RS49827B - Fluoksetin enterični peleti - Google Patents

Abstract

Fluoksetin enterični pelet koji sadrži a) jezgro koje se sastoji od fluoksetina i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; b) opcioni sloj odvajanja; c) unutrašnji sloj koji sadrži hidroksipropilmetilcelulozu acetat sukcinat (HPMCAS) i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent; i d) jedan opcioni završni sloj.Prijava sadrži još 23 patentna zahteva.

Description

Ovaj pronalazak spada u oblast farmacije i, izlaže superiornu enteričnu formulaciju fluoksetina, leka protiv depresije.

Fluoksetin (N-metil-3-(p-trifli!cromstilfenoksi)-3-fenilpropilamin) je lek protiv depresije koji je otkriven, na primer, u U. S. patentima Br. 4,314,081

i 4,626,549. Dejstvo fluoksetina zasnovano je na njegovoj mogućnosti da selektivno inhibira uzimanje serotonina od strane neurona u centralnom nervnom sistemu. Na fluoksetin je ukazano u Sjedinjenim Državama i mnogim drugim zemljama kao na lek za lečenje depresije, opsesivno-kompulzivnog poremećaja i bulimije.

U Sjedinjenim Državama trenutno dostupni farmaceutski oblici fluoksetina u obliku hlorovodonične soli uključuju kapsule i rastvor. Formulacija u tabletama za jedinjenja fluoksetinskog tipa takođe je razmatrana u U.S. patentu Br. 4,314,081 (stubac 16, redovi 52-55). U skorije vreme otkrivene su disperzivne tablete (vidi EPO Objava patentne prijave 693,281). Održano otpuštanje formulacije fluoksetina izloženo je u U.S. Patentu Br. 4,847,092. Tablete inhibitora unošenja serotonina koje imaju spoljašnji sloj da bi se odložila apsorpcija i rastvaranje da bi se "održala aktivnost tokom dužeg perioda" uopšteno su razmatrane u U.S. Patentu Br. 4,444,778 (stubac 6, red 10 i dalje). Formulacije R-fluoksetina uopšteno su razmatrane u WO 92/13452 (kontrolisano otpuštanje i održano otpuštanje - strana 19) t U.S. Patentu Br. 5,356,934 (stubac 40). Slično izlaganje za S-fluoksetin nalazi se u U.S. Patentu Br. 5,104,899.

Enterične farmaceutske formulacije proizvode se na takav način da proizvodi prolaze kroz stomak pacijenta nepromenjeni, i rastvaraju i brzo otpuštaju aktivni sastojak kada on napušta stomak i ulazi u tanko crevo. Takve formulacije se koriste već duže vreme, i obično su u obliku tablete ili peleta, u kojima je aktivni sastojak u unutrašnjem delu tablete ili peleta i dobija se u foliji ili omotaču, "enteričnom spoljašnjem sloju", koji se ne može rastvoriti u kiselim sredinama, kao što je stomak, ali je rastvorljiv u približno neutralnim sredinama kao što je tanko crevo.

Neke teškoće javljaju se u dobijanju konvencionalnih enteričnih formulacija fluoksetina. Naročito je pronađeno da fluoksetin reaguje sa mnogim enteričnim spoljašnjim slojevima da bi napravio spoljašnji sloj koji se rastvara ili polako ili je nerastvorljiv. Slične reakcije ca enteričnim spoljašnjim slojevima razmatrane su sa drugim lekovima - duloksetinom, nortriptilinom, dezipraminom, sertralinom i paroksetinom.

Duioksetin, podvrgnut kliničkim procenama kao mogući iek protiv depresije, je (+)-N-metil-3-(1-naftalinoksi)-2-tiofenpropanamin i uobičajeno se koristi kao hlorovodonična so. Jedna enterična formulacija duloksetina zajedno sa omotačem prjavljena je u U.S. Patentu Br. 5,508,276, da bi se izbegla degradacija kiseline ovog jedinjenja u stomau.

Uvidelo se da su, zbog dugog "polu-trajanja" fluoksetina, sva određivanja doziranja osim dnevnog doziranja efektna, naročito za doziranje održavanja. Na primer, Burke, et a]., Psvchopharmacol. Buli., 31 (3), 524 (1995) prijavio je da 60mg fluoksetin hlorovodonika koji se daje jedanput nedeljno ima isti efekat kao i 20 mg dnevno tokom terapije održavanja (npr. nakon osam nedelja dnevnog doziranja). Montgomerv, et§]., Eur. Arch. Psvchiatrv Clin. Neuroscience, 244 (4), 211 (1994) je prijavio da 120 mg fluoksetina dozirano svake dve nedelje nije imalo efekta<1>u povratnoj kratkoj depresiji. Dvadeset rniligrama fluoksetina nedeljno bilo je preporučeno od Benazzi-ja, et aL, Pharmacopsvchiatrv, 27 (6), 246 (1994), za smanjenje neželjenih efekata seksualne disfunkcije. Dok su se u prethodno navedenim studijama upotrebljavale po jedna ili više kapsula od 20 rniligrama da bi se omogućila naznačena terapija, npr. u Južnoj Africi mogu se dobiti kapsule fluoksetin hlorovodonika od 60 mg za lečenje bulimije.

Zbog dugog "polu-trajanja" fluoksetina nije postojala potreba da se dobije formulacija fluoksetina koja će se duže otpuštati. Dok su ove više doze fluoksetina prikazane kao efikasne, mogu se javiti i neželjeni efekti zajedno sa njima kao što su mučnina, predpostavlja se usled lokalne iritacije povećanih nivoa plazme ubrzo nakon doziranja. Stoga se sada uvidelo da će formulacija koja ima veće doze fluoksetina (npr., 60-120 mg) koja smanjuje početno otpuštanje fluoksetina imati kliničke prednosti, npr.ne samo da će takve formulacije dati pogodnu i efektnu jednonedeljnu dozu, već će imati prednost zbog manje neželjenih efekata.

Stoga je poželjno imati formulaciju koja bi se mogla iskoristiti da se dobije pogodna jedna doza za terapiju održavanja predloženu u prethodno navedenim člancima bez povećanja neželjenih nus pojava.

Ovaj pronalazak je stvoren usled napora da se reše prethodno navedeni i drugi problemi i izlaže enterične formulacije fluoksetina superiorene u odnosu na druge.

Ovaj pronalazak izlaže fluoksetin enterične pelete koji sadrže a) jezgro koje se sastoji od fluoksetina i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; b) opcioni sloj odvajanja; c) unutrašnji sloj koji sadrži hidroksipropil-metilcelulozu acetat sukcinat (HPMCAS) i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent; i d) jedan opcioni završni sloj.

Ovaj pronalazak takođe izlaže postupak za dobijanje fluoksetin enteričnih peleta koji se sastoji od a) obezbeđivanja jezgra koje se sastoji od fluoksetinai jednog ili više farmaceutski prihvatljivog ekscipijenata; b) opciono, dodavanja jezgru jednog odvajajućeg sloja koji sadrži jedanili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; C) dodavanja enteričnog sloja koji sadrži HPMCAS i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, gde se HPMCAS dodaje kao vodeni rastvor ili suspenzija i dodavanje se odvija u u aparatu tipa fluidnog sloja; d) opciono, dodavanja završnog sloja.

Kroz ovaj dokument sva izražavanja u procentima, odnosima, proporcijama i slično, biće u jedinicama težine osim ako nije drugačije naznačeno. Izražavanja proporcija enteričnog proizvoda odnosiće se na proizvod u osušenom obliku, nakon otklanjanja vode u kojoj se mnogi sastojci rastvaraju ili disperguju.

Ovaj pronalazak razmatra formulacije koje sadrže fluoksetin, preporučuje se kao hlorovodoničnu so - međutim, što će ceniti stručnjaci u ovoj oblasti, drugi oblici soli ili slobodan oblik baze moći će da se koriste da bi se dobili isti korisni efekti koje daje ovaj pronalazak. Štaviše, solvati fluoksetina ili njegove soli kao i slobodna baza, soli, i/ili solvati individualnih izomera fluoksetina, naime R-fluoksetin i S-fluoksetin, razmatrani u ovojm pronalasku (vidi, npr. Robertson, et al., J. Med. Chem., 3_1, 1412 (1988)). Kroz ovaj opis, ukoliko nije drugačije naznačeno, reč "fluoksetin" se odnosi na sve takve oblike, iako je fluoksetin hlorovodonik jasno najpreporučljivije ostvarenje ovog pronalaska.

Kada se koristi u ovom opisu, reč "šećer" se odnosi na šećer koji nije redukujući šećer. Redukujući šaćer je ugljovodonik koji redukuje Felingov (Benediktov) ili Tolensove reagense. Svi monosaharidi su redukujući šećeri kao što je i većina disaharida sa izuzetkom saharoze. Jedan uobičajeni šećer često korišćen kao agens vezivanja ili punjenja je laktoza. ovaj ekscipijent je naročito koristan za tablete zato što se dobro kompresuje, može biti i rastvarač i povezivač i jeftin je. Međutim, on je redukujući šećer i pronađeno je da tokom vremena fluoksetin i laktoza međusobno utiču jedan na drugi kako na sobnoj temperaturi, tako i u uslovima povećane stabilnosti (toplota). Stoga izbegavanje laktoze i drugih redukujućih šećera od formulacija koje sadrže fluoksetin je kritično za ovaj pronalazak. Kao što je izloženo u daljem tekstu, saharoza je šećer koji se preporučuje.

Različite komponenete i slojevi peleta biće individualno razmatrani kao što sledi,

zajedno sa načinima za dodavanje različitih sastojaka da bi se dobio fluoksetin pelet.

Jezgro peleta koje se preporučuje dobija se dodavanjem sloja koji sadrži fluoksetin u inertnom jezgru. Takva inertna jezgra se konvencionalno upotrebljavaju u farmaciji i mogu se kupiti gotova u svim zemljama sa razvijenom industrijom. Jezgro koje se najviše preporučuje dobija se iz škroba ili saharoze, za upotrebu u industriji slatkiša kao i u proizvodnji lekova. Međutim, mogu se koristiti jezgra bilo kog farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta, uključujući,na primer, mikrokristalnu celulozu, gume od povrća, voskove i slično. Primarne osobine inertnog jezgra su da bude inertno, uzimajući u obzir i fluoksetin i druge ekscipijente u peletu i s obzirom na pacijenta koji će na kraju uzeti pelet. Veličina jezgra zavisi, naravno, od veličine peleta koja se želi proizvesti. Uopšteno govoreći, peleti mogu da budu mali do 0.1 mm, i veliki do 2 mm. Preporučuje se da jezgra budu veličine od oko 0.3 do oko 0.8 mm, da bi se dobili završni peleti u željenoj veličini koja se preporučuje u opsegu od oko 0.5 do oko 1.5 mm u prečniku.

Uvek se preporučuje da jezgra budu razumno raspoređene uske čestice da bi se poboljšala jednakost različitih slojeva koji treba da se dodaju kao i homogenost finalnog proizvoda. Na primer, jezgra mogu imati specifikaciju da imaju opseg veličine čestica kao od 1000-850 mikrometara, od 850-710 mikrometara, od 710-600 mikrometara, od 600-500

mikrometara da bi se dobila prihvatljiva raspoređenost veličine različitih apsolutinih veličina.

Količina jezgra koja treba da se koristi očigledno zavisi od težina i debljina dodatih slojeva; uopšteno govoreći, jezgra treba da sadrže od oko 10 do oko 70 procenata proizvoda.

Više se preporučuje da punjenje jezgara predstavlja od oko 15 do oko 45 procenata proizvoda.

Kada počne proizvodnja peleta sa inertnim jezgrima, fluoksetin dobija omotač na jezgrima da bi se dobila finalna koncentracija leka od oko 10 do oko 25 procenata proizvoda,

uopšteno. Količina fluoksetina, naravno, zavisi od željene doze leka i količine peleta koja se želi davati pacijentu. Doza fluoksetina je u opsegu od 20-100 mg (osnovni

ekvivalent), češće 80 - 90 mg, a uobičajena količina peleta je količina koja se konvencionalno drži u kapsulama želatina. Poređenje obima kapsula želatina i željenih doza vodi farmaceute do koncentracije u opsegu od oko 15% do oko 25% fluoksetina u ovom proizvodu.

Nešto pažnje mora se posvetiti veličini čestica fluoksetina. Jedinjenje se može taložiti u kristalima naik na igle koji mogu biti prilično veliki. Dodavanje spoljnog sloja jezgrima sa fluoksetinom u velikom igličastom obliku može biti teško, i preporučuje se da se samelje ili na neki drugi način smanji veličina čestica fluoksetina tako da budu manje od oko 50 u.m pre korišćenja u ovom proizvodu i postupku.

Uobičajeni način dodavanja spoljšnjeg sloja jezgrima sa fluoksetinom je postupak "dodavanja omotača u prahu" u kome se jezgra kvase lepljivom tečnošću ili povezivačem, fluoksetin se dodaje kao prah i smesa se hladi. Takav postupak se redovno izvodi u praksi industijske farmacije i odgovarajuća oprema se svakodnevno koristi.

Ta oprema se, u stvari, koristi u nekoliko etapa ovog postupka, i u skladu sa tim će ovde biti detaljno razmatrana. U istorijskom pogledu ovaj postupak se izvodio u konvencionalnim posudama za dodavanje omotača, sličnim onima koji se koriste u postupku dodavanja omotača od šećera. Ovaj postupak se može koristiti za dobijanje peleta, ali ova oprema ima manje efikasan protok vazduha i sposobnost sušenja koji ograničava nivoe upotrebe i kao rezultat se može javiti duže vreme proizvodnje da bi se minimalizovale aglomeracije.

Na drugi način, ovaj proizvod bi se mogao napraviti uz pomoć opreme fluidiziranog sloja (korišćenjem rotacionog procesora), ili uz pomoć pribora sa rotacionom pločom kao što je Freund CF-Granulator (Vector Corporation, Marin, lowa). Pribor sa rotacionom pločom se obično sastoji od cilindra čije je dno ploča koja se može rotirati. Pokretanje mase čestica kojima se dodaje omotač vrši se odvajanjem mase između statičnog zida, cilindra i njegovog dna koje rotira. Mogu se dobiti sredstva za dodavanje toplog vazduha da bi se osušila ta masa, a tečnosti se mogu dodavati masi u obliku spreja i balansirati u odnosu na stepen sušenja kao u kutiji sa fluidiziranim slojem.

Kada treba da se doda omotač u prahu, količina peleta, u ovom slučaju održava se u lepljivom stanju, i prah koji se na njih treba nalepiti, u ovom slučaju fluoksetin, neprestano ili periodično se dodaje i prianja na lepljive pelete. kada se iskoristi sav fluoksetin, prestaje dodavanje u obliku spreja i količina se suši na vazdušnoj struji. Može biti pogodno da se fluoksetinu dodaju neki inertni praškovi.

Dodatne čvrste materije mogu se dodati sloju sa fluoksetinom. Ove čvrste materije mogu se dodati da bi olakšale postupak dodavanja spoljašnjeg sloja što je potrebno da bi se potpomogao protok, smanjib statično punjenje kao i stvaranje količine i formirala glatka površina. Mogu se koristiti inertne supstance kao što su talk, kaolin i titanijum dioksid, podmazivači kao što su magnezijum stearat, fino podeljeni silikon dioksid, krospovidon i neredukujući šećeri, np_r. saharoza. Količine takvih supstanci su u opsegu od oko nekoliko desetina od 1% proizvoda, do oko 20% proizvoda. Takve čvrste materije moraju imati čestice fine veličine, manje of 50 um. da bi proizvele glatku površinu.

Fluoksetin je napravljen da prianja uz jezgra dodavanjem farmaceutskog ekscipijenta koji je lepljiv i koji može da prianja kada je mokar, u obliku spreja, i sušenjem postaje jaka, koherentna folija. Farmaceuti koji se bave naukom su svesni toga i konvencionalno koriste mnoge supstance od kojih su većina polimeri. Polimeri koji se najviše koriste uključuju hidroksipropilmetilcelulozu, hidroksipropil celulozu i polivinilpirolidon. Takve dodatne supstance uključuju metilcelulozu, karboksimetilcelulozu, akaciju i želatin, na primer. Količina prianjajućeg ekscipijenta je u opsegu od oko 4% do oko 12% poizvoda, a zavisi većinom od količine fluoksetina koji treba da prianja uz jezgro.

Fluoksetin se takođe može izgraditi na jezgrima dodavanjem vezivnog sloja koji sadrži fluoksetin, u obliku spreja, gde je fluoksetin zadržan u rastvoru ekscipijenata sloja fluoksetina, rastvoren ili zadržan u dovoljno vode da bi se vezivni sloj mogao naneti u obliku spreja. Takav vezivni sloj se može samleti kroz mašinu podešenu za mlevenje suspenzija da bi se smanjila veličina čestica fluoksetina. Mlevenje u obliku suspenzije je poželjno zbog izbegavanja stvaranja prašine i zadržavanja problema koji nastaju pri mlevenju suvih lekova u obliku praška. Postupak koji se preporučuje za primenu ove suspenzije je klasično farmaceutsko sredstvo sa fluidiziranim slojem za dobijanje spoljašnjeg sloja, kao što je VVurster kolona, koja se jednostavno sastoji od vertikalnog cilindra sa dnom koje propušta vazduh i jedne uspravne prskalice na maloj razdaljini iznad dna, ili nadole okrenute prskalice dignute iznad količine proizvoda. Cilindar se puni česticama kojim se treba dodati spoljašnji sloj, dovoljna količina vazduha se uvlači kroz dno cilindra da bi zaustavila količinu čestica, i tečnost koja treba da se doda u obliku spreja nanosi na količinu. Temperatura vazduha koji struji se podešava u odnosu na sprej da bi se kod količine peleta održao željeni nivo vlage i lepljivosti dok se stvara spoljašnji sloj.

S druge strane, jezgro može sadržati monolitnu česticu u koju je inkorporisan fluoksetin. Takve čestice mogu se dobiti postupcima granulacije koji su šitroko rasprostranjeni u farmaciji, naročito u postupku dobijanja materijala u granulama za kom preso vane tablete. Velična čestica jezgra je premala za dobijanje postupcima kompresije, ali se jezgra mogu dobiti umešavanjem fluoksetina u izvesnu količinu farmaceutskih ekscipijenata, vlaženjem te količine vodom ili rastvaračem, sušenjem i lomljenjem te količine u čestice izvesne veličine u istom opsegu veličina kao što je opisano u prethodnom tekstu u vezi sa inertnim jezgrima. Ovo se može postići putem postupka istiskivanja i marumerizacije.

Jezgro za pelet se takođe može dobiti mešanjem fluoksetina sa konvencionalnim farmaceutskim sastojcima da bi se dobila željena koncentacija i formiranjem smeše u jezgra željene veličine konvencionalnim postupcima R. E. Sparksa, et al., U.S. Patenti 5,019, 302 i 5,100,592, koji su ovde dati putem referenci.

Odvajajući sloj između jezgra koje sadrži fluoksetin i enterični sloj nije potreban, ali se preporučuje kao osobina formulacije. Funkcije odvajajućeg sloja, ukoliko su potrebne, su da daju glatku bazu za upotrebu enteričnog sloja, da produže otpornost peleta na kisele uslove i da poboljšaju stabilnost inhibirajući bilo kakav uitcaj između leka i enteričnog polimera u enteričnom sloju.

Funkcija glatkosti sloja odvajanja je čisto mehanička i njen cilj je da poboljša pokrivanje enteričnog sloja i izbegne tanke tačke u njoj, koje su prouzrokovane ispupčenjima i neravninama na jezgru. U skladu sa tim, glatkije i slobodnije nepravilnosti mogu se napraviti na jezgru, utoliko je potrebno i manje materijala u sloju odvajanja, i može se izbeći potreba za osobinom glatkosti sloja odvajanja u potpunosti kada fluoksetin ima veoma finu veličinu čestica i jezgro je napravljeno tako da je što više oblo.

Pronađeno je da, kada se dodaje farmaceutski prihvatljiv neredukujući šećer sloju odvajanja, otpornost peleta na kisele uslove je znatno i iznenađujuće povećana. Shodno tome, takav šećer se može uključiti u sloj odvajanjakoji se dodaje jezgrima, bilo u smeši u prahu, bilo rastvoren kao sastojak tečnosti koja se nanosi u spreju. Sloj odvajanja koji sadrži šećer može smanjiti količinu enteričnog polimera potrebnu da se dobije dati nivo otpornosti na kiselinu. Stoga on znatno smanjuje trošak ovako formulisanog proizvoda. Korišćenje manje enteričnog polimera smanjuje i cenu materijala i vreme proizvodnje, a takođe smanjuje količinu polimera koja je dostupna da bi reagovala sa fluoksetinom. Inhibcija bilo koje interakcije jezgro/enterični sloj je mehanička. Sloj odvajanja fizički zadržava sastojke u jezgru i enterične slojeve tako da ne mogu da dođu u dodir jedan s drugim. U nekim sličajevima sloj odvajanja takođe može biti u funkciji difuzione granice do jezgra koje se kreće ili komponenata enteričnog sloja koje su rastvorene u vlažnosti proizvoda. Sloj odvajanja se takođe može koristiti kao laka granica čineći ga neprovidnim sa agensima kao što su titanijum dioksid, oksidi gvožđa i slično.

Uopšteno govoreći, sloj odvajanja se sasroji od koherentnih ili polimerskih materijala, i čvrstih ekscipijenata pretvorenih u fin prah koji sačinjavanju punjače. Kada se kao sloj odvajanja koristi šećer, nanosi se u obliku vodene smeše i čini deo celine koherentnog materijala koji lepljenjem spaja sloj odvajanja. Kao dodatak ili umesto šećera, takođe se može koristiti polimeski materijal u sloju odvajanja. Na primer, supstance kao što su hidroksipropilmetilceluloza, polivinilpirolidon, hidroksipropilceluloza i slični, mogu se koristiti u malim količinama da bi povećali prianjanje i kohementonst sloja odvajanja.

Dalje se preporučuje korišćenje ekscipijenata - punioca u sloju odvajanja da bi se povećala glatkoća i čvrstina sloja. Supstance kao što su talk u finom prahu, silikon dioksid i slični univerzalno su prihvaćeni kao farmaceutski ekscipijenti u uslovima koji popunjavaju i čine glatkim sloj odvajanja.

Uopšteno govoreći, količina šećera u sloju odvajanja može biti u opsegu od oko 2% do oko 10% proizvoda, kada se šećer uopšte koristi, a količina polimerog ili drugog lepljivog materijala može biti u opsegu od oko 0.1 do oko 5%. Količina punioca, kao što je talk, trebalo bi da bude u opsegu od oko 15%, zasnovano na težini finalnog proizvoda.

Sloj odvajanja se može naneti u obliku vodenih rastvora šećera ili polimerskih materijala u obliku spreja, ili dodavanjem praha u punjač kao što je već bilo opisano u dobijanju sloja fluoksetina. Glatkoća i homogenost sloja odvajanja mogu se, međutim, poboljšati ako se punilac temeljno disperguje kao suspenzija u rastvoru šećera i/ili polimerskog materijala, i suspenzija se nsnosi u obliku spreja na jezgro i suši se uz korišćenje operne kao što je opisano u prethodnom tekstu dobijanja jezgara sa slojevima fluoksetina.

Enterični sloj se sastoji od enteričnog polimera koji mora biti izabran zbog kompatibilnosti sa fluoksetinom kao što je prethodno izloženo. Taj polimer mora biti onaj koji ima samo mali broj grupa karboksilne kiseline po jedinici težine ili predstavlja jedinicu polimera. Enterični polimer koji se preporučuje je hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat (HPMCAS), koji je proizvod koji je definisan da sadrži ne manje od 4% i ne višr od 28% sukcinoil gupa, koje su jedine slobodne karboksilne grupe u jedinjenju. Vidi Japanese Standards of Pharmaceutical Ingredients 1991, strana 1216-21, Standard Br. 19026. HPMCAS je dostupan od Sin-Etsu Chemical Co., LTD., Tokyo, Japan, pod žigom AO.OAT. Dostupan je u dva broja veličine čestica i tri molekularne težine. Veličina L, čiji je broj prosečne molekularne težine 93,000, korišćena je u ovim primerima ali se očekuje da se mogu koristiti i druge veličine.

Enterični polimeri mogu se dodati kao spoljnji slojevi iz vodenih suspenzija, iz rastvora vodenih ili organskih rastvarača, ili kao prašak. Dodavanje iz organskih rastvarača se sada uopšte ne preporučuje u farmaceutskoj industriji zbog cena rastvarača i teškoća u odstranjivanju isparavanja rastvarača ili povraćanja rastvarača koji je ispario. Shodno tome, ovde neće biti razmatrana detaljna upotreba enteričnog sloja iz organskih rastvarača, ali će farmaceuti prepoznati da je takva upotreba u potpunosti moguća ukoliko uslovi to dozvoljavaju.

Enterični polimer se takođe može koristiti u skladu sa postupkom opisanim u Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. (Obara, et al., Poster PT6115, AAPS Annual Meeting, Seattle, W, Oktobar 27-31, 1996). Kada se enterični polimer koristi kao prašak, tabletama i peletome se direktno dodaje enterični polimer u čvrstom stanju dok se u isto vreme tabletama ili peletima dodaje plastifikator u obliku spreja. Naslaga čvrstih ehteričnih čestica se zatim pretvara u foliju konzerviranjem. Konzerviranje se vrši nanošenjem male količine vode u spreja na tablete koje već imaju omotač ili pelete za kratko vreme. Ovaj postupak nanošenja enteričnog omotača može se izvesti korišćenjem iste vrste opreme kao što je opisano u prethodnom tekstu pri dobijanju jezgara sa slojevim fluoksetina.

Kada se doda enterični sloj kao vodena suspenzija, problem dobijanja jednake, koherentne folije često se javlja kao rezultat. Veoma je preporučljivo, u skladu s tim, kupiti čestice visoke finoće ili samleti čestice polimera do veoma male veličine pre primene. Moguće je ili samleti suvi polimer, kao u vazdušnom mlinu-čekićaru ili pripremiti suspenziju i samleti polimer u obik za vezivanje. Mlevenje u oblik za vezivanje se uopšte preporučuje, naročito zbog toga što se može koristiti da se samelje deo punioca enteričnog sloja u istoj etapi. Preporučje se da se smanji prosečna količina čestice enteričnog polimera na opseg od oko 1 u/n do oko 5 pm, preporučuje se da ne budu veće od 3 um.

Kada se nanese enterični sloj u obliku suspenzije, važno je osigurati da suspenzija ostane homogena, i da se ne pojave uslovi pod kojima dolazi do aglomeracije. Takve mere predostrožnosti uključuju održavanje suspenzije u uslovima pod kojima se blago meša, ali nikako jako da se ne bi napravila pena, i vođenja računa da suspenzija ne miruje u vrtlogu u telu raspršivača, na primer, ili u prevelikim cevima za isporuku. Cesto će se polimeri u obliku suspenzije aglomerizovati ako suspenzija postane pretopla, a kritična temperatura može biti niska dO 30°C u pojedinim slučajevima. Pošto su raspršivači i cevi izloženi toplom vazduhu u uobičajenoj opremi tipa fluidnog sloja, mora se voditi računa da se suspenzija oštro kreće kroz opremu da bi ohladila cevi i raspršivač. Kada se naročito koristi HPMCAS, preporučuje se da se suspenzija ohladi na ispod 20°C pre upotrebe, da se ohlade cevi i raspršivač pumpanjem male količine hladne vode kroz njih pre početka pumpanja suspenzije, i da se koriste cevi za isporuku sa tako malim prečnikom koji će dozvliti nivo spreja tako da se suspenzija može brzo kretati u cevi ma.

Međutim, u ovom pronalasku se preporučuje da se upotrebi enterični polimer kao vodena smesa kada kod je to moguće. U slučaju HPMCAS, disolucija polimera može se dobiti neutralizacijom polimera, preporučuje se sa amonijakom. Neutralizacija polimera može se dobiti jednostavnim dodavanjem amonijaka, preporučuje se u obliku vodenog amonijum hidroksida vodenoj smesi polimera u vodi; kompletna neutralizacija kao rezultat ima kompletnu disoluciju polimera na oko pH 5.7 - 5.9. Dobri rezultati se takođe postižu kada je polimer delimično neutralizovan, dodavanjem manje od ekvivalentne koJičine amonijaka. U takovom slučaju polimer koji nije bio neutralizovan ostaje u suspendovanom obliku, suspendovan u rastvoru neutralizovanog polimera. kao što je ranije zapaženo, očigledno je važno kontrolisati veličnu čestica polimera kada treba da se koristi takav postupak, korišćenje neutralizovanog polimera spremnije daje gladak, koherentan enterični loj pre nego prilikom korišćenja suspendovanog polimera, a korišćenje delimično neutralizovanog polimera daje središnje stepene glatkoće i koherentnosti. Naročto kada se upotrebljava enterični sloj preko veoma glatkog sloja odvajanja, mogu se dobiti odlični rezultati od delimično neutralizovanog enteričnog polimera.

Raspon neutralizacije može varirati u opsegu bez rezultata sa suprotnim efektom ili lakoćom operacije. Na primer, operacija sa neutralizacijom od ko 25% do ko 100% preporučje se u ovom pronalasku. Drugi uslov koji se preporučuje je sa neutralizacijom od oko 54% do oko 100%, a sledeći uslov koji se preporučuje je od oko 65% do oko 100%. Ipak, drugi način neutralizacije koji se preporučuje je od oko 25% d oko 65% neutralizovanosti. Pronađeno je, međutim, da je enterični polimer u krajnjem proizvodu, nakon sušenja, neutralizovan u manjoj meri nego kada se upotrebljava. Kada se nanosi neutralizovana ili delimično neutralizovana HPMCAS, HPMCAS u finalnom proizvodu je od oko 0% do oko 25% neutralizovana, više se preporučuje od oko 0% do oko 5% neutralizovanosti.

Većina enteričnih polimera traži dodatak plast'rfikatora da bi se dobili najbolji rezultati. U slučaju HPMCAS, plast'rfikator koji se preporučuje je trietil citrat, korišćen u količini do ko 15%-30% količine enteričnog polimera prilikom nanošenja vodene suspenzije. Kada se upotrebljava neutralizovana HPMCAS, potrebni su ili niži nivoi ili pastifikator uopše nije potreban.

Nanji sastojci, kao što su sredstvo protiv penušanja, agensi suspenzije kada je polimer u suspendovanom obliku, i površinski aktivna sredstva da bi pomogli da folija bude što više glatka takođe se uobičajeno koriste. Na primer, silikonska sredstva protiv penušanja, surfaktanti kao što je polisorbat 80, natrijum lauril sulfat i slični agensi suspendovanja kao što su karboksimetilceluloza, biljne gume i slično mogu se uobičajeno upotrebljavati u količinama opšteg opsega do 1% proizvoda.

Obično se jedan enterični sloj puni ekscipijentom u prahu kao što je talk, gliceril monostearat ili vodeni silikon dioksid da bi se izgradila debljina sloja, da bi se pojačao, da bi se smanjilo statično punjeje i da bi se smanjila kohezija čestica. Količine takvih čvrstih materija u opsegu od oko 1% do oko 10% finalnog proizvoda mogu se dodati smesi enteričnog polimera, dok je sama količina enteričnog polimera obično u opsegu od oko 5% do oko 25%, a više se preporučuje od ko 10% do oko 20%.

Upotreba enteričnog sloja peleta prati isti opšti postupak kao što je prethodno izloženo, uz korišćenje tečne opreme tipa fluidnog sloja, sa nanošenjem spreja u isto vreme na rastvor enteričnog polimera ili suspenzije ili sušenje toplim vazduhom. Temperatura vazduha koji suši i temperatura mase peleta koja cirkuliše treba se čuvati u opsezima koje proporučuje proizvođač enteričnog polimera.

Završni sloj preko enteričnog sloja nije potreban u svakom slučaju ali često poboljšava izgled proizvoda i njegovo korišćenje, čuvanje, a može dati i druge pogodnosti. Najjednostavniji završni sloj je jednostavno mala količina, oko manje od 1% antistatičnog sastojka kao što je talk ili silikon dioksid, koji su u malom sloju praha naneti na površinu peleta. Drugi jednostavni završni sloj je mala količina, oko 1%, voska kao što je pčelinji vosak rastopljen na cirkulirajuću količinu peleta da bi dalje učinio pelete glatkim, smanjio statičko punjenje, sprečio bilo kakvu tendenciju peleta da se zalepei povećao hidrofobnost površine.

Složeniji završni slojevi mogu sačinjavati finalni sloj sastojaka nanet u spreju. Na primer, tanak sloj materijala kao što su hidroksipropilmetilceluloza, polivinilpirolidon i slični, u količini od oko 25 do oko 10%, mogu se korisatiti. Polimerski materijal takođe može nositi suspenziju jednog agensa koji spoljašnji sloj čini neprovidnim, agensa povećavanja kao što je talk, ili materijala za bojenje, naročito jednog agensa za davanje neprovidne fino podeljene boje kao što je crveno ili žuto gvožđe oksid. Takav sloj se brzo rastvara u stomaku, ostavljajući enterični sloj da štiti fluoksetin, ali daje jednu dodatu meru farmaceutske elegancije i zaštitu od mehaničkog oštećenja proizvoda.

Završni slojevi koji traba da se nanesu na ovaj proizvod su u osnovi iste vrste široko upotrebljavan u farmaciji da bi ih učinili glatkim, zatvorili i obojili enterične proizvode, i mogu se formulisati i primeniti na uobičajene načine.

Sledeći primeri izlažu dobijanje izvesnog broja različitih enteričnih granula u okviru koncepta ovog pronalaska. Primeri dalje imaju za cilj daObaveste čitaoca o ovim enteričnim peletima i njihovim načinom proizvodnje. Dodatne varijacije u okviru koncepta ovog pronalaska biće jasne farmaceutima i njihovo dobijanje je u okviru znanja farmaceuta.

Na primer, prvo će biti data lista materijala koja će biti izražena u terminima za količinu svakog sastojka koji se koristi za dobijanje jedne doze jedinice granula. Nakon liste materijala biće opisan postupak, uz navođenje opreme i veličine punjenja koja se koristi na različitim stupnjevima proizvodnje.

Primer 1

90 mg Baze/kapsule fluoksetina

Soisak materijala

Slojfiuoksetina sastavljen je suspendovanjem 25 mas.%/mas.

fluoksetin hidrohlorida u vezivnom rastvoru koji se sastoji od 6.4

mas.%/mas. saharozei3.2 mas.%/mas. hidroksipropil metilceluloze

(HPMC). Suspenzija koja se dobije se propusta kroz "Coball Mili" mlin

(Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Switzerland) model MS-12 da bi se smanjila veličina cestica mase leka. Samlevena suspenzija naneta je na 1.5 kg saharoza - škrob različitog porekla u susacu fluidnog sloja koji je postavljen sa VVurster kolonom. Nakon završavanja primene željene količine suspenzije fluoksetin hlorovodonika, peleti sa jezgrom fluoksetina su bili potpuno osušeni u susacu fluidnog sloja.

Sloj odvajanja koji se sastojao od talka 12%mas./mas., saharoze 6.75%mas./mas. i hidroksipropil metilceluloze 2.25%mas./mas. dodato je nakon toga kao vodena suspenzija u pelete sa jezgrom fluoksetina. Nakon svršetka primene željene količine suspenzije, peleti su bili potpuno osušeni u sušaču fluidnog sloja.

Vodena suspenzija enteričnog spoljašnjeg sloja sastojala se od hidroksipropil metilceluloze acetat sukcinata tipa LF 6%mas./mas., talka 1.8%mas./mas., trietil citrata 1.2%mas./mas. koji je kompletno neutralizovan dodavanjem 0.47%mas./mas. amonijum hidroksida. Ova enterična suspenzija spoljašnjeg sloja dodata je fluoksetinskom sloju odvajanja spoljašnjeg sloja peleta. Nakon svršetka dodavanja željene količine enterične spoljašnje suspenzije, peleti su potpuno osušeni u sušaču fluidnog sloja i mala količina talka je dodata da bi se smanjilo statičko punjenje.

Zatim je dodat završni sloj koji se sastojao od smese bele boje (koja je sadržala titanijum dioksid i hidroksipropil metilcelulozu) 8% mas./mas. i hidroksipropil metilcelulozu 2%mas./mas. Nakon svršetka dodavanja željene količine suspenzije obojenog spoljašnjeg sloja, peleti su potpuno osušeni u sušaču fluidnog sloja i dodata je mala količina talka da bi se smanjilo statičko punjenje. Dobijeni peleti su bili testirani u vezi sa sadržajem fluoksetina i napunjeni u kapsule da bi se dobilo 90 mg baze fluoksetina.

Primer 2

90 mg Baze/kapsule fluoksetina

S<p>isak materijala

Proizvod Je većinom napravljen prema postupku koriscenom u

Primeru 1.

Primer 3

90 mg Baze/kapsule fluoksetina

Spisak materijala

Proizvod je vesinom napravljen prema postupku koriscenom u Primeru 1 sa izuzetkom sto je postupak određen i uveden sa 25 kg secera i saharoze različitog porekia.

Opstijim recima, ovaj postupak izlaze formulaciju kao sto sledi:

90 mg Baze/kapsule fluoksetina

S<p>isak materijala

Peleti koji su napravljeni prema prethodno navedenim primerima i zelatinske kapsule napunjenje različitim dozama takvih peleta, temeljno su testirani na načine uobičajene u faramciji. Rezultati testova stabilnosti pokazuju da peleti i kapsule imaju dovoljnu stabilnost kada je u pitanju skladištenje, da bi bile distribuirane, prodavane i koriscene na uobičajeni farmaceutski način.

Testiranje dalje pokazuje da peleti i kapsule prolaze konvencionalne testove za enteričnu zaštitu u uslovima koji preovlađuju u stomaku. Takođe je pokazano da peleti otpuštaju svoju količinu fluoksetina prihvatljivo brzo kada su izloženi uslovima koji preovlađuju u tankom crevu. U skladu s tim prikazan je ovaj pronalazak kao pronalazak koji rešava probleme koji su ranije uviđeni prilikom dobijanja fluoksetin peleta.

Formulacija ovog pronalaska može se koristiti u lečenju ljudi koji pate od depresije (uključujući veliku depresiju (jednoročnu, hroničnu, melanholik), netipičnu, distemiju, subsindromalnu, razdražujuću, retardiranu, komorbidnu sa rakom, dijabetes, ili post-miokardni infarkt, involucioni, bipolarni poremećaj, psihotičnu depresiju, (endogenu i reaktivnu), opsesivno-kompiulzivni poremećaj ili bulimiju. Kao dodatak ovome, formulacija se može koristitit za lečenje pacijenata koji osećaju bolove (dati ili samostalno ili u kombinaciji sa morfijumom, kodeinom ili dekstropropoksifenom), opsesivno-kompulzivnog poremećaja ličnosti, post-traumatskog stresa, povišenog krvnog pritiska, arterioskleroze, anksioznosti, anoreksije nervoze, paničnog poremećaja, socijalne fobije, mucanja, poremećaja sna, hroničnog zamora, AJzhajmerove. bolesti, zavisnosti od alkohola, poremećaja apetita, gubitka telesne težine, agorafobije, poboljšanja pamćenja, amnezije, prilikom prestanka pušenja, simptoma sindroma odvikavanja od pušenja, poremećaja raspoloženja i/ili apetita u vezi sa predmenstrualnim sindromom, depresivnog raspoloženja i/ili pojačanje želje za unošenjem ugljenih hidrata u vezi sa predmenstrualnim sindromom, poremećaja raspoloženja, poremešaja apetita ili poremećaja koji doprinose recidivizmu u vezi sa odvikavanjem od nikotina, poremećaja cirkadnog ritma, poremećaja granične ličnosti, hipohondrije, predmenstrualnog sindroma (PMS), disforičnog poremećaja kasne lutelalne faze, predmenstrualnog disforičnog poremećaja, trihotilomanije, simptoma koji prate prestanak uzimanja drugih lekova protiv depresije, agresivno/naizmeničnog eksplozivnog poremećaja, kompulzivnog kockanja, kompulzivnog seksa, poremećaja korišćenja psihoaktivne supstance, seksualnog poremećaja, šizofrenije, prevremene ejakulacije, ili psihijatrijskih simptoma izabranih iz stresa, brige, besa, osetljivosti na odbacivanje i smanjenja mentalne ili fizičke energije.

lako se podrazumeva da će količinu fluoksetina koja će se uzimati odrediti lekar; u svetlu svih važnih uslova, uključujući stanja koja treba lečiti, kao i pol, težinu, starosnu dob i druge fizičke osobine pacijenta, mnoga upravljanja koja se preporučuju za prethodno navedena stanja uključuju korišćenje doze fluoksetina od 60 do 120 mg. Na primer, nije neobično za pacijenta da započne lečenje sa 20 mg/dnevno u trajanju od približno dva meseca, a zatim pređe na održavajuće doziranje, np_r.

60-120 mg (naročito 90 mg) jedanput svake nedelje. Isto tako, za lečenje, np_r. bulimije, pacijent bi mogao da počne sa doziranjem od 60 mg/dnevno, da bi je kasnije održavao na 90-120mg.dnevno. Formulacija ovog pronalaska dozvoljava lekaru da prepiše, apotekaru da izda, i pacijentu da dobije jednu formulaciju koja se može koristiti u različitim dozama, bilo tokom početne titracije doze (npr., povećanja od 20 mg dnevno do 60 ili 90 mg dnevno, ili smanjenja od 60 mg na 20 mg) ili da se kasnije prebaci na druga doziranja, np_r., od početne terapije do održavajuće terapije.

Kao dodatak prethodno navedenim kapsulamakoje sadrže samo fluoksetin kao aktivni sastojak, kombinacija proizvoda fluoksetina, naročito kao hlorovodonične soli, može se napraviti sa pindololom kao što je opisano u Evropskoj Prijavi Patenta 687,472. Ovi aktivni sastojci su uopšteno priznati u količinama približnim 60-120 mg fluoksetin hlorovodonika i 1 do 60 mg pindolola.

Claims (24)

1. Fluoksetin enterični pelet koji sadrži a) jezgro koje se sastoji od fluoksetina i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; b) opcioni sloj odvajanja; c) unutrašnji sloj koji sadrži hidroksipropilmetilcelulozu acetat sukcinat (HPMCAS) i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent; i d) jedan opcioni završni sloj.

2. Pelet iz zahteva 1,naznačen time, što je prisutan odvajajući sloj.

3. Pelet kao u zahtevu 2, n a z n a č e n t i m e, što odvajajući sloj sadrži farmaceutski prihvatljiv šećer.

4. Pelet kao u zahtevu 3, n a z n a č e n t i m e, što je šećer saharoza.

5. Pelet bilo kog zahteva od 1 do 4, naznačen t i m e, što je prosečna veličina čestice fluoksetina oko 50 pm ili manja.

6. Pelet bilo kog zahteva od 1 do 5, n a z n a č e n t i m e, što jezgro sadrži inertno jezgro na kome se fluoksetin taloži kao sloj koji kao dodatak sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

7. Pelet bilo kog zahteva od 1 do 6, n a z n a č e n t i m e, što je HPMCAS delimično neutralizovan do stepena na kome se neutralizuje od 0% do oko 15% sukcinskih grupa.

8. Pelet zahteva 7, n a z n a č e n t i m e, što se HPMCAS neutralizuje amonijakom.

9. Formulacija, naznačena time, što sadrži enterične pelete fluoksetina prema zahtevima 1-8.

10. Formulacija prema zahtevu 9, n a z n a č e n a t i m e, što sadrži 20-100 mg fluoksetina (ekvivalent baze).

11. Formulacija prema zahtevu 9, n a z n a č e n a t i m e, što sadrži SO-DO mg fluoksetina (ekvivalent baze).

12. Formulacija prema zahtevu 9, naznačena time, što sadrži oko 90 mg fluoksetina (ekvivalent baze).

13. Formulacija prema bilo kom od zahteva 9-12, n a z n a č e n a time, što je fluoksetin prisutan kao fluoksetin hidrohlorid.

14. Formulacije prema bilo kom od zahteva 9-13, n a z n a č e n a time, što dalje sadrži pindolol.

15. Formulacija prema zahtevu 9, n a z n a č e n a t i m e, što sadrži sledeće:

16. Želatinozna kapsula, naznačena t i m e, što sadrži formulaciju prema zahtevima od 9-15.

17. Postupak za dobijanje fluoksetin enteričnih peleta, naznačen time, što se sastoji od a) obezbeđivanja jezgra koje se sastoji od fluoksetina i jednog ili više farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta; b) opciono, dodavanja jezgru jednog odvajajućeg sloja koji sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; c) dodavanja enteričnog sloja koji sadrži HPMCAS i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, gde se HPMCAS dodaje kao vodeni rastvor ili suspenzija i dodavanje se odvija u aparatu tipa fluidnog sloja; d) opciono, dodavanja završnog sloja.

18. Postupak prema zahtevu 17, n a z n a č e n t i m e, što je HPMCAS potpuno ili delimično neutralizovano.

19. Postupak prema zahtevu 18, n a z n a č e n t i m e, što je HPMCAS neutralizovano do stepena na kome je oko 25% do oko 100% sukcinskih grupa neutralizovano.

20. Postupak ili prema zahtevu 18 ili prema zahtevu 19, naznačen time, što je HPMCAS neutralizovan amonijakom ili amonijum hidroksidom.

21. Postupak prema bilo kom zahtevu od 17-20, naznačen time, što je jezgro dobijeno dodavanjem fluoksetina i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenta na inertno jezgro.

22. Postupak prema bilo kom zahtevu od 17-21, naznačen time, što se dodaje jedan odvajajući sloj.

23. Postupak prema zahtevu 22, n a z n a č e n t i m e, što sloj odvajanja sadrži farmaceutski prihvatljiv šećer.

24. Postupak prema zahtevu 23, n a z n a č e n t i m e, što je šećer saharoza.