RS65012B1 - Farmaceutska kompozicija za oralnu primenu koja sadrži derivat aminopirimidina ili njegovu so - Google Patents

Farmaceutska kompozicija za oralnu primenu koja sadrži derivat aminopirimidina ili njegovu so

Info

Publication number
RS65012B1
RS65012B1 RS20231252A RSP20231252A RS65012B1 RS 65012 B1 RS65012 B1 RS 65012B1 RS 20231252 A RS20231252 A RS 20231252A RS P20231252 A RSP20231252 A RS P20231252A RS 65012 B1 RS65012 B1 RS 65012B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
lazertinib
mesylate
composition according
methyl
Prior art date
Application number
RS20231252A
Other languages
English (en)
Inventor
Seongkyu Kim
Deokkyu Lee
Soo-Won Kim
Jun-Mo Yang
Yoong-Sik Park
Original Assignee
Yuhan Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yuhan Corp filed Critical Yuhan Corp
Publication of RS65012B1 publication Critical patent/RS65012B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)

Description

Opis
Cross-referenca na srodne aplikacije
[0001] Ova patentna prijava zahteva prioritet u odnosu na Korejsku prijavu br. 10-2018-0124171, podnetu 18. oktobra 2018.
Oblast tehnike
[0002] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za oralnu primenu koja sadrži derivat aminopirimidina ili njegovu so. Tačnije, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfo- linofenil)akrilamid (Lazertinib) ili njegovu so i kombinaciju mikrokristalne celuloze i manitola kao razblaživača.
Pozadina pronalaska
[0003] WO 2016/060443 otkriva derivat aminopirimidina, na primer, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilami- da (Lazertinib) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Lazertinib ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ima aktivnost selektivne inhibicije protein kinaze, posebno protein kinaze za mutantni receptor epidermalnog faktora rasta, i može da obezbedi, na primer, efikasan i bezbedan metod lečenja za karcinom pluća ne-malih ćelija. Lazertinib ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je poznata kao ireverzibilni EGFR TKI koji ima manji efekat na divlji tip EGFR, jaku inhibitornu aktivnost na jednostruku aktivnu mutaciju T790M (EGFRm) i dvostruku mutaciju, i odličnu selektivnost, i očekuje se da će pokazati terapeutski efikasan efekat u lečenju pacijenata sa primarnim karcinomom progresivnog karcinoma pluća ne-malih ćelija i progresivnog karcinoma pluća ne-malih ćelija praćenog metastazama u mozgu.
[0004] Kada se Lazertinib ili njegova so formuliše kao kompozicija za oralnu primenu, može se smatrati da se Lazertinib ili njegova so formuliše u obliku farmaceutske kompozicije sa trenutnim oslobađanjem koja ima mehanizam u kome se aktivni sastojak odmah oslobađa u želucu, a zatim prenosi u tanko crevo da se apsorbuje. U formulaciji takve farmaceutske kompozicije sa trenutnim oslobađanjem, potrebno je da se minimizira efekat pH promena u stomaku, na primer, prema hrani ili istovremeno datim lekovima (npr. antacid, itd.). Na primer, pošto pH u praznom želucu nije konstantan u rasponu od pH 1 do pH 3,5, a takođe i prosečan pH u stomaku nakon obroka je pH 4 (pH 3 do 5), može doći do odstupanja u brzini rastvaranja u zavisnosti od fizičko-hemijskih svojstava aktivnog sastojka, što može dovesti do promena u brzini apsorpcije i bioraspoloživosti.
Rezime
[0005] Sadašnji pronalazači su otkrili da kada N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (Lazertinib) ili njegova so su formulisani upotrebom kombinacije specifičnih razblaživača, moguće je pripremiti farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem koja je sposobna da minimizira efekat u skladu sa promenama pH sredine u želucu. Dalje, sadašnji pronalazači su otkrili da se farmaceutska kompozicija može formulisati da obezbedi odličnu stabilnost i da pokaže značajno povećanu bioraspoloživost
[0006] Prema tome, cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju za oralnu primenu Lazertiniba ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja sadrži kombinaciju specifičnih razblaživača.
[0007] U skladu sa aspektom ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija za oralnu primenu koja sadrži N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak; i kombinacija mikrokristalne celuloze i manitola kao razblaživača.
[0008] U farmaceutskoj kompoziciji ovog pronalaska, težinski odnos mikrokristalne celuloze prema manitolu može biti u opsegu od 1:0,9 do 1:3 i poželjno 1:0,9 do 1:1,5.
[0009] Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može dalje da uključuje natrijum kroskarmelozu kao sredstvo za dezintegraciju, a natrijum kroskarmeloza može postojati u opsegu od 0,5 do 10 tež.%, poželjno 2 do 5 tež.%, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije. Dalje, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može dalje da uključuje magnezijum stearat kao lubrikant. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska uključuje N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak; kombinacija mikrokristalne celuloze i manitola kao razblaživača; natrijum kroskarmeloza kao sredstva za dezintegraciju; i magnezijum stearata kao lubrikanta.
[0010] U farmaceutskoj kompoziciji ovog pronalaska, aktivni sastojak može biti N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid mezilat.
[0011] U jednom izvođenju, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid mezilat može biti kristalni oblik koji ima PXRD obrazac sa pikovima na 5.614, 12.394, 14.086, 17.143, 18.020, 19.104, 21.585, 22.131 i 22.487°2θ ±0.2°2θ. U drugom izvođenju, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid mezilat mo že biti kristalni oblik koji ima termogram diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra (DSC) sa anendotermnim pikom na 210 do 230 °C, poželjno, 217±2 °C.
[0012] Prema ovom pronalasku, nađeno je da kada su N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lHpirazol-lil)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (Lazertinib) ili njegova so formulisani upotrebom kombinacije specifičnih razblaživača, odnosno kombinacije mikrokristalne celuloze i manitola, moguće je pripremiti farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem koja može da minimizira efekat prema promenama pH sredine u želucu. Dalje, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može biti formulisana da obezbedi odličnu stabilnost i može postići značajno povećanu bioraspoloživost.
Kratak opis crteža
[0013]
SLIKA 1 je grafik difraktometrije rendgenskih zraka na prahu (PXRD) lazertinib mezilata pripremljenog u referentnom primeru 1.
SLIKA 2 je grafik diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra (DSC) lazertinib mezilata pripremljenog u Referentnom primeru 1.
SLIKA 3 je fotografija koja ilustruje rezultate testa stabilnosti obavljenog pod stresom u odnosu na Lazertinib mezilat pripremljen u referentnom primeru 1 (Inicijalno: na početku, 2 nedelje: posle 2 nedelje, 4 nedelje: posle 4 nedelje). SLIKA 4 je fotografija koja ilustruje rezultate testa stabilnosti obavljenog pod ubrzanim uslovima u odnosu na Lazertinib mezilat pripremljen u referentnom primeru 1 (Inicijalno: na početku, 1 mesec: posle 1 meseca, 3 meseca: posle 3 meseca, 6 meseci: posle 6 meseci).
SLIKA 5 ilustruje rezultate uporednog farmakokinetičkog testa za Lazertinib mezilat i Lazertinib slobodnu bazu, koji je izveden kod normalnih pacova.
SLIKA 6 ilustruje rezultate uporednog farmakokinetičkog testa za Lazertinib mezilat i Lazertinib slobodnu bazu, koji je izveden na pacovima tretiranim esomeprazolom.
SLIKA 7 ilustruje rezultate uporednog farmakokinetičkog testa za Lazertinib mezilat i Lazertinib slobodnu bazu, koji je izveden kod pasa Bigl.
SLIKA 8 ilustruje rezultate dobijene izvođenjem testa rastvaranja pod uslovima pH 1,2 u odnosu na tabletu (Primer 5) dobijenu prema ovom pronalasku i tabletu iz uporednog primera (Uporedni primer 1).
SLIKA 9 ilustruje rezultate dobijene izvođenjem testa rastvaranja pod uslovima pH 4,0 u odnosu na tabletu (Primer 5) dobijenu prema ovom pronalasku i tabletu iz uporednog primera (Uporedni primer 1).
SLIKA 10 ilustruje uvećani rezultat testa rastvaranja sa Sl. 9.
SLIKA 11 ilustruje rezultate dobijene izvođenjem testa rastvaranja pod uslovima pH 4,0 u odnosu na tablete (Primeri 1 i 2) dobijene prema ovom pronalasku i tabletu iz uporednog primera (Uporedni primer 3).
SLIKA 12 ilustruje rezultate dobijene izvođenjem testa rastvaranja pod kontinualnim uslovima kisele faze (pH 1,0) i pufer faze (pH 6,8) u odnosu na tabletu (Primer 7) dobijenu prema ovom pronalasku i tablete uporednih primera (Uporedni primeri 5 i 6).
SLIKA 13 ilustruje profil koncentracije u krvi dobijen izvođenjem farmakokinetičkog testa u odnosu na tabletu (Primer 7) dobijenu u skladu sa ovim pronalaskom i tabletu uporednog primera (Uporedni primer 2).
Detaljan opis primera izvođenja
[0014] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za oralnu primenu koja sadrži N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akril- amid (Lazertinib) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak; i kombinacija mikrokristalne celuloze i manitola kao razblaživača.
[0015] U ovoj specifikaciji, „razblaživač“ i „aditiv“ imaju isto značenje i mogu se koristiti naizmenično. Prema ovom pronalasku, nađeno je da kada se Lazertinib ili njegova so formuliše korišćenjem kombinacije specifičnih razblaživača, to jest, kombinacije mikrokristalne celuloze i manitola, moguće je pripremiti farmaceutsku kompoziciju za trenutno oslobađanje koja je sposobna da minimizira efekat u skladu sa promenama pH sredine u stomaku. Promene pH sredine u stomaku uključuju promenu pH vrednosti ishranom; i promenu pH pomoću lekova, na primer, inhibitora protonske pumpe kao što je esomeprazol ili antagonista H2-receptora kao što je cimetidin, antacid i slično, ali nije ograničeno na to.
[0016] U farmaceutskoj kompoziciji ovog pronalaska, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lHpirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (Lazertinib) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti u terapeutski efikasnim količinama. Na primer, Lazertinib ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se mogu koristiti u opsegu od 10 do 320 mg kao Lazertinib po jedinici formulacije (npr. po jedinici tablete), i mogu se koristiti u količinama od, na primer, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 160 mg, 240 mg ili 320 mg.
[0017] Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska uključuje kombinaciju specifičnih razblaživača, to jest, kombinaciju mikrokristalne celuloze i manitola. Prema ovom pronalasku, nađeno je da kada je težinski odnos manitola u odnosu na mikrokristalnu celulozu 0,5 puta do tri puta, Lazertinib ili njegova so mogu da minimiziraju efekat u skladu sa promenama pH sredine u želucu. Shodno tome, težinski odnos mikrokristalne celuloze prema manitolu može biti u opsegu poželjno 1:0,5 do 1:3, poželjnije 1:0,9 do 1:3, mnogo poželjnije 1:0,9 do 1:1,5, a posebno poželjno oko 1:0,95 do 1:1,2.
[0018] Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može uključiti sredstvo za dezintegraciju i/ili lubrikant (ili glidantsredstvo za klizanje), pored razblaživača.
[0019] Sredstvo za dezintegraciju može biti uobičajeno sredstvo za dezintegraciju koje se koristi u oblasti farmacije. Međutim, prema ovom pronalasku, nađeno je da u slučaju upotrebe specifičnog sredstva za dezintegraciju, to jest natrijum kroskarmeloze između različitih agenasa za dezintegraciju, taloženje se značajno odlaže kada se lek koji je dezintegrisao/rastvoren u stomaku prenese u creva. Shodno tome, poželjno je da farmaceutska kompozicija ovog pronalaska uključuje natrijum kroskarmelozu kao sredstvo za dezintegraciju. Natrijum kroskarmeloza može postojati, na primer, u opsegu od 0,5 do 10 tež. %, poželjno 2 do 5 tež. %, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
[0020] Lubrikant (ili glidant-sredstvo za klizanje) može biti konvencionalan lubrikant koji se koristi u oblasti farmacije. Međutim, prema ovom pronalasku, nađeno je da specifičan lubrikant, to jest, magnezijum stearat među različitim lubrikantima ima posebno odličnu kompatibilnost sa Lazertinibom ili njegovom solju, čime se obezbeđuje odlična stabilnost. Shodno tome, poželjno je da farmaceutska kompozicija ovog pronalaska uključuje magnezijum stearat kao lubrikant (ili glidant-sredstvo za klizanje). Magnezijum stearat se može koristiti u dovoljnoj količini da bi se postigao dovoljan efekat podmazivanja, i na primer, može postojati u opsegu od 0,4 do 2 tež.%, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije, ali nije ograničen na to.
[0021] U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska uključuje N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak; kombinaciju mikrokristalne celuloze i manitola kao razblaživača; natrijum kroskarmeloza kao sredstvo za dezintegraciju; i magnezijum stearat kao lubrikanta.
[0022] Utvrđeno je da je lazertinib mezilat odličan u stabilnosti, rastvorljivosti i biodostupnosti u poređenju sa jedinjenjem u obliku slobodne baze i da se može pripremiti sa visokom čistoćom. Dalje, nađeno je da postoji prednost u tome što lazertinib mezilat ima odličnu bioraspoloživost čak i u slučaju istovremene primene sa, na primer, antacidom, kao I u slučaju njegove primene samostalno. Shodno tome, u farmaceutskoj kompoziciji ovog pronalaska, aktivni sastojak može biti lazertinib mezilat. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može se sastojati od 5 do 54 tež.% Lazertinib mezilata; 45 do 87 tež.% kombinacije mikrokristalne celuloze i manitola; 0,5 do 10 tež.% natrijum kroskarmeloze; i 0,4 do 2 tež.% magnezijum stearata. U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može se sastojati od 7 do 46 tež.% Lazertinib mezilata; 50 do 87 tež.% kombinacije mikrokristalne celuloze i manitola; 2 do 5 tež.% natrijum kroskarmeloze; i 0,5 do 1,5 tež.% magnezijum stearata.
[0023] Lazertinib mezilat može biti kristalni oblik. U jednom izvođenju, lazertinib mezilat može biti kristalni oblik koji ima PXRD obrazac sa pikovima na 5.614, 12.394, 14.086, 17.143, 18.020, 19.104, 21.585, 22.131, 22.27°2θ ±0.2°2θ. U drugom izvođenju, lazertinib mezilat može biti kristalni oblik koji ima termogram diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra (DSC) sa endotermnim pikom na 210 do 230 °C, poželjno 217±2 °C. Lazertinib mezilat može imati početak od 214±2 °C.
[0024] Lazertinib mezilat se može pripremiti metodom pripreme koja obuhvata (a) mešanje slobodne baze Lazertiniba sa jednim organskim rastvaračem ili smešom rastvarača, nakon čega mu sledi dodavanje metan sulfonske kiseline da bi se formirao Lazertinib mezilat i (b) kristalizovanje Lazertinib mezilata dodavanjem organskog rastvarača u smešu iz koraka (a).
[0025] Pojedinačni organski rastvarač iz koraka (a) nije posebno ograničen, ali može biti izabran iz grupe koju čine aceton, metil etil keton i etil acetat. Smeša rastvarača iz koraka (a) može biti smeša rastvarača vode i jednog ili više odgovarajućih organskih rastvarača. Konkretno, smeša rastvarača vode i jednog ili više organskih rastvarača izabranih između acetona i metil etil ketona je poželjan, ali nije ograničen na njih. Odnos mešanja vode i organskog rastvarača može biti 1:1 do 1:10 u zapreminskom odnosu i posebno 1:4 do 1:6, ali nije ograničen na to. Korak (a) se može izvesti na temperaturi od 20 do 70 °C, poželjno 45 do 60 °C.
[0026] Kristalizacija iz koraka (b) se može izvesti dodavanjem organskog rastvarača u smešu dobijenu u koraku (a), mešanjem, hlađenjem i filtriranjem smeše, a zatim sušenjem da bi se dobila rezultujuća čvrsta supstanca. Organski rastvarač iz koraka (b) može biti isti ili različit od pojedinačnog organskog rastvarača iz koraka (a). Konkretno, organski rastvarač u koraku (b) može biti najmanje jedan izabran iz grupe koju čine aceton, metil etil keton i etil acetat. Organski rastvarač u koraku (b) se može dodati u zapremini od 3 mL do 20 mL na 1 g slobodne baze Lazertiniba korišćene u koraku (a). Konkretno, organski rastvarač se može dodati u zapremini od 5 mL do 20 mL na 1 g slobodne baze Lazertiniba koja se koristi u koraku (a) i, preciznije, u zapremini od 5 mL do 10 mL, ali nije ograničeno na to. Smeša dobijena dodavanjem organskog rastvarača može se ohladiti na temperaturu od 0 do 30 °C, poželjno 0 do 10 °C, a zatim osušiti na temperaturi od 30 do 70 °C da bi se izolovao Lazertinib mezilat.
[0027] Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može da se koristi za prevenciju ili lečenje odbacivanja alografta, bolesti transplantata protiv domaćina, dijabetičke retinopatije, horoidalne angiogeneze usled gubitka vida u vezi sa uzrastom, psorijaze, artritisa, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, panus invazije sinovijalne membrane kod artritisa, multiple skleroze, mijastenije gravis, dijabetes melitusa, dijabetesne vaskularne bolesti, retinopatije nedonoščadi, infantilnog hemangioma, karcinoma pluća ne-malih ćelija, karcinoma mokraćne bešike, karcinoma glave i vrata, karcinoma prostate, karcinoma dojke, karcinoma jajnika, karcinoma želuca, karcinoma pankreasa, psorijaze, fibroze, ateroskleroze, rekurentne stenoze, autoimune bolesti, alergije, respiratorne bolesti, astme, odbacivanja transplantata, zapaljenja, tromboze, proliferacije retinalnog kanala, inflamatorne bolesti creva, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, bolesti kostiju, odbacivanja transplantata ili koštane srži, lupusa, hroničnog pankreatitisa, kaheksije, septičkog šoka, fibroze i razlikovanja kožnih bolesti ili poremećaja, bolesti centralnog nervnog sistema, neurodegenerativnih bolesti, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, poremećaja ili simptoma povezanih sa oštećenjem nerva nakon povrede mozga ili kičmene moždine i metamorfoza egzona, akutni ili hronični kancer, bolest oka, virusna infekcija, bolest srca, bolest pluća ili bubrega i bronhitis. Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može se koristiti za prevenciju ili lečenje poželjno akutnog ili hroničnog karcinoma, poželjnije raka pluća, najpoželjnije karcinoma pluća ne-malih ćelija ili metastatskog karcinoma pluća ne-malih ćelija u mozgu, ali nije ograničeno na to.
[0028] U daljem tekstu, ovaj pronalazak će biti opisan detaljnije kroz primere i primere testa.
[0029] U sledećim primerima i primerima testa, "Lazertinib" se odnosi na N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akril- amid, a "Lazertinib mezilat" se odnosi na so metansulfonske kiseline N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi2-morfolinofenil)akril-amida.
Referentni primer 1: Priprema Lazertinib mezilata
[0030] Jedinjenje pripremljeno na isti način kao metoda otkrivena u WO 2016/060443, tj., N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (Lazertinib) (1,100,0 g, 1,983,2 mmol), aceton (4,4 L) i prečišćena voda (1,1 L) stavljeni su u reaktor i zagrejani na 45 do 55 °C uz mešanje. Metan sulfonska kiselina (186,8 g, 1,943,6 mmol) je razblažena u prečišćenoj vodi (0,55 L), a zatim je dodat dobijeni rastvor uz održavanje temperature od 45°C ili više. Dobijena smeša je mešana 30 minuta ili više da bi se pripremila smeša koja sadrži so metan sulfonske kiseline N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-lil)pirimidina-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid.
[0031] Nakon toga, da bi se jedinjenje mezilata kristalisalo u smeši, dodat je aceton (8,8 L), uz održavanje temperature od 40 do 50 °C. Dobijena smeša je mešana 30 minuta ili više, ohlađena na 0 do 5 °C, a zatim mešana 3 sata ili više. Reakciona smeša je filtrirana pod sniženim pritiskom, ostatak na filter papiru je ispran acetonom (5,5 L), a zatim je dobijena čvrsta supstanca osušena na 55 °C u vakuumu da bi se dobilo 1,095,8 g lazertinib mezilata (prinos: 84,9 %).
[0032] Rezultati merenja dobijenog lazertinib mezilata pomoću<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) su sledeći.
[0033]<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.79(s, 1H), 9.35(s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.33(s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.55(m, 3H), 7.34(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.71-6.76(q, 1H), 6.28-6.31(d, 1H), 5.81-5.83(d, 1H), 4.48(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.81-3.83(t, 4H), 2.86-2.88(t, 4H), 2.66(s, 6H), 2.35(s, 3H).
[0034] Kao rezultat merenja PXRD dobijenog lazertinib mezilata, PXRD obrazac sa pikovima na 5.614, 12.394, 14.086, 17.143, 18.020, 19.104, 21.585, 22.131, i 22.487 °2θ ± 0.2°2θ. je prikazan (Sl. 1). PXRD spektar je meren korišćenjem Bruker D8 advance (izvor rendgenskih zraka: CuKα, napon cevi: 40 kV / struja cevi: 40 mA, emisioni prorez: 0,3 i prorez za rasejanje: 0,3).
[0035] Kao rezultat merenja dobijenog Lazertinib mezilata pomoću DSC, endotermni pik je prikazan na oko 217 °C na DSC grafikonu (Slika 2). DSC je meren korišćenjem Mettler Toledo DSC 1 STAR (posuda za uzorak: zatvorena aluminijumska posuda, pri 99% azota, temperatura podignuta na 10 °C u minuti sa 30 °C na 300 °C).
Referentni primer 2: Procena svojstava i farmakokinetički test Lazertinib mezilata
(1) Test rastvorljivosti
[0036] Upoređena je rastvorljivost prema pH i rastvorljivost u veštačkom želudačnom soku, veštačkoj crevnoj tečnosti, vodi i etanolu u odnosu na Lazertinib mezilat i Lazertinib slobodnu bazu.
[0037] 120 mg Lazertinib mezilata (100 mg kao Lazertinib) pripremljenog u Referentnom primeru 1 je dodato u 5 mL puferskog rastvora čiji je svaki pH prikazan u sledećoj tabeli 1, veštački želudačni sok, veštačka crevna tečnost, voda ili etanol je zatim mešan pod uslovima od 37 °C, vodeno kupatilo i 50 o/min tokom 12 sati. Pored toga, 100 mg lazertiniba slobodne baze (pripremljene na isti način kao metoda opisana u WO 2016/060443) je testirano pod istim uslovima. Posle 12 sati mešanja, izmerena je koncentracija rastvorenog Lazertiniba i upoređena je rastvorljivost. Rezultati su prikazani u tabeli 1 ispod.
[Tabela 1]
[0038] Kao što je ilustrovano u Tabeli 1, Lazertinib mezilat je imao rastvorljivost u vodi 20.000 puta veću od rastvorljivosti Lazertiniba slobodne baze, rastvorljivost u veštačkom želudačnom soku (FaSSGF) oko 10 puta veća od rastvorljivosti Lazertiniba slobodne baze i rastvorljivost u veštačkoj crevnoj tečnosti u (FaSSIF) oko 25 puta veću nego kod Lazertiniba sa slobodnom bazom.
(2) Ispitivanje stabilnosti
[0039] Test stabilnosti lazertinib mezilata je izveden pod stresom i ubrzanim uslovima, i svako stanje je bilo kao što je prikazano u tabeli 2 ispod.
[Tabela 2]
(2-1) Ispitivanje stabilnosti pod stresom
[0040] Stabilnost za Lazertinib mezilat je testirana pod stresnim uslovima opisanim u Tabeli 2 iznad, a rezultati su ilustrovani na Sl. 3 i tabele 3 i 4 u nastavku. Uslovi merenja za PXRD i DSC su isti kao što je opisano u referentnom primeru 1.
[Tabela 3]
[0041] Dalje, rezultati merenja tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) su prikazani u tabeli 4 ispod, a uslovi merenja su bili sledeći. Puferska mobilna faze: 250 mM amonijum acetata u vodi (Mobilna faza A: pufer/voda/acetonitril, Mobilna faza B: acetonitril, Kolona: Xbridge BEH C18 XP).
[Tabela 4]
(2-2) Test stabilnosti u ubrzanim uslovima
[0042] Stabilnost lazertinib mezilata je testirana pod ubrzanim uslovima opisanim u Tabeli 2 iznad, a rezultati su ilustrovani na Sl. 4 i tabelama 5 i 6 u nastavku. Uslovi merenja za XSRD i DSC su isti kao što je opisano u Primeru 1.
[Tabela 5]
[0043] Dalje, rezultati merenja tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) su prikazani u tabeli 6 ispod, a uslovi merenja su bili isti kao što je otkriveno u (2-2).
[Tabela 6]
[0044] Iz rezultata testa stabilnosti, Lazertinib mezilat je pokazao blagu promenu u čistoći i sadržaju vode između početne i krajnje tačke testa stabilnosti, nije pokazao nikakvu promenu u PXRD obrascu i nije pokazao nikakvu promenu boje, pa je stoga i njegova stabilnost bila odlična.
(3) Uporedni farmakokinetički test za Lazertinib mezilat i Lazertinib slobodnu bazu kod normalnih pacova i pacova tretiranih esomeprazolom
[0045] Što se tiče Lazertinib mezilata i Lazertiniba slobodne baze, farmakokinetika je upoređena jedna sa drugom kod normalnih pacova i pacova lečenih esomeprazolom koji je bio inhibitor protonske pumpe, respektivno. Konkretno, kod normalnih pacova i pacova tretiranih esomeprazolom, maksimalne koncentracije u krvi (Cmax) i površine ispod krive koncentracije u krvi (AUClast) su upoređene jedna sa drugom, da bi se procenila apsorpcija lekova kod životinja.
[0046] Da bi se izvršio uporedni farmakokinetički test, oko 250 g muških pacova starih 8 nedelja (SD pacov) je odabrano kao test životinja, a Lazertinib mezilat i Lazertinib slobodna baza su suspendovani u 0,5% metil celuloze, i zatim primenjeni oralnim putem normalnim pacovima u dozi od 30 mg/5 mL/kg.
[0047] Dalje, esomeprazol (esomeprazol magnezijum dihidrat, proizveden od Sigma-Aldrich) je intravenozno primenjen na oko 250 g muških pacova starih 8 nedelja u dozi od 5 mg/2 mL/kg tokom 3 dana, a zatim Lazertinib mezilat i Lazertinib slobodne baze su oralno primenjene u istoj dozi (30 mg/5 mL/kg) kao i doza primenjena normalnim pacovima. Rezultati (maksimalna koncentracija u krvi i površina ispod krive koncentracije u krvi) uporednog farmakokinetičkog testa dobijeni na osnovu toga prikazani su u tabeli 7 i sl. 5 i 6.
[Tabela 7]
[0048] Kao što je prikazano u gornjim rezultatima, u slučaju lazertiniba slobodne baze, maksimalna koncentracija u krvi i površina ispod krive koncentracije u krvi primećeni su sa 11,0 % i 10,4 % nižim od lazertinib mezilata kod normalnih pacova, respektivno, a maksimalna koncentracija u krvi i površina ispod krive koncentracije u krvi primećeni su sa 47,8 % i 49,4 % nižim od lazertinib mezilata kod pacova tretiranih esomeprazolom. To jest, može se videti da slobodna baza lazertiniba ima manju izloženost tela od lazertinib mezilata.
[0049] Dalje, kod pacova tretiranih esomeprazolom, u slučaju Lazertinib mezilata, maksimalna koncentracija u krvi i površina ispod krive koncentracije u krvi smanjeni su za 47,6 % i 36,0 %, u poređenju sa normalnim pacovima. Međutim, u slučaju slobodne baze lazertiniba, maksimalna koncentracija u krvi i površina ispod krive koncentracije u krvi smanjeni su za 69,3 % i 63,8 %, u poređenju sa normalnim pacovima. Iz ovih rezultata se može videti da lazertinib mezilat pokazuje manju promenu u farmakokinetici prema primeni esomeprazola nego slobodna baza lazertiniba, čime se održava visoka koncentracija u krvi kod pacova.
(4) Farmakokinetički test za Lazertinib mezilat i Lazertinib slobodnu bazu kod pasa Bigl
[0050] Da bi se izvršio uporedni farmakokinetički test, oko 10 kg pasa bigl starosti od 15 do 17 meseci je odabrano kao test životinje, a lazertinib mezilat i slobodna baza lazertiniba su suspendovani u 0,5% metil celuloze, a zatim oralno primenjeni psu Bigl u dozi od 5 mg/2 mL/kg. Rezultati (maksimalna koncentracija u krvi i površina ispod krive koncentracije u krvi) uporednog farmakokinetičkog testa dobijeni na osnovu toga prikazani su u tabeli 8 i slici 7.
[Tabela 8]
[0051] Kao što je prikazano u gornjim rezultatima, kao rezultat testiranja za psa bigl, primećeno je da slobodna baza lazertiniba pokazuje maksimalnu koncentraciju u krvi i površinu ispod krive koncentracije u krvi koje su bile 40,1% i 50,4% niže od lazertiniba mezilat, respektivno. Iz ovih rezultata se može videti da lazertinib mezilat održava višu koncentraciju u krvi od slobodne baze lazertiniba kod pasa bigla.
[0052] Kao takav, Lazertinib mesilat je odličan u rastvorljivosti i biodostupnosti, u poređenju sa Lazertinib slobodnom bazom. Lazertinib mezilat ima poboljšanu stabilnost, rastvorljivost i biodostupnost, i odličan je u pogledu svoje visoke čistoće.
Primeri 1 do 8. Priprema tablete
[0053] Prema sastojcima i sadržaju tabele 9 u nastavku, pripremljena je tableta koja sadrži lazertinib mezilat. Sadržaj u tabeli 9 predstavlja mg po jedinici tablete. Konkretno, aktivni sastojak, aditiv i sredstvo za dezintegraciju su pomešani pomoću blendera, a zatim je dodatno pomešan lubrikant. Dobijena smeša je komprimovana korišćenjem mašine za presu za tablete (XP1 od Corsch Corporation) da bi se pripremila tableta.
[Tabela 9]
Primeri 9 do 13. Priprema tablete
[0054] Prema sastojcima i sadržaju tabele 10 u nastavku, pripremljena je tableta koja sadrži lazertinib mezilat. Sadržaj u tabeli 10 predstavlja mg po jedinici tablete. Konkretno, aktivni sastojak, aditiv i sredstvo za dezintegraciju su pomešani pomoću blendera, a zatim je dodatno pomešan lubrikant. Dobijena smeša je komprimovana korišćenjem mašine za presu za tablete (XP1 od Corsch Corporation) da bi se pripremila tableta.
[Tabela 10]
Uporedni primeri 1 do 6. Priprema tableta
[0055] U skladu sa sastojcima i sadržajem tabele 11 u nastavku, pripremljena je tableta koja sadrži lazertinib mezilat. Sadržaj u tabeli 11 predstavlja mg po jedinici tablete. Konkretno, aktivni sastojak, aditiv i sredstvo za dezintegraciju su pomešani pomoću blendera, a zatim je dodatno pomešan lubrikant. Dobijena smeša je komprimovana korišćenjem mašine za presu za tablete (XP1 od Corsch Corporation) da bi se pripremila tableta.
[Tabela 11]
Primer testa 1. Test kompatibilnosti sa Lazertinib mezilatom i /lubrikantom/glidantom
[0056] Smeša (smeša A) od 1.000 mg lazertinib mezilata i 1.000 mg magnezijum stearata, smeša (smeša B) od 1.000 mg lazertinib mezilata 1.000 mg natrijum stearil fumarata i smeša (Smeša C) od 1,000 mg Lazertinib mezilata i 1,000 mg koloidnog silicijum dioksida (tj. Aerosil 200) su komprimovane primenom pritiska od 1 kN, respektivno, da bi se pripremio materijal za kompresiju. Izmeren je sadržaj maksimalne nepoznate nečistoće i ukupne nečistoće u smeši pre kompresije i sadržaj maksimalno nepoznate nečistoće i ukupne nečistoće u dobijenom kompresovanom materijalu. Takođe, dobijeni kompresovani materijal je stavljen u staklenu bocu napravljenu od HDPE i čuvan u teškim uslovima (60±2 °C, 75±5 % RH) 1 nedelju, a zatim je izmeren sadržaj maksimalno nepoznate nečistoće i ukupne nečistoća. Sadržaj nečistoće je analiziran ultraperformansnom tečnom hromatografijom (UPLC) pod sledećim uslovima.
<ULPC uslovi>
[0057]
- Kolona: ACQUITY UPLC(R) HSS T3, veličina čestica 1,8 µ, 2,1 X 100 mm
- Mobilna faza A: pufer/acetonitril = 95/5 (v/v %)
- Mobilna faza B: pufer/acetonitril = 5/95 (v/v %)
* Pufer: 20 mM amonijum bikarbonat (podešen na pH 7,0 pomoću mravlje kiseline) ;- Brzina protoka: 0,4 mL/min ;- Temperatura kolone: 40 °C ;- Talasna dužina: 285 nm ;[0058] Kao takvi, rezultati izvođenja testa kompatibilnosti prikazani su u tabeli 12 ispod. ;[Tabela 12] ;; ;;; [0059] Kao što se vidi iz rezultata gornje tabele 12, u mešavini Lazertinib mezilata i magnezijum stearata, nije primećeno značajno povećanje količine nečistoće pre i posle kompresije i tokom skladištenja tokom 1 nedelje u teškim uslovima. Međutim, u mešavini Lazertinib mezilata i natrijum stearil fumarata u procesu komprimovanja pokazano je značajno povećanje količine nečistoće. Dalje, u mešavini Lazertinib mezilata i koloidnog silicijum dioksida, tokom 1 nedelje u teškim uslovima je pokazano značajno povećanje količine nečistoće. Shodno tome, može se videti da magnezijum stearat ima naročito odličnu kompatibilnost u odnosu na Lazertinib mezilat. ;;Primer testa 2. Test rastvaranja (1) tablete ;;[0060] Test rastvaranja je izveden u skladu sa sledećim uslovima u odnosu na tablete iz Primera 5 i Uporednog Primera 1, i svaki uzorak je analiziran pomoću HPLC. ;<Uslovi testa rastvaranja> ;[0061] ;Rastvor za ispitivanje rastvaranja: ;1) rastvor pH 1,2 - Prvi rastvor testa dezintegracije Korejske farmakopeje ;2) rastvor pH 4,0 - rastvor acetatnog pufera (mešavina 0,05 mol/L rastvora sirćetne kiseline i 0,05 mol/L rastvora natrijum acetata (41:9, v/v ), i podešeno na pH 4,0) ;Količina rastvora za ispitivanje rastvaranja: 900 mL ;Temperatura rastvora za ispitivanje rastvaranja: 37±0,5 °C ;Metoda ispitivanja rastvaranja: Druga metoda testa rastvaranja Korejske farmakopeje (50 rpm) Vreme sakupljanja uzorka: ;1) pH 1,2 rastvor - 5 minuta, 10 minuta, 15 minuta, 30 minuta ;2) rastvor pH 4,0 - 5 minuta, 10 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 60 minuta ;<HPLC uslovi> ;[0062] ;- Kolona: Luna C18 (2), 5 µm veličina čestica, 4,6x50 mm ;- Mobilna faza: Pufer/acetonitril = 40/60 (v/v %) ;* Pufer: 20 mM amonijum bikarbonat (podešen na pH 7,2 korišćenjem mravlje kiselina)
- Brzina protoka: 2,0 mL/min - Temperatura kolone: 50 °C
- Talasna dužina: 298 nm
[0063] Rezultati testa rastvaranja koji je izveden kao gore prikazani su na SI. 8 do 9. Pored toga, uvećani obrazac rastvaranja sa Sl. 9 je prikazano na Sl. 10. Kao što je ilustrovano na sl. 8 do 10, tableta iz Primera 5 nije imala značajnu razliku između brzine rastvaranja pri pH 1,2 što ukazuje na stanje pre obroka i brzine rastvaranja pri pH 4,0 što ukazuje na stanje posle obroka. Naprotiv, u tableti uporednog primera 1, brzina rastvaranja pri pH 4,0 je značajno smanjena, u poređenju sa brzinom rastvaranja pri pH 1,2. Dakle, tableta prema ovom pronalasku može minimizirati odstupanja u rastvaranju u skladu sa promenama pH prema hrani ili lekovima (npr., antacidi, itd.).
Primer testa 3. Test rastvaranja (2) tablete
[0064] Test rastvaranja je izveden u skladu sa sledećim uslovima u odnosu na tablete Primera 1 i 2 i Uporednog Primera 3, i svaki uzorak je analiziran pomoću HPLC. Uslovi HPLC analize su isti kao oni u Test Primeru 2.
<Uslovi testa rastvaranja>
[0065] Rastvor za ispitivanje rastvaranja: rastvor pH 4,0 - rastvor acetatnog pufera (smeša 0,05 mol/L rastvora sirćetne kiseline i 0,05 mol/L rastvora natrijum acetata (41:9, v/v), i podešen na pH 4,0) Količina rastvora za ispitivanje rastvaranja: 900 mL
Temperatura rastvora za ispitivanje rastvaranja: 37±0,5°C
Metoda ispitivanja rastvaranja: Drugi metod testa rastvaranja Korejske farmakopeje (50 rpm)
Vreme uzimanja uzorka: 5 minuta, 10 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta , 60 minuta
[0066] Rezultati testa rastvaranja obavljenog kao gore prikazani su na Sl. 11. Kao što je ilustrovano na Sl. 11, u slučaju upotrebe veće količine (oko 3 puta) mikrokristalne celuloze od manitola, brzina rastvaranja pri pH 4,0 je značajno smanjena. Naprotiv, može se videti da tableta ovog pronalaska pokazuje ujednačenu brzinu rastvaranja.
Primer ispitivanja 4. Test rastvaranja (3) tablete
[0067] Test rastvaranja je izveden u skladu sa sledećim uslovima u odnosu na tablete iz Primera 7 i Uporednih primera 5 i 6, i svaki uzorak je analiziran pomoću HPLC. Uslovi HPLC analize su isti kao oni u Test Primeru 2.
<Uslovi testa rastvorljivosti>
[0068] Rastvor za ispitivanje rastvorljivosti:
1) Kisela faza - 0,1N rastvor hlorovodonične kiseline 750 mL
2) Puferska faza - 1) kisela faza 750 mL 0,2 M rastvor natrijum trifosfata 250 mL
Temperatura rastvora za ispitivanje rastvorljivosti: 37±0,5 °C
Metoda ispitivanja rastvorljivosti: Druga metoda Testa rastvorljivosti Korejske farmakopeje (50 rpm) (Nakon izvođenja testa rastvorljivosti tokom 30 minuta u rastvoru za ispitivanje rastvorljivosti (750 mL) kisele faze, dodato je 250 mL 0,2 M rastvora natrijum trifosfata da postane rastvor za rastvorljivost (1.000 mL) puferske faze, a zatim je dodatno vršen test rastvorljivosti u trajanju od 60 minuta.)
Vreme sakupljanja uzorka:
1) Kisela faza - 5 minuta, 10 minuta, 15 minuta, 30 minuta
2) Puferska faza - 5 minuta, 10 minuta , 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 60 minuta.
[0069] Rezultati testa rastvorljivosti obavljenog kao što je gore prikazano je na Sl. 12. Iz rezultata sa Sl. 12, može se videti da se u tabletama dobijenim korišćenjem natrijum kroskarmeloze kao dezintegracionog agensa, taloženje leka u puferskoj fazi najviše odlaže.
Primer testa 5. Test stabilnosti
[0070] Tablete Primera 1 i Uporednog Primera 4 su stavljene u aluminijumsku kesu i čuvane 2 nedelje u teškim uslovima (60±2 °C, 75±5% relativne vlažnosti), a zatim sadržaj maksimalno nepoznate nečistoće i ukupne nečistoće merene su, respektivno. Sadržaj nečistoće je analiziran ultraperformansnom tečnom hromatografijom (UPLC). Uslovi UPLC analize su isti kao oni u Test Primeru 1.
[0071] Kao takvi, rezultati izvođenja testa stabilnosti su prikazani u tabeli 13 ispod.
[0072] Kao što se vidi iz rezultata tabele 13 iznad, u tableti dobijenoj prema ovom pronalasku, nije primećeno značajno povećanje nečistoće. Međutim, u tableti uporednog primera 4, nepoznata nečistoća je značajno povećana. Primer ispitivanja 6. Farmakokinetički test
[0073] Što se tiče tableta iz Primera 7 i Uporednog Primera 2, farmakokinetika kod pasa bigl je upoređena jedna sa drugom, respektivno. Tablete (kompozicija koja sadrži 80 mg kao YH25448) pripremljena u Primeru 7 i Uporednom primeru 2 oralno su davane psu bigl pre gladovanja (stanje natašte) 14 sati dan pre testa, a zatim je izvršen farmakokinetički test.
[0074] Profil koncentracije u krvi dobijen izvođenjem farmakokinetičkog testa kao što je gore prikazan je na Sl. 13. Dalje, farmakokinetički parametri dobijeni iz profila koncentracije u krvi, odnosno iz maksimalne koncentracije u krvi (Cmax) i iz površine ispod krive koncentracije u krvi (AUClast) prikazani su u tabeli 14 ispod.
[0075] Kao rezultati Tabele 14 i Sl. 13, može se videti da tableta dobijena prema ovom pronalasku ima visoku AUC vrednost i odličnu biodostupnost. Dalje, maksimalna koncentracija u krvi može biti smanjena, čime se može smanjiti rizik od toksičnosti.

Claims (14)

Patentni zahtevi:
1. Farmaceutska kompozicija za oralnu primenu koja sadrži: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-lil)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (Lazertinib) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak; i kombinaciju mikrokristalne celuloze i manitola kao razblaživača.
2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je težinski odnos mikrokristalne celuloze prema manitolu u opsegu od 1:0,5 do 1:3.
3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je težinski odnos mikrokristalne celuloze prema manitolu u opsegu od 1:0,9 do 1:3.
4. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je težinski odnos mikrokristalne celuloze prema manitolu u opsegu od 1:0,9 do 1:1,5.
5. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja dalje sadrži: natrijum kroskarmelozu kao sredstvo za dezintegraciju.
6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 5, pri čemu natrijum kroskarmeloza egzistira u opsegu od 2 do 5 tež. %, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
7. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja dalje sadrži: magnezijum stearat kao lubrikant.
8. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak; kombinaciju mikrokristalne celuloze i manitola kao razblaživača; natrijum kroskarmeloza kao sredstvo za dezintegraciju; i magnezijum stearat kao lubrikant.
9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 8, pri čemu je aktivni sastojak N-(5-(4-(4-((dimetil-amino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid mezilat.
10. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se farmaceutska kompozicija sastoji od 5 do 54 tež. % N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid mezilata; 45 do 87 tež. % kombinacije mikrokristalne celuloze i manitola; 0,5 do 10 tež. % natrijum kroskarmeloze; i 0,4 do 2 tež. % magnezijum stearata.
11. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se farmaceutska kompozicija sastoji od 7 do 46 tež.% N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid mezilata; 50 do 87 tež. % kombinacije mikrokristalne celuloze i manitola; 2 do 5 tež. % natrijum kroskarmeloze; i 0,5 do 1,5 tež. % magnezijum stearata.
12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid mezilat kristalni oblik koji ima PXRD obrazac sa pikovima na 5.614, 12.394, 14.086, 17.143, 18.020, 19.104, 21.585, 22.131, i 22.487°2θ ±0.2°2θ.
13. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid mezilat kristalni oblik koji ima termogram diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra (DSC) sa endotermnim pikom na 210 do 230 °C.
14. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13, pri čemu je N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid mezilat kristalni oblik koji ima termogram diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra (DSC) sa endotermnim pikom na 217±2 °C.
RS20231252A 2018-10-18 2019-10-17 Farmaceutska kompozicija za oralnu primenu koja sadrži derivat aminopirimidina ili njegovu so RS65012B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180124171A KR20200043618A (ko) 2018-10-18 2018-10-18 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는 경구투여용 약학 조성물
PCT/IB2019/058862 WO2020079637A1 (en) 2018-10-18 2019-10-17 Pharmaceutical composition for oral administration comprising aminopyrimidine derivative or its salt
EP19872427.0A EP3866767B1 (en) 2018-10-18 2019-10-17 Pharmaceutical composition for oral administration comprising aminopyrimidine derivative or its salt

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65012B1 true RS65012B1 (sr) 2024-01-31

Family

ID=70282933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231252A RS65012B1 (sr) 2018-10-18 2019-10-17 Farmaceutska kompozicija za oralnu primenu koja sadrži derivat aminopirimidina ili njegovu so

Country Status (31)

Country Link
US (1) US12318390B2 (sr)
EP (2) EP4306113A3 (sr)
JP (2) JP7369769B2 (sr)
KR (3) KR20200043618A (sr)
CN (2) CN113015521B (sr)
AR (1) AR117655A1 (sr)
AU (2) AU2019360446B2 (sr)
BR (1) BR112021007061A2 (sr)
CA (1) CA3116652A1 (sr)
DK (1) DK3866767T3 (sr)
EA (1) EA202191061A1 (sr)
ES (1) ES2968966T3 (sr)
FI (1) FI3866767T3 (sr)
HR (1) HRP20231670T1 (sr)
HU (1) HUE065389T2 (sr)
IL (1) IL282163B2 (sr)
LT (1) LT3866767T (sr)
MA (1) MA53927B1 (sr)
MD (1) MD3866767T2 (sr)
MX (2) MX2021004457A (sr)
MY (1) MY208983A (sr)
PE (1) PE20211818A1 (sr)
PH (1) PH12021550687A1 (sr)
PL (1) PL3866767T3 (sr)
PT (1) PT3866767T (sr)
RS (1) RS65012B1 (sr)
SG (1) SG11202103057RA (sr)
SI (1) SI3866767T1 (sr)
SM (1) SMT202300491T1 (sr)
TW (1) TWI831848B (sr)
WO (1) WO2020079637A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR111469A1 (es) 2017-04-21 2019-07-17 Yuhan Corp Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma
PH12021552798A1 (en) * 2019-05-14 2022-09-19 Janssen Biotech Inc Combination therapies with bispecific anti-egfr/c-met antibodies and 3rd generation egfr tyrosine kinase inhibitors
US11850248B2 (en) 2019-05-14 2023-12-26 Yuhan Corporation Therapies with 3rd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors
JOP20220184A1 (ar) 2020-02-12 2023-01-30 Janssen Biotech Inc علاج مصابي السرطان ممن لديهم طفرات تخطي c-Met إكسون14
TW202207940A (zh) * 2020-04-14 2022-03-01 美商健生生物科技公司 包含胺基嘧啶衍生物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或溶劑化物之用於經口投予之醫藥組成物
CN117425651A (zh) * 2021-06-01 2024-01-19 杭州领业医药科技有限公司 Lazertinib甲磺酸盐的水合物晶型及其制备方法和用途
CA3228195A1 (en) 2023-05-23 2025-06-30 Janssen Biotech, Inc. Methods for treatment of non-small cell lung cancer (nsclc)
WO2025052273A1 (en) 2023-09-05 2025-03-13 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating non-small cell lung cancer
WO2025206726A1 (ko) * 2024-03-26 2025-10-02 (주)신테카바이오 레이저티닙(lazertinib) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 우울증 또는 불안증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2026042017A1 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Janssen Biotech, Inc. Amivantamab in combination with lazertinib for the treatment of non-small cell lung cancer (nsclc)

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0103000A3 (en) 1998-07-20 2002-08-28 Smithkline Beecham Corp Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form and process for their preparation
DE10319450A1 (de) 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
ES2359377T3 (es) * 2006-10-27 2011-05-23 Fmc Corporation Celulosa microcristalina coprocesada y alcohol de azúcar como excipiente para formulaciones de comprimidos.
ATE493972T1 (de) 2006-10-27 2011-01-15 Fmc Corp Gemeinsam aufbereitete mikrokristalline cellulose und zuckeralkohol als hilfsstoff für tablettenformulierungen
US11453646B2 (en) * 2011-07-27 2022-09-27 Cornell University Methods for RNA detection and quantification
WO2013040120A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Celgene Corporation Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-4-yl}-amidecelgene corporation state of incorporation:delaware
JP5899327B2 (ja) 2011-11-29 2016-04-06 ギリアド ファーマセット エルエルシー Ｃ型肝炎ウイルスを処置するための組成物および方法
WO2014175986A2 (en) * 2013-04-23 2014-10-30 RevOrtho LLC A method and system for modular hip resurfacing
GB201400034D0 (en) 2014-01-02 2014-02-19 Astrazeneca Ab Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291
PT3604294T (pt) 2014-10-13 2021-07-29 Yuhan Corp Compostos e composições para modular atividades da cinase do mutante de egfr
SG11201704827UA (en) 2014-12-16 2017-07-28 Signal Pharm Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
CN104788427B (zh) 2015-02-05 2017-05-31 上海泓博智源医药股份有限公司 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用
WO2016189435A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
WO2017061621A1 (ja) 2015-10-07 2017-04-13 協和発酵キリン株式会社 アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物
MX384929B (es) 2016-04-07 2025-03-14 Chemocentryx Inc Reducción de carga tumoral mediante administración de antagonistas de ccr1 en combinación con inhibidores de muerte-1 programada (pd-1) o inhibidores de ligando-1 de muerte-1 programada (pd-l1).
AR111469A1 (es) * 2017-04-21 2019-07-17 Yuhan Corp Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma
TW202207940A (zh) * 2020-04-14 2022-03-01 美商健生生物科技公司 包含胺基嘧啶衍生物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或溶劑化物之用於經口投予之醫藥組成物

Also Published As

Publication number Publication date
SG11202103057RA (en) 2021-05-28
JP2024016052A (ja) 2024-02-06
FI3866767T3 (fi) 2024-01-30
IL282163B1 (en) 2025-05-01
CN119523922A (zh) 2025-02-28
AU2019360446A1 (en) 2021-04-22
EP4306113A2 (en) 2024-01-17
CN113015521B (zh) 2025-05-13
WO2020079637A9 (en) 2020-07-23
US20210322428A1 (en) 2021-10-21
IL282163A (en) 2021-05-31
WO2020079637A1 (en) 2020-04-23
EP4306113A3 (en) 2024-02-14
PT3866767T (pt) 2024-01-18
KR20210061457A (ko) 2021-05-27
SMT202300491T1 (it) 2024-01-10
BR112021007061A2 (pt) 2021-07-20
IL282163B2 (en) 2025-09-01
SI3866767T1 (sl) 2024-02-29
TWI831848B (zh) 2024-02-11
MX2021004457A (es) 2021-07-07
AU2019360446B2 (en) 2024-09-19
MY208983A (en) 2025-06-14
PL3866767T3 (pl) 2024-04-02
CA3116652A1 (en) 2020-04-23
AR117655A1 (es) 2021-08-25
EP3866767A4 (en) 2022-07-20
ES2968966T3 (es) 2024-05-14
HUE065389T2 (hu) 2024-05-28
US12318390B2 (en) 2025-06-03
AU2024216519B2 (en) 2025-11-20
DK3866767T3 (da) 2024-01-29
JP7369769B2 (ja) 2023-10-26
MD3866767T2 (ro) 2024-06-30
PH12021550687A1 (en) 2022-02-14
PE20211818A1 (es) 2021-09-14
MX2023014946A (es) 2024-02-20
CN113015521A (zh) 2021-06-22
JP2022504943A (ja) 2022-01-13
EP3866767B1 (en) 2023-11-29
MA53927B1 (fr) 2023-12-29
TW202034903A (zh) 2020-10-01
LT3866767T (lt) 2023-12-27
HRP20231670T1 (hr) 2024-03-15
MA53927A (fr) 2021-09-15
EP3866767A1 (en) 2021-08-25
AU2024216519A1 (en) 2024-09-19
KR102760314B1 (ko) 2025-02-03
NZ774402A (en) 2024-08-30
EA202191061A1 (ru) 2021-07-09
KR20200043618A (ko) 2020-04-28
KR20250025475A (ko) 2025-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS65012B1 (sr) Farmaceutska kompozicija za oralnu primenu koja sadrži derivat aminopirimidina ili njegovu so
EP3969449B1 (en) New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2(trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer
CA2938217C (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders
HK40058521A (en) Pharmaceutical composition for oral administration comprising aminopyrimidine derivative or its salt
HK40058521B (en) Pharmaceutical composition for oral administration comprising aminopyrimidine derivative or its salt
EA046959B1 (ru) Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая производное аминопиримидина или его соль
EA052157B1 (ru) Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая производное аминопиримидина или его соль
US20240124424A1 (en) Solid forms of (5s)-cyclopropyl-5-[3-[(3s)-4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione
HK40127061A (en) New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2(trifluoromethyl) isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer
WO2025227089A1 (en) Solid state forms of (2r,3s)-2-(4-(cyclopentylamino)phenyl)-1-(2-fluoro-6-methylbenzoyl)-n-(4-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-3-carboxamide
HK40065390A (en) New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2(trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer
HK40065390B (en) New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2(trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer