmaceutska kompozicija, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, prolek ili hidrat, i farmaceutski prihvatljiv nosač, su za lečenje multiple skleroze (MS), uključujući relapsirajuću MS (RMS), relapsirajuće-remitentnu MS (RRMS), progresivnu MS(PMS), sekundarno-progresivnu MS (SPMS), primarno-progresivnu MS (PPMS) i progresivno-<relapsirajuću MS (PRMS).>
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja prema pronalasku za pripremu leka za<lečenje multiple skleroze (MS), uključujući relapsirajuću MS (RMS), relapsirajuće-remitentnu MS (RRMS), progresivnu MS (PMS), sekundarno-progresivnu MS (SPMS), primarno-progresivnu MS (PPMS) i progresivno-relapsirajuću MS (PRMS).>
<U praktičnoj upotrebi, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se kombinovati kao aktivni sastojak u stalnoj mešavini sa farmaceutskim nosačem u skladu sa konvencionalnim tehnikama farmaceutskog mešanja. Nosač može imati širok spektar oblika u zavisnosti od oblika preparata koji se želi za primenu, na primer, oralni ili parenteralni (uključujući intravenski). U pripremanju kompozicija za oralni oblik doziranja, može se koristiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma, kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, agensi za ukus, konzervansi, sredstva za bojenje i slično. U slučaju oralnih tečnih preparata, može se koristiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma, kao što su, na primer, suspenzije, eliksiri i rastvori; ili nosači kao što su skrobovi, šećeri, mikrokristalna celuloza, razblaživači, agensi za granulaciju, lubrikanti, veziva, agensi za dezintegraciju i slično. U slučaju oralnih čvrstih preparata, kompozicija može imati oblike kao što su, na primer, praškovi, tvrde i meke kapsule i tablete, pri čemu su čvrsti oralni preparati>poželjniji u odnosu na tečne preparate.
Zbog svoje lakoće primene, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljniji jedinični oblik oralne doze, u kom slučaju se očigledno koriste čvrsti farmaceutski nosači. Ako se želi, tablete mogu biti obložene standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama. Takve kompozicije i preparati treba da sadrže najmanje 0,1 procenat aktivnog jedinjenja. Procenat aktivnog jedinjenja u ovim kompozicijama može, naravno, da varira i može pogodno biti između oko 2 procenta do oko 60 procenata težine jedinice. Količina aktivnog jedinjenja u takvim terapeutski korisnim kompozicijama je takva da će se dobiti efikasna doza. Aktivna jedinjenja se takođe mogu davati intranazalno kao, na primer, tečne kapi ili sprej.
Tablete, pilule, kapsule i slično mogu takođe da sadrže vezivo kao što je tragakant guma, akacija, kukuruzni skrob ili želatin; ekscipijente kao što je dikalcijum fosfat; sredstvo za dezintegraciju kao što je kukuruzni skrob, krompirov skrob, alginska kiselina; lubrikant kao što je magnezijum stearat; i zaslađivač kao što je saharoza, laktoza ili saharin. Kada je jedinični oblik doze kapsula, ona može sadržati, pored materijala gore navedenog tipa, tečni nosač kao što je masno ulje.
<Različiti drugi materijali mogu biti prisutni kao obloge ili za modifikaciju fizičkog oblika dozne jedinice. Na primer, tablete mogu biti obložene šelakom, šećerom ili oboje. Sirup ili eliksir može sadržati, pored aktivnog sastojka, saharozu kao zaslađivač, metil i propilparabene kao konzervanse, boju i aromu kao što je aroma trešnje ili pomorandže.>
<Jedinjenja iz ovog pronalaska se takođe mogu davati parenteralno. Rastvori ili suspenzije ovih>aktivnih jedinjenja mogu se pripremiti u vodi koja je pogodno pomešana sa surfaktantom kao što jehidroksi-propilceluloza. Disperzije se takođe mogu pripremiti u glicerolu, tečnim polietilen glikolima i njihovim smešama u uljima. U uobičajenim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preparati sadrže konzervans za sprečavanje razvoja mikroorganizama.
Farmaceutski oblici pogodni za injektabilnu upotrebu uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije i sterilne prahove za ekstemporanu pripremu sterilnih rastvora ili disperzija za injekcije.
<U svim slučajevima, forma mora biti sterilna i mora biti tečna do te mere da se lako ubrizgava. Mora biti stabilna u uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti zaštićena od kontaminacije mikroorganizamima kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (npr., glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol), njihove odgovarajuće smeše i biljna ulja.>
<Bilo koji pogodan način davanja može se koristiti za obezbeđivanje efikasne doze jedinjenja ovog pronalaska sisarima, posebno ljudima. Na primer, mogu se koristiti oralni, rektalni, lokalni, parenteralni, okularni, plućni, nazalni i slično. Dozni oblici obuhvataju tablete, pastile, disperzije, suspenzije, rastvore, kapsule, kreme, masti, aerosole i slično. Poželjno, jedinjenja iz ovog pronalaska se daju oralno.>
<Efikasna doza primenjenog aktivnog sastojka može da varira u zavisnosti od određenog primenjenog jedinjenja, načina primene, stanja koje se leči i težine stanja koje se leči. Takvu dozu>može lako utvrditi osoba koja je stručna u datoj oblasti.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na set (komplet) koji se sastoji od odvojenih pakovanja
a) efektivne količine jedinjenja prema pronalasku ili njegove fiziološki prihvatljive soli, solvata ili proleka, i
b) efektivne količine još jednog aktivnog sastojka leka.
Set sadrži odgovarajuće posude, kao što su kutije, pojedinačne boce, kese ili ampule. Set može, na primer, da sadrži odvojene ampule, od kojih svaka sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku i/ili njegove farmaceutski upotrebljive derivate, solvate i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima, i efektivnu količinu još jednog aktivnog sastojka u rastvorenom ili liofilizovanom obliku.
Eksperimentalni deo
Efikasnost (1) u PLP139-151 indukovanom EAE kod SJL miševa (Relapsirajuće Remitentni<oblik MS kod miša)>
<Jedinjenje (1) je profilaktički primenjeno kod PLP139-151 indukovanog EAE kod ženki SJL miševa. Tretman je započeo 0. dana nakon indukcije: Nosač, 0,3 mg/kg, 1,0 mg/kg i 3 mg/kg, i FTY-720 na 3>mg/kg. Takođe smo odredili PK/PD (zauzetost receptora) pri prvoj dozi i na kraju studije. Rezultati su dati na Slikama 1 i 2.
Životinje: 75 ženki SJL miševa iz Jax (10 nedelja pri dolasku), najmanje 18g po dolasku.
Tretirane grupe:
<Priprema rastvora:>
<CFA Priprema: Ukupna potrebna zapremina: 10 mL; 2 mg/mL M.T. je dodat u IFA da bi se dobila ukupna koncentracija od 2 mg/mL M.T. u CFA (dodati 100 mg M.T. u 50 mL IFA).>
<PLP139-151 Priprema: 100 ug PLP139-151: Koncentracija: 1 mg/mL; 25 mg PLP u 25 mL PBS.>
Emulgovan PLP/CFA u odnosu 1:1 primenom metode homogenizatora.
PTX Priprema: osnovni rastvor: 1 mL PBS je dodat u bočicu sa 50 ug (čuvati u frižideru); 60 ng/miš (0,2 mL/miš) = 0,3 ug/ml (razblažen osnovni 1:167, 210 ul u 35 mL PBS).
Efikasnost (1) u PLP139-151 indukovanom EAE kod SJL miševa (BTKi u Relapsirajuće<Remitentnom obliku MS kod miša – Terapeutsko Doziranje)>
Jedinjenje (1) je primenjeno u PLP139-151 indukovanom EAE kod ženki SJL miševa i u<profilaktičkom (početak lečenja u indukciji) i u terapijskom (početak lečenja u remisiji) režimu doziranja. Studija je bila doza-odgovor: 0,3, 1 i 3 mg/kg za profilaktički režim doziranja i 1, 3 i 10 mg/kg za terapeutsko doziranje. Pored toga, odredili smo PK/PD nakon 1. i poslednje doze da>bismo omogućili modeliranje efikasnosti u odnosu na zauzetost receptora. Videti Slike 3-5.
Životinje: 145 ženki SJL miševa iz Jax (10 nedelja pri dolasku), najmanje 18g po dolasku.
Tretirane grupe:
<Indukcija EAE kod SJL miševa:>
<PLP139-15 je rastvoren u PBS i emulgovan sa jednakom zapreminom CFA sa dodatkom 2 mg/mL>mikobakterije tuberkuloze (M.T.)(CFA već ima 1 mg/ml MT, tako da se još 1 mg/ml dodaje u<konačnu koncentraciju od 2 mg/ml). Miševima je ubrizgan s.c. sa 0,2 ml peptidne emulzije u>abdominalni bok (0,1 ml sa svake strane). Istog dana i 48 sati kasnije, miševima je ubrizgana i.p. sa<200μl (60 ng) toksina Bordetella Pertussis u fiziološkom rastvoru.>
Priprema rastvora:
CFA Priprema: Ukupna potrebna zapremina: 10 mL; Dodati 2 mg/mL M.T. u IFA da bi se dobila ukupna koncentracija od 2 mg/mL M.T. u CFA (dodati 100 mg M.T. u 50 mL IFA).
<PLP139-151 Priprema: 100 ug PLP139-151: Koncentracija: 1 mg/mL; 25 mg PLP u 25 mL PBS;>
<PLP/CFA je emulgovan u odnosu 1:1 korišćenjem metode homogenizatora.>
PTX Priprema: Osnovni rastvor: Dodati 1 mL PBS u bočicu sa 50 ug (čuvati u frižideru); 60 ng/miš (0,2 mL/miš) = 0,3 ug/ml (razblažen osnovni 1:167, 210 ul u 35 mL PBS).
<Zauzetost BTK u krvi miša (Jedinjenja 1 i 2)>
<Da bi se izračunala količina zauzetosti Btk koja je postignuta nakon doziranja inhibitorom Btk, uzorci su sakupljeni od miševa tretiranih nosačem. Pretpostavlja se da uzorci grupe nosača imaju>0% zauzetosti, a procenat zauzetosti za miševe tretirane Btk inhibitorom je izračunat u odnosu na ovu vrednost od 0%. Krv je sakupljena i podeljena u epruvete obložene antikoagulansom. Ili EDTA ili heparin su bili prihvatljivi antikoagulansi. Sakupljena krv je čuvana na sobnoj temperaturi (20-24 C) do obrade. Krv (80 μl) je prebačena u Eppendorf epruvetu sa zatvaračem od 1,5 mlpomoću pipete. Dodato je 800 μl pufera za lizu crvenih krvnih zrnaca sobne temperature, epruvetaje zatvorena i preokrenuta 3 puta da se meša. Smeša je inkubirana 5 minuta na sobnoj temperaturi.Ćelije su peletirane centrifugiranjem 5 minuta na 600 x g na sobnoj temperaturi i zatim aspiriranebez ometanja ćelijskog peleta. Ćelije su isprane resuspendovanjem u 400 μl pufera za lizu RBC<pomoću pipete, nakon čega je usledilo centrifugiranje 5 minuta na 600 x g (sobna temperatura) i pažljiva aspiracija tečnosti. Osnova inkubacionog medijuma je napravljena kombinovanjem RPMI1640 i jedinjenja Btk za ispitivanje zauzetosti. Mediji su bili bez dodavanja FBS ili Pen/Strep. Jedinjenje za ispitivanje je prethodno rastvoreno u DMSO do 10 mM i uskladišteno u alikvotima na -80 C. Dodato je 1 μl 10 mM jedinjenja za ispitivanje na 10 ml RPMI1640 da bi se napravio osnovni medijum za inkubaciju koji sadrži konačnih 1 μM za ispitivanje. Peletirane ćelije su resuspendovane>sa 1 ml inkubacionog medijuma koji sadrži probu za ispitivanje. Ćelije su inkubirane sa probom zaispitivanje na 1 sat na 37 C u inkubatoru za kulturu tkiva regulisanom sa CO2 sa otvorenim poklopcima epruvete. Pufer za lizu je pripremljen tokom inkubacije od 1 sata (Dodati 10 μl koktela HALT inhibitora proteaze i fosfataze po ml MPER pufera za lizu. Ohladiti mešani pufer na ledu najmanje 10 minuta pre upotrebe). Posle 1 sata inkubacije, ćelije su peletirane centrifugiranjem na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta na 600 x g. Medijum je aspiriran i ćelije su resuspendovane u 120 μl ohlađenog MPER pufera za lizu. Inkubirati na ledu nakon dodavanja pufera za lizu i zatimčuvati uzorke na -80 C pre upotrebe u testu zauzetosti MSD.
Proba:
<Ćelijski lizati tretirani probom su odmrznuti i biotinilovani-Btk je kvantifikovan korišćenjem testa hvatanja streptavidina koji je izveden na MSD platformi. MSD mikrotitarske ploče obložene>streptavidinom su blokirane inkubacijom sa 200 μl/posudica pufera za blokiranje koji sadrži kazeinod Pierce-a tokom 1 sata. Ova inkubacija i sve druge inkubacije u testu su izvedene na sobnoj temperaturi uz lagano mućkanje na 200 rpm na mikrotitarskom šejkeru i ploča je prekrivenaplastičnim adhezivnim filmom za zaptivanje. Nakon blokiranja, ploče su isprane 1 x 200<μl/posudica (PBS/0,05% tween 20). Dodati 100 μl/posudica standarda. Ćelijski lizati su razblaženi (10 μl 200 μl) pufera za blokiranje u posebnoj ploči za razblaživanje pre dodavanja. 50 μl razblaženog ćelijskog lizata je dodato u 50 μl pufera za blokiranje po posudici do krajnje zapremine od 100 μl/posudica. Ostavljeno je da se inkubira 1,5-2 sata na sobnoj temperaturi. Standardi su testirani u duplikatu kao i nepoznati uzorci. Ploča je isprana (3 x 200 μl/posudica (PBS/0,05% tween 20)) i dodato je zečje anti-Btk antitelo (100 μl/posudica) razblaženo do 1 μg/ml (1:1,000) u puferu za blokiranje. Rastvor je inkubiran 1,5-2 sata na sobnoj temperaturi uz mućkanje. Ploča je isprana (3 x 200 μl/posudica (PBS/0,05% tween 20)) i dodato je kozje anti-zečje SULFO-označeno antitelo (100 μl/posudica) razblaženo do 1 μg/ml (1:500) u puferu za blokiranje. Rastvor je inkubiran 1,5-2 sata na sobnoj temperaturi uz mućkanje. Ploča je isprana (3 x 200 μl/posudica) (PBS/0,05% tween 20), zatim razblažen (4X MSD očitavanje pufera) do koncentracije od 2X sa vodom i zatim je dodato 150 μl/posudica. Ploča je odmah očitana pomoću MSD Sector Imager 600. Podaci su obrađeni pomoću MSD Discovery Workbench softverskog programa.>
Za kvantifikaciju je korišćena standardna krivulja koja koristi rekombinantni Btk prethodno tretiran biotinilovanom sondom in vitro. Da bi se dobio standardni standard, rekombinantni Btk je tretiran in vitro pri 2 ng/μl u PBS-u koji sadrži 1 mg/ml BSA sa 1 μM probe tokom 1 sata na 37 C, a zatim zamrznut u alikvotima na -80 C.
Da bi se napravila standardna krivulja, uzorak rastvora rekombinantnog Btk standarda je razblažen 5 μl 245 μl pufera za blokiranje. Razblaženi standard je zatim dalje razblažen u puferu za blokiranje sa serijskim 1:2 razblaženjima (70 μl 140 μl pufera za blokiranje). Standardi su pripremljeni na ploči za razblaživanje 96 isto kao i uzorci. Standardne vrednosti krivulje za Btkbiotin kreću se od 40 do 0,02 ng/ml. Podešavanje krivulje je izvedeno sa uklapanjem četiri parametra u MSD Discovery Workbench softverskom programu.
Gore opisani test meri vezivanje probe za Btk gde inhibitori nisu kovalentno vezani za aktivno mesto i zato detektuje nezauzeti Btk. Dakle, uzorci prikupljeni od miševa tretiranih nosačem sadrže<ćelije sa potpuno nezauzetim Btk i količina Btk-biotina otkrivena u tim uzorcima je podešena na 0%>zauzetosti. Ćelije iz uzorka belih krvnih zrnaca inkubiranih ex vivo sa 1 μM (1) tokom 10 minuta pretretmana probom postavljene su kao 100% zauzetosti. Procenat zauzetosti svih uzoraka jeizračunat u odnosu na vrednost grupe nosača, koja je postavljena na 0% zauzetosti. Pogledati Slike6-8, 12, 13 i 17.
Efikasnost (2) u PLP139-151 indukovanom EAE kod SJL miševa (BTKi u Relapsirajuće<Remitentnom obliku MS kod miša)>
Jedinjenje 2 je primenjeno profilaktički (početni dan indukcije) u PLP139-151 indukovanom EAEkod ženki SJL miševa na 3 mg/kg PO, što je u radu pokazano kao efikasno na modelima RA. Tretman je počeo 0. dana nakon indukcije: Nosač, 0,3 mg/kg, 1,0 mg/kg i 3 mg/kg PO QD. Krajnje tačke suuključivale klinički rezultat i telesnu težinu, zauzetost receptora i ekspresiju CD69 na kraju studije(2h i 24h nakon primene). Slike 9-11.
<Životinje: 90 ženki SJL miševa iz Jax (10 nedelja pri dolasku), najmanje 18g po dolasku.>
Tretirane grupe:
90 miševa je indukovano sa PLP/CFA/PTX. Profilaktički tretman počinje istog dana kada i EAE indukcija (pre indukcije)
<Indukcija EAE SJL miševima>
<PLP139-15 je rastvoren u PBS i emulgovan sa jednakom zapreminom CFA sa dodatkom 2 mg/mL>mikobakterije tuberkuloze (M.T.)(CFA već ima 1 mg/ml MT, tako da se još 1 mg/ml dodaje u<konačnu koncentraciju od 2 mg/ml). Miševima je ubrizgan s.c. sa 0,2 ml peptidne emulzije u>abdominalni bok (0,1 ml sa svake strane). Istog dana i 48 sati kasnije, miševima je ubrizgana i.p. sa<200μl (60 ng) toksina Bordetella Pertussis u fiziološkom rastvoru.>
<Priprema rastvora:>
<CFA Priprema: Ukupna potrebna zapremina: 10 mL; 2 mg/mL M.T. je dodat u IFA da bi se dobila ukupna koncentracija od 2 mg/mL M.T. u CFA (dodati 100 mg M.T. u 50 mL IFA).>
PLP139-151 Priprema: 100 ug PLP139-151: Koncentracija: 1 mg/mL; 15 mg PLP u 15 mL PBS.
PLP/CFA u odnosu 1:1 je emulgovan primenom metode homogenizatora.
PTX Priprema: osnovni rastvor: Dodati 1 mL PBS u bočicu sa 50 ug (čuvati u frižideru) 60 ng/miš (0,2 mL miš) = 0,3 ug/ml (razblažen osnovni 1:100, 150 ul u 25 mL PBS).
<Efikasnost terapeutskog tretmana sa BTKi u PLP139-151 indukovanom EAE kod SJL miševa>Jedinjenje 2 je primenjeno terapeutski u PLP139-151 indukovanom EAE kod ženki SJL miševa.Doziranje je počelo 9. dana nakon indukcije: Nosač, 1,0 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg PO QD. Krajnje<tačke su uključivale klinički rezultat, zauzetost receptora i ekspresiju CD69 na kraju studije (2h i 24h nakon primene). Slike 14-16. Antitelo koje osiromašuje B-ćelije je korišćeno kao referenca (anti-CD20).>
Životinje: 100 ženki SJL miševa iz Jax (10 nedelja pri dolasku), najmanje 18g po dolasku.
Tretirane grupe:
100 miševa je indukovano sa PLP/CFA/PTX. Pri prvim znacima bolesti miševi su randomizovani urazličite grupe tretmana prema njihovom kliničkom rezultatu.
<Indukcija EAE SJL miševima>
<PLP139-15 je rastvoren u PBS i emulgovan sa jednakom zapreminom CFA sa dodatkom 2 mg/mL>mikobakterije tuberkuloze (M.T.)(CFA već ima 1 mg/ml MT, tako da se još 1 mg/ml dodaje u<konačnu koncentraciju od 2 mg/ml). Miševima je ubrizgan s.c. sa 0,2 ml peptidne emulzije u>abdominalni bok (0,1 ml sa svake strane). Istog dana i 48 sati kasnije, miševima je ubrizgan i.p. sa<200μl (60 ng) toksina Bordetella Pertussis u fiziološkom rastvoru.>
<Priprema rastvora:>
<CFA Priprema: Ukupna potrebna zapremina: 10 mL; Dodati 2 mg/mL M.T. u IFA da bi se dobila ukupna koncentracija od 2 mg/mL M.T. u CFA (dodati 100 mg M.T. u 50 mL IFA).>
PLP139-151 Priprema: 100 ug PLP139-151: Koncentracija: 1 mg/mL; 20 mg PLP u 20 mL PBS;
PLP/CFA je emulgovan u odnosu 1:1 primenom metode homogenizatora.
PTX Priprema: osnovni rastvor: Dodati 1 mL PBS u bočicu sa 50 ug (čuvati u frižideru) 60 ng/miš (0,2 mL miš) = 0,3 ug/ml (razblažen osnovni 1:100, 150 ul u 25 mL PBS).
<PLP indukovan EAE SJL miševima>
<EAE (eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis) je životinjski model multiple skleroze (MS). Ovaj>model odražava određene aspekte patologije uočene kod MS, uključujući upalu i demijelinizaciju. Jedinjenje 2 je primenjeno terapeutski kod PLP139-151 indukovanog EAE kod ženki SJL miševa. Doziranje je počelo 17. dana nakon indukcije: Nosač, 1,0 mg/kg i 10 mg/kg PO QD. Krajnja tačka je<uključivala klinički rezultat. Slike 18-19. Jedinjenje 2 je terapeutski primenjeno kod PLP139-151 indukovanog EAE kod ženki SJL miševa. Doziranje je počelo 7. dana nakon indukcije (pre početka EAE): Nosač, 1,0 mg/kg i 10 mg/kg PO QD. Krajnja tačka je uključivala klinički rezultat. Slika 20-21. Životinje: Miševi su bile ženke SJL miševa iz Jackson Laboratories. SJL miševi su naručeni sa 8-10 nedelja i korišćeni su između 9-11 nedelja. Životinje su držane u konvencijskoj prostoriji za uzgoj tokom trajanja eksperimenta.>
Procedura
1) Priprema PLP139-151: rastvor peptida PLP139-151 je pripremljen u koncentraciji 1-2 mg/mL za u PBS.
2) IFA MT priprema: OFA sa dodatkom M. tuberculosis H37RA je pripremljen na sledeći način: IFA (10 mL/ampula) je sipana u Falcon tubu od 50 ml (50 mL za svaku ampulu od 100 mg isušenog TM H37RA). 100 mg TM H37RA je dodato u 50 mL CFA i kratko homogenizovano (∼1 minuta).
<3) Priprema emulzije: Za emulziju su korišćene jednake količine IFA/TM i PLP139-151. IFA/TM je dodat u sterilnu čašu. Sadržaji su emulgovani dodavanjem rastvora PLP>139-151<kap po kap sa transfer>pipetom uz homogenizaciju pri maloj brzini. Posle hlađenja na ledu svakih nekoliko minuta da bi se<sprečilo zagrevanje emulzije (zagrevanje peptida može izazvati denaturaciju), dodat je rastvor PLP139-151 i postupak je ponavljan dok emulzija nije dobila glatku konzistenciju. Emulzija je homogenizovana na velikoj brzini nekoliko sekundi (15-30 sekundi) da bi se obezbedila homogena emulzija. Stabilnost emulzije ispitana je ekstrudiranjem kapljice na površinu od 50 ml PBS u rezervoaru ili u čaši od 100 ml. Kapljica emulzije je ostala celovita bez raspršivanja. Emulzija je držana na ledu do upotrebe.>
<4) PLP139-151 injekcija: Luer lock špric od 1 mL je napunjen emulzijom. Dodata je igla za hranjenje životinja veličine 15 i igla za hranjenje je uronjena u emulziju i igla je napunjena. Kada je igla napunjena, vazduh je izbačen iz šprica. Ubrizgati 0,2 ml emulzije PLP139-151 u abdominalni bok>svakog miša (0,1 ml na 2 mesta, blizu limfnih čvorova) koristeći iglu veličine 27.
5) Priprema PTX: 1 mL sterilnog PBS je dodat u 50 μg PTX (1 bočica) i lagano pomešan. Osnovni rastvor je držan na 4°C i svež rastvor iz matične mase je pripremljen za injekciju na 48h. Pre upotrebe PTX je razblažen sa PBS do željene koncentracije (0,25- 1 ug/mL ili 50-100 ng/miš). 6) PTX injekcija: SJL miševima je ubrizgano 200 ul i.p. koristeći iglu veličine 25. Jedna injekcija je data istog dana kao injekcija MOG35-55 i ponovljena ponovo 48 sati kasnije.
7) Telesna težina i kliničko bodovanje: SJL miševi su izmereni i klinički rezultat je procenjen prema sistemu bodovanja najmanje 3 puta nedeljno. Na vrhuncu bolesti (oko 10-15 dana) oni su bodovani svakog dana. Trajanje studija je bilo do 10 nedelja.

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi
    <1. Terapeutski efikasna količina jedinjenja, naznačena time, što je jedinjenje izabrano između:>
    <N-[(1-akriloilpiperidin-4-il)metil]-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4,6-diamina, i 1-(4-(((6-amino-5-(4 fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, i njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući smeše svake od njih u svim odnosima, za upotrebu u lečenju ili prevenciji multiple skleroze.>
    <2. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1 naznačeno time, što je jedinjenje N-[(1-akriloilpiperidin-4-il)metil]-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4,6-diamin, i njegove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri , uključujući njihove smeše u svim odnosima.>
    3. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1 naznačeno time, što je jedinjenje 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on, i njegove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
    4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3, naznačeno time, što je multiple skleroza (MS) izabrana između relapsirajuće multiple skleroze (RMS), relapsirajućeremitentne multiple skleroze (RRMS), progresivne multiple skleroze (PMS), sekundarnoprogresivne multiple skleroze (SPMS), primarno-progresivne multiple skleroze (PPMS) iprogresivno-relapsirajuće multiple skleroze (PRMS).
RS20231155A 2015-11-17 2016-11-16 Metode za lečenje multiple skleroze korišćenjem jedinjenja pirimidina i piridina sa inhibitornom aktivnošću btk RS64908B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562256199P 2015-11-17 2015-11-17
EP16805251.2A EP3377484B1 (en) 2015-11-17 2016-11-16 Methods for treating multiple sclerosis using pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
PCT/US2016/062154 WO2017087445A1 (en) 2015-11-17 2016-11-16 Methods for treating multiple sclerosis using pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64908B1 true RS64908B1 (sr) 2023-12-29

Family

ID=57460611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231155A RS64908B1 (sr) 2015-11-17 2016-11-16 Metode za lečenje multiple skleroze korišćenjem jedinjenja pirimidina i piridina sa inhibitornom aktivnošću btk

Country Status (26)

Country Link
US (2) US10716788B2 (sr)
EP (2) EP4295910A3 (sr)
JP (1) JP6891173B2 (sr)
KR (1) KR102780243B1 (sr)
CN (1) CN108884076B (sr)
AU (1) AU2016357735B2 (sr)
BR (1) BR112018007517B1 (sr)
CL (1) CL2018001252A1 (sr)
DK (1) DK3377484T3 (sr)
ES (1) ES2964946T3 (sr)
FI (1) FI3377484T3 (sr)
HR (1) HRP20231547T1 (sr)
HU (1) HUE064244T2 (sr)
IL (1) IL258978B (sr)
LT (1) LT3377484T (sr)
MX (1) MX386146B (sr)
MY (1) MY199473A (sr)
NZ (1) NZ741294A (sr)
PH (1) PH12018500736A1 (sr)
PL (1) PL3377484T3 (sr)
PT (1) PT3377484T (sr)
RS (1) RS64908B1 (sr)
SI (1) SI3377484T1 (sr)
UA (1) UA123159C2 (sr)
WO (1) WO2017087445A1 (sr)
ZA (1) ZA201802348B (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3371165T3 (pl) * 2015-11-04 2022-05-02 Merck Patent Gmbh Inhibitor btk do zastosowania w terapii rakowej
SI3377484T1 (sl) * 2015-11-17 2024-02-29 Merck Patent Gmbh Postopki za zdravljenje multiple skleroze z uporabo pirimidinskih in piridinskih spojin z btk inhibitorno aktivnostjo
BR112020025881A2 (pt) * 2018-06-19 2021-03-23 Merck Patent Gmbh formas cristalinas de 1-(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-4-fluoro-piperidin-1-il)-propenona, formas de sal do mesmo e processos para obter as mesmas
ES3009670T3 (en) * 2018-07-20 2025-03-31 Merck Patent Gmbh A substituted amino-pyrimidine compound for use in a method for treatment and prevention of multiple sclerosis
BR112022014058A2 (pt) 2020-01-20 2022-09-13 Genzyme Corp Inibidores terapêuticos de tirosina cinase para esclerose múltipla recidivante (rms)
CN112250666B (zh) * 2020-10-09 2022-01-14 广东东阳光药业有限公司 取代的嘧啶类化合物及其用途
US20240000782A1 (en) * 2020-12-02 2024-01-04 Telios Pharma, Inc. Methods and compositions for treating an ophthalmic condition
AU2021398051A1 (en) 2020-12-10 2023-07-27 Principia Biopharma Inc. Crystal form of tolebrutinib, preparation method therefor and use thereof
US11866421B2 (en) 2021-05-31 2024-01-09 Epigen Biosciences, Inc. Pyrimidine and pyridine amine compounds and usage thereof in disease treatment
CA3260242A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Merck Patent Gmbh TREATMENT REGIMEN FOR AUTOIMMUNE AND INFLAMMATORY DISEASES
CN117986236B (zh) * 2022-11-07 2024-12-31 天津征程医药科技有限公司 氘代的嘧啶衍生物以及包含该化合物的药物组合物
WO2025096900A1 (en) * 2023-11-03 2025-05-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthetic network materials and methods of making and use thereof
US20250360130A1 (en) * 2024-05-21 2025-11-27 Telios Pharma Inc. Methods of treating indolent systemic mastocytosis

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW520362B (en) 1996-12-05 2003-02-11 Amgen Inc Substituted pyrimidine compounds and pharmaceutical composition comprising same
ES2364340T3 (es) * 2004-03-30 2011-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles útiles como inhibidores de jak y otras proteína quinasas.
GB0512844D0 (en) 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
DK2526933T3 (en) * 2006-09-22 2015-05-18 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP2211615A4 (en) 2007-10-22 2010-10-13 Glaxosmithkline Llc PYRIDOSULFONAMIDE DERIVATIVES AS PI3 KINASE INHIBITORS
JP5658756B2 (ja) 2009-09-10 2015-01-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｊａｋの阻害剤
KR101301533B1 (ko) 2010-02-09 2013-09-04 한미사이언스 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 피리미딘 유도체
MX354412B (es) * 2011-06-10 2018-03-05 Merck Patent Gmbh Composiciones y metodos para la produccion de compuestos de pirimidina con actividad inhibidora de tirosina cinasa de bruton.
TW201414734A (zh) * 2012-07-10 2014-04-16 Takeda Pharmaceutical 氮雜吲哚衍生物
KR101668574B1 (ko) * 2012-11-02 2016-10-24 화이자 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제 억제제
WO2014093230A2 (en) * 2012-12-10 2014-06-19 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
EP2982666B1 (en) 2013-04-04 2019-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2014210255A1 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 Abbvie Inc. Primary carboxamides as btk inhibitors
RS58361B1 (sr) * 2013-07-31 2019-03-29 Merck Patent Gmbh Piridini, pirimidini i pirazini, kao inhibitori btk i njihova upotreba
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
PL3371165T3 (pl) * 2015-11-04 2022-05-02 Merck Patent Gmbh Inhibitor btk do zastosowania w terapii rakowej
SI3377484T1 (sl) * 2015-11-17 2024-02-29 Merck Patent Gmbh Postopki za zdravljenje multiple skleroze z uporabo pirimidinskih in piridinskih spojin z btk inhibitorno aktivnostjo

Also Published As

Publication number Publication date
US10716788B2 (en) 2020-07-21
SI3377484T1 (sl) 2024-02-29
PL3377484T3 (pl) 2024-04-08
EP4295910A2 (en) 2023-12-27
WO2017087445A1 (en) 2017-05-26
PT3377484T (pt) 2023-12-14
PH12018500736A1 (en) 2018-10-01
EP3377484B1 (en) 2023-09-06
BR112018007517B1 (pt) 2023-09-26
EP4295910A3 (en) 2024-03-20
AU2016357735B2 (en) 2021-01-14
CN108884076B (zh) 2021-07-30
CL2018001252A1 (es) 2018-08-17
IL258978B (en) 2021-04-29
RU2018120151A (ru) 2019-12-18
NZ741294A (en) 2023-07-28
HRP20231547T1 (hr) 2024-03-15
AU2016357735A1 (en) 2018-04-26
UA123159C2 (uk) 2021-02-24
BR112018007517A2 (pt) 2018-10-23
JP6891173B2 (ja) 2021-06-18
MY199473A (en) 2023-10-31
IL258978A (en) 2018-07-31
FI3377484T3 (fi) 2023-11-30
US20200316068A1 (en) 2020-10-08
DK3377484T3 (da) 2023-11-27
HUE064244T2 (hu) 2024-02-28
ZA201802348B (en) 2020-08-26
CN108884076A (zh) 2018-11-23
KR102780243B1 (ko) 2025-03-14
US20170136018A1 (en) 2017-05-18
MX386146B (es) 2025-03-18
CA3002224A1 (en) 2017-05-26
MX2018005463A (es) 2018-08-01
ES2964946T3 (es) 2024-04-10
JP2018538264A (ja) 2018-12-27
RU2018120151A3 (sr) 2020-03-24
EP3377484A1 (en) 2018-09-26
LT3377484T (lt) 2023-12-27
KR20180080243A (ko) 2018-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS64908B1 (sr) Metode za lečenje multiple skleroze korišćenjem jedinjenja pirimidina i piridina sa inhibitornom aktivnošću btk
JP7295169B2 (ja) Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジン及びピリジン化合物を用いた癌の治療方法
JP5508412B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
EP3313844B1 (en) Heteroaryl substituted aminopyridine compounds
CN104262328B (zh) 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
RS64275B1 (sr) Novi derivati aminopirimidina
RS63418B1 (sr) Kompozicije i metode za proizvodnju jedinjenja pirimidina i piridina sa btk inhibitorskom aktivnošću
KR102524622B1 (ko) Ｎｉｋ 억제제로서의 신규 티에노피리미딘 유도체
WO2009138176A1 (de) Substituierte imidazo- und trialzolopyrimidine, imidazo- und pyrazolopyrazine und imidazotriazine als gsk3beta-inhibit0ren
CN104302647A (zh) 新型吡啶并嘧啶衍生物及其用途
JP2017513889A (ja) ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピラジン誘導体
CN101384586A (zh) Pi-3激酶抑制剂及其应用方法
TW201439091A (zh) 吡啶基吡唑并喹啉化合物
EP3858833A1 (en) Aminonordecane derivative, and preparation method therefor and application thereof
WO2020010003A1 (en) AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
CN105209454A (zh) 用作激酶活性调节剂的6-[4-(1h-咪唑-2-基)哌啶-1-基]嘧啶-4-胺衍生物
KR102489537B1 (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 치환된 피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 및 피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
CN117597346A (zh) Nek7抑制剂
HK1262555B (zh) 使用具有btk抑制活性的嘧啶和吡啶化合物治疗癌症的方法
Kim et al. Discovery of a highly selective JAK2 inhibitor with a furopyrimidine scaffold
HK1262555A1 (zh) 使用具有btk抑制活性的嘧啶和吡啶化合物治疗癌症的方法
TW202214643A (zh) 嘧啶并吡咯類化合物