UA123159C2 - Способи лікування розсіяного склерозу з використанням сполук піримідину і піридину з btk-інгібувальною активністю - Google Patents

Способи лікування розсіяного склерозу з використанням сполук піримідину і піридину з btk-інгібувальною активністю Download PDF

Info

Publication number
UA123159C2
UA123159C2 UAA201806687A UAA201806687A UA123159C2 UA 123159 C2 UA123159 C2 UA 123159C2 UA A201806687 A UAA201806687 A UA A201806687A UA A201806687 A UAA201806687 A UA A201806687A UA 123159 C2 UA123159 C2 UA 123159C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino
pyrimidin
phenoxyphenyl
shi
phenyl
Prior art date
Application number
UAA201806687A
Other languages
English (en)
Inventor
Таммі Делловейд
Тамми ДЕЛЛОВЕЙД
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of UA123159C2 publication Critical patent/UA123159C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Даний винахід передбачає способи лікування MS з використанням сполук піримідину і піридину, які є інгібіторами тирозинкінази Брутона (BTK).

Description

Даний винахід передбачає способи лікування М5 з використанням сполук піримідину і піридину, які є інгібіторами тирозинкінази Брутона (ВТК).
Пов'язані заявки
За даною заявкою просять пріоритет попередньої заявки США Мо 62/256,199, поданої 17 листопада 2015 року, зміст якої включений в даний опис по посиланню в повному обсязі.
Галузь винаходу
Винахід стосується ряду сполук піримідину і піридину, які можна використовувати як терапевтичні засоби при лікуванні розсіяного склерозу (М5) у ссавців. Більш конкретно, варіанти здійснення даного винаходу описують необоротні інгібітори кінази, включаючи, як необмежувальні приклади, інгібітори тирозинкінази Брутона (далі в даному описі позначуваної як "ВТК". Способи одержання зазначених вище сполук розкриті на доповнення до включення цих сполук у фармацевтичні композиції, які їх містять.
Передумови
Протеїнкінази складають велике сімейство структурно споріднених ферментів, які відповідають за керування широким спектром процесів сигнальної трансдукції в клітині (Нагаїє
С. апа Напкзв 5. (1995), Ргоївїп Кіпазе Расів Воок. І апа ІІ, Асадетіс Рге55, Зап Оіедо, СА).
Кінази можна розділяти на сімейства по їх субстратах, які вони фосфорилують (наприклад, протеїн-тирозин, протеїн-серин/тгреонін, ліпіди і т. д.). ІдДентифіковані мотиви послідовностей, які загалом відповідають кожному із цих сімейств кіназ (наприклад, Напкз 5.К., Нипіег Т., ЕАЗЕВ У., 9:576-596 (1995); Кпідноп еї а!., 5сіеєпсе, 253:407-414 (1991); Нііез єї а!., СеїІ, 70:419-429 (1992);
Кип? евї а!., СеїІ, 73:585-596 (1993); Сагсіа-Вивіюоз єї аі., ЕМВО ., 13:2352-2361 (1994)).
Протеїнкінази можна охарактеризувати по їх механізмах регуляції. Ці механізми включають, наприклад, аутофосфорилування, трансфосфорилування іншими кіназами, білок-білкові взаємодії, білок-ліпідні взаємодії і білок-полінуклеотидні взаємодії. Індивідуальну протеїнкіназу може регулювати більше ніж один механізм.
Кінази регулюють багато які різні клітинні процеси, включаючи, як необмежувальні приклади, проліферацію, диференціювання, апоптоз, моторику, транскрипцію, трансляцію і інші процеси передачі сигналів, за допомогою додавання фосфатних груп на білки-мішені. Ці події фосфорилування діють як молекулярні перемикачі, які можуть модулювати або регулювати біологічну функцію білка-мішені. Фосфорилування білків-мішеней відбувається у відповідь на різні позаклітинні сигнали (гормони, нейротрансмітери, фактори росту і диференціювання і т.
Зо д.), події клітинного циклу, середовищні або харчові стреси і т. д. Відповідні функції протеїнкіназ у шляхах передачі сигналів полягають у тому, щоб активувати або інактивувати (безпосередньо або опосередковано), наприклад, метаболічний фермент, регуляторний білок, рецептор, цитоскелетний білок, іонний канал або насос або фактор транскрипції. Неконтрольована передача сигналів через дефектне керування фосфорилуванням білків залучена в багато захворювань, у тому числі такі як запалення, злоякісна пухлина, алергія/астма, захворювання і стани імунної системи, захворювання і стани центральної нервової системи і ангіогенез.
ВТК, член сімейства Тес нерецепторних тирозинкіназ, являє собою сигнальний фермент, експресований у гематопоетичних клітинах усіх типів, за винятком Т-лімфоцитів і природних кілерних клітин. ВТК відіграє добре описану роль в В-клітинному шляху передачі сигналу, що зв'язує стимуляцію В-клітинного рецептора клітинної поверхні із внутрішньоклітинними реакціями нижче по каскаду. ВТК також є регулятором розвитку, активації, передачі сигналів і виживаності В-клітин (Кигозакі, Си Ор Ітт, 2000, 276-281; 5спнаємнег апа 5спулапігбего, Сип Ор
Ітт 2000, 282-288). Крім того, ВТК проявляє фізіологічний ефект через інші шляхи передачі сигналу гематопоетичних клітин, наприклад ТоїІ- подібний рецептор (ТІ ЕК) і продукування ТМЕ-а у макрофагах, опосередковане цитокіновими рецепторами, передачу сигналів рецептора ЧЕ (ЕсеК") у тучних клітинах, інгібування передачі Раз/АРО-1 апоптозних сигналів у лімфоїдних клітинах В-клітинної лінії диференціювання і стимульованої колагеном агрегації тромбоцитів.
ВТК має АТФ-зв'язувальний карман з високою подібністю з кіназами сімейства 5гс, такими як лімфоцит-специфічна протеїнтирозинкіназа (І ск) і Гуп. При порівнянні ВТК з іншими кіназами знаходять консервативний залишок цистеїну, Су5-481, в 11 з 491 кінази, зокрема серед членів сімейств кіназ Тес і ЕСЕК (рецептор епідермального фактора росту).
ВТК відіграє важливі ролі в розвитку, диференціюванні, активації і проліферації В-клітин, а також утворенні їх антитіл і цитокінів. Крім того, ВТК відіграє центральну роль в інших імунологічних процесах, таких як продукування цитокінів нейтрофілами, тучними клітинами і моноцитами, дегрануляція нейтрофілів і тучних клітин, а також диференціювання/активація остеокластів. Активація В-клітин, порушення толерантності і продукування аутоантитіл, з одного боку, і прозапальне середовище, що виникає через посилену активацію моноцитів, нейтрофілів і тучних клітин, з іншого боку, є ключовими в етіології аутоїмунних захворювань, у тому числі (але не обмежуючись цим) ревматоїдного артриту і системного червоного вовчака. 60 Розроблені терапевтичні сполуки оборотних інгібіторів кіназ. Однак ці оборотні інгібітори мають певні недоліки. Багато які оборотні інгібітори кіназ взаємодіють із сайтом зв'язування
АТФ. Зважаючи на те, що структура сайтів зв'язування АТФ є дуже консервативною серед кіназ, складно розробляти оборотний інгібітор, який вибірково інгібує бажану кіназу (тобто мішень).
Крім того, враховуючи, що багато які оборотні інгібітори кіназ легко дисоціюють від їх поліпептиду-мішені (поліпептидів-мішеней), підтримання інгібування протягом тривалих періодів часу може бути складним. Отже, при використанні оборотних інгібіторів кіназ як терапевтичних засобів, часто необхідні дози, близькі до токсичних, і/або часте дозування для того, щоб досягати планованого біологічного ефекту.
Отже необхідні необоротні інгібітори кіназ, які ковалентно зв'язуються зі своїм поліпептидом- мішенню (поліпептидами-мішенями) без, по суті, зв'язування поза поліпептидами-мішенями і, тим самим, не проявляють небажані ефекти поза мішенями.
Суть винаходу
Даний винахід спрямований на сполуки формул, представлених у даному описі, для лікування і/або профілактики розсіяного склерозу (М5), у тому числі рецидивуючого М5 (КМ5), рецидивуючо-ремітуючого М5 (ККМ5), прогресуючого М5 (РМ5), вторинного прогресуючого М5 (5РМ5), первинного прогресуючого М5 (РРМ5) і прогресуючо-рецидивуючого М5 (РКМ5).
Опис креслень
Фіг. 1: (а) профілактичне лікування з використанням (1) затримувало початок і знижувало тяжкість захворювання при 5 -ЕАЕ; (Б) максимальна клінічна оцінка на піку; (с) початок захворювання; (4) кумулятивна клінічна оцінка.
Фіг. 2: профілактичне лікування з використанням (1) знижувало активність рецидивів при
ЗЛІ -ЕАЕ; (а) час до першого рецидиву; (Б) загальне число рецидивів; (с) зведення.
Фіг. 3: (а) терапевтичне лікування з використанням (1) знижувало тяжкість захворювання при
ЗЛІ -ЕАЕ; (Б) кумулятивна оцінка ЕАЕ.
Фіг. 4: терапевтичне лікування з використанням (1) знижувало активність рецидивів при 51 -
ЕАЕ; (а) час до першого рецидиву; (Б) загальне число рецидивів; (с) зведення.
Фіг. 5: зведена таблиця даних клінічної оцінки: сполука (1).
Фіг. 6: заповнення ВТК після профілактичного лікування з використанням (1) (через 24 години після лікування); (а) перша доза; (Б) остання доза.
Зо Фіг. 7: (а) заповнення ВТК після першої дози (1) (терапевтичне дослідження); (Б) концентрації ВТК у крові після першої дози (1) (терапевтичне дослідження).
Фіг. 8: заповнення ВТК після терапевтичного лікування з використанням (1) (через 24 години після лікування).
Фіг. 9: (а) сполука (2) значно знижує тяжкість захворювання при профілактичному введенні; (р) кумулятивна оцінка ЕАБЕ.
Фіг. 10: (а) сполука (2) знижувала захворюваність і рецидиви в моделі ЕАЕ; (Б) зведення.
Фіг. 11: схема експерименту по РК/РО сполуки (2).
Фіг. 12: (а) заповнення ВТК сполукою (2) через 2 год. після дози; (б) заповнення ВТК сполукою (2) через 24 год. після дози (обидві вимірювали за допомогою М5О-аналізу захоплення стрептавідину).
Фіг. 13: концентрації вільної сполуки (2) у плазмі через 2 год. і 24 год. після дози (вимірювали за допомогою аналізу сухої краплі крові).
Фіг. 14: (а) терапевтичне дозування сполуки (2) знижувало тяжкість захворювання при 5) -
ЕАЕ; (Б) кумулятивна оцінка ЕАЕ.
Фіг. 15: (а) терапевтичне дозування сполуки (2) збільшувало час до першого рецидиву і знижувало рецидиви; (б) число рецидивів; (с) зведення.
Фіг. 16: схема експерименту із сполукою (2).
Фіг. 17: (а) заповнення ВТК сполукою (2) через 2 год. після дози; (б) заповнення ВТК сполукою (2) через 24 год. після дози (вимірювали за допомогою М5О-аналізу захоплення стрептавідину).
Фіг. 18: (а) терапевтичне дозування сполуки (2) знижувало тяжкість захворювання при 5) -
ЕАЕ; (б) кумулятивна оцінка.
Фіг. 19: (а) терапевтичне дозування сполуки (2) знижувало число рецидивів; (Б) зведення.
Фіг. 20: (а) напівтерапевтичне дозування сполуки (2) знижувало тяжкість захворювання при
ЗЛІ -ЕАЕ; (Б) кумулятивна оцінка.
Фіг. 21: (а) терапевтичне дозування сполуки (2) знижувало число рецидивів; (б) число рецидивів; (с) зведення.
По всьому опису і на кресленнях, терміни сполука (1) і сполука (А250) використовують взаємозамінно. По всьому опису і на кресленнях, терміни сполука (2) і сполука (А225) 60 використовують взаємозамінно.
Опис винаходу
Даний винахід передбачає ряд нових піримідинових і піридинових інгібіторів кіназ. У деяких варіантах здійснення зазначені інгібітори кіназ являють собою необоротні інгібітори тирозинкіназ. У переважних варіантах здійснення зазначені необоротні інгібітори кіназ інгібують
ВТК. Хоча не передбачено, що сполуки, описані в даному винаході, обмежені яким-небудь конкретним механізмом дії, у деяких варіантах здійснення зазначені необоротні інгібітори кіназ проявляють фізіологічний ефект за допомогою утворення ковалентного зв'язку з Суз-481 в ВТК.
Важливо, що гомологи цього Су5з-481 в ВТК знаходять в інших кіназах. Варіанти здійснення даного винаходу також описують способи синтезу зазначених необоротних інгібіторів, способи використання зазначених необоротних інгібіторів при лікуванні захворювань (включаючи нейродегенеративні захворювання). Крім того, описані фармацевтичні склади, які містять необоротні інгібітори кінази, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або пролікарські засоби, які є інгібіторами кіназ і які можна використовувати при лікуванні зазначених вище захворювань.
В одному з аспектів винахід стосується способу лікування і/або профілактики розсіяного склерозу (М5), у тому числі рецидивуючого М5 (КМ5), рецидивуючо-ремітуючого М5 (ККМ5), прогресуючого М5 (РМ5), вторинного прогресуючого М5 (ЗРМ5), первинного прогресуючого М5 (РРМ5) і прогресуючо-рецидивуючого М5 (РЕМ5), який включає введення суб'єкту сполуки формули (1): до де ех
АК дм В: ; формула (І) у якій:
Х позначає СН або М,
В' позначає МН2г, СОМН» або Н,
В2 позначає На, Аг або Неї,
ВЗ позначає МАУ(С(В)гнНеє, МАЗІС(В»)»иСус, Не, О|С(А»)гнАт, /МАЗІС(ВУ)анА,
ОІС(В»)2ІнНеїг, МАХ(СНег)вМА?Ае, С(СНг)вМА»А? або МАХ(СНг)рСААЗМАНе,
В" позначає Н, СНз або МН»,
В? позначає Н або алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми С,
АНЯ позначає М(2У)2СнНа.СнН-СНСОМН, Невснасн-СнНСОМН, СнН.-СНСОМН(СНег)п,
Коо) Нек(Снг)СОНев-діїл-«СНгон-СнНСОМНн, НС-ССО, Снз3б-СсСО, СНо-СН-СО, СнНа-С(СНз)СОМН,
СніСнН-СНСОМН(СНг)в, МеССвВ'ЯЯСОМН(СНег), | НееМн(СНа)рСОНей-діїл-«СНаСнН-СНСОМН,
Нек(СснгаСОоМн(СНг.нНгоО(СНаг)рСОНей-діїл-СНаСонН-СНСОМН, СнН.-СНБО», АСН-СНСО,
СснНСснН-СНнеО, Нек(СнНгСОМНн(СНео)рНев-діїл-СНгоН-СНСОМН, АРСН-СНБЗО», СНАА-СНЗО»гМН або МІЕ)СНЬСН-СНОСО,
ВУ, ВВ позначають разом алкілен, що має 2, 3, 4 або 5 атомів С,
Ап позначає феніл або нафтил, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою КК», Наї, (СНг)аМНг, СОМНАг", (СНгзаМНОоОА, О(СНг)пАР, ОсСус, А,
СонНев, ОА і/або ОНев(СН»),
АІ? позначає феніл, нафтил або піридил, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Ке, Наї, ОА, (СНг)пМНае, (СНг)"МНООА і/або Невб,
А? позначає феніл, який є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою ОН,
ОА, Наї, СМ і/або А,
Неї! позначає моно- або біциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що має від 1 до 4 атомів М, О і/або 5, який може бути незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Ке, О(СНг) паз і/або (СНг)пАР,
Нег позначає моно- або біциклічний насичений гетероцикл, що має від 1 до 4 атомів М, О мМабо 5, який може бути незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою КЕ,
Сус5О», ОН, Наї, СООН, ОА, СОА, СОНев, Суссо, 50: і/або -О0,
Нев позначає моноциклічний ненасичений, насичений або ароматичний гетероцикл, що має
БО від 1 до 4 атомів М, О і/або 5, який може бути незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Наї, А і/або 50,
Неє позначає бі- або трициклічний ненасичений, насичений або ароматичний гетероцикл,
що має від 1 до 4 атомів М, О і/або 5, який може бути незаміщеним або моно-, ди-, три- або тетразаміщеним за допомогою А, МО», Наї і/або 50,
Сус позначає циклічний алкіл, що має 3, 4, 5 або б атомів С, який є незаміщеним, монозаміщеним або дизаміщеним за допомогою КУ і/або ОН і який може містити подвійний зв'язок,
А позначає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів С, у якому 1-7 атомів Н можна заміняти на Е і/або СІ і/або в якому одну або дві несуміжні групи СН» і/або СН можна заміняти на 0, МН і/або М,
Наї позначає ЕК, СІ, Вг або І, п позначає 0, 1, 2, З або 4, р позначає 1, 2, 3, 4, 5 або 6, і її фармацевтично придатних солей, таутомерів і стереоізомерів, у тому числі їх суміші у всіх співвідношеннях.
Загалом, усі залишки, які зустрічаються більше ніж один раз, можуть бути ідентичними або різними, тобто незалежними один від одного. В інших варіантах здійснення залишки і параметри мають значення, наведені для формули (І), поки в явній формі не зазначене інше.
У певних варіантах здійснення Неї позначає піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, морфолініл, фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридазиніл, піразиніл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, індоліл, бензо-1,3-діоксоліл, індазоліл, азабіциклоїЇ3.2.1|октил, азабіцикло|2.2.2|октил, імідазолідиніл, азетидиніл, азепаніл, бензо-2,1,3- тіадіазоліл, тетрагідрофурил, діоксоланіл, тетрагідротієніл, дигідропіроліл, тетрагідроімідазоліл, дигідропіразоліл, тетрагідропіразоліл, тетрагідропіридил, дигідропіридил або дигідробензодіоксиніл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Ке, О(СНе) паз і/або (СНг)пА.
У певних варіантах здійснення Неї позначає піразоліл, піридил, піримідиніл, дигідропіридил або дигідробензодіоксиніл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою КУ, О(СНе) па і/або (СНг)пАг.
У певних варіантах здійснення Неї" позначає піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл,
Зо морфолініл, азабіцикло|3.2.1|октил, азабіцикло|2.2.2|октил, 2,7-діазаспіро|3.5|ноніл, 2,8- діазаспіро(/4.5|децил, 2,7-діазаспіро|4.4|ноніл, 3-азабіцикло/3.1.О)гексил, 2-азаспіро|3.З)гептил, 6- азаспіро|3.4|октил, 7-азаспіроІ|З.5|ноніл, 5-азаспіро|3.5|ноніл, імідазолідиніл, азетидиніл, азепаніл, тетрагідрофурил, діоксоланіл, тетрагідротієніл, тетрагідроіїмідазоліл, тетрагідропіразоліл, тетрагідропіридил, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Ке, Нев, Сус5О», ОН, ОА, СОА, СОНейї, СуссСо, 50» і/або -0.
У певних варіантах здійснення Неїз позначає піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, морфолініл, фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридазиніл, піразиніл, імідазолідиніл, азетидиніл, азепаніл, тетрагідрофурил, діоксоланіл, тетрагідротієніл, дигідропіроліл, тетрагідроіїмідазоліл, дигідропіразоліл, тетрагідропіразоліл, тетрагідропіридил або дигідропіридил, кожний з яких може бути незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Наї, А і/або 50.
У певних варіантах здійснення Неї позначає піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, дигідропіроліл, дигідропіразоліл або дигідропіридил, кожний з яких може бути незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Наї, А і/або 50.
У певних варіантах здійснення Не позначає гексагідротієноїЇ3,4-4|мідазоліл, бензо|с|І01,2,5|оксадіазоліл або 5Н-дипіролої|1,2-с:27,1"-ЧИ1,3,2)діазаборинін-4-ійуїдил, кожний з яких може бути незаміщеним або моно-, ди-, три- або тетразаміщеним за допомогою А, МО», Наї іабо 50.
У певних варіантах здійснення
Х позначає СН або М,
В' позначає МН»е, СОМН» або Н,
В2 позначає На, Аг або Неї,
ВЗ позначає МАУ(С(В)гнНеє, МАЗІС(В»)»иСус, Не, О|С(А»)гнАт, /МАЗІС(ВУ)анА,
ОІС(В»)2нНей, МАХ(СНг)БМА»Ае, О(СНег)БМА?АУ або МАЕУ(СНаг)рС А" ВЗМА»,
В" позначає Н,
В» позначає Н або алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми С,
Вб позначає М(КУ2СнНаСнН-СНСОМН, НевсСнасн-сСнСОМН, СнН.-СНСОМН(СНег) и, бо Нек(Снг)СОНев-діїл-«СНгон-СнНСОМНн, НС-ССО, Снз3б-СсСО, СНо-СН-СО, СнНа-С(СНз)СОМН,
СнНІСнН-СНСОМН(СНег)в, М-ССвВ'ЯЗСОМН(СНег)й, | НекМн(СНа)рСОНейв-діїл-СНгЕснН-СнНСОМН,
Нек(СнасСОоМн(СснНгснгоО(СНагрСОНейв-діїл-«СНаОН-СНСОМН, СН».-СНБО», АСН-СНСО,
СснНСснН-СНнеО, Нек(СнНгСОМНн(СНео)рНев-діїл-СНгоН-СНСОМН, АРСН-СНБЗО», СНАА-СНЗО»гМН або МІЕ)СНЬСН-СНОСО,
ВУ, В? позначають разом алкілен, що має 2, 3, 4 або 5 атомів С,
Аг позначає феніл або нафтил, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Ре, Наї, (СНг)аМНег, СОМНАгР, (СНг)"МНСОА, О(СНг)пАР, ОсСус, А,
СонНев, ОА і/або ОоНеїЗ(СНа»),
А? позначає феніл або нафтил, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Ке, Наї, ОА, (СНг)пМНае, (СНг)"МНООА і/або Невб,
Аз позначає феніл, який є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою ОН,
ОА, Наї, СМ і/або А,
Неї! позначає піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, морфолініл, фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридазиніл, піразиніл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, індоліл, бензо-1,3-діоксоліл, індазоліл, азабіцикло|3.2.1|октил, азабіцикло|2.2.2|октил, імідазолідиніл, азетидиніл, азепаніл, бензо-2,1,3-тіадіазоліл, тетрагідрофурил, діоксоланіл, тетрагідротієніл, дигідропіроліл, тетрагідроіїмідазоліл, дигідропіразоліл, тетрагідропіразоліл, тетрагідропіридил, дигідропіридил або дигідробензодіоксиніл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Ре, О(СНг)пАч і/або (СНг)пАг,
Не позначає піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, морфолініл, азабіцикло|3.2.1|октил, азабіцикло(2.2.2|октил, 2,7-діазаспіро|3.5І|ноніл, 2,8-діазаспіро|4.5|децил, 2,1- діазаспіро(4.4|Іноніл, З-азабіциклої/3.1.О|)гексил, 2-азаспіроЇ3.З|гептил, б-азаспіро|3.октил, 7- азаспіроЇЗ.5|ноніл, 5-азаспіро|3.5|ноніл, імідазолідиніл, азетидиніл, азепаніл, тетрагідрофурил, діоксоланіл, тетрагідротієніл, тетрагідроіїмідазоліл, тетрагідропіразоліл, тетрагідропіридил, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Ре, Неї, Сус5О»,
ОН, ОА, СОА, СОНев, СуссСо, 50» і/або -О,
Неї позначає піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, морфолініл, фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридазиніл, піразиніл, імідазолідиніл, азетидиніл, азепаніл, тетрагідрофурил, діоксоланіл, тетрагідротієніл, дигідропіроліл, тетрагідроімідазоліл, дигідропіразоліл, тетрагідропіразоліл, тетрагідропіридил або дигідропіридил, кожний з яких може бути незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Наї|, А і/або 50,
Не позначає гексагідротієноїЇЗ3,4-4|імідазоліл, бензоїЇсІ(1,2,5|оксадіазоліл або 5Нн- дипіроло(1,2-с:27,1"-ЧИ,3,2|діазаборинін-4-ійуїдил, кожний з яких може бути незаміщеним або моно-, ди-, три- або тетразаміщеним за допомогою А, МО», Наї і/або 50,
Сус позначає циклічний алкіл, що має 3, 4, 5 або 6 атомів С, який є незаміщеним або монозаміщеним за допомогою К? ї який може містити подвійний зв'язок,
А позначає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів С, у якому 1-7 атомів Н можна заміняти на Е і/або СІ і/або в якому одну або дві несуміжні групи СН» і/або СН можна заміняти на 0, МН і/або М,
Наї позначає ЕК, СІ, Вг або І, п позначає 0, 1, 2, З або 4, р позначає 1, 2, 3, 4, 5 або 6.
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики розсіяного склерозу (М5), у тому числі рецидивуючого М5 (КМ5), рецидивуючо-ремітуючого М5 (ККМ5), прогресуючого М5 (РМ5), вторинного прогресуючого Ме (5РМ5), первинного прогресуючого М5 (РРМ5) і прогресуючо-рецидивуючого М5 (РЕМ5), який включає введення суб'єкту сполуки формули (Ії)
ше о
І ї г. лінкер ут (хуя с
А
Х М Е формула (ІІ) і її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів солей або пролікарських засобів, у якій:
Х являє собою Н або СНз або МН»,
У являє собою Н, Наї або відсутній,
В являє собою М або СН,
Е являє собою МН» або Н,
М являє собою МЕ, О або циклічний амін, 7 являє собою незалежно СН»е, СНз, СН»-А-СН», СН-СН», Н, МН або відсутній, "лінкер" являє собою (СНг)и, де: п являє собою 1, 2 або 3, або необов'язково заміщену групу, вибрану з фенільного кільця, арильного кільця, гетероарильного кільця, розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, 5-6-ч-ленного моноциклічного гетероарильного кільця, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту або кисню, 4-7--ленного насиченого або частково ненасиченого гетероциклу, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту або кисню, або 7-10-членного біциклічного насиченого або частково ненасиченого гетероциклічного кільця, що має 1-5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту або кисню, або 7-10-членного біциклічного насиченого або частково ненасиченого гетероциклічного кільця, що має 1-5 гетероатомів, прикріплених до гетеронасиченого кільця. Лінкери також можуть являти собою циклоалкани, необов'язково заміщені гетероатомами (незалежно вибраними з азоту або кисню), циклоалкани, необов'язково заміщені з використанням -МН або ОН, конденсовані кільця або кільця з містками, або необов'язково заміщені спіроциклічні кільця, які необов'язково містять гетероатоми,
А являє собою моно- або біциклічний ароматичний гомо- або гетероцикл, що має 0, 1, 2, З або 4 атоми М і/або 0 і 5, 6, 7, 8, 9 або 10 скелетних атомів С, який може бути незаміщеним або, незалежно від іншого, моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Наї, ОН або ОК,
Наї являє собою Е, СІ, Вг або І,
Е незалежно являє собою водень, кисень або необов'язково заміщену групу, вибрану з Сч1-6 лінійної або циклічної аліфатичної, бензильної, фенільної групи, фенільної групи, необов'язково
Зо заміщеної 1, 2 або З атомами 0, 4-7-членного гетероциклічного кільця, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню, або 5-6--ленного моноциклічного гетероарильного кільця, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту або кисню, або моно- або біциклічного ароматичного гомо- або гетероциклу, що має 0, 1, 2, Забо 4 атоми М, О і 5, 6, 7 або 8 скелетних атомів С, який може бути незаміщеним або, незалежно від іншого, моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Наї, А, ОН, МН», нітрилу і/або СН(НаїЇ)з, або являє собою нерозгалужений або розгалужений лінійний алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів С, у якому одну або дві групи
СН?е можна заміняти на атом О і/або групу -МН-, -СО-, -МНСОО-, -МНСОМН-, -СОМН-, -МНОСО- або -СН-СН- і в якому 1-3 атоми Н можна заміняти на Наї,
Ве вибирають із -НВ, -А, галогену, -ОВ, -О(СНОВ, -В(МН), -МО», -С(О)В, -СО28, -Ф(О)М(В)», -МАС(О)В, -МАС(О)МНА-2, -МА5О»Е або -М(ВР)»2, г являє собою 1-4, п являє собою 0-4, і
О являє собою електрофільну групу, таку як ті, які перераховано в таблиці 1, де зазначені електрофільні групи додатково можуть містити "боєголовку".
Як використовують у даному описі, термін "боєголовка" стосується частини, функціональної групи або замісника сполук, як заявлено в даному винаході, де зазначена частина, функціональна група або замісник ковалентно зв'язується з амінокислотою (такою як цистеїн, лізин або будь-яка інша амінокислота, нативна або модифікована, яка може формувати зазначений ковалентний зв'язок), яка присутня, наприклад, в області зв'язування в заданому ліганді, де зазначена "боєголовка" зв'язується із зазначеним лігандом, де ковалентне зв'язування між зазначеною "боєголовкою" і областю зв'язування зазначеного білка-мішені відбувається в умовах, у яких відбувається необоротне інгібування фізіологічної функції зазначеного білка.
Хоча не передбачено, що даний винахід обмежений конкретною групою для замісника с, як викладено вище у формулі (І), у певних варіантах здійснення замісник ОО вибирають із груп, наведених у таблиці 1. Усі сполуки в таблиці 1, представлені в рамці, не є "боєголовками", як визначено вище.
Таблиця 1 шк б пре вх щ чл т й чмнля бух МГ парти ий
Н Ме Ба яд Н
М би Си ! і
Й з. і Бити Озовю зу БИ ян ме; и Н он : ве Одуи еуют ри пе
Ге) ХХ ен і о І т т у О-що їй | й в. ї- «ке БЕ шк Ї Ох й: Зав в зу Кк - і ше ва щі і янь : Н ту й бр зр й бут Мо ще і КЯ чі шк а кб -0 сег і т Р плеч вим, их а т з А Ї р Ох стю ше - о і ; Се хх ; щи Я ей т о, о-5-о дія» яко Ям
Е о ; :
М що щі Ор ут о ! гий
С оку зле А
Один й як | Е Е ї лм ОБО - Ле -е | г, Огуєтю бли Ж го що ої чн о ак ТЕ а;
Кун ак оо о : От М а . -З полю ї и шли о-МН о З
ПИ подана ет утх о. тних м о р т
Е СА
! М
Шия з Я шк (Я ї З й ок Сея
Ще ФІ Її кана о і де "ллил" позначає точку зв'язування О з 2 у формулі (ІЇ).
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики розсіяного склерозу (М5), у тому числі рецидивуючого М5 (КМ5), рецидивуючо-ремітуючого М5 (ККМ5), прогресуючого М5 (РМ5), вторинного прогресуючого М5 (5РМ5), первинного прогресуючого М5 (РРМ5) і прогресуючо-рецидивуючого М5 (РЕМ5), який включає введення суб'єкту сполуки формули (І) в
НІ формула (ПП) і її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів солей або пролікарських засобів, де
Х являє собою О або МН,
У являє собою М або СН,
М/ являє собою Н, МН або СОМН»,
О являє собою Н або МН»,
В' являє собою 11-82-І 2-5,
В: являє собою М'-57-М2-55,
Ї являє собою одинарний зв'язок, метилен або циклічний А, який може бути моно- або дизаміщеним з використанням М або МН»,
В? являє собою Аг, А або циклічний А, який може бути моно- або дизаміщеним з використанням М, -О- або Наї,
АВ? являє собою Аг, А або циклічний А, який може бути моно- або дизаміщеним з використанням М, -О- або На! або може бути відсутній. У переважних варіантах здійснення Б» вибирають із групи, що складається з 2-фторпіридину, 1-метилпіридин-2(1Н)-ону і 2- хлорпіридину,
ІЇ7 являє собою Н, -О-, заміщений або незаміщений С:-Сзалкіл, заміщений або незаміщений
С:і-Сагетероалкіл, Сі-Свалкоксіалкіл, Сі-Свалкіламіноалкіл, заміщений або незаміщений арил,
заміщений або незаміщений гетероарил, Сі-Сзалкіл(арил), С:-Сзалкіл(гетероарил), Сч-
Слалкіл(Сз-Свциклоалкіл) або Сі-Слалкіл(Со-Свгетероциклоалкіл). У деяких варіантах здійснення
І? являє собою -СН2-О-(С1-Сзалкіл), -СНа-М(Сі-Сзалкіл)», Сі-Слалкіл(феніл) або Сі-Сзалкіл(5- або б-членний гетероарил). У деяких варіантах здійснення /7 являє собою -А-. У деяких варіантах здійснення 17 відсутній. У переважних варіантах здійснення даного винаходу 127 вибирають із групи, що складається з бут-3-ен-2-ону, пропан-2-ону, (Е)-5-(диметиламіно)пент-3- ен-2-ону, (Е)-пент-3-ен-2-ону, пент-3З-ин-2-ону, 1-хлорпропан-2-ону, (метилсульфоніл)етану, (Е)- 5-((2-метоксіетил)(метил)аміно)пент-3-ен-2-ону або (7)-пент-3-ен-2-ону,
М' являє собою одинарний зв'язок, 5 являє собою Аг, А або циклічний А, який може бути моно- або дизаміщеним з використанням М, -О- або Наї. У переважних варіантах здійснення даного винаходу 57 являє собою гетероароматичне 5-6-членне кільце,
М: являє собою 0, МН, СнНе» або відсутній, 5? являє собою Н, Аг, А або циклічний А, який може бути моно- або дизаміщеним з використанням М, -О-, НаІ. У певних варіантах здійснення даного винаходу 5? вибирають із групи, що складається з бут-3З-ен-2-ону, бензолу, (Е)-5-(диметиламіно)пент-3-ен-2-ону, етилбензолу, 1-етил-2-метоксибензолу, аніліну ії (Е)-5-морфолінопент-З-ен-2-ону. У деяких варіантах здійснення даного винаходу 5: відсутній,
Аг являє собою моно- або біциклічний ароматичний гомо- або гетероцикл, що має 0, 1, 2, З або 4 атоми М і/або О і 5, 6, 7, 8, 9 або 10 скелетних атомів, які можуть бути незаміщеними або, незалежно один від одного, моно-, ди- або тризаміщеними за допомогою Наї, А, ОН, ОА, МН»,
МНА, МА», МО», СМ, ОСМ, СООН, СООА, СОМН:, СОМНА, СОМА», МНСОА, МНОСОМНА,
МНОСОМН, СНО і/або СОА, і в якому М-атом кільця можна заміщати за допомогою О-атома для того, щоб формувати групу М-оксиду, і в якому у випадку біциклічного ароматичного циклу одне із двох кілець може бути частково насиченим,
А являє собою нерозгалужений або розгалужений лінійний або циклічний алкіл, що має 1, 2, 3,4, 5,6, 7 або 8 атомів С, у якому одну або дві групи СНе можна заміняти на атом О і/або групу -МнН-, -бО-, -МНСОО-, -МНСОМН-, -МЩ(І А)-, -СОМН-, -МНОО- або -СН-СНА,
ГА являє собою нерозгалужений або розгалужений лінійний алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми С, у якому 1, 2 або З атоми Н можна заміняти на Наї,
Наї являє собою Е, СІ, Вг або І.
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики розсіяного склерозу (М5), у тому числі рецидивуючого М5 (КМ5), рецидивуючо-ремітуючого М5 (ККМ5), прогресуючого М5 (РМ5), вторинного прогресуючого Ме (5РМ5), первинного прогресуючого М5 (РРМ5) і прогресуючо-рецидивуючого М5 (РКМ5), який включає введення суб'єкту сполуки формули (ІМ)
С х
Со, ним зе і формула (ІМ) і її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів солей або пролікарських засобів, де 7 являє собою М або СН,
Х являє собою О або МН, і
ВЗ вибирають із групи, що складається з наступних структур:
ге о ТЕ їн ц я т Кк - В й Я
А ання й ш--- Ве - р еле х й ца ЖК) є М я дев - каи-У я я не К. Жко -( Мащ ни їК У х пе де К позначає точку зв'язування з 2 у формулі (ІМ).
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики розсіяного склерозу (М5), у тому числі рецидивуючого М5 (КМ5), рецидивуючо-ремітуючого М5 (ККМ5), прогресуючого М5 (РМ5), вторинного прогресуючого М5 (5РМ5), первинного прогресуючого М5 (РРМ5) і прогресуючо-рецидивуючого М5 (РЕМ5), який включає введення суб'єкту сполуки формули (М) ро ож
Хе 4 з
Ви н формула (М) і її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів солей або пролікарських засобів, де
Х позначає СН або М,
А" позначає МКУІС(А5)гІНей,
Вг позначає Наї, Аг або Неї,
ВЗ позначає МН»,
В" позначає Н, СНз або МН»,
В» позначає Н або алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми С,
АНЯ позначає М(2У)2СнНа.СнН-СНСОМН, Невснасн-СнНСОМН, СнН.-СНСОМН(СНег)п,
Нек(Снг)СОНев-дії'л-СНаонН-СнНСОМНн, НС-ССО, Снаб-ССОо, СН»-СН-СО, СН. С(СНз)СОМН,
СсНнІСнН-СНСОМН(СНег), МеССвВ'ЯяСОМН(СНег)в, | НекМн(СНа)рСОНев-діїл-«СНаЕонН-СнНСОМН,
Нек(СснгаСОоМн(СНг.нНгоО(СНаг)рСОНей-діїл-СНаСонН-СНСОМН, СнН.-СНБО», АСН-СНСО,
СснНІСнН-СНСО, Нек(СНгрсСОМНн(СНе)рНей-діїл-«СНгонН-СНСОМН, АРСН-СН5ЬО», СН-А-СНЗОгМН або Щ(ЕР)СНаСН-СНОСО,
ВУ, В? позначають разом алкілен, що має 2, 3, 4 або 5 атомів С,
Аг позначає феніл або нафтил, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Ре, Наї, (СНг)аМНг, СОМНАг, (СНг)а"МНСОА, О(СНг)пА, ОсСус, А,
СонНев, ОА і/або ОНев(СН»),
А? позначає феніл, нафтил або піридил, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Ке, Наї, ОА, (СНг)аМН», (СНг)"МНСОА і/або Нев,
Аз позначає феніл, який є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою ОН,
ОА, Наї, СМ і/або А,
Нег позначає моно- або біциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що має від 1 до 4 атомів М, О і/або 5, який може бути незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою КУ, О(СНг) пл і/або (СНг)пА,
Неє позначає моно- або біциклічний насичений гетероцикл, що має від 1 до 4 атомів М, О іабо 5, який може бути незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Ре, Не,
Сус5О», ОН, Наї, СООН, ОА, СОА, СОНевй, Суссо, 50» і/або 50,
Нев позначає моноциклічний ненасичений, насичений або ароматичний гетероцикл, що має від 1 до 4 атомів М, О і/або 5, який може бути незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Наї, А і/або 50,
Нек позначає бі- або трициклічний ненасичений, насичений або ароматичний гетероцикл,
що має від 1 до 4 атомів М, О і/або 5, який може бути незаміщеним або моно-, ди-, три- або тетразаміщеним за допомогою А, МО», Наї і/або 50,
Сус позначає циклічний алкіл, що має 3, 4, 5 або б атомів С, який є незаміщеним, монозаміщеним або дизаміщеним за допомогою КУ і/або ОН і який може містити подвійний зв'язок,
А позначає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів С, у якому 1-7 атомів Н можна заміняти на Е і/або СІ і/або в якому одну або дві несуміжні групи СН» і/або СН можна заміняти на 0, МН і/або М,
Наї позначає ЕК, СІ, Вг або І, п позначає 0, 1, 2, З або 4, р позначає 1, 2, 3, 4, 5 або 6, і її фармацевтично придатних солей, таутомерів і стереоізомерів, у тому числі їх сумішей у всіх співвідношеннях.
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики розсіяного склерозу (М5), у тому числі рецидивуючого М5 (КМ5), рецидивуючо-ремітуючого М5 (ККМ5), прогресуючого М5 (РМ5), вторинного прогресуючого Ме (5РМ5), первинного прогресуючого М5 (РРМ5) і прогресуючо-рецидивуючого М5 (РЕМ5), який включає введення суб'єкту сполуки, вибраної з таблиці 2.
Таблиця 2 ме 77777711 Хімічнаназва.д///:/К/Г(//-/-/г/С:Ж С (В)-1(8-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-а-іл)амінопіролідин-1-іл)проп-а-ен- -он (В)-1-(8-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-ілдокси)піперидин-1-іл)проп-2чен" -он
М-(3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)яаміно)феніл)акриламід "Дд" (4!)-1-(3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піролідин- 1- іл)проп-2-ен-1-он
М-((1-(в-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)піролідин-3-іл)уметил)акриламід 1-(4-(((5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)уокси)метил)піперидин- 1-іл)упроп-2-ен-1-он
М-((1-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)/піперидин-4-іл)уметил)акриламід "ДВ" 4-(4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин-1- карбоніл)-1-метилпіридин-2(1Н)-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)уокси)метил)піперидин- 1-іл)бут-2- ин-1-он 5-(4-феноксифеніл)-М4-((1-(вінілсульфоніл)піперидин-4-ілуметил)піримідин-4,6- діамін "д11" (Є)-1-(4-(«(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин- 1 -іл)-4- 2-метоксіетил)(метил)аміно)бут-2-ен-1-он "Д12" (4-(«(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин-1-іл)(2- фторпіридин-3-іл)метанон (Е)-1-(4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин- 1- іл)бут-2-ен-1-он
М4-((1-(циклопропілсульфоніл)піперидин-4-іл)метил)-5-(4-феноксифеніл)піримідин- 4,6-діамін "Д15" (2)-1-(4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин- 1- іл)бут-2-ен-1-он 10 ((б'аміно-5(Я-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)етил)піперидин- 1 ілупроп" -ен-1-он 148(К6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)окси)метил)піперидин 1 іл)прот: ен-1-он
М-(2-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)етил)акриламід (8)-1-(3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)окси)піролідин-1-іл)упроп-2-ен-1- он "д20" М-(1-«(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4- іл)аміно)метил)циклопентил)акриламід "д21" 1-(3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)окси)метил)піролідин-1-іл)упроп-2- ен-1-он
Таблиця 2 (продовження) ме 77777771 Хімічнаназва.д/////:/К/К/Г/: 3: К4ЯЯ ССС 1-(4-(((5-фтор-3-(4-феноксифеніл)піридин-2-іл)аміно)метил)піперидин- 1-іл)іпроп-2- ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)яаміно)метил)піперидин-1- іл)етанон (Е)-7-(3-(4-(4-((3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)уокси)феніл)аміно)-4- "Ага" оксобут-2-ен-1-іл)піперазин-1-іл)-3-оксопропіл)-5,5-дифтор-1,3-диметил-5Н- дипіролоі|1,2-с:2,1!-4ЦИ1,3,2І|діазаборинін-4-ій-5-уїд 1-(4-((2-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)яаміно)метил)піперидин-1-іл)проп- 2-ен-1-он (5)-1-(3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)/окси)метил)піролідин- 1- іл)проп-2-ен-1-он
М-(2-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)оксі)етил)іакриламід (5)-1-(3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)ламіно)метил)піролідин-1- іл)проп-2-ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин- 1-іл)-2- метилпроп-2-ен-1-он (4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)яаміно)метил)піперидин-1- іл)уциклогекс-1-ен-1-іл)метанон 1-(4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)уметил)піперидин-1-іл)-3- метилбут-2-ен-1-он (4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)яаміно)метил)піперидин-1- іл)ууциклопент-1-ен-1-іл)уметанон 1-(4-(((6б-аміно-5-(1-бензил-1Н-піразол-4-іл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин- 1- іл)проп-2-ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-(3-фторфенокси)феніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин-1- іл)проп-2-ен-1-он (Є)-7-(3-((2-(4-(4-((3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-ілуокси)феніл)аміно)- "АЗ5" 4-оксобут-2-ен-1-іл)піперазин-1-іл)етил)аміно)-3-оксопропіл)-5,5-дифтор-1,3- диметил-5Н-дипіроло|1,2-с:27,1!-4ЧП1,3,2|діазаборинін-4-ій-5-уїд 1-(4-((6б-аміно-2-метил-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)яаміно)дметил)піперидин-1- іл)проп-2-ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)-4-гідроксипіперидин- 1-іл)упроп-2-ен-1-он (8)-1-(3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)окси)метил)піролідин- 1- іл)проп-2-ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-(феніламіно)феніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин- 1- іл)проп-2-ен-1-он 1-(3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)окси)феніл)-1 Н-пірол-2(5Н)-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-бензилфеніл)піримідин-4-іляаміно)метил)піперидин-1-іл)проп-2- ен-1-он (4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)яаміно)метил)піперидин-1- іл)ууциклобут-1-ен-1-іл)уметанон (21 ((6 аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)окси)метил)піперидин 1 ілубут» -ен-1-он 1-(4-((6-аміно-2-метил-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4- іл)ууметил)аміно)метил)піперидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин- 1-іл)-2- хлоретанон 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)яаміно)метил)піперидин-1-іл)проп- 2-ін-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)(метил)аміно)метил)піперидин- 1- іл)проп-2-ен-1-он 1-(3-((6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)-8- азабіцикло|3.2.1|октан-в-іл)упроп-2-ен-1-он
Таблиця 2 (продовження) ме 77777711 Хімічнаназва.їд//////:К//://:63ОЗ ГГ "дд9" М-(15, 35)-3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4- іл)уаміно)уциклопентил)акриламід
М-(4-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)яаміно)бутил)акриламід
М-(цис-3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)циклогексил)іакриламід 1-(3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)азепан-1-іл)упроп-2-ен-1-он "дБ" М-(транс-3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4- іл)уаміно)уциклогексил)іакриламід (ув а-феноксифеніл) Ма (стирилоульфоніл) піперидин 4 іл) метил)піримідин" «б-діамін
М4-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)метил)-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4,6- діамін "дБв" 1-(4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин-1-іл)-2,3- дигідроксипропан-1-он 4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин-2-он
М-(3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)окси)феніл)етенсульфонамід
М-(3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)пропіл)іакриламід
М-(5-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)окси)піридин-3-іл)яакриламід "дв1" (4!)-1-(3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піролідин- 1- іл)упроп-2-ін-1-он (В, Є)-1-(3-((б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піролідин- 1-1іл)- 4-(диметиламіно)бут-2-ен-1-он "дв" (Е)-М-(цис-3-(6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)циклогексил)-4- (диметиламіно)бут-2-енамід "два" М-(цис-3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4- іл)аміно)уциклогексил)пропіоламід (53126 -аміно-5-(4-феноксифенілпіримідин-4-іл)окси)метилуморфолінопроп-2- ен-1-он (8) 172((6-аміно-5Ча-феноксифеніліпіримідин-4-іл)окси) метилуморфоліно)проп'2- ен-1-он "дв7" М-(3-(6-аміно-5-(1-(3-фторбензил)-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід пада 1-(3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)-8-
АбВ8 х - . азабіцикло|3.2.1|октан-в-іл)проп-2-ін-1-он "дв9" М-(3-((6-аміно-5-(1-(4-ціанобензил)-1Н-піразол-4-іл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід
М-(3-((6-аміно-5-(1-бензил-1Н-піразол-4-іл)піримідин-4-іл)ламіно)феніл)акриламід "д71" (Е)-1-(3-(((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)-8- азабіцикло|3.2.1|октан-8в-іл)-4--(диметиламіно)бут-2-ен-1-он "д7о" М-(3-((6-аміно-5-(1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-4-іл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід "д73" (8, Е)-1-(3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)піролідин- 1-іл)-4- (диметиламіно)бут-2-ен-1-он (В, Е)-1-(3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)піперидин- 1-іл)-4- диметиламіно)бут-2-ен-1-он "А7Б" 1-«трансо-3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)-4-гідроксипіролідин- 1- іл)проп-2-ен-1-он 1-(4-((2-аміно-3-(4-феноксифеніл)піридин-4-іл)аміно)метил)піперидин- 1-іл)проп-2- ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-фторфеніл)піримідин-4-іляаміно)метил)піперидин-1-іл)проп-2- ен-1-он "д7В" 1-(4-((6-аміно-5-(4-"-трифторметокси)феніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин- 1-іл)упроп-2-ен-1-он "д79" 1-(4-((6-аміно-5-(4-(4--трифторметил)фенокси)феніл)піримідин-4- іл)аміно)метил)піперидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Таблиця 2 (продовження) ме 77777771 Хімічнаназва.їд///://./:/:/С:(/)8) З: 5 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-(4-(фторфенокси)феніл)піримідин-4-іл)яаміно)метил)піперидин-1- іл)проп-2-ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-(трифторметил)феніл)піримідин-4-іл)яаміно)дметил)піперидин-1- іл)проп-2-ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(3,4-диметоксифеніл)піримідин-4-іл)ламіно)метил)піперидин- 1- іл)проп-2-ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(3,4,5-триметоксифеніл)піримідин-4-іл)яаміно)метил)піперидин-1- іл)проп-2-ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(2,3-дигідробензо|бІ/1,4Ідіоксин-б-іл)піримідин-4- іл)аміно)метил)піперидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 1Ч0(б'аміно-5-(4-метоксифеніл)піримідин-я-іламінометил)піперидин-1 ілупропа; ен-1-он 4-(4-(4-((1-акрилоїлпіперидин-4-іл)уметил)аміно)-6-амінопіримідин-5- іл)уфенокси)бензонітрил 1-(4-((6-аміно-5-(2,5-дифтор-4-феноксифеніл)піримідин-4- іл)аміно)метил)піперидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 1-(4-(((6-аміно-5-(2,3-дифтор-4-феноксифеніл)піримідин-4- іл)аміно)метил)піперидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 1-(4-((6-аміно-5-(4-((1-метилпіперидин-4-іл)/уокси)феніл)піримідин-4- іл)аміно)метил)піперидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-фенокси-2-(трифторметил)феніл)піримідин-4- іл)аміно)метил)піперидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он й 2 (б'аміно-5(4-феноксифеніл піримідин-4-іл)-2,7-діазаспіроїВ. 5Інонан- 7 ілупроп -ен-1-он й "(8-(б-аміно-5-(4-феноксифеніл піримідин-4-іл)-2,8-діазаспірогй 5Ідекан-2-іл) прог -ен-1-он й 7 (б'аміно-5(4-феноксифенілпіримідин-4-іл)-2,7-діазаспірогй 4Інонан'2-ілупроп -ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-(4-гідроксифенокси)феніл)піримідин-4- іл)аміно)метил)піперидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-(3-(трифторметил)фенокси)феніл)піримідин-4- іл)аміно)метил)піперидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-(піридин-З-ілокси)феніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин- 1- іл)проп-2-ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-(піридин-4-ілокси)феніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин- 1- іл)упроп-2-ен-1-он 1-(4-((6-аміно-5-(4-(п-толілокси)феніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин- 1- іл)проп-2-ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-(циклогексилокси)феніл)піримідин-4-іл)яаміно)метил)піперидин- 1-іл)упроп-2-ен-1-он
М4-(18, 55, 61)-3-азабіциклої3.1.0Ігексан-б-ілметил)-5-(4-феноксифеніл)піримідин- 4,6-діаміну гідрохлорид (35, 45)-4-((в-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин-3- олу гідрохлорид (Е)-1-(6-((6-аміно-5-хлорпіримідин-4-іл)оксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-іл)-4- (диметиламіно)бут-2-ен-1-он 1.92 ((б'аміно-5(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)етил)азетидин-1-ілупроп -ен-1-он 192 (в'аміно-5(Я-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)етил)азетидин- 1 -ілупроп -ін-1-он (Е)-1-(6-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)оксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-іл)- 4-(диметиламіно)бут-2-ен-1-он 1-(6-(6-аміно-5-(1-бензил-1Н-піразол-4-іл)піримідин-4-іл)оксі)-2-азаспіро|3.3З)гептан- 2-іл)проп-2-ен-1-он
Таблиця 2 (продовження) ме 77777771 Хімчнаназава.у//77777/7//:/(/: о: /:З/СС:/ оСССГ/ 1-(6-((6-аміно-5-(1-бензил-1Н-піразол-4-іл)піримідин-4-іл)аміно)-2- азаспіро|Ї3.З|Ігептан-2-іл)упроп-2-ен-1-он 1-(6-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)-2-азаспіро|3.3З)гептан-2- іл)бут-2-ин-1-он 1-(435, 45)-4-((6-аміно-5-(1-бензил-1Н-піразол-4-іл)піримідин-4-іл)яаміно)метил)-3- гідроксипіперидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он 1-(435, 45)-4-((6-аміно-5-(1-бензил-1Н-піразол-4-іл)піримідин-4-іл)яаміно)метил)-3- гідроксипіперидин-1-іл)проп-2-ін-1-он 1-(6-((6-аміно-5-(1-бензил-1Н-піразол-4-іл)піримідин-4-іл)аміно)-2- азаспіроЇ3.З|Ігептан-2-іл)проп-2-ін-1-он 1-(6-(6-аміно-5-(1-бензил-1Н-піразол-4-іл)піримідин-4-іл)оксі)-2-азаспіро|3.3З)гептан- 2-іл)проп-2-ін-1-он 1-(2-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)-6-азаспіро|3.Яоктан-6- іл)проп-2-ен-1-он 1-(6-(6-аміно-5-(4-(піридин-4-ілокси)феніл)піримідин-4-іл)оксі)-2- азаспіро|Ї3.З|Ігептан-2-іл)упроп-2-ен-1-он 1-(2-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)-6-азаспіро|3.Яоктан-6- іл)упроп-2-ін-1-он 1-(6-(6-аміно-5-(1-(піридин-4-ілметил)-1Н-піразол-4-іл)піримідин-4-іл)аміно)-2- азаспіро|Ї3.З|Ігептан-2-іл)проп-2-ен-1-он
М-(1,3-транс-3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4- іл)аміно)уциклобутил)акриламід
М-(1,3-цис-3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4- іл)аміно)уциклобутил)акриламід
Ма4-(2-(2-хлоретил)сульфоніл)-2-азаспіро|3.З|гептан-б-іл)-5-(4- феноксифеніл)піримідин-4,6-діамін 1-(6-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)оксі)-2-азаспіро|3.З)гептан-2- іл)проп-2-ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)-4-метоксипіперидин- 1-іл)упроп-2-ен-1-он
М-(6-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)спіро|3.З|гептан-2- іл)уакриламід 1-(1-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)-7-азаспіро|3.5|нонан- 7- іл)проп-2-ен-1-он 1-(6-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)-2-азаспіро|3.3З)гептан-2- іл)проп-2-ен-1-он 1-(8-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)-5-азаспіро|3.5|нонан-5- іл)проп-2-ен-1-он (Е)-1-((35, 45)-4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)-3- гідроксипіперидин-1-іл)-4-(диметиламіно)бут-2-ен-1-он (Е)-1-(6-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)-2-азаспіро|3.З)гептан-2- іл)-4--диметиламіно)бут-2-ен-1-он "АЛов' 00 окладний метиловий ефір 3-((б-аміно-5-хлорпіримідин-4-іламіно)метил)бензойної
Кислоти іламіно)циклогексанкарбонової кислоти складний метиловий ефір (18, 35)-3-(6-аміно-5-хлорпіримідин-4- іламіно)циклогексанкарбонової кислоти складний метиловий ефір 3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4- іламіно)метил)бензойної кислоти складний метиловий ефір /транс-3-(б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4- іламіно)циклогексанкарбонової кислоти складний метиловий ефір (1, 35)-3-(6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4- іламіно)-циклогексанкарбонової кислоти
Таблиця 2 (продовження) ме 77777771 Хімчнаназва.у//7777/7/://:ЗО/://://: З -((6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іламіно)метил)бензойна кислота пАтзви 35)-3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іламіно)циклогексанкарбонова кислота (18, 35)-3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іламіно)циклогексанкарбонова кислота (4-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іламіно)-феніл)-М-метокси-М- метилацетамід 3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іламіно)метил)-М-метокси-М- метилбензамід пдтзви 35)-3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іламіно)циклогексанкарбонової кислоти метоксиметиламід (ТВ, 35)-3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іламіно)циклогексанкарбонової кислоти метоксиметиламід 1-(3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іламіно)дметил)феніл)-бут-2-ин-1-он 1-(3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іламіно)дметил)феніл)-бут-2-ен-1-он 1-(15, 35)-3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4- іламіно)циклогексил)пропенон 1 5, 35)-3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іламіно)циклогексил)-бут-2- ен-1-он ча 5, 35)-3-(6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іламіно)циклогексил)-бут-2- ин-1-он 1 5, 38)-3-(б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іламіно)циклогексил)-бут-2- ен-1-он ча 5, 38)-3-(б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іламіно)циклогексил)-бут-2- ин-1-он (5)71-(8-(6аміно-5-(4-феноксифеніл) піримідин-4-іл)аміно) піролідин-1-ілупроп-2 ен: -он
М-(3-(2-аміно-3-(4-(бензилокси)феніл)піридин-4-іл)уокси)феніл)акриламід 1-(3-((2-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)піперидин-1-іл)проп-2-ен-1- он (Е)-М-(3-(2-аміно-3-(4-феноксифеніл)піридин-4-іл)окси)феніл)-4- (диметиламіно)бут-2-енамід (Е)-М-(3-(2-аміно-3-(4-(бензилокси)феніл)піридин-4-іл)окси)феніл)-4- (диметиламіно)бут-2-енамід (Е)-1-(4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)ламіно)метил)піперидин- 1-іл)-4- (диметиламіно)бут-2-ен-1-он
М-цис-4-((6-аміно-5-(4-(бензилокси)феніл)піримідин-4- іл)уаміно)уциклогексил)іакриламід 4-(4-((1-акрилоїлпіролідин-3-іл)уметил)аміно)-6-амінопіримідин-5-іл)-М- фенілбензамід 1-(3-((6-аміно-5-(4-(бензилокси)феніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піролідин- 1- іл)проп-2-ен-1-он 4-(4-((1-акрилоїлпіперидин-4-іл)уметил)аміно)-6-амінопіримідин-5-іл)-М- фенілбензамід
М-(3-(2-аміно-3-(4-феноксифеніл)піридин-4-іл)окси)-4-фторфеніл)акриламід 4-(4-((цис-4-акриламідоциклогексил)аміно)-6-амінопіримідин-5-іл)-М-фенілбензамід (Е)-1-(3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)піперидин- 1-іл)-4- (диметиламіно)бут-2-ен-1-он
М-(3-(6-аміно-5-(6б-феноксипіридин-3-іл)піримідин-4-іл)окси)-4- фторфеніл)акриламід
М-(3-(6-аміно-5-(4-(піридин-2-ілокси)феніл)піримідин-4-іл)уокси)феніл)акриламід
М-(3-(6-аміно-5-(3-сульфамоїлфеніл)піримідин-4-іл)уокси)феніл)акриламід
М-(3-(6-аміно-5-(3-(трифторметокси)феніл)піримідин-4-іл)уокси)феніл)акриламід
М-(3-(6-аміно-5-(6-(2-фторфенокси)піридин-3-іл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід
Таблиця 2 (продовження)
Ме | 77777171 Хімчнаназва.у7//7/7/7/7/7/:К/:///:«(/358/ЖКгЗЗ "д166" М-(3-(6-аміно-5-(6-(4-фторфенокси)піридин-3-іл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід "А167" М-(6-(5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)піридин-2-іл)уакриламід "д168" 1-(4-((6-аміно-5-(6-феноксипіридин-3-іл)піримідин-4-іл)яаміно)метил)піперидин-1- іл)проп-2-ен-1-он "д169" 1-(4-((6-аміно-5-(4-(3--трифторметил)фенокси)феніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)- 4-гідроксипіперидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он "д170" 1-(35, 45)-4-((6-аміно-5-(4-(3-"'трифторметил)фенокси)феніл)піримідин-4- іл)аміно)метил)-3-гідроксипіперидин-1-іл)проп-2-ен-1-он "д171" 1-(4-((6-аміно-2"-фенокси-(|5,5'-біпіримідині|-4-іл)яаміно)метил)піперидин-1-іл)упроп-2- ен-1-он "А172"7 М-(3-(6-аміно-5-(1-бензил-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4-іл)/окси)феніл)акриламід "А173" М-(15, 38)-3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4- іл)уаміно)уциклогексил)іакриламід "дД174" М-(1В, 35)-3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4- іл)уаміно)уциклогексил)іакриламід "дД175" М-(1В, 38)-3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4- іл)уаміно)уциклогексил)іакриламід "дА176" М-(15, 35)-3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4- іл)уаміно)уциклогексил)іакриламід "д177" М-(4-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)ламіно)біцикло|2,1.1|гексан-1- іл)уакриламід "дД178" (!)-М4-(1-(перфторфеніл)сульфоніл)піролідин-3-іл)-5-(4-феноксифеніл)піримідин- 4,6-діамін "179" (!)-М4-(1-(перфторфеніл)сульфоніл)піперидин-3-іл)-5-(4-феноксифеніл)піримідин- 4,6-діамін "дД180" (8)-1-(3-(6-аміно-5-(1-бензил-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4-іл)аміно)піперидин- 1- іл)проп-2-ен-1-он "А181" М-(цис-3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)уаміно)уциклопентил)акриламід "Д182" М-(3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4- іл)аміно)метил)циклобутил)акриламід "Д183" М-(3-(6-аміно-5-(1-(3,5-дифторбензил)-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід "ДІВА" М-(3-(6-аміно-5-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід "А185" 1-(3-((6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)азетидин-1-ілупроп-2-ен-1-он "А186" М-(5-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)піридин-3-іл)акриламід "дД187" М-(3-(6-аміно-5-(1-(4-фторбензил)-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід "Д188" М-(1В, З5, 5Н)-3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)-5- гідроксициклогексил)акриламід (рацемічний) "дД189" М-(5-(6-аміно-5-(1-бензил-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4-іл)уокси)піридин-3- іл)луакриламід "дД190" М-(3-((6-аміно-5-(1-(З-метилбензил)-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід "дД191" М-(3-((6-аміно-5-(1-(З-хлорбензил)-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід "дД192" (8)-1-(2-((6-аміно-5-(1-бензил-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4- іл)уокси)уметил)морфоліно)проп-2-ен-1-он "А193" (5)-1-(2-((6-аміно-5-(1-бензил-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4- іл)уокси)уметил)морфоліно)проп-2-ен-1-он "дД194" М-(3-((6-аміно-5-(1-(2-ціанобензил)-1Н-піразол-4-іл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід "д195" М-(3-(6-аміно-5-(1-(3-«трифторметил)бензил)-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід
Таблиця 2 (продовження) ме 77777771 Хімчнаназвва.у//77777/7/:/:ЗО:/С: оС (8)-1-(3-((6-аміно-5-(1-бензил-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4-іл)окси)метил)піролідин- 1-іл)упроп-2-ен-1-он
М-(5-(6-аміно-5-(4-(4-ціанофенокси)феніл)піримідин-4-іл)окси)піридин-3- іл)уакриламід
М-(3-((6-аміно-5-(1-(З-метоксибензил)-1Н-піразол-4-іл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід 4-(4-(А-((35, 45)-1-акрилоїл-3-гідроксипіперидин-4-іл)метил)аміно)-6- амінопіримідин-5-ілуфенокси)бензонітрил (8)-4-(4-(4-((4-акрилоїлморфолін-2-іл)метоксі)-6-амінопіримідин-5- іл)фенокси)бензонітрил (8)-4-(4-(4-(1-акрилоїлпіролідин-3-іл)метоксі)-6-амінопіримідин-5- іл)фенокси)бензонітрил 4-(4-(4-((2-акрилоїл-2-азаспіро|3.3|гептан-б-іл)оксі)-б-амінопіримідин-5- іл)уфенокси)бензонітрил
М-(3-((6-аміно-5-(1-(3З-ціанобензил)-1Н-піразол-4-іл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід 1-((35, 55)-3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)-5-фторпіперидин- 1- іл)проп-2-ен-1-он 1-((З3В8, 58)-3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)-5-фторпіперидин- 1- іл)проп-2-ен-1-он метил-3-((4-(4-(З-акриламідофеноксі)-6-амінопіримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1- іл)метил)бензоат 4-(4-(4-((2-акрилоїл-2-азаспіро|3.3|гептан-6-іл)аміно)-6-амінопіримідин-5- іл)фенокси)бензонітрил 4-(4-(4-((8-акрилоїл-8-азабіциклої3.2.1|октан-3-ілуметил)аміно)-6-амінопіримідин-5- іл)фенокси)бензонітрил 1-(3-((6б-аміно-5-(1-бензил-1Н-піразол-4-іл)піримідин-4-іл)аміно)метил)-8- азабіцикло|3.2.1|октан-в-іл)упроп-2-ен-1-он 1-(З3В, 48)-3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)-4- гідроксипіперидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (рацемічний)
М-(3-(6-аміно-5-(1-(3-(метилсульфоніл)бензил)-1Н-піразол-4-іл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід
М-(3-(6-аміно-5-(1-(3-(диметиламіно)бензил)-1Н-піразол-4-іл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід
М-(3-((6-аміно-5-(4-(З-ціанофенокси)феніл)піримідин-4-іл)/уокси)феніл)акриламід 3-(4-(4-4(1-акрилоїлпіперидин-4-ілуметил)аміно)-6-амінопіримідин-5- іл)уфенокси)бензонітрил 1-((35, 45)-4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)-3- гідроксипіперидин-1-іл)бут-2-ин-1-он 1-акрилоїл-4-(((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин-4- карбонова кислота (Е)-4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)- 1-(4- (диметиламіно)бут-2-еноїл)піперидин-4-карбонова кислота (Е)-1-(4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)ламіно)метил)піперидин- 1-іл)-4-
З-фторазетидин-1-іл)бут-2-ен-1-он (Е)-1-(4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)ламіно)метил)піперидин- 1-іл)-4-
З,З-дифторазетидин-1-іл)бут-2-ен-1-он (Е)-1-(4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)ламіно)метил)піперидин- 1-іл)-4- (піролідин-1-іл)бут-2-ен-1-он 1-(6-((6-аміно-5-(4-(піридин-3-ілокси)феніл)піримідин-4-іл)оксі)-2- азаспіро|Ї3.З|Ігептан-2-іл)упроп-2-ен-1-он (Е)-1-(6-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)оксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-іл)- 4-(3-фторазетидин-1-іл)бут-2-ен-1-он (Е)-1-(6-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)оксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-іл)- 4-(3-фторазетидин-1-іл)бут-2-ен-1-он
Таблиця 2 (продовження) ме 77777771 Хімічнаназва.їд//:////СС:(/(////- ГИ (Е)-М-(1,3-цис-3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)яаміно)уциклобутил)-4- (диметиламіно)бут-2-енамід 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)яаміно)метил)-4-фторпіперидин-1- іл)упроп-2-ен-1-он (2) (Е)-1-(2-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)-6-азаспіро/3.октан-6- іл)-4--диметиламіно)бут-2-ен-1-он (Е)-1-(4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)-4- фторпіперидин-1-іл)-4-(диметиламіно)бут-2-ен-1-он (Е)-М-(1,3-транс-3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)циклобутил)-4- (диметиламіно)бут-2-енамід
М-(1,3-цис-3-((6-аміно-5-(1-бензил-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4- іл)аміно)уциклобутил)акриламід (Е)-М-(1,3-цис-3-((6-аміно-5-(1-бензил-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4- іл)я'аміно)уциклобутил)-4--(диметиламіно)бут-2-енамід (Е)-1-(4-(((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин- 1-іл)-3- фенілпроп-2-ен-1-он 1-((35, 45)-4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)яаміно)метил)-3- гідроксипіперидин-1-іл)-3--(диметиламіно)пропан-1-он 1-((35, 45)-4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іляаміно)метил)-3- гідроксипіперидин- 1-іл)-3-(піперидин-1-іл)пропан-1-он 1-((35, 45)-4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)яаміно)метил)-3- гідроксипіперидин-1-іл)-3-морфолінопропан-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)яаміно)метил)-4-фторпіперидин-1- іл)-3-(піперидин-1-іл)пропан-1-он (Е)-М-(1,3-цис-3-((6-аміно-5-(4-(3-"'трифторметил)фенокси)феніл)піримідин-4- іл)аміно)циклобутил)-4-(диметиламіно)бут-2-енамід
М-(1,3-транс-3-((6-аміно-5-(4-(3-«-трифторметил)фенокси)феніл)піримідин-4- іл)аміно)уциклобутил)акриламід
М-(1,3-цис-3-((6-аміно-5-(4-(3-«трифторметил)фенокси)феніл)піримідин-4- іл)аміно)уциклобутил)акриламід 1-акрилоїл-4-(((6-аміно-5-(4-(3-«'трифторметил)фенокси)феніл)піримідин-4- іл)аміно)метил)піперидин-4-карбонова кислота
М-(3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)окси)-2-фторфеніл)акриламід
М-(3-(4-аміно-6-((4-феноксифеніл)аміно)піримідин-5-іл)уфеніл)іакриламід
М-(3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)уокси)феніл)акриламід
М-(3-(2-аміно-4-(4-феноксифенокси)піридин-3-іл)уфеніл)акриламід
М-(3-(2-аміно-3-(4-феноксифеніл)піридин-4-іл)уокси)феніл)акриламід
М-(3-(4-аміно-6-(4-феноксифенокси)піримідин-5-іл)уфеніл)акриламід
М-(3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)окси)-4-фторфеніл)акриламід (В)-1-(8-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)піперидин-1-ілупроп-а-ен- -он (Бучм (З (а-аміно-6-(4-феноксифенокси) піримідин-5-іл)феніл) 4-(диметиламіно) бут; -енамід дич б аміно ВЧ «реноксифенілдпіримідин- іпзамінозметиліпіперидин-ї -ілрпроп» -ен-1-он
М-(5-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)окси)-2,4-дифторфеніл)акриламід (Е)-М-(3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)окси)феніл)-4- (диметиламіно)бут-2-енамід 1-(3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)піперидин-1-іл)проп-2-ен-1- он
М-(3-((6-аміно-5-(4-(2-метоксибензил)окси)феніл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід
М-(3-(5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)окси)феніл)акриламід
Таблиця 2 (продовження) ме | 77777771 Хімчнаназвва.//7777/7/://:ЗУ:Х/Д////:/.://ЗО
М-(3-(6-аміно-5-(4-(бензилокси)-3-метоксифеніл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід
М-(3-(6-аміно-5-(4-(бензилокси)-2,3-дифторфеніл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід 4-(4-(З-акриламідофеноксі)-6-амінопіримідин-5-іл)-М-фенілбензамід
М-(3-(6-аміно-5-(6-(бензилокси)піридин-3-іл)піримідин-4-іл)уокси)феніл)акриламід
М-(3-(6-аміно-5-(4-((З-фторбензил)окси)феніл)піримідин-4-іл)уокси)феніл)акриламід
М-(3-((6-аміно-2'-(бензилокси)-|5,5'-біпіримідин|-4-іл)уокси)феніл)акриламід 148(К(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил) піролідин-1-ілупроп2- ен-1-он 1-(4-(4-аміно-6-(4-феноксифенокси)піримідин-5-іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)- іл)проп-2-ен-1-он
М-(3-((6-аміно-5-(4-((4-метоксибензил)окси)феніл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід (Е)-М-(3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)окси) феніл)-4-морфолінобут-2- енамід
М-((15, 45)-4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4- іл)уаміно)уциклогексил)іакриламід
М-(3-(4-((4-феноксифеніл)аміно)піридин-3-іл)/феніл)акриламід
М-(3-(6-аміно-5-(6б-феноксипіридин-3-іл)піримідин-4-іл)окси)феніл)акриламід 18((6аміно-5(4-(бензилокси)феніл)піримідин-4-іл)аміно)піперидин-1 ілупроп: ен-1-он 1-(3-(4-аміно-6-((4-феноксифеніл)аміно)піримідин-5-іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)- іл)проп-2-ен-1-он (Е)-М-(3-(4-аміно-6-(4-феноксифенокси)піримідин-5-іл)феніл)-4-морфолінобут-2- енамід (5)71-(8-((6аміно-5(4-феноксифеніл піримідин-4-іл)аміно)піперидин" 1 -ілупроп-2 ен: -он
М-((1т, 4т)-4-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4- іл)уаміно)уциклогексил)іакриламід
М-(3-(6-аміно-5-(4-фтор-3-метоксифеніл)піримідин-4-іл)уокси)феніл)акриламід
М-(3-(6-аміно-5-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід 1-(3-(4-аміно-6-(4-феноксифенокси)піримідин-5-іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)- іл)проп-2-ен-1-он
М-(4-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)уокси)феніл)акриламід
М-(4-(4-(4-феноксифенокси)піридин-3-іл)феніл)іакриламід
Е)-4-(диметиламіно)-М-(3-(4-(4-феноксифенокси)піридин-3-іл)феніл)бут-2-енамід
М-(3-(4-((4-феноксифеніл)аміно)піримідин-5-іл)уфеніл)акриламід 1-(3-((5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)піперидин-1-іл)проп-2-ен-1-он
М-(3-(6-аміно-5-(4-(піролідин-1-карбоніл)феніл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід 1. 9((б'аміно-5-(а-феноксифенілпіримідин-я ілзаміно)метилупіперидин- 1 іл)проп" -вен-1-он
М-(4-(4-(4-феноксифенокси)піридин-3-іл)бензил)акриламід 1-(4:-(4-феноксифенокси)-5,6-дигідро-І3,3'-біпіридиніІ-1 (2Н)-іл)проп-2-ен-1-он
М-(3-(6-аміно-5-(4-ізопропоксифеніл)піримідин-4-іл)/окси)феніл)акриламід (Е)-М-(4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)окси)феніл)-4- (диметиламіно)бут-2-енамід
М-(3-(6-аміно-5-(5-метоксипіридин-3-іл)піримідин-4-іл)уокси)феніл)акриламід 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-(бензилокси)феніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин-1- іл)проп-2-ен-1-он
Таблиця 2 (продовження) ме | 77777771 Хімчнаназвва.у//77777//7/:(/:3ЗУ)/С:(Х/(/; Д ///
Е)-4-морфоліно-М-(3-(4-(4-феноксифенокси)піридин-3-іл)феніл)бут-2-енамід
М-(3-(6-аміно-5-(4-(бензилокси)-2,6-дифторфеніл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід (Е)-М-(3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)окси)феніл) -4-(4-(5-((45)-2- оксогексагідро-1 Н-тієноїЇ3,4-4|імідазол-4-іл)упентаноїл)піперазин-1-іл)бут-2-енамід
М-(3-(4-(4-феноксифенокси)піридин-3-іл)феніл)бут-2-инамід
М-(4-((3-(4-феноксифеніл)піридин-4-іл)уокси)феніл)акриламід
М-(1-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)/піперидин-3-іл)яакриламід 1-(4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)піперидин-1-іл)проп-2-ен-1- он 3-(3З-амінофеніл)-4-(4-феноксифенокси)піридин-2-амін (Е)-М-(3-(4-аміно-6-(4-феноксифенокси)піримідин-5-іл)феніл)-4-(3,3- дифторпіперидин-1-іл)бут-2-енамід
М-(3-(4-(4-феноксифенокси)піридин-3-іл)бензил)акриламід 6-(4-амінофенокси)-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-амін
М-(3-(4-(4-феноксифенокси)піридин-3-іл)бензил)бут-2-инамід 6-(З-амінофенокси)-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-амін
М-(3-(2-аміно-4-(4-феноксифенокси)піримідин-5-іл)/уфеніл)акриламід
Е)-М-(3-(4-(4-феноксифенокси)піридин-3-іл)феніл)бут-2-енамід
М-(4-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)уокси)феніл)пропіонамід
М-((1-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)/піперидин-3-іл)уметил)акриламід
М-(3-(2-аміно-4-(4-феноксифенокси)піридин-3-іл)феніл)пропіонамід
В)-М-(3-(4-аміно-6-((1-фенілетил)аміно)піримідин-5-іл)уфеніл)іакриламід 3-(4-(4-феноксифенокси)піридин-З-іл)анілін 4-(3-амінофенокси)-3-(4-феноксифеніл)піридин-2-амін 4-(4-(4-феноксифенокси)піридин-З-іл)анілін 4-(4-(4-феноксифенокси)піридин-3-іл)феніл)метанамін 3-(4-(4-феноксифенокси)піридин-3-іл)феніл)метанамін 5-(З-амінофеніл)-6-(4-феноксифенокси)піримідин-4-амін
М-(3-((3-(4-феноксифеніл)піридин-4-іл)уокси)феніл)пропіонамід
М-(3-(4-(4-феноксифенокси)піридин-3-іл)феніл)пропіонамід
М-(4-(4-(4-феноксифенокси)піридин-3-іл)феніл)пропіонамід
М-(4-((3-(4-феноксифеніл)піридин-4-іл)уокси)феніл)пропіонамід
М-(3-(4-(4-феноксифенокси)піридин-3-іл)уфеніл)метакриламід
М-(3-(4-(4-феноксифенокси)піридин-3-іл)бензил)пропіонамід
М-(4-(4-(4-феноксифенокси)піридин-3-іл)бензил)пропіонамід
М-(3-(4-аміно-6-(4-феноксифенокси)піримідин-5-іл)уфеніл)пропіонамід
М-(3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)уокси)феніл)пропіонамід
Е)-М-(3-(4-(4-феноксифенокси)піридин-3-іл)бензил)бут-2-енамід 3-(4-феноксифеніл)-4-(З-пропіонамідофенокси)піколінамід
М-(3-(6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)уокси)феніл)-1- ціаноциклопропанкарбоксамід
М-(3-(4-аміно-6-(4-феноксифенокси)піримідин-5-іл)феніл)- 1- іаноциклопропанкарбоксамід (Є)-3-(7-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)окси)нафтален-2-іл)-М, М- диметилакриламід (б'аміно-5(Я-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)етил)піперидин- 1 ілупроп" -вен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)яаміно)метил)піперидин-1- іл)упропан-1-он 1-(4-(((5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)яаміно)дметил)піперидин-1-іл)проп-2-ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-(піридин-2-ілокси)феніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)піперидин- 1- іл)проп-2-ен-1-он 1-(4-(((6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)яаміно)метил)піперидин- 1-іл)бут-2- ин-1-он
Таблиця 2 (продовження) ме 77777771 Хімічнаназва.д7///////:К«/:/:///С/С:К«/33//-:/-СУЯб.
М4-(1-(в-хлорпіридин-2-іл)піперидин-4-іл)метил)-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4,6- діамін 1Ч0-((б'аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)окси)метил)піперидин 1 іл)прот: ен-1-он
М-(3-(6-аміно-5-(4-(бензилокси)-2,5-дифторфеніл)піримідин-4- іл)уокси)феніл)акриламід
М-(3-(2-аміно-3-(4-феноксифеніл)піридин-4-іл)окси)феніл)бут-2-инамід (8)-1-(3-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)піролідин- 1-іл)бут-2-ин-1- он
М-/3-(б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-ілокси|феніл)-2-хлорацетамід
М-(3-/6-аміно-5-(4-(2-фторбензилокси)феніл|піримідин-4-ілоксиї)феніл)акриламід
М-(3-/6-аміно-5-(4-(4-фторбензилокси)феніл|піримідин-4-ілоксиї)феніл)акриламід
М-(3-(6-аміно-5-І4-(3-фторбензилокси) феніл/|піримідин-4-ілоксиуфеніл) -2- хлорацетамід
М-/3-(б-аміно-5-(4-бензилоксифеніл)піримідин-4-ілокси|феніліпропіонамід
М-/3-(б-аміно-5-(4-бензилоксифеніл)піримідин-4-ілокси|феніл)-2-хлорацетамід
М-/3-(б-аміно-5-(4-бензилокси-3-фторфеніл)піримідин-4-ілокси|феніліакриламід
М-/3-(б-аміно-5-(4-бензилокси-2-фторфеніл)піримідин-4-ілокси|феніліакриламід
М-(3-(6-аміно-5-(4-бензилокси-2-фторфеніл)піримідин-4-ілокси)феніл) -2- хлорацетамід
М-(3-16-аміно-5-(4-бензилокси-3-фторфеніл)піримідин-4-ілокси|феніл)-2- хлорацетамід
М-(4-(4-(З-акрилоїламінофеноксі)-6-амінопіримідин-5-ілфенілібензамід
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики розсіяного склерозу (М5), у тому числі рецидивуючого М5 (КМ5), рецидивуючо-ремітуючого М5 (ККМ5), прогресуючого М5 (РМ5), вторинного прогресуючого М5 (5РМ5), первинного прогресуючого М5 (РРМ5) і прогресуючо-рецидивуючого М5 (РЕМ5), який включає введення суб'єкту сполуки, вибраної з:
М-К(1-акрилоїлпіперидин-4-іл)метил/|-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4,6-діаміну (1); і 1-(4-((6-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)-4-фторпіперидин-1-іл)упроп-2- ен-1-ону (2).
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу, як описано вище, у якому сполукою є М-(1-акрилоїлпіперидин-4-ілуметил/|-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4,б-діамін (1).
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу, як описано вище, у якому сполукою є 1-(4-((6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)метил)-4-фторпіперидин-1- іл)упроп-2-ен-1-он (2).
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики розсіяного склерозу (М5), який включає введення суб'єкту сполуки (1).
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики розсіяного склерозу (М5), який включає введення суб'єкту сполуки (2).
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики рецидивуючого М5 (ЕМ5), який включає введення суб'єкту сполуки (1).
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики рецидивуючого М5 (ЕМ5), який включає введення суб'єкту сполуки (2).
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики рецидивуючо-ремітуючого М5 (ККМ5), який включає введення суб'єкту сполуки (1).
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики рецидивуючо-ремітуючого М5 (ЕКМ5), який включає введення суб'єкту сполуки (2).
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики прогресуючого М5 (РМ5), який включає введення суб'єкту сполуки (1).
Зо У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики прогресуючого М5 (РМ5), який включає введення суб'єкту сполуки (2).
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики вторинного прогресуючого М5 (5РМ5), який включає введення суб'єкту сполуки (1).
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики вторинного прогресуючого М5 (5РМ5), який включає введення суб'єкту сполуки (2).
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики первинного прогресуючого М5 (РРМ5), який включає введення суб'єкту сполуки (1).
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики первинного прогресуючого М5 (РРМ5), який включає введення суб'єкту сполуки (2).
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики прогресуючо-рецидивуючого М5 (РЕМ5), який включає введення суб'єкту сполуки (1).
У певних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування і/або профілактики прогресуючо-рецидивуючого М5 (РЕМ5), який включає введення суб'єкту сполуки (2).
Загалом, усі залишки, які зустрічаються більше ніж один раз, можуть бути ідентичними або різними, тобто незалежними один від одного. Раніше і далі залишки і параметри мають значення, зазначені для формули (І), формули (І), формули (ІІ), формули (ІМ) і формули (М), поки в явній формі не зазначене інше. Відповідно, винахід, зокрема, стосується сполук формули (), формули (ІІ), формули (ІІ), формули (ІМ) і формули (М), у яких щонайменше один із зазначених залишків має одне із переважних значень, зазначених далі.
Термін "заміщений" переважно стосується заміни зазначеними вище замісниками, де можлива множина різних ступенів заміщення, якщо не зазначене інше.
Усі фізіологічно прийнятні солі, похідні, сольвати, сольвати солей і стереоіїзомери цих сполук, у тому числі їх суміші у всіх співвідношеннях, також знаходяться у відповідності з винаходом.
Сполуки формули (І), (1), (ІІ), (ІМ) ї (М) можуть мати один або декілька центрів хіральності.
Відповідно, вони можуть зустрічатися в різних енантіомерних формах і являти собою рацемічну або оптично активну форму. Отже, винахід також стосується оптично активних форм (стереоізомерів), енантіомерів, рацематів, діастереомерів і гідратів і сольватів цих сполук.
Оскільки фармацевтична активність рацематів або стереоізомерів сполук відповідно до винаходу може відрізнятися, може бути бажаним використовувати енантіомери. У цих випадках кінцевий продукт або навіть проміжні сполуки можна розділяти на енантіомерні сполуки за допомогою хімічних або фізичних заходів, відомих фахівцю в даній галузі, або навіть використовувати як такі в синтезі.
Зо У випадку рацемічних амінів, утворення діастереомерів відбувається в суміші за допомогою реакції з оптично активним розщеплюючим агентом. Приклади придатних розщеплюючих агентів являють собою оптично активні кислоти, такі як К- і 5-форми винної кислоти, діацетилвінної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти, придатним чином М-захищені амінокислоти (наприклад, М-бензоїлпролін або
М-бензолсульфонілпролін), або різні оптично активні камфорсульфонові кислоти. Також сприятливим є хроматографічне розщеплення енантіомерів за допомогою оптично активного розщеплюючого агента (наприклад, динітробензоїлфенілгліцину, триацетату целюлози або інших похідних вуглеводів або хіральних похідних метакрилатних полімерів, іммобілізованих на силікагелі). Придатні елюенти для цієї мети являють собою суміші водних або спиртових розчинників, такі як, наприклад, гексан/зопропанол/ацетонітрил, наприклад, у співвідношенні 82:15:3. Найкращий спосіб розщеплення рацематів, що містять складноефірні групи (наприклад, складні ацетилові ефіри), полягає у використанні ферментів, зокрема естераз.
Також передбачено, що сполуки формули (І), формули (ІІ), формули (ІІ), формули (ІМ) і формули (М) включають їх ізотопно мічені форми. Ізотопно мічена форма сполуки формули (І), формули (ІІ), формули (Ії), формули (ІМ) і формули (М) ідентична цій сполуці, за винятком того факту, що один або декілька атомів сполуки замінені на атом або атоми, що мають атомну масу або масове число, які відрізняються від атомної маси або масового числа атома, який звичайно зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які комерційно легкодоступні і які можна вбудовувати в сполуку формули (І) загальновідомими способами, включають ізотопи водню,
БО вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, наприклад Н, УЗН, 790, 170, 75М, 180, 170, Р, 92р, 355, 18Е і 362), відповідно. Також передбачено, що сполука формули (І), її пролікарський засіб або фармацевтично прийнятна сіль будь-якого з них, що містять один або декілька зазначених вище ізотопів і/або інші ізотопи інших атомів, являють собою варіанти здійснення даного винаходу.
Ізотопно мічену сполуку формули (І) можна використовувати багатьма корисними способами.
Наприклад, ізотопно мічена сполука формули (І), у яку вбудований, наприклад, радіоізотоп, такий як ЗН або "С, придатна для розподілу лікарського засобу і/або субстрату при аналізі тканин. Ці радіоізотопи, тобто тритій (ЗН) і вуглець-14 (17С), є особливо переважними внаслідок простоти їх одержання і чудової можливості виявлення. Вбудовування більш важких ізотопів, наприклад дейтерію (2Н), у сполуку формули (І) може мати терапевтичні переваги внаслідок бо більш високої метаболічної стабільності цієї ізотопно міченої сполуки. Більш висока метаболічна стабільність відображується безпосередньо в збільшеному часі напівжиття іп мімо або більш низьких дозах, які, при деяких обставинах, будуть представляти переважний варіант здійснення даного винаходу. Ізотопно мічену сполуку формули (І) можна адаптувати для процедур, розкритих у схемах синтезу і пов'язаному описі, у частині з прикладами і у частині про одержання в даному тексті, заміняючи не мічений ізотопно реагент на легко доступний ізотопно мічений реагент.
В інших варіантах здійснення передбачено, що дейтерій ("Н) можна вбудовувати в сполуку формули (І), формули (ІІ), формули (ІІ), формули (ІМ) і формули (М). Такі дейтеровані сполуки можуть модифікувати окисний метаболізм зазначеної дейтерованої сполуки через первинний ефект ізотопу, що здійснюється на кінетику. Первинний ефект ізотопу, що здійснюється на кінетику, являє собою зміну швидкості хімічної реакції, яка є результатом зміни ізотопних ядер, що у свою чергу обумовлено зміною енергії основного стану, необхідною для формування ковалентного зв'язку після цієї ізотопної зміни. Заміна більш важкого ізотопу звичайно веде до зниження енергії основного стану для хімічного зв'язку й, таким чином, викликає зниження швидкості руйнування зв'язку, що обмежує швидкість. Якщо руйнування зв'язку відбувається в області сідлової точки або поблизу неї біля координат реакції з декількома продуктами, по суті можна змінювати співвідношення розподілу продуктів. Для пояснення: якщо дейтерій зв'язаний з атомом вуглецю в незамінному положенні, відмінність швидкостей КМЖО звичайно становить 2-1. Якщо спостерігають цю відмінність швидкостей у будь-яких сполуках формули (І), формули (І), формули (ІІ), формули (ІМ) і формули (М), підданих окисненню, профіль цих сполук іп мімо можна суттєво модифікувати, що приведе до вдосконалених фармакокінетичних властивостей.
При дослідженнях і розробці терапевтичних засобів, фахівець у даній галузі спробує оптимізувати фармакокінетичні параметри, при цьому зберігаючи бажані іп міго властивості.
Обгрунтованим є припущення про те, що багато які сполуки з поганими фармакокінетичними профілями схильні до окисного метаболізму. Аналіз у мікросомах печінки іп міго, відомий у даній галузі, може надавати корисну інформацію про хід окисного метаболізму цього типу, що, у свою чергу, робить можливою раціональну розробку дейтерованих сполук формули (Її), формули (І), формули (ІІ), формули (ІМ) і формули (М) з удосконаленою стабільністю через стійкість до зазначеного окисного метаболізму. Тим самим, можна досягати значного
Зо вдосконалення фармакокінетичних профілів сполук формули, і можна виражати їх кількісно відносно збільшення часу напівжиття іп омімо (1/2), концентрації при максимальному терапевтичному ефекті (Стах), площі під кривою доза-ефект (АС) і Е ї відносно зниженого кліренсу, вартості дози і матеріалів.
Хоча не передбачено, що даний винахід обмежений будь-яким дейтерованим мотивом, наступне є прикладом. Сполука формули (І), формули (Ії), формули (І), формули (ІМ) і формули (М), яка має декілька потенційних місць атаки для окисного метаболізму, наприклад бензильні атоми водню і атоми водню, зв'язані з атомом азоту, одержують у вигляді ряду аналогів, у яких різні комбінації атомів водню заміняють атомами дейтерію для того, щоб деякі, більшість або всі ці атоми водню замістити на атоми дейтерію. Визначення часу напівжиттю робить можливим сприятливе і точне визначення ступеня, у якому відбувається вдосконалення стійкості до окисного метаболізму. Таким чином, можна визначати, що час напівжиття вихідної сполуки може бути збільшений на аж до 100 95 у результаті заміни дейтерій-водень цього типу.
Заміну дейтерій-водень у сполуці формули (І), формули (І), формули (ІІ), формули (ІМ) і формули (М) також можна використовувати для досягнення сприятливої модифікації спектра метаболітів початкової сполуки, щоб зменшувати або усувати небажані токсичні метаболіти.
Наприклад, якщо токсичний метаболіт виникає через окисне розщеплення вуглець-водневого (С-Н) зв'язку, можна обгрунтовано передбачити, що дейтерований аналог буде значно зменшувати або усувати утворення небажаного метаболіту, навіть якщо конкретне окиснення не є стадією, що визначає швидкість. Додаткову інформацію про існуючий рівень техніки відносно заміни дейтерій-водень можна знайти, наприклад, в Нап?іїк еї аї., У. Огд. Спет. 55, 3992-3997, 1990, Веїдег еї а!., У. Ога. Спет. 52, 3326-3334, 1987, Еовієгї, Адм. Огпа Вев. 14, 1-40, 1985, СіШецне єї аї., Віоспетівігу 39(10) 2927-2937, 1994, і дагтап еї аі. Сагсіподепевзів 16(4), 683- 688, 1993.
Сполуки за даним винаходом можуть бути у формі пролікарської сполуки. "Пролікарська сполука" позначає похідне, перетворення якого в біологічно активну сполуку відповідно до даного винаходу відбувається при фізіологічних умовах у живому організмі, наприклад, за допомогою окиснення, відновлення, гідролізу або тому подібного, здійснення кожного з яких відбувається ферментативно або без залучення ферменту. Прикладами пролікарських засобів є сполуки, у яких аміногрупа в сполуці за даним винаходом ацилована, алкілована або 60 фосфорилована, наприклад ейкозаноїламіно, аланіламіно, півалоїлоксиметиламіно, або в яких гідроксильна група ацилована, алкілована, фосфорилована або перетворена в оборат, наприклад ацетилокси, пальмітоїлокси, півалоїлокси, сукцинілокси, фумарилокси, аланілокси, або в яких карбоксильна група етерифікована або амідована, або в яких сульфгідрильна група утворює дисульфідний місток з молекулою-носієм, наприклад пептидом, що доставляє лікарський засіб вибірково до мішені і/або в цитозоль клітини. Ці сполуки можна одержувати із сполук за даним винаходом відповідно до загальновідомих способів. Іншими прикладами пролікарських засобів є сполуки, у яких карбоксилат у сполуці за даним винаходом, наприклад, перетворюють в алкіл-, арил-, холін-, аміно, складний ацилоксиметиловий ефір, складний ліноленоїловий ефір.
Метаболіти сполук за даним винаходом також входять в обсяг даного винаходу.
Якщо може мати місце таутомерія, наприклад кето-енольна таутомерія, сполук за даним винаходом або їх пролікарських засобів, індивідуальні форми, наприклад кетонна або енольна форма, заявляють окремо і разом у вигляді сумішей у будь-якому співвідношенні. Те ж саме застосовне до стереоізомерів, наприклад енантіомерів, цис-/транс-ізомерів, конформерів і т. п.
При бажанні, ізомери можна розділяти способами, добре відомими в даній галузі, наприклад за допомогою рідинної хроматографії. Те ж саме застосовне до енантіомерів, наприклад, з використанням хіральних стаціонарних фаз. Додатково, енантіомери можна виділяти за допомогою перетворення їх у діастереомери, тобто сполучаючи з енантіомерно чистою допоміжною сполукою, з наступним розщепленням одержуваних діастереомерів і відщепленням залишку допоміжного засобу. Альтернативно, будь-який енантіомер сполуки за даним винаходом можна одержувати за допомогою стереоселективного синтезу, використовуючи оптично чисті вихідні матеріали.
Сполуки за даним винаходом можуть бути у формі фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей, одержуваних з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, у тому числі неорганічних основ або кислот і органічних основ або кислот. У випадках, коли сполуки за даним винаходом містять одну або декілька кислих або основних груп, винахід також включає відповідні їм фармацевтично або токсикологічно прийнятні солі, зокрема їх фармацевтично придатні солі.
Таким чином, сполуки за даним винаходом, які містять кислі групи, можуть бути представлені у формі солі, і їх можна використовувати відповідно до винаходу, наприклад, у вигляді солей лужних металів, солей лужноземельних металів або у вигляді солей амонію. Більш точні приклади таких солей включають солі натрію, солі калію, солі кальцію, солі магнію або солі аміаку або органічних амінів, наприклад, таких як етиламін, етаноламін, триетаноламін або амінокислоти. Сполуки за даним винаходом, які містять одну або декілька основних груп, тобто групи, які можуть бути протоновані, можуть бути представлені у формі солі, і їх можна використовувати відповідно до винаходу у формі їх адитивних солей з неорганічними або органічними кислотами. Приклади придатних кислот включають хлороводень, бромоводень, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, метансульфонову кислоту, п- толуолсульфонову кислоту, нафталіндисульфонові кислоти, щавлеву кислоту, оцтову кислоту, винну кислоту, молочну кислоту, саліцилову кислоту, бензойну кислоту, мурашину кислоту, пропанову кислоту, півалеву кислоту, діетилоцтову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, пімелінову кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, яблучну кислоту, сульфамінову кислоту, фенілпропанову кислоту, глюконову кислоту, аскорбінову кислоту, ізонікотинову кислоту, лимонну кислоту, адипінову кислоту і інші кислоти, відомі фахівцю в даній галузі. Якщо сполуки за даним винаходом одночасно містять кислі і основні групи в молекулі, винахід також включає, на доповнення до зазначених сольових форм, внутрішні солі або бетаїни (цвітер-іони). Відповідні солі можна одержувати звичайними способами, які відомі фахівцю в даній галузі, наприклад, за допомогою приведення їх у контакт із органічною або неорганічною кислотою або основою в розчиннику або дисперсанті або за допомогою аніонного обміну або катіонного обміну з іншими солями. Даний винахід також стосується всіх солей сполук за даним винаходом, які, внаслідок низької фізіологічної сумісності, не є безпосередньо придатними для використання у фармацевтичних засобах, але які можна використовувати, наприклад, як проміжні сполуки для хімічних реакцій або для одержання фармацевтично прийнятних солей.
Крім того, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуку за даним винаходом або її пролікарську сполуку або фармацевтично прийнятну сіль або сольват як активний інгредієнт разом з фармацевтично прийнятним носієм. "фармацевтична композиція" позначає один або декілька активних інгредієнтів і один або декілька інертних інгредієнтів, які складають носій, а також будь-який продукт, який є 60 безпосереднім або опосередкованим результатом комбінації, комплексоутворення або агрегування будь-яких двох або більше інгредієнтів, або дисоціації одного або декількох інгредієнтів, або інших типів реакцій або взаємодій одного або декількох інгредієнтів.
Відповідно, фармацевтичні композиції за даним винаходом охоплюють будь-яку композицію, одержану змішуванням сполуки за даним винаходом і фармацевтично прийнятного носія.
Фармацевтична композиція за даним винаходом може додатково містити одну або декілька інших сполук як активних інгредієнтів, таких як одна або декілька додаткових сполук за даним винаходом або пролікарська сполука або інші інгібітори ВТК.
Фармацевтичні композиції включають композиції, придатні для орального, ректального, топічного, парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове і внутрішньовенне), окулярного (очного), легеневого (назальна або букальна інгаляція) або назального введення, незважаючи на те, що найбільш придатний шлях у будь-якому заданому випадку залежить від природи і тяжкості станів, які лікують, і від природи активного інгредієнта. З метою зручності їх можна представляти в стандартній дозованій формі і одержувати будь-якими зі способів, добре відомих в галузі фармацевтики.
В одному з варіантів здійснення зазначені сполуки і фармацевтична композиція або їх фармацевтично прийнятна сіль, пролікарський засіб або гідрат і фармацевтично прийнятний носій призначені для лікування множинного склерозу (М5), у тому числі рецидивуючого М5 (КМ5), рецидивуючо-ремітуючого М5 (ККМ5), прогресуючого М5 (РМ5), вторинного прогресуючого Ме (5РМ5), первинного прогресуючого М5 (РРМ5) і прогресуючо- рецидивуючого М5 (РКМ5).
Винахід також стосується використання сполук відповідно до винаходу для одержання лікарського засобу для лікування множинного склерозу (М5), у тому числі рецидивуючого М5 (КМ5), рецидивуючо-ремітуючого М5 (ККМ5), прогресуючого М5 (РМ5), вторинного прогресуючого Ме (5РМ5), первинного прогресуючого М5 (РРМ5) і прогресуючо- рецидивуючого М5 (РКМ5).
При практичному використанні сполуки за даним винаходом можна комбінувати як активний інгредієнт в однорідній суміші з фармацевтичним носієм згідно зі стандартними способами фармацевтичного компаундування. Носій може мати широкий спектр форм, залежно від форми препарату, бажаної для введення, наприклад оральної або парентеральної (у тому числі
Зо внутрішньовенної). При одержанні композицій для оральної дозованої форми можна використовувати будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, наприклад, таких як вода, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники і т. п. У випадку оральних рідких препаратів можна використовувати будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, наприклад, таких як суспензії, еліксири і розчини; або носії, такі як крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулюючі засоби, мастильні засоби, зв'язуючі засоби, засоби для поліпшення розпаданості і т. п. У випадку оральних твердих препаратів, композиція може приймати форми, наприклад, такі як порошки, тверді і м'які капсули і таблетки, причому тверді оральні препарати переважніше рідких препаратів.
Через простоту їх введення, таблетки і капсули представляють найбільш сприятливу форму оральної одиниці дозування, у випадку якої очевидно використовують фармацевтичні носії. При бажанні, таблетки можна покривати за допомогою стандартних водних або неводних способів.
Такі композиції і препарати повинні містити щонайменше 0,1 відсотка активної сполуки.
Відсоткова частка активної сполуки в цих композиціях, звичайно, може варіювати і може з метою зручності становити між приблизно 2 відсотками і приблизно 60 відсотками від маси одиниці. Кількість активної сполуки в таких терапевтично ефективних композиціях є такою, що одержують ефективну дозу. Активні сполуки також можна вводити інтраназально, наприклад у вигляді рідких крапель або спрею.
Таблетки, пігулки, капсули і т. п. також можуть містити зв'язуючий засіб, такий як трагакантова камедь, гуміарабік, кукурудзяний крохмаль або желатин; ексципієнти, такі як фосфат дикальцію; засіб для поліпшення розпаданості, такий як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінова кислота; мастильний засіб, такий як стеарат магнію; і підсолоджувач, такий як сахароза, лактоза або сахарин. Коли одиниця дозування має форму капсули, вона може містити, на доповнення до матеріалів вищевказаного типу, рідкий носій, такий як жирне масло.
Різні інші матеріали можуть бути присутні у вигляді покриттів або для того, щоб модифікувати фізичну форму одиниці дозування. Наприклад, таблетки можна покривати шелаком, цукром або і тим, і іншим. Сироп або еліксир може містити, на доповнення до активного інгредієнта, сахарозу як підсолоджувач, метил- і пропілларабени як консерванти, барвник і ароматизатор, такий як вишневий або апельсиновий аромат. 60 Сполуки за даним винаходом також можна вводити парентерально. Розчини або суспензії цих активних сполук можна одержувати у воді, придатним чином змішаній з поверхнево- активним засобом, таким як гідроксипропілцделюлоза. Дисперсії також можна одержувати в гліцерині, рідких поліетиленгліколях і їх сумішах у маслах. При звичайних умовах зберігання і використання ці препарати містять консервант для запобігання росту мікроорганізмів.
Фармацевтичні форми, придатні для ін'єкційного використання, включають стерильні водні розчини або дисперсії і стерильні порошки для екстемпорального одержання стерильних ін'єктованих розчинів або дисперсій. У всіх випадках форма повинна бути стерильною і текучою в такому ступені, щоб мала місце легка прохідність через голку. Вона повинна бути стабільною при умовах виготовлення і зберігання і повинна бути захищена від контамінуючої дії мікроорганізмів, таких як бактерії і гриби. Носій може являти собою розчинник або дисперсійне середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий полієтиленгліколь), їх придатні суміші і рослинні олії.
Будь-який придатний шлях введення можна використовувати для надання ссавцю, зокрема людині, ефективної дози сполуки за даним винаходом. Наприклад, можна використовувати оральний, ректальний, топічний, парентеральний, очний, легеневий, назальний і т. п. шляхи введення. Дозовані форми включають таблетки, коржі, дисперсії, суспензії, розчини, капсули, креми, мазі, аерозолі і т. п. Переважно сполуки за даним винаходом вводять перорально.
Використовувана ефективна доза активного інгредієнта може варіювати залежно від конкретної використовуваної сполуки, способу введення, стану, що підлягає лікуванню, і тяжкості стану, що підлягає лікуванню. Таку дозу може легко визначати фахівець у даній галузі.
Винахід також стосується набору, що складається з окремих упаковок: а) ефективної кількості сполуки відповідно до винаходу або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату або пролікарського засобу, й р) ефективної кількості додаткового активного інгредієнта лікарського засобу.
Набір містить придатні контейнери, такі як коробки, окремі пляшки, мішки або ампули. Набір може містити, наприклад, окремі ампули, кожна містить ефективну кількість сполуки відповідно до винаходу і/або її фармацевтично придатних похідних, сольватів і стереоізомерів, у тому числі їх суміші у всіх співвідношеннях, і ефективну кількість додаткового активного інгредієнта лікарського засобу в розчиненій або ліофілізованій формі.
Зо Експериментальний розділ
Ефект сполуки (1) при РІ Р/ізо-5і індукованому ЕАЕ у мишей 59. (модель рецидивуючого ремітуючого М5 у мишей)
Сполуку (1) вводили профілактично при РІ-Р/ізо-в5і Індукованому ЕАЕ самкам мишей 5...
Лікування починали на добу 0 після індукування: носій, 0,3 мг/кг, 1,0 мг/кг і З мг/кг і ЕТУ-720 по З мг/кг. Автори винаходу також визначали РК/РО (заповнення рецепторів) при першій дозі і наприкінці дослідження. Результати надані на фіг. 1 і 2.
Тварини: 75 самок мишей 5). з дах (10 тижнів після надходження), щонайменше 18 г після надходження.
Групи лікування в 00 Носій 0 |Немаєданих Профілактична ОО ІРО | 15 со 1 03 мого (Профілактична 00 //Г("О|ІРО | 5 07719711 17 мого (Профілактична 00 ОЇРО | 5
Е МО 77771111 Змокго Профілактична 00 ІРО | 5
Б фе7и72о | Змокг о Профілактична 00 ІРО | 10
Одержання розчинів
Одержання СЕА: необхідний загальний об'єм: 10 мл; 2 мг/мл МТ додавали в ІРА для одержання загальної концентрації 2 мг/мл МТ в СЕА (додавали 100 мг МТ в 50 мл ІЕА).
Одержання РІ Різое-їі: 100 мкг РІ Різо-іві: концентрація: 1 мг/мл; 25 мг РІР в 25 мл РВ5.
Емульгували РІ Р/СЕА у співвідношенні 1:1 з використанням способу з гомогенізатором.
Одержання РТХ: стоковий розчин: 17 мл РВЗ додавали у флакон з 50 мкг (зберігали в холодильнику); 60 нг/мишу (0,2 мл/мишу)-0,3 мкг/мл (розведений стоковий розчин 1:167, 210 мкл в 35 мл РВ5Б).
Ефект сполуки (1) при РІ/Різолвїі індукованому ЕАЕ у мишей 59 (ВТКі у моделі рецидивуючого ремітуючого М5 у мишей - терапевтичне дозування)
Сполуку (1) вводили при РІ Р'ізе-51і індукованому ЕАЕ самкам мишей 5. у профілактичній (початок лікування при індукції) і терапевтичній (початок лікування при ремісії) схемі дозування.
Дослідження було дозозалежним: 0,3, 1 ї З мг/кг для профілактичної схеми дозування і 1, З і 10 мг/кг для терапевтичного дозування. На доповнення автори винаходу визначали РК/РО після першої і останньої доз, щоб зробити можливим моделювання ефекту залежно від заповнення рецепторів. Див. фіг. 3-5.
Тварини: 145 самок мишей 5. з дах (10 тижнів після надходження), щонайменше 18 г після надходження.
Групи лікування
В 00 /Носій 0 |Немаєданих Профілактична ОО ІРО -:(/ | 15 со7711710377711111111111 б, моксо (Профілактична ОО ОЇРО | 5 07711710) мкс Профілактична 00 ЇРО | 5
Е 10377711 Змоксо Профілактична 00 ЇРО | 5
Е т ЕТМ720 | Яїм/ксо Профілактична 00 |РО | 10 б Носій 0 |Немаєданих (Терапевтична, 00 ІРО | 5
Нн/1710377717111111111|7 мкс Терапевтична, 00 ЇРО | 5 71110891 З мкс Терапевтична, 00 ЇРО | 5 77103711 лО мого Терапевтична, 00 ЇРО | 5
Ко фетж72о | 0 Єможг о |Тераплевтична, 0. |ЇРО | 10
Індукція ЕАЕ у мишей 5.
РІ Різо-і розчиняли в РВЗ і емульгували з рівним об'ємом СЕРА з додаванням 2 мг/мл мікобактерії туберкульозу (МТ) (СЕРА уже містить 1 мг/мл МТ, так що додавали ще 1 мг/мл до кінцевої концентрації 2 мг/мл). Мишам ін'єктували 5.с5. 0,2 мл пептидної емульсії в черевну частину боку (по 0,1 мл на кожну сторону). На ту ж добу і через 48 год. мишам ін'єктували і.р. 200 мкл (60 нг) токсину Вогаєїейа Репизвів5 у фізіологічному розчині.
Одержання розчинів
Одержання СЕА: необхідний загальний об'єм: 10 мл; 2 мг/мл МТ додавали в ІРА для одержання загальної концентрації 2 мг/мл МТ в СЕА (додавали 100 мг МТ в 50 мл ІЕА).
Одержання РІ Різе-віи: 100 мкг РІ Різо-іві: концентрація: 1 мг/мл; 25 мг РІР в 25 мл РВ5;
РІ Р/СЕА емульгували в співвідношенні 1:11 з використанням способу з гомогенізатором.
Одержання РТХ: стоковий розчин: 17 мл РВЗ додавали у флакон з 50 мкг (зберігали в холодильнику); 60 нг/мишу (0,2 мл/мишу)-0,3 мкг/мл (розведений стоковий розчин 1:167, 210 мкл в 35 мл РВ5Б).
Заповнення ВТК у крові миші (сполуки 1 і2)
Для того, щоб обчислювати кількість заповнення ВТК, якої досягали після дозування інгібітору ВТК, збирали зразки у мишей, яких лікували носієм. Зразки групи носія вважали такими, що мають заповнення 0 95, і 95 заповнення у мишей, яких лікували інгібітором ВТК, обчислювали відносно цього 095 значення. Кров збирали і поміщали в пробірки з антикоагулянтним покриттям. Прийнятними антикоагулянтами були ЕОТА або гепарин. Зібрану
Зо кров тримали при кімнатній температурі (20-24 С) до обробки. Кров (80 мкл) переносили в 1,5 мл пробірку Еррепдогї з кришкою, що защіпається, використовуючи піпетку. Додавали 800 мкл лізуючого червоні клітини крові буфера кімнатної температури, пробірку закривали і перевертали З рази для перемішування. Суміш інкубували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Клітини осаджували за допомогою центрифугування протягом 5 хвилин на бО0ха при кімнатній температурі і потім аспірували, не зачіпаючи клітинний осад. Клітини промивали ресуспендуванням в 400 мкл лізуючого КВС буфера з використанням піпетки, після чого йшло центрифугування протягом 5 хвилин на 6б00хд (кімнатна температура) і акуратна аспірація рідини. Створювали стокові інкубаційні середовища за допомогою об'єднання КРМІ1640 і сполуки зонда заповнення ВТК. У середовища не додавали ЕВ5 або Реп/5ігер. Сполуку зонда попередньо розчиняли в ОМ5О до 10 мМ і зберігали аліквотами при -80 "С. Додавали 1 мкл 10 мМ сполуки зонда на 10 мл ЕРМІ1640 для одержання стокових інкубаційних середовищ, що містять у підсумку 1 мкМ зонда. Осаджені клітини ресуспендували в 1 мл інкубаційних середовищ, що містять зонд. Клітини інкубували із зондом протягом 1 год. при 37 "С в інкубаторі тканинних культур з регульованим СО при відкритих кришках пробірок. Лізуючий буфер одержували протягом 1 год. інкубації (додавали 10 мкл протеази НАЇТ і коктейлю інгібіторів фосфатаз на мл лізуючого буфера МРЕК; охолоджували змішаний буфер на льоду щонайменше 10 хвилин перед використанням). Після 1 год. інкубації клітини осаджували за допомогою центрифугування при кімнатній температурі протягом 5 хвилин на 6боо0ха.
Середовища аспірували, а клітини ресуспендували в 120 мкл охолодженого лізуючого буфера
МРЕКБК. Інкубували на льоду після додавання лізуючого буфера і надалі зберігали зразки при - 802С перед використанні в М5О-аналізі заповнення.
Зонд: очи
С чив же! Ж чх би те
Н у стомв. біотин
Розморожували лізати клітин, оброблених зондом, і кількісно визначали біотинільовану ВТК з використанням аналізу захоплення стрептавідину, виконуваного на платформі М50.
Мікротитрувальні планшети М50, покриті стрептавідином, блокували за допомогою інкубації з використанням 200 мкл/ямку казеїнвмісного блокувального буфера з Ріегсе протягом 1 год. Цю інкубацію і усі інші інкубації в аналізі здійснювали при кімнатній температурі і акуратному струшуванні на 200 об./хв. на струшувачі мікротитрувальних планшетів і планшет закривали з використанням пластмасової адгезивної ущільнювальної плівки. Після блокування планшети промивали 1х200 мкл/ямку (РВЗ/0,05 95 Ту'ееп 20). Додавали стандарти по 100 мкл/ямку. Перед додаванням, клітинні лізати розводили (10 мкля200 мкл) у блокувальному буфері в окремому планшеті для розведення. 50 мкл розведеного клітинного лізату додавали в 50 мкл блокувального буфера на ямку до кінцевого об'єму 100 мкл/ямку. Його залишали для інкубації протягом 1,5-2 год. при кімнатній температурі. Стандарти аналізували у двох повтореннях, також як і невідомі зразки. Планшет промивали (3х200 мкл/ямку (РВБ/0,05 956 Тмееп 20)) і додавали антитіло кролика проти ВТК (100 мкл/ямку), розведене до 1 мкг/мл (1:1000) у блокувальному буфері. Розчин інкубували протягом 1,5-2 год. при кімнатній температурі зі струшуванням. Планшет промивали (3х200 мкл/ямку (РВБЗ/0,05 95 Тумееп 20)) і додавали
ЗМІ РО-мічене антитіло кози проти кролика (100 мкл/ямку), розведене до 1 мкг/мл (1:500) у блокувальному буфері. Розчин інкубували протягом 1,5-2 год. при кімнатній температурі зі струшуванням. Планшет промивали (3х200 мкл/ямку) (РВ5З/0,05 95 Тмееп 20), потім розбавляли (4хМ50 Кеай ВийПег) до 2х концентрації водою і потім додавали по 150 мкл/ямку. Планшет негайно зчитували з використанням М5О Зесіог Ітадег 600. Дані обробляли з використанням
Зо програми програмного забезпечення М5О різсомегу УХоЖжбБепси.
Калібрувальну криву, що використовує рекомбінантний ВТК, попередньо оброблений біотинільованим зондом іп міго, використовували для кількісного визначення. Для того, щоб створювати стоковий стандарт, рекомбінантний ВТК обробляли іп міїго при 2 нг/мкл в РВ5, що містить 1 мг/мл В5А, з 1 мкМ зонда протягом 1 год. при 37 2С і потім заморожували в аліквотах при -80 20.
Для того, щоб створювати калібрувальну криву, розводили аліквоту стокового стандарту рекомбінантного ВТК 5 мкля245 мкл блокувального буфера. Потім розведений стандарт додатково розводили в блокувальному буфері із серійними розведеннями 1:2 (70 мкля140 мкл блокувального буфера). Стандарти одержували в 96-ямковому планшеті для розведення, також як зразки. Значення калібрувальної кривої для ВТК-біотину варіювали від 40 до 0,02 нг/мл.
Апроксимацію кривої здійснювали з використанням чотирипараметричної апроксимації в програмі програмного забезпечення М5О бізсомегу Умоїкрепсі.
В аналізі, описаному вище, вимірюють зв'язування зонда з ВТК, де інгібітори не зв'язані ковалентно з активним центром і, отже, виявляють незаповнені ВТК. Таким чином, зразки, узяті у мишей, яких лікували носієм, містять клітини з абсолютно незаповненими ВТК, і кількість ВТК- біотину, що виявляється в цих зразках, приймали як 0 95 заповнення. Клітини зі зразка білих клітин крові, які інкубували ех мімо з 1 мкМ сполуки (1) протягом 10 хв. перед обробкою зондом, приймали як 100 95 заповнення. Відсоток заповнення у всіх зразках обчислювали відносно значення групи носія, яке приймали як 0 95 заповнення. Див. фіг. 6-8, 12, 13 і 17.
Ефект сполуки (2) при РІ/Різолвїі індукованому ЕАЕ у мишей 59 (ВТКі у моделі рецидивуючого ремітуючого М5 у мишей)
Сполуку (2) вводили профілактично (починаючи на добу індукції) при РІ Рзо-і51 Ііндукованому
ЕАЕ самкам мишей 5. по З мг/кг РО, для чого в публікації показана ефективність у моделях
РЕА. Лікування починали на добу 0 після індукування: носій, 0,3 мг/кг, 1,0 мг/кг ії З мг/кг РО 00.
Кінцеві точки включали клінічну оцінку і масу тіла, заповнення рецепторів і експресію СО69 наприкінці дослідження (через 2 год. і 24 год. після введення). Фіг. 9-11.
Тварини: 90 самок мишей 5). з дах (10 тижнів після надходження), щонайменше 18 г після надходження.
Групи лікування
У 90 мишей індукували РІ Р/СЕА/РТХ. Профілактичне лікування починали на ту ж добу, що і індукцію ЕАЕ (перед індукцією)
В 00 0Носій 0 /Немаєданих (Профілактична ОО ОЇРО З | 75
Со двМма8б6 000 ЗОмоюго Профілактична ОО О1РО З | 5 0 777102)7717111111111711 03 мого (Профілактична 00777777 О1РО З | 5
Е (2) 77777111 мого (Профілактична 00777777 О1РО ГГ | 5
Е 7702) 111111111111711 Зм |Профілактична 00777777 О1РО ГГ | 5 бо 1720 01 Ямокго |Профілактична 00 1РО Г/З | 7
Індукція ЕАЕ у мишей 5.
РІ Різо-ві: розчиняли в РВ5 і емульгували в рівному об'ємі СЕРА з додаванням 2 мг/мл мікобактерії туберкульозу (МТ) (СЕРА уже містить 1 мг/мл МТ, так що додавали ще 1 мг/мл до кінцевої концентрації 2 мг/мл). Мишам ін'єктували 5.с5. 0,2 мл пептидної емульсії в черевну частину боку (по 0,1 мл на кожну сторону). На ту ж добу і через 48 год. мишам ін'єктували і.р. 200 мкл (60 нг) токсину ВогаєїевПа Регизв5і5 у фізіологічному розчині.
Одержання розчинів
Одержання СЕА: необхідний загальний об'єм: 10 мл; 2 мг/мл МТ додавали в ІБА для одержання загальної концентрації 2 мг/мл МТ в СЕА (додавали 100 мг МТ в 50 мл ІЕА).
Одержання РІ Різое-їі: 100 мкг РІ Різо-іві: концентрація: 1 мг/мл; 15 мг РІР в 15 мл РВ5.
РІ Р/СЕА у співвідношенні 1:1 емульгували з використанням способу з гомогенізатором.
Одержання РТХ: стоковий розчин: 17 мл РВЗ додавали у флакон з 50 мкг (зберігали в холодильнику); 60 нг/мишу (0,2 мл/мишу)-0,3 мкг/мл (розведений стоковий розчин 1:100, 150 мкл в 25 мл РВ5Б).
Зо Ефект терапевтичного лікування з використанням ВТКі при Рі Різое-51і індукованому ЕАЕ у мишей 5.
Сполуку (2) вводили терапевтично при РіР/ізе-5їі1 індукованому ЕАЕ самкам мишей 5 ..
Дозування починали на добу 9 після індукування: носій, 1,0 мг/кг, З мг/кг, 10 мг/кг РО 00. Кінцеві точки включали клінічну оцінку, заповнення рецепторів і експресію СОб69 наприкінці дослідження (через 2 год. і 24 год. після введення). Фіг. 14-16. Виснажуюче В-клітини антитіло використовували як еталон (проти СО20).
Тварини: 100 самок мишей 5. з дах (10 тижнів після надходження), щонайменше 18 г після надходження.
Групи лікування
У 100 мишей індукували РІГР/СЕА/РТХ. При перших ознаках захворювання мишей рандомізували в різні групи лікування відповідно до їх клінічної оцінки. до. Немає
В 00 9Носій 0 /Немаєданих 0 |Терапевтичнай 00 ІРО | 5
Со вМма86 07 ЗОмоюго 0 |Терапевтична 00 ІРО 0 77717102)777171717171717171711117111111 мкг |Терапевтичнай 00 ІРО | 5 є ЦД2) 77777771 Зм |Терапевтична 00 РО
Зо
Продовження
ЕЕ 7402)7771717171717171711111711111лОомокго о |Терапевтична ОО ІРО | 5
Індукція ЕАЕ у мишей 5.
РІ Різо-іві розчиняли в РВ5 і емульгували з використанням рівного об'єму СЕА з додаванням 2 мг/мл мікобактерії туберкульозу (МТ) (СЕА уже містить 1 мг/мл МТ, так що додавали ще 1 мг/мл до кінцевої концентрації 2 мг/мл). Мишам ін'єктували 5.с. 0,2 мл пептидної емульсії в черевну частину боку (по 0,1 мл на кожну сторону). На ту ж добу і через 48 год. мишам ін'єктували і.р. 200 мкл (60 нг) токсину ВогаєїеїІа Репизб5і5 у фізіологічному розчині.
Одержання розчинів
Одержання СЕА: необхідний загальний об'єм: 10 мл; додавали 2 мг/мл МТ в ІРА для одержання загальної концентрації 2 мг/мл МТ в СЕА (додавали 100 мг МТ в 50 мл ІЕА).
Одержання РІ Різое-їі: 100 мкг РІ Різо-іві: концентрація: 1 мг/мл; 20 мг РІР в 20 мл РВ5;
РІ Р/СЕА емульгували в співвідношенні 1:1 з використанням способу з гомогенізатором.
Одержання РТХ: стоковий розчин: 17 мл РВЗ додавали у флакон з 50 мкг (зберігали в холодильнику); 60 нг/мишу (0,2 мл/мишу)-0,3 мкг/мл (розведений стоковий розчин 1:100, 150 мкл в 25 мл РВ5Б).
РІ Р індукований ЕАЕ у мишей 5.
ЕАЕ (експериментальний аутоїмунний енцефаломієліт) являє собою тваринну модель розсіяного склерозу (М5). Ця модель відображує певні аспекти патології, спостережувані при
М5, у тому числі запалення і демієлінізацію. Сполуку (2) вводили терапевтично при РІ Р'зо-151 індукованому ЕАЕ самкам мишей 5. Дозування починали на добу 17 після індукування: носій, 1,0 мг/кг ї 10 мг/кг РО 00. Кінцева точка включала клінічну оцінку. Фіг. 18-19. Сполуку (2) вводили терапевтично при РІ Р'ізе-і51 Ііндукованому ЕАЕ самкам мишей 5. Дозування починали на добу 7 після індукування (перед початком ЕАЕ): носій, 1,0 мг/кг і 10 мг/кг РО 00. Кінцева точка включала клінічну оцінку. Фіг. 20-21.
Тварини: самки мишей 5. з даскзоп І арогафїогіез. Мишей 59. замовляли на 8-10 тижнях і використовували між 9 і 11 тижнями. Протягом експерименту тварин утримували в сільськогосподарському залі засідань.
Процедура
Зо 1) Одержання РІ Різо-5і: одержували розчин пептиду Рі Р/ізо-і5: у концентрації 1-2 мг/мл в
РВ5. 2) Одержання ІРЄА-МТ: ОБА з додаванням М. (шбегсицйо5із НЗ7КА одержували наступним чином: ІРА (10 мл/ампулу) виливали в 50 мл пробірку РаїЇсоп (50 мл для кожної 100 мг ампули збезводненого ТМ НЗ7КА). 100 мг ТМ НЗ7БА додавали в 50 мл СЕА і швидко гомогенізували (71 хвилину). 3) Одержання емульсії: для емульсії використовували рівні кількості ІЕА/ТМ ї РІР'зо-151.
ІЕГА/ТМ додавали в стерильний стакан. Вміст емульгували за допомогою додавання розчину
РІ-Ріізо-іві по краплях піпеткою для перенесення, при цьому здійснюючи гомогенізацію на низької швидкості. Після охолодження на льоду кожні декілька хвилин для запобігання нагріванню емульсії (нагрівання пептидів може викликати денатурацію) додавали розчин Рі Р'ізо-5і і процедуру повторювали доти, поки емульсія не набувала однорідної консистенції. Емульсію гомогенізували на високій швидкості протягом декількох секунд (15-30 с) для надання гомогенної емульсії. Стабільність емульсії тестували за допомогою екструзії крапельки на поверхню 50 мл РВЗ у резервуарі або в 100 мл стакані. Крапелька емульсії зберігалася без диспергування. Емульсію тримали на льоду до використання. 4) Ін'єкція РіІ/Різо-їві: 1 мл шприц із люеєрівською сполукою заповнювали емульсією.
Приєднували голку для годування тварин 15 калібру, голку для годування занурювали в емульсію і заповнювали голку. Коли голка була заповнена, зі шприца виштовхували повітря.
Ін'єктували 0,2 мл емульсії РІ Різо-і1: у черевну частину боку кожної миші (по 0,1 мл в 2 місцях, близьких до лімфатичних вузлів), використовуючи голку 27 калібру. 5) Одержання РТХ: 1 мл стерильного РВ5 додавали до 50 мкг РТХ (1 флакон) і акуратно перемішували. Стік зберігали при 4 2С і для ін'єкції через 48 год. одержували свіжий розчин зі стоку. Перед використанням РТХ розводили в РВ5 до бажаної концентрації (0,25-1 мкг/мл або 50-100 нг/мишу).
6) Ін'єкція РТХ: мишам 5. ін'єктували 200 мкл і.р. з використанням голки 25 калібру.
Одну ін'єкцію виконували на ту ж добу, що і ін'Єкцію МОсз5-55, і повторювали знову через 48 годин. 7) Маса тіла і клінічна оцінка: мишей 5. зважували і визначали клінічну оцінку відповідно до системи оцінок щонайменше З рази на тиждень. На піку захворювання (приблизно 10-15 доба) їх оцінювали щодоби. Тривалість дослідження становила аж до 10 тижнів.

Claims (5)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Застосування терапевтично ефективної кількості сполуки, вибраної з /М-(1- акрилоїлпіперидин-4-ілуметил/|-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4,б-діаміну та 1-(4-((6-аміно-5-(4- феноксифеніл)піримідин-4-іл)уаміно)метил)-4-фторпіперидин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону і фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і стереоізомерів кожного з них, у тому числі їх сумішей у всіх співвідношеннях, для лікування або попередження множинного склерозу.
2. Застосування за п. 1, де сполука являє собою М-(1-акрилоїлпіперидин-4-іл)уметил|-5-(4- феноксифеніл)піримідин-4,6-діамін і його фармацевтично прийнятні солі, таутомери і стереоізомери, у тому числі їх суміші у всіх співвідношеннях.
3. Застосування за п. 1, де сполука являє собою 1-(4-((6б-аміно-5-(4-феноксифеніл)піримідин-4- іл)уаміно)метил)-4-фторпіперидин-1-ілупроп-2-ен-1ї-он і його фармацевтично прийнятні солі, таутомери і стереоізомери, у тому числі їх суміші у всіх співвідношеннях.
4. Застосування за будь-яким одним з пп. 1-3, в якому множинний склероз (М5) вибирають з рецидивуючого множинного склерозу (АМ5), рецидивуючо-ремітуючого множинного склерозу (ААМ5), прогресуючого множинного склерозу (РМ5), вторинного прогресуючого множинного склерозу (ЗРМ5), первинного прогресуючого множинного склерозу (РРМ5) і прогресуючо- рецидивуючого множинного склерозу (РАМ5). «а Мета Ццій Укр о ог. Значущоу порненинмі з Моєіюм. й Носій що я де 0і Звачу, у порівнавні з насієм лк" З 0 МЕ о
35. Фрідман і Денна як т мл 7 ЩІ ми у ек Ж М У Й са дк Її же У хо й ма о щи Се ше є Ще ха ці ! ; Е Ї Т Ж ; СУД я М сш и ниви не З ці КЕ КЕ ві и кн Я пом Я ше: ех с х Як: Ж с. и щ ОА СИ Ці. | Пе «Й Ож--еж | КІ З у її Я ж й Ка же Ж це ! ах наль: ВИНИ ж г у 553 Ох па Е З з мя ан ІЗ КУ и 3 Яй А Доба після Індукції Поофілантичне лікування, початоє дозування на добу 0
ФІК. іїїв8і зе 5 ЛЕ ! Є т Я х 4 В шетет ТЕ не щш - с о. шк я їй В я шо о. ОМ і Ж ій З пе с о мим дощ 00о0оД ж щеЕ щш ж о. с 0. пн в с г | 6 вай Пен о. В с ша жо Є у с 0: ше ГЕ "|- І | ше я . с |/ Б 14 о с вх ГК шо . і. ЕЕ Д- не як пи в «НИЙ... а Носій 0.3 1 З (мг/кг)
ФІГ. 1(в) ню | ше Х 804 ну г | КІ 5 а 504 Ши - «Я Е хх Зм : Я Ь Кз Х я Х є мч хв. шк -йе 0 Носій ій . жене г)! 0.3 мкг Е зв. -- явне 0 1 мік? - о Р Х й - 5 Не --000)00озніює о я 10 т 20 Час
ХК. це КЕ
Кумулятивна оцінка ГАЄЕ тео. щ 1004 ж рюмовтене ЩЕ шо повнтннн хе вн поко ї; щи о. ше м ши щі 0 щен
« о. о. 0. ж ж о ДДоДоДжБижш 0 щшдд пннеуння шен 0 шщщш 00 ОН і Ви о ОО Я ОД с - с Фо Ф ж. А тк шт г ше о і 8 В ШИН ПОМ ПІН ще ЛИТІ . - я і | ПЕК а. ШЕ і се З: Й й : Носій 0. 1 і (о (мкг)
Фіг. від) Чає до першого рецидиву а ж Шо - 40 ! От 1 ш ш ж 5 З я ЕЕ | ФЮ о ЮЖЕЕ доня і І ГЕ І ши с | | 1. ше о. о. с - шо і шо. сей .....-. ЛИШ. Носій як 1 З ЕЕ (Мк)
ФІК. й(а)
Загальне число рецидивів
1.6.
1.4 що в НІ ЕЕ Й ні З їн шк жі ЖК 1 пет ши 0 щ жк З с с низи 000 щт жжж шо ЖЬ ис о. м Ф , ІМ о. ве ; Же 0 .- о. пово сій 04 ши | п ми щі шо о. с по Шо у шия
0.2 а о. ЕД с с і й й ОБО у ОО . й Ж Носій 0 З КК. ванна ві нввнвн ов внавав вва 0 (мкг)
ФІБ. 5(в) нання ин рн леви са АН юс ши В нн вн В В є і 0.3 мг/кг ден ж шен ша виш в НН пн с іс 0: о ОО В В ОО нн и шо І г. 2(с)
тав Значне інки ВнНі У ВОМ «іх акація Фрідман З дрнна янв я Чегій ай. шк ; й зе мо
-. яко ОО еМх - диеекж, ї Кк КУ щи їе 305 5 ! ж ку о жк ак Ши бе Б сін Ток Не о 5 КЗ В, КО ще КО ьо дк їх З и жо . а ще ки й Ше ШИ Ж ї нь |. ! що НН 1. ЧЕ їй с ще ; ЕЕ во їя | | Терапевтичне лікування, Е. 7 Ї | Ї Ї | за ще | 0 початок дозування на 15 ОРІ ай о ооо В ОО В В В В ВВ В В В В В В В В В В В ВВ дня Як а ооо З се В Б 8 Ко Я доба після індукції
ФІ. За Кумулятивна оцінка ЕАЕ ш зов шк зай в й "ш ща а г о. оо с - 555555 : С Пе ПОН що Зі ВО Е . ПЕК Вона як ш 50 і . . п пн ж 0. . . ЕЕ 0.
с і. її "с о є З о. : . є 5 шко 7 Ве . . ОО ЕД Ж щ 0 й РК о ; Насій ' З Що р: 0.01 Значущш, у порівнянні з насівм ЕК (мг/кг) ЖКрасивли, Усллісв і Данна т Шо ех. зів)
Чає до першого вецидиву ж жк ей з тт а жи о п Бея ні ПИИШИПИИ ОТ, о ПЕН УНИКИ НИ - Н 2 5 ж щ"- що жен щ щ щш пі г: о ш ж; 0 щ п ох і 0. - ов ен. ГГ -Бои І. ЯКННЯНО Носій 1 З за ух Значущі; у повівнянні з носієм я І Однофаинторний дисперсійний аналізі Не (мкг)
еІг. 4(8) Загальне число рецидивів Ів в ОН В шЕ- - --е-3 ж -- «я У Е р | | хонеднниє ї- вс о рення в Ж | о . о і о в ВО я . і ПИВ Би з84 МО і) -- Ви Па жо 0 Значущ, у порівнянні з несієм | ту ЩЕ "рхО005 значу, у порівнянні з носієм ! І (мг/кг Однефакторник дисперсійний аналіз і Данн в вх 0 р стели он В Ше ва аооиваннть бепилив НМ нд вовк ФІДБ. 5
УМ ПИ КК Не по ОБ о а кокон ен ва КЕ пен ев о Я СХ ПК ПОН 0 о о ( ж є 0 -щтв пон п ИН ю Я СЕ ння ХоБЄ пов Ки Я ПИХБЕКОО МНН ШИ ШЕ пов У де КИ вн нн ПОТ КТК щей "НМ х, п: КОНКУ: . ши кв 5. о пас Шо пн дока ПЛ ЕК ЕК ЗІ ШИ КО БО ДЖ СПИ ПІІ ХИТ ПЕТИНЕТУТ ПИТИ В ау ЕЛЕ і. і ПЕВ ТІ КК Ли ПИШИ КО ПЕНЯ ШНЕК КН ШЕПЕЕ ТИКИ Б. Ен Її Б п ня В. п ПЕ Он ТИКИ ПИ ПШИКК т. Ся. - ас ен шо г с шк й й ва с : що г по о Я х ПИЕ о З ВОНИ яа ня ПО Ед о З я в ОН, хх ЗНО ТК Коен ПЕК ПД ря В Б о ік я Зо ох Миша ДОЗВО ПЕК ОК ккккнкнок Зоя с 1-7 еВ ПЕКИ ПЕ с І и ОБ я Б ШЕ вени ПЛ ЕНН и ТК нХ с-- - пий с Ден ПВ жк а ее нні ПОВ с о а ення МВ попи МЕНЕ я п ! Е І 0. ПД ОН СОН я КА Сх сон ЕКО М ПМПК: ПЛ ШЕ ПИЛИ ДЕ Он ТЕМ Поеоне Б. ПКЕЕ Ж По МИЛЕ, ее ПМК ПО ПОКЕВ ПЕК ! реа Е КЕКВ З я ШЕ МЕНЯ ПДМ ПЕН ооо. с КВ Зайй ПЕК КОДОШИКИ ПОЕТ ПЕ ПОЕК ОО о с й її 3. З с Е я Н ОДНЕ НН п с г Ж МОБ ПК С ПО ПоК ПЕК СО ВОг ПКЕЕ ВО их МИЛИ ПУЧИИТИЙ ПК ЖЕ ПИШИ ООН т 3 : ОО я Пух ПЕН НН ПЕЕКеКНи ПЕПЕМОНИНИХ с «щі | с я пн с і 1 : пн я Ко а і, о ШИХ ОК ЕХ, ПлЕ СЕНИК Мо ПоК В о нн . Во ПИ ОХ Вон По ДНЮ пен по Носій . 1. : (мг/кг
ФІГ. ваз ово Енея я с МОЯ ШИЖЕ отит п с ПЕ ПЕДЕНКСКХ Пеня ЕЛЕ ПЕОМ п М З я ВОЗІ ово ПН ння ПЕ ОВК МОЯ 1 до АНЯ ПЕКЕНИ КК ПЕ ПЕ и ПЕН ПІНИ ПЕД Ши ОК СО КОКО ее о ПЕК й ЕК КИ ши щас НЕ . КЕ п МИ ОК Утх ШЕ ЖЕК ЕВ ЕЕ Ва КН ЗНО х ПЕН ПТ ВО Пе ПИТИ ПЛИНИ Я п о о о ; ОБОХ ПЕК ПІКИ К ТЕ с Ей но, ЕЕ ЕЕОИ ПДК ПКЕЕ ПЕМЕИИи ПИШИ ПИШЕ ПОДИВ ИЕ СОЯ ДО с БОНН ще о Я я ТИВ ПЕМЖ ДЖ пЕШЕИШЕ ПЕ с м Я ми я поса я нн ОО З я я СПШЛНЕНЙ ПИКА ЕЕКИЛИТ ШЕ ПК СВ и ПОН З Ї я я ще ПДК ЕП ве яюх ПК ван МО шу ДОМ Ед п ово ПОКАШЕК п В У ко У ПЕТдшн НВК 0 я ее роя ния ПОООКОВЕ В Коко Е ПИЛ ПЕКИ ЕНН ее ДИ ПИ ТИКИ ПМ ПЕ ПК ОО м п Пон ПИ г: ПЕКИ ППИКИНК од УКОЛИ МОБ ТИП ПО ПИКОЕЕ Де: КОНЯ МІ, ЕЕ КВ я Ех х ши ПЕ МОНЕ п ДЯ ос МО КОКО Енн хх ню КТ КО же» ов шо о і Кок, Му ПОВ ноя СТЕ с ї А п: ОВО АЛОЕ оно пив я Еш а КО КЕ Кт мен нак КЕ у о ПИ КОСИ КЕН ПИШНА ве ООН ПП ОК ак ВО я В р ОН рідня Кися ВЕ ро а. о г. ДИ х МВВ у У ея ОО с Я КЛОНІВ ПК о ОЕМ СУ ПИ НИ ПДК х ПО о о . ек Енн СО с КО НК Я МИ ПЕОМ НЕ ще с - Ж КИШКИ с жк ше о с і; НКИ ХО пу і. ле о КОХ році Алое Ваая и о о. ПІШЛИ мок І КУМ ке ОО КО С о. о : . . З їх о. ПК Кох ОКА ОХ ОК КК хх ооо КК е МО во х с . тв КК о. 3 с с с ОК ОС ОН 2 о о ЗО УМО ОО Ох ІА ОС ї ВО ПАК КОКО МОХУ ОО КМ НК ТК о п АКНЕ ПОЛУ КИ ОО У У ОН У Хе во ОХ ВОК ОО о о - ПММ З ОХ ПЕКАМХ ПК ПОВ ОКХ ОО СЕМ ОКХ СО . с с ОК МЕМ ЕММ ХУ ОККО КО ПХ що є ; с ОО вно є а я КО ОО е па В ЕКО Ох що о с ООПДЕИ НИ КЕ я с МЕРОМ ко ОО ОН США еле п : з КА КК п по ТИМ ПК оо ПО я КОН ПЕ НИКИ Носій де: Й З (м ті КО
Ї ООН в В о о В В У ОК и я а В КО КК НК ПеННе КК ОН у я вв ЕЕ М Б 5 01 КП: ОН В В В я ей. Па п в СерН, НН а ВОК В ОН ОК ПК о ОВ ПОН и ОН о в я аю Ки ВОНО МО о ЧЕ КУМ МН НО Я х ОО и В вс ; ОПЕК Ми ЕЕ КК у НВК АВ кос В ОК ОО В ОХ Ов ни КОВІ ПО В В ОН в В У ще М и В Х іх зей ООН ОО І В щі о М і оо ЗО и в о Ов - Мн а в 2 і МО ОО В В і ее в В в Мк ЕН я Ф и В а МВ я ВОВК ев ов и ЗК ВК Вени с КВ ВВ в о В о Е Й ВО КИНЕ КВЕД ЕВ в їй ВО ох МВ ОО В и І По о в В й я | ов Ко о р КК Я Как г І Ко ЗО и НН о Ноя ПЕКИ оо я ОК и п М, « як. о ВН НЯИ ОО В жна о в В В о НО оон ри В В х. КМИН КМ ИН о т в о ОН НК о В НВ в о ВН. ей ВИЙ В В КК о КН НО І о Во и о о в ОВУ ее в КН ДІА НН е дій Ко В В ОН Ан ' ша а и М ПО
ФІГ. бія) ? год. 2а год. М в и НН ВОНО о о о о ОН М ОО о вн вн Он в М Ж нн І о оо ВН "Ж ПК й В В В я ее ОО ОК но НН ВОЮ ВІКО о вв хм БОНН КН и ОК ОВ ВИН о в я т Я "ВО о о оо Анни ОО о в о КК щу - ши м І я : Гн ММ В фе 4 ВОМ В ВО ОВ Ж З й ж Не ВИН ТЗ тп НН я КО я їй МН о в - ія УК КК ОМ МО в Я х Бі ПИШЕ ОВ Ке ОО р МКУ о у я Ж КО ов ви МН АВ -е - Мо нн я ов нано ВК и и Ге ООН оо НН НИ о В В МО НН х ЯК КИ я Он нн М в я Ж ж КЕ й же нн ОО В В ВИПИТИ ИН ШКО АИПН ШК М ВЛИВ КЕ ра В ми М в о о в ВВ но пи НВ о вх КЕ їх й З ВОК их КОНИК ВВ КВ В В. «о ШО п в и В їх о ОН в Я в Не «у о що а ДО В ВУ т ва Не и т шк М М и ММ М І М КОН ЗХ НН М ОХ МО М М М М М М В ВО КОЖ ОК КК М в о п В В ВО З ОО М В кн В й п о В КО ОО Носій 7 З 0 носій 1 З юю
Кінець дослідження тва и СЕ нс - тн! г МО в Е с ой шНн с І дин и в Шу Б їй 0 ше я вд- с 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 - - 2 Носій 1 З 10 (0 (мок)
ФІГ. 8 КехрецОді значущу 00 ве Імітація поріюняен знаєм Вами два Носій звання МО ОЗ мій хор аг 1 вик Ж я ту сейм зе : - о Аж ЗМ з щ Ж Я Код Її є й 4 «Е ХУ ЖЕ Я К. жк 5 Б СТО Я втї я Е й їй: ГЕ Те її Ки СК У , З сш Е ля а по» ТУ Ма ї 1 ше 5 А ще 3 жк Ж ре і Зв БІ а че й о с ЖК . Ам, З Ф ВУ 5 05 Ді її З її. чі Хв х "й КУ ХЕ Ж Я в ви Кф аа ОД ня ше Ем одн ВВ В ВВ и Ви В З 2 з з їх іде і х 5 п-5 й о ха Зо 40 Доба після індукції ФзЕГ: За)
кжжек0Ю3 Зназумщ. у порівнанні з носнза Краснела, холліса і Данна ма - ман «ее і ВШ ШИ ї-к її М. ен ЩЕ 8 є 50 Б Б. Же 0 он ше оо я т Зк аю май Е: ше. зх знан ш- п Й. У я ООН ВОМ ОО ВО до я ВО ше В - ен я се І ВОМ ВОМ В о Носій п. 1. С ЩЙ догв МК
ФІГ. ЗВ) жа оці Значуш. у порівнавніз носієм Краскела, Увллюа і Данна
50. жк жжж Бо п Ба с к щ зва п х ОО шо» -6-н с ЖЕ КК ПЕК ВЕ 5 слони п. 5: о С і шин 55 ен її с є в ' її !Иї її я 00 0 ( М. ж- її ше 0 -' Пс п Екман НК нення сні ння ж печі з Насій 0.3 1.о ЗО гаях МКГ
ІК. з10(8)
вин з: 6 нн м А НК НК МК МК МК КМ М ААЛХЛТВ В М ВВ В М В о ОО ОО ОО Я В В В ПК Аа ан Вс зак о. о о ї с В х у,»
5. с с аг ЯАМЯ 005 аг ШЕ їнНноїїМ як. (Бі
1. Дозувати інпбітори ВІК мишам в РІР моделі ЕАЕ
2. Нз добу 42 після початку РІ Р і лінування даввати мишам пральну дозу з'єднання
З. Узяти кров через ? год. і 24 год. після дозування (МОВ)
4. Лізувати ВВС і виконата обробку МВС біотинільовзвним зондом (АТВІ. Використовувати 15 мкл крові для РК-авазлізу сухої краплі крові ТАТВ). Авалізуватя СОУ підвишувальну регуляцію (У МУ
5. Лізувати клітини й виконувати М5р-аналіз ВТК-заповнення із захопленням стрептавідину (АТЕ)
5. Вимірювати концентрації сполуки в плазмі з використанням формату аналізу сукої краплі крові з нижньою межею виявлення ІНиї Пап, Ч-Жіпв Снеп) Дослідження РІР ЕАЄ.
Фтт. ї3
"рез 2 год. 1 І) ВОМ по ДОК М я ПЕК ПО Ї ДО о Кох соя пн ЕВ ВО я НК п Ж . і ПЕК си я В У дя
0. МеВ МОУ В ОО я ПМК М я пі м п пл лі ПН ЕК й З ї но її ВЕ оС ВВ а МКК Я ЕН ЕДЕМ КОКО мвВвв ви: В ПЕКИ ИНА НК сс, Ся що і Х Кт шен ново ПИ . Он ПК он ОО в Хе ея пенех п ке с : о ня ШИ М я ПВ, У мік ОКХ, КК КЕ ОО Ох ОО В у В ХЕ ПИПКЕН ВН ПІНИ ЕК МОН Фе ва ООН ЕН В, ПО я іх й! ОО ос: В х ДИН вх о. ПН с ВН шпннн по їх ОН в В сс Я о ово ПЕН КК Б рез : 5 я а У - Го. с є о я В ПИ ев ЗО ен М ММ вв Я ОО и ЕКО ни Ек ев М хх В КО о ПА оч ПН о ЕН ШК Кв ПК о Р 20 я. ССС щі й Й КО Я МИ ПК КН в а я її ПИ ЕКО НИ Ен ПТМ Її ОКУ ППД Пт Кн ЕК ЛОТИ, ПАПИ РЕ ІК ЗХ ОО ДЕКО А ші що Я до МОВ Поя СТОК КАНОЕ Ко п о пло а он М ОО. т 0 не. ше а с ОМ ПЕК с ОКО ЕЕ ТНМК ИН ЛИ т Ен в Я Зоя ЕС Но п Пов Во пи -ї Ї а КО Ени пен ї. р с Ко ПЕ КМ ше МСЕК еВ ще ДУ Пов, Ос т ї - ; а ях ПЕ НН ОЙ онко сові мовно тововвовно вн
ФІГ. 198) Зановь пез''яЯгод. 1 по нт : п с ДОА рює с ОВ 3. 5 . с ОДИН КЕ о ве ІЕЕ : ТЕО Ко ОВ ПН КК А дО ОКОМ ПЕН ДК АВ Кол Ва : я кун Ї | МОЯ ЗО М ся я о КЗ Я я о ОКХ п ях о ї о МО я с . З с ОО СОЯ: с х МОН КОЖ : м в с. с ; В ОО я ПИШИ ВО ОО ПН ШИНИ і в ох й ПОВ ПМК ПЕМИТЕ ОХ КОХ Пт МОСК ТИШИИИЦЙ ДОК ЕД Я ОВО о В о ; о 5. п мох: Ко 5, ЕК 5. й и а с ня ! п ! о о у іс ДЕКО в он по а Мк й ОО с шия у Я ша с п ОО НН не ШИ й й : о с х Е я 0000: 5 ЕЕ кі Ох оо МО о МВ ВЕ ї Е УМО НИ По М В я ОО Я КУ в КН Кий г З С ПК пн я ЕКО Я Зо : я С - КОТИК ОО ОО КУ Пе в я З МКК ВКИХ ОМ ПК Кн ОО ОО: КОМ ДОКИ КН ОККО ОВО с М Ко ОКО ОКО о ОМ АХ ОХ МКК УКХ ХК СХ У о
5. о. Но З КА ОХ ОВ ОВ МОХ: КОХ ОО МО ОК ЕКО о чо о о ОО ОО КК АК - оо аск ОО ОХ пи с ооо ОК ОБОХ ЕК ООН ОК: т ОО о о о Зк ОС М КК о КЕ ОК ОКО Я В Ж ех ОА М АКА ЕК й... о М я ОКУ КОКО КЯ і. о, я ПХ ПК МИ МО с х же ОБ 33 носі ОО он не ОВ КУ:
ЖК. ТЕ нн тн: В т сн. гі нн вк Як ння в Б 5 5 М мое ОПТ ПИШИ ПИ МІ КЛИМ ОК КИ во кн «В 'ш С ще зе на ше 0 я Є 5 М що Є іш в (в 04 М и
8 5. я в щі ОО В я ОО М В я М я Я 6. ПО В В В І НН и В УМО Я Мк окт МОВ ХА и оси У
0.3 1 З 0.3 7 Кк юмор вовосоововв ово. "Фів ай ціп іі і у З КУТУ в зумів нініціці о вівівініціціпііі і і ціціііініні іній. Через 2 год. після дози Через 24 год. після дози д225 (мг/кг) зІГг. 13 ежу«с Од Значущу У порієнанні з носієм зв Відмана |) Дзина іч дітаців ЗУ ж ОТ г, їцЕ : їх ве зміє и ВК, й ІВ Кк МКГ Ж ;, Я Роже ще че ваз 0 МЕЖ з до 28 ОО» «ще же чу З З ЕЙ т зі щі те щі У ОХ ЗСУ можу ер й й 15 ай І: Я ТЯ ші т де З НК Я З о Ж М зв . я ба ть ше ши шо і акотавн о 5 о в ї «ша ВХ В.
що . . сш ши о Я о В ж 5. : ше ж Нео Б ТА вх ж Е 5 він б нь о : ші ша Ов я жк к. - ща КА 5 і ЕК. ях: Ей х З ій я М.Я в у Зак я Подати дозування при й і Е початку ДАЄ поз о В о Й В і В око В В ВН 8 БНО Ко: С аа 5 Доба після індукції
ІК. 142)
Й ж кредо Значущ, У порівнянні з насієтм ш 100. Краснела, Услліса і Данна « о - і- сном нс пп З ш- ЕТ | як й с на с жк мех її Її" с я т 0 ШЕ ші 07 шт шо я с с 5 шщ -е ЩІ ; ПЕД Я ше Пн Е її АВ 5 и ен о. о. о. у
5 -. щт щ ш-"ї ж ш щт-тш 0. пи я Шк шо Й Наесій А З 18 дов і (мкг)
ФІБ. 14(в) жре005 Значущо у порівнянні з носієм
Ж). 0 Юднофакторний дисперсійний зналізі ронферронмі ; сь ще: іх . Ж Що сан су апа ех я щ-ш | Я нжек с що с Шк ж 0 е 0 30- ще з 000 ши її - днини Ко КОМИ Ин ПЕН ДК З й с шо | її, Фа 205 с с ж Фі 1 КЕ о с ОО. ОО в ше. щт щі щдї-: Ж ш- с с; п п-. нн БД г їі о. Носій я З за зт ! Аг25 (мг/кг)
ІГ. 158)
2.5 | тт репо Значущ. у порівнянні З носієм кто ді Значуві у порівнянні З мосієм
2. ке Ва Юднофактойний дисперсійний аваліз і "її ш-Щюнну Бонферроні с 0. те ня ння шини
У 0. жо же ши чн 154 ж Ех кі шию минвмнх шк вий ці пеня шк: вх Б ! оммемнеониернненн З в о и т ш -- 0 щщй і ВО ПЕ В МО я І 55555555 В В я нем І Носій ї З В Каса вва пава вав кавлк кинь анна ванни ники какькикивии Аг (мг/кг)
ФІ. ЗІ
ОО нн ПЕД М М ОВ М ОМ В В Не п я Ох ДК ве нд МНН ее МО Я МО ОО ИЙ НН ОХ По НЕ Кн ПИ ШПИПКИПИПИНИИЙ с КМИН ПИЛИ ЕКОН ооо: АННИ я КО ОН Ян М ПИ КК ПИВ М ПЕВ ТЯ ЕДЕМ Он в і. 1 и ВХ ном поминки КЕКВ ен,
о Аня о я о я ПЕ ООН ЕК КЕ КК КУ а я Пе в В В я ООН КК ОДНИНИ ПО У пр ОХ ЕН но ПЕК в те в ЗО ПО ОО КВ и В ІК В ОК п ТО ОН Є ПМ ЕК В х в вк ДЕК ПАМ ОО ОО а КН ОО ЛИШНКИИИИИИН НКИ ПЕКИ МКК ПИ ОНИ ТЕМИ КК КК ПМК ОО У. в я ОН КОН М МЕМ ПОКИ ВКА НО ОО ОК КА СІ ОХ Во и ЕЕ нн ПЕН ПЕК ЕК Ко ВИК ДИДМИ КП МЕНЕ КЕ Я М М а НК ДИКИЙ ша и а я ПМ КИ ти панк мук вн Я Но Ї Д зе й 2 Ь І ЕЕ ДЕ НІ МИТ ШТ СКЛ Мен ЕТ онЯ В ен ПЕ МИЛЕ МТ ДЕ ПКЕЕ и ЕЕ ВИП ТМ СЛ ЙЬ пд по вня пи кн ни и.
РИЩЕЕЦИИИИИ ХМ СПІЛ а ня ПДК ЕИИ т, ПИШЕ НН ОО ПИШЕМО В о МИРОЛАЛИМАШ М КН ЗОЛИ ОО ВХ Як ШОШЛАНШИХ ПЛИНИ ВИК ЛЕМ ЖИ ПАНИ КИ, КО ПЕК КК З МОХ ПО Я ІПТ ОК у о я ї КО ВИН оон ПОП КВН п В КІ ще ак М КИМ КИИ М о Я о и КК ДИКЕ КН КА о ОО же ох пе.
ОН Я М ОО М НН дя ОО я КК и в ЕХ шу БЕК Вон У МН, СОУ ОК я У Ку в КН ОКХ ОО ХЕЕШККх МО о и ПК ОО ОО У пе Во В баян ОО М в Кн а Ж ВК ОО ши я КОЖ ДК но в КК Ки ОХ ЕЕ Кк м ОК ЖК: ЕК ОК по ХПІ Во МОУ ГОМ КК ВК Кн са Кк Во У КК А КЕ МНК ох А ООН ОО Я о По я ПН и ПЕК КК ПЕКИ КО В ОКО м Я М МИ ОХ о ОО ОК Я ВО и ДК о Я МОВА НЯ п я пут дж В она не не ПИТОМИМ ЕМО ПКЕЕ ТОД ТІЙ СЕК КАК п ЧА БІ я ПИ тин, ШТ ПІЦИ ПИДТИ КИТ ПІШКИ Пи КК ПУЕ ик, ТЕ КШ ня пДПЕН М МЕ п "й М Г/КГ о в и ННЯ КИ жи ШК КЕ ПЕД ШТЯ МТМ и 15, ТТ ШЕ РЛИМУ УМ ИИ КЛ ЕАНТИТИ М МОСТІ ЕЛ ТЦ ПТ, ШИНИ ТІт ПКТ КОХ МН ев ш
1. На добу 10 після РЕР обробки початок для дозування інгібіторів ВТК мишам 5. в РР моделі ЕАК
3. На добу 33 після РІР обробки вводити мишам ордальну дозу сполуки (МАЯ ЗО мг/кг, А25 доза-ефенті
З. Узнти кров через 2 год. і 24 год. після дозування (ІМОО ТОЇ
4. Лізувати АВС і виконати обробку МВС біотяинільованим зондом (АТВ). Використовувати 15 мкл крові для РК-аналізу сухої кравлі крові (АТ), Аналізувати підвищувальну регуляцію СОВО (Е5І.
5. Лізувати клітини й виконати М3О-амазліз заповнення ВТК із захопленням стрептавідину (АТ)
б. Вамівювати концентрації сполуки в плазмі з використанням Формату аналізу сухої краплі хрові мижньої межі випалення (НТ, ХО Дослідження РІР БАЄ і оо ее ее Дозуватимишам РО косив не є нн
«тк. 16 Заповнення череїх й тод. шо той вою ОО В ак 5. чо 5 М в В В, зх 1. їй поо0ссСсСсСсСССск.оССсСсСЯСК.Кшь.Ьь. Ь.Ф.Б:Б5. - ж с Зк ит: ВОМ В х вс в ма Ж | - шо. а Тоня їе 0 - а и В М в В В т ша Носій БМмЯОб (1 Я 10 зодіююовввооов ооо ово воввосооо ооо ода вовооовоаовово о ооо од вввх дого МК І, та
00 шт рез 24 год с смодогини й с а Б хо З ск я са в зпакекво Ї 7 ее км й за що сш се м ос СОУ В я х ОО емо У Я ПЕОХИКИ со КУ г пе ще че я ї ; о СХ ва ме ик и. ообоось В З Х - г сок Е ях о ; С Я в джьн У х КАК о кох о те | а З КК ПО ов ра ЕВ т у: 5 я я що с А іс тк с с с В 7 пи Я у оо: п КУ ЗХ о о РУ шо шен же ОО с с с Бе ЗК ОК ОО СА 0. КО Ох ПУ п У ОХ ОВ ях пн АК с а М Я НК с ОХ З о. КОХ Я он нако КЕ У КОХ РОКИ ЖК ОХ З 5 ші ши і ; г г Кия з с ПН ВУ ОВ ЕК х Бовроенмй а Носій г Оси сонне, це онов мно с
В. - с МАВ 1 с ярої 5 нний т(в) мг/кг Ж : і ка веоові зн : ККЗ н й У, Же й ск Фрідмана Да «У порівнянні Тобою і Данна нянні носі " І МИ НОСІ ще Я зооо як тер Ж : Я щ- и З ок и Ох хв яп ТК УНІ Я СК СО що сх с ВЕК Ши ке йК і РН Ж їй в їй а ж Мол С о що Кр Як Ж нак В В Кі КЕ КО не У ж Ж хх Е щі і ВЕУ Я Ок» жа АК ВВК НКТ З с Ж й ; БО З ОК З У З Кок І Ка В : м ще І ше В с: ща т ще . с 5 си й в хм. Ж у З мо В М й п ке ! ' КО сфе Ж ГУ) но 7 Я ОДНО Я я ШЕ В. р. З А те ше з; З жи з ж о, а Е і у в: : т на І і у У ще сх : зрапевтичне пе хв Е - й й У пе Я В КК. ЗВ с з йочат » дозуван шин я. З аток дозув ування, шій а і. зування у ІВ Я Бо й Де» З Доба після ін ерововововося ля індукції пені я ї8і(а)
жре0.05 Значущ. у порівняннія носієм Краскела, Увилісв і Данна « 10 тет нини ше ян -.-- їв шк ж шо. не не диссюння 00000 її, ка 5555: 000 нин ж В ОВО оно КВН ВО нн ВВ нен Насій АОЕВ Аг 1 мкг 10 мкг
Фіг. з8(в а: . х в -т (Б ть Ід кс в ше 0000000: цк в вс | Ми ж я За 00 жень 0 песен Фа 1.0 в с ОО ох 000000 ос п. в
ПО. донором нави сбннвонекі а й ши сш Носій А225 д225 1 мкг 10 мг/кг
ФІГ. 19183 Бі
UAA201806687A 2015-11-17 2016-11-16 Способи лікування розсіяного склерозу з використанням сполук піримідину і піридину з btk-інгібувальною активністю UA123159C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562256199P 2015-11-17 2015-11-17
PCT/US2016/062154 WO2017087445A1 (en) 2015-11-17 2016-11-16 Methods for treating multiple sclerosis using pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123159C2 true UA123159C2 (uk) 2021-02-24

Family

ID=57460611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201806687A UA123159C2 (uk) 2015-11-17 2016-11-16 Способи лікування розсіяного склерозу з використанням сполук піримідину і піридину з btk-інгібувальною активністю

Country Status (26)

Country Link
US (2) US10716788B2 (uk)
EP (2) EP4295910A3 (uk)
JP (1) JP6891173B2 (uk)
KR (1) KR102780243B1 (uk)
CN (1) CN108884076B (uk)
AU (1) AU2016357735B2 (uk)
BR (1) BR112018007517B1 (uk)
CL (1) CL2018001252A1 (uk)
DK (1) DK3377484T3 (uk)
ES (1) ES2964946T3 (uk)
FI (1) FI3377484T3 (uk)
HR (1) HRP20231547T1 (uk)
HU (1) HUE064244T2 (uk)
IL (1) IL258978B (uk)
LT (1) LT3377484T (uk)
MX (1) MX386146B (uk)
MY (1) MY199473A (uk)
NZ (1) NZ741294A (uk)
PH (1) PH12018500736A1 (uk)
PL (1) PL3377484T3 (uk)
PT (1) PT3377484T (uk)
RS (1) RS64908B1 (uk)
SI (1) SI3377484T1 (uk)
UA (1) UA123159C2 (uk)
WO (1) WO2017087445A1 (uk)
ZA (1) ZA201802348B (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201802927VA (en) * 2015-11-04 2018-05-30 Merck Patent Gmbh Methods for treating cancer using pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
NZ741294A (en) * 2015-11-17 2023-07-28 Merck Patent Gmbh Methods for treating multiple sclerosis using pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
EP3810590A1 (en) * 2018-06-19 2021-04-28 Merck Patent GmbH Novel crystalline forms of 1-(4-{[6-amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-4-fluoro-piperidin-1-yl)-propenone, salt forms thereof, and processes to obtain
CA3106772A1 (en) * 2018-07-20 2020-01-23 Merck Patent Gmbh A substituted amino-pyrimidine compound for use in a method for treatment and prevention of multiple sclerosis
KR20220130179A (ko) 2020-01-20 2022-09-26 젠자임 코포레이션 재발성 다발성 경화증(rms)에 대한 치료용 티로신 키나제 저해제
CN112250666B (zh) * 2020-10-09 2022-01-14 广东东阳光药业有限公司 取代的嘧啶类化合物及其用途
IL303343A (en) * 2020-12-02 2023-08-01 Telios Pharma Inc Methods and compositions for treating an ophthalmic condition
CN118434732A (zh) 2020-12-10 2024-08-02 建新公司 Tolebrutinib的晶型及其制备方法和用途
WO2022140511A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Genzyme Corporation 4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1,3- dihydro-2h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one derivatives and salts thereof
US11866421B2 (en) 2021-05-31 2024-01-09 Epigen Biosciences, Inc. Pyrimidine and pyridine amine compounds and usage thereof in disease treatment
JP2025520698A (ja) 2022-06-24 2025-07-03 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫疾患および炎症性疾患のための処置レジメン
CN117986236B (zh) * 2022-11-07 2024-12-31 天津征程医药科技有限公司 氘代的嘧啶衍生物以及包含该化合物的药物组合物
WO2025096900A1 (en) * 2023-11-03 2025-05-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthetic network materials and methods of making and use thereof
US12414950B1 (en) * 2024-05-21 2025-09-16 Telios Pharma Inc. Methods of treating indolent systemic mastocytosis

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR038955A1 (es) * 1996-12-05 2005-02-02 Amgen Inc Compuestos de pirimidinona y piridona sustituidos y metodos para su uso
US7507826B2 (en) 2004-03-30 2009-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
GB0512844D0 (en) * 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
PL2526933T3 (pl) * 2006-09-22 2015-08-31 Pharmacyclics Llc Inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona
JP2011500823A (ja) * 2007-10-22 2011-01-06 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのピリドスルホンアミド誘導体
CA2773182A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of jak
KR101301533B1 (ko) 2010-02-09 2013-09-04 한미사이언스 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 피리미딘 유도체
EA031153B1 (ru) * 2011-06-10 2018-11-30 Мерк Патент Гмбх Применение пиримидиновых соединений с btk ингибирующей активностью
UY34893A (es) * 2012-07-10 2014-02-28 Takeda Pharmaceutical Derivados de azaindol
CN105008344B (zh) * 2012-11-02 2017-07-25 辉瑞公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
WO2014093230A2 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
US9598398B2 (en) * 2013-04-04 2017-03-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP3483167A1 (en) * 2013-06-26 2019-05-15 AbbVie Inc. Primary carboxamides as btk inhibitors
MX367085B (es) * 2013-07-31 2019-08-05 Merck Patent Gmbh Piridinas, pirimidinas y pirazinas como inhibidores de tirosina cinasa de bruton e inhibidores y usos de las mismas.
EP3046921A4 (en) * 2013-09-22 2017-02-22 Calitor Sciences, LLC Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
SG11201802927VA (en) * 2015-11-04 2018-05-30 Merck Patent Gmbh Methods for treating cancer using pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
NZ741294A (en) * 2015-11-17 2023-07-28 Merck Patent Gmbh Methods for treating multiple sclerosis using pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
RU2018120151A3 (uk) 2020-03-24
CN108884076B (zh) 2021-07-30
IL258978A (en) 2018-07-31
CA3002224A1 (en) 2017-05-26
RU2018120151A (ru) 2019-12-18
US10716788B2 (en) 2020-07-21
MX2018005463A (es) 2018-08-01
BR112018007517A2 (pt) 2018-10-23
AU2016357735B2 (en) 2021-01-14
WO2017087445A1 (en) 2017-05-26
US20200316068A1 (en) 2020-10-08
MY199473A (en) 2023-10-31
LT3377484T (lt) 2023-12-27
EP4295910A3 (en) 2024-03-20
JP6891173B2 (ja) 2021-06-18
RS64908B1 (sr) 2023-12-29
KR102780243B1 (ko) 2025-03-14
NZ741294A (en) 2023-07-28
PL3377484T3 (pl) 2024-04-08
US20170136018A1 (en) 2017-05-18
MX386146B (es) 2025-03-18
CL2018001252A1 (es) 2018-08-17
PT3377484T (pt) 2023-12-14
HUE064244T2 (hu) 2024-02-28
ZA201802348B (en) 2020-08-26
JP2018538264A (ja) 2018-12-27
FI3377484T3 (fi) 2023-11-30
CN108884076A (zh) 2018-11-23
DK3377484T3 (da) 2023-11-27
PH12018500736A1 (en) 2018-10-01
EP4295910A2 (en) 2023-12-27
SI3377484T1 (sl) 2024-02-29
ES2964946T3 (es) 2024-04-10
KR20180080243A (ko) 2018-07-11
EP3377484B1 (en) 2023-09-06
AU2016357735A1 (en) 2018-04-26
BR112018007517B1 (pt) 2023-09-26
HRP20231547T1 (hr) 2024-03-15
EP3377484A1 (en) 2018-09-26
IL258978B (en) 2021-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7295169B2 (ja) Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジン及びピリジン化合物を用いた癌の治療方法
JP6891173B2 (ja) Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジン及びピリジン化合物を用いたｍｓの治療方法
ES2923760T3 (es) Composiciones y métodos para la producción de compuestos de pirimidina y piridina con actividad inhibidora de BTK
CN104066718B (zh) 取代苯化合物
US9233111B2 (en) Pyrrolo pyrimidine derivatives
JP5644499B2 (ja) ２，４−ジアミノピリミジン化合物
RS50755B (sr) Supstituisani aril i heteroaril derivati kao modulatori metabolizma i profilakse i lečenje poremećaja proisteklih iz toga
TWI230159B (en) Novel compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
CN105579452B (zh) 作为NIK抑制剂的新型3‑(1H‑吡唑‑4‑基)‑1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶衍生物
JP2018104450A (ja) アリール置換またはヘテロアリール置換ベンゼン化合物
KR20160095159A (ko) 치환된 디아미노피리미딜 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용한 치료방법
CN109912594A (zh) 作为fgfr抑制剂的双环杂环
US9981962B2 (en) Pyrazole derivatives as NIK inhibitors
CN102933579A (zh) 新的ccr2受体拮抗剂及其用途
MX2007008402A (es) Derivados de pirimidinil y piridinil sustituidos como moduladores del metabolismo y el tratamiento de desordenes relacionados con el mismo.
US10323045B2 (en) Thienopyrimidine derivatives as NIK inhibitors
RS65962B1 (sr) Inhibitori nek7 kinaze
CN102382088A (zh) 作为趋化因子受体调节剂的3-氨基环戊烷甲酰胺类
JP7043483B2 (ja) 二環式プロリン化合物
CN119384408A (zh) 用于靶向蛋白降解的双功能分子
EA031310B1 (ru) Производные пиперидина и азепина как модуляторы рецептора прокинетицина
TW201940169A (zh) 化合物
HK1178147B (en) New ccr2 receptor antagonists and uses thereof