RS65996B1 - Azabenzimidazol jedinjenja i farmaceutska sredstva - Google Patents

Azabenzimidazol jedinjenja i farmaceutska sredstva

Info

Publication number
RS65996B1
RS65996B1 RS20241035A RSP20241035A RS65996B1 RS 65996 B1 RS65996 B1 RS 65996B1 RS 20241035 A RS20241035 A RS 20241035A RS P20241035 A RSP20241035 A RS P20241035A RS 65996 B1 RS65996 B1 RS 65996B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
pyridin
trifluoromethyl
imidazo
amino
Prior art date
Application number
RS20241035A
Other languages
English (en)
Inventor
Kouya OIKAWA
Sho Hirai
Kazuhiko Wakita
Akiko FUJIBAYASHI
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co Ltd filed Critical Nippon Shinyaku Co Ltd
Publication of RS65996B1 publication Critical patent/RS65996B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/396—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having three-membered rings, e.g. aziridine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži novo jedinjenje azabenzimidazola, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov solvat kao aktivni sastojak.
Osnova tehnike
[0002] Acetilholin (ACh) je neurotransmiter, koji se oslobađa iz terminala parasimpatičkih nerava i motornih nerava i prenosi nervnu stimulaciju vezivanjem za acetilholinski receptor (AChR). Acetilholinski receptori su klasifikovani u muskarinske receptore povezane sa G proteinom i nikotinske receptore tipa jonskih kanala. Muskarinski receptori su klasifikovani u pet podtipova, M1 do M5. Objavljeno je da su podtip M3 muskarinskih receptora, koji se u daljem tekstu mogu nazivati "M3 receptori", eksprimirani uglavnom u bešici, gastrointestinalnom traktu, zenici, pljuvačnoj žlezdi, suznoj žlezdi, itd., i uključeni su u kontrakciju bešike, gastrointestinalnog trakta i zenice, i lučenje pljuvačke i suza (videti nepatentne dokumente 1 i 2).
[0003] Očekuje se da jedinjenje koje ima dejstvo pojačavanja signala M3 receptora bude korisno kao zaštitni ili terapeutski agens za bolesti bešike/uretre, gastrointestinalne bolesti, oralne bolesti, očne bolesti, itd. (videti nepatentne dokumente 3-6).
[0004] Nepatentni dokument 9 se odnosi na seriju antagonista muskarinskih receptora zasnovanih na poliamidnoj kičmi koja povezuje tritil grupu i N-alkilpiperidin, ili N,N-dialkilpiperidinijum grupu. Nepatentni dokument 10 opisuje određene antagoniste M3 receptora za lečenje hronične opstruktivne plućne bolesti. Nepatentni dokument 11 se odnosi na sintezu i optimizaciju novih i selektivnih antagonista muskarinskih M3 receptora.
Dokumenti iz prethodnog stanja tehnike
Nepatentni dokumenti
[0005]
Nepatentni dokument 1: Pharmacological Reviews, 1998, Vol.50, No.2, p.279-290 Nepatentni dokument 2:British Journal of Pharmacology, 2006, Vol.148, no.5, p.565-578 Nepatentni dokument 3: Arabian Journal of Urology, 2013, Vol.11, No.4, p.319-330 Nepatentni dokument 4: Clinics u Colon and Rectal Surgery., 2012, Vol.25, p.12-19 Nepatentni dokument 5: Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2009, Vol.10, No. 16, p.2663-2777
Nepatentni dokument 6: Journal of Inflammation, 2017, Nov 21, 14:26
Nepatentni dokument 7: Trends u Pharmacological Sciences, 2017, Vol.38, No.9, p.837-847 Nepatentni dokument 8: Nature, 2012, Vol.482, p.552-556
Nepatentni dokument 9: EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, Vol.11, No.9, pages 1475-1478
Nepatentni dokument 10: EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, Vol. 16, No.
9, pages 1321-1326
Nepatentni dokument 11: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, Vol.17, No. 18, pages 5256-5260
Rezime pronalaska
Problem koji treba rešiti pronalaskom
[0006] U odnosu na receptore vezane za G protein, objavljene su mnoge strukture alosteričnih mesta, koje se razlikuju od ortosteričnih mesta za koje se vezuju endogeni agonisti, i ova alosterična mesta privlače pažnju poslednjih godina (Nepatentni dokument 7). Neki ligandi za alosterična mesta mogu da izmene strukturu receptora tako da povećaju afinitet između endogenog agonista i receptora, pri čemu se njegov signal u prisustvu endogenog agonista stimulacije receptora može pojačati. Takvi ligandi koji se vezuju za alosterično mesto i pojačavaju signal sa receptora izazvan endogenim agonistom se ovde nazivaju pozitivnim alosteričnim modulatorom (PAM). Odnosno, pozitivni alosterični modulator je ligand koji pojačava signal agonista vezivanjem za alosterično mesto, koje se razlikuje od ortosteričnog mesta za koje se endogeni agonist vezuje.
[0007] Za M3 receptor, alosterična mesta, koja se razlikuju od ortosteričnih mesta za koja se vezuju endogeni agonisti (acetilholin i muskarin), prijavljena su poslednjih godina (videti nepatentni dokument 8). Smatra se da je PAM receptor M3 (u daljem tekstu "M3 PAM") u stanju da pojača signal koji zavisi od stimulacije endogenog agonista na M3 receptor. Stoga, M3 PAM može poboljšati nivo signala M3 receptora u više fizioloških uslova, i očekuje se da će biti obećavajući za lečenje bolesti koje uključuju M3 receptor.
[0008] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi jedinjenje koje ima M3 PAM aktivnost.
Načini rešavanje problema
[0009] Kao rezultat intenzivnih studija, pronalazači su otkrili da jedinjenje azabenzimidazola predstavljeno formulom [1] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov solvat, koji se ovde može nazvati "predmetno jedinjenje", ima M3 PAM aktivnost.
[0010] Odnosno, ovde su date sledeće (stavka 1) do (stavka 4).
(stavka 1)
[0011] Jedinjenje azabenzimidazola formule [1]:
pri čemu:
R<1>je atom vodonika ili alkil, ili dva R<1>su uzeti zajedno sa susednim atomom ugljenika da bi se formirao 3- do 7-člani cikloalkil ili ne-aromatični heterocikl koji sadrži kiseonik;
R<2>je atom vodonika, alkil, cikloalkil, alkil supstituisan sa cikloalkilom ili alkoksialkilom; R<3>je atom vodonika, alkil ili alkoksialkil;
R<4>je piridil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz grupe koju čine alkil, trihaloalkil, alkoksi, cijano i cikloalkil, ili fenil opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane iz grupe koju čine trihaloalkil, halogen, alkoksi i cikloalkil;
A je grupa formule A-1, A-2, A-3, A-4 ili A-5:
pri čemu je veza na levoj strani svake grupe vezana za poziciju 2 azabenzimidazola u formuli [1], a veza na desnoj strani je vezana za W u formuli [1], a R<11>je grupa izabrana od atoma vodonika, halogena, alkila, alkoksi ili nitro;
W je veza ili grupa formule W-1, W-2 ili W-3:
pri čemu je R<21>je atom vodonika ili alkil;
B je grupa formule B-1, B-2, B-3 ili B-4:
pri čemu
veza na levoj strani svake grupe je vezana za W u formuli [1],
veza na desnoj strani je vezana za Y u formuli [1],
U<1>je atom azota ili CR<41>, i U<2>je atom azota, ili CR<42>, i R<41>i R<42>su nezavisno atom vodonika, alkil, halogen ili hidroksilna grupa, m i n su nezavisno 1, 2 ili 3, i R<31>i R<32>su nezavisno atom vodonika, alkil, halogen ili alkoksialkil, ili R<31>i R<32>su uzeti zajedno sa susednim atomom ugljenika da formiraju alkilenski most, pod uslovom da je R<31>i R<32>zamena na bilo kom zamenljivom položaju osim U<1>i U<2>;
Y je atom vodonika, ili grupa bilo koje formule Y-1 do Y-4, Y-11 do Y-16:
pri čemu
R<51>je alkil; p je 1, 2 ili 3; q je 0, 1 ili 2; r je 1, 2 ili 3; T je O, S, SO2, ili NR<61>pri čemu je R<61>je atom vodonika ili alkil; s je 0, 1, 2 ili 3; i t je 0 ili 1,
dz uslov da
(a) kada je W veza,
ako B je B-1 ili B-2 i U<2>je atom azota, tada Y je Y-1, Y-2, Y-3 ili Y-4,
ako B je B-1 ili B-2 i U<2>je CR<42>pri čemu je R<42>je kao što je gore definisano, onda U<1>je atom azota i Y je Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 ili Y-16, i
ako B je B-3 ili B-4, onda Y je atom vodonika;
(b) kadaW je W-1,
ako B je B-1, U<1>je atom azota, a U<2>je atom azota, tada Y je Y-1, Y-2, Y-3 ili Y-4, i ako B je B-1, U<1>je atom azota, a U<2>je CR<42>pri čemu je R<42>je kao što je gore definisano, onda Y je Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 ili Y-16;
(c) kada W je W-2,
ako B je B-1 ili B-2, U<1>je atom azota, a U<2>je atom azota, tada Y je Y-1, Y-2, Y-3 ili Y-4,
ako B je B-1 ili B-2, U<1>je atom azota, a U<2>je CR<42>pri čemu je R<42>je kao što je gore definisano, onda Y je Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 ili Y-16, i
ako B je B-3 ili B-4, onda Y je atom vodonika; i
(d) kada W je W-3,
ako B je B-1, U<1>je CR<41>pri čemu je R<41>je kao što je gore definisano, a U<2>je atom azota, tada Y je Y-1, Y-2, Y-3 ili Y-4,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov solvat.
(stavka 2)
[0012] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje azabenzimidazola prema stavki 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov solvat, kao aktivni sastojak.
(stavka 3)
[0013] M3 PAM koji sadrži jedinjenje azabenzimidazola prema stavki 1 ili stavki 2 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov solvat, kao aktivni sastojak.
(stavka 4)
[0014] Profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za poremećaje pražnjenja i/ili skladištenja kod bolesti bešike/uretre, glaukoma ili dijabetesa u kojima je uključen M3 receptor, koji sadrži jedinjenje azabenzimidazola prema bilo kojoj od stavki 1 do 3 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov solvat, kao aktivni sastojak.
Efekat pronalaska
[0015] Jedinjenje koje ima M3 PAM aktivnost je obezbeđeno pronalaskom.
Opis primera izvođenja
[0016] Definicije termina kako se ovde koriste su sledeće.
[0017] "Halogen" se odnosi na atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda.
[0018] "Alkil" uključuje, na primer, pravi ili razgranati alkil koji ima 1 do 10 atoma ugljenika, poželjno 1 do 8 atoma ugljenika, poželjnije 1 do 6 atoma ugljenika, posebno, metil, etil, n-propil, izopropil, n- butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, sek-pentil, 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil, terc-pentil, 2-metilbutil, izopentil, neopentil, n-heksil, sek-heksil, 1-etilbutil, izoheksil, neoheksil, 1,1-dimetilbutil, teksil, 2-etilbutil, 1,2,2-trimetilpropil, 2,2-dimetilbutil, n-heptil, izoheptil, n-oktil, izooktil i slično.
[0019] Primer alkil dela "alkoksialkil" i "alkil supstituisan sa cikloalkilom" uključuje gore pomenuti "alkil".
[0020] "Trihaloalkil" se odnosi na gore pomenuti "alkil" supstituisan sa tri od gore navedenih "halogena". Specifični primeri uključuju trifluorometil, trihlorometil, trifluoroetil i slično.
[0021] "Alkoksi" se odnosi na grupu u kojoj je gornje pomenuti "alkil" vezan za atom kiseonika i uključuje pravi ili razgranati alkoksi koji ima 1 do 8 atoma ugljenika, poželjno 1 do 6 atoma ugljenika, posebno, metoksi, etoksi, n- propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, n-pentiloksi, n-heksiloksi, n-heptiloksi i n-oktiloksi i slično.
[0022] Primeri alkoksi dela "alkoksialkila" uključuju gore pomenuti "alkoksi".
[0023] "Alkilen" obuhvata alkilen koji ima pravu ili razgranatu dvovalentnu ugljovodoničnu grupu koja ima 1 do 6 atoma ugljenika. Specifični primeri uključuju metilen, etilen i propilen.
[0024] "Cikloalkil" uključuje mono-, di- ili tricikličnu zasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima 3 do 10 atoma ugljenika. Poželjan je monociklični cikloalkil koji ima 3 do 6 atoma ugljenika. Specifični primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, biciklo[2.1.0]pentil, biciklo[2.2.1]heptil i biciklo[2.2.2]oktil.
[0025] Primeri cikloalkil dela "alkil supstituisan sa cikloalkilom" uključuju gore pomenuti "cikloalkil".
[0026] Primeri "nearomatičnog heterocikla koji sadrži kiseonik" uključuju 3- do 8-članu nearomatičnu heterocikličku grupu, poželjnije 5- do 7-članu nearomatičnu heterocikličnu grupu, koja sadrži atom kiseonika i atome ugljenika kao prsten koji čine atomi. Specifični primeri uključuju oksolanil (1-oksolanil, 2-oksolanil), oksanil (1-oksanil, 2-oksanil, 3-oksanil), oksepanil (1-oksepanil, 2-oksepanil, 3-oksepanil) i slično.
[0027] Svaki simbol u formuli [1] je opisan u nastavku.
[0028] U formuli [1], R<1>je atom vodonika ili alkil, ili dva R<1>su uzeti zajedno sa susednim atomom ugljenika da bi se formirao 3- do 7-člani cikloalkil ili ne-aromatični heterocikl koji sadrži kiseonik.
[0029] "Alkil" za R<1>je poželjno metil, etil, n-propil i n-butil, poželjnije metil i etil.
[0030] "Cikloalkil" za R<1>je poželjno ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, poželjnije ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0031] "Ne-aromatični heterocikl koji sadrži kiseonik" za R<1>je poželjno 1-oksanil, 2-oksanil i 3-oksanil, poželjnije 3-oksanil.
[0032] U formuli [1], R<2>je poželjno atom vodonika, alkil, cikloalkil, alkil supstituisan sa cikloalkilom, ili alkoksialkil.
[0033] "Alkil" za R<2>je poželjno metil, etil, n-propil, n-butil i n-pentil, poželjnije metil, etil, npropil i n-butil.
[0034] "Cikloalkil" za R<2>je poželjno ciklopropil ili ciklobutil.
[0035] Cikloalkil grupe "alkil supstituisan sa cikloalkilom" za R<2>je poželjno ciklobutil ili ciklopentil, poželjnije ciklobutil.
[0036] Alkil grupe "alkil supstituisan sa cikloalkilom" za R<2>je poželjno metil ili etil, poželjnije metil.
[0037] Alkoksi "alkoksialkila" za R<2>je poželjno metoksi, etoksi, n-propoksi i izopropoksi, poželjnije metoksi i etoksi.
[0038] Alkil "alkoksialkila" za R<2>je poželjno metil, etil i propil, poželjnije metil i etil.
[0039] U formuli [1], R<3>je atom vodonika, alkil, cikloalkil, alkil supstituisan sa cikloalkilom ili alkoksialkilom.
[0040] "Alkil" za R<3>je poželjno metil, etil i n-propil, poželjnije metil i etil.
[0041] Alkil "alkoksialkila" za R<3>je poželjno metil, etil i propil, poželjnije metil i etil.
[0042] Alkoksi "alkoksialkila" za R<3>je poželjno metoksi i etoksi, poželjnije metoksi.
[0043] U formuli [1], R<4>je piridil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz grupe koju čine alkil, trihaloalkil, alkoksi, cijano i cikloalkil, ili fenil opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane iz grupe koju čine trihaloalkil, halogen, alkoksi i cikloalkil.
[0044] "Alkil" u piridilu opciono supstituisan sa jednim ili dva alkila prema R<4>je poželjno metil, etil ili n-propil.
[0045] "Trihaloalkil" u piridilu opciono supstituisan sa jednim ili dva alkila prema R<4>je poželjno trifluorometil.
[0046] "Alkoksi" u piridilu opciono supstituisan sa jednim ili dva alkoksi prema R<4>je poželjno metoksi, etoksi, n-propoksi ili n-butoksi, poželjnije etoksi.
[0047] "Cikloalkil" u piridilu opciono supstituisan sa jednim ili dva cikloalkila prema R<4>je poželjno ciklopropil ili ciklobutil, poželjnije ciklopropil.
[0048] "Trihaloalkil" u fenilu opciono supstituisan sa 1 do 3 trihaloalkil prema R<4>je poželjno trifluorometil.
[0049] "Halogen" u fenilu opciono supstituisan sa 1 do 3 halogena prema R<4>je poželjno atom hlora, atom broma ili atom fluora, poželjnije atom fluora.
[0050] "Alkoksi" u fenilu opciono supstituisan sa 1 do 3 alkoksi prema R<4>je poželjno metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, poželjnije metoksi i etoksi.
[0051] "Cikloalkil" opciono supstituisan na fenilu prema R<4>je poželjno ciklopropil ili ciklobutil, poželjnije ciklopropil.
[0052] R<4>je poželjno piridil supstituisan sa jednom grupom izabranom iz grupe koju čine alkil, trihaloalkil, alkoksi, cijano i cikloalkil, i trihaloalkil.
[0053] U formuli [1], A je grupa formule A-1, A-2, A-3, A-4 ili A-5:
[0054] U formuli [1], R<11>je grupa izabrana od atoma vodonika, halogena, alkila, alkoksi i nitro.
[0055] „Halogen“ za R<11>je poželjno atom hlora, atom broma i atom fluora, poželjnije atom hlora i atom fluora.
[0056] "Alkil" za R<11>je poželjno metil, etil i n-propil, poželjnije metil i etil.
[0057] „Alkoksi“ za R<11>je poželjno metoksi i etoksi, poželjnije metoksi.
[0058] U formuli [1], A je poželjno A-4.
[0059] U formuli [1], W se bira između veze, ili W-1, W-2 ili W-3:
[0060] R<21>u W-1 je grupa izabrana od atoma vodonika ili alkila.
[0061] "Alkil" za R<21>je poželjno metil ili etil, poželjnije metil.
[0062] W u formuli [1] je poželjno veza.
[0063] B se bira između B-1, B-2, B-3 ili B-4:
pri čemu je veza na levoj strani svakog od B-1 do B-4 vezana za W u formuli [1], a veza na desnoj strani je vezana za Y u formuli [1].
[0064] U<1>predstavlja atom azota ili CR<41>, i U<2>predstavlja atom azota ili CR<42>.
[0065] R<41>i R<42>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, alkil, halogen ili hidroksilnu grupu.
[0066] "Alkil" prema R<41>i R<42>je poželjno metil i etil, poželjnije metil.
[0067] m i n su svaki 1, 2 ili 3.
[0068] R<31>i R<32>su svaki nezavisno atom vodonika, alkil, halogen ili alkoksialkil, ili R<31>i R<32>mogu se uzeti zajedno sa susednim atomima ugljenika da formiraju alkilenski most.
[0069] R<31>i R<32>supstituišu na bilo kojoj zamenljivoj poziciji osim U<1>i U<2>.
[0070] "Alkil" za R<31>i R<32>je poželjno metil i etil, poželjnije metil.
[0071] "Halogen" za R<31>i R<32>je poželjno atom fluora.
[0072] "Alkil" ili "alkoksialkil" za R<31>i R<32>je poželjno metil, etil ili n-propil, poželjnije metil ili etil.
[0073] Alkoksi "alkoksialkila" za R<31>i R<32>je poželjno metoksi i etoksi, poželjnije metoksi.
[0074] Alkilenski most koji je formirao R<31>i R<32>je poželjno linearni alkilenski most koji ima 1 do 3 atoma ugljenika, poželjnije metilenski most ili etilenski most.
[0075] U formuli [1], B je poželjno B-1, B-2, B-4, poželjnije B-1, B-4, a još poželjnije B-1.
[0076] Y se bira između atoma vodonika ili Y-1 do Y-4 ili Y-11 do Y-16:
[0077] R<51>je alkil; p je 1, 2 ili 3; k je 0, 1 ili 2; r je 1, 2 ili 3; T je O, S, SO2, ili NR<61>pri čemu je R<61>je atom vodonika ili alkil; s je 0, 1, 2 ili 3; a t je 0 ili 1.
[0078] "Alkil" za R<51>i R<61>je poželjno metil, etil i n-propil, poželjnije metil i etil.
[0079] U formuli [1], Y je poželjno Y-1, Y-2, Y-3, Y-11, Y-12 ili Y-15.
[0080] Kombinacija W, B i Y u formuli [1] je poželjno
(a) Kada je W veza,
ako B je B-1 ili B-2 i U<2>je atom azota, onda Y je Y-1, Y-2, Y-3 ili Y-4, poželjno Y-1, Y-2 ili Y-3,
ako B je B-1 ili B-2 i U<2>je CR<42>pri čemu je R<42>je kao što je gore definisano, onda U<1>je atom azota i Y je Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 ili Y-16, poželjno Y-11, Y-12 ili Y-15, i
ako je B B-3 ili B-4, onda je Y atom vodonika;
(b) kada W je W-1,
ako B je B-1, U<1>je atom azota, a U<2>je atom azota, onda Y je Y-1, Y-2, Y-3 ili Y-4, poželjno Y-1, Y-2 ili Y-3, i
ako B je B-1, U<1>je atom azota, a U<2>je CR<42>pri čemu je R<42>je kao što je gore definisano, onda Y je Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 ili Y-16, poželjno Y-11, Y-12 ili Y-15;
(c) kada W je W-2,
ako B je B-1 ili B-2, U<1>je atom azota, a U<2>je atom azota, onda Y je Y-1, Y-2, Y-3 ili Y-4, poželjno Y-1, Y-2 ili Y-3,
ako B je B-1 ili B-2, U<1>je atom azota, a U<2>je CR<42>pri čemu je R<42>je kao što je gore definisano, onda Y je Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 ili Y-16, poželjno Y-11, Y-12 ili Y-15, i
ako B je B-3 ili B-4, onda Y je atom vodonika; i
(d) kada W je W-3,
ako B je B-1, U<1>je CR<41>pri čemu je R<41>je kao što je gore definisano, a U<2>je atom azota, onda Y je Y-1, Y-2, Y-3 ili Y-4, poželjno Y-1, Y-2 ili Y-3.
[0081] Jedinjenje pronalaska može se, na primer, pripremiti od poznatog jedinjenja ili intermedijera koji se lako sintetiše prema sledećem postupku. U proizvodnji jedinjenja pronalaska, u slučaju kada početni materijal ima supstituent koji utiče na reakciju, generalno se reakcija izvodi nakon prethodne zaštite polaznog materijala odgovarajućom zaštitnom grupom poznatim postupkom. Zaštitna grupa se može ukloniti nakon reakcije poznatim postupkom.
[0082] Jedinjenje azabenzimidazola prema pronalasku može se koristiti kao takvo za farmaceutske proizvode, a takođe se može koristiti u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili soli njegovog solvata, prema poznatom postupku. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju soli sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i organske kiseline kao što su sirćetna kiselina, jabučna kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, jantarna kiselina, fumarna kiselina, p-toluensulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, soli sa alkalnim metalima kao što su litijum, kalijum i natrijum, soli sa zemnoalkalnim metalima kao što su magnezijum i kalcijum, i soli sa organskom bazom kao što su soli amonijuma. Ove soli se mogu formirati postupcima dobro poznatim u tehnici.
[0083] Solvati uključuju hidrate kao i solvate sa organskim rastvaračima. Primeri farmaceutski prihvatljivih solvata uključuju alkoholate, kao što je etanolat, i hidrate. Hidrat može uključivati, na primer, monohidrat i dihidrat. Solvat se formira koordinacijom sa bilo kojom vrstom i brojem rastvarača. Farmaceutski prihvatljiva so može da formira solvat.
[0084] Na primer, hidrohloridna so jedinjenja azabenzimidazola prema pronalasku može se pripremiti rastvaranjem jedinjenja azabenzimidazola u rastvoru hlorovodonika u alkoholu, rastvoru hlorovodonika u etil acetatu, rastvoru hlorovodonika u 1,4-dioksanu, rastvoru hlorovodonika u ciklopentil metil etru, ili rastvoru hlorovodonika u dietil etru.
[0085] Neka od jedinjenja pronalaska mogu imati asimetrični ugljenik, a odgovarajući stereo izomeri i njihove smeše su uključeni u ovaj pronalazak. Stereo izomeri se mogu pripremiti, na primer, pomoću optičkog razdvajanja iz njihovog racemata prema poznatom postupku korišćenjem optički aktivne kiseline (npr. vinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, bademove kiseline i 10-kamfor sulfonske kiseline, itd.), koristeći njegovu baznost, ili korišćenjem optički aktivnog jedinjenja pripremljenog unapred kao polaznog materijala. Pored toga, stereo izomeri se mogu pripremiti optičkim razdvajanjem korišćenjem hiralne kolone ili asimetričnom sintezom.
[0086] Formula [1] pronalaska nije ograničena na određeni izomer, već uključuje sve moguće izomere i racemate. Na primer, kao što je prikazano u nastavku, tautomeri [1Eq] i stereoizomeri su takođe uključeni.
pri čemu su simboli kao što je gore definisano.
[0087] Jedinjenje [1] pronalaska i njegova so se mogu dobiti od poznatog jedinjenja per se ili intermedijera koji se lako može pripremiti od poznatog jedinjenja, prema sledećem postupku, primerima opisanim u nastavku ili poznatim postupkom.
[0088] Ako su rastvarači, reagensi i polazni materijali koji se koriste u svakom koraku sledećih procesa komercijalno dostupni, takvi komercijalno dostupni proizvodi se mogu koristiti takvi kakvi jesu. Takođe, dobijena jedinjenja i polazni materijali koji se koriste u svakom koraku sledećeg procesa mogu da formiraju so i mogu se konvertovati dobro poznatim postupkom u drugu vrstu soli ili slobodni oblik. Alternativno, kada je dobijeno jedinjenje ili početni materijal koji se koristi u svakom koraku u sledećem procesu u slobodnom obliku, može se konvertovati u željenu so poznatim postupkom. Primeri takvih soli uključuju one slične solima koje su opisane za jedinjenje iz ovog pronalaska.
[0089] U proizvodnji jedinjenja pronalaska, kada polazni materijal ima supstituent koji može da utiče na reakciju, zaštitna grupa se može uvesti u ove supstituente poznatim postupkom unapred, a ciljno jedinjenje se može dobiti uklanjanjem zaštitne grupe nakon reakcije ako je potrebno. Takve zaštitne grupe mogu se naći, na primer, u Wuts and Greene, "Greene’s Protective Grupe u Organic Synthesis", 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, ili P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd edition, Thieme, 2005, i mogu biti odabrani prema potrebi prema reakcionim uslovima.
[0090] Jedinjenje dobijeno u svakom koraku sledećih procesa može se izolovati ili prečistiti u skladu sa konvencionalnim postupkom kao što je ekstrakcija rastvaračem, koncentracija, destilacija, sublimacija, rekristalizacija, ponovno taloženje, hromatografija i slično. Alternativno, jedinjenje se može koristiti u sledećem koraku kao reakciona smeša ili sirov proizvod.
[0091] Osim ako nije drugačije naznačeno, reakcija u svakom koraku sledećih procesa se sprovodi prema postupcima opisanim u, na primer, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2nd Ed. by R. C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999; The Chemical Society of Japan, "Experimental Chemistry", 4th edition, Maruzen, 1992; L. Kuerti and B. Czako, "Strategic Applications of Named Reactions u Organic Synthesis", translated by Kiyoshi Tomioka, Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc., 2006; G.S. Zweifel and M.H. Nantz, "Modern Organic Synthesis: An Introduction", translated by Tamejiro Hiyama, Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc., 2009, ili postupcima na sličan način kao što je opisano u Primerima, sa modifikacijama ili kombinacijama istih prema potrebi.
[0092] Jedinjenje [1] pronalaska obuhvata sledeća jedinjenja [I], [II], [III] ili [IV] u zavisnosti od tipa W, i može se dobiti postupcima opisanim u nastavku, ali postupak za proizvodnju ovih jedinjenja i polaznih materijala nije ograničen na sledeće primere
pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<21>, A, B-1, B-2, B-3, B-4, U<1>, U<2>, CR<41>, CR<42>, I-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 i Y-16 su kao što je gore definisano.
[0093] U [I],
ako 1B je B-1 ili B-2, a U<2>je atom azota, onda 1Y je Y-1, Y-2, Y-3 ili Y-4,
ako 1B je B-1 ili B-2, a U<2>je CR<42>, zatim U<1>je atom azota i 1Y je Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 ili Y-16, i
ako 1B je B-3 ili B-4, onda 1Y je atom vodonika.
[0094] U [II],
ako 2B je B-1 ili B-2, U<1>je atom azota, a U<2>je atom azota, onda 2Y je Y-1, Y-2, Y-3 ili Y-4,
ako 2B je B-1 ili B-2, U<1>je atom azota, a U<2>je CR<42>, tada 2Y je Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 ili Y-16, i
ako 2B je B-3 ili B-4, onda 2Y je atom vodonika.
[0095] U [III],
ako 3B je B-1, U<1>je atom azota, a U<2>je atom azota, tada 3Y je Y-1, Y-2, Y-3 ili Y-4, ako 3B je B-1, U1 je atom azota, a U<2>je CR<42>, tada 3Y je Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 ili Y-16.
[0096] U [IV],
4B je B-1, U<1>je CR<41>, U<2>je atom azota, a 4Y je Y-1, Y-2, Y-3 ili Y-4.
Proces 1: Proizvodnja jedinjenja [Ia] gde je W veza (1. deo)
[0097] Jedinjenje [I] gde 1B je B-1 ili B-2, a 1Y je Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-11, Y-12, Y-14 ili Y-15; ili gde 1B je B-4, a 1Y je atom vodonika, može se pripremiti prema sledećoj šemi.
pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i A su kao što je gore definisano.1Y' je (i) alkil; (ii) grupa formule Y'-1, Y'-2, Y'-3, Y'-11, Y'-12 ili Y'-15, koja je estar Y-1, Y-2, Y-3, Y-11, Y-12 ili Y-15, respektivno; ili (iii) grupa formule Y'-4 ili Y'-14, koja je prekursor Y-4 ili Y-14, respektivno; pod uslovom da ako 1Ba je B-1 ili B-2, onda 1Y' je Y'-1, Y'-2, Y'-3, Y'-11, Y'-12 ili Y'-15, a ako 1Ba je B-4, onda 1Y' je alkil.
pri čemu p, q, r, s, T, R<51>i 1Ba su kao što je gore definisano. R predstavlja alkil, na primer, metil ili etil.
Korak 1
[0098] Ovaj korak daje Jedinjenje [4a] ciklokondenzacijom Jedinjenja [2] sa Jedinjenjem [3a], koje je komercijalno dostupno ili se može pripremiti prema poznatom postupku. Korak se može izvesti prema postupku poznatom per se.
[0099] Količina jedinjenja [3a] koja se koristi u ovom koraku je poželjno u opsegu od 0.5 do 2 molarna ekvivalenta jedinjenja [2].
[0100] Ovaj korak se izvodi u prisustvu oksidacionog sredstva. Primeri oksidacionog sredstva uključuju natrijum ditionit i natrijum pirosulfit.
[0101] Oksidaciono sredstvo je poželjno u opsegu od 1 do 5 molarnih ekvivalenata jedinjenja [2].
[0102] Rastvarač koji se koristi u ovom koraku nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji, a primeri takvog rastvarača uključuju ugljovodonike kao što su toluen i ksilen; etri kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran (u daljem tekstu "THF"), etilen glikol dimetil etar (u daljem tekstu "DME"); amidi kao što su dimetilformamid (u daljem tekstu "DMF"), dimetilacetamid (u daljem tekstu "DMA"), N-metilpirolidon (u daljem tekstu "NMP"); alkoholi kao što su etanol i propanol; dimetil sulfoksid (u daljem tekstu "DMSO"); acetonitril; voda; i njihov mešani rastvarač.
[0103] Reakciona temperatura može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reagensa koji se koriste, i obično može biti 20°C do 200°C, poželjno 50°C do 180°C. Takođe, po potrebi se može koristiti aparat za mikrotalasnu reakciju.
[0104] Reakciono vreme može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reakcione temperature i obično je poželjno u opsegu od 0.5 do 24 časa.
Korak 2
[0105] Ovaj korak je izabran kada je 1Y' estar u jedinjenju [4a] dobijenom u koraku 1. Navedeni estarski deo je hidrolizovan u odgovarajućem rastvaraču u prisustvu odgovarajuće kiseline ili baze da bi se dobilo jedinjenje [Ia]:
[0106] Primeri kiselina koje se koriste u ovom koraku uključuju neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina i sumporna kiselina; organske kiseline kao što je trifluorosirćetna kiselina (u daljem tekstu "TFA"), metansulfonska kiselina i toluensulfonska kiselina. Primeri baze uključuju neorganske baze kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i litijum hidroksid.
[0107] Količina kiseline ili baze koja se koristi u ovom koraku je poželjno u opsegu od 1 do 10 molarnih ekvivalenata jedinjenja [4a]. Ako je potrebno, može se koristiti višak kiseline ili baze u odnosu na jedinjenje [4a].
[0108] Rastvarač nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji, a primeri takvog rastvarača uključuju alkohole kao što su metanolu, etanol i 2-propanol; etri kao što su THF, dietil etar, 1,4-dioksan i DME; nitrili kao što su acetonitril, propionitril; ketoni kao što je aceton; voda; i njihov mešani rastvarač.
[0109] Reakciona temperatura može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reagenasa koji se koriste, i obično može biti 20°C do 200°C, poželjno 20°C do 100°C. Takođe, po potrebi se može koristiti aparat za mikrotalasnu reakciju.
[0110] Reakciono vreme može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reakcione temperature i obično je poželjno u opsegu od 0.5 časova do 4 dana.
Korak 2'
[0111] Ovaj korak je izabran kada je 1Y' nitril u jedinjenju [4a] dobijenom u koraku 1. Navedeni nitrilni deo reaguje sa azidnim jedinjenjem i odgovarajućom amin soli da bi se dobilo jedinjenje [la] koje ima tetrazolnu grupu.
[0112] Količina azidnog jedinjenja i soli amina korišćenih u ovom koraku je poželjno u opsegu od 1 do 10 molarnih ekvivalenata jedinjenja [4a].
[0113] Primeri jedinjenja azida koji se mogu koristiti uključuju natrijum-azid.
[0114] Primeri soli amina koje se mogu koristiti uključuju amonijum hlorid i trietilamin hidrohlorid.
[0115] Rastvarač nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji, a primeri takvog rastvarača uključuju ugljovodonike kao što su toluen i ksilen; amidi kao što su DMF, DMA i NMP; DMSO; voda i njegov mešani rastvarač.
[0116] Reakciona temperatura može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reagensa koji se koriste, i obično je poželjno u opsegu od 80°C do 200°C. Takođe, po potrebi se može koristiti aparat za mikrotalasnu reakciju.
[0117] Reakciono vreme može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reakcione temperature i obično je poželjno u opsegu od 1 čas do 48 časova.
[0118] Ovaj korak 2' se može primeniti na sintezu tetrazolnih jedinjenja koja odgovaraju jedinjenjima [II], [III] i [IV] opisanim u nastavku.
Proizvodnja jedinjenja [2]
[0119] Sirovi materijal, jedinjenje diamina [2], može se pripremiti prema sledećem postupku.
pri čemu R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kao što je gore definisano. R<5a>i R<5b>svaki predstavlja hidroksi grupu, ili R<5a>i R<5b>su kombinovani zajedno da bi bili -O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-, -O-(CH2)3-O-, ili -O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-, L<1>i L<2>su odlazeće grupe, a primeri L<1>i L<2>uključuju atom hlora i atom broma.
Korak 1
[0120] Ovaj korak je reakcija unakrsnog kuplovanja jedinjenja [5] sa jedinjenjem bora [6], koje je komercijalno dostupno ili se može pripremiti poznatim poatupkom, u prisustvu paladijumskog katalizatora i baze da bi se dobilo jedinjenje [7].
[0121] Količina jedinjenja [6] je poželjno u opsegu od 1 do 3 molarna ekvivalenta jedinjenja [5].
[0122] Primeri paladijumskog katalizatora uključuju tris(dibenzilidenaceton)bispaladijum hloroform adukt (u daljem tekstu „Pd2(dba)3•CHCl3"), tris (dibenzilidenaceton)bispaladijum (u daljem tekstu "Pd2(dba)3"), tetrakistrifenilfosfin paladijum (u daljem tekstu "Pd(PPh3)4"), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II)•dihlorometan adukt (u daljem tekstu "Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2"), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihlorid (u daljem tekstu "PdCl2(PPh3)2"), [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (u daljem tekstu "Pd(dtbpf)Cl2), bis(tricikloheksilfosfin)paladijum(II)dihlorid (u daljem tekstu „PdCl2(PCi3)2"), i paladijum(II) acetat (u daljem tekstu "Pd(OAc)2").
[0123] Količina korišćenog paladijumskog katalizatora je poželjno u opsegu od, na primer, 0.01 do 0.3 molarna ekvivalenta jedinjenja [5].
[0124] Primeri baza koje se koriste uključuju neorganske baze kao što su kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, natrijum acetat, kalijum acetat, trinatrijum fosfat i trikalijum fosfat.
[0125] Količina baze koja se koristi je poželjno u opsegu od, na primer, 1 do 4 molarna ekvivalenta jedinjenja [5].
[0126] U ovom koraku, po potrebi se može koristiti odgovarajući ligand. Primeri takvog liganda uključuju 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (u daljem tekstu "dppf"), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (u daljem tekstu "ksantfos"), 2 -dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (u daljem tekstu "XPhos"), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (u daljem tekstu "BINAP"), 2 -dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropilbifenil (u daljem tekstu "RuPhos"), trifenilfosfin (u daljem tekstu "PPh3"), i tricikloheksilfosfin (u daljem tekstu "PCy3").
[0127] Količina liganda koja se koristi je poželjno u opsegu od, na primer, 1 do 5 molarnih ekvivalenata u odnosu na paladijumski katalizator.
[0128] U ovom koraku, rastvarač nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji, a primeri takvog rastvarača uključuju ugljovodonike kao što su toluen i ksilen; etri kao što su 1,4-dioksan, THF i DME; amidi kao što su DMF, DMA, NMP; alkoholi kao što su etanol, 2-propanol i terc-butanol; voda, ili njihov mešani rastvarač.
[0129] Reakciona temperatura može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reagensa koji se koriste, i obično je poželjno u opsegu od 20°C do 200°C. Takođe, po potrebi se može koristiti aparat za mikrotalasnu reakciju.
[0130] Reakciono vreme može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reakcione temperature i obično je poželjno u opsegu od 0.1 do 24 časa.
[0131] Jedinjenje [7] se takođe može pripremiti preko koraka 2 i koraka 3 opisanih u nastavku.
Korak 2
[0132] Ovaj korak je reakcija unakrsnog kuplovanja Jedinjenja [10] sa Jedinjenjem [6] korišćenjem paladijumskog katalizatora i može se izvesti pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano gore u koraku 1.
Korak 3
[0133] Ovaj korak je nitrovanje jedinjenja [11] u prisustvu odgovarajućeg nitracionog agensa da bi se dobilo jedinjenje [7]. Ovaj korak se može izvesti prema postupku poznatom kao reakcija nitrovanja.
[0134] Primeri agensa za nitrovanje koji se koristi uključuju azotnu kiselinu, pušljivu azotnu kiselinu, bakar nitrat, natrijum nitrat i kalijum nitrat.
[0135] Količina agensa za nitrovanje koja se koristi je poželjno u opsegu od 1 do 1.1 molarni ekvivalent jedinjenja [11].
[0136] U ovom koraku, rastvarač se bira u zavisnosti od vrste reagensa koji će se koristiti, a primeri uključuju koncentrovanu sumpornu kiselinu i koncentrovanu hlorovodoničnu kiselinu.
[0137] Reakciona temperatura može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reagenasa koji se koriste, i obično je poželjno u opsegu od 0°C do 40°C, poželjnije u opsegu od 5°C do 15°C.
[0138] Reakciono vreme može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reagensa koji se koriste, i obično je poželjno u opsegu od 0.5 do 12 časova, poželjnije u opsegu od 1 do 3 časova.
Korak 4
[0139] Ovaj korak daje aromatično amino jedinjenje [9] reakcijom Jedinjenja [7] sa Jedinjenjem [8], koje je komercijalno dostupno ili se može pripremiti prema poznatom postupku.
[0140] Jedinjenje [7] se može koristiti u obliku soli sa odgovarajućom kiselinom, kao što je hidrohlorid, trifluoracetat i slično.
[0141] Količina jedinjenja [8] koja se koristi je poželjno u opsegu od 0.5 do 1.5 molarnih ekvivalenata u odnosu na jedinjenje [7].
[0142] U ovom koraku, baza se može koristiti po potrebi. Primeri takvih baza koje se mogu koristiti uključuju trietilamin (u daljem tekstu "TEA"), N,N-diizopropiletilamin (u daljem tekstu "DIPEA"), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (u daljem tekstu "DBU"), i neorganske baze kao što su kalijum karbonat, cezijum karbonat i natrijum karbonat.
[0143] Količina baze je poželjno u opsegu od 1 do 10 molarnih ekvivalenata jedinjenja [7].
[0144] Rastvarač koji se koristi nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji, a primeri takvog rastvarača uključuju ugljovodonike kao što su toluen i ksilen; etri kao što su 1,4-dioksan, THF i DME; amidi kao što su DMF i DMA; nitril kao što su acetonitril i propionitril; alkoholi kao što su 2-propanol i terc-butanol; DMSO, voda; i njihov mešani rastvarač.
[0145] Reakciona temperatura može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reagensa koji se koriste, i obično je poželjno u opsegu od 20°C do 200°C. Takođe, po potrebi se može koristiti aparat za mikrotalasnu reakciju.
[0146] Reakciono vreme može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reakcione temperature koja se koristi, i obično je poželjno u opsegu od 0.5 do 24 časa.
[0147] Ako je jedinjenje [9] pripremljeno korišćenjem jedinjenja [5] kao početnog materijala, redosled koraka 1 i koraka 4 se mogu zameniti da bi se dobilo jedinjenje [9]. Reakcioni uslovi u ovom slučaju su isti kao oni opisani gore u koraku 1 i koraku 4, respektivno.
Korak 5
[0148] Ovaj korak je redukcija nitro grupe u jedinjenju [9] da bi se dobilo jedinjenje aromatičnog diamina [2]. Ovaj korak se može izvesti prema postupku poznatom per se. Ova reakcija redukcije se može postići, na primer, izvođenjem redukcije gvožđa korišćenjem redukovanog gvožđa i amonijum hlorida u odgovarajućem rastvaraču, ili redukcijom cinka korišćenjem cinkovog praha i amonijum hlorida ili sirćetne kiseline.
[0149] Primeri redukcionog agensa koji se može koristiti u reakciji redukcije uključuju redukovano gvožđe, cink u prahu i kalaj (II) hlorid.
[0150] Količina redukcionog agensa koji se koristi u ovom koraku je poželjno u opsegu od 1 do 10 molarnih ekvivalenata jedinjenja [9].
[0151] Kada se koristi gornji metalni reagens u reakciji redukcije, obično se koristi kiselina. Primeri kiseline koja se koristi uključuju hlorovodoničnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, amonijum hlorid i slično.
[0152] Količina kiseline koja se koristi u ovom koraku je poželjno u opsegu od 1 do 10 molarnih ekvivalenata jedinjenja [9].
[0153] Rastvarač koji se koristi u ovom koraku nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji, a primeri takvog rastvarača uključuju ugljovodonike kao što su toluen i 1,4-dioksan; etre kao što su THF i DME; estre kao što je etil acetat; ketone kao što je aceton; nitril kao što je acetonitril; amid kao što je DMF; alkohole kao što su metanolu, etanol, 2-propanol i tercbutanol; vodu; ili njihov mešani rastvarač.
[0154] Reakciona temperatura može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reagensa koji se koriste, i obično je poželjno u opsegu od 0°C do 200°C.
[0155] Reakciono vreme može da varira u zavisnosti od početnog materijala, reagenasa koji se koriste i temperature reakcije, i obično je poželjno u opsegu od 1 do 24 časa.
Proizvodnja jedinjenja [8]
[0156] Jedinjenje [8], koje je sirovina za dobijanje gornjeg jedinjenja [2], može se pripremiti, na primer, prema sledećem postupku.
pri čemu R<1>, R<2>, i R<3>su kao što je gore definisano. R<A>je alkil kao što je definisano za R<1>. R je alkil i primeri R uključuju metil, etil i slično. u je 0, 1, 2, 3 ili 4. L<3>, L<4>, i L<5>predstavljaju odlazeću grupu, a primeri L<3>, L<4>, i L<5>uključuju atom broma, atom hlora, atom joda i slično. P<1>predstavlja zaštitnu grupu, kao što je terc-butoksikarbonil (u daljem tekstu "Boc"), benziloksikarbonil (u daljem tekstu "Cbz"), benzil (u daljem tekstu "Bn"), p-metoksibenzil (u daljem tekstu: "PMB"), 2-nitrobenzensulfonil (u daljem tekstu "Ns"), i 4-toluensulfonil (u daljem tekstu "Ts"), i slično.
Korak 1
[0157] Ovaj korak daje jedinjenje [15] iz estra cijanosirćetne kiseline [12] korišćenjem agensa za alkilovanje [13] ili [14] u prisustvu baze. Ovaj korak se može izvesti prema postupku poznatom per se.
[0158] Primeri agensa za alkilovanje koji se koristi uključuju metil jodid, etil jodid, 1,3-dibromopropan, 1,4-dibromobutan i 1,5-dibromopentan.
[0159] Količina agensa za alkilaciju koja se koristi je poželjno u opsegu od 2 molarna ekvivalenta do 2.5 molarnih ekvivalenata za jedinjenje [12] kada se koristi alkilacioni agens [13], i unutar opsega od 1 do 1.3 molarna ekvivalenta za jedinjenje [12] kada se koristi sredstvo za alkilovanje [14].
[0160] Primeri baza koje se koriste uključuju natrijum hidrid, kalijum hidrid, kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum bikarbonat, natrijum metoksid, natrijum etoksid, natrijum terc-butoksid, kalijum terc-butoksid, DBU i slično.
[0161] Količina baze koja se koristi je poželjno u opsegu od 2 do 5 molarnih ekvivalenata jedinjenja [12].
[0162] Reakcioni rastvarač nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji, a primeri takvog rastvarača obuhvataju amid kao što su DMF i DMA, etre kao što je THF, nitril kao što je acetonitril, DMSO ili njihov mešani rastvarač.
[0163] Reakciona temperatura može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reagensa koji se koriste, i obično je poželjno u opsegu od 20°C do 150°C.
[0164] Reakciono vreme može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reakcione temperature koja se koristi, i obično je poželjno u opsegu od 0.5 do 24 časa.
Korak 2
[0165] Ovaj korak daje Jedinjenje [16] redukovanjem estarskog dela Jedinjenja [15] redukcionim agensom.
[0166] Primeri redukcionog agensa koji se koristi uključuju litijum borohidrid. Litijum borohidrid se može pripremiti mešanjem litijum hlorida i natrijum borohidrida u reakcionom sistemu.
[0167] Količina redukcionog agensa koja se koristi je poželjno u opsegu od 1 do 5 molarnih ekvivalenata jedinjenja [15].
[0168] Kada se litijum borohidrid priprema u reakcionom sistemu kako je opisano, količine litijum hlorida i natrijum borohidrida su poželjno u opsegu od 1 do 5 molarnih ekvivalenata jedinjenja [15].
[0169] Rastvarač koji se koristi u ovom koraku nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji, a primeri takvog rastvarača uključuju alkohole kao što su metanolu i etanol; etri kao što su THF, 1,4-dioksan i DME; halogenovane ugljovodonike kao što je dihlorometan; voda, ili njihov mešani rastvarač.
[0170] Reakciona temperatura može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reagensa koji se koriste, i obično je poželjno u opsegu od -10°C do 80°C.
[0171] Reakciono vreme može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reakcione temperature koja se koristi, i obično je poželjno u opsegu od 0.1 do 24 časa.
Korak 3
[0172] Ovaj korak daje Jedinjenje [18] alkilovanjem hidroksilne grupe Jedinjenja [16] sa sredstvom za alkilovanje [17] u prisustvu baze. Ovaj korak se može izvesti prema postupku poznatom kao reakcija alkilacije.
[0173] Primeri agensa za alkilovanje koji se koristi uključuju metil jodid, etil jodid, 1-bromobutan, 1-jodobutan, 1-bromo-2-metoksietan i slično.
[0174] Količina agensa za alkilovanje koja se koristi je poželjno u opsegu od 1 do 1.5 molarnih ekvivalenata u odnosu na jedinjenje [12].
[0175] Primeri baza koje se koriste uključuju natrijum hidrid, kalijum hidrid, kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum bikarbonat, natrijum metoksid, natrijum etoksid, natrijum terc-butoksid, kalijum terc-butoksid, DBU i slično.
[0176] Količina baze koja se koristi je poželjno u opsegu od 1 do 2 molarna ekvivalenta jedinjenja [12].
[0177] Rastvarač koji se koristi u ovom koraku nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji, a primeri takvog rastvarača uključuju amid kao što su DMF i DMA; etri kao što je THF; nitril kao što je acetonitril; DMSO; ili njihov mešani rastvarač.
[0178] Reakciona temperatura može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reagensa koji se koriste, i obično je poželjno u opsegu od 0°C do 150°C.
[0179] Reakciono vreme može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reakcione temperature koja se koristi, i obično je poželjno u opsegu od 1 časa do 48 časova.
Korak 4
[0180] Ovaj korak daje amin Jedinjenje [19] redukovanjem nitrila Jedinjenja [18]. Ovaj korak se može izvesti prema postupku poznatom per se kao reakcija redukcije nitrila (na primer, The Chemical Society of Japan, "Experimental Chemistry", 4th edition, Maruzen, 1992, Vol.20, section of Organic Synthesis II Alcohol Amin, p.280-282, i Vol.26, section of Organic Synthesis VIII, p.190-260; The Journal of Organic Chemistry, 1986, Vol.51, Issue 21, p.4000-4005; Tetrahedron, 2003, Vol.59, Issue 29, p.5417-5423, itd.).
[0181] Redukcija nitrila može da se izvede hidrogenizacijom korišćenjem katalizatora kao što je oksid platine (IV), platina, Raney nikl, platina-ugljenik (u daljem tekstu „Pt-C“) i paladijum-ugljenik (u daljem tekstu „ Pd-C") ili redukcijom korišćenjem litijum aluminijum hidrida, aluminijum hidrida, litijum borohidrida, nikl borohidrida ili slično.
Korak 5
[0182] Ovaj korak je reakcija za uvođenje zaštitne grupe u amino grupu Jedinjenja [19]. Ovaj korak se može izvesti prema Wuts and Greene, "Greene’s Protective Grupe u Organic Synthesis", 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, ili P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd edition, Thieme, 2005.
Korak 6
[0183] Ovaj korak daje Jedinjenje [22] alkilovanjem amino grupe Jedinjenja [20]. Ovaj korak se može izvesti kao što je gore opisano u koraku 3.
Korak 7
[0184] Ovaj korak daje Jedinjenje [8] uklanjanjem zaštite zaštitne grupe sa Jedinjenja [22]. Ovaj korak se može izvesti u odnosu na Wuts and Greene, "Greene’s Protective Grupe u Organic Synthesis", 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, ili P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd edition, Thieme, 2005.
Proizvodnja jedinjenja [3a]
[0185] Jedinjenje [3a], koje je sirovi materijal, može se pripremiti, na primer, prema sledećem postupku.
pri čemu A, R<31>, R<32>, R<51>, m, n, p, q, 1Ba, U<2>, i P<1>su kao što je gore definisano.1Y'a je Y'-1, Y'-2, Y'-3, Y'-4, Y'-11, Y'-12, Y'-14 ili Y'-15, a 1Y'b je alkil. R je alkil kao što su metil i etil. L<6>i L<7>su odlazeća grupa. Primeri L<6>uključuju atom fluora i atom hlora, i primeri L<7>uključuju atom hlora, atom broma i atom joda.
Korak 1-1
[0186] Ovaj korak daje aromatično amino jedinjenje [3a] reakcijom Jedinjenja [23] sa Jedinjenjem [24a], [24b] ili [24c], koje je komercijalno dostupno ili se može pripremiti prema poznatom postupku.
[0187] Jedinjenje [24a], [24b] ili [24c] se može koristiti u obliku soli sa odgovarajućom kiselinom kao što je hidrohlorid, trifluoracetat i slično.
[0188] Količina jedinjenja [24a], [24b] ili [24c] koja se koristi je poželjno u opsegu od 1 do 2 molarna ekvivalenta jedinjenja [23].
[0189] U ovom koraku, baza se može koristiti po potrebi. Primeri baza koje se mogu koristiti uključuju organske baze kao što su TEA, DIPEA i DBU, i neorganske baze kao što su natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum hidroksid i kalijum terc-butoksid.
[0190] Količina baze koja se koristi je poželjno u opsegu od 1 do 10 molarnih ekvivalenata jedinjenja [23].
[0191] Rastvarač koji se koristi u ovom koraku nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji, a primeri takvog rastvarača uključuju ugljovodonike kao što su toluen i ksilen; etre kao što su 1,4-dioksan, THF i DME; amid kao što su DMF, DMA; nitril kao što su acetonitril i propionitril; alkohole kao što su 2-propanol i terc-butanol; DMSO; vodu; i njihov mešani rastvarač.
[0192] Reakciona temperatura može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reagensa koji se koriste, i obično može biti u opsegu od 20°C do 200°C. Takođe, po potrebi se može koristiti aparat za mikrotalasnu reakciju.
[0193] Reakciono vreme može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reakcione temperature koja se koristi, i obično je poželjno u opsegu od 0.5 do 24 časa.
Korak 1-2
[0194] Ovaj korak daje Jedinjenje [26] iz Jedinjenja [23] i Jedinjenja [25], koje je komercijalno dostupno ili poznato. Ovaj korak se može izvesti na sličan način kao što je opisano u koraku 1-1 u proizvodnji jedinjenja [3a].
Korak 2
[0195] Ovaj korak daje jedinjenje [27] uklanjanjem zaštitne grupe P<1>jedinjenja [26], a korak se može izvesti na sličan način kao što je opisano u koraku 7 u proizvodnji jedinjenja [8].
Korak 3
[0196] Ovaj korak je alkilacija aminskog dela jedinjenja [27] reakcijom sa jedinjenjem [28] ili jedinjenjem [29], koje je komercijalno dostupno ili se može pripremiti prema postupku poznatom per se, da bi se dobilo jedinjenje [3a].
[0197] Količina jedinjenja [28] ili jedinjenja [29] koja se koristi je poželjno u opsegu od 1 do 2 molarna ekvivalenta jedinjenja [27].
[0198] U ovom koraku, baza se može koristiti po potrebi. Primeri baza koje se koriste uključuju organske baze kao što su TEA i DIPEA, i neorganske baze kao što su kalijum karbonat, cezijum karbonat i natrijum bikarbonat.
[0199] Količina baze je poželjno u opsegu od 1 do 5 molarnih ekvivalenata jedinjenja [27].
[0200] Rastvarač koji se koristi nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji, a primeri takvog rastvarača uključuju ugljovodonike kao što su toluen i ksilen; etre kao što su 1,4-dioksan, THF i DME; amid kao što su DMF, DMA i NMP; halogenizovani ugljovodonici kao što su dihlorometan i hloroform; alkohole kao što su metanolu i etanol; nitril kao što su acetonitril i propionitril; i njihov mešani rastvarač.
[0201] Reakciona temperatura može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reagensa koji se koriste, i obično je poželjno u opsegu od 0°C do 150°C.
[0202] Reakciono vreme može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reakcione temperature koja se koristi, i obično je poželjno u opsegu od 1 do 24 časa.
Proizvodnja jedinjenja [Ib]
[0203] Jedinjenje [I], gde je 1B B-1 ili B-2 i 1Y je Y-13 ili Y-16, ili gde je 1B B-3 i 1Y je vodonik, može se dobiti na sledeći način.
pri čemu A, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kao što je gore definisano.1Y" je Y-13 ili Y-16, a 1Bb je B-1 ili B-2.
Korak 1
[0204] Ovaj korak daje Jedinjenje [Ib] reakcijom Jedinjenja [3b] sa Jedinjenjem [2]. Ovaj korak se može izvesti na sličan način kao što je opisano u koraku 1 Procesa 1.
Proizvodnja jedinjenja [3b]
[0205] Jedinjenje [3b] se može pripremiti na sledeći način.
pri čemu A, 1Bb, I" i L<6>su kao što je gore definisano.
Korak 1
[0206] Ovaj korak je reakcija aromatične aminacije jedinjenja [23] sa jedinjenjem [30], a korak se može izvesti na sličan način kao što je opisano u koraku 1-1 u proizvodnji jedinjenja [3a].
Proizvodnja jedinjenja [35] i [38]
[0207] Među jedinjenjima formule [3a], jedinjenje [35] koje ima hidroksilnu grupu kao R<41>za CR<41>kao što je gore definisano i Jedinjenje [38] koje ima fluor kao R<41>za CR<41>kao što je gore definisano, mogu se pripremiti prema sledećem postupku.
pri čemu A, R<31>, R<32>, m i n su kao što je opisano gore. 1Y'c je Y'-1 ili Y'-2. L<8>je odlazeća grupa, a primeri L<8>uključuju atom broma i atom joda. P<2>predstavlja zaštitnu grupu, a primeri P<2>uključuju Boc grupu i Cbz grupu.
Korak 1
[0208] Ovaj korak daje Jedinjenje [33] reakcijom Jedinjenja [31] sa Jedinjenjem [32] u prisustvu baze.
[0209] Reakcija se obično izvodi reakcijom jedinjenja [31] sa odgovarajućom bazom u odgovarajućem rastvaraču i zatim reakcijom sa jedinjenjem [32].
[0210] Količina jedinjenja [32] koja se koristi je poželjno u opsegu od 0.5 do 2 molarna ekvivalenta jedinjenja [31].
[0211] Primeri baza koje se koriste uključuju organometalne reagense kao što su izopropilmagnezijum hlorid, izopropilmagnezijum hlorid/litijum hlorid kompleks, nbutillitijum, litijum diizopropilamid i slično.
[0212] Količina organometalnog reagensa koji će se koristiti je poželjno u opsegu od 1 do 2 molarna ekvivalenta jedinjenja [31].
[0213] Rastvarač koji se koristi nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji, a primeri takvog rastvarača uključuju ugljovodonike kao što su n-heksan, toluen i ksilen; etre kao što su dietil etar, 1,4-dioksan, THF i DME; i njihov mešani rastvarač.
[0214] U ovom koraku, reakciona temperatura može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reagensa koji se koriste, i obično je poželjno u opsegu od -80°C do 100°C.
[0215] Reakciono vreme može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reakcione temperature koja se koristi, i obično je poželjno u opsegu od 1 do 24 časa.
Korak 2-a
[0216] Ovaj korak daje Jedinjenje [34] uklanjanjem zaštite sa acetal grupe i P<2>iz jedinjenja [33], a korak se može izvesti prema Wuts and Greene, "Greene’s Protective Grupe u Organic Synthesis", 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, ili P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd edition, Thieme, 2005, kao što je gore opisano.
Korak 3-a
[0217] Ovaj korak daje jedinjenje [35] reakcijom alkilacije amina, a korak se može izvesti na sličan način kao što je opisano u koraku 3 u proizvodnji jedinjenja [3a].
Korak 2-b
[0218] Ovaj korak daje Jedinjenje [36] fluorisanjem hidroksilne grupe Jedinjenja [33] u prisustvu reagensa za fluorovanje.
[0219] Primeri reagensa za fluorisanje koji se koriste uključuju elektrofilne fluorišuće reagense kao što su (dietilamino) sumpor trifluorid (u daljem tekstu „DAST“), bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid i 4-terc-butil-2,6-dimetilaminosumpor trifluorid.
[0220] Količina fluorujućeg reagensa koji se koristi je poželjno u opsegu od 1 do 1,5 molarnih ekvivalenata jedinjenja [33].
[0221] Rastvarač koji se koristi nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji, a primeri takvog rastvarača uključuju halogenizovane ugljovodonike kao što je dihlorometan.
[0222] U ovom koraku, reakciona temperatura može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reagensa koji se koriste, i obično je poželjno u opsegu od 0°C do 100°C.
[0223] Reakciono vreme može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reakcione temperature koja se koristi, i obično je poželjno u opsegu od 1 do 24 časa.
Korak 3-b
[0224] Ovaj korak daje Jedinjenje [37] uklanjanjem zaštite acetal grupe i P<2>iz jedinjenja [36], a korak se može izvesti na sličan način kao što je gore opisano u koraku 2-a.
Korak 4-b
[0225] Ovaj korak daje Jedinjenje [38] reakcijom alkilacije amina. Ovaj korak se može izvesti na sličan način kao što je opisano u koraku 3 u proizvodnji jedinjenja [3a].
[0226] Jedinjenja [35] i [38] mogu da reaguju sa Jedinjenjem [2] u skladu sa Korakom 1 u Procesu 1 da dovedu do Jedinjenja [Ic], koje je jedinjenje koje odgovara Jedinjenju [Ia].
pri čemu A, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<31>, R<32>, m, n, 1Y'c i 1Yc su kao što je gore definisano. X predstavlja hidroksilnu grupu ili atom fluora.
Korak 1
[0227] Ovaj korak daje jedinjenje [4c] ciklokondenzacijom jedinjenja [2] sa jedinjenjem [35] ili jedinjenjem [38], a korak se može izvesti na sličan način kao što je opisano u koraku 1 postupka 1.
Korak 2
[0228] Ovaj korak daje Jedinjenje [Ic] hidrolizom Jedinjenja [4c]. Ovaj korak se može izvesti na sličan način kao što je opisano u koraku 2 1.
Proces 2: Proizvodnja jedinjenja [Id]
[0229]
pri čemu je R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<31>, R<32>, U<1>, m, n, A su kao što je gore definisano.1Yd je Y-1, Y-2, Y-3 ili Y-4, a 1Y'-d je Y'-1, Y'-2, Y'-3 ili Y'-4. P<3>i P<4>su zaštitna grupa. P<3>je zaštitna grupa koju treba ukloniti pod baznim uslovima, kao što je trifluoroacetil grupa i P<4>je zaštitna grupa sa koje se ne uklanja zaštita pod baznim uslovima, kao što je 2-(trimetilsilil)etoksimetil (SEM) grupa.
[0230] Ovaj proces je alternativa Procesu 1. Odnosno, kao što je opisano u nastavku, ciklokondenzacija Jedinjenja [2] i Jedinjenja [39] se sprovodi da bi se formiralo Jedinjenje [40] koje ima osnovnu strukturu Jedinjenja [1], nakon čega sledi uvođenje Y supstituenta.
Korak 1
[0231] Ovaj korak daje Jedinjenje [40] ciklokondenzacijom Jedinjenja [2] sa Jedinjenjem [39], a korak se može izvesti u skladu sa Korakom 1 Procesa 1.
Korak 2
[0232] Ovaj korak je uvođenje zaštitne grupe u imidazolni deo azabenzimidazola u jedinjenju [40], a korak se može izvesti prema Wuts and Greene, "Greene’s Protective Grupe u Organic Synthesis", 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, ili P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd edition, Thieme, 2005.
[0233] U zavisnosti od uslova, kao što su zaštitni reagens i rastvarač koji će se koristiti u ovom koraku, može se dobiti jedinjenje u koje je zaštitna grupa uvedena na poziciju 1 azabenzoimidazola, jedinjenje u koje je zaštitna grupa uvedena na poziciju 3 azabenzoimidazola, ili njihova smeša, koja se može koristiti kao takvo u sledećem koraku.
[0234] Zaštitna grupa P<4>koje treba uvesti i/ili reakcione uslove u ovom koraku treba izabrati tako da zaštitna grupa ne bude deprotektovana pod uslovima za uklanjanje P<3>u sledećem koraku (treći korak). Primeri kombinacije takvih P<3>i P<4>uključuju: P<4>je 2-(trimetilsilil)etoksimetil (SEM), i P<3>može biti trifluoroacetil grupa ili Bn.
Korak 3
[0235] Ovaj korak daje jedinjenje [42] uklanjanjem zaštite P<3>iz jedinjenja [41], i može se izvesti prema Wuts and Greene, "Greene’s Protective Grupe u Organic Synthesis", 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, ili P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd edition, Thieme, 2005.
Korak 4
[0236] Ovaj korak daje jedinjenje [43] alkilovanjem amina jedinjenja [42] i može se izvesti na sličan način kao što je opisano u koraku 3 proizvodnje jedinjenja [3a].
Korak 5
[0237] Ovaj korak daje jedinjenje [4d] uklanjanjem zaštite P<4>iz jedinjenja [43], i može se izvesti prema Wuts and Greene, "Greene’s Protective Grupe u Organic Synthesis", 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, ili P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd edition, Thieme, 2005.
Korak 6
[0238] Ovaj korak daje Jedinjenje [Id] hidrolizom Jedinjenja [4d], i može se pripremiti na sličan način kao što je opisano u Koraku 2 Procesa 1.
[0239] Proces 2 je takođe primenljiv na jedinjenja [II], [III] i [IV] opisana u nastavku.
[0240] Proces 3: Proizvodnja jedinjenja [IIa] (gde W je W-2)
pri čemu je R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R, A, R<31>, R<32>, m, n i U<2>su kao što je gore definisano.2Ya je Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-11, Y-12, Y-14 ili Y-15, a 2Y'a je Y'-1, Y'-2, Y'-3, Y'-4, Y'-11, Y'-12, Y'-14 ili Y'-15.
[0241] Ovaj proces je usmeren na proizvodnju jedinjenja formule [IIa] među onima formule [1].
Korak 1
[0242] Ovaj korak daje Jedinjenje [45] ciklokondenzacijom Jedinjenja [2] sa Jedinjenjem [44], koje je komercijalno dostupno ili se može pripremiti prema poznatom postupku, a korak se može izvesti na sličan način kao što je opisano u Koraku 1. procesa 1.
Korak 2
[0243] Ovaj korak daje Jedinjenje [46] hidrolizom Jedinjenja [45]. Ovaj korak se može izvesti na sličan način kao što je opisano u koraku 21.
Korak 3
[0244] Ovaj korak daje Jedinjenje [47] kondenzacijom Jedinjenja [46] ili njegovog reaktivnog derivata i Jedinjenja amina [24] u prisustvu kondenzacionog agensa.
[0245] Primeri reaktivnog derivata jedinjenja [46] uključuju one koji se obično koriste u reakcijama kondenzacije amida, kao što su kiseli halogenidi (npr., kiseli hlorid, kiseli bromid), mešani anhidridi kiselina, imidazolidi i aktivni amidi.
[0246] Količine kondenzacionog agensa i jedinjenja amina [24a] koje će se koristiti u ovom koraku poželjno su u opsegu od 1 do 3 molarna ekvivalenta jedinjenja [46].
[0247] Primeri kondenzacionog agensa koji se koristi u ovom koraku uključuju 1,1'-karbonildiimidazol (u daljem tekstu "CDI"), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (u daljem tekstu "EDCI"), diizopropilkarbodiimid (u daljem tekstu "DIC"), dietil cijanofosfonat, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (u daljem tekstu "HBTU"), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (u daljem tekstu "HATU"), i slično.
[0248] U ovom koraku, baza se može koristiti po potrebi. Primeri baza koje se mogu koristiti uključuju organske baze kao što su TEA, DIPEA, N,N-dimetilanilin i DBU.
[0249] Količina takve baze koja se koristi je poželjno u opsegu od 1 do 10 molarnih ekvivalenata jedinjenja [46].
[0250] U ovom koraku, aditiv, kao što je 1-hidroksibenzotriazol (u daljem tekstu "HOBt"), N-hidroksisukcinimid, 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (u daljem tekstu "HOAt"), može se dodati, po potrebi.
[0251] Kada se aditiv koristi u ovom koraku, količina takvog aditiva je poželjno u opsegu od 0.1 do 3 molarna ekvivalenta jedinjenja [46].
[0252] Rastvarač koji se koristi nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji, a primeri takvog rastvarača uključuju ugljovodonike kao što su toluen i ksilen; etre kao što su 1,4-dioksan, THF i DME; amid kao što su DMF i DMA; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlorometan i hloroform; nitril kao što su acetonitril i propionitril; i njihov mešani rastvarač.
[0253] Reakciona temperatura može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reagensa koji se koriste, i obično je poželjno u opsegu od -20°C do 150°C. Takođe, po potrebi se može koristiti aparat za mikrotalasnu reakciju.
[0254] Reakciono vreme može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reakcione temperature koja se koristi, i obično je poželjno u opsegu od 0.1 do 72 časa.
Korak 4
[0255] Ovaj korak daje Jedinjenje [IIa] hidrolizom Jedinjenja [47a]. Ovaj korak se može izvesti na sličan način kao što je opisano u koraku 21.
[0256] Kada 2Y' je Y'-4 ili Y'-14 (nitrilni oblik) u jedinjenju [47a], jedinjenje [IIa] u kome 2Ya je Y-4 ili Y-14 (forma tetrazola), respektivno, može se dobiti na sličan način kao što je opisano u koraku 2' procesa 1.
[0257] Takođe, jedinjenje [24d] može da reaguje sa jedinjenjem [46] na sledeći način, na sličan način kao što je opisano u koraku 3 procesa 3, da bi se dobilo jedinjenje [IIb], koje je jedinjenje koje odgovara jedinjenju [Ib].
pri čemu je R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R, R31, R<32>, R<42>, A, m i n su kao što je gore definisano.2Y" je Y-13 ili Y-16.
Proces 4: Proizvodnja jedinjenja [IIIa] (gde W je W-1 i R<21>je alkil)
[0258]
pri čemu je R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<31>, R<32>, R<21>, A, U<2>, m i n su kao što je gore definisano.3Ya je Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-11, Y-12, Y-14 ili Y-15, a 3Y'a je Y'-1, Y'-2, Y'-3, Y'-4, Y'-11, Y'-12, Y'-14 ili Y'-15.
[0259] Ovaj proces je usmeren na proizvodnju jedinjenja formule [IIIa], koje je jedinjenje formule [1] gde R<21>je alkil.
Korak 1
[0260] Ovaj korak daje Jedinjenje [49] ciklokondenzacijom Jedinjenja [2] sa Jedinjenjem [48], koje je komercijalno dostupno ili se može pripremiti prema poznatom postupku. Ovaj korak se može izvesti na sličan način kao što je opisano u koraku 1 procesa 1.
Korak 2
[0261] Ovaj korak daje Jedinjenje [50] reakcijom reduktivne aminacije Jedinjenja [49] sa Jedinjenjem [24e] i može se izvesti postupkom poznatim kao reakcija reduktivne aminacije. U ovom koraku, formiranje imina (prvi korak) i redukcija iminskog dela (drugi korak) se mogu izvesti sekvencijalno. Takođe, prvi i drugi korak se mogu izvesti u jednom loncu.
[0262] Prvi korak daje oblik imina reakcijom jedinjenja [49] sa jedinjenjem [24e].
[0263] Količina jedinjenja [24e] koja će se koristiti u prvom koraku je poželjno u opsegu od 1 do 2.5 molarnih ekvivalenata u odnosu na jedinjenje [49].
[0264] U prvom koraku, po potrebi se može koristiti kiselina ili odgovarajuća Lewis kiselina. Primeri kiseline koja se može koristiti u reakciji uključuju sirćetnu kiselinu, a primeri Lewis kiseline koja se može koristiti uključuju tetraizopropil ortotitanat.
[0265] Količina kiseline, kada se koristi u prvom koraku, poželjno je u opsegu od 2 do 3 molarna ekvivalenta jedinjenja [49].
[0266] Količina Lewis kiseline, kada se koristi u prvom koraku, poželjno je u opsegu od 1.5 do 2 molarna ekvivalenta jedinjenja [49].
[0267] Rastvarač koji se koristi u prvom koraku nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji, a primeri takvog rastvarača uključuju ugljovodonike kao što su toluen i ksilen; etre kao što su 1,4-dioksan, THF i DME; halogenovane ugljovodonike kao što je dihlorometan; i njihov mešani rastvarač.
[0268] Reakciona temperatura u prvom koraku može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reagensa koji se koriste, i obično je poželjno u opsegu od 0°C do 100°C.
[0269] Reakciono vreme u prvom koraku može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reakcione temperature koja se koristi, i obično je poželjno u opsegu od 0.1 do 48 časova.
[0270] Drugi korak je reakcija sa redukcionim agensom da bi se dobilo jedinjenje [50a].
[0271] Primeri redukcionog agensa koji se koristi u drugom koraku uključuju natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborhidrid i slično.
[0272] Količina redukcionog agensa koja se koristi u drugom koraku je poželjno u opsegu od 1 do 2 molarna ekvivalenta jedinjenja [49].
[0273] Rastvarač koji se koristi u drugom koraku nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji, a primeri takvog rastvarača uključuju ugljovodonike kao što su toluen i ksilen; etre kao što su 1,4-dioksan, THF i DME; halogenovane ugljovodonike kao što je dihlorometan; i njihov mešani rastvarač.
[0274] Reakciona temperatura u drugom koraku može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reagensa koji se koriste, i obično je poželjno u opsegu od 0°C do 100°C.
[0275] Reakciono vreme u drugom koraku može da varira u zavisnosti od korišćenog početnog materijala i reakcione temperature, i obično je poželjno u opsegu od 1 do 24 časa.
Korak 3
[0276] Ovaj korak daje Jedinjenje [IIIa] hidrolizom Jedinjenja [50a]. Ovaj korak se može izvesti na sličan način kao što je opisano u koraku 2 procesa 1.
[0277] Kada je 3Y'a Y'-4 ili Y'-14 (nitrilni oblik) u jedinjenju [50a], jedinjenje [IIIa] u kome je 3Ya Y-4 ili Y-14 (forma tetrazola), respektivno, može se dobiti u sličan način kao što je opisano u koraku 2' procesa 1.
[0278] Takođe, jedinjenje [46] može da reaguje sa jedinjenjem [24f] na sledeći način, na sličan način kao što je opisano u koraku 2 procesa 4, da bi se dobilo jedinjenje [IIIb], koje je jedinjenje koje odgovara jedinjenju [Ib].
pri čemu je R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<31>, R<32>, R<42>, A, m i n su kao što je gore definisano.3Y" je Y-13 ili Y-16.
Proces 5:
[0279] Proizvodnja jedinjenja [IIIc] (gde W je W-1 i R<21>je atom vodonika).
pri čemu je R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<31>, R<32>, R<21>, A, U<2>, 3Y', 3Y, m i n su kao što je gore definisano.
[0280] Ovaj proces je usmeren na proizvodnju jedinjenja formule [IIIc], koje je jedinjenje formule [1] gde R<21>je atom vodonika.
Korak 1
[0281] Ovaj korak daje Jedinjenje [51c] reakcijom reduktivne aminacije Jedinjenja [48b] sa Jedinjenjem [24e]. Ovaj korak se može izvesti na sličan način kao što je opisano u koraku 2 procesa 4.
Korak 2
[0282] Ovaj korak daje Jedinjenje [50b] reakcijom Jedinjenja [51c] sa Jedinjenjem [2]. Ovaj korak se može izvesti na sličan način kao što je opisano u koraku 1 procesa 4.
Korak 3
[0283] Ovaj korak daje Jedinjenje [IIIc] hidrolizom Jedinjenja [50b]. Ovaj korak se može izvesti na sličan način kao što je opisano u koraku 21.
[0284] Takođe, jedinjenje [48b] može da reaguje sa jedinjenjem [24f] na sledeći način, na sličan način kao što je opisano u koraku 1 procesa 1, da bi se dovelo do jedinjenja [IIId], koje je jedinjenje koje odgovara jedinjenju [Ib].
pri čemu je R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<31>, R<32>, R<42>, A, 3I", m i n su kao što je gore definisano.
Proces 6: Proizvodnja jedinjenja [IV] (gde W je W-3)
[0285]
pri čemu je R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<31>, R<32>, A, 4B, m i n su kao što je gore definisano.4Ya je Y-1, Y-2 ili Y-3, a 4Y'a je Y'-1, Y'-2 ili Y'-3.
Korak 1
[0286] Ovaj korak daje etarsko jedinjenje [54] Mitsunobu reakcijom između Jedinjenja [52] i Jedinjenja [53] i može se izvesti prema poznatom postupku.
[0287] Ovaj korak se obično izvodi u odgovarajućem rastvaraču u prisustvu reagensa estra azodikarboksilne kiseline i reagensa fosfina.
[0288] Količina jedinjenja [53] koja se koristi je poželjno u opsegu od 0.5 do 1.5 molarnih ekvivalenata u odnosu na jedinjenje [52].
[0289] Primeri azodikarboksilatnog reagensa koji se koristi uključuju dietil azodikarboksilat (u daljem tekstu "DEAD"), diizopropil azodikarboksilat (u daljem tekstu "DIAD") i bis (2-metoksietil)azodikarboksilat (u daljem tekstu "DMEAD"). Primeri fosfinskog reagensa koji se koristi uključuju trifenilfosfin i tributilfosfin.
[0290] Količina reagensa estra azodikarboksilne kiseline koja će se koristiti je poželjno u opsegu od 1 do 2 molarna ekvivalenta jedinjenja [52].
[0291] Količina fosfinskog reagensa koja se koristi je poželjno u opsegu od 1 do 2 molarna ekvivalenta jedinjenja [52].
[0292] Rastvarač koji se koristi nije ograničen sve dok ne učestvuje u reakciji, a primeri takvog rastvarača uključuju ugljovodonike kao što su toluen i ksilen; etre kao što su 1,4-dioksan, THF i DME; ili njihov mešani rastvarač.
[0293] Reakciona temperatura u ovom koraku može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reagensa koji se koriste, i obično je poželjno u opsegu od 0°C do 100°C.
[0294] Reakciono vreme može da varira u zavisnosti od početnog materijala i reakcione temperature koja se koristi, i obično je poželjno u opsegu od 0.5 do 24 časa.
[0295] U ovom koraku, umesto Jedinjenja [52], Jedinjenje [52'] gde 4Y'a je zaštitna grupa P<1>gore definisana može se koristiti kao početni materijal. U tom slučaju, ovaj korak daje Jedinjenje [54'] gde je 4Y'a Jedinjenja [54] supstituisano sa zaštitnom grupom P<1>. Jedinjenje [54'] se može obraditi na sličan način kao što je opisano u Koraku 2 i Koraku 3 za proizvodnju Jedinjenja [3a] da bi se dobilo Jedinjenje [54].
Korak 2
[0296] Ovaj korak daje Jedinjenje [55] ciklokondenzacijom Jedinjenja [54] i Jedinjenja [2]. Ovaj korak se može izvesti na sličan način kao što je opisano u koraku 1 procesa 1.
Korak 3
[0297] Ovaj korak daje Jedinjenje [IV] hidrolizom Jedinjenja [55], a korak se može izvesti na sličan način kao što je opisano u Koraku 2 Procesa 1.
[0298] Skladištenje urina i mokrenje su regulisani delovanjem bešike i uretre. U skladištenju mokraće, zadržavanje mokraće se održava opuštanjem glatkih mišića bešike (detruzora) i kontrakcijom sfinktera uretre. S druge strane, pražnjenje je uzrokovano kontrakcijom glatkih mišića bešike i opuštanjem glatkih mišića uretre. Tokom mokrenja, acetilholin se oslobađa iz nervnih završetaka karličnog nerva, koji je parasimpatički nerv koji upravlja bešikom. Oslobođeni acetilholin se vezuje za M3 receptor glatkih mišića bešike, pri čemu se glatki mišić bešike kontrahuje.
[0299] Na primer, ako dođe do poremećaja skladištenja urina zbog preaktivne bešike ili sličnog, urin se ne može zadržati za skladištenje urina. Dalje, ako do disfunkcije mokrenja dođe zbog, na primer, neaktivne bešike, urin se ne može dovoljno izlučiti tokom mokrenja. Dodatno, rezidualni urin nakon mokrenja može se naći u disfunkciji mokrenja. Povećanje rezidualnog urina može dovesti do simptoma kao što je često mokrenje. Dakle, disfunkcija skladištenja urina i mokrenja mogu se razviti zajedno (videti Current Urology Report, 2016, 17:17).
[0300] Jedinjenje pronalaska se može koristiti za prevenciju ili lečenje bolesti koje uključuju M3 receptor, posebno, bolesti bešike/uretre koje uključuju kontrakciju bešike, bolesti digestivnog sistema koje uključuju gastrointestinalne kontrakcije, oralne bolesti koje uključuju salivaciju, očne bolesti koje uključuju lučenje suza i kontrakciju zenice. Jedinjenje pronalaska je posebno korisno za prevenciju ili lečenje poremećaja pražnjenja i/ili skladištenja kod bolesti bešike/uretre, glaukoma kod očnih bolesti i dijabetesa. Kako se ovde koristi, dijabetes se odnosi na dijabetes kod koga je smanjena sposobnost sekrecije insulina koji uključuje M3 receptor (videti Cell Metabolism, 2006, Vol.3, pp.449-461).
[0301] Primeri poremećaja mokrenja i/ili skladištenja za koje je prevencija ili lečenje jedinjenjima pronalaska posebno korisno uključuju poremećaje pražnjenja i/ili skladištenja kod neaktivne bešike, hipotonične bešike, kontraktilne bešike, neaktivnosti detruzora, neurogene bešike, neuspešne relaksacije uretre, dissinergija detruzor-spoljni sfinkter uretre, prekomerno aktivna bešika, često mokrenje, nokturija, urinarna inkontinencija, benigna hiperplazija prostate, interstijalni cistitis, hronični prostatitis i urolitijaza.
[0302] Jedinjenje pronalaska je posebno korisno za prevenciju ili lečenje poremećaja pražnjenja i/ili skladištenja kod neaktivne bešike, hipotonične bešike, akontraktilne bešike, neaktivnosti detruzora, benigne hipertrofije prostate i neurogene bešike. Na primer, kod neaktivne bešike, disfunkcija pražnjenja nastaje usled smanjene kontraktilne sile detruzora bešike tokom mokrenja, a jedinjenje pronalaska može poboljšati kontraktilnu silu detruzora bešike tokom mokrenja da bi se podstaklo pražnjenje bešike.
[0303] Jedinjenje iz ovog pronalaska je posebno korisno za prevenciju ili lečenje neaktivne bešike, hipotonične bešike, kontraktilne bešike i detruzora zbog specifičnog uzroka. Specifični uzroci uključuju neurološke bolesti (multipla sistemska atrofija, Parkinson-ova bolest, multipla skleroza, povreda kičmene moždine, lumbalna diskus hernija, itd.), dijabetes, operacije karlice, hipertrofija prostate i starenje.
[0304] Acetilholin kontrahuje cilijarni mišić preko M3 receptora cilijarnog mišića oka. Kontrakcijom cilijarnog mišića otvara se Šlemov kanal, a očna vodica izlazi kroz Šlemov kanal, pri čemu opada intraokularni pritisak. Primeri glaukoma za koje je prevencija ili lečenje jedinjenjem iz ovog pronalaska posebno korisni uključuju primarni glaukom otvorenog ugla, glaukom sa noramlnim očnim pritiskom i primarni glaukom zatvorenog ugla.
[0305] Kada se jedinjenje iz ovog pronalaska primenjuje kao farmaceutski lek, jedinjenje iz ovog pronalaska se daje kao takvo sisarima, uključujući čoveka, ili kao farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje u količini, kao što je 0.001% do 99.5%, poželjno 0.1% do 90%, u farmaceutski prihvatljivom netoksičnom i inertnom nosaču.
[0306] Nosač može biti jedan ili više čvrstih, polučvrstih ili tečnih razblaživača, punila i drugih ekscipijenata. Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se poželjno primenjuje u obliku jedinične doze. Farmaceutska kompozicija se može primeniti intratkivnim, oralnim, intravenskim, lokalnim (transdermalno, kapima za oči, intraperitonealno, intratorakalno, itd.) ili rektalnim putem. Naravno, kompozicija se primenjuje u obliku doze pogodne za način primene.
[0307] Poželjno je da se doza kao farmaceutski lek prilagođava uzimajući u obzir uslove kao što su starost, težina, tip i ozbiljnost bolesti pacijenta, način primene, tip jedinjenja pronalaska, bez obzira da li je u pitanju so ili ne, i tip soli. U opštem slučaju, efikasna količina jedinjenja pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za odrasle, u slučaju oralne primene, je poželjno u opsegu od 0.01 mg do 5 g/dan, poželjno 1 mg do 500 mg/dan. U nekim slučajevima može biti dovoljna manja količina ili veća količina. Obično se doza može primeniti jednom dnevno ili se može podeliti i primeniti nekoliko puta dnevno, ili u slučaju intravenske primene, doza se može primeniti brzo ili održivo u roku od 24 časa.
[0308] Jedan ili više atoma vodonika, ugljenika i/ili drugih atoma u jedinjenju pronalaska mogu biti zamenjeni njegovim izotopom. Primeri takvih izotopa uključuju<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<123>I i<36>Cl, odnosno vodonik, ugljenik, azot, kiseonik, fosfor, sumpor, fluor, jod i hlor. Jedinjenje supstituisano takvim izotopom može biti korisno kao farmaceutski lek i uključuje sva radioaktivno obeležena jedinjenja jedinjenja pronalaska.
[0309] Ovaj pronalazak je detaljnije opisan u odnosu na, ali nije ograničen na, sledeće uporedne primere, primere i test primere.
[0310] Sledeće skraćenice se koriste u sledećim primerima, referentnim primerima i tabelama.
REx: Referentni primer
PREx: Referencirani referentni primer
Ex: Primer br.
PEx: Referencirani primer
TFA: trifluorosirćetna kiselina
Pt-C: platina-ugljenik
Pd-C: paladijum-ugljenik
Pd2(dba)3•CHCl3: Tris(dibenzilidenaceton)bispaladijum•hloroform adukt
Pd2(dba)3: Tris(dibenzilidenaceton)bispaladijum Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2: [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II)•dihlorometan adukt
Pd(OAc)2: Paladijum acetat(II)
dppf: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen
XPhos: 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil RuPhos: 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropilbifenil
PPh3: trifenilfosfin
Boc: terc-butoksikarbonil
Bn: benzil
Ts: 4-toluensulfonil
SEM: 2-(trimetilsilil)etoksimetil
DAST: (Dietilamino) sumpor-trifluorid
HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat DEAD: Dietil azodikarboksilat
DMF: Dimetilformamid
DMSO: Dimetilsulfoksid
DIPEA: N,N-diizopropiletilamin
TEA: trietilamin
DBU: 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen
CDCl3: Deuterohloroform
DMSO-d6: Deuterodimetilsulfoksid
TLC: Tankoslojna hromatografija
MS: Masena spektrometrija
LCMS: tečna hromatografija visokih performansi-masena spektrometrija ESI: jonizacija elektronskim sprejom
M: Molarna koncentracija (mol/L)
[0311] MS je izveden korišćenjem LCMS. ESI je korišćen kao postupak za jonizaciju. Uočene vrednosti masene spektrometrije izražene su kao m/z.
[0312] Uslovi za LCMS su bili sledeći:
Instrument: ACQUITI UPLC MS/PDA sistem (Waters)
Masena spektrometrija: Waters 3100 MS detektor
Detektor niza fotodioda: ACQUITI PDA detektor (UV-detektovana talasna dužina: 210-400nm)
Kolona: Acquiti BEH C18, 1.7µm, 2.1k50mm
Brzina protoka: 0.5mL/min
Temperatura kolone: 40°C
Rastvarač;
A: 0.1% mravlja kiselina/H2O(zapr/zapr; isto u daljem tekstu)
B: 0.1% mravlja kiselina/acetonitril
[0313]<1>H NMR spektar je dobijen korišćenjem spektrometra za nuklearnu magnetnu rezonancu JNM-ECS400 (JEOL RESONANCE Ltd.). Uočeni pikovi su prikazani kao vrednosti hemijskog pomeranja δ (ppm) (s = singlet, d = dublet, t = triplet, k = kvartet, brs = široki singlet, m = multiplet, dd = dvostruki dublet, dt = dvostruki triplet).
[0314] U eksperimentu sa mikrotalasnom pećnicom korišćen je Initiator 60 (Biotage) koji može da postigne temperaturu od 40-250°C i pritisak do 20 bara.
[0315] Jedinjenja koja su ovde opisana su imenovana korišćenjem softvera za imenovanje, ACD/NAME<®>(Advanced Chemistry Development Inc.) prema pravilima IUPAC nomenklature, ili ChemBioDraw (verzija 14.0, Cambridge Soft), ili imenovana prema IUPAC nomenklaturi.
[0316] U nazivu jedinjenja, deskriptori "r" i "s" (mala slova) odnose se na stereohemiju pseudoasimetričnog atoma ugljenika prema IUPAC pravilima.
Referentni Primer 1: N-{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}etanamin hidrohlorid
[Korak 1] Priprema terc-butil {[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}karbamata
[0317] 1-(Metoksimetil)ciklopentan-1-karbonitril (33 g) je rastvoren u etanolu (250 mL). Nakon degaziranja, mešanom rastvoru dodat je hlorovodonik (4M u etil acetatu, 65 mL) i platina(IV)oksid (0.27 g) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana pod atmosferom vodonika (0.45MPa). Nakon što je otfiltriran nerastvorljivi deo, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu. Mešanom rastvoru dodati su nikl(II) hlorid heksahidrat (5.65 g) i diterc-butil dikarbonat (68 g) na sobnoj temperaturi. Natrijum borohidrid (63 g) dodat je u delovima tokom 30 minuta mešanom rastvoru pod ledenim hlađenjem, i zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. U reakcionu smešu doPodaci je voda, i nerastvorljivi deo je otfiltriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i zatim je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 g).
[Korak 2] Priprema terc-butil etil{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}karbamata
[0318] Terc-butil {[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}karbamat (2.0 g) dobijen u Koraku 1 je rastvoren u DMF (20 mL). Mešanom rastvoru dodat je 60% natrijum hidrid (0.99 g), i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 10 minuta. Etil jodid (2.0 mL) je dodat, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.1 g).
[Korak 3] Priprema N-{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}etanamin hidrohlorid
[0319] Rastvor terc-butil etil{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}karbamat (2.09 g) dobijen u Koraku 2 u etil acetatu (8 mL) mešan je na sobnoj temperaturi, i hlorovodonik (4M u etil acetatu, 5.8 mL) ej dodat rastvoru, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u heksanu (30 mL), i rezultujući talog je sakupljen filtracijom. Sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa heksanom i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.45 g).
Referentni Primer 2: 1-{1-[(2-Metoksietoksi)metil]ciklopentil}-N-metilmetanamin hidrohlorida
[Korak 1] Priprema 1-[(2-metoksietoksi)metil]ciklopentan-1-karbonitrila
[0320] Mešanom rastvoru 1-(hidroksimetil)ciklopentan-1-karbonitrila (1.0 g) u DMF (40 mL) dodat je 60% natrijum hidrid (697 mg) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 30 minuta. 1-Bromo-2-metoksietan (2.2 g) je dodat, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon praćenja potrošnje početnog materijala preko TLC, zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati reakcionoj smeši, i zatim je smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3 g).
[Korak 2] Priprema 1-{1-[(2-metoksietoksi)metil]ciklopentil}metanamin hidrohlorida
[0321] Rastvor 1-[(2-metoksietoksi)metil]ciklopentan-1-karbonitrila dobijen u Koraku 1 (1.3 g) u etanolu (24 mL) je degaziran. Mešanom rastvoru dodati su hlorovodonik (4M u etil acetatu, 3.5 mL) i platina(IV)oksid (32 mg) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana pod atmosferom vodonika (0.45MPa). Nakon što je otfiltriran nerastvorljivi deo, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.4 g).
[Korak 3] Priprema terc-butil ({1-[(2-metoksietoksi)metil]ciklopentil}metil)metilkarbamata
[0322] Mešanom rastvoru 1-{1-[(2-metoksietoksi)metil]ciklopentil}metanamin hidrohlorida dobijenog u Koraku 2 (1.4 g) u dihlorometanu (13 mL) dodati su trietilamin (1.9 mL) i diterc-butil dikarbonat (1.6 g) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom i etil acetatom, i zatim je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DMF (13 mL). Mešanom rastvoru dodat je 60% natrijum hidrid (0.41 g) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je hlađena na ledu, i metil jodid (0.58 mL) dodat je u kapima. Nakon dodavanja, reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.87 g).
[Korak 4] Priprema 1-{1-[(2-metoksietoksi)metil]ciklopentil}-N-metilmetanamin hidrohlorida
[0323] Rastvor terc-butil ({1-[(2-metoksietoksi)metil]ciklopentil}metil)metilkarbamata dobijen u Koraku 3 (1.87 g) u etil acetatu (6.2 mL) mešan je na sobnoj temperaturi. Hlorovodonik (4M rastvor u etil acetatu, 7.8 mL) dodat je rastvoru, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.45 g).
Referentni Primer 3: 1-[1-(Butoksimetil)ciklopentil]-N-metilmetanamin hidrohlorid [Korak 1] Priprema 1-(butoksimetil)ciklopentan-1-karbonitrila
[0324] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano u Referentnom Primeru 2, Korak 1, korišćenjem 1-jodobutana umesto 1-bromo-2-metoksietana.
[Korak 2] Priprema terc-butil {[1-(butoksimetil)ciklopentil]metil}karbamata
[0325] Mešanom rastvoru 1-(butoksimetil)ciklopentan-1-karbonitrila dobijenom u Koraku 1 (0.19 g) u metanolu (2.6 mL) dodati su di-terc-butil dikarbonat (0.46 g) i nikl(II) hlorid heksahidrat (0.25 g) na sobnoj temperaturi. Natrijum borohidrid (0.28 g) dodat je u delovima pod ledenim hlađenjem, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 časova. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i etil acetatom, i zatim je smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.24 g).
[Korak 3] Priprema terc-butil {[1-(butoksimetil)ciklopentil]metil}metilkarbamata
[0326] Terc-butil {[1-(butoksimetil)ciklopentil]metil}karbamat dobijen u Koraku 2 (0.24 g) je rastvoren u DMF (1.7 mL). 60% natrijum hidrid (48 mg) dodat je mešanom rastvoru pod ledenim hlađenjem, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je hlađena na ledenom kupatilu, i metil jodid (0.078 mL) dodat je u kapima. Nakon dodavanja, reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. U reakcionu smešu doPodaci je voda, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom-heksanom (1:1).
Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (59 mg).
[Korak 4] Priprema 1-[1-(Butoksimetil)ciklopentil]-N-metilmetanamin hidrohlorida
[0327] Jedinjenje iz naslova (47 mg) je dobijeno kao što je opisano u Referentnom Primeru 1, Korak 3, korišćenjem terc-butil {[1-(butoksimetil)ciklopentil]metil}metilkarbamata dobijenog u Koraku 3 umesto terc-butil etil{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}karbamata.
Referentni Primer 4: 1-[1-(Etoksimetil)ciklopentil]-N-metilmetanamin hidrohlorid [Korak 1] Priprema 1-(etoksimetil)ciklopentan-1-karbonitrila
[0328] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano u Referentnom Primeru 2, Korak 1, korišćenjem etil jodida umesto 1-bromo-2-metoksietana.
[Korak 2] Priprema terc-butil {[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}metilkarbamata
[0329] Litijum aluminijum hidrid (11.4 g) suspendovan je u THF (800 mL), i rastvor 1-(etoksimetil)ciklopentan-1-karbonitril (46.0 g) dobijen u Koraku 1 u THF (200 mL) dodat je u kapima suspenziji pod ledenim hlađenjem. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je hlađena na ledenom kupatilu, i voda (11.4 mL), 15% vodeni rastvor natrijum hidroksida (11.4 mL) i voda (34.2 mL) dodati su u kapima sekvencijalno. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Nerastvorljivi deo je otfiltriran preko celita i ispran sa THF (220 mL) tri puta. Filtrat je mešanna sobnoj temperaturi, i dodati su trietilamin (46.0 mL) i di-terc-butil dikarbonat (72.1 g). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 2 časa, i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DMF (600 mL). Mešanom rastvoru dodat je 60% natrijum hidrid (14.4 g) pod ledenim hlađenjem, i reakciona smeša je mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je hlađena na ledenom kupatilu, i metil jodid (22.5 mL) je dodat u kapima. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 časova. Reakciona smeša je hlađena na ledenom kupatilu, razblažena sa vodom, i zatim je ekstrahovana sa etil acetatom-heksanom (1:2).
Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (71.2 g).
[Korak 3] Priprema 1-[1-(etoksimetil)ciklopentil]-N-metilmetanamin hidrohlorida
[0330] Jedinjenje iz naslova (50.3 g) je dobijeno kao što je opisano u Referentnom Primeru 1, Korak 3, korišćenjem terc-butil {[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}metilkarbamata dobijenog u Koraku 2 umesto terc-butil etil{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}karbamata.
Referentni Primer 5: 1-[1-(metoksimetil)ciklopentil]-N-metilmetanamin hidrohlorid [Korak 1] Priprema terc-butil {[1-(hidroksimetil)ciklopentil]metil}karbamata
[0331] Mešanom rastvoru [1-(aminometil)ciklopentil]metanol (50.7 g) u THF (304 mL) dodat je trietilamin (60.2 mL) pod ledenim hlađenjem. Di-terc-butil dikarbonat (94.2 g) u THF (101 mL) dodat je ovom rastvopru u kapima. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i etil acetatom, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom-heksanom (1:9) (700 mL), i ekstrakt je mešan na sobnoj temperaturi 3 časa. Nerastvorljivi delovi su sakupljeni filtracijom, isprani sa heksanom, i osušeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (49.2 g). Za filtrat, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.9 g).
[Korak 2] Priprema terc-butil {[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}metilkarbamata
[0332] Mešanom rastvoru terc-butil {[1-(hidroksimetil)ciklopentil]metil}karbamata (58 g) dobijenom u Koraku 1 u DMF (505 mL) dodat je metil jodid (47 mL) na sobnoj temperaturi.
60% natrijum hidrid (30 g) je zatim dodat u delovima pod ledenim hlađenjem. Nakon što je reakciona smeša mešana 30 minuta pod ledenim hlađenjem, smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Voda (800 mL) je doPodaci u kapima reakcionoj smeši pod ledenim hlađenjem, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (68 g).
[Korak 3] Priprema 1-[1-(metoksimetil)ciklopentil]-N-metilmetanamin hidrohlorida
[0333] Jedinjenje iz naslova (52 g) je dobijeno kao što je opisano u Referentnom Primeru 1, Korak 3, korišćenjem terc-butil {[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}metilkarbamata dobijenog u Koraku 2 umesto terc-butil etil{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}karbamata.
Referentni Primer 6: 4-Hloro-6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]piridin-2-amin
[0334] Smeši [3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]borne kiseline (0.6 g), 4,6-dihloropiridin-2-amina (0.45 g), i kalijum karbonata (1.2 g) dodati su 1,4-dioksan (9.6 mL) i voda (2.4 mL). Nakon degaziranja, mešanom rastvoru dodat je Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(118 mg) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona, i reakciona smeša je mešana na 80°C 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom i etil acetatom, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.5 g).
Referentni Primer 7: 4-Hloro-6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-nitropiridin-2-amin
[0335] Pod ledenim hlađenjem, koncentrovana sumporna kiselina (2.5 mL) doPodaci je 4-hloro-6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]piridin-2-aminu (0.5 g), i zatim je kalijum nitrat (165 mg) dodat u delovima. Reakciona smeša je mešana 15 minuta pod ledenim hlađenjem i dodatno je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Reakciona smeša je sipana u led-vodu. Nakon dodavanja 4M vodenog rastvora natrijum hidroksida (25 mL), smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.35 g).
Referentni Primer 8: 6-Hloro-N<4>-(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)-N<4>-metil-3-nitropiridin-2,4diamin
[0336] Smeša 4,6-dihloro-3-nitropiridin-2-amina (6.3 g), 3-metoksi-N,2,2-trimetilpropan-1-amin hidrohlorida (6.6 g), DIPEA(16 mL), i 2-propanola (100 mL) mešana je na 60°C 1 čas. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Voda (50 mL) je doPodaci smeši, i rezultujući talog je sakupljen filtracijom. Sakupljeni talog je ispran sa 2-propanolom i vodom sekvencijalno i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.0 g).
Referentni Primer 9: 6'-Ciklopropil-N<4>-{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}-N<4>-metil-5-nitro-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,6-diamin
[0337] Smeša 6-hloro-N<4>-{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}-N<4>-metil-3-nitropiridin-2,4-diamina (2.5 g), 2-ciklopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2,-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridina (2.7 g), kalijum karbonata (3.0 g), 1,4-dioksana (29 mL) i vode (11 mL) je degazirana, i Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2(0.24 g) dodat je smeši uz mešanje na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana na 95°C 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa vodom i etil acetatom, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.5 g).
Referentni Primer 10: 2'-Etoksi-N<4>-{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}-N<4>-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,5,6-triamin
[0338] Smeša 6-hloro-N<4>-{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}-N<4>-metil-3-nitropiridin-2,4-diamina (0.70 g), 2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2,-dioksaborolan-2-il)-6-(trifluorometil)piridina (0.78 g), kalijum karbonata (0.85 g), Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2(67 mg), 1,4-dioksana (8.2 mL) i voda (3.1 mL) je degazirana i mešana na 90°C 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa vodom i etil acetatom, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobio 2'-etoksi-N<4>-{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}-N<4>-metil-5-nitro-6'-(trifluorometil)[2,4'bipiridin]-4,6-diamina. Ovo jedinjenje je pomešano sa 2-propanolom (6.8 mL), vodom (3.4 mL), amonijum hloridom (0.33 g) i cinkom u prahu (0.67 mg), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Nerastvorljivi deo je otfiltriran korišćenjem celita, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.83 g).
Referentni Primer 11: 6-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N<4>-({1-[(2-metoksietoksi)metil]ciklopentil}metil)-N<4>-metilpiridin-2,3,4-triamin
[0339] Mešanoj smeši 4-hloro-6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-nitropiridin-2-amina (100 mg), 1-{1-[(2-metoksietoksi)metil]ciklopentil}-N-metilmetanamin hidrohlorida (78 mg) i 2-propanola (1 mL) dodat je DIPEA (0.16 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 90°C 2 časa. Redukovano gvožđe (prah, 50 mg), amonijum hlorid (48 mg) i voda (0.5 mL) dodati su smeši, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 16 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa etil acetatom. Nerastvorljivi deo je otfiltriran korišćenjem celita, i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (126 mg).
Referentni Primer 12: 2'-Etoksi-N<4>-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N<4>-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,5,6-triamin
[0340] Smeši 2'-etoksi-N<4>-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N<4>-metil-5-nitro-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,6-diamina (684 mg), 2-propanola (7.5 mL) i vode (2.5 mL) dodati su amonijum hlorid (234 mg) i redukovano gvožđe (prah, 244 mg), i reakciona smeša je mešana na 90°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa etil acetatom i vodom. Nerastvorljivi deo je otfiltriran korišćenjem celita, i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (570 mg).
Referentni Primer 13: 6'-Ciklopropil-N<4>-{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}-N<4>-metil-5'(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamin
[0341] Mešanoj smeši 6'-ciklopropil-N<4>-{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}-N"-metil-5-nitro-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,6-diamina (5.8 g), amonijum hlorida (1.9 g), 2-propanola (39 mL) i vode (20 mL) dodat je cink u prahu (3.9 g) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na 50°C 4 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim je razblažena sa etil acetatom. Nerastvorljivi deo je otfiltriran korišćenjem celita. Nakon koncentrovanja filtrata pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.3 g).
Referentni Primer 14: Etil [4-(4-formilfenil)piperazin-1-il] acetat
[0342] Mešanom rastvoru etil (4-fenilpiperazin-1-il) acetata (1.1 g) u DMF (10 mL) dodat je fosfor oksihlorid (1.3 mL) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana u uljanom kupatilu na 100°C 1 čas. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa vodom i etil acetatom. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g).
Referentni Primer 15: Etil 3-[(3R)-4-(4-formilfenil)-3-metilpiperazin-1-il] propanoat [Korak 1] Priprema etil 3-[(3R)-3-metil-4-fenilpiperazin-1-il] propanoat
[0343] Mešanoj smeši (2R)-2-metil-1-fenilpiperazin dihidrohlorida (1.5 g), natrijum bikarbonata (1.8 g) i etanola (30 mL) dodat je etil 3-bromopropanoat (0.92 mL) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na 80°C 4 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa etil acetatom. Nerastvorljivi deo je otfiltriran korišćenjem celita, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.52 g).
[Korak 2] Priprema etil 3-[(3R)-4-(4-formilfenil)-3-metilpiperazin-1-il] propanoata
[0344] Jedinjenje iz naslova (1.35 g) je dobijeno kao što je opisano u Referentnom Primeru 14, korišćenjem etil 3-[(3R)-3-metil-4-fenilpiperazin-1-il]propanoata dobijenog u Koraku 1 umesto etil (4-fenilpiperazin-1-il) acetata.
Referentni Primer 16: Etil {4-[(4-formilfenil)metil]piperazin-1-il} acetat
[0345] Mešanoj smeši tereftalaldehida (467 mg), etil (piperazin-1-il) acetata (300 mg) i dihlorometana (10 mL) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (517 mg) pod ledenim hlađenjem, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i etil acetatom. Zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (236 mg).
Referentni Primer 17: Metil {1-[(4-formilfenil)metil]piperidin-4-il} acetat
[0346] Smeša tereftalaldehida (416 mg), metil (piperidin-4-il) acetat hidrohlorida (300 mg), dihlorometana (10 mL) i DIPEA (0.268 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 1 čas. Mešanom rastvoru dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (460 mg) pod ledenim hlađenjem, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i etil acetatom. Zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (196 mg).
Referentni Primer 18: Etil 3-[4-(5-formilpiridin-2-il)-4-hidroksipiperidin-1-il] propanoat [Korak 1] Priprema terc-butil 4-[5-(1,3-dioksoran-2-il)piridin-2-il]-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata
[0347] Mešanom rastvoru 2-bromo-5-(1,3-dioksoran-2-il)piridina (1.0 g) u THF (15 mL) dodat je u kapima n-butillitijum (1.6M u heksanu, 3.0 mL) na -78°C pod atmosferom argona, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 30 minuta. Rastvor terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (1.1 g) u THF (5 mL) dodat je u kapima, i reakciona smeša je mešana sa zagrevanjem do sobne temperature 1 čas. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.77 g).
[Korak 2] Priprema etil 3-[4-(5-formilpiridin-2-il)-4-hidroksipiperidin-1-il]propanoata
[0348] Terc-butil 4-[5-(1,3-dioksoran-2-il)piridin-2-il]-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (200 mg) dobijen u Koraku 1 pomešan je sa THF (2 mL) i 4M hlorovodoničnom kiselinom (2 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i dodatno mešana na 60°C 8 časova. Nakon uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak je pomešan sa acetonitrilom (4 mL) na sobnoj temperaturi. Mešanoj smeši dodati su DIPEA (0.494 mL) i etil 3-bromopropanoat (0.146 mL), i reakciona smeša je mešana na 60°C 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (107 mg).
Referentni Primer 19: Terc-butil 4-[6-(1,3-dioksoran-2-il)piridin-3-il]-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
[0349] Mešanom rastvoru 5-bromo-2-(1,3-dioksoran-2-il)piridin (1.0 g) u THF (15 mL) dodat je u kapima izopropilmagnezijum hlorid-litijum hlorid kompleks (1M u THF, 4.8 mL) na -45°C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je zagrejana do 0°C i mešana 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do -45°C, i terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (1.1 g) u THF (5 mL) je dodat. Reakciona smeša je mešana sa zagrevanjem do sobne temperature 2 časa. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i etil acetatom, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3 g).
Referentni Primer 20: Etil [4-(6-formilpiridin-3-il)-4-hidroksipiperidin-1-il] acetat
[0350] Terc-butil 4-[6-(1,3-dioksoran-2-il)piridin-3-il]-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (100 mg) pomešan je sa THF (1.5 mL) i 4M hlorovodoničnom kiselinom (1.5 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Nakon uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak je pomešan sa dihlorometanom (2 mL) na sobnoj temperaturi. Mešanoj smeši dodati su DIPEA(0.30 mL) i bromoetil acetat (0.038 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 časova. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 mg).
Referentni Primer 21: Terc-butil 4-[6-(1,3-dioksoran-2-il)piridin-3-il]-4-fluoropiperidin-1-karboksilat
[0351] Mešanom rastvoru terc-butil 4-[6-(1,3-dioksoran-2-il)piridin-3-il]-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (200 mg) u dihlorometanu (3 mL) dodat je DAST (0.0834 mL) u kapima u led-voda kupatilu, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 1 čas. Reakcionoj smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša je razblažena sa vodom i etil acetatom i zatim je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120 mg).
Referentni Primer 22: Etil 3-[4-fluoro-4-(6-formilpiridin-3-il)piperidin-1-il]propanoat
[0352] Jedinjenje iz naslova (42 mg) je dobijeno kao što je opisano u Referentnom Primeru 18, Korak 2, korišćenjem terc-butil 4-[6-(1,3-dioksoran-2-il)piridin-3-il]-4-fluoropiperidin-1-karboksilata umesto terc-butil 4-[5-(1,3-dioksoran-2-il)piridin-2-il]-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata.
Referentni Primer 23: Etil 3-[(3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoat [Korak 1] Priprema terc-butil (3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-karboksilata
[0353] Smeša 5-hloropirazin-2-karbaldehida (350 mg), terc-butil (3R)-3-metilpiperazin-1-karboksilata (541 mg), DIPEA (1.28 mL) i THF (4.9 mL) mešana je na 70°C 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom i etil acetatom, i zatim je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (755 mg).
[Korak 2] Priprema etil 3-[(3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il] propanoata
[0354] Terc-butil (3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-karboksilat (816 mg) je rastvoren u etil acetatu (5.3 mL). Mešanom rastvoru dodat je hlorovodonik (4M u etil acetatu, 5.3 mL) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 1 čas. Nakon uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak je pomešan sa acetonitrilom (5 mL). Mešanoj smeši dodati su DIPEA (2.31 mL) i etil 3-bromopropanoat (0.442 mL) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na 70°C 4 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (676 mg).
Referentni Primer 24: Etil [4-(4-formilfenil)-4-hidroksipiperidin-1-il] acetat
[Korak 1] Priprema terc-butil 4-[4-(1,3-dioksoran-2-il)fenil]-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata
[0355] Mešanom rastvoru 2-(4-bromofenil)-1,3-dioksorana (1.0 g) u THF (15 mL) dodat je u kapima n-butillitijum (1.6M u heksanu, 3.0 mL) na -78°C, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 30 minuta. Terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (1.1 g) u THF (5 mL) dodat je u kapima, i reakciona smeša je mešana uz zagrevanje do sobne temperature 1 čas. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.5 g).
[Korak 2] Priprema etil [4-(4-formilfenil)-4-hidroksipiperidin-1-il] acetata
[0356] Terc-butil 4-[4-(1,3-dioksoran-2-il)fenil]-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (100 mg) dobijen u Koraku 1 pomešan je sa 1,4-dioksanom (2 mL) i hlorovodonikom (4M rastvor u etil acetatu, 2 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak je pomešan sa dihlorometanom (2 mL). Mešanoj smeši dodati su DIPEA (0.297 mL) i bromoetil acetat (0.038 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi 6 časa. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (72 mg).
Referentni Primer 25: Etil [4-(4-formilfenoksi)piperidin-1-il]acetat
[0357] Smeši etil (4-hidroksipiperidin-1-il)acetata (100 mg), 4-hidroksibenzaldehida (130 mg) i THF (2.67 mL) dodati su PPh3(210 mg) i DEAD (0.36 mL), i reakciona smeša je mešana na 50°C 4 časa preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom sekvencijalno, i zatim je organski sloj osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (246 mg).
Referentni Primer 26: Etil 3-[4-(4-formilfenoksi)piperidin-1-il]propanoat
[0358] Mešanoj smeši 4-[(piperidin-4-il)oksi]benzaldehida hidrohlorida (200 mg) i acetonitrila (2.1 mL) dodati su DIPEA (0.716 mL) i etil 3-bromopropanoat (0.137 mL) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na 70°C 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (158 mg).
Referentni Primer 27: Etil [4-(3-hloro-4-formilfenoksi)piperidin-1-il]acetat
[Korak 1] Priprema terc-butil 4-(3-hloro-4-formilfenoksi)piperidin-1-karboksilata
[0359] Mešanoj smeši terc-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (200 mg), 2-hloro-4-hidroksibenzaldehida (171 mg) i THF (5 mL) dodat je PPh3(391 mg) na sobnoj temperaturi. DEAD (0.68 mL) dodat je pod ledenim hlađenjem, i reakciona smeša je mešana uz zagrevanje do sobne temperature 3 časa. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom sekvencijalno, i zatim je organski sloj osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (105 mg).
[Korak 2] 2-hloro-4-[(piperidin-4-il)oksi]benzaldehid hidrohlorid
[0360] Mešanom rastvoru terc-butil 4-(3-hloro-4-formilfenoksi)piperidin-1-karboksilata (105 mg) dobijenom u Koraku 1 u etil acetatu (1.5 mL) dodat je hlorovodonik (4M u etil acetatu, 0.231 mL) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 2 časa. Metanol (0.77 mL) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa i dodatno na 40°C 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Hlorovodonik (4M u etil acetatu, 0.231 mL) je zatim dodat, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (85 mg).
[Korak 3] Priprema etil [4-(3-hloro-4-formilfenoksi)piperidin-1-il]acetata
[0361] Mešanoj smeši 2-hloro-4-[(piperidin-4-il)oksi]benzaldehida hidrohlorida (85 mg) dobijenoj u Koraku 2 i acetonitrila (2 mL) dodati su DIPEA (0.27 mL) i bromoetil acetat (0.045 mL), i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 6 časa. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (77 mg).
Referentni Primer 28: Etil 3-[(1R,3s,5S)-3-(4-formilfenoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]propanoat
[Korak 1] Priprema terc-butil (1R,3r,5S)-3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata
[0362] Mešanoj smeši (1R,3r,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ol (1.0 g), dihlorometana (30 mL) i trietilamina (2.2 mL) dodat je di-terc-butil dikarbonat (2.1 g) pod ledenim hlađenjem, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2.5 časa. Reakciona smeša je razblažena sa hloroformom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom limunske kiseline i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Heksan je dodat ostatku, i rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa heksanom i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.6 g).
[Korak 2] Priprema terc-butil (1R,3s,5S)-3-(4-formilfenoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata
[0363] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano u Referentnom Primeru 27, Korak 1, korišćenjem terc-butil (1R,3r,5S)-3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata dobijenog u Koraku 1 umesto terc-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilata.
[Korak 3] Priprema etil 3-[(1R,3s,5S)-3-(4-formilfenoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]propanoata
[0364] Mešanoj smeši terc-butil (1R,3s,5S)-3-(4-formilfenoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (0.774 g) dobijenoj u Koraku 2 i metanola (5 mL) dodat je hlorovodonik (4M u etil acetatu, 2.92 mL) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi. Nakon praćenja završetka reakcije sa TLC, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razublažen sa acetonitrilom (3 mL). Mešanom rastvoru dodati su DIPEA (1.05 mL) i etil 3-bromopropanoat (0.186 mL) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na 70°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.353 g)
Referentni Primer 29: Etil {[(1R,3r,5S)-8-(5-formilpirazin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}acetat
[Korak 1] Priprema terc-butil (1R,3r,5S)-3-(2-etoksi-2-oksoetoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata
[0365] Rastvoru terc-butil (1R,3r,5S)-3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (790 mg) u dihlorometanu (8.7 mL) dodati su rodijum(II) acetat dimer (23 mg) i diazoetil acetat (1.46 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Diazoetil acetat (0.731 mL) je dodat, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. U reakcionu smešu doPodaci je voda, i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom sekvencijalno, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.08 g).
[Korak 2] Priprema etil {[(1R,3r,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}acetat hidrohlorida
[0366] Terc-butil (1R,3r,5S)-3-(2-etoksi-2-oksoetoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (1.08 g) dobijen u Koraku 1 pomešan je sa etanolom (5 mL). Hlorovodonik (4M u etil acetatu, 2.6 mL) je dodat rastvoru, i reakciona smeša je mešana na 80°C 1 čas. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i dodat je heksan. Rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa heksanom i zatim je osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.567 g).
[Korak 3] Priprema etil {[(1R,3r,5S)-8-(5-formilpirazin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}acetata
[0367] Smeša etil {[(1R,3r,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}acetat hidrohlorida (0.281 g) dobijenog u Koraku 2, 5-hloropirazin-2-karbaldehida (0.150 g), DIPEA (0.728 mL) i THF (2.1 mL) mešana je na 70°C 5 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.258 g).
Referentni Primer 30: Etil {[(1R,3s,5S)-8-(5-formilpirazin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}acetat
[Korak 1] Priprema terc-butil (1R,3s,5S)-3-[(4-nitrobenzoil)oksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata
[0368] Rastvoru terc-butil (1R,3r,5S)-3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (0.790 g) u THF (10 mL) dodati su 4-nitrobenzojeva kiselina (0.871 g) i PPh3(1.37 g), i DEAD (40% u toluenu, 2.05 mL) je dodatno dodat u kapima pod ledenim hlađenjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je reakciona smeša razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom sekvencijalno, i zatim je organski sloj osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.05 g).
[Korak 2] Priprema terc-butil (1R,3s,5S)-3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata
[0369] Smeši terc-butil (1R,3s,5S)-3-[(4-nitrobenzoil)oksi]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (1.05 g) dobijenoj u Koraku 1, THF (6 mL) i vode (2 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0.176 g), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.660 g).
[Korak 3] Priprema terc-butil (1R,3s,5S)-3-(2-etoksi-2-oksoetoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata
[0370] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano u Referentnom Primeru 29, Korak 1, korišćenjem terc-butil (1R,3s,5S)-3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata dobijenog u Koraku 2 umesto terc-butil (1R,3r,5S)-3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata.
[Korak 4] Priprema etil {[(1R,3s,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}acetat hidrohlorida
[0371] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano u Referentnom Primeru 29, Korak 2, korišćenjem terc-butil (1R,3s,5S)-3-(2-etoksi-2-oksoetoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata dobijenog u Koraku 3 umesto terc-butil (1R,3r,5S)-3-(2-etoksi-2-oksoetoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata.
[Korak 5] Priprema etil {[(1R,3s,5S)-8-(5-formilpirazin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}acetata
[0372] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano u Referentnom Primeru 29, Korak 3, korišćenjem etil {[(1R,3s,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}acetata hidrohlorid dobijenog u Koraku 4 umesto etil {[(1R,3r,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi} acetat hidrohlorida.
Referentni Primer 31: Etil 3-[4-(5-formilpirazin-2-il)-2,2-dimetilpiperazin-1-il]propanoat [Korak 1] Priprema terc-butil 4-(3-etoksi-3-oksopropil)-3,3-dimetilpiperazin-1-karboksilata
[0373] Smeša terc-butil 3,3-dimetilpiperazin-1-karboksilata (500 mg), etanol (1.17 mL) i etil akrilata (0.684 mL) mešana je na 90°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (650 mg).
[Korak 2] Priprema etil 3-(2,2-dimetilpiperazin-1-il)propanoat dihidrohlorida
[0374] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano u Referentnom Primeru 29, Korak 2, korišćenjem terc-butil 4-(3-etoksi-3-oksopropil)-3,3-dimetilpiperazin-1-karboksilata dobijenog u Koraku 1 umesto terc-butil (1R,3r,5S)-3-(2-etoksi-2-oksoetoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata.
[Korak 3] Priprema etil 3-[4-(5-formilpirazin-2-il)-2,2-dimetilpiperazin-1-il]propanoata
[0375] Jedinjenje iz naslova (564 mg) je dobijeno kao što je opisano u Referentnom Primeru 29, Korak 3, korišćenjem etil 3-(2,2-dimetilpiperazin-1-il)propanoat dihidrohlorida dobijenog u Koraku 2 umesto etil {[(1R,3r,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}acetat hidrohlorida.
Referentni Primer 32: Etil 3-[4-(6-formilpiridin-3-il)piperazin-1-il]propanoat
[Korak 1] Priprema etil 3-{4-[6-(1,3-dioksoran-2-il)piridin-3-il]piperazin-1-il}propanoata
[0376] Smeša 5-bromo-2-(1,3-dioksoran-2-il)piridina (1 g), etil 3-(piperazin-1-il)propanoata (1.62 g), Pd2(dba)3(0.199 g), XPhos (0.414 g), cezijum karbonata (4.25 g) i 1,4-dioksana (20 mL) je degazirana i mešana na 100°C preko noći pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa etil acetatom. Nerastvorljivi deo je otfiltriran korišćenjem celita, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.53 g).
[Korak 2] Priprema etil 3-[4-(6-formilpiridin-3-il)piperazin-1-il]propanoata
[0377] Smeša etil 3-{4-[6-(1,3-dioksoran-2-il)piridin-3-il]piperazin-1-il}propanoata (1.20 g) dobijena u Koraku 1, p-toluensulfonske kiseline (1.36 g), acetona (15 mL) i vode (5 mL) mešana je na 60°C 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa vodom i etil acetatom. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.734 g).
Referentni Primer 33: Etil 3-[(3R)-4-(5-formilpiridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoat [Korak 1] Priprema terc-butil (3R)-4-[5-(1,3-dioksoran-2-il)piridin-2-il]-3-metilpiperazin-1-karboksilata
[0378] Smeša 2-bromo-5-(1,3-dioksoran-2-il)piridina (100 mg), terc-butila (3R)-3-metilpiperazin-1-karboksilata (95.8 mg), RuPhos (40.6 mg), Pd(OAc)2(9.76 mg), natrijum terc-butoksida (62.7 mg) i 1,4-dioksana (2.2 mL) je degazirana i mešana na 120°C 2 časa pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa etil acetatom, isprana sa voda i zasićenim fiziološkim rastvorom, i zatim je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (72.6 mg).
[Korak 2] Priprema etil 3-[(3R)-4-(5-formilpiridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoata
[0379] Terc-butil (3R)-4-[5-(1,3-dioksoran-2-il)piridin-2-il]-3-metilpiperazin-1-karboksilat (72 mg) dobijen u Koraku 1 pomešan je sa acetonom (1 mL) i 4M hlorovodoničnom kiselinom (1 mL), i smeša je mešana na 60°C 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razublažen sa acetonitrilom (1 mL). Mešanom rastvoru dodati su DIPEA (0.18 mL) i etil 3-bromopropanoat (0.053 mL) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na 60°C 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42 mg).
Referentni Primer 34: Etil 1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-karboksilat
[0380] Smeša 5-hloropirazin-2-karbaldehida (0.49 g), etil piperidin-4-karboksilata (0.54 g), DMSO (10 mL) i natrijum bikarbonata (1.4 g) mešana je na 70°C 17 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim je ohlađena ledom. Smeša je razblažena sa vodom, 2M hlorovodoničnom kiselinom (6 mL) i etil acetatom, i zatim je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.79 g).
Referentni Primer 35: Etil 2,2-difluoro-3-{[1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-il]amino}propanoat
[Korak 1] Priprema terc-butil 4-[(3-etoksi-2,2-difluoro-3-oksopropil)amino]piperidin-1-karboksilata
[0381] Smeša terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (210 mg), etil 3-amino-2,2-difluoropropanoat hidrohlorida (100 mg), dihlorometana (3 mL), i sirćetne kiseline (0.091 mL) mešana je na sobnoj temperaturi. Natrijum triacetoksiborohidrid (224 mg) je dodat, i smeša je mešana na istoj temperaturi tri dana. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, i smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Organski sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, isprani sa zasićenim fiziološkim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (176 mg).
[Korak 2] Priprema etil 2,2-difluoro-3-[(piperidin-4-il)amino]propanoat dihidrohlorida
[0382] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano u Referentnom Primeru 29, Korak 2, korišćenjem terc-butil 4-[(3-etoksi-2,2-difluoro-3-oksopropil)amino]piperidin-1-karboksilata dobijenog u Koraku 1 umesto terc-butil (1R,3r,5S)-3-(2-etoksi-2-oksoetoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata.
[Korak 3] Priprema etil 2,2-difluoro-3-{[1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-il]amino}propanoata
[0383] Jedinjenje iz naslova (91 mg) je dobijeno kao što je opisano u Referentnom Primeru 29, Korak 3, korišćenjem etil 2,2-difluoro-3-[(piperidin-4-il)amino]propanoat dihidrohlorida dobijenog u Koraku 2 umesto etil {[(1R,3r,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi} acetat hidrohlorida.
Referentni Primer 36: Etil N-[(3S,4R)-3-fluoro-1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-il]glicinat [Korak 1] Priprema terc-butil(3S,4R)-4-[(2-etoksi-2-oksoetil)amino]-3-fluoropiperidin-1-karboksilata
[0384] Rastvoru terc-butil(3S,4R)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-karboksilata (500 mg) u acetonitrilu (2.86 mL) dodati su etil bromoacetat (0.253 mL) i DIPEA(0.792 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon koncentrovanja reakcione smeše pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (588 mg).
[Korak 2] Priprema etil N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]glicinat dihidrohlorida
[0385] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano u Referentnom Primeru 29, Korak 2, korišćenjem terc-butil(3S,4R)-4-[(2-etoksi-2-oksoetil)amino]-3-fluoropiperidin-1-karboksilata dobijenog u Koraku 1 umesto terc-butil (1R,3r,5S)-3-(2-etoksi-2-oksoetoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata.
[Korak 3] Priprema etil N-[(3S,4R)-3-fluoro-1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-il]glicinata
[0386] Jedinjenje iz naslova (113 mg) je dobijeno kao što je opisano u Referentnom Primeru 29, Korak 3, korišćenjem etil N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]glicinat dihidrohlorida dobijenog u Koraku 2 umesto etil {[(1R,3r,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi} acetat hidrohlorida.
Referentni Primer 37: Etil N-[(3S,4R)-3-fluoro-1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-il]-N-metilglicinat
[0387] Smeša etil N-[(3S,4R)-3-fluoro-1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-il]glicinata (84 mg), DMF (1.4 mL), kalijum karbonata (112 mg) i metil jodida (0.025 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Dodatni metil jodid (0.025 mL) je dodat, i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i fiziološkim rastvorom, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27 mg).
Referentni Primer 38: Etil 3-[4-(3-fluoro-5-formilpiridin-2-il)piperazin-1-il]propanoat [Korak 1] Priprema terc-butil 4-(3-fluoro-5-formilpiridin-2-il)piperazin-1-karboksilata
[0388] Rastvor terc-butil 4-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (500 mg) u THF (10 mL) je degaziran. Pod atmosferom argona, mešanom rastvoru dodat je izopropilmagnezijum hlorid-litijum hlorid kompleks (1M u THF, 1.67 mL) na 0°C, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Dodatni izopropilmagnezijum hlorid-litijum hlorid kompleks (1M u THF, 0.42 mL) je dodat, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Mešanom rastvoru dodat je DMF (0.216 mL) u kapima pod ledenim hlađenjem, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i etil acetatom. Smeša je neutralisana dodavanjem razblažene hlorovodonične kiseline i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (269 mg).
[Korak 2] Priprema etil 3-[4-(3-fluoro-5-formilpiridin-2-il)piperazin-1-il]propanoata
[0389] Smeša terc-butil 4-(3-fluoro-5-formilpiridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (180 mg) dobijenog u Koraku 1, etil acetat (2 mL) i hlorovodonika (4M u etil acetatu, 2 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 2 časa. Nakon koncenrtovanja reakcione smeše pod sniženim pritiskom, ostatak je razublažen sa acetonitrilom (3 mL). Mešanom rastvoru dodati su DIPEA (0.50 mL) i etil 3-bromopropanoat (0.11 mL) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na 70°C 4 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (131 mg).
Referentni Primer 39: Etil [4-(3-fluoro-5-formilpiridin-2-il)piperazin-1-il] acetat
[0390] Jedinjenje iz naslova (65 mg) je dobijeno kao što je opisano u Referentnom Primeru 38, Korak 2, korišćenjem etil bromoacetata umesto etil 3-bromopropanoata.
Referentni Primer 40: Etil 3-[4-(5-formilpirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoat
[0391] Smeša etil 3-(piperazin-1-il)propanoata (0.142 mL), 5-hloropirazin-2-karbaldehida (100 mg), kalijum karbonata (485 mg) i DMSO (3.5 mL) mešana je na 90°C 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, i zatim je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i fiziološkim rastvorom, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (138 mg).
Referentni Primer 41: Etil {[1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-il]oksi} acetat
[0392] Smeša 5-hloropirazin-2-karbaldehida (0.55 g), etil [(piperidin-4-il)oksi] acetat hidrohlorida (0.92 g), THF (7.7 mL) i DIPEA (2.7 mL) mešana je na 70°C 4 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, i zatim je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i fiziološkim rastvorom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.0 g).
Referentni Primer 42: [4-(5-Formilpirazin-2-il)piperazin-1-il] acetonitril
[0393] Smeša 5-hloropirazin-2-karbaldehida (0.10 g), (piperazin-1-il)acetonitril dihidrohlorida (0.14 g), acetonitrila (1.6 mL) i DIPEA (0.39 mL) mešana je na 150°C 1 čas u mikrotralasnom reaktoru. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom i etil acetatom, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (91 mg).
Referentni Primer 43: Etil 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilat
[0394] Smeša 2'-etoksi-N<4>-(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)-N<4>-metil-6'-(trifluorometil) [2,4'bipiridin]-4,5,6-triamina (50 mg), etil 1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-karboksilata (32 mg), natrijum ditionita (51 mg) i DMF (1 mL) mešana je na 100°C 8 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (75 mg).
Referentni Primer 44: Etil 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilat
[0395] Smeša 2'-etoksi-N<4>-{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}-N<4>-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,5,6-triamina (50 mg), etil 1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-karboksilata (31 mg), natrijum ditionita (48 mg) i DMF (1 mL) mešana je na 100°C 8 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (75 mg).
Referentni Primer 45: Etil 1-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{ [1-(etoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilat
[0396] Smeša 6'-ciklopropil-N<4>-{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}-N<4>-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (50 mg), etil 1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-karboksilata (30 mg), natrijum ditionita (23 mg) i DMF (0.72 mL) mešana je na 100°C 8 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (76 mg).
Referentni Primer 46: Etil {[1-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oksi} acetat
[0397] Smeša 2'-ciklopropil-N<4>-{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}-N<4>-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,5,6-triamina (115 mg), etil {[1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-il]oksi} acetata (79 mg), natrijum ditionita (112 mg) i DMF (2.6 mL) mešana je na 100°C 5 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, i zatim je ekstrahovana sa etil acetatomheksanom. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (142 mg).
Referentni Primer 47: Etil 3-[4-(5-{5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoat
[0398] Smeša 2'-fluoro-N<4>-{[1-(metoksimetil) ciklopentil]metil}-N<4>-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (30 mg), etil 3-[4-(5-formilpirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoata (21 mg), natrijum ditionita (30 mg) i DMF (1 mL) mešana je na 100°C 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom i etil acetatom, i zatim je ekstrahovana sa etil acetatom. Vodenom sloju je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17 mg).
Referentni Primer 48: Etil 3-[4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoat
[0399] Smeša 6'-ciklopropil-N<4>-{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}-N<4>-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (1.12 g), etil 3-[4-(5-formilpirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoata (0.742 g), natrijum ditionita (1.05 g) i DMF (24 mL) mešana je na 110°C 4 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Natrijum ditionit (1.05 g) je dodat, i reakciona smeša je mešana na 100°C 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i zatim je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i fiziološkim rastvorom, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.24 g).
Referentni Primer 49: Etil 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoat
[0400] Smeša 6'-ciklopropil-N<4>-{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}-N<4>-metil-5'-(trifluorometil) [2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (1.8 g), etil 3-[(3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoata (1.3 g), natrijum ditionita (1.4 g) i DMF (3.9 mL) mešana je na 100°C 6 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom, i zatim je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.6 g).
Referentni Primer 50: Etil 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-(metoksimetil)piperazin-1-il]propanoat
[0401] Smeša 6'-ciklopropil-N<4>-{[1-(metoksimetil) cikloheksil]metil}-N<4>-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (38 mg), etil 3-[(2S)-4-(5-formilpirazin-2-il)-2-(metoksimetil)piperazin-1-il]propanoata (29 mg), natrijum ditionita (36 mg) i DMA (0.82 mL) mešana je na 110°C for 11 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom, i zatim je ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (48 mg).
Referentni Primer 51: Etil 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-7-({[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}amino)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilat
[0402] Smeša 2'-etoksi-N<4>-{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,5,6-triamina (35 mg), etil 1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-karboksilata (23 mg), natrijum ditionita (28 mg) i DMF (1 mL) mešana je na 100°C 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (46 mg).
Referentni Primer 52: Etil [4-(4-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{ [1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluorofenoksi)piperidin-1-il] acetat
[0403] Smeša 6'-ciklopropil-N<4>-{[1-(metoksimetil) ciklopentil]metil}-N<4>-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (35.6 mg), etil [4-(3-fluoro-4-formilfenoksi)piperidin-1-il] acetata (25.7 mg), natrijum ditionita (34.5 mg) i DMF (0.79 mL) mešana je na 110°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40.7 mg).
Referentni Primer 53: Etil 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{ [1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilat
[0404] Smeša 2'-etoksi-N<4>-{[1-(metoksimetil) ciklobutil]metil}-N<4>-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,5,6-triamina (2.30 g), etil 1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-karboksilata (1.45 g), natrijum ditionita (2.30 g) i DMF (26 mL) mešana je na 110°C 4.5 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.06 g).
Referentni Primer 54: Etil 3-[4-fluoro-4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)piperidin-1-il]propanoat
[0405] Smeša 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N<4>-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N<4>-metilpiridin-2,3,4-triamina (50 mg), etil 3-[4-fluoro-4-(6-formilpiridin-3-il)piperidin-1-il]propanoata (41 mg), natrijum ditionita (42 mg) i DMF (1 mL) mešana je na 100°C 7 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38 mg).
Referentni Primer 55: Etil 3-[4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2il)piperazin-1-il]propanoat 6'-etoksi-N<4>-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N<4>-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamin(61 mg), etil 3-[4-(5-formilpirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoat (45 mg), natrijum ditionit (34 mg) i DMF (1.4 mL) mešano je na 110°C 3 časa.
[0406] Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41 mg).
Referentni Primer 56: Etil 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoat
[0407] Smeša 6'-ciklopropil-N<4>-{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}-N<4>-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (1.5 g), etil 3-[(3R)-4-(S-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoata (1.1 g), natrijum ditionita (1.1 g) i DMF (15 mL) mešana je na 100°C 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom i etil acetatom, i zatim je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.9 g).
Referentni Primer 57: Etil {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{ [1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}acetat
[0408] Smeša 2'-etoksi-N<4>-{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}-N<4>-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,5,6-triamina (50 mg), etil {[(1R,3r,5S)-8-(5-formilpirazin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi} acetata (37 mg), natrijum ditionita (48 mg) i DMF (0.5 mL) mešana je na 100°C 10 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (85 mg).
Referentni Primer 58: Etil 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoat
[0409] Smeša 2'-ciklopropil-N<4>-{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}-N<4>-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,5,6-triamina (50 mg), etil 3-[(3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoata (36 mg), natrijum ditionita (47 mg) i DMF (0.5 mL) mešana je na 100°C 8 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (76 mg).
Referentni Primer 59: etil [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoksi)piperidin-1-il] acetat
[0410] Smeša 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N<4>-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N<4>-metilpiridin-2,3,4-triamina (30 mg), etil [4-(4-formilfenoksi)piperidin-1-il] acetata (89 mg), natrijum ditionita (32 mg) i DMF (2 mL) mešana je na 100°C 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38 mg).
Referentni Primer 60: etil 1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilat
[0411] Smeša 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N<4>-(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)-N<4>-metilpiridin-2,3,4-triamina (95 mg), etil 1-(4-formilfenil)piperidin-4-karboksilata (68 mg), natrijum metabisulfita (59 mg) i acetonitrila (2.4 mL) mešana je na 180°C 1.5 časova, korišćenjem mikrotalasnog reaktora. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa vodom i etil acetatom. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (150 mg).
Referentni Primer 61: 1-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karbonitril
[0412] Smeša 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N<4>-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N<4>metilpiridin-2,3,4-triamina (182 mg), 1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-karbonitrila (95 mg), natrijum ditionita (192 mg) i DMF (4.4 mL) mešana je na 90°C 23 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa vodom i etil acetatom. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (247 mg).
Referentni Primer 181: etil 8-(4-{7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]deka-2-en-3-karboksilat
[0413] Smeša N<4>-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N<4>-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-2,3,4-triamina (70 mg), etil 8-(4-formilfenil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]deka-2-en-3-karboksilata (59 mg), natrijum ditionita (77 mg) i DMF (2.1 mL) mešana je na 90°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom, i mešana 15 minuta. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom i ispran sa voda da bi se dobio the sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (123 mg).
Primer 1: 1-(5-{5-[2-Etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil) (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina
[0414] Rastvoru etil 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilata (75 mg) u etanolu (1 mL) dodat je 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.56 mL), i reakciona smeša je mešana na 50°C 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom, i neutralisana sa 1M hlorovodoničnom kiselinom. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (62 mg).
Primer 2: 1-(5-{5-[2-Etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{ [1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina
[0415] Rastvoru etil 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilata (75 mg) u etanolu (1 mL) dodat je 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.54 mL), i reakciona smeša je mešana na 50°C 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom, i neutralisana sa 1M hlorovodoničnom kiselinom. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63 mg).
Primer 3 1-(5-{5-[6-Ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina
[0416] Smeši etil 1-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{ [1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilata (76 mg), etanola (0.54 mL), THF (0.54 mL) i vode (0.18 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (23 mg), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, razblaženo sa vodom, i zatim je neutralisano dodavanjem 6M hlorovodonične kiseline. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg).
Primer 4: {[1-(5-{5-[2-Ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{ [1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oksi}sirćetna kiselina
[0417] Smeši etil {[1-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oksi} acetata (141 mg), THF (0.78 mL), metanola (0.78 mL), i vode (0.78 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (32.8 mg), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta i dodatno mešana na 50°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom i neutralisan dodavanjem 2M hlorovodonične kiseline uz mešanje na sobnoj temperaturi. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom, i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (133 mg).
Primer 5: 3-[4-(5-{5-[2-Etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il)propionska kiselina
[0418] Mešanoj smeši etil 3-[4-(5-{5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoata (17.6 mg), etanola (0.5 mL), vode (0.25 mL), i THF (0.25 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (5.1 mg) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i dodatno mešana na 70°C 5 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je razblažen sa vodom i neutralisan dodavanjem 2M hlorovodonične kiseline uz mešanje na sobnoj temperaturi. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom, i zatim je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.9 mg).
Primer 6: 3-[4-(5-{5-[6-Ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina
[0419] Mešanoj smeši etil 3-[4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoata (1.24 g), THF (8.4 mL), metanola (8.4 mL), i vode (8.4 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0.285 g), i reakciona smeša je mešana na 50°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom, i neutralisan dodavanjem 2M hlorovodonične kiseline (3.4 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom, i zatim je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.14 g).
Primer 7: 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-Ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina
[0420] Smeša etil 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoata (1.6 g), etanol (11 mL), i 4M vodenog rastvora natrijum hidroksida (2.7 mL) mešana je na 50°C 1 čas. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom i neutralisan dodavanjem 6M hlorovodonične kiseline. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom, i zatim je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.44 g).
Primer 8: 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-Ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-(metoksimetil)piperazin-1-il]propionska kiselina
[0421] Mešanoj smeši etil 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-(metoksimetil)piperazin-1-il]propanoata (96.7 mg), THF (0.74 mL), metanola (0.74 mL) i vode (0.74 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (21.8 mg) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom i neutralisan sa 2M hlorovodoničnom kiselinom. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom, i zatim je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (76.3 mg).
Primer 9: 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-({[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}amino)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina
[0422] Mešanoj smeši etil 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-({[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}amino)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilata (45 mg), etanola (0.5 mL) i vode (0.5 mL) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.082 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 50°C 1 čas. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom, i zatim je neutralisana sa 6M hlorovodoničnom kiselinom. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom, i zatim je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38 mg).
Primer 10: [4-(4-{5-[6-Ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-fluorofenoksi)piperidin-1-il]sirćetna kiselina
[0423] Mešanoj smeši etil [4-(4-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluorofenoksi)piperidin-1-il] acetata (39.5 mg) u etanolu (1.1 mL) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.134 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 4 časa. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i neutralisana sa 2M hlorovodoničnom kiselinom. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom, i zatim je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35.6 mg).
Primer 11: 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, dihidrohlorid
[Korak 1] Priprema 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline
[0424] Smeša etil 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilata (285 mg), etanola (8 mL) i 1M vodenog rastvora natrijum hidroksida (2.1 mL) mešana je na 50°C 1 čas. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom i neutralisan sa 1M hlorovodoničnom kiselinom. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (245 mg).
[Korak 2] Priprema 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline, dihidrohlorida
[0425] 1-(5-{5-[2-Etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina (245 mg) dobijena u Koraku 1 je razblažena sa etil acetatom (8 mL). Mešanom rastvoru dodat je hlorovodonik (4M u etil acetatu, 0.47 mL) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 1 čas. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je razblažen sa dietil etrom. Nerastvorljivi delovi su sakupljeni filtracijom, isprani sa dietil etrom, i zatim su osušeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (244 mg).
Primer 12: 3-[4-Fluoro-4-(6-15-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)piperidin-1-il]propionska kiselina, trihidrohlorid
[0426] Smeša etil 3-[4-fluoro-4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)piperidin-1-il]propanoata (37 mg) i 2M hlorovodonične kiseline (1 mL) mešana je na 60°C 3 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa etil acetatom i mešan na sobnoj temperaturi. Nerastvorljivi delovi su sakupljeni filtracijom i osušeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32 mg).
Primer 13: 3-[4-(5-{5-[6-Etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, dihidrohlorid
[Korak 1] Priprema 3-[4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionske kiseline
[0427] Mešanoj smeši etil 3-[4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{ [1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoata (41 mg), THF (0.38 mL), vode (0.38 mL) i etanola (0.38 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (9.7 mg) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je neutralisan dodavanjem 6M hlorovodonične kiseline. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom i ispran sa vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38 mg).
[Korak 2] Priprema 3-[4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionske kiseline, dihidrohlorida
[0428] Mešanoj smeši 3-[4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionske kiseline (36 mg) dobijenoj u Koraku 1 i etil acetata (0.52 mL) dodat je hlorovodonik (4M u etil acetatu, 0.066 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 2 časa. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom i ispran sa etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38 mg).
Primer 14: Natrijum 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoat
[Korak 1] Priprema 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionske kiseline
[0429] Mešanoj smeši etil 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{ [1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoata (1.82 g), etanola (9 mL) i vode (9 mL) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (3 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na 50°C 1 čas. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i neutralisana sa 6M hlorovodoničnom kiselinom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom, i zatim je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.73 g).
[Korak 2] Priprema natrijum 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoata
[0430] Mešanoj smeši 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionske kiseline (1.20 g) dobijene u Koraku 1 i metanola (30 mL) dodat je natrijum metoksid(0.5M u metanolu, 3.32 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 1 čas. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa dietil etrom (20 mL) i mešan na sobnoj temperaturi 3 časa.
Heksan (20 mL) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Nerastvorljivi delovi su sakupljeni filtracijom, isprani sa dietil etar-heksan (1:1), i zatim su osušeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.16 g).
Primer 15: Natrijum {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}acetat
[Korak 1] Priprema {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}sirćetne kiseline
[0431] Mešanom rastvoru etil {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi} acetata (85 mg) u etanolu (1 mL) dodat je 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.53 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je neutralisana dodavanjem 2M hlorovodoničnom kiselinom. Nakon uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak je razblažen sa vodom. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom i heksan-etil acetat (7:3) sekvencijalno, i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (59 mg).
[Korak 2] Priprema natrijum {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}acetata
[0432] Mešanoj smeši {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}sirćetne kiseline (58 mg) dobijene u Koraku 1 i metanola (1 mL) dodat je natrijum metoksid (0.5M u metanolu, 0.16 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 1 čas. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa dietil etar-heksan (1:1) i mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Nerastvorljivi delovi su sakupljeni filtracijom, isprani sa dietil etar-heksan (1:1), i zatim je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (56 mg).
Primer 16: Natrijum 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoat
[Korak 1] Priprema 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionske kiseline
[0433] Mešanom rastvoru etil 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoata (76 mg) u etanolu (1 mL) dodat je 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.50 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je neutralisana dodavanjem 2M hlorovodonične kiseline i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom, i zatim je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (68 mg).
[Korak 2] Priprema natrijum 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoata
[0434] Mešanoj smeši 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionske kiseline (68 mg) dobijene u Koraku 1 i metanola (1 mL) dodat je natrijum metoksid (0.5M u metanolu, 0.19 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 1 čas. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa dietil etar-heksan (1:1) i mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Nerastvorljivi delovi su sakupljeni filtracijom, isprani sa dietil etar-heksan (1:1), i zatim su osušeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63 mg).
Primer 17: Natrijum [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoksi)piperidin-1-il]acetat
[Korak 1] Priprema [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoksi)piperidin-1-il]sirćetne kiseline
[0435] Mešanoj smeši etil [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoksi)piperidin-1-il] acetata (38 mg) u etanolu (1 mL) dodat je 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.28 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je neutralisana dodavanjem 2M hlorovodonične kiseline i razblažena sa vodom. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom, i zatim je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32 mg).
[Korak 2] Priprema natrijum [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoksi)piperidin-1-il]sirćetne kiseline
[0436] Mešanoj smeši 4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoksi)piperidin-1-il]sirćetne kiseline (32 mg) dobijene u Koraku 1 i metanola (2 mL) dodat je natrijum metoksid (0.5M u metanolu, 0.098 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 1 čas. Rastvor je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa dietil etar-heksan (1:1) i mešan na sobnoj temperaturi 1 čas. Nerastvorljivi delovi su sakupljeni filtracijom i isprani sa dietil etar-heksan (1:1), i zatim su osušeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23 mg).
Primer 18: 1-(4-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina
[Korak 1] Priprema etil 1-(4-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{ [1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilata
[0437] Smeša 6'-etoksi-N<4>-{[1-(metoksimetil) ciklobutil] metil}-N<4>-metil-5'(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamin (50 mg), etil 1-(4-formilfenil)piperidin-4-karboksilata (33 mg), natrijum ditionita (40 mg) i DMF (1 mL) mešana je na 100°C 7 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (57 mg).
[Korak 2] Priprema 1-(4-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilne kiseline
[0438] Mešanoj smeši etil 1-(4-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilata (58 mg) dobijenog u Koraku 1, THF (0.5 mL) i vode (0.5 mL) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.11 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na 50°C 2 časa. Etanol (0.5 mL) je dodat, i reakciona smeša je mešana na 50°C 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom i zatim je neutralisana dodavanjem 1M hlorovodonične kiseline. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom, i zatim je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (52 mg).
Primer 19: [4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)-4-hidroksipiperidin-1-il]sirćetna kiselina trihidrohlorid
[Korak 1] Priprema etil [4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)-4-hidroksipiperidin-1-il] acetata
[0439] Smeša 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N<4>-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N<4>-metilpiridin-2,3,4-triamina (50 mg), etil [4-(6-formilpiridin-3-il)-4-hidroksipiperidin-1-il] acetata (39 mg), natrijum ditionita (42 mg) i DMF (1 mL) mešana je na 100°C 7 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (52 mg).
[Korak 2] Priprema [4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)-4hidroksipiperidin-1-il]sirćetne kiseline
[0440] Mešanoj smeši etil [4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)-4-hidroksipiperidin-1-il] acetata (52 mg) dobijenog u Koraku 1, THF (0.5 mL) i vode (0.5 mL) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.095 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na 50°C 1 čas. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom, i zatim je neutralisana dodavanjem 1M hlorovodonične kiseline. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom, i zatim je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (39 mg).
[Korak 3] Priprema [4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)-4-hidroksipiperidin-1-il]sirćetne kiseline, trihidrohlorida
[0441] Mešanoj smeši [4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)-4-hidroksipiperidin-1-il]sirćetne kiseline (38 mg) dobijene u Koraku 2 i etil acetata (1 mL) dodat je hlorovodonik (4M u etil acetatu, 0.072 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetat. Nerastvorljivi delovi su sakupljeni filtracijom, isprana sa etil acetatom, i zatim je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41 mg).
Primer 20: Natrijum 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-Ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoat
[Korak 1] Priprema etil 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{ [1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoata
[0442] Smeša 6'-ciklopropil-N<4>-{[1-(metoksimetil) ciklopentil]metil}-N<4>-metil-5' -(trifluorometil) [2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (50 mg), etil 3-[(3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoata (38 mg), natrijum ditionita (39 mg) i DMF (0.5 mL) mešana je na 110°C 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (75 mg).
[Korak 2] Priprema 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionske kiseline
[0443] Mešanoj smeši etil 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{ [1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoata (75 mg) dobijenog u Koraku 1, THF (0.5 mL) i vode (0.5 mL) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.127 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na 50°C 1 čas. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom, i zatim je neutralisana dodavanjem 1M hlorovodonične kiseline. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom, i zatim je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (66 mg).
[Korak 3] Priprema natrijum 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoata
[0444] Mešanoj smeši 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionske kiseline (65 mg) dobijene u Koraku 2 i metanola (2 mL) dodat je natrijum metoksid (0.5M u metanolu, 0.184 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 30 minuta. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa dietil etar-heksan (1:1) i mešan na sobnoj temperaturi 1 čas. Nerastvorljivi delovi su sakupljeni filtracijom, isprani sa dietil etar-heksan (1:1), i zatim su osušeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (65 mg).
Primer 21: 1-(4-{5-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina
[0445] Mešanoj smeši etil 1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[(3-metoksi-2,2dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilata (131 mg), THF (2.4 mL) i vode (0.82 mL) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.255 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na 70°C 1 čas. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom, i zatim je neutralisana dodavanjem 6M hlorovodonične kiseline. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (122 mg).
Primer 22: Natrijum [4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{ [1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il]acetat
[Korak 1] Priprema etil [4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il] acetata
[0446] Smeša 6'-ciklopropil-N<4>-{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}-N<4>-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (50 mg), etil [4-(3-fluoro-5-formilpiridin-2-il)piperazin-1-il] acetata (33 mg), natrijum ditionita (39 mg) i DMF (0.5 mL) mešana je 110°C 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (68 mg).
[Korak 2] Priprema [4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il]sirćetne kiseline
[0447] Mešanoj smeši etil [4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il] acetata (67 mg) dobijenog u Koraku 1, THF (0.5 mL) i vode (0.5 mL) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.116 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na 50°C 1 čas. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom, i zatim je neutralisana dodavanjem 1M hlorovodonične kiseline. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom, i zatim je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (59 mg).
[Korak 3] Priprema natrijum [4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{ [1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il]acetata
[0448] Mešanoj smeši [4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il]sirćetne kiseline (59 mg) dobijene u Koraku 2 i metanola (2 mL) dodat je natrijum metoksid (0.5M u metanolu, 0.169 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 30 minuta. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa dietil etar-heksan (1:1) i mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Nerastvorljivi delovi su sakupljeni filtracijom, razblaženi sa dietil etar-heksan (1:1), i zatim su osušeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (56 mg).
Primer 23: 5-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N-metil-2-{5-[4-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-l-il]pirazin-2-il}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amin
[0449] Mešanom rastvoru 1-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karbonitrila (50 mg) u DMF (1 mL) dodati su amonijum hlorid (13.2 mg) i natrijum azid (16 mg) sekvencijalno uz mešanje pod ledenim hlađenjem, i reakciona smeša je mešana na 100°C 3 dana. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom i etil acetatom, i zatim je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.4 mg).
Primer 24: 8-(4-{5-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-on
[0450] Smeša 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N<4>-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N<4>-metilpiridin-2,3,4-triamina (25 mg), 4-(3-okso-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)benzaldehida (17 mg), natrijum metabisulfita (16 mg) i acetonitrila (0.6 mL) mešana je na 180°C 1 čas, korišćenjem mikrotalasnog reaktora. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom i etil acetatom, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16 mg).
Primer 25: 1-(5-{5-[6-Ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-N-(metansulfonil)piperidin-4-karboksamid
[0451] Smeša 6'-ciklopropil-N<4>-{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}-N<4>-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (42 mg), 1-(5-formilpirazin-2-il)-N-(metansulfonil)piperidin-4-karboksamida (30 mg), natrijum ditionita (39 mg) i DMF (0.9 mL) mešana je na 110°C 5 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa vodom. Rezultujuće čvrste supstance su sakupljene filtracijom i isprane sa vodom. Čvrste supstance su razblažene sa dietil etar-heksan (1:1, 2 mL) i mešane na sobnoj temperaturi preko noći. Nerastvorljivi delovi su sakupljeni filtracijom, isprani sa dietil etarheksan (1:1), i zatim su osušeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (57 mg).
[0452] Primer 26: [4-(4-{5-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-1-il]sirćetna kiselina
[Korak 1] Priprema 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-1-il]etan-1-ona
[0453] Smeša 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N<4>-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N<4>-metilpiridin-2,3,4-triamina (300 mg), 4-[1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il]benzaldehida (228 mg), natrijum ditionita (253 mg) i DMF (3.5 mL) mešana je na 100°C 7 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom i etil acetatom, i zatim je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (442 mg).
[Korak 2] Priprema 2,2,2-trifluoro-1-{4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3Himidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperidin-1-il}etan-1-ona i njegovog izomera 2,2,2-trifluoro-1-{4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperidin-1-il}etan-1-ona
[0454] Mešanom rastvoru 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-1-il]etan-1-ona (430 mg) dobijenog u Koraku 1 u dihlorometanu (5 mL) dodati su DIPEA (0.16 mL) i 2-(hlorometoksi)etiltrimetilsilan (0.13 mL) uz mešanje pod ledenim hlađenjem, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (484 mg).
[Korak 3] Priprema 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{ [1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N-metil-2-[4-(piperidin-4-il)fenil]-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina i njegovog izomera 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N-metil-2-[4-(piperidin-4-il)fenil]-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
[0455] Smeši 2,2,2-trifluoro-1-(4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperidin-1-il}etan-1-ona i njegovog izomera 2,2,2-trifluoro-1-{4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperidin-1-il}etan-1-ona (480 mg) dobijenog u Koraku 2, i kalijum karbonata (410 mg) dodati su metanol (4.5 mL) i voda (0.5 mL), i reakciona smeša je mešana na 70°C 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom i etil acetatom, i zatim je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (391 mg).
[Korak 4] Priprema etil [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin1-il] acetata
[0456] Mešanoj smeši 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N-metil-2-[4-(piperidin-4-il)fenil]-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina i njegovog izomera 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N-metil-2-[4-(piperidin-4-il)fenil]-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina (70 mg) dobijenog u Koraku 3 i etanola (1 mL) dodati su natrijum bikarbonat (11 mg) i etil bromoacetat (0.012 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na 80°C 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Koncentrovana sumporna kiselina (0.026 mL) je dodat, i reakciona smeša je mešana na 80°C 1 čas. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (58 mg).
[Korak 5] Priprema [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-1-il]sirćetne kiseline
[0457] Smeši etil [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-1-il] acetata (55 mg) dobijenog u Koraku 4, etanola (0.5 mL) i vode (0.5 mL) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.1 mL), i reakciona smeša je mešana na 50°C 1 čas. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa vodom, i doPodaci je 1M hlorovodonična kiselina. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom, i zatim je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 mg).
Primer 27: 2-[4-(4-{5-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propionska kiselina, dihidrohlorid
[Korak 1] Priprema 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]etan-1-ona
[0458] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano u Primeru 26, Korak 1, korišćenjem 4-[4-(trifluoroacetil)piperazin-1-il]benzaldehida umesto 4-[1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il]benzaldehida.
[Korak 2] Priprema 2,2,2-trifluoro-1-{4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-il}etan-1-ona i njegovog izomera 2,2,2-trifluoro-1-{4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-il}etan-1-ona
[0459] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano u Primeru 26, Korak 2, korišćenjem 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]etan-1-ona dobijenog u Koraku 1 umesto 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-1-il]etan-1-ona.
[Korak 3] Priprema 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N-metil-2-[4-(piperazin-1-il)fenil]-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina i njegovog izomera 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N-metil-2-[4-(piperazin-1-il)fenil]-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
[0460] Jedinjenje iz naslova je dobijeno u Primeru 26, Korak 3, korišćenjem 2,2,2-trifluoro-1-{4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-il}etan-1-ona i njegovog izomera, 2,2,2-trifluoro-1-{4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-il}etan-1-ona dobijenih u Koraku 2 umesto 2,2,2-trifluoro-1-{4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperidin-1-il}etan-1-ona i njegovog izomera 2,2,2-trifluoro1-{4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperidin-1-il}etan-1-ona.
[Korak 4] Priprema etil 2-{4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-il}propanoata i njegovog izomera etil 2-{4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-il}propanoata
[0461] Mešanoj smeši 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N-metil-2-[4-(piperazin-1-il)fenil]-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina i njegovog izomera 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N-metil-2-[4-(piperazin-1-il)fenil]-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina (95 mg) dobijenih u Koraku 3 i NMP (1 mL) dodati su kalijum karbonat (48 mg) i etil 2-bromopropionat (0.035 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na 100°C 4 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (67 mg).
[Korak 5] Priprema etil 2-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propanoata
[0462] Mešanom rastvoru etil 2-{4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-il}propanoata i njegovog izomera etil 2-(4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-il}propanoata (65 mg) dobijenih u Koraku 4 u dihlorometanu (0.5 mL) dodat je TFA (0.5 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana 2 časa. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (47 mg).
[Korak 6] Priprema 2-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propionska kiselina dihidrohlorida
[0463] Smeši etil 2-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propanoata (40 mg) dobijenog u Koraku 5, etanola (0.5 mL) i vode (0.5 mL) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.15 mL), i reakciona smeša je mešana uz zagrevanje na 70°C 1 čas. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa vodom, i doPodaci je 1M hlorovodonična kiselina. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom da bi se dobile čvrste supstance. Mešanoj smeši čvrstih supstanci i etil acetata (1 mL) dodat je hlorovodonik (4M u etil acetatu, 0.052 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana 1 čas. Rezultujući precipitati su sakupljeni filtracijom, isprani sa etil acetatom, i zatim su osušeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg).
Primer 28: 1-(4-{5-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzoil)piperidin-4-karboksilna kiselina
[Korak 1] Priprema metil 4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzoata
[0464] Smeša 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N<4>-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N<4>-metilpiridin-2,3,4-triamina (200 mg), 4-formilbenzoata (84 mg), natrijum ditionita (211 mg) i DMF (2 mL) mešana je na 100°C 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (193 mg).
[Korak 2] Priprema 4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzojeve kiseline
[0465] Smeši metil 4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzoata (193 mg) dobijenog u Koraku 1 i etanola (2.5 mL) dodat je 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.7 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, i doPodaci je 1M hlorovodonična kiselina (1.7 mL). Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom, i zatim je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (182 mg).
[Korak 3] Priprema etil 1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzoil)piperidin-4-karboksilata
[0466] Smeši 4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzojeve kiseline (40 mg) dobijene u Koraku 2 i DMF (1 mL) dodati su DIPEA (0.038 mL), HATU (34 mg) i etil piperidin-4-karboksilat (0.014 mL), i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg).
[Korak 4] Priprema 1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzoil)piperidin-4-karboksilne kiseline
[0467] Jedinjenje iz naslova (19 mg) je dobijeno kao što je opisano u Primeru 26, Korak 5, korišćenjem etil 1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzoil)piperidin-4-karboksilata dobijenog u Koraku 3 umesto etil [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-1-il] acetata.
Primer 29: {4-[1-(4-{5-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil](metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)etil]piperazin-1-il}sirćetna kiselina, trihidrohlorid
[Korak 1] Priprema 1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b)piridin-2-il}fenil)etan-1-ona
[0468] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao što je opisano u Primeru 26, Korak 1, korišćenjem 1-formil-4-acetibenzena umesto 4-[1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il]benzaldehida.
[Korak 2] Priprema etil {4-[1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)etil]piperazin-1-il} acetata
[0469] 1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)etan-1-on (50 mg) dobijen u Koraku 1, 1-piperazin etil acetat (32 mg), tetraizopropil ortotitanat (0.055 mL), sirćetna kiselina (0.016 mL) i dihlorometan (1 mL) su pomešani, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Natrijum triacetoksiborohidrid (39 mg) je dodat, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38 mg).
[Korak 3] Priprema {4-[1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)etil]piperazin-1-il}sirćetne kiseline, trihidrohlorida
[0470] Smeši etil {4-[1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{ [1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)etil]piperazin-1-il} acetata (36 mg) dobijenog u Koraku 2, THF (0.5 mL) i vode (0.5 mL) dodat je 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.065 mL), i reakciona smeša je mešana na 50°C 1 čas. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa vodom, i zatim je doPodaci 1M hlorovodonična kiselina. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom da bi se dobile čvrste supstance. Mešanoj smeši čvrstih supstanci i etil acetata (1 mL) dodat je hlorovodonik (4M u etil acetatu, 0.056 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana 1 čas. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa etil acetatom, i zatim je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28 mg).
Primer 89: 3-[4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, dihidrohlorid
[Korak 1] Priprema 3-[4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionske kiseline
[0471] Mešanoj smeši etil 3-[4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoata (49 mg), THF (0.45 mL), vode (0.45 mL) i etanola (0.45 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (11 mg) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je neutralisana dodavanjem 6M hlorovodonične kiseline i razblažena sa vodom. Rezultujuće čvrste susptance su sakupljene filtracijom, isprane sa heksan-etil acetat (1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21 mg).
[Korak 2] Priprema 3-[4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionske kiseline, dihidrohlorida
[0472] Mešanoj smeši 3-[4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionske kiseline (21 mg) dobijene u Koraku 1 i etil acetata (0.3 mL) dodat je hlorovodonik (4M u etil acetatu, 0.038 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23 mg).
Primer 109: Natrijum 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoat
[Korak 1] Priprema 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionske kiseline
[0473] Mešanoj smeši etil 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{(1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoata (59 mg), THF (0.85 mL), metanola (0.85 mL) i vode (0.85 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (14 mg) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom i neutralisan sa 2M hlorovodoničnom kiselinom. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, razblažen sa vodom, i zatim je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (54 mg).
[Korak 2] Priprema natrijum 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoata
[0474] Mešanoj smeši 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionske kiseline (51 mg) dobijene u Koraku 1 i metanola (1.5 mL) dodat je natrijum metoksid (0.5M u metanolu, 0.15 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 10 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat dietil etar-heksan (1:1), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Rastvarač je uklonjen. Nearstvorljive supstance su isprane sa dietil etar-heksan (1:1), i zatim su osušene da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (52 mg).
[0475] Jedinjenja Referentnih Primera i Primera su dodatno obezbeđeni u nastavku u Tabelama 1 do 109. U tabelama, PREx označava Referentni Primer br. pri čemu je jedinjenje pripremljeno prema postupku kao što je opisano u pomenutom Referentnom Primeru korišćenjem odgovarajućeg početnog materijala. Na primer, jedinjenje sledećeg Referentnog Primera sa naznakom PREx No. jer 1 je pripremljen korišćenjem postupka kao što je opisano u Referentnom Primeru 1. Takođe, u tabelama, PEx označava Primer br. pri čemu je jedinjenje pripremljeno prema postupku opisanom u pomenutom Primeru korišćenjem odgovarajućeg početnog materijala. Na primer, jedinjenje sledećeg Primera sa naznakom PEx No. kao 1 je pripremljeno korišćenjem postupka kao što je opisano u u Primeru 1. Dodatno, u tabelama, hemijski naziv se odnosi na naziv Referentnog Primera (REx) ili Primera (Ex). Dodatno, podaci označavaju instrumentalne analitičke podatke, kao što su podaci masene spektrometrije (m/z vrednosti),<1>H NMR podaci (δ (ppm) pikova), i elementalne analitičke podatke (sastav (%)C, H i N).
[Tabela 1]
[Tabela 2]
[Tabela 3]
[Tabela 4]
[Tabela 5]
[Tabela 6]
[Tabela 7]
[Tabela 8]
[Tabela 9]
[Tabela 10]
[Tabela 11]
[Tabela 12]
[Tabela 13]
[Tabela 14]
[Tabela 15]
[Tabela 16]
[Tabela 17]
[Tabela 18]
[Tabela 19]
[Tabela 20]
[Tabela 21]
[Tabela 22]
[Tabela 23]
[Tabela 24]
[Tabela 25]
[Tabela 26]
[Tabela 27]
[Tabela 28]
[Tabela 29]
[Tabela 30]
[Tabela 31]
[Tabela 32]
[Tabela 33]
[Tabela 34]
[Tabela 35]
[Tabela 36]
[Tabela 37]
[Tabela 38]
[Tabela 39]
[Tabela 40]
[Tabela 41]
[Tabela 42]
[Tabela 43]
[Tabela 44]
[Tabela 45]
[Tabela 46]
[Tabela 47]
[Tabela 48]
[Tabela 49]
[Tabela 50]
[Tabela 51]
[Tabela 52]
[Tabela 53]
[Tabela 54]
azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}acetat
[Tabela 55]
[Tabela 56]
[Tabela 57]
[Tabela 58]
[Tabela 59]
[Tabela 60]
[Tabela 61]
[Tabela 62]
[Tabela 63]
[Tabela 64]
[Tabela 65]
[Tabela 66]
[Tabela 67]
[Tabela 68]
[Tabela 69]
[Tabela 70]
[Tabela 71]
[Tabela 72]
[Tabela 73]
[Tabela 74]
[Tabela 75]
[Tabela 76]
[Tabela 77]
[Tabela 78]
[Tabela 79]
[Tabela 80]
[Tabela 81]
[Tabela 82]
[Tabela 83]
[Tabela 84]
[Tabela 85]
[Tabela 86]
2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]acetat
[Tabela 87]
[Tabela 88]
[Tabela 89]
[Tabela 90]
[Tabela 91]
[Tabela 92]
b]piridin-2-il}fenoksi)piperidin-1-il]propanoat
[Tabela 93]
[Tabela 94]
[Tabela 95]
[Tabela 96]
[Tabela 97]
[Tabela 98]
[Tabela 99]
[Tabela 100]
[Tabela 101]
[Tabela 102]
[Tabela 103]
[Tabela 104]
[Tabela 105]
[Tabela 106]
[Tabela 107]
[Tabela 108]
[Tabela 109]
[0476] Biološki test primeri jedinjenja prema predmetnom pronalasku su opisani u nastavku.
[0477] Farmakološka aktivnost svakog jedinjenja je procenjena u sledećim testovima. Svako jedinjenje se može označiti kao "test jedinjenje" u sledećim opisima.
<Test Primer 1: Procena M3 PAM aktivnosti>
[0478] CHO-K1 ćelije u kojima je gen humanog muskarinskog M3 receptora (GenBank registrovani broj: NM_000740.2) transdukovan da bi se stabilno eksprimirao M3 receptor (u daljem tekstu takođe označene kao "ćelije koje eksprimiraju M3R"), su subkultivisane u medijumu za rast na 37°C, 5% CO2. Za medijum za rast, korišćen je alfa modifikovani Eagle Minimum Essential Medium (α-MEM, D8042, Sigma) koji sadrži finalnu koncentraciju 10% inaktiviranog fetalnog goveđeg seruma (kat. br. 172012, Sigma), finalnu koncentraciju od 2 mM GlutaMAX<®>(Kat. br. 35050, GIBCO), finalnu koncentraciju od 20 U/mL penicilina i finalnu koncentraciju od 20 pg/mL streptomicina (mešani rastvor penicilin-streptomicina, Kat. br. 26253-84, NACALAI TESQUE, INC.) i finalnu koncentraciju od 0.2 mg/mL G418 (Kat. br.16513-26, NACALAI TESQUE, INC.).
[0479] Dan pre merenja intracelularnog Ca<2+>koncentraciji, ćelije koje eksprimiraju M3R su suspendovane u medijumu za rast i zasejane na 40.000 ćelija/bunarčiću na crnu ploču sa 96 bunarčića sa providnim dnom (kat. br. 215006, Porvair Sciences). Ćelije koje eksprimiraju M3R zasejane na ploču sa 96 bunarčića su kultivisane na 37°C, 5% CO2.
[0480] Intracelularna Ca<2+>koncentracija u ćelijama koje eksprimiraju M3R merena je pomoću kompleta za analizu kalcijuma (Screen Quest<®>Fluo-8 Medium Removal Calcium Assay Kit, kat. br. 36309, AAT Bioquest) prema priloženim uputstvima. Na dan merenja, medijum za rast je uklonjen i 100 uL/bunarčiću pufera za punjenje je dodato na ploču sa 96 bunarčića. Posle kultivisanja na 37°C, 5% CO2tokom 30 minuta, ploča je ostavljena na sobnoj temperaturi 30 minuta, pri čemu su ćelije koje eksprimiraju M3R napunjene indikatorom kalcijuma koji se pobuđuje vidljivim svetlom (Fluo-8<®>, AAT Bioquest). Kao pufer za punjenje korišćen je pufer koji sadrži indikator kalcijuma. Kao pufer korišćen je Hanks balansirani rastvor soli (HBSS pufer) (pH7,4) koji sadrži finalnu koncentraciju od 20 mM HEPES (kat. br. 340-01371, Dojindo Molecular Technologies, Inc.) i finalnu koncentraciju od 2.5 mM probenecida (165). -15472, Wako Pure Chemical Corporation). Hanks balansirani rastvor soli je pripremljen 10-strukim razblaženjem 10×HBSS (kat. br.
14065-056, GIBCO) ultra čistom vodom.
[0481] Zatim je ploča sa 96 bunarčića stavljena u sistem za skrining fluorescencije (FLIPR TETRA<®>, Molecular Devices) i intenzitet fluorescencije, koji zavisi od intracelularnog Ca<2+>merena je koncentracija indukovana test jedinjenjem. Pri merenju intenziteta fluorescencije talasna dužina ekscitacije bila je u opsegu od 470-495 nm, a talasna dužina fluorescencije u opsegu od 515-575 nm.
[0482] Test jedinjenje u nosaču ili samo u vehikulumu je dodato na ploču sa 96 bunarčića, a intenzitet fluorescencije je meren 2 minuta. HBSS pufer je korišćen kao nosač. Test jedinjenje je rastvoreno u dimetil sulfoksidu i dodato u pufer. Finalna koncentracija dimetil sulfoksida bila je 2.5%. Finalna koncentracija test jedinjenja varirala je u opsegu od 0-30 pM. Zatim je dodata EC20(20% efektivne koncentracije) acetilholina koja rezultuje u oko 20% maksimalne aktivnosti i meren je intenzitet fluorescencije tokom 1 minuta. EC20bio je oko 10-30 nM.
[0483] Intenzitet fluorescencije Lb, gde je dodat sam HBSS pufer umesto istog koji sadrži test jedinjenje i finalnu koncentraciju od 100 µM acetilholina, definisan je kao 100%. Intenzitet fluorescencije La, gde je dodat sam HBSS pufer umesto istog koji sadrži test jedinjenje u prisustvu EC20acetilholina, definisan je kao 0%. Pored toga, intenzitet fluorescencije je definisan kao Lc gde je dodato test jedinjenje. Odnos pojačanja Gr (jedinica: %) intenziteta fluorescencije indukovanog test jedinjenjem je izračunat prema sledećoj jednačini (1). Na osnovu odnosa pojačanja Gr, procenjene su aktivnosti M3 PAM test jedinjenja.
[0484] Na osnovu odnosa pojačanja Gr za svaku koncentraciju test jedinjenja, EC50(50% efektivne koncentracije) odnosa pojačanja Gr je procenjena iz logističke jednačine, korišćenjem statističkog programa (SASsistem, SAS Institute Japan). Rezultati ispitivanja su prikazani u tabelama 110 do 115. Niža EC50odnosa povećanja Gr se smatra višom aktivnošću M3 PAM.
[Tabela 110]
[Tabela 111]
[Tabela 112]
[Tabela 113]
[Tabela 114]
[Tabela 115]
[0485] Kao što je prikazano u tabelama 110 do 115, nađeno je da sva testirana jedinjenja imaju visoku M3 PAM aktivnost.
[0486] U odsustvu acetilholina, samo dodavanje test jedinjenja nije povećalo intenzitet fluorescencije. Ovo je pokazalo da testirana jedinjenja nemaju aktivnost agonista M3 receptora.
<Test Primer 2: Efekat na povećanje intravezikularnog pritiska indukovanog električnom stimulacijom karličnog nerva kod anesteziranih pacova>
[0487] Za procenu in vivo efekta na neurogenu kontrakciju bešike, efekti test jedinjenja na povećanje intravezikularnog pritiska izazvanog električnom stimulacijom karličnog nerva kod pacova su određeni prema sledećem postupku.
[0488] SD ženke pacova (Japan SLC, Inc.) su anestezirane subkutanom primenom 1200 mg/kg uretana (Wako Pure Chemical Corporation), i napravljena je središnja incizija donjeg dela abdomena pacova. Nakon što su ureteri ligirani i presečeni proksimalno od bešike, kanila (PE-60, BECTON DICKINSON) za cistometriju je umetnuta u bešiku kroz spoljašnji otvor uretre i fiksirana šavovima. Nakon ubrizgavanja fiziološkog rastvora (oko 200 µL) preko kanile ubačene u bešiku, drugi kraj kanile je povezan sa transduktorom pritiska za merenje intravezikularnog pritiska.
[0489] Karlični nerv u blizini mokraćne bešike pacova je pažljivo odvojen i seciran pod stereomikroskopom i pričvršćen za elektrodu za nervnu stimulaciju (K2-14015M-PT, BrainScience idea. Co., Ltd.). Peritonealna šupljina pacova je ispunjena tečnim parafinom (26114-75, NACALAI TESQUE, INC.). Nakon postoperativnog perioda odmora, korišćen je električni stimulator (SEN-7203, NIHON KOHDEN CORPORATION) da se stimuliše karlični nerv da izazove povećanje intravezikularnog pritiska. Frekvencija stimulacije bila je 8 Hz, širina impulsa 0,3 ms, a vreme stimulacije 10 sekundi. Napon elektrostimulatora je podešen tako da je porast intravezikularnog pritiska bio oko 50-70% od onog pri stimulaciji sa 10 V.
[0490] Električna stimulacija je ponovljena sa intervalom od 10 minuta. Nakon što je povećanje intravezikularnog pritiska izazvano električnom stimulacijom stabilizovano tri puta ili više, test jedinjenje (doza 0.3 mg/kg), distigmin bromid (doza 0.03, 0.1 mg/kg) ili vehikulum je intravenozno primenjen u dozi od 1.0 mL/kg preko katetera postavljenog u femoralnu venu. Efekat test jedinjenja na povećanje intravezikularnog pritiska je meren 1 čas. Kao vehikulum je korišćen fiziološki rastvor, a test jedinjenje je rastvoreno u dimetil sulfoksidu pre dodavanja u nosač. Konačna koncentracija dimetil sulfoksida je bila 10%.
[0491] Podaci o odgovoru (intravezikularni pritisak) su snimljeni na personalnom računaru preko sistema za prikupljanje i analizu podataka (PowerLab<®>, ADInstruments) i analizirani korišćenjem softvera za analizu (LabChart<®>, ADInstruments). Za svaku električnu stimulaciju izračunata je AUC povećanja intravezikularnog pritiska (površina ispod krive prelaza intravezikularnog pritiska) i izračunata je procentualna promena Rc (jedinica: %) u poređenju sa vrednošću (AUC) pre primene test jedinjenja. prema sledećoj jednačini (2). U jednačini (2), Ab je AUC pre davanja test jedinjenja, a Aa je AUC nakon primene test jedinjenja. Osim toga, maksimalni efekat primećen tokom 1 časa nakon primene test jedinjenja (maksimalna procentualna promena Rc) definisan je kao efekat testiranog jedinjenja. Što je veća procentualna promena Rc, to je veći efekat na povećanje kontraktilne sile bešike i povećanje intravezikularnog pritiska. Rezultat testa je prikazan u tabeli 116.
[Tabela 116]
[0492] Sva testirana jedinjenja su pokazala efekat poboljšanja kontraktilnosti bešike. Dok je distigmin bromid pokazao poboljšanje kontraktilnosti bešike, nikotinski neželjeni efekat (fascikulacija) je primećen pri dozi od 0.1 mg/kg.
[0493] Takođe, jedinjenja procenjena u ovom testu nisu izazvala povećanje intravezikularnog pritiska u uslovima bez električne stimulacije kod pacova. Ovo je potvrdilo da samo test jedinjenje nije izazvalo porast intravezikularnog pritiska.
[0494] Iz prethodno navedenog, nađeno je da test jedinjenja u Tabeli 116, kada se koriste sama, ne izazivaju kontrakciju bešike, ali imaju efekat pojačavanja kontrakcije bešike izazvane električnom stimulacijom karličnog nerva.
[0495] Kao što je prethodno opisano, nađeno je da test jedinjenja imaju in vitro aktivnosti M3 PAM. Takođe, nađeno je da test jedinjenja pojačavaju povećanje intravezikularnog pritiska u zavisnosti od nervnog stimulusa.
[0496] Dodatno, dok sama testirana jedinjenja nisu imala agonističku aktivnost protiv M3 receptora, ona imaju efekat povećanja kontrakcije bešike u zavisnosti od nervnog stimulusa. Ovo omogućava ispitivanim jedinjenjima koja imaju M3 PAM aktivnost da povećaju nivo signala M3 receptora pod više fizioloških uslova, i očekuje se da će biti terapeutski obećavajuća za bolesti u kojima je M3 receptor uključen. Pored toga, ispitivana jedinjenja mogu da izbegnu holinergički neželjeni efekat (holinergička kriza) koji je zabeležen na dobro poznatim lekovima (na primer, distigmin bromid), i prema tome, jedinjenja mogu biti terapeutska sredstva sa odličnim bezbednosnim profilom.
<Test Primer 3: Efekat u modelu stenoze lumbalnog spinalnog kanala kod pacova>
[0497] 8 nedelja stare SD ženke pacova (CLEA Japan, Inc.) su anestezirane intraperitonealnom injekcijom mešane anestezije od 40 mg/kg ketamina (ketalar<®>, DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED) i 5 mg/kg ksilazina (selaktar<®>, Bayer Yakuhin, Ltd). Pod anestezijom, napravljena je incizija na leđima pacova kako bi se otkrili peti i šesti lumbalni luk.
[0498] 5. lumbalni luk je izbušen da bi se napravila rupa (prečnika oko 1.5 mm), a komad silikonske gume (KOKUGO Co., Ltd.) je umetnut u epiduralni prostor između 5. i 6. lumbalnog pršljena da bi se kompresovao nerv cauda equina pacova. Pacov koji je podvrgnut kompresiji nerva cauda equina može se u daljem tekstu označavati kao operisani pacov. Komad se formira u oblik koji ima 3.5 mm dužine, 5.0 mm širine i 0.5 mm debljine. Nakon umetanja komada, rez se zatvara ušivanjem. Nakon toga, operisanim pacovima se sistemski daju antibiotici (vicilin za injekcije, 100 mg po pacovu, Meiji Seika Co., Ltd.).
[0499] Posle dve nedelje od operacije, određena količina vode za injekcije (u daljem tekstu "voda") je oralno davana operisanim pacovima. Nakon toga, operisani pacovi se prebacuju u kavez za metabolizam (Natsume Seisakusho Co., Ltd), i određuje se njihovo mokrenje u roku od 6 sati nakon početka uzimanja vode. Jedan sat pre uzimanja vode, operisanim pacovima se oralno daje test jedinjenje ili distigmin bromid u 0.5% vodenom rastvoru metilceluloze (vehikulum) ili samo vehikulum. Količina mokrenja se utvrđuje pomoću elektronske vage (GX-200, A&D Company, Limited), a podaci se snimaju na personalni računar preko sistema za prikupljanje i analizu podataka (PowerLab<®>, ADInstruments) i analizirana pomoću softvera za analizu (LabChart<®>, ADInstruments). Kavez za metabolizam je širok 230 mm, dugačak 220 mm i visok 150 mm.
[0500] Procenjuje se ukupna količina mokrenja za 6 sati nakon uzimanja vode. Dalje, operisani pacovi se vade iz kaveza za metabolizam 6 sati nakon početka uzimanja vode. Donji deo abdomena operisanih pacova se gura prstom da bi se izvršilo mokrenje da bi se izmerio rezidualni urin.
[0501] Kao što je opisano u Test Primeru 1 i Test Primeru 2, kako jedinjenje ovog pronalaska ima M3 PAM aktivnost i efikasno je na modelima in vivo, ono može biti korisno kao preventivno ili terapeutsko sredstvo za nedovoljno aktivnu bešiku, hipotoničnu bešiku, akontraktilnu bešiku, neaktivnost detruzora i disfunkciju pražnjenja ili skladištenja kod neurogene bešike.
Formulacija Primera 1
Tableta (Oralna)
[0502] u 80 mg tablete Formulacije 1:
[0503] Prema konvencionalnom postupku, smeša komponenti u prahu je kompresovana da bi se formirala oralna tableta.
Industrijska primenjivost
[0504] S obzirom da jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ima M3 PAM aktivnost, može biti korisno kao preventivno ili terapeutsko sredstvo za poremećaje pražnjenja i/ili skladištenja kod bolesti bešike/uretre, glaukoma, ili dijabetesa, u kojima je uključen M3 receptor.

Claims (11)

  1. Pаtentni zahtevi 1. Azabenzimidazol jedinjenje formule [1]:
    naznačeno time da: R<1>je atom vodonika ili alkil, ili su dva R<1>uzeti zajedno sa susednim ugljenikovim atomom da formiraju 3- do 7-člani cikloalkil ili nearomatični heterociklus koji sadrži kiseonik; R<2>je atom vodonika, alkil, cikloalkil, alkil supstituisan sa cikloalkil, ili alkoksialkil; R<3>je atom vodonika, alkil, ili alkoksialkil; R<4>je piridil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od alkil, trihaloalkil, alkoksi, cijano i cikloalkil, ili fenil izborno supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrana iz grupe koja se sastoji od trihaloalkil, halogen, alkoksi i cikloalkil; A je grupa formule A-1, A-2, A-3, A-4, ili A-5:
    pri čemu je veza na levoj strani svake grupe vezana sa 2-položajem azabenzimidazola u formuli [1], i veza na desnoj strani je vezana sa W u formuli [1], i R<11>je grupa izabrana od atoma vodonika, halogena, alkil, alkoksi ili nitro; W je veza, ili grupa formule W-1, W-2, ili W-3:
    pri čemu R<21>je atom vodonika ili alkil; B je grupa formule B-1, B-2, B-3, ili B-4:
    pri čemu veza na levoj strani svake grupe je vezana sa W u formuli [1], veza na desnoj strani je vezana sa Y u formuli [1], U<1>je atom azota ili CR<41>, i U<2>je atom azota ili CR<42>, i R<41>i R<42>su nezavisno atom vodonika, alkil, halogen ili hidroksil grupa, m i n su nezavisno 1, 2 ili 3, i R<31>i R<32>su nezavisno atom vodonika, alkil, halogen ili alkoksialkil, ili R<31>i R<32>su uzeti zajedno sa susednim atomima ugljenika da formiraju alkilen most, uz uslov da R<31>i R<32>zamena na bilo kom zamenljivom položaju osim U<1>i U<2>; Y je atom vodonika, ili grupa prema bilo kojoj formuli Y-1 do Y-4 i Y-11 do Y-16:
    pri čemu R<51>je alkil; p je 1, 2, ili 3; q je 0, 1, ili 2; r je 1, 2, ili 3; T je O, S, SO2, ili NR<61>gde R<61>je atom vodonika ili alkil; s je 0, 1, 2, ili 3; i t je 0 ili 1, uz uslov da (a) kada W je veza, ako B je B-1 ili B-2 i U<2>je atom azota, onda Y je Y-1, Y-2, Y-3, ili Y-4, ako B je B-1 ili B-2 i U<2>je CR<42>gde R<42>je kao što je prethodno definisano, onda U<1>je atom azota i Y je Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15, ili Y-16, i ako B je B-3 ili B-4, onda je Y je atom vodonika; (b) kada W je W-1, ako B je B-1, U<1>je atom azota, i U<2>je atom azota, onda Y je Y-1, Y-2, Y-3, ili Y-4, i ako B je B-1, U<1>je atom azota, i U<2>je CR<42>gde R<42>je kao što je prethodno definisano, onda Y je Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15, ili Y-16; (c) kada W je W-2, ako B je B-1 ili B-2, U<1>je atom azota, i U<2>je atom azota, onda Y je Y-1, Y-2, Y-3, ili Y-4, ako B je B-1 ili B-2, U<1>je atom azota, i U<2>je CR<42>gde R<42>je kao što je prethodno definisano, onda je Y je Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15, ili Y-16, i ako B je B-3 ili B-4, onda je Y je atom vodonika; i (d) kada W je W-3, ako B je B-1, U<1>je CR<41>pri čemu R<41>je kao što je prethodno definisano, i U<2>je atom azota, onda Y je Y-1, Y-2, Y-3, ili Y-4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov solvat.
  2. 2. Azabenzimidazol jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov solvat, naznačeno time da W je veza.
  3. 3. Azabenzimidazol jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov solvat, naznačeno time da (1) B je B-1 ili B-2, U<2>je atom azota, i Y je Y-1, Y-2 ili Y-3; (2) B je B-1 ili B-2, U<2>je CR<42>, i Y je Y-11, Y-12 ili Y-15; ili (3) B je B-4 i Y je atom vodonika.
  4. 4. Azabenzimidazol jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov solvat, naznačeno time da R<4>je piridil supstituisan sa grupom izabranom iz grupe koja se sastoji od alkil, trihaloalkil, alkoksi, cijano i cikloalkil, i sa trihaloalkil.
  5. 5. Azabenzimidazol jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov solvat, naznačeno time da A je A-4.
  6. 6. Azabenzimidazol jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time da jedinjenje je bilo koje od sledećih (1) do (213), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov solvat: (1) 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil) (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (2) 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (3) 1-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (4) {[1-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oksi}sirćetna kiselina, (5) 3-[4-(5-{5-[2-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (6) 3-[4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (7) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (8) 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-(metoksimetil)piperazin-1-il]propionska kiselina, (9) 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-({[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}amino)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (10) [4-(4-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluorofenoksi)piperidin-1-il]sirćetna kiselina, (11) 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (12) 3-[4-fluoro-4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)piperidin-1-il]propionska kiselina, (13) 3-[4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (14) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (15) {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}sirćetna kiselina, (16) 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (17) [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoksi)piperidin-1-il]sirćetna kiselina, (18) 1-(4-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (19) [4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)-4-hidroksipiperidin-1-il]sirćetna kiselina, (20) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (21) 1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (22) [4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il]sirćetna kiselina, (23) 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N-metil-2-{5-[4-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-1-il]pirazin-2-il}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amin, (24) 8-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-on, (25) 1-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-N-(metansulfonil)piperidin-4-karboksamid, (26) [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-1-il]sirćetna kiselina, (27) 2-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propionska kiselina, (28) 1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzoil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (29) {4-[1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)etil]piperazin-1-il}sirćetna kiselina, (30) 4-hidroksi-1-(5-{7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (31) 8-(4-{7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ene-3-karboksilna kiselina, (32) 1-(5-{7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-5-[4-metoksi-3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (33) 8-(4-{7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-5-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ene-3-karboksilna kiselina, (34) 1-(4-{7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)pyrrolidine-3-karboksilna kiselina, (35) {4-[(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)metil]piperazin-1-il}sirćetna kiselina, (36) 3-[4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (37) [4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]sirćetna kiselina, (38) 4-fluoro-1-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (39) [4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)piperazin-1-il]sirćetna kiselina, (40) N-[1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-il]-N-metilglicin, (41) [4-(4-{7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-5-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]sirćetna kiselina, (42) 1-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (43) [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-4-hidroksipiperidin-1-il]sirćetna kiselina, (44) 3-[4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-oksopiperazin-1-il]propionska kiselina, (45) 3-[4-(5-{5-[2-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (46) [4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-1,4-diazepan-1-il]sirćetna kiselina, (47) 3-[(2S)-4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (48) 4-[4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]buterna kiselina, (49) N-[1-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]glicin, (50) {[1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-il]oksi}sirćetna kiselina, (51) {[1-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2il)piperidin-4-il]oksi}sirćetna kiselina, (52) N-[1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-il]glicin, (53) [4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)-1,4-diazepan-1-il]sirćetna kiselina, (54) [4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-1,4-diazepan-1-il]sirćetna kiselina, (55) [4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-1,4-diazepan-1-il]sirćetna kiselina, (56) 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (57) 3-[4-(5-{7-[{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (58) 3-[4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[({1-[(2-metoksietoksi)metil]ciklopentil}metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (59) {[1-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oksi}sirćetna kiselina, (60) 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (61) 1-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (62) 1-(4-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (63) 1-(4-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (64) 1-(4-{5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (65) 1-(4-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (66) 1-(4-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (67) 1-(4-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (68) 1-(4-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluorofenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (69) 1-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (70) 1-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (71) 1-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil) (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (72) 1-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil) (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (73) 1-(5-{5-[3-etoksi-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (74) 1-(4-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluorofenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (75) 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (76) 1-(4-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (77) 1-(5-{5-[5-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (78) 1-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (79) 1-(5-{5-[5-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (80) 1-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (81) 1-(4-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (82) 1-(4-{7-[{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (83) 1-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil} (etil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (84) 1-(4-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluorofenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (85) 1-(4-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-metilfenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (86) 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{ [1-(etoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-(metoksimetil)piperazin-1-il]propionska kiselina, (87) 1-(5-{7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-5-[6-propil-5(trifluorometil)piridin-3-il]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (88) 3-[4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (89) 3-[4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (90) 3-[4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (91) 3-[4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (92) 3-[4-(4-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propionska kiselina, (93) 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (94) {[1-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oksi}sirćetna kiselina, (95) {[1-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oksi}sirćetna kiselina, (96) 3-[4-(5-{5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (97) 3-[4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (98) 3-[4-(4-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propionska kiselina, (99) 3-[4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil) (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (100) 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (101) 3-[4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]buterna kiselina, (102) 3-[4-(4-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propionska kiselina, (103) 3-[4-(4-{5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propionska kiselina, (104) 3-[(2S)-4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (105) 3-[(2S)-4-(5-{5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (106) [1-(5-{5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oksi}sirćetna kiselina, (107) 3-[4-(4-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil) (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propionska kiselina, (108) 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil) (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (109) 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (110) {[1-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oksi}sirćetna kiselina, (111) 3-[(3R)-4-(5-{5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (112) 2,2-difluoro-3-{[1-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]amino}propionska kiselina, (113) {[(3S,4R)-1-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-fluoropiperidin-4-il]amino}sirćetna kiselina, (114) 3-[4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]buterna kiselina, (115) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (116) {[1-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil) (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oksi}sirćetna kiselina, (117) 3-[(3R)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (118) {[(3S,4R)-1-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-fluoropiperidin-4-il](metil)amino}sirćetna kiselina, (119) 3-[4-(5-{7-[{[1-(butoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (120) 3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (121) 3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (122) {[1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2il)piperidin-4-il]oksi}sirćetna kiselina, (123) 3-[(2R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (124) 3-[(3R)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil) (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (125) {[1-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oksi}sirćetna kiselina, (126) 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (127) 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil) (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (128) 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (129) 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (130) 3-[(2R)-4-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (131) 3-[(2R)-4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (132) 3-[(2R)-4-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil) (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (133) 3-[(2R)-4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (134) [(3R)-4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil) (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]sirćetna kiselina, (135) 3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (136) {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}sirćetna kiselina, (137) {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}sirćetna kiselina, (138) [4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-sulfonil]sirćetna kiselina, (139) [(3R)-4-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]sirćetna kiselina, (140) [(3R)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil) (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]sirćetna kiselina, (141) [(3R)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]sirćetna kiselina, (142) [(3R)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]sirćetna kiselina, (143) 3-[(2R)-4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (144) 3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (145) {[1-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il]oksi}sirćetna kiselina, (146) 1-(4-{5-[6-cyano-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (147) 3-[(2R)-4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (148) [(3R)-4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]sirćetna kiselina, (149) {[1-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oksi}sirćetna kiselina, (150) {[1-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il]oksi}sirćetna kiselina, (151) {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}sirćetna kiselina, (152) {[1-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il]oksi}sirćetna kiselina, (153) 1-(4-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (154) 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (155) 3-[(2R)-4-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (156) 3-[4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (157) 1-(5-{5-[4-ciklopropil-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (158) 1-(4-{5-[4-ciklopropil-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (159) {[1-(5-{5-[5-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oksi}sirćetna kiselina, (160) 3-[(3R)-4-(5-{5-[5-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (161) {[(1R,3s,5S)-8-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}sirćetna kiselina, (162) 3-[4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2,2-dimetilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (163) 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (164) [(3R)-4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]sirćetna kiselina, (165) [(3R)-4-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]sirćetna kiselina, (166) 3-[4-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2,2-dimetilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (167) 3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (168) {[1-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)3,3-dimetilpiperidin-4-il]oksi}sirćetna kiselina, (169) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-(etil{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}amino)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (170) {[(1R,3s,5S)-8-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}sirćetna kiselina, (171) 1-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (172) {[1-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]sulfanil}sirćetna kiselina, (173) {[1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]sulfanil}sirćetna kiselina, (174) [4-(4-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoksi)piperidin-1-il]sirćetna kiselina, (175) [4-(4-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoksi)piperidin-1-il]sirćetna kiselina, (176) 3-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoksi)piperidin-1-il]propionska kiselina, (177) [4-(3-hloro-4-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoksi)piperidin-1-il]sirćetna kiselina, (178) 3-[4-(4-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoksi)piperidin-1-il]propionska kiselina, (179) 3-[(1R,3s,5S)-3-(4-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]propionska kiselina, (180) [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]sirćetna kiselina, (181) 1-(4-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (182) 1-(4-{5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (183) 1-(4-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (184) 1-(4-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (185) 1-(4-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil) (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (186) {1-[(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenil)metil]piperidin-4-il]sirćetna kiselina, (187) 3-[4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-2-il)-4-hidroksipiperidin-1-il]propionska kiselina, (188) 3-[4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil) (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (189) 3-[4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (190) 3-[4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (191) 3-[4-(4-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propionska kiselina, (192) 3-[4-(4-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propionska kiselina, (193) 3-[4-(4-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propionska kiselina, (194) 3-[4-(5-{5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (195) 3-[4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (196) 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil](metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (197) 3-[(3S)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil](metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (198) [(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil](metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]sirćetna kiselina, (199) [(3R)-4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil](metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]sirćetna kiselina, (200) [(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]sirćetna kiselina, (201) 3-[4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (202) [(3R)-4-(5-{5-[6-etoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]sirćetna kiselina, (203) [(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3metilpiperazin-1-il]sirćetna kiselina, (204) 1-(4-{5-[4-etoksi-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil} (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (205) 1-(4-{5-[5-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-karboksilna kiselina, (206) 3-[(3R)-4-(4-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (207) 3-[(3R)-4-(4-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (208) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluoropiridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (209) 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N-metil-2-(5-{4-[(1H-tetrazol-5-il)metil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amin, (210) 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}-N-metil-2-(5-{4-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amin, (211) N-{2-[4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]etil}sulfonat amid, (212) 3-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-1-il]propionska kiselina, i (213) [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzoil)piperazin-1-il]sirćetna kiselina.
  7. 7. Azabenzimidazol jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačeno time da jedinjenje je bilo koje od sledećih (1) do (12), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov solvat: (1) 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil) (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (2) 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (3) 1-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (4) {[1-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oksi}sirćetna kiselina, (5) 3-[4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propionska kiselina, (6) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (7) 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-(metoksimetil)piperazin-1-il]propionska kiselina, (8) 1-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina, (9) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoksimetil)ciklopentil]metil](metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, (10) {[(1R,3R,5S)-8-(5-{5-[2-etoksi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]oksi}sirćetna kiselina, (11) 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoksimetil)cikloheksil]]metil}(metil)amino]1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina, i (12) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciklopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoksimetil)ciklopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propionska kiselina.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži azabenzimidazol jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov solvat, kao aktivni sastojak.
  9. 9. Azabenzimidazol jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov solvat, za upotrebu kao pozitivni alosterički modulator M3 muskarinskog receptora (M3 PAM).
  10. 10. Profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za upotrebu kod poremećaja u pražnjenju i/ili skladištenju kod bolesti bešike/uretre, glaukoma ili dijabetesa u koje je uključen M3 receptor, koje sadrži azabenzimidazol jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov solvat, kao aktivni sastojak.
  11. 11. Profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time da poremećaj u pražnjenju i/ili skladištenju kod bolesti bešike/uretre u koje je uključen M3 receptor nastaje usled neaktivne bešike, hipotonične bešike, akontraktilne bešike, niže aktivnosti detruzora, neurogene bešike, neuspešne relaksacije uretre, ili dissinergije detruzor-spoljašnji sfinkter uretre. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 219
RS20241035A 2018-05-08 2019-05-07 Azabenzimidazol jedinjenja i farmaceutska sredstva RS65996B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018089867 2018-05-08
PCT/JP2019/018201 WO2019216294A1 (ja) 2018-05-08 2019-05-07 アザベンゾイミダゾール化合物及び医薬
EP19800286.7A EP3792260B1 (en) 2018-05-08 2019-05-07 Azabenzimidazole compounds and pharmaceutical

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65996B1 true RS65996B1 (sr) 2024-10-31

Family

ID=68467433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241035A RS65996B1 (sr) 2018-05-08 2019-05-07 Azabenzimidazol jedinjenja i farmaceutska sredstva

Country Status (35)

Country Link
US (1) US12319683B2 (sr)
EP (1) EP3792260B1 (sr)
JP (1) JP7235047B2 (sr)
KR (1) KR102819951B1 (sr)
CN (1) CN112368282B (sr)
AU (1) AU2019265134B2 (sr)
BR (1) BR112020022662A2 (sr)
CA (1) CA3099655A1 (sr)
CL (1) CL2020002868A1 (sr)
CO (1) CO2020013848A2 (sr)
DK (1) DK3792260T3 (sr)
EC (1) ECSP20078586A (sr)
ES (1) ES2992256T3 (sr)
FI (1) FI3792260T3 (sr)
HR (1) HRP20241414T1 (sr)
HU (1) HUE068695T2 (sr)
IL (1) IL278517B2 (sr)
LT (1) LT3792260T (sr)
MA (1) MA52587B1 (sr)
MD (1) MD3792260T2 (sr)
MX (1) MX2020011855A (sr)
MY (1) MY202833A (sr)
PE (1) PE20211384A1 (sr)
PH (1) PH12020551873A1 (sr)
PL (1) PL3792260T3 (sr)
PT (1) PT3792260T (sr)
RS (1) RS65996B1 (sr)
SA (1) SA520420487B1 (sr)
SG (1) SG11202011003TA (sr)
SI (1) SI3792260T1 (sr)
SM (1) SMT202400407T1 (sr)
TW (1) TWI868068B (sr)
UA (1) UA126774C2 (sr)
WO (1) WO2019216294A1 (sr)
ZA (1) ZA202007164B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE068695T2 (hu) 2018-05-08 2025-01-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Azabenzimidazol vegyületek és gyógyszerek
PH12022551134A1 (en) 2019-11-13 2023-07-31 Nippon Shinyaku Co Ltd Therapeutic agent and prophylactic agent for functional gastrointestinal disorders and xerostomia
US12528813B2 (en) 2019-11-13 2026-01-20 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Substituted imidazo[4,5-b]pyridines as M3 receptor PAMs
CN118045050B (zh) * 2023-11-16 2025-06-10 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） 一种头颈部放疗患者适用的缓解口腔干燥的组合物及其制备方法
WO2025153078A1 (zh) * 2024-01-17 2025-07-24 盛睿泽华医药科技（苏州）有限公司 可溶性环氧水解酶抑制剂及其应用

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571819A (en) 1994-11-22 1996-11-05 Sabb; Annmarie L. Imidazopyridines as muscarinic agents
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
UA73543C2 (uk) 1999-12-07 2005-08-15 Тераванс, Інк. Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором
TW200538095A (en) 2004-03-11 2005-12-01 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087763A1 (en) 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US20080015196A1 (en) 2004-04-16 2008-01-17 Neurogen Corporation Imidazopyrazines, Imidazopyridines, and Imidazopyrimidines as Crf1 Receptor Ligands
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
ES2274712B1 (es) * 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
CN101490037B (zh) 2006-07-11 2013-06-12 大熊制药株式会社 联芳基苯并咪唑衍生物以及包含该衍生物的药物组合物
US8008307B2 (en) 2006-08-08 2011-08-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes
GB0706168D0 (en) 2007-03-29 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Compounds
NZ586399A (en) * 2008-01-24 2011-12-22 Ucb Pharma Sa Compounds comprising a cyclobutoxy group
MX2011011937A (es) 2009-05-11 2012-01-27 Ratiopharm Gmbh Desfesoterodina en la forma de una sal del acido tartarico.
WO2011018894A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Raqualia Pharma Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators
JP5667934B2 (ja) 2010-06-28 2015-02-12 大日本住友製薬株式会社 新規２環性複素環化合物からなる医薬
TWI541243B (zh) 2010-09-10 2016-07-11 拜耳知識產權公司 經取代咪唑并嗒
CN103429591A (zh) 2010-12-17 2013-12-04 拜耳知识产权有限责任公司 在治疗过度增殖性病症中用作mps-1和tkk抑制剂的6-取代的咪唑并吡嗪
CA2821819A1 (en) * 2010-12-17 2012-06-21 Marcus Koppitz 6-substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
SG11201400102WA (en) 2011-08-24 2014-03-28 Millennium Pharm Inc Inhibitors of nedd8-activating enzyme
JP2013237634A (ja) 2012-05-14 2013-11-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 縮環イミダゾロン誘導体
GB201302927D0 (en) * 2013-02-20 2013-04-03 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
TWI647227B (zh) 2013-02-28 2019-01-11 日商安斯泰來製藥股份有限公司 ２－醯胺噻唑衍生物或其鹽
CN106414438B (zh) 2014-06-06 2019-12-31 安斯泰来制药株式会社 2-酰氨基噻唑衍生物或其盐
TR201908031T4 (tr) 2014-08-26 2019-06-21 Astellas Pharma Inc İdrar kesesi hastalıklarının tedavisine yönelik muskarinik m3 ligandları olarak 2-aminotiyazol türevleri veya bunların tuzu.
HK1245646A1 (zh) 2015-04-28 2018-08-31 安斯泰来制药有限公司 口服给药用医药组合物
WO2018112840A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 6, 5-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
WO2018157856A1 (zh) 2017-03-03 2018-09-07 江苏豪森药业集团有限公司 酰胺类衍生物抑制剂及其制备方法和应用
EP3730141A4 (en) 2017-12-21 2021-10-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. THERAPEUTIC FOR NIGHTLY POLLAKISURIA
WO2019189766A1 (ja) 2018-03-30 2019-10-03 持田製薬株式会社 新規ビアリールアミド誘導体
TW202012415A (zh) 2018-05-08 2020-04-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 化學化合物
HUE068695T2 (hu) 2018-05-08 2025-01-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Azabenzimidazol vegyületek és gyógyszerek
PH12022551134A1 (en) 2019-11-13 2023-07-31 Nippon Shinyaku Co Ltd Therapeutic agent and prophylactic agent for functional gastrointestinal disorders and xerostomia
US12528813B2 (en) 2019-11-13 2026-01-20 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Substituted imidazo[4,5-b]pyridines as M3 receptor PAMs

Also Published As

Publication number Publication date
ES2992256T3 (es) 2024-12-11
MA52587B1 (fr) 2024-10-31
SG11202011003TA (en) 2020-12-30
EP3792260B1 (en) 2024-09-11
UA126774C2 (uk) 2023-02-01
DK3792260T3 (da) 2024-10-14
MA52587A (fr) 2021-03-17
HRP20241414T1 (hr) 2024-12-20
CN112368282B (zh) 2023-10-13
MX2020011855A (es) 2021-01-20
LT3792260T (lt) 2024-10-25
US12319683B2 (en) 2025-06-03
EP3792260A4 (en) 2022-02-09
FI3792260T3 (fi) 2024-10-01
SMT202400407T1 (it) 2024-11-15
KR20210006437A (ko) 2021-01-18
IL278517A (en) 2020-12-31
CL2020002868A1 (es) 2021-04-16
PT3792260T (pt) 2024-10-02
WO2019216294A1 (ja) 2019-11-14
IL278517B2 (en) 2024-09-01
ZA202007164B (en) 2024-06-26
CN112368282A (zh) 2021-02-12
ECSP20078586A (es) 2021-01-29
PL3792260T3 (pl) 2024-12-02
PH12020551873A1 (en) 2021-05-31
MY202833A (en) 2024-05-24
MD3792260T2 (ro) 2024-12-31
HUE068695T2 (hu) 2025-01-28
AU2019265134A1 (en) 2020-12-17
CO2020013848A2 (es) 2021-01-29
BR112020022662A2 (pt) 2021-02-09
US20210371412A1 (en) 2021-12-02
TW202016108A (zh) 2020-05-01
CA3099655A1 (en) 2019-11-14
SI3792260T1 (sl) 2024-11-29
IL278517B1 (en) 2024-05-01
TWI868068B (zh) 2025-01-01
SA520420487B1 (ar) 2024-03-17
JP7235047B2 (ja) 2023-03-08
KR102819951B1 (ko) 2025-06-13
EP3792260A1 (en) 2021-03-17
AU2019265134B2 (en) 2024-02-29
PE20211384A1 (es) 2021-07-27
JPWO2019216294A1 (ja) 2021-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7235047B2 (ja) アザベンゾイミダゾール化合物及び医薬
US8822448B2 (en) Pyrazoloquinoline compound
KR20190033607A (ko) Malt1 저해제로서의 치환 티아졸로-피리딘 화합물
KR20100092443A (ko) 치환된 ｎ-페닐-피롤리디닐메틸피롤리딘 아미드 및 히스타민 ｈ3 수용체 조절제로서의 이의 치료적 용도
JP7627661B2 (ja) アザベンゾイミダゾール化合物及び医薬
AU2020382209A1 (en) Therapeutic agent and prophylactic agent for functional gastrointestinal disorders and xerostomia
RU2804485C2 (ru) Азабензимидазольные соединения и фармкомпозиция
CN118369323A (zh) 作为shp2抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、及其使用方法
HK40046611B (en) Azabenzimidazole compounds and pharmaceutical
HK40046611A (en) Azabenzimidazole compounds and pharmaceutical
HK40075503A (en) Azabenzimidazole compound and medicine
HK40045733B (zh) 氮杂苯并咪唑化合物和医药
HK40045733A (en) Azabenzimidazole compounds and pharmaceutical
HK40076325A (en) Azabenzimidazole compound and medicine
CA3008653A1 (en) Bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitors
OA18099A (en) 2-Amino-6-Methyl-4,4a,5,6-Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]Thiazin-8a(8H)-YL-1,3Thiazol4-YL Amides