RS64055B1

RS64055B1 - Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori

Info

Publication number: RS64055B1
Application number: RS20230162A
Authority: RS
Inventors: Liangxing Wu; Jingwei Li; Wenqing Yao
Original assignee: Incyte Corp
Priority date: 2018-03-30
Filing date: 2019-03-29
Publication date: 2023-04-28
Also published as: ZA202403923B; LT4212529T; LT3774791T; DK4212529T3; TW202003511A; PL3774791T3; ES3030010T3; CA3095758A1; AU2019245288A1; PT4212529T; PL4212529T3; US11124511B2; ES2940750T3; EP3774791A1; MY210070A; EP3774791B1; MA64121B1; KR20210018204A; IL277539B1; EP4212529A1

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ova prijava se bavi farmaceutski aktivnim jedinjenjima. Pronalazak obezbeđuje jedinjenja kao i njihove kompozicije i njihovu upotrebu u metodama. Jedinjenja moduliraju PD-1/PD-L1 protein/protein interakcije i korisni su u lečenju različitih bolesti uključujuć i zarazne bolesti i rak.

STANJE TEHNIKE

[0002] Imuni sistem igra važnu ulogu u kontroli i iskorenjivanju bolesti kao što je rak. Međutim, ć elije raka često razvijaju strategije da izbegnu ili da potisnu imuni sistem kako bi podstakle svoj rast. Jedan takav mehanizam je menjanje ekspresije kostimulatornih i ko-inhibitornih molekula eksprimiranih na imunim ć elijama (Postowet al, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). Blokiranje signalizacije inhibitorne imunološke kontrolne tačke, kao što je PD1, pokazalo se kao obeć avaju ć i i efikasan modalitet lečenja.

[0003] Programirana ć elijska smrt-1 (PD-1), takođe poznat kao CD279, je receptor ć elijske površine eksprimiran na aktiviranim T ć elijama, prirodnim T ć elijama ubicama, B ć elijama i makrofagima (Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548;Okazaki i Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201). Funkcioniše kao intrinzični sistem negativne povratne sprege da spreči aktivaciju T-ć elija, što zauzvrat smanjuje autoimunost i promoviše samotoleranciju. Pored toga, poznato je da PD-1 igra ključnu ulogu u supresiji antigen-specifičnog T ć elijskog odgovora kod bolesti kao što su rak i virusne infekcije (Sharpe et al, Nat Immunol 20078, 239-245; Postow et al, J Clinical Oncol 2015, 1-9).

[0004] Struktura PD-1 se sastoji od ekstracelularnog imunoglobulinskog varijabilnog domena prać enog trans-membranskim regionom i intracelularnim domenom (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). Intracelularni domen sadrži dva mesta fosforilacije koja se nalaze u inhibitornom motivu zasnovanom na imunoreceptoru baziranom na tirozin motivu prekidača zasnovanom na imunoreceptoru, što onda sugeriše da PD-1 negativno reguliše signale posredovane receptorom T ć elija. PD-1 ima dva liganda, PD-L1 i PD-L2 (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001, 2, 261-268), i oni se razlikuju po obrascima ekspresije. PD-L1 protein je pojačan na makrofagima i dendritskim ć elijama kao odgovor na tretman lipopolisaharidom i GM-CSF, a na Tć elijama i B ć elijama na signalizaciju receptora T ć elija i receptora B ć elija. PD-L1 je takođe visoko eksprimiran na skoro svim tumorskim ć elijama, a ekspresija se dalje pove ć ava nakon tretmana IFN -γ (Iwai et al, PNAS2002, 99(19):12293-7; Blank et al, Cancer Res 2004, 64( 3): 1140-5). U stvari, pokazalo se da je status ekspresije tumora PD-L1 prognostički kod više tipova tumora (Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). Ekspresija PD-L2 je, nasuprot tome, ograničenija i izražena je uglavnom u dendritskim ć elijama (Nakae et al, J Immunol 2006, 177:566-73). Ligacija PD-1 sa njegovim ligandima PD-L1 i PD-L2 na T ć elijama daje signal koji inhibira IL-2 i IFN-γ proizvodnju, kao i proliferaciju ć elija izazvano aktivacijom receptora T ć elija (Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Ekp Med 2000, 192(7):1027-34) Mehanizam uključuje regrutovanje SHP-2 ili SHP-1 fosfataza da inhibira signalizaciju receptora T ć elija kao što je Sik i Lck fosforilacija (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245). Aktivacija PD-1 signalne ose takođe slabi fosforilaciju petlje aktivacije PKC-γ, koja je neophodna za aktivaciju NF-κB i AP1 puteva, i za proizvodnju citokina kao što su IL-2, IFN-y i TNF (Sharpe et. al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245; Carter

et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Ekp Med 2000, 192(7):1027-34).

[0005] Nekoliko linija dokaza iz pretkliničkih studija na životinjama, ukazuje da PD-1 i njegovi ligandi negativno regulišu imune odgovore. Pokazalo se da miševi sa nedostatkom PD-1 razvijaju glomerulonefritis sličan lupusu i proširenu kardiomiopatiju (Nishimura et al, Immunity 1999, 11:141-151; Nishimura et al, Science 2001, 291:319-322). Koristeć i LCMV model hronične infekcije, pokazano je da interakcija PD-1/PD-L1 inhibira aktivaciju, ekspanziju i sticanje efektorskih funkcija CD8 T ć elija specifičnih za virus (Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7 ). Zajedno, ovi podaci podržavaju razvoj terapeutskog pristupa za blokiranje PD-1 posredovane inhibitorne signalne kaskade kako bi se poveć ao ili „spasio“ odgovor T ć elija. WO2017087777 otkriva jedinjenja koja modulišu interakciju proteina/proteina PD-1/PD-L1 i koja su korisna u lečenju različitih bolesti uključujuć i infektivne bolesti i rak.

[0006] Shodno tome, postoji potreba za novim jedinjenjima koja blokiraju interakciju PD-1/PD-L1 protein/protein.

REZIME

[0007] Ovaj pronalazak obezbeđuje, između ostalog, jedinjenje Formule

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, gde su konstitutivne varijable definisane ovde.

[0008] Ovo otkrić e takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I):

ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu su ovde definisisane sastavne varijable.

[0009] Ovo otkrić e dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje koje je ovde otkriveno, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata ili nosača.

[0010] Ovo otkrić e dalje obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupcima inhibicije interakcije PD-1/PD-L1, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje pacijentu ovde otkrivenog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera.

[0011] Ovo otkrić e dalje obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili poreme ć aja povezanih sa inhibicijom PD-1/PD-L1 interakcije, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja ovde otkrivenog, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera.

[0012] Ovo otkrić e dalje obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupcima za pojačavanje, stimulisanje i/ili pove ć anje imunog odgovora kod pacijenta, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje pacijentu, kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive soli ili njen stereoizomera.

[0013] Predmet za koji se traži zaštita je kao što je definisano patentnim zahtevima. Svaka referenca na "otkriće" ili "primenu" koje ne spada u obim patentnih zahteva je prisutno samo u svrhu objašnjenja i ne čini deo pronalaska.

DETALJAN OPIS

I. Jedinjenja

[0014] Ovaj pronalazak obezbeđuje, između ostalog, jedinjenja formule

ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, gde:

prsten A je azetidinil, pirolidinil ili piperidinil;

X<1>je N;

R<1>je metil ili halo;

R<2>je C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, OH, NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 4- do 6-člani heterocikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2 alkil-, pri čemu su 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil- C1-2alkil-svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao članovi prstena izabrana između O i N, i gde su C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2 alkil- od R<2>su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od halo, CN i OH;

R<3>se bira između (R)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il, (S)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il, (R)-3-hidroksipirolidin-1-il, (S )-3-hidroksipirolidin-1-il, (R)-2-hidroksi-2-metil-etilamino, (S)-2-hidroksi-2-metil-etilamino,

(R)-2-hidroksi-1-metil-etilamino i (S)-2-hidroksi-1-metil-etilamino; i

R<4>je H ili C1-3alkil; i

R<5>je C(O)OH, C(O)N(CH<3>)<2>, C(O)NH(CH<3>), or C(O)NH(CH<2>)<2>C(O)OH.

[0015] U nekim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule (I):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, gde:

prsten A je azetidinil, pirolidinil ili piperidinil;

X<1>je N;

R<1>je metil ili halo;

R<2>je C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, OH, NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 4- do 6-člani heterocikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2 alkil-, pri čemu su 4- do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil- C1-2alkil-svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao članove prstena izabrane između O i N, i pri čemu su C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, - NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 4-do 6-člani heterocikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil-C1-2alkil-od R<2>su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrani

od halo, CN i OH;

(R)-2-hidroksi-1-metil-etilamino i (S)-2-hidroksi-1-metil-etilamino; i

R<4>je H ili C<1-3>alkil.

[0016] U nekim realizacijama, prsten A je pirolidinil. U nekim realizacijama, prsten A je piperidinil. U drugim realizacijama, prsten A je piperidinil.

[0017] U nekim realizacijama, deo

je izabran između 4-karboksipiperidin-1-il, 3-karboksipirolidin-1-il, 3-metil-3-karboksipirolidin-1-il, 4-(N,N-dimetilaminokarbonil)piperidin-1-il, 4-(N -metilaminokarbonil)piperidin-1-il i 4-(2-karboksietilaminokarbonil)piperidin1-il, pri čemu talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula.

[0018] U nekim realizacijama, deo

je izabran između 4-karboksipiperidin-1-il, 3-karboksipirolidin-1-il i 3-metil-3-karboksipirolidin-1-il, pri čemu talasasta linija ukazuje na tačku vezivanja na ostatak molekula.

[0019] U nekim realizacijama, deo

je 4-karboksipiperidin-1-il, pri čemu talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula.

[0020] U nekim realizacijama, deo

je 3-karboksipirolidin-1-il, pri čemu talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula. U nekim realizacijama, 3-karboksipirolidin-1-il je (R)-3-karboksipirolidin-1-il. U nekim realizacijama, 3-karboksipirolidin-1-il je (S)-3-karboksipirolidin-1-il.

[0021] U nekim realizacijama, deo

je izabran između 4-(N,N-dimetilaminokarbonil)piperidin-1-il, 4-(N-metilaminokarbonil)piperidin-1-il i 4-(2-karboksietilaminokarbonil)piperidin-1-il, pri čemu talasasta linija označava tačka vezivanja za ostatak molekula.

[0022] U nekim realizacijama, deo

je 3-metil-3-karboksipirolidin-1-il, pri čemu talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula. U nekim realizacijama, 3-metil-3-karboksipirolidin-1-il je (R)-3-metil-3-karboksipirolidin-1-il. U nekim realizacijama, 3-metil-3-karboksipirolidin-1-il je (S)-3-metil-3-karboksipirolidin-1-il.

[0023] U nekim realizacijama, deo

je izabran između 4-karboksipiperidin-1-il, (R)-3-karboksipirolidin-1-il, (S)-3-karboksipirolidin-1-il, (R)-3- metil-3-karboksipirolidin-1-il i (S)-3-metil-3-karboksipirolidin-1-il, pri čemu talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula.

[0024] U predmetnom pronalasku, X<1>je N.

[0025] U nekim realizacijama, R<1>je CH<3>ili Cl. U nekim realizacijama, R<1>je CH3. U nekim realizacijama, R<1>je halo (npr. F, Cl ili Br). U nekim realizacijama, R<1>je Cl.

[0026] U nekim realizacijama, R<2>je C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, OH, NH2, - NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil ili piperidin-1-ilmetil, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 1-azetidinil, azetidin-1- ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil i piperidin-1-ilmetil od R<2>su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od halo, CN i OH.

[0027] U nekim realizacijama, R<2>je C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, OH, NH2, -NH-C1-4alkil ili -N(C1-4alkil) 2, pri čemu su C1-4alkil, C1-4alkoksi, -NH-C1-4alkil i -N(C1-4alkil)2 od R<2>svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između halo, CN i OH.

[0028] U nekim realizacijama, R<2>je C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil ili piperidin-1-ilmetil, pri čemu C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidinil, -1-ilmetil, 1-piperidinil i piperidin-1-ilmetil od R<2>su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između halo, CN i OH.

[0029] U nekim realizacijama, R<2>je metil, etil, izopropil, metoksi, etoksi, CF<3>, CHF<2>, CFH<2>, OCF<3>, OCHF<2>, OCH<2>F, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklopropilmetil, ciklopropilmetil, ciklometil, NH<3>, metil, NH<2>OH, ciklobutil. (CH<3>)<2>, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil ili piperidin-1-ilmetil, pri čemu su metil, etil, izopropil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklopropil, , cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, cikloheksilmetil, NHCH3, N(CH3)2, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil-2- i piperidinil-2 su svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od F, Cl, Br, CN i OH.

[0030] U nekim realizacijama, R<2>je metil, etil, izopropil, metoksi, etoksi, CF<3>, CHF<2>, CFH<2>, OCF<3>, OCHF<2>, OCH<2>F, OH, NH<2>, NHCH<3>, or N(CH<3>)<2>,, pri čemu su metil, etil, izopropil, metoksi, etoksi, NHCH<3>, and N(CH<3>)<2>od R<2>su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između F, Cl, Br, CN i OH.

[0031] U nekim realizacijama, R<2>je ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, cikloheksilmetil, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidinil, pirolidinil, pirolidinil-1-il-piperidinil-1-il-piperidinil-1- ili, pri čemu su ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, cikloheksilmetil, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil, svaki opciono supstitutiran sa piperidinil-12- i opciono supstituisani sa piperidinil-1-i 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od F, Cl, Br, CN i OH.

[0032] U nekim realizacijama, R<2>is CH<3>, CF<3>, CHF<2>, CH(CH<3>)<2>, NH<2>, cyclopropil, ili CH<2>OH..

[0033] U nekim realizacijama, R<2>je C1-4alkil ili C1-4haloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između F, Cl, Br, CN i OH.

[0034] U nekim realizacijama, R<2>je C1-4alkil ili C1-4haloalkil. U nekim realizacijama, R<2>is CH<3>, CF<3>, CHF<2>. U nekim realizacijama, R<2>je C1-4alkil kao što su CH<3 i>CH(CH<3>)<2>. U nekim realizacijama, R<2>je CH3. U nekim realizacijama, R<2>je CH(CH<3>)<2>. U nekim realizacijama, R<2>je C1-4haloalkil kao što su CF3, CHF2i CH2F. U nekim realizacijama, R<2>je C1-4haloalkil kao što su CF<3>i CHF<2>. U nekim realizacijama, R<2>je CF3. U nekim realizacijama, R2je CHF2. U nekim realizacijama, R<2>je CH2F.

[0035] U nekim realizacijama, R<2>je NH<2>, NHCH<3>, ili N(CH<3>)<2>,, pri čemu su NHCH<3 i>N(CH<3>)<2>od R<2>svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od F, Cl, Br, CN i OH. U nekim realizacijama, R<2>je NH<2>.

[0036] U nekim realizacijama, R<2>je ciklopropil, ciklobutil ili cikloheksil, pri čemu su ciklopropil, ciklobutil i cikloheksil u R<2>svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između F, Cl, Br, CN i OH. U nekim realizacijama, R<2>je ciklopropil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između F, Cl, Br, CN i OH. U nekim realizacijama, R<2>je ciklopropil.

[0037] U nekim realizacijama, R<3>je (R)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il ili (S)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il. U nekim realizacijama, R<3>je (R)-3-hidroksipirolidin-1-il ili (S)-3-hidroksipirolidin-1-il. U nekim realizacijama, R<3>je (R)-2-hidroksi-2-metiletilamino ili (S)-2-hidroksi-2-metil-etilamino. U nekim realizacijama, R3je (R)-2-hidroksi-lmetil-etilamino ili (S)-2-hidroksi-1-metil-etilamino.

[0038] U nekim realizacijama, R<4>je H ili CH<3>. U nekim realizacijama, R4 je H. U nekim realizacijama, R4 je C1-3alkil kao što je CH3.

[0039] U nekim realizacijama, ovde dato jedinjenje je jedinjenje formule II:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, gde su R<2>, R<3>, R<4>i prsten A kao što je ovde opisano.

[0040] U nekim realizacijama, ovde dato jedinjenje je jedinjenje formule III:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, gde su R<2>, R<3>i prsten A kao što je ovde opisano.

[0041] U nekim realizacijama, jedinjenje se bira između:

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2 '-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino))-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((l-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2 '-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2, 2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino))-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2, 2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil -3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2, 2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino))-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-3-hidroksi-3-metilpifolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) )-2,2' dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2, 2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil -3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-)2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino))-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino))-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino))-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina; i

1-((7-cijano-2-(3'-(7-((-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino))-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina,

ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.

[0042] U nekim realizacijama, jedinjenje se bira između:

1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-4-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-N,N-dimetilpiperidin-4-karboksamid;

1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-N-metilpiperidin-4-karboksamid;

3-(1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksamido)propanska kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(2-ciklopropil-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina;

1-((2-(3'-(2-amino-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil)-3-il)-7-cijanobenzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4)-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina;

1-((7-cijano-2-(3'-(2-(hidroksimetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina;

ili farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer od toga

[0043] U nekim realizacijama, jedinjenje je izabrano iz primera koji su ovde dati.

[0044] Dalje je cenjeno da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoć e, opisane u kontekstu odvojenih realizacija, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji, u jednoj realizaciji (dok je realizacija predviđena da se kombinuje kao da je napisana u višestruko zavisnom obliku). Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi kratkoć e, opisane u kontekstu jedne realizacije, takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji. Stoga se smatra da se karakteristike opisane kao realizacije jedinjenja formule (I) mogu kombinovati u bilo kojoj pogodnoj kombinaciji.

[0045] Na različitim mestima u ovom opisu, određene karakteristike jedinjenja su otkrivene u grupama ili u opsegu. Posebno je predviđeno da takvo otkrivanje uključuje svaku pojedinačnu podkombinaciju članova takvih grupa i opsega. Na primer, izraz "C1-6 alkil" je posebno namenjen da pojedinačno otkrije (bez ograničenja) metil, etil, C3alkil, C4alkil, C5alkil i C6alkil.

[0046] Termin "n-člani", gde je n ceo broj, tipično opisuje broj atoma koji formiraju prsten u ostatku gde je broj atoma koji formiraju prsten n. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkil prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroaril prstena, piridil je primer 6-članog heteroaril prstena i 1,2,3,4-tetrahidro-naftalena je primer 10-člane cikloalkil grupe.

[0047] Na različitim mestima u ovom opisu, mogu se opisati varijable koje definišu dvovalentne vezujuć e grupe. Posebno je predviđeno da svaki vezni supstituent uključuje i prednji i zadnji oblik vezivnog supstituenta. Na primer, -NR(CR'R")n-uključuje i -NR(CR'R")n-i -(CR'R")nNR-i ima za cilj da otkrije svaki od oblika pojedinačno. Tamo gde struktura zahteva povezujuć u grupu, Markush varijable navedene za tu grupu smatraju se povezujuć im grupama. Na primer, ako struktura zahteva grupu za povezivanje i definicija Markush grupe, za tu promenljivu se navodi „alkil“ ili „aril“, a onda se podrazumeva da "alkil" ili "aril" predstavlja vezujuć u alkilensku grupu ili arilen grupu, respektivno.

[0048] Termin "supstituisan" znači da atom ili grupa atoma formalno zamenjuje vodonik kao "supstituent" vezan za drugu grupu. Izraz "supstituisan", osim ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na bilo koji nivo supstitucije, na primer, mono-, di-, tri-, tetra- ili penta-supstituciju, gde je takva supstitucija dozvoljena. Supstituenti se biraju nezavisno, a supstitucija može biti na bilo kojoj hemijski dostupnoj poziciji. Treba razumeti da je supstitucija na datom atomu ograničena valentnošć u. Treba razumeti da supstitucija na datom atomu dovodi do hemijski stabilnog molekula. Izraz "opciono supstituisan" znači nesupstituisan ili supstituisan. Termin "supstituisan" znači da je atom vodonika uklonjen i zamenjen supstituentom. Jedan dvovalentni supstituent, na primer, okso, može da zameni dva atoma vodonika.

[0049] Termin "Cn-m" označava opseg koji uključuje krajnje tačke, pri čemu su n i m celi brojevi i označavaju broj ugljenika. Primeri uključuju C1-4, C1-6i slično.

[0050] Termin "alkil" koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na zasić enu ugljovodoničnu grupu koja može biti ravnolančana ili račvasta. Izraz "Cn-m alkil" se odnosi na alkil grupu koja ima n do m atoma ugljenika. Alkil grupa formalno odgovara alkanu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom vezivanja alkil grupe za ostatak jedinjenja. U nekim realizacijama, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, od 1 do 4 atoma ugljenika, od 1 do 3 atoma ugljenika ili 1 do 2 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hemijske grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, terc-butil, izobutil, sek-butil; viši homolozi kao što su 2-metil-1-butil, n-pentil, 3-pentil, n-heksil, 1,2,2-trimetilpropil i slično.

[0051] Termin "alkenil" koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na ravnolančanu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja odgovara alkil grupi koja ima jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. Alkenil grupa formalno odgovara alkenu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom vezivanja alkenil grupe za ostatak jedinjenja. Izraz "Cn-m alkenil" se odnosi na alkenil grupu koja ima n do m ugljenika. U nekim realizacijama, alkenil grupa sadrži 2 do 6, 2 do 4 ili 2 do 3 atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sek-butenil i slično.

[0052] Termin "alkinil" koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na ravnolančanu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja odgovara alkil grupi koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik. Alkinil grupa formalno odgovara alkinu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom vezivanja alkil grupe za ostatak jedinjenja. Izraz "Cn-m alkinil" se odnosi na alkinil grupu koja ima n do m ugljenika. Primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propin-1-il, propin-2-il i slično. U nekim realizacijama, alkinil deo sadrži 2 do 6, 2 do 4 ili 2 do 3 atoma ugljenika.

[0053] Termin "alkilen", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na dvovalentnu alkil vezujuć u grupu. Alkilenska grupa formalno odgovara alkanu sa dve C-H veze zamenjene tačkama vezivanja alkilenske grupe za ostatak jedinjenja. Termin "Cn-m alkilen" se odnosi na alkilensku grupu koja ima n do m atoma ugljenika. Primeri alkilenskih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etan-1,2-diil, propan-1,3-diil, propan-1,2-diil, butan1,4-diil, butan-1,3-diil, butan-1,2-diil, 2-metil-propan-1,3-diil i slično.

[0054] Termin "alkoksi", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -O-alkil, gde je alkil grupa kao što je gore definisano. Termin "Cn-m alkoksi" se odnosi na alkoksi grupu, čija alkil grupa ima n do m ugljenika. Primeri alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, propoksi (npr. n-propoksi i izopropoksi), t-butoksi i slično. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0055] Termin "amino" se odnosi na grupu formule -NH<2>.

[0056] Termin "karbamil" se odnosi na grupu formule -C(O)NH<2>.

[0057] Termin "karbonil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na -C(=O)-grupu, koja se takođe može napisati kao C(O).

[0058] Termin "cijano" ili "nitril" odnosi se na grupu formule -C=N, koja se takođe može napisati kao -CN.

[0059] Termini "halo" ili "halogen", koji se koriste sami ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnose se na fluoro, hloro, bromo i jodo. U nekim realizacijama, "halo" se odnosi na atom halogena izabran od F, Cl ili Br. U nekim realizacijama, halo grupe su F.

[0060] Termin "haloalkil" kako se ovde koristi odnosi se na alkil grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjen atomom halogena. Termin "Cn-m haloalkil" se odnosi na Cn-m alkil grupu koja ima n do m atoma ugljenika i od najmanje jednog do {2(n do m)+1} atoma halogena, koji mogu biti ili isti ili različiti . U nekim realizacijama, atomi halogena su atomi fluora. U nekim realizacijama, haloalkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri haloalkil grupa uključuju CF<3>, C<2>F<5>, CHF<2>, CCl<3>, CHCl<2>, C<2>Cl<5>i slično. U nekim realizacijama, haloalkil grupa je fluoroalkil grupa.

[0061] Termin "haloalkoksi", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -Ohaloalkil, gde je haloalkil grupa kao što je gore definisano. Izraz "Cn-m haloalkoksi" se odnosi na haloalkoksi grupu, čija haloalkil grupa ima n do m ugljenika. Primeri haloalkoksi grupa uključuju trifluorometoksi i slično. U nekim realizacijama, haloalkoksi grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0062] Termin "okso" se odnosi na atom kiseonika kao dvovalentni supstituent, koji formira karbonil grupu kada je vezan za ugljenik, ili je vezan za heteroatom formirajuć i sulfoksidnu ili sulfonsku grupu, ili N-oksidnu grupu. U nekim realizacijama, heterociklične grupe mogu biti opciono supstituisane sa 1 ili 2 okso (=O) supstituenta.

[0063] Termin "sulfido" se odnosi na atom sumpora kao dvovalentni supstituent, formirajuć i tiokarbonil grupu (C=S) kada je vezan za ugljenik.

[0064] Termin "aromatičan" se odnosi na karbocikl ili heterocikl koji ima jedan ili više polinezasić enih prstenova aromatičnog karaktera (tj. koji imaju (4n 2) delokalizovanih p (pi) elektrona gde je n ceo broj).

[0065] Termin "aril", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na aromatičnu ugljovodoničnu grupu, koja može biti monociklična ili policiklična (npr., koja ima 2 spojena prstena). Termin "Cn-m aril" se odnosi na aril grupu koja ima od n do m atoma ugljenika u prstenu. Aril grupe uključuju, na primer, fenil, naftil, indanil, indenil i slično. U nekim realizacijama, aril grupe imaju od 6 do oko 10 atoma ugljenika. U nekim realizacijama aril grupe imaju 6 atoma ugljenika. U nekim realizacijama aril grupe imaju 10 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, aril grupa je fenil. U nekim realizacijama, aril grupa je naftil.

[0066] Termin "heteroatom" koji se ovde koristi podrazumeva bor, fosfor, sumpor, kiseonik i azot.

[0067] Termin "heteroaril" ili "heteroaromatičan", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na monociklični ili policiklični aromatični heterocikl koji ima najmanje jedan heteroatomski član prstena izabran između bora, fosfora, sumpora, kiseonika i azota. U nekim realizacijama, heteroaril prsten ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatomska člana prstena koji se nezavisno biraju između azota, sumpora i kiseonika. U nekim realizacijama, bilo koji N koji formira prsten u heteroaril grupi može biti N-oksid. U nekim realizacijama, heteroaril ima 5-14 atoma u prstenu uključujuć i atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatomska člana prstena nezavisno izabrana između azota, sumpora i kiseonika. U nekim realizacijama, heteroaril ima 5-14, ili 5-10 atoma u prstenu uključujuć i atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatomska člana prstena koji se nezavisno biraju između azota, sumpora i kiseonika. U nekim realizacijama, heteroaril ima 5-6 atoma u prstenu i 1 ili 2 heteroatomska člana prstena koji se nezavisno biraju između azota, sumpora i kiseonika. U nekim realizacijama, heteroaril je petočlani ili šestočlani heteroaril prsten. U drugim realizacijama, heteroaril je osmočlani, devetočlani ili desetočlani spojeni biciklični heteroaril prsten. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil (piridil), pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, pirazolil, azolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, hinolinil, 1okinolinil, 1 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- i 2,6-naftiridin), indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzoksazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil, purinil i slično.

[0068] Petočlani heteroaril prsten je heteroaril grupa koja ima pet atoma u prstenu pri čemu se jedan ili više (npr. 1, 2 ili 3) atoma u prstenu nezavisno bira između N, O i S. Primeri petočlanih heteroarila u prstenu uključuju tienil , furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4- , 1 ,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil i 1,3,4-oksadiazolil.

[0069] Šestočlani heteroaril prsten je heteroaril grupa koja ima šest atoma u prstenu pri čemu se jedan ili više (npr. 1, 2 ili 3) atoma u prstenu nezavisno bira između N,O i S. Primeri šestočlanih heteroarila u prstenu su piridil pirazinil, pirimidinil, triazinil i piridazinil.

[0070] Termin "cikloalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na nearomatični ugljovodonični prstenasti sistem (monociklični, biciklični ili policiklični), uključujuć i ciklizovane alkil i alkenil grupe. Termin "Cn-m cikloalkil" se odnosi na cikloalkil koji ima n do m atoma ugljenika članova prstena. Cikloalkil grupe mogu uključiti mono- ili policiklične grupe (npr. koje imaju 2, 3 ili 4 spojena prstena) i spirocikle. Cikloalkil grupe mogu imati 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 ugljenika koji formiraju prsten (C<3-14>). U nekim realizacijama, cikloalkil grupa ima 3 do 14 članova, 3 do 10 članova, 3 do 6 članova prstena, 3 do 5 članova prstena ili 3 do 4 člana prstena. U nekim realizacijama, cikloalkil grupa je monociklična. U nekim realizacijama, cikloalkil grupa je monociklična ili biciklična. U nekim realizacijama, cikloalkil grupa je C3-6monociklična cikloalkil grupa. Atomi ugljenika cikloalkil grupe koji formiraju prsten mogu se opciono oksidovati da bi se formirala okso ili sulfido grupa. Cikloalkil grupe takođe uključuju cikloalkilidene. U nekim realizacijama, cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. Takođe su uključeni u definiciju cikloalkila ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova spojenih (tj., koji imaju zajedničku vezu sa) na cikloalkil prsten, npr. benzo ili tienil derivati ciklopentana, cikloheksana i slično. Cikloalkil grupa koja sadrži kondenzovani aromatični prsten može biti vezana preko bilo kog atoma koji formira prsten uključujuć i atom koji formira prsten kondenzovanog aromatičnog prstena. Primeri cikloalkil grupa obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil, bicikloheksil, bicikloheptil, i]h. U nekim realizacijama, cikloalkil grupa je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.

[0071] Termin "heterocikloalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na nearomatski prsten ili sistem prstena, koji opciono može sadržati jednu ili više alkenilen grupa kao deo strukture prstena, koji ima najmanje jednu heteroatomski član prstena nezavisno izabran između bora, azota, sumpornog kiseonika i fosfora, i koji ima 4-14 članova prstena, 4-10 članova prstena, 4-7 članova prstena ili 4-6 članova prstena. U okviru pojma "heterocikloalkil" uključene su monociklične 4-, 5-, 6- i 7-člane heterocikloalkil grupe. Heterocikloalkil grupe mogu uključiti mono- ili biciklične ili policiklične (npr., sa dva ili tri spojena ili premoštena prstena) prstenaste sisteme ili spirorcikle. U nekim realizacijama, heterocikloalkil grupa je monociklična grupa koja ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, sumpora i kiseonika. Atomi ugljenika koji formiraju prsten i heteroatomi heterocikloalkil grupe mogu se opciono oksidovati da formiraju okso ili sulfido grupu ili drugu oksidovanu vezu (npr. C(O), S(O), C(S) ili S(O)<2>, N-oksid itd.) ili atom azota može biti kvaternizovan.

Heterocikloalkil grupa može biti vezana preko atoma ugljenika koji formira prsten ili heteroatoma koji formira prsten. U nekim realizacijama, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 3 dvostruke veze. U nekim realizacijama, heterocikloalkil grupa sadrži od 0 do 2 dvostruke veze. U definiciju heterocikloalkila su takođe uključeni ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova spojenih (tj. imaju zajedničku vezu sa) sa heterocikloalkilnim prstenom, npr. benzo ili tienil derivati piperidina, morfolina, azepina, itd. Heterocikloal grupa koji sadrže fuzionisani aromatični prsten mogu biti vezani preko bilo kog atoma koji formira prsten uključujuć i atom koji formira prsten kondenzovanog aromatičnog prstena. Primeri heterocikloalkil grupa uključuju azetidinil, azepanil, dihidrobenzofuranil, dihidrofuranil, dihidropiranil, morfolino, 3-oksa-9-azaspiro[5.5]undekanil, 1-oksa-8-azaspiro[4.5]azaspiro[4.5]dekanil, piperipiranilperil, piperipiranil oksil, piperipiranil oksil, piperipiranil oksil, , hinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, tropanil, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinil i tiomorfolino.

[0072] Na određenim mestima, definicije ili realizacije se odnose na specifične prstenove (npr., azetidinski prsten, piridinski prsten, itd.). Osim ako nije drugačije naznačeno, ovi prstenovi mogu biti pričvršć eni za bilo koji član prstena pod uslovom da nije prekoračene valencija atoma. Na primer, azetidin prsten može biti vezan na bilo kojoj poziciji prstena, dok je azetidin-3-il prsten vezan na poziciji 3.

[0073] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti asimetrična (npr., imati jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereomeri, su namenjeni osim ako nije drugačije naznačeno. Jedinjenja iz ovog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu se izolovati u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Postupci o tome kako da se pripreme optički aktivni oblici od optički neaktivnih početnih materijala su poznati u tehnici, kao što je razdvajanje racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i slično mogu takođe biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, a svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u ovom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja iz ovog pronalaska su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici.

[0074] Rezolucija racemskih smeša jedinjenja može se izvesti bilo kojim od brojnih metoda poznatih u tehnici. Jedna metoda uključuje frakcionu rekristalizaciju korišć enjem kiralne kiseline koja se razdvaja, koja je optički aktivna organska kiselina koja formira so. Pogodni agensi za razdvajanje za metode frakcione rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, bademova kiselina, jabučna kiselina, mlečna kiselina ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline kao što su β-kamforsulfonska kiselina. Drugi agensi za razdvajanje pogodni za metode frakcione kristalizacije uključuju stereoizomerno čiste forme α-metilbenzilamina (npr. S i R forme, ili dijastereomerno čiste forme), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksil-2-cikloheksilan, 2-metiletilamino slično.

[0075] Rezolucija racemskih smeša se takođe može izvesti eluiranjem na koloni napunjenoj optički aktivnim sredstvom za razdvajanje (npr., dinitrobenzoilfenilglicin). Odgovarajuć i sastav rastvarača za eluiranje može odrediti stručnjak.

[0076] U nekim realizacijama, jedinjenja pronalaska imaju (R)-konfiguraciju. U drugim realizacijama, jedinjenja imaju (S)-konfiguraciju. U jedinjenjima sa više od jednog hiralnog centra, svaki od hiralnih centara u jedinjenju može biti nezavisno (R) ili (S), osim ako nije drugačije naznačeno.

[0077] Jedinjenja pronalaska takođe uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici su rezultat zamene jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom zajedno sa istovremenom migracijom protona. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomerna protonaciona stanja koja imaju istu empirijsku formulu i ukupni naboj. Primeri prototropnih tautomera uključuju parove keton-enol, parove amid-imidne kiseline, parove laktam-laktim, parove enamin-imina i prstenaste forme gde proton može da zauzme dve ili više pozicija u heterocikličnom sistemu, npr.1H- i 3H-imidazol , 1H-, 2H- i 4H-1,2,4-triazol, 1H- i 2H-izoindol i 1H- i 2H-pirazol. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterički zaključani u jedan oblik odgovarajuć om supstitucijom.

[0078] Jedinjenja pronalaska mogu takođe uključiti sve izotope atoma koji se javljaju u intermedijerima ili konačnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum. Jedan ili više konstitutivnih atoma jedinjenja pronalaska mogu biti zamenjeni ili supstituisani sa izotopima atoma u prirodnom ili neprirodnom obilju. U nekim realizacijama, jedinjenje uključuje najmanje jedan atom deuterijuma. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju prema ovom pronalasku mogu biti zamenjeni ili supstituisani deuterijumom. U nekim realizacijama, jedinjenje uključuje dva ili više atoma deuterijuma. U nekim realizacijama, jedinjenje uključuje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 atoma deuterijuma. Sintetički postupci za uključivanje izotopa u organska jedinjenja su poznati u tehnici.

[0079] Termin, "jedinjenje", kako se ovde koristi, podrazumeva sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura. Termin takođe znači da se odnosi na jedinjenja pronalaska, bez obzira na to kako su pripremljena, npr. sintetički, kroz biološki proces (npr. metabolizam ili konverzija enzima), ili njihovu kombinaciju.

[0081] Sva jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se nać i zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr. hidrati i solvati) ili se mogu izolovati. Kada su u čvrstom stanju, ovde opisana jedinjenja i njihove soli mogu se pojaviti u različitim oblicima i mogu, na primer, imati oblik solvata, uključujuć i hidrate. Jedinjenja mogu biti u bilo kom čvrstom obliku, kao što je polimorf ili solvat, tako da osim ako nije jasno naznačeno drugačije, referenca u specifikaciji na jedinjenja i njihove soli treba da se razume kao da obuhvata bilo koji čvrsti oblik jedinjenja.

[0081] U nekim realizacijama, jedinjenja iz pronalaska, ili njihove soli, su u suštini izolovana. Pod "u suštini izolovano" se podrazumeva da je jedinjenje bar delimično ili suštinski odvojeno od sredine u kojoj je formirano ili detektovano. Delimično odvajanje može uključiti, na primer, kompoziciju obogać enu jedinjenjima pronalaska. Značajno odvajanje može uključivati kompozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili na najmanje oko 99% težine jedinjenja pronalaska, ili njihove soli.

[0082] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika.

[0083] Izrazi, "temperatura okoline" i "sobna temperatura", kako se ovde koriste, razumeju se u tehnici i odnose se generalno na temperaturu, npr. temperaturu reakcije, što je otprilike temperatura prostorije u kojoj se reakcija izvodi, na primer, na temperaturi od oko 20°C do oko 30°C.

[0084] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na derivate otkrivenih jedinjenja gde je matično jedinjenje modifikovano konvertovanjem postojeć e kiseline ili baze u njen oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska uključuju netoksične soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska mogu se sintetizovati iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuć e baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno, poželjni su nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, alkoholi (npr. metanol, etanol, izo-propanol ili butanol) ili acetonitril (MeCN). Liste pogodnih soli nalaze se u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), str. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 i u Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Vilei, 2002). U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja uključuju oblike N-oksida.

II. Sinteza

[0085] Jedinjenja prema pronalasku, uključujuć i njihove soli, mogu se dobiti koriš ć enjem poznatih tehnika organske sinteze i mogu se sintetizovati na bilo koji od brojnih moguć ih sintetičkih puteva.

[0086] Reakcije za dobijanje jedinjenja pronalaska mogu se izvesti u odgovarajuć im rastvaračima koji se mogu

lako odabran od strane stručnjaka u umetnosti organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti u suštini nereaktivni sa početnim materijalima (reaktantima), intermedijerima ili proizvodima na temperaturama na kojima se odvijaju reakcije, na primer, temperaturama koje mogu da variraju od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija se može izvesti u jednom rastvaraču ili mešavini više od jednog rastvarača. U zavisnosti od konkretnog reakcionog koraka, odgovarajuć i rastvarači za određeni reakcioni korak mogu da izaberu verzirani stručnjak.

[0087] Priprema jedinjenja iz pronalaska može uključivati zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i deprotekcijom, kao i izbor odgovarajuć ih zaštitnih grupa, može lako odrediti stručnjak u ovoj oblasti. Hemija zaštitnih grupa je opisana, na primer, u Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistri, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Vilei, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohidrate Chemistry", J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; i Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4to izdanje., (Wiley, 2006).

[0088] Reakcije se mogu pratiti prema bilo kom pogodnom metodu poznatom u tehnici. Na primer, formiranje proizvoda se može pratiti spektroskopskim sredstvima, kao što je spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (npr.<1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr. UV-vidljiva), masena spektrometrija ili hromatografskim metodama, kao što je tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) ili tankoslojnom hromatografijom (TLC).

III. Upotreba jedinjenja

[0089] Jedinjenja ovog otkrić a mogu inhibirati aktivnost interakcije PD-1/PD-L1 protein/protein i, prema tome su korisna u lečenju bolesti i poremeć aja povezanih sa aktivnoš ć u PD-1 i bolesti i poreme ć aja povezanih sa PD -L1 uključuju ć i njegovu interakciju sa drugim proteinima kao što su PD-1 i B7-1 (CD80). U određenim realizacijama, jedinjenja prema ovom pronalasku, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomeri, su korisna za terapeutsku primenu za poboljšanje, stimulaciju i/ili poveć anje imuniteta kod kancera, hronične infekcije ili sepse, uključuju ć i poboljšanje odgovora na vakcinaciju. U nekim realizacijama, ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za inhibiciju interakcije PD-1/PD-L1 protein/protein. Postupak uključuje davanje pojedincu ili pacijentu jedinjenja formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, ili jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i kako je opisano ovde, ili farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera od toga. Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se koristiti sama, u kombinaciji sa drugim agensima ili terapijama ili kao pomoć ni ili neoadjuvansi za lečenje bolesti ili poreme ć aja, uključuju ć i kancer ili infekcijske bolesti. Za upotrebe koje su ovde opisane, može se koristiti bilo koje od jedinjenja pronalaska, uključujuć i bilo koju od njihovih realizacija.

[0090] Jedinjenja ovog pronalaska inhibiraju interakciju PD-1/PD-L1 protein/protein, što dovodi do blokade puta PD1. Blokada PD-1 može poboljšati imuni odgovor na ć elije raka i zarazne bolesti kod sisara, uključuju ć i ljude. U nekim realizacijama, ovo otkri ć e obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u lečenju pojedinca ili pacijenta in vivo korišć enjem jedinjenja Formule (I) ili njegove soli ili stereoizomera tako da se inhibira rast kanceroznih tumora. Jedinjenje formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, ili jedinjenje kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegova so ili stereoizomer, mogu se koristiti za inhibiranje rasta tumora kancera. Alternativno, jedinjenje formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, ili jedinjenje kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegova so ili stereoizomer, mogu se koristiti zajedno sa drugim agensima ili standardom za tretman raka, kao što je opisano u nastavku. U jednom aspektu, ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za inhibiciju rasta tumorskih ć elija in vitro. Postupak uključuje dovođenje u kontakt tumorskih ć elija in vitro sa jedinjenjem Formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, ili jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili sa njegovom solju ili stereoizomerom. U drugom aspektu, ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za inhibiciju rasta tumorskih ć elija kod pojedinca ili pacijenta. Postupak uključuje davanje pojedincu ili pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, ili jedinjenja kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njihove soli ili stereoizomera.

[0091] U nekim realizacijama, ovde je obezbeđeno jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje raka. Postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli. Primeri karcinoma uključuju one čiji rast može biti inhibiran upotrebom jedinjenja iz ovog otkrić a i kancere koji tipično reaguju na imunoterapiju.

[0092] U nekim realizacijama, ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za poboljšanje, stimulisanje i/ili poveć anje imunog odgovora kod pacijenta. Postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja ili kompozicije kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i opisanih ovde, ili njegove soli.

[0093] Primeri karcinoma koji se mogu lečiti upotrebom jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, rak kostiju, rak pankreasa, rak kože, kancer glave ili vrata, kožni ili intraokularni maligni melanom, rak materice, rak jajnika, rak rektuma, kancer analne regije, rak želuca, kancer testisa, rak materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, kancer endometrijuma, karcinom grlić a materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodžkinov Bolest, ne-Hodžkinov limfom, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, rak štitaste žlezde, rak paratiroidne žlezde, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, rak uretra, rak penisa, hronične ili akutne leukemije uključujuć i akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, solidne tumore detinjstva, limfocitni c limfom, rak mokrać ne bešike, kancer bubrega ili uretre, karcinom bubrežne karlice, neoplazma centralnog nervnog sistema (CNS), primarni limfom CNS, angiogeneza tumora, tumor osovine kičme, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, Kapošijem sarkom, epidermoidni kancer, kancer skvamoznih ć elija, T- ć elijski limfom, kanceri izazvani okolinom, uključuju ć i one izazvane azbestom, i kombinacije navedenih karcinoma. Jedinjenja ovog otkrić a su takođe korisna za lečenje metastatskih karcinoma, posebno metastatskih karcinoma koji eksprimiraju PD-L1.

[0094] U nekim realizacijama, kanceri koji se leče sa jedinjenjima iz ovog otkrić a uključuju melanom (npr. metastatski maligni melanom, kožni melanom), rak bubrega (npr. karcinom bistrih ć elija), rak prostate (npr. hormon refraktorni adenokarcinom prostate), rak dojke ( na primer, invazivni karcinom dojke), rak debelog creva, kancer pluć a (npr. karcinom nemalih ć elija plu ć a i karcinom malih ć elija plu ć a), kancer skvamoznih ć elija glave i vrata (npr. rak mokra ć ne bešike, nemiši ć no invazivni kancer mokrać ne bešike (NMIBC)) i kanceri sa visokom mikrosatelitskom nestabilnoš ć u (MSIhigh). Dodatno, otkrivanje uključuje refraktorne ili rekurentne maligne bolesti čiji rast može biti inhibiran upotrebom jedinjenja iz pronalaska.

[0093] Primeri karcinoma koji se mogu lečiti upotrebom jedinjenja ovog otkrić a uključuju, ali nisu ograničeni na, rak kostiju, rak pankreasa, rak kože, kancer glave ili vrata, kožni ili intraokularni maligni melanom, rak materice, jajnika rak, rak rektuma, kancer analne regije, rak želuca, kancer testisa, rak materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, kancer endometrijuma, karcinom grlić a materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodžkinovu bolest, ne-Hodžkinov limfom, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, rak štitaste žlezde, rak paratiroidne žlezde, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, rak uretra, rak penisa, hronične ili akutne leukemije uključujuć i akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, solidne tumore detinjstva, limfociti c limfom, rak mokrać ne bešike, kancer bubrega ili uretre, karcinom bubrežne karlice, neoplazma centralnog nervnog sistema (CNS), primarni limfom CNS, angiogeneza tumora, tumor ose kičme, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, Kaposi's sarkom, epidermoidni kancer, kancer skvamoznih ć elija, T- ć elijski limfom, kanceri izazvani okolinom, uključuju ć i one izazvane azbestom, i kombinacije navedenih karcinoma. Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe korisna za lečenje metastatskih karcinoma, posebno metastatskih karcinoma koji eksprimiraju PD-L1.

[0094] U nekim realizacijama, kanceri koji se leče jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju melanom (npr. metastatski maligni melanom, kožni melanom), rak bubrega (npr. karcinom bistrih ć elija), rak prostate (npr. hormon refraktorni adenokarcinom prostate), rak dojke ( na primer, invazivni karcinom dojke), rak debelog creva, kancer pluć a (npr. karcinom nemalih ć elija plu ć a i karcinom malih ć elija plu ć a), kancer skvamoznih ć elija glave i vrata (npr. , rak mokra ć ne bešike, nemišić no invazivni kancer mokra ć ne bešike (NMIBC)) i kancere sa visokom mikrosatelitskom nestabilnoš ć u (MSIhigh). Dodatno, pronalazak uključuje refraktorne ili rekurentne maligne bolesti čiji rast može biti inhibiran upotrebom jedinjenja iz pronalaska.

[0101] Primeri karcinoma pluć a uključuju karcinom plu ć a ne-malih ć elija (NSCLC) (npr. skvamozni NSCLC), sitno ć elijski karcinom pluć a, bronhogeni karcinom (skvamozne ć elije, nediferencirane male ć elije, nediferencirane velike ć elije, adenokarcinom), alveolarni (bronhiolarni) karcinom, bronhijalni adenom, hondromatozni hamartom i mezoteliom

[0102] Primeri karcinoma gastrointestinalnog trakta uključuju karcinom jednjaka (karcinom, karcinom skvamoznihć elija, adenokarcinom, lejomiosarkom, limfom), želudac (karcinom, limfom, lejomiosarkom, adenokarcinom), pankreasa (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumori, vipoma), tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Kapošijev sarkom, lejomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, vilozni adenom, hamartom, lejomiom) i kolorektalni karcinom (npr. kolorektalni adenokarcinom).

[0103] Primeri karcinoma genitourinarnog trakta uključuju karcinom bubrega (adenokarcinom, Wilmov tumor [nefroblastom]), bešike i uretre (karcinom skvamoznih ć elija, karcinom prelaznih ć elija, adenokarcinom), prostate (adenocarcinoma i test sarcinoma), test , embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijskih ć elija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom). U nekim realizacijama, kancer je urološki karcinom (npr., papilarni karcinom bubrega, kancer zametnih ć elija testisa, hromofobni karcinom bubrežnih ć elija, bistro ć elijski karcinom bubrega ili adenokarcinom prostate).

[0104] Primeri karcinoma jetre uključuju hepatom (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom i hemangiom.

[0105] Primeri karcinoma kostiju uključuju, na primer, osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Juingov sarkom, maligni limfom (sarkom ć elija retikuluma), multipla mijeloma, maligni mijeloma i maligni tumor ć elija c. , benigni hondroma, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom i tumore džinovskih ć elija [0106] Primeri karcinoma nervnog sistema uključuju karcinom lobanje (osteom, hemangiom, granulom, ksantom, osteitis deformans), moždane ovojnice (meningiom, meningiosarkom, gliomatoza), mozga (astrocitom, meduoblastom, glioma, ependegermiloma, glioma, ependermiloma , multiformni glioblastom, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, urođeni tumori) i kičmene moždine (neurofibrom, meningiom, gliom, sarkom), kao i neuroblastom i Lhermitte-Duclossova bolest.

[0107] Primeri ginekoloških karcinoma uključuju karcinom materice (karcinom endometrijuma), grlić a materice (karcinom grlić a materice, pre-tumorska cervikalna displazija), jajnika (karcinom jajnika (serozni cistadenokarcinom, serozni adenokarcinom, mucinokarcinomska granulozacinoma, mucinokarcinomska granulokacinoma). tumori, tumori Sertoli-Leidigovih ć elija, disgerminom, maligni teratom), vulva (karcinom skvamoznih ć elija, intraepitelni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagina (karcinom jasnih ć elija, karcinom skvamoznih ć elija, karcinom skvamoznih ć elija, karcinom skvamoznih ć elija i pad (karcinom).

[0108] Primeri karcinoma kože uključuju melanom, karcinom bazalnih ć elija, karcinom skvamoznih ć elija (npr. karcinom skvamoznih ć elija kože), Kapošijev sarkom, displastične nevuse mladeža, lipom, angiom, dermatofibrom i dermatofibrom. U nekim realizacijama, bolesti i indikacije koje se mogu lečiti korišć enjem jedinjenja ovog otkri ć a uključuju, ali nisu ograničene na, bolest srpastih ć elija (npr., anemiju srpastih ć elija), trostruko negativan rak dojke (TNBC), mijelodisplastične sindrome, rak testisa, rak žučnih kanala, rak jednjaka i urotelni karcinom.

[0109] Blokada puta PD-1 sa jedinjenjima prema ovom pronalasku se takođe može koristiti za lečenje infekcija kao što su virusne, bakterijske, gljivične i parazitske infekcije. Ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje infekcija kao što su virusne infekcije. Postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, njegove soli. Primeri virusa koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti u skladu sa ovim otkrić em uključuju, ali nisu ograničeni na, virus humane imunodeficijencije, humani papiloma virus, virus gripa, hepatitisa A, B, C ili D, adenovirus, pokvirus, virus herpes simpleksa, humani citomegalovirus, virus teškog akutnog respiratornog sindroma, virus ebole i virus malih boginja. U nekim realizacijama, virusi koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti u skladu sa ovim otkrić em uključuju, ali nisu ograničeni na, hepatitis (A, B ili C), virus herpesa (npr. VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II i CMV, Epstein Barr virus), adenovirus, virus gripa, flavivirusi, ehovirus, rinovirus, koksaki virus, kornovirus, respiratorni sincicijski virus, zauški virus, rotavirus, virus malih boginja, virus rubeole, parvovirus, virus vakcinije, HTLV virus, virus denga papiloma virus, molluscum virus, poliovirus, virus besnila, JC virus, virus tuberkuloze i arbovirusnog encefalitisa.

[0110] Ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje bakterijskih infekcija. Postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli. Neograničavajuć i primeri patogenih bakterija koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti u skladu sa otkrić em obuhvataju klamidiju, rikecijske bakterije, mikobakterije, stafilokoke, streptokoke, pneumonokoke, meningokoke i konokoke, klebsiela, proteus, klebsielu, proteus, pselariona dilera, sereferiona bacilu , tetanus, botulizam, antraks, kuga, leptospiroza i bakterije lajmske bolesti.

[0111] Ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje gljivičnih infekcija. Postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli. Neograničavajuć i primeri patogenih gljiva koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti u skladu sa otkrić em uključuju Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, itd.), Criptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, itd.), Genus Mucorales (mucor, absidiales) rhizophus), Sporothrik schenkii, Blastomices dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis i Histoplasma capsulatum.

[0112] Ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje parazitskih infekcija. Postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli. Neograničavajuć i primeri patogenih parazita koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti u skladu sa otkrić em uključuju Entamoeba histolitica, Balantidium coli, Naegleriafovleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Criptosporidium sp., Pneumocistis brudinium, v. Leishmania donovani, Tokoplasma gondi i Nippostrongilus brasiliensis.

[0113] Ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje neurodegenerativnih bolesti ili poreme ć aja. Postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli.

Neograničavajuć i primeri neurodegenerativnih bolesti ili poreme ć aja uključuju Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, Hantingtonovu bolest, prionsku bolest, bolesti motornih neurona, spinocerebelarnu ataksiju i spinalnu mišić nu atrofiju.

[0114] Veruje se da jedinjenja Formule (I), ili bilo koja od njihovih realizacija, mogu posedovati zadovoljavajuć i farmakološki profil i obeć avaju ć a biofarmaceutska svojstva, kao što su toksikološki profil, metabolička i farmakokinetička svojstva, rastvorljivost i permeabilnost. Podrazumeva se da je određivanje odgovarajuć ih biofarmaceutskih svojstava u okviru znanja stručnjaka iz ove oblasti tehnike, npr. određivanje citotoksičnosti u ć elijama ili inhibicija određenih ciljeva ili kanala za određivanje potencijalne toksičnosti.

[0115] Termini "pojedinac" ili "pacijent", koji se koriste naizmenično, odnose se na bilo koju životinju, uključujuć i sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje ili primate, i najpoželjnije ljudi.

[0116] Izraz "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar.

[0117] Kako se ovde koristi, termin "lečenje" ili "tretman" se odnosi na jedno ili više od (1) inhibiranja bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremeć aja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremeć aja (tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije); i (2) ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremeć aja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremeć aja (tj. poništavanje patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje težine bolesti.

[0118] U nekim realizacijama, jedinjenja pronalaska su korisna u prevenciji ili smanjenju rizika od razvoja bilo koje od ovde navedenih bolesti; na primer, sprečavanje ili smanjenje rizika od razvoja bolesti, stanja ili poremeć aja kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, stanje ili poremeć aj, ali još ne doživljava ili ne pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti.

Kombinovane terapije

[0119] Na rast i preživljavanje ć elija raka može uticati disfunkcija u više bioloških puteva. Stoga, može biti korisno kombinovati inhibitore različitih mehanizama, kao što su inhibitori enzima, inhibitori transdukcije signala, inhibitori dinamike hromatina ili modulatori imunih odgovora, za lečenje takvih stanja. Ciljanje na više od jednog signalnog puta (ili više od jednog biološkog molekula uključenog u dati signalni put) može smanjiti verovatnoć u pojave rezistencije na lekove u ć elijskoj populaciji ili smanjiti toksičnost tretmana.

[0120] Jedinjenja ovog otkrić a mogu se koristiti u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija za lečenje bolesti, kao što su rak ili infekcije. Primeri bolesti i indikacija koje se mogu lečiti kombinovanim terapijama uključuju one koje su ovde opisane. Primeri karcinoma uključuju solidne tumore i nesolidne tumore, kao što su tečni tumori, rak krvi. Primeri infekcija uključuju virusne infekcije, bakterijske infekcije, gljivične infekcije ili infekcije parazitima. Na primer, jedinjenja ovog otkrić a mogu se kombinovati sa jednim ili više inhibitora sledeć ih kinaza za lečenje kancera: Akt1, Akt2, Akt3, BCL2, CDK, TGF- βR, PKA, PKG, PKC, CaMkinaza, fosforilaza kinaza, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IDH2, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFβR, PI3K (alfa, beta, gama, delta i višestruki ili selektivni), CSF1R, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, PARP, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, TAM kinaze (Akl, Mer, Tiro3), FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fin, Lck, Fgr, Btk, Fak, SIK, FRK, JAK, ABL, ALK i B-Raf. U nekim realizacijama, jedinjenja ovog pronalaska mogu se kombinovati sa jednim ili više od sledeć ih inhibitora za lečenje raka ili infekcija. Neograničavaju ć i primeri inhibitora koji se mogu kombinovati sa jedinjenjima ovog otkrić a za lečenje raka i infekcija uključuju inhibitor FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 ili FGFR4, npr. pemigatinib (INCI54828), INCB62079), inhibitor JAK ( JAK1 i/ili JAK2, npr. ruksolitinib, baricitinib ili itacitinib (INCB39110)), inhibitor IDO-a (npr. epakadostat, NLG919 ili BMS-986205, MK7162), inhibitor LSD1 (npr. inhibitor TDOCB5), inhibitor TDO-a (npr., PI3K-delta inhibitor (npr. Parsaclisib (INCB50465) i INCB50797), PI3K-gama inhibitor kao što je PI3K-gama selektivni inhibitor, Pim inhibitor (npr. INCB53914), EGFR inhibitor (takođe poznat kao ErB-1 HER-1; npr. erlotinib, gefitinib, vandetanib, orsimertinib, cetuksimab, necitumumab ili panitumumab), VEGFR inhibitor ili blokator puteva (npr., lenvatinib, ziv-aflibercept), inhibitor PARP r (npr. olaparib, rukaparib, veliparib, talazoparib ili niraparib), inhibitor CSF1R, tirozin kinaze TAM receptora (Tiro-3, Akl i Mer), antagonist receptora adenozina (npr., antagonist A2a/A2b receptora), inhibitor HPK1, inhibitor receptora hemokina (npr. inhibitor CCR2 ili CCR5), inhibitor SHP1/2 fosfataze, inhibitor histon deacetilaze (HDAC) kao što je inhibitor HDAC8, inhibitor angiogeneze, inhibitor receptora interleukina, inhibitori bromo i ekstra terminalnih članova iz familije (za na primer, inhibitori bromodomena ili BET inhibitori kao što su INCB54329 i INCB57643), inhibitor arginaze (INCB001158), PARP inhibitor (kao što je rukaparib ili olaparib), sitravatinib, kombinacija B-Raf inhibitor-MEK inhibitor (kao što je encorafenib, plus binimetinib dabrafenib plus trametinib, ili kobimetinib plus vemurafenib), i antagonist adenozinskog receptora ili njihove kombinacije.

[0121] U nekim realizacijama, jedinjenja ovog otkrić a mogu se kombinovati sa agonistom TLR7 (npr.imikvimod).

[0122] Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu se dalje koristiti u kombinaciji sa drugim metodama lečenja karcinoma, na primer hemoterapijom, terapijom zračenjem, terapijom ciljanom na tumor, adjuvantnom terapijom, imunoterapijom ili operacijom. Primeri imunoterapije uključuju tretman citokina (npr. interferoni, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 imunoterapiju, vakcinu protiv raka, monoklonsko antitelo, bispecifična ili multispecifična antitela, konjugat antitela leka, transmisivni transfer T ć elija , agonisti Toll receptora, STING agonisti, RIG-I agonisti, onkolitička viroterapija i imunomoduliraju ć i mali molekuli, uključujuć i talidomid ili JAK1/2 inhibitor, PI3K δ inhibitor i slično. Jedinjenja se mogu davati u kombinaciji sa jednim ili više lekova protiv raka, kao što je hemoterapeutsko sredstvo. Primeri hemoterapeutika obuhvataju bilo koji od: abareliks, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, alopurinol, altretamin, anastrozol, arsenik trioksid, asparaginazu, azacitidin, bevacizumab, beksaroten, baricitinib, in, bleomicin buzomekal, in, bleomicin buzomekal, ili , carmustine, cetuximab, chlorambucil, cisplatin, cladribine, clofarabine, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, dalteparin sodium, dasatinib, daunorubicin, decitabine, denileukin, denileukin diftitox, dexrazoxane, docetaxel, doxorubicin, dromostanolone propionate, eculizumab, epirubicin, erlotinib, estramustine, etoposide phosphate, etoposide, exemestane, fentanyl citrate, filgrastim, floxuridine, fludarabine, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetate, histrelin acetate, ibritumomab tiuxetan, idarubicin, ifosfamide, imatinib mesylate, interferon alfa 2a, irinotecan , lapatinib ditozilat, lenalidomid, let rozol, leukovorin, leuprolid acetat, levamisol, lomustin, mekloretamin, megestrol acetat, melfalan, merkaptopurin, metotreksat, metoksalen, mitomicin C, mitotan, mitoksantron, nandrolon pafilaks, nedrolon, fenpropion, patulife, fendrolon, fenpropion, pemetreksed dinatrijum, pentostatin, pipobroman, plikamicin, prokarbazin, kinakrin, rasburikaza, rituksimab, ruksolitinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleat, tamoksifen, temozolomid, tenipozid, tenipozid, tositoligut tretinoin, uracil senf, valrubicin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vorinostat i zoledronat.

[0123] Drugi agensi protiv karcinoma obuhvataju terapeutike antitela kao što je trastuzumab (Herceptin), antitela na kostimulatorne molekule kao što su CTLA-4 (npr. ipilimumab), 4-1BB (npr. urelumab, utomilumab), antitela na PD- 1 i PD-L1, ili antitela na citokine (IL-10, TGF-β, itd.). Primeri antitela na PD-1 i/ili PD-L1 koja se mogu kombinovati sa jedinjenjima iz ovog otkrić a za lečenje raka ili infekcija kao što su virusne, bakterijske, gljivične i parazitske infekcije uključuju, ali nisu ograničeni na nivolumab, pembrolizumab , atezolizumab, durvalumab, avelumab i SHR-1210.

[0124] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora imunih kontrolnih tačaka za lečenje bolesti, kao što su rak ili infekcije. Primeri inhibitora imunološke kontrolne tačke uključuju inhibitore protiv molekula kontrolne tačke imunog sistema kao što su CBL-B, CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OKS40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, CD137 poznat i kao 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, TIGIT, CD112R, VISTA, PD-1, PD-L1 i PD-L2. U nekim realizacijama, molekul imunološke kontrolne tačke je stimulativni molekul kontrolne tačke izabran između CD27, CD28, CD40, ICOS, OKS40, GITR i CD137. U nekim realizacijama, molekul imunološke kontrolne tačke je molekul inhibitorne kontrolne tačke izabran između A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 i VISTA. U nekim realizacijama, jedinjenja koja su ovde data mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više agenasa izabranih između KIR inhibitora, TIGIT inhibitora, LAIR1 inhibitora, CD160 inhibitora, 2B4 inhibitora i TGFR beta inhibitora.

[0125] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je anti-PDl antitelo, anti-PD-Ll antitelo ili anti-CTLA-4 antitelo.

[0126] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-1, npr., antiPD-1 monoklonsko antitelo. U nekim realizacijama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab, pembrolizumab (takođe poznat kao MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 ili AMP-224. U nekim realizacijama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab ili pembrolizumab. U nekim realizacijama, anti-PDl antitelo je pembrolizumab.

[0127] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-L1, npr., monoklonsko antitelo anti-PD-Ll. U nekim realizacijama, anti-PD-Ll monoklonsko antitelo je BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (takođe poznat kao RG7446) ili MSB0010718C. U nekim realizacijama, anti-PD-Ll monoklonsko antitelo je MPDL3280A ili MEDI4736.

[0128] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CTLA-4, npr., antitelo antiCTLA-4. U nekim realizacijama, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab ili tremelimumab.

[0129] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor LAG3, npr., antiLAG3 antitela. U nekim realizacijama, anti-LAG3 antitelo je BMS-986016, LAG525 ili INCAGN2385.

[0130] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor TIM3, npr., antiTIM3 antitelo. U nekim realizacijama, anti-TIM3 antitelo je INCAGN2390, MBG453 ili TSR-022.

[0136] Jedinjenja ovog otkrić a mogu se koristiti u kombinaciji sa bispecifičnim makrocikličnim peptidima koji ciljaju efektorske ć elije koje eksprimiraju Fe alfa ili Fe gama receptor na ć elije tumora. Jedinjenja prema ovom pronalasku se takođe mogu kombinovati sa makrocikličnim peptidima koji aktiviraju imuni odgovor domać ina.

[0137] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa transplantacijom koštane srži za lečenje raznih tumora hematopoetskog porekla.

[0138] Jedinjenja Formule (I) ili bilo koje formule kao što su ovde opisane, jedinjenje kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njihove soli mogu se koristiti u kombinaciji sa vakcinama, da stimulišu imuni odgovor na patogene, toksine i sopstvene antigene. Primeri patogena za koje ovaj terapijski pristup može biti posebno koristan uključuju patogene za koje trenutno ne postoji efikasna vakcina, ili patogene za koje su konvencionalne vakcine manje nego potpuno efikasne. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, HIV, hepatitis (A, B, & C), grip, herpes, đardiju, malariju, lišmaniju, stafilokokus aureus, pseudomonas aeruginosa.

[0139] Virusi koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti u skladu sa ovim pronalaskom obuhvataju, ali nisu ograničeni na humani papiloma virus, virus gripa, hepatitisa A, B, C ili D, adenovirus, pokvirus, virus herpes simpleksa, humani citomegalovirus, virus teškog akutnog respiratornog sindroma, virus ebole, virus malih boginja, virus herpesa (npr. VZV, HSV-1, HAV6, HSV-II i CMV, Epstein Barr virus), flavivirusi, ehovirus, rinovirus, koksaki virus, kornovirus, respiratorni sincicijalni virus, virus zauški, rotavirus, virus malih boginja, virus rubeole, parvovirus, virus vakcinije, HTLV virus, virus denge, papiloma virus, virus mekušaca, poliovirus, virus besnila, virus JC i virus arbovirusnog encefalitisa.

[0140] Patogene bakterije koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti u skladu sa otkrić em obuhvataju, ali nisu ograničene na, klamidiju, rikecijske bakterije, mikobakterije, stafilokoke, streptokoke, pneumonokoke, meningokoke i konokoke, klebsiellas, seellarjuatherati, salmonela, bacili, kolera, tetanus, botulizam, antraks, kuga, leptospiroza i bakterije lajmske bolesti.

[0141] Patogene gljive koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti u skladu sa otkrić em uključuju, ali nisu ograničene na, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, itd.), Criptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, itd.), Genus Mucorales. (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrik schenkii, Blastomices dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis i Histoplasma capsulatum.

[0142] Patogeni paraziti koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti u skladu sa pronalaskom uključuju, ali nisu ograničeni na, Entamoeba histolitica, Balantidium coli, Naegleriafovleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Criptosporidium sp., Pneumocistis carinii, Plasmodium vivak, Babesia microti, Tripanosoma brucei, Tripanosoma cruzi, Leishmania donovani, Tokoplasma gondi i Nippostrongilus brasiliensis.

[0143] Kada se pacijentu daje više od jednog farmaceutskog agensa, oni se mogu primeniti istovremeno, odvojeno, sekvencijalno ili u kombinaciji (npr. za više od dva agensa).

IV. Formulacija, oblici doze i administracija

[0144] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, jedinjenja ovog pronalaska mogu se davati u obliku farmaceutskih kompozicija. Stoga ovo otkrić e obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili bilo koja od formula kao što je ovde opisano, jedinjenje kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili bilo koja od realizacija i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način dobro poznat u farmaceutskoj struci, i mogu se primenjivati na različite načine, u zavisnosti od toga da li je indiciran lokalni ili sistemski tretman i zavisno od područja koje treba tretirati. Primena može biti lokalna (uključujuć i transdermalno, epidermalno, oftalmološko i na mukozne membrane uključujuć i intranazalnu, vaginalnu i rektalnu isporuku), plu ć na (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključujuć i nebulizatorom; intratrahealno ili intranazalno), oralna ili panazalna. Parenteralna primena uključuje intravensku, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu intramuskularnu ili injekciju ili infuziju; ili intrakranijalnu, npr., u tratekalnoj ili intraventrikularnoj primeni. Parenteralna primena može biti u obliku jedne bolus doze, ili može biti, na primer, kontinuiranom perfuzionom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za lokalnu primenu mogu uključivati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i prahove. Uobičajeni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljne baze, zgušnjivači i slično mogu biti neophodni ili poželjni.

[0145] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje prema ovom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata. U nekim realizacijama, kompozicija je pogodna za lokalnu primenu. U pravljenju kompozicija pronalaska, aktivni sastojak se tipično meša sa ekscipijensom, razblažuje ekscipijensom ili je zatvoren unutar takvog nosača u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira ili drugog kontejnera. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, to može biti čvrsti, polučvrsti ili tečni materijal, koji deluje kao nosač, vozilo ili medijum za aktivni sastojak. Prema tome, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, pastila, kesica, kesica, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, npr. do 10% težine aktivnog jedinjenja, meke i tvrde želatinske kapsule, supozitorije, sterilni rastvori za injekcije i sterilno upakovani praškovi.

[0146] U pripremi formulacije, aktivno jedinjenje se može samleti da bi se dobila odgovarajuć a veličina čestica, a pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ako je aktivno jedinjenje suštinski nerastvorljivo, može se samleti do veličine čestica manje od 200 mesh-a. Ako je aktivno jedinjenje u suštini rastvorljivo u vodi, veličina čestica se može podesiti mlevenjem da bi se obezbedila suštinski ujednačena distribucija u formulaciji, na primer, oko 40 mesh-a.

[0147] Jedinjenja pronalaska mogu biti mlevena korišć enjem poznatih postupaka mlevenja kao što je mokro mlevenje da bi se dobila veličina čestica prikladna za formiranje tableta i za druge tipove formulacija. Fino podeljeni (nanopartikularni) preparati jedinjenja pronalaska mogu se dobiti postupcima poznatim u stanju tehnike, videti, npr., WO 2002/000196.

[0148] Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akaciju, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirozilulozu, celulozu, celulozu, celulozu, celulozu i celulozu. Formulacije mogu dodatno uključiti: sredstva za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; emulgatori i sredstva za suspendovanje; sredstva za konzerviranje kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivači; i arome. Kompozicije pronalaska mogu biti formulisane tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka posle davanja pacijentu primenom postupaka poznatih u tehnici.

[0149] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži silicifikovanu mikrokristalnu celulozu (SMCC) i najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim realizacijama, silicifikovana mikrokristalna celuloza sadrži oko 98% mikrokristalne celuloze i oko 2% silicijum dioksida w/w.

[0150] U nekim realizacijama, kompozicija jeste kompozicija sa produženim oslobađanjem koja sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jednu komponentu izabranu između mikrokristalne celuloze, laktoze monohidrata, hidroksipropil metilceluloze i polietilen oksida. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat i hidroksipropil metilcelulozu. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat i polietilen oksid. U nekim realizacijama, kompozicija dalje sadrži magnezijum stearat ili silicijum dioksid. U nekim realizacijama, mikrokristalna celuloza je Avicel PH102™. U nekim realizacijama, laktoza monohidrat je Fast-flo 316™. U nekim realizacijama, hidroksipropil metilceluloza je hidroksipropil metilceluloza 2208 K4M (npr. Methocel K4 M Premier™) i/ili hidroksipropil metilceluloza 2208 K100LV (npr. Methocel K00LV™). U nekim realizacijama, polietilen oksid je polietilen oksid VSR 1105 (npr. Poliok VSR 1105™).

[0151] U nekim realizacijama, za proizvodnju kompozicije se koristi proces vlažne granulacije. U nekim realizacijama, proces suve granulacije se koristi za proizvodnju kompozicije.

[0152] Kompozicije se mogu formulisati u obliku jedinične doze, pri čemu svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1,000 mg (1 g), najčešć e oko 100 mg do oko 500 mg, aktivnog sastojka. U nekim realizacijama, svaka doza sadrži oko 10 mg aktivnog sastojka. U nekim realizacijama, svaka doza sadrži oko 50 mg aktivnog sastojka. U nekim realizacijama, svaka doza sadrži oko 25 mg aktivnog sastojka. Termin "oblici jedinične doze" se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinstvene doze za ljude i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom.

[0153] Komponente koje se koriste za formulisanje farmaceutskih kompozicija su visoke čistoć e i suštinski su bez potencijalno štetnih zagađivača (npr. najmanje nacionalnog kvaliteta za hranu, generalno najmanje analitičkog kvaliteta, a tipičnije najmanje farmaceutskog kvaliteta). Posebno za ljudsku ishranu, kompozicija je poželjno proizvedena ili formulisana u skladu sa standardima dobre proizvođačke prakse kako je definisano u važeć im propisima američke Uprave za hranu i lekove. Na primer, pogodne formulacije mogu biti sterilne i/ili suštinski izotonične i/ili u potpunosti u skladu sa svim propisima o dobroj proizvodnoj praksi američke Uprave za hranu i lekove.

[0154] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom opsegu doza i generalno se primenjuje u terapeutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da ć e količinu jedinjenja koja se stvarno primenjuje obično odrediti lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujuć i stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno primenjeno jedinjenje, starost, težina, i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenta i slično.

[0155] Terapijska doza jedinjenja iz ovog pronalaska može da varira u skladu sa, na primer, posebnom upotrebom za koju je tretman napravljen, načinom primene jedinjenja, zdravljem i stanjem pacijenta, i procenom lekara koji propisuje lek. Proporcija ili koncentracija jedinjenja pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujuć i dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način primene. Na primer, jedinjenja pronalaska mogu biti obezbeđena u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% w/w jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 mg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim realizacijama, opseg doze je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje ć e verovatno zavisiti od takvih varijabli kao što su tip i stepen progresije bolesti ili poremeć aja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija ekscipijenta i način njegovog davanja. Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krive doza-odgovor izvedenih iz in vitro test sistema ili na životinjskim modelima.

[0156] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim ekscipijensom da bi se formirala čvrsta preformulisana kompozicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja iz ovog pronalaska. Kada se ove preformulacione kompozicije nazivaju homogenim, aktivni sastojak je tipično ravnomerno dispergovan u celoj kompoziciji, tako da se kompozicija može lako podeliti na podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija se zatim deli na jedinične dozne oblike gore opisanog tipa koji sadrže od, na primer, od oko 0,1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka ovog pronalaska.

[0157] Tablete ili pilule iz ovog pronalaska mogu biti obložene ili na drugi način spojene da bi se dobio oblik doze koji daje prednost produženog dejstva. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži unutrašnju dozu i spoljašnju komponentu doze, pri čemu je poslednja u obliku omotača preko prve. Dve komponente se mogu razdvojiti enteričnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u želucu i dozvoljava unutrašnjoj komponenti da netaknuto prođe u duodenum ili da se odloži u oslobađanju. Za takve enteričke slojeve ili obloge mogu se koristiti različiti materijali, takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.

[0158] Tečni oblici u koje se jedinjenja i kompozicije iz ovog pronalaska mogu ugraditi za oralnu primenu ili injekcijom uključuju vodene rastvore, sirupe sa odgovarajuć im ukusom, vodene ili uljne suspenzije i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što je ulje semena pamuka, susam. ulje, kokosovo ulje ili ulje od kikirikija, kao i eliksiri i slična farmaceutska sredstva.

[0159] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše, i prahove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je opisano supra. U nekim realizacijama, kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije se mogu raspršiti upotrebom inertnih gasova. Rastvori za raspršivanje mogu da se udišu direktno iz uređaja za raspršivanje ili se uređaj za raspršivanje može pričvrstiti na masku za lice, šator ili mašinu za disanje sa povremenim pozitivnim pritiskom. Kompozicije rastvora, suspenzije ili praha mogu se davati oralno ili nazalno iz uređaja koji daju formulaciju na odgovarajuć i način.

[0160] Lokalne formulacije mogu da sadrže jedan ili više konvencionalnih nosača. U nekim realizacijama, masti mogu da sadrže vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača izabranih između, na primer, tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikola, belog vazelina i slično. Noseć e kompozicije krema mogu biti zasnovane na vodi u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenti, na primer, glicerinmonostearatom, PEG-glicerinmonostearatom i cetilstearil alkoholom. Gelovi se mogu formulisati korišć enjem izopropil alkohola i vode, pogodno u kombinaciji sa drugim komponentama kao što su, na primer, glicerol, hidroksi etil celuloza i slično. U nekim realizacijama, lokalne formulacije sadrže najmanje oko 0,1, najmanje oko 0,25, najmanje oko 0,5, najmanje oko 1, najmanje oko 2 ili najmanje oko 5 tež % jedinjenja pronalaska. Formulacije za lokalnu upotrebu mogu biti prikladno upakovane u tube od, na primer, od 100 g koje su opciono povezane sa uputstvima za lečenje odabrane indikacije, na primer, psorijaze ili drugog stanja kože.

[0161] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se daje pacijentu ć e varirati u zavisnosti od toga šta se primenjuje, svrhe primene, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina primene i slično. U terapijskim primenama, preparati se mogu davati pacijentu koji već pati od neke bolesti u količini koja je dovoljna da izleči ili bar delimično zaustavi simptome bolesti i njenih komplikacija. Efikasne doze ć e zavisiti od bolesti koje se leči, kao i od procene lekara koji prisustvuje u zavisnosti od faktora kao što su težina bolesti, starost, težina i opšte stanje pacijenta i slično.

[0162] Kompozicije koje se daju pacijentu mogu biti u obliku farmaceutskih kompozicija opisanih gore. Ove kompozicije mogu biti sterilisane konvencionalnim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori se mogu pakovati za upotrebu kao što jesu, ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre primene. pH preparata jedinjenja ć e tipično biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da ć e upotreba određenih od gore navedenih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora rezultirati formiranjem farmaceutske soli.

[0163] Terapijska doza jedinjenja iz ovog pronalaska može da varira u skladu sa, na primer, posebnom upotrebom za koju je tretman napravljen, načinom primene jedinjenja, zdravljem i stanjem pacijenta, i procenom lekara koji propisuje lek. Proporcija ili koncentracija jedinjenja pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujuć i dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način primene. Na primer, jedinjenja pronalaska mogu biti obezbeđena u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% w/w jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 mg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim realizacijama, opseg doze je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje ć e verovatno zavisiti od takvih varijabli kao što su tip i stepen progresije bolesti ili poremeć aja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija ekscipijenta i način njegovog davanja. Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krive doza-odgovor izvedenih iz in vitro test sistema ili na životinjskim modelima.

V. Obeležena jedinjenja i metode ispitivanja

[0164] Jedinjenja ovog pronalaska mogu dalje biti korisna u ispitivanjima bioloških procesa u normalnim i abnormalnim tkivima. Dakle, drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na obeležena jedinjenja pronalaska (radio-obeležena, fluorescentno obeležena, itd.) koja bi bila korisna ne samo u tehnikama snimanja već iu testovima, kako in vitro tako i in vivo, za lokalizaciju i kvantitativno određivanje PD-1 ili PD-L1 proteina u uzorcima tkiva, uključujuć i humane, i za identifikaciju PD-L1 liganada inhibicijom vezivanja obeleženog jedinjenja. Shodno tome, ovaj pronalazak uključuje PD1/PD-L1 testove vezivanja koji sadrže takva obeležena jedinjenja.

[0165] Ovaj pronalazak dalje uključuje izotopski supstituisana jedinjenja prema pronalasku. "Izotopski supstituisano" jedinjenje je jedinjenje iz pronalaska gde je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano atomom koji ima isti atomski broj, ali različitu atomsku masu ili maseni broj, npr. različitu atomsku masu ili maseni broj od atomske mase ili masenog broja obično koji se nalaze u prirodi (tj. koji se nalaze u prirodi). Treba razumeti da je "radio-obeleženo" jedinjenje jedinjenje koje sadrži najmanje jedan izotop koji je radioaktivan (npr. radionuklid). Pogodni radionuklidi koji se mogu ugraditi u jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na 3H (takođe napisan kao T za tricijum), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I i 131I. Radionuklid koji je ugrađen u trenutno radio-obeležena jedinjenja zavisi ć e od specifične primene tog radio-obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro obeležavanje PD-L1 proteina i testove konkurencije, jedinjenja koja sadrže 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S ili ć e generalno biti najkorisnija. Za aplikacije radiosnimanja 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ili 77Brć e generalno biti najkorisniji.

[0166] U nekim realizacijama radionuklid je izabran iz grupe koju čine 3H, 14C, 125I, 35S i 82Br. Sintetički postupci za ugrađivanje radio-izotopa u organska jedinjenja su poznata u stanju tehnike.

[0167] Konkretno, obeleženo jedinjenje iz pronalaska se može koristiti u testu skrininga za identifikaciju i/ili procenu jedinjenja. Na primer, novo sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj. test jedinjenje) koje je obeleženo može se proceniti na njegovu sposobnost da veže PD-L1 protein prać enjem njegove varijacije koncentracije pri kontaktu sa PDL1 proteinom, kroz prać enje obeležavanja. Na primer, test jedinjenje (obeleženo) se može proceniti na osnovu njegove sposobnosti da smanji vezivanje drugog jedinjenja za koje je poznato da se vezuje za PD-L1 protein (tj. standardno jedinjenje). Shodno tome, sposobnost test jedinjenja da se takmiči sa standardnim jedinjenjem za vezivanje za PD-L1 protein direktno korelira sa njegovim afinitetom vezivanja. Suprotno tome, u nekim drugim testovima skrininga, standardno jedinjenje je obeleženo, a testna jedinjenja nisu obeležena. Shodno tome, prati se koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja da bi se procenila konkurencija između standardnog jedinjenja i test jedinjenja, i na taj način se utvrđuje relativni afinitet vezivanja test jedinjenja.

VI. Kompleti

[0168] Ovo otkrić e takođe uključuje farmaceutske komplete korisne, npr., u lečenju ili prevenciji bolesti ili poreme ć aja povezanih sa aktivnošć u PD-L1 uključuju ć i njegovu interakciju sa drugim proteinima kao što su PD-1 i B7-1 (CD80), kao što su rak ili infekcije, koje uključuju jedan ili više kontejnera koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja Formule (I), ili bilo koje od njegovih realizacija. Takvi kompleti mogu dalje da obuhvataju jednu ili više različitih konvencionalnih komponenti farmaceutskog kompleta, kao što su, na primer, kontejneri sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni kontejneri, itd., kao što ć e biti jasno stručnjacima u ovoj oblasti. Uputstva, bilo kao umetci ili kao etikete, koja ukazuju na količine komponenti koje treba davati, uputstva za primenu i/ili uputstva za mešanje komponenti, takođe mogu biti uključena u komplet.

[0169] Ovde se mogu koristiti sledeć e skra ć enice: aq. (vodeni); br (široko); d (dublet); dd (dublet dubleta); DCM (dihlorometan); DMF (N,N-dimetilformamid); Et (etil); EtOAc (etil acetat); g (gram(i)); h (sat(i)); HPLC (tečna hromatografija visokih performansi); Hz (herc); J (konstanta sprege); LCMS (tečna hromatografija-masena spektrometrija); m (multiplet); M (molarni); MS (masena spektrometrija); Me (metil); MeCN (acetonitril); MeOH (metanol); mg (miligram(i)); min. (minuta(e)); mL (mililitar(i)); mmol (milimol(i)); nM (nanomolar); NMR (nuklearno magnetna rezonantna spektroskopija); Ph (fenil); r.t. (sobna temperatura), s (singlet); t (triplet ili tercijarni); TBS (terc-butildimetilsilil); tert (tercijarni); tt (trojka trojki); TFA (trifluorosirć etna kiselina); THF (tetrahidrofuran); mg (mikrogram(i)); mL (mikrolitar (s)); mM (mikromolar); tež. % (težinski procenat).

[0169] Pronalazakć e biti opisan detaljnije putem konkretnih primera. Slede ć i primeri su ponuđeni u ilustrativne svrhe i nemaju nameru da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjaci ć e lako prepoznati niz nekritičnih parametara koji se mogu promeniti ili modifikovati da bi dali suštinski iste rezultate. Utvrđeno je da jedinjenja iz Primera inhibiraju aktivnost interakcije PD-1/PD-L1 protein/protein prema najmanje jednom ovde opisanom testu.

PRIMERI

[0170] Eksperimentalni postupci za jedinjenja prema pronalasku i referentna jedinjenja su dati u nastavku. Preparativni LCMS otvorenog pristupa. Osnovna podešavanja opreme, protokoli i upravljački softver za rad ovih sistema detaljno su opisani u literaturi. Videti, npr., Blom, "Konfiguracija razblaživanja sa dve pumpe i kolone za preparativni LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimiziranje pripremnih LC-MS konfiguracija i metoda za prečišć avanje paralelne sinteze", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; i Blom et al., "Preparativno LC-MS prečišć avanje: poboljšana optimizacija specifične metode za jedinjenje", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.

Primer 1

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)) -2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

Korak 1: metil 3-hloro-4-hidroksi-5-nitrobenzoat

[0173]

[0174] Rastvoru metil 3-hloro-4-hidroksibenzoata (Alfa Aesar, #A512389: 10,0 g, 53,6 mmol) u sirć etnoj kiselini (20,0 mL) dodata je smeša sirć etne kiseline (20,0 mL) i azotne kiseline ( 4,72 mL, 112 mmol), kap po kap na 0°C. Zatim je ledeno kupatilo uklonjeno i gusta smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je jednaka zapremina vode dodata u reakcionu suspenziju na 0°C. Smeša je filtrirana i isprana hladnom vodom. Dobijena je žuta čvrsta supstanca kao željeni proizvod bez daljeg prečiš ć avanja. LC-MS izračunato za C<8>H<7>ClNO<5>(M+H)<+>: m/z = 232.0;; pronađeno 232.0.

Korak 2: metil 3-amino-5-hloro-4-hidroksibenzoat

[0175]

[0176] Metil 3-hloro-4-hidroksi-5-nitrobenzoat (2,08 g, 8,98 mmol) je hidrogenizovan pod pritiskom vodonika okoline korišć enjem paladijuma na ugljeniku (10 tež.%, 0,57 g, 0,539 mmol) u etil acetatu (15 mL) ) tokom 1 h. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz sloj celita i isprana sa EtOAc, a rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečiš ć en hromatografijom na koloni (eluiranjem sa MeOH/DCM 0%-10%). LC-MS izračunato za C<8>H<9>ClNO<3>(M+H)<+>: m/z = 202.0; pronađeno 202.0.

Korak 3: metil 2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-hlorobenzo[d]oksazol-5-karboksilat

[0177]

[0178] Smeša metil 3-amino-5-hloro-4-hidroksibenzoata (1,04 g, 5,16 mmol), 3-bromo-2-metilbenzaldehida (AstaTech, #52940: 0,98 g, 4,92 mmol) u EtOH (25 ml ) je stavljen u bočicu i mešan na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je zatim koncentrovana. Ostatak je ponovo rastvoren u metilen hloridu (25 mL) i dodat je dihlorodicianohinon (1.12 g, 4.92 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Reakcija je razblažena metilen hloridom i isprana vodenim rastvorom Na2S203i rastvorom NaHC03. Organska faza je osušena preko MgS04, filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi ostatak je korišć en direktno bez daljeg prečiš ć avanja. LC-MS izračunato za C<16>H<12>BrClNO<3>(M+H)<+>: m/z = 380.0; pronađeno 379.9.

Korak 4: (2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-hlorobenzo[d][oksazol-5-il)metanol

[0179]

[0180] U rastvor metil 2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-hlorobenzo[d]oksazol-5-karboksilata (395,0 mg, 1,04 mmol) u DCM (10,0 ml) dodat je diizobutilaluminijum hidrid u DCM (1,0 M, 2,08 ml, 2,08 mmol) kap po kap na -78 °C. Smeša se polako zagreva do 0 °C. Zatim je smeša ugašena sa EtOAc i DCM, a zatim sa vodenim rastvorom Rochell-ove soli. Smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Organska faza je odvojena i osušena preko MgS04pre filtriranja kroz kratak sloj celita da bi se uklonile čvrste materije. Filtrat je koncentrovan i prečišć en hromatografijom na koloni (eluiranje sa MeOH/DCM, 0-5%). LC-MS izračunato za C<15>H<12>BrClNO<2>(M+H)<+>: m/z = 352.0;; pronađeno 352.0.

Korak 5: (7-hloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oksazol-5- il)metanol

[0182] Smeša (2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-hlorobenzo[d]oksazol-5-il)metanola (113 mg, 0,322 mmol), bis(pinakolato) dibor (98 mg, 0,386 mmol), dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometan adukt (26,3 mg, 0,032 mmol) i anhidrovani kalijum acetat (79 mg, 0,804 mmol) u 1.4-dioksanu (3,5 mL) je pročišć en azotom i mešan na 110°C tokom 2 h. Sirovi proizvod je razblažen sa DCM, a zatim filtriran kroz celit. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (eluiranjem sa EtOAc/heksanima, 0-40%). LC-MS izračunato za C<2>H<24>BClNO<4>(M+H)<+>: m/z = 400.2; pronađeno 400.2.

Korak 6: 5-(hidroksimetil)-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oksazol-7 -karbonitril

[0183]

[0184] Mešana smeša (7-hloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzo[d] oksazol-5-il)metanol (1,08 g, 2,63 mmol), cink cijanid (0,253 g, 2,11 mmol) i metansulfonato(2-di-t-butilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil- 1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paladijum(II) (0,171 g, 0,211 mmol) u THF (5,27 ml) i vodi (5,27 ml) na sobnoj temperaturi je degaziran i dopunjen sa N2 tri puta. Zagrevan je na 90°C preko noć i. Reakciona smeša je razblažena sa THF dok je vru ć a. Ohlađeno je na s.t. i filtrira da se ukloni nerastvorljiva čvrsta supstanca. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Zatim je dodat acetonitril. Dobijena suspenzija je filtrirana i isprana acetonitrilom. Čvrsta supstanca je sakupljena i direktno korišć ena u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LC-MS izračunato za C<22>H<24>BN<2>O<4>

(M+H)<+>: m/z = 391.2; pronađeno: 391.2.

Korak 7: 5-formil-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0186] U rastvor 5-(hidroksimetil)-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzo[d ]oksazol-7-karbonitril (1,51 g, 3,68 mmol) u DCM (16,4 mL) i DMF (2,0 ml) je dodat Dess-Martin periodinan (2,49 g, 5,70 mmol). Smeša je mešana na s.t. za 3 h. Sirova smeša je ugašena zasić enim Na2S203i zasić enim NaHC03. Smeša je ekstrahovana sa DCM tri puta. Organska faza je kombinovana, osušena i filtrirana. Filtrat je koncentrovan. Dietil etar je dodat u ostatak da bi se formirala suspenzija, koja je filtrirana da bi se dobio željeni aldehid. LCMS izračunata za C<22>H<22>BN<2>O<4>(M+H)+: m/z = 389.2; pronađeno 389.2.

Korak 8: 7-bromo-N-(3-hloro-2-metilfenil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-amin

[0187]

[0188] Za smešu 7-bromo-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ola (Combi-Blocks, kat #ST-6117: 175 mg, 0,729 mmol), benziltrietilamonijum hlorida (332 mg, 1,46 mmol) i N,N-dietilanilin (174 ml, 1,09 mmol) u acetonitrilu (3,6 ml) je dodat fosforil hlorid (408 ml, 4,37 mmol). Smeša je mešana na 90°C tokom 2 h. Zatim je reakcija ohlađena na s.t. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je direktno korišć en.

[0189] Gornjem ostatku u 2-propanolu (3,6 ml) dodat je 3-hloro-2-metilanilin (113 mg, 0,800 mmol) i metansulfonska kiselina (47,2 ml, 0,727 mmol). Smeša je mešana na 80°C tokom 2 h. Zatim je reakcija ohlađena na s.t. Smeša je pažljivo ugašena NaHC0<3>ak. rastvor, ekstrahovan sa DCM. Kombinovani DCM rastvori su osušeni preko MgS04i filtrirani. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečiš ć en fleš hromatografijom (0-70% EtOAc/heksan). LC-MS izračunato za C<15>H<13>BrClN<4>(M+H)<+>: m/z = 363.0; pronađeno 363.0.

Korak 9: N-(3-hloro-2-metilfenil)-2-metil-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-amin

[0190]

[0191] Smeša 7-bromo-N-(3-hloro-2-metilfenil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (250 mg, 0,687 mmol), 4,4,5 ,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolan (159 mg, 1,03 mmol), tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0) (79 mg, 0,069 mmol) i kalijum fosfat (365 mg, 1,72 mmol) u terc-butanol (3,4 ml) i voda (3,4 ml) su pročišć eni sa N2i zatvoreni. Dobijena smeša je mešana na 100°C tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena, a zatim ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je direktno korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LC-MS izračunato za C<17>H<16>ClN<4>(M+H)<+>: m/z = 311.2;; pronađeno 311.2.

Korak 10: 4-(3-hloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-karbaldehid

[0192]

[0193] Bočica je napunjena sa N-(3-hloro-2-metilfenil)-2-metil-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-aminom (214 mg, 0,689 mmol), THF (5,5). ml), šipku za mešanje i vodu (1,4 ml). Ovom rastvoru je dodat natrijum perjodat (736 mg, 3,44 mmol), a zatim osmijum tetroksid (4% w/w u vodi, 270 ml, 0,034 mmol). Posle mešanja na s.t. tokom 1 h, reakcija je ugašena zasić enim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata. Smeša je zatim ekstrahovana sa DCM, a kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je direktno korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LC-MS izračunato za C<16>H<14>ClN<4>O (M+H)<+>: m/z = 313,1; pronađeno 313.1.

Korak 11: (R)-1-((4-(3-hloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirolidin-3-ol

[0194]

[0195] Smeša 4-((3-hloro-2-metilfenil)amino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-karbaldehida (215 mg, 0,687 mmol) i (R)-pirolidin-3-ol (71,9 mg, 0,825 mmol) u DCM (4,6 ml) je mešan na s.t. za 30 min. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (219 mg, 1,03 mmol). Smeša je dalje mešana na s.t. za 1 h. Reakcija je ugašena sa NH<4>OH ak. rastvor, ekstrahovan pomoć u DCM. Organska faza je kombinovana i osušena preko MgS04. Posle filtracije, rastvor DCM je koncentrovan i ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-12% MeOH/DCM) da daju željeni proizvod. LC-MS izračunato za C<20>H<23>ClN<5>O (M+H)<+>: m/z = 384.2;; pronađeno 384.2.

Korak 12: (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)- 2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0197] Smeša (R)-1-((4-((3-hloro-2-metilfenil)amino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirolidin3-ol (229 mg, 0,597 mmol), 5-formil-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzo[d] oksazol-7-karbonitril (korak 7: 255 mg, 0,657 mmol), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1 ,1'-bifenil)]paladijum(II) (47,0 mg, 0,060 mmol) i kalijum fosfat (317 mg, 1,493 mmol) u vodi (1,0 ml) i 1,4-dioksan (5,0 ml) su pročišć eni sa N2, a zatim zapečać ena. Reakcija je mešana na 100°C tokom 2 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i H20. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM tri puta. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi ostatak, koji je direktno upotrebljen u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LC-MS izračunato za C<36>H<32>N<7>O<3>(M+H)<+>: m/z = 610.3; pronađeno 610.4.

Korak 13: (R)-1-((7-cijano-2-(1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3 -il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0198] Smeša (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4) -il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (16 mg, 0,026 mmol) i terc-butil piperidin-4 karboksilat (9,7 mg, 0,052 mmol) u DCM (500 mL) je mešan na s.t. za 2 h. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (16,7 mg, 0,079 mmol). Smeša je dalje mešana na s.t. za 1 h. Reakcija je tretirana trifluorosirć etnom kiselinom (404 mL, 5,25 mmol) i mešana na s.t. za 30 min. Posle uparavanja isparljivih materija, ostatak je razblažen u MeOH, a zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobila željena TFA so. LC-MS izračunato za C<42>H<43>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 723.3; found 723.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.08 (s, 1H), 8.38 (d, J = 9.5 Hz, 2H),8.19 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.5Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.59 - 4.41 (m, 3H), 3.76 - 3.20 (m, 6H), 3.09 - 2.90 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s,1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H).

Primer 2

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin- 4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0199]

Korak 1: (R)-1-((4-(3-hloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)-3-metilpirolidin-3-ol

[0200]

[0201] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 11 sa (R)-3-metilpirolidin-3-olom koji je zamenio (R)-pirolidin-3-ol. LC-MS izračunato za C<21>H<25>ClN<5>O (M+H)<+>: m/z = 398.2; pronađeno 398.2.

Korak 2: (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4 -ilamino)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0202]

[0203] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, korak 12 sa (R)-1-((4-(3hloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7 -il)metil)-3-metilpirolidin-3-ol (Korak 1) zamena (R)1-((4-(3-hloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7 -il)metil)pirolidin-3-ol in. LC-MS izračunata za C<37>H<34>N<7>O<3>(M+H)<+>: m/z = 624.3; pronađeno 624.3.

Korak 3: (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido [3,2-d) ]pirimidin-4-ilamino)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0204] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 13 sa (R)-5-formil2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil) -2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (korak 2) zamena (R)-5-formil-2 -(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d ]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za Ca<3>H<45>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 737.4; pronađeno 737.4.

Primer 3

(S)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

Korak 1: (S)-1-((4-(3-hloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)-3-metilpirolidin-3-ol

[0206]

[0207] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 11 sa (S)-3-metilpirolidin-3-olom koji je zamenio (R)-pirolidin-3-ol. LC-MS izračunato za C<21>H<25>ClN<5>O (M+H)<+>: m/z= 398.2; pronađeno 398.2.

Korak 2: (S)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4 -ilamino)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0208]

[0209] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 12 sa (S)-1-((4-(3hloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7 -il)metil)-3-metilpirolidin-3-ol (Korak 1) zamenjujuć i (R)1-((4-(3hloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7- il)metil)pirolidin-3-ol. LC-MS izračunato za C<37>H<34>N<7>O<3>(M+H)<+>: m/z = 624.3;; pronađeno 624.3.

Korak 3: (S)-1-((7-cijano-2-(3'-(1-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d)]pirimidin-4-ilamino)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0210] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 13 sa (S)-5-formil2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil3il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (korak 2) zamena (R)-5-formil-2-( 3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d ]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<43>H<45>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 737.4; pronađeno 737.4.

Primer 4

(S)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) -2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0211]

Korak 1: (S)-2-((4-(3-hloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metilamino)propan-1-ol

[0212]

[0213] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 11 sa (S)-2-aminopropan-1-olom koji je zamenio (R)-pirolidin-3-ol. LC-MS izračunato za C<19>H<23>ClN<5>O (M+H)<+>: m/z = 372.2; pronađeno 372.2.

Korak 2: (S)-5-formil-2-(3'-(7-((1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)- 2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0214]

[0215] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 12 sa (S)-2-((4-(3hloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7 -il)metilamino)propan-1-ol (Korak 1) zamena (R)1-((4-(3-hloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il) metil)pirolidin-3-ol. LC-MS izračunato za C<35>H<32>N<7>O<3>(M+H)<+>: m/z = 598.3; pronađeno 598.3.

Korak 3: (S)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4 -ilamino)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0216] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 13 sa (S)-5-formil2-(3'-(7-((1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oksazol-7karbonitril (korak 2) zamenjujuć i (R)-5-formil-2-(3'-( 7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7 -karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<41>H<43>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 711.3;; pronađeno 711.3.

Primer 5

(S)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2 'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0217]

Korak 1: (S)-1-((4-(3-hloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metilamino)propan-2-ol

[0218]

[0219] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 11 sa (S)-1-aminopropan-2-olom koji je zamenio (R)-pirolidin-3-ol. LC-MS izračunato za C<19>H<23>ClN<5>O (M+H)<+>: m/z = 372.2; pronađeno 372.2.

Korak 2: (S)-5-formil-2-(3'-(7-((2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2' -dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0220]

[0221] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 12 sa (S)-1-((4-(3hloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7 -il)metilamino)propan-2-ol (Korak 1) zamena (R)1-((4-(3-hloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il) metil)pirolidin-3-ol. LC-MS izračunato za C<35>H<32>N<7>O<3>(M+H)+: m/z = 598,3; pronađeno 598.3.

Korak 3: (S)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il•mino )-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0222] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 13 sa (S)-5-formil2-(3'-(7-((2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (korak 2) zamenjujuć i (R)-5-formil-2-(3'-( 7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7 -karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečiš ć en prep-HPLC (pH=2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<35>H<32>N<7>O<3>(M+H)<+>: m/z = 598.3;; pronađeno 711.3.

Primer 6

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin- 4-ilamino)2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0223]

[0224] Smeša (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4) -il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 1, Korak 12: 16 mg, 0,026 mmol), (R)-pirolidin-3-karboksilna kiselina (6,0 mg, 0,052 mmol) i trietilamin (7,3 mL, 0,052 mmol) u DCM (500 mL) su mešani na s.t. za 2 h. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (16,69 mg, 0,079 mmol). Smeša je dalje mešana na s.t. za 1 h. Reakciona smeša je razblažena u MeOH, a zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<41>H<41>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 709.3; pronađeno 709.3.

Primer 7

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0225]

[0226] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 6 sa (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitrilom (primer 2, korak 2) zamena (R)-5-formil -2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1 ,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<42>H<43>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 723.3; pronađeno 723.3.

Primer 8

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((S)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0227]

[0228] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 6 sa (S)-5-formil-2-(3'-(7-((3hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7karbonitril (Primer 3, Korak 2) zamena (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino )-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<42>H<43>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 723.3; pronađeno 723.3.

Primer 9

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0229]

[0230] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 6 sa (S)-5-formil-2-(3'-(7-((lhidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3, 2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (primer 4, korak 2) zamenjujuć i (R)-5-formil-2-( 3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečiš ć en prep-HPLC (pH=2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<40>H<41>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 697.3; pronađeno 697.3.

Primer 10

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((S)-2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) -2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0231]

[0232] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 6 sa (S)-5-formil-2-(3'-(7-((2hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol7karbonitrilom (Primer 5, Korak 2) zamenjujuć i (R)-5-formil-2-(3'-((7-(7-( (3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo [d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<40>H<41>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 697.3; pronađeno 697.3.

Primer 11

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin- 4-ilamino)2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

[0233]

[0234] Smeša (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4) -il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 1, Korak 12: 16 mg, 0,026 mmol), ( R)-3metilpirolidin-3-karboksilna kiselina (6,8 mg, 0,052 mmol) i trietilamin (7,3 mL, 0,052 mmol) u DCM (500 mL) su mešani na sobnoj temperaturi. za 2 h. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (16,7 mg, 0,079 mmol). Smeša je dalje mešana na s.t. 1 h. Reakciona smeša je razblažena u MeOH, a zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<42>H<43>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 723.3; found 723.3.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 6.3, 3.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 2.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 1H), 2.65 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.48 - 2.46 (m, 6H), 2.46 -2.43 (m, 1H), 2.38 (dd, J= 9.6, 3.5 Hz, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.24 (s, 3H).

Primer 12

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

[0235]

[0236] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 11 sa (R)-5-formil2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 2, Korak 2) zamena (R)-5-formil-2 -(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1 ,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<43>H<45>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 737.4; pronađeno 737.4.

Primer 13

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((S)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

[0237]

[0238] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 11 sa (S)-5-formil2-(3'-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 3, Korak 2) zamena (R)-5-formil-2 -(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1 ,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć eno prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<43>H<45>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 737.4; pronađeno 737.4.

Primer 14

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin- 4-ilamino)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

[0239]

[0240] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 11 sa (S)-5-formil2-(3'-(7-((1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido [3, 2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 4, Korak 2) zamenjujuć i (R)-5-formil-2-(3- ((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil] -3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć eno prep-HPLC (pH = 2, acet-tonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<41>H<43>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 711.3; pronađeno 711.3.

Primer 15

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((S)-2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) -2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

[0241]

[0242] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 11 sa (S)-5-formil2-(3'-(7-((2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 5, korak 2) zamenjujuć i (R)-5-formil-2-(3'-( (7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3 -il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<41>H<43>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 711.3; pronađeno 711.3.

Primer 16

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4) -ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-i|)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0243]

Korak 1: 7-hromo-2-(difluorometil)-4H-pirido[3,2-d][1,3]oksazin-4-on

[0244]

[0245] Smeša 3-amino-5-bromopikolinske kiseline (PharmBlock cat#PB0554: 645 mg, 2,97 mmol) i 2,2-difluorosirć etnog anhidrida (4,14 g, 23,8 mmol) je mešana na 60°C tokom 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, isparljive materije su uklonjene pomoć u rotavapa i visokovakum pumpe. Ostatak je koriš ć en direktno za slede ć i korak. LC-MS izračunata za C<8>H<4>BrF<2>N<2>O<2>(M+H)<+>: m/z = 276.9; pronađeno 277.0.

Korak 2: 7-bromo-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ol

[0246]

[0247] Mešavina 7-bromo-2-(difluorometil)-4H-pirido[3,2-d][1,3]oksazin-4-ona (801 mg, 2,89 mmol) i amonijum hidroksida vod. rastvora, (8,0 ml, 28%) u staklenoj cevi sa teškim zidom je zatvoren i mešan na 85°C tokom 2 h. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, rastvor je uparen, a ostatak je ponovo razblažen sa CH<3>CN i toluenom. Suspenzija je ponovo uparena i ostatak je upotrebljen u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LC-MS izračunato za C<8>H<5>BrF<2>N<3>O (M+H)<+>: m/z = 276.0;; pronađeno 276.0.

Korak 3: 7-bromo-N-(3-hloro-2-metilfenil)-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amin

[0248]

[0249] U smešu 7-bromo-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ola (sirovi proizvod iz koraka 2: 750 mg, 2,72 mmol), benziltrietilamonijum hlorida (1238 mg, 5,43) mmol) i N,N-dietilanilin (648 ml, 4,08 mmol) u acetonitrilu (13,6 ml) dodat je fosforil hlorid (1,52 ml, 16,3 mmol). Smeša je mešana na 75°C tokom 2 h. Zatim reakcija je ohlađen na s.t. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom.

[0250] U rastvor 3-hloro-2-metilanilina (409 mg, 2,89 mmol) i 7-bromo-4-hloro-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidina (ostatak iznad) u Dodata je 2-propanol (14,4 ml) metansulfonska kiselina (188 ml, 2,89 mmol). Smeša je mešana na 80°C tokom 2 h. Zatim je reakcija ohlađena na s.t. Smeša je pažljivo ugašena vodenim rastvorom NaHC0<3>. Precipitati su filtrirani, isprani vodom i osušeni vazduhom. Čvrste materije su direktno koriš ć ene za slede ć i korak. LC-MS izračunato za C<15>H<11>BrClF<2>N<4>(M+H)<+>: m/z = 399.0; pronađeno 399.0.

Korak 4: N-(3-hloro-2-metilfenil)-2-(difluorometil)-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-amin

[0251]

[0252] Smeša 7-bromo-N-(3-hloro-2-metilfenil)-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (841 mg, 2,10 mmol), 4, 4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolan (537 ml, 3,16 mmol), tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0) (243 mg, 0,21 mmol) i kalijum fosfat ( 1117 mg, 5. mmol) u terc-butanolu (7,0 ml) i vodi (7,0 ml) su pročišć eni sa N2 i zatim mešani na 100°C tokom 3 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrisan da bi se dobio sirovi ostatak, koji je prečišć en fleš hromatografijom (0-30% EtOAc/DCM). LC-MS izračunato za C<17>H<14>ClF<2>N<4>(M+H)<+>: m/z = 347.1; pronađeno 347.1.

Korak 5: 4-(3-hloro-2-metilfenilamino)-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-7-karbaldehid

[0253]

[0254] Bočica je napunjena sa N-(3-hloro-2-metilfenil)-2-(difluorometil)-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-aminom (195 mg, 0,562 mmol), THF (4,5 ml), šipka za mešanje i voda (1,1 ml). Ovom rastvoru je dodat natrijum perjodat (601 mg, 2,81 mmol), a zatim osmijum tetroksid (4% w/w u vodi, 221 ml, 0,028 mmol). Posle mešanja na s.t. tokom 1 h, reakcija je ugašena zasić enim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata. Smeša je zatim ekstrahovana sa DCM, a kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je direktno korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LC-MS izračunato za C<16>H<12>ClF<2>N<4>O (M+H)<+>: m/z = 349.1; pronađeno 349.1.

Korak 6: (R)-1-((4-(3-hloro-2-metilfenilamino)-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirolidin-3-ol

[0255]

[0256] Mešavina 4-((3-hloro-2-metilfenil)amino)-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-7-karbaldehida (101 mg, 0,290 mmol) i (R) -pirolidin-3-ol (30,3 mg, 0,348 mmol) u DCM (1931 ml) je mešan na s.t. za 30 min. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (92 mg, 0,434 mmol). Smeša je dalje mešana na s.t. za 1 h. Reakcija je ugašena sa NH4OH ak. rastvor i ekstrahovan pomoć u DCM. Organska faza je kombinovana i osušena preko MgS04. Posle filtracije, rastvor DCM je koncentrovan do ostatka, koji je prečiš ć en fleš hromatografijom (0-12% MeOH/DCM). LC-MS izračunato za C<20>H<21>ClF<2>N<5>O (M+H)<+>: m/z = 420.1; pronađeno 420.2.

Korak 7: (R)-2-(3'-(2-(difluoromelhil)-7-((3-hidroksipirolidin-l-il)melhil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2 ,2'-dimetilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0257]

[0258] Smeša (R)-1-((4-((3-hloro-2-metilfenil)amino)-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil) pirolidin-3-ol (34,4 mg, 0,082 mmol), 5-formil-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil )benzo[d]oksazol-7karbonitril (Primer 1, Korak 7: 35 mg, 0,090 mmol), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2 '-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) (6,5 mg, 8,2 mmol) i kalijum fosfat (43,5 mg, 0,205 mmol) u vodi (140 ml) i 1,4-dioksan (690 ml) pročišć en sa N2i zatim zapečać en. Reakcija je mešana na 100°C tokom 2 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i H20. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM tri puta. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi ostatak, koji je direktno upotrebljen u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LC-MS izračunato za C<36>H<30>F<2>N<7>O<3>(M+H)<+>: m/z = 646.2; pronađeno 646.3.

Korak 8: (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]) pirimidin-4-ilamino)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0259] Smeša (R)-2-(3'-((2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oksazol-7-karbonitril (9,5 mg, 0,015 mmol) i terc-butil piperidin- 4-karboksilat (5,45 mg, 0,029 mmol) je mešan na s.t. za 2 h. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (9,36 mg, 0,044 mmol). Smeša je mešana na s.t. za 1 h. Zatim je u smešu dodata trifluorosirć etna kiselina (300 mL) i mešana 30 min. Isparljive supstance su uparene i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<42>H<41>F<2>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 759.3; found 759.6.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.85 - 4.65 (m, 2H), 4.58 - 4.40 (m, 3H), 3.74 - 3.00 (m, 8H), 2.78 - 2.54 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.32 - 1.91 (m, 5H), 1.95 (s, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 1H).

Primer 17

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d) ]pirimidin-4ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0260]

[0261] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 6 sa (R)-2-(3'-((2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il )-5formilbenzo[ d]oksazol-7-karbonitril (Primer 16, Korak 7) zamenjujuć i (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirotidin-1il)metil)-2-metilpirido[3, 2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril.Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2,acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<41>H<39>F<2>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z =745.3; pronađeno 745.3.

Primer 18

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d) ]pirimidin-4ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

[0262]

[0263] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 11 sa (R)-2-(3'-((2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)5formilbenzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 16, Korak 7 ) zamena (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<42>H<41>F<2>N<8>O<4>(M+H)+: m/z = 759,3; pronađeno 759.6.

Primer 19

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4) -ilamino)2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0264]

Korak 1: (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0265]

[0266] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura (Korak 1-7) kao što je opisano za Primer 16 sa trifluorosir ć etnim anhidridom koji je zamenio 2,2-difluorosir ć etni anhidrid u koraku 1. LC-MS izračunata za C<36>H<29>F<3>N<7>O<3>(M+H)<+>: m/z =664.2; pronađeno 664.2.

Korak 2: (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-dlpirimidin- 4-ilamino)2,2 ’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksαzol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0267] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 13 sa (R)-5-formil2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-( trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Korak 1) zamenjujuć i (R)-5-formil-2- (3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[ d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<42>H<40>F<3>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 777.3; pronađeno 777.3.

Primer 20

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d)]pirimidin-4ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzold]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0269] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 6 sa (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido [3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 19, Korak 1) zamenjujuć i (R)-5-formil- 2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[ d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<41>H<38>F<3>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 763; pronađe

Primer 21

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d) ]pirimidin-4ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

[0270]

[0271] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 11 sa (R)-5-formil2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 19, Korak 1) zamenjujuć i (R)-5-formil- 2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il) benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<42>H<40>F<3>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 777.3; pronađeno 777.3.

Primer 22

(S)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d) ]pirimidin-4ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0273] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 6 sa (S)-pirolidin-3-karboksilnom kiselinom zamenom (R)-pirolidin-3-karboksilne kiseline i (R)-2-(3'-((2-)) (difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3 -il)-5-formilbenzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 16, Korak 7) zamenjujuć i (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il) )metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril . Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<41>H<39>F<2>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 745.3; pronađeno 745.3.

Primer 23

(S)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d) ]pirimidin-4ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

[0274]

[0275] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 6 sa (S)-3-metilpirolidin3-karboksilnom kiselinom koja je zamenila (R)-pirolidin-3-karboksilnu kiselinu i (R)-2-(3'-(( 2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oksazol-7-karbonitril (Primer 16, Korak 7) zamenjujuć i (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1)-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin4-il)amino)-2,2'-dimetit-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7 -karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<42>H<41>F<2>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 759.3; pronađeno 759.3.

Primer 24

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4) -ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-4-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina

[0277] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 16 sa terc-butil 4-metilpiperidin-4-karboksilat koji zamenjuje terc-butil piperidin-4-karboksilat u koraku 8. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobilo željeno proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<43>H<43>F<2>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 773.3;; pronađeno 773.3.

Primer 25

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4) -ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-N,N-dimetilpiperidin-4-karboksamid

[0278]

[0279] U rastvor (R)-1-((7-cijano-2-(3'-((2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3) ,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4- karboksilna kiselina (npr 16: 7,0 mg, 9,22 mmol), dimetilamin (2,0 M u metanolu, 0,014 ml) i N,N-diizopropiletilamin (5 ml, 0,028 mmol) u DMF (0,3 ml) je dodat HATU (7,0 mg, 0,018 mmol). Posle mešanja na s.t. tokom 2 h, reakciona smeša je razblažena sa MeOH i zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<44>H<46>F<2>N<9>O<3>(M+H)<+>: m/z = 786.4; pronađeno 786.4.

Primer 26

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4)-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-N-metilpiperidin-4-karboksamid

[0280]

[0280] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 25 sa rastvorom metilamina koji zamenjuje rastvor dimetilamina. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i zatim prečišć ena prep-HPLC (pH=2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<43>H<44>F<2>N<9>O<3>(M+H)<+>: m/z = 772,4; pronađeno 772.3.

Primer 27

(R)-3-(1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d)) pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksamido)propanska kiselina

[0282]

[0283] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 25 sa terc-butil 3-aminopropanoatom zamenjujuć i rastvor dimetilamina. Posle formiranja amidne veze, reakciona smeša je tretirana sa trifluorosirć etnom kiselinom (0,5 mL) i mešana na s.t. za 1 h. Zatim je reakciona smeša koncentrovana, ponovo rastvorena u MeOH i zatim prečišć ena prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<45>H<46>F<2>N<9>O<5>(M+H)<+>: m/z = 830.4; pronađeno 830.3.

Primer 28

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-ciklopropil-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin) -4-ilamino)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[dloksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0284]

Korak 1: (R)-2-(3'-(2-ciklopropil-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2 '-dimelhilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0285]

[0286] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura (Korak 1-7) kao što je opisano za Primer 16 sa ciklopropankarboksilnim anhidridom koji je zamenio 2,2-difluorosir ć etni anhidrid u koraku 1. LC-MS izračunat za C<38>H<34>N<7>O<3>(M+H)<+>::m/z = 636,3; pronađeno 636.4.

Korak 2: (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-ciklopropil-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-)) d]pirimidin-4-ilamino)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0287] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 6 sa (R)-2-(3'-(2-ciklopropil7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[d]oksazol-7-karbonitril (Korak 1) zamenjujuć i (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d] pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol- 7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<43>H<43>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 735.3; pronađeno 735.3.

Primer 29

(R)-1-((2-(3'-(2-amino-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2, 2'-dimetilbifenil-3-il)-7-cijanobenzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0288]

Korak 1: N (7-bromo-4-okso-3,4-dihidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)αcetamid

[0289]

[0290] Smeša 3-amino-5-bromopikolinamida (1,88 g, 8,70 mmol) i karbamimidnog hlorida hidrohlorida (1,30 g, 11,31 mmol) u sulfolanu (5,44 ml) i dimetilsulfona (5,44 ml) mešana je u mešanoj temperaturi u 165°C tokom 5 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je pažljivo razblažena vodom da bi se formirala suspenzija. Talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom. Čvrsta supstanca je osušena na vazduhu i direktno korišć ena bez daljeg prečiš ć avanja. Smeša gornje čvrste supstance (685 mg, 2,84 mmol) i anhidrida sirć etne kiseline (13,4 ml) je mešana na 115°C tokom 8 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa DCM i isprana vodom. Organski sloj je osušen preko MgS0<4>, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi materijal, koji je direktno koriš ć en za slede ć i korak. LC-MS izračunato za C<9>H<8>BrN<4>O<2>(M+H)<+>: m/z = 283.0; pronađeno 283.0.

Korak 2: 7-bromo-N-(3-hloro-2-metilfenil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamin

[0291]

[0292] U smešu N-(7-bromo-4-okso-3,4-dihidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamida (201 mg, 0,710 mmol), benziltrietilamonijum hlorida (323 mg , 1.420 mmol) i N,N-dietilanilin (169 ml, 1.065 mmol) u acetonitrilu (3.5 ml) je dodat POCl3 (397 ml, 4.26 mmol). Smeša je mešana na 75°C tokom 2 h. Zatim je reakcija ohlađena na s.t. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom.

[0293] U rastvor 3-hloro-2-metilanilina (100 mg, 0,710 mmol) i N-(7-bromo-4-hloropirido[3,2-d]pirimidin2-il)acetamida (ostatak iznad) u Dodata je 2-propanol (3549 ml) metansulfonska kiselina (46,1 ml, 0,710 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h. Zatim je reakcija ohlađena na s.t. Smeša je pažljivo ugašena vodenim rastvorom NaHC03. Precipitati su filtrirani, isprani vodom i osušeni vazduhom. Čvrste materije su direktno koriš ć ene za slede ć i korak. LC-MS izračunato za C<14>H<12>BrClN<5>(M+H)<+>: m/z = 364.0; pronađeno 364.0.

Korak 3: (R)-1-((2-amino-4-(3-hloro-2-metilfenilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirolidin-3-ol

[0294]

[0295] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura (Korak 4-6) kao što je opisano za Primer 16 sa 7-bromoN-(3-hloro-2-metilfenil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diaminom zamena 7-bromo-N-(3-hloro-2-metilfenil)-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina u koraku 4. LC-MS izračunata za C<19>H<22>ClN<6>O (M+H)<+>: m/z = 385.2; pronađeno 385.2.

Korak 4: terc-butil 1-((7-cijano-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzo[ d]oksazol-5il) metil)piperidin-4-karboksilat

[0296]

[0297] Smeša 5-formil-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oksazol- 7karbonitril(Primer 1, korak 7: 684 mg, 1,76 mmol) i terc-butil piperidin-4-karboksilat (392 mg, 2,11 mmol) u DCM(7,0 ml) je mešano na s.t. za 2 h. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (560 mg, 2,64 mmol). Smeša je dalje mešana na s.t. za 1 h. Reakcija je ugašena sa NH4OH ak. rastvor i ekstrahovan pomoć u DCM. Organska faza je kombinovana i osušena preko MgS04. Posle filtracije, rastvor DCM je koncentrovan do ostatka, koji je prečišć en fleš hromatografijom (0-20% EtOAc/heksani). LC-MS izračunato za C<32>H<4>BN<3>O<5>(M+H)<+>: m/z = 558.3;; pronađeno 558.3.

Korak 5: (R)-1-((2-(3'-(2-amino-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)) -2,2'-dimetilbifenil-3-il)-7-cijanobenzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0298] Smeša (R)-1-((2-amino-4-((3-hloro-2-metilfenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirolidin3- ol (33,9 mg, 0,088 mmol),terc-butil1-((7-cijano-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-)il)fenil)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilat (54 mg, 0,097 mmol), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'triizopropil-1,1'- bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) (6,9 mg, 8,8 mmol) i kalijum fosfat (46,7 mg, 0,22 mmol) u vodi (150 ml) i 1, 4-dioksan (750 ml) je pročišć en sa N2 i zatim mešan na 100°C tokom 3 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i H20. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM tri puta. Organski sloj je kombinovan, osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi ostatak. Ostatak je rastvoren u DCM (1 mL) i tretiran sa trifluorosirć etnom kiselinom (1,0 mL). Posle mešanja na s.t. tokom 30 min, reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<41>H<42>N<9>O<4>(M+H)<+>: m/z = 724.3; pronađeno 724.4.

Primer 30

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d)]pirimidin4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0299]

Korak 1: (R)-1-((4-(3-hloro-2-metilfenilamino)-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)-3-metilpirolidin-3-ol [0300]

[0301] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 16, korak 6 sa (R)-3-metilpirolidin-3-ol koji zamenjuje (R)-pirolidin-3-ol. LC-MS izračunato za C<21>H<23>ClF<2>N<5>O (M+H)<+>: m/z = 434.2; pronađeno 434.2.

Korak 2: (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)pirido[3, 2-d]pirimidin-4ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0302] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 29 sa (R)-1-((4-(3-hloro2-metilfenilamino)-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-7 -il)metil)-3-metilpirolidin-3-ol (1. korak) zamena (R)-1-((2-amino-4-(3-hloro-2-metil fenilamino)pirido[3,2-d] pirimidin-7-il)metil)pirolidin-3-ol u koraku 5. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acet-tonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<43>H<43>F<2>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z; pronađeno 773.3.

Primer 31

(S)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d) ]pirimidin-4ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0303]

[0304] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 30 sa (S)-3-metilpirolidin-3-olom koji je zamenio (R)-3-metilpirolidin-3-ol. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<43>H<43>F<2>N<8>O<4>(M+H)<+>: m/z = 773.3; pronađeno 773.3.

Primer 32

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(hidroksimetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4) -ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0305]

Korak 1: 7-bromo-2-(hidroksimetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-on

[0306]

[0307] U rastvor 3-amino-5-bromopikolinamida (142 mg, 0,657 mmol) u THF dodat je 2-hloro-2-oksoetil acetat (90 mg, 0,66 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na s.t. sve dok LCMS nije pokazao završetak reakcije. Zatim je u smešu polako dodavana voda. Precipitati su filtrirani i sakupljeni, isprani malom količinom vode i CH<3>CN. Nakon sušenja na vazduhu, čvrsta supstanca je direktno korišć ena.

[0308] Smeša gornje čvrste supstance i amonijum hidroksida (vodeni rastvor, 28%, 1,7 ml, 12,04 mmol) u debeloj staklenoj cevi je mešana na 85°C tokom 2 h. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvor je uparen, a ostatak je ponovo razblažen sa CH3CN i toluenom. Suspenzija je ponovo uparena i ostatak je korišć en za slede ć i korak bez daljeg prečiš ć avanja. LC-MS izračunato za C<8>H<7>BrN<3>O<2>(M+H)<+>: m/z = 256.0; pronađeno 256.1.

Korak 2:7-bromo-2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-on

[0309]

[0310] U rastvor 7-bromo-2-(hidroksimetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (185 mg, 0,722 mmol) i imidazola (73,8 mg, 1,084 mmol) u DMF (4817 ml) je dodat tercbutildimetilsilil hlorid (120 mg, 0,795 mmol). Smeša je mešana na s.t. za 2 h. Zatim je smeša koncentrovana i ostatak je prečišć en fleš hromatografijom (0-20% EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C<14>H<21>BrN<3>O<2>Si (M+H)<+>: m/z = 370.1; pronađeno 370.1.

Korak 3: 7-bromo-2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-N-(3-hloro-2-metilfenil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amin

[0311]

[0312] U smešu 7-bromo-2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (201 mg, 0,54 mmol) i DIEA (190 ml, 1,09 mmol) u DCM (2,2 ml) je dodat metansulfonil hlorid (85 ml, 1,09 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na s.t. za 3 h. 3-hloro-2-metilanilin (100 mg, 0,71 mmol) je zatim dodat u smešu i odgovarajuć a smeša je dalje mešana na s.t. preko no ć i. Smeša je razblažena sa DCM i zatim isprana voda. Rastvor DCM je osušen preko MgS04i filtriran. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečiš ć en fleš hromatografijom (0-40% EtOAc/heksani). LC-MS izračunato za C<21>H<27>BrClN<4>OSi (M+H)<+>: m/z = 493.1;; nađeno 493.1.

Korak 4: (R)-1-((2-(3'-(2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil) pirido[3,2-d) ]pirimidin-4ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-7-cijanobenzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0313]

[0314] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura (Koraci 9-13) kao što je opisano za Primer 1 sa 7-bromo2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-N-(3-hloro-2-metilfenil)pirido[3, 2-d]pirimidin-4-amin (korak 3) zamenjujuć i 7bromo-N-(3-hloro-2-metilfenil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-amin. Nakon završetka, reakcioni rastvor je direktno korišć en za slede ć i korak. LC-MS izračunato za C<48>H<57>N<8>O<5>Si (M+H)<+>: m/z = 853.4; pronađeno 853.4.

Korak 5: (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(2-(hidroksimetil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]) pirimidin-4-ilamino)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina

[0315] U gornji reakcioni rastvor (Korak 4) dodat je trietilamin trihidrofluorid (411 ml, 60 ekviv.) na s.t. Smeša je dalje mešana na ovoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH=2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<42>H<43>N<8>O<5>(M+H)<+>: m/z = 739.3= 739,3; pronađeno 739.5.

Referentni primer 33

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-6-metil-1,7-naftiridin-8- ilamino)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0316]

Korak 1: 5-bromo-N-terc-butil-3-(2-oksopropil)pikolinamid

[0317]

[0318] U rastvor diizopropilamina (3,42 ml, 24,0 mmol) u THF (10 mL) dodat je butillitijum (2,5 M u heksanu, 12,79 ml, 32,0 mmol) na -40 °C u atmosferi N2. Smeša je mešana na ovoj temperaturi 5 min. Zatim je dodat rastvor 5-bromo-N-(terc-butil)-3-metilpikolinamida (2,71 g, 10,0 mmol) u THF (2 mL). Reakcija je bila mešano na -40°C tokom 30 min pre zagrevanja do -10°C. Zatim je gornja smeša dodata u etil acetat (1,17 ml, 12,0 mmol) u THF (6 mL) na -40 °C uz mešanje. Posle dodavanja, reakcija je dalje mešana i polako zagrejana do -10°C. Zatim je reakcija ugašena dodavanjem aq. rastvora NH4Cl. Smeša je zatim ekstrahovana sa DCM tri puta. Organska faza je kombinovana i osušena preko MgS04i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišć en fleš hromatografijom koriš ć enjem EtOAc/heksana (0-25%) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C<13>H<18>BrN<2>O<2>(M+H)<+>: m/z = 313.1; pronađeno 313.1.

Korak 2: 3-bromo-6-metil-1,7-naftiridin-8-ol

[0319]

[0320] Smeša 5-bromo-N-(terc-butil)-3-(2-oksopropil)pikolinamida (716 mg, 2,29 mmol) i amonijum acetata (1762 mg, 22,86 mmol) u sirć etnoj kiselini (1,8 ml) je zagrejana do 108°C i mešana na ovoj temperaturi 12 h. Reakcija je ohlađena na s.t. Dodata je voda da bi se formirao talog. Suspenzija je filtrirana i čvrste materije su bile prikupljeni za direktno korišć enje. LC-MS izračunato za C<9>H<8>BrN<2>O (M+H)<+>: m/z = 239.0; pronađeno 239.1.

Korak 3: (R)-1-((8-(3-hloro-2-metilfenilamino)-6-metil-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirolidin-3-ol

[0321]

[0322] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura (Koraci 3-6) kao što je opisano za Primer 16 sa 3-bromo6-metil-1,7-naftiridin-8-olom (Korak 2) koji je zamenio 7-bromo-2-(difluorometil )pirido[3,2-d]pirimidin-4-ol. LC-MS izračunato za C<21>H<24>ClN<4>O (M+H)<+>: m/z = 383.2; pronađeno 383.3.

Korak 4: (R)-5-formil-2-(3'-(3-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-6-metil-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2, 2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril

[0323]

[0324] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 1, Korak 12 sa (R)-1-((8-(3hloro-2-metilfenilamino)-6-metil-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirolidin-3-ol (korak 3) zamenjujuć i (R)-1-((4-(3-hloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil )pirolidin-3-ol. LC-MS izračunata za C<37>H<33>N<6>O<3>(M+H)<+>: m/z = 609.3;; pronađeno 609.4.

Korak 5: (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-6-metil-1,7-naftiridin) -8-ilamino)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina

[0325] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 6 sa (R)-5-formil-2-(3'-(3-((3hidroksipirolidin-1-il)metil)-6-metil-1, 7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitrilom (Korak 4), zamena (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4il)) amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<42>H<42>N<7>O<4>(M+H)<+>: m/z = 708.3; pronađeno 708.3.

Referentni primer 34

(R)-1-((7-cijano-2-(3'-(6-(difluorometil)-3-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

[0326]

Korak 1: (R)-2-(3'-(6-(difluorometil)-3-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2' -dimetilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[đoksazol-7-karbonitril

[0327]

[0328] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura (Koraci 1-4) kao što je opisano za Primer 33 sa metil 2,2-difluoroacetatom koji je zamenio etil acetat. LC-MS izračunato za C<37>H<31>F<2>N<6>O<3>(M+H)<+>: m/z = 645.2; pronađeno 645.2.

Korak 2: (R)-1-((7-cijano-2-(3'-(6-(difluorometil)-3-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-1,7)-naftiridin-8-ilamino)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina

[0329] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih procedura kao što je opisano za Primer 11 sa (R)-2-(3'-(6-(difluorometil)-3-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-1, 7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[d]oksazol-7-karbonitril (korak 1) zamenjujuć i (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oksazol-7-karbonitril. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razblažen sa MeOH i zatim prečišć en prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C<43>H<42>F<2>N<7>O<4>(M+H)<+>: m/z = 758.3; pronađeno 758.3.

Primer A. Homogena vremenski rešena fluorescencija (HTRF) PD-1/PD-L1 test vezivanja

[0330] Testovi su sprovedeni u standardnoj crnoj polistirenskoj ploči sa 384 bunarčić a sa konačnom zapreminom od 20 mL. Inhibitori su prvo serijski razblaženi u DMSO, a zatim dodati u jažice ploče pre dodavanja drugih reakcionih komponenti. Konačna koncentracija DMSO u testu bila je 1%. Testovi su izvedeni na 25°C u PBS puferu (pH 7,4) sa 0,05% Tveen-20 i 0,1% BSA. Rekombinantni humani PD-L1 protein (19-238) sa His-oznakom na C-kraju je kupljen od AcroBiosistems (PD1-H5229). Rekombinantni humani PD-1 protein (25-167) sa Fc oznakom na C-terminusu je takođe kupljen od AcroBiosistems (PD1-H5257). PD-L1 i PD-1 proteini su razblaženi u puferu za ispitivanje i 10 mL je dodato u bunar ploče. Ploče su centrifugirane i proteini su preinkubirani sa inhibitorima tokom 40 minuta. Nakon inkubacije je dodato 10 mL pufera za detekciju HTRF dopunjenog antihumanim IgG (PerkinElmer-AD0212) obeleženim europijumom kriptatom (PerkinElmer-AD0212) specifičnim za Fc i anti-His antitelom konjugovanim sa SureLight®-alofikocijaninom (APC-AD00E5l9). Posle centrifugiranja, ploča je inkubirana na 25 ° C tokom 60 min. pre čitanja na PHERAstar FS čitaču ploča (odnos 665nm/620nm). Konačne koncentracije u testu bile su -3 nM PD1, 10 nM PDL1, 1 nM evropijum anti-humani IgG i 20 nM anti-His-alofikocijanin. Određivanje IC<50>je izvedeno prilagođavanjem krive procentualne kontrolne aktivnosti u odnosu na log koncentracije inhibitora korišć enjem softvera GraphPad Prism 5.0.

Primer B. Src homološki test regiona 2 koji sadrži fosfatazu (SHP)

[0331] Ć elije U20S/PD-L1 (DiscoveRk Corporation) su održavane u McCoi-ovom medijumu 5A uz dodatak 10% FBS, 0,25 mg/ml puromicina. Nakon uklanjanja medijuma kulture, ć elijski medijum je zamenjen medijumom za analizu (RPMI1640 medijum sa 1% FBS). Ć elije U20S/PD-L1 su zatim dodate u 384-bunari ć e crne ploče za ispitivanje sa čistim dnom (CELLCOAT® pločice za kulturu tkiva, Greiner Bio-One) na 5000 ć elija po otvoru u 20 mL medijuma za ispitivanje. Test jedinjenja su pripremljena serijskim razblaživanjem u DMSO i 125 nL jedinjenja je prvo prebačeno u 384 REMP otvor za ploču (Thermofisher) pomoć u ECHO tečnog rukovaoca (Labcite), a zatim je dodato 27,5 mL medijuma za ispitivanje. 5 mL po bunarčić u jedinjenja u medijumu za ispitivanje prebačeno je na ć elijsku ploču sa 0,05% DMSO u finalnom testu na 0,25 mM. Ć elije Jurkat-PD-1-SHP (DiscoveRk Corporation) su kultivisane u medijumu RPMI1640 sa dodatkom 10% FBS, 250 mg/ml Higromicina B, 500 mg/ml G418. Nakon zamene medijuma za kulturu sa medijumom za ispitivanje, 5.000 Jurkat-PD-1-SHP ć elija u 20 mL je podeljeno u svaki bunar. Ploča za ispitivanje je inkubirana na 37°C, 5% CO<2>tokom 2 sata pre nego što je u svaki bunar dodato 2,5 mL PathHunter reagensa 1 (DiscoveRk Corporation). Ploča za analizu je mu ć kana 1 min na 350 rpm u mraku, a zatim je dodato 10 mL PathHunter reagensa 2 (DiscoveRk Corporation). Hemiluminiscentni signal je zabeležen sa TopCount čitačem (Perkin Elmer) nakon inkubacije na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Jamrić i sa DMSO su koriš ć eni kao pozitivna kontrola, a bunari bez ć elija su korišć eni kao negativne kontrole. Određivanje IC<50>je izvedeno prilagođavanjem krive procenta kontrolne aktivnosti u odnosu na log koncentracije jedinjenja korišć enjem softvera GraphPad Prism 6.0.

Primer C. Analiza nuklearnog faktora aktiviranih T-ć elija (NFAT).

[0332] PD-L1 aAPC/CHO-K1 ć elije (Promega) su održavane u F-12 medijumu uz dodatak 10% FBS, 200 mg/ml Higromicina B, 250 mg/ml Geneticina (G418). Jurkat-PD-1-NFAT efektorske ć elije (Promega) su kultivisane u medijumu RPMI 1640 sa dodatkom 10% FBS, 100 mg/ml Higromicina B, 500 mg/ml G418. Medijum za kulturu PD-L1 aAPC/CHO-K1 ć elija prvo je zamenjen medijumom za analizu (RPMI1640 medijum sa 1% FBS). PD-L1 aAPC/CHOK1 ć elije su zatim dodate u belu testnu ploču sa 384 bunarči ć a sa belim providnim dnom (CELLCOAT® ploče za kulturu tkiva, Greiner Bio-One) pri 8000 po otvoru u 10 mL medijuma za ispitivanje. Testna jedinjenja su pripremljena serijskim razblaživanjem u DMSO i 0,8 mL test jedinjenja u DMSO su prvo prebačeni u 384 REMP pločasti bunar (Thermofisher) pomoć u PlateMate Plus (Thermofisher) nakon čega je usledilo dodavanje 50 mL medijuma za nanošenje. 5 mL jedinjenja u medijumu za ispitivanje je prebačeno u ć elije sa 0,4% DMSO u finalnom testu pri 2 mM. Nakon uklanjanja medijuma za kulturu, 10.000 Jurkat-PD-1-NFAT efektorskih ć elija u 5 mL medijuma za ispitivanje je raspoređeno u svaki bunar. Ploča za ispitivanje je inkubirana na 37°C, 5% CO<2>tokom 24 sata. Nakon što je ploča za ispitivanje uravnotežena na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, dodato je 20 mL/bunarić u Bio-Glo™ reagensa (Promega). Posle 8 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi, luminiscencija je očitana sa Pherastar čitačem mikroploča (BMG Labtech). Pregib indukcije (FOI) je izračunat na osnovu odnosa luminiscencije normalizovane na DMSO bunarčić e unutar svake ploče za ispitivanje. Maksimalni procenat indukcije je prijavljen na osnovu odnosa između najveć eg FOI svakog jedinjenja i maksimalnog FOI kontrolnog jedinjenja unutar svake ploče za analizu. Jamrice sa DMSO su korišć ene kao negativne kontrole, a bunari sa kontrolnom jedinjenjem sa najveć im FOI koriš ć eni su kao pozitivne kontrole. Određivanje EC<50>je izvedeno prilagođavanjem krive procentualne kontrolne aktivnosti u odnosu na log koncentracije jedinjenja korišć enjem softvera GraphPad Prism 6.0.

Primer D. PD-L1 Internalization Assai pune krvi

[0333] Da bi se odredila internalizacija PD-L1 u ljudskoj punoj krvi, normalna ljudska krv (Biological Specialti Corp, Colmar. PA) je inkubirana u prisustvu ili odsustvu opsega koncentracije test jedinjenja i 1 ng/ml humanog interferona γ (R&D Sistems Inc. Minn. MN) u 96 bunarčić a "2ml Assai Block" (Corning, Corning NI) tokom 18-20 sati na 37°C. Krv je zatim obojena PD-L1 (MIH1, eBioscience; ili BD Biosciences San Jose, Kalifornija), CD14 (Life Technologies, Carlsbad, Kalifornija) 30 minuta u mraku na sobnoj temperaturi. Cela krv/crveneć elije su lizirane/fiksirane (pufer za lizu BD Biosciences) tokom 5 minuta na 37°C u mraku, a zatim centrifugirane na 1600 RPM tokom 5 minuta. Ć elije su resuspendovane u puferu za bojenje (BD Bioscience, San Jose, CA) i prebačene u ploče okruglog dna sa 96 bunara (Corning).Ć elije su zatvorene na CD14+ (BD Biosciences) i ekspresija PD-L1 određena srednjim intenzitetom fluorescencije (MFI) (BD LSR-Fortessa™ Ks-20). Određivanje IC<50>je izvedeno prilagođavanjem krive procenta inhibicije jedinjenja u odnosu na log koncentracije jedinjenja korišć enjem softvera GraphPad Prism 7.0.

Primer E. Farmakokinetika in vivo kod pacova, majmuna i pasa

[0334] Za in vivo farmakokinetičke eksperimente, testirana jedinjenja su davana mužjacima Sprague Dawley pacova, mužjacima pasa Bigl ili mužjacima i ženkama Cinomolgus majmuna intravenozno ili putem oralne sonde. Za IV doziranje, testirana jedinjenja su dozirana od 0,5 do 1 mg/kg korišć enjem formulacije od 10% dimetilacetamida (DMAC) u zakiseljenom fiziološkom rastvoru putem IV bolusa za pacove i 5 min ili 10 min IV infuzije za psa i majmuna. Za oralno doziranje, testirana jedinjenja su dozirana od 1,0 do 3,0 mg/kg korišć enjem 5% DMAC u 0,5% metilceluloze u citratnom puferu (pH 3,5). Uzorci krvi su sakupljeni u predoziranju i različitim vremenskim tačkama do 24 sata nakon doze. Svi uzorci krvi su sakupljeni korišć enjem EDTA kao antikoagulansa i centrifugirani da bi se dobili uzorci plazme. Koncentracije test jedinjenja u plazmi su određene LC-MS metodama. Izmerene koncentracije u plazmi se koriste za izračunavanje PK parametara standardnim nekompartmentalnim metodama korišć enjem softverskog programa Phoenik® VinNonlin (verzija 7.0, Pharsight Corporation).

[0335] Kod pacova i majmuna, sprovedeno je kasetno doziranje do šest test jedinjenja da bi se dobili preliminarni PK parametri.

Primer F. Rezultati

[0336] Jedinjenja ovog otkrić a, kao što je ilustrovano u Primerima 1-34, procenjena su u svakom od HTRF PD-1/PD-L1 testu vezivanja (Primer A), SHP testu (Primer B), NFAT testu (Primer C ), i testu internalizacije pune krvi (Primer D). Prikazane su granice za opsege vrednosti uočenih u svakom od testova. Rezultati dobijeni za testirana jedinjenja prikazani su u tabeli 1.

Tabela 1

(nastavak)

Claims

Patentni zahtevi: 1. Jedinjenje Formule (I'):

ili od tog farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu: prsten A je azetidinil, pirolidinil ili piperidinil;; X<1>je N; R<1>je metil ili halo; R<2>je C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, OH, NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 4- do 6-očlani heterocikloalkil ili 4- to 6-očlani heterocikloalkil-C1-2alkil-, pri čemu 4- do 6-očlani heterocikloalkil i 4- do 6-očlani heterocikloalkil-C1-2alkil svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao prstenaste članove izabrane od O ili N, i pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, - NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 4- do 6-očlani heterocikloalkil i 4- do 6-očllani heterocikloalkil-C1-2alkil-of R<2>su svaki opciono substituisani sa 1 ili 2 substituenta nezavisno izbaranih od halo, CN ili OH; R<3>je izabran od (R)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il, (S)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il, (R)-3-hidroksipirolidin-1-yl,(S)-3-hidroksipirolidin-1-yl, (R)-2-hidroksi-2-metil-etilamino, (S)-2-hidroksi-2-metil-etilamino, (R)-2-hidroksi-1-metil-etilamino i (S)-2-hidroksi-1-metil-etilamino; R<4>je H ili C1-3alkil; i R<5>je C(O)OH, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(CH3), or C(O)NH(CH2)2C(O)OH.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima Formulu (I):

ili farmaceutski prihvatljivu so ili od tog stereoizomer, pri čemu: prsten A je azetidinil, pirolidinil ili piperidinil; X<1>je N; R<1>je metil ili halo; R<2>je C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, OH, NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 4- do 6-očlani heterocikloalkil ili 4- do 6-očlani heterocikloalkil C1-2alkil-, pri čemu 4- do 6-očlani heterocikloalkil i 4-do 6-očlani heterocikloalkil-C1-2alkil svaki ima jedan ili dva heteroatoma kao prstenaste članove izabrane od O ili N, i pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 4- do 6-očlani heterocikloalkil i 4- do 6-očlani heterocikloalkil-C1-2alkil- od R<2>su svaki opciono substituisani sa 1 ili 2 substituenta nezavisno izabranih od halo, CN i OH; R<3>je izabran od (R)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il, (S)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il, (R)-3-hidroksipirolidin-1-il, (S)-3-hidroksipirolidin-1-il, (R)-2-hidroksi-2-metil-etilamino, (S)-2-hidroksi-2-metil-etilamino, (R)-2-hidroksi-1-metiletilamino i (S)-2-hidroksi-1-metil-etilamino; i R4 je H ili C1-3alkil.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, ili farmaceutski prihvatljiva so ili od tog stereoizomer, pri čemu: (a) prsten A je pirolidinil; ili (b) prsten A je piperidinil.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili farmaceutski prihvatljiva so ili od tog stereoizomer, pri čemu

je izabrano od 4-karboksipiperidin-1-il, 3-karboksipirolidin-1-il, 3-metil-3-karboksipirolidin-1-il, 4-(N,N dimetilaminokarbonil) piperidin-1-il,4-(N-metilaminokarbonil)piperidin-1-il, i 4-(2 karboksimetilaminokarbonil)piperidin-1-il, pri čemu talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, ili farmaceutski prihvatljiva so ili od tog stereoizomer, pri čemu: (a)

je izabrano od 4-karboksipiperidin-1-il, 3-karboksipirolidin-1-il, i 3-metil-3-karboksipirolidin-1-il, pri čemu talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula; ili (b)

je izabrano od 4-karboksipiperidin-1-il, (R)-3-karboksipirolidin-1-il, (S)-3-karboksipirolidin-1-il,(R)-3-metil-3-karboksipirolidin-1-il i (S)-3-metil-3-karboksipirolidin-1-il, pri čemu pri čemu talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula.
6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, ili farmaceutski prihvatljiva so ili od tog stereoizomer, pri čemu: (a) R<1>je CH3ili Cl; ili (b) R1je CH3.
7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6, ili farmaceutski prijvatljiva so ili od tog stereoizomer, pri čemu: (a) R<2>je C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, OH, NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil, ili piperidin-l-ilmetil, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil-, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil ili piperidin-l-ilmetil od R<2>je svaki opciono substituisan sa 1 ili 2 substutienta nezavisno izabranih od halo, CN i OH; ili (b) R<2>je metil, etil, izopropil, metoksi, etoksi, CF3, CHF2, CFH2, OCF3, OCHF2, OCH2F, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, cikloheksilmetil, OH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil ili piperidin-l-ilmetil, pri čemu metil, etil, izopropil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, cikloheksilmetil, NHCH3, N(CH3)2, 1-azetidinil, azetidin-1-ilmetil, 1-pirolidinil, pirolidin-1-ilmetil, 1-piperidinil i piperidin-1-ilmetil od R<2>su svaki opciono substituisani sa 1 ili 2 substituenta nezavisno izabranih od F, Cl, Br, CN i OH; ili (c) R<2>je C1-4alkil ili C1-4haloalkil, od kojih je svaki opciono substituisan sa 1 ili 2 substituenta nezavisno izabranih od F, Cl, Br, CN i OH; ili (d) R<2>je C1-4alkil ili C1-4haloalkil; ili (e) R<2>je CH3, CF3, CHF2, CH(CH3)2, NH2, ciklopropil, ili CH2OH; ili (f) R<2>je CH3, CF3, CHF2ili CH(CH3)2; ili (g) R<2>je CH3; ili (h) R<2>je CF3ili CHF2; ili (i) R<2>je CH(CH3)2; ili (j) R<2>je NH2; ili (k) R<2>je ciklopropil; ili (l) R<2>je CH2OH.
8. Jedinjenje prema bilo kojem od patetnih zahteva od 1 do 7, ili farmaceutski prihvatljiva so ili od tog stereoizomer, pri čemu: (a) R<3>je (R)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il ili (S)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il; ili (b) R<3>je (R)-3-hidroksipirolidin-1-il ili (S)-3-hidroksipirolidin-1-il; ili (c) R<3>je (R)-2-hidroksi-2-metil-etilamino ili (S)-2-hidroksi-2-metil-etilamino; ili (d) R<3>je (R)-2-hidroksi-l-metil-etilamino ili (S)-2-hidroksi-l-metil-etilamino.
9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentih zahteva od 1 do 8, ili farmaceutski prihvatljiva ili od tog stereoizomer, pri čemu: (a) R<4 je>H ili CH3; ili (b) R<4>je H; ili (c) R<4>je CH3.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima Formulu II:

ili farmaceutski prihvatljivu so ili od tog stereoizomer.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima Formulu III:

ili farmaceutski prihvatljivu so ili od tog stereoizomer.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: (a) jedinjenje je izabrano od: (R)-1-((7-ciano-2-(3 ’-(7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; (R)-l-((7-ciano-2-(3’-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-l-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; (S)-1-((7-ciano-2-(3’-(7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; (S)-1-((7-ciano-2-(3’-(7-((1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; (S)-l-((7-ciano-2-(3’-(7-((2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; (R)-l-((7-ciano-2-(3’-(7-(((R)-3-hidroksipirolidin-l-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-ciano-2-(3’-(7-(((R)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-l-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-ciano-2-(3’-(7-(((S)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-ciano-2-(3’-(7-(((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-ciano-2-(3’-(7-(((S)-2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)2,2’ dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-l-((7 -ciano-2-(3’-(7-(((R)-3-hidroksipirolidin-l-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-ciano-2-(3’-(7-(((R)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-ciano-2-(3’-(7-(((S)-3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-ciano-2-(3’-(7-(((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-ciano-2-(3’-(7-(((S)-2-hidroksipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-ciano-2-(3’-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-ciano-2-(3’-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-ciano-2-(3’-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-ciano-2-(3’-(7-( (3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-ciano-2-(3’-(7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina; i (R)-l-((7 -ciano-2-(3’-(7-(((R)-3-hidroksipirolidin-l-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina, ili od tog farmaceutski prihvatljiva so; ili (b) jedinjenje je izabrano od: (S)-1-((7-ciano-2-(3’-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina; (S)-1-((7-ciano-2-(3’-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-ciano-2-(3’-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-4-methylpiperidine-4-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-ciano-2-(3’-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-N,N-dimetilpiperidin-4-karboksiamid; (R)-1-((7-ciano-2-(3’-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-N-metil piperidin-4-karboksiamid; (R)-3-(1-((7-ciano-2-(3’-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksiamido)propanska kiselina; (R)-1-((7-ciano-2-(3’-(2-ciklopropil-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina; (R)-1-((2-(3’-(2-amino-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; (R)-1-((7-ciano-2-(3’-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; (S)-1-((7-ciano-2-(3’-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; i (R)-l-((7-ciano-2-(3’-(2-(hidroksimetil)-7-((3-hidroksipirolidin-l-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina; ili od tog farmaceutski prihvatljiva so.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (R)-l-((7-ciano-2-(3’-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina, ili od tog farmaceutski prihvatljiva so.
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (R)-l-((7-ciano-2-(3’-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil) pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)pirolidin-3-karboksilna kiselina, ili od tog farmaceutski prihvatljiva so.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (R)-l-((7-ciano-2-(3’-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil) pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)-3-methylpyrrolidine3-karboksilnakiselina, ili od tog farmaceutski prihvatljiva so.
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (R)-l-((7-ciano-2-(3’-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-lil)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina, ili od tog farmaceutski prihvatljiva so.
17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (S)-l-((7-ciano-2-(3’-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroksi-3-metilpirolidin-lil)metil) pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oksazol-5-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina, ili od tog farmaceutski prihvatljiva so.
18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, ili od tog farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent ili nosač.
19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 12 do 17, ili od tog farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent ili nosač.
20. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, ili od tog farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, za upotrebu u inhibiciji PD-1/PD-L1 interakcije.
21. Jedinjenje prema bilo kojem od patentih zahteva od 12 do 17, ili od tog farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u inhibiciji PD1/PD-L1 interakcije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5