RS66699B1

RS66699B1 - Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori

Info

Publication number: RS66699B1
Application number: RS20250357A
Authority: RS
Inventors: Liangxing Wu; Jingwei Li; Wenqing Yao
Original assignee: Incyte Corp
Priority date: 2018-03-30
Filing date: 2019-03-29
Publication date: 2025-05-30
Also published as: ZA202403923B; LT4212529T; LT3774791T; DK4212529T3; TW202003511A; PL3774791T3; ES3030010T3; CA3095758A1; AU2019245288A1; PT4212529T; PL4212529T3; US11124511B2; ES2940750T3; EP3774791A1; MY210070A; EP3774791B1; MA64121B1; KR20210018204A; IL277539B1; EP4212529A1

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ova prijava se odnosi na farmaceutski aktivna jedinjenja. Otkriće obezbeđuje jedinjenja kao i njihove kompozicije i njihovu upotrebu u postupcima.

[0002] Jedinjenja moduliraju interakciju PD-1/PD-L1 protein/protein i korisna su u lečenju različitih bolesti uključujući infektivne bolesti i karcinom/rak.

Stanje tehnike

[0003] Imuni sistem igra važnu ulogu u kontroli i iskorenjivanju bolesti kao što je rak. Međutim, ćelije raka često razvijaju strategije da izbegnu ili da potisnu imuni sistem kako bi podstakle njihov rast. Jedan takav mehanizam je menjanje ekspresije kostimulatornih i ko-inhibitornih molekula eksprimiranih na imunim ćelijama (Postow et al, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). Blokiranje signalizacije inhibitorne imunološke kontrolne tačke, kao što je PD-1, pokazalo se kao obećavajući i efikasan modalitet lečenja.

[0004] Programirana ćelijska smrt-1 (PD-1), takođe poznat kao CD279, je receptor na površini ćelije koji se eksprimira na aktiviranim T ćelijama, prirodnim T ćelijama ubicama, B ćelijama i makrofagima (Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548; Okazaki and Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201). Funkcioniše kao intrinzični (unutrašnji) sistem negativne povratne sprege da spreči aktivaciju T-ćelija, što zauzvrat smanjuje autoimunost i promoviše samotoleranciju. Pored toga, poznato je da PD-1 igra kritičnu ulogu u supresiji antigen-specifičnog T ćelijskog odgovora kod bolesti kao što su rak i virusna infekcija (Sharpe et al, Nat Immunol 20078, 239-245; Postow et al, J. Clinical Oncol 2015, 1-9).

[0005] Struktura PD-1 se sastoji od ekstracelularnog imunoglobulinskog varijabilnog domena praćenog transmembranskim regionom i intracelularnim domenom (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). Intracelularni domen sadrži dva mesta fosforilacije koja se nalaze u inhibitornom motivu imunoreceptora baziranom na tirozinu i u motivu prekidača imunoreceptoru baziranom na tirozinu, što sugeriše da PD-1 negativno reguliše signale posredovane T ćelijskim receptorom. PD-1 ima dva liganda, PD-L1 i PD-L2 (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001, 2, 261-268), a razlikuju se po obrascima eksprimovanja. PD-L1 protein je regulisan naviše (pojačan) na makrofagima i dendritskim ćelijama kao odgovor na tretman lipopolisaharidom i GM-CSF, a na T ćelijama i B ćelijama na signalizaciju receptora T ćelija i receptora B ćelija. PD-L1 je takođe visoko eksprimiran na skoro svim tumorskim ćelijama, a ekspresija se dalje povećava nakon tretmana IFN-γ (Iwai et al, PNAS2002, 99(19):12293-7; Blank et al, Karcinom Res 2004, 64(3):1140-5). U stvari, pokazalo se da je status eksprimovanja tumora PD-L1 prognostički kod više tipova (Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). Ekspresija PD-L2 je, nasuprot tome, ograničenija i eksprimovana je uglavnom u dendritskim ćelijama Nakae et al, J Immunol 2006, 177:566-73). Ligacija PD-1 sa njegovim ligandima PD-L1 i PD-L2 na T ćelijama daje signal koji inhibira proizvodnju IL-2 i IFN-γ, kao i ćelijsku proliferaciju izazvanu aktivacijom T ćelijskog receptora (Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34). Mehanizam uključuje regrutovanje SHP-2 ili SHP-1 fosfataza za inhibiranje signalizacije T ćelijaskih receptora kao što je Syk i Lck fosforilacija ((Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245). Aktivacija signalne ose PD-1 takođe slabi fosforilaciju aktivacione petlje PKC-0, koja je neophodna za aktivaciju NF-κB i AP1 puteva, i za proizvodnju citokina kao što su IL-2, IFN-γ i TNF (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245; Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34).

[0006] Nekoliko linija dokaza iz pretkliničkih studija na životinjama ukazuje da PD-1 i njegovi ligandi negativno regulišu imune odgovore. Pokazalo se da miševi sa nedostatkom PD-1 razvijaju glomerulonefritis sličan lupusu i proširenu kardiomiopatiju ((Nishimura et al, Immunity 1999, 11:141-151; Nishimura et al, Science 2001, 291:319-322). Koristeći LCMV model hronične infekcije, pokazano je da interakcija PD-1/PD-L1 inhibira aktivaciju, ekspanziju i sticanje efektorskih funkcija CD8 T ćelija specifičnih za virus (Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7). Zajedno, ovi podaci podržavaju razvoj terapeutskog pristupa za blokiranje PD-1-posredovane inhibitorne signalne kaskade kako bi se povećao ili „spasio“ odgovor T ćelija. Shodno tome, postoji potreba za novim jedinjenjima koja blokiraju interakciju PD-1/PD-L1 protein/protein.

Kratak opis

[0007] Ovo otkriće obezbeđuje, inter alia, jedinjenje formule (I')

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, pri čemu su ovde definisane sastavne promenljive.

[0008] Ovo otkriće takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I):

[0009] Ovo otkriće dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje koje je ovde otkriveno, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijensa ili nosača.

[0010] Ovo otkriće dalje obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupcima inhibicije interakcije PD-1/PD-L1, pri čemu navedeni postupak obuhvata administriranje pacijentu ovde otkrivenog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera.

[0011] Ovo otkriće dalje obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa inhibicijom interakcije PD-1/PD-L1, pri čemu navedeni postupak obuhvata administriranje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine ovde opisanog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera.

[0012] Ovo otkriće dalje obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupcima za pojačavanje, stimulisanje i/ili povećanje imunog odgovora kod pacijenta, gde pomenuti postupak obuhvata administriranje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja otkrivenog ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljivea soli ili stereoizomera.

DETALJAN OPIS

I. Jedinjenja

[0013] Ovo otkriće obezbeđuje, inter alia, jedinjenja formule (I'):

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomeri, pri čemu:

prsten A je azetidinil, pirolidinil ili piperidinil;

X<1>je N;

R<1>je metil ili halo;

R<2>je C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, OH, NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 4- do 6-člani heterocikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil-, gde 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena odabrane od O i N, i pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- u R<2>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od halo, CN i OH;

R<3>je odabran od (R)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il, (S)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il, (R)-3-hidroksipirolidin-1-il, (S)-3-hidroksipirolidin-1-il, (R)-2-hidroksi-2-metil-etilamino, (S)-2-hidroksi-2-metil-etilamino, (R)-2-hidroksi-1-metil-etilamino i (S)-2-hidroksi-1-metil-etilamino; i

R<4>je H ili C1-3alkil; i

R<5>je C(O)OH, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(CH3), ili C(O)NH(CH2)2C(O)OH.

[0014] U pojedinim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja formule (I):

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomeri, pri čemu:

prsten A je azetidinil, pirolidinil ili piperidinil;

X<1>je N:

R<1>je metil ili halo;

R<2>je C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, OH, NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 4- do 6-člani heterocikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil-, gde 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena odabrana od O i N, i pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- u R<2>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od halo, CN i OH;

R<4>je H ili C1-3alkil.

[0015] U pojedinim realizacijama, prsten A je pirolidinil. U pojedinim realizacijama, prsten A je piperidinil. U ostalim realizacijama, prsten A je piperidinil.

[0016] U pojedinim realizacijama, grupa

je odabrana od 4-karboksipiperidin-1-il, 3-karboksipirolidin-1-il, 3-metil-3-karboksipirolidin-1-il, 4-(N,N-dimetilaminokarbonil)piperidin-1-il, 4-(N-metilaminokarbonil)piperidin-1-il, i 4-(2-karboksietilaminokarbonil)piperidin-1-il, gde talasasta linija označava tačku vezivanja ostatka molekula.

[0017] U pojedinim realizacijama, grupa

je odabrana od 4-karboksipiperidin-1-il, 3-karboksipirolidin-1-il, i 3-metil-3-karboksipirolidin-1-il, gde talasasta linija označava tačku vezivanja ostatka molekula.

[0018] U pojedinim realizacijama, grupa

je 4-karboksipiperidin-1-il, gde talasasta linija označava tačku vezivanja ostatka molekula.

[0019] U pojedinim realizacijama, grupa

je 3-karboksipirolidin-1-il, gde talasasta linija označava tačku vezivanja ostatka molekula. U pojedinim realizacijama, 3-karboksipirolidin-1-il je (R)-3-karboksipirolidin-1-il. U pojedinim realizacijama, 3-karboksipirolidin-1-il je (S)-3-karboksipirolidin-1-il.

[0020] U pojedinim realizacijama, grupa

je odabrana od 4-(N,N-dimetilaminokarbonil)piperidin-1-il, 4-(N-metilaminokarbonil)piperidin-1-il, i 4-(2-karboksietilaminokarbonil)piperidin-1-il, gde talasasta linija označava tačku vezivanja ostatka molekula.

[0021] U pojedinim realizacijama, grupa

Je 3-metil-3-karboksipirolidin-1-il, gde talasasta linija označava tačku vezivanja ostatka molekula. U pojedinim realizacijama, the 3-metil-3-karboksipirolidin-1-il je (R)-3-metil-3-karboksipirolidin-1-il. U pojedinim realizacijama, the 3-metil-3-karboksipirolidin-1-il je (S)-3-metil-3-karboksipirolidin-1-il.

[0022] U pojedinim realizacijama, grupa

je odabrana od 4-karboksipiperidin-1-il, (R)-3-karboksipirolidin-1-il, (S)-3-karboksipirolidin-1-il, (R)-3-metil-3-karboksipirolidin-1-il i (S)-3-metil-3-karboksipirolidin-1-il, gde talasasta linija označava tačku vezivanja ostatka molekula.

[0023] U pronalasku čija se zaštita traži, X<1>je N.

[0024] U pojedinim realizacijama, R<1>je CH3ili Cl. U pojedinim realizacijama, R<1>je CH3. U pojedinim realizacijama, R<1>je halo (npr. F, Cl, ili Br). U pojedinim realizacijama, R<1>je Cl.

[0025] U pojedinim realizacijama, R<2>je C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, OH, NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil, ili piperidin-1-ilmetil, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil i piperidin-1-ilmetil u R<2>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od halo, CN i OH.

[0026] U pojedinim realizacijama, R<2>je C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, OH, NH2, -NH-C1-4alkil, ili -N(C1-4alkil)2, gde C1-4alkil, C1-4alkoksi, -NH-C1-4alkil, i - N(C1-4alkil)2u R<2>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od halo, CN i OH.

[0027] U pojedinim realizacijama, R<2>jeC3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil, ili piperidin-1-ilmetil, pri čemu C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil i piperidin-1-ilmetil u R<2>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od halo, CN i OH.

[0028] U pojedinim realizacijama, R<2>je metil, etil, izopropil, metoksi, etoksi, CF3, CHF2, CFH2, OCF3, OCHF2, OCH2F, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, cikloheksilmetil, OH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil ili piperidin-1-ilmetil, pri čemu metil, etil, izopropil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, cikloheksilmetil, NHCH3, N(CH3)2, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil i piperidin-1-ilmetil u R<2>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od F, Cl, Br, CN i OH.

[0029] U pojedinim realizacijama, R<2>je metil, etil, izopropil, metoksi, etoksi, CF3, CHF2, CFH2, OCF3, OCHF2, OCH2F, OH, NH2, NHCH3, ili N(CH3)2, pri čemu metil, etil, izopropil, metoksi, etoksi, NHCH3, i N(CH3)2u R<2>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od F, Cl, Br, CN i OH.

[0030] U pojedinim realizacijama, R<2>je ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, cikloheksilmetil, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil ili piperidin-1-ilmetil, pri čemu ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, cikloheksilmetil, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil i piperidin-1-ilmetil u R<2>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od F, Cl, Br, CN i OH.

[0031] U pojedinim realizacijama, R<2>je CH3, CF3, CHF2, CH(CH3)2, NH2, ciklopropil, ili CH2OH.

[0032] U pojedinim realizacijama, R<2>je C1-4alkil ili C1-4haloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od F, Cl, Br, CN i OH.

[0033] U pojedinim realizacijama, R<2>je C1-4alkil ili C1-4haloalkil. U pojedinim realizacijama, R<2>je CH3, CF3, CHF2ili CH(CH3)2. U pojedinim realizacijama, R<2>je C1-4alkil kao što su CH3i CH(CH3)2. U pojedinim realizacijama, R<2>je CH3. U pojedinim realizacijama, R<2>je CH(CH3)2. U pojedinim realizacijama, R<2>je C1-4haloalkil kao što su CF3, CHF2, i CH2F. U pojedinim realizacijama, R<2>je C1-4haloalkil kao što su CF3i CHF2. U pojedinim realizacijama, R<2>je CF3. U pojedinim realizacijama, R<2>je CHF2. U pojedinim realizacijama, R<2>je CH2F.

[0034] U pojedinim realizacijama, R<2>je NH2, NHCH3, ili N(CH3)2, pri čemu NHCH3i N(CH3)2u R<2>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od F, Cl, Br, CN i OH. U pojedinim realizacijama, R<2>je NH2.

[0035] U pojedinim realizacijama, R<2>je ciklopropil, ciklobutil, ili cikloheksil, pri čemu ciklopropil, ciklobutil, i cikloheksil u R<2>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od F, Cl, Br, CN i OH. U pojedinim realizacijama, R<2>je ciklopropil po izboru supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od F, Cl, Br, CN i OH. U pojedinim realizacijama, R<2>je ciklopropil.

[0036] U pojedinim realizacijama, R<3>je (R)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il ili (S)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il. U pojedinim realizacijama, R<3>je (R)-3-hidroksipirolidin-1-il ili (S)-3-hidroksipirolidin-1-il. U pojedinim realizacijama, R<3>je (R)-2-hidroksi-2-metil-etilamino ili (S)-2-hidroksi-2-metiletilamino. U pojedinim realizacijama, R<3>je (R)-2-hidroksi-1-metil-etilamino ili (S)-2-hidroksi-1-metiletilamino.

[0037] U pojedinim realizacijama, R<4>je H ili CH3. U pojedinim realizacijama, R<4>je H. U pojedinim realizacijama, R<4>je C1-3alkil kao što je CH3.

[0038] U pojedinim realizacijama, ovde obezbeđeno jedinjenje je jedinjenje formule II:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, gde R<2>, R<3>, R<4>i ring A su isti kao što je ovde opisano.

[0039] U pojedinim realizacijama, ovde obezbeđeno jedinjenje jedinjenje formule III:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, gde R<2>, R<3>, i prsten A su kao što je ovde opisano.

[0040] U pojedinim realizacijama, jedinjenje je odabrano od:

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilne kiseline;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4- karboksilne kiseline;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido [3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4- karboksilne kiseline;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4- karboksilne kiseline;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4- karboksilne kiseline

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3- karboksilne kiseline;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3- karboksilne kiseline;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3- karboksilne kiseline;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3- karboksilne kiseline;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3- karboksilne kiseline;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d] oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3- karboksilne kiseline;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3- karboksilne kiseline;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3- karboksilne kiseline;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3- karboksilne kiseline; 1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4- karboksilne kiseline;

1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3- karboksilne kiseline;

1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3- karboksilne kiseline;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4- karboksilne kiseline;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3- karboksilne kiseline; i

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3- karboksilne kiseline, ili njene farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera.

[0041] U pojedinim realizacijama, jedinjenje je odabrano iz grupe koju čine:

1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-4-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-N,N-dimetilpiperidin-4-karboksamid;

1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-N-metilpiperidin-4-karboksamid;

3-(1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksamido)propanska kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(2-ciklopropil-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina;

1-((2-(3'-(2-amino-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-7-cijanobenzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(2-(hidroksimetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina;

ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.

[0042] U pojedinim realizacijama, jedinjenje je odabrano od ovde datih primera.

[0043] Ceniće se činjenica da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih realizacija, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji u jednoj realizaciji (dok je predviđeno da se realizacije kombinuju kao da su napisane u višestruko zavisnom obliku). Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi sažetosti, opisane u kontekstu jedne realizacije, takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji. Dakle, smatra se da se karakteristike opisane kao realizacije formule jedinjenja (I) mogu kombinovati u bilo kojoj pogodnoj kombinaciji.

[0044] Na različitim mestima u ovoj specifikaciji, određene karakteristike jedinjenja su otkrivene u grupama ili u rasponima. Posebno je predviđeno da takvo otkrivanje uključuje svaku pojedinačnu podkombinaciju članova takvih grupa i opsega. Na primer, izraz "C1-6alkil" je posebno namenjen da pojedinačno otkrije (bez ograničenja) metil, etil, C3alkil, C4alkil, C5alkil i C6alkil.

[0045] Termin "n-člani", gde je n ceo broj, tipično opisuje broj atoma koji formiraju prsten u ostatku gde je n broj atoma koji formiraju prsten. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkilnog prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroaril prstena, piridil je primer 6-članog heteroaril prstena i 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen je primer 10-članog cikloalkilnog prstena.

[0046] Na različitim mestima u ovoj specifikaciji, mogu se opisati varijable koje definišu dvovalentne vezujuće grupe. Posebno je predviđeno da svaki vezujući supstituent uključuje i oblike ispred i nazad vezujućeg supstituenta. Na primer, , -NR(CR'R")n- uključuje i -NR(CR'R")n- i -(CR'R")nNR- i ima za cilj da otkrije svaki od oblika pojedinačno. Tamo gde struktura zahteva vezujuću grupu, Markuš promenljive navedene za tu grupu će se smatrati da su vezujuće grupe. Na primer, ako struktura zahteva vezujuću grupu, a definicija Markuš grupe je za te prpmenljive navodi "alkil" ili "aril" , onda se smatra da "alkil" ili "aril" predstavlja vezujuću alkilen grupu ili arilen grupu, respektivno.

[0047] Izraz "supstituisan" znači da atom ili grupa atoma formalno menja vodonik kao "supstituent" vezan za drugu grupu. Izraz "supstituisan", osim ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na bilo koji nivo supstitucije, npr. mono-, di-, tri-, tetra- ili penta-supstituciju, gde je takva supstitucija dozvoljena. Supstituenti se biraju nezavisno, a supstitucija može da bude na bilo kojoj hemijski dostupnoj poziciji. Treba razumeti da je supstitucija na datom atomu ograničena valencom. Treba razumeti da supstitucija na datom atomu dovodi do hemijski stabilnog molekula. Izraz "opciono supstituisan" znači nesupstituisan ili supstituisan. Termin "supstituisan" znači da je atom vodonika uklonjen i zamenjen supstituentom. Jedan dvovalentni supstituent, npr. okso, može da zameni dva atoma vodonika.

[0048] Termin "Cn-m" označava opseg koji uključuje krajnje tačke, pri čemu su n i m celi brojevi i označavaju broj ugljenika. Primeri uključuju C1-4, C1-6i slično.

[0049] Izraz "alkil" kada se koristi sâm ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na zasićenu ugljovodoničnu grupu koja može biti ravnolančana ili razgranata. Termin "Cn-malkil", odnosi se na alkil grupu koja ima n do m atoma ugljenika. Alkil grupa formalno odgovara alkanu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom vezivanja alkil grupe za ostatak jedinjenja. U pojedinim realizacijama, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, od 1 do 4 atoma ugljenika, od 1 do 3 atoma ugljenika, ili 1 do 2 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hemijske grupe kao što su metil, etil, npropil, izopropil, n-butil, terc-butil, isobutil, sec-butil; higher homologs such as 2-metil-1-butil, npentil, 3-pentil, n-heksil, 1,2,2-trimetilpropil i slično.

[0050] Termin "alkenil" koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na ravnolančanu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja odgovara alkil grupi koja ima jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. Alkenil grupa formalno odgovara alkenu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom vezivanja alkenil grupe za ostatak jedinjenja. Termin "Cn-malkenil" se odnosi na

1

alkenil grupu koja ima n do m ugljenika. U pojedinim realizacijama, alkenilna grupa sadrži 2 do 6, 2 do 4, ili 2 do 3 atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sek-butenil i slično.

[0051] Izraz"alkinil" koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na ravnolančanu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja odgovara alkil grupi koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik. Alkinil grupa formalno odgovara alkinu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom vezivanja alkil grupe za ostatak jedinjenja. Izraz "Cn-malkinil" se odnosi na alkinil grupu koja ima n do m ugljenika. Primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propin-1-il, propin-2-il i slično. U pojedinim realizacijama, alkinil deo sadrži 2 do 6, 2 do 4, ili 2 do 3 atoma ugljenika.

[0052] Termin "alkilen", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na dvovalentnu alkil vezujuću grupu. Alkilenska grupa formalno odgovara alkanu sa dve C-H veze zamenjene tačkama vezivanja alkilenske grupe za ostatak jedinjenja. Izraz "Cn-malkilen"se odnosi na alkilen grupu koja ima n do m atoma ugljenika. Primeri alkilenskih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etan-1,2-diil, propan-1,3-diil, propan-1,2-diil, butan-1,4-diil, butan-1,3-diil, butan-1,2-diil, 2-metilpropan-1,3-diil i slično.

[0053] Izraz"alkoksi", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -O-alkil, pri čemu je alkil grupa kao što je gore definisano. Termin "Cn-malkoksi" se odnosi na alkoksi grupu, čija alkil grupa ima n do m ugljenika. Primeri alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, propoksi (npr. n-propoksi i izopropoksi), t-butoksi i i slično. U pojedinim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0054] Termin "amino" se odnosi na grupu formule -NH2.

[0055] Izraz "karbamil" se odnosi na grupu formule -C(O)NH2.

[0056] Termin "karbonil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na -C(=O)-grupu, koja se takođe može pisati i kao C(O).

[0057] Izraz "cijano" ili "nitril" odnosi se na grupu formule -C≡N, koja se takođe može pisati kao -CN.

[0058] Izrazi "halo" ili "halogen", koji se koriste sami ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnose se na fluor, hlor, brom i jod. U pojedinim realizacijama, "halo" se odnosi na atom halogena odabran od F, Cl, ili Br. U pojedinim realizacijama, halo grupe su F.

[0059] Termin "haloalkil" kako se ovde koristi odnosi se na alkil grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomom halogena. Termin "Cn-mhaloalkil" se odnosi na Cn-malkil grupu koja ima n do m atoma ugljenika i od najmanje jednog do {2(n do m)+1} atoma halogena, koji mogu biti ili isti ili različiti. U pojedinim realizacijama, atomi halogena su atomi fluora. U pojedinim realizacijama, haloalkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri haloalkil grupa uključuju CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5i slično. U pojedinim realizacijama, haloalkil grupa je fluoralkil grupa.

[0060] Izraz "haloalkoksi", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -O-haloalkil, pri čemu je haloalkil grupa kao što je gore definisano. Izraz "Cn-mhaloalkoksi" se odnosi na haloalkoksi grupu, čija haloalkil grupa ima n do m ugljenika. Primeri haloalkoksi grupa uključuju trifluormetoksi i slično. U pojedinim realizacijama, haloalkoksi grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0061] Izraz"okso" se odnosi na atom kiseonika kao dvovalentni supstituent, formirajući karbonil grupu kada je vezan za ugljenik, ili vezan za heteroatom formirajući sulfoksid ili sulfonsku grupu, ili N-oksid grupu. U pojedinim realizacijama, heterociklične grupe mogu biti opciono supstituisane sa 1 ili 2 okso (=O) supstituenta.

[0062] Izraz "sulfido" se odnosi na atom sumpora kao dvovalentni supstituent, formirajući tiokarbonil grupu (C=S) kada je vezan za ugljenik.

[0063] Izraz "aromatičan" se odnosi na karbocikl ili heterocikl koji ima jedan ili više polinezasićenih prstenova aromatičnog karaktera (tj. koji imaju (4n 2) delokalizovanih π (pi) elektrona gde n je ceo broj).

[0064] Izraz "aril", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na aromatičnu ugljovodoničnu grupu, koja može biti monociklična ili policiklična (npr. koja ima 2 kondenzovana prstena). Termin "Cn-maril" se odnosi na aril grupu koja ima od n do m atoma ugljenika u prstenu. Aril grupe uključuju, npr. fenil, naftil, indanil, indenil i slično. U pojedinim realizacijama, aril grupe imaju od 6 do oko 10 atoma ugljenika. U pojedinim realizacijama aril grupe imaju 6 atoma ugljenika. U pojedinim realizacijama aril grupe imaju 10 atoma ugljenika. U pojedinim realizacijama, aril grupa je fenil. U pojedinim realizacijama, aril grupa je naftil.

[0065] Izraz "heteroatom" koji se koristi ovde podrazumeva bor, fosfor, sumpor, kiseonik i azot.

[0066] Izraz "heteroaril" ili "heteroaromatičan", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na monociklični ili policiklični aromatični heterocikl koji ima najmanje jedan heteroatomski član prstena izabran između bora, fosfora, sumpora, kiseonika i azota. U pojedinim realizacijama, heteroaril prsten ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma u prstenu nezavisno odabrana između azota, sumpora i kiseonika. U pojedinim realizacijama, bilo koji N koji formira prsten u heteroarilj grupi može biti N-oksid. U pojedinim realizacijama, heteroaril ima 5-14 atoma u prstenu uključujući atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma u prstenu nezavisno odabrana između azota, sumpora i kiseonika. U pojedinim realizacijama, heteroaril ima 5-14, ili 5-10 atoma u prstenu uključujući atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma u prstenu nezavisno odabrana između azota, sumpora i kiseonika. U pojedinim realizacijama, heteroaril ima 5-6 atoma u prstenu i 1 ili 2 heteroatoma u prstenu nezavisno odabrana između azota, sumpora i kiseonika. U pojedinim realizacijama, heteroaril je petočlani ili šestočlani heteroarilni prsten. U drugim realizacijama, heteroaril je osmočlani, devetočlani ili desetočlani kondenzovan biciklički heteroaril prsten. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil (piridil), pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, pirazolil, azolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, hinolinil, isohinolinil, naftiridinil (uključujući 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- i 2,6-naftiridin), indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzisoksazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil, purinil, i slično.

[0067] Petočlani heteroaril prsten je heteroaril grupa koja ima pet atoma u prstenu pri čemu su jedan ili više (npr.1, 2 ili 3) atoma u prstenu nezavisno izabrai između N, O i S. Primeri petočlanih heteroarila u prstenu uključuju tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil i 1,3,4-oksadiazolil.

[0068] Šestočlani heteroarilni prsten je heteroarilna grupa koja ima šest atoma u prstenu pri čemu je jedan ili više (npr. 1, 2 ili 3) atoma u prstenu nezavisno bodabrano od N, O i S. Primeri šestočlanih heteroarila prstena su piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil i piridazinil.

[0069] Izraz "cikloalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na nearomatični ugljovodonični prstenasti sistem (monociklični, biciklični ili policiklični), uključujući ciklizovane alkil i alkenil grupe. Termin "Cn-mcikloalkil" se odnosi na cikloalkil koji ima n do m atoma ugljenika u prstenu. Cikloalkil grupe mogu uključivati mono- ili policiklične (npr. sa 2, 3 ili 4 kondezovana prstena) grupe i spirocikle. Cikloalkil grupe mogu imati 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ili 14 ugljenika koji obrazuju prsten (C3-14). U pojedinim realizacijama, cikloalkil grupa ima 3 do 14 članova u prstenu, 3 do 10 članova u prstenu, 3 do 6 članova u prstenu, 3 do 5 članova u prstenu, ili 3 do 4 članova u prstenu. U pojedinim realizacijama, cikloalkil grupa je monociklična. U pojedinim realizacijama, cikloalkilna grupa je monociklična ili biciklična. U pojedinim realizacijama, cikloalkil grupa je C3-6monociklična cikloalkil grupa. Atomi ugljenika koji formiraju prsten cikloalkil grupe mogu se opciono oksidovati da bi se formirala okso ili sulfido grupa. Cikloalkil grupe takođe uključuju cikloalkilidene. U pojedinim realizacijama, cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. U definiciju cikloalkila su takođe uključene grupe koje imaju jedan ili više aromatičnih prstenova kondenzovanih (tj. imaju zajedničku vezu sa) sa cikloalkil prstenom, npr. benzo ili tienil derivati ciklopentana, cikloheksana i slično. Cikloalkil grupa koja sadrži kondenzovan aromatični prsten može biti vezana preko bilo kog atoma koji formira prsten uključujući atom koji formira prsten kondenzovanog aromatičnog prstena. Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil, biciklo[1.1.1]pentanil, biciklo[2.1.1]heksanil i i slično. U pojedinim realizacijama, cikloalkil grupa je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil.

[0070] Izraz "heterocikloalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na nearomatski prsten ili sistem prstena, koji može opciono sadržati jednu ili više alkenilen grupa kao deo strukture prstena, koji ima najmanje jedan heteroatomski član prstena nezavisno izabran između bora, azota, sumpor-oksigena i fosfora, i koji ima 1-4 oksi-4 članova u prstenu, 4-7 članova u prstenu, ili 4-6 članova u prstenu. U okviru pojma "heterocikloalkil" uključene su monociklične 4-, 5-, 6- i 7-člane heterocikloalkil grupe. Heterocikloalkil grupe mogu uključivati mono- ili biciklične ili policiklične (npr. sa dva ili tri kondenzovana ili premoštena prstena) sisteme prstenova ili spirorcikle. U pojedinim realizacijama, heterocikloalkil grupa je monociklična grupa koja ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana između azota, sumpora i kiseonika. Atomi ugljenika koji formiraju prsten i heteroatomi heterocikloalkil grupe mogu se opciono oksidovati da bi se formirala okso ili sulfido grupa ili druga oksidovana veza ( npr. C(O), S(O), C(S) ili S(O)2, N-oksid itd.) ili atom azota može biti kvaternizovan. Heterocikloalkil grupa može biti vezana preko atoma ugljenika koji formira prsten ili heteroatoma koji formira prsten. U pojedinim realizacijama, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 3 dvostruke veze. U pojedinim realizacijama, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 2 dvostruke veze. U definiciju heterocikloalkila su takođe uključene grupe koje imaju jedan ili više kondezovanih aromatičnih prstenova (tj. imaju zajedničku vezu sa) sa heterocikloalkil prstenom, npr. benzo ili tienilni derivati piperidina, morfolina, azepina, itd. Heterocikloalkil grupa koja sadrži kondenzovan aromatičan prsten može biti vezana preko bilo kog atoma koji formira prsten uključujući atom koji formira prsten kondenzovanog aromatičnog prstena. Primeri heterocikloalkil grupa uključuju azetidinil, azepanil, dihidrobenzofuranil, dihidrofuranil, dihidropiranil, morfolino, 3-oksa-9-azaspiro[5.5]undekanil, 1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekanil, piperidinil, piperazinil, oksopiperazinil, piranil, pirolidinil, hinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, tropanil, 4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridinil, i tiomorfolino

[0071] Na određenim mestima, definicije ili realizacije se odnose na specifične prstenove (npr. azetidin prsten, piridin prsten, itd.). Osim ako nije drugačije naznačeno, ovi prstenovi mogu biti vezani za bilo koji član prstena pod uslovom da valencija atoma nije prekoračena. Na primer, azetidin prsten može biti vezan na bilo kojoj poziciji prstena, dok je azetidin-3-il prsten vezan na poziciji 3.

[0072] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti asimetrična (npr. imaju jedan ili više stereocentra). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereomeri, su namenjeni osim ako nije drugačije

1

naznačeno. Jedinjenja ovog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu se izolovati u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Postupci o tome kako da se pripreme optički aktivni oblici od optički neaktivnih početnih materijala su poznati u tehnici, kao što je razdvajanje racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i slično mogu takođe biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, a svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u ovom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja iz ovog pronalaska su opisani i mogu se izolovati kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici.

[0073] Razdvajanje racemičnih smeša jedinjenja može se izvesti bilo kojim od brojnih metoda poznatih u tehnici. Jedna metoda uključuje frakcionu rekristalizaciju korišćenjem kiralne kiseline koja se razdvaja, koja je optički aktivna organska kiselina koja formira so. Pogodna sredstva za razdvajanje za metode frakcione rekristalizacije su npr. optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, bademova kiselina, jabučna kiselina, mlečna kiselina ili ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline kao što je β-kamfrosunlfonska kiselina. Drugi agensi za razdvajanje pogodni za postupke frakcione kristalitacije uključuju stereoisomerno čiste oblike αmetilbenzilamina (npr. S i R odlbici ili diastereomerno čisti oblici), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin, 1,2-diaminocikloheksan I slično .

[0074] Rezolucija racemskih smeša se takođe može izvesti eluiranjem na koloni napunjenoj optički aktivnim sredstvom za razdvajanje (npr. dinitrobenzoilfenilglicin). Odgovarajući sastav rastvarača za eluiranje može odrediti stručnjak.

[0075] U pojedinim realizacijama, jedinjenja pronalaska imaju (R)-konfiguraciju. U drugim realizacijama, jedinjenja imaju (S)-konfiguraciju. U jedinjenjima sa više od jednog hiralnog centra, svaki od hiralnih centara u jedinjenju može biti nezavisno (R) ili (S), osim ako nije drugačije naznačeno.

[0076] Jedinjenja pronalaska takođe uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici su rezultat zamene jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom zajedno sa istovremenom migracijom protona. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomerna protonaciona stanja koja imaju istu empirijsku formulu i ukupno naelektrisanje. Primeri prototropnih tautomera uključuju parove keton – enolne parove, parove amid - imidne kiseline, parove laktam - laktim, parove enamin - imin i prstenaste oblike gde proton može da zauzme dve ili više pozicija u heterocikličnom sistemu, npr.1H- i 3H-imidazol, 1H, 2H- i 4H- 1,2,4-triazol, 1H- i 2H-izoindol i 1H- i 2H-pirazol. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterino zaključani u jedan oblik odgovarajućom supstitucijom.

[0077] Jedinjenja pronalaska mogu takođe uključiti sve izotope atoma koji se javljaju u intermedijerima ili konačnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum. Jedan ili više konstitutivnih atoma jedinjenja pronalaska može biti zamenjeno ili supstituisano sa izotopima atoma u prirodnom ili neprirodnom obilju. U pojedinim realizacijama, jedinjenje uključuje najmanje jedan atom deuterijuma. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju prema ovom pronalasku može biti zamenjeno ili supstituisano deuterijumom. U pojedinim realizacijama, jedinjenje uključuje dva ili više atoma deuterijuma. U pojedinim realizacijama, jedinjenje uključuje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 atoma deuterijuma. Sintetički postupci za uključivanje izotopa u organska jedinjenja su poznati u tehnici.

[0078] Termin, "jedinjenje", kako se ovde koristi, podrazumeva sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura. Termin takođe znači da se odnosi na jedinjenja pronalaska, bez obzira na to kako su pripremljena, npr. sintetički, kroz biološki proces (npr. metabolizam ili konverzija enzima), ili njihovom kombinacijom.

[0079] Sva jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se naći zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr. hidrati i solvati) ili se mogu izolovati. Kada su u čvrstom stanju, ovde opisana jedinjenja i njihove soli mogu se pojaviti u različitim oblicima i mogu, npr. Da imaju oblik solvata, uključujući hidrate. Jedinjenja mogu biti u bilo kom čvrstom obliku, kao što je polimorf ili solvat, tako da osim ako nije drugačije naznačeno, referencu u specifikaciji na jedinjenja i njihove soli treba rayuleti tako kao da obuhvata bilo koji čvrsti oblik jedinjenja.

[0080] U pojedinim realizacijama, jedinjenja pronalaska, ili njihove soli, su suštinski izolovana. Pod "suštinski izolovano" se podrazumeva da je jedinjenje bar delimično ili suštinski odvojeno iz okoline u kojoj je formirano ili detektovano. Delimično razdvajanje može uključivati npr. kompoziciju obogaćenu jedinjenjima pronalaska. Značajno odvajanje može uključiti kompozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili najmanje oko 99% po težini jedinjenja pronalaska, ili njihove soli.

[0081] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizika. .

[0082] Izrazi, "ambijentalna temperatura" i "sobna temperatura", kako se ovde koriste, su poznate u tehnici i odnose se generalno na temperaturu, npr. temperaturu reakcije, odnosno temperaturu prostorije u kojoj se reakcija odvija, npr. temperatura od oko 20 °C do oko 30 °C.

[0083] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na derivate otkrivenih jedinjenja pri čemu je matično jedinjenje modifikovano konverzijom m postojeće kiselinske ili bazne grupe u njen oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; bazne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska uključuju netoksične soli formiranog matičnog jedinjenja, npr. od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska mogu se sintetisati od matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodnih oblika kiselina ili bazna ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno, poželjne su nevodene sredine kao što su etar, etil acetat, alkoholi (npr. metanol, etanol, izo-propanol ili butanol) ili acetonitril (MeCN). Liste pogodnih soli nalaze se u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 i in Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, i Use, (Wiley, 2002). U pojedinim realizacijama, ovde opisana jedinjenja uključuju oblike N-oksida.

II. Sinteza

[0084] Jedinjenja pronalaska, uključujući njihove soli, mogu se dobiti korišćenjem poznatih tehnika organske sinteze i mogu se sintetisati na bilo koji od brojnih mogućih načina sintetize.

[0085] Reakcije za dobijanje jedinjenja pronalaska mogu se izvesti u pogodnim rastvaračima koje može lako da izabere neko od stručnjaka u oblasti organskih sinteza. Pogodni rastvarači mogu biti suštinski nereaktivni sa polaznim materijalima (reaktantima), intermedijarima ili proizvodima na temperaturama na kojima se odvijaju reakcije, npr. temperature koje mogu da se kreću od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija se može izvesti u jednom

1

rastvaraču ili mešavini više od jednog rastvarača. U zavisnosti od konkretnog reakcionog koraka, odgovarajuće rastvarače za određeni reakcioni korak može da izabere prosečan stručnjak

[0086] Priprema jedinjenja pronalaska može uključivati zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i deprotekcijom, kao i izbor odgovarajućih zaštitnih grupa, može lako odrediti stručnjak u ovoj oblasti. Opisana je hemija zaštitnih grupa, npr. u Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, i Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; i Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006).

[0087] Reakcije se mogu pratiti prema bilo kom pogodnom metodu poznatom u tehnici. Na primer, formiranje proizvoda se može pratiti spektroskopskim sredstvima, kao što su spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (npr.<1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr. UV-vidljivo), masena spektrometrija ili hromatografskim metodama kao što je tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) ili tankoslojna hromatografija (HPLC).

III. Upotreba jedinjenja

[0088] Jedinjenja predmetnog otkrića mogu inhibirati aktivnost interakcije PD-1/PD-L1 protein/protein i stoga su korisna u lečenju bolesti i poremećaja povezanih sa aktivnošću PD-1 i bolesti i poremećaja povezanih sa PD-L1 uključujući njegovu interakciju sa drugim proteinima kao što su PD-1 i B7-1 (CD80). U određenim realizacijama, jedinjenja prema ovom pronalasku, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomeri, su korisna za terapijsku administraciju za poboljšanje, stimulaciju i/ili povećanje imuniteta kod karcinoma, hronične infekcije ili sepse, uključujući poboljšanje odgovora na vakcinaciju. U pojedinim realizacijama, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za inhibiciju interakcije PD-1/PD-L1 protein/protein. Postupak uključuje administriranje pojedincu ili pacijentu jedinjenje formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, ili jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer. Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se koristiti sama, u kombinaciji sa drugim agensima ili terapijama ili kao pomoćna ili neoadjuvantna sredstva za lečenje bolesti ili poremećaja, uključujući karcinom ili infektivne bolesti. Za upotrebe koje su ovde opisane, može se koristiti bilo koje od jedinjenja pronalaska, uključujući bilo koju od njihovih realizacija.

[0089] Jedinjenjapredmetnog pronalaska inhibiraju interakciju PD-1/PD-L1 protein/protein, što rezultira blokadom puta PD-1. Blokada PD-1 može da poboljša imuni odgovor na ćelije raka i infektivne bolesti kod sisara, uključujući ljude. U pojedinim realizacijama, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u lečenju pojedinca ili pacijenta in vivo upotrebom jedinjenja formule (I) ili njihove soli ili stereoizomera, tako da se inhibira rast kanceroznih tumora. Jedinjenje formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, ili jedinjenje kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegova so ili stereoizomer, mogu se koristiti za inhibiciju rasta kanceroznih tumora. Alternativno, jedinjenje formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, ili jedinjenje kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegova so ili stereoizomer, može se koristiti u sprezi sa drugim agensima ili standardnim tretmanima raka, kao što je opisano u nastavku. U jednom aspektu, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za inhibiciju rasta tumorskih ćelija in vitro. Postupak uključuje dovođenje u kontakt tumorskih ćelija in vitro sa jedinjenjem formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, ili jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli ili stereoizomera. U drugom aspektu, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za inhibiciju rasta tumorskih ćelija kod pojedinca ili pacijenta. Postupak uključuje administriranje pojedincu ili pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili bilo

1

koje formule kao što je ovde opisano, ili jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i opisano ovde, ili njegove soli ili stereoizomera.

[0090] U pojedinim realizacijama, ovde dato je jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje raka. Postupak uključuje administriranje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenje formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli. Primeri karcinoma uključuju one čiji rast može biti inhibiran upotrebom jedinjenja iz ovog otkrića i karcinome koji tipično reaguju na imunoterapiju.

[0091] U pojedinim realizacijama, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku poboljšanja, stimulacije i/ili povećanja imunog odgovora kod pacijenta. Postupak uključuje administriranje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja ili kompozicije kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli.

[0092] Primeri karcinoma koji se mogu lečiti upotrebom jedinjenja ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na, karcinom kostiju, karcinom pankreasa, karcinom kože, karcinom glave ili vrata, kožni ili intraokularni maligni melanom, rak materice, rak jajnika, rak rektuma, kancer analnog regiona, karcinom želuca, rak testisa, kancer uterusa, rak jajovoda, karcinom endometrijuma, endometrijalni karcinom, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodžkinova bolest, ne-Hodžkinov limfom, karcinom jednjaka, karcinom tankog creva, karcinom endokrinog sistema, karcinom tiroide, karcinom paratireoidnog sistema, karcinom žlezda sa unutrašnjim lučenjem, sarkom mekog tkiva, rak urethre, rak penisa, hronične ili akutne leukemije uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, čvrste tumora u detinjstvu, limfocitnog limfoma, karcinoma bešike, karcinoma bubrega ili uretre, karcinoma bubrežne karlice, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarnog limfoma CNS-a, tumorske angiogeneze, tumora vratnih pršljenova, glioma moždanog stabla, adenoma hipofize, Kapošijevpg sarkoma, epidermoidnog karcinoma, karcinoma eskvamoznih ćelija, T-ćelijskog limfoma, karcinoma indukovanih okolinom uključujući one izazvane azbestom i kombinacija navedenih karcinoma. Jedinjenja ovog otkrića su takođe korisna za lečenje metastatskih karcinoma, posebno metastatskih karcinoma koji eksprimiraju PD-Ll.

[0093] U pojedinim realizacijama, karcinomi koji se mogu lečiti jedinjenjima ovog otkrića uključuju melanom (npr. metastatski maligni melanom, kožni melanom), rak bubrega (npr. karcinom bistrih ćelija), karcinom prostate (npr. Hormonski rezistentan adenokarcinom prostate), rak dojke (npr. invazivni karcinom dojke), rak debelog creva, rak pluća (npr. rak nemalih ćelija pluća i karcinom malih ćelija pluća), karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata (npr. karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata), urotelni karcinom (npr. invazivni mišićni karcinom mokraćne bešike (NMIBC)) i karcinomi sa visokom mikrosatelitnom nestabilnošću (MSI<high>). Dodatno, otkrivanje uključuje refraktorne ili rekurentne maligne bolesti čiji rast može biti inhibiran upotrebom jedinjenja iz pronalaska.

[0094] U pojedinim realizacijama, karcinomi koji se mogu lečiti korišćenjem jedinjenja ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na, čvrste tumore (npr. rak prostate, rak debelog creva, rak jednjaka, rak endometrijuma, rak jajnika, rak materice, rak bubrega, rak jetre, kancer pankreasa, rak želuca, rak dojke, rak dojke, rak pluća, karcinom glave i vrata, rak štitne žlezde, glioblastom, sarkom, rak mokraćne bešike, itd.), hematološki karcinomi (npr. limfom, leukemija kao što je akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijelogena leukemija (AML), hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), DLBCL, limfom ćelija plašta, ne-Hodžkinov limfom (uključujući relapsirani ili refraktorni NHL i rekurentni folikularni), Hodžkin limfom ili multipli mijelom) i kombinacije navedenih karcinoma.

1

[0095] U pojedinim realizacijama, kanceri koji se mogu lečiti korišćenjem jedinjenja ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na, holangiokarcinom, rak žučnih kanala, rak bilijarnog trakta, trostruko negativni rak dojke, rabdomiosarkom, sitnoćelijski karcinom pluća, lejomiosarkom, hepatoćelijski karcinom, Juingov sarkom, rak mozga, tumor mozga, astrocitom, neuroblastom, neurofibrom, karcinom bazalnih ćelija, hondrosarkom, epitelioidni sarkom, rak oka, rak jajovoda, gastrointestinalni karcinom, gastrointestinalni stromalni tumori, leukemija vlasastnih ćelija, karcinom creva, karcinom ćelija ostrvaca, oralni karcinom, rak usta, rak grla, karcinom laringsa, karcinom usne, mezoteliom, rak vrata, rak nosne duplje, okularni kancer, okularni melanom, karcinom karlice, rak rektuma, karcinom bubrežnih ćelija, rak pljuvačke žlezde, rak sinusa, karcinom kičme, karcinom jezika, tubularni karcinom, uretralni karcinom i karcinom uretre.

[0096] U pojedinim realizacijama, jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti za lečenje bolesti srpastih ćelija i anemije srpastih ćelija.

[0097] U pojedinim realizacijama, bolesti i indikacije koje se mogu lečiti upotrebom jedinjenja ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničene na hematološke karcinome, sarkome, karcinome pluća, gastrointestinalne karcinome, karcinome genitourinarnog trakta, karcinome jetre, karcinome kostiju, karcinome kože, karcinome nervnog sistema, ginekološke karcinome i karcinome kože.

[0098] Primeri hematoloških karcinoma uključuju limfome i leukemije kao što su akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijelogena leukemija (AML), akutna promijelocitna leukemija (APL), hronična limfocitna leukemija(CLL), hronična mijelogena leukemije (MLC), difuzni veliki B-ćelijski limfom (DLBCL), limfom ćelija omotača, ne-Hodgkin limfom (uključujući relapsirani ili refraktorni NHL i rekurentni folikularni), Hodgkin limfom, mijeloproliferativne bolesti (npr. primarna policitemija vera (PV) ) i esencijalna verofibroza (ET), sindrom mijelodisplazije (MDS), T-ćelijski akutni limfoblastični limfom (T-ALL) i multipli mijelom (MM).

[0099] Primeri sarkoma uključuju hondrosarkom, Ewing -ov sarkom, osteosarkom, rabdomiosarkom, angiosarkom, fibrosarkom, liposarkom, miksom, rabdomiom, rabdosarkom, fibrom, lipom i teratom.

[0100] Primeri karcinoma pluća uključuju karcinom ne-malih ćelija pluća (NSCLC) (npr. skvamoznih ćelija NSCLC), karcinom pluća malih ćelija, bronhogeni karcinom (skvamozne ćelije, nediferencirane male ćelije, nediferencirane velike ćelije, adenolarcinom), alveolarni (bronhiolarni) karcinom, bronhialni adenom, hondromatozni hamartom i mezoteliom.

[0101] Primeri gastrointestinalnih karcinoma uključuju karcinome jednjaka (karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom, lejomiosarkom, limfom), želuca (karcinom, limfom, lejomiosarkom, adenokarcinom) pankreasa )duktalni adenokarcinom, insulinski karcinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumori, vipom), tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Kapošijev sarkom, lejomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, vilozni adenom, hamartoma, leomiom) i kolorektalni karcinom (npr. kolorektalni adenokarcinom).

[0102] Primeri karcinoma genitourinarnog trakta uključuju karcinome bubrega (adenokarcinom, Vilmov tumor [nefroblastom]), bešike i uretre (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom prelaznih ćelija, adenokarcinom), prostate (adenokarcinom, sarkom) i testisa (semiom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijalnih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom). U pojedinim realizacijama, karcinom je urološki karcinom (npr. papilarni i karcinom bubrega, karcinom germitivnih ćelija testisa, hromofobni karcinom bubrežnih ćelija, bistroćelijski karcinom bubrega, ili adenokarcinom prostate).

1

[0103] Primeri karcinoma jetre uključuju hepatom (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom i hemangiom.

[0104] Primeri karcinoma kostiju uključuju, na primer, osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Juingov sarkom, maligni limfom (sarkom ćelija retikuluma), multipli mijelom, maligni hordom tumora gigantskih ćelija, osteohronfrom, (osteokartilaginozne egzostoze), benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom i tumori džinovskih ćelija

[0105] Primeri karcinoma nervnog sistema uključuju karcinome lobanje (osteom, hemangiom, granulom, ksantom, osteitis deformans), moždane ovojnice (meningiom, meningiosarkom, gliomatoza), mozga (astrocitom, meduoblastom, gliom ependimom, germinom (pinealom), glioblastom, glioblastom multiform, oligodendroglioma, švanom, retinoblastom, kongenitalni tumori) i kičmene moždine (neurofibrom, meningiom, gliom, sarkom), kao i neuroblastom i Lhermitte-Duclos bolest.

[0106] Primeri ginekoloških karcinoma uključuju karcinome materice (karcinom endometrijuma), grlića materice (karcinom grlića materice, pre-tumorska cervikalna displazija), jajnika (karcinom jajnika (serozni cistadenokarcinom, serozni adenokarcinom, sluzinski cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom), tumori granuloza-tekalnih ćelija, tumori Sertoli-Leidigovih ćelija, disgerminom, maligni teratom), vulve (karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagine (karcinom bistrih ćelija, karcinom skvamoidnih ćelija, botrioid sarkom (embrionalni rabdomiosarkom), i jajovoda (karcinom).

[0107] Primeri karcinoma kože uključuju melanom, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija (npr. kutani karcinom skvamoznih ćelija), Kaposijev sarkom, displastične nevuse mladeža, lipom, angiom, dermatofibrom i keloide. U pojedinim realizacijama, bolesti i indikacije koje se mogu lečiti korišćenjem jedinjenja ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničene na, bolest srpastih ćelija (npr. anemija srpastih ćelija), trostruko negativni karcinom dojke (TNBC), mijelodisplastične sindrome, karcinom testisa, karcinom žučnih kanala, ezofagealni karcinom i urotelni karcinom.

[0108] Blokada puta PD-1 sa jedinjenjima prema ovom pronalasku se takođe može koristiti za lečenje infekcija kao što su virusne, bakterijske, gljivične i parazitske infekcije. Ovo otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje infekcija kao što su virusne infekcije. Postupak uključuje administriranje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenje formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i u opisu, njegove soli. Primeri virusa koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti u skladu sa ovim otkrićem uključuju, ali nisu ograničeni na, virus humane imunodeficijencije, humani papiloma virus, virus gripa, hepatitis A, B, C ili D viruse, adenovirus, poksvirus, virus herpes simpleksa, humani citomegalovirus, virus teškog akutnog respiratornog sindromavirus ebole i virus malih boginja. U pojedinim realizacijama, virusi koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti u skladu sa ovim otkrićem uključuju, ali nisu ograničeni na, hepatitis (A, B, ili C), virus herpesa (npr. VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II i CMV, Epstein Barr virus), adenovirus, virus gripa, flaviviruse ehovirus, rinovirus, Coksackie virus, kornovirus, respiratorni sincicijalni virus, virus zauški, rotavirus, virus malih boginja, virus rubeole, parvovirus, virus vakcinije, HTLV virus, virus denge, papiloma virus, virus moluska, poliovirus, virus besnila, virus JC, virus tuberkuloze i virus arbovirusnog encefalitisa.

[0109] Ovo otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje bakterijskih infekcija. Postupak uključuje administriranje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenje formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kako je navedeno u bilo

1

kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli. Neograničavajući primeri patogenih bakterija koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti u skladu sa otkrićem obuhvataju klamidiju, rikecije bakterije, mikobakterije, stafilokoke, streptokoke, pneumonokoke, meningokoke i konokoke, klebsielu, proteus, serratia, pseudomonas, legionela, difterija, salmonela, bacili, kolera, tetanus, botulizam, antraks, kuga, leptospiroza i bakterije lajmske bolesti.

[0110] Ovo otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje gljivičnih infekcija. Postupak uključuje administriranje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenje formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli. Neograničavajući primeri patogenih gljiva koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti u skladu sa otkrićem uključuju Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis i Histoplasma capsulatum.

[0111] Ovo otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje parazitskih infekcija. Postupak uključuje administriranje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenje formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli. Neograničavajući primeri patogenih parazita koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti u skladu sa otkrićem uključuju Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toksoplasma gondi, i Nippostrongylus brasiliensis.

[0112] Ovo otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje neurodegenerativnih bolesti ili poremećaja. Postupak uključuje administriranje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenje formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli. Neograničavajući primeri neurodegenerativnih bolesti ili poremećaja uključuju Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, Hantingtonovu bolest, bolest priona, bolesti motornih neurona, spinocerebelarnu ataksiju i spinalnu mišićnu atrofiju.

[0113] Veruje se da formule jedinjenja (I), ili bilo koja od njenih realizacija, može posedovati zadovoljavajući farmakološki profil i obećavajuća biofarmaceutska svojstva, kao što su toksikološki profil, metabolizam i farmakokinetička svojstva, rastvorljivost i permeabilnost. Podrazumeva se da je određivanje odgovarajućih biofarmaceutskih svojstava u okviru znanja stručnjaka iz ove oblasti tehnike, npr. određivanje citotoksičnosti u ćelijama ili inhibicija određenih meta ili kanala za određivanje potencijalne toksičnosti.

[0114] Termini "pojedinac" ili "pacijent", koji se koriste naizmenično, odnose se na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje, ili primate, i najpoželjnije ljude.

[0115] Izraz "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi klinički lekar.

[0116] Kako se ovde koristi, termin "lečenje" ili "tretman" odnosi se na jedno ili više od (1) inhibicije bolesti; npr. inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije); i (2) ublažavanje bolesti; npr. ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod

2

pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanje ili poremećaj (tj. poništavanje patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje težine bolesti.

[0117] U pojedinim realizacijama, jedinjenja pronalaska su korisna u prevenciji ili smanjenju rizika od razvoja bilo koje od ovde navedenih bolesti; npr. sprečavanje ili smanjenje rizika od razvoja bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, stanje ili poremećaj, ali još ne doživljava ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti.

Kombinovane terapije

[0118] Na rast i preživljavanje ćelija raka može uticati disfunkcija u više bioloških puteva. Stoga, može biti korisno kombinovati inhibitore različitih mehanizama, kao što su inhibitori enzima, inhibitori transdukcije signala, inhibitori dinamike hromatina ili modulatori imunih odgovora, za lečenje takvih stanja. Ciljanje na više od jednog signalnog puta (ili više od jednog biološkog molekula uključenog u dati signalni put) može smanjiti verovatnoću pojave rezistencije na lekove u ćelijskoj populaciji, ili smanjiti toksičnost tretmana.

[0119] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija za lečenje bolesti, kao što su rak ili infekcije. Primeri bolesti i indikacija koje se mogu lečiti kombinovanim terapijama uključuju one koje su ovde opisane. Primeri karcinoma uključuju čvrste tumore i nesolidne tumore, kao što su tečni tumori, rak krvi. Primeri infekcija uključuju virusne infekcije, bakterijske infekcije, gljivične infekcije ili infekcije parazitima. Na primer, jedinjenja ovog otkrića mogu se kombinovati sa jednim ili više inhibitora sledećih kinaza za lečenje raka: Akt1, Akt2, Akt3, BCL2, CDK, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-kinase, fosforylase kinase, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IDH2, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, PI3K (alpha, beta, gamma, delta, i multiple ili selective), CSF1R, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, PARP, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, TAM kinases (Axl, Mer, Tyro3), FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK i B-Raf. U pojedinim realizacijama, jedinjenja ovog pronalaska mogu se kombinovati sa jednim ili više od sledećih inhibitora za lečenje raka ili infekcija. Neograničavajući primeri inhibitora koji se mogu kombinovati sa jedinjenjima iz ovog otkrića za lečenje karcinoma i infekcija uključuju inhibitor FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 ili FGFR4, npr. pemigatinib (INCY54828), INCB62079), JAK inhibitor (JAK1 i/ili JAK2, npr. ruksolitinib, baricitinib ili itacitinib (INCB39110)), inhibitor IDO (npr. epacadostat, NLG919, ili BMS-986205, MK7162), inhibitor LSD1 (npr. INCB59872 i INCB60003), TDO inhibitor, PI3K-delta inhibitor (npr. npr. Parsaclisib (INCB50465) i INCB50797 ), PI3K-gamma inhibitor kao što je PI3K-gama selektivni inhibitor, Pim inhibitor (npr. INCB53914), EGFR inhibitor (takođe poznat kao ErB-1 ili HER-1; npr. erlotinib, gefitinib, vandetanib, orsimertinib, cetuksimab, necitumumab, ili panitumumab). VEGFR inhibitor ili blokator putanje (npr. bevacizumab, pazopanib, sunitinib, sorafenib, aksitinib, regorafenib, ponatinib, cabozantinib, aksitinib, vandetanib, ramucirumab, lenvatinib, ziv-aflibercept), PARP inhibitor (npr. olaparib, rucaparib, veliparib, talazoparib, ili niraparib), inhibitor CSF1R, TAM receptora tirozin kinaze (Tyro-3, Axl, i Mer), antagonist receptora adenozina (npr. antagonist receptora A2a/A2b), HPK1 inhibitor, inhibitor receptor hemokina (npr. CCR2 ili CCR5 inhibitor), SHP1/2 fosfataza inhibitor, histon deacetilaza inhibitor (HDAC) kao što je HDAC8 inhibitor, inhibitor angiogeneze, inhibitor interleukinskih receptora, inhibitori bromo i ekstra terminalnih članova porodice (na primer, inhibitori bromodomena ili BET inhibitori kao što su INCB54329 i INCB57643), inhibitor arginaze (INCB001158), PARP inhibitor (kao što je rucaparib ili olaparib), sitravatinib, kombinacija B-Raf inhibitor-MEK inhibitor (kao što su encorafenib plus binimetinib, dabrafenib plus trametinib, ili cobimetinib plus vemurafenib), i antagonisti adenozinskih receptora ili njihove kombinacije.

[0120] U pojedinim realizacijama, jedinjenja ovog otkrića mogu se kombinovati sa agonistom TLR7 (npr. imikvimod).

[0121] Jedinjenja ovog otkrića mogu se dalje koristiti u kombinaciji sa drugim metodama lečenja karcinoma, na primer hemoterapijom, terapijom zračenjem, terapijom ciljanom na tumor, adjuvantnom terapijom, imunoterapijom ili operacijom. Primeri imunoterapije uključuju lečenje citokinom (npr. interferoni, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 imunoterapija, vakcina protiv raka, monoklonsko antitelo, bispecifična ili multispecifična antitela, konjugat antitela za lek, prilagođen (adaptivni) transfer T ćelija, agonisti Toll receptora, STING agonisti, RIG-I agonisti, onkolitička viroterapija i imunomodulirajući mali molekuli, uključujući inhibitore talidomida ili JAK1/2 inhibitor PI3Kδ inhibitor. Jedinjenja se mogu administrirati u kombinaciji sa jednim ili više lekova protiv raka, kao što je hemoterapeutsko sredstvo. Primeri hemoterapeutika uključuju bilo koji od: abareliks, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, allopurinol, altretamin, anastrozol, arsenic trioksid, asparaginase, azacitidine, bevacizumab, beksarotene, baricitinib, bleomycin, , bortezomib, busulfan intravenous, oralni busulfan, calusterone, capecitabine, carboplatin, carmustine, cetuksimab, chlorambucil, cisplatin, cladribin, clofarabin, ciklofosfamid, cytarabine, dacarbazine, dactinomicin, dalteparin natrijum, dasatinib, daunorubicin, decitabine, denileukin, denileukin diftitoks, deksrazoksan, docetaksel, doksorubicin, dromostanolone propionat, eculizumab, epirubicin, erlotinib, estramustine, etoposide fosfat, etoposide, eksemestan, fentanil citrate, filgrastim, floksuridine, fludarabine, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetate, histrelin acetate, ibritumomab tiuksetan, idarubicin, ifosfamid, imatinib mesylate, interferon alfa 2a, irinotecan, lapatinib ditozilate, lenalidomid, letrozole, leucovorin, leuprolide acetate, levamisole, lomustine, meclorethamine, megestrol acetate, melphalan, mercaptopurine, metotreksate, metokssalen, mitomicin C, mitotane, mitoksantrone, nandrolone phenpropionate, nelarabine, nofetumomab, oksaliplatin, paclitaksel, pamidronate, panitumumab, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetreksed dinatrijum, pentostatin, pipobroman, plicamycin, procarbazine, hinacrine, rasburicase, rituksimab, ruksolitinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleate, tamoksifen, temozolomide, teniposide, testolactone, talidomide, tioguanine, tiotepa, topotecan, toremifene, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil mustard, valrubicin, vinblastine, vincristine, vinorelbine, vorinostat i zoledronate.

[0122] drugi agensi protiv karcinoma uključuju terapeutska antitela kao što je trastuzumab (Herceptin), antitela na kostimulatorne molekule kao što su CTLA-4 (npr. ipilimumab), 4-1BB (e.g. urelumab, utomilumab), antitela na PD-1 i PD-L1, ili antitela na citokine (IL-10, TGF-β, etc.). Primeri antitela na PD-1 i/ili PD-L1 koji se mogu kombinovati sa jedinjenjima predmetnog otkrića za lečenje karcinoma ili infekcija kao što su virusne, bakterijske, gljivične ili parazitne infekcije uključuju, ali nisu ograničeni na nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab i SHR-1210.

[0123] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora imunih kontrolnih tačaka za lečenje bolesti, kao što su rak ili infekcije. Primeri inhibitora imunološke kontrolne tačke uključuju inhibitore protiv molekula imunološke kontrolne tačke, kao što su CBL-B, CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginaza, CD137 ( takođ poznat kao 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, TIGIT, CD112R, VISTA, PD-1, PD-L1 i PD-L2. U pojedinim realizacijama, molekul imunološke kontrolne tačke je stimulativni kontrolni molekul odabran od CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR i CD137. U pojedinim realizacijama, molekul imunološke kontrolne tačke je inhibitorni molekul kontrolne tačke odabran od A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, i VISTA. U pojedinim realizacijama, ovde data jedinjenja mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više agenasa odabranih između KIR inhibitora, TIGIT inhibitora, LAIR1 inhibitora, CD160 inhibitora, 2B4 inhibitora i TGFR beta inhibitora.

[0124] U pojedinim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je anti-PD1 antitelo, anti-PD-L1 antitelo, ili anti-CTLA-4 antitelo.

[0125] U pojedinim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-1, npr. anti-PD-1 monoklonsko antitelo. U pojedinim realizacijama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab, pembrolizumab (takođe poznat kao MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001, ili AMP-224. U pojedinim realizacijama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab ili pembrolizumab. U pojedinim realizacijama, anti-PD1 antitelo je pembrolizumab.

[0126] U pojedinim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-L1, npr. anti-PD-L1 monoklonsko antitelo. U pojedinim realizacijama, anti-PD-L1 monoklonsko antitelo je BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (poznato i kao RG7446), ili MSB0010718C. U pojedinim realizacijama, anti-PD-L1 monoklonsko antitelo je MPDL3280A ili MEDI4736.

[0127] U pojedinim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CTLA-4, npr. anti-CTLA-4 antitelo. U pojedinim realizacijama, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab ili tremelimumab.

[0128] U pojedinim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor LAG3, npr. anti-LAG3 antitelo. U pojedinim realizacijama, anti-LAG3 antitelo je BMS-986016, LAG525 ili INCAGN2385.

[0129] U pojedinim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor TIM3, npr. anti-TIM3 antitelo. U pojedinim realizacijama, anti-TIM3 antitelo je INCAGN2390, MBG453, ili TSR-022.

[0130] U pojedinim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor GITR, npr. anti-GITR antitelo. U pojedinim realizacijama, anti-GITR antitelo je TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, ili MEDI1873.

[0131] U pojedinim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor OX40, npr. anti- OX40 antitelo ili OX40L fuzioni protein. U pojedinim realizacijama, anti- OX40 antitelo je MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998, ili BMS-986178. U pojedinim realizacijama, fuzioni protein OX40L je MEDI6383.

[0132] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se dalje koristiti u kombinaciji sa jednim ili više antiinflamatornih agenasa, steroida, imunosupresiva ili terapeutskih antitela.

[0133] Formula jedinjenja (I) ili bilo koja od formula kao što je ovde opisana, jedinjenje kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli mogu da se kombinuju sa drugim imunogenim agensom, kao što su ćelije raka, prečišćeni tumorski antigeni (uključujući rekombinantne proteine, peptide i molekule ugljenih hidrata), ćelije, ćelije transfektovane sa genima koji kodiraju citokine koji stimulišu imunitet. Neograničavajući primeri tumorskih vakcina koje se mogu koristiti uključuju peptide antigena melanoma, kao što su peptidi gp100, MAGE antigeni, Trp-2, MARTI i/ili tirozinaza, ili tumorske ćelije transfektovane da eksprimiraju citokin GM-CSF.

[0134] Formula jedinjenja (I) ili bilo koja od formula kao što je ovde opisana, jedinjenje kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli mogu se koristiti u kombinaciji sa protokolom vakcinacije za lečenje kancera. U pojedinim realizacijama, tumorske ćelije se transduciraju da eksprimiraju GM-CSF. U pojedinim realizacijama, tumorske vakcine obuhvataju proteine iz virusa koji su umešani u humane karcinome kao što su humani papiloma virusi (HPV), virusi hepatitisa (HBV i HCV) i Kaposijev virus herpes sarkoma (KHSV). U pojedinim realizacijama, jedinjenja ovog pronalaska

2

mogu se koristiti u kombinaciji sa tumor specifičnim antigenom kao što su proteini toplotnog šoka izolovani iz samog tumorskog tkiva. U pojedinim realizacijama, formule jedinjenja (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenje kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli se mogu kombinovati sa imunizacijom dendritskih ćelija da bi se aktivirali snažni antitumorski odgovori.

[0135] Jedinjenja ovog otkrića mogu se koristiti u kombinaciji sa bispecifičnim makrocikličnim peptidima koji ciljaju efektorske ćelije koje eksprimiraju Fe alfa ili Fe gama receptor na ćelije tumora. Jedinjenja prema ovom pronalasku se takođe mogu kombinovati sa makrocikličnim peptidima koji aktiviraju imuni odgovor domaćina.

[0136] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa transplantacijom koštane srži za lečenje raznih tumora hematopoetskog porekla.

[0137] Formula jedinjenja (I) ili bilo koja od formula kao što je ovde opisano, jedinjenje kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli mogu da se koriste u kombinaciji sa vakcinama, da stimulišu imuni odgovor na patogene, toksine i sopstvene antigene. Primeri patogena za koje ovaj terapijski pristup može biti posebno koristan uključuju patogene za koje trenutno ne postoji efikasna vakcina, ili patogene za koje su konvencionalne vakcine manje nego potpuno efikasne. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, HIV, hepatitis (A, B, & C), grip, herpes, giardia, malariju, lišmaniju, stafilokokus aureus, pseudomonas aeruginosa.

[0138] Virusi koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti u skladu sa ovim otkrićem obuhvataju, ali nisu ograničeni na viruse humanog papiloma, gripa, hepatitisa A, B, C ili D, adenovirusa, poksvirusa, herpes simpleks virusa, humanog citomegalovirusa, virusa teškog akutnog respiratornog sindroma, virusa ebole, virusa malih boginja, npr. VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, i CMV, Epstein Barr virus), flavivirusi, ehovirus, rinovirus, koksaki virus, , kornovirus, respiratorni sincicijalni virus, virus zauški, rotavirus, virus malih boginja, virus rubeole, parvovirus, virus vakcinije, virus HTLV, danga virus, papillomavirus, virus moluska, poliovirus, virus besnila, virus JC i virus arbovirusnog encefalitisa.

[0139] Patogene bakterije koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti metodama koje su popisane ovde uključuju, ali nisu ograničene na, klamidiju, rikecijalne bakterije, mikobakterije, stafilokoke, streptokoke, pneumonokoke, meningokoke i konokoke, klebsielu, proteus, seratiju, pseudomonas, legionelu, difteriju, salmonelu, bacile, koleru, tetanus, botulizam, antraks, leptospirozu i bakterije Lajmske bolesti

[0140] Patogene gljive koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti u skladu sa otkrićem obuhvataju, ali nisu ograničene na, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis i Histoplasma capsulatum.

[0141] Patogeni paraziti koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti u skladu sa otkrićem obuhvataju, ali nisu ograničeni na, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toksoplasma gondi, i Nippostrongylus brasiliensis.

[0142] Kada se pacijentu administrira više od jednog farmaceutskog agensa, oni se mogu administrirati istovremeno, odvojeno, sekvencijalno, ili u kombinaciji (npr. za više od dva agensa).

IV. Formulacija, dozni oblici i administracija

[0143] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, jedinjenja ovog pronalaska mogu se administrirati u obliku farmaceutskih kompozicija. Tako, ovo otkriće obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili bilo koju od formula kao što je ovde opisano, jedinjenje kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili bilo koju od njegovih realizacija, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način dobro poznat u farmaceutskoj struci, i mogu se administrirati na različite načine, u zavisnosti od toga da li je indiciran lokalni ili sistemski tretman i od područja koje treba tretirati. Administracija može da bude lokalna (uključujući transdermalno, epidermalno, oftalmološko i na mukozne membrane uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu isporuku), pulmonarna (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključujući nebulizatorom; intratrahealno ili intranazalno), oralna ili parenteralna. Parenteralna administracija uključuje intravensku, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu intramuskularnu ili injekciju ili infuziju; ili intrakranijalnu, npr. intratekalnu ili intraventrikularnu, administraciju. Parenteralna administracija može biti u obliku pojedinačne bolus doze, ili može biti, npr. kontinuiranom perfuzionom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za lokalnu administraciju mogu uključivati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i prahove. Uobičajeni farmaceutski nosači, vodeni, praškasti ili uljane baze, zgušnjivači i slično mogu biti neophodni ili poželjni.

[0144] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje prema ovom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata. U pojedinim realizacijama, kompozicija je pogodna za lokalnu administraciju. Za pripremu kompozicija pronalaska, aktivni sastojak se tipično meša sa ekscipijensom, razblaženim ekscipijensom ili je zatvoren u takvom nosaču u obliku, npr. kapsula, kesica, papira ili drugih kontejnera. Kada ekscipijens služi kao razblaživač, to može biti čvrst, polučvrst, ili tečni materijal, koji deluje kao vehikulum, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Dakle, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, pastila, kesica, vrećica, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže npr. do 10% težine aktivnog jedinjenja, meke i tvrde želatinske kapsule, supozitorije, sterilni rastvori za injekcije i sterilno upakovani praškovi.

[0145] Za pripremu formulacije, aktivno jedinjenje se može samleti da bi se dobila odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ako je aktivno jedinjenje suštinski nerastvorno, može se samleti do veličine čestica manje od 200 mesh. Ako je aktivno jedinjenje u suštini rastvorno u vodi, veličina čestica se može podesiti mlevenjem da bi se obezbedila suštinski ujednačena distribucija u formulaciji, npr. oko 40 mesh.

[0146] Jedinjenja pronalaska mogu se samleti korišćenjem poznatih postupaka mlevenja kao što je vlažno mlevenje da bi se dobila veličina čestica prikladna za formiranje tableta i za druge tipove formulacija. Fino podeljeni (nanopartikularni) preparati jedinjenja pronalaska mogu se dobiti postupcima poznatim u tehnici, videti npr. WO 2002/000196.

[0147] Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akaciju, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpiroldon, celulozu, vodu, sirum i , metilcelulozu. Formulacije mogu dodatno uključiti: lubrikansi kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; emulgatori i sredstva za suspendovanje; konzervansi kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivači; i arome. Kompozicije pronalaska mogu biti formulisane tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka posle davanja pacijentu primenom postupaka poznatih u tehnici.

[0148] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži silicifikovanu mikrokristalnu celulozu (SMCC) i najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U

2

pojedinim realizacijama, silicifikovana mikrokristalna celuloza sadrži oko 98% mikrokristalne celuloze i oko 2% silicijum dioksida v/v.

[0149] U pojedinim realizacijama, kompozicija je kompozicija sa produženim oslobađanjem koja sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent. U pojedinim realizacijama, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jednu komponentu odabranu od mikrokristalne celuloze, laktoze monohidrata, i hidroksipropil metilceluloze. U pojedinim realizacijama, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat i hidroksipropil metilcelulozu. U pojedinim realizacijama, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat i polietilen oksid. U pojedinim realizacijama, sastav dalje sadrži magnezijum stearat ili silicijum dioksid. U pojedinim realizacijama, mikrokristalna celuloza je Avicel PH102™. U pojedinim realizacijama, laktoza monohidrat je Fast-flo 316™. U pojedinim realizacijama, hidroksipropil metilceluloza je hidroksipropil metilceluloza 2208 K4M (npr. Methocel K4 M Premier™) i/ili hidroksipropil metilceluloza 2208 K100LV (npr. Methocel K00LV<™>). U pojedinim realizacijama, polietilen oksid je polietilen oksid WSR 1105 (npr. Polyox WSR 1105<™>).

[0150] U pojedinim realizacijama, za proizvodnju kompozicije koristi se proces vlažne granulacije. U pojedinim realizacijama, za proizvodnju kompozicije koristi se proces suve granulacije.

[0151] Kompozicije se mogu formulisati u obliku jedinične doze, pri čemu svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1,000 mg (1 g), najčešće oko 100 mg do oko 500 mg, aktivnog sastojka. U pojedinim realizacijama, svaka doza sadrži oko 10 mg aktivnog sastojka. U pojedinim realizacijama, svaka doza sadrži oko 50 mg aktivnog sastojka. U pojedinim realizacijama, svaka doza sadrži oko 25 mg aktivnog sastojka. Termin "oblici jedinične doze" se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinstvene doze za ljude i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom.

[0152] Komponente koje se koriste za formulisanje farmaceutskih kompozicija su visoke čistoće i suštinski su bez potencijalno štetnih zagađivača (npr. najmanje nacionalnog kvaliteta za hranu (engl. National Food grade), generalno najmanje analitičkog kvaliteta, a tipičnije najmanje farmaceutskog kvaliteta). Posebno za ljudsku ishranu, kompozicija je poželjno proizvedena ili formulisana u skladu sa standardima dobre proizvođačke prakse kako je definisano u važećim propisima američke Uprave za hranu i lekove (U.S. Food and Drug Administration). Na primer, pogodne formulacije mogu biti sterilne i/ili suštinski izotonične i/ili u potpunosti u skladu sa svim propisima o dobroj proizvodnoj praksi američke Uprave za hranu i lekove.

[0153] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom opsegu doza i generalno se primenjuje u terapeutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da će količinu stvarno administriranog jedinjenja obično odrediti lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno primenjeno jedinjenje, starost, težinu i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenta i slično.

[0154] Terapijska doza jedinjenja iz ovog pronalaska može da varira u skladu sa npr. konkretnu upotrebu za koju se vrši lečenje, način primene jedinjenja, zdravlje i stanje pacijenta i procenu lekara koji je propisao lek. Proporcija ili koncentracija jedinjenja pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način administracije. Na primer, jedinjenja pronalaska mogu biti obezbeđena u vodenom fiziološkom

2

puferskom rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% t/z jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 µg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U pojedinim realizacijama, raspon doze je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje će verovatno zavisiti od promenljivih kao što su tip i stepen progresije bolesti ili poremećaja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija ekscipijenta i način administriranja istog. Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krive doza-odgovor izvedenih iz in vitro ili test sistema na životinjskom modelu.

[0155] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim ekscipijensom da bi se formirala čvrsta preformulisana kompozicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja iz ovog pronalaska. Kada se ove preformulacione kompozicije nazivaju homogenim, aktivni sastojak je tipično ravnomerno dispergovan u celoj kompoziciji, tako da se kompozicija može lako podeliti na podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija se zatim deli na jedinične dozne oblike tipa opisanog iznad koji sadrže od npr. oko 0,1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka ovog pronalaska.

[0156] Tablete ili pilule sadašnjeg pronalaska mogu biti obložene ili drugačije složene da bi se dobio oblik doze koji daje prednost produženog dejstva. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži unutrašnju dozu i spoljašnju komponentu doze, pri čemu je poslednja u obliku omotača preko prve. Dve komponente mogu biti razdvojene gastrorezistentnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u želucu i omogućava unutrašnjoj komponenti da netaknuto prođe u duodenum ili da sese tako odloži oslobađanje. Različiti materijali se mogu koristiti za takve gastrorezistentne slojeve ili obloge, takvi materijali uključujući brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i acetat celuloza.

[0157] Tečni oblici u kojima se jedinjenja i kompozicije iz ovog pronalaska mogu inkorporirati za oralnu primenu ili injekcijom uključuju vodene rastvore, odgovarajuće aromatizovani sirupi, vodene suspenzije ulja, i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što su kokosovo ulje, susamovo ulje, kokosovo ulje, ili kikiriki ulje, kao i eliksiri i slični farmaceutski nosači.

[0158] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše i prahove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je opisano supra. U pojedinim realizacijama, kompozicije se administriraju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije se mogu raspršiti upotrebom inertnih gasova. Rastvori za raspršivanje mogu se udisati direktno iz uređaja za raspršivanje ili se uređaj za raspršivanje može pričvrstiti na masku za lice, šator ili aparat za disanje sa povremenim pozitivnim pritiskom. Kompozicije rastvora, suspenzije ili praha mogu se administrirati oralno ili nazalno iz uređaja koji daju formulaciju na odgovarajući način.

[0159] Lokalne formulacije mogu da sadrže jedan ili više konvencionalnih nosača. U pojedinim realizacijama, masti mogu da sadrže vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača odabranih od npr. tečni parafin, polioksietilen alkil etar, propilen glikol, beli vazelin i slično. Noseće kompozicije za kreme mogu da budu na bazi vode u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenti, npr. glicerinmonostearat, PEG-glicerinmonostearat i cetilstearil alkohol. Gelovi se mogu formulisati korišćenjem izopropil alkohola i vode, pogodno u kombinaciji sa drugim komponentama kao što su npr. glicerol, hidroksietil celuloza i slično. U pojedinim realizacijama, lokalne formulacije sadrže najmanje oko 0,1, najmanje oko 0,25, najmanje oko 0,5, najmanje oko 1, najmanje oko 2 ili najmanje oko 5 tež. % jedinjenja pronalaska. Formulacije za lokalnu upotrebu mogu biti prikladno upakovane u tube od

2

npr.100 g koji su opciono povezani sa uputstvima za lečenje odabrane indikacije, npr. psorijaza ili drugo stanje kože.

[0160] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se administrira pacijentu će varirati u zavisnosti od toga šta se primenjuje, svrhe primene, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina administracije i slično. U terapijskim primenama, preparati se mogu administrirati pacijentu koji već boluje od neke bolesti u količini koja je dovoljna da izleči ili bar delimično zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efikasne doze će zavisiti od bolesti koje se leči, kao i od procene lekara koji prisustvuje u zavisnosti od faktora kao što su težina bolesti, starost, težina i opšte stanje pacijenta i slično.

[0161] Kompozicije koje seadministriraju pacijentu mogu biti u obliku farmaceutskih kompozicija opisanih gore. Ove kompozicije se mogu sterilisati konvencionalnim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori se mogu pakovati za upotrebu kao što jesu, ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre primene. pH preparata jedinjenja će tipično biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da će upotreba određenih od gore navedenih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora rezultirati formiranjem farmaceutskih soli.

[0162] Terapijska doza jedinjenja iz ovog pronalaska može da varira u skladu sa npr. konkretnu upotrebu za koju se vrši lečenje, način administracije jedinjenja, zdravlje i stanje pacijenta i procenu lekara koji je propisao lek. Proporcija ili koncentracija jedinjenja pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način primene. Na primer, jedinjenja pronalaska mogu biti obezbeđena u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% t/z jedinjenja za parenteralnu administraciju. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 µg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U pojedinim realizacijama, raspon doze je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje će verovatno zavisiti od takvih promenljivih kao što su tip i stepen progresije bolesti ili poremećaja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija ekscipijenta i način njegove administracije. Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krive doza-odgovor izvedenih iz in vitro ili test sistema na životinjskom modelu.

V. Obeležena jedinjenja i metode ispitivanja

[0163] Jedinjenja ovog otkrića mogu dalje biti korisna u ispitivanjima bioloških procesa u normalnim i abnormalnim tkivima. Dakle, drugi aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na obeležena jedinjenja pronalaska (radio-obeležena, fluorescentno obeležena, itd.) koja bi bila korisna ne samo u tehnikama snimanja (imidžinga) već i u testovima, kako in vitro tako i in vivo, za lokalizaciju i kvantitaciju PD-1 ili PD-L1 proteina u uzorcima tkiva, uključujući i čoveka, i za identifikaciju PD-L1 liganada putem inhibicije vezivanja obeleženog jedinjenja. U skladu sa tim, ovaj izum uključuje i analize vezivanja PD-1/PD-L1 koji sadrže tako obeležena jedinjenja.

[0164] Ovaj pronalazak dalje uključuje izotopski supstituisana jedinjenja prema pronalasku. "Izotopski supstituisano" jedinjenje je jedinjenje pronalaska gde je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano atomom koji ima isti atomski broj ali različitu atomsku masu ili maseni broj, npr. drugačiju atomsku masu ili maseni broj od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi (tj. koji se javlja u prirodi). Treba napomenuti da je "radio-obeleženo" jedinjenje jedinjenje koje sadrži najmanje jedan izotop koji je radioaktivan (npr. radionuklid). Pogodni radionuklidi koji se mogu ugraditi u jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na<3>H (takođe napisan kao T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Radionuklid koji je

2

ugrađen u trenutno radio-obeležena jedinjenja zavisiće od specifične primene tog radio-obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro obeležavanje PD-L1 proteina i testove kompeticije, jedinjenja koja sadrže<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I,<131>I,<35>S ili će generalno biti najkorisnija. Za aplikacije radio-snimanja<11>C,<18>F,<125>I,<123>I,<124>1,<131>I,<75>Br,<76>Br ili<77>Br će generalno biti najkorisniji.

[0165] U pojedinim realizacijama radionuklid je odabran iz grupe koju čine<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br. Sintetički postupci za inkorporaciju radio-izotopa u organska jedinjenja su poznati u tehnici.

[0166] Konkretno, obeleženo jedinjenje pronalaska može da se koristi u testu skrininga za identifikaciju i/ili procenu jedinjenja. Na primer, novo sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj. test jedinjenje) koje je obeleženo može se proceniti na sposobnost da veže PD-L1 protein praćenjem varijacije njegove koncentracije pri kontaktu sa PD-L1 proteinom, kroz praćenje obeležavanja. Na primer, test jedinjenje (obeleženo) se može proceniti na osnovu njegove sposobnosti da smanji vezivanje drugog jedinjenja za koje je poznato da se vezuje za PD-L1 protein (tj. standardno jedinjenje). Shodno tome, sposobnost test jedinjenja da se takmiči sa standardnim jedinjenjem za vezivanje za PD-L1 protein direktno korelira sa njegovim afinitetom vezivanja. Suprotno tome, u nekim drugim testovima skrininga, standardno jedinjenje je obeleženo, a testna jedinjenja su neobeležena. Shodno tome, prati se koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja da bi se procenila konkurencija između standardnog jedinjenja i test jedinjenja, i na taj način se utvrđuje relativni afinitet vezivanja test jedinjenja.

VI. Kompleti

[0167] Ovo otkriće takođe uključuje korisne farmaceutske komplete, npr. u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja povezanih sa aktivnošću PD-L1 uključujući njegovu interakciju sa drugim proteinima kao što su PD-1 i B7-1 (CD80), kao što su karcinom ili infekcije, koje uključuju jedan ili više kontejnera (spremnika) koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili bilo koje od njih. Takvi kompleti mogu dalje da obuhvataju jednu ili više različitih konvencionalnih komponenti farmaceutskog kompleta, kao što je npr. kontejneri sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni kontejneri, itd., kao što će biti jasno stručnjacima u ovoj oblasti. Uputstva, bilo kao umetci ili kao etikete/nalepnice, koja ukazuju na količine komponenti koje treba administrirati uputstva za administraciju /ili uputstva za mešanje komponenti, takođe mogu biti uključena u komplet.

[0168] Ovde se mogu koristiti sledeće skraćenice: aq. (voden); br (široko); d (dublet); dd (dublet dubleta); DCM (dihlorometan); DMF (N,N-dimetilformamid); Et (etil); EtOAc (etil acetat); g (gram(i)); h (sat(i)); HPLC (tečna hromatografija visokih performansi); Hz (herc); J (konstanta kuplovanja); LCMS (tečna hromatografija - masena spektrometrija); m (multiplet); M (molarni); MS (masena spektrometrija); Me (metil); MeCN (acetonitril); MeOH (metanol); mg (miligram(i)); min. (minuta (minute)); mL (mililitar(mililitri)); mmol (milimol (milimolovi)); nM (nanomolaran); NMR (nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija); Ph (fenil); r.t. (sobna temperatura), s (singlet); t (triplet ili tercijaran); TBS (terc-butildimetilsilil); terc (tercijaran); tt (triplet tripleta); TFA (trifluorsirćetna kiselina); THF (tetrahidrofuran); µg (mikrogram(i)); µL (mikrolitar(i)); µM (mikromolaran); tež. % (težinski procenat).

[0169] Pronalazak će biti opisan detaljnije konkretnim primerima. Primeri koji slede su ponuđeni u ilustrativne svrhe i nemaju nameru da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjaci će lako prepoznati niz nekritičnih parametara koji se mogu menjati ili modifikovati da bi dali suštinski iste rezultate. Utvrđeno je da jedinjenja iz Primera inhibiraju aktivnost interakcije PD-1/PD-L1 protein/protein prema najmanje jednom ovde opisanom testu.

2

PRIMERI

[0170] Eksperimentalne procedure za jedinjenja predmetnog pronalaska i referentna jedinjenja su dati u nastavku. Preparativno LCMS prečišćavanje (Open Access Preparative LCMS Purification ) nekih od pripremljenih jedinjenja je izvršeno na Waters sistemima za maseno frakcionisanje. Osnovna podešavanja opreme, protokoli i upravljački softver za rad ovih sistema detaljno su opisani u literaturi. Vidite, npr. Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparative LC-MS Configurations i Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; i Blom et al., "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.

Primer 1

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0173] U rastvor metil 3-hlor-4-hidroksibenzoata (Alfa Aesar, #A512389: 10.0 g, 53.6 mmol) u acetatnoj kiselini (20.0 mL) dodata je smeša acetatne kiseline (20.0 mL) i azotne kiseline (4.72 mL, 112 mmol) u kapima na 0 °C. Zatim je uklonjeno ledeno kupatilo i gusta smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 hr. Potom je u reakcionu suspenziju dodata jednaka zapremina vode, na 0 °C. Smeša je profiltrirana i isprana hladnom vodom. Kao željeni proizvod je dobijen žuti čvrsti ostatak, bey dodatnog prečišćavanja. LC-MS izračunato za C8H7ClNO5(M+H)<+>: m/z = 232.0; dobijeno 232.0.

Korak 2: metil 3-amino-5-hlor-4-hidroksibenzoat

[0175] Metil 3-hlor-4-hidroksi-5-nitrobenzoat (2.08 g, 8.98 mmol) je hidrogenizovan pod ambijentalnim pritiskom vodonika koristeći paladijum na ugljeniku (10 tež. % , 0.57 g, 0.539 mmol) u etil acetatu (15 mL) tokom 1 h. Dobijena suspenzija je profiltrirana kroz sloje Celita i isprana sa EtOAc rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom dajući sirov proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranjem sa MeOH/DCM 0%-10%). LC-MS izračunato za C8H9ClNO3(M+H)<+>: m/z = 202.0; dobijeno 202.0.

Korak 3: metil 2-(3-brom-2-metilfenil)-7-hlorbenzo[d]oksazol-5-karboksilat

[0177] Smeša metil 3-amino-5-hlor-4-hidroksibenzoata (1.04 g, 5.16 mmol), 3-brom-2-metilbenzaldehida (AstaTech, #52940: 0.98 g, 4.92 mmol) u EtOH (25 ml) je dodata u bočicu i mešana na sobnoj temperaturu tokom 1 h. Smeša je zatim koncentrovana. Ostatak je ponovo rastvoren u metilen hloridu (25 mL) i dodat je dihlordicijanohinon (1.12 g, 4.92 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakcioni rastvor je razblažen dodatkom metilen hlorida i ispran vodenim rastvorom Na2S2O3i rastvorom NaHCO3. Organska faza je osušena iznad MgSO4, profiltrirana i filtrat je koncntrovan. Sirov ostatak je upotrebljen direktno bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS izračunato za C16H12BrClNO3(M+H)<+>: m/z = 380.0; dobijeno 379.9.

Korak 4: (2-(3-brom-2-metilfenil)-7-hlorbenzo[d]oksazol-5-il)metanol

[0179] U rastvor metil 2-(3-brom-2-metilfenil)-7-hlorbenzo[d]oksazol-5-karboksilata (395.0 mg, 1.04 mmol) u DCM (10.0 ml) dodat je diizobutilaluminum hidrid u DCM (1.0 M, 2.08 ml, 2.08 mmol) u kapima na -78 °C. Smeša je postepeno zagrejana na 0 °C. Potom su smeši dodati EtOAc i DCM, pa zatim i vodeni rastvor Rochell-ove soli. Smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Organska faza je odvojena i osušena iznad MgSO4pre filtracije kroz kratak sloj Celita kako bi se uklonio čvrsti ostatak. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (eluirnajem sa MeOH/DCM, 0-5%). LC-MS izračunato za C15H12BrClNO2(M+H)<+>: m/z = 352.0; dobijeno 352.0.

Korak 5: (7-hlor-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oksazol-5-il)metanol

[0181] Kroz smešu (2-(3-brom-2-metilfenil)-7-hlorbenzo[d]oksazol-5-il)metanola (113 mg, 0.322 mmol), bis(pinacolato)dibor (98 mg, 0.386 mmol), dihlor[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormethan adukta (26.3 mg, 0.032 mmol) i anhidrovanog kalijum acetata (79 mg, 0.804 mmol) u 1,4-dioksanu (3.5 mL) produvavan je azot i smeša je mešana na 110 °C tokom 2 h. Sirov proizvod je razblažen sa DCM, i zatim profiltriran kroz Celit. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranjem sa EtOAc/Heksan, 0-40%). LC-MS izračunato za C21H24BClNO4(M+H)<+>: m/z = 400.2; dobijeno 400.2.

Korak 6: 5-(hidroksimetil)-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oksazol-7-karbonitril

1

[0183] Mešana smeša (7-hlor-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oksazol-5-il)metanola (1.08 g, 2.63 mmol), cink cijanida (0.253 g, 2.11 mmol) i metanesulfonato(2-di-t-butilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paladijuma (II) (0.171 g, 0.211 mmol) u THF (5.27 ml) i vodi (5.27 ml) na r.t. je degasirana i ponovo punjena sa N2tri puta. Zagrevana je na 90 °C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa THF dok je vruća. Zatim je ohlađena na r.t. i profiltrirana u cilju uklanjanja nerastvornog čvrstog ostatka. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Zatim je dodat acetonitril. Dobijena gusta smeša je profiltrirana i isorana acetonitrilom. Sakupljen je čvrsti ostatak i upotrebljen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS izračunato za C22H24BN2O4(M+H)<+>: m/z = 391.2; dobijeno : 391.2.

Korak 7: 5-formil-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0185] U rastvor 5-(hidroksimetil)-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oksazol-7-karbonitrila (1.51 g, 3.68 mmol) u DCM (16.4 mL) i DMF (2.0 ml) dodat je Dess-Martin perjodinan (2.49 g, 5.70 mmol). Smeša je mešana na r.t. tokom 3 h. Sirovoj smeši je dodat zasićen rastvor Na2S2O3i zasićen rastvor NaHCO3. Smeša je ekstrahovana sa DCM tri puta. Organske faze su kombinovane, osušene i profiltrirane. Filtrat je koncentrovan. U ostatak je dodat dietil etar tako da je dobijen suspenzija, koja je rofiltrirana dajući željeni aldehid. LCMS izračunato za C22H22BN2O4(M+H)<+>: m/z = 389.2; dobijeno 389.2.

Korak 8: 7-brom-N-(3-hlor-2-metilfenil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-amin

[0187] U smešu 7-brom-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ola (Combi-Blocks, cat#ST-6117: 175 mg, 0.729 mmol), benziltrietilamonijum hlorida (332 mg, 1.46 mmol) i N,N-dietilanilina (174 µl, 1.09 mmol) u acetonitrilu (3.6 ml) dodat je fosforil hlorid (408 µl, 4.37 mmol). Smeša je mešana na 90 °C tokom 2 h. Zatim je reakciona smeša ohlađena na r.t. Isparljive frakcije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je direktno dalje upotrebljen .

2

[0188] U prethodno dobijen ostatak u 2-propanolu (3.6 ml) dodat je 3-hlor-2-metilanilin (113 mg, 0.800 mmol) i metansulfonska kiselina (47.2 µl, 0.727 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h. Zatim je reakciona smeša ohlađena na r.t. Smeši je pažljivo dodat vodeni rastvor NaHCO3, ekstrahovana je sa DCM. Kombinovani rastvori DCM su osušeni iznad MgSO4i profiltrirani. Filtrat je koncentrovan. Pstatak je prečišćen fleš hromatografijom (0-70% EtOAc/heksan). LC-MS izračunato za C15H13BrClN4(M+H)<+>: m/z = 363.0; dobijeno 363.0.

Korak 9: N-(3-hlor-2-metilfenil)-2-metil-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-amin

[0190] Kroz smešu 7-brom-N-(3-hlor-2-metilfenil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (250 mg, 0.687 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (159 mg, 1.03 mmol), tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma(0) (79 mg, 0.069 mmol) i kalijum fosfata (365 mg, 1.72 mmol) u tercbutanolu (3.4 ml) i vodi (3.4 ml) produvavan je N2i sud je zatvoren. Dobijena smepa je mešana na 100 °C tokom 3 h. reakciona smeša je ohlađena, zatim ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirov ostatak je upotrebljen direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja. LC-MS izračunato za C17H16ClN4(M+H)<+>: m/z = 311.2; dobijeno 311.2.

Korak 10: 4-(3-hlor-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-karbaldehide

[0192] U bočicu su dodati N-(3-hlor-2-metilfenil)-2-metil-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-amin (214 mg, 0.689 mmol), THF (5.5 ml), magnet za mešanje i voda (1.4 ml). U ovaj rastvor je dodat natrijum perjodat (736 mg, 3.44 mmol) i nakon toga osmijum tetroksid (4% t/z u vodi , 270 µl, 0.034 mmol). Nakon mešanja na r.t. u trajanju od 1 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum tiosulfat. Smeša je zatim ekstrahovan sa DCM, i kombinovani organski slojevi su isprani vodom, rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je upotrebljen direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja. LC-MS izračunato za C16H14ClN4O (M+H)<+>: m/z = 313.1; dobijeno 313.1.

Korak 11: (R)-1-((4-(3-hlor-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirolidin-3-ol

[0193]

[0194] Smeša 4-((3-hlor-2-metilfenil)amino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-karbaldehida (215 mg, 0.687 mmol) i (R)-pirolidin-3-ola (71.9 mg, 0.825 mmol) in DCM (4.6 ml) jemešana na r.t. tokom 30 min. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (219 mg, 1.03 mmol). Smeša je dalje mešana na r.t. u trajanju od 1 h. Reakcionoj smeši je dodat vodeni rastvor NH4OH, ekstrahovano sa DCM. Organske faze su kombinovane i osušene iznad MgSO4. Nakon filtracije, rastvor DCM je koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (0-12% MeOH/DCM) dajući tako željeni proizvod. LC-MS izračunato za C20H23ClN5O (M+H)<+>: m/z = 384.2; dobijeno 384.2.

Korak 12: (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0196] Kroz smešu (R)-1-((4-((3-hlor-2-metilfenil)amino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirolidin-3-ola (229 mg, 0.597 mmol), 5-formil-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oksazol-7-karbonitrila (Korak 7: 255 mg, 0.657 mmol), hlor(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijuma (II) (47.0 mg, 0.060 mmol) i kalijum fosfata (317 mg, 1.493 mmol) u vodi (1.0 ml) i 1,4-dioksanu (5.0 ml) produvavan je N2i sud je zatim zatvoren. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 2 h. reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i H2O. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, tri puta. Organski sloj je osušen iznad MgSO4, profiltriran i koncentrovan pri čemu se dobija sirov ostatak, koji je upotrebljen direktno u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS izračunato za C36H32N7O3(M+H)<+>: m/z = 610.3; dobijeno 610.4.

Korak 13: (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0197] Smeša (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitrila (16 mg, 0.026 mmol) i tercbutil piperidin-4-karboksilata (9.7 mg, 0.052 mmol) u DCM (500 µL) je mešana na r.t. tokom 2 h. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (16.7 mg, 0.079 mmol). Smeša je dalj emešana na r.t. u trajanju od 1 h. Reakcioni rastvor je zatim tretiran trifluoracetnom kiselinom (404 µL, 5.25 mmol) i mešan na r.t. tokom 30 min. nakon uparavanja isparljivh frakcija, ostatak je razblažen sa MeOH zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željena TFA so. LC-MS izračunato za C42H43N8O4(M+H)<+>: m/z = 723.3; dobijeno 723.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.08 (s, 1H), 8.38 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.59 - 4.41 (m, 3H), 3.76 - 3.20 (m, 6H), 3.09 - 2.90 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s, 1H), 2.39 -2.25 (m, 1H), 2.14 -2.02 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H).

Primer 2

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

4

Korak 1: (R)-1-((4-(3-hlor-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)-3-metilpirolidin-3-ol

[0200] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnih procedura kao što je opisano u primeru 1. Korak 11 koristeći (R)-3-metilpirolidin-3-ol umesto (R)-pirolidin-3-ol. LC-MS izračunato za C21H25ClN5O (M+H)<+>: m/z = 398.2; dobijeno 398.2.

Korak 2: (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0202] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnih procedura kao što je opisano u primeru 1. Korak 12 koristeći (R)-1-((4-(3-hlor-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)-3-metilpirolidin-3-ol (korak 1) umesto (R)-1-((4-(3-hlor-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirolidin-3-ola. LC-MS izračunato za C37H34N7O3(M+H)<+>: m/z = 624.3; dobijeno 624.3.

Korak 3: (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido [3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0203] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnih procedura kao što je opisano u primeru 1. Korak 13 kristeći (S)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (korak 2) umesto (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C43H45N8O4(M+H)<+>: m/z = 737.4; dobijeno 737.4.

Primer 3

(S)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-Z-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

Korak 1: (S)-1-((4-(3-hlor-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)-3-metilpirolidin-3-ol

[0206] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnih procedura kao što je opisano u primeru 1, korak 11 koristeći (S)-3-metilpirolidin-3-ol umesto (R)-pirolidin-3-ol. LC-MS izračunato za C21H25ClN5O (M+H)<+>: m/z = 398.2; dobijeno 398.2.

Korak 2: (S)-5-formil-2-(3 '-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-l-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0208] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 1, Korak 12 korsiteći (S)-1-((4-(3-hlor-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)-3-metilpirolidin-3-ol (Korak 1) umesto (R)-1-((4-(3-hlor-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirolidin-3-ol. LC-MS izračunato za C37H34N7O3(M+H)<+>: m/z = 624.3; dobijeno 624.3.

Korak 3: (S)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido [3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0209] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 1, korak 13 koristeći (S)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (korak 2) umesto (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i razblažena dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFAso. LC-MS izračunato za C43H45N8O4(M+H)<+>: m/z = 737.4; dobijeno 737.4.

Primer 4

(S)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

Korak 1: (S)-2-((4-(3-hlor-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metilamino)propan-1-ol

[0212] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 1, Korak 11 koristeći (S)-2-aminopropan-1-ol umesto (R)-pirolidin-3-ol. LC-MS izračunato za C19H23ClN5O (M+H)<+>: m/z = 372.2; dobijeno 372.2.

Korak 2: (S)-5-formil-2-(3'-(7-((1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0214] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 1, Korak 12 korsiteći (S)-2-((4-(3-hlor-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metilamino)propan-1-ol (Korak 1) umesto (R)-1-((4-(3-hlor-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirolidin-3-ol. LC-MS izračunato za C35H32N7O3(M+H)<+>: m/z = 598.3; dobijeno 598.3.

Korak 3: (S)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0215] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 1, Korak 13 korsiteći (S)-5-formil-2-(3'-(7-((1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Korak 2) umesto (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je reablažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C41H43N8O4(M+H)<+>: m/z = 711.3; dobijeno 711.3.

Primer 5

(S)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo(d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

Korak 1: (S)-1-((4-(3-hlor-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metilamino)propan-2-ol

[0218] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 1, Korak 11 korsiteći (S)-1-aminopropan-2-ol umesto (R)-pirolidin-3-ol. LC-MS izračunato za C19H23ClN5O (M+H)<+>: m/z = 372.2; dobijeno 372.2.

Korak 2: (S)-5-formil-2-(3'-(7-((2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0220] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 1, Korak 12 koristeći (S)-1-((4-(3-hlor-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metilamino)propan-2-ol (Korak 1) umesto (R)-1-((4-(3-hlor-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirolidin-3-ol. LC-MS izračunato za C35H32N7O3(M+H)<+>: m/z = 598.3; dobijeno 598.3.

Korak 3: (S)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0221] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 1, Korak 13 koristeći (S)-5-formil-2-(3'-(7-((2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Korak 2) umesto (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C41H43N8O4(M+H)<+>: m/z = 711.3; dobijeno 711.3.

Primer 6

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido [3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0223] Smeša (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitrila (Primer 1, Korak 12: 16 mg, 0.026 mmol), (R)-pirolidin-3-karboksilne kiseline (6.0 mg, 0.052 mmol) i trietilamina (7.3 µL, 0.052 mmol) u DCM (500 µL) je mešana na r.t. tokom 2 h. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborhidrid (16.69 mg, 0.079 mmol). Smešaje dalje mešana na r.t. u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH, aztim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C41H41N8O4(M+H)<+>: m/z = 709.3; dobijeno 709.3.

Primer 7

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0225] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 6 koristeći (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 2, Korak 2) umesto (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C42H43N8O4(M+H)<+>: m/z = 723.3; dobijeno 723.3.

Primer 8

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((S)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0227] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 6 koristeći (S)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 3, Korak 2) umesto (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil

[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C42H43N8O4(M+H)<+>: m/z = 723.3; dobijeno 723.3.

Primer 9

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0229] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 6 koristeći (S)-5-formil-2-(3'-(7-((1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 4, Korak 2) umesto (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C40H41N8O4(M+H)<+>: m/z = 697.3; dobijeno 697.3.

Primer 10

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((S)-2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0231] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 6 koristeći (S)-5-formil-2-(3'-(7-((2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 5, Korak 2) umesto (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C40H41N8O4(M+H)<+>: m/z = 697.3; dobijeno 697.3.

Primer 11

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

[0232]

4

[0233] Smeša (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitrila (Primer 1, Korak 12: 16 mg, 0.026 mmol), (R)-3-metilpirolidin-3-karboksilne kiseline (6.8 mg, 0.052 mmol) i trietilamina (7.3 µL, 0.052 mmol) u DCM (500 µL) je mešana na r.t. tokom 2 h. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (16.7 mg, 0.079 mmol). Smešaje dalje mešana na r.t. u trajanju od 1 h. Reakciona smeša razblažena dodatkom MeOH zatim prečišćena na prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C42H43N8O4(M+H)<+>: m/z = 723.3; dobijeno 723.3.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.21 (dt, J= 6.3, 3.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 2.92 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 1H), 2.65 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.48 - 2.46 (m, 6H), 2.46 - 2.43 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.24 (s, 3H).

Primer 12

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-iI)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

[0235] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 11 koristeći (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 2, Korak 2) umesto (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C43H45N8O4(M+H)<+>: m/z = 737.4; dobijeno 737.4.

Primer 13

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((S)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

[0236]

[0237] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 11 koristeći (S)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 3, Korak 2) umesto (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C43H45N8O4(M+H)<+>: m/z = 737.4; dobijeno 737.4.

Primer 14

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

[0239] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 11 koristeći (S)-5-formil-2-(3'-(7-((1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 4, Korak 2) umesto (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C41H43N8O4(M+H)<+>: m/z = 711.3; dobijeno 711.3.

Primer 15

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((S)-2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-dlpirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[dloksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

[0241] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 11 koristeći (S)-5-formil-2-(3'-(7-((2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 5, Korak 2) umesto (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen na prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C41H43N8O4(M+H)<+>: m/z = 711.3; dobijeno 711.3.

Primer 16

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0244] Smeša 3-amino-5-brompikolinske kiseline (PharmBlock cat#PB0554: 645 mg, 2.97 mmol) i anhidrida 2,2-difluoracetatne kiseline (4.14 g, 23.8 mmol) je mešana na 60 °C for 3 h. Nakon hlađenja na r.t., isparljive frakcije su uklonjene na rotauparivaču i pumpom za visoki vakuum. Ostatak je upotrebljen direktno u sledećem koraku. LC-MS izračunato za CsHaBrFzNaOz (M+H)<+>: m/z = 276.9; dobijeno 277.0.

Korak 2: 7-brom-2-(difluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ol

[0246] Smeša 7-brom-2-(difluormetil)-4H-pirido[3,2-d][1,3]oksazin-4-ona (801 mg, 2.89 mmol) i vodenog rastvora amonijum hidroksida (8.0 ml, 28%) u staklenom sudu sa debelim staklom je zatvorena i mešana na 85 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja na r.t., rastvor je uparaen i ostatak je ponovo razblažen sa CH3CN i toluenom. Suspenzija je ponovo uparena i ostatak je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS izračunato za C8H5BrF2N3O (M+H)<+>: m/z = 276.0; dobijeno 276.0.

Korak 3: 7-brom-N-(3-hlor-2-metilfenil)-2-(difluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amin

4

[0248] U smešu 7-brom-2-(difluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (sirov proizvod iz Koraka 2: 750 mg, 2.72 mmol), benziltrietilamonijum hlorid (1238 mg, 5.43 mmol) i N,N-dietilanilin (648 µl, 4.08 mmol) u acetonitrilu (13.6 ml) dodat je fosforil hlorid (1.52 ml, 16.3 mmol). Smeša je mešana na 75°C tokom 2 h. Zatim je reakcioni rastvor ohlađen na r.t. Isparljive frakcije su uparene pod sniženim pritiskom.

[0249] U rastvor 3-hlor-2-metilanilina (409 mg, 2.89 mmol) i 7-brom-4-hlor-2-(difluormetil)pirido[3,2-d]pirimidina (prethodno dobijen ostatak) u 2-propanolu (14.4 ml) je dodata metansulfonska kiselina (188 µl, 2.89 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h. Zatim je reakcioni rastvor ohlađen na r.t. Smeši je pažljivo dodat vodeni rastvor NaHCO3. talog je profiltriran, ispran vodom i osušen na vazduhu. Čvrsti ostatak je upotrebljen direktno u sledećem koraku. LC-MS izračunato za C15H11BrClF2N4(M+H)<+>: m/z = 399.0; dobijeno 399.0.

Korak 4: N-(3-hlor-2-metilfenil)-2-(difluormetil)-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-amin

[0251] Kroz smešu 7-brom-N-(3-hlor-2-metilfenil)-2-(difluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (841 mg, 2.10 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (537 µl, 3.16 mmol), tetrakis(trifenilfosfine) paladijuma (0) (243 mg, 0.21 mmol) i kalijum fosfata (1117 mg, 5.26 mmol) u terc-butanolu (7.0 ml) i vodi (7.0 ml) produvavan je N2i smeša je zatim mešana na 100 °C tokom 3 h. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature. Reakciona smeša razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen iznad MgSO4, profiltriran i koncentrovan dajući sirov ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom (0-30% EtOAc/DCM). LC-MS izračunato za C17H14ClF2N4(M+H)<+>: m/z = 347.1; dobijeno 347.1.

Korak 5: 4-(3-hlor-2-metilfenilamino)-2-(difluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-7-karbaldehid

[0253] U bočicu su dodati N-(3-hlor-2-metilfenil)-2-(difluormetil)-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-amin (195 mg, 0.562 mmol), THF (4.5 ml), magnet za mešanje i voda (1.1 ml). U ovaj rastvor je dodat natrijum perjodat (601 mg, 2.81 mmol) pa zatim i osmijum tetroksid (4% t/t u vodi , 221 µl, 0.028 mmol). Nakon mešanja na r.t. u trajanju od 1 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum tiosulfata. Smeša je zatim ekstrahovana sa DCM, i kombinovani organski slojevi su isprani vodom, rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je upotrebljen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS izračunato za C16H12ClF2N4O (M+H)+: m/z = 349.1; dobijeno 349.1.

Korak 6: (R)-1-((4-(3-hlor-2-metilfenilamino)-2-(difluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirolidin-3-ol

[0255] Smeša 4-((3-hlor-2-metilfenil)amino)-2-(difluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-7-karbaldehida (101 mg, 0.290 mmol) i (R)-pirolidin-3-ola (30.3 mg, 0.348 mmol) in DCM (1931 µl) je mešana na r.t. u trajanju od 30 min. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborhidrid (92 mg, 0.434 mmol). Smešaje dalje mešana na r.t. u trajanju od 1 h. Reakcionoj smeši je dodat vodeni rastvor NH4OH i ekstrahovan je sa DCM. Organske faze su klombinovane i osušene iznad MgSO4. Nakon filtracije, rastvor DCM je koncentrovan do ostatka, koji je prečišćen fleš hromatografijom (0-12% MeOH/DCM). LC-MS izračunato za C20H21ClF2N5O (M+H)<+>: m/z = 420.1; dobijeno 420.2.

Korak 7: (R)-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0257] Kroz smešu (R)-1-((4-((3-hlor-2-metilfenil)amino)-2-(difluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirolidin-3-ola (34.4 mg, 0.082 mmol), 5-formil-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oksazol-7-karbonitrila (Primer 1, Korak 7: 35 mg, 0.090 mmol), hlor(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijuma (II) (6.5 mg, 8.2 µmol) i kalijum fosfata (43.5 mg, 0.205 mmol) u vodi (140 µl) i 1,4-dioksaniu (690 µl) produvavan je N2i sud je zatim zatvoren. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 2 h. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature. Reakciona smeša razblažena sa DCM i H2O. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM tri puta. Organski sloj je osušen iznad MgSO4, profiltriran i koncentrovan dajući tako sirov ostatak, koji je direktno upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS izračunato za C36H30F2N7O3(M+H)<+>: m/z = 646.2; dobijeno 646.3.

Korak 8: (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0258] Smeša (R)-2-(3'-((2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oksazol-7-karbonitrila (9.5 mg, 0.015 mmol) i terc-butil piperidin-4-karboksilata (5.45 mg, 0.029 mmol) je mešana na r.t. u trajanju od 2 h. Zaitm je doda natrijum triacetoksiborhidrid (9.36 mg, 0.044 mmol). Smeša je mešana na r.t. tokom 1 h. Zatim je u smešu dodata trifluoracetatna kiselina (300 µL) i mešana 30 min. Isparljive frakcije su uparene i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišćen na prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C42H41F2N8O4(M+H)<+>: m/z = 759.3; dobijeno 759.6.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, lH), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, lH), 7.64 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.74 (t, J

4

= 54.5 Hz, 1H), 4.85 - 4.65 (m, 2H), 4.58 - 4.40 (m, 3H), 3.74 - 3.00 (m, 8H), 2.78 - 2.54 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.32 - 1.91 (m, 5H), 1.95 (s, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 1H).

Primer 17

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0260] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 6 koristeći (R)-2-(3'-((2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[l,l'-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 16, Korak 7) umesto (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C41H39F2N8O4(M+H)<+>: m/z = 745.3; dobijeno 745.3.

Primer 18

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

[0262] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 11 koristeći (R)-2-(3'-((2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 16, Korak 7) umesto (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[l,l'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C42H41F2N8O4(M+H)<+>: m/z = 759.3; dobijeno 759.6.

Primer 19

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

4

Korak 1: (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0265] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama (Korak 1-7) kao što je opisano za Primer 16 koristeći anhidrid trifluoracetatne kiseline umesto anhidrida 2,2-difluoracetatne kiseline u Koraku 1. LC-MS izračunato za C36H29F3N7O3(M+H)<+>: m/z = 664.2; dobijeno 664.2.

Korak 2: (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0266] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 1, Korak 13 koristeći (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Korak 1) umesto (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C42H40F3N8O4(M+H)<+>: m/z = 777.3; dobijeno 777.3.

Primer 20

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0268] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 6 koristeći (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 19, Korak 1) umesto (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C41H38F3N8O4(M+H)<+>: m/z = 763.3; dobijeno 763.3.

4

Primer 21

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

[0270] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 11 koristeći (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 19, Korak 1) umesto (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C42H40F3N8O4(M+H)<+>: m/z = 777.3; dobijeno 777.3.

Primer 22

(S)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0272] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 6 koristeći (S)-pirolidin-3-karboksilna kiselina replacing (R)-pirolidin-3-karboksilna kiselina i (R)-2-(3'-((2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 16, Korak 7) umesto (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d] pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C41H39F2N8O4(M+H)<+>: m/z = 745.3; dobijeno 745.3.

Primer 23

(S)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

[0273]

4

[0274] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 6 koristeći (S)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina replacing (R)-pirolidin-3-karboksilna kiselina i (R)-2-(3'-((2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il) amino)-2,2'-dimetil-[l,l'-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 16, Korak 7) umesto (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C42H41F2N8O4(M+H)<+>: m/z = 759.3; dobijeno 759.3.

Primer 24

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-4-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina

[0276] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 16 koristeći terc-butil 4-metilpiperidin-4-karboksilat umesto terc-butil piperidin-4-karboksilata u Koraku 8. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C43H43F2N8O4(M+H)<+>: m/z = 773.3; dobijeno 773.3.

Primer 25

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-N,N-dimetilpiperidin-4-karboksamid

[0278] U rastvor (R)-1-((7-cijano-2-(3'-((2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d] oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilne kiseline (Primer 16: 7.0 mg, 9.22 pmol), dimetilamina (2.0M in metanol, 0.014 ml) i N,N-diizopropiletilamina (5 µl, 0.028 mmol) u DMF (0.3 ml) dodat je HATU (7.0 mg, 0.018 mmol). Nakon što je mešana na r.t. tokom 2 h, reakciona smeša je razblažena sa MeOH i zatim prečišćena na prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C44H46F2N9O3(M+H)<+>: m/z = 786.4; dobijeno 786.4.

4

Primer 26

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-N-metilpiperidin-4-karboksamid

[0280] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 25 koristeći rastvor metilamina umesto rastvora dimetilamina. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i zatim prečišćena na prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C43H44F2N9O3(M+H)<+>: m/z = 772.4; dobijeno 772.3.

Primer 27

(R)-3-(1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksamido)propanska kiselina

[0282] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 25 koristeći terc-butil 3-aminopropanoat umesto rastvora dimetilamina. Nakon formiranja amidne veze, reakciona smeša je tretirana trifluoroacetatnom kiselinom (0.5 mL) i mešana na r.t. tokom 1 h. Zatim je reakciona smeša koncentrovana, ponovo rastvorena u MeOH i zatim prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C45H46F2N9O5(M+H)<+>: m/z = 830.4; dobijeno 830.3.

Primer 28

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-ciklopropil-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[dloksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

Korak 1: (R)-2-(3'-(2-ciklopropil-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0284]

[0285] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama (Korak 1-7) kao što je opisano za Primer 16 koristeći anhidrid ciklopropankarboksilne kiseline umesto anhidrida 2,2-difluoracetatne kiseline u Koraku 1. LC-MS izračunato za C38H34N7O3(M+H)<+>: m/z = 636.3; dobijeno 636.4.

Korak 2: (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-ciklopropil-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0286] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 6 koristeći (R)-2-(3'-(2-ciklopropil-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[d]oksazol-7-karbonitril (Korak 1) umesto (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C43H43N8O4(M+H)<+>: m/z = 735.3; dobijeno 735.3.

Primer 29

(R)-1-((2-(3'-(2-amino-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-7-cijanobenzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0289] Smeša 3-amino-5-bromopikolinamid (1.88 g, 8.70 mmol) i karbamimdni hlorid hidrohlorid (1.30 g, 11.31 mmol) u sulfolanu (5.44 ml) i dimetilsulfonu (5.44 ml) je mešana u zatvorenoj bočici na 165 °C tokom 5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcioni rastvor je pažljivo razblažen vodom pri čemu se obrazuje suspenzija. Talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom. Čvrsti ostatak je osušen an vazduhu i upotrebljen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Smeša prethodno dobijenog čvrstog ostatka (685 mg, 2.84 mmol) i anhidrid anhidrida acetatne kiseline (13.4 ml) je mešana na 115 °C u trajanju od 8 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa DCM i isprana vodom. Organski sloj je osušen iznad MgSO4, profiltriran i koncentrovan pri čemu se

1

dobija sirov materijal, koji je upotrebljen direktno u sledećem koraku. LC-MS izračunato za C9H8BrN4O2(M+H)<+>: m/z = 283.0; dobijeno 283.0.

Korak 2: 7-brom-N<4>-(3-hlor-2-metilfenil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamin

[0291] U smešu N-(7-brom-4-okso-3,4-dihidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamida (201 mg, 0.710 mmol), benziltrietilamonijum hlorida (323 mg, 1.420 mmol) i N,N-dietilanilina (169 µl, 1.065 mmol) u acetonitrilu (3.5 ml) dodat je POCl3(397 µl, 4.26 mmol). Smeša je mešana na 75 °C tokom 2 h. Zatim je reakcioni rastvor ohlađen na r.t. Isparljive frakcije su uparene pod sniženim pritiskom.

[0292] U rastvor 3-hlor-2-metilanilina (100 mg, 0.710 mmol) i N-(7-brom-4-hlorpirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamida (prethodno dobijen ostatak) u 2-propanolu (3549 µl) dodata je metansulfonska kiselina (46.1 µl, 0.710 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h. Zatim je reakcioni rastvor ohlađen na r.t. Smeši je pažljivo dodat vodeni rastvor NaHCOs. Talog je profiltriran, ispran vodom i osušen na vazduhu. Čvrsti ostatak je upotrebljen u sledećem koraku. LC-MS izračunato za C14H12BrClN5(M+H)<+>: m/z = 364.0; dobijeno 364.0.

Korak 3: (R)-1-((2-amino-4-(3-hlor-2-metilfenilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirolidin-3-ol

[0294] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama (Korak 4-6) kao što je opisano za Primer 16 koristeći 7-brom-N<4>-(3-hlor-2-metilfenil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamine umesto 7-brom-N-(3-hlor-2-metilfenil)-2-(difluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amin u Koraku 4. LC-MS izračunato za C19H22ClN6O (M+H)<+>: m/z = 385.2; dobijeno 385.2.

Korak 4: terc-butil 1-((7-cijano-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilat

[0296] Smeša 5-formil-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oksazol-7-karbonitrila (Primer 1, Korak 7: 684 mg, 1.76 mmol) i terc-butil piperidin-4-karboksilata (392 mg, 2.11 mmol) u DCM (7.0 ml) je mešana na r.t. tokom 2 h. Potom je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (560 mg, 2.64 mmol). Smešaje dalje mešana na r.t. u trajanju od 1 h. Reakcionoj smeši je dodat vodeni rastvor NH4OH i ekstrahovano je sa DCM. Organske faze su kombinovane i osušene iznad MgSO4.

2

Nakon filtracije, rastvr DCM je koncentrovan do ostatka, koji je prečišćen fleš hromatografijom (0-20% EtOAc/Heksan). LC-MS izračunato za C32H41BN3O5(M+H)<+>: m/z = 558.3; dobijeno 558.3.

Korak 5: (R)-1-((2-(3'-(2-amino-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-7-cijanobenzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0297] Kroz smešu (R)-1-((2-amino-4-((3-hlor-2-metilfenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirolidin-3-ola (33.9 mg, 0.088 mmol), terc-butil 1-((7-cijano-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oksazol-5-il)metil) piperidin-4-karboksilata (54 mg, 0.097 mmol), hlor(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijuma(II) (6.9 mg, 8.8 µmol) i kalijum fosfata (46.7 mg, 0.22 mmol) U vodi (150 µl) i 1,4-dioksanu (750 µl) brbotiran je N2i zatim je smeša mešana na 100 °C tokom 3 h. Rekcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i H2O. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM tri puta. Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani pri čemu se dobija sirov ostatak. Ostatak je rastvoren u DCM (1 mL) i tretiran sa trifluoracetatnom kiselinom (1.0 mL). Nakon mešanja na r.t. u trajanju od 30 min, reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C41H42N9O4(M+H)<+>: m/z = 724.3; dobijeno 724.4.

Primer 30

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

Korak 1: (R)-1-((4-(3-hlor-2-metilfenilamino)-2-(difluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)-3-metilpirolidin-3-ol

[0300] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 16, Korak 6 koristeći (R)-3-metilpirolidin-3-ol umesto (R)-pirolidin-3-ol. LC-MS izračunato za C21H23ClF2N5O (M+H)<+>: m/z = 434.2; dobijeno 434.2.

Korak 2: (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0301] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 29 koristeći (R)-1-((4-(3-hlor-2-metilfenilamino)-2-(difluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)-3-metilpirolidin-3-ol (Korak 1) umesto (R)-1-((2-amino-4-(3-hlor-2-metil fenilamino)pirido[3,2d]pirimidin-7-il)metil)pirolidin-3-ol in Korak 5. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C43H43F2N8O4(M+H)<+>: m/z = 773.3; dobijeno 773.3.

Primer 31

(S)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0303] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 30 koristeći (S)-3-metilpirolidin-3-ol umesto (R)-3-metilpirolidin-3-ol. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C43H43F2N8O4(M+H)<+>: m/z = 773.3; dobijeno 773.3.

Primer 32

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(hidroksimetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0306] U rastvor 3-amino-5-bromopikolinamida (142 mg, 0.657 mmol) u THF dodat je 2-hlor-2-oksoetil acetat (90 mg, 0.66 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na r.t. sve dok LCMS nije pokazala završetak reakcije. Potom je u smešu pažljivo dodata voda. Talog je profiltriran i sakupljen, ispran malom količinom vode i CH3CN. Nakon sušenja na vazduhu, čvrsti proizvod je direktno upotrebljen.

[0307] Smeša prethodno dobijen čvrstog proizvoda amonijum hidroksida (vod. rastvor, 28%, 1.7 ml, 12.04 mmol) u staklenom sudu sa debelim staklom je mešana na 85 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja na r.t., rastvor je uparen i ostatak je ponovo razblažen sa CH3CN i toluenom. Suspenzija je ponovo uparena i ostatak je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS izračunato za C8H7BrN3O2(M+H)<+>: m/z = 256.0; dobijeno 256.1.

4

Korak 2: 7-brom-2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-on

[0309] U rastvor 7-brom-2-(hidroksimetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (185 mg, 0.722 mmol) i imidazola (73.8 mg, 1.084 mmol) in DMF (4817 µl) dodat je terc-butildimetilsilil hlorid (120 mg, 0.795 mmol). Smeša je mešana na r.t. u trajanju od 2 h. Potom je smeša koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom(0-20% EtOAc/Heksanes) pri čemu se dobija željeni proizvod. LC-MS izračunato za C14H21BrN3O2Si (M+H)<+>: m/z = 370.1; dobijeno 370.1.

Korak 3: 7-brom-2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-N-(3-hlor-2-metilfenil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amin

[0311] U smešu 7-brom-2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (201 mg, 0.54 mmol) i DIEA (190 µl, 1.09 mmol) in DCM (2.2 ml) dodat je metansulfonil hlorid (85 µl, 1.09 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na r.t. tokom 3 h. Zatim je u smešu dodat 3-hlor-2-metilanilin (100 mg, 0.71 mmol) i odgovarajuća smeša je dalje mešana na r.t. preko noći. Smeša je razblažena sa DCM i potom isprana vodom. Rastvor DCM je osušen iznad MgSO4i profiltriran. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (0-40% EtOAc/heksan). LC-MS izračunato za C21H27BrClN4OSi (M+H)<+>: m/z = 493.1; dobijeno 493.1.

Korak 4: (R)-1-((2-(3'-(2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil) pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,'-dimetilbifenil-3-il)-7-cijanobenzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0313] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama (Steps 9-13) kao što je opisano za Primer 1 koristeći 7-brom-2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-N-(3-hlor-2-metilfenil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amin (Korak 3) umesto 7-brom-N-(3-hlor-2-metilfenil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-amin. Po završetku, reakcioni rastvor je upotrebljen direktno u sledećem koraku. LC-MS izračunato za C48H57N8O5Si (M+H)<+>: m/z = 853.4; dobijeno 853.4.

Korak 5: (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(hidroksimetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0314] U prethodno dobijeni reakcioni rastvor (Korak 4) dodat je trietilamine trihidrofluorid (411 µl, 60 ekviv.) na r.t. Smeša je dalje mešana na ovoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša potom koncentrovania i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TPA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C42H43N8O5(M+H)<+>: m/z = 739.3; dobijeno 739.5.

Referentni Primer 33 (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroksipiralidin-1-il)metil)-6-metil-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0317] U rastvor diizopropilamina (3.42 ml, 24.0 mmol) u THF (10 mL) dodat je butillitijum (2.5 M u heksanu, 12.79 ml, 32.0 mmol) na -40 °C u atmosferi N2. Smeša je mešana na ovoj temperaturi 5 min. Zatim je dodat rastvor 5-brom-N-(terc-butil)-3-metilpikolinamida (2.71 g, 10.0 mmol) u THF (2 mL). Reakciona smeša je mešana na -40 °C tokom 30 min pre nego što je zagrejana na -10 °C. Potom je prethodno dobijena smeša dodata u etil acetat (1.17 ml, 12.0 mmol) u THF (6 mL) na -40 °C uz mešanje. Po završenom dodavanju, reakcioni rastvor je dalje mešan i pažljivo zagrejan na -10 °C. Zatim je reakcionom rastvoru dodat vodeni rastvor NH4Cl. Smeša je potom ekstrahovana sa DCM tri puta. Organska faza je kombinovana i osušena iznad MgSO4i profiltrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korsiteći EtOAc/Heksan (0-25%) pri čemu se dobija željeni proizvod. LC-MS izračunato za C13H18BrN2O2(M+H)<+>: m/z = 313.1; dobijeno 313.1.

Korak 2: 3-brom-6-metil-1,7-naftiridin-8-ol

[0318]

[0319] Smeša 5-brom-N-(terc-butil)-3-(2-oksopropil)pikolinamida (716 mg, 2.29 mmol) i amonijum acetata (1762 mg, 22.86 mmol) u acetatnoj kiselini (1.8 ml) je zagrejana na 108 °C i mešana na ovoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na r.t. Dodata je voda pri čemu je formiran talog. Suspenzij aje profiltrirana i čvrsti ostatak je sakupljen za direktnu upotrebu. LC-MS izračunato za C9H8BrN2O (M+H)<+>: m/z = 239.0; dobijeno 239.1.

Korak 3: (R)-1-((8-(3-hlor-2-metilfenilamino)-6-metil-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirolidin-3-ol

[0321] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama (Koraci 3-6) kao što je opisano za Primer 16 koristeći 3-brom-6-metil-1,7-naftiridin-8-ol (Korak 2) umesto g 7-brom-2-(difluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ola. LC-MS izračunato za C21H24ClN4O (M+H)<+>: m/z = 383.2; dobijeno 383.3.

Korak 4: (R)-5-formil-2-(3'-(3-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-6-metil-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0323] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 1, Korak 12 koristeći (R)-1-((8-(3-hlor-2-metilfenilamino)-6-metil-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirolidin-3-ol (Korak 3) umesto (R)-1-((4-(3-hlor-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirolidin-3-ol. LC-MS izračunato za C37H33N6O3(M+H)<+>: m/z = 609.3; dobijeno 609.4.

Korak 5: (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-6-metil-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0324] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 6 koristeći (R)-5-formil-2-(3'-(3-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-6-metil-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Korak 4) umesto (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C42H42N7O4(M+H)<+>: m/z = 708.3; dobijeno 708.3.

Referentni Primer 34 (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(6-(difluormetil)-3-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

Korak 1: (R)-2-(3'-(6-(difluormetil)-3-((3-hidroksipirolidin-1yl)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2 '-dimetilbifenil-3 il)-5 formilbenzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0327] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama (Steps 1-4) kao što je opisano za Primer 33 koristeći metil 2,2-difluoracetatumesto etil acetata. LC-MS izračunato za C37H31F2N6O3(M+H)<+>: m/z = 645.2; dobijeno 645.2.

Korak 2: (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(6-(difluormetil)-3-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

[0328] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sličnim procedurama kao što je opisano u Primeru 11 koristeći (R)-2-(3'-(6-(difluormetil)-3-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[d]oksazol-7-karbonitril (Korak 1) umesto (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen dodatkom MeOH i zatim prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) pri čemu se dobija željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C43H42F2N7O4(M+H)<+>: m/z = 758.3; dobijeno 758.3.

Primer A. Homogena vremenski razložena fluorescentna spektroskopija (HTRF) PD-1/PD-L1 test vezivanja

[0329] Testovi su sprovedeni u standardnoj crnoj polistirenskoj ploči sa 384 ležišta sa konačnom zapreminom od 20 µL. Inhibitori su prvo serijski razblaženi u DMSO, a zatim dodati u ležišta ploče pre dodavanja drugih reakcionih komponenti. Konačna koncentracija DMSO u testu bila je 1%. Testovi su izvedeni na 25°C u PBS puferu (pH 7,4) sa 0,05% Tveen-20 i 0,1% BSA. Rekombinantni humani PD-L1 protein (19-238) sa His-oznakom na C-kraju je kupljen od AcroBiosystems (PD1-H5229). Rekombinantni humani PD-1 protein (25-167) sa Fc oznakom na C-terminusu je takođe kupljen od AcroBiosystems (PD1-H5257). PD-L1 i PD-1 proteini su razblaženi u puferu za ispitivanje i 10 µL je dodato u ležišta ploče. Ploče su centrifugirane i proteini su preinkubirani sa inhibitorima tokom 40 minuta. Posle inkubacije je dodato 10 µL pufera za detekciju HTRF dopunjenog anti-humanim IgG (PerkinElmer-AD0212) obeleženim evropijum kriptatom (PerkinElmer-AD0212) specifičnim za Fc i anti-His antitela konjugovanim sa SureLight<®>-Allophycocijanin (APC, PerkinElmer-AD0059H). Posle centrifugiranja, ploča je inkubirana na 25 ° C tokom 60 min. pre očitavanja na PHERAstar FS čitaču ploča (odnos 665nm/620nm). Konačne koncentracije u testu iznosile su - 3 nM PD1, 10 nM PD-L1, 1 nM europijum anti-humani IgG i 20 nM anti-His- Allophycocijanin.. Određivanje IC50je izvedeno fitovanjem krive procentualne kontrolne aktivnosti u odnosu na log koncentracije inhibitora korišćenjem softvera GraphPad Prism 5.0.

Primer B. Analiza Src Homologog regiona 2 koji sadrži fosfatazu (SHP)

[0330] U2OS/PD-L1 ćelije (DiscoveRx Corporation) su održavane u McCoy's 5A medijumu sa dodatim 10% FBS, 0,25 ug/ml puromicina. Nakon uklanjanja medijuma kulture, ćelijski medijum je zamenjen medijumom za analizu (RPMI1640 medijum sa 1% FBS). Ćelije U2OS/PD-L1 su zatim nanete na crne ploče za ispitivanje sa 384-ležišta sa providnim dnom (CELLCOAT<®>Tissue Culture Plates, Greiner Bio-One) sa 5000 ćelija po ležištu u 20 µL medijuma za ispitivanje. Test jedinjenja su pripremljena serijskim razblaživanjem u DMSO i 125 nL jedinjenja je prvo prebačeno na 384 REMP ploču (Thermofisher) pomoću ECHO aparata (Labcite), a zatim je dodato 27,5 µL medijuma za ispitivanje. 5 µL/ležištu jedinjenja u medijumu za ispitivanje je prebačeno na ćelijsku ploču sa 0,05% DMSO u finalnom testu na 0,25 µM. Ćelije Jurkat-PD-1-SHP (DiscoveRx Corporation) su kultivisane u medijumu RPMI1640 sa dodatkom 10% FBS, 250 µg/ml Higromicina B, 500 µg/ml G418. Nakon zamene medijuma za kulturu sa medijumom za ispitivanje, 5.000 Jurkat-PD-1-SHP ćelija u 20 µL je podeljeno u svako ležište. Ploča za analizu je inkubirana na 37 °C, 5% CO2tokom 2 sata pre nego što je u svako ležite dodato 2,5 µL PathHunter reagensa 1 (DiscoveRx Corporation). Ploča za analizu je mućkana 1 min na 350 rpm u mraku, a zatim je dodato 10 µL PathHunter reagensa 2 (DiscoveRx Corporation). Hemiluminiscentni signal je snimljen TopCount čitačem (Perkin Elmer) nakon inkubacije na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Ležišta sa DMSO su korišćena kao pozitivna kontrola, a ležišta bez ćelija su korišćena kao negativne kontrole. Određivanje IC50je izvedeno fitovanjem krive procenta kontrolne aktivnosti u odnosu na log koncentracije jedinjenja korišćenjem softvera GraphPad Prism 6.0.

Primer C. Analiza nuklearnog faktora aktiviranih T-ćelija (NFAT).

[0331] PD-L1 AAPC/CHO-Kl ćelije (Promega) su održavane u F-12 medijumu uz dodatak 10% FBS, 200 µg/ml Higromicina B, 250 µg/ml Geneticina (G418). Jurkat-PD-1-NFAT efektorske ćelije (Promega) su kultivisane u RPMI 1640 medijumu koji je dopunjen sa 10% FBS, 100 µg/ml Higromicina B, 500 µg/ml G418. Kulturni medijumi PD-L1 AAPC/CHO-K1 ćelija su prvi put zamenjeni sa medijumom za analizu (RPMI1640 medijuma sa 1% FBS). PD-L1 AAPC/CHO-Kl ćelije su zatim dodate na belu ploču sa 384-ležišta, sa providnim dnom (CELLCOAT<®>Tissue Culture Plates, Greiner Bio-One) na 8000 po ležištu u 10 µL medijuma za analizu. Testirana jedinjenja su bila pripremljena serijskim razblaživanjem u DMSO i 0,8 µL test jedinjenja u DMSO su prvo preneta na 384REMP ploče (Thermofisher) od strane PlateMate Plus (Thermofisher), nakon čega je usledilo doadministriranje 50 µL medijuma za nanošenje. 5 µL jedinjenja u medijumu za ispitivanje je prebačeno u ćelije sa 0,4% DMSO u finalnom testu pri 2 µM. Nakon uklanjanja medijuma za kulturu, 10.000 Jurkat-PD-1-NFAT efektorskih ćelija u 5 µL medijuma za ispitivanje je raspoređeno u svako ležište. Ploča za analizu je inkubirana na 37 °C, 5% CO2tokom 24 sata. Nakon što je ploča za ispitivanje ekvilibrisana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, dodato je 20µL /ležištu Bio-Glo™ reagensa (Promega). Posle 8 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi, luminiscencija je očitana sa čitačem mikroploča Pherastar (BMG Labtech). Pregib indukcije (FOI) je izračunat na osnovu odnosa luminescencije normalizovane na DMSO ležišta unutar svake ploče za analizu. Maksimalni procenat indukcije je prijavljen na osnovu odnosa između najvećeg FOI svakog jedinjenja i maksimalnog FOI kontrolnog jedinjenja unutar svake ploče za analizu. Ležišta sa DMSO su korišćena kao negativne kontrole, a ležišta sa kontrolnom jedinjenjem sa najvećim FOI korišćena su kao pozitivne kontrole. Određivanje EC50je izvedeno fitovanjem krive procentualne kontrolne aktivnosti u odnosu na log koncentracije jedinjenja korišćenjem softvera GraphPad Prism 6.0.

Primer D. PD-L1, analiza cele krvi

[0332] Da bi se odredila internalizacija PD-L1 u celoj ljudskoj krvi, normalna ljudska krv blood (Biological Specialty Corp, Colmar. PA) je inkubirana u prisustvu ili odsustvu opsega koncentracije test jedinjenja i 1 ng/ml humanog interferona γ (R&D Systems Inc. Minn. MN) u ""2ml Assay Block" (Corning, Corning NY) sa 96-ležišta, tokom 18-20 sati na 37°C. Krv je zatim obojena sa PD-L1 (MIHl, eBioscience; ili BD Biosciences San Jose, CA), CD14 (Life Technologies, Carlsbad, CA) 30 minuta u mraku na sobnoj temperaturi. Cela krv/crvene ćelije su lizirane/fiksirane (pufer za lizu (lysis buffer BD Biosciences) tokom 5 minuta na 37°C u mraku, a zatim centrifugirane na 1600 RPM tokom 5 minuta. Ćelije su resuspendovane u puferu za bojenje (BD Bioscience, San Jose, CA) i prebačene na ploče sa okruglim dnom sa 96 ležišta (Coming). Otvoreni su kanali za ćelije na CD14+ (BD Biosciences) i ekspresija PD-L1 određena srednjim intenzitetom fluorescencije (MFI) (BD LSRFortessa<™>X-20). Određivanje IC50je izvedeno fitovanjem krive procenta inhibicije jedinjenja u odnosu na log koncentracije jedinjenja korišćenjem softvera GraphPad Prism 7.0.

Primer E. Farmakokinetika in vivo kod pacova, majmuna i pasa

[0333] Za in vivo farmakokinetičke eksperimente, ispitivana jedinjenja su administrirana mužjacima Sprague Dawley pacova, mužjacima pasa Bigl, ili mužjacima i ženkama Cynomolgus majmuna intravenozno ili putem oralne sonde. Za IV doziranje, test jedinjenja su dozirana od 0,5 do 1 mg/kg korišćenjem formulacije od 10% dimetilacetamida (DMAC) u zakiseljenom fiziološkom rastvoru putem IV bolusa za pacove i 5 min ili 10 min IV infuzije za psa i majmuna. Za oralno doziranje, testirana jedinjenja su dozirana od 1,0 do 3,0 mg/kg korišćenjem 5% DMAC u 0,5% metilceluloze u citratnom puferu (pH 3,5). Uzorci krvi su sakupljeni u predoziranju i različitim vremenskim tačkama do 24 sata nakon doze. Svi uzorci krvi su sakupljeni korišćenjem EDTA kao antikoagulansa i centrifugirani da bi se dobili uzorci plazme. Koncentracije test jedinjenja u plazmi su određene LC-MS metodama. Izmerene koncentracije u plazmi se koriste za izračunavanje PK parametara standardnim nekompartmentalnim metodama korišćenjem softverskog programa Phoenix<®>WinNonlin (verzija .0, Pharsight Corporation).

[0334] Kod pacova i majmuna, sprovedeno je kasetno doziranje do šest test jedinjenja da bi se dobili preliminarni PK parametri.

Primer F. Rezultati

[0335] Jedinjenja ovog otkrića, kao što je ilustrovano u Primerima 1-34, procenjena su u svakom od HTRF PD-1/PD-L1 testa vezivanja (Primer A), SHP testa (Primer B), NFAT testa (Primer C) i testa internalizacije cele krvi (Primer D). Prikazana su ograničenja za opsege vrednosti uočenih u svakom od testova. Rezultati dobijeni za testirana jedinjenja prikazani su u tabeli 1.

Primer HTRF vezivanja IC50(nM) SHP IC50(nM) NFAT EC50(nM) Cela krv (24HR) IC50(nM)

1

2

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I'):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa inhibicijom PD-1/PD-L1 interaction, gde: prsten A je azetidinil, pirolidinil ili piperidinil; X<1>je N; R<1>je metil ili halo; R<2>je C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, OH, NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 4- do 6-člani heterocikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil-, pri čemu svaki 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil ima jedn ili dva heteroatoma kao članove prstena odabrane od O i N, i pri čemu je svaki od C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, - NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- od R<2>opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od halo, CN i OH; R<3>je odabran od (R)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il, (S)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il, (R)-3-hidroksipirolidin-1-il, (S)-3-hidroksipirolidin-1-il, (R)-2-hidroksi-2-metil-etilamino, (S)-2-hidroksi-2-metil-etilamino, (R)-2-hidroksi-1-metil-etilamino i (S)-2-hidroksi-1-metil-etilamino; R<4>je H ili C1-3alkil; i R<5>je C(O)OH, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(CH3), ili C(O)NH(CH2)2C(O)OH.
2. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje je formule (I):

gde: prsten A je azetidinil, pirolidinil ili piperidinil; X<1>je N; R<1>je metil ili halo; R<2>je C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, OH, NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 4- do 6-člani heterocikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil-, pri čemu 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena odabrana od O i N, i pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, - NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil- u R<2>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od halo, CN i OH; R<3>je odabran od (R)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il, (S)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il, (R)-3-hidroksipirolidin-1-il, (S)-3-hidroksipirolidin-1-il, (R)-2-hidroksi-2-metil-etilamino, (S)-2-hidroksi-2-metil-etilamino, (R)-2-hidroksi-1-metil-etilamino i (S)-2-hidroksi-1-metil-etilamino; i R<4>je H ili C1-3alkil.
3. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, gde: (a) prsten A je pirolidinil; ili (b) prsten A je piperidinil.
4. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 1, gde

je odabran od 4-karboksipiperidin-1-il, 3-karboksipirolidin-1-il, 3-metil-3-karboksipirolidin-1-il, 4-(N,N-dimetilaminokarbonil)piperidin-1-il, 4-(N-metilaminokarbonil)piperidin-1-il, i 4-(2-karboksietilaminokarbonil)piperidin-1-il, pri čemu talalasasta linija predstavlja tačku vezivanja ostatka molekula.
5. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 2, gde:

je odabran od 4-karboksipiperidin-1-il, 3-karboksipirolidin-1-il, i 3-metil-3-karboksipirolidin-1-il, pri čemu talalasasta linija predstavlja tačku vezivanja ostatka molekula; ili

je odabran od 4-karboksipiperidin-1-il, (R)-3-karboksipirolidin-1-il, (S)-3-karboksipirolidin-1-il, (R)-3-metil-3-karboksipirolidin-1-il i (S)-3-metil-3-karboksipirolidin-1-il, pri čemu talalasasta linija predstavlja tačku vezivanja ostatka molekula.
6. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema jednom od zahteva 1-5, gde: 4 (a) R<1>je CH3ili Cl; ili (b) R<1>je CH3.
7. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema jednom od zahteva 1-6, gde: (a) R<2>je C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, OH, NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil, ili piperidin-1-ilmetil, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil i piperidin-1-ilmetil u R<2>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od halo, CN i OH; ili (b) R<2>je metil, etil, izopropil, metoksi, etoksi, CF3, CHF2, CFH2, OCF3, OCHF2, OCH2F, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, cikloheksilmetil, OH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil ili piperidin-1-ilmetil, pri čemu metil, etil, izopropil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, cikloheksilmetil, NHCH3, N(CH3)2, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil i piperidin-1-ilmetil u R<2>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od F, Cl, Br, CN i OH; ili (c) R<2>je C1-4alkil ili C1-4haloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od F, Cl, Br, CN i OH; ili (d) R<2>je C1-4alkil ili C1-4haloalkil; ili (e) R<2>jeCH3, CF3, CHF2, CH(CH3)2, NH2, ciklopropil, ili CH2OH; ili (f) R<2>je CH3, CF3, CHF2ili CH(CH3)2; ili (g) R<2>je CH3; ili (h) R<2>je CF3ili CHF2; ili (i) R<2>je CH(CH3)2; ili (j) R<2>je NH2; ili (k) R<2>je ciklopropil; ili (l) R<2>je CH2OH.
8. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema jednom od zahteva 1-7, gde: (a) R<3>je (R)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il ili (S)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il; ili (b) R<3>je (R)-3-hidroksipirolidin-1-il ili (S)-3-hidroksipirolidin-1-il; ili (c) R<3>je (R)-2-hidroksi-2-metil-etilamino ili (S)-2-hidroksi-2-metil-etilamino; ili (d) R<3>je (R)-2-hidroksi-1-metil-etilamino ili (S)-2-hidroksi-1-metil-etilamino.
9. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema jednom od zahteva 1-8, gde: (a) R<4>je H ili CH3; ili (b) R<4>je H; ili (c) R<4>je CH3.
10. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje ima formulu II:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
11. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zhatevu 1, pri čemu jedinjenje ima formul III:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
12. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 1, gde: (a) jedinjenje je odabrano iz grupe koju čine: (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; (S)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; (S)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; (S)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((S)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo [d] oksazol- 5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo [d] oksazol- 5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((S)-2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo [d] oksazol- 5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((S)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((S)-2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo [d] oksazol-5-il)metil)pirolidin-3 -karboksilna kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina; i (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluormetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina, ili njegova farmaceutski prihvatljva so; ili (b) jedinjenje je odabrano iz grupe koju čine: (S)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina; (S)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-4-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-N,N-dimetilpiperidin-4-karboksamid; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-N-metilpiperidin-4-karboksamid; (R)-3-(1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksamido)propanska kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-ciklopropil-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((2-(3'-(2-amino-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-7-cijanobenzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; (S)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; i (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(hydroksimetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; ili njegova farmaceutski prihvatljva so.
13. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje je (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
14. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje je (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje je (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje je (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje je (S)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
18. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema jednom od zahteva 1-17, pri čemu bolest ili poremečaj je infektivan bolest, inflamacija, autoimuna bolesz, karcinom, ili neurodegenerativni poremećaj.
19. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 18, pri čemu bolest ili poremečaj je karcinom.
20. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 19, pri čemu: (a) karcinom je odabran od raka kostiju, raka pankreasa, raka kože, raka glave ili vrata, kožnog malignog melanoma, intraokularnog malignog melanoma, raka materice, raka jajnika, rektalnog raka, raka analnog regiona, raka želuca, raka testisa, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrijuma, endometrijalnog karcinoma, karcinoma grlića materice, karcinoma vagine, karcinoma vulve, Hodžkinove bolesti, ne-Hoodžkinovog limfoma karcinoma jednjaka, karcinoma tankog creva, karcinoma endokrinog sistema, karcinoma štitaste žlezde, karcinoma paratiroidne žlezde, karcinoma nadbubrežne žlezde, sarkoma mekog tkiva, karcinoma uretre, karcinoma penisa, hroničnih ili akutnih leukemija, akutne mijeloidne leukemije, hroničnae mijeloidne leukemije, čvrstih tumora u detinjstvu, limfocitnogi limfoma, karcinoma mokraćne bešike, karcinombubrega, karcinom bubrežne karlice, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarnog limfoma CNS, angiogeneze tumora, tumora cervikalnog dela kičme, glioma moždanog stabla, adenoma hipofize, Kaposijevog sarkoma, epidermoidninog karcinoma, karcinoma skvamoznih ćelija, T-ćelijskog limfoma, karcinoma izazvanih životnom sredinom uključujući one izazvane azbestom, melanoma, metastatskog malignog melanoma, melanoma kože, karcinoma bubrega, karcinoma prostate, hormonski rezistentnog adenokarcinoma prostate , raka dojke, invazivnog raka dojke, raka debelog creva, raka pluća, karcinoma skvamoznij ćelija glave i vrata, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, urotelialnog karcinoma, neinvazivnog mišićnog karcinoma mokraćne bešike (NMIBC), kardinoma sa visokom mikrosatelitnom nestabilnošću (MSI<high>), čvrstih tumora, čvrstih tumora raka prostate, čvrstih tumora taka debelog creva, čvrstih tumora ezofagealnog raka, čvrstih tumora karcinoma endometrijuma, čvrstih tumora bubrega, čvrstih tumora raka jetre, čvrstih tumora raka stomaka, čvrstih tumora raka dojke, , čvrstih tumora raka pluća, čvrstih tumora štitne žlezde, čvrstih tumora glioblastoma, čvrstih tumora sarkoma, čvrstih tumora raka bešike, relapsiranog ne-Hodžkinovog limfoma, refraktornog ne-Hodžkinovog limfoma, rekurentnog folikularnog ne-Hodgkinovog limfoma, Hodžkinovog limfoma, holangiokarcinoma, raka žučnih kanala, raka bilijarnog trakta, rabdomiosarkoma, lejomiosarkoma, hepatocelularnog karcinoma, Juingovog sarkoma, karcinoma mozga, tumora mozga, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibroma, raka bazalnih ćelija, hondrosarkoma, epitelioidnog sarkoma, raka oka, gastrointestinalnog karcinoma, gastrointestinalnog stromalnog tumora, leukemije vlasastnih ćelija, karcinoma creva, karcinoma ćelija ostrvaca, oralnog karcinoma, raka usta, raka grla, raka larinksa, karcinoma usne, mezotelioma, raka vrata, karcinoma nosne župljine, okularnog karcinoma, melanoma, karcinom pelvisa, karcinom bubrežnih ćelija, raka pljuvačnih žlezda, karcinoma sinusa, karcinoma kičme, karcinoma r jezika, tubularnog karcinoma, karcinoma uretre, karcinoma genitourinarnog trakta, karcinoma nervnog sistema, hematoloških karcinoma, hematoloških limfoma, hematološke leukemije, akutne leukemije, akutne limfoblastne leukemija (ALL), akutne mijelogene leukemije (AML), akutne promijelocitne leukemije (APL), hronične limfocitne leukemije (CLL), hronične mijelogene leukemije (CML), difuznog velikog B-ćelijskog limfoma (DLBCL) , limfoma ćelija omotača, mijeloproliferativnih oboljenja (npr. primarne mijelofibroze (PM), policitemije vera (PV), esencijalne trombocitoze (ET), sindroma mijelodisplazije (MDS), akutnog limfoblastnog T-ćelijskog limfoma (T-ALL), multiplog mijeloma (MM), sarkoma, osteosarkoma, angiosarkoma, fibrosarkoma, liposarkoma, miksoma, rabdomioma, fibrodosarkoma,fibroma, lipoma, harmatoma, teratoma, karcinoma ne-malih ćelija pluća (NSCLC), karcinoma skvamozniih celja (NSCLC), raka pluća malih ćelija, bronhogenog karcinom, bronhogenog karcinom skvamonskih ćelija, nediferencirani bronhogeni karcinom malih ćelija, nediferencirani bronhogeni karcinom bronhogenog adenokarcinoma, alveolarnog (bronhiolarnog) karcinoma, bronhijalnog adenoma, hondratomaznog hamatoma, karcinoma ezofagusa, karcinoma skvamoznih ćelija ezofagusa, adenokarcinoma ezofagusa, lejosarkoma ezofagusa, limfoma ezofagusa, karcinoma želuca, stomačnog limfoma, stomačnog lejomjosarkoma, stomačnog adenokarcinoma, karcinoma pankreasa, duktalnog adenokarcinoma, insulinoma, glukagoma, gastrinoma, karcinoidih tumora pankreasa, vipoma, karcinoma tankog creva, karcinoma creva, limfoma malih creva, karcinoma tankog creva, Kaposijevog sarkoma, hemangioma tankog creva, lipoma tankog creva, neurofibrom tankogcreva, fibroma tankog creva, raka debelog creva, adenokarcinoma debelog creva, tubularnog adenoma debelog creva, viloynog adenoma debelog creva, hematoma debelog creva, hamartoma debelog creva, leomioma debelog creva, kolorektalnog karcinoma, kolorektalnog adenokarcinoma, adenokarcinoma bubrega, Vilmsovog tumora[nefroblastoma], karcinoma svkamoznih ćelija bešike, karcinoma prelaznih ćelija bešike, adenokarcinoma bešike, karcinoma skvamoznih ćelija uretre, karcinoma prelaznih ćelija urethre, adenokarcinom uretre, adenokarcinoma prostate, sarkoma prostate, karcinoma testisa (seminom testisa, teratom testisa, embrionalni karcinom testisa, teratokarcinom testisa, horiokarcinom testisa, sarkom testisa, karcinom intersticijalnih ćelija testisa, fibrom testisa, fibroadenom testisa, adenomatoidni kancer testisa, lipom testisa, urološki karcinomi, papilarni karcijom ćelija bubrega, karcinom germitivnih ćelija testisa, hromofobni karcinom bubrežnih ćelija, bistroćelijski karcinomi bubrega, karcinoma jetre, hepatom, hepatocelularni karcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom, hemangiom, osteogeni fibrosarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligeni fibrozni histiocitom, maligni limfom (sarkom retikulumskih ćelija), hordom malignog tumora gigantskih ćelija, osteohronfrom (osteokartilaginozne egzostoze), benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom, tumori gigantskih ćelija, karcinomi nervnog sistema, karcinomi lobanje, osteom, hemangiom, granulom, ksantom, osteitis deformans, moždane ovojnice, meningiom, meningiosarkom, gliomatoza, astrocitom mozga, meduoblastom mozga, gliom mozga, ependimom mozga, moždani germinom (pinealom), moždani glioblastom, glioblastom mozga multiform, oligodendrogliom mozga, švanom mozga, retinoblastom mozga, , kongenitalni tumori mozga, karcinomi kičmene moždine, neurofibrom kičmene moždine, meningiom kičmene moždine, gliom kičmene moždine, sarkom kičmene moždine, Lhermitte-Duclosova bolest, ginekološki karcinomi, karcinomi materice, endometrijalni karcinom, karcinom grlića materice, pre-tumorska cerviklana displazija, karcinom jajnika, cistadenokarcinom, serozni adenokarcinom, mucinozni cistadenokarcinom, neklasifikovnai karcinom, granuloza-teka ćelijski tumori, Sertoli-Leydig ćelije tumora, disgerminom, malignani teratom, karcinom skvamoznih ćelija vulve, karcinom intraepitelialnih ćelija vulve, adenokarcinom vulve, fibrosarkom vulve, melanom vulve, kacinom bistrih vaginalnih ćelija, karcinom skvamoznih vaginalnih ćelija, botrioid sarkom, kacinom embrionalnog jajovodnog kanala, , karcinom skvamoznih ćelija, karcinom kutanih skvamoznih ćelija, displastičan mladež , lipom kože, angiom, dermatofibrom, keloidi, trosktruko negativan rak dojke (TNBC), mijelodisplastični sindromi, rak ezofagusa, i urotelni karcinom; ili (b) rak je metastatski karcinom koji eksprimira PD-L1; ili (c) karcinom je rak pluća; ili (d) karcinom je rak pluća malih ćelija pluća; ili (e) karcinom je rak pluća ne-malih ćelija pluća; ili (f) karcinom je rak skvamoznih ćelija kože; ili (g) karcinom je rak jetre; ili (h) rak je hepatocelularni karcinom; ili (i) rak je melanom; ili (j) karcinom je rak mokraćne bešike; ili (k) karcinom je rak uretre; ili (l) karcinom je rak bubrega; ili (m) karcinom je rak bistrih ćelija bubrega.
21. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 20, pri čemu jedinjenje je (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
22. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 20, pri čemu jedinjenje je (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
23. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 20, pri čemu jedinjenje je (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
24. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 20, pri čemu jedinjenje je (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva so. 1
25. Jedinjenje, so ili stereoizomer za upotrebu prema zahtevu 20, pri čemu jedinjenje je (S)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluormetil)-7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva so. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2