RS65271B1 - Ketamin pamoat i njegova upotreba - Google Patents

Ketamin pamoat i njegova upotreba

Info

Publication number
RS65271B1
RS65271B1 RS20240215A RSP20240215A RS65271B1 RS 65271 B1 RS65271 B1 RS 65271B1 RS 20240215 A RS20240215 A RS 20240215A RS P20240215 A RSP20240215 A RS P20240215A RS 65271 B1 RS65271 B1 RS 65271B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ketamine
pamoate
pamoate salt
pharmaceutical composition
xrpd pattern
Prior art date
Application number
RS20240215A
Other languages
English (en)
Inventor
Tong-Ho Lin
Yung-Shun Wen
Chia-Hsien Chen
Wei-Ju Chang
Original Assignee
Alar Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alar Pharmaceuticals Inc filed Critical Alar Pharmaceuticals Inc
Publication of RS65271B1 publication Critical patent/RS65271B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C07C65/11—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic with carboxyl groups on a condensed ring system containing two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST
[0001] Predmetna objava se odnosi na oblast medicinske hemije. Specifičnije, predmetna objava se odnosi na soli ketamina u kristalnom ili amorfnom obliku, i njihovu farmaceutsku upotrebu.
POZADINA
[0002] Ketamin je racemska smeša koja sadrži jednake količine S-ketamina i R-ketamina, koji se takođe nazivaju S-izomer i R-izomer ketamina i koji su predstavljeni pomoću sledećih formula:
[0003] Ketamin je antagonist N-metil-D-aspartatnog (NMDA) receptora (NMDAR). Njegova farmakodinamička karakteristika je saopštena kao anestezija, analgezija, ili antidepresiv, i takođe je relevantan za lečenje nekih bolesti centralnog nervnog sistema (CNS), kao što je patogeneza povezana sa NMDAR-posredovanom ekscitotoksičnošću i inflamatornim neurodegenerativnim efektima, koji uključuju Alchajmerovu (Alzheimerꞌs) bolest, Parkinsonovu (Parkinsonꞌs) bolest, moždani udar i traumatsku povredu mozga (TBI), i multiplu sklerozu (MS) [1-3].
[0004] Ketamin se upotrebljava kao anestetik i antidepresiv. Štaviše, takođe ima specifičnu karakteristiku brzog početka delovanja, što može poboljšati simptome depresije unutar 24 sata nakon lečenja. Na primer, R, S-ketamin HCl nalazi se u prodaji od 1970. kao Ketalar injekcija (Pfizer) za upotrebu u anesteziji. Pored toga, FDA je 2019. odobrila intranazalni proizvod S-ketamin HCl, Spravato sprej za nos, za depresiju rezistentnu na terapiju (TRD).
[0005] Trenutno je poznato da se ketamin (uključujući S-izomer i R-izomer) ne upotrebljava samo za anesteziju, analgeziju, kao antidepresiv i antiinflamatorni agens [4], već je i jedan od lekova koji su privukli pažnju za velike depresivne poremećaje (MDD), MDD sa neposrednim rizikom od suicidalnih ideja, TRD, bipolarni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj (u daljem tekstu skraćeno PTSD), poremećaj iz spektra autizma, tinitus, refraktornu hroničnu migrenu, astmu, anksioznost, poremećaje upotrebe supstanci, poremećaj upotrebe alkohola, poremećaje u ishrani, refraktorni status epilepticus i ishemiju mozga u kliničkim ili nekliničkim istraživanjima [5-23].
[0006] Međutim, ketamin ima problema sa sporednim efektima uključujući psihotične simptome kao što su halucinacije, deluzije, zavisnost, i odgovornost za zloupotrebu. Pronađeni su klinički neželjeni efekti, uključujući psihotične efekte kao što su disocijacija, poremećaji nervnog sistema kao što su vrtoglavica i sedacija, oštećenje pamćenja i kognitivnih sposobnosti, direktni ili indirektni periferni efekti kao što su tahikardija, blaga respiratorna depresija, hipertenzija, lupanje srca, mišićno-skeletni efekti (mioklonus, trzanje, grčevi, ataksija, fascikulacija), i urološke komplikacije (dizurija, povećana učestalost i urgentnost mokrenja, inkontinencija, bol, hematurija, i ulcerozni cistitis) [4, 24]. Najveća incidenca neželjenih efekata su psihijatrijski poremećaji i poremećaji nervnog sistema, uključujući disocijaciju i sedaciju [4]. Pored toga, toksikološki efekti na životinjama povezani sa ketaminom uključuju neurotoksičnost, toksičnost za mokraćnu bešiku i bubrege, i toksičnost povezanu sa srcem [25]. CN 106562 952 objavljuje upotrebu ketamina ili S-(+)-ketamina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i escitaloprama u lečenju velikih depresivnih poremećaja.
[0007] Prema tome, cilj predmetne objave je da se obezbedi farmaceutska kompozicija koja je bezbedna za pacijente i koja efikasno obezbeđuje terapijski efekat bez neželjenog uticaja na telesne funkcije pacijenata.
SAŽETAK
[0008] S obzirom na prethodno navedeno, predmetna objava obezbeđuje pamoatne soli ketamina i njihove polimorfe. U jednom primeru izvođenja predmetne objave, pamoatna so ketamina ima stehiometriju od 2:1 ketamina prema pamoatu. U sledećem primeru izvođenja, ketamin može biti S-ketamin, R-ketamin, ili R, S-ketamin (racemska smeša koja sadrži jednake količine S-ketamina i R-ketamina).
[0009] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, pamoatna so ketamina je R, S-ketamin pamoat, S-ketamin pamoat, ili R-ketamin pamoat, koji su predstavljeni pomoću sledećih Formula (I), (II), i (III), respektivno:
[0010] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, pamoatna so ketamina može biti amorfna ili kristalna. U sledećem primeru izvođenja, kristalni oblik pamoatne soli ketamina je predstavljen pomoću obrasca difrakcije rendgenskih zraka na prahu (XRPD) koji sadrži jednu ili više 2θ vrednosti koje su odabrane od 6,0, 10,7, 11,6, 12,0, 13,0, 14,7, 15,0, 19,6, 22,2, 25,2 i 30,3 (± 0,22θ).
[0011] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, pamoatna so ketamina je R, S-ketamin pamoat u kristalnom obliku koji je predstavljen pomoću XRPD obrasca koji sadrži jednu ili više 2θ vrednosti koje su odabrane od 6,0, 8,6, 10,7, 11,6, 12,0, 13,0, 14,7, 15,0, 15,3, 17,9, 18,6, 19,6, 20,0, 21,1, 21,6, 22,2, 23,3, 24,4, 25,2, 25,9, 26,9, 28,6, 29,7, 30,3, 32,4, 34,0 i 36,6 (± 0,22θ).
[0012] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, pamoatna so ketamina je S-ketamin pamoat u kristalnom obliku koji je predstavljen pomoću XRPD obrasca koji sadrži jednu ili više 2θ vrednosti koje su odabrane od 6,0, 10,8, 11,7, 12,0, 12,6, 13,1, 14,6, 15,1, 18,2, 19,2, 19,7, 20,1, 22,0, 22,8, 23,3, 23,7, 24,1, 24,7, 25,2, 27,3, 30,1, 31,6, 45,4, 56,4 i 75,2 (± 0,2 2θ).
[0013] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, pamoatna so ketamina je R-ketamin pamoat u kristalnom obliku koji je predstavljen pomoću XRPD obrasca koji sadrži jednu ili više 2θ vrednosti koje su odabrane od 6,0, 10,8, 11,7, 12,0, 12,6, 13,1, 14,6, 15,0, 18,2, 19,3, 19,7, 20,6, 22,0, 22,9, 23,6, 24,1, 24,7, 25,2, 25,9, 27,3, 30,1, 31,6, 45,4, 56,4 i 75,2 (± 0,2 2θ).
[0014] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, pamoatna so ketamina je u kristalnom obliku koji je predstavljen pomoću XRPD obrasca koji je suštinski u skladu sa obrascem koji je pokazan na SL.2A, SL. 2B, ili SL.2C.
[0015] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, pamoatna so ketamina ima čistoću veću od 95%. U sledećem primeru izvođenja, pamoatna so ketamina ima čistoću veću od 99%, kao što je 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9% i suštinski 100%.
[0016] Predmetna objava takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja je primenljiva da bude antidepresivna, antiinflamatorna, anestetička i analgetička primena. U jednom primeru izvođenja predmetne objave, farmaceutska kompozicija sadrži prethodno navedenu pamoatnu so ketamina i njen farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0017] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, farmaceutska kompozicija se upotrebljava za lečenje bolesti CNS, pri čemu treba primeniti efikasnu količinu farmaceutske kompozicije subjektu kome je to potrebno.
[0018] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, farmaceutska kompozicija se upotrebljava za anesteziranje subjekta kome je to potrebno, pri čemu se subjektu primenjuje efikasna količina farmaceutske kompozicije.
[0019] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, lečenje bolesti CNS traje najmanje 10 dana posle primene farmaceutske kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija može da obezbedi antidepresivne, antiinflamatorne, anestetičke ili analgetičke efekte koji traju najmanje oko 10 dana.
[0020] U predmetnoj objavi, on je obezbeđen sa pamoatnom solju ketamina i njenim polimorfom, koji se može upotrebljavati kao antidepresiv, antiinflamatorni agens, anestetik ili analgetik sa poboljšanom bezbednošću u odnosu na ketamin ili ketamin HCl, i stoga može da prevaziđe ograničenja primene ketamina. Dakle, soli ketamina i njihovi polimorfi koji su obezbeđeni u predmetnoj objavi imaju odlična svojstva za farmaceutske primene.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0021] Predmetna objava se može potpunije razumeti čitanjem sledećih opisa primera izvođenja, uz pozivanje na propratne crteže.
SL. 1A i 1B ilustruju mikroskopske snimke kristalnih i amorfnih pamoatnih soli R, S-ketamina, respektivno.
SL. 2A do 2F ilustruju obrasce difrakcije rendgenskih zraka na prahu R, S-ketamin pamoata, S-ketamin pamoata, i R-ketamin pamoata u kristalnom obliku (SL.2A do 2C) ili amorfnom obliku (SL.2D do 2F), respektivno.
SL. 3A do 3C ilustruju spektre<1>H nuklearne magnetne rezonance R, S-ketamin pamoata, S-ketamin pamoata, i R-ketamin pamoata u kristalnom obliku, respektivno. SL. 4A i 4B ilustruju spektre<13>C nuklearne magnetne rezonance S-ketamin pamoata i R-ketamin pamoata u kristalnom obliku, respektivno.
SL. 5A do 5E ilustruju Furijeovu (Fourier) transformaciju (FT) infracrvenog spektra S-ketamin pamoata i R-ketamin pamoata u kristalnom obliku (SL.5A i 5B) ili amorfnom obliku (SL. 5C i 5D), i R, S-ketamin pamoata u amorfnom obliku (SL.5E), respektivno. SL. 6A do 6F ilustruju obrasce diferencijalne skenirajuće kalorimetrije R, S-ketamin pamoata, S-ketamin pamoata, i R-ketamin pamoata u kristalnom obliku (SL.6A do 6C) ili amorfnom obliku (SL.6D do 6F), respektivno.
SL. 7A do 7C ilustruju rezultate analize tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) kristalnog S-ketamin pamoata i R-ketamin pamoata, i amorfnog R, S-ketamin pamoata, respektivno.
SL. 8 je dijagram koji ilustruje protokol deksametazonom (DEX) indukovanog depresiji sličnog životinjskog modela za procenu antidepresivnih efekata ketamin HCl (KET), R, S-ketamin pamoata (KEP), S-ketamin pamoata (S-KEP), i R-ketamin pamoata (R-KEP). ICR miševima je intraperitonealno injektiran fiziološki rastvor ili DEX na postnatalni dan 1 do 3 (P1-P3) uz smanjenje doze od 0,5 mg/kg, 0,3 mg/kg, i 0,1 mg/kg, respektivno. Lekovi za svaku grupu ili fiziološki rastvor su primenjivani subkutano na postnatalni dan 35, P35 (tj. dan doziranja 0, D0), i test prisilnog plivanja (FST) je sproveden na dan doziranja 1 (D1, P36) i dan doziranja 10 (P45) posle primene leka. Procena ponašanja sedacije je takođe sprovedena pomoću skale ocenjivanja sedacije od vremena neposredno posle injekcije do dana doziranja 14 (P49) posle primene leka. SL. 9 je grafikon koji pokazuje antidepresivne efekte ketamin HCl (KET), R, S-ketamin pamoata (KEP), S-ketamin pamoata (S-KEP), i R-ketamin pamoata (R-KEP) u testu prisilnog plivanja (FST) na dan 1 i 10 posle primene leka. * p < 0,05, ** p <0,01, i *** p <0,001 ukazuju na značajne razlike u poređenju sa grupom kojoj je primenjen fiziološki rastvor.
SL. 10 je grafikon koji pokazuje skorove ocenjivanja sedacije miševa koji su tretirani fiziološkim rastvorom (fiziološki rastvor), ketamin HCl (KET), R, S-ketamin pamoatom (KEP), S-ketamin pamoatom (S-KEP), i R-ketamin pamoatom (R-KEP) od vremena neposredno posle injekcije do 14 dana.
SL. 11 je dijagram koji ilustruje protokol tromesečne toksikološke studije ponovljene doze kontrole (fiziološki rastvor), ketamin HCl (KET) i R, S-ketamin pamoata (KEP) kod ženki Sprague Dawley (SD) pacova. KET grupi je subkutano (s.c) injektirano dvaput nedeljno 60 mg/kg telesne težine, i KEP grupi je subkutano injektirana doza od 480 mg/kg telesne težine mesečno. Životinje su žrtvovane na dan 84 radi histopatološke analize. INJ: injekcije.
SL. 12A do 12F su snimci hematoksilin i eozin (HE) bojenja tkiva na mestu injekcije pacova, na kojima su SL. 12A, 12C, i 12E reprezentativni snimci tkiva na mestu injekcije ketamin HCl pod uveličanjem x40, x100, i x400, respektivno, i SL. 12B, 12D, i 12F su reprezentativni snimci tkiva na mestu injekcije R, S-ketamin pamoata pod uveličanjem x40, x100, i x400, respektivno. Crne zvezde označavaju inflamatorne ćelije.
SL. 13A do 13F su snimci HE bojenja tkiva mokraćne bešike pacova, na kojima su SL.
13A i 13D reprezentativni snimci tkiva mokraćne bešike kontrolnog pacova pod uveličanjem x400 i x40, respektivno; SL. 13B i 13E su reprezentativni snimci tkiva mokraćne bešike KET pacova pod uveličanjem x400 i x40, respektivno; i SL.13C i 13F su reprezentativni snimci tkiva mokraćne bešike KEP pacova pod uveličanjem x400 i x40, respektivno.
SL. 14A do 14F su snimci HE bojenja tkiva mozga pacova u prefrontalnom korteksu, na kojima su SL. 14A i 14D reprezentativni snimci tkiva mozga kontrolnog pacova pod uveličanjem x100 i x400, respektivno; SL. 14B i 14E su reprezentativni snimci tkiva mozga KET pacova pod uveličanjem x100 i x400, respektivno; i SL. 14C i 14F su reprezentativni snimci tkiva mozga KEP pacova pod uveličanjem x100 i x400, respektivno. Crne zvezde označavaju granularne ćelije. Crne strelice označavaju piramidalne ćelije.
DETALJAN OPIS
[0022] Sledeći primeri se upotrebljavaju za ilustraciju predmetne objave. Osoba sa iskustvom u struci može lako da zamisli druge prednosti i efekte predmetne objave, na osnovu objave specifikacije. Predmetna objava se takođe može implementirati ili primeniti kao što je opisano u različitim primerima. Moguće je modifikovati ili izmeniti prethodne primere za sprovođenje ove objave bez kršenja njenog obima, za različite aspekte i primene.
[0023] Dodatno se napominje da, kao što je upotrebljeno u ovoj objavi, oblici jednine neodređenih i određenih članova uključuju oblike množine, osim ukoliko su izričito i nedvosmisleno ograničeni na jedan oblik. Termin "ili" se upotrebljava naizmenično sa terminom "i/ili" osim ukoliko kontekst jasno ne ukazuje drugačije.
[0024] Predmetna objava je usmerena na pamoatnu so ketamina sa odnosom ketamina prema pamoatu od 2:1.
[0025] U jednom primeru izvođenja, pamoatna so ketamina može biti amorfna ili u kristalnom obliku koji karakteriše XRPD obrazac koji sadrži jednu, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset ili više 2θ vrednosti koje su odabrane od 6,0, 10,7, 11,6, 12,0, 13,0, 14,7, 15,0, 19,6, 22,2, 25,2 i 30,3 (± 0,22θ). U sledećem primeru izvođenja, 2θ vrednosti se mere upotrebom CuKα zračenja na sobnoj temperaturi.
[0026] U jednom primeru izvođenja, predmetna objava obezbeđuje kristalnu pamoatnu so R, S-ketamina koja ima XRPD obrazac koji sadrži jednu, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset ili više 2θ vrednosti koje su odabrane od 6,0, 10,7, 11,6, 12,0, 13,0, 14,7, 15,0, 19,6, 22,2, 25,2 i 30,3 (± 0,22θ), ili jednu, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset ili više 2θ vrednosti koje su odabrane od 8,6, 15,3, 17,9, 18,6, 20,0, 21,1, 21,6, 23,4, 24,4, 25,9, 26,9, 28,6, 29,7, 32,4, 34,0 i 36,6 (± 0,2 2θ). U sledećem primeru izvođenja, kristalna pamoatna so R, S-ketamina ima XRPD obrazac koji je predstavljen pomoću najmanje jednog od sledećih: (i) XRPD obrazac koji sadrži jednu, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset ili više 2θ vrednosti koje su odabrane od 6,0, 8,6, 10,7, 11,6, 12,0, 13,0, 14,7, 15,0, 15,3, 17,9, 18,6, 19,6, 20,0, 21,1, 21,6, 22,2, 23,3, 24,4, 25,2, 25,9, 26,9, 28,6, 29,7, 30,3, 32,4, 34,0 i 36,6 (± 0,2 2θ); i (ii) XRPD obrazac koji je pokazan na SL. 2A. U još jednom primeru izvođenja, kristalna pamoatna so R, S-ketamina ima XRPD obrazac kao što je pokazano na SL. 2A.
[0027] U jednom primeru izvođenja, predmetna objava obezbeđuje kristalnu pamoatnu so S-ketamina koja ima XRPD obrazac koji sadrži jednu, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset ili više 2θ vrednosti koje su odabrane od 6,0, 10,8, 11,7, 12,0, 13,1, 14,6, 15,1, 19,7, 22,0, 25,2 i 30,1 (± 0,22θ), ili jednu, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset ili više 2θ vrednosti koje su odabrane od 12,6, 18,2, 19,2, 20,1, 22,8, 23,3, 23,7, 24,1, 24,7, 27,3, 31,6, 45,4, 56,4 i 75,2 (± 0,22θ). U sledećem primeru izvođenja, kristalna pamoatna so S-ketamina ima XRPD obrazac koji je predstavljen pomoću najmanje jednog od sledećih: (i) XRPD obrazac koji sadrži jednu, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset ili više 2θ vrednosti koje su odabrane od 6,0, 10,8, 11,7, 12,0, 12,6, 13,1, 14,6, 15,1, 18,2, 19,2, 19,7, 20,1, 22,0, 22,8, 23,3, 23,7, 24,1, 24,7, 25,2, 27,3, 30,1, 31,6, 45,4, 56,4 i 75,2 (± 0,22θ); i (ii) XRPD obrazac koji je pokazan na SL. 2B. U još jednom primeru izvođenja, kristalna pamoatna so S-ketamina ima XRPD obrazac kao što je pokazano na SL.2B.
[0028] U jednom primeru izvođenja, predmetna objava obezbeđuje kristalnu pamoatnu so R-ketamina koja ima XRPD obrazac koji sadrži jednu, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset ili više 2θ vrednosti koje su odabrane od 6,0, 10,8, 11,7, 12,0, 13,1, 14,6, 15,0, 19,7, 22,0, 25,2 i 30,1 (± 0,22θ), ili jednu, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset ili više 2θ vrednosti koje su odabrane od 12,6, 18,2, 19,3, 20,6, 22,9, 23,6, 24,1, 24,7, 25,9, 27,3, 31,6, 45,4, 56,4 i 75,2 (± 0,22θ). U sledećem primeru izvođenja, kristalna pamoatna so R-ketamina ima XRPD obrazac koji je predstavljen pomoću najmanje jednog od sledećih: (i) XRPD obrazac koji sadrži jednu, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset ili više 2θ vrednosti koje su odabrane 6,0, 10,8, 11,7, 12,0, 12,6, 13,1, 14,6, 15,0, 18,2, 19,3, 19,7, 20,6, 22,0, 22,9, 23,6, 24,1, 24,7, 25,2, 25,9, 27,3, 30,1, 31,6, 45,4, 56,4 i 75,2 (± 0,2 2θ); i (ii) XRPD obrazac koji je pokazan na SL. 2C. U još jednom primeru izvođenja, kristalna pamoatna so R-ketamina ima XRPD obrazac kao što je pokazano na SL.2C.
[0029] Predmetna objava je takođe usmerena na postupak lečenja subjekta koji pati od bolesti CNS, koji sadrži primenu subjektu efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži pamoatnu so ketamina i njen farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0030] U jednom primeru izvođenja, bolest CNS može uključivati, ali nije ograničena na, MDD, MDD sa neposrednim rizikom od suicidalnih ideja, TRD, bipolarni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj, PTSD, poremećaj iz spektra autizma, tinitus, refraktornu hroničnu migrenu, astmu, anksioznost, poremećaje upotrebe supstanci, poremećaj upotrebe alkohola, poremećaje u ishrani, refraktorni status epilepticus, ishemiju mozga, Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, moždani udar, traumatsku povredu mozga, multiplu sklerozu, i bol.
[0031] Predmetna objava je takođe usmerena na postupak anesteziranja subjekta kome je to potrebno, koji sadrži primenu subjektu efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži pamoatnu so ketamina i njen farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0032] Termin "pacijent" ili "subjekt" kao što se ovde naizmenično upotrebljava u kontekstu terapije odnosi se na čoveka ili ne-humanu životinju, kao primaoca terapije ili preventivne nege.
[0033] Kao što se ovde upotrebljava, termin "lečiti" ili "lečenje" odnosi se na primenu efikasne količine pamoatne soli ketamina, njegovog polimorfa, ili farmaceutske kompozicije koja ih sadrži subjektu kome je to potrebno da izleči, umanji, olakša, leči, ublaži ili spreči bolest, njen simptom ili predispoziciju prema njoj. Takvog subjekta može da identifikuje zdravstveni radnik na osnovu rezultata bilo kog pogodnog dijagnostičkog postupka.
[0034] Kao što se ovde upotrebljava, termin "efikasna količina" odnosi se na terapijsku količinu koja je dovoljna da dovede do prevencije razvoja, recidiva, ili početka bolesti CNS i jednog ili više njenih simptoma, pojača ili poboljša profilaktički efekat druge terapije, redukuje ozbiljnost ili trajanje poremećaja, ublaži jedan ili više simptoma poremećaja, spreči napredovanje psihotičnog poremećaja ili inflamatornog poremećaja, i/ili pojača ili poboljša terapijski efekat druge terapije.
[0035] Kao što se ovde upotrebljava, fraza "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na supstancu koja je prihvatljiva za upotrebu u farmaceutskim primenama iz toksikološke perspektive i koja nema štetnu interakciju sa aktivnim sastojkom.
[0036] U zavisnosti od tipa farmaceutskih kompozicija, farmaceutski prihvatljiv ekscipijens može biti izabran od bilo kog ili kombinacije ekscipijenasa koji su poznati u struci. Izbor farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa delimično zavisi od željenog postupka primene koji će se upotrebljavati. Za farmaceutsku kompoziciju iz predmetne objave, ekscipijens treba izabrati tako da suštinski održava određeni oblik aktivnog jedinjenja (npr. pamoatna so ketamina), bilo da je kristalan ili ne. Drugim rečima, ekscipijens ne bi suštinski izmenio oblik aktivnog jedinjenja. Niti bi ekscipijens bio drugačije nekompatibilan sa oblikom aktivnog jedinjenja, kao što je proizvodnja bilo kakvog neželjenog biološkog efekta ili na drugi način interagovanje na štetan način sa bilo kojom jednom ili više komponenata iz farmaceutske kompozicije.
[0037] U određenim primerima izvođenja predmetne objave, farmaceutska kompozicija se primenjuje subjektu oralno, intravenski, intramuskularno, subkutano, intraperitonealno, intradermalno, transdermalno, intranazalno, rektalno, intratekalno, intramukozno, ili intraokularno.
[0038] U određenim primerima izvođenja predmetne objave, farmaceutska kompozicija iz predmetne objave je formulisana u obliku koji je pogodan za oralnu primenu, i stoga se farmaceutska kompozicija može primenjivati subjektu oralnom isporukom. Alternativno, farmaceutska kompozicija može biti formulisana u obliku suvog praha, tablete, pastile, kapsule, granule, ili pilule.
[0039] Farmaceutska kompozicija iz predmetne objave može da sadrži samo pamoatnu so ketamina kao aktivni sastojak za anestetičku upotrebu i lečenje bolesti CNS. Drugim rečima, pamoatna so ketamina može poslužiti kao jedini aktivni sastojak kao anestetik i za preveniranje ili lečenje bolesti CNS u kompoziciji. U ovom primeru izvođenja, predmetna objava obezbeđuje bezbednu i efikasnu terapiju za lečenje bolesti CNS ili anesteziju upotrebom samo pamoatne soli ketamina kao aktivnog sastojka. Alternativno, u sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija može uključivati ili biti primenjena subjektu u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojkom osim ukoliko je efekat objave inhibiran.
[0040] U jednom primeru izvođenja, terapijski efekat koji obezbeđuju pamoatne soli ketamina iz predmetne objave počinje delovanje unutar 24 sata posle primene farmaceutske kompozicije. U sledećem primeru izvođenja, pamoatne soli ketamina iz predmetne objave pokazuju terapijski efekat koji traje najmanje 24 sata, najmanje dva dana, najmanje jednu nedelju, najmanje deset dana, ili najmanje dve nedelje.
[0041] Različiti primeri su upotrebljeni kako bi se ilustrovala predmetna objava. Primere u nastavku ne bi trebalo uzimati kao ograničenje za obim predmetne objave.
PRIMERI
Primer 1. Priprema S- i R-enantiomera ketamin pamoata
[0042] Tok pripreme S-ketamin pamoata i R-ketamin pamoata je pokazan kao Šema 1 u nastavku.
Primer 1-1. Priprema R, S-ketamin slobodne baze (1)
[0043] 10 g R, S-ketamin hidrohlorida je rastvoreno u 100 ml vode, i zatim je dodato 150 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata uz mešanje tokom 10 min. Reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (100 ml x 2). Razdvojeni organski slojevi su kombinovani i destilovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila R, S-ketamin slobodna baza (1).
Primer 1-2. Priprema soli (-)-O, Oꞌ-di-p-toluoil-L-vinske kiseline i R-ketamina (2)
[0044] Di-p-toluoil-L-vinska kiselina (13 g, 33,6 mmol) i R, S-ketamin slobodna baza (8 g, 33,6 mmol) rastvoreni su u etanolu (EtOH, 160 ml) uz mešanje tokom 5 min. 10 ml vode je dodato kap po kap u rastvor na sobnoj temperaturi, nakon čega je mešano tokom 1 sata kako bi se dobio precipitat. Rastvor filtrata je sakupljen posle sukcione filtracije i osušen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 100 ml 60% rastvora etanola (tj. EtOH:H2O = 3:2) na 60 °C, i ohlađen na sobnu temperaturu tokom 1 sata kako bi se dobila čvrsta supstanca, nakon čega je usledilo sušenje pod vakuumom.
[0045] Rezultujući prah je analiziran pomoću tečne hromatografije visokih performansi (HPLC), diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC), optičke rotacije, spektra nuklearne magnetne rezonance (NMR), i informacija iz literature. Karakterizacija soli (-)-O, Oꞌ-di-ptoluoil-L-vinske kiseline i R-ketamina (2) potvrđena je specifičnom rotacijom, tačkom topljenja (t.t.), i HPLC hiralnom čistoćom kao što je pokazano u nastavku:
t.t. = 133,5-141,3 °C, , c = 1,0, dimetil formamid, hiralna čistoća = 98,4%.<1>H-NMR (DMSO-d6): 7,87 (d, 4H, J = 8,0 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,44 (m, 3H), 7,36 (d, 4H, J = 8,0 Hz), 5,74 (s, 2H), 2,66-2,32 (m, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,90-1,58 (m, 6H).
Primer 1-3. Priprema soli (-)-O, Oꞌ-di-p-toluoil-L-vinske kiseline i S-ketamina (3)
[0046] Precipitat iz Primera 1-2 je osušen pod redukovanim pritiskom. Čvrsta supstanca je rastvorena u 100 ml 40% rastvora etanola (tj. EtOH:H2O = 2:3) na 60 °C, i ohlađena na sobnu temperaturu tokom 1 sata kako bi se dobila čvrsta supstanca, nakon čega je usledilo sušenje pod vakuumom.
[0047] Rezultujući prah je analiziran pomoću HPLC, DSC, optičke rotacije, spektra NMR, i informacija iz literature. Karakterizacija soli (-)-O, Oꞌ-di-p-toluoil-L-vinske kiseline i S-ketamina (3) potvrđena je specifičnom rotacijom, tačkom topljenja (t.t.), i HPLC hiralnom čistoćom kao što je pokazano u nastavku:
t.t. = 157,1-163,3 °C, , c = 1,0, dimetil formamid, hiralna čistoća = 100%,<1>H-NMR (DMSO-d6): 7,87 (d, 4H, J = 7,6 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,44 (m, 3H), 7,36 (d, 4H, J = 8,0 Hz), 5,74 (s, 2H), 2,64-2,31 (m, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,91-1,59 (m, 6H).
Primer 1-4. Priprema R-ketamin pamoata (6) (kristalni)
[0048] So di-p-toluoil-L-vinske kiseline i R-ketamina (2) rastvorena je u desetostrukom tetrahidrofuranu (THF) mešanjem na 2 °C do 10 °C. U rastvor je dodat hidrohlorid (37%) kako bi se dobio precipitat, i precipitat je sakupljen sukcionom filtracijom kako bi se dobio R-ketamin hidrohlorid (4). R-ketamin hidrohlorid (4) i dinatrijum pamoat rastvoreni su odvojeno u desetostrukoj vodi. Nakon toga, voda je destilovana iz reakcione smeše pomoću dekompresije. Ostatak je rastvoren u etanolu uz mešanje na 60 °C i rekristalizovan snižavanjem temperature.
[0049] Rezultujući prah je analiziran pomoću HPLC, DSC, infracrvenog (IR), obrasca difrakcije rendgenskih zraka (XRD), i NMR spektara. Karakterizacija kristalnog oblika R-ketamin pamoata (6) potvrđena je rezultatima analize i specifičnom rotacijom R-ketamin pamoata ( .
Primer 1-5. Priprema S-ketamin pamoata (7) (kristalni)
[0050] So di-p-toluoil-L-vinske kiseline i S-ketamina (3) rastvorena je u desetostrukom tetrahidrofuranu (THF) mešanjem na 2 °C do 10 °C. U rastvor je dodat hidrohlorid (37%) kako bi se dobio precipitat, i precipitat je sakupljen sukcionom filtracijom kako bi se dobio S-ketamin hidrohlorid (5). S-ketamin hidrohlorid (5) i dinatrijum pamoat rastvoreni su odvojeno u desetostrukoj vodi. Nakon toga, voda je destilovana iz reakcione smeše pomoću dekompresije. Ostatak je rekristalizovan sa etanolom uz mešanje na 60 °C i izolovan vakuum filtracijom.
[0051] Rezultujući prah je analiziran pomoću HPLC, DSC, optičke rotacije, IR, XRD, i NMR spektara. Karakterizacija kristalnog oblika S-ketamin pamoata (7) potvrđena je rezultatima analize i specifičnom rotacijom S-ketamin pamoata (7) .
Primer 1-6. Priprema R-ketamin pamoata (amorfni)
[0052] R-ketamin pamoat (6) je rastvoren u metanolu, i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio amorfni oblik R-ketamin pamoata.
[0053] Rezultujući prah je analiziran pomoću HPLC, DSC, optičke rotacije, IR, XRD, i NMR spektara. Karakterizacija amorfnog oblika R-ketamin pamoata potvrđena je rezultatima analize i specifičnom rotacijom R-ketamin pamoata .
Primer 1-7. Priprema pamoatne soli S-ketamina (amorfna)
[0054] S-ketamin pamoat (7) je rastvoren u metanolu, i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio amorfni oblik S-ketamin pamoata.
[0055] Rezultujući prah je analiziran pomoću HPLC, DSC, optičke rotacije, IR, XRD, i NMR spektara. Karakterizacija amorfnog oblika S-ketamin pamoata potvrđena je rezultatima analize i specifičnom rotacijom S-ketamin pamoata .
Primer 1-8. Priprema R, S-ketamin pamoata (kristalni)
[0056] Ketamin HCl i dejonizovana voda dodati su kako bi se formirao rastvor, koji je dodat kap po kap u vodeni rastvor dinatrijum pamoat monohidrata uz mešanje u flasku sa oblim dnom. Smeša je konstantno mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Ova reakciona smeša je filtrirana, i prah je sakupljen i osušen pod redukovanim pritiskom. Rezultujući prah je analiziran pomoću HPLC, DSC, IR, XRD, i NMR spektara.
Primer 1-9. Priprema R, S-ketamin pamoata (amorfni)
[0057] Prahovi koji su sakupljeni iz Primera 1-8 rastvoreni su u metanolu. Dodatno, rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom i osušeno je kako bi se dobio amorfni oblik R, Sketamin pamoata. Rezultujući prah je analiziran pomoću HPLC, DSC, IR, XRD, i NMR spektara.
Primer 2. Karakterizacija ketamin pamoata
[0058] Pamoatna so ketamin pamoat koja je dobijena iz Primera 1 bila je kristalna ili amorfna. Pomoću Olympus CX41 polarizacionog mikroskopa, takvi gusti kristalni i nekristalni prahovi pokazani su na SL.1A i 1B, respektivno.
[0059] Dodatno, karakteristike R, S-ketamin pamoata, S-ketamin pamoata, i R-ketamin pamoata u amorfnom ili kristalnom obliku analizirane su pomoću HPLC, DSC, IR, XRD, i NMR spektara. Postupci ovakvih analiza i karakterizacija ketamin pamoata detaljno su opisani kao što sledi.
Primer 2-1. XRPD analiza
[0060] Obrazac difrakcije rendgenskih zraka na prahu (XRPD) dobijen je na Bruker D8 Discover difraktometru rendgenskih zraka na prahu, opremljenom sa CuKα izvorom zračenja talasne dužine (λ = 1,54056 Å), koji radi na 40 kV i 40 mA.
[0061] Svaki uzorak je skeniran između 2° i 80° u 2θ, sa veličinom koraka od 0,02° u 2θ i brzinom skeniranja od 0,6 sekundi/koraku. Pozicije ugaonih pikova u 2θ i odgovarajući I/Iopodaci za sve kristalne oblike pikova ketamin pamoata sa intenzitetima jednakim ili većim od 10% najvećeg pika tabelarno su prikazani u Tabeli 1 u nastavku.
[0062] Kristalni oblici i amorfni oblici soli S-ketamin pamoata, R-ketamin pamoata, i R, S-ketamin pamoata okarakterisani su pomoću XRD, i rezultati su obezbeđeni na SL.2A do 2F.
Tabela 1. Pikovi difrakcije rendgenskih zraka kristalnih oblika R, S-ketamin pamoata, S-ketamin pamoata, i R-ketamin pamoata
Primer 2-2. NMR analiza
[0063] Soli R, S-ketamin pamoat, S-ketamin pamoat, i R-ketamin pamoat rastvorene su u deuterijumskom rastvaraču (DMSO), i spektri NMR dobijeni su upotrebom Bruker Ascend TM 400 MHz NMR spektrometra.
[0064] Karakteristike soli R, S-ketamin pamoata, S-ketamin pamoata, i R-ketamin pamoata potvrđene su pomoću<1>H-NMR spektroskopije (kao što je ilustrovano u Tabeli 2 i na SL. 3A do 3C). Dodatno, S-ketamin pamoat i R-ketamin pamoat podvrgnuti su<13>C-NMR spektroskopiji, i hemijski pomaci su saopšteni u ppm (kao što je ilustrovano u Tabeli 3 i na SL. 4A i 4B).
Tabela 2.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO) podaci R, S-ketamin pamoata, S-ketamin pamoata, i R-ketamin pamoata
Tabela 3.<13>C-NMR (100 MHz, DMSO) podaci S-ketamin pamoata i R-ketamin pamoata
Primer 2-3. Infracrvena spektroskopska analiza sa Furijeovom transformacijom (FT-IR)
[0065] Polimorfi ketamin pamoata su dodatno okarakterisani infracrvenom (IR) spektroskopijom dobijenom na disku upotrebom Bruker FPA-FTIR Vertex 70V, Hyperion 3000 sistema, i rezultati su pokazani na SL.5A do 5E. IR apsorbance (u talasnim brojevima, cm<-1>) dovoljne da identifikuju kristalne i amorfne oblike S-, R-enantiomera ketamin pamoata saopštene su u Tabeli 4 u nastavku.
Tabela 4. FT-IR pikovi S-ketamin pamoata, R-ketamin pamoata i R, S-ketamin pamoata
Primer 2-4. DSC analiza
[0066] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrijska (DSC) analiza uzoraka R, S-ketamin pamoata, S-ketamin pamoata, i R-ketamin pamoata pokazala je staklasti prelaz na približno 233 °C, 212 °C i 214 °C, što ukazuje da su ti uzorci bili u kristalnom obliku (videti SL.6A do 6C). DSC analiza uzorka R, S-ketamin pamoata pokazala je staklasti prelaz na približno 213 °C, što ukazuje da je uzorak bio amorfan (videti SL. 6D). DSC analiza uzoraka S-ketamin pamoata i R-ketamin pamoata pokazala je staklasti prelaz na približno 210 °C i 193 °C, što ukazuje da su uzorci bili amorfni (videti SL. 6E i 6F). DSC analiza je izvedena upotrebom Mettler Toledo DSC3 pod standardnim uslovima.
[0067] DSC analiza za kristalne oblike S-, R-enantiomera i racemski oblik ketamin pamoata sažeta je u Tabeli 5 u nastavku.
Tabela 5. Pikovi DSC analize S-ketamin pamoata i R-ketamin pamoata
Primer 2-5. HPLC analiza
[0068] Hiralna čistoća S-ketamin pamoata ili R-ketamin pamoata dobijena je upotrebom Agilent 1260 Infinity II sistema tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) sa hiralnom kolonom (Agilent Poroshell 120 Chiral-V 2,7 μm, 4,6 x 150 mm) pod in house uslovima. Za HPLC analizu, hiralna čistoća S oblika bila je 100% (vreme zadržavanja (RT): 9,0 min) i hiralna čistoća R oblika bila je 100% (RT: 9,5 min). Rezultati HPLC analize S-ketamin pamoata, R-ketamin pamoata, i R, S-ketamin pamoata pokazani su na SL.7A do 7C.
Primer 2-6. Karl Fišer (Fischer) analiza
[0069] Karl Fišer analiza je ukazala da uzorci koji su upotrebljeni u ovim primerima nisu sadržali vodu i nisu bili u hidratisanom obliku (sadržaj vode: 0,329% za ketamin pamoat). Karl Fišer analiza je izvedena upotrebom Metrohm 870 KF Titrino plus pod standardnim uslovima.
Primer 3. In vivo antidepresivni efekti
[0070] Depresiji sličan životinjski model indukovan deksametazonom (u daljem tekstu skraćeno DEX) upotrebljen je za procenu antidepresivnih efekata ketamin HCl (KET), R, S-ketamin pamoata (KEP), S-ketamin pamoata (S-KEP), i R-ketamin pamoata (R-KEP) u ekvivalentnoj dozi (120 mg/kg ketamin slobodne baze). Protokol ove studije pokazan je na SL. 8 i opisan u nastavku.
[0071] Neonatalni ICR miševi (BioLASCO, Tajpej, Tajvan) intraperitonealno su injektirani sa fiziološkim rastvorom ili DEX na postnatalne dane 1, 2, i 3 (P1, P2, i P3) u dozama od 0,5 mg/kg, 0,3 mg/kg, i 0,1 mg/kg, respektivno. Miševi koji su primili fiziološki rastvor nazvani su kontrolna grupa, i miševi koji su primili DEX podeljeni su u grupe KET, KEP, S-KEP, R-KEP i fiziološki rastvor (n=10 do 14 miševa u svakoj grupi). Lekovi su zatim subkutano injektirani miševima odgovarajućih grupa na postnatalni dan 35, dok su miševima kontrolne i grupe sa fiziološkim rastvorom injektirane jednake zapremine 0,9% fiziološkog rastvora. Lekovi za primenu su pripremljeni u fosfatom puferisanom fiziološkom rastvoru (PBS), i zatim dobro pomešani pomoću vorteksa velike brzine pre injektiranja.
[0072] Antidepresivni efekti su procenjeni testom prisilnog plivanja (FST), koji je izveden na dan doziranja 1 (P36) i dan doziranja 10 (P45) posle primene leka. Miševi svih grupa su istrenirani za plivanje pre primene leka. Tokom FST, miševi su pojedinačno stavljeni u staklene cilindre od 5 l (visina 27 cm, prečnik 18 cm) napunjene sa 4 l vode (23±1 °C). Uočeno je ukupno trajanje vremena imobilnosti tokom 5 minuta FST. Rezultati su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. Studentov t-test je korišćen za analizu grupe sa fiziološkim rastvorom (grupa miševa tretirana sa DEX i injektirana sa fiziološkim rastvorom) u odnosu na druge grupe u svakoj vremenskoj tački. * p <0,05, ** p < 0,01, i *** p < 0,001 ukazuju na značajne razlike u poređenju sa grupom sa fiziološkim rastvorom.
[0073] Miševi koji su neonatalno izloženi DEX pokazali su značajno povećanje vremena imobilnosti u FST u poređenju sa kontrolnom grupom. Rezultat FST na SL. 9 pokazao je da su svi KET, KEP, S-KEP, i R-KEP redukovali vreme imobilnosti na dan 1 i dan 10 posle primene, koje je povećano kod miševa koji su tretirani sa DEX.
[0074] Štaviše, sedativno ponašanje je takođe procenjeno pomoću skale ocenjivanja sedacije glodara (Tabela 6) neposredno posle primene leka do 14 dana. Kao što je pokazano na SL. 10, miševi u KET grupi su odmah posle injekcije pokazali ponašanje povezano sa teškom sedacijom, i od ovog efekta su u potpunosti oporavljeni do 2 sata posle primene. Miševi koji su tretirani sa KEP, S-KEP, i R-KEP pokazali su normalno ponašanje od 0 do 14 dana posle injekcije.
Tabela 6. Sadržaji skale ocenjivanja sedacije glodara
[0075] Kao posledica toga, KET, KEP, S-KEP, i R-KEP su otkrili brz početak delovanja antidepresivnih efekata u FST posle pojedinačne injekcije u ekvivalentnoj dozi (120 mg/kg ketamin slobodne baze), i ovaj efekat je trajao najmanje 10 dana kod miševa koji su tretirani sa DEX. Iznenađujuće, u KEP, S-KEP, i R-KEP grupama, sedacija ili drugi psihotomimetički efekti povezani sa ketaminom i poremećaji nervnog sistema neće se pojaviti posle primene, što implicira da KEP, S-KEP, i R-KEP imaju još jedno korisno svojstvo za upotrebu kao antidepresiv u poređenju sa KET.
Primer 4. In vivo toksikološka studija ponovljene doze
[0076] Sprovedena je tromesečna toksikološka studija ponovljene doze kod 10 nedelja starih ženki Sprague Dawley (SD) pacova (BioLASCO, Tajpej, Tajvan) za procenu reakcija toksičnosti ketamin HCl (KET) i R, S-ketamin pamoata (KEP) u ekvivalentnoj ukupnoj dozi (1440 mg/kg ketamin slobodne baze) tokom 12 nedelja. Protokol ove studije pokazan je na SL. 11 i opisan u nastavku.
[0077] Pacovi KET grupe su subkutano primali 60 mg/kg telesne težine dva puta nedeljno tokom 12 nedelja. Odabrana je doza od 60 mg/kg po subkutanoj injekciji pošto je testirano da je veća doza smrtonosna za pacove. Pacovi kontrolne grupe su subkutano primali ekvivalentnu količinu (kao KET grupa) 0,9% fiziološkog rastvora. Pacovi KEP grupe su subkutano primali 480 mg/kg telesne težine mesečno tokom 12 nedelja. Sve životinje su žrtvovane za terminalnu toksikološku analizu.
[0078] Za procenu mesta injekcije, pacovi koji su primili ketamin HCl pokazali su eritem na mestu injekcije, koji je postepeno postao otvorena rana posle primene, dok su pacovi u kontrolnoj i KEP grupama pokazali normalne površine kože posle injekcija.
[0079] Za histopatološku analizu, mesta injekcija KET otkrila su morfološka oštećenja epiderma, derma, subkutisa, i mišićnog tkiva (SL. 12A), i pronađena je infiltracija inflamatornih ćelija u vezivnom tkivu na snimcima većeg uveličanja (SL.12C i 12E). Za KEP grupu, histopatološka analiza je pokazala normalnu morfologiju preseka kože na mestima injekcija (SL. 12B). Na snimcima većeg uveličanja takođe je pronađeno da KEP uzrokuje infiltraciju inflamatornih ćelija u vezivnom tkivu; međutim, gustina inflamatornih ćelija u mikroskopskim poljima bila je mnogo manja nego u KET grupi (SL.12D i 12F). Pri 400 puta uveličanom polju (SL. 12F), pronađeno je da mesto injekcije KEP grupe uzrokuje neke fokalne prazne prostore nalik cisti, gde su mogle postojati čestice R, S-ketamin pamoata i difundovale su ili su eliminisane u cirkulatorni sistem. Čestice ketamin pamoata nisu indukovale agregaciju ili inkapsulaciju inflamatornih ćelija.
[0080] Saopšteno je da zloupotreba ketamina uzrokuje cistitis mokraćne bešike [26]; zbog toga je u ovom primeru sprovedena i histopatološka analiza tkiva mokraćne bešike. Apikalne površine epitela mokraćne bešike bile su hrapave u kontrolnoj i KEP grupama (SL. 13A i 13C; uveličanje: x400), ali glatke u KET grupi (SL. 13B; uveličanje: x400). Pored toga, kontrolna i KEP grupe su imale tanke mukozne nabore (SL.13D i 13F; uveličanje: x40), dok je KET grupa imala protruzivne i uvećane mukozne nabore (SL. 13E; uveličanje: x40), što ukazuje na fibroznu ekspanziju u vezivnom tkivu.
[0081] Za procenu centralnog nervnog sistema, preseci mozga pacova su sakupljeni za opšte patološko ispitivanje. U prefrontalnom korteksu, granularne ćelije su nedostajale, i morfologija piramidalnih ćelija se promenila tako da su male ili su se smanjile kao u procesu degradacije kod pacova KET grupe (SL. 14B i 14E). S druge strane, morfologija neurona u prefrontalnom korteksu kontrolnih i KEP pacova bila je normalna (SL. 14A, 14C, 14D, i 14F).
[0082] Kao posledica toga, maksimalna podnošljiva doza (MTD) KET putem subkutane injekcije bila je 60 mg/kg ketamin slobodne baze kod pacova. Pojedinačna subkutana injekcija KEP u količini od 480 mg/kg ketamin slobodne baze bila je veća od LD50doze ketamina (229 mg/kg) i bila je dobro podnošljiva kod pacova. Subhronični tretman visokim dozama KEP tokom 12 nedelja kod pacova nije uzrokovao patološke promene u mokraćnoj bešici i mozgu, dok su KET pacovi pokazali promene uključujući fibrozu mokraćne bešike i promenu morfologije neurona u mozgu. U skladu sa ovim nalazima, KEP je specifično imao mnogo manje toksičnih efekata nego KET u ukupnoj ekvivalentnoj dozi.
Primer 5. In vivo procena mesta injekcije
[0083] Specifična in vivo studija za procenu reakcije na mestu injekcije KEP sprovedena je kod pasa rase bigl (KITAYAMA LABES, CO., LTD. Ina, Japan). Četiri mužjaka psa su injektirana sa KEP u ekvivalentnoj dozi (44 mg/kg ketamin slobodne baze). Draize-ovi skorovi eritema/eshara kože (Tabela 7 u nastavku) upotrebljeni su za procenu reakcija na mestu injekcije na dan 1, 2, 4, 8, i 15 posle primene KEP.
Tabela 7. Draize-ova skala ocenjivanja eritema/eshara kože
[0084] Prethodna toksikološka studija ponovljene doze na pacovima dokazala je da je KEP imao manji odgovor na mestu injekcije i posmatranjem lokalnog mesta i patološkom analizom. Ovaj primer je pokazao dodatni podržavajući dokaz za bezbednost na mestu injekcije KEP kod pasa. Pomoću procene na Draize-ovoj skali, kod sva četiri psa rase bigl nije uočen eritem na mestima injekcije od dana 1 do 15 posle primene jedne visoke doze KEP (Tabela 8).
Tabela 8. Procena mesta injekcije kod pojedinačne životinje pomoću Draize-ove skale ocenjivanja eritema/eshara kože
[0085] Iz prethodnog, soli ketamina, uključujući R, S-ketamin pamoat, S-ketamin pamoat, i R-ketamin pamoat, i njihove polimorfe koji su obezbeđeni u predmetnoj objavi imaju brz početak delovanja i slične antidepresivne efekte kao ketamin hidrohlorid.
[0086] Iznenađujuće, antidepresivni efekat ne prati sedativno ponašanje kod miševa koji su tretirani sa R, S-ketamin pamoatom, S-ketamin pamoatom, i R-ketamin pamoatom, dok se sedativno ponašanje javlja kod miševa koji su primili ketamin HCl odmah i traje 2 sata posle primene. Subhronična toksičnost primene R, S-ketamin pamoata tokom 12 nedelja kod pacova ne uzrokuje patološku promenu mokraćne bešike i mozga, dok pacovi koji su primili ketamin hidrohlorid pokazuju promene uključujući fibrozu mokraćne bešike i promenu morfologije neurona u mozgu. Pored toga, R, S-ketamin pamoat ima blažu reakciju na mestu subkutane injekcije u poređenju sa ketamin hidrohloridom.
[0087] Ovi rezultati ukazuju na to da soli ketamina i njihovi polimorfi koji su obezbeđeni u predmetnoj objavi imaju manje sporednih efekata i višu podnošljivu dozu, to jest da imaju veću bezbednost nego ketamin HCl i stoga su korisni za farmaceutske primene.
[0088] Dok su neki od primera izvođenja predmetne objave prethodno detaljno opisani, moguće je, međutim, za one sa uobičajenim veštinama u struci da naprave različite modifikacije i promene u konkretnim pokazanim primerima izvođenja bez suštinskog odstupanja od učenja i prednosti predmetne objave. Takve modifikacije i promene su obuhvaćene obimom predmetne objave kao što je izneto u priloženim patentnim zahtevima.
Reference:
[0089]
[1] Wang, R., Zhang, Z., Kumar, M., Xu, G., & Zhang, M. (2019) Neuroprotective potential of ketamine prevents developing brain structure impairment and alteration of neurocognitive function induced via isoflurane through the PI3K/AKT/GSK-3β pathway. Drug Design, Development and Therapy, 13: 501-512.
[2] Ferro, M.M., Angelucci, M.E.M., Anselmo-Franci, J.A., Canteras, N.S., & Da Cunha, C. (2007) Neuroprotective effect of ketamine/xylazine on two rat models of Parkinson’s disease. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 40(1): 89-96.
[3] Sakai, T., Ichiyama, T., Whitten, C.W., Giesecke A.H., & Lipton J.M. (2000) Ketamine suppresses endotoxin-induced NF-kB expression. Can. J. Anesth., 47: 1019-1024.
[4] Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P.J., Riggs, L.M., Highland, J.N., Georgiou, P., Pereira E.F.R., Albuquerque E.X., & Thomas C.J., Zarate C.A. Jr., Gould T.D. (2018) Ketamine and Ketamine Metabolite Pharmacology: Insights into Therapeutic Mechanisms. Pharmacological Reviews, 70(3): 62-660.
[5] Kenji Hashimoto (2019) Application of R-ketamine and salt thereof as pharmaceuticals. US Patent No.10,406,121 B2.
[6] Guitton M., Puel J.L., & Pujol R. (2012) Methods for the treatment of tinnitus induced by cochlear excitotoxicity. US Patent No.8,268,866 B2.
[7] Diazgranados N., Ibrahim L., Brutsche N.E., Newberg A., Kronstein P., Khalife S., Kammerer W.A., Quezado Z., Luckenbaugh D.A., Salvadore G., Machado-Vieira R., Manji H.K., & Zarate C.A. Jr. (2010) A randomized addon trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant bipolar depression. Arch. Gen. Psychiatry, 67: 793-802.
[8] Bloch M.H., Wasylink S., Landeros-Weisenberger A., Panza K.E., Billingslea E., Leckman J.F., Krystal J.H., Bhagwagar Z., Sanacora G., & Pittenger C. (2012) Effects of ketamine in treatment-refractory obsessive-compulsive disorder. Biol. Psychiatry, 72(II): 964-970.
[9] Rodriguez C.I., Kegeles L.S., Levinson A., Feng T., Marcus S.M., Vermes D., Flood P., & Simpson H.B. (2013) Randomized controlled crossover trial of ketamine in obsessive-compulsive disorder: proof-of-concept. Neuropsychopharmacology, 38: 2475-83.
[10] Feder A., Parides M.K., Murrough J.W., Perez A.M., Morgan J.E., Saxena S., Kirkwood K., Aan Het Rot M., Lapidus K.A., Wan L.B., Losifescu D., & Charney D.S. (2014) Efficacy of intravenous ketamine for treatment of chronic posttraumatic stress disorder: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 71: 681-688.
[11] DiazGranados N., Ibrahim L.A., Brutsche N.E., Ameli R., Henter I.D., Luckenbaugh D.A., Machado-Vieira R., Zarate C.A. Jr. (2010) Rapid resolution of suicidal ideation after a single infusion of an N-methyl-D-aspartate antagonist in patients with treatment-resistant major depressive disorder. J. Clin. Psychiatry 71(12): 1605-1611.
[12] Wink L.K., O’Melia A.M., Shaffer R.C., Pedapati E., Friedmann K., Schaefer T., & Erickson C.A. (2014) Intranasal ketamine treatment in an adult with autism spectrum disorder. J. Clin. Psychiatry, 75(8): 835-836.
[13] Krystal J.H., Sanacora G., & Duman R.S. (2013) Rapid-acting glutamatergic antidepressants: the path to ketamine and beyond. Biol. Psychiatry, 73: 1133-1141.
[14] Domino E.F. (2010) Taming the ketamine tiger. 1965. Anesthesiology, 113: 678-686.
[15] Lauritsen, C., Mazuera, S., Lipton, R.B., & Ashina, S. (2016) Intravenous ketamine for subacute treatment of refractory chronic migraine: a case series. The Journal of Headache and Pain, 17(1): 106.
[16] Goyal, S. & Agrawal, A. (2013) Ketamine in status asthmaticus: A review. Indian journal of critical care medicine: peer-reviewed, official publication of Indian Society of Critical Care Medicine, 17(3): 154-161.
[17] Taylor, J.H., Landeros-Weisenberger, A., Coughlin, C., Mulqueen, J., Johnson, J. A., Gabriel, D., Reed M.O., Jakubovski E. & Bloch, M.H. (2018) Ketamine for social anxiety disorder: a randomized, placebo-controlled crossover trial. Neuropsychopharmacology, 43(2): 325-333.
[18] Jones, J.L., Mateus, C.F., Malcolm, R.J., Brady, K.T., & Back, S.E. (2018) Efficacy of ketamine in the treatment of substance use disorders: a systematic review. Frontiers in Psychiatry, 9: 277.
[19] Synowiec A.S., Singh D.S., Yenugadhati V, Valeriano J.P., Schramke C.J., & Kelly K.M. (2013) Ketamine use in the treatment of refractory status epilepticus. Epilepsy Research. 105(1-2): 183-188.
[20] Proescholdt M., Heimann A. & Kempski O. (2001). Neuroprotection of S(+) ketamine isomer in global forebrain ischemia. Brain Research, 904(2): 245-251.
[21] Mills, I., Park, G. & Manara, A. & Merriman, R. (1998). Treatment of compulsive behaviour in eating disorders with intermittent ketamine infusions. QJM: Monthly Journal of the Association of Physicians, 91: 493-503.
[22] Lascelles K., Marzano L., Brand F., Trueman H., McShane R.M.D., & Hawton K. (2019) Effects of ketamine treatment on suicidal ideation: a qualitative study of patients’ accounts following treatment for depression in a UK ketamine clinic. BMJ Open, 9: e029108.
[23] Canuso C.M., Singh J.B., Fedgchin M., Alphs L., Lane R., Lim P., Pinter C., Hough D., Sanacora G., Manji H. & Drevets W.C. (2018) Efficacy and safety of intranasal esketamine for the rapid reduction of symptoms of depression and suicidality in patients at imminent risk for suicide: results of a double-blind, randomized, placebocontrolled study. American Journal of Psychiatry, 175(7): 620-630.
[24] Jassen Research and Development, LLC. (2019). Esketamine nasal spray for patients with treatment-resistant depression. US FDA Advisory Committee Briefing Document.
[25] Li, Q., Chan, W.M., Rudd, J.A., Wang, C.M., Lam, P.Y., Wai, M.S., Wood, D.M., Dargan, P.I., & Yew, D.T. (2013). Novel psychoactive substances: classification, pharmacology and toxicology. Book 2013. Chapter 12 - Ketamine.
[26] Jhang, J., Hsu, Y & Kuo, H. (2015) Possible pathophysiology of ketamine - related cystitis and associated treatment strategies. Int. J. Urol., 22: 816-825.

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Pamoatna so ketamina naznačena time što ima stehiometriju od 2:1 ketamina prema pamoatu.
  2. 2. Pamoatna so ketamina u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je: pamoatna so R, S-ketamina predstavljena pomoću Formule (I) u nastavku:
    pamoatna so S-ketamina predstavljena pomoću Formule (II) u nastavku:
    ili pamoatna so R-ketamina predstavljena pomoću Formule (III) u nastavku:
  3. 3. Pamoatna so ketamina u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je amorfna.
  4. 4. Pamoatna so ketamina u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je kristalna i ima obrazac difrakcije rendgenskih zraka na prahu (XRPD) koji sadrži jednu ili više 2θ vrednosti ± 0,22θ koje su odabrane od 6,0, 10,7, 11,6, 12,0, 13,0, 14,7, 15,0, 19,6, 22,2, 25,2 i 30,3.
  5. 5. Pamoatna so ketamina u skladu sa patentnim zahtevom 2, naznačena time što je pamoatna so R, S-ketamina kristalna i ima XRPD obrazac koji je predstavljen pomoću najmanje jednog od sledećih: (i) XRPD obrazac koji sadrži jednu ili više 2θ vrednosti ± 0,22θ koje su odabrane od 6,0, 8,6, 10,7, 11,6, 12,0, 13,0, 14,7, 15,0, 15,3, 17,9, 18,6, 19,6, 20,0, 21,1, 21,6, 22,2, 23,3, 24,4, 25,2, 25,9, 26,9, 28,6, 29,7, 30,3, 32,4, 34,0 i 36,6; i (ii) XRPD obrazac koji je pokazan na SL.2A.
  6. 6. Pamoatna so ketamina u skladu sa patentnim zahtevom 2, naznačena time što je pamoatna so S-ketamina kristalna i ima specifičnu rotaciju i XRPD obrazac koji je predstavljen pomoću najmanje jednog od sledećih: (i) XRPD obrazac koji sadrži jednu ili više 2θ vrednosti ± 0,22θ koje su odabrane od 6,0, 10,8, 11,7, 12,0, 12,6, 13,1, 14,6, 15,1, 18,2, 19,2, 19,7, 20,1, 22,0, 22,8, 23,3, 23,7, 24,1, 24,7, 25,2, 27,3, 30,1, 31,6, 45,4, 56,4 i 75,2; i (ii) XRPD obrazac koji je pokazan na SL.2B.
  7. 7. Pamoatna so ketamina u skladu sa patentnim zahtevom 2, naznačena time što je pamoatna so R-ketamina kristalna i ima specifičnu rotaciju i XRPD obrazac koji je predstavljen pomoću najmanje jednog od sledećih: (i) XRPD obrazac koji sadrži jednu ili više 2θ vrednosti ± 0,22θ koje su odabrane od 6,0, 10,8, 11,7, 12,0, 12,6, 13,1, 14,6, 15,0, 18,2, 19,3, 19,7, 20,6, 22,0, 22,9, 23,6, 24,1, 24,7, 25,2, 25,9, 27,3, 30,1, 31,6, 45,4, 56,4 i 75,2; i (ii) XRPD obrazac koji je pokazan na SL.2C.
  8. 8. Pamoatna so ketamina u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 7, naznačena time što ima čistoću veću od 95%.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju bolesti centralnog nervnog sistema (CNS), koje sadrži primenu subjektu kome je to potrebno efikasne količine farmaceutske kompozicije, naznačeno time što farmaceutska kompozicija sadrži pamoatnu so ketamina u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8 i njen farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačeno time što je bolest CNS odabrana iz grupe koja se sastoji od velikog depresivnog poremećaja (MDD), MDD sa neposrednim rizikom od suicidalnih ideja, depresije rezistentne na terapiju (TRD), bipolarnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSD), poremećaja iz spektra autizma, tinitusa, refraktorne hronične migrene, astme, anksioznosti, poremećaja upotrebe supstanci, poremećaja upotrebe alkohola, poremećaja u ishrani, refraktornog status epilepticus, ishemije mozga, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, moždanog udara, traumatske povrede mozga, multiple skleroze, i bola.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u anesteziranju subjekta kome je to potrebno, koje sadrži primenu subjektu efikasne količine farmaceutske kompozicije, naznačeno time što farmaceutska kompozicija sadrži pamoatnu so ketamina u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8 i njen farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 9 do 11, naznačeno time što lečenje bolesti CNS ili anestezija počinje unutar 24 sata i traje najmanje 10 dana posle primene farmaceutske kompozicije.
RS20240215A 2019-01-11 2020-01-10 Ketamin pamoat i njegova upotreba RS65271B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962791058P 2019-01-11 2019-01-11
US201962871763P 2019-07-09 2019-07-09
PCT/CN2020/071404 WO2020143762A1 (en) 2019-01-11 2020-01-10 Ketamine pamoate and use thereof
EP20739053.5A EP3908570B1 (en) 2019-01-11 2020-01-10 Ketamine pamoate and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65271B1 true RS65271B1 (sr) 2024-03-29

Family

ID=71521952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240215A RS65271B1 (sr) 2019-01-11 2020-01-10 Ketamin pamoat i njegova upotreba

Country Status (27)

Country Link
US (1) US11981617B2 (sr)
EP (1) EP3908570B1 (sr)
JP (1) JP7451538B2 (sr)
KR (1) KR102892857B1 (sr)
CN (1) CN113423686B (sr)
AU (1) AU2020206826B2 (sr)
CL (1) CL2021001803A1 (sr)
CO (1) CO2021006884A2 (sr)
DK (1) DK3908570T3 (sr)
ES (1) ES2974259T3 (sr)
FI (1) FI3908570T3 (sr)
HR (1) HRP20240255T1 (sr)
HU (1) HUE065684T2 (sr)
LT (1) LT3908570T (sr)
MX (1) MX2021006029A (sr)
MY (1) MY203905A (sr)
PE (1) PE20211550A1 (sr)
PH (1) PH12021551157A1 (sr)
PL (1) PL3908570T3 (sr)
PT (1) PT3908570T (sr)
RS (1) RS65271B1 (sr)
SG (1) SG11202104792SA (sr)
SI (1) SI3908570T1 (sr)
SM (1) SMT202400100T1 (sr)
TW (1) TWI827783B (sr)
WO (1) WO2020143762A1 (sr)
ZA (1) ZA202103132B (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE056378T2 (hu) 2013-09-13 2022-02-28 Univ Chiba Nat Univ Corp R-Ketamin és sójának alkalmazása gyógyszerekként
ES2907692T3 (es) 2017-12-29 2022-04-26 Celon Pharma Sa Composición de ketamina de polvo seco para su administración por vía pulmonar en la depresión resistente al tratamiento
US11980595B2 (en) 2018-02-15 2024-05-14 National University Corporation Chiba University Preventive or therapeutic agent and pharmaceutical composition for inflammatory diseases or bone diseases
WO2019213551A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Perception Neuroscience, Inc. Methods of treating substance abuse
PH12022550775A1 (en) * 2019-12-20 2023-08-23 Alar Pharmaceuticals Inc Long-acting injectable formulations of ketamine pamoate salts
US20210322669A1 (en) * 2020-04-16 2021-10-21 Invictus Health, Inc. Method for treatment of traumatic brain injuries
CN112263572A (zh) * 2020-11-17 2021-01-26 厦门大学附属翔安医院 右旋氯胺酮在制备治疗脱髓鞘疾病药物中的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1248869A2 (en) 2000-01-07 2002-10-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US20080293695A1 (en) 2007-05-22 2008-11-27 David William Bristol Salts of physiologically active and psychoactive alkaloids and amines simultaneously exhibiting bioavailability and abuse resistance
US9421266B2 (en) * 2007-05-22 2016-08-23 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of pseudoephedrine drug products
JO2857B1 (en) 2008-06-16 2015-03-15 سانوفي أفينتس Vinyl pipers with modified activity of tumor-resistant TNF
JO3227B1 (ar) 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
JP2014196292A (ja) 2013-03-07 2014-10-16 大塚製薬株式会社 医薬
CN106562952B (zh) * 2015-10-09 2020-06-09 江阴安博生物医药有限公司 氯胺酮在治疗重性抑郁障碍中的应用
WO2017167180A1 (zh) 2016-03-29 2017-10-05 上海华汇拓医药科技有限公司 沃替西汀的帕莫酸盐及其晶型
EP3558279A4 (en) * 2016-12-26 2020-12-02 Cellix Bio Private Limited COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CHRONIC PAIN
PL3737665T3 (pl) * 2018-01-10 2026-04-20 XWPharma Ltd. Proleki ketaminy, ich kompozycje i zastosowania

Also Published As

Publication number Publication date
MX2021006029A (es) 2021-09-23
DK3908570T3 (da) 2024-02-26
AU2020206826A1 (en) 2021-06-03
CN113423686A (zh) 2021-09-21
CN113423686B (zh) 2023-08-22
BR112021013340A2 (pt) 2021-09-14
HRP20240255T1 (hr) 2024-05-24
PT3908570T (pt) 2024-03-15
CO2021006884A2 (es) 2021-06-10
EP3908570B1 (en) 2023-12-13
ZA202103132B (en) 2024-11-27
FI3908570T3 (fi) 2024-02-13
MY203905A (en) 2024-07-24
JP7451538B2 (ja) 2024-03-18
KR20210116517A (ko) 2021-09-27
NZ775810A (en) 2024-07-26
PH12021551157A1 (en) 2021-11-03
LT3908570T (lt) 2024-03-12
ES2974259T3 (es) 2024-06-26
HUE065684T2 (hu) 2024-06-28
TW202042796A (zh) 2020-12-01
SI3908570T1 (sl) 2024-04-30
CA3118954A1 (en) 2020-07-16
CL2021001803A1 (es) 2021-12-24
EP3908570A4 (en) 2022-10-19
EP3908570A1 (en) 2021-11-17
KR102892857B1 (ko) 2025-11-27
SMT202400100T1 (it) 2024-05-14
US20220119338A1 (en) 2022-04-21
JP2022518003A (ja) 2022-03-11
TWI827783B (zh) 2024-01-01
SG11202104792SA (en) 2021-06-29
PE20211550A1 (es) 2021-08-16
AU2020206826B2 (en) 2024-05-02
US11981617B2 (en) 2024-05-14
WO2020143762A1 (en) 2020-07-16
PL3908570T3 (pl) 2024-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS65271B1 (sr) Ketamin pamoat i njegova upotreba
CN114340603B (zh) 氯胺酮双羟萘酸盐的长效注射剂型
JP2025521564A (ja) Ｒ－ｍｄｍａ結晶形態
KR20120099212A (ko) 트라마돌 및 콕시브의 공결정
US20250304544A1 (en) Molephantin derivatives useful in the treatment of cancer
JP2025506252A (ja) 鎮痛及び／又は鎮痒機能を有する医薬組成物及びその使用
UA121994C2 (uk) СЕЛЕКТИВНИЙ АМІД &lt;font face=&#34;Symbol&#34;&gt;g&lt;/font&gt;-ГІДРОКСИМАСЛЯНОЇ КИСЛОТИ ТА ЙОГО ВИКОРИСТАННЯ ПРИ ЛІКУВАННІ ЗЛОВЖИВАННЯ АЛКОГОЛЕМ
CA3118954C (en) Ketamine pamoate and use thereof
WO2021159011A1 (en) Method for treating nervous system injuries using boldine and analogs thereof
RU2825336C2 (ru) Кетамин памоат и его применение
HK40049627A (en) Ketamine pamoate and use thereof
BR112021013340B1 (pt) Sal de pamoato de cetamina e usos de uma composição farmacêutica compreendendo o referido sal
HK40049627B (zh) 氯胺酮双羟萘酸盐及其用途
CN116987091B (zh) 用于治疗癫痫发作疾病的药物及其制备方法
TW201811761A (zh) 用於治療用途之化合物
US20220024976A1 (en) Salt and crystalline forms of rapastinel
WO2025043213A2 (en) Therapeutic compounds and methods
JP2017509617A (ja) 抗異痛活性および抗痛覚過敏活性を有する新規化合物