RS65428B1 - Formulacije apiksabana - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske formulacije apiksabana.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Apiksaban je poznato jedinjenje koje ima strukturu:

[0003] Hemijski naziv za apiksaban je 4,5,5,7-tetrahidro-1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamid (CAS naziv) ili 1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamid (IUPAC naziv).

[0004] Apiksaban je stavljen javnosti na uvid u U.S. patentu br.6,967,208 i U.S. objavama prijava patenata br. 2012/0087978 i 2013/0045245. Apiksaban je koristan kao inhibitor faktora Xa, i razvija se za oralnu administraciju u različitim indikacijama koje zahtevaju primenu antitrombotičkog agensa, kao što je kod pacijenata posle elektivne operacije kuka ili kolena i prevencije moždanog udara kod atrijalne fibrilacije ili za lečenje venske tromboze.

[0005] Postoji stalna potreba za formulacijama za administriranje apiksabana pedijatrijskoj populaciji i odraslima koji nisu u stanju da progutaju čvrst oblik doze.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0006] Ovde je stavljena na uvid javnosti formulacija koja sadrži tretirano jezgro koje sadrži supstrat jezgra i apiksaban i nosač na supstratu jezgra, pri čemu tretirano jezgro sadrži od 0.001% m/m do 0.20% m/m apiksabana, pri čemu su apiksaban i nosač u sloju formiranom na površine supstrata jezgra, pri čemu se apiksaban i nosač nanose na površinu supstrata jezgra postupkom dispergovanja raspršivanjem slojeva koji se izvodi sa koncentracijom apiksabana u rastvaraču ispod granice rastvorljivosti.

[0007] U tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, formulacija je pogodna za dispergovanje i/ili rastvaranje u hrani ili pićima. U jednom aspektu, formulacija je sadržana u želatinskoj kapsuli ili HPMC kapsuli ili sprinkle kapsuli (kapsuli pomešanoj sa hranom ili tečnostima) (tj. kapsula za posipanje, dispergovanje i/ili rastvaranje).

[0008] U tehničkom rešenju, formulacija sadrži jedno tretirano jezgro. U tehničkom rešenju, formulacija sadrži brojna tretirana jezgra. U jednom tehničkom rešenju, tretirano jezgro može da sadrži supstrat za jezgro, kao što je šećerna sfera ili kuglica, ili čestica mikrokristalne celuloze, laktoze i/ili manitola, na koju se nanosi apiksaban. Tretirano jezgro ili jezgra se mogu staviti u kapsulu.

[0009] Drugo tehničko rešenje predmetnog pronalaska je navedeno tretirano jezgro za primenu u lečenju tromboembolijskog poremećaja, koje obuhvata administriranje subjektu kome je to potrebno formulacije koja sadrži apiksaban.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0010]

Sl. 1 je blobogram (forest plot) koji sumira relativnu bioraspoloživost apiksabana u sprinkle kapsuli 25 x 0.1-mg u odnosu na apiksaban u tableti 5 x 0.5-mg.

Sl. 2 prikazuje srednji (+SD) profil koncentracije apiksabana u plazmi u zavisnosti od vremena tretmana.

Sl. 3 prikazuje raspodelu veličine tretiranih jezgara.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0011] Oralno administriranje čvrstih doznih oblika apiksabana (kao što su tablete ili kapsule) pacijentima koji imaju poteškoća sa gutanjem je izazovna. Sprovedene su studije kako bi se razvila čvrsta formulacija apiksabana koja je pogodna za dispergovanje i/ili rastvaranje, na primer, u hrani ili pićima, kako bi se olakšala oralno administriranje.

[0012] Zbog niske telesne težine novorođenčadi, odojčadi, pa čak i dece, može biti potrebna mala doza apiksabana, na primer, samo 0.1 mg apiksabana. Štaviše, pošto se telesna težina novorođenčadi, odojčadi i dece proporcionalno brzo povećava sa godinama, važno je da se mogu administrirati različite doze apiksabana sa uskim inkrementom (npr., 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg). Pri tako malim dozama, izazov je napraviti dozni oblik koji obezbeđuje adekvatnu uniformnost doziranja apiksabana. Tradicionalno, volumetrijski dozirane tečne formulacije se koriste za nisko inkrementalno doziranje farmaceutskih proizvoda. Međutim, sada je pronađeno da se dobra uniformnost sadržaja čvrstih oblika doziranja apiksabana, posebno pri niskim dozama navedenim gore, može postići korišćenjem tretiranih jezgara kako je ovde opisano.

[0013] U tehničkom rešenju, formulacija sadrži najmanje jedno tretirano jezgro, koje sadrži supstrat jezgra i apiksaban i nosač na supstratu jezgra, pri čemu tretirano jezgro sadrži od 0.001% m/m do 0.20% m/m apiksabana, pri čemu apiksaban i nosač se nalazi u sloju formiranom na površini supstrata jezgra, pri čemu se apiksaban i nosač nanose na površinu supstrata jezgra postupkom dispergovanja raspršivanjem slojeva koji se izvodi sa koncentracijom apiksabana u rastvaraču ispod limita rastvorljivosti. U jednom tehničkom rešenju, formulacija sadrži brojna tretirana jezgra. U jednom itehničkom rešenju, tretirano jezgro sadrži supstrat jezgra. Ovaj supstrat jezgra, na primer, može biti različitih oblika i veličina, i može biti perla ili kugla.

[0014] Supstrat jezgra može biti čvrst ili šupalj. U jednom tehničkom rešenju, supstrat jezgra je čestica šećera, kao što je šećerna kuglica ili sfera. U jednom tehničkom rešenju, šećerna kuglica ili sfera sadrži najmanje jedan od šećernog sirupa, kukuruznog skroba, i saharoze. Pogodne šećerne sfere uključuju SUGLETS® koji se mogu kupiti u Colorconu, Harlejsvil, PA. U jednom tehničkom rešenju, supstrat jezgra je čestica mikrokristalne celuloze, laktoze i/ili manitola. U jednom tehničkom rešenju, supstrat jezgra sadrži najmanje oko 75% m/m, najmanje oko 80% m/m, najmanje oko 85% m/m, najmanje oko 90% m/m, ili najmanje oko 95% m/m formulacije. U jednom tehničkom rešenju, supstrat jezgra sadrži od oko 89% m/m do oko 91% m/m formulacije. U drugom tehničkom rešenju, supstrat jezgra je šećerna kugla ili kuglica, koja sadrži oko 90% m/m formulacije. Veličina supstrata jezgra može biti, na primer, od oko 180 mikrona do oko 250 mikrona.

[0015] U tehničkom rešenju, tretirano jezgro dalje sadrži nosač koji olakšava vezivanje ili adheziju apiksabana na tretirano jezgro pre dispergovanja i/ili rastvaranja u hrani ili piću. Nosač može da sadrži jedno ili više jedinjenja. Pogodni nosači uključuju veziva i/ili agense za formiranje filma.

Pogodna veziva i agensi za formiranje filma navedeni su, na primer, u Handbook of Pharmaceutical Excipients, 8. izd. Nosač poželjno ima dobru rastvorljivost u vodi. Pogodni primeri uključuju celulozno jedinjenje. U jednom tehničkom rešenju, nosač je hidroksipropilceluloza (HPC) i/ili hipromeloza (HPMC). Pogodna hidroksipropilceluoza uključuje Klucel<™>-EF koji se može nabaviti od Ashland, Kovington, KY, i Nisso HPC-LM koji se može nabaviti od Nisso America, Njujork, NY, Pogona hipromeloza uključuje Methocel<™>E5 Premium LV HPMC koji se može nabaviti od Dow Chemical Company, Midland, MI. U tehničkom rešenju, tretirano jezgro i/ili formulacija koja sadrži najmanje jedno tretirano jezgro može da uključuje najmanje oko 1% m/m nosača, najmanje oko 5% m/m nosača, najmanje oko 9% m/m nosača, najmanje oko 10% m/m nosača, najmanje oko 11% m/m nosača, ili bilo koji iznos između. U tehničkom rešenju, tretirano jezgro i/ili formulacija koja sadrži najmanje jedno tretirano jezgro sadrži od oko 9% m/m nosača do oko 1 1 % m/m nosača. U tehničkom rešenju, tretirano jezgro i/ili formulacija koja sadrži najmanje jedno tretirano jezgro sadrži od oko 9.6% m/m nosača do oko 10.2% m/m nosača. U drugom tehničkom rešenju, tretirano jezgro i/ili formulacija koja sadrži najmanje jedno tretirano jezgro sadrži oko 9.9% m/m nosača. Nosač može, na primer, formirati kontinuirani film koji uključuje apiksaban preko supstrata jezgra, ili može poboljšati sposobnost apiksabana da se zalepi za površinu supstrata jezgra.

[0016] Veličina tretiranog jezgra može biti do oko 150 mikrona, najmanje oko 150 mikrona, najmanje oko 180 mikrona, najmanje oko 200 mikrona, najmanje oko 212 mikrona, najmanje oko 250 mikrona, najmanje oko 300 mikrona, najmanje oko 355 mikrona, ili bilo koje veličine između. Veličina tretiranog jezgra, na primer, može biti do oko 355 mikrona. U tehničkom rešenju, veličina tretiranog jezgra je od oko 150 mikrona do oko 355 mikrona. U tehničkom rešenju, veličina tretiranog jezgra je od oko 150 mikrona do oko 300 mikrona. U tehničkom rešenju, veličina tretiranog jezgra je od oko 180 mikrona do oko 250 mikrona. U tehničkom rešenju, veličina tretiranog jezgra je od oko 212 mikrona do oko 250 mikrona. U tehničkom rešenju, veličina tretiranog jezgra je od oko 250 mikrona do oko 300 mikrona.

[0017] U tehničkom rešenju, veličina tretiranih jezgrara pokazuju distribuciju veličine. U tehničkom rešenju, tretirana jezgra sadrže najmanje oko 60% m/m tretiranih jezgara veličine oko 212 do oko 250 mikrona, najmanje oko 70% m/m tretiranih jezgrara veličine oko 212 do oko 250 mikrona, najmanje oko 80% m/m tretiranih jezgara veličine od oko 212 do oko 250 mikrona ili bilo koje veličine između. U tehničkom rešenju, tretirana jezgra sadrže oko 60% m/m do oko 80% m/m tretiranih jezgara veličine od oko 212 do oko 250 mikrona. U tehničkom rešenju, tretirana jezgra sadrže od oko 70% m/m do oko 80% m/m tretiranih jezgara veličine od oko 212 do oko 250 mikrona. U tehničkom rešenju, tretirana jezgra sadrže od oko 5.0% m/m do oko 15% m/m tretiranih jezgara veličine od oko 180 do oko 212 mikrona, od oko 60% m/m do oko 80% m/m tretiranih jezgara veličine od oko 212 do oko 250 mikrona, i od oko 5.0% m/m do oko 15% m/m tretiranih jezgara veličine od oko 250 do oko 300 mikrona. U tehničkom rešenju, tretirana jezgra sadrže oko 13% m/m tretiranih jezgara veličine od oko 180 do oko 212 mikrona, oko 74% m/m tretiranih jezgara veličine od oko 212 do oko 250 mikrona, i oko 10% m/m tretiranih jezgara veličine od oko 250 do oko 300 mikrona. Raspodela veličine tretiranog jezgara je prikazana na sl.

3. Veličina tretiranog jezgra i raspodela veličine tretiranog jezgra može se odrediti analizom sa sitima (t.j., prolazom kroz sita progresivno manje veličine okaca). Smatra se da izbor odgovarajuće distribucije veličine tretiranog jezgra doprinosi ujednačenosti sadržaja apiksabana u formulaciji. Uska distribucija veličine tretiranog jezgra može biti korisna u obezbeđivanju dobre uniformnosti sadržaja. U tehničkom rešenju, od oko 60% m/m do oko 90% m/m tretiranih jezgara je u okviru od oko 1% do oko 20% srednje veličine tretiranog jezgra. U tehničkom rešenju, od oko 60% m/m do oko 90% m/m tretiranih jezgara su u okviru od oko 5% do oko 15% srednje veličine tretiranog jezgra. U tehničkom rešenju, od oko 70% m/m do oko 80% m/m tretiranih jezgara su u okviru od oko 1% do oko 20% srednje veličine tretiranog jezgra. U tehničkom rešenju, od oko 70% m/m do oko 80% m/m tretiranih jezgara su u okviru od oko 5% do oko 15% srednje veličine tretiranog jezgra. U tehničkom rešenju, oko 74% m/m tretiranih jezgara su u okviru oko 12% srednje veličine tretiranog jezgra. Poželjna raspodela veličine tretiranog jezgra može se ostvariti kontrolisanjem ili izborom veličine supstrata jezgra koji se koriste za formiranje tretiranog jezgra i/ili nanošenjem nosača i apiksabana na njega, na primer, tehnikom raspršivanja slojeva disperzije (SLD - spraylayered dispersion). Na primer, supstrati jezgra mogu biti odabrani tako da imaju gore pomenuto odstupanje od srednje veličine supstrata jezgra.

[0018] Mogu biti prisutni aglomerati tretiranih jezgara. Ovi aglomerati mogu biti duplirani i/ili utrostručeni. U jednom tehničkom rešenju, tretirana jezgra mogu da se prođu kroz sito da bi se uklonili aglomerati, na primer, sito od 300 mikrona.

[0019] Apiksaban u tretiranom jezgru i/ili u formulaciji koja sadrži najmanje jedno tretirano jezgro može biti u kristalnom i/ili amorfnom obliku. Na primer, to može biti oblik N-1 („neat“, nerazblažen) i/ili oblik H2-2 (hidrat) apiksabana.

[0020] Oblik N-1 (nerazblažen) i oblik H2-2 (hidrat) apiksabana mogu se okarakterisati parametrima jedinične ćelije koji su u suštini jednaki sledećim prikazanim u tabeli 1.

Tabela 1

[0021] Karakteristični položaji pikova difrakcije X-zraka (stepeni 2θ±0.1) na sobnoj temperaturi, na osnovu uzorka visokog kvaliteta prikupljenog difraktometrom (CuKα) sa kapilarom koja se okreće sa 2θ kalibrisanom sa NIST odgovarajućim standardom prikazani su u tabeli 2 ispod.

Tabela 2

[0022] Tretirano jezgro i/ili formulacija koja sadrži najmanje jedno tretirano jezgro može da uključuje najmanje oko 0.001% m/m apiksabana, najmanje oko 0.01% m/m apiksabana, najmanje oko 0.05% m/m apiksabana, najmanje oko 0.07% m/m apiksabana, najmanje oko 0.09% m/m apiksabana, najmanje oko 0.1% m/m apiksabana, najmanje oko 0.11% m/m apiksabana, najmanje oko 0.12% m/m apiksabana, najmanje oko 0.13% m/m apiksabana, najmanje oko 0.14% m/m apiksabana, najmanje oko 0.15% m/m apiksabana, najmanje oko 0.20% m/m apiksabana, ili bilo koji iznos između. U tehničkom rešenju, tretirano jezgro i/ili formulacija koja sadrži najmanje jedno tretirano jezgro sadrži od oko 0.001% m/m do oko 0.20% m/m apiksabana. U drugom tehničkom rešenju, tretirano jezgro i/ili formulacija koja sadrži najmanje jedno tretirano jezgro sadrži od oko 0.01% m/m do oko 0.15% m/m apiksabana. U drugom tehničkom rešenju, tretirano jezgro i/ili formulacija koja sadrži najmanje jedno tretirano jezgro sadrži od oko 0.09% m/m do oko 0.11% m/m apiksabana. U drugom tehničkom rešenju, tretirano jezgro i/ili formulacija koja sadrži najmanje jedno tretirano jezgro sadrži oko 0.1% m/m apiksabana.

[0023] U tehničkom rešenju, maseni odnos apiksabana prema nosaču je najmanje oko 90:10, najmanje oko 95:5, najmanje oko 99:1, najmanje oko 99.5:0.5, ili bilo koji iznos između njih. U tehničkom rešenju odnos apiksabana prema nosaču je od oko 95:5 do oko 99.5:0.5. U tehničkom rešenju odnos apiksabana prema nosaču je oko 99:1.

[0024] U tehničkom rešenju, formulacija dalje sadrži sredstvo protiv prianjanja. U tehničkom rešenju, sredstvo protiv prianjanja je talk, skrob, mikrokristalna celuloza (MCC) i/ili HPMC. Sredstvo protiv prianjanja može smanjiti ili eliminisati zgrušavanje tretiranih jezgara.

Odgovarajući skrob uključuje skrob 1500 koji se može nabaviti od Colorcon Inc., Harlejsvil, PA. Odgovarajuća mikrokristalna celuloza uključuje Avicel® PH105 koji se može kupiti od DuPont Co., Vilmington, DE. Odgovarajući HPMC uključuje Methocel™ E5 Premium LV HPMC koji se može kupiti od Dow Chemical Compani, Midland, MI.

[0025] U tehničkom rešenju, formulacija može da uključuje najmanje oko 1% m/m sredstva protiv prianjanja, najmanje oko 2% m/m sredstva protiv prianjanja, najmanje oko 3% m/m sredstva protiv prianjanja, najmanje oko 4% m/m sredstva protiv prianjanja, najmanje oko 5% m/m sredstva protiv prianjanja, ili bilo koji iznos između. U tehničkom rešenju, formulacija sadrži od oko 1% m/m sredstva protiv prianjanja do oko 5% m/m sredstva protiv prianjanja. U tehničkom rešenju, formulacija sadrži od oko 2% m/m sredstva protiv prianjanja do oko 3% m/m sredstva protiv prianjanja. U tehničkom rešenju, formulacija sadrži oko 2% m/m sredstva protiv prianjanja. U drugom tehničkom rešenju, formulacija sadrži oko 3% m/m sredstva protiv prianjanja. Ako je bilo koje sredstvo protiv prianjanja korišćeno, on se suvo meša sa tretiranim jezgrima formulacije.

[0026] U tehničkom rešenju, tretirano jezgro i/ili formulacija koja sadrži najmanje jedno tretirano jezgro ima sadržaj vode. U tehničkom rešenju, sadržaj vode može biti najmanje oko 0.5% m/m, najmanje oko 1.0% m/m, najmanje oko 1.5% m/m, najmanje oko 2.0% m/m, ili bilo koji iznos između. U tehničkom rešenju, sadržaj vode tretiranog jezgra i/ili formulacije koja sadrži najmanje jedno tretirano jezgro je od oko 0.5% m/m do oko 2.0% m/m. U drugom tehničkom rešenju, sadržaj vode tretiranog jezgra i/ili formulacija koja sadrži najmanje jedno tretirano jezgro je od oko 1.0% m/m do oko 1.5% m/m. U tehničkom rešenju, sadržaj vode je oko 1.3% m/m. Sadržaj vode može se odrediti Karl Fisher titracijom korišćenjem metode kulometrijske peći.

[0027] U tehničkom rešenju, tretirano jezgro i/ili formulacija sadrži manje od oko 300 ppm etanola, manje od oko 200 ppm, manje od oko 100 ppm etanola, manje od oko 50 ppm etanola, manje od oko 25 ppm etanola ili bilo koji iznos između. U tehničkom rešenju, tretirano jezgro i/ili formulacija sadrži od oko 25 ppm do oko 300 ppm etanola. U tehničkom rešenju, tretirano jezgro i/ili formulacija sadrži od oko 25 ppm do oko 100 ppm etanola.

[0028] U tehničkom rešenju, formulacija je kapsula koja sadrži najmanje jedno tretirano jezgro. Kapsula može da se otvori da otpusti svoj sadržaj u vehikulum za administriranje, kao što je tečni medijum ili netečna hrana u kojoj se može mešati, dispergovati i/ili rastvoriti. U drugom tehničkom rešenju, najmanje jedno tretirano jezgro se nalazi u pakovanju ili kesici.

[0029] U tehničkom rešenju, masa sadržaja kapsule može biti najmanje oko 85 mg, najmanje oko 100 mg, najmanje oko 115 mg, ili bilo koji iznos između njih. U tehničkom rešenju, masa sadržaja kapsule je od oko 85 mg do oko 115 mg. U tehničkom rešenju, masa sadržaja kapsule je oko 100 mg. Uska kesica ili kesica se mogu puniti na isti način. Po izboru, kapsula, uska kesici i/ili kesica ili slično mogu da sadrže sadržaj koji nije tretirana jezgra. Takav sadržaj može uključivati, na primer, najmanje jedno sredstvo protiv prianjanja, punilac, aromatizant ili drugi neaktivan sastojak pogodan za administriranje subjektu koji se leči.

[0030] U tehničkom rešenju, masa napunjene kapsule može biti najmanje oko 180 mg, najmanje oko 195 mg, najmanje oko 215 mg, ili bilo koji iznos između njih. U tehničkom rešenju, masa napunjene kapsule je od oko 180 mg do oko 215 mg. U tehničkom rešenju, masa napunjene kapsule je oko 194 mg. U tehničkom rešenju, masa napunjene kapsule je oko 196 mg.

[0031] U tehničkom rešenju, kapsula je napunjena do najmanje oko 5% svog kapaciteta punjenja, najmanje oko 10% svog kapaciteta punjenja, najmanje oko najmanje oko 15% svog kapaciteta punjenja, najmanje oko 20% svog kapaciteta punjenja, najmanje oko 25% svog kapaciteta punjenja, najmanje oko 50% svog kapaciteta punjenja ili bilo koji iznos između njih. U tehničkom rešenju, kapsula je napunjena do oko 5% do oko 50% svog kapaciteta punjenja. U tehničkom rešenju, kapsula je napunjena do oko 10% do oko 25% svog kapaciteta punjenja. U tehničkom rešenju, kapsula je napunjena do oko 15% do oko 20% svog kapaciteta punjenja.

[0032] Kapsula može biti takozvana sprinkle kapsula. Sprinkle kapsule su dizajnirane tako da ih pacijenti ili negovatelji lako otvore tako da formulacija može da se disperguje i/ili rastvori u hrani ili pićima, kao što su formula ili voda. U tehničkom rešenju, formulacija se disperguje i/ili rastvora u najmanje oko 1 mL pića, najmanje oko 2.5 mL pića, najmanje oko 4.0 mL pića, najmanje oko 5.0 mL pića, najmanje oko 6.0 mL pića, najmanje oko 10 mL pića, najmanje oko 50 mL pića, najmanje oko 100 mL pića, najmanje oko 250 mL pića ili bilo koji iznos između njih. U tehničkom rešenju, formulacija se disperguje i/ili rastvora u od oko 1 mL do oko 250 mL pića. U tehničkom rešenju, formulacija se disperguje i/ili rastvora u od oko 1 mL do oko 50 mL pića. U tehničkom rešenju, formulacija se disperguje i/ili rastvora u od oko 1 mL do oko 10 mL pića. U tehničkom rešenju, formulacija se disperguje i/ili rastvora u od oko 2.5 mL do oko 5 mL pića. U tehničkom rešenju, formulacija se disperguje i/ili rastvora u od oko 2.5 mL pića. U tehničkom rešenju, formulacija se disperguje i/ili rastvora u od oko 4 mL do oko 6 mL pića. U tehničkom rešenju, formulacija se disperguje i/ili rastvora u oko 5 mL pića. U slučaju novorođenčeta ili odojčadi, količina pića koja se može bezbedno administrirati ograničena je malom telesnom težinom.

[0033] Sprinkle kapsula omogućava dosledno doziranje formulacije, što je povoljno za dosledno nisko doziranje apiksabana. Odgovarajuće sprinkle kapsule uključuju Coni-Snap® sprinkle kapsule koje se mogu kupiti u Capsugelu, Moristaunu, NJ. U tehničkom rešenju sprinkle kapsula ima providan kraj i neproziran kraj koji može biti obojen.

[0034] U tehničkom rešenju, kapsula je želatinska kapsula ili HPMC kapsula.

[0035] U tehničkom rešenju, tretirano jezgro i/ili formulacija koja sadrži najmanje jedno tretirano jezgro je inkapsulirana ručno ili sa odgovarajućim enkapsulatorom kao što je IMA Zanasi Plus 70 E punilo za kapsule koje se može kupiti od Industria Macchine Automatiche S.P.A., Italija.

[0036] U tehničkom rešenju, kapsula može da sadrži najmanje oko 0.05 mg apiksabana, najmanje oko 0.1 mg apiksabana, najmanje oko 0.25 mg apiksabana, najmanje oko 0.3 mg apiksabana, najmanje oko 0.5 mg apiksabana, najmanje oko 1.0 mg apiksabana, najmanje oko 2.5 mg apiksabana, najmanje oko 5.0 mg apiksabana, ili bilo koji iznos između njih. U tehničkom rešenju kapsula sadrži između oko 0.05 mg apiksabana i 5.0 mg apiksabana. U tehničkom rešenju kapsula sadrži između oko 0.05 mg apiksabana i oko 0.3 mg apiksabana. U tehničkom rešenju, kapsula sadrži oko 0.1 mg apiksabana. U tehničkom rešenju, kapsula sadrži oko 0.25 mg apiksabana.

[0037] U tehničkom rešenju, tretirano jezgro je napravljeno nanošenjem rastvora ili disperzije koja sadrži apiksaban i nosač u rastvaraču na supstrat jezgra, kao što je sfera ili kuglica šećera. Poželjno, rastvor ili disperzija se raspršuju na supstrat jezgra, na primer, tehnikom raspršivanja slojeva disperzije (SLD). Ovo se može postići pomoću spreja ili uređaja za oblaganje sa fluidnim slojem kao što je Niro MP-1 ili MP-2 fluidni sloj koji se može kupiti od GEA Group AG, Dusseldorf, Germany. Ploča tipa Wurster može se koristiti u procesu premazivanja. Pogodni rastvarači uključuju vodu, aceton, alkohol (kao što je metanol, etanol i/ili izopropanol), i njihove smeše. Rastvarač može biti, na primer, smeša etanola i vode (kao što je oko 90:10 etanol:voda) ili smeša metanola i etanola (kao što je oko 90:10 etanol:metanol). U tehničkom rešenju, rastvorljivost apiksabana u rastvaraču može biti najmanje oko 0.02% m/m, najmanje oko 0.05% m/m, najmanje oko 0.10% m/m, najmanje oko 0.20% m/m, ili bilo koje koncentracije između njih. U tehničkom rešenju, rastvorljivost apiksabana u rastvaraču je od oko 0.02% m/m do oko 0.20% m/m. U tehničkom rešenju, rastvorljivost apiksabana u rastvaraču je od oko 0.05% m/m do oko 0.10% m/m. U tehničkom rešenju, rastvorljivost apiksabana u rastvaraču je oko 0.06% m/m. Poželjno, SLD proces se izvodi sa koncentracijom apiksabana u rastvaraču ispod granice rastvorljivosti, na primer, ispod oko 60% granice rastvorljivosti, ispod oko 40% granice rastvorljivosti, ispod oko 20% granice rastvorljivosti, ili bilo koje koncentracije između njih. U tehničkom rešenju, koncentracija apiksabana u rastvaraču je od oko 20% do oko 60% granice rastvorljivosti. U tehničkom rešenju, koncentracija apiksabana u rastvaraču je oko 40% granice rastvorljivosti. U tehničkom rešenju, koncentracija apiksabana u rastvaraču može biti najmanje oko 0.01% m/m, najmanje oko 0.02% m/m, najmanje oko 0.03% m/m, najmanje oko 0.04% m/m, ili bilo koja koncentracija između njih. U tehničkom rešenju, koncentracija apiksabana u rastvaraču je od oko 0.01% m/m do oko 0.04% m/m. U tehničkom rešenju, koncentracija apiksabana u rastvaraču je od oko 0.02% m/m do oko 0.03% m/m. U tehničkom rešenju, koncentracija apiksabana u rastvaraču je oko 0.022% m/m. U tehničkom rešenju, koncentracija ukupnih čvrstih materija rastvorenih u rastvaraču može biti najmanje oko 1.0% m/m, najmanje oko 2.0% m/m, najmanje oko 3.0% m/m, ili bilo koja koncentracija između njih. U tehničkom rešenju, koncentracija ukupnih čvrstih materija u rastvaraču je od oko 1.0% m/m do oko 3.0% m/m. U tehničkom rešenju, koncentracija ukupnih čvrstih materija u rastvaraču je oko 2.0% m/m.

[0038] Zaostali rastvarač može se ukloniti u jednom ili više naknadnih koraka sušenja. Na primer, sušenjem u fluidnom sloju na licu mesta ili sušenjem na tacnama. Kao rezultat, sloj, kao što je film ili prevlaka, koja sadrži nosač i apiksaban, može biti formiran na jezgru substrata. U tehničkom rešenju, debljina sloja je najmanje oko 1 mikron, najmanje oko 2.5 mikrona, najmanje oko 5 mikrona, najmanje oko 7.5 mikrona, najmanje oko 10 mikrona, najmanje oko 25 mikrona ili bilo koji iznos između njih. U tehničkom rešenju, debljina sloja je od oko 1 mikron do oko 25 mikrona. U tehničkom rešenju, debljina sloja je od oko 5 mikrona do oko 10 mikrona. U tehničkom rešenju, debljina sloja je od oko 4 mikrona do oko 6 mikrona. U tehničkom rešenju, debljina sloja je oko 5 mikrona. Kontrolisanje debljine ovog sloja, pored kontrolisanja veličine substrata jezgra na koji se nanosi, može se koristiti za postizanje željene uniformnosti sadržaja.

[0039] U tehničkom rešenju, masa sloja može biti najmanje oko 2% m/m tretiranog jezgra, najmanje oko 5% m/m tretiranog jezgra, najmanje oko 8% m/m tretiranog jezgra, najmanje oko 9% m/m tretiranog jezgra, najmanje oko 10% m/m tretiranog jezgra, najmanje oko 11% m/m tretiranog jezgra, najmanje oko 12% m/m tretiranog jezgra, najmanje oko 15% m/m tretiranog jezgra, ili bilo koji iznos između njih. U tehničkom rešenju, masa sloja je od oko 2% m/m do oko 15% m/m tretiranog jezgra. U tehničkom rešenju, masa sloja je od oko 5% m/m do oko 15% m/m tretiranog jezgra. U tehničkom rešenju, masa sloja je od oko 8% m/m do oko 12% m/m tretiranog jezgra. U tehničkom rešenju, masa sloja je od oko 9% m/m do oko 11% m/m tretiranog jezgra. U tehničkom rešenju, masa sloja je oko 10% m/m tretiranog jezgra,

[0040] U tehničkom rešenju, dozne jedinice formulacije, čak pri dozama niskim kao što su 0.1 mg kao i druge doze opisane ovde, pokazuju ujednačenost sadržaja u skladu United States Pharmacopeia Compounding Compendium <905> Uniformity of Dosage Units, str. 491-494 (2014) (USP <905>).

[0041] Ujednačenost sadržaja se meri prema parametrima navedenim u tabelama 3 i 4.

[0042] Zahtevi za ujednačenost sadržaja su ispunjeni ako je prihvatljiva vrednost prvih 10 doznih jedinica manja ili jednaka L1%. Ako je prihvatljiva vrednost > Ll%, testirati sledećih 20 jedinica i izračunati prihvatljivu vrednost. Zahtevi su ispunjeni ako je konačna prihvatljiva vrednost 30 doznih jedinica ≤ L1%, a ni jedan pojedinačni sadržaj bilo koje dozne jedinice je manji od [1 -(0.01)(L2)]M niti veći od [1 (0.01)(L2)]M, kao što je gore navedeno.

[0043] Poželjno, formulacija obezbeđuje 100% rastvaranje apiksabana tokom oko 5 minuta bez mešanja u 0.05 M natrijum fosfatu, pH 6.8, koji ne sadrži natrijum lauril sulfat,

[0044] Poželjno, formulacija apiksabana opisana ovde obezbeđuje sličnu bioraspoloživost i farmakokinetička svojstva kao Eliquis<®>(apiksaban) tablete. Na primer, formulacija apiksabana, na osnovu administrirane doze, obezbeđuje Cmax, AUCinf, i/ili AUC(0-T)od 80% do 125% Cmax, AUCinf,i/ili AUC(0-T), redom, oralne tablete apiksabana koja ima profil rastvaranja, dobijene koripšćenjem USP aparata 2 pri brzini obrtanja lopatica od 75 ob/min u 900 mL medijuma za rastvaranje na 37 °C, kao što je najmanje 77 mas% apiksabana u tableti rastvara se tokom 30 minuta u medijumu za rastvaranje, a medijum za tastvaranje je 0.05 M natrijum fosfat na pH 6.8 koji sasdrži 0.05% natrijum lauril sulfata, kao što je opisano, na primer, u U.S. prijvi patenta sa objavom br. 2013/0045245. Ova tableta se može pripremiti korišćenjem kristalnih čestica apiksabana koji imaju D90(90% zapremine) jednak ili manji od oko 89 µm i farmaceutski prihvatljivog razblaživača ili nosača. Takav razblaživač ili nosač može uključivati anhidrovanu laktozu, mikrokristalnu celulozu, natrijum kroskarmelozu, magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat, opadry disperziju, ili bilo koju njihovu kombinaciju. Ova tableta može biti obložena filmom, a ovaj premaz može da sadrži laktozu monohidrat, hipromelozu, titanijum dioksid, i triacetin. Pored toga, film premaz može da sadrži boju, kao što je žuti oksid gvožđa ili crveno gvožđe oksid. Odgovarajuća oralna tableta je tableta sa trenutnim oslobađanjem u skladu sa etiketom Eliquis® (apiksaban) (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/202155s0121bl.pdf).

[0045] Još jedno tehničko rešenje predmetnog pronalaska je postupak za lečenje tromboembolijskog poremećaja koji obuhvata administriranje subjektu kome je to potrebno terapijski efikasne količine apiksabana korišćenjem formulacije kao što je gore opisano.

[0046] Još jedno tehničko rešenje predmetnog pronalaska je tretirano jezgro za primenu u lečenju tromboembolijskog poremećaja, koje sadrži dispergovanje i/ili rastvaranje tretiranog jezgra u nosaču, na primer, tečnom nosaču (ili, radi pogodnosti, u hrani ili piću) ili čvrstom nosaču (kao što je čvrsta hrana) i administriranje tečnog nosača subjektu kojem je to potrebno. Subjekt može biti odrasli ili pedijatrijski ljudski subjekt. Pedijatrijski subjekt može biti novorođenče (od rođenja do prvih 28 dana života), odojče (29 dana do manje od 2 godine), dete (2 godine do manje od 12 godina) ,ili adolescent (starosti od 12 do 21 (do ali ne uključujući 22. rođendan)). U jednom tehničkom rešenju subjekt je mlađi od oko 3 meseca, ili ima telesnu težinu manju od oko 6 kg.

[0047] Tromboembolijski poremećaji koji su gore pomenuti uključuju one stavljene na uvid javosti u U.S. patentu br.6,967,208. Neograničavajući primeri tromboembolijskih poremećaja su arterijski kardiovaskularni tromboembolijski poremećaji, venski kardiovaskularni tromboembolijski poremećaji, i tromboembolijski poremećaji u komorama srca. Tromboembolijski poremećaji mogu takođe uključivati nestabilnu anginu, akutni koronarni sindrom, prvi infarkt miokarda, rekurentni infarkt miokarda, ishemijsku iznenadnu smrt, prolazni ishemijski napad, moždani udar, aterosklerozu, perifernu okluzivnu arterijsku bolest, vensku trombozu, duboku vensku trombozu, tromboflebitis, arterijsku emboliju, koronarnu arterijsku trombozu, cerebralnu arterijsku trombozu, cerebralnu emboliju, emboliju bubrega, plućnu emboliju, i trombozu koja je rezultat (a) protetskih zalistaka ili drugih implantata, (b) stalnih katetera (c) stentova, (d) kardiopulmonalnog bajpasa, (e) hemodijalize, ili (f) drugih procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja promoviše trombozu.

[0048] Specifična tehnička rešenja pronalaska će sada biti demonstrirana pozivanjem na sledeće primere.

PRIMERI

Primer 1

[0049] Primer formulacije prema pronalasku je dat u tabeli 5.

Tabela 5

[0050] Formulacija se priprema korišćenjem vode i etanola kao rastvarača za pripremu rastvora. Rastvarač se uklanja tokom obrade. Šećerne sfere sadrže šećerni sirup, kukuruzni skrob, i saharozu.

Primer 2

[0051] Relativna bioraspoloživost formulacije sprinkle kapsule apiksabana kao što je opisano u primeru 1 procenjena je nizom studija.

[0052] Sprovedene su otvorene, randomizovane, unakrsne studije u dve grupe. U prvoj grupi grupi, zdravi subjekti su primili pojedinačnu dozu sprinkle kapsule apiksabana (kao što je opisano u primeru 1) (25 × 0.1 mg), a zatim pojedinačnu dozu tablete apiksabana (5 × 0.5 mg). U drugoj grupi, zdravi subjekti dobijaju pojedinačnu dozu tablete apiksabana (5 × 0.5 mg), nakon čega sledi pojedinačna doza formulacije sprinkle kapsule apiksabana (kao što je opisano u primeru 1) (25 × 0.1 mg).

[0053] Za farmakokinetičku procenu, maksimalna primećena koncentracija (Cmax) apiksabana u plazmi; površina ispod vremenske krive koncentracije u plazmi ekstrapolirano na beskonačnost apiksabana; i površina ispod vremenske krive koncentracije u plazmi od vremena 0 do poslednje kvantitativne koncentracije apiksabana, upoređene su za sprinkle kapsule od 0.1 mg u odnosu na tablete od 0.5 mg apiksabana.

[0054] U ovim studijama, ključni kriterijumi za uključivanje uključivali su: (i) zdrave subjekte, indeks telesne težine 18-30 kg/m<2>, uključujući; nema klinički značajne devijacije od normalnog stanja u istoriji bolesti, elektrokardiograme fizičkog pregleda (EKG), i klinička laboratorijska određivanja; i (ii) žene u reproduktivnom periodu imale su negativan test na trudnoću u serumu u roku od 24 h pre početka ispitivanog proizvoda. Ključni kriterijumi za isključenje uključuju: (i) bilo kakvu istoriju hroničnih glavobolja (pojavljuje se 15 ili više dana mesečno) u prethodna 3 meseca; (ii) bilo koju istoriju gastroezofagealne refluksne bolesti, dispepsije, produžene mučnine, ili hronične dijareje; i (iii) bilo koju istoriju ili dokaz abnormalnog krvarenja ili poremećaja koagulacije, intrakranijalnog krvarenja ili abnormalnog krvarenja.

[0055] Procene bezbednosti su napravljene na osnovu izveštaja o neželjenim događajima i rezultata merenja vitalnih znakova, EKG-a, fizičkih pregleda, i kliničkih laboratorijskih testova.

[0056] Zbirna statistika i statistička analiza farmakokinetičkih parametara za sprinkle kapsule apiksabana od 0.1 mg i tablete od 0.5 mg apiksabana su predstavljene u tabeli 6. Koncentracija apiksabana u plazmi tokom vremena je upoređena na sl.2.

[0057] Nakon administriranja pojedinačne doze apiksabana od 2.5 mg kao 25 × 0.1-mg sprinkle kapsule, Cmaxje bio 28% veći od, ali i dalje sličan onom nakon primene 5 × 0.5-mg tableta; međutim, AUC (0-T) i AUC(INF) su bili sličniji za obe formulacije. Videti, sl. 1 (upoređivanje ovih parametara za dve formulacije). Medijana Tmaxbila je otprilike 1 sat ranije nakon administriranja 2.5 × 0.1-mg sprinkle kapsula u poređenju sa 5 × 0.5-mg tableta.

Srednja relativna bioraspoloživost (Frel) 25 ×0.1-mg sprinkle u odnosu na 5 × 0.5-mg tablete bila je 110%. Oralno administriranje pojedinačne doze apiksabana od 2.5 mg (kao 25 × 0.1-mg sprinkle kapsule i 5 × 0.5-mg tableta) bila je bezbedna i generalno dobro su je tolerisali zdravi subjekti u ovoj studiji.

Primer 3

[0058] Rezime rezultata procene palatabilnosti prikazan je u tabeli 7.

[0059] Palatabilnost je generalno bila slična između apiksabana 25 × 0.1-mg sprinkle kapsule i apiksabana 5 × 0.5 -mg tableta. Približno jedna trećina subjekata ocenila je ukus oba tretmana kao "dobar" a druga trećina subjekata je ocenila ukus oba tretmana kao "Možda dobar ili možda loš". Za oba tretmana, >75% subjekata je ocenilo palatabilnost kao "Možda dobar ili možda loš" ili bolji. Manje od 25% subjekata ocenilo je palatabilnost kao "loš" ili "baš loš".

Primer 4 - Proizvodnja formulacije sa HPMC nosačem

[0060] SLD oblaganje apiksabana je završeno korišćenjem Wurster, uređaja za oblaganje sa fluidnim slojem sa konfiguracijom prskanja od dole. Formulacija se sastojala od Suglet supstrata jezgra i aktivnog premaza od 10% mase premaza, 1/99 apiksaban/nosač.

[0061] Prečišćena voda (666.4 g) je sipana u bocu od 1L i zagrejana na približno 80-85 °C. HPMC (Methocel E5 Premium LV, 134.64 g) je polako dodavan u zagrejanu prečišćenu vodu uz mešanje (magnetna mešalica). Posle dodavanja, rastvor je mešan približno 20 minuta na 950 ob/min dok je zagrevanje održavano da bi se HPMC potpuno dispergovao. Rastvor je zatim ohlađen na 35-40 °C. 200 etanol za rastvor je podeljen u dva dela. Prvi deo (4998g) je dodat u posudu za mešanje od 20L a drugi deo (999.6g) je dodat u bocu od 2L. Otprilike 150g etanola iz drugog dela je ostavljeno po strani. Ohlađeni rastvor HPMC/voda je dodat u prvi deo etanola u rezervoaru od 20L uz agitovanje (950 ob/min tokom dodavanja). Površine kontejnera za HPMC/vodu su isprane drugim delom etanola i sav materijal za ispiranje je dodat u rezervoar. Brzina agitovanja je smanjena na 500 ob/min i mešanje je nastavljeno približno 25 minuta. Nakon potvrde da je HPMC u potpunosti dispergovan (providni rastvor bledo žute boje bez vidljivih čvrstih materija), uz mešanje se dodaje čvrsti apiksaban (1.36 g). Kontejner za doziranje apiksabana je ispran sa 150 g etanola i materijali za ispiranje su dodati u rezervoar. Rastvaranje apiksabana u rastvoru etanol/voda/HPMC je praćeno na licu mesta korišćenjem UV sonde (apsorbanca na 280nm, otvor vrha 2mm, brzina merenja približno 1s-1). Potpuno rastvaranje (očigledna koncentracija od 0.21 mgA/g) je postignuto za manje od 10 minuta i održavano je tokom posmatranog vremenskog perioda.

[0062] Mešanje SLD rastvora je održavano preko noći približno 15 sati i masa rastvora je verifikovana nakon mešanja. Tokom procesa SLD oblaganja, nizak stepen agitacije je održavan sve vreme.

[0063] Konfiguracija fluidnog sloja za oblaganje je data u tabeli 8.

Tabela 8

[0064] Nakon SLD oblaganja i sušenja, tretirana jezgra su punjena u želatinske kapsule veličine 0 ili VCaps-plus (HPMC) sprinkle kapsule veličine 0.

Primer 5 - proizvodnja formulacije sa HPC nosačem

[0065] SLD oblaganje apiksabana je završeno korišćenjem Wurster uređaja za oblaganje sa fluidnim slojem sa konfiguracijom prskanja od dole. Formulacija se sastojala od Suglet supstrata jezgra i aktivnog premaza od 10% mase premaza, 1/99 apiksaban/nosač.

[0066] Dva alikvota etanola su podeljena. Prvi deo (6400g) je dodat u posudu za mešanje od 20L a drugi deo (264g) je dodat u mali lonac od nerđajućeg čelika. Apiksaban je dodat u drugi deo (264g) uz mešanje da bi se eliminisala potencijalna izloženost inhalaciji tokom prenosa API-ja u posudu za mešanje. Smeša apiksaban/etanol je zatim dodata u posudu za mešanje od 20 L. Da bi se obezbedio potpuni transfer API-ja, lonac od nerđajućeg čelika je dva puta ispran rastvorom u balku. Rastvor apiksabana/etanola je mešan korišćenjem gornje mešalice na približno 1400 ob/min tokom 30 minuta. Odsustvo čvrstih materija u rastvoru je vizuelno provereno. HPC (HPC-LM) je zatim dodat u rastvor. Mešanje je održano 15 sati (preko noći, masa rastvora je verifikovana nakon mešanja) i odsustvo čvrstih materija je verifikovano pre početka oblaganja. Blago agitovanje je održavano tokom celog procesa oblaganja.

[0067] Konfiguracija fluidnog sloja za oblaganje je data u tabeli 8.

[0068] Nakon SLD oblaganja i sušenja, tretirana jezgra su punjena u želatinske VCaps-plus (HPMC) sprinkle kapsule veličine 1.

Primer 6 - Alternativna proizvodnja formulacije sa HPC nosačem

[0069] SLD oblaganje apiksabana je završeno korišćenjem Wurster uređaja za oblaganje sa fluidnim slojem sa konfiguracijom prskanja od dole. Formulacija se sastojala od Suglet supstrata jezgra i aktivnog premaza od 10% mase premaza, 1/99 apiksaban/nosač.

[0070] Tri alikvota etanola su podeljena. Apiksaban je dodat u prvi deo (1464 g) uz mešanje. Ova suspenzija je zatim dodata u posudu za mešanje od 20L. Da bi se obezbedio potpuni transfer API-ja, preostali alikvoti etanola (dva alikvota od približno 2600g svaki) su korišćeni za ispiranje površina posude za suspenziju i zatim su dodavani u posudu za mešanje od 20L u koracima. Rastvor apiksaban/etanol je mešan korišćenjem gornjeg miksera na približno 500 ob/min tokom 50 minuta. Rastvaranje apiksabana u etanolu je praćeno na mestu pomoću UV sonde (opseg apsorpcije 278-282nm, otvor vrha 2mm, brzina merenja 1s<-1>). Potpuno rastvaranje (mereno na 0.15 mgA/mL) je postignuto za manje od 10 minuta i održavano tokom posmatranog vremenskog perioda.

[0071] Nakon uklanjanja UV sonde, vizuelno je verifikovano odsustvo čvrstih materija u rastvoru. HPC (HPC-EF) je zatim dodat u rastvor uz mešanje. Rastvaranje HPC je potvrđeno nakon 30 minuta mešanja na približno 1500 ob/min. Mešanje je održavano na približno 350 ob/min tokom 13 sati (preko noći, masa rastvora je verifikovana nakon mešanja) i odsustvo čvrstih materija je verifikovano pre početka oblaganja. Blago agitovanje je održavano tokom celog procesa oblaganja.

[0072] Konfiguracija fluidnog sloja za oblaganje je data u tabeli 8.

[0073] Nakon SLD oblaganja i sušenja, tretirana jezgra su punjena u želatinske kapsule veličine 1 ili VCaps-plus (HPMC) sprinkle kapsule veličine 1.

Primer 7 - Studija stabilnosti

[0074] Da bi se testirala stabilnost, kapsule napravljene prema primeru 4 su čuvane na 25 °C/60% relativne vlažnosti i 40 °C/75% relativne vlažnosti u HIS zapečaćenim HDPE bocama i testirane nakon 2 nedelje, 1 meseca i 2 meseca na vizuelni izgled, morfologiju pomoću SEM, rastvaranje, testove/srodnih supstanci i sadržaja vode. Ni za jedno od ovih merenja nisu primećene značajne promene za bilo koji uslov u poređenju sa početnim podacima. Na osnovu ovih podataka, čini se da su inkapsulirana tretirana jezgra hemijski i fizički stabilna najmanje dva meseca pri oba uslova.

Claims (18)

Patentni zahtevi

1. Tretirano jezgro koje sadrži:

supstrat jezgra; i

apiksaban i nosač na supstratu jezgra,

pri čemu tretirano jezgro sadrži od 0.001% m/m do 0.20% m/m apiksabana, pri čemu su apiksaban i nosač u sloju formiranom na površini supstrata jezgra, pri čemu se apiksaban i nosač nanose na površinu supstrata jezgra postupkom dispergovanja raspršivanjem slojeva koji se izvodi sa koncentracijom apiksabana u rastvaraču ispod granice rastvorljivosti.

2. Tretirano jezgro prema patentnom zahtevu 1, pri čemu supstrat jezgra je šećerna kuglica ili sfera, ili čestica mikrokristalne celuloze, laktoze, ili manitola.

3. Tretirano jezgro prema patentnom zahtevu 1 ili 2, koje ima veličinu jezgra od oko 150 mikrona do oko 355 mikrona.

4. Formulacija koja sadrži najmanje jedno navedeno tretirano jezgro prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3.

5. Formulacija prema patentnom zahtevu 4, koja:

(a) ima sadržaj apiksabana od oko 0.09% m/m do oko 0.11% m/m;

(b) ima sadržaj nosača od oko 9% m/m do oko 11% m/m;

(c) ima sadržaj supstrata jezgra od oko 89% m/m do oko 91% m/m; ili

(d) ima sadržaj apiksabana od oko 0.1% m/m.

6. Formulacija prema patentnom zahtevu 4 ili 5, pri čemu najmanje jedno navedeno tretirano jezgro je u kapsuli.

7. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 4-6, pri čemu je kapsula želatinska kapsula ili HPMC kapsula ili sprinkle kapsula.

8. Formulacija prema patentnom zahtevu 6 ili 7, pri čemu kapsula sadrži oko 0.1 mg apiksabana.

9. Tretirano jezgro prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 za primenu u lečenju tromboembolijskog poremećaja kod subjekta kome je to potrebno koji obuhvata:

dispergovanje i/ili rastvaranje najmanje jednog navedenog tretiranog jezgra u tečnom nosaču i

administriranje tečnog nosača subjektu.

10. Tretirano jezgro za primenu prema patentom zahtevu 9, pri čemu je tečni nosač hrana ili piće.

11. Tretirano jezgro za primenu prema patentom zahtevu 9 ili 10, pri čemu je subjekt novorođenče.

12. Tretirano jezgro prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 ili formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 4-8 za primenu u lečenju tromboembolijskog poremećaja

13. Formulacija prema patentnom zahtevu 4 ili 5, pri čemu formulacija sadrži oko 0.1 mg do oko 0.4 mg apiksabana.

14. Formulacija prema patentnom zahtevu 13, pri čemu formulacija sadrži oko 0.2 mg apiksabana.

15. Formulacija prema patentnom zahtevu 13, pri čemu formulacija sadrži oko 0.3 mg apiksabana.

16. Formulacija prema patentnom zahtevu 13, pri čemu formulacija sadrži oko 0.4 mg apiksabana.

17. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 13-16, pri čemu najmanje jedno tretirano jezgro je u kapsuli.

18. Formulacija prema patentnom zahtevu 17, pri čemu kapsula je sprinkle kapsula.