RS65198B1 - Povećana biodostupnost leka u terapiji naltreksonom - Google Patents

Povećana biodostupnost leka u terapiji naltreksonom

Info

Publication number
RS65198B1
RS65198B1 RS20240196A RSP20240196A RS65198B1 RS 65198 B1 RS65198 B1 RS 65198B1 RS 20240196 A RS20240196 A RS 20240196A RS P20240196 A RSP20240196 A RS P20240196A RS 65198 B1 RS65198 B1 RS 65198B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
naltrexone
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
bupropion
food
Prior art date
Application number
RS20240196A
Other languages
English (en)
Inventor
Shawn Flanagan
Eduardo Dunayevich
Original Assignee
Nalpropion Pharmaceuticals Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46172304&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65198(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nalpropion Pharmaceuticals Llc filed Critical Nalpropion Pharmaceuticals Llc
Publication of RS65198B1 publication Critical patent/RS65198B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M21/00—Other devices or methods to cause a change in the state of consciousness; Devices for producing or ending sleep by mechanical, optical, or acoustical means, e.g. for hypnosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije za upotrebu u terapiji, koje obuhvataju formulacije naltreksona sa kontinuiranim oslobađanjem ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i formulacije bupropiona sa kontinuiranim oslobađanjem ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čem je kompozicija administrirana sa hranom.
Opis stanja tehnike
[0002] Terapije lekova u kojima se korisiti naltrekson, uključujući kombinovanu terapiju sa bupropionom, su ispitivane za lečenje različitih medicinskih stanja, uključujući prekomernu težinu i gojaznost, faktore kardiovaskularnog rizika, insulinsku rezistenciju, žudnju za hranom, stanje visceralnog masnog tkiva, pušenje i veliki depresivni poremećaj. Uprkos potencijalnoj upotrebi naltreksona u dnevnim ili drugim regularnim terapijama, trenutno informacije prema kojima se prepisuju odobreni proizvodi koji sadrže naltekson se ne odnose na studije koje ispituju uticaj hrane na farmakokinetiku. Dalje, trenutno odobrene informacije prema kojima se prepisuje WELLBUTRIN SR® karakteriše uticaj hrane na izlaganje bupropionu, ali je zabeleženo samo povećanje od 11% maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) i porast od 17% u oblasti ispod krive koncentracija vreme (AUC). Kao rezultat, ne postoje smernice ili ograničenja u informacijama za prepisivanje naltreksona, samog ili u kombinaciji sa bupropionom, u vezi sa hranom ili efektima hrane.
Kratak opis pronalaska
[0003] Neočekivani efekat hrane je sada identifikovan za terapije lekova u kojima se koristi naltrekson. Ovde su opisana klinička ispitivanja koja otkrivaju da administracija naltreksona i bupropiona sa hranom neočekivano povećava biodostupnost svakog od ovih lekova, ukazujući na pozitivan efekat hrane. Na primer, administracija tretmana za gubitak težine obuhvata naltrekson i bupropion, visoko kaloričnom ishranom sa visokim sadržajem masti pojedincu sa prekomernom težinom ili gojaznom pojedincu pobojšava Cmaxi AUC svakog od ovih lekova, na taj način poboljšajući efikasnost tretmana za gubitak težine. Mada, nije preporučljivo, davanje ili uzimanje, visoko kalorične ishrane sa visokim sadržajem masti zajedno sa tretmanima koji tipično uključuju restrikcije u ishrani (npr, tretmane za prekomernu težinu ili gojaznost, faktore kardiovaskularnog rizika, insulinsku rezistenciju, žudnju za hranom, ili stanja visceralnog masnog tkiva), farmaceutske kompozicije za upotrebu u obuhvata administraciju naltreksona i bupropiona kao što je definisano u zahtevima sa hranom u širokom opsegu.
[0004] Na osnovu ovde opisanih razmatranja, postoji potreba za postupcima koji uzimaju u obzir pozitivne uticaje hrane u vezi sa kombinovanim terapijama naltreksona i bupropiona, uključujući postupke povećavanja biodostupnosti leka, obezbeđujući poboljšane terapije i dajući informacije pojedicima u vezi sa ovim efektima. Ovde su opisane farmaceutske kompozicije za upotrebu u terapiji koja koristi ove neočekivane nalaze.
[0005] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju, koja sadrži formulaciju naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa produženim oslobađanjem i formulaciju bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa produženim oslobađanjem pri čemu se data kompozicija admininistrira sa hranom.
[0006] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može se primeniti i metodi obezbeđivanja režima gubitka težine kod pojedinaca, koja obuhvata: identifikovanje pojedinca kojem je potreban tretam gubitak težine ili tretiranje gojaznosti; savetovanje pojedinca da unese promene u način života koje obuhvataju korekciju ishrane i fišičko vežbanje; i snabdevanje pojedinca kompozicijom koja sadrži naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u formulaciji sa produženim oslobađanjem i bupropion ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u formulaciji sa kontinuiranim oslobađanjem sa uputstvima za uzimanje kompoziciju sa hranom
[0007] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može se upotrebiti u postupku maksimiziranja efikasnosti lečenja prekomerne težine ili gojaznosti, koji obuhvata: čitanja deklaracije proizvoda koja sadrži informaciju u vezi sa biodostupnosti kompozicije kada se uzima sa ili bez hrane, pri čemu se kompozicija sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u formulaciji sa kontinuiranim oslobađanjem i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u formulaciji sa kontinuiranim oslobađanjem; određivanje da li uzimanje kompozicije sa ili bez hrane povećava biodostupnost kompozicije na osnovu informacije na oznaci proizvoda; i adminstraciju kompozicije sa hranom na osnovu određivanja da administracija kompozicije sa hranom povećava biodostupnost kompozicije.
[0008] Opisana je farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može se upotrebiti u postupku maksimiziranja efikasnosti lečenja prekomerne težine ili gojaznosti pacijenta koji obuhvata: čitanje oznake na proizvodu koja sadrži informaciju u vezi sa biodostupnosti kompozicije kada se uzima sa hranom ili bez nje, pri čemu se kompozicija sadrži naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u formulaciji sa produženim oslobađanjem i bupropion ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u formulaciji sa porduženim oslobađanjem; određivanje da li administracija kompozicije sa hranom ili bez nje povećava biodostupnost kompozicije na osnovu informacije na deklaraciji proizvoda; i davanje uputstava pacijentu da uzme kompoziciju sa hranom na osnovu određivanja da administracija kompozicije sa hranom povećava biodostupnost kompozicije.
[009] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može se upotrebiti u postupku za unapređenje pacijentovog pridržavanja uputstvima da se kompozicija za gubitak težine uzima sa hranom koji obuhvata: snabdevanja pacijenta kompozicijom za gubitak težine koja se sastoji os naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u formulaciji sa sa produženim oslobađanjem i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u formulaciji sa sa produženim oslobađanjem; davanje uputstava pacijentu da kompoziciju za gubitak težine uzima sa hranom; i unapređenje pacijentovog pridržavanja prilikom uzimanja kompozicije sa hranom tako što se pacijent informiše da se uzimanjem kompozicije sa hranom povećava biodostupnost kompozicije u poređenju sa uzimanjem iste količine kompozicije bez hrane.
[0010] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može se upotrebiti u postupku obezbeđivanje leka za gubitak težine odobrenog od strane FDA-a, koji obuhvata snabdevanje pojedinca kompozicijom koja sadrži naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatlju so u formulaciji sa sa produženim oslobađanjem i i bupropion ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u formulaciji sa sa produženim oslobađanjem i deklaraciju proizvoda odobrene od strane FDA za kompoziciju koja sadrži informaciju u vezi sa biodostupnosti kompozicije kada je uzimana sa hrnom ili bez nje.
[0011] U bilo kom ovde opisanom izvođenju, količina naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je u opsegu od oko 4 mg do oko 32 mg dnevno; količina bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je u opsegu od oko 90 mg do oko 360 mg po danu; nalterkson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so sadrži nesekvestiranu formulaciju naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; naltrekson ili njegova farmaceutski prihvaltjiva so je administriran istovremeno sa bupropionom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli; naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je administriran pre ili nakon bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive; naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su u jediničnom doznom obliku; jedinični i dozni oblik je izabran iz grupe koju čine pilula, tableta i kapsula; naltrekson njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su administrirani ili su pogodni za administraciju jednom ili više puta na dan; naltrekson njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion njegova farmaceutski prihvatljiva so su administrirani ili su pogodni za administriranje dva ili više puta dnevno; dejstvo na gubitak težine naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je poboljšano u odnosu na administraciju iste količine jednog od pojedinačno; i/ili naltrekson njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion njegova farmaceutski prihvatljiva so su zajedno u jediničnom doznom obliku, gde jedinčni dozni oblik sadrži, ili sadrži oko 4 mg, 8 mg, ili 16 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i sadrži oko, 90 mg ili 180 mg bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i gde je svaki od naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je u formulaciji sa produženim oslobađanjem.
[0012] Biodostupnost naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je povećana u poređenju sa biodostupnošću iste količine naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli administrirane bez hrane; povećavanje biodostupnosti obuhvata povećavanje maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) ili stepena apsorpcije (AUC) naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; povećanje biodostupnosti obuhvata porast Cmaxu opsegu od oko 91% do oko 271% i porast u AUC u opsegu od oko 70% do oko 107% za naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kada se uzima sa obrokom u poređenju sa istom količinom naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kada se uzme na prazan stomak; porast u biodostupnosti čini oko 3,7-truko povećanje Cmaxi oko 2,1-truko povećanje u AUC za naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kada se uzme sa obrokom u odnosu na istu količinu naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kada se uzme na prazan stomak; i/ili porast u biodostupnosti obuhvata oko 1,9-truko povećanje u Cmaxi oko 1,7-truko povećanje u AUC za naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kada se uzme sa obrokom u odnosu na istu količinu naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kada se uzme na prazan stomak.
[0013] U bilo kom od ovde opisanih izvođenja, farmaceutska kompozicija pronalasa za upotrebu u naznačenoj terapiji može se administrirati tako da naltrekson ili njegove farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su administrirani u višestrukim vremenski raspoređenim dozama, gde se bar jedna od vremenski raspoređenih doza administrira sa hranom; gde je svaka od vremenski raspoređenih doza davana sa hranom; naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je obezbeđena ili administrirana i količini u opsegu od, ili od, 4 mg do 32 mg po danu; i/ili bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je obezbeđena ili administrirana u količini u opsegu od, ili od oko, 90 mg do 360 mg na dan.
[0014] U bilo kom od ovde opisanih izvođenja, hrana obuhvata obrok sa visokim sadržajem masti; i/ili hrana obuhvata obrok koji je izabran iz grupe koju čine umereno kaloričan obrok sa umerenim sadržajem masti, ili oko, 575 kalorija i masti izračunatih na, ili oko 23% ukupnog sadržaja kalorija, visoko kalorijski obrok sa visokim sadržajem masti, od oko 1000 kaloriija i masti izračunatih, ili oko, 50% ukupnih kalorija, i obrok koji spada u ovaj opseg definisan je kao umereno kaloričan, obrok sa umerenim sadržajem masti i visoko kalorijski obrok sa visokim sadržajem masti.
[0015] U bilo kom ovde opisanom izvođenju, pojedinac je sa prekomernom masom ili gojazan; i/ili pojedinac pati koji od gojaznosti ili prekomerne težine, i terapeutski efikasna količina farmaceutkse kompozicije pronalaska je obezbeđena ili administrirana za lečenje gojaznosti ili prekomerne težine.
[0016] U bilo kom ovde opisanom izvođenju, naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je administriran pojedincu prema ovde opisanim instrukcijama; štampane informacije ukazuju da porast biodostupnosti obuhvata porast Cmaxili AUC naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; štampane informacije ukazuju na porast Cmaxizmeđu, ili između oko, 91% do 271% i porast AUC između, ili između oko, 70% do 107% za naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kada se uzme sa obrokom u poređenju sa istom količinom naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja se uzima na prazan stomak; štampane informacije dalje navode da uzimanje naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa hranom dovodi do porasta u biodostupnosti naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u poređenju sa uzimanjem iste količine naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli bez hrane; i/ili štampana informacija sadrži informaciju koju zahteva vladina agencija za prodaju kompleta.
[0017] Kao što je ovde opisano ali nije posebno navedeno u zahtevima, je komplet koji dalje sadrži barem jedan dozni oblik koji sadrži bupropion ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; obezbeđuje doze za više dana, gde je doza naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u opsegu, ili oko, 4 mg do 32 mg na dan; komplet obezbeđuje doze za više dana, gde doza bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je u opsegu, ili od oko, 90 mg do 360 mg na dan; i/ili kompleta za upotrebu dalje obuhvata posudu, gde posauda sadrži bar jedan dozni oblik, i gde je štampana informacija priložen uz posudu.
[0018] U bilo kom ovde prikazanom izvođenju, raspored tretiranja za naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bupropion ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so je: prva količina naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za prvi period lečenja; druga količina naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za drugi period lečenja, gde druga količina obuhvata, ili sadrži oko, dvostruko više od naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i, ili i oko, dvostruko više od bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao prve količine; treća količina naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za treći period lečenja, gde treća količina obuhvata, ili sadrži oko, trostruko više od naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i, ili i oko, trostruko više od bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao prve količine; i četvrta količina naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za četvrti period lečenja, pri čemu četvrta količina obuhvata, ili se sastoji oko, četvorostruko više od naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i, ili i oko, četvrostruko više bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao prve količine.
[0019] U bilo kom od ovde opisanih izvođenja, raspored tretriranja za naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bupropion ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so je, ili je oko, 8 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je, ili je oko 90 mg bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za prvu nedelju lečenja; je, ili je oko, 16 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je, ili je oko, 180 mg bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za drugu nedelju tretiranja; je, ili je oko, 24 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prhvatljive soli je, ili je oko, 270 mg bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za treću nedelju lečenja; je, ili je oko, 32 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je, ili je oko, 360 mg bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za četvrti i bilo koju od sledećih nedelja tretiranja.
[0020] U bilo kom od ovde opisanih izvođenja, naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvaltjiva so adminsitrirani su kao dve tablete od 8 mg naltreksona sa produženim oslobađanjem i dve tablete od 90 mg bupropiona sa produženim oslobađanjem dva puta na dan.
[0021] U bilo kom od ovde opisanih izvođenja, naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su davane u toku od najmanje 28 nedelja; ili naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su davani u toku od najmanje 56 nedelja.
[0022] Pronalazak se može upotrebiti za dobijanje leka za lečenje prekomerne težine ili gojaznosti kako je opisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0023] Pronalazak se može upotrebiti za dobijanje leka za povećavanje biodostupnosti lekau kombinovanoj terapiji za gubitak kilograma kako je opisano u bilo kom odovde opisanih izvođenja.
[0024] Pronalazak se može upotrebiti za dobijanje leka za obezbeđivanje poboljšane terapije naltreksona za pojedinca kako je opisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0025] Pronalazak se može upotrebiti za dobijanje leka za obezbeđivanje režima gubitka težine kod pojedinca kako je opisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0026] Pronalazak se može upotrebiti za dobijanje leka za maksimiziranje efikasnosti lečenja prekomerne težine i gojaznosti kako je opisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0027] Pronalazak se može upotrebiti za dobijanje leka za poboljšavanje pacijentovog prihvatanja instrukcija za uzimanja kompozicije za gubitak težine sa hranom kako je opisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0028] Pronalazak se može upotrebiti za dobijanje leka za za gubitak težine koji je odobren od FDA kako je opisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0029] Realizacija pronalaska obuhvata farmaceutsku kompoziciju za lečenje prekomerne težine i gojaznosti kao što je opisano u bilo kojim od ovde prikazanih izvođenja koja sadrži formulaciju naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa produženim oslobađanjem i formulaciju bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa produženim oslobađanjem, pri čemu se data kompozicija administrira sa hranom.
[0030] Realizacija pronalaska obuhvata farmaceutsku kompoziciju za povećanje biodostupnosti leka u kombinovanoj terapiji naltreksona/bupropiona za gubitak težine kao što je opisano u bilo kom od ovde prikazanih izvođenja, a koja se sastoji od formulacije naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa produženim oslobađanjem i formulacije bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa produženim oslobađanjem, pri čemu se data kompozicija administrira sa hranom.
[0031] Realizacija pronalaska obuhvata farmaceutsku kompoziciju za obezbeđivanje unapređenja terapije naltreksonom kao što je opisano u bilo kom od ovde prikazanih izvođenja i koja se sastoji od formulacije naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa produženim oslobađanjem i formulacije bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa produženim oslobađanjem, pri čemu se data kompozicija administrira sa hranom.
[0032] Realizacija pronalaska obuhvata farmaceutsku kompoziciju za obezbeđivanje režima za gubitak težine kod pojedinca kao što je opisano u bilo kom od ovde prikazanih izvođenja, a koja se sastoji od formulacije naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa produženim oslobađanjem i formulacije bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa produženim oslobađanjem, pri čemu se data kompozicija administrira sa hranom.
[0033] Realizacija pronalaska obuhvata farmaceutsku kompoziciju za maksimiziranje efikasnosti tretmana za prekomernu težinu ili gojaznost kao što je opisano u bilo kom od ovde prikazanih izvođenja, a koja se sastoji od formulacije naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa produženim oslobađanjem i formulacije bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa produženim oslobađanjem, pri čemu se data kompozicija administrira sa hranom.
[0034] Realizacija pronalaska obuhvata farmaceutsku kompoziciju za unapređenje pacijentovog pridržavanja uputstvima za uzimanje kompozicije za gubitak težine sa hranom kao što je opisano u bilo kom od ovde prikazanih izvođenja, a koja se sastoji od formulacije naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa produženim oslobađanjem i formulacije bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa produženim oslobađanjem, pri čemu se data kompozicija administrira sa hranom
[0035] Realizacija pronalaska obuhvata farmaceutsku kompoziciju za obezbeđivanje leka za gubitak težine koji je odobren od strane FDA kao što je opisano u bilo kom od ovde prikazanih, a koja se sastoji od formulacije naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa produženim oslobađanjem i formulacije bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa produženim oslobađanjem, pri čemu se data kompozicija administrira sa hranom.
DETALJNI OPIS POŽELJNIH IZVOĐENJA
[0036] Različita ovde opisana izvođenja obezbeđuju povećavanje biodostupnosti naltreksona i/ili bupropiona u terapijama naltreksonom i kombinovanim terapijama naltrekson/bupropion. Povećavanja biodostupnosti naltreksona i/ili bupropiona može poboljšati raznovrsnost terapija. Na primer, povećana biodostupnost može dovesti do efikasnijeg doziranja. U nekim izvođenjima, efikasnije doziranje dozvoljava da se pojedincu administrira manja doza naltreksona i/ili bupropiona. U nekim izvođenjima, administracija naltreksona i/ili bupropiona sa hranom takođe može da smanji učestalost i/ili ozbiljnost neželjenih dejstava povezanih sa naltreksonom, bupropionom, ili drugim lekovima. U nekim izvođenjima, smanjenje neželjenih dejstava dovodi do poboljšanog prihvatanja tretmana od strane pacijenta. Administracija terapija naltreksona ili kombinovanih terapija naltrekson/bupropion sa hranom takođe može da generalno poboljša konzistentnost farmakokinetike u vezi sa terapijama naltreksona ili kombinovanim terapijama naltrekson/bupropion, jer varijabilnost teži da bude najviša kada je biodostupnost niska. U nekim izvođenjima, ova poboljšana konzistentnost omogućava veću pouzdanost doziranja i poboljšanu sigurnost i/ili tolerabilnost za naltrekson, bupropion, ili ostale lekove.
[0037] Izraz ’bupropion’ može biti korišćen u opštem smislu da se odnosi na slobodnu bazu bupropiona, farmaceutski prihvatljivu so bupropiona (uključujući anhidrovane oblike, npr. anhidorvanog bupropiona), metabolita bupropiona (npr. hidroksibupropiona, treohidrobupropiona i eritrohidrobupropiona), izomera bupropiona, ili njegove smeše. Pozivanje na ’bupropion’ se podrazumeva da obuhvata sve takve oblike, osim ukoliko kontekst ne ukazuje na suprotno.
[0038] Izraz ’naltrekson’ može biti korišćen u opštem smislu da se odnosi na slobodnu bazu naltreksona, farmaceutski prihvatljivu so naltreksona (uključujući hidrate i anhidrovane oblike, npr. naltrekson hidrohlorid dihidrat i anhidrovani naltrekson hidrohlorid), metabolit naltreksona, izomer naltreksona ili njegove smeše. Pozivanje na ’naltrekson’ podrazumeva da obuhvata sve takve oblike, osim ukoliko kontekst ne ukazuje na suprotno.
[0039] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so," koji se ovde koristi, se odnosi na formulaciju jedinjenja koje ne izaziva značajnu iritaciju organizma kome se administrira i ne umanjuje biološka aktivnost i osobine jedinjenja. Farmaceutske soli se mogu dobiti rutinskim eksperimentisanjem. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju bupropion hidrohlorid, radafaksin hidrohlorid, naltrekson hidrohlorid, i 6-β naltreksol hidrohlorid.
[0040] Kroz prikazani opis, kada je određeno jedinjenje pomenuto po imenu, na primer, bupropion ili naltrekson, podrazumeva se da obim prikazanog pronalaska obuhvata farmaceutski prihvatljive soli, estre, amide ili mentabolite navedenog jedinjenja. Na primer, u bilo kom od ovde iznetih izvođenja, aktivan metabolit naltrekson (npr., 6-β naltreksol) može da bude korišćen u kombinaciji sa, ili umesto, naltreksona. U bilo kom od ovih izvođenja, aktivni metabolit bupropion, uključujući S, S-hidroksibupropion (tj. radafaksine), može da bude korišćen u kombinaciji sa, ili umesto, bupropiona.
[0041] Izraz "produženo oslobađanje," koji je ovde korišćen, ima svoje uobičajeno značenje iz ove oblasti tehnike i prema tome obuhvata, kroz neograničavajuće primere, kontrolisano oslobađanje leka iz doznog oblika u produženom vremenskom periodu. Na primer, u nekim izvođenjima, dozni oblici sa produženim oslobađanjem, su oni koji imaju brzinu oslobađanja koja je sporija od oblika sa trenutnim oslobađanjem sa kojima se porede, npr., manja od 80% brzine doznog oblika sa trenutnim oslobađanjem.
[0042] Prosečan stručnjak će razumeti da trenutno oslobađanje naltreksona iz formulacije koja je pogodna za upotrebu kao referentni standard je formulacija sa trenutnim oslobađanjem naltreksona, koji je široko komercijalno dostupana kao REVIA® brend naltrekson hidrohlorida, ili njegov ekvivalent. Prosečan stručnjak će takođe razumeti da trenutno oslobađanje bupropiona iz formulacije pogodne za upotrebu kao referentni standard je formulacija bupropiona sa trenutnim oslobađanjem, koja je široko komercijalno rasprostranjenja kao WELLBUTRIN® brend bupropiona, ili njegov ekvivalent. U.S. vlada reguliše način na koji lekovi koji se prepisuju se obeležavaju i prema tome poziva se na REVIA® brend naltrekson hidrohlorida i WELLBUTRIN® brend bupropiona koji imaju dobro poznato, fiksno i definisano značenje za osobe iz ove oblasti.
[0043] Izraz "oralni dozni oblik," koji se ovde koristi, ima uobičajeno značenje za ljude iz struke i prema tome obuhvata, kroz neograničavajuće primere, formulaciju leka ili lekova koje se administriraju ljudima, uključujući pilule, tablete, tabletna jezgra sa lekovitom supstancom, kapsule, ovalne tablete, rastresit prah, rastvore, i suspenzije.
[0044] Izraz "uticaj hrane," koji je ovde korišćen, odnosi se na fenomen koji može uticati na apsorpciju lekva posle administracija. Uticaj hrane može biti označen kao ’negativan’ kada je apsorpcija smanjena ili "pozitivan" kada je apsorpcija povećana i manifestuje se kao porast biodostupnosti (npr., što se pokazano sa AUC). Uticaj hrane može se takođe odnositi na promene u maksimalnoj koncentraciji (Cmax), ili vreme da bi se dostigla maksimalna koncentracija (Tmax), nezavisno od ukupne apsorpcije. Kao rezultat, neki lekovi se poželjno mogu uzeti ili na prazan stomak ili posle jela da bi se postigao optimalnan željeni efekat. Ovde korišćeni izrazi "sa hranom" i "posle jela" mogu biti korišćeni kao sinonimi. Ovde korišćeni izrazi "bez hrane," "na prazan stomak," i "bez hrane" mogu biti korišćeni kao sinonimi.
[0045] Izrazi "ublažavanje" ili "smanjivanje" porasta težine, kako su ovde korišeni, uključuju sprečavanje ili smanjivanje porasta težine koja je u vezi sa, npr., administracijom leka ili izmene u životnoj aktivnosti. U nekim izvođenjima, smanjivanje porasta težine je mereno u odnosu na porast težine koji se javlja kada se tipično administrira samo jedan ili ni jedan od naltreksona ili buprona.
[0046] Izraz "pospešivanje" gubitka težine, kako je ovde korišćen, obuhvata izazivanje gubitka težine u odnosu na osnovnu liniju težine u toku bar dela vremenskog perioda. Ovo obuhvata pojedinca koji inicijalno poveća težinu, ali u toku tretmana izgubi težinu u odnosu na osnovnu liniju pre početka tretmana, kao i da pojedinac ponovo dobije deo ili celu težinu koja je izgubljena na kraju perioda tretiranja. U poželjnom izvođenju, na kraju perioda tretiranja, pojedinac je izgubio težinu u odnosu na osnovnu vrednost. U poželjnom izvođenju, smanjenje gubitka težine ili pospešivanje gubitka težine kod pacijenta kome se daje naltrekson i bupropion je veći nego kada se ne administrira ni jedan ili samo jedan od naltreksona i bupropiona, i poželjnije postignut je bar dodatan, ili bolji od dodatnog efekta ili sinergistički, efekat administracije dva jedinjenja.
[0047] Izrazi "farmakokinetički profil" ili "farmakokinetika," koji su ovde korišćeni, imaju svoja uobičajena značenja poznata prosečnom stručnjaku i prema tome, obuhvataju, kao neograničavajući primer, karakteristiku krive koja se dobija na dijagramu koncentracije (npr. u plazmi krvi ili serumu) leka u toku vremena, posle administriranja leka subjektu. Farmakokinetički profil koji obuhvata farmakokinetički parametar ili grupu farmakokinetičkih parametara koji mogu biti korišćeni za karakterizaciju farmakokinetike odgovarajućeg leka ili doznog oblika koji se daje pogodnoj populaciji. Različiti farmakokinetički parametri su poznati osobi iz struke, uključujući površinu ispod krive koncentracija vs. vreme (AUC), površine ispod krive koncentracija vreme od nula do zadnjeg kvantifikovanog vremenskog uzorka (AUCo-t), površine ispod krive koncentracija vreme od nultog vremena ekstrapolisanog do beskonačnosti (AUCo-∞), površine ispod krive koncentracija vreme u ravnotežnom stanju intervala doziranja ili od nula do dvanaest sati (AUCo-12) za doziranje dva puta na dan, maksimalna koncentracija (npr. krvna plazma/serum) posle administracije (Cmax), i vremena da se dostigne maksimalna koncentracija (npr. krvna plazma/serum) posle administracije (Tmax). AUClastukazuje da površina ispod krive koncentracija vs. vreme od perioda administriranja do perioda poslednje vremenske tačke. Farmakokinetički parametri mogu biti mereni na različite načine poznate osobama iz ove oblasti, npr., za pojedinačnu dozu ili ravnotežno stanje. Razlike u jednom ili više farmakokinetičkih profila (npr., Cmax) mogu ukazivati na farmakokinetičke razlike između dve formulacije.
[0048] Izraz "sekvestriran," koji je ovde korišćen, se odnosi na lek koji nije suštinski oslobođan posle administracije doznog oblika koji sadrži lek. Na primer, dozni oblici sadrže morfin sulfat i naltrekson su formulisani na način koji u velikoj meri smanjuje in vivo oslobađanje naltreksona posle administrcije intaktne verzije doznog oblika, npr., kao što je opisano u objavi U.S. patenta br.2009/0162450.
[0049] Prosečan strulnjak će razumeti da farmakokinetički parametri mogu biti određeni upoređivanjem sa referentnim standardima pomoću kliničkih postupaka za ispitivanje pozatih i prihvaćenih od strane prosečnog stručnjaka npr., kako je opisano u primerima koji su ovde dati. S obzirom da farmakokinetike lekova mogu varirati od pacijenta do pacijenta, takva klinička ispitivanja generalno uključuju više pacijenata i odgovarajuće statističke analize dobijenih podataka {npr., ANOVA sa pouzdanošću od 90%). Upoređivanje farmakokinetičkih parametara može biti na bazi prilagođene doze, što će shvatiti prosečni stručnjaci iz ove oblasti tehnike.
[0050] Farmakokinetički profili mogu biti određeni analiziranjem populacije pacijenata koja je primila tretman samo naltreksona, ili kombinovani tretman naltreksona i jednog ili više drugih lekova (kao što je bupropion), sa hranom, i njihovim upoređivanjem sa populacijom pacijenata za upoređivanje koji su primili isti tretman bez hrane. U nekim izvođenjima, farmakokinetičke osobine su merene posle jednog doziranja leka, dok kod drugih, mereni su u ravnotežnom stanju. U nekim izvođenjima, farmakokinetike mogu biti određene praćenjem profila koncentracije naltreksona i/ili metabolita aktivnog naltreksona u plazmi (npr., 6β-naltreksol). U nekim izvođenjima, farmakokinetike mogu biti određene praćenjem koncentracionog profila u plazmi bupropiona i/ili aktivnog metabolita bupropiona (npr., treohidrobupropiona).
[0051] Porast u biodostupnosti može biti određena u toku jednog ili više merenja poznatih prosečnom stručnjaku iz ove oblasti tehnike, kao što je porast u AUC, Cmax, ili Tmax, pri čemu nezavisno porast svake je, oko, barem, odnosno najmanje oko, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, ili više, ili u okviru opsega definisanog bilo kojom od ove dve vrednosti (npr., 5%-500%, 10%-400%, ili 20%-300%), gde je porast poređen sa referentnim tretmanom (npr., stanje bez hrane ili različitim stanjima nakon uzimanja hrane).
[0052] U poželjnim izvođenjima, naltrekson, bupropion, ili njihovi metaboliti spadaju izvan standarda opsega 80% - 125% biološke ekvivalnetnosti. Na primer, interval pouzdanosti od 90% ("CI") za Cmaxili AUC za naltrekson mogu biti viši od 125% referentog tretmana (npr., stanje bez uzimanja hrane ili različita stanja posle uzimanja hrane).
[0053] Hrana koja je uzimana sa monoterapijom naltreksona ili kombinovanom terapijom je poželjno hrana u čvrstom obliku sa dovoljno količine i sadržaja masti da ne bude brzo apsorbovana nakon konzumiranja. U poželjnom izvođenju, hrana koja se uzma je obrok.
[0054] U nekim izvođenjima, hrana je uzimana u jednom doziranju. U nekim izvođenjima, hrana je uzimana u ponovljenim doziranjima. U nekim izvođenjima, hrana je uzimana u ponovljenim doziranjima dok nije postignuto stabilno stanje. Na primer, hrana može da se uzima u pravilnim intervalima tri puta dnevno tokom tretmana dok Cmaxnaltreksona i/ili bupropiona dostigne stabilno stanje.
[0055] U nekim izvođenjima, hrana je uzimana pre, istovremeno sa, ili posle administracije naltreksona ili kombinovane terapije naltreksona/bupropiona. U nekim izvođenjima, vreme između konzumiranja hrane i administracije naltreksona ili kombinovane terapije naltreksona/bupropiona iznosi, približno iznosi, nije više od, nije više od oko 5, 10, 15, 30, 45, ili 60 minuta, ili opsega definisanog sa bilo koje dve od prethodno navedenih vrednosti. U nekim izvođenjima, vreme između konzumiranja hrane i administracije naltreksona ili kombinovane terapije naltreksona/bupropiona je dosledno, dok u drugim izvođenjima, vreme između konzumiranja hrane i administracije naltreksona ili kombinovane terapije naltreksona/bupropiona se razlikuje. U izvođenjima u kojima se naltrekson i bupropion uzimaju odvojeno, vreme između konzumiranja hrane i administracije naltreksona može da se razlikuje od vremena između konzumiranja hrane i administracije bupropiona.
[0056] U nekim izvođenjima, delovanje obezbeđivanjem uključuje, snabdevanje, sticanje, ili administraciju (uključujući administraciju asmom sebi) ovde opisane kompozicije. U nekim izvođenjima, "obezbeđivanje" hrane uključuje da pojedinac samostalno dobija i konzumira hranu. Na primer, u nekim izvođenjima, pojedinac bira i kupuje obrok koji konzumira u skladu sa ovde obezbeđenim postupcima.
[0057] Opisane su kompozicije kao što je definisano u zahtevima za upotrebu u postupcima za povećanje biodostupnosti leka u kombinovanoj terapiji naltreksona/bupropiona. Takođe su opisane farmaceutske kompozicije kao pto je definisano u zahtevima za upotrebu u lečenju pojedinca korišćenjem naltreksona, pri čemu je za pojedinca obezbeđena informacija, poželjno štampana, u vezi sa biodostupnosšću i/ili instrukcijama za uzimanje naltreksona ili kombinovane terapije naltrekson /bupropion sa hranom. Takođe su prikazani postupci za unapređene terapije naltreksonom.
[0058] Pronalazak je upotrebljen tokom administracije tretmana. Treman može da bude efikasan za promociju gubitka težine ili za ublažavanje dobijanja na težini kod pojedinca koja ima prekomernu težinu ili je gojazan. Gojaznost je definisana u terminima indeksa telesne mase (BMI). BMI je izračunat kao masa (kg)/[visina (m)]<2>. U skladu sa smernicama Centra za kontrolu i prevenciju bolesti u Sjedinjenim Državama (eng. U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC)) i Svetske zdravstvene organizacije (eng. World Health Organization (WHO)), za adulte starosti preko 20 godina, BMI spada u jednu od sledećih kategorija: ispod 18.5 se smatra nedovoljno uhranjenim, 18.5-24.9 se smatra normalnim, 25.0-29.9 se smatra prekomernom težinom, i 30.0 se smatra gojaznim (World Health Organization. Physical status: The use and interpretation of anthropometry. Geneva, Switzerland: World Health Organization 1995. WHO Technical Report Series).
[0059] U nekim izvođenjima, pojedinac ima indeks telesne mase (BMI - body mass index) bar 25 kg/m<2>. U nekim izvođenjima, pojedinac ima BMI od najmanje 30 kg/m<2>. U nekim izvođenjima, pojedinac ima 40 kg/m<2>. U nekim izvođenjima, pojedinac ima BMI manji od 25 kg/m<2>, ili razvija BMI manji od 25 kg/m<2>u toku administracije naltreksona i bupropiona. U ovim izvođenjima, može biti korisno za zdravlje ili u kozmetičke svrhe da se ublaži nakdnadno povećanje u težini ili pospeši gubitak težine, na taj način smanjujući još više BMI. U nekim izvođenjima, kod pojedinca lekar je raj koji je dijagnostikovao prekomernu težinu ili gojaznost. U nekim izvođenjima, pojedinac je identifikovan, uključujući samostalnu identifikaciju kao pojedinac sa prekomernom težinom ili gojaznošću, ili je identifikovan sa dijagnozom prekomerne težine ili gojaznosti.
[0060] U nekim izvođenjima, pospešivanje gubitka kilograma je mereno procentom promenom u odnosu na osnovnu liniju telesne mase. U nekim od ovih izvođenja, iznos gubitka težine je, ili je oko, je bar, je bar oko 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15%, ili više od početne telesne težine, ili opseg definisan bilo kojom od prethodne dve vrednosti. U nekim izvođenjima, pospešivanje gubitka težine je mereno kao smanjenje povećanja težine u odnosu na iznos povećanja težine kada nije administriran nijedan od naltreksona i buropiona ili samo jedan od naltreksona i buropiona, i iznos smanjenja porasta težine iznosi, približno je, najmanje je, iznosi oko, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120%), ili više, ili opseg definisan sa bilo koje dve prethodne vrednosti.
[0061] U nekim izvođenjima, smanjenje u povećanju težine je mereno procentnom promenom u odnosu na referentnu vrednost telesne težine. U nekim od ovih izvođenja, iznos povećanja težine iznosi, približno je, nije više od, nije više od oko 0%, 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, ili više od početne telesne mase, ili u opsegu definisanom sa bilo kojom od prethodne dve vrednosti.
[0062] U nekim izvođenjima, doza neltreksona i/ili bupropiona je prilagođena tako da pacijent gubi težinu brzinom od oko 3% od referentne vrednosti telesne težine svakih šest meseci. Međutim, brzina gubitka težine za pacijenta može biti prilagođena od strane obučenog lekara na osnovu pacijentovih odgovarajućih potreba.
[0063] U nekim izvođenjima, smanjenje povećanja težine ili pospešivanje gubitka težine se javlja usled povećavanja sitosti kod pojedinca. U nekim izvođenjima, smanjenje povećanja težine ili pospešivanje gubitka težine se javlja suzbijanjem apetita pojedinca. U nekim izvođenjima, lečenje obuhvata ustanovljavanje režima ishrane i/ili povećane aktivnosti.
[0064] U nekim izvođenjima, naltrekson ili kombinovana terapija, uključujući naltrekson u kombinaciji sa bupropionom, je količina dovoljna da se postigne gubitak mase, smanji kardiovaskularni faktor rizika, poveća osetljivost na insulin, smanji žudnja za hranom, leči stanje visceralnog masnog tkiva, smanji povećanje težine ili pospeši gubitak težine u toku prestanka pušenja, ili obezbedi terapija gubitka kilograma kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem. Neograničavajući primeri takvih postupaka lečenja opisani su u U.S. patentu br.7,375, 111 i 7,462,626; u objavi U.S. patenta br. 2007/0275970, 2007/0270450, 2007/0117827, 2007/0179168, 2008/0214592, 2007/0128298, i 2007/0129283; u U.S. patentnoj prijavi br.12/751970, 61/167486, i 61/293844; i u WO 2009/158114. U nekim izvođenjima, faktori kardiovaskularnog rizika obuhvataju jedan ili više sledećih: nivo ukupnog holesterola, nivo LDL holesterola, nivo HDL holesterola, nivo triglicerida, nivo glukoze, i nivo insulina. U nekim izvođenjima, faktor kardiovaskularnog rizika obuhvata jedan ili više sledećih: nivo ukupnog holesterola, nivo HDL holesterola i nivo triglicerida.
[0065] U nekim izvođenjima, povećana efikasnost ovde opisanog tretmana gubitka kilograma obuhvata poboljšanje u izmerenom ishodu. Na primer, u nekim izvođenjima, povećana efikasnost povećava iznos gubitka kilograma. U nekom izvođenju, porast u efikasnosti smanjuje frekvencu ili ozbiljnost neželjenih efekata, uključujući ali bez ograničenja na mučninu, konstipaciju, povraćanje, vrtoglavicu, suva usta, glavobolju, i nesanicu. U nekim izvođenjima, povećana efikasnost poboljšava drugu sekundarnu tačku, uključujući ali ne ograničavajući se na obim struka, nivoe visoko osetljivog C-reaktivnog proteina (hs-CRP), nivoe trigliglicerida, nivoe HDL holesterola ili nivoe odnosa LDL/HDL holesterola. Kao što će prosečan stručnjak iz ove oblasti prepoznati, u nekim slučajevima, poželjno je smanjiti obim struka, nivoe hs-CRP, nivoe triglicerida, i odnos nivoa LDL/HDL holesterola, i povećati nivoe HDL holesterola. U nekim izvođenjima, poboljšanje u ishodu merenja iznosi, približno je, najmanje je, najamnje je barem oko 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 15, 2030, 40, 50, 60, 70, 80, 90, ili 100%, ili u okviru opsega definisanog prema bilo koje od ove dve vrednosti.
[0066] U nekim izvođenjima, kiličina s gubitka kilograma prilikom uzimanja kompozicije za upotrebu prema pronalasku sa obrocima je značano veći od količine gubitka kilograma kada se tretman uzima bez hrane. U nekim izvođenjima, količina gubitka težine kada se tretman uzima uz obrok bogatim mastima je značajno veći nego iznos gubitka težine kada se tretman uzima bez hrane. U nekim izvođenjima, količina gubitka težine kada se tretman uzima sa obrokom bogatim mastima u toku stabilnog stanja kombinovane terapije naltrekson/bupropion je značajno veća od količine gubitka težine kada se tretman uzima pod istim uslovima, ali ne uz obrok/hranu.
[0067] Tačna formulacija, način administriranja, i doza farmaceutske kompozicije pronalaska mogu da budu odabrane od strane pojedinačnog lekara imajući u vidu pacijentovo stanje. (Videti npr., Fingl et al.1975, u "The Pharmacological Basis of Therapeutics," Ch.1 p.1).
[0068] U nekim izvođenjima, svaki od naltreksona i bupropiona je administriran jednom na dan. U nekim izvođenjima, svaki od naltreksona i bupropiona je podeljen u jednake doze i administriran više od jednom na dan. U nekim izvođenjima, svaki od naltreksona i bupropiona je podeljen u nejednake doze i administrian više od jednom na dan. U nekim izvođenjima, naltrekson i bupropion su podeljeni u različiti broj doza i administrirani su različiti broj puta u toku dana. U jednom takvom izvođenju, doza jednog naltreksona ili bupropiona je podeljena, dok doza onog drugog nije.
[0069] U nekim izvođenjima, jedan ili oba od naltreksona i bupropiona su administrirani jednom, dva, tri, četiri, ili više puta na dan. Jedno ili oba jedinjenja mogu se administrirati manje od jednom dnevno, na primer jednom svaka 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ili 14 dana, ili svake 1 ili 2 nedelje, ili u opsegu definisano prema bilo kojoj od dve prethodno definisane vrednosti. U nekoim izvođenjima, broj administriranja po danu je konstantan (npr., jednom dnevno). U drugim izvođenjima, broj administriranja je promenjiv. Broj administriranja se može menjati u zavisnosti od efikasnosti doznog oblika, primećenih sporednih efekata, spoljnih faktora {npr., promene u drugim lekovima), ili dužine vremena administriranja doznog oblika.
[0070] U nekim izvođenjima, dnevna doza naltreksona može biti u opsegu od oko 4 mg do oko 50 mg, od oko 4 mg do oko 32 mg, ili oko 8 mg do oko 32 mg, ili oko 8 mg do oko 16 mg. U nekim izvođenjima, dnevna doza je oko 4 mg, oko 8 mg, oko 12 mg, oko 16 mg, oko 32 mg, ili oko 48 mg naltreksona, ili u opsegu koji je definisan sa bilo koje dve prethodne vrednosti. Odabir određene doze može biti baziran na osnovu težine pacijenta. Odabir određene doze može biti zasnovan na identitetu, dozi i/ili rasporedu doziranja drugog jedinjenja koje se sa njim administrira. Međutim, u nekim izvođenjima, može biti neophodno da se koriste doze van ovih opsega. U nekim izvođenjima, dnevna doza je administrirana u jednom oralnom doznom obliku. U nekim izvođenjima, dnevna doza naltreksona je ista, i u nekim izvođenjima, dnevna doza je različita.
[0071] U nekim izvođenjima, dnevna doza bupropiona može biti u opsegu od oko 30 mg do oko 500 mg, ili oko 30 mg do oko 360 mg, ili oko 90 mg do oko 360 mg. U nekim izvođenjima, dnevna doza je oko 30 mg, oko 90 mg, oko 180 mg, oko 360 mg, ili oko 450 mg bupropiona, ili u opsegu koji je definisa sa bilo koje dve prethodne vrednosti. Odabir određene doze može biti zasnovan na težini pacijenta. Odabir određene doze može biti zasnovan na identitetu, dozi i/ili rasporedu doziranja drugog jedinejnja koje se sa njim administrira. Međutim, u nekim izvođenjima, može biti neophodno da se koriste doze van ovih opsega. U nekim izvođenjima, dnevna doza je administrirana u pojedinačnom doznom oralnom obliku. U nekim izvođenjima, dnevna doza bupropiona je ista, i u nekim izvođenjima, dnevna doza je različita.
[0072] Kompozicije kao što je opisano ovde mogu biti distribuirane, obezbeđene da pacijent samostalno administrira, ili administrirane pojedincu. Kombinovane terapije naltrekson/bupropion mogu da obuhvataju i treće jedinjenje.
[0073] U nekim izvođenjima, naltreksom i/ili bupropion su obezbeđeni ili administrirani kao oralni dozni oblici. U nekim izvođenjima, oralni dozni oblik je u obliku pilule, tablete, tabletnog jezgra sa lekovitom supstancom, kapsule, ovalne tablete, rastresitog praha, rastvora ili suspenzije. U poželjnom izvođenju, oralni dozni oblik je u obliku pilule, tablete ili kapsule. U nekim izvođenjima, kombinovana terapija naltreskon/bupropion je obezbeđena u pojedinačnom doznom obliku. U nekim izvođenjima, oralni dozni oblik je u obliku troslojne tablete kao što je opisano u objavi US patenta br.2008/0113026.
[0074] U nekim izvođenjima, barem jedan od naltreksona i bupropiona je administran sa promenjivom frekvencom u toku tretmana. U nekim od ovih izvođenja, promenjiva frekvenca obuhvata smanjenje frekvence u toku vremena. Na primer, jedan ili oba od naltreksona i bupropiona mogu biti inicijalno administrirani više od jednom na dan, a zatim praćeni administracijom samo jedanput dnevno u kasnijoj fazi lečenja. U nekim izvođenjima, dnevna doza barem jednog od naltreksona i buproina je konzistenta uprkos varirajućoj frekvenci administracije. Na primer, u nekim izvođenjima, dve tablete svakog od naltreksona i bupropiona su inicijalno administrirane dva puta dnevno, dok su u kasnijoj fazi lečenja. četiri tablete svakog od naltreksona i bupropiona su administrirane jednom dnevno. Alternativno, u nekim od ovih izvođenja, jedna ili dve tablete svakog od naltreksona i bupropiona su administrirane u kasnijoj fazi lečenja, gde jedna ili dve tablete imaju ekvivalentnu ukupnu dnevnu dozu kao dve tablete svakog od naltreksona i bupriona inicijalno administrirane dva puta dnevno.
[0075] U nekim izvođenjima, naltrekson u kombinovanom tretmanu, nije u sekvestriranom obliku naltreksonaU poželjnim izvođenjima, najmanje 50% naltreksona je oslobođeno u toku 24 sati od administriranja.
[0076] U nekim izvođenjima, barem jedan od naltreksona ili bupropiona je administriran u konzistentim dnevnim dozama u toku vremenskog perioda lečenja. U nekim izvođenjima, najmanje jedan od naltreksona ili bupropiona je administriran u promenjivim dnevnim dozama u toku perioda lečenja. U nekim od ovih izvođenja, dnevne doze sadrže povećanje dnevnih doza tokom vremena. U nekim od ovih izvođenja, dnevne doze obuhvataju smanjenje dnevne doze tokom vremena.
[0077] U nekim izvođenjima, naltrekson i bupropion su administrirani individualno. U nekim izvođenjima, naltrekson i bupropion su administrirani kao pojedinačana farmaceutska kompozicija koja sadrži naltrekson i bupropion. U pronalasku, i naltrekson ili bupropion su u fromulaciji sa produženim oslobađanjem. Na primer, oblici naltreksona sa produženim oslobađanjem su opisani u objavi U.S. patenta br.2007/0281021. U nekim izvođenjima, bar jedan od naltreksona ili bupropiona je administriran sa fiziološki prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom ili njihovom kombinacijom. Neograničavajući primeri kombinacija naltrekson/bupropion, njihovih formulacija, i načina administracije opisani su u U.S. patentu br. 7,375, 111 i 7,462,626. Referenca ovde na upotrebu ili administraciju kombinacija naltreksona i naltreksona/bupropiona uključuje sve načine primene koji su ovde otkriveni ili pomenuti, uključujući bez ograničenja odvojenu primenu, administraciju u jednom doznom obliku, administraciju u obliku soli, i/ili metabolita, i/ili administraciju u oblicima sa produženim oslobađanjem. Tehnike za formulisanje i administracije jedinejnja iz ove prijave mogu se naći u "Remington’s Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990.
[0078] U nekim izvođenjima, naltrekson je administriran pre bupropiona. U nekim izvođenjima, naltrekson je administriran posle bupropiona. U nekim izvođenjima, naltrekson i bupropion su administrirani zajedno. Kao što je ovde korišćeno, zajednička administracijua obuhvata primenu pojedinačnog doznog oblika, ili odvojenih doznih oblika koji su davani u isto, ili skoro isto vreme.
[0079] U nekim izvođenjima, administracija naltreksona i bupropiona je nastavljena u toku perioda od, ili oko, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, ili 52 nedelje, ili opsega definisanog sa bilo koje dve prethodne vrednosti. U nekim izvođenjima, administriranje naltreksona i bupropiona je nastavljeno do smanjenja simptomima bolesti, poremećaja, ili stabilizacije stanja u toku perioda od, ili, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili više nedelja, ili opsega definisanog sa bilo koje dve od prethodnih vrednosti. Na primer, u nekim izvođenjima, administracija kombinovane terapije naltrekson/bupropion je nastavljena do smanjenja porasta telesne težine ili pospešivanja gubitka težine kod pojedinca u periodu od ili oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili više nedelja, ili opsega definisanog sa bilo koje dve od prethodno navedenih vrednosti. U nekim izvođenjima, administracija naltreksona i buprropiona je nastavljena do prestanka potrebe za tretmanjem pojedinca.
[0080] U nekim izvođenjima, "administracija/davanje/primena" leka obuhvata pojam da pojedinac samostalno dobija i uzima lek. Na primer, u nekim izvođenjima, pojedinac dobija lek iz apoteke i sam sebi daje lek sa ovde obezbeđenim postupcima.
[0081] Ovde opisan ali ne i posebno naveden u zahtevima je kompolet koji može da uključi jedan ili više jediničnih doznih oblika koji se sastoje od naltreksona, bupropiona, ili naltreksona i bupropiona. Jedinični dozni oblici mogu da budu u oralnoj formulaciji. Na primer, jedinični dozni oblici mogu da obuhvataju pilule, tablete, ili kapsule. Komplet može da sadrži veliki broj jediničnih doznih oblika. Jedinični dozni oblici mogu da se nalaze u kontejneru. Dozni oblici mogu da budu pojedinačni dozni oblici koji sadrže naltrekson i bupropion ili njihove farmaceutskih prihvatljive soli.
[0082] Ovde prikazani postupci, kompozicije i kompleti mogu da uključe informaciju. Informacija može da bude u obliku prepisanom od strane vladine agencije koja reguliše proizvodnju, upotrebu, ili prodaju farmaceutika, gde obaveštenje odražava odobrenje od strane agencije oblika leka za primenu kod ljudi ili u veterini. Takva informacija, na primer, može da bude obeležavanje koje je odobreno od strane Američke administracije za hranu i lekove (eng. U.S. Food and Drug Administration) za izdavanje lekova, ili odobreni umetak u proizvodu. Informacija može da uključi potrebnu informaciju u vezi sa dozom i doznim oblicima, rasporedima administracije i načinima administracije, neželjenim događajima, kontraindikacijama, upozorenje i mere predostrožnosti, interakcije leka, i upotrebu kod specifičnih populacija (videti, npr., 21 C.F.R. § 201.57), i može se zahtevati da bude prisutan na ili povezan sa lekom za prodaju leka. Dozni oblici koji se sastoje iz formulacije naltreksona sa produženim oslobađanjem formulisane u kompatibilnom farmaceutskom nosaču mogu takođe da budu pripremljeni, smešteni u odgovarajući sud, i obeleženi za lečenje naznačenog stanja. Komplet kao što je ovde opisano, namenjen je za prodaju leka koji se izdaje na recept koji zahteva odobrenje i podleže propisima vladine agencije, kao što je Agencija za hranu i lekove Sjedinjenih američkih država. Komplet može da sadrži oznake ili umetka u proizvodu koje zahteva agencija, kao što je FDA, za prodaju kompleta korisnicima, na primer u SAD-u.
[0083] Informacija može da sadrži instrukcije za administriranje jediničnog doznog oblika u dozi od oko 4 mg, oko 8 mg, oko 12 mg, oko 16 mg, oko 32 mg, ili oko 48 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Informacija može da sadrži instrukcije za administraciju jediničnog doznog oblika u dozi od oko 30 mg, oko 90 mg, oko 180 mg, oko 360 mg, ili oko 450 mg bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ove instrukcije mogu da budu date na različite načine. Informacija može da sadrži instrukcije o tome kada administrirati jedinične dozne oblike. Na primer, informacija može da sadrži instrukcije o tome kada administrirati jedinične dozne oblike u odnosu na administraciju drugog leka ili hrane. U poželjnim aspektima iz prikaza, informacija upućuje pojedinca da uzme naltrekson, ili naltrekson i bupropion, sa hranom, poželjno obrokom.
[0084] Informacija, poželjno odštampana, može da sadrži informaciju da uzimanje naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa hranom dovodi do povećanja biodostupnosti naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u poređenju sa uzimanjem iste količine naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli bez hrane. Može biti raspoloživa informacija, poželjno odštampana, da uzimanje bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa hranom dovodi do povećanja biodostupnosti bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u poređenju sa uzimanjem iste količine bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli bez hrane. Može biti raspoloživa informacija, poželjno odštampana, da uzimanje naltreksona i bupropiona, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa hranom dovodi do povećanja biodostupnosti naltreksona i/ili bupropiona, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u poređenju sa uzimanjem iste količine naltreksona i bupropiona, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, bez hrane. Neželjeni efekti mogu da budu gastrointestinalni događaji. Informacija u vezi sa biodostupnošću, neželjenim događajima, ili instrukcijama o režimima administracije su obezbeđene subjektu, dozni oblik koji sadrži lek koji je opisan u informaciji obezbeđen je subjektu, i dozni oblik je administriran u skladu sa informacijom. U nekim aspektima subjekt je pacijent kome je potreban lek. U nekim izvođenjima lek je administriran kao terapija za bolest koja se ovde opisuje.
[0085] Instrukcije i/ili informacije mogu da se nalaze u različitim oblicima, uključujući štampanu informaciju na pogodnom medijumu ili substratu (npr., delu ili delovima papira na kojima je informacija odštampana), računarski čitljivom medijumu (npr., disketa, CD, itd. na kojem je zabeležena informacija), ili vebsajt adresa kojoj se može pristupiti putem interneta. Štampana informacija može, na primer, da bude obezbeđena na etiketi koja je povezana sa proizvodom leka, na kontejneru za prozvod leka, upakovana sa proizvodom leka, ili se daje pacijentu odvojeno od proizvoda leka, ili je dostupna tako da pacijent može nezavisno da dobije informaciju (npr., vebsajt). Štampana informacija može takođe da bude dostupna medicinskom negovatelju koji je uključen u lečenje pacijenta. U nekim izvođenjima, informacija je osobi data usmenim putem.
[0086] Ovde je opisano ali nije posebno navedeno u zahtevima, terapeutsko pakovanje koje je pogodno za komercijalnu prodaju. Kontejner može da bude u bilo kom uobičajenom obliku ili formi koji je poznat iz oblasti tehnike koji je napravljen od farmaceutski prihvatljivog materijala, na primer papira ili kartonske kutije, staklene ili plastične boce ili tegle, kese koja se može ponovo zatvoriti (npr., da se drži "dopunu" tabletama za smeštanje u različitu posudu), ili blister pakovanje sa pojedinačnim dozama za istiskivanje iz pakovanja prema terapeutskom rasporedu. Kontejner koji se koristi može da zavisi od tačnog doznog oblika o kojem je reč, npr., uobičajena kartonska kutija se generalno ne bi koristila za držanje tečne suspenzije. Moguća je i opcija da se koristi više kontejrnera zajedno u jednom pakovanju za stavljanje na tržište jediničnog doznog oblika. Na primer, tablete mogu da se nalaze u boci koja se sa druge strane nalazi u kutiji. Neograničavajući primeri pakovanja i dozatora kao i oralnih dozniih oblika prikazani su u U.S. patenim objavama br.2008/0110792 i 2008/0113026.
[0087] Informacija može da bude povezana sa kontejnerom, na primer, time što je: napisana na oznaci (npr., oznaka za recept ili odvojena oznaka) napljena za bocu koja sadrži ovde opisani dozni oblik; oznaka može da bude unutar kontejnera kao pisani umetak u pakovanju, kao što je unutar kutije koja sadrži pakete jedinične doze; naneta direktno na kontejner kao što je štampanje na zid kutije; ili pričvršćena vezivanjem ili lepljenjem, npr., kao karta sa instrukcijama privezana za vrat boce pomoću vrpce, konpcem ili drugom trakom, vezicom ili tipom elementom za privezivanje. Informacija može da bude direktno štampana na pakovanju jedinične doze ili blister pakovanju ili blister karti.
PRIMERI
[0088] Primeri u tekstu ispod su neograničavajući i samo su reprezentativni za različite aspekte pronalaska.
Primer 1: Pojedinačna doza naltreksona i bupropiona
[0089] Faza I, otvoreno obeleženog, nasumičnog, sa jednom dozom, trostruko ukrštenog ispitivanja je izvršeno da bi se procenio uticaj hrane na farmakokinetiku troslojnih tableta naltreksona sa produženim oslobađenjem ("naltrekson SR") / bupropiona sa produženim oslobađanjem ("bupropion SR"). Zdravi odrasli dobrovoljci (n=18; 15 muškaraca, 3 žene; srednja starost = 37 god.; opseg = 21-59 god.) su nasumično raspoređeni za primanje svakog od tri tretmana na unakrsan način sa minumumom od 14-dana kao periodom ispiranja između tretmana. Tretmani su se sastojali od jedne doze ili: (1) dve tablete naltreksona SR 8 mg / bupropion SR 90 mg (tj., dve "NB 8/90 tablete") u stanju bez hrane; (2) dve NB 8/90 tablete davane u kratkom vremenskom periodu posle standardizovanog obroka bogatog mastima; ili (3) dve NB 8/90 tablete davane u kratkom vemenskom periodu posle standardizovanog obroka sa umerenim sadržajem masti. Uzorci krvi za određivanje koncentracije u plazmi za naltrekson, bupropion i njegove odgovarajuće metabolite su mereni u toku 15 minuta pre doziranja (osnovna linija) i u vremenskim tačkama od 0,5-120 sati posle doziranja.
[0090] Kratak prikaz upoređivanja uticaja hrane kod subjekata koji su primili NB 8/90 tablete je takođe dat u tabeli 1. Tabela 2 prikazuje rezultate statističkog upoređivanja između stanja sa uzetom hranom (tj., tretman 3) i bez hrane (tj. treatman 1). administracija NB 8/90 tableta u stanju sa visokim sadržajem masti povećali su Cmaxi AUC vrednosti naltreksona do 271% i 107%, respektivno (tj., 3,7-puta i 2,1-puta vrednost stanja bez hrane, respektivno), i povećali Cmaxi AUC bupropiona 80% i 38%, respektivno (tj., 1,8-puta i 1,4-puta vrednost u stanju bez hrane, respektivno), u odnosu na one primećene sa istim tabletama davanim u stanju bez hrane.90% CIs naltreksona i procenat geometrijske srednje vrednosti odnosa Cmaxi AUC bupropiona ne spada u okvir opsega 80% do 125%. Srednja vrednost vrednosti Tmaxi očigledna terminalna eliminacija t1/2za naltrekson su bile slične za naltrekson između stanja sa hranom i bez hrane. Za bupropion, srednja vrednost Tmaxje bila jedan čas kraća u stanju sa hranom nego u stanju bez hrane; vrednosti očigledne terminalne eliminacije t1/2su bile slične na 22,70 i 20,44 h, respektivno. Ovo ukazuje da hrana ne smanjuje klirans, ali pre povećava apsorpciju i/ili smanjuje efekat prvog prolaza.
[0091] U vezi sa metabolitima, Cmaxje povećan 52% za 6β-naltreksol, 26%) za treohidrobupropion, i 40% za farmakološki izmereni kompozit metabolita bupropiona (PAWC, pojedinačna ukupna koncetracija za sve odgovarajuće aktivne metabolite bupropiona prilagođene za relativnu aktivnosti) u stanju sa visokim sadržajem masti u odnosu na stanje bez hrane, i gornje granice od 90% CIs za procente gementrijske srednje vrednosti odnosa Cmaxovih metabolita su generalo iznad 125%. AUC za sve metabolite i PAWC, i Cmaxza hidroksibupropion i eritrohidrobupropion su upoređivani između stanja sa visokim asdržajem masti i stanja bez hrane, sa svim 90% CIs u okviru opsega 80% do 125%.
[0092] Administracija NB 8/90 tableta zajedno sa standardizovanim obrokom sa visokim sadržajem masti je dovela do pozitivnog efekta hrane, sa povećanjem Cmaxi AUC naltreksona približno 300%) i 100%), respektivno, i povećanjem Cmaxi AUC bupropiona približno 80% i 40%, respektivno. Pored toga, administracija kombinacije sa hranom smanjilo je neželjene efekte, naročito gastrointestinalne slučajeve kao što je mučnina. Tri od 18 pacijenata u grupi bez hrane su imali neželjeni efekat u vezi sa lekom (17%), dok samo jedan od 16 pacijenata u grupi sa hranom je imao neželjeni efekat (6%).
Tabela 1. Kratak prikaz upoređivanja uticaja hrane na subjekate kojima su davane NB 8/90 tablete (Procentni geometrijske sredine odnosa najmanjih kvadrata)
Tabela 2. Statističko upređivanje farmakokinetikih parametara naltreksona i buprepiona u plazmi u stanju sa hranom i stanju bez hrane iz primera 1 (n=18)
Primer 2: Efekat hrane na ravnotežno stanje naltreksona i bupropiona
[0093] Faza I, otvoreno obeleženog, ispitivanja ravnotežnog stanja je izvršena za procenu farmakokinetike NB tableta u stanju sa hranom i bez hrane. Produženje isptivanja je odobreno za procenivanje efekta hrane na farmakokinetiku NB tableta. Doziranje u ravnotežnom stanju je dalo priliku za posmatranje akumulacije bupropiona i metabolita i prema tome bolje procenivanje veličine farmakokinetičkih interakcija očekivanih posle hronične administracije.
[0094] Dani 1-31 ispitivanja su posvećeni primarnom ispitivanju farmakokinetike metoprolola u kontekstu ravnotežnog stanja doziranja NB tableta. Subjekti (n=18) su primili metoprolol 50 mg IR tabletu dana 1 i 31. NB doza je povećavana svake nedelje od jedne NB 8/90 tablete dnevno dana 3 do maksimalne doze NB 32/360 (dve NB 8/90 tablete BID) polazeći od dana 24. U kliničkom podešavanju (dani 1-3 i 27-31), obezbeđeni su standardizovani obroci pre doziranja i uzorkovanja farmakokinetike. Ovi obroci su bili umereni u količini masti i kalorijskoj vrednosti. Subjekti su obučeni da uzimaju lekove koji se ispituju sa hranom u toku faze ispitivanja van bolnice (dani 4-26).
[0095] Posle 31. dana, subjektima (n=I I ; 7 muškaraca, 4 žene; srednja starost = 34 god.; opseg = 19-45 god) je data mogućnost da učestvuju u 3-dnevnom periodu produženja koji je osmišljen da proceni efekte hrane na farmakokinetiku naltreksona i bupropiona. Procena je osmišljena da omogući upoređivanje između stanja sa hranom (ili "umerenog" obroka, ili visokokalorijskog obroka sa visokim sadržajem masti) i između oba stanja sa hranom i stanja bez hrane. Sekvenca tretmana produženog ispitivanja je bila kao što sledi:
Jutro: Pola subjekata nije uzimalo hranu
Pola subjekata je uzimalo obrok sa
Jutro: Umereni obrok Jutro: Suprotni uslovi danu 33
visokim sadržajem masti ujutru
Veče: Umereni obrok Veče: Umereni obrok
<Dan 32>Dan 33 Dan 34
[0096] Farmakokinetički podaci naltreksona i bupropiona posle umernog obroka su dobijeni dana 30. Subjekti uključeni i opciono produženje su nastavili doziranje BID (sa umerenim obrocima) do dana 32. Dana 33, subjekti su nasumično raspoređeni u približno odnosu 1 : 1 da bi primili jutarnju dozu ispitivanog leka ili u stanju bez hrane ili u stanju sa hranom bogatom mastima (57%), u visokokaloričnom (910 kcal) obroku. Večernja doza dana 33, ispitivanog leka je data sa hranom ("umereni" obrok). Dana 34, subjekti su primili njihovu jutarnju dozu pod suprotnim uslovma od onih kog su primili dana 33. Danima 33 i 34, farmakokinetički uzorci su sakupljani za naltrekson, bupropion, i njihove odgovarajuće metabolite pre doziranja i u toku 12 sati uzorkovanja posle jutarnje doze. Za svrhe ispitivanja uticaja hrane, izvršeno je upoređivanje između farmakokinetika dana 30 ("umereni" obrok) i stanja bez hrane i stanja sa obrokom sa visokim sadržajem masti davanim dana 33 i dana 34.
[0097] Kratak prikaz upoređivanja uticaja hrane kod subjekata kojima su davane NB 8/90 tablete je takođe dat u tabeli 1. Tabela 3 pokazuje kratak prikaz i statističko upoređivanje farmakokinetičkih parametara u ravnotežnom stanju naltreksona i bupropiona pod različitim uslovima ishrane. Menjanjem kompozicije obroka pre jutarnje doze od, umerno kaloričnog obroka sa umerenim sadržajem masti do visokomasnog, visoko kaloričnog obroka nije imalo efekta na vrednosti parametara Cmaxi AUCo-12naltreksona, sa geometrijskom sredinom odnosa i CIs za upoređivanje koji su se nalazili u okviru opsega 80-125% bioekvivalence. Međutim, donja granica 90% CI za upoređivanje Cminje bila ispod 80% donje granice. Rezultati za 6β-naltrexol su bili slični za one za naltrekson, sa izuzetkom da 90% CIs za Cminspada u okvir opsega 80-125%.
[0098] Administracija dve NB 8/90 tablete posle umereno masnog, umereno kaloričnog obroka i posle visokomasnog, visoko kaloričnog obroka je dovelo do respektivno, 81% i 92%, visokih vrednosti Cmaxnaltreksona (tj., 1,8-puta i 1,9-puta vrednost u stanju bez hrane) i 70% više (za oba obroka) AUCo-12vrednosti (tj., 1,7-puta vrednost u stanju bez hrane) u odnosu na davajnje u stanju bez hrane. Efekat na vrednsoti Cminje bio manji i nije konzistentan, sa 10% višim Cminza umereno mastnog, umereno kaloričnog obroka naspram stanja bez hrane i 12% niži Cminza visoko masni, visoko kalorijski obrok naspram stanja bez hrane. Nasuprot uticaja primećenih sa naltreksonom, nije se javio ni jedan tip obroka da utičen na parametre izlaganja 6β-naltreksola. U okviru očekivane Cmaxu stanju sa visokim sadržajem masti naspram stanja bez hrane, koji je bio blago povišen, svi parametri i 90% CIs spadaju u okvir opsega 80-125%.
[0099] Promena sastava obroka pre jutarnjeg doziranja od umereno masnog, umereno kaloričnog obroka do visoko masnog, visoko kaloričnog obroka nije imalo uticaja na apsorpciju bupropiona iz dve NB 8/90 tablete. Geometrijska sredina odnosa i 90% CIs za upoređivanje parametara bupropiona Cmax, Cmin, i AUCo-12posle visoko kaloričnog obroka sa visokim sadržajem masti naspram umernog kalorijskog obroka sa umerenim sadržajem masti je pokazalo promenu od -10% u Cmax, i svi parametri su u potpunosti sadržani u okviru opsega 80-125% bioekvivalence.
[0100] Administracija dve NB 8/90 tablete posle umereno masnog, umerno kaloričnog obroka i posle visoko masnog, visoko kaloričnog obroka je pokazalo da hrana u celini nema uticaj na minimalno i sveukupno izlaganje bupropionu u odnosu na administraciju u stanju bez hrane, sa geometriskom sredinom odnosa i 90% CIs za upoređivanje oba Cmini AUCo-12koji se nalaze u okviru opsega 80-125% bioekvivalence. Administracija sa hranom je dovelo da Cmaxbupropiona spada van opsega bioekvivalence u odnosu na administraciju u stanju bez hrane, sa geometrijskom srednjom vrednošću odnosa (90% CIs) od 117% (107,95% - 127,25%), respektivno, za umereno kalorijsko stanje sa umerenim mastima naspram stanja bez hrane, i 128% (118,72% - 137,95%), respektivno, za visoko kalorijsko stanje sa visokim sadržajem masti naspram stanja bez hrane. Stanje sa obrokom nije imalo uticaj na metabolite bupriona ili na PAWC, sa svim geometrijskim srednjim vrednostima odnosa i 90% Cis koji spadaju u opseg 80-125%.
[0101] Ukratko, kod pojedinaca u stabilnom stanju terapije naltrekson/bupropion, administracija dve NB 8/90 tablete posle umereno masnog, umerno kaloričnog obroka ili posle visoko masnog, visoko kaloričnog obroka je dovelo do suštinski viših vrednosti Cmaxnaltreksona i AUCo-12, i umerno viših vrednosti Cmaxbupropiona, u odnosu na stanje bez hrane.
Tabela 3. Kratak prikaz i statistička analiza farmakokinetičkih parametara
u produženom ispitivanju iz primera 2 (n=11)
Primer 3 : Naltrekson i bupropion sa umereno kaloričnim obrokom sa umerenim sadržajem masti
[0102] Dva otvoreno obeležena, unakrsna ispitivanja su poređena da bi se procenili uticaju umereno kaloričnog obroka sa umerenim sadržajem masti prema stanju bez hrane na farmakokinetiku naltreksona i bupropiona posle jedne doze. Zdravi odrasli volonteri u prvom otvoreno obeleženom unakrsnom ispitivanju sa jednom dozom (n=20) primali su dve tablete NB 8/90 u stanju bez hrane. Zdravi odrasli volonteri u drugom otvoreno obeleženom unakrsnom ispitivanju u jednoj dozi (n=18) primili su dve tablete NB 8/90 koje su davane ukratko posle umereno masnog (23%), umereno kaloričnog (575 kcal) obroka (analogno uslovima ishrane u fazi 3 ispitivanja za smanjenje težine sa kombinovanom terapijom naltrekson/bupropion).
[0103] Kratak prikaz upoređivanja uticaja hrane na subjekte koji su primali NB 8/90 tablete je takođe obezbeđen u tabeli 1. Tabela 4 predstavlja rezultate statističkih upoređivanja između stanja sa hranom (tj., drugog ispitivanja) i stanja bez hrane (tj. prvo ispitivanje). Umereno masni, umereno kalorični obrok je povećao Cmaxi AUG0-∞114% i 80%) naltreksona, respektivno, u poređenju sa stanjem bez hrane (tj., 2,1 –puta i 1,8-puta vrednost u stanju bez hrane, respektivno). Farmakokinetika bupropiona nije značajno promenjena sa tipom obroka, sa nešto nižim Cmaxi AUC u stanju sa hranom u poređenju sa stanjem bez hrane. Uticaj umereno masnog, umereno kaloričnog obroka na farmakokinetiku naltreksona i bupropiona je prema tome bio manje upadljiv nego uticaj hrane posle visoko masnog, visoko kaloričnog obroka posle administracije jedne doze, ali ostaje statistički značajan za naltrekson.
Tabela 4.Statističko ispitivanje upoređivanja farmakokinetički parametara naltreksona i bupropiona u plazmi pod uslovima uzimanja hrana i bez uzimanja hrane iz primera 3 (procenjivana populacija, n=18)
Primer 4: Ispitivanje uticaja hrane na naltrekson i burpropion
[0104] Ispitivanje je izvedeno da se proceni farmakokinetika NB tableta u plazmi u stanju bez hrane i u slovima sa hranom. Tretirane grupe su se sastojale od pacijenta koji su obučeni da: (1) uzimaju jednu dozu od dve NB 8/90 tablete bez hrane; (2) uzimaju jednu dozu od dve NB 8/90 tablete sa hranom; ili (3) uzimanju dve NB 8/90 tablete sa hranom u toku ravnotežnog stanja pri administraciji NB 8/90 . Uzorci krvi su sakupljeni za određivanje koncentraije u plazmi za naltrekson, bupropion injihove odgovarajuće metabolite pre doziranja (osnovna linija) i u određenim vremenskim tačkama posle doziranja.
[0105] Kada se NB 8/90 uzima sa hranom, AUC i Cmax naltreksona raste značajno. Kada se NB 8/90 uzima sa hranom u toku ravnotežnog stanja pri administraciji NB 8/90, AUC i Cmaxza naltreksona značajno rastu.

Claims (14)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju, koja sadrži formulaciju sa produženim oslobađanjem naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i formulaciju sa produženim oslobađanje bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu se kompozicija administrira sa hranom.
2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, naznačena time, što količina navedenog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je u opsegu od oko 90 mg do oko 360 mg na dan, a količina naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je u opsegu od oko 4 mg do oko 32 mg na dan.
3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, naznačena time, što pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so sadrži nesekverestriranu formulaciju naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, naznačena time, što se navedeni naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administriraju istovremeno sa bupropionom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, naznačena time, što se navedeni naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administriraju pre ili posle administracije bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, naznačena time, što su navedeni naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i navedeni bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u jediničnom doznom obliku.
7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što navedena hrana sadrži obrok sa visokim sadržajem masti.
8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 7, naznačena time, što navedena hrana sadrži obrok izabran iz grupe koja se sastoji od obroka od oko 575 kalorija sa umerenim sadržajem kalorija, umerenim sadržajem masti i gde masti čine oko 23% ukupnog sadržaja kalorija; od visokokaloričnog obroka od oko 1000 kalorija sa visokim sadržajem masti i gde masti koje čine oko 50% ukupnog sadržaja kalorija; i od obroka koji spada u opseg definisan pomenutim obrokom sa umerenim sadržajem kalorija, umerenim sadržajem masti i navedenim visokokaloričnim obrokom sa visokim sadržajem masti.
9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 8, naznačena time, što navedena hrana obuhvata umereno kaloričan obrok sa umerenom količinom masti.
10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je režim lečenja za navedeni naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i navedeni bupropion ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
oko 8 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oko 90 mg navedenog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za prvu nedelju lečenja;
oko 16 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oko 180 mg navedenog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za drugu nedelju lečenja;
oko 24 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oko 270 mg navedenog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za treću nedelju lečenja; i
oko 32 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oko 360 mg navedenog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za četvrtu i bilo koju narednu nedelju lečenja.
11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što se navedeni naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i navedeni bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so aministriraju kao dve tablete od 8 mg naltreksona sa produženim oslobađanjem dva puta na dan i dve tablete od 90 mg bupropiona sa produženim oslobađanjem dva puta na dan.
12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde se navedeni naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i navedeni bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administriraju najmanje 28 nedelja.
13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što se navedeni naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i navedeni bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administriraju najmanje 56 nedelja.
14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je kompozicija za upotrebu koja podržava gubitak težine, za smanjenje kardiovaskularnih faktora rizika, povećanje insulinske osetljivosti, smanjenje žudnje za hranom, za lečenje stanja visceralne masti, za ublažavanje povećanja telesne težine ili promovisanju gubitak težine tokom prestanka pušenja, i za obezbeđivanje terapije za gubitak težine kod pacijenata sa velikom depresijom.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20240196A 2010-12-03 2011-12-02 Povećana biodostupnost leka u terapiji naltreksonom RS65198B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41939510P 2010-12-03 2010-12-03
EP21152314.7A EP3884947B1 (en) 2010-12-03 2011-12-02 Increasing drug bioavailability in naltrexone therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65198B1 true RS65198B1 (sr) 2024-03-29

Family

ID=46172304

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240196A RS65198B1 (sr) 2010-12-03 2011-12-02 Povećana biodostupnost leka u terapiji naltreksonom
RS20210469A RS62149B1 (sr) 2010-12-03 2011-12-02 Povećana biodostupnost leka u terapiji naltreksona
RS20251278A RS67527B1 (sr) 2010-12-03 2011-12-02 Povećanje bioraspoloživosti leka u terapiji naltreksonom
RS20170491A RS56014B1 (sr) 2010-12-03 2011-12-02 Povećana biodostupnost leka u terapiji naltreksona

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210469A RS62149B1 (sr) 2010-12-03 2011-12-02 Povećana biodostupnost leka u terapiji naltreksona
RS20251278A RS67527B1 (sr) 2010-12-03 2011-12-02 Povećanje bioraspoloživosti leka u terapiji naltreksonom
RS20170491A RS56014B1 (sr) 2010-12-03 2011-12-02 Povećana biodostupnost leka u terapiji naltreksona

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20130245056A1 (sr)
EP (5) EP2646031B9 (sr)
JP (5) JP6008866B2 (sr)
KR (5) KR20140035320A (sr)
CN (1) CN103313711A (sr)
AR (2) AR093182A1 (sr)
AU (2) AU2011336304B2 (sr)
BR (1) BR112013013390A2 (sr)
CA (2) CA3239386A1 (sr)
CL (1) CL2013001564A1 (sr)
CY (2) CY1118968T1 (sr)
DK (4) DK4349369T3 (sr)
ES (3) ES2866879T3 (sr)
FI (2) FI3884947T3 (sr)
HR (4) HRP20170734T1 (sr)
HU (3) HUE065852T2 (sr)
IL (3) IL226504B (sr)
LT (4) LT2646031T (sr)
MX (2) MX384662B (sr)
PL (4) PL3222280T3 (sr)
PT (4) PT3884947T (sr)
RS (4) RS65198B1 (sr)
RU (1) RU2640561C2 (sr)
SI (4) SI3884947T1 (sr)
SM (4) SMT202100227T1 (sr)
TW (1) TWI618536B (sr)
WO (1) WO2012075459A1 (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096201A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions for affecting weight loss
ES2761812T3 (es) 2005-11-22 2020-05-21 Nalpropion Pharmaceuticals Inc Composición y métodos de aumento de la sensibilidad a la insulina
WO2007089318A2 (en) * 2005-11-23 2007-08-09 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing food cravings
WO2009158114A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
CN102724878A (zh) 2010-01-11 2012-10-10 奥雷西根治疗公司 在重度抑郁症患者中提供体重减轻疗法的方法
PL3222280T3 (pl) * 2010-12-03 2021-11-29 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Wzrost biodostępności leku w terapii naltreksonem
HUE072188T2 (hu) 2012-06-06 2025-10-28 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Készítmény magas kardiovaszkuláris kockázatú túlsúlyos és elhízott páciensek kezelésére szolgáló eljárásban történõ alkalmazásra
WO2016125109A1 (en) * 2015-02-07 2016-08-11 Intas Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for the treatment of obesity
EP3600433B1 (en) * 2017-03-28 2021-05-05 LDN Pharma Limited An agent that increases the expresssion of the bcl2-associated agonist of cell death for the treatment of cancer
EP3482751A1 (en) * 2017-11-14 2019-05-15 LDN Pharma Limited Cancer treatment
US12303604B1 (en) * 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10129265A1 (de) * 2001-06-18 2003-01-02 Hf Arzneimittelforsch Gmbh Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Sucht- oder Rauschmitteltherapie
US6972291B2 (en) * 2002-07-02 2005-12-06 Bernstein Richard K Method for reducing food intake
EP1772147A2 (en) * 2003-03-17 2007-04-11 Japan Tobacco, Inc. Method for increasing the oral bioavailability of S-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate
WO2004096201A1 (en) * 2003-04-29 2004-11-11 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions for affecting weight loss
WO2007016108A1 (en) 2005-07-27 2007-02-08 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions for affecting weight loss
US8921344B2 (en) * 2006-11-03 2014-12-30 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives
ES2761812T3 (es) 2005-11-22 2020-05-21 Nalpropion Pharmaceuticals Inc Composición y métodos de aumento de la sensibilidad a la insulina
WO2007089318A2 (en) 2005-11-23 2007-08-09 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing food cravings
US20070179168A1 (en) 2005-11-28 2007-08-02 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods of treating anxiety disorders
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
KR101486228B1 (ko) * 2006-06-19 2015-01-26 알파마 파머슈티컬스 엘엘씨 약제학적 조성물
KR101264789B1 (ko) * 2006-06-30 2013-05-15 엘지디스플레이 주식회사 횡전계 방식 액정표시장치용 어레이 기판과 그 제조방법
WO2008011150A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Methods of improving the pharmacokinetics of doxepin
KR20150082689A (ko) 2006-11-09 2015-07-15 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 단위 용량 팩키지
DK2089005T3 (da) 2006-11-09 2010-07-19 Orexigen Therapeutics Inc Lagdelte farmaceutiske formuleringer omfattende et hurtigt opløsende mellemlag
SI3461503T1 (sl) * 2007-04-11 2022-04-29 Biomarin Pharmaceutical Inc. Postopki za dajanje tetrahidrobiopterina, povezani sestavki in postopki merjenja
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
WO2009035473A2 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Sanfilippo Louis C Method of treating binge eating disorder, obesity resulting from binge eating behavior and depressive disorders
WO2009158114A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
PL3222280T3 (pl) 2010-12-03 2021-11-29 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Wzrost biodostępności leku w terapii naltreksonem

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019056004A (ja) 2019-04-11
TW201304780A (zh) 2013-02-01
FI4349369T3 (fi) 2025-12-17
SMT201700232T1 (it) 2017-07-18
IL279626A (en) 2021-03-01
KR101984500B1 (ko) 2019-05-31
EP3884947A1 (en) 2021-09-29
FI3884947T3 (fi) 2024-01-30
JP2024071605A (ja) 2024-05-24
US20130245056A1 (en) 2013-09-19
EP4349369B1 (en) 2025-09-17
DK4349369T3 (da) 2025-12-22
RU2013127423A (ru) 2015-01-10
ES3056642T3 (en) 2026-02-23
ES2625527T9 (es) 2018-09-25
HRP20251576T1 (hr) 2026-01-30
DK3222280T3 (da) 2021-04-19
AU2011336304B2 (en) 2017-03-30
EP2646031B9 (en) 2018-01-10
PL3222280T3 (pl) 2021-11-29
JP2022060331A (ja) 2022-04-14
ES2625527T3 (es) 2017-07-19
KR20140035320A (ko) 2014-03-21
KR102105857B1 (ko) 2020-05-04
HUE053831T2 (hu) 2021-07-28
KR20180069089A (ko) 2018-06-22
MX384662B (es) 2025-03-14
KR20200044158A (ko) 2020-04-28
IL226504B (en) 2021-01-31
HUE034393T2 (en) 2018-02-28
EP3222280A1 (en) 2017-09-27
AR124500A2 (es) 2023-04-05
IL270841A (en) 2020-01-30
JP6008866B2 (ja) 2016-10-19
HRP20170734T1 (hr) 2017-08-11
CY1124331T1 (el) 2022-07-22
CY1118968T1 (el) 2018-01-10
PT2646031T (pt) 2017-05-25
KR102258043B1 (ko) 2021-05-28
KR102391511B1 (ko) 2022-04-26
DK2646031T3 (en) 2017-05-22
RU2640561C2 (ru) 2018-01-09
HRP20210618T1 (hr) 2021-09-17
AU2011336304A1 (en) 2013-07-11
LT3884947T (lt) 2024-03-12
BR112013013390A2 (pt) 2016-09-06
CA2819262A1 (en) 2012-06-07
JP6456890B2 (ja) 2019-01-23
KR20190058702A (ko) 2019-05-29
EP3884947B1 (en) 2023-11-15
CA3239386A1 (en) 2012-06-07
EP4349369A2 (en) 2024-04-10
AU2017204309A1 (en) 2017-07-13
PL3884947T3 (pl) 2024-05-06
SI3222280T1 (sl) 2021-11-30
EP4696322A2 (en) 2026-02-18
CN103313711A (zh) 2013-09-18
EP4696322A3 (en) 2026-04-15
PL4349369T3 (pl) 2026-03-23
EP3222280B1 (en) 2021-01-20
RU2017144631A3 (sr) 2021-04-13
TWI618536B (zh) 2018-03-21
AR093182A1 (es) 2015-05-27
CA2819262C (en) 2024-05-28
HRP20240115T1 (hr) 2024-06-07
JP7025319B2 (ja) 2022-02-24
MX356801B (es) 2018-06-13
RS67527B1 (sr) 2026-01-30
EP2646031A4 (en) 2014-04-23
PL2646031T3 (pl) 2017-08-31
RS56014B1 (sr) 2017-09-29
PT3222280T (pt) 2021-04-22
SMT202500474T1 (it) 2026-01-12
MX2013006071A (es) 2013-10-01
SI3884947T1 (sl) 2024-06-28
RU2017144631A (ru) 2019-02-18
PT4349369T (pt) 2025-12-17
SMT202400038T1 (it) 2024-03-13
SMT202100227T1 (it) 2021-07-12
LT3222280T (lt) 2021-05-10
EP4349369A3 (en) 2024-05-15
SI2646031T1 (sl) 2017-07-31
WO2012075459A1 (en) 2012-06-07
KR20210063473A (ko) 2021-06-01
LT2646031T (lt) 2017-06-26
JP2016210809A (ja) 2016-12-15
DK3884947T3 (da) 2024-01-22
EP2646031B1 (en) 2017-02-22
HUE065852T2 (hu) 2024-06-28
EP2646031A1 (en) 2013-10-09
LT4349369T (lt) 2026-01-12
SI4349369T1 (sl) 2026-02-27
JP2013544290A (ja) 2013-12-12
RS62149B1 (sr) 2021-08-31
PT3884947T (pt) 2024-02-16
ES2866879T3 (es) 2021-10-20
CL2013001564A1 (es) 2014-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7025319B2 (ja) ナルトレキソン療法における薬物バイオアベイラビリティの増加
US20220233520A1 (en) Increasing Drug Bioavailability In Naltrexone Therapy
RU2781141C2 (ru) Повышение биодоступности лекарственных средств при терапии налтрексоном