RS67022B1

RS67022B1 - Kombinacije masupirdina sa donepezilom ili memantinom za lečenje bihejvioralnih i psiholoških simptoma kod pacijenata sa demencijom

Info

Publication number: RS67022B1
Application number: RS20250718A
Authority: RS
Inventors: Ramakrishna Nirogi; Anil Karbhari Shinde; Veena Reballi; Pradeep Jayarajan; Renny Abraham; Venkateswarlu Jasti; Rajesh Badange; Vijay Sidram Benade
Original assignee: Suven Life Sciences Ltd
Priority date: 2019-12-02
Filing date: 2020-12-02
Publication date: 2025-08-29
Also published as: PT4069231T; BR112022010540A2; US20230000859A1; NZ788970A; CN114761008B; AU2020396396A1; KR20220110518A; WO2021111320A1; PL4069231T3; LT4069231T; DK4069231T3; ES3036880T3; EP4069231B1; EP4069231A1; HUE073179T2; JP2023510082A; MA57828B1; MX2022006537A; CA3162938A1; SI4069231T1

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje masupirdin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa donepezilom ili memantinom, ili njihovom farmaceutski prihvatljivom solju, za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija, kod pacijenta sa demencijom, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa donepezilom ili memantinom, ili njihovom farmaceutski prihvatljivom solju.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Pogoršanje razmišljanja, pamćenja, ponašanja, i sposobnosti obavljanja aktivnosti svakodnevnog življenja spada u širi domen demencije. Demencija uzrokovana Alchajmerovom (Alzheimer’s) bolešću (AD) je najčešći oblik demencije. Drugi glavni oblici uključuju demenciju sa Levijevim (Lewy) telima (LBD), vaskularnu demenciju (VD), demenciju uzrokovanu Parkinsonovom (Parkinson’s) bolešću (PD), demenciju povezanu sa šizofrenijom, i frontotemporalnu demenciju (FTD). Iako se patološki međusobno razlikuju, imaju simptome koji su zajednički, i mešoviti oblici često koegzistiraju. Bihejvioralni i psihološki simptomi su jedan od zajedničkih simptoma koji se uočavaju kod svih oblika demencije, koji predstavljaju heterogenu grupu nekognitivnih simptoma i ponašanja. Bihejvioralni i psihološki simptomi demencije (BPSD) poznati su i kao neuropsihijatrijski simptomi. BPSD predstavljaju glavnu komponentu sindroma demencije bez obzira na njen podtip. Procenjuje se da BPSD pogađaju do 90% svih osoba sa demencijom tokom njihove bolesti, i nezavisno su povezani sa lošim ishodima, uključujući patnju među pacijentima i negovateljima, ranu i dugotrajnu institucionalizaciju, pogrešnu upotrebu medikamenata, i povećane troškove zdravstvene zaštite. Klinički su podjednako relevantni kao i kognitivni simptomi pošto snažno koreliraju sa stepenom funkcionalnog i kognitivnog oštećenja. BPSD uključuju agitaciju/agresiju, abnormalno motoričko ponašanje, abnormalne vokalizacije, anksioznost, ushićenje, disforiju, razdražljivost, depresiju, apatiju, dezinhibiciju, deluzije, halucinacije, i promene spavanja ili apetita. Klinički dokazi ukazuju da postoji široko preklapanje između bihejvioralno relevantnih kola i mreža povezanih sa ovim simptomima. Skala neuropsihijatrijskog inventara (NPI) se široko upotrebljava za procenu neuropsiholoških simptoma kod pacijenata sa demencijama.

[0003] Simptomi psihoze su zajednički kod svih tipova demencije sa prevalencijom od 20% do 70%. Pored toga što se javlja kod pacijenata sa AD, psihoza se javlja i kod pacijenata sa drugim demencijama širokog spektra etiologija (J Cell Mol Med 2012; 16:995‑1012). Među pacijentima sa AD psihozom, prijavljeno je da je povećana pojava teške psihoze povezana sa povećanim prisustvom deluzija i halucinacija, kao i simptoma agitacije/agresije. Trenutno, ne postoji odobreni farmakološki tretman za pacijente sa AD psihozom, posebno za pacijente koji imaju ozbiljne psihotične simptome.

[0004] Agitacija/agresija je veoma rasprostranjena kod pacijenata sa demencijom, što uključuje emocionalnu patnju za pacijente i negovatelje, rizik od institucionalizacije, i bržu progresiju stanja bolesti. Pojedinačni elementi agitacije/agresije, abnormalno motoričko ponašanje, abnormalne vokalizacije, razdražljivost/labilnost, anksioznost, i dezinhibicija iz NPI mogu predstavljati agitaciju/agresiju. Trenutno, ne postoji odobreni farmakološki tretman za lečenje agitacije/agresije kod pacijenata sa demencijom. Apatija se takođe uobičajeno uočava kod demencije i primarni je uzrok patnje negovatelja. Apatiju karakteriše nedostatak motivacije, smanjena inicijativa, akinezija, i emocionalna ravnodušnost. Trenutno, ne postoji odobreni farmakološki tretman za lečenje apatije kod pacijenata sa demencijom. Depresija je takođe uobičajena kod populacije sa demencijom. Iako se antidepresivi upotrebljavaju za upravljanje, dokazi o korisnosti su pomešani. Visoka prevalencija poremećaja spavanja je takođe uočena kod dementnih pacijenata.

[0005] Kombinacija nefarmakoloških i pažljive upotrebe farmakoloških intervencija preporučena je terapijska strategija za upravljanje BPSD. Objavljena literatura ukazuje da je skromna simptomatska korist povezana sa kratkotrajnim lečenjem pacijenata sa BPSD upotrebom atipičnih antipsihotičkih agenasa kao što su risperidon, olanzapin, i aripiprazol. Međutim, koristi od dugotrajnijeg lečenja su manje jasne (N Engl J Med. 2006; 355(15):1525‑1538). Štaviše, skromne koristi moraju biti uravnotežene sa značajnim bezbednosnim zabrinutostima povezanim sa ovim lekovima, uključujući rizike od ubrzanog kognitivnog pada, moždanog udara, i smrti, naročito kod dugotrajnije upotrebe. Atipični antipsihotici su povezani sa statistički značajnim ubrzanjem kognitivnog pogoršanja kod pacijenata sa AD. Pimavanserin, antagonist 5-HT2Areceptora, koji je nedavno odobren za PD psihozu, pokazao je statistički značajan efekat na skali psihoze neuropsihijatrijskog inventara verzije za domove za stare (NPI-NH) u nedelji 6, međutim, nije bilo efekta za agitaciju u AD studiji (The Lancet Neurology, 2018, 17, 213‑222; NCT02992132). Citalopram (dnevna doza od 30 mg) za agitaciju u AD studiji pokazao je značajno smanjenje agitacije kod 186 pacijenata sa AD (JAMA 2014; 311:682‑91). Pogoršanje kognicije i produženje QT intervala primećeni su u grupi koja je tretirana sa citalopramom.

[0006] S obzirom na skromnu efikasnost trenutnih terapija, postoji hitna potreba za identifikacijom novih farmakoloških mehanizama preko kojih se mogu rešiti trenutna ograničenja kao što su sporedni efekti, i kognitivno pogoršanje tokom lečenja BPSD.

[0007] WO2015083179 objavljuje postupak za proizvodnju u velikim razmerama 1‑[(2-bromofenil)sulfonil]‑5-metoksi‑3‑[(4-metil‑1-piperazinil)metil]‑1H-indol dimezilat monohidrata.

[0008] WO2017199071 objavljuje kombinaciju čistih antagonista 5-HT6receptora (5-HT6R) i inhibitora acetilholinesteraze za lečenje kognitivnih poremećaja.

[0009] WO2017199072 objavljuje kombinaciju čistih antagonista 5-HT6R i antagonista NMDA za lečenje kognitivnih poremećaja.

[0010] WO2017/199070 objavljuje kombinaciju čistih antagonista 5-HT6R, inhibitora acetilholinesteraze i antagonista NMDA za lečenje kognitivnih poremećaja.

[0011] Prethodno navedene patentne publikacije ne objavljuju masupirdin, u kombinaciji sa inhibitorom acetilholinesteraze ili antagonistom NMDA za upotrebu u postupku lečenja bihejvioralnih i psiholoških simptoma kod pacijenta sa demencijom.

[0012] WO2019008484 objavljuje upotrebu čistog antagonista 5-HT6R, specifično 1‑[(2-bromofenil)sulfonil]‑5-metoksi‑3‑[(4-metil‑1-piperazinil)metil]‑1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Međutim, ova patentna prijava nije objavila kombinaciju antagonista 5-HT6R i inhibitora acetilholinesteraze za lečenje bihejvioralnih i psiholoških simptoma kod pacijenata sa demencijom.

[0013] Istovremeno lečenje antagonistom 5-HT6R, SUVN‑502, sa donepezilom i memantinom značajno je pojačalo prokognitivne efekte u poređenju sa kombinacijom memantina i donepezila u zadatku prepoznavanja objekata (Alzheimer’s Dement. 2015, 11(7suppl.), P472). Istovremeno lečenje SUVN‑502 sa donepezilom i memantinom značajno je pojačalo prokognitivne efekte u poređenju sa lečenjem memantinom i donepezilom samim u zadatku Morisovog vodenog lavirinta (Alzheimer’s Dement. 2019, 15(7suppl.), P269). SUVN‑502 je u razvoju kao novi pristup u simptomatskom lečenju AD demencije kao trostruka terapija sa SUVN‑502 dodatim osnovnom lečenju donepezilom i memantinom (Alzheimer’s Dement. 2019, 15(7suppl.), P1584; i J. Prev. Alzheimer’s Dis. 2018, 5(1), S194). Prethodno navedene publikacije ne objavljuju masupirdin u kombinaciji sa donepezilom ili memantinom za upotrebu u postupku lečenja bihejvioralnih i psiholoških simptoma kod pacijenta sa demencijom.

[0014] Antagonisti 5-HT6R pokazali su aktivnost na jednom od NPI domena, odnosno apatiji (WO2017/194496). U ovom navedenom patentu WO2017/194496 nema informacija o potencijalnoj korisnosti na drugim važnim domenima NPI. Iako su NPI domeni svrstani pod jednu skalu, uzročni biološki razlozi za svaki od ovih simptoma su različiti. Osoba sa iskustvom u struci ne bi očekivala da ukoliko je antagonist 5-HT6R aktivan u jednom domenu, to znači da će pokazati aktivnost i u drugim domenima. Efekat donepezila se uglavnom uočava u NPI domenu, odnosno apatiji (Int J Geriatr Psychiatry. 2011 Feb;26(2):150‑7). Dodatno, donepezil je procenjen za lečenje agitacije/agresije kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću, međutim, donepezil nije pokazao značajan efekat u poređenju sa placebom (N Engl J Med.2007 Oct 4;357(14):1382‑92).

[0015] Očekuje se da antagonist NMDA receptora, memantin, deluje blokiranjem glutamata u mozgu (Neurotox Res (2013) 24:358‑369), dok antagonisti 5-HT6R deluju povećavanjem nivoa glutamata u mozgu pored drugih mehanizama uključujući povećanje nivoa acetilholina (Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(12):1515‑28). Stoga, s obzirom na ove kontrastne mehanizme ne predviđa se da će kombinacija čistog antagonista 5-HT6R i antagonista NMDA receptora pokazati koherentnost ili pozitivne efekte u njihovoj farmakološkoj aktivnosti u domenima BPSD.

[0016] Masupirdin (1‑[(2-bromofenil)sulfonil]‑5-metoksi‑3‑[(4-metil‑1-piperazinil)metil]‑1H-indol) je čisti antagonist 5-HT6R sa visokom selektivnošću u odnosu na blisko srodne serotoninske podtipove.

[0017] Trenutni pronalazak obezbeđuje masupirdin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so (soli), u kombinaciji sa donepezilom ili memantinom, ili njihovom farmaceutski prihvatljivom solju, za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija kod pacijenta sa demencijom. Predmetni pronalazak se zasniva na neočekivanom i iznenađujućem otkriću da kombinacija čistog antagonista 5-HT6R, masupirdina, i jedinjenja koja deluju kao inhibitori acetilholinesteraze, kao što je donepezil ili antagonista NMDA receptora, memantina, kod pacijenata sa demencijom rešava niz bihejvioralnih i psiholoških simptoma kao što su agitacija/agresija, deluzije, halucinacije, ili deluzije i halucinacije. Na osnovu ovih rezultata, može se zaključiti da takva kombinovana primena i/ili istovremeno lečenje masupirdinom sa donepezilom ili memantinom rezultuje poboljšanom terapijskom efikasnošću kod ljudi. Dodatno, čisti antagonist 5-HT6R, masupirdin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so(soli) iz trenutnog pronalaska je efikasniji u kombinaciji sa donepezilom ili memantinom u lečenju agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija.

SAŽETAK PRONALASKA

[0018] Pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Svaki predmet koji pada izvan obima patentnih zahteva obezbeđen je samo u informativne svrhe. Svako pozivanje u opisu na postupke lečenja odnosi se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i medikamente iz predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja humanog ili životinjskog tela terapijom.

[0019] Predmetni pronalazak obezbeđuje masupirdin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa donepezilom ili memantinom, ili njihovom farmaceutski prihvatljivom solju, za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija, kod pacijenta sa demencijom, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa donepezilom ili memantinom, ili njihovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0020] U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na masupirdin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa donepezilom ili memantinom, ili njihovom farmaceutski prihvatljivom solju, za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija kod pacijenta sa demencijom uzrokovanom Alchajmerovom bolešću, demencijom povezanom sa šizofrenijom, demencijom uzrokovanom Parkinsonovom bolešću, demencijom sa Levijevim telima, vaskularnom demencijom, i frontotemporalnom demencijom, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa donepezilom ili mementinom, ili njihovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0021] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na masupirdin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa donepezilom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija, kod pacijenta sa demencijom, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa donepezilom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0022] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na masupirdin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa memantinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija, kod pacijenta sa demencijom, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa memantinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

KRATAK OPIS PRATEĆIH CRTEŽA

[0023]

Slika 1: Efekat kombinovanog masupirdina i donepezila na nivoe agresije u poređenju sa masupirdinom ili donepezilom samim.

Slika 2: Efekat kombinovanog masupirdina i memantina na nivoe agresije u poređenju sa masupirdinom ili memantinom samim.

Slika 3: Efekat kombinovanog masupirdina i donepezila na halucinacije u poređenju sa masupirdinom ili donepezilom samim.

Slika 4: Efekat kombinovanog masupirdina i donepezila na nivoe dopamina i norepinefrina u poređenju sa donepezilom u prefrontalnom korteksu mužjaka Wistar pacova.

Slika 5: Efekat kombinovanog masupirdina i memantina na nivoe dopamina i norepinefrina u poređenju sa memantinom u prefrontalnom korteksu mužjaka Wistar pacova.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0024] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeći termini koji se upotrebljavaju u specifikacijama i patentnim zahtevima imaju značenja kao što je dato u nastavku:

Termin „antagonist 5-HT6receptora“ kao što se ovde upotrebljava označava ligand ili lek koji pokazuje afinitet prema 5-HT6receptoru, blokira ili inhibira funkciju/vezivanje agonista 5-HT6receptora.

[0025] Termin „čisti antagonist 5-HT6receptora“ kao što se ovde upotrebljava označava antagonist 5-HT6receptora koji ima veoma visoku selektivnost (>250 struko) u odnosu na blisko srodne serotoninske podtipove kao što su 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT5A, i 5-HT7.

[0026] Primer čistog antagonista 5-HT6receptora je (1‑[(2-bromofenil)sulfonil]‑5-metoksi‑3‑[(4-metil‑1-piperazinil)metil]‑1H-indol).

[0027] Međunarodno nezaštićeno ime (INN) za (1‑[(2-bromofenil)sulfonil]‑5-metoksi‑3‑[(4-metil‑1-piperazinil)metil]‑1H-indol) je masupirdin.

[0028] Primer farmaceutski prihvatljive soli prethodno navedenog čistog antagonista 5-HT6receptora, masupirdina, je dimezilat monohidrat.

[0029] Masupirdin dimezilat monohidrat je takođe poznat kao SUVN‑502 koji ima hemijsku strukturu kao što je pokazano u nastavku.

[0030] Masupirdin se uobičajeno primenjuje kao masupirdin dimezilat monohidrat. Jedinjenje, masupirdin dimezilat monohidrat, i njegova priprema opisani su u S.A.D. patentima US7875605, US9540321 i u članku J. Med. Chem.2017, 60, 5, 1843‑1859.

[0031] Termin „aktivni sastojak“ ili „aktivno(a) jedinjenje(a)“ ili „jedinjenje(a)“ kao što se ovde upotrebljava označava antagonist 5-HT6receptora ili inhibitor acetilholinesteraze ili antagonist NMDA receptora. Poželjno je da je antagonist 5-HT6receptora (1‑[(2-bromofenil)sulfonil]‑5-metoksi‑3‑[(4-metil‑1-piperazinil)metil]‑1H-indol) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, inhibitor acetilholinesteraze je donepezil, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i antagonist NMDA receptora je memantin, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0032] Termin „inhibitor acetilholinesteraze“ kao što se ovde upotrebljava je hemikalija ili lek koji inhibira enzim acetilholinesterazu da razgradi acetilholin, čime se povećava nivo neurotransmitera acetilholina. Primer inhibitora acetilholinesteraze je donepezil. Poželjno, inhibitor acetilholinesteraze je donepezil, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0033] Donepezil je lek koji je odobren za lečenje blage, umerene, i teške demencije uzrokovane AD. Donepezil je reverzibilni inhibitor enzima acetilholinesteraze i prodaje se pod trgovačkim nazivom Aricept<®>kao hidrohloridna so.

[0034] Termin „antagonist NMDA receptora“ kao što se ovde upotrebljava označava klasu jedinjenja koja deluju na glutamatergički sistem inhibiranjem NMDA receptora. Primer antagonista NMDA receptora je memantin. Memantin je lek koji je odobren za lečenje umerene do teške demencije uzrokovane AD. Memantin se prodaje pod trgovačkim nazivima Namenda<®>i Namenda XR<®>kao hidrohloridna so.

[0035] Fraza „efikasna količina“ ili „efikasna doza“ definiše se kao količina jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja (i) leči određenu bolest, stanje, ili poremećaj, (ii) eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja, ili poremećaja i (iii) odlaže pojavu jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja, ili poremećaja koji su ovde opisani.

[0036] Termin „farmaceutski prihvatljiva so(soli)“ kao što se ovde upotrebljava označava soli aktivnog jedinjenja i pripremaju se reakcijom sa odgovarajućim organskim ili neorganskim kiselinama ili derivatima kiselina, u zavisnosti od određenih supstituenata koji se nalaze na jedinjenjima koja su ovde opisana. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, dimezilat, dihidrohlorid, oksalat, sukcinat, i tartarat i slično. Poželjno, farmaceutski prihvatljive soli su dihidrohloridi i dimezilati. Poželjnije, farmaceutski prihvatljiva so je dimezilat ili hidrohlorid.

[0037] Termin „pacijent(i)“ kao što se ovde upotrebljava označava životinju. Poželjno, termin „pacijent(i)“ označava sisara. Termin sisar uključuje životinje kao što su miševi, pacovi, psi, zečevi, svinje, majmuni, slonovi, kamile, konji, i ljudi. Poželjnije, termin „pacijent(i)“ označava ljude.

[0038] Termin „bihejvioralni i psihološki simptomi“, takođe poznat kao neuropsihijatrijski simptomi, označava heterogenu grupu nekognitivnih simptoma i ponašanja koja se javljaju kod pacijenata sa demencijom. BPSD predstavljaju glavnu komponentu sindroma demencije bez obzira na njen podtip. Bihejvioralni i psihološki simptomi uključuju domene kao što su agitacija/agresija, deluzije i/ili halucinacije, abnormalno motoričko ponašanje, abnormalne vokalizacije, anksioznost, ushićenje/euforija, razdražljivost, depresija/disforija, apatija, dezinhibicija, promena spavanja i noćnog ponašanja, ili promena apetita i ishrane. Takođe označava bilo koje fizičko ili verbalno ponašanje pacijenata sa demencijom koje ima efekat povređivanja ili odbijanja drugih, i uključuje agresivna ponašanja kao što su udaranje, šutiranje, ujedanje, i vrištanje.

[0039] Termin „demencija“ kao što se ovde upotrebljava uključuje demenciju uzrokovanu Alchajmerovom bolešću (AD), demenciju povezanu sa šizofrenijom, demenciju uzrokovanu Parkinsonovom bolešću (PD), demenciju sa Levijevim telima (LBD), vaskularnu demenciju, i frontotemporalnu demenciju (FTD).

[0040] Termin „agitacija/agresija“ kao što se ovde upotrebljava označava agitaciju i/ili agresiju.

[0041] Termin „deluzije i/ili halucinacije“ kao što se ovde upotrebljava označava deluzije ili halucinacije, ili deluzije i halucinacije.

[0042] Termin „Alchajmerova bolest“ kao što se ovde upotrebljava označava demenciju koja uzrokuje probleme sa pamćenjem, razmišljanjem, i ponašanjem. Alchajmerova bolest može biti blaga, umerena, ili teška.

[0043] Termin „lečenje“ ili „lečiti“ kao što se ovde upotrebljava označava bilo koje lečenje bolesti kod sisara, uključujući: (a) usporavanje ili zaustavljanje razvoja kliničkih simptoma; i/ili (b) uzrokovanje regresije kliničkih simptoma.

Primeri izvođenja

[0044] Predmetni pronalazak je definisan patentnim zahtevima.

[0045] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na masupirdin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa donepezilom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija kod pacijenta sa demencijom, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa donepezilom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0046] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na masupirdin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa memantinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija kod pacijenta sa demencijom, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa memantinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0047] U primerima izvođenja, demencija je odabrana od demencije uzrokovane Alchajmerovom bolešću, demencije povezane sa šizofrenijom, demencije uzrokovane Parkinsonovom bolešću, demencije sa Levijevim telima, vaskularne demencije, i frontotemporalne demencije.

1

[0048] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija, kod pacijenta sa demencijom uzrokovanom Alchajmerovom bolešću, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa donepezilom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0049] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija, kod pacijenta sa demencijom povezanom sa šizofrenijom, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa donepezilom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0050] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija, kod pacijenta sa demencijom uzrokovanom Parkinsonovom bolešću, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa donepezilom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0051] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija, kod pacijenta sa demencijom sa Levijevim telima, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa donepezilom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0052] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija, kod pacijenta sa vaskularnom demencijom, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa donepezilom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0053] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija, kod pacijenta sa frontotemporalnom demencijom, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa donepezilom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0054] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija, kod pacijenta sa demencijom uzrokovanom Alchajmerovom bolešću, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa memantinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0055] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija, kod pacijenta sa demencijom povezanom sa šizofrenijom, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa memantinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0056] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija, kod pacijenta sa demencijom uzrokovanom Parkinsonovom bolešću, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa memantinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0057] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija, kod pacijenta sa demencijom sa Levijevim telima, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa memantinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0058] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija, kod pacijenta sa vaskularnom demencijom, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa memantinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0059] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija, kod pacijenta sa frontotemporalnom demencijom, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa memantinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0060] U nekim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so masupirdina je odabrana od mezilatnih, hidrohloridnih, oksalatnih, sukcinatnih, i tartaratnih soli.

[0061] U određenim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so masupirdina je dimezilat monohidrat.

[0062] U primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so donepezila je donepezil hidrohlorid.

[0063] U primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so memantina je memantin hidrohlorid.

[0064] U poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije kod pacijenta sa demencijom.

[0065] U poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja deluzija i/ili halucinacija kod pacijenta sa demencijom.

[0066] U poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja deluzija kod pacijenta sa demencijom.

[0067] U poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja halucinacija kod pacijenta sa demencijom.

[0068] U poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije kod pacijenta sa demencijom uzrokovanom Alchajmerovom bolešću.

[0069] U poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja deluzija i/ili halucinacija kod pacijenta sa demencijom uzrokovanom Alchajmerovom bolešću.

[0070] U poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja deluzija kod pacijenta sa demencijom uzrokovanom Alchajmerovom bolešću.

[0071] U poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja halucinacija kod pacijenta sa demencijom uzrokovanom Alchajmerovom bolešću.

[0072] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije kod pacijenta sa demencijom uzrokovanom Alchajmerovom bolešću, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdin dimezilat monohidrata i donepezil hidrohlorida ili memantin hidrohlorida.

[0073] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja deluzija i/ili halucinacija kod pacijenta sa demencijom uzrokovanom Alchajmerovom bolešću, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdin dimezilat monohidrata i donepezil hidrohlorida ili memantin hidrohlorida.

[0074] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja deluzija kod pacijenta sa demencijom uzrokovanom Alchajmerovom bolešću, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdin dimezilat monohidrata i donepezil hidrohlorida ili memantin hidrohlorida.

1

[0075] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u postupku lečenja halucinacija kod pacijenta sa demencijom uzrokovanom Alchajmerovom bolešću, koji sadrži primenu efikasne doze masupirdin dimezilat monohidrata i donepezil hidrohlorida ili memantin hidrohlorida.

[0076] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kombinaciju koja sadrži masupirdin dimezilat monohidrat i donepezil hidrohlorid.

[0077] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kombinaciju koja sadrži masupirdin dimezilat monohidrat i memantin hidrohlorid.

[0078] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na navedenu farmaceutsku kombinaciju za upotrebu u lečenju agitacije/agresije kod pacijenta sa demencijom uzrokovanom Alchajmerovom bolešću.

[0079] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na navedenu farmaceutsku kombinaciju za upotrebu u lečenju deluzija i/ili halucinacija kod pacijenta sa demencijom uzrokovanom Alchajmerovom bolešću.

[0080] Aktivni sastojci iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati svim mogućim putevima primene.

[0081] Aktivni sastojci iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati oralnim, nazalnim, lokalnim, ili parenteralnim putevima.

[0082] Aktivni sastojci iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati istim ili različitim putem primene. Na primer, masupirdin iz trenutnog pronalaska može se primenjivati oralno a donepezil ili memantin mogu se primenjivati transdermalno.

[0083] Aktivni sastojci iz predmetnog pronalaska se normalno primenjuju formulisanjem aktivnih sastojaka u farmaceutsku kompoziciju u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.

[0084] Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane na konvencionalan način upotrebom jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi su razblaživači, dezintegranti, bajnderi, lubrikanti, glidanti, polimeri, agensi za oblaganje, rastvarači, korastvarači, konzervansi, agensi za vlaženje, agensi za zgušnjavanje, agensi protiv penjenja, agensi za zaslađivanje, agensi za poboljšanje ukusa, antioksidansi, boje, solubilizatori, plastifikatori, agensi za disperziju i slično. Ekscipijensi su odabrani od mikrokristalne celuloze, manitola, laktoze, preželatinizovanog skroba, natrijum skrob glikolata, kukuruznog skroba ili njegovih derivata, povidona, krospovidona, kalcijum stearata, gliceril monostearata, gliceril palmitostearata, talka, koloidnog silicijum dioksida, magnezijum stearata, natrijum lauril sulfata, natrijum stearil fumarata, cink stearata, stearinske kiseline ili hidrogenizovanog biljnog ulja, gume arabike, magnezijuma, glukoze, masti, voskova, prirodnih ili očvrsnutih ulja, vode, fiziološkog rastvora natrijum hlorida ili alkohola, na primer, etanola, propanola ili glicerola, rastvora šećera, kao što su rastvori glukoze ili rastvori manitola i slično ili smeše različitih ekscipijenasa.

[0085] Aktivni sastojci iz pronalaska mogu biti formulisani u obliku pilula, tableta, obloženih tableta, kapsula, praha, granula, peleta, flastera, implantata, filmova, polučvrstih supstanci, tečnosti, gelova, aerosola, emulzija, eliksira i slično. Takve farmaceutske kompozicije i postupci za njihovu pripremu dobro su poznati u struci.

[0086] Farmaceutska kompozicija može da sadrži 1 do 90%, 5 do 75% i 10 do 60% po težini aktivnih jedinjenja iz trenutnog pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Količina aktivnog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u farmaceutskoj(im) kompoziciji(ama) može biti u opsegu od 1 mg do 500 mg ili od 5 mg do 400 mg ili od 5 mg do 250 mg ili od 7 mg do 150 mg ili u bilo kom opsegu koji spada unutar šireg opsega od 1 mg do 500 mg.

[0087] Farmaceutska kompozicija može biti konvencionalna formulacija kao što su formulacije sa trenutnim oslobađanjem, formulacije sa modifikovanim oslobađanjem kao što su formulacije sa kontinuiranim oslobađanjem, formulacije sa odloženim oslobađanjem, i formulacije sa produženim oslobađanjem ili novi sistemi za isporuku kao što su formulacije koje se dezintegrišu u ustima i transdermalni flasteri.

[0088] Doza aktivnih jedinjenja može varirati u zavisnosti od faktora kao što su starost i težina pacijenta, priroda, put primene i ozbiljnost bolesti koja se leči i drugi takvi faktori.

[0089] U još jednom aspektu, antagonist 5-HT6receptora, masupirdin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može se primenjivati sa donepezilom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju ili memantinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju pri dnevnoj dozi od 25 mg do 125 mg; kao što je 25, 30, 50, 75, 100, ili 125, poželjno pri dnevnoj dozi od 25, 30, 50, 75, 100, ili 125 mg i najpoželjnije pri dnevnoj dozi od 10, 25, 50, 75, 100, ili 125 mg.

[0090] U još jednom aspektu, donepezil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se istovremeno primenjivati sa masupirdinom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju pri dnevnoj dozi od 5 mg do 30 mg; 5, 6, 8, 9,5, 10, 12, 13, 13,3, 15, 16, 23, 24, 25 ili 30 mg, poželjno pri dnevnoj dozi od 5, 6, 8, 9,5, 10, 12, 13, 13,3, 16, 23, 24 ili 25 mg i najpoželjnije pri dnevnoj dozi od 5, 6, 8, 9,5, 10, 12, 13,3, 16, 23 ili 24 mg.

[0091] U još jednom aspektu, donepezil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se istovremeno primenjivati sa masupirdinom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju pri

1

dnevnoj dozi od 5 mg do 30 mg; kao što je 5, 10, 15, 23, 25 ili 30 mg, poželjno pri dnevnoj dozi od 5, 10, 23 ili 25 mg i najpoželjnije pri dnevnoj dozi od 5, 10 ili 23 mg.

[0092] U još jednom aspektu, memantin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se istovremeno primenjivati sa masupirdinom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju pri dnevnoj dozi od 5 mg do 40 mg; kao što je 5, 7, 10, 14, 20, 21, 28 ili 40 mg, poželjno pri dnevnoj dozi od 5, 7, 10, 14, 21 ili 28 mg.

[0093] U još jednom aspektu, lečenje sadrži primenu pacijentu 25 mg do 125 mg masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po danu.

[0094] U još jednom aspektu, lečenje sadrži primenu pacijentu 50 mg do 100 mg masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po danu.

[0095] U još jednom aspektu, lečenje sadrži primenu pacijentu 25 mg do 50 mg masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po danu.

[0096] U još jednom aspektu, lečenje sadrži primenu pacijentu 75 mg do 100 mg masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po danu.

[0097] U još jednom aspektu, lečenje sadrži primenu pacijentu 25 mg do 75 mg masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po danu.

[0098] U još jednom aspektu, lečenje sadrži primenu pacijentu 75 mg do 125 mg masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po danu.

[0099] U još jednom aspektu, lečenje sadrži primenu pacijentu 5 mg do 25 mg donepezila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po danu.

[0100] U još jednom aspektu, lečenje sadrži primenu pacijentu 5 mg, 10 mg ili 23 mg donepezila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po danu.

[0101] U još jednom aspektu, lečenje sadrži primenu pacijentu 5 mg do 30 mg memantina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po danu.

[0102] U još jednom aspektu, lečenje sadrži primenu pacijentu 5 mg do 25 mg memantina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po danu.

[0103] U još jednom aspektu, lečenje sadrži primenu pacijentu 5 mg, 7 mg, 14 mg, 10 mg, 21 mg, 25 mg, 28 mg ili 30 mg memantina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po danu.

[0104] U još jednom aspektu, lečenje sadrži primenu antagonista 5-HT6receptora, masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i donepezila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili memantina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu jedan do tri puta po danu, jedan do tri puta po nedelji ili jedan do tri puta po mesecu. Poželjno, lečenje sadrži primenu jedinjenja pacijentu jednom dnevno, dvaput dnevno ili triput dnevno. Poželjnije, lečenje sadrži primenu jedinjenja pacijentu jednom dnevno ili dvaput dnevno.

1

PRIMERI

Skraćenice:

[0105]

5-HT1A:5-hidroksitriptamin 1A receptor

5-HT1B:5-hidroksitriptamin 1B receptor

5-HT1D:5-hidroksitriptamin 1D receptor

5-HT2A:5-hidroksitriptamin 2A receptor

5-HT2C:5-hidroksitriptamin 2C receptor

5-HT4:5-hidroksitriptamin 4 receptor

5-HT5A:5-hidroksitriptamin 5A receptor

5-HT6:5-hidroksitriptamin 6 receptor

5-HT7:5-hidroksitriptamin 7 receptor

cAMP :Ciklični adenozin monofosfat

CaCl2:Kalcijum hlorid

DOI :2,5-dimetoksi‑4-jodoamfetamin

EC50:Polovina maksimalne efektivne koncentracije EDTA :Etilendiamintetrasirćetna kiselina

GPCR :Receptor spregnut sa G-proteinom

g :Grami

HCl :Hlorovodonična kiselina

h :Sat(i)

i.p. :Intraperitonealno

Kb:Konstanta vezivanja

Ki:Inhibitorna konstanta

kg :Kilogram

KCl :Kalijum hlorid

LC-MS/MS :Tečna hromatografija/Tandem masena spektrometrija MgCl2:Magnezijum hlorid

mg :Miligram

1

min :Minuti

MgCl2:Magnezijum hlorid

nM :Nanomolarno

p.o. :Oralno

µM :Mikromolarno

µl :Mikrolitar

mmol ili mM :Milimolarno

NaCl :Natrijum hlorid

s.c. :subkutano

Primer 1:

Određivanje vrednosti Kbna 5-HT6receptoru:

[0106] Za test zasnovan na ćelijama upotrebljena je stabilna CHO ćelijska linija koja eksprimira rekombinantni humani 5-HT6receptor i pCRE-Luc reporterski sistem. Test nudi pristup zasnovan na neradioaktivnosti za određivanje vezivanja jedinjenja za GPCR. U ovom specifičnom testu, meri se nivo unutarćelijskog cAMP koji je moduliran aktivacijom ili inhibicijom receptora. Rekombinantne ćelije sadrže luciferazni reporterski gen pod kontrolom cAMP odzivnog elementa.

[0107] Prethodno navedene ćelije su uzgajane u belim pločama sa 96 bunarića sa providnim dnom u Hams F12 medijumu koji sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS). Pre dodavanja jedinjenja ili standardnog agonista, ćelije su preko noći izgladnjivane serumom. Ćelijama su dodate rastuće koncentracije testnog jedinjenja zajedno sa 10 µM serotoninom u OptiMEM medijumu. Inkubacija je nastavljena na 37 °C u CO2inkubatoru tokom 4 h. Medijum je uklonjen, a ćelije su isprane sa fosfatom puferisanim fiziološkim rastvorom. Ćelije su lizirane i aktivnost luciferaze je izmerena u Lumino metru. Luminescencija je prikazana u grafičkom formatu u odnosu na koncentracije jedinjenja upotrebom GraphPad Prism softvera. Vrednost EC50jedinjenja je definisana kao koncentracija potrebna za smanjenje aktivnosti luciferaze za 50%. Vrednost Kbje izračunata dodavanjem koncentracije agonista koji je upotrebljen u testu i njegove vrednosti EC50u istom softveru.

[0108] Reference: Molecular Brain Research, 2001, 90, 110-117 i British Journal of Pharmacology, 2006, 148, 1133-1143.

1

[0109] Masupirdin prikazuje antagonističku aktivnost u testu zasnovanom na CRE-Luc reporterskom genu na humanom rekombinantnom 5-HT6receptoru, bez detektabilne agonističke aktivnosti. Vrednost Kbmasupirdina je 4,2 ± 0,9 nM.

Primer 2:

Određivanje vrednosti Kina 5-HT6receptoru

[0110] Jedinjenje je testirano u MDS pharma services i Novascreen u skladu sa sledećim procedurama.

Materijali i postupci:

[0111]

Izvor receptora: Humani rekombinantni 5-HT6receptor eksprimiran u HeLa ćelijama Radioligand: [<3>H]‑LSD (60‑80 Ci/mmol)

Krajnja koncentracija liganda - [1,5 nM]

Nespecifični ligand: 5 µM serotonin (5-HT)

Referentno jedinjenje: Metiotepin mezilat

Pozitivna kontrola: Metiotepin mezilat

Uslovi inkubacije: Reakcije su sprovedene u 50 mM Tris-HCl (pH 7,4) koji sadrži 10 mM MgCl2, 0,5 mM EDTA tokom 60 min na 37 °C. Reakcija je prekinuta brzom vakuumskom filtracijom na filterima od staklenih vlakana. Radioaktivnost zarobljena na filterima je određena i upoređena sa kontrolnim vrednostima kako bi se utvrdile bilo kakve interakcije testnog jedinjenja sa vezujućim mestom kloniranog serotoninskog 5-HT6.

Referenca: Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320‑327.

[0112] Masupirdin se selektivno vezuje za 5-HT6receptor kada se testira in vitro tehnikom vezivanja radioliganda na humanom rekombinantnom 5-HT6receptoru. Vrednost Kimasupirdina je 2,04 nM.

1

Primer 3:

Određivanje vrednosti Kina 5-HT2Areceptoru

[0113] Jedinjenje je testirano u skladu sa sledećim procedurama.

Materijali i postupci:

[0114]

Izvor receptora: Rekombinantne ćelije sisara

Radioligand: [<3>H]‑Ketanserin (47,3 Ci/mmol)

Krajnja koncentracija liganda - [1,75 nM]

Nespecifični ligand: 0,1 mM 1-Naftilpiperazin (1-NP)

Referentno jedinjenje: 1-Naftilpiperazin (1-NP)

Pozitivna kontrola: 1-Naftilpiperazin (1-NP)

Uslovi inkubacije: Reakcije su sprovedene u 67 mM Tris-HCl (pH 7,4) tokom 1 h na 37 °C. Reakcija je prekinuta brzom vakuumskom filtracijom na filterima od staklenih vlakana. Radioaktivnost zarobljena na filterima je određena i upoređena sa kontrolnim vrednostima kako bi se utvrdile bilo kakve interakcije testnog jedinjenja sa vezujućim mestom kloniranog serotoninskog 5-HT2A.

Referenca: Methods in Molecular Biology, 2002, 190, 31-49.

[0115] Masupirdin se slabo vezuje za 5-HT2Areceptore kada se testira in vitro tehnikom vezivanja radioliganda na humanom rekombinantnom 5-HT2Areceptoru. Vrednost Kimasupirdina je 2514 ± 377 nM.

Primer 4:

[0116] Masupirdin je takođe procenjen za svoju selektivnost prema 5-HT6receptorima u odnosu na blisko srodne serotoninske podtipove kao što su 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT5A, i 5-HT7u komercijalnom panelu na Novascreen.

[0117] Masupirdin je pokazao selektivnost veću od 250 struko u odnosu na ove podtipove receptora.

2

Primer 5: Zadatak rezident-uljez

Eksperimentalna procedura:

[0118] Upotrebljeni su mužjaci Swiss albino miševa težine 30‑40 g (rezident) i 15‑25 g (uljez). Rezidentni miševi su priviknuti pojedinačno na ovarijektomisanu ženku miša u svakom kavezu tokom najmanje 2 nedelje a uljezi su socijalno priviknuti tokom najmanje 5 dana. Primenjen je β-estradiol pri dozi od 0,2 mg/kg, s.c. na ovarijektomisane ženke miševa tokom privikavanja. Posle privikavanja tokom 3 nedelje, uljez je izložen rezidentnim miševima tokom perioda od 10 min u kućnom kavezu rezidentne životinje i trajanje napada je zabeleženo tokom dva dana (dan 1 i 2). Tokom ovog perioda izlaganja od 10 min, ovarijektomisane ženke miševa su uklonjene iz kaveza rezidenta, i rezidentne životinje su nasmično podeljene na osnovu trajanja njihovih napada. Na dan 4 (od inicijalnog izlaganja), rezidentnim životinjama su primenjeni odgovarajući tretmani. Masupirdin (0,30 mg/kg, p.o.) je primenjen 60 min pre opita i donepezil (0,30 mg/kg, i.p.) ili memantin (0,30 mg/kg, i.p.) su primenjeni 30 min pre opita. Posle intervala nakon doze rezidentni miševi su izloženi istom uljezu tokom 10 min i zabeleženo je trajanje napada. Podaci su analizirani upotrebom GraphPad Prism softvera.

Zapažanja:

[0119] Grupa tretirana vehikulumom pokazala je jednako trajanje napada u poređenju sa svojim bazalnim nivoom. Grupa tretirana samo masupirdinom (0,30 mg/kg, p.o.) pokazala je jednako trajanje napada u poređenju sa svojim bazalnim nivoom. Grupa tretirana samo donepezilom (0,30 mg/kg, i.p.) ili memantinom (0,30 mg/kg, i.p.) pokazala je smanjenje trajanja napada u poređenju sa svojim bazalnim nivoom; međutim to nije bilo statistički značajno. Grupa tretirana kombinacijom masupirdina i donepezila ili memantina pokazala je značajno smanjenje trajanja napada u poređenju sa svojim bazalnim nivoom (p<0,01), demonstrirajući sinergistički efekat kada se primenjuje kao kombinacija (Slika 1 i Slika 2).

Zaključak:

[0120] Kombinovana aktivnost nalik antiagresivnoj masupirdina i donepezila ili memantina bila je bolja od bilo kog pojedinačnog tretmana u zadatku rezdent-uljez kod Swiss albino miševa.

Primer 6: Odaziv trzaja glave

Eksperimentalna procedura:

[0121] DOI indukovan odaziv trzaja glave smatra se bihejvioralnim modelom halucinacija (Pharmacol Rep. 2012;64(6):1567‑72). Mužjaci Wistar pacova od 200‑290 g su izmereni i nasumično podeljeni u skladu sa svojom telesnom težinom. Na dan 1, pacovi su prvo priviknuti na arenu tokom 15 min. Na dan 2, masupirdin je primenjen 1 h pre opita. Donepezil je primenjen 30 min pre opita. Pacovi su podvrgnuti privikavanju 15 min pre opita, i odmah nakon privikavanja primenjen je DOI, 5 mg/kg s.c. Pacovi su zatim smešteni u arenu i zabeleženi su trzaji glave tokom 10 min. Podaci su analizirani upotrebom GraphPad Prism softvera.

Zapažanja:

[0122] Pacovi tretirani sa DOI (5 mg/kg, s.c.) pokazali su povećanje trzaja glave u poređenju sa pacovima tretiranim vehikulumom. Masupirdin je značajno smanjio broj trzaja glave pri dozi od 1 mg/kg, p.o. Masupirdin u kombinaciji sa donepezilom značajno je smanjio broj trzaja glave u poređenju sa standardnom negom (donepezil) (Slika 3).

[0123] Zaključak: Masupirdin u kombinaciji sa donepezilom može ublažiti vizuelne halucinacije.

Primer 7: Modulacija nivoa norepinefrina i dopamina u korteksu

Eksperimentalna procedura:

[0124] Mužjacima Wistar pacova (telesne težine 240‑300 g) stereotaksično je implantirana mikrodijalizna kanila za uvođenje u prefrontalni korteks (PFC; AP: 3,2 mm, ML: -0,5 mm, DV: -1,0 mm) pod anestezijom izofluranom. Koordinate su uzete u skladu sa atlasom za mozak pacova (Paxinos and Watson 2004) sa referentnim tačkama uzetim sa bregme i vertikalno sa lobanje. Pacovima je omogućeno da se oporavljaju pojedinačno tokom četiri dana u posudi od pleksiglasa sa oblim dnom, sa slobodnim pristupom hrani i vodi.

[0125] Šesnaest sati pre početka studije, prethodno uravnotežena mikrodijalizna proba (membrana za dijalizu od 4 mm) insertovana je u PFC kroz kanilu za uvođenje. Na dan studije, proba je perfuzirana sa veštačkom cerebrospinalnom tečnošću (aCSF; NaCl 150 mmol, KCl 3,0 mmol, MgCl20,9 mmol, CaCl2.2H2O 1,7 mmol, pH 6,2) pri stopi protoka od 1,5 µl/min i održavan je period stabilizacije od 2 h. Četiri bazalna uzorka su sakupljena u intervalima od 30 min pre tretmana masupirdinom (3 mg/kg, p.o.) ili vehikulumom. Donepezil (1 mg/kg, s.c.) ili memantin (1 mg/kg, s.c.i.) ili vehikulum primenjeni su 30 min posle primene masupirdina. Uzorci dijalizata su sakupljani tokom dodatnog perioda od 4 h nakon tretmana masupirdinom (3 mg/kg, p.o.). Dijalizati su čuvani na temperaturi ispod -50 °C pre analize.

[0126] Nivoi norepinefrina i dopamina u dijalizatima su kvantifikovani upotrebom LC-MS/MS postupka.

[0127] Izračunate su vrednosti površine ispod krive (AUC) za procenat promene nivoa neurotransmitera i statistička značajnost između srednje vrednosti AUC posle kombinovanog tretmana upoređena je sa tretmanom donepezilom upotrebom Studentovog neuparenog t-testa. Statistička značajnost je razmatrana pri p vrednosti manjoj od 0,05.

Zapažanja:

[0128] Tretman donepezilom (1 mg/kg, s.c.) doveo je do povećanja nivoa kortikalnog norepinefrina sa vrednošću AUC od 333,77 ± 39,77, dok je kombinacija masupirdina (3 mg/kg, p.o.) i donepezila (1 mg/kg, s.c.) proizvela značajno veću AUC (590,6 ± 53,01) u poređenju sa donepezilom samim. Ovi rezultati ukazuju da je kombinacija proizvela oko 77% više povećanje nivoa kortikalnog norepinefrina (Slika 4).

[0129] Slično tome, tretman donepezilom (1 mg/kg, s.c.) doveo je do povećanja nivoa kortikalnog dopamina sa vrednošću AUC od 307,79 ± 52,22, dok je kombinacija masupirdina (3 mg/kg, p.o.) i donepezila (1 mg/kg, s.c.) proizvela značajno veću AUC (732,12 ± 124,42) u poređenju sa donepezilom samim. Rezultati iz ove studije ukazuju da je kombinacija proizvela oko 138% više povećanje nivoa kortikalnog dopamina (Slika 4).

[0130] Tretman memantinom (1 mg/kg, s.c.) doveo je do povećanja nivoa kortikalnog norepinefrina sa vrednošću AUC od 371,34 ± 22,45, dok je kombinacija masupirdina (3 mg/kg, p.o.) i memantina (1 mg/kg, s.c.) proizvela značajno više vrednosti AUC (539,31 ±

2

69,12) u poređenju sa memantinom samim. Ovi rezultati ukazuju da je kombinacija proizvela oko 45% više povećanje nivoa kortikalnog norepinefrina (Slika 5).

[0131] Slično tome, tretman memantinom (1 mg/kg, s.c.) doveo je do povećanja nivoa kortikalnog dopamina sa vrednošću AUC od 327,75 ± 24,99, dok je kombinacija masupirdina (3 mg/kg, p.o.) i memantina (1 mg/kg, s.c.) proizvela značajno više vrednosti AUC (587,31 ± 32,47) u poređenju sa memantinom samim. Rezultati iz ove studije ukazuju da je kombinacija proizvela oko 79% više povećanje nivoa kortikalnog dopamina (Slika 5).

[0132] Zaključak: Nivoi norepinefrina i dopamina u korteksu igraju važnu ulogu u upravljanju neuropsihijatrijskim poremećajima. Masupirdin pojačava efekte donepezila ili memantina na kortikalne nivoe ovih neurotransmitera što ukazuje da kombinacija masupirdina sa donepezilom ili memantinom može imati potencijal u lečenju bihejvioralnih i psihijatrijskih poremećaja.

Claims

Patentni zahtevi

1. Masupirdin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kombinaciji sa donepezilom ili memantinom, ili njihovom farmaceutski prihvatljivom solju, za upotrebu u postupku lečenja agitacije/agresije, deluzija, halucinacija, ili deluzija i halucinacija, kod pacijenta sa demencijom, naznačeno time što sadrži primenu efikasne doze masupirdina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa donepezilom ili memantinom, ili njihovom farmaceutski prihvatljivom solju.

2. Masupirdin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je farmaceutski prihvatljiva so masupirdina dimezilat monohidrat.

3. Masupirdin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je farmaceutski prihvatljiva so donepezila donepezil hidrohlorid.

4. Masupirdin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je farmaceutski prihvatljiva so memantina memantin hidrohlorid.

5. Masupirdin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što lečenje sadrži primenu efikasne doze masupirdin dimezilat monohidrata i donepezil hidrohlorida.

6. Masupirdin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što lečenje sadrži primenu efikasne doze masupirdin dimezilat monohidrata i memantin hidrohlorida.

7. Masupirdin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačeno time što je demencija odabrana od demencije uzrokovane Alchajmerovom bolešću, demencije povezane sa šizofrenijom, demencije uzrokovane Parkinsonovom bolešću, demencije sa Levijevim telima, vaskularne demencije, ili frontotemporalne demencije.

2

8. Masupirdin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što su agitacija/agresija, deluzije, halucinacije, ili deluzije i halucinacije kod pacijenta sa demencijom urokovanom Alchajmerovom bolešću.

9. Masupirdin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što su agitacija/agresija, deluzije, halucinacije, ili deluzije i halucinacije kod pacijenta sa demencijom urokovanom Parkinsonovom bolešću.

10. Masupirdin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što lečenje sadrži primenu pacijentu 25 mg do 125 mg masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po danu.

11. Masupirdin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što lečenje sadrži primenu pacijentu 25 mg do 75 mg masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po danu.

12. Masupirdin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što lečenje sadrži primenu pacijentu 75 mg do 125 mg masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po danu.

13. Masupirdin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što lečenje sadrži primenu pacijentu 50 mg ili 100 mg masupirdina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po danu.

14. Masupirdin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što lečenje sadrži primenu pacijentu 5 mg do 25 mg donepezila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po danu.

15. Masupirdin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što lečenje sadrži primenu pacijentu 5 mg do 30 mg memantina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po danu.