RS66996B1 - Oksisteroli i postupci njihove upotrebe - Google Patents

Oksisteroli i postupci njihove upotrebe

Info

Publication number
RS66996B1
RS66996B1 RS20250662A RSP20250662A RS66996B1 RS 66996 B1 RS66996 B1 RS 66996B1 RS 20250662 A RS20250662 A RS 20250662A RS P20250662 A RSP20250662 A RS P20250662A RS 66996 B1 RS66996 B1 RS 66996B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
disorder
formula
examples
mmol
Prior art date
Application number
RS20250662A
Other languages
English (en)
Inventor
Francesco G Salituro
Albert Jean Robichaud
Botella Gabriel Martinez
Boyd L Harrison
Original Assignee
Sage Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sage Therapeutics Inc filed Critical Sage Therapeutics Inc
Publication of RS66996B1 publication Critical patent/RS66996B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
Povezane aplikacije
[0001] Ova prijava zahteva pravo prvenstva po osnovu US provizione prijave br.62/189,068, podnesene 6. jula 2015. i 62/332.931 podnete 6. maja 2016.
Stanje tehnike
[0002] NMDA receptori su heteromerni kompleksi koji se sastoje od NR1, NR2 i/ili NR3 subjedinica i poseduju posebna mesta za vezivanje egzogenih i endogenih liganada. Vezivna mesta uključuju mesta za vezivanje glicina i glutamatnih agonista i modulatora. NMDA receptori se eksprimiraju u perifernim tkivima i u centralnom nervnom sistemu (CNS), gde su uključeni u ekscitatornu sinaptičku transmisiju. Aktivacija ovih receptora u nekim slučajevima doprinosi sinaptičkoj plastičnosti, a u drugim dovodi do ekscitotoksičnosti. NMDA receptori su ligand-zavisni jonski kanali, koji postaju prohodni za Ca<2+>nakon vezivanja glutamata i glicina, a suštinski su uključeni u ekscitatornu neurotransmisiju i normalnu funkciju CNS-a. Pozitivni modulatori ovih receptora mogu biti korisna terapeutska sredstva sa potencijalnom kliničkom primenom u pojačivanju kognitivnih funkcija i u lečenju psihijatrijskih poremećaja koji se odlikuju smanjenom ili poremećenom glutamatnom neurotransmisijom (videti, na primer, Horak et al., J. Neuroscience, 2004, 24 (46), 10318-10325). Nasuprot tome, negativni modulatori ovih receptora mogu biti korisni terapeutski agensi sa potencijalnom kliničkom primenom u lečenju psihijatrijskih poremećaja kod kojih je glutamatna transmisija patološki povećana (na primer, kod depresija neosetljivih na farmakoterapiju). WO-A-2014/160441 otkriva 24(R)-hidroksiholesterol kao modulator NMDA receptora. J. Neurosci. Vol 33(44) pp 17290-17300 (2013) otkriva 24(S)-hidroksiholesterol kao modulator NMDA receptora.
[0003] Oksisteroli su izvedeni iz holesterola, a pokazano je da snažno i selektivno modulišu aktivaciju NMDA receptora. Potrebni su novi i poboljšani oksisteroli koji modulišu NMDA receptor u cilju prevencije i lečenja stanja povezanih sa ekspresijom i funkcijom NMDA receptora. Ovde obelodanjena jedinjenja, kompozicije i postupci usmereni su ka tom cilju.
Suština pronalaska
[0004] Ovim su obezbeđeni supstituisani oksisteroli korisni u postupcima sprečavanja i/ili lečenja širokog spektra poremećaja, uključujući, bez ograničenja, poremećaje posredovane NMDA. Očekuje se da ova jedinjenja pokažu poboljšanu efikasnost, farmakokinetička (PK) svojstva, oralnu bioraspoloživost, formulabilnost, stabilnost i/ili bezbednost u poređenju sa drugim oksisterolima. Dalje su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja prema pronalasku, i jedinjenja prema pronalasku i njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutske kompozicije prema pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje. Predmetni pronalazak se odnosi na sledeća jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
[0005] Ovde su opisana, ali za njih ovde nije tražena zaštita u patentnim zahtevima, jedinjenja prema formuli (I):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, naznačene time da: R<1>je vodonik ili C1-6alkil; R<2>je C1-6alkil, karbociklil ili heterociklil; R<5>je odsutan ili je vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu kada je jedna dvoguba veza, onda je druga jednoguba veza i R<5>je odsutan.
[0006] U nekim primerima Formule (I), R<1>je vodonik.
[0007] U nekim primerima formule (I), R<1>je C1-6alkil. U nekim primerima formule (I), R<1>je supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima formule (I), R<1>je nesupstituisani C1-6alkil. U nekim primerima formule (I), R<1>je metil (na primer, -CH3, -CF3ili -CH2OCH3), etil ili izopropil. U nekim primerima formule (I), R<1>je metil (na primer, -CH3) ili etil (na primer, - CH2CH3).
[0008] U nekim primerima formule (I), R<2>je C1-6alkil ili karbociklil. U nekim primerima formule (I), R<2>je supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima formule (I), R<2>je nesupstituisani C1-6alkil. U nekim primerima formule (I), R<2>je C1-4alkil. U nekim primerima formule (I), R<2>je supstituisani C1-4alkil. U nekim primerima formule (I), R<2>je nesupstituisani C1-4alkil. U nekim primerima formule (I), R<2>je C1-3alkil. U nekim primerima formule (I), R<2>je supstituisani C1-3alkil. U nekim primerima formule (I), R2 je nesupstituisani C1-3alkil. U nekim primerima formule (I), R<2>je metil, etil (na primer, -CH2CH3, -CH2CF3, CH(CH3)(CF3)), izopropil, terc-butil ili ciklopropil. U nekim primerima formule (I), R<2>je haloalkil. U nekim u primerima formule (I), R<2>je -CH2CF3ili -CH(CH3)(CF3).
[0009] U nekim primerima formule (I), R<1>i R<2>su C1-6alkil. U nekim primerima formule (I), R<1>je C1-6alkil, a R<2>je C1-6alkil, karbociklil, ili heterociklil. U nekim primerima formule (I), R<1>je metil ili etil, a R<2>je nesupstituisani ili supstituisani C1-6alkil (na primer, haloalkil). U nekim primerima formule (I), R1 je metil ili etil, a R<2>je karbociklil ili heterociklil.
[0010] U nekim primerima formule (I), predstavlja jednogubu vezu.
[0011] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (I-A) ili jedinjenje Formule (I-B):
[0012] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (I-B-i) ili Formule (I-B-ii):
[0013] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (I-C):
[0014] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (I-C) je jedinjenje Formule (I-C-i) ili (I-C-ii):
[0015] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (I-C-i) je jedinjenje Formule (I-C-i-a) ili (I-C-i-b):
[0016] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (I-C-ii) je jedinjenje Formule (I-C-ii-a) ili (I-C-ii-b):
[0017] U nekim primerima formule (I), prema opisanim jedinjenjima Formule (I), R<2>je C1-6alkil. U nekim primerima formule (I), R<2>je supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima formule (I), R<2>je C1-6haloalkil.
[0018] U nekim primerima formule (I), opisano jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0019] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (II) je jedinjenje Formule (II-A) ili Formule (II-B):
[0020] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (II) je jedinjenje Formule (II-C) ili Formule (II-D):
[0021] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (II) je jedinjenje Formule (II-E):
[0022] U nekim slučajevima, jedinjenje Formule (II-E) je jedinjenje Formule (II-E-i) ili Formule (II-E-ii):
[0023] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (II-E-i) je jedinjenje Formule (II-E-i-a) ili Formule (II-E-i-b):
[0024] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (II-E-ii) je jedinjenje Formule (II-E-ii-a) ili Formule (II-E-ii-b):
[0025] U nekim primerima formule (I), opisano jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (VII):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0026] U nekim primerima formule (I), jedinjenje formule (VII) je jedinjenje Formule (VII-A) ili Formule (VII-B):
[0027] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (VII) je jedinjenje Formule (VII-C) ili Formule (VII-D):
[0028] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (VII) je jedinjenje Formule (VII-E):
[0029] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (VII-E) je jedinjenje Formule (VII-E-i) ili Formule (VII-E-ii):
[0030] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (VII-E-i) je jedinjenje Formule (VII-E-i-a) ili Formule (VII-E-i-b):
[0031] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (VII-E-ii) je jedinjenje Formule (VII-E-ii-a) ili Formule (VIIE-ii-b):
[0032] U nekim slučajevima, opisano jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (III):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0033] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (III) je jedinjenje Formule (III-A) ili Formule (III-B):
[0034] U nekim primerima formule (I), opisano jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (IV):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0035] U nekim primerima formule (I), jedinjenje formule (IV) je jedinjenje formule (IV-A) ili formule (IV-B):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0036] U nekim primerima formule (I)izvođenja, R<2>je karbociklil ili heterociklil. U nekim primerima formule (I), R<2>je karbociklil (na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil).
[0037] U nekim primerima formule (I), R<2>je heterociklil. U nekim primerima formule (I), R<2>je heterociklus koji sadrži kiseonik (na primer, tetrahidropiran).
[0038] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (V):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačena time da X označava -CH2-, -O-, -S-, ili -NR<A>-, i m je ceo broj izabran između 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; gde je R<A>vodonik, alkil, -C(O)R<C>, -C(O)N(R<C>)2ili -SO2N(R<C>)2; a svaki R<C>nezavisno predstavlja vodonik, alkil, aril ili heteroaril. U nekim primerima formule (I), X je -CH2-, -O-, -S- ili -NH-.
[0039] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (V) je jedinjenje Formule (V-A-i) ili Formule (V-A-ii):
[0040] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (V) je jedinjenje Formule (V-B):
[0041] U nekim primerima formule (I), X je -CH2-.
[0042] U nekim primerima formule (I), X je -O-.
[0043] U nekim primerima formule (I), m je 0, 1, 2 ili 3.
[0044] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (V) je jedinjenje Formule (V-B-i):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0045] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (V) je jedinjenje Formule (V-C):
[0046] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (VI):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0047] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (VI-A) ili Formule (VI-B):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0048] U nekim primerima formule (I), R<1>je C1-6alkil. U nekim primerima formule (I), R<1>je metil (npr., -CH3, -CF3ili -CH2OCH3), etil ili izopropil. U nekim primerima formule (I), R<1>je metil, etil ili izopropil. U nekim primerima formule (I), R<1>je je metil (npr., -CH3). U nekim primerima formule (I), R<1>je etil (npr., -CH2CH3).
[0049] U nekim primerima formule (I), jedinjenje formule (I) je izabrano od:
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0050] U jednom aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0051] U jednom aspektu, obezbeđena su jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku za upotrebu u postupku izazivanja sedacije ili anestezije, koji obuhvata primenu kod subjekta efikasne količine jedinjenja prema pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije.
[0052] U jednom aspektu, obezbeđena su jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku za upotrebu u postupku lečenja ili sprečavanja opisanih poremećaja, koji uključuje davanje subjektu koji ima potrebu za lečenjem, efikasne količine jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0053] U nekim oblicima izvođenja, poremećaj koji se leči je gastrointestinalni (GI) poremećaj, na primer, konstipacija, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD) (na primer, ulcerozni kolitis, Kronova bolest), strukturni poremećaji koji utiču na GI, i analni poremećaji (na primer, hemoroidi, unutrašnji hemoroidi, spoljašnji hemoroidi, analne pukotine, perianalne apscese, analne fistule), polip debelog creva, kancer, kolitis.
[0054] U nekim oblicima izvođenja, poremećaj je inflamatorna bolest creva.
[0055] U nekim oblicima izvođenja, poremećaj je kancer, dijabetes ili poremećaj sinteze sterola.
[0056] U jednom aspektu, obezbeđena su jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku, za upotrebu u postupku lečenja ili sprečavanja stanja povezanih sa CNS-om, naznačeno time da se postupak sastoji od davanja subjektu kome je potrebno lečenje, efikasne količine jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim oblicima izvođenja, stanje povezano sa CNS-om je poremećaj prilagođavanja, anksiozni poremećaj (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj, post-traumatski stresni poremećaj i socijalnu fobiju), kognitivni poremećaj (uključujući Alzheimerovu bolest i druge oblike demencije), disocijativni poremećaj, poremećaj ishrane, poremećaj raspoloženja (uključujući depresiju (na primer, postporođajnu depresiju), bipolarni poremećaj, distimični poremećaj, suicidalnost), šizofrenija ili drugi psihotični poremećaji (uključujući šizoafektivni poremećaj), poremećaj spavanja (uključujući nesanicu), poremećaj povezan sa zloupotrebom supstanci, poremećaj ličnosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj ličnosti), poremećaji iz autističnog spektra (uključujući i one poremećaje koji su povezani sa mutacijama u Shank grupi proteina (npr. Shank3)), neurorazvojni poremećaji (uključujući Rett-ov sindrom, kompleks tuberozne skleroze), multipla skleroza, poremećaj sinteze sterola, bol (uključujući stanja akutnog i hroničnog bola), sekundarna encefalopatija (uključujući hepatičku encefalopatiju i autoimunski encefalitis uslovljen anti-NMDA antitelima), epilepsija (uključujući status epilepticus i monogenske oblike epilepsije, kao što je Dravetova bolest), moždani udar, traumatska povreda mozga, poremećaj kretanja (uključujući Huntingtonovu bolest i Parkinsonovu bolest), oštećenje vida, gubitak sluha i tinitus.
[0057] U nekim oblicima izvođenja, poremećaj je poremećaj sinteze sterola.
[0058] Drugi ciljevi i prednosti biće očigledni stručnjacima u stanju tehnike nakon detaljnog opisa, primera i patentnih zahteva.
Definicije
Hemijske definicije
[0059] Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijski pojmovi detaljnije su opisani u nastavku. Hemijski elementi su navedeni u skladu sa Tablicom periodnog sistema elemenata, u CAS verziji. Specifične funkcionalne grupe uopšteno su definisane kao što je opisano u Handbook of Chemistry and Physics, 75. izdanje, na poleđini omota. Uz to, opšti principi organske hemije, kao i specifični funkcionalni entiteti i reaktivnost, opisani su u publikacijama: Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith i March, March's Advanced Organic Chemistry, 5. izdanje, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; i Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3. Ed, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0060] Opisana jedinjenja, ali za koja nije tražena zaštita ovde, mogu sadržati jedan ili više asimetričnih centara, pa stoga mogu postojati u različitim izomernim oblicima, na primer, enantiomerima i/ili diastereoizomerima. Na primer, opisana jedinjenja, ali za koja nije tražena zaštita ovde, mogu biti u obliku pojedinačnog enantiomera, diastereoizomera ili geometrijskog izomera, ili u obliku mešavine stereoizomera, uključujući racemske smeše i smeše koja pretežno sadrži jedan ili više stereoizomera. Izomeri se mogu izolovati iz smeša postupcima poznatim stručnjacima u stanju tehnike, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom (HPLC) i stvaranjem i kristalizacijom hiralnih soli; poželjni izomeri se, takođe, mogu dobiti asimetričnom sintezom. Videti, na primer, Jackues et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions p.268 (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen i sar., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NI, 1962); i Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. Of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
[0061] Opisano jedinjenje takođe može sadržati jednu ili više izotopskih supstitucija. Na primer, H se može naći u vidu bilo kog izotopskog oblika, uključujući<1>H,<2>H (D ili deuterijum) i<3>H (T ili tricijum); C može biti u svakom izotopskom obliku, uključujući<12>C,<13>C i<14>C; O može biti u svakom izotopskom obliku, uključujući<16>O i<18>O; i slično.
[0062] Kada je naveden opseg vrednosti, on treba da obuhvati svaku vrednost i podopseg unutar navedenog opsega. Na primer "C1-6alkil" treba da obuhvati C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5i C5-6alkil.
[0063] Namera je da sledeći pojmovi imaju dole navedena značenja i da su korisni za razumevanje opisa. Treba napomenuti da bilo koja od kasnije definisanih komponenti može biti zamenjena različitim supstituentima, te da su odgovarajuće definicije namenjene da uključe takve supstituisane komponente u domen, kao što je kasnije izloženo. Ukoliko nije drugačije naznačeno, pojam "supstituisan" treba definisati kako je navedeno u nastavku. Trebalo bi dalje napomenuti da se termini "grupe" i "radikali", u značenju kako je ovde korišćeno, mogu smatrati sinonimnim pojmovima. Pojam se može odnositi na jedan ili na više od jedan (odnosno, najmanje jedan). Na primer, "analog" može da znači jedan analog ili više analoga.
[0064] "Alifatičan" se odnosi na alkil, alkenil, alkinil ili karbociklil grupu, kako je ovde definisano.
[0065] "Alkil" se odnosi na radikal sa linearnom ili razgranatom zasićenom ugljovodoničnom grupom koji ima od 1 do 20 atoma ugljenika ("C1-20alkil"). U nekim primerima, alkil grupa ima 1 do 12 atoma ugljenika ("C1-12alkil"). U nekim primerima, alkil grupa ima 1 do 10 atoma ugljenika ("C1-10alkil"). U nekim primerima, alkil grupa ima 1 do 9 atoma ugljenika („C1-9alkil“). U nekim primerima, alkil grupa ima 1 do 8 atoma ugljenika ("C1-8alkil"). U nekim primerima, alkil grupa ima 1 do 7 atoma ugljenika ("C1-7alkil"). U nekim primerima, alkil grupa ima 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-6alkil", koji ovde takođe može biti označen kao "niži alkil"). U nekim primerima, alkil grupa ima 1 do 5 atoma ugljenika ("C1-5alkil"). U nekim primerima, alkil grupa ima 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-4alkil"). U nekim primerima, alkil grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika ("C1-3alkil"). U nekim primerima, alkil grupa ima 1 do 2 atoma ugljenika ("C1-2alkil"). U nekim primerima, alkil grupa ima 1 atom ugljenika ("C1alkil"). U nekim primerima, alkil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkil"). Primeri C1-6alkil grupa uključuju metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), npentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5) i n-heksil (C6). Dodatni primeri alkil grupa uključuju n-heptil (C7), n-oktil (C8) i slično. Osim ako nije drugačije naznačeno, svaka instanca alkil grupe je nezavisno opciono supstituisana, odnosno. nesupstituisana ("nesupstituisani alkil") ili supstituisana ("supstituisani alkil") jednim ili više supstituenata; na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituentom. U određenim primerima, alkil grupa je nesupstituisani C1-10alkil (na primer, -CH3). U nekim primerima, alkil grupa je supstituisani C1-10alkil. Uobičajene skraćenice za alkil grupe uključuju: Me (-CH), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), ili i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
[0066] U značenju kako se ovde koristi, "alkilen", "alkenilen" i "alkinilen", odnosi se na dvovalentni radikal alkil, alkenil i alkinil grupe. Kada je za određeni "alkilen", "alkenilen" obezbeđen opseg ili broj ugljenika i "alkinilinske" grupe, podrazumeva se da se opseg ili broj odnosi na opseg ili broj ugljenikovih atoma u linearnom lancu dvovalentnih ugljenika. Grupe "alkilen", "alkenilen" i "alkinilen" mogu biti supstituisane ili nesupstituisane jednim ili više supstituenata kako je ovde opisano.
[0067] "Alkilen" se odnosi na alkil grupu u kojoj su dva vodonika uklonjena kako bi se dobio dvovalentni radikal, koji može biti supstituisan ili nesupstituisan. Nesupstituisane alkilen grupe uključuju, bez ograničenja, metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), propilen (-CH2CH2CH2-), butilen (-CH2CH2CH2CH2-), pentilen (-CH2CH2CH2CH2CH2-), heksilen (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) i slično. Primeri supstituisanih alkilen grupa, na primer, supstituisanih jednom ili više alkil (metil) grupa, uključuju, bez ograničenja, supstituisani metilen (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), supstituisani etilen (-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), supstituisani propilen (-CH(CH3) CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-,-CH2CH2C(CH3)2-) i slično.
[0068] "Alkenil" se odnosi na grupe linearnih ili razgranatih ugljovodonika, koje mogu imati od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više dvogubih ugljeničnih veza (na primer, 1, 2, 3 ili 4 dvogube veze), i opciono, jednu ili više trogubih veza (na primer, 1, 2, 3 ili 4 trogube veze) ("C2-20alkenil"). U određenim primerima, alkenil ne sadrži trogube veze. U nekim primerima, alkenil ima 2 do 10 atoma ugljenika ("C2-
10alkenil"). U nekim primerima, alkenil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika ("C2-9alkenil"). U nekim primerima, alkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkenil"). U nekim primerima, alkenil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika ("C2-7alkenil"). U nekim primerima, alkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkenil"). U nekim primerima, alkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkenil"). U nekim primerima, alkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkenil"). U nekim primerima, alkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkenil"). U nekim primerima, alkenil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkenil"). Može biti jedna ili više dvogubih ugljeničnih veza, unutar, (kao što je u 2-butenilu) ili na kraju lanca (kao što je u 1-butenilu). Primeri C2-4alkenil grupa uključuju etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4), butadienil (C4) i slično. Primeri C2-6alkenil grupe obuhvataju gore pomenute C2-4alkenil grupe, kao i pentenil (C5), pentadienil (C5), heksenil (C6) i slično. Dodatni primeri alkenila uključuju heptenil (C7), oktenil (C8), oktatrienil (C8) i slično. Osim ako drugačije naznačeno, svaka instanca alkenil grupe miože biti nezavisno opciono supstituisana, odnosno, nesupstituisana ("nesupstituisani alkenil") ili supstituisana ("supstituisani alkenil"), jednim ili više supstituenata, na primer, od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituentom. U nekim primerima, alkenil grupa je nesupstituisani C2-10alkenil. U nekim primerima, alkenil grupa je supstituisani C2-10alkenil.
[0069] "Alkenilen" se odnosi na alkenil grupu u kojoj su dva vodonika uklonjena, kako bi se dobio dvovalentni ugljenični radikal, koji može biti supstituisan ili nesupstituisan. Primeri nesupstituisanih dvovalentnih alkenilen grupa uključuju, bez ograničenja, etenilen (-CH=CH-) i propenilen (na primer, -CH = CHCH2-, -CH2-CH = CH-). Reprezentativni primeri supstituisanih alkenilen grupa, odnosno, supstituisanih jednom ili više alkil (metil) grupa, uključuju, bez ograničeja, supstituisani etilen (-C (CH3) = CH-, -CH=C(CH3)-), supstituisani propilen (na primer, -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C (CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-) i slično.
[0070] "Alkinil" se odnosi na radikalske grupe linearnih ili razgranatih ugljovodonika koje imaju od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više trogubih veza (na primer, 1, 2, 3 ili 4 trogube ugljenične veze), i opciono, jednu ili više dvogubih ugljeničnih veza (na primer, 1, 2, 3. ili 4 dvogube ugljenične veze) ("C2-
20alkinil"). U određenim primerima, alkinil ne sadrži ni jednu dvogubu vezu. U nekim primerima, alkinil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika ("C2-10alkinil"). U nekim primerima, alkinil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika ("C2-9alkinil"). U nekim primerima, alkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkinil"). U nekim primerima, alkinil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika ("C2-7alkinil"). U nekim primerima, alkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkinil"). U nekim primerima, alkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkinil"). U nekim primerima, alkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkinil"). U nekim primerima, alkinil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkinil"). U nekim primerima, alkinil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkinil"). Može biti jedne ili više trogubih ugljeničnih veza, koje mogu biti unutar lanca (kao što je u 2-butinilu) ili na kraju lanca (kao što je u 1-butinilu). Primeri C2-4alkinil grupe uključuju, bez ograničenja, etinil (C2), 1-propinil (C3), 2-propinil (C3), 1-butinil (C4), 2-butinil (C4) i slično. Primeri C2-6alkenil grupa uključuju gore pomenute C2-4alkinilne grupe, kao i pentinil (C5), heksinil (C6) i slično. Dodatni primeri alkinil grupa uključuju heptinil (C7), oktinil (C8) i slično. Osim ako nije drugačije naznačeno, svaka instanca alkinil grupe može biti nezavisno opciono supstituisana, odnosno, nesupstituisani ("nesupstituisan alkinil") ili supstituisani ("supstituisani alkinil"), jednim ili više supstituenata; na primer, od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta, ili 1 supstituentom. U nekim oblicima izvođenja, alkinil grupa je nesupstituisani C2-10alkinil. U određenim primerima, alkinil grupa je supstituisani C2-10alkinil.
[0071] "Alkinilin" se odnosi na linearnu alkinil grupu u kojoj su dva atoma vodonika uklonjena da bi se dobio dvovalentni ugljenični radikal, koja može biti supstituisana ili nesupstituisana. Primeri dvovalentnih alkinilen grupa uključuju, bez ogranićenja, supstituisani ili nesupstituisani etinilen, supstituisani ili nesupstituisani propinilen i slično.
[0072] Izraz "heteroalkil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu, kako je definisana, koja dalje sadrži 1 ili više (na primer, 1, 2, 3 ili 4) heteroatoma (na primer, kiseonik, sumpor, azot, bor, silicijum, fosfor) u matičnom lancu, naznačeno time da je jedan ili više heteroatoma umetnuto između susednih atoma ugljenika u matičnom ugljeničnom lanca i/ili je jedan ili više heteroatoma umetnuto između atoma ugljenika i matičnog molekula, odnosno, između tačke spajanja. U nekim primerima, heteroalkil grupa se odnosi na zasićenu grupu koja ima od 1 do 10 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-
10alkil"). U nekim primerima, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 9 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-9alkil"). U nekim primerima, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 8 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-8alkil"). U nekim primerima, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 7 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-7alkil"). U nekim primerima, heteroalkil grupa je grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 heteroatoma ("heteroC1-6alkil”). U nekim primerima, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 5 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC1-5alkil"). U nekim primerima, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 4 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC1-4alkil"). U nekim primerima, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 3 atoma ugljenika i 1 heteroatoma ("heteroC1-3alkil"). U nekim primerima, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 2 atoma ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1-2alkil"). U nekim primerima, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 atom ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1alkil"). U nekim primerima, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 2 do 6 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-6alkil"). Ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki primer heteroalkil grupe je nezavisno nesupstituisan ("nesupstituisan heteroalkil") ili supstituisan ("supstituisani heteroalkil"), jednim ili više supstituenata. U nekim primerima, heteroalkil grupa je nesupstituisani heteroC1-10alkil. U izvesnim primerima, heteroalkil grupa je supstituisani heteroC1-10alkil.
[0073] Termin "heteroalkenil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkenil grupu, kako je ovde definisana, koja dalje obuhvata jedan ili više (na primer, 1, 2, 3 ili 4) heteroatoma (na primer, kiseonik, sumpor, azot, bor, silicijum, fosfor), naznačeno time da je jedan ili više heteroatoma umetnuto između susednih atoma ugljenika unutar matičnog lanca ugljenika i/ili jednog ili više heteroatoma umetnuto između atoma ugljenika i matičnog ugljeničnog lanca, odnosno između tačke vezivanja. U određenim primerima, heteroalkenil grupa se odnosi na grupu koja ima od 2 do 10 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu, i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-10alkenil"). U nekim primerima, heteroalkenil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-9alkenil"). U nekim primerima, heteroalkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-8alkenil"). U nekim primerima, heteroalkenil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-7alkenil"). U nekim primerima, heteroalkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu, i 1, 2 ili 3 heteroatoma ("heteroC2-6alkenil"). U nekim primerima, heteroalkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-5alkenil"). U nekim primerima, heteroalkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 2 heteroatoma ("heteroC2-4alkenil"). U nekim primerima, heteroalkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1 heteroatom ("heteroC2-3alkenil"). U nekim primerima, heteroalkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-6alkenil"). Osim ako nije drugačije naznačeno, svaka instanca heteroalkenil grupe nezavisno je nesupstituisana ("nesupstituisani heteroalkenil") ili supstituisana ("supstituisani heteroalkenil"), jednim ili više supstituenata. U određenim primerima, heteroalkenil grupa je nesupstituisani heteroC2-10alkenil. U određenim primerima, heteroalkenil grupa je supstituisani heteroC2-10alkenil.
[0074] Termin "heteroalkinil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkinil grupu, kao što je ovde definisano, koja dalje obuhvata jedan ili više (na primer, 1, 2, 3 ili 4) heteroatoma (na primer, kiseonik, sumpor, azot, bor, silicijum, fosfor), naznačeno time da je jedan ili je više heteroatoma umetnuto između susednih atoma ugljenika unutar matičnog ugljeničnog lanca i/ili jedan ili više heteroatoma umetnuto između atoma ugljenika i matičnog molekula, odnosno između tačke vezivanja. U određenim primerima, heteroalkinil grupa odnosi se na grupu koja ima od 2 do 10 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu, i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-10alkinil"). U nekim primerima, heteroalkinil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-9alkinil"). U nekim primerima, heteroalkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma ("heteroC2-8alkinil"). U nekim primerima, heteroalkinil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-7alkinil"). U nekim primerima, heteroalkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu, i 1, 2 ili 3 heteroatoma ("heteroC2-6alkinil"). U nekim primerima, heteroalkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-5alkinil"). U nekim primerima, heteroalkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 2 heteroatoma ("heteroC2-4alkinil"). U nekim primerima, heteroalkinil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1 heteroatom ("heteroC2-3alkinil"). U nekim primerima, heteroalkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-6alkinil"). Osim ako nije drugačije naznačeno, svaka instanca heteroalkinil grupe nezavisno je nesupstituisana ("nesupstituisani heteroalkinil") ili supstituisana ("supstituisani heteroalkinil"), jednim ili više supstituenata. U određenim primerima, heteroalkinil grupa je nesupstituisani heteroC2-10alkinil. U nekim primerima, heteroalkinil grupa je supstituisani heteroC2-10alkinil.
[0075] U značenju kako se ovde koristi, termini "alkilen", "alkenilen", "alkinilen", "heteroalkilen", "heteroalkenilen" i "heteroalkinilen", odnose se na dvovalentni radikal alkil, alkenil, alkinil grupe, heteroalkil, heteroalkenil, odnosno, heteroalkinil grupu. Kada je za određeni "alkilen", "alkenilen", "alkinilen" obezbeđen opseg ili broj atoma ugljenika, grupa "heteroalkilen", "heteroalkenilen" ili "heteroalkinilen", podrazumeva da se opseg ili broj odnosi na opseg ili broj atoma ugljenika u linearnom lancu dvovalentnog ugljenika. "Alkilen", "alkenilen", "alkinilen", "heteroalkilen," "heteroalkenilen" i "heteroalkinilen" grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane jednim ili više supstituenata, kako je ovde opisano.
[0076] '"Aril" se odnosi na radikal monocikličnog ili policikličnog (na primer, bicikličkog ili tricikličnog) 4n+2 aromatičnog prstena (na primer, onaj koji ima 6, 10 ili 14 π zajedničkih elektrona u cikličnom nizu), koji ima 6-14 atoma ugljenika u prstenu i nula heteroatoma u sistemu aromatičnih prstenova ("C6-14aril"). U nekim primerima, aril grupa ima šest atoma ugljenika u prstenu ("C6aril"; na primer, fenil). U nekim primerima, aril grupa ima deset atoma ugljenika u prstenu ("C10aril"; na primer, naftil, kao što je 1-naftil i 2-naftil). U nekim primerima, aril grupa ima četrnaest atoma ugljenika u prstenu ("C14aril"; na primer, antracil). "Aril" takođe uključuje prstenaste sisteme u kojima je aril prsten, kako je gore definisano, spojen sa jednim ili više karbociklil ili heterociklil grupa, u kojima je radikal ili tačka vezivanja na arilnom prstenu i u takvim slučajevima broj atoma ugljenika i dalje označava broj atoma ugljenika aril prstena. Tipične aril grupe uključuju, bez ograničenja, grupe izvedene od aceantrilena, acenaftilena, acefenantrilena, antracena, azulena, benzena, krizena, koronena, fluorantena, fluorena, heksacena, heksafena, heksalena, as-indacena, s-indacena, indana, indena, naftalena, oktacena, oktafena, oktalena, ovalena, penta-2,4-diena, pentacena, pentalena, pentafena, perilena, fenalena, fenantrena, picena, pleiadena, pirena, pirantrena, rubicena, trifenilena i trinaftalena. Posebno aril grupe uključuju fenil, naftil, indenil i tetrahidronaftil. Osim ako nije drugačije naznačeno, svaka instanca aril grupe može biti nezavisno opciono supstituisana, odnosno, nesupstituisana ("nesupstituisani aril") ili supstituisana ("supstituisani aril"), sa jednim ili više supstituenata. U nekim primerima, aril grupa je nesupstituisani C6-14aril. U nekim primerima, aril grupa je supstituisani C6-14aril.
[0077] U određenim primerima, aril grupa supstituisana je jednom ili više grupa izabranih između halo, C1-C8alkil, C1-C8haloalkil, cijano, hidroksi, C1-C8alkoksi i amino.
[0078] Reprezentativni primeri supstituisanih arila uključuju sledeće
pri čemu jedan od R<56>i R<57>može biti vodonik, i da je najmanje jedan od R<56>i R<57>nezavisno izabran između C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, 4-10-članog heterociklila, alkanoila, C1-C8alkoksi, heteroariloksi, alkilamino, arilamino, heteroarilamino, NR<58>COR<59>, NR<58>SOR<59>NR<58>SO2R<59>, COO-alkil COO-aril, CONR<58>R<59>, CONR<58>OR<59>, NR<58>R<59>, SO2NR<58>R<59>, S-alkil, SO-alkil, SO2-alkil, S-aril, SO-aril, SO2-aril; ili R<56>i R<57>mogu biti spojeni tako da formiraju prsten (zasićen ili nezasićen) od 5 do 8 atoma, koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe N, O ili S. Dalje, R<60>i R<61>su nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C1-C4haloalkil, C3-C10cikloalkil, 4-10-člani heterociklil, C6-C10aril, supstituisani C6-C10aril, 5-10-člani heteroaril ili supstituisani 5-10-člani heteroaril.
[0079] Termin "fuzionisani aril" odnosi se na aril kod kojeg su dva atoma ugljenika u prstenu zajednička sa drugim arilnim ili heteroarilnim prstenom ili sa karbociklilnim ili heterociklilnim prstenom.
[0080] "Aralkil" je podskup alkila i arila, kako je ovde definisano, i odnosi se na opciono supstituisanu alkil grupu, supstituisanu opciono supstituisanom aril grupom.
[0081] "Heteroaril" se odnosi na radikal 5-10-članog monocikličnog ili bicikličnog 4n+2 aromatičnog prstenastog sistema (na primer, oni sa 6 ili 10 π zajedničkih elektrona u cikličnom nizu), koji imaju atome ugljenika i 1-4 heteroatoma u prstenu, koji se nalaze u aromatičnom sistemu, naznačen time da je svaki heteroatom nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora ("5-10 člansi heteroaril"). U heteroaril grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, prema tome kako valenca dozvoljava. Heteroaril biciklični prstenasti sistemi uključuju jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heteroaril" uključuje prstenaste sisteme u kojima je heteroarilni prsten, kako je gore definisano, spojen sa jednim ili više karbocikličnih ili heterocikličnih grupa u kojima je tačka vezivanja na heteroarilnom prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena i dalje označava broj članova prstena u sistemu heteroarilnog prstena. "Heteroaril" takođe uključuje prstenaste sisteme u kojima je heteroarilni prsten, kako je gore definisano, spojen sa jednom ili više aril grupa u kojima tačka vezivanja je ili na arilnom ili heteroarilnom prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena označava broj članova prstena u sistemu kondenzovanog (aril/heteroaril) prstena. U bicikličnim heteroaril grupama, u kojima jedan prsten ne sadrži heteroatom (na primer, indolil, kinolinil, karbazolil i slično), tačka povezivanja može biti na bilo kom prstenu, odnosno, ili na prstenu koji sadrži heteroatom (na primer, 2-indolil) ili na prstenu koji ne sadrži heteroatom (na primer, 5-indolil).
[0082] U nekim primerima, heteroaril grupa je 5-10-člani aromatični sistem koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, koji se nalaze u sistemu aromatičnog prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora ("5-10-člani heteroaril"). U nekim primerima, heteroaril grupa je 5-8-člani aromatični sistem koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, koji se nalaze u sistemu aromatičnog prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora ("5-8-člani heteroaril"). U nekim primerima, heteroaril grupa je 5-6-člani aromatični sistem prstenova koji ima ugljenične atome u prstenu i 1-4 heteroatoma prstena u sistemu aromatičnog prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora ("5-6-člani heteroaril"). U nekim primerima, 5-6-člani heteroaril ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana između azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima, 5-6-člani heteroaril ima 1-2 heteroatoma u prstenu, izabrana između azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima, 5-6-člani heteroaril ima 1 heteroatom u prstenu, izabran između azota, kiseonika i sumpora. Osim ako nije drugačije naznačeno, svaka instanca heteroaril grupe nezavisno je opciono supstituisana, odnosno, nesupstituisana ("nesupstituisani heteroaril") ili supstituisana ("supstituisani heteroaril"), jednim ili više supstituenata. U nekim primerima, heteroaril grupa je nesupstituisani 5-14-člani heteroaril. U nekim primerima, heteroaril grupa je supstituisani 5-14-člani heteroaril. Primeri 5-članih heteroarilnih grupa koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, pirolil, furanil i tiofenil. Primeri 5-članih heteroarilnih grupa koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničenja, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil i izotiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže tri heteroatoma uključuju, bez ograničenja, triazolil, oksadiazolil i tiadiazolil. Primer 5-člane heteroaril grupe koja sadrži četiri heteroatoma, uključuje, bez ograničenja, tetrazolil. Primer šestočlanih heteroaril grupa koja sadrži jedan heteroatom uključuje, bez ograničenja, piridinil. Primeri šestočlanih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničenja, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa, koje sadrže tri ili četiri heteroatoma uključuje, bez ograničenja, triazinil i tetrazinil, respektivno.
[0083] Reprezentativni primeri 7-člane heteroaril grupe koja sadrži jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, azepinil, oksepinil i tiepinil. Primeri 5,6-bicikličnih heteroaril grupa uključuju, bez ograničenja, indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzofuranil, benzoizoofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzoksadiazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil i purinil. Primeri 6,6-biciklične heteroaril grupe uključuju, bez ograničenja, naftiridinil, pteridinil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, kinoksalinil, ftalazinil, i hinazolinil.
[0084] Primeri reprezentativnih heteroarila uključuju sledeće:
naznačeno time da je svako Z izabran između karbonila, N, NR<65>, O i S; i R<65>je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10-člani heterociklil, C6-C10aril i 5-10-člani heteroaril.
[0085] "Heteroaralkil" je podskup alkila i heteroarila, kako je ovde definisano, i odnosi se na opciono supstituisane alkil grupe, supstituisane opciono supstituisanom heteroaril grupom.
[0086] "Karbociklil" ili "karbociklični" odnosi se na radikal ne-aromatične ciklične ugljovodonične grupe, koji ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10karbociklil") i nula heteroatoma u nearomatičnom sistemu prstena. U nekim primerima, karbociklil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8karbociklil"). U nekim primerima, karbociklična grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu („C3-6karbociklil“). U nekim primerima, karbociklična grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima, karbociklična grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10karbociklil"). Primeri C3-6karbociklične grupa uključuju, bez ograničenja, ciklopropil (C3), ciklopropenil (C3), ciklobutil (C4), ciklobutenil (C4), ciklopentil (C5), ciklopentenil (C5), cikloheksil (C6), cikloheksenil (C6), cikloheksadienil (C6) i slično. Primeri C3-8karbocikličnih grupa uključuju, bez ograničenja, gore pomenute C3-6karbociklične grupe, kao i cikloheptil (C7), cikloheptenil (C7), cikloheptadienil (C7), cikloheptatrienil (C7), ciklooktil (C8), ciklooktenil (C8), biciklo[2.2.1]heptanil (C7), biciklo[2.2.2]oktanil (C8) i slično. Primeri C3-10karbociklil grupa uključuju, bez ograničenja, gore navedene C3-8karbociklične grupe, kao i ciklononil (C9), ciklononenil (C9), ciklodecil (C10), ciklodecenil (C10), oktahidro-1H-indenil (C9), dekahidronaftalenil (C10), spiro[4.5]dekanil (C10) i slično. Kao što prethodni primeri ilustruju, u nekim primerima, karbociklična grupa je ili monociklična ("monociklični karbociklil") ili sadrži spojeni, premošćeni ili spiro-prstenasti sistem, kao što je biciklični sistem ("biciklični karbociklil") i može biti zasićena ili može biti delimično nezasićena. "Karbociklil" takođe uključuje prstenaste sisteme u kojima je karbociklični prsten, kao što je gore definisano, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa, gde je tačka vezivanja na karbocikličnom prstenu, i u takvim slučajevima broj ugljenika takođe označava broj ugljenika u karbocikličnom prstenastom sistemu. Osim ako nije drugačije naznačeno, svaka instanca karbociklične grupe nezavisno je opciono supstituisana, odnosno, nesupstituisana ("nesupstituisan karbociklil") ili supstituisana ("supstituisani karbociklil"), jednim ili više supstituenata. U nekim primerima karbociklična grupa je nesupstituisani C3-10karbociklil. U nekim primerima, karbociklična grupa je supstituisani C3-10karbociklil.
[0087] U nekim primerima, "karbociklil" je monociklična, zasićena karbociklična grupa, sa 3 do 10 atomi ugljenika u prstenu ("C3-10cikloalkil"). U nekim primerima, cikloalkil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8cikloalkil"). U nekim primerima, cikloalkil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6cikloalkil"). U nekim primerima, cikloalkil grupa ima 5 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C5-6cikloalkil"). U nekim primerima, cikloalkil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10cikloalkil"). Primeri C5-6cikloalkil grupa uključuju ciklopentil (C5) i cikloheksil (C5). Primeri C3-6cikloalkilnih grupa uključuju gore pomenute C5-6cikloalkil grupe, kao i ciklopropil (C3) i ciklobutil (C4). Primeri C3-8cikloalkil grupa uključuju gore pomenute C3-6cikloalkil grupe, kao i cikloheptil (C7) i ciklooktil (C8). Osim ako nije drugačije naznačeno, svaka instanca cikloalkil grupe nezavisno je nesupstituisana ("nesupstituisani cikloalkil") ili supstituisana ("supstituisani cikloalkil") jednim ili više supstituenata. U nekim primerima, cikloalkil grupa je nesupstituisani C3-10cikloalkil. U nekim primerima, cikloalkil grupa je supstituisani C3-10cikloalkil.
[0088] "Heterociklil" ili "heterociklični" odnosi se na radikal od 3- do 10-članog nearomatičnog prstenastog sistema, koji ima atome ugljenika u prstenu i 1 do 4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran između azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("3-10-člani heterociklil"). U heterocikličnim grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka spajanja može biti atom ugljenika ili azota, kako dozvoljava valenca. Heterociklična grupa može biti monocikličan ("monociklični heterociklil") ili fuzionisan, premošćen ili spiro-prstenasti sistem, kao što je biciklični sistem ("biciklični heterociklil"), i može biti zasićen ili može biti delimično nezasićen. Sistemi heterocikličnih bicikličnih prstenova uključuju jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heterociklil" takođe obuhvata prstenaste sisteme u kojima je heterociklični prsten, kako je gore definisano, spojen sa jednom ili više karbocikličnih grupa, pri čemu je tačka vezivanja ili na karbocikličnom ili na heterocikličnom prstenu, ili sistem prstenova u kojima je heterociklični prsten, kako je gore definisano, spojen sa jednim ili više arilnih ili heteroarilnih grupa, pri čemu je tačka vezivanja na heterocikličnom prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova u prstenu i dalje označava broj članova u heterocikličnom sistemu. Osim ako nije drugačije naznačeno, svaka instanca heterociklila je nezavisno opciono supstituisana, odnosno, nesupstituisani ("nesupstituisani" heterociklil") ili supstituisani ("supstituisani heterociklil"). jednim ili više supstituenata. U nekim primerima, heterociklil grupa je nesupstituisani 3-10-člani heterociklil. U nekim primerima, heterociklil grupa je supstituisani 3-10-člani heterociklil.
[0089] U nekim primerima, heterociklična grupa je 5-10-člani nearomatični sistem prstenova, koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran između azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("5-10-člani heterociklil"). U nekim primerima, heterociklična grupa je 5-8-člani nearomatični prstenasti sistem, sa atomima ugljenika u prstenu i 1-4 prstena heteroatoma, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora („5-8-člani heterociklil“). U nekim primerima, heterociklična grupa je 5-6-člani nearomatični sistem prstenova, sa atomima ugljenika u prstenu i sa 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora ("5-6-člani heterociklil"). U nekim primerima, 5-6-člani heterociklil ima 1-3 heteroatoma u prstenu, izabrana između azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima, 5-6-člani heterociklil ima 1-2 heteroatoma u prstenu, izabrana između azota, kiseonika, i sumpora. U nekim primerima, 5-6-člani heterociklil ima jedan heteroatom u prstenu izabran između azota, kiseonika i sumpora.
[0090] Primeri 3-članih heterocikličnih grupa, koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, azirdinil, oksiranil, tiorenil. Primeri 4-članih heterocikličnih grupa koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, azetidinil, oksetanil i tietanil. Primeri 5-članih heterocikličnih grupa, koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirolidinil, dihidropirolil i pirolil-2,5-dion. Primeri 5-članih heterocikličnih grupa koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničenja, dioksolanil, oksasulfuranil, disulfuranil i oksazolidin-2-on. Primeri 5-članih heterocikličnih grupa, koje sadrže tri heteroatoma uključuju, bez ograničenja, triazolinil, oksadiazolinil i tiadiazolinil. Primer 6-članog heterocikličnih grupa, koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil, i tianil. Primeri šestočlanih heterocikličnih grupa koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničenja, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioksanil. Primeri šestočlanih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničenja, triazinanil. Primeri 7-člane heterociklil grupe, koja sadrži jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, azepanil, oksepanil i tiepanil. Primeri 8-članih heterocikličnih grupa, koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, azokanil, oksekanil i tiokanil. Primeri 5-članih heterocikličnih grupa spojenih sa C6arilnim prstenom (ovde takođe označen kao 5,6-biciklički heterociklični prsten) uključuju, bez ograničenja, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, benzoksazolinonil i slično. Primeri šestočlanih heterocikličnih grupa, spojenih sa arilnim prstenom (ovde takođe označen kao 6,6-biciklični heterociklični prsten), uključuju, bez ograničenja, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizokinolinil i slično.
[0091] "Hetero" kada se koristi za opisivanje jedinjenja ili grupa prisutnih na jedinjenjima, označava da je jedan ili više atoma ugljenika u jedinjenju ili grupi zamenjeno heteroatomom azota, kiseonika ili sumpora. Hetero se može odnositi na bilo koju od gore pomenutih hidrokarbilnih grupa, kao što je alkil, na primer, heteroalkil, cikloalkil, na primer, heterociklil, aril, na primer, heteroaril, cikloalkenil, na primer, cikloheteroalkenil i slično, koji imaju od 1 do 5, a naročito od 1 do 3 heteroatoma.
[0092] "Acil" se odnosi na radikal -C(O)R<20>, gde je R<20>vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, kao što je ovde definisano. "Alkanoil" je acilna grupa u kojoj je R<20>grupa koja ne označava vodonik. Reprezentativne acil grupe uključuju, bez ograničenja formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil (-C(=O)Ph), benzilkarbonil (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8alkil, -C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), -C(O)-(CH2)t(5-10-člani heteroaril), -C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -C(O)-(CH2)t(4-10-člani heterociklil), pri čemu je t ceo broj od 0 do 4. U nekim primerima, R<21>je C1-C8alkil, supstituisan halo ili hidroksi grupom; ili C3-C10cikloalkil, 4-10-člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10-člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom, ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.
[0093] "Alkoksi" se odnosi na grupu -OR<29>, gde je R<29>supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril. Konkretne alkoksi grupe su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, n-heksoksi i 1,2-dimetilbutoksi. Konkretne alkoksi grupe su niži alkoksi, odnosno, oni sa 1 do 6 atoma ugljenika. Dodatne konkretne alkoksi grupe imaju između 1 i 4 atoma ugljenika.
[0094] U određenim primerima, R<29>je grupa koja ima 1 ili više supstituenata, na primer od 1 do 5 supstituenata, i naročito od 1 do 3 supstituenta, naročito 1 supstituent, izabran iz grupe koju čine amino, supstituisani amino, C6-C10aril, ariloksi, karboksil, cijano, C3-C10cikloalkil, 4-10-člani heterociklil, halogen, 5-10-člani heteroaril, hidroksil, nitro, tioalkoksi, tioariloksi, tiol, alkil-S(O)-, aril-S(O)-, alkil-S(O)2- i aril-S(O)2-. Reprezentativne 'supstituisane alkoksi' grupe uključuju, bez ograničenja, -O-(CH2)t(C6-C10aril), -O-(CH2)t(5-10-člani heteroaril), -O-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i - O-(CH2)t(4-10-člani heterociklil), naznačene time da je t ceo broj od 0 do 4, i da svaka prisutna aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklična grupa, može biti zamenjena nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkil, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi grupom. Konkretni primeri “supstituisane alkoksi” grupe su -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciklopropil, -OCH2CH2OH i -OCH2CH2NMe2.
[0095] "Amino" se odnosi na -NH2radikal.
[0096] "Supstituisani amino" se odnosi na amino grupu formule -N(R<38>)2gde je R<38>vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, ili amino zaštitnu grupu, naznačeno time da makar jedan od R<38>nije vodonik. U određenim primerima, svaki R<38>je nezavisno izabran između vodonika, C1-C8alkila, C3-C8alkenila, C3-C8alkinila, C6-C10arila, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterociklila, ili C3-C10cikloalkila; ili C1-C8alkila, supstituisanog halo ili hidroksi grupom; C3-C8alkenil, supstituisan halo ili hidroksi grupom; C3-C8alkinil, supstituisan halo ili hidroksi grupom, ili-(CH2)t(C6-C10aril),-(CH2)t(5-10 člani heteroaril), -(CH2)t(C3-C11cikloalkil), ili-(CH2)t(4-10-člani heterociklil), pri čemu je t ceo broj između 0 i 8, od kojih je svaki supstituisan nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi grupom; ili su obe grupe R<38>spojene tako da formiraju alkilen grupu.
[0097] Primeri "supstituisanih amino" grupa uključuju, bez ograničenja, -NR<39>-C1-C8alkil, -NR<39>-(CH2)t(C6-C10aril), -NR<39>-(CH2)t(5-10-člani heteroaril), -NR<39>-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -NR<39>-(CH2)t(4-10-člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, na primer 1 ili 2, a svaki R<39>nezavisno predstavlja H ili C1-C8alkil; i sve postojeće alkil grupe, mogu biti nezavisno supstituisane halo, supstituisanom ili nesupstituisanom amino ili hidroksi grupom; i svaka prisutna aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklična grupa, može biti zamenjena nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanom C1-C4alkoksi, nesupstituisanom C1-C4haloalkil, nesupstituisanom C1-C4hidroksialkil ili nesupstituisanom C1-C4haloalkoksi ili hidroksi grupom. Radi pojašnjenja, fraza “supstituisani amino” uključuje grupe alkilamino, supstituisani alkilamino, alkilarilamino, supstituisani alkilarilamino, arilamino, supstituisani arilamino, dialkilamino, i supstituisani dialkilamino, kako je kasnije definisano. Supstituisani amino obuhvata i monosupstituisane amino i disupstituisane amino grupe.
[0098] "Karboksi" se odnosi na -C(O)OH radikal.
[0099] "Cijano" se odnosi na -CN radikal.
[0100] "Halo" ili "halogen" se odnosi na fluoro (F), hloro (Cl), brom (Br) i jodo (I). U određenim primerima, halo grupa je ili fluoro ili hloro.
[0101] "Hidroksi" se odnosi na -OH radikal.
[0102] "Nitro" se odnosi na -NO2radikal.
[0103] "Cikloalkilalkil" se odnosi na alkil radikal, u kome je alkil grupa supstituisana cikloalkil grupom. Tipično cikloalkilalkil grupe uključuju, bez ograničenja, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, cikloheptilmetil, ciklooktilmetil, ciklopropiletil, ciklobutiletil, ciklopentiletil, cikloheksiletil, cikloheptiletil, i ciklooktiletil, i slično.
[0104] "Heterociklilalkil" se odnosi na alkil radikal, u kome je alkil grupa supstituisana heterocikličnom grupom. Tipične heterociklilalkil grupe uključuju, bez ograničenja, pirolidinilmetil, piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, pirolidiniletil, piperidiniletil, piperaziniletil, morfoliniletil i slično.
[0105] "Heterociklična grupa koja sadrži azot" označava 4-7-članu ne-aromatičnu cikličnu grupu koja sadrži najmanje jedan atom azota, na primer, bez ograničenja, morfolin, piperidin (na primer, 2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), pirolidin (na primer, 2-pirolidinil i 3-pirolidinil), azetidin, pirolidon, imidazolin, imidazolidinon, 2-pirazolin, pirazolidin, piperazin i N-alkil piperazin, kao što je N-metil piperazin. Konkretni primeri uključuju azetidin, piperidon i piperazon.
[0106] "Tioketo" se odnosi na =S grupu.
[0107] Alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril grupe, kao što je ovde definisano, su opciono, supstituisani na primer, "supstituisan" ili "nesupstituisan" alkil, "supstituisan" ili "nesupstituisan" alkenil, "supstituisan" ili "nesupstituisan") alkinil, "supstituisani" ili "nesupstituisani" karbociklil, "supstituisani" ili "nesupstituisani" heterociklil, "supstituisani" ili "nesupstituisani" aril ili "supstituisana" ili "nesupstituisana" heteroaril grupa). Načelno, termin „supstituisani“, bilo da mu prethodi izraz "opciono" ili ne, označava da je najmanje jedan vodonik prisutan u grupi (na primer, atom ugljenika ili azota), zamenjen nekim dozvoljenim supstituentom, na primer supstituentom koji nakon supstitucije rezultira stabilnim jedinjenjem, na primer, jedinjenjem koje ne prolazi spontano kroz rearanžmane, ciklizaciju, eliminaciju, ili druge reakcije. Osim ako nije drugačije naznačeno, "supstituisana" grupa ima supstituent na jednoj ili više pozicije u grupi koje mogu biti suptituisane, i kada je više od jedne pozicije u datoj strukturi zamenjeno, supstituent je ili isti ili različiti na svakoj od tih pozicija. Predviđeno je da izraz "supstituisan" uključuje zamenu svim dozvoljenim supstituentima organskih jedinjenja, bilo kojim od opisanih supstituenata uz uslov da dovode do nastanka stabilnog jedinjenja. Ovaj pronalazak razmatra svaku i sve takve kombinacije koje dovode do nastanka stabilnog jedinjenja. Za potrebe ovog pronalaska, heteroatomi, kao što je azot, mogu imati supstituente vodonika i/ili bilo koji pogodan supstituent, kako je ovde opisano, koji zadovoljava valence heteroatoma i rezultira formiranjem stabilne partikule.
[0108] Reprezentativni primeri supstituenata atoma ugljenika uključuju, bez ograničenja, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH. -OR<aa>, -ON(R<bb>)2, -N (R<bb>)2, -N (R<bb>)3<+>X-, -N(OR<cc>)R<bb>, -SH, -SR<aa>, -SSR<cc>, -C(= O)R<aa>, -CO2H, -CHO, -C (OR<cc>)2, -CO2R<aa>, -OC(= O)R<aa>, -OCO2R<aa>, -C(= O)N(R<bb>)2, -OC (= O)N (R<bb>)2, -NR<bb>C(= O)R<aa>, -NR<bb>CO2R<aa>, -NR<bb>C(= O)N(R<bb>)2, -C(= NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<bb>)OR<aa>, -OC(= NR<bb>)R<aa>, -OC(= NR<bb>)OR<aa>, -C(= NR<bb>)N(R<bb>)2, -OC(= NR<bb>)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(= NR<bb>)N(R<bb>)2, -C(= O)NR<bb>SO2R<aa>, -NR<bb>SO2R<aa>, -SO2N(R<bb>)2, -SO2R<aa>, -SO2OR<aa>, -OSO2R<aa>, -S(= O)R<aa>, -OS(= O)R<aa>, -Si(R<aa>)3, OSi(R<aa>)3-C (= S)N(R<bb>)2, -C (= O)SR<aa>, -C(= S)SR<aa>, -SC(= S)SR<aa>, -SC(= O)SR<aa>, -OC(= O)SR<aa>, -SC(= O)OR<aa>, -SC (= O)R<aa>, -P(= O)2R<aa>, -OP(= O)2R<aa>, -P (= O)(R<aa>)2, -OP(= O)(R<aa>)2, -OP(= O)(OR<cc>)2, -P(= O)2N(R<bb>)2, -OP(= O)2N(R<bb>)2, -P(= O)(NR<bb>)2, -OP(= O)(NR<bb>)2, -NR<bb>P(= O) (OR<cc>)2, - NR<bb>P(=O)(NR<bb>)2, -P(R<cc>)2, -P(R<cc>)3, -OP(R<cc>)2, -OP(R<cc>)3, -B(R<aa>)2, -B(OR<cc>)2, -BR<aa>(OR<cc>), C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril, i 5-14-člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupama;
ili su dva geminalna vodonika na atomu ugljenika zamenjena grupom =O, =S, =NN (R<bb>)2, =NNR<bb>C (=O)R<aa>, = NNR<bb>C(= O)OR<aa>, = NNR<bb>S(= O)2R<aa>, = NR<bb>ili = NOR<cc>;
svaka instanca R<aa>je nezavisno izabrana između C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril i 5-14-člani heteroaril, ili su dve R<aa>grupe spojene tako da formiraju 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroarilni prsten, pri čemu svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno su supstituisani sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa;
svaka instanca R<bb>je, nezavisno, izabrana između vodonika, -OH, -OR<aa>, -N (R<cc>)2, -CN, -C(= O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>, -C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2,<+>SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, -C(=S)SR<cc>, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N (R<cc>)<2>, -P(=O) (NR<cc>)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril i 5-14-člani heteroaril, ili su dve R<bb>grupe spojene tako da formiraju 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroaril prsten, pri čemu je svaka alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril grupa nezavisno supstituisana 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupama;
svaka instanca R<cc>je, nezavisno, izabrana između vodonika, C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril i 5-14-člani heteroaril, ili su dve R<cc>grupe spojene tako da formiraju 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno susupstituisani 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa;
svaka instanca R<dd>je, nezavisno, izabrana između halogena, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OR<ee>, -ON (R<ff>)2, -N(R<ff>)2, -N(Rff)3<+>X-, -N(OR<ee>)R<ff>, -SH, -SR<ee>, -SSR<ee>, -C(=O)R<ee>, -CO2H, -CO2R<ee>, -OC(=O)R<ee>, -OCO2R<ee>, -C (=O)N(R<ff>)2, -OC(=O)N(R<ff>)2, - NR<ff>C(=O)R<ee>, -NR<ff>CO2R<ee>, -NR<ff>C(= O)N(R<ff>)2, -C(=NR<ff>)OR<ee>, -OC(=NR<ff>)R<ee>, -OC(= NR<ff>)OR<ee>, -C(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -OC(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -NR<ff>C(= NR<f>)N(R<ff>)2, -NR<ff>SO2R<ee>, -SO2N(R<ff>)2, -SO2R<ee>, -SO2OR<ee>, -OSO2R<ee>, -S(=O)R<ee>, -Si(R<ee>)3, -OSi(R<ee>)3, -C(=S)N(R<ff>)2, -C(=O)SR<ee>, -C(=S)SR<ee>, -SC(=S)SR<ee>, P(=O)2R<ee>, -P(=O)(R<ee>)2, OP(= O)(R<ee>)<2>, -OP(= O)(OR<ee>)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, 3-10-člani heterociklil, C6-10aril, 5-10-člani heteroaril, pri čemu svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno su supstituisani sa 0, 1, 2, 3,4 ili 5, R<gg>grupe ili se dva geminalna R<dd>supstituenta mogu se spojiti tako da formiraju =O ili =S;
svaka instanca R<ee>je, nezavisno, izabrana između C1-6alkila, C1-6perhaloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinil, C3-10karbociklila, C6-10arila, 3-10-članog heterociklila i 3-10-članog heteroarila, naznačeno time da je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<gg>grupa;
svaki primer R<ff>je, nezavisno, izabran između vodonika, C1-6alkila, C1-6perhaloalkila, C2-6alkenila, C2-
6alkinila, C3-10karbociklila, 3-10-članog heterociklila, C6-10arila i 5-10-članog heteroarila, ili su dve R<ff>grupe spojene tako da se formira 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<gg>grupa; i
svaka instanca R<gg>je, nezavisno, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6alkil, -ON(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)3<+>X-, -NH(C1-6alkil)2<+>X-,-NH2(C1-6alkil)<+>X-, -NH3<+>X-, -N(OC1-6alkil)(C1-6 alkil), -N(OH)(C1-6 alkil), -NH(OH), -SH, -SC1-6alkil, -SS(C1-6alkil), -C(=O)(C1-6alkil), -CO2H, -CO2(C1-6alkil), -OC(=O)(C1-6alkil), -OCO2(C1-6alkil). -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6alkil)2, -OC(=O)NH(C1-6alkil), - NHC(=O)(C1-6alkil), -N(C1-6alkil)C(=O)(C1-6alkil), -NHCO2(C1-6alkil), -NHC(=O)N(C1-6alkil)2, NHC(=O)NH (C1-6alkil), -NHC(=O)NH2, -C(= NH)O(C1-6alkil),-OC(= NH)(C1-6alkil), -OC(= NH)OC1-6alkil, -C(= NH)N(C1-6alkil )2, -C(=NH)NH(C1-6alkil), -C(= NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6alkil)2, -OC(NH)NH(C1-6alkil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6alkil)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6alkil), -SO2N(C1-6alkil)2, -SO2NH(C1-6alkil), -SO2NH2, -SO2C1-6alkil, -SO2OC1-6alkil, -OSO2C1-6alkil, -SOC1-6alkil,-Si(C1-6alkil)3, -OSi(C1-6alkil); -C(=S)N(C1-6alkil)2, C(=S)NH(C1-6alkil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6alkil), -C(=S)SC1-6alkil, -SC(=S)SC1-6alkil, -P(= O)2(C1-
6alkil), -P(=O)(C1-6alkil )2, -OP(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(OC1-6alkil)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-
6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10 aril, 3-10 člani heterociklil, 5-10 člani heteroaril; ili se dva geminalna R<gg>supstituenta mogu spojiti da formiraju =O ili =S; naznačeno time da je X – jon suprotnog naelektrisanja.
[0109] “Jon suprotnog naelektrisanja” ili “anjonski kontrajon” je negativno naelektrisana grupa povezana sa katjonskom kvaternernom amino grupom kako bi se sačuvala električna neutralnost. Reprezentativni primeri suprotno naelektrisanih jonova obuhvataju halidne jone (na primer, F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, SO4-2, sulfonatni joni (na primer, metansulfonat, trifluorometan sulfonat, ptoluensulfonat, benzensulfonat, 10-kamfor sulfonat, naftalen-2-sulfonat, naftalen-1-sulfonska kiselina-5-sulfonat, etan-1-sulfonska kiselina-2-sulfonat i slično), i karboksilatne jone (na primer, acetat, etanoat, propanoat, benzoat, glicerat, laktat, tartrat, glikolat i slično).
[0110] Atomi azota mogu biti supstituisani ili nesupstituisani zavisno od valence, i uključuju primarne, sekundarne, tercijarne, i kvarterne atome azota. Primeri zamena atoma azota uključuju, bez ograničenja, vodonik, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN, -C (=O)R<aa>, -C (= O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C (=NR<bb>)R<aa>, -C( =NR<cc>)OR<aa>, -C(=NR<cc>)N(R<cc>)2,-SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(= S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, -C(= S)SR<cc>, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N(R<cc>)2, -P(= O)(NR<cc>)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril i 5-14-člani heteroaril, ili su dve R<cc>grupe vezane za atom azota spojene tako da se formira 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroarilni prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan 0,1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa, i gde R<aa>, R<bb>, R<cc>i R<dd>su gore definisani.
[0111] Ovi i drugi primeri supstituenata su opisani u odeljku Detaljan opis pronalaska, kroz primere i patentne zahteve. Cilj predmetnog pronalaska nije ni na koji način ograničen prethodno navedenim primerima supstituenata.
Druge definicije
[0112] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na one soli koje su, u okviru razumnog medicinskog opsega, pogodne za upotrebu u tkivima ljudi i životinja, bez izazivanja neprikladne toksičnosti, iritacije, alergijski odgovor i slično, i srazmerni su razumnom odnosu koristi/rizika. Farmaceutski prihvatljive soli dobro su poznate u stanju tehnike. Na primer, Berge i sar., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema pronalaska uključuju one izvedene iz odgovarajućih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih adicionih soli kiselina su soli amino grupa sa neorganskim kiselinama, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, jantarna kiselina ili malonska kiselina ili primenom drugih postupaka koje se koriste u stanju tehnike, kao što je jonska razmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etan-sulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valeratne soli i slično. Farmaceutski prihvatljive soli izvedene iz odgovarajućih baza uključuju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijuma i N<+>(C1-4alkil)4. Reprezentativne alkalne ili alkalnozemljane metalne soli uključuju soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Ostale farmaceutski prihvatljivo soli uključuju, po potrebi, netoksični amonijum, kvaternerni amonijum i katjone amina nastale upotrebom kontrajona, kao što su halogenidi, hidroksid, karboksilati, sulfati, fosfati, nitrati, niži alkil sulfonati i aril sulfonati.
[0113] "Subjekt" na koga se administracija odnosi uključuje, bez ograničenja, ljude (odnosno, muškarce i žene bilo koje starosne grupe, na primer, pedijatrijske pacijente (na primer, odojče, dete, adolescent) ili odrasle subjekte (na primer, mlada odrasla osoba, osoba srednjih godina, odrasla ili starija odrasla osoba)) i/ili na životinju koja nije čovek, na primer, na sisare, kao što su primati (na primer, makaki majmuni, rezus majmuni), goveda, svinje, konje, ovce, koze, glodare, mačke i/ili pse. U određenim aspektima, subjekt je čovek. U određenim aspektima, subjekt nije životinja. Izrazi "čovek", "pacijent" i "subjekt" ovde se primenjuju naizmenično.
[0114] Termini bolest, poremećaj i stanje koriste se kao sinonimi.
[0115] U značenju kako se ovde koristi, i ako nije drugačije naznačeno, izrazi "tretman", "lečiti" i "lečenje" odnose se na postupak kod subjekta koji boluje od određene bolesti, poremećaja ili stanja, koji smanjuje ozbiljnost bolesti, poremećaja ili stanja, ili usporava napredovanje bolesti, poremećaja ili stanja („terapijski tretman"), a takođe podrazumeva radnju koja se odvija pre nego što subjekt počne da pati od navedene bolesti, poremećaja ili stanja („profilaktičko lečenje“).
[0116] Načelno, "efikasna količina" jedinjenja odnosi se na količinu dovoljnu da izazove željeni biološki odgovor. Kao što će stručnjaci u ovoj oblasti ceniti, efikasna količina jedinjenja prema pronalasku može da varira u zavisnosti od brojnih faktora, kao što su željeni biološki krajnji efekat, farmakokinetika jedinjenja, bolest koja se leči, način primene i uzrast, kao i opšte stanja subjekta Efektivna količina obuhvata terapeutski i profilaktički tretman.
[0117] U značenju kako se ovde koristi, i ako nije drugačije naznačeno, "terapeutski efikasna količina" jedinjenja je količina dovoljna za postizanje terapeutske koristi u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja ili za odlaganje ili minimiziranje jednog ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem. Terapeutski efikasna količina jedinjenja označava količinu terapijskog sredstva, samog ili u kombinaciji sa drugim terapijama, koja obezbeđuje: terapeutsku korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja. Termin „terapeutski efikasna količina“ može obuhvatiti količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, smanjuje ili uklanja simptome ili uzroke bolesti ili stanja, ili pojačava terapeutsku efikasnost drugog terapijskog sredstva.
[0118] U značenju kako se ovde koristi, i ako nije drugačije naznačeno, "profilaktički efikasna količina" jedinjenja je količina dovoljna da spreči bolest, poremećaj ili stanje ili jedan ili više simptoma povezanih sa tom bolešću, poremećajem ili stanjem, ili da spreči njeno ponavljanje. Profilaktički efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, samog ili u kombinaciji sa drugim sredstvima, koji pruža profilaktičku korist u prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja. Izraz "profilaktički efikasna količina" može obuhvatiti količinu koja poboljšava ukupnu profilaksu ili pojačava profilaktičku efikasnost drugog profilaktičkog sredstva.
Detaljan opis određenih aspekata pronalaska
[0119] [1] Kao što je ovde načelno opisano, predmetni pronalazak obezbeđuje oksisterole kao što su identifikovani gore i takođe u patentnim zahtevima 1 i 2 koji su korisni za upotrebu u sprečavanju i/ili lečenju širokog spektra poremećaja, uključujući, bez ograničenja, poremećaje posredovane NMDA receptorom. Očekuje se da će ova jedinjenja pokazuti poboljšanu efikasnost in vivo, farmakokinetička (PK) svojstva, oralnu bioraspoloživost, formulabilnost, stabilnost i/ili bezbednost u poređenju sa drugim oksisterolima.
Jedinjenja
[0120] Predmetni pronalazak se odnosi na sledeća jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
[0121] Ovde opisano, ali za njega nije tražena zaštita, je jedinjenje formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde: R<1>predstvalja supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, R2 je karbociklična ili heterociklilna grupa; R<5>je odsutan ili predstavlja vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu kada jedna predstavlja dvogubu vezu, druga predstavlja jednogubu veza, i R<5>je odsutan.
[0122] U nekim primerima formule (I), R<1>je supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima formule (I), jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (X):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, naznačene time da: R<1>predstavlja vodonik ili C1-6alkil; R<2>je C1-6alkil, karbociklil ili heterociklil; R<5>je odsutan ili je vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu kada je jedna dvoguba veza, druga je jednoguba veza i R<5>je odsutan.
[0123] U nekim primerima formule (I), R<1>je C1-6alkil. U nekim primerima formule (I), R<1>je supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima formule (I), R<1>je C1-6alkil. U nekim primerima formule (I), R<1>je metil (npr., -CH3, -CF3ili -CH2OCH3), etil ili izopropil.
[0124] U nekim primerima formule (I), R<1>je metil (npr., -CH3) ili etil (npr., -CH2CH3).
[0125] U nekim primerima formule (I), R<2>je C1-6alkil ili karbociklil. U nekim primerima formule (I), R<2>je supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima formule (I), R<2>je nesupstituisani C1-6alkil. U nekim primerima formule (I), R<2>je metil (npr., -CH3), etil (npr., -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)(CF3)), izopropil, terc-butil ili ciklopropil. U nekim primerima formule (I), R<2>je haloalkil. U nekim primerima formule (I), R<2>je -CH2CF3ili -CH(CH3)(CF3). U nekim primerima formule (I), R<1>i R<2>su C1-6alkil. U nekim primerima formule (I), R<1>je C1-6alkil, i R<2>je C1-6alkil, karbociklil ili heterociklil. U nekim primerima formule (I), R<1>je metil ili etil, a R<2>je nesupstituisan ili supstituisan C1-6alkil (na primer, haloalkil). U nekim primerima formule (I), R<1>je metil ili etil, a R<2>je karbociklil ili heterociklil.
[0126] U nekim primerima formule (I), predstavlja jednogubu vezu.
[0127] U nekim primerima formule (I), jedinjenje formule (I) je jedinjenje Formule (I-A) ili Formule (I-B):
[0128] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (I-B-i) ili Formule (I-B-ii):
[0129] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (I-C):
[0130] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (I-C) je jedinjenje Formule (I-C-i) ili (I-C-ii):
[0131] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (I-C-i) je jedinjenje Formule (I-C-i-a) ili (I-C-i-b):
[0132] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (I-C-ii) je jedinjenje Formule (I-C-ii-a) ili (I-C-ii-b):
[0133] U nekim primerima formule (I), R<2>je C1-6alkil. U nekim primerima formule (I), R<2>je supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima formule (I), jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0134] U nekim primerima formule (II), jedinjenje formule (II) je jedinjenje formule (II-A) ili formule (II-B):
[0135] U nekim primerima formule (II), jedinjenje formule (II) je jedinjenje formule (II-C) ili formule (II-D):
[0136] U nekim primerima formule (II), jedinjenje formule (II) je jedinjenje formule (II-E):
[0137] U nekim primerima formule (II), jedinjenje formule (II-E) je jedinjenje formule (II-E-i) ili formule (II-E-ii):
[0138] U nekim primerima formule (II), jedinjenje Formule (II-E-i) je jedinjenje Formule (II-E-i-a) ili Formule (II-E-i-b):
[0139] U nekim primerima formule (II), jedinjenje formule (II-E-ii) je jedinjenje Formule (II-E-ii-a) ili Formule (II-E-ii-b):
[0140] U nekim primerima formule (I), opisano jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (VII):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0141] U nekim primerima formule (VII), jedinjenje Formule (VII) je jedinjenje Formule (VII-A) ili Formule (VII-B):
[0142] U nekim primerima formule (VII), jedinjenje formule (VII) je jedinjenje formule (VII-C) ili formule (VII-D):
[0143] U nekim primerima formule (VII), jedinjenje formule (VII) je jedinjenje formule (VII-E):
[0144] U nekim primerima formule (VII), jedinjenje Formule (VII-E) je jedinjenje Formule (VII-E-i) ili Formule (VII-E-ii):
[0145] U nekim primerima formule (VII), jedinjenje Formule (VII-E-i) je jedinjenje Formule (VII-E-ia) ili Formule (VII-E-i-b):
[0146] U nekim primerima formule (VII), jedinjenje Formule (VII-E-ii) je jedinjenje Formule (VII-E-iia) ili Formule (VIIE-ii-b):
[0147] U nekim primerima formule (I), opisano jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (III):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0148] U nekim primerima formule (III), jedinjenje formule (III) je jedinjenje formule (III-A) ili formule (III-B):
[0149] U nekim primerima formule (I), opisano jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (IV):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0150] U nekim primerima formule (IV), jedinjenje formule (IV) je jedinjenje formule (IV-A) ili formule (IV-B):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0151] U nekim primerima formule (I), R<2>je karbociklična ili heterociklična grupa. U nekim primerima formule (I), R<2>je karbociklil (na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil).
[0152] U nekim primerima formule (I), R<2>je heterociklična grupa. U nekim primerima formule (I), R<2>je heterociklus koji sadrži kiseonik (na primer, tetrahidropiran).
[0153] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (V):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da X predstavlja -CH2-, -O-, -S- ili -NR<A>-, m je ceo broj izabran između 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; naznačeno time da je R<A>vodonik, alkil, -C(O)R<C>, -C(O)N(R<C>)2ili -SO2N(R<C>)2; a svaki R<C>nezavisno predstavlja vodonik, alkil, aril ili heteroaril. U nekim primerima formule (V), X je -CH2-, -O, -S- ili -NH-.
[0154] U nekim primerima formule (V), jedinjenje Formule (V) je jedinjenje Formule (V-A-i) ili Formule (V-A-ii):
[0155] U nekim primerima formule (V), jedinjenje formule (V) je jedinjenje formule (V-B):
[0156] U nekim primerima formule (V), X je -CH2-.
[0157] U nekim primerima formule (V), X je -O-.
[0158] U nekim primerima formule (V), m je 0, 1, 2 ili 3.
[0159] U nekim primerima formule (V), jedinjenje Formule (V) je jedinjenje Formule (V-B-i):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0160] U nekim primerima formule (V), jedinjenje Formule (V) je jedinjenje Formule (V-C):
[0161] U nekim primerima formule (I), jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (VI):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0162] U nekim primerima formule (VI), jedinjenje Formule (VI) je jedinjenje Formule (VI-A) ili formule (VI-B):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0163] U nekim primerima formule (VI), R<1>je C1-6alkil. U nekim primerima formule (VI), R<1>je metil (npr., -CH3, -CF3ili -CH2OCH3) etil ili izopropil.
[0164] U nekim primerima formule (VI), R<1>je metil, etil ili izopropil.
[0165] U nekim primerima formule (I), jedinjenje formule (I) bira se između:
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0166] U nekim primerima, jedinjenje formule (I) se bira između:
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Farmaceutske kompozicije
[0167] U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljivu so.
[0168] Kada se koriste kao lekovi, obelodanjena jedinjenja obično se administriraju u obliku farmaceutske kompozicije. Takve kompozicije mogu se pripremiti na način poznat u farmaceutskoj tehnici, tako da sadrže najmanje jedno aktivno jedinjenje.
[0169] U jednom aspektu, u vezi sa farmaceutskom kompozicijom, nosač je parenteralni nosač, oralni ili površinski nosač.
[0170] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu kao farmaceutika ili kao leka.
[0171] Načelno, obelodanjena jedinjenja se primenjuju u terapeutski efikasnoj količini. Konkretnu dozu leka obično određuje lekar, u svetlu relevantnih faktora koji uključuju stanje koje se leči, izabrani način administracije, konkretno jedinjenje koje se primenjuje, starost, masu i odgovor pojedinačnog pacijenta, težinu simptoma pacijenta i slično.
[0172] Obelodanjene farmaceutske kompozicije mogu se administrirati na različite načine, uključujući oralnu, rektalnu, transdermalnu, potkožnu, intravensku, intramuskularnu i intranazalnu primenu. U zavisnosti od predviđene rute isporuke, poželjno je da se obelodanjena jedinjenja formulišu kao injekcione ili kao smeše za oralnu primenu ili kao melemi, losioni ili kao flasteri za transdermalnu primenu.
[0173] Kompozicije za oralnu primenu mogu biti u obliku tečnih rastvora ili suspenzija, ili u formi praška. Međutim, češće su kompozicije predstavljene u jediničnim oblicima doziranja, kako bi se omogućilo precizno doziranje. Fraza "jedinični oblik doziranja" odnosi se na fizički odvojene dozne jedinice pogodne za upotrebu kod ljudi i drugih sisara, naznačeno time da svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala proračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa farmaceutski odgovarajućom pomoćnom supstancom. Tipični jedinični oblici doziranja uključuju napunjene i izmerene ampule ili špriceve tečnih kompozicija ili pilule, tablete, kapsule ili slično u slučaju čvrstih kompozicija. U takvim kompozicijama, jedinjenje prema pronalasku obično čini manjinsku komponentu (od oko 0.1 do oko 50 težinskih % ili poželjno od oko 1 do oko 40 težinskih %), a ostatak čine različiti nosači i pomoćna sredstva za formiranje željenog oblika doziranja.
[0174] Tečni oblici pogodni za oralnu primenu uključuju odgovarajući vodeni ili ne-vodeni nosač sa puferima, sredstva za suspendovanje i doziranje, boje, arome i slično. Čvrsti oblici mogu uključiti, na primer, bilo koji od sledećih sastojaka ili jedinjenja slične prirode: sredstvo za vezivanje, kao što je mikrokristalna celuloza, guma tragakant ili želatin; ekscipijens, kao što su skrob ili laktoza, sredstvo za raspadanje, kao što je alginska kiselina, primogel ili kukuruzni skrob; lubrikans, kao što je magnezijum stearat; sredstvo za klizanje, kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili sredstvo za aromatizovanje, poput nane, metil salicilata ili arome pomorandže.
[0175] Injekcione kompozicije obično se prave na bazi sterilnog rastvora za injektiranje ili fiziološkog rastvora puferisanog fosfatom ili drugog injekcionog nosača, poznatog u stanju tehnike. Kao što je navedeno, aktivno jedinjenje u takvim kompozicijama obično predstavlja manjinsku komponentu, često od oko 0.05 do 10 težinskih %, a ostatak čine nosač za injekcije i slično.
[0176] Transdermalni preparati obično se formulišu kao površinske masti ili kreme koje sadrže aktivni sastojak, najčešće u količini u opsegu od približno 0.01 do približno 20 težinskih %, poželjno od oko 0.1 do približno 20 težinskih %, poželjno od približno 0.1 do približno 10 težinskih %, a poželjnije od oko 0.5 do približno 15 težinskih %. Kada se formulišu u vidu masti, aktivni sastojci se obično kombinuju sa parafinskom ili hidrosolubilnom bazom. Alternativno, aktivni sastojci može biti formulisan u kremu na bazi ulje-u-vodi. Takve transdermalne formulacije dobro su poznate u stanju tehnike i generalno uključuju dodatne sastojke za poboljšanje kožne permebailnosti i stabilnosti aktivnog sastojaka ili formulacije. Sve takve transdermalne formulacije i sastojci obuhvaćeni su navedenim obimom pronalaska.
[0177] Obelodanjena jedinjenja mogu se primeniti i pomoću transdermalnog sredstva. Shodno tome, transdermalna administracija može se postići pomoću različitih tipova flastera, bilo sa rezervoarom, poroznom membranom ili sa čvrstim matriksom.
[0178] Gore opisane komponente za kompozicije koje se mogu primeniti oralno, putem injekcije ili lokalno, date su samo kao primer. Ostali materijali, kao i tehnike obrade i slično, izloženi su u Delu 8 u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
[0179] Gore opisane komponente za kompozicije koje se mogu primeniti oralno, putem injekcije ili lokalno, date su samo kao reprezentativne. Ostali materijali, kao i tehnike obrade i slično, izloženi su u Delu 8 u Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, Publisher: Lippincott Williams & Wilkins.
[0180] Jedinjenja prema pronalasku mogu se primenjivati u formi sa produženim oslobađanjem ili u sistemu isporuke lekova sa produženim oslobađanjem. Opis reprezentativnih materijala sa produženim oslobađanjem može se naći u Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[0181] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive formulacije jedinjenja prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U jednom primeru izvođenja, formulacija sadrži vodu. U drugom obliku izvođenja, formulacija sadrži derivat ciklodekstrina. Najčešći ciklodekstrini su α-, β-- i γ—ciklodekstrini, koji se sastoji od 6, 7, odnosno, 8 α-1,4-vezanih jedinica glukoze, i opciono sadrže jedan ili više supstituenata na vezanim šećerima, koji uključuju, bez ograničenja, metilovane, hidroksialkilovane, acilirane i sulfoalkileter supstituente. U nekim oblicima izvođenjima, ciklodekstrin je sulfoalkil etar β-ciklodekstrina, na primer, sulfobutil etar β-ciklodekstrin, takođe poznat kao Captisol®. Videti, na primer, US 5,376,645. U nekim oblicima izvođenja, formulacija sadrži heksapropil-β-ciklodekstrin. U konkretnijem obliku izvođenja, formulacija sadrži heksapropil-βciklodekstrin (10-50% rastvor u vodi).
[0182] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline jedinjenja prema pronalasku. Kiselina koja se može koristiti za dobijanje farmaceutski prihvatljive soli je ona koja formira netoksičnu kiselu adicionu so, odnosno, so koja sadrži farmakološki prihvatljive anjone, kao što su, hidrohlorid, hidrojodid, hidrobromid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, laktat, citrat, tartarat, sukcinat, maleat, fumarat, benzoat, para-toluensulfonat i slično.
[0183] Sledeći primeri formulacija ilustruju reprezentativne farmaceutske kompozicije koje se mogu pripremiti u skladu sa predmetnim pronalaskom. Pronalazak, međutim, nije ograničen farmaceutskim kompozicijama koje su date u nastavku.
[0184] Reprezentativna formulacija I - Tablete: Jedinjenje prema pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se meša kao suvi prah sa suvim želatinskim sredstvom za vezivanje, u približnom odnosu masa 1: 2. Kao lubrikans se dodaje manja količina magnezijum stearata. Smeša se u presi za tablete komprimuje u tablete od 240-270 mg (80-90 mg aktivnog jedinjenja po tableti).
[0185] Reprezentativna formulacije 2 - Kapsule: Jedinjenje prema pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se meša kao suvi prašak sa skrobnim diluentom, u masenom odnosu 1: 1. Smeša se puni u kapsule od 250 mg (125 mg aktivnog jedinjenja po kapsuli).
[0186] Reprezentativna formulacije 3 - Tečnost: Jedinjenje prema pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, (125 mg) može da se meša sa saharozom (1,75 g) i ksantanskom gumom (4 mg), a tako dobijena smeša se meša, propušta kroz mrežicu U.S 10, i zatim se meša sa prethodno napravljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze (11:89, 50 mg) u vodi. Uz mešanje se dodaju natrijum benzoat (10 mg), aroma i boja, razblaženi u vodi. Može se dodati višak vode kako bi se postigla ukupna zapremina od 5 mL.
[0187] Reprezentativna formulacija 4 - Tablete: Jedinjenje prema pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se meša kao suvi prah sa suvim želatinskim vezivom, u približnom odnosu 1: 2. Dodaje je mala količina magnezijum stearata kao lubrikansa. Smeša se u presi za tablete komprimuje u tablete od 450-900 mg (150-300 mg aktivnog jedinjenja).
[0188] Reprezentativna formulacija 5 - Injekcija: Jedinjenje prema pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se rastvara ili suspenduje u puferisanom sterilnom fiziološkom injektabilnom vodenom medijumu, do koncentracije od približno 5 mg/mL.
[0189] Reprezentativna formulacija 6 - Tablete: Jedinjenje prema pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se meša kao suvi prašak sa suvim želatinskim vezivom, u približnom odnosu 1: 2. Manja količina magnezijum stearata dodaje se kao lubrikans. Smeša se komprimuje u tablete od 90-150 mg (30-50 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tablete.
[0190] Primer formulacije 7 - Tablete: Jedinjenje prema pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se meša kao suvi prašak sa suvim želatinskim vezivom u približnom odnosu 1: 2. Manja količina magnezijum stearata dodaje se kao lubrikans. Smeša se formira u tablete od 30-90 mg (10-30 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tablete.
[0191] Reprezentativna formulacije 8 - Tablete: Jedinjenje prema pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se meša kao suvi prašak sa suvim želatinskim vezivom u približnom odnosu 1: 2. Neznatna količina magnezijum stearata dodaje se kao lubrikans. Smeša se komprimuje u tablete od 0.3-30 mg (0.1-10 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tablete.
[0192] Reprezentativna formulacija 9 - Tablete: Jedinjenje prema pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se meša kao suvi prašak sa suvim želatinskim vezivom u približnom odnosu 1: 2. Mala količina magnezijum stearata dodaje se kao lubrikans. Smeša se komprimuje u tablete od 150-240 mg (50-80 mg aktivnog jedinjenja po tableti), u presi za tablete.
[0193] Reprezentativna formulacija 10 - Tablete: Jedinjenje prema pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se meša kao suvi prašak sa suvim želatinskim sredstvom za vezivanje, u približnom odnosu 1: 2. Mala količina magnezijum stearata dodaje se kao lubrikans. Smeša se komprimuje u tablete od 270-450 mg (90-150 mg aktivnog jedinjenja po tableti), u presi za tablete.
[0194] Nivoi doze za injekcije kreću se od približno 0.1 mg/kg/sat do najmanje 10 mg/kg/sat, od približno 1 do približno 120 sati, a posebno od 24 do 96 sati. Može se administrirati prethodno napunjen bolus od približno 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg ili više, kako bi se postigao odgovarajući stabilan nivo. Ukupna maksimalna doza ne treba da pređe približno 2 g/dan po pacijentu prosečne telesne mase 40 do 80 kg.
[0195] Za prevenciju i/ili lečenje hroničnih stanja, režim lečenja obično se proteže tokom većeg broja meseci ili godina, pa je zbog pogodnosti i tolerancije pacijenta, obično poželjno oralno davanje. Kod oralne administracije reprezentativni režim adiministracije je jedna do pet, posebno dve do četiri i tipično tri doze dnevno. Koristeći ove obrasce doziranja, svaka doza se daje u dozi od približno 0.01 do približno 20 mg/kg obelodanjenog jedinjenja, sa poželjnim dozama od približno 0.1 do približno 10 mg/kg, a naročito od približno 1 do oko 5 mg/kg.
[0196] Transdermalne doze se načelno biraju tako da obezbede sličan ili niži nivo u krvi od onog koji se postiže upotrebom injekcione doze.
[0197] Kada se koriste u cilju prevencije pojave poremećaja CNS-a, obezbeđena jedinjenja će se primenjivati kod subjekta kod kojeg postoji rizik za razvoj takvog stanja, obično po savetu i pod nadzorom lekara, u ranije opisanim dozama. Subjekti u riziku od razvoja određenog stanja uglavnom uključuju one koji imaju porodičnu anamnezu stanja ili one za koje je genetskim testiranjem ili trijažiranjem utvrđeno da su posebno podložni razvoju tog stanja.
Medicinske indikacije
[0198] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kako je ovde opisano, načelno su dizajnirana da modulišu aktivnost NMDA receptora, pa time da deluju kao oksisteroli za lečenje i prevenciju stanja CNS kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku i njegove farmaceutski prihvatljive soli, obično su dizajnirana tako da prođu kroz krvno-moždanu barijeru (na primer, dizajnirana su za transport kroz krvno-moždanu barijeru). Modulacija, u značenju kako se ovde koristi, odnosi se, na primer, na inhibiciju ili na pojačavanje funkcije NMDA receptora. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu delovati kao negativni alosterični modulatori (NAM) NMDA receptora i mogu inhibirati funkciju NMDA receptora. U nekim primerima izvođenja pronalaska, jedinjenje prema pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može delovati kao pozitivni alosterični modulator (PAM) NMDA receptora i pojačati aktivnost NMDA receptora. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, moduliše funkciju NMDA, ali ne deluje kao negativan alosterički modulator (NAM), niti kao pozitivni alosterični modulator (PAM) NMDA receptora.
[0199] U nekim oblicima izvođenja, bolest koja se leči je kancer. U nekim oblicima izvođenja, poremećaj je dijabetes. U nekim oblicima izvođenja, poremećaj je poremećaj sinteze sterola. U nekim oblicima izvođenja, poremećaj je gastrointestinalni (GI) poremećaj, na primer, konstipacija, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD) (na primer, ulcerozni kolitis, Kronova bolest), strukturni poremećaji koji utiču na GI, analni poremećaji (na primer, hemoroidi, unutrašnji hemoroidi, spoljašnji hemoroidi, analne pukotine, perianalni apscesi, analna fistula), polipi debelog creva, kancer, kolitis. U nekim oblicima izvođenja, poremećaj je inflamatorna bolest creva.
[0200] U nekim oblicima izvođenja, poremećaj je Smit-Lemli-Opicov (Smith-Lemli-Opitz) sindrom (SLOS). U nekim oblicima izvođenja, poremećaj je dezmosteroloza. U nekim oblicima izvođenja, poremećaj je sistosterolemija. U nekim oblicima izvođenja, poremećaj je cerebrotendinozna ksantomatoza (CTKS). U nekim oblicima izvođenja, poremećaj je nedostatak mevalonat-kinaze (MKD). U nekim oblicima izvođenja, poremećaj je mutacija gena SC4MOL (nedostatak SMO). U nekim oblicima izvođenja, poremećaj je Niman-Pikova (Niemann-Pick) bolest. U nekim oblicima izvođenja, poremećaj je poremećaj iz spektra autističnih poremećaja (ASD). U nekim oblicima izvođenja, poremećaj je povezan sa fenilketomurijom.
[0201] Reprezentativna stanja koja se odnose na modulaciju NMDA uključuju, bez ograničenja, gastrointestinalni (GI) poremećaj, na primer, konstipaciju, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatornu bolest creva (IBD) (na primer, ulcerozni kolitis, Kronova bolest), strukturni poremećaji koji utiču na GI, analni poremećaji (na primer, hemoroidi, unutrašnji hemoroidi, spoljni hemoroidi, analne pukotine, perianalni apscesi, analna fistula), polipi debelog creva, kancer, kolitis i neurološka stanja CNS, kao što je pomenuto.
[0202] Primeri neuroloških stanja CNS povezanih za modulacijom NMDA uključuju, bez ograničenja, poremećaj prilagođavanja, anksiozne poremećaje (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, socijalnu fobiju, generalizovanu anksioznost), kognitivne poremećaje (uključujući Alchajmerovu bolest i druge oblike demencije (na primer, frontotemporalnu demenciju)), disocijativne poremećaje, poremećaje ishrane, poremećaje raspoloženja (uključujući depresiju (na primer, postporođajnu depresiju), bipolarni poremećaj, distimični poremećaj, suicidalnost), šizofreniju ili drugu psihotičnu poremećaju (uključujući šizoafektivne poremećaj spavanja (uključujući nesanicu), poremećaje povezane sa zloupotrebom supstanci, poremećaje ličnosti (uključujući opsesivnokompulzivni poremećaj ličnosti), poremećaje iz autustičnog spektra (uključujući one koji su povezani sa mutacijom u Shank grupi proteina (na primer, Shank3)), neurorazvojne poremećaje (uključujući Rettov sindrom), multiplu sklerozu, poremećaje sinteze sterola, bol (uključujući akutni i hronični bol; glavobolje, na primer, migrenske glavobolje), epilepsije (uključujući status epilepticus i monogenske oblike epilepsije, poput Dravetove bolesti i kompleks tuberkulozne skleroze (TSC)), moždani udar, traumatsku povredu mozga, poremećaje kretanja (uključujući Huntingtonovu bolest i Parkinsonovu bolest) i tinitus. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, otkriveni su za upotrebu u indukciji sedacije ili anestezije. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so obezbeđeno je za upotrebu u lečenju ili sprečavanju poremećaja prilagođavanja, anksioznih poremećaja, kognitivnih poremećaja, disocijativnih poremećaja, poremećaja ishrane, poremećaja raspoloženja, šizofrenije ili drugih psihotičnih poremećaja, poremećaja sna, poremećaja povezanih sa zloupotrebom supstanci, poremećaja ličnosti, poremećaja iz autističnog spektra, neurorazvojnih poremećaja, poremećaja sinteze sterola, bol, epilepsije, moždanog udara, traumatske povrede mozga, poremećaja kretanja i oštećenje vida, gubitak sluha i tinitus. U nekim oblicima izvođenja, poremećaj je Huntingtonova bolest. U nekim oblicima izvođenja, poremećaj je Parkinsonova bolest. U nekim oblicima izvođenja, poremećaj je inflamatorna bolest (na primer, lupus).
[0203] U narednom aspektu, obezbeđena su jedinjenja prema pronalasku i njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku lečenja ili sprečavanja neuralne nadražljivosti kod subjekta podložnog ili oboljelog od stanja povezanog sa povećanom nadražljivošću, koji obuhvata administraciju efikasne količine jedinjenja prema pronalasku, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0204] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje kombinaciju jedinjenja prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i drugi farmakološki aktivan agens. Jedinjenja koja su ovde navedena mogu se davati kao jedini aktivni agens ili se mogu primeniti u kombinaciji sa drugim farmakološkim sredstvima. Kombinovana primena se može odvijati na svaki način koji je poznat stručnjaku u stanju tehnike, uključujući, na primer, odvojeno, uzastopno, istovremeno i naizmenično davanje.
Bolesti i poremećaji
[0205] Opisana su jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupcima lečenja poremećaja sinteze sterola. Opisani su primeri takvih poremećaja. Postupci uključuju administriranje subjektu, na primer, pacijentu koji pati od poremećaja sinteze sterola, kao što je na primer, SLOS, jedinjenja koje moduliše aktivnost NMDA receptora. Primeri jedinjenja su prethodno obelodanjeni.
Poremećaji sinteze sterola
[0206] U jednom aspektu, opisana su jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupcima lečenja poremećaja sinteze sterola. Holesterol igra važnu ulogu u pravilnom rastu i razvoju. To je membranski lipid i prekursor sinteze mnogih molekula sa ključnim ulogama u ćelijskom rastu i diferencijaciji, glikozilaciji proteina i putevima signalizacije. Biosinteza holesterola odvija se zahvaljujući postojanju niza enzima i intermedijera. Poremećaji u sintezi holesterola mogu nastati usled nedostatka bilo kog enzima uključenog u biosintezu holesterola, što dovodi do nakupljanja međuproizvoda i neravnoteže biomolekula, što dalje može dovesti do poremećaja koji uključujući urođene malformacije skeleta, dismorfne facijalne karakteristike, psihomotornu retardaciju i zaostatak u razvoju. U jednom obliku izvođenja, poremećaj sinteze sterola ili simptomi koji nastau usled poremećaja sinteze sterola mogu se lečiti administracijom obelodanjenih jedinjenja subjektu koji pati od poremećaja sinteze sterola, kao što je jedinjenje za modulisanje aktivnosti NMDA receptora. Sledi opis drugih poremećaja.
Smit-Lemli-Opicov sindrom
[0207] U jednom aspektu, opisana su jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupcima lečenja Smit-Lemli-Opicovog sindrom (skraćeno SLOS, ili drugačije, nedostatak 7-dehidroholesterol- reduktaze). SLOS je urođen poremećaj sinteze holesterola. Pored mikrocefalije, umerenog do teškog intelektualnog zaostajanja, senzorne preosetljivosti, stereotipnog ponašanja, dismorfnih crta lica i sindaktilija drugog/trećeg prsta, jedna od karakteristika bolesti je smanjeni nivo cerebrosterola (24(S)-hidroksiholesterol). SLOS je autozomno recesivno genetsko oboljenje, do kojeg dolazi usled nedostatka finalnog enzima na putu sinteze holesterola, što uzrokuje smanjeni ili normalno nizak nivo holesterola u plazmi, i povećan nivo 7- i 8-dehidroholesterola (DHC; 7DHC i 8DHC). Uobičajene terapije koje se trenutno koriste u lečenju uključuju dijetetsku suplementaciju holesterola, lečenje inhibitorima reduktaze 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzima A (inhibitori HMG CoA-reduktaze, poznati i kao statini) i lečenje sredstvima koja povećavaju proizvodnju holesterola i/ili nagomilavanje; i smanjenje akumulacije 7DHC i 8DHC, što su potencijalno toksični prekursori holesterola.
Dezmosteroloza
[0208] Dezmosteroloza je nedostatak dezmosterol-reduktaze, a eksprimira se kao fenotip sličan SLOS -u. U jednom aspektu, opisana su jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupcima lečenja dezmosteroloze.
Sitosterolemija
[0209] Sitosterolemija je redak autozomno recesivni poremećaj, uzrokovan mutacijama dva gena (ABCG5 i ABCG8) koja kodiraju za ATP-vezujuće transportne kasete (ABC). Sitosterolemija pojačava apsorpciju biljnih sterola i holesterola iz creva. Pacijenti se obično javljaju sa tuberoznim i tetivnim ksantomima i preuranjenom koronarnom bolešću. U jednom aspektu, opisana su jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupcima lečenja sitosterolemije.
Cerebrotendinozna ksantomatoza (CTKS)
[0210] U jednom aspektu, obelodanjena su jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupcima lečenja cerebrotendinozne ksantomatoze (naziva se i cerebralna holesteroza ili VanBogart-Šerer-Epštajnov (Van Bogaert-Scherer-Epstein) sindrom). CTKS može biti uzrokovana mutacijom CIP27A1 gena, koji kodira enzim sterol 27-hidroksilazu. Sterol 27-hidroksilaza metaboliše holesterol u žučne kiseline (na primer, henodeoksiholnu kiselinu), koje su važne za apsorpciju masti u crevima. Disfunkcija enzima može dovesti do nakupljanja holesterola u tkivima. CTKS je praćena dijarejom u detinjstvu, kataraktom, tetivnim ksantomima, zaostajanjem u intelektualnim sposobnostima i poremećajem motorike kod odraslih.
Sindromi nedostatka mevalonat-kinaze (MKD)
[0211] Nedostatak mevalonat-kinaze (takođe se naziva i mevalonska acidurija (teži oblik MKD), ili hiper IgD sindrom (HIDS ili hiperimunoglobulinemija D) sa sindromom povremen groznice (benigniji oblik MKD)), uzrokuje nakupljanje mevalonske kiseline u urinu usled nedovoljne aktivnosti mevalonatkinaze. MKD dovodi do zaostajanja u razvoju, do hipotonije, anemije, hepatosplenomegalije, dismorfnih karakteristika, mentalne retardacije i sveukupnog zaostajanja u razvoju. Mevalonsku aciduriju karakteriše usporen fizički i mentalni razvoj, prekid razvića, rekurentne epizode groznice sa povraćanjem i dijarejom, uvećana jetra, slezina i limfni čvorovi, mikrocefalija (mala veličina glave), katarakta, smanjen mišićni tonus, nizak rast, specifične crte lica, ataksija i anemija. HIDS se odlikuje rekurentnim epizodama groznice sa otečenim limfnim čvorovima, bolovima u zglobovima, gastrointestinalnim problemima i kožnim osipom. U jednom aspektu, opisana su jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupcima za lečenje MKD.
Mutacija gena SC4MOL (nedostatak SMO)
[0212] Deficijencija SC4MOL gena je genski poremećaj uslovljen mutacijom gena koji kodira enzim na putu biosinteze holesterola (na primer, mutacije u SC4MOL genu, koji kodira sterol oksidazu). Nedostatak SC4MOL gena dovodi do akumulacije dimetil- i i monometil-sterola, koji se nagomilavaju u krvi, isperutanoj koži ili primarnim kožnim fibroblastima. U jednom aspektu, opisana su jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupcima lečenja nedostatka SMO.
Nimon-Pikova bolest
[0213] Niman-Pikova bolest je bolest lizozoma, uslovljena genskom mutacijom koja utiče na metabolizam. Niman-Pikova bolest dovodi do neadekvatne akumulacije holesterola i drugih masnih molekula (lipida), usled nemogućnosti tela da transportuje ove supstance. Akumulacija dovodi do oštećenja zahvaćenih područja.
Autizam
[0214] U jednom aspektu, opisana su jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupcima lečenja poremećaja iz autističnog spektra ili autizma. Poremećaji iz autističnog spektra (ASD) i autizam odnose se na grupu složenih razvojnih poremećaja mozga. Autizam se odlikuje smetnjama u društvenoj interakciji, na primer u verbalnoj i neverbalnoj komunikaciji. Kod osoba sa autizmom često se sreće repetitivno ponašanje. Autizam se može povezati sa intelektualnim teškoćama, poteškoćama u motoričkoj koordinaciji i pažnji i problemima fizičkog zdravlja, na primer, poremećajima spavanja i gastrointestinalnim smetnjama. Osobe sa autizmom mogu da budu napredne u vizuelnim veštinama, muzici, matematici i umetnosti. Autizam se odnosi na autistični poremećaj, dezintegrativni poremećaj u detinjstvu, pervazivni razvojni poremećaj-koji nije drugačije naznačen (PDD-NOS) i Aspergerov sindrom. Autizam obuhvata monogenske uzroke autizma, poput sinaptopatije, na primer, Retov sindrom, sindrom fragilnog X hromozoma, Angelmanov sindrom.
Poremećaji povezani sa fenilketonurijom
[0215] U jednom aspektu, opisana su jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupcima lečenja poremećaja povezanih sa fenilketonurijom (na primer, kognitivni poremećaji) sa jedinjenjima opisanim ovde. Fenilketonurija može dovesti do hipoholesterolemije i smanjenog nivoa vitamina D. Pokazano je da osobe koje pate od fenilketonurije imaju smanjen nivo ukupnog holesterola, holesterola niske gustine i 25-hidroksi vitamina D u odnosu na ispitanike koji nemaju fenilketonuriju (Clin. Chim. Acta 2013, 416: 54-59). Značajno je smanjen nivo 24S-hidroksiholesterola, 27S-hidroksiholesterola i 7α-hidroksiholesterola (koji reflektuju eliminaciju perifernog, odnosno, jetrenog holesterola) kod ispitanika koji pate od fenilketonurije, dok je nivo 7βhidroksiholesterola (koji reflektuje nivo oksidativnog stresa) značajno povećan kod osoba koje pate od fenilketonurije. Kod osoba koje pate od fenilketonurije promene nivoa 24S-OHC i 7β-hidroksi holesterola koreliraju sa nivoom fenilalanina, dok nivoi 27S-hidroksiholesterola mogu korelirati sa nivoom 25-hidroksi vitamina D.
Primeri
[0216] Da bi se predmetni pronalazak bolje razumeo, pripremljeni su naredni primeri. Postupci sinteze ili intermedijeri mogu se naći, na primer u WO2014/160480*. Sintetički i biološki primeri opisani u ovoj prijavi date su kao ilustracija opisanih jedinjenja, farmaceutskih kompozicija i navedenih postupaka i ne treba ih razumeti kao ograničavajuće.
[0217] Konkretna stereohemija (na primer, preciziranje "R" ili "S" položaja na C24 steroida) može biti okvirna (odnosno, slučajna). Na primer, pozicija C24 može biti predstavljena u "R" konfiguraciji kada je apsolutna konfiguracija "S." Položaj C24 se takođe može predstaviti u "S" konfiguraciji kada je apsolutna konfiguracija "R".
Lista skraćenica
[0218] Me: metil; Ac: acetil; Bu: butil; t-Bu: terc-butil; Ph: fenil; THF: tetrahidrofuran; Na2SO4: natrijum sulfat; NaHCO3: natrijum bikarbonat; Na2S2O3: natrijum tiosulfat; PE: naftni etar; DCM: dihlorometan; DMF: N, N-dimetilformamid; Et: etil; EtOAc: etilacetat; EtOH: etanol; MeOH: metil alkohol; t-BuLi: terc-butil litijum; MTBE: metil terc-butil etar; HMPA: heksametilfosforni triamid; n-BuLi: nbutillitijum; TsCl: 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorid; Ph3PMeBr: metiltrifenilfosfonijum bromid; PCC: piridinijum hlorohromat; t-BuOK: kalijum terc-butoksid; TBAF: tetra-n-butilamonijum fluorid; TBSCl: terc-butil (hloro) dimetilsilan; AlMe3: trimetilaluminijum; DMP: Des-Martinov perjodinan; (i-PrO)4Ti: titanijum tetraizopropoksid; LAH: litijum aluminijum hidrid; LDA: litijum diizopropilamid; MAD: metil aluminijum bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoksid); n-BuLi: normalni-butil litijum; BHT: 2,6-di-t-butil-p-krezol (butilirani hidroksitoluen); DIEA: diizopropiletilamin; NCS: N-hlorosukcinimid; iPrMgBr: izopropilmagnezijum bromid. Od sledećih primera, jedinjenja 12-15, 21 i 37 kao što se pojavljuju u primerima 7, 8, 12, 21 i 37 su primeri izvođenja predmetnog pronalaska. Sva druga jedinjenja sledećih primera su za svrhe poređenja i/ili ilustracije i za njih nije tražena zaštita.
Postupci sinteze
Primer 1. Sinteza jedinjenja 1.
[0219]
[0220] Korak 1. Sinteza intermedijera A-1. U suspenziju PPh3MeBr (2.13 kg, 5.97 mol) u THF-u (3000 mL), dodat je t-BuOK (688 g, 6.14 mol) na 20°C. Suspenzija je požutela. Nakon mešanja na 50°C tokom 1 h, dodat je Pregnenolon (630 g, 2.05 mol) na 50°C. Reakciona smeša je mešana 2 h na 50°C. Posle hlađenja na 20°C, smeša je tretirana rastvorom NH4CI (10% vodeni rastvor, 5 L) i heptanom (3.5 L), i mešana je 15 minuta. Organski sloj je odvojen, koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio sirovi materijal u obliku gustog ulja, u koji je uliveno MTBE (10 L) uz snažno mešanje, a smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Formirana je čvrsta supstanca pepeljasto-bele boje, sakupljena je filtriranjem i isprana MTBE-om (3 L). Spojeni filtrat je pomešan sa MeOH (10 L) i koncentrovan do 6 L u vakuumu. Nastala je beličasta čvrsta supstanca, koja je sakupljena filtriranjem, isprana MeOH (3 L), osušena na vazduhu, čime je nastalo 700 g vlažne beličaste čvrste supstance. Spojeni MeOH filtrat je koncentrovan u vakuumu, kako bi se dobilo gusto ulje. Ulje je sipano u MTBE (3 L) uz snažno mešanje i smeša je mešana 3 sata. Formirana je čvrsta supstanca prljavo bele boje i sakupljena je filtriranjem, isprana sa MTBE (1 L). Kombinovani filtrat je pomešan sa MeOH (3 L) i koncentrisan je do 1.5 L u vakuumu. Nastala je beličasta čvrsta supstanca koja je sakupljena filtriranjem, isprana MeOH (500 mL), osušena na vazduhu, kako bi se dobilo 150 g vlažne beličaste čvrste supstance. Spojene su prethodne serije od 700 g i 150 g, osušene u vakuumu, kako bi se dobilo jedinjenje A-1 (552 g, 88%), kao čvrsta supstanca pepeljasto-bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.40-5.30 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.36-2.18 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.73-1.48 (m, 9H), 1.38-1.03 (m, 4H), 1.01 (s, 3H), 1.00-0.91 (m, 1H), 0.58 (s, 3H).
[0221] Korak 2. Sinteza intermedijera A-2. U rastvor A-1 (184 g, 585 mmol) u DCM-u (2000 mL), dodat je DMP (496 g, 1,17 mol), na 25°C, deo po deo, a zatim je dodata voda (42 mL). Smeša je mešana na 25°C tokom 30 min, a zatim je dodata je voda (1500 mL) i NaHCO3(750 g), deo po deo, uz oslobađanje gasa. Smeša je zatim filtrirana kroz uložak od celita, a čvrsta materija je isprana sa DCM-om (500 mL). Odvojen je organski sloj filtrata, ispran rastvorom Na2S2O3(1000 mL, zasićen), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovana u vakuumu na 30°C, kako bi se dobilo jedinjenje A-2 (250 g, sirovo) svetlo žute gume. Ovaj sirovi proizvod je direktno korišćen u narednom koraku.
[0222] Korak 3. Sinteza intermedijera A-3. U rastvor BHT (769 g, 3.49 mol) u toluenu (1500 ml), dodat je AlMe3(870 mL, 2M u toluenu, 1.74 mol) na 0°C. Nakon mešanja na 0°C tokom 1 h, reakciona smeša je ohlađena na -78°C i dodat je rastvor A-2 (250 g sirovog, teorijska masa: 182 g, 582 mmol) u toluenu (1000 mL). Posle mešanja na -78°C tokom 1 h, dodat je MeMgBr (580 mL, 3 M u etru, 1.74 mmol), na -78°C i smeša je mešana na -78°C još 1h. Smeša je ugašena dodavanjem limunskom kiseline (4000 mL, 20% vodeni rastvor), uz oslobađanje gasa. Sprovedene su još dve serije i smeše su spojene. Smeša je ekstrahovana EtOAc-om (10 L). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (5 L, 10%), NaHCO3(5 L, zasićena voda), slanim rastvorom (5 L, zasićen), osušen iznad Na2SO4i koncentrisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni od silika gela (eluiranjem PE u EtOAc), kako bi se dobio sirovi A-3 (440 g), u vidu svetlo žute čvrsta supstanca. U rastvor sirovog A-3 (440 g) u DCM (6 L), dodat je DMAP (24.4 g) i Ac2O (51 g). Smeša je mešana na 20°C tokom 1 h. Smeši je dodat NaHCO3(1 L, zasićena vodeni rastvor) i mešana je još 10 min. Organski sloj je odvojen, koncentrovan u vakuumu i ostatak je triturisan sa PE (2 L). Čvrsta supstanca je isprana PE-om (3×500 ml) i osušena u vakuumu, kako bi nastalo A-3 (262 g), u vidu čvrste supstance pepeljasto-bele boje. Spojeni filtrat je koncentrovan, prečišćen na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 50/1 do 8/1) i usitnjen PE-om (1 L), dajući A-3 (30 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.35-5.28 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 3H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.82-1.33 (m, 14H), 1.29-1.08 (m, 7H), 1.02 (s, 3H), 1.00-0.93 (m, 1H), 0.59 (s, 3H).
[0223] Korak 4. Sinteza intermedijera A-4. A-3 (100 g, 304 mmol) je rastvoren u 9-BBN-u (1.21 L, 0.5 M u THF-u, 608 mmol), na 0°C, pod strujom N2. Rastvor je mešan na 65°C, 1 sat i ponovo je ohlađen na 10°C. Nastao je talog prljavo-bele čvrste supstance. U smešu je ukapan etanol (279 g, 6080 mmol) i vodeni rastvor NaOH (304 mL, 5 M, 1520 mmol) na 10°C, kako bi se dobio bistar rastvor. Zatim je ukapavanjem dodat vodonik -peroksid (343 g, 30% u vodi, 3040 mmol), na 10°C. Reakciona smeša je mešana na 75°C tokom 1 sata. Posle ponovnog hlađenja na 20°C, istaložena je bela čvrsta supstanca, koja je prikupljena filtriranjem. Filtrat je ispran vodom (3×500 mL), osušen pod vakuumom, kako bi se dobila bela čvrsta supstanca, koja je usitnjena u etanolu (1.5 L), pod refluksom, dajući A-4 (92 g, 88%), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.31-5.29 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.38-3.37 (m, 1H), 2.42 (d, J = 12.4, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H) ), 1.88-1.63 (m, 4H), 1.63-1.40 (m, 8H), 1.40-0.90 (m, 16H), 0.70 (s, 3H).
[0224] Korak 5. Sinteza intermedijera A-5. U rastvor A-4 (124.5 g, 357 mmol) u hloroformu (1 L) i piridinu (700 mL), dodat je TsCl (204 g, 1071 mmol), na 15°C. Smeša je mešana 2 sata na 15°C. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, kako bi se uklonio veći deo hloroforma. Smeša piridina je dodata u vodu (6 L). Dobijena je prljavo-bela čvrsta supstanca, sakupljena filtriranjem, koja je isprana vodom (6 × 1 L). Prljavo-bela čvrsta supstanca je rastvorena u DCM-u (3.5 L), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom, kako bi se dobilo jedinjenje A-5 (163 g, 92%), kao pepeljasto-bela čvrsta materija.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.29-5.28 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 3.2, 9.6 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 6.4, 9.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2,41 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.99-1.91 (m, 3H), 1.77-1.39 (m, 11H), 1.26-0.86 (m, 16H), 0.64 (s, 3H).
[0225] Korak 6. Sinteza jedinjenja A-6. U rastvor A-5 (163 g, 325 mmol) u DMF-u (1.7 L), dodat je KI (258 g, 1560 mmol), na 15°C i smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata. Dodat je natrijum benzensulfinat (195 g, 975 mmol) i smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na 25 ° C i spojena sa drugom serijom od 83 g A-5. U kombinovanu smešu sipana je voda (20 L) i dobijena je žuta čvrsta supstanca. Smeša je filtrirana i filtrat je ispran vodom (3 × 2 L). Dobijeni filtrat je rastvoren u DCM-u (5 L), ispran vodom (2×1 L), rastvorom soli (2×1 L), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu, kako bi se dobio sirovi proizvod u vidu žute čvrste supstance, koja je ponovo kristalizovana u toluenu (2.5 L), da bi se dobilo jedinjenje A-6 (150 g, 65%), kao svetlo-žuta čvrsta supstanca. Filtrat za rekristalizaciju je koncentrovan pod vakuumom, kako bi se dobila dodatna količina sirovog A-6 (30 g), u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 5.28-5.27 (m, 1H), 3.14 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 9,6, 14,0 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,17-2,03 (m, 1H).2.02-1.87 (m, 3H), 1.81-1.65 (m, 3H), 1.60-1.32 (m, 8H), 1.25-0.85 (m, 15H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 2.057 min u 3.0 min hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI, izračunato za C29H41O2S [M+ H-H2O]<+>453, utvrđeno 453.
[0226] Korak 7. Sinteza jedinjenja 1-2. U THF (2 mL) pod N2na -70°C, dodat je n-BuLi (1.69 mL, 4.24 mmol) i suspenzija A-6 (500 mg, 1.06 mmol) u THF-u (5 mL) je dodavana kap po kap, kako bi se dobila svetlo-žuta suspenzija. Posle mešanja na -70°C tokom 30 minuta, dodat je rastvor jedinjenja 1-1 (212 mg, 2.12 mmol) u THF-u (2 mL). Reakciona smeša je mešana na -70°C tokom 10 minuta i mešana na 25°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena vodom (10 mL) i ekstrahovan EtOAc-om (3×50 mL). Spojena organska faza je isprana slanim rastvorom (100 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom, kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 10/1), da bi se dobilo jedinjenje 1-2 (500 mg, sirovo), u vidu žute čvrste supstance, koja se direktno koristi.
[0227] Korak 8. Sinteza jedinjenja 1. U rastvor jedinjenja 1-2 (500 mg, 0.876 mmol) u MeOH (10 mL), dodate su strugotine Mg (630 mg, 26.3 mmol) na 60°C. Smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata, a zatim je dodata još jedna serija strugotina Mg (630 mg, 26.3 mmol). Reakcija je mešana na 60°C još 16 sati. Nakon hlađenja, smeša je ugašena rastvorom HCl (100 mL, 1M) sve dok reakciona smeša nije postala bistra, a zatim je ekstrahovana DCM-om (2×30 mL). Spojena organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 10/1 do 8/1), kako bi se dobilo Jedinjenje 1 (104 mg, 28%) kao pepeljasto-bela čvrsta supstanca.
[0228] Jedinjenje 1:<1>H NMR (400 MHz. CDC13) δ 5.31-5.30 (m, 1H), 3,19-3,05 (m, 1H), 2,44-2,40 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 3H), 1.91-1.57 (m, 6H), 1.52-1.35 (m, 11H), 1.74-1.12 (m, 10H), 1.11-1.01 (m, 5H), 0.90 (s, 9H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.564 min u 2-minutnoj hromatografiji, 10-80 AB, MS ESI izračunato za C29H47[M+ H-2H2O]<+>395, utvrđeno 395.
[0229] Korak 9. Jedinjenje 1 (0.83 g) prečišćeno je na SFC (Kolona: AD (250 mm*30 mm, 5 um), 0.1% NH3H2O ETOH, gradijent: od 30% do 100%, brzina protoka (ml/min): 60 ml/min, 25°C), čime su nastala Jedinjenje 1-A (379 mg, 46%) i Jedinjenje 1-B (338 mg, 41%), kao pepeljasto-bela čvrsta supstanca.
[0230] Jedinjenje 1-A:<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1,91-1,64 (m, 5H), 1,63-1,57 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 6H), 1.37-1.24 (m, 3H), 1.21-1.09 (m, 5H), 1.09-1.03 (m, 2H), 1.02-1.00 (m, 4H), 0.99-0.96 (m, 1H), 0.94 (d. J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.361 min u 2.0 minutnoj hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izračunato za C29H47[M+ H-2H2O]<+>395, utvrđeno 395.
[0231] Jedinjenje 1-B:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.32-5.30 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.90-1.66 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 6H), 1.37-1.24 (m, 5H), 1.21-1.09 (m, 5H), 1.09-0.95 (m, 5H), 0.94 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 1.361 min u 2.0-minutnoj hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izračunato za C29H47[M+ H-2H2O]<+>395, utvrđeno 395.
Primer 2. Sinteza jedinjenja 2.
[0232]
[0233] Sinteza Jedinjenja 2-2. U THF (6 mL) je dodat n-BuLi (2.5 M, 2.65 mmol, 1.05 mL, 2.5 ekv.) pod strujom N2na -70°C, a zatim je ukapana suspenzija A-6 (1.06 mmol, 500 mg, 1.0 ekv.) u THF-u (3 mL), čime je dobijena svetlo-žuta suspenzija. Posle mešanja na -70°C tokom 30 minuta, ukapan je rastvor Jedinjenja 2-1 (1.27 mmol, 127 mg, 1.2 ekv.) u THF-u (1 mL). Reakciona smeša je mešana na 15°C tokom 12 sati. Reakcija je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4C1 (30 mL) i ekstrahovana EtOAc-om (3×10 mL). Organski slojevi su spojeni i osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani, čime je nastalo Jedinjenje 2-2 (560 mg, sirovo), u vidu svetlo-žute pene, koja je direktno korišćena u sledećem koraku.
[0234] Sinteza jedinjenja 2. U rastvor Jedinjenja 2-2 (560 mg, 0.98 mmol) u MeOH (10 ml), dodat je NiCl2(127 mg, 0.980 mmol). Nakon zagrevanja na 55°C, dodate su strugotine Mg (938 mg) i smeša je mešana na 55°C, 30 minuta. Nakon toga dodata je još jedna količina strugotina Mg (938 mg) i reakciona smeša je mešana na 55°C tokom 16 sati. Posle hlađenja, smeša je ugašena rastvorom HC1 (100 mL, 1N), sve dok reakciona smeša nije postala bistra, i ekstrahovana je rastvorom DCM (2×30 mL). Organske faze su spojene i osušene iznad Na2SO4, filtrirane i koncentrovane. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (0-10% EtOAc u PE/DCM (v/v = 2/1)), kako bi se dobilo Jedinjenje 2 (26 mg, 6%), kao pepeljasto-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H).1.85-1.58 (m, 4H), 1.56-1.24 (m, 18H), 1.23-0.92 (m, 19H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.359 min za 2.0-minutnoj hromatografiji, 30-90AB_ELSD, MS ESI izračunato za C29H47[M+ H-2H2O]<+>395, utvrđeno 395.
Primer 3. Sinteza Jedinjenja 3 i 4.
[0235]
[0236] Sinteza jedinjenja 3-2. U rastvor Jedinjenja 3-1* (7.0 g, 16.2 mmol) u THF-u (70 mL), ukapan je etilmagnezijum bromid (26.9 mL, 80.9 mmol, 3M u Et2O), na 0°C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 12 h. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (100 mL) i ekstrahovana EtOAc-om (2×200 ml). Organske faze su spojene, isprane slanim rastvorom (200 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE/EtOAc = 20/1), kako bi se dobilo Jedinjenje 3-2 (500 mg, 8%), kao prljavobela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz. CDC13) δ 5.30-5.28 (m, 1H), 2.42-2.39 (m, 5H), 1.98-1.63 (m, 8H), 1.53-0.84 (m, 27H), 0.66 (s, 3H).
[0237] Sinteza jedinjenja 3-3. U rastvor Jedinjenja 3-2 (500 mg, 1.24 mmol) u MeOH (10 mL), dodat je, deo po deo, NaBH4(93.8 mg, 2.48 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 h na 25°C. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (10 mL) i ekstrahovana EtOAc-om (2×30 mL). Spojene organske faze su isprane slanim rastvorom (30 mL) i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gelu (PE/EtOAc = 20/1), kako bi se dobilo Jedinjenje 3-3 (500 mg, sirovo), koje je prečišćeno preparativnom HPLC, čime je nastalo Jedinjenje 3-3 (60 mg, 12%), kao pepeljasto-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 3.48-3.47 (m, 1 H), 2.45-2.38 (m, IH), 2.02-1.57 (m, 14H), 1.57-0.92 (m, 26H), 0.67 (s, 3H).
[0238] Sinteza jedinjenja 3 i 4. Jedinjenje 3-3 (60 mg, 149 mmol) u MeOH (5 mL) prečišćeno je na SFC (Kolona: AD (25 (mm*30 mm, 5um); Uslovi: baza-EtOH), tako da se dobije pik 1 kao Jedinjenje 3 (33.6 mg, 56%) i pik 2 kao Jedinjenje 4 (18.3 mg, 31%), u vidu prljavo-bele čvrsta supstanca.
Jedinjenje 3:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.32-5.28 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.02-1.57 (m, 11H), 1.54-0.92 (m, 29H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,443 min u 2.0-minutnoj hromatografiji, 10-80 AB, MS ESI izračunato za C27H45O [M-H20+ H]<+>385, utvrđeno 385. Jedinjenje 4:<1>H NMR (400 MHz. CDCI3) δ 5.33-0.28 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.02-1.57 (m, 11H), 1.54-0.92 (m, 29H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.446 min u 2.0-minutnoj hromatografiji, 10-80 AB, MS ESI izračunato za C27H45O [M-H2O+H]<+>385, utvrđeno 385.
Primer 4. Sinteza Jedinjenja 6 i 7.
[0239]
[0240] U rastvor Jedinjenja 3 (90 mg, 223 μmol) u EtOAc (10 mL), dodat je Pd/C (100 mg, 10%, suv), i smeša je zatim mešana u atmosferi vodonika (340000 Pa = 50 psi), na 50°C tokom 12 h. Smeša je filtrirana kroz uložak od celita, a filtrat je zatim uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gel (PE/EtOAc - 20/1 do 10/1), kako bi se dobilo Jedinjenje 6 (4,8 mg, 5 %) i Jedinjenje 7 (44,5 mg, 49 %), u vidu belih čvrstih supstanci. Jedinjenje 6:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.47-3,46 (m, 1H), 2.05-1.82 (m, 4H), 1.79-1.57 (m, 2H), 1.55-0.90 (m, 38H), 0.64 (s, 3H).
LCMS Rt = 1.484 min u 2.0-minutnoj hromatografiji, 10-80 AB, MS ESI izračunato za C27H45[M-2H2O+ H]<+>369, utvrđeno 369. Jedinjenje 7:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.49-3.46 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.90-1.55 (m, 1H), 1.55-1.62 (m, 4H), 1.53-1.24 (m, 19H), 1.23-0.82 (m, 15H), 0.80 (s, 3H), 0.64-0.63 (m, 4H). LCMS Rt = 1,447 min u 2.0-minutnoj hromatografiji, 10-80 AB, MS ESI izračunato za C27H45[M-2H2O+ H]<+>369, utvrđeno 369.
Primer 5. Sinteza Jedinjenja 8 i 9.
[0241]
[0242] U rastvor Jedinjenja 4 (90 mg, 223 μmol) u EtOAc (10 mL), dodat je Pd/C (100 mg, 10%, suv), zatim je smeša mešana u atmosferi vodonika (340000 Pa = 50 psi), na 50°C tokom 12 h. Smeša je filtrirana kroz uložak od celita, a filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gel (PE/EtOAc = 20/1 do 10/1), kako bi se dobilo Jedinjenje 8 (5.5 mg, 6%) i Jedinjenje 9 (64.7 mg, 72%), u vidu belih čvrstih supstanci. Jedinjenje 8:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.47-3.46 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 4H), 1.65-0.90 (m, 40H), 0.64 (s, 3H). LCMS Rt = 1.484 min u 2.0-minutnoj hromatografiji, 10-80 AB, MS ESI izračunato za C27H45[M-2H2O+ H]<+>369, utvrđeno 369.
[0243] Jedinjenje 9:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.47-3.46 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 6H), 1.50-0.90 (m, 35H), 0.64-0.63 (m, 4H). LCMS Rt = 1,472 min u 2.0-minutnoj hromatografiji, 10-80 AB, MS ESI izračunato za C27H45[M-2H2O+ H]<+>369, utvrđeno 369.
Primer 6. Sinteza Jedinjenja 10 i 11.
[0244]
[0245] Sinteza Jedinjenja 6-2. Rastvoru Jedinjenja 6-1* (3.6 g, 8.07 mmol) u THF (50 mL), dodat je, kap po kap, izopropil-magnezijum bromid (16.1 mL, 32.2 mmol, 2M u THF), na 0°C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 12 h. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (50 mL) i ekstrahovana EtOAc (2 × 100 ml). Spojene organske faze su isprane slanim rastvorom (50 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrisane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 20/1), čime je nastalo Jedinjenje 6-2 (600 mg, 17%), kao pepljasto-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.30-5.26 (m, 1H).2.61-2.51 (m, IH), 2.38-2.34 (m, 3H), 2.01-1.59 (m, 8H), 1.55-1.25 (m, 11H), 1.23-0.83 (m, 21H), 0.67 (s, 3H).
[0246] Sinteza Jedinjenja 6-3. U dobijenu suspenziju Jedinjenja 6-2 (500 mg, 1.16 mmol) u MeOH (8 mL), malo po malo je dodat NaBH4(87.7 mg, 2.32 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 h na 25°C. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (10 mL) i dodata je H2O (30 mL). Staložena je beličasta čvrsta supstanca, filtrirana, sakupljena i osušena vakuumom, kako bi se dobilo Jedinjenje 6-3 (500 mg, 100%), u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.30-5.26 (m, 1H), 3.31-3.30 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.04-1.63 (m, 7H), 1.55-1.25 (m, 15H), 1.23-0.84 (m, 22H), 0.67 (s, 3H).
[0247] Sinteza Jedinjenja 10 i 11. Jedinjenje 6-3 (500 mg, 1.16 mmol) u MeOH (10 ml) je izolovano u uobičajenim uslovima SFC (kolona: AD (250 mm*30 mm, 5um); Uslovi: baza-MeOH), kako bi se dobio pik 1, kao Jedinjenje 10 i pik 2, kao Jedinjenje 11 (230 mg, 46%), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance. Jedinjenje 10:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.30-5.24 (m, 1H), 3,32-3,31 (m, 1H), 2.40-2,34 (m, 1H), 2,04-1,90 (m, 3H), 1,90-1,57 (m, 10H), 1,55-1.25 (m, 9H), 1.23-0.82 (m, 22H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,648 min u 2,0-min hromatografiji, 10-80 AB. MS ESI izračunato za C29H49O [M-H2O+ H]<+>413, utvrđeno 413. Jedinjenje 11:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.29-5.25 (m, 1H), 3.32-3.31 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.04-1.57 (m, 6H), 1.54-1.25 (m, 17H), 1.23-0.84 (m, 21H), 0.68 (s, 3H) LCMS Rt = 1,641 min za 2.0-min hromatografiji, 10-80 AB, MS ESI izračunato za C29H49O [M-H2O+ H]<+>413, utvrđeno 413.
Primer 7. Sinteza Jedinjenja 12 i 13.
[0248]
[0249] U rastvor Jedinjenja 10 (150 mg, 348 mmol) u EtOAc (15 mL), dodat je Pd/C (200 mg, 10%, suv), a smeša je zatim mešana pod vodonikom (340000 Pa = 50 psi), na 50°C tokom 12 h. Smeša je filtrirana kroz uložak od celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gelu (PE/EtOAc = 30/1 do 20/1), kako bi se dobilo Jedinjenje 12 (10.8 mg, 7%) i Jedinjenje 13 (82.7 mg, 55%), u vidu bele čvrste supstance.
[0250] Jedinjenje 12:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 1.95-1.58 (m, 5H), 1.50-1.10 (m, 22H), 1.10-0.88 (m, 21H), 0.64 (s, 3H). LCMS Rt = 1.680 min u 2.0-minutnoj hromatografiji, 10-80 AB, MS ESI izračunato za C29H49[M-2H2O+ H]<+>397, utvrđeno 397. Jedinjenje 13:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 4H), 1.58-1.25 (m, 17H), 1.25-0.82 (m, 24H), 0.64-0.63 (m, 4H). LCMS Rt = 1,682 min u 2.0-minutnoj hromatografiji, 10-80 AB, MS ESI izračunato za C29H49[M-2H2O+ H]<+>397, utvrđeno 397.
Primer 8. Sinteza Jedinjenja 14 i 15.
[0251]
[0252] U rastvor Jedinjenja 11 (150 mg, 348 μmol) u EtOAc (15 mL), dodat je Pd/C (200 mg, 10%, suv), a zatim je smeša mešana pod vodonikom (340000 Pa = 50 psi), na 50°C, tokom 12 h. Smeša je filtrirana kroz uložak od celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 30/1 do 20/1, kako bi se dobilo Jedinjenje 14 (10.1 mg, 7 %) i Jedinjenje 15 (65.8 mg, 44 %), u vidu bele čvrste supstance. Jedinjenje 14:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 1.95-1.57 (m, 7H), 1.50-1.10 (m, 22H), 1.10-0.90 (m, 19H), 0.65 (s, 3H).
[0253] LCMS Rt = 1.702 min na 2.0-min hromatografiji, 10-80 AB, MS ESI izračunato za C29H49[M-2H2O+ H]<+>397, utvrđeno 397. Jedinjenje 15:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.76-1.57 (m, 4H), 1.57-1.25 (m, 18H), 1.25-0.70 (m, 23H), 0.64-0.63 (m, 4H). LCMS Rt = 1.686 min u 2.0-minutnoj hromatografiji, 10-80 AB, MS ESI izračunato za C29H49[M-2H2O+ H]<+>397, utvrđeno 397.
Primer 9. Sinteza Jedinjenja 16 i 17.
[0254]
[0255] Sinteza Jedinjenja 9-2. U rastvor 2,6-di-terc-butil-4-metilfenola (220 g, 1,0 mol) u toluenu (250 mL), ukapan je AlMe3(250 mL, 501 mmol, 2 M u toluenu), na 25°C. Rastvor je mešan na 25°C tokom 1 h. Zatim je ukapan rastvor Jedinjenja 9-1 (50 g, 167 mmol) u DCM-u (400 mL) na -78°C. Nakon mešanja na -78°C tokom 1 h, ukapan je EtMgBr (167 mL, 501 mmol, 3M u etil etru) na -78°C. Dobijeni rastvor mešan je na -78°C do -50°C tokom 3 h. Reakcija je ugašena zasićenom limunskom kiselinom (100 mL), na -78°C. Nakon mešanja na 25°C tokom 0.5 h, dobijena smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan DCM-om (3×100 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Reakcija je sprovedena dva puta paralelno. Sirovi proizvod je spojen i prečišćen na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 5/1), čime je nastalo 38 g sirovog proizvoda, u vidu bele čvrste supstance, koja je rekristalizovana iz PE, kako bi se dobilo Jedinjenje 9-2, u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance (13,5 g, 13%).<1>H NMR (CDCI3) 400 MHz δ 5.33-5.26 (m, 1H), 5.23-5.10 (m, 1H), 2.45-1.90 (m, 6 H), 1.78-0.70 (m, 28H).
[0256] Sinteza Jedinjenja 9-3. U rastvor Jedinjenja 9-2 (13 g, 39.5 mmol) i metil propiolata (8.29 g, 98.7 mmol) u anhidrovanom DCM -u (100 mL), pod N2na 0°C, ukapan je dietilaluminijum hlorid (1 M u heksanu, 158 mL, 158 mmol). Smeša je mešana na 20°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je usuta u ledenu vodu, ekstrahovana DCM-om (3×300 mL). Ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 5/1), čime je nastalo Jedinjenje 9-3 (14 g, 86%), kao pepljasto-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCI3) 400MHz δ 6.93 (dd, J = 15.6Hz, 8.0Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 5,33-5.24 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.90 -1.65 (m, 4H), 1.60-1.25 (m, 9H), 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15-0,95 (m, 6H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H). Sinteza Jedinjenja 9-4. U rastvor Jedinjenja 9-3 (9 g, 21.8 mmol) u THF-u (100 mL), dodat je Pd/C (2 g, vlažnost 10%), na 15°C. Nakon tri ponovljenja uklanjanja gasa i punjenja H2, reakciona smeša je mešana 16 h na 15°C u H2balonu. Smeša je filtrirana kroz uložak od celita. Ovaj filtrat je koncentrovan u vakuumu, kako bi se dobilo sirovo Jedinjenje 9-4 (8.7 g, sirov), kao pepeljasto-bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (CDCI3) 400 MHz δ 5.35-5.25 (m, 1H).3.69 (s, 3H).2.40-2.15 (m, 4H), 2.10-1.40 (m, 17H), 2.15-0.80 (m, 16H), 0.70 (s, 3H).
[0257] Sinteza Jedinjenja 9-5. U rastvor Jedinjenja 9-4 (5 g, 12.0 mmol) u THF-u (100 mL) dodat je litijum aluminijum hidrid (1.13 g, 30.0 mmol) na 0°C. Zatim je reakciona smeša mešana na 25°C tokom 5 minuta. Reakcija je ugašena vodenim rastvorom NH4Cl (50 mL) i vodenim rastvorom limunske kiseline (30 mL), do pH = 4∼5. Zatim je reakcioni rastvor ekstrahovan EtOAc-om (3×100 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, kako bi se dobio sirovi proizvod Jedinjenja 9-5 (4 g, 80%), kao pepeljasto-bela čvrsta supstanca.
[0258]<1>H NMR (CDCI3) 400 MHz δ 5.35-5.25 (m, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 18H), 1.80-0.80 (m, 19H), 0.68 (s, 3H).
[0259] Sinteza Jedinjenja 9-6. U rastvor Jedinjenja 9-5 (1 g, 2.57 mmol) u DCM (15 ml) i THF (15 mL), dodat je PCC (1.10 g, 5.14 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 sata.
Spojene organske faze su osušene, koncentrovane i prečišćene kombi-fleš hromatografijom (0-15% EtOAc u PE), kako bi se dobilo Jedinjenje 9-6 (700 mg, 70%) u obliku beličaste čvrste materije.<1>H NMR (CDCI3) 400 MHz δ 9.77 (s, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.04-1.57 (m, 12H), 1.50-0.83 (m, 23H), 0.68 (m, 3H).
[0260] Sinteza Jedinjenja 9-7. U rastvor Jedinjenja 9-6 (100 mg, 0.258 mmol) u THF-u (5 mL), dodat je metilmagnezijum bromid (0.513 ml, 1.54 mmol), pod strujom N2. Dobijena reakciona smeša se meša 1 sat pri 25°C. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i zatim je koncentrovana, čime je dobijen ostatak koji je ekstrahovan EtOAc-om (3×10 ml). Spojene organske faze su osušene, koncentrovane i prečišćene kombi-fleš hromatografijom (0-15% EtOAc u PE), kako bi se dobilo Jedinjenje 9-7 (10 mg, 10%), kao pepljasto-bela supstanca.<1>H NMR (CDCI3) 400 MHz δ 5.30-5.24 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.05-0.83 (m, 40H).0.68 (m, 3H). LCMS MS ESI izračunato za C27H45O [M-H2O+ H]<+>385, utvrđeno 385.
[0261] Sinteza Jedinjenja 16 i 17. Jedinjenje 9-7 (150 mg, 0,372 mmol) prečišćeno je primenom SFC (Kolona: AD (250 mm*30 mm, 10 um), uslovi: baza-MEOH), kako bi se dobilo Jedinjenje 16 (10.6 mg, 7%) i Jedinjenje 17 (25.2 mg, 17%), kao beličaste čvrste supstance. Jedinjenje 16:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.29-5.27 (m, 1H). 3.75-3.71 (m, IH), 2.38-2.34 (m, IH), 2.05-0.80 (m, 40H), 0.67 (s, 3H).
LCMS tR = 1.221 min u 2-minutnoj hromatografiji, 30-90AB_ELSD, MS ESI izračunato za C27H45O [M-H2O+ H]<+>385, utvrđeno 385. Jedinjenje 17:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.29-5.27 (m, 1 H), 3.75-3.71 (m, IH), 2.38-2.34 (m, IH), 2.05-0.80 (m, 40H), 0.67 (s, 3H). LCMS tR = 1.216 min u 2-minutnoj hromatografiji, 30-90AB_ELSD, MS ESI izračunato za C27H45O [M-H2O+ H]<+>385, utvrđeno 385.
Primer 10. Sinteza Jedinjenja 18 i 19.
[0262]
[0263] Sinteza Jedinjenja 10-2. Rastvor Jedinjenja 10-1* (2 g, 5.01 mmol) i Pd/C (200 mg, 10%) u THF-u (30 mL), hidrogenizovan je u atmosferi vodonika pod pritiskom od 15 psi (100000 Pa = 15 psi) vodonika na 25°C tokom 3 h. Smeša je filtrirana kroz uložak od celita i filtrat je koncentrovan u vakuumu, kako bi se dobilo Jedinjenje 10-2 (1.8 g, sirovo), u vidu bele čvrste supstance. Sinteza Jedinjenja 10-3. U rastvor Jedinjenja 10-2 (1.8 g, 4.47 mmol) u THF-u (25 mL), ukapan je rastvor LiAlH4(339 mg, 8.94 mmol) u THF-u (5 mL), na 15°C. Rastvor je mešan 2 h na 15°C. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4Cl (20 mL) na 0°C. Dobijena smeša je ekstrahovana EtOAc-om (2×50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (2×30 mL) i koncentrovani su u vakuumu, kako bi se dobilo Jedinjenje 10-3 (1.6 g, sirovo), u vidu svetlo-žute čvrste supstance.
[0264] Sinteza Jedinjenja 10-4. Smeši Jedinjenja 10-3 (1.6 g, 4.27 mmol) u DCM-u (10 mL) i THF-u (10 mL), dodat je PCC (2.27 g, 10.6 mmol) na 25°C. Reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 3 sata. Rastvor je filtriran, a filtrat je ispran DCM-om (25 mL). Spojenii filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela, eluiran sa PE/EtOAc = 8/1, kako bi se dobilo Jedinjenje 10-4 (0.9 g, 54%), u vidu pepeljasto-bele supstance.
Sinteza Jedinjenja 10-5. Rastvoru Jedinjenja 10-4 (0.9 g, 2.41 mmol) u THF-u (30 mL), ukapan je izopropil magnezijum hlorid (3.61 mL, 7.23 mmol, 2M u THF-u), na -78° C. Smeša je mešana 2 sata na -78°C. Zatim je smeša zagrejana na 25°C i mešana 3 sata. Reakciona smeša je usuta u vodu (100 mL) i ekstrahovana EtOAc-om (2×30 mL). Spojeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni iznad Na2SO4i koncentrisani u vakuumu. Ostatak je prečišćen na koloni od silika gela, eluirani rastvorom PE/EtOAc = 5/1, kako bi se dobilo Jedinjenje 10-5 (0.6 g, 57%), kao pepeljasto-bela čvrsta supstanca.
[0265] Sinteza Jedinjenja 18 i 19. Jedinjenje 10-5 (0.6 g) prečišćeno je u baznim uslovima na SFC (Kolona: AD (250 mm*30 mm, 5 um); Uslovi: Baza-MEOH), kako bi se dobio pik 1, kao Jedinjenje 18 (140 mg, 23%), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance i pik 2, kao Jedinjenje 19 (220 mg, 37%), u vidu svetlo-žute čvrste supstance. Jedinjenje 18:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.35-5.27 (m, 1H), 3.38-3.26 (m, 1H), 2.52-2.37 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 3H), 1.90-1.59 (m, 6H), 1.56-1.35 (m, 7H), 1.33-1.21 (m, 3H), 1.18-1.10 (m, 7H), 1.03-1.00 (m, 6H), 0.97-0.87 (m, 10H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.298 min u 2-minutnoj hromatografiji, 30-90AB, MS ESI izračunato za C28H47O [M-H2O+ H]<+>399, utvrđeno 399.
Jedinjenje 19:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.33-5.25 (m, IH), 3.30 (br. S., IH), 2.41 (d, J = 13.2 Hz, IH), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.90-1.55 (m, 6H), 1.51-1.04 (m, 19H), 1.03-0.96 (m, 4H), 0.95-0.85 (m, 10H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 1.294 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB, MS ESI izračunato za C28H47O [M-H2O+ H]<+>399, utvrđeno 399.
Primer 11. Sinteza Jedinjenja 20.
[0266]
[0267] Smeša Jedinjenja 18 (50 mg, 119 mmol) i Pd/C (50 mg, 10%) u EtOH (10 mL), hidrogenizovana je tokom 12 h na 50°C, pod strujom H2(340000 Pa = 50 psi). Reakciona smeša je filtrirana kroz uložak od celita i sloj je ispran sa EtOAc-om (2×20 mL). Spojeni filtrati su koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 20/1 do 10/1), kako bi se dobilo Jedinjenje 20 (38.5 mg, 76%), u vidu beličastog praška.<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 4H), 1.54-0.80 (m, 39H), 0.65-064 (m, 4H). LCMS Rt = 1.578 min u 2.0-minutnoj hromatografiji, 10-80 AB, MS ESI izračunato za C28H47[M-2H2O+ H]<+>383, utvrđeno 383.
Primer 12. Sinteza Jedinjenja 21.
[0268]
[0269] Smeša Jedinjenja 19 (50 mg, 119 mmol) i Pd/C (50 mg, 10%) u EtOH (10 mL), hidrogenizovana je tokom 12 h na 50°C pod strujom H2(340000 Pa = 50 psi). Reakciona smeša je filtrirana kroz uložak od celita i sloj je ispran EtOAc-om (20 mL ×2). Spojeni filtrati su koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 20/1 do 10/1), kako bi se dobilo Jedinjenje 21 (9.8 mg, 20%), u vidu pepeljasto-belog praška.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 27H), 1.54-0.80 (m, 16H), 0.65-0.64 (m, 4H). LCMS Rt = 1.535 min u 2.0-minutnoj hromatografiji, 10-80 AB, MS ESI izračunato za C28H47[M-2H2O+ H]<+>383, utvrđeno 383.
Primer 13. Sinteza Jedinjenja 22 i 23.
[0270]
[0271] Sinteza Jedinjenja 22 i 23. U rastvor Jedinjenja 9-6 (340 mg, 879 mmol) u THF-u (20 mL), dodat je etilmagnezijum-bromid (876 μL, 3.0 M, 2.63 mmol), na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 15°C tokom 2 sata, a zatim je ugašena zasićenim NH4CI (10 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3×50 mL). Spojene organske faze su isprane slanim rastvorom (60 mL), osušene iznad Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu, kako bi se dobilo Jedinjenje 13-1, u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance (240 mg). Čvrsta supstanca je prečišćena na SFC (Kolona: AD (250 mm*30 mm, 5 um); Uslovi: Baza-MeOH), kako bi se dobio pik 1, kao Jedinjenje 22 (13 mg, 4%), u vidu pepljasto-bele čvrste supstance i pik 2, kao Jedinjenje 23 (54.0 mg, neprečišćeno), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance. Jedinjenje 22:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.49 (br. s., IH), 2,39 (d, J = 11.0 Hz, IH), 2.09-1.94 (m, 3H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.69- 1.37 (m, 16H), 1.35-1.23 (m, 4H), 1.22-0.92 (m, 14H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 2.334 min u 4-minutnoj hromatografiji, 50-100AB, MS ESI izračunato za C28H47O [[M-H2O+ H]<+>399, utvrđeno 399.
[0272] Dalje prečišćavanje Jedinjenja 23. Jedinjenje 23 (54 mg, 129 μmol, neprečišćeno) prečišćeno je na SFC (Kolona: AD (250 mm*30 mm, 5 um); Uslovi: baza-MEOH), kako bi se dobila svetlo-žuta čvrsta supstanca (34 mg), koja je dalje prečišćena usitnjavanjem iz n-heksana, čime je nastalo Jedinjenje 23 (8.5 mg, 16%), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.32 (br. S., 1H), 3.51 (br. S., 1H), 2.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.11-1.95 (m, 3H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H).1.69-1.35 (m, 18H), 1.33-1.24 (m, 3H). 1.23-0.91 (m, 13H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 2.340 min u 4-minutnoj hromatografiji, 50-100AB, MS ESI izračunato za C28H47O [[M-H2O+ H]<+>399, utvrđeno 399.
Primer 14. Sinteza Jedinjenja 24, 25 i 26.
[0273]
[0274] Sinteza Jedinjenja 24: Rastvoru Jedinjenja 9-6 (0.7 g, 1.80 mmol) u THF-u (10 mL), dodat je deo po deo, ciklopropilmagnezijum bromid (180 mL, 90 mmol, 0.5M u THF). Smeša je mešana na 15°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4C1 (100 mL), a zatim je ekstrahovana EtOAc-om (2×30 mL). Spojena organska faza je osušena, koncentrovana i prečišćena preparativnom HPLC, čime je nastalo Jedinjenje 24 (50 mg, 6%), kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz. CDC13) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.05-0.85 (m, 38H), 0.67 (s, 3H), 0.60-0.45 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H). LCMS Rt = 1.284 min u 2-minutnoj hromatografiji, 30-90AB_ELSD, MS ESI izračunato za C29H45[M-2H2O+ H]<+>393, utvrđeno 393.
[0275] Sinteza Jedinjenja 25 i 26: 90 mg Jedinjenja 24 (90 mg, 0.209 mmol) prečišćeno je na SFC (Kolona: AD (250 mm*30 mm, 5um); Uslovi: baza-MEOH), čime je dobijen pik 1, kao Jedinjenje 25 (24.0 mg, 27%) i pik 2, kao Jedinjenje 26 (11.1 mg, 12%), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance.
Jedinjenje 25:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 38H), 0.67 (s, 3H), 0.55-0.40 (m, 2H). 0.30-0.15 (m, 2H). LCMS tR = 1.280 min u 2-minutnoj hromatografiji, 30-90AB_ELSD, MS ESI izračunato za C29H45[M-2H2O+ H]<+>393, utvrđeno 393. Jedinjenje 26:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 38H), 0.67 (s, 3H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H). LCMS Rt = 1.282 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_ELSD, MS ESI izračunato za C29H45[M-2H2O+H]<+>393, utvrđeno 393.
Primer 15. Sinteza Jedinjenja 27, 28 i 29.
[0276]
[0277] U rastvor Jedinjenja 10-4 (4 g, 10.7 mmol) u THF-u (50 mL), dodat je, deo po deo, ciklopropilmagnezijum bromid (428 mL, 214 mmol, 0.5M u THF-u). Smeša je mešana na 15°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4CI (500 mL) i zatim ekstrahovana EtOAcom (2×100 mL). Spojena organska faza je osušena, koncentrisana i prečišćena kombi-fleš hromatografijom (0-20% EtOAc u PE), čime je nastalo Jedinjenje 27 (2 g, 45%), u vidu bele čvrste supstance. Jedinjenje 27:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H). 2.02-1.43 (m, 16H), 1.40-0.80 (m, 20H), 0.67 (s, 3H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H). LCMS Rt = 1.231 min u 2-minutnoj hromatografiji, 30-90AB_ELSD, MS ESI izračunato za C28H43[M-2H2O+ H]<+>379, utvrđeno 379.
[0278] Sinteza Jedinjenja 28 i 29.0.17 g Jedinjenja 27 (170 mg, 0.409 mmol) prečišćeno je na SFC (Kolona: AY (250 mm*30 mm, 10 um); Uslovi: baza-IPA), da bi se dobio pik 1, kao Jedinjenje 28 (37 mg, 22%) i pik 2, kao Jedinjenje 29 (50 mg, 30%), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance. Jedinjenje 28:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 36H), 0.67 (s, 3H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H). LCMS Rt = 1.217 min u 2-minutnoj hromatografiji, 30-90AB_ELSD, MS ESI izračunato za C28H43[M-2H2O+ H]<+>379, utvrđeno 379.
Jedinjenje 29:<1>H NMR (400 MHz, CDCII3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 36H), 0.68 (s, 3H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H). LCMS Rt = 1.218 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_ELSD, MS ESI izračunao za C28H43[M-2H2O+ H]+ 379, utvrđeno 379.
Primer 16. Sinteza Jedinjenja 30.
[0279]
[0280] Sinteza Jedinjenja 16-2. U rastvor Jedinjenja 16-1 (5 g, 12.8 mmol) u etanolu (100 mL), dodat je Pd/C (suv, 10% na ugljeniku, 1 g). Smeša je oslobođena gasa i tri puta pročišćena u H2, mešana na 50°C pod 50 psi (340000 Pa = 50 psi), tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz uložak od celita, a filtrat je ispran DCM-om (100 mL). Filtrat je koncentrovan, čime je nastalo Jedinjenje 16-2 (5 g, 100%), u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.66 (s, 3H), 3.63-3.53 (m, 1H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.86-1.55 (m, 6H), 1.51-1.17 (m, 12H), 1.15-0.95 (m, 5H), 0.94-0.82 (m, 5H), 0.79 (s, 3H), 0.67 -0.56 (m, 4H).
[0281] Sinteza Jedinjenja 16-3. U rastvor Jedinjenja 16-2 (11 g, 28.1 mmol) u DCM-u (200 mL), dodat je silika gel (9 g) i PCC (9.07 g, 42.1 mmol). Smeša je potamnela, a zatim je mešana je na 15°C tokom 16 sati. Ova reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Tamni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EtOAc/DCM = 15/1/1), čime je nastalo Jedinjenje 16-3 (10.5 g, 96%), u vidu pepeljasto-bele supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 53.66 (s, 3H), 2.43-2.16 (m, 5H), 2.10-1.94 (m, 3H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 3H), 1.43-1.23 (m, 8H), 1.18-0.98 (m, 7H), 0.94-0.83 (m, 4H), 0.76-0.65 (m, 4H). LCMS Rt = 1.257 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB, MS ESI izračunato za C25H41O3[M+ H]<+>389, utvrđeno 389.
[0282] Sinteza Jedinjenja 16-4. U rastvor 2,6-di-terc-butil-4-metilfenola (20.41 g, 92.5 mmol) u anhidrovanom toluenu (70 mL), pod N2na 0°C, ukapan je trimetilaluminijum (2 M u toluenu, 23.1 mL, 46.2 mmol). Smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata i ohlađena na -70 ° C. U taj rastvor ukapan je rastvor Jedinjenja 16-3 (6 g, 15.4 mmol) u anhidrovanom toluenu (100 mL). Smeša je mešana na -70°C tokom 1 sata, a zatim je ukapavanjem dodat metilmagnezijum bromid (3 M u dietil etru, 15.4 mL, 46.2 mmol). Dobijena smeša je dalje mešana 2 sata na -70°C. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom limunske kiseline (200 mL), i tri puta ekstrahovana EtOAc-om i THF-om (200 mL/50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrisani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EtOAc/THF = 20/1/1), čime je nastalo Jedinjenje 16-4 (6 g, 96%), kao pepeljasto-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.66 (s, 3H), 2.40-2.16 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 1 H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.68-0.83 (m, 29H), 0.80 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H). LCMS Rt = 1.273 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB, MS ESI izračunato za C26H43O2[M-H2O+ H]<+>387, utvrđeno 387.
[0283] Sinteza Jedinjenja 16-5. U rastvor Jedinjenja 16-4 (3 g, 7.41 mmol) u anhidrovanom THF-u (50 mL), na 0°C dodat je deo po deo, LiAlH4(421 mg, 11.1 mmol). Smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ugašena vodom (5 mL) i ukapanim vodenim rastvorom NaOH (10%, 5 mL), a zatim je filtrirana kroz uložak od celita. Filtrat je ispran THF-om (5×20 mL). Filtrat je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan, kako bi se dobilo Jedinjenje 16-5 (2.5 g, prinos 90%), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.61 (s, 2H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 6H), 1.50-1.18 (m, 16H), 1.17-0.84 (m, 11H), 0.80 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H). LCMS Rt = 1.137 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB, MS ESI izračunato za C25H43O [M-H2O+ H]<+>359, utvrđeno 359. Sinteza Jedinjenja 16-6. U rastvor Jedinjenja 16-5 (2 g, 5.31 mmol) u anhidrovanom DCM-u (30 mL), dodati su silika gel (2.5 g) i PCC (2.28 g, 10.6 mmol). Smeša je mešana na 15°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EtOAc/THF = 20/1/1), čime je nastalo Jedinjenje 16-6 (1.3 g, 66%), u vidu pepljasto-bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9.76 (s, IH).2.51-2.26 (m, 2H), 1.99-1.73 (m, 3H), 1.69-1.18 (m, 19H), 1.17-0.83 (m, 10H), 0.80 (s, 3H), 0.72-0.59 (m, 4H)). LCMS Rt = 1.212 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB, MS ESI izračunato za C25H39[M-2H2O+ H-]<+>339, utvrđeno 339.
[0284] Sinteza Jedinjenja 30. U rastvor ciklopropilmagnezijum bromida (0.5 M u THF-u, 21.2 ml, 10.6 mmol) pod strujom N2, dodato je Jedinjenje 16-6 (200 mg, 0.533 mmol), na 25°C. Smeša je mešana na 50°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom NH4CI (50 mL), ekstrahovana EtOAc-om (3×50 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 20/1), kako bi se dobilo Jedinjenje 30 (100 mg, 45%), u vidu pepljasto-bele supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2.85-2.75 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 1H), 1.73-0.83 (m, 34H), 0.80 (s, 3H), 0.70-0.59 (m, 4H), 0.57-0.43 (m, 2H), 0.30-0.16 (m, 2H) LCMS Rt = 1.443 min u 2-min hromatografiji, 10-80AB, MS ESI izračunato za C28H45[M-2H2O+H]<+>381, utvrđeno 381.
Primer 17. Sinteza Jedinjenja 31 i 32.
[0285]
[0286] Sinteza Jedinjenja 17-2. U rastvor Jedinjenja 30 (440 mg, 1.05 mmol) u piridinu (10 mL), dodat je benzoil hlorid (295 mg, 2.10 mmol), na 25°C. Reakciona smeša je zatim mešana na 50°C tokom 16 h. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (10 mL) i ekstrahovana EtOAc-om (2×10 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni od silika gela (PE/EtOAC = 40/1), čime je nastalo Jedinjenje 17-2 (420 mg, 64%) kao žuto ulje.
[0287] Sinteza Jedinjenja 17-3 i 17-4. Smeša Jedinjenja 17-2 je prečišćena separacijom SFC-om (kolona: AD (250 mm*30 mm, 10 um), gradijent: B u A (A = NH3.H2O, B = EtOH), brzina protoka: 30 ml/min), čime je dobijen pik 1, kao Jedinjenje 17-3 (170 mg, 41%), u vidu pepljasto-bele supstance i pik 2, kao Jedinjenje 17-4 (160 mg, 38%), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance. Jedinjenje 17-3:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 4H), 4.55-4.45 (m, 1H), 2.11-0,77 (m, 37H), 0.73-0.55 (m, 5H), 0.52-0.45 (m, 2H), 0.39-0.31 (m, 1H). Jedinjenje 17-3:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 4H), 4.55-4.45 (m, 1H), 2.11-0.77 (m, 37H), 0.73-0.55 (m, 5H), 0.52-0.45 (m, 2H), 0.39-0.31 (m, 1H).
[0288] Sinteza Jedinjenja 31. U rastvor Jedinjenja 17-3 (50 mg, 0.08 mmol) u THF-u (1 mL) i MeOH (1 mL), dodati su NaOH (63.5 mg, 1.59 mmol) i H2O (1 mL), na 25°C. Rastvor je mešan na 50°C tokom 16 h. Reakcioni rastvor je ekstrahovan EtOAc-om (2×5 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrisani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 3/1), čime je nastao željeni proizvod Jedinjenje 31 (4.0 mg, 12%), u vidi pepljasto-bele čvrste supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2.85-2.75 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 1H), 1.76-0.75 (m, 37H), 0.70-0.60 (m, 4H), 0.58-0.45 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H). LCMS Rt = 1.437 min u 2-min hromatografiji, 10-80AB, MS ESI izračunato za C28H45381 ([M-2H2O+H]<+>), utvrđeno 381.
[0289] Sinteza Jedinjenja 32. U rastvor Jedinjenja 17-4 (50 mg, 0.08 mmol) u THF-u (1 mL) i MeOH (1 mL), dodati su NaOH (63.5 mg, 1.59 mmol) i H2O (1 mL), na 25°C. Reakcioni rastvor je ekstrahovan EtOAc-om (5 mL ×2). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 3/1), kako bi se dobio željeni proizvod, Jedinjenje 32 (8.0 mg, 24%), u vidu pepljasto-bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2.84-2.76 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, IH), 1.90-1.73 (m, IH). 1.73-0.83 (m, 34H), 0.81 (s, 3H), 0.70-0.61 (m, 4H), 0.58-0.44 (m, 2H), 0.29-0.19 (m, 2H). LCMS Rt = 1.436 min u 2-min hromatografiji, 10-80AB, MS ESI izračunato za C28H45([M-2H2O+H]<+>) 381, utvrđeno 381.
Primer 18. Sinteza Jedinjenja 33.
[0290]
[0291] Sinteza Jedinjenja 18-2. U rastvor 2,6-di-terc-butil-4-metilfenola (17 g, 77,1 mmol) u toluenu (50 mL), dodat je trimetilaluminijum (19.2 mL, 2M u toluenu), na 10°C. Smeša je mešana na 20 ° C tokom 1 h. U ovaj rastvor ukapan je rastvor Jedinjenja 16-3 (5 g, 12.8 mmol) u toluenu (20 mL) na -70°C, pod strujom N2. Smeša je mešana na -70°C tokom 1 sata. Ukapan je rastvor EtMgBr (12.7 mL, 3M) na -70°C. Smeša je mešana na -70°C još 3 sata, a zatim je reakciona smeša ugašena limunskom kiselinom (150 mL, zasićeni vodeni rastvor). Reakcija je zagrejana na 25°C. Organski sloj je odvojen i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 200/1 do 10/1), kako bi se dobilo Jedinjenje 18-2 (3.8 g), u vidu pepljasto-bele čvrste supstance.
[0292]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.66 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.94 (td, J = 3.3, 12.5 Hz, 1H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 3H), 1.56-0.84 (m, 28H), 0.82 (s, 3H), 0.64 (s, 4H).
[0293] Sinteza Jedinjenja 18-3. LiAlH4(500 mg, 13.17 mmol) je dodat u THF (50 mL), pod strujom N2na 0°C. Smeši je dodat rastvor Jedinjenja 18-2 (1.5 g, 3.58 mmol) u THF-u (15 mL) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 20 min. Dodata je voda (1 mL) u THF-u (1 mL) i iz rastvora je formirana beličasta čvrsta supstanca. Ova smeša je filtrirana, koncentrovana u vakuumu, kako bi se dobilo Jedinjenje 18-3 (700 mg, sirovo), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.70-3.55 (brs, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 1H), 1.72-0.72 (m, 39H), 0.64 (s, 3H).
[0294] Sinteza Jedinjenja 18-4. U rastvor Jedinjenja 18-3 (100 mg, sirovo) u DCM-u (5 mL), dodat je Des-Martinov reagens (215 mg), na 0°C, u atmosferi N2. Smeša je mešana 2 h na 20°C. Dodat je rastvor NaHCO3(215 mg) i Na2S2O3(348 mg) u vodi (10 mL).
[0295] Smeša je ekstrahovana petrolej- etrom (3×10 mL). Organski sloj je odvojen, ispran vodom (20 mL), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu do sirovog proizvoda, koji je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 100/1 do 8/1), čime je nastalo Jedinjenje 18-4 (52 mg), u vidu pepljasto-bele čvrste supstance.
[0296]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9.76 (s, 1H), 2.51-2.24 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 3H), 1.54-0.77 (m, 30H), 0.65 (s, 5H).
[0297] Sinteza Jedinjenja 33. U rastvor Jedinjenja 18-4 (52 mg, 0.134 mmol) u THF-u (1 mL), dodat je metilmagnezijum bromid (0.5 mL, 1.5 mmol, 3M u etru), na -70°C, u atmosferi N2. Smeša je mešana na 20°C tokom 20 min, a zatim je dodat zasićeni rastvor NH4Cl (4 mL), EtOAc (5 mL) i H2O (3 mL). Smeša je ekstrahovana EtOAc-om (3×6 ml), isprana zasićenim rastvorom NaCl (2×15 ml), osušena iznad Na2SO4,filtrirana i koncentrisana u vakuumu, kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 100/1 do 12/1), čime je nastalo Jedinjenje 33 (18.4 mg, 30%), u vidu prljavo-bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.78-3.70 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1,89-1,76 (m, IH), 1.68-0.80 (m, 41H), 0.65 (s, 4H). LCMS Rt = 1.448 min u 2-min hromatografiji, 10-80AB_E, MS ESI izračunato za C27H45[M-2H2O H]<+>369, utvrđeno 369.
Primer 19. Sinteza Jedinjenja 34.
[0298]
[0299] Sinteza Jedinjenja 34. U rastvor Jedinjenja 18-4 (250 mg, sirovi) u THF-u (20 mL), dodat je etilmagnezijum bromid (2.2 mL, 6.6 mmol, 3M u etru), na -70°C u atmosferi N2. Smeša je mešana na 20°C tokom 1 h, a zatim je dodat zasićeni rastvor NH4Cl (20 mL), EtOAc (20 mL) i H2O (10 mL). Smeša je ekstrahovana EtOAc-om (20 mL ×3), isprana zasićenim NaCl (60 mL ×2), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu, kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 100/1 do 12/1), čime je nastalo Jedinjenje 34 (80 mg), u vidu pepljasto-bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.53-3.42 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 1 H), 1.69-1.58 (m, 3H), 1.56-0.84 (m, 37H), 0.82 (s, 3H), 0.68-0.59 (m, 4H). LCMS Rt = 1.526 min u 2-min hromatografiji, 10-80AB_E, MS ESI izračunato za C28H47[M-2H2O+ H]<+>383, utvrđeno 383.
Primer 20. Sinteza Jedinjenja 35 i 36.
[0300]
[0301] Sinteza Jedinjenja 20-2. U rastvor Jedinjenja 34 (64 mg, 0.153 mmol) u piridinu (3 mL), dodati su benzoil hlorid (32.2 mg, 0.229 mmol) i trietilamin (23.1 mg, 0.229 mmol). Smeša je mešana na 25°C tokom 5 h, a zatim je reakciona smeša ugašena zasićenim rastvorom NH4CI (6 mL). Smeša je ekstrahovana EtOAc-om (3×6 ml), isprana zasićenim rastvorom NaCl (2×15 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana, koncentrovana u vakuumu, kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 50/1 do 10/1), čime je nastalo Jedinjenje 20-2 (70 mg, sirovo). LCMS Rt = 1.257 min u 1.5 min hromatografiji, 5-95AB, MS ESI izračunato za C28H47[M-BzOH-H2O+H]<+>383, utvrđeno 383.
[0302] Sinteza Jedinjenja 20-3 i 20-4. (SFC). Jedinjenje 20-2 (70 mg, sirovo) izolovano je primenom SFC (kolona: IC (250 mm*30 mm, 10 um); Uslovi: Baza-IPA; Gradijent: 35% B; Brzina protoka: 80 ml/min), čime je nastalo Jedinjenje 20-3 (18 mg, Rt = 5.988 min) i Jedinjenje 20-4 (30 mg, Rt = 6.229 min).
[0303] Sinteza Jedinjenja 35. U rastvor Jedinjenja 20-3 (18 mg, 0.03442 mmol) u THF-u (1 mL) i MeOH (1 mL), dodat je vodeni rastvor NaOH (1 ml, 20%). Smeša je mešana na 20°C tokom 20 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu, ekstrahovana sa EtOAc-om (2×2 mL), isprana sa NaHCO3(3×4 mL) i rastvorom soli (2×3 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana, koncentrovanau vakuumu, čime je nastalo Jedinjenje 35 (8.5 mg, 59%), u vidu beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.55-3.40 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.50-0.85 (m, 36H), 0.82 (s, 3H), 0.65-0.60 (m, 4H). LCMS tR = 1.322 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_E, MS ESI izračunato za C28H47[M-2H2O+ H]<+>383, utvrđeno 383.
[0304] Sinteza Jedinjenja 36. U rastvor Jedinjenja 20-4 (30 mg, 0.057 mmol) u THF-u (1 mL) i MeOH (1 mL), dodat je vodeni rastvor NaOH (1 ml, 20%). Smeša je mešana na 20°C tokom 20 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu, ekstrahovana EtOAc-om (2×2 mL), isprana rastvorom NaHCO3(3×4 mL) i rastvorom soli (2×3 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana, koncentrovana u vakuumu, čime je nastalo Jedinjenje 36 (5.2 mg, 22%), u vidu beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.55-3.40 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.50-0.85 (m, 36H), 0.82 (s, 3H), 0.65-0.60 (m, 4H) LCMS tR = 1.507 minuta u 2-minutnoj hromatografiji, 30-90AB_E, MS ESI izračunato za C28H47[M-2H2O+ H]<+>383, utvrđeno 383.
Primer 21. Sinteza Jedinjenja 37.
[0305]
[0306] U rastvor Jedinjenja 18-4 (50 mg, sirovo) u THF-u (20 mL), dodat je izopropilmagnezijum bromid (3.2 mL, 6.4 mmol, 2 M u THF-u), na -70°C pod strujom N2. Smeša je mešana na 20°C tokom 1 h. Smeši je dodat zasićeni rastvor NH4Cl (20 ml), EtOAc (20 ml) i H2O (10 ml). Smeša je ekstrahovana EtOAc-om (3×20 mL), isprana zasićenim rastvorom NaCl (2×60 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 100/1 do 12/1), čime je nastalo Jedinjenje 37 (5.3 mg), u vidu pepljastobele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.35-3.27 (m, 1H), 1.96 (d, J = 12.8 Hz, IH), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 5H), 1.53-0.84 (m, 37H), 0.82 (s, 3H), 0.68-0.59 (m, 4H). LCMS tR = 1.371 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_E, MS ESI izračunato za C29H49[M-2H2O+ H]<+>397, utvrđeno 397.
Primer 22. Sinteza Jedinjenja 38.
[0307]
[0308] U rastvor Jedinjenja 18-4 (250 mg, sirovi) u THF-u (20 mL) dodat je u ciklopropilmagnezijum bromid (12.8 mL, 6.4 mmol, 0.5 M u THF), na -70°C pod strujom N2. Smeša je mešana na 20°C tokom 1 h. Smeši je dodat zasićen rastvor NH4Cl (20 mL), EtOAc (20 mL) i H2O (10 mL). Smeša je ekstrahovana EtOAc-om (3×20 mL), isprana zasićenim rastvorom NaCl (2×60 mL), osušena iznad Na2SO4. filtrirana, koncentrovana u vakuumu, kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 100/1 do 12/1), čime je nastalo Jedinjenje 38 (110 mg, 40%), u vidu pepljasto-bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.85-2.75 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 4H), 1.55-0.85 (m, 32H), 0.82 (s, 3H), 0.65 (s, 4H), 0.56-0.43 (m, 2H), 0.29-0.16 (m, 2H). LCMS tR = 1.518 min na 2-min hromatografiji, 10-80AB_E, MS ESI izračunato za C29H47[M-2H2O+ H]<+>395, utvrđeno 395.
Primer 23. Sinteza Jedinjenja 39 i 40.
[0309]
[0310] Sinteza Jedinjenja 23-2. U rastvor Jedinjenja 38 (80 mg, 0.186 mmol) u piridinu (3 mL), dodati su benzoil hlorid (39.1 mg, 0.279 mmol) i trietilamin (28.1 mg, 0.279 mmol). Smeša je mešana na 25°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4CI (6 mL). Smeša je ekstrahovana EtOAc-om (3×6 mL), ispran zasićenim rastvorom NaCl (2×15 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana, koncentrisana u vakuumu, kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 50/1 do 10/1), čime je nastalo Jedinjenje 23-2 (80 mg, sirovo). LCMS tR = 1.247 min u 1.5 min hromatografiji, 5-95 AB_E, MS ESI izračunato za C29H47[M-BzOH-H2O+H]<+>395, utvrđeno 395. Sinteza Jedinjenja 23-3 i 23-4. Jedinjenje 23-2 (80 mg, sirovo) izolovano je primenom SFC (kolona: IC (250 mm ∗ 30 mm, 10 um); Uslovi: Baza-IPA; Gradijent: 30% B; Brzina protoka: 50 ml/min), kako bi se dobilo Jedinjenje 23-3 (23 mg, Rt = 6.153) i Jedinjenje 23-4 (35 mg, Rt = 6.357).
[0311] Sinteza Jedinjenja 39. U rastvor Jedinjenja 23-3 (23 mg, 0.04 mmol) u THF-u (1 mL) i MeOH (1 mL), dodat je vodeni rastvor NaOH (2 ml, 20%). Smeša je mešana na 20°C tokom 20 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu, ekstrahovan EtOAc-om (2×2 mL), isprana rastvorom NaHCO3(3×4 mL) i rastvorom soli (2×3 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu, dajući čvrstu supstancu, koja je prečišćena hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EtOAc = 100/1 do 8/1), kako bi se dobilo Jedinjenje 39 (9 mg, 49%), u vidu pepljasto-bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2.85-2.75 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 6H), 1.55-0.89 (m, 30H), 0.82 (s.3H), 0.70-0.60 (m, 4H), 0.56-0.43 (m, 2H), 0.29-0.16 (m, 2H) LCMS tR = 1.484 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_E, MS ESI izračunato za C29H47[M-2H2O+ H]<+>395, utvrđeno 395.
[0312] Sinteza Jedinjenja 40. U rastvor Jedinjenja 23-4 (35 mg, 0.065 mmol) u THF-u (1 mL) i MeOH (1 mL), dodat je vodeni rastvor NaOH (2 ml, 20%). Smeša je mešana na 20°C tokom 20 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu, ekstrahovana EtOAc (2×2 mL), isprana rastvorom NaHCO3(3×4 mL) i rastvorom soli (2×3 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu, kako bi se dobilo Jedinjenje 40 (14 mg, 50%), u vidu beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.85-2.75 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.55-0.85 (m, 34H), 0.82 (s, 3H), 0.65 (m, 4H), 0.56-0.43 (m, 2H), 0.29-0.16 (m, 2H) LCMS tR = 1.510 min u 2-minutnoj hromatografiji.
30-90AB_E. MS ESI izračunato za C29H47[M-2H2O+ H]<+>395, utvrđeno 395.
Primer 24. Sinteza Jedinjenja 41.
[0313]
[0314] Korak 1. U rastvor G1a-1 (1 g, 7.4 mmol) u THF-u (7 mL) pod strujom N2, ukapan je rastvor t-BuLi (9.25 mL, 1.6 M u pentanu, 14,8 mmol), na -60°C. Posle dodavanja, smeša je polako zagrejana na -40°C tokom 0.5 h , kako bi se dobio rastvor G1a u THF-u, koji je direktno korišćen u narednom koraku.
[0315] Korak 2. G1a (0.87 mL, 0.46 M u THF-u i pentanima, 0.402 mmol) dodat je THF-u (2 mL) pod strujom N2, na -70°C. Nakon mešanja na -70°C tokom 5 min, dodat je rastvor Jedinjenja 10-4 (50 mg, 0.314 mmol) u THF-u (3 mL). Ova reakciona smeša je zagrevana postepeno na 15°C tokom 10 sati. Smeša je ugašena dodavanjem 10 mL zasićenog rastvora NH4CI i ekstrahovana zapreminom od 50 mL EtOAc. Izolovana organska faza je isprana zapreminom od 10 mL slanog rastvora, osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran PE/EtOAc = 10/1∼2/1, do dobijanja Jedinjenja 41 (7.3 mg, 13%), u vidu pepljasto-bele čvrste supstance.
[0316]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.35-5.25 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.05-1.71 (m, 12H), 1.50-0.86 (m, 29H), 0.72-0.63 (m, 3H). LCMS Rt = 1.300 min u 2-minutnoj hromatografiji, 30-90AB_E.M, MS ESI izračunato za C29H45[M-2H2O+ H]<+>393, utvrđeno 393.
[0317] Korak 3. Jedinjenje 41 (800 mg, 1.86 mmol) izolovano je primenom SFC (Kolona: AD (250 mm * 30 mm, 5 um), 0.1 % NH3.H2O ETOH. Gradijent: 40% B. Brzina protoka: 40 mL/min), kako bi se dobilo Jedinjenje 41-A (123 mg, 15%), u vidu beličaste čvrste supstance i Jedinjenje 41-B (109 mg, 14%), u vidu pepljasto-bele čvrste supstance.
[0318] Jedinjenje 41-A:<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.32-5.28 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 2.46-2.27 (m, 2H), 2.02-1.67 (m, 13H), 1.55-1.36 (m, 8H), 1.31-1.22 (m, 2H), 1.19-1.06 (m, 8H), 1.05-0.89 (m, 10H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 1.321 min u 2.0-min hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izračunato za C29H45[M+ H-2H2O]<+>393, utvrđeno 393.
[0319] Jedinjenje 41-B:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.04-1.66 (m, 12H), 1.53-1.22 (m, 10H), 1.20-0.98 (m, 12H), 0.96-0.77 (m, 7H), 0.68 (s, 3H) ). LCMS Rt = 1.316 min u 2.0 min hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izračunato za C29H45[M+ H-2H2O]<+>393, utvrđeno 393.
Primer 25. Sinteza Jedinjenja 42.
[0320]
[0321] U THF (1 mL) pod strujom N2, dodat je ciklopentilmagnezijum hlorid (0.402 mL, 1.0 M u THF-u, 0.402 mmol), na -70°C. Posle mešanja na -70°C tokom 5 min, dodat je rastvor Jedinjenja 10-4 (50 mg, 0.134 mmol) u THF-u (4 mL). Reakciona smeša je postepeno zagrejana na 15°C tokom 18 sati. Smeša je ugašena pomoću 10 mL zasićenog rastvora NH4Cl i ekstrahovana primenom 50 mL EtOAc. Izolovana organska faza je isprana zapreminom od 10 mL slanog rastvora, osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom uz eluiranje rastvorom PE/EtOAc = 10/1∼2/1, kako bi se dobilo Jedinjenje 42 (4.1 mg, 7%), u vidu pepljasto-bele čvrste supstance.
[0322]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ.5.35-5.25 (m, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.05-1.60 (m, 12H), 1.55-0.82 (m, 32H), 0.72-0.61 (m, 3H). LCMS Rt = 1.389 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_E.M, MS ESI izračunato za C30H47[M-2H2O+ H]<+>407, utvrđeno 407.
Primer 26. Sinteza Jedinjenja 43.
[0323]
[0324] U THF (1 mL) je, pod strujom N2, dodat cikloheksilmagnezijum hlorid (0.402 mL, 2.0 M u THF-u, 0.804 mmol), na -70°C. Posle mešanja na -70°C tokom 5 min, dodat je rastvor Jedinjenja 10-4 (100 mg, 0.268 mmol) u THF-u (1 mL). Reakciona smeša je postepeno zagrejana na 15°C tokom 18 sati. Smeša je ugašena dodavanjem 10 mL zasićenog rastvora NH4CI i ekstrahovana dodavanjem 50 mL EtOAc. Izolovana organska faza je isprana dodavanjem 10 mL slanog rastvora, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, eluiran rastvorom PE/EtOAc, 10/1 do 2/1, čime je dobijeno Jedinjenje 43 (20 mg, 16%), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance.
[0325]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.40-5.25 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 1H), 2.51-2.30 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 3H), 1.90-1.59 (m, 10H), 1.55-0.85 (m, 33H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.490 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB_E.M, MS ESI izračunato za C31H49[M-2H2O+ H]<+>421, utvrđeno 421.
Primer 27. Sinteza jedinjenja 44.
[0327] Korak 1. U snažno mešanu suspenziju Mg-strugotina (602 mg, 24.8 mmol) i joda (31.3 mg, 0.124 mmol) u THF-u (5 mL), dodat je G5-1 (0.15 g, 1.24 mmol), pod strujom N2. Smeša je zagrejana na 60° C. Nakon započinjanja reakcije, polako je dodat G5-1 (1.35 g, 11.16 mmol) u THF-u (6 mL). Nakon dodavanja, smeša je mešana na 60°C, tokom 2 sata, kako bi se dobila siva suspenzija G5 u THF -u, koja je direktno korišćena u narednom koraku.
[0328] Korak 2. U THF (2 mL) je na - 70 ° C, dodat G5 (0.402 mL, 1.0 M u THF, 0.402 mmol) u struji N2. Nakon mešanja na -70°C tokom 5 minuta, dodat je rastvor Jedinjenja 10-4 (50 mg, 0.314 mmol) u THF-u (3 mL). Reakciona smeša je postepeno zagrejana na 15°C i mešana 18 sati. Smeša je ugašena sa 10 mL zasićenog NH4CI i ekstrahovana zapreminom od 50 mL EtOAc. Izolovana organska faza je isprana zapreminom od 10 mL slanog rastvora, osušena iznad Na2SO4i koncentrisana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, eluiran rastvorom PE/EtOAc = 10/1 do 2/1, kako bi se dobilo Jedinjenje 44 (10 mg, 16%), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance.
[0329]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.38-5.25 (m, 1H), 4.11-3.89 (m, 2H), 3.42-3.24 (m, 3H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 3H), 1.90-1.59 (m, 6H), 1.53-1.45 (m, 14H), 1.40-0.86 (m, 17H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.187 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_E.M, MS ESI izračunato za C30H49O2[M-H2O+ H]<+>441, utvrđeno 441.
[0330] Korak 3. Proizvedeno Jedinjenje 44 (830 mg, 1.80 mmol) prečišćeno je primenom SFC (Kolona: AD (250 mm∗ 30 mm, 5um); Uslovi: 0.1% NH3H2O IPA; Gradijent 40% B; Trajanje gradijenta (min): 30; Brzina protoka (ml/min): 60), kako bi se dobilo Jedinjenje 44-A (142 mg, 17%), u vidu bele čvrste supstance i Jedinjenje 44-B (220 mg, 27%), u vidu bele čvrste supstance.
[0331] Jedinjenje 44-A:<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, 3H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.91-1.66 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 10H), 1.40-1.20 (m, 5H), 1.19-1.06 (m, 7H), 1.05-0.88 (m, 9H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.167 min u 2-minutnoj hromatografiji, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI, izračunato za C30H49O2[M+H-H2O]<+>441, utvrđeno 441.
[0332] Jedinjenje 44-B: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.34-5.27 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.43-3.28 (m, 3H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 3H), 1.89-1.66 (m, 4H), 1.64-1.57 (m, 5H), 1.53-1.35 (m, 9H), 1.33-1.21 (m, 3H), 1.,21-1.07 (m, 7H), 1.06-0.90 (m, 9H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.163 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI, izračunato za C30H49O2[M+ H-H2O]<+>441, utvrđeno 441.
Primer 28. Sinteza Jedinjenja 45 i 46.
[0333]
[0334] Sinteza Jedinjenja 28-1. U THF (5 mL) pod strujom N2na -70°C, dodat je rastvor n-BuLi (2.96 mL, 2.5 M u heksanu, 7.42 mmol). Nakon toga, ukapavanjem je dodata suspenzija A-6 (1 g, 2.12 mmol) u THF-u (8 mL), kako bi se dobila svetlo-žuta suspenzija. Nakon mešanja na -70°C tokom 30 minuta, dodat je rastvor 2-(2,2,2-trifluoroetil)oksirana (320 mg, 2,52 mmol) u THF-u (5 mL). Reakciona smeša je mešana narednih 10 minuta na -70°C, zagrejana je na 15°C i mešana narednih 16 sati. Reakcija je završena dodavanjem zasićenog rastvora NH4C1 (40 mL), ekstrahovana je rastvorom EtOAc (100 mL ×3). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrisani, kako bi se dobilo Jedinjenje 28-1 (1.15 g, sirovo), u vidu svetlo-žute čvrste supstance, koja je direktno korišćena u narednom koraku.
[0335] Sinteza Jedinjenja 45 i 46. U rastvor Jedinjenja 28-1 (1.15 g, 1.92 mmol) u 25 mL suvog MeOH, dodati su, pod strujom N2, opiljci magnezijuma (0.2 g, 8.22 mmol) (aktiviran 0.5% vodenom rastvorom HCl, vodom, suvim EtOH, i MTBE) i NiCl2(49.7 mg, 0.384 mmol), uz stalno mešanje na 50°C, kako bi se započelo kontinuirano stvaranje vodonika. Nakon dodavanja deset serija od po 0.2 g strugotina magnezijuma, reakciona smeša je ugašena dodavanjem 2M HCl (250 ml) na 10°C, sve do rastvaranja čvrste supstance. Smeša je ekstrahovana EtOAc-om (400 mL). Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaHCO3(50 mL), slanim rastvorom (50 mL), zatim je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen primenom fleš hromatografije, eluiran rastvorom PE: EtOAc = 20: 1-5:1, kako bi se dobilo 300 mg neprečišćenog proizvoda, u vidu beličaste čvrste supstance. Neprečišćen proizvod je dalje prečišćen primenom SFC (kolona: Chiralpak AD-3150×4.6 mm I.D, 3 um Mobilna faza: A: CO2B: metanol (0.05% DEA) Gradijent: od 5% do 40% B za 5 min i zatim 40% 2.5 min, zatim 5% B za 2.5 min, Brzina protoka: 2.5 ml/min, Temperatura Kolone: 35°C), kako bi se dobilo Jedinjenje 45 (99.9 mg, 11%) i Jedinjenje 46 (84 mg, 10%).
[0336] Jedinjenje 45:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.38-5.25 (m, 1H), 4.06-3.88 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.08-1.90 (m, 3H), 1.87-1.63 (m, 4H), 1.60-1.45 (m, 12H), 1.40-0.83 (m, 16H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.203 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI izračunato za C27H42F3O [M+ H-H2O]<+>439, utvrđeno 439. SFC Rt = 4.933 min u 10-minutnoj hromatografiji, AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML.
[0337] Jedinjenje 46:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.35-5.25 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.60-1.45 (m, 12H), 1.40-0.83 (m, 16H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 1.205 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI izračunato za C27H42F3O [M+H-H2O]<+>439, utvrđeno 439. SFC Rt = 5.640 min u 10-minutnoj hromatografiji, AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML.
Primer 29. Sinteza Jedinjenja 47.
[0338]
[0339] U rastvor Jedinjenja 45 (140 mg, 0.307 mmol) u MeOH/THF (10 mL/1 mL), dodat je Pd/C (suv, 10%, 350 mg) pod Ar. Nakon tri oslobađanja gasa sa N2, reakciona smeša je tri puta degasirana primenom H2. Reakciona smeša je mešana 16 sati na 55°C u atmosferi H2(340000 Pa = 50 psi). Katalizator je uklonjen sukcijom, a filtrat je koncentrovan, kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen na koloni od silika gela (EtOAc u PE, 10%-15%), kako bi se dobilo Jedinjenje 47 (30 mg, 21%), u vidu bele čvrste supstance.
[0340]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.96-3.94 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 4H), 1.55-1.26 (m, 6H), 1.24-1.20 (m, 11H), 1.19-0.93 (m, 11H), 0.80 (s, 3H), 0.66-0.62 (m, 4H) ). LCMS Rt = 1.220 min u 2 min hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izračunato za C27H44F3O [M+ H-H2O]<+>441, utvrđeno 441.
Primer 30. Sinteza Jedinjenja 48.
[0341]
[0342] U rastvor Jedinjenja 46 (102 mg, 0.223 mmol) u MeOH/THF (10 mL/1 mL), dodat je Pd/C (suv, 10%, 350 mg) pod Ar. Nakon tri oslobađanja gasa primenom N2, reakciona smeša je tri puta degasirana primenom H2. Reakciona smeša je mešana 16 sati na 55°C u atmosferi H2(340000 Pa = 50 psi).
[0343] Katalizator je uklonjen sukcijom, a filtrat je koncentrovan, kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen na koloni od silika gela (EtOAc u PE, 10%-15%), kako bi se dobilo Jedinjenje 48 (25 mg, 24%), u vidu bele čvrste supstance.
[0343]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4.00-3.95 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 4H), 1.55-1.26 (m, 6H), 1.24-1.20 (m, 11H), 1.19-0.93 (m, 11H), 0.80 (s, 3H), 0.66-0.64 (m, 4H) ). LCMS Rt = 1.218 min u 2 min hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izračunato za C27H44F3O [M+H-H2O]<+>441, utvrđeno 441.
Primer 31. Sinteza Jedinjenja 49, 50 i 51.
[0344]
[0345] Sinteza K2. U 150 mL 30% H2O2u vodi, dodat je MoO3(3 g, 208 mmol). Smeša je mešana na 40°C tokom 5 sati, kako bi se formirao žuti rastvor, koji sadrži suspendovanu belu čvrstu supstancu. Nakon hlađenja na 20°C, suspenzija je filtrirana kroz uložak od Celita debljine 1 cm. Žuti filtrat je ohlađen na 10°C (u ledenom kupatilu i uz magnetno mešanje) i rastvor HMPA (37.2 g, 208 mmol) je dodat kap po kap. Nastao je žuti kristalni talog. Nakon filtriranja, žuti proizvod je rekristalizovan iz 100 mL EtOH, na -20°C, da bi se dobilo 52 g sirovog K2, u vidu žute čvrste supstance.
[0346] Sinteza K3. K2 (52 g, 138 mmol) se suši preko P2O5u vakuumu tokom 6 sati, dajući 50 g žute čvrste supstance. Žuta čvrsta supstanca se rastvora u 150 mL THF na 20°C. Dodaje se piridin (11.1 g, 140 mmol). Nakon mešanja na 20°C tokom 10 minuta, dobijena je žuta kristalna čvrsta supstanca. Nakon filtriranja, filtrat je ispran THF-om (50 mL), MTBE-om (200 mL) i osušen u vakuumu, dajući 48 g sirovog K3, u obliku žute čvrste supstance, koja se direktno koristi.
[0347] Sinteza Jedinjenja 29-2. U rastvor di-izopropilamina (1.81 ml, 12.9 mmol) u THF-u (80 ml) pod strujom N2na -70°C, ukapan je rastvor n-BuLi (5.15 mL, 12.9 mmol, 2.5 M u heksanu). Posle mešanja na -70°C tokom 10 minuta, reakciona smeša je zagrevana na 10°C postepeno tokom 0.5 h. Posle rashlađivanja na -70°C, dodat je rastvor Jedinjenja 29-1 (2 g, 10.8 mmol) u THF-u (20 mL). Reakciona smeša je mešana 0.5 h. Dodat je K3 (7.06 g, 16.2 mmol). Posle mešanja na -20°C tokom 3 sata, reakcija je završena dodavanjem 200 mL zasićenog rastvora Na2SO3i ekstrahovana rastvorom MTBE (2×200 mL). Spojene organske faze su isprane slanim rastvorom (100 mL), osušene iznad Na2SO4, filtrirane i koncentrisane, što je proizvelo 2.1 g sirovog proizvoda u vidu smeđeg ulja.
[0348]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4.55 (s, IH), 4.37-4.24 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 1.32 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[0349] Sinteza Jedinjenja 29-3. U rastvor Jedinjenja 29-2 (2.1 g, 10.4 mmol) u THF-u (100 mL), dodat je LiAlH4(789 mg, 20.8 mmol), deo po deo, na -10°C pod strujom N2. Reakciona smeša je mešana na 15°C tokom 2 sata. Reakcija je završena ukapavanjem vode (1 mL), 15% vodenog rastvora NaOH (1 mL) i opet vode (3 mL), na 0°C. Nakon 15 minuta mešanja na 15°C, dodato je 2 g MgSO4na 15°C. Smeša je mešana na ovoj temperaturi 1 h. Nakon filtriranja kroz celit pod vakuumom i ispiranja rastvorom DCM (2×100 mL), organski sloj je koncentrovan pod vakuumom, kako bi se dobilo 2 g sirovog proizvoda u vidu žutog ulja.
[0350]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4.09-4.03 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[0351] Sinteza Jedinjenja 29-4. U rastvor Jedinjenja 29-3 (2 g, 12.6 mmol) u piridinu (15 mL), dodat je TsCl (2.87 g, 15.1 mmol), deo po deo, tokom 5 minuta na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan na 15°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 2N HCl (95 mL), do postizanja pH = 1-2, na 0°C. Unutrašnja temperatura je održavana ispod 30°C i smeša je ekstrahovana rastvorom MTBE (2×250 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni na koloni (0-20% EtOAc u PE), kako bi se dobilo Jedinjenje 29-4 (2.1 g, 53%), u vidu svetlo-žutog ulja.
[0352]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.18 (d, J = 4.8 Hz.1H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[0353] Sinteza Jedinjenja 29-5. U THF (3.5 mL) je, pod strujom N2na -70°C, dodat diizopropilamin (2.35 mmol, 237 mg), a zatim n-BuLi (2.22 mmol, 0.89 ml, 2.5 M u heksanu). Reakcija je ostavljena da se zagreje na 15°C i ponovo je ohlađena na -70°C. Ukapana je suspenzija A-6 (0.637 mmol, 300 mg) u THF-u (1.5 mL), čime je nastala svetlo-žuta suspenzija. Posle 30 minuta mešanja na -70°C, dodat je rastvor Jedinjenja 29-4 (700 mmol, 218 mg) u THF-u (1.5 mL), tokom 5 min (blago egzoterman, uz održavanje unutrašnje T < -70°C). Reakcija je mešana na 15°C tokom 12 sati. Reakcija je završena zasićenim NH4C1 (30 mL) i ekstrahovana rastvorom EtOAc (3×10 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani, kako bi se dobilo Jedinjenje 29-5 (400 mg, sirovo), u vidu svetlo-žute pene, koja je direktno korišćena u narednom koraku.
[0354] Sinteza Jedinjenja 49. U rastvor Jedinjenja 29-5 (400 mg, 0.654 mmol) u MeOH (5 mL), dodat je Mg prah (940 mg, 39.2 mmol) na 55°C. Smeša je mešana na 55°C tokom 16 sati. Smeša je ugašena dodavnjem HCl (30 mL, 1N), sve dok nije postala bistra, a zatim je ekstrahovana dodavanjem DCM (3×10 mL). Spojene organske faze su isprane zasićenim rastvorom NaHCO3(20 mL), osušene nad Na2SO4, filtrirane, koncentrovane i prečišćene kombi-fleš hromatografijom (0-15% EtOAc u PE), kako bi se dobilo Jedinjenje 49 (80 mg, 26%), u vidu pepeljasto-bele supstance.
[0355]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.31-5.30 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.90-1.62 (m, 4H), 1.61-1.58 (m, 3H), 1.56-1.42 (m, 7H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.33-1.22 (m , 2H), 1.20-1.16 (m, 5H), 1.15-1.10 (m, 4H), 1.09-1.07 (m, 1H), 1.06-1.03 (m.4H), 1.02-0.93 (m, 4H), 0.68 (s, 3H) ). LCMS Rt= 1.295 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_ELSD, MS ESI izračunato za C28H44F3O [M+ H-H2O]<+>453, utvrđeno 453.
[0356] Sinteza Jedinjenja 50 i 51. Jedinjenje 49 (55 mg, 0.116 mmol) je izolovano primenom SFC (kolona: AD (250 mm∗30 mm, 5um), gradijent: (A = 0.05 % NH3/H2O, B = MeOH) Brzina protoka: 120 ml/min), kako bi se dobilo Jedinjenje 50 (15 mg, 27%) i Jedinjenje 51 (11 mg, 20%), u vidu beličaste čvrste supstance.
[0357] Jedinjenje 50:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.31-5.30 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.90-1.58 (m, 3H), 1.56-1.45 (m, 7H), 1.44-1.35 (m, 5H), 1.34-1.20 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 10H), 1.10-0.85 (m, 9H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.292 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_ELSD, MS ESI izračunato za C28H44F3O [M+H-H2O]<+>453, utvrđeno 453.
SFC Rt = 5.077 min u 10-minutnoj hromatografiji, AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML, (UV 210 nm).
[0358] Jedinjenje 51:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.31-5.30 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.90-1.58 (m, 6H), 1.56-1.36 (m, 8H), 1.35-1.22 (m, 3H), 1.20-1.11 (m, 9H), 1.10-0.97 (m, 5H), 0.96-0.90 (m, 4H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.294 min u 2- min hromatografiji, 30-90AB_ELSD, MS ESI izračunato za C28H44F3O [M+H-H2O]<+>453, utvrđeno 453.
SFC Rt = 5.412 min u 10-minutnoj hromatografiji. AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML, (UV 210 nm).
Primer 32. Sinteza Jedinjenja 52, 53 i 54.
[0359]
[0360] Korak 1. Rastvoru diizopropilamina (781 mg, 7.72 mmol) u THF-u (8 mL) dodat je, kap po kap, rastvor n-BuLi (2.8 mL, 2.5 M u heksanu, 7.10 mmol), pod strujom N2, na -78°C. Smeša je zagrejana na 0°C. U suspenziju 32-1 (1.5 g, 3.09 mmol) u THF-u (15 mL), ukapan je sveže pripremljen rastvor LDA, pod strujom N2na -78°C. Smeša je zatim mešana na -78°C tokom 30 min. Dodat je rastvor 2-(2,2,2-trifluoroetil)oksirana (583 mg, 4.63 mmol) u THF-u (6 mL). Smeša je mešana na -78°C tokom 30 minuta, a zatim je ostavljena da se zagreje na 25°C i opet je mešana 48 sati. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 mL) i HCl (1 M, vodena), do pH = 5, na 15°C. Smeša je ekstrahovana EtOAc-om (500 mL). Izolovana organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (10-50% EtOAc u PE), kako bi se dobilo 32-2 (1.4 g, 74%), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance, koja je direktno korišćena.
[0361] Korak 2. U rastvor 32-2 (1.4 g, 2.29 mmol) u 20 ml suvog MeOH, dodat je Mg prah (1.64 g, 68.7 mmol), pod strujom N2na 60°C. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 2M HCl (250 mL) na 10°C, sve do rastvaranja čvrste materije. Nakon ekstrahovanja EtOAc-om (400 mL), organski sloj je ispran zasićenim NaHCO3(50 mL), slanim rastvorom (50 mL), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni, eluiran rastvorom sa PE/EtOAc = 20: 1-5: 1, kako bi nastalo Jedinjenje 52 (510 mg, 47%), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance.
[0362]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.30-5.28 (m, 1H), 3.98-3.96 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 3H), 2.05-2.00 (m, 6H), 1.96-1.60 (m, 6H), 1.57-1.04 (m, 11H), 1.03-0.92 (m, 8H), 0.86-0.83 (m, 6H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1.299 min u 2-min hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izračunato za C28H44F3O [M+ H-H2O]+ 453, utvrđeno 453.
[0363] Korak 3. Jedinjenje 52 (510 mg, 1.08 mmol) prečišćeno je separacijom SFC-om (Kolona: AD (250 mm* 30 mm, 5 um); Mobilna faza: Superkritični CO2/MeOH NH3H2O = 40/40; Brzina protoka: 60 ml/min; Talasna dužina: 220 nm), tako da je nastalo Jedinjenje 53 (208 mg, 41%), u vidu pepeljaste čvrste supstance i Jedinjenje 54 (212 mg, 42%), u vidu pepeljaste čvrste supstance.
[0364] Jedinjenje 53:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 3H), 1.88-1.59 (m, 6H), 1.52-1.34 (m, 8H), 1.33-1.22 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 10H), 0.96-0.93 (m, 5H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz.3H), 0.68 (s.3H)
[0365] LCMS Rt = 1.304 min u 2-minutnoj hromatografiji, 30-90AB, MS ESI izračunato za C28H44F3O [M+ H-H2O]<+>453, utvrđeno 453.
[0366] Jedinjenje 54:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 2.41-2.16 (m, 3H), 2.08-1.79 (m, 4H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 4H), 1.52-1.34 (m, 9H), 1.32-1.16 (m, 3H), 1.16-0.96 (m, 8H), 0.94-0.92 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.305 min u 2-min hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izračunato za C28H44F3O [M+ H-H2O]<+>453, utvrđeno 453.
Primer 33. Sinteza Jedinjenja 55.
[0367]
[0368] U rastvor Jedinjenja 54 (186 mg, 0.395 mmol) u MeOH (20 mL), dodat je Pd/C (suv, 10%, 350 mg) pod Ar. Nakon tri oslobađanja gasa pomoću struje N2, reakciona smeša je tri puta degasirana pod H2. Reakciona smeša je mešana 16 sati na 55°C u atmosferi H2(340000 Pa = 50 psi). Katalizator je uklonjen sukcijom, a filtrat je koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc u PE, 10%-15%), kako bi se dobilo Jedinjenje 55 (26 mg, 13%), kao pepeljasto-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.00-3.94 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 4H), 1.55-1.26 (m, 8H), 1.24-1.20 (m, 11H), 1.19-0.93 (m, 11H), 0.82 (s, 3H), 0.67-0.61 (m, 4H). LCMS Rt = 1.273 min za 2-minutnoj hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izračunato za C28H46F3O [M+ H-H2O]<+>455, utvrđeno 455.
Primer 34. Sinteza Jedinjenja 56.
[0370] U rastvor Jedinjenja 53 (183 mg, 0.389 mmol) u MeOH (20 mL), dodat je Pd/C (suv, 10%, 350 mg) pod Ar. Nakon tri oslobađanja gasa u struji N2, reakciona smeša je tri puta degasirana pomoću H2. Reakciona smeša je mešana 16 sati na 55°C u atmosferi H2(340000 Pa = 50 psi). Katalizator je uklonjen sukcijom, a filtrat je koncentrovan, kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (EtOAc u PE, 10%-15%), da bi se dobilo Jedinjenje 56 (20 mg, 10%), u vidu pepeljasto-bele supstance.
[0371]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.96-3.93 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 4H), 1.55-1.26 (m, 8H), 1.24-1.20 (m, 11H), 1.19-0.93 (m, 11H), 0.82 (s, 3H), 0.66-0.64 (m, 4H) ). LCMS Rt = 1.268 min u 2-minutnoj hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izračunato za C28H46F3O [M+ H-H2O]<+>455, utvrđeno 455.
Primer 35. Sinteza jedinjenja 57 i 58.
[0372]
[0373] Korak 1. U suspenziju Mg (1 g, 41.1 mmol) i I2(10 mg) u THF-u (1 mL), ukapavanjem je dodat rastvor bromociklobutana (2,5 g, 18,5 mmol) u THF-u (4 mL) na 60°C. Smeša je mešana na 60°C tokom 1 h. Zatim je u rastvor 9-6 (0.5 g, 1.29 mmol) u THF-u (10 mL), dodat rastvor ciklobutilmagnezijum bromida (18.55 mmol u 15 mL THF), na 0°C. Smeša je mešana 1 h na 0°C i ugašena dodavanjem NH4CI (10 mL, zasićen vodeni rastvor). Smeša je ekstrahovana EtOAc-om (30 mL). Organski sloj je odvojen, koncentrovan u vakuumu, prečišćen na gelu od silicijum dioksida (PE/EtOAc = 10/1 do 7/1), kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je ponovo kristalizovan iz MeCN (50 mL), čime je nastao 35-1 (100 mg, 18%, isporučeno 50 mg), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.33-5.21 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.42-2.24 (m, 2H), 2.09-1.61 (m, 13H), 1.55-1.21 (m, 13H), 1.20-0.89 (m, 14H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.70-0.64 (m , 3H). LCMS Rt = 1.612 min u 2.0 min hromatografiji, 30-90AB_E, slaba MS. MS MS ESI izračunato za C30H49O [M+H-H2O]<+>425.3778, utvrđeno 425.3779.
[0374] Korak 2.440 mg 35-1 je izolovano primenom SFC (Instrument: SFC-14; postupak: Kolona: AD (250 mm ∗ 30 mm, 5um); Uslov: 0.1 % NH3H2O EtOH; Početak B: 40%; Kraj B: 40%; trajanje gradijenta (min): 100% B Zadržavanje (min); Brzina protoka (ml/min): 60 ml/min; Ubrizgavanje: 160), kako bi se dobilo Jedinjenje 57 (100 mg, 23%, isporučeno 50 mg) i Jedinjenje 58 (130 mg, SFC neprečišćeno). Neprečišćeno Jedinjenje 57 (130 mg) prečišćeno je primenom SFC (Kolona: AD (250 mm * 30 mm, 5 um); Uslovi: 0.1 % NH3H2O ETOH, 40% B; Brzina protoka (ml/min): 60), kako bi se dobilo Jedinjenje 58 (112 mg, 26%), u vidu pepeljasto-bele supstance.
[0375] Jedinjenje 57:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.35-5.22 (m, 1H), 3.480-3.37 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.09-1.61 (m, 13H), 1.55-1.21 (m, 13H), 1.20-0.89 (m, 14H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H). HPLC Rt = 5.51 min za 8.0-min hromatografiji, 50-100_AB_E. MS MS ESI izračunato za C30H49O [M+ H-H2O]<+>425.3778, utvrđeno 425.3770.
[0376] Jedinjenje 58:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.35-5.22 (m, 1H), 3.480-3.37 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.09-1.61 (m, 13H), 1.55-1.21 (m, 14H), 1.20-0.89 (m, 13H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.361 min u 2.0 minutnoj hromatografiji, 30-90 AB_E, MS ESI izračunato za C30H47[M+ H-2H2O]<+>407, utvrđeno 407.
Primer 36. Sinteza Jedinjenja 36-6, 59, 59-A, 59-B, 60, 60-A i 60-B.
[0377]
[0378] Korak 1. U rastvor 16-1 (20 g, 51.4 mmol) u DCM-u (200 mL), dodat je DMP (43.2 g, 102 mmol), na 30°C. Reakciona smeša je mešana na 30°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(100 mL). Smeša je filtrirana. DCM sloj je odvojen i vodena faza je ekstrahovana DCM-om (100 mL). Spojene organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3(150 mL), slanim rastvorom (150 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana, kako bi se dobio 36-1 (20 g, sirovo), u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.37-5.31 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.32-3.24 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.49-2.19 (m, 5H), 2.08-2.02 (m, 3H), 1.91 -1.75 (m, 2H), 1.55-1.39 (m, 5H), 1.38-1.27 (m, 5H), 1.20-1.01 (m, 5H), 0.94-0.91 (m, 3H), 0.73-0.66 (m, 4H).
[0379] Korak 2. Rastvoru BHT (73.9 g, 336 mmol) u anhidrovanom toluenu (100 mL), pod strujom N2, dodat je, kap po kap, na 0°C, trimetilaluminijum (2 M u toluenu, 77.5 mL, 155 mmol). Smeša je mešana na 15°C 1 sat i ohlađena do -70°C. Dodat je rastvor 36-1 (20 g, 51.7 mmol) u toluenu (50 mL) na -60°C. Dobijena smeša je mešana na -70°C tokom 1 sata. Ukapan je etilmagnezijum bromid (51.6 mL, 3.0 M u dietil etru, 155 mmol), na -60°C. Reakciona smeša je mešana na -70°C još 1 sat. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićene limunske kiseline (400 mL), na -70°C. Smeša je polako zagrejana do 15°C i ekstrahovana etil acetatom (3×400 ml). Spojeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (500 mL), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen kombi-fleš hromatografijom (0%-20 %EtOAc u PE), kako bi se dobilo 36-2 (13 g, 60%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.31-5.25 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.47-2.16 (m, 4H), 2.07-1,69 (m, 6H), 1.66-1.59 (m, 3H), 1.55-1.38 (m, 6H), 1.36-1.23 (m, 4H), 1.20-1.00 (m, 7H), 0.98-0.81 (m, 7H), 0.67 (s, 3H).
[0380] Korak 3. U rastvor 36-2 (25 g, 60.0 mmol) u THF-u (500 mL) pod strujom N2na 0°C, u postepeno je dodat LiAlH4(3.41 g, 90.0 mmol). Reakcija je mešana na 0°C 30 minuta. Reakcija je ugašena dodavanjem 1 M HCl (300 mL) na 0°C i ekstrahovana EtOAc-om (3×300 mL). Spojene organske faze su isprane slanim rastvorom (500 mL), osušene iznad Na2SO4, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen kombi-fleš hromatografijom (0% -20% EtOAc u PE/DCM (v/v = 1/1)), kako bi se dobilo 36-3 (3 g, čisto) i (10 g, neprečišćeno), u vidu beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.34-5.24 (m, IH), 3.67-3.55 (m, 2H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.88-1.60 (m, 5H), 1.55-1.33 (m, 10H), 1.30-1.20 (m, 3H), 1.17-1.01 (m, 8H), 1.00-0.89 (m, 5H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H).
[0381] Korak 4. U rastvor 36-3 (3 g, 7.71 mmol) u DCM-u (100 mL), dodat je DMP (6.52 g, 15.4 mmol) na 20°C. Reakciona smeša je mešana na 20°C 10 min. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(100 mL) na 20°C. Smeša je filtrirana. DCM sloj je odvojen i vodena faza je ekstrahovana DCM-om (50 mL). Spojene organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3(150 mL), slanim rastvorom (150 mL), osušene iznad Na2SO4, filtrirane i koncentrisane, kako bu se dobio 36-4 (3 g, sirovo), u vidu beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9.80-9.73 (m, 1H), 5.32-5.24 (m, 1H), 2.51-2.29 (m, 3H), 2.07-1.93 (m, 3H), 1.88-1.70 (m, 3H), 1.65-1.57 (m, 4H), 1.50-1.24 (m, 10H), 1.21-1.04 (m, 5H), 1.02-0.96 (m, 1H), 0.98-0.82 (m, 8H), 0.68 (s, 3H).
[0382] Korak 5. U snažno mešanu suspenziju Mg-opiljaka (1.76 g, 72.8 mmol) i joda (46.1 mg, 0.182 mmol) u THF-u (2 mL) pod strujom N2, dodat je 1,2-dibromoetan (68.3 mg, 0.364 mmol) i 10% rastvor 4-hlorotetrahidro-2H-pirana (4.4 g, 36.4 mmol) u THF-u (18 mL). Smeša je zagrejana do 60°C i kako je reakciona smeša postala bistra i odigrala se Grignard-ova reakcija, tokom 30 min dodavan je ostatak rastvora 4-hlorotetrahidro-2H-pirana u THF-u. Reakciona smeša je mešana 2 sata na 65°C, kako bi se dobio rastvor (tetrahidro-2H-piran-4-il) magnezijum hlorid u THF-u (∼2M). Grignard-ov rastvor je korišćen bez ikakvog daljeg prečišćavanja. Rastvor 36-4 (800 mg, 2.06 mmol) u THF-u (150 mL) pod strujom N2, izjedna je dodat Grignardovom reagensu na 15°C. Posle mešanja na 15°C tokom 2 min, smeša je ugašena dodavanjem 200 mL zasićene NH4CI i ekstrahovana je zapreminom od 200 mL EtOAc. Izolovana organska faza je isprana dodavanjem 200 mL slanog rastvora, osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen kombi-fleš hromatografijom (0%~30% EtOAc u PE/DCM (v/v = 1/1)), kako bi se dobilo 36-5 (550 mg, 56%), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance i dostavljeno je 50 mg 36-5.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.32-5.25 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.42-3.29 (m, 3H), 2.39-2.33 (m, IH), 2.07-1.79 (m, 6H), 1.77-1.60 (m, 7H), 1.51-1.38 (m, 10H), 1.35-1.21 (m, 4H), 1.16-1.01 (m, 8H), 0.97-0.90 (m 4H), 0.85 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0.71-0.66 (m, 3H). LCMS Rt = 1.212 min u 2-minutnoj hromatografiji. 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI izračunato za C31H51O2[M+ H-H2O]<+>455, utvrđeno 455.
[0383] Korak 5.36-5 (500 mg, 1.05 mmol) je prečišćen primenom SFC (Kolona: AD (250 mm*30 mm, 5um); Uslovi: 0.1 % NH3H2O IPA; Gradijent 40 % B; Trajanje gradijenta (min): 30; Brzina protoka (ml/min): 60.), kako bi se dobilo Jedinjenje 59 (210 mg, 42 %, isporučeno 50 mg), u vidu beličaste čvrste supstance i Jedinjenje 60 (200 mg, 40 %, isporučeno 45 mg), u vidu beličaste čvrste supstance.
[0384] Jedinjenje 59 (pik 1):<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.32-5.25 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.43-3.29 (m, 3H), 2.40-2.32 (m, IH), 2.07-1.79 (m, 4H). 1.77-1.60 (m, 4H), 1.55-1.35 (m, 14H), 1.34-1.17 (m, 5H), 1.15-0.90 (m, 12H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.221 min u 2-minutnoj hromatografiji, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI izračunato za C31H51O2[M+ H-H2O]<+>455, utvrđeno 455.
[0385] Jedinjenje 60 (pik2):<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.31-5.26 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.43-3.29 (m, 3H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 4H), 1.88-1.61 (m, 9H), 1.54-1.38 (m, 9H), 1.34-1.06 (m, 8H), 1.05-0.90 (m (9H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.218 min u 2- minutnoj hromatografiji, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI izračunato za C31H51O2[M+ H-H2O]<+>455, utvrđeno 455.
[0386] Korak 6. Rastvoru Jedinjenja 59 (150 mg, 0.317 mmol) u MeOH (5 mL) i THF-u (5 mL), dodat je suvi Pd/C (300 mg) na 15°C. Smeša je nekoliko puta degasirana i pročišćena strujom H2, a zatim je mešana u struji H2, pod 50 psi (340000 Pa = 50 psi) na 55°C tokom 72 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz uložak od celita i isprana je THF-om (2×5 ml). Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen kombifleš hromatografijom (0-30% EtOAc u PE/DCM (v/v = 1/1)), kako bi se dobilo Jedinjenje 59-A (20 mg, 13%), kao pepeljasto-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4.06-3.94 (m, 2H), 3.43-3.27 (m, 3H), 2.00-1.67 (m, 6H), 1.55-1.48 (m, 4H), 1.45-1.32 (m, 13H), 1.29-1.12 (m, 11H), 1.07-0.89 (m, 12H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 1.261 min u 2.0- minutnoj hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izračunato za C31H51O [M+ H-2H2O]<+>439, utvrđeno 439.
[0387] Korak 7. Rastvoru Jedinjenja 59 (50 mg, 0.105 mmol) u MeOH (5 mL) i THF-u (5 mL), dodat je suvi Pd(OH)2(300 mg) na 15°C. Smeša je oslobođena gasa i nekoliko puta pročišćena strujom H2, mešana je u atmosferi H2pod 50 psi (340000 Pa = 50 psi), na 55°C tokom 72 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz uložak celita i isprana THF-om (2×5 mL). Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen kombi-fleš hromatografijom (0% -30% EtOAc u PE/DCM (v/v = 1/1)), kako bi se dobilo Jedinjenje 59-B (10 mg, 20%), u vidu pepeljasto-bele supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4.05-3.95 (m, 2H), 3.42-3.29 (m, 3H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.89-1.58 (m, 6H), 1.56-1.35 (m, 14H), 1.33-1.16 (m, 8H), 1.14-0.95 (m, 6H), 0.94-0.80 (m, 10H). 0.69-0.58 (m, 4H). LCMS Rt = 1.253 min u 2.0 minutnoj hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izračunato za C31H51O [M+H-2H2O]<+>439, utvrđeno 439.
[0388] Korak 8. Rastvoru Jedinjenja 60 (150 mg, 0.317 mmol) u MeOH (5 mL) i THF-u (5 mL), dodat je suvi Pd/C (300 mg) na 15°C. Smeša je degasirana i nekoliko puta isprana strujom H2, mešana pod 50 psi H2(340000 Pa = 50 psi) na 55°C, tokom 72 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz uložak od celita i isprana sa THF-om (2×5 mL). Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen kombi-fleš hromatografijom (0% ~30% EtOAc u PE/DCM (v/v = 1/1)), kako bi se dobilo Jedinjenje 60-A (33 mg), u vidu pepeljastobele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4.06-3.95 (m, 2H), 3.43-3.26 (m, 3H). 2.00-1.59 (m, 9H), 1.53-1.35 (m, 11H), 1.34-1.10 (m, 13H), 1.08-0.84 (m, 13H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 1.261 min u 2.0-minutnoj hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izračunato za C31H51O [M+ H-2H2O]<+>439, utvrđeno 439.
[0389] Korak 9. Rastvoru Jedinjenja 60 (150 mg, 0.317 mmol) u MeOH (5 mL) i THF-u (5 mL), dodat je suvi Pd/C (300 mg) na 15°C. Smeša je degasirana i nekoliko puta isprana strujom H2, mešana pod 50 psi H2(340000 Pa = 50 psi) na 55°C tokom 72 sata. Reakciona smeša je filtrirana, kako bi se uklonio Pd/C, filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen kombi-fleš hromatografijom (0%~30%EtOAc u PE/DCM (v/v = 1/1)), da bi se dobilo Jedinjenje 60-B (40 mg, 26%), u vidu pepeljasto-bele mase.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4.06-3.95 (m, 2H), 3.43-3.27 (m, 3H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 8H), 1.54-1.34 (m, 10H), 1.33-1.15 (m, 8H), 1.15-0.96 (m, 7H), 0.94-0.79 (m, 10H), 0.72-0.56 (m, 4H). LCMS Rt = 1.250 min u 2.0 minutnoj hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izračunato za C31H51O [M+ H-2H2O]<+>439, utvrđeno 439.
[0390] Korak 10. Rastvoru 36-5 (150 mg, 0.317 mmol) u MeOH (5 mL) i THF-u (5 mL), dodat je suvi Pd/C (300 mg) na 15°C. Smeša je nekoliko puta degasirana i isprana strujom H2, mešana je u atmosferi H2pod 50 psi (340000 Pa = 50 psi), na 55°C tokom 72 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz uložak od celita i isprana je THF-om (2×5 mL). Filtrat je koncentrovan.
[0391] Ostatak je prečišćen kombi-fleš hromatografijom (0% -30% EtOAc u PE/DCM (v/v = 1/1)), kako bi se dobilo 36-6 (30 mg), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4.07-3.94 (m, 2H), 3.43-3.25 (m, 3H), 2.00-1.59 (m, 7H), 1.50-1.36 (m, 11H), 1.34-1.10 (m, 15H), 1.07-0.82 (m, 13H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 1.261 min u 2.0-min hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izračunato za C31H51O [M+ H-2H2O]<+>439, utvrđeno 439.
Primer 37. Alternativna sinteza Jedinjenja 10, 11, 13 i 15.
[0392]
[0393] Korak 2. Smeši DMP-a (539 g, 1271 mmol) u DCM-u (800 mL), dodat je 37-1 (200 g, 636 mmol) u DCM-u (2,2 L), na 30°C. Reakciona smeša je mešana 1 h na 40°C. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(1.2 L) na 10°C. Smeša je filtrirana. DCM faza je odvojena i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3/Na2S2O3(1:1, 2×1 L), slanim rastvorom (1 L), osušena nad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu, kako bi se dobila žuta čvrsta supstanca, koja je usitnjenja u MeCN (700 mL), kako bi se dobilo 37-2 (115 g, 58%), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance.
[0394]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.38-5.31 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.28 (dd, J = 2.8, 16.8 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 2.56-2.40 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.85 -1.77 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.73-1.61 (m, 3H), 1.56-1.39 (m, 3H), 1.31-1.19 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.18-0.99 (m, 3H), 0.61 (s, 3H).
[0395] Korak 3. Smeši BHT (405 g, 1839 mmol) u toluenu (400 mL), ukapan je AlMe3(459 mL, 2 M, 919 mmol), na 0°C. Dobijena smeša je mešana na 15°C tokom 1 h. Jedinjenje 37-2 (115 g, 368 mmol) u toluenu (500 mL) je ukapano na -70°C. Smeša je mešana na -70°C tokom 1 h. Ukapavanjem je dodat EtMgBr (368 mL, 3 M, 1104 mmol), na -70°C. Reakciona smeša je mešana na -70°C tokom 1 h.
Reakciona smeša je usuta u vodeni rastvor zasićene limunske kiseline (2 L). Vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom (2×1.5 L). Spojeni organski proizvod je ispran slanim rastvorom (2 L), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu, dajući pepeljasto-belu čvrstu supstancu, koja je prečišćena ponovnom kristalizacijom u MeCN (900 mL), kako bi nastao 37-3 (80 g, 63%), u vidu pepeljasto-bele supstance. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom, kako bi se dobila čvrsta supstanca, koja je prečišćena hromatografijom na silika gelu (PE: EtOAc = 20: 1), da bi se dobila pepeljasto-bela čvrsta supstanca, koja je dalje prečišćena rekristalizacijom u MeCN-u (150 mL), da bi se dobilo 37-3 (17 g, 14%), u vidu pepeljasto-bele supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.34-5.24 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.91-1.82 ( m, 3H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.73-1.52 (m, 8H), 1.50-1.32 (m, 4H), 1.29-1.05 (m, 5H), 1.05-0.90 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,58 (s, 3H).
[0396] Korak 4. U smešu 37-3 (97 g, 283 mmol) i 9-BBN dimera (79 g, 324 mmol), dodat je THF (650 mL), na 15°C pod strujom N2. Reakciona smeša je mešana 1 h na 30°C. Smeša je ohlađena na 15°C. Dodat je etanol (129 g, 2.83 mmol) na 15°C. Ukapan je vodeni rastvor NaOH (478 mL, 5 M, 2390 mmol), na 15°C. Ukapana je H2O2(320 g, 30 %, 2.83 mmol) na 15°C. Dobijena smeša je mešana 1 h na 60°C. Reakciona smeša je ohlađena na 20°C. Dobijena je beličasta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom (2×800 mL). Spojena čvrsta supstanca je prečišćena trituracijom u MeCN (200 mL), kako bi se dobilo 15-3a-1 (91 g, neprečišćeno), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.32-5.23 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H).2.08-1.90 (m, 3H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 3H), 1.56-1.24 (m, 9H), 1.23-1.07 (m, 5H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.02-0.90 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz.3H), 0.70 (s, 3H).
[0397] Korak 5. U rastvor 37-4 (91 g, 252 mmol) u hloroformu (500 mL) i piridinu (350 mL), dodat je TsCl (132.2 g, 694 mmol) na 15°C. Smeša je mešana 2 sata na 15°C. Spojena reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, kako bi se uklonio veći deo hloroforma. Dobijenoj smeši piridina dodata je voda (3 L). Dobijena je pepeljasto-bela čvrsta materija, koja je filtrirana, kako bi se dobila beličasta čvrsta supstanca, koja je isprana vodom (6×4 L). Pepeljasto-bela čvrsta supstanca rastvorena je u DCM-u (3.5 L), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom, kako bi se dobilo 37-5 (127 g, 98%), kao pepeljasto-bela čvrsta materija.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.30-5.20 (m, IH). 4.00-3.90 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 6H), 1.55 -1.30 (m, 5H), 1.25-0.95 (m, 13H), 0.90-0.80 (m, 5H), 0.64 (s, 3H).
[0398] Korak 6. U rastvor 37-5 (127 g, 246 mmol) u DMF-u (1 L), dodat je KI (196 g, 1,18 mol) na 15°C. Smeša je mešana na 50°C tokom 1 h. Dobijenoj smeši je dodat PhSO2Na (148 g, 737 mmol). Smeša je mešana na 50°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je usuta u vodu (4 L) i nastala je žuta čvrsta supstanca. Smeša je zatim profiltrirana. Filtrat je ispran vodom (3×2 L). Dobijeni filtrat je rastvoren u DCM-u (3 L), ispran vodom (3×1 L), slanim rastvorom (2×2 L), osušen iznad Na2SO4, filtriran, koncentrovan u vakuumu, kako bi se dobio sirovi proizvod, kao žuta čvrsta supstanca, koja je rekristalizovana u MeCN (400 mL), kako bi se dobilo 32-1 (45 g, 34%), kao svetlo-žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.95-7.88 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 5.30-5.22 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.09-1.87 (m, 4H), 1.74-1.60 (m, 4H), 1.50-1.36 (m, 7H), 1.24- 0,98 (m, 13H), 0.90-0.80 (m, 4H), 0.65 (s, 3H).
[0399] Korak 7. Rastvoru diizopropilamina (7.28 g, 72.1 mmol) u THF-u (20 mL) pod strujom N2, dodat je n-BuLi (27.1 ml, 2.5 M, 67.9 mmol) na - 70°C. Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 30 min. Smeša je ponovo ohlađena na -70°C. Smeši je dodato 32-1 (10 g, 20.6 mmol) u THF-u (50 mL) na -70°C. Reakciona smeša je mešana na -70°C tokom 1 sata. Dodat je 2-izopropiloksiran (2.12 g, 24.7 mmol) u THF-u (10 mL), na -70°C. Reakciona smeša je polako zagrejana na 15°C i mešana na 15°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (100 mL) na 0°C. Smeša je ekstrahovana EtOAc-om (2×200 mL). Spojena organska faza je isprana slanim rastvorom (150 mL), osušena nad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom, kako bi se dobilo 37-6 (12 g, sirovo), u vidu žute čvrste supstance.
[0400] LCMS Rt = 3.784 i 3.859 min u 7-minutnoj hromatografiji, 30-90AB_7MIN_E.M, MS ESI izračunato za C35H53O3S [M+H-H2O]<+>553, utvrđeno 553.
[0401] Korak 8. U rastvor 37-6 (12 g, 21.0 mmol) u 200 mL anhidrovanog MeOH, dodat je Mg u prašku (30.6 g, 1260 mmol) i NiCl2(27.0 mg, 0.21 mmol), uz mešanje u atmsoferi N2na 50°C, kako bi započelo kontinuirano stvaranje vodonika. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 2M HCl (100 mL), sve do potpunog rastvaranja čvrste materije. Smeša je ekstrahovana EtOAc-om (3×200 ml). Spojeni organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaHCO3(50 mL), slanim rastvorom (50 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran PE/EtOAc =20/1∼8/1, kako bi se dobilo 5.6 g beličaste čvrste supstance, koja je prečišćena na SFC (Kolona: Chiralpak AD 250330 mm I.D., 5 um Mobilna faza: A: CO2B: metanol (0.1% NH3H2O) Gradijent: od 35% do 35% B, Brzina protoka: 60 ml/min), kako bi se dobilo Jedinjenje 10 (2.2 g, 24%), Jedinjenje 11 (2.2 g, 24%), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance.
[0402] Jedinjenje 10:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.32-5.23 (m, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 3H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.76-1.58 (m, 6H), 1.53-1.22 (m, 11H), 1.19-0.98 (m, 9H), 0.98-0.80 (m, 14H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.346 min u 2-minutnoj hromatografiji, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI izračunato za C29H47[M+ H-2H2O]<+>395, utvrđeno 395.
[0403] Jedinjenje 11:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.32-5.23 (m, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H).2.41-2.32 (m, IH), 2.10-1.92 (m, 3H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 6H), 1.50-1.22 (m, 11H), 1.19-0.98 (m, 9H), 0.98-0.80 (m, 14H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.344 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_2M1N_E.M, MS ESI izračunato za C29H47[M+ H-2H2O]<+>395, utvrđeno 395.
[0404] Korak 8A. U rastvor Jedinjenja 10 (1.6 g, 3.71 mmol) u MeOH/THF-u (130 ml/20 ml), dodat je Pd/C (suv, 10%, 5 g), pod Ar. Nakon tri puta degasiranja strujom N2, reakciona smeša je tri puta degasirana strujom H2. Reakciona smeša je mešana 16 h na 55°C u atmosferi H2(340000 Pa = 50 psi). Katalizator je uklonjen sukcijom, a filtrat je koncentrovan, kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen na koloni od silika gela (EtOAc u PE, 5%-10%), kako bi se dobilo Jedinjenje 13 (815 mg, 50%), u vidu beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.58 (m, 5H), 1.57-1.48 (m, 3H), 1.47- 1.30 (m, 8H), 1.30-1.16 (m, 7H), 1.15-0.94 (m, 6H), 0.93-0.85 (m, 13H), 0.82 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H). LCMS Rt = 1.392 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI izračunato za C29H49[M+H-2H2O]<+>397, utvrđeno 397.
[0405] Korak 8B. Smeša Jedinjenja 11 (1.6 g, 3.71 mmol) i Pd/C (5 g, 10%, suvo) u etil acetatu (250 ml), mešana je na 50°C pod strujom H2(340000 Pa = 50 psi), tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je ispran THF-om (4×20 mL). Spojeni filtrat je koncentrovan pod vakuumom, kako bi se dobila čvrsta supstanca, koja je prečišćena hromatografijom na silika gelu (PE: EtC) Ac = 20: 1), čime je nastalo Jedinjenje 15 (974 mg, 61 %), u vidu pepeljasto-bele supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 5H), 1.57-1.48 (m, 3H)), 1.47-1.30 (m, 8H), 1.30-1.16 (m, 7H), 1.15-0.94 (m, 6H), 0.93-0.85 (m, 13H), 0.82 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H).
LCMS Rt=1.389 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI izračunato za C29H49[M+ H-2H2O]<+>397, utvrđeno 397.
Primer 38. Sinteza Jedinjenja 66, 67, 68 i 69.
[0406]
[0407] Korak 1. U rastvor Jedinjenja 38-1 (1.0 g, 2.60 mmol) u MeOH (15 ml), dodat je, deo po deo, NaBH4(0.21 g, 5.7 mmol) na 0°C. Zatim je reakciona smeša zagrejana do sobne temperature i mešana 2 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (5 mL) i ekstrahovana rastvorom CH2Cl2(3×20 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gela (PE/EtOAc = 15/1 do 10/1), kako bi se dobio željeni proizvod (0.82 g, 82%), u vidu pepeljasto-belog praha<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.35-5.29 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 3H), 1.94-1.68 (m, 4H), 1.67-1.53 (m, 4H), 1,51,63-1.19 (m, 18H), 1.18 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H).
[0408] Korak 2. Rastvor 38-1 (0.6 g, 15.4 mmol) u MeOH (20 ml), prečišćen je prep-SFC-om, kako bi se dobilo Jedinjenje 66 (180 mg, 30%) i Jedinjenje 67 (240 mg, 40%). Apsolutna konfiguracija Jedinjenja 66 i Jedinjenja 67 potvrđena je Mošerovim postupkom.
[0409]<1>H NMR (Jedinjenje 66): (400 MHz, CDCI3) δ 5.35-5.28 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.07-1.65 (m, 10H), 1.65-1.20 (m, 13H), 1.20-0.95 (m, 12H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H).
[0410]<1>H NMR (Jedinjenje 67): (400 MHz, CDCI3) 85.34-5.28 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.93-1.68 (m, 2H), 1.68-1.21 (m, 15H), 1.20-0.96 (m, 16H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.8 ( s, 3H).
[0411] Korak 3A. U rastvor Jedinjenja 66 (140 mg, 0.36 mmol) u EtOAc (5 ml), dodat je 5% Pd/C (56 mg) pod strujom N2. Suspenzija je degasirana pod vakuumom i nekoliko puta pročišćena strujom H2. Zatim je smeša mešana pod strujom H2(340000 Pa = 50 psi), na 50°C tokom 12 sati. Smeša je filtrirana kroz uložak od celita i jastučić je ispran EtOAc-om (2×5 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovani do suvoće, kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gela (PE/EtOAc/EtOAc = 12/1 do 10/1), kako bi se dobilo Jedinjenje 68 (80 mg, 57%) i Jedinjenje 69 (18 mg, 13%) u obliku pepeljasto-belog praha.
[0412]<1>H NMR (Jedinjenje 68) (400 MHz. CDCI3) δ 3.80-3.70 (m, 1H).1.98-1.93 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.67-1.27 (m, 16H), 1.24-0.94 (m, 14H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.62 (m, 4H).
[0413]<1>H NMR (Jedinjenje 69) (400 MHz, CDC13) δ 3.80-3.70 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 3H), 1.64-1.23 (m, 18H), 1.23-1.00 (m, 14H), 0.96 (s, 3H) 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.62 (s, 3H).
[0414] Korak 3B. U rastvor Jedinjenja 67 (120 mg, 0.30 mmol) u EtOAc (5 ml), dodat je 5% Pd/C (48 mg) pod N2. Suspenzija je degasirana u vakuumu i nekoliko puta pročišćena strujom H2. Zatim je smeša mešana pod H2(340000 Pa = 50 psi), na 50°C tokom 12 sati. Smeša je filtrirana kroz uložak od celita i filtrat je ispran sa EtOAc (2×5 mL). Spojeni filtrati su koncentrovani do suva, kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gela (PE/EtOAc/EtOAc = 12/1 do 10/1), da bi se dobilo Jedinjenje 70 (78 mg, 65%) i Jedinjenje 71 (26 mg, 21%), u vidu pepeljasto- belog praha.
[0415] Jedinjenje 70:<1>H NMR: (400 MHz, CDCI3) δ 3.80-3.70 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.67-1.35 (m, 18H), 1.24-0.85 (m, 19H), 0.80 (s, 3H), 0.67-0.61 (m, 4H).
[0416] Jedinjenje 71:<1>H NMR: (400 MHz. CDCI3) δ 3.80-3.70 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 3H), 1.67-1.25 (m, 19H), 1.25-0.80 (m, 18H), 0.64 (s, 3H).
Primer 39. Sinteza Jedinjenja 72, 73, 74-A, 74-B, 75-A i 75-B.
[0417]
[0418] Korak 1. Rastvor nBuLi (2.06 mL, 2.5 M u heksanu, 5.15 mmol), ukapavan je u THF (3 mL), pod strujom N2na -70°C, a zatim je dodata suspenzija 32-1 (1 g, 2.06 mmol) u THF-u (5 mL). Nakon 30 minuta mešanja na -70°C, ukapavanjem je dodat rastvor 2-(terc-butil)oksirana (309 mg, 3.09 mmol) u THF-u (2 mL). Smeša je mešana 30 minuta na -70°C i ostavljena da se zagreje na 20°C, a zatim je mešana 20°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 30 mL zasićenog rastvora NH4Cl na 20°C. Organski sloj je odvojen. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (2×30 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran, koncentrovan i prečišćen kombi-fleš hromatografijom (0-15% EtOAc u PE), kako bi se dobio neprečišćeno 39-1 (700 mg, neprečišćen), kao beličasta čvrsta supstanca.
[0419] Korak 2. Rastvor 39-1 (700 mg, 1.19 mmol) u MeOH (30 mL) zagrejan je na 55°C. Dodat je izjedna Mg-prah (1.15 g, 47.5 mml). Smeša je mešana na 55°C tokom 2 sata. Smeša je ugašena HC1 (2 N, 100 mL), sve dok reakciona smeša nije postala bistra, a zatim je ekstrahovana DCM-om (3×50 mL). Spojena organska faza je isprana zasićenim rastvorom NaHCO3(100 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana, koncentrovana i prečićena kombi-fleš hromatografijom (0-15% EtOAc u PE), kako bi se dobilo 39-2 (400 mg, 76%), u vidu pepljasto-bele supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 4H), 1.76-1.69 (m, 1H). 1.68-1.58 (m, 2H), 1.56-1.33 (m, 10H), 1.32-1.22 (m, 5H), 1.21-1.05 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 1.01-0.96 (m, 5H), 0.95-0.83 (m, 9H), 0.82-0.78 (m, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS tR =1.375 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_ELSD, MS ESI izračunato za C30H49[M+ H-2H2O]<+>409, utvrđeno 409.
[0420] Korak 3.350 mg 39-2 je dovojeno sa SFC (kolona: AD (250 mm ∗ 30 mm, 5um), gradijent: 30-30% B (A = 0.05 % NH3/H2O, B = MeOH); Brzina protoka: 60 ml/min), kako bi se dobilo Jedinjenje 72 (160 mg, 46%) i Jedinjenje 73 (120 mg, 34%) kao beličaste čvrste supstance.
[0421] Jedinjenje 72:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 4H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.56-1.33 (m, 10H), 1.32-1.22 (m, 5H), 1.21-1.05 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 1.01-0.96 (m, 5H), 0.95-0.83 (m, 9H), 0.82-0.78 (m, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS tR = 1.389 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_ELSD, MS ESI izračunato za C30H49[M+ H-2H2O]<+>409, utvrđeno 409.
[0422] Jedinjenje 73:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 4H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.56-1.33 (m, 10H), 1.32-1.22 (m, 5H), 1.21-1.05 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 1.01-0.96 (m, 5H), 0.95-0.83 (m, 9H), 0.82-0.78 (m, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS tR = 1.424 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_ELSD, MS ESI izračunato za C30H49[M+ H-2H2O]<+>409, utvrđeno 409.
[0423] Korak 4. Sinteza Jedinjenja 74-A i 74-B. U rastvor Jedinjenja 72 (110 mg, 0.247 mmol) u MeOH (30 mL), dodat je Pd/C (suvi, 200 mg). Smeša je mešana na 50°C 72 sata pod strujom H2(340000 Pa = 50 psi). Smeša je filtrirana, koncentrovana i prečišćena kombi-fleš hromatografijom (0-15% EtOAc u PE), kako bi se dobilo Jedinjenje 74-A (19 mg, 17%), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance i Jedinjenje 74-B (18 mg, 16%), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance.
[0424] Jedinjenje 74-A:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.01-3.06 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.93-1.70 (m, 5H), 1.39-1.58 (m, 4H), 1.50-1.21 (m, 13H), 1.20-1.11 (m, 5H), 1.10-0.97 (m, 5H), 0.96 (s, 3H), 0.95-0.91 (m, 5H) ), 0.89 (s, 9H), 0.65 (s, 3H).
[0425] LCMS tR = 1.425 min u 2 min hromatografiji. 30-90AB_ELSD, čistoća 99.4%, MS ESI izračunato za C30H51[M+H-2H2O]<+>411, utvrđeno 411.
[0426] Jedinjenje 74-B:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.11-3.07 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.88-1.58 (m, 6H), 1.56-1.40 (m, 5H), 1.39-1.15 (m, 10H), 1.13-1.02 (m, 5H), 1.01-0.96 (m, 3H), 0.95-0.92 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 12H), 0.81 (s, 3H), 0.70-0.50 (m, 4H). LCMS tR = 1.424 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_ELSD, MS ESI izračunato za C30H51[M+ H-2H2O]<+>411, utvrđeno 411.
[0427] Korak 5. Sinteza Jedinjenja 75-A i 75-B. U rastvor Jedinjenja 73 (70 mg, 0,157 mmol) u MeOH (30 mL), dodat je Pd/C (suvi, 150 mg). Smeša je mešana na 50°C 72 sata pod H2(340000 Pa = 50 psi).
Smeša je filtrirana, koncentrovana i prečišćena kombi-fleš hromatografijom (0-15% EtOAc u PE), kako bi se dobilo Jedinjenje 75-A (10 mg, 14%), u vidu pepeljasto-bele čvrste supstance, i Jedinjenje 75-B (12 mg, 17%), u vidu pepeljasto-bele čvrste.
[0428] Jedinjenje 75-A:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.20-3.10 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.94-1.70 (m, 4H), 1.70-1.10 (m, 19H), 1.20-1.00 (m, 9H), 1.00-0.80 (m, 17H), 0.65 (s, 3H). LCMS tR = 1.424 min u 2-min hromatografiji, 30-90AB_ELSD, MS ESI izračunato za C30H51[M+ H-2H2O]<+>411, utvrđeno 411.
[0429] Jedinjenje 75-B:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.16-3.13 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 4H), 1.56-1.36 (m, 8H), 1.34-1.16 (m, 9H), 1.15-0.96 (m, 7H), 0.95-0.91 (m, 4H), 0.89 (s, 9H)), 0.88-0.84 (m, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H). LCMS tR = 1.416 min u 2- min hromatografiji, 30-90AB_ELSD, čistoća 98.0%, MS ESI izračunato za C30H51[M+ H-2H2O]<+>411, utvrđeno 411.
Materijali i metode
[0430] Jedinjenja obezbeđena ovde mogu se lako pripremiti od dostupnih početnih materijala koristeći sledeće opšte metode i postupke, na primer, opisane u WO 2013/036835 i WO 2014/160480. Razumeće se da je u slučajevima gde su dati tipični ili poželjni uslovi procesa (na primer, reakcione temperature, trajanje, molski odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci i sl), moguće primeniti i druge uslove postupka, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu varirati zavisno od konkretnih reaktanata ili rastvarača koji se koriste, ali takve uslove može odrediti stručnjak u stanju tehnike rutinskom optimizacijom.
[0431] Dodatno, kao što će biti očigledno stručnjacima u ovoj oblasti, mogu biti potrebne konvencionalne zaštitne grupe, kako bi se sprečile neželjene reakcije nekih funkcionalnih grupa. Izbor odgovarajuće zaštitne grupe za konkretne funkcionalne grupe, kao i pogodni uslovi za zaštitu i uklanjanje zaštite dobro su poznati u tehnici. Na primer, brojne zaštitne grupe, kao i njihovo uvođenje i uklanjanje, opisano je u T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, kao i u referencama koje se tamo navode.
[0432] Jedinjenja obezbeđena ovde mogu se izolovati i prečistiti poznatim standardnim postupcima. Takvi postupci uključuju (bez ograničenja), rekristalizaciju, hromatografiju na koloni, HPLC ili hromatografiju sa superkritičnim fluidom (SFC). Obelodanjena jedinjenja mogu se pripremiti od poznatih ili komercijalno dostupnih početnih materijala i reagensa, koji su poznati stručnjaku u oblasti organske sinteze. Primeri hiralnih kolona pogodnih za upotrebu u separaciji/prečišćavanju obelodanjenih enantiomera/diastereomera uključuju, bez ograničenja, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ i CHIRALCEL® OK.
[0433]<1>H-NMR koji je ovde opisan (na primer, za područje između δ (ppm) od približno 1 do 4 ppm) razumeće se kao reprezentativno tumačenje NMR spektra (na primer, reprezentativne integracije pikova) nekog jedinjenja. Reprezentativni primeri opštih postupaka preparativne HPLC: Kolona: Waters RBridge prep 10 μm C18,19∗ 250 mm. Mobilna faza: acetonitril, voda (NH4HCO3) (30 L vode, 24 g NH4HCO3, 30 ml NH3.H2O). Brzina protoka: 25 mL/min
[0434] Primeri opštih postupaka za analitičku HPLC: Mobilna faza: A: voda (10 mM NH4HCO3), B: acetonitril, Gradijent: 5% -95% B za 1.6 ili 2 min brzina protoka: 1.8 ili 2 ml/min; Kolona: XBridge C 18, 4.6∗50 mm, 3.5 μm na 45 C.
Potencijacija NMDA
[0435] Stepen potencijacije NMDA receptora procenjen je postupkom nametnute voltaže na sisarskim ćelijama koje eksprimiraju NMDA receptor.
Postupak nametnute voltaže na celim ćelijama sisara (Ionworks Barracuda (IVB))
[0436] Postupak nametnute voltaže na celim ćelijama primenen je za ispitivanje efekata jedinjenja na GluN1/GluN2A glutamatni receptor eksprimiran u ćelijama sisara. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.
[0437] HEK293 ćelije su transformisane pomoću adenovirus 5 DNK i transfektovane cDNK koja kodira humane GRIN1/GRIN2A gene. Stabilne transfekcije selektovane su na osnovu gena otpornih na G418 i Zeocin, koji su ugrađeni u ekspresioni plasmid, a selekcioni pritisak održavan je sa G418 i Zeocinom u medijumu. Ćelije su uzgajane u Dulbecco modifikovanom Eeagle medijumu, dopunjenom hranljivim materijama (D-MEM/F-12), koji je sadržao naredne suplemente: 10% serum fetusa govečeta, 100 mg/ml penicilin G natrijum, 100 mg/ml streptomicin sulfat, 100 mg/ml zeocin, 5 mg/ml blasticidin i 500 mg/ml G418.
[0438] Efekti ispitivanih jedinjenja procenjeni su dozno-zavisno u formatu sa 8 različitih koncentracija (4 paralelna bunarića/koncentracija). Svi rastvori za ispitivanje i kontrolu sadržali su 0.3% DMSO i 0.01% Kolliphor® EL (C5135, Sigma). Formulacije testiranih jedinjenja nanete su na test ploču sa 384 bunarića, primenom automatizovanog sistema za rukovanje tečnošću (SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses). Merenja su izvedena pomoću platforme IonWorks Barracuda prema sledećoj proceduri:
Elektrofiziološke procedure:
a) Unutarćelijski rastvor (mM): 50 mM CsCl, 90 mM CsF, 2 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 10 mM HEPES. Prilagoditi pH 7.2 pomoću CsOH.
b) Vanćelijski rastvor, HB-PS (sastav u mM): NaCl, 137; KCl, 1.0; CaCl2, 5; HEPES, 10; Glukoza, 10; pH podešen na 7.4 pomoću NaOH (držan u frižideru do upotrebe).
c) Potencijal mirovanja: -70 mV, potencijal tokom primene agonista/PAM: -40 mV.
Postupak snimanja:
a) Vanćelijski pufer sipa se u bunariće PPC ploče (11 μL po bunariću). Pipetira se ćelijska suspenzija u bunariće (9 μL po bunariću) PPC planarne elektrode.
b) Uspostavlja se konfiguracija za nametanje voltaže celim ćelijama, uz registrovanje membranskih struja pomoću integralnih amplifikatora za nametnutu voltažu.
c) Izvedena su dva snimanja (skeniranja). Prvo, tokom prethodne primene ispitivanog jedinjenja (trajanje prethodne primene - 5 min) i drugo, tokom testiranja jedinjenja i primene agonista (EC20L-glutamat i 30 mM glicin), kako bi se detektovali pozitivni modulacioni efekti testiranog jedinjenja.
[0439] Administracija testiranog jedinjenja: Prva prethodna aplikacija sastoji se od dodavanja 20 μL 2× koncentrovanog rastvora testirane supstance, i, druga administracija, 20 μL 1× koncentrovanog rastvora testirane supstance i agonista pri brzini od 10 μL/s (ukupno vreme primene 2 sekunde).
Tabela 1.
[0440] U Tabeli 1, "A" označava 10 do 75%, "B" označava potenciranje od > 75% do 150%; "C" označava potenciranje od > 150 %; i "ND" označava da nije moguće odrediti ili nije utvrđeno.

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
  2. 2. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja, pri čemu je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu jedinjenje je:
  4. 4. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema patentnom zahtevu 2, pri čemu jedinjenje je:
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu jedinjenje je:
  6. 6. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema patentnom zahtevu 2, pri čemu jedinjenje je:
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu jedinjenje je:
  8. 8. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema patentnom zahtevu 2, pri čemu jedinjenje je:
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu jedinjenje je:
  10. 10. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema patentnom zahtevu 2, pri čemu jedinjenje je:
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1, 3, 5, 7 i 9, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 2, 4, 6, 8 i 10, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  13. 13. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11 ili 12, za upotrebu u terapiji ili kao lek.
  14. 14. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11 ili 12, za upotrebu u: (a) indukciji sedacije ili anestezije; (b) lečenju ili prevenciji poremećaja, pri čemu, poremećaj je gastrointestinalni (GI) poremećaj, strukturalni poremećaj koji pogađa GI trakt, analni poremećaj, polipi debelog creva, kancer, kolitis, dijabetes, ili poremećaj sinteze sterola; (c) lečenju ili prevenciji gastrointestinalnog (GI) poremećaja, pri čemu, poremećaj je konstipacija, sindrom iritabilnog creva (IBS), ili inflamatorna bolest creva (IBD); (d) lečenju ili prevenciji inflamatorne bolesti creva (IBD), pri čemu, bolest je ulcerozni kolitis ili Kronova bolest; (e) lečenju ili prevenciji analnog poremećaja, pri čemu, poremećaj su hemoroidi, unutrašnji hemoroidi, spoljašnji hemoroidi, analne fisure, perianalni apscesi ili analna fistula; ili (f) lečenju ili prevenciji stanja povezanog sa CNS-om.
  15. 15. Jedinjenje, farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, pri čemu, poremećaj je poremećaj sinteze sterola, pri čemu, poremećaj sinteze sterola je: (a) Smith-Lemli-Opitz sindrom (SLOS); (b) desmosterolozis; (c) sitosterolemija; (d) cerebrotendinozni ksantomatozis (CTX); (e) deficijencija mevalonat kinaze (MKD); (f) mutacija SC4MOL gena (deficijencija SMO); (g) Niemann-Pick bolest; (h) poremećaj spektra autizma (ASD); ili (i) poremećaj povezan sa fenilkeomurijom.
  16. 16. Jedinjenje, farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, pri čemu: (a) stanje povezano sa CNS-om je poremećaj prilagođavanja, anksiozni poremećaj, kognitivni poremećaj, disocijativni poremećaj, poremećaj ishrane, poremećaj raspoloženja, šizofrenija ili drugi psihotični poremećaj, poremećaj spavanja, poremećaj povezan sa supstancom, poremećaj ličnosti, poremećaj spektra autizma, neurorazvojni poremećaj, multipla skleroza, poremećaj sinteze sterola, bol, encefalopatija sekundarna za medicinsko stanje, poremećaj napada, šlog, traumatska povreda mozga, poremećaj kretanja, oštećenje vida, gubitak sluha ili tinitus; (b) stanje povezano sa CNS-om je kognitivni poremećaj; (c) stanje povezano sa CNS-om je Alzheimer-ova bolest ili drugi oblik demencije; (d) stanje povezano sa CNS-om je Huntington-ova bolest ili Parkinson-ova bolest; (e) stanje povezano sa CNS-om je šizofrenija ili drugi psihotični poremećaj, poremećaj spavanja, poremećaj spektra autizma, poremećaj kretanja, kognitivni poremećaj, poremećaj sinteze sterola ili poremećaj ishrane; (f) stanje povezano sa CNS-om je anksiozni poremećaj izabran od opsesivno kompulzivnog poremećaja, post-traumatskog stresnog sindroma i socijalne fobije; (g) stanje povezano sa CNS-om je poremećaj raspoloženja izabran od depresije, bipolarnog poremećaja, distimičnog premećaja i suicidalnosti; (h) stanje povezano sa CNS-om je poremećaj raspoloženja, pri čemu, poremećaj raspoloženja je postpartalna depresija; (i) stanje povezano sa CNS-om je psihotični poremećaj, pri čemu, psihotični poremećaj je šizoafektivni poremećaj; (j) stanje povezano sa CNS-om je poremećaj ličnosti, pri čemu poremećaj ličnosti je opsesivno kompulsivni poremećaj ličnosti; (k) stanje povezano sa CNS-om je poremećaj spektra autizma koji uključuje mutacije Shank grupe proteina; (l) stanje povezano sa CNS-om je poremećaj spektra autizma koji uključuje mutacije Shank 3 proteina; (m) stanje povezano sa CNS-om je neurorazvojni poremećaj izabran od Rett-ovog sindroma i kompleksa tuberozne skleroze; (n) stanje povezano sa CNS-om je bol, izabran od akutnog i hroničnog bola; (o) stanje povezano sa CNS-om je encefalopatija sekundarna za medicinsko stanje, pri čemu encefalopatija je heptatička encefalopatija ili anti-NMDA receptorni encefalitis; (p) stanje povezano sa CNS-om je poremećaj napada izabran od status epileptikusa i monogenog oblika epilepsije; ili (q) stanje povezano sa CNS-om je poremećaj napada, pri čemu, poremećaj napada je monogeni oblik epilepsije, pri čemu monogeni oblik epilepsije je Dravet-ova bolest. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20250662A 2015-07-06 2016-07-06 Oksisteroli i postupci njihove upotrebe RS66996B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562189068P 2015-07-06 2015-07-06
US201662332931P 2016-05-06 2016-05-06
EP20214736.9A EP3812392B1 (en) 2015-07-06 2016-07-06 Oxysterols and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66996B1 true RS66996B1 (sr) 2025-08-29

Family

ID=57686127

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250662A RS66996B1 (sr) 2015-07-06 2016-07-06 Oksisteroli i postupci njihove upotrebe
RS20211000A RS62220B1 (sr) 2015-07-06 2016-07-06 Oksisteroli i postupci njihovog korišćenja

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211000A RS62220B1 (sr) 2015-07-06 2016-07-06 Oksisteroli i postupci njihovog korišćenja

Country Status (30)

Country Link
US (3) US11117924B2 (sr)
EP (3) EP3319612B1 (sr)
JP (4) JP2018519328A (sr)
KR (2) KR20240166589A (sr)
CN (3) CN118994288A (sr)
AU (3) AU2016289971C1 (sr)
CA (1) CA2991313C (sr)
CO (1) CO2018000589A2 (sr)
CY (1) CY1124620T1 (sr)
DK (2) DK3319612T3 (sr)
ES (2) ES3036110T3 (sr)
FI (1) FI3812392T3 (sr)
HR (2) HRP20211282T1 (sr)
HU (2) HUE071964T2 (sr)
IL (3) IL282048B2 (sr)
LT (2) LT3319612T (sr)
MA (1) MA54851A (sr)
MD (1) MD3319612T2 (sr)
MX (3) MX382122B (sr)
MY (1) MY197698A (sr)
PE (1) PE20180482A1 (sr)
PH (2) PH12020551586A1 (sr)
PL (2) PL3812392T3 (sr)
PT (2) PT3812392T (sr)
RS (2) RS66996B1 (sr)
RU (1) RU2742333C2 (sr)
SG (1) SG10202002655VA (sr)
SI (2) SI3812392T1 (sr)
SM (2) SMT202100476T1 (sr)
WO (1) WO2017007840A1 (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20230747T1 (hr) 2011-09-08 2024-01-05 Sage Therapeutics, Inc. Neuroaktivni steroidi, pripravci i njihova uporaba
SMT201800657T1 (it) 2013-03-13 2019-01-11 Sage Therapeutics Inc Steroidi neuroattivi e loro metodi di utilizzo
WO2015195967A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MX382122B (es) * 2015-07-06 2025-03-13 Sage Therapeutics Inc Oxiesteroles y metodos de uso de los mismos.
AU2016289965B2 (en) 2015-07-06 2021-09-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
PL3319611T3 (pl) 2015-07-06 2021-07-12 Sage Therapeutics, Inc. Oksysterole i sposoby ich stosowania
EP3436022B1 (en) 2016-04-01 2022-03-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10752653B2 (en) 2016-05-06 2020-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
WO2018009867A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
PT3519422T (pt) 2016-09-30 2022-12-05 Sage Therapeutics Inc Oxisteróis substituídos em c7 e métodos como moduladores nmda
DK4105223T3 (da) 2016-10-18 2025-07-07 Sage Therapeutics Inc Oxysteroler og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CA3041088C (en) * 2016-10-18 2024-05-21 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
CN113121631B (zh) * 2021-03-25 2023-02-03 西北农林科技大学 一种羊毛甾烷灵芝三萜类化合物、制备方法及应用
JP2024520805A (ja) 2021-06-11 2024-05-24 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド アルツハイマー病の治療のための神経活性ステロイド
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators
WO2025020191A1 (zh) * 2023-07-27 2025-01-30 珂阑(上海)医药科技有限公司 甾类化合物、其制备方法和应用

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2259698A (en) 1938-05-07 1941-10-21 Rare Chemicals Inc Physiologically effective substance and process of preparing same
US2594323A (en) 1948-07-22 1952-04-29 Upjohn Co 24-substituted delta 5-cholene-3, 24-diols
US2673206A (en) 1950-06-07 1954-03-23 Schering Corp 25-ethinyl steroids
US3079385A (en) 1961-01-24 1963-02-26 Roussel Uclaf Novel process of preparation of polyhydroxylated pregnanes
US3206459A (en) 1962-10-19 1965-09-14 Syntex Corp 10alpha-pregnan-19-ol derivatives
JPS5324071B2 (sr) 1974-04-30 1978-07-18
US4071625A (en) 1974-05-13 1978-01-31 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido
CH628907A5 (en) 1975-10-10 1982-03-31 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 24,25-dihydroxycholesterol derivatives
JPS5840960B2 (ja) 1976-12-28 1983-09-08 帝人株式会社 ヒドロキシコレステロ−ル立体異性体間の相互変換法
US4183852A (en) 1977-07-18 1980-01-15 Kaiser Emil T Process for preparing 25-hydroxycholesterol
JPS54163565A (en) 1978-06-09 1979-12-26 Teijin Ltd 24*255epoxyy3beta * 266 dihydroxyychlestoo55ene or protected derivative of hydroxyl group thereof and production
US4174345A (en) 1978-08-01 1979-11-13 Kaiser Emil T Synthesis of steroids
US4269777A (en) 1979-05-21 1981-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Isotopically labeled vitamin D derivatives and processes for preparing same
JPS5735597A (en) 1980-08-13 1982-02-26 Teijin Ltd 25,26-epoxy-3beta,24-dihydroxycholest-5-ene or its hydroxyl- protected derivative and their preparation
JPS61254599A (ja) 1985-05-07 1986-11-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd コレステロ−ルのフツ素誘導体
ATE45347T1 (de) 1985-05-30 1989-08-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Vitamin d3-derivate.
JPS62187485A (ja) 1986-02-13 1987-08-15 Teijin Ltd ２４，２５−エポキシコレステロ−ル類の製造法
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
AU698834B2 (en) 1993-05-24 1998-11-12 Purdue Pharma Ltd. Methods and compositions for inducing sleep
IL110309A0 (en) 1993-07-15 1994-10-21 Univ Kentucky Res Found A method of protecting against neuron loss
KR100338287B1 (ko) 1994-02-14 2002-11-30 푸르듀 파머 리미티드 감마-아미노부티르산a수용체의알로오스테리조절용안드로스탄및프레그난
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5595996A (en) 1994-10-25 1997-01-21 Merck & Co., Inc. 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
FI972202L (fi) 1994-11-23 1997-07-17 Cocensys Inc Androstaanit ja pregnaanit GABA-reseptoreiden allosteeriseen muunteluun
JPH08268917A (ja) 1995-03-31 1996-10-15 D D S Kenkyusho:Kk 癌組織への移行性の高い制癌剤
RU2194712C2 (ru) 1995-06-06 2002-12-20 Коукенсис, Инк. НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ РАЗЛИЧНЫХ НАРУШЕНИЙ, СПОСОБ ИНДУКЦИИ СНА И СПОСОБ ИНДУКЦИИ АНЕСТЕЗИИ С ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ, СПОСОБ МОДУЛИРОВАНИЯ КОМПЛЕКСА РЕЦЕПТОР ГАМКa-ХЛОРИДНЫЙ ИОНОФОР
US6780853B1 (en) * 1995-06-06 2004-08-24 Euro-Celtique S.A. Neuroactive steroids of the androstane and pregnane series
US5792635A (en) 1995-06-07 1998-08-11 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine
US6645953B2 (en) 1995-06-23 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
IL122609A0 (en) 1995-06-23 1998-08-16 Novo Nordisk As Meiosis regulating compounds
US5888996A (en) 1995-07-26 1999-03-30 Trustees Of Boston University Inhibition of NMDA receptor activity and modulation of glutamate-mediated synaptic activity
JP4313435B2 (ja) 1995-07-24 2009-08-12 トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティー プレグネノロンサルフェート誘導体によるｎｍｄａレセプター活性の抑制
AU3068497A (en) 1996-05-06 1997-11-26 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing 27-hydroxy cholesterol and related derivatives
JPH09328498A (ja) 1996-06-10 1997-12-22 Teijin Ltd ２４，２５−ジヒドロキシコレステロールの製造法およびその合成中間体
AU3967297A (en) 1996-08-01 1998-02-25 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
US6122371A (en) 1997-07-22 2000-09-19 Atwell; Ronald C. Apparatus for protecting coin-operated telephones from vandalism and larceny
US7012069B2 (en) 2001-05-03 2006-03-14 Arch Development Corporation Liver X receptor agonists
CA2331299A1 (en) 1998-05-11 1999-11-18 Novo Nordisk A/S Substituted guanidines and diaminonitroethenes, their preparation and use
KR20010043558A (ko) 1998-05-13 2001-05-25 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 감수분열 조절 화합물
US8541600B2 (en) 1998-11-24 2013-09-24 Harbor Therapeutics, Inc. 11-aza, 11-thia and 11-oxa sterol compounds and compositions
US6376530B1 (en) * 1999-05-10 2002-04-23 Merck & Co., Inc. Cyclic amidines useful as NMDA NR2B antagonists
GB9910934D0 (en) 1999-05-11 1999-07-14 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
CN1111167C (zh) 1999-10-22 2003-06-11 中国科学院上海有机化学研究所 3β－羟基－5－胆烯酸酯类衍生物、合成方法及其用途
CN1098273C (zh) 1999-11-12 2003-01-08 中国科学院上海有机化学研究所 高立体选择性的合成24r,25－和24s,25－二羟基甾体化合物
GB0000228D0 (en) 2000-01-06 2000-03-01 Phytopharm Plc Fluoro substituted sapogenins and their use
GB0019290D0 (en) 2000-08-04 2000-09-27 Symphar Sa Methods for inducing apolipoprotein E secretion
GR1003861B (el) 2000-12-29 2002-04-11 Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa.
GB0107822D0 (en) 2001-03-28 2001-05-23 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use
US20070197484A1 (en) 2001-05-03 2007-08-23 Ching Song Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
CA2466033A1 (en) 2001-11-08 2003-05-15 The University Of Chicago Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
JP2005511713A (ja) 2001-12-07 2005-04-28 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・カリフォルニア 加齢性黄斑変性についての処置
KR101130212B1 (ko) 2002-03-27 2012-04-13 파이토팜 피엘씨 사포게닌 및 그 유도체의 치료 방법 및 사용법
PL213697B1 (pl) 2002-03-27 2013-04-30 Phytopharm Plc Substancje czynne do stosowania w leczeniu chorób, zwlaszcza chorób neurodegeneracyjnych
GB0216621D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Imaging Res Solutions Ltd Imaging compounds
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
AU2003291074A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-18 Merck & Co., Inc. 2-[(4-benzyl)-1-piperidinyl)methyl]benzimidazole-5-ol derivatives as NR2B receptor antagonists
WO2004055201A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Bayer Healthcare Ag Cholesterol 24-hydroxylase (cyp46) as therapeutic target for the treatment of alzheimer's disease
FR2850023B1 (fr) 2003-01-17 2007-04-06 Mapreg Medicaments pour le systeme nerveux
GB0403889D0 (en) 2004-02-21 2004-03-24 Univ Edinburgh Uses of er-beta modulators
WO2006037016A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 The Regents Of The University Of California Novel therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury
US20070032464A1 (en) 2004-10-08 2007-02-08 Shutsung Liao Methods of treating cancers
JP2008518935A (ja) 2004-11-01 2008-06-05 セオ ホン ユー 筋萎縮性側索硬化症の神経退行を減少させるための方法及び組成物
US9670244B2 (en) 2006-02-27 2017-06-06 The Regents Of The University Of California Oxysterol compounds and the hedgehog pathway
CN101164540A (zh) 2006-08-03 2008-04-23 中山大学 海洋甾体化合物在制备治疗神经元损伤药物中的应用
GB0619860D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Birkeland Innovasjon As Treatment of insulin resistance and disorders associated therewith
US8273747B2 (en) 2006-11-02 2012-09-25 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
DK2097437T3 (en) 2006-11-21 2015-06-29 Umecrine Cognition Ab THE USE OF PREGNANCY AND ANDROSTANOSTEROIDS FOR THE PREPARATION OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF CNS DISEASES
WO2009073186A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 The Regents Of The University Of California Oxsterols for activation of hedgehog signaling, osteoinduction, antiadipogenesis, and wnt signaling
JP5587184B2 (ja) 2007-06-20 2014-09-10 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 繊維症阻害剤としての置換ｎ−アリールピリジノン
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
EP2207542A2 (en) 2007-11-06 2010-07-21 N.V. Organon A method of hormone suppression in humans
WO2009090063A1 (en) 2008-01-16 2009-07-23 Jado Technologies Gmbh Steroid sapogenin, androstane and triterpenoid sapogenin derivatives for the treatment and prevention of infectious diseases
JP2011510084A (ja) 2008-01-25 2011-03-31 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション キノリジジノン系ｍ１受容体陽性アロステリック調節剤
KR101325374B1 (ko) * 2008-02-19 2013-11-08 가부시키가이샤 오츠까 세이야꾸 고죠 신체 기능의 회복에 유용한 경구 또는 경장 조성물
US8497122B2 (en) * 2008-04-11 2013-07-30 Washington University Biomarkers for Niemann-pick C disease and related disorders
NZ589764A (en) 2008-05-09 2012-10-26 Univ Emory NMDA receptor antagonists for the treatment of neuropsychiatric disorders
JP5780521B2 (ja) * 2008-05-28 2015-09-16 リベラジェン・バイオファーマ・インコーポレイテッドＲｅｖｅｒａＧｅｎ ＢｉｏＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ． 疾患を治療するための、ＮＦ−κＢの非ホルモン性ステロイド調節因子
WO2010065709A2 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Amin Khan Hydroxamic acid derivatives, preparation and therapeutic uses thereof
US20120040916A1 (en) 2008-12-22 2012-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Molecular inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
US20110319416A1 (en) 2009-01-28 2011-12-29 Emory University Subunit Selective NMDA Receptor Antagonists For The Treatment Of Neurological Conditions
EP2459581A4 (en) 2009-07-29 2012-12-26 Univ Chicago LIVER X-RECEPTOR AGONISTS
WO2011028794A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Lazarus Therapeutics, Inc. Treatment of huntington's disease with cycloserine and an nmda receptor antagonist
FR2953138B1 (fr) 2009-12-02 2015-10-16 Assist Publ Hopitaux Marseille Composes aminosteroidiens pour une application topique locale pour la decolonisation cutaneo-muqueuse de staphylococcus aureus
JP2011135864A (ja) * 2009-12-30 2011-07-14 Korea Univ Research & Business Foundation Ｏｃｔ４及びＢｍｉ１、またはその上位調節子を用いて体細胞から胚幹細胞類似細胞への逆分化を誘導する組成物及びこれを用いた胚幹細胞類似細胞の製造方法
KR101692275B1 (ko) 2010-02-11 2017-01-04 노오쓰웨스턴 유니버시티 ２차 구조 안정화된 ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201008047D0 (en) * 2010-05-14 2010-06-30 Ge Healthcare Ltd Method of synthesis
US20120035156A1 (en) 2010-08-09 2012-02-09 Daniela Alberati Combination of glyt1 compound with antipsychotics
US8969525B2 (en) 2010-11-09 2015-03-03 Enzo Life Sciences, Inc. Hydroxycholesterol immunoassay
WO2012142039A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 University Of North Dakota Combination of liver x receptor modulator and estrogen receptor modulator for the treatment of age-related diseases
EP2714081A4 (en) 2011-05-27 2015-09-09 Cytocure Llc METHODS, COMPOSITIONS AND KIT FOR CREAM TREATMENT
JP2014521662A (ja) 2011-07-29 2014-08-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ＧＡＢＡＡ受容体のモジュレーターとしての新規な１７β−ヘテロアリール置換ステロイド
HRP20230747T1 (hr) 2011-09-08 2024-01-05 Sage Therapeutics, Inc. Neuroaktivni steroidi, pripravci i njihova uporaba
PL2763979T3 (pl) 2011-10-07 2019-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Związki 1-arylokarbonyl-4-oksy-piperydynowe użyteczne do leczenia chorób neurodegeneracyjnych
CN119192266A (zh) 2011-10-14 2024-12-27 萨奇治疗股份有限公司 3,3-二取代的19-去甲孕甾烷化合物、组合物、及其用途
WO2013163455A2 (en) 2012-04-25 2013-10-31 The Regents Of The University Of California A drug screening platform for rett syndrome
WO2014025942A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Emory University Nmda receptor modulators and uses related thereto
US20140149272A1 (en) 2012-08-17 2014-05-29 Trueex Group Llc Interoffice bank offered rate financial product and implementation
AU2013305563B2 (en) * 2012-08-24 2018-09-27 Integurx Therapeutics, Llc Chemical compositions and methods for enhancing transdermal delivery of therapeutic agents
MX365644B (es) 2012-12-18 2019-06-10 Univ Washington Esteroides neuroactivos sustituidos con 19-alcoxi-17, profarmacos de los mismos, y metodos de tratamiento usando los mismos.
WO2014115167A2 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Novel compounds of 11beta-hydroxy-steroids for use in mitochondria biogenesis and diseases associated with mitochondrial dysfunction or depletion
KR20150110787A (ko) 2013-01-29 2015-10-02 노렉스, 인크. 스피로-락탐 nmda 수용체 조절인자 및 그의 용도
CN105164161A (zh) 2013-03-13 2015-12-16 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、组合物、及其用途
SMT201800657T1 (it) 2013-03-13 2019-01-11 Sage Therapeutics Inc Steroidi neuroattivi e loro metodi di utilizzo
JP2016531852A (ja) 2013-09-25 2016-10-13 ヴァン アンデル リサーチ インスティテュート 非常に強力なグルココルチコイド
CN103655582B (zh) * 2013-11-30 2015-05-27 浙江大学 一种环氧甾醇组合物及制备和用途
WO2015195967A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10238664B2 (en) 2014-07-09 2019-03-26 Duke University Compositions and methods for the repair of myelin
US10016095B2 (en) * 2014-10-03 2018-07-10 Progressive International Corporation Salad spinner
SG11201702799UA (en) 2014-10-07 2017-05-30 Sage Therapeutics Inc Neuroactive compounds and methods of use thereof
PL3319611T3 (pl) 2015-07-06 2021-07-12 Sage Therapeutics, Inc. Oksysterole i sposoby ich stosowania
AU2016289965B2 (en) 2015-07-06 2021-09-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MX382122B (es) 2015-07-06 2025-03-13 Sage Therapeutics Inc Oxiesteroles y metodos de uso de los mismos.
GB2557875A (en) 2015-09-02 2018-07-04 Univ Swansea Diagnostic methods and kits
EP3436022B1 (en) 2016-04-01 2022-03-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10752653B2 (en) 2016-05-06 2020-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
WO2018009867A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US20190233465A1 (en) 2016-07-11 2019-08-01 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
PT3519422T (pt) 2016-09-30 2022-12-05 Sage Therapeutics Inc Oxisteróis substituídos em c7 e métodos como moduladores nmda
CA3041088C (en) 2016-10-18 2024-05-21 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
DK4105223T3 (da) 2016-10-18 2025-07-07 Sage Therapeutics Inc Oxysteroler og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US11969506B2 (en) 2017-03-15 2024-04-30 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle formulation
BR112019027458A2 (pt) 2017-06-23 2020-07-07 Intercept Pharmaceuticals, Inc. métodos e intermediários para a preparação de derivados de ácidos biliares
AU2018364659A1 (en) 2017-11-10 2020-05-28 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disoders

Also Published As

Publication number Publication date
CA2991313A1 (en) 2017-01-12
AU2016289971B2 (en) 2021-09-09
AU2024200254B2 (en) 2026-02-26
PL3812392T3 (pl) 2025-09-08
IL256531B (en) 2021-04-29
IL256531A (en) 2018-02-28
AU2024200254A1 (en) 2024-02-01
PT3319612T (pt) 2021-08-24
SI3812392T1 (sl) 2025-09-30
EP3812392B1 (en) 2025-04-16
US11732000B2 (en) 2023-08-22
SMT202500264T1 (it) 2025-09-12
US20220048943A1 (en) 2022-02-17
EP4599887A2 (en) 2025-08-13
EP3319612B1 (en) 2021-05-19
AU2021218230B2 (en) 2023-11-16
BR112018000205A2 (pt) 2018-09-04
FI3812392T3 (fi) 2025-07-11
EP4599887A3 (en) 2025-10-15
EP3812392A1 (en) 2021-04-28
ES3036110T3 (en) 2025-09-12
JP7602512B2 (ja) 2024-12-18
IL282048B1 (en) 2024-05-01
MX2020010690A (es) 2022-02-25
US20180194797A1 (en) 2018-07-12
IL282048A (en) 2021-05-31
CN118994288A (zh) 2024-11-22
MX2021005052A (es) 2022-10-11
DK3319612T3 (da) 2021-08-23
AU2016289971C1 (en) 2022-12-08
PH12020551586A1 (en) 2023-07-31
KR20240166589A (ko) 2024-11-26
US11117924B2 (en) 2021-09-14
NZ777721A (en) 2024-10-25
LT3319612T (lt) 2021-08-25
CO2018000589A2 (es) 2018-07-10
JP2022107795A (ja) 2022-07-22
CY1124620T1 (el) 2022-07-22
SI3319612T1 (sl) 2021-11-30
CN108135911B (zh) 2021-06-25
IL282048B2 (en) 2024-09-01
MD3319612T2 (ro) 2021-10-31
RU2021100377A (ru) 2021-05-18
EP4599887A8 (en) 2025-09-24
PH12018500061A1 (en) 2018-07-23
RS62220B1 (sr) 2021-09-30
PL3319612T3 (pl) 2021-12-20
HRP20211282T1 (hr) 2021-11-12
WO2017007840A1 (en) 2017-01-12
LT3812392T (lt) 2025-08-11
PT3812392T (pt) 2025-07-21
IL289976A (en) 2022-03-01
JP2018519328A (ja) 2018-07-19
AU2016289971A1 (en) 2018-01-25
RU2018104245A (ru) 2019-08-07
HRP20250799T1 (hr) 2025-09-12
IL289976B1 (en) 2025-12-01
JP2025026574A (ja) 2025-02-21
KR20180026742A (ko) 2018-03-13
MX382122B (es) 2025-03-13
SMT202100476T1 (it) 2021-09-14
CA2991313C (en) 2023-12-19
ES2884086T3 (es) 2021-12-10
EP3319612A1 (en) 2018-05-16
JP2021046444A (ja) 2021-03-25
MX390271B (es) 2025-03-20
MY197698A (en) 2023-07-06
IL289976B2 (en) 2026-04-01
NZ738849A (en) 2024-10-25
RU2018104245A3 (sr) 2019-10-31
MX2018000280A (es) 2018-03-08
AU2021218230A1 (en) 2021-09-09
HUE071964T2 (hu) 2025-10-28
CN108135911A (zh) 2018-06-08
MA54851A (fr) 2021-12-08
SG10202002655VA (en) 2020-05-28
RU2742333C2 (ru) 2021-02-04
EP3319612A4 (en) 2019-03-06
CN113501855A (zh) 2021-10-15
US20240132535A1 (en) 2024-04-25
PE20180482A1 (es) 2018-03-07
DK3812392T3 (da) 2025-07-21
HUE055199T2 (hu) 2021-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2024200254B2 (en) Oxysterols and methods of use thereof
EP3436022B1 (en) Oxysterols and methods of use thereof
RS61718B1 (sr) Oksisteroli i postupci za njihovu upotrebu
RU2850468C2 (ru) Оксистеролы и способы их применения
HK40051330B (en) Oxysterols and methods of use thereof
HK40051330A (en) Oxysterols and methods of use thereof
HK1247563B (en) Oxysterols and methods of use thereof
BR122021005567B1 (pt) Composto oxiesterol, composição farmacêutica e seus usos
BR112018000205B1 (pt) Composto oxiesterol, composição farmacêutica e seus usos
HK40004292B (en) Oxysterols and methods of use thereof
HK40004292A (en) Oxysterols and methods of use thereof