RS65849B1 - (n-)acetil-l-leucin za upotrebu u lečenju traumatske povrede mozga - Google Patents

Description

Opis

POZADINA PRONALASKA

Oblast tehnike

[0001] Ovo otkrivanje obezbeđuje acetil-L-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupcima za lečenje traumatske povrede mozga, kod pacijenta kom je to potrebno davanjem terapijski efektivne količine acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Pozadina

[0002] Acetil-DL-leucin korišćen je u Francuskoj za lečenje akutne vrtoglavice od 1957. FDG-µPET ispitivanje na modelu akutne jednostrane lavirintektomije na pacovu (Zwergal et al. (2016) Brain Struct Funct; 221(1): 159-70) pokazalo je značajan efekat L-enantiomera, N-acetil-L-leucina, na posturalnu kompenzaciju aktivacijom vestibulo-cerebeluma i deaktivacijom posterolateralnog talamusa (Gunther et al. (2015) PLoS One; 10(3): e0120891). Simptomatsko poboljšanje cerebelarne ataksije primenom acetil-DL-leucina prikazano je u seriji slučajeva sa cerebelarnim pacijentima (Strupp et al. (2013) J Neurol; 260(10): 2556-61). Druga serija slučajeva nije našla koristi (Pelz et al. (2015) J Neurol; 262(5): 1373-5). Kvantitativna analiza hoda pokazala je da je acetil-DL-leucin poboljšao vremensku varijabilnost hoda kod pacijenta sa cerebelarnom ataksijom (Schniepp et al. (2015) Cerebellum; 3 :8). U jednomesečnoj studiji koja je uključivala 12 pacijenata sa Niemann-Pick tipom C (NPC), prikazano je simptomatsko poboljšanje ataksije (Bremova et al. (2015) Neurology; 85(16): 1368-75). Acetil-DL-leucin, acetil-D-leucin i acetil-L-leucin korišćeni su u lečenju vestribularnog gubitka, posturalne neravnoteže, vrtenja u glavi, jednostranog vestibularnog gubitka (UVL) i nistagmusa in vivo kod mačaka (Tighilet et al. (2015) Eur J Pharmacology; 769:342-9). Osim toga, PET studija kod pacijenata sa ataksijom kojima je dat acetil-DL-leucin pokazala je pojačan metabolizam u srednjem mozgu i donjem moždanom stablu kod osoba koje su reagovale (Becker-Bense et al. (2015) Abstract EAN).

[0003] WO 2018/029657 i WO 2018/029658 opisuju upotrebu leucina i acetil-leucina za lečenje određenih neurodegenerativnih bolesti kao što su Alchajmerova bolest (AD), multipla skleroza (MS), Parkinsonova bolest (PD) i amiotrofična lateralna skleroza (ALS), i određenih poremećaja nakupljanja u lizozomima (LSD). U WO 2018/029658, mišji model Niemann-Pickove bolesti tipa C (NPC) pokazao je da mozak NPC1 mišji prikazuje akumulaciju LC3-II, a davanje acetil-DL-leucina bilo je povezano sa spuštanjem LC3-II, što ukazuje na delimično obnavljanje autofagnog toka. WO 2018/007864 opisuje kompoziciju kapi za oči koja obuhvata salbutamol, ramiprilat, eplerenon i N-Acetil-DL-Leucin za upotrebu u lečenju optičkog neuritisa. US2014/080885 odnosi se na postupke za lečenje traumatske povrede mozga korišćenjem (±)-[3-(9H-karbazol-4-iloksi)-2-hidroksipropil] [2-(2-metoksifenoksi)etil]amina.

[0004] Upala izazvana proizvodnjom proinflamatornih citokina, npr., IL-1β, i hemokina je osnovni uzrok raznih neurodegenerativnih, neuroinflamatornih, mitohondrijalnih i drugih bolesti. Videti, npr., Chakrabarti et al., Curr Alzheimer Res.15(10):894-904 (2018); Cherry et al., Journal of Neuroinflammation 11:98 (2014); Inácio et al., Journal of Neuroinflammation 12:211 (2015);

Lappalainen et al., Am J Respir Cell Mol Biol 32:311-318 (2005); Coccia et al., J. Exp. Med.209;1595-1609 (2012); Ray, Journal of the American College of Cardiology 63:1735-1438 (2014); Ren et al., Brain Res Rev.60(1):57-64 (2009); Frank-Cannon et al., Molecular Neurodegeneration 4:47 (2009); DiSabato et al., J Neurochem 139(Suppl 2):136-153 (2016); Amor et al., Immunology 142:151-166 (2013); Chen et al., Molecular Medicine Reports 13:3391-3396 (2016); Tuttolomondo et al., Drug Design, Development and Therapy 8:2221-2239 (2014); Hong et al., Int Neurourol J 20 Suppl 1:S2-7 (2016); Gu et al., Journal of Biological Regulators & Homeostatic Agents 29:787-791 (2015); Belarbi et al., Journal of Neuroinflammation 9:23 (2012); Abdulkhaleq et al., Veterinary World, EISSN: 2231-0916 (dostupan na www.veterinaryworld.org/Vol.11/May-2018/9.pdf); Frankola et al., CNS Neurol Disord Drug Targets 10(3):391-403 (2011); Habbas et al., Cell 163:1730-1741 (2015); Debray et al., Current Opinion in Pediatrics 20:471-482 (2008); Niyazov et al., Mol Syndromol 7:122-137 (2016).

[0005] Na primer, traumatska povreda mozga („TBI“) je razarajući poremećaj povezan sa značajnim morbiditetom i mortalitetom. Incidence TBI nastavljaju sa rastom s obzirom na rast populacije i s porastom događaja povezanih sa povredama kao što su saobraćajni udesi. Druge vanredne situacije kao što su prirodne katastrofe, sportske povrede, padovi, napadi i vojni sukobi značajno doprinose slučajevima TBI. Samo u Sjedinjenim Državama procenjuje se da više od 1.5 miliona ljudi ima TBI svake godine. TBI varira po težini, u rasponu od blage, do umerene, do teške, i može biti fokalna ili difuzna. Fokalne povrede javljaju se na posebnom mestu dok su difuzione povrede povezane sa potencijalno široko rasprostranjenom aksonalnom disfunkcijom i vaskularnim oštećenjem. Lečenje acetil-L-leucinom ublažava smrt nervnih ćelija nakon traumatske povrede mozga kod miševa (Sarkar et al. bioRxiv (2019), 1-20).

[0006] Oštećenje mozga od TBI javlja se u dve faze. Početna primarna faza je sam događaj traume glave, koji je nepovratan i podložan je samo preventivnim merama kako bi se smanjio obim oštećenja, a zatim sledi tekuća sekundarna faza koja započinje u trenutku povrede i nastavlja se u narednim danima do nekoliko nedelja, godina. Ova sekundarna faza dovodi do različitih fizioloških, ćelijskih i molekularnih odgovora koji imaju za cilj obnavljanje homeostaze oštećenog tkiva, što može dovesti do sekundarne povrede mozga.

[0007] U ovoj oblasti postoji potreba za farmaceutskim agensima za lečenje bolesti koje reaguju na to modulaciju ekspresije proinflamatornog medijatora.

SAŽETAK PRONALASKA

[0008] Predmet ovog pronalaska je kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima.

[0009] Postupci za lečenje opisani u ovoj prijavi koriste se kao sinonim za namenski ograničene formate proizvoda za navedene medicinske indikacije. Prijavilac je neočekivano otkrio da acetil-L-leucin menja ekspresiju proinflamatornih medijatora u modelu traumatske povrede mozga izazvane kontrolisanim kortikalnim udarom (CCI) kod miševa. Tako, u jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje acetil-L-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku za lečenje traumatske povrede mozga kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma traumatske povrede mozga kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu.

[0010] Bez vezivanja za neku posebnu teoriju, veruje se da leucin, acetil-DL-leucin, acetil-D-leucin i acetil-L-leucin menja neuroinflamaciju koja je put za suzbijanje molekularnih kaskada koje doprinose neuroinflamatornim i drugim bolestima, poremećajima, stanjima ili sindromima. Na primer, sekundarna povreda mozga kod TBI pacijenata može da se karakteriše hiperreaktivnim odgovorom, gde višak proinflamatornih citokina može da ima ulogu u održavanju funkcije mozga kao i oporavku nakon TBI. Povreda mozga izazvana traumom može izazvati prekomerno i/ili nekontrolisano oslobađanje ovih citokina, posebno interleukina (IL)-1β, IL-6 i faktor nekroze tumora (TNF)-α, koji mogu dovesti do značajnog oštećenja mozga. Prijavljeno je da proinflamatorni citokini imaju ulogu u patofiziologiji neurodegenerativnih bolesti kao što su AD, MS, PD i ALS (Wei-Wei et al., Mol. Med. Rep.2016;

13(4):3391-3396), i identifikovani su kao obeležje genetsko-neurodegenerativnih poremećaja kao što su GM1 i GM2 gangliozidi (Jeyakumar et al., Brain 2003; 126(Pt 4):974-87). Pored toga, poremećaj normalne funkcije lizozoma u bolestima nakupljanja u lizozomima (LSD) povezano je sa abnormalnostima u upali, kao što su abnormalno povišeni proinflamatorni citokini. (Simonaro, Journal of Inborn Errors of Metabolism & Screening, Vol.4: 1-8 (2016)).

[0011] Takođe, bez vezivanja za neku posebnu teoriju, takođe se veruje prema ovom otkrivanju da DL-leucin, L-leucin, D-leucin, L-leucin etil estar, acetil-DL-leucin, acetil-D-leucin i acetil-L-leucin modulira protein povezan sa mikrotubulama Tau (koji je autofagni supstrat) i/ili 3-fosfatidiletanolamin konjugat 1A/1B-lakog lanca proteina povezanog sa mikrotubulama (LC3-II), koji mogu biti markeri za TBI. LC3-II je marker formiranja autofagozoma, a povišeni nivoi LC3-II mogu da odražavaju poremećeni klirens autofagnih vakuola. Autofagozomi se formiraju, ali se ne čiste. Autofagija je poremećena u AD, i AD mozgovi pokazuju povišene nivoe LC3-II.

[0012] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje acetil-L-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku za lečenje traumatske povrede mozga kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma traumatske povrede mozga kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu.

[0013] Dalje su opisani postupci za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu, pri čemu bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi predstavljaju neku bolest ili više njih navedenih u Tabelama 1-17, videti u nastavku. „Jedinjenje ovog Otkrivanja“ zbirno se odnosi na acetil-DL-leucin („ADLL“), acetil-L-leucin („ALL,“ „NAL“, ili „NALL“), i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0014] Dalje je opisano Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu u lečenju neki bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili za upotrebu u lečenju nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi predstavljaju neku bolest ili više njih navedenih u Tabelama 1-17, videti u nastavku.

[0015] U nekom drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje acetil-L-leucin ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju TBI kod subjekta kom je to potrebno, ili za upotrebu u lečenju nekog simptoma TBI kod subjekta kom je to potrebno.

[0016] Dalje je opisana upotreba Jedinjenja ovog Otkrivanja za proizvodnju leka za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili za proizvodnju leka za lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi predstavljaju neku bolest ili više njih navedenih u Tabelama 1-17, videti u nastavku.

[0017] Dalje je opisana upotreba Jedinjenja ovog Otkrivanja za proizvodnju leka za lečenje TBI kod subjekta kom je to potrebno, ili za proizvodnju leka za lečenje TBI kod subjekta kom je to potrebno.

[0018] Dalje je opisana farmaceutska kompozicija koja obuhvata neko Jedinjenje ovog Otkrivanja i farmaceutski prihvatljiv nosač za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili za upotrebu u lečenju nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi predstavljaju neku bolest ili više njih navedenih u Tabelama 1-17, videti u nastavku.

[0019] U nekom drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje acetil-L-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku za lečenje traumatske povrede mozga kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu lečenje simptoma traumatske povrede mozga kod subjekta obuhvata modulaciju ekspresije proinflamatornih medijatora, npr., proinflamatornih citokina i proinflamatornih hemokina kod subjekta kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu. U nekom drugom aspektu, proinflamatorni medijatori uključuju, ali nisu ograničeni na, NOS2, IL-18, IFNb, IL-1β, TNFα, NOX2, NLRP3, SOCS3, ARG1, IL-10, IL-4ra i/ili YM1.

[0020] Podrazumeva se da su i prethodni sažetak i detaljni opis koji sledi samo primera i objašnjenja radi, i ne ograničavaju ovaj pronalazak za koji se traži zaštita kako je definisano u patentnim zahtevima.

DETALJAN OPIS NACRTA

[0021]

Fig.1 je šema koja prikazuje NAL doziranje i eksperimentalni plan za TBI model izazvan kortikalnim udarom. Miševi su oralno unosili NAL i moždana tkiva prikupljena su 1., 3. i 7. dana nakon TBI radi biohemijske analize.

Fig.2 je stubičasti grafikon koji prikazuje promenu telesne mase miševa 7 dana nakon NAL (N-acetil-L-leucin ili acetil-L-leucin) lečenja nakon TBI.

Fig.3 je stubičasti grafikon koji prikazuje ocenu prostorne memorije kod miševa 7 dana nakon NAL lečenja nakon TBI korišćenjem Y-lavirint testa.

Fig.4 je stubičasti grafikon koji prikazuje IL-16 ekspresiju kod miševa 3 dana nakon NAL lečenja nakon CCI.

Fig.5 je stubičasti grafikon koji prikazuje IL-1β ekspresiju kod miševa 3 dana nakon NAL lečenja nakon CCI.

Fig.6 je stubičasti grafikon koji prikazuje INFb ekspresiju kod miševa 3 dana nakon NAL lečenja nakon CCI.

Fig.7 je stubičasti grafikon koji prikazuje Arg1 ekspresiju kod miševa 3 dana nakon NAL lečenja nakon CCI.

Fig.8 je stubičasti grafikon koji prikazuje SOCS3 ekspresiju kod miševa 3 dana nakon NAL lečenja nakon CCI.

Fig.9 je stubičasti grafikon koji prikazuje TNF ekspresiju kod miševa 3 dana nakon NAL lečenja nakon CCI.

Fig.10 je stubičasti grafikon koji prikazuje IL-18 ekspresiju kod miševa 3 dana nakon NAL lečenja nakon CCI.

Fig.11 je procena Western blot analize autofagne i ćelijske smrti nakon NAL lečenja nakon CCI. Fig.12 je stubičasti grafikon koji prikazuje nivoe fodrina/b-aktina nakon NAL lečenja nakon CCI. Fig.13 je stubičasti grafikon koji prikazuje nivoe LC3-II/b-aktina nakon NAL lečenja nakon CCI.

Fig.14 je histogram odnosa LC3-II ekspresije prema βIII-tubulinu u cerebelumu mišjih NPC1 mozgova 9-12 nedelja starosti tretiranih sa ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL, LLE i miglustatom (miglu.) tokom 3 nedelje u odnosu na netretirani NPC1 cerebelum (n = 4, srednja vrednost ± S.E.M).

Fig.15 je histogram odnosa APP-CTF: puna dužina APP ekspresije u cerebelumu mišjih NPC1 mozgova 9-12 nedelja starosti tretiranih sa ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL, LLE i miglustatom (miglu.) tokom 3 nedelje u odnosu na netretirani NPC1 cerebelum (n = 4, srednja vrednost ± S.E.M).

Fig.16 je histogram odnosa APP-CTF-6: puna dužina APP ekspresije u cerebelumu mišjih NPC1 mozgova 9-12 nedelja starosti tretiranih sa ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL i LLE tokom 3 nedelje u odnosu na netretirani NPC1 cerebelum.

Fig.17 je histogram odnosa APP-CTF-7: puna dužina APP ekspresije u cerebelumu mišjih NPC1 mozgova 9-12 nedelja starosti tretiranih sa ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL i LLE tokom 3 nedelje u odnosu na netretirani NPC1 cerebelum (n = 4, srednja vrednost ± S.E.M).

Fig.18. je histogram odnosa LC3-II normalizovanog do βIII tubulina (izraženog kao procenat netretiranog (n =1)) u primarnim kortikalnim neuronima pacova koji su tretirani sa U18666A (2 µg/ml, 24 h) u odsustvu ili prisustvu ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL i LLE (1 mM, 24 h).

Fig.19 je histogram odnosa APP-CTF -6 i -7 normalizovanih do njihovih odgovarajućih CTF u netretiranim ćelijama (izraženi kao procenat netretiranog (n =1) u primarnim kortikalnim neuronima pacova koji su tretirani sa U18666A (2 µg/ml, 24 h) u odsustvu ili prisustvu ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL i LLE (1 mM, 24 h).

Fig.20 je osam Western blotova za tau (5E2), sinaptofizin i βIII-tubulin u primarnim kortikalnim neuronima pacova (neuron-obogaćene (NE) kulture i kulture neuron-glija (NG)) u odsustvu i prisustvu ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL i LLE (1 mM, 5 dana).

Fig.21 je histogram odnosa pune dužine tau normalizovanog do βIII-tubulina u NE kulturama at DIV14 u odsustvu i prisustvu ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL i LLE (1 mM, 5 dana).

Fig.22 je histogram odnosa skraćenog tau (Klon 5E2) normalizovanog do βIIItubulina u NG kulturama na DIV14 u odsustvu i prisustvu ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL i LLE (1 mM, 5 dana). Fig.23 je histogram odnosa sinaptofizina normalizovanog do βIII-tubulina u NE kulturama na DIV14 (izražen kao procenat netretiranih kontrolnih lizata; n = 4, srednja vrednost ± S.E.M) u odsustvu i prisustvu ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL i LLE (1 mM, 5 dana).

Fig.24 je histogram odnosa sinaptofizina normalizovanog do βIII-tubulina u NG kulturama na DIV14 (izražen kao procenat netretiranih kontrolnih lizata; n = 4, srednja vrednost ± S.E.M) u odsustvu i prisustvu ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL i LLE (1 mM, 5 dana).

Fig.25 je stubičasti grafikon koji prikazuje zapreminu lizozoma kod jajnih ćelija divljeg tipa i NPC1 deficitiranog kineskog hrčka tretiranih sa ALL tokom sedam dana u naznačenim koncentracijama (n = 4).

Fig.26 je stubičasti grafikon koji prikazuje zapreminu lizozoma kod jajnih ćelija divljeg tipa i NPC1 deficitiranog kineskog hrčka tretiranih sa LEE tokom sedam dana u naznačenim koncentracijama (n = 4).

Fig.27 je stubičasti grafikon koji prikazuje zapreminu lizozoma kod jajnih ćelija divljeg tipa i NPC1 deficitiranog kineskog hrčka tretiranih sa LL tokom sedam dana u naznačenim koncentracijama (n = 3).

Fig.28 je procena Western blot analize lizata moždanog tkiva lažnih i TBI miševa hranjenih NALL ili vehikulumom radi detekcije proizvoda raspada α-fodrin.

Fig.29 je stubičasti grafikon koji prikazuje denzitometrijsku analizu α-fodrina u odnosu na aktin. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. n=5, **p<0.01 (Dvosmerna ANOVA sa Bonferonijevim posttestovima).

Fig.30 prikazuje serije četiri slike kortikalnih delova mozga TBI miševa hranjenih vehikulumom ili NALL, obojenih za TUNEL. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. n=3 za TBI miševe hranjene vehikulumom i 4 za hranjene sa NALL

Fig.31 je stubičasti grafikon koji prikazuje kvantifikaciju područja za kortikalne delove mozga TBI miševa obojene za TUNEL. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. n=3 za TBI miševe hranjene vehikulumom i 4 za hranjene sa NALL .

Fig.32 je stubičasti grafikon koji prikazuje kvantifikaciju ćelija za kortikalne delove mozga TBI miševa obojene za TUNEL. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. n=3 za TBI miševe hranjene vehikulumom i 4 za hranjene sa NALL .

Fig.33 je procena Western blot analize lizata moždanog tkiva lažnih i TBI miševa hranjenih sa NALL ili vehikulumom za autofagozomalni marker LC3 i autofagne kargo proteine p62/SQSTM1. Fig.34 je stubičasti grafikon koji prikazuje denzitometrijsku analizu LC3-II u odnosu na aktin. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. n=5, *p<0.05 (Dvosmerna ANOVA sa Bonferonijevim posttestovima).

Fig.35 je stubičasti grafikon koji prikazuje denzitometrijsku analizu p62 u odnosu na aktin. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. n=5, *p<0.05 (Dvosmerna ANOVA sa Bonferonijevim posttestovima).

Fig.36 je stubičasti grafikon koji prikazuje relativne mRNK nivoe NOS2 u korteksima lažnih i TBI miševa hranjenih sa NALL ili vehikulumom. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. n=5, ***p<0.001, *p<0.05 (Dvosmerna ANOVA sa Bonferonijevim posttestovima).

Fig.37 je stubičasti grafikon koji prikazuje relativne mRNK nivoe NLRP3 u korteksima lažnih i TBI miševa hranjenih sa NALL ili vehikulumom. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. n=5, ***p<0.001, *p<0.05 (Dvosmerna ANOVA sa Bonferonijevim posttestovima).

Fig.38 je stubičasti grafikon koji prikazuje relativne mRNK nivoe IL-1β u korteksima lažnih i TBI miševa hranjenih sa NALL ili vehikulumom. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. n=5, ***p<0.001, *p<0.05 (Dvosmerna ANOVA sa Bonferonijevim posttestovima).

Fig.39 je stubičasti grafikon koji prikazuje relativne mRNK nivoe TNF-α u korteksima lažnih i TBI miševa hranjenih sa NALL ili vehikulumom. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. n=5, ***p<0.001, *p<0.05 (Dvosmerna ANOVA sa Bonferonijevim posttestovima).

Fig.40 je stubičasti grafikon koji prikazuje relativne mRNK nivoe IFN-β u korteksima lažnih i TBI miševa hranjenih sa NALL ili vehikulumom. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. n=5, ***p<0.001, *p<0.05 (Dvosmerna ANOVA sa Bonferonijevim posttestovima).

Fig.41 je stubičasti grafikon koji prikazuje relativne mRNK nivoe NOX2 u korteksima lažnih i TBI miševa hranjenih sa NALL ili vehikulumom. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. n=5, ***p<0.001, *p<0.05 (Dvosmerna ANOVA sa Bonferonijevim posttestovima).

Fig.42 je stubičasti grafikon koji prikazuje relativne mRNK nivoe SOCS3 u korteksima lažnih i TBI miševa hranjenih sa NALL ili vehikulumom. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. n=5, ***p<0.001, *p<0.05 (Dvosmerna ANOVA sa Bonferonijevim posttestovima).

Fig.43 je stubičasti grafikon koji prikazuje relativne mRNK nivoe YM-1 u korteksima lažnih i TBI miševa hranjenih sa NALL ili vehikulumom. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. n=5, ***p<0.001, *p<0.05 (Dvosmerna ANOVA sa Bonferonijevim posttestovima).

Fig.44 je stubičasti grafikon koji prikazuje relativne mRNK nivoe IL-4ra u korteksima lažnih i TBI miševa hranjenih sa NALL ili vehikulumom. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. n=5, ***p<0.001, *p<0.05 (Dvosmerna ANOVA sa Bonferonijevim posttestovima).

Fig.45 je stubičasti grafikon koji prikazuje relativne mRNK nivoe Arg-1 u korteksima lažnih i TBI miševa hranjenih sa NALL ili vehikulumom. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. n=5, ***p<0.001, *p<0.05 (Dvosmerna ANOVA sa Bonferonijevim posttestovima).

Fig.46 je slika koja prikazuje cerebelarni gubitak Purkinjeovih ćelija koji napreduje od prednjih ka zadnjim režnjevima i aktivaciju mikroglija kod netretiranih Npc1<-/->miševa i Npc1<-/->miševa tretiranih sa ADLL, ALL i ADL. Mali mozgovi obojeni su kalbindinom-b (Purkinjeove ćelije) ili CD68 (aktivirana mikroglija).

Fig.47 je raspršen grafikon koji pokazuje preživljavanje Purkinjeovih ćelija starih 59 dana kod netretiranih Npc1<-/->miševa i Npc1<-/->miševa tretiranih sa ADLL, ALL i ADL.

Fig.48 je raspršen grafikon koji prikazuje frekvenciju CD68 pozitivne aktivirane mikroglije stare 59 dana kod netretiranih Npc1<-/->miševa i Npc1<-/->miševa tretiranih sa ADLL, ALL i ADL. Gustina CD68 ćelija izmerena je u cerebelumu. n=5 životinja po grupi. Srednja vrednost ± SD,

*** p<0.0009 (jednosmerna ANOVA).

Fig.49 je linijski grafikon koji prikazuje ishod motornih funkcija (hod po gredi) u TBI modelu kontrolisanog kortikalnog udara sa miševima tretiranih sa NAL.

Fig.50 je stubičasti grafikon koji prikazuje ishod prostorne memorije (Y-lavirint) u TBI modelu kontrolisanog kortikalnog udara sa miševima tretiranih sa NAL.

Fig, 51 je stubičasti grafikon koji prikazuje ishod prepoznavanja novih predmeta (NOR) u TBI modelu kontrolisanog kortikalnog udara sa miševima tretiranih sa NAL.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0022] „Subjekt,“ kao što se ovde koristi, može biti kičmenjak, sisar ili domaća životinja. Stoga, kompozicije prema otkrivanju mogu da se koriste za lečenje bilo kog sisara, na primer stoke (npr. konj, krava, ovca ili svinja), kućnih ljubimaca (npr. mačka, pas, zec ili zamorac), laboratorijska životinja (npr. miš ili pacov), ili može da se koristi u bilo kojim veterinarskim primenama. U jednom načinu ostvarivanja, subjekt je čovek. „Subjekt“ i „pacijent“ koriste se naizmenično.

[0023] Kao što se ovde koristi, oblici jednine „neki,“ „jedan,“ i „taj“ uključuju množinu.

[0024] Pojmovi „približno“ i „oko“ znače biti blizu istog kao referentni broj ili vrednost uključujući prihvatljiv stepen greške za izmerenu količinu s obzirom na prirodu ili preciznost merenja.

[0025] Kao što se ovde koristi, pojmove „približno“ i „oko“ treba generalno razumeti da obuhvataju ± 20% naznačene količine, frekvencije ili vrednosti. Ovde date brojčane količine su približne osim ako nije navedeno drugačije, što znači da se pojam „oko“ ili „približno“ može zaključiti kada nije izričito navedeno.

[0026] Pojmovi „dati,“ „primena,“ ili „davanje“ kao što se ovde koristi odnosi se na (1) obezbeđivanje, davanje, doziranje i/ili propisivanje Jedinjenja ovog Otkrivanja ili od strane zdravstvenog radnika ili njegovog ovlašćenog posrednika ili prema njegovim uputstvima, i (2) stavljanje u, uzimanje ili konzumiranje Jedinjenja ovog Otkrivanja od strane pacijenta ili same te osobe. Bilo koje upućivanje na „leucin,“ „acetil-DL-leucin,“ i „acetil-L-leucin,“ ili bilo koje drugo Jedinjenje ovog Otkrivanja, uključuje farmaceutski prihvatljive soli istih, čak i ako nije izričito navedeno.

[0027] Ukoliko nije drugačije naznačeno, pojam „leucin“ odnosi se na L-leucin.

[0028] „Farmaceutski prihvatljiva so“ kako se ovde pominje, je bilo koji preparat soli koji je pogodan za upotrebu u farmaceutskoj primeni. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli amina, kao što su N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, amonijak, dietanolamin i ostali hidroksialkilamini, etilendiamin, N-metilglukamin, prokain, N-benzilfenetilamin, 1-para-hlorobenzil-2-pirolidin-1'-ilmetilbenzimidazol, dietilamin i drugi alkilamini, piperazin, tris(hidroksimetil)aminometan i

1

slično; soli alkalnih metala, kao što su litijum, kalijum, natrijum i slično; soli zemnoalkalnih metala, kao što su barijum, kalcijum, magnezijum i slično; soli prelaznih metala, kao što su cink, aluminijum i slično; neke druge soli metala, kao što su natrijum hidrogen fosfat, dinatrijum fosfat i slično; mineralne kiseline, kao što su hidrohloridi, sulfati i slično; i soli organskih kiselina, kao što su acetati, laktati, malati, tartarati, citrati, askorbati, sukcinati, butirati, valerati, fumarati i slično.

[0029] Jedinjenje ovog Otkrivanja može da se formuliše i daje subjektu u skladu sa poznatim učenjima u tehnici. Na primer, acetil-DL-leucin, acetil-L-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se formuliše kao farmaceutska kompozicija. Farmaceutska kompozicija može da obuhvata acetil-DL-leucin, acetil-L-leucin, , ili neku njihovu farmaceutski prihvatljivu so, i neki farmaceutski prihvatljiv nosač. Upućivanje na farmaceutsku kompoziciju obuhvata samog aktivnog agensa, tj., acetil-DL-leucin, acetil-L-leucin ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili u obliku farmaceutske kompozicije. Kao što se ovde koristi, Jedinjenje ovog Otkrivanja odnosi se na acetil-L-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0030] Farmaceutska kompozicija može imati bilo koji od brojnih različitih oblika u zavisnosti, posebno, od načina na koji će se koristiti. Tako, na primer, može biti u obliku praha, tablete, kapsule, tečnosti, masti, kreme, gela, hidrogela, aerosoli, spreja, micelarnog rastvora, transdermalnog flastera, suspenzije lipozoma ili u bilo kom drugom pogodnom obliku koji može da se daje nekoj osobi ili životinji kojoj je lečenje potrebno.

[0031] „Farmaceutski prihvatljiv nosač“ kako se ovde pominje, je bilo koje poznato jedinjenje ili kombinacija poznatih jedinjenja, npr., ekscipijensi, nosači, itd., koji su stručnjacima u tehnici poznati kao korisni u formulisanju farmaceutskih kompozicija. Podrazumeva se da nosač farmaceutske kompozicije treba da bude onaj kojeg toleriše subjekt kojem se daje.

[0032] U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutski prihvatljiv nosač može da bude čvrsta supstanca, dok kompozicija može da bude u obliku praška ili tablete. Čvrst farmaceutski prihvatljiv nosač može da uključuje, ali nije ograničen na, jednu ili više supstanci koje mogu da deluju i kao arome, puferi, maziva, stabilizatori, sredstva za poboljšanje rastvorljivosti, suspendujuća sredstva, sredstva za vlaženje, emulgatori, boje, punila, glidanti, pomoćna sredstva za sabijanje, inertna veziva, zaslađivači, konzervansi, boje, omotači ili sredstva za raspadanje tableta. Nosač može da bude i materijal za inkapsuliranje. U praškovima, nosač može da bude fino usitnjena čvrsta supstanca koja se umešava sa fino usitnjenim aktivnim agensima prema ovom pronalasku. U tabletama, aktivni agens može da se umeša sa nekim nosačem koji ima neophodna svojstva za sabijanje u odgovarajućim proporcijama i sabija u željenom obliku i veličini. Praškovi i tablete mogu, na primer, da sadrže do 99% aktivnih agenasa. Pogodni čvrsti nosači uključuju, na primer, kalcijum fosfat, magnezijum stearat, talk, šećere, laktozu, dekstrin, skrob, želatin, celulozu, polivinilpirolidin, voskove sa niskom tačkom topljenja i jonoizmenjivačke smole. U nekom drugom načinu ostvarivanja, farmaceutski prihvatljiv nosač može da bude gel i kompozicija može da bude u obliku kreme ili slično.

[0033] Nosač može da uključuje, ali nije ograničen na, jedan ili više ekscipijenasa ili razblaživača. Primeri tih ekscipijenasa su želatin, guma arabika, laktoza, mikrokristalna celuloza, skrob, natrijum skrob glikolat, kalcijum hidrogen fosfat, magnezijum stearat, talk, koloidni silicijumdioksid, i slično.

[0034] U nekom drugom načinu ostvarivanja, farmaceutski prihvatljiv nosač može da bude tečnost. U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija je u obliku rastvora. Tečni nosači korišćeni su u pripremi rastvora, suspenzija, emulzija, sirupa, eliksira i kompozicija pod pritiskom. Jedinjenje ovog Otkrivanja može da se rastvori ili suspenduje u farmaceutski prihvatljivom tečnom nosaču kao što je voda, neki organski rastvarač, mešavina oba ili farmaceutski prihvatljiva ulja ili masti. Tečni nosač može da sadrži druge pogodne farmaceutske aditive kao što su sredstva za poboljšanje rastvorljivosti, emulgatori, puferi, konzervansi, zaslađivači, arome, suspendujuća sredstva, sredstva za zgušnjavanje, boje, regulatori viskoziteta, stabilizatori ili osmo-regulatori. Pogodni primeri tečnih nosača za oralno i parenteralno davanje uključuju vodu (koja delom sadrži aditive kao gore, npr. derivate celuloze, kao što je rastvor natrijum karboksimetil celuloze), alkohole (uključujući monohidroksilne alkohole i polihidroksilne alkohole, npr. glikole) i njihove derivate, i ulja (npr. frakcionisano kokosovo ulje i ulje arahisa). Za parenteralno davanje, nosač može da bude uljani estar kao što je etil oleat i izopropil miristat. Sterilni tečni nosači korisni su u sterilnim tečnim kompozicija za parenteralno davanje. Tečni nosač za kompozicije pod pritiskom može biti halogenovani ugljovodonik ili neko drugo farmaceutski prihvatljivo reaktivno gorivo.

[0035] Tečne farmaceutske kompozicije, koji su sterilni rastvori ili suspenzije, mogu da se koriste u, na primer, intramuskularnoj, intratekalnoj, epiduralnoj, intraperitonealnoj, intravenskoj i subkutanoj injekciji. Aktivni agens može da se pripremi kao sterilna čvrsta kompozicija koja može da se rastvori ili suspenduje u trenutku davanja korišćenjem sterilne vode, slanog rastvora ili nekog drugog pogodnog sterilnog injektibilnog medijuma.

[0036] Kompozicije mogu da se daju oralno u obliku sterilnog rastvora ili suspenzije koja sadrži druge rastvorene supstance ili suspendujuća sredstva (na primer, dovoljno slanog rastvora ili glukoze da bi se napravio izotonični rastvor), žučne soli, akacija, želatin, sorbitan monoleat, polisorbat 80 (oleat estri sorbitola i njihovi anhidridi kopolimerizovani sa etilen oksidom) i slično. Kompozicije mogu da se daju i oralno ili u tečnom ili čvrstom obliku kompozicije. Kompozicije pogodne za oralno davanje uključuju čvrste oblike, kao što su pilule, kapsule, granule, tablete i praškovi, i tečne oblike, kao što su rastvori, sirupi, eliksiri i suspenzije. Oblici korisni za parenteralno davanje uključuju sterilne rastvore, emulzije i suspenzije.

[0037] Kompozicije mogu alternativno da se daju inhalacijom (npr. intranazalno). Kompozicije mogu da se formulišu za topikalnu upotrebu. Na primer, kreme ili masti mogu da se nanose na kožu.

[0038] Jedinjenje ovog Otkrivanja može da se inkorporira u uređaj za usporeno oslobađanje ili sa osloženim oslobađanjem. Takvi uređaji mogu da se umetnu, na primer, na ili ispod kože, i lek može da se oslobađa tokom nekoliko nedelja ili pak meseci. Takvi uređaji mogu da budu poželjni kada je potrebno dugotrajno lečenje nekim Jedinjenjem ovog Otkrivanja korišćenim prema ovom otkrivanju i koje može da zahteva čestu primenu (npr. najmanje svakodnevno davanje).

[0039] U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija je čvrst oralni dozni oblik, kao što je tableta. U tabletama, aktivni agens može da se umeša sa vehikulumom, kao što je farmaceutski prihvatljiv nosač, koji ima neophodna svojstva sabijanja u odgovarajućim proporcijama i sabijen u željeni oblik i veličinu. Tablete mogu da sadrže do 99 mas.% aktivnih agenasa.

[0040] Farmaceutske kompozicije u čvrstom oralnom doznom obliku, kao što su tablete, može da se pripremi bilo kojim postupkom poznatim u oblasti farmacije. Farmaceutske kompozicije obično se pripremaju umešavanjem aktivnog agensa sa konvencionalnim farmaceutski prihvatljivim nosačima.

[0041] Tableta može da se formuliše kao što je poznato u tehnici. Tanganil<®>, na primer, uključuju pšenični skrob, preželatinizovani kukuruzni (kukuruzni) skrob, kalcijum karbonat i magnezijum stearat kao ekscipijense. Isti, ili slični, ekscipijensi, na primer, mogu da se koriste sa ovim otkrivanjem.

[0042] Kompozicija svake Tanganil<®>tablete od 700 mg je kao što sledi: 500 mg acetil-DL-leucina, 88 mg pšeničnog skroba, 88 mg preželatinizovanog kukuruznog (kukuruznog) skroba, 13 mg kalcijum karbonata i 11 mg magnezijum stearata. Iste tablete, na primer, mogu da se koriste u postupcima ovog otkrivanja.

[0043] Kao što je prethodno navedeno, neko Jedinjenje ovog Otkrivanja može da se formuliše i daje kao farmaceutska kompozicija koja uzima bilo koji od brojnih različitih oblika. Na primer, neko Jedinjenje ovog Otkrivanja može da se formuliše kao farmaceutska kompozicija za olakšavanje njene isporuke kroz krvno-moždanu barijeru. Kao dalji primer, neko Jedinjenje ovog Otkrivanja može da se formuliše kao farmaceutska kompozicija za premošćavanje krvno-moždane barijere. Formulacije koje olakšavaju isporuku kroz krvno-moždanu barijeru ili one koje su pogodne za davanje na način da premoste krvnomoždanu barijeru mogu da se koriste za pripremanje i davanje leucina (neacetilovanog) kao što je ovde opisano.

[0044] U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija, npr., koja obuhvata acetil-L-leucin, ili njegovu so, formulisana je za nanoisporuku, npr., koloidni sistemi lek-nosač. Pogodni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, lipozome, nanočestice (npr., polimerne, lipidne i neorganske nanočestice), nanogelove, dendrimere, micele, nanoemulzije, polimerzome, eksozome i kvantne tačke. Videti, npr., Patel et al., „Crossing the Blood-Brain Barrier: Recent Advances in Drug Delivery to the Brain,“ CNS Drugs 31:109-133 (2017); Kabanov et al., „New Technologies for Drug Delivery across the Blood Brain Barrier,“ Curr Pharm Des., 10(12):1355-1363 (2004); Cheng et al., „Highly Stabilized Curcumin Nanoparticles Tested in an In Vitro Blood-Brain Barrier Model and in Alzheimer's Disease Tg2576 Mice,“ The AAPS Journal, vol.15, no.2, pp.324-336 (2013); Lähde et al. „Production of L-Leucine Nanoparticles

1

under Various Conditions Using an Aerosol Flow Reactor Method,“ Journal of Nanomaterials, vol.2008, article ID 680897 (2008).

[0045] U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija, npr., koja obuhvata acetil-L-leucin, ili njegovu so, formulisana je za direktnu isporuku u centralni nervni sistem (CNS), kao što je injekcijom ili infuzijom. Formulacije za i postupci za direktnu isporuku u CNS poznati su u tehnici. Videti, npr., U.S. Patent br.9,283,181. Primeri tog davanja uključuju, ali nisu ograničeni na, intranazalno, intraventrikularno, intratekalno, intrakranijalno i isporuku kalemljenjem sluzokože nosa.

[0046] U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija formulisana je za (i daje se putem) intranazalnu isporuku. Videti, npr., Hanson et al., „Intranasal delivery bypasses the blood-brain barrier to target therapeutic agents to the central nervous system and treat neurodegenerative disease,“ BMCNeurosci.9(Suppl 3):S5 (2008). U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija formulisana je za (i daje se putem) isporuku kalemom sluzokože nosa. U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija formulisana je za (i daje se putem) intracerebroventrikularnu injekciju ili infuziju. U nekom drugom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija formulisana je za (i daje se putem) intratekalnu intracisternalnu injekciju ili infuziju. U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija formulisana je za (i daje se putem) intratekalnu lumbarnu injekciju ili infuziju.

[0047] Mogu da se koriste različite tehnike uključujući, bez ograničenja, injekciju kroz trepanacijski otvor ili cisternalnu ili lumbalnu punkciju ili slično kao što je poznato u tehnici. Različiti uređaji, bilo unutrašnji (npr., implantirani) ili spoljašnji, mogu da se koriste za isporuku kao što je poznato u tehnici, kao što su pumpe, kateteri, rezervoari, itd. U jednom načinu ostvarivanja, interval davanja je jedanput svake dve nedelje.

[0048] U jednom načinu ostvarivanja, interval davanja je jedanput svakog meseca. U jednom načinu ostvarivanja, interval davanja je jedanput svaka dva meseca. U jednom načinu ostvarivanja, interval davanja je dvaput mesečno. U jednom načinu ostvarivanja, interval davanja je jedanput svake nedelje. U jednom načinu ostvarivanja, interval davanja je dvaput ili nekoliko puta nedeljno. U jednom načinu ostvarivanja, interval davanja je svakodnevno. U jednom načinu ostvarivanja, davanje je neprekidno, kao što je kontinuirana infuzija.

[0049] U jednom načinu ostvarivanja, ekvivalent doze ili količine Jedinjenja ovog Otkrivanja može da se prilagodi tako da uzme u obzir ili njegovu direktnu isporuku u CNS ili njegovu isporuku kroz krvnomoždanu barijeru.

[0050] Ovo otkrivanje opisuje Jedinjenje ovog Otkrivanja, uključujući njegove farmaceutske kompozicije, za lečenje raznih bolesti, poremećaja, stanja i sindroma kod subjekta kom je to potrebno.

[0051] Kao što se ovde koristi, „traumatska povreda mozga“ odnosi se na bilo koju povredu na mozgu koja ima početnu fazu koja se sastoji od najmanje jednog događaja traume glave (tj., predmet koji ulazi u mozak i/ili opterećenje(a) ili sila(e) na mozak koje izazivaju da se mozak brzo i/ili neprirodno kreće unutar lobanje subjekta) i narednu sekundarnu fazu koja obuhvata fiziološke, ćelijske i/ili molekulske poremećaje koji proizilaze iz traume glave. Primeri traume glave uključuju predmete koji prodiru lobanju, kao što su, meci, strele i drugi fizički predmeti koji prolaze kroz lobanju i ulaze u mozak; udarna opterećenja ili sile koje se primenjuju na glavu ili druge delove tela pacijenta; hirurški indukovanu traumu; potresi nastali usred eksplozija; potresi nastali zbog neeksplozivnih sredstava, kao što su sportske povrede, saobraćajne nesreće, rušenje zgrada i zemljotresi, na primer. Rezultati TBI mogu biti različitih vrsta, i svi oblici TBI su unutar obima ovog otkrivanja. Na primer, TBI može da bude u rasponu težine od kratke promene mentalnog statusa ili svesti do produženog perioda nesvesnosti ili gubitka memorije. U jednom načinu ostvarivanja, TBI je izazvana potresom mozga. U jednom načinu ostvarivanja, TBI je izazvana kontuzijom. U jednom načinu ostvarivanja, TBI je izazvana otvorenom povredom glave. U nekom drugom načinu ostvarivanja, TBI je izazvana zatvorenom povredom glave. U jednom načinu ostvarivanja, TBI je izazvana fokalnom povredom. U nekom drugom načinu ostvarivanja, TBI je izazvana difuznom povredom. U jednom načinu ostvarivanja, oblik TBI je blaga TBI. U nekom drugom načinu ostvarivanja, oblik TBI je umerena TBI. U nekom drugom načinu ostvarivanja, oblik TBI je teška TBI.

[0052] „Subjekt kom je to potrebno“ kao što se ovde koristi može biti bilo koji subjekt koji ima TBI ili simptom TBI. Subjekt može da ima dijagnozu TBI, ali i ne mora. Na primer, subjekt može da još uvek nema dijagnozu (kliničku ili neku drugu) TBI, ali može da ima jedan ili više simptoma TBI. Subjekt može da ima i biohemijski ili neki drugi sličan prepoznatljivi marker TBI.

[0053] „Terapijski efektivna količina“ Jedinjenja ovog Otkrivanja je bilo koja količina koja, kada se daje subjektu, predstavlja količinu koja je potrebna da bi se proizveo željeni efekat, koji, za ovo otkrivanje, može biti terapijski i/ili profilaktički. Doza može da se odredi prema različitim parametrima, kao što su odgovarajuće Jedinjenje ovog Otkrivanja koje se koristi; starost, masa i stanje pacijenta koji se leči; način davanja; i potreban režim. Lekar će moći da odredi željeni način davanja i doziranje za nekog posebnog pacijenta. Na primer, dnevna doza može biti od oko 10 do oko 225 mg po kg, od oko 10 do oko 150 mg po kg, ili od oko 10 do oko 100 mg po kg telesne mase.

[0054] Kao što se ovde koristi, „lečenje“ ili „tretiranje“ odnosi se na bilo koji pokazatelj uspeha u prevenciji, sprečavanju ili poboljšanju TBI kod subjekta, i/ili prevenciji, sprečavanju ili poboljšanju bilo kog ili više simptoma TBI kod subjekta, uključujući neki objektivni ili subjektivni parametar kao što je smanjenje; remisija; prevencija, smanjenje, inhibicija ili eliminacija jednog ili više simptoma; čineći TBI podnošljivijim subjektu; usporavanje pogoršanja TBI; ili poboljšanje fizičkog ili mentalnog blagostanja subjekta kom je to potrebno.

[0055] Pojmovi „lečenje“ ili „tretiranje“ takođe obuhvataju, npr., izazivanje inhibicije, regresije ili staze TBI ili nekog njenog simptoma. Na primer, lečenje pacijenta ili subjekta kom je potrebno lečenje TBI

1

uključuje smanjenje nekog simptoma TBI kod subjekta, izazivanje kliničkog odgovora, inhibiciju ili smanjenje progresije TBI, ili inhibiciju ili smanjenje komplikacije TBI.

[0056] Prevencija, sprečavanje ili poboljšanje povrede ili patologije bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma, kao što je prevencija, smanjivanje, inhibicija ili uklanjanje jednog ili više simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma može da bude na osnovu objektivnih i/ili subjektivnih parametara, uključujući, npr., rezultate medicinskog(ih) pregleda, neurološkog(ih) pregleda, i/ili psihijatrijske(ih) procene(a). Uspeh lečenja određenih bolesti navedenih u Tabelama 1-17, npr., TBI, može da se izmeri ili oceni, na primer, poređenjem težine bolesti (npr., objektivni i/ili subjektivni parametri TBI) pre početka lečenja nekim Jedinjenjem ovog Otkrivanja, sa težinom bolesti (npr., objektivni i/ili subjektivni parametri TBI) nakon početka lečenja nekim Jedinjenjem ovog Otkrivanja. Na primer, težina TBI može da se oceni korišćenjem skale, indeksa, ocena ili rezultata. U jednom načinu ostvarivanja, ovde opisano lečenje poboljšava takvo procenjivanje od vrednosti ili stepena karakterističnog za simptomatskog subjekta do vrednosti ili stepena karakterističnog za nesimptomatskog subjekta. U jednom načinu ostvarivanja, ovde opisano lečenje poboljšava takvo procenjivanje u odnosu na osnovnu liniju. Osnovna linija može biti, na primer, stanje subjekta pre početka nekakvog lečenja bolesti, npr., TBI, ili pre početka lečenja bolesti nekim Jedinjenjem ovog Otkrivanja. Alternativno, osnovna linija može biti, na primer, stanje subjekta nakon određenog vremenskog perioda lečenja bolesti. U jednom načinu ostvarivanja, lečenje nekim Jedinjenjem ovog Otkrivanja, kao što je ovde opisano, poboljšava procenjivanje subjekta (npr., skala, indeks, ocene ili rezultat objektivnih i/ili subjektivnih parametara) u odnosu na osnovnu liniju za najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40% ili najmanje 50%. U jednom načinu ostvarivanja, procenjivanje je poboljšano za najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90% ili 100%.

[0057] Na primer, u jednom načinu ostvarivanja, težina bolesti pacijenta, npr., TBI, može se kvantifikovati Glazgovskom skalom kome (GCS). GCS je kumulativni rezultat tri oblasti ispitivanja: očna, verbalna i motorička funkcija. Za pregled oka, pacijent se ocenjuje od 1 do 4 kao što sledi: 1-ne otvara oči pri bilo kojoj stimulaciji, 2-otvara oči samo kao odgovor na bol, 3-otvara oči na govor, i 4-oči se otvaraju spontano. Za pregled govora, pacijent se ocenjuje od 1 do 5 kao što sledi: 1-nema verbalnog odgovora, 2- nerazumljivi zvuci, 3- nerazgovetne reči, 4-zbunjen i 5-orijentisan. Za ispitivanje motorike, pacijent se ocenjuje od 1 do 6 kao što sledi: 1-nema motoričkog odgovora, 2-ekstenzija kao odgovor na bol, 3-abnormalna fleksija kao odgovor na bol, 4-povlačenje kao odgovor na bol, 5-lokalizacija bola, i 6-sluša naređenja. GCS rezultat je zbir tri rezultata dobijenih na osnovu očnih, verbalnih i motoričkih odgovora. Uopšteno, TBI se klasifikuje kao blaga, umerena ili teška na osnovu Glazgovske skale kome kao što sledi: blaga: GCS > 13, umerena: GCS 9 - 12, i teška: GCS < 8. Nivo oporavka TBI pacijenata može da se kvantifikuje pomoću Glazgovske skale ishoda (GOS). Glazgovska skala ishoda je rezultat od 5-nivoa: 1-mrtav, 2-vegetativno stanje, 3-teški invaliditet, 4-umereni invaliditet i 5-dobar oporavak. GOS je

1

često podeljen na „povoljni“ ishodi (umereni invaliditet i dobar oporavak) i „nepovoljni“ ishodi (mrtav, vegetativno stanje i teški invaliditet).

[0058] „Simptom“ bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma uključuje bilo koje kliničke ili laboratorijske manifestacije povezane sa bolešću, poremećajem, stanjem ili sindromom i nije ograničen na ono što subjekt može da oseti ili primeti. Na primer, simptomi TBI, uključuju, ali nisu ograničeni na, gubitak svesti, konfuziju, nemir, uznemirenost, dezorjentaciju, gubitak pamćenja, glavobolju, vrtoglavicu, nesvesticu, zamagljen vid ili umorne oči, umor ili letargiju, promene u načinu spavanja, promene ponašanja ili raspoloženja, probleme sa pamćenjem, koncentracijom, pažnjom i/ili razmišljanjem, ponavljanje mučnina ili povraćanja, konvulzije ili napade, nemogućnost buđenja iz sna, nejasan govor, slabost ili utrnulost u ekstremitetima, i gubitak koordinacije.

[0059] U jednom načinu ostvarivanja, neko Jedinjenje ovog Otkrivanja može da se daje, na primer, u dozi koja je u opsegu od oko 500 mg do oko 30 g na dan ili u opsegu od oko 500 mg do oko 15 g na dan, kao što je u opsegu od oko 1.5 g do oko 10 g na dan, opciono čvrstim oralnim ili tečnim oralnim putem. Neko Jedinjenje ovog Otkrivanja, može da se daje, na primer, u dozi prema onoj za Tanganil<®>, koji se propisuje odraslima u dozi od 1.5 g do 2 g na dan, 3-4 tablete u dve doze, ujutru i uveče.

[0060] Ako se daje jedan enantiomer, tj., acetil-L-leucin, doze se mogu smanjiti shodno tome. Na primer, ako se daje samo acetil-L-leucin, doza može da bude u opsegu od oko 250 mg do oko 15 g na dan, u opsegu od oko 250 mg do oko 10 g na dan, ili u opsegu od oko 250 mg do oko 5 g na dan, kao što je od oko 0.75 g do oko 5 g na dan.

[0061] U jednom načinu ostvarivanja, data doza je u opsegu od oko 1 g do oko 30 g na dan, od oko 1 g do oko 15 g na dan, od oko 1 g do oko 10 g na dan, ili od oko 1.5 g do oko 7 g na dan, od 15.1 g do oko 30 g na dan, 16 g do oko 30 g na dan, 17 g do oko 30 g na dan, 18 g do oko 30 g na dan, 19 g do oko 30 g na dan, ili 20 g do oko 30 g na dan. Može biti od oko 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 g do oko 15 g na dan. Može biti od oko 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 g do oko 10 g na dan. Može biti od 15.1, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 25, 27, 28 ili 29 g do oko 30 g na dan. Može biti veća od oko 1.5 g na dan, ali manja od oko 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 ili 5 g na dan. U jednom načinu ostvarivanja, doza je u opsegu od oko 4 g do oko 6 g na dan. U jednom načinu ostvarivanja, doza je u opsegu od oko 4 g do oko 5 g na dan. U jednom načinu ostvarivanja, doza je oko 4.5 g na dan. U jednom načinu ostvarivanja, doza je oko 5 g na dan. U jednom načinu ostvarivanja, doza je oko 1 g na dan, oko 2 g na dan, oko 3 g na dan, oko 4 g na dan, oko 5 g na dan, oko 6 g na dan, oko 7 g na dan, oko 8 g na dan, oko 9 g na dan, oko 10 g na dan, oko 11 g na dan, oko 12 g na dan, oko 13 g na dan, oko 14 g na dan ili oko 15 g na dan. U nekom drugom načinu ostvarivanja, doza je oko 16 g na dan, oko 17 g na dan, oko 18 g na dan, oko 19 g na dan ili oko 20 g na dan. U nekom drugom načinu ostvarivanja, doza je oko 21 g na dan, oko 22 g na dan, oko 23 g na dan, oko 24 g na dan, oko 25 g na dan, oko 26 g na dan, oko 27 g na dan, oko 28 g na dan, oko 29 g na dan ili oko 30 g na dan. U jednom načinu ostvarivanja, ove doze daju se u čvrstom oralnom doznom

1

obliku, naročito tablete. U nekom drugom načinu ostvarivanja, ove doze su za acetil-leucin kad je svom racemskom obliku. Doze za acetil-leucin kada je enantiomerni višak prisutan mogu da budu niže, na primer, oko 50% niže. Gorepomenuti dozni oblici kada se prepolove kada su prepolovljeni su tako takođe eksplicitno obuhvaćeni ovim otkrivanjem.

[0062] U jednom načinu ostvarivanja, ukupna dnevna doza može da se rasporedi u više davanja, tj. davanje se može izvesti dva ili više puta dnevno da bi se postigla ukupna dnevna doza. Kao jedan primer, potreban broj tableta da se obezbedi ukupna dnevna doza Jedinjenja ovog Otkrivanja može da se podeli na dva davanja (na primer, ujutru i uveče) ili tri davanja (na primer, ujutru, popodne i uveče). Svaka doza može pogodno da se daje sa hranom ili bez nje. Na primer, acetil-L-leucin ili acetil-DL-leucin može da se dozira oko 1 ili oko 2 sata pre obroka, kao što je najmanje oko 20 minuta, najmanje oko 30 minuta, najmanje oko 40 minuta ili najmanje oko 1 sat pre obroka, ili može da se dozira za oko 1, oko 2 ili oko 3 sata nakon obroka, kao što je čekanje najmanje oko 20 minuta, najmanje oko 30 minuta, najmanje oko 1 sat, najmanje oko 1.5 sata, najmanje oko 2 sata ili najmanje oko 2.5 sata nakon obroka. Na primer, ukupna dnevna doza 4.5 g acetil-DL-leucina može da se daje kao tri Tanganil<®>(ili ekvivalentne) tablete pre, sa ili nakon doručka, tri dalje tablete pre, sa ili nakon ručka i tri dalje tablete pre, sa ili nakon večere.

[0063] U jednom načinu ostvarivanja, s obzirom na TBI, davanje nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja u skladu sa ovim otkrivanjem započinje u trenutku traume glave ili približno u to vreme (npr., u okviru 24 sata). U jednom načinu ostvarivanja, davanje se započinje nakon nekog vremenskog perioda (npr., dani, nedelje, meseci ili čak godine) nakon traume glave. U jednom načinu ostvarivanja, davanje se započinje nakon što se subjektu dijagnostikuje (klinički ili na neki drugi način) TBI. U jednom načinu ostvarivanja, davanje se započinje nakon što se subjektu dijagnostikuje TBI pomoću Glazgovske skale kome (GCS). U jednom načinu ostvarivanja, subjekt je imao GCS rezultat od 13-15. U nekom drugom načinu ostvarivanja, subjekt je imao GCS rezultat od 9-12. U nekom drugom načinu ostvarivanja, subjekt je imao GCS rezultat od 3-8. U jednom načinu ostvarivanja, davanje se započinje pre traume glave (ili pre naknadne traume glave ako se jedna ili više trauma glave već dogodila) subjektu koji je u riziku da oboli od TBI. U jednom načinu ostvarivanja, davanje se započinje u, približno ili nakon trenutka kada je subjekt otkrio da ima biohemijski, ili neki drugi sličan, prepoznatljiv marker za TBI. U jednom načinu ostvarivanja, davanje se započinje u, približno ili nakon trenutka kada subjekt doživi jedan ili više simptoma TBI.

[0064] Trajanje lečenja TBI ili nekog njenog simptoma može biti, na primer, oko sedam dana ili duže, oko dve nedelje ili duže, oko tri nedelje ili duže, oko jednog meseca ili duže, oko šest nedelja ili duže, oko sedam nedelja ili duže, ili oko dva meseca ili duže. U jednom načinu ostvarivanja, to je oko tri meseca ili duže, oko četiri meseca ili duže, oko pet meseci ili duže ili oko šest meseci ili duže. Trajanje lečenja može biti oko 1 godine ili duže, oko 2 godine ili duže, oko 4 godine ili duže, oko 5 godina ili duže, ili oko 10 godina ili duže. Trajanje lečenja može biti za subjekta doživotno.

1

[0065] Bilo koja i sve kombinacije doznog oblika, dozne količine, rasporeda doziranja i trajanja lečenja predviđene su i obuhvaćene ovim otkrivanjem. U jednom načinu ostvarivanja, doza je od oko 4 g do oko 10 g na dan, i uzima se putem jednog, dva ili tri davanja na dan, za trajanje lečenja od oko dva meseca ili duže. U nekom drugom načinu ostvarivanja, doza je veća od 4 g ali nije veća od 5 g na dan, uzima se putem jednog, dva ili tri davanja na dan, za trajanje lečenja od oko šest meseci ili duže. Dozni oblik može biti čvrst oralni dozni oblik, naročito tablete.

[0066] Jedinjenje ovog Otkrivanja može da se koristi kao monoterapija (npr., upotreba samog aktivnog agensa) za lečenje bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma, npr., neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datog u bilo kojoj od Tabela 1-17, kod subjekta. Alternativno, neko Jedinjenje ovog Otkrivanja može da se koristi kao dodatak, ili u kombinaciji sa, drugim poznatim terapijama za lečenje TBI ili nekog simptoma TBI.

[0067] Ovde je takođe opisan komplet za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma, npr., neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u bilo kojoj od Tabela 1-17, kod subjekta, koji obuhvata sredstvo za dijagnozu ili prognozu bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma, i neko Jedinjenje ovog Otkrivanja.

[0068] Komplet može dalje da obuhvata pufere ili vodene rastvore. Komplet može dalje da obuhvata uputstva za upotrebu Jedinjenja ovog Otkrivanja prema postupku ovog otkrivanja.

[0069] Sve ovde opisane karakteristike (uključujući bilo koje priložene patentne zahteve, apstrakt i nacrt), i/ili sve faze bilo kog postupka tako opisanog, mogu da se kombinuju sa bilo kojim od prethodnih aspekata u bilo kojoj kombinaciji, osim u kombinacijama gde se međusobno isključuju najmanje jedna od tih karakteristika i/ili faza.

[0070] Izraz „bolest, poremećaj, stanje ili sindrom pri čemu modulacija jednog ili više proinflamatornih medijatora obezbeđuje korist“ i slično odnosi se na (i): neku bolest, poremećaj, stanje ili sindrom u kojem je jedan ili više proinflamatornih medijatora značajno neophodno, npr., za početak, napredak ili ekspresiju te bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma, ili; (ii) neku bolest, poremećaj, stanje ili sindrom za koji je poznato da reaguje na modulaciju proinflamatornog medijatora. Primeri tih bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, neuroinflamatorne bolesti, neurološke bolesti, autoimune bolesti, neurodegenerativna proteinopatska, psihijatrijska stanja, npr., depresija i mitohondrijalne bolesti. Proinflamatorni medijatori dobro su poznati u tehnici. Videti, npr., „Really Essential Medical Immunology,“ 2. izd., Rabson, Roitt, Delves (Blackwell, 2005), Primera radi, neograničavajući proinflamatorni medijatori uključuju citokine, npr., interleukin (IL)-1β, IL-8, faktor nekroze tumora alfa (TNF-α), IL-6, i IL-12, hemokini i faktori rasta.

[0071] U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje acetil-L-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku za lečenje traumatske povrede mozga kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma traumatske povrede mozga kod subjekta kom je to

1

potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu. Drugo povezano otkrivanje odnosi se na postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 1.

Tabela 1

2

2

[0072] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obezbeđuje acetil-L-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku za lečenje traumatske povrede mozga kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma traumatske povrede mozga kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu. Ostale bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi dati su u Tabeli 2.

2

Tabela 2

2

2

[0073] Dalje je opisan postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 3.

Tabela 3

2

2

[0074] Dalje je opisan postupak za lečenje neke neuroinflamatorne bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma neuroinflamatorne bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu.

[0075] Dalje je opisan postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja, subjektu, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 4.

Tabela 4

1

2

[0076] U nekom drugom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 5. U nekom drugom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje postupak za lečenje traumatske povrede mozga.

Tabela 5

4

[0077] Dalje je opisan postupak za lečenje neke neurološke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma neke neurološke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu.

[0078] Dalje je opisan postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 6.

Tabela 6

4

[0079] Dalje je opisan postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 7.

Tabela 7

4

4

[0080] Dalje je opisan postupak za lečenje neke autoimune bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma neke autoimune bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu.

[0081] Dalje je opisan postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 8.

Tabela 8

4

[0082] Dalje je opisan postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 9.

Tabela 9

[0083] Dalje je opisan postupak za lečenje neke neurodegenerativne proteinopatske bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma neke neurodegenerativne proteinopatske bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu.

[0084] Dalje je opisan postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja

4

ovog Otkrivanja subjektu, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 10.

Tabela 10

4

4

1

[0085] Dalje je opisan postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 11.

Tabela 11

2

4

[0086] Dalje je opisan postupak za lečenje neke psihijatrijske bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma neke psihijatrijske bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu

[0087] Dalje je opisan postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 12.

Tabela 12

[0088] Dalje je opisan postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 13.

Tabela 13

[0089] Dalje je opisan postupak za lečenje neke mitohondrijalne bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma neke mitohondrijalni bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu.

[0090] Dalje je opisan postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 14.

Tabela 14

[0091] U nekom drugom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 15.

Tabela 15

[0092] Dalje je opisan postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 16.

Tabela 16

[0093] Dalje je opisan postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 17.

Tabela 17

[0094] U nekom drugom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje acetil-L-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku za lečenje traumatske povrede mozga kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma traumatske povrede mozga kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje oko 1 g do oko 30 g acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu na dan. U nekom drugom načinu ostvarivanja, oko 2 g do oko 15 g acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje se subjektu na dan. U nekom drugom načinu ostvarivanja, oko 3 g do oko 10 g acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, se daje se daje subjektu na dan. U nekom drugom načinu ostvarivanja, oko 4 g do oko 8 g acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje se subjektu na dan. U nekom drugom načinu ostvarivanja, oko 4 g do oko 5 g acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje se subjektu na dan. U nekom drugom načinu ostvarivanja, oko 15.1 g do oko 30 g acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje se subjektu na dan. U nekom drugom načinu ostvarivanja, oko 5 g acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje se subjektu na dan.

[0095] Dalje je opisan postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma, npr., neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datog u nekoj od Tabela 1-17, kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine DL-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, se daje subjektu. U nekom drugom načinu ostvarivanja, terapijski efektivna količina DL-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje se subjektu radi lečenja bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma. U nekom drugom načinu ostvarivanja, terapijski efektivna količina DL-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje se subjektu radi lečenja simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0096] Dalje je opisan postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma, npr., neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datog u bilo kojoj od Tabela 1-17, kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, se daje subjektu. U nekom drugom načinu ostvarivanja, terapijski efektivna količina L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje se subjektu radi lečenja bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma. U nekom drugom načinu ostvarivanja, terapijski efektivna količina L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje se subjektu radi lečenja simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0097] Dalje je opisan postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma, npr., bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datog u bilo kojoj od Tabela 1-17, kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine D-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, se daje subjektu. U nekom drugom načinu ostvarivanja, terapijski efektivna količina Dleucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje se subjektu radi lečenja bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma. U nekom drugom načinu ostvarivanja, terapijski efektivna količina D-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje se subjektu radi lečenja simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0098] Dalje je opisan postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma, npr., bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datog u bilo kojoj od Tabela 1-17, kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine etil estra L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, se daje subjektu. U nekom drugom načinu ostvarivanja, terapijski efektivna količina etil estra L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, se daje subjektu radi lečenja bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma. U nekom drugom načinu ostvarivanja, terapijski efektivna količina etil estara L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje se subjektu radi lečenja simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0099] U nekom drugom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje postupak za lečenje neke traumatske povrede mozga, kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma traumatske povrede mozga kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine acetil-DL-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, se daje subjektu. U nekom drugom načinu ostvarivanja, terapijski efektivna količina acetil-DL-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje se subjektu radi lečenja traumatske povrede mozga. U nekom drugom načinu ostvarivanja, terapijski efektivna količina acetil-DL-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje se subjektu radi lečenja simptoma traumatske povrede mozga.

[0100] Dalje je opisan postupak za lečenje neke bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma, npr., bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datog u bilo kojoj od Tabela 1-17, kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine acetil-D-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, se daje subjektu. U nekom drugom načinu ostvarivanja, terapijski efektivna količina acetil-D-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje se subjektu radi lečenja bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma. U nekom drugom načinu ostvarivanja, terapijski efektivna količina acetil-D-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje se subjektu radi lečenja simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0101] U nekom drugom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje postupak za lečenje neke traumatske povrede mozga , kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma traumatske povrede mozga kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, se daje subjektu. U nekom drugom načinu ostvarivanja, terapijski efektivna količina acetil-L-leucina, ili neke njegove

1

farmaceutski prihvatljive soli, daje se subjektu radi lečenja traumatske povrede mozga. U nekom drugom načinu ostvarivanja, terapijski efektivna količina acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje se subjektu radi lečenja simptoma traumatske povrede mozga.

[0102] U nekom drugom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje postupak za moduliranje ekspresije jednog ili više proinflamatornih medijatora, npr., proinflamatornih citokina i proinflamatornih hemokina, kod subjekta kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja subjektu. U nekom drugom načinu ostvarivanja, proinflamatorni medijatori su bilo koji ili više njih od NOS2, IL-18, IFNb, IL-1β, TNFα, NOX2, NLRP3, SOCS3, ARG1, IL-10, IL-4ra ili YM1.

[0103] U nekom drugom načinu ostvarivanja, davanje nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja smanjuje ili inhibira neuroinflamaciju kod subjekta kom je to potrebno. U nekom drugom načinu ostvarivanja, smanjena ili inhibirana neuroinflamacija obuhvata smanjenje ili inhibiciju prekomernih proinflamatornih citokina. U nekom drugom načinu ostvarivanja, neuroinflamacija je inhibirana ili smanjena u odnosu na neuroinflamaciju kod subjekta obolelog od TBI, kojem nije dato Jedinjenje ovog Otkrivanja.

[0104] U nekom drugom načinu ostvarivanja, davanje nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja modulira povišene nivoe 3-fosfatidiletanolamin konjugata (LC3-II) 1A/1B-lakog lanca proteina povezanog sa mikrotubulama Tau i/ili proteina povezanog sa mikrotubulama kod subjekta kom je to potrebno lečenje TBI. U jednom načinu ostvarivanja, povišeni nivoi Tau proteina i/ili LC3-II modulirani su u odnosu na povišene nivoe Tau proteina i/ili LC3-II kod subjekta obolelog od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma, npr., bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datog u bilo kojoj od Tabela 1-17, npr., TBI, kojem nije dato Jedinjenje ovog Otkrivanja.

[0105] U nekom drugom načinu ostvarivanja, davanje nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja efektivno je u poboljšanju oporavka subjekta kom je to potrebno. U nekom drugom načinu ostvarivanja, oporavak je poboljšan u odnosu na oporavak subjekta obolelog od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma, npr., bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datog u bilo kojoj od Tabela 1-17, npr., TBI, kojem nije dato Jedinjenje ovog Otkrivanja.

[0106] U nekom drugom načinu ostvarivanja, oporavak se procenjuje pomoću Glazgovske skale ishoda (GOS). U jednom načinu ostvarivanja, davanje leucina, acetil-leucina, ili bilo kojeg drugog Jedinjenja ovog Otkrivanja, ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli je efektivno za povećanje procenta subjekata sa „poželjnim“ ishodom prema GOS za najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 50%, ili najmanje 70% u odnosu na osnovnu liniju, kao što je upoređeno sa onim za subjekte koji boluju od TBI a kojima nije dat leucin, acetil-leucin, ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom načinu ostvarivanja, subjekt se procenjuje pomoću GOS tri meseca nakon nanošenja povrede. U nekom drugom načinu ostvarivanja, subjekt se procenjuje pomoću GOS šest meseci nakon nanošenja povrede.

2

U nekom drugom načinu ostvarivanja, subjekt se procenjuje pomoću GOS 12 meseci ili više nakon nanošenja povrede.

[0107] U nekom drugom načinu ostvarivanja, davanje nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja efektivno je za poboljšanje kognitivne funkcije kod subjekta kom je to potrebno. U nekom drugom načinu ostvarivanja, kognitivna funkcija poboljšana je u odnosu na kognitivnu funkciju subjekta obolelog od TBI, a kojem nije dato Jedinjenje ovog Otkrivanja. U jednom načinu ostvarivanja, kognitivna funkcija je pamćenje. U jednom načinu ostvarivanja, pamćenje je dugoročno pamćenje. U nekom drugom načinu ostvarivanja, kognitivna funkcija je učenje. U nekom drugom načinu ostvarivanja, kognitivna funkcija je prostorna navigacija.

[0108] U nekom drugom načinu ostvarivanja, davanje nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja smanjuje ili inhibira najmanje jedan simptom TBI, kod subjekta kom je to potrebno. U nekom drugom načinu ostvarivanja, najmanje jedan simptom smanjen je ili inhibiran u odnosu na simptom(e) kod subjekta obolelog od TBI, kojem nije dato Jedinjenje ovog Otkrivanja. U nekom drugom načinu ostvarivanja, stanje je TBI, dok je najmanje jedan simptom TBI konfuzija, vrtoglavica, dezorijentacija, gubitak koordinacije, gubitak pamćenja, nemogućnost formiranja novih sećanja, poremećaji spavanja, promene ponašanja ili raspoloženja, pojačana uznemirenost, depresija, konvulzije i/ili napadi.

[0109] U nekom drugom načinu ostvarivanja, davanje nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja smanjuje težinu najmanje jednog simptoma TBI, za najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 70%, najmanje 90% ili 100% u odnosu na osnovnu liniju, kao što je u poređenju sa subjektom obolelim od TBI, kojem nije dat acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0110] U nekom drugom načinu ostvarivanja, davanje nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja efektivno je za poboljšanje nivoa fizičke i/ili mentalne aktivnosti subjekta kod njega. U nekom drugom načinu ostvarivanja, oporavak je poboljšan u odnosu na oporavak subjekta obolelog od TBI, kojem nije dato Jedinjenje ovog Otkrivanja.

[0111] U nekom drugom otkrivanju, davanje nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja efektivno je u lečenju encefalitisa. U nekom drugom načinu ostvarivanja, encefalitis je infektivni encefalitis. U nekom drugom načinu ostvarivanja, encefalitis je autoimuni encefalitis. Simptomi encefalitisa uključuju, ali nisu ograničeni na, glavobolju, blage simptome slični gripu (bolove, umor, blaga temperatura), osetljivost na svetlost, ukočenost vrata, pospanost ili letargiju, povećanu razdražljivost, napade, promene u budnosti, konfuziju ili halucinacije, gubitak energije, gubitak apetita, nestabilan hod, mučninu i povraćanje, promene ličnosti i probleme sa govorom i/ili promene u govoru. U nekim načinima ostvarivanja, simptomi encefalitisa su nenormalni pokreti ((horeja, nekoordinacija), atipični motorički simptomi, npr., ataksija ili hemipareza, ili napadi.

[0112] U nekom drugom otkrivanju, encefalitis izazvan je infekcijom gornjih disajnih puteva, oboljenjem koje izaziva dijareju, mučninu i povraćanje, morbilama, zauškama, rubeolama, varičelama, herpes simpleks virusom, virusom zapadnog Nila, besnilom, Lajmskom bolešću, tuberkulozom, sifilisom, infekcijom izazvanoj parazitima, npr., toksoplazmoza, ili nekom autoimunom reakcijom kod subjekta. Tako, dalje je opisan postupak sprečavanja encefalitisa kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja, subjektu, pri čemu subjekt ima infekciju gornjih disajnih puteva, oboljenje koje izaziva dijareju, mučninu i povraćanje, morbile, zauške, rubeole, varičele, herpes simpleks virus, virus zapadnog Nila, besnilo, Lajmsku bolest, tuberkulozu, sifilis, infekciju izazvanu parazitima, npr., toksoplazmoza, ili neku autoimunu reakciju.

[0113] U nekom drugom načinu ostvarivanja, davanje Jedinjenja ovog Otkrivanja efektivno je u lečenju poremećaja sna povezanog sa traumatskom povredom mozga, npr., poteškoće sa uspavljivanjem i/ili ostajanjem u snu, umor, dremljivost, apneja u snu, narkolepsija i/ili pospanost, npr., prekomerna pospanost tokom dana.

[0114] U nekom drugom načinu ostvarivanja, davanje nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja efektivno je u lečenju metaboličkih abnormalnosti u CNS. U nekom drugom načinu ostvarivanja, davanje nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja efektivno je u lečenju simptoma i/ili bolesti povezanih sa metaboličkim abnormalnostima u CNS. U nekom drugom načinu ostvarivanja, metabolička abnormalnost je neravnoteža metabolizma glukoze. U nekom drugom načinu ostvarivanja, metabolička abnormalnost je neravnoteža metabolizma glukoze u cerebelumu. U nekom drugom načinu ostvarivanja, davanje nekog Jedinjenja ovog Otkrivanja povećava metabolizam glukoze, npr., u cerebelumu, u CNS.

[0115] Ovo otkrivanje takođe obezbeđuje sledeće posebne načine ostvarivanja.

[0116] Način ostvarivanja I: Leucin, acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku za lečenje traumatske povrede mozga (TBI) kod subjekta kom je to potrebno.

[0117] Način ostvarivanja II: Leucin, acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku prema načinu ostvarivanja I, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu terapijski efektivne količine leucina, acetil-leucina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0118] Način ostvarivanja III: Leucin, acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku prema bilo kom od načina ostvarivanja I i II, pri čemu leucin predstavlja DL-leucin ili acetil-leucin predstavlja acetil-DL-leucin.

[0119] Način ostvarivanja IV: Leucin, acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku prema bilo kom od načina ostvarivanja I i II, pri čemu leucin ili acetil-leucin ima enantiomerni višak L-enantiomera ili D-enantiomera.

[0120] Način ostvarivanja V: Leucin, acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku prema bilo kom od načina ostvarivanja I-IV, pri čemu postupak obuhvata davanje acetil-leucin subjektu kom je to potrebno u terapijski efektivnoj količini od oko 1 g do oko 15 g na dan, od oko 1 g do oko 10 g na dan, od oko 1.5 g do oko 7 g na dan, od oko 4 g do oko 6 g na dan, ili od oko 4 g do oko 5 g na dan.

4

[0121] Način ostvarivanja VI: Postupak inhibicije ili smanjenja jednog ili više simptoma traumatske povrede mozga (TBI) kod subjekta kom je to potrebno, koji obuhvata davanje terapijski efektivne količine leucina, acetil-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu.

[0122] Način ostvarivanja VII: Postupak prema načinu ostvarivanja VI, pri čemu leucin predstavlja DL-leucin ili acetil-leucin predstavlja acetil-DL-leucin.

[0123] Način ostvarivanja VIII: Postupak prema načinu ostvarivanja VI, pri čemu leucin ili acetil-leucin ima enantiomerni višak L-enantiomera ili D-enantiomera.

[0124] Način ostvarivanja IX: Postupak prema bilo kom od načina ostvarivanja VI-VIII, pri čemu je terapijski efektivna količina od oko 1 g do oko 15 g na dan, od oko 1 g do oko 10 g na dan, od oko 1.5 g do oko 7 g na dan, od oko 4 g do oko 6 g na dan, ili od oko 4 g do oko 5 g na dan.

[0125] Ovo otkrivanje takođe obezbeđuje sledeće posebne načine ostvarivanja.

[0126] Način ostvarivanja 1. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili za upotrebu u lečenju nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 1.

[0127] Način ostvarivanja 2. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 2.

[0128] Način ostvarivanja 3. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 3.

[0129] Način ostvarivanja 4. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 4.

[0130] Način ostvarivanja 5. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 5.

[0131] Način ostvarivanja 6. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu bolest, poremećaj, stanje ili sindrom predstavlja traumatsku povredu mozga.

[0132] Način ostvarivanja 7. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 6.

[0133] Način ostvarivanja 8. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 7.

[0134] Način ostvarivanja 9. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 8.

[0135] Način ostvarivanja 10. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 9

[0136] Način ostvarivanja 11. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 10.

[0137] Način ostvarivanja 12. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 11

[0138] Način ostvarivanja 13. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 12.

[0139] Način ostvarivanja 14. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 13.

[0140] Način ostvarivanja 15. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 14.

[0141] Način ostvarivanja 16. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 15.

[0142] Način ostvarivanja 17. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 16.

[0143] Način ostvarivanja 18. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-17, pri čemu se oko 1 g do oko 30 g Jedinjenja ovog Otkrivanja daje subjektu na dan.

[0144] Način ostvarivanja 19. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 18, pri čemu se oko 2 g do oko 15 g Jedinjenja ovog Otkrivanja daje subjektu na dan.

[0145] Način ostvarivanja 20. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 19, pri čemu se oko 3 g do oko 10 g Jedinjenja ovog Otkrivanja daje subjektu na dan.

[0146] Način ostvarivanja 21. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 20, pri čemu se oko 4 g do oko 8 g Jedinjenja ovog Otkrivanja daje subjektu na dan.

[0147] Način ostvarivanja 22. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 21, pri čemu se oko 4 g do oko 5 g Jedinjenja ovog Otkrivanja daje subjektu na dan.

[0148] Način ostvarivanja 23. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 22, pri čemu se oko 5 g Jedinjenja ovog Otkrivanja daje subjektu na dan.

[0149] Način ostvarivanja 24. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-23, pri čemu se terapijski efektivna količina leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu.

[0150] Način ostvarivanja 25. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 24, pri čemu se terapijski efektivna količina leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0151] Način ostvarivanja 26. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 24, pri čemu se terapijski efektivna količina leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0152] Način ostvarivanja 27. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-23, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-DL-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu.

[0153] Način ostvarivanja 28. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 27, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-DL-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0154] Način ostvarivanja 29. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 27, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-DL-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0155] Način ostvarivanja 30. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-23, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu.

[0156] Način ostvarivanja 31. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 30, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0157] Način ostvarivanja 32. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 30, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0158] Način ostvarivanja 32A. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-23, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-D-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu.

[0159] Način ostvarivanja 32B. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 32A, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-D-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0160] Način ostvarivanja 32C. Jedinjenje ovog Otkrivanja za upotrebu prema načinu ostvarivanja 32A, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-D-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0161] Način ostvarivanja 33. Upotreba Jedinjenja ovog Otkrivanja za proizvodnju leka za lečenje bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili za proizvodnju leka za lečenje nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 1.

[0162] Način ostvarivanja 34. Upotreba prema načinu ostvarivanja 33, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 2.

[0163] Način ostvarivanja 35. Upotreba prema načinu ostvarivanja 33, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 3.

[0164] Način ostvarivanja 36. Upotreba prema načinu ostvarivanja 33, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma je bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 4.

[0165] Način ostvarivanja 37. Upotreba prema načinu ostvarivanja 33, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 5.

[0166] Način ostvarivanja 38. Upotreba prema načinu ostvarivanja 37, pri čemu je bolest, poremećaj, stanje ili sindrom traumatska povreda mozga.

[0167] Način ostvarivanja 39. Upotreba prema načinu ostvarivanja 33, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 6.

[0168] Način ostvarivanja 40. Upotreba prema načinu ostvarivanja 33, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 7.

[0169] Način ostvarivanja 41. Upotreba prema načinu ostvarivanja 33, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 8.

[0170] Način ostvarivanja 42. Upotreba prema načinu ostvarivanja 33, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 9.

[0171] Način ostvarivanja 43. Upotreba prema načinu ostvarivanja 33, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 10.

[0172] Način ostvarivanja 44. Upotreba prema načinu ostvarivanja 33, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 11.

[0173] Način ostvarivanja 45. Upotreba prema načinu ostvarivanja 33, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 12.

[0174] Način ostvarivanja 46. Upotreba prema načinu ostvarivanja 33, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 13.

[0175] Način ostvarivanja 47. Upotreba prema načinu ostvarivanja 33, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 14.

[0176] Način ostvarivanja 48. Upotreba prema načinu ostvarivanja 33, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 15.

[0177] Način ostvarivanja 49. Upotreba prema načinu ostvarivanja 33, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 16.

[0178] Način ostvarivanja 50. Upotreba prema bilo kom od načina ostvarivanja 33-49, pri čemu se oko 1 g do oko 30 g Jedinjenja ovog Otkrivanja daje subjektu na dan.

[0179] Način ostvarivanja 51. Upotreba prema načinu ostvarivanja 50, pri čemu se oko 2 g do oko 15 g Jedinjenja ovog Otkrivanja daje subjektu na dan.

[0180] Način ostvarivanja 52. Upotreba prema načinu ostvarivanja 51, pri čemu se oko 3 g do oko 10 g Jedinjenja ovog Otkrivanja daje subjektu na dan.

[0181] Način ostvarivanja 53. Upotreba prema načinu ostvarivanja 52, pri čemu se oko 4 g do oko 8 g Jedinjenja ovog Otkrivanja daje subjektu na dan.

[0182] Način ostvarivanja 54. Upotreba prema načinu ostvarivanja 53, pri čemu se oko 4 g do oko 5 g Jedinjenja ovog Otkrivanja daje subjektu na dan.

[0183] Način ostvarivanja 55. Upotreba prema načinu ostvarivanja 54, pri čemu se oko 5 g Jedinjenja ovog Otkrivanja daje subjektu na dan.

[0184] Način ostvarivanja 56. Upotreba prema bilo kom od načina ostvarivanja 33-55, pri čemu se terapijski efektivna količina leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu.

[0185] Način ostvarivanja 57. Upotreba prema načinu ostvarivanja 56, pri čemu se terapijski efektivna količina leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0186] Način ostvarivanja 58. Upotreba prema načinu ostvarivanja 56, pri čemu se terapijski efektivna količina leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0187] Način ostvarivanja 59. Upotreba prema bilo kom od načina ostvarivanja 33-55, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-DL-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu.

[0188] Način ostvarivanja 60. Upotreba prema načinu ostvarivanja 59, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-DL-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0189] Način ostvarivanja 61. Upotreba prema načinu ostvarivanja 59, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-DL-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0190] Način ostvarivanja 62. Upotreba prema bilo kom od načina ostvarivanja 33-55, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu.

[0191] Način ostvarivanja 63. Upotreba prema načinu ostvarivanja 62, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0192] Način ostvarivanja 64. Upotreba prema načinu ostvarivanja 62, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0193] Način ostvarivanja 64A. Upotreba prema bilo kom od načina ostvarivanja 33-55, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-D-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu.

[0194] Način ostvarivanja 64B. Upotreba prema načinu ostvarivanja 64A, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-D-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0195] Način ostvarivanja 64C. Upotreba prema načinu ostvarivanja 64A, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-D-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0196] Način ostvarivanja 65. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata Jedinjenje ovog Otkrivanja i farmaceutski prihvatljiv nosač za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, ili za upotrebu u lečenju nekog simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 1.

[0197] Način ostvarivanja 66. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 65, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 2.

[0198] Način ostvarivanja 67. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 65, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 3.

[0199] Način ostvarivanja 68. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 65, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 4.

[0200] Način ostvarivanja 69. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 65, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 5.

[0201] Način ostvarivanja 70. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 65, pri čemu je bolest, poremećaj, stanje ili sindrom traumatska povreda mozga.

[0202] Način ostvarivanja 71. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 65, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 6.

[0203] Način ostvarivanja 72. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 65, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 7.

[0204] Način ostvarivanja 73. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 65, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 8.

[0205] Način ostvarivanja 74. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 65, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 9.

[0206] Način ostvarivanja 75. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 65, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 10.

[0207] Način ostvarivanja 76. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 65, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 11.

[0208] Način ostvarivanja 77. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 65, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 12.

[0209] Način ostvarivanja 78. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 65, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 13.

[0210] Način ostvarivanja 79. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 65, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 14.

1

[0211] Način ostvarivanja 80. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 65, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 15.

[0212] Način ostvarivanja 81. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 65, pri čemu su bolesti, poremećaji, stanja ili sindromi bilo koji ili više njih od bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma datih u Tabeli 16.

[0213] Način ostvarivanja 82. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od načina ostvarivanja 65-81, pri čemu se oko 1 g do oko 30 g Jedinjenja ovog Otkrivanja daje subjektu na dan.

[0214] Način ostvarivanja 83. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 82, pri čemu se oko 2 g do oko 15 g Jedinjenja ovog Otkrivanja daje subjektu na dan.

[0215] Način ostvarivanja 84. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 83, pri čemu se oko 3 g do oko 10 g Jedinjenja ovog Otkrivanja daje subjektu na dan.

[0216] Način ostvarivanja 85. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 84, pri čemu se oko 4 g do oko 8 g Jedinjenja ovog Otkrivanja daje subjektu na dan.

[0217] Način ostvarivanja 86. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 85, pri čemu se oko 4 g do oko 5 g Jedinjenja ovog Otkrivanja daje subjektu na dan.

[0218] Način ostvarivanja 87. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 86, pri čemu se oko 5 g Jedinjenja ovog Otkrivanja daje subjektu na dan.

[0219] Način ostvarivanja 88. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od načina ostvarivanja 65-87, pri čemu se terapijski efektivna količina leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu.

[0220] Način ostvarivanja 89. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 88, pri čemu se terapijski efektivna količina leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0221] Način ostvarivanja 90. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 88, pri čemu se terapijski efektivna količina leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0222] Način ostvarivanja 91. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od načina ostvarivanja 65-87, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-DL-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu.

[0223] Način ostvarivanja 92. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 91, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-DL-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

2

[0224] Način ostvarivanja 93. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 91, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-DL-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0225] Način ostvarivanja 94. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od načina ostvarivanja 65-87, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu.

[0226] Način ostvarivanja 95. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 94, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0227] Način ostvarivanja 96. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 94, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0228] Način ostvarivanja 96A. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od načina ostvarivanja 65-87, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-D-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu.

[0229] Način ostvarivanja 96B. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 96A, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-D-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

[0230] Način ostvarivanja 96C. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema načinu ostvarivanja 96A, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-D-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja simptoma bolesti, poremećaja, stanja ili sindroma.

PRIMERI

PRIMER 1

[0231] Muškarcu pacijentu koji boluje od traumatske povrede mozga data je acetil-DL-leucin u dozi od 3 g na dan za prvu nedelju, praćeno dozom od 5 g na dan. Pacijentovi lekari i medicinske sestre prijavili su da je pacijent pokazao aktivnije ponašanje nakon tretiranja acetil-DL-leucinom. Lek je kasnije prekinuti i pacijentov nivo aktivnosti vratio se na njegov originalni nivo pre lečenja acetil-DL-leucinom.

PRIMER 2

Efikasnost N-acetil-L-leucina u CCI mišjem modelu TBI

Model kontrolisanog kortikalnog udara

[0232] TBI indukovan kontrolisanim kortikalnim udarom (CCI) izveden je kod mužjaka C57BL6/J miševa (20-25g). Ukratko, nakon što je napravljen srednji rez od 10-mm preko lobanje, koža i fascija su povučeni, i urađena je kraniotomija od 4-mm na central delu leve temene kosti miševa pod hirurškom anestezijom (2-3% izofluran uparen je u gasnoj mešavini koja sadrži 70% N2O i 30% O2). Umerena povreda izazvana je u izloženom mozgu prilagođenim, mikroprocesorski kontrolisanim i komprimovanim vazduhom komprimovanim pneumatskim impaktorom sa vrhom prečnika od 3.5 mm, sa brzinom uadara od 6 m/s i dubinom deformacije od 2 mm.

NAL lečenje

[0233] N-Acetil-L-Leucin („NAL“ ili „NALL“) rastvoren je u etanolu radi pripreme 50 mg/ml rastvora koji je potom razblažen u vodi da bi se dobilo 10 mg/ml rastvora. Oko 0.25 ml NAL rastvora (10 mg/ml) je oralno davano miševima u dozi od 10 mg/kg (2.5 mg NAL/25 g miša) putem oralne gavaže svakog dana nakon što je TBI indukovan pomoću CCI, tokom 4 dana. Miševi su takođe hranjeni sa NAL u količini od 0.5 mg/kg praškaste hrane pomešane sa dijetskim gelom do 7 dana nakon povrede. Videti Fig.1. Nije primećena nikakva značajna razlika u unosu hrane između lažnih i TBI miševa hranjenih sa NALL (podaci nisu prikazani). Dok je malo smanjenje telesne mase zapaženo kod TBI miševa tretiranih vehikulumom, nije primećena značajna promena telesne mase kod TBI miševa tretiranih sa NALL (podaci nisu prikazani).

Ćelijska smrt nakon TBI

[0234] Nivoi proizvoda cepanja α-fodrina u korteksima NALL-om tretiranih, vehikulumom tretiranih lažnih i TBI miševa određeni su Western blot analizom i pomoću TUNEL testa da bi se procenilo da li lečenje sa NALL smanjuje smrt kortikalnih ćelija nakon TBI.

Western Blot analiza

[0235] Secirano je i obrađeno oko 5 mm tkiva ipsilateralnog korteksa oko mesta povrede iz TBI miševa ili odgovarajućeg tkiva iste zapremine oko iste kortikalne regije iz lažnih miševa. Lizati tkiva razdvojeni su na 4-20% SDS-PAGE gelovima (Bio-Rad, 5671095) i preneti u PVDF membranu (Millipore, IPVH00010) korišćenjem polusuvog transfera (Bio-Rad), blokirani sa 5% nemasnim mlekom u tris puferisanom slanom rastvoru sa 0.05% tween 20 (TBST), ispitani sa primarnim antitelima u 1% BSA u TBST preko noći na 4 °C i inkubirani sa HRP-konjugovanim sekundarnim antitelima (KPL, 474-1506, 474-1806, 14- 16-06 i 14-13-06) u rastvoru za blokiranje na sobnoj temperaturi tokom 1h. Trake proteina detektovane su pomoću kompleta za hemiluminiscenciju (Pierce, 34076) i vizuelizovane pomoću Chemi-doc sistema (Bio-Rad). Intenzitet trake je analiziran pomoću Image Lab softvera (Bio-Rad) i normalizovan na kontrolu

4

opterećenja (β-Aktin). Primarna antitela: LC3 (1:1000; Novus, NB100-2220), p62/SQSTM1 (1:1000; BD Bioscience, 610832), β-aktin/ACTB (1: 10000; A1978) i fodrin/spektrin (1:5000; Enzo Life Science International, BML-FG6090).

TUNEL Test

[0236] Zamrznuti delovi (20 µm) isečeni su od mozgova lažnih i TBI miševa hranjenih vehikulumom ili sa NAL, fiksirani sa 4% paraformaldehidom (PFA, pH 7.4) i zaštićeni u 30% saharozi. TUNEL test izveden je na zamrznutim delovima mozga pomoću ApopTag kompleta za detekciju apoptoze in situ (Millipore, S7165) prema protokolu proizvođača. Slike nakon TUNEL testa dobijene su korišćenjem fluorescentnog Nikon Ti-E invertnog mikroskopa, na 20X (CFI Plan APO VC 20X NA 0.75 WD 1 mm).

[0237] TBI je indukovala i kalpainom i kaspazom posredovano cepanje α-fodrina koji generiše fragmente od 145-150 kDa i 150-120 kDa, tim redom. Primećen je niži nivo fragmenata α-fodrina od 145-150 kDa u korteksima NALL hranjenih miševa u poređenju sa korteksima miševa hranjenih vehikulumom nakon TBI, što ukazuje na zaštitnu korist NALL-a u sprečavanju smrti kortikalnih ćelija. Videti Fig.28 i 29.

Takođe su detektovani niži nivoi TUNEL pozitivnih ćelija u delovima mozga povređenih miševa hranjenih sa NALL u poređenju sa TBI miševa hranjenih vehikulumom, što ukazuje na zaštitnu ulogu NALL-a u ublažavanju ćelijske smrti nakon TBI. Videti Fig.30, 31 i 32.

Tok autofagije nakon TBI

[0238] Autofagija je proces lizozomski zavisne razgradnje ćelija koji je poremećen usled oštećenja lizozoma nakon TBI. Videti, npr., Sarkar et al., Autophagy 10:2208-2222 (2014); Sarkar et al., Autophagy, 1-20 (2019). Procenjeno je da li je slabljenje ćelijske smrti nakon lečenja TBI miševa NALL-om posredovano obnavljanjem toka autofagije. Rezultati su prikazani na Fig.11-13 i 33-35.

[0239] Nivoi LC3-II i p62/SQSTM1 u lizatima kortikalnih tkiva pripremljenih od naivnih i TBI miševa, hranjenih vehikulumom i NAL-om, određeni su western blot analizom. Detektovano je smanjenje nivoa LC3-II u mozgu miševa hranjenih NALL-om u poređenju sa miševima tretiranih vehikulumom 1. dana nakon TBI. Videti Fig.33 i 34. Takođe je primećeno smanjenje nivoa p62/SQSTM1 u korteksu miševa hranjenih NALL-om u poređenju sa miševima tretiranih vehikulumom nakon TBI. Videti Fig.33 i 35. Ovi rezultati pokazuju da NALL poboljšava tok autofagije i, time, obnavlja njegovu neuroprotektivnu funkciju u korteksima miševa nakon TBI.

Inflamatorni citokini u mozgu TBI miševa

[0240] Nivo ekspresije proinflamatornih markera M1-tipa Nos2, Nlrp3, IL-1β, TNF, IFNβ i Nox2 u perilezijskom području u korteksima TBI miševa određeni su rt-PCR u realnom vremenu. Takođe je određen nivo ekspresije nivo markera M2-tipa Socs3, YM-1, IL4ra i Arg-1 u kortikalnom tkivu. Rezultati su prikazani na Fig.2-10 i 36-45.

PCR u realnom vremenu

[0241] Ukupna RNK izolovana iz ipsilateralnog korteksa pomoću miRNeasy Mini kompleta (Qiagen, Kat. br. 217004) konvertovana je u cDNK pomoću High Capacity RNA to cDNA kompleta (Applied Biosystem, Kat. br.4387406) prema instrukcijama proizvođača. cDNA TaqMan<®>Universal Master Mix II (Applied Biosystems, Kat. br.4440040) korišćen je za izvođenje kvantitativne PCR amplifikacije u realnom vremenu kao što je prethodno opisano korišćenjem 20 × TaqMan<®>testa genske ekspresije (Applied Biosystems) za sledeće korišćene mišje gene: Gapdh (Mm99999915_g1), NLRP3 (Mm00840904_m1), NOX2 (Mm01287743_m1), iNOS (Mm00440502_m1), TNFα(Mm00443258_m1), IFnβ1 (Mm00439552_s1), IL-10 (Mm01288386_m1), IL1b (Mm00434228_m1), Arg1 (Mm00475988_m1), SOCS3 (Mm00545913_s1), YM-1 (Mm00657889_mH) i IL-4ra (Mm01275139_m1) (Applied Biosystems). Reakcije su pojačane i kvantifikovane korišćenjem 7900HT Fast Real-Time PCR Sistema i odgovarajućeg softvera (Applied Biosystems). Relativna genska ekspresija normalizovana na Gapdh izračunata je na osnovu komparativne Ct metode.

[0242] Primećeni su povišeni nivoi svih proinflamatornih markera M1-tipa markera, što je započelo od 1. dana a pik je dostignut 3. dana nakon povrede u svim korteksima TBI miševa, bez obzira na lečenje. Videti Fig.36-41. Primećeno je smanjenje u mRNK nivou od IFNβ i Nox2 u korteksima miševa hranjenih NAL-om u poređenju sa korteksima TBI miševa hranjenih vehikulumom.

[0243] Slično markerima M1-tipa, veća ekspresija markera M2-tipa Socs3, YM-1, IL4ra i Arg-1 primećena je u kortikalnom tkivu svih TBI miševa u poređenju sa lažnim životinjama. Videti Fig.42-45. Među ovim markerima, NAL lečenje spustilo je nivoe Arg-1 u korteksima povređenih miševa u poređenju sa TBI miševima hranjenih vehikulumom. Nivoi Socs3, YM-1 i IL-4ra ostali su nepromenjeni u korteksima miševa hranjenih NAL-om u odnosu na lažne miševe.

[0244] Ovi rezultati pokazuju da NAL smanjuje ekspresiju nekoliko inflamatornih markera što ukazuje na ukupno smanjenje neuroinflamacije nakon TBI kod miševa. Statistika

[0245] Svi podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± standardna greška srednje vrednosti (SEM). Izvedena je jednosmerna ANOVA praćena odgovarajućim post-hoc testom (Tukey-ov) kako je navedeno u legendama na slikama. Za podatke sa samo dve grupe korišćen je 2-strani studentski t-test sa jednakom varijansom. Ap vrednost ≤ 0.05 smatrana je statistički značajnom.

PRIMER 3

EAL tok kod NPC miševa

[0246] Depozicija amiloida-β i akumulacija autofagnih vakuola su patološke karakteristike Alchajmerove bolesti (AD). Disregulacija endozomalnog-autofagnog-lizozomalnog (EAL) puta, koji ometa obradu proteina prekursora amiloida, je jedna od najranijih promena u AD. Xu i Ren, Annu Rev Physiol.77:57-80 (2015). Bolesti nakupljanja u lizozomima kao što su NPC takođe pokazuju autofagnu disfunkciju sa patološkim promenama koje podsećaju na karakteristike koje se vide kod AD, kao što su distrofični aksoni, ektopični dendriti, neurofibrilarni spletovi i agregacija amiloida. Boland et al., The Journal of Biological Chemistry 285: 37415-37426 (2010).

[0247] Ispitivana je efikasnost ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL i LLE u ublažavanju oštećenja EAL toka kod NPC1 miševa. Acetil DL-leucin (ADLL) i etil estar L-Leucina (LLE) efektivni su u obnavljanju autofagnog toka u odnosu na smanjenje LC3-II nivoa (Fig.14). Smanjenje LC3-II nivoa izazvano sa ADLL i LLE, nije bilo praćeno istovremenim smanjenjem APP-CTF, posebno CTF-6 i -7 (Fig.15). Bez želje da se vezuje za neku određenu teoriju, moguće je da su ADL i LLE smanjili nagomilavanje autofagnih vakuola (AV) inhibicijom formiranja autofagozoma, moguće preko aktivacije mTORC1. Uprkos njihovoj sposobnosti da smanje AV nagomilavanje, njihova nesposobnost da smanje povišene nivoe APP-CTF ukazuje da ADL i LLE ne poboljšavaju sam lizozomski digestivni kapacitet. Neočekivano, L-leucin smanjio je CTF-6 nagomilavanje kod NPC1 miševa (Fig.16). Takođe, acetil L-leucin (ALL), acetil D-leucin (ADL) i L-leucin (LL) smanjio je CTF-7 ekspresiju, što ukazuje na određeno poboljšanje lizozomalne proteolize (Fig.17). Pozitivni efekti acetil D-leucina, acetil L-leucina i D-leucina na CTF-7 klirens kod NPC1 miševa ukazuje da mogu da promovišu endozomalnu-lizozomalnu fuziju bez uticaja na autofagozom-lizozom klirens.

PRIMER 4

Lizozomalna fuzija u primarnim kortikalnim neuronima

[0248] Neuroni imaju heterogenu distribuciju organela koje pripadaju EAL putu, u rasponu od ćelijske some do distalnih neurita. Ovi uključuju autofagozome, endozome i amfizome (endozomi fuzirani sa autofagozomima). U18666A je farmakološki agens koji infukuje NPC1-nalik fenotip u ćelijama inhibicijom NPC1 proteina i sprečava endozomalnu-lizozomalnu fuziju. U18666A-posredovano ukidanje fuzije autofagozoma-lizozoma i endozomalne-lizozomalne fuzije izaziva porast LC3-II i APP-CTF -1 do -5, dok sprečava proizvodnju CTF -6 i -7. Boland et al., The Journal of Biological Chemistry 285: 37415-37426 (2010).

[0249] Ispitivana je efikasnost ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL i LLE u ublažavanju U18666A-posredovanog pogoršanja fuzije autofagozoma-lizozoma i endozomalne lizozomalne fuzije. U ovom ćelijski baziranom testu pogoršanog EAL toka, ponovna pojava bazalnih nivoa APP CTF -6 i -7, dala je indikaciju poboljšane endozomalne-lizozomalne fuzije.

[0250] Primarni kortikalni neuroni pacova (DIV14) koji su tretirani sa U18666A (2 µg/mL, 24 h) imali su potpuno odsustvo CTF -6 i 7 (Fig.18). U18666A lečenje tokom perioda od 24 h nije izazvalo povećanje LC3-II nagomilavanja (Fig.18).

[0251] Neuroni su ko-tretirani sa U18666A (2 µg/mL) zajedno sa ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL i LLE (1 mM, 24 h). Sve neuronske kulture koje su ko-tretirane pokazale su znake poboljšane endozomalnelizozomalne fuzije kao što je dokazano ponovnom pojavom bazalnih količina CTF-6 i -7 u ovim ćelijama (Fig.18). ADLL, ALL i ADL smanjili su LC3-II nivoe ispod bazalnih nivoa (Fig.18). Ovo ukazuje da su ova tri jedinjenja poboljšala i fuziju autofagozoma-lizozoma endozomalnu-lizozomalnu fuziju kod primarnih kortikalnih neurona.

PRIMER 5

Skraćeni oblici tau u ko-kulturama neurona-glija

[0252] Ispitivana je efikasnost ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL i LLE u smanjenju nivoa skraćenih tau u kulturama neurona-glija (NG). Rezultati ovog ispitivanja dati su na Fig.20-24 Jedan cilj ovog ispitivanja bio je da se odredi da li ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL i LLE doprinose intrinzičnoj neuroprotekciji održavanjem neuronske funkcije u uslovima ćelijskog prekomernog rasta, ili da li oni deluju posredno preko neautonomne modulacija glijalnih ćelija. Bez obzira da li jedinjenja deluju direktno ili indirektno na neurone, sprečavanje generisanja skraćenih tau potvrđuje korisne efekte na integritet neurona.

[0253] Kulture su tretirane tokom pet dana (DIV 9 - 14) sa 1 mM ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL ili LLE, i naknadno su procenjeni na određeni broj neuron-specifičnih markera that koji bi mogli da obezbede očitavanje neuronskog zdravlja: βIII-tubulin, tau pune dužine, skraćeni tau (antitelo 5E2) i sinaptofizin. ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL i LLE dobro su tolerisani u NE i NG kulturama, kao što svedoče dosledno jednaki nivoi sinaptofizina i βIII-tubulina detektovani kod netretiranih (kontrolnih) i lekom tretiranih uzoraka (Fig.20, 23 i 24). Nijedan od ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL i LLE nije smanjio bazalne nivoe skraćenih tau u NG kulturama na DIV14 (Fig.20 i Fig.22). Ova otkrića ukazuju da su ADLL, ALL, ADL, DLL, LL, DL i LLE posebno korisni za lečenje neurodegenerativnih stanja koja uključuju nagomilavanje supstrata u EAL mreži.

PRIMER 6

Lizozomalne zapremine izmerene protočnom citometrijom

[0254] Jajne ćelije kineskog hrčka (CHO) divljeg tipa i NPC1 nula uzgajane su u T75 bočicama za kulturu i tretirane N-Acetil-L-leucinom (ALL), L-Leucin etil estar hidrohloridom (LEE), ili L-leucinom (1 ili 5 mM nabavljeno od Sigma-Aldrich) tokom 7 dana pre ekstrakcije. Ćelije su tripsinizovane, centrifugirane (270 × g, 5 min), isprane dvaput sa 1x PBS, ponovo centrifugirane i obojene sa 100 nM Lizotreker-zelenim DND-26 (Invitrogen) u PBS tokom 20 min na sobnoj temperaturi. Nakon inkubacije, ćelije su centrifugirane (800 × g, 5 min), resuspendovane u 0.5 ml FACS pufera (0.1% BSA, 0.02 M NaN3 u 1 × PBS) i držane na ledu za analizu protočnom citometrijom (BD Biosciences FACSCanto II ili Accuri C6 Plus). Citometar je kalibrisan pomoću perli za podešavanje i praćenje u citometru (BD), i kompenzacija je izvedena korišćenjem ćelija obojenih Lizotrekerom ili Propidijum jodidom pomoću BD FACSDiva softvera (BD) ili BD Accuri C6 Plus softvera (BD) pre testa. Eksperiment i analiza sprovedeni su na 10000 zabeleženih ćelija da bi se dobile srednje vrednosti za dalju statističku analizu. Rezultati su prikazani na Fig.25-27.

PRIMER 7

Preživljavanje Purkinjeovih ćelija

[0255] Npcl<-/->miševi pokazuju progresivnu neurodegeneraciju sa cerebelarnim gubitkom Purkinjeovih ćelija koji napreduje od prednjih ka zadnjim režnjevima, praćeno aktivacijom mikroglija (Fig.46). ADLL lečenje povećalo je preživljavanje Purkinjeovih ćelija 59 dana starosti u odnosu na netretirane Npc1<-/->jedinke iz legla: 133% više Purkinjeovih ćelija bilo je prisutno u lobulima I i II (p=0.0027), a 402% više Purkinjeovih ćelija u lobulu III (p=0.0108). Druga tretiranja nisu poboljšala preživljavanje Purkinjeovih ćelija ni u jednoj cerebelarnoj lobuli (Npcl<-/->ALL Lobula I-II p=0.107, Lobula III p=0.157, Lobula IV-V p=0.533; Npcl<-/->ADL Lobula I-II p=0.60, Lobula III p=0.11, Lobula IV-V p=0.766, u poređenju sa Npcl<-/->UT) (Fig.46 i 47). Pored toga, ALL tretiranje smanjilo je (za 20%, p=0.0177) učestalost CD68 pozitivno aktivirane mikroglije. Ostala tretiranja nisu imala uticaj (p=0.1353 za Npcl<-/->ADLL, p=0.0553 za Npc1<-/->ADL u odnosu na Npc1<-/->UT) (Fig.46 i 48). ADL nije posredovao ni jedan dugotrajni neuroprotektivni efekat. Kombinacija povećanog preživljavanja neurona i manje inflamatorne sredine u mozgu mogla je da poboljša moždanu funkciju, kvalitet života i da odloži napredovanje bolesti kod humanih subjekata.

PRIMER 8

Model kontrolisanog kortikalnog udara

[0256] Miševi su podvrgnuti umerenom kontrolisanom kortikalnom udaru TBI ili lažnoj hirurgiji. NAL miševi tretirani su sa oralnim NAL počevši nakon inicijalnog oporavka nakon operacije (oralnom gavažom, svakodnevno tokom 4 dana) i nastavljeno je tokom trajanja eksperimenta (u hrani, improvizovano). Vehikulum miševi dobili su ekvivalentno davanje vehikuluma oralnom gavažom praćeno standardnom hranom. Grupa: Lažni Vehikulum = 5 miševa; Lažni NAL = 4 miševa; TBI Vehikulum = 10 miševa; i TBA NAL = 9 miševa. Funkcionalni ishodi procenjeni su do 28 dana nakon operacije

Claims (11)

1. procenom hoda po gredi (motorna funkcija), Y-lavirinta (prostorna memorija) i prepoznavanja novih predmeta (NOR, neprostorna memorija). Rezultati su dati na Fig.49, Fig, 50 i Fig, 51, tim redom.

   [0257] Podrazumeva se da prethodni načini ostvarivanja i primeri nisu dati da ograničavaju obim ovog otkrivanja u bilo kom smislu, i da ovde dati patentni zahtevi imaju za cilj da obuhvate sve načine ostvarivanja i primere bez obzira da li su ovde eksplicitno predstavljeni ili ne.

   Patentni zahtevi

   1. Acetil-L-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku za lečenje traumatske povrede mozga kod subjekta kom je to potrebno, ili lečenje nekog simptoma traumatske povrede mozga kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu.
2. 2. Acetil-L-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu se 1 g do 30 g acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu na dan.
3. 3. Acetil-L-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 2, pri čemu se 2 g do 15 g acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu na dan.
4. 4. Acetil-L-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 3, pri čemu se 3 g do 10 g acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu na dan.
5. 5. Acetil-L-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 4, pri čemu se 4 g do 8 g acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu na dan.
6. 6. Acetil-L-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 5, pri čemu se 4 g do 5 g acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu na dan.
7. 7. Acetil-L-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 6, pri čemu se 5 g acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu na dan.
8. 8. Acetil-L-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-7, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja traumatske povrede mozga.
9. 9. Acetil-L-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-7, pri čemu se terapijski efektivna količina acetil-L-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, daje subjektu radi lečenja simptoma traumatske povrede mozga.
10. 10. Acetil-L-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-7, pri čemu lečenje simptoma traumatske povrede mozga kod subjekta obuhvata moduliranje ekspresije jednog ili više proinflamatornih medijatora kod subjekta sa traumatskom povredom mozga.
11. 11. Acetil-L-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 10, pri čemu jedan ili više proinflamatornih medijatora predstavljaju NOS2, IL-18, IFNb, IL-1β, TNFα, NOX2, NLRP3, SOCS3, ARG1, IL-10, IL-4ra ili YM1.

    1