RS65137B1 - Farmaceutski preparat koji obuhvata antivirusno efikasan derivat dihidrohinazolina sa s konfiguracijom u položaju 4 - Google Patents

Farmaceutski preparat koji obuhvata antivirusno efikasan derivat dihidrohinazolina sa s konfiguracijom u položaju 4

Info

Publication number
RS65137B1
RS65137B1 RS20240135A RSP20240135A RS65137B1 RS 65137 B1 RS65137 B1 RS 65137B1 RS 20240135 A RS20240135 A RS 20240135A RS P20240135 A RSP20240135 A RS P20240135A RS 65137 B1 RS65137 B1 RS 65137B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical preparation
solution
methoxy
trifluoromethyl
phenyl
Prior art date
Application number
RS20240135A
Other languages
English (en)
Inventor
Kerstin Paulus
Wilfried Schwab
Dominique Grunder
Hoogevest Peter Van
Original Assignee
Aic246 Ag & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47757622&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65137(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aic246 Ag & Co Kg filed Critical Aic246 Ag & Co Kg
Publication of RS65137B1 publication Critical patent/RS65137B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
[0001] Dati pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetnu kiselinu ili njenu so, solvat ili solvat soli.
[0002] Ovaj pronalazak se odnosi dalje na postupak za njihovu proizvodnju, njihovu primenu za lečenje i/ili profilaksu virusnih infekcija kao i njihovu primenu za proizvodnju lekova za lečenje i/ili profilaksu virusnih infekcija, naročito za lečenje infekcija humanim citomegalovirusom (HCMV) ili nekim drugim predstavnikom grupe herpes familije.
[0003] {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetna kiselina poznata je na primer iz WO 2004/096778, čija je objava potpuno ovde inkorporisana referencom, a razvijena je od strane prijavioca kao obećavajući kandidat za antivirusnu aktivnu supstancu, naročito za borbu protiv infekcija humanim citomegalovirusom.
Međutim, tokom razvoja se ispostavilo da se naišlo na probleme sa rastvorljivošću supstance i, naročito, se dokazalo da je komplikovano pripremiti stabilne formulacije za intravenozno davanje, ili u čvrstom stanju dobro rastvorljive preparate za rastvore za intravenozno davanje. PT 1622880 se bavi injektibilnim formulacijama koje sadrže PEG, a čiji je aktivni sastojak 2-((4S)-8-fluor-2-(4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il)-3-(2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil)-4H-hinazolin-4-il)sirćetna kiselina (koja se takođe naziva Letarmovir). WO 2006/133822 odnosi se na proizvodnju dihidrohinazolina.
[0004] Time je zadatak ovog pronalaska da opiše farmaceutski preparat naročito za intravenozno davanje, koji sadrži {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-di-hidrohinazolin-4-il}sirćetnu kiselinu, koji je dugoročno stabilan i ima dug rok upotrebe, i koji dalje obuhvata u suštini fiziološku pH.
[0005] Dalji zadatak ovog pronalaska je da opiše farmaceutski preparat koji se može proizvesti na jednostavan i pouzdan način za farmaceutske preparate za intravenozno davanje, koji sadrže {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-hinazolin-4-il}sirćetnu kiselinu, a koji su zatim isto tako stabilni tokom dovoljno vremena, npr. više od 24 časa.
[0006] U kontekstu ovog pronalaska, "stabilnost" se smatra da znači i hemijsku stabilnost sastojaka farmaceutskog preparata i stabilnost samog rastvora. Naročito, preparat prema ovom pronalasku treba da bude stabilan prema taloženju sastojaka.
[0007] U ovom kontekstu, pojam "stabilnost" za tečne farmaceutske preparate prema ovom pronalasku pri 2°C do 8°C, ili pri 25°C, ili pri 40°C, znači da imaju minimalnu proporciju {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline od > 90%, poželjno > 95% tokom najmanje dva, poželjno najmanje tri, najpoželjnije tokom najmanje šest nedelja skladištenja kada se pomenuti tečni farmaceutski preparati izmere bilo kojom od HPLC metoda 1-3. Ova pomenuta stabilnost tečnih farmaceutskih preparata smatra se dovoljnom u kontekstu ovog pronalaska.
[0008] Dalje, pojam "stabilnost" za farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, posle razblaživanja ili rekonstitucije do konačne koncentracije od 0,8-10 mg/ml za infuziju pri 2°C do 8°C, označava minimalni nivo {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-hinazolin-4-il}sirćetne kiseline od > 90%, poželjno > 95% tokom najmanje četiri sata, poželjno najmanje šest sati, najpoželjnije najmanje 24 sata skladištenja, kada su pomenuti tečni farmaceutski preparati izmereni posle razblaživanja ili rekonstitucije pomoću bilo koje od HPLC metoda 1-3. Pomenuta stabilnost farmaceutskih preparata posle razblaživanja ili rekonstitucije smatra se dovoljnom u kontekstu ovog pronalaska.
[0009] Sa iznenađenjem je otkriveno da farmaceutski preparati, posebno za intravenozno davanje, koji sadrže {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]- 3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetnu kiselinu i vodu mogu biti stabilizovani dodavanjem najmanje jednog adjuvansa odabranog između ciklodekstrina, lizina i arginina. Dalje, otkriveno je da ti preparati mogu biti liofilizovani radi formiranja stabilnog čvrstog farmaceutskog preparata koji, na jednostavan način, na primer može biti rekonstituisan dodavanjem vode za injekcije, što s druge strane daje stabilan farmaceutski preparat, npr. za intravenozno davanje.
[0010] Ovaj pronalazak se dakle odnosi na farmaceutske preparate, naročito za intravenozno davanje, koji obuhvataju sledeće, naime:
a) {8-Fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(tri-fluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetnu kiselinu ili njenu so, solvat ili solvat soli,
b) najmanje jedan adjuvans odabran od ciklodekstrina, lizina i arginina, i
c) vodu.
[0011] Ovaj pronalazak, pored toga, se odnosi na farmaceutske preparate koji su pripremljeni liofilizovanjem prethodno pomenutog farmaceutskog preparata.
[0012] Pod solima se u kontekstu ovog pronalaska podrazumevaju fiziološki prihvatljive soli {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline. Fiziološki prihvatljive soli {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline uključuju adicione soli sa mineralnim kiselinama, karboksilnim kiselinama i sulfonskim kiselinama, na primer hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, metansulfonska, etansulfonska, toluensulfonska, benzensulfonska, naftalendisulfonska, sirćetna, trifluorosirćetna, propionska, mlečna, vinska, jabučna, limunska, fumarna, maleinska i benzoeva kiselina.
[0013] Fiziološki prihvatljive soli {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il�sirćetne kiseline takođe uključuje soli zajedničkih baza kao što su, primera radi i pogodno, soli alkalnih metala (npr. natrijum i kalijum soli), soli zemnoalkalnih metal (npr. kalcijum i magnezijum soli), amonijumske soli izvedene iz amonijaka ili organskih amina sa 1 do 16 C-atoma, kao što su, na primer i poželjno monoetilamin, dietilamin, trietilamin, etildiizopropilamin, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dicikloheksilamin, dimetilaminoetanol, 2-amino-2-metil-1,3-propandiol, prokain, dibenzilamin, N-metilmorfolin, etilendiamin i N-metilpiperidin, kao i soli baznih amino kiselina.
[0014] Kao solvati u kontekstu ovog pronalaska, označeni su takvi oblici {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil) piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline, koji formiraju kompleks zajedno sa molekulima rastvarača. Hidrati su poseban oblik solvata koji koordinira sa vodom.
[0015] Kao što će stručnjaku iz ove oblasti biti očigledno, {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetna kiselina obuhvata stereocentar na ugljeniku u 4-položaju prstena dihidrohinazolina. U ovom kontekstu ovog pronalaska, naročito je poželjno ako ovaj atom ugljenika ima S konfiguraciju.
[0016] Ciklodekstrin se prema ovom pronalasku smatra da znači bilo koji modifikovani ili nemodifikovani ciklodekstrin. Poželjno su, zbog veličine šupljine u prstenu, β-ciklodekstrini i naročito modifikovani βciklodekstrini kao što su, na primer, hidroksialkil-β-ciklodekstrini, odn. hidroksimetil-β-ciklodekstrin, hidroksietil-β-ciklodekstrin ili hidroksipropil-β-ciklodekstrin, alkil-hidroksialkil-β-ciklodekstrini npr. metilhidroksipropil-β-ciklodekstrini ili etil-hidroksipropil-ciklodekstrini ili sulfoalkiletar-β-ciklodekstrini.
[0017] Voda upotrebljena u pripremi u okviru ovog pronalaska je obično voda za injekcije.
[0018] Pojam "koji obuhvata" ili "koji je obuhvaćen" u kontekstu ovog pronalaska označava otvoreno navođenje i ne isključuje druge sastojke ili faze dodatno eksplicitno navedenih sastojaka ili faza.
[0019] Izraz "sastoji se od" ili "sastavljen od" u kontekstu ovog pronalaska, je zatvorena lista i ona isključuje dodavanje jasno pomenutim komponentama ili fazam bilo koje druge komponente ili faze.
[0020] U ovom kontekstu ovog pronalaska, izraz "u suštini sastoji od" ili "u suštini sastavljen od" označava delimično zatvorenu listu i označava postupke ili preparate koji, u dodatku pomenutim sastojcima ili fazama, sadrže samo dalje sastojke ili faze koji materiajalno ne menjaju inventivni karakter preparata ili postupka ili koji su prisustni u količinama koje materijalno ne menjaju inventivni karakter preparata ili postupka.
[0021] U ovom kontekstu ovog pronalaska, ako je opisan preparat ili postupak upotrebljavajući pojam "koji obuhvata" ili "sa", to izričito uključuje preparate ili postupke koji se sastoje od imenovanih sastojaka ili faza ili se suštinski sastoje od pomenutih sastojaka ili faza.
[0022] Poželjno je unutar opsega ovog pronalaska da farmaceutski preparat prema ovom pronalasku dalje obuhvata najmanje jedan pufer koji je poželjno odabran između fosfatnih pufera, tris pufera i citratnih pufera.
[0023] Dodavanjem pufera može biti osigurano, naročito, da preparat uvek ima fiziološku pH, pri čemu su pomenuti puferi poželjni, naročito zbog njihove dobre kompatibilnosti.
[0024] Dalje je poželjno unutar opsega ovog pronalaska da farmaceutski preparat prema ovom pronalasku dalje obuhvata najmanje jedan šećer koji je poželjno odabran iz grupe sastavljene od glukoze, saharoze, laktoze, maltoze, trehaloze, sorbitola i manitola.
[0025] Pokazalo se da farmaceutski preparat prema ovom pronalasku može biti još značajnije stabilizovan dodavanjem šećera, a naročito šećera koji su prethodno eksplicitno pomenuti. Pored toga, pokazalo se da dodavanje šećera može da olakša proizvodnju čvrstog preparata liofilizovanjem i rekonstituisanjem tog čvrstog preparata da se dobije farmaceutski preparat, naročito za intravenozno davanje. Dalje, dodavanje najmanje jednog šećera služi za podešavanje sposobnosti osmoze rastvora i suzbijanju bilo koje hemolize do koje može doći.
[0026] Dalje je poželjno unutar opsega ovog pronalaska kada je {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-di-hidrohinazolin-4-il}sirćetna kiselina ili njena so, solvat ili solvat soli prisutan u količini u farmaceutskom preparatu, koja odgovara 1 do 100 mg, poželjno 2 do 50 mg, poželjnije 2 do 25 mg i posebno 5 do 20 mg čistog aktivnog sastojka po ml preparata.
[0027] Sadržaj {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline u prethodno pomenutim opsezima je pokazao pogodnost u odnosu na stabilnost rastvora, kao i u pogledu jednostavnog skladištenja.
[0028] Dalje je poželjno unutar opsega ovog pronalaska ako preparat ima pH od 7,5 do 8,5.
[0029] Za gore pomenuti pH opseg pronađeno je da je pogodan zbog toga što je ta pH u opsegu fiziološke pH. Pored toga, otkriveno je da je rastvorljivost farmaceutskog preparata prema ovom pronalasku u blago alkalnom opsegu, tj. u opsegu većem od 7,0, ponovo značajno bolja nego na pH vrednosti od 7,0 ili nižoj.
[0030] Dalje je poželjno unutar opsega ovog pronalaska ako je najmanje jedan adjuvans upotrebljen u količini od 1 do 5 ekvivalenata, poželjno od 2 do 5 ekvivalenata, a poželjnije od 2,5 do 4,5 ekvivalenata računato na sadržaj {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline, prisutan u farmaceutskom preparatu.
[0031] Dalje je poželjno u kontekstu ovog pronalaska, kada preparat, računato na sadržaj {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline, obuhvata 1 do 10 ekvivalenata, poželjno 2 do 7 ekvivalenata i posebno 2,5 do 5 ekvivalenata ciklodekstrina i 0 do 2,0 ekvivalenta, poželjno 0,5 do 1,5 ekvivalenta i naročito 0,75 do 0,9 ekvivalenta NaOH.
[0032] Pod ekvivalentom se unutar opsega ovog pronalaska podrazumeva molarni ekvivalent. Otkriveno je da dodavanje manje adjuvansa, koji se naziva donja granica u prethodno pomenutim opsezima, dovodi do neodgovarajuće stabilizacije rastvora. Dodavanje količina ekscipijenasa koje su veće od gornjih granica, ne obezbeđuje dalje prednosti u pogledu stabilnosti preparata. Dalje postoji bojazan da će dodavanje većih količina adjuvansa dalje dovesti do interakcija sa aktivnim agensom i zbog toga do redukcije u efikasnosti preparata.
[0033] Posebno poželjan u kontekstu ovog pronalaska je farmaceutski preparat koji, računato na 100 ml preparata, obuhvata sledeće:
a) 0,25 - 2,0 g, poželjno 0,5 - 1,25 g {8-Fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline ili njene soli, solvata ili solvata soli,
b) 0,25 - 2,5 g, poželjno 0,5 g - 1,5 g arginina,
c) 1,5 - 9,5 g, poželjno 2,0 - 4,75 g glukoze,
d) 0,5 - 4,0 g, poželjno 0,75 - 2,0 g NaH2PO4, i
e) vodu,
pri čemu preparat ima pH od 7,5 do 8,5, poželjno 7,7 do 8,0.
[0034] Pored toga, u kontekstu ovog pronalaska, naročito je poželjan farmaceutski preparat koji, računato na 100 ml preparata, obuhvata sledeće:
a) 0,5-2,5 g, poželjno 1,0-2,0 g {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5 -(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline ili njene soli, solvata ili solvata soli, b) 10,0-30,0 g, poželjno 12,5 g - 22,5 g HP-β-ciklodekstrina,
c) 0,0-350 mg, poželjno 75-225 mg, naročito 100-125 mg NaOH, i
d) vodu,
pri čemu preparat ima pH od 7,5 do 8,5.
[0035] U ovom poslednjem preparatu, NaOH je poželjno upotrebljen u obliku približno 0,1 M vodenog rastvora.
[0036] Otkriveno je da su farmaceutski preparati koji sadrže ove kompozicije naročito pogodni u pogledu i kliničke efektivnosti i stabilnosti.
[0037] Farmaceutski preparati prema ovom pronalasku se generalno pripremaju prvo pripremanjem vodenog rastvora adjuvansa i zatim se {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetna kiselina dodaje u ovaj rastvor, opciono praćeno dodavanjem drugih aditiva, kao što je, na primer, najmanje jedan šećer i/ili najmanje jedan pufer. Posle dodavanja tih sastojaka, pH farmaceutskog preparata se zatim podešava na željenu vrednost, pri čemu se treba obratiti pažnja da kada se podešava pH vrednost dodavanjem kiseline ili pufera alkalne vrednosti radi podešavanja fiziološke pH, ovo podešavanje se obavlja polako i obazrivo radi sprečavanja taloženja {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline jakim lokalnim snižavanjem pH.
[0038] Takođe je moguće prvo pripremiti individualne rastvore, pri čemu jedan rastvor sadrži adjuvans i {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetnu kiselinu, a drugi rastvor sadrži dalje adjuvanse, kao što je najmanje jedan šećer i/ili najmanje jedan pufer, pri čemu su u sledećoj fazi ti rastvori podešeni na željenu pH i zatim pomešani.
[0039] Takođe je moguće najmanje delimično rastvoriti {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetnu kiselinu u vodenom baznom rastvoru, na primer rastvoru hidroksida alkalnog metala, poželjno NaOH rastvoru, a zatim dodati adjuvans, i opciono druge sastojke tom rastvoru i opciono podesiti taj rastvor na željenu pH.
[0040] Takođe je moguće to liofilizovati rastvore dobijene gore pomenutim metodama radi dobijanja čvrstih farmaceutskih preparata iz ovog pronalaska.
[0041] Ovaj pronalazak prema tome takođe obezbeđuje postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata prema ovom pronalasku sledećim fazama:
A) rastvaranje najmanje jednog adjuvansa u vodi,
B) dodavanje {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline ili njene soli, solvata ili solvata soli rastvoru dobijenom u fazi A),
C) opciono dodavanje najmanje jednog šećera i/ili najmanje jednog pufera,
D) podešavanje pH na željenu vrednost radi dobijanja farmaceutskog preparata, i
E) sterilno filtriranje rastvora dobijenog u fazi D) i punjenje u odgovarajuće posude.
F) ako je potrebno, konačnu sterilizaciju zagrevanjem rastvora dobijenog u fazi E).
[0042] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata prema ovom pronalasku koji obuhvata sledeće faze:
I.) rastvaranje najmanje jednog adjuvansa u delu vode,
II.) dodavanje {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline ili njene soli, solvata ili solvata soli rastvoru dobijenom u fazi I.),
III.) opciono podešavanje pH rastvora dobijenog u fazi II.) na željenu vrednost radi dobijanja prvog rastvora,
IV.) rastvaranje najmanje jednog šećera i/ili pufera u delu vode,
V.) opciono podešavanje pH rastvora dobijenog u fazi IV.) na željenu vrednost radi dobijanja drugog rastvora,
VI.) mešanje prvog i drugog rastvora radi dobijanja farmaceutskog preparata, i
VII.) sterilno filtriranje rastvora dobijenog u fazi VI.) i punjenje u odgovarajuće posude.
VIII.) ako je potrebno, konačnu sterilizaciju rastvora dobijenog u fazi VII.) zagrevanjem.
[0043] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata prema ovom pronalasku koji obuhvata sledeće faze:
a.) dodavanje {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4 il}sirćetne kiseline ili soli, solvata ili solvata soli vodenom NaOH rastvoru, poželjno vodenom 0,1 M NaOH rastvoru za proizvodnju rastvora ili suspenzije,
b.) dodavanje vode rastvoru ili suspenziji dobijenoj u fazi a.),
c.) dodavanje ciklodekstrina i NaCl rastvoru ili suspenziji dobijenoj u fazi b.),
d.) sterilno filtriranje rastvora dobijenog u fazi c.) i punjenje u odgovarajuće posude.
e.) ako je potrebno, konačnu sterilizaciju rastvora dobijenog u fazi d.) zagrevanjem.
[0044] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje postupak za proizvodnju čvtstog farmaceutskog preparata, pri čemu se farmaceutski preparat pripremljen gore pomenutim postupcima liofilizuje.
[0045] {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetna kiselina ili njene soli, solvati i solvati soli upotrebljeni za proizvodnju farmaceutskog preparata iz ovog pronalaska su poznati i mogu se pripremiti, na primer, prema postupcima opisanim u WO 2006/133822.
[0046] Naročito, proizvodnja se izvodi saponifikovanjem estra jedinjenja formule (II)
nekom bazom.
[0047] Jedinjenje formule (II) može biti pripremljeno reagovanjem jedinjenja formule (III)
u prisustvu baze, sa jedinjenjem formule (IV).
[0048] Jedinjenje formule (III) može biti pripremljeno reagovanjem jedinjenja formule (V)
sa fosforoksihloridom, fosfortrihloridom ili fosforpentahloridom u prisustvu baze.
[0049] Jedinjenje formule (V) može biti pripremljeno reagovanjem jedinjenja formule (VI)
u prvoj fazi sa metilestrom akrilne kiseline u prisustvu paladijumskog katalizatora i oleuma, a u drugoj fazi sa nekom bazom.
[0050] Jedinjenja formula (IV) i (VI) su poznata stručnjacima ili mogu biti pripremljena uobičajenim postupcima poznatim u literaturi.
[0051] Saponifikacija estra jedinjenja formule (II) u {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetnu kiselinu izvodi se reagovanjem jedinjenja formule (II) sa bazom u inertnom rastvaraču, u temperaturnom opsegu od 18°C do refluksa rastvarača, poželjno na 18 do 50°C, posebno poželjno na 20 do 30°C, pod atmosferskim pritiskom, unutar, na primer, 0,5 do 10 sati, poželjno unutar 1 do 5 sati.
[0052] Primeri baza su hidroksidi alkalnih metala, kao što su natrijum, litijum ili kalijum hidroksid, ili karbonati alkalnih metala kao što je karbonat cezijuma, natrijuma ili kalijuma, ili alkoholati kao što je natrijum ili kalijum metoksid ili natrijum ili kalijum etanolat, pri čemu je baza opciono u vodenom rastvoru.
[0053] Inertni rastvarači su, na primer, etri, kao što je 1,2-dimetoksietan, metil-terc-butiletar (MTBE), dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetiletar ili dietilenglikoldimetiletar, alkoholi kao što je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol ili terc.-butanol, ili voda, ili mešavine rastvarača.
[0054] Poželjan je natrijumhidroksid u vodi i MTBE.
[0055] Sinteza jedinjenja formule (II) iz jedinjenja formule (III) i jedinjenja formule (IV) protiče u prisustvu baze u inertnom rastvaraču, u temperaturnom opsegu od 40°C do refluksa rastvarača, poželjno na refluksu rastvarača, pod atmosferskim pritiskom, na primer unutar 2 do 48 sati, poželjno unutar 4 do 12 sati.
[0056] Primeri baza su baze amina kao što je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), 1-(3-metoksifenil) piperazin ili trietilamin, ili druge baze, kao što je kalijum-terc.-butilat.
[0057] Inertni rastvarači su, na primer, hlorbenzen ili etar, kao što je 1,2-dimetoksietan, dioksan, glikoldimetiletar ili dietilenglikoldimetiletar.
[0058] DBU je poželjno u dioksanu.
[0059] Pretvaranje jedinjenja formule (V) u jedinjenje formule (III) se izvodi reakcijom jedinjenja formule (V) sa fosforoksihloridom, fosfortrihloridom ili fosforpentahloridom, poželjno fosforoksihloridom, u prisustvu baze u inertnom rastvaraču, u temperaturnom opsegu od 40°C do refluksa rastvarača, poželjno na refluksu rastvarača, pod atmosferskim pritiskom, unutar, na primer, 1 do 48 sati, poželjno unutar 2 do 12 sati.
[0060] Primeri baza su amini kao što je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), piridin ili trietilamin, ili druge baze kao što je kalijum-terc.-butilat.
[0061] Inertni rastvarači su, na primer, ugljovodonici kao što je benzen, ksilen, toluen ili hlorbenzen.
[0062] Poželjno, DBU je u hlorbenzenu.
[0063] Pretvaranje jedinjenja formule (VI) u jedinjenje formule (V) se izvodi u prvo fazi reakcijom jedinjenja formule (VI) sa metilakrilatom u prisustvu paladijumskog katalizatora i oleuma, u rastvaraču, u temperaturnom opsegu od 0°C do 40°C, poželjno na sobnoj temperaturi, i u drugoj fazi reakcijom sa bazom u inertnom rastvaraču, u temperaturnom opsegu od 40°C do refluksa rastvarača, poželjno na refluksu rastvarača, pod atmosferskim pritiskom, unutar, na primer, 1 do 48 sati, poželjno unutar 2 do 12 sati.
[0064] Paladijumski katalizatori u prvoj fazi su, na primer, paladijum (II) acetat, bis(trifenilfosfin) paladijum(II)hlorid, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(o), bis(tris(o-tolil)fosfino)paladijum-(II)-hlorid ili paladijumski katalizator pripremljen od bis(acetonitril)-dihloropaladijuma ili paladijum(II)acetata i liganda, na primer, tris(o-tolil)fosfina, trifenilfosfina ili difenilfosfinferocena.
[0065] Rastvarači u prvoj fazi su, na primer, organske kiseline, kao što je sirćetna kiselina ili propionska kiselina.
[0066] Prednost se daje paladijum(II)acetatu u sirćetnoj kiselini.
[0067] Primeri baza u drugoj fazi su DBU, trietilamin ili diizopropiletilamin.
[0068] Inertni rastvarači u drugoj fazi su, na primer, etri, kao što je 1,2-dimetoksietan, dioksan, glikoldimetiletar ili dietilenglikoldimetiletar, ugljovodonici, kao što je benzen, ksilen ili toluen, ili drugi rastvarači, kao što je izobutironitril, acetonitril, aceton, nitrobenzen, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilsulfoksid ili N-metilpirolidon.
[0069] Poželjan je DBU u acetonu.
[0070] Proizvodnja {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il�sirćetne kiseline koja se upotrebljava za proizvodnju farmaceutskog preparata prema ovom pronalasku je detaljnije prikazano u sledećoj Šemi sinteze 1. Šema sinteze je prikazana u svrhu primera, a ne ograničavanja.
Šema sinteze 1
[0072] Kao što je prethodno pomenuto, {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetna kiselina je poželjno upotrebljena u obliku S-enantiomera. Ovaj S-enantiomer može npr. biti pripremljen kao što je prikazano na Šemi sinteze 2 u nastavku.
Šema sinteze 2
[0074] {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetna kiselina i njene soli, solvati i solvati soli sadržani u farmaceutskom preparatu pokazuju antivirusnu aktivnost protiv predstavnika grupe herpes familija (herpes virusa), posebno protiv citomegalovirusa (CMV), naročito protiv humanog citomegalovirusa (HCMV). Farmaceutski preparati prema ovom pronalasku su, prema tome, odgovarajući za lečenje i/ili profilaksu bolesti, naročito infekcija virusima, naročito ovde pomenutim virusima, i pomenutih infektivnih bolesti. Pod virusnom infekcijom se smatra da znači i infekciju virusom i bolest izazvanu virusnom infekcijom.
[0075] Zbog njihovih osobina, farmaceutski preparati prema ovom pronalasku mogu biti upotrebljeni za proizvodnju medikamenata koji su namenjeni za profilaksu i/ili lečenje bolesti, naročito virusnih infekcija. Kao oblast indikacije mogu, na primer, biti pomenuti:
1) lečenje i profilaksa HCMV infekcija kod pacijenata sa SIDA-om (retinitis, pneumonitis, gastrointestinalne infekcije).
2) lečenje i profilaksa citomegalovirusnih infekcija koštane srži i pacijenata sa transplantacijom organa, kod koji se često javlja po život opasan HCMV pneumonitis, encefalitis, gastrointestinalne i sistemske HCMV infekcije.
3) lečenje i profilaksa HCMV infekcije kod novorođenčadi i male dece.
4) lečenje akutne HCMV infekcije kod trudnica.
5) lečenje HCMV infekcija kod pacijenata sa imunosupresijom zbog kancera ili terapijom protiv kancera.
6) lečenje HCMV-pozitivnih pacijenata sa kancerom u cilju smanjenja HCMV-posredovane progresije tumora (cf. J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77).
[0076] Farmaceutski preparati prema ovom pronalasku su poželjno upotrebljeni za proizvodnju medikamenata koji su odgovarajući za profilaksu i/ili lečenje infekcija nekog pretstavnika grupe herpes familije, naročito citomegalovirusa, posebno humanog citomegalovirusa.
[0077] Zbog njihovih farmakoloških osobina, farmaceutski preparati prema ovom pronalasku mogu biti upotrebljeni sami, a ako je potrebno takođe se mogu upotrebiti u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama, naročito antivirusnim aktivnim supstancama kao što je Valganciklovir, Ganciklovir, Valaciklovir, Aciklovir, Foskarnet, Cidofovir i povezani derivati za lečenje i/ili prevenciju virusnih infekcija, naročito HCMV infekcija.
[0078] Dalji predmet ovog pronalaska je da obezbeđuje upotrebu farmaceutskih preparata i, prema ovom pronalasku, i metodu za lečenje i/ili profilaksu bolesti, poželjno virusnih infekcija, naročito infekcija humanim citomegalovirusom (HCMV) ili nekim drugim članom grupe herpes familije.
[0079] Dalji predmet ovog pronalaska je upotreba farmaceutskih preparata prema ovom pronalasku za lečenje i/ili profilaksu bolesti, naročito prethodno pomenutih bolesti.
[0080] Dalji predmet ovog pronalaska je upotreba farmaceutskih preparata ovog pronalaska za proizvodnju medikamenta za lečenje i/ili profilaksu bolesti, naročito prethodno pomenutih bolesti.
[0081] Dalji predmet ovog pronalaska je postupak za lečenje i/ili profilaksu bolesti, naročito prethodno pomenutih bolesti, upotrebljavajući antivirusno efektivnu količinu farmaceutskih preparata iz ovog pronalaska.
[0082] Pojam "antivirusno efektivna količina" označava farmaceutske preparate prema ovom pronalasku u doznoj količini od najmanje 0,001 mg/kg.
[0083] Uopšteno, otkriveno je da je pogodno davati ove farmaceutske preparate tako da se daje oko 0,001 do 10 mg po kg, poželjno 0,01 do 5 mg po kg telesne težine {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil) piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline.
[0084] Uprkos tome, može biti potrebno da se odstupi od pomenutih količina, zavisno od telesne težine, individualnog odnosa prema aktivnom sastojku i prema određenom vremenu ili intervalu u kome se odigrava davanje. Prema tome, u nekim slučajevima može biti dovoljna manja od prethodno pomenute minimalne količine, dok u drugim sličajevima pomenuta gornja granica mora biti prevaziđena. U slučaju primene većih količina, savetuje se podela u nekoliko pojedinačnih doza tokom dana.
[0085] Ovaj pronalazak će sada biti detaljnije objašnjen u nastavku putem neograničavajućih primera.
[0086] Procenti u sledećim testovima i primerima su maseni, sem ukoliko nije drugačije naznačeno, delovi su delovi po masi, a odnos rastvarača, odnos razblaženja i podaci o koncentraciji tečnih rastvora su svi po zapremini.
[0087] U određenim načinima ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na predmete koji su nabrojani u sledećim tačkama:
1. Farmaceutski preparat, posebno za ontravenozno davanje, koji obuhvata sledeće, naime:
a) {8-Fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetnu kiselinu ili njenu so, solvat ili solvat soli,
b) najmanje jedan adjuvans odabran od ciklodekstrina, lizina i arginina, i
c) vodu.
2. Farmaceutski preparat prema tački 1, koji dalje obuhvata najmanje jedan pufer, koji je poželjno odabran od fosfatnih pufera, od tris-pufera i od citratnih pufera.
3. Farmaceutski preparat prema tački 1 ili 2, koji dalje obuhvata najmanje jedan šećer, koji je poželjno odabran iz grupe koju čine glukoza, saharoza, laktoza, maltoza, trehaloza, sorbitol i manitol.
4. Farmaceutski preparat prema nekoj od tačaka 1 do 3, okarakterisan time, što je {8-Fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetna kiselina ili njena so, solvat ili solvat soli prisutan u količini koja odgovara 1 do 100 mg, poželjno 2 do 50 mg, poželjnije 2 do 25 mg i naročito 5 do 20 mg čistog aktivnog sastojka po ml preparata.
5. Farmaceutski preparat prema nekoj od tačaka 1 do 4, okarakterisan time, što taj preparat ima pH od 7,5 do 8,5.
6. Farmaceutski preparat prema nekoj od tačaka 1 do 5, okarakterisan time, što je najmanje jedan adjuvans prisutan u količini od 1 do 5 ekvivalenata, poželjno od 2 do 5 ekvivalenata i posebno poželjno od 2,5 do 4,5 ekvivalenta računato na sadržaj {8-Fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline.
7. Farmaceutski preparat prema nekoj od tačaka 1 do 6, okarakterisan time, što on, računato na 100 ml, obuhvata sledeće:
a) 0,2 - 2,0 g, poželjno 0,5 - 1,25 g {8-Fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline ili njene soli, solvata ili solvata soli,
b) 0,25 - 2,5 g, poželjno 0,5 - 1,5 g arginina,
c) 1,5 - 9,5 g, poželjno 2,0 - 4,75 g glukoze,
d) 0,6 - 4,0 g, poželjno 0,75 - 2,0 g NaH2PO4, i
e) vodu,
pri čemu taj preparat ima pH od 7,5 do 8,5, poželjno od 7,7 do 8,0.
8. Farmaceutski preparat prema nekoj od tačaka 1 do 5, okarakterisan time, što je adjuvans odabran od ciklodekstrina, poželjno β-ciklodekstrina i modifikovanih β-ciklodekstrina naročito od hidroksialkil-β-ciklodekstrina, od alkil-hidroksialkil-β-ciklodekstrina i od sulfoalkiletarciklodekstrina.
9. Farmaceutski preparat prema tački 8, okarakterisan time, što preparat računato na sadržaj {8-Fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline obuhvata 1 do 10 ekvivalenata, poželjno 2 do 7 ekvivalenata i naročito 2,5 do 5 ekvivalenata ciklodekstrina kao i 0 do 2,0 ekvivalenta, poželjno 0,5 do 1,5 ekvivalenta i posebno 0,75 do 0,9 ekvivalenta NaOH.
10. Farmaceutski preparat prema nekoj od tačaka 1 do 5 ili prema tački 8 ili 9, okarakterisan time, što on računato na 100 ml obuhvata sledeće:
a) 0,5 - 2,5 g, poželjno 1,0 - 2,0 g {8-Fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline ili njene soli, solvata ili solvata soli,
b) 10,0 - 30,0 g, poželjno 12,5 g - 22,5 g HP-β-ciklodekstrina,
c) 0,0 - 350 mg, poželjno 75 - 225 mg, posebno 100 - 125 mg NaOH, i
d) vodu,
pri čemu taj preparat ima pH od 7,5 do 8,5.
11. Čvrst farmaceutski preparat, proizveden putem liofilizacije farmaceutskog preparata prema nekoj od tačaka 1 do 10.
12. Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata prema nekoj od tačaka 1 do 7, sledećim fazama, naime:
A) rastvaranje najmanje jednog adjuvansa u vodi,
B) dodavanje {8-Fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-etoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline ili njene neke soli, nekog solvata ili nekog solvata soli, rastvoru dobijenom u fazi A),
C) ako je potrebno, dodavanje najmanje jednog šećera i/ili najmanje jednog pufera,
D) podešavanje pH na željenu vrednost radi dobijanja farmaceutskog preparata, i
E) sterilno filtriranje u fazi D) dobijenog rastvora i ulivanje u odgovarajuće kontejnere.
F) ako je potrebno, finalnu sterilizaciju zagrevanjem u fazi E) dobijenog rastvora.
13. Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata prema nekoj od tačaka 1 do 7, sledećim fazama, naime:
I.) rastvaranje najmanje jednog adjuvansa u jednom delu vode,
II.) dodavanje {8-Fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline ili njene neke soli, nekog solvata ili nekog solvata soli u fazi I.) dobijenom rastvoru,
III.) ako je potrebno, podešavanje pH u fazi II.) dobijenog rastvora na željenu vrednost, radi dobijanja prvog rastvora,
IV.) rastvaranje najmanje jednog šećera i/ili jednog pufera u jednom delu vode,
V.) ako je potrebno, podešavanje pH u fazi IV.) dobijenog rastvora na željenu vrednost da bi se dobio drugi rastvor,
VI.) umešavanje prvog i drugog rastvora radi dobijanja farmaceutskog preparata, i
VII.) sterilno filtriranje u fazi VI.) dobijenog rastvora i ulivanje u odgovarajuće kontejnere.
VIII.) ako je potrebno, finalnu sterilizaciju zagrevanjem u fazi VII.) dobijenog rastvora.
14. Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata prema nekoj od tačaka 1 do 5 ili 8 do 10, sledećim fazama, naime:
a.) dodavanje {8-Fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline ili neke soli, nekog solvata ili nekog solvata soli, vodenom rastvoru NaOH, poželjno 0,1 M vodenom rastvoru NaOH, za proizvodnju rastvora ili suspenzije,
b.) dodavanje vode u fazi a.) dobijenom rastvoru odn. suspenziji,
c.) dodavanje ciklodekstrina i NaCl u fazi b.) dobijenom rastvoru odn. suspenziji,
d.) sterilno filtriranje u fazi c.) dobijenog rastvora i ulivanje u odgovarajuće kontejnere.
e.) ako je potrebno, finalnu sterilizaciju zagrevanjem u fazi d.) dobijenog rastvora.
15. Postupak za proizvodnju čvrstog farmaceutskog preparata prema tački 11, obuhvatajući proizvodnju farmaceutskog preparata prema postupku prema nekoj od tačaka 12 do 14 nakon čega sledi faza liofilizacije dobijenog farmaceutskog preparata, da bi se dobio čvrst farmaceutski preparat.
16. Farmaceutski preparat prema nekoj od tačaka 1 do 11 za primenu u postupku lečenja i/ili profilakse bolesti, posebno virusnih infekcija, poželjno infekcija HCMV-om ili nekim drugim predstavnikom grupe Herpes familije.
17. Upotreba farmaceutskog preparata prema nekoj od tačaka 1 do 11 u postupku lečenja i/ili profilakse bolesti, posebno virusnih infekcija, poželjno infekcija HCMV-om ili nekim drugim predstavnikom grupe Herpes familije.
18. Upotreba farmaceutskog preparata prema nekoj od tačaka 1 do 11 za proizvodnju lekova za lečenje i/ili profilaksu bolesti, posebno virusnih infekcija, poželjno infekcija HCMV-om ili nekim drugim predstavnikom grupe Herpes familije.
19. Postupak za borbu protiv virusnih infekcija poželjno infekcija HCMV-om ili nekim drugim predstavnikom grupe Herpes familije kod ljudi i životinja, koji obuhvata davanje farmaceutskog preparata prema nekoj od tačaka 1 do 11 ili farmaceutskog preparata pripremljenog prema nekoj od tačaka 12 do 15, čoveku ili životinji, kojem (kojoj) je potrebno takvo lečenje.
Spisak skraćenica:
[0088]
ACN acetonitril
API-ES-pos. jonizacija pod atmosferskim pritiskom, elektroraspršivanje, pozitivno (u MS)
API-ES-neg. jonizacija pod atmosferskim pritiskom, elektroraspršivanje, negativno (u MS) ca. približno
CI, NH3hemijska jonizacija (amonijakom)
DBU 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en
DMAP 4-(dimetilamino)piridin
DMSO dimetilsulfoksid
ESTD eksterna standardizacija
h sat(i)
HPLC tečna hromatografija visokih performansi (high pressure liquid chromatography) konc. koncentrovan(i)
min. minuti
MS masena spektroskopija
MTBE Metil-terc-butiletar
NMR spektroskopija nuklearnom magnetnom rezonancom (nuclear magnetic resonance spectroscopy)
RTvreme retencije (kod HPLC)
VTS kapela za vakuumsko sušenje
Opšti Metodi HPLC:
[0089]
Metod 1 (HPLC): Instrument: HP 1050 sa detekcijom promenljive talasne dužine; Kolona: Phenomenex-Prodigy ODS (3) 100A, 150 mm × 3 mm, 3 μm; Eluent A: (1,0 g KH2PO4+ 1,0 mL H3PO4) / 1 voda, eluent B: acetonitril; Gradijent: 0 min 10% B, 25 min 80% B, 35 min 80% B; Protok: 0,5 ml/min; Temp .: 45°C; UV detekcija: 210 nm.
Metod 2 (HPLC): Instrument: HP 1050 sa detekcijom promenljive talasne dužine; Kolona: Chiral AD-H, 250 mm × 4,6 mm, 5 μm; Eluent A: n-Heptan 0,2% dietilamin, eluent B: izopropanol 0,2% dietilamin; Gradijent: 0 min 12,5% B, 30 min 12,5% B; Protok: 1 ml/min; Temperatura: 25°C; UV detekcija: 250 nm.
Metod 3 (HPLC): Instrument: HP 1050 sa detekcijom promenljive talasne dužine; Kolona: Chiral AD-H, 250 mm × 4,6 mm, 5 μm; Eluent A: n-Heptan 0,2% dietilamin, eluent B: izopropanol 0,2% dietilamin; Gradijent: 0 min 25% B, 15 min 25% B; Protok: 1 ml/min; Temperatura: 30°C; UV detekcija: 250 nm.
Primeri
A) Proizvodnja {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil1-3,4-dihidrohinazolin-4-il]-sirćetne kiseline
Primer 1A
N-(2-fluorfenil)-N'-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]karbamid
[0090]
[0091] 2-Metoksi-5-trifluormetilfenilizocijanat (78 kg) topi se na oko 35°C i rastvara u acetonitrilu (ukupno oko 2701), zatim je dodat 2-fluoranilin (39,9 kg) i ispran acetonitrilom (oko 25 l). Rezultujući bistar rastvor se meša na refluksu tokom 4 h i zatim hladi do oko 75°C. Na ovoj temperaturi, rastvor je inokulisan klicama kristala željenog konačnog proizvoda (200 g), daljih 15 min je mešan i zatim hlađen do 0°C tokom 3 h. Rezultujući kristalni proizvod je izolovan centrifugiranjem sa hladnim acetonitrilom (dva puta oko 13 l) i osušen na 45°C u VTS sa potisnim azotom (oko 3,5 h). Prema tome, ukupno 101,5 kg N-(2-fluorfenil)-N'-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]karbamida dobijeno je kao čvrst materijal, što teoretski odgovara 85,9%.
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8,93 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,52 (d,<3>J = 2,3, 2H), 7,55 (d,<2>J = 7,7, 1H), 7,38-7,26 (m, 3H), 7,22 (d,<2>J = 8,5, 1H), 4,00 (s, 3H) ppm;
MS (API-ES-pos.): m/z = 409 [(M H)+, 100 %];
HPLC (Metod 1): RT= 22,4 i 30,6 min.
Primer 2A
Metil-(2Z)-3-[3-fluor-2-({[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]karbamoil}amino)-fenil]akrilat
[0092]
[0093] U prvom reaktoru rastvoren je N-(2-fluorfenil)-N'-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]karbamid (51 kg) pod atmosferom azota u sirćetnoj kiselini (oko 430 l). U rezultujući rastvor dodat je metilakrilat (20,1 kg) i rezultujuća suspenzija se meša do dalje upotrebe. Sirćetna kiselina (950 l) je ulivena u drugi reaktor, oleum (57 kg) je pažljivo dodat i paladijum(II)acetat (7 kg) je rastvoren u rezultujućoj mešavini.
Suspenzija formirana u prvom reaktoru je zatim dodata tokom oko 2 h mešavini sadržanoj u drugom reaktoru, pri čemu je ta reakciona mešavina prelivana mešavinom 96% azota i 4% kiseonika i rezultujuća reakciona mešavina je oko 18 h mešana na sobnoj temperaturi. Zatim, deo sirćetne kiseline (oko 900 l) je izdestilisan, a preostaloj reakcionoj mešavini dodata je tokom oko 1 h voda (oko 500 l) i rezultujuća suspenzija je mešana 1 h. Rezultujući čvrst materijal je odfiltriran, opran jedanput mešavinom sirćetne kiseline i vode (1:1) i dva puta vodom i zatim osušen na oko 30 mbar i 50°C. Tako je dobijeno ukupno 44,8 kg metil-(2Z)-3-[3-fluor-2-([[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]karbamoil}amino) fenil]akrilata kao čvrstog materijala, što teoretski odgovara 65,0%.
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 9,16 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,45 (d, 1,7Hz,1H), 7,73 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,22 (d, 8,6Hz,1H), 6,70 (d, 16Hz,1H), 3,99 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) ppm; MS (API-ES-pos.): m/z = 429,9 [(M NH4)<+>]; 412,9 [(M H)<+>]
HPLC: RT= 46,4 min.
[0094] Instrument: HP 1100 sa detekcijom promenljive talasne dužine; Kolona: Phenomenex-Prodigy ODS (3) 100A, 150 mm × 3 mm, 3 μm; Eluent A: (1,36 g KH2PO4+ 0,7 ml H3PO4) / 1 vode, eluent B: acetonitril; Gradijent: 0 min 20% B, 40 min 45% B, 50 min 80% B, 65 min 80% B; Protok: 0,5 ml/min; Temp .: 55°C; UV detekcija: 210 nm.
Primer 3A
Metilestar {8-fluor-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline
[0095]
[0096] Jedinjenje iz Primera 2A (75 kg) suspendovano je u acetonu (1600 l) i DBU (5,7 kg) je dodat. Rezultujuća suspenzija je zagrevana do refluksa i mešana na refluksu tokom 4 h. Rezultujući rastvor je ohlađen do temperature oklopa od 55°C i filtriran kroz dijatomejsku zemlju. Deo rastvarača je uklonjen destilacijom iz reakcione mešavine (oko 1125 l) i preostala frakcija je ohlađena do 0°C tokom 2 h.
Rezultujući čvrsti materijal je razdvojen centrifugiranjem i opran dva puta hladnim acetonom (oko 15 l) i osušen preko noći na 45°C pod sniženim pritiskom sa potisnim azotom do konstantne mase. Tako je dobijeno ukupno 58,3 kg metilastra {8-fluor-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline kao čvrstog materijala, što teoretski odgovara 84,1%.
[0097] HPLC (Metod 1): RT= 19.4 min.
Primer 4A
Metilestar (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oksi]ćilibarna kiselina-{(4S)-8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}-sirćetne kiseline (1:1 so) Hlorovanje / Aminacija / Kristalizacija
[0098]
[0099] Rastvor metilestra {8-fluor-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline (Primer 3A, 129,2 kg ) u hlorbenzenu (800 l) zagrejan je do refluksa i azeotropski osušen. Fosforoksihlorid (144 kg) je dodat i reakciona mešavina se meša na refluksu tokom 3 h. Zatim su DBU (95 kg) i hlorbenzen (45 l) dodati i mešani daljih 9 h pod refluksom. Reakciona mešavina je hlađena do sobne temperature, hidrolizovana dodavanjem u vodi, razblažena hlorbenzenom (80 l) i neutralizovana vodenim rastvorom amonijaka (25%). Faze su razdvojene i organska faza oprana vodom, a rastvarač izdestilisan. Preostala frakcija je rastvarena u dioksanu (170 l).3-Metoksifenilpiperazin (66 kg), DBU (52 kg) i daljih 90 l dioksana je dodato i reakciona mešavina je zagrevana na refluksu tokom 4 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, tretirana sa etilacetatom (1300 l), oprana 1x vodom, 3 x sa 0,2 N HCl, i 1x vodenim NaCl rastvorom i rastvarač je izdestilisan. Frakcija dobijena je rastvorena u acetatnom estru (800 l) i ulivana u rastvor (2S,3S)-2,3-bis [(4-metilbenzoil)oksi]ćilibarne kiseline (121 kg) u etilacetatu (6001). Rezultujuća mešavina je oko 60 min mešana na sobnoj temperaturi, zatim su dodate klice metilestra (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oksi]-ćilibarna kiselina-{(4S)-8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)-piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline i mešano tokom 3 dana na sobnoj temperaturi. To je zatim ohlađeno do 0-5°C i mešano daljih 3 h. Suspenzija je odfiltrirana pod pritiskom i oprana u delovima etilacetatom. Prema tome, ukupno oko 141 kg (računato na suvu osnovu) soli je dobijeno kao čvrst materijal, što teoretski odgovara 46,2% u tri faze (hlorovanje, aminacija i kristalizacija) računato na racemat.
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 7,90 (d,<2>J = 7,8, 4H), 7,56 (d,<2>J = 8,3, 1H), 7,40 (d,<2>J = 7,8, 4H), 7,28-7,05 (m, 4H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,45 (d,<2>J = 8,3, 1H), 6,39-6,36 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,94 (m, 1H), 4,03 (q,<2>J = 7,1, 2H), 3,83 (brs, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,47-3,36 (m, 8H i voda, 2H ), 2,98-2,81 (m, 5H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2, 41 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,18 ( t,<2>J = 7,2, 3H) ppm;
HPLC (Metod 1): RT= 16,6 i 18,5 min.
Primer 5A
Metilestar (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oksi]ćilibarna kiselina-{(4S)-8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-hinazolin-4-il}sirćetne kiseline ( 1: 1 so) / prekristalizacija
[0100] Metilestar (2S, 3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oksi]ćilibarna kiselina - (S) {(4S)-8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohin-azolin-4-il}sirćetne kiseline ( 1:1 so) (141 kg, računato na suvu osnovu) suspendovano je u etilacetatu (1400 l) i rastvoreno zagrevanjem do refluksa (77°C). Rastvor je filtriran i polako ohlađen do sobne temperature. Pri tome protiče spontana kristalizacija. Suspenzija se meša tokom 16 h na ST, zatim hladi do 0-5°C i meša daljih 3 h. Suspenzija je odfiltrirana pod pritiskom i oprana hladnim etilacetatom. Kristali su sušeni tokom 16 h u vakuumu na oko 40°C. Pri tome, dobijeno je ukupno 131,2 kg soli kao čvrstog materijala, što teoretski odgovara 93,0%.
HPLC (Metod 1): RT= 16,9 i 18,8 min;
HPLC (Metod 3): 99,9% e.e.
Primer 6A
(S)-{8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoksi-5-trifluormetilfenil)-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetna kiselina
[0102] Mešavina metilestra (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oksi]ćilibarne kiseline-{(4S)-8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-hinazolin-4-il}sirćetne kiseline ( 1:1 so) (30,8 kg), natrijumhidrogenkarbonata (16,4 kg) i voda (315 l) se mešaju sa MTBE (160 l). Faze su razdvojene i organska faza je tretiran sa 35 l približno sedam procentnim vodenim rastvorom natrijumhidrokarbonata. Faze su razdvojene i organska faza je tretirana sa 125 l približno četiri procentnim vodenim rastvorom natrijumhidroksida. Reakciona mešavina je zagrevana do refluksa, rastvarač je pažljivo destilisan do suvog i zatim su sadržaji reaktora mešani daljih 5 h na 55 - 60°C.
Reakciona mešavina je zatim tretiran na oko 22°C sa MTBE (160 l) i vodom (65 l) i mešana. Faze su razdvojene i organska faza ekstrahovana sa približno šestoprocentnim vodenim rastvorom natrijumhlorida (30 l). Kombinovane vodene faze su mešane sa vodom (25 l) i MTBE (160 l) i pH je podešena na oko 6,5 sa oko 1N hlorovodoničnom kiselinom. Organska faza je razdvojena, rastvarač je pažljivo destilisan do suvog i ta frakcija je rastvarena u acetonu (oko 75 l). Obavljena je zamena rastvarača acetonom (6 destilacionih koraka, svaki sa oko 1301). Ciljni proizvod je zatim istaložen dodavanjem u vodu, izolovan centrifugiranjem i osušen u vakuumskom sušaču. Tako je dobijeno ukupno 16,5 kg (S)-{8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoksi-s-trifluormetilfenil)-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline kao amorfan čvrst materijal, što teoretski odgovara 96,4%.
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 7,53 (d,<2>J = 8,4, 1H), 7,41 (brs, 1H), 7,22 (d,<2>J = 8,5, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,45 (dd,<2>J = 8,2,<3>J = 1,8, 1H), 6,39-6,34 (m, 2H), 4,87 (t,<2>J = 7,3, 1H), 3,79 (brs, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,50-3,38 (m, 4H), 2,96-2,75 (m, 5H ), 2,45-2,40 (m, 1H) ppm;
MS (API-ES-neg.): m/z = 571 [(M-H), 100%];
HPLC (Metod 1): RT= 15,1 min;
HPLC (Metod 2): 99,8% e.e .; Pd (ICP): <1 ppm.
B) Primeri izvođenja za farmaceutske preparate prema ovom pronalasku
Primer 1
[0103] Proizvodnja farmaceutskog preparata upotrebom ciklodekstrina:
U 250 ml trogrloj posudi pomešano je 30,03 g hidroksipropil-β-ciklodekstrina HP5 (Kleptose HPB, Roquette) sa 68,365 g vode za injekcije i 6,6 g 1 M rastvora natrijumhidroksida dodatog u mešavinu. Posle dodavanja 5,005 g jedinjenja iz Primera 6A, ta mešavina je zagrejana na 50°C i mešana 24 h do formiranja bistrog rastvora. Taj rastvor je sterilno filtriran (prečnik pora 0,22 µm) i napunjen pod aseptičnim uslovima u sterilnu 20 ml posudu od stakla. Napunjena posuda od stakla zatvorena je zatvaračima za infuziju i pertlovanim kapama.
Primer 2
[0104] Proizvodnja prvog farmaceutskog preparata upotrebljavajući arginin kao adjuvans:
Za proizvodnju prvog osnovnog rastvora, 262,38 mg L-arginina je usuto u 25 ml mernoj posudi i zatim rastvoreno u oko 22 ml vode za injekcije. U rezultujući arginin rastvor dodato je 504,51 mg jedinjenja iz Primera 6A i mešavina se meša tokom oko 1 h dok nije dobijen bistar rastvor. Konačno, ta zapremina je ispunjena vodom za injekcije.
[0105] Za proizvodnju drugog osnovnog rastvora, 40,05 mg natrijumdihidrogenfosfat dihidrata usuto je u 50 ml mernu posudu i rastvoreno u oko 48 ml vode za injekcije. Ta mešavina se meša dok nije dobijen bistar rastvor i zapremina je ispunjena vodom za injekcije.
[0106] Za proizvodnju rastvora sa koncentracijom od 10 mg po ml {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline, 12,5 ml prvog osnovnog rastvora je pomešano sa 10 ml drugog osnovnog rastvora u 25 ml mernoj posudi, i pH je podešena polako i pažljivo sa oko 200 μl 1M HCl. Ta zapremina je zatim ispunjena drugim osnovnim rastvorom radi dobijanja konačne pH od 7,9 mešavine.
[0107] Upotrebljavajući ovaj protokol mogu se proizvesti preparati koji sadrže razne koncentracije {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline, pri čemu se samo količina upotrebljenog prvog osnovnog rastvora mora varirati. Pri tome, treba da bude zapaženo da pH ne varira previše i naročito da ne uđe u kiselo područje.
[0108] Rezultujući rastvori su sterilno filtrirani (prečnik pora 0,22 µm) i napunjeni pod aseptičnim uslovima u sterilisane posude. Te posude se zaptivaju zatvaračima za infuziju i pertlovanim kapama.
Primer 3
[0109] Proizvodnja drugog farmaceutskog preparata upotrebljavajući arginin kao adjuvans:
Za proizvodnju prvog osnovnog rastvora, 2,1 g L-arginina se rastvara u 88,8 g vode za injekcije.
Dobijenom arginin rastvoru dodato je 2 g jedinjenja iz Primera 6A i ta mešavina se meša tokom oko 1 h dok nije dobijen bistar rastvor. pH-vrednost rezultujućeg rastvora je podešena na 7,8 dodavanjem u kapima 1 M HCl, pri čemu se vodi računa tokom dodavanja da bude sporo tako da se jedinjenje iz Primera 6A ne taloži. Konačno, ako je potrebno, zapremina rastvora je dopunjena do 100 ml.
[0110] Za proizvodnju drugog osnovnog rastvora, 3,1 g natrijumdihidrogenfosfat dihidrata i 8,4 g glukoze izmereno je u odgovarajućoj posudi i rastvoreno u oko 74,5 g vode za injekcije. Ta mešavina se meša dok nije dobijen bistar rastvor i pH-vrednost rezultujućeg rastvora je podešena na pH 7,8 sa 1 M NaOH. Konačno, ako je potrebno, zapremina rastvora je dopunjena do 100 ml.
[0111] Za proizvodnju rastvora sa koncentracijom od 10 mg po ml {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline, 50,5 g prvog osnovnog rastvora je pomešano sa 53,0 g drugog osnovnog rastvora i mešano tokom 5 min.
[0112] Upotrebljavajući ovaj protokol, mogu se proizvesti preparati koji sadrže razne koncentracije {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-i-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline, pri čemu samo količina upotrebljenog prvog osnovnog rastvora mora biti varirana.
[0113] Rezultujući rastvori su sterilno filtrirani (prečnik pora 0,22 µm) i napunjeni pod aseptičnim uslovima u sterilisane posude. Te posude su zaptivene zatvaračima za infuziju i pertlovanim kapama.
Primer 4
[0114] Proizvodnja trećeg farmaceutskog preparata upotrebljavajući arginin kao adjuvans:
Za proizvodnju prvog osnovnog rastvora, 1,05 g L-arginina i 1 g jedinjenja iz Primera 6A rastvoreni su u oko 50,0 g vode za injekcije u 100 ml mernoj posudi, i ta mešavina je mešana dok nije dobijen bistar rastvor. pH-vrednost rezultujućeg rastvora je podešena na 7,8 dodavanjem u kapima 0,1 M HCl (približno 43,5 ml), pri čemu se vodi računa tokom dodavanja da bude sporo tako da se ne taloži jedinjenje iz Primera 6A. Konačno, zapremina rastvora je dopunjena do 100 ml.
[0115] Za proizvodnju drugog osnovnog rastvora, rastvoreno je 1,56 g natrijumdihidrogenfosfat dihidrata i 4,18 g glukoze u oko 80,0 g vode za injekcije u 100 ml mernoj posudi. Ta mešavina je mešana dok nije dobijen bistar rastvor i pH rezultujućeg rastvora je podešena na pH-vrednost od 7,8 (oko 9,1 ml) sa 1 M NaOH. Konačno, zapremina rastvora je dopunjena do 100 ml.
[0116] Za proizvodnju rastvora sa koncentracijom od 5 mg po ml {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline, 50,24 g prvog osnovnog rastvora je pomešano sa 51,35 g drugog osnovnog rastvora i mešano tokom 5 min.
[0117] Upotrebljavajući ovaj protokol, proizvode se preparati koji sadrže razne koncentracije {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline, pri čemu se samo količina upotrebljenog prvog osnovnog rastvora mora varirati.
[0118] Rezultujući rastvori su sterilno filtrirani (prečnik pora 0,22 µm) i napunjeni pod aseptičnim uslovima u sterilisane posude. Te posude su zaptivene zatvaračima za infuziju i pertlovanim kapama.
Primer 5
[0119] Proizvodnja četvrtog farmaceutskog preparata upotrebljavajući arginin kao adjuvans:
Za proizvodnju prvog osnovnog rastvora, pomešano je 2,11 g L-arginina i 2,01 g jedinjenja iz Primera 6A u 100 ml mernoj posudi i toj zapremini je dodata voda za injekcije. pH-vrednost ovag prvog osnovnog rastvora bila je 9,8.
[0120] Za proizvodnju drugog osnovnog rastvora, rastvoreno je 3,12 g natrijumdihidrogenfosfat dihidrata, 8,35 g glukoze i 0,50 g NaCl u oko 80,0 g vode za injekcije u 100 ml mernoj posudi. Ta mešavina je mešana dok nije dobijen bistar rastvor i pH-vrednost rezultujućeg rastvora je podešena na pH 6,5 (oko 9,7 ml) sa 1 M NaOH. Konačno, zapremina rastvora je dopunjena do 100 ml.
[0121] Za proizvodnju rastvora sa koncentracijom od 10 mg po ml {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline, 50,50 g prvog osnovnog rastvora je pomešano sa 52,65 g drugog osnovnog rastvora i mešano tokom 5 min.
[0122] Upotrebljavajući ovaj protokol, mogu se proizvesti preparati koji sadrže razne koncentracije {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline, pri čemu samo količina upotrebljenog prvog osnovnog rastvora varira i, ako je potrebno, pH-vrednost mora biti podešena.
[0123] Rezultujući rastvori su sterilno filtrirani (prečnik pora 0,22 µm) i napunjeni pod aseptičnim uslovima u sterilisane posude. Te posude su zaptivene zatvaračima za infuziju i pertlovanim kapama.
Primer 6
Proizvodnja farmaceutskog preparata upotrebljavajući lizin kao adjuvans
[0124] Za proizvodnju prvog osnovnog rastvora, usuto je 217,24 mg lizina u 25 ml mernu posudu i zatim rastvoreno u 22 ml vode za injekcije. Tako dobijenom rastvoru je dodato 500,71 mg jedinjenja iz Primera 6A i ta mešavina je mešana tokom 1 h dok nije dobijen bistar rastvor. pH rezultujućeg rastvora je zatim podešen na pH 8 sa oko 460 µl 1 M HCl, pri čemu se ponovo mora voditi računa da ne dođe do prevelikog lokalnog snižavanja pH-vrednosti i, prema tome, taloženja jedinjenja iz Primera 6A. Konačno, zapremina je dopunjena za svrhu injektiranja, radi dobijanja prvog osnovnog rastvora.
[0125] Za proizvodnju drugog osnovnog rastvora, usuto je 242,01 mg natrijumdihidrogenfosfata u 50 ml mernu posudu i zatim je rastvoren u približno 48 ml vode za injekcije. Ta mešavina je mešana dok nije dobijen bistar rastvor. pH rezultujućeg rastvora je podešena na pH-vrednost od 8 sa oko 1,825 μl 1 M NaOH i zapremina je zatim ispunjena vodom za injekcije.
[0126] Za proizvodnju rastvora sa koncentracijom {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline od 5 mg po ml rastvora, 6,5 ml prvog osnovnog rastvora uliveno je u 25 ml mernu posudu i zapremina je ispunjena drugim osnovnim rastvorom radi dobijanja rastvora sa konačnom pH od 8.
[0127] Kao što je već opisano, npr. u Primeru 2, variranjem količina prvog osnovnog rastvora takođe se mogu proizvesti farmaceutski preparati sa drugim koncentracijama {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5 -(trifluormetil)fenil]-3,4-di-hidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline.
[0128] Rezultujući rastvor je sterilno filtriran (prečnik pora 0,22 µm) i napunjen pod aseptičnim uslovima u sterilisane posude.
Primer 7
[0129] Proizvodnja čvtstog farmaceutskog preparata koji se može rekonstituisati za proizvodnju infuzionog rastvora:
Za proizvodnju prvog osnovnog rastvora, usuto je 261,16 mg L-arginina u 25 ml mernu posudu i zatim rastvoreno u 22 ml vode za injekcije. U rezultujući rastvor je dodato 502,45 mg jedinjenja iz Primera 6A i ta mešavina se meša za oko 1 h dok nije dobijen bistar rastvor. pH ovog rastvora je podešena na vrednost od 7,8 sa oko 660 μl 1 M HCl, ponovo obezbeđujući da se jedinjenje iz Primera 6A ne taloži, i ta zapremina je ispunjena vodom za injekcione svrhe.
[0130] Za proizvodnju drugog osnovnog rastvora, usuto je 240,05 mg natrijumdihidrogenfosfata u 50 ml mernu posudu i rastvoreno u približno 48 ml vode za injekcije. Ta mešavina se meša dok nije dobijen bistar rastvor. pH rezultujućeg rastvora je podešena na vrednost od 7,8 sa oko 1850 μl 1 M NaOH i zapremina je ispunjena vodom za injekcije.
[0131] Za proizvodnju rastvora sa koncentracijom {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-di-hidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline od 10 mg po ml, 12,5 ml prvog osnovnog rastvora je dodato u 25 ml mernu posudu i zapremina je ispunjena drugim osnovnim rastvorom radi dobijanja rastvora sa konačnom pH od 7,8. Po 1 ml bistrog bezbojnog rastvora uliveno je u 2 ml posude od stakla, koje su obezbeđene odgovarajućim zatvaračima, i liofilizovano u EPSILON 2-4 D liofilizatoru (Martin Christ GmbH, Nemačka) radi dobijanja bezbojnog praha koji dodavanjem 1 ml vode ponovo može biti lako konvertovan u odgovarajući rastvor za intravenoznu upotrebu.
Primer 8
[0132] Proizvodnja čvtstog farmaceutskog preparata koji može biti rekonstituisati za proizvodnju infuzionog rastvora:
Za proizvodnju prvog osnovnog rastvora, 210,49 g L-arginina je pomešano sa 9665,8 g vode za injekcije, i ta mešavina je mešana dok nije dobijen bistar rastvor.199,23 g jedinjenja iz Primera 6A je dodato rezultujućem rastvoru u malim delovima uz mešanje i ta mešavina je mešana dok nije dobijen bistar rastvor, ali najmanje tokom 30 minuta.
[0133] Za proizvodnju drugog osnovnog rastvora, 309,19 g natrijumdihidrogenfosfat dihidrata, 827,47 glukoze, 49,55 g natrijumhlorida i 7900,0 g vode za injekcije su mešani dok nije dobijen bistar rastvor. pH-vrednost rezultujućeg rastvora je podešena na 6,55 sa 1 M NaOH i rezultujućem rastvoru je dodato 1418,29 g vode za injekcije umanjeno za količinu rastvora NaOH koja se koristi za podešavanje pH vrednosti.
[0134] Za proizvodnju željenog rastvora, drugi osnovni rastvor je dodat polako i u malim delovima uz blago mešanje u prvi osnovni rastvor i rezultujući rastvor je sterilno filtriran. Po 15 ml bistrog bezbojnog rastvora je napunjeno u odgovarajuće sterilne posude od stakla, koje su bile obezbeđene odgovarajućim čepovima, i liofilizovano u liofilizatoru radi dobijanja bezbojnog praha.
[0135] Tako dobijen liofilizat može biti upotrebljen bez problema, npr. rekonstituisan u rastvoru dodavanjem 30 ml vode za injekcije, koji se zatim po potrebi ponovo razblažuje za upotrebu za infuzije.
Primer 9
[0136] Proizvodnja drugog farmaceutskog preparata upotrebljavajući ciklodekstrin:
2,00 g jedinjenja iz Primera 6A je odmereno i pomešano sa 30 g 0,1 M NaOH rastvora i rezultujuća mešavina je mešana 30 min (jedinjenje iz Primera 6A ne mora biti potpuno rastvoreno). U rezultujuću mešavinu je dodato 57,7 g vode za injekcije i 15,0 g hidroksipropil-β-ciklodekstrina HP5 (Kleptose HPB, Roquette) i 0,31 g NaCl, i ta mešavina je mešana dok nije dobijen bistar rastvor. Taj rastvor je sterilno filtriran (prečnik pora 0,22 µm) i napunjen pod aseptičnim uslovima u sterilne 20 ml posude od stakla. Te napunjene posude od stakla su zaptivene zatvaračima za infuziju i pertlovanim kapama. Tako napunjene posude od stakla mogu po potrebi biti toplotom sterilisane.
Primer 10
[0137] Proizvodnja trećeg farmaceutskog preparata upotrebljavajući ciklodekstrin:
2,00 g jedinjenja iz Primera 6A je izmereno i pomešano sa 30 g 0,1 M NaOH rastvora i rezultujuća mešavina je mešana 30 min (jedinjenje iz Primera 6A ne mora biti potpuno rastvoreno). U rezultujuću mešavinu je dodato 54,8 g vode za injekcije i 20,0 g hidroksipropil-β-ciklodekstrina HP5 (Kleptose HPB, Roquette) i 0,205 g NaCl, i ta mešavina je mešana dok nije dobijen bistar rastvor. Taj rastvor je sterilno filtriran (prečnik pora 0,22 µm) i napunjen pod aseptičnim uslovima u sterilne 20 ml posude od stakla. Napunjene posude od stakla su zaptivene zatvaračima za infuziju i pertlovanim kapama. Tako dobijene napunjene posude od stakla mogu po potrebi biti toplotom sterilisane.
Primer 11
[0138] Proizvodnja četvrtog farmaceutskog preparata upotrebljavajući ciklodekstrin:
0,5 g jedinjenja iz Primera 6A je izmereno i tretirano sa 8,75 g 0,1 M NaOH rastvora i rezultujuća mešavina je mešana 30 min (jedinjenje iz Primera 6A ne mora biti potpuno rastvoreno). U rezultujuću mešavinu dodato je 12,45 g vode za injekcije i 5,0 g 2-O-metil-β-ciklodekstrina (Crysmeb, Roquette) i mešavina je mešana dok nije dobijen bistar rastvor. pH-vrednost rastvora je podešena na pH 7,5 sa 1M HCl, taj rastvor je sterilno filtriran (prečnik pora 0,22 μm) i napunjen pod aseptičnim uslovima u sterilne 20 ml posude od stakla. Napunjene posude od stakla su zaptivene zatvaračima za infuziju i pertlovanim kapama. Tako dobijene posude od stakla mogu se po potrebi sterilisati toplotom.
Primer 12
[0139] Proizvodnja petog farmaceutskog preparata upotrebljavajući ciklodekstrin:
0,5 g jedinjenja iz Primera 6A je izmereno i tretirano sa 13,125 g 0,1 M NaOH rastvora i rezultujuća mešavina je mešana 30 min (jedinjenje iz Primera 6A ne mora biti potpuno rastvoreno). U rezultujuću mešavinu dodato je 8,075 g vode za injekcije i 5,0 g sulfoalkiletar-β-ciklodekstrina (Captisol, CyDex Pharmaceuticals Inc.) i mešavina je mešana dok nije dobijen bistar rastvor. pH-vrednost rastvora je podešena na pH 7,5 sa 500 μl 1M HCl, rastvor je sterilno filtriran (prečnik pora 0,22 μm) i napunjen pod aseptičnim uslovima u sterilne 20 ml posude od stakla. Napunjene posude od stakla su zaptivene zatvaračima za infuziju i pertlovanim kapama. Tako dobijene napunjene posude od stakla mogu se po potrebi sterilisati toplotom.
[0140] Pre davanja, opisani rastvor može se razblažiti nekim izotoničnim rastvorom, na primer izotonični infuzioni rastvor.
C) Merenje stabilnosti
[0141] Radi merenja stabilnosti, rastvori prozvedeni u skladu sa Primerima 1 do 6 bili su skladišteni na 2 do 8°C, 25°C, 40°C tokom dve ili tri i šest nedelja, pri čemu su svi rastvori pokazali dovoljnu stabilnost.
[0142] Dalje, stabilnost rekonstituisanog rastvora proizvedenog od preparata iz Primera 7 je testirana tokom 24 sata na 2 do 8°C, 25°C i 40°C, pri čemu je rastvor bio stabilan pod svim uslovima tokom 24 sata.
D) Uporedni ogledi za čvrste farmaceutske preparate
[0143] U cilju demonstriranja pogodnih osobina čvrstog farmaceutskog preparata dobijenog u Primeru 7 u odnosu na druge čvrste preparate, čvrsti sastojci sadržani u rastvoru bili su pomešani i zatim su izvedeni ogledi rekonstitucije. Ni u jednom od slučaja ogleda nije bilo moguće dobiti bistar rastvor.
E) Procena fiziološke aktivnosti
[0144] In vitro aktivnost preparata prema ovom pronalasku na replikaciju HCMV (humani citomegalovirus) može biti demonstrirana sledećim antivirusnim ogledom:
F) Test HCMV fluorescentne redukcije
[0145] Rastvor iz Primera 8 je upotrebljen u ovom testu bez daljeg razblaživanja. Radi poređenja, jedinjenje iz Primera 6A je upotrebljeno kao 50 milimolarni (mM) rastvori u dimetilsulfoksidu (DMSO). Kao referentna jedinjenja mogu se primeniti npr. Ganciclovir®, Foscarnet® ili Cidofovir®. Jedan dan pre testiranja zasejano je 1,5 × 10<4>fibroblasta iz humanog vezivnog tkiva (NHDF ćelije)/bunarčiću u 200 μl medijuma ćelijske kulture u bunarčićima B2-G11 ploča sa 96 bunarčića (crni sa transparentnim dnom). Ivični bunarčići svake ploče sa 96 bunarčića su napunjene samo sa 200μl medijuma radi izbegavanja efekata ivice. Na dan testa, medijum ćelijske kulture iz bunarčića B2-G11 svake ploče sa 96 bunarčića je usisano i zamenjeno sa 100 μl virusne suspenzije (veći broj infekcija (MOI): 0,1-0,2). Kod upotrebljenog virusa radi se o rekombinantnom HCMV koji ima integrisanu ekspresionu kasetu za zeleni fluorescentni protein (GFP) u virusnom genomu (HCMV AD 169 RV-HG (E.M. Borst, K. Wagner, A. Binz, B. Sodeik, i M. Messerle, 2008, J. Virol.82: 2065-2078,). Posle inkubacionog perioda od 2 h na 37°C i 5% CO2,inokulat virusa je usisan i svi bunarčići, izuzev bunarčića u koloni 3, napunjeni su sa 200 µl medijuma ćelijske kulture. Kolona 2 nije dalje tretirana i služila je kao virusna kontrola. Svaki bunarčić u koloni 3 je dvaputa napunjen sa 300 μl preparata odn. rastvora test supstanca (ovaj poslednji razblažen u medijumu ćelijske

Claims (20)

  1. kulture). Koncentracija respektivne antivirusne supstance u koloni 3 je ~ 27 puta koncentracija respektivno očekivane EC50vrednosti. Test supstanca u koloni 3 je razblažena 1:3 u 8 faza preko ploče sa 96 bunarčića, pri čemu je po 100 µl jedne kolone trensferisano u desnu kolonu i tu pomešano sa postojećih 200 µl medijuma ćelijske kulture. Na ovaj način, tri antivirusne supstance su testirane dvostruko. Te ploče su inkubisane tokom 7 dana na 37°C / 5% CO2. Naknadno, svi bunarčići jedne ploče su oprani 3 × sa PBS (Fosfatom Puferisan Slani rastvor) i napunjeni sa 50 μl PBS. Posle toga, utvrđen je GFP intenzitet svakog bunarčića ploče sa 96 bunarčića pomoću fluorescentnog ćitača (FluoBox; Bayer Technology Services GmbH, podešavanje filtera: GFP, Ex 480nm, Em 520nm). Od tako dobijenih izmerenih vrednosti mogu biti utvređene EC50neke anti-HCMV supstance: [0146] Reprezentativni podaci in vitro aktivnosti za jedinjenja prema ovom pronalasku su prikazani u Tabeli 1:
    Patentni zahtevi 1. Farmaceutski preparat za intravenozno davanje, koji obuhvata sledeće, naime: a) {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetnu kiselinu, pri čemu atom ugljenika u 4-položaju prstena dihidrohinazolina ima S-konfiguraciju, ili njenu so, solvat ili solvat soli, b) adjuvans odabran od ciklodekstrina, i c) vodu.
  2. 2. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, koji dalje obuhvata najmanje jedan pufer, koji je odabran od fosfatnih pufera, od tris-pufera i od citratnih pufera.
  3. 3. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 ili 2, koji dalje obuhvata najmanje jedan šećer.
  4. 4. Farmaceutski preparat prema zahtevu 3, pri čemu je taj šećer odabran iz grupe koju čine glukoza, saharoza, laktoza, maltoza, trehaloza, sorbitol i manitol.
  5. 5. Farmaceutski preparat prema nekom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što je {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetna kiselina, pri čemu atom ugljenika u 4-položaju prstena dihidrohinazolina ima S-konfiguraciju, ili njena so, solvat ili solvat soli prisutan u količini koja odgovara 1 do 100 mg čistog aktivnog sastojka po ml preparata.
  6. 6. Farmaceutski preparat prema nekom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što taj preparat ima pH od 7,5 do 8,5.
  7. 7. Farmaceutski preparat prema nekom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što je taj najmanje jedan adjuvans prisutan u količini od 1 do 5 ekvivalenata računato na sadržaj {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline.
  8. 8. Farmaceutska formulacija prema nekom od zahteva 1 do 7, naznačena time, što je najmanje jedan adjuvans prisutan u količini od 2 do 5 ekvivalenata računato na sadržaj {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline.
  9. 9. Farmaceutski preparat prema nekom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što je adjuvans odabran od β-ciklodekstrina i modifikovanih β-ciklodekstrina, naročito od hidroksialkil-β-ciklodekstrina, od alkilhidroksialkil-β-ciklodekstrina i od sulfoalkil etar-β-ciklodekstrina.
  10. 10. Farmaceutski preparat prema zahtevu 9, naznačen time, što preparat računato na sadržaj {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline obuhvata 1 do 10 ekvivalenata ciklodekstrina kao i 0 do 2,0 ekvivalenta NaOH.
  11. 11. Farmaceutski preparat prema nekom od zahteva 1 do 6 ili prema zahtevu 9 ili 10, naznačen time, što on računato na 100 ml obuhvata sledeće: a) 0,5 - 2,5 g {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline, pri čemu atom ugljenika u 4-položaju prstena dihidrohinazolina ima S-konfiguraciju, ili njene soli, solvata ili solvata soli, b) 10,0 - 30,0 g HP-β-ciklodekstrina, c) 0,0 -350 mg naročito 100 - 125 mg NaOH, i d) vodu, pri čemu taj preparat ima pH od 7,5 do 8,5.
  12. 12. Farmaceutski preparat prema nekom od zahteva 1 do 6 ili prema zahtevima 9 do 11, naznačen time, što on računato na 100 ml obuhvata sledeće: a) poželjno 1,0 - 2,0 g {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline, pri čemu atom ugljenika u 4-položaju prstena dihidrohinazolina ima S-konfiguraciju, ili njene soli, solvata ili solvata soli, b) poželjno 12,5 g - 22,5 g HP-β-ciklodekstrina, c) poželjno 75 - 225 mg, naročito 100 - 125 mg NaOH, i d) vodu, pri čemu taj preparat ima pH od 7,5 do 8,5.
  13. 13. Čvrst farmaceutski preparat, proizveden putem liofilizacije farmaceutskog preparata prema nekom od zahteva 1 do 12.
  14. 14. Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata prema nekom od zahteva 1 do 8, sledećim fazama, naime: A) rastvaranje najmanje jednog adjuvansa u vodi, B) dodavanje {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline, pri čemu atom ugljenika u 4-položaju prstena dihidrohinazolina ima S-konfiguraciju, ili njene neke soli, nekog solvata ili nekog solvata soli, rastvoru dobijenom u fazi A), C) ako je potrebno, dodavanje najmanje jednog šećera i/ili najmanje jednog pufera, D) podešavanje pH na željenu vrednost radi dobijanja farmaceutskog preparata, i E) sterilno filtriranje u fazi D) dobijenog rastvora i ulivanje u odgovarajuće kontejnere. F) ako je potrebno, finalnu sterilizaciju zagrevanjem u fazi E) dobijenog rastvora.
  15. 15. Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata prema nekom od zahteva 1 do 8, sledećim fazama, naime: I.) rastvaranje najmanje jednog adjuvansa u jednom delu vode, II.) dodavanje {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline, pri čemu atom ugljenika u 4-položaju prstena dihidrohinazolina ima S-konfiguraciju, ili njene neke soli, nekog solvata ili nekog solvata soli u fazi I.) dobijenom rastvoru, III.) ako je potrebno, podešavanje pH u fazi II.) dobijenog rastvora na željenu vrednost, radi dobijanja prvog rastvora, IV.) rastvaranje najmanje jednog šećera i/ili jednog pufera u jednom delu vode, V.) ako je potrebno, podešavanje pH u fazi IV.) dobijenog rastvora na željenu vrednost da bi se dobio drugi rastvor, VI.) umešavanje prvog i drugog rastvora radi dobijanja farmaceutskog preparata, i VII.) sterilno filtriranje u fazi VI.) dobijenog rastvora i ulivanje u odgovarajuće kontejnere. VIII.) ako je potrebno, finalnu sterilizaciju zagrevanjem u fazi VII.) dobijenog rastvora.
  16. 16. Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata prema nekom od zahteva 1 do 6 ili 9 do 12, sledećim fazama, naime: a.) dodavanje {8-fluor-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrohinazolin-4-il}sirćetne kiseline, pri čemu atom ugljenika u 4-položaju prstena dihidrohinazolina ima S-konfiguraciju, ili neke soli, nekog solvata ili nekog solvata soli, vodenom rastvoru NaOH, poželjno 0,1 M vodenom rastvoru NaOH, za proizvodnju rastvora ili suspenzije, b.) dodavanje vode u fazi a.) dobijenom rastvoru odn. suspenziji, c.) dodavanje ciklodekstrina i NaCl u fazi b.) dobijenom rastvoru odn. suspenziji, d.) sterilno filtriranje u fazi c.) dobijenog rastvora i ulivanje u odgovarajuće kontejnere. e.) ako je potrebno, finalnu sterilizaciju zagrevanjem u fazi d.) dobijenog rastvora.
  17. 17. Postupak za proizvodnju čvrstog farmaceutskog preparata prema zahtevu 13, obuhvatajući proizvodnju farmaceutskog preparata prema postupku iz nekog od zahteva 14 do 16, nakon čega sledi faza liofilizacije dobijenog farmaceutskog preparata, da bi se dobio čvrst farmaceutski preparat.
  18. 18. Farmaceutski preparat prema nekom od zahteva 1 do 13 za primenu u postupku lečenja i/ili profilakse bolesti.
  19. 19. Farmaceutski preparat prema nekom od zahteva 1 do 13 za primenu u lečenju i/ili profilaksi virusnih infekcija.
  20. 20. Farmaceutski preparat prema nekom od zahteva 1 do 13 za primenu u lečenju infekcija izazvanih HCMV-om ili nekim drugim članom grupe herpes familija. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 34
RS20240135A 2012-02-29 2013-02-28 Farmaceutski preparat koji obuhvata antivirusno efikasan derivat dihidrohinazolina sa s konfiguracijom u položaju 4 RS65137B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102012101680A DE102012101680A1 (de) 2012-02-29 2012-02-29 Pharmazeutische Zubereitung enthaltend ein antiviral wirksames Dihydrochinazolinderivat
EP19176985.0A EP3556350B1 (de) 2012-02-29 2013-02-28 Pharmazeutische zubereitung enthaltend ein antiviral wirksames dihydrochinazolinderivat mit s-konfiguration in position 4

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65137B1 true RS65137B1 (sr) 2024-02-29

Family

ID=47757622

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240135A RS65137B1 (sr) 2012-02-29 2013-02-28 Farmaceutski preparat koji obuhvata antivirusno efikasan derivat dihidrohinazolina sa s konfiguracijom u položaju 4
RSP20191076 RS59157B1 (sr) 2012-02-29 2013-02-28 Farmaceutski preparat koji obuhvata antivirusno efikasan derivat dihidrohinazolina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191076 RS59157B1 (sr) 2012-02-29 2013-02-28 Farmaceutski preparat koji obuhvata antivirusno efikasan derivat dihidrohinazolina

Country Status (37)

Country Link
US (1) US10603384B2 (sr)
EP (3) EP2819648B1 (sr)
JP (1) JP6387486B2 (sr)
KR (1) KR102149561B1 (sr)
CN (2) CN110433166A (sr)
AU (1) AU2013224947B2 (sr)
BR (1) BR112014020946B1 (sr)
CA (1) CA2865203C (sr)
CL (1) CL2014002306A1 (sr)
CO (1) CO7061076A2 (sr)
CY (1) CY1121910T1 (sr)
DE (1) DE102012101680A1 (sr)
DK (2) DK2819648T3 (sr)
EA (1) EA026584B1 (sr)
ES (2) ES2972133T3 (sr)
FI (1) FI3556350T3 (sr)
HR (2) HRP20191369T1 (sr)
HU (2) HUE045949T2 (sr)
IL (1) IL234363B (sr)
IN (1) IN2014MN01892A (sr)
LT (2) LT3556350T (sr)
MA (1) MA35941B1 (sr)
ME (1) ME03448B (sr)
MX (1) MX369666B (sr)
MY (1) MY172310A (sr)
NZ (1) NZ628444A (sr)
PH (1) PH12014501937B1 (sr)
PL (2) PL2819648T3 (sr)
PT (2) PT2819648T (sr)
RS (2) RS65137B1 (sr)
SG (1) SG11201405294XA (sr)
SI (2) SI3556350T1 (sr)
SM (2) SMT201900458T1 (sr)
TN (1) TN2014000345A1 (sr)
UA (1) UA111415C2 (sr)
WO (1) WO2013127970A1 (sr)
ZA (1) ZA201405949B (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10319612A1 (de) * 2003-05-02 2004-11-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydrochinazoline
CN120097924A (zh) * 2013-06-19 2025-06-06 Aic246股份两合公司 无定形莱特莫韦及其用于口服施用的固体药物制剂
CN109310346A (zh) 2016-06-03 2019-02-05 阿特里亚创新私人有限公司 用于脉搏特性的检测和可靠获取的设备
PL3592362T3 (pl) * 2017-03-06 2025-06-23 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Postacie stałe i kompozycje skojarzone zawierające inhibitor beta-laktamaz i ich zastosowania
EP3886798B1 (en) 2018-11-29 2026-01-28 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Combination compositions comprising a beta-lactamase inhibitor and uses thereof
UY39099A (es) 2020-02-27 2021-08-31 Aic246 Gmbh & Co Kg 2-[(4s)-8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-4h-quinazolin-4-il] acetato de sodio y composiciones farmacéuticas del mismo
PY2116975A (es) 2020-02-27 2022-04-05 Aic246 Gmbh & Co Kg Composiciones farmacéuticas que comprenden acetato de 2-[(4s)-8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-4h-quinazolin-4-il] e iones de sodio
CN114539085B (zh) * 2020-11-26 2023-10-20 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种脲基衍生物的制备
CN115403528B (zh) * 2021-05-27 2025-01-07 南京正大天晴制药有限公司 无定形3,4-二氢喹唑啉衍生物的制备方法
CN113880776B (zh) * 2021-11-16 2023-06-16 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种莱特莫韦中间体的制备方法
AR128035A1 (es) 2021-12-21 2024-03-20 Aic246 Ag & Co Kg Composiciones farmacéuticas que comprenden acetato de 2-[(4s)-8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-4h-quinazolin-4-il] e iones de potasio
CN118574603A (zh) * 2022-02-23 2024-08-30 株式会社Lg化学 包含异𫫇唑啉衍生物的注射制剂及其制备方法
CN115322157B (zh) * 2022-06-02 2023-12-05 浙江车头制药股份有限公司 来特莫韦中间体化合物及其制备方法和应用
WO2024037485A1 (zh) * 2022-08-15 2024-02-22 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种来特莫韦无定形的制备方法
CN115677539B (zh) * 2022-11-01 2023-10-24 南京工业大学 一种温和条件下钴催化脲基导向芳烃的高选择性单烯基化的方法
CN119015222B (zh) * 2024-08-28 2025-12-09 石家庄四药有限公司 一种来特莫韦注射液及其制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1242699A (en) * 1985-02-01 1988-10-04 Bristol-Myers Company Cefbuperazone and derivatives thereof
FR2585705B1 (fr) * 1985-08-05 1989-01-13 Bristol Myers Co Sels de cephalosporine et compositions injectables
JP3552240B2 (ja) * 1993-02-23 2004-08-11 第一製薬株式会社 高濃度ｔｃｆ製剤
JPH11209277A (ja) * 1998-01-19 1999-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 医薬組成物
IT1304190B1 (it) * 1998-12-18 2001-03-08 Euphar Group Srl Clatrati di deidroepiandrosterone e relative composizionifarmaceutiche
WO2000055153A1 (en) * 1999-03-17 2000-09-21 Astrazeneca Ab Amide derivatives
AU2000249111A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-11 Dr. Reddy's Research Foundation New pharmaceutical composition and the process for its preparation
DE10319612A1 (de) * 2003-05-02 2004-11-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydrochinazoline
WO2005051922A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Chiron Corporation Quinazolinone compounds as anticancer agents
EP1846410B1 (en) 2005-02-10 2009-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
DE102005027517A1 (de) 2005-06-15 2006-12-21 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von Dihydrochinazolinen
US8743287B2 (en) * 2009-07-24 2014-06-03 Broadcom Corporation Method and system for mitigating motion trail artifacts and improving low contrast contours in temporal filtering based noise reduction

Also Published As

Publication number Publication date
SMT201900458T1 (it) 2019-11-13
PT2819648T (pt) 2019-09-05
LT3556350T (lt) 2024-02-26
NZ628444A (en) 2016-07-29
CA2865203C (en) 2019-11-05
EA201400963A1 (ru) 2015-02-27
SI3556350T1 (sl) 2024-03-29
HUE065553T2 (hu) 2024-06-28
SMT202400068T1 (it) 2024-03-13
HRP20191369T1 (hr) 2019-11-01
ME03448B (me) 2020-01-20
EP2819648B1 (de) 2019-05-29
HRP20240197T1 (hr) 2024-04-26
RS59157B1 (sr) 2019-10-31
CN110433166A (zh) 2019-11-12
PL2819648T3 (pl) 2019-10-31
AU2013224947B2 (en) 2017-06-29
ZA201405949B (en) 2021-07-28
ES2972133T3 (es) 2024-06-11
AU2013224947A1 (en) 2014-09-18
SG11201405294XA (en) 2014-11-27
BR112014020946B1 (pt) 2022-04-05
EP4328218A2 (de) 2024-02-28
SI2819648T1 (sl) 2019-10-30
WO2013127970A1 (de) 2013-09-06
MX2014010364A (es) 2014-12-05
EP4328218A3 (de) 2024-04-10
EP3556350B1 (de) 2024-01-10
KR102149561B1 (ko) 2020-08-31
PT3556350T (pt) 2024-02-15
US10603384B2 (en) 2020-03-31
LT2819648T (lt) 2019-09-10
UA111415C2 (uk) 2016-04-25
PH12014501937A1 (en) 2014-11-24
TN2014000345A1 (en) 2015-12-21
MX369666B (es) 2019-11-14
HUE045949T2 (hu) 2020-01-28
MA35941B1 (fr) 2014-12-01
PH12014501937B1 (en) 2022-07-15
CY1121910T1 (el) 2020-10-14
DK3556350T3 (da) 2024-02-12
EP2819648A1 (de) 2015-01-07
BR112014020946A2 (sr) 2017-06-20
PL3556350T3 (pl) 2024-05-06
IL234363B (en) 2020-04-30
ES2741698T3 (es) 2020-02-12
DE102012101680A1 (de) 2013-08-29
CO7061076A2 (es) 2014-09-19
JP6387486B2 (ja) 2018-09-12
DK2819648T3 (da) 2019-08-26
US20150133461A1 (en) 2015-05-14
IN2014MN01892A (sr) 2015-07-10
CL2014002306A1 (es) 2014-11-28
CN104144678A (zh) 2014-11-12
MY172310A (en) 2019-11-21
FI3556350T3 (fi) 2024-02-14
JP2015508801A (ja) 2015-03-23
CA2865203A1 (en) 2013-09-06
EP3556350A1 (de) 2019-10-23
EA026584B1 (ru) 2017-04-28
HK1205462A1 (en) 2015-12-18
KR20140130683A (ko) 2014-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59157B1 (sr) Farmaceutski preparat koji obuhvata antivirusno efikasan derivat dihidrohinazolina
CN103209966B (zh) 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的钠盐
DK2820001T3 (en) SODIUM AND CALCIUM SALTS OF A DIHYDROQUINAZOLINE DERIVATIVE AND THEIR USE AS ANTIVIRAL AGENTS
RS54989B1 (sr) Besilatne i tosilatne soli derivata dihidrokinazolina i njihova upotreba kao antivirusnih agenasa
TWI865508B (zh) Hbv核心蛋白別構調節劑化合物之固體型式
CN108409734A (zh) 吡啶并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
HK40107621A (en) Pharmaceutical preparation comprising an antiviral dihydroquinazoline derivative
CN115417834B (zh) 一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用
KR880001751B1 (ko) 설폰아미드-강화제 용액의 제조방법
CN120769846A (zh) 抗纤维化化合物的固体形式、盐和多晶型物
HK40014816B (en) Pharmaceutical preparation comprising an antiviral dihydroquinazoline derivative with s configuration in position 4
EP4452224A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising 2-[(4s)-8-fluoro-2-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-3-[2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-quinazolin-4-yl]acetate and potassium ions
HK40014816A (en) Pharmaceutical preparation comprising an antiviral dihydroquinazoline derivative with s configuration in position 4
HK1205462B (en) Pharmaceutical preparation comprising an antiviral dihydroquinazoline derivative