RS63418B1 - Kompozicije i metode za proizvodnju jedinjenja pirimidina i piridina sa btk inhibitorskom aktivnošću - Google Patents

Kompozicije i metode za proizvodnju jedinjenja pirimidina i piridina sa btk inhibitorskom aktivnošću

Info

Publication number
RS63418B1
RS63418B1 RS20220687A RSP20220687A RS63418B1 RS 63418 B1 RS63418 B1 RS 63418B1 RS 20220687 A RS20220687 A RS 20220687A RS P20220687 A RSP20220687 A RS P20220687A RS 63418 B1 RS63418 B1 RS 63418B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
phenoxyphenyl
pyrimidin
methyl
prepared
Prior art date
Application number
RS20220687A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian L Hodous
Lesley Liu-Bujalski
Reinaldo Jones
Donald Bankston
Theresa L Johnson
Igor Mochalkin
Ngan Nguyen
Hui Qiu
Andreas Goutopoulos
Nadia Brugger
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of RS63418B1 publication Critical patent/RS63418B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Polje pronalaska
Pronalazak se odnosi na seriju jedinjenja pirimidina i piridina koja su korisna kao terapeutici u lečenju raznih patoloških stanja, uključujući (ali, ne ograničavajući se na) kancer, auto-imuna oboljenja, inflamatorna oboljenja i neurodegenerativna oboljenja kod sisara. Tačnije, realizacije ovog pronalaska opisuju ireverzibilne inhibitore kinaze uključujući, ali ne ograničavajući se na, inhibitore Brutonove tirozin kinaze (u daljem tekstu: „BTK“). Postupci za dobijanje gore navedenih jedinjenja su otkriveni kao dodatak inkorporaciji ovih jedinjenja u farmaceutske kompozicije koje ih uključuju. Ovi BTK inhibitori su otvoreni za upotrebu u lečenju hiperproliferativnih oboljenja kod sisara, posebno kod ljudi, kao i farmaceutska jedinjenja koja sadrže navedene inhibitore.
Rezime tehnika u vezi sa pronalaskom
Proteinske kinaze čine veliku porodicu strukturno povezanih enzima koji su odgovorni za kontrolu širokog spektra procesa transdukcije signala unutar ćelije (Hardie, G. i Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I i II, Academic Press, San Diego, CA). Kinaze se mogu kategorisati u porodice na osnovu supstrata koje fosforilišu (npr. protein-tirozin, protein-serin/treonin, lipidi, i drugo).
Identifikovani su motivi sekvence koji načelno odgovaraju svakoj od ovih porodica kinaza (na pr. Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).
Proteinske kinaze se mogu okarakterisati njihovim regulacionim mehanizmima. Ovi mehanizmi uključuju, na primer, autofosforilaciju, transfosforilaciju drugim kinazama, protein-protein interakcije, protein-lipid interakcije i protein-polinukleotid interakcije.
Pojedinačna proteinska kinaza može biti regulisana uz pomoć više od jednog
mehanizma.
Kinaze regulišu mnoge različite ćelijske procese uključujući, ali ne ograničavajući se na, proliferaciju, diferencijaciju, apoptozu, pokretljivost, transkripciju, translaciju i druge signalne procese, dodavanjem fosfatnih grupa ciljnim proteinima. Ovi događaji fosforilacije deluju kao molekularni prekidači za uključivanje/isključivanje, koji mogu da moduliraju ili regulišu biološku funkciju ciljnog proteina. Fosforilacija ciljnih proteina se javlja kao odgovor na različite vanćelijske signale (hormoni, neurotransmiteri, faktori rasta i diferencijacije, i drugo), događaje ćelijskog ciklusa, stresove iz okoline ili ishrane, itd. Odgovarajuća proteinska kinaza funkcioniše u signalnim putevima za aktiviranje ili inaktivaciju (bilo direktno ili indirektno), na primer, metaboličkog enzima, regulatornog proteina, receptora, proteinskih citoskeleta, jonskih kanala ili pumpi, ili faktora transkripcije. Nekontrolisana signalizacija zbog neispravne kontrole fosforilacije proteina je faktor u nizu oboljenja, uključujući, na primer, upale, kancer, alergiju/astmu, oboljenja i stanja imunog sistema, oboljenja i stanja centralnog nervnog sistema i angiogenezu.
BTK, član Tec porodice nereceptorskih tirozinskih kinaza, je signalni enzim eksprimiran u svim tipovima hematopoetskih ćelija, osim T limfocita i prirodnih ćelija ubica. BTK igra dobro dokumentovanu ulogu u signalnom putu B-ćelija koji povezuje stimulaciju receptora B-ćelija na površini ćelije sa nizvodnim unutarćelijskim odgovorima. BTK je takođe regulator razvoja B-ćelija, aktivacije, signalizacije i preživljavanja (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer i Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Pored toga, BTK ispoljava fiziološki efekat preko drugih signalnih puteva hematopoetskih ćelija, na primer, Toll like receptora (TLR) i proizvodnje TNF-a posredovane receptorom citokina u makrofagima, signalizacije IgE receptora (FcepsilonRl) u mastocitima, inhibicije Fas/APO -1 apoptotske signalizacije u limfoidnim ćelijama B-loze i agregacije trombocita stimulisane kolagenom. BTK ima džep koji se vezuje za ATP sa velikom sličnošću sa kinazama iz Src porodice, kao što su proteinska tirozin kinaza koja je specifična za limfocite (Lck) i Lin. Upoređujući BTK sa drugim kinazama, nalazi se konzervirani cisteinski ostatak, Cis-481, u 11 od 491 kinaza, posebno u članovima porodice kinaza Tec i EGFR (receptor epidermalnog faktora rasta).
BTK igra važnu ulogu u razvoju, diferencijaciji, aktivaciji i proliferaciji B ćelija, kao i stvaranju njihovih antitela i citokina. Pored toga, Btk igra centralnu ulogu u drugim imunološkim procesima kao što su proizvodnja citokina od strane neutrofila, mastocita i monocita, degranulacija neutrofila i mastocita, kao i diferencijacija/aktivacija osteoklasta. Aktivacija B-ćelija, prekid tolerancije i proizvodnja auto-antitela, s jedne strane i proinflamatorski milje koji vodi poreklo od eksacerbirane aktivacije monocita, neutrofila i mastocita, s druge strane, ključni su u etiologiji autoimunih oboljenja, uključujući (ali, ne ograničavajući se na) reumatoidni artritis i sistemski eritematozni lupus.
Reverzibilni inhibitori kinaze su razvijeni u terapeutska jedinjenja. Ovi reverzibilni inhibitori, međutim, imaju odlučujuće nedostatke. Mnogi reverzibilni inhibitori kinaza stupaju u interakciju sa ATP-vezujućim mestom. S obzirom da je struktura ATP-vezujućih mesta visoko očuvana među kinazama, bilo je teško razviti reverzibilni inhibitor koji selektivno inhibira željenu (tj. ciljnu) kinazu. Štaviše, imajući u vidu da se mnogi inhibitori reverzibilne kinaze lako odvajaju od svog ciljnog polipeptida, održavanje inhibicije tokom dužeg vremenskog perioda može biti teško. Kada se koriste reverzibilni inhibitori kinaze kao terapeutici, često su potrebne doze blizu toksičnih i/ili često doziranje, da bi se postigao predviđeni biološki efekat.
Ono što je, prema tome, potrebno, jesu ireverzibilni inhibitori kinaze koji se kovalentno vezuju za svoj ciljni polipeptid(e), bez (u suštini) vezivanja za polipeptide koji nisu ciljani i, na taj način, ispoljavaju neželjene efekte van cilja.
Opis pronalaska
Ovaj pronalazak obezbeđuje seriju novih inhibitora pirimidin i piridin kinaza. U nekim realizacijama navedeni inhibitori kinaze su ireverzibilni inhibitori tirozinskih kinaza. U poželjnim realizacijama, navedeni inhibitori ireverzibilne kinaze inhibiraju BTK. Iako nije predviđeno da jedinjenja opisana ovim pronalaskom budu ograničena na bilo koji specifičan mehanizam delovanja, u nekim realizacijama navedeni inhibitori ireverzibilne kinaze ispoljavaju fiziološki efekat formiranjem kovalentne veze sa Cis 481 u BTK.
Značajno je da ovaj Cis 481 u BTK pronalazi homologe u drugim kinazama. Realizacije sadašnjeg pronalaska su takođe opisale metode za sintezu navedenih ireverzibilnih inhibitora, navedenih ireverzibilnih inhibitora za upotrebu u lečenju oboljenja (uključujući, ali, ne ograničavajući se samo na, kancer, autoimuna/inflamatorna oboljenja i neurodegenerativna oboljenja). Dalje su opisane farmaceutske formulacije koje uključuju ireverzibilni inhibitor kinaze uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, koji su inhibitori kinaze i koji su korisni u lečenju gore navedenih oboljenja.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska, inhibitori pirimidin i piridin kinaza sadašnjeg pronalaska su takođe definisani uz pomoć Formule (II):
linker
Z W
B
X N E
Formula (II),
ili farmaceutski upotrebljive soli, njihovih tautomera ili stereoizomera, uključujući njihove mešavine u svim odnosima,
naznačeno time što:
X je H ili CH3il NH2,
Y je odsutan,
B je N ili CH,
E je NH2ili H,
W je NR, ili O,
Z je, nezavisno, CH2, CH2-CH2, NH ili je odsutan, „linker“ je grupa koja se bira između aril prstena, heteroaril prstena,
4-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog heterocikla, koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno odabranih između azota, ili kiseonika, ili 7-10-članog bicikličnog zasićenog ili delimično nezasićenog heterocikličnog prstena, koji ima 1-5 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, ili kiseonika, ili 7-10-članog bicikličnog zasićenog ili delimično nezasićenog heterocikličnog prstena koji ima 1-5 heteroatoma vezanih za hetero zasićeni prsten, cikloalkalni opciono supstitusani sa OH,
A je monociklični aromatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1, 2, 3 ili 4 N, i/ili O atome i 5, 6, 7, 8, 9, ili 10 skeletnih C atoma,
Hal je F, Cl, Br ili I,
R je nezavisno vodonik, kiseonik ili grupa izabrana od C1-6linearnog alifatičnog, 4-7-članog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika ili mono- ili bicikličnog aromatičnog homo- ili heterocikla koji ima 0, 1, 2, 3 ili 4 N, O atoma i 5, 6, 7, ili 8 C skeletnih atoma, koji mogu biti nesupstituisani ili, nezavisno jedan od drugog, mono-, di- ili tri supstituisani sa Hal, A, OH, NH2, nitrilom, i/ili C(Hal)3ili je nerazgranati ili razgranati linearni alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, u kojem jedna ili dve CH2grupe mogu biti zamenjene O atomom i/ili -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -CONH-, -NHCO- ili -CH=CH- grupom, a u kojoj 1-3 H atoma može biti zamenjeno Hal-om,
R<q>je odabrano između --R, --A, halogena, --OR, --O(CH2)rOR,
--R(NH), --NO2, --C(O)R, --CO2R, --C(O)N(R)2, --NRC(O)R, --NRC(O)NR2, --NRSO2R, ili --N(R)2,
r je 1-4,
n je 0-4, i
Q je
.
U nekim realizacijama, inhibitori pirimidin i piridin kinaza sadašnjeg pronalaska su takođe definisani uz pomoć Formule (IV):
H2N N
Formula (IV)
i farmaceutski prihvatljive soli, solvati, ili solvati njihovih soli,
naznačeno time što:
Z je N ili CH,
X je O ili NH, i
R<3>je izabran iz grupe koju čine sledeće strukture:
O
naznačeno time što, „R” označava tačku vezivanja za Z u Formuli IV.
U načelu, svi ostaci koji se javljaju više puta, mogu biti identični ili različiti, tj. nezavisni su jedan od drugog. Iznad i ispod, ostaci i parametri imaju značenja navedena za Formulu (I) i Formulu (IV), osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Shodno tome, pronalazak se posebno odnosi na jedinjenja Formule (II) i Formule (IV), u kojima najmanje jedan od navedenih ostataka ima jedno od poželjnih značenja navedenih u nastavku.
Termin „supstituisan“ se prvenstveno odnosi na supstituciju sa gore navedenim supstituentima, gde je moguće mnoštvo različitih stepena supstitucije, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Sve fiziološki prihvatljive soli, solvati i solvati soli ovih jedinjenja, su takođe u skladu sa pronalaskom.
Jedinjenja formule (II) i (IV) mogu imati jedan ili više centara hiralnosti. Shodno tome, mogu se pojaviti u različitim enantiomernim oblicima i biti u racemskom ili optički aktivnom obliku. Pronalazak se stoga takođe odnosi na optički aktivne oblike (stereoizomere), enantiomere, racemate, dijastereomere i hidrate i solvate ovih jedinjenja.
Pošto se farmaceutska aktivnost racemata ili stereoizomerskih jedinjenja prema pronalasku može razlikovati, može biti poželjno da se koriste enantiomeri. U ovim slučajevima, krajnji proizvod ili čak intermedijari mogu biti razdvojeni u enantiomerna jedinjenja hemijskim ili fizičkim merama poznatim stručnjacima, ili čak upotrebljeni kao takvi u sintezi.
U slučaju racemskih amina, dijastereomeri se formiraju iz smeše reakcijom sa optički aktivnim sredstvom za razdvajanje. Primeri pogodnih sredstava za razdvajanje su optički aktivne kiseline, kao što su R i S oblici vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, bademove kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline, odgovarajuće N-zaštićene amino kiseline (na primer N-benzoilprolin ili N-benzensulfonilprolin), ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline. Takođe je korisno hromatografsko razdvajanje enantiomera uz pomoć optički aktivnog agensa za razdvajanje (na primer dinitrobenzoilfenilglicin, celulozni triacetat ili drugi derivati ugljenih hidrata ili hiralno derivatizovani metakrilatni polimeri imobilizovani na silika gelu). Pogodni eluenti za ovu svrhu su vodene ili alkoholne smeše rastvarača, kao što je, na primer, heksan/izopropanol/acetonitril, na primer u odnosu 82:15:3.
Elegantan metod za razdvajanje racemata koji sadrže estarske grupe (na primer acetil estar) je upotreba enzima, posebno estarazе.
Takođe se smatra da jedinjenja Formule (II) i Formule (IV) uključuju njihove oblike obeležene izotopom. Izotopski obeleženi oblik jedinjenja Formule (II) i Formule (IV) je identičan ovom jedinjenju, osim činjenice da je jedan ili više atoma jedinjenja zamenjeno atomom ili atomima koji imaju atomsku masu ili maseni broj koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja atoma koji se obično javlja u prirodi. Primeri izotopa koji su komercijalno dostupni i koji se mogu ugraditi u jedinjenje formule i dobro poznatim metodama, uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, na primer<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>CI, respektivno. Takođe se smatra da jedinjenjе Formule II ili IV, ili farmaceutski prihvatljiva so bilo koje od njih kojа sadrži jedan ili više od gore navedenih izotopa i/ili drugih izotopa drugih atoma, predstavlja realizaciju ovog pronalaska. Izotopom obeleženo jedinjenje Formule II ili IV može se koristiti na brojne korisne načine. Na primer, izotopom obeleženo jedinjenje formule II ili IV u koje je, na primer, ugrađen radioizotop, kao što su<3>H ili<14>C, pogodno je za testove distribucije medikamenta i/ili supstrata u tkivu. Ovi radioizotopi, t.j. tricijum (<3>H) i ugljenik-14 (<14>C), su posebno poželjni zbog lakoće njihove pripreme i odlične detekcije. Inkorporiranje težih izotopa, na primer deuterijuma (<2>H), u jedinjenje Formule II ili IV, može imati terapeutske prednosti zbog veće metaboličke stabilnosti ovog jedinjenja obeleženog izotopom. Veća metabolička stabilnost se direktno prevodi u jedan produženi poluživot in vivo ili manje doze, što bi pod nekim okolnostima predstavljalo poželjnu varijantu ovog pronalaska. Izotopom obeleženo jedinjenje Formule II ili IV može se prilagoditi postupcima otkrivenim u šemama sinteze i povezanom opisu, u delu za primer
1
i u delu za pripremu u ovom tekstu, zamenjujući ne-izotopski obeleženi reaktant lako dostupnim reaktantom obeleženim izotopom.
U drugim realizacijama, razmatra se da deuterijum (<2>H) može biti ugrađen u jedinjenje Formule (II) i Formule (IV). Takva deuterisana jedinjenja mogu da modifikuju oksidativni metabolizam navedenog deuterovanog jedinjenja, pomoću primarnog kinetičkog izotopskog efekta. Primarni kinetički izotopski efekat je promena brzine hemijske reakcije koja je rezultat razmene izotopskih jezgara, što je zauzvrat uzrokovano promenom energija osnovnog stanja neophodnog za formiranje kovalentne veze nakon ove izotopske razmene. Razmena težeg izotopa obično dovodi do smanjenja energije osnovnog stanja za hemijsku vezu i na taj način uzrokuje smanjenje brzine kidanja veze koja ograničava brzinu. Ukoliko se prekid veze dogodi u ili u blizini regiona sedla duž koordinate reakcije sa više proizvoda, odnosi distribucije proizvoda mogu se značajno promeniti. Za objašnjenje: ukoliko je deuterijum vezan za atom ugljenika na nezamenljivoj poziciji, razlike u brzini od kM/kD= 2-7 su tipične. Ukoliko se ova razlika u brzini primeti u bilo kom jedinjenju Formule (II) i Formule (IV) podložnom oksidaciji, profil ovog jedinjenja, in vivo, može biti drastično modifikovan i rezultirati poboljšanim farmakokinetičkim svojstvima.
Prilikom otkrivanja i razvoja terapeutskih agenasa, stručnjak u ovoj oblasti pokušava da optimizuje farmakokinetičke parametre zadržavajući poželjna svojstva in vitro. Razumno je pretpostaviti da su mnoga jedinjenja sa lošim farmakokinetičkim profilima, podložna oksidativnom metabolizmu. In vitro mikrozomalni testovi jetre poznati u ovoj oblasti, mogu pružiti dragocene informacije o toku oksidativnog metabolizma ovog tipa, što zauzvrat omogućava racionalan dizajn deuteriranih jedinjenja Formule (II) i Formule (IV), sa poboljšanom stabilnošću kroz otpornost na pomenuti oksidativni metabolizam. Time se mogu postići značajna poboljšanja u farmakokinetičkim profilima jedinjenja Formule I koja se mogu kvantitativno izraziti u smislu povećanja in vivo poluživota (t/2), koncentracije pri maksimalnom terapijskom efektu (Cmax), površine ispod krive odgovora na dozu (AUC), i F; i u smislu smanjenog klirensa, doze i troškova materijala.
Iako nije namera da ovaj pronalazak bude ograničen na bilo koji deuterisani motiv, sledeće je primer toga. Jedinjenje Formule (II) i Formule (IV) koje ima višestruka potencijalna mesta napada za oksidativni metabolizam, na primer benzilne atome vodonika i atome vodonika vezane za atom azota, priprema se kao serija analoga u kojima su različite kombinacije atoma vodonika zamenjeni atomima deuterijuma, tako da su neki, većina ili svi atomi vodonika zamenjeni atomima deuterijuma. Određivanje poluživota omogućava povoljno i tačno određivanje stepena do kojeg je poboljšano poboljšanje otpornosti na oksidativni metabolizam. Na ovaj način se može utvrditi da se poluživot matičnog jedinjenja može produžiti do 100% kao rezultat deuterijum-vodonik razmene ovog tipa.
Razmena deuterijum-vodonik u jedinjenju Formule (II) i Formule (IV), se takođe može koristiti za postizanje povoljne modifikacije spektra metabolita polaznog jedinjenja da bi se smanjili ili eliminisali neželjeni toksični metaboliti. Na primer, ukoliko toksični metabolit nastaje usled oksidativnog cepanja veze ugljenik-vodonik (C-H), može se razumno pretpostaviti da će deuterisani analog u velikoj meri smanjiti ili eliminisati proizvodnju neželjenog metabolita, čak i ukoliko određena oksidacija ne određuje brzinu koraka. Dodatne informacije o stanju tehnike u pogledu razmene deuterijum-vodonik, mogu se naći, na primer u Hanzlik et al., J. Org. Chem.55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res.14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, i Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
Tamo gde se može javiti tautomerizam, npr. keto-enol tautomerizam, jedinjenja ovog pronalaska, pojedinačni oblici, npr. keto ili enolni oblik, traže se odvojeno i zajedno kao smeše u bilo kom odnosu. Isto važi i za stereoizomere, na primer, enantiomere, cis/trans izomere, konformere i slično.
Ukoliko se želi, izomeri se mogu razdvojiti metodama dobro poznatim u tehnici, npr. tečnom hromatografijom. Isto važi i za enantiomere, na primer, korišćenjem hiralnih stacionarnih faza. Dodatno, enantiomeri se mogu izolovati pretvaranjem u dijastereomere, tj. kuplovanjem sa enantiomerno čistim pomoćnim jedinjenjem, naknadnim odvajanjem rezultujućih dijastereomera i cepanjem pomoćnog ostatka.
Alternativno, bilo koji enantiomer jedinjenja iz ovog pronalaska može se dobiti stereoselektivnom sintezom korišćenjem optički čistih početnih materijala
Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. Izraz „farmaceutski prihvatljive soli“ odnosi se na soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza ili kiselina, uključujući neorganske baze ili kiseline i organske baze ili kiseline. U slučajevima kada jedinjenja iz ovog pronalaska sadrže jednu ili više kiselih ili baznih grupa, pronalazak takođe obuhvata njihove odgovarajuće farmaceutski ili toksikološki prihvatljive soli, posebno njihove farmaceutski upotrebljive soli. Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska koja sadrže kisele grupe, mogu biti prisutna u obliku soli i mogu se koristiti prema pronalasku, na primer, kao soli alkalnih metala, soli zemnoalkalnih metala, ili kao soli amonijuma. Precizniji primeri takvih soli obuhvataju natrijumove soli, kalijumove soli, kalcijumove soli, magnezijumove soli ili soli sa amonijakom ili organskim aminima, kao što su, na primer, etilamin, etanolamin, trietanolamin ili aminokiselin. Jedinjenja iz ovog pronalaska koja sadrže jednu ili više baznih grupa, tj. grupa koje se mogu protonirati, mogu biti prisutna u obliku soli i mogu se koristiti prema pronalasku u obliku njihovih adicijskih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Primeri pogodnih kiselina su hlorovodonik, bromovodonik, fosforna kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, metansulfonska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, naftalendisulfonska kiselina, oksalna kiselina, sirćetna kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, salicilna kiselina, benzoitna kiselina, propionska kiselina, pivalinska kiselina, dietilasirćetna kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, pimelna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, sulfaminska kiselina, fenilpropionska kiselina, glukonska kiselina, askorbinska kiselina, izonikotinska kiselina, limunska kiselina, adipinska kiselina i druge kiseline poznate stručnjaku u ovoj oblasti. Ukoliko jedinjenja iz ovog pronalaska istovremeno sadrže kisele i bazne grupe u molekulu, pronalazak takođe uključuje, pored pomenutih oblika soli, unutrašnje soli ili betain (cviterjone). Odgovarajuće soli se mogu dobiti uobičajenim postupcima koji su poznati stručnjacima, na primer njihovim dovođenjem u kontakt sa organskom ili neorganskom kiselinom ili bazom u rastvaraču ili disperzantu, ili izmenom anjona, ili izmenom katona sa drugim solima. Ovaj pronalazak takođe uključuje sve soli jedinjenja iz ovog pronalaska koje, zbog niske fiziološke kompatibilnosti, nisu pogodne za upotrebu u farmaceutskim proizvodima direktno, ali koje se mogu koristiti, na primer, kao intermedijeri za hemijske reakcije ili za pripremu farmaceutski prihvatljivih soli.
Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, kao aktivni sastojak, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
„Farmaceutska kompozicija“ označava jedan ili više aktivnih sastojaka i jedan ili više inertnih sastojaka koji čine nosač, kao i svaki proizvod koji nastaje, direktno ili indirektno, kombinacijom, kompleksiranjem ili agregacijom bilo koja dva ili više sastojaka, ili od
1
disocijacije jednog ili više sastojaka, ili od drugih vrsta reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka. Shodno tome, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska obuhvataju bilo koju kompoziciju napravljenu mešanjem jedinjenja iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može dodatno da sadrži jedno ili više drugih jedinjenja kao aktivnih sastojaka, kao što je jedno ili više dodatnih jedinjenja iz ovog pronalaska, ili drugi BTK inhibitori.
Farmaceutske kompozicije obuhvataju kompozicije pogodne za oralnu, rektalnu, topikalnu, parenteralnu (uključujući subkutanu, intramuskularnu i intravensku), okularnu (oftalmološka), plućnu (nazalna ili bukalna inhalacija), ili nazalnu primenu, iako je najpogodniji put u svakom datom slučaju zavisiće od prirode i težine stanja koja se leče i od prirode aktivnog sastojka. Oni mogu biti prikladno predstavljeni u obliku jedinične doze i pripremljeni bilo kojim od metoda dobro poznatih u farmaciji.
U jednoj realizaciji, pomenuta jedinjenja i farmaceutski sastav su za upotrebu u lečenju kancera, kao što su kancer mozga, pluća, debelog creva, epidermoida, skvamozne ćelije, bešike, želuca, pankreasa, dojke, glave, vrate, bubrežne karlice, bubrega, jetre, jajnika, prostate, kolorektuma, materice, rektuma, jednjaka, testisa, ginekoloških organa, karcinoma štitne žlezde, melanoma, hematoloških maligniteta, kao što su akutna mijeložna leukemija, multipli mijelom, hronična mijeložna leukemija, leukemija mijeloidnih ćelija, gliom, Kaposijev sarkom, ili bilo koja druga vrsta solidnog ili likvidnog tumora. Poželjno, kancer koji se leči se bira između kancera dojke, kolorektalnog kancera, kancera pluća, prostate ili pankreasa ili glioblastoma.
Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u lečenju hiperproliferativnih oboljenja povezanih sa hiperaktivnošću BTK, kao i oboljenja moduliranih BTK kaskadom kod sisara, ili poremećaja posredovanih aberantnom proliferacijom, kao što je kancer ili hiperaktivnost B ćelije, mastociti, neutrofili i monociti kao kod inflamatornih stanja.
Opis slika:
Slika 1 A i B predstavljaju podatke koji procenjuju jedinjenje opisano ovim pronalaskom [1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on, označen kao „CPD. B“ na slici] u modelu sa ubrzanim sistemskim eritematoznim lupusom (SLE) interferonm-alfa kod miša.
Slika 2 predstavlja dodatne podatke koji procenjuju jedinjenje opisano ovim pronalaskom [1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on, označen kao „CPD. B” na slici] u modelu sa ubrzanim sistemskim erimatoznim lupusom (SLE) interferonom-alfa kod miša.
Slika 3 predstavlja podatke koji procenjuju jedinjenje opisano ovim pronalaskom [1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on, označen kao „CPD. A“ na slici] u modelu artritia indukovanog kolagenom kod pacova.
Slika 4 predstavlja podatke koji procenjuju jedinjenje opisano ovim pronalaskom [1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on, označen kao „CPD. A“ na slici] u modelu sa ubrzanim sistemskim erimatoznim lupusom (SLE) interferonom-alfa kod miša.
Slika 5 predstavlja podatke koji procenjuju jedinjenje opisano ovim pronalaskom [1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on, označen kao „CPD. B“ na slici] na modelu sa pasivnom kožnom analfilaksom (PCA) kod miša.
Slika 6 predstavlja podatke koji procenjuju jedinjenje opisano ovim pronalaskom [1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on] u pogledu ex vivo anti-IgD-indukovane regulacije CD69 u punoj krvi miša.
Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju oboljenja u vezi sa vaskulogenezom ili angiogenezom kod sisara, koje sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrate i farmaceutski prihvatljiv prevoznik.
U jednoj realizaciji, pomenuto jedinjenje ili farmaceutska kompozicija je za upotrebu u lečenju oboljenja izabrane iz grupe koju čine angiogeneza tumora, hronična inflamatorna
1
oboljenja, kao što su reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, inflamatorna bolest creva, Sjogrenov sindrom, ateroskleroza kože, kao što su psorijatični artritis, psorijaza, ekcem i sklerodem, astma i atopijski dermatitis ili oboljenja kao što su dijabetes, dijabetička retinopatija, retinopatija nedonoščadi i makularna degeneracija povezana sa uzrastom.
U jednom aspektu, BTK inhibitori za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa su poželjni uz eksperimentalnu validaciju koja potvrđuje efikasnost BTK inhibitora u lečenju artritisa izazvanog kolagen antitelom i artritisa izazvanog kolagenom. Pan, Z. et al., Discovery of Selective Irreversible Inhibitors of Brunton’s Tyrosine Kinase. ChemMedChem 2, 58-61 (2007). Konkretnije, pokazalo se da tretman sa BTK inhibitorima smanjuje učestalost i težinu artritisa izazvanog kolagenom i K/BxN serumom izazvanog artritisa.
U praktičnoj upotrebi, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se kombinovati kao aktivni sastojak u povezanoj mešavini sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim tehnikama farmaceutskog mešanja. Nosač može imati širok spektar oblika u zavisnosti od oblika preparata koji se primenjuje, na primer, oralni ili parenteralni (uključujući intravenski). U pripremanju kompozicija za oralni dozni oblik, može se koristiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija, kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, agensi za dodavanje ukusa, konzervansi, sredstva za bojenje i slično. U slučaju oralnih tečnih preparata, može se koristiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma, kao što su, na primer, suspenzije, eliksiri i rastvori; ili nosači kao što su skrobovi, šećeri, mikrokristalna celuloza, razblaživači, agensi za granulaciju, lubrikanti, veziva, sredstva za dezintegraciju i slično. U slučaju oralnih čvrstih preparata, kompozicija može imati oblike kao što su, na primer, praškovi, tvrde i meke kapsule i tablete, pri čemu su čvrsti oralni preparati poželjniji u odnosu na tečne preparate.
Zbog njihove lakoće primene, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljniji jedinični oblik oralne doze, u kom slučaju se očigledno koriste čvrsti farmaceutski nosači. Po želji, tablete mogu biti obložene stiardnim vodenim ili nevodenim tehnikama. Takve kompozicije i preparati treba da sadrže najmanje 0,1 odsto aktivnog jedinjenja. Procenat aktivnog jedinjenja u ovim kompozicijama može, naravno, da varira i može pogodno biti između oko 2 procenta do oko 60 procenata težine jedinice. Količina aktivnog jedinjenja
1
u takvim terapeutski korisnim kompozicijama je takva da će se dobiti efikasna doza. Aktivna jedinjenja se takođe mogu davati intranazalno kao, na primer, tečne kapi ili sprej.
Tablete, pilule, kapsule i slično mogu takođe da sadrže vezivo, kao što je tragakant guma, akacija, kukuruzni skrob ili želatin; ekscipijenti, kao što je dikalcijum fosfat; sredstvo za dezintegraciju, kao što je kukuruzni skrob, krompirov skrob, alginska kiselina; lubrikant, kao što je magnezijum stearat; i zaslađivač, kao što je saharoza, laktoza ili saharin. Kada je jedinični oblik doze kapsula, pored materijala gore navedenog tipa, ona može sadržati tečni nosač kao što je masno ulje.
Različiti drugi materijali mogu biti prisutni kao obloge ili za modifikaciju fizičkog oblika dozne jedinice. Na primer, tablete mogu biti obložene šelakom, šećerom ili obema materijama. Sirup ili eliksir može sadržati, pored aktivnog sastojka, saharozu kao zaslađivač, metil i propilparabene, kao konzervanse, boju i aromu, kao što je aroma trešnje ili pomorandže.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se takođe mogu davati parenteralno. Rastvori ili suspenzije ovih aktivnih jedinjenja mogu se pripremiti u vodi koja je pogodno pomešana sa surfaktantom, kao što je hidroksi-propilceluloza. Disperzije se takođe mogu pripremiti u glicerolu, tečnim polietilen glikolima i njihovim smešama u uljima. U uobičajenim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preparati sadrže konzervans za sprečavanje rasta mikroorganizama.
Farmaceutski oblici pogodni za injektabilnu upotrebu uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije i sterilne prahove za ekstemporanu pripremu sterilnih rastvora ili disperzija za injekcije. U svim slučajevima, forma mora biti sterilna i mora biti tečna do te mere, da postoji lako ubrizgavanje. Mora biti stabilna u uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti zaštićena od kontaminacije mikroorganizama, kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (npr., glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol), njihove odgovarajuće smeše i biljna ulja.
Bilo koji pogodan način davanja može se koristiti za obezbeđivanje efikasne doze jedinjenja ovog pronalaska sisarima, posebno ljudima. Na primer, mogu se koristiti oralni, rektalni, lokalni, parenteralni, očni, plućni, nazalni i slično. Dozni oblici obuhvataju tablete,
1
pastile, disperzije, suspenzije, rastvore, kapsule, kreme, masti, aerosole i slično.
Poželjno, jedinjenja iz ovog pronalaska se daju oralno.
Efikasna doza primenjenog aktivnog sastojka može da varira u zavisnosti od konkretnog primenjenog jedinjenja, načina primene, stanja koje se leči i težine stanja koje se leči. Takvu dozu može lako utvrditi osoba stručnjak u ovoj oblasti.
Prilikom lečenja ili prevencije kancera, zapaljenja ili drugih proliferativnih oboljenja za koje su jedinjenja iz ovog pronalaska indikovana, generalno zadovoljavajući rezultati se dobijaju kada se jedinjenja iz ovog pronalaska daju u dnevnoj dozi od oko 0,01 miligrama do oko 100 miligrama po kilogramu telesne težine životinje, koju je poželjno dati kao pojedinačnu dnevnu dozu. Za većinu velikih sisara, ukupna dnevna doza je od oko 0,1 miligrama do oko 1000 miligrama, poželjno od oko 0,2 miligrama do oko 50 miligrama. U slučaju odraslog čoveka od 70 kg, ukupna dnevna doza će generalno biti od oko 0,2 miligrama do oko 200 miligrama. Ovaj režim doziranja se može prilagoditi kako bi se obezbedio optimalan terapijski odgovor.
Pronalazak se, takođe, odnosi na set (opremu) koja se sastoji od posebnih pakovanja za a) efektivne količine jedinjenja prema pronalasku ili njegovim fiziološki prihvatljivim solima, ili solvatima, i
b) efektivne količine dodatnog aktivnog sastojka leka.
Komplet sadrži odgovarajuće posude, kao što su kutije, pojedinačne boce, kese ili ampule. Set može, na primer, da sadrži odvojene ampule, od kojih svaka sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku i/ili njegove farmaceutski upotrebljive derivate, solvate i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima i efektivnu količinu dodatnog aktivnog sastojka leka u rastvorenom ili liofilizovanom obliku.
Eksperimentalni odeljak
Neke skraćenice koje se mogu pojaviti u ovoj primeni su sledeće:
Skraćenice
1
1
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu pripremiti u skladu sa procedurama sledećih šema i primera, korišćenjem odgovarajućih materijala i nadalje su ilustrovana sledećim specifičnim primerima. Štaviše, korišćenjem ovde opisanih postupaka, zajedno sa uobičajenim veštinama u ovoj oblasti tehnike, mogu se lako pripremiti dodatna jedinjenja ovog pronalaska koja se zahtevaju ovim patentnim zahtevom. Primeri dalje ilustruju detalje za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska. Stručnjaci u ovoj oblasti će lako razumeti da se poznate varijacije uslova i procesa sledećih preparativnih postupaka mogu koristiti za pripremu ovih jedinjenja.
2
Ova jedinjenja su generalno izolovana u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao što su gore i opisane. Baze bez amina, koje odgovaraju izolovanim solima, mogu se dobiti neutralizacijom sa odgovarajućom bazom, kao što je vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, natrijum karbonata, natrijum hidroksida i kalijum hidroksida i ekstrakcijom oslobođene baze bez amina u organski rastvarač, a zatim isparavanjem. Baza bez amina, izolovana na ovaj način, može se dalje konvertovati u drugu farmaceutski prihvatljivu so, rastvaranjem u organskom rastvaraču, nakon čega sledi dodavanje odgovarajuće kiseline i naknadno isparavanje, precipitacija ili kristalizacija.
Osim ukoliko nije drugačije naznačeno u šemama, varijable imaju isto značenje kao što je gore opisano.
Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svi polazni materijali se dobijaju od komercijalnih dobavljača i koriste se bez daljih prečišćavanja. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, sve temperature su izražene u ºC i sve reakcije se vode na sobnoj temperaturi.
Jedinjenja su prečišćena ili silika hromatografijom ili preparativnom HPLC.
Sintetičke procedure
Šema 1
Method F
Šema 2
Method B or I Method C Method D Method F or G O
Metode povezane sa koracima reakcije u Šemi 1 i Šemi 2
Metod A: nukleofilna aromatična supstitucija korišćenjem nukleofila kiseonika
6-(3-aminofenoksi)-5-hloropirimidin-4-amin
U mikrotalasnu bočicu od 20 ml stavljen je 5,6-dihloropirimidin-4-amin (500,00 mg;
3,05 mmol), cezijum karbonat (1,49 g: 4.57 mmol), i 3-aminofenol (499,08 mg; 4,57
mmol) suspendovan u DMF (12,00 ml). Reakciona smeša je stavljena u mikrotalasnu pećnicu na temperaturu od 160 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ostavljena da
se ohladi do sobne temperature (rt). Smeša je potom filtrirana kroz čep od silika gela.
Rastvor je koncentrovan pod sniženim pristiskom i potom liofilizovan preko noći, kako
bi se dobio 6-(3-aminofenoksi)-5-hloropirimidin-4-amin u obliku crne čvrste sirovine.
Metod B: nukleofilna aromatična supstitucija korišćenjem azotnog nukleofila
terc-butil 4-{[(6-amino-5-hloropirimidin-4-il)amino]metil}piperidin-1-karboksilat U bočicu od 10 ml stavljen je 5,6-dihloropirimidin-4-amin (250,00 mg; 1,52 mmol), terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilat (653,40 mg; 3,05 mmol), i N,N-diizopropiletilamin (1,01 ml; 6,10 mmol) suspendovan u NMP (2,50 ml). Reakciona smeša je stavljena u mikrotalasnu pećnicu na temperaturu od 150 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature (rt). Smeša je prečišćena korišćenjem Biotage kolonske hromatografije eluiranjem sa 50-100 % EtOAc/heksana. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio terc-butil 4-{[(6-amino-5-hloropirimidin-4-il)amino]metil}piperidin-1-karboksilat, kao žuto viskozno ulje.
Metod C: Suzuki pripajanje
6-(3-aminofenoksi)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-amin
U mikrotalasnu bočicu od 20 ml stavljen je 6-(3-aminofenoksi)-5-hloropirimidin-4-amin (400,00 mg; 1,69 mmol.), (4-fenoksifenil)borne kiseline (542,62 mg; 2,54 mmol), paladijum acetat (18,97 mg; 0,08 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil (69,39 mg; 0,17 mmol), kalijum karbonat (700,77 mg; 5,07 mmol) suspendovan u dioksanu (8,00 ml) i vodi (0,80 ml). Reakciona smeša je stavljena u mikrotalasnu
2
pećnicu na 20 minuta na temperaturu od 140 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature (rt). Na2SO4 je dodat u smešu, koja je zatim filtrirana kroz čep od silika gela i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirova smeša je prečišćena korišćenjem Biotage kolonske hromatografije eluiranjem sa 80-100 % EtOAc/heksana, a potom 0-100 % MeOH/EtOAc. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je liofilizovan preko noći da bi se dobio 6-(3-aminofenoksi)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-amin kao žuta čvrsta supstanca (177,00 mg, 74 % prinos).
Metod D: Uklanjanje zaštite sa amina zaštićenog terc-butiloksikarbonilom (BOC)
5-(4-fenoksifenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-4,6-diamin
U bočicu od 20 ml stavljen je terc-butil 4-({[6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il]amino}metil)piperidin-1-karboksilat (534,60 mg; 1,12 mmol), razblažen u metanolu (4,00 ml). Hidrogen hlorid (2,0 M rastvor u dietil etru) (5,62 ml) je dodat u smešu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i zatim liofilizovana preko noći, kako bi se dobio 5-(4-fenoksifenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-4,6-diamin, kao žuta čvrsta supstanca.
Metod E: Formiranje amida iz karboksilne kiseline
N-(3-{[6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il]oksi}fenil)akrilamid
U reakcionu bočicu od 20 ml dodata je akrilna kiselina (0,01 ml; 0,12 mmol), i bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfin hlorid (42,04 mg; 0,17 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,07 ml; 0,41 mmol), suspendovan u dioksanu (3,00 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Zatim je dodat 6-(3-aminofenoksi)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-amin (40,00 mg; 0,08 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Sirova smeša je prečišćena Biotage kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 50-100 % EtOAc/heksana, zatim 0-40 % MeOH/EtOAc. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je zatim prečišćen korišćenjem preparativne HPLC, eluiranjem sa 35-45 % CH3CN u 0.1% TFA u H2O. frakcijama koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i liofilizirane preko noći kako bi se dobio N-(3-{[6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il]oksi}fenil)akrilamid kao bela čvrsta supstanca (29,00 mg, 25 % prinos). HPLC čistoća: 97%, RT= 4,264 min. MS: m/z = 425 [M+H]<+>, RT=2,14 min.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36-7,30 (m, 5H), 7,22 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,03-7,01 (m, 4H), 6,71 (d, 1H), 6,53 (široki s, 2H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,69 (d, 1H).
Metod F: Formiranje amida iz kiselog hlorida u prisustvu neorganske baze
N NH2
N-[(1-akriloilpiperidin-4-il)metil]-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4,6-diamin
U reakcionu bočicu od 20 ml dodat je 5-(4-fenoksifenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-4,6-diamin (70,00 mg; 0,19 mmol), natrijum bikarbonat (23,49 mg; 0,28 mmol)
2
suspendovan u THF (3,00 ml) i vodi (0,30 ml). Smeša je ohlađena na 0 °C. Dodat je akriloil hlorid (0,02 ml; 0,22 mmol). Ledena kupka je ostavljena da se istopi.
Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Sirova smeša je prečišćena korišćenjem Biotage kolonske hromatografije eluiranjem 0-50 % MeOH/EtOAc. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je liofilizovan preko noći, kako bi se dobio N-[(1-akriloilpiperidin-4-il)metil]-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4,6-diamin kao bela čvrsta supstanca (30,00 mg, 37 % prinos). HPLC čistoća: 97 %, RT= 3,665 min. MS: m/z = 430 [M+H]<+>, RT=1,53 min.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 7,93 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,21-7,08 (m, 8H), 6,76 (dd, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,34 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,12 (t, 2H), 2,95 (t, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 0,92 (m, 2H).
Metod G: Formiranje amida iz kiselog hlorida u prisustvu organske baze
N-(3-(4-(4-fenoksifenoksi)piridin-3-il)fenil)akrilamid
U bočicu od 20 ml stavljen je 3-(4-(4-fenoksifenoksi)piridin-3-il)anilin (30,00 mg, 0,08 mmol), N, N-dietiletanamin (0,02 ml, 0,17 mmol) suspendovan u 1-metilpirolidin-2-on (0,35 ml) i diklorometanu (2,00 ml). Dobijena smeša je ohlađena na 0 °C. Dodat je akriloil hlorid (0,02 ml, 0,25 mmol). Ledena kupka je ostavljena da se istopi i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena korišćenjem Biotage kolonske hromatografije eluiranjem 0-40 % MeOH u EtOAc. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane. Prečišćene su korišćenjem prep-HPLC eluiranjem 25-55 % CH3CN u 0.1 % TFA u H2O. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i liofilizovane preko noći, kako bi se dobio N-(3-(4-(4-fenoksifenoksi)piridin-3-il)fenil)akrilamid, kao bela čvrsta supstanca (12,00 mg, 35 % prinos). HPLC čistoća: 100 %, RT = 4,235 min. MS: m/z = 409
2
[M+H]<+>, RT = 3,38 min.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,44-7,33 (m, 4H), 7,19 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,75 (d, 1H).
Metod H: nukleofilna aromatična supstitucija korišćenjem aromatičnog amina
N
N4-(3-aminofenil)-5-hloropirimidin-4,6-diamin
U 20 ml je stavljen 5,6-dihloropirimidin-4-amin (500 mg, 3,05 mmol), benzen-1,3-diamin (329,72 mg, 3,05 mmol) i unapred pripremljena smeša TFA:TEA (1:1 mol) (347,64 mg: 308,52 mg) rastvoren u DMSO (6 ml). Smeša je zagrevana na 90<o>C preko noći. Reakciona smeša je potom ohlađena do sobne temperature i sirova smeša je prečišćena korišćenjem kolonske hromatografije eluiranjem 0-40 % MeOH u EtOAc. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su koncentrovane i liofilizovane preko noći kako bi se dobio željeni proizvod N4-(3-aminofenil)-5-hloropirimidin-4,6-diamin (82 % prinos) u obliku braon sirupa.
Metod I: nukleofilna aromatična supstitucija korišćenjem azotnog nukleofila
N N
4-(((6-amino-5-hloropirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-2-on
U bočicu od 20 ml stavljen je 5,6-dikloropirimidin-4-amin (100 mg, 0,61 mmol), 4-(((6-amino-5-hloropirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-2-on (117,24 mg, 0,91 mmol) i DBU (0,18 ml 1,22 mmol) rastvoren u DMF (2 ml). Reakciona smeša je mešana na 90<o>C preko noći. Smeša je potom ohlađena do sobne temperature. Sirova smeša je
2
prečišćena korišćenjem kolonske hromatografije eluiranjem 0-100 % MeOH u EtOAc. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane i liofilizovane preko noći, kako bi se dobilo željeni proizvod 4-(((6-amino-5-hloropirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-2-on (90 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
Šema 3
Method S4B/C/D
Metode povezane sa koracima reakcije u Šemi 3
Metoda S1: nukleofilna aromatična supstitucija
terc-butil 6-((6-amino-5-hloropirimidin-4-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
U flašicu sa okruglim dnom koja sadrži 5,6-dihloro-pirimidin-4-ilamin (300,00 mg; 1,83 mmol; 1,00 ekv.) i 6-amino-2-aza-spiro[3.3]heptan-2-karboksilnu kiselinu terc-butil estar (466,02 mg; 2,20 mmol; 1,20 ekv.) u NMP (1,00 ml) je dodat DIPEA (0,91 ml;
2
5,49 mmol; 3,00 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 155°C tokom 4 sata pre nego što je koncentrovana.
Metod S2: Suzuki pripajanje
O
terc-butil 6-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat
U mikrotalasnu bočicu koja sadrži 6-(6-amino-5-hloro-pirimidin-4-ilamino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilnu kiselinu terc-butil estar (828,00 mg; 2,44 mmol; 1,00 ekv.) u dioksanu (4,00 ml; 46,94 mmol; 19,27 ekv.) i vodi (0,40 ml; 22,20 mmol; 9,11 ekv.) dodat je cezijum karbonat (1190,86 mg; 3,65 mmol; 1,50 ekv.), paladijum(II) acetat (27,35 mg; 0,12 mmol; 0,05 ekv.), 4-fenoksifenilborna kiselina (651,87 mg; 3,05 mmol; 1,25 ekv.) i 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil (100,03 mg; 0,24 mmol; 0,10 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 140°C tokom 16 sati pre nego što je koncentrovana i separirana na kolonu od silika gela od 50 g sa gradijentom EtOAc/heksanom (0-100%). Frakcije su koncentrovane i prenete u sledeći korak.
Metod S3: uklanjanje zaštite sa terc-butiloksikarbonil-zaštićenog amina
HN
5-(4-fenoksifenil)-N<4>-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirimidin-4,6-diamin
U flašicu sa okruglim dnom koja sadrži 6-[6-amino-5-(4-fenoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-aza-spiro[3.3]heptan-2-karboksilnu kiselinu terc-butil estar (167,23 mg; 0,35 mmol; 1,00 ekv.) u metanolu (5,00 ml), dodat je hlorovodonik (1,80 ml; 3,53
2
mmol; 10,00 ekv.). Reakcija je mešana tokom 16 sati pre nego je koncentrovana i preneta u sledeći korak.
Metod S3A: uklanjanje zaštite terc-butiloksikarbonil-zaštićenog amina
HN
5-(4-fenoksifenil)-N<4>-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirimidin-4,6-diamin
U flašicu sa okruglim dnom koja sadrži 6-[6-amino-5-(4-fenoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-aza-spiro[3.3]heptan-2-karboksilnu kiselinu terc-butil estar (167,23 mg; 0,35 mmol; 1,00 ekv.) u metanolu (5,00 ml), dodat je hlorovodonik (1,80 ml; 3,53 mmol; 10,00 ekv.). Reakcija je mešana tokom 16 sati pre nego što je koncentrovana i prečišćena uz pomoć HPLC. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su liofilizovane kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (50,3mg, 34%). HPLC čistoća: 95%. MS: m/z = 374[M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,10-7,44 (m, 8H), 4,60 (m, 1H), 4,20(s, 2H), 4,01 (s, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,32 (m, 2H).
Metod S4A: formiranje amida korišćenjem T3P
N NH2
1-(6-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-in-1-on
U mikrotalasnoj bočici koja sadrži N-(2-Aza-spiro[3.3]hept-6-il)-5-(4-fenoksi-fenil)-pirimidin-4,6-diamin hidrohlorid (80,00 mg; 0,20 mmol; 1,00 ekv.) u DCM (1,00 ml) dodata je DIPEA (0,16 ml; 0,98 mmol; 5,00 ekv.) i propiolna kiselina (24,20 µl; 0,39 mmol; 2,00 ekv.), a zatim 2,4,6-Tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (0,12 ml; 0,29 mmol; 1,50 ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, pre nego što je koncentrovana i prečišćena preparativnom HPLC (0.1% TFA-H2O/ACN). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i liofilizovane preko noći kako bi se dobio 1-(6-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-in-1-on kao bela čvrsta supstanca (27,8mg, 26,1 %). HPLC čistoće: 99%. MS: m/z = 426 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,18-7,49 (m, 9H), 4,32 (d, 1H), 4,09 (d, 2H), 3,89 (d, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,29 (m, 2H).
Metod S4B: formiranje amida korišćenjem kiselog hlorida u piridinu
1-((1R,5S)-6-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)prop-2-en-1-on
U bočicu sa okruglim dnom koja sadrži N-[(1S,5R)-1-(3-Aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)metil]-5-(4-fenoksi-fenil)-pirimidin-4,6-diaminhidrohlorid (259,68 mg; 0,63 mmol; 1,00 ekv.) u piridinu (1,00 ml; 12,36 mmol; 19,52 ekv.), dodat je akriloil hlorid (0,05 ml; 0,63 mmol; 1,00 ekv.) u DCM (3,00 ml; 46,80 mmol; 73,88 ekv.) tokom 1 sata na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Koncentrovana je i sirovi proizvod je podvrgnut preparativnoj HPLC. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinove i liofilizovane preko noći kako bi se dobio 1-((1R,5S)-6-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)prop-2-en-1-on kao bela čvrsta supstanca (2,1mg, 0,6%). HPLC čistoće: 99%. MS: m/z = 428[M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H),
1
7,21-7,46 (m, 9H), 6,53 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 0,93 (m, 2H).
Metod S4C: formiranje amida korišćenjem kiselog hlorida u THF
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on
U bočicu sa okruglim dnom koja sadrži (3S,4S)-4-{[6-Amino-5-(4-fenoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-3-ol hidrohlorid (591,95 mg; 1,38 mmol; 1,00 ekv.) i DIPEA (0,69 ml; 4,15 mmol; 5,00 ekv.) u THF (30,00 ml) polako je dodat akriloil hlorid (0,11 ml; 1,38 mmol; 1,00 ekv.) u 1mL THF tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena korišćenjem preparativne HPLC. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i liofilizovane preko noći kako bi se dobio 1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on kao bela čvrsta supstanca (21,5mg, 2.7%). HPLC čistoće: 99%. MS: m/z = 446 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,10-7,45 (m, 9H), 6,73 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,19 (m, 1H).
Metod S4D: formiranje amida korišćenjem BOP-Cl
2
2
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-in-1-on
U reakcionu bočicu od 20 ml dodata je propiolna kiselina (0,02 ml; 0,37 mmol; 1,10 ekv.), bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfin hlorid (171,33 mg; 0,67 mmol; 2,00 ekv.) i etildiisopropil-amin (0,28 ml; 1,68 mmol; 5,00 ekv.) i 1,0 ml DMF. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zatim je (3S,4S)-4-{[6-Amino-5-(4-fenoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-3-ol hidrohlorid (144,00 mg; 0,34 mmol; 1,00 ekv.) u 1,0 ml DMF dodat u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim koncentrovana. Sirovi proizvod je podvrgnut preparativnoj HPLC. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i liofilizovane preko noći, kako bi se dobio 1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-in-1-on kao bela čvrsta supstanca (35,2mg, 18.6 %). HPLC čistoće: 99%. MS: m/z = 444 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 7,10-7,46 (m, 9H), 4,36 (m, 2H), 4,00 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
Šema 4
Metode povezane sa koracima reakcije u Šemi 4
Metod AA: nukleofilna aromatična supstitucija
(4-(6-Amino-5-hloro-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-sirćetna kiselina etil estar
U bočicu sa mešalicom dodat je 5,6-dihloro-pirimidin-4-ilamin (1,4 g, 8,537 mmol, 1,0 ekv), (4-amino-fenil)-sirećtna kiselina etil estar (4,3 g, 23,993 mmol, 2,8 ekv), N,N-diizopropiletilamin (4,5 ml, 25,611 mmol, 3,0 ekv), rastvoren u n-butanolu (100 ml). Reakciona suspenzija je isprana azotom i zagrevana na 115°C tokom 8 dana. Smeša je koncentrovana in vacuo, rastvorena u EtOAc, isprana vodom (2x) i slanim rastvorom (1x), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana in vacuo. Sirova smeša je prečišćena korišćenjem Biotage kolonske hromatografije eluiranjem sa 30-70 % EtOAc/heksana. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane pod sniženim pritiskom, kako bi se dobili (4-(6-amino-5-hloropirimidin-4-ilamino)-fenil)-sirćetna kiselina etil estar (1.71 g, 49 % prinos) kao beli
4
kristali. MS: m/z = 307 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,76 (bs, 2H), 4,11 (q, 2H), 1,21 (t, 3H).
Metod BB: Suzuki pripajanje
H2N N
(4-(6-amino-5-(4-fenoksifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-sirćeta kiselina etil estar
U mikrotalasnu bočicu stavljen je etil estar [4-(6-Amino-5-hloro-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-sirćetna kiselina (1,4 g; 3,423 mmol; 1,0 ekv.), (4-fenoksifenil)borna kiselina (1598,9 mg; 7,470 mmol; 2,18 ekv.), paladijum acetat (38,4 mg; 0,171 mmol; 0,1 ekv.), dicikloheksil-(2',6'-dimetoksi-bifenil-2-il)-fosfan (140,5 mg; 0,342 mmol; 0,1 ekv.), kalijum karbonat (1419,2 mg; 10,269 mmol; 3,0 ekv.) suspendovan u dioksanu (15,0 ml) i vodi (1,5 ml). Bočica je isprana azotom. Reakciona bočica je stavljena u mikrotalasnu pećnicu na 3 sata na 150 °C. Smeša je filtrirana, ugašena u vodi i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirovo jedinjenje je prečišćeno korišćenjem Biotage kolonske hromatografije (50/50% heksan/ EtOAc do 100% EtOAc). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sakupljene i koncentrovane, kako bi se dobio etil estar (4-(6-amino-5-(4-fenoksifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-sirćetna kiselina (1,43 g, 90 % prinos) kao žuta pena. MS: m/z = 441 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,45 ( t, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,16 (dd, 8H), 5,77 (bs, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,56 (s, 2H), 1,20 (t, 3H).
Metod CC: hidroliza estra
H2N N
(4-(6-amino-5-(4-fenoksifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-sirćetna kiselina
U bočicu sa mešalicom dodat je etil estar {4-[6-amino-5-(4-fenoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-sirćetna kiselina (1430,0 mg; 3,084 mmol; 1,0 ekv.) rastvoren u dioksanu (15,0 ml; 176,040 mmol; 57,1 ekv.), i vodenom rastvoru natrijum hidroksida (2 N, 9,3 ml; 18,504 mmol; 6,0 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Reakcija je ugašena dodavanjem vode i isprana jednom uz pomoć EtOAc. Vodena faza je zakiseljena sa 1N hlorovodoničnom kiselinom. Talog je filtriran i osušen in vacuo, kako bi se dobio (4-(6-amino-5-(4-fenoksifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-sirćetna kiselina (1,11 g, 85 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana in vacuo, kako bi se dobila (4-(6-amino-5-(4-fenoksifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-sirćetna kiselina (265 mg, 19 % prinos), kao bela čvrsta supstanca. MS: m/z= 413 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,41-7-39 (m, 4H), 7,34-7,32 (d, 2H), 7,16-7,11 (m, 8H).
Metod DD: Vajnrebova sinteza amida
H2N N
(4-(6-amino-5-(4-fenoksifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-N-metoksi-N-metilacetamid
U flašicu sa okruglim dnom i mešalicom dodata je {4-[6-amino-5-(4-fenoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-sirćetna kiselina (1375 mg; 3,2 mmol; 1 ekv.), N,Odimetilhidroksilamin hidrohlorid (344,2 mg; 3,529 mmol; 1,1 ekv.), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (922,5 mg; 0,005 mol; 1,5 ekv.), 1-hidroksibenzotriazol (HOBT) hidrat (225,4 mg; 1,668 mmol; 0,5 ekv.), N,N-diizopropiletilamin (0,8 ml; 4,812 mmol; 1,5 ekv.), rastvoren u DMF (20,0 ml).
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.
Reakcija je razblažena uz pomoć EtOAc i isprana vodom (2x) i slanim rastvorom (1x). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Sirovo jedinjenje je prečišćeno korišćenjem Biotage kolonske hromatografije (30-100% EtOAc/ heksan). Sakupljene frakcije koje sadrže željeni proizvod su koncentrovane. Čvrsta supstanca je rastvorena u DCM i isprana vodom (3x).
Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana in vacuo, kako bi se dobili (4-(6-amino-5-(4-fenoksifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-N-metoksi-N-metil-acetamid (751 mg, 51 % prinos) kao beli kristali. MS: m/z = 456 [M+H]<+>,<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 7,92 (s, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 5H), 6,11 (t, 1H), 5,50 (bs, 2H), 4,52 (d, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,23 (s, 3H).
Metod EE: Vajnrebova sinteza ketona korišćenjem 1-propenilmagnezijum bromida
N NH2
1-(4-(6-Amino-5-(4-fenoksifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-pent-3-en-2-on
U flašicu sa okruglim dnom sa mešalicom dodat je 2-{4-[6-Amino-5-(4-fenoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-N-metoksi-N-metil-acetamid (275,0 mg; 0,604 mmol; 1,0 ekv.), suspendovan u THF (2,5 ml; 12,343 mmol; 20,4 ekv.). Suspenzija je ohlađena na 0°C. Na ovoj temperaturi dodat je 1-propenilmagnezijum bromid (12,1 ml; 6,037 mmol; 10,0 ekv.) kap po kap, na konstantnoj temperaturi. Nakon završenog dodavanja, reakciona smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi.
Metod GG: Vajnrebova sinteza ketona korišćenjem vinilmagnezijum bromida
H2 N N
1-(3-((Amino-5-(4-fenoksifenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)-fenil)-propenon
U bočicu sa okruglim dnom i mešalicom dodat je 3-{[6-amino-5-(4-fenoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-N-metoksi-N-metil-benzamid (140,0 mg; 0,307 mmol; 1,0 ekv.), rastvoren u THF (2,0 ml; 24,686 mmol; 80,3 ekv.). Suspenzija je ohlađena na 0°C. Na ovoj temperaturi dodat je vinilmagnezijum bromid 1,0M rastvor u THF (3,1 ml; 3,073 mmol; 10,0 ekv.) kap po kap, na konstantnoj temperaturi. Nakon završenog dodavanja, reakciona smeša je mešana 30min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovana organska faza je osušena preko sodijum sulfata, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Sirovo jedinjenje je razblaženo u DMSO i prečišćeno preparativnom HPLC, kako bi se dobio 1-(3-((amino-5-(4-fenoksifenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)-fenil)-propenon (20 mg, 10% prinos) kao bela amorfna čvrsta supstanca. MS: m/z = 484 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1H), 7,86 (t, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (dd, 3H), 7,14 (d, 2H), 7,02 (bs, 2H), 4,65 (d, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,96 (t, 2H).
Analitička metodologija
Analitička LC/MS je izvedena korišćenjem sledeća tri metoda:
Metod 1: A Discovery C<18>, 5 µm, 3 x 30 mm kolona je korišćena pri brzini protoka od 400 µL/min, petlja uzorka 5 µL, mobilna faza: (A) voda sa 0,1% mravlje kiseline, mobilna faza, (B) metanol sa 0,1% mravlje kiseline; vreme zadržavanja je dato u minutima.
Detalji u vezi sa metodom: (I) radi na Kvaternarnoj pumpi G1311A (Agilent) sa UV/VIS diodnim nizom detektora G1315B (Agilent) i Finnigan LCQ Duo MS detektorom u ESI modusu sa UV-detekcijom na 254 i 280 nm sa gradijentom od 15-95% (B) u linearnom gradijentu od 3,2 min (II) držati 1,4 min pri smanjenju od 95% (B) (III) sa 95-15% (B) u linearnom gradijentu od 0,1 min (IV) držati 2,3 min na 15% (B).
Metod 2: A Waters Symmetry C<18>, 3,5 µm, 4,6 x 75 mm kolona pri brzini protoka od 1 ml /min, petlja uzorka 10 µL, mobilna faza (A) je voda sa 0,05% TFA, mobilna faza (B) je ACN sa 0,05% TFA; vreme zadržavanja je dato u minutima. Detalji metode: (I) radi na binarnoj pumpi G1312A (Agilent) sa UV/Vis detektorom niza dioda G1315B (Agilent) i Agilent G1956B (SL) MS detektorom u ESI režimu sa UV-detekcijom na 254 i 280 nm sa gradijentom od 20-85% (B) u linearnom gradijentu od 10 min (II) držati 1 min pri smanjenju od 85% (B) (III) sa 20-85% (B) u lineranom gradijentu od 0,2 min (IV) držati 3.8 min na 20% (B).
Metod 3: Gradijent: 4,2 min/ Protok: 2 ml/min 99:01 - 0:100 voda 0,1%(Vol.) TFA; Acetonitril 0,1%(Vol.) TFA; 0,0 do 0,2 min: 99:01; 0,2 do 3,8 min: 99:01� 0:100; 3,8 do 4,2 min: 0:100; Kolona: Chromolith Performance RP18e; 100 mm dužine, 3 mm prečnika; Talasna dužina: 220nm.
HPLC Metod za određivanje čistoće
Čistoća je određena na Agilent HPLC korišćenjem UV detekcije na 254 nm sa Waters Xbridge C8 kolonom (5 μm, 4,6 X 50 mm). Mobilna faza A: 0,1% TFA u vodi. Mobilna faza B: 0,1% TFA u acetonitrilu. Metod je uključio gradijent od 98% mobilne faze A/2% mobilne faze B do 100% mobilne faze B tokom 8 minuta pri brzini protoka od 2 ml/min.
Opšti metod za preparativnu HPLC
Preparativna HPLC je izvedena na Waters preparativom HPLC sistemu, korišćenjem Waters Sunfire C18 kolone (5 ili 10 μm). Mobilna faza A: voda sa 0,1% TFA.
Mobilna faza B: acetonitril. Sirova jedinjenja su stavljena na kolonu korišćenjem minimalne zapremine metanola ili DMSO. Tipičan gradijent upotrebljen za separaciju je bio 0-50% mobilne faze B tokom 20-25 minuta sa opcionim korakom ispiranja (100% mobilna faza B).
4
Primeri
U ovom odeljku su dati eksperimentalni detalji za niz primera jedinjenja prema Formuli (II) i Formuli (IV).
l
(R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on (A1)
(R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (R)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 402 [M+H]<+>.
l
N NH2
(R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A2)
(R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (R)-terc-butil 3-hidroksipiperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda A, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 417 [M+H]<+>.
N-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)fenil)akrilamid
(A3)
N-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)fenil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, benzen-1,3-diamina, (4-fenoksifenil)borne kiseline i akriloilhlorida korišćenjem Metoda H, C i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 424 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-d6), δ 10,11 (s, 1H), 8,47 (široki s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,31-6,97 (m, 14H), 6,37 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,69 (d, 1H).
l
N NH2
(R)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on (A4)
(R)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (R)-terc-butil 3-(aminometil)pirolidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 416 [M+H]<+>.
N
1-(4-(((5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A6)
1-(4-(((5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5-bromo-4-hloropirimidin , terc-butil 4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline i akriloilhlorida korišćenjem Metoda A, C, D i F. HPLC čistoće: 92 %. MS: m/z = 416 [M+H]<+>.
N NH2
4-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-karbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-on (A8)
4-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-karbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i 1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilne kiseline korišćenjem Metoda B, C, D i E. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 511 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,14-6.90 (m, 8H), 6,19 (s, 1H), 6,06 (d, 1H), 1,28 (d,
4
1H), 3,47 (d, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,90 (t, 1H), 2,61 (t, 1H), 1,76 (s, 1H), 1,58 (d, 1H), 1,48 (d, 1H), 1,04-0,92 (m, 2H).
2
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)metil)piperidin-1-il)but-2-in-1-on (A9)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)metil)piperidin-1-il)but-2-in-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i but-2-inoične kiseline korišćenjem Metoda A, C, D i E. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 443 [M+H]<+>.
5-(4-fenoksifenil)-N4-((1-(vinilsulfonil)piperidin-4-il)metil)pirimidin-4,6-diamin (A10)
5-(4-fenoksifenil)-N4-((1-(vinilsulfonil)piperidin-4-il)metil)pirimidin-4,6-diamin je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline i 2-hloroetanesulfonil hlorida korišćenjem Metoda B, C, D i G. HPLC čistoće: 89 %. MS: m/z = 466 [M+H]<+>.
N NH2
(E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-4-((2-metoksietil)(metil)amino)but-2-en-1-on (A11)
(E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-4-((2-metoksietil)(metil)amino)but-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline i (E)-4-((2-metoksietil)(metil)amino)but-2-enoične kiseline korišćenjem Metoda B, C, D i E. HPLC čistoće: 99 %. MS: m/z = 531 [M+H]<+>.
N NH2
(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)(2-fluoropiridin-3-il)metanon (A12)
4
4
4
2H), 7,28-6,95 (m, 10H), 6,06 (d, 1H), 5,94-5,86 (m, 1H), 4,35 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,94 (t, 1H), 2,55 (t, 1H), 1,82-1,74 (m, 4H), 1,61 (d, 2H), 0,96 (m, 2H).
2
1-(4-(2-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)etil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A16)
1-(4-(2-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)etil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(2-aminoetil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC čistoće: 98 %. MS: m/z = 444 [M+H]<+>.
N NH2
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A17)
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 3-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda A, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 431 [M+H]<+>.
4
l
(R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on (A19)
(R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (R)-terc-butil 3-hidroksipirolidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda A, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 403 [M+H]<+>.
2
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)metil)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on (A21)
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)metil)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 3-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda A, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 417 [M+H]<+>.
4
2
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)etanon (A23)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)etanon je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i sirćetne kiseline korišćenjem Metoda B, C, D i E. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 418 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,29-7,01 (m, 10H), 4,32 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,94 (t, 1H), 2,46 (t, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,79 (s, 1H), 1,58 (t, 2H), 1,07-0,87 (m, 2H).
2
1-(4-(((2-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A25)
1-(4-(((2-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5-bromo-4-hloropirimidin-2-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 430 [M+H]<+>.
N NH2
(S)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)metil)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on (A26)
(S)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)metil)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (S)-terc-butil 3-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata, 4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda A, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 417 [M+H]<+>.
N NH2
(S)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on (A28)
(S)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (S)-terc-butil 3-(aminometil)pirolidin-1-karboksilata, 4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC čistoće: 98 %. MS: m/z = 416 [M+H]<+>.
1
N NH2
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-2-metilprop-2-en-1-on (A29)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-2-metilprop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i metakrilične kiseline korišćenjem Metoda B, C, D i E. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 444 [M+H]<+>.
N NH2
(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)(cikloheks-1-en-1-il)metanon (A30)
(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)(cikloheks-1-en-1-il)metanon je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i cikloheks-1-enekarboksilične kiseline korišćenjem Metoda B, C, D i E. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 484 [M+H]<+>.
2
2
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-3-metilbut-2-en-1-on (A31)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-3-metilbut-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i 3-metilbut-2-enoil hlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 458 [M+H]<+>.
N NH2
(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)(ciklopent-1-en-1-il)metanon (A32)
(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)(ciklopent-1-en-1-il)metanon je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i ciklopent-1enekarboksilične kiseline korišćenjem Metoda B, C, D i E. HPLC čistoće: 99 %. MS: m/z = 470 [M+H]<+>.
1-(4-(((6-amino-5-(4-(3-fluorofenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A34)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(3-fluorofenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-(3-fluorofenoksi)fenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i E. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 448 [M+H]<+>.
N NH2
1-(4-(((6-amino-2-metil-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A36)
1-(4-(((6-amino-2-metil-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloro-2-metilpirimidin-4-amina, terc-butil 4-
4
(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 444 [M+H]<+>.
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A37)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 446 [M+H]<+>.
N NH2
(R)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)metil)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on (A38)
(R)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)metil)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (R)-terc-butil 3-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda A, C, D i F. HPLC čistoće: 96 %. MS: m/z = 417 [M+H]<+>.
N NH2
1-(4-(((6-amino-5-(4-(fenilamino)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A39)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(fenilamino)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC čistoće: 98 %. MS: m/z = 429 [M+H]<+>.
1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)-1H-pirol-2(5H)-on (A40) 1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)-1H-pirol-2(5H)-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 3-aminofenola, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i 2,5-dimetoksi-2,5-dihidrofurana korišćenjem Metoda A, C. HPLC čistoće: 93 %. MS: m/z = 437 [M+H]<+>.
N NH2
1-(4-(((6-amino-5-(4-benzilfenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A41)
1-(4-(((6-amino-5-(4-benzilfenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, 2-(4-benzilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 428 [M+H]<+>.
(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)(ciklobut-1-en-1-il)metanon (A42)
(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)(ciklobut-1-en-1-il)metanon je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i ciklobut-1-enekarboksilne kiseline korišćenjem Metoda B, C, D i E. HPLC čistoće: 99 %. MS: m/z = 456 [M+H]<+>.
N NH2
(Z)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)metil)piperidin-1-il)but-2-en-1-on (A43)
(Z)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)metil)piperidin-1-il)but-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i but-2-inoične kiseline korišćenjem Metoda A, C, D, E i hidrogenacija korišćenjem Lindlarovog katalizatora. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 445 [M+H]<+>.
N NH2
1-(4-(((6-amino-2-metil-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)(metil)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A44)
1-(4-(((6-amino-2-metil-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)(metil)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloro-2-metilpirimidin-4-amina, terc-butil 4-((metilamino)metil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 458 [M+H]<+>.
N NH2
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-2-hloroetanon (A45)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-2-hloroetanon je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i 2-hloroacetil hlorida korišćenjem Metoda B, C, D i G. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 452 [M+H]<+>.
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-in-1-on (A46)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-in-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i propiolne kiseline korišćenjem Metoda B, C, D i E. HPLC čistoće: 98 %. MS: m/z = 428 [M+H]<+>.
N NH2
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)(metil)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A47)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)(metil)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-((metilamino)metil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 444 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,12 (t, 4H), 6,95 (široki s, 1,5H), 6,77 (dd, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,99 (t, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,57 (t, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,50 (d, 2H), 0,97 (t, 2H).
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on (A48)
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on je pripremljen 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 3-(aminometil)8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 456 [M+H]<+>.
l
N NH2
N-((1S,3S)-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)ciklopentil)akrilamid (A49)
N-((1S,3S)-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)ciklopentil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil-trans-3-aminociklopentil)karbamat, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 416 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,28-7,15 (m, 7H), 6,92 (široki s, 1,5H), 6,81 (d, 1H), 6,20 (dd, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,21 (q, 1H), 2,05-1,91 (m, 2H), 1,86-1,71 (m, 2H), 1,55-1,34 (m, 2H).
2
N-(cis-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)akrilamid (A51)
N-(cis-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil (trans-3-
1
aminocikloheksil)karbamata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 431 [M+H]<+>.
N NH2
1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)azepan-1-il)prop-2-en-1-on (A52)
1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)azepan-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 3-aminoazepan-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 430 [M+H]<+>.
2
N-(trans-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)akrilamid (A53)
N-(trans-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil (cis-3-aminocikloheksil)karbamata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 430 [M+H]<+>.
2
(E)-5-(4-fenoksifenil)-N4-((1-(stirilsulfonil)piperidin-4-il)metil)pirimidin-4,6-diamin (A54)
(E)-5-(4-fenoksifenil)-N4-((1-(stirilsulfonil)piperidin-4-il)metil)pirimidin-4,6-diamin je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i (E)-2-feniletenesulfonil hlorida korišćenjem Metoda B, C, D, G. HPLC čistoće: 98 %. MS: m/z = 542 [M+H]<+>.
2
N4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4,6-diamin (A55)
N4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4,6-diamin je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i metanesulfonil hlorida korišćenjem Metoda B, C, D i G. HPLC čistoće: 99 %. MS: m/z = 454 [M+H]<+>.
4
2
(R)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)pirolidin-1-il)prop-2-in-1-on (A61)
(R)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)pirolidin-1-il)prop-2-in-1-on je pripremljen od 6-dihloropirimidin-4-amina, (R)-terc-butil 3-(aminometil)pirolidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i propiolne kiseline korišćenjem Metoda B, C, D i E. HPLC čistoće: 99 %. MS: m/z = 414 [M+H]<+>.
l
2
(R,E)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)pirolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on (A62)
(R,E)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)pirolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on je pripremljen od 6-dihloropirimidin-4-amina, (R)-tercbutil 3-(aminometil)pirolidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i (E)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline korišćenjem Metoda B, C, D i E. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 473 [M+H]<+>.
N NH2
(E)-N-(cis-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)-4-(dimetilamino)but-2-enamid (A63)
(E)-N-(cis-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)-4-(dimetilamino)but-2-enamid je pripremljen od 6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil (cis-3-aminocikloheksil)karbamata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i (E)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline korišćenjem Metoda B, C, D i E. HPLC čistoće: 99 %. MS: m/z = 487 [M+H]<+>.
2
N-(cis-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)propiolamid (A64)
N-(cis-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)propiolamid je pripremljen od 6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil (cis-3-aminocikloheksil)karbamata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i propiolne kiseline korišćenjem Metoda B, C, D i E. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 428 [M+H]<+>.
N NH2
(S)-1-(2-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)metil)morfolino)prop-2-en-1-on (A65)
(S)-1-(2-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)metil)morfolino)prop-2-en-1-on je pripremljen od 6-dihloropirimidin-4-amina, (S)-terc-butil 2-(hidroksimetil)morfolin-4-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda A, C, D i F. HPLC čistoće: 99 %. MS: m/z = 433 [M+H]<+>.
N NH2
(R)-1-(2-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)metil)morfolino)prop-2-en-1-on (A66)
(R)-1-(2-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)metil)morfolino)prop-2-en-1-on je pripremljen od 6-dihloropirimidin-4-amina, (R)-terc-butil 2-(hidroksimetil)morfolino-4-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda A, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 433 [M+H]<+>.
N NH2
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-in-1-on (A68)
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-in-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 3-(aminometil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i propiolne kiseline korišćenjem Metoda B, C, D i E. HPLC čistoće: 96 %. MS: m/z = 454 [M+H]<+>.
N NH2
(E)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on (A71)
(E)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 3-(aminometil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i (E)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline korišćenjem Metoda B, C, D i E. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 513 [M+H]<+>.
l
(R,E)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)pirolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on (A73)
(R,E)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)pirolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (R)-tercbutil 3-aminopirolidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i (E)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline korišćenjem Metoda B, C, D i E. HPLC čistoće: 99 %. MS: m/z = 459 [M+H]<+>.
l
2
(R,E)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on (A74)
(R,E)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (R)-tercbutil 3-aminopiperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i (E)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline korišćenjem Metoda B, C, D i E. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 473 [M+H]<+>.
2
1-(trans-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipirolidin-1-il)prop-2-en-1-on (A75)
1-(trans-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipirolidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, trans-terc-butil 3-amino-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 418 [M+H]<+>.
N NH2
1-(4-(((2-amino-3-(4-fenoksifenil)piridin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A76)
1-(4-(((2-amino-3-(4-fenoksifenil)piridin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 3,4-dihloropiridin-2-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC čistoće: 100 %. MS: m/z = 429 [M+H]<+>.
N NH2
1-(4-(((6-amino-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A77)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fluorofenil)borne kiseline, i akriloilhlorida u četiri koraka prema generalnoj Šemi 2, korišćenjem Metoda I, C, D i G. MS: m/z = 356 [M+H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,32 (dd, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,01 (d, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,98 (t, 1H), 2,67 – 2,53 (m, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,61 (d, 2H), 0,98 (d, 2H).
1-(4-(((6-amino-5-(4-(trifluorometoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A78)
1
1-(4-(((6-amino-5-(4-(trifluorometoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-(trifluorometoksi)fenil)borne kiseline i akriloilhlorida u četiri koraka a prema generalnoj Šemi 2, korišćenjem Metoda I, C, D i G. MS: m/z = 422 [M+H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,98 (t, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,62 (d, 2H), 0,97 (s, 2H).
2
1-(4-(((6-amino-5-(4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A79)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-(4-(trifluorometil)fenoksi)fenil)borne kiseline i akriloilhlorida u četiri koraka a prema generalnoj Šemi 2, korišćenjem Metoda I, C, D i G. MS: m/z = 498 [M+H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,10 (bs, 1H), 7,01 (bs, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,25 (t, 2H), 3,09 – 2,90 (m, 1H), 2,59 (t, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 0,99 (m, 2H).
2
2
1-(4-(((6-amino-5-(4-(4-(fluorofenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A80)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(4-(fluorofenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-(4-fluorofenoksi)fenil)borne kiseline, i akriloilhlorida u četiri koraka a prema generalnoj Šemi 2, korišćenjem Metoda I, C, D i G. MS: m/z = 448 [M+H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,37 - 7,24 (m, 4H), 7,22 - 7,11 (m, 4H), 7,05 (t, 1H), 6,92 (bs, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,23 (t, 2H), 3,00 (t, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,62 (d, 2H), 0,97 (m, 2H).
1-(4-(((6-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A82)
1-(4-(((6-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (3,4-dimetoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida u četiri koraka a prema generalnoj Šemi 2, korišćenjem Metoda I, C, D i G. MS: m/z = 398 [M+H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,90 (dd, Hz, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,18 (dd, 1H), 5,73 (dd, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,38 (bs, 2H), 3,10 (t, 1H), 2,71 (t, 1H), 2,04-1,85 (m, 1H), 1,75 (bs, 2H), 1,29 (s, 1H), 1,13 (bs, 2H).
1-(4-(((6-amino-5-(3,4,5-trimetoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A83)
4
1-(4-(((6-amino-5-(3,4,5-trimetoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (3,4,5-trimetoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida u četiri koraka a prema generalnoj Šemi 2, korišćenjem Metoda I, C, D i G. MS: m/z = 428 [M+H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,79 (dd, 1H), 6,57 (s, 2H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,79 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,25 (bs, 2H), 2,99 (t, 1H), 2,59 (t, 1H), 1,85 (bs, 1H), 1,65 (d, 2H), 1,09 - 0,90 (m, 2H).
N NH2
1-(4-(((6-amino-5-(4-metoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A85)
1-(4-(((6-amino-5-(4-metoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-metoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida u četiri koraka a prema generalnoj Šemi 2, korišćenjem Metoda I, C, D i G. MS: m/z = 368 [M+H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1H), 7,17 (dd, 4H), 6,99 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 2,98 (t, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,82 (bs, 1H), 1,60 (d, 2H), 1,07 - 0,86 (m, 2H).
2
1-(4-(((6-amino-5-(2,5-difluoro-4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A87)
1-(4-(((6-amino-5-(2,5-difluoro-4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (2,5-difluoro-4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida u četiri koraka a prema generalnoj Šemi 2, korišćenjem Metoda I, C, D i G. MS: m/z = 466 [M+H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 7,44 (dt, 4H), 7,36 - 7,12 (m, 5H), 6,79 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,64 (dd, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,31 (bs, 1H), 3,21 (bs, 1H), 2,99 (t, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,84 (bs, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,00 (bs, 2H).
1-(4-(((6-amino-5-(2,3-difluoro-4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A88)
1-(4-(((6-amino-5-(2,3-difluoro-4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (2,3-difluoro-4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida u četiri koraka a prema generalnoj Šemi 2, korišćenjem Metoda I, C, D i G. MS: m/z = 466 [M+H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (bs, 1H), 7,27 - 7,05 (m, 5H), 6,79 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,25 (s, 2H), 3,05 - 2,92 (t, 1H), 2,60 (t, 1H), 1,84 (bs, 1H), 1,61 (bs, 2H), 1,00 (bs, 2H).
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksi-2-(trifluorometil)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A90)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksi-2-(trifluorometil)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksi-2-(trifluorometil)fenil)borne kiseline, i akriloilhlorida u četiri koraka a prema generalnoj Šemi 2, korišćenjem Metoda I, C, D i G. MS: m/z = 498 [M+H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 7,00 (bs, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,06 (dd, 1H), 5,64 (dd, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,97 (t, 1H), 2,65 - 2,54 (t, 1H), 1,78 (bs, 1H), 1,58 (bs, 2H), 0,97 (bs, 2H).
1-(4-(((6-amino-5-(4-(4-hidroksifenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A94)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(4-hidroksifenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-(4-hidroksifenoksi)fenil)borne kiseline, i akriloilhlorida u četiri koraka a prema generalnoj Šemi 2, korišćenjem Metoda I, C, D i G. MS: m/z = 446 [M+H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (bs, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,06 (dd, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,89 (bs, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,72 (bs, 1H), 6,08 (dd, 1H), 5,66 (dd, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,01 (d, J 1H), 3,21 (d, 2H), 2,97 (t, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 1,81 (bs, 1H), 1,58 (d, 2H), 0,96 (bs, 2H).
1-(4-(((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A95)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)borne kiseline, i akriloilhlorida u četiri koraka a prema generalnoj Šemi 2, korišćenjem Metoda I, C, D i G. MS: m/z = 498 [M+H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 – 7,39 (m, 2H), 7,29 (dd, 4H), 7,08 (bs, 1H), 6,93 (bs, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,64 (dd, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,24 (t, 2H), 3,06 – 2,91 (m, 1H), 2,60 (t, 1H), 1,83 (bs, 1H), 1,62 (d, 2H), 0,98 (m, 2H).
N NH2
1-(4-(((6-amino-5-(4-(piridin-3-iloksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A96)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(piridin-3-iloksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-(piridin-3-iloksi)fenil)borne kiseline, i akriloilhlorida u četiri koraka a prema generalnoj Šemi 2, korišćenjem Metoda I, C, D i G. MS: m/z = 431 [M+H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,08 (bs, 2H), 6,78 (dd, J = 16,6, 10.5 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 16,7, 2,3 Hz, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,70 (t, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,26 (t, 2H), 3,09 – 2,92 (m, 2H), 2,59 (t, 1H), 1,84 (bs, 2H), 1,64 (d, 2H), 0,99 (m, 2H).
N NH2
1-(4-(((6-amino-5-(4-(piridin-4-iloksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A97)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(piridin-4-iloksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-(piridin-4-iloksi)fenil)borne kiseline, i akriloilhlorida u četiri koraka a prema generalnoj Šemi 2, korišćenjem Metoda I, C, D i G. MS: m/z = 431 [M+H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,55 – 7,36 (m, 4H), 7,03 (s, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,85 (t, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,25 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,06 – 2,94 (m, 2H), 2,65 – 2,54 (m, 1H), 1,84 (bs, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,00 (m, 2H).
2
1-(4-(((6-amino-5-(4-(p-toliloksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A98)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(p-toliloksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-(p-toliloksi)fenil)borne kiseline, i akriloilhlorida u četiri koraka a prema generalnoj Šemi 2, korišćenjem Metoda I, C, D, G. MS: m/z = 444 [M+H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 7,07 (bs, 1H), 7,04 (t, 2H), 6,93 (bs, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,64 (dd, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,23 (t, 2H), 2,98 (t, 1H), 2,57 (t, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,83 (bs, 1H), 1,62 (d, 2H), 0,98 (m, 2H).
N NH2
(E)-1-(6-((6-amino-5-hloropirimidin-4-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on (A102)
(E)-1-(6-((6-amino-5-hloropirimidin-4-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on je pripremljen 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 6-
1
amino-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata i (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoične kiseline hidrohlorida u tri koraka, a prema generalnoj Šemi 3, korišćenjem Metoda S1, S3 i S4A. HPLC čistoće: 99%. MS: m/z = 352 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,03 (s, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,47 (t, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,41 (d, 2H), 4,16 (d, 2H), 3,96 (m, 2H), 2,91 (m, 6H), 2,81 (m, 2H), 2,42 (m, 2H).
N NH2
1-(3-(2-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)etil)azetidin-1-il)prop-2-en-1-on (A103)
1-(3-(2-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)etil)azetidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 3-(2-aminoetil)azetidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil) borne kiseline i akrilne kiseline a prema generalnoj Šemi 3, korišćenjem Metoda S1, S2, S3 i S4A. HPLC čistoće: 99%. MS: m/z = 416 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,12-7,45 (m, 9H), 6,25 (m, 2H), 5,73 (d, 1H), 4,37 (t, 1H), 4,12 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,49 (t, 2H), 2,69 (m, 1H), 1,88 (m, 2H).
N NH2
1-(3-(2-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)etil)azetidin-1-il)prop-2-in-1-on (A104)
1-(3-(2-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)etil)azetidin-1-il)prop-2-in-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 3-(2-aminoetil)azetidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil) borne kiseline i propiolne kiseline, a prema generalnoj
2
Šemi 3, korišćenjem Metoda S1, S2, S3 i S4A. HPLC čistoće: 99%. MS: m/z=414[M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,14-7,45 (m, 9H), 4,33 (t, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,68 (dd, 1H), 3,49 (t, 2H), 2,69 (m, 1H), 1,87 (m, 2H).
N NH2
(E)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on (A105)
(E)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 6-hidroksil-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata, (4-fenoksifenil) borne kiseline i (E)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline hidrohlorida a prema generalnoj Šemi 3 korišćenjem Metoda S1, S2, S3 i S4A. HPLC čistoće: 99%. MS: m/z = 486 [M+H]<+>.
<1>H NMR (CD3OD) δ 8,28 (s, 1H), 7,18-7,45 (m, 9H), 6,63 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,32 (d, 2H), 4,13 (d, 2H), 4,92 (t, 2H), 3,81 (m, 6H), 2,74 (m, 2H), 2,23 (m, 2H).
2
1-(6-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)but-2-in-1-on (A108)
1-(6-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-il)but-2-in-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 6-amino-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata, (4-fenoksifenil) borne kiseline i but-2-jonske kiseline a prema generalnoj Šemi 3 korišćenjem Metoda S1, S2, S3 i S4A. HPLC čistoće: 99%. MS: m/z = 440 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 7,16-7,45 (m, 9H), 4,57 (s, 1H), 4,27 (d, 2H), 4,05 (d, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,00 (m, 3H).
l
2
1-(2-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)prop-2-en-1-on (A113)
1-(2-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 2-amino-6-azaspiro[3.4]oktan-6-karboksilata, (4-fenoksifenil) borne kiseline i akrilne kiseline a prema generalnoj Šemi 3 korišćenjem Metoda S1, S2, S3 i S4A. HPLC čistoće: 99%. MS: m/z = 442 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,16-7,47 (m, 9H), 6,50 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,60 (t, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,41 (s, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,11 (m, 3H), 1,97 (m, 1H).
1-(6-((6-amino-5-(4-(piridin-4-iloksi)fenil)pirimidin-4-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on (A114)
1-(6-((6-amino-5-(4-(piridin-4-iloksi)fenil)pirimidin-4-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 6-hidroksil-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata, (4-(piridin-4-iloksi)fenil)borne kiseline i akrilne kiseline a prema generalnoj Šemi 3 korišćenjem Metoda S1, S2, S3 i S4A. HPLC čistoće: 99%. MS: m/z = 430 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,75 (m, 2H), 8,31 (m,
4
1H), 7,56 (m, 4H), 7,44 (m, 2H), 6,27 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,26 (d, 2H), 4,01 (d, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,25 (m, 2H).
N NH2
1-(2-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)prop-2-in-1-on (A115)
1-(2-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)prop-2-in-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 2-amino-6-azaspiro[3.4]oktan-6-karboksilata, (4-fenoksifenil) borne kiseline i propiolna kiselina a prema generalnoj Šemi 3 korišćenjem Metoda S1, S2, S3 i S4A. HPLC čistoće: 99%. MS: m/z = 440 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,12-7,48 (m, 9H), 4,52 (t, 1H), 3,71 (t, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,50 (dd, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,47 (s, 2H).
1-(6-((6-amino-5-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on (A116)
1-(6-((6-amino-5-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 6-amino-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata, (1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)borne kiseline i akrilne kiseline a prema generalnoj Šemi 3 korišćenjem Metoda S1, S2, S3 i S4A. HPLC čistoće: 99%. MS: m/z = 416 [M+H]<+>.
<1>H NMR (CD3OD) δ 8,77 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 6,26 (m, 2H), 5,75 (m, 3H), 4,54 (m, 1H), 4,27 (d, 2H), 4,11 (d, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,26 (m, 2H).
N-(1,3-trans-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)ciklobutil)akrilamid (A117)
N-(1,3-trans-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)ciklobutil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil cis-3-aminociklobutil karbamata, (4-fenoksifenil) borne kiseline i akrilne kiseline a prema Šemi 3 korišćenjem Metoda S1, S2, S3 i S4A. HPLC čistoće: 99%. MS: m/z = 402 [M+H]<+>.
<1>H NMR (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,10-7,46 (m, 9H), 6,26 (m, 2H), 5,63 (d, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,27 (m, 2H).
N-((1,3-cis-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)ciklobutil)akrilamid (A118)
N-((1,3-cis-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)ciklobutil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil trans-3-aminociklobutil karbamata, (4-fenoksifenil) borne kiseline i akrilne kiseline a prema generalnoj Šemi 3 korišćenjem Metoda S1, S2, S3 i S4A. HPLC čistoće 99%. MS: m/ = 402 [M+H]<+>.
<1>H NMR (CD3OD) δ 8,23 (s, 1H), 7,10-7,46 (m, 9H), 6,26 (m, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).
2
N<4>-(2-((2-hloroetil)sulfonil)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4,6-diamin (A119)
N<4>-(2-((2-hloroetil)sulfonil)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4,6-diamin (10,5 mg, 11,2%) je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-aminа, 6-aino-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline terc-butil estar, (4-fenoksifenil)borne kiseline i 2-hloro-etanesulfonil hlorida a prema generalnoj Šemi 3 korišćenjem Metoda S1, S2, S3 i S4C. HPLC čistoće 95%. MS: m/z = 501 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 7,10-7,47 (m, 9H), 6,70 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,81 (m, 2H).
1-(6-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il) prop-2-en-1-on (A120)
1-(6-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 6-hidroksil-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline terc-butil estra, (4-fenoksifenil) borne kiseline i akriloilhlorida a prema generalnoj Šemi 3 korišćenjem Metoda S1, S2, S3 i S4C. HPLC čistoće: 99%. MS: m/z = 429 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,36 (s, 1H), 7,09-7,45 (m, 9H), 6,25 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,33 (d, 2H), 4,09 (d, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,32 (m, 2H).
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-metoksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A121)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-metoksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 4-aminometil-4metoksi-piperidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra (4-fenoksifenil) borne kiseline i akriloilhlorida a prema generalnoj Šemi 3 korišćenjem Metoda S1, S2, S3 i S4C.
HPLC čistoće: 99%. MS: m/z = 460 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,28 (s, 1H), 7,13-7,43 (m, 9H), 6,77 (m, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,75(d, 1H), 4,27 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,44 (m, 2H).
2
N-(6-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)spiro[3.3]heptan-2-il)akrilamid (A122)
N-(6-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)spiro[3.3]heptan-2-il)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil (6-aminospiro[3.3]heptan-2-il)karbamata, (4-fenoksifenil) borne kiseline i akriloilhlorida a prema generalnoj Šemi 3 korišćenjem Metoda S1, S2, S3 i S4C. HPLC čistoće: 95%. MS: m/z = 442 [M+H]<+>.
<1>H NMR (CD3OD) δ 8,23 (s, 1H), 7,10-7,46 (m, 9H), 6,23 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,19 (d, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,08-2,34 (m, 6H).
N NH2
1-(1-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)prop-2-en-1-on (A123)
1-(1-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 1-amino-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata, (4-fenoksifenil) borne kiseline i akriloilhlorida a prema generalnoj Šemi 3 korišćenjem Metoda S1, S2, S3 i S4C. HPLC čistoće: 99%. MS: m/z = 456 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 7,11-7,50 (m, 9H), 6,73 (m, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,68 (m, 3H), 1,37 (m, 1H).
1-(6-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on (A124)
1-(6-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 6-amino-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata, (4-fenoksifenil) borne kiseline i akriloilhlorida a prema generalnoj Šemi 3 korišćenjem Metoda S1, S2, S3 i S4C. HPLC čistoće: 99%. MS: m/z = 428 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 7,13-7,50 (m, 9H), 6,25 (m, 2H), 5,71 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 4,11 (d, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,29 (m, 2H).
N NH2
1-(8-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il)prop-2-en-1-on (A125)
1-(8-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 8-amino-5-azaspiro[3.5]nonan-5-karboksilata, (4-fenoksifenil) borne kiseline i akriloilhlorida a prema generalnoj Šemi 3 korišćenjem Metoda S1, S2, S3 i S4C. HPLC čistoće: 95%. MS: m/z = 456 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,28 (s, 1H), 7,15-7,43 (m, 9H), 6,61 (m, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,30 (m, 1H).
N NH2
(E)-1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroksipiperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on (A126)
(E)-1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroksipiperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (3S,4S)-terc-butil 4-(aminometil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil) borne kiseline i (E)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline hidrohlorida a prema generalnoj Šemi 3 korišćenjem Metoda S1, S2, S3 i S4D. HPLC čistoće: 99%. MS: m/z = 503 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,10-7,45 (m, 9H), 6,91 (d, 1H), 6,67 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,76 (m,2H), 1,23 (m, 1H).
1
(E)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on (A127)
(E)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 6-amino-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata, (4-fenoksifenil) borne kiseline i (E)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline hidrohlorida a prema generalnoj Šemi 3 korišćenjem Metoda S1, S2, S3 i S4D. HPLC čistoće: 99%. MS: m/z = 485 [M+H]<+>.
<1>H NMR (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 7,13-7,50 (m, 9H), 6,75 (m, 1H), 6,46 (dd, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 4,11 (d, 2H), 3,91 (m, 2H), 2,82 (d, 6H), 2,61 (m, 2H), 2,29 (m, 2H).
H2 N N
1-(3-((6-Amino-5-(4-fenoksifenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)-fenil)-but-2-in-1-on (A141)
2
4
2,07 (s, 3H), 1,95 (bm, 2H), 1,79-1,70 (bm, 2H), 1,44-1,25 (bm, 3H), 1,08-1,14 (bm, 1H).
(S)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pir Nimid Nin-4-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on (A148)
(S)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (S)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem Metoda B, C, D i F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 402 [M+H]<+>.
N N
N-(3-((2-amino-3-(4-(benziloksi)fenil)piridin-4-il)oksi)fenil)akrilamid (A149) N-(3-((2-amino-3-(4-(benziloksi)fenil)piridin-4-il)oksi)fenil)akrilamid je pripremljen od 4-hloro-3-jodopiridin-2-amina, 3-aminofenola, (4-(benziloksi)fenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem metoda A, C i F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 438 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-D6) δ 10,36 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47-7,32 (m, 11H), 7,16 (d, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,13 (s, 2H).
N N
1-(3-((2-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A150)
1-(3-((2-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5-bromo-4-hloropirimidin-2-amina, terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, D i F. HPLC: 97 %. MS: m/z = 416 [M+H]<+>.
N N
(E)-N-(3-((2-amino-3-(4-fenoksifenil)piridin-4-il)oksi)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamid (A151)
(E)-N-(3-((2-amino-3-(4-fenoksifenil)piridin-4-il)oksi)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamid je pripremljen od 4-hloro-3-jodopiridin-2-amina, 3-aminofenola, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i (E)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline hidrohlorida korišćenjem metoda A, C i E. HPLC: 100 %. MS: m/z = 481 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-D6) δ 10,51 (s, 1H), 9,88 (široki s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,43-7,32 (m, 8H), 7,17 (t, 1H), 7,12-7,08 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 3,93 (d, 2H), 2,79 (s, 6H).
N N
(E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on (A153)
(E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i (E)-4(dimetilamino)but-2-enske kiseline hidrohlorida korišćenjem metoda B, C, D i E. HPLC: 100 %. MS: m/z = 487 [M+H]<+>.
N N
4-(4-(((1-akriloilpirolidin-3-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)-N-fenilbenzamid (A155)
4-(4-(((1-akriloilpirolidin-3-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)-N-fenilbenzamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 3-(aminometil)pirolidin-1-karboksilata, N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamida, i akriloilhlorida, korišćenjem metoda B, C, D i F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 443 [M+H]<+>.
N N
4-(4-(((1-akriloilpiperidin-4-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)-N-fenilbenzamid (A157)
4-(4-(((1-akriloilpiperidin-4-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)-N-fenilbenzamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamida i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, D i F. HPLC: 99 %. MS: m/z = 457 [M+H]<+>.
N N
N-(3-((2-amino-3-(4-fenoksifenil)piridin-4-il)oksi)-4-fluorofenil)akrilamid (A158) N-(3-((2-amino-3-(4-fenoksifenil)piridin-4-il)oksi)-4-fluorofenil)akrilamid je pripremljen od 4-hloro-3-јodopiridin-2-amina, 5-amino-2-fluoroenol, (4-fenoksifenil)borne kiseline i akriloilhlorida korišćenjem metoda A, C i F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 442 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-D6) δ 10,35 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,45-7,38 (m, 6H), 7,21-7,10 (m, 6H), 6,41-6,36 (m, 2H), 6,26 (d, 1H), 5,79 (d, 1H).
N N
4-(4-((cis-4-akrilamidocikloheksil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)-N-fenilbenzamid (A159)
4-(4-((cis-4-akrilamidocikloheksil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)-N-fenilbenzamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil-(cis-4-aminocikloheksil)karbamata, N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamid, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, D, i E. HPLC: 100 %. MS: m/z = 457 [M+H]<+>.
N N
(E)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on (A160)
(E)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i (E)-4(dimetilamino)but-2-enske kiseline hidrohlorida, korišćenjem metoda B, C, D i E. HPLC: 100 %. MS: m/z = 473 [M+H]<+>.
N N
N-(3-((6-amino-5-(6-fenoksipiridin-3-il)pirimidin-4-il)oksi)-4-fluorofenil)akrilamid (A161)
N-(3-((6-amino-5-(6-fenoksipiridin-3-il)pirimidin-4-il)oksi)-4-fluorofenil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 5-amino-2-fluorofenola, 2-fenoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina, i akriloilhlorida korišćenjem metoda A, C i F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 444 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-D6) δ 10,16 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,21-6,91 (m, 5H), 6,70 (široki s, 2H), 6,31 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,69 (d, 1H).
N N
N-(3-((6-amino-5-(4-(piridin-2-iloksi)fenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid (A162)
N-(3-((6-amino-5-(4-(piridin-2-iloksi)fenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 3-aminofenola, 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)piridin, i akriloilhlorida korišćenjem metoda A, C i F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 426 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-D6) δ 10,22 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,58 (široki s, 2H), 6,41 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,76 (d, 1H).
N N
1
N-(3-((6-amino-5-(3-(trifluorometoksi)fenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid (A164)
N-(3-((6-amino-5-(3-(trifluorometoksi)fenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 3-aminofenola, (3-(trifluorometoksi)fenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem metoda A, C i F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 417 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-D6) δ 10,22 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 6,95-6,55 (m, 3H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,75 (d, 1H).
N N
N-(3-((6-amino-5-(6-(2-fluorofenoksi)piridin-3-il)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid (A165)
N-(3-((6-amino-5-(6-(2-fluorofenoksi)piridin-3-il)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 3-aminofenola, 2-(2-fluorofenoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina, i akriloilhlorida korišćenjem metoda A, C i F. HPLC: 99 %. MS: m/z = 444 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-D6) δ 10,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32-7,15 (m, 7H), 6,86-6,60 (m, 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,69 (d, 1H).
N N
N-(3-((6-amino-5-(6-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid (A166)
N-(3-((6-amino-5-(6-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 3-aminofenola, 2-(4-fluorofenoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina, i akriloilhlorida korišćenjem metoda A, C i F. HPLC: 99 %. MS: m/z = 444 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-D6) δ 10,17 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,25-7,15 (m, 6H), 7,07 (d, 1H), 6,92-6,58 (m, 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,70 (d, 1H).
1 1
N
N-(6-((5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)akrilamid MSC2375022 (A167)
N-(6-((5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)akrilamida je pripremljen od 5-bromo-4-hloropirimidina, piridin-2,6-diamina, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem metoda H, C i F. HPLC: 97 %. MS: m/z = 410 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-D6) δ 10,43 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,04 (široki s, 1H), 7,85-7,73 (m, 3H), 7,48 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,70 (d, 1H).
N N
1-(4-(((6-amino-5-(6-fenoksipiridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A168)
1-(4-(((6-amino-5-(6-fenoksipiridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, 2-fenoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, D i F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 431 [M+H]<+>.
1 2
N N
1-(4-(((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A169)
1-(4-(((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata, (4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, D i F. HPLC: 99%. MS: m/z = 514 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, dmso) δ 7,88 (s, 1H), 7,57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 6,5, 4,6 Hz, 2H), 7,14 (t, 2H), 6,71 (dd, 10,5 Hz, 1H), 5,99 (dd, 1H), 5,63 – 5,52 (m, 3H), 5,15 (t, 1H), 5,09 (s, 1H), 3,94 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 2,96 (t, 1H), 1,40 – 1,20 (m, 5H), 0,79 (t, 1H).
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A170)
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (3S,4S)-terc-butil 4-(aminometil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata, (4-(3-trifluorometil)fenoksi)fenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, D i F. HPLC: 100%. MS: m/z = 514 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,95 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,31 – 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,79 – 6,69 (m, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,69 – 5,57
1
(m, 2H), 5,54 (s, 2H), 5,39 (bs, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 3,93 (t, 1H), 3,49 – 3,35 (m, 2H), 3,16 – 2,99 (m, 1H), 2,86 (dt, 1H), 2,61 (t, 1H), 2,34 (t, 1H), 1,60 (bs, 2H), 1,13 – 0,96 (m, 1H).
N N
1-(4-(((6-amino-2'-fenoksi-[5,5'-bipirimidin]-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A171)
1-(4-(((6-amino-2'-fenoksi-[5,5'-bipirimidin]-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, 2-fenoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidina, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, D i F. MS: m/z = 432 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,37 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,30 – 7,20 (m, 3H), 6,76 (dd, 1H), 6,10 – 5,97 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 5,62 (dd, 1H), 4,35 (d, 1H), 3,99 (d, 1H), 3,10 (t, 2H), 3,02 – 2,89 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,02 – 0,83 (m, 2H).
N N
N-((1S,3R)-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)akrilamid (A173)
N-((1S,3R)-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil (cis-3-aminocikloheksil)karbamata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, D, F i hiralne separacije. HPLC: 95 %. MS: m/z = 430 [M+H]<+>.
1 4
N N
N-((1R,3S)-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)akrilamid (A174)
N-((1R,3S)-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil (cis-3-aminocikloheksil)karbamata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida
korišćenjem metoda B, C, D, F i hiralne separacije. HPLC: 98 %. MS: m/z = 430
[M+H]<+>.
N N
N-((1R,3R)-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)akrilamid (A175)
N-((1R,3R)-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil (trans-3-aminocikloheksil)karbamata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida
korišćenjem metoda B, C, D, F i hiralne separacije. HPLC: 98 %. MS: m/z = 430
[M+H]<+>.
N N
1
N-((1S,3S)-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)akrilamid (A176)
N-((1S,3S)-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil (trans-3-aminocikloheksil)karbamata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, D, F i hiralne separacije. HPLC: 97 %. MS: m/z = 430 [M+H]<+>.
N N
N-(4-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)biciklo[2.1.1]heksan-1-il)akrilamid (A177)
N-(4-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)biciklo[2.1.1]heksan-1-il)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, benzil (4-aminobiciklo[2.1.1]heksan-1-il)karbamata hidrohlorida, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, hidrogenacije, i F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 428 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,27-7,12 (m, 8H), 6,85 (široki s, 2H), 6,18 (dd, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 1,99-1,94 (m, 4H), 1,85-1,81 (m, 4H).
F N N
(R)-N4-(1-((perfluorofenil)sulfonil)pirolidin-3-il)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4,6-diamin (A178)
(R)-N4-(1-((perfluorofenil)sulfonil)pirolidin-3-il)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4,6-diamin je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (R)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i 2,3,4,5,6-pentafluorobenzen-1-sulfonil
1
hlorida korišćenjem metoda B, C, D i dodatka korišćenjem piridina u krajnjem koraku. HPLC: 99 %. MS: m/z = 578 [M+H]<+>.
N N
(R)-N4-(1-((perfluorofenil)sulfonil)piperidin-3-il)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4,6-diamin (A179)
(R)-N4-(1-((perfluorofenil)sulfonil)piperidin-3-il)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4,6-diamin je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i 2,3,4,5,6-pentafluorobenzen-1-sulfonil hlorida korišćenjem metoda B, C, D, i dodatka korišćenjem piridina u krajnjem koraku. HPLC: 96 %. MS: m/z = 592 [M+H]<+>.
N N
N-(cis-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)ciklopentil)akrilamid (A181)
N-(cis-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)ciklopentil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil (cis-3-aminociklopentil)karbamata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, D i F. HPLC: 98 %. MS: m/z = 416 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,28-7,12 (m, 7H), 7,07-6,82 (m, 3H), 6,15 (dd, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 4,43 (široki s, 1H), 3,96 (sekstet, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,68-1,43 (m, 3H).
1
N N
N-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)ciklobutil)akrilamid (A182)
N-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)ciklobutil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil (3-(aminometil)ciklobutil)karbamata, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, D i F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 416 [M+H]<+>.
N N
1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)azetidin-1-il)prop-2-en-1-on (A185)
1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)azetidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 3-aminoazetidin-1-karboksilat, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, D i F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 388 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 8,33 (s, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,30-7,13 (m, 8H), 6,83 (široki s, 1,5H), 6,28 (dd, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,66 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,44 (t, 1H), 1,12 (q, 2H), 3,87 (m, 1H).
N-(5-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piridin-3-il)akrilamid (A186)
1
N-(5-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piridin-3-il)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, piridin-3,5-diamina, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem metoda J, C i F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 425 [M+H]<+>.
N N
N-((1R,3S,5R)-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-5-hidroksicikloheksil)akrilamid (racemski) (A188)
N-((1R,3S,5R)-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-5-hidroksicikloheksil)akrilamid (racemski) je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (1R,3S,5r)-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)cikloheksan-1,3-diaminadihidrohlorida (racemskog), (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, deprotekcije sa TBAF i F. HPLC: 97 %. MS: m/z = 446 [M+H]<+>.
N N
N-(5-((6-amino-5-(4-(4-cijanofenoksi)fenil)pirimidin-4-il)oksi)piridin-3-il)akrilamid (A197)
N-(5-((6-amino-5-(4-(4-cijanofenoksi)fenil)pirimidin-4-il)oksi)piridin-3-il)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 5-aminopiridin-3-ol dihidrohlorida, 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)benzonitrila, i akriloilhlorida korišćenjem metoda A, C i F. HPLC: 98 %. MS: m/z = 452 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 2H), 7,97 (t, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,23 (t, 4H), 6,43 (dd, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,83 (d, 1H).
1
N N
4-(4-(4-((((3S,4S)-1-akriloil-3-hidroksipiperidin-4-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)fenoksi)benzonitril (A199)
4-(4-(4-((((3S,4S)-1-akriloil-3-hidroksipiperidin-4-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)fenoksi)benzonitril (racemski) je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (3S,4S)-terc-butil 4-(aminometil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (racemskog), 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)benzonitrila, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, D i F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 471 [M+H]<+>.
N N
(R)-4-(4-(4-((4-akriloilmorfolin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-5-il)fenoksi)benzonitril (A200)
(R)-4-(4-(4-((4-akriloilmorfolin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-5-il)fenoksi)benzonitril je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (R)-terc-butil 2-(hidroksimetil)morfoline-4-karboksilata, 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)benzonitrila, i akriloilhlorida korišćenjem metoda A, C, D i F. HPLC: 99 %. MS: m/z = 458 [M+H]<+>.
N N
11
(R)-4-(4-(4-((1-akriloilpirolidin-3-il)metoksi)-6-aminopirimidin-5-il)fenoksi)benzonitril (A201)
(R)-4-(4-(4-((1-akriloilpirolidin-3-il)metoksi)-6-aminopirimidin-5-il)fenoksi)benzonitril je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (R)-terc-butil 3-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata, 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)benzonitrila, i akriloilhlorida korišćenjem metoda A, C, D i F. HPLC: 99 %. MS: m/z = 442 [M+H]<+>.
N N
4-(4-(4-((2-akriloil-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)oksi)-6-aminopirimidin-5-il)fenoksi)benzonitril (A202)
4-(4-(4-((2-akriloil-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)oksi)-6-aminopirimidin-5-il)fenoksi)benzonitril je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 6-hidroksi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata, 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)benzonitrila, i akriloilhlorida korišćenjem metoda A, C, D i F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 454 [M+H]<+>.
N N
1-((3S,5S)-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A204)
1-((3S,5S)-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (3S,5S)-5-fluoro-1-(4-metoksibenzil)piperidin-3-amina, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, hidrogenacije i F. HPLC: 97 %. MS: m/z = 434 [M+H]<+>.
N N
1-((3R,5R)-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A205)
1-((3R,5R)-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (3R,5R)-5-fluoro-1-(4-metoksibenzil)piperidin-3-amina, (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, hidrogenacije i F. HPLC: 99 %. MS: m/z = 434 [M+H]<+>.
N N
metil 3-((4-(4-(3-akrilamidofenoksi)-6-aminopirimidin-5-il)-1H-pirazol-1-il)metil)benzoat (A206)
metil 3-((4-(4-(3-akrilamidofenoksi)-6-aminopirimidin-5-il)-1H-pirazol-1-il)metil)benzoat je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 3-aminofenol, metil 3-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)benzoat, i akriloilhlorida korišćenjem metoda A, C i F. HPLC: 94 %. MS: m/z = 471 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,65 (široki s, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
N N
4-(4-(4-((2-akriloil-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)amino)-6-aminopirimidin-5-il)fenoksi)benzonitril (A207)
4-(4-(4-((2-akriloil-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)amino)-6-aminopirimidin-5-il)fenoksi)benzonitril je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 6-amino-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata, 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)benzonitrila, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, D i E. HPLC: 98 %. MS: m/z = 453 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,29-7,23 (m, 6H), 6,31-6,22 (m, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,67-5,46 (m, 4H), 4,40 (q, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 2,47-2,40 (m, 2H), 2,14-2,09 (m, 2H).
N N
4-(4-(4-(((8-akriloil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)fenoksi)benzonitril (A208)
4-(4-(4-(((8-akriloil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)fenoksi)benzonitril je pripremljen od 5-bromo-6-hloropirimidin-4-amina, terc-butil 3-(aminometil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata, 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)benzonitrila, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, D i F. HPLC: 98 %. MS: m/z = 481 [M+H]<+>.
11
N N
1-((3R,4R)-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (racemski) (A210)
1-((3R,4R)-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (racemski) je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (3R,4R)-benzil 3-amino-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (racemskog), (4-fenoksifenil)borne kiseline, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, hidrogenacije i F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 432 [M+H]<+>.
N N
N-(3-((6-amino-5-(4-(3-cijanofenoksi)fenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid (A213)
N-(3-((6-amino-5-(4-(3-cijanofenoksi)fenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 3-aminofenola, 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)benzonitrila, i akriloilhlorida korišćenjem metoda A, C i F. HPLC: 98 %. MS: m/z = 450 [M+H]<+>.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 8,07 (s, 0,5H), 7,61-7,57 (m, 3,5H), 7,49-7,43 (m, 4H), 7,38 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,57 (široki s, 1,5H), 6,41 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,76 (d, 1H).
N N
3-(4-(4-(((1-akriloilpiperidin-4-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)fenoksi)benzonitril (A214)
3-(4-(4-(((1-akriloilpiperidin-4-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)fenoksi)benzonitril je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)benzonitrila, i akriloilhlorida korišćenjem metoda B, C, D i F. HPLC: 100 %. MS: m/z = 455 [M+H]<+>.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 3H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,29-7,19 (m, 4H), 6,78 (dd, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 5,58-5,42 (m, 3H), 4,36 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,96 (t, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,69-1,55 (m, 2H), 1,04-0,87 (m, 2H).
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroksipiperidin-1-il)but-2-in-1-on (A215)
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroksipiperidin-1-il)but-2-in-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 4-fenoksifenilborne kiseline, (3S,4S)-terc-butil 4-(aminometil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata i but-2-jonske kiseline sa metodom S1, S2, S3, S4A. Prinos 41.3%.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 4,28-4,48(m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,0 (m, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,20 (m, 1H). HPLC ČISTOĆE: 99%, MS: m/z=458[M+H]+
11
1-akriloil-4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina (A216)
1-acriloil-4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 4-fenoksifenilborne kiseline ,4-(aminometil)-1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-karboksilne kiseline karboksilata i akrilne kiseline sa metodom S1, S2, S3, S4A. Prinos 35.9%.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 6,73 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,02 (t, 1H), 2,08 (t, 2H), 1,45 (m, 2H). HPLC ČISTOĆE: 94%, MS: m/z=474[M+H]+
(E)-4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-4-karboksilna kiselina (A217)
(E)-4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-4-karboksilna kiselina je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 4-fenoksifenilborne kiseline ,4-(aminometil)-1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-karboksilne kiseline karboksilata i (E)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline hidrohlorida sa metodom S1, S2, S3, S4A. Prinos 15.6%.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,26
11
(s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 6,94 (d, 1H), 6,66 (m, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,97 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,08 (t, 1H), 2,08 (t, 2H), 1,49 (m, 2H). HPLC ČISTOĆE: 94%, MS: m/z=531[M+H]+
F
(E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-en-1-on (A218)
(E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 4-fenoksifenilborne kiseline ,terc-butil 4-(aminametil)piperidin-1-karboksilata i (E)-4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-enske kiseline sa metodom S1, S2, S3, S4A. Prinos 6.0%.
<1>H NMR (CD3OD) δ 8,04 (s, 1H), 7,19-7,47 (m, 9H), 6,57 (m, 2H), 5,22 (m, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,50 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,76 (t, 2H), 1,15 (m, 2H). HPLC ČISTOĆE: 99%, MS: m/z=517[M+H]+
F F
(E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-en-1-on (A219)
11
(E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 4-fenoksifenilborne kiseline ,terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata i (E)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-enske kiseline sa metodom S1, S2, S3, S4A. Prinos 19,3%.
<1>H NMR (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,19-7,47 (m, 9H), 6,78 (d, 1H), 6,14 (m, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,41 (t, 3H), 4,09 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,72 (t, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,76 (t, 2H), 1,28 (m, 2H). HPLC ČISTOĆE: 99%, MS: m/z=535[M+H]+
(E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-4-(pirolidin-1-il)but-2-en-1-on (A220)
(E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)-4-(pirolidin-1-il)but-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 4-fenoksifenilborne kiseline , terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata i (E)-4-(pirolidin-1-il)but-2-enske kiseline sa metodom S1, S2, S3, S4A. Prinos 9.1%.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,31 (m, 2H), 7,19-7,47 (m, 9H), 6,92 (d, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 4,01 (d, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,12 (t, 2H), 2,75 (t, 1H), 2,20 (s, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,75 (t, 2H), 1,11 (t, 2H). HPLC ČISTOĆE: 91%, MS: m/z=513[M+H]+
11
1-(6-((6-amino-5-(4-(piridin-3-iloksi)fenil)pirimidin-4-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on (A221)
1-(6-((6-amino-5-(4-(piridin-3-iloksi)fenil)pirimidin-4-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (4-(piridin-3-iloksi)fenil)borne kiseline , terc-butil 6-hidroksi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata i akrilne kiseline sa metodom S1, S2, S3, S4A. Prinos 21.2%.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,31 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,25 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,21 (d, 2H), 4,03 (d, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,25 (m, 2H). HPLC ČISTOĆE: 99%, MS: m/z=430[M+H]+
F
(E)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-en-1-on (A222)
(E)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 4-fenoksifenilborne kiseline , terc-butil 6-hidroksi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata i (E)-4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-enske kiseline sa metodom S1, S2, S3, S4A. Prinos 1.7%.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,28 (s, 1H), 7,10-7,47 (m, 9H), 6,62 (m, 1H), 6,40 (t, 1H), 5,41 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,27 (d, 2H), 4,04 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,27 (m, 2H). HPLC ČISTOĆE: 99%, MS: m/z=516[M+H]+
11
F
(E)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-en-1-on (A223)
(E)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 4-fenoksifenilborne kiseline , terc-butil 6-hidroksi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata i (E)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-enske kiseline sa metodom S1, S2, S3, S4A. Prinos 2.7%.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 7,10-7,47 (m, 9H), 6,60 (m, 1H), 6,40 (t, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,54 (qt, 4H), 4,27 (d, 2H), 4,08 (s, 1H), 4,00 (m, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,27 (m, 2H). HPLC ČISTOĆE: 95%, MS: m/z=534[M+H]+
(E)-N-(1,3-cis-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)ciklobutil)-4-(dimetilamino)but-2-enamid (A224)
(E)-N-(1,3-cis-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)ciklobutil)-4-(dimetilamino)but-2-enamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 4-fenoksifenilborne kiseline , terc-butil(1,3-cis-3-aminociklobutil)karbamata i (E)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline hidrohlorida sa metodom S1, S2, S3, S4A. Prinos 19,4%.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 7,10-7,47 (m, 9H), 6,60 (m, 1H), 6,40 (t, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,54 (qt, 4H), 4,27 (d, 2H), 4,08 (s, 1H), 4,00 (m, 6H), 2,74 (m, 2H), 2,27 (m, 2H) HPLC. ČISTOĆE: 99%, MS: m/z=459[M+H]+
12
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A225)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 4-fenoksifenilborne kiseline, terc-butil 4-(aminometil)-4-fluoropiperidin-1-karboksilata i akrilne kiseline sa metodom S1, S2, S3, S4A. Prinos 16,1%.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 6,73 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,74 (d, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,02 (t, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,61 (m, 2H). HPLC ČISTOĆE: 94%, MS: m/z=448[M+H]+
(E)-1-(2-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on (A226)
(E)-1-(2-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 4-fenoksifenilborne kiseline , terc-butil 2-amino-6-azaspiro[3.4]oktan-6-karboksilata i (E)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline hidrohlorida sa metodom S1, S2, S3, S4A. Prinos 5,4%.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 7,10-7,47 (m, 9H), 6,75 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,92 (m, 6H), 2,38 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,0 (t, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,62 (m, 2H). HPLC ČISTOĆE: 98%, MS: m/z=499[M+H]+
(E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on (A227)
(E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 4-fenoksifenilborne kiseline, terc-butil 4-(aminometil)-4-fluoropiperidin-1-karboksilata i (E)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline hidrohlorida sa metodom S1, S2, S3, S4A. Prinos 15,9%.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 6,93 (d, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,47 (d, 1H), 3,98 (m, 3H), 3,75 (d, 2H), 3,41 (t, 1H), 3,03 (t, 1H), 2,97 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 1,62 (m, 2H). HPLC ČISTOĆE: 99%, MS: m/z=505[M+H]+
(E)-N-(1,3-trans-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)ciklobutil)-4-(dimetilamino)but-2-enamid (A228)
(E)-N-((1,3-trans)-3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)ciklobutil)-4-(dimetilamino)but-2-enamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 4-fenoksifenilborne kiseline , terc-butil(1,3-trans-3-aminociklobutil)karbamata i (E)-4(dimetilamino)but-2-enske kiseline hidrohlorida sa metodom S1, S2, S3, S4A. Prinos 23,6%.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,10-7,47 (m, 9H), 6,73 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 1,79 (m, 2H), 1,67 (m, 2H) HPLC ČISTOĆE: 99%, MS: m/z=459[M+H]+
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroksipiperidin-1-il)-3-(dimetilamino)propan-1-on (A232)
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroksipiperidin-1-il)-3-(dimetilamino)propan-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 4-fenoksifenilborne kiseline, (3S,4S)-terc-butil 4-(aminometil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata i 3-(dimetilamino)propanske kiseline sa metodom, S1, S2, S3, S4A. Prinos 17,3%.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 4,48(dd, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,61 (m, 4H), 2,44 (t, 1H), 2,25 (s, 6H), 1,75 (m, 2H), 1,20 (m, 1H). HPLC ČISTOĆE: 92%, MS: m/z=491[M+H]+
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroksipiperidin-1-il)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on (A233)
12
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroksipiperidin-1-il)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 4-fenoksifenilborne kiseline, (3S,4S)-terc-butil 4-(aminometil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata i 3-(piperidin-1-il)propanske kiseline sa metodom S1, S2, S3, S4A. Prinos 24,2%.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 4,48(dd, 1H), 3,89 (t, 1H), 3,67 (t, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,31-2,61 (m, 8H), 1,75 (m, 5H), 1,49 (s, 2H), 1,20 (m, 1H). HPLC ČISTOĆE: 99%, MS: m/z=530[M+H]+
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroksipiperidin-1-il)-3-morfolinopropan-1-on (A234)
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroksipiperidin-1-il)-3-morfolinopropan-1-on je pripremljen 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 4-fenoksifenilborne kiseline, (3S,4S)-terc-butil 4-(aminometil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata i 3-morfolinopropanske kiseline uz metod S1, S2, S3, S4A. Prinos 30,5%.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 4,48(dd, 1H), 3,88 (t, 1H), 3,66 (m, 5H), 3,28 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,33-2,61 (m, 9H), 1,49 (s, 2H), 1,20 (m, 1H). HPLC ČISTOĆE: 99%, MS: m/z=533[M+H]+
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on (A235)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)-3-(piperidin-1-il)propan-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, 4-fenoksifenilborne kiseline, terc-butil 4-(aminometil)-4-fluoropiperidin-1-karboksilata i 3-(piperidin-1-il)propanske kiseline uz metod S1, S2, S3, S4A. Prinos 23,4%.<1>H NMR (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 4,29 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,62 (dd, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,60-2,77 (m, 7H), 1,78 (m, 2H), 1,69 (m, 5H), 1,52 (m, 2H).
HPLC ČISTOĆE: 99%, MS: m/z=533[M+H]+
F F
(E)-N-(1,3-cis-3-((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)ciklobutil)-4-(dimetilamino)but-2-enamid (A236)
(E)-N-(1,3-cis-3-((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)ciklobutil)-4-(dimetilamino)but-2-enamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)borne kiseline, tercbutil(1,3-cis-3-aminociklobutil)karbamata i (E)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline hidrohlorida uz metod S1, S2, S3, S4A. Prinos 17,1%.<1>H NMR (CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 7,18-7,53 (m, 8H), 6,74 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,13
12
(m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,69 (m, 6H), 1,74 (m, 2H). HPLC ČISTOĆE:99%, MS: m/z=527[M+H]+
F F
N-(1,3-trans-3-((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)ciklobutil)akrilamid (A237)
N-(1,3-trans-3-((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)ciklobutil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)borne kiseline, terc-butil (1,3-trans-3-aminociklobutil)karbamata i akrilne kiseline uz metod S1, S2, S3, S4A. Prinos 22,8%.<1>H NMR (CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 7,18-7,53 (m, 8H), 6,74 (d, 1H), 6,27 (m, 1H), 5,71 (d, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,28 (m, 2H). HPLC ČISTOĆE: 99%, MS: m/z=470[M+H]+
F
N-(1,3-cis-3-((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)ciklobutil)akrilamid (A238)
12
N-(1,3-cis-3-((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)ciklobutil)akrilamid je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)borne kiseline, terc-butil(1,3-cis-3-aminociklobutil)karbamata i akrilne kiseline uz metod S1, S2, S3, S4A. Prinos 22,1%.<1>H NMR (CDCl3) δ 8,23 (s, 1H), 7,18-7,53 (m, 8H), 6,25 (d, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,66 (d, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,02 (m, 2H). HPLC ČISTOĆE: 98%, MS: m/z=470[M+H]+
F F
1-akriloil-4-(((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina (A239)
1-akriloil-4-(((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina je pripremljena od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, (4-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)borne kiseline, 4-(aminometil)-1-(tercbutoksikarbonil)piperidin-4-karboksilne kiseline i akrilne kiseline uz metod S1, S2, S3, S4A. Prinos 11,2%.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 7,25-7,75 (m, 8H), 7,03 (br., 2H), 6,77 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,28 (m, 2H). HPLC ČISTOĆE: 98%, MS: m/z=542[M+H]+
N NH2
12
N-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)-2-fluorofenil)akrilamid (A240)
N-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)-2-fluorofenil)akrilamid je pripremljen od 6-(3-amino-2-fluorofenoksi)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-amina korišćenjem Metoda F (82 % prinos). HPLC: 99 %, RT = 4,434 min. MS: m/z = 433 [M+H]<+>, RT = 2,36 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) δ10,02 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,43-7,38 (m, 4H), 7,15 (q, 2H), 7,15 (q, 2H), 7,09 (d, 4H), 7,03 (t, 1H), 6,69 (široki s, 1,5H), 6,57 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,77 (d, 1H).
N-(3-(4-amino-6-((4-fenoksifenil)amino)pirimidin-5-il)fenil)akrilamid
(A241)
N-(3-(4-amino-6-((4-fenoksifenil)amino)pirimidin-5-il)fenil)akrilamid je pripremljen od 5-(3-aminofenil)-N4-(4-fenoksifenil)pirimidin-4,6-diamina korišćenjem Metoda E (21 % prinos). HPLC: 98 %, RT = 3,975 min. MS: m/z = 424 [M+H]<+>, RT = 2,51 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) δ10,26 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,60 )s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,92-6,88 (m, 5H), 6,40 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,71 (d, 1H).
N NH2
N-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid
(A242)
12
12
(R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on
(A247)
(R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od (R)-5-(4-fenoksifenil)-N4-(piperidin-3-il)pirimidin-4,6-diamina korišćenjem Metoda F (42 % prinos). HPLC: 97 %, RT = 3,713 min. MS: m/z = 416 [M+H]<+>, RT = 1,76 min.
2
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A250)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5,6-dihloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidin-1-karboksilata, (4-fenoksifenil)borne kiseline i akriloilhlorida u četiri koraka a prema Šemi 2 (korišćenjem Metoda B/I, Metoda C, Metoda D i Metoda F). HPLC čistoće 97 %, RT = 3,665 min; MS: m/z = 430 [M+H]<+>, RT = 1,53 min.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 7,93 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,21-7,08 (m, 8H), 6,76 (dd, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,34 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,12 (t, 2H), 2,95 (t, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 0,92 (m, 2H).
1
N NH2
N-(5-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)-2,4-difluorofenil)akrilamid (A251)
N-(5-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)-2,4-difluorofenil)akrilamid je pripremljen od 6-(5-amino-2,4-difluorofenoksi)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-amina korišćenjem Metoda F (10 % prinos). HPLC: 99 %, RT = 4,569 min. MS: m/z = 461 [M+H]<+>, RT = 2,42 min.<1>H-NMR (DMSO- d6), δ 10,02 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,42-7,38 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 7,10-7,07 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H), 6,55 (široki s, 2H), 6,24 (d, 1H), 5,77 (d, 1H).
N NH2
(E)-N-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamid (A252)
(E)-N-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamid je pripremljen od 6-(3-aminofenoksi)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-amina i (E)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline hidrohlorida korišćenjem Metoda E (22 % prinos). HPLC: 98 %, RT = 3,556 min. MS: m/z = 482 [M+H]<+>, RT = 3,53 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) δ 10,34 (s,1H), 9,73 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 5H), 7,29 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,09-7,06 (m, 4H), 6,78 (d, 1H), 6,74-6,68 (m, 1H), 6,50 (široki s, 2H), 6,41 (d, 1H), 3,93-3,92 (m, 2H), 2,78 (s, 6H).
1 1
1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A253)
1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5-(4-fenoksifenil)-N4-(piperidin-3-il)pirimidin-4,6-diamina korišćenjem Metoda F (27 % prinos). HPLC: 99 %, RT = 3,737 min. MS: m/z = 416 [M+H]<+>, RT = 1,88 min.
N
N-(3-((5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid (A255)
N-(3-((5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid je pripremljen od 3-((5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)anilina korišćenjem Metoda F (86 % prinos). HPLC: 97 %, RT = 5,029 min. MS: m/z = 410 [M+H]<+>, RT = 2,57 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) 1H), 8,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,45-7,36 (m, 4H), 7,18 (t, 1H), 7,13-7,08 (m, 4H), 6,96 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,76 (d, 1H).
N NH2
4-(4-(3-akrilamidofenoksi)-6-aminopirimidin-5-il)-N-fenilbenzamid (A258)
4-(4-(3-akrilamidofenoksi)-6-aminopirimidin-5-il)-N-fenilbenzamid je pripremljen od 4-(4-amino-6-(3-aminofenoksi)pirimidin-5-il)-N-fenilbenzamida korišćenjem Metoda F (29 % prinos). HPLC: 98 %, RT = 3,775 min. MS: m/z = 452 [M+H]<+>, RT = 1,96 min.
1 2
<1>H-NMR (DMSO- d6) δ 10,22 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,30-7,22 (m, 4H), 7,04 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,63 (široki s, 2H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,70 (d, 1H).
N NH2
N-(3-((6-amino-2'-(benziloksi)-[5,5'-bipirimidin]-4-il)oksi)fenil)akrilamid (A261)
N-(3-((6-amino-2'-(benziloksi)-[5,5'-bipirimidin]-4-il)oksi)fenil)akrilamid je pripremljen od 6-(3-aminofenoksi)-2'-(benziloksi)-[5,5'-bipirimidin]-4-amina korišćenjem Metoda F (46 % prinos). HPLC: 99 %, RT = 3,953 min. MS: m/z = 441 [M+H]<+>, RT = 2,04 min.
<1>H-NMR (DMSO- d6) 1H), 8,64 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,48-7,26 (m, 8H), 6,88 (široki s, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,42 (s, 2H).
N NH2
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on (A262)
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5-(4-fenoksifenil)-N4-(pirolidin-3-ilmetil)pirimidin-4,6-diamina korišćenjem Metoda F (26 % prinos). HPLC: 97 %, RT = 3,570 min. MS: m/z = 416 [M+H]<+>, RT = 1,77 min.
1
N-(3-((6-amino-5-(4-((4-metoksibenzil)oksi)fenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid (A264)
N-(3-((6-amino-5-(4-((4-metoksibenzil)oksi)fenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid je pripremljen od 6-(3-aminofenoksi)-5-(4-((4-metoksibenzil)oksi)fenil)pirimidin-4-amina korišćenjem Metoda F (35 % prinos). HPLC: 98 %, RT = 4,188 min. MS: m/z = 469 [M+H]<+>, RT = 2,25 min.<1>H-NMR (DMSO- d6), δ 10,21(s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42-7,28 (m, 6H), 7,12 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,50 (široki s, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,77 (s,, 3H).
(E)-N-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)-4-morfolinobut-2-enamid (A265)
(E)-N-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)-4-morfolinobut-2-enamid je pripremljen od 6-(3-aminofenoksi)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-amina i (E)-4-morfolinobut-2-enske kiseline korišćenjem Metoda E (19 % prinos). HPLC: 100 %, RT = 3,605 min. MS: m/z = 524 [M+H]<+>, RT = 3,59 min.
N NH2
N-((1s,4s)-4-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)akrilamid (A266)
1 4
N-((1s,4s)-4-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)akrilamid je pripremljen od N4-((1s,4s)-4-aminocikloheksil)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4,6-diamina korišćenjem Metoda F (20 % prinos). HPLC: 100 %, RT = 3,712 min. MS: m/z = 430 [M+H]<+>, RT = 1,80 min.
N
N-(3-(4-((4-fenoksifenil)amino)piridin-3-il)fenil)akrilamid (A267)
N-(3-(4-((4-fenoksifenil)amino)piridin-3-il)fenil)akrilamid je pripremljen od 3-(3-aminofenil)-N-(4-fenoksifenil)piridin-4-amina korišćenjem Metoda E (13 % prinos). HPLC: 97 %, RT = 4,075 min. MS: m/z = 408 [M+H]<+>, RT = 2,04 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) δ 10,32 (s,1H), 9,31 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,05 (dd, 4H), 6,98 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,77 (d, 1H).
N NH2
N-(3-((6-amino-5-(6-fenoksipiridin-3-il)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid (A268)
N-(3-((6-amino-5-(6-fenoksipiridin-3-il)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid je pripremljen od 6-(3-aminofenoksi)-5-(6-fenoksipiridin-3-il)pirimidin-4-amina korišćenjem Metoda F (70 % prinos). HPLC: 97 %, RT = 3,880 min. MS: m/z = 426 [M+H]<+>, RT = 2,03 min.
<1>H-NMR (DMSO- d6) δ 10,22 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,85 (široki s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,75 (d, 1H).
1
N
N-(3-((3-(4-fenoksifenil)piridin-4-il)oksi)fenil)akrilamid (A270)
N-(3-((3-(4-fenoksifenil)piridin-4-il)oksi)fenil)akrilamid je pripremljen od 3-((3-(4-fenoksifenil)piridin-4-il)oksi)anilin korišćenjem Metoda E (36 % prinos). HPLC: 96 %, RT = 4,161 min. MS: m/z = 409 [M+H]<+>, RT = 4,15 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) δ 10,37 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,72-7,70 (m, 3H), 7,46-7,40 (m, 4H), 7,18 (t, 1H), 7,10 (dd, 4H), 7,03 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,77(d, 1H).
H2 N N
N-(3-((2-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid (A271)
N-(3-((2-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid je pripremljen od 4-(3-aminofenoksi)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-2-amina korišćenjem Metoda E (11 % prinos). HPLC: 99 %, RT = 4,256 min. MS: m/z = 425 [M+H]<+>, RT = 2,16 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) δ 10,27 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,62-7,60 (m, 3H), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,20 (široki s, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,05 (t, 4H), 6,96 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,76 (d, 1H).
2
(S)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A275)
1
(S)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od (S)-5-(4-fenoksifenil)-N4-(piperidin-3-il)pirimidin-4,6-diamina korišćenjem Metoda F (42 % prinos). HPLC: 99 %, RT = 3,701 min. MS: m/z = 416 [M+H]<+>, RT = 1,75 min.
N NH2
N-((1r,4r)-4-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)akrilamid (A276)
N-((1r,4r)-4-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)akrilamid je pripremljen od N4-((1r,4r)-4-aminocikloheksil)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4,6-diamina korišćenjem Metoda F (13 % prinos). HPLC: 100 %, RT = 3,690 min. MS: m/z = 430 [M+H]<+>, RT = 1,58 min.
N-(3-((6-amino-5-(4-fluoro-3-metoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid (A277)
N-(3-((6-amino-5-(4-fluoro-3-metoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid je pripremljen od 6-(3-aminofenoksi)-5-(4-fluoro-3-metoksifenil)pirimidin-4-amina korišćenjem Metoda E (13 % prinos). HPLC: 97 %, RT = 3,519 min. MS: m/z = 381 [M+H]<+>, RT = 1,77 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) δ 10,19 (s,1H), 8,06 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,61 (široki s, 2H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 3,83 (s, 3H).
1
N NH2
N-(3-((6-amino-5-(4-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid (A278)
N-(3-((6-amino-5-(4-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid je pripremljen od 2-(4-(4-amino-6-(3-aminofenoksi)pirimidin-5-il)fenil)propan-2-ol korišćenjem Metoda E (22 % prinos). HPLC: 97 %, RT = 3,038 min. MS: m/z = 391 [M+H]<+>, RT = 1,53 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) δ 10,19 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,50 (široki s, 2H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 1,44 (s, 6H).
1-(3-(4-amino-6-(4-fenoksifenoksi)pirimidin-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-on (A279)
1-(3-(4-amino-6-(4-fenoksifenoksi)pirimidin-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 6-(4-fenoksifenoksi)-5-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)pirimidin-4-amina korišćenjem Metoda E (17 % prinos). HPLC: 100 %, RT = 4,065 min. MS: m/z = 415 [M+H]<+>, RT = 2,07 min.<1>H-NMR (DMSO-D6) δ 8,00 (s, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,14-7,08 (m, 3H), 7,00 (d, 4H), 6,88-6,70 (m, 3H), 6,09 (dd, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,68 (d, 0,5H), 5,58 (d, 0,5H), 8,16 (d, 2H), 3,73 (dt, 2H), 2,25 (d, 2H).
1
N NH2
N-(4-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid (A280)
N-(4-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid je pripremljen od 6-(4-aminofenoksi)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-amina korišćenjem Metoda E (23 % prinos). HPLC: 97 %, RT = 4,191 min. MS: m/z = 425 [M+H]<+>, RT = 4,12 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) δ 10,14 (s,1H), 8,04 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,42-7,38 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (t, 4H), 7,02 (d, 2H), 6,54 (široki s, 2H), 6,41 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,74 (d, 1H).
N
1-(3-((5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A284)
1-(3-((5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5-(4-fenoksifenil)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-4-amina korišćenjem Metoda F (19 % prinos). HPLC: 98 %, RT = 3,632 min. MS: m/z = 401 [M+H]<+>, RT = 1,52 min.
N NH2
1
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A286)
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5-(4-fenoksifenil)-N4-(piperidin-3-ilmetil)pirimidin-4,6-diamina korišćenjem Metoda F (40 % prinos). ). HPLC: 99 %, RT = 3,733 min. MS: m/z = 430 [M+H]<+>, RT = 1,72 min.
N-(3-((6-amino-5-(4-isopropoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid (A289)
N-(3-((6-amino-5-(4-isopropoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid je pripremljen od 6-(3-aminofenoksi)-5-(4-isopropoksifenil)pirimidin-4-amina korišćenjem Metoda F (79 % prinos). HPLC: 100 %, RT = 3,826 min. MS: m/z = 391 [M+H]<+>, RT = 2,03 min.
<1>H-NMR (DMSO- d6) δ 10,22 (s,1H), 8,11 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 4H), 6,76 (m,, 3H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 4,63 (septet, 1H), 1,28 (d, 6H).
2
(E)-N-(4-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamid (A290)
(E)-N-(4-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamid je pripremljen od 6-(4-aminofenoksi)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-amina i (E)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline korišćenjem Metoda E (29 % prinos). HPLC: 99 %, RT = 3,448 min. MS: m/z = 482 [M+H]<+>, RT = 3,40 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) δ 10,30 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,43-7,38 (m, 4H), 7,15 (tt, 1H), 7,10-7,01 (m, 6H), 6,73 (m, 1H), 6,49 (široki s, 2H), 6,44 (d, 1H), 3,93 (m, 2H), 2,80 (s, 6H).
14
N-(3-((6-amino-5-(5-metoksipiridin-3-il)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid (A291)
N-(3-((6-amino-5-(5-metoksipiridin-3-il)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid je pripremljen od 6-(3-aminofenoksi)-5-(5-metoksipiridin-3-il)pirimidin-4-amina korišćenjem Metoda E (13 % prinos). HPLC: 99 %, RT = 2,429 min. MS: m/z = 364 [M+H]<+>, RT = 1,17 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) δ 10,15 (s,1H), 8,32 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,74 (m, 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 3,83 (s, 3H).
(E)-N-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi) Nfenil N)-H2
4-(4-(5-((4S)-2-oksoheksahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanoil)piperazin-1-il)but-2-enamid (A295)
((E)-N-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)-4-(4-(5-((4S)-2-oksoheksahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanoil)piperazin-1-il)but-2-enamid je pripremljen od (E)-N-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)-4-(piperazin-1-il)but-2-enamid i perfluorofenil 5-((4S)-2-oksoheksahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanoata korišćenjem Metoda F (45 % prinos). HPLC: 100 %, RT = 3,635 min. MS: m/z = 750 [M+H]<+>, RT = 1,84 min.
N
N-(4-((3-(4-fenoksifenil)piridin-4-il)oksi)fenil)akrilamid (A297)
N-(4-((3-(4-fenoksifenil)piridin-4-il)oksi)fenil)akrilamid je pripremljen od 4-((3-(4-fenoksifenil)piridin-4-il)oksi)anilina korišćenjem Metoda E (41 % prinos). HPLC: 87 %, RT = 4,063 min. MS: m/z = 409 [M+H]<+>, RT = 4,05 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) δ 10,16 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,12-7,08 (m, 3H), 7,03-7,00 (m, 4H), 6,67 (d, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,70 (d, 1H).
N NH2
N-(1-(6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)akrilamid
(A298)
N-(1-(6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)akrilamid je pripremljen od 6-(3-aminopiperidin-1-il)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-amina korišćenjem Metoda F (14 % prinos). HPLC: 99 %, RT = 3,670 min. MS: m/z = 416 [M+H]<+>, RT = 1,55 min.
N NH2
1-(4-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A299)
1-(4-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5-(4-fenoksifenil)-N4-(piperidin-4-il)pirimidin-4,6-diamina korišćenjem Metoda F (52 % prinos). HPLC: 98 %, RT = 3,574 min. MS: m/z = 416 [M+H]<+>, RT = 1,74 min.
2
N-(4-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)propionamid (A308)
N-(4-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid je pripremljen od 6-(4-aminofenoksi)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-amina i propionske kiseline korišćenjem Metoda E (51 % prinos). HPLC: 96 %, RT = 4,165 min. MS: m/z = 427 [M+H]<+>, RT = 4,11 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) δ 9,78 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,36-7,32 (m, 4H), 7,09 (t, 1H), 7,02 (t, 4H), 6,91 (d, 2H), 6,39 (široki s, 2H), 2,24 (q, 2H), 1,01 (t, 3H).
2
N-((1-(6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)metil)akrilamid (A309)
N-((1-(6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)metil)akrilamid je pripremljen od 6-(3-(aminometil)piperidin-1-il)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-amina korišćenjem Metoda F (43 % prinos). HPLC: 100 %, RT = 3,716 min. MS: m/z = 430 [M+H]<+>, RT = 1,53 min.
14
N
N-(3-((3-(4-fenoksifenil)piridin-4-il)oksi)fenil)propionamid (A318)
N-(3-((3-(4-fenoksifenil)piridin-4-il)oksi)fenil)propionamid je pripremljen od 3-((3-(4-fenoksifenil)piridin-4-il)oksi)anilina korišćenjem Metoda E (100 % prinos). HPLC: 96 %, RT = 4,161 min. MS: m/z = 409 [M+H]<+>, RT = 4,15 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) δ 10,37 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,72-7,70 (m, 3H), 7,45-7,40 (m, 4H), 7,18 (t, 1H), 7,13-7,07 (m, 4H), 7,03 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,77 (d, 1H).
N
N-(4-((3-(4-fenoksifenil)piridin-4-il)oksi)fenil)propionamid (A321)
N-(4-((3-(4-fenoksifenil)piridin-4-il)oksi)fenil)propionamid je pripremljen od 4-((3-(4-fenoksifenil)piridin-4-il)oksi)anilina korišćenjem Metoda E (98 % prinos). HPLC: 96 %, RT = 4,061 min. MS: m/z = 411 [M+H]<+>, RT = 4,01 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) δ 9,93 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,67-7,65 (m, 4H), 7,41 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,12-7,06 (m, 6H), 6,69 (d, 1H), 2,31 (q, 2H), 1,08 (t, 3H).
N-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)propionamid (A326) N-(3-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)fenil)propionamid je pripremljen od 6-(3-aminofenoksi)-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-amina korišćenjem Metoda E (61 % prinos). HPLC: 94 %, RT = 4,262 min. MS: m/z = 427 [M+H]<+>, RT = 4,22 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) δ 9,90 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,41-7,38 (m, 5H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (t, 4H), 6,70 (d, 1H), 6,49 (široki s, 2H), 2,28 (q, 2H), 1,04 (t, 3H).
N NH2
(E)-3-(7-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)naftalen-2-il)-N,N-dimetilakrilamid (A331)
(E)-3-(7-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)oksi)naftalen-2-il)-N,N-dimetilakrilamid je pripremljen od (E)-3-(7-((6-amino-5-hloropirimidin-4-il)oksi)naftalen-2-il)-N,N-dimetilakrilamida korišćenjem Metoda C (16 % prinos).
HPLC: 93 %, RT = 4,680 min. MS: m/z = 503 [M+H]<+>, RT = 2,54 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) δ 8,09 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,12-7,10 (m, 5H), 6,70 (široki s, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,96 (s, 3H).
2
1-(4-(1-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)etil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A332)
14
1-(4-(1-((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)etil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5-(4-fenoksifenil)-N4-(1-(piperidin-4-il)etil)pirimidin-4,6-diamina korišćenjem Metoda F (30 % prinos). HPLC: 100 %, RT = 4,388 min. MS: m/z = 444 [M+H]<+>, RT = 1,66 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) (s, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,19-7,06 (m, 7H), 6,85 (široki s, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,99 (d, 1H), 5,56 (t, 1H), 4,33 (t, 1H), 3,96 (t, 2H), 2,86 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 3H), 1,00 (d, 3H), 0,95-0,84 (m, 2H).
2
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)propan-1-on (A333)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)propan-1-on je pripremljen od 5-(4-fenoksifenil)-N4-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-4,6-diamina korišćenjem Metoda E (43 % prinos). HPLC: 99 %, RT: 4,412 min. MS: m/z = 432 [M+H]<+>, RT = 1,49 min.<1>H-NMR (DMSO- d6) (s, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,15-6,94 (m, 8H), 4,27 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,16 (s, 2H), 2,83 (t, 1H), 2,39 (t, 1H), 2,21 (q, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,51 (t, 2H), 0,96-0,79 (m, 5H).
1-(4-(((5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4 N-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (A334)
1-(4-(((5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od 5-(4-fenoksifenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-4-amina korišćenjem
14
14
14
14
N-{4-[4-(3-Akriloilamino-fenoksi)-6-amino-pirimidin-5-il]-fenil}-benzamid (A352)
N-{4-[4-(3-Akriloilamino-fenoksi)-6-amino-pirimidin-5-il]-fenil}-benzamid
je spravljen prema Metodu E (8.8 % prinos). HPLC: 92 %, RT: 3,48 min. MS: m/z = 452 [M+H]<+>, RT = 3,53 min.1H-NMR: 400 MHz, DMSO- d6: δ 10,36 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,60-7,52 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,39-7,37 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,50 (brs, 2H), 6,40 (dd, J = 16,00, 12,00 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 16,00 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,00 Hz, 1H).
Biološka aktivnost
Opis In Vitro testa
BTK IC50 enzimski test
U nastavku navedeno predstavlja opis mikrofluidnog testa kinaze promene pokretljivosti van čipa, koji se koristi za merenje inherentne potentnosti jedinjenja nasuprot BTK enzima. Jedinjenja opisana realizacijama ovog pronalaska su analizirana korišćenjem ovog protokola, a podaci o istom su zabeleženi u tabeli 2 u koloni pod nazivom:
„Vremenski zavisan BTK enzimski test IC50”. Ove IC50vrednosti su prijavljenje u rasponima, naznačeno time što: A < 100nM, B < 1uM, i C > 1uM.
2.5X zalihe humanog BTK pune dužine (08-080) proizvođača CarnaBio USA, Inc., Natick, MA, 1.6X ATP i odgovarajućeg kinKDR peptidnog supstrata (FITC-AHA-
1
EEPLYWSFPAKKK-NH2), pripremljene su u puferu za reakciju kinaze, koji se sastoji od 25 mM MgCl2, 0,015% Brij-35 (30%), 100 mM Hepes, pH 7,5, i 10 mM DTT.
5 uL enzimskog pufera i 7.5 uL mešavine ATP/kinKDR peptidskog supstrata, dodate su u Matrix (#115304) sterilne polipropilenske ploče sa 384 - bunara (Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH), sa 125 nL jedinjenja, serijski pripremljenog u razblaženom 100% DMSO-u i inkubiranom 90 minuta na 27C. Nakon perioda inkubacije, reakcije su zaustavljene dodavanjem 60 uL stop pufera, koji se sastoji od 100 mM Hepes, pH 7,5, 0,015% Brij-35 (30%), 0,277% reagens za premazivanje #3 (Caliper Life Sciences, Mountain View, CA), 5% DMSO. Zaustavljenje reakcije su praćene na -2 PSI, -3000 V/-700 V u LabChip 3000 čitaću ploča Caliper Life Sciences, PerkinElmer Company (Hopkinton, MA) i aktivnost je merena testom promene mobilnosti van čipa, merenjem razlika naelektrisanja/mase između supstrata i proizvoda koji rezultira fosforilacijom peptida. IC50 i efikasnost je bila određena iscrtavanjem dnevnika [Inhibitor], u odnosu na % aktivnosti na
GeneData Screener-u (Bazel, Švajcarska). Jedinjenja opisana realizacijom ovog pronalaska su analizirana korišćenjem ovog protokola, a podaci o istom su zabeleženi u Tabeli 2 u okviru kolone sa natpisom: „Vremenski zavisan PBMC BTK enzimski test IC50.”
Ove IC50vrednosti su prijavljenje u rasponima, naznačeno time što: A < 100nM, B < 1uM, i C > 1uM. I < 1uM i II > 1uM.
Vremenski zavistan IC50 test ljudske pune krvi
Jedinjenja opisana u realizaciji ovog pronalaska su analizirana korišćenjem testa ljudske pune krvi. Podaci o istom su zabeleženi u Tabeli 2 u okviru kolone pod nazivom:
„Vremenski zavisan BTK enzimski test IC50ljudske pune krvi“. Ove IC50vrednosti su prijavljene u rasponima, naznačeno time što: I < 1uM i II > 1uM.
Vremenski zavisan PMBC IC50 test
Jedinjenja opisana u realizacijama ovog pronalaska su analizirana korišćenjem vremenski zavisnog PMBC testa. Podaci o istom su zabeleženi u Tabeli 2 u okviru kolone pod nazivom: „Vremenski zavisan PBMC test IC50.” Ove IC50vrednosti su prijavljene u rasponima, naznačeno time što: I < 1uM i II > 1uM.
1 1
Tabela 2 predstavlja IC50vrednosti, izvedene iz in vitro testova detaljnije opisanim prethodno, za odabrana jedinjenja opisana u realizaciji ovog pronalaska.
Tabela 2
1 2
1
14
1
1
1
1
Opis In Vivo podataka
Sistemski model eritematoznog lupusa kod miša (SLE)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on, označen kao „CPD. B”, procenjen je na interferonskom alfa ubrzanom SLE modelu miša. NZB/W F1 miševi su primili i.v. injekciju na 0 dan i dan 1 od 10<8>infektivnih jedinica adenovirusa (ADV-IFN-α), kako bi se isporučila prolazna prekomerna ekspresija interferona alfa. Oralno doziranje različitih grupnih tretmana je započeto 14 dana i nastavilo se svakodnevno u intervalima od 24 sata sve do kraja studije. Grupe za tretman su se sastojale od 20% kleptoze HPB u Na-citrat puferu (nosač) ili 0.1, 0.3, 1, ili 3 mg/kg Cpd. B. Panel 1A prikazuje aktivnosti oboljenja svake pojedinčane životinje, izačunatu po sledećoj formuli: Aktivnost oboljenja = (0.5 * (dana sa proteinurijom pojedinačne životinje/srednja vrednost dana sa proteinurijom grupe nosača) 0.5 *(AUC pojedinačne životinje/srednja vrednost AUC grupe nosača))*100. Kako je i prikazano na panelu 1B Cpd. B smanjuje aktivnost oboljenja na način koji zavisi od doze sa procentom smanjenja aktivnosti bolesti, za svako dokumentovano eksperimentalno stanje. Slika 2 predstavlja podatke iz drugog eksperimenta sa interferonom-alfa ubrzanim SLE kod miševa. NZB/W F1 miševi su primili i.v. injekcije na 0 dan i dan 1 od 10<8>infektivnih jedinica adenovirusa (ADV-IFN-α), kako bi se isporučilla prolazna prekomerna ekspresija interferona alfa. Oralno doziranje različitih grupnih tretmana (n=10) započeto je 14. dana i nastavilo se svakodnevno u intervalima od 24 sata sve do kraja studije. Grupe za tretman sastojale su se od 20% kleptoze HPB u Na-citrat puferu (nosač), 0.1, 0.3, 1, ili 3 mg/kg Cpd. B ili Cell Cept®. Slika 2 prikazuje srednju vrednost odnosa proteina kreatinina -SEM u urinu, u naznačenim vremenskim tačkama, kao marker oštećenja bubrega. Statistička analiza je objavljenja korišćenjem dvosmerne ANOVA sa Bonferroni post testom, gde su sve grupe poređene sa tretiranom grupom nosača (*=p<0.05, **=p<0.01, ***=p<0.001).
1
Model pacova sa artritisom izazvanim kolagenom
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on, označen kao “CPD. A”, procenjen je na modelu pacova sa artritisom izazvanim kolagenom. Anestezirane ženke Lewis pacova, primile su subkutane/intradermalne injekcije od 300 μl Freundovog nekompletnog adjuvansa koji sadrži 4 mg/ml goveđeg kolagena tipa II, u koren repa i na 2 mesta na leđima, na dane 0 i 6. Slika 3 predstavlja podatke o oralnom doziranju različitih grupnih tretmana koje je započeto 6. dana i nastavljeno je svakodnevno u intervalima od 24 sata, tokom 11 dana sve do 16. dana. Grupe za tretman su se sastojale od 20% hidroksi-propil-beta ciklodekstrina u H2O (nosač) ili 0.3, 1, 3, ili 10 mg/kg Cpd. A, ili metotreksat (MTX) od 0.1 mg/kg. Merenja skočnih zglobova uz pomoć Caliper aparata su obavljana svakoga dana počevši od 9. dana (ili 0. dana artritisa). Životinje su žrtvovane 17. dana.
Model miša sa artritisom izazvanim kolagenom
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on, označen kao „CPD. A”, procenjen je na modelu miševa sa artritisom izazvanim kolagenom. Mužjacima DBA/1OlaHsd miševa je intradermalno ubrizgano u koren repa 150 μl Freundovog kompletnog adjuvansa, koji sadrži goveđi kolagen tipa II na 0. dan i na dan 21. Slika 4 predstavlja podatke ovog eksperimenta. Na 18. dan, miševi su podeljeni u grupe za tretman prema telesnoj težini. Oralni tretman je započet nakon uključivanja na 18. dan i nastavljen je svakodnevno tokom 24-satnih intervala do 33. dana. Miševi su tretirani sa 20% hidroksi-propil-beta cikclodekstrina u H2O (nosač) ili Cpd. A u dozi od ili 1, 3, 10, ili 30 mg/kg ili sa metotreksatom (MTX) od 0.5 mg/kg. U danima istraživanja 22–34 došlo je do pojave artritisa. Miševi su žrtvovani 34. dana. Klinički rezultati su dati za svaku od šapa (desna prednja, leva prednja, desna zadnja, leva zadnja) u danima 18-34 prisutnog artritisa.
Pasivna kožna anafilaksa kod miša (PCA)
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on, označen kao „CPD. B”, procenjen je na PCA modelu kod miševa.
In vivo anafilaksa posredovana preko FcεRI receptora je alergijski odgovor zavisan od mastocita na lokalno ili sistemsko izlaganje alergenima, koji unakrsno povezuju i aktiviraju antigen-specifičan IgE, vezan za FcεRI na površini mastocita, što dovodi do aktivacije mastocita i degranulacije. Mišiji PCA model oponaša ove događaje in vivo i može se koristiti za testiranje efikasnosti novorazvijenih jedinjenja koja ciljaju tirozin
1
kinaze koje su nizvodno od FcεRI poput BTK. Na slici 5 prikazani su podaci eksperimenata u kojima je 10 nedelja starim ženkama BALB/c miševa intradermalno ubrizgan imunolubulin E (IgE) usmeren protiv hapten 2,4-dinitrofenila (DNP).24 sata nakon senzibilizacije, miševi su izazvani sistemskim davanjem DNP-a, spojenog sa humanim serumskim albuminom (HSA), zajedno sa Evanovom plavom bojom. Miševima su oralno date tri doze Cpd B.1 sat pre izazivanja. Evanova plava ekstravazacija je izmerena u leđima 30 minuta nakon izazova.
Anti-IgD-indukovan povećanjem regulacije CD69 u punoj krvi miša
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoksifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on, označen kao „CPD. B”, procenjen je anti-IgD-indukovanim CD69 povećanjem regulacije u punoj krvi miša i ovi podaci su predstavljeni na Slici 6. Aktivacija BCR indukuje ekspresiju površinskog klastera diferencijacije 69 (CD69), koji je najraniji dobijeni ćelijski površinski glikoprotein, pogodan za indukovanje tokom limfoidne aktivacije i trenutno se koristi kao marker za aktivaciju B ćelija i in vitro i ex vivo. Ženkama miševa C57Bl/6 oralno je davan ciklodekstrin ili 1,19, 3,96 ili 11,9 mg/kg Cpd.1 sata pre uzimanja krvi. Pola sata nakon intraperitonealne injekcije heparina, krv je sakupljena u heparinizovane epruvete i B ćelije su stimulisane sa 10 μl PBS-a ili poliklonalnog kozjeg anti-mišjeg IgD antiseruma tokom 4 sata. Povećana regulacija CD69 u pojedinačnim ćelijama, određena je protočnom citometrijskom analizom korišćenjem monoklonskih antitela za imuno bojenje anti-mišijeg B220-PerCP-Cy5.5 pacova i anti-mišijeg CD69-PE hrčka.
1 1

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule II
    linker Z B
    X N E Formula (II), ili farmaceutski upotrebljiva so, njihove tautomere ili stereoizomere, uključujući njihove mešavine u svim odnosima, naznačeno time što: X je H ili CH3ili NH2, Y je odsutan, B je N ili CH, E je NH2ili H, W je NR, ili O, Z je, nezavistan, CH2, CH2-CH2, NH ili je odsutan, „linker” je grupa izabrana iz arilnog prstena, heteroarilnog prstena, 4-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog heterocikla koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno odabranih iz azota, ili kiseonika, ili 7-10-članog bicikličnog zasićenog ili delimično nezasićenog heterocikličnog prstena, koji ima 1-5 heteroatoma nezavisno odabranih iz azota, ili kiseonika, ili 7-10-članog bicikličnog zasićenog ili delimično nezasićenog heterocikličnog prstena, koji ima 1-5 heteroatoma vezanih za hetero zasićeni prsten, cikloalkana opciono supstituisanih sa OH, A je monociklični aromatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1, 2, 3 ili 4 N, i/ili O atoma i 5, 6, 7, 8, 9, ili 10 skeletnih C atoma, Hal je F, Cl, Br ili I, R je nezavisno vodonik, kiseonik ili grupa odabrana od C1-6linearnog alifatičnog 4-7-članog heterocikličnog prstena, koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabranih od azota, kiseonika, ili mono- ili bicikličnog aromatičnog homo- ili heterocikla, koji ima 0, 1, 2, 3 ili 4 N, O atoma i 5, 6, 7, ili 8 C skeletnih atoma, koji mogu biti nesupstituisani ili, nezavisno jedan od drugog, mono-, di- ili tri- supstituisani sa Hal, A, OH, NH2, nitrilom, i/ili C(Hal)3ili je nerazgranat ili razgranat linearni alkil, koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, u kojima jedna ili dve CH2grupe mogu biti zamenjene O atomom i/ili –NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -CONH-, -NHCO- ili –CH=CH– grupom i u kojoj 1-3 H atoma mogu biti zamenjena Hal-om, R<q>je odabrano od --R, --A, halogena, --OR, --O(CH2)rOR, --R(NH), --NO2, --C(O)R, --CO2R, --C(O)N(R)2, --NRC(O)R, --NRC(O)NR2, --NRSO2R, ili --N(R)2, r je 1-4, n je 0-4, i Q je 1
    14
    . 2. Jedinjenje patentnog zahteva 1, naznačeno time što je Q
    1 3. Jedinjenje patentnog zahteva1, formule (IV):
    H2N N Formula (IV) ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, ili solvata njegove soli, naznačeno time što: Z je N ili CH, X je O ili NH, i R<3>je odabrano od grupe koja se sastoji od sledećih struktura:
    . O 4. Jedinjenje odabrano iz grupe
    1
    1
    1
    1
    1
    11
    12
    1
    14
    1
    1
    1
    1
    1
    i farmaceutski prihvatljive soli, njihovi tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove mešavine u svim odnosima. 5. Medikament naznačen time, što sadrži najmanje jedno jedinjenje formule II ili IV, prema jednom ili više patentnih zahteva 1-4 i/ili farmaceutski prihvatljivu so, njihove tautomere i stereoizomere, uključujući njihove mešavine u svim odnosima i opciono ekscipijente i/ili adjuvanse. 6. Jedinjenje prema jednom ili više patentnih zahteva 1-4 naznačeno time, što je za upotrebu u lečenju solidnog tumora ili tumora krvnog i imunog sistema. 7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time, što solidni tumor potiče iz grupe tumora skvamoznog epitela, bešike, želuca, bubrega, glave i vrata, jednjaka, grlića materice, štitne žlezde, creva, jetre, mozga, prostate, urogenitalnog trakta, limfnog sistema, želuca, larinksa i/ili pluća, ili adenokarcinoma pluća, sitnoćelijskog karcinoma pluća, karcinoma pankreasa, glioblastoma, karcinoma dojke, ili karcinoma debelog creva. 8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time, što tumor krvnog i imunog sistema potiče iz grupe monocitne leukemije, akutne mijeloične leukemije, hronične mijeloične leukemije, akutne limfne leukemije i/ili hronične limfne leukemije. 1 9. Medikament naznačen time, što se sastoji od najmanje jednog jedinjenja formule II ili IV, prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 i/ili farmaceutski prihvatljive soli, njihovih tautomera i stereoizomera, uključujući njihove mešavine u svim odnosima i najmanje jednog aktivnog sastojka medikamenta. 10. Set (komplet) naznačen time, što se sastoji od odvojenih pakovanja (a) efektivne količine jedinjenja formule II ili IV, prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 i/ili farmaceutski prihvatljive soli, njihovih tautomera i stereoizomera, uključujući njihove mešavine u svim odnosima, i (b) efektivne količine dodatnog aktivnog sastojka medikamenta. 1 1
RS20220687A 2011-06-10 2012-06-10 Kompozicije i metode za proizvodnju jedinjenja pirimidina i piridina sa btk inhibitorskom aktivnošću RS63418B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161495773P 2011-06-10 2011-06-10
PCT/US2012/041803 WO2012170976A2 (en) 2011-06-10 2012-06-10 Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
EP12728011.3A EP2718270B1 (en) 2011-06-10 2012-06-10 Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63418B1 true RS63418B1 (sr) 2022-08-31

Family

ID=46317541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220687A RS63418B1 (sr) 2011-06-10 2012-06-10 Kompozicije i metode za proizvodnju jedinjenja pirimidina i piridina sa btk inhibitorskom aktivnošću

Country Status (24)

Country Link
US (4) US9073947B2 (sr)
EP (2) EP4056562A1 (sr)
JP (4) JP2014517016A (sr)
KR (5) KR20180084153A (sr)
CN (2) CN106831732B (sr)
AU (2) AU2012267491B2 (sr)
BR (1) BR112013030442B1 (sr)
CA (1) CA2833771C (sr)
CY (1) CY1125494T1 (sr)
DK (1) DK2718270T3 (sr)
EA (2) EA027584B1 (sr)
ES (1) ES2923760T3 (sr)
HR (1) HRP20220886T1 (sr)
HU (1) HUE059230T2 (sr)
IL (1) IL229863A (sr)
LT (1) LT2718270T (sr)
MX (2) MX354412B (sr)
PL (1) PL2718270T3 (sr)
PT (1) PT2718270T (sr)
RS (1) RS63418B1 (sr)
SG (3) SG10201801668WA (sr)
SI (1) SI2718270T1 (sr)
WO (1) WO2012170976A2 (sr)
ZA (1) ZA201307632B (sr)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180084153A (ko) * 2011-06-10 2018-07-24 메르크 파텐트 게엠베하 Btk 억제 활성을 갖는 피리미딘 및 피리딘 화합물의 조성물 및 제조방법
US9296703B2 (en) * 2012-10-04 2016-03-29 University Of Utah Research Foundation Substituted N-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase BTK inhibitors
WO2014093230A2 (en) * 2012-12-10 2014-06-19 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
HK1217695A1 (zh) * 2013-03-05 2017-01-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
SG11201505999VA (en) 2013-03-11 2015-08-28 Merck Patent Gmbh 6-[4-(1 h-imidazol-2-yl)piperidin-1 -yl]pyrimidin-4-amine derivatives as modulators of kinase activity
HRP20170217T1 (hr) 2013-04-25 2017-04-21 Beigene, Ltd. Fuzinirani heterociklički spojevi kao inhibitori protein kinaze
CN104140395B (zh) * 2013-05-08 2018-07-24 中国医学科学院药物研究所 丁炔酰胺衍生物及其制法和药物组合物与用途
CN104513235B (zh) * 2013-09-02 2017-12-05 广东东阳光药业有限公司 取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途
EA034666B1 (ru) 2013-09-13 2020-03-04 Бейджин Свитзерланд Гмбх Антитело против pd-1 и его применение для лечения рака или вирусной инфекции и фрагмент антитела
US9657007B2 (en) * 2013-09-22 2017-05-23 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
JP6615752B2 (ja) * 2013-09-30 2019-12-04 グアンジョウ・イノケア・ファーマ・テク・カンパニー・リミテッド Ｂｔｋの置換ニコチンイミド阻害剤およびそれらの調製、ならびにがん、炎症および自己免疫疾患の治療における使用
BR112016008632A8 (pt) * 2013-10-21 2020-03-17 Merck Patent Gmbh compostos de heteroarila como inibidores de btk, seus usos, e composição farmacêutica
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
EP3079682A4 (en) 2013-12-13 2017-08-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
US9856223B2 (en) 2013-12-13 2018-01-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
EP3116546A1 (en) 2014-03-12 2017-01-18 Novartis AG Combination comprising a btk inhibitor and an akt inhibitor
WO2015164294A1 (en) * 2014-04-22 2015-10-29 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of solid tumors by inhibiting mrk/zak
TWI726608B (zh) 2014-07-03 2021-05-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 抗pd-l1抗體及其作為治療及診斷之用途
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
WO2016025651A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a tor inhibitor and related methods
WO2016025650A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a cdk4/6 inhibitor and related methods
WO2016025567A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Oral formulations and uses thereof
TW201618785A (zh) * 2014-08-13 2016-06-01 西建阿維拉米斯研究公司 使用ｅｒｋ抑制劑的治療方法
US10112957B2 (en) 2014-10-22 2018-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
AU2015360547A1 (en) * 2014-12-11 2017-06-01 Merck Patent Gmbh Assays for BTK inhibitors
CN105837576B (zh) * 2015-01-14 2019-03-26 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 Btk抑制剂
WO2016134668A1 (en) * 2015-02-28 2016-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN104844573A (zh) * 2015-04-17 2015-08-19 中国药科大学 嘧啶类btk抑制剂、其制备方法及医药用途
LT3302550T (lt) 2015-05-26 2019-11-11 Morphosys Ag Anti-cd19 antikūno ir brutono tirozino kinazės inhibitoriaus derinys ir jo naudojimas
SG11201801856XA (en) 2015-09-18 2018-04-27 Kaken Pharmaceutical Co Ltd Biaryl derivative and medicine containing same
PL3371165T3 (pl) * 2015-11-04 2022-05-02 Merck Patent Gmbh Inhibitor btk do zastosowania w terapii rakowej
KR102780243B1 (ko) * 2015-11-17 2025-03-14 메르크 파텐트 게엠베하 Btk 억제 활성을 갖는 피리미딘 및 피리딘 화합물을 사용하여 다발성 경화증을 치료하는 방법
AU2016379292B2 (en) 2015-12-24 2021-03-25 Kyowa Kirin Co., Ltd. α, β unsaturated amide compound
CN105732638B (zh) * 2016-01-22 2018-01-30 成都倍特药业有限公司 一种具有螺环或桥环结构的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法
EP3805215A1 (en) 2016-06-10 2021-04-14 Vitae Pharmaceuticals, LLC Inhibitors of the menin-mll interaction
US10864203B2 (en) 2016-07-05 2020-12-15 Beigene, Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
CA3033827A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Beigene, Ltd. Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl )-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide,preparation, and uses thereof
PT3500299T (pt) 2016-08-19 2024-02-21 Beigene Switzerland Gmbh Combinação de zanubrutinib com um anticorpo anti-cd20 ou anti-pd-1 para utilização no tratamento do cancro
CN109982687A (zh) 2016-09-19 2019-07-05 梅制药公司 联合疗法
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) PIPERIDIN-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4, 5, 6, 7-TETRAHY DROPYRAZOLO [1, 5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, PREPARATION AND ASSOCIATED USES
US10464923B2 (en) 2017-02-27 2019-11-05 Merck Patent Gmbh Crystalline forms of 1-(4-{[6-amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone
WO2018204532A1 (en) * 2017-05-03 2018-11-08 Vivace Therapeutics, Inc. Non-fused tricyclic compounds
WO2018235926A1 (ja) * 2017-06-23 2018-12-27 協和発酵キリン株式会社 α、β不飽和アミド化合物
TW202515616A (zh) 2017-06-26 2025-04-16 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 抗pd-1抗體或其抗原結合片段在製備治療用於患有肝細胞癌(hcc)之藥物的用途
US12600726B2 (en) 2017-07-12 2026-04-14 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
WO2019034009A1 (en) 2017-08-12 2019-02-21 Beigene, Ltd. BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY
IL310346A (en) 2017-10-20 2024-03-01 Univ Vanderbilt Muscarinic acetylcholine M4 receptor antagonists
AR113796A1 (es) * 2017-11-06 2020-06-10 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de tirosina cinasa de bruton (btk)
CN109824603B (zh) * 2017-11-23 2021-03-12 浙江省化工研究院有限公司 一种嘧啶胺类化合物、其制备方法及应用
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
EP3732163A4 (en) * 2017-12-20 2021-07-14 Vanderbilt University MUSCARIN M4 ACETYLCHOLIN RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2019208805A1 (ja) 2018-04-27 2019-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
CN112313214A (zh) * 2018-06-19 2021-02-02 默克专利有限公司 1-(4-{[6-氨基-5-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-4-氟代-哌啶-1-基)-丙烯酮及其盐形式的新晶体形式以及获得方法
MX2021000094A (es) * 2018-07-20 2021-03-25 Merck Patent Gmbh Compuesto de amino-pirimidina sustituido para usarse en un metodo para tratamiento y prevencion de esclerosis multiple.
MA53388A (fr) 2018-07-25 2021-06-02 Novartis Ag Inhibiteurs d'inflammasome nlrp3
US20220362357A1 (en) 2018-08-31 2022-11-17 Stichting Radboud Universitair Medisch Centrum Synergistic Combinations of Amino Acid Depletion Agent Sensitizers (AADAS) and Amino Acid Depletion Agents (AADA), and Therapeutic Methods of Use Thereof
KR102190019B1 (ko) 2018-10-23 2020-12-15 삼진제약주식회사 쇼그렌 증후군 예방 또는 치료용 조성물
CN111499613B (zh) * 2019-01-31 2023-05-12 浙江海正药业股份有限公司 N-甲酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
UY38687A (es) 2019-05-17 2023-05-15 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3, composiciones, combinaciones de los mismos y métodos para su uso
WO2020249001A1 (zh) 2019-06-10 2020-12-17 百济神州瑞士有限责任公司 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
MX2022012471A (es) 2020-04-07 2022-11-30 Syndax Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de menina e inhibidores de cyp3a4 y métodos de uso de las mismas.
WO2021211782A1 (en) * 2020-04-15 2021-10-21 Telios Pharma, Inc. Methods of treating acute lung injury and acute respiratory distress syndrome
MX2023001725A (es) 2020-08-14 2023-02-22 Novartis Ag Derivados de espiropiperidinilo sustituidos con heteroarilo y usos farmaceuticos de los mismos.
CN112250666B (zh) * 2020-10-09 2022-01-14 广东东阳光药业有限公司 取代的嘧啶类化合物及其用途
MX2023006418A (es) * 2020-12-02 2023-06-13 Telios Pharma Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de una afeccion oftalmica.
AU2021398051A1 (en) 2020-12-10 2023-07-27 Principia Biopharma Inc. Crystal form of tolebrutinib, preparation method therefor and use thereof
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
US20240216330A1 (en) 2021-04-02 2024-07-04 Biogen Ma Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
EP4330253A1 (en) * 2021-04-27 2024-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Transcriptional enhanced associated domain (tead) transcription factor inhibitors and uses thereof
TW202311262A (zh) 2021-05-14 2023-03-16 美商錫達斯醫藥股份有限公司 Menin-mll交互作用之抑制劑
IL309238A (en) * 2021-06-16 2024-02-01 Telios Pharma Inc Treatment of symptoms associated with myeloproliferative tumors
CN117561248A (zh) * 2021-07-07 2024-02-13 杭州领业医药科技有限公司 伊沃替尼和其盐的晶型及其制备方法和用途
US20240327379A1 (en) 2021-07-15 2024-10-03 Sandoz Ag Mandelate form of 1-(4-(((6-amino-5-(4-phenoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)methyl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one
CN115703770B (zh) * 2021-08-10 2025-07-18 深圳范恩柯尔精准医疗有限公司 嘧啶胺类化合物及其组合物和用途
CN116199668B (zh) * 2021-09-13 2025-06-13 都创(上海)医药开发有限公司 Evobrutinib化合物盐型及其制备方法
JP2025515208A (ja) * 2022-05-09 2025-05-13 ティーワイケー メディシンズ インコーポレーテッド 多環式化合物およびその使用
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
JP2025521510A (ja) * 2022-06-22 2025-07-10 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド 改変されたｂｔｋ阻害剤の作製方法
CN119744171A (zh) 2022-06-24 2025-04-01 默克专利股份公司 自身免疫病和炎性疾病的治疗方案
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
WO2024091511A1 (en) * 2022-10-25 2024-05-02 Light Horse Therapeutics, Inc. Heterocyclic tead inhibitors
CN117986236B (zh) * 2022-11-07 2024-12-31 天津征程医药科技有限公司 氘代的嘧啶衍生物以及包含该化合物的药物组合物
US12414950B1 (en) 2024-05-21 2025-09-16 Telios Pharma Inc. Methods of treating indolent systemic mastocytosis

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB712595A (en) * 1952-01-30 1954-07-28 Rhone Poulenc Sa New pyrimidines and processes for their production
US5002949A (en) * 1990-05-01 1991-03-26 American Home Products Corporation 5-substituted-6-aminopyrimidine derivatives
GB9012316D0 (en) 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
US5055476A (en) * 1990-08-13 1991-10-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives
JPH0583246A (ja) * 1991-07-29 1993-04-02 Fujitsu Ltd 網状回線の通信方式
JPH08283246A (ja) * 1994-06-01 1996-10-29 Nippon Soda Co Ltd ピリミジン誘導体、その製造方法及び有害生物防除剤
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
US5525606A (en) * 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
DE19604190A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Hoechst Ag Nagelwachstumsfördernde Zubereitungen
US6440965B1 (en) * 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
US6887870B1 (en) * 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
DE60137273D1 (de) 2000-10-20 2009-02-12 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur Herstellung von 4-Phenoxy chinolin Derivaten
WO2002046186A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted thiazole derivatives bearing 3-pyridyl groups, process for preparing the same and use thereof
GB0115602D0 (en) * 2001-06-26 2001-08-15 Syngenta Participations Ag Organic compounds
US20050171132A1 (en) 2003-09-26 2005-08-04 Zhili Xin Diaminopyrimidine derivatives as selective growth hormone secrectgogue receptor (GHS-R) antagonists
WO2005073224A2 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
ATE482213T1 (de) * 2004-11-04 2010-10-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete pyrazoloä1,5-aüpyrimidine
US20060211645A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-21 Alsgen, Llc Modulation of neurodegenerative diseases
GB0512844D0 (en) * 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
JP2009514876A (ja) * 2005-11-03 2009-04-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼのための化合物および組成物
DE102005060449A1 (de) * 2005-12-17 2007-06-21 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
CA2637172A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-09 Array Biopharma Inc. Pyridin-2-amine derivatives and their use as glucokinase activators
JP2009525978A (ja) * 2006-02-06 2009-07-16 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
US8063225B2 (en) * 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
AR063946A1 (es) 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
JP2010506853A (ja) * 2006-10-12 2010-03-04 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 疼痛などのナトリウムチャネル媒介性の疾患の処置のための、スピロ（［３，２−フロ］ピリジン−３，３’−インドール）−２’（１’ｈ）−オン誘導体および関連化合物
US20080255155A1 (en) 2006-10-18 2008-10-16 Stephane Raeppel Kinase inhibitors and uses thereof
US7851489B2 (en) * 2006-11-08 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinone compounds
IL295053A (en) * 2007-03-28 2022-09-01 Pharmacyclics Llc Broton tyrosine kinase inhibitors
WO2008153947A2 (en) * 2007-06-07 2008-12-18 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as raf kinase modulators
GB0719644D0 (en) * 2007-10-05 2007-11-14 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
CN105367503A (zh) * 2007-10-19 2016-03-02 阿维拉制药公司 杂芳基化合物和其用途
WO2009122180A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
TWI546290B (zh) * 2008-06-27 2016-08-21 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
AR074343A1 (es) * 2008-11-14 2011-01-12 Amgen Inc Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10
UY32582A (es) * 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
EP2440204B1 (en) 2009-06-12 2013-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
PT2473049T (pt) * 2009-09-04 2019-03-04 Sunesis Pharmaceuticals Inc Inibidores de tirosina quinase de bruton
US9029359B2 (en) 2009-09-04 2015-05-12 Biogen Idec Ma, Inc. Heteroaryl Btk inhibitors
EP2475667A1 (en) * 2009-09-10 2012-07-18 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors of jak
KR101301533B1 (ko) * 2010-02-09 2013-09-04 한미사이언스 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 피리미딘 유도체
UY33304A (es) * 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
EP2563773A1 (en) * 2010-04-29 2013-03-06 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activites
MA34300B1 (fr) * 2010-05-13 2013-06-01 Amgen Inc Composés azotés hétérocycliques convenant comme inhibiteurs de la pde10
CA2798325A1 (en) * 2010-05-13 2011-11-17 Amgen Inc. Heteroaryloxyheterocyclyl compounds as pde10 inhibitors
CN103140490A (zh) * 2010-07-15 2013-06-05 百时美施贵宝公司 氮杂吲唑化合物
KR20180084153A (ko) * 2011-06-10 2018-07-24 메르크 파텐트 게엠베하 Btk 억제 활성을 갖는 피리미딘 및 피리딘 화합물의 조성물 및 제조방법
CN103930407B (zh) * 2011-09-12 2019-02-26 默克专利有限公司 用作激酶活性调节剂的氨基嘧啶衍生物
TWI566701B (zh) 2012-02-01 2017-01-21 日本農藥股份有限公司 芳烷氧基嘧啶衍生物及包含該衍生物作為有效成分的農園藝用殺蟲劑及其使用方法
TW201414734A (zh) * 2012-07-10 2014-04-16 Takeda Pharmaceutical 氮雜吲哚衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
SI2718270T1 (sl) 2022-11-30
CY1125494T1 (el) 2025-05-09
ZA201307632B (en) 2017-06-28
US20150259363A1 (en) 2015-09-17
CN103814016B (zh) 2017-03-08
LT2718270T (lt) 2022-08-10
ES2923760T3 (es) 2022-09-30
KR20140007954A (ko) 2014-01-20
DK2718270T3 (da) 2022-08-01
US10016448B2 (en) 2018-07-10
US9580449B2 (en) 2017-02-28
KR20180084153A (ko) 2018-07-24
SG194219A1 (en) 2013-11-29
MX354412B (es) 2018-03-05
SG10201801668WA (en) 2018-03-28
KR101880966B1 (ko) 2018-07-23
EA031153B1 (ru) 2018-11-30
AU2017235978B2 (en) 2019-04-04
EP2718270B1 (en) 2022-04-27
EP4056562A1 (en) 2022-09-14
EA027584B1 (ru) 2017-08-31
KR20190011343A (ko) 2019-02-01
BR112013030442B1 (pt) 2021-11-09
HUE059230T2 (hu) 2022-10-28
CN106831732B (zh) 2019-12-24
AU2017235978A1 (en) 2017-10-19
US20180243324A1 (en) 2018-08-30
IL229863A (en) 2017-06-29
SG10201604682VA (en) 2016-07-28
JP2014517016A (ja) 2014-07-17
JP2016185953A (ja) 2016-10-27
WO2012170976A2 (en) 2012-12-13
JP2020073593A (ja) 2020-05-14
US20170136048A1 (en) 2017-05-18
WO2012170976A3 (en) 2013-04-11
JP2018115165A (ja) 2018-07-26
JP6853204B2 (ja) 2021-03-31
BR112013030442A2 (pt) 2016-09-27
US9073947B2 (en) 2015-07-07
JP6298096B2 (ja) 2018-03-20
MX2013012983A (es) 2013-12-06
US20140162983A1 (en) 2014-06-12
EA201301353A1 (ru) 2014-05-30
KR20150144817A (ko) 2015-12-28
JP6849834B2 (ja) 2021-03-31
PL2718270T3 (pl) 2022-08-08
CA2833771C (en) 2021-08-03
IL229863A0 (en) 2014-03-06
EA201790228A1 (ru) 2017-08-31
US10413562B2 (en) 2019-09-17
MX373151B (es) 2020-04-21
AU2012267491A1 (en) 2013-10-31
CN103814016A (zh) 2014-05-21
AU2012267491B2 (en) 2017-07-06
HK1197234A1 (en) 2015-01-09
KR20170021367A (ko) 2017-02-27
HRP20220886T1 (hr) 2022-10-28
EP2718270A2 (en) 2014-04-16
PT2718270T (pt) 2022-07-29
CN106831732A (zh) 2017-06-13
CA2833771A1 (en) 2012-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2923760T3 (es) Composiciones y métodos para la producción de compuestos de pirimidina y piridina con actividad inhibidora de BTK
AU2017245469B2 (en) Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity
EP4014977A1 (en) Pyrimidine compounds with btk inhibitory activity for use in treating cancer
CA3002224C (en) Methods for treating multiple sclerosis using pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
HK1197234B (en) Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
HK1237779A1 (en) Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
HK1237779B (zh) 生产具有btk抑制活性的嘧啶和吡啶化合物的组合物和方法