UA125596C2

UA125596C2 - Застосування велусетрагу для лікування симптомів гастропарезу

Info

Publication number: UA125596C2
Application number: UAA202001354A
Authority: UA
Inventors: Кристофер Ноель Барнс; Джузеппе Клаудіо Віскомі; Джузеппе Клаудио Вискоми; Сесилія Рензуллі; Сесилия Рензулли; Марія Ґрімальді; Мария Гримальди
Original assignee: Тереванс Байофарма Ар Енд Ді Айпі, Елелсі; ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи; Альфасіґма С.п.А.; Альфасигма С.П.А.
Priority date: 2017-07-31
Filing date: 2018-07-30
Publication date: 2022-04-27
Also published as: SG11201912266QA; SMT202400447T1; FI3661518T3; CA3069989C; EP3661518A1; EA202090416A1; DK3661518T3; PL3661518T3; KR20200035986A; WO2019027881A1; CL2019003598A1; JP2020529415A; SI3661518T1; JP7431721B2; ES2991549T3; TW201909896A; CN110996961A; US11642339B2; NZ760329A; EP3661518B1

Abstract

Винахід стосується застосування {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-гідрокси-3-(метансульфонілметиламіно)пропіл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил}аміду 1-ізопропіл-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (велусетраг) або його фармацевтично прийнятної солі для попередження, пом'якшення, ослаблення, полегшення або лікування одного або декількох основних симптомів гастропарезу, які складаються з почуття переповнення в животі після їжі, раннього насичення, здуття живота, болю у верхніх відділах черевної порожнини, печії, нудоти і блювання, у пацієнта-людини з діабетичним або ідіопатичним захворюванням, причому велусетраг вводять в дозі від 0,5 до 5 мг/добу протягом періоду лікування, який становить один тиждень, переважно два, чотири, вісім, дванадцять тижнів або довше.

Description

(57) Реферат:

Винахід стосується застосування 4(15,3К,5К)-8-КА)-2-гідрокси-3-(метансульфонілметиламіно) пропіл|-8-азабіциклої|3.2.1|окт-З-иліаміду 1-ізопропіл-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (велусетраг) або його фармацевтично прийнятної солі для попередження, пом'якшення, ослаблення, полегшення або лікування одного або декількох основних симптомів гастропарезу, які складаються з почуття переповнення в животі після їжі, раннього насичення, здуття живота, болю у верхніх відділах черевної порожнини, печії, нудоти і блювання, у пацієнта-людини з діабетичним або ідіопатичним захворюванням, причому велусетраг вводять в дозі від 0,5 до 5 мг/добу протягом періоду лікування, який становить один тиждень, переважно два, чотири, вісім, дванадцять тижнів або довше.

Галузь винаходу

Даний винахід стосується велусетрагу (5, ЗА, 5)-8-КА)-2-гідрокси-3- (метансульфонілметиламіно)пропіл|-8-азабіцикло(|3.2.1|окт-З-ил)амід 1-ізопропіл-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-3-карбонової кислоти), і фармацевтичних композицій, які містять його, для лікування і/або застосування для лікування симптомів, асоційованого з ідіопатичним або діабетичним гастропарезом у пацієнта-людини, шляхом введення пацієнту-людині велусетрагу або його фармацевтично прийнятної солі в кількості від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 30 мг/добу.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Зміни основних травних функцій, які виникають в шлунково-дванадцятипалій ділянці шлунково-кишкового тракту, є дуже поширеним станом, на який страждає велика кількість людей. Порушення шлунково-кишкового тракту різної природи погіршують одну або декілька його функцій. Структурні і нервові аномалії можуть сповільнювати, зупиняти або прискорювати рух кишкового вмісту на будь-якому рівні шлунково-кишкового тракту. Запальні і виразкові стани шлунково-кишкового тракту можуть порушувати секрецію, моторику і всмоктування. Запалення або обструкція печінки, підшлункової залози або жовчного міхура можуть змінювати метаболізм і приводити до локальних або системних симптомів, або і до того, і до іншого. Багато клінічних виявів розладів шлунково-кишкового тракту є неспецифічними і можуть викликатися різними порушеннями. Щонайменше 20 95 популяції мають хронічні симптоми, які можуть бути віднесені до порушень шлунково-дванадцятипалої функції, цей стан значно впливає на повсякденну активність пацієнта і характеризується одним або декількома з наступних симптомів: нудота, здуття, почуття переповнення в животі після приймання їжі, швидке насищання, блювання, біль у верхній частині живота, печія, шлунковий рефлюкс з печією або без неї і порушення моторики шлунково-кишкового тракту. Симптоми можуть бути хронічними, які виникають щонайменше раз на тиждень і протягом щонайменше 6 місяців при відсутності органічного пояснення (Таск, »., еї аІ. Савігоепіегоіоду. 2006; 130; 1466-1479).

Схожий набір клінічних виявів присутній у пацієнтів, які страждають на гастропарез, який є поширеним, але проте серйозним, хронічним чутливо-руховим порушенням верхнього відділу шлунково-кишкового тракту, визначається наявністю уповільненої евакуації вмісту шлунка (СЕ)

Зо при відсутності механічної обструкції і асоційований з вираженою симптоматикою (наприклад, нудота, блювання, швидке насищання, здуття і біль в животі), яка може значно впливати на якість життя (001) (РагКітап, Н.Р. еї аї., сазігоепіегоЇоду, 2004, 127(5), 1592-1622; Зіеїп, В. еї аї,

У. Сііп. Савігоепієгої!., 2015, 49(7); Рагктап, еїа!ї, Сіїй. Сазігоеєпієгої. Нерайю!., 2011, 9(12), 1056- 1064).

Етіологія гастропарезу є різноманітною, хоча він часто асоційований з цукровим діабетом (Бієїп, В.еї аї, 9. Сііп. Савігоепієгої., 2015, 49(7); Внагисна, А. Е., Савітоепієгої. Сіїп. Мойи Ат., 2015, 44(1), 9-193. Однак основна причина не може бути ідентифікована приблизно у 50 95 пацієнтів, наприклад, при ідіопатичному захворюванні.

При гастропарезі, а також при інших захворюваннях шлунково-кишкового тракту, визначення симптомів захворювання залишається в деякій мірі неоднозначним, насилу зрозумілим і інтерпретованим пацієнтами, лікарями і дослідниками, тим самим сповільнюючи досягнення позитивного терапевтичного результату. Патофізіологічні механізми, які лежать в основі цих симптомів, є комплексними і багатофакторними. Симптоматика гастропарезу значною мірою перекривається з симптоматикою захворювань верхнього відділу шлунково-кишкового тракту, з якими асоційоване сповільнення СЕ. Більше ніж у одного з чотирьох пацієнтів з порушеннями верхнього відділу шлунково-кишкового тракту є ознаки уповільненої евакуації вмісту шлунка (Затеїйї сх. єї аі. Ат ) Сазігоєпієгої 2003; 98: 783-788) і в одному дослідженні 86 95 пацієнтів з гастропарезом мали симптоми, які вказують на залучення шлунково-дванадцятипалого сегмента: нудота, здуття, почуття переповнення в животі після приймання їжі, раннє насищання, блювання, біль у верхній частині живота, печія, шлунковий рефлюкс з печією або без неї і порушення випорожнень, які вказують на можливі схожі патофізіологічні ознаки цих станів.

У цей час єдиним схваленим ЕБА лікарським засобом проти діабетичного гастропарезу є метоклопрамід, антагоніст рецептора дофаміну 02 і антагоніст рецептора 5-НТЗ зі слабкою активністю агоніста 5-НТ»., який показаний для лікування симптомів, асоційованих з гострим і рецидивуючим діабетичним шлунковим стазом для лікування протягом не більше ніж 12 тижнів.

Було виявлено, що метоклопрамід однаково ефективний для короткочасного контролю симптомів діабетичного гастропарезу з домперидоном; однак у метоклопраміду побічні ефекти на ЦНС є значно частішими і звичайно тяжчими (Райегзоп, О., еї аїЇ.,, Ат. у). Савзігоепіегої., 1999, 94(5), 1230-1234). Ефекти метоклопраміду швидко знижуються з плином часу, і тривале бо застосування обмежується несприятливими ефектами на ЦНС, які відносно часто зустрічаються

(що повідомляються для аж до 30 9о пацієнтів, які проходять терапію з щоденним прийомом), включаючи седацію і неспокій, а також часті екстрапірамідальні ефекти, найчастіше гостру дистонію. Таким чином, метоклопрамід не рекомендується в стандартному порядку в результаті його невизначеної ефективності і побічних ефектів (включаючи оборотну пізню дискінезію).

Акотіамід являє собою інгібітор ацетилхолінестерази, який прискорює евакуацію вмісту шлунка і посилює акомодацію шлунка (КизипокКі Н. еї аЇ. МеигодазігоепіегоЇї Моїй 2012; 24: 540545). У подвійному сліпому плацебо-контрольованому випробуванні, що залучає пацієнтів з функціональною диспепсією в Японії, поліпшення симптомів спостерігалося у 52 95 пацієнтів, яким була призначена терапія активним засобом, порівняно з 3595 пацієнтами, яким призначалося плацебо (Маїхцеда К. еї аІ. сш 2012; 61: 821-828); значні поліпшення були ідентифіковані відносно почуття переповнення після прийому їжі, здуття верхньої частини живота і раннього насищання, але не відносно болю або дискомфорту у верхній частині живота.

Лікарські засоби, такі як буспірон і тандоспірон, які діють на рецептор ТА 5-гідрокситриптаміну і викликають релаксацію дна шлунка, також тестували відносно функціональної диспепсії: буспірон продемонстрував ефективність відносно розслаблення дна шлунка і зниження здуття і почуття переповнення після прийому їжі у 17 пацієнтів з функціональною диспепсією, залучених до рандомізованого перехресного випробування (ТаскК .. еї аї. Сіїп сазігоепієго! Нераїйо! 2012; 10: 1239-1245). В подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, що залучає 144 пацієнти, частота відповіді після лікування тандоспіроном протягом 4 тижнів становила 31,5 95 порівняно з 12,7 95 у випадку плацебо (Міма Н. еї аІ. Ат.) Савігоепієгої 2009; 104: 2779-2787).

Еритроміцин являє собою макролідний антибіотик і активатор рецептора мотиліну, який, як було показано, поліпшує евакуацію вмісту шлунка; однак клінічні дані, що стосуються ефективності відносно контролю симптомів гастропарезу, є суперечливими (Саптійегі, М., еї аї,

Ат. У. Савзітоєпієгої., 2013, 108(1), 18-37; Мадапії, К., єї аІ., Ат. у). Савзігоєепіеєгої!., 2003, 98(2), 259-263; Біигт, А., еї аї., Оідевіоп, 1999, 60(5), 422-427). Аналогічно метоклопраміду ефективність обмежується швидким розвитком тахіфілаксії. Еритроміцин подовжує інтервал ОТ і асоційований з серцевими аритміями (включаючи піруетну тахікардію), зокрема, у пацієнтів з співіснуючими факторами ризику (наприклад, жіноча стать, застійна серцева недостатність, кардіоміопатії, синдром довгого ОТ). Інші несприятливі ефекти, асоційовані з еритроміцином,

Зо включають гіпотензію і коліт С. айісПе. Крім того, є можливим розвиток резистентності до антибіотиків.

Домперидон являє собою антагоніст рецептора 02, схожий з метоклопрамідом, але звичайно асоційований з більш низьким ризиком серйозних несприятливих ефектів.

Домперидон продемонстрував схожу ефективність з метоклопрамідом; однак він не є схваленим ЕВА ні для якого показання і доступний через програму Розширеного доступу до експериментальних лікарських препаратів для пацієнтів, у яких користь, ймовірно, переважить потенційні ризики. Програма розширеного доступу вимагає отримання призначаючими лікарями схвалення ІМО і ІНВ, що далі обмежує доступ до домперидону. Домперидон асоційований зі збільшеним ризиком несприятливих серцево-судинних реакцій, включаючи зупинку серця і раптову смерть, головним чином, в результаті подовження інтервалу ОТ; зустрічальність цих подій є низькою (Сатійегі, М., еїаІ, Ат. У. Савзігоепіего!., 2013, 10811), 18-37).

Більше того, крім того, що описані індивідуальні симптоми є частими в загальній популяції, існує значне перекриття між травними симптомами у більше ніж однієї третини пацієнтів з кластеризацією симптомів, ймовірно асоційованих за допомогою загальних або схожих патофізіологічних механізмів, особливо в найбільш тяжких випадках. Факторний аналіз виявив щонайменше три групи, де перша група включала почуття переповнення, здуття і раннє насищання, друга група включала нудоту і блювання, і третя група включала дискомфорт, біль, відрижку і рефлюкс.

Незважаючи на ретельні дослідження варіанти фармакологічного лікування залишаються обмеженими і часто асоційовані з серйозними побічними ефектами. Що стосується лікування гастропарезу, нещодавнє велике громадське опитування продемонструвало, що тільки 19 95 респондентів оцінили їх задоволення доступним лікуванням, включаючи як фармакологічні, так і нефармакологічні можливості, як від в деякій мірі задовільного (15 95) до задовільного (4 90), їі 60 95 оцінили їх задоволення лікуванням як від в деякій мірі незадовільного до незадовільного (Уи, О., ег а, Оід;. Сів. 5евїі., 2017, 62(4), 879-893).

На сьогоднішній день існує виражена незадоволена медична потреба в способі лікування/медикаменті для пацієнтів з гастропарезом, їх основні симптоми яких пов'язані з верхнім відділом шлунково-кишкового тракту, такі як: нудота, здуття, почуття переповнення після прийому їжі, раніше насищання, блювання, біль у верхній частині живота, печія і бо порушення моторики шлунково-кишкового тракту, і їх різні комбінації по групах симптомів, які можуть бути присутніми при хронічному ідіопатичному гастропарезі. Проблему, зокрема, важко вирішити в результаті значного рівня варіабельності і перекриття симптомів, які часто асоційовані з неправильним діагнозом. Також існує потреба в способі лікування/лікарському засобі, придатному для ефективного лікування всіх симптомів гастропарезу, зокрема, ідіопатичного і/або діабетичного гастропарезу. Також існує потреба в лікарському засобі, здатному лікувати, знижувати, пом'якшувати і/або ослаблювати симптоми, асоційовані з гастропарезом, без забезпечення евакуації вмісту шлунка або із забезпеченням нормалізації евакуації вмісту шлунка.

Велусетраг є новим сильнодіючим, діючим по всьому ШКТ, високоселективним агоністом рецептора 5-гідрокситриптаміну 4 підтипу (5-НТ4) з прокінетичною активністю, який був розроблений частково для лікування гастропарезу. Хімічним найменуванням велусетрагу є (15,38,58)-8-КА)-2-гідрокси-3-(метансульфонілметиламіно)пропіл|-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3- ил)амід І-ізопропіл-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти і його хімічна структура представлена нижче в формулі І: 9;

ЦІ сс є бно -х М н мМ о

Ж (В.

Велусетраг раніше був описаний в попередній заявці, що належить тому ж правоволодільцю

США Мо 60/560076, поданій 7 квітня 2004 року, і в патентній заявці США Мо 11/100113, поданій 6 квітня 2005 року; і кристалічна форма була описана в попередній заявці США Мо 60/668780, поданій 6 квітня 2005 року, і патентній заявці США Мо 11/398119, поданій 5 квітня 2016 року, відповідній ЕР 1 735 304. Всі патенти, патентні заявки і документи, цитовані в даному описі, включені в даний опис як посилання в повному об'ємі.

Велусетраг в цей час проходить тестування в клінічних умовах як сіль хлористоводневої кислоти для лікування гастропарезу. Виходячи з незадоволеної медичної потреби і основуючись на даних по поліпшенню евакуації вмісту шлунка при лікуванні велусетрагом була запущена програма розробок при діабетичному і ідіопатичному гастропарезі, що оцінює ефект велусетрагу (5 мг, 15 мг і 30 мг) на симптоми гастропарезу і що оцінює евакуацію вмісту шлунка з використанням сцинтиграфії евакуації вмісту шлунка. Апріорний статистичний аналіз

Зо первинного кінцевого результату, тобто зміна з поправкою на плацебо від вихідного рівня показника симптомів, що відмічається пацієнтами, після дозування протягом чотирьох тижнів, дозволив передбачити, що ці дані вказують на залежне від дози поліпшення показника симптомів в діапазоні від приблизно 0,5 мг до приблизно 30 мг.

СУТЬ ВИНАХОДУ

Несподівано було виявлено, що, коли велусетраг використовують для лікування гастропарезу у дорослих пацієнтів з діабетичним або ідіопатичним захворюванням, пом'якшення симптомів, що повідомляється пацієнтами, не корелює зі збільшеною моторикою.

Очікувалося, що симптоми пацієнтів будуть поліпшуватися при максимальній евакуації вмісту шлунка, виходячи з більш раннього випробування фази 2а, але замість цього і несподівано пацієнти повідомляли більш виражене полегшення симптомів при дозі приблизно 5 мг/добу або нижче порівняно з вищими дозами, які забезпечують більш швидку швидкість евакуації вмісту шлунка, такими як 15 мг/добу або 30 мг/добу, або вищі дози. До цього часу не усвідомлювалося, що існує зворотний взаємозв'язок між нижчою дозою і симптомами, що відмічається пацієнтами.

Таким чином, винахід, головним чином, стосується виявлення правильної рівноваги між рівнем евакуації вмісту шлунка і симптомами, що відмічаються пацієнтами, для ефективного лікування пацієнтів з гастропарезом.

Винахід стосується способів попередження, пом'якшення, ослаблення, полегшення і/або лікування симптомів, асоційованого з гастропарезом, у пацієнта-люодини шляхом введення велусетрагу або його фармацевтично прийнятної солі в кількості від приблизно 0,5 мг/добу до

БО приблизно 30 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 15 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 5 мг/добу, або приблизно 5 мг/добу, з прийманням їжі або без нього.

Винахід також стосується відповідних композицій для застосування у вказаних способах.

Відповідно до даного винаходу, способи попередження, пом'якшення, ослаблення, полегшення і/або лікування симптомів, асоційованого з гастропарезом, основані на введенні велусетрагу в дозі приблизно 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 10, 15, 20, 25 або 30 мг/добу або вище.

Відповідно до даного винаходу, досягається поліпшення всіх симптомів і, зокрема, всіх основних симптомів гастропарезу (почуття переповнення/раннього насищання, здуття, біль у верхній частині живота, печія, нудота, блювання).

У одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування, попередження, пом'якшення і/або ослаблення симптомів гастропарезу у пацієнтів з діабетом.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу лікування, попередження, пом'якшення (або ослаблення симптомів гастропарезу у пацієнтів з ідіопатичним захворюванням.

У одному варіанті здійснення пацієнт може мати діабетичний або ідіопатичний гастропарез і в іншому варіанті здійснення введення велусетрагу у пацієнта з діабетичним гастропарезом приводить до від невеликого збільшення рівня гіперглікемії і/або глюкози до його відсутності. У іншому варіанті здійснення фармацевтично прийнятною сіллю є гідрохлорид. У іншому варіанті здійснення велусетраг знаходиться в кристалічній формі, як описано в патенті США Мо 7728004.

У одному варіанті здійснення винахід стосується способів лікування, попередження, пом'якшення, ослаблення, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, що включають введення терапевтичної кількості велусетрагу індивідууму з уповільненою евакуацією вмісту шлунка в кількості від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 30 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 15 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 5 мг/добу, або приблизно 5 мг/добу.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується способів лікування, попередження, пом'якшення і/або ослаблення симптомів, вибраних з нудоти і блювання, що включає введення терапевтичної кількості велусетрагу індивідууму з уповільненою евакуацією вмісту шлунка, в кількості від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 30 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 15 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 5 мг/добу, або приблизно 5 мг/добу.

У наступному варіанті здійснення винахід стосується способів попередження, пом'якшення,

Зо ослаблення, полегшення і/або лікування симптомів, вибраних з почуття переповнення в животі після приймання їжі і раннього насищання, що включає введення терапевтичної кількості велусетрагу індивідууму з уповільненою евакуацією вмісту шлунка в кількості від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 30 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 15 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 5 мг/добу, або приблизно 5 мг/добу.

У іншому варіанті здійснення в рамках даного винаходу передбачаються способи попередження, пом'якшення, ослаблення, полегшення і/або лікування болю у верхній частині живота, що включають введення терапевтичної кількості велусетрагу індивідууму з уповільненою евакуацією вмісту шлунка в кількості від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 30 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 15 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 5 мг/добу, приблизно 5 мг/добу.

Наступний варіант здійснення стосується способів попередження, пом'якшення, ослаблення, полегшення і/або лікування печії, що включають введення терапевтичної кількості велусетрагу індивідууму з уповільненою евакуацією вмісту шлунка в кількості від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 30 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 15 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 5 мг/добу, або приблизно 5 мг/добу.

У одному варіанті здійснення в рамках даного винаходу передбачаються способи попередження, пом'якшення, ослаблення, полегшення і/або лікування порушень перистальтики кишечнику, що включають введення терапевтичної кількості велусетрагу індивідууму з уповільненою евакуацією вмісту шлунка, в кількості від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 30

БО мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 15 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 5 мг/добу, або приблизно 5 мг/добу.

У іншому варіанті здійснення в рамках даного винаходу передбачаються способи попередження, і/або пом'якшення, і/або ослаблення, і/або лікування нудоти і/або блювання, іМабо почуття переповнення в животі після приймання їжі, і/або раннього насищання, і/або здуття, болю у верхній частині живота, і/або печії, і/або порушень перистальтики кишечнику, або їх комбінації, що включають введення терапевтичної кількості велусетрагу індивідууму з уповільненою евакуацією вмісту шлунка, в кількості від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 30 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 15 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 5 мг/добу, або приблизно 5 мг/добу. 60 У іншому варіанті здійснення передбачається спосіб досягнення зворотної відповіді на дозу протягом періоду введення велусетрагу в добовому дозуванні 5 мг або нижче.

У одному варіанті здійснення винахід стосується способу попередження, і/або пом'якшення, і/або ослаблення, і/або зниження, і/або лікування шлунково-кишкових симптомів у пацієнта, де в ході лікування виникає тахіфилаксія або зниження ефектів.

Інший варіант здійснення стосується способів, де зміни симптомів при введенні велусетрагу в дозі від приблизно 0,5 до приблизно 30 мг/добу відповідають зниженню тяжкості симптомів на 0,5-1,5 бали від тяжких симптомів до помірних симптомів, від помірних симптомів до м'яких симптомів.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується способів попередження, пом'якшення, ослаблення, полегшення і/або лікування, де велусетраг вводять в кількості від 0,5 до 30 мг/добу настільки довго, наскільки це необхідно, наприклад, протягом 1 тижня, 4 тижнів, 8 тижнів, 12 тижнів або більш. У іншому варіанті здійснення в попередньому способі проводять введення в кількості від 0,5 мг/добу аж до 15 мг/добу, більш переважно в кількості від 0,5 мг/добу до 5 мг/добу, і найбільш переважно в кількості приблизно 5 мг/добу.

Наступний варіант здійснення стосується способу ефективного попередження, і/або пом'якшення, і/або ослаблення, і/або лікування, і/або зниження, і/або достатнього полегшення одного або декількох симптомів, які корелюють з гастропарезом.

Додатковий варіант здійснення включає достатнє пом'якшення симптомів гастропарезу, що включає зниження одного або декількох симптомів, вибраних з: нудоти, блювання, почуття переповнення в животі після приймання їжі, раннього насищання, здуття, болю у верхній частині живота, печії і порушень перистальтики кишечнику. Зменшення симптому ідентифікують по зниженню відносно початкового показника для цього симптому. У одному варіанті здійснення вихідні показники симптомів визначають до лікування.

У одному варіанті здійснення адекватне полегшення симптомів гастропарезу включає відповідь "так" від індивідуума, якому задається питання, і при заповненні опитувальника.

Відповідно до одного аспекту в рамках даного винаходу передбачаються способи поліпшення показників якості життя (001) у індивідуума з симптомами гастропарезу.

Відповідно до одного аспекту в рамках даного винаходу передбачаються способи поліпшення показників СОЇ. у індивідуума з симптомами гастропарезу, що включають введення

Зо велусетрагу.

Відповідно до іншого аспекту винахід стосується способів поліпшення показників ООЇ. у індивідуума з симптомами гастропарезу, що включають введення велусетрагу в добовому дозуванні від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 30 мг/добу протягом періоду, що становить 1 тиждень, 2 тижні, 4 тижні, 8 тижнів, 12 тижнів, 14 тижнів або більш. У іншому варіанті здійснення введення в цьому способі проводять в кількості від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 15 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 5 мг/добу, або приблизно 5 мг/добу.

У одному варіанті здійснення при введенні велусетрагу відбувається поліпшення одного або декількох показників СОЇ, що включають симптоми, вибрані з: нудоти, блювання, почуття переповнення в животі після приймання їжі, раннього насищання, здуття, болю у верхній частині живота, печії, порушень перистальтики кишечнику, дисфорії, відчуття свого тіла, неспокою про здоров'я, соціальної реакції і взаємовідносин.

У іншому варіанті здійснення передбачаються фармацевтичні композиції для застосування для лікування гастропарезу. У іншому варіанті здійснення фармацевтичні композиції являють собою тверду суміш, яка по суті складається з лікарської речовини (велусетраг НОЇ), гідроксипропілметилцелюлози, мікрокристалічної целюлози, моногідрату лактози і стеарату магнію.

Наступний варіант здійснення стосується фармацевтичної композиції з контрольованим вивільненням, що містить ефективну кількість велусетрагу.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу зниження, попередження, пом'якшення, ослаблення, полегшення і/або лікування симптомів, вибраних з: нудоти, блювання, почуття переповнення в животі після приймання їжі, раннього насищання, здуття, болю у верхній частині живота, печії, порушень перистальтики кишечнику у чоловіків або жінок, які потребують цього.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу зниження, попередження, пом'якшення, ослаблення, полегшення і/або лікування симптомів, асоційованого з гастропарезом, у індивідуумів з ідіопатичним і діабетичним захворюванням у віці приблизно 50 років або більше 55 років.

Винахід також стосується способу зниження, попередження, ослаблення, пом'якшення, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу у індивідуума, який страждає на ці бо симптоми, протягом від приблизно 1 тижні до 1 року перед лікуванням велусетрагом.

У іншому варіанті здійснення винаходу передбачаються фармацевтичні композиції з різними шляхами введення велусетрагу пацієнту-/людині. Шляхи введення включають, серед іншого, пероральний, парентеральний, букальний, сублінгвальний, ректальний, внутрішньоочеревинний або ендотрахеальний шляхи введення. Наприклад, парентеральне введення може здійснюватися шляхом інфузії, ін'єкції або імплантації. Парентеральне введення також може включати черезшкірне введення за допомогою підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, трансдермального або імплантаційного шляхів. Якщо велусетраг вводять парентерально, він може бути в формі рідини, твердої речовини або гелю. Аналогічно, якщо велусетраг вводять перорально, він може мати форму рідини, капсули, таблетки, жувальної таблетки або розчинної плівки.

У одному варіанті здійснення винахід стосується набору, що включає інструкції з застосування і дозування на вкладиші в упаковку фармацевтичного продукту, що містить велусетраг, за винаходом. У іншому варіанті здійснення вкладиш в упаковку інструктує пацієнта вводити велусетраг протягом періоду, що становить 1 тиждень, 2 тижні, 4 тижні, 8 тижнів, 12 тижнів або більше.

У одному варіанті здійснення продукт містить велусетраг в кількості від приблизно 0,5 мг до приблизно 30 мг з маркуванням для лікування симптомів гастропарезу. У іншому варіанті здійснення продукт містить велусетраг в кількості від приблизно 0,5 мг до приблизно 15 мг, від приблизно 0,5 мг до приблизно 5 мг або приблизно 5 мг з маркуванням для лікування симптомів гастропарезу.

У іншому варіанті здійснення продукт містить велусетраг в кількості від приблизно 0,5 мг до приблизно 30 мг, від приблизно 0,5 мг до приблизно 15 мг, від приблизно 0,5 мг до приблизно 5 мг, або приблизно 5 мг, маркірований для лікування симптомів гастропарезу у суб'єкта з діабетичним або ідіопатичним гастропарезом.

У одному варіанті здійснення винаходу передбачаються способи попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування нудоти, блювання, почуття переповнення в животі після приймання їжі, раннього насищання, здуття, болю у верхній частині живота, печії порушень перистальтики кишечнику, шляхом введення індивідууму, який потребує цього, добового дозування велусетрагу від 0,5 до 30 мг/добу, від 0,5 мг/добу до 15

Ко) мг/добу, від 0,5 мг/добу до 5 мг/добу, або приблизно 5 мг/добу.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується способів попередження, зниження, ослаблення, пом'якшення, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу у індивідуума, де вказані симптоми зустрічаються протягом щонайменше 1 тижня перед лікуванням велусетрагом в дозі від 0,5 до 30 мг/добу, від 0,5 мг/добу до 15 мг/добу, від 0,5 мг/добу до 5 мг/добу або приблизно 5 мг/добу.

Також винахід стосується зворотної відповіді на дозу в більшості доменів симптомів С5І- 24Н при введенні велусетрагу в добовому дозуванні від приблизно 0,5 мг до приблизно 30 мг. У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування одного або декількох симптомів гастропарезу, де досягається зворотна відповідь на дозу в більшості доменів симптомів.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування одного або декількох симптомів гастропарезу, де зниження симптомів згідно із загальним показником ОЗС51І-24Н складає щонайменше 0,4 або вище порівняно з плацебо в ході лікування велусетрагом в добовому дозуванні від приблизно 0,5 мг до приблизно 30 мг.

Інший варіант здійснення включає спосіб попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування одного або декількох симптомів гастропарезу, де зниження симптомів згідно із загальним показником С51І-24Н на 4 тижні складає щонайменше 0,4 або вище порівняно з плацебо.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, де передбачається зменшення симптомів від вихідного рівня і відносно плацебо згідно з середнім складовим показником ЗС51І-24Н за 7 діб на 4 тижні.

Аналогічно, винахід також стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, де передбачається зменшення симптомів від вихідного рівня згідно з середнім складовим показником ЗС51-24 Н щодня і за 7 діб з 1 тижня по З тиждень і з 5 тижня по 12 тиждень лікування.

Також винахід стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, де передбачається зменшення симптомів 60 від вихідного рівня згідно з середнім складовим показником ЗС51-24 Н щодня і за 7 діб протягом

1-12 тижнів лікування.

У одному варіанті здійснення винахід стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, де відбувається більш високе зниження симптомів від вихідного рівня згідно з середнім складовим показником 1511-24 Н щодня і за 7 діб у пацієнтів з ідіопатичним захворюванням порівняно з пацієнтами з діабетом з більш високою ефективністю у випадку велусетрагу в добовому дозуванні від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 30 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 15 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 5 мг/добу або приблизно 5 мг/добу.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується більш високого зниження симптомів від вихідного рівня згідно з середнім складовим показником ЗС51-24 Н щодня і за 7 діб у пацієнтів з ідіопатичним захворюванням порівняно з пацієнтами з діабетом з більш високою ефективністю більш ніж через 4 тижні.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, де зниження ЗС5І- 24Н від вихідного рівня відносно плацебо на 4 тижні становить приблизно 0,2 у випадку велусетрагу в дозі 5 мг/добу у пацієнтів з діабетом.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, де зниження ЗС5І- 24Н від вихідного рівня відносно плацебо на 8 тижні становить приблизно 0,1 у випадку велусетрагу в дозі 5 мг/добу у пацієнтів з діабетом.

У одному варіанті здійснення передбачається спосіб попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, де зниження ЗС5І- 24Н від вихідного рівня відносно плацебо зберігається на 8 тижні періоду лікування велусетрагом 5 мг/добу у пацієнтів з діабетом.

У іншому варіанті здійснення передбачається спосіб попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу у індивідуума, де зниження СС51І-24Н від вихідного рівня відносно плацебо на 14 тижні становить приблизно 0,1 у випадку велусетрагу 30 мг/добу у пацієнтів з діабетом.

Інший варіант здійснення стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, де зміна показника СС5І-24Н від вихідного рівня у пацієнтів з ідіопатичним захворюванням становить приблизно 0,4 у випадку велусетрагу в добовому дозуванні від приблизно 0,5 мг до приблизно 30 мг протягом часу лікування.

Один варіант здійснення стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, де зниження симптомів від початкового показника ЗС5І-24Н у пацієнтів з ідіопатичним захворюванням на 4 тижні становить приблизно 0,6 бали у випадку велусетрагу в добовому дозуванні 5 мг.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, де зниження симптомів відносно початкового показника СС51І-24Н у пацієнтів з ідіопатичним захворюванням на 8 тижні становить приблизно 0,6 бали у випадку велусетрагу в добовому дозуванні 5 мг.

Один варіант здійснення стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, де зниження симптомів відносно початкового показника (зС51І-24Н у пацієнтів з ідіопатичним захворюванням на 12 тижні становить приблизно 0,6 бали у випадку велусетрагу в добовій дозі 5 мг.

Інший варіант здійснення стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, де зниження симптомів відносно початкового показника ОС51І-24Н у пацієнтів з ідіопатичним захворюванням зберігається протягом часу лікування велусетрагом в добовому дозуванні 5 мг.

У одному варіанті здійснення передбачається спосіб попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, де зниження симптомів відносно початкового показника ЗС51І-24Н у пацієнтів з ідіопатичним захворюванням на 4 тижні становить приблизно 0,3 у випадку велусетрагу в добовому дозуванні 15 мг, і ця зміна зберігається протягом часу лікування.

У одному варіанті здійснення винахід стосується зниження симптомів від вихідного рівня, що становить приблизно 0,3 бала на 8 тижні у пацієнтів з ідіопатичним захворюванням порівняно з пацієнтами з діабетом у разі добового дозування велусетрагу 15 мг. У іншому варіанті здійснення винахід стосується зміни від вихідного рівня, що становить приблизно 0,2 бала на 12 тижні у пацієнтів ідіопатичним захворюванням порівняно з пацієнтами з діабетом з добовим бо дозуванням велусетрагу 15 мг.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується зниження симптомів від вихідного рівня, що становить приблизно 0,1 бала на 14 тижні у пацієнтів з ідіопатичним захворюванням порівняно з пацієнтами з діабетом з добовим дозуванням велусетрагу 15 мг.

Один варіант здійснення стосується способу забезпечення поліпшення щонайменше на 1 бал від вихідного рівня індивідуальних компонентів ЗС51І-24Н при кожній тижневій оцінці (1-12) протягом тижнів 1-3 і 5-12 і у разі будь-якої терапії велусетрагом в діапазоні від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 5 мг/добу.

Інший варіант здійснення стосується способу забезпечення статистично значущої відмінності, або зниження, або поліпшення загального показника ОС51І-24Н на 4 тижні за весь час лікування шляхом введення приблизно 5 мг велусетрагу або менше.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, де у деякої частини індивідуумів відбувається поліпшення щонайменше на 1 бал вихідного рівня індивідуальних компонентів (3251-24 Н кожного тижневого показника (1-12) протягом тижнів 1-3 і тижнів 5-12 лікування. У одному варіанті здійснення винахід стосується статистично значущої відмінності, або зниження, або поліпшення загального показника ОС51І-24Н на 4 тижні.

У одному варіанті здійснення винахід стосується способу забезпечення статистично значущої відмінності, зниження і/або поліпшення загального показника ЗС51І-24Н на 4 тижні під весь час лікування шляхом введення приблизно 5 мг велусетрагу або нижче.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується значного поліпшення симптомів у вигляді почуття переповнення в животі після приймання їжі/раннього насищання, здуття, болю у верхній частині живота, печії, нудоти і блювання за допомогою введення 5 мг велусетрагу або менше.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується значного поліпшення симптомів у вигляді почуття переповнення в животі після приймання їжі/раннього насищання, здуття, болю у верхній частині живота, печії, нудоти і блювання за допомогою введення приблизно 5 мг велусетрагу або нижче під весь час лікування.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, де передбачається зниження симптомів від вихідного рівня згідно з середнім складовим показником СК5 за період

Зо лікування протягом тижнів лікування 1-3 і тижнів 5-12 або більше. Аналогічно, винахід також стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, де передбачається зниження симптомів від вихідного рівня згідно з показниками індивідуальних компонентів середнього складового СКЗ за період лікування протягом 1-12 тижнів лікування. У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, де частина індивідуумів має поліпшення щонайменше на 1 бал від вихідного рівня індивідуальних компонентів ЗК5 кожного тижневого показника (1-12) на тижнях 1-3 і тижнях 5-12 лікування і більш у пацієнтів з діабетичним або ідіопатичним захворюванням.

У одному варіанті здійснення винахід стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, де передбачається статистично значуща відмінність, або зниження, або поліпшення загального показника СК5 на 4 тижні. У іншому варіанті здійснення винахід стосується статистично значущої відмінності, або зниження, або поліпшення загального показника СКЗ на 4, 8, 12 тижні або в ході часу лікування у пацієнтів з діабетом і пацієнтів з ідіопатичним захворюванням.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу забезпечення статистично значущої відмінності, або зниження, або поліпшення загального показника СК5 на 4 тижні за допомогою введення велусетрагу в добовому дозуванні від приблизно 0,5 мг до приблизно 30 мг, від приблизно 0,5 мг до приблизно 15 мг, від приблизно 0,5 мг до приблизно 5 мг, або приблизно 5 мг.

Винахід також стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу за допомогою введення сполуки з прямим механізмом через рецепторний комплекс 5-НТ»..

У одному варіанті здійснення винахід стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування: почуття переповнення в животі після приймання їжі/раннього насищання, здуття і болів у верхній частині живота, за допомогою введення велусетрагу в добовому дозуванні від приблизно 0,5 до приблизно 5 мг.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування почуття переповнення/раннього насищання, здуття, болю у верхній частині живота і печії, коли досягають статистично значущої І5- 60 середньої відмінності, що перевищує 0,4 бала, порівняно з плацебо.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу шляхом забезпечення значного поліпшення симптомів, асоційованого з гастропарезом, згідно із загальним показником СКЗ на 4 тижні без ефекту тахіфілаксії у випадку велусетрагу в кількості від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 30 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 15 мг/добу, від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 5 мг/добу, або приблизно 5 мг/добу.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу, де при добовому дозуванні велусетрагу приблизно 5 мг зниження симптомів від вихідного рівня ЗК5 (фактор 1: почуття переповнення/раннього насищання, здуття, біль у верхній частині живота, печія) складає більше 0,2 для будь-якого часу лікування.

У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів гастропарезу у пацієнтів з ідіопатичним захворюванням, де при добовому дозуванні велусетрагу приблизно 5 мг зниження симптомів від вихідного рівня ОК5 (фактор 1) перевищує 0,5 для всього часу лікування.

У наступному варіанті здійснення зниження симптомів при введенні велусетрагу в добовому дозуванні від приблизно 0,5 мг до приблизно 30 мг складає більше за 0,1-1,5 бали від вихідного рівня відносно рівня навантаження симптомами від тяжких симптомів до помірних/м'яких або від помірних до м'яких симптомів/їх відсутності.

У одному варіанті здійснення винахід стосується способу нормалізації шлункової функції шляхом введення велусетрагу в добовому дозуванні від приблизно 0,5 мг до приблизно 30 мг.

У одному варіанті здійснення винахід стосується способу попередження, зниження, ослаблення, пом'якшення, полегшення і/або лікування нудоти і блювання, де передбачається статистично значуща І 5-середня відмінність більша 0,2 бала порівняно з плацебо.

Винахід також стосується способів попередження, пом'якшення, ослаблення, зниження, полегшення і/або лікування симптомів, асоційованого з гастропарезом, що включає введення терапевтичної кількості велусетрагу індивідууму, який потребує цього, в кількості від приблизно 0,5 мг/добу до приблизно 30 мг/добу або вище з метою лікування підгрупи основних симптомів без погіршення інших симптомів гастропарезу.

Зо КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ

Різні аспекти даного винаходу ілюструються за допомогою прикладених креслень.

На фіг. 1 проілюстровані І 5-середні відмінності для змін в кожній підгрупі від вихідного рівня щотижневого ЗС51І-24Н І на 4 тижні і 12 тижні. | 5 обчислювали на основі змішаної моделі з повторюваними вимірюваннями зі зміною щотижневого загального показника ЗС51І-24Н від вихідного рівня як залежної змінної, лікуванням, типом гастропарезу (діабетичний проти ідіопатичного), часом тестування СЕ (ретроспективний проти проспективного), загальним показником ЗС5І на вихідному рівні, часом (категорійний), ефектом взаємодії для лікування залежно від часу, загальним показником ОС5І на вихідному рівні залежно від часу, лікуванням залежно від типу гастропарезу і лікуванням з плином часу залежно від типу гастропарезу як фіксований ефект, випадковим ефектом у індивідуума в даному регіоні, з використанням неструктурованої коваріаційної структури.

На фіг. 2 проілюстрований загальний показник СС51І-24Н по статі на 4 і 12 тижнях (фіг. 2А і 2В, відповідно).

На фіг. З проілюстрований загальний показник 5С51-24Н по типу гастропарезу на 4 і 12 тижнях (фіг. ЗА і ЗВ, відповідно).

На фіг. 4 проілюстрований загальний показник ЗС51І-24Н за віком на 4 і 12 тижнях (фіг. 4А їі 4В, відповідно).

На фіг. 5 проілюстрований загальний показник ЗС5І-24Н по типу скринінгового тесту евакуації вмісту шлунка на 4 і 12 тижнях (фіг. 5А і 58, відповідно).

На фіг. 6 проілюстрований загальний показник ЗС51-24Н по скринінгу СЕЗ і тягарі СЕВТ на 4 і 12 тижнях (фіг. бА і 6В, відповідно).

На фіг. 7 проілюстрований загальний показник 5ЗС5І-24Н по загальному показнику на вихідному рівні на 4 і 12 тижнях (фіг. 7А і 7В, відповідно).

На фіг. 8 проілюстрований загальний показник СС51І-24Н на 4 і 12 тижнях по діабетичному і ідіопатичному типу гастропарезу і по статі (фіг. вА і 8В, відповідно).

На фіг. 9 проілюстроване відношення шансів для пацієнтів, що відповіли на лікування, згідно з ЗС51І-2АН, по статі на 4 і 12 тижнях (фіг. 9А і 9В, відповідно).

На фіг. 10 проілюстроване відношення шансів для пацієнтів, що відповіли на лікування, згідно з (3С5І-24Н, по типу гастропарезу на 4 і 12 тижнях (фіг. 10А і 108, відповідно). бо На фіг. 11 проілюстроване відношення шансів для пацієнтів, що відповіли на лікування,

згідно з (3С5І-24Н, за віком на 4 і 12 тижнях (фіг. 11А і 118, відповідно).

На фіг. 12 проілюстроване відношення шансів для пацієнтів, що відповіли на лікування, згідно 3 ЗС51І-24Н, по типу скринінгового тесту евакуації вмісту шлунка, ретроспективному і проспективному, на 4 і 12 тижнях (фіг. 12А і 128, відповідно).

На фіг. 13 проілюстроване відношення шансів для пацієнтів, що відповіли на лікування, згідно з ЗС51І-24Н, по типу скринінгового тесту евакуації вмісту шлунка на 4 і 12 тижнях (фіг. 13А і 138, відповідно).

На фіг. 14 проілюстроване відношення шансів для пацієнтів, що відповіли на лікування, згідно з (3С5І-24Н, по скринінгу СЕЗ і тягарі СЕВТ на 4 і 12 тижнях (фіг. 14А і 14В, відповідно).

На фіг. 15 проілюстроване відношення шансів для пацієнтів, що відповіли на лікування, згідно з (зС51І-24Н, по загальному показнику на вихідному рівні на 4 і 12 тижнях (фіг. 15А і 158, відповідно).

На фіг. 16 проілюстроване відношення шансів для пацієнтів, що відповіли на лікування, згідно 3 ОС5І-24Н, по діабетичному і ідіопатичному типу гастропарезу і статі на 4 і 12 тижнях (фіг. 16А і 168, відповідно).

На фіг. 17 проілюстровані зважені (І. 5) середні відмінності від вихідного рівня щотижневого загального показника СК5 протягом 14 тижнів для плацебо, і 5 мг, 15 мг і 30 мг велусетрагу. І 5 обчислювали на основі змішаної моделі з повторюваними вимірюваннями зі зміною щотижневого загального показника СК5 від вихідного рівня як залежної змінної, лікуванням, типом гастропарезу (діабетичний проти ідіопатичного), часом тестування СЕ (ретроспективний проти проспективного), загальним показником СК5 на вихідному рівні, часом (категоріальна), ефектом взаємодії для лікування залежно від часу, загальним показником ОК5 на вихідному рівні залежно від часу, лікуванням залежно від типу гастропарезу і лікуванням з плином часу залежно від типу гастропарезу як фіксованого ефекту, випадковим ефектом у індивідуума в даному регіоні, з використанням неструктурованої коваріаційної структури. Зірочками на групі даних 5 мг ідентифіковані ті точки даних, які на значущому рівні відрізняються від плацебо відносно зміни від початкової номінальної величини р « 0,05.

На фіг. 18 проілюстрований загальний показник ОКЗ5 по статі на 4 і 12 тижнях (фіг. 184А і 188, відповідно).

Зо На фіг. 19 проілюстрований загальний показник СК5 по типу гастропарезу на 4 і 12 тижнях (фіг. 19А і 198, відповідно).

На фіг. 20 проілюстрований загальний показник СКЗ за віком на 4 і 12 тижнях (фіг. 20А і 208, відповідно)

На фіг. 21 проілюстрований загальний показник СК5 по типу скринінгового тесту евакуації вмісту шлунка, ретроспективному і проспективному, на 4 і 12 тижнях (фіг. 21А і 218, відповідно).

На фіг. 22 проілюстрований загальний показник СК5 по типу скринінгового тесту евакуації вмісту шлунка на 4 і 12 тижнях (фіг. 22А і 22В, відповідно).

На фіг. 23 проілюстрований загальний показник СК5 по скринінгу СЕЗ і тягарі СЕВТ на 4 і 12 тижнях (фіг. 23А і 238, відповідно).

На фіг. 24 проілюстрований загальний показник СК5 по скринінгу СЕЗ5З і тягарі СЕВТ над і 12 тижнях (фіг. 24А і 24В, відповідно)

На фіг. 25 проілюстрований загальний показник ОК5 по діабетичному і ідіопатичному типу гастропарезу і статі на 4 і 12 тижнях (фіг. 25А і 258, відповідно).

На фіг. 26 проілюстрована оцінка по підшкалах СК5 залежно від індивідуальних симптомів (фіг. 26А і 268, відповідно).

На фіг. 27 проілюстрована оцінка по підшкалах СК5 залежно від індивідуальних симптомів (фіг. 27А, 278).

На фіг. 28 проілюстрована оцінка по підшкалах СК5 залежно від індивідуальних симптомів (фіг. 28А, 288Б).

На фіг. 29 проілюстрована І 5-середня зміна від вихідного рівня показників ЗК5 для нудоти, тижня 1-14 (популяція ІТТ, плацебо і велусетраг 5 мГг).

На фіг. 30 проілюстрована І 5-середня зміна від вихідного рівня показників СКЗ для блювання, тижня 1-14 (популяція ІТТ, плацебо і велусетраг 5 мГг).

На фіг. 31 проілюстрована І 5-середня зміна від вихідного рівня показників ЗК5 для почуття переповнення/раннього насищання, тижня 1-14 (популяція ІТТ, плацебо і велусетраг 5 мг).

На фіг. 32 проілюстрована І 5-середня зміна від вихідного рівня показників СКЗ для здуття, тижня 1-14 (популяція ІТТ, плацебо і велусетраг 5 мГг).

На фіг. 33 проілюстрована І 5-середня зміна від вихідного рівня показників ЗЕ5 для болю у верхній частині живота, тижня 1-14 (популяція ІТТ, плацебо і велусетраг 5 мГг). бо На фіг. 34 проілюстрована І 5-середня зміна від вихідного рівня показників СКЗ для шлунково-кишкових (ШКТ) показників печії, тижня 1-14 (популяція ІТТ, плацебо і велусетраг 5

МГ).

На фіг. 35 проілюстрована І 5-середня зміна від вихідного рівня показників руху кишечнику

СЕ, тижня 1-14 (популяція ІТТ, плацебо і велусетраг 5 мГг).

На фіг. 36 проілюстрована І 5-середня зміна від вихідного рівня щотижневого сумарного показника 1 (вибору для аналізу ІТТ).

На фіг. 37 проілюстрована І 5-середня зміна від вихідного рівня щотижневого сумарного показника 2 (вибору для аналізу ІТТ).

На фіг. 38 проілюстрована І 5-середня зміна від вихідного рівня щотижневого сумарного показника 1 (популяція діабетичного гастропарезу).

На фіг. 39 проілюстрована І 5-середня зміна від вихідного рівня щотижневого сумарного показника 2 (популяція діабетичного гастропарезу).

На фіг. 40 проілюстрована І 5-середня зміна від вихідного рівня щотижневого сумарного показника 1 (популяція ідіопатичного гастропарезу).

На фіг. 41 проілюстрована І 5-середня зміна від вихідного рівня щотижневого сумарного показника 2 (популяція ідіопатичного гастропарезу).

На фіг. 42 проілюстрована І З-середня зміна від вихідного рівня і плацебо сумарного показника 1 на 12 тижні (вибірка для аналізу ІТТ, МЕЇГ. 5 мг і плацебо).

На фіг. 43 проілюстрована І З-середня зміна від вихідного рівня і плацебо сумарного показника 2 на 12 тижні (вибірка для аналізу ІТТ, МЕЇ 5 мг і плацебо).

На фіг. 44 проілюстровані відносини 5 для позитивної щотижневої відповіді сумарного показника 1 (вибірка для аналізу ІТТ).

На фіг. 45 проілюстровані І З-частки для позитивної щотижневої відповіді сумарного показника 2 (вибірка для аналізу ІТТ).

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Велусетраг являє собою сполуку І, і він утворює кристалічну сіль хлористоводневої кислоти, як показано в формулі ІІ: г: вн о о | Коти до ин вні й

СА неї я (І).

Коо)

Велусетраг і його фармацевтично прийнятна сіль являють собою високоселективний агоніст рецептора 5-гідрокситриптаміну підтипу 4 (5-НТ:»), придатний для лікування гастропарезу, хронічного ідіопатичного закрепу, а також іншого показання, див., наприклад, показання, наведене в патентах США Мо 7375114, 7728004 і 8404711.

Даний винахід стосується частково до лікування симптомів, асоційованих з гастропарезом, у пацієнта-людини за допомогою солі хлористоводневої кислоти велусетрагу в дозі приблизно від 0,5 мг до 30 мг, від 0,5 мг до 15 мг, від 0,5 мг до 5 мг або приблизно 5 мг, кожну добу.

Як указано вище, гастропарез являє собою мультисимптомний розлад шлунка, що характеризується уповільненою евакуацією вмісту шлунка при відсутності механічної обструкції (Рагжктап, Н.Р., єї аї., Савзоепіегоіоду, 2004, 127(5), 1592-1622). Вважають, сповільнення евакуації вмісту шлунка є механізмом, в результаті якого виникають симптоми, хоча точний взаємозв'язок між функціональним сповільненням і симптоматикою ще не був продемонстрований однозначно (Агайа-Напі, єї аї., Оід. бів. 5сі., 2013, 58(2), 478-487).

Для оцінки симптомів гастропарезу проводили випробування фази 25 (БІСЕ5Т Ії). У дослідження було включено всього 233 пацієнта з гастропарезом, причому приблизно 50 95 мали діабетичний гастропарез і 50 95 мали ідіопатичний гастропарез.

При оцінці ефективності велусетрагу включення пацієнтів з ідіопатичним захворюванням дозволяло селекцію і оцінку симптомів і їх зниження.

Фармацевтично ефективну кількість або терапевтично ефективну кількість для способу, описаного в даному описі, також можна використовувати для лікування гастропарезу у пацієнта- людини. Це добове дозування може складати від приблизно 0,5 мг до приблизно 15 мг, включаючи 0,5 мг, 1 мг, 1,2 мг, 1,4 мг, 1,6 мг, 1,8 мг, 2,0 мг, 2,2 мг, 2,4 мг, 2,6 мг, 2,8 мг, 3,0 мг, 3,2 мг, 3,4 мг, 3,6 мг, 3,8 мг, 4,0 мг, 4,2 мг, 4,4 мг, 4,6 мг, 4,8 мг, 5,0 мг, 5,2 мг, 5,4 мг, 5,6 мг, 5,8 мг, 6,0 мг, 6,2 мг, 6,4 мг, 6,6 мг, 6,8 мг, 7,0 мг, 7,2 мг, 7,4 мг, 7,6 мг, 7,8 мг, 8,0 мг, 8,2 мг, 8,4 мг, 8,6 мг, 8,8 мг, 9,0 мг, 9,2 мг, 9,4 мг, 9,6 мг, 9,8 мг, 10,0 мг, 10,2 мг, 10,4 мг, 10,6 мг, 10,8 мг, 11,0 мг, 11,2 мг, 11,4 мг, 11,6 мг, 11,8 мг, 12,0 мг, 12,2 мг, 12,4 мг, 12,6 мг, 12,8 мг, 13,0 мг, 13,2 мг 13,4 мг, 13,6 мг, 13,8 мг, 14,0 мг, 14,2 мг, 14,4 мг, 14,6 мг або 14,8 мг велусетрагу.

Альтернативно добове дозування може складати від приблизно 1 мг до приблизно 15 мг, включаючи 1,0 мг, 1,5 мг, 2,0 мг, 2,5 мг, 3,0 мг, 3,5 мг, 4,0 мг, 4,5 мг, 5,0 мг, 5,5 мг, 6,0 мг, 6,5 мг, 7,0 мг, 7,5 мг, 8,0 мг, 8,5 мг, 9,0 мг, 9,5 мг, 10,0 мг, 10,5 мг, 11,0 мг, 11,5 мг, 12,0 мг, 12,5 мг, 13,0 мг, 13,5 мг, 14,0 мг або 14,5 мг велусетрагу. У переважному варіанті здійснення велусетраг, необов'язково в формі його фармацевтично прийнятної солі, вводять в добовій дозі 5 мг. Якщо використовують фармацевтично прийнятну сіль велусетрагу, в кількість велусетрагу, наведену вище, вносять поправку на масу солі.

У одному варіанті здійснення фармацевтично прийнятна сіль велусетрагу являє собою сіль хлористоводневої кислоти велусетрагу. Кристалічна сіль хлористоводневої кислоти за винаходом, як правило, містить від приблизно 0,8 до приблизно 1,2 молярних еквівалентів хлористоводневої кислоти на молярний еквівалент сполуки формули І, включаючи від приблизно 0,9 до приблизно 1,1 молярних еквівалентів хлористоводневої кислоти на молярний еквівалент сполуки формули І.

У доповнення до сольової форми, велусетраг може бути в кристалічній і/або гідратованій формі. У іншому варіанті здійснення велусетраг знаходиться в кристалічній формі, як описано в патенті США Мо 7728004 і описано в даному описі в прикладах.

Гастропарез може виникати на вторинно на фоні різних хронічних захворювань, таких як діабет, неврологічні порушення (хвороба Паркінсона, міотонічна дистрофія і автономна дисфункція), колагенові захворювання судин (склеродермія або синдром Ехлерса-Данлоса), і синдром хронічної втоми. Гастропарез також може виникати після хірургічної операції (фундоплікація Ніссена, операція Уїппла, трансплантація) або вірусна інфекція. Більш часто причина гастропарезу є невідомою або ідіопатичною. Діабетичний і ідіопатичний гастропарез охоплює більшість пацієнтів (Зоукап, І., еї а!., Оід рів Зсі., 1998, 43(11), 2398-2404; Кагатапої 5, еї аїЇ.,, сш 2007, 56(1), 29-36). Крім того, існує значне перекриття між ідіопатичним гастропарезом і функціональною диспепсією, так що 37 95 пацієнтів, які задовольняли критеріям

Коте ІІ відносно функціональної диспепсії, мали уповільнену евакуацію вмісту шлунка (ТаскК, «5., еї а!., сазігоепієегоіоду, 2004, 127(4), 1239-1255).

Зо У одному варіанті здійснення винаходу спосіб лікування сфокусований на симптомах, пов'язаних з діабетичним або ідіопатичним гастропарезом. У іншому варіанті здійснення введення велусетрагу пацієнту з діабетичним гастропарезом приводить до від невеликого збільшення гіперглікемії і/або рівня глюкози до його відсутності.

Симптоми гастропарез звичайно є хронічними з епізодичними загостреннями і можуть бути у високій мірі обтяжливими як для індивідуума (хворобливість і смертність), так і для суспільства (використання ресурсів охорони здоров'я) (РагКітап, Н.Р., еї аї., сзазігоепіегоіоду, 2004, 127(5), 1592-1622; Ракжктап, Н.Р., єї а!., Сі. Савігоєпієгої. Нерай)., 2011, 9(12), 1056-1064; дипа, еї аї.,

Савзігоепієгоіоду, 2009, 136(4), 1225-1233). При аналізі індивідуумів, включених в реєстр по гастропарезу, 89 95 індивідуумів мали хронічні симптоми, причому у 75 95 з цих індивідуумів відбувалося погіршення симптомів з плином часу або періодичні загострення. Тільки 11 95 індивідуумів оцінювали їх симптоми як циклічні за своїй природою, де короткочасний варіант терапії, такий як метоклопрамід, ймовірно, міг бути корисним (Рагктап, Н.Р., еї аї., Сііп.

Савзігоепієгої. Нераїйо!., 2011, 9(12), 1056-1064).

Основні симптоми гастропарезу включають нудоту, блювання, здуття, почуття переповнення в животі після приймання їжі, раннє насищання і біль у верхній частині живота (5оукап, І., єї а!., Сід бів бсі., 1998, 43(11), 2398-2404). Пацієнти можуть випробовувати будь-яку комбінацію симптомів з різною мірою тяжкості кожного симптому. Нудота є практично універсальним симптомом до деякої міри у пацієнтів з гастропарезом і є найбільш частою причиною оцінки відносно гастропарезу (РагКтап, Н.Р., еї аї., Сіїп. Савзігоепіегої. Нераїйо)!., 2011, 9(12), 1056-1064). Нудота і біль у верхній частині живота описуються аж до 90 95 пацієнтів (бБоукап, І., єї аї., Сід Орів бсі., 1998, 43(11), 2398-2404; Спепап, О0., єї а)ї., Сіїй. Савігоепіевгої.

Нераїйо!., 2010, 8(8), 676-681); ці пацієнти також часто повідомляють про щоденне блювання, раннє насищання, почуття переповнення в животі після приймання їжі і здутті (Назхіег, УУ., Ммаї.

Веу. Сазігоепієгої!. Нераїйо!., 2011, 8(8), 438-453). Зокрема, біль і здуття вважаються найбільш обмежувальними якість життя (0ОЇ) симптомами, і вони впливають на здатність продовжувати роботу; їх інтенсивність часто корелює з тяжкістю інших симптомів (Набхіег, УМ., Маї. Кему.

Савзігоепієгої. Нераїй)!., 2011, 8(8), 438-453; Навієг, МУ., єї аі!., Ат. У). Сазігюеєпего!., 2011, 1068), 1492-1502).

Зустрічальність і поширеність гастропарезу описані недостатньо добре; однак згідно з 60 оцінкою, кількість індивідуумів, які страждають на симптоми в США (0.5.) складає більше 4 мільйонів (5іеїп, В., ек аї.,, У. Сіїп. СсавігоепіегоїЇ., 2015, 49(7)) На цей стан в основному страждають молоді жінки після статевого дозрівання. Зустрічальність, що визначається типовими симптомами і уповільненою евакуацією вмісту шлунка, що підтверджується сцинтиграфією, в дослідженні місцевого рівня (1996-2006) становила 24/100000 для чоловіків і 98/100000 для жінок (Чипо, еї аї., савігоепіегоІоду, 2009, 136(4), 1225-1233).

Хоча залишаються ускладнення в зіставленні тяжкості сповільнення евакуації вмісту шлунка відповідно до сцинтиграфії і симптомів, Консорціум по гастропарезу повідомив, що раннє насищання і почуття переповнення в животі після приймання їжі є частими симптомами у пацієнтів. Збільшення тяжкості цих симптомів асоційоване зі збільшенням утримування в шлунку твердої їжі і зниженням об'єму в ході випробування з навантаженням водою. Крім того, ці симптоми також були асоційовані з іншими симптомами гастропарезу, включаючи субпоказники нудота/блювання, раннє насищання/почуття переповнення в животі після приймання їжі, здуття і біль у верхній частині живота і гастроезофагеальний рефлюкс (ЗЕКО).

Збільшення тяжкості раннього насищання і почуття переповнення в животі після приймання їжі також було асоційоване із збільшенням тяжкості гастропарезу, зниженням індексу маси тіла (ВМІ) і зниженням якості життя (001) відповідно до Оцінки пацієнтом індексу тяжкості шлунково- кишкових симптомів (РАСІ)-0ОЇ. ії короткою формою опитувальника про показники фізичного здоров'я (5Е)-36 (Ражтап, Н.Р., еї а)., Мешодавігоепіегої. Моїй., 2017, 29(4).

Вплив гастропарезу на загальне ОО і стабільність працездатності не є малозначним. Біль в животі, здуття і нудота вважаються найбільш обмежувальними симптомами гастропарезу.

Важливо, що їх інтенсивність часто корелює з тяжкістю інших симптомів, що в кінцевому результаті може значно погіршувати пов'язану зі здоров'ям СОЇ (Набзхіег, УМ., Маї. Кем.

Савзігоепієгої. Нераїй)!., 2011, 8(8), 438-453; Навієг, МУ., єї аі!., Ат. У). Сазігюеєпего!., 2011, 106(8), 1492-1502; дане, 9. К., єї аї., 9. Сіїй Савігоепієгої., 2011, 45(4), 317-321). Симптоми не тільки значно впливають на ООЇ, але і їх клінічні наслідки можуть бути серйозними. Наприклад, після розвитку у пацієнта затяжної нудоти і блювання, забезпечення адекватного харчування, гідратації і доступу до терапевтичних засобів може стати значною проблемою для клініцистів (Ратізн, б. В., СавзігоепієгоЇ. Сп. Мой Ат., 2015, 44(1), 83-95). Крім того, пацієнти з діабетичним гастропарезом можуть мати збільшення утрудненості контролю рівня глюкози в

Зо крові внаслідок непередбачуваної евакуації вмісту шлунка і зміненого всмоктування гіпоглікемічних, що вводяться перорально, і прокінетичних лікарських засобів (Аіат, О., еї аї., ріабеїез Тнег., 2010, 1(1), 32-43; О'бопомап, О., еї аї., Си. Туєаї. Оріїоп5 Савзігоепієгої., 2003, 6(4), 299-309). Тяжкі симптоми можуть викликати ускладнення, такі як недостатнє харчування, дегідратація, метаболічні порушення, езофагіт і синдром Меллорі-Вейса, який може бути результатом відрижки і блювання (О'бопомап, О., еї аї., Си. Тгеаї. Орііоп5 Савігоепіего!., 2003, 6(4), 299-309; Раїтівн, С. В., Сазігоепієгої. Сііп. Мой Ат., 2015, 44(1), 83-95; Ражтап, Н. Р., апа зЗепмапя, 5. 5., Агсп. Іпіет. Мед., 1987, 147(8), 1477-1480; Мошйпев, 2., апа доппзоп, 0. А., у. Сііп.

Савзігоепієгої., 1999, 29(4), 306-317). Існує багато інших прикладів наслідків гастропарезу для здоров'я, включаючи госпіталізацію і ускладнення.

Перед завершенням і аналізом БІСЕ5Т І, дані вказували на залежне від дози поліпшення показника симптомів в дозі від 5 мг до 15 мг до 30 мг велусетрагу, що узгоджується з об'єктивною евакуацією вмісту шлунка, ранньої фази, що спостерігається у випробуванні 2а.

Таким чином, важливою задачею даного винаходу було надання доказів дозозалежного пом'якшення симптомів, на яке вказує показник симптомів, що повідомляється пацієнтом, визначений з використанням Індексу основних симптомів гастропарезу (СС51І) після дозування протягом 4 тижнів, з використанням показника оцінки гастропарезу (СК5) на 4 і 12 тижнях,

Оцінки пацієнтом індексу тяжкості симптомів верхнього відділу шлунково-кишкового тракту (РАСІ-5УМ) і об'єктивного вимірювання поліпшення часу евакуації вмісту шлунка. Симптоми, що визначаються в клінічних умовах, включають, але не обмежуються ними, нудоту, здуття, почуття переповнення в животі після приймання їжі, раннє насищання, блювання, біль у верхній частині живота, печію, шлунковий рефлюкс з печією або без неї і порушення перистальтики кишечнику. Моніторинг повідомлених пацієнтами виходів для введення велусетрагу один раз на добу проводили протягом 14 тижнів в групах плацебо, 5 мг велусетрагу, 15 мг велусетрагу і 30 мг велусетрагу, і проводили оцінку зміни від вихідного рівня щотижневого загального показника

СКЗ протягом 14 тижнів, причому останні два тижні відображали показники, коли пацієнти вже завершили терапію.

Несподівано в рамках даного винаходу було виявлено, що, коли велусетраг використовують для лікування гастропарезу у дорослих пацієнтів з діабетичним або ідіопатичним захворюванням, пом'якшення симптомів, що повідомляється пацієнтами, не корелює з 60 посиленням перистальтики.

Цілі контролю для пацієнтів з гастропарезом включають корекцію харчового статусу, зниження симптомів, поліпшення евакуації вмісту шлунка і у діабетиків досягнення контролю глікемії (Сатійегі, М., еї аїЇ.,, Ат. у. савігоепіегої!., 2013, 108(1), 18-37). Існує обмежена кількість безпечних і ефективних фармакологічних способів терапії для пацієнтів, які страждають на гастропарез, які не відповідають на зміну раціону і інші нефармакологічні варіанти лікування.

Таким чином, з використанням сучасних підходів і способів терапії мети контролю часто не задовольняються і існує невідкладна медична потреба в розробці лікарських засобів з сприятливим профілем ризик-користь для лікування пацієнтів з гастропарезом (ЕСОА Огай

Спідапсе, ушу 2015).

Даний винахід стосується оцінки ефективності велусетрагу відносно симптомів у індивідуумів з гастропарезом. Ці симптоми включають нудоту, здуття, почуття переповнення в животі після приймання їжі, раннє насищання, блювання, біль в животі, печію, шлунковий рефлюкс з печією або без неї і порушення перистальтики кишечнику, що оцінюються на різних рівнях евакуації вмісту шлунка. Повідомлені пацієнтом результати визначали з використанням психометричних властивостей СО51І-24 Н і ОК5, як описано нижче.

ВИЗНАЧЕННЯ ВИКОРИСТОВУВАНИХ ТЕРМІНІВ І УМОВ

На протязі даної заявки і в формулі винаходу, яка йде нижче, визначення наступні терміни з наступними значеннями, якщо немає інших вказівок.

Форма однини включає відповідні форми множини, якщо контекст застосування явно не вказує на інше.

Термін "приблизно" або "близько", коли його використовують в контексті дозування, визначається погрішністю, яка звичайно становить приблизно два стандартні відхилення або напівширину 95-відсоткового довірчого інтервалу. Термін "приблизний" в інших місцях опису може бути використаний для вказівки на стандартне відхилення або величину варіації або дисперсії набору даних. Всі числа, що виражають кількості в даному описі, потрібно розуміти як визначення у всіх випадках терміном "приблизно", якщо немає інших вказівок. Термін "приблизно" або "близько", коли його використовують в контексті дозування, звичайно становить 50,5 мг, переважно 50,2 мг. Кожна кількість повинна тлумачитися з урахуванням повідомлених значущих цифр і з використанням стандартних способів округлення.

Зо Термін "всі симптоми" включає наступні: нудота, здуття, почуття переповнення в животі після приймання їжі, раннє насищання, блювання, біль в животі, печія, шлунковий рефлюкс з печією або без неї і порушення перистальтики кишечнику. Термін "всі симптоми" визначається як щонайменше 3 з всіх симптомів, наведених вище, переважно 5 з всіх симптомів і найбільш переважно 9 з всіх симптомів.

Мається на увазі, що терміни "що містить", "що включає" і "що має" є включними і означають, що можуть існувати додаткові елементи, відмінні від наведених елементів.

Індекс основних симптомів гастропарезу (ЗС5І) являє собою повідомлений пацієнтом результат, в якому визначається З симптоми: (1) нудота/блювання як єдиний симптом, (2) почуття переповнення в животі після приймання їжі/раннього насищання як єдиний симптом; і (3) здуття, з використанням аж до 9 питань, що оцінюють тяжкість кожного домена симптомів.

Показник оцінки гастропарезу являє собою повідомлений пацієнтом результат, який визначає 9 симптомів: (1) нудота, (2) здуття, (3) почуття переповнення в животі після приймання їжі, (4) раннє насищання, (5) блювання, (6) біль в животі, (7) печія, (8) шлунковий рефлюкс з печією або без неї і (9) порушення перистальтики кишечнику, з використанням аж до 27 питань, що оцінюють тяжкість симптому, частоту симптому на добу, тривалість симптому на добу і наявність тривалості симптому протягом 24 годин.

Термін "пацієнта-чоловік" включає пацієнтів-дітей, пацієнтів-підлітків і дорослих пацієнтів.

Оцінку пацієнтом індексу тяжкості симптомів верхнього відділу шлунково-кишкового тракту (РАСІ-5УМ) визначають як оснований на спогадах за 2 тижні повідомлений пацієнтами результат, який оцінює гастропарез, функціональну диспепсію і гастроезофагеальний рефлюкс з 20 положеннями тяжкості симптомів, які охоплюють наступні симптоми: (1) нудота, (2) блювання, (3) почуття переповнення в животі після приймання їжі, (4) раннє насищання, (5) здуття, (б) біль у верхній частині живота, (7) біль в нижній частині живота, (8) печія і (9) відрижка. Оцінку пацієнтом індексу тяжкості симптомів верхнього відділу шлунково-кишкового тракту (РАСІ-5УМ) визначають як оснований на спогадах за 2 тижні повідомлений пацієнтами результат, який оцінює гастропарез, функціональну диспепсію і гастроезофагеальний рефлюкс з 20 положеннями тяжкості симптомів, які охоплюють наступні симптоми: (1) нудота, (2) блювання, (3) почуття переповнення в животі після приймання їжі, (4) раннє насищання, (5) здуття, (б) біль у верхній частині живота, (7) біль в нижній частині живота, (8) печія і (9) 60 відрижка.

Евакуацію вмісту шлунка і сповільнення евакуації вмісту шлунка визначають з використанням наступних критеріїв на основі оцінки, що використовується: половинний час евакуації вмісту шлунка (СЕ (г), оцінений час, за який половина вмісту шлунка евакуйовується після тестового приймання їжі, перевищення 180 хвилин для 4-годинного дихального тесту з октановою кислотою, процент утримання твердої їжі в шлунку понад 10 9о через 4 години після тестового приймання їжі для сцинтиграфії евакуації вмісту шлунка, швидкість екскреції 300» на хвилину після тестового приймання їжі нижче наступних порогових значень: 12,9 через 45 хвилин, 26,9 через 90 хвилин, 34,4 через 12 хвилин, 39,5 через 150 хвилин, 43 через 180 хвилин і 35 через 240 хвилин для дихального тесту зі спіруліною.

Термін "фармацевтично прийнятний" стосується матеріалу, який не є біологічно або іншим чином неприйнятним при використанні в рамках винаходу. Наприклад, термін "фармацевтично прийнятний носій" стосується матеріалу, який може бути включений в композицію і введений пацієнту без виникнення неприйнятних біологічних ефектів або взаємодії неприйнятним чином з іншими компонентами композиції. Такі фармацевтично прийнятні матеріали, як правило, задовольняють необхідні стандарти токсикологічного і виробничого випробування, і включають матеріали, ідентифіковані як придатні неактивні інгредієнти Управлінням США по санітарному нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів.

Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, отриману з основи або кислоти, яка є прийнятною для введення пацієнту, такому як ссавець (наприклад, солі, що мають прийнятну безпеку у ссавця в даному режимі дозування). Фармацевтично прийнятні солі можуть бути утворені з фармацевтично прийнятних неорганічних і органічних основ і з фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних кислот. Крім того, коли сполука містить як основну частину, таку як амін, піридин або імідазол, і кислотну частину, таку як карбонова кислота або тетразол, можуть утворюватися цвітер-іони, і вони входять в термін "сіль", як використовують в рамках винаходи. Солі, утворені з фФбармацевтично прийнятних неорганічних основ, включають солі амонію, кальцію, міді, двовалентного заліза, тривалентного заліза, літію, магнію, тривалентного марганцю, двовалентного марганцю, калію, натрію і цинку, і т. п. Солі, утворені з фармацевтично прийнятних органічних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, включаючи заміщені аміни, циклічні аміни, аміни, що зустрічаються в природі, і т.п., таких як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М, М'-дибензилетилендіамін, дієтиламін, 2- діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М- етилпіперидин, глюкамін, глкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперадин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і т. п. Солі, утворені з фармацевтично прийнятних неорганічних кислот, включають солі борної, вугільної, галогенводневої (бромистоводневої, хлористоводневої, фтористоводневої або йодистоводневої), азотної, фосфорної, сульфамінової і сірчаної кислот. Солі, утворені з фармацевтично прийнятних органічних кислот, включають солі аліфатичних гідроксикислот (наприклад, лимонна, глюконова, гліколева, молочна, лактобіонова, яблучна і виннокам'яна кислоти), аліфатичних монокарбонових кислот (наприклад, оцтова, масляна, мурашина, пропіонова і трифтороцтова кислоти), амінокислот (наприклад, аспарагінова і глутамінова кислоти), ароматичних карбонових кислот (наприклад, бензойна, п-хлорбензойна, дифенілоцтова, гентизинова, гіпурова і трифенілоцтова кислоти), ароматичних гідроксикислот (наприклад, о-гідроксибензойна, п-гідроксибензойна, /-/1- гідроксинафталін-2-карбонова і З3-гідроксинафталін-2-карбонова кислоти), аскорбінової, дикарбонових кислот (наприклад, фумарова, малеїнова, щавлева і янтарна кислоти), глюкуронової, мигдалевої, муцинової, нікотинової, оротової, памової, пантотенової, сульфонової кислот (наприклад, бензолсульфонова, камфорсульфонова, едисилова, етансульфонова, ізетіонова, метансульфонова, нафталінсульфонова, нафталін-1,5- дисульфонова, нафталін-2,6-дисульфонова і п-толуолсульфонова кислоти), ксинафоевої кислоти і т.п.

Терміни "проведення лікування" або "лікування" включають попередження, пом'якшення, ослаблення, полегшення симптомів, асоційованих з гастропарезом.

Термін "одинична дозована форма" стосується фізично дискретної одиниці, придатної для дозування пацієнту, тобто кожна одиниця містить задану кількість активної речовини, обчислену для забезпечення необхідного терапевтичного ефекту або окремо, або в комбінації з однією або декількома додатковими одиницями.

ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ І СКЛАДИ

Винахід також стосується фармацевтичних композицій для застосування для лікування гастропарезу. Кристалічні форми солей хлористоводневої кислоти звичайно вводять пацієнту в бо формі фармацевтичної композиції. Такі фармацевтичні композиції можна вводити пацієнту будь-яким прийнятним шляхом введення, включаючи, але не обмежуючись ними, пероральним, ректальним, вагінальний, назальний, інгаляційний, місцевий (включаючи трансдермальний) і парентеральний шляхи введення.

Таким чином, в одному з аспектів, що стосуються композицій, винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт і терапевтично ефективну кількість кристалічної солі хлористоводневої кислоти і сполуки формули І. Необов'язково такі фармацевтичні композиції можуть містити інші терапевтичні засоби і/або засоби для складання, якщо бажано.

Фармацевтичні композиції за винаходом, як правило, містять терапевтично ефективну кількість кристалічної солі за даним винаходом. Як правило, такі фармацевтичні композиції містять від приблизно 0,1 до приблизно 9595 по масі активної речовини; включаючи від приблизно 1 до приблизно 70 95 по масі, наприклад, від приблизно 5 до приблизно 60 95 по масі активної речовини.

У фармацевтичних композиціях за винаходом можна використовувати будь-який загальноприйнятий носій або ексципієнт. Вибір конкретного носія або ексципієнта, або комбінацій носіїв або ексципієнтів, буде залежати від шляху введення, що використовується для лікування конкретного пацієнта, або типу медичного стану, або хворобливого стану. У цьому відношенні отримання відповідної рармацевтичної композиції для конкретного шляху введення входить в межі кваліфікації фахівця в галузі фармацевтики. Крім того, інгредієнти таких композицій є комерційно доступними від, наприклад, Зідта, Р.О. Вох 14508, 51. І оці5, МО 63178. Як подальша ілюстрація, загальноприйняті способи складання описані в Кетіпдіоп: Те

Зсівєпсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, 20 Еайоп, Прріпсоїй У/Шатв 8 УУпіїє, Вайітоге, Магуїапа (2000); і Н.С. Апзеї еї аІ., Рпаппасешіса! бозаде Рогт5 апа Огид Оеїїмегу Бузієет»5, 7" Еайоп,

Прріпсой УМШіатв 8 Му/піїе, Вайітоге, Магуїапа (1999).

Репрезентативні приклади матеріалів, які можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, включають, але не обмежуються ними, наступні: (1) цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; (2) крохмаль, такий як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; (3) целюлоза, така як мікрокристалічна целюлоза і її похідні, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза і ацетат целюлози; (4) порошковий трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк;

Зо (8) ексципієнти, такі як кокосове масло і віск супозиторіїв; (9) олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія, сафлорова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія; (10) гліколі, такі як пропіленгліколь; (11) поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт і поліеєтиленгліколь; (12) складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; (13) агар; (14) буферні засоби, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; (15) альгінова кислота; (16) вода, яка не містить пірогенів; (17) ізотонічний сольовий розчин; (18) розчин Рінгера; (19) етиловий спирт; (20) фосфатні буферні розчини і (21) інші нетоксичні сумісні речовини, що використовуються в фармацевтичних композиціях.

Фармацевтичні композиції за винаходом, як правило, отримують шляхом ретельного і однорідного змішення сполуки за винаходом з фармацевтично прийнятним носієм і одним або декількома необов'язковими інгредієнтами. Якщо необхідно або бажано, отриманій однорідній суміші можна потім додавати форму або її можна вміщувати в таблетки, капсули, пілюлі і т.п., З використанням загальноприйнятих методик і обладнання.

Фармацевтичні композиції за винаходом переважно упаковують в одиничну дозовану форму. Наприклад, такі одиничні дозовані форми можуть являти собою капсули, таблетки, пілюлі і т.п.

У переважному варіанті здійснення фармацевтичні композиції за винаходом є придатними для перорального введення. Придатні для перорального введення фармацевтичні композиції можуть мати форму капсул, таблеток, пілюль, пастилок, крохмальних капсул, саше, форм в паперових трубочках, драже, порошків, гранул; або форму розчину або суспензії у водній або неводній рідині; або форму емульсії "олія у воді" або "вода в олії"; або форму еліксиру або сиропу і т.п.; кожний з яких містить задану кількість сполуки за даним винаходом як активний інгредієнт.

Коли передбачається пероральне введення в твердій дозованій формі (тобто як капсули, таблетки, пілюлі і т.п.), фармацевтичні композиції за винаходом звичайно містять сполуку за даним винаходом як активний інгредієнт і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, таких як цитрат натрію або дикальційфосфат. Необов'язково або альтернативно такі тверді дозовані форми також можуть містити: (1) наповнювачі або розріджувачі, такі як крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, сахароз, глюкоза, маніт і/або кремнієва кислота; (2) зв'язувальні речовини, такі як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, бо сахароза і/або гуміарабік; (3) зволожувачі, такі як гліцерин; (4) розпушувачі, такі як агар-агар,

карбонат кальцію, картопляний або маніоковий крохмаль, альгінова кислота, визначення силікати і/або карбонат натрію; (5) затримуючі розчинення засоби, такі як парафін; (6) засоби, які прискорюють всмоктування, такі як четвертинні сполуки амонію; (7) зволожувальні засоби, такі як цетиловий спирт і/або гліцеролмоностеарат; (8) всмоктувальні засоби, такі як каолін і/або бентонітова глина; (9) мастильні речовини, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліеєтиленгліколі, лаурилсульфат натрію і/або їх суміші; (10) барвники і (11) буферні засоби.

Також в фармацевтичних композиціях за винаходом можуть бути присутніми антиадгезивні засоби, змочувальні засоби, покривні засоби, підсолоджувачі, смакові добавки і віддушки, консерванти і антиоксиданти. Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: (1) розчинні у воді антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, цистеїну гідрохлорид, бісульфат натрію, метабісульфат натрію і т.п.; (2) розчинні в оліях антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутильований гідроксіанізол (ВНА), бутильований гідрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропілгалат, альфа-токоферол і т.п.; і (3) хелатуючі метали речовини, такі як лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕОТА), сорбіт, виннокам'яна кислота, фосфорна кислота і т.п. Покривні речовини для таблеток, капсул, пілюль і т.п. включають речовини, що використовуються для кишково-розчинних покриттів, такі як целюлоза ацетат фталат (САР), полівінілацетат фталат (РМАР), гідроксипропілметилцелюлози фталат, метакрилову кислоту, складний ефір метакрилової кислоти, целюлози тримеллітат ацетат (САТ), карбоксиметилетилцелюлоза (СМЕС), гідроксипропілметилцелюлози ацетат сукцинат (НРМСАЗ) і т.п.

Якщо бажано, фармацевтичні композиції за даним винаходом також можуть бути складені для забезпечення повільного або контрольованого вивільнення активного інгредієнта з використанням, як приклад, гідроксипропілметилцелюлози в різних співвідношеннях або інших полімерних матриць, ліпосом і/або мікросфер.

Крім того, фармацевтичні композиції за даним винаходом необов'язково можуть містити замутнювачі можуть бути складені так, щоб вони вивільняли активний інгредієнт тільки або переважно в певній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково уповільненим чином.

Приклади інкапсулюючих композицій, які можна використовувати, включають полімерні

Зо речовини або віск. Активний інгредієнт також при необхідності може бути в мікроінкапсульованій формі з одним або декількома з описаних вище ексципієнтів.

Прийнятні рідкі дозовані форми для перорального введення включають, як ілюстрацію, фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Такі рідкі дозовані, як правило, містять активний інгредієнт і інертний розріджувач, наприклад, такий як вода або інші розчинники, солюбілізатори і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, олії (особливо бавовняну, арахісову, кукурудзяну, із зародків, оливкову, рицинову і кунжутну олії), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, полієтиленгліколі і складні ефіри жирних кислот і сорбітану, і їх суміші. Суспензії, в доповнення до активного інгредієнта, можуть містити суспендувальні речовини, наприклад, такі як етоксиловані ізостеарилові спирти, поліоксіеєтилен сорбіт і складні ефіри сорбітану, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, і їх суміші.

Альтернативно фармацевтичні композиції за винаходом складають для введення інгаляційним шляхом. Прийнятні фармацевтичні композиції для введення інгаляційним шляхом, звичайно мають форму аерозолю або порошку. Такі композиції, як правило, вводять з використанням добре відомих пристроїв доставки, такі як інгалятор відміряної дози, інгалятор сухого порошку, небулайзер або схожий пристрій доставки.

При введенні за допомогою інгаляції з використанням контейнера під тиском, фармацевтичні композиції за винаходом, як правило, містять активний інгредієнт і прийнятний пропелент, такий як дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, діоксид вуглецю або інший прийнятний газ.

Крім того, фармацевтична композиція може мати форму капсули або касети (виготовленої, наприклад, з желатину), що містить сполуку за винаходом і порошок, придатний для застосування в порошковому інгаляторі. Прийнятні основи порошків включають як приклад лактозу або крохмаль.

Сполуки за винаходом також можна вводити трансдермальним шляхом з використанням відомих систем трансдермальної доставки і ексципієнтів. Наприклад, сполуки за винаходом можна змішувати з засобами, які посилюють вбирання, такими як пропіленгліколь, поліетиленгліколь монолаурат, азациклоалкан-2-они і т.п., і включати в пластир або схожу 60 систему доставки. Якщо бажано, в таких трансдермальних композиціях можна використовувати додаткові ексципієнти, включаючи гелеутворювальні речовини, емульгатори або буфери.

Наведені нижче склади ілюструють репрезентативні фармацевтичні композиції за даним винаходом:

Приклад складання А

Тверді желатинові капсули для перорального введення отримують таким чином:

Інгредієнти Кількість

Велусетраг соль 50 мг

Лактоза (висушена розпилювальним сушінням) 200 мг

Стеарат магнію 10 мг

Репрезентативна методика: Інгредієнти ретельно перемішують, а потім завантажують в тверду желатинову капсулу (260 мг композиції на капсулу).

Приклад складання В

Інгредієнти Кількість

Велусетраг соль 20 мг

Крохмаль 89 мг

Мікрокристалічна целюлоза 89 мг

Стеарат магнію 2 мг

Репрезентативна методика: Інгредієнти ретельно перемішують, а потім пропускають через сито калібру США Мо 45 і завантажують в тверду желатинову капсулу (200 мг композиції на капсулу).

Приклад складання С

Капсули для перорального введення отримують таким чином:

Інгредієнти Кількість

Велусетраг соль 10 мг

Поліоксіетилен сорбітан моноолеат 50 мг

Порошковий крохмаль 250 мг

Репрезентативна методика: Інгредієнти ретельно перемішують, а потім завантажують в желатинову капсулу (310 мг композиції на капсулу).

Приклад складання Ю

Таблетки для перорального введення отримують таким чином:

Інгредієнти Кількість

Велусетраг соль 5 МГ

Крохмаль 50 мг

Мікрокристалічна целюлоза 35 мг

Полівінілпіролідон (10 мас. 95 у воді) 4 МГ

Натрій карбоксиметилкрохмаль 4,5 мг

Стеарат магнію 0,5 мг

Тальк 1 мг

Репрезентативна методика: Активний інгредієнт, крохмаль і целюлозу пропускають через сито калібру США Мо 45 і ретельно перемішують. Розчин полівініллпіролідону змішують з отриманими порошками, і цю суміш потім пропускають через сито калібру США Мо 14. Гранули, отримані таким чином, сушать при 50-60 "С і пропускають через сито калібру США Мо 18. Потім до гранул додають натрій карбоксиметилкрохмаль, стеарат магнію і тальк (попередньо просіяні через сито калібру США Мо 60). Після перемішування суміш пресують на пристрої для таблетування з отриманням таблетки масою 100 мг.

Приклад складання Е

Інгредієнти Кількість

Велусетраг соль 25 мг

Мікрокристалічна целюлоза 400 мг

Пірогенний діоксид кремнію 10 мг

Стеаринова кислота 5 МГ

Репрезентативна методика: Інгредієнти ретельно перемішують, а потім пресують з утворенням таблеток (440 мг композиції на таблетку).

Приклад складання Е

Таблетки з однією борозною для перорального введення отримують таким чином:

Інгредієнти Кількість

Велусетраг соль 15 мг

Кукурудзяний крохмаль 50 мг

Кроскармелоза натрію 25 мг

Лактоза 120 мг

Стеарат магнію 5 МГ

Репрезентативна методика: Інгредієнти ретельно перемішують і пресують з утворенням таблетки з однією борозною (215 мг композиції на таблетку).

Приклад складання о

Суспензію для перорального введення отримують таким чином:

Інгредієнти Кількість

Велусетраг соль 01 г

Фумарова кислота 0,5 г

Хлорид натрію 2,0г

Метилпарабен 015 г

Пропілпарабен 0,05 г

Гранульований цукор 25,5 г

Сорбіт (70 95 раствор) 12,85 г

Меєдит К (Мапаєтрій

Со.) 1,0 г

Смакова добавка 0,035 мл

Барвники 0,5 мг

Дистильована вода Достатня кількість до 100 мл

Репрезентативна методика: Інгредієнти змішують з отриманням суспензії, що містить 10 мг активного інгредієнта на 10 мл суспензії.

Приклад складання Н

Сухий порошок для введення за допомогою інгаляції отримують таким чином:

Інгредієнти Кількість

Велусетраг соль 1,0 мг

Лактоза 25 мг

Репрезентативна методика: Активний інгредієнт мікронізують, а потім змішують з лактозою.

Потім цю перемішену суміш вміщують в желатинову касету для інгаляції. Вміст касети вводять з використанням інгалятора порошку.

Приклад складання

Сухий порошок для введення шляхом інгаляції через інгалятор відміряної дози отримують таким чином:

Репрезентативна методика: суспензію, що містить 5 мас. 95 солі за винаходом і 0,1 мас. 95 лецитину, отримують шляхом диспергування 10 г активної сполуки як мікронізованих частинок із середнім розміром меншим 10 мкм в розчині, отриманому з 0,2 г лецитину, розчиненого в 200 мл демінералізованої води. Суспензію сушать розпилювальним сушінням і отриманий матеріал мікронізують з отриманням частинок, що мають середній діаметр менший 1,5 мкм. Частинки вміщують в касети зі стисненим 1,1,1,2-тетрафторетаном.

Приклад складання ./

Ін'єкційний склад отримують таким чином:

Інгредієнти Кількість

Велусетраг соль 02 г

Натрій-ацетатний буферний розчин (0,4 М) 40 мл

НС (0,5 Н) або Достатня маон (0,5 Н) кількість до рН 4

Вода (дистильована, Достатня стерильна) кількість до 20 мл

Репрезентативна методика: Описані вище інгредієнти змішують і рН доводять до 450,5 з використанням 0,5 Н НСІ або 0,5 Н Ммаон.

Приклад складання К

Інгредієнти Кількість

Велусетраг соль 4,05 мг

Мікрокристалічна целюлоза (Амісеї! РН 103) 259,2 мг

Стеарат магнію 0,75 мг

Репрезентативна методика: Інгредієнти ретельно перемішують, а потім завантажують в желатинову капсулу (розмір Я, біла, непрозора) (264 мг композиції на капсулу).

Приклад складання Ї.

Інгредієнти Кількість

Велусетраг соль 8,02 мг

Мікрокристалічна целюлоза (Амісе! РН 103) 139,05 мг

Стеарат магнію 0,75 мг

Репрезентативна методика: Інгредієнти ретельно перемішують, а потім завантажують в желатинову капсулу (розмір Я, біла, непрозора) (148 мг композиції на капсулу).

ШЛЯХИ ВВЕДЕННЯ

Винахід також стосується прийнятного шляху введення велусетрагу пацієнту-людині, включаючи, але не обмежуючись ними, пероральний, парентеральний, букальний, сублінгвальний, ректальний, внутрішньоочеревинний або ендотрахеальний шляхи введення.

Наприклад, парентеральне введення може бути здійснене шляхом інфузії, ін'єкції або імплантації. Парентеральне також може включати черезшкірне введення підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньовенним, трансдермальним або імплантаційним шляхом. Якщо велусетраг вводять парентерально, він може мати форму рідини, твердої речовини або гелю.

Аналогічно, якщо велусетраг вводять перорально, він може бути в формі рідини, капсули, таблетки, жувальної таблетки або розчинної форми.

Наступні приклади є ілюстративними за призначенням, але не обмежують об'єм винаходу, описаний в даному описі.

ПРИКЛАДИ І ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА

1.0 Матеріали клінічних випробувань 111 Отримання кристалічного велусетрагу, сіль хлористоводневої кислоти

Спосіб отримання велусетрагу може бути знайдений в патенті США Мо 7375114 В2, і спосіб отримання солі хлористоводневої кислоти і велусетрагу може бути знайдений в патенті США Мо 7728004 В2. У 1-л колбі (15, ЗК, 5К)-8-КА)-2-гідрокси-3-(метансульфонілметиламіно)пропіл|-8- азабіцикло!3.2. Цокт-З-ил)амід 1-ізопропіл-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (34,7 г, 0,069 моль) суспендували в абсолютному етанолі (210 мл). Додавали концентровану НСІ (1,1 екв.) при кімнатній температурі при перемішуванні. Суміш перемішували при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 30 хв. і охолоджували до кімнатної температури і

Зо перемішували протягом 2 год. Тверду речовину відфільтровували і вологий залишок промивали холодним абсолютним етанолом (3х50 мл). Тверду речовину сушили у вакуумі при 30 протягом 48 год. з отриманням вказаної в заголовку сполуки (34,5 г, вихід 93,7 95, вміст води згідно з способом Кагі Різспег 0,13 Об). 1.2 Отримання кристалічної солі велусетрагу і хлористоводневої кислоти

Спосіб отримання гідрату солі велусетрагу і хлористоводневої кислоти також може бути знайдений в патенті США Мо 7728004 В2. Гідрохлорид 4(15, ЗК, 5К)-8-(Н)-2-гідрокси-3- (метансульфонілметиламіно)пропіл)|-8-азабіцикло(|3.2.1|окт-З-ил)аміду 1-ізопропіл-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-З3-карбонової кислоти (139 мг, 0,28 ммоль) розчиняли в стерилізованій воді для ін'єкцій (2 мл). Протягом декількох годин розчин ставав каламутною суспензією. Суспензію перемішували і дозволяли їй осісти протягом ночі при температурі навколишнього середовища з отриманням білого преципітату. Тверду речовину збирали фільтрацією і сушили протягом 2 хвилин в звичайних умовах (відносна вологість приблизно 40-50 95) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (130 мг, вихід 91 б). 1.3 Отримання складів для клінічних випробувань

Фармацевтична композиція, що тестується в клінічних умовах, являла собою суміш твердих речовин, що по суті складається з лікарської речовини (велусетраг НС), гідроксипропілметилцелюлози, мікрокристалічної целюлози, моногідрату лактози і стеарату магнію. Три змішані склади, кожний з яких містив 5 мг, 15 мг або 30 мг велусетрагу, були виготовлені в Момаві І аб.

Композиції змішаних складів представлені в таблиці 1 нижче:

Таблиця 1

Велусетраг, склад партії капсул зі сумішшю для даного дозування а Кількості ексципієнта коректують для відповідності різним дозуванням.

Ь В масу солі велусетрагу НСІ внесена поправка відповідно до маси вільної основи. 2.0 Клінічні випробування 2.41 Випробування фази 2а і результати випробування

Випробування фази 2а проводили як багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого плацебо-контрольованого неповного перехресного випробування фази 2 з З періодів з фіксованою послідовністю, в якому проводили оцінку ефектів велусетрагу на евакуацію вмісту шлунка (що оцінюється з використанням дихального тесту з | ЗС|-октаноатом протягом 4 годин) у пацієнтів з діабетичним (п-18) або ідіопатичним (п-16) гастропарезом. Велусетраг (5 мг

Іп-26Ї, 15 мг (п-25) або 30 мг (п-251) вводили один раз на добу в ході трьох періодів лікування тривалістю 1 тиждень з періодом вимивання тривалістю 1 тиждень між періодами лікування.

Документування симптомів рандомізованих індивідуумів відносно симптомів гастропарезу був потрібен протягом щонайменше З місяців перед включенням у випробування. Ключовим критерієм включення в дослідження була документація сповільнення евакуації вмісту шлунка при скринінгу. Сповільнення визначають як половинний час евакуації вмісту шлунка (СЕ |/г) » 180 хв. (верхня межа 95 Фо-довірчого інтервалу для здорових індивідуумів, для дихального тесту з октаноатом. Половинний час евакуації вмісту шлунка визначають як оцінений час з використанням кривої евакуації вмісту шлунка, коли вважається, що сталася евакуація половини вмісту шлунка.

У популяції з наміром лікуватися (ІТТ), що включає індивідуумів як з ідіопатичним, так і з діабетичним гастропарезом, частка індивідуумів з щонайменше клінічно значущим 20 95 зниженням від вихідного рівня СЕ її» на 7 добу була чисельно більш високою у всіх групах лікування велусетрагом порівняно з плацебо, досягаючи статистичної значущості (Р-0,002) у пацієнтів, яких лікували велусетрагом 30 мг (52 95 індивідуумів проти 5 95 індивідуумів; ЗО мг велусетрагу і плацебо, відповідно). Велусетраг в дозі 5 мг їі 15 мг чисельно збільшував частку індивідуумів із 20 956 зниженням ОЕ 1» від вихідного рівня до 26 95 і 20 95, відповідно, хоча жодне із збільшень не було статистичним значущим.

Зважене (І. 5) середнє значення абсолютного зниження в хвилинах і процентах від вихідного рівня (95) в СЕ їн» було описане як 13 хв. (2 95) для плацебо і 35 хв. (11 95), 34 хв. (8 95) і 52 хв.

Зо (21 Фо) для велусетрагу в дозі 5, 15 і 30 мг, відповідно, що є клінічно значущою зміною евакуації вмісту шлунка для груп лікування велусетрагом, причому доза 30 мг є статистично значущою.

Більшість несприятливих явищ (АЕ) мали м'яку тяжкість. Найчастішими після початку лікування АЕ (ТЕАЕ) були діарея, нудота, біль в животі, закреп, здуття живота і головний біль.

Більшість ТЕАЕ повідомлялася після велусетрагу в дозі 5 і 15 мг, причому один індивідуум, якому вводили велусетраг в дозі 5 мг, відмовився від участі у випробуванні в результаті м'якої діареї, диспепсії і нудоти. Більшість АЕ повідомлялися в ході лікування велусетрагом в дозі 5 і 15 мг, однак вони можуть бути наслідком десенсибілізації, пов'язаної з введенням велусетрагу

ЗО мг, в кінці лікування.

Всі дози велусетрагу приводили до зниження СЕ її» від вихідного рівня в групах як діабетичного, так і ідіопатичного гастропарезу. Більше зниження від вихідного рівня спостерігалося в підгрупі діабетичного гастропарезу порівняно з підгрупою ідіопатичного гастропарезу (39 хв., 47 хв., 72 хв. для велусетрагу 5, 15 і 30 мг для підгрупи діабетичного гастропарезу і 26 хв., 15 хв. і 26 хв. для велусетрагу в дозі 5, 15 і 30 мг для підгрупи ідіопатичного гастропарезу, відповідно).

Клінічне випробування фази 2а продемонструвало, що велусетраг прискорював евакуацію вмісту шлунка у індивідуумів з діабетичним або ідіопатичним гастропарезом, і добре переносився в цих популяціях. Пацієнти, яким вводили дозу велусетрагу 30 мг, мали найбільший рівень евакуації вмісту шлунка і найменший рівень АЕ. 2.2 Випробування РІСЕ5Т І і результати випробування рІСЕ5Т І являло собою глобальне 12-тижневе, багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване паралельне випробування фази 25 в 4 групах для оцінки З рівнів доз велусетрагу (5 мг, 15 мг і 30 мг) порівняно з плацебо при введенні один раз на добу протягом приблизно 12 тижнів у індивідуумів з діабетичним або ідіопатичним гастропарезом (ОР). Загальна тривалість участі у випробуванні для кожного індивідуума, що завершив випробування, становила приблизно 19 тижнів, включаючи:

Період скринінгу: аж до 5 тижнів, включаючи початковий період тривалістю один тиждень;

Період лікування: 12 тижнів; і

Спостереження: 2 тижні.

Індивідуумів піддавали оцінці в ході скринінгового періоду для визначення їх придатності для включення у випробування. Ця оцінка включала визначення декількох показників РКО, включаючи опитувальник для оцінки пацієнтом симптомів верхнього відділу шлунково- кишкового тракту (РАСІ-5УМ) (інструмент, оснований на спогадах за 2 тижні, який включав

Індекс основних симптомів гастропарезу |ЗС5І, що означається як ОС5І-2М/ в цьому випробуванні) (Савігорагевів: Сіїпіса! ЕмаЇчайоп ої агиде5 їог ігєаїтепі Спідапсе ог Іпаивігу-ОУшу 2015) і Скринінговий опитувальник про задоволення лікуванням, лабораторне випробування безпеки і електрокардіограми (ЕКГ). Індивідууми також піддавалися випробуванню евакуації вмісту шлунка (або сцинтиграфія евакуації вмісту шлунка протягом 4 годин з міченим технецієм колоїдом сірки ("Тс (СЕЗ), або дихальний тест протягом 4 годин евакуації вмісту шлунка з 130- спіруліною |ІСЕВТІ в ході скринінгового періоду, якщо тільки індивідуум не мав порівнянного відповідаючого вимогою випробування евакуації вмісту шлунка, проведеного в межах одного року від скринінгу. Випробування було заплановане так, щоб щонайменше 50 95 включених індивідуумів були кваліфіковані для включення по випробуванню евакуації вмісту шлунка, проведеному в ході скринінгового періоду замість того, щоб виходити з історичного тесту.

Для кваліфікації для включення в початковий період випробування індивідууми повинні були мати: а) складовий показник 2 і «5 балів відносно нудоти, здуття, почуття переповнення після прийому їжі і нездатність до приймання їжі нормального об'єму на ЗС51І-2ММ; 5) показник 23 балів для щонайменше 2 з цих 4 симптомів на зС51-2УМ при скринінгу; і с) уповільнена евакуація вмісту шлунка при визначенні або за допомогою У"Тсо СЕЗ протягом 4 годин, або

СЕВТ. Якщо індивідуум мав незадовільні результати або СЕ5, або СЕВТ при скринінгу, тоді міг бути проведений другий тест евакуації вмісту шлунка в ході скринінгового періоду з використанням СЕВТ для включення у випробування. Індивідуумам, які були придатними для подальшої участі у випробуванні, проводили 2 щоденних вимірювання РКО (шкала оцінки гастропарезу (СК) і щоденна версія СС5І, яка вказує індекс основних симптомів гастропарезу - спогад за 24 години (СС51-24НІ в цьому випробуванні) протягом періоду 7 діб для встановлення вихідного рівня.

Після початкового періоду, що тривав 1 тиждень, було необхідно, щоб індивідууми мали середній показник за 7 діб 2 2,5 і «5 балів відповідно до ЗС5І-24Н на 1 добу для того, щоб вони були придатними для включення у випробування. Придатні для включення у випробування індивідууми заповнювали опитувальник оцінки пацієнтом якості життя, пов'язаної з верхнім відділом шлунково-кишкового тракту (РАСІ-0О0І)) для встановлення початкових показників ОО. на 1 добу. Потім індивідуумів розподіляли випадковим чином в співвідношенні 1:1:1:1 для введення 1 з З рівнів доз велусетрагу або плацебо; причому обидва досліджувані лікарські засоби вводили один раз на добу подвійним сліпим чином протягом приблизно 12 тижнів.

У ході періоду лікування індивідуумів інструктували приймати 1 капсулу досліджуваного лікарського засобу один раз на добу приблизно за 30 хвилин перед їжею приблизно в один і той же час кожний ранок і записувати час прийому лікарського засобу в електронному щоденнику.

Індивідууми також заповнювали (ЗС5І-24Н і ОК5 щодня з використанням електронного щоденника. У вказані моменти часу індивідууми також заповнювали опитувальник РАСІ-ОО0Ї. для оцінки показників СО. і опитувальник про задоволення лікуванням. Крім того, індивідууми і клініцисти заповнювали інструменти Загальний ефект лікування (ОТЕ) і Загальна тяжкість гастропарезу (0055), щоб вони служили як базові інструменти для психометричної оцінки показника СКЗ. Індивідууми поверталися з центр випробувань для оцінки безпеки і ефективності, як детально описано в схемі методик випробування.

Первинними задачами випробування була оцінка ефекту велусетрагу на симптоми бо гастропарезу і евакуацію вмісту шлунка. Передбачалося, що приблизно половина пацієнтів буде мати діабетичний гастропарез, а інша половина буде мати ідіопатичний гастропарез.

Інструмент щоденного результату, що повідомляється безпосередньо пацієнтом (РКО), використовували для оцінки симптомів Р по Шкалі оцінки гастропарезу (СК5), розробленій відповідно до поточного посібника РКО ЕБА. СКЗ охоплює наступні основні домени симптомів: (1) нудота, (2) блювання, (3) почуття переповнення в животі після приймання їжі/раннього насищання, (4) здуття, (5) біль у верхній частині живота, (б) шлунковий рефлюкс/печія і (7) порушення перистальтики кишечнику. Домени симптомів ЗК можуть бути розподілені або згруповані на фактор 1 (почуття переповнення в животі, раннє насищання, здуття, біль у верхній частині живота і печія) і фактор 2 (нудота і блювання).

Також проводили стандартний моніторинг безпеки і переносимості. Зокрема, велусетраг досліджували у пацієнтів з ідіопатичним і діабетичним гастропарезом для оцінки: (1) ефекту перорального велусетрагу (5 мг, 15 мг і 30 мг) порівняно з плацебо, введеного один раз на добу протягом 12-тижневого періоду лікування на симптоми у пацієнтів або з діабетичним, або з ідіопатичним гастропарезом; (2) ефекту перорального велусетрагу (5 мг, 15 мг і 30 мг) порівняно з плацебо на евакуацію вмісту шлунка; і (3) безпека перорального велусетрагу (5 мг, 15 мгі 30 мг) порівняно з плацебо протягом лікування протягом 12 тижнів.

Всі несприятливі явища (АЕ) оцінювалися дослідниками і реєструвалися в есКЕ, включаючи дати початку і звільнення, тяжкість, взаємозв'язок з досліджуваним лікарським засобом, результат і дії, що робляться відносно досліджуваного лікарського засобу.

Клінічну тяжкість реєстрували і оцінювали таким чином: м'яка: знання про ознаку або симптом, але легка переносимість; помірна: дискомфорт, достатній щоб перешкоджати повсякденній активності; і тяжка: втрата працездатності з нездатністю працювати або виконувати повсякденну активність.

Всім індивідуумам дозволяли регулярно приймати призначення лікарські препарати для лікування попередньо існуючих медичних станів: інгібітори протонного насоса, антагоніст серотоніну (5-НТЗ), інші протиблювотні засоби, похідні бензодіазепіну, пропульсивні засоби, антипропульсивні засоби, похідні дифенілметану, антагоністи Н2-рецепторів. 2.3 Досліджувана популяція

Всього 233 пацієнти випадковим чином розподіляли на групи для введення однієї з трьох доз велусетрагу (5 мг, 15 мг або 30 мг) або плацебо, що вводяться один раз на добу (00) протягом 12 тижнів вранці з прийманням іжі або без неї, як указано в таблиці 2.

Таблиця 2

Досліджувана популяція де в ТО ГИ ТАТ ТВ,

М-59 М-59 М-57 М-58 М-233

Індивідууми, рандомізовані і піддані лікуванню досліджуваним | 59 (100,0) | 59(100,0) | 56 (98,2) | 58(100,0) | 232 (99,6) лікарським засобом, п (95)

Індивідууми, рандомізовані, але вепідданлідеанно п 02010090 | ою

Індивідууми, які завершили досліджуваний період лікування, 50 (84,7) 49 (83,1) 44(77,2) | 51(87,9) | 194 (83,3) п (о

Індивідууми, які не завершили досліджуваний період лікування, 9 (15,3) 10 (16,9) 12 (211) 7 (1211) 38 (16,3) п (о

Втраченідля спостереженняїд | 0 | 10,7) | 0 м 0 | 109

Думка лікуючоголікаряїд | 1017) | 0 2 | 10,8) | 107) | з) йнші 11111100 1 0 11071 109

Таблиця З

Ключові демографічні і клінічні характеристики

Плацебо | МЕЇ 5 мг | МЕЇ 15 мг | МЕЇГ. 30 мг Разом

М-59 М-59 М-53 М-57 М-228 . 47,0 51,6 502 522

Вік, середнє значення (50) 13,91 13,29 1428 12,01 50,3 (13,46) 43(72,993 | 46(78,0) | 42(792) | 48(842 179 (78,5 53(89,8) | 52(88,1) | 44(83,0) | 52(91,2 201 (88,2 28,9 29,9 30,3 28,9

Тип гастропарезу (діабетичний), п (95) 32(54,2) | 30(50,8) | 29(54,7) | 26 (45,6) 117 (51,3)

Затримка СЕ5 протягом 4 32,8 28,5 38,7 29,7 32,5 (1917) годин, середнє значення (50) 20,68 17,93 21,27 14,59 ' '

Рівень НЬАТс (діабетики), середнє значення (50) 7,7 (1,47) 69(1,25)| 7,4(1,57) | 6,9 (1,30) 7,3 (1,43)

Вихідний щотижневий ЗС5І 24Н, середнє значення (50) 3,0(0,40) | 3,1 (0,54) | 3,1 (0,48) | 3,3 (0,59) 3,1 (0,51)

Вихідний щотижневий фактор 1, середнє значення (50) 2,7 (0,53) | 2,8(0,52) | 2,7 (0,50) | 2,9 (0,54) 2,7 (0,52)

Вихідний щотижневий фактор 2, середнє значення (50) 1,6 (0,54) | 1,6(0,69) | 1,6(0,70) | 1,7 (0,66) 1,6 (0,65)

Найвищі показники вихідних симптомів мали почуття переповнення після прийому їжі/раннього насищання і здуття зі середніми показниками в діапазоні 3,6-3,7 бала. Підоцінка(и) нудоти і/або блювання мала найменшу тяжкість зі середнім значенням від 1,7 до 2,1 бала.

СС5І-24Н не мав підоцінки болю, як вихідний РКО, що являв собою ОС5І на основі спогадів протягом 2 тижнів, не включав питання про біль. Вихідна підоцінка болю у верхній частині живота була визначена з РКО ОКЗ зі середнім (50) показником 3,3 (0,96) бала.

Таблиця 4

Вихідні показники симптомів для (зС51-24 і ЗК5 РКО (популяція ІТТ) ас

Пт Загальний показник", середнє зов) 000000 (уаальни (50) 3,1 (0,51) 2,7 (0,52) / 1,6 (0,65) 00000000 от «р 1,9 (0,97) 2,5 (0,83) / 0,7 (0,72)

Відчуття переповнення /раннє 00000 бааутя ле середнє значення (50) 3,7 (0,59) 3,2 (0,55) 0 ІЗдуття, середнє значення (50) 3,7 (0,81 2,9 (0,72 11111111 Більуверхнійчастиніживота.ї//-://|(- 4 | 2,7(0,77 п ПЕ СТ: Пх ПОО 2,2(0,92

Діабетичний Загальний показник, середнє п-117 значення (50) 3,1 (0,51) 2,7 (0,51) / 1,7 (0,67)

Нудота/Блюванняг, середнє 00000000 отв (50) 2,1 (0,96) 2,5 (0,80) / 0,9 (0,78)

Відчуття переповнення/раннє 0000000 боти ле середнє значення (50) 3,6 (0,57) 3,1 (0,55) 0 ІЗдуття, середнє значення (50) 3,7 (0,73 2,8 (0,67 11111111 Більуверхнійчастиніживота.ї//-://|(- 4 | 2,6 (0,76 1 дбечіяї/////711111111111ї1111- 2,3 (0,87

Таблиця 4

Ідіопатичний Загальний показник, середнє (долетичний 00 Загальни (80) 3,1 (0,51) 2,8 (0,54) / 1,5 (0,61)

Нудота/Блювання-, середнє 00000000 отв (80) 1,8 (0,96) 2,5 (0,86) / 0,6 (0,61)

Відчуття переповнення/раннє 0000000 боти ле середнє значення (50) 3,8 (0,59) 3,3 (0,54) 0 ІЗдуття, середнє значення (50) 3,7 (0,89 2,9 (0,78 11111111 Більуверхнійчастиніживота.ї//-://|(- 4 | 2,7 (0,79 1 дбечіяї/////711111111111ї1111- 2,240,97 1тзагальний показник для СР5 являє собою показник для фактора 1/показник для фактора 2 2.4 Зміни симптомів відповідно до загальної оцінки зС51-24Н

Загальну оцінку використовували для того, щоб оцінити РКО ОС5І, який включав середнє значення для З середніх значень оцінки доменів симптомів. І 5-середнє значення загального показника СС5І-24Н і зміни від вихідного рівня узагальнено представлені в таблиці 5.

Таблиця 5

Узагальнення середньозваженого середньої зміни відносно вихідного рівня і плацебо для щотижневого загального показника ЗС51І-24Н (група для аналізу ІТТ)

Плацебо МЕГ 5 мг МЕГ. 15 мг МЕГ. 30 мг

М-59 М-59 М-53 М-57

Зміна на 4 тижні загального показника ЗС51І-24Н від вихідного рівня

І 5-середнє значення (ЗЕ) -1,1 (0,13 -1,5 (013 -1,2 (0,14 -1,0 (013

І 5-середня відмінність (ЗЕ) 1 -04(018 -0,1 (0,19 0,1 (0,19 о - я 35 75 СІ для І.5-середньої ШИ -0,75,-0,03..) -048,0,27. -0,29 (0,45) відмінності

Значення р проти плацебо ши 0,0327 0,5758 0,6743

Значення р з поправкою

Хохберга проти плацебо ШИ 0,0980 0,6743 0,6743

Зміна на 8 тижні загального показника ЗС51-24 від вихідного рівня

І 5-середнє значення (ЗЕ) -1,3 (0,14 -1,6 (0,14 -1,3 (0,15 -1,3 (0,14

І 5-середня відмінність (ЗЕ) 1 -03(020 -0,1 (0,21 -0,0 (0,20 о - я 35 75 СІ для І.5-середньої ШИ -0,71,0,07. | -048,0,04 | -0,43,0,37 відмінності

Значення р проти плацебо ши 0,1067 0,7323 0,8948

Зміна на 12 тижні загального показника ЗС51-24 від вихідного рівня

І 5-середнє значення (ЗЕ) -1,4 (0,15 -14,7 (015 -1,4 (0,16 -14,5(0,15

І 5-середня відмінність (ЗЕ) 1 -03(0,21 -0,0 (0,22 -0,1 (0,22 о - я 35 75 СІ для І.5-середньої ШИ 073,00 | -044,042 | -049,0,36 відмінності

Значення р проти плацебо ши 0,1331 0,9676 0,7683

Зворотна відповідь на дозу спостерігається в загальному показнику ЗС51-24Н на 4 тижні, де вищі ефекти лікування спостерігалися в групі дози 5 мг порівняно з групами дози 15 мг і 30 мг.

Велусетраг 5 мг продемонстрував номінально статистично значущі відмінності (зниження, що означають поліпшення) в загальному показнику ЗС51І-24Н на 4 тижні, що становлять -0,4 бали (959501: -0,75, -0,03, -0,03; р-0,0327) порівняно з плацебо для групи для аналізу ІТТ. Після внесення поправки на множинність не спостерігали статистичної значущості після 4 тижня для

С2С51І-24Н. Тенденція відносно поліпшення симптомів у всіх групах, включаючи плацебо, продовжувалася після 4 тижня і стабілізувалася, починаючи з 6-8 тижня і до кінця лікування на 12 тижні. Явна відмінність загального показника симптомів спостерігалася в групі 5 мг велусетрагу відносно 2 більш високих доз і групи плацебо аж до повних 12 тижнів лікування (фіг. 1).

Первинний аналіз 3-факторної моделі був оснований на З доменах: нудота/блювання (01: нудота, 02: блювотні позиви, 03: блювання), почуття переповнення в животі після приймання їжі/раннього насищання (04: почуття переповнення шлунка, 05: не здатність приймання їжі нормального розміру, 06: почуття надзвичайного переповнення, 07: втрата апетиту) і здуття (08: здуття і 29 відчуття збільшення шлунка).

Оцінювали кожну індивідуальну домен. Не спостерігалося ознак тахіфілаксії або зменшення ефектів протягом лікування протягом 12 тижнів. На фіг. 2-8 представлені результати, що демонструють ефективність введення велусетрагу проти плацебо відносно зниження і пом'якшення симптомів, асоційованих з гастропарезом, відповідно до загального показника

СС51І-24Н. І 5-середні відмінності в кожній підгрупі обчислюють на основі змішаної моделі із повторюваними змінами зі зміною щотижневого загального показника ЗС5І-24Н від вихідного рівня як залежної змінної, лікуванням, типом гастропарезу (діабетичний проти ідіопатичного), часом тестування СЕ (ретроспективний проти проспективного), загальним показником ОС5І 24Н на вихідному рівні, часом, змінною підгрупи, ефектом взаємодії для лікування залежно від часу, загальним показником ОС5І 24Н на вихідному рівні залежно від часу, лікуванням залежно від змінної підгрупи і лікуванням з плином часу залежно від змінної підгрупи як фіксованого ефекту, випадковим ефектом у індивідуума в даному регіоні, з використанням неструктурованої коваріаційної структури. Для аналізу підгруп вихідного рівня ОС5І, початковий загальний показник 24Н замінювали вихідною категоріальною змінною ОС5І.

На фіг. 9-16 представлені результати введення велусетрагу проти плацебо відносно зниження і пом'якшення симптомів, асоційованих з гастропарезом, відповідно до відношення шансів для пацієнтів, що відповіли на лікування, відповідно до ЗС51І-24Н. Ці результати демонструють ефективність введення велусетрагу. Мається на увазі, що пацієнт, що відповів на лікування, має зниження від вихідного рівня, що складає щонайменше 1 бал. Відношення шансів в кожній підгрупі обчислюють, виходячи з логістичної змішаної моделі з повторюваними вимірюваннями з використанням біноміального розподілу з пацієнтами, які відповідають, (так/ні) в щотижневій загальній оцінці ЗС51І-24Н як залежної змінної, лікуванням, типом гастропарезу

Зо (діабетичний проти ідіопатичного) часом тестування СЕ (ретроспективний проти проспективного), загальним показником С5І 24Н на вихідному рівні, часом, змінною підгруп, ефектом взаємодії для лікування залежно від часу, загальним показником С5І 24Н на вихідному рівні залежно від часу, лікуванням залежно від змінної підгрупи, часом залежно від змінної підгрупи і змінної лікування залежно від часу і залежності від змінної підгрупи як фіксований ефект, випадковий ефект у вигляді індивідуума в області, і використанням авторегресійної коваріаційної структури. Для аналізу підгруп С5І на вихідному рівні, вихідний загальний показник 24Н замінюють на вихідну категоріальну змінну СС5І. Номінальне значення р повідомляють без внесення поправки на множинність. 2.4а Ефективність велусетрагу в різному добовому дозуванні у пацієнтів з ідіопатичним і діабетичним захворюванням порівняно з плацебо

У таблицях б і 7 представлена середньозважений середня зміна від вихідного рівня і плацебо на 4, 8 і 14 тижнях загального показника (0С51І-24 в підгрупі ідіопатичного захворювання і діабетичного захворювання.

Таблиця 6

Узагальнення середньозважений середньої зміни від вихідного рівня і плацебо щотижневого загального показника С5І-24Н у пацієнтів з ідіопатичним захворюванням

ШВА З2ЗБИШЗББ ІЛ БЕ Пи ми

М-28 М-29 М-24 М-З1

ІЗ-середня відмінність(ЗЕ) | - | -06(026) | -0,3(028) | -01(0,26) пет 7-0 мен) зом ям відмінності

Значення Рпротиплацебо.ї | - | 00319 | 03254 | 00 і -середня відмінність (ЗЕ) | - | -06(028) | -04(0930) | -02(0,29)

Таблиця 6

Плацебо МЕГ 5 мг МЕГ. 15 мг МЕГ. 30 мг

М-28 М-29 М-24 М-31 - - 35 СІ для І.5-середньої ИН -ям4,001 | -100,019 | -0,78, 035 відмінності

Значення Р проти плацебо шин 0,0546 0,1784 0,4556

І 5-середнє значення (ЗЕ) -1,1 (0,22 -1,7 (0,21 -1,5 (0,24 -1,3 (0,21

І 5-середня відмінність (ЗЕ) 1-06 (0,30 -0,4 (0,32 -0,2 (0,30 т 7 я 35 35 СІ для І.5-середньої ШИ ме, бо | -102,025 | -0,79, ОМ відмінності

Значення Рпротиплацебо | - | 0боБоз 0,2292 0,5266

І 5-середнє значення (5Е -1,0 (0,21 -1,4 (0,21 -1,2 (0,23 -1,0 (0,20

І б-середня відмінність (ЗЕ 0-1 -04(0,30 -0,1 (0,31 0,0 (0,29 35 5 СІ для І.5-середньої ИН -01,0и5 | -076,047 | -0,59,0,57 відмінності

Значення Р проти плацебо шин 0,1488 0,6381 0,9833

Таблиця 7

Узагальнення середньозваженої середньої зміни від вихідного рівня і плацебо щотижневого загального показника ЗС51І-24Н у пацієнтів і діабетом

Плацебо МЕГ 5 мг МЕГ 15 мг МЕГ. 30 мг

М-З1 М-30 М-е29 М-е26

І 5-середнє значення (ЗЕ -1,3 (0,18 -1,5 (0,18 -1,2 (0,18 -1,0 (0,19

І 5-середня відмінність (ЗЕ) 1 -0,2(0,25 0,1 (0,25 0,2 (0,26 т 7 я 35 35 СІ для І.5-середньої ШИ -0571, 0,28 -0,44, 0,56 -0,29, 0,74 відмінності

Значення Р проти плацебо ши 0,3926 0,8013 0,3851

І 5-середнє значення (ЗЕ) -1,5 (0,20 -1,6 (0,19 -1,2 (0,20 -1,3 (0,21

І 5-середня відмінність (ЗЕ) 1 -01(027 0,3 (0,28 0,2 (0,28 т 7 я 35 75 СІ для І.5-середньої ШИ -0,63, 0,45 -0,29, 0,82 -0,40, 0,72 відмінності

Значення Р проти плацебо ши 0,7429 0,3412 0,5741

І 5-середнє значення (ЗЕ) -1,7 (0,21 -1,7 (0,21 -1,3 (0,22 -1,6 (0,22

І 5-середня відмінність (ЗЕ) 1 -0,0(0,29 0,4 (0,30 0,1 (0,30 т 7 я 35 75 СІ для І.5-середньої шкі, -0,62, 0,54 -0,22, 0,96 -0,53, 0,66 відмінності

Значення Рпротиплацебо | - | 0,8940 0,2202 0,8309

І 5-середнє значення (ЗЕ -1,6 (0,20 -1,7 (0,20 -1,1 (0,22 -1,7 (0,22

І б-середня відмінність (ЗЕ 7-01 -02(0,29 0,4 (0,30 -0,1 (0,30 35 5 СІ для І.5-середньої ШИ -0,75, 0;38 -014,1,02 -0,69, 0,48 відмінності

Значення Р проти плацебо ши 05219 0,1369 0,7236 2.5 Психометрична оцінка ЗС5І-2АН

З 232 індивідуумів, які могли бути оцінені для аналізу ЗС51І-24Н, 2 індивідууми мали відсутні 5 дані і були виключені з аналізу. Таким чином, усього в аналіз було включено 230 індивідуумів.

Первинний аналіз 3-факторної моделі був оснований на З доменах: нудота/лювання

(01: нудота, 02: блювотні позиви, 03: блювання), почуття переповнення в животі після приймання їжі/раннього насищання (04: почуття переповнення шлунка, 05: нездатність приймання їжі нормального розміру, 06: почуття надмірного переповнення, 07: втрата апетиту) і здуття (08: здуття і 09: почуття збільшення шлунка). 3-факторна модель мала погану статистику апроксимації і включала середньоквадратичну помилку апроксимації (КМ5ЕА):-0,150, порівняльний індекс апроксимації (СЕ|)/ненормований індекс апроксимації (ММЕЇ)-0,844/0,767, і стандартизовану середньоквадратичну залишкову погрішність (ЗКМЕК)-0,098. Однак ця статистика апроксимації значно поліпшувалася при додаванні залишкових кореляцій 05 з 06 їі 05 з 07 (КМ5ЕА:-О,071; СРІ/ММЕІ-0,968/0,948; ЗЕМ 0,069) (таблиця 8).

Таблиця 8

Аналіз (3С51І-24Н з використанням 3-факторної моделі нин я Я Я ПО ЕТ Ло ас5і: З-факторний: остаточна кореляція 05 не здатний завершити дев | 0,948) 0,069 | 0,071 0,043-0,099 приймання їжі з 26 відчуття надмірного переповнення; 05

Скорочені позначення: СРЇ, індекс порівняльної апроксимації; СІ, довірчий інтервал; СС5І- 24Н, індекс основних симптомів гастропарезу - спогади за 24 години; ММРЇ, ненормований індекс апроксимації КМ5ЕА, середньоквадратична погрішність апроксимації; ЗКМЕ, стандартизована середньоквадратична залишкова погрішність.

Достовірність загальної оцінки для З факторів оцінювали з використанням З способів: біфакторна модель, модель більш високого порядку і з використанням доменних показників як явних змінних і латентної загальної оцінки як єдиної незалежної латентної змінної.

Біфакторна модель не піддавалася обчисленню, з помилками, для яких вказувалося, що стандартні помилки оцінок модельних параметрів не можуть бути обчислені.

Модель більш високого порядку також не обчислювалася без конвергенції навіть з ітераціями при 200000.

Нарешті, оцінювали кожний з індивідуальних доменів самих по собі. Всі з цих отриманих кінцевих моделей доменів добре апроксимувались.

У таблиці 9 наведене узагальнення статистики апроксимації для кожної з моделей на рівні доменів. Статистика апроксимації для нудоти/йлювання була наступною: КЕМ5ЕА:«0,001 і

Зо СРІИММРЕ1І-1000. Кореляція для 02 блювотних позивів і 3 блювання в цьому домені становила 0,920. В результаті практично ідеальної апроксимації моделі і високої кореляції між цими 2 положеннями, іншу модуль оцінювали відносно домена нудоти/йлювання шляхом додавання почуття переповнення в животі після приймання їжі/раннього насищання, і це демонструвало належну апроксимацію. Почуття переповнення в животі після приймання їжі/раннього насищання мали хорошу апроксимацію після включення залишкової кореляції. Оскільки оцінені моделі конфірматорного факторного аналізу (СЕА) з тільки 2 положеннями на домен були утруднені, здуття і почуття переповнення в животі після приймання їжі/раннього насищання оцінювали в єдиній моделі для досягнення додаткової потужності додаткових положень.

Таблиця 9

Статистика апроксимації ЗС51І-24Н СЕА для кожного домена 90 Фо СІ

Нудота/блювання з почуттям переповнення в животі після приймання їжі/раннє насищання: остаточна кореляція О4 відчуття 0,977 0,959 0,060 0,068 0,029-0,106 переповнення шлунка з 06 відчуттям надмірного переповнення

Відчуття переповнення в животі після приймання їжі/Раннє насищання: остаточна кореляція з 24 відчуттям 1,000 1,015 0,003 -0,001 0,000-0,126 переповнення шлунка з 06 відчуттям надмірного переповнення

Відчуття переповнення в животі після приймання їжі/раннє насищання і здуття: остаточна кореляція 05 нездатності закінчити приймання їжі з | 0,984 0,959 0,044 0,087 0,038-0,139 07 втратою апетиту; 04 відчуття переповнення шлунка з 06 відчуттям надмірного переповнення

Скорочені позначення: СРЇ, індекс порівняльної апроксимації; СІ, довірчий інтервал; ЗС5І- 24Н, індекс основних симптомів гастропарезу - спогади за 24 години; ММРЇ, ненормований індекс апроксимації; КМ5ЗЕ, середньоквадратична погрішність апроксимації; ЗКМЕ, стандартизована середньоквадратична залишкова погрішність. 2.6 Зміна симптомів відповідно до загальної оцінки ЗК5-24Н

Момент часу оцінки первинного результату являв собою 4 тиждень, а аналіз чутливості проводили на 8 і 12 тижнях. Вторинні результати на 12 тижні були вибрані для оцінки збереження ефекту лікування і/або тахіфілаксії.

Профіль зворотної відповіді на дозу спостерігали для всіх З доз велусетрагу і щоденного

РКО симптомів, де доза 5 мг продемонструвала більше і більш стійке поліпшення симптомів відносно двох більш високих доз. Це є несподіваним, враховуючи відповідь на дозу, що спостерігається відносно евакуації вмісту шлунка, яка є центральною ознакою, що визначає гастропарез.

Дози велусетрагу 5 мг продемонстрували статистично номінально значущі відмінності загального показника СКЗ на 4 тижні, що становлять -0,4 бала (95 95 СІ 0,71, -0,07; р-0,0159) порівняно з плацебо для популяції ІТТ зі схожим ефектом лікування і номінальною статистичною значущістю на 12 тижні (кінець лікування) (таблиця 10).

Ці зміни симптомів у разі дози велусетрагу 5 є помітними на рівні пацієнта і відповідають зміні більш ніж на 1-1,5 бали рівня тяжкості симптомів від тяжких симптомів до помірних симптомів, від помірних симптомів до м'яких.

Таблиця 10

Узагальнення І 5-середньої зміни відносно вихідного рівня і плацебо щотижневого загального показника СК5 (популяція ІТТ) 0 ГИ еВ ГИ

М-59 5 мг (М-59) 15 мг (М-53) 30 мг (М-57)

ІЗ-середня відмінність(ЗЕ) | | -04(016) | -бе(07) | 00(017) пт 1 | злом звою | ово відмінності

Значення Рпротиплацебо | | 00159 | 0354 | 07981

Значення Рпротиплацебо | | 01054 | бог | 06927 щ

ІЗ-середня відмінність(ЗЕ) | | -04(018) | -бе(09) | -01(019) пет || злом зви | зо відмінності (Значення Рпротиплацебо. | | 00427 | 03896 | 05344 б г середньоквадратична різниця. Спогади, ММ, ненормований індекс апроксимації;

ЕМ5Е, середньоквадратична погрішність апроксимації; ЗЕМ, стандартизована середньоквадратична залишкова погрішність.

Явна відмінність загального показника симптомів СКЗ спостерігається у разі дози велусетрагу 5 мг відносно двох більш високих доз і плацебо протягом повних 12 тижнів дозування (фіг. 17). Протягом 12 тижнів дозування спостерігається відсутність ознак тахіфілаксії або зниження ефекту. Як і очікувалося, відбувалося поліпшення показника симптомів на 13 і 14 тижнях, коли індивідууми завершили терапію.

На фіг. 18-25 ілюструються результати, що демонструють ефективність введення велусетрагу проти плацебо відносно зниження, ослаблення і пом'якшення, полегшення, лікування симптомів, асоційованих з гастропарезом, відповідно до загального показника СК5.

І 5-середні відмінності в кожній підгрупі обчислюють на основі змішаної моделі із змінами, що повторюються зі зміною щотижневого загального показника СК від вихідного рівня як залежної змінної, лікуванням, типом гастропарезу (діабетичний проти ідіопатичного), часом тестування

СЕ (ретроспективний проти проспективного), загальним показником СК5 на вихідному рівні, часом, змінною підгрупи, ефектом взаємодії для лікування залежно від часу, загальним показником ОК на вихідному рівні залежно від часу, лікуванням залежно від типу гастропарезу і лікуванням з плином часу залежно від змінної підгрупи як фіксованого ефекту, випадковим ефектом у індивідуума в даному регіоні, з використанням неструктурованої коваріаційної структури. 2.71 Психометрична оцінка СК5

Всього 232 індивідуумів використовували для психометричної оцінки ОК5. Після проведення первинної психометричної оцінки 4 положення видалили з оцінки ОК5, і інше положення переміщували з одного домена в інший. Домен закрепу видалили в результаті проблем інтерпретації. Подальший психометричний аналіз забезпечував одновимірну і належну апроксимацію для інших 6 доменів ОК5.

Зо Фактор 1 ОК5 (також сумарний показник 1) включав домени почуття переповнення/раннього насищання, здуття, болю у верхній частині живота і печії, в той час як фактор 2 СК5 (також сумарний показник 2) включав домени нудоти і блювання. Психометричні дані положень і масштабу на вихідному рівні показали, що не потрібне спеціальне зважування положень.

Психометричні дані на рівні положень і масштабу на вихідному рівні показали значні дані для всіх доменів домени і сумарних показників за винятком трохи вищої ніж очікувалося рівності для

Зо показника варіацій для домена блювання. Домен почуття переповнення/раннього насищання мав низьку надійність тест-повторний тест, яка може бути характерною для симптому.

Після психометричної оцінки КО узагальнювали з використанням двох сумарних показників: сумарний показник 1 поєднував в собі домени почуття переповнення/раннього насищання, здуття, болю у верхній частині живота і печії, і сумарний показник 2 поєднував в собі домени нудоти і блювання. Вищі ефекти спостерігалися в сумарній оцінці 1 відносно сумарної оцінки 2, як відмічалося для індивідуальних доменів симптомів, де нудота і блювання були найменше змінними доменами симптомів при лікуванні велусетрагом, хоча для цих двох симптомів відмічалася тенденція до поліпшення.

Для сумарного показника 1 на 4 тижні велусетраг 5 мг продемонстрував статистично значущу І 5 середню відмінність -0,4 бала (95 95 С1:-0,72, -0,08; р-0,0143) порівняно з плацебо для вибірки для аналізу ІТТ; числовий ефект зберігався на 12 тижні (кінець терапії) (-0,4 бала 95 965 СІ:- 0,75, 0,01; р-0,0536) (таблиця 11).

Для сумарного показника 2 спостерігалися числові тенденції з І 5-середньою відмінністю - 0,2 бала (95 95 СІ: -0,43, 0,03; р-0,0841) на 12 тижні порівняно з плацебо (таблиця 9).

Ці зміни симптомів у випадку велусетрагу 5 мг були помітними на рівні індивідуумів і відповідали зміні від вихідного рівня більше ніж 1-1,5 бала від вихідного рівня загального навантаження симптомами від тяжких симптомів до помірних/м'яких симптомів, або від помірних до м'яких/відсутності симптомів.

Таблиця 11

Узагальнення І 5-середньої зміни від вихідного рівня і плацебо щотижневого СКЗ згідно з сумарним показником 1 (популяція ІТТ)

ЗШ25..12752 БО ТИВ Пил,

М-59 5 мг (М-59) 15 мг (М-53) 30 мг (М-57)

І З-середня відмінність (ЗЕ) | | 04(016) | 0бе(07) | 00(017) пет | 1 юлав| зюою | завот відмінності

Значення Рпротиплацебо.ї | | 00143 | 00827 | 08599

Значення Рпротиплацебо.ї | | 00684 | 04350 | 06191

І З-середня відмінність(ЗЕ) | | -04(019) | бег(бге | -01(02) пет | рол зевож | злою відмінності (Значення Рпротиплацебо.ї | | 00536 | 02920 | 06637

Таблиця 12

Узагальнення І 5-середньої зміни від вихідного рівня і плацебо щотижневого ОК5 відносно сумарного показника 2 (популяція ІТТ)

ШЕ ев Ки

М-59 М-59 мг (М-53) мг (М-57)

Значення Рпротиплацебо | | 00143 | 0ова/ | 08599 Щ і -середня відмінність(ЗЕ) | | -01(0и13) | -00(013) | -0,0(015) пштеите 17111звою овмує ввоог відмінності

Значення Рпротиплацебо.ї | | 03705 | 09095 | 09507

ІЗ-середня відмінність(ЗЕ) | | -бег(йл2г) | -0л(0м2г) | -бе(лг) пет || овав | вою | знаоою відмінності (Значення Рпротиплацебо,ї | | 00841 | 06118 | 0638

Явну відмінність сумарного показника 1 ОК5 і сумарного показника 2 СК5 спостерігали у разі групи велусетрагу 5 мг відносно більш високих доз і плацебо протягом повних 12 тижнів лікування. Не спостерігалося ознак тахіфілаксії або зниження ефекту протягом 12 тижнів лікування. Відбувалося невелике підвищення показника симптомів на 13 і 14 тижнях, коли індивідууми завершували терапію. 2.8 Зміна окремих доменів симптомів

При розгляді симптомів через індивідуальні домени симптомів велусетраг 5 мг приводив до поліпшення кожного домена симптому СК5 (див. фіг. 26-28).

На фіг. 26-28 проілюстровані результати, що демонструють ефективність введення велусетрагу проти плацебо відносно зниження і пом'якшення симптомів, асоційованих з гастропарезом відповідно до показника підоцінки КБ. І 5-середні відмінності обчислюють на основі моделі змішаного ефекту зі зміною від вихідного рівня щотижневого загального показника ОК5 як залежної змінної, лікуванням, типом гастропарезу (діабетичний проти ідіопатичного), часом тестування СЕ (історичний проти проспективного), вихідним показником підоцінки, часом, ефектом взаємодії лікування залежно від часу, вихідним рівнем з використанням неструктурованої коваріаційної структури.

Як показано на фіг. 26-28, нудота і блювання мали найменший вихідний рівень і, таким чином, мали найменші ефекти лікування, хоча існує тенденція до поліпшення обох доменів симптомів.

Зміна загального показника СКЗ насамперед забезпечувалася змінами доменів почуття переповнення після прийому їжі/раннього насищання, здуття і болів у верхній частині живота, три домени симптомів, для яких велусетраг ймовірно мав прямий механізм через комплекс рецепторів 5-НТа. Зміна від вихідного рівня для групи дози 5 мг спостерігалася в межах першого тижня і продовжувала підвищуватися стабілізації на 6-8 тижнях, як правило, до 12 тижня, що є завершенням терапії для кожного симптому. Одним несподіваним результатом був ефект дози 5 мг велусетрагу на зниження вісцеральної гіперчутливості, що спостерігається через значне зниження болю у верхній частині живота.

Поліпшення симптомів спостерігалося незалежно від підгруп ідіопатичного і діабетичного захворювання (фіг. 26-27). Вища зміна відносно плацебо спостерігалася в групі ідіопатичного захворювання, хоча ця відмінність повністю забезпечувалася відмінністю у відповіді на плацебо між двома підгрупами. І 5-середня зміна від вихідного рівня для велусетрагу 5 мг становила 1,3 бали для діабетиків і 1,3 бала для індивідуумів з ідіопатичним захворюванням, хоча ці групи мали різну зміну відносно плацебо, причому у діабетиків відбувалося зниження симптомів, що становило 1,0 бала, і у індивідуумів з ідіопатичним захворюванням воно становило 0,8 бала.

Спостерігалися дещо вищі ефекти лікування у індивідуумів відповідно до вихідного показника ОС5І, хоча відмінності є невеликими і можуть бути віднесені до наявності більшого потенціалу для зміни в зв'язку з вищими вихідними показниками. При розгляді загальної зміни

ОК5 через призму тяжкості евакуації вмісту шлунка, наведену на фіг. 23 як м'яка, помірна і тяжка, вища відповідь спостерігається у індивідуумів з більш тяжкими симптомами, хоча вибірки були маленькими.

Крім того, порівняння симптомів ЗК5 на 4 і 12 тижнях для індивідуумів, яким вводили велусетраг 5 мг, продемонструвало поліпшення як на 4, так і на 12 тижнях у індивідуумів показника підоцінки ОК5 для велусетрагу відносно плацебо.

Подальший аналіз факторів 1 і 2 ЗК5 демонструє, що сталося 16 95 і 20 95, відповідно, збільшення сприятливих показників порівняно з плацебо (див. таблицю 13).

Таблиця 13

Порівняння факторів 1 і 2 СК5 з плацебо 11111111 0111 Плацебо, | Велусетраг5 мг

Фактор 1 СВ5

Фактор 2 СВ5

Фактор 1: Почуття переповнення, раннє насищання, здуття, біль у верхній частині живота і печія

Фактор 2: Нудота і блювання 2.9 Сумарний показник 1 для популяції з діабетичним гастропарезом

Сумарний показник 1 оцінювали в групі пацієнтів, які страждають на діабетичний гастропарез. Результати наведені в таблиці 14.

Таблиця 14

Сумарний показник 1 для популяції з діабетичним гастропарезом

Плацебо Велусетраг Велусетраг Велусетраг

М-31 5 мг (М-30) 15 мг (М-29) 30 мг (М-26)

Зміна на 4 тижні від вихідного рівня фактора 1 Мем РКО СКЗ

І 5-середнє значення (ЗЕ) -0,9 (0,16 -1,2 (0,16 -1,2 (0,16 -0,8 (0,17

І 5-середня відмінність (ЗЕ) 1 -0,3(0,22 -0,2 (0,23 0,1 (0,23 о - я 35 35 СІ для І.5-середньої ШИ «072,06 | -066,023 | -0,36,0,55 відмінності

Значення Р проти плацебо ши 02156 0,3506 0,6876

Зміна на 8 тижні від вихідного рівня фактора 1 Мем РЕО С5

І 5-середнє значення (ЗЕ -1,2 (0,18 -1,4 (0,18 -1,2 (0,19 -1,2 (0,19

І б-середня відмінність (ЗЕ 1 -02(0,25 0,0 (0,26 0,0 (0,26 95 95 СІ для І 5-середньої

Значення Р проти плацебо ши 0,3959 0,9828 0,9803

Зміна на 12 тижні від вихідного рівня фактора 1 Мем РКО СКЗ

І 5-середнє значення (ЗЕ) -1,3 (0,19 -1,5 (0,19 -1,3 (0,20 -1,3 (0,20

І 5-середня відмінність (ЗЕ) 1 -02(0,27 0,0 (0,27 -0,1 (0,27 о - я 35 75 СІ для І.5-середньої ШИ -0,77,0,27 -0,53, 0,54 -0,60, 0,49 відмінності

Значення Р проти плацебо ши 0,3502 0,9868 0,8451

Існує явна відмінність між велусетрагом 5 мг і плацебо для підгрупи діабетичного гастропарезу. 2.10 Сумарний показник 2 для популяції з діабетичним гастропарезом

Сумарний показник 2 оцінювали в групі пацієнтів, які страждають на діабетичний гастропарез. Результати представлені в таблиці 15.

Таблиця 15

Сумарний показник 2 для популяції з діабетичним гастропарезом

Плацебо Велусетраг Велусетраг Велусетраг

М-31 5 мг (М-30) 15 мг (М-29) 30 мг (М-26)

Зміна на 4 тижні від вихідного рівня фактора 2 Мем РКО СК5

І 5-середнє значення (ЗЕ) -0,68 (0,12 -0,68 (0,12 -0,7 (0,12 -0,6 (0,13

І 5-середня відмінність (ЗЕ) 1 -0,0(0,16 0,1 (0,17 0,1 (0,17 о - я 35 75 СІ для І.5-середньої ШИ -0,35, 0,30 -0,20, 0,46 -0119, 048 відмінності

Значення Р проти плацебо ши 0,8984 04267 0,3901

Зміна на 8 тижні від вихідного рівня фактора 2 Мем РКО СК5

І 5-середнє значення (ЗЕ) -0,9 (0,13 -0,9 (0,12 -0,6 (0,13 -0,68 (0,13

І 5-середня відмінність (ЗЕ) 1 0,0(0,18 0,3 (0,18 0,1 (0,18 о - я 35 75 СІ для І.5-середньої ШИ -0,32, 0,37 -0,08, 0,63 -0,26, 0,46 відмінності

Значення Р проти плацебо ши 0,8907 0,1314 0,5879

Зміна на 12 тижні від вихідного рівня фактора 2 Мем РКО СК5

І 5-середнє значення (ЗЕ) -0,9 (0,12 -1,0 (0,11 -0,8 (0,12 -1,1 (0,12

І 5-середня відмінність (ЗЕ 1 -0и1(0и16 0,1 (0,17 -0,2 (0,17 95 95 СІ для І 5-середньої

Значення Р проти плацебо ши 0,3959 0,3934 0,2828

Тільки група 5 мг велусетрагу продемонструвала схожі тенденції порівняно з плацебо; групи 15 мг і 30 мг велусетрагу продемонстрували ефект відсутності погіршення порівняно з плацебо. 2.11 Сумарний показник 1 для популяції ідіопатичного гастропарезу

Сумарний показник 1 оцінювали в групі пацієнтів, які страждають на ідіопатичний гастропарез. Результати представлені в таблиці 16.

Таблиця 16

Сумарний показник 1 для популяції ідіопатичного гастропарезу

Плацебо Велусетраг Велусетраг Велусетраг

М-28 5 мг (М-29 15 мг (М-24 30 мг (М-31

Зміна на 4 тижні від вихідного рівня фактора 1 Мем РЕО С5

І 5-середнє значення (ЗЕ -0,8 (0,17 -1,3 (0,16 -1,2 (0,18 -0,8 (0,16

І б-середня відмінність (ЗЕ 1 -0,5(0,23 -0,4 (0,25 -0,0 (0,23 о 7 я 35 76 СІ для І.5-середньої ШИ -098,-006..| -0,86, 012 -0,50, 0,АЗ відмінності

Значення Р проти плацебо ши 0,0265 0,1335 0,8819

Зміна на 8 тижні від вихідного рівня фактора 1 Мем РКО СК5

І 5-середнє значення (ЗЕ) -0,9 (0,19 -1,4 (0,18 -1,3 (0,20 -1,1 (0,18

І 5-середня відмінність (ЗЕ) 1 -04(026 -0,4 (0,28 -0,2 (0,26 о - я 35 35 СІ для І.5-середньої ШИ -096,006 | 091,08 | -0,71,0,33 відмінності

Значення Р проти плацебо ши 0,0863 0,1916 0,4696

Зміна на 12 тижні від вихідного рівня фактора 1 Мем РКО пВ5

І 5-середнє значення (ЗЕ) -1,0 (0,20 -1,5 (0,19 -1,4 (0,22 -1,1(0,19

І 5-середня відмінність (ЗЕ) 1 -0,5(0,28 -0,4 (0,29 -0,1 (0,28 о - я 35 75 СІ для І.5-середньої ШИ -1,04, 0,05 -1,00, 0115 -0,66, 0,43 відмінності

Значення Р проти плацебо ши 0,0741 0,1462 0,6751

У протилежність аналізу ІТТ діабетичної підгрупи, як група велусетрагу 5 мг, так і група велусетрагу 15 мг продемонстрували схожу ефективність, в той час як тільки доза 5 мг продемонструвала ефективність, більшу ніж у плацебо, в підгрупі ІТТ і діабетичних пацієнтів.

2.12 Сумарний показник 2 для популяції ідіопатичного гастропарезу

Сумарний показник 2 оцінювали в групі пацієнтів, які страждають на ідіопатичний гастропарез. Результати представлені в таблиці 17.

Таблиця 17

Сумарний показник 2 для популяції ідіопатичного гастропарезу 7-01 КИ 1 во Гео

М-28 5 мг (М-29) 15 мг (М-24) 30 мг (М-31)

ІЗ-середня відмінність (ЗЕ) || 030017) | бе | -б0(017) пет 1700 | се овою | зво відмінності

Значення Рпротиплацебої | | 0195 | 03698 | 07987

Значення Рпротиплацебої | | 02710 | бе | 05286

ІЗ-середня відмінність (ЗЕ) || -0,30017) | 03008) | -б2е(017) пет 1700 | ою звеме | зво відмінності (Значення Рпротиплацебо.ї | | 0138 | 09333 | 0367

Для групи ідіопатичного гастропарезу не відбувалося зниження ефекту з плином часу і були відсутні ознаки тахіфілаксії протягом 12 тижнів дозування.

Поліпшення сумарного показника 1 і сумарного показника 2 спостерігали на 4 тижні незалежно від підгруп. Існувала тенденція до більш високого ефекту по мірі збільшення тяжкості захворювання. Більший ефект лікування спостерігали у індивідуумів з вищим вихідним загальним показником (С5І (23; симптоми від помірних до дуже тяжких) порівняно з індивідуумами з нижчим вихідним загальним показником ОС5І («3; від відсутності симптомів до м'яких симптомів). При розгляді зміни сумарного показника, виходячи з тяжкості сповільнення евакуації вмісту шлунка (м'яка, помірна і тяжка), спостерігалася вища відповідь відносно тяжкості у індивідуумів зі сповільненням. Не може бути зроблено висновків відносно відмінностей між чоловіками і жінками, оскільки кількість чоловіків в дослідженні була невеликою.

У індивідуальних симптомах, враховуючи невеликі розміри вибірок, спостерігали від номінальної незначної значущості («0,10) до статистичної значущості («0,05) для декількох з підгруп сумарного показника 1. Схожі тенденції спостерігалися на 12 тижні (фіг. 26-35). 3.0 Результати аналізу пацієнтів, які відповідають

Пацієнта, який відповідає за тиждень, визначали як індивідуума, у якого відбувалася клінічно значуща зміна симптомів від вихідного рівня. Порогові значення відповіді або МСІО для зміни від вихідного рівня узагальнено представлені в таблиці 18.

Таблиця 18

Порогові значення відповіді для зміни від вихідного рівня сумарного показника і доменів симптомів няння 3 уженнню (нн. (Покращення симптомів) (Погіршення симптомів) насищання

При розгляді зміни симптомів протягом періоду лікування протягом 12 тижнів в середньому у індивідуумів досягалася і зберігалася максимальна і стабільна відповідь приблизно через 6 тижнів після початку лікування.

Враховуючи ці спостереження, індивідуум, який відповідає, являє собою будь-якого індивідуума, який є таким, що відповідає кожний тиждень протягом щонайменше 6-12 тижнів і протягом щонайменше З з останніх 4 тижнів лікування. Індивідуумів з відсутніми даними за тиждень (виключені) визначали як такі, що не відповідають протягом цього тижня. 3.1 Сумарний показник 1

Більше половини індивідуумів (5495), яким вводили велусетраг 5 мг, задовольняли визначенню індивідуумів, які відповідають, по сумарному показнику 1. Відмінність часток індивідуумів, які відповідають, між велусетрагом 5 мг (частка І 5: 0,53) і плацебо (частка 1 5: 0,37) становила 16595, що вказує на те, що індивідууми в 1,9 рази більш ймовірно демонстрували стійку клінічну відповідь відносно симптомів для вибірки для аналізу ІТТ (таблиця 16). Для індивідуумів, які відповідають щотижня, велусетраг 5 мг мав більш високу частоту відповіді відносно плацебо з 1 по 14 тижні. Відмінності між велусетрагом 5 мг і плацебо були статистично значущими на 1-4 тижнях і 9 тижні.

Зворотну тенденцію доза-відповідь спостерігали відносно як загального сумарного показника для індивідуумів, які відповідають, так і щотижневого сумарного показника для індивідуумів, які відповідають, по мірі збільшення дози частота відповіді знижувалася.

Таблиця 19

Середньозважена частка позитивних індивідуумів, які відповідають, для сумарного показника 1 (вибірка для аналізу ІТТ) дн КМ ГК БТ,

М-59 5 мг (М-59) 15 мг (М-53) 30 мг (М-57)

Відношення шансів(МЕС/пллацебо) | - | 20 | 16 | 13

Значення рпротиплацебо.ї | - | 00691 | баб | 04518 щонайменше 3 тижнів (тижні 9-12

Відношення шансів(МЕС/пллацебо) | - | 19 | 14 | 13 (Значення рпротиплацебо.ї | - | 01044 | 04002 | 04680 3.2 Сумарний показник 2

Що стосується сумарного показника 1, більше половини індивідуумів (54 95), яким вводили велусетраг 5 мг, задовольняли визначенню індивідуумів, які відповідають, для сумарного показника 2. Відмінність в частці індивідуумів, які відповідають, між велусетрагом 5 мг (І/5- частка: 0,53) і плацебо (І 5-частка: 0,33) становила 20 95, що вказує на те, що індивідууми в 1,9 рази більш ймовірно демонстрували стійку клінічну відповідь відносно симптомів для вибірки для аналізу ІТТ (таблиця 20). Для індивідуумів, які відповідають щотижня, велусетраг 5 мг мав більш високу частоту відповіді відносно плацебо з 1 по 14 тижні. Відмінності між групою велусетрагу 5 мг і групою плацебо були статистично значущими на тижнях 2, 3, 7, 10 і 12.

Таблиця 20

Середньозважена частка позитивних індивідуумів, які відповідають, для сумарного показника 2 (вибірка для аналізу ІТТ) дн КМ ГК БВ,

М-59 5 мг (М-59) 15 мг (М-53) ЗО мг (М-57)

Відношення шансів(МЕС/пллацебо) | - | 19 | 75 | 13

Значення рпротиплацебо.ї | - | 00940 | бебі | 0,5076 щонайменше 3 тижнів (тижні 9-12

Відношення шансів(МЕС/плацебо) | - | 22 | 75 | 16 (Значення рпротиплацебо.ї | - | 00397 | 03235 | 02167

Поліпшення показника відповіді спостерігали в обох з ключових підгруп: діабетичній і ідіопатичній. Відмінності в ефекті лікування (відношення шансів (ОК) для велусетрагу/плацебо) були схожими між 2 підгрупами для сумарного показника 1 (1,8-2,0), але були вищими в підгрупі пацієнтів з діабетичним захворюванням проти ідіопатичного захворювання (2,3-2,6 проти 1,6- 1,9, відповідно) для сумарного показника 2. 3.3 Підгрупа гастропарезу

У підгрупі діабетичного гастропарезу І 5-частка індивідуумів, які відповідають, становила 51 95 в групі 5 мг велусетрагу для сумарного показника 1 порівняно з 37 95 в групі плацебо (ОБ: 1,68 Тр-0,28711)

Таблиця 21

Середньозважена частка позитивних відповідаючих для сумарного показника 1 (популяція діабетичного гастропарезу) ие З 5 ЕМВ Пи тв

М-59 5 мг (М-59) 15 мг (М-53) 30 мг (М-57)

Відношення шансів(МЕС/пллацебо) | -- | 18 | 73 | 16 (Значення рпротиплацебо.ї | - | 02871 | 0богі | 04079

Для сумарного показника 2 І 5-частка індивідуумів, які відповідають, становила 56 95 в групі 5 мг велусетрагу порівняно з 33 95 в групі плацебо (ОК: 2,6 Ір-0,07731). Ефект лікування був більш високим у пацієнтів, які відповідають, для сумарного показника 2 в підгрупах діабетичного захворювання, як узагальнено представлено в таблиці 22.

Таблиця 22

Середньозважена частка позитивних індивідуумів, які відповідають, для сумарного показника 2 (популяція з діабетичним гастропарезом)

Плацебо Велусетраг Велусетраг Велусетраг

М-59 5 мг (М-59) 15 мг (М-53) 30 мг (М-57)

Індивідууми, які відповідають, п (90) | 11 (35,5 18 (60,0 10 (34,5 13 (50,0

І 5-частка (ЗЕ) 0,33 (0,08 0,56 (0,10 0,31 (0,09 0,45 (0,10

Відношення шансів(МЕС/плацебо) | - | 26 | 09 | 17

Значення р проти плацебо 0 -00Ї100,0773 0,8690 0,3383 3.4 Підгрупа ідіопатичного гастропарезу

У підгрупі ідіопатичного гастропарезу І 5-частка індивідуумів, які відповідають, становила 54 95 в групі 5 мг велусетрагу для сумарного показника 1 порівняно з 38 9о індивідуумів в групі плацебо (ОК: 2,0 Ір-0,22241).

Таблиця 23

Середньозважена частка індивідуумів, які відповідають, для сумарного показника 1 (популяція ідіопатичного гастропарезу)

Плацебо Велусетраг Велусетраг Велусетраг

М-59 5 мг (М-59) 15 мг (М-53) 30 мг (М-57)

Індивідууми, які відповідають, п (95) | 10 (35,7 16 (55,2 11 (458 14 (452

І 5-частка (ЗЕ) 0,38 (0,09 0,54 (0,09 0,48 (0,11 0,41 (0,09

Відношення шансів(МЕС/ллацебо) | - | 20 | 75 | 1

Значення р проти плацебо 0-10 0,2224 0,4937 0,8158

Для сумарного показника 2, І 5-частка індивідуумів, які відповідають, становила 50 95 в групі 5 мг велусетрагу порівняно з 34 95 індивідуумів в групі плацебо (ОК: 1,9 Ір-0,24691|) (таблиця 21).

Таблиця 24

Середньозважена частка позитивно індивідуумів, які відповідають, для сумарного показника 2 (популяція ідіопатичного гастропарезу)

Плацебо Велусетраг Велусетраг Велусетраг

М-59 5 мг (М-59) 15 мг (М-53) 30 мг (М-57)

Індивідууми, які відповідають, п (90) | 9 (32,1 14 (48,3 13 (542 15 (48,4

І 5-частка (ЗЕ) 0,34 (0,09 0,50 (0,10 0,58 (0,11 0,45 (0,09

Відношення шансів(МЕ/ллацебо) | - | 19 | 27 | 16

Значення р проти плацебо 0-01 0,2469 0,1039 0,3985 3.5 Випробування евакуації вмісту шлунка

Загалом, результати середнього збереження СЕ5 на 28 добу були вищими в групі плацебо (діапазон: 26,0 У5-81,2 95) порівняно з З групами лікування велусетрагом.

Результати середнього збереження СЕЗ знижувалися з плином часу у всіх групах, причому найбільш низький результат збереження протягом 4 годин виникав в групі 30 мг велусетрагу (9,5 95). Результати СЕЗ на 28 добу представлені в таблиці 25.

Таблиця 25

Узагальнення збереження СЕЗ на 28 добу по годинах (вибірка для аналізу ІТТ) 255 УЮ ВУХ То

М-59 5 мг (М-59) 15 мг (М-53) 30 мг (М-57)

ІЗ-середня відмінність(ЗЕ) | - | -02(5,3) | -17,5(56) | -12,3(58) паштет 17111 емо влає вашу відмінності

Значення рпротиплацебо.ї | - | 00597 | 00025 | 00374

І -середня відмінність(ЗЕ) | -- | -179(7,0) | -23,7(79) | -225(74) 95 95 СІ для І 5-середньої ванні 00100700 | ечо 0 ваяа | тате

Значення рпротиплацебо.ї | - | 00123 | 00017 | 00031

ІЗ-середня відмінність(ЗЕ) | /- | -225(6,3) | -19,3(6,7) | -25,9(6,6) пише 1710, ме | шал всвво відмінності

Значення рпротиплацебо.ї | - | 00007 | 00048 | 00002 і З-середня відмінність(ЗЕ) | - | -6(5.0) | -34(52г) | -172(54)

Таблиця 26

Узагальнені результати для збереження СЕЗ на 28 добу по годинах (вибірка для аналізу ІТТ) спонишщн ЖІ | ВОК Ж

М-59 5 мг (М-59) 15 мг (М-53) 30 мг (М-57) пИрДІеенння 1 1возо ве вве відмінності (Значення рпротиплацебо.ї | - | 00017 | 00123 | 00020

Зрушення тяжкості ЗЕЗ від скринінгу узагальнено представлений в таблиці 27. При порівнянні вихідних величин СЕЗ і величин СЕб-на 28 добу через 4 години тільки у З 95 індивідуумів в групах лікування велусетрагом відбувалося погіршення порівняно з 30 95 в групі плацебо.

Таблиця 27

Зрушення тяжкості СЕ5 відносно скринінгу (вибору для аналізу ІТТ)

Після вихідного рівня: сутки 28 величина 10-20 | 0 ЇЇ щ0 1 7 1 БЮ ж ф0 1 7

Плацебо 20,-95 | 0 2 БЮжюж юК|(ЗМ 0 її 8 | 0 | 8 (М-23) 85 | 0 її 0 1 8 | 0 | 8

Разом | 0 6 юЩщ | 0 11 23 | 0 | 23 / 10-20 | З | 4 | 0 1 0 1 7

МЕ. 5 мг 20,-95 | 4 | 4 | 0 | 0 | 8 (М-23) 85 | 3 | 5 Її 0 | 0 | 8

Разом | 10 | 13 | 0 | 0 | 23 / 10420 | 2 | - |! 2 1 0 1 5

МЕ. 15 мг 20,-95 | 4 1 Щщ0 1 - | 0 | 5 (М-20) 85 | 7 | 1 Її 2 | 0 | 0

Разом | 13 | 2 | 5 | 0 | 20 10-20 | 6 | 0 | 0 0 1 6

МЕ. 30 мг 20,-95 | 8 / 0 | 0 | 0 | 8 (М-21) 85 | 1 | 6 1 0 | 0 | 7

Разом | 15 | 6 /| 0 | 0 1 ж 2 3.6 Узагальнення ефективності відносно евакуації вмісту шлунка

Як вторинний результат оцінювали зміну евакуації вмісту шлунка для підгрупи індивідуумів, яких піддавали СЕЗ в ході скринінгу і які завершили СЕЗ на 28 добу (приблизно половина індивідуумів в кожній групі лікування). Результати узагальнено представлені в таблиці 28.

У всіх індивідуумів в групі плацебо евакуація вмісту шлунка була уповільненою на 28 добу без нормалізації їх сповільнення. Нормалізацію визначали як не задоволення критеріям сповільнення евакуації вмісту шлунка (210 95 утримання через 4 години згідно СЕ5). На противагу цьому, з використанням оцінці через 4 часи все З рівня дози велусетрагу приводили до виражених і помітних часток індивідуумів з нормалізацією функції шлунка, 44 Фо, 65 905 і 71 Фо індивідуумів для груп 5 мг, 15 мг і 30 мг велусетрагу, відповідно.

Таблиця 28

Узагальнення процентного утримання через 4 години згідно з сцинтиграфії евакуацією вмісту шлунка (підгрупа індивідуумів зі сцинтиграфією на 28 добу)

Плацебо МЕГ 5 мг МЕГ 15 мг МЕГ. 30 мг

М-23 М-23 М-20 М-21 се середне зміна від вихідного рівня (ЗЕ), 29,5 (4,0) 13,4 (3,9) 1671 (42) 124 (48)

Уповільнення СЕЗ "нормальне" через 4 години («10 95), п (95 ШИ 10 (45,5) 13 (65,0) 15 (71,4)

Уповільнення СЕЗ "м'яке" через 4 години (210, «20 95), п (95 о 13 (56,5) 2 (10,0) 6 (28,6)

Уповільнення СЕЗ "помірне" через 4

Уповільнення СЕЗ "тяжке" через 4 години (235 Фо), п (96

Значення р проти плацебо 01 «0,0001 -0,0001 -0,0001

4.0 Аналіз безпеки 4.1 Несприятливі явища

Огляд несприятливих явищ, що виникли на фоні лікування, наведений в таблиці 29.

Несприятливі явища, які виникли на фоні лікування, були описані щонайменше у 5095 індивідуумів в кожній групі лікування; частка була найбільш низькою в групі велусетрагу 30 мг (50,0 95). Більшість несприятливих явищ були м'якими і не пов'язані з досліджуваним лікарським засобом. Зустрічальність несприятливих явищ, які ведуть до припинення лікування досліджуваним лікарським засобом була низькою, і жодне з несприятливих явищ, які виникли на фоні лікування, не привело до смерті в ході дослідження. Велусетраг 5 мг приводив до найбільш низької частоти припинення лікування лікарським засобом в результаті несприятливого явища, помірних або тяжких несприятливих явищ, а також частоти несприятливих явищ, які вважалися можливо пов'язаними з досліджуваним лікарським засобом.

Таблиця 29

Узагальнення несприятливих явищ, які виникли на фоні лікування спите КН

М-23 М-23 М-20 М-21

Уповільнення СЕЗ "нормальне" через 4 дви роаю зво) ет

Ен ііі НС КС НЕСТИ НСС (210, «20 95), п (до тв Майо ЕКС НОСИ ВЕСТ НОНОСЗННОЯ години (220, «35 95), п (90

ВЕ іній НС НИСТННИ ПСИ ПОС (235 95), п (до (Значення рпротиплацебої 17777777 | «б0001 | «00001 | «0,0001 4.2 Дослідження безпеки і переносимості

Всього 232 індивідуумам або з ідіопатичним, або з діабетичним гастропарезом, вводили щонайменше одну дозу велусетрагу. Не було описано значних несприятливих явищ в дослідженні СІСЕ5Т І.

Неклінічні і клінічні дані служать на підтримку потенціалу велусетрагу для лікування гастропарезу. Оскільки велусетраг є високоселективним агоністом рецептора 5-НТ»а з в 3000 раз вищою властивою йому активністю відносно рецептора 5-НТа. проти рецептора 5-НТЗ і в 70 раз вищою властивою йому активністю відносно інших підтипів серотонінергічних рецепторів, існує низька імовірність, що у випадку велусертагу будуть спостерігатися несприятливі реакції, асоційованих з іншими підтипами НТ. Велусетраг має низький ризик неспецифічних ефектів без ефектів на тонус коронарних артерій (серед множини видів, включаючи людину) або агрегацію тромбоцитів.

Велусетраг був в основному добре переносимим без ознак сигналів безпеки, виходячи з отриманих даних. Велусетраг продемонстрував поліпшення всіх основних симптомів

Зо гастропарезу у індивідуумів як з ідіопатичним, так і з діабетичним гастропарезом. Не спостерігалося ознак тахіфілаксії або зниження ефекту лікування протягом терапії протягом 12 тижнів, що вказує на те, що велусетраг може забезпечувати першу хронічну підтримуючу терапію симптомів гастропарезу.

Велусетраг дає можливість забезпечувати пацієнтам з гастропарезом надійний пероральний варіант лікування один раз на добу для поліпшення їх симптомів, сповільнення евакуації вмісту шлунка і загальної якості їх життя і потенційного зниження загальної смертності, асоційованої із захворюванням.

Загалом, лікування велусетрагом приводило до чисельного поліпшення всіх основних симптомів гастропарезу: почуття переповнення/раннього насищання, здуття, біль у верхній частині живота, печія, нудота і блювання. Зворотна відповідь на дозу спостерігалася в більшості доменів симптомів для (3С5І-24Н і РКО СОМК5, де група 5 мг мала найбільше зниження симптомів порівняно з групами доз 15 і 30 мг. Патерн зворотної відповіді на дозу також спостерігався відносно сумарних показників. Тільки доза 5 мг продемонструвала номінальне статистичне поліпшення відносно плацебо відносно сумарних показників.

Велусетраг 5 мг продемонстрував номінально статистично значущі відмінності (зниження, що означає поліпшення) загального показника 5С51-24Н через 4 тижні (-0,4 бала І95 95 СІ: - 0,75, -0,03; р-0,0327| порівняно з плацебо (запланований кінцевий результат). На 12 тижні зниження порівняно з плацебо було чисельним (-0,3 бала (95 95 СІ: -0,73, 0,10; р-0,13311).

Велусетраг 5 мг продемонстрував статистично значущі відмінності сумарного показника 1

СКЗ на 4 тижні (-0,4 бала (95 95 СІ: -0,72, -0,08; р-0,0143)) порівняно з плацебо. Числовий ефект зберігався на 12 тижні (кінець терапії) (-0,4 бала (95 95 СІ: -0,75, 0,01; р-0,0536Ї). Велусетраг 5 мг продемонстрував чисельні відмінності сумарного показника 2 ОК на 4 тижні (-0,1 бала (95 95

СІ: -0,38, 0,09; р-0,22401) порівняно з плацебо. На 12 тижні спостерігалися числові зниження (- 0,2 бала (95 Фо СІ: -0,43, 0,03; р-0,08411) порівняно з плацебо.

Крім того, велусетраг в добовій дозі 5 і 15 мг продемонстрував більше зниження балів загального показника ЗС51І-24Н, що відповідає вищій ефективності, в підгрупі пацієнтів з ідіопатичним захворюванням, ніж в підгрупі діабетичних пацієнтів. Зниження, що становить 0,3 бала, спостерігалося через 14 тижнів після лікування 5 мг в підгрупі ідіопатичного захворювання і зниження 0,3 бала спостерігалося через 8 тижнів після лікування 15 мг.

За допомогою аналізу сумарних показників ЗК група велусетрагу 5 мг мала рівень індивідуумів, які відповідають (що визначається як наявність щонайменше 1-бального поліпшення від вихідного рівня протягом щонайменше 6-12 тижнів і щонайменше З з останніх 4 тижнів лікування), 53 956 для сумарного показника СКЗ 1 порівняно з 37 956 для плацебо, що приводить до 1695 поліпшення відмінності часткою або відношень шансів 1,9 (тобто у індивідуумів з дозою велусетрагу 5 мг була імовірність в 1,9 рази вище спостерігати клінічно значуще зниження показників симптомів, ніж у випадку плацебо, для вибірки для аналізу ІТТ).

Аналогічно, для сумарного показника СКЗ відмінність часткою (показників відповіді) між групою велусетрагу 5 мг і групою плацебо становило 20 95, причому індивідууми мали в 2,2 рази більш високу імовірність клінічно значущого зниження показників симптомів відносно плацебо для вибірки для аналізу ІТТ. Відмінності часткою індивідуумів, які відповідають, були чисельними і не статистично потуєними для достовірних висновків.

Велусетраг 5 мг продемонстрував поліпшення симптомів у вигляді почуття переповнення в животі після приймання їжі, раннього насищання, здуття, болю у верхній частині живота, печії, нудоти і блювання. У групі велусетрагу 5 мг спостерігалася зміна від вихідного рівня кожного симптому в межах першого тижня, і воно продовжувало поліпшуватися до б тижня, стабілізуючись до 12 тижня (кінець терапії). Не спостерігали ефекту тахіфілаксії. Вищі ефекти спостерігалися для сумарного показника 1 СК5 відносно сумарного показника 2, як відмічалося в домені індивідуального симптому, де нудота і блювання були найменше зміненими доменами симптомів, ймовірно в результаті низьких вихідних показників цих доменів, хоча відмічалися тенденції до поліпшення цих двох симптомів.

Поліпшення симптомів спостерігалося в обох ключових підгрупах (діабетичний гастропарез і ідіопатичний гастропарез). Зміна від вихідного рівня сумарного показника 1 ЗК5 для кожної групи лікування продемонструвала відсутність відмінностей між підгрупами (-1,5 бала для діабетичної групи і -1,5 бала для ідіопатичної групи). Схожий патерн спостерігався відносно сумарного показника 2 ОК5, де відбувалося від відсутності до мінімальної відмінності від вихідного рівня в групах велусетрагу порівняно з групою плацебо. Однак відмінність спостерігалася у відповіді на плацебо, де діабетична підгрупа мала більш високу відповідь на плацебо відносно ідіопатичної підгрупи, що приводило до більш високого ефекту лікування в ідіопатичній підгрупі, хоча не було відмінностей в вихідному рівні або зміни від вихідного рівня між двома 2 підгрупами.

Загалом, для індивідуумів, яких кваліфікували по критеріях СЗЕ5 і які мали оцінку, що піддається СЕЗ на 28 добу, процентне збереження через 4 години (І 5 середнє значення |Е5ЕЇ) було більш високим в групі плацебо (29,595 І|4,095)) порівняно з групами лікування велусетрагом (діапазон: від 12,4 95 (4,3 90| до 16,1 Фо (4,2 96| дозозалежним чином), що означає більш високе сповільнення евакуації вмісту шлунка в групі плацебо відносно груп велусетрагу на 28 добу. Всі З рівні доз велусетрагу продемонстрували нормалізацію евакуації вмісту шлунка, що визначається як процент утримання в шлунку через 4 години «10 95 у статистично вищої кількості індивідуумів (44 95-71 95 дозозалежним чином) порівняно з плацебо (0 95).

У той час як даний винахід описано застосовано до конкретних його аспектів або варіантів здійснення фахівцям в даній галузі буде зрозуміло, що різні зміни можуть бути внесені або еквіваленти можуть бути замінені без відхилення від істинної суті і об'єму винаходу. Крім того, в мірі, що допускається застосовним патентними нормами і правилами, всі публікації, патенти і 60 патентні заявки, цитовані в даному описі, включені в даний опис як посилання в повному об'ємі в тій же мірі, як якби кожний індивідуальний документ був включені в даний опис як посилання.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Застосування 415,3К,5К)-8-КА)-2-гідрокси-3-(метансульфонілметиламіно)пропіл|-8- азабіцикло|3.2.1|окт-З-ил)аміду 1-ізопропіл-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (велусетраг) або його фармацевтично прийнятної солі для попередження, пом'якшення, ослаблення, полегшення або лікування одного або декількох основних симптомів гастропарезу, які складаються з почуття переповнення в животі після їжі, раннього насичення, здуття живота, болю у верхніх відділах черевної порожнини, печії, нудоти і блювання, у пацієнта-людини з діабетичним або ідіопатичним захворюванням, причому велусетраг вводять в дозі від 0,5 до 5 мг/добу протягом періоду лікування, який становить один тиждень, переважно два, чотири, вісім, дванадцять тижнів або довше.

2. Застосування за п. 1, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою сіль хлористоводневої кислоти.

3. Застосування за п. 1, де велусетраг має кристалічну форму і/або форму гідрату.

4. Застосування за п. 1, де зміна від вихідного рівня середнього складового показника 5С51-24 Н щодня і за 7 днів у пацієнтів з ідіопатичним захворюванням становить більше 0,6 бала на 4 тижні при добовому дозуванні 5 мг велусетрагу порівняно з плацебо або де зміна від вихідного рівня середнього складового показника С51-24 Н щодня і за 7 днів у пацієнтів з ідіопатичним захворюванням становить більше 0,6 бала на 8 тижні при добовому дозуванні 5 мг велусетрагу порівняно з плацебо, або де зміна від вихідного рівня середнього складового показника 5С51-24 Н щодня ії за 7 днів у пацієнтів з ідіопатичним захворюванням зберігається протягом часу лікування при добовому дозуванні 5 мг велусетрагу порівняно з плацебо.

5. Застосування за п. 1, де зміна від вихідного рівня середнього складового показника 5С51-24 Н щодня і за 7 днів у діабетичних пацієнтів становить більше 0,2 бала на 4 тижні при добовому дозуванні 5 мг велусетрагу порівняно з плацебо або де зміна від вихідного рівня середнього складового показника С51-24 Н щодня і за 7 днів у діабетичних пацієнтів становить більше 0,1 бала на 8 тижні при добовому дозуванні 5 мг велусетрагу порівняно з плацебо, або де зміна від вихідного рівня середнього складового показника ЗС51-24 Н щодня і за 7 днів у діабетичних пацієнтів зберігається протягом періоду лікування при добовому дозуванні 5 мг велусетрагу порівняно з плацебо.

6. Застосування за п. 1, де введення велусетрагу забезпечує поліпшення щонайменше на 1 бал від вихідного рівня індивідуального компонента скК5 за час лікування.

7. Застосування за п. 1, де симптоми являють собою почуття переповнення/раннього насичення, здуття, біль у верхній частині живота, печію або їхні різні комбінації із загальним показником СКЗ вище 0,4 порівняно з плацебо.

8. Застосування за п. 1, де зміна загального показника симптомів ЗК5 від вихідного рівня відбувається відносно рівня загального навантаження симптомами від тяжких симптомів до помірних/м'яких симптомів або від м'яких до помірних симптомів.

9. Застосування за будь-яким із пп. 1-8, де лікування велусетрагом або його фармацевтично прийнятною сіллю у пацієнта-людини не спричиняє значного підвищення гіперглікемії або рівня глюкози в крові.

10. Застосування за будь-яким із пп. 1-9, де велусетраг вводять перорально, парентерально, букально, сублінгвально, ректально, внутрішньоочеревинним шляхом або ендотрахеальним шляхом.

11. Застосування за п. 10, де парентеральне введення здійснюють шляхом інфузії, ін'єкції, імплантації або черезшкірним шляхом.

12. Застосування за п. 11, де черезшкірне введення є підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньовенним, трансдермальним або імплантаційним.

13. Застосування за п. 10, де велусетраг вводять перорально у формі рідини, капсули, таблетки, жувальної таблетки або розчинної плівки.

14. Застосування за п. 10, де велусетраг вводять парентерально у формі рідини, твердої речовини або гелю.

15. Застосування за будь-яким із пп. 1-14, де велусетраг приймають перорально з їжею або без неї.

й Ми ї- КЗ Е З Зх ах ож ле во шо м, в СА и роя Ма че що зх 55 Я в жк й я це ох х о мя х - їв не тові сивини А зерні ше ж щ пс у . Лат, рай Е сно зенфуння ніна жк : оре вин НК о щі Ши пове се весо Й о й понкснфест, ЕЕ Е 2 З ї КІ) ІЙ ! х З Е НЕ Із Не й Кількість тижнів пев С пдксткбжфнкння МНЕ ОК фу мжкдсенні І З Ге ПААЦЕВО. ке УЕІ 5 мі зе МЕ ТО го УВІ Я МИ

Фіг. 1 Зміна ззгальнатоказника СМ УВІ 0 Відмінність (9596 С), На користь На корасть 2А4Н віл вихід рівня на Я тиж. ВІ Ізначения рі зелусетраку: плацебо КІЧоловіки: БІ. 5 мг 5 ІВ Ж БНО В і МУЧоловики: МЕР ОГ5 мг З в ДІ М Е МУЧоловіж: УК Зб ме Б 6 вана ЗНОВ і ЖІЖінка: ХЕ, 5 мг ІН З АЛ, ПЯБПОНЇ В-- і ЖіжЖіинка: БЕ І5 мг ЩІ а ВО ЛОНО я і скіни: У з х Я лій п дтт вза Н ЖіЖінки: УК. 30 му ом аБимо юю і мини мини нин пиши Н тк 7 ІЯ ї хі ПОП о КО ан

Фіг. 2А Зміна загальноюказника ОСІ А ОМ Відмінність (9505 СЮ, На користь На користь ЗАН від овихідорівня на 12 тиж. З ВВ значення рі вгелусетраг у плацебо МуЧоловіки: УВІ, 5 мг 16 В АНЯ ОНКО МеЧоловіки: УББ 15 мк (1 Ну БІК СОН ЕВ МуУЧолопіки: МБІ. ЗО мг іо БМ БНАУ ЖіЖінки: УВІ. 5 мг мом азножовнмм ЖОКінки: УВІ. 15 ме ВоООмо0 вона оюНоаив ЖІЖжівки: УК, 30 мг ЗОМ оЗНодюя

- в. З 1 у

Фіг. 25 Зміна звгальнопоказника ОСІ ВА О0ОУК. Відмівз, (95951) На користь Накористь 24Н від вихід рівня наЯ тиж. ЇЇЩро|звазенця рі пелусетрагу плацезо Лійбетичн. гасіропарез: БЕ 5 мг 5 ОА яИБОВАЙ Е г шк -4 Н Діабетичиу, гастронарез МБ 15 мк 25 2 ОЗДЕОм ВБЕ ОВНІЇ і Діабетичн. тастронарез: МЕТ ЗО мг о у в ах З ! іпепатичн.гастропарез: МЕ 5 мМго 2 ВіБЕТВ повно лив : ТІмопатичн. гастропарез: УББ 15.мг х й кВ ш : Ідіопатичн, гастропарез: МЕЕ 30 мг д 8 дпа ю !

Фіг. ЗА

Зміна загальнаюказника СВІ РА 00 УМ Відмінно 930) Нажориєть 00 На користь 24Н від вихід. рівня па 12 з. ОК (ЩО ізначення рі пелусерагу плацебо ! Дівбстичн, гастропарезі УК 5 ме й а МНЕ М В ! Н Діабетичв. гастронарез: УБЕ ОЇ5 міо МОЖ ММ ПО ! ! Н Дізбезиачи. гастропарез: МЕ ЗО мк ох МОВИВ Со ОВВІ ї ! ІТшоцатичногаєтропарез: МЕТ 5 мк а МО со КОВО : Гпопатичн. гастропареяі УББ 15 Мт з до ув вжи ; : : ідіопатичи. гастронарезі МЕ. 30 ме 5 М дан ВАВ :

Фіг. ЗВ Зміна загальн.покалннка СІ РА Ж. 0 Віямін (9595 СРО На користь На користя СЯН від вихід рівня на стаж. ФО значення рі венуєстрагу пнацеоо І Вк ща ЗОЗ МЦЮ ВБОБНВАОВЕЙ і Вік БМ ОО бАХЮВИВ Віко куп МГ ЖОВ Ви У МЕ ЩО бек , Е Вік зару ОО ока НюоюХ : І що ! ВІК БУВ М ОО плен аа ВВ ; НЕ НЕ:

Фіг. ЗА Зміна загальноатоказника 0051 А Ж 0 Відмів, (9560) На кориєть Ма користі З4ЩН від вихід рівня за ГО тиж ОБО Ізначення р) вепусетрагу | плацебо Вік УВО М ОМ зи ожНи Ї Вік БУЦЛУМ МО ОПО НВК Вік су М Мой Зх ТВ ДАЕ х 1 Вік АУД М ОО ХНИ ОН р-н Вік хзеувівМг оо ща новмю ВіХ зару щодо дме ОМНОНВ , ї Я Я ія ї 7

Фіг. 488 Зміна загальноюказнихи ОСВІ БА ЖК Відмів.(9595С1) 0 Мажкористь На користь. 23ЗН відвихідорівня ма Я тиж. ФО Їзназення рі велусетрагу плацебо ренні БУ ЗМ ОО МАУ ВОВНО БЕ ! БЕК УВЛА М Р Ме ЗИ НКАУ и і ЗВТ М ОО МОВ ОПО кт і БЕБУН Я М ОВО ЦО, вн-- і ЕМ ОО Дню ЗЛИЙ н-Яа ЗЕ МГ ЗОО3Ю ОО щЩЮЮ ЗМОВ щ -4 Я 4 З і 2

Фіг. 5А Зміназагальн.показника СС ОА УК Вілмін. (95 СВ Нахжористь На користь АН відвихідофівня на За тиж. ОВАОО Їзначення рі велусетрагу плацебо он кв пов «вивовоне 7 ЕВ УБЛЯ МГ ОО МЕНЕ Б ЮК СВТ У МГ Мо 50 п Его - БУК ЯМ ОО ВИНОМ вже жо мо бе А НО ЕВ В. ЗО МГ Мо 5 0 МАО АК т 4 В 1 2

Фіг. 58 лат ААААААААААААА НААН АКА КАААААААА НААН НААН НААН АЖНААТ АТ АКАКАЖААААААКАКАААААААКАКАКАААА АНАНАС м з її а "М арфі з ї Тк я 1 і, ШЕ К ї Зміна загальн.показника ся ВА щ Відміч. (9555 СВО Уувоористь На користь 24Н відвихід рівня нас тиж. ОО ізиазення пі велусетрату пнадебо - і7 сим и им му їй, с3 ї ! М'який: МЕТ. 5 му Овен ! тин т й даті нт пок соц Мякий: УК. 15. мг й З МИЦИК й "

з м. хр ще 45 пла АТХ х ї М'який: УВІ, 30 мг ІН НАМ МОНЕ ши; Е Помпа: УВІ. 5 мі ж В ЕВ ЛНМУ і в ши й пен Помірний: МЕТ 15 мг хо МТ КОМИ ' і Помітний: М. 30 ме що я чи ДИВ А і на п.р . : еко х ве пкт ї Тяжкий МЕ 5 мг и НЕ; ДИМ НОМ ПОМ Як і Тяжкий: УБТ. 15 мг пово аімо вія ; Тяжкий: У. 30 ме й п В ОМ ТАМ і У ММ ов Н ї КІ Ні х З і КУ і М р і

Фіг. А Зміназагальнопоказника СВІ РА ОМ Відмів (95950) 0 Махжористь На користь - й й - Е ; й - парус ти пацей 24Я від вихід рівня на 12 тиж, НН Но значення рі волусетрагу пзцебо М'який: УВІ 5 мг ОКО ЯМОК НО ТАКІ М'який: УБЇ і5 мг 5 ОВ ОАЄ ! М'який: УВІ. 30 ме ж 5 ВИХ о Помтний: МЕ 5 ВГ й х ВМП МОМ Помірний: МБ ме шо В ДН аЖ БИ О ОВ ф-- Помірний: УББ 30 ме дк БЕК о ОХ Е Тяжкий: МБ 5 му оо ово Чижкай: У ЇХ ме в Кк мВ ПОМ Тяжкий: УБЇ. 30 мг 3 ї ДЕ пе

Фіг. В Зміна загальн.показниха ССБІ РА УК. 0 Відмін, (95955 СІ На користь Нз користь 2АН від вихідрівня аа тиж. ОЙ) Ізвачення рі велусетрагу плацево Ваза ур З ЩЕ дО О паИяАо ОАНІ Ві асан мВ М з жо дво юМеї тр ВІ БУ УМ З МГ ОО БАН М НОЯ рн ВІДО ЗУ МПОБО МНЛ М ШКОИЯ ВІ бод МЕ М йо зе ЮЕх : ВОЗ УК УМГ дО О МеВ ру пу -Й КУ З Н 7

Фіг. ТА Зміна загаль показника ОСІ РІЖХ МИ. Відмін. (9595 СІ) На користь На користь 2АН від вихід. рівня на 12 зи. ОВ Їзвачення рі велусетрагу плвисоб ВБИТО МЕ Во2б Вод плущВа ВЕ Вовіся УВІ ЗО МЕ в ОО пев; уВю ва в БСвю УК 5 МЕ о ОМ Не поши ВВС УНН Та ооо ам пил Х ЗЕ ВСякеЕ УМ Я МІ З НК КЕ ЯН ННЯ МК рен стр пи я х Я З З й

Фіг. 78

Зміна загального показника ССЗІ ЯН РІД ООУБЬО/ Вілканність (9575 С) На користь На користь від вихідного рівня на 4 тижні ЩЕ В знамення рі велусетрагу улапебо ув ем дО 50038275 О03ИООВІЯ УВО МЕ я ОО оонолювНВМ Діабетичний гастропарез: УБЇ, 5 му КІ З ДУ ОВ Ь Діабетичний гастропарез: УКБС 15 ме о 5 й ад ВОВИХ ВУ Діабетичний гастропарез: УБЕ ЗО мк о 25 35 ПН ОМВО! і Ідіопатичний гастропарем: МЕ. 5 мг ж й ОБОВ БІВ; Гоцатичний гастропарез: МЕ 15 мк зв з До 0 3, Гопатичний гастропарез: МЕС ЗО ме Зв ро ДДНОБВ ПА ї д КІ ! Чоловіки: УБІ. 5 ме 5 ОН ВО Ла Чоловіки: УВІ. 15 ме Щи В КМ, ПЗ БМ І Чоловіки: У. 30 мг в З ВЗА АЗНІ, Жінки: УВІ. 5 му шОм ОА ВБИВ ! і Жінкв: УБІ. 15 му ЩЕ ОМ 0 БИ р- Жівки: УЕЇ, 30 ме Б вх щем о Б 2 в й | 2

Фіг. ВА Зміна загального показника СВІ 24Н РІА УК Відмавність (9576 СЮ На користь На користь від вихідного рівня ва 4 тижні ЗНО) Ізначення рі велусетрагу плацебо Ж ОО оо НОМаЯ ; УЛ МЕ ОО ОО 042 095І6, Діабстечний гастропарез: МЕ, 5 му 5 5 М Е082 050 ВВ Діабетичний гастропарез: УРІ, 15 мг о аз3, 095) Іа Дпабетичний гастропарез; МЕ ЗО мк 540 пв 05 Об5И ОВО, Ідіюпатичний гастропарез: МБ 5 мі 25 да М ПВ ОД Ідіопатичний гастропарез: УБІ, 15 мг РО 6 БВ) Ідіопатичний кастропарез: МЕМ ЗО мг б 5 МО БАН ОЛАЮ, Чоловіки: УЕЇ. 5 мг щи, пай ОЗ Чоловіки: УВІ, 15 мг ОВ ВО плМВІ Чоловіки: УВІ, 30 ме Ії ОБО ТВОЯ , Жінки: УБІ, 5 ме 5 М ЛЮ АЛ ВВІ ВКА) Жівхяи: ХЕ, 15 мг ОО НИВИ Жінки: УБІ. 30 мг в виш не Де Я НЕУДІВАТЬНІ 2 А 5 ! Я

Фіг. 88

Зміна загальн.ноказника ССБІ ВА У 0 Відмін. (9525 СТ На користь На користь 247 від вихід рівня на ф лиж. ОО ІЇзначення рі плацебо ведусетрагу ; " печиво Чоловіки: МЕЇ, 5 ме БООВО НЯ Нео; ! Чоловіки: УБІ. 15 мо КОКО Бл Це і Чоловіки: МЕТ, 30 мг во мМ В у Бенття Жінки: УБІ. 5 ме шо м звОЗАнНнХ Кен Жінки: М. 15 му ОО БВ ТВО ВО ння Жінки: УЕЇ, 30 мг ОО ВшО Ден нн не ниви Я а 1 ; КІ. й 5

Фіг. ЗА Зміна загтальн.показника КСЗІ РЕА УВО Відмін. (9595 СВ На користь На хористь 24Н від вихід.рівня яз 12 тиж. р (значення рі планеро велусетрагу вч а Чоловіки: УВІ, З мг ОВО ве Чоловіки: УВІ. 15 мг ОВО дат БЗНОМЯ Чоловіки: УБЇ, 30. мг Я О5НОл юною ! Жізхи: УВІ, 5 мг ОО ТУ МНН і Жінка: У 15 ме ВОМ ЯНВ Да Жінки: УББ. 30 мг Ом ТеЕуЛяИНЯ т-ттЕ мими жила й й 5 Є 5

Фіг. 938 Пацієнти, які підповідають, КАМ Відновинанеїв (9555 СІ). На користь Ве користь відповідно до СВІ ЯН на 4 тиж. (ОО ізначення рі ннацобо 200 ВЕЛУДКТрагу й Ж КУ зда З цКИ ма и Діабетична. гастропарез: МБ 5 мг ОЖ ою МОВИ Т пк «яру з що о адашів ЗВО в Діабетичн. гастропарезі МЕ 5 міо 50006000 ТММ . дл ра 55 либіія лану лощи ера Діабетичи. гастромдарез: МЕЇ. 30 ме оо Б КО В) Е ідіопатичногастропарезі МЕБЕ Ям КО ЗТ ЯВИ ' нини Ідіопатичн. естрепарез: МЕТ. 15 мо 5000 трата оо оВАМІ : і Ідіопатичн. гастромарез: МЕТ ЗО ме ОБ 0 Бор ем ВиВ В ЗИМИ

Фіг. 10А Пацієвти,. які відповілають, МА МЕВілвоповансе осі На хорасть 000 На жористь відповідно до СВІ ЯН наб лниж, МО Ізлачення рі пнацево велусетрату Дійбетичн.гастропарезо МБ. З ме ОО 15ЦОК МКМ і

: . Уе ото пасті ал ми ро і Діабетизж. гастромарез: УК 15 мк ОО ЗУЦОВ ЗАИЮОКУ і з те т КА таж дари Верн і Діабстичн.тастропарез МБ ЗО ме Ж ож НО УЮ НВ я і Тдіопатиачн. сйетропарея: МЕ 5 ме ОМ 1Я3ИМИ ВЛУКОЯ пе жнинанн ! Ідіопатичн. гастромарез: МБ. ІЗ ме я злою дае фррнннтюютсннннентннтттнчннснн ОЗ АНЯ і Ідіопатичн.тастропарезс УБІОЗ0 мо жо о ізвеН ОюВИ КОН се осн НН о 7 Я 5.

Фіг. 1088 поміняв пиво ів и в УВО млин Ов ниви Пацієнти, які вілповідаюзв, Л.А О0ОСУК, Вілношанинсів (9505 СТ) На жкористь Махористь ої агідно з СС З4 ная твж, ЩО Ізначення рі плацеро велуєетрагу па о о и Брезеннттнт Вік БУМ 5 ОО ОКО Ба Я | і і і ;

2. КАК б 4 прі зап лов вд ! Вік У ЕМІ жо ОБ СІЛО ОХ Її і Н і про сит т які Я кад КИ ; Вік ЗМУ МОООЖОЮ ОО БНО МЮЯ ет : х ї 1 Н : ; і : ї сдуг да х в біло п паца УК п ОО ОК Вік о М Но З 15 Об, ЛОВІ В | ме Я і Н Н І Н і ЕК якою 7 ту Я п плуип пак Н Вік о еУК УМ ОКО Я пе Я рнуттння Е і ! . вело яка я Аве А ВЕ пух І І Вік ем ВОК ОБО 00оксерттут І Н З опеннеютну она снення М лин и в п а.

Фіг. 11А

Но на ви им емо С ик с М оо ОО МДЕ ТУ оте т знан чим вн клю цісомни апісцу. кі ві іп. ; мм ацез ідо т; Ча користь ак сть і ! , які відповід я ВІ . З С і Папіснтя, які відповідають, РІК ОСУС Віднотацансів (95 Су Ма користь На користь згідно з ОСІ 34 на 12 таж. і НЯ Ізназенці рі плацесо велудетрагу і одрів «Мч аМгООа 3 сарі алое кри ременя і Вік ЗМО МО ОБО 290 БО АЮ МЮ і і х іа Ко лізу доти Й Зік «БУБІБМО ОО МФВ 00 ік у : й !

и. і стелі ле па парти залу сито Вік «БУМ М Ой п БО реновуннніннснонся Н і Ї З Н '

і . шко по -а Ко - Аді сі поч аг ; Віко ОМ ОВ Та ЕМО поряд ннннннтннннння ! і Віко УВ ВМО ОО ОНА ЯК вмре і вія оче як т паді в дол дух Вік ММ ОО 2800 БОМ ДЮ МИХ рон удача І пани ие З М є 4 5

Фіг. лів М ронмин стан мцннии у шк Тв зм они сири нн и Пзцієнти, які відповідають, РАЙ ЖЕК Вілнопнансів (9555 СЮ На користь а користь згідно з ОСІВ на 4 тиж, (М В ІЇзначення р) плацево ведусехтраку опячо УВІ я Ж зт доле нини Історич.: МЕ 5 ме ОЕМ ОДУ В ДЯ ! Й па їу талів ву й ки деп нлслврлядсасаляспалаяни Історнч.: УВІ, 15 ме КОРОТКО КК т й «тр 7 тт АК З Де ДИ Н Історичо МЕ, 30 мг дО дек мВ п нн Е Просбвективо МЕ 5 ме ОО ЗТЦО ВА Я БК ОМ ренясттттття і я рук Н Тіроспективо УБЕ 1Я мг о лю: лу ву є камв пох Нроспективо МЕС ОЇУ МГ оз 3родо ШОВ, ТАМИ еВ) терня Нроспективо: УБІЇ. 30 мг я жо пдядю зол Й Н УМ ке мук ПМ Дж | : овзевовоссі З й х 5 І дитину тт тт пс т птн опти няття т пет я т соте Фіг, 12А опо в мо мово с и вва у: ПО ОО оо покеру ов Х трек Тіацієнтн, які відповідають, РІЙ 0 УБЕЮВілнашпонсів (9525 СІ) На користь На користь згідноз ОСБІ2ЯН наїближ ВВ (значення рі гпеляцево епусетрагу т У суша о пло мг Історнч.: УЕЇ. 5 мг ВОЮ З8ВХОВВБЯ ; я діла лі турків Е і «птоз 40 0043 лобіддо лі Ук дер Е Історичо МЕ 15 мг ОО ПЛ Ей З дО біл лона вд ; Історич.: МЕ. 30 ме ОБО НО ОБ КВЗІ ема х зп є Х 5 ч З 13 пад «й дув і алатяждтчжлухтя ня ня кжктатих хтутатитхтт Проспективи МЕТ. 5 мго 33 330 ЗДА, МУЮОЮВІ М ї "З перетині ЛЕ - , кові з св ле Проспектив.: УВІ І5 мі З бан ою -- стиво У ФЕолАО ху досяорях хоп гнати Проспектив.: УБЇ, 30 мі З в5'ша зажовоя нн ДИ шк А Сич г тр їй ! їн «З 5 15 Не

Фіг. 128 Пацієнти, які відповідають, РІД МКК Відпошопівнсів (9525 СІНА користь На користь згідно З СС ОЯАН, наб лиж, у Ід Ізвачення рі ню шч вепусстрагу і гг зу У пастух дан в 7 ЩЕВЕ Ук ЗМ Ой ОБО, МИТО Іов як г то доби одно а вар ЗЕВТ УВІ 15 МІ ОА ДЦ ОКОМ СЕВТАКІ ЗО МГ ОО оЯНоле ВО ні- І Осе: УБ 5М ЗО Бе ВОООМ : що - и Й проек за г трі й Алі ЗЛЕ КА НИ ГИ БЕ: МБ 15 МІ З ОО ЛНАМ ен : АЕН зд 200 я алК АСКИЙЯ ОГО: ЗО М ОО еВ ЗАД мери Й ! Х прин еттутиттфттттут титр й 8 Н Гу 2

У г. 4 З І:

Фіг. 13А

Пацієнти, які відповідають, РІД ОБ Вілпоашашансів(о59 с) Й згідно СВІ 2Я4Н на 12 гаж. З ої я шансів (95751) Нахористьо 00 Накористь з ик. г І зааче 1 пЕле И пкорноть ; Гогвт ут ЗМІ СЯ М К Ервяченннє рі плацебо вепусстрагу. цем 52 «дв ВОК ! . щ- о ОТО БМВ кфретянттннтнтя, ВК УМ 15М Кві їд до лому й ОН ТИ ЗМО ванні рОЕВТ є са Вг п г, ТБЕВТ УК ЗО МІ зво Зв АЛ сл ОКО ЖАВИ - Бегоадіьркицг І ши РОасВ УК, БМ шо 15 ; ія ки її ТАТО ЯКО Я ЗА МАМ, КОТУ ККХ з-ї І Ше і етно і ІБ КЕ МІ зо бій ск б до й ЯКО У, ОО ОВ рр БЕВЗ МІ м ж виь МО о пдв овю ни Ме нья ши НН Ш Н ши й п зежжжнттикежнютттннянняї дини Фіг. 138 ацієкти, які відповідаю МК й пн у кад лають, РА УВІ лу що Чахорнсті згідно ОСБІ2Я4Н ная тиж. дп їй. І Р знавенно (9595 СІ) На хористь 7 Нажкористь и, їх значен плацеб рагу М'який: У. 5 ме є Ми ший зя рі 1ацебо везуссєтрагку М'які У Й о зов Модю т пнчжхдннннн няння М'який: УБЕ 15 мг 5 5 мік вх й ши мох ОО по ЗАВО Меякий: УБЇ, 30 ме У З ви еще

Т.З Я ї і ха ях ват зули ПД : М ОБ СВОЮ ек Помірвий: МЕ 5мго Ж ОО 1 ТЯ вищ й ї у; й 23 АВ КА Помірний: УББ і5 мк 400 ся йй М кре це З ! - ІЗ ЇВ с МАХ 5 акИ АТА Помірний: МБІ. ЗО ме Ж Ж 8 «в ух і мо Ше вими : М нн я ОО пана ТА ТУЛЮДУВЕ Тяжкий: УББ. 5 ме « е БО А ни ге - НИ І зна За а ме діа Гяжкий: МЕС 15 ме МОМ ТИДОНЕ : 1Х мі «і 13 лк у й Тяжкий: УВІ 3Оме нок М, ЕДЕМ у Н їм права а міх пла ОО ОБО МЕМ ння «ЕЕ укр ши НУ КЕ їй М я ІВ Що Фиг. 14А Пашенти, які відповіцають Вій МЕ НД зцієнти, які відповідають, РІД МЕ Ві опо лавсів (оо Но Пещієнти. які візкювідяють, РІК МБ Відносансїв (991) Цежкорнеть 0000 Махориєть о! яв сві в Тпмачення рі у ба коре Іа користю М'який УК 5 мг а гі і пи мое х Й я во Увпне ов т юний » - - НУ 1 ати З куч СВ я- М'який: УВІ. 30 ме що їм Ме зн " їх Ї 15 Я авіа оте і Помірний; УБІ, 5 мг з - що ОБ Блю т і . і мо паза зов в ! Помірний: УГГІ. 15 ме ех ДЕ ЗЛ фен : ірний: УБІЕ35 мго о 15 боНО ВЗ У Помірний: УБІ Зб ме о Бо Мем сттача Ма ХА ОК с Ії УБЙЯрА На дод кх ! Тяжкий: УВІ. 5 мг ях п й іє мланв яв " сот: ур ре ) і оду яа засад: ві Тяжкий: УВО ІУ мг лк В БМ Ар є тиж ЧНО ФО ЩО Зо НОЮ к Гяжкий: УБ.30 м ій г вх ве км ши ОБ Яд барва і ; ООООРЮ1В, БОЮ діт плн кан поккнтьннк Ге ве щі і

Фіг. 1485 Тівцієнтя, які ві Дають зцієнти, які віДПОВІДаЮТЬ Р М Відпонкінансів (0505 С) зідно З ССВІ оЯН на Я ма їх відно 95995 С) На корнєть На користь ен нн Я значення пиеб й рак 5 ї» я агрирію да цею їй птрагу оку ям ОО СО СК вра шоу З М ВБИВ ще деяким УМ 0 ОБОВ ВВ кання : і таме о мо: ; Віббуих У ВМ 280 БИ НКЮ, асо ОМ ІМК ве---4 Я водне ВМ Ох й пен НН Ше ве ШИ зок ув т В і т ММ МИ 2? ОО оно еВ ву мм й Ве УВ ММ во ам о обюмонен ШИ " кт ВИ ИНЯ !

Фіг. 15А ш

Пацієнти, які відповідь, А Уріідношамансів (9335 СІ) Макорнсть На користь зідноз ОСВГОЯН нат тиж. фу 5 (значенняр; о 00,0 плЛШебо велусетраку іс ен я й зна ашеюм і Івсосмд ям 0230 ов аю я і івосбма ами ОО ол ор ня І і Н ісоефуівмО 0 о ож ния

18. пожие НЕ З 23О3 ЗНА А ЗОБІ. бвтувют сорок Е

Фіг. 158 Пацієнти, які відповідають, згідно З Ві ті Відношення шансів (955 С На користь На користь ща ; ! То : ) й ОСІ А на 4 тижні ТІ В Ізназення рі плацебо велусетрагу ї Іі ув ЗМ коро ТЛО, 5 ВЛІВО ; УВО Я М 5 ООлНО 187 ВВ,

Е.О М яв 53 ооо ЯЗ Вл Діабетичний гастропарез: МЕ 5 мк 29 035 Я ВУЖ Дізбетичнеий гастромарея: МБ 15 ме 29 007 ВАВ, Не Діабетичний гастропарез: МЕГ. ЗО му 59 5 Ва5Щ45 1 5) ВЛ І п З поз з з ся я туя лют. й г ї пі ТАТ Тпонпатичнвий тастропарез: УК мг ОО АИНОВВ ВАТ Я Гопатичний гастропарез: МБ 15 ме 55 ОО ТЯ ЯК ОБО ідіопатичний гастропарез: МБ, 30 мг 55 00980 БО 23) ОВ) Чоловіки: УЕЇ, 5 мг БО Ева ЗБЦО ВВ Чоловіки: МЕ. 15 мг п КН ННЯ ТЕН Чоловіки: У, 30 мг 15 З ОО Я Жінки: УВІ, 5 мг о жна о ОЯ нні Жінки: УВІ. 15 мі МОВО ВМІТИ Жізкаи: УВІ, 30 ме зи КН ю З 4 В В

Фіг. 16А Іацієнтв, які відповідають, згідно ВА У) Відпошення шансів (9575 СТ, На користь На користь з СВІ 240 на 12 тиж) аа й ізначення рі плесо велусетрату х 7 . ус ке УЖ ему а пі СКют ММ як БНО Я ВО ММ ОДНО ДМ в ; 1 , за: КЕ ОО г кл Х із ЗВ я УК МІ я ТОД, ЗВО вд - - яко зо ал кед крат Діабетичний гастропарез: МЕЇ. 5 мг о 45 055 414849 530 НДІ Дізбетичний гастропарез: МД. 15 мс 45 Я ЗБ А ОЗ МБ А рУТУІІІу р тич й й 7 х ЗЕ За ва ійух я екуї ви Діабетичний гастропарез: МЕ. 30 мг 55 0435 Я їв ААУ Ідіопетичний астроцарез: МК 5 мг 96 00240 ТОБІ: 835 ОБО Їдіопатвчний гастропарез; МЕМ 15 ми 95002 ЛОВ 57081) ; ідіопатичций тастропарез: МБ. ЗО мг об 097 98 ША КН ОАУЯ ВИХ Чоловіки: УБІ, 5 мг НЕ КК ШУ, ТВ ТВі Чоловіки: МБЇ. 15 мг ОО БЕ БУВ НО сля ХО . «г до ягаїйал зл коли Чоловіки: УСІ. 30 мг ІЙ ОДНО МОВО ер Я інв ХЕ я зп чі дтцьКОо й й УЗА Жінки: УВІ. 5 мі ОО ОВ ЕМО ОБЛ Жінки: УВІ, 15 ме БОМ, 2 В Жінки: УВІ, 30 мг ЗОВ ОЯЛО МИ НО Й я ех 45

Фіг. 168 ч ше Іа з В Сов. м -- МД дк: х і До ок ч ро | че а і ж МОУ З

ХЕ . сх і 5 є | с в Ши і І шк вас ре 44 ча КЛ фрн сф ! 5 пон ША лада ан ще в о аа аа ни ва ес зон сон п НИ - и щи фони й 5 ик нон ЩА дження в вн Ї і 2 КІ 4 5 й ! й З г ї І З в Кількість тижнів ча а и п а и о ОО Кк: рн ПЛАЦЕБО хе МЕ, 5 мгеенюя УК| 35 мретвен УВІ ЗВ М

Фіг. 17 Зміна хагюрцпокаансяКХ ВА Ер Відмін (9555 С) На користь На користь від вихід вівня на 4 тажкі ЩО |Їзначення рі велусетрагу плацебо Чоловіки: МБ 5 мг ОО ДЕМО 0 вен Чоловиж: МЕС 5 ме 5 ОБО ЗУ ЕЛЕН ОВ і Чоловіки: УБС З) ми 5 я Вед ДИ У Жінки: УВІ, 5 мг З йо пом дю б ема мМ Жінки УБСІ5Ми фо лова юВюжні лу МК лід са га дис тула густі пт Жінки: УК. 30 мх я йо пбомаююв; ; ШЕ и І І

Фіг. 18А Зміназагаллоказн, ВЗ ОМА УВ Відмін. (9595 С) На користь На кор нот» від вихід-рівня на 12 тижні ЩЕ (значення рі велусетрагу плацебо Чоловіки: УВІ. 5 мг ОЗ ЯКА ОБ ЮК Чоловіки: УВІ 15 ме (510000 ХАВА ОИ ОМ Чоловіхи: МБІЗО ме (85 Я ООХНОВЬ ОНОгеЗ Жінки: УВІ, 5 мг БО ДОК Лю ре Жінки: УВІ. 15 мг ОО Дом онов ; Зір ХЕ м пд за пава ий зм Жінки: УВІ, 30 мі ОО ожиною я з й 4 дх. -й а Ву ! їх

Фіг. 188 Зміна загал. покази. ОКО РА УВО Вілдмін. (9555 СІ) На користь На користь від вихід. рівня на 4 тижні ЩО Ізначеяня рі велусетрагу плацебо Дівабстичн. тастропареє МБ 5 мк охо ОО ДО ВЯНО МИ Діабетичн. гастропарезі ХВ ОЇ5 мг о 0 ЗМОВ БЕВАЖН | з Діабетичн. гастропарез: УБІ ЗО мого ОО ВЕБ ОВО оЯ вер Іліопатичн. гастропарез: МЕ Я мг Я ОО лем ОИ КОВІ ь Ідіопатичн.гастропарез: УББ 15 ме ОО ЗВ ЛЕ ОК рн Ідіонатичи. свстроваре: УББ ЗО ме 256 ДА НЯ БАНІ вн р КУ й ї Ві те їх в ї г

Фіг. 19А

Зміна загал. показі, СК МА ЧЕ Відміну и Ст На користь На кориеть від вихід. рівня на 12 тижні ОР О (значення р) ведусетрагу плацебо Діабезнчв. гастроварею МЕ. 5 мк о 5 вд МНУй ! і Діабетиче. тастропарез: УББ 15 мг о мо 0 вана БО 05 Дбабетичн.гастропарез: УБІОЗО мг йо Ор 4 М ВЕВВІ Ідіюнатичн. гастропареі УББ. 5 мго фо НЛО ООН ЮК Іопатичн. гастропарез, МБ 15 ме ОО ВВ ОК ОС сзннненя ідопатижн. гастропарез: МІ Зб ме Я 0200 ОА НМОВ в-я я Ше 2

Фіг. 198 Зміна загаллокази. ЗК ВА У. Віямін: (9395 23) На користь На користь від зихідднвня нас тиж. ОО ЩІ Їзначевня рі велусетиаги тлапебо Вік куп ям ОО НОЯ ! Вік «ДуВЗ М їх в о вмимнеюю й Вік зУсуд Юм ОО ВВ ЕМО ре Вік си УвЛУМі ВО ЗМИВ 0 Вік ВМ о ВОМ Б УДЮ інн ІЗ ІЗ г. а -Й КІ ВІ і 2

Фіг. 20А ми ТТ ув рт Зміна загал.покалтио СК БА УДО Віджія. (95756 СЮ. На користь На користь відвихіз. рівня на 12 заж. ФО Ізначення рі велусстраку пнацебо ВІК се уУН М Мо жо ша Мав Віх ХАУНЛЬМ МО Ой ОО БОКИ Вік «УК М МО ОВО ВОНО Вік ЗК ЯМ що йо до ЕН КОє Вік ОК УВЛУМ ЩОБ ОНА БАРВИ ; щ Вік ОКУ во БАН ОНИ ОКЯ 4 й І. 1 у

Фіг. 208 Зміна загал.локазно СК БА У Відмін, (9395 С) На користь На користь! від вихід-рівня наб тижні РОМ Ізвачення рі велусетраку плацебо тре ; Історичи УББ 5 мі МОЖ веовме вок : ! р чт ЕЕ М т, -ї й г Ам ! Історич.: МЕ 15 му мовою ВОНО до Історич: МЕ 30 мг Зої дао пдв З РЕНЕ ДВО ННЯ Проспективо МБ. 5 мг 3537 БМВ ОМИООНВ рон й й з Кк 4 Я повів тая прах І Проспектняс МЕБ 15 мг о 33 Во ВЗ ОЛ ь і - Ю Зк - ака ІВ Ах . Проспективо МЕС ЗО мго 35 Ж БОМ ; і Н

Фіг. 21А Зміна загал, лпоказм. ОВ РА УВО Відмів. 49595 СО) На користь На користу від вихід.рівня наб тижні (ВО |значення | 00 велусетрагу плацеба історич: МБІ. 5 мг ОО АБО ООН вен Історич: МБІ, 15 мг БО АЙ ОТ КУ Історич УБІ. 50 ме оо БОМ ООВЦООМИ Проспективи МЕТ. 5 му ООН О ОЦК) КЕ « ОО піп пам чи Проспективи МЕ 25 ме Я ОО ПМ ОБ МАЛ ОВ ле що диле: ОК АЮ слу Проспектяво УБІ.ОЗб ме 5 О00СЛЕИНЕ УДНЕНККЇ 4 З у ї :

Фіг. 218 чптттнтттнттттттттттттттттттттттттттттттттттнтттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттнттттттнтттннтт Зміна засал-леказні СК ФА МЕ Вінмін. (9575 СІ) На користь На користь тд вихідорівня ма 4 тижні ЕЕ Ганачевия рі звелусетрагу пнацебо кит: Не т де чо діахидях пліт БЕР ОМ ООН ЕН чек. і яки а й ААУ ми ЕТ УК 5 МІ ОО БМ МОМОТ ВО) прото са ме Б ще пла пов пл БЕВР УЧ МІ ОО ЦИ ОВОНО АТ пкт г Б по лові плід БЕК У М МОЖ ДЯ СНО ми 5 мг зі З о педблка плід ша М: ОО МБО ПУЛ ВЕ чит. дл - зе Іл їодех ВЕК УМ В: м З обвиномо Їй Н и 7 І г в и Н х - с Фіг. 22А руна пити 7 прп - зміна загалчюказн. ск Я УК Відмне (9УМм С На користь На користь і вихрертня на 15 сНже В НІ Гзначення рі нелусетрагу плацебо решт Еш мг - як ножу БЕБЕ УЗ МІ МО МИ ММ МБНОМВИ МЕТ Це 4235 зе пі пло БЕК МЕ МГ ОВО ап ода вовиея ЕІ МЕР ов рх -к слі А й чи я СЕБЕ МЕ ЗО МГ ОО ЛОБ ООН МОХ ! скан ко 8 дяйкАСХ МАЛІЙ БЕ УЧ ЗМ МОЯ пре мсеряс ме -. ще чн ях тм мух. БЕК ТУ МІ М я ака ОНО Бен рез а мг ли КЕ Ка УААН Б У МІ ЗОБОВ ОЗ БМ ду урну 2 в: го і З ,

Фіг. 228 кіна загал жокавн- СВБ ВА М Відміно(9595 СІ Нажеристь 0 На користь, дя зв а 4 таж З Ду с л мм ци тажні (ЩО ро звачення р) вопусетрагу о пілацебо ! М'який: МБ м І кро колі ав аи лати хвоя ОО Бе це І М'який: УБЕІ5 М юдеї бо ! пон ОВО БОБОВІ Мякий: МЕТ. 30 мг ої вдне Ку ЗавКех Помірний: УВІ Я МЕ се 5 дщІоФф по і ум те 500 МІ І ОЙ і Помірний: МБ 15 мг о по хе по 18 Неон ! т ОО Б МЕН ОО і Помірний УБІ ЗО МГ холах Ки пе й хх й ТІ ТМ Тяжкий: УВІ. 5 ме й поети Би, й он РОБ да пцео і Тяжкий: МБ. 15 мг и опа Ме а маних м і яд Мн ОД БІОЛ ШУН ; Н тяжкий! МІ ЗО ме | ОМ КОМИ ОЇ , Я жкнй УБСЗОМе ооо сою еВ 1 15 І ' і; х ц Н

З В. З ! я хі

Фіг. 23А Зміназагалплокаль СК5 РА МК Відмін. (9595 С) Маокористь На корастя! від вихолорівня ва 12 ую Я Гаказення рі велусстрагу плацебо !

4. ї ті со Н і М'який: У. 5 ме ЩО 3 ВНІ ЛБОИВВИІВЙ ов ! М'який УК. 15 ме 1 мову В ду днннннтявння ! депо хр яд ооо тій ай і І М який: УББ Мі ПОБИВ; нин ні! І Помірнай: МЕ 5 ме ОО 95 па дниЗНОлЯй ні ! Помірний: УББІ5 ме ОБ 08238045 няні ! Помірна: МСГ ЗО ме о ОО ВАВ Б ТОЙ Бонн і ій З Мія ФММ ГАМ Ю.І І Н Тяжкі: УББ. 5 мг оо БМ Ко н-я - 5. 5 І а. та ях Кк. но Н Тяжкий: МЕ 15 ме ОН пого ав рення і Тяжкий МБ ЗО ме о Фо БОС МОИВ О реннтнья І утек 1 п т Н х Й і. ї і о ї й ЕН ' хі пеня .

Фіг. 238 міна пекан СКХ ВА Ж, Відмін. (19595 СІ) На корасть На користь нозиликанам в вихід. У Яр (Значення р) вслусетрагу 0 пдацебо Ірівня на Я тижні Кк ЗКУ М Об Ла МИ ОБОХ нях в обБІ: Ж МГ МОЯ ЗОМ фненй ії вові УВІ ЗО МГ о 2 вол аБаюЗеві - ТЕ ДОЗкня МВ УМГ Я й дано к-т Івокврач ЗАМ КД МЕНЕ Вч Хо ни ВЕ оовіекя: НВ. ЗО МЕ доз дерод ооо -- і пон ЗВ й У ШІ

Фіг. 24А ут тд дрон кла цк нн нння ння пак лтж ння китах Асад ля чнн ння надан лука ннння. міна показнойке ВА У Бідмін, (9595 С) Нажеристь На хористь! Н М тям вих ях х прусериухи папа Н Все еМ З 5 оман ою вах і-ї Вова ВМ ВО У ПАНИ вену Ввоєва ВН ХК ОВ вс омО БВ Код ння 185 ло УНІ УМ МО ЯН ОВ КОЖ рення В дсжк ХЕ УЖ дО ВО ОАЗЕНЮТІ сф ІВ об: У З МГ ов ДЦ МО фен і ї Я св, Н Н оннижжиаАжани ж и и І: і ну не ТУ ! З

Фіг. 2485 Зміна загального показника СВУ РА МЕ, Відмінність (926 С) На користь Ва хористь від вихідного рівня вз 4 твжні 2 НІ Ї значення ті велусетрагу планеоай Ж МЕ що о воіаБх ов Й Не КО ша АВ БАК ЮЛЯ МЕ ЗО МІ ов; 00 пода пал т Ми й вч М схе й - и ТУЯ, М, Мамі Доц Діабе пічний гастропарез: МБ, 5 мі й жо банта фено Дізбетизнай гастролпарез: МЕ, 15 мг ОО ВА Бо : Діабетичнний гастропарез: УБЇ, 30. мг 2 35 ОЗ ОО ВИ і Ідіопатичний гастропарез: УВІ. 5 мг О002700ОДКНИВ ОТО тя К - . БІ ід ке що повіді Віті Гиопазитний гастропарез: УБЕ 1 мг и НІК ЕЛ НА БО . ш рн за під пи ОНИ Ідіюпатичний гастропарез: УБ 30 мг ожво 0 СбАЖ ЖОДЕН Чоповіки: УЕЇ. 5 Ме БОЮ ОВ, БОБОЛААХ й: Н сут зд п лк Я аб фі ав - Чоловіки: УБІ 15 мг ОО ЮНА ІТ ОВ

- .- Кк Н пз вод ил Чоловіка: УББ 30 мг 15 З МЛЕДРК, ОВ ТЬНИХ Ки 4 поділ пад Жітаю МБ 5 му Бе Бе. БАЗ НИ ЖНИВ Жінки: МЕ. 5 мі ково й ів о іван Жівки: УБІ. 15 ме я ЖОВ оо ше дп ла А оО44 000 поз ОЗ В ін-т Жінки: УБ 30 мг й ТТ ря

Фіг. 25А

Зміна загального показмика СК5 ЩА УК / Відмінність (9575 СІ) На користь На користь від вихідного рівня на 12 тижні й Їзначення р) велусетрагу плацебо У ЗМ хво дам Не Мол ЖК МЕ ТА Му МАННЯ АЛ УА : и ла кю чад ЧЕ то МГ ру ЕКО НИ з тах «лом пох в и

УК. Бо М . що щ їй З Я, це ННнже Я Діабезичний гастропарез: УБЇ. 5 му ОО МТ ОК ММ збетитчнй тат запез УБ мг ха а ліаіали пада мол Дізбети тннй хастроварез: М 15 му що ВВ ОМ Иви Діабетичний гастропарез: УБЇ, 30 мг ОО Б АТО Ідіопатичний тастропарез: МЕТ. 5 мг 5 ав до ЯН б НН і т й гас: зи УК с рУя актам далепігоя Ї Ідіоватичний гастропарез: УК, 15 мі 40 МОНО Км Гліопатичний гастропарез: МЕЇ, 30 мг ОВТ ОЦ Толовіки: УНІ, 5 му ОО балом ов, тричі висия Х : К мамі кт п ум м лах Золовіки: МЕ, 15. Ме ТЯ ЯН ВІН ЗОВ ів АЛЕ 12 ГЯ поту йді спи суки ооо по ПО Чоловіки: УЕЇ, 30 мг ОВО ОМ ОбНОВТЯ І а з! литі, Іру Кк Й -к жк ра тла Жінки: МЕ, 5 ме БО 0 ИН олн; Жезкгча я ХИТ - че -к хз бака й ляк ; Жінки: УБІ. 15 мі оо Мюцм охНомм ! Жінки: УВІ, 30 мг МО а ОТО МОХ ! є 4 а ' 2

Фіг. 258 » сказн. с - сала г дя сь (95 Й й й - Зміна покази ОВ попідшкалам о ріХ ж Відмінвість(9575 С) На користь нелусстрагу На користь плацебо віл вихідного рівня ма 4 тиж ЩО В значення рі Й Нірпшикала вудоти: МЕТ. 5 мг ке до ДО дл юя йо й НЯ Ла МТ Тілішхвла нудоти: МЕТ, І5 мг вк попою й яр й й У пра ан к БТНдіпкала пулоти: У. 30 мг що В пі й да як їх тт й в і: -М кл, ЗК Мен ї Підінкалаллуття: УВІ 5 му що БР ВМІЛО ДИ І пе й - т ма ОД КОД УАКН КЕ НН Підикала злу: УВГ 15 мг 5 падало пух зам ни біда пАшШЯ КК Аа и Ендвткана здуття: МЕЗО мг І Що по ПИ КВ ; 2 ; Пиднікала відчут перевовн:: У КБ. 5 МЕ я БУ ДІДИ ка її й фррнннннеднннннннн : Н ту - м « мА УВИ М М ГІ Піжшикала відчутлеревовис МБ. І5 мг 5 ко Я Олю ВВЕ Тидішшкала відчут.перевовно МЕ, 30 Мо як ВО ОАЯ од ТЕМУ, 2 ; ТНдіпкала блювавня: УК, 5 мг ко ВЕ Дон їй ВЕ зии м тати м я, тт в тро « мч Авто воли кі Ніднікала блювання УВІ, іхме яко йо ОД ОІ5 АНЯ Піришкала блювання: УБІ. ЗО ме яв 5 0 Во ОМ ; й - с ою ме Кеу ау М УА І ТНдшкала болю в животи МБ, 5 ме яко; дДАРІДОЮ ЛИЙ ПупочОЇ ; й ій 7 ся ОО ше МОНЕ М 2 2 ':(- -- 3 Нидпткала болю воживоті: УР. 15 мг ЩОДО МН Її: кітката бін ноживоуті МК аг ; м рога КО Нідшкала болю в животі: УБЇ, 30 мі 55 53 ОПО СА ВОКМ Ь песен Підкакала техні: МБ. 5 ме як ОБО ВАВОЛХ ЗУ ПОВЕ Підпшкала печі МЕ. 15 ме у ОО ДМК ПК ОО синкал: т. МЕ ЗО ке тод ожиуіках Ак ля Нидшкала печі; УР. 30 му що ВИР ПАБНО Нінтикала поруші. мотор-кищшезнои УББ Ме о дво; п Мов ВЯНОКІ , що го М ДН МАМО Підшкала норушьметор-кищечно МБ 5 ме ось Яд ПЕНКУВНЕ ал Нідтакала поруні мотор кишеноо УТА. 30 ме щ М КЕКВ ПУХ І мВ Я Ко 4 ї Н 7

Фіг. 26А

ПОПОВ ПОПОВ ООП ПОПОВ ООП НПП ОВНА Зміна ноказн. ОА то піднеюатам ор рр Вінмінність(Я596 СВ он користь велусетрагу На користь плацебо від вихідного півня на 12 тижні ЩЕ) ізназенця рі ; пусетраку ахор лане і і Підшкала нудота: МЕЖ, З м ОО ВНИМ ОВ ОЯ фена Підшкалав нудети: УВК 15 ме що Ям пок ооо ні УМілінкала нудоти: УК, 30 мг ООН БТ МЛ ! Підшкала знуття: МБ. 5 ме шо 5 АБ МВ ОНИ | І Підшкала здуття: МБ, ІХ ме У МАЕ КОЖЕН ИЙ і Підішкала здуття: ЕІ. 30 ме МОМ ще ВОНО Пілінкала відзут перевовис УБЇ. 5 м що я ДН рун нннннтння ! Тидшкале відчує еревовно УВІ 15 му жом СНО ИЯ Підшкала відчутлеревовно УБІ. 30 ме БОМ ЩОБ БУТОН: і ! ПЛілікала Фоновання: У, З ме ко шо 185 Б 7 о і Підшкала блювання: УВІ. 15 мг я я де Еокя с Що Ки ЩА Ь Нідшкала блювавня: УЕЇ. 30 му мот оши МИ, ОБ КЯ НА - 2 - 5 -Ь454 ! Лідшкала болю вожмвот: МЕТ 5 мг БО ефе оХИсОв Ліликала бою з животі: УСЕ 15 му я М Нв Тідшкала болю в.оживоїі: УВІ. 30 му М й о; НЯ ЩІ ДБАВ Підінкала печії: МЕТ, 15 вг От ММ га М ! Тідшкала порупьмотор.кинечно УВС Ям о ій ль п НЯ че мн рек ! Підікала порушомоторіишечно УВС ТЯ мг от Ав ще рен Підінкала порушметор.кишечно УБІ. Зб мг 0 ува мем о зи МИ і 3 ї ! 3. !

Фіг. 268 Зміна загал.показн, ОК Діабетичиаий састропарез На кор.-велусетрагу На користь від вихід. рівня ма 4 тижні відо УВ. Відмін. (9595 С) плацебо МОЖ (значення рі ЕНдшкала нудоти: МЕ, 5 ме ОО Ж дБА ОМНОВИ РНдиіпкала здуття: УВІ, 5 ме ОО ВИМОВОЮ Ов фена Я Ниідіпкала відчуглеревовно У БІ. 5 ме: в к «Ви подув мо Пидпкала бловання: У 5 мг хо ж сщака ня в ЗНЕ ка Підшкала болізвоживоті: УВУ МК інт ляти Підпкала печії: МБЇ, 5 мг о крон) шив Нічшкала порушенця моторики й колаж оввн кишечнику: ХЕ, 5 мг оОшО мам МН 2 4 І: Н 751

Фіг. 27А Зміна загал.ноказн. СК Діабетичний тастрепарез На лор.велусстваєу від вихід. рівня на 12 тижні Мід УВІ Віямін. (9575 СІ) Ба користь Я ! ТО) (значення рі плацебо і Підшкаля вудоти: У Б. З м що вжНов лий ння і Підшкала здуття: МЕ, З м в ох хи ма й веттвнв Підшекала відчут леревовно У БЕ З МЕ ж о Ме тні Піпекала блювання: БІ, 5 мо в жах (зва влив НК і Підшжкала болю в животі: УБІ. 5 мг я ж дим че З здо й Н і Підшкала зечії: МЕТ. 5 мг ж ж де сігх пуд овне и ще ї Піднікала цорушення моторики їй й що ій Ще Мо і й цк шив Я кишечнику: УВІ. 5 ме я ОВО нВ птн ВОЛІ енрнннннннту 4 І: і КН ДАК НН НН ОН НН

Фіг. 2718 Зміна покази. ОКА то "Топатичний гасу ропарез На кор.велусетраг У мідійкалам свід вихіл рівня ВА Ж, Відмін, (9505. С) Нахкористь Іна 4 тижні ШОВ ф|зназенвят| плацебо ! 1 Н Підпкала нулоти: МБ. 5 мі жо подвов ов ит Підпікала здуття: УК. 5 мг Ж 2 ам дп ляМо ВІ ше і Підінкала відчзухлеревовис УБІК 5 мг ож зу аЗЕЕЯ ДИМИЯХ ее І Підінкала бліовання У Б а ме КУН див мо в менту ' Підівкала болю вживоті: УБІ.5 мго жо ск БМ БМ пл ння і Підівкала лезі: УЕЇ, 5 мг жо змоги ррнннннмнктм Пішишікала порушення моторики ЖОб Фата ВІВЛУМЯЙ кста-тя кпівечнику: МБ, 5 ме с М НІ: пана аа а а а а В В

Фіг. 28А зміна покази. сх но 0 здіопитичний гастропарез Ма коренуєттраку 000 підшкалам від вихід. рівня РА УК Відмін, (9595 СІ) На користь на 12 тижні ФРОММ Ізначенпя РІ пнацебо І ТПідшкала нудоти: МК 5 ме й м овловповов ни Тідшкала здуття: УК, З мс Ом КН БМ миття Підшкала відчут лереновни БЕ З мо ОО МАВ ОКОМ 0 амнннннннняянк Підшкала блювання: УВІ, 5 ме Жов ОЕ а еНОЇ зешннянний Піпикала бою в животи УБЕ Ями МОЖ ЛОЮ ЖИ деетнтядннн в Лрипкала печи: УР, 5 мг вом КМ фстшки-д4 : жо жо пеойо плей Н Н Підівкала порушення моторики БО ОД ОО шчи кишечнику: УБЕ. 5 мг 5 З ПИ: А Ди КИ А Фіг 285 804 в я ко щ І М Е ощ ї Я В, в : мово 85. м М її М Й в і ни Да че шо Яд несе фу вен ав и ЧА УМ данифрмннмо фу Ч Ф и В и ЗІ У по нах вофуюмеіфи Од Ши щи чн і - о мли Н Ме й ин пи и я Й тах ння й ! ши ни нн нн п п о п п п о я Кількість тижнів рун нннненттютьнляснт юністю сонну ран ПЛАЦЕБО «ее МЕ, 5 мг

Фіг. 29 щ йпв. Ше) МД я Ох Зх ! о ве Н й мов 5 » ЗИ мов Ї Мч і яв ше аж Н шо печіння сонне ИІ диво ошднннт ень в ння Бе х «а і кни . пон Із і 1 маку ; зад До Оя дних ТАН пданнс з : ри пенею, Диня Їх Н щ Н В Н Кс: 54 и п в і 7 З 4 5 й Я І. З В НІ Ів З І. Кількість тижнів каканажнавмваамана аа аа те» ПААЦЕБО поеннююння УКІ 5 МГ

Фіг. 30 дк щ лан: С) пи. Я вк о. БЕ о и ДМ «ві Б ов ге ще і не, Я | рн ба В кі т се п Е ! з - Ясен й пет я я і пофжент фути вд ву т в ! ій я ве зв с НН кт ІЗ с і В і нн ом зиннвннних нинаннни зими зими зни упо пи зни зни зни Зннннн, зонннвннн зни, Й 1 И З й 5 5 Н 5 З НН г й Не ІК: Кількість тижнів Стос ПААЦЕВО СВ м

Фіг. 31 упак пото птн Ке нена тек о пепппттвнстн кнопок ст юс пенно нн Кч октанове, Н о ВВ. ' Н й і

З х. СВ, ія ж ж т ско де се мо ,чщех 8 КО НЕ чн В а ВІ Й пе Ї п -45 ЄМ д Н т Ек, не а ге е тд пили пенд, Ше ТД «в з де "ЗЕ я пд? вишня В Ж нн пеня пн КУ шення їж Шин кон ши НН они пІлжуи а а оо п повних пив Хо пив ково, пивних Зини пивви ков пив б ! 2 КІ 4 5 І: Ї В З НН и ж Кількість тижнів рення» рено ПЛАЦЕВО яння УКІ 5 мг

Фіг. 32 ж й ї і Ж МУ с.

я а. шо що 05 ря що. с Як Е В Кк х

ОО . КІ Меч З ший я - в Я ма А чн Я тече Ві Кк ся ори ді ин, С М т ге й ту, Шан зни В ЕК в жчнекфкллокт сиктнт Пд нен зв е Зонд ! др фсттнен м осн пня і Їде А і гі 1 Н Е 4 7 2 й ій г 12 45 і З і х й Е- З а і НІ 5 НН Не 1 Но ІК Кількість тижнів рт ну тота ре ПЛАЦЕБО МЕ З мг!

Фіг. 35

Іст х д ве д Як я Іс: т - ВЕ ї щодо б РИШ Я мо б х зв. о ящ, що з що у 9 шк Мая Фет е Т. З З щу й х підр пнів З 5 Ши а ор нняву е мі «Ж ня я : грн Кількість тижнів ! пеня ПЛАЦЕБО --НА- УКІ 5 МГ

Фіг. 34 - ци Ж Е Бо ше а сон дн а -оОщ ак спечтетс пуфи кн зни що тою у бо - а нні 0000 що не Я я В Фо Фе х М, г - Гн в -Е о о пиши ни нн не п п п но п з м по У ск Кількість тижнів ! пехнанн ПЛАЦЕБО яння УВІ 8 му

Фіг. 35 рн тт тт теткянет антен нетто нненн тенет течт чне тент тетнттнетнчннтнтнтеттетнетететнет тенет, к 09 ї а т в се, Ге ве до п. хх і - МО у о ї 8 і ба В і шо р й йо і решт о овен

5. Е й Ше «о -16 ЗЕ фут ка І я : Н ща в за. в зв Й що ї - | вання Ше резон сн З | мой ес АН и МИМО . е п рез пекаря фен т а пн нн нн Ман зим мн зимннннх знов упр зим знімними, зим нм зм Зіни зом Знинннно змннн й 1 г 3 й 5 й Н В З МВ НЕ 1? ій М Кількість тижнів тан ПААЦЕВО кет, 5 мен МЕТ мготнан МА, 30 ми

Фіг. 36 и иииииииишишлшлшлшлшлшлялшлшлшлюшлши шини «кі щ ВЕН г: і що і З і : де ВВ лк я оо 00 у тари ! я і аа НН ох і а ян: НИ й

Во. че ша есе НИЖ Ши НН ин щи 104 Ше; сит що хмару щи п ре | 1 ан п В г - і - і Е - і я 45 ! 1 й і 2 3 й 5 В 7 З З Не НІ М І: НУ Кількість тижнів зм у уж чан чи ча,чни,нантн чних ' ре ПЛАЦЕБО ян УВІ 5 меня У, ТБ мг тане УВІ, 30 мг

Фіг. 37 «С Що я в з Н з ше 5 : Хв, шк са Е т хи с шва і шо ВУ жо ! мо В. і Ж ях і що чи: зва Н Се і ча і 5 І схе ва щи КБ яв ше Зі туди В Сен пава ж й а ни тонн ж он нн ЦЯ я в і Су де ши 3 гі бот тфетннсткфренуя Б ОНИ ба а ШО, Бк те тт в см ! Е -15 ї Р нфрниннння пн оннчанкнфіндкеннфрюнт песню ! й і й З 2 5 й Н З З 1 В о Не Но Кількість тижнів рон ПЛАЦЕБО хе УВІ 5 мури МЕТО веетане МЕ ЗО Ме

Фіг. 38

- п. ;

д У. 5 З - ї в В дк Кер Се в М ня х їх з я чи м. ї й о Ми сп пд с ен нн НН шо В п я с св вом іх дн КТ Мк ТУ я Е Мк: а нс о - еще - 5 Б ЕЕ 1 пре рнтттрнннтреттрттренрнтттртиттренттрет рр ретро В) і ? З 4 5 5 Н З З т НЕ Ву Не і Кількість тижнів рення ПЛАЦЕБО ки УЕ, 5 диня УБІ 15 метан УВІ ЗО ме

Фіг. 39