RS65127B1 - Ret inhibitor za primenu u lečenju kancera koji ima ret alteraciju - Google Patents

Ret inhibitor za primenu u lečenju kancera koji ima ret alteraciju

Info

Publication number
RS65127B1
RS65127B1 RS20240107A RSP20240107A RS65127B1 RS 65127 B1 RS65127 B1 RS 65127B1 RS 20240107 A RS20240107 A RS 20240107A RS P20240107 A RSP20240107 A RS P20240107A RS 65127 B1 RS65127 B1 RS 65127B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ret
cancer
compound
thyroid carcinoma
altered
Prior art date
Application number
RS20240107A
Other languages
English (en)
Inventor
Raab Erica Evans
Beni B Wolf
Original Assignee
Blueprint Medicines Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=66223846&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65127(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Blueprint Medicines Corp filed Critical Blueprint Medicines Corp
Publication of RS65127B1 publication Critical patent/RS65127B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje za upotrebu u lečenju subjekta obolelog od kancera koji ima aktivirajuću RET alteraciju davanjem efikasne količine selektivnog inhibitora RET, odn., jedinjenja koje je posebno dizajnirano da selektivno cilja jedan ili više RET ili RET-izmenjene kinaze. Kao što je ovde korišćeno, izraz "oboleli od kancera" znači imati rak. Drugim rečima, osoba obolela od kancera ima rak. Tačnije, ovde opisane upotrebe odnose se na lečenje subjekta koji ima rak koji se karakteriše aktiviranjem RET alteracije. Selektivni inhibitor RET je Jedinjenje 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano u priloženim zahtevima, i primenjuje se jednom dnevno. Efektivna količina je 300 mg ili 400 mg. U nekim primerima izvođenja, kancer je RET-izmenjeni kancer pluća ne-malih ćelija, ili RET-izmenjeni kancera štitne žlezde. U nekim primerima izvođenja, rak je kancer pankreasa, kancer pluća, kolorektalni kancer, kancer glave i vrata, hepatobilijarni kancer ili sarkom. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na lečenje RET-izmenjenih kancera sa primenom fiziološki efikasne doze selektivnog RET inhibitora koji proizvodi neprekidnu regulaciju naniže najmanje jednog markera efekta.
[0002] Receptor tirozin kinaze (RTK) RET, zajedno sa neurotrofnim faktorima koji potiču iz glijalnećelijske linije (GDNF) i receptorima-Į porodice GDNF (GFRa), je neophodan za razvoj, sazrevanje i održavanje nekoliko nervnih, neuroendokrinih, i genitourinarnih tipova tkiva. Međutim, sve veći broj dokaza implicira aberantnu aktivaciju RET kao kritičnog pokretača rasta i proliferacije tumora u velikom broju solidnih tumora (Mulligan LM., Nat. Rev. Cancer.14:173-186 (2014)). Onkogena RET aktivacija se dešava putem mutacije pojačanja funkcije ili preuređivanja RET gena što rezultira proizvodnjom RET fuzionog proteina sa konstitutivno aktivnom RET signalizacijom koja promoviše rast tumora nezavisan od liganda. Onkogena RET aktivacija je prvobitno opisana kod naslednih i sporadičnih karcinoma štitne žlezde, a zatim i kod karcinoma ne-malih ćelija pluća (NSCLC).
[0003] Onkogena RET preuređenja su identifikovana u 1-2 % NSCLC (Lipson, D. et al., Nat. Med.18:382-384 (2012); Takeuchi, K. et al., Nat. Med.18:378-381 (2012); Stranski, N. et al., Nat. Commun.5:4846 (2014)). Ovo generiše konstitutivno aktivnu kinazu koja promoviše tumorigenezu. Kao i kod anaplastične kinaze limfoma (ALK) i NSCLC preuređenog c-ros onkogena (ROS) 1, RET-preuređeni NSCLC tipično ima histologiju adenokarcinoma (iako povremeno skvamozni) i javlja se kod mladih pacijenata koji ne puše. Pošto dijagnostičko testiranje na RET nije standardna nega, pacijenti sa preuređenim RET sa uznapredovalim NSCLC leče se prema NCCN smernicama za receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR-) i ALK-negativni adenokarcinom. Ovo obično uključuje hemoterapiju sa duplom platinom ili nedavno sa inhibitorom kontrolne tačke, međutim, klinički odgovor i ukupno preživljavanje posebno kod preuređenog RET NSCLC sa ovim agensima nisu dobro shvaćeni. Naknadna terapija izvan hemoterapije i inhibitora kontrolnih tačaka za refraktorne pacijente prema NCCN smernicama je najbolja pomoćna nega ili kliničko ispitivanje.
[0004] Inicijalni izveštaji o slučajevima i jednostruke studije sa multikinaznim RET inhibitorima (MKI) kabozantinibom, vandetanibom, sorafenibom i alektinibom kod pacijenata sa poznatim NSCLC preuređenim RET pokazali su kliničku aktivnost, sugerišući da RET može biti validna meta u NSCLC. Iako ohrabrujuća stopa odgovora (~12 % - 60 %) (Horiike A et al., Lung Cancer 93:43-6 (mar.2016); Lin JJ et al., J Thorac Oncol 11(11):2027-32 (novembar 2016.); Gautshi O et al., J Clin Oncol 34 (suppl; sažetak 9014) (2016)) je primećena u ovim ranim studijama, trajanje odgovora je obično manje od godinu dana.
Tretman MKI je bio povezan sa značajnom toksičnošću, što je zahtevalo prekid doze i/ili modifikaciju doze, što verovatno ograničava izloženost koja je potrebna za efikasno inhibiranje RET.
[0005] Onkogena RET aktivacija je takođe povezana sa karcinoma štitne žlezde. Karcinom štitne žlezde se sastoji prvenstveno od diferenciranog karcinoma štitne žlezde (DTC; ~ 90 % slučajeva), medularnog karcinoma štitne žlezde (MTC; ~ 5 % slučajeva) i anaplastičnog karcinoma štitne žlezde (< 5 % slučajeva). DTC nastaje sporadično iz tiroidnih folikularnih ćelija i sastoji se od papilarnog karcinoma štitne žlezde (PTC) (~ 80 % svih slučajeva karcinoma štitne žlezde) i folikularnog karcinoma štitne žlezde. Nasuprot tome, MTC nastaje iz parafolikularnih C ćelija i javlja se u naslednim i sporadičnim oblicima. Onkogena RET aktivacija je uključena kao pokretač i u MTC i PTC.
[0006] Ponavljajuće genske preuređenosti koje uključuju RET i gen koji kodira domen dimerizacije identifikovanae su u približno 5 % - 20 % sporadičnih papilarnih tumora kod odraslih. RET mutacije koje aktiviraju kinazu javljaju se u skoro svim slučajevima naslednog MTC (87 % - 97 %) (Machens A et al., N Engl J Med 349:1517-25 (2003); Mulligan LM et al., Nature 363(6428):458-60 (3. jun 1993.); Mulligan LM et al., JIntMed.238(4):343-346 (1995)) i približno 43 % - 65 % sporadičnih MTC (Elisei R. et al., J Clin EndocrinolMetab 93:682-687 (2008); Moura MM et al., British Journal of Cancer 100:1777-1783 (2009)). Ove RET mutacije se javljaju u vanćelijskom domenu (prvenstveno na poziciji C634) koje promovišu dimerizaciju i aktivaciju RET nezavisnu od liganda, i mutacije domena kinaze (prvenstveno M918T, A883F ili V804L/M) koje promovišu auto-aktivaciju RET i posledičnu onkogenu signalizaciju (Romei C et al., Nat Rev Endocrinol, 12(4): 192-202 (2016. april)).
[0007] I PTC i MTC su lečeni operacijom kada su lokalizovani (Fagin JA & Vells SA Jr., N Engl J Med.375(11): 1054-67 (2016 Sep 15)). Ablativna terapija radioaktivnim jodom (RAI) je efikasna kod pacijenata sa PTC sa recidivom; međutim, pacijenti na kraju postaju otporni na RAI. Pošto MTC nastaje iz folikularnih C-ćelija, RAI nije efikasan. Jednom uznapredovali, RAI-refraktorni PTC i MTC slabo reaguju na hemoterapiju i sistemski tretman sa malim molekulom MKI je standard nege za oba. Sorafenib i lenvatinib su odobreni MKI za progresivni i/ili simptomatski RAI-refraktorni PTC. Kabozantinib i vandetanib su odobreni MKI za napredni MTC i koriste se bez obzira na RET mutacijski status. MKI koji se koriste za lečenje karcinoma štitne žlezde imaju široku aktivnost protiv mnogih kinaza (npr. RAF, MET, EGFR, VEGFR1-3, PDGFR, RET i drugi) i povezani su sa značajnim dermatološkim, kardiovaskularnim i gastrointestinalnim neželjenim efektima. Stoga, Nacionalne smernice za kliničku praksu u onkologiji iz Nacionalne sveobuhvatne mreže za karcinom (dostupne na https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp) preporučuju pažljivo praćenje i prekid doze i/ili modifikaciju doze za lekove povezane neželjeni efekti sa ovim agensima. Za pacijente sa progresijom bolesti na terapiji MKI ili netolerancijom na MKI, ne postoje efikasne terapije i NCCN smernice preporučuju učešće u kliničkom ispitivanju.
[0008] Imajući u vidu jake genetske i pretkliničke dokaze da je aktivirani RET pokretač onkogene bolesti, nedostatak dostupnih selektivnih inhibitora RET i lošu prognozu mnogih pacijenata sa RET-izmenjenim tumorima, ostaje potreba za identifikacijom doznih količina i rasporeda sa odgovarajuću bezbednost, izloženost i podnošljivost za selektivne inhibitore RET za lečenje RET-izmenjenih karcinoma.
[0009] Jedinjenja malih molekula koja selektivno inhibiraju RET su poželjna sredstva za lečenje kancera koji imaju aktivirajuću RET alteraciju. Jedan mali molekul je (1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-1-metoksi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-2-il) cikloheksankarboksamid (Jedinjenje 1). Jedinjenje 1 ima hemijsku strukturu:
(Jedinjenje 1)
[0010] U martu 2017. godine, Jedinjenje 1 (takođe poznato kao BLU-667) je ušlo u klinička ispitivanja Faze I u Sjedinjenim Državama za lečenje pacijenata sa karcinomom štitne žlezde, karcinomom pluća nemalih ćelija i drugim uznapredovalim čvrstim tumorima (NCT03037385: www.clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT03037385?V_3=View#StudiPageTop).
[0011] WO 2017/079140 opisuje sintezu Jedinjenja 1 (primer Jedinjenje 130) i takođe otkriva terapeutsku aktivnost ovog molekula da inhibira, reguliše i/ili modulira RET kinazu (Analiza, Primer 10 na str.72-74). Studije aktivnosti BLU-667 kod karcinoma izazvanih RET-om mogu se naći na www.blueprintmedicines.com/wp-content/uploads/2018/12/BLU-667-EORTC-2017-BPM.pdf.
KRATAK OPIS SLIKA
[0012] Slike 1A, 1B i 1C su niz trakastih grafikona koji pokazuju uticaj Jedinjenja 1 na ekspresiju DUSP6 i SPRY4 u LC2/ad (Slika 1A), MZ-CRC-1 (Slika 1B) i TT (Slika 1C) ćelije.
[0013] Slika 2 je trakasti grafikon koji pokazuje kontinuirano smanjenje ekspresije MAPK ciljnih gena DUSP6 i SPRY4 u KIF5B-RET NSCLC PDX modelu.
[0014] Slika 3 je grafikon koji pokazuje in vivo anti-tumorsko delovanje Jedinjenja 1 u Model tumora otpornog na kabozantinib generisan iz projektovane ćelije linije KIF5B-RET V804L.
[0015] Slika 4A je grafikon koji pokazuje smanjenje veličine tumora i nivoa kalcitonina i CEA (karcinoembrionalnog antigena) tokom lečenja sa Jedinjenjem 1. RET-mutantni MTC pacijent (RET L629P, D631_R635DELINSG, V637R MTC) je lečen sa 60 mg jednom dnevno a zatim dobija uzastopno povećanje doze do 300 mg jednom dnevno. Slika 4B je CT skeniranje istog RET-mutantnog MTC pacijenta sa Slike 4A na početku (gore) i posle 8 nedelja lečenja Jedinjenjem 1 (dole) pokazuje brzo smanjenje rasta tumora. Slika 4C je grafik koji prikazuje veličinu tumora i smanjenje nivoa kalcitonina i CEA kod pacijenta sa RET M918T-mutantnim MTC tokom lečenja Jedinjenjem 1 sa 300 mg jednom dnevno. Slika 4D je CT skeniranje RET M918T-mutantnog pacijenta sa Slike 4C tumor na početku (gore) i posle 24 nedelje lečenja Jedinjenjem 1 (dole). Slika 4E je grafikon koji prikazuje ctDNK analizu nivoa RET M918T u plazmi od MTC pacijenta tokom lečenja. Biopsija tumora pre i posle lečenja je otkrila 93 % smanjenje DUSP6 i 86 % smanjenje ekspresije SPRY4 mRNK nakon 28 dana lečenja sa Jedinjenjem 1.
[0016] Slika 5A je grafik koji prikazuje tumor pluća i smanjenje KIF5B-RET i TP53 ctDNK tokom lečenja sa 200 mg jednom dnevno Jedinjenja 1 (nije deo pronalaska); Slika 5B je CT skeniranje koje ilustruje tumor na početku (gore) i posle 32 nedelje lečenja Jedinjenjem 1 (dole).
[0017] Slika 6A je grafik koji prikazuje srednju koncentraciju u plazmi (ng/mL) u zavisnosti od vremena (h); Slika 6B je trakasti grafikon koji pokazuje procentualne promene u odnosu na početnu vrednost u srednjim nivoima ekspresije gena DUSP6 i SPRI4.
[0018] Slika 7A je stubasti grafikon koji pokazuje smanjenje CEA u zavisnosti od doze kod pacijenata mereno u ciklusu 2, dan 1. Slika 7B je dijagram koji pokazuje dozno-zavisno smanjenje kalcitonina kod pacijenata mereno u 2. ciklusu 1. dan.
[0019] Slika 8 je spektralni perikaz maksimalnog smanjenja tumora - zbir promene prečnika u odnosu na postotak osnovnog - kod pacijenata u kliničkoj studiji faze I. Prekid podataka: 6. april 2018.
[0020] Slika 9A je CT sken mozga na početku pre lečenja sa Jedinjenjem 1. Slika 9B je CT sken mozga nakon 8 nedelja lečenja sa Jedinjenjem 1.
[0021] Slika 10 je grafikon koji pokazuje stopu odgovora pacijenata kod RET-izmenjenog NSCLC. Prekid podataka: 6. april 2018.
[0022] Slika 11A je CT sken na početku pre lečenja sa Jedinjenjem 1. Slika 11B je CT sken nakon 8 nedelja lečenja sa Jedinjenjem 1. Slika 11C je CT sken na početku pre lečenja sa Jedinjenjem 1. Slika 11D je CT sken nakon 8 nedelja lečenja sa Jedinjenjem 1.
[0023] Slika 12 je grafikon koji pokazuje da se stopa odgovora kod pacijenata sa medularnim karcinomom štitne žlezde povećava sa dozom i trajanjem terapije. Konkretno, grafikon pokazuje stopu odgovora za doziranje Jedinjenja 1 od 60 do 200 mg jednom dnevno i 300/400 mg jednom dnevno tokom perioda od 8 do 24+ nedelje.
[0024] Slika 13 je CT sken na početku (BSL) i nakon 5 meseci lečenja sa Jedinjenjem 1 u dozi od 400 mg jednom dnevno.
Skraćenice i definicije
[0025] Sledeće skraćenice i izrazi imaju naznačena značenja:
[0026] "Jedinjenje 1" je (1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il) etil)-1-metoksi-4-(4-metil-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il) amino) pirimidin-2-il) cikloheksankarboksamid:
(Jedinjenje 1)
[0027] Kao što je ovde korišćeno, "DOR" označava trajanje odgovora.
[0028] Kao što je ovde korišćeno, "PD" označava progresivnu bolest.
[0029] Kao što je ovde korišćeno, "SD" označava stabilnu bolest.
[0030] Kao što je ovde korišćeno, "CR" označava potpuni odgovor.
[0031] Kao što je ovde korišćeno, "ORR" označava ukupnu stopu svih odgovora.
[0032] Kao što je ovde korišćeno, "CBR" označava stopu kliničke koristi.
[0033] Kao što je ovde korišćeno, "PFS" znači preživljavanje bez progresije.
[0034] Kao što je ovde korišćeno, "fuzija" je protein koji je rezultat hromozomske translokacije u kojoj su dva gena spojena sa sekvencom kodiranja unutar okvira i rezultira himernim proteinom. U nekim primerima izvođenja, fuzija je hromozomska translokacija gde se kinazni domen jednog proteina spaja sa domenom dimerizacije drugog gena.
[0035] Kao što je ovde korišćeno, "RAT-izmenjen kancer" je kancer koji ima aktivaciju preuređenu tokom transfekcije (RET) promene, koja pokreće tumorigenezu.
Neograničavajući prajmeri aktivirajućih promena RET uključuju mutacije, fuzije i varijacije broja kopija.
[0036] Kao što je ovde korišćeno, "RET fuzija" je preuređenje gena. Preuređenje RET stvaraju fuzioni protein koji suprotstavlja domen RET kinaze i domen dimerizacije drugog proteina, stvarajući konstitutivno aktiviran dimer, koji pokreće tumorigenezu.
[0037] Kao što je ovde korišćeno, "RET fuzioni protein" je rezultat preuređivanja gena.
[0038] Kao što je ovde korišćeno, "mutacija koja aktivira RET" označava mutaciju u RET kinazi koja promoviše ligand-nezavisnu, konstitutivnu aktivaciju RET kinaze, koja pokreće tumorigenezu. Za prajmer, RET mutacije se mogu javiti u ekstracelularnim ostacima cisteina (npr. C620R ili C634R/W), koje pokreću aberantnu dimerizaciju receptora, ili RET mutacije se mogu javiti u domenu intracelularne kinaze.
[0039] Kao što je ovde korišćeno, "RET inhibitor" je jedinjenje koje inhibira aktivnost RET kinaze. RET kinaza je RET kinaza divljeg tipa i/ili jedna ili više RET-izmenjenih kinaza (npr. RET fuzija, RET mutacija ili RET varijacija broja kopija).
[0040] Prajmeri inhibitora RET uključuju Jedinjenje 1 kako je definisano u priloženim zahtevima, i druge inhibitore koji nisu deo pronalaska, kao što su LOXO-292 (selperkatinib), kabozantinib, vandetanib, alektinib, sorafenib, levatinib, ponatinib, dovitinib sunitinib, foretinib, sitravatinib, DS-5010 (BOS172738) i RXDX-105.
[0041] U nekim primerima izvođenja, RET inhibitor može takođe inhibirati druge kinaze. Kao što je ovde korišćeno, "inhibitor multi-kinaze RET" je jedinjenje koje inhibira divlji tip RET kinaze i inhibira najmanje jednu drugu kinazu podjednako ili snažnije od RET kinaze divljeg tipa. Prajmeri multikinaznih RET inhibitora uključuju: kabozantinib; vandetanib; alektinib; sorafenib; levatinib, ponatinib; dovitinib; sunitinib; foretinib; sitravatinib; DS-5010; i RXDX-105.
[0042] Kao što je ovde korišćeno, izraz "selektivni RET inhibitor" označava jedinjenje koje selektivno inhibira RET kinazu. RET kinaza može uključiti RET kinazu divljeg tipa i/ili jednu ili više RET-izmenjenih kinaza (npr. RET fuziju, RET mutaciju ili RET varijaciju broja kopija). Inhibiciona aktivnost selektivnog RET inhibitora protiv RET kinaze je snažnija u smislu IC50vrednosti (odn., vrednost IC50je subnanomolarna) u poređenju sa njegovom inhibitornom aktivnošću protiv mnogih drugih kinaza (npr. KDR, VEGFR-2, ABL, EGFR, FGFR2 , HER2, IGFIR, JAKI, KIT, MET, AKTI, MEKI). Potencija se može meriti korišćenjem poznatih biohemijskih testova. Prajmeri selektivnih inhibitora RET uključuju Jedinjenje 1 i selperkatinib.
[0043] Kao što je ovde korišćeno, izraz "subjekt" ili "pacijent" se odnosi na organizme koji se leče jedinjenjima predmetnog pronalaska. Takvi organizmi uključuju, ali nisu ograničeni na, sisare (npr. miševe, majmune, kopitare, goveda, svinje, očnjake, mačke i slično), i u nekim priemrima izvođenja, ljude.
[0044] Mnogi kanceri su povezani sa aberantnom ekspresijom RET (Kato et al., Clin. Cancer Res.23(8): 1988-97 (2017)). Tipovi "kancera" kako se ovde koriste uključuju rak pluća, rak glave i vrata, rak pankreasa, hepatobilijarni kancer, kolorektalni kancer i sarkom.
[0045] U nekim primerima izvođenja, rak pluća je izabran između karcinoma malih ćelija pluća (SCLC), adenokarcinoma pluća, karcinoma pluća ne-malih ćelija (NSCLC), karcinoma bronhiola pluća i mezotelioma. U nekim primerima izvođenja, rak pluća je SCLC. U nekim realizacijama, rak pluća je NSCLC. U nekim primarima izvođenja, rak pluća je metastatski NSCLC.
[0046] U nekim primerima izvođenja, kancer glave i vrata se bira između karcinoma štitne žlezde i karcinoma pljuvačne žlezde. U nekim primerima izvođenja, karcinom štitne žlezde je izabran između diferenciranog karcinoma štitne žlezde (DTC), papilarnog karcinoma štitne žlezde (PTC), metastatskog papilarnog karcinoma štitne žlezde, medularnog karcinoma štitne žlezde (MTC), anaplastičnog karcinoma štitne žlezde, folikularnog karcinoma štitne žlezde, difuzne sklerozirajuće varijante papile karcinom i karcinom štitne žlezde. U nekim primerima izvođenja, karcinom je porodični medularni karcinom štitne žlezde. U nekim primerima izvođenja, karcinom je sporadični medularni karcinom štitne žlezde. U nekim primerima izvođenja, karcinom štitne žlezde je PTC. U nekim primerima izvođenja, karcinom štitne žlezde je MTC.
[0047] U nekim rprimerima izvođenja, rak je metastatski rak debelog creva.
[0048] Poznato je da se rak pluća širi na mozak u oko 40 procenata slučajeva u kojima je došlo do metastaze. Kod raka pluća, ovo se smatra stadijumom 4 bolesti, a prosečno vreme preživljavanja sa metastazama u mozgu je obično manje od godinu dana. Rak pluća sa metastazama u mozgu ima relativno lošu prognozu, na primer, lekovi za hemoterapiju.
Metastaze u mozgu se teško leče iz više razloga. ýesto, do trenutka kada pacijent prvi put pokaže simptome, oni već imaju višestruke lezije. Metastaze u mozgu imaju tendenciju da budu veoma agresivne. Mozak ima mnogo odbrambenih sredstava za smanjenje prodiranja štetnih supstanci. Konkretno, krvno-moždana barijera sprečava da mnogi lekovi, na primer, jedinjenja uđu u mozak. Opcije lečenja mogu oštetiti okolno normalno tkivo i imati značajan uticaj na kvalitet života. Posebno, postoji potreba da se obezbede jedinjenja koja se mogu primeniti u bezbednoj dozi, sa dobrom podnošljivošću, i koja prodiru u mozak za lečenje metastaza na mozgu.
[0049] U pronalasku, kancer je "RET-izmenjen kancer", što, kao što je ovde kroišćeno, znači da kancer ima aktivirajuću RET alteraciju, kao što je definisano u zahtevima. U nekim primerima izvođenja, RET-izmenjen rak ima RET mutaciju ili preuređenje RET gena. U nekim primerima izvođenja, RET-izmenjeni kancer je čvrsti tumor izmenjen sa RET-om.
[0050] Kao što je ovde korišćeno, izraz "efikasna količina" se odnosi na količinu selektivnog inhibitora RET (npr. Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) dovoljna da postigne korisne ili željene rezultate. Korisni ili željeni rezultati mogu biti terapijska korist ili rezultat ili fiziološka korist ili rezultat. Efikasna količina se može primeniti u jednoj ili više primena, aplikacija ili doza i nije predviđena da bude ograničena na specifičnu formulaciju ili put primene. Prema pronalasku, 300 mg ili 400 mg jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli se daje jednom dnevno, kao što je definisano u zahtevima.
[0051] Kao što je ovde korišćeno, izraz "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu selektivnog inhibitora (npr., Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) dovoljnu da utiče na korisne ili željene terapeutske rezultate kod subjekta. Terapeutski efikasna količina se može primeniti na subjektu kome je to potrebno u jednoj ili više primena, aplikacija ili doza i nije namera da bude ograničena na specifičnu formulaciju ili način primene. U nekim primerima izvođenja, terapeutski efikasna količina obezbeđuje željenu bezbednost, izloženost i podnošljivost. Odabir terapeutski efikasne količine, odn., prave doze za primenu jedinjenja, je neophodan korak u razvoju farmaceutskog leka za kliničku upotrebu. Bez adekvatnih informacija o doziranju, lekari ne mogu da prepišu određeni lek pacijentima. Stoga je određivanje tačne doze leka ključno pitanje na koje se može odgovoriti samo u kliničkim studijama. Ako se doza i učestalost primene koja omogućava bezbednu i predvidljivu administraciju ne može identifikovati, onda jedinjenje ne može biti medicinski koristan ili komercijalno održiv farmaceutski proizvod.
[0052] Kao što je ovde korišćeno, izraz "fiziološki efikasna količina" odnosi se na količinu selektivnog inhibitora (npr., Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) dovoljnu da utiče na povoljan ili željeni fiziološki rezultat kod subjekta. Fiziološki rezultat može biti trajno smanjenje najmanje jednog markera efekta kod subjekta.
[0053] Kao što je ovde korišćeno, izraz "lečenje" uključuje bilo koji efekat, npr. smanjenje, smanjenje, modulaciju, poboljšanje ili eliminaciju, koji rezultira poboljšanjem stanja, bolesti, poremećaja i slično, ili ublažavanjem simptoma od toga.
[0054] Kao što je ovde korišćeno, "marker efekta" označava ekspresiju DUSP6 mRNK, SPRY4 ekspresiju mRNA, CEA, kalcitonin, KIF5B ctDNK ili TP53 ctDNK.
[0055] U nekim primerima izvođenja, aktivirajuća RET alteracija obuhvata RET mutaciju ili preuređenje RET gena (fuziju). U nekim primerima izvođenja, aktivirajuća RET alteracija je RET mutacija. U nekim primerima izvođenja, RET mutacija je tačkasta mutacija. U nekim primarima izvođenja, RET mutacija je mutacija otpora. U nekim primerima izvođenja, RET promena je RET mutacija izabrana iz tabele 1. U nekim primerima izvođenja, RET mutacija je V804M, M918T, C634R ili C634W.
[0056] U nekim primerima izvođenja, kancer je RET-izmenjen medularni karcinom štitne žlezde (MTC). U nekim primerima izvođenja, kancer je porodični MTC ili sporadični MTC. U nekim primerima izvođenja, kancer je MTC koji ima mutaciju M918T, mutaciju C634R ili mutaciju V804M.
[0057] U nekim primerima izvođenja, aktivirajuća RET alteracija je preuređenje gena (fuzija). U nekim primerima izvođenja, aktivirajuća RET alteracija je fuzija sa RET fuzionim partnerom izabranim iz Tabele 2, u meri u kojoj karcinomi spadaju u obim zahteva. U nekim primerima izvođenja, fuzija je KIF5B-RET, CCDC6-RET, KIAA1468-RET ili NCOA4-RET.
[0058] U nekim primerima izvođenja, kancer je RET-izmenjen NSCLC. U nekim primerima izvođenja, kancer je NSCLC sa KIF5B-RET fuzijom. U nekim primerima izvođenja, kancer je NSCLC koji ima CCDC6-RET fuziju ili KIAA1468-RET fuziju.
[0059] U nekim primerima izvođenja, kancer je RET-promenjen PTC. U nekim primerima izvođenja, kancer je PTC koji ima CCDC6-RET fuziju ili NCOA4-RET fuziju.
[0060] U nekim primerima izvođenja, subjekt nije prethodno primao hemoterapiju. U nekim primerima izvođenja, subjekt je prethodno primio hemoterapiju. U nekim primerima izvođenja, prethodna hemoterapija se bira između karboplatina i cisplatina.
[0061] Tabela 1. RET Tačke Mutacije
[0062] Neke od RET tačkastih mutacija u Tabeli 1 razmatrane su u: U.S. Objavi Patentne Prijave br.2014/0272951; Krampic et al., Cancer 120:1920-31 (2014); Latteier et al., J Clin. Endocrinol. Metab.101(3): 1016-22 (2016); Silva i dr. Endocrine 49.2:366-72 (2015);
Jovanović i dr., Prilozi 36(1):93-107 (2015); Ki et al., Oncotarget 6(32):33993-4003 (2015); Kim i dr. ACTA ENDOCRTNOLOGICA-BUKUREŠT 11.2, 189-194, (2015); Cecchirini et al. Oncogene, 14:2609-12 (1997); Karrasch et al., Eur. Thiroid J5(1):73-77 (2016); Scollo et al., Endocr../63:87-91 (2016); i Vells et al., Thiroid 25:561-610 (2015).
[0063] R525V i A513D mogu delovati u kombinaciji sa S891A kako bi poboljšali onkogenu aktivnost.
[0064] Tabela 2. RET Fuzije.
[0065] Neke od RET fuzije u Tabeli 2 su razmatrane u: Grubbs et al., J Clin EndocrinolMetab, 100:788-93 (2015); Halkova et al., Human Pathologi 46:1962-69 (2015); Patent br.9,297,011; Patent SAD br.9,216,172; Le Rolle et al., Oncotarget 6(30):2S929-37 (2015); Antonescu et al., Am J Surg Pathol 39(7):957-67 (2015); U.S Objava patentne prijave br.2015/0177246; U.S objava patentne prijave br.2015/0057335; Objava japanske patentne prijave br.2015/109806A; Objava kineske patentne prijave br.105255927A; Fang, et al., Journal of Thoracic Oncologi 11.2 (2016): S21-S22; Objava evropske patentne prijave br. EP3037547A1; Lee et al., Oncotarget DOI: 10.18632/oncotarget.9137, e-objavljeno pre štampanja, 2016; Saito et al., Cancer Science 107:713-20 (2016); Pirker et al., Trans!Lung Cancer Res, 4(6):797-800 (2015); i Joung et al., Histopathologi 69(l):45-53 (2016).
[0066] Osoba sa uobičajenim veštinama u ovoj oblasti može da utvrdi da li subjekt poseduje RET-izmenjenu ćeliju, rak, gen ili genski proizvod, npr., ima mutaciju, npr. fuziju, deleciju, umetanje, translokaciju, pomeranje okvira, duplikacija, tačkasta mutacija i/ili preuređenje, na primer, korišćenjem metode odabrane od metoda zasnovanih na hibridizaciji, metoda zasnovanih na amplifikaciji, analize mikromreža, analize protočne citometrije, sekvenciranja DNK, sekvenciranja sledeće generacije (NGS), produžetka prajmera, PCR, in situ hibridizacija, fluorescentna in situ hibridizacija, dot blot i Southern blot.
[0067] Da bi se otkrila fuzija, uzorci primarnih tumora mogu se uzeti od subjekta. Uzorci se obrađuju, nukleinske kiseline se izoluju korišćenjem tehnika poznatih u tehnici, zatim se nukleinske kiseline sekvenciraju korišćenjem metoda poznatih u tehnici. Sekvence se zatim mapiraju na pojedinačne egzone, a mere transkripcione ekspresije (kao što je RPKM, ili čitanja po kilobazi na milion čitanja mapiranih) se kvantifikuju. Neobrađene sekvence i podaci o nizu egzona dostupni su iz izvora kao što su TCGA, ICGC i NCBI Gene Ekpression Omnibus (GEO). Za dati uzorak, pojedinačne koordinate egzona su označene informacijama o identifikatoru gena, a egzoni koji pripadaju domenima kinaze su označeni. Nivoi eksona su potom z-rezultat normalizovani u svim uzorcima tumora.
[0068] Zatim su identifikovani geni u kojima su 5' eksoni eksprimirani na značajno različitim nivoima od 3' eksona. Klizni okvir se koristi za identifikaciju tačke prekida unutar pojedinačnog uzorka. Konkretno, pri svakoj iteraciji, inkrementalna tačka prekida deli gen na 5' i 3' regione, a t-statistika se koristi za merenje razlike u ekspresiji (ako postoji) između dva regiona. Tačka prekida sa maksimalnom t-statistikom je izabrana kao verovatna tačka prekida fuzije. Kako se ovde koristi, "prelomna tačka" je granica na kojoj se spajaju dva različita gena. Ponekad se naziva "tačka spajanja". Mesto gde je razlika u ekspresiji egzona maksimalna između 5' i 3' je pretpostavljena tačka prekida fuzije. Hiljade uzoraka tumora može se brzo profilisati na ovaj način, generišući listu kandidata za fuziju (rangiranih prema t-statistici). Kandidati visokog ranga se zatim mogu potvrditi, a partneri u fuziji identifikovati ispitivanjem sirovih RNA-sek skupova podataka i identifikovanjem himeričnih parova i/ili podeljenih čitanja koji podržavaju fuziju. Fuzije kandidata se zatim mogu eksperimentalno potvrditi kao što je opisano u nastavku.
[0069] Alternativno, metode opisane u Wang L et al., Genes Chromosomes Cancer 51(2): 127-39 (2012). doi: 10.1002/gcc.20937, Epub 2011 Oct 27; and Suehara Y et al., Clin Cancer Res.18(24):6599-608 (2012). doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0838, Epub 2012 Oct 10 se takođe mogu koristiti.
[0070] Predloženo je da uključivanje farmakodinamičke procene molekularno ciljanih terapija u klinička ispitivanja može da pojednostavi proces razvoja leka (Tan DS et al., Cancer J 15(5):406-20 (2009); Sarker D & Vorkman P Adv Cancer Res 96:213-68 (2007)).
Farmakodinamički biomarkeri su uspešno korišćeni za klinički razvoj inhibitora kinaze, uključujući imatinib i gefitinib (Sarker D & Vorkman P. Adv Cancer Res 96:213-68 (2007); Baselga J et al., J Clin Oncol 23(23) : 5323-33 (2005); Druker BJ et al., N Engl J Med 344(14):1031-7 (2001)). Kao što je ovde opisano, Jedinjenje 1 zavisno od doze inhibira RET i SHC aktivaciju, što odražava inhibiciju DUSP6 i SPRY4 transkripcije u pretkliničkim modelima vođenim RET, što ukazuje da ovi transkripti mogu poslužiti kao biomarkeri za RET inhibitornu aktivnost. Translaciona sposobnost ovih markera je ustanovljena u ovoj studiji u kojoj je smanjenje MTC tumora izazvano lečenjem sa Jedinjenjem 1 bilo povezano sa efikasnom inhibicijom ekspresije DUSP6 i SPRI4 unutar tumorskog tkiva. Prema saznanjima aplikanta, ovo predstavlja prvu potvrdu angažovanja RET cilja od strane inhibitora malog molekula, višeciljanog ili selektivnog, unutar kliničkog okruženja. Ovi markeri efekta se mogu koristiti za preciznije definisanje optimalne doze i rasporeda potrebnih za efikasnu inhibiciju RET.
[0071] Iako je moguće da se Jedinjenje 1 primenjuje samostalno, u nekim primerima izvođenja, Jedinjenje 1 se može primeniti kao farmaceutska formulacija, pri čemu je Jedinjenje 1 kombinovano sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata ili nosača. Jedinjenje 1 se može formulisati za primenu na bilo koji pogodan način za upotrebu u humanoj ili veterinarskoj medicini. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje uključeno u farmaceutski preparat može biti aktivno samo po sebi, ili može biti prolek, npr., sposoban da se konvertuje u aktivno jedinjenje u fiziološkom okruženju.
[0072] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacija, alergijskog odgovora, ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizik.
[0073] Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača uključuju: (1) šećere, kao što su laktoza, glukoza i saharoza; (2) skrobovi, kao što su kukuruzni skrob i krompirov skrob; (3) celuloza i njeni derivati, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celulozni acetat; (4) tragakant u prahu; (5) slad; (6) želatin; (7) talk; (8) ekscipijensi, kao što su kakao puter i voskovi supozitorija; (9) ulja, kao što su ulje od kikirikija, ulje semena pamuka, ulje šafranike, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; (10) glikoli, kao što je propilen glikol; (11) polioli, kao što su glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; (12) estri, kao što su etil oleat i etil laurat; (13) agar; (14) puferskni agensi, kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; (15) alginska kiselina; (16) voda bez pirogena; (17) izotonični fiziološki rastvor; (18) Ringerov rastvor; (19) etil alkohol; (20) rastvori fosfatnog pufera; (21) ciklodekstrini kao što je Captisol®; i (22) druge netoksične kompatibilne supstance koje se koriste u farmaceutskim formulacijama.
[0074] Primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidanasa uključuju: (1) antioksidanse rastvorljivi u vodi, kao što su askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit i slično; (2) antioksidanse rastvorljivi u ulju, kao što su askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), lecitin, propil galat, alfa-tokoferol i slično; i (3) agense za helatiranje metala, kao što su limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina i slično.
[0075] ývrsti dozni oblici (npr. kapsule, tablete, pilule, dražeji, praškovi, granule i slično) mogu uključivati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat, i/ili bilo šta od sledećeg: (1) punila ili punila, kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i/ili silicijumska kiselina; (2) veziva, kao što su, za prajmer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili bagrem; (3) humektanti, kao što je glicerol; (4) sredstva za dezintegraciju, kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, skrob krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat; (5) agensi za usporavanje rastvora, kao što je parafin; (6) agensi za ubrzavanje apsorpcije, kao što su jedinjenja kvaternarnog amonijuma; (7) agensi za vlaženje, kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat; (8) apsorbensi, kao što su kaolin i bentonitna glina; (9) lubrikanti, kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, i njihove smeše; i (10) agensi za bojenje.
[0076] Tečni dozni oblici mogu da obuhvataju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnog sastojka, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se obično koriste u tehnici, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, agensi za rastvaranje i emulgatori, kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, ulja (posebno, semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslinovog, ricinusovog i susamovog ulja), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikoli, i estri masnih kiselina sorbitana i njihove smeše.
[0077] Suspenzije, pored aktivnih jedinjenja, mogu da sadrže agense za suspendovanje kao što su, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitan estri, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, i njihove smeše.
[0078] Masti, paste, kreme i gelovi mogu da sadrže, pored aktivnog jedinjenja, ekscipijense, kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskovi, parafini, skrob, tragakant, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijum kiselina, talk, i cink oksid, ili njihove smeše.
[0079] Praškovi i sprejevi mogu da sadrže, pored aktivnog jedinjenja, ekscipijense kao što su laktoza, talk, silicijumska kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikati i poliamidni prah, ili smeše ovih supstanci. Sprejevi mogu dodatno da sadrže uobičajene potisne gasove, kao što su hlorofluorougljovodonici i isparljivi nesupstituisani ugljovodonici, kao što su butan i propan.
[0080] Dozni oblici za topikalnu ili transdermalnu primenu Jedinjenja 1 uključuju prahove, sprejeve, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante. Aktivno jedinjenje se može mešati pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i sa bilo kojim konzervansima, puferima ili propelantima koji mogu biti potrebni.
[0081] Kada se jJedinjenje 1 primenjuje kao lek, na ljude i životinjamae, ono se može davati samo po sebi ili kao farmaceutska kompozicija koja sadrži, na primer, 0.1 do 99.5 % (kao što je 0.5 do 90 %) aktivnog sastojka u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0082] Formulacije se mogu primenjivati lokalno, oralno, transdermalno, rektalno, vaginalno, parentalno, intranazalno, intrapulmonalno, intraokularno, intravenozno, intramuskularno, intraarterijski, intratekalno, intrakapsularno, intradermalno, intraperitonealno, subkutalno ili subkutikularno.
[0083] Predmetni pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima koje ne treba tumačiti kao dodatno ograničenje.
PRIMERI
Primer 1: Analiza ekspresije DUSP6 i SPRY4
[0084] ûelije su tretirane navedenim jedinjenjima 7 sati pre lize sa puferom RLT (QIAGEN, Hilden, Nemačka) koji sadrži 1% P-merkaptoetanola. Ukupna RNK je izolovana korišćenjem kompleta Rneasi Plus Mini (KIAGEN, Hilden, Nemačka) prema uputstvima proizvođDča. cDNK prvog lanca je sintetizovan korišćenjem Superscript VILO Master Mik-a (Thermo Fisher Scientific, Valtham, MA) prema uputstvima proizvođDča. qPCR u realnom vremenu je izveden na ViiA 7 PCR sistemu u realnom vremenu (Thermo Fisher Scientific). Za qRT-PCR, ekspresija referentnog gena glukuronidaze beta (GUSB) je korišćena za normalizaciju ekspresije ciljnih gena DUSP6, SPRY4 i glikogen sintaze kinaze 3 beta (GSK3B).
Replikacije qRT-PCR reakcije su analizirane za svaki uzorak, a KuantStudio Real-Time PCR softver (Life Technologies, Carlsbad, CA) je normalizovao prosečnu ekspresiju DUSP6, SPRY4 ili GSK3B na prosečnu ekspresiju referentnog gena GUSB u svakom uzorku. Slike 1A-1C pokazuju relativnu ekspresiju transkripta meta RET putanje DUSP6 i SPRY4 i cilja AKT-puta GSK3B 7 sati nakon tretmana L2C/ad ćelija (Slika 1A), MZ-CRC-1 ćelija (Slika IB) ili TT MTC ćelije (Slika 1C) sa Jedinjenjem 1 ili kabozantinibom. Slika 2 prikazuje relativnu ekspresiju transkripta DUSP6, SPRY4 i GSK3B iz KIF5B-RET NSCLC PDX. Tumori prikupljeni u naznačeno vreme (sati) nakon primene poslednje doze. Podaci su srednja vrednost SD. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, 2-strani Studentov t-test. SD, standardna devijacija.
Primer 2: Generisanje KIF5B-RET Ba/F3 ćelija i testovi mutageneze ENU
[0085] DNK koja kodira aminokiselinsku sekvencu humane KIF5B-RET varijante 1 stavljena je u lentivirusni vektor ispod promotora koji indukuje doksiciklin da bi se maksimizirala ekspresija sa karboksil-izrazalom FLAG epitop za olakšavanje imunodetekcije fuzije anti-FLAG antitelima. Transdukcija gena posredovana lentivirusom je korišćena za ekspresiju KIF5B-RET u Ba/F3 ćelijama, ćelije zavisne od KIF5B-RET su odabrane povlačenjem IL-3 i potvrđeno da eksprimiraju KIF5B-RET fuzioni protein imunoblot analizom. Da bi se generisale Ba/F3 ćelije koje nose V804 supstitucije, WT KIF5B-RET Ba/F3 ćelije su mutagenizovane preko noći sa ENU i postavljene u ploče sa 96 bunarčLća tokom perioda od 2 nedelje u prisustvu 6 koncentracija MKI (ponatinib, regorafenib, kabozantinib ili vandetanib). Odabrane koncentracije su se kretale od 2x-64x IC50proliferacije za svako jedinjenje: 125 nM do 4 umol/L kabozantiniba, 20 do 640 nM ponatiniba i 250 nM do 8 umol/L vandetaniba. Genomska DNK je izolovana iz rezistentnih klonova, a Sengerovo sekvenciranje je korišćeno da se identifikuju oni koji sadrže supstitucije. Slika 3 pokazuje antitumorsku aktivnost Jedinjenja 1 u poređenju sa kabozantinibom u KIF5B-RET V804L Ba/F3 alograftima.
Primer 3: Faza I studije
[0086] Započeta je faza I, prva studija na ljudima (NCT03037385) za definisanje maksimalne tolerisane doze, bezbednosnog profila, farmakokinetike i preliminarne antitumorske aktivnosti Jedinjenja 1 u uznapredovalim, RET-izmenjenim NSCLC, MTC i drugim čvrstim tumorima. Pre ulaska u studiju, pismeni informisani pristanak je dobijen od svih pacijenata za lečenje Jedinjenjem 1 i prikupljanje uzoraka krvi i tumora za eksplorativne analize biomarkera da bi se karakterisali potencijalni prediktivni biomarkeri bezbednosti i efikasnosti. Odrasli pacijenti (>18 godina) moraju imati uznapredovale, neoperabilne čvrste tumore, sa statusom učinka Eastern Cooperative Oncology Group od 0 do 2, i adekvatnom funkcijom koštane srži, jetre, bubrega i srca. Jedinjenje 1 je davano oralno, jednom dnevno, u ciklusu od 4 nedelje korišćenjem Bajesovog optimalnog dizajna intervala. Pri nivoima doze >120 mg, dokumentovana RET-izmena je dodatno bila potrebna za ulazak u studiju. Neželjeni događaji su ocenjeni prema Zajedničkim Terminološkim Kriterijumima za neželjene događaje (CTCAE). Radiografski odgovor sa kompjuterizovanom tomografijom je procenjen RECIST verzija 1.1 (European Journal of Cancer 45: 228-247 (2009)). Nivoi ctDNK u plazmi su procenjeni korišćenjem PlasmaSELECT™-R64 NGS panela (Personal Genome Diagnostics, Baltimore, MD). Nivoi kalcitonina u serumu kod pacijenata sa MTC mereni su ELISA testom (Medpace, Cincinnati, OH). Nivoi DUSP6/SPRI4 tumora su analizirani pomoću qRT-PCR (Molecular MD, Portland, OR).
Studije Slučaja
[0087] Pacijent 1 je bio 27-godišnji pacijent sa sporadičnim MTC koji je imao višestruke RET mutacije (L629P, D631R635DELINSG i V637R). Pacijent nije bio bezazlen na inhibitore tirozin kinaze pre početka lečenja Jedinjenjem 1 sa visoko invazivnom bolešću koja je zahtevala hitnu traheostomiju i opsežnu operaciju, uključujući totalnu tiroidektomiju, centralnu disekciju vrata, bilateralnu disekciju vrata od 1 do 4, totalnu timektomiju i srednju sternotomiju. Postoperativni tok je bio komplikovan hilotoraksom. Multidisciplinarni medicinski konsenzus je bio protiv radioterapije na vratu, a ponovni pregledi su pokazali bolest leve paratraheje sa invazijom traheje i jednjaka, kao i metastatsku bolest u plućima i jetri. Dva multi-kinazna leka odobrena od strane FDA za MTC (vandetanib i kabozantinib) nisu smatrani prikladnim za ovog pacijenta s obzirom na povezani rizik od toksičnosti povezanim sa VEGFR-om koja može uključivati oštećeno zarastanje rana i povećati rizik od formiranja fistule i krvarenja (CAPRELSA ( vandetanib) [umetak pakovanja]. Kembridž, MA: Sanofi Genzime; 2016; COMETRIQ (kabozantinib) [umetak pakovanja]. Južni San Francisko, Kalifornija: Exelixix, Inc.; 2018). Prema tome, pacijent je upisan u kliničko ispitivanje Jedinjenja 1 i počeo je lečenje na drugom nivou doze (60 mg, KD). Zanimljivo, nakon 28 dana terapije Jedinjenjem 1, došlo je do > 90 % smanjenja serumskog tumor markera kalcitonina (Slika 4A). Posle 8 nedelja, ciljne lezije su smanjene za 19 %. Nakon uzastopnih povećanja doze jedinjenja 1 do 200 mg QD, pacijent je postigao delimičan odgovor sa > 30 % smanjenjem tumora prema kriterijumima za procenu odgovora kod čvrstih tumora (RECIST) verzija 1.1 (Slika 4B). Ovaj pacijent je naknadno eskalirao na 300 mg QD Jedinjenja 1 i postigao je potvrđen delimični odgovor (47 % maksimalno smanjenje) za 10 meseci. Sve u svemu, nivoi karcinoembrionalnog antigena (CEA) su se smanjili za 57 % tokom ovog perioda. Poboljšani zdravstveni status lečenjem sa Jedinjenjem 1 omogućio je uklanjanje pacijentove traheostomske cevi i povratak na osnovnu telesnu težinu nakon nekoliko kilograma gubitka težine pre lečenja. Jedinjenje 1 je dobro tolerisano tokom 11 meseci kontinuiranog lečenja, a jedini neželjeni događaj povezan sa lekom je prolazno smanjenje broja belih krvnih zrnaca stepena 1, koje se povlači bez prekida leka ili modifikacije doze. Od 13. aprila 2018. godine pacijent ostaje na terapiji.
[0088] Pacijent 2 je bio 56-godišnjak sa sporadičnim RET M918T-mutantnim MTC, koji je reagovao i zatim napredovao na vandetanibu, započeo terapiju jedinjenjem 1, 300 mg KD. Rani signali kliničke aktivnosti pojavili su se tokom prvih nekoliko nedelja lečenja sa Jedinjenjem 1: serumski kalcitonin se smanjio > 90 % i CEA se smanjio za 75 % posle 28 dana (Slika 4C). RET M918T cirkulišuća tumorska DNK (ctDNK) smanjila se za 47 % nakon 28 dana i nije se mogla detektovati nakon 56 dana. Uparene biopsije tumora prikupljene pre lečenja i 28 dana nakon lečenja su pokazale smanjenje DUSP6 od 93% i smanjenje ekspresije SPRI4 mRNA od 86 %, potvrđujući inhibiciju RET-puta unutar tumora (Slika 4E). Važno je da su ove indikacije aktivnosti potvrđene radiografskim odgovorom (-35 %) po RECIST 1.1 nakon 8 nedelja (Slika 4D). Pacijent je dobro tolerisao lečenje sa Jedinjenjem 1 bez prekida doze; neželjeni događaji povezani sa lekovima bili su mučnina 1. stepena i hiperfosfatemija. Pacijent nastavlja terapiju nakon 8 meseci sa potvrđenim delimičnim odgovorom (maksimalno smanjenje od 47%) od 13. aprila 2018.
[0089] Pacijent 3 je bio 37-godišnji pacijent sa metastatskim RET-promenjenim NSCLC, koji je napredovao na cisplatinu, pemetreksedu i bevacizumabu, imao je pozitivan test tumorskog tkiva na RET fuziju putem FISH analize. Pacijent je započeo tretman sa 200 mg KD jedinjenja 1 (nije deo pronalaska), a ctDNK analiza na početku otkrila je kanonsku fuziju KIF5B-RET i mutaciju TP53 koja se istovremeno javlja. Smanjenje tumora (-25 %) je primećeno pri prvoj radiografskoj proceni posle 8 nedelja lečenja i povezano je sa istovremenim padom nivoa KIF5B-RET i TP53 ctDNK (Slika 5A). Pacijent je postigao delimičan odgovor na drugoj radiografskoj proceni posle 16 nedelja (Slika 5B) i nastavlja sa lečenjem tokom 10 meseci sa potvrđenim delimičnim odgovorom od 13. aprila 2018. Kao što je primećeno kod pacijenata sa MTC gore opisanim, Jedinjenje 1 je dobro tolerisano, sa svim neželjenim događajima povezanim sa lekovima stepena 1 i uključujući konstipaciju (povučena), suvu kožu, osip i leukopeniju.
[0090] Pacijent 4 je bio 69-godišnji pacijent sa NSCLC, koji je prethodno imao resekcionu nefrektomiju pluća i pleuralnu drenažu. Pacijent je započeo lečenje sa 400 mg QD Jedinjenja 1. Primećeno je smanjenje tumora protiv KIF5B-RET NSCLC metastaza u mozgu (Slika 9). Konkretno, kod pacijenta su primećeni dokazi intrakranijalne antitumorske aktivnosti. Na početku, pacijent je imao približno 6 mm metastatsku leziju u mozgu, za koju se činilo da se povukla nakon 8 nedelja lečenja. U vreme procene od 8 nedelja, utvrđeno je da pacijent ima stabilnu bolest.
[0091] Pacijent 5 je bio 74-godišnji bivši pušač sa lokalno naprednim KIF5B-RET NSCLC. CT skeneri pacijenta su prikazani na Slikama 11A-11D. Pacijent je istovremeno primao hemoradijaciju sa cisplatinom i pemetreksedom, zatim je lečen karboplatinom i nabpaklitakselom i na kraju je napredovao. Sekvenciranje tumorskog tkiva sledeće generacije, zajedno sa FISH, otkrilo je fuziju KIF5B-RET, a pacijent je upisan u kliničko ispitivanje testiranja kombinovanog režima vandetaniba i everolimusa (NCT01582191). Pacijent je postigao delimičan odgovor, ali ponovna skeniranja obavljena nakon 11 ciklusa pokazala su progresivnu bolest, koja je bila povezana sa kliničkim simptomima pojačane dispneje i pogoršanja statusa performansi. Pacijent je zatim upisan u fazu 1 ispitivanja Jedinjenja 1. Posle 16 nedelja lečenja sa Jedinjenjem 1 (300 mg QD), pacijent je imao delimičan odgovor sa smanjenjem zapremine tumora za 34 % (Slike 11C i 11D) i poboljšanjem dispneje i statusa performansi. Jedinjenje 1 se dobro podnosilo tokom lečenja, a pacijent nije imao neželjene događaje povezane sa lekom od 13. aprila 2018.
[0092] Pacijent 6 je bila 23-godišnja žena sa PTC, sklerozirajućom varijantom (CCDC6-RET fuzija), koja je pre 6 godina imala simptomatske difuzne metastaze u plućima koje zahtevaju dodatni kiseonik, od dijagnoze. Napredovala je na sorafenibu i lenvatinibu. Ona je započela lečenjen sa Jedinjenjem 1 u dozi od 400 mg jednom dnevno. Slika 13 pokazuje smanjenje tumora nakon 5 meseci lečenja sa Jedinjenjem 1. U roku od 5 meseci, ona je odviknuta od sobnog vazduha.
Merenje Nivoa ctDNK
[0093] Nivoi jednog primera markera efekta, ctDNK u plazmi (npr. KIF5B ili TP53 ctDNK), mogu se proceniti korišćenjem PlasmaSELECT™-R64 NGS panela (Dijagnostika ličnog genoma, Baltimor, MD). PlasmaSELECT™ 64 analizira cirkulišuću DNK tumora na genetske promene kod raka. Konkretno, PlasmaSELECT™ 64 procenjuje ciljani panel od 64 dobro okarakterisana gena raka. DNK bez ćelija se ekstrahuje iz plazme i priprema korišćenjem zaštićenih metoda koje prihvataju uzorak DNK male količine. Uzorci se zatim obrađuju korišćenjem vlasničkog procesa hvatanja i sekvenciranja sledeće generacije sa visokom pokrivenošću.
Stacionarna Koncentracija Plazme, RET IC90i IC90mozga (Predviđeno)
[0094] Uzorci krvi su sakupljeni u unapred određenim vremenskim tačkama od pacijenata koji su dozirali 30 do 600 mg jedinjenja 1 oralno jednom dnevno. Uzorci plazme su analizirani za jedinjenje 1 korišćenjem validirane metode tečne hromatografije-tandem masene spektrometrije (LC-MS/MS). Podaci o koncentraciji i vremenu jedinjenja u plazmi su prikazani pomoću Phoenik VinNonlin© (verzija 6.4, Certara L.P.) ili Graphpad Prism (verzija 7.02). Slika 6A prikazuje profil koncentracije i vremena u plazmi Jedinjenja 1 u stabilnom stanju. RET IC90i IC90mozga (predviđeno) su zasnovani na projekcijama i ekstrapolacijama zasnovanim na PK i PD podacima kod životinja.
[0095] Raspored doziranja dva puta dnevno (BID) je takođe istražen kao deo kliničkog ispitivanja faze I (nije deo pronalaska). Raspored doziranja dvaput dnevno je počeo sa ukupnom dnevnom dozom od 300 mg (200 mg ujutru, 100 mg uveče). Ukupno 9 pacijenata je uključeno u eskalaciju doze BID: 4 pacijenta sa ukupnom dnevnom dozom od 300 mg (200 mg ujutru, 100 mg uveče) i 5 pacijenata sa ukupnom dnevnom dozom od 200 mg (100 mg BID). Od prva 4 pacijenta uključena u ukupnu dnevnu dozu od 300 mg, 2 pacijenta su iskusila toksičnost koja ograničava dozu (DLT) hipertenzije stepena 3, a doza je kasnije smanjena na 100 mg dva puta dnevno. Dva od 5 pacijenata pri dozi od 100 mg dva puta dnevno su doživela DLT, uključujući 1 pacijenta sa hipertenzijom 3 stepena i 1 pacijentom sa sindromom lize tumora 3 stepena. Na osnovu ukupne bezbednosti, izloženosti i podnošljivosti, KD je bio superiorni raspored doziranja i izabran za proširenje doze.

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje za upotrebu u lečenju preuređenog tokom transfekcije (RET) izmenjenog kancera kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje subjektu 300 mg ili 400 mg Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli jednom dnevno, pri čemu Jedinjenje 1 je:
    pri čemu RET alteracija obuhvata RET mutaciju ili RET fuziju, i pri čemu RET alteracija kancera je izabrana između kancera ne-malih ćelija pluća (NSCLC) i kancer štitne žlezde.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu u lečenju preuređenog tokom transfekcije (RET) izmenjenog kancera kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje subjektu 400 mg Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli jednom dnevno, pri čemu Jedinjenje 1 je:
    (Jedinjenje 1) pri čemu RET alteracija obuhvata RET mutaciju ili RET fuziju i pri čemu RET izmenjen kancer je izabran iz grupe koju čine kancer pankreasa, rak pluća, kolorektalni kancer, kancer glave i vrata, hepatobilijarni kancer i sarkom.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 2, pri čemu: (i) rak pluća je izabran između kancera malih ćelija pluća (SCLC), adenokarcinoma pluća, kancera pluća ne-malih ćelija (NSCLC), kancera pluća bronhiola i mezotelioma; i (ii) kancer glave i vrata je izabran između kancera pljuvačne žlezde i kancera štitne žlezde, poželjno pri čemu kancera štitne žlezde je izabran između diferenciranog karcinoma štitne žlezde (DTC), medularnog karcinoma štitne žlezde (MTC) i anaplastičnog karcinoma štitne žlezde, poželjno pri čemu diferencirani karcinom štitne žlezde se bira između papilarnog karcinoma štitne žlezde (PTC) i folikularnog karcinoma štitne žlezde.
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu: (i) RET izmenjen kancer obuhvata RET fuziju; (ii) RET izmenjeni kancer je RET-fuzioni kancer ne-malih ćelija pluća (NSCLC); ili (iii) RET izmenjeni kancer je RET-fuzioni kancer štitne žlezde izabran između papilarnog karcinoma štitne žlezde (PTC), metastatskog papilarnog karcinoma štitne žlezde, karcinoma štitne žlezde, medularnog karcinoma štitne žlezde (MTC), difuzne sklerozirajuće varijante papilarnog karcinoma štitne žlezde i sporadičnog medularnog karcinoma štitne žlezde.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 4, pri čemu RET fuzija je odabrana između grupe koja se sastoji od CLIP1, PIBF1, BCR, FGFRIOP, CEP55, CUX1, MPRIP, CCDC6, KIF5B, PTClex9, NCOA4, TRIM33, ERC1, MBD1, RAB61P2, PRKAR1A, TRIM24, KTN1, GOLGA5, HOOK3, KIAA1468, TRIM27, AKAP13, FKBP15, SPECC1L, TBL1XR1, ACBD5, KIAA1217, i MYH13, poželjno pri čemu RET fuzija je odabrana između CCDC6, KIF5B, TRIM33, TRIM24, i NCOA4; ili MPRIP, KIF5B, CCDC6, NCOA4, TRIM33, i KIAA1217; ili ERC1, GOLGA5, MYH13, PTClex9, MBD1, RAB61P2, PRKAR1A, TRIM24, KTN1, HOOK3, TRIM27, AKAP13, FKBP15, SPECC1L, TBL1XR1, ACBD5, CCDC6, NCOA4, TRIM33, KIAA1468, KIF5B, i KIAA1217.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu RET izmenjeni kancer obuhvata: (i) RET mutaciju, opciono pri čemu je RET mutacija tačkasta mutacija ili mutacija otpora; ili (ii) RET-mutantni kancer štitne žlezde izabran između papilarnog karcinoma štitne žlezde (PTC), medularnog karcinoma štitne žlezde (MTC), metastatskog papilarnog karcinoma štitne žlezde, difuzne sklerozirajuće varijante papilarnog karcinoma štitne žlezde, karcinoma štitne žlezde i sporadičnog medularnog karcinoma štitne žlezde, poželjno karcinom je medularni kancera štitne žlezde (MTC).
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 6, pri čemu RET izmenjeni kancer je RET mutantni kancer štitne žlezde, i pri čemu RET mutant je sporadični ili pri čemu RET mutant je nasledan.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 6, pri čemu RET mutacija ili RET mutant je V804L, V804M, V804E, M918T, C609Y, C609S, C609G, C609R, C609F, C609W, C611R, C611S, C611G, C611Y, C611F, C611W, C618S, C618Y, C618R, C618G, C618F, C618W, C620S, C620W, C620R, C620G, C620L, C620Y, C620F, C630A, C630R, C630S, C630Y, C630F, C634W, C634Y, C634S, C634F, C634G, C634L, C634A, C634T, L790F, R844W, R844Q, R844L, A883F, A883S, A883T, K666E, K666M, ili K666N.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu kancer je metastatski i izabran je između metastatskog papilarnog karcinoma štitne žlezde (PTC) i metastatskog karcinoma ne-malih ćelija pluća (NSCLC).
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2 do 8, pri čemu kancer je metastatski i metastatski kancer debelog creva.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu je subjekt prethodno lečen hemoterapijom, opciono pri čemu je prethodna hemoterapija izabrana između cisplatina i karboplatina.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 i 4 do 11, pri čemu je subjektu davano 300 mg Jedinjenja 1 jednom dnevno.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 i 4 do 11, pri čemu je subjektu davano 400 mg Jedinjenja 1 jednom dnevno.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema prema zahtevu 1, pri čemu: (i) RET izmenjeni kancer je RET-mutantni kancer štitne žlezde izabran između papilarnog karcinoma štitne žlezde (PTC), medularnog karcinoma štitne žlezde (MTC), metastatskog papilarnog karcinoma štitne žlezde, difuzne sklerozirajuće varijante papilarnog karcinoma štitne žlezde, karcinoma štitne žlezde i sporadičnog medularnog karcinoma štitne žlezde; i subjektu je oralno davano 300 mg ili 400 mg Jedinjenja 1 jednom dnevno; ili (ii) RET izmenjeni kancer je RET-fuzioni kancer ne-malih ćelija pluća (NSCLC); i subjektu je oralno davano 300 mg ili 400 mg Jedinjenja 1 jednom dnevno; ili (iii) RET izmenjeni kancer je RET-fuzioni kancer štitne žlezde izabran između papilarnog karcinoma štitne žlezde (PTC), metastatskog papilarnog karcinoma štitne žlezde, karcinoma štitne žlezde, medularnog karcinoma štitne žlezde (MTC), difuzne sklerozirajuće varijante papilarnog karcinoma štitne žlezde i sporadičnog medularnog karcinoma štitne žlezde; i subjektu je oralno davano 300 mg ili 400 mg jedinjenja 1 jednom dnevno.
RS20240107A 2018-04-03 2019-04-03 Ret inhibitor za primenu u lečenju kancera koji ima ret alteraciju RS65127B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862652284P 2018-04-03 2018-04-03
US201862656297P 2018-04-11 2018-04-11
US201862657605P 2018-04-13 2018-04-13
US201862741683P 2018-10-05 2018-10-05
EP19718531.7A EP3773589B1 (en) 2018-04-03 2019-04-03 Ret inhibitor for use in treating cancer having a ret alteration
PCT/US2019/025655 WO2019195471A1 (en) 2018-04-03 2019-04-03 Ret inhibitor for use in treating cancer having a ret alteration

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65127B1 true RS65127B1 (sr) 2024-02-29

Family

ID=66223846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240107A RS65127B1 (sr) 2018-04-03 2019-04-03 Ret inhibitor za primenu u lečenju kancera koji ima ret alteraciju

Country Status (26)

Country Link
US (5) US20210100795A1 (sr)
EP (2) EP4353317A3 (sr)
JP (3) JP7422084B2 (sr)
KR (1) KR20200139749A (sr)
AU (1) AU2019247766A1 (sr)
BR (1) BR112020020273A2 (sr)
CA (1) CA3096043A1 (sr)
CL (1) CL2020002544A1 (sr)
CR (1) CR20200522A (sr)
DK (1) DK3773589T3 (sr)
ES (1) ES2970041T3 (sr)
FI (1) FI3773589T3 (sr)
HR (1) HRP20240124T1 (sr)
HU (1) HUE065374T2 (sr)
IL (1) IL277629A (sr)
LT (1) LT3773589T (sr)
MX (1) MX2020010417A (sr)
MY (1) MY203645A (sr)
PE (1) PE20210096A1 (sr)
PL (1) PL3773589T3 (sr)
PT (1) PT3773589T (sr)
RS (1) RS65127B1 (sr)
SG (1) SG11202009681YA (sr)
SI (1) SI3773589T1 (sr)
WO (1) WO2019195471A1 (sr)
ZA (1) ZA202006072B (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
PL3371171T3 (pl) 2015-11-02 2024-03-25 Blueprint Medicines Corporation Inhibitory RET
SI3773589T1 (sl) 2018-04-03 2024-03-29 Blueprint Medicines Corporation Inhibitor RET za uporabo pri zdravljenju raka, ki ima RET spremembo
US11666570B2 (en) * 2019-07-11 2023-06-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Diagnosis and regulation of epidermal differentiation and cancer cell activity
JP2023527412A (ja) 2020-05-29 2023-06-28 ブループリント メディシンズ コーポレイション プラルセチニブの固体形態
US11946935B2 (en) * 2020-08-25 2024-04-02 Regents Of The University Of Minnesota Circulating tumor markers for meningiomas
JP1746261S (ja) * 2022-10-17 2023-06-14 量子暗号鍵伝送機

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1257546A1 (en) 2000-02-17 2002-11-20 Amgen Inc. Kinase inhibitors
CA2493000A1 (en) 2002-07-24 2004-01-29 University Of Cincinnati 4-4(methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide for treating mutated-ret kinase associated diseases
CA2550361C (en) 2003-12-19 2014-04-29 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of ret modulators
US8227455B2 (en) 2005-04-18 2012-07-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cell proliferative disorders
NZ563866A (en) 2005-05-09 2011-03-31 Achillion Pharmaceuticals Inc Thiazole compounds and methods of use
WO2006128042A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 The Johns Hopkins University Methods of identifying mutations in nucleic acid
WO2007023382A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
US20090227598A1 (en) 2006-01-24 2009-09-10 Buser-Doepner Carolyn A Ret Tyrosine Kinase Inhibition
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
WO2008061201A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating renal tumors using 2,4-pyrimidinediamine drug and prodrug compounds
US20090012045A1 (en) 2007-06-26 2009-01-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of Treating Cell Proliferative Disorders
CA2692945A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Compounds - 945
JP5241834B2 (ja) 2007-07-19 2013-07-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環アミド化合物
CN101790532B (zh) 2007-07-31 2013-11-20 沃泰克斯药物股份有限公司 5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺及其衍生物的制备方法
WO2009100536A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Methylgene Inc. Inhibitors of kinase activity with 1,2-di-cyclyl substituted alkyne structures
WO2010006432A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Queen's University At Kingston Pharmaceutical compositions comprising ret inhibitors and methods for the treatment of cancer
JP2012521426A (ja) 2009-03-24 2012-09-13 Ｍｓｄ株式会社 オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
AU2010259023A1 (en) 2009-06-08 2012-01-12 Nantbioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
WO2010144394A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Benzyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
CA2777128A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating cancer
MX2012005332A (es) 2009-11-13 2012-10-15 Oscotec Inc Inhibidores de cinasa.
EP2740742B1 (en) 2011-08-04 2018-03-14 National Cancer Center Fusion gene of kif5b gene and ret gene, and method for determining effectiveness of cancer treatment targeting fusion gene
EP3564261B1 (en) 2011-08-23 2024-11-13 Foundation Medicine, Inc. Kif5b-ret fusion molecules and uses thereof
MX370814B (es) 2011-09-02 2020-01-08 Univ California Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas.
US20130096136A1 (en) 2011-09-30 2013-04-18 Methylgene Inc. Inhibitors of Protein Tyrosine Kinase Activity
US10023855B2 (en) 2011-10-31 2018-07-17 Macrogen, Inc. Fusion protein comprising C-terminal domain of RET protein and use thereof as a diagnosing marker
US8841450B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013133367A1 (ja) 2012-03-09 2013-09-12 カルナバイオサイエンス株式会社 新規トリアジン誘導体
JP2015109806A (ja) 2012-03-22 2015-06-18 アステラス製薬株式会社 新規ｒｅｔ融合体の検出法
KR102090944B1 (ko) 2012-04-25 2020-03-19 라퀄리아 파마 인코포레이티드 Ttx-s 차단제로서의 피롤로피리디논 유도체
AU2013259267A1 (en) 2012-05-10 2014-11-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating cancer with Hsp90 inhibitory compounds
SMT202100451T1 (it) 2012-07-11 2021-09-14 Blueprint Medicines Corp Inibitori del recettore di crescita dei fibroblasti
US20150177246A1 (en) 2012-07-26 2015-06-25 Lsip, Llc Fusion gene of cep55 gene and ret gene
CN114129566A (zh) 2012-09-07 2022-03-04 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗肺腺癌的met、vegfr和ret的抑制剂
SI2902029T1 (sl) 2012-09-25 2018-11-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Inhibitor ret
US9604980B2 (en) 2012-11-07 2017-03-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinyl and pyridinyl-pyrrolopyridinones, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
TWI629266B (zh) 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
SG11201506445PA (en) 2013-02-25 2015-09-29 Bristol Myers Squibb Co C-3 alkyl and alkenyl modified betulinic acid derivatives useful in the treatment of hiv
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
BR112015023618A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd derivados de piridina como inibidores de quinase reorganizada durante a transfecção (ret)
WO2014147640A2 (en) 2013-03-19 2014-09-25 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of anagliptin
WO2015006875A1 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Methylgene Inc. Process for the preparation of substituted pyrimidines
US20150057335A1 (en) 2013-08-20 2015-02-26 National Cancer Center Novel fusion genes identified in lung cancer
MX365614B (es) 2013-10-17 2019-06-07 Blueprint Medicines Corp Composiciones utiles para tratar trastornos relacionados con kit.
US9334263B2 (en) 2013-10-17 2016-05-10 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
CA2928042C (en) 2013-10-25 2022-05-10 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
GB201321146D0 (en) 2013-11-29 2014-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Quinazoline compounds
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
WO2016022569A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
EA032030B1 (ru) 2014-09-10 2019-03-29 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Соединения в качестве ингибиторов реаранжированной во время трансфекции (ret) киназы
PE20170705A1 (es) 2014-09-10 2017-05-21 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de ret (reorganizado durante la transfeccion)
ES2792036T3 (es) 2014-11-14 2020-11-06 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de 6-amino-7-biciclo-7-deaza-purina como inhibidores de cinasa
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
CN104844567B (zh) 2015-04-23 2017-03-29 暨南大学 一种中间体1‑(3‑氯‑2‑吡啶基)‑3‑溴‑1h‑5‑吡唑甲酸的合成方法
BR112018000808A2 (pt) 2015-07-16 2018-09-04 Array Biopharma Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituída como inibidores de ret cinase
WO2017019442A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to kit and pdgfr
AU2016311426B2 (en) 2015-08-26 2021-05-20 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to NTRK
CN105255927B (zh) 2015-09-30 2018-07-27 温州医科大学附属第一医院 一种kiaa1217-ret融合基因
PL3371171T3 (pl) 2015-11-02 2024-03-25 Blueprint Medicines Corporation Inhibitory RET
AU2016350701B2 (en) 2015-11-02 2021-08-19 Five Prime Therapeutics, Inc. CD80 extracellular domain polypeptides and their use in cancer treatment
AU2016350705A1 (en) 2015-11-02 2018-05-17 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-IL1RAP antibodies, bispecific antigen binding molecules that bind IL1RAP and CD3, and uses thereof
MX2018006195A (es) 2015-11-19 2018-09-05 Blueprint Medicines Corp Compuestos y composiciones utiles para el tratamiento de trastornos relacionados con ntrk.
JP2018536682A (ja) 2015-12-11 2018-12-13 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｅｇｆｒ及び／またはｅｒｂｂ３遮断に耐性のある腫瘍の成長を低減または防止するための方法
WO2017145050A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer
TW201738228A (zh) 2016-03-17 2017-11-01 藍圖醫藥公司 Ｒｅｔ之抑制劑
AU2017241837B2 (en) 2016-04-01 2021-07-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
DK3442980T3 (da) 2016-04-15 2021-08-30 Cancer Research Tech Ltd Heterocykliske forbindelser som ret-kinase-hæmmere
LT3442535T (lt) 2016-04-15 2022-10-25 Cancer Research Technology Limited Heterocikliniai junginiai kaip ret kinazės inhibitoriai
SG11201808907PA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Blueprint Medicines Corp Inhibitors of activin receptor-like kinase
US10227329B2 (en) 2016-07-22 2019-03-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
WO2018022761A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Blueprint Medicines Corporation Substituted cyclopentane-amides for treating disorders related to ret
WO2018049233A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Nicolas Stransky Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
JP2018052878A (ja) 2016-09-29 2018-04-05 第一三共株式会社 ピリジン化合物
CN106749231B (zh) 2016-10-09 2019-03-01 南京纳丁菲医药科技有限公司 萘啶化合物和药物组合物及它们的应用
TWI752098B (zh) 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI704148B (zh) * 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
EP3548007A4 (en) 2016-12-01 2020-08-12 Ignyta, Inc. METHOD OF TREATMENT OF CANCER
US11168090B2 (en) 2017-01-18 2021-11-09 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
US11040979B2 (en) 2017-03-31 2021-06-22 Blueprint Medicines Corporation Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines for treating disorders related to KIT and PDGFR
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
JP2020519672A (ja) 2017-05-15 2020-07-02 ブループリント メディシンズ コーポレイション ＲＥＴ阻害剤とｍＴＯＲＣ１阻害剤との組合せ及び異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんを処置するためのその使用
US10934300B2 (en) 2017-06-23 2021-03-02 San Diego State University (Sdsu) Foundation Atropisomerism for enhanced kinase inhibitor selectivity
CN109180677A (zh) 2017-06-30 2019-01-11 厦门大学 取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
EP3649260B1 (en) 2017-07-07 2022-05-11 Nipd Genetics Public Company Limited Target-enriched multiplexed parallel analysis for assessment of tumor biomarkers
CN107980784B (zh) 2017-12-13 2020-05-26 中国农业大学 5-氨基吡唑类化合物在调节植物生长方面的应用
LT3728271T (lt) 2017-12-19 2022-12-12 Turning Point Therapeutics, Inc. Makrocikliniai junginiai, skirti ligų gydymui
CN111615514B (zh) 2018-01-18 2022-10-11 奥瑞生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
CN108341782A (zh) 2018-03-30 2018-07-31 南京哈柏医药科技有限公司 3-氨基-5-甲基吡唑的合成工艺
SI3773589T1 (sl) 2018-04-03 2024-03-29 Blueprint Medicines Corporation Inhibitor RET za uporabo pri zdravljenju raka, ki ima RET spremembo
WO2020033838A2 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Blueprint Medicines Corporation Treatment of egfr-mutant cancer
CN111440151A (zh) 2020-03-25 2020-07-24 魏威 制备抗肿瘤药普拉赛替尼的方法
CN111362923A (zh) 2020-03-25 2020-07-03 魏威 制备ret抑制剂普拉塞替尼的方法、以及普拉塞替尼的中间体及其制备方法
JP2023501757A (ja) 2020-05-29 2023-01-18 ブループリント メディシンズ コーポレイション プラルセチニブ薬学的組成物
JP2023527412A (ja) 2020-05-29 2023-06-28 ブループリント メディシンズ コーポレイション プラルセチニブの固体形態
AR124245A1 (es) 2020-12-04 2023-03-01 Blueprint Medicines Corp Método para preparar pralsetinib

Also Published As

Publication number Publication date
CL2020002544A1 (es) 2021-06-11
ZA202006072B (en) 2024-01-31
US20210085680A1 (en) 2021-03-25
SI3773589T1 (sl) 2024-03-29
PL3773589T3 (pl) 2024-04-02
RU2020135917A (ru) 2022-05-04
JP2021520349A (ja) 2021-08-19
US20210100795A1 (en) 2021-04-08
US20220175773A1 (en) 2022-06-09
JP7422084B2 (ja) 2024-01-25
JP2022022391A (ja) 2022-02-03
US12539303B2 (en) 2026-02-03
DK3773589T3 (da) 2024-01-29
PE20210096A1 (es) 2021-01-12
WO2019195471A1 (en) 2019-10-10
CA3096043A1 (en) 2019-10-10
EP4353317A2 (en) 2024-04-17
EP4353317A3 (en) 2024-05-08
MY203645A (en) 2024-07-11
AU2019247766A1 (en) 2020-10-15
US20250041297A1 (en) 2025-02-06
US11273160B2 (en) 2022-03-15
CR20200522A (es) 2021-02-17
BR112020020273A2 (pt) 2021-04-06
HRP20240124T1 (hr) 2024-04-12
FI3773589T3 (fi) 2024-02-01
JP2023165937A (ja) 2023-11-17
HUE065374T2 (hu) 2024-05-28
SG11202009681YA (en) 2020-10-29
MX2020010417A (es) 2021-01-08
EP3773589B1 (en) 2023-11-01
ES2970041T3 (es) 2024-05-24
LT3773589T (lt) 2024-02-12
US11963958B2 (en) 2024-04-23
US20210100799A1 (en) 2021-04-08
KR20200139749A (ko) 2020-12-14
US11872192B2 (en) 2024-01-16
PT3773589T (pt) 2024-02-06
EP3773589A1 (en) 2021-02-17
IL277629A (en) 2020-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12539303B2 (en) RET inhibitor for use in treating cancer having a RET alteration
US20210290620A1 (en) Combinations of RET Inhibitors and mTORC1 Inhibitors and Uses Thereof for the Treatment of Cancer Mediated by Aberrant RET Activity
JP7146992B2 (ja) 癌を治療するための方法
JP7490635B2 (ja) Ｅｇｆｒ変異がんの処置
CN106211755B (zh) 使用erk和raf抑制剂的组合的癌症治疗
JP6860949B2 (ja) 癌の処置方法
JP2024528705A (ja) がんのための治療としてのクレアチン輸送を阻害するための組成物及び方法
WO2023049363A1 (en) Sotorasib and afatinib for treating cancer comprising a kras g12c mutation
RU2800951C2 (ru) Ингибитор ret для применения в лечении рака, имеющего ret-альтерацию
HK40046992B (en) Ret inhibitor for use in treating cancer having a ret alteration
HK40046992A (en) Ret inhibitor for use in treating cancer having a ret alteration
JP2022511497A (ja) Ｅｓｒ１変異を含むモデルにおいて癌を治療するための方法
HK1231779A1 (en) Cancer treatment using combinations of erk and raf inhibitors