RS65341B1

RS65341B1 - Kompozicije i postupci za lečenje anemije

Info

Publication number: RS65341B1
Application number: RS20240271A
Authority: RS
Inventors: Robert Shalwitz; Charlotte Hartman; Akshay Buch; Isaiah Shalwitz; John Janusz; Joseph Gardner
Original assignee: Akebia Therapeutics Inc
Priority date: 2013-06-13
Filing date: 2014-06-04
Publication date: 2024-04-30
Also published as: PT3007695T; FR24C1025I1; JP7672455B2; US20240335434A1; AU2024205219A1; TW202339743A; JP7328291B2; NO2024025I1; MX391198B; BR112015031027A2; JP2021191773A; HUS2400023I1; CY1126699T1; SG11201509998WA; AU2022200570B2; CY2024016I2; LTPA2024521I1; AU2020200903A1; TWI856464B; EP3007695A4

Description

Opis

1 OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovo otkrivanje se odnosi na upotrebe HIF inhibitora prolil hidroksilaze u lečenju ili sprečavanju anemije, kao što je anemija pored ili povezana sa hroničnom bolešću bubrega, anemija povezana sa ili koja nastaje kao rezultat hemoterapije, ili anemija povezana sa AIDS-om. Dodatno, ovo otkrivanje se odnosi na jedinjenja HIF inhibitora prolil hidroksilaze i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kompozicije koje obuhvataju jedinjenja HIF inhibitora prolil hidroksilaze, i na postupke za lečenje ili sprečavanje bolesti kao što su, periferna vaskularna bolest (PVD), koronarna arterijska bolest (CAD), srčani zastoj, ishemija, hipoksija i anemija. Pored toga, ovo otkrivanje se odnosi na konkretne doze, i dozne režime za, upotrebe HIF inhibitora prolil hidroksilaze u lečenju ili sprečavanju anemije, kao što je anemija pored ili povezana sa hroničnom bolešću bubrega, anemija povezana sa ili koja nastaje kao rezultat hemoterapije, ili anemija povezana sa AIDS-om.

[0002] Obim ovog pronalaska definišu patentni zahtevi; bilo koje drugo otkrivanje u ovom opisu, bez obzira da li je naznačeno kao poželjno ili kao primer, ne čini deo ovog pronalaska.

2 POZADINA PRONALASKA

2.1 Inducibilni faktor hipoksije

[0003] Inducibilni faktor hipoksije (HIF) je transkripcioni faktor koji predstavlja ključni regulator odgovora na hipoksiju. Kao odgovor na hipoksične uslove, tj., snižene nivoe kiseonika u ćelijskom okruženju, HIF ushodno reguliše transkripciju nekoliko ciljanih gena, uključujući i one koji kodiraju eritropoietin. HIF je heterodupleks koji obuhvata alfa i beta podjedinicu. Dok je beta podjedinica normalno prekomerno prisutna i ne zavisi od tenzije kiseonika, HIF-alfa podjedinica jedino može da se detektuje u ćelijama u hipoksičnim uslovima. U ovom smislu, akumulacija HIF-alfa se reguliše prevashodno hidroksilacijom na dva prolinska ostatka porodicom prolil hidroksilaza poznatih kao HIF prolil hidroksilaze, pri čemu hidroksilacija jednog ili oba prolinska ostatka dovodi do brze degradacije HIF-alfa. Shodno tome, inhibicija HIF prolil hidroksilaze dovodi do stabilizacije i akumulacije HIF-alfa (tj., smanjena je degradacija HIF-alfa), što dovodi do povećanja količine HIF-alfa dostupne za obrazovanje HIF heterodimera i ushodne regulacije ciljanih gena kao što je gen Eritropoietin. Suprotno tome, aktivcacija HIF prolil hidroksilaze dovodi do destabilizacije HIF-alfa (tj., degradacija HIF-alfa je povećana), što dovodi do smanjenja količine HIF-alfa dostupne za obrazovanje HIF heterodimera i nishodne regulacije ciljanih gena, kao što je VEGF.

[0004] Porodica inducibilnih faktora hipoksije uključuje HIF-1-alfa, HIF-2-alfa, i HIF-3-alfa.

[0005] Nova klasa inhibitora prolil hidroksilaze i njihova upotreba u lečenju ili sprečavanju bolesti koju poboljšava modulacija prolil hidroksilaze inducibilnih faktora hipoksije (HIF) je opisana u U.S. patentu br.

7,811,595. Sinteza takvih inhibitora prolil hidroksilaze je opisana u U.S. patentnoj prijavi br.

2012/0309977. Takva jedinjenja inhibiraju HIF prolil hidroksilazu, čime se stabilizuje HIF-alfa. Kao posledica stabilizovanja HIF-alfa, povećana je proizvodnja endogenog eritropoietina (EPO).

US patentna prijava US 2007/299086 A1 (Kawamoto et al.) se odnosi na HIF-1 alfa inhibitore prolil hidroksilaze, kompozicije koje obuhvataju HIF-1 alfa inhibitore prolil hidroksilaze i na postupke za kontrolisanje, inter alia, periferne vaskularne bolesti, koronarne arterijske bolesti, srčanog zastoja, ishemije, i anemije srpastih ćelija.

[0006] Kao sa svim lekovima, prave doze i dozni režimi za lečenje pacijenata sa bolestima kao što je anemija su suštinski za postizanje željenog optimalnog terapeutskog efekta bez nus pojava i neželjenih dejstava. Zapravo, mnoga aktivna jedinjenja ne uspevaju u kliničkim ispitivanjima zbog nemogućnosti pronalaska efektnog i bezbednog doznog režima.

[0007] Stoga, postoji potreba za bezbednim, efektnim, i netoksičnim dozama i doznim režimima kojima se ili izbegavaju ili smanjuju nus pojave ili neželjena dejstva, obezbeđuju optimalan terapeutski efekat ili oboje, odnosno, obezbeđuju željeni terapeutski profil.

2.2 Eritropoietin

[0008] Lečenje anemije sa hroničnom bolešću bubrega (CKD) pomoću agenasa koji stimulišu eritropoiezu često dovodi do produženih,suprafizioloških nivoa eritropoietina (EPO), koji su uključeni u povećane neželjena kardiovaskularna neželjena dejstva, uključujući hipertenziju i tromboembolijske događaje. Samim tim postoji potreba za lečenjem anemije povezane sa hroničnom bolešću bubrega (CKD) bez produženih, suprafizioloških nivoa eritropoietina (EPO).

2.3 Metabolizam gvožđa

[0009] HIF reguliše transkripciju nekoliko ciljanih gena, uključujući one koji kodiraju proteine koji su uključeni u metabolizam gvožđa. Mada se za gvožđe smatra da je ključno za žive ćelije, prekomerno taloženje gvožđa je povezano sa stvaranjem netoksičnih radikala i progresivnim oštećenjem tkiva. Višak gvožđa takođe može da dovede do većeg rizika od kardiovaskularnih događaja i tromboembolijskih događaja. Preopterećenje gvožđem može da uzrokuje na primer transfuzije krvi ili anemije koje proističu iz neefikasne eritropoieze. Postoji potreba za lečenjem anemije bez povećanja rizika od preopterećenja gvožđem.

2.4 Hepcidin

[0010] U anemijskim i hipoksičnim uslovima, nije samo povišena ekspresija eritropoietina, što dovodi do stimulacije eritropoietskog dejstva, ali u isto vreme je ekspresija gena hepcidina smanjena. Hepcidin blokira dejstvo feroportina. Feroportin pomera gvožđe iz ćelija. Stoga, kada se ekspreija hepcidina smanji kod subjekta, dejstvo feroportina je odblokirano, i gvožđe se oslobađa iz ćelija, čime se povećava rizik od preopterećanja gvožđem kod subjekta. Potreba postoji za lečenjem anemija bez smanjenja nivoa hepcidina, naročito u situacijama gde je preopterećenje gvožđem problem. Eritroferon je identifikovan kao supresor hepcidina (Kautz et al.2014, Nature Genetics, Advance Online Publication on June 1, 2014, Identification of eritroferrone as an eritroid regulator of iron metabolism).

3. KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

[0011] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje anemije pored hronične bolesti bubrega kod subjekta ili anemije kod subjekta sa hroničnom bolešću bubrega, pri čemu je to jedinjenje {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetna kiselina, strukture:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,

i pri čemu postupak obuhvata oralno davanje jedinjenja u jednoj dnevnoj dozi od 100 mg do 800 mg.

[0012] U nekim načinima ostvarivanja, doza jednom dnevno je 150 mg do 300 mg ili 300 mg do 600 mg.

[0013] U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenje je pogodno da poveća sveukupne nivoe eritropoietina u svakodnevnom obrascu. U nekim načinima ostvarivanja, najniži nivoi eritropoietina su povišeni u poređenju sa najnižim nivoima eritropoietina kod subjekta neposredno pre faze davanja za najviše 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, ili 20%.

[0014] U nekim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega u 3., 4. ili 5. stadijumu; ili hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega pre dijalize. U nekim načinima ostvarivanja, pacijent prethodno nije bio lečen od anemije; i/ili je pacijent bio refraktoran na lečenje rekombinantnim eritropoietinom; i/ili je pacijent prethodno bio lečen od anemije.

[0015] U nekim načinima ostvarivanja, nivoi hemoglobina pacijenta se

a. održavaju na nivou od najmanje 9,0 g/dL i na ili ispod 13,0 g/dL; ili

b. održavaju na nivou od najmanje 10,0 g/dL i na ili ispod 13,0 g/dL; ili

c. održavaju na nivou od najmanje 11,0 g/dL i na ili ispod 13,0 g/dL; ili

d. povišeni za najmanje 1,2 g/dL u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije, poželjno pri čemu se nivoi hemoglobina ispituju najmanje 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, ili 8 nedelja nakon početnog davanja tog jedinjenja.

[0016] U nekim načinima ostvarivanja, postupak ne obuhvata davanje suplementa gvožđa. U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenje se daje jednom dnevno u isto vreme dana, pri čemu je to vreme dana poželjno ujutru ili rano popodne.

[0017] U nekim načinima ostvarivanja, postupak obuhvata

a. davanje pacijentu sa anemijom početne dnevne doze jedinjenja;

b. prvo merenje nivoa hemoglobina kod pacijenta i naknadno merenje drugo merenje nivoa hemoglobina kod pacijenta, pri čemu

i. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta prilikom drugog merenja manji od 10,0 g/dL i nivo hemoglobina je opao za manje od 0,5 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; ili ii. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta prilikom drugog merenja manji od 10,0 g/dL i nivo hemoglobina se promenio za do 0,4 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; ili iii. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta pri drugom merenju između 10,0 i 10,9 g/dL i nivo hemoglobina je opao za manje od 0,5 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; ili iv. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta prilikom drugog merenja manji od 10,0 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za više od 1,5 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; ili v. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta pri drugom merenju između 10,0 i 10,9 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za više od 1,5 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; ili vi. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta pri drugom merenju između 11,0 i 12,2 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za između 1,0 i 1,4 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; ili

vii. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta pri drugom merenju između 12,3 i 12,9 g/dL i nivo hemoglobina je opao za do 0,4 g/dL ili je porastao za do 0,4 g/dL u poređenju sa prvim merenjem; ili

viii. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta pri drugom merenju između 12,3 i 12,9 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za 0,5 do 0,9 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; ili ix. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta pri drugom merenju između 11,0 i 12,2 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za više od 1,5 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; ili x. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta pri drugom merenju između 12,3 i 12,9 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za između 1,0 i 1,4 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; ili

xi. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta pri drugom merenju između 12,3 i 12,9 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za više od 1,5 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; then

c. davanje prilagođene dnevne doze jedinjenja koja je veća od početne dnevne doze, poželjno 150 mg veća od početne dnevne doze.

[0018] U nekim načinima ostvarivanja, period između prvog i drugog merenja je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, ili 8 nedelja. U nekim načinima ostvarivanja, se prvo merenje izvodi pre početka lečenja; ili neposredno nakon početka lečenja ili za najviše 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, ili 1 nedelje, ili 2 nedelje nakon toga.

[0019] U nekim načinima ostvarivanja, leči se bolest povezana sa smanjenom proizvodnjom endogenog eritropoietina (EPO), pri čemu taj postupak obuhvata davanje dovoljnog broja uzastopnih doza jedinjenja 1, kako bi se povećao ukupan kapacitet vezivanja gvožđa (TIBC) u odnosu na TIBC osnovne linije, bez značajnog povećanja nivoa gvožđa u serumu u odnosu na nivo gvožđa u serumu osnovne linije, poželjno pri čemu su kardiovaskularna neželjena dejstva i rizik od tromboemolijskih događaja povezanih sa povišenim nivoima gvožđa u serumu svedeni na minimum.

[0020] U nekim načinima ostvarivanja, saturacija transferina (TSAT) opada u odnosu na TSAT osnovne linije, i/ili pri čemu nivo gvožđa u serumu opada u odnosu na nivo gvožđa u serumu osnovne linije, poželjno pri čemu se nivo gvožđa u serumu povećava za manje od 20 µg/dL, manje od 15 µg/dL, manje od 10 µg/dL, ili manje od 5 µg/dL u odnosu na nivo gvožđa u serumu osnovne linije; i/ili pri čemu se TIBC povećava za najmanje 10 µg/dL, 20 µg/dL, 30 µg/dL, 40 µg/dL, 50 µg/dL, ili najmanje 60 µg/dL u odnosu na TIBC osnovne linije, poželjno pri čemu do porasta TIBC dolazi tokom 1 nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, ili 6 nedelja u odnosu na TIBC osnovne linije.

[0021] U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenje je formulisano kao jedinični dozni oblik koje obuhvata 150 mg, 300 mg, ili 450 mg jedinjenja.

3.1 Doziranje

[0022] Ovde su otkriveni dozni režimi pri čemu konkretne doze jedinjenja strukture

Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, ili hidrata se daju prema konkretnom doznom režimu kako bi se modulirala HIF prolil hidroksilaza, čime se stabilizuje HIF-alfa, i čime se leči anemija (npr. anemija pored hronične bolesti bubrega). Videti odeljak 5,2 za opis ovih formula i jedinjenja. Dalje, ovde su otkrivene konkretne doze i jedinični dozni oblici jedinjenja strukture

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. Prema ovom otkrivanju, jedinjenje je f [5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetna kiselina (Jedinjenje 1). U određenim konkretnim načinima ostvarivanja, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja 1. U određenim konkretnim primerima, jedinjenje je solvat jedinjenja 1. U određenim konkretnim primerima, jedinjenje je hidrat jedinjenja 1.

[0023] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje ili sprečavanje bolesti koja se poboljšava modulacijom HIF prolil hidroksilaze koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest koju poboljšava modulacija HIF prolil hidroksilaze efektivne količine jedinjenja strukture

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U određenim primerima, jedinjenje je Jedinjenje 1. U određenim primerima, jedinjenje je Jedinjenje 7.

[0024] U određenim primerima, dnevna doza jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat za ovde opisane upotrebe je 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno. U određenim primerima, ta dnevna doza je 2mg/kg, 2,1mg/kg, 2,2mg/kg, 2,3mg/kg, 2,4mg/kg, 2,5mg/kg, 2,6mg/kg, 2,7mg/kg, 2,8mg/kg, 2,9mg/kg, 3mg/kg, 3,1mg/kg, 3,2mg/kg, 3,3mg/kg, 3,4mg/kg, 3,5mg/kg, 3,6mg/kg, 3,7mg/kg, 3,8mg/kg, 3,9mg/kg, ili 4mg/kg.

[0025] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje ili sprečavanje anemija, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U određenim takvim primerima, dnevna doza jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat, konkretno dnevna doza jedinjenja 1 je 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg. U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno. U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 2mg/kg, 2,1mg/kg, 2,2mg/kg, 2,3mg/kg, 2,4mg/kg, 2,5mg/kg, 2,6mg/kg, 2,7mg/kg, 2,8mg/kg, 2,9mg/kg, 3mg/kg, 3,1mg/kg, 3,2mg/kg, 3,3mg/kg, 3,4mg/kg, 3,5mg/kg, 3,6mg/kg, 3,7mg/kg, 3,8mg/kg, 3,9mg/kg, ili 4mg/kg.

[0026] Ovde su otkriveni jedinični dozni oblik koji obuhvata jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenje izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat , konkretno Jedinjenje 1, u količini od 150 mg. U određenim načinima ostvarivanja, jedinični dozni oblik je tableta ili kapsula.

[0027] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima održavanja nivoa hemoglobina kod pacijenta sa anemijom, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega, na nivou od najmanje oko 8,0 g/dL i na ili ispod oko 13,0 g/dL, najmanje oko 8,5 g/dL i na ili ispod 13,0 g/dL, najmanje oko 9,0 g/dL i na ili ispod 13,0 g/dL, najmanje oko 9,5 g/dL i na ili ispod 13,0 g/dL, ili najmanje oko 10,0 g/dL i na ili ispod oko 13,0 g/dL, koji obuhvataju davanje efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat , konkretno Jedinjenja 1, pacijentu sa anemijom. U određenim takvim primerima, ovde su obezbeđeni nivo održavanja hemoglobina kod pacijenta sa anemijom na nivou od najmanje oko 11,0 g/dL, kao što je najmanje oko 11,0 g/dL i na ili ispod oko 13,0 g/dL, koje obuhvata davanje efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat , konkretno Jedinjenje 1. U određenim takvim primerima, dnevna doza jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat , konkretno Jedinjenja 1, je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600, ili 750 mg. U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno. U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 2mg/kg, 2,1mg/kg, 2,2mg/kg, 2,3mg/kg, 2,4mg/kg, 2,5mg/kg, 2,6mg/kg, 2,7mg/kg, 2,8mg/kg, 2,9mg/kg, 3mg/kg, 3,1mg/kg, 3,2mg/kg, 3,3mg/kg, 3,4mg/kg, 3,5mg/kg, 3,6mg/kg, 3,7mg/kg, 3,8mg/kg, 3,9mg/kg, ili 4mg/kg.

[0028] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za povećanje nivoa hemoglobina kod pacijenta sa anemijom, kao što je anemija hronične bolesti bubrega, za najmanje oko 0,1 g/dL, za najmanje oko 0,2 g/dL, za najmanje oko 0,3 g/dL, za najmanje oko 0,4 g/dL, za najmanje oko 0,5 g/dL, za najmanje oko 0,6 g/dL, za najmanje oko 0,7 g/dL, za najmanje oko 0,8 g/dL, za najmanje oko 0,9 g/dL, za najmanje oko 1,0 g/dL, za najmanje oko 1,1 g/dL, za najmanje oko 1,2 g/dL, za najmanje oko 1,3 g/dL, za najmanje oko 1,4 g/dL, ili za najmanje oko 1,5 g/dL u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije kod pacijenta, koji obuhvataju davanje efektivne količine jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat , poželjno Jedinjenja 1, pacijentu sa anemijom. U određenim takvim primerima, takva dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600, ili 750 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2. U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno.

[0029] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje ili sprečavanje anemije kod pacijenta, pri čemu taj postupak obuhvata davanje pacijentu farmaceutski efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2 ili njegove farmaceutski prihvatljive so, solvat, ili hidrat, pri čemu je ta farmaceutski efektivna količina pogodna za povećanje nivoa hemoglobina za najmanje oko 0,5 g/dL, za najmanje oko 0,6 g/dL, za najmanje oko 0,7 g/dL, za najmanje oko 0,8 g/dL, za najmanje oko 0,9 g/dL, za najmanje oko 1,0 g/dL, za najmanje oko 1,2 g/dL, ili za najmanje oko 1,5 g/dL u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije kod pacijenta pri čemu se:

a) obnavljaju ili održavaju dnevni obrasci nivoa EPO u serumu;

b) povećava ukupni kapacitet vezivanja gvožđa;

c) povećava ukupni kapacitet vezivanja gvožđa bez značajnog povećavanja ukupnih nivoa gvožđa; i/ili c) značajno ne smanjuju nivoi hepcidinina.

[0030] U određenim primerima, ovde je obezbeđeno jedinjenje kao što je otkriveno u odeljku 5.2 za lečenje bolesti, stanja, ili poremećaja kao što je otkriveno u odeljcima 5.4 i 5.7 u dozi otkrivenoj u 5.5.

3.2 Eritropoietin

[0031] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u raznim postupcima za lečenje bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO), koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa, kako bi se povećao nivo hemoglobina u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije kod pacijenta, pri čemu se oponašaju dnevna varijacija nivoa EPO u serumu kod zdravih pojedinaca, pri čemu HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa predstavlja jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat.

[0032] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO), koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kako bi se povećao nivo hemoglobina u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije kod pacijenta, pri čemu je vremenski period između davanja najmanje jedne od pomenutih uzastopnih doza i davanja neposredno prethodne doze dovoljan vremenski period koji omogućava da se nivo EPO u serumu kod pacijenta vrati do nivoa EPO u serumu do oko osnovne linije, pri čemu HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa predstavlja jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U određenim načinima ostvarivanja, kardiovaskularna neželjena dejstva i rizik od tromboembolisjkih događaja povezanih sa davanjem egzogene EPO su svedeni na minimum.

[0033] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO), koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kako bi se povećao nivo hemoglobina u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije kod pacijenta, pri čemu pre dodavanja jedne ili više doza nakon početne doze nivo EPO u serumu se vraća na nivo do oko osnovne linije, pri čemu HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa predstavlja jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine

[0034] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO), koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kako bi se povećao nivo hemoglobina u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije kod pacijenta bez značajnog povećanja nivoa EPO u serumu u odnosu na nivo EPO u serumu osnovne linije, pri čemu taj HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa predstavlja jedinjenje strukture

[0035] U određenim takvim primerima, nivo EPO u serumu se vraća na nivo oko osnovne linije u roku od oko jedne nedelje, oko šest dana, oko pet dana, oko četiri dana, oko tri dana, oko dva dana, oko dvadeset četiri sata, oko osamnaest sati, ili oko dvanaest sati davanje doze ovde opisanih HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa.

[0036] U određenim načinima ostvarivanja, nivo EPO u serumu se vraća na unutar oko 5 mIU/mL, oko 4 mIU/mL, oko 3 mIU/mL, oko 2 mIU/mL, ili oko 1 mIU/mL osnovnog nivoa EPO.

[0037] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od jedne nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,1 g/dL tokom perioda od jedne nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0038] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od dve nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,1 g/dL tokom perioda od dve nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0039] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od tri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,5 g/dL tokom perioda od tri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0040] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od četiri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,6 g/dL tokom perioda od četiri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0041] U određenim primerima, ta bolest ili stanje je anemija. U određenim načinima ostvarivanja, ta anemija predstavlja anemiju pored hronične bolesti bubrega (CKD). U određenim takvim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega u 3., 4. ili 5. stadijumu. U određenim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega pre dijalize.

[0042] U određenim načinima ostvarivanja, ovde obezbeđeni HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa se daje jednom dnevno. U određenim načinima ostvarivanja, ovde obezbeđeni HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa se daje jednom dnevno.

[0043] U određenim načinima ostvarivanja, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa predstavlja Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0044] U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa predstavlja Jedinjenje 7 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat.

[0045] U određenim primerima, ovde je obezbeđeno jedinjenje kao što je otkriveno u odeljku 5.2 za lečenje bolesti, stanja, ili poremećaja kao što je otkriveno u odeljcima 5.4 i 5.7 u dozi otkrivenoj u 5.5, konkretno u dozi pogodnoj da oponaša prirodni dnevni obrazac EPO (Videti odeljak 5.3.1).

3.3 Metabolizam gvožđa

[0046] Konvencionalno se smatralo da, kako bi se efikasno lečila bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO), kao što je anemija ili anemija pored hronične bolesti bubrega, poželjno je povećanje nivoa gvožđa u serumu i povećanje saturacije transferina (TSAT). Iznenađujuće se došlo do zaključka da bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO) ili bolest ili stanje koje se odnosi na nedostatke proizvodnje endogenog hemoglobina, kao što je anemija ili anemija pored hronične bolesti bubrega, mogu efikasno da se leče povećanjem ukupnog kapaciteta vezivanja gvožđa pri čemu se ne povećavaju nivoi gvožđa u serumu, čime se dolazi do smanjenja saturacije transferina. Shodno tome, neželjena dejstva povezana sa povišenim nivoima gvožđa u serumu mogu biti smanjena ili izbegnuta.

[0047] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO), koji obuhvata davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kako bi se povećao ukupan kapacitet vezivanja gvožđa (TIBC) u odnosu na TIBC osnovne linije, bez značajnog povećanja nivoa gvožđa u serumu u odnosu na nivo gvožđa u serumu osnovne linije.

[0048] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje ili sprečavanje anemija kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu farmaceutski efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U određenim, konkretnijim primerima, farmaceutski efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat je pogodna za porast TIBC najmanje oko 10 µg/dL, najmanje oko 20 µg/dL, najmanje oko 30 µg/dL, najmanje oko 40 µg/dL, najmanje oko 50 µg/dL, ili najmanje oko 60 µg/dL u odnosu na TIBC osnovne linije i/ili nivo hemoglobina za najmanje oko 0,5 g/dL, za najmanje oko 0,6 g/dL, za najmanje oko 0,7 g/dL, za najmanje oko 0,8 g/dL, za najmanje oko 0,9 g/dL, za najmanje oko 1,0 g/dL, za najmanje oko 1,2 g/dL, ili za najmanje oko 1,5 g/dL u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije kod pacijenta pri čemu se:

a) obnavljaju ili održavaju dnevni obrasci nivoa EPO u serumu; i/ili

b) održavaju nivoi ukupnog gvožđa pre lečenja (tj., bez značajnog povećavanja ukupnih nivoa gvožđa); i/ili

c) značajno ne smanjuju nivoi hepcidinina.

[0049] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO) pri čemu se kardiovaskularna neželjena dejstva i rizik od tromboembolijskih događaja povezanih sa povišenim nivoima gvožđa u serumu svode na minimum, koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kako bi se povećao ukupan kapacitet vezivanja gvožđa (TIBC) u odnosu na TIBC osnovne linije, bez značajnog povećanja nivoa gvožđa u serumu u odnosu na nivo gvožđa u serumu osnovne linije.

[0050] U određenim načinima ostvarivanja, saturacija transferina (TSAT) opada u odnosu na TSAT osnovne linije. U određenim načinima ostvarivanja, nivo gvožđa u serumu opada u odnosu na nivo gvožđa u serumu osnovne linije.

[0051] U određenim načinima ostvarivanja, TIBC se povećava za najmanje oko 10 µg/dL, najmanje oko 20 µg/dL, najmanje oko 30 µg/dL, najmanje oko 40 µg/dL, najmanje oko 50 µg/dL, ili najmanje oko 60 µg/dL u odnosu na TIBC osnovne linije.

[0052] U određenim načinima ostvarivanja, porast TIBC u odnosu na TIBC osnovne linije se javlja tokom 1 nedelje, tokom oko 2 nedelje, tokom oko 3 nedelje, tokom oko 4 nedelje, tokom oko 5 nedelja, ili tokom oko 6 nedelja.

[0053] U određenim načinima ostvarivanja, nivo gvožđa u serumu se povećava za manje od oko 20 µg/dL, manje od oko 15 µg/dL, manje od oko 10 µg/dL, ili manje od oko 5 µg/dL u odnosu na nivo gvožđa u serumu osnovne linije.

[0054] U određenim primerima, ta bolest ili stanje je anemija. U određenim načinima ostvarivanja, ta anemija predstavlja anemiju pored hronične bolesti bubrega (CKD). U određenim takvim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega u 3., 4. ili 5. stadijumu. U određenim takvim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega pre dijalize,

[0055] U određenim načinima ostvarivanja, ovde obezbeđeni HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa se daje jednom dnevno.

[0056] U određenim načinima ostvarivanja, ovde obezbeđeni HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa se daje jednom dnevno.

[0057] U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je heterociklični karboksamid. U određenim takvim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je izabran od piridin karboksamida, kvinolin karboksamida, i izokvinolin karboksamida. U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa predstavlja jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

[0058] U određenim primerima, ovde je opisano jedinjenje kao što je otkriveno u odeljku 5.2 za lečenje bolesti, stanja, ili poremećaja kao što je otkriveno u odeljcima 5.4 i 5.7 u dozi otkrivenoj u 5.5, konkretno u dozi pogodnoj da poveća ukupni kapacitet gvožđa kao što je opisano u odeljku 5.3.2.

3.4 Hepcidin

[0059] Iznenađujuće se došlo do zaključka da određeni tipovi anemije, kao što je ne-teška anemija pored hronične bolesti bubrega, ne-teška anemija pored hroničnog srčanog zastoja, ili idiopatska anemija starenja, mogu da se leče porastom nivoa hemoglobina u serumu bez smanjenja ekspresije hepcidina. Shodno tome, ekspresija hepcidina je slična ekspresiji kod zdravih odraslih osoba normalno reguliše prenos gvožđa.

[0060] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja izabranog iz grupe koju čine ne-teška anemija pored hronične bolesti bubrega, ne-teška anemija pored kongestivnog srčanog zastoja, i idiopatska anemija starenja, koji obuhvata davanje pacijentu sa ne-teškom anemijom pored hronične bolesti bubrega, ne-teškom anemijom pored kongestivnog srčanog zastoja, ili idiopatskom anemijom starenja dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa tako da se podignu nivoi hemoglobina u serumu u odnosu na nivo hemoglobina u serumu bazne linije kod pacijenta, bez značajnog pada u ekspresiji hepcidina u odnosu na nivo ekspresije hepcidinina bazne linije.

[0061] U određenim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od jedne nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za oko 0,1 g/dL tokom perioda od jedne nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0062] U određenim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od dve nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za oko 0,1 g/dL tokom perioda od dve nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0063] U određenim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od tri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za oko 0,5 g/dL tokom perioda od tri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0064] U određenim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od četiri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za oko 0,6 g/dL tokom perioda od četiri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0065] U određenim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od pet nedelja u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za oko 0,6 g/dL tokom perioda od pet nedelja u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0066] U određenim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od šest nedelja u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za oko 0,6 g/dL tokom perioda od šest nedelja u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0067] U određenim primerima, ekspresija hepcidina opada manje od oko 20%, manje od oko 15%, manje od oko 10% u odnosu na nivo ekspresije hepcidina osnovne linije, manje od oko 5%, manje od oko 4%, manje od oko 3%, manje od oko 2%, ili manje od oko 1% u odnosu na nivo ekspresije hepcidina osnovne linije.

[0068] U određenim primerima, bolest ili stanje je ne-teška anemija pored hronične bolesti bubrega. U određenim primerima, bolest ili stanje je ne-teški kongestivni srčani zastoj. U određenim primerima, bolest ili stanje je idiopatska anemija starenja.

[0069] U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa se daje jednom dnevno. U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa se daje jednom dnevno.

[0070] U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je heterociklični karboksamid. U određenim takvim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je izabran od piridin karboksamida, kvinolin karboksamida, i izokvinolin karboksamida.

[0071] U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U konkretnom primeru, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U konkretnom primeru, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat.

[0072] U određenim primerima, ovde je obezbeđeno jedinjenje kao što je otkriveno u odeljku 5.2 za lečenje bolesti, stanja, ili poremećaja kao što je otkriveno u odeljcima 5.4 i 5.7 u dozi otkrivenoj u 5.5, konkretno u dozi pogodnoj za lečenje anemije bez snižavanja nivoa hepcidina kao što je opisano u odeljku 5.3.3 i/ili povećanju nivoa eritroferona kao što je opisano u odeljku 5.3.4.

4 KRATAK OPIS NACRTA

[0073]

FIG.1a prikazuje koncentraciju jedinjenja 1 u serumu kod zdravih muškaraca tokom dvadeset četiri sata.

FIG.1b prikazuje reakciju na EPO kod zdravih muškaraca tokom perioda od dvadeset četiri sata nakon primene jedinjenja 1.

FIG.2 prikazuje EPO nivoe tokom dvadeset četiri sata kod pacijenata sa anemijom pored hronične bolesti bubrega nakon primene jedinjenja 1.

FIG.3 prikazuje koncentraciju jedinjenja 1 kod pacijenata sa anemijom pored hronične bolesti bubrega tokom dvadeset četiri sata.

FIG.4 prikazuje promenu u hemoglobinu od osnovne linije kod pacijenata sa anemijom pored hronične bolesti bubrega kada se Jedinjenje 1 daje u raznim dozama.

FIG.5 prikazuje nivoe hemoglobina, retikulocita, i EPO kod pacijenata sa anemijom pored hronične bolesti bubrega tokom šest nedelja lečenja Jedinjenjem 1.

FIG.6 prikazuje srednju (± SE) apsolutnu promenu od srednje osnovne linije za hemoglobin i feritin u ispitivanju eskalacije doze kod pacijenata sa anemijom pored hronične bolesti bubrega.

FIG.7 prikazuje porast ukupnog kapaciteta vezivanja gvožđa kod pacijenata sa anemijom pored hronične bolesti bubrega tokom šest nedelja, pri čemu se takođe prikazuje kako ne dolazi do značajnog porasta nivoa gvožđa u serumu prilikom lečenja Jedinjenjem 1.

FIG.8 prikazuje porast nivoa hemoglobina u odnosu na osnovnu liniju kod pacijenata sa anemijom pored hronične bolesti bubrega tokom šest nedelja prilikom lečenja sa Jedinjenjem 1.

FIG.9 prikazuje da se u malim dozama, ekspresija hepcidina ne smanjuje u odnosu na osnovnu liniju kod pacijenata sa anemijom pored hronične bolesti bubrega tokom šest nedelja prilikom lečenja Jedinjenjem 1.

5 DETALJAN OPIS

[0074] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje ili sprečavanje anemija kod pacijenta, pri čemu postupak obuhvata davanje pacijentu farmaceutski efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat , pri čemu je ta farmaceutski efektivna količina pogodna za povećanje nivoa hemoglobina za najmanje oko 0,2 g/dL, 0,3 g/dL, 0,4 g/dL, 0,5 g/dL, za najmanje oko 0,6 g/dL, za najmanje oko 0,7 g/dL, za najmanje oko 0,8 g/dL, za najmanje oko 0,9 g/dL, za najmanje oko 1,0 g/dL, za najmanje oko 1,2 g/dL, ili za najmanje oko 1,5 g/dL u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije kod pacijenta pri čemu se: a) obnavljaju ili održavaju dnevni obrasci nivoa EPO u serumu; i/ili b) povećava ukupni kapacitet vezivanja gvožđa; i/ili c) povećava ukupni kapacitet vezivanja gvožđa bez značajnog povećavanja ukupnih nivoa gvožđa; i/ili c) značajno ne smanjuju nivoi hepcidinina.

5.1 Definicije i skraćenice

[0075] U određenim načinima ostvarivanja, kako se kroz ovaj opis i patentne zahteve ove specifikacije koristi, reč "obuhvataju" i drugi oblici ove reči, kao što su "koji obuhvata" i "obuhvata," znači da uključuju ali bez ograničenja na, i da nije predviđeno da isključuju, na primer, druge dodatke, komponente, cele brojeve, ili faze. U određenim načinima ostvarivanja, kako se koriste u ovom opisu i priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine "neki," "jedan," i "taj" uključuju referente u množini osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije. Samim tim, na primer, pozivanje na "kompoziciju" uključuje mešavine od dve ili više takvih kompozicija. U određenim načinima ostvarivanja, "opcioni" ili "opciono" znači da naknadno opisani događaj ili okolnost može ili ne mora javiti, i da opis uključuje slučajeve gde se događaj ili okolnost javlja i primere u kojima se ne javlja.

[0076] Kako se ovde koristi, "alkil" grupa je zasićen prav lanac ili razgranati neciklični ugljovodonik sa, na primer, od 1 do 12 atoma ugljenika, 1 do 9 atoma ugljenika, 1 do 6 atoma ugljenika, 1 do 4 atoma ugljenika, ili 2 do 6 atoma ugljenika. Reprezentativne alkil grupe uključuju -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil i -n-heksil; dok razgranati alkili uključuju -izopropil, - sec-butil, -izo-butil, -terc-butil, -izo-pentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2,3-dimetilbutil i njima slične.

[0077] C1-6alkilne jedinice uključuju sledeće neograničavajuće primere: metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izo-propil (C3), n-butil (C4), sec-butil (C4), izo-butil (C4), terc-butil (C4), n-pentil (C5), terc-pentil (C5), neo-pentil (C5), iso-pentil (C5), sec-pentil (C5), 3-pentil (C5), n-heksil (C6), izo-heksil (C6), neo-heksil (C6), 3-metilpentil (C6), 4-metilpentil (C6), 3-metilpentan-2-il (C6), 4-metilpentan-2-il (C6), 2,3-dimetilbutil (C6), 3,3-dimetilbutan-2-il (C6), 2,3-dimetilbutan-2-il (C6), i njima slične.

[0078] Kako se ovde koristi, "alkenil" grupa predstavlja delimično nezasićen prav lanac ili razgranati neceiklični ugljovodonik koji sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu i sa, na primer, od 1 do 6 atoma ugljenika. Reprezentativne alkenil grupe uključuju propenil i njima slične.

[0079] Kako se ovde koristi, "alkinil" grupa predstavlja delimično nezasićeni prav lanac ili razgranati neceiklični ugljovodonik koji sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu i sa, na primer 2 do 6 atoma ugljenika. Reprezentativne alkinil grupe uključuju propinil, butinil i njima slične.

[0080] Kako se ovde koristi, "alkoksi" grupa je alkil-O- grupa u kojoj je alkilna grupa ovde definisana. Reprezentativne alkoksi grupe uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi i n-butoksi.

[0081] Kako se ovde koristi, "cikloalkil" grupa je zasićena ciklična alkilna grupa od 3 do 6 atoma ugljenika sa jednim cikličnim prstenom. Reprezentativne cikloalkilne grupe uključuju ciklopropil, ciklobutil, i ciklopentil.

[0082] Kako se ovde koristi, "cikloalkenil" grupa predstavlja delimično nezasićenu cikličnu alkilnu grupu koja sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu i od 3 do 6 atoma ugljenika sa pojedinačnim cikličnim prstenom. Reprezentativne cikloalkenil grupe uključuju ciklopropenil i ciklobutenil.

[0083] Kako se ovde koristi, "cikloalkoksi" grupa je cikloalkil-O- grupa u kojoj je cikloalkilna grupa onakva kako je ovde definisana. Reprezentativne cikloalkoksi grupe uključuju ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi.

[0084] Kako se ovde koristi, "haloalkil" grupa je alkilna grupa kao što je prethodno definisana sa jednim ili više (npr., 1 do 5) atoma vodonika su zamenjeni atomima halogena. Reprezentativne haloalkil grupe uključuju CF3, CHF2, CH2F, CCl3, CF3CH2CH2i CF3CF2.

[0085] Kako se ovde koristi, "halocikloalkil" grupa je cikloalkilna grupa kao što je prethodno definisana sa jednim ili više (npr., 1 do 5) atoma vodonika koji su zamenjeni atomima halogena. Reprezentativne halocikloalkilne grupe uključuju 2,2-difluorociklopropil, 2,2-dihlorociklopropil, 2,2-dibromociklopropil, tetrafluorociklopropil, 3,3-difluorociklobutil i 2,2,3,3-tetrafluorociklobutil.

[0086] Kako se ovde koristi, "heterocikloalkilna" grupa je zasićeni prsten od 4 do 7 atoma, poželjno 5 ili 6 prstenastih atoma, pri čemu su 1 ili 2 prstenasta člana izabrana iz grupe koju čine O, S i NR" a preostali atomi su od ugljenika. Nema susednih atoma kiseonika i/ili sumpora u susednim prstenovima.

Reprezentativne heterocikloalkilne grupe su piperidil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, 1,3-dioksolanil, 1,4-dioksanil, oksazolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil i tetrahidrotiopiranil.

[0087] Kako se ovde koristi, "arilna" grupa predstavlja aromatičan monocikličan ili višecikličan prstenasti sistem koji obuhvata 6 do 10 atoma ugljenika. Reprezentativne aril grupe uključuju fenil i naftil.

[0088] Kako se ovde koristi, "heteroaril" predstavlja pojedinačna prsten, bicikličnu ili benzofuznu heteroaromatičnu grupu od 5 do 10 atoma koji obuhvataju 2 do 9 atoma ugljenika i 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabranih iz grupe koju čine N, O i S, pod uslovom da ti prstenovi ne uključuju susedne atome kiseonika i/ili sumpora. N-oksidi azota prstena su takođe obuhvaćeni. Reprezentativne jednoprstenaste heteroarilne grupe uključuju piridil, oksazolil, isoksazolil, oksadiazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, pirazinil, pirimidil, piridazinil i triazolil. Reprezentativne biciklične heteroarilne grupe su naftiridil (npr., 1,5 ili 1, 7), imidazopiridil, piridopirimidinil i 7-azaindolil. Reprezentativne benzofuzne heteroarilne grupe uključuju indolil, kvinolil, izokvinolil, ftalazinil, benzotienil (tj., tianaftenil), benzimidazolil, benzofuranil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil i benzofurazanil. Svi pozicioni izomeri su u razmatranju, npr., 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil.

[0089] U svrhu ovog otkrivanja pojmovi "jedinjenje," "analog," i "kompozicija materije" jednako dobro stoje za ovde opisane inhibitore enzima HIF prolil hidroksilaze, uključujući sve enantiomerne oblike, diastereomerne oblike, soli, tautomere, i njima slične. Ovde opisana jedinjenja uključuju sve oblike soli, na primer, soli obe bazne grupe, inter alia, amine, kao i soli kiselih grupa, inter alia, karboksilne kiseline. U nastavku su neograničavajući primeri anjona koji mogu da obrazuju farmaceutski prihvatljive soli sa baznim grupama: hlorid, bromid, jodid, sulfat, bisulfat, karbonat, bikarbonat, fosfat, format, acetat, propionat, butirat, piruvat, laktat, oksalat, malonat, maleat, sukcinat, tartrat, fumarat, citrat, i njima slične. Sledeći su neograničavajući primeri katjona koji obrazuju farmaceutski prihvatljive soli anjonskog oblika grupa kiselih supstituenata na ovde opisana jedinjenja: natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, cink, bizmut, i njima slična. Sledeći su neograničavajući primeri katjona koji mogu da obrazuju farmaceutski prihvatljive soli anjonskog oblika fenolnog, arilnog alkohola, ili supstituentske grupe heteroarilnog alkohola na ovde opisanim jedinjenjima: natrijum, litijum, i kalijum. U određenim načinima ostvarivanja, pojmovi "jedinjenje," "analog," i "kompozicija materije" se u ovoj specifikaciji upotrebljavaju naizmenično.

[0090] Trebalo bi da se ima u vidu da ukoliko postoji neusklađenost između prikazane strukture i naziva te strukture, prikazana struktura ima veću težinu. Pored toga, ako stereohemija strukture ili dela strukture nije naznačena, na primer, masnim ili isprekidanim linijama, struktura ili deo strukture koji se tumači kao da obuhvata sve njegove stereoizomere.

[0091] Kako se ovde koristi, pojam "anemija" je priznat u tehnici i definišu ga granične vrednosti hemoglobina kao što sledi:

Anemija može biti hronična (npr., anemija pored hronične bolesti bubrega, anemija pored hroničnog srčanog zastoja, idiopatska anemija starenja, anemija hronične bolesti, kao što je zapaljenska bolest creva ili reumatoidnog artritisa, mijelodisplastični sindrom, fibroza koštane srži, i druge aplastične ili displastične anemije), subakutna (npr., anemija izazvana hemoterapijom, kao što je hemoterapija za tretiranje kancera, hepatitis C, ili druga hronična bolest koja smanjuje proizvodnju koštane srži), akutna (npr., gubitak krvi usled povrede ili hirurške operacije), povezana sa ishranom (npr., nedostatak gvožđa ili nedostatak vitamina B12), ili hemaglobinpatije (npr., bolest srpastih ćelija, talasemija, itd.), ili anemija usled prematuriteta, ili anemija usled autolognog davanja krvi.

[0092] Kako se ovde koristi pojam "ne-teška anemija" se odnosi na pacijenta sa anemijom pri čemu je hemoglobin najmanje 9,0 g/dL. U određenim takvim primerima, ne-teška anemija se odnosi na anemiju kod pacijenta, pri čemu tom pacijentu nije potrebna transfuzija.

[0093] Kako se ovde koristi, pojam "doza(e)" označava količinu jedinjenja ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, ili hidrat koji se daje istovremeno. Doza može da obuhvata pojedinačan dozni oblik, ili alternativno može da obuhvata više od jedne dozne jedinice (npr., jedna doza može da obuhvata dve tablete), ili čak manje od dnevne doze od 450 mg, jednom dnevnom zatim doza jedinjenja može biti tri tablete, pri čemu svaka obuhvata 150 mg jedinjenja koje se daje jednom dnevno.

[0094] Kako se ovde koristi, pojam "dnevna doza" označava količinu jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, ili hidrata koja se daje na 24 sata. Shodno tome, dnevna doza može da se daje sve odjednom (tj., doziranje jednom dnevno) ili alternativno dnevno doziranje može biti podeljeno tako da davanje jedinjenja bude dva puta dnevno, tri puta dnevno, ili čak četiri puta dnevno. Kada se dnevna doza daje svaki dan bez prekida, doziranje je označeno kao "kontinuirano" doziranje.

[0095] Kako se ovde koristi, pojam "jedinični dozni obli(k)ci" uključuju tablete; kaplete; kapsule, kao što su meke želatinaste kapsule; kesice; skrobne kapsule; pastile; lozenge; disperzije; praškovi; rastvori; gelovi; tečni dozni oblici pogodni za oralno ili mukozalno davanje pacijentu, uključujući suspenzije (npr., vodene ili nevodene tečne suspenzije), emulzije (npr., suspenzije ulje-u-vodi, ili tečna emulzija voda-u-ulju), rastvori, i eliksiri; i sterilni čvrsti materijali (npr., kristalni ili amorfni čvrsti oblici) koji mogu da se rekonstituišu kako bi se dobili tečni dozni oblici pogodni za oralnu ili parenteralnu primenu kod pacijenta. Jedinični dozni oblik ne mora nužno da se daje u obliku pojedinačne doze niti jedan jedinični dozni obliku nužno čini čitavu dozu.

[0096] Kako se ovde koristi, "efektivna količina" se odnosi na tu količinu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata dovoljnu za dobijanje terapeutske koristi u lečenju bolesti ili odlaganju ili svođenju simptoma povezanih sa tom bolešću na minimum. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje predstavlja ovde obezbeđeno jedinjenje.

[0097] Kako se ovde koriste, pojmovi "sprečavaju", "koji sprečava" i "sprečavanje" nisu priznati u tehnici, i kada se koriste u vezi sa stanjem, kao što je lokalno ponavljanje (npr., bol), bolest kao što je kancer, kompleks sindroma kao što je srčani zastoj ili bilo koje drugo medicinsko stanje, je takođe dobro prihvaćen u tehnici, i uključuje davanje ovde obezbeđenih jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata, koji smanjuje učestalost, ili odlaže početak, simptoma medicinskog stanja kod subjekta u odnosu na subjekat koji ne prima ovu kompoziciju. U određenim primerima, jedinjenje predstavlja jedinjenje koje ovde nije opisano. U određenim načinima ostvarivanja, stanje je bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO) ili bolest ili stanje koje se odnosi na nedostatke proizvodnje endogenog hemoglobina predstavlja anemiju sa ili pored hronične bolesti bubrega.

[0098] Kako se ovde koriste, pojmovi "leče", "koji se leče" i "lečenje" se odnose na korigovanje, smanjenje, ili zaustavljanje simptoma, kliničkih znakova, i glavne patologije stanja tao da se poboljša ili stabilizuje stanje subjekta. Pojmovi "leče" i "lečenje" se takođe odnose na iskorenjivanje ili poboljšanje bolesti ili simptoma povezanih sa ovom bolešću. U određenim načinima ostvarivanja, takvi pojmovi se odnose na svođenje na minimum širenja ili pogoršavanja bolesti koja nastaje kao rezultat primene ovde obezbeđenih jedinjenja ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata ili hidrata pacijentu sa takvom bolešću.

[0099] Kako se ovde koristi, pojam "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so pripremljenu od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina ili baza uključujući neorganske kiseline i baze i organske kiseline i baze. Pogodne farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli za jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i

Metabolit 2 uključuju, ali bez ograničenja na, natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, cink, bizmut, amonijum (uključujući alkil supstituisani amonijum), aminokiseline (npr., lizin, ornitin, arginin, ili glutamin), trometamin, i meglumin. Pogodne ne-toksične kiseline uključuju, ali bez ograničenja na, neorganske i organske kiseline kao što su sirćetna, alginska, antranilina, benzensulfonska, benzojeva, kamforsumporna, limunska, etansumporna, mravlja, fumarinska, furoinska, galakturonska, glukonska, glukuronska, glutaminska, glikolna, bromovodonična, hlorovodonična, izetionska, mlečna, maleinska, malinska, mandelinska, metan sulfokiselina, sluzna, nitritna, pamoinska, pantotenska, fenilsirćetna, fosforna, propionska, salicijalna, stearinska, sukcinska, sulfanilinska, sumporna, tartarna kiselina, i ptoluen sulfokiselina. Drugi primeri soli su dobro poznati u tehnici, videti, npr., Remington's Pharmaceutical Sciences, 22nd ed., Pharmaceutical Press, (2012).

[0100] U određenim načinima ostvarivanja, "farmaceutski prihvatljiv" označava materijal koji je biološki ili na drugi način poželjan, tj. materijal koji može da se daje pojedincu zajedno sa odgovarajućim aktivnim jedinjenjem bez uzrokovanja klinički neprihvatljivih bioloških efekata ili štetnog stupanja u interakciju sa bilo kojom od drugih komponenti farmaceutske kompozicije u kojoj je sadržan.

[0101] Kako se ovde koristi, pojam "hidrat" označava ovde obezbeđeno jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje dalje uključuje stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu vode koju vezuju nekovalentne intermolekulske sile.

[0102] Kako se ovde koristi, pojam "solvat" označava ovde obezbeđeno jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koja dalje uključuje stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu rastvarača, a da to nije voda, koju vezuju nekovalentne sile.

[0103] Kako se ovde koristi, i ukoliko nije drugačije naznačeno, pojam "oko" ili "približno" označava prihvatljivu grešku za određenu vrednost kao što to određuje stručnjak iz oblasti, što zavisi delimično od toga kako se vrednost meri ili određuje. U određenim načinima ostvarivanja, pojam "oko" ili "približno" označava 1, 2, 3, ili 4 unutar standardnih devijacija. U određenim načinima ostvarivanja, pojam "oko" ili "približno" označava unutar 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, ili 0,05% date vrednosti ili opsega. U određenim načinima ostvarivanja, opsezi mogu biti izraženi kao od "oko" jedne određene vrednosti, i/ili do "oko" druge određene vrednosti. Kada je izražen takav opseg, drugi aspekt uključuje od jedne određene vrednosti i/ili do druge određene vrednosti. Slično tome, kada su vrednosti izražene kao približne vrednosti, upotrebom prethodne reči "oko," smatraće se da određena vrednost obrazuje drugi aspekt. Dalje će se smatrati da su krajnje tačke svakog opsega značajne i u smislu druge krajnje tačke, i nezavisno od druge krajnje tačke. Takođe se smatra da postoje brojne ovde opisane vrednosti, i da je svaka vrednost ovde takođe otkrivena kao "oko" te određene vrednosti pored same vrednosti. Na primer, ako je otkrivena vrednost "10", onda je "oko 10" takođe otkriveno. Takođe se smatra da kada je neka vrednost otkrivena, onda "manje od ili jednako" toj vrednosti, "veće ili jednako toj vrednosti," i mogući opsezi između vrednosti su takođe otkriveni, kao što to stručnjak iz oblasti shvata na odgovarajući način. Na primer, ako je vrednost "10" otkrivena, onda "manje od ili jednako 10" kao i "veće od ili jednako 10" je takođe otkriveno. Takođe se smatra da su kroz ovu prijavu podaci obezbeđeni u brojnim različitim formatima i da ovi podaci predstavljaju krajnje tačke i početne tačke I opsege za bilo koju kombinaciju tačaka podataka. Na primer, ako su otkrivene određena tačka podataka "10" i određena tačka podataka "15", smatra se da je veća od, veća od ili jednaka, manja od, manja od ili jednaka, i jednaka 10 i 15 takođe otkrivene kao i između 10 i 15. Takođe se smatra da svaka jedinica između dve određene jedinice takođe otkrivena. Na primer, ako su otkrivene 10 i 15, onda 11, 12, 13, i 14 su takođe otkrivene.

[0104] U određenim načinima ostvarivanja, pojam subjekat ili pacijent može da se odnosi na sisara, kao što je čovek, miš, pas, magarac, konj, pacov, zamorac, ptica ili majmun. U konkretnim načinima ostvarivanja, subjekat ili pacijent je humani subjekat ili pacijent.

[0105] Prema ovom pronalasku, ovde obezbeđeno jedinjenje je Jedinjenje 1, naime {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil] amino} sirćetna kiselina strukture

[0106] U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje može biti {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetna kiselina, dok u određenim alternativnim načinima ostvarivanja, jedinjenje može biti farmaceutski prihvatljiva so {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline. U određenim alternativnim primerima, jedinjenje može biti solvat {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline. U određenim alternativnim primerima, jedinjenje može biti hidrat {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino } sirćetne kiseline. U određenim poželjnim načinima ostvarivanja, ova j pronalazak se odnosi na jedinjenje u roditeljskom obliku (tj., a da nije so, solvat, ili hidrat). U određenim alternativnim poželjnim načinima ostvarivanja, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0107] Kako se ovde koristi, pojam "HIF prolil hidroksilaza" je priznata u nauci i može biti skraćena kao "PHD". HIF prolil hidroksilaza je takođe poznata kao "domen prolil hidroksilaze- koji sadrži protein" koji može biti skraćen kao "PHD". U ovom smislu, postoje tri različita PHD izoforma, PHD1, PHD2, i PHD3, koji su takođe označeni kao EGLN2, EGLN1, i EGLN3, ili HPH3, HPH2, i HPH1, tim redom. U određenim primerima, HIF prolil hidroksilaza može da se odnosi na određeni cilj enzima (npr., HIF-1α prolil hidroksilaza, HIF-2α prolil hidroksilaza, i/ili HIF-3α prolil hidroksilaza).

5.2 Jedinjenja

[0108] U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje za upotrebu sa ovde obezbeđenim postupcima je modulator HIF prolil hidroksilaze. U konkretnim načinima ostvarivanja, jedinjenje za upotrebu sa ovde obezbeđenim postupcima je modulator HIF-1-alfa prolil hidroksilaza. U drugim, konkretnijim konkretnim načinima ostvarivanja, jedinjenje za upotrebu sa ovde obezbeđenim postupcima je modulator HIF-2-alfa prolil hidroksilaze. U određenim, čak još konkretnijim načinima ostvarivanja, jedinjenje za upotrebu sa ovde obezbeđenim postupcima je modulator HIF-2-alfa prolil hidroksilaze koji je aktivniji protiv HIF-2-alfa prolil hidroksilaze od HIF-1-alfa prolil hidroksilaze za najmanje 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 500%, 750%, ili najmanje 1000%. Stoga, u određenim načinima ostvarivanja, ovde obezbeđeno jedinjenje za upotrebu sa ovde obezbeđenim postupcima poželjno stabilizuje HIF-2-alfa u odnosu na HIF-1-alfa. Kako bi se odredila poželjna stabilizacija HIF-2-alfa u odnosu na HIF-1-alfa, koncentracije HIF-1-alfa i HIF-2-alfa kod subjekta sa i bez ispitivanih jedinjenja može da se odredi pomoću HIF-1-alfa i HIF-2-alfa ELISA kompleta. Trebalo bi dase povede računa da primarna antitela u odgovarajućim kompletima nisu unakrsno reaktivna sa drugim HIF (tj., primarno antitelo protiv HIF-1-alfa reaguje sa imunospecifično sa HIF-1-alfa i ne reaguje unakrsno sa HIF-2-alfa; primarno antitelo protiv HIF-2-alfa reaguje imunospecifično sa HIF-2-alfa i ne reaguje unakrsno sa HIF-1-alfa).

[0109] U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje pronalaska koje predstavlja HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je heterociklični karboksamid. U određenim takvim načinima ostvarivanja, heterociklični karboksamid predstavlja piridil karboksamida.

[0110] U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa ima strukturu

Formule (I):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat, pri čemu

R i R<1>je svaki nezavisan:

(i) vodonik

(ii) supstituisan ili nesupstituisan fenil; ili

(iii) supstituisan ili nesupstituisan heteroaril; pri čemu je pomenuta supstitucija izabrana iz grupe koju čine:

(i) C1-C4alkil;

(ii) C3-C4cikloalkil;

(iii) C1-C4alkoksi;

(iv) C3-C4cikloalkoksi;

(v) C1-C4haloalkil;

(vi) C3-C4halocikloalkil;

(vii) halogen;

(viii) cijano;

(ix) NHC(O)R<4>;

(x) C(O)NR<5a>R<5b>; i

(xi) heteroaril; ili

(xii) dva supstituenta su uzeta zajedno kako bi se obrazovao spojeni prsten sa od 5 do 7 atoma;

R<4>je C1-C4alkil ili C3-C4cikloalkil;

R<5a>i R<5b>je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine:

(i) vodonik;

(ii) C1-C4alkil;

(iii) C3-C4cikloalkil; ili

(iv) R<5a>i R<5b>se uzimaju zajedno kako bi se obrazovao prsten koji ima 3 do 7 atoma;

R<2>je izabran iz grupe koju čine

(i) OR<6>

(ii) NR<7a>R<7b>; i

R<6>je izabrano od vodonika i C1-C4alkila ili C3-C4cikloalkila;

R<7a>i R<7b>je svaki nezavisan izabran iz grupe koju čine:

(i) vodonik;

(ii) C1-C4alkil ili C3-C4cikloalkil; ili

(iii) R<7a>i R<7b>se uzimaju zajedno kako bi se obrazovao prsten koji ima 3 do 7 atoma;

R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, metil, i etil;

L predstavlja vezujuću jedinicu strukture -[C(R<8a>R<8b>)]n-R<8a>i R<8b>je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, metil i etil;

n predstavlja ceo broj od 1 do 3; i

R<9>je izabrano od vodonika i metila.

[0111] U određenim, konkretnijim primerima, u Formuli (I) R i R<1>ne predstavljaju oba vodonik.

[0112] U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa ima strukturu Formule (II):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat, pri čemu

A je izabrano iz grupe koju čine CR', N, N<+>-O<->I N<+>(C1-C6alkil);

R' je izabrano iz grupe koju čine H, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, C2-C6alkenil, C3-C6cikloalkenil, C2-C6alkinil, C4-C7heterocikloalkil, C6-C10aril, C5-C10heteroaril, NH2, NHR", N(R")2, NHC(O)R", NR"C(O)R", F, Cl, Br, I, OH, OR", SH, SR", S(O)R", S(O)2R", S(O)NHR", S(O)2NHR", S(O)NR"2, S(O)2NR"2, C(O)R", CO2H, CO2R", C(O)NH2, C(O)NHR", C(O)NR"2, CN, CH2CN, CF3, CHF2, CH2F, NH(CN), N(CN)2, CH(CN)2, C(CN)3; i

R" je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, C4-C7heterocikloalkil, C6-C10aril i C5-C10heteroaril; i pri čemu C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, ili C4-C7heterocikloalkil su opciono supstituisani sa okso, NH2, NHR", N(R")2, F, Cl, Br, I, OH, OR", SH, SR", S(O)R", S(O)2R", S(O)NHR", S(O)2NHR", S(O)NR"2, S(O)2NR"2, C(O)R", CO2H, CO2R", C(O)NH2, C(O)NHR", C(O)NR"2, CN, CH2CN, CF3, CHF2, CH2F, NH(CN), N(CN)2, CH(CN)2, C(CN)3; i pri čemu C6-C10aril ili C5-C10heteroaril su opciono supstituisani sa C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, C2-C6alkenil, C3-C6cikloalkenil, C2-C6alkinil, C4-C7heterocikloalkil, C6aril, C5-C6heteroaril, NH2, NHR", N(R")2, NHC(O)R", NR"C(O)R", F, Cl, Br, I, OH, OR", SH, SR", S(O)R", S(O)2R", S(O)NHR", S(O)2NHR", S(O)NR"2, S(O)2NR"2, C(O)R", CO2H, CO2R", C(O)NH2, C(O)NHR", C(O)NR"2, CN, CH2CN, CF3, CHF2, CH2F, NH(CN), N(CN)2, CH(CN)2, ili C(CN)3; i pri čemu dva R" grupe na azotu mogu biti uzete zajedno kako bi se obrazovao prsten koji ima 2 do 7 atoma ugljenika i od 1 do 3 heteroatoma izabranih iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor uključujući atom azota za koji se vezuju dve R" grupe;

R<2>je izabrano iz grupe koju čine

(i) OR<6>;

(ii) NR<7a>R<7b>; i

R<6>je izabran od vodonika i C1-C4alkila ili C3-C4cikloalkila;

R<7a>i R<7b>je svaki nezavisan izabran iz grupe koju čine:

(i) vodonik;

(ii) C1-C4alkil ili C3-C4cikloalkil; ili

(iii) R<7a>i R<7b>se uzimaju zajedno kako bi se obrazovao prsten koji ima 3 do 7 atoma.

[0113] U određenim primerima, HIF stabilizator je jedinjenje strukture Formule (III)

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat, pri čemu

R je izabran od

(i) -OR<1>; ili

(ii) -NR<2>R<3>; ili

(iii) -OM<1>;

R<1>je:

(i) vodonik; ili

(ii) C1-C6alkil ili C3-C6cikloalkil;

R<2>i R<3>je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine:

(i) vodonik;

(ii) C1-C4alkil ili C3-C4cikloalkil; ili

(iii) R<2>i R<3>mogu biti uzeti zajedno kako bi se obrazovao prsten koji ima 2 do 7 atoma ugljenika i od 1 do 3 heteroatoma izabranih iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor uključujući atom azota za koji se vezuju R<2>i R<3>; i

M<1>je katjon; i

R<4>je:

(i) -OH; ili

(ii) -OM<2>; i

M<2>je katjon.

[0114] U određenim primerima, HIF stabilizator je jedinjenje strukture Formule (IV)

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat, pri čemu

R je izabran od

(i) -OR<1>; ili

(ii) -NR<2>R<3>; ili

(iii) -OM<1>;

R<1>je:

(i) vodonik; ili

(ii) C1-C6alkil ili C3-C6cikloalkil;

R<2>i R<3>je svaki nezavisan izabran iz grupe koju čine:

(i) vodonik;

(ii) C1-C4alkil ili C3-C4cikloalkil; ili

(iii) R<2>i R<3>mogu biti uzete zajedno kako bi se obrazovao prsten koji ima 2 do 7 atoma ugljenika i od 1 do 3 heteroatoma izabranih iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor uključujući atom azota za koji se vezuju R<2>i R<3>; i

M<1>je katjon; i

R<4>je:

(i) -OH; ili

(ii) -OM<2>; i

M<2>je katjon.

[0115] Ovde opisana jedinjenja HIF inhibitor prolil hidroksilaze su nesupstituisani ili supstituisani 3-hidroksi-piridin-2-karboksamidi, strukture prikazani u formuli (V) u nastavku:

i farmaceutski prihvatljive soli i njihovi tautomeri, pri čemu: L predstavlja C1-6alkil; i pri čemu R<1>i R<2>su nezavisno H ili C1-6alkil.

[0116] U određenim načinima ostvarivanja, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino } sirćetna kiselina (Jedinjenje 1):

ili njena farmaceutski prihvatljiva so.

[0117] U određenim primerima, HIF stabilizator je Jedinjenje 2 strukture:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.

[0118] U određenim primerima, HIF stabilizator je Jedinjenje 3 strukture

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.

[0119] U određenim primerima, HIF stabilizator je Jedinjenje 4 strukture

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.

[0120] U određenim primerima, HIF stabilizator je Jedinjenje 5 strukture

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.

[0121] U određenim primerima, HIF stabilizator je Jedinjenje 6 strukture

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.

[0122] U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 7 strukture:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.

[0123] U određenim primerima, HIF stabilizator je Jedinjenje 8 strukture:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.

[0124] U određenim primerima, HIF stabilizator je Jedinjenje 9 strukture

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.

[0125] U određenim primerima, HIF stabilizator je Jedinjenje 10 strukture

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.

[0126] U određenim primerima, HIF stabilizator je Jedinjenje 11 strukture

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.

[0127] U određenim primerima, HIF stabilizator je Jedinjenje 12 strukture

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat.

[0128] U određenim primerima, HIF stabilizator je Jedinjenje 13 strukture

naziva N-(2-aminoetil)-3-hidroksi-piridin-2-karboksamid, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli i tautomere. Tautomeri jedinjenja 13 uključuju sledeće:

[0129] U određenim primerima, Metabolit jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, ili Jedinjenje 13 može da se koristi sa ovde obezbeđenim postupcima. U određenim konkretnijim primerima, takav metabolit je fenolni glukuronid ili acil-glukuronid.

[0130] Jedinjenje 13 može biti pripremljeno pomoću reagenasa i postupaka poznatih u tehnici, uključujući postupke date u Kineskoj patentnoj prijavi br. CN 85107182 A, objavljenoj 8. Aprila, 1987, I Nemačkoj patentnoj prijavi br. DE 3530046 A1, objavljenoj 13. marta, 1986.

5.3 Upotreba u postupku lečenja i sprečavanja

[0131] Ovde opisani inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupku za lečenje i/ili sprečavanje anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom količine HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa, kao što je jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat , pri čemu dnevna doza obuhvata 100 mg, 110 mg, 120 mg, oko 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljiva soli, solvata, ili hidrata. U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno. U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 2mg/kg, 2,1mg/kg, 2,2mg/kg, 2,3mg/kg, 2,4mg/kg, 2,5mg/kg, 2,6mg/kg, 2,7mg/kg, 2,8mg/kg, 2,9mg/kg, 3mg/kg, 3,1mg/kg, 3,2mg/kg, 3,3mg/kg, 3,4mg/kg, 3,5mg/kg, 3,6mg/kg, 3,7mg/kg, 3,8mg/kg, 3,9mg/kg, ili 4mg/kg. U određenim primerima, ovde je obezbeđen HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa, kao što je jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat , za upotrebu u postupku lečenja anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje HIF inhibitora prolil hidroksilaze stabilizatora HIF-alfa u dnevnoj dozi od 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, ili hidrata. U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno. U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 2mg/kg, 2,1mg/kg, 2,2mg/kg, 2,3mg/kg, 2,4mg/kg, 2,5mg/kg, 2,6mg/kg, 2,7mg/kg, 2,8mg/kg, 2,9mg/kg, 3mg/kg, 3,1mg/kg, 3,2mg/kg, 3,3mg/kg, 3,4mg/kg, 3,5mg/kg, 3,6mg/kg, 3,7mg/kg, 3,8mg/kg, 3,9mg/kg, ili 4mg/kg. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje je f [5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetna kiselina. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino } sirćetne kiseline. U određenim primerima, jedinjenje je solvat {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline. U određenim primerima, jedinjenje je hidrat {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil] amino } sirćetne kiseline. U određenim primerima, jedinjenje je 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetna kiselina. U određenim primerima, jedinjenje je a farmaceutski prihvatljiva so 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline. U određenim primerima, jedinjenje je a solvat 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline. U određenim primerima, jedinjenje je hidrat 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline.

[0132] U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza obuhvata 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljiva soli, solvata, ili hidrata. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza obuhvata 150 mg. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza obuhvata 300 mg. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza obuhvata 450 mg. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza obuhvata 600 mg.

[0133] U određenim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega u 3., 4. ili 5. stadijumu. U određenim takvim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega pre dijalize. U određenim načinima ostvarivanja, pacijent prethodno nije bio lečen od anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega. U određenim alternativni načini ostvarivanja, pacijent je prethodno bio lečen od anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega. U određenim načinima ostvarivanja, pacijent je bio refraktoran na lečenje rekombinantnim eritropoietinom.

[0134] U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza se daje kontinuirano. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza se daje na neodređeno vreme, kao što je tokom više od 42 uzastopna dana, ili čak više od 90 uzastopnih dana. U određenim alternativnim načinima ostvarivanja, dnevna doza se daje tokom najmanje jedne nedelje i do 30 uzastopnih dana, do čak 40 uzastopnih dana. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza se daje jednom dnevno, jednom dnevno. U određenim primerima, dnevna doza se daje jednom dnevno kao podeljena doza koja se primenjuje dva puta dnevno. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza se daje u određeno doba dana. U čak još konkretnijim načinima ostvarivanja, dnevna doza se daje rano prepodne. U konkretnom načinu ostvarivanja, pacijent ima hronično oboljenje bubrega i jedinjenje (videti odeljak 5,2) se daje u isto doba dana, konkretno kasno ujutru, rano popodne, konkretnije neposredno pre ručka, odmah nakon ručka, između ručka i 2pm, između 10am i 2pm, u 10am, 11am, u 12pm, u 1pm, ili u 2pm.

[0135] U određenim načinima ostvarivanja, nivoi hemoglobina pacijenta se održavaju na nivou od 8,0 g/dL i na ili ispod oko 13,0 g/dL, najmanje oko 8,5 g/dL i na ili ispod 13,0 g/dL, najmanje oko 9,0 g/dL i na ili ispod 13,0 g/dL, najmanje oko 9,5 g/dL i na ili ispod 13,0 g/dL, ili najmanje oko 10,0 g/dL i na ili ispod oko 13,0 g/dL. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivoi hemoglobina se održavaju na nivou od najmanje oko 11,0 g/dL i na ili ispod oko 13,0 g/dL. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivoi hemoglobina održavaju se na nivou od najmanje oko 11,0 g/dL i na ili ispod oko 12,0 g/dL. U određenim načinima ostvarivanja, ove vrednosti se prilagođavaju u skladu sa visinom, polom, i uzrastom pacijenta.

[0136] U određenim načinima ostvarivanja, davanje ovde obezbeđenog jedinjenja (videti odeljak 5,2) dovodi do povećanja nivoa hemoglobina za najmanje oko 0,1 g/dL, za najmanje oko 0,2 g/dL, za najmanje oko 0,3 g/dL, za najmanje oko 0,4 g/dL, za najmanje oko 0,5 g/dL, za najmanje oko 0,6 g/dL, za najmanje oko 0,7 g/dL, za najmanje oko 0,8 g/dL, za najmanje oko 0,9 g/dL, za najmanje oko 1,0 g/dL, za najmanje oko 1,1 g/dL, za najmanje oko 1,2 g/dL, za najmanje oko 1,3 g/dL, za najmanje oko 1,4 g/dL, ili za najmanje oko 1,5 g/dL u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0137] U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje se opciono primenjuje u kombinaciji sa drugim lekom. U određenim takvim primerima, drugi lek je suplement gvožđa, kao što je ferosulfat, feroglukonat, ili ferofumarat, koji može da se primenjuje najmanje dva sata nakon primene jedinjenja. U određenim primerima, dodatak gvožđa se daje u količini tako da se feritin održava na nivou od između oko 50 ng/mL i oko 300 ng/mL. U određenim primerima, dodatak gvožđa se daje jednom dnevno u dnevnoj dozi oko 50 mg elementarnog gvožđa. U određenim primerima, dodatak gvožđa se daje po potrebi, dok se U određenim alternativnim primerima, dodatak gvožđa se daje kontinuirano i/ili na neodređeno vreme.

[0138] U određenim primerima, drugi lek je agenas stimulacije eritropoeze (ESA), kao što je eritropoietinski mimetik. U određenim primerima, drugi lek je rhEPO proizvod, kao što je epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin, ili peginesatid. U određenim primerima, ESA se daje kao terapija spasavanja, dok u određenim alternativnim primerima, ESA se daje kontinuirano i/ili na neodređeno vreme.

[0139] U određenim takvim primerima, dnevna doza jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat se podešava tokom lečenja. Konkretno, lečenje se prati rutinskim ispitivanjima kao što je na primer krvni pritisak, hematocrit, nivoi hemoglobina, i/ili broj crvenih krvnih zrnaca. U zavisnosti od rezultata ovih ispitivanja, ta dnevna doza je prilagođena, tj., povećana ili smanjena. U konkretnijim primerima, lečenje započinje dnevnom dozom od 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, ili u dnevnoj dozi od oko 450 mg jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, ili hidrata. U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je naknadno povećana za 50 mg, 100 mg, 150 mg, ili 200 mg. U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je smanjena naknadno za 50 mg, 100 mg, 150 mg, ili 200 mg. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U određenim primerima, jedinjenje je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat.

[0140] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom dnevne doze jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat ; merenje nivoa hemoglobina kod pacijenta nakon davanje dnevne doze jedinjenja i zatim ponovo u nekom vremenskom periodu kasnije, pri čemu kada je nivo hemoglobina kod pacijenta manji od oko 10,0 g/dL i nivo hemoglobina je opao za manje od oko 0,5 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili kada je nivo hemoglobina kod pacijenta manji od oko 10,0 g/dL i nivo hemoglobina se promenio za do oko 0,4 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili kada je nivo hemoglobina kod pacijenta između oko 10,0 i oko 10,9 g/dL i nivo hemoglobina je opao za manje od oko 0,5 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; davanje prilagođene dnevne doze jedinjenja koja je 150 mg veća od dnevne doze . U određenim načinima ostvarivanja, taj vremenski period je od oko jedne nedelje do oko osam nedelja, kao što je od oko dve nedelje do oko sedam nedelja, oko tri nedelje do oko šest nedelja, ili oko četiri nedelje. U konkretnom načinu ostvarivanja, jedinjenje je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U konkretnom primeru, jedinjenje je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat.

[0141] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom dnevne doze jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat ; merenje nivoa hemoglobina kod pacijenta nakon davanje dnevne doze jedinjenja i zatim ponovo u nekom vremenskom periodu kasnije, pri čemu kada je nivo hemoglobina kod pacijenta manji od oko 10,0 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za više od oko 1,5 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili kada je nivo hemoglobina kod pacijenta između oko 10,0 i oko 10,9 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za više od oko 1,5 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili kada je nivo hemoglobina između oko 11,0 i oko 12,2 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za između oko 1,0 i oko 1,4 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili kada je nivo hemoglobina između oko 12,3 i oko 12,9 g/dL i nivo hemoglobina je opao za do oko 0,4 g/dL ili je porastao za do oko 0,4 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili kada je nivo hemoglobina kod pacijenta između oko 12,3 i oko 12,9 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za oko 0,5 do oko 0,9 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; davanje prilagođene dnevne doze jedinjenja koja je 150 mg manja od dnevne doze. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza jedinjenja je 450 mg. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje je {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetna kiselina. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil] amino } sirćetne kiseline. U određenim primerima, jedinjenje je solvat {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino } sirćetne kiseline. U određenim primerima, jedinjenje je hidrat [5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline. U određenim primerima, jedinjenje je 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetna kiselina. U određenim primerima, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline. U određenim primerima, jedinjenje je solvat 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline. U određenim primerima, jedinjenje je hidrat 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline. U određenim načinima ostvarivanja, taj vremenski period je od oko jedne nedelje do oko osam nedelja, kao što je od oko dve nedelje do oko sedam nedelja, oko tri nedelje do oko šest nedelja, ili oko četiri nedelje.

[0142] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom dnevne doze jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat ; merenje nivoa hemoglobina kod pacijenta nakon davanje dnevne doze jedinjenja i zatim ponovo u nekom vremenskom periodu kasnije, pri čemu kada je nivo hemoglobina kod pacijenta između oko 11,0 i oko 12,2 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za više od oko 1,5 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili kada je nivo hemoglobina kod pacijenta između oko 12,3 i oko 12,9 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za između oko 1,0 i oko 1,4 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili kada je nivo hemoglobina kod pacijenta između oko 12,3 i oko 12,9 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za više od oko 1,5 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili davanje prilagođene dnevne doze jedinjenja koja je 300 mg manja od dnevne doze. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza jedinjenja je 450 mg. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje je {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetna kiselina. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino } sirćetne kiseline. U određenim primerima, jedinjenje je solvat {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline. U određenim primerima, jedinjenje je hidrat {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil] amino } sirćetne kiseline. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza jedinjenja je oko 450 mg. U određenim primerima, jedinjenje je 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetna kiselina. U određenim primerima, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline. U određenim primerima, jedinjenje je solvat 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline. U određenim primerima, jedinjenje je hidrat 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline. U određenim načinima ostvarivanja, taj vremenski period je od oko jedne nedelje do oko osam nedelja, kao što je od oko dve nedelje do oko sedam nedelja, oko tri nedelje do oko šest nedelja, ili oko četiri nedelje.

[0143] U određenim načinima ostvarivanja, pronalazak se odnosi na jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje anemije pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvata davanje pacijentu sa anemijom dnevne doze jedinjenja koje je f [5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetna kiselina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu ta dnevna doza je 450 mg.

[0144] U određenim takvim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je povećana za 150 mg tako da je dnevna doza jedinjenja 600 mg. U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je smanjena za 150 mg, tako da je dnevna doza jedinjenja 300 mg. U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je smanjena za 300 mg, tako da je dnevna doza jedinjenja 150 mg.

[0145] U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje je f [5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetna kiselina. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino } sirćetne kiseline. U određenim primerima, jedinjenje je solvat {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline. U određenim primerima, jedinjenje je hidrat {[5-(3-hlorofenil)-3 -hidroksipiridin-2-karbonil] amino } sirćetne kiseline.

[0146] U određenim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega u 3., 4. ili 5. stadijumu. U određenim takvim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega pre dijalize. U određenim načinima ostvarivanja, pacijent prethodno nije bio lečen od anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega. U određenim alternativnim načinima ostvarivanja, pacijent je prethodno bio lečen od anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega.

[0147] U određenim načinima ostvarivanja, pronalazak se odnosi na jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja anemije pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvata davanje pacijentu sa anemijom dnevne doze jedinjenja koje je f [5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetna kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; merenje nivoa hemoglobina kod pacijenta nakon davanje dnevne doze jedinjenja i zatim ponovo u nekom vremenskom periodu kasnije, pri čemu kada je nivo hemoglobina kod pacijenta između oko 11,0 i oko 12,2 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za više od oko 1,5 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili kada je nivo hemoglobina kod pacijenta između oko 12,3 i oko 12,9 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za između oko 1,0 i oko 1,4 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili kada je nivo hemoglobina kod pacijenta između oko 12,3 i oko 12,9 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za više od oko 1,5 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili davanje prilagođene dnevne doze jedinjenja koja je 300 mg manja od dnevne doze. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza jedinjenja je 450 mg.

5.3.1 Dnevna varijacija eritropoietina u serumu

[0148] Faza I kliničkih ispitivanja kod zdravih odraslih muškaraca je pokazala da je Jedinjenje 1, HIF inhibitor prolil hidroksilaze, moglo da poveća nivoe hemoglobina u serumu dok su se EPO nivoi u serumu približno vraćali na nivoe osnovne linije tokom dvadeset četiri sata nakon primene. Neočekivano, naknadno je otkriveno da, kod pacijenata koji imaju bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO) ili bolest ili stanje koje se odnosi na nedostatke u proizvodnji endogenog hemoglobina, kao što je anemija ili anemija pored hronične bolesti bubrega, kroz primenu uzastopnih doza jedinjenja HIF inhibitora prolil hidroksilaze ovde opisanog tipa, moguće je da se povećaju nivoi hemoglobina u serumu kod pomenutih pacijenata pri čemu se oponaša dnevna varijacija nivoa EPO u serumu kod zdravih pojedinaca i bez značajnog povećanja nivoa osnovne linije EPO u serumu. Ovo je bio iznenađujući rezultat iz brojnih razloga. Na primer, ovaj rezultat je bio iznenađujući usled činjenice da je poluživot jedinjenja kod takvih nezdravih pacijenata bio približno dva puta duži u poređenju sa poluživotom kod zdravih odraslih muškaraca. Shodno tome, stručnjak iz ove oblasti bi očekivao da će vraćanje na nivoe EPO osnovne linije trajati značajno duže kod pacijenata sa oštećenim bubrezima, što bi potencijalno dovelo do produženih, suprafizioloških EPO nivoa i neželjenih dejstava obično povezanih sa primenom egzogenog EPO. Pored toga, ovaj rezultat je bio iznenađujući jer bubreg predstavlja primarni izvor proizvodnje eritropoietina kod ljudi. Stoga, naročito u smislu pacijenata koji imaju bolest ili stanje povezano sa oštećenjem bubrega, stručnjak iz ove oblasti ne bi očekivao da bi davanje ovde obezbeđenog jedinjenja moglo da izazove povećanje nivoa hemoglobina u serumu kod pacijenata dok se istovremeno oponaša dnevna varijacija nivoa EPO u serumu kod zdravih pojedinaca i bez povećanja EPO nivoa osnovne linije u serumu. Takav iznenađujući rezultat omogućava davanje pacijentima koji imaju bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO) ili bolest ili stanje koje se odnosi na proizvodnju endogenog hemoglobina, kao što je anemija ili anemija pored hronične bolesti bubrega, dovoljnog broja uzastopnih doza jedinjenja kao što su ovde opisana, kao što je Jedinjenje 1, kako bi se povećao nivo hemoglobina u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije kod pacijenta, dok se istovremeno oponaša dnevna varijacija EPO nivoa u serumu kod zdravih pojedinaca, i bez značajnog povećanja nivoa eritropoietina u serumu (EPO) osnovne linije.

[0149] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupcima za lečenje i/ili sprečavanje anemije kod subjekta, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu farmaceutski efektivne količine HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa, pri čemu farmaceutski efektivna količina je pogodna da oponaša dnevnu varijaciju eritropoietina u serumu.

Konkretnije, davanje farmaceutski efektivne količine ovde obezbeđenog jedinjenja povećava najniže nivoe EPO mRNK i/ili EPO proteina za oko 0%, za najviše 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ili za najviše 50% u odnosu na najniže nivoe EPO mRNK i/ili EPO proteina pre lečenja i/ili u odnosu na najniže nivoe EPO mRNK i/ili EPO proteina kod subjekta bez anemije, dok se istovremeno povećavaju najviši nivoi EPO u serumu tokom cirkadijalnog ciklusa za najmanje 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, ili najmanje 150% u odnosu na najviše nivoe EPO u serumu pre lečenja (ili u poređenju sa zdravim neanimijskim subjektom). U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat

[0150] Konkretnije, farmaceutski efektivna količina je pogodna da oponaša dnevnu varijaciju eritropoietina u serumu bez povećavanja eritropoietina u serumu iznad nivoa osnovne linije, pri čemu nivoi osnovne linije predstavlja dnevnu osnovnu liniju EPO kod zdravog dobrovoljca bez anemije.

[0151] U određenim načinima ostvarivanja, farmaceutski efektivna količina je pogodna da poveća EPO nivoe mereno površinom ispod krive iscrtavanjem nivoa EPO proteina tokom vremenskog perioda od 24 sata. Period od 12 sati tokom kojeg su nivoi EPO proteina na svom najnižem dnevnom nivou (graničnom) predstavlja “granični period;” period od 12 sati tokom kojeg su nivoi EPO proteina na svom najvišem dnevnom nivou (piku) predstavlja “period pika.” U određenim načinima ostvarivanja, najmanje 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, ili najmanje 95%, ili 100% povećanja u nivoima EPO se javlja tokom perioda pika.

[0152] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO), koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa, kako bi se povećao nivo hemoglobina u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije kod pacijenta, pri čemu se oponaša dnevna varijacija nivoa EPO u serumu kod zdravih pojedinaca. U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U konkretnom primeru, inhibitor HIF prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U određenim takvim primerima, kardiovaskularna neželjena dejstva i rizik od tromboembolisjkih događaja povezanih sa davanjem egzogene EPO su svedeni na minimum.

[0153] Konkretnije, davanje ovde obezbeđenog jedinjenja subjektu sa bolešću ili stanjem koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO) se izvodi u dozi koja povećava najniže nivoe EPO mRNK i/ili EPO proteina za oko 0%, za najviše 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ili za najviše 50% u odnosu na najniže nivoe EPO mRNK i/ili EPO nivoa proteina pre lečenja i/ili u odnosu na najniže nivoe EPO mRNK i/ili EPO proteina kod subjekta bez anemije, dok se istovremeno povećavaju najviši nivoi EPO mRNK i/ili EPO proteina tokom cirkardijalnog ciklusa mogu biti najmanje 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ili najmanje 100% u odnosu na najviše nivoe EPO mRNK i/ili EPO proteina pre lečenja i/ili u odnosu na najniže nivoe EPO mRNK i/ili EPO proteina kod subjekta bez anemije.

[0154] Konkretnije, farmaceutski efektivna količina je pogodna za oponašanje kod subjekta sa bolešću ili stanjem koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO) dnevne varijacije eritropoetina u serumu bez povećanja eritropoetina u proteinu iznad nivoa osnovne linije, pri čemu su nivoi osnovne linije dnevni osnovni nivoi EPO kod zdravog dobrovoljca bez anemije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, dnevni ciklus koji oponaša jačina dnevne varijacije nivoa EPO u serumu se povećava. Na primer, nivoi EPO su povišeni za najmanje 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, ili najmanje 95%, ili 100% tokom perioda pika ali najniži nivoi nisu značajno povećani.

[0155] U određenim takvim primerima, nivo EPO u serumu se vraća na nivo oko osnovne linije u roku od oko jedne nedelje, oko šest dana, oko pet dana, oko četiri dana, oko tri dana, oko dva dana, oko dvadeset četiri sata, oko osamnaest sati, ili oko dvanaest sati od davanja doze HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa.

[0156] U određenim načinima ostvarivanja, nivo EPO u serumu se vraća na unutar oko 5 mIU/mL, oko 4 mIU/mL, oko 3 mIU/mL, oko 2 mIU/mL, ili oko 1 mIU/mL osnovnog nivoa EPO.

[0157] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od jedne nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,1 g/dL tokom perioda od jedne nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0158] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od dve nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,1 g/dL tokom perioda od dve nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0159] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od tri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,5 g/dL tokom perioda od tri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0160] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od četiri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,6 g/dL tokom perioda od četiri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0161] U određenim primerima, ta bolest ili stanje je anemija. U određenim načinima ostvarivanja, ta anemija predstavlja anemiju pored hronične bolesti bubrega (CKD). U određenim takvim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega u 3., 4. ili 5. stadijumu. U određenim takvim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega pre dijalize.

[0162] U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa se daje jednom dnevno. U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa se daje jednom dnevno.

[0163] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO), koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kako bi se povećao nivo hemoglobina u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije kod pacijenta, pri čemu vremenski period između davanja najmanje jedne od pomenutih uzastopnih doza i davanja neposredno prethodne doze je dovoljan vremenski period koji omogućava da se nivo EPO u serumu kod pacijenta vrati do nivoa EPO u serumu do oko osnovne linije. U određenim, konkretnijim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U čak još konkretnijim načinima ostvarivanja, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U još konkretnijim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U određenim takvim načinima ostvarivanja, kardiovaskularna neželjena dejstva i rizik od tromboembolisjkih događaja povezanih sa davanjem egzogene EPO su svedeni na minimum.

[0164] U određenim takvim primerima, nivo EPO u serumu se vraća na nivo oko osnovne linije u roku od oko jedne nedelje, oko šest dana, oko pet dana, oko četiri dana, oko tri dana, oko dva dana, oko dvadeset četiri sata, oko osamnaest sati, ili oko dvanaest sati davanje doze HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa.

[0165] U određenim načinima ostvarivanja, nivo EPO u serumu se vraća na unutar oko 5 mIU/mL, oko 4 mIU/mL, oko 3 mIU/mL, oko 2 mIU/mL, ili oko 1 mIU/mL osnovnog nivoa EPO.

[0166] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od jedne nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,1 g/dL tokom perioda od jedne nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0167] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od dve nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,1 g/dL tokom perioda od dve nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0168] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od tri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,5 g/dL tokom perioda od tri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0169] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od četiri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,6 g/dL tokom perioda od četiri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0170] U određenim načinima ostvarivanja, ta bolest ili stanje je anemija. U određenim takvim načinima ostvarivanja, ta anemija predstavlja anemiju pored hronične bolesti bubrega (CKD). U određenim takvim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega u 3., 4. ili 5. stadijumu. U određenim takvim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega pre dijalize.

[0171] U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa se daje jednom dnevno. U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa se daje jednom dnevno.

[0172] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO), koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kako bi se povećao nivo hemoglobina u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije kod pacijenta, pri čemu pre dodavanja jedne ili više doza nakon početne doze nivo EPO u serumu se vraća na nivo do oko osnovne linije. U određenim konkretnijim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U određenim konkretnim načinima ostvarivanja, jedinjenje je Jedinjenje 1. U određenim konkretnim primerima, jedinjenje je Jedinjenje 7. U određenim načinima ostvarivanja, kardiovaskularna neželjena dejstva i rizik od tromboembolisjkih događaja povezanih sa davanjem egzogene EPO su svedeni na minimum.

[0173] U određenim takvim primerima, nivo EPO u serumu se vraća na nivo oko osnovne linije u roku od oko jedne nedelje, oko šest dana, oko pet dana, oko četiri dana, oko tri dana, oko dva dana, oko dvadeset četiri sata, oko osamnaest sati, ili oko dvanaest sati davanje doze HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa.

[0174] U određenim načinima ostvarivanja, nivo EPO u serumu se vraća na unutar oko 5 mIU/mL, oko 4 mIU/mL, oko 3 mIU/mL, oko 2 mIU/mL, ili oko 1 mIU/mL osnovnog nivoa EPO.

[0175] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od jedne nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,1 g/dL tokom perioda od jedne nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0176] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od dve nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,1 g/dL tokom perioda od dve nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0177] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od tri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,5 g/dL tokom perioda od tri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0178] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od četiri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,6 g/dL tokom perioda od četiri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0179] U određenim primerima, ta bolest ili stanje je anemija. U određenim načinima ostvarivanja, ta anemija predstavlja anemiju pored hronične bolesti bubrega (CKD). U određenim takvim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega u 3., 4. ili 5. stadijumu. U određenim takvim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega pre dijalize.

[0180] U određenim načinima ostvarivanja, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa se daje jednom dnevno. U određenim načinima ostvarivanja, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa se daje jednom dnevno.

[0181] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO), koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kako bi se povećao nivo hemoglobina u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije kod pacijenta bez značajnog povećanja nivoa EPO u serumu u odnosu na nivo EPO u serumu osnovne linije, pri čemu HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa je Jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U konkretnom načinu ostvarivanja, jedinjenje je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U određenim primerima, jedinjenje je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U određenim načinima ostvarivanja, kardiovaskularna neželjena dejstva i rizik od tromboembolisjkih događaja povezanih sa davanjem egzogene EPO su svedeni na minimum.

[0182] U određenim takvim primerima, nivo EPO u serumu se vraća na nivo oko osnovne linije u roku od oko jedne nedelje, oko šest dana, oko pet dana, oko četiri dana, oko tri dana, oko dva dana, oko dvadeset četiri sata, oko osamnaest sati, ili oko dvanaest sati davanje doze HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa.

[0183] U određenim načinima ostvarivanja, nivo EPO u serumu se vraća na unutar oko 5 mIU/mL, oko 4 mIU/mL, oko 3 mIU/mL, oko 2 mIU/mL, ili oko 1 mIU/mL osnovnog nivoa EPO.

[0184] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od jedne nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,1 g/dL tokom perioda od jedne nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0185] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od dve nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,1 g/dL tokom perioda od dve nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0186] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od tri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,5 g/dL tokom perioda od tri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0187] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od četiri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,6 g/dL tokom perioda od četiri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0188] U određenim primerima, ta bolest ili stanje je anemija. U određenim takvim načinima ostvarivanja, ta anemija predstavlja anemiju pored hronične bolesti bubrega (CKD). U određenim takvim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega u 3., 4. ili 5. stadijumu. U određenim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega pre dijalize.

[0189] U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa se daje jednom dnevno. U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa se daje jednom dnevno.

[0190] Kod normalnih, zdravih odraslih pojedinaca, postoji normalna dnevna varijacija u nivoima eritropoietina (EPO) u serumu gde postoji porast nivoa u serumu nakon čega se oni vraćaju na EPO nivoe osnovne linije u serumu. Odnosno, EPO može da se detektuje u serumu i prikazuje fluktuacije tokom perioda od 24h, sa dobro obeleženim ritmom uz maksimalne nivoe popodne, nakon čega sledi vraćanje na nivo osnovne linije koji varira među pojedincima.

[0191] EPO nivoi u serumu mogu biti određeni, na primer pomoću in vivo bioloških ispitivanja, in vitro bioloških ispitivanja i imunoloških ispitivanja. U određenim načinima ostvarivanja, ovde opisani nivoi EPO u serumu se određuju pomoću imunološkog ispitivanja, kao što je ELISA ispitivanje.

[0192] Nivoi hemoglobina u serumu mogu biti određeni, na primer standardnim pristupom CBC gde su crvena krvna zrnca lizovana, a kalijum fericijanid oksidira hemoglobin u methemoglobin, koji se kombinuje sa kalijum cijanidom čime se obrazuje cijanmethemoglobin. Braon boja se meri spektrofotometrijski i prijavljuje se odgovarajući hemoglobin.

[0193] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO) ili bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju hemoglobina, koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kako bi se povećao nivo hemoglobina u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije kod pacijenta, pri čemu se oponašaju dnevna varijacija nivoa EPO u serumu kod zdravih pojedinaca. Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO) ili bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju hemoglobina pri čemu se na minimum svode kardiovaskularna neželjena dejstva i rizik od tromboembolisjkih događaja povezanih sa davanjem egzogene EPO. U konkretnom načinu ostvarivanja, jedinjenje je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U konkretnom primeru, jedinjenje je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat.

[0194] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO) ili bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju hemoglobina, koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kako bi se povećao nivo hemoglobina u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije kod pacijenta, pri čemu vremenski period između davanja najmanje jedne od pomenutih uzastopnih doza i davanja neposredno prethodne doze je dovoljan vremenski period koji omogućava da se nivo EPO u serumu kod pacijenta vrati do nivoa EPO u serumu do oko osnovne linije. Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO) ili bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju hemoglobina pri čemu se na minimum svode kardiovaskularna neželjena dejstva i rizik od tromboembolisjkih događaja povezanih sa davanjem egzogene EPO. U konkretnom načinu ostvarivanja, jedinjenje je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U konkretnom primeru, jedinjenje je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat.

[0195] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO) ili bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju hemoglobina, koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kako bi se povećao nivo hemoglobina u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije kod pacijenta, pri čemu pre dodavanja jedne ili više doza nakon početne doze nivo EPO u serumu se vraća na nivo do oko osnovne linije. Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO) ili bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju hemoglobina pri čemu se na minimum svode kardiovaskularna neželjena dejstva i rizik od tromboembolisjkih događaja povezanih sa davanjem egzogene EPO. U konkretnom načinu ostvarivanja, jedinjenje je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U konkretnom primeru, jedinjenje je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat.

[0196] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO) ili bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju hemoglobina, koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kako bi se povećao nivo hemoglobina u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije kod pacijenta bez značajnog povećanja nivoa EPO u serumu u odnosu na nivo EPO u serumu osnovne linije. U određenim takvim primerima, ovde je obezbeđeno jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO) ili bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju hemoglobina pri čemu se na minimum svode kardiovaskularna neželjena dejstva i rizik od tromboembolisjkih događaja povezanih sa davanjem egzogene EPO. U konkretnom načinu ostvarivanja, jedinjenje je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U konkretnom primeru, jedinjenje je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat.

[0197] U određenim takvim primerima, ovde je obezbeđeno jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO) ili bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju hemoglobina pri čemu se na minimum svode kardiovaskularna neželjena dejstva i rizik od tromboembolisjkih događaja povezanih sa davanjem egzogene EPO.

[0198] U određenim primerima, nivo EPO u serumu se vraća na nivo oko osnovne linije tokom jedne nedelje, tokom šest dana, tokom pet dana, tokom četiri dana tokom tri dana, tokom dva dana, tokom dvadeset četiri sata, tokom osamnaest sati, ili tokom dvanaest sati od davanja doze HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa.

[0199] U određenim načinima ostvarivanja, nivo EPO u serumu se vraća na unutar oko 5 mIU/mL, oko 4 mIU/mL, oko 3 mIU/mL, oko 2 mIU/mL, ili oko 1 mIU/mL osnovnog nivoa EPO.

[0200] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za između oko 0,1 i 1,0 g/dL, između oko 0,1 i oko 0,9 g/dL, oko 0,1 i oko 0,8 g/dL, oko 0,1 i oko 0,7 g/dL, oko 0,1 i oko 0,6 g/dL, ili oko 0,1 i oko 0,5 g/dL tokom nekog vremenskog perioda, kao što je oko jedne nedelje, oko dve nedelje, oko tri nedelje, ili oko četiri nedelje, u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za najmanje oko 0,1 g/dL, oko 0,2 g/dL, oko 0,3 g/dL, oko 0,4 g/dL, oko 0,5 g/dL, oko 0,6 g/dL, oko 0,7 g/dL, oko 0,8 g/dL, oko 0,9, ili oko 1,0 g/dL tokom nekog vremenskog perioda, kao što je oko jedne nedelje, oko dve nedelje, oko tri nedelje, ili oko četiri nedelje, u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0201] U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,1 g/dL tokom perioda od jedne nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,1 g/dL tokom perioda od dve nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,5 g/dL tokom perioda od tri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,6 g/dL tokom perioda od četiri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0202] Ovde je otkriveno jedinjenje 1 za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja anemije (npr., anemije pored ili povezane sa hroničnom bolešću bubrega, anemije pored hronične bolesti srca, anemija hronične bolesti, mijelodisplastični sindrom, fibroza koštane srži, druge aplastične ili displastične anemije, anemije izazvane hemoterapijom (uključujući hemoterapiju za tretiranje kancera, hepatitis C, ili drugu hroničnu terapiju lekovima koja smanjuje proizvodnju koštane srži), anemije anemije koja nastaje kao rezultat gubitka krvi, anemije koja nastaje kao rezultat nedostatka gvožđa, anemije koja nastaje kao rezultat nedostatka vitamina B12, bolesti srpastih ćelija, ili talasemije), koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom efektivne količine ovde opisanog jedinjenja , kao što je Jedinjenje 1, pri čemu dnevni obrazac ekspresije EPO se kod pacijenata oponaša kao reakcija na pomenuto prethodno opisanu primenu. U određenim načinima ostvarivanja, ovde je obezbeđeno Jedinjenje 1 za upotrebu u postupcima lečenja anemije pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom efektivne količine ovde opisanog jedinjenja, kao što je Jedinjenje 1, pri čemu dnevni obrazac ekspresije EPO se kod pacijenata oponaša kao reakcija na pomenuto prethodno opisanu primenu.

[0203] U određenim načinima ostvarivanja, ovde je obezbeđeno lečenje ili sprečavanje anemije pored hronične bolesti bubrega (CKD), koje obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom pored CKD efektivne količine jedinjenja 1. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, poželjno jednom dnevno. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza se daje jednom dnevno. U određenim načinima ostvarivanja, CKD predstavlja 1., 2., 3., 4., ili 5. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim takvim načinima ostvarivanja, CKD predstavlja hroničnu bolest bubrega 3., 4. ili 5. stadijuma. U određenim načinima ostvarivanja, CKD predstavlja 1. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim načinima ostvarivanja, CKD je 2. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim načinima ostvarivanja, CKD je 3. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim načinima ostvarivanja, CKD je 4. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim načinima ostvarivanja, CKD je 5. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega pre dijalize. U određenim načinima ostvarivanja, pacijent je pacijent na dijalizi, a za ove pacijente se može reći da imaju krajnji stadijum bolesti bubrega (ESRD). U određenim takvim načinima ostvarivanja, anemija, kao što je anemija pored CKD ili ESRD može biti refraktorna na lečenje agensima stimulacije eritropoeze, uključujući rhEPO proizvod, kao što je, epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin, ili peginesatid. U određenim načinima ostvarivanja, pacijent je prethodno bio lečen od anemije, dok u određenim alternativnim načinima ostvarivanja, pacijent prethodno nije bio lečen od anemije.

[0204] U određenim načinima ostvarivanja, pacijent je pacijent sa hroničnom bolešću bubrega. U određenim konkretnijim načinima ostvarivanja, pacijent nema obrasce ekspresije endogene cirkadijalne EPO cirkulacije. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje se daje kako bi oponašalo normalni i endogeni cirkadijalni obrazac EPO (tj., zdravog pojedinca), tako da se pik EPO ekspresije javlja između 6 popodne i ponoći. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje se daje u neko vreme tako da je EPO pik raniji od pika kortizola, konkretno, tako da EPO pik prethodi piku kortizola za oko 1 sat, za oko 2 sata, za oko 3 sata, za oko 4 sata, za oko 5 sati, za oko 6 sati, za oko 7 sati, ili za oko 8 sati. U određenim načinima ostvarivanja, pik kortizola je ujutru. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje se daje u 8 prepodne, 9 prepodne, 10 prepodne, 11 prepodne, 12 popodne, 1 popodne, ili 2 popodne. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje se daje posle doručka. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje se daje između doručka i 8 prepodne, 9 prepodne, 10 prepodne, 11 prepodne, 12 popodne, 1 popodne, ili 2 popodne. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje se daje pre ručka. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje se daje između doručka i ručka. U određenim načinima ostvarivanja jedinjenje se daje posle ručka. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje se daje između ručka i 2 popodne. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje se daje svaki dan u isto ili oko istog vremena. U određenim primerima ovde je obezbeđeno jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje anemije kod subjekta sa hroničnom bolešću bubrega, pri čemu se dnevna doza od 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, oko 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, oko 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg se daje između jutra i 2 popodne u isto vreme svaki dan.

5.3.2 Ukupni kapacitet vezivanja gvožđa

[0205] Faza 2a kliničkih ispitivanja je pokazala da kod CKD pacijenata u 3., 4., ili 5. fazi, Jedinjenje 1, HIF inhibitor prolil hidroksilaze, je moglo da poveća nivoe TIBC, na 6 nedelja nakon davanja u poređenju sa pacijentima koji su tretirani placebom. Neočekivano, povećanje TIBC nivoa nije povezano sa povećanjem nivoa gvožđa u serumu. Dalje, takođe je otkriveno da je Jedinjenje 1 dovelo do povećanja TIBC koje je povezano sa dozom i smanjenja TSAT, što ukazuje da davanje jedinjenja 1 dovodi do pojačane mobilizacije gvožđa.

[0206] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupku lečenja ili sprečavanja bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO), koji obuhvata davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO farmaceutski efektivne količine HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kao što je ovde otkriveno, pri čemu farmaceutski efektivna količina HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa je pogodna da poveća ukupni kapacitet vezivanja gvožđa kod pacijenta za najmanje 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ili najmanje 50%. U konkretnim načinima ostvarivanja, farmaceutski efektivna količina je pogodna da poveća ukupni kapacitet vezivanja gvožđa kod pacijenta za najmanje 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ili najmanje 50% pri čemu ukupni nivoi gvožđa u serumu nisu smanjeni, ili su povećani za najviše 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, ili najviše 25%. U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat.

[0207] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili HIF-alfa. Stabilizator za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja koje može da se leči povećanjem proizvodnje endogenog eritropoietina (EPO), koji obuhvata davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje može da se tretira povećanjem proizvodnje endogenog EPO farmaceutski efektivne količine HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kao što je ovde otkriveno, pri čemu farmaceutski efektivna količina HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa je pogodna da poveća ukupni kapacitet vezivanja gvožđa kod pacijenta za najmanje 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ili najmanje 50%. U konkretnim načinima ostvarivanja, farmaceutski efektivna količina je pogodna da poveća ukupni kapacitet vezivanja gvožđa kod pacijenta za najmanje 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ili najmanje 50% pri čemu ukupni nivoi gvožđa u serumu nisu smanjeni, ili su povećani za najviše 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, ili najviše 25%. U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat.

Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat.

[0208] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili HIFalfa stabilizator za upotrebu u postupku lečenja ili sprečavanja anemije kod pacijenta, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom farmaceutski efektivne količine HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kao što je ovde otkriveno, pri čemu farmaceutski efektivna količina HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa je pogodna da poveća ukupni kapacitet vezivanja gvožđa kod pacijenta za najmanje 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ili najmanje 50%. U konkretnim načinima ostvarivanja, farmaceutski efektivna količina je pogodna da poveća ukupni kapacitet vezivanja gvožđa kod pacijenta za najmanje 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ili najmanje 50% pri čemu ukupni nivoi gvožđa u serumu nisu smanjeni, ili su povećani za najviše 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, ili najviše 25%. U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenje izabranog iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat.

[0209] U određenim primerima, anemija je, npr., anemija pored ili povezana sa hroničnom bolešću bubrega, anemija pored hronične bolesti srca, anemija hronične bolesti, mijelodisplastični sindrom, fibroza koštane srži, druge aplastične ili displastične anemije, anemija izazvana hemoterapijom (uključujući hemoterapija za tretiranje kancera, hepatitis C, ili drugu hroničnu terapiju lekovima koja smanjuje proizvodnju koštane srži), anemija koja nastaje kao rezultat gubitka krvi, anemija koja nastaje kao rezultat nedostatka gvožđa, anemija koja nestaje kao rezultat nedostatka vitamina B12, bolest srpastih ćelija, ili talasemija.

[0210] U određenim, konkretnijim, načinima ostvarivanja, ta anemija predstavlja anemiju pored hronične bolesti bubrega (CKD) i dnevna doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa mogu da se daju oralno, poželjno jednom dnevno. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza se daje jednom dnevno. U određenim načinima ostvarivanja, CKD predstavlja 1., 2., 3., 4., ili 5. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim takvim načinima ostvarivanja, CKD predstavlja hroničnu bolest bubrega u 3., 4. ili 5. stadijumu. U određenim načinima ostvarivanja, CKD predstavlja 1. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim načinima ostvarivanja, CKD je 2. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim načinima ostvarivanja, CKD je 3. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim načinima ostvarivanja, CKD je 4. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim načinima ostvarivanja, CKD je 5. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega pre dijalize. U određenim načinima ostvarivanja, pacijent je pacijent na dijalizi, a za ove pacijente se može reći da imaju krajnji stadijum bolesti bubrega (ESRD). U određenim takvim načinima ostvarivanja, anemija, kao što je anemija pored CKD ili ESRD može biti refraktorna na lečenje agensima stimulacije eritropoeze, uključujući rhEPO proizvod, kao što je, epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin, ili peginesatid. U određenim načinima ostvarivanja, pacijent je prethodno bio lečen od anemije, dok u određenim alternativnim načinima ostvarivanja, pacijent nije prethodno bio lečen od anemije.

[0211] U određenim načinima ostvarivanja, bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO je anemija sa ili anemija pored hronične bolesti bubrega. U određenim načinima ostvarivanja, bolest ili stanje koje može da se tretira povećanjem proizvodnje endogenog EPO je anemija pored hronične bolesti bubrega.

[0212] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupku lečenja ili sprečavanja bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog hemoglobina kod pacijenta, koji obuhvata davanje pacijentu sa bolešću ili stanjem koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog hemoglobina farmaceutski efektivne količine HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kao što je ovde otkriveno, pri čemu farmaceutski efektivna količina HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa je pogodna da poveća ukupni kapacitet vezivanja gvožđa kod pacijenta za najmanje 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ili najmanje 50%. U konkretnim načinima ostvarivanja, farmaceutski efektivna količina je pogodna da poveća ukupni kapacitet vezivanja gvožđa kod pacijenta za najmanje 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ili najmanje 50% pri čemu ukupni nivoi gvožđa u serumu nisu smanjeni, ili su povećani za najviše 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, ili najviše 25%. U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat.

[0213] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja koje može da se tretira povećanjem proizvodnje endogenog hemoglobina, koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje može da se tretira povećanjem proizvodnje endogenog hemoglobina, farmaceutski efektivne količine HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kao što je ovde otkriveno, pri čemu farmaceutski efektivna količina HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa je pogodna da poveća ukupni kapacitet vezivanja gvožđa kod pacijenta za najmanje 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ili najmanje 50%. U konkretnim načinima ostvarivanja, farmaceutski efektivna količina je pogodna da poveća ukupni kapacitet vezivanja gvožđa kod pacijenta za najmanje 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ili najmanje 50% pri čemu ukupni nivoi gvožđa u serumu nisu smanjeni, ili su povećani za najviše 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, ili najviše 25%. U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat.

[0214] U određenim načinima ostvarivanja, bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog hemoglobina je anemija pored hronične bolesti bubrega. U određenim načinima ostvarivanja, bolest ili stanje koje može da se leči povećanjem proizvodnje endogenog hemoglobina je anemija pored hronične bolesti bubrega.

[0215] U određenim načinima ostvarivanja, gvožđe u serumu može biti određeno ispitivanjem baziranim na postupku FerroZine bez deproteinizacijom. Uzorci se analiziraju na Roche Modular Instrument korišćenjem reagenasa Roche Diagnostics. U kiselim uslovima, gvožđe se oslobađa iz transferina.

Deterdžent bistri lipemične uzorke. Askorbat smanjuje oslobođene Fe3+ jone u Fe2+ jone, koji zatim reaguju sa FerroZine kako bi se obrazovao obojeni kompleks. Intenzitet boje je direktno proporcionalan koncentraciji gvožđa i može da se izmeri fotometrično.

[0216] U određenim načinima ostvarivanja, kapacitet vezivanja nezasićenog gvožđa (UIBC) može biti određen dodavanjem seruma u alkalni pufer/rastvor reduktanta koji sadrži poznatu koncentraciju gvožđa kako bi se zasitila raspoloživa vezujuća mesta na transferinu. Ferrozine hromogen reaguje samo sa Fe<2>+; samim tim, reduktant gvožđa se dodaje kako bi se osiguralo da je svo gvožđe prisutno u ferostanju. Višak nevezanog dvovalentnog gvožđa reaguje sa Ferrozinskim hromogenom kako bi se obrazovao kompleks magenta, koji se meri spektrofotometrijski. Taj kapacitet vezivanja nezasićenog gvožđa (UIBC) je jednak razlici izmerenoj u koncentracijama dodatog rastvora gvožđa i viška nevezanog gvožđa. TIBC u serumu je jednak ukupnom gvožđu u serumu plus UIBC i samim tim može da se izračuna pomoću rezultata UIBC i određivanja gvožđa u serumu.

[0217] Ukupni kapacitet vezivanja gvožđa (TIBC) je mera kapaciteta krvi da vezuje gvožđe sa transferinom i dobija se uzimanjem krvi i merenjem maksimalne količine gvožđa koju krv može da nosi. Shodno tome, TIBC je reprezentativna količina cirkulišućeg transferina, koji sadrži dva mesta vezivanja za prenos gvožđa od mesta čuvanja gvožđa do progenitorskih ćelija.

[0218] Merenja nivoa gvožđa u serumu određuju koliko gvožđa ja u plazmi. Količina gvožđa koja je pronađena u serumu zavisi od mogućnosti da se gvožđe koje se čuva u ćelijama mobiliše. Ovaj postupak mobilizacije gvožđa kontrolišu feroportin i hepcidin koji rade zajedno kako bi regulisali količinu gvožđa koja se izvozi u plazmu. Feroportin pomera gvožđe u i izvan ćelija, dok hepcidin reguliše dejstvo feroportina, čime se određuje da li se gvožđe oslobađa u plazmu ili se zadržava u ćeliji. Shodno tome, moguće je da se imaju veće količine gvožđa koje se čuvaju u ćelijama, ali relativno niski nivoi gvožđa u serumu u zavisnosti od dejstva feroportina i hepcidina.

[0219] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO), koji obuhvata davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO, dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kako bi se povećao TIBC u odnosu na TIBC osnovne linije, bez značajnog povećanja nivoa gvožđa u serumu u odnosu na osnovnu liniju. U određenim takvim primerima, ovde je obezbeđeno jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO pri čemu se kardiovaskularna neželjena dejstva i rizik od tromboembolijskih događaja povezanih sa povišenim nivoima gvožđa u serumu svode na minimum. U određenim načinima ostvarivanja, ta bolest ili stanje je anemija sa ili anemija pored hronične bolesti bubrega.

[0220] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja koje može da se leči povećanjem proizvodnje endogenog eritropoietina (EPO), koji obuhvata davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO koje može da se tretira povećanjem proizvodnje endogenog EPO, dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kako bi se povećao TIBC u odnosu na TIBC osnovne linije, bez značajnog povećanja nivoa gvožđa u serumu u odnosu na osnovnu liniju. U određenim takvim primerima, ovde je obezbeđeno jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili stanja koje može da se tretira povećanjem proizvodnje endogenog EPO pri čemu se kardiovaskularna neželjena dejstva i rizik od tromboembolijskih događaja povezanih sa povišenim nivoima gvožđa u serumu svode na minimum. U određenim načinima ostvarivanja, ta bolest ili stanje je anemija sa ili anemija pored hronične bolesti bubrega.

[0221] U određenim načinima ostvarivanja, TIBC se povećava za oko 10 µg/dL, oko 20 µg/dL, oko 30 µg/dL, oko 40 µg/dL, oko 50 µg/dL oko 60 µg/dL, oko 70 µg/dL, oko 80 µg/dL, oko 90 µg/dL ili oko 100 µg/dL u odnosu na TIBC osnovne linije. U određenim načinima ostvarivanja, TIBC se povećava za najmanje oko 10 µg/dL, najmanje oko 20 µg/dL, najmanje oko 30 µg/dL, najmanje oko 40 µg/dL, najmanje oko 50 µg/dL, najmanje oko 60 µg/dL, najmanje oko 70 µg/dL, najmanje oko 80 µg/dL, najmanje oko 90 µg/dL ili najmanje oko 100 µg/dL. U određenim načinima ostvarivanja, TIBC se povećava za između oko 10 µg/dL i oko 60 µg/dL, između oko 10 µg/dL i oko 50 µg/dL, između oko 10 µg/dL i oko 40 µg/dL, između oko 10 µg/dL i oko 30 µg/dL, ili između oko 10 µg/dL i oko 20 µg/dL. U određenim načinima ostvarivanja, TIBC povećava za između 20 µg/dL i oko 60 µg/dL, između oko 30 µg/dL i oko 60 µg/dL, između 40 µg/dL i oko 60 µg/dL, ili između oko 50 µg/dL i oko 60 µg/dL.

[0222] U određenim takvim načinima ostvarivanja, porast TIBC se javlja tokom 1 nedelje, oko 2 nedelje, oko 3 nedelje, oko 4 nedelje, oko 5 nedelje, ili oko 6 nedelje u odnosu na TIBC osnovne linije.

[0223] U određenim načinima ostvarivanja, nivo gvožđa u serumu se povećava za manje od oko 20 µg/dL, manje od oko 15 µg/dL, manje od oko 10 µg/dL, ili manje od oko 5 µg/dL u odnosu na nivo gvožđa u serumu osnovne linije. U određenim načinima ostvarivanja, nivo gvožđa u serumu se povećava za između oko 0 µg/dL i oko 20 µg/dL, između oko 0 µg/dL i oko 15 µg/dL, između oko 0 µg/dL i oko 10 µg/dL, ili između oko 0 µg/dL i oko 5 µg/dL.

5.3.3 Nivoi hepcidina

[0224] Faza 2a kliničkog ispitivanja je pokazala da, u 3., 4., ili 5. stadijumu pacijenata sa CKD, Jedinjenje 1, HIF inhibitor prolil hidroksilaze, je mogao da poveća nivoe hemoglobina u serumu, na 6 nedelja posle davanja u poređenju sa osnovnom linijom i u poređenju sa pacijentima tretiranim placebom.

Neočekivano, to povećanje nivoa hemoglobina nije bilo povezano sa smanjenjem nivoa hepcidina.

[0225] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO), koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO farmaceutski efektivne količine HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa, pri čemu je farmaceutski efektivna količina pogodna za povećanje najviših nivoa EPO u serumu tokom cirkadijalnog ciklusa za najmanje 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, ili najmanje 150% u odnosu na najniže nivoe EPO u serumu bez smanjenja nivoa hepcidina u serumu za više od 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, ili za više od 20% u odnosu na nivoe hepcidina pre davanja HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa. U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U određenim primerima, bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO je anemija, kao što je ne-teška anemija pored hronične bolesti bubrega, ne-teška anemija pored kongestivnog srčanog zastoja, i idiopatska anemija starenja.

[0226] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili stanja koje može da se tretira povećanjem proizvodnje endogenog eritropoietina (EPO), koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje može da se tretira povećanjem proizvodnje endogenog EPO farmaceutski efektivne količine HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa, pri čemu farmaceutski efektivna količina je pogodna da poveća najviše nivoe EPO u serumu tokom cirkadijalnog ciklusa za najmanje 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, ili najmanje 150% u odnosu na najniže nivoe EPO u serumu bez smanjenja nivoa hepcidina u serumu za više od 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, ili za više od 20% u odnosu na nivoe hepcidina pre davanja HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa. U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U određenim primerima, bolest ili stanje koje može da se tretira povećanjem proizvodnje endogenog EPO je anemija, kao što je ne-teška anemija pored hronične bolesti bubrega, ne-teška anemija pored kongestivnog srčanog zastoja, i idiopatska anemija starenja.

[0227] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili stanja koje se odnosi na proizvodnju endogenog hemoglobina, koji obuhvataju davanje pacijentu sa bolešću ili stanjem koje se odnosi proizvodnju endogenog hemoglobina farmaceutski efektivne količine HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa, pri čemu je farmaceutski efektivna količina pogodna da poveća najviše nivoe hemoglobina za najmanje 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, ili najmanje 20%, u odnosu na nivoe hepcidina pre lečenja bez smanjenja nivoa hepcidina u serumu za više od 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, ili za više od 20% u odnosu na nivoe hepcidina pre davanja HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa. U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U određenim primerima, bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog hemoglobina je anemija, kao što je ne-teška anemija pored hronične bolesti bubrega, ne-teška anemija pored kongestivnog srčanog zastoja, i idiopatska anemija starenja.

[0228] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili stanja koje može da se tretira povećanjem proizvodnje endogenog hemoglobina, koji obuhvataju davanje pacijentu sa bolešću ili stanjem koje može da se tretira povećanjem proizvodnje endogenog hemoglobina farmaceutski efektivne količine HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa, pri čemu je farmaceutski efektivna količina pogodna da poveća naviše nivoe hemoglobina za najmanje 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, ili najmanje 20%, u odnosu na nivoe hepcidina pre lečenja bez smanjenja nivoa hepcidina u serumu za više od 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, ili za više od 20% u odnosu na nivoe hepcidina pre davanja HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa. U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U određenim primerima, bolest ili stanje koje može da se tretira povećanjem proizvodnje endogenog EPO je anemija, kao što je ne-teška anemija pored hronične bolesti bubrega, ne-teška anemija pored kongestivnog srčanog zastoja, i idiopatska anemija starenja.

[0229] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja anemije kod pacijenta, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom farmaceutski efektivne količine HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa, pri čemu je farmaceutski efektivna količina pogodna da poveća naviše nivoe hemoglobina za najmanje 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, ili najmanje 20%, u odnosu na nivoe hepcidina pre lečenja bez smanjenja nivoa hepcidina u serumu za više od 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, ili za više od 20% u odnosu na nivoe hepcidina pre davanja HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa. U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. Konkretno, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U određenim primerima, bolest ili stanje koje može da se tretira povećanjem proizvodnje endogenog EPO je anemija, kao što je ne-teška anemija pored hronične bolesti bubrega (CKD), ne-teška anemija pored kongestivnog srčanog zastoja, i idiopatska anemija starenja. U određenim primerima, anemija je, npr., anemija pored ili povezana sa hroničnom bolešću bubrega, anemija pored hronične bolesti srca, idiopatska anemija starenja, anemija hronične bolesti, mijelodisplastični sindrom, fibroza koštane srži, druge aplastične ili displastične anemije, anemija izazvana hemoterapijom (uključujući hemoterapija za tretiranje kancera, hepatitis C, ili drugu hroničnu terapiju lekovima koja smanjuje proizvodnju koštane srži), anemija koja nastaje kao rezultat gubitka krvi, anemije koja nastaje kao rezultat nedostatka gvožđa, anemije koja nastaje kao rezultat nedostatka vitamina B12, bolest srpastih ćelija, ili talasemija).

[0230] U određenim primerima, takve dnevne doze mogu da se daju oralno, poželjno jednom dnevno. U određenim primerima, dnevna doza se daje jednom dnevno. U određenim primerima, CKD predstavlja 1., 2., 3., 4., ili 5. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim takvim primerima, CKD predstavlja hroničnu bolest bubrega u 3., 4. ili 5. stadijumu. U određenim primerima, CKD predstavlja 1. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim primerima, CKD je 2. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim primerima, CKD je 3. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim primerima, CKD je 4. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim primerima, CKD je 5. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim primerima, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega pre dijalize. U određenim primerima, pacijent je pacijent na dijalizi, a za ove pacijente se može reći da imaju krajnji stadijum bolesti bubrega (ESRD). U određenim takvim primerima, anemija, kao što je anemija pored CKD ili ESRD može biti refraktorna na lečenje agensima stimulacije eritropoeze, uključujući rhEPO proizvod, kao što je, epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin, ili peginesatid. U određenim primerima, pacijent je prethodno bio lečen od anemije, dok u određenim alternativnim primerima, pacijent nije prethodno bio lečen od anemije.

[0231] U određenim primerima, ekspresija hepcidina može biti određena, kao što je opisano u Ganz, T. et al., "Immunoassay for human serum hepcidin" Blood 112: 4292-4297 (2008). Ukratko, antitelo na humanom hepcidinu je prečišćeno na kolonama stafilokokalnog proteina A prema protokolu proizvođača; ploče sa 96 bunarčića su bile obložene antitelom i inkubirane sa 100 µL (standardni uzorci) ili 200 µL (uzoraka sa veoma malom koncentracijom hepcidina) od 1:20 razblaženja seruma ili 1:10 razblaženja urina u Tris-puferisanom slanim rastvorom koji sadrži 0,05% Tween-20 (TBS-Tween 20), sa 10 ng/mL biotinilisanog hepcidina-25 koji se dodaje kao obeleživač. Standardne krive su pripremljene serijskim dvostrukim razblaženjem sintetičkog hepcidina 4000 ng/mL u TBS-Tween 20 puferu koji sadrži taj obeleživač. Integritet i bioaktivnost sintetičkog hepcidina i biotinilisanog hepcidina su verifikovani masenom spektrometrijom i bioesejem sa feroprotin-zelenim fluoerscentnim proteinom koji eksprimira HEK-293 ćelije. Nakon pranja, ispitivanje je razvijeno sa streptavidin-peroksidazom i tetrametil benzidinom. Enzimska reakcija je zaustavljena sumpornom kiselinom, i ploča je očitana na 450 nm na čitaču DTX 880 mikroploče. Standardne krive su uklopljene sa fitom od 12-tačaka pomoću GraphPad Prism softverom. Uklopljena kriva se zatim koristi da pretvori očitavanja apsorbance u koncentracije hepcidina.

[0232] Nivoi hemoglobina u serumu mogu biti određeni, na primer pomoću standardnog pristupa CBC pri čemu su crvena krvna zrnca lizovana i kalijumfericijanid oksidira hemoglobin u methemoglobin, koji se kombinuje sa kalijum cijanidom koji obrazuje cijanmethemoglobin. Braon boja se meri spektrofotometrijski i prijavljen je odgovarajući hemoglobin.

[0233] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO), koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO, dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kako bi se podigao nivo hemoglobina u serumu u odnosu na nivo hemoglobina u serumu bazne linije, bez značajnog povećanja hepcidina u odnosu na nivo osnovne linije. U određenim primerima, bolest ili stanje koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog EPO je izabrano iz grupe koju čine ne-teška anemija pored hronične bolesti bubrega, ne-teška anemija pored kongestivnog srčanog zastoja, i idiopatska anemija starenja.

[0234] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili stanja koje može da se tretira povećanjem proizvodnje endogenog eritropoietina (EPO), koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili stanje koje može da se tretira povećanjem proizvodnje endogenog EPO, dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa kako bi se podigao nivo hemoglobina u serumu u odnosu na nivo hemoglobina u serumu bazne linije, bez značajnog povećanja hepcidina u odnosu na nivo osnovne linije. U određenim takvim primerima, ta bolest ili stanje je anemija, kao što je ne-teška anemija pored hronične bolesti bubrega, ne-teška anemija pored kongestivnog srčanog zastoja, ili idiopatska anemija starenja. U određenim primerima, bolest ili stanje koje može da se tretira povećanjem proizvodnje endogenog EPO je izabrano iz grupe koju čine ne-teška anemija pored hronične bolesti bubrega, neteška anemija pored kongestivnog srčanog zastoja, i idiopatska anemija starenja.

[0235] U određenim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL, između oko 0,1 i oko 0,9 g/dL, oko 0,1 i oko 0,8 g/dL, oko 0,1 i oko 0,7 g/dL, oko 0,1 i oko 0,6 g/dL, ili oko 0,1 i oko 0,5 g/dL tokom nekog vremenskog perioda, kao što je oko jedne nedelje, oko dve nedelje, oko tri nedelje, oko četiri nedelje, oko pet nedelja, ili oko šest nedelja u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim primerima, nivo hemoglobina je porastao za najmanje oko 0,1 g/dL, oko 0,2 g/dL, oko 0,3 g/dL, oko 0,4 g/dL, oko 0,5 g/dL, oko 0,6 g/dL, oko 0,7 g/dL, oko 0,8 g/dL, oko 0,9, ili oko 1,0 g/dL tokom nekog vremenskog perioda, kao što je oko jedne nedelje, oko dve nedelje, oko tri nedelje, oko četiri nedelje, oko pet nedelja, ili oko šest nedelja u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0236] U određenim primerima, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,1 g/dL tokom perioda od jedne nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim primerima, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,1 g/dL tokom perioda od dve nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim primerima, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,5 g/dL tokom perioda od tri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim primerima, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,6 g/dL tokom perioda od četiri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim primerima, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,6 g/dL tokom perioda od pet nedelja u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim načinima ostvarivanja, nivo hemoglobina je porastao za oko 0,6 g/dL tokom perioda od šest nedelja u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0237] U određenim primerima, ekspresija hepcidina opada manje od oko 20%, manje od oko 15%, manje od oko 10%, manje od oko 5%, manje od oko 4%, manje od oko 3%, manje od oko 2%, ili manje od oko 1% u odnosu na nivo ekspresije hepcidina osnovne linije. U određenim primerima, ekspresija hepcidina opada za između oko 0% i oko 20%, između oko 0% i oko 15%, između oko 0% i oko 10%, ili između oko 0% i oko 5%, između oko 0% i oko 4%, između oko 0% i oko 3%, između oko 0% i oko 2%, ili između oko 0% i oko 1% u odnosu na nivo ekspresije hepcidina osnovne linije. U određenim primerima, ekspresija hepcidina opada za oko 20%, oko 15%, oko 10%, oko 5%, oko 4%, oko 3%, oko 2%, ili oko 1% u odnosu na nivo ekspresije hepcidina osnovne linije.

5.3.4 Nivoi eritroferona

[0238] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja izabranog iz grupe koju čine ne-teška anemija pored hronične bolesti bubrega, ne-teška anemija pored kongestivnog srčanog zastoja, i idiopatska anemija starenja, koji obuhvataju davanje pacijentu sa ne-teškom anemijom pored hronične bolesti bubrega, ne-teškom anemijom pored kongestivnog srčanog zastoja, ili idiopatskom anemijom starenja dovoljnog broja uzastopnih doza HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa tako da se podignu nivoi hemoglobina u serumu u odnosu na nivo hemoglobina u serumu bazne linije kod pacijenta, bez značajnog povećanja ekspresije eritroferona u odnosu na nivo ekspresije eritroferona osnovne linije.

[0239] U određenim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od jedne nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za oko 0,1 g/dL tokom perioda od jedne nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0240] U određenim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od dve nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za oko 0,1 g/dL tokom perioda od dve nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0241] U određenim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od tri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za oko 0,5 g/dL tokom perioda od tri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0242] U određenim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od četiri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za oko 0,6 g/dL tokom perioda od četiri nedelje u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0243] U određenim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od pet nedelja u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za oko 0,6 g/dL tokom perioda od pet nedelja u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0244] U određenim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za između oko 0,1 i oko 1,0 g/dL tokom perioda od šest nedelja u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim primerima, nivo hemoglobina u serumu je porastao za oko 0,6 g/dL tokom perioda od šest nedelja u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0245] U određenim primerima, transkripcija eritroferona povećava manje od oko 20%, manje od oko 15%, manje od oko 10% u odnosu na nivo transkripcije eritroferona osnovne linije, manje od oko 5%, manje od oko 4%, manje od oko 3%, manje od oko 2%, ili manje od oko 1% u odnosu na nivo transkripcije eritroferona osnovne linije, kao što je izmereno pomoću, na primer, qRT-PCR RNK (videti SEQ ID NO: 3).

[0246] U određenim primerima, ekspresija proteina eritroferona se povećava manje od oko 20%, manje od oko 15%, manje od oko 10% u odnosu na nivo ekspresije eritroferona osnovne linije, manje od oko 5%, manje od oko 4%, manje od oko 3%, manje od oko 2%, ili manje od oko 1% u odnosu na nivo ekspresije eritroferona osnovne linije, kao što je izmereno pomoću, na primer, Vestern blot-om proteina eritroferona (videti SEQ ID NO: 2).

[0247] U određenim primerima, bolest ili stanje je ne-teška anemija pored hronične bolesti bubrega. U određenim primerima, bolest ili stanje je ne-teški kongestivni srčani zastoj. U određenim primerima, bolest ili stanje je idiopatska anemija starenja.

[0248] U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa se daje jednom dnevno. U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa se daje jednom dnevno.

[0249] U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je heterociklični karboksamid. U određenim takvim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je izabran od piridin karboksamida, kvinolin karboksamida, i izokvinolin karboksamida.

[0250] U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, i Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U konkretnom primeru, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U konkretnom primeru, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat.

5.4 Bolesti povezane sa modulacijom HIF prolil hidroksilaze

[0251] Ovo otkrivanje se takođe odnosi na postupke za lečenje i/ili sprečavanje i/ili kontrolisanje, inter alia, periferne vaskularne bolesti (PVD); koronarne arterijske bolesti (CAD); srčanog zastoja; ishemije; anemije; zarastanja rana; čireva; ishemijskih čireva; neadekvatnog dotoka krvi; slabe kapilarne cirkulacije; ateroskleroze malih arterija; venske staze; aterosklerotičnih lezija (npr., kod koronarnih arterija); angine; infarkta miokarda; dijabetesa; hipertenzije; Burgerove bolesti; bolesti povezanih sa abnormalnim nivoima VEGF, GAPDH, i/ili EPO; Kronove bolesti; ulcerativnog kolitisa; psorijaze; sarkoidoze; reumatoidnog artritisa; hemangioma; Osler-Weber-Renduove bolesti; nasledne hemoragijske teleangiektazije; čvrstih ili tumora iz krvi i stečenog sindroma slabog imuniteta; atrijalnih aritmija; ishemijskog oštećenja tkiva u tkivima kao što je: srčano tkivo, kao što su ventrikule miokarda i srca, skeletni mišić, neurološko tkivo, kao što je iz malog mozga, unutrašnjih organa, kao što je želudac, creva, pankreas, jetra, slezina ili pluća; i distalnih adneksa kao što su prsti na rukama i nožni prsti.

Konkretno, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje i/ili sprečavanje i/ili kontrolisanje, inter alia, periferne vaskularne bolesti (PVD); koronarne arterijske bolesti (CAD); srčanog zastoja; ishemije; anemije; zarastanja rana; čireva; ishemijskih čireva; neadekvatnog dotoka krvi; slabe kapilarne cirkulacije; ateroskleroze malih arterija; venske staze; aterosklerotičnih lezija (npr., kod koronarnih arterija); angine; infarkta miokarda; dijabetesa; hipertenzije; Burgerove bolesti; bolesti povezanih sa abnormalnim nivoima VEGF, GAPDH, i/ili EPO; Kronove bolesti; ulcerativnog kolitisa; psorijaze; sarkoidoze; reumatoidnog artritisa; hemangioma; Osler-Weber-Renduove bolesti; nasledne hemoragijske teleangiektazije; čvrstih ili tumora iz krvi i stečenog sindroma slabog imuniteta; atrijalnih aritmija; ishemijskog oštećenja tkiva u tkivima kao što je: srčano tkivo, kao što je ventrikule miokarda i srca, skeletni mišić, neurološko tkivo, kao što je iz malog mozga, unutrašnjih organa, kao što je želudac, creva, pankreas, jetra, slezina ili pluća; i distalnih adneksa kao što su prsti na rukama i nožni prsti, pri čemu postupak obuhvata davanje farmaceutski efektivne količine HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa, pri čemu je ta farmaceutski efektivna količina pogodna da smanji ozbiljnost i učestalost najmanje jednog simptoma ovih bolesti pri čemu se:

a) obnavljaju ili održavaju dnevni obrasci nivoa EPO u serumu;

b) povećava ukupni kapacitet vezivanja gvožđa;

c) povećava ukupni kapacitet vezivanja gvožđa bez značajnog povećavanja ukupnih nivoa gvožđa; i/ili d) značajno ne smanjuju nivoi hepcidinina.

[0252] Aterosklerotični PVD može biti prisutan na tri načina:

1) Asimptomatični PVD dijagnostikovan na osnovu neinvazivnog ispitivanja (naročito fizičkim pregledom);

2) Intermitentna klaudikacija sa simptomima bola u nogama pri fizičkoj aktivnosti; i

3) Kritična ishemija ekstremiteta sa bolom u nogama u stanju mirovanja i ishemijske promene koje ugrožavaju ekstremitete (naročito nezaceljujuće ili zarazne kožne ulceracije).

[0253] Ova otkrivanja se takođe odnose na postupke za regulisanje krvnog protoka, snabdevanje kiseonikom i/ili korišćenje energije u ishemijskim tkivima, pri čemu ti postupci mogu da obuhvataju davanje čoveku efektivne količine jednog ili više ovde opisanih jedinjenja ili njihovih farmaceutskih soli ili tautomera.

[0254] Ovde navedena jedinjenja i kompozicije mogu da imaju brojne upotrebe, i da se odnose na nekoliko neispunjenih medicinskih potreba, inter alia:

1) Obezbeđivanje kompozicije efikasne kao inhibitori HIF prolil hidroksilaze, čime se stimuliše angiogena reakcija u ljudskom tkivu, čime se obezbeđuje postupak za povećanje protoka krvi, snabdevanje kiseonikom i upotreba energije u ishemijskim tkivima;

2) Obezbeđivanje kompozicije efikasne kao humani proteinski HIF inhibitori prolil hidroksilaze, i čime se povećava koncentracija HIF-1 alfa što dovodi do veće aktivacije i održavanja različitih bioloških puteva što predstavlja normalnu reakciju na ćelijsku hipoksiju;

3) Obezbeđivanje kompozicije efikasne u stimulisanju EPO reakcije u ćelijama i time se pojačavan održavanje crvenih krvnih zrnaca kontrolisanjem proliferacije i diferencijacije eritroidnih progenitorskih ćelija u crvene krvne ćelije;

4) Obezbeđivanje kompozicije koja je efektivna u stimulisanju angiogenog odgovora i time povećavanju broja i gustine krvnih sudova i samim tim olakšavanjem neželjenih posledica hipertenzije i dijabetesa, inter alia, klaudikacije, ishemijskih čireva, ubrzane hipertenzije, i bubrežne insuficijencije;

5) Obezbeđivanje kompozicije koja aktivira gensku transkripciju vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF) u hipoksijskim ćelijama čime se povećava stimulus važnih bioloških odgovora, inter alia, vazodilacije, vaskularne propustljivosti, i endotelijalne ćelijske migracije i proliferacije.

6) Obezbeđivanje kompozicije koja indukuje proizvodnju rastvorljivog VEGF, inhibitora VEGF, u hipoksijskim ćelijama čime se povećava stimulus važnih bioloških odgovora, inter alia, anti-angiogenskih aktivnosti.

[0255] Samim tim, ove i druge neispunjene medicinske potrebe se rešavaju HIF inhibitorima prolil hidroksilaze ovog otkrivanja, koje mogu da regulišu protok krvi, snabdevanje kiseonikom i trošenje energije u ishemijskim tkivima što je uzrokovano nedovoljnom regulacijom HIF prolil hidroksilaze.

Stručnjaci iz ove oblasti će takođe prepoznati da će inhibicija enzima HIF-1-alfa prolil hidroksilaze imati druge pozitivne medicinske efekte na humano tkivo i ublažavanje simptoma i stanja bolesti pored onih simptoma ili stanja bolesti koja su konkretno istaknuta u ovom otkrivanju. Međutim, kako se pojavljuju sve veći detalji u vezi sa stanjima bolesti i stanjima povezanim sa angiogenim procesom, ova još neotkrivena ili još nepoznata stanja će biti pod pozitivnim uticajem kompozicija koje stimulišu sam odgovor organizma na hipoksiju i druga stanja niskog kiseonika u krvi.

[0256] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje ili sprečavanje bolesti ili poremećaja koje poboljšava modulacija HIF prolil hidroksilaze koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest koju poboljšava modulacija HIF prolil hidroksilaze efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3hidroksipiridin-2-karbonil] amino (sirćetna kiselina ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetna kiselina) u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim takvim primerima, jedinjenje se daje od jednog do tri, kao što je jednom, dva ili tri puta tokom perioda od 24 sata. U određenim takvim primerima, ovde je obezbeđena {[5-(3-hlorofenil)-3- hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetna kiselina za upotrebu u postupcima za lečenje ili sprečavanje bolesti koja se poboljšava modulacijom HIF prolil hidroksilaze obuhvata davanje pacijentu koji ima bolest ili poremećaj koje poboljšava modulacija HIF prolil hidroksilaze efektivne količine {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline jednom dnevno. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline. U određenim takvim primerima, ovde je obezbeđena 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetna kiselina za upotrebu u postupcima za lečenje ili sprečavanje bolesti koja se poboljšava modulacijom HIF prolil hidroksilaze koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili poremećaj koje poboljšava modulacija HIF prolil hidroksilaze efektivne količine 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline jednom dnevno. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno.

[0257] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja poboljšanih inhibiranjem HIF prolil hidroksilaze (npr., PHD1, PHD2, i/ili PHD3), koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili poremećaj poboljšanih inhibiranjem HIF prolil hidroksilaze efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9,

Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline. U određenim primerima, takva dnevna doza je 150 mg, oko 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno. U određenim takvim primerima, ovde je obezbeđena {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetna kiselina za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja koje poboljšava inhibiranje PHD 1, koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili poremećaj koje poboljšava inhibiranje PHD1 efektivne količine 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim takvim primerima, ovde je obezbeđena 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetna kiselina za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja koje poboljšava inhibiranje PHD1, koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili poremećaj koje poboljšava inhibiranje PHD1 efektivne količine 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim takvim primerima, ovde je obezbeđena {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetna kiselina za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja koje poboljšava inhibiranje PHD2, koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili poremećaj koje poboljšava inhibiranje PHD2 efektivne količine 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim takvim primerima, ovde je obezbeđena 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetna kiselina za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja koje poboljšava inhibiranje PHD2, koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili poremećaj koje poboljšava inhibiranje PHD2 efektivne količine 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim takvim primerima, ovde je obezbeđena 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetna kiselina za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja koje poboljšava inhibiranje PHD3, koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili poremećaj koje poboljšava inhibiranje PHD3 efektivne količine 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim takvim primerima ovde je obezbeđena 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetna kiselina za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja koje poboljšava inhibiranje PHD3, koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili poremećaj koje poboljšava inhibiranje PHD3 efektivne količine 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom.

[0258] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja koji se poboljšava stabilizovanjem HIF-alfa (npr., HIF-1-alfa, HIF-2-alfa, i/ili HIF-3-alfa), koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili poremećaj koji se poboljšava stabilizovanjem HIF-alfa efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg f [5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. U određenim takvim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno. U određenim takvim primerima, ovde je obezbeđena {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetna kiselina za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja koji poboljšava stabilizovanje HIF-1α, koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili poremećaj koji poboljšava stabilizovanje HIF-1-alfa efektivne količine 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim takvim primerima, ovde je obezbeđena 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido) sirćetna kiselina za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja koji poboljšava stabilizovanje HIF-1α, koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili poremećaj koji poboljšava stabilizovanje HIF-1-alfa efektivne količine 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim takvim primerima, ovde je obezbeđena {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetna kiselina postupci lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja koji poboljšava stabilizovanje HIF-2-alfa, koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili poremećaj koje poboljšava inhibiranje HIF-2-alfa efektivne količine 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim takvim primerima, ovde je obezbeđena 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetna kiselina za upotrebu i postupci lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja koji poboljšava stabilizovanje HIF-2-alfa, koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili poremećaj koji poboljšava inhibiranje HIF-2-alfa efektivne količine 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom.

[0259] Ovde je opisana 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino }sirćetna kiselina za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja koji poboljšava stabilizovanje HIF-3-alfa, koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili poremećaj koji poboljšava stabilizovanje HIF-3-alfa efektivne količine 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim takvim primerima, ovde je obezbeđena 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido )sirćetna kiselina za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja koji poboljšava stabilizovanje HIF-3-alfa, koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili poremećaj koji poboljšava stabilizovanje HIF-3-alfa efektivne količine 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom.

[0260] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili stanja koje se odnosi na smanjenu proizvodnju endogenog eritropoietina (EPO), koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili poremećaj koja se odnose na smanjenu proizvodnju endogenog EPO efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9,

Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) prema ovde opisanoj dozi i/ili doznim režimima. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg f [5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno.

[0261] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja anemije (npr., anemije pored ili povezane sa hroničnom bolešću bubrega, anemije pored hronične bolesti srca, idiopatske anemije starenja, anemije hronične bolesti, mijelodisplastičnog sindroma, fibroze koštane srži, druge aplastične ili displastične anemije, anemije izazvane hemoterapijom (uključujući hemoterapiju za tretiranje kancera, hepatitis C, ili drugu hroničnu terapiju lekovima koja smanjuje proizvodnju koštane srži), anemije koja nastaje kao rezultat gubitka krvi, anemije koja nastaje kao rezultat nedostatka gvožđa, anemije koja nastaje kao rezultat nedostatka vitamina B12, bolesti srpastih ćelija, ili talasemije), koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim načinima ostvarivanja, ovde je obezbeđena {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetna kiselina za upotrebu u postupcima lečenja anemije pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom efektivne količine 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline. U određenim primerima, ovde je obezbeđena 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido )sirćetna kiselina za upotrebu u postupcima lečenja anemije pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom efektivne količine 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline. U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg { [5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline.

U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno.

[0262] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja anemije pored hronične bolesti bubrega (CKD), koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom pored CKD efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline. U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza se daje jednom dnevno. U određenim načinima ostvarivanja, CKD predstavlja 1., 2., 3., 4., ili 5. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim takvim načinima ostvarivanja, CKD predstavlja hroničnu bolest bubrega 3., 4. ili 5. stadijuma. U određenim načinima ostvarivanja, CKD predstavlja 1. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim načinima ostvarivanja, CKD je 2. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim načinima ostvarivanja, CKD je 3. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim načinima ostvarivanja, CKD je 4. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim načinima ostvarivanja, CKD je 5. stadijum hronične bolesti bubrega. U određenim načinima ostvarivanja, hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega pre dijalize. U određenim načinima ostvarivanja, pacijent je pacijent na dijalizi, a za ove pacijente se može reći da imaju krajnji stadijum bolesti bubrega (ESRD). U određenim takvim načinima ostvarivanja, anemija pored CKD ili ESRD može biti refraktorna na lečenje agensima stimulacije eritropoeze, uključujući rhEPO proizvod, kao što je, epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin, ili peginesatid. U određenim načinima ostvarivanja, pacijent je prethodno bio lečen od anemije, dok u određenim alternativni načini ostvarivanja, pacijent nije prethodno bio lečen od anemije.

[0263] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja povezanog sa angiogenezom, koji obuhvataju davanje pacijentu sa bolešću ili poremećajem koji se odnosi na angiogenezu efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofeni)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim primerima, ovde je obezbeđena {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino }sirćetna kiselina za upotrebu u postupcima regulisanja angiogeneze, koji obuhvataju davanje pacijentu efektivne količine 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino } sirćetne kiseline u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenom primeru, ovde je obezbeđena 2-( 5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido )sirćetna kiselina za upotrebu u postupcima regulisanja angiogeneze, koji obuhvataju davanje pacijentu efektivne količine 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno.

[0264] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja na koje utiče nivo VEGF ili GAPDH, koji obuhvataju davanje pacijentu koji ima bolest ili poremećaj na koji utiče nivo VEGF ili GADPH efektivne količine jedinjenja strukture

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno.

[0265] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima pospešivanja zarastanje rana, koji obuhvataju davanje pacijentu sa ranom efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline. U određenim takvim, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno.

[0266] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima pojačavanja revaskularizacije oštećenog tkiva ili rastuće vaskulature, koji obuhvataju davanje pacijentu sa oštećenim tkivom efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim primerima, ovde je obezbeđena {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino }sirćetna kiselina za upotrebu u postupcima vaskularizovanja ishemijskog tkiva, koji obuhvataju davanje pacijentu sa ishemijskim tkivom efektivne količine 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim primerima, ovde je obezbeđena 2-( 5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido )sirćetna kiselina za upotrebu u postupcima vaskularizovanja ishemijskog tkiva, koji obuhvataju davanje pacijentu sa ishemijskim tkivom efektivne količine 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, oko 600 mg, ili 750 mg 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno.

[0267] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima posepšivanja rasta zamena kožnih kalema, koji obuhvataju davanje pacijentu sa kožnim kalemom efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

[0268] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima pospešivanja popravke tkiva u kontekstu vođene regeneracije tkiva (GTR), koji obuhvataju davanje pacijentu efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

[0269] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja izabranog iz grupe koju čine dijabetička retinopatija, makularna degeneracija, kancer, anemija srpastih ćelija, sarkoid, sifilis, pseudoxanthoma elasticum, Pagetova bolest, venska okluzija, arterijska okluzija, karotidna opstruktivna bolest, hronični uveitis/vitritis, mikobakterijske infekcije, lajmska bolest, sistemski eritemski lupus, retinopatija prematuriteta, Ealeova bolest, Behčetova bolest, infekcije koje uzrokuju retinitis ili koroiditis, pretpostavljena očna histoplazmoza, Bestova bolest, mijopija, optičke jame, Stargardtova bolest, pars planitis, hronično odvajanje mrežnjače, sindrom hiperviskoziteta, toksoplazmoza, post-laserske komplikacije traume, bolesti povezane sa rubeozom, i proliferativna vitreoretinopatija, Kronova bolest i ulcerativni kolitis, psorijaza, sarkoidoza, reumatoidni artritis, hemangiom, Osler-Weber-Renduova bolest, ili nasledna hemoragijska teleangiektazija, čvrsti ili tumori iz krvi, stečeni sindrom slabog imuniteta, ishemija skeletnog mišića i miokarda, moždani udar, koronarna arterijska bolest, periferna vaskularna bolest, i koronarna arterijska bolest, koji obuhvataju davanje pacijentu sa takvom bolešću ili poremećajem efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) u skladu sa ovde opisanim dozama i/ili dozom i/ili doznim režimima. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno.

5.5 Doze i dozni režimi

[0270] Ovde su opisani razni parametri za vođenje doznog režima HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa za sprečavanje i/ili lečenje raznih bolesti i stanja kao što je opisano u Odeljku 5.4, kao što je anemija (npr., anemija pored hronične bolesti bubrega). Ovaj odeljak obezbeđuje nekoliko konkretnih doza za takve upotrebe HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa. U određenim načinima ostvarivanja, takva doza je početna doza na početku lečenja. U drugim načinima ostvarivanja, takva doza predstavlja prilagođene primerene doze kasnije tokom lečenja. U određenim primerima, HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa je Jedinjenje strukture

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U konkretnom načinu ostvarivanja, jedinjenje je Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat. U konkretnom primeru, jedinjenje je Jedinjenje 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat.

[0271] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom, dnevne doze jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil] amino } sirćetna kiselina ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) koja je između 100 mg i 1,200 mg, 200 mg i 1,000 mg, 400 mg i 800 mg, ili 450 mg i 600 mg, ili 300 mg i 600 mg.

U određenim primerima, dnevna doza jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino} sirćetna kiselina ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetna kiselina) je između 150 mg i 600 mg. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza jedinjenja je između 150 mg i 300 mg, 300 i 600 mg, ili između 600 mg i 750 mg. U određenim primerima, ta dnevna doza je 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1,000 mg, 1,050 mg, 1,100 mg, 1,150 mg, ili čak 1,200 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, { [5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino} sirćetna kiselina ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetna kiselina). U određenim primerima, ta dnevna doza je najmanje 300 mg, najmanje 450 mg, ili čak najmanje 600 mg.

[0272] U određenim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino} sirćetna kiselina ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetna kiselina). U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. U određenim primerima, ta dnevna doza nije 240 mg, 370 mg, 500 mg ili 630 mg Jedinjenja 1. U određenim primerima, ta dnevna doza je 240 mg, 370 mg, 500 mg ili 630 mg jedinjenja strukture

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline).

[0273] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom dnevna doza jedinjenja koje predstavlja jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline), pri čemu se to jedinjenje primenjuje kontinuirano i/ili na neodređeno vreme.

[0274] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom dnevne doze jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline), pri čemu ta dnevna doza je 450 mg. U određenim takvim primerima, dnevna doza od 450 mg obuhvata tri jedinična dozna oblika, kao što su tri tablete, pri čemu svaki obuhvata 150 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline). U određenim primerima, dnevna doza od 450 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) može biti povećana za 150 mg tako da je dnevna doza jedinjenja 600 mg. U određenim primerima, dnevna doza od 450 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) može biti smanjena za 150 mg, tako da dnevna doza jedinjenja predstavlja primere od 300 mg. U određenim primerima, dnevna doza jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) može biti smanjena za 300 mg, tako da je dnevna doza jedinjenja 150 mg. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza može biti povećana ili smanjena za 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, ili 300 mg. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza može biti povećana ili smanjena za količinu između 75 mg i 300 mg, 100 mg i 300 mg, 125 mg i 300 mg, 150 mg i 300 mg, 175 mg i 300 mg, 200 mg i 300 mg, oko 225 mg i 300 mg, 250 mg i 300 mg, ili 275 mg i 300 mg. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza može biti povećana ili smanjena za količinu između 75 mg i 250 mg, 100 mg i 225 mg, ili 125 mg i 200 mg. U određenim takvim načinima ostvarivanja, dnevna doza ne prelazi 600 mg ili 750 mg.

[0275] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u anemiji pored bolesti bubrega, koje obuhvata davanje pacijentu sa anemijom efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline), pri čemu jedinjenje može da se daje kontinuirano i/ili na neodređeno vreme, kao što je tokom više od 42 uzastopna dana. U određenim takvim primerima, dnevna doza jedinjenja je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil] amino } sirćetna kiselina ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetna kiselina). U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg.

[0276] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline), pri čemu se nivoi hemoglobina pacijenta održavaju na nivou od najmanje oko 10,0 g/dL i na ili ispod oko 13,0 g/dL. U određenim načinima ostvarivanja, nivoi hemoglobina održavaju na nivou od najmanje oko 11,0 g/dL i na ili ispod oko 13,0 g/dL. U određenim takvim načinima ostvarivanja, nivoi hemoglobina održavaju na nivou od najmanje oko 11,0 g/dL i na ili ispod oko 12,0 g/dL. U određenim takvim primerima, dnevna doza jedinjenja je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili oko 750 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljive solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline). U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg.

[0277] U određenim primerima, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino} sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiselinae), pri čemu je nivo hemoglobina pacijenta smanjen najmanje oko 1,2 g/dL u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije. U određenim takvim primerima, dnevna doza jedinjenja je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili oko 750 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline). U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, oko 450 mg, ili 600 mg.

[0278] U određenim primerima, davanje jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) može biti suspendovano ako je nivo hemoglobina na ili iznad 13,0 g/dL. U određenim načinima ostvarivanja, davanje jedinjenja može da se nastavi kada je nivo hemoglobina 12,5 g/dL ili ispod ove vrednosti.

[0279] U određenim primerima, nivoi hemoglobina se prate i doza jedinjenja strukture

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) može biti prilagođena na osnovu nivoa hemoglobina i/ili promene u nivou hemoglobina. U određenim primerima, doza može dase prilagodi ili povećanjem ili smanjenjem količine jedinjenja strukture

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino} sirćetna kiselina ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetna kiselina) za 150 mg ili čak za 300 mg.

[0280] U određenim primerima, dnevna doza jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) može biti povećana nakon nekog vremenskog perioda, počevši od dana kad je pacijentu data dnevna doza jedinjenja. U određenim načinima ostvarivanja, taj vremenski period je od oko jedne nedelje do oko osam nedelja, kao što je od oko dve nedelje do oko sedam nedelja, oko tri nedelje do oko šest nedelja, ili oko četiri nedelje.

[0281] U određenim primerima, dnevna doza jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) može biti prilagođena jednom tokom nekog vremenskog perioda. U određenim načinima ostvarivanja, taj vremenski period je od oko jedne nedelje do oko osam nedelja, kao što je od oko dve nedelje do oko sedam nedelja, oko tri nedelje do oko šest nedelja, ili oko četiri nedelje

[0282] U određenim primerima, dnevna doza jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) ne raste ako je nivo hemoglobina porastao za više od 1,2 g/dL u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije.

[0283] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom dnevne doze jedinjenja koje predstavlja jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline); merenje nivoa hemoglobina kod pacijenta nakon davanje dnevne doze jedinjenja i zatim ponovo u nekom vremenskom periodu kasnije, pri čemu kada je nivo hemoglobina kod pacijenta manji od oko 10,0 g/dL i nivo hemoglobina je opao za manje od oko 0,5 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili kada je nivo hemoglobina kod pacijenta manji od oko 10,0 g/dL i nivo hemoglobina se promenio za do oko 0,4 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili kada je nivo hemoglobina kod pacijenta između oko 10,0 i oko 10,9 g/dL i nivo hemoglobina je opao za manje od oko 0,5 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; davanje prilagođene dnevne doze jedinjenja koja je 150 mg veća od dnevne doze. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje se daje jednom dnevno i može da se daje oralno. U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 450 mg, tako da kada je ta dnevna doza povećana za 150 mg, prilagođena dnevna doza je 600 mg. U određenim načinima ostvarivanja, taj vremenski period je od jedne nedelje do oko osam nedelja, kao što je od oko dve nedelje do oko sedam nedelja, oko tri nedelje do oko šest nedelja, ili oko četiri nedelje. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza može biti povećana ili smanjena za 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, ili 300 mg. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza može biti povećana ili smanjena za količinu između 75 mg i 300 mg, 100 mg i 300 mg, 125 mg i 300 mg, 150 mg i 300 mg, 175 mg i 300 mg, 200 mg i 300 mg, 225 mg i 300 mg, 250 mg i 300 mg, ili 275 mg i 300 mg. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza može biti povećana ili smanjena za količinu između 75 mg i 250 mg, 100 mg i 225 mg, ili 125 mg i 200 mg. U određenim načinima ostvarivanja, prilagođena dnevna doza ne premašuje 600 mg ili 750 mg.

[0284] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom dnevne doze jedinjenja koje predstavlja jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil] amino} sirćetna kiselina); merenje nivoa hemoglobina kod pacijenta nakon davanje dnevne doze jedinjenja i zatim ponovo u nekom vremenskom periodu kasnije, pri čemu kada je nivo hemoglobina kod pacijenta manji od oko 10,0 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za više od oko 1,5 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili kada je nivo hemoglobina kod pacijenta između oko 10,0 i oko 10,9 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za više od oko 1,5 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili kada je nivo hemoglobina kod pacijenta između oko 11,0 i oko 12,2 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za između oko 1,0 i oko 1,4 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili kada je nivo hemoglobina kod pacijenta između oko 12,3 i oko 12,9 g/dL i nivo hemoglobina je opao za do oko 0,4 g/dL ili je porastao za do oko 0,4 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili kada je nivo hemoglobina kod pacijenta između oko 12,3 i oko 12,9 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za oko 0,5 do oko 0,9 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu davanje prilagođene dnevne doze jedinjenja koja je 150 mg manja od dnevne doze. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje se daje jednom dnevno može da se daje oralno. U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 450 mg, tako da kada je ta dnevna doza smanjena za 150 mg, prilagođena dnevna doza je 300 mg. U određenim načinima ostvarivanja, taj vremenski period je od oko jedne nedelje do oko osam nedelja, kao što je od oko dve nedelje do oko sedam nedelja, oko tri nedelje do oko šest nedelja, ili oko četiri nedelje. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza može biti povećana ili smanjena za 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, ili 300 mg. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza može biti povećana ili smanjena za količinu između 75 mg i 300 mg, 100 mg i 300 mg, 125 mg i 300 mg, 150 mg i 300 mg, 175 mg i 300 mg, 200 mg i 300 mg, 225 mg i 300 mg, 250 mg i 300 mg, ili 275 mg i 300 mg. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza može biti povećana ili smanjena za količinu između 75 mg i 250 mg, 100 mg i 225 mg, ili 125 mg i 200 mg. U određenim načinima ostvarivanja, prilagođena dnevna doza ne premašuje 600 mg ili 750 mg.

[0285] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom dnevne doze jedinjenja koje predstavlja jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline); merenje nivoa hemoglobina kod pacijenta nakon davanje dnevne doze jedinjenja i zatim ponovo u nekom vremenskom periodu kasnije, pri čemu kada je nivo hemoglobina kod pacijenta između oko 11,0 i oko 12,2 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za više od oko 1,5 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili kada je nivo hemoglobina kod pacijenta između oko 12,3 i oko 12,9 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za između oko 1,0 i oko 1,4 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu; ili kada je nivo hemoglobina kod pacijenta između oko 12,3 i oko 12,9 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za više od oko 1,5 g/dL u poređenju sa nivoom izmerenim u prethodnom vremenskom periodu davanje prilagođene dnevne doze jedinjenja koja je 300 mg manja od dnevne doze. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje se daje jednom dnevno može da se daje oralno. U određenim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je 450 mg, tako da kada je početna doza smanjena za 300 mg, prilagođena dnevna doza je 150 mg. U određenim načinima ostvarivanja, taj vremenski period je od oko jedne nedelje do oko osam nedelja, kao što je od oko dve nedelje do oko sedam nedelja, oko tri nedelje do oko šest nedelja, ili oko četiri nedelje. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza može biti povećana ili smanjena za 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, oko 200 mg, oko 225 mg, 250 mg, 275 mg, ili 300 mg. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza može biti povećana ili smanjena za količinu između 75 mg i 300 mg, 100 mg i 300 mg, 125 mg i 300 mg, 150 mg i 300 mg, 175 mg i 300 mg, 200 mg i 300 mg, 225 mg i 300 mg, oko 250 mg i 300 mg, ili 275 mg i 300 mg. U određenim načinima ostvarivanja, dnevna doza može biti povećana ili smanjena za količinu između 75 mg i 250 mg, 100 mg i 225 mg, ili 125 mg i 200 mg. U određenim načinima ostvarivanja, prilagođena dnevna doza ne premašuje 600 mg ili 750 mg.

[0286] U određenim primerima, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje anemije povezane sa CKD kod pacijenta koji je na hemodijalizi, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje pacijentu farmaceutski efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 na oko 8 sati, 7 sati, 6 sati, 5 sati, 4 sata, 3 sata, 2 sata, ili 1 sata, ili na oko između 7 sati do 8 sati, 6 sati do 7 sati, 5 sati to 6 sati, 4 sati to 5 sati, 3 sata do 4 sata, 2 sata do 3 sata, 1 sat do 4 sata, ili do oko 1 sata pre početka hemodijalize.

[0287] U određenim primerima, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje anemije povezane sa CKD kod pacijenta koji je na hemodijalizi, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje pacijentu farmaceutski efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 na oko 8 sati, 7 sati, 6 sati, 5 sati, 4 sata, 3 sata, 2 sata, ili 1 sata, ili na oko između 7 sati do 8 sati, 6 sati do 7 sati, 5 sati do 6 sati, 4 sata do 5 sati, 3 sata do 4 sata, 2 sata do 3 sata, 1 sat do 4 sata, ili do oko 1 sata nakon završetka sesije hemodijalize.

[0288] U određenim primerima, ovde obezbeđeni postupak dodatno obuhvata fazu praćenja pri čemu se određuje koncentracija jedinjenja Metabolita strukture

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 u serumu. U konkretnijim primerima, koncentracija u serumu fenolnog glukuronida i/ili acil-glukuronida jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 se određuje. U čak konkretnijim primerima, određuje se koncentracija u serumu fenolnog glukuronida i/ili acil-glukuronida jedinjenja 1, tj., Metabolita 1 ili Metabolita 2 (videti odeljak 5.2). U određenim čak još konkretnijim načinima ostvarivanja, ta dnevna doza je prilagođena u skladu sa koncentracijom Metabolita u serumu.

5.6 Kombinovana terapija

[0289] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje jedinjenje strukture

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) u kombinaciji sa drugim lekom. Takva kombinovana terapija može da se postigne simultanim, sekvencionalnim, ili odvojenim doziranjem pojedinačnih komponenti lečenja. Pored toga, kada se daje kao komponenta takve kombinovane terapije, jedinjenje strukture

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) i drugi lek mogu biti sinergistički, tako da u dnevnoj dozi od ili jedne ili obe komponente mogu biti smanjene u poređenju sa dozom ili jedne ili druge komponente koje bi normalno bile davane kao monoterapija. Alternativno, kada se daje kao komponenta takve kombinovane terapije, jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) i drugi lek može biti aditivan, tako da je dnevna doza svake od komponenti slična ili ista kao doza bilo koje komponente koja bi se noramlno davala kao monoterapija.

[0290] Ovde je otkriven HIF inhibitor prolil hidroksilaze ili stabilizator HIF-alfa za upotrebu u postupcima za lečenje ne-teške anemije pored hronične bolesti bubrega, ne-teške anemije pored kongestivnog srčanog zastoja, i idiopatske anemije starenja, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom dnevne doze HIF inhibitora prolil hidroksilaze ili stabilizatora HIF-alfa, kao što je jedinjenje strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, jedinjenje ovde opisanih, kao što je Jedinjenje 1), pri čemu se to jedinjenje daje kontinuirano i/ili na neodređeno vreme, i pri čemu se to jedinjenje daje sa drugim lekom.

[0291] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje jedinjenja strukture

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) pacijentu sa anemijom, pri čemu se to jedinjenje se opciono primenjuje u kombinaciji sa suplementom gvožđa, kao što je ferosulfat, feroglukonat, ili ferofumarat. U određenim takvim primerima, dodatak gvožđa se daje najmanje jedan sat, najmanje dva sata, najmanje tri sata, najmanje četiri sata, ili čak najmanje šest sati nakon primene jedinjenja. U određenim primerima, dodatak gvožđa se daje u količini tako da se feritin održava na nivou od između oko 50 ng/mL i oko 300 ng/mL. U određenim primerima, dodatak gvožđa se daje jednom dnevno u dnevnoj dozi od najmanje oko 50 mg elementarnog gvožđa. U određenim primerima, dodatak gvožđa se daje jednom dnevno u dozi od oko 50 mg elementarnog gvožđa. U određenim primerima, dodatak gvožđa se daje intravenski. U određenim primerima, dodatak gvožđa se daje kontinuirano i/ili na neodređeno vreme, kao što je tokom više od 42 uzastopna dana. U određenim alternativnim primerima, dodatak gvožđa se daje po potrebi tako da se feritin održava na nivou između oko 50 ng/mL i oko 300 ng/mL. U određenim takvim primerima, dnevna doza jedinjenja je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline). U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno.

[0292] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega, koji obuhvataju davanje jedinjenje strukture

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) pacijentu sa anemijom, pri čemu se to jedinjenje se opciono primenjuje u kombinaciji sa agensom stimulacije eritropoeze (ESA), kao što je eritropoietinski mimetik. U određenim takvim primerima, ESA je rhEPO proizvod, uključujući, ali bez ograničenja na, epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin, ili peginesatid. U određenim takvim primerima, ESA se daje kao terapija spasavanja. U određenim alternativnim primerima, ESA se daje kontinuirano i/ili na neodređeno vreme, kao što je tokom više od 42 uzastopna dana. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je jedinjenja je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

5.7 Populacije pacijenata

[0293] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega (CKD), koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom, pri čemu, pacijent najmanje ima 50 godina, najmanje 60 godina, najmanje 65 godina, najmanje 70 godina, ili čak najmanje 80 godina. U određenim načinima ostvarivanja, pacijent je gerijatrijski pacijent. U određenim načinima ostvarivanja, pacijent je mlađi od 18 godina. U određenim načinima ostvarivanja, pacijent je pedijatrijski pacijent. U određenom načinu ostvarivanja, pacijent ima najmanje 18 godina. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg jedinjenja strukture

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil] amino } sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline). U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno.

[0294] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega (CKD), koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom, pri čemu, pacijent je član podpopulacije izabran iz grupe koju čine belci, hispanci, crnci i azijati. U određenim načinima ostvarivanja, pacijent je član podpopulacije izabran iz grupe koju čine muškarci i žene. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

[0295] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje anemije, kao što je anemija pored hronične bolesti bubrega (CKD), koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetnr kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom, pri čemu, pacijent ima dodatnu bolest ili stanje izabrano iz grupe koju čine kancer, AIDS, kongestivni srčani zastoj, hipertrofija leve komore, hipertrofija, dijabetes, hipertenzija, dislipidemija, hronični srčani zastoj, moždani udar, umor, depresija, i kognitivno oštećenje, ili bilo koja njihova kombinacija. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

[0296] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje anemije, kao što je anemija pored CKD, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom, pri čemu je taj pacijent refraktoran na lečenje sa ESA, kao što je eritropoietinski mimetik. U određenim primerima taj ESA je rhEPO proizvod, uključujući, ali bez ograničenja na, epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin, ili peginesatid. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

[0297] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje anemije, kao što je anemija pored CKD, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom, pri čemu taj pacijent ima saturaciju transferina (TSAT) od najmanje 15%, najmanje 18% ili čak najmanje 20%. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

[0298] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje anemije, kao što je anemija pored CKD, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom, pri čemu taj pacijent ima nivo feritina od najmanje 50 ng/mL ili čak najmanje 100 ng/mL. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

[0299] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje anemije, kao što je anemija pored CKD, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom, pri čemu pacijent ima nivo feritina od najmanje 50 ng/mL sa saturacijom transferina od najmanje 18%, ili nivoom feritina od najmanje 100 ng/mL sa saturacijom transferina od najmanje 15%. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

[0300] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje anemije, kao što je anemija pored CKD, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom, pri čemu pacijent ima indeks telesne mase (BMI) manji od 42 ili manji od 44 k/m<2>. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil] amino } sirćetna kiselina ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetna kiselina). U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno.

[0301] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje anemije, kao što je anemija pored CKD, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine

Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline) u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom, pri čemu je pacijent bio na transfuziji crvenim krvnim zrncima tokom 11 nedelja ili 12 nedelja od početka lečenja sa jedinjenjem. U određenim alternativnim primerima, pacijent nije imao transfuziju crvenim krvnim zrncima tokom 11 nedelja ili 12 nedelja od početka lečenja jedinjenjem. U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ili 750 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil] amino (sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline). U određenim takvim primerima, ta dnevna doza je 150 mg, oko 300 mg, 450 mg, ili 600 mg. Takve dnevne doze mogu da se daju oralno, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno.

[0302] Ovde je otkriveno jedinjenje 1 za upotrebu u postupcima za lečenje ne-teške anemije pored hronične bolesti bubrega, ne-teške anemije pored kongestivnog srčanog zastoja, i idiopatske anemije starenja, koji obuhvataju davanje pacijentu sa anemijom dnevne doze ovde opisanog jedinjenja, kao što je Jedinjenje 1, pri čemu se to jedinjenje daje kontinuirano i/ili na neodređeno vreme.

[0303] Ovde je otkriveno jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje i/ili sprečavanje prekomerne količine gvožđa kod pacijenta, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje pacijentu efektivne količine jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline). U određenim primerima, pomenuta faza davanja se izvodi u skladu sa ovde opisanom dozom i/ili doznim režimom.

5.8 Farmaceutske kompozicije

[0304] Farmaceutske kompozicije mogu da se koriste u pripremi pojedinačnih jediničnih doznih oblika. Ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije i dozni oblici obuhvataju jedinjenje kako je ovde obezbeđeno, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, ili hidrat (npr., matično jedinjenje).

Farmaceutske kompozicije i dozni oblici dodatno mogu da obuhvataju jedan ili više ekscipijenasa.

[0305] U određenim načinima ostvarivanja, dozni oblici obuhvataju jedan ili više ekscipijenasa. Pogodni ekscipijensi su dobro poznati farmaceutu, i ovde su obezbeđeni neograničavajući primeri pogodnih ekscipijenasa. Bilo da je određeni ekscipijens pogodan za inkorporaciju u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik zavise od raznih faktora dobro poznatih u tehnici uključujući, ali bez ograničenja na, način u kojim će se dozni oblik davati pacijentu. Na primer, oralni dozni oblici kao što su tablete mogu da sadrže ekscipijense koje nisu pogodnu za upotrebu u parenteralnim doznim oblicima. Pogodnost određenog ekscipijensa takođe mogu da zavise od konkretnih aktivnih sastojaka u doznom obliku. Na primer, dekompoziciju nekih aktivnih sastojaka mogu da ubrzaju neki ekscipijensi kao što je laktoza, ili kada se izlože vodi. Aktivni sastojci koji obuhvataju primarne i sekundarne amine su naročito osetljivi na takvu ubrzanu dekompoziciju. Kao posledica toga, obezbeđene su farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji sadrže malo, ako uopšte, laktoze pored drugih mono- ili disaharide. Kako se ovde koristi, pojam "koji ne sadrži laktozu" označava da količina prisutne laktoze, ukoliko postoji, nije dovoljna da suštinski poveća brzinu raspadanja aktivnog sastojka.

[0306] Kompozicije koje ne sadrže laktozu mogu da obuhvataju ekscipijense koje su dobro poznate u tehnici i navedeni su, na primer, u američkoj farmakopeji U.S. Pharmacopeia (USP) 25 NF20 (2002). Generalno, kompozicije koje ne sadrže laktozu obuhvataju aktivne sastojke, sredstvo za vezivanje/punilac, i lubrikant u farmaceutski kompatibilnim i farmaceutski prihvatljivim količinama. U jednom načinu ostvarivanja, dozni oblici koji ne sadrže laktozu obuhvataju aktivne sastojke, mikrokristalnu celulozu, prethodno želatinizirani skrob, i magnezijum stearat.

[0307] Ovde su takođe obezbeđeni bezvodni dozni oblici budući da voda može da olakša degradaciju nekih jedinjenja. Na primer, dodavanje vode (npr., 5%) je široko prihvaćeno u farmaciji kao sredstvo stimulisanja dugoročnog čuvanja kako bi se odredile karakteristike kao što je rok trajanja ili stabilnost formulacije tokom vremena. Videti, npr., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80. U suštini, voda i toplota ubrzavaju dekompoziciju nekih jedinjenja. Shodno tome, efekat vode na formulaciju može biti od velikog značaja jer se na vlaga i/ili vlažnost nailazi često tokom proizvodnje, rukovanja, pakovanja, čuvanja, otpremanja, i upotrebe formulacija.

[0308] Bezvodna farmaceutska kompozicija bi trebalo da bude pripremljena i da se čuva tako da joj se održava bezvodna priroda. Shodno tome, bezvodne kompozicije su, u jednom primeru, upakovane pomoću materijala poznatih za sprečavanje izlaganja vodi tako da mogu biti uključeni u pogodne komplete formulacija. Primeri pogodnog pakovanja uključuju, ali bez ograničenja na, hermetički zaptivene folije, plastiku, ambalažu za jedinične doze (npr., bočice), blister pakovanja, i pakovanja u trakama.

[0309] Ovde su takođe obezbeđene farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji obuhvataju jedno ili više jedinjenja koja smanjuju brzinu kojom će se aktivni sastojak raspasti. Takva jedinjenja, koja su označena kao "stabilizatori," uključuju, ali bez ograničenja na, antioksidanse kao što je askorbinska kiselina, pH puferi, ili slani puferi.

[0310] Kao količine i vrste ekscipijenasa, količine i konkretne vrste aktivnih sastojaka u doznom obliku mogu da se razlikuju u zavisnosti od faktora kao što je, ali bez ograničenja na, put kojim se daje pacijentima.

5.8.1 Oralni dozni oblici

[0311] Farmaceutske kompozicije koje su pogodne za oralno davanje mogu biti obezbeđen kao pojedinačni dozni oblici, kao što su, ali bez ograničenja na, tablete (npr., žvakaste tablete), kaplete, kapsule, i tečnosti (npr., sirupi sa ukusom). Takvi dozni oblici sadrže prethodno određene količine aktivnih sastojaka, i mogu da se pripreme postupcima koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti farmacije. Videti generalno, Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).

[0312] Ovde obezbeđeni oralni dozni oblici se pripremaju kombinovanjem aktivnih sastojaka u homogenu smešu sa najmanje jednim ekscipijensom u skladu sa konvencionalnim tehnikama farmaceutskog spajanja. Ekscipijensi mogu biti u različitim oblicima, u zavisnosti od željenog oblika za primenu. Na primer, ekscipijensi pogodni za upotrebu u oralnom tečnom ili aerosolnom doznom obliku uključuju, ali bez ograničenja na vodu, glikole, ulja, alkohole, arome, konzervanse, i boje. Primeri ekscipijenasa prikladnih za upotrebu u čvrstim oralnim doznim oblicima (npr.praškovi, tablete, kapsule i kaplete) uključuju, ali nisu ograničeni na, skrobove, šećere, mikrokristalinu celulozu, razblaživače, sredstva za granulaciju, lubrikante, sredstva za vezivanje i sredstva za raspadanje.

[0313] U jednom načinu ostvarivanja, oralni dozni oblici su tablete ili kapsule, i u tom slučaju se koriste čvrsti ekscipijensi. U drugom načinu ostvarivanja, tablete mogu biti obložene standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama. Takvi dozni oblici mogu biti pripremljeni bilo kojim od postupaka iz oblasti farmacije. Generalno, farmaceutske kompozicije i dozni oblici se pripremaju uniformnim i homogenim mešanjem aktivnih sastojaka sa tečnim nosačima, fino podeljenim čvrstim nosačima, ili sa oba, a zatim oblikovanjem proizvoda u željeno pakovanje, po potrebi.

[0314] Na primer, tableta može biti pripremljena sabijanjem ili stavljanjem u kalup. Sabijene tablete mogu biti pripremljene sabijanjem u pogodnoj mašini pri čemu su aktivni sastojci u slobodnom obliku kao što je prašak ili granule, opciono pomešanje sa ekscipijensom. Ukalupljene tablete mogu biti napravljenje u pogodnoj mašini kalupljenjem jedinjenja u obliku praška nakvašenog inertnim tečnim razblaživačem.

[0315] Primeri ekscipijenasa koji mogu da se koriste u ovde obezbeđenim oralnim doznim oblicima uključuju, ali bez ograničenja na, sredstva za vezivanje, punioce, sredstva za raspadanje, i lubrikanse. Sredstva za vezivanje pogodna za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama i dozni oblici uključuju, ali bez ograničenja na, kukuruzni skrob, krompirov skrob, ili drugi skrobovi, želatin, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, natrijum alginat, alginska kiselina, drugi alginati, tragakant u prahu, guar guma, celuloza i njeni derivati (npr., etil celuloza, celuloza acetat, karboksimetil celuloze kalcijum, natrijum karboksimetil celuloza), polivinil pirolidon, metil celuloz, preželatinizovani skrob, hidroksipropil metil celuloza, (npr., br.2208, 2906, 2910), mikrokristalna celuloza, i njihove mešavine.

[0316] Pogodni oblici mikrokristalne celuloze uključuju, ali bez ograničenja na, materijale koji se prodaju kao AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (dostupni od FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), i njihove mešavine. Konkretno sredstvo za vezivanje je smeša mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze koja se prodaje kao AVICEL RC-581. Pogodni bezvodni ili ekscipijensi ili aditivi sa niskim sadržajem vlage uključuju AVICEL-PH-103<™>i Starch 1500 LM. Drugi pogodni oblici mikrokristalne celuloze uključuju, ali bez ograničenja na, silicifiranu mikrokristalnu celulozu, kao što su materijali koji se prodaju kao PROSOLV 50, PROSOLV 90, PROSOLV HD90, PROSOLV 90 LM, i njihove smeše.

[0317] Primeri punioca pogodnih za upotrebu u ovde obezbeđenim farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima uključuju, ali bez ograničenja na, talk, kalcijum karbonat (npr., granule ili prašak), mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, dekstrate, kaolin, manitol, silicijalnu kiselinu, sorbitol, skrob, preželatinizovani skrob, i njihove mešavine. Sredstvo za vezivanje ili punilac u farmaceutskim kompozicijama je, u jednom primeru, prisutno u od oko 50 do oko 99 masenih procenata farmaceutske kompozicije ili doznog oblika.

[0318] U određenim načinima ostvarivanja, punioci mogu da uključuju, ali bez ograničenja na blok kopolimere etilen-oksida i propilen-oksida. Takvi blok kopolimeri mogu da se prodaju kao POLOKSAMER ili PLURONIC, i uključuju, ali bez ograničenja na POLOKSAMER 188 NF, POLOKSAMER 237 NF, POLOKSAMER 338 NF, POLOKSAMER 437 NF, i njihove smeše.

[0319] U određenim načinima ostvarivanja, punioci mogu da uključuju, ali bez ograničenja na izomalt, laktozu, laktitol, manitol, sorbitol ksilitol, eritritol, i njihove smeše.

[0320] Sredstva za raspadanje mogu da se koriste u kompozicijama za obezbeđivanje tableta koje se raspadaju kada su izložene vodenom okruženju. Tablete koje sadrže previše sredstva za raspadanje mogu da se dezintegrišu tokom čuvanja, dok se one koje sadrže malo možda ne dezintegrišu pri željenoj brzini u željenim uslovima. Stoga, dovoljna količina sredstva za raspadanje koja nije ni prevelika ni premala da bi se na štetan način izmenilo oslobađanje aktivnih sastojaka može da se koristi kako bi se obrazovali čvrsti oralni dozni oblici. Količina sredstva za raspadanje koje se koristi varira u zavisnosti od vrste formulacije, i lako je prepoznatljiva stručnjaku iz oblasti. U jednom primeru, farmaceutske kompozicije obuhvataju od oko 0,5 do oko 15 masenih procenata sredstva za raspadanje, ili od oko 1 do oko 5 masenih procenata sredstva za raspadanje.

[0321] Sredstva za raspadanje koja mogu da se koriste u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima uključuju, ali bez ograničenja na, agar-agar, alginsku kiselinu, kalcijum karbonat, mikrokristalnu celulozu, kroskarmelozu natrijum, povidon, krospovidon, polacrilin kalijum, natrijum krob glikolat, skrob iz krompira i tapioke, druge skrobove, preželatinizovani skrob, drugi skrobovi, gline, drugi algini, druge celuloze, gume, i njihove smeše.

[0322] Lubrikanti koji mogu da se koriste u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima uključuju, ali bez ograničenja na, kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulje, svetlo mineralno ulje, glicerin, sorbitol, manitol, polietilen glikol, druge glikole, stearinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat, natrijum lauril sulfat, talk, hidrogenisano biljno ulje (npr., ulje kikirikija, ulje semenki pamuka, suncokretovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje), cink stearat, etil oleat, etil laureat, agar, i njihove smeše. Dodatni lubrikanti uključuju, na primer, siloidni silika gel (AEROSIL200, proizvođača W.R. Grace Co. iz Baltimora, MD), koagulisanu aerosol sintetičkog silicijuma (koji na tržištu prometuje Degussa Co. of Plano, TX), CAB-O-SIL (proizvod pirogenog koloidalnog silicijum dioksida koji prodaje Cabot Co. iz Bostona, MA), i njihove smeše. Ukoliko se uopšte koristi, lubrikanti mogu da se koriste u količini manjoj od oko 1 masenog procenta farmaceutskih kompozicija ili doznih oblika u koje se inkorporišu.

[0323] U određenim načinima ostvarivanja, oralni dozni oblik obuhvata jedinjenje, silicifiranu mikrokristalnu celulozu, natrijum skrob glikolat, blok kopolimer etilen-oksida i propilen-oksida, natrijum stearil fumarat i koloidalni silicijum dioksid. U određenim načinima ostvarivanja, oralni dozni oblik obuhvata jedinjenje u količini od oko 5% do oko 75 mas.%, silicifirane mikrokristalne celuloze u količini od oko 15% do oko 85%, natrijum skrob glikolat u količini od oko 2% do oko 10%, blok kopolimer etilenoksida i propilen-oksid u količini od oko 2% do oko 10%, natrijum stearil fumarata u količini od 0,2% do oko 2%, i koloidalni silicijum dioksid u količini od oko 0,2% do oko 2 mas.% oralnog doznog oblika.

[0324] U određenim načinima ostvarivanja, oralni dozni oblik obuhvata jedinjenje, mikrokristalnu celulozu, izomalt, natrijum skrob glikolat, natrijum lauril sulfat, povidon, koloidalni silicijum dioksid, i magnezijum stearat. U određenim načinima ostvarivanja, oralni dozni oblik obuhvata jedinjenje u količini od oko 40% do oko 50%, mikrokristalne celuloze u količini od oko 40% do oko 50%, izomalta u količini od 0% do oko 5%, natrijum skrob glikolata u količini od oko 5% do oko 10%, natrijum lauril sulfata u količini od 0,2% do oko 2%, povidona u količini od oko 2% do oko 10%, koloidalnog silicijum dioksida u količini od 0,1% do oko 1%, i magnezijum stearata u količini od oko 0,1% do oko 1 mas.% oralnog doznog oblika. Otkriveno

[0325] Ovde su otkriveni jedinični dozni oblici koji obuhvataju između 100 mg i 1,200 mg, 200 mg i 1,000 mg, 400 mg i 800 mg, ili 450 mg i 600 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino(sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline).

[0326] Ovde su otkriveni jedinični dozni oblici koji obuhvataju 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1,000 mg, 1,050 mg, 1,100 mg, 1,150, ili čak 1,200 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline). U određenim primerima, jedinični dozni oblik obuhvata 40 mg, 120 mg, 150 mg, 185 mg, oko 200 mg, 250 mg, oko 300 mg, ili čak 315 mg jedinjenja strukture Formule (I), Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V), ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 5, Jedinjenje 6, Jedinjenje 7, Jedinjenje 8, Jedinjenje 9, Jedinjenje 10, Jedinjenje 11, Jedinjenje 12, Jedinjenje 13, Metabolit 1, ili Metabolit 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, ili hidrat (konkretno, {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino} sirćetne kiseline ili 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroksipicolinamido)sirćetne kiseline). U određenim takvim primerima, jedinični dozni oblik je kapsula koja obuhvata 40 mg, 120 mg, 185 mg, 200 mg, 200, 250 mg, ili čak 300 mg jedinjenja. U određenim načinima ostvarivanja, jedinični dozni oblik je tableta koja obuhvata 150 mg jedinjenja. U određenim takvim primerima, jedinični dozni oblik je tablet obuhvata 315 mg jedinjenja.

[0327] Tečni dozni oblici za oralnu primenu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe, i eliksire. Pored aktivnog sastojka, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u ovoj oblasti, kao što je, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za solubilizaciju, i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1 ,3-butilen glikol, ulja (određenije, ulje semenki pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikoli, I masnki kiseli estri sorbitana, i njihove smeše.

[0328] Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije takođe mogu da uključuju adjuvanse kao što su sredstva za kvašenje, emulgatore i sredstva za suspendovanje, zaslađivače, arome, boje, mirise i konzervanse.

[0329] Suspenzije, pored aktivn(ih)og inhibitora mogu da sadrže sredstva za suspendovanje kao, na primer, etoksilisani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitan estri, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, i njihove mešavine.

[0330] Određeni načini ostvarivanja su ilustrovani sledećim neograničavajućim primerima.

6 PRIMERI

6.1 Dizajn ispitivanja

[0331] Faza 2b, randomizovanog, dvostruko-slepog, placebo-kontrolisanog ispitivanja je razvijena kako bi se ocenio hematološki farmakodinamički odgovor, bezbednost, i podnošljivost oralno primenjene 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline tokom doziranja u trajanju od 20 nedelja kod subjekata sa anemijom pored CKD, kategorije G3a-G5 (pre dijalize) brzine glomerularne filtracije (GFR). Samo G5 pacijenti koji još uvek nisu na dijalizi su uključeni u ovo ispitivanje.

[0332] Subjekti su raspoređeni u ispitivanu grupu na osnovu njihovog ESA (agensi stimulacije eritropoeze) statusa na skriningu (koji prethodno nisu primali lek, prethodno lečeni, ili aktivno lečeni). Pomoću centralnog sistema randomizovanja, subjekti su raspoređeni na dvostruko-slepi način u odnosu 2:1 unutar svake ispitivane grupe ili u one koji su primali 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetnu kiselinu ili one koji su primali placebo i doziranje je započeto sa tri (3) tablete, pri čemu je svaka bila od 150 mg, jednom dnevno za ukupnu dozu od 450 mg koja se daje oralno jednom dnevno. Subjekti će biti randomizovani kako bi se održavala ravnoteža između pacijenata tretiranih placebom i 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetnom kiselinom u odnosu na : 1) CKD status (GFR kategorije G3a/b, G4, ili G5); i 2) da li ili ne imaju dijabetes melitus.

[0333] Ispitivani lek se uzima jednom dnevno ambulantno tokom 20 uzastopnih nedelja. Hemoglobin (HGB) se prati pri svakoj viziti tokom ispitivanja tokom doziranja i koristi se za određivanje da li je potrebno prilagoditi dozu ispitivanog leka. Koncentracija hemoglobina (Hb) se prijavljuje u obliku grama hemoglobina po decilitru krvi (g/dL). Budući da su crvena krvna zrnca približno 33% hemoglobina, koncentracija hemoglobina cele krvi normalno iznosi oko jedne trećine hematokrita (HCT). Tradicionalno, hemoglobin se meri pomoću postupka cijanmethemoglobina, pri čemu se lizujući agens dodaje uzorku razblažene krvi. Lizujući agens prekida sva crvena krvna zrnca u uzorku i oslobađa hemoglobin u tečnost tako da je uzorak zatim rastvor hemoglobina. Hemoglobin se pretvara tako da obrazuje takozvani cijanomethemoglobin i koncentracija se očitava spektrofotometrom sa talasnom dužinom koja je podešena na piku apsorbance cijanomethemoglobina. Koncentracija hemoglobina se zatim izračunava iz optičke gustine rastvora.

[0334] Alternativno, koncentracija hemoglobina može biti određena pomoću HemoCue<®>uređaja koji može da meri koncentraciju hemoglobina u kapilarnoj, venskoj ili arterijskoj celoj krvi. Reakcija u HemoCue<®>kiveti je modifikovana reakcija azidmethemoglobina. Membrane eritrocita dezintegriše natrijum deoksiholat, koji otpušta hemoglobin. Natrijum nitrit pretvara hemoglobinsko gvožđe iz fero u ferinsko stanje kako bi se obrazovao methemoglobin, koji se zatim kombinuje sa azidom kako bi se obrazovao azidmethemoglobin. Fotomer koristi postupak dvostrukog merenja talasne dužine, 570 nm i 880 nm, zbog kompenzacije zamućenosti.

[0335] Konačno, koncentracija hemoglobina može biti određena pomoću neinvazivnog postupka kao što je Masimo Ukupno Hemoglobin (SpHb<®>) koji omogućava neinvazivno i kontinuirano praćenje hemoglobina.

[0336] Doza se podešava u skladu sa smernicama za podešavanje doza (videti u nastavku).

Suplementacija gvožđem se prepisuje po potrebi tokom ispitivanja kako bi se održavali nivoi feritina između 50 ng/mL i 300 ng/mL.

[0337] Dok je primarni ishod ovog ispitivanja HGB reakcija, ovo ispitivanja se takođe bavi naznačenim neurokongitivnim funkcionisanjem i merama ishoda koje prijavljuje sam pacijent (PRO) kako bi se ocenio uticaj na kogniciju, depresivno raspoloženje, i umor.

6.2 Procena neurokognitivnih mera i mera ishoda koji su prijavili pacijenti.

[0338] Ovo ispitivanje će uključivati procene naznačenih neurokognitivnih i PRO mera kako bi se ocenio uticaj na kogniciju, depresivno raspoloženje, i umor. Kod pacijenata sa anemijom pored CKD se javljaju brojni neželjeni simptomi koji mogu da se svedu na minimum i/ili da se olakšaju efikasnom terapijom. U njih spadaju kognitivno oštećenje, depresivno raspoloženje, umor, i drugi.

6.3 Izbor i povlačenje subjekata.

[0339] Subjekti su izabrani zbog ispitivanja na osnovu sledećih kriterijuma za uključivanje i isključivanje.

[0340] Kriterijumi za uključivanje. Subjekti moraju da ispune sve sledeće kriterijume za uključivanje kako bi bili podobni:

1. 18 do 82 godina starosti, zaključno sa tim uzrastom;

2. Dijagnoza hronične bolesti bubrega (po the Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease) sa GFR kategorijom od G3a-G5 koji još uvek nisu na dijalizi i za koje se ne očekuje da će započeti sa dijalizom tokom perioda ispitivanja;

3. Izračunata procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) ≥ 10 i ≤ 65 mL/minut/1,73 m<2>pri viziti tokom skrininga. (eGFR se izračunava pomoću 2009 CKD-EPI jednačine za kreatinin);

4. Anemija pored CKD sa ESA statusom i HGB skrining koji ispunjavaju kriterijume za jednu od sledećih grupa

Pacijenti koji prethodno nisu primali lek (koji nikad nisu primali ESA [Grupa 1]) sa HGB ≤ 10,5 g/dL na skriningu; ili

Prethodno tretirani (prethodno primali ≥ 1 doze od ESA i koji nisu na terapiji sa ESA ≥ 11 nedelja u vreme skrininga [grupa 2]) sa HGB ≤ 10,5 g/dL pri skriningu; ili

Aktivno tretirani (aktivno i konzistentno tretirani sa ESA minimum 3 meseca pre skrininga, pri čemu se doza ESA nije menjala tokom poslednja dva davanja doze a prepisani interval za ESA doziranje je ≤ 4 nedelje tokom prethodna 3 meseca [grupa 3]) sa HGB ≥ 9,5 i ≤ 12 g/dL pri skriningu.). Subjekti koji nisu upali ni u jednu od ove tri grupe ne mogu biti učesnici.;

5. Feritin ≥ 50 ng/mL sa saturacijom transferina (TSAT) ≥ 18%, ili feritin ≥ 100 ng/mL sa TSAT ≥ 15%. 6. Razumeju postupke i zahteva za ispitivanje i obezbeđuju pisani informisani pristanak i odobrenje za otkrivanje zaštićenih zdravstvenih informacija.

[0341] Kriterijumi za isključivanje. Subjekti koji imaju bilo šta od sledećeg navedenog nisu kvalifikovani za učešće u ispitivanju:

1. Žene koje su u drugom stanju ili koje doje i žene koje bi mogle biti trudne koje nisu u mogućnosti ili koje nisu voljne da koriste prihvatljivu kontracepciju;

2. Muškarci kojima nije rađena vezektomija koji ne mogu ili ne žele da koriste prihvatljivu kontracepciju; 3. BMI > 44,0 kg/m<2>;

4. Anemija usled prevashodno hemolize (hemolitička anemija), aktivno krvarenje, ili skoriji gubitak krvi; 5. Transfuzija crvenih krvnih zrnaca tokom 11 nedelja pre skrining vizite, ili očekivana potreba za transfuzijom tokom ispitivanja;

6. Androgena terapija tokom prethodnog 21 dana pre skrining vizite;

7. Intravensko gvožđe tokom prethodne 4 nedelje pre skrining vizite;

8. Dokazi o aktivnoj infekciji, osim ukoliko se medicinski monitor i istraživač slože da subjekat odgovara za ovo ispitivanje;

9. Istorija hronične bolesti jetre ili dokazi o disfunkciji jetre (transaminaza aspartata (AST) ili alaninska transaminaza (ALT) > 1,8x gornje granice normalnog (ULN), alkalna fosfataza > 2x ULN, ili ukupno bilirubina > 1,5x ULN);

10. Elektrodijagram skrininga sa QTc >500 msec (korišćenjem Bazetove formule za postupak korekcije srčanog ritma);

11. Nekontrolisane hipertenzije (dijastolni krvni pritisak >110 mmHg ili sistolni krvni pritisak >190 mmHg pri skriningu;

12. Klasa III ili IV Njujorške asocijacije za srce kongestivnog srčanog zastoja;

13. Infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, ili moždani udar 6 meseci pre skrining vizite;

14. Istorija mijelodisplastičnog sindroma ili fibroza koštane srži;

15. Subjekti za koje se zna da imaju dijabetičku gastroparezu koja je ili simptomatska na terapiji ili je refraktorna na terapiju (sam dijabetes ne isključuje subjekte iz pogodnosti za ispitivanje);

16. Bilo koja istorija aktivnog maligniteta ili lečenja maligniteta tokom prethodne 2 godine izuzev kurativnog resekcionog bazalnog ćelijskog karcinoma kože, karcinom skvamoznih ćelija kože, karcinom grlića materice in situ, ili resecirani benigni polipi debelog creva;

17. Istorija sistemskog eritemskog lupusa (SLE);

18. Starosna makularna degeneracija (AMD), dijabetički makularni edem, ili aktivni dijabetička proliferativna retinopatija koja verovatno zahteva lečenje tokom ispitivanja (sama bolest nije za isključivanje);

19. Istorija duboke venske tromboze (DVT) tokom prethodna 3 meseca koja zahteva aktivno lečenje; 20. Istorija hemosideroze;

21. Istorija prethodne ili planirane transplantacije organa, ili matičnih ćelija ili transplantacije koštane srži (kornealni transplantati nisu isključeni);

22. Upotreba ispitivanog leka ili učešće u ispitivanju tokom 45 dana ili 5 poluživota ispitivanog leka, šta god da je duže, koja prethodi skrining viziti;

23. Prethodno učešće u ovom ispitivanju ili prethodno primanje 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetne kiseline u drugom kliničkom ispitivanju ili prethodno primanje drugog inhibitora HIF prolil-hidroksilaze;

24. Drugo ozbiljno akutno ili hronično medicinsko ili psihijatrijsko stanje ili laboratorijska abnormalnost koja može da poveća rizik povezan sa učešćem u ispitivanju ili primeni leka u ispitivanju ili može da se meša sa tumačenjem rezultata ispitivanja i u proceni istraživača, bi učinilo subjekta nepogodnim za učešće u ispitivanju.

6.4 Lečenje subjekata

[0342] Subjekti su raspoređeni u ispitivanu grupu na osnovu njihovog ESA statusa pri skriningu (pacijenti koji prethodno nisu primali lek, prethodno tretirani, ili aktivno tretirani). Subjekti u grupi 3 (aktivno tretirani) će imati njihov ESA prekinut pre randomizacije. Randomizacija i prva doza ispitivanog leka bi trebalo da se dogodi u približno isto vreme kada bi subjekat inače primio sledeću dozu svoje prethodne ESA terapije.

[0343] Subjekti koji su raspoređeni ili grupu koja je primala 5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetnu kiselinu ili grupu koja je primala placebo će započeti doziranje sa tri tablete (svaka od 150 mg), jednom dnevno. Ispitivani lek će se uzimati jednom dnevno tokom 20 uzastopnih nedelja.

[0344] HGB se prati tokom ispitivanja kako bi se odredilo da lije doza ispitivanog leka podešena ili suspendovana. Doza je podešena u skladu sa smernicama za podešavanje doza. Promene doza se postižu promenom broja tableta koje se uzimaju dnevno, pri čemu svaka tableta obuhvata 150 mg jedinjenja 1.

[0345] Istraživači mogu da prepišu nadoknadu gvožđa po potrebi tokom ispitivanja radi održavanja. Istraživači bi trebalo da prepišu nadoknadu gvožđa tokom ispitivanja kako bi se održavao feritin ≥ 50 ng/mL i ≤ 300 ng/mL. Generalno, samo gvožđe može da se koristi za terapiju i minimalna dnevna doza od 50 mg elementarnog gvožđa može biti prepisana. Istraživači su ohrabreni da prepišu nadoknadu gvožđa kada feritin kod subjekta pada u okviru definisanog opsega (>_ 50 do ≤ 300 ng/mL) kako bi se sprečilo padanje ispod granice tog opsega. Subjekti sa nivoima feritina > 300 ng/ml ne bi trebalo da primaju nadoknadu gvožđa (oralno ili intravenski).

[0346] Subjekti koji su primali oralno suplemente gvožđa kao deo njihovog terapijskog plana mogu da nastave njihov trenutni režim lečenja (sve dok im je feritin ≤ 300 ng/mL i oni primaju terapijski ekvivalent od minimalne dnevne doze od 50 mg elementarnog gvožđa oralnim putem). Subjekti koji već primaju oralne suplemente gvožđa kao deo njihovog terapijskog plana, ali sa feritinom > 300 ng/mL, bi trebalo da prekinu njihov trenutni režim lečenja gvožđem u vreme randomizacije.

[0347] Doziranje ispitivanog leka bi trebalo da se podeli ako HGB poraste do ≥ 13,0 g/dL, i trebalo bi da se ponovo započne dok se HGB ne smanji do ≤ 12,5 g/dL. (Faktori koji privremeno mogu da promene HGB nivo bi trebalo da se uzmu u razmatranje pre podele doze.) HGB bi trebalo da se procenjuje svake dve nedelje tokom ovog vremenskog perioda.

[0348] Kada se HGB spusti do ≤ 12,5 g/dL, doziranje ispitivanog leka ponovo počinje na sledeći način: 1) ako je subjektu doza smanjena tokom perioda od dve nedelje pre podele doziranja, doziranje će se nastaviti na najskorijem doznom nivou; ili2) ako subjektu doza NIJE smanjena tokom perioda od dve nedelje pre podele doziranja, doziranje će se nastaviti u dozi koja 150 mg manja od poslednje doze koju je subjekat primio.

SMERNICE ZA PRILAGOĐAVANJE DOZE

[0349]

1. Pre primene bilo kakvih promena doza ili podela doza, faktori koji privremeno mogu da promene nivo HGB bi trebalo da se uzmu u razmatranje (npr., balans tečnosti kao što je prekomerna tečnost ili dehidratacija, infekcija, hospitalizacija, transfuzija, preskočene doze, akutni gubitak krvi). Istraživači imaju opciju da odlože podešavanje doze do 7 dana ako se sumnja da su privremeni faktor najzastupljeniji uzrok promene HGB. Odluka da se odloži ili nastavi sa doznim podešavanjem bi trebala da se potvrdi ponavljanjem HGB tokom 7 dana (dokumentovano sa CBC koji je izveden kroz centralnu laboratoriju).

2. Doza bi trebalo da se prilagodi na osnovu merenja HGB.

3. Smanjenja doza su omogućena u bilo koje vreme, ili zbog podnošljivosti ili HGB.

4. Doza može biti povećana počevši od 4. nedelje prema Smernicama za podešavanje doza (Tabela 1). Doza se ne može povećati nakon vizite 12. nedelje. Generalno, samo jedno dozno podešavanje bi trebalo da se uradi po četvoronedeljnom periodu.

5. Doza ispitivanog leka NE BI TREBALO da bude povećana ako je HGB subjekta porastao za >_ 1,2 g/dL od proseka pre doze.

6. Dostupne dozni nivoi uključuju: 150 (1 tableta), 300 (2 tableta), 450 (3 tablete), i 600 (4 tablete) mg dnevno.

7. Dozna podešavanja će se nastavljati na osnovu sledećih kriterijuma:

TABELA 1: Smernice za podešavanje doze

[0350] Opciono ESA spašavanje počevši od 6. nedelje, subjektima je omogućeno (mada se od njih neće zahtevati) da im se HGB spašava sa ESA terapijom. Subjekti moraju da ispune HGB kriterijume za ESA spašavanje pored toga što su iskusili klinički značajno pogoršanje njihove anemije ili simptoma anemije. Kriterijumi za započinjanje terapije spašavanja, i ciljani HGB za spašavanje za terapiju spašavanja će odrediti ESA status subjekata na osnovnoj liniji. ESA spašavanje će biti prema nahođenju istraživača.

[0351] Istraživači bi trebalo da koriste smernice za doziranje ESA u skladu sa lokalnom institucijom za davanje terapije spasa. ESA terapija bi trebalo da se prekine kada se postigne ciljani HGB spasa kao što je navedeno u tabeli 2.

Tabela 2: HGB kriterijumi i ciljani HGB spasa za opcionu ESA terapiju spasa

[0352] Subjekti koji su primali ESA terapiju spasa bi trebalo da nastave sa uzimanjem ispitivanog leka. Doze ispitivanog leka ne bi trebalo da se menjaju ili podešavaju na početku ili tokom ESA terapije spasa. Doza ispitivanog leka bi trebalo da se održava tokom ESA terapije spasa, osim ukoliko HGB poraste do ≥ 13,0 g/dL. Ako HGB poraste do ≥ 13,0 g/dL, doziranje ispitivanog leka i ESA terapija spasa bi trebalo da se podeli. Nakon završetka spasa ESA, trebalo bi da se nastavi sa podešavanjem doze ispitivanog leka u skladu sa Smernicama za podešavanje doza.

6.5 Farmaceutska kompozicija

6.5.1 Formulacije kapsula od 40 mg, 200 mg, i 300 mg

[0353] Formulacije kapsula su napravljene na sledeći način:

6.5.2 Formulacije kapsula od 120 mg, 185 mg, 250 mg, i 315

[0354] Formulacije kapsula su napravljene na sledeći način:

6.5.3 Formulacija tablete od 150 mg

[0355] Formulacija tablete je pripremljena na sledeći način:

6.5.4 Formulacija tablete od 315 mg

[0356] Formulacija tablete od 315 mg je pripremljena na sledeći način pomoću postupka vlažne granulacije:

6.5.5 Alternativna formulacija tablete od 315 mg

[0357] Formulacija tablete od 315 mg može biti pripremljena na sledeći način pomoću postupka vlažne granulacije:

6.5.6 Formulacija tablete od 100 mg

[0358] Formulacija tablete od 100 mg može biti pripremljena na sledeći način pomoću postupka vlažne granulacije:

6.5.7 Formulacija tablete od 250 mg

[0359] Formulacija tablete od 250 mg može biti pripremljena na sledeći način pomoću postupka vlažne granulacije:

6.6 Dnevni ciklus EPO

[0360] Klinički podaci dobijeni do danas ukazuju da Jedinjenje 1 stimuliše skromna doznoproporcionalna dnevna povećanja EPO nivoa na način koji je sličan fiziološkom dnevnom odgovoru, bez povećanja EPO osnovne linije. Tokom ovih ispitivanja, Jedinjenje 1 je pokazalo jasan i konzistentan obrazac odgovora na dozu i u farmakokinetici i farmakodinamici sa sekvencijalnim povećanjima EPO, retikulocita, i HGB. Hematološki odgovor je propraćen promenama u parametrima povezanim sa gvožđem u zavisnosti od doze, sa smanjenjima hepcidina i feritina i povećanjem ukupnog kapaciteta vezivanja gvožđa (TIBC). Ova kombinacija promena ukazuje da Jedinjenje 1 povećava hematopoiezu putem koordiniranog odgovora. Dalje, to se postiže skromnim povećanjem dnevnog najvišeg nivoa EPO, ali bez povećanja bazalnog nivoa (pre doziranja) (na način koji oponaša fiziološki dnevni odgovor kod zdravih pojedinaca).

6.6.1 Ispitivanja faze I

[0361] U ispitivanjima faze I, povećanje EPO je bilo proporcionalno dozi Jedinjenja 1 koje se daje. U fazi 1a ispitivanja pojedinačne rastuće doze (SAD), uočena su značajna, dozno-zavisna povećanja nakon 8, 12, 18, i 24 sati nakon doziranja (FIG.1) u grupama od 900 i 1200 mg u poređenju sa placebom (p<0,01). Pored toga, kohort od 600 mg je imao značajno povećanje na 8 sati (p=0,034).

[0362] Slična reakcija je primećena u fazi 1b ispitivanja višestruke rastuće doze (MAD). Najviša EPO koncentracija je pokazala povećanje koje reaguje na dozu. Bez obzira na dozne grupe, koncentracija EPO se vratila na osnovnu liniju pre sledeće jutarnje doze, čime se održava dnevni obrazac odgovora.7. dana, placebo grupa je imala sličan profil reakcija na EPO sa grupom koja je primala 500 mg, što je ponovo verovatno bilo uzrokovano gubitkom krvi iz flebotomije tokom ispitivanja (približno 230 mL od 1. dana – sve do 8. dana).

6.6.2 Faza IIa ispitivanja

[0363] Trenutna terapija anemije povezane sa hroničnom bolešću bubrega (CKD) agensima koji stimulišu eritropoiezu (ESA) može da dovede do suprafizioloških nivoa cirkulišućeg eritropoietina (EPO) koji traje danima, pri čemu taj profil može biti povezan sa povećanim kardiovaskularnim neželjenim dejstvima i tromboembolijskim događajima. Za Jedinjenje 1, koje se primenjuje u dozi od 500 mg kod pacijenata sa anemijom pored CKD se pokazalo da EPO nivoe vraća na osnovnu liniju u roku od 24 sata (FIG.2). Ovo je istina, uprkos činjenici da je poluživot Jedinjenja 1 kod pacijenata sa anemijom pored CKD značajno duži (FIG.3) u poređenju sa poluživotom zdravih pojedinaca (FIG.1b). Za Jedinjenje 1, se pokazalo da izaziva umerena dnevna povećanja EPO nivoa kod pacijenata sa CKD, čime se oponaša fiziološki dnevni odgovor kod zdravih pojedinaca. U randomizovanoj dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj fazi 2a ispitivanja, 93 pacijenta sa 3., 4., ili 5. stadijumom CKD (koji nisu na dijalizi) su primala placebo ili Jedinjenje 1 u sledećim doznim grupama: 240, 370, 500, ili 630 mg jednom dnevno tokom 6 nedelja. U 6. nedelji, Jedinjenje 1 je značajno povećalo HGB u poređenju sa osnovnom linijom kod obe grupe u poređenju sa placebom (ANOVA, p <0,0001) kao što je prikazano na FIG.5. Do povećanja HGB je došlo bez povećanja bazalnih (pre doze) nivoa EPO (pre dnevne doze Jedinjenja 1). Rezultati u 6. nedelji su takođe otkrili povećanje povezano sa dozom u ukupnom kapacitetu vezivanja gvožđa i smanjenje hepcidina, što je ukazivalo na pojačanu mobilizaciju gvožđa. Postojalo je jasno dozno zavisno povećanje HGB počevši od najniže doze prikazane na FIG.4. Eritropoietin je meren na osnovnoj liniji, 2. nedelje, na kraju lečenja i tokom perioda praćenja posle lečenja. Kao što je prikazano na FIG.5, nivoi hemoglobina su tokom vremena rasli, dok nivoi EPO u serumu nisu značajno rasli tokom vremena. Samim tim, Jedinjenje 1 je značajno povećavalo HGB kod anemičnih pacijenata sa CKD izazivanjem umerenih dnevnih povećanja EPO nivoa slično fiziološkom dnevnom odgovoru i pojačavanjem mobilizacije gvožđa.

[0364] U fazi 2a ispitivanja eskalacije doze, 10 CKD pacijenti su primali Jedinjenje 1 jednom dnevno tokom 28 dana. Doziranje je počelo sa 400 mg kod pacijenata u 3. stadijumu CKD i 300 mg kod pacijenata sa 4. stadijumom CKD. Doza je povećavana za 100 mg za svaku nedelju u kojoj se apsolutan broj retikulocita (ARC) nije povećavao za 18,000 iznad osnovne linije (BL) u proseku. Rezultati, uključujući pacijente u 3. stadijumu i 4. stadijumu CKD, su pokazali da je hemoglobin porastao sa 9,91 g/dL na BL do 10,54 g/dL do 29. dana. Feritin je opao sa 334,10 ng/mL na BL do 271,70 ng/mL do 29. dana, što ukazuje da se Jedinjenje 1 dobro podnosi i povećava hemoglobin pri čemu se feritin smanjuje na dozno-zavisan način kod pacijenata sa 3. ili 4. stadijumom CKD. Konzistentni rast hemoglobina i istovremeni pad feritina tokom ispitivanja znači da efikasna dnevna doza jedinjenja 1 počinje između 300 i 400mg. FIG.6 prikazuje srednju (± SE) apsolutnu promenu od srednje osnovne linije za hemoglobin i feritin.

6.7 Ukupni kapacitet vezivanja gvožđa

[0365] U randomizovanoj dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj fazi 2a kliničkog ispitivanja, 93 pacijenta sa 3., 4., ili 5. stadijumom CKD (nisu na dijalizi) su primala placebo ili Jedinjenje 1 u sledećim doznim grupama: 240, 370, 500, ili 630 mg jednom dnevno tokom 6 nedelja. U 6. nedelji, Jedinjenje 1 je značajno povećalo TIBC u poređenju sa osnovnom linijom u svim doznim grupama i u poređenju sa placebom (ANOVA, p <0,0001) kao što je prikazano na FIG.7. Porast TIBC se desio bez povećanja nivoa gvožđa u serumu (u odnosu na osnovnu liniju). Rezultati u 6. nedelji su takođe otkrili povećanje TIBC povezano sa dozom i pad TSAT, usled nedostatka povećanja nivoa gvožđa u serumu, što ukazuje na pojačanu mobilizaciju gvožđa. TIBC i nivoi gvožđa u serumu su mereni na osnovnoj liniji, 2. nedelji, 4. nedelji, na kraju lečenja (6. nedelji) i tokom perioda praćenja.

6.8 Ekspresija hepcidina

[0366] U randomizovanoj dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj fazi 2a ispitivanja, 93 pacijenta sa 3., 4., ili 5. stadijumom CKD (koji nisu na dijalizi) su primali placebo ili Jedinjenje 1 u sledećim doznim grupama: 240, 370, 500, ili 630 mg jednom dnevno tokom 6 nedelja. U 6. nedelji, Jedinjenje 1 je značajno povećalo nivoe hemoglobina u poređenju sa osnovnom linijom u svim doznim grupama i u poređenju sa placebom (ANOVA, p <0,0001) kao što je prikazano na FIG.8. Značajno, pri malim dozama jedinjenja 1, kao što je grupa koja je primala 240 mg, povećanje hemoglobina u serumu nije bilo praćeno smanjenjem ekspresije hepcidina, kao što je prikazano na FIG.9.

6.9 N-(2-aminoetil)-3-hidroksi-piridin-2-karboksamid

6.9.1 Postupci

[0367] Ispitivanje dejstva EGLN-1: Dejstvo enzima EGLN-1 (ili EGLN-3) se određuje masenom spektrometrijom (matricom potpomognutom laserskom desorpcijom/jonizacijom, vremena leta MS, MALDI-TOF MS – za detalje ispitivanja, videti reference (Greis et al., 2006)). Rekombinantni humani EGLN-1-179/426 se priprema kao što je prethodno opisano u dodatnim podacima. Rekombinantni humani EGLN-3 pune dužine se priprema na sličan način; ipak, neophodno je da se koristi His-MBP-TVMV-EGLN-3 fuzija za ispitivanje usled nestabilnosti pocepanog proteina. Za oba enzima, HIF-1α peptid koji odgovara ostacima 556-574 (DLDLEALAPYIPADDDFQL) se koristi kao supstrat. Reakcija se izvodi u ukupnoj zapremini od 50 uL koji sadrže TrisCl (5 mM, pH 7,5), askorbat (120 µM), 2-oksoglutarat (3,2 µM), HIF-1α (8,6 µM), i albumin goveđeg seruma (0,01%). Enzim, količina koja je prethodno određena za hidroksilaciju 20% supstrata za 20 minuta, se dodaje kako bi se započela reakcija. Tamo gde se koriste inhibitori, jedinjenja se pripremaju u dimetil sulfoksidu u koncentraciji 10-strukoj od konačnog ispitivanja. Posle 20 minuta na sobnoj temperaturi, reakcija je zaustavljena prenosom 10 µL reakcione smeše u 50 µL rastvora matrice masene spektrometrije (α-cijano-4-oksicimetna kiselina, 5 mg/mL u 50% acetonitrila/0,1% TFA, 5 mM NH4PO4). Dva mikrolitra smeše su primećena na MALDI-TOF MS ciljanoj ploči za analizu sa Applied Biosystems (Foster City, CA) 4700 Proteomics Analyzer MALDI-TOF MS opremljenim sa Nd:YAG laserom (355 nm, 3 ns širina pulsa, 200 Hz brzina ponavljanja). Hidroksilisani peptidni proizvod se identifikuje iz supstrata dobijanjem 16 Da. Podaci definisani kao procentualno pretvaranje supstrata u proizvod se analiziraju u GraphPad Prism 4 kako bi se izračunale IC50vrednosti.

[0368] Ispitivanje VEGF ELISA: HEK293 ćelije se poseju u ploče sa 96 bunarčića obložene poli-lizinom, 20,000 ćelija po bunarčiću u DMEM (10% FBS, 1% NEAA, 0,1% glutamin). Nakon inkubacije tokom noći, ćelije su oprane sa 100 uL Opti-MEM (Gibco, Carlsbad, CA) kako bi se uklonio serum. Jedinjenje 13 u DMSO je serijski razblaženo (počevši sa 100 µM) u Opti-MEM i dodato ćelijama. Kondicionirane podloge se analiziraju zbog VEGF sa kompletom za imunoesej Quantikine human VEGF immunoassay kit (R&D Systems, Minneapolis, MN). Merenja optičke gustine na 450nm se snime pomoću Spectra Max 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Podaci definisani kao % DFO stimulacije se koriste za izračunavanje EC50vrednosti sa softverom GraphPad Prism 4 (San Diego, CA).

[0369] Ispitivanje ishemije zadnjih nogu kod miševa: Sav rad na životinjama se izvodi u skladu sa Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (National Academy of Sciences; Copyright<©>1996) i Institutional Animal Care and Use Committee guidelines at Procter i Gamble Pharmaceuticals. Mužjaci miševa iz Charles River Laboratory (Portage, MI) starosti devet do deset nedelja C57Bl/6 su korišćeni za ispitivanje. Miševima je oralno doziran vehikulum (vodeni karbonatni pufer, 50 mM; pH 9,0) ili Jedinjenje 13 u vehikulumu u dozi od 50 mg/kg ili 100 mg/kg. Životinje su dozirane tri puta: 1. dan 1 u 8 ujutru i 5 popodne, 2. dan u 8 ujutru. Jedan sat posle prve doze, izvedena je unilateralna arterijska ligacija pod anestezijom pomoću izoflurana. Femoralna arterija je ligirana u blizini porekla poplitealne arterije. Kontralateralni ekstremiteti mogu biti podvrgnuti lažnoj hirurškoj intervenciji. Ligacija se izvodi naizmenično između desnih i levih zadnjih nogu. Dva sata nakon doziranja u 8 sati ujutru 2. dana, krv je dobijena ventrikularnim štapićem dok su miševi anestezirani izofluranom. Uzorci iz seruma za EPO analizu su dobijeni pomoću epruveta za odvajanje gela sa ugrušcima. Srce, jetra, i mišići potkolenice se uzimaju, instant zamrzavaju u tečnom azotu, i čuvaju na -80°C do upotrebe.

[0370] Ispitivanje EPO u serumu miševa: EPO u mišjem serumu je detektovan pomoću Mouse Quantikine Eritropoietin ELISA kompleta od R&D Systems u skladu sa uputstvima proizvođača.

[0371] Western Blot Analiza HIF mišjeg tkiva: Tkiva od miševa čuvana na -80°C se spraše u tarioniku sa pistolom ohlađenim tečnim azotom. Nuklearni ekstrakti se pripremaju pomoću kompleta NE-PER (Pierce Biotechnology). Za imunoprecipitaciju, nuklearni ekstrakt se dodaje monoklonalnom antitelu na HIF-1α (Novus, Littleton, CO) u odnosu tkiva i antitela od 200:1. Suspenzija se inkubira u konusnoj mikroepruveti za centrifugiranje tokom 4 sata na 4°C. Proteinske A/G-kuplovane agarozne perle (40 ul 50% suspenzije) se zatim dodaju u tu epruvetu. Nakon mešanja tokom noći na 4°C, perle se operu 3 puta ledeno hladnim fosfatom puferisanim slanim rastvorom. Perle se zatim pripremaju za SDS-PAGE sa 40 ul Laemmli pufera za uzorke. Proteini razdvojeni na SDS-PAGE se prebacuju na nitrocelulozne ploče sa XCell-II Blot Module sistemom (Invitrogen, Carlsbad, CA). Mrlje su blokirani sa 5% BSA pre inkubacije sa zečjim antitelom na HIF-1α u razblaženju 1:100 (Novus). Mrlje zatim mogu biti oprane Tris-puferisanim slanim rastvorom/Tween-20 puferom i inkubirane sa kozjim anti-zečjim sekundarnim antitelom konjuogovanim sa peroksidazom rena (Pierce, Rockford, IL). Mrlje se razvijaju sa ECL reagensom (Amersham, Piscataway, NJ). Slike mrlja su slikane skenerom Epson Expression 1600.

6.9.2 Eksperimentalna analiza putativnih HIF Inhibitora prolil hidroksilaze

[0372] Cilj ispitivanja: Ocena aktivnosti inhibitora prolil hidroksilaze putativnog inducibilnog faktora hipoksije (HIF) da inhibiraju aktivnost enzima HIF prolil hidroksilaze i time stabilizuju HIF (HRE aktivacija luciferaze) i poveća proizvodnju EPO (EPO imunoesej) u humanoj ćelijskoj liniji (Hep3B ćelije).

[0373] Materijali i postupci: ćelijska kultura: ćelije humanog hepatocelularnog karcinoma (Hep3B) su dobijene iz Američke kolekcije kulture sojeva (ATCC, Mannassas, VA) i kultivisane su u skladu sa ATCC preporukama. Ćelije su kultivisane na 37°C u atmosferi od 95% vazduha i 5% CO2u inkubatoru sa vlagom. Jedinjenje 13 je razblaženo do osnovne koncentracije od 50mM u DMSO (Sigma).

[0374] Ćelijska tretiranja: Hep3B ćelije su postavljene u ploče sa 24 bunarčića. Podgrupe Hep3B kultura su transfektovani sa HIF reporterskim plazmidom (pHRE-luciferaza) tokom noći. (Videti Sheta, et al., Oncogene.2001 Nov 15;20(52):7624-34.) Ćelije su izložene vehikulumu (1:1000 DMSO) ili ispitivanom Jedinjenju 13 na 50 µm tokom 18 sati na 37°C u atmosferi od 95% vazduha i 5% CO2u vlažnom inkubatoru.

[0375] Analiza: Nakon kultivisanja od 48 sati, ćelijski supernatanti su naknadno prikupljeni, centrifugirani na 15,000 x g tokom 15 minuta na 4 °C kako bi se nataložili ostaci.

[0376] In Vitro ispitivanje EPO indukcije: Izlučeni EPO nivoi su ispitani konkretnim imunoesejem (MesoScale Discovery, Gaithersburg, MD) u skladu sa uputstvima proizvođača.

[0377] In Vitro ispitivanje prohibicije HIF šrolil hidroksilaze: ćelijski lizati su ispitani pomoću dvostrukog ispitivanja reportera luciferaze (Promega, Madison, WI, USA). Primećeno je da je aktivnost luciferaze svica normalizovana do ko-transfektovane luciferaze Renilla.

[0378] Rezultati ispitivanja: Jedinjenje 13 je ispitivano zbog svoje mogućnosti da inhibira dejstvo enzima HIF prolil hidroksilaze i time stabilizuje HIF (aktiviranje HRE luciferaze) i poveća proizvodnju EPO (EPO imunoesej) in vitro u humanoj ćelijskoj liniji (Hep3B ćelije) u poređenju sa DMSO vehikulumom kao negativnom kontrolom. Jedinjenje 13 je ispitivano u duplikatu. Promena umnoška u odnosu na kontrolu vehikuluma je izračunata. Jedinjenje 13 je ispitivano u koncentraciji od 50 µm. Jedinjenje se smatralo neaktivnim ako ima ≤ 1,0 struke aktivnosti u odnosu na kontrolu. Dobijene vrednosti za In

Vitro ispitivanje EPO indukovanja, i In Vitro ispitivanja inhibicije HIF prolil hidroksilaze su prikazane u

Claims

tabeli 1 i u tabeli 2. Iznenađujuće, za Jedinjenje 13 je pronađeno i da inhibira aktivnost enzima HIF prolil hidroksilaze i da povećava proizvodnju EPO. Tabela 1. In Vitro ispitivanje EPO indukcije

Tabela 2. In Vitro ispitivanje inhibicije HIF prolil hidroksilaze

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje anemije pored hronične bolesti bubrega kod subjekta ili anemije kod subjekta sa hroničnom bolešću bubrega, pri čemu je to jedinjenje {[5-(3-hlorofenil)-3-hidroksipiridin-2-karbonil]amino}sirćetna kiselina, strukture:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i pri čemu taj postupak obuhvata oralno davanje jedinjenja u jednoj dnevnoj dozi od 100 mg do 800 mg.
2. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je ta doza jednom dnevno 150 mg do 300 mg ili 300 mg do 600 mg.
3. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je to jedinjenje pogodno za povećanje sveukupnih nivoa eritropoietina u svakodnevnom obrascu.
4. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 3, pri čemu su najniži nivoi eritropoietina povišeni u poređenju sa najnižim nivoima eritropoietina kod subjekta neposredno pre faze primene za najviše 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, ili 20%.
5. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega 3., 4. ili 5. stadijuma.
6. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevima 1 ili 5, pri čemu ta hronična bolest bubrega predstavlja hroničnu bolest bubrega pre dijalize.
7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-6, pri čemu pacijent prethodno nije bio lečen od anemije; i/ili je pacijent bio refraktoran na lečenje rekombinantnim eritropoietinom; i/ili je pacijent prethodno bio lečen od anemije.
8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-6, pri čemu se nivoi hemoglobina pacijenta a. održavaju na nivou od najmanje 9,0 g/dL i na ili ispod 13,0 g/dL; ili b. održavaju na nivou od najmanje 10,0 g/dL i na ili ispod 13,0 g/dL; ili c. održavaju na nivou od najmanje 11,0 g/dL i na ili ispod 13,0 g/dL; ili d. su povišeni za najmanje 1,2 g/dL u odnosu na nivo hemoglobina osnovne linije, poželjno pri čemu se nivoi hemoglobina ispituju najmanje 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, ili 8 nedelja nakon početnog davanja tog jedinjenja.
9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-8, pri čemu taj postupak ne obuhvata davanje suplementa gvožđa.
10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-9, pri čemu se to jedinjenje daje jednom dnevno u isto vreme dana, pri čemu je to vreme dana poželjno ujutru ili rano popodne.
11. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu taj postupak obuhvata a. davanje pacijentu sa anemijom početne dnevne doze jedinjenja; b. prvo merenje nivoa hemoglobina kod pacijenta i naknadno, drugo merenje nivoa hemoglobina kod pacijenta, pri čemu i. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta prilikom drugog merenja manji od 10,0 g/dL i nivo hemoglobina je opao za manje od 0,5 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; ili ii. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta prilikom drugog merenja manji od 10,0 g/dL i nivo hemoglobina se promenio za do 0,4 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; ili iii. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta prilikom drugog merenja između 10,0 i 10,9 g/dL i nivo hemoglobina je opao za manje od 0,5 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; ili iv. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta prilikom drugog merenja manji od 10,0 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za više od 1,5 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; ili v. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta prilikom drugog merenja između 10,0 i 10,9 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za više od 1,5 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; ili vi. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta prilikom drugog merenja između 11,0 i 12,2 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za između 1,0 i 1,4 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; ili vii. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta prilikom drugog merenja između 12,3 i 12,9 g/dL i nivo hemoglobina je opao za do 0,4 g/dL ili je porastao za do 0,4 g/dL u poređenju sa prvim merenjem; ili viii. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta prilikom drugog merenja između 12,3 i 12,9 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za 0,5 do 0,9 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; ili ix. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta prilikom drugog merenja između 11,0 i 12,2 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za više od 1,5 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; ili x. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta prilikom drugog merenja između 12,3 i 12,9 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za između 1,0 i 1,4 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; ili xi. ako je nivo hemoglobina kod pacijenta prilikom drugog merenja između 12,3 i 12,9 g/dL i nivo hemoglobina je porastao za više od 1,5 g/dL u poređenju sa nivoom prilikom prvog merenja; onda c. davanje prilagođene dnevne doze jedinjenja koja je veća od početne dnevne doze, poželjno 150 mg veća od početne dnevne doze.
12. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 11, pri čemu period između prvog i drugog merenja je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, ili 8 nedelja.
13. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 11 ili 12, pri čemu se prvo merenje izvodi pre početka lečenja; ili neposredno nakon početka lečenja ili u roku od najviše 1 dana, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, ili 1 nedelje, ili 2 nedelje nakon toga.
14. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-13, pri čemu se leči bolest povezana sa smanjenom endogenom proizvodnjom eritropoietina (EPO), pri čemu taj postupak obuhvata davanje dovoljnog broja uzastopnih doza jedinjenja 1, kako bi se povećao ukupan kapacitet vezivanja gvožđa (TIBC) u odnosu na TIBC osnovne linije kod pacijenta, bez značajnog porasta nivoa gvožđa u serumu u odnosu na nivo gvožđa u serumu osnovne linije, poželjno pri čemu su kardiovaskularna neželjena dejstva i rizik od tromboembolijskih događaja povezanih sa povišenim nivoima gvožđa u serumu svedeni na minimum.
15. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 14, pri čemu saturacija transferina (TSAT) opada u odnosu na TSAT osnovne linije, i/ili pri čemu nivo gvožđa u serumu opada u odnosu na nivo gvožđa u serumu osnovne linije, poželjno pri čemu nivo gvožđa u serumu raste za manje od 20 µg/dL, manje od 15 µg/dL, manje od 10 µg/dL, ili manje od 5 µg/dL u odnosu na nivo gvožđa u serumu osnovne linije; i/ili pri čemu TIBC raste za najmanje 10 µg/dL, 20 µg/dL, 30 µg/dL, 40 µg/dL, 50 µg/dL, ili najmanje 60 µg/dL u odnosu na TIBC osnovne linije, poželjno pri čemu do porasta TIBC dolazi tokom 1 nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, ili 6 nedelja u odnosu na TIBC osnovne linije.
16. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-15, pri čemu je to jedinjenje formulisano kao jedinični dozni oblik koji obuhvata 150 mg, 300 mg, ili 450 mg tog jedinjenja.