RS67032B1 - Alfa-d-galaktopiranozidni derivati supstituisani triazolil-metilom - Google Patents

Alfa-d-galaktopiranozidni derivati supstituisani triazolil-metilom

Info

Publication number
RS67032B1
RS67032B1 RS20250732A RSP20250732A RS67032B1 RS 67032 B1 RS67032 B1 RS 67032B1 RS 20250732 A RS20250732 A RS 20250732A RS P20250732 A RSP20250732 A RS P20250732A RS 67032 B1 RS67032 B1 RS 67032B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
triazol
pyran
hydroxymethyl
methyl
methoxytetrahydro
Prior art date
Application number
RS20250732A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Bolli
John Gatfield
Corinna Grisostomi
Lubos Remen
Christoph Sager
Cornelia Zumbrunn
Original Assignee
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idorsia Pharmaceuticals Ltd filed Critical Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Publication of RS67032B1 publication Critical patent/RS67032B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/06—Heterocyclic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) koja su inhibitori galektina-3 i na njihovu upotrebu u lečenju bolesti i poremećaja koji su povezani sa vezivanjem galektina-3 za prirodne ligande. Pronalazak se takođe odnosi na srodne aspekte uključujući postupke za dobijanje jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja formule (I), i njihovu primenu u medicini kao inhibitora Galektina-3. Jedinjenja Formule (I)) mogu posebno biti korišćena kao pojedinačna sredstva ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava.
[0002] Galektini su definisani kao familija proteina zasnovana na konzerviranim mestima vezivanja β-galaktozida koja se nalaze unutar njihovih karakterističnih domena za prepoznavanje ugljenih hidrata (CRDs) od ∼130 aminokiselina (aa) (Barondes SH et al., Cell 1994; 76, 597-598). Sekvence ljudskog, mišjeg i pacovskog genoma otkrivaju postojanje najmanje 16 konzerviranih galektina i proteina sličnih galektinu u jednom sisarskom genomu (Leffler H. et al., Glycoconj. J.2002, 19, 433-440). Do sada su identifikovane tri podklase galektina: prototipski galektini koji sadrže jedan domen za prepoznavanje ugljenih hidrata (CRD); himerni galektin koji se sastoji od neobičnih tandemskih ponavljanja kratkih delova bogatih prolinom i glicinom spojenih na CRD; i galektini tipa tandemskih ponavljanja, koji sadrže dva različita CRD-a u tandemu povezana linkerom (Zhong X., Clin Exp Pharmacol Physiol.2019; 46:197–203). Pošto se galektini mogu vezati bivalentno ili multivalentno, oni mogu npr. umrežiti glikokonjugate na površini ćelija kako bi pokrenuli ćelijske signalne događaje. Kroz ovaj mehanizam, galektini moduliraju širok spektar bioloških procesa (Sundblad V. et al., Histol Histopathol 2011; 26: 247-265).
[0003] Galektin-3 (Gal-3), jedini himerni tip u porodici galektina, ima molekulsku masu od 32–35 kDa i sastoji se od 250 aminokiselinskih ostataka kod ljudi, visoko konzerviranog CRD-a i atipičnog N-terminalnog domena (ND). Galektin-3 je monomeren do visokih koncentracija (100 M), ali može da se agregira sa ligandima pri mnogo nižim koncentracijama, što je promovisano njegovim N-terminalnim ne-CRD regionom putem mehanizma oligomerizacije koji još nije u potpunosti shvaćen (Johannes, L. et al., Journal of Cell Science 2018; 131, jcs208884).
[0004] Gal‐3 je široko rasprostranjen u telu, ali nivo ekspresije varira među različitim organima. U zavisnosti od njegove ekstracelularne ili intracelularne lokalizacije, može pokazati širok spektar bioloških funkcija, uključujući imunomodulaciju, interakcije domaćina i patogena, angiogenezu, migraciju ćelija, zarastanje rana i apoptozu (Sundblad V. et al., Histol Histopathol 2011; 26: 247-265). Gal-3 je visoko eksprimovan u mnogim ljudskim tumorima i tipovima ćelija, kao što su mijeloidne ćelije, inflamatorne ćelije (makrofagi, mastociti, neutrofili, T ćelije, eozinofili, itd.), fibroblasti i kardiomiociti (Zhong X. et al., Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019; 46:197–203), što ukazuje da je Gal-3 uključen u regulaciju inflamatornih i fibroznih procesa (Henderson NC. Et al., Immunological Reviews 2009; 230: 160-171; Sano H. et al., J Immunol.2000; 165(4):2156-64). Štaviše, nivoi ekspresije Gal-3 proteina su povećani pod određenim patološkim stanjima, kao što su neoplazme i upale (Chiariotti L. et al., Glycoconjugate Journal 200419, 441–449; Farhad M. et al., OncoImmunology 2018, 7:6, e1434467).
[0005] Postoje višestruki dokazi koji podržavaju funkcionalnu uključenost Gal-3 u razvoj inflamatornih/autoimunih bolesti, kao što su astma, reumatoidni artritis, multipla skleroza i dijabetes (Liu FT et al., Ann N Y Acad Sci.2012; 1253:80-91; Henderson NC, et al., Immunol Rev. 2009;230(1):160-71; Li P et al., Cell 2016; 167:973-984), kardiovaskularne bolesti, kao što su ateroskleroza, srčana insuficijencija i tromboza (Nachtigal M. et al., Am J Pathol.1998; 152(5):1199-208; Gehlken C. et al., Heart Fail Clin.2018,14(1):75-92; DeRoo EP. Et al., Blood.2015, 125(11):1813-21), fibroza organa, kao što su kao što su fibroza pluća, fibroza jetre, fibroza bubrega, fibroza oka i fibroza kože (Mackinnon AC et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med 2012; 185: 537-546; Henderson NC et al., PNAS 2006; 103: 5060-5065; Henderson NC et al., Am. J. Pathol.2008; 172:288-298; Chen WS. et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science 2017, Vol.58, 9-20; Taniguchi T. et al., The Journal of Rheumatology 2012, jrheum.110755; Arciniegas E. et al., The American Journal of dermatopathology 2019; 41(3):193-204) i rak (Farhad M. et al., Oncoimmunology.2018; 7(6): e1434467; Vuong L. et al., Cancer Res 2019 (79) (7) 1480-1492).
[0006] Nedavno je pokazano da inhibitori Gal-3 imaju pozitivne efekte kada se koriste u kombinovanoj imunoterapiji (Galectin Therapeutics. Press Release, 7. februar 2017) i idiopatskoj plućnoj fibrozi (Galectin Therapeutics. Press Release, 10. mart 2017). WO20180209276, WO2018209255 i WO2019089080 otkrivaju jedinjenja koja imaju afinitet vezivanja sa galektinskim proteinima za lečenje sistemskih poremećaja insulinske rezistencije. Stoga, inhibitori Gal-3, sami ili u kombinaciji sa drugim terapijama, mogu biti korisni za prevenciju ili lečenje bolesti ili poremećaja kao što su akutna ili hronična srčana insuficijencija, rak, hronična i akutna bolest bubrega, idiopatska plućna fibroza, dijabetes tipa 2, reumatoidni artritis, psorijaza, ožiljci, sistemska skleroza, sistemski eritematozni lupus i sindrom suvog oka.
[0007] Nekoliko objava i patentnih prijava opisuje sintetičke inhibitore Gal-3 koji su istraživani kao antifibrotična sredstva (videti na primer WO2005/113568, WO2005/113569, WO2014/067986, WO2016/120403, US2014/0099319, WO2019/067702, WO2019/075045 i WO2014/078655). WO2002/057284, WO2005/113569, WO2014/078655, WO2021/028336, WO2021/028323, i WO2021/028570 opisuju beta-konfigurisane inhibitore galektina. WO2016120403, WO2020104335, WO2021001528, WO2021038068 i WO2021004940 opisuju širok generički obim alfa-D-galaktozidnih inhibitora galektina.
[0008] Prikazani pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) koja su alfa-konfigurisani inhibitori galektina-3. Prikazana jedinjenja mogu, prema tome, biti korisna za prevenciju / profilaksu ili lečenje bolesti i poremećaja gde je indikovana modulacija vezivanja Gal-3 za njegov prirodni ugljenohidratni ligand.
1) U prvom izvođenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I),
Formula (I)
u kojoj
R<P2>predstavlja halogen (posebno fluoro);
R<P3>predstavlja halogen (posebno fluoro);
R<P4>predstavlja halogen (posebno fluoro, hloro, bromo), metil ili cijano;
R<1>predstavlja
• hidroksi;
• C1-4-alkoksi (posebno metoksi);
• -O-CO-C1-3-alkil;
• O-CO-NH-R<N11>u kome R<N11>predstavlja vodonik ili C1-3-alkil;
• -O-CH2-C1-fluoroalkil;
• -O-CH2-HET<1>gde HET<1>predstavlja 5-člani heteroaril (posebno oksazoili, tiazoili, ili imidazolil) gde pomenuti 5-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa metil; ili
• -O-CH2-CO-R<1X>gde R<1X>predstavlja
➢ -hidroksi;
➢ C1-3-alkoksi (posebno metoksi);
➢ morfolin-4-il; ili
❖ -NR<N21>R<N22>gde R<N21>i R<N22>oba nezavisno predstavljaju vodonik ili metil; ili R<N21>i R<N22>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4- do 6-člani mono-ciklični heterocikloalkil izabran između azetidin-1-ila, pirolidin-1-ila, i piperidin-1-ila, gde pomenuti 4- do 6-člani heterocikloalkil je mono-supstituisan sa hidroksi;
[gde, u podizvođenju, R<1>posebno predstavlja metoksi];
[0009] A predstavlja [1,2,3]triazol-1,4-diil (pri čemu se razume da R<2>može biti vezan u položaju 1 ili u položaju 4 pomenutog [1,2,3]triazol-1,4-diila); i
• R<2>predstavlja razgranati C3-6-alkil (posebno izopropil ili terc-butil) gde je pomenuti razgranati C3-6-alkil ➢ mono-supstituisan sa hidroksi [posebno takva grupa je 2-hidroksi-1,1-dimetil-etil ili 1-hidroksi-1-metiletil],
➢ mono-supstituisan sa -CO-O-C1-4-alkil [posebno takva grupa je 1-metoksi-2-metil-1-oksopropan-2-il], ili
➢ mono-supstituisan sa C1-fluoroalkil [posebno takva grupa je 2,2-difluoro-1,1-dimetil-etil];
• ili R<2>predstavlja zasićenu 3- do 8-člani mono- ili bicikličnu grupu, u kojoj je pomenuta mono- ili biciklična grupa
❖ mono-ciklični C3-6-cikloalkil (posebno ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil),
❖ mono-ciklični 4- do 6-člani heterocikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu (posebno oksetan-3-il, tetrahidro-2H-piran-3-il),
❖ premošćeni biciklični C5-8-cikloalkil (posebno biciklo[1.1.1]pentan-1-il, biciklo[2.2.2]oktan-1-il), ❖ spojeni biciklični C6-8-cikloalkil (posebno biciklo[3.1.0]heksan-6-il),
❖ spiro-biciklični C6-8-cikloalkil (posebno spiro[2.3]heksan-5-il), ili
❖ spiro-biciklični 7- ili 8-člani heterocikloalkil koji sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu (posebno oksaspiro[3.3]heptan-6-il);
gde pomenuta mono-ciklična ili bicikličnai grupa nezavisno je nesupstituisana, ili mono-, di-, ili trisupstituisana gde su supstituenti nezavisno izabrani između hidroksi; C1-3-alkil (posebno metil; ili etil ili izopropil); C1-3-alkoksi (posebno metoksi); -C1-3-alkilen-OH (posebno hidroksimetil, ili 2-hidroksietil); C1-fluoroalkil (posebno trifluorometil); -NR<N1>R<N2>, gde R<N1>predstavlja vodonik, i R<N2>predstavlja vodonik ili -CO-O-C1-4-alkil (posebno -CO-O-terc.-butil); i fluoro;
gde je u podizvođenju, posebno pomenuta mono-ciklična ili biciklična grupa nezavisno
➢ nesupstituisana;
➢ mono-supstituisana sa hidroksi;
➢ mono-supstituisana sa C1-3-alkil (posebno metil; ili etil ili izopropil);
➢ mono-supstituisana sa C1-3-alkoksi (posebno metoksi);
➢ mono-supstituisana sa -C1-3-alkilen-OH (posebno hidroksimetil, 2-hidroksietil);
➢ mono-supstituisana sa -C1-3-alkilen-O-C1-3-alkil (posebno metoksimetil);
➢ mono-supstituisana sa C1-fluoroalkil (posebno trifluorometil);
➢ mono-supstituisana sa -NR<N1>R<N2>, gde R<N1>predstavlja vodonik, i R<N2>predstavlja vodonik ili -CO-O-C1-4-alkil (posebno -CO-O-terc.-butil);
➢ mono- ili di-supstituisana sa fluoro;
➢ di-supstituisana gde je jedan supstituent hidroksi, a drugi je C1-3-alkil (posebno metil); ili ➢ tri-supstituisana gde su dva pomenuta supstituenta fluoro (koji su primarno vezani za isti atom ugljenika prstena); i preostali supstituent je C1-3-alkil (posebno metil) ili -C1-3-alkilen-OH (posebno hidroksimetil).
2) U drugom izvođenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) prema izvođenju 1), gde
R<P2>predstavlja halogen (posebno fluoro);
R<P3>predstavlja halogen (posebno fluoro);
R<P4>predstavlja halogen (posebno fluoro, hloro, bromo), metil ili cijano;
R<1>predstavlja
• hidroksi;
• C1-4-alkoksi (posebno metoksi);
• -O-CO-C1-3-alkil;
• O-CO-NH-R<N11>gde R<N11>predstavlja vodonik ili C1-3-alkil;
• -O-CH2-C1-fluoroalkil;
• -O-CH2-HET<1>gde HET<1>predstavlja 5-člani heteroaril (posebno oksazoili, tiazoili, ili imidazolil) gde je pomenuti 5-člani heteroaril nezavisno nesupstituisan ili mono-supstituisan sa metil; ili
• -O-CH2-CO-R<1X>gde R<1X>predstavlja
➢ -hidroksi;
➢ C1-3-alkoksi (posebno metoksi);
➢ morfolin-4-il; ili
❖ -NR<N21>R<N22>gde R<N21>i R<N22>oba nezavisno predstavljaju vodonik ili metil; ili R<N21>i R<N22>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4- do 6-člani mono-ciklični heterocikloalkil izabran između azetidin-1-ila, pirolidin-1-ila, i piperidin-1-ila, gde pomenuti 4- do 6-člani heterocikloalkil je mono-supstituisan sa hidroksi;
[gde, u podizvođenju, R<1>posebno predstavlja metoksi];
A predstavlja [1,2,3]triazol-1,4-diil (pri čemu se razume da R<2>može biti vezan u položaju 1 ili u položaju 4 pomenutog [1,2,3]triazol-1,4-diila); i
• R<2>predstavlja razgranati C3-6-alkil (posebno izopropil ili terc-butil) gde je pomenuti razgranati C3-6-alkil ➢ mono-supstituisan sa hidroksi [posebno takva grupa je 2-hidroksi-1,1-dimetil-etil ili 1-hidroksi-1-metiletil],
➢ mono-supstituisan sa -CO-O-C1-4-alkil [posebno takva grupa je 1-metoksi-2-metil-1-oksopropan-2-il], ili
➢ mono-supstituisan sa C1-fluoroalkil [posebno takva grupa je 2,2-difluoro-1,1-dimetil-etil];
• ili R<2>predstavlja zasićenu 3- do 8-članu mono- ili bicikličnu grupu, gde je pomenuta mono- ili biciklična grupa ❖ mono-ciklični C3-6-cikloalkil (posebno ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil),
❖ mono-ciklični 4- do 6-člani heterocikloalkil koji sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu (posebno oksetan-3-il, tetrahidro-2H-piran-3-il),
❖ premošćeni biciklični C5-8-cikloalkil (posebno biciklo[1.1.1]pentan-1-il, biciklo[2.2.2]oktan-1-il), ❖ spojeni biciklični C6-8-cikloalkil (posebno biciklo[3.1.0]heksan-6-il),
❖ spiro-biciklični C6-8-cikloalkil (posebno spiro[2.3]heksan-5-il), ili
❖ spiro-biciklični 7- ili 8-člani heterocikloalkil koji sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu (posebno oksaspiro[3.3]heptan-6-il);
gde je pomenuta mono-ciklična ili biciklična grupa nezavisno
➢ nesupstituisana;
➢ mono-supstituisana sa hidroksi;
➢ mono-supstituisana sa C1-3-alkil (posebno metil; ili etil ili izopropil);
➢ mono-supstituisana sa C1-3-alkoksi (posebno metoksi);
➢ mono-supstituisana sa -C1-3-alkilen-OH (posebno hidroksimetil, 2-hidroksietil);
➢ mono-supstituisana sa -C1-3-alkilen-O-C1-3-alkil (posebno metoksimetil);
➢ mono-supstituisana sa C1-fluoroalkil (posebno trifluorometil);
➢ mono-supstituisana sa -NR<N1>R<N2>, gde R<N1>predstavlja vodonik, i R<N2>predstavlja vodonik ili -CO-O-C1-4-alkil (posebno -CO-O-terc.-butil);
➢ mono- ili di-supstituisana sa fluoro;
➢ di-supstituisana gde je jedan supstituent hidroksi, a drugi je C1-3-alkil (posebno metil); ili ➢ tri-supstituisana gde dva pomenuta supstituenta su fluoro (koji su primarno vezani za isti ugljenikov atom prstena); i preostali supstituent je C1-3-alkil (posebno metil) ili -C1-3-alkilen-OH (posebno hidroksimetil).
[0010] Razume se da u jedinjenjima formule (I) bilo koji nearomatični atom kiseonika i azota će poželjno biti udaljen od drugog kiseonikovog ili azotovog atoma bar dva ugljenikova atoma. Posebno, atom kiseonika ili atom azota koji su deo grupe R<2>(da li deo pomenute zasićene 3- do 8-člane mono- ili biciklične grupe, ili supstituent ili deo supstituenta pomenute zasićene 3- do 8-člane mono- ili biciklične grupe) su poželjno udaljeni bar dva ugljenikova atoma od drugog kiseonikovog atoma ili azotovog atoma koji je deo grupe R<2>(pri čemu se razume da pomenuti drugi kiseonikov atom ili azotov atom mogu biti deo pomenute zasićene 3- do 8-člane mono- ili biciklične grupe, ili deo supstituenta pomenute zasićene 3- do 8-člane mono- ili biciklične grupe), kao i udaljeni najmanje dva atoma ugljenika od aromatičnog atoma azota koji je deo prstena A (npr. u slučaju takvog prstena A je [1,2,3]triazol-1,4-diil gde je R<2>vezan u položaju 1). Posebno, u grupi R<2>koja predstavlja razgranati C3-6-alkil koji je mono-supstituisan sa hidroksi takav hidroksi substituent biće udaljen bar dva ugljenikova atoma od dela azota u prstenu A; u grupi R<2>koja. predstavlja bilo koju zasićenu mono- ili bicikličnu karbocikličnu grupu koja je mono-supstituisana sa hidroksi takav hidroksi supstituent će biti udaljen bar dva ugljenikova atoma od dela azota u prstenu A; u grupi R<2>koja predstavlja bilo koju zasićenu mono- ili bicikličnu karbocikličnu grupu koja je mono-supstituisana sa C1-3-alkoksi kiseonikovim atomom takav C1-3-alkoksi supstituent će biti udaljen bar dva ugljenikova atoma od dela azota u prstenu A; u grupi R<2>koja predstavlja bilo koju zasićenu mono- ili bicikličnu heterocikloalkil grupu koja je monosupstituisana sa hidroksi takav hidroksi supstituent će biti udaljen bar dva ugljenikova atoma od dela aromatičnog azota u prstenu prstena A i od dela kiseonikovog atoma u prstenu takve zasićene mono- ili biciklične heterocikloalkil grupe; i u grupi R<2>koja predstavlja bilo koju zasićenu mono- ili bicikličnu heterocikloalkil grupu koja je monosupstituisana sa kiseonikovim atomom C1-3-alkoksi takav C1-3-alkoksi supstituent će biti udaljen bar dva ugljenikova atoma od azotnog dela aromatičnog prstena A i od dela atoma kiseonika prstena takve mono- ili biciklične heterocikloalkil grupe.
[0011] Jedinjenja Formule (I) sadrže pet stereogenih asimetričnih centara, koji su smešteni na tetrahidropiranski deo i koji su u apsolutnoj konfiguraciji kako je nacrtano za Formulu (I). Dodatno, jedinjenja Formule (I) mogu sadržati sadržati jedan a moguće i više, drugih stereogenih ili asimetričnih centara , kao što su jedan ili više dodatnih asimetričnih ugljenikovih atoma. Jedinjenja Formule (I) mogu prema tome biti prisutna kao smeše steroizomera ili poželjno kao čisti stereoizomeri. Smeše stereoizomera mogu biti odvojene na način poznat osobi iz struke.
[0012] U slučaju određenog jedinjenja (ili generičke strukture) koje je označeno da je izvesna apsolutna konfiguracija, npr. kao (R)- ili (S)-enantiomer, razume se da se takva oznaka odnosi na odgovarajuće jedinjenje (ili generičku strukturu) u obogaćenom, posebno esencijalno čistom, enantiomernom obliku. Slično, u slučaju specifičnog asimetričnog centra u jedinjenju označenog da je u (R)- ili (S)-konfiguraciji ili da je u odgovarajućoj relativnoj konfiguraciju, takvu oznaku treba razumeti da se odnosi na jedinjenje koje je obogaćeno, posebno suštinski čisto, obliku u odnosu na odgovarajuću konfigiraciju pomenutog asimetričnog centra. Slično, u slučaju da je takav sterogenski ili asimetrični centar označen da je u (RS)-konfiguraciji, to znači da takav sterogeni ili asimetrični centar u takvom jedinjenju može biti prisutan u (R)-kofiguraciji, u (S)-konfiguraciji, ili u bilo kojoj smeši epimera u odnosu na takav centar. U slučaju da su dva ili više stereogenih ili asimetričnih centara (u neobeleženoj ili obeleženoj. (RS) -konfiguraciji) prisutni u jednom molekulu, razume se da, ukoliko nije eksplicitno definisano drugačije, redosled apsolutne konfiguracije ne ukazuje na bilo koju definisano relativnu konfiguraciju u odnosu na dva ili više centara. Razume se da eksplicitno označene (R)- ili (S)-konfiguracije i neoznačene ili označene (RS)-konfiguracije, mogu zajedno postojati u jednom i istom molekulu i prema tome ih treba interpretirati . Analgno, cisili trans-označavanje (ili (R*,R*) / (R*,S*) oznake) treba razumeti da se odnose na odgovarajući steroizomer u odnosu na relativnu konfiguraciju u obogaćenom obliku, poseno u suštinski čistom obliku . Relativna konfigiracija stereoizomera je obeležena kao što sledi: na primer, jedinjenje 2,3-difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3R*,4S*)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitril; označava 2,3-difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitril, 2,3-difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitril, ili bilo koju njihovu smešu. Slično, jedinjenje (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R*,4R*)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol označva (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol l, (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3S,4S)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol , ili bilo koju njihovu smešu.
[0013] U ovoj patntnoj prijavi, veza nacrtana kao isprekidana linija, ili prekinuta talasastom linijom, pokazuje tačku vezivanja nacrtanog radikala. Na primer, dole nacrtani radikali
opisuju 2,3,4-trifluorofenil grupu.
[0014] Izraz "obogaćen", kada je korišćen u kontekstu stereoizomera, treba shvatiti u kontekstu ovog pronalaska da znači da je odgovarajući stereoizomer prisutan u odnosu od najmanje 70:30, posebno bar 90:10 (tj., čistoće od bar 70% masenih, posebno bar 90% masenih), u odnosu na odgovarajući drugi stereoizomer / sve odgovarajuće ostalie stereoizomere.
[0015] Izraz “suštinski čist”, kada se koristi u kontekstu stereoizomera, treba razumeti u kontekstu prikazanog pronalaska da označava da je odgovarajući stereoizomer prisutan u čistoći od bar 95% u odnosu na masu, posebno bar 99% u odnosu na masu, u odnosu na odgovarajući drugi stereoizomer / sve odgovarajuće druge stereoizomere.
[0016] Predmetni pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena, posebno<2>H (deuterijumom) obeležena jedinjenja Formule (I) prema izvođenjima 1) do 25), koja su jedinjenja identična jedinjenjima Formule (I), osim što je jedan ili više atoma zamenjen atomom koji ima isti atomski broj, ali atomsku masu različitu od atomske mase koja se obično nalazi u prirodi. Izotopski obeležena, posebno<2>H (deuterijumom) obeležena jedinjenja formula (I), (II) i (III) i njihove soli su u okviru predmeta ovog pronalaska. Zamena vodonika težim izotopom<2>H (deuterijumom) može dovesti do veće metaboličke stabilnosti, što do povećanja npr. povećanim poluživotom in-vivo ili smanjenim potrebama za doziranjem, ili može dovesti do smanjene inhibicije enzima citohroma P450, što dovodi do npr. poboljšanog bezbednosnog profila. U jednom izvođenju pronalaska, jedinjenja Formule (I) nisu izotopski obeležena ili su obeležena samo jednim ili više atoma deuterijuma. U podizvođenju, jedinjenja Formule (I) uopšte nisu izotopski obeležena. Izotopski obeležena jedinjenja Formule (I) mogu se pripremiti analogno postupcima opisanim u nastavku, ali korišćenjem odgovarajuće izotopske varijacije odgovarajućih reagensa ili polaznih materijala.
[0017] Tamo gde se oblik množine koristi za jedinjenja, soli, farmaceutske kompozicije, bolesti i slično, to se odnosi i na jedno jedinjenje, so ili slično.
[0018] Bilo koje pozivanje na jedinjenja Formule (I) prema ostvarenjima 1) do 25) treba shvatiti kao da se odnosi i na soli (i posebno na farmaceutski prihvatljive soli) takvih jedinjenja, kako je prikladno i svrsishodno.
[0019] Izraz „farmaceutski prihvatljive soli“ odnosi se na soli koje zadržavaju željenu biološku aktivnost predmetnog jedinjenja i pokazuju minimalne neželjene toksikološke efekte. Takve soli uključuju neorganske ili organske kisele i/ili bazne adicione soli, u zavisnosti od prisustva baznih i/ili kiselih grupa u predmetnom jedinjenju. Za referencu videti na primer „ Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.”, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; and “Pharmaceutical Salts and Co-crystals”, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
[0020] Definicije date ovde treba da se jednoobrazno primenjuju na jedinjenja Formule (I), kako je definisano u bilo kom od ostvarenja 1) do 20), i, mutatis mutandis, kroz ceo opis i zahteve, osim ako drugačije izričito navedena definicija ne pruža širu ili užu definiciju. Dobro je poznato da definicija ili poželjna definicija termina definiše i može zameniti odgovarajući termin nezavisno od (i u kombinaciji sa) bilo kojom definicijom ili preferiranom definicijom bilo kog ili svih drugih termina kako je ovde definisano.
[0021] U ovoj patentnoj prijavi, jedinjenja su imenovana pomoću IUPAC-ove nomeklature, ali mogu takođe biti imenovana pomoću nomeklature ugljenih hidrata. Prema tome, deo:
može biti imenovan (2R,3R,4R,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il ili, alternativno, 1,2,3-tri-deoksi-2-metoksi-3-[4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il]-α-D-galaktopiranozid-1-il, gde apsolutna konfiguracija ugljenikovog atoma koji nosu tačku vezivanja za ostatak molekula je (2R)- , tim redom, alfa. Na primer, jedinjenje (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-ciklopentil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol treba razumeti da se takođe odnosi na: 1-(1,2,3-tri-deoksi-2-metoksi-3-[4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-α-D-galakto-piranoza)-1-(4-ciklopentil-1H-triazol-1-il)-metan.
[0022] Kad god je supstituent označen kao opcioni, podrazumeva se da takav supstituent može biti odsutan (tj. odgovarajući ostatak je nesupstituisan u odnosu na takav opcioni supstituent), u kom slučaju su sv i položaji koji imaju slobodnu valencu (za koje je takav opcioni supstituent mogao biti vezan; kao na primer u aromatičnom prstenu, atomi ugljenika u prstenu i/ili atomi azota u prstenu koji imaju slobodnu valencu) supstituisan i su vodonikom kada je to prikladno. Slično, u slučaju da se izraz „opciono“ koristi u kontekstu heteroatoma (prstena), izraz znači da su ili odgovarajući opcioni heteroatomi, ili slično, odsutni (tj. određeni deo ne sadrži heteroatom(e) / je karbociklični prsten/ ili slično), ili su odgovarajući opcioni heteroatomi, ili slično, prisutni kako je eksplicitno definisano. Ako nije eksplicitno drugačije definisano u odgovarajućem izvođenju ili zahtevu, grupe definisane ovde su nesupstituisane.
[0023] Izraz “halogen” označava fluor/fluoro, hlor/hloro, brom/bromo ili jod/jodo; posebno fluoro, hloro, ili bromo; naročito fluoro. Za supstituent R<P4>izraz posebno označava fluoro, hloro, ili bromo.
[0024] Izraz “alkil”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na zasićeni prav ili razgranat lanac ugljovodonične grupe koji sadrži jedan do šest ugljenikovih atoma. Izraz (x i y od kojih je svaki ceo broj), odnosi se na alkil grupu kako je prethodno definisano, koja sadrži od x do y ugljenikovih atoma. Na primer, C1-6-alkil grupa sadrži od jedan do šest ugljenikovih atoma.
[0025] Primeri alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, pentil, 3-metil-butil, 2,2-dimetilpropil i 3,3-dimetil-butil. Da bi se izbegla svaka sumnja, u slučaju kada se grupa odnosi na npr. propil ili butil, generalno se odnosi na n-propil, odnosno, n-butil. Primeri razgranatog C3-6-alkila kao što je korišćeno u grupi R<2>su gore navedene razgranate alkil grupe, posebno izopropil iterc-butil.
[0026] Izraz “-Cx-y-alkilen-”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na dvovalentno vezanu alkil groupu kako je prethodno definisano koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Izraz “-C0-y-alkilen-“ odnosi se na direktnu vezu, ili na -(C1-y)alkilen- kako je prethodno definisan. Poželjno, tačke vezivanja -C1-y-alkilen grupe su u rasporedu 1,1-diil, ili u 1,2-diil, ili 1,3-diil. U slučaju C0 y-alkilen grupa je korišćena u kombinaciji sa drugim supstituentom, izraz označava da je pomenuti supstituent povezan preko C1 y-alkilen grupe za ostatak molekula, ili je direktno povezan za ostatatk molekula (tj. C0-alkilen grupa predstavlja direktnu vezu pomenutog supstituenta za ostatak molekula). Alkilen grupa -C2H4- odnosi se na -CH2-CH2- osim ako nije eksplicitno navedeno drugačije. Primeri -C1-3-alkilen kao što je korišćeno na primer u -C1-3-alkilen-OH ili-C1-3-alkilen-O-C1-3-alkil su posebno metilen, i etilen (-CH2-CH2-).
[0027] Izraz "fluoroalkil”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na alkil grupu kako je ranije definisano koja sadrži jedan do tri ugljenikova atoma u kome jedan ili više (i moguće svi) vodonikovih atoma je zamenjen sa fluorom. Izraz (x i y svaki je ceo broj) odnose se na fluoroalkil grupu kako je prethodno definisano koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer, C1-3-fluoroalkil grupa sadrži od jedan do tri uljenikova atoma u kojima jedan do sedam vodonikovih atoma je zamenjen sa fluorom. C1-fluoroalkil posebno odnosi se na trifluorometil ili difluorometil.
[0028] Izraz "cikloalkil", korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na zasićeni mono- ili biciklični (npr. premošćeni biciklični, spojeni biciklični, ili spiro-biciklični) ugljovodonični prsten koji sadrži tri do osam ugljenikovih atoma. Izraz "Cx-y-cikloalkil" (x i y od kojih je svaki ceo broj odnosi se na cikloalkil grupu kako je prethodndo definisano koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer, C3-6-cikloalkil grupa sadrži od tri do šest ugljenikovih atoma. Primeri cikloalkil grupa su mono-ciklične C3-6-cikloalkil grupe kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil (posebno ciklopropil, ciklobutil, i ciklopentil); premošćene biciklične C5-8-cikloalkil grupe kao što su biciklo[1.1.1]pentan-1-il ili biciklo[2.2.2]oktan-1-il; spiro-biciklične C6-8-cikloalkil grupe kao što su spiro[2.3]heksan5-il; i spojene biciklične C6-8-cikloalkil grupe kao što su biciklo[3.1.0]heksan-6-il (posebno (1R,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-6-il).
[0029] Izraz "heterocikloalkil”, korišćen sam ili u kombinaciji, i ukoliko nije eksplicitno definisano na uži način, odnosi se na zasićeni cikloalkil kako je prethodno definisano, gde pomenuti cikloalkil sadrži jedan ili dva heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana između azota, sumpora, i kiseonika (posebno jednog atoma kiseonika; ili jednog atoma sumpora, jednog atoma azota, dva atoma azota, dva kiseonikova atoma, ili jednog atoma azota i jednog atoma kiseonika). Izraz “x- do y-člani heterocikloalkil” odnosi se na takav heterocikloalkil koji sadrži ukupno x do y atoma u prstenu. Heterocikloalkil grupe su nesupstituisane ili supstituisane kako je eksplicitno definisano. Primeri heterocikloalkilnih grupa su mono-ciklični 4- do 6-člani heterocikloalkil koji sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu kao što su oksetan-3-il i tetrahidro-2H-piran-4-il; i spiro-biciklični 7- ili 8-člani heterocikloalkil koji sadrži jedan atom kiselinika kao što je 2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il.
[0030] Izraz “alkoksi”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na alkil-O- grupu u kojoj je alkil grupa kako je prethodno definisano. Izraz (x i y su svaki ceo broj) odnosi se na alkoksi grupu kako je prethodno definisano koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Poželjno su etoksi i posebno metoksi.
[0031] Izraz "heteroaril", korišćen sam ili u kombinaciji, i ako nije eksplicitno definisano na širi ili uži način, označava 5- do 10-člani monociklični ili biciklični aromatični prsten koji sadrži jedan do maksimalno četiri heteroatoma, svaki nezavisno izabran između kiseonika, azota ili sumpora. Primeri takvih heteroaryl grupa su furanil, oksazoili, izoksazoili, tiofenil, tiazoili, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, indazolil, benzo[d]imidazolil, benzo[d]oksazoili i indolil. Gore pomenute heteroaril grupe su nesupstituisane ili supstituisane kako je eksplicitno definisano. Za supstituent HET<1>primeri 5-članih heteroaril grupa su posebno oksazoili, tiazoili, i imidazolil.
[0032] Izraz "cijano" odnosi se na grupu -CN.
[0033] Izraz "okso" odnosi se na grupu =O koja je poželjno vezana za ugljenikov (ili sumporov) atom lanca ili prstena kao što je na primer karbonilna grupa -(CO)- (ili sulfonilna grupa -(SO2)-).
[0034] Kad god je reč “između” korišćena da opiše numerički opseg, treba razumeti da su krajnje tačke naznačenog opsega eksplicitno uključene u opseg. Na primer: ukoliko je opisano da je temperaturni opseg između 40 ºC i 80 ºC, ovo znači da su krajnje tačke 40 ºC i 80 ºC uključene u opseg; ili ukoliko je promenjiva definisana da je ceo broj između 1 i 4, ovo znači da je promenjiva ceo broj 1, 2, 3, ili 4.
[0035] Osim ako se ne koristi u vezi sa temperaturama, izraz “oko” smešten između numeričke vrednosti “X” odnosi se u ovoj prijavi na interval koji se proteže od X minus 10% od X do X plus 10% od X, i poželjno interval koji se proteže od X minus 5% od X do X plus 5% od X. U posebno slučaju temperatura, izraz “oko” smešten između temperatura “Y” odnosi se u ovoj prijavi na interval koji se proteže od temeprature Y minus 10ºC do Y plus 10ºC, i poželjno na interval koji se proteže od Y minus 5ºC do Y plus 5ºC. Pored toga, izraz “sobna temperatura” kako je ovde korišćen odnosi se na temperaturi od oko 25°C.
[0036] Druga izvođenja pronalaska su dole prikazana:
3) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja prema izvođenjima 1) ili 2), gde
➢ R<P2>predstavlja fluoro ili hloro (posebno fluoro);
➢ R<P3>predstavlja fluoro ili hloro (posebno fluoro); i
➢ R<P4>predstavlja halogen (posebno fluoro, hloro, bromo), metil ili cijano.
4) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja prema izvođenjima 1) ili 2), gde
➢ R<P2>predstavlja fluoro;
➢ R<P3>predstavlja fluoro; i
➢ R<P4>predstavlja fluoro, hloro, bromo, metil ili cijano.
5) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja prema izvođenjima 1) ili 2), gde
➢ R<P2>predstavlja fluoro ili hloro (posebno fluoro);
➢ R<P3>predstavlja fluoro ili hloro (posebno fluoro); i
➢ R<P4>predstavlja halogen (posebno fluoro, hloro, bromo), ili metil.
6) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja prema izvođenjima 1) ili 2), gde
➢ R<P2>predstavlja fluoro;
➢ R<P3>predstavlja fluoro; i
➢ R<P4>predstavlja fluoro, hloro, bromo, ili metil.
7) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 6), gde R<1>predstavlja hidroksi; ili C1-4-alkoksi (posebno metoksi).
8) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 6), gde R<1>predstavlja metoksi.
9) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 8), gde
• R<2>predstavlja razgranati C3-6-alkil gde pomenuti razgranati C3-6-alkil je
➢ mono-supstituisan sa hidroksi [posebno takva grupa je 2-hidroksi-1,1-dimetil-etil ili 1-hidroksi-1-metiletil],
➢ mono-supstituisan sa -CO-O-C1-4-alkil [posebno takva grupa je 1-metoksi-2-metil-1-oksopropan-2-il], ili
➢ mono-supstituisan sa C1-fluoroalkil [posebno takva grupa je 2,2-difluoro-1,1-dimetil-etil];
• ili R<2>predstavlja zasićenu 3- do 8-članu mono- ili bicikličnu grupu, gde je pomenuta mono- ili biciklična grupa ❖ mono-ciklični C3-6-cikloalkil (posebno ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil), gde je pomenuti monociklični C3-6-cikloalkil
➢ nesupstituisan;
➢ mono-supstituisan sa hidroksi;
➢ mono-supstituisan sa C1-3-alkil (posebno metil; ili izopropil);
➢ mono-supstituisan sa -C1-3-alkilen-OH (posebno hidroksimetil);
➢ mono-supstituisan sa -C1-3-alkilen-O-C1-3-alkil (posebno metoksimetil);
➢ di-supstituisan gde je jedan substituent hidroksi i drugi je C1-3-alkil (posebno metil); ili ➢ tri-supstituisan gde dva pomenuta supstituenta su fluoro, gde pomenuti fluoro supstituenti oba su vezani za isti ugljenikov atom prstena; i preostali supstituent je C1-3-alkil (posebno metil) ili -C1-3-alkilen-OH (posebno hidroksimetil)];
❖ mono-ciklični 4- do 6-člani heterocikloalkil koji sdrži jedan kiseonikov atom prstena (posebno oksetan-3-il, tetrahidro-2H-piran-3-il), u kome je pomenuta mono-ciklična 4- do 6-člani heterocikloalkil grupa
➢ mono-supstituisana sa hidroksi;
➢ mono-supstituisana sa C1-3-alkil (posebno metil; ili etil);
➢ mono-supstituisana sa -C1-3-alkilen-OH (posebno hidroksimetil, 2-hidroksietil); ili
➢ mono-supstituisana sa -C1-3-alkilen-O-C1-3-alkil (posebno metoksimetil);
❖ premošćeni biciklični C5-8-cikloalkil (posebno biciklo[1.1.1]pentan-1-il, biciklo[2.2.2]oktan-1-il), gde je pomenuta premošćena biciklična C5-8-cikloalkil grupa
➢ nesupstituisana;
➢ mono-supstituisana sa hidroksi;
➢ mono-supstituisana sa C1-3-alkil (posebno metil; ili etil ili izopropil);
➢ mono-supstituisana sa C1-3-alkoksi (posebno metoksi);
➢ mono-supstituisana sa C1-fluoroalkil (posebno trifluorometil);
➢ mono-supstituisana sa -NR<N1>R<N2>, gde R<N1>predstavlja vodonik, i R<N2>predstavlja vodonik ili-CO-O-C1-4-alkil (posebno -CO-O-terc-butil); ili
➢ mono--supstituisana sa fluoro;
❖ nesupstituisani spojeni biciklični C6-8-cikloalkil (posebno biciklo[3.1.0]heksan-6-il);
❖ nesupstituisani spiro-biciklični C6-8-cikloalkil (posebno spiro[2.3]heksan-5-il); ili
❖ nesupstituisani spiro-biciklični 7- ili 8-člani heterocikloalkil koji sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu (posebno oksaspiro[3.3]heptan-6-il).
0) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 9), gde A predstavlja [1,2,3]triazol-,4-diil gde je R<2>vezan u položaju 1 pomenutog [1,2,3]triazol-1,4-diila.
1) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 9), gde A predstavlja [1,2,3]triazol-,4-diil gde je R<2>vezan u položaju 4 pomenutog [1,2,3]triazol-1,4-diila.
12) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 8), gde
a) grupa A-R<2>predstavlja grupu
izabranu između:
(iii) , , , ,
ili
b) grupa A-R<2>predstavlja grupu
izabranu između:
ili
(iii)
ili
c) grupa A-R<2>predstavlja grupu
izabranu između:
gde svaka od grupa a), b) i c) obrazuje posebno podizvođenje.
13) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 8), gde a) grupa A-R<2>predstavlja grupu
izabranu između:
ili
b) grupa A-R<2>predstavlja grupu
izabranu između:
ili
c) grupa A-R<2>predstavlja grupu
izabranu između:
gde svaka od grupa a), b) i c) obrazuje posenbno podizvođenje.
14) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 8), gde a) grupa A-R<2>predstavlja grupu
izabranu između:
(iii)
ili
b) grupa A-R<2>predstavlja grupu
izabranu između:
ili
c) grupa A-R<2>predstavlja grupu
izabranu između:
gde svaka od grupa a), b) i c) obrazuje posebno podizvođenje.
15) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 8), gde a) grupa A-R<2>predstavlja grupu
izabranu između:
,
(iii)
ili
b) grupa A-R<2>predstavlja grupu
izabranu između:
ili
c) grupa A-R<2>predstavlja grupu
izabranu između:
gde svaka od grupa a), b) i c) obrazuje posebno podizvođenje.
16) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 8), gde a) grupa A-R<2>predstavlja grupu
izabranu između:
( i
(iii)
ili
b) grupa A-R<2>predstavlja grupu
izabranu između:
gde svaka od grupa a) i b) obrazuje posebno podizvođenje.
17) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 8), gde
a) grupa A-R<2>predstavlja grupu
izabranu između:
(iii)
ili
b) grupa A-R<2>predstavlja grupu
izabranu između:
ili
c) grupa A-R<2>predstavlja grupu
izabranu između:
gde svaka od grupa a), b) i c) obrazuje posebno podizvođenje.
18) U drugom izvođenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) koja su takođe jedinjenja formule (II),
Formula (II)
gde
R<P2>predstavlja halogen (posebno fluoro);
R<P3>predstavlja halogen (posebno fluoro);
R<P4>predstavlja halogen (posebno fluoro, hloro, bromo), metil ili cijano; i
grupa -A-R<2>predstavlja grupu ili ; gde
• R<21>i R<21>nezavisno predstavljaju razgranati C3-6-alkil (posebno izopropil ili terc-butil) gde pomenuti razgranati C3-6-alkil je
➢ mono-supstituisan sa hidroksi [posebno takva grupa je 2-hidroksi-1,1-dimetil-etil ili 1-hidroksi-1-metiletil],
➢ mono-supstituisan sa -CO-O-C1-4-alkil [posebno takva grupa je 1-metoksi-2-metil-1-oksopropan-2-il], ili
➢ mono-supstituisan sa C1-fluoroalkil [posebno takva grupa je 2,2-difluoro-1,1-dimetil-etil];
• ili R<21>i R<21>nezavisno predstavljaju zasićeni 3- do 8-članu mono- ili bicikličnu grupu, gde je pomenuta mono- ili biciklična grupa
➢ mono-ciklični C3-6-cikloalkil (posebno ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil),
➢ mono-ciklični 4- do 6-člani heterocikloalkil koji sadrži jedan kiseonikv atom u prstenu (posebno oksetan-3-il, tetrahidro-2H-piran-3-il),
➢ premošćeni biciklični C5-8-cikloalkil (posebno biciklo[1.1.1]pentan-1-il, biciklo[2.2.2]oktan-1-il), ➢ spojeni biciklični C6-8-cikloalkil (posebno biciklo[3.1.0]heksan-6-il),
➢ spiro-biciklični C6-8-cikloalkil (posebno spiro[2.3]heksan-5-il), ili
➢ spiro-biciklični 7- ili 8-člani heterocikloalkil sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu (posebno oksaspiro[3.3]heptan-6-il);
gde pomenuta mono-ciklična ili biciklična grupa nezavisno je nesupstituisana, ili mono-, di-, ili trisupstituisana gde su supstituenti nezavisno izabrani između hidroksi; C1-3-alkil (posebno metil; ili etil ili izopropil); C1-3-alkoksi (posebno metoksi); -C1-3-alkilen-OH (posebno hidroksimetil, ili 2-hidroksietil); C1-fluoroalkil (posebno trifluorometil); -NR<N1>R<N2>, gde R<N1>predstavlja vodonik, iR<N2>predstavlja vodonik ili -CO-O-C1-4-alkil (posebno -CO-O-terc-butil); i fluoro;
U podizvođenjima, pomenuta mono-ciklična ili biciklična grupa nezavisno je
➢ nesupstituisana;
➢ mono-supstituisana sa hidroksi;
➢ mono-supstituisana sa C1-3-alkil (posebno metil; ili etil ili izopropil);
➢ mono-supstituisana sa C1-3-alkoksi (posebno metoksi);
➢ mono-supstituisana sa -C1-3-alkilen-OH (posebno hidroksimetil, 2-hidroksietil);
➢ mono-supstituisana sa -C1-3-alkilen-O-C1-3-alkil (posebno metoksimetil);
➢ mono-supstituisana sa C1-fluoroalkil (posebno trifluorometil);
➢ mono-supstituisana sa -NR<N1>R<N2>, gde R<N1>predstavlja vodonik, i R<N2>predstavlja vodonik ili -CO-O-C1-4-alkil (posebno -CO-O-terc-butil);
➢ mono- ili di-supstituisana sa fluoro;
➢ di-supstituisana gde jedan supstituent je hidroksi i drugi je C1-3-alkil (posebno metil); ili ➢ tri-supstituisana gde dva pomenuta supstituenta su fluoro (koji su primarno vezani za isti ugljenikov atom prstena); i preostali supstituent je C1-3-alkil (posebno metil) ili -C1-3-alkilen-OH (posebno hidroksimetil).
gde karakteristike otkrivene u izvođenjima 3) do 6) i 9) do 17) treba da se primene mutatis mutandis takođe na jedinjenja formule (II) prema izvođenju 18).
19) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (II) prema izvođenju 18), gde grupa
je definisana u izvođenju 3); gde je posebno takva grupa:
.
20) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (II) prema izvođenju 18) ili 19), gde je grupa -A-R<2>definisana u izvođenju 12), 13), 14), 15), 16), ili 17).
21) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) prema izvođenju 1), koja su izabrana između sledećih jedinjenja
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-((3R,4R)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(metoksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
metil 2-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilpropanoat;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metilbiciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-difluoro-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-((1RS,2SR)-2-izopropilciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-difluoro-1-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,3S)-3-hidroksi-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1R,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(metoksimetil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(2-hidroksietil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metilciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(trifluorometil)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-fluorobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(spiro[2.3]heksan-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1r,3R)-3-hidroksi-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(metoksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
metil 2-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilpropanoat;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metilbiciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metoksibiciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3,3-difluoro-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(2-izopropilciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3,3-difluoro-1-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,3S)-3-hidroksi-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1R,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(metoksimetil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(2-hidroksietil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metilciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(trifluorometil)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-fluorobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(spiro[2.3]heksan-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,3R)-3-hidroksi-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(metoksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3-fluorobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(trifluorometil)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-difluoro-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-difluoro-1-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1R,3R)-3-hidroksi-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1S,3S)-3-hidroksi-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(metoksimetil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3-(2-hidroksietil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metilciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(metoksimetil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-hidroksiciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-ciklopentil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-hidroksiciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(3-metiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-hidroksiciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
terc-butil (4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(3-etiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-hidroksiciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-ciklopentil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-hidroksiciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(3-metiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-hidroksiciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
terc-butil (4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(3-etiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; i
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol.
22) Pored jedinjenja navedenih u izvođenju 21), druga jedinjenja formule (I) prema izvođenju 1) su izabrana između:
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(1-hidroksiciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-ciklopentil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(1-hidroksiciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(3-metiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(1-hidroksiciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(3-etiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
terc-butil (4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat; i (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; kao i
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(1-metilciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; i
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol.
23) Pored jedinjenja navedenih u izvođenjima 21) i 22), druga jedinjenja formule (I) prema izvođenju 1) su izabrana između:
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-(fluorometil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(trifluorometil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-(difluorometil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-(fluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(spiro[2.3]heksan-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metilbiciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(spiro[3.3]heptan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(1-(difluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3,3-difluoro-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,3S)-3-hidroksi-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(2-hidroksietil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metilciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(trifluorometil)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metoksibiciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-4-fluorotetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(fluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(difluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(trifluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((R)-2,2-difluorociklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-2,2-difluorociklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((R)-2,2-difluorociklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-2,2-difluorociklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(4-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3S,4S)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4S)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3S,4R)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(4,4-difluorospiro[2.2]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-((R)-3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-((S)-3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((R)-3-(difluorometil)tetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-3-(difluorometil)tetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,2S)-2-fluorociklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2R)-2-fluorociklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,2R)-2-fluorociklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2S)-2-fluorociklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((R)-2,2-difluorocikloheksil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-2,2-difluorocikloheksil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2R)-2-fluorocikloheksil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,2R)-2-fluorocikloheksil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2S)-2-fluorocikloheksil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,2S)-2-fluorociklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2R)-2-fluorociklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,2R)-2-fluorociklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2S)-2-fluorociklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((R)-3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((R)-4,4-difluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-4,4-difluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(1-(fluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(1-(difluorometil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(1-(fluorometil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(trifluorometil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(trifluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-(fluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(fluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-fluorobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(trifluorometil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-(fluorometil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((R)-2,2-difluorociklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-2,2-difluorociklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metilbiciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2S)-2-fluorociklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,2R)-2-fluorociklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(2,2-difluorociklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,2S)-2-fluorociklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2R)-2-fluorociklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(difluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(trifluorometil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(trifluorometil)ciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-((1R,3R,5S)-3-(trifluorometil)biciklo[3.1.0]heksan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(2-(trifluorometil)biciklo[2.2.1]heptan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((R)-4,4-difluorotetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-4,4-difluorotetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metoksibiciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3-(fluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3-(difluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-(difluorometil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(difluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(trifluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(trifluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-(difluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-(difluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(tercpentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metilpentan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(3-(difluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-difluorobenzonitril;
2,3-difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(trifluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitril;
2,3-difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitril;
4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(1-(difluorometil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-difluorobenzonitril;
2,3-difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitril;
2,3-difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitril; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(3,3-difluorociklobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(6,6-difluorospiro[3.3]heptan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-(difluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-(fluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
terc-butil ((1S,3S)-3-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciklobutil)karbamat;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-((1S,3S)-3-aminociklobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(1-metilciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-hidroksiciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-ciklopentil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-hidroksiciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(3-metiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-hidroksiciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(3-etiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
terc-butil (4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(1-metilciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; i
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol.
24) Pored jedinjenja navedenih u izvođenjima 21), 22), i 23), druga jedinjenja formule (I) prema izvođenju 1) su izabrana između:
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((2R,3R)-2,3-dimetiltetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((2S,3R)-2,3-dimetiltetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(4,4-difluoro-1-(trifluorometil)cikloheksil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(2,2-difluoro-1-(fluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,3S)-3-fluoro-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,3R)-3-fluoro-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-bis(trifluorometil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,3R)-3-fluorociklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,3S)-3-fluorociklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; i
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(3,3-difluoro-1-hidroksiciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol.
25) Pored jedinjenja navedenih u izvođenjima 21), 22), 23), i 24), druga jedinjenja formule (I) prema izvođenju 1) su izabrana između:
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(fluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(difluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(trifluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3S,4S)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((R)-3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((R)-4,4-difluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-4,4-difluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(difluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(trifluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
2,3-difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitril; i
2,3-difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitril.
I) Dalje opisana su jedinjenja formule (III)
Formula (III)
gde
R<P2>predstavlja halogen (posebno fluoro);
R<P3>predstavlja halogen (posebno fluoro);
R<P4>predstavlja halogen (posebno fluoro, hloro, bromo), metil ili cijano; i
A predstavlja [1,2,3]triazol-1,4-diil (pri čemu se razume da R<2>može biti vezan u položaju 1 ili u položaju 4 pomenutog [1,2,3]triazol-1,4-diil); i
• R<2>predstavlja
❖ premošćeni biciklični 6- ili 7-člani heterocikloalkil koji sadrže jedan kiseonikov atom u prstenu (posebno 2-oksabiciklo[2.1.1]heksan-4-il, ili 2-oksabiciklo[3.1.1]heptan-5-il);
gde pomenuti premošćeni biciklični 6- ili 7-člani heterocikloalkil koji sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu nezavisno je nesupstituisan, ili mono-, di-, ili tri-supstituisan gde su supstituenti nezavisno izabrani između hidroksi; C1-3-alkil (posebno metil; ili etil ili izopropil); C1-3-alkoksi (posebno metoksi); -C1-
3-alkilen-OH (posebno hidroksimetil, ili 2-hidroksietil); C1-fluoroalkil (posebno trifluorometil); -NR<N1>R<N2>, gde R<N1>predstavlja vodonik, i R<N2>predstavlja vodonik ili -CO-O-C1-4-alkil (posebno -CO-O-terc-butil); i fluoro.
II) Dalji opis odnosi se na jedinjenja formule (III) prema opisu I), gde A predstavlja [1,2,3]triazol-1,4-diil gde je R<2>vezan u položaju 4 pomenutog [1,2,3]triazol-1,4-diila.
III) Dalji opis odnosi se na jedinjenja formule (III) prema opisu I) ili II), gde R<2>predstavlja
❖ premošćeni biciklični 6- ili 7-člani heterocikloalkil koji sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu (posebno 2-oksabiciklo[2.1.1]heksan-4-il, ili 2-oksabiciklo[3.1.1]heptan-5-il), gde pomenuti premošćeni biciklični 6- ili 7-člani heterocikloalkil koji sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu je nesupstituisani ili mono-supstituisan sa C1-3-alkil (posebno metil).
IV) Dalje opisana su jedinjenja formule (III) prema opisu I), koja su izabrana između sledečih jedinjenja:
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metil-2-oksabiciklo[3.1.1]heptan-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metil-2-oksabiciklo[2.1.1]heksan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-oksabiciklo[2.1.1]heksan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metil-2-oksabiciklo[2.1.1]heksan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-oksabiciklo[2.1.1]heksan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metil-2-oksabiciklo[2.1.1]heksan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metil-2-oksabiciklo[3.1.1]heptan-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metil-2-oksabiciklo[3.1.1]heptan-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; i
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-oksabiciklo[2.1.1]heksan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol.
[0037] Proizvodnja farmaceutskih kompozicija može se izvršiti na način koji je poznat svakom stručnjaku u ovoj oblasti (videti na primer Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21. izdanje (2005), deo 5, „Pharmaceutical Manufacturing“ [objavili Lippincott Williams & Wilkins]) dovođenjem opisanih jedinjenja Formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, opciono u kombinaciji sa drugim terapeutski vrednim supstancama, u galenski oblik za primenu zajedno sa odgovarajućim, netoksičnim, inertnim, terapeutski kompatibilnim čvrstim ili tečnim nosačima i, po želji, uobičajenim farmaceutskim adjuvansima.
[0038] Da bi se izbegla svaka sumnja, ako su jedinjenja opisana kao korisna za prevenciju/profilaksu ili lečenje određenih bolesti, takva jedinjenja su takođe pogodna za upotrebu u pripremi leka za prevenciju/profilaksu ili lečenje pomenutih bolesti. Slično tome, takva jedinjenja su takođe pogodna u postupku za prevenciju/profilaksu ili lečenje takvih bolesti, koja obuhvata davanje subjektu (sisaru, posebno čoveku) kome je to potrebno, efikasne količine takvog jedinjenja.
[0039] 26) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) kako su definisana u bilo kom od izvođenja 1) do 25) koja su korisna za prevenciju / profilaksu ili lečenje boleseti i poremećaja koji su u vezi sa vezivanjem galektina-3 za prirodne ligande.
[0040] Takve bolesti i poremećaji koji su povezani sa vezivanjem galektina-3 za prirodne ligande su posebne bolesti i poremećaji kod kojih je korisna inhibicija fiziološke aktivnosti Gal-3, kao što su bolesti kod kojih učestvuje Gal-3 receptor, uključen je u etiologiju ili patologiju bolesti ili je na drugi način povezan sa najmanje jednim simptomom bolesti.
[0041] Bolesti ili poremećaji koji su povezani sa vezivanjem galektina-3 za prirodne ligande mogu posebno biti definisani tako da da uključuju:
• fibrozu organa koja obuhvata:
➢ sve oblike plućne/pulmonarne fibroze, uključujući sve oblike fibroznih intersticijalnih bolesti pluća, posebno idiopatska plućna fibroza (alternativno nazvana kriptogeni fibrozni alveolitis); sekundarna plućna fibroza usled sistemskih inflamatornih bolesti kao što su reumatoidni artritis, skleroderma (sistemska skleroza, SSc), lupus (sistemski eritematozni lupus, SLE), polimiozitis ili mešovita bolest vezivnog tkiva (MCTD); sekundarna plućna fibroza usled sarkoidoze; jatrogena plućna fibroza, uključujući fibrozu izazvanu zračenjem; plućna fibroza izazvana silikozom; plućna fibroza izazvana azbestom; i pleuralna fibroza;
➢ fibrozu bubrega/renalnu fibrozu, uključujući fibrozu bubrega uzrokovanu/povezanu sa hroničnom bolešću bubrega (CKD), (akutnom ili hroničnom) bubrežnom insuficijencijom, tubulointersticijalnim nefritisom i/ili hroničnim nefropatijama kao što su (primarni) glomerulonefritis i sekundarni glomerulonefritis usled sistemskih inflamatornih bolesti kao što su sistemski lupus eritematozus (SLE) ili sistemska skleroza (SSc), dijabetes, fokalna segmentna glomerularna skleroza, IgA nefropatija, hipertenzija, bubrežni alograft i Alportov sindrom;
➢ sve oblike fibroze jetre/hepatične fibroze (povezani ili ne sa portalnom hipertenzijom), uključujući cirozu, alkoholom izazvanu fibrozu jetre, nealkoholni steatohepatitis, oštećenje žučnih kanala, primarnu bilijarnu cirozu (takođe poznatu kao primarni bilijarni holangitis), fibrozu jetre izazvanu infekcijom ili virusom (npr. hronična HCV infekcija) i autoimuni hepatitis;
➢ sve oblike srčane/kardijalne fibroze, uključujući srčanu/kardijalnu fibrozu povezanu sa kardiovaskularnim bolestima, srčanom insuficijencijom, Fabrijevom bolešću, hroničnom bolešću bubrega (CKD); dijabetesom, hipertenzijom ili hiperholesterolemijom;
➢ fibrozu creva, uključujući fibrozu creva sekundarnu usled sistemske skleroze (SSc) i fibrozu creva izazvanu zračenjem;
➢ fibrozu kože, uključujući SSc i ožiljke na koži;
➢ fibrozu glave i vrata, uključujući fibrozu glave i vrata izazvanu zračenjem ;
➢ fibrozu oka/rožnjače, uključujući ožiljke (npr. posledice laserski potpomognute in situ keratomileuze ili trabekulektomije);
➢ hipertrofične ožiljke i keloide, uključujući hipertrofične ožiljke i keloide izazvane opekotinama ili hirurškim zahvatom;
➢ posledice fibroze nakon transplantacije organa (uključujući transplantaciju rožnjače);
➢ i druge fibrozne bolesti, uključujući endometriozu, fibrozu kičmene moždine, mijelofibrozu, perivaskularnu i arterijsku fibrozu; kao i formiranje ožiljnog tkiva, Pejronijevu bolest, adhezije u abdomenu ili crevima, fibrozu bešike, fibrozu nazalnih prolaza i fibrozu posredovanu fibroblastima;
(akutne ili hronične) bolesti i poremećaje jetre, uključujući akutni i hronični virusni hepatitis; cirozu uzrokovanu/povezanu sa artritisom i vaskulitisom; metaboličke bolesti jetre uzrokovane/povezane sa artritisom, miokarditisom, dijabetesom ili neurološkim simptomima; holestatske bolesti uzrokovane/povezane sa hiperlipidemijom, inflamatornom bolešću creva (IBD) ili ulceroznim kolitisom; tumori jetre; autoimuni hepatitis i cirozu uzrokovanu/povezanu sa celijakijom, autoimunu hemolitičku anemiju, IBD, autoimuni tireoiditis, ulcerozni kolitis, dijabetes, glomerulonefritis, perikarditis, autoimuni tireoiditis, hipertireozu, polimiozitis, Sjergenov sindrom, panikulitis, alveolitis ili alkoholnu steatozu; cirozu povezanu sa demencijom; cirozu povezanu sa perifernom neuropatijom; cirozu uzrokovanu/povezanu sa oralnim rakom ili rakom jednjaka; nealkoholnu masnu bolest jetre (posebno nealkoholni steatohepatitis) uzrokovanu/povezanu sa gojaznošću, metaboličkim sindromom ili dijabetesom tipa 2; poremećaje krvnih sudova jetre (uključujući Bad-Kijarijev sindrom, trombozu portalne vene, sindrom sinusoidne opstrukcije); akutna i hronična insuficijencija jetre (povezana ili ne sa portalnom hipertenzijom); hipofunkcija jetre;
akutno oštećenje bubrega i hroničnu bolest bubrega (CKD) [posebno CKD stadijuma 1 do 5 kako je definisano Smernicama za poboljšanje globalnih ishoda bolesti bubrega (KDIGO)], posebno CKD (naročito ovih stadijuma) uzrokovana/povezana sa srčanim bolestima (takođe se naziva kardio-renalni sindrom tipa 1 i tipa 2), ili uzrokovana/povezana sa hipertenzijom, ili uzrokovana/povezana sa dijabetesom (takođe se naziva dijabetička bolest bubrega (DKD), uključujući DKD povezanu sa hipertenzijom), pri čemu je takav dijabetes posebno dijabetes tipa 1 ili tipa 2), ili uzrokovana/povezana sa inflamatornim bolestima i poremećajima (kao što su glomerulonefritis i sekundarni glomerulonefritis u odnosu na sistemske inflamatorne bolesti kao što su sistemski lupus eritematozus (SLE) ili sistemska skleroza (SSC), tubulo-intersticijalni nefritis, vaskulitis, sepsa, infekcija urinarnog trakta), ili uzrokovana/povezana sa policističnom bolešću bubrega, ili uzrokovana/povezana sa opstruktivnom nefropatijom (uključujući kalkuluse, benignu hiperplaziju prostate, rak prostate, retroperitonealni karlični tumor), ili uzrokovana/povezana sa simptomima povezanim sa neuropatskom bolešću bešike); kao i akutna i hronična bubrežna insuficijencija;
kardiovaskularne bolesti i poremećaje (uključujući aterosklerozu uzrokovanu/povezanu sa hipertenzijom, hiperholesterolemijom, dijabetesom, upalom, gojaznošću, godinama/starošću; perifernu arterijsku bolest uzrokovanu/povezanu sa hipertenzijom, hiperholesterolemijom, dijabetesom, godinama/starošću; duboku vensku trombozu; plućnu emboliju uzrokovanu/povezanu sa gojaznošću ili rakom; aortnu aneurizmu i disekciju uzrokovanu/povezanu sa godinama/starošću, hipertenzijom, Marfanovim sindromom, kongenitalnim srčanim poremećajima, inflamatornim ili infektivnim poremećajima; cerebrovaskularnu bolest uzrokovanu/povezanu sa hipertenzijom, atrijalnom fibrilacijom, hiperholesterolemijom, dijabetesom, godinama/starošću; koronarnu bolest srca uzrokovanu/povezanu sa hipertenzijom, hiperholesterolemijom, dijabetesom, godinama/starošću ili CKD (posebno CKD stadijuma 1 do 5 kako je definisano Smernicama za poboljšanje globalnih ishoda bolesti bubrega (KDIGO)); reumatsku bolest srca uzrokovanu/povezanu sa bakterijskom infekcijom; tumore srca i krvnih sudova; kardiomiopatiju i aritmije; bolest srčanih zalistaka (uključujući kalcifikaciju zalistaka i degenerativnu aortnu stenozu); inflamatornu bolest srca uzrokovanu/povezanu sa infekcijom, karditis, glomerulonefitis, rak; srčana insuficijencija (SF) definisana kao posebno kongestivna HF, uključujući posebno sistolnu SF/SF sa smanjenom ejekcionom frakcijom (HFrEF) i dijastolnu HF/HF sa očuvanom ejekcionom frakcijom (SFpEF);
intersticijalne bolesti i poremećaje pluća (uključujući intersticijalnu bolest pluća povezanu sa pušenjem; intersticijalnu bolest pluća povezanu sa/uzrokovanu hroničnom opstruktivnom plućnom bolešću; intersticijalnu pneumoniju povezanu sa kolageno vaskularnom bolešću (uključujući uobičajenu intersticijalnu pneumoniju) ili upalu pluća);
ćelijske proliferativne bolesti i kancere (uključujući solidne tumore, metastaze solidnih tumora, karcinom, sarkom, mijelom (i multipli mijelom), leukemiju, limfom, mešovite tipove kancera, vaskularni fibrom, Kapošijev sarkom, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), tumore kičmene moždine i invazivne metastaze ćelija raka; posebno pomenute ćelijske proliferativne bolesti i kanceri su kanceri štitne žlezde, centralnog nervnog sistema, jezika, dojke, želudačnog sistema, skvamoznih ćelija glave i vrata, pankreasa, bešike, bubrega, jetre, paratireoidne žlezde ili pljuvačnih žlezda; ili limfom; karcinom, nesitnoćelijski karcinom pluća, melanom ili neuroblastom);
inflamatorne i autoimune bolesti i poremećaje, uključujući hronične i akutne inflamatorne i autoimune bolesti i poremećaje (posebno uključujući sepsu, Q-groznicu, astmu, reumatoidni artritis, multiplu sklerozu (MS), sistemski eritematozni lupus (SLE), sistemsku sklerozu (SSc), polimiozitis, psorijazu plakova (uključujući psorijazu uzrokovanu/povezanu sa NASH), atopijski dermatitis, inflamatorne renalne bolesti /bolesti bubrega kao što je nefropatija (uključujući dijabetičku nefropatiju, glomerulonefritis, tubulointersticijalni nefritis), inflamatorne kradiološke bolesti /bolesti srca, inflamatorne bolesti pluća/povezane sa plućima; inflamatorne bolesti jetre/povezane sa jetrom; dijabetes (tip 1 ili tip 2) i bolesti povezane sa dijabetesom kao što su dijabetička vaskulopatija, dijabetička nefropatija, dijabetička retinopatija, di jabetička periferna neuropatija ili stanje povezano sa kožom; virusni encefalitis; i COVID-19 i njegove posledice);
bolesti i poremećaji gastrointestinalnog trakta (uključujući sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatornu bolest creva (IBD), gastritis i abnormalnu sekreciju pankreasa)
bolesti i poremećaji pankreasa (uključujući pankreatitis, npr. povezan sa cističnom fibrozom);
bolesti i poremećaji povezani sa abnormalnom angiogenezom (uključujući arterijsku opstrukciju);
bolesti i poremećaji povezani sa mozgom (uključujući moždani udar i cerebralnu hemoragiju);
neuropatski bol i perifernu neuropatiju;
očne bolesti i poremećaji (uključujući bolest suvog oka (sindrom suvog oka), makularnu degeneraciju (AMD) povezanu sa uzrastom, bolesti povezane sa dijabetesom (dijabetičku retinopatiju), proliferativnu vitreoretinopatiju (PVR), cikatricijalni pemfigoid i glaukom (uključujući glaukom povezan sa povišenim intraokularnim pritiskom i očne ožiljke nakon filtracione operacije glaukoma) i angiogenezu/neovaskularizaciju rožnjače); i
• odbacivanje transplantata koje obuhvata odbacivanje transplantiranih organa kao što su bubreg, jetra, srce, pluća, pankreas, rožnjača i koža; bolesti kalem-protiv-domaćina izazvane transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija; hronično odbacivanje alografta i hroničnu vaskulopatiju alografta; i posledice takvog odbacivanja transplantata.
[0042] 27) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 26), gde su navedena jedinjenja za upotrebu u prevenciji/profilaksi ili lečenju fibroze organa, uključujući fibrozu jetre/hepatičnu fibrozu, fibrozu bubrega/renalnu fibrozu, fibrozu pluća/plulmonarnu fibrozu, fibrozu srca/kardijalnu fibrozu, fibrozu oka/rožnjače i fibrozu kože; kao i fibrozu creva, fibrozu glave i vrata, hipertrofične ožiljke i keloide; i posledice fibroze nakon transplantacije organa.
[0043] 28) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 26), gde su navedena jedinjenja za upotrebu u prevenciji/profilaksi ili lečenju kardiovaskularnih bolesti i poremećaja.
[0044] 29) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 26), gde su navedena jedinjenja za upotrebu u prevenciji/profilaksi ili lečenju akutnog oštećenja bubrega i hronične bolesti bubrega (CKD).
[0045] 30) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 26), gde su navedena jedinjenja za upotrebu u prevenciji/profilaksi ili lečenju (akutnih ili hroničnih) bolesti i poremećaja jetre.
[0046] 31) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 26), gde su navedena jedinjenja za upotrebu u prevenciji/profilaksi ili lečenju intersticijalnih bolesti i poremećaja pluća.
[0047] 32) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 26), gde su navedena jedinjenja za upotrebu u prevenciji/profilaksi ili lečenju očnih bolesti i poremećaja.
[0048] 33) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 26), gde su navedena jedinjenja za upotrebu u prevenciji/profilaksi ili lečenju bolesti i karcinoma ćelijske proliferacije.
[0049] Posebno takve ćelijske proliferativne bolesti i karcinomi su karcinomi štitne žlezde, centralnog nervnog sistema, jezika, dojke, želudačnog sistema, pločastoćelijskog karcinoma glave i vrata, pankreasa, bešike, bubrega, jetre, paratireoidne žlezde ili pljuvačnih žlezda; ili limfom; karcinom, nesitnoćelijski karcinom pluća, melanom ili neuroblastom.
[0050] 34) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 26), gde su navedena jedinjenja za upotrebu u prevenciji/profilaksi ili lečenju hroničnih ili akutnih inflamatornih i autoimunih bolesti i poremećaja.
[0051] 35) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 26), gde su navedena jedinjenja za upotrebu u prevenciji/profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja gastrointestinalnog trakta.
[0052] 36) Dalje izvođene se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 26), gde su navedena jedinjenja za upotrebu u prevenciji/profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja pankreasa.
[0053] 37) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 26), gde su navedena jedinjenja za upotrebu u prevenciji/profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja povezanih sa abnormalnom angiogenezom.
[0054] 38) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 26), gde su navedena jedinjenja za upotrebu u prevenciji/profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja povezanih sa mozgom.
[0055] 39) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 26), gde su navedena jedinjenja za upotrebu u prevenciji/profilaksi ili lečenju neuropatskog bola i periferne neuropatije.
[0056] 40) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) za upotrebu prema izvođenju 26), gde su navedena jedinjenja namenjena za upotrebu u lečenju odbacivanja transplantata.
[0057] Da bi se izbegla svaka sumnja, ako su jedinjenja opisana kao korisna za prevenciju/profilaksu ili lečenje određenih bolesti, takva jedinjenja su takođe pogodna za upotrebu u pripremi leka za prevenciju/profilaksu ili lečenje pomenutih bolesti. Slično tome, takva jedinjenja su takođe pogodna u postupku za prevenciju/profilaksu ili lečenje takvih bolesti, koji obuhvata davanje subjektu (sisaru, posebno čoveku) kome je to potrebno, efikasne količine takvog jedinjenja.
[0058] Pored toga, sve preferencije i (pod)izvođenja naznačena za jedinjenja Formule (I) (bilo da se radi o samim jedinjenjima, njihovim solima, kompozicijama koje sadrže jedinjenja ili njihove soli, ili upotrebi jedinjenja ili njihovih soli, itd.) primenjuju se mutatis mutandis na jedinjenja Formule (II).
Dobijanje jednjenja Formule (I):
[0059] Jedinjenja Formule (I) mogu se pripremiti dobro poznatim postupcima iz literature, postupcima datim u nastavku, postupcima datim u eksperimentalnom delu ispod ili analognim postupcima. Optimalni uslovi reakcije mogu varirati u zavisnosti od određenih reaktanata ili rastvarača koji se koriste, ali takve uslove može odrediti stručnjak u ovoj oblasti rutinskim postupcima optimizacije. U nekim slučajevima, redosled izvođenja slede ćih reakcionih šema i/ili reakcionih koraka može se menjati kako bi se olakšala reakcija ili izbegli neželjeni reakcioni proizvodi. U opštem nizu reakcija navedenih u nastavku, generičke grupe R<1>, R<2>, A i Ar<1>su kao što je definisano za Formulu (I). Ostale skraćenice koje se ovde koriste su eksplicitno definisane ili su kao što je definisano u eksperimentalnom delu. U nekim slučajevima, generičke grupe R<1>, R<2>, A i Ar<1>mogu biti nekompatibilne sa sklopovima ilustrovanim u šemama ispod i stoga će zahtevati upotrebu zaštitnih grupa (Pg). Upotreba zaštitnih grupa je dobro poznata u struci (videti na primer „Zaštitne grupe u organskoj sintezi“, T.V. Grin, P.G.M. Vuts, Vili -Intersajens, 1999). Za potrebe ove diskusije, pretpostaviće se da su takve zaštitne grupe, kada je potrebno, prisutne. U nekim slučajevima, konačni proizvod može biti dalje modifikovan, na primer, manipulacijom supstituenata da bi se dobio novi konačni proizvod. Ove manipulacije mogu uključivati, ali nisu ograničene na, redukciju, oksidaciju, alkilaciju, acilaciju, hidrolizu i reakcije unakrsnog povezivanja katalizovane prelaznim metalima, koje su opšte poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Dobijena jedinjenja se takođe mogu pretvoriti u soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli, na način koji je sam poznat per se.
[0060] Jedinjenja formule (I) prikazanog pronalaska mogu biti dobijena prema opštoj sekvenci dole opisanih reakcija. Opisano je samo nekoliko sintetičkih mogućnosti koje vode do jedinjenja Formule (I).
[0061] Jedinjenja Formule (I) su dobijena skidanjem zaštite jedinjenja strukture 1 u kojoj R predstavlja, vodonik, pogodnu zaštitnu grupu kao što je acetil, trimetilsilil, TBDMS ili R<1>, kao što je definisano u formuli (I).
[0062] Jedinjenja strukture 1 u kojoj A predstavlja 1,4-disupstituisani 1,2,3-triazol (Struktura 2a ili Struktura 2b) mogu biti dobijeni bakrom katalizovanom 1,3-bipolarnim cikloadicijama alkina struktura 3 ili 6 sa azidima struktura 4 ili 5 (Click Chemistry in Glycoscience: New Development and Strategies , 1st Edition, 2013, John Wiley& Sons, WO 2017/007689 A1) pomoću serijskog postupka, alternativno reakcija može biti izvedena u komercijlalnom reaktoru sa kontinualnim protokom (Vapourtec) koristeći bakarnu zavojnicu u rastvaraču kao što je THF i kako je dole prikazano.
StrukturaStruktura Struktura
[0063] Azidi strukture 4 su ili komercijalno dostupni ili mogu biti dobijeni prema postupcima poznatim stručnjaku iz ove oblasti (Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 4397-4406, Nature 2019, 574, 86-89, Org. Lett., 2007, 9, 3797-3800).
Eksperimentalni deo
[0064] Sledeći primeri ilustruju pronalazak.
[0065] Sve temperature su izražene u °C. Komercijalno dostupni polazani materijali su korišćeni kako su primljeni bez daljeg prečišćavanja. Osim ako nije drugačije navedeno, sve reakcije su izvedene u atmosferi azota ili argona. Jedinjenja su prečišćena fleš hromatogafijom na silikagelu (Combiflash, ISCO), sa prep. TLC (TLC-ploče sa Merck, Silica gel 60 F254) ili preparativnom HPLC. Jedinjenja opisana u pronalasku su karakterisana pomoću<1>H-NMR spektara, koji su zabeleženi na Bruker Avance II, 400 MHz Ultra ShieldTM ili Brooker Avance III HD, Descend 500 MHz; hemijski pomaci su dati u ppm u odnosu na korišćeni rastvarač; multipliciteti: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvadriplet, quint = kvintiplet, hex = hekstet, hept = heptet, m = multiplet, br = širok, konstante kuplovanja su date u Hz) i/ili pomoću LCMS (retenciono vreme tRje dato u min; dobijena molekulska masa za meseni spektar je podaci u g/mol) pomoću dole datih uslova i/ili pomoću hiralne analitičke HPLC (retenciono vreme tRje dato u min).
[0066] Koršćeni postupci karakterizacije:
LC-MS retenciona vremena su dobijena pomoću sledećih eluacionih uslova:
A) LC-MS (A):
[0067] Zorbax RRHD SB-Aq, 1.8µm, 2.1x50 mm kolona termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su kao što sledi: rastvarač A= voda 0.04% TFA; rastvarač B = acetonitril. Brzina protoka eluenta je 0.8 mL/min i karakteristike proporcije eluacione smeše u funkciji vremena t od početka eluiranja su ukratko dole prikazane u tabeli (linearni gradijent je bio korišćen između dve uzastopne vremenske tačke):
Detekcija: UV na 210 nm.
B) LC-MS (B):
[0068] Waters BEH C18, 1.8µm, 1.2*50 mm kolona termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su kao što sledi: rastvarač A= voda 13mM NH4OH; rastvarač B = acetonitril. Brzina protoka eluenta je 0.8 mL/min i karakteristike proporcije eluacione smeše u fukciji vremena t od početka eluiranja su ukratko prikazane dole u tabeli (linearni gradijent je korišćen između dve uzastopne vremenske tačke):
Detekcija: UV na 210 nm.
[0069] Prečišćavanja preparativnom LC-MS su izvedna pomoću dole opisanih uslova.
C) Preparativna LC-MS (I):
[0070] Korišćena je A Waters kolona (Waters XBridge C18, 10 µm OBD, 30x75 mm). Dva eluaciona rastvarača su kao što sledi: rastvarač A = voda 0.5% rastvora 25% NH4OH u vodi; rastvarač B = acetonitril. Brzina protoka eluenta je 75 mL/min i karakteristike proporcije eluacione smeše u fukciji vremena t od početka eluiranja su ukratko prikazane dole u tabelama (linearni gradijent je korišćen između dve uzastopne vremenske tačke):
Detekcija: 210 nm.
D) Preparativna LC-MS (II):
[0071] Korišćena je A Waters kolona (Zorbax SB-AQ 30x75 mm 5 μm). Dva eluaciona rastvarača su kao što sledi: rastvarač A = voda HCOOH 0.5%; rastvarač B = acetonitril. Brzina protoka eluenta je 75 mL/min i karakteristike proporcije eluacione smeše u fukciji vremena t od početka eluiranja su ukratko prikazane dole u tabelama (linearni gradijent je korišćen između dve uzastopne vremenske tačke):
Detekcija 210 nm.
Korišćeni hiralni preparativni HPLC postupci:
E) Hiralna preparativna HPLC (I):
[0072] Korišćena je ChiralPack IC, 5µm, 30 x 250mm, kolona termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = (MeCN/EtOH) = (1/1). Brzina protoka eluenta je 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno izokratski pomoću 60% rastvarača A i 40% rastvarača B. Injekcija V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH.
F) Hiralna preparativna HPLC (II):
[0073] Korišćena je Chiralcel OJ-H, 5µm, 30 x 250mm, kolona termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = (MeCN/EtOH) = (1/1). Brzina protoka eluenta je 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno izokratski pomoću 80% rastvarača A i 20% rastvarača B. Injekcija V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH.
G) Hiralna preparativna HPLC (III):
[0074] Korišćena je ChiralPack IB, 5µm, 30 x 250mm, kolona termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = EtOH. Brzina protoka eluenta je 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno izokratski pomoću 75% rastvarača A i 25% rastvarača B. Injekcija V= 2.0 mL, 10 mg/mL EtOH.
H) Hiralna preparativna HPLC (IV):
[0075] Korišćena je Chiralcel OJ-H, 5µm, 30 x 250mm, kolona termostatirana na 40°C. Dva eluaciona rastvarača su kao što sledi: rastvarač A = CO2; rastvarač B = EtOH. Brzina protoka eluenta je 160 mL/min. Eluiranje je izvedeno izokratski pomoću 80% rastvarača A i 20% rastvarača B. Injekcija V= 1.5 mL, 10 mg/mL EtOH.
I) Hiralna analitička HPLC (I):
[0076] Diastereomeri diastereomernih smeša su karakterisani hiralnom analitičkom HPLC. Uslovi variraju za svaku diastereomernu smešu. Nekoliko kolona je korišćeno, sve imaju istu veličinu: 4.6 x 250 mm, 5 um. Eluiranje je izvedeno, ukoliko nije drugačije navedeno, pri izokratskim uslovima: Eluent A je uglavnom CO2, ukoliko nije drugačije navedeno, eluent B je ili organski rastvarač ili njegova smeša. Ciklusi su trajali od 2.5 do 5 min.
[0077] Tip kolone, rastvarač B, kad god je potrebno Rastvarač A i dužina eluiranja su pomenuti za svaki diastereomer u odgovarajućoj ovde prikazanoj Tabeli.
Skraćenice (kako je ovde korišćeno):
[0078]
Ac2O anhidrid sirćetne kiseline
AcOH sirćetna kiselina
ADMP 2-azido-1,3-dimetilimidazolinium heksafluorofosfat
vod. vodeni
BB gradivni blok
BF3OEt2bor trifluorid dietileterat
BOC terc-butoksikarbonil
Bu butil (kao što je u nBuLi = n-butil litijum)
CC hromatogafija na koloni od silikagela
konc. koncentrovano
DCM dihlorometan
dil. razblaženo
DIPEA N-etil diizopropil amin
DMAP 4-dimetilamino piridin
DMF dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
EA etil acetat
ekv (molarni) ekvivalent
Et etil
EtOH etanol
Et2O dietil etar
FC fleš hromatografija
h sat
Hept heptan
HPLC visokoefikasna tečna hromatografija M molarnost [mol L<-1>]
Me metil
MeCN acetonitril
MeOH metanol
MS masena spektroskopija
min. minuti
N normalitet
K2[OsO2(OH)4] kalijum osmat (VI) dihidrat
NaIO4natrijum (meta)perjodat
NaOAc natrijum acetat
NaOMe natrijum metoksid
o/n preko noći
org. organski
Pg zaštitna grupa
Ph fenil
PTSA p-Toluenesulfonska kiselina
st sobna temperatura
zas. zasićen
TBME terc-butilmetiletaer
tBu terc-butil = tercijarni butil
Tf trifluorometansulfonil
Tf2O anhidrid trifluorometansulfonske kiseline TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TMEDA tetrametiletilendiamin
TMSCl trimetilsilil hlorid
TMSOTf trimetilsilil trifluorometansulfonat T3P anhidrid propilfosfonske kiseline tRretenciono vreme
A- Dobijanje prekursora i intermedijera
[0079]
Intermedijer 1 Intermedijer 2 Intermedijer 3
Intermedijer 1: (3R,4S,5R,6R)-6-(Acetoksimetil)-4-azidotetrahidro-2H-piran-2,3,5-triil triacetat
[0080] (3R,4S,5R,6R)-6-(acetoksimetil)-4-azidotetrahidro-2H-piran-2,3,5-triil triacetat je sintetizovan od (3aR,5S,6S,6aR)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioksol-6-ola prateći literaturne postupke iz Ref: Carbohydrate Research 1994, 251, 33-67 i u njemu citirane reference.
Intermedijer 2: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoksimetil)-6-alil-4-azidotetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat [0081] U ohlađeni (0°C) rastvor Iintermedijera 1 (10 g, 26.8 mmol) u MeCN (100 mL) dodati su aliltrimetilsilan 98% (13 mL, 80.4 mmol, 3 ekv) i u kapima TMSOTf (99%, 2.45 mL, 13.4 mmol, 0.5 ekv). Ledeno kupatilo je uklonjeno posle završenog dodavanja i smeša je mešana na st u toku 72 h. Smeša je zatim sipana na vod. zas. Rastvor NaHCO3i ekstrahovana sa TBME. Faze su odvojene i kombinovana organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom soli, osušena preko MgSO4i koncentrovana in vacuo. Sirova supstanca je prečišćena pomoću ceđenja preko SiO2(10% TBME u DCM) da bi se dobio intermedijer prema naslovu (kao 9:1 smeša alfa/beta izomera) kao bezbojno ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja .
glavni izomer: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 5.70-5.78 (m, 1 H), 5.31 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 3.4 Hz, 1 H), 5.06-5.14 (m, 2 H), 5.00 (dd, J<1>= 5.6 Hz, J<2>= 10.5 H, 1 H), 4.39 (dd, J<1>= 3.4 Hz, J<2>= 10.6 Hz, 1 H), 4.15 (quint, J = 4.7 Hz,1 H), 3.91-4.09 (m, 3 H), 2.56-2.65 (m, 1 H), 2.22-2.28 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H)
Intermedijer 3: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoksimetil)-6-alil-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat
[0082] U zagrejani (60°C) rastvor Iintermedijera 2 (18.75 g, 52.8 mmol) u DMF-u (120 mL) dodati su bakar(I) jodid (0.5 g, 2.64 mmol, 0.05 ekv), DIPEA (27.1 mL, 158 mmol, 3.0 ekv) i 1-hloro-4-etinil-2,3-difluorobenzen (9.6 g, 55.4 mmol, 1.05 ekv.). Mešanje je nastavljeno na 60°C u toku 2 h, zatim na st u toku 15 h. Smeša je razblažena sa EA, faze su odvojene i org. faza je isprana sa vod. zas. NH4Cl, vodom i vod. zas. NaCl, osušena preko MgSO4i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanjem pomoću Combiflash (330 g kartridž, eluiranje sa 0 -> 50% EA u Hept) dalo je željeni proizvod kao bež čvrstu supstancu (26.1 g, 94%, 12% β-anomer). LCMS (A): tR= 1.04 min; [M+H]<+>= 528.08.
IntermedijerIntermedijer Intermedijer 4: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-alil-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol
[0083] U rastvor Iintermedijera 3 (26.0 g, 49.3 mmol) u MeOH (150 mL) dodat je K2CO3(0.68 g, 4.93 mmol, 0.1 ekv). Reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h, zakišeljena sa Amber Chrom (Dowex, 50WX2 Hydrogen Form) na pH = 5, zatim proceđena i koncentrovana in vacuo. Sirovo jedinjenje je staloženo iz TDBME i proceđeno da se dobije željeni proizvod kao bež čvrsta supstanca (15.22 g, 77%, kao 9:1 smeša alfa/beta izomera). LCMS (A): tR= 0.74 min; [M+H]<+>= 401.75.
[0084]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 5.82-5.92 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.1 (m, 1 H), 5.17 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 5.06 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J<1>= 5.8 Hz, J<2>= 11.0 Hz, 1 H), 3.98-4.04 (m, 1 H), 3.95 (s, 1 H), 3.78 (t, J = 6.3, 1 H), 3.38-3.52 (m, 2 H), 2.66-2.78 (m, 1 H), 2.3-2.4 (m, 1 H).
Intermedijer 5: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-alil-8-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-7-ol
[0085] Rastvor Iintermedijera 4 (15.22 g, 36.6 mmol) u THF/ Acetonu (100 mL / 20 mL) je tretiran sa 2,2-dimetoksipropanom (16.1 mL, 128 mmol, 3.5 ekv) i PTSA monohidratom (0.355 g, 1.83 mmol, 0.05 ekv) i rastvor je mešan na 50°C u toku 4 h. Smeša je razblažena sa EA, slojevi su odvojeni i org. sloj je ispran sa vod. zas. NaHCO3, vodom i rastvorom soli, osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi intermedijer prema naslovu kao bež pena (kao 9:1 smeša alfa/beta izomera). LCMS (A): tR= 0.93 min; [M+H]<+>= 442.15.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.3 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 5.86 (m, 1 H), 5.41 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.06-5.18 (m, 3 H), 4.49 (m, 1 H), 4.33 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.09-4.12 (m, 1 H), 3.98-4.06 (m, 1 H), 3.68 (s, 1 H), 3.63 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 2.65-2.74 (m, 1 H), 2.33-2.43 (m, 1 H), 1.32 (s, 3 H), 1.20 (m, 3 H).
Intermedijer 6: (4aR,5aR,8aR,9R,9aR)-9-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetiloctahidrofuro[2',3':5,6]pirano[3,2-d][1,3]dioksin-7-ol
[0086] U rastvor Iintermedijera 5 (17.72g, 40.1 mmol, 1 ekv) u 1,4-dioksanu (216 mL) i vodi (20 mL), dodat je 2,6-lutidin (14.2 mL, 120 mmol, 3 ekv.) i NaIO4(25.7g, 120 mmol, 3 ekv), a zatim K2[OsO2(OH)4] (0.074 g, 0.20 mmol, 0.005 ekv). Suspenzija je intenzivno mešana na st u toku 15 h, razblažena sa EA (100 mL), proceđena i talog je ispran sa EA (50 mL). Spojeni filtrat je ispran sa vodom (50 mL), vod.1N HCl, rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan in vacuo da bi se regenerisalo sirovo jedinjenje prema naslovu (kao smeša 9:1 alfa/beta izomera). LCMS (A): tR = 0.91 min; [M+H]+ = 444.06
Intermedijer 7 : (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-Hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,2-dimetil-6-(prop-2-in-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-7-ol
[0087] U ohlađeni (-3°C) rastvor Iintermedijera 6 (17.8 g, 40.1 mmol) u MeOH (242 mL) i MeCN (81 mL), dodati su dimetil(1-diazo-2-oksopropil)fosfonat (10.61 g, 54.1 mmol, 1.35 ekv) i K2CO3(11.1 g, 80.2 mmol, 2 ekv). Smeša je mešana na -5°C (criostat) u toku 15 h, zatim je dodat ponovo dimetil(1-diazo-2-oksopropil)fosfonat (1.57 g, 8 mmol, 0.2 ekv). Rastvor je mešan u toku dodatna 4 h, dok je polako omogućeno da se rastvor zagreje do st, zatim je razdeljen između DCM i vod. zas. NH4Cl. Slojevi su odvojeni i vod. sloj je ekstrahovan još jednom sa DCM. Spojeni org. sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se regenerisala sirova supstanca. Prečišćavanjem pomoću Combiflash (220g kartridž, eluacioni gradijent 20 -> 100% EA u Heptanu) dobijeno je naslovno jedinjenje (11.78 g, 67%, kao smeša 9:1 alfa/beta izomera). LCMS (A): tR = 0.94min; [M+H]<+>= 440.39.
[0088]<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.30 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.9-7.97 (m, 1 H), 7.55-7.59 (m, 1 H), 5.54 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.12 (dd, J<1>= 11.3 Hz, J<2>= 3.2 Hz, 1 H), 4.47-4.52 (m, 1 H), 4.30 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 4.22-4.17 (m, 1 H), 4.05-4.08 (m, 1 H), 3.75-3.65 (m, 2 H), 2.89-2.97 (m, 1 H), 2.80 (s, 1 H), 2.54 (m, 1H)1.31 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H).
Intermedijer 8 : 4-(4-Hloro-2,3-difluorofenil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-6-(prop-2-in-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-1H-1,2,3-triazol
[0089] U ohlađeni (0°C) rastvor Iintermedijera 7 (11.78 g, 26.8 mmol) u DMF-u (130 mL) dodat je MeI (2.19 mL, 34.8 mmol, 1.3 ekv) a zatim NaH (55%, 0.1287 g, 29.5 mmol, 1.1 ekv). Rastvor je mešan na 0°C u toku 1h, razdeljen između vod. zas. NH4Cl i EA i faze su odvojene. Org. sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova supstanca. Prečišćavanjem pomoću Combiflash (proizvod povezan na Isolute, kolona 80 g, eluacioni gradijent 20 -> 60% EA u Heptanu) daje proizvod prema naslovu (kao smešu 9:1 alfa/beta izomera) kao beli prah (10.57 g, 87%). LCMS (A): tR = 1.03 min; [M+H]<+>= 453.78.
[0090]<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.43 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.91-7.95 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 5.25 (dd, J<1>= 11.4 Hz, J<2>= 3.3 Hz, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.35-4.27 (m, 2 H), 4.07 (dd, J<1>= 13.0 Hz, J<2>= 2.0 Hz, 1 H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 2.89-2.98 (m, 1 H), 2.85 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 2.55-2.67 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1 H), 1.32 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H).
Intermedijer 9a: 4-(2,3-Difluoro-4-metil-fenil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-6-(prop-2-in-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-1H-1,2,3-triazol
[0091] Ovaj intermedijer je dobijen iz Intermedijera 2 i 1-etinil-2,3-difluoro-4-metilbenzena analogno Intermedijeru 8 kao suštinski čisti alfa izomeri. LCMS (A): tR= 0.97 min; [M+H]<+>= 434.02.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.34 (s, 1H), 7.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.29-4.33 (m, 2 H), 4.07 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.70 (m, 2 H), 3.17 (s, 3H), 2.91-3.01 (m, 1H), 2.85 (t, J =2.6 Hz, 1H), 2.44 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
Intermedijer 10a: 4-(2,3,4-Trifluorofenil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-6-(prop-2-in-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-1H-1,2,3-triazol
[0092] Ovaj intermedijer je dobijen iz Intermedijera 2 i 1-etinil-2,3,4-trifluorobenzena analgno Intermedijeru 8 kao suštinski čisti alfa izomeri. LCMS (A): tR= 1.01 min; [M+H]<+>= 453.85.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 8.39 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.76-8.02 (m, 1 H), 7.43-7.49 (m, 1 H), 5.24 (dd, J1= 11.4 Hz, J2= 3.4 Hz, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.27-4.36 (m, 2 H), 4.07 (dd, J1= 13.1 Hz, J2= 2.4 Hz,1 H), 3.69-3.73 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 2.94 (ddd, J1= 2.6 Hz, J2= 10.7 Hz, J3= 17.5 Hz, 1 H), 2.84 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.78-2.87 (m, 2 H), 1.33 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
Intermedijer 11a: 4-(4-Bromo-2,3-difluorofenil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-6-(prop-2-in-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-1H-1,2,3-triazol
[0093] Ovaj intermedijer je dobijen iz Intermedijera 2 i 1-bromo-4-etinil-2,3-difluorobenzena anlogno Intermedijeru 8 kao suštinski čist alfa izomer. LCMS (A): tR= 1.03 min; [M+H]<+>= 497.89.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 8.43 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 5.25 (dd, J1= 11.4 Hz, J2= 3.4 Hz, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.29-4.34 (m, 2 H), 4.07 (dd, J1= 13.1 Hz, J2= 2.2 Hz, 1 H), 3.70 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 2.94 (ddd, J1= 17.6 Hz, J2= 10.8 Hz, J3= 2.5 Hz, 1 H), 2.84 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 2.47 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H).
IntermedijerIntermedijer Intermedijer Intermedijer
Intermedijer Intermedijer<Intermedijer>
Intermedijer 12: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(Acetoksimetil)-6-(propa-1,2-dien-1-il)-4-(2l4-triaza-1,2-dien-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat
[0094] U ohlađeni (3°C) rastvor Iintermedijera 1 (19.0 g, 50.9 mmol) u MeCN (120 mL) dodati su trimetil(propargil)silan (23.76 mL, 127 mmol, 2.5 ekv) a zatim BF3OEt2(18.8 mL, 153 mmol, 3 ekv) i trimetilsilil trifluorometansulfonat (18.6 mL, 102 mmol, 2.0 ekv) u kapima. Smeša je mešana na 0°C u toku 1.5 h i na st u toku 1 h, zatim razdeljena između TBME i vod. zas. NaHCO3. Faze su odvojene i org. faza je isprana sa zasićenim rastvorom soli, osušena preko MgSO4, proceđena i rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FC (10% TBME u DCM) da bi se dobio željeni alenski intermedijer kao žućkasto ulje, koje je direktno dalje konvertovano (TLC: EA/Hept=2:1).
Intermedijer 13: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(Acetoksimetil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-(propa-1,2-dien-1-il)tetrahidro-2H-piran-3,5-diil diacetat
[0095] Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno Intermedijeru 3, polazeći od Intermedijera 12 (kao smeša 98/2 alfa/beta izomera). LCMS (A): tR= 1.05 min; [M+H]<+>= 526.10
[0096]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 5.86 (dd, J1= 5.8 Hz, J2= 11.9, 1 H), 5.72 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.67 (dd, J1= 3.1 Hz, J2= 11.9,1 H), 5.44 (dd, J1= 1.2 Hz, J2= 3.1,1 H), 5.06 (dd, J<1>= 0.6 Hz, J<2>= 2.6 Hz, 1 H), 5.06 (dd, J<1>= 0.8 Hz, J<2>= 2.9 Hz, J<3>= 6.7 Hz , 2 H), 5.01-4.97 (m, 1 H), 4.46 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.01-3.97 (m, 2 H), 2.01-1.99 (m, 6 H), 1.87 (s, 3 H).
Intermedijer 14: 4-(4-Hloro-2,3-difluorofenil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-6-(propa-1,2-dien-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-1H-1,2,3-triazol
[0097] Intermedijer iz naslova je dobijen polazeći od Intermedijera 13 prateći postupke za Intermedijere 4, 5 i 8 kao smeša 98/2 alfa/beta izomera. LCMS (A): tR= 1.06 min; [M+H]<+>= 454.12
[0098]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.44 (d, J = 3.4 Hz 1 H), 7.91-7.96 (m, 1 H), 7.59-7.54 (m, 1 H), 5.73 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 5.19 (dd, J1= 3.9 Hz, J2= 11.4 Hz), 4.95-5.05 (m, 3 H), 4.34-4.38 (m, 2 H), 4.03-4.06 (m, 1 H), 3.82 (m, 1H), 3.73 (dd, J1= 1.5 Hz, J2= 12.8 Hz, 1 H), 3.69 (dd, J1= 1.7 Hz, J2= 13 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H).
Intermedijer 15a: ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-Hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-7-metoksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metanol
[0099] Intermedijer 14 (11.4 g, 25.1 mmol) je rastvoren u DCM/MeOH (4:1, 500 mL) i ohlađen na -70°C. Ozon je barbotiran kroz rastvor dok rastvor KI u prečistaču gasova nije postao braon (~2 h). Višak O3je prečišćen barbotiranjem N2kroz rastvor u toku 10 min. NaBH4(0.95 g, 25.1 mmol, 1 ekv) dodat je na -78°C, uklonjeno je kupatilo od suvog leda i smeša je omogućeno da se zagreje do st u toku 1h. Smeša je pažljivo ohlađena sa vodom (25 mL) i slojevi su odvojeni. Org. sloj je ekstrahovan još jednom sa DCM, spojeni organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena pomoću FC pomoću CombiFlash (SiO2kolona; elutacioni gradijent 0 -> 50% EA u Hept) da bi se dobio intermedijer prema naslovu kao bela čvrsta supstanca kao suštinski čisti alfa izomer. LCMS (A): tR= 0.87 min; [M+H]<+>= 446.12.
[0100]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.44 (d, J = 3.4 Hz 1 H), 7.91-7.96 (m, 1 H), 7.59-7.54 (m, 1 H), 5.34 (dd, J1= 3.5 Hz, J2= 11.0 Hz, 1 H), 4.81 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J1= 1.1 Hz, J2= 3.5 Hz, 1H), 4.32-4.37 (m, 2 H), 3.97-4.05 (m, 2 H), 3.91 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J1= 1.5 Hz, J2= 12.8 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J1= 2.3 Hz, J2= 5.6 Hz, J3= 12.2 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H).
Intermedijer 16a: ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-Hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-7-metoksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil trifluorometansulfonat
[0101] Intermedijer 15a (5.0 g, 0.011 mmol) je rastvoren u DCM (50 mL), dodat je piridin (1.81 mL, 0.024 mmol, 2.0 ekv) i reakciona smeša je ohlađena na 0°C. Tf2O (1M rastvor u DCM, 14.0 mL, 0.014 mmol, 1.2 ekv) dodat je u kapima na 0°C i mešanje je nastavljeno na 0°C u toku 1h. Smeša je razblažena sa DCM i isprana sa vod.10% limunskom kiselinom i vodom. Slojevi su odvojeni, org. sloj je osušen preko MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova prena nije dalje prečišćavana i kao takva je korišćena. LCMS (A): tR= 1.13 min; [M+H]<+>= 577.76.
Intermedijer 17a: 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(Azidometil)-7-metoksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol
[0102] U rastvor Iintermedijera 16a (7.6 g, 13.2 mmol) u suvom DMF (120 mL) dodat je natrijum azid (0.942 g, 14.5 mmol, 1.2 ekv) i reakciona smeša je zagrejana na 70°C u toku 1 h. Zatim je omogućeno da se smeša ohladi na st, razblaži sa EA i voda i slojevi su odvojeni. Vod. sloj je ekstrahovan jednom sa EA (2x). Kombinovani org. sloj je ispran sa vodom (2x), zasićenim rastvorom soli, osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovo braon ulje je prečšćeno FC pomoću CombiFlash (SiO2kolona; eluacioni gradijent: 0 -> 10% MeOH u DCM) da bi se dobio željeni intermedijer kao bela pena (SiO2kolona; eluacioni gradijent: 0 -> 20% EA u Hept) da bi se dobio željeni intermedijer kao bela pena (4.89 g, 79%). LCMS (A): tR= 1.05 min; [M+H]<+>= 471.13.
[0103]<1>H NMR (500 Mz, DMSO) δ: 8.45 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 5.24 (dd, J<1>= 11.6 Hz, J<2>= 3.4 Hz, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.39 (dd, J<1>= 6.1 Hz, J<2>= 11.4 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J<1>= 1.2 Hz, J<2>= 3.4 Hz, 1 H), 4.2 (dd, J<1>= 10.5 Hz, J<2>= 13.7 Hz, 1 H), 4.1 (dd, J<1>= 13.0 Hz, J<2>= 2.1 Hz, 1 H), 3.83 (s, 1 H), 3.7 (dd, J<1>= 12.8 Hz, J<2>= 1.8 Hz, 1 H), 3.26 (dd, J<1>= 13.7 Hz, J<2>= 3.4 Hz, 1 H), 1.34 (s, 3 H), 1.25 (s, 6 H).
Intermedijer 18a: 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(Azidometil)-7-metoksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol
[0104] Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno Intermedijeru 17a, polazeći od Intermedijera 12 i 1-etinil-2,3-difluoro-4-metilbenzena. LCMS (A): tR= 1.03 min; [M+H]<+>= 451.22.<1>H NMR (500 Mz, DMSO) δ: 8.37 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.77-7.80 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 5.22 (dd, J<1>= 3.5 Hz, J<2>= 11.6 Hz, 1 H), 4.63-4.68 (m, 1 H), 4.7 (dd, J<1>= 6.1 Hz, J<2>= 11.7 Hz, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.2 (dd, J<1>= 10.7 Hz, J<2>= 13.7 Hz, 1 H), 4.0.9 (dd, J<1>= 2 Hz, J<2>= 13 Hz, 1 H), 3.83 (s, 1 H), 3.69 (dd, J<1>= 1.4 Hz, J<2>= 13.0 Hz, 1 H), 3.26 (dd, J<1>= 3.4 Hz, J<2>= 13.7 Hz, 1 H), 1.34 (s, 3 H), 1.25 (s, 6 H).
Intermedijer 19a: 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(Azidometil)-7-metoksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol
[0105] Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno Intermedijeru 17a, polazeći od Intermedijera 12 i 1-etinil-2,3,4-trifluorobenzena. LCMS (A): tR= 1.0 min; [M+H]<+>= 455.18.
Intermedijer 20a: 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(Azidometil)-7-metoksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol
[0106] Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno Intermedijeru 17a, polazeći od Intermedijera 12 i 1-bromo-4-etinil-2,3-difluorobenzena. LCMS (A): tR= 1.04 min; [M+H]<+>= 515.12.
B- Dobijanje primera
Primer 3.1.7.
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(Hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(metoksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol
1.4-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-Metoksi-2,2-dimetil-8-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil)-1-(1-(metoksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol
[0107] U rastvor 1-(metoksimetil)ciklopropan-1-amin hidrohlorida (0.189 g, 1.37 mmol, 4.0 ekv) i TEA (0.335 mL, 2.40 mmol, 7.0 ekv) u MeCN (2.5 mL), dodat je u kapima rastvor ADMP (0.535 g, 1.78 mmol, 5.2 ekv) u MeCN (2.5 mL) na st. Pošto je završeno dodavanje, smeša je mešana na 30°C u toku 40 min, zatim ohlađena na st, i dodat je Intermedijer 10 (0.15 g, 0.343 mmol, 1.0 ekv), a zatim rastvor (+)-natrijum L-askorbata (0.007 g, 0.0343 mmol, 0.1 ekv), CuI (0.007 g, 0.0343 mmol, 0.1 ekv) i trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (0.00836 mL, 0.0514 mmol, 0.15 ekv) u DMSO/H2O (5/1, 2.0 mL). Reakciona smeša je mešana na 50°C u toku 20 h, ohlađena na st, razdeljena između EA i vode i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EA, spojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobilo žuto ulje. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC/MS (I) da se regeneriše naslovno jedinjenje kao žuto ulje (0.120 g, 62%). LCMS (A): tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 565.22.
[0108]<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.43 (d, 2.5 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.85-7.97 (m, 1 H), 7.37-7.56 (m, 1 H), 5.32 (dd, J<1>= 2.8 Hz, J<2>= 12.8 Hz, 1 H), 4.54-4.65 (m, 1 H), 4.35-4.4 (m, 2 H), 4.03 (d, J = 12.8, 1 H), 3..85 (s, 1 H), 3.69 (m, 2 H), 3.62 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.27-3.32 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 2.88 (dd, J<1>= 1.8 Hz, J<2>= 15 Hz, 1 H), 1.32-1.38 (m, 5 H), 1.27 (s, 3 H), 1.18 (m, 2H).
2. (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(Hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(metoksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol (Primer 3.1.7.)
[0109] U rastvor primera 3.1.7. Korak 1. (0.120 g, 0.213 mmol, 1.0 ekv) u THF-u (4.0 mL) dodati su glacijalna AcOH (8.0 mL) i H2O (8.0 mL). Reakciona smeša je mešana na 55°C u toku 20 h, ohlađena na st, rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobilo blago žuto ulje koje je direktno prečišćeno preparativnom HPLC/MS (I) da bi se dobilo naslovno jedinjenja kao bela čvrsta supstanca (0.045 g, 40%). LCMS (A): tR= 0.77 min; [M+H]<+>= 525.16.
[0110]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.47 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.88-7.97 (m, 1 H), 7.25-7.35 (m, 1 H), 5.17 (dd, J<1>= 1.5 Hz, J<2>= 11.5 Hz, 1 H), 4.6-4.7 (m, 1 H), 4.5 (dd, J<1>= 6.0 Hz, J<2>= 11.5 Hz, 1 H), 4.15 (s, 1 H), 4.06 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.63-3.80 (m, 4 H), 3.42 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.10 (dd, J<1>= 3.0 Hz, J<2>= 15.5 Hz, 1 H), 1.42 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).
[0111] Sledeći primeri su dobijeni polazeći od ili Intermedijera 8, 9a, 10a, ili 11a i odgovarajućih amina, prema opisanim postupcima za primer 3.1.7. LC-MS podaci su navedeni dole u tabeli 1. LC-MS uslovi su LC-MS (A).
Tabela 1
Primer 2.1.65.A
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-Hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-4-fluorotetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol
1. 4-(4-Hloro-2,3-difluorofenil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-((1-((3R,4R)-4-fluorotetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-7-metoksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-1H-1,2,3-triazol
[0112] U rastvor (3R,4R)-4-fluorooksan-3-amin hidrohlorida (0.034 g, 0.22 mmol, 2.0 ekv ) i DBU (0.049 mL, 0.33 mmol, 3.0 ekv) u MeCN (2.5 mL) dodat je ADMP (0.066 g, 0.22 mmol, 2.0 ekv) i reakciona smeša je mešana na st u toku 17 h. Ovaj rastvor je zatim dodat u suspenziju Intermedijera 8 (50 mg, 0.11 mmol, 1.0 ekv), Bakar (35 mg, 0.551 mmol, 5.0 ekv), AcOH (0.12 mL, 2.2 mmol, 20 ekv) i vod. zas CuSO4(0.203 mL, 1.1 mmol, 10 ekv) u THF-u (2.0 ml) i mešan je na st u toku 1.0 h. Dodat je bakar (0.035 g, 0.551 mmol, 5.0 ekv) ponovo i reakciona smeša je mešana na st u toku 17 h. Reakciona smeša je proceđena, filtrat je ekstrahovan sa EA i faze su odvojene. Organska faza je isprana sa vod. zas. NaCl, osušena preko MgSO4, proceđena i rastvarač je uklonjen in vacuo da se regeneriše sirovo ulje. Prečišćavanje preko preparativnee HPLC(I) dalo je željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (0.012 g, 19%). LCMS (A): tR=0.99 min; [M+H]<+>= 599.05.
2. (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-Hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-4-fluorotetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol (Primer 2.1.65.A)
[0113] U rastvor iz primera 2.1.65.A Korak 1. (0.012 g, 0.021 mmol, 1.0 ekv) u dioksanu (1.0 mL) dodata je voda (0.5 mL), a zatim TFA (0.023 mL, 0.417 mmol, 20 ekv) i mešan je na st u toku 17 h. Reakciona smeša je zaustavljena sa 25% NH4OH (pH = 10) i direktno prečišćena preko preparativne HPLC(I) da bi se regenerisao željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.008 g, 66%). LCMS (A): tR= 0.82 min; [M+H]<+>= 559.
[0114]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.51 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.1-5.30 (m, 2 H), 4.62-4.79 (m, 2 H), 4.51 (dd, J1= 6.0 Hz, J2= 11.5 Hz), 4.18-4.27 (m, 1 H), 4.16 (s), 4.04-4.13 (m, 2 H), 3.78-3.88 (m, 1 H), 3.6-3.75 (m, 3 H), 3.41 (dd, J1= 12.0 Hz, J2= 16.0 Hz), 3.14 (dd, J1= 3.3 Hz, J2= 16.5 Hz), 2.25-2.35 (m, 1 H), 1.95-2.05 (m, 1 H).
[0115] Sledeći primeri su dobijeni polazeći od Intermedijera 8, 9a, 10a ili 11a i odgovarajućih amina analogno postupcima opisanim u primeru 2.1.65.A.. Korak 2. je izveden sa TFA, kako je opisano ili sa AcOH, kako je opisano za Primer 3.1.7. Korak 2.. Izabrani primeri, sintetizovani sa hiralnim aminima, su dali smeše diastereomera, koje su odvojene hiralno preparativnom HPLC.
[0116] LC-MS podaci su navedeni dole u Tabeli 2. LC-MS uslovi su LC-MS (A). Hiralna analitička HPLC (I) (uslovi i retenciono vreme) diastereomera izabranih primera su takođe navedeni.
Tabela 2
Primer 2.1.45.
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-Hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol
1. 4-(4-Hloro-2,3-difluorofenil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-((1-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-7-metoksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-1H-1,2,3-triazol
[0117] U rastvor 1-fluoro-2-metilpropan-2-amin hidrohlorida (0.1 g, 0.745 mmol) u MeOH (1.0 mL) dodati su K2CO3(0.210g, 1.49 mmol, 2.0 ekv), Bakar(II) sulfat pentahidrat (0.02 g, 0.074 mmol, 0.1 ekv), 1H-imidazol-1-sulfonil azid hidrohlorid (0.2 g, 0.893 mmol, 1.2 ekv) i reakciona smeša je mešana u toku 17 h na st. Rastvor Iintermedijera 8 (0.2 g, 0.44 mmol,1.0 ekv) i Bakar(I) tiofen-2-karboksilat (0.025 g, 0.132 mmol, 0.3 ekv) u THF (6.0 mL) dodat je u smešu i mešan na 50 °C u toku 4 dana. Reakciona smeša je zaustavljena sa vod. zas. NH4Cl (10.0 mL) i vodom i razblažena sa EA (10.0 mL). Vod. faza je ekstrahovana još jednom sa EA (10.0 mL), faze su odvojene i kombinovana organska faza je osušena preko separatora faza i rastvarač je uklonjen in vacuo da se regeneriše sirova supstanca kao braon ulje. Prečišćavanje preko preparative HPLC(I) dalo je željeni proizvod kao belu penu (0.038 g, 15%). LCMS (A): tR=1.01 min; [M+H]<+>= 571.09.
2. (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-Hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol (Primer 2.1.45.)
[0118] U rastvor Primera 2.1.45. Korak 1. (0.035 g, 0.061 mmol, 1.0 ekv) u dioksanu (1.0 mL) dodata je voda (0.5 mL) i reakciona smeša je ohlađena na 0°C (ledeno kupatilo). TFA (0.38 mL, 4.9 mmol, 80 ekv) dodat je u kapima i rastvor je mešan na st u toku 20 h. Reakciona smeša je zaustavljena sa 25% NH4OH (pH = 10) i direktno prečišćena preko preparativne HPLC(I) da se regeneriše željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.026 g, 88%). LCMS (A): tR= 0.84 min; [M+H]<+>= 531.02.
[0119]<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 8.57 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.95-7.98 (m, 1 H), 7.55-7.9 (m, 1 H), 5.32 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.21 (dd, J1= 2.9 Hz, J2= 11.0 Hz), 4.85 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 47.1 Hz , 2 H), 4.44-4.49 (m, 2 H), 3.93-4.0 (m, 2 H), 3.47-3.53 (m, 2 H), 3.38-3.333 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 2.87-2.91 (m, 1H), 1.62 (s, 6 H)
[0120] Sledeći primeri su pripremljeni polazeći od Intermedijera 8 i odgovarajućih amina prema postupcima opisanim za primer 2.1.45. LC-MS podaci su prikazani dole u tabeli 3. LC-MS uslovi su LC-MS (A).
Tabela 3
Primer 2.1.54.
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-Hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol
1.4-(4-Hloro-2,3-difluorofenil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-6-((1-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-1H-1,2,3-triazol
[0121] U suspenziju 1H-imidazol-1-sulfonil azid hidrohlorida (0.16 g, 0.71 mmol, 1.2 ekv) u MeOH (2.0 mL) dodati su K2CO3(0.210g, 1.2 mmol, 2.0 ekv), i bakar(II) sulfat pentahidrat (0.015 g, 0.059 mmol, 0.1 ekv), a zatim 1-(trifluorometil)ciklopropan-1-amin hidrohlorid (0.1 g, 0.59 mmol) i mešani na st u toku 17 h. Suspenzija je dodata u rastvor Iintermedijera 8 (0.12 g, 0.44 mmol,1.0 ekv) u THF (3.0 ml) sa Bakarom(I) (0.085 g, 1.32 mmol, 5.0 ekv), AcOH ( 0.61 mL, 10.6 mmol, 40 ekv) i vod. zas. CuSO4(0.54 mL) i mešana na st u toku 1.5 h. Reakciona smeša je zasustavljena sa vod. zas. NH4Cl (10.0 mL) i vodom, razblažena sa EA (10.0 mL) i vod. faza je ekstrahovana još jednom sa EA (10.0 mL). Spojena organaska faza je ekstrahovana sa vod. zas. NaHCO3(10 mL), vod. zas. NaCl (10 mL), osušena preko MgSO4, proceđena i rastvarač je uklonjen in vacuo da se regeneriše sirova supstanca kao ulje. Prečišćavanje preko preparativne HPLC(I) dalo je proizvod prema naslovu kao belu čvrstu supstancu d (0.134 g, 82%). LCMS (A): tR=1.05 min; [M+H]<+>= 604.83.
2. (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-Hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol (Primer 2.1.54.)
[0122] U rastvor iz Primera 2.1.54. Korak 1. (0.128 g, 0.212 mmol, 1.0 ekv) u dioksanu (3.0 mL) dodata je voda (1.5 mL) i reakciona smeša je ohlađena na 0°C (ledeno kupatilo). TFA (0.33 mL, 4.24 mmol, 20 ekv) dodat je u kapima i rastvor je mešan na st u toku 20 h. Reakciona smeša je zaustavljena sa 25% NH4OH (pH = 10) i direktno prečišćena preko preparativne HPLC(I) da bi se regenerisao proizvod prema naslovu kao bela čvrsta supstanca (0.098 g, 82%). LCMS (A): tR= 0.0.9 min; [M+H]<+>= 564.91.
[0123]<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 8.57 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 5.33 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.21 (dd, J1= 11.3 Hz, J2= 3.0 Hz, 1 H), 4.77 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.45-4.53 (m, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.39 (dd, J1= 15.7 Hz, J2= 11.5 Hz, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 2.91 (dd, J1= 3.2 Hz, J2= 15.7 Hz, 1H), 1.63-1.83 (m, 4 H) .
[0124] Sledeći primeri su dobijeni polazeći od Intermedijera 8, 9a, 10a ili 11a odgovarajućih amina, analogno postupcima opisanim za primer 2.1.54.. Korak 2. je izveden ili sa TFA, kako je opisano ili sa AcOH, kako je opisano za primer 3.1.7. Korak 2.. Izabrani primeri, sintetizovani sa hiralnim aminima, su dali smeše diastereoizomera, koje su odvojene pomoću hiralne preparativne HPLC.
[0125] LC-MS podaci su navedeni dole u Tabeli 4. LC-MS uslovi su LC-MS (A). Hiralni analitički HPLC (I) (uslovi i retenciono vreme) diasteroizoera izabranih primera su takođe navedeni.
Tabela 4
Primer 2.1.51.
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-(difluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol
1.4-(4-Hloro-2,3-difluorofenil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-((1-(1-(difluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-7-metoksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-1H-1,2,3-triazol
[0126] U rastvor Iintermedijera 8 (0.1 g, 0.22 mmol, 1.0 ekv) u DMF-u (2.0 mL) dodati su 1-azido-1-(difluorometil)ciklopropan (14,5% u TBME, 0.22 g, 0.242 mmol, 1.1 ekv), bakar (I) jodid (0.0042 g, 0.022 mmol, 0.1 ekv) i DIPEA (0.115 mL, 0.661 mmol, 3.0 ekv) i reakciona smeša je mešana na 50°C u toku 3 h. Smeša je razdeljena između EA i voda/NH4Cl i slojevi su odvojeni. Vod. sloj je ekstrahovan (1x) sa EA i spojeni org sloj je ispran sa vod. zas. NH4Cl, vodom i rastvorom soli, osušen preko MgSO4, proceđen i rastvarač je redukovan pod pritiskom da se regeneriše sirova supstanca. Prečišćavanjem pomoću preparativne HPLC/MS (I) dalo je željeni proizvod kao bež čvrstu supstancu (0.1 g, 77%). LCMS (A): tR= 1.01 min; [M+H]<+>= 587.07.
2. (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-(difluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol (Primer 2.1.51.)
[0127] U rastvor iz primera Primera 2.1.51. Korak 1. (99 mg, 0.169 mmol, 1 ekv) u vodi (4.0 mL) dodata je sirćetna kiselina (4.0 mL) i rastvor je mešan na 55°C u toku 48 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC/MS (I) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.045 g, 49%). LC-MS (A): tR= 0.84 min; [M+H]<+>: 547.01.
[0128]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.50 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 6.02 (t, J = 55 Hz, 1 H), 5.18 (dd, J1= 3.0 Hz, J2= 11.5 Hz, 1 Hz), 4.64-4.7 (m, 1 H), 4.50 (dd, J1= 6.0 Hz, J2= 11.5 Hz, 1 H), 4.15 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.65-3.75 (m, 2 H), 3.41 (dd, J1= 11.3 Hz, J2= 15.8 Hz, 1 H), 3.1-3.17 (m, 1 H ), 1.54-1.6 (m, 4 H)
[0129] Sledeći primeri su dobijeni polazeći od Intermedijera 8, 10a ili 11a i odgovarajućih azida, prema postupcima opisanim za Primer 2.1.51.. Korak 2 je izveden ili sa AcOH, kako je opisano ili sa TFA, kako je opisano za Primer 2.1.54. Korak 2. LC-MS podaci su navedeni dole u Tabeli 5. LC-MS uslovi su LC-MS (A).
Tabela 5
Primer 2.1.49.
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-Hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(terc-pentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol
1. 4-(4-Hloro-2,3-difluorofenil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoksi-2,2-dimetil-6-((1-(terc-pentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)heksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-1H-1,2,3-triazol
[0130] Sinteza triazola je izvedena na komercijalnom reaktoru sa kontinualnim protokom (Vapourtec) pomoću PFA (2.0 mL unutrašnja zapremina) i bakarnom zavojnicom (10.0 mL internal volume) i regulatorom povratnog pritiska (7.0 bar). terc-Amilamin (0.0315 mL, 0.264 mmol, 1.2 ekv, 0.12 M u DMSO) i dietilamin (0.165 mL, 1.59 mmol, 7.2 ekv) su rastvoreni u DMSO (1.96 mL).2-Azido-1,3-dimetilimidazolinium heksafluorofosfat (95.2 mg, 0.317 mmol, 1.44 ekv, 0.15 M u DMSO) je rastvoren u DMSO (2.15 mL). Dva rastvora su pumpana pri protoku od 0.063 mL/ min na T= 50°C preko PFA zavojnice. Izlaz reaktora je napajan direktno na bakarnu zavojnicu, održavan na temperaturi od 145°C, zajedno sa rastvorom Iintermedijera 8 (0.1 g, 0.22 mmol, 1 ekv, 0.05 M u DMSO/voda), (+)-natrijum L-askorbat (4.41 mg, 0.022 mmol, 0.1 ekv) i trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (0.00537 mL, 0.033 mmol, 0.15 ekv) u DMSO/voda (5/1) (4.3 mL) pri protoku od 0.125 mL/min skroz. Izlaz reaktora je sakupljan, razblažen sa EA (20 mL) i zas. vod. NH4Cl rast. (20 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa zas. vod. NH4Cl (20 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (20 mL). Slojevi su odvojeni i preostali vod. sloj je ekstrahovan još jednom sa EA (20 mL). Spojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen, koncentrovan u vakuumu da se regeneriše sirova supstanca, koja je prečišćeno preko preparativne HPLC(I) da se dobije bela pena kao naslovno jedinjenje (0.058 g). LC-MS (A): tR= 1.05 min; [M+H]<+>: 567.05.
2. (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-Hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(tercpentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol (Primer 2.1.49.)
[0131] Naslovno jedinjenje je dobijeno iz Primera 2.1.49. Korak 1. u TFA analogno u Primer 2.1.51. Korak 2. kao bezbojno staklo (0.014, 25%). LCMS (A): tR= 0.88 min; [M+H]<+>= 527.01.
[0132] Sledeći primeri su dobijeni polazeći od Intermedijera 8 i odgovarajući amini prema postupcima opisanim za Primer 2.1.49. LC-MS podaci izlistani dole u Tabli 6. LC-MS uslovi su LC-MS (A).
Tabela 6
Primer 5.1.53.
4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(3-(Difluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-difluorobenzonitril
1. 4-(4-Bromo-2,3-difluorofenil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-((1-(3-(difluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-7-metoksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-1H-1,2,3-triazol
[0133] Naslovno jedinjenje je dobijeno iz Intermedijera 11a i 3-(difluorometil)oksetan-3-amina analogno Primeru 2.1.51. Korak 1. kao svetlo zeleno staklo (0.21, 65%). LCMS (A): tR= 0.99 min; [M+H]<+>= 647.09.
2. 4-(1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-((1-(3-(Difluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-7-metoksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-difluorobenzonitril
[0134] U smešu Primera 5.1.53. Korak 1.(0.15 g, 0.232 mmol, 1.0 ekv) i Bakar(I) cijanid (0.042 g, 0.463 mmol, 2.0 ekv) u DMF (3.0 mL) dodat je bakar(I) jodid (0.0004 g, 0.0232 mmol, 0.1 ekv) i dobijeni žuti rastvor je mešan na 120°C u toku 72 h. Reakciona smeša je ohlađena na st i razblažena sa EA i vodom. Faze su odvojene, organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom soli, osušena preko MgSO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen pomoću ISCO da se regeneriše (0.112 g, 81%) željeni proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (A): tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 593.99.
3. 4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(3-(Difluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-difluorobenzonitril (Primer 5.1.53)
[0135] Naslovno jedinjenje je dobijeno iz Primera 5.1.53. Korak 2. u TFA analogno Primeru 2.1.51. Korak 2. kao bezbojno staklo (0.087, 65%). LCMS (A): tR= 0.77 min; [M+H]<+>= 554.16.
[0136]<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ: 8.63 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.16 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 6.57 (t, J = 54.5 Hz), 5.19-5.24 (m, 3 H), 5.15 (dd, J1= 2.3 Hz, J2= 7.7 Hz , 2H), 4.70 (m, 1 H,), 4.53 (dd, J1= 5.9 Hz, J2= 11.5 Hz 2 H, 1H), 4.15 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.07-4.10 (m, 1 H), 3.67-3.76 (m, 2 H), 3.46 (dd, J1= 15.8 Hz, J2= 11.9 Hz, 1 H), 3.15-3.19 (m, 1 H).
[0137] Sledeći primeri su dobijeni polazeći od Intermedijera 11a i odgovarajući amini prema postupcima opisanim za Primer 5.1.53. Korak 3. je izveden ili sa TFA opisani, ili sa AcOH, kako je zabeleženo Primer 3.1.7. Korak 2.. LC-MS podaci su navedeni dole u Tabeli 7. LC-MS uslovi su LC-MS (A).
Tabela 7
Primer 1.2.34.
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-Difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol
1.2-(1-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(2,3-Difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-7-metoksi-2,2-dimetilheksahidropirano[3,2-d][1,3]dioksin-6-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-ol
[0138] 2-Metilbut-3-in-2-ol (0.017 g, 0.2 mmol, 1 ekv) i Intermedijer 18a (90.1 mg, 0.2 mmol) su rastvoreni u DMF (2 mL) i dodati su Bakar(I) jodid (3.89 mg, 0.02 mmol, 0.1 ekv) i DIPEA (0.10 mL, 0.6 mmol, 3.0 ekv). Smeša je mešana na st u toku 15 h, zatim proceđena i direktno prečišćena preko prep HPLC/MS (I) da bi se regenerisalo željeno jedinjenje (0.094 g, 88%). LCMS (A): tR= 0.86 min; [M+H]<+>= 535.23.
2. (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-Difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol (Primer 1.2.34.)
[0139] U rastvor Primera 1.2.34.1. Korak (0.094, 0.18 mmol) u THF (6.0 mL) dodata je smeša AcOH/ vode (1/1, 10 mL) i rastvor je mešan na 65°C u toku 24h. Reakciona smeša je razdeljena između EA i vod. zas. NaHCO3.Slojevi su odvojeni i vod. faza je ekstrahovana sa EA (2 x 15 mL), spojena organska faza je osušena preko Na2SO4, proceđena i koncentrovana in vacuo. Sirova supstanca je prečišćena u prep HPLC/MS (I) da bi se regenerisao željeni proizvod (0.072 g, 83%). LCMS (A): tR= 0.73 min; [M+H]<+>= 495.20.
[0140]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.47 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.21 (dd, J<1>= 2.8 Hz, J<2>= 11.5 Hz, 1 H), 5.09 (dd, J<1>= 11.5 Hz, J<2>= 15.1 Hz, 1 H), 4.85-4.75 (m, 2 H), 4.59 (dd, J<1>= 6.5 Hz, J<2>= 11.5 Hz, 1 H), 4.25-4.21 (m, 2 H), 3.71 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 1.63 (s, 6 H).
[0141] Sledeći primeri su dobijeni polazeći od ili Intermedijera 17a, ili 18a, i odgovarajućih alkina prema postupcima opisanim za Primer 1.2.34. LC-MS podaci navedeni dole u tabeli 8. LC-MS uslovi su LC-MS (A).
Tabela 8
[0142] Sledeći primeri su / mogu biti dobijeni polazeći od ili Intermedijera 18a, 19a, ili 20a, i odgovarajućih alkina prema postupcima opisanim za Primer 1.2.34. LC-MS podaci navedeni dole u Tabeli 9. LC-MS uslovi su LC-MS (A).
Tabela 9
II. Biološki testovi
Procena inhibitorne aktivnosti jedinjenja (IC50)
[0143] Inhibitorna aktivnost jedinjenja je određena uporednim testovima vezivanja . Ovaj spektrofotometrijski test meri vezivanje biotinilovanog humanog Gal-3 (hGal-3) ili humanog Gal-1 (hGal-1), tim redom, za mikroploču sa adsorbovanim glikoproteinom, asialofetuinom (ASF) (Proc Natl Acad Sci U S A.2013 Mar 26;110(13):5052-7.). Alternativno, i poželjno, humana Gal-1 verzija u kojoj je svih šest cisteina supstituisano sa serinima može biti korišćena.
[0144] Ukratko, jedinjenja su serijski razblažena u DMSO (radna razblaženja). ASF-obložene ploče sa 384 bunarčića su obogaćene sa 22.8 µL/bunarčiću biotinilovanog hGal-3 ili hGal-1 u puferu za testiranja (tj.300-1000 ng/mL biotinilovanog hGal-3 ili hGal-1) u koje je dodato 1.2 μL radnog razblaženja jedinjenja i promešano.
[0145] Ploče su inkubirane u toku 3 sata na 4<o>C, kada su isprane sa hladnim puferom za testiranje (3x50uL), inkubirane u toku 1 sat sa 25 µL/bunarčiću rastvora streptavidin-peroksidaza (razblaženi u puferu za testiranje do 80 ng/mL) na 4<o>C, praćeno daljim koracima ispiranja sa puferom za testiranje (3x50uL). Na kraju, dodato je 25 μL/bunarčiću ABTS substrata. OD (410nm) je zabeleženo posle 30 do 45min i IC50vrednosti su izračunate.
[0146] Izračunate IC50vrednosti mogu varirati u zavisnosti od dnevnog učinka analize. Varijacije ove vrste su poznate stručnjaku iz ove oblasti. IC50vrednosti iz nekoliko merenja su date kao geosrednje vrednosti.
Aktivnost na hGal-3 (IC50u µM)
[0147]
Tabela 10
Aktivnosti na hGal-1 IC50 (µM) Tabela 11
[0149] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti dalje karakterisana u odnosu na njihovu jačinu /selektivnost u kompetativnim testovima vezivanja, korišćenjem na primer Gal-1, Gal-2, Gal-4N, Gal-4C, Gal-8N, Gal-8C, Gal-9N, Gal-9C, Gal-10 kao proba; u odnosu na njihovu jačinu korišćenjem ćelijskih testova zasnovanih na impendansi koji mere inhibiciju Gal-3-indukovanih promena ćelijskog oblika; u pogledu njihove jačine u inhibiranju aktivacije zvezdastih ćelija jetre ili inhibiranju apoptoze T ćelija; u pogledu njihove jačine u testovima termičkog pomeranja koji mere sposobnost jedinjenja da spreče termičku denaturaciju prečišćenog Gal -3 ili Gal-3 u ćelijama, uključujući one u krvi i organima; u pogledu njihove jačine u inhibiranju intracelularnog regrutovanja Gal-3 na mesta oštećenja organela (Stegmayr et al., 2019; doi.org/10.1038/s41598-019-38497-8); ili u pogledu njihovog termodinamičkog i kinetčkog profila interakcije sa Gal-3 korišćenjem konvencionalnih testova dobro poznatih u struci, na primer korišćenjem testova površinske plazma rezonancije (Biacore) ili izotermnih kalorimetrijskih testova (ITC) merenjem entalpije vezivanja, entropije vezivanja, afiniteta vezivanja, brzine uključivanja i brzine isključivanja Gal-3-jedinstvene interakcije.
[0150] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se dalje okarakterisati u pogledu njihovih opštih farmakokinetičkih i farmakoloških osobina korišćenjem konvencionalnih testova dobro poznatih u struci; na primer za njihove osobine u pogledu bezbednosti lekova i/ili toksikoloških svojstava korišćenjem konvencionalnih testova dobro poznatih u struci, na primer koji se odnose na inhibiciju enzima citohroma P450 i vremenski zavisnu inhibiciju, aktivaciju pregnan X receptora (PXR), vezivanje glutationa ili njihovu sposobnost vezivanja za različite proteine korišćenjem na primer testa vezivanja za proteine plazme, ili njihovu sposobnost da uđu u krvne ćelije korišćenjem na primer testa koeficijenta distribucije u krvi prema plazmi; na primer za njihovu metaboličku stabilnost in vitro korišćenjem testa (ljudskih) mikrozoma jetre ili testa svežih (ljudskih) hepatocita; ili njihovu sposobnost permeacije korišćenjem na primer testa ćelija Caco-2 (ćelijska linija ljudskog karcinoma debelog creva) ili MDCK (ćelijska lini ja bubrega psa Madin Darby); ili se odnosi na njihovu sposobnost da pređu krvno-moždanu barijeru, koristeći na primer test supstrata ljudskog P-glikoproteina 1 (MDR 1), ili se odnosi na njihovu biodostupnost kod različitih vrsta (kao što su pacovi ili psi);
[0151] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se dalje okarakterisati u pogledu njihovog ponašanja u pogledu kardiovaskularne bezbednosti, koristeći za primer test kardiomiocita izvedenih iz ljudskih indukovanih pluripotentnih matičnih ćelija (iPSC) ili njihov efekat na Kv11.1 kanal, kalijumov jonski kanal kodiran ljudskim genom povezanim sa „etar-a-go-go“ (hERG kanal), koristeći za primer merenje efekta na hERG K+ struje pomoću metode „patch-clamp“ u testu ćelija jajnika kineskog hrčka (CHO).
[0152] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se dalje okarakterisati u pogledu njihovog uticaja na vitalnost ćelija korišćenjem komercijalnog luminescentnog testa CellTiter-Glo za kvantifikaciju ćelijskog ATP-a kao markera metabolički aktivnih ćelija. Jedinjenja se mogu dalje proceniti na osnovu njihovog citotoksičnog efekta korišćenjem fluorescentnih marker boja za obeležavanje i kvantifikaciju živih ćelija od mrtvih ćelija.

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    Formula (I) u kojoj R<P2>predstavlja halogen; R<P3>predstavlja halogen; R<P4>predstavlja halogen, metil ili cijano; R<1>predstavlja • hidroksi; • C1-4-alkoksi; • -O-CO-C1-3-alkil; • O-CO-NH-R<N11>gde R<N11>predstavlja vodonik ili C1-3-alkil; • -O-CH2-C1-fluoroalkil; • -O-CH2-HET<1>gde HET<1>predstavlja 5-člani heteroaril gde je pomenuti 5-člani heteroaril nezavisno nesupstituisani ili mono-supstituisan sa metil; ili • -O-CH2-CO-R<1X>gde R<1X>predstavlja ➢ -hidroksi; ➢ C1-3-alkoksi; ➢ morfolin-4-il; ili ❖ -NR<N21>R<N22>gde R<N21>i R<N22>oba nezavisno predstavljaju vodonik ili metil; ili R<N21>i R<N22>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4- do 6-člani mono-ciklični heterocikloalkil izabran između azetidin-1-il, pirolidin-1-il, i piperidin-1-il, gde je pomenuti 4- do 6-člani heterocikloalkil mono-supstituisan sa hidroksi; A predstavlja [1,2,3]triazol-1,4-diil; i • R<2>predstavlja razgranati C3-6-alkil gde je pomenuti razgranati C3-6-alkil ➢ mono-supstituisan sa hidroksi, ➢ mono-supstituisan sa -CO-O-C1-4-alkil, ili ➢ mono-supstituisan sa C1-fluoroalkil; • ili R<2>predstavlja zasićenu 3- do 8-članu mono- ili bicikličnu grupu, gde je pomenuta mono- ili biciklična grupa ❖ mono-ciklični C3-6-cikloalkil, ❖ mono-ciklični 4- do 6-člani heterocikloalkil koji sadži jedan kiseonikov atom u prstenu, ❖ premošćeni biciklični C5-8-cikloalkil, ❖ spojeni biciklični C6-8-cikloalkil, ❖ spiro-biciklični C6-8-cikloalkil, ili ❖ spiro-biciklični 7- ili 8-člani heterocikloalkil koji sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu; gde je pomenutia mono-ciklična ili biciklična grupa nezavisno ➢ nesupstituisana; ➢ mono-supstituisana sa hidroksi; ➢ mono-supstituisana sa C1-3-alkil; ➢ mono-supstituisana sa C1-3-alkoksi; ➢ mono-supstituisana sa -C1-3-alkilen-OH; ➢ mono-supstituisana sa -C1-3-alkilen-O-C1-3-alkil; ➢ mono-supstituisana sa C1-fluoroalkil; ➢ mono-supstituisana sa -NR<N1>R<N2>, gde R<N1>predstavlja vodonik, i R<N2>predstavlja vodonik ili -CO-O-C1-4-alkil; ➢ mono- ili di-supstituisana sa fluoro; ➢ di-supstituisana gde je jedan supstituent hidroksi a drugi je C1-3-alkil; ili ➢ tri-supstituisana gde dva pomenuta supstituenta su fluoro; i preostali supstituent je C1-3-alkil ili -C1-3-alkilen-OH; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde ➢ R<P2>predstavlja fluoro ili hloro; ➢ R<P3>predstavlja fluoro ili hloro; i ➢ R<P4>predstavlja halogen, metil ili cijano. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde ➢ R<P2>predstavlja fluoro; ➢ R<P3>predstavlja fluoro; i ➢ R<P4>predstavlja fluoro, hloro, bromo, ili metil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde R<1>predstavlja metoksi; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde A predstavlja [1,2,3]triazol-1,4-diil gde je R<2>vezan za položaj 1 pomenutog [1,2,3]triazol-1,4-diila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4; gde A predstavlja [1,2,3]triazol-1,4-diil gde je R<2>vezan za položaj 4 pomenutog [1,2,3]triazol-1,4-diila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde a) grupa A-R<2>predstavlja grupu izabranu između:
    (viii) , , , ,
    ili b) grupa A-R<2>predstavlja grupu izabranu između: ; ili
    ili c) grupa A-R<2>predstavlja grupu izabranu između: (viii)
    (xii)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je pomenuto jedinjenje: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-((3R,4R)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(metoksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; metil 2-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilpropanoat; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metilbiciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-difluoro-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-((1RS,2SR)-2-izopropilciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-difluoro-1-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,3S)-3-hidroksi-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1R,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(metoksimetil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(2-hidroksietil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metilciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(trifluorometil)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-fluorobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(spiro[2.3]heksan-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,3R)-3-hidroksi-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(metoksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; metil 2-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilpropanoat; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metilbiciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metoksibiciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3,3-difluoro-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(2-izopropilciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3,3-difluoro-1-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,3S)-3-hidroksi-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1R,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(metoksimetil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(2-hidroksietil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metilciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(trifluorometil)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-fluorobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(spiro[2.3]heksan-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,3R)-3-hidroksi-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(metoksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3-fluorobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(trifluorometil)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-difluoro-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-difluoro-1-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1R,3R)-3-hidroksi-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1S,3S)-3-hidroksi-1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(metoksimetil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3-(2-hidroksietil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metilciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-metiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(1-(metoksimetil)ciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((1-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-hidroksiciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-ciklopentil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-hidroksiciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(3-metiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-hidroksiciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; terc-butil (4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(3-etiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-hidroksiciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-ciklopentil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-hidroksiciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(3-metiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-hidroksiciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; terc-butil (4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(3-etiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(1-hidroksiciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-ciklopentil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(1-hidroksiciklopentil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(3-metiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(1-hidroksiciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-((4-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(3-etiloksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; terc-butil (4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(1-metilciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; ili (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((4-(1-metilciklobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je pomenuto jedinjenje: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(fluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(difluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(trifluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3S,4S)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((R)-3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((R)-4,4-difluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-4,4-difluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(difluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroksimetil)-5-metoksi-6-((1-(3-(trifluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; 2,3-difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitril; ili 2,3-difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-3-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je pomenuto jedinjenje: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(difluorometil)oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol: ili (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-hloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-ol; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao lek.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u prevenciji ili lečenju fibroze organa; bolesti i poremećaja jetre; akutne povrede bubrega i hronične bolesti bubrega; kardiovaskularnih bolesti i poremećaja; intersticijalne bolesti i poremećaja pluća; ćelijske proliferativne bolesti i karcinoma; inflamatornih i autoimunih bolesti i poremećaja; bolesti i poremećaja gastrointerstinalnog trakta; bolesti i poremećaja pankreasa; bolesti i poremećaja u vezi sa abnormalnom angiogenezom; bolesti i poremećaja u vezi sa mozgom; neuropatskog bola i periferne neuropatije; bolesti i poremećaja oka; ili odbacivanja transplanta.
  14. 14. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u dobijanju leka za prevenciju ili lečenje fibroze organa; bolesti i poremećaja jetre; akutne povrede bubrega i hronične bolesti bubrega; kardiovaskularnih bolesti i poremećaja; intersticijske bolesti i poremećaja pluća; ćelijskih proliferativnih bolesti i karcinoma; inflamatornih i autoimunih bolesti i poremećaja; bolesti i poremećaja gastrointestinalnog trakta; bolesti i poremećaja pankreasa; bolesti i poremećaja u vezi sa abnormalnom angiogenezom; bolesti i poremećaji u vezi sa mozgom; neuropatskog bola i periferne neuropatije; očnih bolesti i poremećaja; ili odbacivanja transplanta. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 117
RS20250732A 2021-03-03 2022-03-02 Alfa-d-galaktopiranozidni derivati supstituisani triazolil-metilom RS67032B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2021055348 2021-03-03
EP22708569.3A EP4301748B1 (en) 2021-03-03 2022-03-02 Triazolyl-methyl substituted alpha-d-galactopyranoside derivatives
PCT/EP2022/055224 WO2022184755A1 (en) 2021-03-03 2022-03-02 Triazolyl-methyl substituted alpha-d-galactopyranoside derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67032B1 true RS67032B1 (sr) 2025-08-29

Family

ID=80682779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250732A RS67032B1 (sr) 2021-03-03 2022-03-02 Alfa-d-galaktopiranozidni derivati supstituisani triazolil-metilom

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20240109930A1 (sr)
EP (1) EP4301748B1 (sr)
JP (1) JP7771205B2 (sr)
KR (1) KR20230154221A (sr)
CN (1) CN116888113A (sr)
AU (1) AU2022228660A1 (sr)
BR (1) BR112023017624A2 (sr)
CA (1) CA3209917A1 (sr)
CL (1) CL2023002578A1 (sr)
ES (1) ES3033422T3 (sr)
HR (1) HRP20250833T1 (sr)
HU (1) HUE072194T2 (sr)
IL (1) IL305581A (sr)
MA (1) MA63589B1 (sr)
MX (1) MX2023010241A (sr)
PL (1) PL4301748T3 (sr)
RS (1) RS67032B1 (sr)
TW (1) TWI905393B (sr)
UA (1) UA130562C2 (sr)
WO (1) WO2022184755A1 (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114206893A (zh) 2019-08-09 2022-03-18 爱杜西亚药品有限公司 (杂)芳基-甲基-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷衍生物
WO2021028323A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd (2-acetamidyl)thio-beta-d-galactopyranoside derivatives
MA56883B1 (fr) 2019-08-15 2025-04-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Dérivés de 2-hydroxycycloalcane-1-carbamoyle
CN114585619B (zh) 2019-08-29 2024-09-27 爱杜西亚药品有限公司 α-D-吡喃半乳糖苷衍生物
US12312362B2 (en) 2020-10-06 2025-05-27 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Spiro derivatives of Alpha-D-galactopyranosides
EP4237419A1 (en) 2020-11-02 2023-09-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Galectin-3 inhibiting 2-hydroxycycloalkane-1 -carbamoyl derivatives
CN116806219A (zh) 2021-02-09 2023-09-26 爱杜西亚药品有限公司 羟基杂环烷-氨甲酰基衍生物

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100172D0 (sv) 2001-01-22 2001-01-22 Ulf Nilsson New inhibitors against galectins
SE0401300D0 (sv) 2004-05-21 2004-05-21 Forskarpatent I Syd Ab Novel Galactoside Inhibitors of Galectins
SE0401301D0 (sv) 2004-05-21 2004-05-21 Forskarpatent I Syd Ab Novel 3-triazolyl-galactoside inhibitors of galectins
DK2906227T3 (en) 2012-10-10 2018-12-10 Galectin Therapeutics Inc GALACTOSE-CONTAINING CARBOHYDRATE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DIABETIC Nephropathy
CN104755088A (zh) 2012-10-31 2015-07-01 格莱克特生物技术公司 半乳凝集素-3的半乳糖苷抑制剂及其用于治疗肺纤维化的应用
EP2919802A4 (en) 2012-11-15 2016-09-14 Univ Tufts METHOD, COMPOSITIONS AND KITS FOR TREATING, MODULATING OR PREVENTING ANGIOGENESIS OR FIBROSIS IN A PATIENT USING A GALECTINE PROTEIN HEMMER
CA2970062C (en) 2015-01-30 2023-02-28 Galecto Biotech Ab Alpha-d-galactoside inhibitors of galectins
PL3456717T3 (pl) 2015-07-06 2021-10-25 Gilead Sciences, Inc. Pochodna 4,6-diaminochinolino-3-karbonitrylu jako modulator cot (cancer osaka thyroid) do leczenia choroby zapalnej
EP3621973A4 (en) 2017-05-12 2021-10-27 Galectin Sciences, LLC COMPOUNDS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF DISEASES AND USES THEREOF
KR20200015528A (ko) 2017-05-12 2020-02-12 갈랙틴 사이언시즈, 엘엘씨 전신 인슐린 내성 질환의 치료용 화합물 및 그의 용도
WO2019067702A1 (en) * 2017-09-27 2019-04-04 Bristol-Myers Squibb Company INHIBITORS WITH SMALL MOLECULES OF GALECTIN-3
US11072626B2 (en) 2017-10-11 2021-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Small molecule inhibitors of Galectin-3
CA3080128A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Galectin Sciences, Llc Selenogalactoside compounds for the treatment of systemic insulin resistance disorders and the use thereof
WO2020104335A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Galecto Biotech Ab Alpha-d-galactoside inhibitors of galectins
US12269819B2 (en) * 2019-04-10 2025-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Small molecule inhibitors of Galectin-3
JP7674276B2 (ja) 2019-07-03 2025-05-09 ガレクト バイオテック エービー ガレクチンの新規なガラクトシド阻害剤
WO2021004940A1 (en) 2019-07-05 2021-01-14 Galecto Biotech Ab Novel galactoside inhibitor of galectins
WO2021028323A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd (2-acetamidyl)thio-beta-d-galactopyranoside derivatives
CN114206893A (zh) 2019-08-09 2022-03-18 爱杜西亚药品有限公司 (杂)芳基-甲基-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷衍生物
MA56883B1 (fr) 2019-08-15 2025-04-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Dérivés de 2-hydroxycycloalcane-1-carbamoyle
CN114585619B (zh) 2019-08-29 2024-09-27 爱杜西亚药品有限公司 α-D-吡喃半乳糖苷衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
CA3209917A1 (en) 2022-09-09
PL4301748T3 (pl) 2025-09-08
WO2022184755A1 (en) 2022-09-09
TW202300146A (zh) 2023-01-01
TWI905393B (zh) 2025-11-21
MA63589B1 (fr) 2025-07-31
AU2022228660A1 (en) 2023-10-19
EP4301748A1 (en) 2024-01-10
HRP20250833T1 (hr) 2025-09-12
MX2023010241A (es) 2023-09-12
CL2023002578A1 (es) 2024-03-22
CN116888113A (zh) 2023-10-13
US20240109930A1 (en) 2024-04-04
EP4301748B1 (en) 2025-05-07
UA130562C2 (uk) 2026-03-18
JP2024509421A (ja) 2024-03-01
IL305581A (en) 2023-10-01
BR112023017624A2 (pt) 2023-10-10
EP4301748C0 (en) 2025-05-07
JP7771205B2 (ja) 2025-11-17
KR20230154221A (ko) 2023-11-07
HUE072194T2 (hu) 2025-10-28
ES3033422T3 (en) 2025-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS67032B1 (sr) Alfa-d-galaktopiranozidni derivati supstituisani triazolil-metilom
KR102832308B1 (ko) 2-히드록시시클로알칸-1-카르바모일 유도체
KR102863667B1 (ko) (2-아세트아미딜)티오-베타-d-갈락토피라노시드 유도체
JP7844491B2 (ja) ヒドロキシヘテロシクロアルカン－カルバモイル誘導体
JP7757399B2 (ja) アルファ－ｄ－ガラクトピラノシドのスピロ誘導体
JP7834746B2 (ja) ガレクチン－３を阻害する２－ヒドロキシシクロアルカン－１－カルバモイル誘導体
HK40103132B (en) Triazolyl‑methyl substituted alpha‑d‑galactopyranoside derivatives
HK40103132A (en) Triazolyl‑methyl substituted alpha‑d‑galactopyranoside derivatives
EA049121B1 (ru) Триазолил-метил-замещенные альфа-d-галактопиранозидные производные
HK40101885A (en) Hydroxyheterocycloalkane-carbamoyl derivatives
HK40101885B (en) Hydroxyheterocycloalkane-carbamoyl derivatives
HK40097240A (en) Spiro derivatives of alpha-d-galactopyranosides