ES3033422T3 - Triazolyl-methyl substituted alpha-d-galactopyranoside derivatives - Google Patents

Triazolyl-methyl substituted alpha-d-galactopyranoside derivatives

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ES3033422T3
ES3033422T3 ES22708569T ES22708569T ES3033422T3 ES 3033422 T3 ES3033422 T3 ES 3033422T3 ES 22708569 T ES22708569 T ES 22708569T ES 22708569 T ES22708569 T ES 22708569T ES 3033422 T3 ES3033422 T3 ES 3033422T3
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ES
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pyran
methyl
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methoxytetrahydro
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Martin Bolli
John Gatfield
Corinna Grisostomi
Lubos Remen
Christoph Sager
Cornelia Zumbrunn
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Idorsia Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a inhibidores de galectina-3 de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a sus usos médicos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de alfa-d-galatopiranosido triazolil-metil sustituidos
La presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) que son inhibidores de galectina-3 y su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos que se refieren a galectina-3 que se unen a ligandos naturales. La invención también se refiere a aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de Fórmula (I) y su uso médico como inhibidores de galectina-3. Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser especialmente utilizados como agentes solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos.
Las galectinas se definen como una familia de proteínas con base en sitios de unión p-galactosido conservados encontrados dentro de su aminoácido (aa) ~130 característico de dominios de reconocimiento de carbohidratos (CRDs, por sus siglas en inglés) (Barondes SHet al.,Cell 1994; 76, 597-598). Las secuencias del genoma humano, de ratón y de rata revelan la existencia de al menos 16 galectinas y proteínas similares a la galectina conservadas en un genoma de mamífero (Leffler H.et al.,Glycoconj. J.2002, 19, 433-440). Hasta ahora, se han identificado tres subclases de galectinas, las galectinas prototípicas que contienen un dominio de reconocimiento de carbohidratos (CRD); la galectina quimera que consiste en repeticiones en tándem de tramos cortos ricos en prolina y glicina fusionados en el CRD inusuales; y las galectinas de tipo repetición en tándem, que contienen dos CRD distintos en tándem conectados por un enlazador (Zhong X., Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019; 46:197-203). Como las galectinas pueden unirse de forma bivalente o multivalente, pueden, por ejemplo, reticular glicoconjugados de la superficie celular para desencadenar eventos de señalización celular. A través de este mecanismo, las galectinas modulan una amplia variedad de procesos biológicos (Sundblad V.et al.,Histol Histopathol 2011; 26: 247-265).
La galectina-3 (Gal-3), el único tipo de quimera en la familia de galectinas, tiene un peso molecular de 32-35 kDa y consiste en 250 residuos de aminoácidos humanos, un CRD altamente conservado y un dominio N-terminal (ND, por sus siglas en inglés) atípico. La galectina-3 es monomérica hasta altas concentraciones (100|jM), pero se pueden agregar con ligandos a concentraciones mucho menores, lo cual es promovido por su región no CRD de N-terminal mediante un mecanismo de oligomerización que todavía no se entiende completamente (Johannes, L.et al.,Journal of Cell Science 2018; 131, jcs208884).
Gal-3 está ampliamente distribuida en el cuerpo, pero el nivel de expresión varía entre diferentes órganos. Dependiendo de su localización extracelular o intracelular, puede exhibir una amplia diversidad de funciones biológicas, incluyendo inmunomodulación, interacciones de hospedero-patógeno, angiogénesis, migración celular, curación de heridas y apoptosis (Sundblad V.et al.,Histol Histopathol 2011;26: 247-265). Gal-3 es altamente expresada en muchos tumores humanos y tipos celulares, tales como células mieloides, células inflamatorias (macrófagos, mastocitos, neutrófilos, células T, eosinófilos, etc.), fibroblastos y cardiomiocitos (Zhong X.et al.,Clin Exp Pharmacol Physiol.2019; 46:197-203), indicando que Gal-3 está involucrada en la regulación de procesos inflamatorios y fibróticos (Henderson NC.et al.,Immunological Reviews 2009; 230: 160-171; Sano H.et al.,J Immunol. 2000; 165(4):2156-64). Adicionalmente, los niveles de expresión de proteína Gal-3 están regulados al alza bajo ciertas condiciones patológicas, tales como neoplasmas e inflamación (Chiariotti L.et al.,Glycoconjugate Journal 2004 19, 441-449; Farhad M. et al., Oncolmmunology 2018, 7:6, e1434467).
Existen múltiples líneas de evidencia que soportan intervención funcional de Gal-3 en el desarrollo de enfermedades inflamatorias/autoinmunes, tales como asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y diabetes (Liu FTet al.,Ann N Y Acad Sci. 2012; 1253:80-91; Henderson NC,et al.,Immunol Rev. 2009;230(1):160-71; Li P et al., Cell 2016; 167:973-984), enfermedades cardiovasculares, como aterosclerosis, falla cardíaca y trombosis (Nachtigal M.et al.,Am J Pathol.
1998; 152(5):1199-208; Gehlken C.et al.,Heart Fail Clin. 2018,14(1):75-92; DeRoo EP.et al.,Blood. 2015, 125(11):1813-21), fibrosis de órganos, como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis ocular y fibrosis de la piel (Mackinnon ACet al.,Am. J. Respir. Crit. Care Med 2012; 185: 537-546; Henderson NCet al.,P<n>A<s>2006; 103: 5060-5065; Henderson NCet al.,Am. J. Pathol. 2008; 172:288-298; Chen WS.et al.,Investigative Ophthalmology & Visual Science 2017, Vol. 58, 9-20; Taniguchi T.et al.,The Journal of Rheumatology 2012, jrheum.110755; Arciniegas E.et al.,The American Journal of dermatopathology 2019; 41(3):193-204) y cáncer (Farhad M.et al.,Oncoimmunology. 2018; 7(6): e1434467; Vuong L.et al.,Cancer Res 2019 (79) (7) 1480-1492).
Recientemente, los inhibidores de Gal-3 han demostrado tener efectos positivos cuando se utilizan en inmunoterapia combinada (Galectin Therapeutics. Press Release, 7 de febrero de 2017) y fibrosis pulmonar idiopática (Galectin Therapeutics. Press Release, 10 de marzo del 2017). WO20180209276, WO2018209255 y W020190890080 divulgan compuestos que tienen afinidad de unión con proteínas de galectinas para el tratamiento de trastornos de resistencia sistémica a la insulina. De esta forma, los inhibidores de Gal-3, solos o en combinación con otras terapias, pueden ser útiles para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos como falla cardíaca aguda o crónica, cáncer, enfermedad renal crónica y aguda, fibrosis pulmonar idiopática, diabetes tipo 2, artritis reumatoide, psoriasis, cicatrización, esclerosis sistémica, lupus eritematoso sistémico y enfermedad de ojo seco.
Varias publicaciones y solicitudes de patente describen inhibidores sintéticos de Gal-3 que están siendo explorados como agentes antifibróticos (ver por ejemplo las solicitudes internacionales WO2005/113568, WO2005/113569, WO2014/067986, WO2016/120403, US2014/0099319, WO2019/067702, WO2019/075045 y WO2014/078655). Las solicitudes internacionales WO2002/057284, WO2005/113569, WO2014/078655, WO2021/028336, WO2021/028323, y WO2021/028570 describen los inhibidores de galectina beta configurados. WO2016120403, WO2020104335, WO2021001528, WO2021038068 y WO2021004940 divulgan un amplio alcance genérico de los alfa-D-galactósidos. inhibidores de galectinas.
La presente invención proporciona novedosos compuestos de Fórmula (I), los cuales son inhibidores de galectina-3 alfa-configurados. Los presentes compuestos pueden ser, así, útiles para la prevención / profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos donde está indicada la modulación de unión de Gal-3 a sus ligandos de carbohidratos naturales.
1) En una primera realización, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I),
Fórmula (I)
donde
RP2 representa halógeno (especialmente fluoro); y
RP3 representa halógeno (especialmente fluoro);
RP4 representa halógeno (especialmente fluoro, cloro, bromo), metilo o ciano;
R1 representa
hidroxi;
alcoxi de C1-4 (especialmente metoxi);
-O-CO-alquilo de C1-3;
O-CO-NH-RN11 donde RN11 representa hidrógeno o alquilo de C1-3;
-O-CH2-fluoroalquilo de Ci;
-O-CH2-HET1 donde HET1 representa un heteroarilo de 5 miembros (especialmente oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo), onde dicho heteroarilo de 5 miembros está independientemente no sustituido o está monosustituido con metilo; o -O-CH2-CO-R1X donde R1X representa
> -hidroxi;
> alcoxi de C1-3 (especialmente metoxi);
> morfolin-4-ilo; o
❖ -NRN21RN22 donde RN21 y RN22 ambos independientemente representan hidrógeno o metilo; o RN21 y RN22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y piperidin-1-ilo, donde dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está monosustituido con hidroxilo;
[donde, en una subrealización, R1 representa especialmente metoxi];
A representa [1,2,3]triazol-1,4-diilo (donde se entiende que R2 puede estar unido a la posición 1 o a la posición 4 del [1,2,3]triazol-1,4-dMlo); y
❖ R2 representa alquilo de C3-6 ramificado (especialmente isopropilo o ferf-butilo) donde dicho alquilo de C3-6 ramificado es
> monosustituido con hidroxi [especialmente el grupo es 2-hidroxi-1,1-dimetil-etilo o 1 -hidroxi-1 -metil-etilo], > monosustituido con -CO-O-alquilo de C1-4 [especialmente el grupo es 1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-ilo], o > monosustituido con fluoroalquilo de C1 [especialmente el grupo es 2 ,2-difluoro-1,1 -dimetil-etilo];
❖ o R2 representa un grupo mono o bicíclico de 3 a 8 miembros saturado, donde el grupo mono o bicíclico es ❖ cicloalquilo de C3-6 monocíclico (especialmente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo),
❖ heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros monocíclico que contiene un átomo de oxígeno en el anillo (especialmente oxetan-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo),
❖ cicloalquilo de C5-8 bicíclico con puente (especialmente biciclo[1.1.1]pentan-1 -ilo, biciclo[2.2.2 ]octan-1-ilo), ❖ cicloalquilo de C6-8 bicíclico fusionado (especialmente biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo),
❖ cicloalquilo de C6-8 espiro-bicíclico (especialmente espiro[2.3]hexan-5-ilo), o
❖ heterocicloalquilo de 7 u 8 miembros espiro bicíclico que contiene un átomo de oxígeno en el anillo (especialmente oxaespiro[3.3]heptan-6-ilo);
donde el grupo monocíclico o bicíclico es independientemente no sustituido, mono , di o trisustituido donde los sustituyentes son seleccionados independientemente de hidroxi; alquilo de C1-3 (especialmente metilo; o etilo o isopropilo); alcoxi de C1-3 (especialmente metoxi); alquileno de -C1-3-OH (especialmente hidroximetilo, o 2-hidroxietilo); fluoroalquilo de C1 (especialmente trifluorometilo); -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno, y RN2 representa hidrógeno o -CO-O-alquilo de C1-4 (especialmente -CO-O-tert.-butilo); y fluoro;
donde en una subrealización, especialmente el grupo monocíclico o bicíclico es independientemente
> no sustituido;
> monosustituido con hidroxi
> monosustituido con alquilo de C1-3 (especialmente metilo; o etilo o isopropilo);
> monosustituido con alcoxi de C1-3 (especialmente metoxi);
> monosustituido con -alquileno de C1-3-OH (especialmente hidroximetilo, 2-hidroxietilo);
> monosustituido con -alquileno de C1-3-O-alquilo de C1-3 (especialmente metoximetilo);
> monosustituido con fluoroalquilo de C1 (especialmente trifluorometilo);
> monosustituido con -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno, y RN2 representa hidrógeno o -CO-O-alquilo de C1-4 (especialmente -CO-O-tert-butilo);
> monosustituido o disustituido con fluoro;
> disustituido donde un sustituyente es hidroxi y el otro es alquilo de C1-3 (especialmente metilo); o
> trisustituido donde dos de los sustituyentes son flúor (los cuales son unidos notablemente al mismo átomo de carbono del anillo); y el sustituyente restante es alquilo de C1-3 (especialmente metilo) o alquileno de -C1-3-OH (especialmente hidroximetilo).
2) En una segunda realización, la invención se relaciona a compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo con la realización 1), donde
RP2 representa halógeno (especialmente fluoro); y
RP3 representa halógeno (especialmente fluoro);
RP4 representa halógeno (especialmente fluoro, cloro, bromo), metilo o ciano;
R1 representa
hidroxi;
alcoxi de C1-4 (especialmente metoxi);
-O-CO-alquilo de C1-3;
O-CO-NH-RN11 donde RN11 representa hidrógeno o alquilo de C1-3;
-O-CH2-fluoroalquilo de C1;
-O-CH2-HET1 donde HET1 representa un heteroarilo de 5 miembros (especialmente oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo), onde dicho heteroarilo de 5 miembros está independientemente no sustituido o está monosustituido con metilo; o -O-CH2-CO-R1X donde R1X representa
> -hidroxi;
> alcoxi de C1-3 (especialmente metoxi);
> morfolin-4-ilo; o
❖ -NRN21RN22 donde RN21 y RN22 ambos independientemente representan hidrógeno o metilo; o RN21 y RN22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y piperidin-1-ilo, donde dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está monosustituido con hidroxilo;
[donde, en una subrealización, R1 representa especialmente metoxi];
A representa [1,2,3]triazol-1,4-diilo (donde se entiende que R2 puede estar unido a la posición 1 o a la posición 4 del [1,2,3]triazol-1,4-diilo); y
❖ R2 representa alquilo de C3-6 ramificado (especialmente isopropilo o ferf-butilo) donde el alquilo de C3-6 ramificado es
> monosustituido con hidroxi [especialmente el grupo es 2-hidroxi-1,1-dimetil-etilo o 1 -hidroxi-1 -metil-etilo], > monosustituido con -CO-O-alquilo de C1-4 [especialmente el grupo es 1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-ilo], o > monosustituido con fluoroalquilo de C1 [especialmente el grupo es 2 ,2-difluoro-1,1 -dimetil-etilo];
❖ o R2 representa un grupo mono o bicíclico de 3 a 8 miembros saturado, donde el grupo mono o bicíclico es ❖ cicloalquilo de C3-6 monocíclico (especialmente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo),
❖ heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros monocíclico que contiene un átomo de oxígeno en el anillo (especialmente oxetan-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo),
❖ cicloalquilo de C5-8 bicíclico con puente (especialmente biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo, biciclo[2.2.2 ]octan-1-ilo), ❖ cicloalquilo de C6-8 bicíclico fusionado (especialmente biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo),
❖ cicloalquilo de C6-8 espiro-bicíclico (especialmente espiro[2.3]hexan-5-ilo), o
❖ heterocicloalquilo de 7 u 8 miembros espiro bicíclico que contiene un átomo de oxígeno en el anillo (especialmente oxaespiro[3.3]heptan-6-ilo);
donde el grupo monocíclico o bicíclico es independientemente
> no sustituido;
> monosustituido con hidroxi
> monosustituido con alquilo de C1-3 (especialmente metilo; o etilo o isopropilo);
> monosustituido con alcoxi de C1-3 (especialmente metoxi);
> monosustituido con -alquileno de C1-3-OH (especialmente hidroximetilo, 2-hidroxietilo);
> monosustituido con -alquileno de C1-3-O-alquilo de C1-3 (especialmente metoximetilo);
> monosustituido con fluoroalquilo de C1 (especialmente trifluorometilo);
> monosustituido con -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno, y RN2 representa hidrógeno o -CO-O-alquilo de C1-4 (especialmente -CO-O-tert-butilo);
> monosustituido o disustituido con fluoro;
> disustituido donde un sustituyente es hidroxi y el otro es alquilo de C1-3 (especialmente metilo); o
> trisustituido donde dos de los sustituyentes son flúor (los cuales son unidos notablemente al mismo átomo de carbono en el anillo); y el sustituyente restante es alquilo de C1-3 (especialmente metilo) o alquileno de -C1-3-OH (especialmente hidroximetilo).
Se entiende que en los compuestos de la Fórmula (I) cualquier átomo de oxígeno o de nitrógeno no aromático estará preferentemente distanciado de otro átomo de oxígeno o nitrógeno por al menos dos átomos de carbono. En particular, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno el cual es parte de un grupo R2 (ya sea parte del grupo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros saturado, o sustituyente o parte de un sustituyente del grupo mono o bicíclico de 3 a 8 miembros saturado) estará preferentemente distanciado por al menos dos átomos de carbono de otro átomo de oxígeno o átomo de nitrógeno el cual es parte de un grupo R2 (donde se entiende que el otro átomo de oxígeno o átomo de nitrógeno puede ser parte del grupo mono o bicíclico de 3 a 8 miembros saturado o parte de un grupo mono o bicíclico de 3 a 8 miembros saturado o parte del sustituyente del grupo mono o bicíclico de 3 a 8 miembros saturado), así como también estará distanciado por al menos dos átomos de carbono a partir de un átomo de nitrógeno aromático el cual es parte del anillo A (por ejemplo, en caso de que el anillo A sea [1,2,3]triazol-1,4-diilo donde R2 se une en la posición 1). En particular, en un grupo R2 que representa un alquilo de C3-6 ramificado el cual es monosustituido con hidroxi el sustituyente hidroxi estará distanciado por al menos dos átomos de carbono a partir de una parte del nitrógeno en el anillo del anillo A; en un grupo R2 que representa cualquier grupo carbocíclico mono o bicíclico saturado el cual es monosustituido con hidroxi el sustituyente hidroxi será distanciado por al menos dos átomos de carbono a partir de una parte del nitrógeno en el anillo del anillo A; en un grupo R2 que representa cualquier grupo carbocíclico mono o bicíclico saturado el cual es mono sustituido con alcoxi de C1-3 el átomo de oxígeno del sustituyente alcoxi de C1-3 será distanciado por al menos dos átomos de carbono a partir de la parte del nitrógeno en el anillo del anillo A; en un grupo R2 que representa cualquier grupo heterocicloalquilo mono o bicíclico saturado el cual es monosustituido con hidroxi el sustituyente hidroxi será distanciado por al menos dos átomos de carbono a partir de una parte de nitrógeno de anillo aromático del anillo A y a partir de la parte del átomo de oxígeno en el anillo del grupo heterocicloalquilo mono o bicíclico saturado; y en un grupo R2 que representa cualquier grupo heterocicloalquilo mono o bicíclico saturado el cual es monosustituido con alcoxi de C1-3 el átomo de oxígeno del sustituyente de alcoxi de C1-3 será distanciado por al menos dos átomos de carbono a partir de una parte de nitrógeno del anillo aromático del anillo A y a partir de la parte de átomo de oxígeno en el anillo del grupo heterocicloalquilo mono o bicíclico saturado.
Los compuestos de la Fórmula (I) contienen cinco centros estereogénicos o asimétricos, los cuales están situados en la porción de tetrahidropirano y los cuales están en la configuración absoluta como se dibuja para la fórmula (I). Además, los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno, y posiblemente más, centros estereogénicos o asimétricos adicionales, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos adicionales. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden, por tanto, estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferiblemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse en una manera conocida para un técnico en la materia.
En el caso de que un compuesto particular (o estructura genérica) se designe como que está en una cierta configuración absoluta, por ejemplo, como enantiómero (R) o (S), tal designación debe entenderse que se refiere al compuesto respectivo (o estructura genérica) en forma enantiomérica enriquecida, en especial esencialmente pura. De igual manera, en el caso de que un centro asimétrico específico en un compuesto se designe que está en configuración (R) o (S) o como que está en una cierta configuración relativa, tal designación debe entenderse que se refiere al compuesto que está en forma enriquecida, en especial esencialmente pura, con respecto a la configuración respectiva de dicho centro asimétrico. De igual manera, en el caso de que tal centro estereogénico o asimétrico se designe como que está en configuración (RS), esto significa que tal centro estereogénico o asimétrico en tal compuesto puede estar presente en configuración (R), en configuración (S), o en cualquier mezcla de epímeros con respecto a tal centro. En el caso de que dos o más de tales centros estereogénicos o asimétricos (en configuración (RS) designada o no designada) estén presentes en una molécula, se entiende que, si no se define explícitamente de otra manera, el orden de configuración absoluta no indica alguna configuración relativa definida con respecto a los dos o más centros. Se entiende que la o las configuraciones (R) o (S) explícitamente designadas y la o las configuraciones (RS) designadas o no designadas, pueden coexistir en una misma molécula y se va a interpretar de manera acorde. En analogía, las designacionescis-otrans-(o designaciones (R*,R*) / (R*,S*))deben entenderse como referencias al estereoisómero respectivo de la configuración relativa respectiva en forma enriquecida, especialmente en forma esencialmente pura. La configuración relativa de estereoisómeros es denotada como a continuación: por ejemplo, el compuesto 2,3-difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3R*,4S*)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitrilo denomina 2,3-difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitrilo, 2,3-difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitrilo, o cualesquiera mezcla de los mismos. Similarmente, el compuesto (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazoM-il)-6-((1-((3R*,4R*)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol denomina (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((l-((3R,4R)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol l, (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazoM-il)-6-((1-((3S,4S)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol , o cualesquiera mezcla de estos.
En esta solicitud de patente, un enlace dibujado como una línea punteada, o interrumpida por una línea ondulada, muestra el punto de unión del radical dibujado. Por ejemplo, los radicales dibujados a continuación
describen un grupo 2,3,4-trifluorofenilo.
El término “enriquecido”, cuando se usa en el contexto de estereoisómeros, debe entenderse en el contexto de la presente invención que significa que el estereoisómero respectivo está presente en una proporción de al menos 70:30, especialmente de al menos 90:10 (es decir, en una pureza de al menos 70 % en peso, especialmente de al menos 90 % en peso), con respecto al otro estereoisómero respectivo / la totalidad de los otros estereoisómeros respectivos.
El término “esencialmente puro”, cuando se usa en el contexto de estereoisómeros, debe entenderse en el contexto de la presente invención que significa que el estereoisómero respectivo está presente en una pureza de al menos 95 % en peso, especialmente de al menos 99 % en peso, con respecto al otro estereoisómero respectivo / la totalidad de los otros estereoisómeros respectivos.
La presente invención también incluye compuestos de Fórmula (I) isotópicamente etiquetados, especialmente etiquetados con 2H (deuterio) de acuerdo con las realizaciones 1) a 25), dichos compuestos son idénticos a los compuestos de Fórmula (I), excepto que uno o más átomos se han reemplazado cada uno por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada en la naturaleza. Los compuestos de Fórmulas (I), (II) y (III) isotópicamente etiquetados, especialmente etiquetados con 2H (deuterio) y sales de los mismos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno por el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede conducir a una mayor estabilidad metabólica, dando como resultado, por ejemplo, un aumento de la vida mediain vivoo una reducción de los requisitos de dosificación, o puede conducir a una inhibición reducida de las enzimas del citocromo P450, dando como resultado, por ejemplo, un perfil de seguridad mejorado. En una realización de la invención, los compuestos de la Fórmula (I) no están isotópicamente etiquetados, o están etiquetados solo con uno o más átomos de deuterio. En una subrealización, los compuestos de la Fórmula (I) no están isotópicamente etiquetados en absoluto. Los compuestos isotópicamente etiquetados de Fórmula (I) pueden prepararse en analogía a los procedimientos descritos de aquí en adelante, pero usando la variación isotópica apropiada de reactivos o materiales de partida adecuados.
Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se pretende que también signifique un solo compuesto, sal o similar.
Cualquier referencia a los compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con las realizaciones 1) a 25) debe entenderse que también se refiere a las sales (y especialmente las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, según sea apropiado y conveniente.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto de la invención y exhiben efectos toxicológicos no deseados mínimos. Dichas sales incluyen sales de adición de ácido y/o base inorgánicas u orgánicas, dependiendo de la presencia de grupos básicos y/o ácidos en el compuesto de la invención. Para referencia, véase, por ejemplo,“Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection andUse.”, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; y“Pharmaceutical Salts and Cocrystals’’,Johan Wouters y Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
Las definiciones provistas en la presente se pretenden aplicar de manera uniforme a los compuestos de la Fórmula (I), como se define en cualquiera de las realizaciones 1) a 20) ymutatis mutandis,a través de la descripción y las reivindicaciones a menos que una definición expuesta expresamente de otra manera proporcione una definición más amplia o más estrecha. Se entiende bien que una definición o definición preferida de un término define y puede reemplazar el término respectivo independientemente de (y en combinación con) cualquier definición o definición preferida de cualquiera de todos los demás términos como se define en la presente.
En esta solicitud de patente, los compuestos se nombran usando nomenclatura de IUPAC, pero también pueden nombrarse usando nomenclatura de carbohidratos. Así, la porción:
puede nombrarse (2R,3R,4R,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-ilo o, alternativamente, 1,2,3-tri-deoxi-2-metoxi-3-[4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranósido-1-ilo, donde la configuración absoluta de átomo de carbono que porta el punto de unión para el resto de la molécula es (2R)-, respectivamente, alfa. Por ejemplo, el compuesto (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-ciclopentil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol es para ser entendido como que se refiere también a: 1-(1,2,3-tri-deoxi-2-metoxi-3-[4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-a-D-galactopiranosa)-1-(4-ciclopentil-1H-triazol-1-il)-metano.
Siempre que un sustituyente se denote como opcional, se entiende que tal sustituyente puede estar ausente (es decir, el residuo respectivo no está sustituido con respecto a tal sustituyente opcional), en cuyo caso todas las posiciones que tienen una valencia libre (a la cual tal sustituyente opcional podría haberse unido; tal como por ejemplo, en un anillo aromático, los átomos de carbono en el anillo y/o los átomos del nitrógeno en el anillo que tienen una valencia libre) están sustituidos con hidrógeno donde sea apropiado. De igual manera, en el caso de que se use el término “opcionalmente” en el contexto de heteroátomo(s) (de anillo), el término significa que ya sea el o los heteroátomos opcionales respectivos, o similares, están ausentes (es decir, una cierta parte no contiene heteroátomo(s) / es un carbociclo / o similares), o el o los heteroátomos opcionales respectivos, o similares, están presentes como se define explícitamente. Si no se define explícitamente de otra manera en la realización o reivindicación respectiva, los grupos definidos en la presente no están sustituidos.
El término “halógeno” significa flúor/fluoro, cloro/cloro, bromo/bromo o yodo/yodo; especialmente fluoro, cloro, o bromo; en particular fluoro. Para el sustituyente RP4 el término significa especialmente fluoro, cloro o bromo.
El término “alquilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene uno a seis átomos de carbono. El término “alquilo de Cx-y” (siendo x e y cada uno un entero), se refiere a un grupo alquilo como se define antes, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo de C1-6 contiene de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, 3-metil-butilo, 2,2-dimetil-propilo y 3,3-dimetilbutilo. Para que no quede duda, en caso de que un grupo se refiera como, por ejemplo, propilo o butilo, generalmente se refiere a n-propilo, respectivamente n-butilo. Ejemplos de alquilo de C3-6 ramificado como se usa para el grupo R2 son los grupos alquilo ramificados anteriormente, especialmente isopropilo y tert-butilo.
El término “-alquileno de Cx-y-”, utilizado solo o combinado, se refiere a un grupo alquilo unido de forma bivalente, como se ha definido anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono. El término “-alquileno de Co-y-” se refiere a un enlace directo, o a un alquileno de (Ci-y) como se ha definido anteriormente. Preferiblemente, los puntos de unión de un grupo -alquileno de Ci-y están en arreglo 1,1-diilo o en 1,2-diilo, o en 1,3-diilo. En caso de que un grupo alquileno de Co y se use en combinación con otro sustituyente, el término significa que ya sea dicho sustituyente está enlazado a través de un grupo de alquileno de C1 y al resto de la molécula, o se une directamente al resto de la molécula (es decir, un grupo alquileno de Co representa un enlace directo que enlaza dicho sustituyente al resto de la molécula). El grupo alquileno -C2H4- se refiere a -CH2-CH2- si no se indica explícitamente lo contrario. Ejemplos de alquileno de -C1-3 como se usa por ejemplo en alquileno de -C1-3-OH o alquileno de -C1-3-O-alquilo de C1-3 son especialmente metileno y etileno (-CH2-CH2-).
El término “fluoroalquilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo como se define antes que contiene uno a tres átomos de carbono, en los cuales uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno se han reemplazado con flúor. El término "fluoroalquilo de Cx-y” (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo, como se definió antes, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalquilo de C1-3 contiene de uno a tres átomos de carbono en los cuales uno a siete átomos de hidrógeno se han reemplazado con flúor. fluoroalquilo de C1 se refiere especialmente a trifluorometilo o difluorometilo.
El término “cicloalquilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado mono- o bicíclico (por ejemplo, bicíclico en puente, bicíclico fusionado o bicíclico en espiral) que contiene tres a ocho átomos de carbono. El término "cicloalquilo de Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero), se refiere a un grupo cicloalquilo, como se definió antes, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo de C3-6 contiene de tres a seis átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo son grupos cicloalquilo de C3-6 monocíclicos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo (especialmente ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo); grupos cicloalquilo de C5-8 bicíclicos con puente como biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo o biciclo[2.2.2]octan-1-ilo; grupos cicloalquilo de C6-8 espirocíclicos como espiro[2.3]hexan-5-ilo; y grupos cicloalquilo de C6-8 bicíclicos fusionados como biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo (especialmente (1 R,5s)-biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo).
El término “heterocicloalquilo”, usado solo o en combinación, y si no se define explícitamente en una manera más amplia, se refiere a un cicloalquilo saturado donde dicho cicloalquilo contiene uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno (especialmente un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, dos átomos de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno). El término “heterocicloalquilo de x a y miembros” se refiere a un heterocicloalquilo que contiene un total de x a y átomos de anillo. Los grupos heterocicloalquilo no están sustituidos o están sustituidos como se define explícitamente. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo son heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros monocíclico que contienen un átomo de oxígeno en el anillo como oxetan-3-ilo y tetrahidro-2H-piran-4-ilo; y heterocicloalquilo de 7 u 8 miembros espiro bicíclico que contiene un átomo de oxígeno en el anillo como 2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilo.
El término “alcoxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo-O-, donde el grupo alquilo es como se define anteriormente. El término “alcoxi de Cx-y” (siendo x e y cada uno un entero) se refiere a un grupo alcoxi como se define antes que contiene x a y átomos de carbono. Se prefieren etoxi y especialmente metoxi.
El término “heteroarilo”, usado solo o en combinación, y si no se define explícitamente en una manera más amplia o más específica, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene uno a un máximo de cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de esos grupos heteroarilo son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indazolilo, benzo[d]imidazolilo, benzo[d]oxazolilo e indolilo. Los grupos heteroarilo mencionados anteriormente están no sustituidos o sustituidos como se define explícitamente. Para el sustituyente HET1 los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros son especialmente oxazolilo, tiazolilo, e imidazolilo.
El término "ciano" se refiere a un grupo -CN.
El término "oxo" se refiere a un grupo =O el cual está unido preferiblemente a un átomo de carbono (o azufre) de cadena o anillo, como por ejemplo, en un grupo carbonilo -(CO)- (o un grupo sulfonilo -(SO2)-).
Siempre que se utilice la palabra "entre" para describir un intervalo numérico, debe entenderse que los puntos finales del intervalo indicado se incluyen explícitamente en el intervalo. Por ejemplo: si se describe un intervalo de temperatura entre 40°C y 80°C, esto significa que los puntos finales 40°C y 80°C están incluidos en el intervalo; o si una variable se define como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3 o 4.
A menos que se use con respecto a las temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de un valor numérico “X” se refiere a la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X hasta X más 10% de X, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X hasta X más 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de una temperatura “Y” se refiere a la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10°C hasta Y más 10°C, preferiblemente hasta un intervalo que se extiende desde Y menos 5°C hasta Y más 5°C. Además, el término “temperatura ambiente” como se usa en la presente, se refiere a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
A continuación, se presentan realizaciones adicionales de la invención:
3) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con las realizaciones 1) o 2), donde
> RP2 representa fluoro o cloro (especialmente fluoro);
> RP3 representa fluoro o cloro (especialmente fluoro); y
> RP4 representa halógeno (especialmente fluoro, cloro, bromo), metilo o ciano.
4) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con las realizaciones 1) o 2), donde
> RP2 representa fluoro;
> RP3 representa fluoro; y
> RP4 representa fluoro, cloro, bromo, metilo o ciano.
5) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con las realizaciones 1) o 2), donde
> RP2 representa fluoro o cloro (especialmente fluoro);
> RP3 representa fluoro o cloro (especialmente fluoro); y
> RP4 representa halógeno (especialmente fluoro, cloro, bromo) o metilo.
6 ) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con las realizaciones 1) o 2), donde
> RP2 representa fluoro;
> RP3 representa fluoro; y
> RP4 representa fluoro, cloro, bromo o metilo.
7) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 6), donde R1 representa hidroxi; o alcoxi de C1-4 (especialmente metoxi).
8) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 6 ), donde R1 representa metoxi.
9) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 8), donde
❖ R2 representa alquilo de C3-6 ramificado donde el alquilo de C3-6 ramificado es
> monosustituido con hidroxi [especialmente el grupo es 2-hidroxi-1,1-dimetil-etilo o 1 -hidroxi-1 -metil-etilo], > monosustituido con -CO-O-alquilo de C1-4 [especialmente el grupo es 1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-ilo], o > monosustituido con fluoroalquilo de C1 [especialmente el grupo es 2 ,2-difluoro-1,1 -dimetil-etilo];
❖ o R2 representa un grupo mono o bicíclico de 3 a 8 miembros saturado, donde el grupo mono o bicíclico es ❖ cicloalquilo de C3-6 monocíclico (especialmente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo), donde el cicloalquilo de C3-6 monocíclico es
> no sustituido;
> monosustituido con hidroxi;
> monosustituido con alquilo de C1-3 (especialmente metilo; o isopropilo);
> monosustituido con -alquileno de C1-3-OH (especialmente hidroximetilo);
> monosustituido con -alquileno de C1-3-O-alquilo de C1-3 (especialmente metoximetilo);
> disustituido donde un sustituyente es hidroxi y el otro es alquilo de C1-3 (especialmente metilo); o
> trisustituido donde dos de los sustituyentes son fluoro, donde los sustituyentes de fluoro ambos son unidos al mismo átomo de carbono en el anillo; y el sustituyente restante es alquilo de C1-3 (especialmente metilo) o alquileno de C1-3-OH (especialmente hidroximetilo)];
❖ heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros monocíclico que contiene un átomo de oxígeno en el anillo (especialmente oxetan-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo), donde el grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros monocíclico es
> monosustituido con hidroxi;
> monosustituido con alquilo de C1-3 (especialmente metilo; o etilo);
> monosustituido con -alquileno de C1-3-OH (especialmente hidroximetilo, 2-hidroxietilo); o
> monosustituido con -alquileno de C1-3-O-alquilo de C1-3 (especialmente metoximetilo);
❖ cicloalquilo de C5-8 bicíclico con puente (especialmente biciclo[1.1.1]pentan-1 -ilo, biciclo[2.2.2 ]octan-1-ilo), donde el grupo cicloalquilo de C5-8 bicíclico con puente es
> no sustituido;
> monosustituido con hidroxi;
> monosustituido con alquilo de C1-3 (especialmente metilo; o etilo o isopropilo);
> monosustituido con alcoxi de C1-3 (especialmente metoxi);
> monosustituido con fluoroalquilo de Ci (especialmente trifluorometilo);
> monosustituido con -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno, y RN2 representa hidrógeno o -CO-O-alquilo de C1-4 (especialmente -CO-O-tert-butilo); o
> monosustituido con fluoro;
❖ cicloalquilo de C6-8 bicíclico fusionado no sustituido (especialmente biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo);
❖ cicloalquilo de C6-8-espiro bicíclico no sustituido (especialmente espiro[2.3]hexan-5-ilo); or
❖ heterocicloalquilo de 7 u 8 miembros espiro bicíclico no sustituido que contiene un átomo de oxígeno en el anillo (especialmente oxaespiro[3.3]heptan-6-ilo).
10) Otra realización se relaciona a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 9), donde A representa [1,2,3]triazol-1,4-diilo donde R2 se une a la posición 1 del [1,2,3]triazol-1,4-diilo.
11) Otra realización se relaciona a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 9), donde A representa [1,2,3]triazol-1,4-diilo donde R2 se une a la posición 4 del [1,2,3]triazol-1,4-diilo.
12) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 8), donde
b) el grupo A-R2 representa un grupo seleccionado de:
o
c) el grupo A-R2 representa un grupo seleccionado de:
o
donde cada uno de los grupos a), b) y c) forma una subrealización separada.
13) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 8), donde
a) el grupo A-R2 representa un grupo seleccionado de:
o
b) el grupo A-R2 representa un grupo seleccionado de:
de:
donde cada uno de los grupos a), b) y c) forma una subrealización separada.
14) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 8), donde
a) el grupo A-R2 representa un grupo n - n seleccionado de:
b) el grupo A-R2 representa un grupo<n>-<n>seleccionado de:
donde cada uno de los grupos a), b) y c) forma una subrealización separada.
15) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 8), donde
a) el grupo A-R2 representa un grupo N N seleccionado de:
b) el grupo A-R2 representa un grupo<n>-<n>seleccionado de:
donde cada uno de los grupos a), b) y c) forma una subrealización separada.
16) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 8), donde
a) el grupo A-R2 representa un grupo N N seleccionado de:
,22
N"
b) el grupo A-R2 representa un grupo N N seleccionado de:
donde cada uno de los grupos a) y b) forma una subrealización separada.
17) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 8), donde
21
r V - *
a) el grupo A-R2 representa un grupon= nseleccionado de:
b) el grupo A-R2 representa un grupo<n>-<n>seleccionado de:
22
c) el grupo A-R2 representa un grupo seleccionado de:
,
donde cada uno de los grupos a), b) y c) forma una subrealización separada.
18) En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I) los cuales son también compuestos de la Fórmula (II),
Fórmula (II)
donde
RP2 representa halógeno (especialmente fluoro);
RP3 representa halógeno (especialmente fluoro);
RP4 representa halógeno (especialmente fluoro, cloro, bromo), metilo o ciano; y
donde el grupo-A-R2 representa un grupo ; donde
• R21 y R21 representan independientemente alquilo de C3-6 ramificado (especialmente isopropilo o ferf-butilo) donde el alquilo de C3-6 ramificado es
> monosustituido con hidroxi [especialmente el grupo es 2-hidroxi-1,1-dimetil-etilo o 1 -hidroxi-1 -metil-etilo], > monosustituido con -CO-O-alquilo de C1-4 [especialmente el grupo es 1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-ilo], o > monosustituido con fluoroalquilo de C1 [especialmente el grupo es 2 ,2-difluoro-1,1 -dimetil-etilo];
• o R21 y R21 representan independientemente un grupo mono o bicíclico de 3 a 8 miembros saturado, donde el grupo mono o bicíclico es
> cicloalquilo de C3-6 monocíclico (especialmente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo),
> heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros monocíclico que contiene un átomo de oxígeno en el anillo (especialmente oxetan-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo),
> cicloalquilo de C5-8 bicíclico con puente (especialmente biciclo[1.1.1]pentan-1 -ilo, biciclo[2.2.2 ]octan-1-ilo), > cicloalquilo de C6-8 bicíclico fusionado (especialmente biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo),
> cicloalquilo de C6-8 espiro-bicíclico (especialmente espiro[2.3]hexan-5-ilo), o
> heterocicloalquilo de 7 u 8 miembros espiro bicíclico que contiene un átomo de oxígeno en el anillo (especialmente oxaespiro[3.3]heptan-6-ilo);
donde el grupo monocíclico o bicíclico es independientemente no sustituido, mono , di o trisustituido donde los sustituyentes son seleccionados independientemente de hidroxi; alquilo de C1-3 (especialmente metilo; o etilo o isopropilo); alcoxi de C1-3 (especialmente metoxi); alquileno de -C1-3-OH (especialmente hidroximetilo, o 2-hidroxietilo); fluoroalquilo de C1 (especialmente trifluorometilo); -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno, y RN2 representa hidrógeno o -CO-O-alquilo de C1-4 (especialmente -CO-O-tert.-butilo); y fluoro;
En una subrealización, el grupo monocíclico o bicíclico es independientemente
> no sustituido;
> monosustituido con hidroxi:
> monosustituido con alquilo de C1-3 (especialmente metilo; o etilo o isopropilo);
> monosustituido con alcoxi de C1-3 (especialmente metoxi);
> monosustituido con -alquileno de C1-3-OH (especialmente hidroximetilo, 2-hidroxietilo);
> monosustituido con -alquileno de C1-3-O-alquilo de C1.3 (especialmente metoximetilo);
> monosustituido con fluoroalquilo de C1 (especialmente trifluorometilo);
> monosustituido con -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno, y RN2 representa hidrógeno o -CO-O-alquilo de C1-4 (especialmente -CO-O-tert-butilo);
> monosustituido o disustituido con fluoro;
> disustituido donde un sustituyente es hidroxi y el otro es alquilo de C1-3 (especialmente metilo); o
> trisustituido donde dos de los sustituyentes son flúor (los cuales son unidos notablemente al mismo átomo de carbono en el anillo); y el sustituyente restante es alquilo de C1-3 (especialmente metilo) o alquileno de -C1-3-OH (especialmente hidroximetilo).
donde las características divulgadas en las realizaciones 3) a 6 ) y 9) a 17) son propuestas para aplicarmutatis mutandistambién a los compuestos de la Fórmula (II) de acuerdo con la realización 18).
19) Una realización adicional se relaciona a los compuestos de la Formula (II) de acuerdo con la realización 18), donde el grupo
Es como se define en la realización 3); donde especialmente el grupo es:
20) Una realización adicional se relaciona a los compuestos de la Fórmula (II) de acuerdo con la realización 18) o 19), donde el grupo -A-R2 es como se define en la realización 12), 13), 14), 15), 16), o 17).
21) Otra realización se refiere a los compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo con la realización 1), que se seleccionan de los siguientes compuestos:
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((1-((3R,4R)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((1-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((1-(1-(hidroximetil)ciclopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metiloxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-(metoximetil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
2-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilpropanoato de metilo;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroxiiTietil)-6-((1-(1-(hidroxiiTietil)ciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-iTietilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-metilciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((1-((1RS,2SR)-2-isopropilciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-difluoro-1-(hidroximetil)ciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(2,3-difluoro-4-metNfeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((1S,3S)-3-hidroxM-metNddobutN)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1R,5S)-bicido[3.1.0]hexan-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-(metoximetil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(2-hidroxietil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(2,3-difluoro-4-metNfeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-2-(hidroximetN)-5-metoxi-6-((1-(1-metilcidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(espiro[2.3]hexan-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,3R)-3-hidroxi-1-metilcidobutil)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-(metoximetil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-(1,1-difluoro-2-metNpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((1-(1-(hidroximetil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((1-(1-(hidroximetil)cidopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-2-(hidroximetN)-6-((1-(1-(hidroximetN)ddobutN)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-doro-4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(4-hidroxibicido[2.2.2]octan-1-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-(1-hidroxi-2-metNpropan-2-N)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
2- (4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilpropanoato de metilo;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(biddo[11.1]pentan-1-N)-1H-1,2,3-tnazol-4-N)metNM-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-metilciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metiloxetan-3- il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metoxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H1.2.3- triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((1-(2-isopropilcidopropil)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3,3-difluoro-1-(hidroximetil)cidobutil)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((1S,3S)-3-hidroxM-metNddobutN)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1R,5S)-bicido[3.1.0]hexan-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-(metoximetil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(2-hidroxietil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-2-(hidroximetN)-5-metoxi-6-((1-(1-metilcidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-2-(hidroximetN)-5-metoxi-6-((1-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(espiro[2.3]hexan-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,3R)-3-hidroxi-1-metilcidobutil)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-6-((1-(1-(hidroximetil)cidopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetN)-6-((1-(1-(hidroximetN)ddopropN)-1H-1,2,3-triazol-4-N)metN)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-(metoximetil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(bicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-6-((1-(1-(hidroximetil)cidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-difluoro-1-metilcidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-difluoro-1-(hidroximetil)cidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1R,3R)-3-hidroxi-1-metilcidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1S,3S)-3-hidroxM-metNddobutN)-1H-1,2,3-tnazol-4-N)metN)-2-(hidroximetN)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-(metoximetil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3-(2-hidroxietil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-metilcidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metiloxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-metilcidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(biddo[111]pentan-1-N)-1H-1,2,3-triazol-4-N)metNM-(4-(4-bromo-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-(metoximetil)cidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((1-(1-(hidroximetil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2S)-2-hidroxicidopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(2,3-difluoro-4-metNfeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-6-((4-(1-hidroxiddobutN)-1H-1,2,3-triazoM-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-ddopentiMH-1,2,3-triazoM-N)metN)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metNfeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(2,3-difluoro-4-metNfeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-6-((4-(1-hidroxiddopentN)-1H-1,2,3-triazoM-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((4-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-1.2.3- triazol-1-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((4-(3-metiloxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(2,3-difluoro-4-metNfeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-2-(hidroximetN)-6-((4-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(2,3-difluoro-4-metNfeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-6-((4-(1-hidroxiddopropN)-1H-1,2,3-triazoM-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((4-(1-(hidroximetil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metNfeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-5-hidroxi-6-(hidroximetN)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bicido[2.2.2])octan-1-il)carbamato de tert-butilo;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(3-etiloxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(4-aminobicido[2.2.2]octan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-hidroxiciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-ciclopentil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-6-((4-(1-hidroxiddopentN)-1H-1,2,3-triazoM-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((4-(2-hidroxipropan-2-il)-1H1.2.3- triazol-1-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((4-(3-metiloxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difiuorofenil)-1H-1,2,3-triazoM-il)-2-(hidroximetil)-6-((4-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-il)-6-((4-(1-hidroxiciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((1-(4-(hidroximetil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bicido[2.2.2])octan-1-il)carbamato de tert-butilo;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazoM-il)-6-((4-(3-etiloxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(4-ammobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol.
22) Además de los compuestos listados en la realización 21), compuestos adicionales de la fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) se seleccionan de:
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(1-hidroxiciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-ciclopentil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(1-hidroxiciclopentil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-6-((4-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((4-(3-metiloxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-6-((4-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(1-hidroxiciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-6-((4-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(3-etiloxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de tert-butilo; y
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; así como
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazoM-il)iTietil)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((4-(1-metilciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((4-(1-metilciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol.
23) Además de los compuestos listados en las realizaciones 21) y 22), compuestos adicionales de la fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) se seleccionan de:
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-(1-(fluorometN)ddobutN)-1H-1,2,3-tnazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-2-(hidroximetN)-5-metoxi-6-((1-(3-(trifluorometil)cidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-(difluorometil)cidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-(fluorometil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(espiro[2.3]hexan-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metilbicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-metilcidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(espiro[3.3]heptan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(1-(difluorometilcidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-bromo-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-(3,3-difluoro-1-metNddobutN)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,3S)-3-hidroxi-1-metilcidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(2-hidroxietil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-metilcidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metoxibicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-4-fluorotetrahidro-2H-piran-3-il)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(fluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(difluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-(trifluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((R)-2,2-difluoroddobutN)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-2,2-difluorocidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((R)-2,2-difluorocidopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-2,2-difluorocidobutil)-1H-1,2,3triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-N)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-N)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-2-(hidroximetN)-5-metoxi-6-((1-(4-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3S,4S)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4S)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3S,4R)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-(4,4-difluoroespiro[2.2]pentan-1-N)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-((R)-3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-((S)-3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((R)-3-(difluorometN)tetrahidrofuran-3-N)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((S)-3-(difluorometN)tetrahidrofuran-3-N)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((1R,2S)-2-fluoroddopentN)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2R)-2-fluorocidopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,2R)-2-fluorocidopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2S)-2-fluorocidopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((R)-2,2-difluorocidohexil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((S)-2,2-difluoroddohexN)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2R)-2-fluorocidohexil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,2R)-2-fluorocidohexil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2S)-2-fluorocidohexil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,2S)-2-fluorocidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((1S,2R)-2-fluoroddobutN)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((1R,2R)-2-fluoroddobutN)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2S)-2-fluorocidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((R)-3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-N)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((S)-3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-N)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((R)-4,4-difluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((S)-4,4-difluorotetrahidrofuran-3-N)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metiloxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(1-(fluorometil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(1-(difluorometil)cidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(1-(fluorometN)ddobutN)-1H-1,2,3-tnazol-4-N)metN)-2-(hidroximetN)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-(trifluorometil)cidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-(trifluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-bromo-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-(1-(fluorometN)ddopropN)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(fluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-bromo-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-2-(hidroximetN)-5-metoxi-6-((1-(1-(trifluorometil)cidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-(fluorometil)cidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-bromo-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((R)-2,2-difluoroddopentN)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-2,2-difluorocidopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metilbicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2S)-2-fluorocidopentil)-1H-1,2,3triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((1R,2R)-2-fluoroddopentN)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-bromo-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-(2,2-difluoroddobutN)-1H-1,2,3-tnazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((1R,2S)-2-fluoroddobutN)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2R)-2-fluorocidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(difluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-(trifluorometil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-2-(hidroximetN)-5-metoxi-6-((1-(1-(trifluorometil)cidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-(trifluorometil)cidopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-((1R,3R,5S)-3-(trifluorometil)bicido[3.1.0]hexan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(2-(trifluorometil)bicido[2.2.1]heptan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-N)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-N)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((R)-4,4-difluorotetrahidro-2H-piran-3-N)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((S)-4,4-difluorotetrahidro-2H-piran-3-N)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metoxibicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3-(fluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3-(difluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-(difluorometil)cidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(difluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-(trifluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-(trifluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-il)-6-((1-(1-(difluorometil)ddopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-(trifluorometil)cidoprotil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-(difluorometil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-bromo-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-(trifluorometil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(tert-pentil)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metilpentan-3- il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
4- (1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(3-(difluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazoi-4-il)-2,3-difluorobenzomtrilo;
2.3- difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-3-hidroxi-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-(trifluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitrilo;
2.3- difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-3-hidroxi-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metiloxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitrilo;
4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(1-(difluorometil)cidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazoi-4-il)-2,3-difluorobenzomtrilo;
2.3- difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitrilo;
2.3- difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitrilo;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-il)-6-((4-(3,3-difluoroddobutil)-1H-1,2,3-triazoM-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-((6,6-difluoroespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-1.2.3- triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-(difluorometil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-(fluorometil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((4-(1-(trifluorometil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
((1S,3S)-3-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)cidobutil)carbamato de tert-butilo;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-((1S,3S)-3-aminocidobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((4-(1-metilcidopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((4-(1-metilciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(1-hidroxiciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-1il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-bromo-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-6-((4-ddopentN)-1H-1,2,3-triazoM-N)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-bromo-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-6-((4-(1-hidroxiddopentN)-1H-1,2,3-triazoM-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-bromo-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-2-(hidroximetil)-6-((4-(2-hidroxipropan-2-N)-lH-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((4-(3-metiloxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-bromo-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-2-(hidroximetil)-6-((4-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-bromo-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-6-((4-(1-hidroxiddopropN)-1H-1,2,3-triazoM-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((4-(1-(hidroximetil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-bromo-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-6-((4-(3-etNoxetan-3-N)-1H-1,2,3-triazoM-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bro<iT i>o-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazol-1-N)-5-hidroxi-6-(hidroxi<iT i>etN)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bicido[2.2.2])octan-1-il)carbamato de tert-butilo;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(4-ammobiddo[2.2.2]odan-1-N)-1H-1,2,3-triazoM-N)metN)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofeml)-lH-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((4-(1-metilciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((4-(1-metilciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; y
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(biddo[111]pentan-1-N)-1H-1,2,3-triazoM-N)metN)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol.
24) Además de los compuestos listados en las realizaciones 21), 22) y 23), compuestos adicionales de la fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) se seleccionan de:
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((2R,3R)-2,3-dimetiltetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((2S,3R)-2,3-dimetiltetrahidrofuran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(4,4-difluoro-1-(trifluorometil)ciclohexil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,3S)-3-fluoro-1-metilciclobutil)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,3R)-3-fluoro-1-metilciclobutil)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-bis(trifluorometil)ciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,3R)-3-fluorociclobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,3S)-3-fluorociclobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; y
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-tnazoM-il)-6-((4-(3,3-difluoro-1-hidroxiddobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol.
25) Además de los compuestos listados en las realizaciones 21), 22), 23) y 24), compuestos adicionales de la fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) se seleccionan de:
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-tnazoM-il)-6-((1-(3-(fluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(difluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-(trifluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3S,4S)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((R)-3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((R)-4,4-difluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-4,4-difluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(difluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-(trifluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
2.3- difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitrilo; y
2.3- difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitrilo. I)
I) Además se describen compuestos de la Fórmula (III)
Fórmula (III)
donde
RP2 representa halógeno (especialmente fluoro);
RP3 representa halógeno (especialmente fluoro);
RP4 representa halógeno (especialmente fluoro, cloro, bromo), metilo o ciano; y
A representa [1,2,3]triazol-1,4-diilo (donde se entiende que R2 puede estar unido a la posición 1 o a la posición 4 del [1,2,3]triazol-1,4-diilo); y
❖ R2 representa
❖ heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros bicíclico con puente que contiene un átomo de oxígeno en el anillo (especialmente 2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-4-ilo, o 2-oxabiciclo[3.1.1]heptan-5-ilo);
Donde el heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros bicíclico con puente que contiene un átomo de oxígeno con puente es no sustituido independientemente o mono, di o trisustituido donde los sustituyentes son seleccionados independientemente de hidroxi; alquilo de C1-3 (especialmente metilo; o etilo o isopropilo); alcoxi de C1-3 (especialmente metoxi); -alquileno de C1-3-OH (especialmente hidroximetilo, o 2-hidroxietilo); fluoroalquilo de C1 (especialmente trifluorometilo); -NRN1RN2, donde RN1 representa hidrógeno, y RN2 representa hidrógeno o -CO-O-alquilo de C1-4 (especialmente -CO-O-tert.-butilo); y fluoro.
II) Además la descripción se relaciona a compuestos de la Fórmula (III) de acuerdo con la descripción I), donde A representa [1,2,3]triazol-1,4-diilo donde R2 se une a la posición 4 del [1,2,3]triazol-1,4-diilo.
III) Además la descripción se relaciona a compuestos de la Fórmula (III) de acuerdo con la descripción I) o II), donde R2 representa
❖ heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros bicíclico con puente que contiene un átomo de oxígeno en el anillo (especialmente 2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-4-ilo, o 2-oxabiciclo[3.1.1]heptan-5-ilo), donde el heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros bicíclico con puente que contiene un átomo de oxígeno en el anillo no es sustituido o monosustituido con alquilo de C1-3 (especialmente metilo).
IV Se describen además compuestos de la Fórmula (III) de acuerdo con la descripción i), los cuales son seleccionados de los siguientes compuestos:
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-metil-2-oxabiciclo[3.1.1]heptan-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-metil-2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-metil-2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H1.2.3- triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-metil-2-oxabicido[2.1.1]hexan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-metil-2-oxabicido[3.1.1]heptan-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-metil-2-oxabiciclo[3.11]heptan-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; y
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-oxabicido[2.1.1]hexan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol.
La producción de las composiciones farmacéuticas pueden efectuarse en una manera la cual sea familiar a cualquier técnico en la materia (ver, por ejemplo, Remington,The Science and Practice of Pharmacy,21a edición (2005), Parte 5,“Pharmaceutical Manufacturing"[publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) al llevar los compuestos descritos de la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales de vehículo sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables, inertes, no tóxicos, adecuados y, si se desea, auxiliares farmacéuticos usuales.
Para que no quede duda, si los compuestos se describen como útiles para la prevención / profilaxis o tratamiento de ciertas enfermedades, tales compuestos son adecuados de igual manera para usarse en la preparación de un medicamento para la prevención / profilaxis o tratamiento de dichas enfermedades. De igual manera, tales compuestos también son adecuados en un procedimiento para la prevención / profilaxis o tratamiento de tales enfermedades, que comprenden administrar a un sujeto (mamífero, especialmente humano) en necesidad de lo mismo, una cantidad eficaz de tal compuesto.
26) Otra realización se refiere a los compuestos de la fórmula (I) como se define en cualquiera de las realizaciones 1) a 25), los cuales son útiles para la prevención / profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos que se refieren a unión de galectina-3 a ligandos naturales.
Tales enfermedades y trastornos que están relacionados con la unión de galectina-3 a ligandos naturales son en especial enfermedades y trastornos en los cuales es útil la inhibición de la actividad fisiológica de Gal-3, tales como enfermedades en las cuales participa un receptor de Gal-3, está involucrado en la etiología o patología de la enfermedad, o está asociado de otra manera con al menos un síntoma de la enfermedad.
Las enfermedades o trastornos que están relacionados a la unión de galectina-3 a ligandos naturales pueden definirse en particular como que incluyen:
• fibrosis de órganos que comprende:
> todas las formas de fibrosis de pulmón / pulmonar incluyendo todas las formas de enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes, en especial fibrosis pulmonar idiopática (alternativamente llamada alveolitis fibrosante criptogénica); fibrosis pulmonar secundaria a enfermedad inflamatoria sistémica, tales como artritis reumatoide, escleroderma (esclerosis sistémica, SSc, por sus siglas en inglés), lupus (lupus eritematoso sistémico, SLE, por sus siglas en inglés), polimiositis, o enfermedad de tejido conectivo mixto (MCTD, por sus siglas en inglés); fibrosis pulmonar secundaria a sarcoidosis; fibrosis pulmonar iatrogénica que incluye fibrosis inducida por radiación; fibrosis pulmonar inducida por silicosis; fibrosis pulmonar inducida por asbesto; y fibrosis pleural;
> fibrosis de riñón / renal, que incluye fibrosis renal provocada por / asociada con enfermedad renal crónica (CKD, por sus siglas en inglés), insuficiencia renal (aguda o crónica), nefritis tubulointersticial, y/o nefropatías crónicas, tales como glomerulonefritis (primaria) y glomerulonefritis secundaria para enfermedades inflamatorias sistémicas, tales como SLE o SSc, diabetes, esclerosis glomerular segmentaria focal, nefropatía de IgA, hipertensión, aloinjerto renal, y síndrome de Alport;
> todas las formas de fibrosis de hígado / hepática (asociada o no con hipertensión portal) incluyendo cirrosis, fibrosis hepática inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, lesión de ductos biliares, cirrosis biliar primaria (también conocida como colangitis biliar primaria), fibrosis hepática inducida por infección o virus (por ejemplo, infección crónica de HCV), y hepatitis autoinmune;
> todas las formas de fibrosis de corazón / cardíaca, incluyendo fibrosis de corazón / cardíaca asociada con enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, enfermedad de Fabry, CKD; diabetes, hipertensión, o hipercolesterolemia;
> fibrosis intestinal, incluyendo fibrosis intestinal secundaria a SSc, y fibrosis intestinal inducida por radiación;
> fibrosis cutánea, incluyendo SSc y cicatrización cutánea;
> fibrosis de cabeza y cuello, incluyendo fibrosis de cabeza y cuello inducida por radiación;
> fibrosis de ojo / córnea, incluyendo cicatrización (por ejemplo, secuelas de queratomileusis in situ asistida por láser, o trabeculectomía);
> cicatrización hipertrófica y queloides, incluyendo cicatrización hipertrófica y queloides quirúrgicas o inducidas por quemaduras;
> secuelas de fibrosis de trasplante de órganos (incluyendo trasplante de córnea);
> y otras enfermedades fibróticas que incluyen endometriosis, fibrosis de médula espinal, mielofibrosis, fibrosis perivascular y arterial; así como formación de tejido de cicatriz, enfermedad de Peyronie, adhesiones abdominales o intestinales, fibrosis de vejiga, fibrosis de los pasos nasales, y fibrosis mediada por fibroblastos;
• enfermedades y trastornos hepáticos (agudos o crónicos) que incluyen hepatitis viral aguda y crónica; cirrosis provocada por / asociada con artritis y vasculitis; enfermedades hepáticas metabólicas provocadas por / asociadas con artritis, miocarditis, diabetes o síntomas neurológicos; enfermedades colestáticas provocadas por / asociadas con hiperlipidemia, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD, por sus siglas en inglés), o colitis ulcerosa; tumores hepáticos; hepatitis y cirrosis autoinmunes provocadas por / asociadas con enfermedad celíaca, anemia hemolítica autoinmune, IBD, tiroiditis autoinmune, colitis ulcerosa, diabetes, glomerulonefritis, pericarditis, tiroiditis autoinmune, hipertiroidismo, poliomioisitis, síndrome de Sjorgen, paniculitis, alveolitis o esteatosis alcohólica; cirrosis asociada con demencia; cirrosis asociada con neuropatía periférica; cirrosis provocada por / asociada con cáncer oral o esofágico; enfermedad de hígado graso no alcohólico (especialmente esteatohepatitis no alcohólica) provocada por / asociada con obesidad, síndrome metabólico o diabetes tipo 2; trastornos de vasos sanguíneos hepáticos (incluyendo síndrome de Budd-Chiari, trombosis de la vena porta, síndrome de obstrucción sinusoidal); insuficiencia hepática aguda y crónica (asociada o no con hipertensión portal); hipofunción hepática;
• lesión renal aguda y enfermedad renal crónica (CKD) [especialmente CKD de etapas 1 a 5 como se define por lasguías deKidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO, por sus siglas en inglés)], en particular CKD (notablemente de estas etapas) provocadas por / asociadas con enfermedades cardíacas (también referidas como síndrome cardiorrenal tipo 1 y tipo 2), o provocadas por / asociadas con hipertensión, o provocadas por / asociadas con diabetes (también referidas como enfermedad renal diabética (DKD, por sus siglas en inglés), incluyendo DKD asociada con hipertensión), donde tales diabetes es especialmente tipo 1 o diabetes tipo 2, o provocadas por / asociadas con enfermedades y trastornos inflamatorios (tales como glomerulonefritis y glomerulonefritis secundaria para enfermedades inflamatorias sistémicas, tales como SLE o SSc, nefritis tubulointersticial, vasculitis, septicemia, infección de tracto urinario), o provocadas por / asociadas con enfermedad renal poliquística, o provocada por / asociada con nefropatía obstructiva (incluyendo cálculos, hiperplasia prostática benigna, cáncer de próstata, tumor pélvico retroperitoneal), o provocada por / asociada con síntomas asociados con enfermedad de vejiga neuropática); así como insuficiencia renal aguda y crónica;
• enfermedades y trastornos cardiovasculares (incluyendo aterosclerosis provocada por / asociada con hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes, inflamación, obesidad, edad avanzada/edad; enfermedad arterial periférica provocada por / asociada con hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes, edad avanzada/edad; trombosis venosa profunda; embolismo pulmonar provocada por / asociado con obesidad o cáncer; aneurisma y disección aórtico provocado por / asociado con edad avanzada/edad, hipertensión, síndrome de Marfan, trastornos cardíacos congénitos, trastornos inflamatorios o infecciosos; enfermedad cerebrovascular provocada por / asociada con hipertensión, fibrilación atrial, hipercolesterolemia, diabetes, edad avanzada/edad; enfermedad coronaria provocada por / asociada con hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes, edad avanzada/edad, o CKD (especialmente CKD de etapas 1 a 5 como se define por las guías deKidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO) ), enfermedad cardíaca reumática provocada por / asociada con infección bacteriana; tumores cardíacos y vasculares; cardiomiopatía y arritmias; enfermedad cardíaca valvular (incluyendo calcificación valvular y estenosis aórtica degenerativa), enfermedad cardíaca inflamatoria provocada por / asociada con infección, carditis, glomerulonefritis, cáncer; insuficiencia cardíaca (HF, por sus siglas en inglés) definida como que incluye especialmente HF congestiva, incluyendo en particular HF sistólica / HF con fracción de expulsión reducida (HFrEF, por sus siglas en inglés), y HF diastólica / HF con fracción de expulsión conservada (HFpEF, por sus siglas en inglés);
• enfermedades y trastornos intersticiales de pulmón (incluyendo enfermedad intersticial de pulmón relacionada con fumar; enfermedad intersticial de pulmón asociada con / provocada por enfermedad pulmonar obstructiva crónica; neumonía intersticial asociada con enfermedad vascular de colágeno (incluyendo neumonía intersticial usual), o neumonía);
• enfermedades proliferativas celulares y cáncer (que incluyen tumores sólidos, metástasis de tumor sólido, carcinoma, sarcoma, mieloma (y mieloma múltiple), leucemia, linfoma, tipos mixtos de cáncer, fibroma vascular, sarcoma de Kaposi, leucemia linfocítica crónica (CLL, por sus siglas en inglés), tumores de médula espinal y metástasis invasiva de células cancerosas; en particular enfermedades proliferativas de la célula y cáncer son cáncer de la glándula tiroides, el sistema nervioso central, la lengua, la mama, el sistema gástrico, célula escamosa de cabeza y cuello, el páncreas, la vejiga, el riñón, el hígado, la paratiroides o las glándulas salivales; o linfoma; carcinoma, cáncer pulmonar de célula no pequeña, melanoma o neuroblastoma);
• enfermedades y trastornos inflamatorios y autoinmunes que incluyen enfermedades y trastornos inflamatorios y autoinmunes crónicos y agudos (en particular incluyendo septicemia, fiebre Q, asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple (Ms, por sus siglas en inglés),lupus eritematoso sistemico (SLE), esclerosis sistémica (SSc), polimiositis, psoriasis de placa (incluyendo psoriasis provocada por / asociada con NASH), dermatitis atópica, enfermedades inflamatorias de riñón / renales, tales como nefropatía (incluyendo nefropatía diabética, glomerulonefritis, nefritis tubulointersticial), enfermedades inflamatorias de corazón / cardíacas), enfermedades inflamatorias de pulmón / relacionadas con los pulmones; enfermedades inflamatorias de hígado / relacionadas con el hígado; diabetes (tipo 1 o tipo 2) y enfermedades relacionadas con diabetes, tales como vasculopatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, neuropatía periférica diabética o condición relacionada con la piel; encefalitis viral; y COVID-19 y secuelas del mismo);
• enfermedades y trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo síndrome de intestino irritable (IBS, por sus siglas en inglés), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), gastritis y secreción pancreática anormal);
• enfermedades y trastornos pancreáticos (incluyendo pancreatitis, por ejemplo, asociadas con fibrosis quística);
• enfermedades y trastornos asociados a angiogénesis anormal (incluyendo obstrucción arterial);
• enfermedades y trastornos asociados al cerebro (incluyendo accidente cerebrovascular y hemorragia cerebral);
• dolor neuropático y neuropatía periférica;
• enfermedades y trastornos oculares (incluyendo enfermedad de ojo seco (síndrome de ojo seco), degeneración macular (AMD, por sus siglas en inglés) asociada con edad, enfermedad relacionada con diabetes (retinopatía diabética), vitreoretinopatía proliferativa (PVR, por sus siglas en inglés), pénfigo cicatricial, y glaucoma (incluyendo glaucoma asociado con presión intraocular elevada, y cicatrización ocular después de cirugía de filtración de glaucoma), y angiogénesis/neovascularización de córnea); y
• el rechazo de trasplante que comprende rechazo de órganos trasplantados, tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedades de injerto contra huésped ocasionadas por trasplante de células madre hematopoyéticas; rechazo de crónico de aloinjerto y vasculopatía crónica de aloinjerto; y secuelas de dicho rechazo de trasplante.
27) Una realización adicional se refiere a los compuestos de la Fórmula (I) para usarse de acuerdo con la realización 26), donde dichos compuestos son para usarse en la prevención / profilaxis o tratamiento de fibrosis de órganos que incluye fibrosis de hígado / hepática, fibrosis de riñón / renal, fibrosis de pulmón / pulmonar, fibrosis de corazón / cardíaca, fibrosis de ojo / córnea, y fibrosis de piel; así como fibrosis de intestinos, fibrosis de cabeza y cuello, cicatrización hipertrófica y queloide; y secuelas de fibrosis de trasplante de órgano.
28) Una realización adicional se refiere a los compuestos de la Fórmula (I) para usarse de acuerdo con la realización 26), donde dichos compuestos son para usarse en la prevención / profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos cardiovasculares.
29) Una realización adicional se refiere a los compuestos de la Fórmula (I) para usarse de acuerdo con la realización 26), donde dichos compuestos son para usarse en la prevención / profilaxis o tratamiento de lesión aguda de riñón y enfermedad crónica de riñón (CKD).
30) Una realización adicional se refiere a los compuestos de la Fórmula (I) para usarse de acuerdo con la realización 26), donde dichos compuestos son para usarse en la prevención / profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos hepáticos (agudos o crónicos).
31) Una realización adicional se refiere a los compuestos de la Fórmula (I) para usarse de acuerdo con la realización 26), donde dichos compuestos son para usarse en la prevención / profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos pulmonares intersticiales.
32) Una realización adicional se refiere a los compuestos de la Fórmula (I) para usarse de acuerdo con la realización 26), donde dichos compuestos son para usarse en la prevención / profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos oculares.
33) Una realización adicional se refiere a los compuestos de la Fórmula (I) para usarse de acuerdo con la realización 26), donde dichos compuestos son para usarse en la prevención / profilaxis o tratamiento de enfermedades de proliferación celular y cánceres.
Especialmente las enfermedades proliferativas celulares y cáncer son cáncer de la glándula tiroides, el sistema nervioso central, la lengua, la mama, el sistema gástrico, célula escamosa de cabeza y cuello, el páncreas, la vejiga, el riñón, el hígado, la paratiroides, o las glándulas salivales; o linfoma; carcinoma, cáncer pulmonar de célula no pequeña, melanoma o neuroblastoma.
34) Una realización adicional se refiere a los compuestos de la Fórmula (I) para usarse de acuerdo con la realización 26), donde dichos compuestos son para usarse en la prevención / profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos inflamatorios y autoinmunes agudos o crónicos.
35) Una realización adicional se refiere a los compuestos de la Fórmula (I) para usarse de acuerdo con la realización 26), donde dichos compuestos son para usarse en la prevención / profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos del tracto gastrointestinal.
36) Una realización adicional se refiere a los compuestos de la Fórmula (I) para usarse de acuerdo con la realización 26), donde dichos compuestos son para usarse en la prevención / profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos pancreáticos.
37) Una realización adicional se refiere a los compuestos de la Fórmula (I) para usarse de acuerdo con la realización 26), donde dichos compuestos son para usarse en la prevención / profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos anormales asociados a angiogénesis.
38) Una realización adicional se refiere a los compuestos de la Fórmula (I) para usarse de acuerdo con la realización 26), donde dichos compuestos son para usarse en la prevención / profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con el cerebro.
39) Una realización adicional se refiere a los compuestos de la Fórmula (I) para usarse de acuerdo con la realización 26), donde dichos compuestos son para usarse en la prevención / profilaxis o tratamiento de dolor neuropática y neuropatía periférica.
40) Una realización adicional se refiere a los compuestos de la Fórmula (I) para usarse de acuerdo con la realización 26), donde dichos compuestos son para usarse en el tratamiento de rechazo de trasplante.
Para que no quede duda, si los compuestos se describen como útiles para la prevención / profilaxis o tratamiento de ciertas enfermedades, tales compuestos son adecuados de igual manera para usarse en la preparación de un medicamento para la prevención / profilaxis o tratamiento de dichas enfermedades. De igual manera, tales compuestos también son adecuados en un procedimiento para la prevención / profilaxis o tratamiento de tales enfermedades, que comprenden administrar a un sujeto (mamífero, especialmente humano) en necesidad de lo mismo, una cantidad eficaz de tal compuesto.
Además, cualquiera de las preferencias y (sub)realizaciones indicadas para los compuestos de la Fórmula (I) (ya sea para los compuestos por sí mismos, sal de estos, composiciones que contienen los compuestos o sales de estos, o usos de los compuestos o sales de estos, etc.) aplicanmutatis mutandisa los compuestos de la Fórmula (II).
Preparación de los compuestos de la Fórmula (I):
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos de la literatura, mediante los procedimientos dados a continuación, mediante los procedimientos dados en la parte experimental más adelante o mediante procedimientos análogos. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes particulares usados, pero tales condiciones pueden determinarse por un técnico en la materia, mediante procedimientos de optimización rutinarios. En algunos casos, el orden para realizar los siguientes esquemas de reacción, y/o pasos de reacción, pueden variarse para facilitar la reacción o evitar productos de reacción no deseados. En la secuencia general de reacciones descrita a continuación, los grupos genéricos R1, R2, A y Ar1 son como se define para la Fórmula (I). Otras abreviaturas usadas en la presente se definen explícitamente, o son como se define en la sección experimental. En algunos casos, los grupos genéricos R1, R2, A y Ar1 pueden ser incompatibles con el ensamblaje ilustrado en los siguientes esquemas y, por lo tanto, requerirán el uso de grupos protectores (Pg). El uso de grupos protectores es bien conocido en la materia (ver, por ejemplo,“Protective Groups in Organic Synthesis",T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Para los fines de esta discusión, se supondrá que están presentes los grupos protectores necesarios. En algunos casos, el producto final puede modificarse aún más, por ejemplo, mediante la manipulación de sustituyentes para dar un nuevo producto final. Estas manipulaciones pueden incluir, pero no se limitan a, reducción, oxidación, alquilación, acilación, hidrólisis y reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición, las cuales son comúnmente conocidas para aquellos técnicos en la materia. Los compuestos obtenidos también pueden convertirse en sales, especialmente sales farmacéuticamente aceptables, en una manera conocidaper se.
Los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de reacciones señaladas a continuación. Sólo se describen algunas de las posibilidades sintéticas que conducen a los compuestos de la Fórmula (I).
Estructura 1
Los compuestos de la Fórmula (I) se preparan desprotegiendo un compuesto de la estructura 1 donde R representa hidrógeno, un grupo protector adecuado tal como acetilo, trimetilsililo, TBDMS o R1, como se define en la Fórmula (I).
Los compuestos de la estructura 1 en los que A representa un 1,2,3-triazol 1,4-disustituido (estructura 2a o estructura 2b) se pueden preparar mediante cicloadiciones 1,3-dipolares catalizadas por cobre de alquinos de estructuras 3 o 6 con azidas de estructuras 4 o 5(Click Chemistry in Glycoscience: New Development and Strategies,1a Edición, 2013, John Wiley & Sons, WO 2017/007689 A1) siguiendo un procedimiento por lotes, alternativamente la reacción se puede llevar a cabo en un reactor comercial de flujo continuo (Vapourtec) utilizando una bobina de cobre en un disolvente como THF y como se muestra a continuación.
Estructura 2a Estructura 3 Estructura 4
Estructura 2b Estructura 5 Estructura 6
Las azidas de la Estructura 4 están disponibles ya sea comercialmente o pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos conocidos para un técnico en la materia(Org. Biomol. Chem.2014,12,4397-4406,Nature2019,574,86-89, Org. Lett., 2007, 9, 3797-3800).
Parte experimental
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Todas las temperaturas se declaran en °C. Materiales de inicio comercialmente disponibles se usan como se reciben sin purificación adicional. A menos que se especifique de otra manera, todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno o argón. Los compuestos se purificaron mediante cromatografía flash en gel de sílice (Combiflash, ISCO), mediante TLC prep (placas de TLC de Merck, gel de sílice 60 F254) o mediante HPLC preparativa. Los compuestos descritos en la invención se caracterizaron por espectros 1H-NMR, que se registraron en un Bruker Avance II, 400 MHz Ultra ShieldTM o Brooker Avance III HD, Descend 500 MHz; los desplazamientos químicos están dados en ppm en relación al disolvente usado; multiplicidades: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, quint = quinteto, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multiplete, br = amplio, las constantes de acoplamiento están en Hz) y/o por LCMS (tiempo de retención tR está dado en min; peso molecular obtenida para el espectro de masas se da en g/mol) usando las condiciones listadas a continuación y/o por HPLC analítica quiral (el tiempo de retención tR se indica en min).
Procedimientos de caracterización utilizados:
Los tiempos de retención de LC-MS se obtuvieron utilizando las siguientes condiciones de elución:
A) LC-MS (A):
Columna Zorbax RRHD SB-Aq, 1.8 |jm, 2.1x50 mm con termostato a 40 °C. Los dos disolventes de elución fueron los siguientes: disolvente A= agua 0.04% TFA; disolvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo de eluyente fue de0.8 mL/min y las características de la proporción de mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución se resumen en la tabla a continuación (usándose un gradiente lineal entre dos puntos consecutivos en el tiempo):
Detección: UV a 210 nm.
B) LC-MS (B):
Columna Waters BEH C18, 1.8 jm , 1.2*50 mm con termostato a 40°C. Los dos disolventes de elución fueron los siguientes: disolvente A= agua NH4OH 13 mM; disolvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo de eluyente fue de 0.8 mL/min y las características de la proporción de mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución se resumen en la tabla a continuación (usándose un gradiente lineal entre dos puntos consecutivos en el tiempo):
Detección: UV a 210 nm.
Las purificaciones por LC-MS preparativa se realizaron utilizando las condiciones descritas de aquí en adelante. C) LC-MS preparativa (I):
Se utilizó una columna Waters (Waters XBridge C18, 10 jm OBD, 30x75 mm). Los dos disolventes de elución fueron los siguientes: disolvente A = agua 0.5 % de una disolución de NH4OH al 25 % en agua; disolvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo de eluyente fue de 75 mL/min y las características de la proporción de mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución se resumen en las tablas a continuación (utilizando un gradiente lineal entre dos puntos consecutivos en el tiempo):
Detección a 210 nm.
D) LC-MS preparativa (II):
Se utilizó una columna Waters (Zorbax SB-AQ 30x75 mm 5 pm). Los dos disolventes de elución fueron los siguientes: disolvente A = agua HCOOH al 0.5%; disolvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo de eluyente fue de 75 mL/min y las características de la proporción de mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución se resumen en las tablas a continuación (utilizando un gradiente lineal entre dos puntos consecutivos en el tiempo):
Detección a 210 nm.
Procedimientos de HPLC quiral preparativa utilizados
E) HPLC quiral preparativa (I):
Se utilizó una columna ChiralPack IC, 5 pm, 30 x 250 mm con termostato a 40°C. Los dos disolventes de elución fueron los siguientes: disolvente A = CO2; disolvente B = (MeCN/EtOH) = (1/1). La velocidad de flujo del eluyente fue de 160 mL/min. La elución se realizó isocráticamente utilizando 60% del disolvente A y 40% del disolvente B. El V de inyección= 1.0 mL, a 10 mg/mL de EtOH.
F) HPLC quiral preparativa (II):
Se utilizó una columna Chiralcel OJ-H, 5 pm, 30 x 250 mm con termostato a 40°C. Los dos disolventes de elución fueron los siguientes: disolvente A = CO2; disolvente B = (MeCN/EtOH) = (1/1). La velocidad de flujo del eluyente fue de 160 mL/min. La elución se realizó isocráticamente utilizando 80% del disolvente A y 20% del disolvente B. El V de inyección= 1.0 mL, a 10 mg/mL de EtOH.
G) HPLC quiral preparativa (III):
Se utilizó una columna ChiralPack IB, 5 pm, 30 x 250 mm con termostato a 40°C. Los dos disolventes de elución fueron los siguientes: disolvente A = CO2; disolvente B = EtOH. La velocidad de flujo del eluyente fue de 160 mL/min. La elución se realizó isocráticamente utilizando 75% del disolvente A y 25% del disolvente B. El V de inyección= 2.0 mL, a 10 mg/mL de EtOH.
H) HPLC quiral preparativa (IV):
Se utilizó una columna Chiralcel OJ-H, 5 pm, 30 x 250 mm con termostato a 40°C. Los dos disolventes de elución fueron los siguientes: disolvente A = CO2; disolvente B = EtOH. La velocidad de flujo del eluyente fue de 160 mL/min. La elución se realizó isocráticamente utilizando 80% del disolvente A y 20% del disolvente B. El V de inyección= 1.5 mL, a 10 mg/mL de EtOH.
I) HPLC analítico quiral (I):
Los diastereómeros de mezclas de diastereómeros son caracterizados por HPLC analítica quiral Las condiciones varían para cada mezcla de diastereómero. Se han usado varias columnas, todas que tienen el mismo tamaño: 4.6 x 250 mm, 5 pm. Se hace la elución, si no se especifica de otra forma, en condiciones isocráticas: El eluyente A es usualmente CO2, si no se especifica de otra forma, el eluyente B es ya sea un solvente orgánico o una mezcla de estos. Las corridas duran de 2.5 a 5 minutos.
Tipo de columna, solvente B, donde sea necesario también el Solvente A y la longitud de la elución son mencionados para cada diastereómero en la Tabla correspondiente mostrada en la presente.
Abreviaciones (como se utilizan en la presente):
Ac2O anhídrido acético
AcOH ácido acético
ADMP hexafluorofosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolinio
aq. acuosa
BB bloque de construcción
BF3OEt2 trifluoruro de boro - éter etílico
BOC fer-butiloxicarbonilo
Bu butil (tal como en nBuLi = n-butillitio)
CC columna cromatográfica sobre sílice
conc. concentrado
DCM diclorometano
dil. dilución
DIPEA W-etil-diisopropil amina
DMAP 4-dimetilamino piridina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EA acetato de etilo
eq equivalente(s) (molar(es))
Et etilo
EtOH etanol
Et2O dietil éter
FC cromatografía flash
h hora(s)
Hept heptano
HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución
M molaridad (mol L-1)
Me metil
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
MS Espectrometría de masas
min. minuto(s)
N normalidad
K2[OsO2(OH)4] osmato de potasio (VI) dihidratado
NaIO4 (meta)peryodato de sodio
NaOAc acetato de sodio
NaOMe metóxido de sodio
o/n toda la noche
org. orgánico
Pg grupo protector
Ph fenilo
PTSA Ácido p-toluensulfónico
rt Temperatura ambiente
sat. saturada
TBME tert-butilmetiléter
tBu tert-butil = butilo tertiario
Tf trifluorometanosulfonilo
Tf2O anhídrido trifluorometanosulfónico
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMEDA tetrametiletilendiamina
TMSCI cloruro de trimetilsililo
TMSOTftrifluorometansulfonato de trimetilsililo
T3P anhidrido propilfosfónico
tR tiempo de retención
A- Preparación de precursores e intermediarios
Intermediario 1 Intermediario 2 Intermediario 3
Intermediario 1: Triacetato de (3R.4S.5R.6R)-6-(acetoximetil)-4-azidotetrahidro-2H-piran-2.3.5-triilo
Se sintetizó Triacetato de (3R.4S.5R.6R)-6-(acetoximetil)-4-azidotetrahidro-2H-piran-2.3.5-triilo a partir de (3aR.5S.6S.6aR)-5-((R)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-il)-2.2-dimetiltetrahidrofuro[2.3-d][1.3]dioxol-6-ol siguiendo los procedimientos de la literatura de la referencia:Carbohydrate Research1994. 251. 33-67 y referencias citadas en la misma.
Intermediario 2: Diacetato de (2R.3R.4R.5R.6R)-2-(acetox¡met¡l)-6-alil-4-az¡dotetrah¡dro-2H-p¡ran-3.5-d¡¡lo
Se agrega a una solución fría de intermediario 1 (0°C). (10 g. 26.8 mmol) en MeCN (100 mL) aliltrimetilsilano 98% (13 mL. 80.4 mmol. 3 eq) y en gotas TMSOTf (99%. 2.45 mL. 13.4 mmol. 0.5 eq). El baño de hielo se remueve después de que se termine la adición y la mezcla se agita a rt durante 72 h. Luego la mezcla se vacía sobre disolución aq. sat. de NaHCO3 y se extrae con TBME. Se separan las fases y se lava la fase orgánica combinada con salmuera. se seca en MgSO4 y se concentrain vacuo.El crudo se purifica por filtración sobre SO 2 (10% TBME en DCM) para dar el intermediario de título (como una mezcla 9:1 de isómeros alfa/beta) como un aceite incoloro el cual se usa en el siguiente paso sin purificación adicional.
isómero principal: 1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 8: 5.70-5.78 (m. 1 H). 5.31 (dd. J1 = 1.6 Hz. J2 = 3.4 Hz. 1 H). 5.06 5.14 (m. 2 H). 5.00 (dd. J1 = 5.6 Hz. J2 = 10.5 H. 1 H). 4.39 (dd. J1 = 3.4 Hz. J2 = 10.6 Hz. 1 H). 4.15 (quint. J = 4.7 Hz.1 H). 3.91-4.09 (m. 3 H). 2.56-2.65 (m. 1 H). 2.22-2.28 (m. 1 H). 2.11 (s. 3 H). 2.09 (s. 3 H). 1.99 (s. 3 H) Intermediario 3: Diacetato de (2R.3R.4R.5R.6R)-2-(acetoximetil)-6-alil-4-(4-(4-chloro-2.3-difluorofenil)-1H-1.2.3-triazol-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3.5-d¡¡lo
Se agrega a una solución caliente (60°C) del intermediario 2 (18.75 g. 52.8 mmol) en DMF (120 mL) yoduro de cobre (I) (0.5 g. 2.64 mmol. 0.05 equivalentes). DIPEA (27.1 mL. 158 mmol. 3.0 eq) y 1-cloro-4-etinil-2.3-difluorobenceno (9.6 g. 55.4 mmol. 1.05 eq). Se continúa la agitación en 60°C por 2 horas. después en rt durante 15 horas. Se diluye la mezcla con EA. se separan las fases y se lava la fase orgánica con solución aq. sat. de NH4Cl. agua y solución saturada acuosa de NaCl. se seca en MgSO4 y se concentrain vacuo. La purificación por Combiflash (cartucho de 330 g. elución con 0 -> 50% EA en Hept) produce el producto deseado como un sólido beige (26.1 g. 94%. 12% banómero). LCMS (A): tR = 1.04 min; [M+H]+ = 528.08.
Intermediario 7
Intermediario 4: (2R.3R.4R.5R.6R)-2-al¡l-4-(4-(4-cloro-2.3-d¡fluorofen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)-6-(h¡drox¡met¡l)tetrahidro-2H-piran-3.5-diol
A una disolución de intermediario 3 (26.0 g. 49.3 mmol) en MeOH (150 mL) se adiciona K2CO3 (0.68 g. 4.93 mmol. 0.1 eq). Se agita la mezcla de reacción en rt por 1 h. se acidifica con Amber Chrom (Dowex. 50WX2 forma de hidrógeno) a pH = 5. después se filtra y se concentrain vacuo.Se tritura el compuesto crudo de TDBME y se filtra para dar el producto deseado como un sólido beige (15.22 g. 77%. como una mezcla 9:1 de isómeros alfa/beta). LCMS (A): tR = 0.74 min; [M+H]+ = 401.75.
1H NMR (500 MHz. DMSO-d6 ) 8: 8.41 (d. J = 2.8 Hz. 1 H). 7.98 (m. 1 H). 7.57 (m. 1 H). 5.82-5.92 (m. 1H). 5.34 (m.
1H). 5.1 (m. 1 H). 5.17 (d. J = 16.0 Hz. 1 H). 5.06 (d. J = 10.3 Hz. 1 H). 4.97 (d. J = 11.8 Hz. 1 H). 4.57 (dd. J1 = 5.8 Hz. J2 = 11.0 Hz. 1 H). 3.98-4.04 (m. 1 H). 3.95 (s. 1 H). 3.78 (t. J = 6.3. 1 H). 3.38-3.52 (m. 2 H). 2.66-2.78 (m. 1 H).
2.3-2.4 (m. 1 H).
Intermediario________ 5________ (4aR.6R.7R.8R.8aR)-6-alil-8-(4-(4-cloro-2.3-difluorofenil)-1H-1.2.3-triazol-1-il)-2.2-d¡metilhexah¡drop¡rano[3.2-d1[1.31d¡ox¡n-7-ol
Se trata una solución del intermediario 4 (15.22 g. 36.6 mmol) en THF/acetona (100 mL/20 mL) con 2.2-dimetoxipropano (16.1 mL. 128 mmol. 3.5 eq.) y PTSA monohidratado (0.355 g. 1.83 mmol. 0.05 eq) y se agita la solución en 50°C por 4 horas. Se diluye la mezcla con EA. se separan las capas y se lava la capa orgánica con solución aq. sat. de NaHCO3. agua y salmuera. se seca en MgSO4. se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el intermediario título crudo como una espuma beige (como una mezcla 9:1 de isómeros alfa/beta). LCMS (A): tR = 0.93 min; [M+H]+ = 442.15.
1H NMR (500 MHz. DMSO-d6 ) 8: 8.3 (d. J = 3.0 Hz. 1 H). 7.96 (m. 1 H). 7.57 (m. 1 H). 5.86 (m. 1 H). 5.41 (d. J = 5.5 Hz. 1 H). 5.06-5.18 (m. 3 H). 4.49 (m. 1 H). 4.33 (d. J = 2.5 Hz. 1 H). 4.09-4.12 (m. 1 H). 3.98-4.06 (m. 1 H). 3.68 (s. 1 H). 3.63 (d. J = 12.8 Hz. 1 H). 2.65-2.74 (m. 1 H). 2.33-2.43 (m. 1 H). 1.32 (s. 3 H). 1.20 (m. 3 H).
Intermediario__________6 :__________(4aR.5aR.8aR.9R.9aR)-9-(4-(4-cloro-2.3-difluorofen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)-2.2-d¡met¡loctah¡drofuro[2'.3':5.61p¡rano[3.2-d1[1.31diox¡n-7-ol
A una solución del intermediario 5 (17.72g. 40.1 mmol. 1 eq) en 1.4-dioxano (216 mL) y agua (20 mL). se agrega 2.6-lutidina (14.2 mL. 120 mmol. 3 eq) y NaIO4 (25.7g. 120 mmol. 3 eq). seguido por K2[OsO2(OH^1 (0.074 g. 0.20 mmol.
0.005 eq). Se agita vigorosamente la suspensión en rt sobre 15 horas. se diluye con EA (100 mL). se filtra y se lava el precipitado con EA (50 mL). Se lava el filtrado combinado con agua (50 mL). solución aq. de HCl 1N. salmuera. se seca en Na2SO4. se filtra y se concentrain vacuopara recuperar el compuesto título crudo (como una mezcla 9:1 de isómeros alfa/beta). LCMS (A): tR = 0.91 min; [M+H1+ = 444.06
Intermediario 7: (4aR.6R.7R.8R.8aR)-8-(4-(4-cloro-2.3-d¡fluorofenil)-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)-2.2-d¡met¡l-6-(prop-2-¡n-1-¡l)hexahidrop¡rano[3.2-d1[1.31d¡ox¡n-7-ol
Se agrega a una solución fría (-3°C) del intermediario<6>(17.8 g. 40.1 mmol) en MeOH (242 mL) y MeCN (81 mL). dimetil(1-d¡azo-2-oxoprop¡l)fosfonato (10.61 g. 54.1 mmol. 1.35 eq) y K<2>CO<3>(11.1 g. 80.2 mmol. 2 eq). Se agita la mezcla en -5°C (criostato) por 15 horas. entonces se agrega otra vez dimetil(1-d¡azo-2-oxoprop¡l)fosfonato (1.57 g.<8>mmol, 0.2 eq) . Se agita la solución por 4 horas adicionales, mientras se deja calentar la solución lentamente a rt, entonces se fracciona entre DCM y solución aq. sat. de NH4Cl saturado. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa una vez más con DCM Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para recuperar el residuo crudo. La purificación por Combiflash (cartucho de 220 g, gradiente de elución 20 -> EA al 100% en heptano) produce el compuesto título (11.78 g, 67%, como una mezcla 9:1 mixture de isómeros alfa/beta). LCMS (A): tR = 0.94min; [M+H]+ = 440.39.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8: 8.30 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.9-7.97 (m, 1 H), 7.55-7.59 (m, 1 H), 5.54 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.12 (dd,J1= 11.3 Hz,J2= 3.2 Hz, 1 H), 4.47-4.52 (m, 1 H), 4.30 (d,J= 3.0 Hz, 1 H), 4.22-4.17 (m, 1 H), 4.05-4.08 (m, 1 H), 3.75-3.65 (m, 2 H), 2.89-2.97 (m, 1 H), 2.80 (s, 1 H), 2.54 (m, 1H)1.31 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H).
Intermediario______ 8:______ 4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoxi-2,2-dimetil-6-(prop-2-in-1-¡l)hexah¡drop¡rano[3.2-d1[1,31d¡ox¡n-8-¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol
Se agrega a una solución fría (0°C) del intermediario 7 (11.78 g, 26.8 mmol) en DMF (130 mL) Mel (2.19 mL, 34.8 mmol, 1.3 eq) seguido por NaH (55%, 0.1287 g, 29.5 mmol, 1.1 eq). Se agita la solución en 0°C por 1 hora, se fracciona entre solución aq. sat. de NH4Cl y EA y se separan las fases. Se lava la capa orgánica con agua y salmuera, se seca en MgSO4, se filtra y se concentra bajo presión reducida para producir el producto crudo. La purificación por Combiflash (producto unido en Isolute, columna 80 g, gradiente de elución 20 -> EA al 60% en heptano) produce el producto título (como una mezcla de 9:1 de isómeros alfa/beta) como un polvo blanco (10.57 g, 87%). LCMS (A): tR = 1.03 min; [M+H]+ = 453.78.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8: 8.43 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.91-7.95 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 5.25 (dd,J1= 11.4 Hz,J2= 3.3 Hz, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.35-4.27 (m, 2 H), 4.07 (dd,J1= 13.0 Hz,J2= 2.0 Hz, 1 H), 3.70 (t,J= 5.6 Hz, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 2.89-2.98 (m, 1 H), 2.85 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 2.55-2.67 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1 H), 1.32 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H).
Intermedio______ 9a:_______4-(2,3-difluoro-4-metil-fenil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoxi-2,2-dimetil-6-(prop-2-in-1-¡l)hexah¡drop¡rano[3.2-d1[1,31d¡ox¡n-8-¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol
Se prepara este intermediario del intermediario 2 y 1-etinil-2,3-difluoro-4-metilbenceno en analogía al intermediario 8 como los isómeros alfa esencialmente puros. LCMS (A): tR = 0.97 min; [M+H]+ = 434.02. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5: 8.34 (s, 1H), 7.79 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t,J= 7.5 Hz, 1 H), 5.23 (d,J= 12.5 Hz, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.29-4.33 (m, 2 H), 4.07 (d,J= 13.0 Hz, 1 H), 3.70 (m, 2 H), 3.17 (s, 3H), 2.91-3.01 (m, 1H), 2.85 (t, J =2.6 Hz, 1H), 2.44 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
Intermediario________10a:________4-(2,3,4-trifluorofenil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoxi-2,2-dimetil-6-(prop-2-in-1-¡l)hexah¡drop¡rano[3.2-d1[1,31d¡ox¡n-8-¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol
Se prepara este intermediario a partir del intermediario 2 y 1-etinil-2,3,4-trifluorobenceno en analogía al intermediario 8 como los isómeros alfa esencialmente puros. LCMS (A): tR = 1.01 min; [M+H1+ = 453.85. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 5: 8.39 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.76-8.02 (m, 1 H), 7.43-7.49 (m, 1 H), 5.24 (dd, J1 = 11.4 Hz, J2 = 3.4 Hz, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.27-4.36 (m, 2 H), 4.07 (dd, J1 = 13.1 Hz, J2 = 2.4 Hz,1 H), 3.69-3.73 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 2.94 (ddd, J1 = 2.6 Hz, J2 = 10.7 Hz, J3 = 17.5 Hz, 1 H), 2.84 (t,J= 2.6 Hz, 1H), 2.78-2.87 (m, 2 H), 1.33 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
Intermediario_____11a: 4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoxi-2,2-dimetil-6-(prop-2-in-1-¡l)hexah¡drop¡rano[3.2-d1[1,31d¡ox¡n-8-¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol
Se prepara este intermediario a partir del intermediario 2 y 1-bromo4-etinil-2,3-difluorobenceno en analogía al intermediario 8 como el isómero alfa esencialmente puro. Lc Ms (A): tR = 1.03 min; [M+H1+ = 497.89. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 5: 8.43 (d,J= 3.3 Hz, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 5.25 (dd, J1 = 11.4 Hz, J2 = 3.4 Hz, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.29-4.34 (m, 2 H), 4.07 (dd, J1 = 13.1 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1 H), 3.70 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 2.94 (ddd, J1 = 17.6 Hz, J2 = 10.8 Hz, J3 = 2.5 Hz, 1 H), 2.84 (t,J= 2.6 Hz, 1 H), 2.47 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H).
Intermediario 1 Intermediario 12
Intermediario 12: Diacetato de (2R.3R.4R.5R.6R)-2-(acetoximetil)-6-(propa-1.2-dien-1-il)-4-(2l4-triaza-1.2-dien-1-il)tetrahidro-2H-piran-3.5-diilo
Se agrega a una solución fría (3°C) del intermediario 1 (19.0 g. 50.9 mmol) en MeCN (120 mL) trimetil(propargil)silano (23.76 mL. 127 mmol. 2.5 eq) seguido por BF3OEt2(18.8 mL. 153 mmol. 3 eq) y trifluorometansulfonato de trimetilsililo (18.6 mL. 102 mmol. 2.0 eq) en gotas. La mezcla se agita a 0°C durante 1.5 h y a temperatura ambiente durante 1 h. luego La mezcla se divide entre TBME y NaHCO3 aq. sat. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con salmuera. se seca en MgSO4. se filtra y se remueve el solventein vacuo.Se purifica el producto crudo por FC (TBME al 10% en DCM) para dar el intermediario aleno deseado como un aceite amarillento. que es convertido directamente además (TLC: EA/Hept=2:1).
Intermediario 13: Diacetato de (2R.3R.4R.5R.6R)-2-(Acetoximetil)-4-(4-(4-cloro-2.3-difluorofenil)-1H-1.2.3-triazol-1-il)-6-(propa-1.2-dien-1-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3.5-d¡¡lo
Se prepara el compuesto título en analogía al intermediario 3. iniciando del intermediario 12 (como una mezcla 98/2 de isómeros alfa/beta). LCMS (A): tR = 1.05 min; [M+H]+ = 526.10
1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 8 : 8.68 (d. J = 3.4 Hz. 1 H). 7.93 (m. 1 H). 7.56 (m. 1 H). 5.86 (dd.Ji= 5.8 Hz.J2= 11.9.
1 H). 5.72 (q. J = 6.7 Hz. 1 H). 5.67 (dd.Ji= 3.1 Hz.J2= 11.9.1 H). 5.44 (dd.Ji= 1.2 Hz.J2= 3.1.1 H). 5.06 (dd. J1 = 0.6 Hz. J2 = 2.6 Hz. 1 H). 5.06 (dd. J1 = 0.8 Hz. J2 = 2.9 Hz. J3 = 6.7 Hz .2 H). 5.01-4.97 (m. 1 H). 4.46 (t. J = 6.3 Hz.
1 H). 4.01-3.97 (m. 2 H). 2.01-1.99 (m. 6 H). 1.87 (s. 3 H).
Intermediario 14: 4-(4-cloro-2.3-difluorofenil)-1-((4aR.6R.7R.8R.8aR)-7-metoxi-2.2-dimetil-6-(propa-1.2-dien-1-¡l)hexah¡drop¡rano[3.2-d1[1.31diox¡n-8-¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol
Se prepara el intermediario título partiendo del intermediario 13 siguiendo los procedimientos de los intermediarios 4.
5 y 8 como una mezcla 98/2 de los isómeros alfa/beta LCMS (A): tR = 1.06 min; [M+H]+ = 454.12
1H NMR (500 MHz. DMSO-d6 ) 8: 8.44 (d. J = 3.4 Hz 1 H). 7.91-7.96 (m. 1 H). 7.59-7.54 (m. 1 H). 5.73 (q.J= 7.0 Hz.
1 H). 5.19 (dd. J1 = 3.9 Hz. J2 = 11.4 Hz). 4.95-5.05 (m. 3 H). 4.34-4.38 (m. 2 H). 4.03-4.06 (m. 1 H). 3.82 (m. 1H). 3.73 (dd. J1 = 1.5 Hz. J2 = 12.8 Hz. 1 H). 3.69 (dd. J1 = 1.7 Hz. J2 = 13 Hz. 1 H). 3.19 (s. 3 H). 1.32 (s. 3 H). 1.22 (s. 3 H).
Intermediario_____ 15a:_____ ((4aR.6R.7R.8R.8aR)-8-(4-(4-cloro-2.3-difluorofenil)-1H-1.2.3-triazol-1-il)-7-metoxi-2.2-d¡met¡lhexahidrop¡rano[3.2-d1[1.31d¡ox¡n-6-¡l)metanol
El intermediario 14 (11.4 g. 25.1 mmol) se disuelve en DCM/MeOH (4:1. 500 mL) y se enfría a -70°C. Se burbujea ozono a través de la disolución hasta que la disolución de KI en el depurador se volvió café (~2 h). El O3 en exceso se purga al burbujear N2 a través de la disolución durante 10 min. NaBH4 (0.95 g. 25.1 mmol. 1 eq) se adiciona a -78°C. el baño de hielo seco se remueve y se permite que la mezcla se caliente hasta temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se inactiva cuidadosamente con agua (25 mL) y las dos capas se separan. Se extrae la capa orgánica una vez más con DCM. se lava la capa orgánica combinada con agua. se seca en MgSO4. se filtra y se concentra bajo presión reducida. Se purifica el sólido crudo por FC usando CombiFlash (columna de SO 2; gradiente de elución 0 -> E<a>al 50% en Hept) para dar el intermediario título como un sólido blanco como el isómero alfa esencialmente puro. LCMS(A):tR = 0.87 min; [M+H]+= 446.12.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) 8: 8.44 (d, J = 3.4 Hz 1 H), 7.91-7.96 (m, 1 H), 7.59-7.54 (m, 1 H), 5.34 (dd, Ji = 3.5 Hz, J2 = 11.0 Hz, 1 H), 4.81 (t,J= 5.5 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J1 = 1.1 Hz, J2 = 3.5 Hz, 1H), 4.32-4.37 (m, 2 H), 3.97-4.05 (m, 2 H), 3.91 (d,J= 0.9 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 12.8 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J1 = 2.3 Hz, J2 = 5.6 Hz, J3 = 12.2 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H).
Intermediario 16a: Trifluorometanosulfonato de ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)-7-metox¡-2.2-d¡met¡lhexah¡drop¡rano[3,2-d1[1.31d¡ox¡n-6-¡l)met¡l
Se disuelve el intermediario 15a (5.0 g, 0.011 mmol) en DCM (50 mL), piridina (1.81 mL, 0.024 mmol, 2.0 eq) y se enfría la mezcla de reacción a 0°C. Se agrega en gotas Tf2O (solución 1 M en DCM, 14.0 mL, 0.014 mmol, 1.2 eq) en 0 y se continua la agitación en 0°C por 1 hora. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con ácido cítrico aq. al 10% y agua. Las fases se separaron, la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. No se purifica adicionalmente la espuma crudo y se usa como es. LCMS (A): tR = 1.13 min; [M+H]+ = 577.76.
Intermediario 17a: 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(azidometil)-7-metoxi-2,2-dimetilhexahidropirano[3,2-d1[1,31dioxin-8-il)-4-(4-cloro-2.3-d¡fluorofen¡l)-1H-1,2.3-tr¡azol
Se agrega a una solución del intermediario 16a (7.6 g, 13.2 mmol) en DMF seco (120 mL) azida de sodio (0.942 g, 14.5 mmol, 1.2 eq) y se calienta la mezcla de reacción en 70°C por 1 hora. Se permite enfriar entonces la mezcla a rt, se diluye con EA y se separa el agua y las capas. Se extrae la fase acuosa una vez más con EA(2x). La fase orgánica combinada se lavó dos veces con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se purifica el aceite café crudo por FC usando CombiFlash (columna de SiO; gradiente de elución: 0 -> MeOH al 10% en DCM) para dar el intermediario deseado como una espuma blanca. Se obtiene un segundo lote de producto deseado a través de una segunda purificación de fracciones impuras usando CombiFlash (columna de SO 2; gradiente de elución: 0 -> EA al 20% en Hept) para dar el intermediario deseado como una espuma blanca (4.89 g, 79 %). LCMS (A): tR = 1.05 min; [M+H]+ = 471.13.
1H NMR (500 Mz, DMSO) 8: 8.45 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 5.24 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 3.4 Hz, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.39 (dd, J1 = 6.1 Hz, J2 = 11.4 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 3.4 Hz, 1 H), 4.2 (dd, J1 = 10.5 Hz, J2 = 13.7 Hz, 1 H), 4.1 (dd, J1 = 13.0 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 3.83 (s, 1 H), 3.7 (dd, J1 = 12.8 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 3.26 (dd, J1 = 13.7 Hz, J2 = 3.4 Hz, 1 H), 1.34 (s, 3 H), 1.25 (s, 6 H).
Intermediario 18a: 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(azidometil)-7-metoxi-2,2-dimetilhexahidropirano[3,2-d1[1,31dioxin-8-il)-4-(2.3-d¡fluoro-4-met¡lfen¡l)-1H-1,2.3-tr¡azol
El compuesto del título se preparó en analogía con el Intermediario 17a, iniciando desde el Intermediario 12 y 1-etinil-2,3-difluoro-4-metilbenceno. LCMS (A): tR = 1.03 min; [M+H1+ = 451.22. 1H NMR (500 Mz, DMSO) 8: 8.37 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.77-7.80 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 5.22 (dd, J1 = 3.5 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1 H), 4.63-4.68 (m, 1 H), 4.7 (dd, J1 = 6.1 Hz, J2 = 11.7 Hz, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.2 (dd, J1 = 10.7 Hz, J2 = 13.7 Hz, 1 H), 4.0.9 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 13 Hz, 1 H), 3.83 (s, 1 H), 3.69 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 13.0 Hz, 1 H), 3.26 (dd, J1 = 3.4 Hz, J2 = 13.7 Hz, 1 H), 1.34 (s, 3 H), 1.25 (s, 6 H).
Intermediario 19a: 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(azidometil)-7-metoxi-2,2-dimetilhexahidropirano[3,2-d1[1,31dioxin-8-il)-4-(2.3.4-tr¡fluorofen¡l)-1H-1,2.3-tr¡azol
El compuesto del título se preparó en analogía con el Intermediario 17a, iniciando desde el Intermediario 12 y 1-etinil-2,3,4-trifluorobenceno. LCMS (A): tR = 1.0 min; [M+H1+ = 455.18.
Intermediario 20a: 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(azidometil)-7-metoxi-2,2-dimetilhexahidropirano[3,2-d1[1,31dioxin-8-il)-4-(4-bromo-2.3-d¡fluorofen¡l)-1H-1,2.3-tr¡azol
El compuesto del título se preparó en analogía con el Intermediario 17a, iniciando desde el Intermediario 12 y 1-bromo-4-etinil-2,3-difluorobenceno. LCMS (A): tR = 1.04 min; [M+H1+ = 515.12.
B- Preparación de los ejemplos
Ejemplo 3.1.7.
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-(metoximetil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)tetrahidro-2H-piran-3-ol
1. 4-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoxi-2,2-dimetil-8-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)hexahidropirano[3,2-d][1,3]dioxin-6-il)metil)-1-(1-(metoximetil)ddopropil)-1H-1,2,3-tríazol
Se agrega en gotas a una solución de clorhidrato de 1-(metoximetil)ciclopropan-1-amina (0.189 g, 1.37 mmol, 4.0 eq) y TEA (0.335 mL, 2.40 mmol, 7.0 eq) en MeCN (2.5 mL), a una solución de ADMP (0.535 g, 1.78 mmoles, 5.2 eq) en MeCN (2.5 mL) en rt. Una vez completada la adición, se agita la mezcla en 30°C por 40 minutos, entonces se enfría a rt, y se agrega el intermediario 10 (0.15 g, 0.343 mmol, 1.0 eq), seguido por una solución de L-ascorbato de (+)-sodio (0.007 g, 0.0343 mmol, 0.1 eq), CuI (0.007 g, 0.0343 mmol, 0.1 eq) y trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.00836 mL, 0.0514 mmol, 0.15 eq) en DMSO/H2O (5/1, 2.0 mL). Se agita la mezcla de reacción en 50°C por 20 horas, se enfría a rt, se fracciona entre EA y agua y se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con EA, se seca la capa orgánica combinada en MgSO4, se filtra y se remueve el solventein vacuopara dar un aceite amarillo. Se purifica el material crudo por HPLC/MS preparativa (I) para recuperar el compuesto título como un aceite amarillo (0.120 g, 62%). LCMS (A): tR = 0.94 min; [M+H]+ = 565.22.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 5: 8.43 (d, 2.5 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.85-7.97 (m, 1 H), 7.37-7.56 (m, 1 H), 5.32 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 12.8 Hz, 1 H), 4.54-4.65 (m, 1 H), 4.35-4.4 (m, 2 H), 4.03 (d, J = 12.8, 1 H), 3..85 (s, 1 H), 3.69 (m, 2 H), 3.62 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.27-3.32 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 2.88 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 = 15 Hz, 1 H), 1.32 1.38 (m, 5 H), 1.27 (s, 3 H), 1.18 (m, 2H).
2. (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidmximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-(metoximetil)ddopmpil)-1H-1,2,3-tríazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trífluorofenil)-1H-1,2,3-tríazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol (Ejemplo 3.1.7.)
A una solución del Ejemplo 3.1.7.Paso 1.(0.120 g, 0.213 mmol, 1.0 eq) en THF (4.0 mL) se agrega AcOH glacial (8.0 mL) y H2O (8.0 mL). Se agita la mezcla de reacción en 55°C por 20 horas, se enfría a rt, se remueve el solventein vacuopara dar un aceite ligeramente amarillo que es purificado directamente por HPLC/MS preparativa (I) para dar el compuesto título como un sólido blanco (0.045 g, 40%). LCMS (A): tR = 0.77 min; [M+H]+ = 525.16.
1H NMR (400 MHz, MeOD) 5: 8.47 (d,J= 3.0 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.88-7.97 (m, 1 H), 7.25-7.35 (m, 1 H), 5.17 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 11.5 Hz, 1 H), 4.6-4.7 (m, 1 H), 4.5 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 11.5 Hz, 1 H), 4.15 (s, 1 H), 4.06 (t,J= 5.8 Hz, 1 H), 3.63-3.80 (m, 4 H), 3.42 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.10 (dd, J1 = 3.0 Hz, J2 = 15.5 Hz, 1 H), 1.42 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).
Los ejemplos siguientes se prepararon a partir de los intermediarios 8, 9a, 10a u 11a y las aminas correspondientes, según los procedimientos descritos para el Ejemplo 3.1.7. Los datos de LC-MS se listan en la Tabla 1 a continuación. Las condiciones de LC-MS son LC-MS (A).
Tabla 1
* se ha realizado una purificación adicional en una HPLC/MS (I) preparativa quiral
** se ha realizado una purificación adicional en una HPLC/MS (II) preparativa quiral
*** se ha realizado una purificación adicional en una HPLC/MS (III) preparativa quiral
**** se ha realizado una purificación adicional en una HPLC/MS (IV) preparativa quiral
Ejemplo 2.1.65.A
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-4-fluorotetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol
1. 4-(4-dom-2,3-difluomfenil)-1-((4aR,6RJR,8R,8aR)-6-((1-((3R,4R)-4-fluomtetmhidm-2H-pimn-3-il)-1H-1,2,3-tríazol-4-il)metil)-7-metoxi-2,2-dimetilhexahidropirano[3,2-d][1,3]dioxin-8-il)-1H-1,2,3-triazol
Se agrega a una solución de clorhidrato de (3R,4R)-4-fluorooxan-3-amine (0.034 g, 0.22 mmol, 2.0 eq ) y DBU (0.049 mL, 0.33 mmol, 3.0 eq) en MeCN (2.5 mL) ADMP (0.066 g, 0.22 mmol, 2.0 eq) y se agita la mezcla de reacción en rt por 17 horas. Esta solución es entonces agregada a una suspensión del intermediario 8 (50 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq), Cobre (35 mg, 0.551 mmol, 5.0 eq), AcOH (0.12 mL, 2.2 mmol, 20 eq) y CuSO4 aq. sat. (0.203 mL, 1.1 mmoles, 10 eq) en THF (2.0 ml) y se agita en rt por 1.0 h. Se agrega otra vez cobre (0.035 g, 0.551 mmoles, 5.0 eq) y se agita la mezcla de reacción en rt en 17 horas. Se filtra la mezcla de reacción, se extrae el filtrado con EA y se separan las fases. Se lava la fase orgánica con NaCl aq. sat., se seca en MgSO4, se filtra y se remueve el solventein vacuopara recuperar el producto crudo como un aceite. La purificación en HPLC (I) preparativa produce el producto deseado como un sólido blanco (0.012 g, 19%). LCMS (A): tR =0.99 min; [M+H]+ = 599.05.
2.(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-4-fluorotetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol (Ejemplo 2.1.65.A)
A una solución del Ejemplo 2.1.65.A Etapa 1. (0.012 g, 0.021 mmol, 1.0 eq) en dioxano (1.0 mL) se agrega agua (0.5 mL), seguido por TFA (0.023 mL, 0.417 mmol, 20 eq) y se agita en rt por 17 horas. Se detiene la mezcla de reacción con NH4OH al 25% (pH = 10) y se purifica directamente en HPLC(I) preparatoria para recuperar el producto deseado como un sólido blanco (0.008 g, 66%). LCMS (A): tR = 0.82 min; [M+H]+ = 559.
1H NMR (400 MHz, MeOD) 5: 8.51 (d,J= 3.0 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (t,J= 7.8 Hz, 1 H), 7.44 (t,J= 8.5 Hz, 1 H), 5.1-5.30 (m, 2 H), 4.62-4.79 (m, 2 H), 4.51 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 11.5 Hz), 4.18-4.27 (m, 1 H), 4.16 (s), 4.04-4.13 (m, 2 H), 3.78-3.88 (m, 1 H), 3.6-3.75 (m, 3 H), 3.41 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 16.0 Hz), 3.14 (dd, J1 = 3.3 Hz, J2 = 16.5 Hz), 2.25-2.35 (m, 1 H), 1.95-2.05 (m, 1 H).
Los ejemplos siguientes se prepararon a partir de los intermediarios 8 , 9a, 10a u 11a y las aminas correspondientes, en analogía con los procedimientos descritos para el Ejemplo 2.1.65.A.. Etapa2.se realiza ya sea con t Fa como se describe, o con AcOH, como se describe para el Ejemplo 3.1.7.Paso2. Ejemplos seleccionados, sintetizados con aminas quirales, han producido mezclas de diastereómeros, que son separados por HPLC preparatoria quiral.
Los datos de LC-MS se listan en la Tabla 2 a continuación. Las condiciones de LC-MS son LC-MS (A). Se enlistan también la HPLC (I) analítica quiral (condiciones y tiempo de retención) de los diastereómeros seleccionados.
Tabla 2
1.97
Ejemplo 2.1.45.
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-o
1. 4-(4-dom-2,3-difluomfenil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-((1-(1-fluom-2-metilpmpan-2-il)-1H-1,2,3-tríazol-4-il)metil)-7-metoxi-2,2-dimetilhexahidropirano[3,2-d][1,3]dioxin-8-il)-lH-1,2,3-tríazol
Se agrega a una solución de clorhidrato de 1-fluoro-2-metilpropan-2-amina (0.1 g, 0.745 mmol) en MeOH (1.0 mL) K2CO3 (0.210 g, 1.49 mmol, 2.0 eq), sulfato de cobre (II) pentahidratado (0.02 g, 0.074 mmol, 0.1 eq), clorhidrato de 1H-imidazol-1-sulfonilazida (0.2 g, 0.893 mmol, 1.2 eq) y se agita la mezcla de reacción por 17 horas en rt. Se agrega a una solución del intermediario 8 (0.2 g, 0.44 mmol, 1.0 eq) y tiofen-2-carboxilato de cobre (I) (0.025 g, 0.132 mmol, 0.3 eq) en THF (6.0 mL) a la mezcla y se agita en 50°C por 4 días. La mezcla de reacción se detiene con una disolución aq. sat. de NH4Cl (10.0 mL) y agua y se diluye con EA (10.0 mL). Se extrae la fase acuosa una vez más con EA (10.0 mL), se separan las fases y se seca la fase orgánica combinada en un separador de fase y se remueve el solventein vacuopara recuperar el producto crudo como un aceite café. La purificación sobre HPLC(I) preparativa produce el producto deseado como una espuma blanca (0.038 g, 15%). LCMS (A): tR =1.01 min; [M+H]+ = 571.09.
2.(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-tríazol-1-il)-6-((1-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol (Ejemplo 2.1.45.)
A una solución del Ejemplo 2.1.45.Paso 1.(0.035 g, 0.061 mmol, 1.0 eq) en dioxano (1.0 mL) se agrega agua (0.5 mL) y se enfría la mezcla de reacción a 0°C (baño de hielo). Se agrega en gotas TFA (0.38 mL, 4.9 mmol, 80 eq) y se agita la solución a rt por 20 horas. Se detiene la mezcla de reacción con NH4OH al 25% (pH = 10) y se purifica directamente en HPLC(I) preparativa para recuperar el producto deseado como un sólido blanco (0.026 g, 88%). LCMS (A): tR = 0.84 min; [M+H]+ = 531.02.
1H NMR (500 MHz, DMSO) 5: 8.57 (d,J= 3.2 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.95-7.98 (m, 1 H), 7.55-7.9 (m, 1 H), 5.32 (d,J= 6.8 Hz, 1 H), 5.21 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 11.0 Hz), 4.85 (t,J= 5.5 Hz, 1 H), 4.68 (d,J= 47.1 Hz , 2 H), 4.44-4.49 (m, 2 H), 3.93-4.0 (m, 2 H), 3.47-3.53 (m, 2 H), 3.38-3.333 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 2.87-2.91 (m, 1H), 1.62 (s, 6 H)
Los ejemplos siguientes se prepararon a partir del intermediario 8 y las aminas correspondientes según los procedimientos descritos para el Ejemplo 2.1.45. Los datos de LC-MS se listan en la Tabla 3 a continuación. Las condiciones d LC-MS son LC-MS (A).
Tabla 3
Ejemplo 2.1.54.
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazoM-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-(trifluorometil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol
1. 4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoxi-2,2-dimetil-6-((1-(1-(trifluorometil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)hexahidropirano[3,2-d][1,3]dioxin-8-il)-1H-1,2,3-tríazol
Se agrega a una solución de clorhidrato de 1H-imidazol-1-sulfonilazida (0.16 g, 0.71 mmol, 1.2 eq) en MeOH (2.0 mL) K2CO3 (0.210 g, 1.2 mmol, 2.0 eq), y sulfato de cobre (II) pentahidratado (0.015 g, 0.059 mmol, 0.1 eq), seguido por clorhidrato de 1-(trifluorometil)ciclopropan-1-amina (0.1 g, 0.59 mmol) y se agita a rt por 17 horas. Se agrega la suspensión a una solución del intermediario 8 (0.12 g, 0.44 mmol, 1.0 eq) en THF (3.0 ml) con cobre (I) (0.085 g, 1.32 mmol, 5.0 eq), AcOH (0.61 mL, 10.6 mmol, 40 eq) y solución aq. sat. de CuSO4 (0.54 mL) y se agita a rt por 1.5 horas. Se detiene la mezcla de reacción con solución aq. sat. de NH4Cl (10.0 mL) y agua, se diluye con EA (10.0 mL) y se extrae la fase acuosa una vez más con EA (10.0 mL). Se extrae la fase orgánica combinada con solución aq. sat. de NaHCO3 (10 mL), solución aq. sat. de NaCl (10 mL), se seca en MgSO4, se filtra y se remueve el solventein vacuopara recuperar el producto crudo como un aceite. La purificación en HPLC(I) preparativa produce el producto título como un sólido blanco (0.134 g, 82%), LCMS (A): tR =1.05 min; [M+H]+ = 604.83.
2.(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-(trifluorometil)ddopropil)-1H-1,2,3-tríazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol (Ejemplo 2.1.54.)
A una solución del Ejemplo 2.1.45.Paso 1.(0.128 g, 0.212 mmol, 1.0 eq) en dioxano (3.0 mL) se agrega agua (1.5 mL) y se enfría la mezcla de reacción a 0°C (baño de hielo). Se agrega en gotas TFA (0.33 mL, 4.24 mmol, 20 eq) y se agita la solución a rt por 20 horas. Se detiene la mezcla de reacción con NH4OH al 25% (pH=10) y purificado directamente en HPLC(I) preparativa para recuperar el producto título como un sólido blanco (0.098 g, 82%). LCMS (A): tR = 0. 0.9 min; [M+H]+= 564.91.
1H NMR (500 MHz, DMSO) 5: 8.57 (d,J= 3.2 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 5.33 (d,J= 6.8 Hz, 1 H), 5.21 (dd, J1 = 11.3 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1 H), 4.77 (t,J= 5.6 Hz, 1 H), 4.45-4.53 (m, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.48 (t,J= 5.7 Hz, 2 H), 3.39 (dd, J1 = 15.7 Hz, J2 = 11.5 Hz, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 2.91 (dd, J1 = 3.2 Hz, J2 = 15.7 Hz, 1H), 1.63-1.83 (m, 4 H) .
Los ejemplos siguientes se prepararon a partir de los intermediarios 8, 9a, 10a u 11a y las aminas correspondientes, en analogía con los procedimientos descritos para el Ejemplo 2.1.54.. Etapa2.se realiza ya sea con t Fa como se describe, o con AcOH, como se describe para el Ejemplo 3.1.7.Paso 2.Ejemplos seleccionados, sintetizados con aminas quirales, han producido mezclas de diastereómeros, que son separados por HPLC preparatoria quiral.
Los datos de LC-MS se listan en la Tabla 4 a continuación. Las condiciones de LC-MS son LC-MS (A). Se enlistan también la HPLC (I) analítica quiral (condiciones y tiempo de retención) de los diastereómeros seleccionados.
Tabla 4
Ejemplo 2.1.51.
(2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-(1-(difluorometN)ddopropN)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol
1. 4 -(4 -d o m -2 ,3 -d iflu o m fe n il) -1 -((4 a R ,6 R J R ,8 R ,8 a R )-6 -((1 -(1 -(d iflu o m m e til)d d o p m p il) -1 H -1 ,2 ,3 - tn a z o l-4 - il)m e til) -7 -m e to x i-2 ,2 -d im e tilh e x a h id ro p ira n o [3 ,2 -d ][1 ,3 ]d io x in -8 - il) -1 H -1 ,2 ,3 -tr ía z o l
Se agrega a una solución del intermediario 8 (0.1 g, 0.22 mmol, 1.0 eq) en DMF (2.0 mL) 1-azido-1-(difluorometil)ciclopropano (14.5 % en TBME, 0.22 g, 0.242 mmol, 1.1 eq), yoduro de cobre (I) (0.0042 g, 0.022 mmol, 0.1 eq) y DIPEA (0.115 mL, 0.661 mmoles, 3.0 eq) y se agita la mezcla de reacción en 50°C por 3 horas. Se fracciona la mezcla entre EA y agua /NH4Cl y se separan las capas. Se extrae la fase acuosa (1X) con EA y se lava la capa orgánica combinada con solución sat. aq. de NH4Cl, agua y salmuera, se seca en MgSO4, se filtra y se reduce el solvente bajo presión para recuperar el producto crudo. La purificación por HPLC/MS (I) preparatoria produce el producto deseado como un sólido beige (0.1 g, 77%). LCMS (A): tR = 1.01 min; [M+H]+ = 587.07.
2.(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-(difluorometil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol (Ejemplo 2.1.51.)
A una solución del Ejemplo 2.1.51.Paso 1.(99 mg, 0.169 mmol, 1 eq) en agua (4.0 mL) se agrega ácido acético (4.0 mL) y se agita la solución en 55°C por 48 horas. Se remueve el solventein vacuoy se purifica el material crudo por HPLC/MS (I) preparativa para dar el compuesto título como un sólido blanco (0.045 g, 49%). LC-MS (A): tR = 0.84 min;
[M+H]+: 547.01.
1H NMR (400 MHz, MeOD) 5: 8.50 (d,J= 3.5 Hz, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 6.02 (t, J = 55 Hz, 1 H), 5.18 (dd, J1 = 3.0 Hz, J2 = 11.5 Hz, 1 Hz), 4.64-4.7 (m, 1 H), 4.50 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 11.5 Hz, 1 H), 4.15 (d,J= 2.3 Hz, 1 H), 4.06 (t,J= 6.3 Hz, 1 H), 3.65-3.75 (m, 2 H), 3.41 (dd, J1 = 11.3 Hz, J2 = 15.8 Hz, 1 H), 3.1-3.17 (m, 1 H ), 1.54-1.6 (m, 4 H)
Los ejemplos siguientes se prepararon a partir de los intermediarios 8, 10a u 11a y las azidas correspondientes, según los procedimientos descritos para el Ejemplo 2.1.51.. Etapa2.se realiza ya sea con AcOH, como se describe o con TFA, como se describe para el Ejemplo 2.1.54.Paso 2.Los datos de LC-MS se listan en la Tabla 5 a continuación. Las condiciones de LC-MS son LC-MS (A).
Tabla 5
Ejemplo 2.1.49.
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(tert-pentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol
1. 4-(4-dom-2,3-difluorofenil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-metoxi-2,2-dimetil-6-((1-(teit-pentíl)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)hexahidropirano[3,2-d][1,3]dioxin-8-il)-1H-1,2,3-triazol
Se realiza la síntesis de triazol en un reactor de flujo continuo comercial (Vapourtec) usando un PFA (2.0 mL de volumen interno) y una bobina de cobre (10.0 mL de volumen interno) y un regulador de retropresión (7.0 bar). una tert-amilamina (0.0315 mL, 0.264 mmol, 1.2 eq, 0.12 M en DMSO) y dietilamina (0.165 mL, 1.59 mmol, 7.2 eq) se disuelven en DMSO (1.96 mL). Se disuelve el hexafluorofosfato de 2-Azido-1,3-dimetilimidazolinio (95.2 mg, 0.317 mmol, 1.44 eq, 0.15 M en D<m>S<o>) en DMSO (2.15 mL). Se bombean las dos soluciones en un flujo de 0.063 mL/min a una T=50°C a través de la bobina de PFA. Se alimenta la salida del reactor directamente en la bobina de cobre, mantenida a una temperatura de 145°C, junto con una solución del intermediario 8 (0.1 g, 0.22 mmol, 1 eq, 0.05 M en DMSO/agua), L-ascorbato de (+)-sodio (4.41 mg, 0.022 mmol, 0.1 eq) y trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.00537 mL, 0.033 mmol, 0.15 eq) en DMSO/agua (5/1)(4.3 mL) en una proporción de flujo de 0.125 mL/min. Se recolecta la salida del reactor, se diluye con EA (20 mL) y solución aq. sat. de disolución de NH4Cl (20 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con solución aq. sat. NH4Cl(ac) (20 mL) y salmuera (20 mL). Se separan las capas y se extrae la capa acuosa restante una vez más con EA (20 mL). Se seca la capa orgánica combinada en MgSO4, se filtra, se concentrainvacuopara recuperar el producto crudo, que se purifica en HPLC(I) preparativa para producir una espuma blanca como el compuesto título (0.058 g). LC-MS (A): tR = 1.05 min; [M+H]+: 567.05.
2. (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(tert-pentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol (Ejemplo 2.1.49.)
Se prepara el compuesto título a partir del Ejemplo 2.1.49. Etapa 1. En TFA en analogía al Ejemplo 2.1.51. Etapa 2. Como un vidrio incoloro (0.014, 25%). LCMS (A): tR = 0.88 min; [M+H]+ = 527.01.
Los ejemplos siguientes se prepararon a partir del intermediario 8 y las aminas correspondientes según los procedimientos descritos para el Ejemplo 2.1.49. Los datos de LC-MS se listan en la Tabla 6 a continuación. Las condiciones de LC-MS son LC-MS (A).
Tabla 6
Ejemplo 5.1.53.
4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(3-(difluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-difluorobenzonitrilo
1. 4-(4-Bromo-2,3-difluorofenil)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-((1-(3-(difluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-7-metoxi-2,2-dimetilhexahidropirano[3,2-d][1,3]dioxin-8-il)-lH-1,2,3-triazol
Se prepara el compuesto título a partir del intermediario 11a y 3-(difluorometil)oxetan-3-amina en analogía al Ejemplo 2.1.51. Etapa 1. Como un vidrio verde claro (0.21,65%). LCMS (A): tR = 0.99 min; [M+H]+ = 647.09.
2.4-(1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-((1-(3-(Difluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-7-metoxi-2,2-dimetilhexahidropirano[3,2-d][1,3]dioxin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-difluorobenzonitrilo
A una mezcla del Ejemplo 5.1.53. Etapa 1. Se agrega a (0.15 g, 0.232 mmol, 1.0 eq) y cianuro de cobre(I) (0.042 g, 0.463 mmol, 2.0 eq) en DMF (3.0 mL) yoduro de cobre (I) (0.0004 g, 0.232 mmol, 0.1 eq) y se agita la solución amarilla resultante en 120°C por 72 horas. Se enfría la mezcla de reacción a rt y se detiene con EA y agua. Se separan las fases, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca en MgSO4, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Se purifica el material crudo por ISCO para recuperar (0.112 g, 81%) del producto deseado como sólido incoloro. LCMS (A): tR = 0.94 min; [M+H]+ = 593.99.
3. 4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(3-(difluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxitetrahidro-2H-pimn-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,3-difluorobenzonitrilo (Ejemplo 5.1.53.)
Se prepara el compuesto título a partir del Ejemplo 5.1.53. Etapa 2. En TFA en analogía al Ejemplo 2.1.51.Paso 2.como un vidrio incoloro (0.087, 65%). LCMS (a ): tR = 0.77 min; [m H]+ = 554.16.
1H NMR (500 MHz, MeOD) 5: 8.63 (d,J= 3.5 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.16 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 6.57 (t,J= 54.5 Hz), 5.19-5.24 (m, 3 H), 5.15 (dd, J1 = 2.3 Hz, J2 = 7.7 Hz , 2H), 4.70 (m, 1 H,), 4.53 (dd, J1 = 5.9 Hz, J2 = 11.5 Hz 2 H, 1H), 4.15 (d,J= 2.4 Hz, 1 H), 4.07-4.10 (m, 1 H), 3.67-3.76 (m, 2 H), 3.46 (dd, J1 = 15.8 Hz, J2 = 11.9 Hz, 1 H), 3.15-3.19 (m, 1 H).
Los ejemplos siguientes se prepararon a partir del intermediario 11a y las aminas correspondientes según los procedimientos descritos para el Ejemplo 5.1.53. Etapa3.se realiza ya sea con TFA como se describe, o con AcOH, como se reporta por el Ejemplo 3.1.7.Paso 2.Los datos de LC-M<s>se listan en la Tabla 7 a continuación. Las condiciones de LC-MS son LC-MS (A).
Tabla 7
Ejemplo 1.2.34.
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((4-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol
1. 2-(1-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-7-metoxi-2,2-dimetilhexahidropirano[3,2-d][1,3]dioxin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-ol
Se disuelven el 2-metilbut-3-in-2-ol (0.017 g, 0.2 mmol, 1 eq) y el intermediario 18a (90.1 mg, 0.2 mmol) en DMF (2 mL) y se agregan yoduro de cobre(I) (3.89 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) y DIPEA (0.10 mL, 0.6 mmol, 3.0 eq). Se agita la mezcla a rt por 15 horas, entonces se filtra y se purifica directamente por HPLC/MS (I) preparativa para recuperar el compuesto deseado (0.094 g, 88%). LCMS (A): tR = 0.86 min; [M+H]+ = 535.23.
2.(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((4-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol (Ejemplo 1.2.34.)
A una solución del Ejemplo 1.2.34.1.Etapa (0.094, 0.18 mmoles) en THF (6.0 mL) se agrega una mezcla de AcOH/agua (1/1, 10 mL) y se agita la solución en 65°C por 24 horas. Se fracciona la mezcla de reacción entre EA y solución aq. sat. de NaHCO3. Se separan las capas y se extrae la fase acuosa con EA (2 x 15 mL), se seca la fase orgánica combinada en Na2SO4, se filtra y se concentrain vacuo.Se purifica el producto crudo por HPLC/MS (I) preparativa para recuperar el producto deseado (0.072 g, 83%). LCMS (A): tR = 0.73 min; [M+H]+ = 495.20.
1H NMR (400 MHz, MeOD) 5: 8.47 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.21 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 11.5 Hz, 1 H), 5.09 (dd, J1 = 11.5 Hz, J2 = 15.1 Hz, 1 H), 4.85-4.75 (m, 2 H), 4.59 (dd, J1 = 6.5 Hz, J2 = 11.5 Hz, 1 H), 4.25-4.21 (m, 2 H), 3.71 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 1.63 (s, 6 H).
Los ejemplos siguientes se prepararon a partir de los intermediarios 17a o 18a y los alquinos correspondientes, según los procedimientos descritos para el Ejemplo 1.2.34. Los datos de LC-MS se listan en la Tabla 8 a continuación. Las condiciones de LC-MS son LC-MS (A).
Tabla 8
Los ejemplos siguientes se prepararon/pueden preparar a partir de los intermediarios 18a, 19a o 20a, y los alquinos correspondientes, según los procedimientos descritos para el Ejemplo 1.2.34. Los datos de LC-MS se listan en la Tabla 9 a continuación. Las condiciones de LC-MS son LC-MS (A).
Tabla 9
II. Ensayos biológicos
Evaluación de la actividad inhibitoria del compuesto (IC50)
La actividad inhibitoria de los compuestos se determina en ensayos de unión competitiva. Este ensayo espectrofotométrico mide la unión de Gal-3 humana (hGal-3) o Gal-1 humana (hGal-1) biotiniladas, respectivamente, a una glicoproteína adsorbida en microplaca, asialofetuina (ASF) (Proc Natl Acad Sci U S A . 2013 Mar 26;110(13):5052-7.). Alternativamente, y preferiblemente, puede usarse una versión de Gal-1 humana en la cual las seis cisteínas están sustituidas por serinas.
Brevemente, los compuestos se diluyen de manera serial en DMSO (diluciones de trabajo). Placas de 384 pocillos recubiertas con ASF se complementan con 22.8 pL/pocillo de hGal-3 o hGal-1 biotiniladas en amortiguador de ensayo (es decir, 300-1000 ng/mL hGal-3 o hGal-1 biotiniladas) a las cuales se adicionan 1.2 pL de diluciones de trabajo de compuesto y se mezclan.
Las placas se incuban durante 3 horas a4 oC, entonces se lavan con amortiguador de ensayo frío (3x50 pL), se incuban durante 1 hora con 25 pL/pocillo de una disolución de estreptavidina-peroxidasa (diluida en amortiguador de ensayo a 80 ng/mL) a 4oC, seguido por pasos de lavado adicionales con amortiguador de ensayo (3x50 pL). Finalmente, se adicionan 25 pL/pocillo de sustrato de ABTS. Se registra la DO (410 nm) después de 30 a 45 min y se calculan los valores de IC50.
Los valores IC50 calculados pueden fluctuar dependiendo del rendimiento diario del ensayo. Los técnicos en la materia conocen las fluctuaciones de este tipo. Los valores de IC50 promedio de varias mediciones se dan como valores promedio.
Actividad sobre hGal-3 (ICsn en uM)
Tabla 10
Actividades sobre hGal-1 IC^níuM)
Tabla 11
Los compuestos de la presente invención pueden ser además caracterizado con respecto a su potencia/selectividad en ensayos de unión competitivos, usando por ejemplo Gal-1, Gal-2, Gal-4N, Gal-4C, Gal-8N, Gal-8C, Gal-9N, Gal-9C, Gal-10 como sondas; con respecto a su potencia usando ensayos celulares basados en impedancia midiendo la inhibición de cambios de conformación celular inducidos por Gal-3; con respecto a su potencia en inhibir la activación celular de estelatos hepáticos o inhibiendo la apoptosis de linfocitos T; con respecto a su potencia en ensayos de cambio térmico midiendo la capacidad de compuestos que evitan la desnaturalización térmica de Gal-3 purificado o Gal-3 en células que incluyen aquellas en sangre y órganos; con respecto a su potencia en inhibir la reclutación de Gal-3 intracelular a sitios de daño organelar (Stegmayr et al., 2019; doi.org/10.1038/s41598-019-38497-8); o con respecto a su perfil de interacción termodinámica y cinética con Gal-3 usando ensayos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo usando ensayos de resonancia de plasma superficial (Biacore) o ensayos calorimétricos isotérmicos (ITC, por sus siglas en inglés) midiendo la entalpía de unión, entropía de unión, afinidad de unión, índices de activación y desactivación de la interacción del compuesto Gal-3.
Los compuestos de la presente invención pueden ser además caracterizados con respecto a sus propiedades farmacocinéticas y farmacológicas generales usando ensayos convencionales bien conocidos en la técnica; por ejemplo por sus propiedades con respecto a la seguridad del fármaco y/o propiedades toxicológicas usando ensayos convencionales bien conocidos en la técnica; por ejemplo con relación a la inhibición de la enzima citocromo P450 e inhibición dependiente al tiempo, activación del receptor pregnano X (PXR, por sus siglas en inglés) unión de glutationa, o su capacidad para unir a diferentes proteínas usando por ejemplo ensayo de unión de la proteína en plasma, o su capacidad para entrar a las células sanguíneas usando por ejemplo un ensayo de coeficiente de distribución de sangre a plasma; por ejemplo por su estabilidad metabólicain vitrousando ensayo de microsomas hepáticos (humanas) o ensayo de hepatocitos frescos (humanos); o su capacidad de permeación usando por ejemplo un ensayo de células Caco-2 (línea celular de carcinoma de colon humano) o MDCK (línea celular renal de canino Madin Darby); o con relación a su capacidad para cruzar la barrera cerebral sanguínea, usando por ejemplo un ensayo de sustrato de P-glicoproteína 1 humana (MDR 1), o con relación a su biodisponibilidad en diferentes especies (como rata o perro);
Los compuestos de la presente invención pueden ser además caracterizados con respecto a su comportamiento de seguridad cardiovascular, usando por ejemplo un ensayo de cardiomiocitos derivados de células germinales pluripotentes inducidas humanas (iPSC, por sus siglas en inglés) o su efecto en el canal Kv11.1, un canal de ion potasio codificado por el gen relacionado ether-a-go-go humano (canal hERG), usando por ejemplo la medición de abrazadera de parche del efecto en corrientes de hERG k+ en ensayo de célula de ovario de Hámster Chino (CHO, por sus siglas en inglés).
Los compuestos de la presente invención pueden ser además caracterizados con respecto a su efecto en la viabilidad celular usando el ensayo luminiscente CellTiter-Glo comercial para cuantificar el ATP celular como marcador de las células metabólicamente activas. Los compuestos pueden ser además evaluados por su efecto citotóxico usando colorantes marcadores fluorescentes para etiquetar y cuantificar las células vivas de las células muertas.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I)
    en el que RP2 representa halógeno; R P3 representa halógeno; RP4 representa halógeno, metilo o ciano; R1 representa hidroxi; alcoxi de C1-4; -O-CO-alquilo de C1-3; O-CO-NH-RN11 en el que RN11 representa hidrógeno o alquilo de C1-3; -O-CH2-fluoroalquilo de C1; -O-CH2-HET1 en el que HET1 representa un heteroarilo de 5 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 miembros está independientemente no sustituido o está monosustituido con metilo; o -O-CH2-CO-R1X en el que R1X representa > -hidroxi; > alcoxi de C 1.3; > morfolin-4-ilo; o • -NRN21RN22 en el que RN21 y RN22 ambos independientemente representan hidrógeno o metilo; o RN21 y RN22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y piperidin-1-ilo, en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está monosustituido con hidroxilo; A representa [1,2,3]triazol-1,4-diilo; y • R2 representa alquilo de C3-6 ramificado en el que el alquilo de C3-6 ramificado es > monosustituido con hidroxi, > monosustituido con CO-O-alquilo de C1-4, o > monosustituido con fluoroalquilo de C1; • o R2 representa un grupo mono o bicíclico de 3 a 8 miembros saturado, en el que el grupo mono o bicíclico es ❖ cicloalquilo de C3-6 monocíclico, ❖ heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros monocíclico que contiene un átomo de oxígeno en el anillo, ❖ cicloalquilo de C5-8 bicíclico con puente; ❖ cicloalquilo de C6-8 bicíclico con puente; ❖ cicloalquilo de C6-8 espiro-bicíclico, o ❖ heterocicloalquilo de 7 u 8 miembros espiro-bicíclico que contiene un átomo de oxígeno en el anillo; en el que el grupo monocíclico o bicíclico es independientemente > no sustituido; > monosustituido con hidroxi > monosustituido con alquilo de C1-3; > monosustituido con alcoxi de C1-3; > monosustituido con -alquileno de C1-3-OH; > monosustituido con -alquileno de C1-3-O-alquilo de C1-3; > monosustituido con fluoroalquilo de C1; > monosustituido con -NRN1RN2, en el que RN1 representa hidrógeno, y RN2 representa hidrógeno o -CO-O-alquilo de C1-4; > mono o disustituido con fluoro; > disustituido en el que un sustituyente es hidroxi y el otro es alquilo de C1-3; o > trisustituido en el que dos de los sustituyentes son fluoro; y el sustituyente restante es alquilo de C1-3 o alquileno de C1-3-OH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que > RP2 representa fluoro o cloro; > RP3 representa fluoro o cloro; y > RP4 representa halógeno, metilo o ciano. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que > RP2 representa fluoro; > RP3 representa fluoro; y > RP4 representa fluoro, cloro, bromo o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa metoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A representa [1,2,3]triazol-1.4- diilo en el que R2 es unido a la posición 1 de dicho [1,2,3]triazol-1,4-diilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; en el que A representa [1,2,3]triazol-1.4- diilo en el que R2 se une a la posición 4 de dicho [1,2,3]triazol-1,4-diilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que
    a) el grupo A-R2 representa un grupo N = N seleccionado de:
    b) el grupo A-R2 representa un grupo N = N seleccionado de:
    o c) el grupo A-R2 representa un grupo seleccionado de:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((1-((3R,4R)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((1-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((1-(1-(hidroximetil)ciclopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metiloxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-(metoximetil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; 2-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenN)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilpropanoato de metilo; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((1-(1-(hidroximetil)ciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(bicido[111]pentan-1-N)-1H-1,2,3-tnazol-4-N)metN)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfeml)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-metilciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((1-((1RS,2SR)-2-isopropilciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-difluoro-1-(hidroximetil)ciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,3S)-3-hidroxi-1-metilciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1R,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3(metoximetil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(2-hidroxietil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metNfeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-2-(hidroximetN)-5-metoxi-6-((1-(1-metilcidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(espiro[2.3]hexan-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,3R)-3-hidroxi-1-metilcidobutil)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-(metoximetil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-(1,1-difluoro-2-metilpropan-2-N)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((1-(1-(hidroximetil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-2-(hidroximetN)-6-((1-(1-(hidroximetil)cidopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-2-(hidroximetN)-6-((1-(1-(hidroximetN)ddobutN)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-doro-4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(4-hidroxibicido[2.2.2]octan-1-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; 2- (4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilpropanoato de metilo; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(bi<d d>o[1.1.1]pentan-1-N)-1H-1,2,3-t<n>azol-4-N)<iT i>etN)-4-(4-(4-<d>oro-2,3-difluorofe<m>l)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-metilciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metiloxetan-3- il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metoxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((1-(2-isopropilciclopropil)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3,3-difluoro-1-(hidroximetil)ciclobutil)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-6-((1-((1S,3S)-3-hidroxM-metNddobutN)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1R,5S)-biddo[3.10]hexan-6-N)-1H-1,2,3-triazol-4-N)metNM-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-lH-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-(metoximetil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(2-hidroxietil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-2-(hidroximetN)-5-metoxi-6-((1-(1-metilcidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-N)-2-(hidroximetN)-5-metoxi-6-((1-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(espiro[2.3]hexan-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1R,3R)-3-hidroxi-1-metilcidobutil)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-6-((1-(1-(hidroximetil)cidopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetN)-6-((1-(1-(hidroximetN)ddopropN)-1H-1,2,3-triazol-4-N)metN)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-(metoximetil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(bicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-6-((1-(1-(hidroximetil)cidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-difluoro-1-metilcidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-difluoro-1-(hidroximetil)cidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1R,3R)-3-hidroxi-1-metilcidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1S,3S)-3-hidroxM-metNddobutN)-1H-1,2,3-tnazol-4-N)metN)-2-(hidroximetN)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-(metoximetil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3-(2-hidroxietil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-metilcidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3,4trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-metiloxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-metilcidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(biddo[111]pentan-1-N)-1H-1,2,3-triazol-4-N)metNM-(4-(4-bromo-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(1-(metoximetil)cidobutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((1-(1-(hidroximetil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((1S,2S)-2-hidroxicidopentil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(2,3-difluoro-4-metNfeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-6-((4-(1-hidroxiddobutN)-1H-1,2,3-triazoM-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-ddopentiMH-1,2,3-triazoM-N)metN)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metNfeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(2,3-difluoro-4-metNfeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-6-((4-(1-hidroxiddopentN)-1H-1,2,3-triazoM-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((4-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-1.2.3- triazol-1-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((4-(3-metiloxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(2,3-difluoro-4-metNfeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-2-(hidroximetN)-6-((4-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(2,3-difluoro-4-metNfeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-6-((4-(1-hidroxiddopropN)-1H-1,2,3-triazoM-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((4-(1-(hidroximetil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metNfeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-5-hidroxi-6-(hidroximetN)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bicido[2.2.2])octan-1-il)carbamato de tert-butilo; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-(3-etiloxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(4-aminobicido[2.2.2]octan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(4-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-6-((4-(1-hidroxiddobutN)-1H-1,2,3-triazoM-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((4-ciclopentil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-6-((4-(1-hidroxiddopentN)-1H-1,2,3-triazoM-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((4-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-1.2.3- triazol-1-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((4-(3-metiloxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((4-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-6-((4-(1-hidroxicidopropN)-1H-1,2,3-triazoM-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-6-((1-(4-(hidroximetil)cidopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-5-hidroxi-6-(hidroximetN)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-2-N)metN)-1H-1,2,3-triazol-4-N)bicido[2.2.2])octan-1-N)carbamato de tert-butilo; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-6-((4-(3-etNoxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazoM-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(4-ammobicido[2.2.2]octan-1-N)-1H-1,2,3-triazol-4-N)metN)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1.2.3- triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(1-hidroxiciclobutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-ciclopentil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1.2.3- triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(1-hidroxiciclopentil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-6-((4-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((4-(3-metiloxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-6-((4-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(1-hidroxiciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-6-((4-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(3-etiloxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de tert-butilo; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenN)-1H-1,2,3-triazoM-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((4-(1-metilciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; o (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofeml)-1H-1,2,3-triazoM-N)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((4-(1-metilciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(fluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(difluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-(trifluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-tnazoM-il)-6-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3S,4S)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-tnazoM-il)-6-((1-((R)-3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-tnazoM-il)-6-((1-((S)-3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-tnazoM-il)-6-((1-((R)-4,4-difluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-4,4-difluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-4-(4-(2,3,4-trifluorofenil)-lH-1,2,3-triazol-1-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-tnazoM-il)-6-((1-((3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-tnazoM-il)-6-((1-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(difluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(hidroximetil)-5-metoxi-6-((1-(3-(trifluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol; 2.3- difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitrilo; o 2.3- difluoro-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzonitrilo; 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es: (2R,3R,4S,5R,6RM-(4-(4-doro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-tnazoM-il)-6-((1-((3R,4R)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)-1H-1.2.3- triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((3R,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-(3-(difluorometil)oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il) metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2 H-piran-3-ol: or (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-((1-((S)-3,3-difluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(hidroximetil)-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención o el tratamiento de la fibrosis orgánica; enfermedades y trastornos hepáticos; lesión renal aguda y enfermedad renal crónica; enfermedades y trastornos cardiovasculares; enfermedades y trastornos pulmonares intersticiales; enfermedades y cánceres proliferativos celulares; enfermedades y trastornos inflamatorios y autoinmunes; enfermedades y trastornos del tracto gastrointestinal; enfermedades y trastornos pancreáticos; enfermedades y trastornos asociados a la angiogénesis anormal; enfermedades y trastornos asociados al cerebro; dolor neuropático y neuropatía periférica; enfermedades y trastornos oculares; o rechazo de trasplantes.
  14. 14. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la fibrosis orgánica; enfermedades y trastornos hepáticos; lesión renal aguda y enfermedad renal crónica; enfermedades y trastornos cardiovasculares; enfermedades y trastornos pulmonares intersticiales; enfermedades y cánceres proliferativos celulares; enfermedades y trastornos inflamatorios y autoinmunes; enfermedades y trastornos del tracto gastrointestinal; enfermedades y trastornos pancreáticos; enfermedades y trastornos asociados a la angiogénesis anormal; enfermedades y trastornos asociados al cerebro; dolor neuropático y neuropatía periférica; enfermedades y trastornos oculares; o rechazo de trasplantes.
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