RS66049B1 - Postupci lečenja simptoma gastropareze upotrebom velusetraga - Google Patents

Description

Opis

Osnovne informacije o pronalasku

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na Velusetrag (1-izopropil-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina {(1S, 3R, 5R)-8-[(R)-2-hidroksi-3-(metansulfonil-metil-amino)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}amid) i farmaceutske sastave koji iste sadrže za upotrebu u lečenju jednog ili više osnovnih simptoma povezanih sa idiopatskom ili dijabetesnom gastroparezom kod ljudskog pacijenta primenom Velusetraga ili farmaceutski prihvatljive soli istog između 0,5 mg/dan i 5 mg/dan, ljudskom pacijentu.

Predmetna oblast

Promene u osnovnim digestivnim funkcijama koje se javljaju u gastroduodenalnom predelu gornjeg gastrointestinalnog trakta su veoma često stanje koje pogađa veliki broj ljudi. Poremećaji gastrointestinalnog trakta različite prirode narušavaju jednu ili više njegovih funkcija. Strukturne i neuralne abnormalnosti mogu usporiti, opstruisati ili ubrzati kretanje crevnog sadržaja na bilo kom nivou gastrointestinalnog trakta. Inflamatorna i ulcerozna stanja gastrointestinalnog zida remete sekreciju, pokretljivost i apsorpciju. Upala ili opstrukcija jetre, pankreasa ili žučne kese može promeniti metabolizam i dovesti do lokalnih ili sistemskih simptoma, ili oboje. Mnoge kliničke manifestacije poremećaja gastrointestinalnog trakta su nespecifične i mogu biti uzrokovane raznim oštećenjima. Najmanje 20% populacije ima hronične simptome koji se mogu pripisati poremećajima gastroduodenalne funkcije, stanje značajno utiče na uobičajene aktivnosti pacijenta i karakterisano je jednim ili više sledećih simptoma: mučnina, nadimanje, postprandijalna sitost, rana zasićenost, povraćanje, bol u gornjem delu abdomena, peckanje u epigastrijumu, refluks želuca sa ili bez peckanja i poremećaj gastrointestinalne pokretljivosti. Simptomi mogu biti hronični, javljati se najmanje jednom nedeljno i tokom perioda od najmanje 6 meseci, u odsustvu organskog objašnjenja (Tack, J., i sar. Gastroenterology. 2006; 130; 1466–1479).

Sličan skup kliničkih manifestacija prisutan je kod pacijenata sa gastroparezom, koja je čest, ali ozbiljan hronični senzo-motorni poremećaj gornjeg gastrointestinalnog trakta, definisana je prisustvom odloženog pražnjenja želuca (GE) u odsustvu mehaničke opstrukcije i povezana sa značajnom simptomatologijom (npr. mučnina, povraćanje, rano zasićenje, nadimanje i bol u abdomenu) koja može teško da naruši kvalitet života (QOL) (Parkman, H.P. i sar., Gastroenterology, 2004., 127(5), 1592–1622; Stein, B. i sar., J. Clin.

Gastroenterol., 2015., 49(7); Parkman, i sar., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2011., 9(12), 1056–1064).

Etiologija gastropareze je raznolika, iako je često povezana sa dijabetesom melitusom (Stein, B. i sar., J. Clin. Gastroenterol., 2015.,

49(7); Bharucha, A. E., Gastroenterol. Clin. North Am., 2015., 44(1), 9–19).

Međutim, osnovni uzrok se kod skoro 50% pacijenata ne može identifikovati, npr. idiopatska bolest.

Kod gastropareze, kao i kod drugih bolesti gornjeg gastrointestinalnog trakta, definicije simptoma ostaju donekle nejasne i potencijalno teške za razumevanje i tumačenje od strane pacijenata, lekara i istraživača, čime se odlaže dolazak do pozitivnog terapijskog ishoda. Patofiziološki mehanizmi koji su osnova ovih simptoma su složeni i višefaktorski. Simptomatologija gastropareze se u velikoj meri preklapa sa simptomima bolesti gornjeg gastrointestinalnog trakta sa povezanim GE odlaganjem. Više od jednog od četiri pacijenta sa oštećenjem gornjeg gastrointestinalnog trakta ima indikacije odloženog pražnjenja želuca (Sarnelli G. i sar. Am J Gastroenterol 2003; 98: 783–788) a u jednoj studiji 86% pacijenata sa gastroparezom pokazuje simptome koji ukazuju na zahvaćenost gastroduodenuma: mučnina, nadimanje, sitost nakon obroka, rano zasićenje, povraćanje, bol u gornjem delu stomaka, peckanje u epigastrijumu, refluks želuca sa ili bez peckanja i pražnjenje creva, što otkriva moguće slične patofiziološke karakteristike za ova stanja.

Trenutno, jedini lek koji je FDA odobrila za dijabetesnu gastroparezu je metoklopramid, antagonist receptora dopamina D2 i antagonist receptora 5-HT3 sa slabom aktivnošću agonista 5-HT4, koji je naznačen za ublažavanje simptoma povezanih sa akutnom i rekurentnom dijabetesnom stazom tokom ne više od 12 nedelja lečenja. Utvrđeno je da je metoklopramid podjednako efektan u kratkoročnoj kontroli simptoma dijabetesne gastropareze u poređenju sa domperidonom; međutim, neželjeni efekti na CNS su značajno češći i generalno većeg intenziteta kod metoklopramida (Patterson, D., i sar., Am. J. Gastroenterol., 1999., 94(5), 1230–1234). Efekti metoklopramida se vremenom brzo smanjuju i dugoročna upotreba je ograničena relativno čestim neželjenim efektima na CNS (prijavljenim kod do 30% pacijenata na svakodnevnoj terapiji), uključujući sedaciju i nemir, kao i ređe ekstrapiramidne efekte, najčešće akutnu distoniju. Stoga se metoklopramid ne preporučuje rutinski zbog njegove neizvesne efektnosti i nuspojava (uključujući ireverzibilnu tardivnu diskineziju).

Akotiamid je inhibitor acetilholinesteraze koji ubrzava pražnjenje želuca i poboljšava gastričnu akomodaciju (Kusunoki H. i sar.

Neurogastroenterol Motil 2012.; 24: 540–545). U dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju koje je uključivalo pacijente sa funkcionalnom dispepsijom u Japanu, simptomi su se poboljšali kod 52% onih koji su primali aktivnu terapiju, u poređenju sa 35% onih koji su primali placebo (Matsueda K. i sar. Gut 2012; 61: 821–828); Identifikovana su značajna poboljšanja u postprandijalnoj sitosti, nadimanju u gornjem delu abdomena i ranoj zasićenosti, ali ne i u bolu ili nelagodnosti u gornjem delu abdomena. Lekovi kao što su buspiron i tandospiron, koji deluju na 5-hidroksitriptamin-1A receptor i dovode do opuštanja gastričnog fundusa, takođe su testirani za funkcionalnu dispepsiju: pokazalo se da je buspiron efektan u opuštanju gastričnog fundusa i smanjenju nadimanja i postprandijalne sitosti kod 17 pacijenata sa funkcionalnom dispepsijom uključenih u randomizovano unakrsno ispitivanje (Tack J. i sar. Clin Gastroenterol Hepatol 2012.; 10: 1239–1245). U dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji koja je uključivala 144 pacijenta, stopa reakcije nakon 4 nedelje lečenja tandospironom bila je 31,5%, u poređenju sa 12,7% kod placeba (Miva H. i sar. Am J Gastroenterol 2009.; 104: 2779–2787).

Eritromicin je makrolidni antibiotik i aktivator receptora motilina za koji se pokazalo da poboljšava gastrično pražnjenje; međutim, klinički podaci u pogledu efikasnosti u upravljanju simptomima gastropareze su nedosledni (Camilleri, M., i sar., Am. J. Gastroenterol., 2013., 108(1), 18–37); Maganti, K., et al., Am. J. Gastroenterol., 2003., 98(2), 259–263; Sturm, A., i sar., Digestion, 1999., 60(5), 422–427). Slično metoklopramidu, efikasnost je ograničena brzim razvojem tahifilakse. Eritromicin produžava QT interval i povezan je sa srčanim aritmijama (uključujući torsades de pointes), posebno kod pacijenata sa istovremeno prisutnim faktorima rizika (npr. ženski pol, kongestivna srčana insuficijencija, kardiomiopatije, sindrom produženog QT intervala). Ostali neželjeni efekti povezani sa eritromicinom uključuju hipotenziju i C. difficile kolitis. Dodatno, moguć je razvoj rezistencije na antibiotike.

Domperidon je antagonist receptora D2, sličan metoklopramidu, ali generalno povezan sa manjim rizikom od ozbiljnih neželjenih efekata. Domperidon je pokazao sličnu efikasnost kao metoklopramid; međutim, nije odobren od strane FDA za bilo koju indikaciju i dostupan je samo kroz program proširenog pristupa lekovima u ispitivanju za pacijente kod kojih je korist verovatno veća od potencijalnih rizika. Program proširenog pristupa zahteva da lekari koji prepisuju lekove dobiju odobrenje IND i IRB, što dodatno ograničava pristup domperidonu. Domperidon je povezan sa povećanim rizikom od neželjenih kardiovaskularnih efekata uključujući srčani zastoj i iznenadnu smrt prvenstveno zbog produženja QT intervala; učestalost ovih događaja je mala (Cailleri, M., i sar., Am. J.

Gastroenterol., 2013., 108(1), 18–37).

Štaviše, ne samo da su opisani pojedinačni simptomi česti u opštoj populaciji, već postoji značajno preklapanje između digestivnih simptoma kod više od jedne trećine pacijenata, sa grupisanjem simptoma koji su verovatno povezani zajedničkim ili sličnim patofiziološkim mehanizmima, posebno u najtežim slučajevima. Faktorska analiza je otkrila najmanje tri klastera sa klasterom koji uključuje sitost, nadimanje i rano zasićenje, drugi klaster koji uključuje mučninu i povraćanje i treći klaster koji uključuje nelagodnost, bol, podrigivanje i refluks.

Uprkos obimnim istraživanjima, opcije farmakološkog lečenja ostaju ograničene i često su povezane sa ozbiljnim nuspojavama. Što se tiče lečenja gastropareze, nedavno, veliko istraživanje zajednice pokazalo je da je samo 19% ispitanika ocenilo svoje zadovoljstvo dostupnim lečenjem, uključujući i farmakološke i nefarmakološke opcije, kao donekle zadovoljno (15%) do zadovoljno (4%) sa 60% onih koji svoje zadovoljstvo ocenjuju donekle nezadovoljno do nezadavoljno (Yu, D., i sar., Dig. Dis. Sci., 2017, 62(4), 879–893).

Angela Ahn i sar.: „Su1426 Velusetrag Improves Gastric Emptying Time in Subjects With Diabetic or Idiopathic Gastroparesis“, GASTROENTEROLOGY, vol. 148, br.4, 1. april, 2015., strana S-507 otkriva upotrebu Velusetraga u lečenju dijabetesne ili idiopatske gastropareze u ljudima kod pacijenata sa odloženim gastričkim pražnjenjem i pokazuje da su dnevne doze od 5 mg, 15 mg i 30 mg bile efektivne u ubrzavanju pražnjenja želuca pri čemu su značajni nivoi dostignuti dozom od 30 mg.

Danas postoji snažna nezadovoljena medicinska potreba za lečenjem/lekom za gastroparetične pacijente sa glavnim simptomima koji su povezani sa gornjim gastrointestinalnim traktom, kao što su: mučnina, nadimanje, postprandijalna sitost, rano zasićenje, povraćanje, bol u gornjem delu abdomena, peckanje u epigastrijumu i gastrointestinalna pokretljivost, i njihove različite kombinacije u klasteru simptoma, koji mogu biti prisutni kod hronične idiopatske gastropareze. Problem je posebno teško rešiti zbog izuzetne varijabilnosti i nivoa preklapanja simptoma koji su često uzrok pogrešne dijagnoze. Takođe postoji potreba za lečenjem/lekom pogodnim za efikasno lečenje svih simptoma gastropareze, posebno idiopatske i/ili dijabetesne gastropareze. Takođe postoji potreba da se pronađe lek koji može da leči, smanji, poboljša i/ili ublaži simptome povezane sa gastroparezom bez obezbeđivanja gastričnog pražnjenja ili sa normalizacijom gastričnog pražnjenja.

Velusetrag je novi potentan, pan-GI, potentan, visoko selektivan agonist receptora 5-hidroksitriptamina podtipa 4 (5-HT4) sa prokinetičkom aktivnošću koji je delimično razvijen za lečenje gastropareze. Hemijski naziv Velusetraga je 1-izopropil-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina {(1S, 3R, 5R)-8-[(R)-2-hidroksi-3-(metansulfonil-metil-amino)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}amid i njegova hemijska struktura je prikazana u nastavku u formuli I:

Velusetrag je ranije otkriven u Privremenoj prijavi SAD br.60/560,076, podnetoj 7. aprila 2004., i SAD patentnoj prijavi br.11/100,113, podnetoj 6. aprila 2005., istog vlasnika; i kristalni oblik uPrivremenoj prijavi SAD br.60/668,780, podnetoj 6. aprila 2005.iPatentnoj prijavi SAD br.11/398,119, podnetoj 5. aprila 2016. godine, koja odgovara EP 1735 304. Svi ovde citirani patenti, patentne prijave i dokumenti su ovime svaki u celini uključeni putem referisanja.

Velusetrag se trenutno testira u kliničkom okruženju kao hlorovodonična so za lečenje gastropareze. Na osnovu neispunjenih medicinskih potreba i potkrepljeno podacima o poboljšanju gastričnog pražnjenja lečenjem Velusetragom, započet je razvojni program dijabetesne i idiopatske gastropareze u kojem se ocenjuje efekat Velusetraga (5 mg, 15 mg i 30 mg) na simptome gastropareze i procenjuje gastrično pražnjenje primenom scintigrafije gastričkog pražnjenja. Apriorna statistička analiza za primarnu krajnju tačku, tj. promenu u odnosu na početnu vrednost podešenu za placebo u oceni simptoma koju je prijavio pacijent nakon četiri nedelje doziranja, imala je za pretpostavku da će podaci podržati poboljšanje ocene simptoma zavisno od doze krećući se od oko 0,5 mg do oko 30 mg.

Sažetak pronalaska

Iznenađujuće, sada je otkriveno da, kada se Velusetrag koristi za lečenje gastropareze kod odraslih pacijenata sa dijabetesom ili idiopatijom, olakšanje simptoma prijavljeno od strane pacijenta nije u korelaciji sa povećanom pokretljivošću. Očekivalo se da će se simptomi pacijenata poboljšati sa maksimalnim gastričnim pražnjenjem na osnovu ranije studije faze 2a, ali umesto toga i neočekivano, pacijenti prijavljuju veće olakšanje simptoma pri dozi od oko 5 mg/dan, ili nižoj, u poređenju sa višim dozama koje obezbeđuju bolje gastrično pražnjenje, kao što su 15 mg/dan ili 30 mg/dan, ili veće doze. Do sada nije bilo cenjeno da postoji inverzna veza između niže doze i simptoma prijavljenih od strane pacijenta. Dakle, pronalazak se uopšteno odnosi na pronalaženje prave ravnoteže između količine gastričnog pražnjenja i simptoma prijavljenih od strane pacijenata za efikasno lečenje pacijenata sa gastroparezom.

Pronalazak je usmeren na 1-izopropil-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-karboksilnu kiselinu {(1S, 3R, 5R)-8-[(R)-2-hidroksi-3-(metansulfonil) -metilamino)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}amid (Velusetrag) ili farmaceutski prihvatljivu so istog za upotrebu u postupcima prevencije, ublažavanja, poboljšanja, pružanja olakšanja, lečenja jednog ili više ključnih simptoma gastropareze koji se sastoje od postprandijalne sitosti, ranog zasićenja, nadimanja, bolova u gornjem delu abdomena, peckanja u epigastrijumu, mučnine i povraćanja kod ljudskih pacijenata sa dijabetesom ili idiopatijom, naznačenu time što se Velusetrag primenjuje u dozi od 0,5 mg/dan do 5 mg/dan, za period lečenja od jedne nedelje, dve, četiri, osam, dvanaest nedelja ili duže. Pronalazak je takođe usmeren na odgovarajuće sastave za upotrebu u navedenim postupcima.

U jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na gorenavedenu upotrebu kod pacijenata sa dijabetesom.

U drugom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na gorenavedenu upotrebu kod pacijenata sa idiopatijom.

U jednom otelotvorenju, pacijent može imati dijabetesnu ili idiopatsku gastroparezu, a u drugom otelotvorenju, primena Velusetraga kod pacijenata sa dijabetesnom gastroparezom dovodi do malog ili nepostojećeg povećanja hiperglikemije i/ili glukoze. U drugom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiva so je hlorovodonična so. U opet drugom otelotvorenju, Velusetrag je u kristalnom obliku kao što je opisano u SAD patentu br.7,728,004.

U jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na gorenavedenu upotrebu u postupcima lečenja, prevencije, ublažavanja, poboljšanja, pružanja olakšanja i/ili lečenja jednog ili više od gorenavedenih osnovnih simptoma gastropareze pri čemu se terapijska količina Velusetraga primenjuje kod gorenavedenog subjekta sa odloženim gastričnim pražnjenjem, u količini od 0,5 mg/dan do 5 mg/dan, ili 5 mg/dan.

U drugom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na gorenavedenu upotrebu u postupcima lečenja, prevencije, poboljšanja i/ili ublažavanja simptoma izabranih između mučnine i povraćanja, naznačenu time što se terapijska količina Velusetraga primenjuje kod gorenavedenog subjekta sa odloženim gastričnim pražnjenjem, u količini od 0,5 mg/dan do 5 mg/dan, ili 5 mg/dan.

U daljem otelotvorenju, pronalazak se odnosi na gorenavedenu upotrebu u postupcima prevencije, ublažavanja, poboljšanja, pružanja olakšanja i/ili lečenja simptoma izabranih između postprandijalne sitosti i rane zasićenosti, naznačenu time što se terapijska količina Velusetraga primenjuje kod gorenavedenog subjekta sa odloženim gastričnim pražnjenjem, u količini od 0,5 mg/dan do 5 mg/dan, odnosno 5 mg/dan.

U drugom otelotvorenju predstavljenom ovde je gorenavedena upotreba u postupcima prevencije, ublažavanja, poboljšanja, pružanja olakšanja i/ili lečenja bola u gornjem delu abdomena, naznačena time što se terapijska količina Velusetraga primenjuje kod gorenavedenog subjekta sa odloženim gastričnim pražnjenjem, u količini od 0,5 mg/dan do 5 mg/dan, 5 mg/dan.

Dalje otelotvorenje se odnosi na gorenavedenu upotrebu u postupcima prevencije, ublažavanja, poboljšanja, pružanja olakšanja i/ili lečenja epigastričnog peckanja naznačenu time što se terapeutska količina Velusetraga primenjuje kod gorenavedenog subjekta sa odloženim gastričnim pražnjenjem, u količini od 0,5 mg/dan do 5 mg/dan, ili 5 mg/dan.

U drugom otelotvorenju predstavljenom ovde je gorenavedena upotreba u postupcima prevencije i/ili ublažavanja i/ili poboljšanja, i/ili lečenja mučnine i/ili povraćanja, i/ili postprandijalne sitosti, i/ili ranog zasićenja, i/ili nadimanja, bola u gornjem abdomenu, i/ili peckanja u epigastrijumu, ili njihove kombinacije, naznačena time što se terapeutska količina Velusetraga primenjuje kod gorenavedenog subjekta sa odloženim gastričnim pražnjenjem, u količini od 0,5 mg/dan do 5 mg/dan, ili 5 mg/dan.

U opet drugom otelotvorenju je gorenavedena upotreba u postupku za dobijanje reverzne reakcije na dozu tokom vremena primene Velusetraga, pri dnevnoj dozi od 5 mg ili niže.

Drugo otelotvorenje se odnosi na gorenavedenu upotrebu u postupcima naznačenim time što promene simptoma sa primenom Velusetraga od 0,5 do 5 mg/dan predstavljaju smanjenje veće od 0,5 do 1,5 poena promene stepena težine simptoma, od teških do umerenih simptoma, od umerenih do blagih simptoma.

U drugom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na gorenavedenu upotrebu u postupcima za prevenciju, ublažavanje, poboljšanje, pružanje olakšanja i/ili lečenje naznačenu time što će se Velusetrag primenjivati u količini od 0,5 do 5 mg/dan onoliko dugo koliko je potrebno, tokom na primer, 1 nedelje, 4 nedelje, 8 nedelja, 12 nedelja ili duže. U opet drugom otelotvorenju prethodne upotrebe, Velusetrag će se primenjivati u količini od 0,5 mg/dan do 5 mg/dan i najpoželjnije u količini od 5 mg/dan.

Opisan je postupak za efektivnu prevenciju, i/ili ublažavanje, i/ili poboljšanje, i/ili lečenje, i/ili smanjenje, i/ili pružanje adekvatnog olakšanja, za jedan ili više simptoma koji su povezani sa gastroparezom.

Dodatno je opisano adekvatno ublažavanje simptoma gastropareze koje sadrži smanjenje jednog ili više simptoma izabranih od: mučnine, povraćanja, postprandijalne sitosti, rane zasićenosti, nadimanja, bola u gornjem delu abdomena, peckanja u epigastrijumu i pražnjenja creva. Smanjenje simptoma se identifikuje smanjenjem od osnovne vrednosti simptoma. U jednom aspektu, osnovni simptomi se utvrđuju pre lečenja.

U jednom aspektu, adekvatno ublažavanje simptoma gastropareze sadrži odgovor „da“ od strane subjekta kojem je postavljeno pitanje i sastavljanje upitnika.

Prema jednom aspektu, ovde su dati postupci za merenje kvaliteta života (QOL) kod subjekta sa simptomima gastropareze.

1

Prema jednom aspektu, ovde su opisani postupci za poboljšanje mera kvaliteta života kod subjekta sa simptomima gastropareze koji sadrže primenu Velusetraga.

Prema drugom aspektu, opisani su postupci za poboljšanje mera kvaliteta života kod subjekta sa simptomima gastropareze koji sadrže primenu Velusetraga u dnevnoj dozi od 0,5 mg/dan do 5 mg/dan u periodu od 1 nedelje, 2 nedelje, 4 nedelje, 8 nedelja, 12 nedelja, 14 nedelja ili duže. U opet drugom aspektu, ovaj postupak će se primenjivati u količini od 0,5 mg/dan do 5 mg/dan, ili 5 mg/dan.

U jednom aspektu, jedna ili više mera kvaliteta života sadrže simptome izabrane od: mučnine, povraćanja, postprandijalne sitosti, rane zasićenosti, nadimanja, bola u gornjem delu stomaka, peckanja u epigastrijumu, pražnjenja creva, disforije, doživljavanja sopstvenog tela, zabrinutosti za zdravlje, društvene reakcije i veza, koji se poboljšavaju primenom Velusetraga.

U drugom otelotvorenju, obezbeđeni su farmaceutski sastavi za upotrebu u gorenavedenom lečenju gastropareze. U opet drugom otelotvorenju, farmaceutski sastavi za gorenavedenu upotrebu su čvrsta mešavina koja se suštinski sastoji od lekovite supstance (Velusetrag HCl), hidroksipropil metilceluloze, mikrokristalne celuloze, laktoze monohidrata i magnezijum stearata.

Dalje otelotvorenje se odnosi na farmaceutski sastav sa kontrolisanim oslobađanjem za gorenavedenu upotrebu koja sadrži efektivnu količinu Velusetraga.

U opet drugom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na gorenavedenu upotrebu u postupku za smanjenje, prevenciju, ublažavanje, poboljšanje, pružanje olakšanja i/ili lečenje simptoma izabranih od: mučnine, povraćanja, postprandijalne sitosti, ranog zasićenja, nadimanja, bola u gornjem delu abdomena, peckanja, kod muškaraca ili žena kojima je to potrebno.

U drugom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na gorenavedenu upotrebu u postupku smanjenja, prevencije, ublažavanja, poboljšanja, pružanja olakšanja i/ili lečenja jednog ili više osnovnih simptoma gastropareze kod subjekata sa dijabetesom ili idiopatijom starih oko 50 godina ili starijih od 55 godina ili starijih od toga.

Pronalazak se takođe odnosi na gorenavedenu upotrebu u postupku za smanjenje, prevenciju, poboljšanje, ublažavanje, pružanje olakšanja i/ili lečenje jednog ili više od gorenavedenih osnovnih simptoma gastropareze kod subjekta koji pati od simptoma tokom oko 1 nedelje do 1 godine, pre lečenja Velusetragom.

U drugom otelotvorenju pronalaska, obuhvaćeni su farmaceutski sastavi za gorenavedenu upotrebu sa različitim putevima primene Velusetraga kod pacijenata. Putevi primene sadrže,između ostalog,oralni, parenteralni, bukalni, sublingvalni, rektalni, intraperitonealni ili endotrahealni put primene. Na primer, parenteralna primena može biti infuzijom, injekcijom ili implantacijom. Parenteralna može takođe uključivati perkutanu primenu subkutanim, intramuskularnim, intravenskim, transdermalnim ili implantacijskim putem. Ako se Velusetrag primenjuje parenteralno, može biti u obliku tečnosti, čvrste supstance ili gela. Slično, ako se Velusetrag primenjuje oralno, može biti u obliku tečnosti, kapsule, tablete, tablete za žvakanje ili rastvorljive folije.

Opisan je komplet koji sadrži uputstva za upotrebu i doziranje na dodatku u pakovanju farmaceutskog proizvoda koji sadrži Velusetrag za upotrebu prema pronalasku. U sledećem otelotvorenju, priložak u pakovanju upućuje pacijenta da primenjuje Velusetrag u periodu od 1 nedelje, 2 nedelje, 4 nedelje, 8 nedelja, 12 nedelja ili duže.

U jednom otelotvorenju, proizvod za gorenavedenu upotrebu sadrži Velusetrag u količini od 0,5 mg do 30 mg obeležen za lečenje jednog ili više od gore navedenih osnovnih simptoma gastropareze. U opet drugom otelotvorenju, proizvod za gorenavedenu upotrebu sadrži Velusetrag u količini od 0,5 mg do 15 mg, od 0,5 mg do 5 mg, ili 5 mg obeležen za lečenje simptoma gastropareze.

U drugom otelotvorenju, proizvod za gorenavedenu upotrebu sadrži Velusetrag u količini od 0,5 mg do 30 mg, 0,5 mg do 15 mg, 0,5 mg do 5 mg ili 5 mg, označen za lečenje jednog ili više od gorenavedenih osnovnih simptoma gastropareze kod ispitanika sa dijabetesnom ili idiopatskom gastroparezom.

U jednom otelotvorenju, pronalazak je obezbedio gorenavedenu upotrebu u postupcima prevencije, ublažavanja, poboljšanja, smanjenja, pružanja olakšanja i/ili lečenja mučnine, povraćanja, postprandijalne sitosti, ranog zasićenja, nadimanja, bola u gornjem delu abdomena, peckanja u epigastrijumu, primenom kod subjekta kome je to potrebno, dnevne doze Velusetraga od

0,5 mg/dan do 5 mg/dan, ili 5 mg/dan.

U opet drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje gorenavedenu upotrebu u postupcima za prevenciju, smanjenje, poboljšanje, ublažavanje, pružanje olakšanja i/ili lečenje, jednog ili više osnovnih simptoma gastropareze kod subjekta kod koga se navedeni simptomi javljaju tokom najmanje 1 nedelje pre lečenja Velusetragom od 0,5 mg/dan do 5 mg/dan, ili 5 mg/dan.

Pronalazak takođe obezbeđuje reverznu reakciju na dozu u većini domena simptoma za GCSI-24 H kada se primenjuje Velusetrag u dnevnoj dozi od 0,5 mg do 5 mg. U drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje gorenavedenu upotrebu u postupku za prevenciju, ublažavanje, poboljšanje, smanjenje, pružanje olakšanja i/ili lečenje jednog ili više osnovnih simptoma gastropareze, naznačenom time što je reverzna reakcija na dozu u većini domena simptoma postignut.

U drugom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na gorenavedenu upotrebu u postupku za prevenciju, ublažavanje, ublažavanje, smanjenje, pružanje olakšanja i/ili lečenje jednog ili više ključnih simptoma gastropareze, naznačenom time što je smanjenje simptoma u ukupnoj oceni GCSI-24 H najmanje 0,4 ili veće, u poređenju sa placebom tokom terapije Velusetragom u dnevnoj dozi od 0,5 mg do 5 mg.

Drugo otelotvorenje uključuje gorenavedenu upotrebu u postupku za prevenciju, ublažavanje, poboljšanje, smanjenje, pružanje olakšanja i/ili lečenje jednog ili više osnovnih simptoma gastropareze, naznačenom time što je smanjenje simptoma u ukupnoj oceni 4. nedelje, GCSI-24 H najmanje 0,4 ili više, u poređenju sa placebom.

U opet drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje gorenavedenu upotrebu u postupku za prevenciju, ublažavanje, poboljšanje, smanjenje, pružanje

1

olakšanja i/ili lečenje jednog ili više osnovnih simptoma gastropareze, naznačenom time što je obezbeđeno smanjenje simptoma od početne vrednosti i od placeba u srednjoj vrednosti kompozitne ocene za 7 dana GCSI-24 H u 4. nedelji.

Slično, pronalazak takođe obezbeđuje gorenavedenu upotrebu u postupku za prevenciju, ublažavanje, poboljšanje, smanjenje, pružanje olakšanja i/ili lečenje jednog ili više osnovnih simptoma gastropareze, naznačenom time što je smanjenje simptoma u odnosu na početnu vrednost u dnevnom i 7-dnevnoj srednjoj vrednosti kompozitne ocene GCSI-24 H tokom 1. do 3. nedelje i 5. do 12. nedelje lečenja.

Pronalazak takođe obezbeđuje gorenavedenu upotrebu u postupku za prevenciju, ublažavanje, poboljšanje, smanjenje, ublažavanje i/ili lečenje jednog ili više osnovnih simptoma gastropareze, naznačenom time što je obezbeđeno smanjenje simptoma u odnosu na početnu vrednost u dnevnoj i 7-dnevnoj srednjoj vrednosti kompozitnih ocena pojedinačnih komponenti GCSI-24 H za simptome tokom 1. do 12. nedelje lečenja.

U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje gorenavedenu upotrebu u postupku za prevenciju, ublažavanje, poboljšanje, smanjenje, pružanje olakšanja i/ili lečenje jednog ili više glavnih simptoma gastropareze, naznačenom time što postoji veće smanjenje simptoma u odnosu na početnu vrednost u dnevnoj i 7-dnevnoj srednjoj vrednosti kompozitne ocene GCSI-24 H kod pacijenata sa idiopatijom u poređenju sa pacijentima sa dijabetesom sa većom efektnosti sa Velusetragom u dnevnim dozama od 0,5 mg/dan do 5 mg/dan ili 5 mg/dan.

U drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje veće smanjenje simptoma u odnosu na početnu vrednost u dnevnoj i 7-dnevnoj srednjoj vrednosti kompozitne ocene GCSI-24 H kod pacijenata sa idiopatijom u poređenju sa pacijentima sa dijabetesom sa većom efektnosti nakon više od 4 nedelje.

Pronalazak se osim toga odnosi na Velusetrag za gorenavedenu upotrebu, naznačenu time što je promena u odnosu na početnu vrednost u dnevnoj i 7-dnevnoj srednjoj vrednosti kompozitne ocene GCSI-24 H kod pacijenata sa dijabetesom veća od 0,2 poena u 4. nedelji pri dnevnoj dozi od 5 mg Velusetraga u poređenju sa placebom ili naznačenu time što je promena u odnosu na početnu vrednost u dnevnoj i 7-dnevnoj srednjoj vrednosti kompozitne ocene GCSI-24 H kod pacijenata sa dijabetesom veća od 0,1 poena u 8. nedelji pri dnevnoj dozi od 5 mg Velusetraga u poređenju sa placebom ili naznačenu time što se promena u odnosu na početnu vrednost u dnevnoj i 7-dnevnoj srednjoj vrednosti kompozitne ocene GCSI-24 H kod pacijenata sa dijabetesom održava tokom trajanja lečenja pri dnevnoj dozi od 5 mg Velusetraga u poređenju sa placebom.

Dalje je opisana gorenavedena upotreba, naznačena time što je smanjenje početne vrednosti u odnosu na placebo GCSI-24 H u 14. nedelji oko 0,1 sa Velusetragom od 30 mg/dan kod pacijenata sa dijabetesom.

Pronalazak se nadalje odnosi na Velusetrag za gorenavedenu upotrebu, naznačenu time što je promena u odnosu na početnu vrednost u dnevnoj i 7-dnevnoj srednjoj vrednosti kompozitne ocene GCSI-24 H kod pacijenata sa idiopatijom veća od 0,6 poena u 4. nedelji pri dnevnoj dozi od 5 mg Velusetraga u poređenju sa placebom ili naznačenu time što je promena u odnosu na početnu vrednost u dnevnoj i 7-dnevnoj srednjoj vrednosti kompozitne ocene GCSI-24 H kod pacijenata sa idiopatijom veća od 0,6 poena u 8. nedelji pri dnevnoj dozi od 5 mg Velusetraga u poređenju sa placebom ili naznačenu time što se promena u odnosu na početnu vrednost u dnevnoj i 7-dnevnoj srednjoj vrednosti kompozitne ocene GCSI-24 H kod pacijenata sa idiopatijom održava tokom trajanja lečenja pri dnevnoj dozi od 5 mg Velusetraga u poređenju sa placebom.

Dalje je opisana gorenavedena upotreba, naznačena time što je smanjenje simptoma u odnosu na početnu vrednost GCSI-24 H kod pacijenata sa idiopatijom u 12. nedelji oko 0,6 poena sa Velusetragom pri dnevnoj dozi od 5 mg.

Jedno otelotvorenje uključuje gorenavedenu upotrebu da bi se obezbedilo poboljšanje za najmanje 1 poen u odnosu na poečtnu vrednost u ocenama pojedinačnih komponenti GCSI-24 H za svaku nedelju (1.–12.) tokom 1. do 3. nedelje i 5 do 12 nedelje i tokom celog lečenja Velusetragom od 0,5 mg/dan do 5 mg/dan.

1

Drugo otelotvorenje uključuje gorenavedenu upotrebu da bi se obezbedila statistički značajna razlika, ili smanjenje, ili poboljšanje u ukupnom rezultatu GCSI-24 H za 4. nedelju i tokom celog vremena lečenja primenom 5 mg Velusetraga ili manje.

U drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje gorenavedenu upotrebu u postupku za prevenciju, ublažavanje, poboljšanje, smanjenje, davanje olakšanja i/ili lečenje jednog ili više glavnih simptoma gastropareze, naznačenom time što je proporcija subjekta sa najmanje 1 poenom poboljšanja u odnosu na početnu vrednost ocena pojedinačnih komponenti GCSI-24 H za svaku nedelju (1.–12.) tokom 1. do 3. nedelje i 5. do 12. nedelje lečenja. U jednom otelotvorenju pronalazak obezbeđuje statistički značajnu razliku, ili smanjenje, ili poboljšanje ukupne ocene GCSI-24 H za 4. nedelju.

U jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na gorenavedenu upotrebu u postupku za obezbeđivanje statistički značajne razlike, smanjenja i/ili poboljšanja ukupnog rezultata GCSI-24 H nedelje 4 i tokom celog vremena lečenja primenom 5 mg ili manje Velusetraga.

U drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje značajno poboljšanje simptoma postprandijalne sitosti / rane zasićenosti, nadimanja, bola u gornjem delu abdomena, peckanja u epigastrijumu, mučnine i povraćanja primenom 5 mg ili manje Velusetraga.

U drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje značajno poboljšanje simptoma postprandijalne sitosti/rane zasićenosti, nadimanja, bola u gornjem delu abdomena, peckanja u epigastrijumu, mučnine i povraćanja primenom 5 mg ili manje Velusetraga tokom celog perioda lečenja.

U opet drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje gorenavedenu upotrebu u postupku za prevenciju, ublažavanje, poboljšanje, smanjenje, pružanje olakšanja i/ili lečenje jednog ili više glavnih simptoma gastropareze, naznačenom smanjenjem simptoma u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti kompozitne ocene u periodu lečenja GRS tokom 1. do 3. nedelje i 5. do 12. nedelje lečenja ili više. Slično, pronalazak takođe obezbeđuje gorenavedenu upotrebu u postupku za prevenciju, ublažavanje, poboljšanje, smanjenje,

1

pružanje olakšanja i/ili lečenje jednog ili više glavnih simptoma gastropareze, naznačenom time što je obezbeđeno smanjenje simptoma u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti ocena za pojedinačne komponente u periodu lečenja GRS tokom 1. do 12. sedmice lečenja. U drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje postupak za prevenciju, ublažavanje, poboljšanje, smanjenje, pružanje olakšanja i/ili lečenje simptoma gastropareze, naznačen time što za jedan procenat subjekata obezbeđuje poboljšanje od najmanje 1 poena u odnosu na početnu vrednost ocena pojedinačnih komponenti GRS za svaku nedelju (1.–12.) tokom 1. do 3. nedelje i 5. do 12. nedelje lečenja i više kod pacijenata sa dijabetesom ili idiopatijom.

U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje gorenavedenu upotrebu u postupku za prevenciju, ublažavanje, poboljšanje, smanjenje, pružanje olakšanja i/ili lečenje jednog ili više osnovnih simptoma gastropareze, naznačenom statistički značajnom razlikom, smanjenjem ili poboljšanjem u ukupnoj oceni za 4. nedelju GRS. U drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje statistički značajnu razliku, ili smanjenje ili poboljšanje ukupne ocene GRS za 4., 8., 12. nedelju ili tokom vremena lečenja kod pacijenata sa dijabetesom i idiopatijom.

U drugom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na gorenavedenu upotrebu u postupku za obezbeđivanje statistički značajne razlike, ili smanjenja ili poboljšanja ukupne ocene GRS za 4. nedelju primenom Velusetraga u dnevnoj dozi od 0,5 mg do 5 mg, ili 5 mg.

Pronalazak takođe obezbeđuje gorenavedenu upotrebu u postupku za prevenciju, ublažavanje, poboljšanje, smanjenje, pružanje olakšanja i/ili lečenje jednog ili više osnovnih simptoma gastropareze primenom jedinjenja sa direktnim mehanizmom preko kompleksa receptora 5-HT4.

U drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje gorenavedenu upotrebu u postupku za prevenciju, ublažavanje, poboljšanje, smanjenje, pružanje olakšanja i/ili lečenje sitosti / rane zasićenosti, nadimanja, bola u gornjem delu abdomena i peckanja u epigastrijumu naznačenom time što je

1

ostvarena statistički značajna razlika srednje vrednosti LS veća od 0,4 poena u poređenju sa placebom.

U opet drugom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na gorenavedenu upotrebu u postupku za prevenciju, ublažavanje, poboljšanje, smanjenje, pružanje olakšanja i/ili lečenje jednog ili više osnovnih simptoma gastropareze obezbeđivanjem značajnog poboljšanja simptoma povezanih sa gastroparezom u ukupnoj oceni GRS za 4. nedelju bez efekta tahifilakse sa Velusetragom od 0,5 mg/dan do 5 mg/dan, ili 5 mg/dan.

U drugom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na gorenavedenu upotrebu u postupku za prevenciju, ublažavanje, ublažavanje, smanjenje, pružanje olakšanja i/ili lečenje jednog ili više osnovnih simptoma gastropareze, naznačenom time što je pri dnevnoj dozi od 5 mg Velusetraga smanjenje simptoma početne vrednosti GRS (faktor 1: sitost / rana zasićenost, nadimanje, bol u gornjem delu abdomena, peckanje u epigastrijumu) veće od 0,2 za svo vreme lečenja.

U opet drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje gorenavedenu upotrebu u postupku za prevenciju, ublažavanje, poboljšanje, smanjenje, pružanje olakšanja i/ili lečenje jednog ili više osnovnih simptoma gastropareze kod pacijenata sa idiopatijom, naznačenom time što je pri dnevnoj dozi od 5 mg Velusetraga, smanjenje simptoma početne vrednosti GRS (faktor 1) veće od 0,5 za svo vreme lečenja.

U daljem otelotvorenju, smanjenje simptoma u primeni Velusetraga pri dnevnoj dozi od 0,5 mg do 5 mg je veće od 0,1 do 1,5 poena u odnosu na početnu vrednost u nivou ukupnog simptomatskog opterećenja od teških do umerenih/blagih simptoma, ili od umerenih do blagih/odsustva simptoma.

U jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na gorenavedenu upotrebu u postupku za normalizaciju gastrične funkcije primenom Velusetraga u dnevnoj dozi od 0,5 mg do 5 mg.

U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje gorenavedenu upotrebu u postupku za prevenciju, smanjenje, poboljšanje, ublažavanje,

1

pružanje olakšanja i/ili lečenje mučnine i povraćanja naznačenom time što je statistički značajna srednja vrednost razlike LS veća od 0,2 poena u poređenju sa placebom.

Pronalazak se takođe odnosi na gorenavedenu upotrebu u postupcima prevencije, ublažavanja, poboljšanja, smanjenja, pružanja olakšanja i/ili lečenja jednog ili više osnovnih simptoma gastropareze koji sadrže primenu terapijske količine Velusetraga kod subjekta kome je to potrebno, u količini od 0,5 mg/dan do 5 mg/dan bez pogoršanja ostalih simptoma gastropareze.

Kratak opis crteža

Različiti aspekti predmetnog pronalaska su ilustrovani referisanjem na priložene crteže.

SL. 1 ilustruje razliku u promenama srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost za svaku podgrupu u nedeljnom GCSI-24 H I u 4. i 12. nedelji. LS je izračunata na osnovu mešovitog modela ponovljenih merenja sa promenom u odnosu na početnu vrednost u nedeljnom ukupnom rezultatu GCSI-24 H kao zavisnom, varijabli lečenja, tipa gastropareze (dijabetesna naspram idiopatska), vremena testa GE (istorijski naspram prospektivnog), početne vrednosti ukupne ocene GCSI, vremena (kategorijskog), efekta interakcije lečenja tokom vremena, početne vrednosti ukupne ocene GCSI tokom vremena, lečenja prema tipu gastropareze i lečenja tokom vremena prema tipu gastropareze kao fiksnih efekata, nasumičnog efekta subjekta unutar lokacije, koristeći nestrukturisane strukture kovarijacije.

SL. 2 ilustruje ukupnu ocenu GCSI-24 H prema polu u 4. i 12. nedelji (SL. 2A i 2B, respektivno).

SL. 3 ilustruje ukupnu ocenu GCSI-24 H prema tipu gastropareze u 4. i 12. nedelji (SL.3A i 3B, respektivno).

SL. 4 ilustruje ukupnu ocenu GCSI-24 H prema starosti u 4. i 12. nedelji (SL. 4A i 4B, respektivno).

1

SL. 5 ilustruje ukupnu ocenu GCSI-24 H prema tipu skrining testa gastričnog pražnjenja u 4. i 12. nedelji (SL.5A i 5B, respektivno).

SL. 6 ilustruje ukupnu ocenu GCSI-24 H prema skriningu GES i GEBT ozbiljnosti u 4. i 12. nedelji (SL.6A i 6B, respektivno)

SL. 7 ilustruje GCSI-24 H, ukupnu ocenu prema ukupnoj oceni početne vrednosti u 4. i 12. nedelji (SL.7A i 7B, respektivno).

SL. 8 ilustruje ukupnu ocenu GCSI-24 H u 4. i 12. nedelji prema tipu dijabetesne i idiopatske gastropareze i prema polu (SL.8A i 8B, respektivno).

SL. 9 ilustruje odnos verovatnoće reakcije među ispitanicima prema polu GCSI-24 H u 4. i 12. nedelji (SL.9A i 9B, respektivno).

SL. 10 ilustruje odnos verovatnoće reakcije među ispitanicima prema tipu gastropareze GCSI-24 H u 4. i 12. nedelji (SL.10A i 10B, respektivno).

SL. 11 ilustruje odnos verovatnoće reakcije među ispitanicima prema starosti GCSI-24 H u 4. i 12. nedelji (SL.11A i 11B, respektivno).

SL. 12 ilustruje odnos verovatnoće reakcije među ispitanicima GCSI-24 H prema tipu skrining testa gastričnog pražnjenja, istorijskom i prospektivnom u 4. i 12. nedelji (SL.12A i 12B, respektivno).

SL. 13 ilustruje odnos verovatnoće reakcije među ispitanicima GCSI-24 H prema tipu skrining testa gastričnog pražnjenja u 4. i 12. nedelji (SL.13A i 13B, respektivno).

SL.14 ilustruje odnos verovatnoće reakcije među ispitanicima GCSI-24 H prema skriningu GES i GEBT ozbiljnosti u 4. i 12. nedelji (SL.14A i 14B, respektivno).

SL.15 ilustruje odnos verovatnoće reakcije među ispitanicima GCSI-24 H prema ukupnoj oceni početne vrednosti u 4. i 12. nedelji (SL.15A i 15B, respektivno).

SL. 16 ilustruje odnos verovatnoće reakcije među ispitanicima GCSI-24 H prema tipu dijabetesne i idiopatske gastropareze i prema polu u 4. i 12. nedelji (Slike 16A i 16B, respektivno).

2

SL. 17 ilustruje promenu srednje vrednosti najmanjih kvadrata (LS) u odnosu na početnu vrednost nedeljne ukupne ocene GRS tokom 14 nedelja za placebo i 5 mg (pronalazak), 15 mg (referentni) i 30 mg (referentni) Velusetraga. LS srednja vrednost je izračunata na osnovu modela mešovitog efekta ponovljenih merenja sa promenom u odnosu na početnu vrednost nedeljne ukupne ocene GRS kao zavisne varijable, lečenjem, tipom gastropareze (dijabetesna naspram idiopatske), vremenom GE testa (istorijski naspram prospektivnog), početnom vrednošću ukupne ocene GRS, vremenom (kategorijskim), efektom interakcije lečenja prema vremenu, početnom vrednošću ukupne ocene GRS prema vremenu, lečenjem prema tipu gastropareze i lečejem prema vremenu prema tipu gastropareze kao fiksnim efektima, nasumičnim efektom subjekta unutar lokacije, upotrebom nestrukturisanu strukturu kovarijanse. Zvezdice na setu podataka za 5 mg identifikuju one tačke podataka koje su značajne u odnosu na placebo u promeni u odnosu na početnu nazivnu p-vrednost < 0,05.

SL. 18 ilustruje ukupnu ocenu GRS prema polu u 4. i 12. nedelji (SL. 18A i 18B, respektivno).

SL. 19 ilustruje ukupan ocenu GRS prema tipu gastropareze u 4. i 12. nedelji (SL.19A i 19B, respektivno).

SL. 20 ilustruje ukupnu ocenu GRS prema starosti u 4. i 12. nedelji (SL.

20A i 20B, respektivno)

SL.21 ilustruje ukupnu ocenu GRS prema tipu skrining testa gastričnog pražnjenja, istorijskog i prospektivnog u 4. i 12. nedelji. (SL.21A i 21B, respektivno)

SL. 22 ilustruje ukupnu ocenu GRS prema tipu skrining testa gastričnog pražnjenja u 4. i 12. nedelji (SL.22A i 22B, respektivno).

SL. 23 ilustruje ukupnu ocenu GRS prema skriningu GES i GEBT ozbiljnosti u 4. i 12. nedelji (SL.23A i 23B, respektivno).

SL. 24 ilustruje ukupnu ocenu GRS prema početnoj ukupnoj oceni u 4. i 12. nedelji (SL.24A i 24B, respektivno)

SL. 25 ilustruje ukupnu ocenu GRS prema tipu dijabetesne i idiopatske gastropareze i prema polu u 4. i 12. sedmici (SL.25A i 25B, respektivno).

SL. 26 ilustruje ocenu subskale GRS prema pojedinačnim simptomima (SL. 26A i 26B, respektivno).

SL. 27 ilustruje ocenu subskale GRS prema pojedinačnim simptomima (SL. 27A, 27B).

SL. 28 ilustruje ocenu subskale GRS prema pojedinačnim simptomima (SL. 28A, 28B).

SL. 29 ilustruje promenu srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost u ocenama GRS za mučninu, u 1.–14. nedelji (ITT populacija, placebo i Velusetrag 5 mg).

SL. 30 ilustruje promenu srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost u ocenama GRS za povraćanje, u 1.–14. nedelji (ITT populacija, placebo i Velusetrag 5 mg).

SL. 31 ilustruje promenu srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost u ocenama GRS za sitost / ranu zasićenost, u 1.–14. nedelji (ITT populacija, placebo i Velusetrag 5 mg).

SL. 32 ilustruje promenu srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost u ocenama GRS za nadimanje, u 1.–14. nedelji (ITT populacija, placebo i Velusetrag 5 mg).

SL. 33 ilustruje promenu srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost u ocenama GRS za bol u gornjem delu abdomena, u 1.–14. (ITT populacija, placebo i Velusetrag 5 mg).

SL. 34 ilustruje promenu srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost u ocenama GRS za gastrointestinalno (GI) peckanje, u 1.–14. nedelji (ITT populacija, placebo i Velusetrag 5 mg).

SL. 35 ilustruje promenu srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost u ocenama GRS za pražnjenje creva, u 1.–14. nedelji (ITT populacija, placebo i Velusetrag 5 mg).

SL. 36 ilustruje promenu srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost u nedeljnoj zbirnoj oceni 1 (ITT set za analizu).

SL. 37 ilustruje promenu srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost u nedeljnoj zbirnoj oceni 2 (ITT set za analizu).

SL. 38 ilustruje promenu srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost u nedeljnoj zbirnoj oceni 1 (populacija sa dijabetesnom gastroparezom).

SL. 39 ilustruje promenu srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost u nedeljnoj zbirnoj oceni 2 (populacija sa dijabetesnom gastroparezom).

SL. 40 ilustruje promenu srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost u nedeljnoj zbirnoj oceni 1 (populacija sa idiopatskom gastroparezom).

SL. 41 ilustruje promenu srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost u nedeljnoj zbirnoj oceni 2 (populacija sa idiopatskom gastroparezom).

SL. 42 ilustruje promenu srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost i placebo u zbirnoj oceni 1 u 12. nedelji (ITT set za analizu, VEL

5 mg i placebo).

SL. 43 ilustruje promenu srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost i placebo u zbirnoj oceni 2 u 12. nedelji (ITT set za analizu, VEL

5 mg i placebo).

SL. 44 ilustruje proporcije LS za pozitivna nedeljna reakcija u zbirnoj oceni 1 (ITT set za analizu).

SL. 45 ilustruje proporcije LS za pozitivna nedeljna reakcija u zbirnoj oceni 2 (ITT set za analizu).

2

Detaljan opis pronalaska

Velusetrag je jedinjenje formule I i formira kristalnu hlorovodoničnu so kao što je prikazano u Formuli II:

Velusetrag, i njegova farmaceutski prihvatljiva so, je visoko selektivan 5-hidroksitriptamin podtipa 4 (5-HT4) koristan za lečenje gastropareze, hronične idiopatske konstipacije, kao i drugih indikacija, videti npr. indikacije koje se nalaze u patentima SAD br.7,375,114, 7,728,004 i 8,404,711.

Predmetni pronalazak se odnosi na 1-izopropil-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-karboksilnu kiselinu {(1S, 3R, 5R)-8-[(R)-2-hidroksi-3-(metansulfonil-metil-amino)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}amid (Velusetrag) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupcima prevencije, ublažavanja, poboljšanja, pružanja olakšanja, lečenja jednog ili više ključnih simptoma gastropareze koji se sastoje od postprandijalne sitosti, ranog zasićenja, nadimanja, bola u gornjem delu abdomena, peckanja u epigastrijumu, mučnine i povraćanja kod ljudskih pacijenata sa dijabetesom ili idiopatijom, naznačenim time što se Velusetrag primenjuje u dozi od 0,5 mg/dan do 5 mg/dan, za period lečenja od jedne nedelje, dve, četiri, osam, dvanaest nedelja ili duže.

Kao što je gore pomenuto, gastropareza je stomačni poremećaj sa više simptoma koji karakteriše odloženo gastrično pražnjenje u odsustvu mehaničke opstrukcije (Parkman, H.P., i sar., Gastroenterology, 2004., 127(5), 1592–1622). Smatra se da je osnovno odloženo gastrično pražnjenje mehanizam kroz koji nastaju simptomi, iako tačan odnos između odlaganja funkcije i simptomatologije nije dosledno demonstriran (Ardila-Hani, i sar., Dig. Dis. Sci., 2013., 58(2), 478–487).

Da bi se procenili simptomi gastropareze, sprovedena je studija faze 2b (DIGEST I). Studija je uključila ukupno 233 pacijenta sa gastroparezom, od kojih je približno 50% imalo dijabetesnu gastroparezu, a 50% idiopatsku gastroparezu.

U proceni efikasnosti Velusetraga, uključivanje pacijenata sa idiopatijom omogućilo je selekciju i ocenu simptoma i njihovog smanjenja.

Farmaceutski efikasna količina ili terapeutski efikasna količina za navedenu upotrebu je dnevna doza između 0,5 mg i 5 mg, uključujući 0,5 mg, 1 mg, 1,2 mg, 1,4 mg, 1,6 mg, 1,8 mg, 2,0 mg, 2,2 mg, 2,4 mg , 2,6 mg, 2,8 mg, 3,0 mg, 3,2 mg, 3,4 mg, 3,6 mg, 3,8 mg, 4,0 mg, 4,2 mg, 4,4 mg, 4,6 mg, 4,8 mg, 5,0 mg Velusetraga. Alternativno, dnevna doza može biti između oko 1 mg i 5 mg, uključujući 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg Velusetraga. U poželjnom otelotvorenju, Velusetrag, opciono u obliku farmaceutski prihvatljive soli istog, se primenjuje u dnevnoj dozi od 5 mg. Ako se koristi farmaceutski prihvatljiva so Velusetraga, količina Velusetraga navedena iznad se podešava za težinu soli.

U jednom aspektu, farmaceutski prihvatljiva so Velusetraga je hlorovodonična so Velusetraga. Kristalna hlorovodonična so pronalaska tipično sadrži između oko 0,8 i oko 1,2 molarnih ekvivalenta hlorovodonične kiseline po molarnom ekvivalentu jedinjenja formule I, uključujući između oko 0,9 i oko 1,1 molarnih ekvivalenata hlorovodonične kiseline po molarnom ekvivalentu jedinjenja formule I.

Osim u obliku soli, Velusetrag može biti u kristalnom i/ili hidratizovanom obliku. U opet drugom otelotvorenju, Velusetrag je u kristalnom obliku kako je opisano u SAD patentu br.7,728,004 i opisano ovde u primerima.

Gastropareza se može javiti kao posledica različitih hroničnih bolesti kao što su dijabetes, neurološki poremećaji (Parkinsonova bolest, miotonična distrofija, migrene i autonomna disfunkcija), kolagene vaskularne bolesti (skleroderma ili Ehlers-Danlosov sindrom) i sindrom hroničnog umora.

2

Gastropareza se takođe može javiti nakon operacije (Nissen fundoplikacija, Whipple, transplantacija) ili virusne infekcije. Češće, uzrok gastropareze je nepoznat ili je idiopatski. Dijabetesna i idiopatska gastropareza sadrže većinu pacijenata (Soikan, I., i sar., Dig Dis Sci., 1998., 43(11), 2398–2404; Karamanolis, i sar., Gut, 2007., 56(1), 29–36). Dodatno, postoji značajno preklapanje između idiopatske gastropareze i funkcionalne dispepsije, tako da 37% pacijenata koji su ispunili rimske kriterijume II za funkcionalnu dispepsiju ima odloženo gastrično pražnjenje (Tack, J., i sar., Gastroenterology, 2004., 127(4), 1239–1255).

Prema pronalasku, patentno zahtevana upotreba za lečenje se fokusira na simptome povezane sa dijabetesnom ili idiopatskom gastroparezom. U opet drugom otelotvorenju, Velusetrag za gorenavedenu upotrebu kod pacijenata sa dijabetesnom gastroparezom rezultuju malim ili nikakvim povećanjem hiperglikemije i/ili glukoze.

Simptomi gastropareze su tipično hronični sa epizodičnom egzacerbacijom i mogu biti veoma opterećujući kako za pojedinca (morbiditet i mortalitet) tako i za društvo (korištenje zdravstvene zaštite) (Parkman, H.P., i sar., Gastroenterology, 2004., 127(5), 1592–1622; Parkman, H.P., i sar., Clin.

Gastroenterol. Hepatol., 2011., 9(12), 1056–1064; Jung, i sar., Gastroenterology, 2009., 136(4), 1225–1233). U analizi subjekata uključenih u registar gastropareze, 89% ispitanika je imalo hronične simptome, 75% tih subjekata je imalo pogoršanje simptoma tokom vremena ili periodične egzacerbacije. Samo 11% ispitanika je ocenilo svoje simptome kao ciklične po prirodi gde je verovatno da će kratkoročna terapijska opcija, kao što je metoklopramid, biti od koristi (Parkman, H.P., i sar., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2011., 9(12), 1056–1064).

Kardinalni simptomi gastropareze uključuju mučninu, povraćanje, nadimanje, postprandijalnu sitost, ranu zasićenost i bol u gornjem delu abdomena (Soikan, I., i sar., Dig Dis Sci., 1998., 43(11), 2398–2404). Pacijenti mogu doživeti bilo koju kombinaciju simptoma sa različitim stepenom težine za svaki simptom. Mučnina je skoro univerzalni simptom, u određenoj meri, kod pacijenata sa gastroparezom i najčešći je razlog za ocenu gastropareze (Parkman, H.P., i sar., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2011., 9(12), 1056–1064). Mučninu i bol u gornjem delu abdomena prijavljuje do 90% pacijenata (Soikan, I., i sar., Dig Dis Sci., 1998.,

2

43(11), 2398–2404; Cherian, D., i sar., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2010., 8(8), 676–681); ovi pacijenti takođe često prijavljuju svakodnevno povraćanje, ranu zasićenost, postprandijalnu sitost i nadimanje (Hasler, V., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2011., 8(8), 438–453). Posebno se bol i nadimanje smatraju najrestriktivnijim simptomima u smislu kvaliteta života (QOL) i uticaja na sposobnost održavanja zaposlenja; njihov intenzitet je često u korelaciji sa težinom drugih simptoma (Hasler, V., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2011., 8(8), 438–453; Hasler, W., et al., Am. J. Gastroenerol., 2011., 106(8), 1492–1502).

Incidencija i prevalencija gastropareze nisu dobro opisani; međutim, procenjuje se da je broj pojedinaca pogođenih simptomima u Sjedinjenim Državama (SAD) veći od 4 miliona (Stein, B., i sar., J. Clin. Gastroenterol., 2015., 49(7)). Ovo stanje uglavnom pogađa mlade odrasle žene u odrasloj dobi.

Incidencija, specificirana kao tipični simptomi i odloženo gastrično pražnjenje potvrđeno scintigrafijom, u studiji zajednice (1996.–2006.) bila je 2,4/100,000 za muškarce i 9,8/100,000 za žene (Jung, i sar., Gastroenterology, 2009., 136(4), 1225–1233).

Iako postoje izazovi u korelaciji težine odlaganja u gastričnom pražnjenju pomoću scintigrafije i simptoma, Konzorcijum za gastroparezu je objavio da su rana zasićenost i postprandijalna sitost uobičajeni simptomi kod pacijenata. Povećana težina ovih simptoma bila je povezana sa povećanjem zadržavanja gastrične retencije čvrstog obroka i smanjenom zapreminom tokom testa opterećenja vodom. Dodatno tome, ovi simptomi su takođe bili povezani sa drugim simptomima gastropareze, uključujući mučninu/povraćanje, ranu zasićenost / postprandijalnu sitost, nadimanje i bol u gornjem delu abdomena i gastroezofagealnu refluksnu bolest (GERD). Povećane težine rane zasićenosti i postprandijalne sitosti takođe su bile povezane sa povećanjem težine gastropareze, smanjenim indeksom telesne mase (BMI) i smanjenim kvalitetom života (QOL) na osnovu indeksa težine simptoma gornjeg gastrointestinalnog trakta (PAGI)-QOL i kratkog oblika (SF)-36 upitnika za fizičko zdravlje (Parkman, H.P., i sar., Neurogastroenterol. Motil., 2017., 29(4).

Uticaj gastropareze na ukupni kvalitet života i stabilnost zaposlenja nije beznačajan. Bol u abdomenu, nadimanje i mučnina se smatraju

2

najrestriktivnijim simptomima gastropareze. Važno je da je njihov intenzitet često u korelaciji sa ozbiljnošću drugih simptoma koji na kraju mogu značajno da ugroze kvalitet života povezan sa zdravljem (Hasler, V., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2011., 8(8), 438–453; Hasler, W., i sar., Am. J. Gastroenerol., 2011., 106(8), 1492–1502; Jaffe, J. K., i sar., J. Clin. Gastroenterol., 2011., 45(4), 317– 321). Ne samo da simptomi značajno utiču na kvalitet života, već i kliničke posledice mogu biti ozbiljne. Na primer, kada pacijent razvije dugotrajnu mučninu i povraćanje, obezbeđivanje adekvatne ishrane, hidratacije i pristupa terapijskim sredstvima može predstavljati značajan izazov za lekare (Parrish, C. R., Gastroenterol. Clin. North Am., 2015., 44(1), 83–95). Dodatno tome, pacijenti sa dijabetesnom gastroparezom mogu imati sve veće poteškoće u kontroli glukoze u krvi zbog nepredvidivog gastričnog pražnjenja i izmenjene apsorpcije oralno primenjenih hipoglikemijskih i prokinetičnih lekova (Alam, U., i sar., Diabetes Ther., 2010, 1(1), 32–43; O'Donovan, D., i sar., Curr. Treat. Options Gastroenterol., 2003., 6(4), 299–309). Teški simptomi mogu izazvati komplikacije kao što su neuhranjenost, dehidracija, metabolički poremećaji, ezofagitis i Malori-Vajsove laceracije koje mogu biti rezultat neproduktivnog povraćanja i produktivnog povraćanja (O'Donovan, D., i sar., Curr. Treat. Options Gastroenterol., 2003., 6(4), 299–309; Parrish, C. R., Gastroenterol. Clin. North Am., 2015., 44(1), 83–95; Parkman, H. P., i Schwartz, S. S., Arch. Intern. Med., 1987., 147(8), 1477–1480; Younes, Z., i Johnson, D. A., J. Clin. Gastroenterol., 1999., 29(4), 306–317). Postoje mnogi drugi primeri zdravstvenih posledica gastropareze, uključujući hospitalizacije i morbiditet.

Pre završetka i DIGEST I analize, podaci su podržali poboljšanje, zavisno od doze, u oceni simptoma idući od 5 mg do 15 mg do 30 mg Velusetraga, u skladu sa objektivnim gastričnim pražnjenjem uočenim u ranoj studiji faze 2a. Dakle, važan cilj ovog pronalaska bio je da obezbedi dokaze o ublažavanju simptoma u zavisnosti od doze kao što je prikazano ocenama simptoma prijavljenih od strane pacijenata izmerenih Indeksom kardinalnih simptoma gastropareze (GCSI) nakon 4 nedelje doziranja, ocenama skale gastropareze (GRS) u 4. i 12. nedelji, Proceni pacijenta težine gornjih gostrointestinalnih simptoma (PAGI-SYM) i objektivno merenje poboljšanog vremena gastričnog pražnjenja. Simptomi mereni u kliničkom okruženju uključuju,

2

ali nisu ograničeni na, mučninu, nadimanje, postprandijalnu sitost, ranu zasićenost, povraćanje, bol u gornjem delu abdomena, peckanje u epigastrijumu, gastrični refluks sa ili bez peckanja i pražnjenje creva. Ishodi prijavljeni od strane pacijenata za primenu Velusetraga jednom dnevno praćeni su 14 nedelja na placebu, 5 mg Velusetraga, 15 mg Velusetraga i 30 mg Velusetraga i promena u odnosu na početnu vrednost u nedeljnoj ukupnoj oceni GRS je ocenjivana tokom 14 nedelja, sa tim da poslednje dve nedelje odražavaju rezultate u kojima je pacijent nije primao terapiju.

Iznenađujuće, sada je otkriveno da kada se Velusetrag koristi za lečenje gastropareze kod odraslih pacijenata sa dijabetesom ili idiopatijom, olakšanje simptoma prijavljeno od strane pacijenta nije u korelaciji sa povećanom pokretljivošću.

Ciljevi upravljanja za pacijenate sa gastroparezom uključuju korekciju stanja ishrane, smanjenje simptoma, poboljšanje gastričnog pražnjenja i kod pacijenata sa dijabetesom postizanje glikemijske kontrole (Cailleri, M., i sar., Am. J. Gastroenterol., 2013., 108(1), 18–37). Broj postojećih bezbednih i efektivnih farmakoloških terapija za pacijente koji pate od gastropareze koji ne reaguju na promene u ishrani i drugih nefarmakoloških opcija je ograničen. Stoga, sa trenutnim pristupima i terapijama, ciljevi upravljanja su često neispunjeni i postoji hitna medicinska potreba za razvojem lekova sa povoljnim profilom rizika i koristi za lečenje pacijenata sa gastroparezom (FDA Draft Guidance, jul 2015.).

Ovaj pronalazak predstavlja ocenu efektnosti Velusetraga na simptome kod subjekata sa gastroparezom. Ti simptomi uključuju mučninu, nadimanje, postprandijalnu sitost, rano zasićenje, povraćanje, bol u abdomenu, peckanje u epigastrijumu, gastrični refluks sa ili bez peckanja, i pražnjenje creva ocenjene na različitim nivoima gastričnog pražnjenja. Ishodi prijavljeni od strane pacijenata mereni su prema psihometrijskim svojstvima CGSI-24 H i GRS kao što je razmotreno u nastavku.

Definicija korišćenih pojmova i konvencija

U celoj ovoj specifikaciji i u patentnim zahtevima koji slede, sledeći termini su definisani sa sledećim značenjima, osim ako je eksplicitno drugačije navedeno.

2

Oblici jednine uključuju odgovarajuće oblike množine osim ako kontekst upotrebe jasno nalaže drugačije.

Pojam „oko“ ili „približno“ kada se koristi u kontekstu količine doze definisan je marginom greške koja je tipično dvostruko veća od standardne devijacije ili pola širine intervala pouzdanosti od 95 procenata. Pojam „približno“ u drugim oblastima obelodanjivanja može se koristiti za označavanje standardne devijacije ili iznosa varijacije ili disperzije seta vrednosti podataka. Svi brojevi koji izražavaju količine ovde treba da se razumeju kao modifikovani u svim slučajevima pojmom „oko“, osim ako je drugačije naznačeno. Pojam „oko“ ili „približno“ kada se koristi u kontekstu količine doze je tipično ± 0,5 mg, poželjno ± 0,2 mg. Svaki broj treba tumačiti u svetlu prijavljenih značajnih cifara i primenom uobičajenih tehnika zaokruživanja.

Pojam „svi simptomi“ uključuje sledeće: mučninu, nadimanje, postprandijalnu sitost, rano zasićenje, povraćanje, bol u abdomenu, peckanje u epigastrijumu, refluks želuca sa ili bez peckanja i pražnjenje creva. Pojam „svi simptomi“ je definisan kao najmanje 3 od ukupnosti simptoma iznad, poželjno 5 od ukupnosti simptoma i najpoželjnije 9 od ukupnosti simptoma.

Pojmovi „sadrži“, „uključuje“ i „imaju“ su namenjeni da budu inkluzivni i znače da mogu postojati dodatni elementi osim navedenih.

Indeks kardinalnih simptoma gastropareze (GCSI) je ishod prijavljen od strane pacijenta koji meri 3 simptoma: (1) mučnina/povraćanje kao jedan simptom, (2) postprandijalna sitost / rana zasićenost kao jedan simptom; i (3) nadimanje, koristeći do 9 pitanja za procenu ozbiljnosti svakog domena simptoma.

Ocena skale gastreopareze je ishod prijavljen od strane pacijenta koji meri 9 simptoma: (1) mučnina, (2) nadimanje, (3) postprandijalna sitost, (4) rano zasićenje, (5) povraćanje, (6) bol u abdomenu, (7) peckanje u epigastrijumu, (8) gastrični refluks sa ili bez peckanja i (9) pražnjenje creva, koristeći do 27 pitanja koja procenjuju težinu simptoma, dnevnu učestalost simptoma, dužinu trajanja simptoma na dnevnoj bazi i da li se simptom nastavlja tokom perioda od 24 sata.

Termin „ljudski pacijent“ uključuje pedijatrijske, adolescentne i odrasle pacijente.

Indeks pacijentove procene težine simptoma gornjeg gastrointestinalnog trakta (PAGI-SYM) se definiše kao 2-nedeljni retroaktivni ishod prijavljen od strane pacijenta koji procenjuje gastroparezu, funkcionalnu dispepsiju i gastroezofagealnu refluksnu bolest sa 20 stavki težine simptoma koje pokrivaju sledeće simptome: (1) mučnina, (2) povraćanje, (3) postprandijalna sitost, (4) rana zasićenost, (5) nadimanje, (6) bol u gornjem delu abdomena, (7) bol u donjem delu abdomena, (8) žgaravica i (9) regurgitacija.

Gastrično pražnjenje i odlaganje gastričnog pražnjenja se definišu korišćenjem sledećih kriterijuma na osnovu korišćene procene: poluvreme gastričnog pražnjenja (GE t1/2), procenjeno vreme u kojem se polovina sadržaja stomaka isprazni nakon testnog obroka, duže od 180 minuta za 4-satni test daha na oktanoat, procenat zadržavanja čvrstog obroka u želucu preko 10% u 4. satu nakon testnog obroka za scintigrafiju gastričnog pražnjenja, brzina izlučivanja<13>CO2 u minuti nakon konzumacije testnog obroka ispod sledećih pragova, 12,9 na 45 minuta, 26,9 na 90 minuta, 34,4 na 12 minuta, 39,5 na 150 minuta, 43 na 180 minuta i 35 na 240 minuta, za test daha na spirulinu.

Pojam „farmaceutski prihvatljiv“ odnosi se na materijal koji nije biološki ili na drugi način neprihvatljiv kada se koristi u pronalasku. Na primer, pojam „farmaceutski prihvatljiv nosač“ odnosi se na materijal koji se može ugraditi u sastav i primeniti kod pacijenta bez izazivanja neprihvatljivih bioloških efekata ili interagiranja na neprihvatljiv način sa drugim komponentama sastava. Takvi farmaceutski prihvatljivi materijali obično ispunjavaju zahtevane standarde toksikoloških i proizvodnih ispitivanja i uključuju one materijale koje je Administracija za hranu i lekove SAD identifikovala kao pogodne neaktivne sastojke.

Pojam „farmaceutski prihvatljiva so“ označava so pripremljenu od baze ili kiseline koja je prihvatljiva za primenu kod pacijenta, kao što je sisar (na primer, soli koje imaju prihvatljivu bezbednost za sisare za dati režim doziranja).

Farmaceutski prihvatljive soli mogu biti izvedene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili

1

organskih kiselina. Dodatno tome, kada jedinjenje sadrži i bazni deo, kao što je amin, piridin ili imidazol, i kiseli deo kao što je karboksilna kiselina ili tetrazol, mogu se formirati cviterjoni koji su uključeni u termin „sol“ kako se ovde koristi. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih baza uključuju soli amonijuma, kalcijuma, bakra, gvožđa(III), gvožđa(II), litijuma, magnezijuma, mangana(III), mangana(II), kalijuma, natrijuma i cinka i slično. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, uključujući supstituisane amine, ciklične amine, amine koji se javljaju u prirodi i slično, kao što su arginin, betain, kofein, holin,N,N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lisin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperadin, poliaminske smole, prokain, purine, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično. Soli dobijene od farmaceutski prihvatljivih neorganskih kiselina uključuju soli borne, ugljene, halogenovodonične (bromovodonične, hlorovodonične, fluorovodonične ili jodovodonične), azotne, fosforne, sulfaminske i sumporne kiseline. Soli dobijene od farmaceutski prihvatljivih organskih kiselina uključuju soli alifatičnih hidroksilnih kiselina (na primer, limunske, glukonske, glikolne, mlečne, laktobionske, jabučne i vinske kiseline), alifatičnih monokarboksilnih kiselina (na primer, sirćetne, buterne, mravlje, propionske i trifluorosirćetne kiseline), aminokiselina (na primer, asparaginske i glutaminske kiselina), aromatičnih karboksilnih kiselina (na primer, benzojeva, phlorobenzojeva, difenilsirćetna, gentizinska, hipurinska i trifenilsirćetna kiselina), aromatičnih hidroksilnih kiselina (na primer, o-hidroksibenzojeve, phidroksibenzojeve, 1-hidroksinaftalen-2-karboksilne i 3-hidroksinaftalen-2-karboksilne kiseline), askorbinskih, dikarboksilnih kiselina (na primer, fumarne, maleinske, oksalne i sukcinske kiseline), glukoronske, mandelične, mucinske ili pamoične, pantotenske, sulfonske kiseline (na primer, benzensulfonske, kamfosulfonske, edisilne, etansulfonske, izetionske, metansulfonske, naftalensulfonske, naftalen-1,5-disulfonske, naftalen-2,6-disulfonske kiseline, ptoluensulfonske kiseline), ksinafoične kiseline i slično.

Pojam „lečiti“ ili „lečenje“ uključuje prevenciju, ublažavanje, poboljšanje, pružanje olakšanja simptoma povezanih sa gastroparezom.

2

Pojam „jedinični dozni oblik“ se odnosi na fizički diskretnu jedinicu pogodnu za doziranje pacijentu, tj., svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog agensa izračunatu da proizvede željeni terapijski efekat, bilo sam ili u kombinaciji sa jednom ili više dodatnih jedinica.

Farmaceutski sastavi i formulacije

Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske sastave za gorenavedenu upotrebu. Oblici kristalne hlorovodonične soli pronalaska se tipično primenjuju kod pacijenta u obliku farmaceutskog sastava. Takvi farmaceutski sastavi se mogu primenjivati kod pacijenta na bilo koji prihvatljiv način primene uključujući, ali ne ograničavajući se na, oralni, rektalni, vaginalni, nazalni, inhalacioni, topikalni (uključujući transdermalni) i parenteralni način primene.

Opisan je farmaceutski sastav koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent i terapeutski efikasnu količinu kristalne hlorovodonične soli jedinjenja formule I. Opciono, takvi farmaceutski sastavi mogu sadržati druge terapijske i/ili formulisane agense po želji.

Farmaceutski sastavi za upotrebu u predmetnom pronalasku tipično sadrže terapijski efikasnu količinu kristalne soli ovog pronalaska. Tipično, takvi farmaceutski sastavi će sadržati od 0,1 do 95% težine aktivnog agensa; uključujući od 1 do 70% po težini, kao što je od 5 do 60% po težini aktivnog agensa.

Bilo koji konvencionalni nosač ili ekscipijent se može koristiti u farmaceutskim sastavima za upotrebu u predmetnom pronalasku. Izbor određenog nosača ili ekscipijensa, ili kombinacije nosača ili ekscipijenata, zavisiće od načina primene koji se koristi za lečenje određenog pacijenta ili tipa medicinskog stanja ili stanja obolenja. U tom pogledu, priprema pogodnog farmaceutskog sastava za određeni način primene je sasvim sigurno unutar obima stručnjaka u farmaceutskoj oblasti. Dodatno, sastojci za takve sastave su komercijalno dostupni od, na primer, Sigma, poštanski pretinac 14508, St. Louis, MO 63178. Radi dalje ilustracije, konvencionalne tehnike formulacije su opisane u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000.); i H.C. Ansel i sar., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7. izdanje, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999.).

Reprezentativni primeri materijala koji mogu služiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće: (1) šećere, kao što su laktoza, glukoza i saharoza; (2) skrobove, kao što su kukuruzni skrob i krompirov skrob; (3) celuloze, kao što je mikrokristalna celuloza, i njene derivate, kao što je natrijum karboksimetil celuloze, etil celuloze, i acetat celuloze. (4) tragakant u prahu; (5) slad; (6) želatin; (7) talk; (8) ekscipijente, kao što su kakao puter i voskovi za supozitorije; (9) ulja, kao što su ulje od kikirikija, ulje pamuka, ulje šafranike, ulje susama, maslinovo ulje, kukuruzovo ulje i sojino ulje; (10) glikole, kao što je propilen glikol; (11) poliole, kao što su glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; (12) estre, kao što su etil oleat i etil laurat; (13) agar; (14) agense za puferovanje, kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; (15) alginsku kiselinu; (16) vodu bez pirogena; (17) izotonični fiziološki rastvor; (18) Ringerov rastvor; (19) etil alkohol; (20) fosfatne rastvore za pufer; i (21) druge netoksične kompatibilne supstance koje se koriste u farmaceutskim sastavima.

Farmaceutski sastavi za upotrebu u predmetnom pronalasku se tipično pripremaju tako što se sastav pronalaska temeljno i u potpunosti pomeša ili smeša sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i jednim ili više opcionih sastojaka. Ako je potrebno ili poželjno, dobijena ujednačeno izmešana smeša se zatim može oblikovati ili puniti u tablete, kapsule, pilule i slično korištenjem konvencionalnih procedura i opreme.

Farmaceutski sastavi za upotrebu u predmetnom pronalasku su poželjno upakovani u jedinični dozni oblik. Na primer, takvi jedinični dozni oblici mogu biti kapsule, tablete, pilule i slično.

U poželjnom otelotvorenju, farmaceutski sastavi za upotrebu u predmetnom pronalasku su pogodne za oralnu primenu. Pogodni farmaceutski sastavi za oralnu primenu mogu biti u obliku kapsula, tableta, pilula, pastila, tableta, kesica, štapića, dražeja, prahova, granula; ili kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili tečnosti koja nije vodena; ili kao tečna emulzija ulja u vodi ili vode u ulju;

4

ili kao eliksir ili sirup; i slično; koji svaki sadrži unapred određenu količinu Velusetraga ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao aktivnog sastojka.

Kada su namenjeni za oralnu primenu u čvrstom doznom obliku (tj. kao kapsule, tablete, pilule i slično), farmaceutski sastavi za upotrebu u predmetnom pronalasku će tipično sadržati Velusetrag ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak i jedan ili više farmaceutski prihvatljivijih nosača, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat. Opciono ili alternativno, takvi čvrsti oblici za doziranje mogu takođe sadržati: (1) punila ili dodatke, kao što su skrobovi, mikrokristalna celuloza, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i/ili silicijumska kiselina; (2) veziva, kao što su karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili guma arabika; (3) humektante, kao što je glicerol; (4) agense za dezintegraciju, kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, skrob krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati i/ili natrijum karbonat; (5) agense za usporavanje rastvaranja, kao što je parafin; (6) akceleratore apsorpcije, kao što su kvaternarna amonijum jedinjenja; (7) agense za vlaženje, kao što su cetil alkohol i/ili glicerol monostearat; (8) apsorbente, kao što su kaolin i/ili bentonit glina; (9) maziva, kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, i/ili smeše istih; (10) agensi za bojenje; i (11) agensi za puferovanje.

Agensi za oslobađanje, agensi za vlaženje, agensi za prevlačenje, agensi za zaslađivanje, davanje ukusa i mirisa, konzervansi i antioksidansi takođe mogu biti prisutni u farmaceutskim sastavima za upotrebu u predmetnom pronalasku. Primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidanata uključuju: (1) antioksidanse rastvorljive u vodi, kao što su askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfat, natrijum sulfit i slično; (2) antioksidanse rastvorljive u ulju, kao što su askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), lecitin, propil galat, alfatokoferol i slično; i (3) agense za helatiranje metala, kao što su limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina i slično. Agensi za prevlačenje tableta, kapsula, pilula i slično, uključuju one koji se koriste za enterične prevlake, kao što su celuloza acetat ftalat (CAP), polivinil acetat ftalat (PVAP), hidroksipropil metilceluloza ftalat, metakrilna kiselina, estar metakrilne kiseline, trimelitoza acetat celuloze (AT), karboksimetil etil celuloza (CMEC), hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat (HPMCAS) i slično.

Ako je poželjno, farmaceutski sastavi za upotrebu u predmetnom pronalasku takođe mogu biti formulisani da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka upotrebom, na primer, hidroksipropil metil celuloze u različitim proporcijama; ili drugih polimernih matrica, lipozoma i/ili mikrosfera.

Dodatno tome, farmaceutski sastavi za upotrebu u predmetnom pronalasku mogu opciono da sadrže agense za zamućenje i mogu biti formulisane tako da oslobađaju samo aktivni sastojak, ili prvenstveno, u određenom delu gastrointestinalnog trakta, opciono, na odložen način. Primeri sastava za ugradnju koji se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove. Aktivni sastojak takođe može biti u mikrokapsuliranom obliku, ako je prigodno, sa jednim ili više od gore opisanih ekscipijenata.

Pogodni tečni oblici doziranja za oralnu primenu uključuju, radi ilustracije, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Takvi tečni oblici za doziranje obično sadrže aktivni sastojak i inertni razblaživač, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, agensi za rastvaranje i emulgatori, kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, ulja (posebno, ulja semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslina, ricinusa i susama), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sorbitana i smeše istih. Suspenzije, dodatno uz aktivni sastojak, mogu da sadrže agense za suspendovanje kao što su, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitan estri, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, i smeše istih.

Alternativno, farmaceutski sastavi za upotrebu u pronalasku su formulisani za primenu inhalacijom. Pogodni farmaceutski sastavi za primenu inhalacijom će tipično biti u obliku aerosola ili praha. Takvi sastavi se generalno primenjuju upotrebom dobro poznatih uređaja za isporuku, kao što su inhalator sa odmerenom dozom, inhalator sa suvim prahom, nebulizator ili sličan uređaj za isporuku.

Kada se primenjuju inhalacijom pomoću spremnika pod pritiskom, farmaceutski sastavi pronalaska će tipično sadržati aktivni sastojak i pogodan potisni gas, kao što je dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljen dioksid ili drugi pogodan gas.

Dodatno, farmaceutski sastav može biti u obliku kapsule ili patrona (napravljenih, na primer, od želatina) koji sadrže jedinjenje pronalaska i prah pogodan za upotrebu u inhalatoru sa prahom. Pogodne baze za prah uključuju, na primer, laktozu ili skrob.

Velusetrag ili farmaceutski prihvatljiva so istog se takođe mogu primeniti transdermalno korišćenjem poznatih transdermalnih sistema za isporuku i ekscipijenata. Na primer, može se pomešati sa pojačivačima propusnosti, kao što su propilen glikol, polietilen glikol monolaurat, azacikloalkan-2-oni i slično, i ugraditi u flaster ili sličan sistem za isporuku. Dodatni ekscipijenti, uključujući agense za stvaranje gela, emulgatore i pufere, mogu se koristiti u takvim transdermalnim sastavima ako je poželjno.

Sledeće formulacije ilustruju reprezentativne farmaceutske sastave predmetnog pronalaska:

Primer formulacije A

Tvrde želatinske kapsule za oralnu primenu pripremaju se na sledeći način:

Reprezentativni postupak: Sastojci se potpuno smešaju i zatim stavljaju u tvrdu želatinsku kapsulu (260 mg sastava po kapsuli).

Primer formulacije B

Tvrde želatinske kapsule za oralnu primenu pripremaju se na sledeći način:

Reprezentativni postupak: Sastojci se potpuno smešaju i zatim propuštaju kroz sito SAD mesh br.45 i stavljaju u tvrdu želatinsku kapsulu (200 mg sastava po kapsuli).

Primer formulacije C

Kapsule za oralnu primenu pripremaju se na sledeći način:

Reprezentativni postupak: Sastojci se potpuno smešaju i zatim stavljaju u želatinsku kapsulu (310 mg sastava po kapsuli).

Primer formulacije D

Tablete za oralnu primenu pripremaju se na sledeći način:

Reprezentativni postupak: Aktivni sastojak, skrob i celuloza se propuštaju kroz sito SAD mesh br.45 i potpuno smešaju. Rastvor polivinilpirolidona se pomeša sa nastalim prahovima, i ova smeša se zatim propušta kroz sito SAD mesh br.14. Tako proizvedene granule se suše na 50–60 EC i propuštaju kroz sito SAD mesh br.18. U granule se zatim dodaju natrijum karboksimetil skrob, magnezijum stearat i talk (prethodno propušteni kroz sito SAD mesh br.60). Posle mešanja, smeša se komprimuje u mašini za izradu tableta da se dobije tableta težine 100 mg.

Primer formulacije E

Tablete za oralnu primenu pripremaju se na sledeći način:

Reprezentativni postupak: Sastojci se potpuno smešaju i zatim komprimuju da se formiraju tablete (440 mg sastava po tableti).

Primer formulacije F

Tablete sa jednim zarezom za oralnu primenu pripremaju se na sledeći način:

Reprezentativni postupak: Sastojci se potpuno smešaju i komprimuju da bi se formirala tableta sa jednim zarezom (215 mg sastava po tableti).

Primer formulacije G

Suspenzija za oralnu primenu priprema se na sledeći način:

Reprezentativni postupak: Sastojci se mešaju da formiraju suspenziju koja sadrži 10 mg aktivnog sastojka na 10 ml suspenzije.

Primer formulacije H

Suvi prah za primenu inhalacijom se priprema na sledeći način:

4

Reprezentativni postupak: Aktivni sastojak se mikronizuje i zatim se smeša sa laktozom. Ova smešana smeša se zatim ubacuje u želatinsku inhalacionu patronu. Sadržaj patrone se primenjuje pomoću inhalatora za prah.

Primer formulacije I

Suvi prah za primenu inhalacijom u inhalatoru sa odmerenom dozom priprema se na sledeći način:

Reprezentativni postupak: Suspenzija koja sadrži 5 tež. % soli pronalaska i 0,1 tež. % lecitina se priprema dispergovanjem 10 g aktivnog jedinjenja kao mikronizovanih čestica srednje vrednosti veličine manje od 10 µm u rastvoru formiranom od 0,2 g lecitina rastvorenog u 200 ml demineralizovane vode. Suspenzija se suši raspršivanjem i dobijeni materijal se mikronizuje do čestica srednje vrednosti prečnika manje od 1,5 µm. Čestice se pune u patrone sa 1,1,1,2-tetrafluoroetanom pod pritiskom.

Primer formulacije J

Formulacija za injekciju se priprema na sledeći način:

Reprezentativni postupak: Gorenavedeni sastojci se smešaju i pH se podešava na 4 ± 0,5 upotrebom 0,5 N HCl ili 0,5 N NaOH.

Primer formulacije K

Kapsule za oralnu primenu pripremaju se na sledeći način:

Reprezentativni postupak: Sastojci se potpuno smešaju i zatim stavljaju u želatinsku kapsulu (veličina #1, bela, neprozirna) (264 mg sastava po kapsuli).

Primer formulacije L

Kapsule za oralnu primenu pripremaju se na sledeći način:

Reprezentativni postupak: Sastojci se potpuno smešaju i zatim stavljaju u želatinsku kapsulu (veličina #1, bela, neprozirna) (148 mg sastava po kapsuli).

Putevi primene

Pronalazak se takođe odnosi na prihvatljiv put primene Velusetraga kod pacijenata, uključujući, ali ne ograničavajući se na, oralni, parenteralni, bukalni, sublingvalni, rektalni, intraperitonealni ili endotrahealni put primene. Na primer, parenteralna primena može biti infuzijom, injekcijom ili implantacijom. Parenteralna može takođe uključivati perkutanu primenu subkutanim, intramuskularnim, intravenskim, transdermalnim ili implantacijskim putem. Ako se Velusetrag primenjuje parenteralno, može biti u obliku tečnosti, čvrste supstance ili gela.

Slično, ako se Velusetrag primenjuje oralno, može biti u obliku tečnosti, kapsule, tablete, tablete za žvakanje ili rastvorljive folije.

Sledeći primeri su ilustrativne svrhe bez ograničavanja obima pronalaska koji je ovde opisan.

PRIMERI I EKSPERIMENTI

1.0 Materijali za kliničke studije

1.1 Priprema kristalne hlorovodonične soli Velusetraga

Izrada Velusetraga se može naći u SAD patentu br.7,375,114 B2 i hlorovodonične soli Velusetraga se može naći u SAD patentu br.7,728,004 B2. U posudi od 1 l, 1-izopropil-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-karboksilna kiseline {(1S, 3R, 5R)-8-[(R)-2-hidroksi-3-(metansulfonil-metil-amino)propil]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il}amida (34,7 g, 0,069 mol) je suspendovan u apsolutnom etanolu (210 ml).

Dodata je koncentrovana HCl (1.1 ekv.) na sobnoj temperaturi uz mešanje. Smeša je mešana na refluksu 30 min i ohlađena do sobne temperature i mešana 2 h. Čvrsta supstanca je filtrirana i vlažni kolač je ispran hladnim apsolutnim etanolom (3 × 50 ml). Čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom na 30 °C tokom 48 h da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34,5 g, prinos 93,7%, sadržaj vode po Karl Fišer postupku 0,13%).

1.2 Izrada kristalnog hidrata hlorovodonične soli Velusetraga

Izrada kristalnog hidrata hlorovodonične soli Velusetraga se takođe može naći u SAD patentu br. 7,728,004 B2.1-izopropil-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina {(1S, 3R, 5R)-8-[(R)-2-hidroksi-3-(metansulfonil-metil-amino) propil]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il}amid hidrohlorid (139 mg, 0,28 mmol) je rastvoren u sterilizovanoj vodi za injekciju (2 ml). Tokom nekoliko sati, rastvor je postao mutna suspenzija. Suspenzija je mešana i ostavljena da odstoji preko noći na sobnoj temperaturi, što je rezultovalo belim talogom. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena 2 min u uslovima okoline (približno 40–50% relativne vlažnosti) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130 mg, prinos 91%).

4

1.3 Izrada formulacija za kliničke studije

Farmaceutski sastav testiran u kliničkom okruženju bio je čvrsta mešavina koja se suštinski sastojala od lekovite supstance (Velusetrag HCl), hidroksipropil metilceluloze, mikrokristalne celuloze, laktoze monohidrata i magnezijum stearata. Tri smešane formulacije, od kojih svaka ima 5 mg, 15 mg ili 30 mg Velusetraga, proizvedene su u laboratoriji Novast Lab. Sastavi smešanih formulacija prikazani su u Tabeli 1 u nastavku:

Tabela 1. Velusetrag, formula serije smešanih kapsula po jačinama

2.0 Kliničke studije

2.1 Studija i rezultati ispitivanja faze 2a

Studija faze 2a je sprovedena kao multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana, nekompletna studija ukrštanja sa fiksnim nizom od 3 perioda faze 2 koja je ocenjivala efekte Velusetraga na gastrično pražnjenje (procenjeno testiranjem daha na [<13>C]-oktanoat tokom period od 4 sata) kod pacijenata sa dijabetesnom (n = 18) ili idiopatskom (n = 16) gastroparezom. Velusetrag (5 mg [n = 26] (pronalazak), 15 mg [n = 25] (referenca) ili 30 mg [n = 25] (referenca)) je primenjivan jednom dnevno u tri perioda lečenja od 1 nedelje, sa periodom ispiranja od 1 nedelje između svakog perioda lečenja. Od nasumično odabranih subjekata se zahtevala dokumentacija o simptomima gastropareze najmanje 3 meseca pre ulaska u studiju. Ključni kriterijum za uključivanje u studiju bio je dokumentovanje odlaganja gastričnog pražnjenja na skriningu. Odlaganje se definiše kao poluvreme gastričnog pražnjenja (GE t1/2) > 180 minuta (gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za zdrave subjekte) za test daha na oktanoat. Poluvreme gastričnog pražnjenja se definiše kao procenjeno vreme, kroz krivulju gastričnog pražnjenja, kada se smatra da je polovina sadržaja želuca ispražnjena.

U populaciji sa namerom da se leči (ITT), uključujući subjekte i sa idiopatskom i sa dijabetesnom gastroparezom, udeo subjekata sa najmanje klinički relevantnim smanjenjem od 20% u odnosu na početnu vrednost 7. dana u GE t1/2 bio je brojčano veći u svim grupama lečenih Velusetragom u poređenju sa placebom, tako je postignuta statistička značajnost (P = 0,002) kod pacijenata lečenih Velusetragom od 30 mg (52% ispitanika naspram 5% ispitanika; Velusetrag 30 mg i placebo, respektivno). Velusetrag 5 mg i 15 mg su numerički povećali udeo ispitanika sa smanjenjem GE t1/2 od 20% u odnosu na početnu vrednost na 26% i 20%, respektivno, iako nijedno povećanje nije bilo statistički značajno.

Apsolutno smanjenje srednje vrednosti najmanjih kvadrata (LS), u minutama i procentu početne vrednosti (%), u GE t1/2prijavljeni su kao 13 minuta (2%) za placebo i 35 minuta (11%), 34 minute (8%), i 52 minute (21%) za Velusetrag od 5, 15 i 30 mg, respektivno, što predstavlja klinički značajne promene u gastričnom pražnjenju za grupe koje su lečene Velusetragom, uz to je doza od 30 mg statistički značajna.

Većina neželjenih događaja (AE) je bilo blago po težini. Najčešći AE-i koji su se pojavili u lečenju (TEAE-i) bili su dijareja, mučnina, bol u abdomenu, zatvor, nadutost i glavobolja. Većina TEAE-a je prijavljena nakon Velusetraga od 5 i 15 mg, uz to je jedan subjekt koji je lečen Velusetragom od 5 mg povukao iz studije zbog blage dijareje, dispepsije i mučnine. Većina AE-a je prijavljena tokom lečenja sa Velusetragom od 5 i 15 mg, ali je možda bila posledica desenzibilizacije povezane sa primenom Velusetraga od 30 mg na kraju niza lečenja.

4

Sve doze Velusetraga su dovele do smanjenja GE t1/2 u odnosu na početnu vrednost i u podgrupama sa dijabetesnom i idiopatskom gastroparezom. Veća smanjenja u odnosu na početnu vrednost primećena su u podgrupi sa dijabetesnom gastroparezom u poređenju sa podgrupom sa idiopatskom gastroparezom (39 minuta, 47 minuta, 72 minute za Velusetrag od 5, 15 i 30 mg za podgrupu sa dijabetesnom gastroparezom i 26 minuta, 15 minuta i 26 minuta za Velusetrag od 5, 15 i 30 mg za podgrupu sa idiopatskom

gastroparezom, respektivno).

Klinička studija faze 2a pokazala je da Velusetrag ubrzava gastrično pražnjenje kod osoba sa dijabetesnom ili idiopatskom gastroparezom i da se dobro toleriše u ovim populacijama. Pacijenti koji su primali dozu od 30 mg Velusetraga imali su najveći iznos gastričnog pražnjenja i najmanji broj AE-ova.

2.2 DIGEST I rezultati studije i ispitivanja

DIGEST I je bila globalna faza 2b, 12-nedeljna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana, paralelna studija sa 4 grupe za ocenu 3 nivoa doze Velusetraga (5 mg (pronalazak), 15 mg (referenca) i 30 mg (referenca)) u poređenju sa placebom kada se primenjuje jednom dnevno tokom oko 12 nedelja kod subjekata sa dijabetesnom ili idiopatskom gastroparezom (GP). Ukupno trajanje učešća u studiji za svakog subjekta koji je završio bilo je približno 19 nedelja uključujući:

- period skrininga: do 5 nedelja, uključujući jednu sedmicu perioda početne vrednosti;

- period lečenja: 12 nedelja; i

- naknadna provera: 2 nedelje.

Subjekt je bio podvrgnut proceni tokom perioda skrininga da bi se utvrdilo njegova podobnost za studiju. Ove procene su uključivale izvršavanje nekoliko PRO mera, uključujući Upitnik za procenu simptoma gornjeg gastrointestinalnog trakta od strane pacijenta (PAGI-SYM) (2-nedeljni retroaktivni instrument koji je uključivao Indeks kardinalnih simptoma gastropareze [GCSI, označen kao GCSI-2W u ovoj studiji]) (Gastroparesis: Clinical Evaluation of drugs

4

for treatment Guidance for Industry - jul 2015.) i Upitnik o zadovoljstvu skriningom lečenja, sigurnosne laboratorijske testove, i elektrokardiograme (EKG-ove).

Subjekti su takođe bili podvrgnuti testu gastričnog pražnjenja (ili 4-satnom [<99m>Tc] scintigrafijom gastričnog pražnjenja [GES] sa tehnicijumom obeleženim koloidom sumpora ili 4-satnim<13>C-spirulina testom gastričnog pražnjenja [GEBT] tokom perioda skrininga osim ako je nad ispitanicima sproveden uporediv, kvalifikovani test gastričnog pražnjenja u roku od jedne godine od skrininga. Studija je osmišljena tako da se najmanje 50% uključenih subjekata kvalifikuje za uključivanje putem testa gastričnog pražnjenja koji se obavlja tokom perioda skrininga umesto oslanjanja na klafikujući test iz prošlosti.

Za kvalifikovanje za ulazak u osnovni period studije, subjekti su morali da imaju: a) kompozitnu ocenu od 2 i <5 poena za mučninu, nadimanje, osećaj prekomerne sitosti nakon obroka i nemogućnosti da završe obrok normalne veličine na GCSl-2W; b) ocenu od ≥3 poena za najmanje 2 od ova 4 simptoma na GCSl-2W na skriningu; i c) odloženo gastrično pražnjenje utvrđeno ili 4-satnim<99m>Tc GES ili GEBT. Ako subjekt nije prošao ni GES ni GEBT na skriningu, onda je drugi test gastričnog pražnjenja mogao da se uradi tokom perioda skrininga koristeći GEBT da bi se kvalifikovao za studiju. Subjekti koji su bili kvalifikovani za dalje učešće u studiji obavili su 2 dnevne PRO mere (Skala za ocenu gastropareze [GRS] i dnevna verzija GCSI-a, označena kao Indeks kardinalnih simptoma gastropareze - 24-satni retrospektivni [GCSI-24 H] u ovoj studiji) tokom perioda od 7 dana da bi se utvrdile početne vrednosti.

Nakon 1-nedeljnog perioda početnih vrednosti, od subjekata se zahtevalo da imaju 7-dnevnu srednju vrednost ocene ≥2,5 i <5 poena na GCSl-24 H 1. dana da bi bili podobni za ulazak u studiju. Ispitanici koji su ispunili uslove ispunili su upitnik za procenu kvaliteta života za gornji deo gastrointestinalnog trakta od strane pacijenta (PAGl-QOL) da bi se utvrdile početne vrednosti merila kvaliteta života 1. dana. Subjekti su zatim randomizirani u odnosu 1:1:1:1 da bi primili 1 od 3 nivoa doze Velusetraga ili placeba; oba leka u studiji su primenjivana jednom dnevno na dvostruko slep način tokom oko 12 nedelja.

Tokom perioda lečenja, subjektima je naloženo da uzimaju 1 kapsulu leka iz studije jednom dnevno oko 30 minuta pre jela u približno isto vreme svakog

4

jutra i da zabeleže vreme uzimanja leka u elektronski dnevnik. Ispitanici su takođe svakodnevno ispunjavali GCSl-24 H i GRS koristeći elektronski dnevnik. U specificiranim vremenskim tačkama, subjekti su takođe ispunjavali upitnik PAGl-QOL za procenu metrika kvaliteta života i Upitnik o zadovoljstvu lečenjem.

Dodatno tome, subjekti i lekari su ispunili instrumente Opšteg efekta lečenja (OTE) i Opšte težine gastropareze (OGS) kako bi služili kao instrumenti za usidravanje psihometrijske procene GRS mere. Subjekti su se vratili u centar za proučavanje radi procene bezbednosti i efektnosti kao što je detaljno opisano u Rasporedu studijskih procedura.

Primarni ciljevi studije bili su da se proceni efekat Velusetraga na simptome gastropareze i gastričnog pražnjenja. Namenjeno je bilo da približno polovinu pacijenata čine pacijenti sa dijabetesom, dok drugu polovinu čine pacijenti sa idiopatskom gastroparezom.

Dnevni namenski instrument za izveštaje koje prijavljuju pacijenti (PRO) je korišten za procenu GP simptoma, skala ocene gastropareze (GRS), razvijena prema sadašnjim FDA PRO uputstvima. GRS pokriva sledeće domene kardinalnih simptoma: (1) mučnina, (2) povraćanje, (3) postprandijalna sitost / rana zasićenost, (4) nadimanje, (5) bol u gornjem delu abdomena, (6) gastrični refluks / peckanje i (7) pražnjenje creva. Domeni simptoma GRS se takođe mogu kategorisati ili grupisati u faktor 1 (sitost, rana zasićenost, nadimanje, bol u gornjem delu abdomena i peckanje u epigastrijumu) i faktor 2 (mučnina i povraćanje).

Standardni nadzor bezbednosti i podnošljivosti je takođe ocenjen.

Specifično, Velusetrag je proučavan kod pacijenata sa idiopatskom i dijabetesnom gastroparezom kako bi se procenilo: (1) efekat oralnog Velusetraga (5 mg (pronalazak), 15 mg (referenca) i 30 mg (referenca)), u poređenju sa placebom, primenjivan jednom dnevno tokom perioda lečenja od 12 nedelja, na simptome kod pacijenata sa dijabetesnom ili idiopatskom gastroparezom; (2) efekat oralnog Velusetraga (5 mg (pronalazak), 15 mg (referenca) i 30 mg (referenca)), u poređenju sa placebom na gastrično pražnjenje; i (3) bezbednost oralnog Velusetraga (5 mg (pronalazak), 15 mg (referenca) i 30 mg (referenca)), u poređenju sa placebom tokom 12 nedelja lečenja.

4

Istraživači su procenili sve neželjene događaje (AE-ove) i zabeležili ih u eCRF, uključujući datume početka i rešenja, težinu, odnos sa lekom iz studije, ishod i mere preduzete sa lekom iz studije.

Klinička težina je beležena i dodeljivana na sledeći način:

- Blaga: svest o naznakama ili simptomima, ali se lako toleriše;

- Umerena: nelagodnost dovoljna da izazove smetnje u uobičajenim aktivnostima; i

- Teška: Onesposobljenost sa nesposobnošću za rad ili obavljanje uobičajenih aktivnosti.

Svim ispitanicima je bilo dozvoljeno da nastave sa redovnom primenom lekova za lečenje prethodno postojećih zdravstvenih stanja: inhibitore protonske pumpe, antagoniste serotonina (5-HT3), druge antiemetike, derivate benzodiazepina, propulzive, antipropulzive, derivate difenulmetana, antagoniste H2-receptora.

2.3 Populacija studije

Ukupno 233 pacijenta su randomizirana da primaju jednu od tri doze Velusetraga (5 mg, 15 mg ili 30 mg) ili placeba primenjivanih jednom dnevno (QD) tokom 12 nedelja ujutru sa ili bez jela, kao što je navedeno u Tabeli 2.

Tabela 2. Populacija studije

4

Tabela 3. Ključne demografske i kliničke karakteristike

Najviše početne vrednosti ocena simptoma bile su za postprandijalnu sitost / rano zasićenje i nadimanje sa srednjim vrednostima ocena u rasponu od 3,6–3,7 poena. Subskala (subskale) mučnine i/ili povraćanja bila je najniža po težini sa srednjom vrednosti od 1,7 do 2,1 poena. GCSI-24 H nije imao subskalu bola jer originalni GCSI 2-nedeljni retrospektivni PRO nije uključivao pitanje o bolu. Početna vrednost podređene ocene za bol u gornjem delu abdomena izvedena je iz GRS PRO sa srednjom vrednosti (SD) ocene od 3,3 (0,96) poena.

Tabela 4. Osnovni rezultati simptoma za GCSI-24 i GRS PRO instrumente (ITT populacija)

1

2.4 Promene u simptomima prema ukupnoj oceni GCSI-24 H

Za procenu GCSI PRO korišćena je ukupna ocena, koja je obuhvatala srednju vrednost od 3 srednje vrednosti ocena u domenu simptoma. Srednja vrednost LS ukupne ocene GCSI-24 H i promene u odnosu na početnu vrednost su sažete u Tabeli 5.

2

Tabela 5. Sažetak promene srednje vrednosti najmanjih kvadrata u odnosu na početnu vrednost i placebo za nedeljnu ukupnu ocenu GCSI-24 H (ITT set za analizu)

Reverzna reakcija na dozu je primećena u ukupnoj oceni GCSI-24 H za 4. nedelju sa većim efektima lečenja uočenim u grupi sa dozom od 5 mg u poređenju sa grupama sa dozom od 15 mg i 30 mg. Velusetrag 5 mg je pokazao nominalno statistički značajne razlike (smanjenja koja označavaju poboljšanja) u ukupnoj oceni GCSI-24 H za 4. nedelju od -0,4 poena (95% Cl: -0,75, -0,03, -0,03; p = 0,0327) u poređenju sa placebom za ITT set za analizu. Nakon prilagođavanja višestrukosti, nije primećena statistički značaj nakon 4. nedelje za GCSI-24 H. Trend poboljšanja simptoma u svim grupama, uključujući placebo, nastavio se posle 4. nedelje i stabilizovao se počevši od 6. do 8. nedelje do kraja lečenja 12. nedelje. Jasno izdvajanje u ukupnim ocenama simptoma primećeno je sa grupom od 5 mg Velusetraga u odnosu na 2 veće doze i placebo grupu tokom punih 12 nedelja lečenja (Slika 1).

Inicijalna analiza 3-faktorskog modela zasnivala se na 3 domena: mučnina/povraćanje (Q1: mučnina, Q2: neproduktivno povraćanje, Q3: produktivno povraćanje), postprandijalna sitost / rana zasićenost (Q4: sitost želuca, Q5: nije u stanju da završi obrok normalne veličine, Q6: preterano sit, Q7: gubitak apetita) i nadimanje (Q8: nadimanje i Q9 osećaj povećanja želuca).

Svaki pojedinačni domen je ocenjen. Tokom 12 nedelja lečenja nisu primećene naznake tahifilaksije ili smanjenja efekata. Slike 2–8 pokazuju rezultate koji demonstriraju efikasnost primene Velusetraga naspram placeba u smanjenju i ublažavanju simptoma povezanih sa gastroparezom prema ukupnoj oceni GCSI-24 H. Razlike srednje vrednosti LS u svakoj podgrupi se izračunavaju na osnovu modela mešovitih efekata ponovljenih mera sa promenom u odnosu na početnu vrednost u nedeljnoj ukupnoj oceni GCSI-24 H kao zavisnom varijablom, lečenjem, tipom gastropareze (dijabetesna naspram idiopatske), vremenom GE testa (istorijskog naspram prospektivnog), početnom vrednosti ukupne ocene GCSI 24 H prema vremenu, vremenu prema varijabli podgrupe, interakcijskom efektu lečenja prema vremenu, početnoj ukupnoj oceni GCSI 24 H prema vremenu, lečenju prema varijabli podgrupe, vremenu prema varijabli podgrupe i lečenju prema vremenu prema varijabli podgrupe kao fiksnim efektima, nasumičnim efektom subjekata na lokaciji, upotrebom nestrukturisane strukture kovarijacije. Za analizu početne vrednosti GCSI podgrupa, početna

4

vrednost ukupne ocene za 24 H zamenjuje se kategorijskom varijablom početne vrednosti GCSI.

Slike 9–16 prikazuju rezultate primene Velusetraga naspram placeba u smanjenju i ublažavanju simptoma povezanih sa gastroparezom pomoću odnosa verovatnoće reakcije među ispitanicima GCSI-24 H. Ovi rezultati pokazuju efektnost primene Velusetraga. Namenjeno je smanjenje kod ispitanika sa reakcijom od najmanje 1 poena u odnosu na početnu vrednost. Odnosi verovatnoće u svakoj podgrupi su izračunati na osnovu logičkih ponovljenih mera modela mešovitog efekta korišćenjem binomne distribucije sa ispitanicima sa reakcijom (I/N) u nedeljnoj ukupnoj oceni GCSI-24 H kao zavisnom varijablom, lečenjem, tipom gastropareze (dijabetesna naspram idiopatske), vremenom GE testa (istorijskog naspram prospektivnog), ukupnim ocenama GCSI 24 H, vremenom, varijablom podgrupe, interakcijskim efektom lečenja prema vremenu, početnom vrednosti ukupne ocene GCSI 24 H prema vremenu, lečenjem prema varijabli podgrupe, vremenom prema varijabli podgrupe i lečenju prema vremenu prema varijabli podgrupe kao fiksnim efektima, nasumičnim efektom subjekta na lokaciji, upotrebom autoregresivne kovarijantne strukture. Za analizu početne vrednosti GCSI podgrupa, početna vrednost ukupne ocene za 24 H zamenjuje se kategorijskom varijablom početne vrednosti GCSI. Nominalne p-vrednosti su navedene bez prilagođavanja višestrukosti.

2.4a Efektnost Velusetraga u različitim dnevnim dozama kod pacijenata sa dijabetesom i idiopatijom u poređenju sa placebom

U Tabelama 6 i 7 su navedene promene srednjih vrednosti najmanjih kvadrata u odnosu na početnu vrednost i placebo u 4., 8. i 14. nedelji. Ukupna ocena GCSI-24 u podgrupama pacijenata sa idiopatijom i sa dijabetesom.

Tabela 6. Sažetak promena srednjih vrednosti najmanjih kvadrata u odnosu na početnu vrednost i placebo u nedeljnoj ukupnoj oceni GCSI-24 H kod pacijenata sa idiopatijom.

Tabela 7. Sažetak promena srednjih vrednosti najmanjih kvadrata u odnosu na početnu vrednost i placebo u nedeljnoj ukupnoj oceni GCSI-24 H kod pacijenata sa dijabetesom

2.5 Psihometrijska ocena GCSI-24 H

Od 232 subjekta koji su bili pogodni za ocenjivanje za analizu GCSl-24 H, za 2 subjekta su nedostajali podaci i oni su isključeni iz analize. Dakle, u analize je uključeno ukupno 230 ispitanika.

Inicijalne analize 3-faktorskog modela zasnivale su se na 3 domena: mučnina/povraćanje (01: Mučnina, 02: Neproduktivno povraćanje, 03: Produktivno povraćanje), postprandijalna sitost / rana zasićenost (04: Sitost želuca, 05:

Nemogućnost završavanja obroka normalne veličine, 06: Prekomerna sitost, 07: Gubitak apetita) i nadimanje (08: Nadimanje i 09: Osećaj povećanja želuca).3-faktorski model je imao lošu statistiku uklapanja i uključivao je koren srednje vrednosti kvadrata greške (RMSEA) = 0,150, uporedni indeks uklapanja (CFl) / nenormisani indeks uklapanja (NNFI) = 0,844/0,767 i standardizovani koren srednje vrednosti kvadratnog reziduala (SRMR) = 0,098. Međutim, ove statistike uklapanja su se značajno poboljšale dodavanjem preostalih korelacija 05 sa 06 i 05 sa 07 (RMSEA = 0,071; CFl/NNFI = 0,968/0,948; SRMR 0,069) (Tabela 8).

Tabela 8. GCSl-24 H analize 3-faktorskog modela

Validnost ukupne ocene za 3 faktora je ocenjena korišćenjem 3 postupka: bifaktorskog modela, modela višeg reda i korišćenjem ocena domena kao manifestnih varijabli i latentnih ukupnih ocena kao pojedinačne nezavisne latentne varijable.

Bifaktorski model nije bilo moguće izračunati sa greškama koje su navodile da se standardne greške procena parametara modela ne mogu izračunati.

Model višeg reda takođe nije bilo moguće izračunati bez konvergencije čak ni sa iteracijama od 200.000.

Na kraju, svaki od pojedinačnih domena je ocenjen pojedinačno. Svi ovi konačni modeli domena su ostvarili dobro uklapanje.

Tabela 9 obezbeđuje sažetak statistike uklapanja za svaki od modela na nivou domena. Statistike uklapanja za mučninu/povraćanje bile su sledeće: RMSEA = <0,001 i CFl/NNFI = 1,000. Korelacija za Q2 neproduktivno povraćanje i Q3 produktivno povraćanje u ovom domenu bila je 0,920. Zbog skoro savršenog uklapanja modela i visoke korelacije između 2 stavke, drugi model je ocenjen za domen mučnine/povraćanja dodavanjem postprandijalne sitosti / rane zasićenosti i ovo je pokazalo odgovarajuće uklapanje. Postprandijalna sitost / rana zasićenost su se dobro uklapali kada je uključena korelacija reziduala. Pošto su procenjeni modeli potvrdne faktorske analize (CFA) sa samo 2 stavke po domenu bili problematični, nadimanje i postprandijalna sitost / rana zasićenost su procenjeni u jednom modelu kako bi se dobila dodatna snaga dodatnih stavki.

Tabela 9. GCSl-24 H CFA statistika uklapanja za svaki domen

2.6 Promena simptoma prema ukupnoj oceni GRS-24 H

Primarna vremenska tačka konačne tačke ocenjivanja bila je 4. nedelja sa analizama senzitivnosti sprovedenim u 8. i 12. nedelji. Sekundarne konačne tačke nakon 12 nedelja su izabrane da bi se procenila perzistentnost i/ili tahifilaksa efekta lečenja.

Uočen je inverzni obrazac reakcije na dozu sa sve 3 doze Velusetraga i u PRO dnevnih simptoma gde su doze od 5 mg pokazale veće i doslednije poboljšanje simptoma u odnosu na dve veće doze. Ovo je neočekivano s obzirom na reakciju na dozu primećen pri pražnjenju želuca, što je centralni atribut koji definiše gastroparezu.

Velusetrag doze od 5 mg su pokazale statistički nominalno značajne razlike u ukupnoj oceni GRS za 4. nedelju od -0,4 poena (95% CI -0,71, -0,07; p = 0,0159) u poređenju sa placebom za ITT populaciju sa sličnim efektom lečenja i nominalnim statističkim značajem u 12. nedelji (kraj lečenja) (Tabela 10).

Ove promene simptoma sa Velusetragom od 5 mg su primetne na nivou pacijenta i predstavljaju promenu veću od 1 do 1,5 poena u nivou težine simptoma, od teških do umerenih simptoma, od umerenih do blagih simptoma.

Tabela 10. Sažetak promene srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost i placebo u nedeljnoj ukupnoj oceni GRS (ITT populacija)

1

Jasno izdvajanje u ukupnoj oceni simptoma GRS primećeno je sa dozom Velusetraga od 5 mg u odnosu na dve veće doze i placebo tokom punih 12 nedelja doziranja (Slika 17). Nisu primećene naznake tahifilaksije ili smanjenja efekta tokom 12 nedelja doziranja. Kao očekivano, došlo je do povećanja ocena simptoma u 13. i 14. nedelji kada subjekti nisu lečeni.

Slike 18 do 25 ilustruju rezultate koji pokazuju efikasnost primene Velusetraga u odnosu na placebo u smanjenju, poboljšanju i ublažavanju, pružanju olakšanja, lečenju simptoma povezanih sa gastroparezom prema ukupnoj oceni GRS. Razlike srednjih vrednosti LS u svakoj podgrupi se izračunavaju na osnovu ponovljenih mera modela mešovitog efekta sa promenom u odnosu na početnu vrednost nedeljne ukupne ocene GRS kao zavisne varijable,

2

lečenjem, tipom gastropareze (dijabetesna naspram idiopatske), GE testom (istorijski naspram prospektivnog), početnim vrednostima ukupne ocene GRS, vremenom, varijablom podgrupe, interakcijskim efektom lečenja prema vremenu, početnom vrednosti ukupne ocene GRS prema vremenu, lečenju prema varijabli podgrupe, vremenom prema varijabli podgrupe i lečenju prema vremenu prema varijabli podgrupe kao fiksnim efektima, nasumičnim efektom subjekta na lokaciji, upotrebom nestrukturisane kovarijansne strukture.

2.7 Psihometrijska ocena GRS

Ukupno, 232 subjekta su korišćena za psihometrijsku ocenu GRS. Nakon što su početni psihometrijski pregledi sprovedeni, 4 stavke su uklonjene iz ocene GRS i drugi element je premešten iz jednog domena u drugi. Domen za zatvor je uklonjen zbog problema sa tumačenjem. Naknadnom psihometrijskom analizom utvrđeno je jednodimenzionalno i odgovarajuće uklapanje za preostalih 6 domena GRS.

GRS faktor 1 (takođe zbirna ocena 1) je sadržao domene sitosti / ranog zasićenja, nadimanja, bolova u gornjem delu abdomena i peckanja u epigastrijumu, dok je GRS faktor 2 (takođe zbirni rezultat 2) sadržao domene mučnine i povraćanja. Psihometrijski podaci o stavkama i ocenama u početnoj vrednosti otkrili su da nije bilo potrebno posebno ponderisanje stavki.

Psihometrijski podaci o stavkama i nivou ocena u početnoj vrednosti otkrili su snažne nalaze za sve domene i zbirne ocene, izuzev blago veće jednakosti od očekivane za ocenu varijeteta za domen povraćanja. Domen sitosti / rane zasićenosti imao je nisku pouzdanost test-ponovni test, što može biti karakteristično za simptom.

Nakon psihometrijske ocene, GRS je sažet korišćenjem dva zbirna rezultata: Zbirna ocena 1 je kombinovala domene sitosti / rane zasićenosti, nadimanja, bola u gornjem delu abdomena i peckanja u epigastrijumu, a zbirna ocena 2 kombinovala je domene mučnine i povraćanja. Veći efekti su primećeni u zbirnoj oceni 1 u odnosu na zbirnu ocenu 2, kao što je primećeno u pojedinačnim domenima simptoma gde su mučnina i povraćanje bili domeni simptoma najmanje pogođeni sa lečenjem Velusetragom, iako su primećeni trendovi poboljšanja kod ova dva simptoma.

Za zbirnu ocenu 1 u 4. nedelji, Velusetrag od 5 mg je pokazao statistički značajnu razliku srednje vrednosti LS od -0,4 poena (95% Cl: -0,72, -0,08; p = 0,0143) u poređenju sa placebom za ITT set za analizu; numerički efekat je održan u 12. nedelji (kraj lečenja) (-0,4 poena 95% Cl:- 0,75, 0,01;p = 0,0536). (Tabela 11)

Za zbirnu ocenu 2, uočeni su numerički trendovi, sa razlikom srednje vrednosti LS od -0,2 poena (95% Cl: -0,43, 0,03; p = 0,0841) u 12. nedelji, u poređenju sa placebom (Tabela 9).

Ove promene simptoma sa Velusetragom od 5 mg bile su primetne na nivou ispitanika i predstavljale su promenu veću od 1 do 1,5 poena u odnosu na početnu vrednost u nivou ukupnog simptomatskog opterećenja od teških do umerenih/blagih simptoma, ili od umerenih do blagih/odsustva simptoma.

Tabela 11. Sažetak promene srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost i placebo u nedeljnoj GRS u zbirnoj oceni 1 (ITT populacija)

4

Tabela 12. Sažetak promene srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost i placebo u nedeljnoj GRS u zbirnoj oceni 2 (ITT populacija)

Jasno izdvajanje u GRS zbirnoj oceni 1 i GRS zbirnoj oceni 2 primećeno je sa grupom Velusetrag 5 mg u odnosu na veće doze i placebo tokom punih 12 nedelja lečenja. Nisu primećene naznake o tahifilaksiji ili smanjenju efekta tokom 12 nedelja lečenja. Došlo je do blagog povećanja ocena simptoma u 13. i 14. nedelji kada subjekti nisu lečeni.

2.8 Promena pojedinačnih domena simptoma

Kada se simptomi posmatraju kroz pojedinačne domene simptoma, Velusetrag 5 mg je rezultirao poboljšanjem u svakom domenu simptoma GRS (videti Slike 26–28).

Slike 26–28 ilustruju rezultate koji pokazuju efektnost primene Velusetraga u odnosu na placebo u smanjenju i ublažavanju simptoma povezanih sa gastroparezom prema oceni GRS subskale. Razlike srednje vrednosti LS izračunate su na osnovu modela mešovitih efekata ponovljenih mera sa promenom u odnosu na početnu vrednost nedeljne GRS ukupne ocene kao zavisne varijable, lečenjem, tipom gastropareze (dijabetesna naspram idiopatske), vremenom GE testa (istorijski naspram prospektivnog), početnim vrednostima ocena subskale, vremenom, efektom interakcije lečenja prema vremenu, početnom vrednošću upotrebom nestrukturisane strukture kovarijanse.

Kao što je prikazano na slikama 26–28, mučnina i povraćanje su imali najmanju početnu vrednost i stoga su imali najmanji efekat lečenja, iako postoji trend poboljšanja u oba domena simptoma.

Promena ukupnog rezultata GRS prvenstveno je bila vođena promenama u domenima postprandijalne sitosti / rane zasićenosti, nadimanja i bola u gornjem delu abdomena, tri domena simptoma za koje je Velusetrag verovatno imao direktan mehanizam preko 5-HT4 kompleksa receptora.

Promena u odnosu na početnu vrednost za grupu sa dozom od 5 mg je primećena tokom prve nedelje i nastavila da se poboljšava tokom 6.–8. nedelje stabilizujući se, generalno, do 12. nedelje, kraja terapije za svaki simptom. Jedan iznenađujući ishod bio je efekat doze od 5 mg Velusetraga na smanjenje visceralne hipersenzitivnosti primećeno kroz veliko smanjenje bolova u gornjem delu abdomena.

Poboljšanje simptoma je primećeno bez obzira na podgrupe pacijenata sa idiopatijom i sa dijabetesom (Slika 26–27). Veća promena u odnosu na placebo primećena je u grupi sa idiopatijom jer je ova razlika u potpunosti vođena razlikom u reakciji na placebo između dve podgrupe. Promena srednje vrednosti LS u odnosu na početnu vrednost za Velusetrag od 5 mg bila je 1,3 poena za pacijente sa dijabetesom i 1,3 poena za one sa idiopatijom, iako su grupe imale različite promene sa placebom sa smanjenjem simptoma kod pacijenata sa dijabetesom od 1,0 poena i onima sa idiopatijom za 0,8 poena.

Nešto veći efekti lečenja su primećeni kod subjekata prema početnoj vrednosti ocene GCSI, iako je razlika mala i može se pripisati većem potencijalu za promene sa višim osnovnim vrednostima ocena. Kada se posmatra ukupna promena GRS kroz prizmu težine gastričnog pražnjenja, prikazane na SL.23 kao blage, umerene i teške, primećena je veća reakcija kod subjekata sa težim simptomima, iako su veličine uzoraka bile male.

Dodatno, poređenje simptoma GRS u 4. i 12. nedelji za subjekte koji su primali Velusetrag 5 mg pokazalo je u obe nedelje, 4. i 12., da subjekti, mereno ocenom na GRS subskali favorizuju Velusetrag u odnosu na placebo.

Dalje analize GRS faktora 1 i 2 pokazuju da postoji 16% i 20%, respektivno, povećanje povoljnih rezultata u poređenju sa placebom (videti Tabelu 13).

Tabela 13. Poređenje GRS faktora 1 i 2 sa placebom

2.9 Zbirna ocena 1 za populaciju sa dijabetesnom gastroparezom

Zbirna ocena 1 je procenjena u grupi pacijenata obolelih od dijabetesne gastropareze. Rezultati su prikazani u Tabeli 14.

Tabela 14. Zbirna ocena 1 za populaciju sa dijabetesnom gastroparezom

Postoji jasna razlika između Velusetraga od 5 mg i placeba za podgrupu sa dijabetesnom gastroparezom.

2.10 Zbirna ocena 2 za populaciju sa dijabetesnom gastroparezom Zbirna ocena 2 je ocenjena u grupi pacijenata obolelih od dijabetesne gastropareze. Rezultati su prikazani u Tabeli 15.

Tabela 15. Zbirna ocena 2 za populaciju sa dijabetesnom gastroparezom

Samo grupa Velusetraga od 5 mg je pokazala slične trendove u poređenju sa placebom; grupe od 15 mg i 30 mg Velusetraga nisu pokazale pogoršanje efekta u poređenju sa placebom.

2.11 Zbirna ocena 1 za populaciju sa idiopatskom gastroparezom

Zbirna ocena 1 je ocenjena u grupi pacijenata sa idiopatskom gastroparezom. Rezultati su prikazani u Tabeli 16.

Tabela 16. Zbirna ocena 1 za populaciju sa idiopatskom gastroparezom

1

Za razliku od podgrupu ITT za analizu za podgrupu pacijenata sa dijabetesom, i grupa Velusetraga od 5 i ona od 15 mg su pokazale sličnu efikasnost, dok je samo doza od 5 mg pokazala efikasnost veću od placeba u ITT i podgrupi sa dijabetesom.

2.12 Zbirna ocena 2 za populaciju sa idiopatskom gastroparezom

Zbirna ocena 2 je ocenjena u grupi pacijenata obolelih od idiopatske gastropareze. Rezultati su prikazani u Tabeli 17.

Tabela 17. Zbirna ocena 2 za populaciju sa idiopatskom gastroparezom

2

Za grupu sa idiopatskom gastroparezom nije bilo smanjenja efekta tokom vremena i nije bilo naznaka tahifilakse tokom 12 nedelja doziranja.

Poboljšanje zbirne ocene 1 i zbirne ocene 2 primećeno je u 4. nedelji bez obzira na podgrupe. Postojao je trend većeg efekta kako se težina bolesti povećavala. Veći efekat lečenja je primećen kod subjekata sa višom početnom vrednosti ukupne ocene GCSI (>3; umereni do veoma teški simptomi) u poređenju sa onima sa nižom početnom vrednosti ukupne ocene GCSI (<3; odsutni do blagi simptomi) Kada se uzme u obzir promena zbirnog rezultata na osnovu težine gastričnog pražnjenja (blaga, umerena i teška), primećena je veća reakcija kod ispitanika sa težom odloženosti. Ne mogu se doneti zaključci o razlikama između muških i ženskih subjekata, pošto je broj muških subjekata u studiji bio mali. U pojedinačnim simptomima, s obzirom na malu veličinu.

U pojedinačnim simptomima, s obzirom na male veličine, primećena je nominalna marginalna značajnost (<0,10) do statistička značajnost (<0,05) za nekoliko podgrupa za zbirni rezultat 1. Slični trendovi su primećeni u 12. nedelji. (SL. 26–35).

3.0 Rezultati analize ispitanika sa reakcijom

Ispitanik sa nedeljnom reakcijom je bio definisan kao subjekt koji je doživio klinički značajnu promenu u simptomima u odnosu na početnu vrednost. Pragovi reakcije ili MCIO-vi za promenu u odnosu na početnu vrednost su sažeti u Tabeli 18.

Tabela 18. Pragovi za ispitanike sa reakcijom za promenu u odnosu na početnu vrednost u zbirnoj oceni i domenima simptoma

Kada se posmatra promena simptoma tokom perioda lečenja od 12 nedelja, u proseku, subjekti su ostvarili i zadržali maksimalnu i stabilnu reakciju otprilike 6 nedelja nakon početka lečenja.

Imajući u vidu ova zapažanja, ispitanik sa reakcijom je bilo koji subjekt koji je ispitanik sa nedeljnom reakcijom najmanje 6 od 12 nedelja i najmanje 3 od poslednje 4 nedelje lečenja. Subjekti za koje su nedostajali podaci u nedelji (napuštanje studije) su definisani kao ispitanici bez reakcije za tu nedelju.

3.1 Zbirna ocena 1

Više od polovine subjekata (54%) koji su primili Velusetrag 5 mg ispunilo je definiciju ispitanika sa reakcijom za zbirni rezultat 1. Razlika u proporciji ispitanika sa reakcijom između Velusetraga od 5 mg (proporcija LS: 0, 53) i placeba (LS proporcija: 0,37) iznosio je 16%, što znači 1,9 puta veću verovatnoću da su subjekti pokazali trajnu kliničku reakciju u simptomima ITT seta za analizu (Tabela 16). Za ispitanike sa nedeljnom reakcijom, Velusetrag od 5 mg je imao veću stopu reakcije u odnosu na placebo od 1. do 14. nedelje. Razlike između

4

Velusetraga od 5 mg i placeba bile su statistički značajne u nedeljama od 1. do 4. i u 9. nedelji.

Reverzni trend reakcije na dozu je primećen i u sažetku ispitanika sa ukupnom reakcijom i ispitanika sa nedeljnom reakcijom, kako se doza povećavala, stopa reakcije se smanjivala.

Tabela 19. Proporcija najmanjih kvadrata ispitanika sa pozitivnom reakcijom za zbirnu ocenu 1 (ITT set za analizu)

3.2 Zbirna ocena 2

Kao i kod zbirne ocene 1, više od polovine subjekata (54%) koji su primili Velusetrag 5 mg ispunilo je definiciju ispitanika sa reakcijom za zbirnu ocenu 2. Razlika u proporciji ispitanika sa reakcijom između Velusetraga od 5 mg (proporcija LS: 0,53) i placeba (proporcija LS: 0,33) bila je 20%, što znači 2,2 puta veću verovatnoću da su ispitanici pokazali trajnu kliničku reakciju u simptomima ITT seta za analizu (Tabela 20). Za one koji su imali nedeljnu reakciju, Velusetrag 5 mg je imao veću stopu reakcije u odnosu na placebo od 1. do 14. nedelje.

Razlike između grupe Velusetraga od 5 mg i rezultata placebo grupe bile su statistički značajne u 2., 3., 7., 10. i 12. nedelji.

Tabela 20. Proporcija najmanjih kvadrata ispitanika sa pozitivnom reakcijom za zbirnu ocenu 2 (ITT set za analizu)

Uočeno je poboljšanje stope reakcije u obe ključne podgrupe, pacijenata sa dijabetesom i sa idiopatijom. Razlike u efektu lečenja (odnosi verovatnoće [OR] za Velusetrag/placebo) bile su slične između 2 podgrupe za zbirni rezultat 1 (1,8–2,0), ali su bile veće u podgrupi sa dijabetesom naspram one sa idiopatijom (2,3–2,6 naspram 1,6–1,9, respektivno) za zbirnu ocenu 2.

3.3 Podgrupa gastropareze

U podgrupi sa dijabetesnom gastroparezom, proporcija LS ispitanika sa reakcijom bila je 51% u grupi Velusetraga od 5 mg za zbirnu ocenu 1 naspram 37% u placebo grupi (OR: 1,8 [p = 0,2871])

Tabela 21. Proporcija najmanjih kvadrata ispitanika sa pozitivnom reakcijom za zbirnu ocenu 1 (populacija sa dijabetesnom gastroparezom)

Za zbirni rezultat 2, proporcija LS onih koji su imali reakciju je bila 56% u grupi Velusetraga od 5 mg naspram 33% u placebo grupi (OR: 2,6 [p = 0, 0773]). Efekat lečenja bio je veći za ispitanike koji su imali reakciju za zbirnu ocenu 2 u podgrupama pacijenata sa dijabetesom, kao što je sažeto u Tabeli 22.

Tabela 22. Proporcija najmanjih kvadrata ispitanika sa pozitivnom reakcijom za zbirnu ocenu 2 (populacija sa dijabetesnom gastroparezom)

3.4 Podgrupa sa idiopatskom gastroparezom

U podgrupi sa idiopatskom gastroparezom, proporcija LS ispitanika sa reakcijom bila je 54% u grupi Velusetraga od 5 mg za zbirnu ocenu 1 naspram 38% ispitanika u placebo grupi (OR: 2,0 [p = 0,2224]).

Tabela 23. Proporcija najmanjih kvadrata ispitanika sa pozitivnom reakcijom za zbirni rezultat 1 (populacija sa idiopatskom gastroparezom)

Za zbirni rezultat 2, proporcija LS ispitanika sa reakcijom bio je 50% u grupi Velusetraga od 5 mg naspram 34% ispitanika u placebo grupi (OR: 1,9 [p = 0,2469]) (Tabela 21).

Tabela 24. Proporcija najmanjih kvadrata ispitanika sa pozitivnom reakcijom za zbirnu ocenu 2 (populacija sa idiopatskom gastroparezom)

3.5 Testovi gastričnog pražnjenja

Sveukupno, srednje vrednosti rezultata zadržavanja GES 28. dana bili su viši u placebo grupi (raspon: 26,0%–81,2%) u poređenju sa sve 3 grupe lečene Velusetragom.

Srednje vrednosti rezultata zadržavanja GES su se vremenom smanjivale u svim grupama, najniži rezultat zadržavanja od 4 sata se desio u grupi Velusetraga od 30 mg (9,5%). Rezultati GES 28. dana prikazani su u Tabeli 25.

Tabela 25. Sažetak 28. dana GES zadržavanja po satima (ITT set za analizu)

Tabela 26. Sažetak 28. dana GES zadržavanja po satima (ITT set za analizu)

1

Promene težine GES u odnosu na skrining sažete su u Tabeli 27.

Upoređujući početne i GES vrednosti 28. dana u 4. satu, samo 3% subjekata u grupama koje su lečene Velusetragom se pogoršalo u poređenju sa 30% u grupi koja je lečena placebom.

Tabela 27. Promena težine GES naspram skrininga (ITT set za analizu)

2

3.6 Sažetak efikasnosti u gastričnom pražnjenju

Kao sekundarna krajnja tačka ocenjena je promena u gastričnom pražnjenju za podgrupu subjekata koji su bili podvrgnuti GES tokom skrininga i koji su obavili GES 28. dana (približno polovina subjekata u svakoj lečenoj grupi).

Rezultati su sažeti u Tabeli 28.

Svi subjekti u placebo grupi su imali odlaganje 28. dana, bez normalizacije njihovog gastričnog odlaganja. Normalizacija je definisana kao neispunjavanje kriterijuma za gastrično odlaganje (>10% zadržavanja u 4. satu prema GES). Nasuprot tome, korišćenjem procene za 4. sat, sva 3 nivoa doze Velusetraga rezultirala su uočljivim i značajnim proporcijama subjekata sa normalizacijom gastrične funkcije, 44%, 65% i 71% ispitanika za grupe Velusetraga od 5 mg, 15 mg, i 30 mg, respektivno.

Tabela 28. Rezime scintigrafije gastričnog pražnjenja, 4. sat, procenat zadržavanja (podskup subjekata sa scintigrafijom 28. dana)

4.0 Bezbednosna analiza

4.1 Neželjeni događaji

Pregled neželjenih događaja nastalih lečenjem je predstavljen u Tabeli 29. Neželjeni događaji nastali tokom lečenja su prijavljeni kod najmanje 50% ispitanika u svakoj grupi lečenja; proporcija je bila najmanja u grupi Velusetraga od 30 mg (50,0%). Većina neželjenih događaja je bila blaga i nije bila povezana sa lekom iz studije. Incidenca neželjenih događaja koji su doveli do prekida lečenja lekom iz studije bila je niska i nijedan neželjeni događaj nastao lečenjem nije doveo do smrti tokom studije. Velusetrag od 5 mg je uzrokovao najnižu učestalost prekida uzimanja leka iz studije zbog neželjenog događaja, umerenih ili teških neželjenih događaja, kao i učestalosti neželjenih događaja za koje se smatra da su možda povezani sa ispitivanim lekom.

Tabela 29. Sveukupan sažetak neželjenih događaja nastalih lečenjem

4

4.2 Bezbednost i podnošljivost studije

Ukupno 232 ispitanika sa idiopatskom ili dijabetesnom gastroparezom je dozirano sa najmanje jednom dozom Velusetraga. U studiji DIGEST I nisu prijavljeni značajni neželjeni događaji.

Neklinički i klinički podaci podržavaju potencijal Velusetraga za lečenje gastropareze. Pošto je Velusetrag visoko selektivan agonist receptora 5-HT4 sa 3000 puta većom intrinzičnom aktivnošću za receptor 5-HT4 u odnosu na receptor 5-HT3 i 70 puta većom intrinzičnom aktivnošću u odnosu na druge podtipove serotonergičkih receptora, postoji mala verovatnoća za neželjene reakcije povezane sa drugim podtipovima 5-HT koje treba nadzirati sa Velusetragom. Velusetrag ima nizak rizik od efekata van cilja, nema uticaja na tonus koronarnih arterija (kod više vrsta uključujući ljude) ili agregaciju trombocita.

Velusetrag je generalno dobro podnošen bez naznaka bezbednosnih signala na osnovu prikupljenih podataka. Velusetrag je pokazao poboljšanja u svim kardinalnim simptomima gastropareze i kod pacijenata sa idiopatijom i onih sa dijabetesom. Nije bilo uočenih naznaka tahifilakse ili smanjenja efekta lečenja tokom 12 nedelja lečenja što sugeriše da Velusetrag može da obezbedi prvo trajno održavajuće lečenje za simptome gastropareze.

Velusetrag predstavlja priliku da se pacijentima sa gastroparezom obezbedi robusna oralna opcija jednom dnevno za poboljšanje simptoma, gastričnog odlaganja i ukupnog kvaliteta života i potencijalno smanjenje ukupnog mortaliteta povezanog sa stanjem bolesti.

Ukratko, lečenje sa Velusetragom je rezulotvalo brojčanim poboljšanjima u svim osnovnim simptomima gastropareze: sitost / rana zasićenost, nadimanje, bol u gornjem delu abdomena, peckanje u epigastrijumu, mučnina i povraćanje. Reverzna reakcija na dozu je primećena u većini domena simptoma za GCSl-24 H i GRS PRO gde je grupa od 5 mg (pronalazak) imala najveće smanjenje simptoma u poređenju sa grupama doza od 15 i 30 mg (referentne grupe). Reverzni obrazac reakcije na dozu je takođe primećen u zbirnim rezultatima. Samo doza od 5 mg je pokazala nominalna statistička poboljšanja u odnosu na placebo za zbirne rezultate.

Velusetrag od 5 mg (pronalazak) je pokazao nominalno statistički značajne razlike (smanjenja koja označavaju poboljšanja) u ukupnom rezultatu GCS1-24 H za 4. nedelju (-0,4 poena [95% Cl: -0,75, -0,03; p = 0,0327] u poređenju sa placebom (označena primarna krajnja tačka). U 12. nedelji, smanjenja, u poređenju sa placebom, bila su brojčana (-0,3 poena [95% Cl: -0,73, 0,10; P < 0,1331).

Velusetrag od 5 mg je pokazao nominalno statistički značajne razlike u 4. nedelji GRS zbirne ocene 1 (-0,4 poena [95% Cl: -0,72, -0,08; p = 0,0143]) u poređenju sa placebom. Brojčani efekat je održan 12. nedelje (kraj lečenja) (-0,4 poena [95% Cl: -0,75, 0,01; P < 0,0536). Velusetrag 5 mg je pokazao brojčane razlike u 4. nedelji GRS zbirne ocene 2 (-0,1 poena [95% Cl: -0,38, 0,09; p = 0,2240]) u poređenju sa placebom. U 12. nedelji primećena su brojčana smanjenja (-0,2 poena [95% Cl: -0,43, 0,03; p = 0,0841]) u poređenju sa placebom.

Nadalje, Velusetrag u dnevnoj dozi od 5 (pronalazak) i 15 mg (referentna) je pokazao veće smanjenje ukupne ocene GCSI-24 H, izražavajući veću efikasnost, u podgrupi pacijenata sa idiopatijom nego u podgrupi sa dijabetesom. Smanjenje od 0,3 poena je primećeno 14 nedelja nakon lečenja sa 5 mg u podgrupi sa idiopatijom, a smanjenje od 0,3 poena je primećeno 8 nedelja nakon lečenja sa 15 mg (referentna).

Analizom zbirnih rezultata GRS, grupa Velusetraga od 5 mg (pronalazak) imala je stopu reakcije (definisanu kao poboljšanje u odnosu na početnu vrednost od najmanje I tačke tokom najmanje 6 od 12 nedelja i najmanje 3 od poslednje 4 nedelje lečenja) od 53% za GRS zbirnu ocenu 1 u poređenju sa 37% za placebo, rezultirajući u poboljšanju od 16% u razlici u proporcijama ili odnosu verovatnoće od 1,9 (tj., subjekti na Velusetragu od 5 mg (pronalazak) imali su 1,9 puta veću verovatnoću da će primetiti klinički značajno smanjenje ocena simptoma nego na placebu za ITT set za analizu). Isto tako, za GRS zbirnu ocenu 2, razlika u proporcijama (stopama reakcije) između grupe Velusetraga od 5 mg i placebo grupe bila je 20%, sa 2,2 puta većom verovatnoćom da su subjekti pokazali klinički značajno smanjenje ocena simptoma u odnosu na placebo za ITT set za analizu. Razlike u proporcijama ispitanika sa reakcijom bile su numeričke i nisu statistički osnažene za robusno izvođenje zaključka.

Velusetrag od 5 mg (pronalazak) je pokazao poboljšanja u simptomima postprandijalne sitosti, ranog zasićenja, nadimanja, bola u gornjem delu abdomena, peckanja u epigastrijumu, mučnine i povraćanja. U grupi Velusetraga od 5 mg (pronalazak), promena u odnosu na početnu vrednost za svaki simptom je primećena tokom prve nedelje i nastavila da se poboljšava tokom 6. nedelje, stabilizujući se do 12. nedelje (kraj lečenja). Nije primećen efekat tahifilaksije. Veći efekti su uočeni u GRS zbirnoj oceni 1 u odnosu na zbirnu ocenu 2 kao što je navedeno u pojedinačnim domenima simptoma gde su mučnina i povraćanje bili najmanje pogođeni domeni simptoma verovatno zbog niskih početnih ocena u ovim domenima, iako su uočeni trendovi poboljšanja u ova dva simptoma.

Poboljšanje simptoma je primećeno u obe ključne podgrupe (dijabetesna gastropareza i idiopatska gastropareza). Promena u odnosu na početnu vrednost u GRS zbirnom rezultatu 1 za svaku lečenu grupu nije pokazala razliku između podgrupa (-1,5 poena za grupu sa dijabetesom i -1,5 poena za grupu sa idiopatijom). Sličan obrazac je primećen u GRS zbirnoj oceni 2 gde nije bilo minimalne razlike u promeni u odnosu na početnu vrednost u grupama Velusetraga u poređenju sa placebo grupom. Međutim, primećena je razlika u reakciji na placebo u podgrupi sa dijabetesom koja je imala veću reakciju na placebo u odnosu na podgrupu sa idiopatijom, što je rezultiralo većim efektom lečenja u podgrupi sa idiopatijom, iako nije bilo razlike u početnoj vrednosti ili promene u odnosu na početnu vrednost između 2 podgrupe.

Sveukupno, za subjekte koji su se kvalifikovali prema GES kriterijumima i koji su imali procenu GES 28. dana sa mogućnošću ocene, procenat zadržavanja 4. sata (srednja vrednost LS [±SE]) bio je veći u placebo grupi (29,5% [4,0%)] u poređenju sa grupom lečenom Velusetragom (raspon: 12,4% [4,3%] do 16,1% [4,2%] na način zavisan od doze) što označava veće gastrično odlaganje u placebo grupi u odnosu na grupe Velusetraga 28. dana. Sva 3 nivoa doze Velusetraga su pokazala normalizaciju gastričnog pražnjenja, definisanu kao 4-satni procenat gastrične retencije od <10% kod statistički većeg broja subjekata (44%–71% u zavisnosti od doze) u poređenju sa placebom (0%).

Claims (15)

PATENTNI ZAHTEVI

1. 1-izopropil-2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroksi-3-(metansulfonil-metil-amino)propil]- 8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}amid (Velusetrag) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku prevencije, ublažavanja, poboljšanja, pružanja olakšanja, lečenja jednog ili više osnovnih simptoma gastropareze koji se sastoje od postprandijalne sitosti, ranog zasićenja, nadimanja, bolova u gornjem delu stomaka, peckanja u epigastrijumu, mučnine i povraćanja kod pacijenata sa dijabetesom ili idiopatijom, naznačeno time što se Velusetrag primenjuje u dozama od 0,5 mg/dan do 5 mg/dan, tokom perioda lečenja od jedne nedelje, dve, četiri, osam, dvanaest nedelja ili duže.

2. Velusetrag za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačenu time što je farmaceutski prihvatljiva so hlorovodonična so.

3. Velusetrag za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačenu time što je Velusetrag u kristalnom obliku i/ili hidratizovanom obliku.

4. Velusetrag za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačenu time što je promena u odnosu na početnu vrednost dnevne i 7-dnevne srednje vrednosti kompozitne ocene GCSI-24 H kod pacijenata sa idiopatijom veća od 0,6 poena u 4. nedelji pri dnevnoj dozi od 5 mg Velusetraga u poređenju sa placebom, ili naznačenu time što je promena u odnosu na početnu vrednost dnevne i 7-dnevne srednje vrednosti kompozitne ocene GCSI-24 H kod pacijenata sa idiopatijom veća od 0,6 poena u 8. nedelji pri dnevnoj dozi od 5 mg Velusetraga u poređenju sa placebom, ili naznačenu time što se promena u odnosu na početnu vrednost u dnevnoj i 7-dnevnoj srednjoj vrednosti kompozitne ocene GCSI-24 H kod pacijenata sa idiopatijom održava tokom trajanja lečenja pri dnevnoj dozi od 5 mg Velusetraga u poređenju sa placebom.

5. Velusetrag za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačenu time što je promena u odnosu na početnu vrednost u dnevnoj i 7-dnevnoj srednjoj vrednosti kompozitne ocene GCSI-24 H kod pacijenata sa dijabetesom veća od 0,2 poena u 4. nedelji pri dnevnoj dozi od 5 mg Velusetraga u poređenju sa placebom, ili naznačenu time što je promena u odnosu na početnu vrednost dnevne i 7-dnevne srednje vrednosti kompozitne ocene GCSI-24 H kod pacijenata sa dijabetesom veća od 0,1 poena u 8. nedelji pri dnevnoj dozi od 5 mg Velusetraga u poređenju sa placebom, ili naznačenu time što se promena u odnosu na početnu vrednost u dnevnoj i 7-dnevnoj srednjoj vrednosti kompozitne ocene GCSI-24 H kod pacijenata sa dijabetesom održava tokom trajanja lečenja pri dnevnoj dozi od 5 mg Velusetraga u poređenju sa placebom.

6. Velusetrag za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačenu time što primena Velusetraga obezbeđuje poboljšanje od najmanje 1 poena u odnosu na početnu vrednost u GRS pojedinačnoj komponenti tokom vremena lečenja.

7. Velusetrag za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačenu time što su simptomi sitost/rana zasićenost, nadimanje, bol u gornjem delu abdomena, peckanje u epigastriju ili različite kombinacije istih sa GRS ukupnom ocenom većom od 0,4 u poređenju sa placebom.

8. Velusetrag za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačenu time što je promena GRS ukupne ocene simptoma u odnosu na početnu vrednost u nivou ukupnog simptomatskog opterećenja od teških simptoma do umerenih/blagih simptoma ili od blagih do umerenih simptoma.

9. Velusetrag za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačenu time što lečenje sa Velusetragom ili farmaceutski prihvatljivom solju istog kod ljudskih pacijenata ne izaziva značajno povećanje hiperglikemije ili glukoze u krvi.

10. Velusetrag za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačenu time što se Velusetrag primenjuje oralno, parenteralno, bukalno, sublingvalno, rektalno, intraperitonealno ili endotrahealno.

11. Velusetrag za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačenu time što je parenteralna primena infuzijom, injekcijom ili implantacijom ili perkutana.

12. Velusetrag za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačenu time što je perkutana primena subkutana, intramuskularna, intravenska, transdermalna ili implantacijom.

13. Velusetrag za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačenu time što se Velusetrag primenjuje oralno u obliku tečnosti, kapsule, tablete, tablete za žvakanje, rastvorljivog filma, pilule, pastile, tablete, dražeja, praha, granula, rastvora, suspenzije, emulzije ulja u vodi ili vode u ulju, eliksira ili sirupa.

14. Velusetrag za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačenu time što se Velusetrag primenjuje parenteralno u obliku tečnosti, čvrste supstance ili gela.

15. Velusetrag za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 1 do 14, naznačenu time što se Velusetrag uzima oralno sa ili bez hrane.