RS67037B1 - Lečenje kancera pluća korišćenjem kombinacije anti‑pd‑1 antitela i anti‑ctla‑4 antitela - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju antitela protiv programirane ćelijske smrti-1 (PD-1) i antitela protiv citotoksičnog T-limfocitnog antigena-4 (CTLA-4) za primenu u lečenju kancera pluća.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Ljudski kanceri sadrže brojne genetske i epigenetske promene koje generišu neoantigene koji potencijalno mogu biti prepoznati od strane imunskog sistema (Sjoblom i saradnici, Science 314:268–74, 2006). Adaptivni imunski sistem, koji se sastoji od T i B limfocita, poseduje snažan antikancerogeni potencijal, sa širokom sposobnošću i izuzetnom specifičnošću da odgovori na različite tumorske antigene. Pored toga, imunski sistem pokazuje značajnu plastičnost i poseduje komponentu memorije. Uspešno iskorišćavanje svih ovih osobina adaptivnog imunskog sistema učinilo bi imunoterapiju jedinstvenom među svim modalitetima lečenja kancera.

[0003] PD-1 je ključni receptor kontrolne tačke imunskog odgovora koji eksprimiraju aktivirane T i B ćelije i koji posreduje u imunološkoj supresiji. PD-1 pripada familiji receptora CD28, koja obuhvata CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1 i BTLA. Identifikovana su dva glikoproteinska liganda prisutna na ćelijskoj membrani za ligand programirane ćelijske smrti 1 (PD-L1) i ligand programirane ćelijske smrti 2 (PD-L2) koji se eksprimiraju na ćelijama koje prezentuju antigene, kao i na mnogim ljudskim kancerima, a pokazano je da pri vezivanju za PD-1 redukuju aktivaciju T ćelija i sekreciju citokina.

[0004] Nivolumab (ranije označen kao 5C4, BMS-936558, MDX-1106 ili ONO-4538) je potpuno humano IgG4 (S228P) antitelo, inhibitor kontrolne tačke imunskog odgovora PD-1, koje selektivno sprečava interakciju sa ligandima PD-1 (PD-L1 i PD-L2), čime blokira redukciju antitumorskih funkcija T ćelija. (U.S. patent br. 8,008,449; Wang i saradnici, 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56).

[0005] Ipilimumab (YERVOY<®>) je potpuno humano monoklonsko antitelo klase IgG1 koje blokira vezivanje CTLA-4 za njegove B7 ligande, čime se stimuliše aktivacija T ćelija i poboljšava ukupno preživljavanje (OS) kod pacijenata sa uznapredovalim melanomom (Hodi i saradnici (2010) N Engl J Med 363:711-23). Istovremena terapija nivolumabom i ipilimumabom u kliničkom ispitivanju faze 1 dovela je do brze i duboke regresije tumora kod značajnog broja pacijenata sa uznapredovalim melanomom i bila je značajno efikasnija od primene bilo kog od ovih antitela ponaosob (Wolchok i saradnici (2013) N Engl J Med 369(2):122-33; WO 2013/173223). Međutim, do sada nije bilo poznato da li bi ova kombinacija imunoregulatornih antitela bila podjednako efikasna i kod drugih tipova tumora.

[0006] Nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC) predstavlja vodeći uzrok smrti u SAD i širom sveta (NCCN GUIDELINES<®>, verzija 3.2014 - nesitnoćelijski kancer pluća dostupno na: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf, poslednji pristup 14. maj 2014). NSCLC su relativno otporni na hemoterapiju, ali pacijenti u IV stadijumu bolesti koji imaju dobar performansni status (PS) imaju koristi od tretmana hemoterapijskim lekovima, uključujući agense na bazi platine (npr. cisplatin, karboplatin), taksane (npr. paklitaksel, albuminski vezan paklitaksel, doksetaksel), vinorelin, vinblastin, etopozid, pemetreksed i gemcitabin, kao i razne kombinacije ovih lekova. Režim bez hemoterapije, koji se sastoji od nivolumaba i ipilimumaba i pokazuje aktivnost kao terapija prve linije za pacijente sa uznapredovalim NSCLC, opisan je od strane Rizvija i saradnika (Nivolumab/Ipilimumab Combination Active in Advanced NSCLC; dostupno na.: https://www.onclive.com/view/nivolumabipilimumab-combination-active-in-advancednsclc, 8. septembar 2015).

SAŽETAK PRONALASKA

[0007] Predmetna objava stavlja na uvid javnosti postupak lečenja subjekta obolelog od kancera pluća koji obuhvata administriranje kombinacije: (a) antitela ili njegovog antigenski vezujućeg segmenta koji specifično vezuje receptor programirane ćelijske smrti-1 (PD-1) i inhibira aktivnost PD-1, pri čemu se PD-1 antitelo ili njegov antigenski vezujući segment administrira u dozi u rasponu od oko 0,1 mg/kg do oko 5,0 mg/kg telesne težine jednom otprilike na svake dve nedelje; I (b) antitela ili njegovog antigenski vezujućeg segmenta koji specifično vezuje citotoksični T-limfocitni antigen-4 (CTLA-4) i inhibira aktivnost CTLA-4, pri čemu se CTLA-4 antitelo ili njegov antigenski vezujući segment administrira u dozi u rasponu od oko 1 mg/kg do oko 5,0 mg/kg telesne težine jednom otprilike na svake šest ili dvanaest nedelja.

[0008] Shodno tome, u jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na nivolumab za primenu u lečenju nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC) u kombinaciji sa ipilimumabom; pri čemu se nivolumab administrira u dozi od 3 mg/kg telesne težine jednom na svake dve nedelje; a ipilimumab se administrira u dozi od 1 mg/kg telesne težine jednom na svake šest nedelja, pri čemu najmanje 50% tumorskih ćelija kancera pluća eksprimira PD-L1

[0009] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na ipilimumab za primenu u lečenju nesitnoćelijskog karcinoma pluća (NSCLC) u kombinaciji sa nivolumabom; pri čemu se nivolumab administrira u dozi od 3 mg/kg telesne težine jednom na svake dve nedelje; a ipilimumab se administrira u dozi od 1 mg/kg telesne težine jednom na svake šest nedelja, pri čemu najmanje 50% tumorskih ćelija kancera pluća eksprimira PD-L1.

[0010] U nekim tehničkim rešenjima, NSCLC ima skvamoznu histologiju. U drugim tehničkim rešenjima, NSCLC ima neskvamoznu histologiju.

[0011] U određenim tehničkim rešenjima, subjekt lečen postupkom stavljenim ovde na uvid javnosti pokazuje preživljavanje bez progresije bolesti od najmanje oko jednog meseca, najmanje oko 2 meseca, najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 4 meseca, najmanje oko 5 meseci, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 7 meseci, najmanje oko 8 meseci, najmanje oko 9 meseci, najmanje oko 10 meseci, najmanje oko 11 meseci, najmanje oko jedne godine, najmanje oko osamnaest meseci, najmanje oko dve godine, najmanje oko tri godine, najmanje oko četiri godine, ili najmanje oko pet godina. U nekim tehničkim rešenjima, subjekt pokazuje preživljavanje bez progresije bolesti od najmanje oko osam meseci nakon početne administracije.

[0012] U određenim tehničkim rešenjima, kombinacija se administrira sve dok se ne uoči klinička korist ili do pojave progresije bolesti ili neupotrebljive toksičnosti. U jednom tehničkom rešenju, antitela protiv PD-1 i CTLA-4 su formulisana za intravensku administraciju. U određenim tehničkim rešenjima, antitelo protiv PD-1 i antitelo protiv CTLA-4 se subjekta administriraju sekvencijalno. U nekim tehničkim rešenjima, antitela protiv PD-1 i CTLA-4 se administriraju u razmaku do 30 minuta. U jednom tehničkom rešenju, antitelo protiv PD-1 se administrira pre antitela protiv CTLA-4. U drugom tehničkom rešenju, antitelo protiv CTLA-4 se administrira pre antitela protiv PD-1. U nekim tehničkim rešenjima, antitela protiv PD-1 i CTLA-4 se administriraju istovremeno u odvojenim kompozicijama. U određenim tehničkim rešenjima, antitela protiv PD-1 i CTLA-4 se administriraju istovremeno kao jedna kompozicija.

[0013] Ostale osobine i prednosti predmetnog pronalaska biće jasne iz sledećeg detaljnog opisa i primera.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0014]

Sl. 1 prikazuje raspored doziranja za nivolumab i ipilimumab.

Sl. 2A–2D prikazuju procenat promene ciljanih lezija u odnosu na početno stanje za grupe lečenja nivolumab 1 mg/kg ipilimumab 1 mg/kg Q3W (na svake 3 nedelje) (sl.2A);

nivolumab 1 mg/kg na svake 2 nedelje ipilimumab 1 mg/kg Q6W (na svakih 6 nedelja) (sl.2B); nivolumab 3 mg/kg Q2W ipilimumab 1 mg/kg Q12W (na svakih 12 nedelja) (sl.2C); i nivolumab 3 mg/kg Q2W ipilimumab 1 mg/kg Q6W (sl.2D).

Sl. 3 prikazuje najbolji procenat promene tumorskog opterećenja ciljanih lezija u zavisnosti od početne ekspresije PD-L1 u tumoru.

Sl. 4 prikazuje trajanje odgovora na kombinaciju nivo ipi u prvoj liniji lečenja NSCLC.

Sl. 5 prikazuje efikasnost kombinacije nivo ipi u svim nivoima ekspresije PD-L1 u tumorima. Sl. 6A i 6B prikazuju efikasnost kombinacije nivo ipi u prvoj liniji lečenja NSCLC u zavisnosti od statusa pušenja (sl.6A) i mutacije EGFR (sl.6B).

Sl. 7A–7D prikazuju slučaj patološke CR.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0015] Predmetni pronalazak se odnosi na nivolumab i ipilimumab za primenu u lečenju nesitnoćelijskog kancera pluća kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima. Tehničko rešenje izloženo u nastavku može u nekim aspektima prevazilaziti obim patentnih zahteva. Elementi objave koji ne spadaju u obim patentnih zahteva dati su radi informisanja.

[0016] Predmetna objava se generalno odnosi na postupke lečenja pacijenata obolelih od kancera pluća, pri čemu se pacijentu administrira kombinacija anti‑PD‑1 antitela i drugog antikancer jedinjenja. U izvesnim tehničkim rešenjima, drugo antikancer jedinjenje je anti‑CTLA‑4 antitelo.

Pojmovi

[0017] Radi boljeg razumevanja predmetne objave, određeni pojmovi se najpre definišu. Kako je korišćeno u ovoj prijavi, osim ako nije drugačije izričito navedeno, svaki od sledećih pojmova ima značenje navedeno u nastavku. Dodatne definicije su date u celom tekstu prijave.

[0018] „Administriranje“ se odnosi na fizičko unošenje kompozicije koja sadrži terapijsko jedinjenje u subjekta, korišćenjem bilo kog od različitih metoda i sistema za isporuku poznatih prosečnom stručnjaku u oblasti. Putevi administriranja anti‑PD‑1 antitela uključuju intravensku, intramuskularnu, supkutanu, intraperitonealnu, spinalnu ili druge parenteralne puteve administriranja, na primer putem injekcije ili infuzije. Izraz „parenteralno administriranje“ kako je ovde korišćen označava načine administriranja koji nisu enteralni i topikalni, obično putem injekcije, i uključuje, bez ograničenja, intravensku, intramuskularnu, intraarterijsku, intratekalnu, intralimfatičku, intralezionalnu, intrakapsularnu, intraorbitalnu, intrakardijalnu, intradermalnu, intraperitonealnu, transtrahealnu, supkutanu, subkutikularnu, intraartikularnu, subkapsularnu, subarahnoidalnu, intraspinalnu, epiduralnu i intrasternalnu injekciju i infuziju, kao i in vivo elektroportaciju. U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija se administrira putem neparenteralnog puta, u nekim tehničkim rešenjima oralno. Drugi neparenteralni putevi uključuju topikalni, epidermalni ili mukozni put administriranja, na primer, intranazalno, vaginalno, rektalno, sublingvalno ili topikalno. Administriranje se takođe može sprovoditi, na primer, jednom, više puta i/ili tokom jednog ili više produženih vremenskih perioda.

[0019] „Neželjeni događaj“ (AE), kako je ovde korišćen, označava bilo koji nepovoljan i generalno nenameravan ili nepoželjan znak (uključujući abnormalan laboratorijski nalaz), simptom ili bolest povezan sa primenom medicinskog tretmana. Na primer, neželjeni događaj može biti povezan sa aktivacijom imunskog sistema ili proliferacijom ćelija imunskog sistema (npr. T ćelije) kao odgovor na tretman. Medicinski tretman može imati jedan ili više povezanih AE‑ova, a svaki AE može imati isti ili različit stepen težine. Pominjanje postupaka koji su sposobni da „izmeni neželjene događaje“ odnosi se na režim lečenja koji smanjuje učestalost i/ili težinu jednog ili više AE‑ova povezanih sa primenom drugog režima lečenja.

[0020] „Antitelo“ (Ab) obuhvata, bez ograničenja, glikoproteinski imunoglobulin koji se specifično vezuje za antigen i sadrži najmanje dva teška (H) lanca i dva laka (L) lanca međusobno povezana disulfidnim vezama, ili segment koji se vezuje za antigen. Svaki H lanac sadrži varijabilni region teškog lanca (ovde skraćeno kao VH) i konstantni region teškog lanca. Konstantni region teškog lanca obuhvata tri konstantna domena, CH1, CH2i CH3. Svaki laki lanac sadrži varijabilni region lakog lanca (ovde skraćeno kao VL) i konstantni region lakog lanca. Konstantni region lakog lanca obuhvata jedan konstantni domen, CL. VHi VLregioni se dalje mogu podeliti na regione visoke varijabilnosti, nazvane regioni određivanja komplementarnosti (CDR), koji su raspoređeni među konzervisanijim regionima, nazvanim okvirni regioni (FR). Svaki VHi VLsadrži tri CDR regiona i četiri FR regiona, raspoređenih od amino‑terminusa ka karboksilnom terminusu sledećim redosledom: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Varijabilni regioni teških i lakih lanaca sadrže vezujući domen koji interaguje sa antigenom. Konstantni regioni antitela mogu da posreduju vezivanje imunoglobulina za tkiva domaćina ili faktore, uključujući različite ćelije imunskog sistema (npr. efektorske ćelije) i prvi komponent (C1q) klasičnog sistema komplementa.

[0021] Imunoglobulin može poticati iz bilo kog od opšte poznatih izotipskih oblika, uključujući, ali ne ograničavajući se na IgA, sekretorni IgA, IgG i IgM. Podklase IgG su takođe dobro poznate prosečnom stručnjaku u oblasti i uključuju, bez ograničenja, humane IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4. „Izotip“ se odnosi na klasu ili podklasu antitela (npr. IgM ili IgG1) koja je kodirana genima za konstantni region teškog lanca. Pojam „antitelo“ obuhvata, na primer, i prirodna i veštački dobijena antitela; monoklonska i poliklonska antitela; himerna i humanizovana antitela; humana ili nehumana antitela; potpuno sintetička antitela; i antitela sa jednim lancem. Nehumano antitelo može biti humanizovano rekombinantnim metodama kako bi se smanjila njegova imunogenost kod čoveka. Gde nije izričito navedeno drugačije, i osim ako kontekst ne ukazuje drugačije, pojam „antitelo“ takođe obuhvata fragment koji se vezuje za antigen ili segment koji se vezuje za antigen bilo kog od prethodno pomenutih imunoglobulina, i uključuje monovalentni i divalentni fragment ili segment, kao i antitelo sa jednim lancem.

[0022] „Izolovano antitelo“ označava antitelo koje je suštinski oslobođeno drugih antitela sa različitom antigenom specifičnošću (npr. izolovano antitelo koje se specifično vezuje za PD‑1 je suštinski oslobođeno antitela koja se specifično vezuju za antigene različite od PD‑1). Međutim, izolovano antitelo koje se specifično vezuje za PD‑1 može imati ukrštenu reaktivnost sa drugim antigenima, kao što su PD‑1 molekuli iz različitih vrsta. Pored toga, izolovano antitelo može biti suštinski oslobođeno od drugog ćelijskog materijala i/ili hemikalija.

[0023] Pojam „monoklonsko antitelo“ („mAb“) odnosi se na neprirodno dobijenu pripremu molekula antitela jedinstvenog molekulskog sastava, tj. molekula antitela čiji su primarni sekvenci suštinski identični i koji ispoljavaju jedinstvenu specifičnost i afinitet vezivanja za određeni epitop. mAb je primer izolovanog antitela. Monoklonska antitela mogu se proizvoditi hibridnim rekombinantnim, transgenskim ili drugim tehnikama poznatim prosečnom stručnjaku u oblasti.

[0024] „Humano“ antitelo (HuMAb) odnosi se na antitelo čiji su varijabilni regioni, uključujući i okvirne i CDR regione, izvedeni iz humanih germinativnih sekvenci imunoglobulina. Pored toga, ako antitelo sadrži konstantni region, i taj region je izveden iz humanih germinativnih sekvenci imunoglobulina. Humana antitela mogu sadržati aminokiselinske ostatke koji nisu kodirani humanim germinativnim sekvencama imunoglobulina (npr. mutacije unete slučajnom ili ciljanom mutagenezom in vitro ili somatskom mutacijom in vivo). Međutim, pojam „humano antitelo“, kako je ovde korišćen, ne uključuje antitela kod kojih su CDR sekvence izvedene iz germinativnih linija druge vrste sisara, kao što je miš, ugrađene u humane okvirne sekvence. Pojmovi „humana“ antitela i „potpuno humana“ antitela se koriste kao sinonimi.

[0025] „Humanizovano antitelo“ odnosi se na antitelo kod kojeg su neki, većina ili svi aminokiselinski ostaci van CDR domena nehumanog antitela zamenjeni odgovarajućim aminokiselinskim ostacima izvedenim iz humanih imunoglobulina. U jednom tehničkom rešenju humanizovanog oblika antitela, neki, većina ili svi aminokiselinski ostaci van CDR domena zamenjeni su aminokiselinama iz humanih imunoglobulina, dok su neki, većina ili svi aminokiselinski ostaci unutar jednog ili više CDR regiona ostali nepromenjeni. Male dopune, delecije, insercije, supstitucije ili modifikacije aminokiselina su dozvoljene sve dok ne narušavaju sposobnost antitela da se vezuje za određeni antigen. „Humanizovano“ antitelo zadržava antigensku specifičnost sličnu onoj koju poseduje izvorno antitelo.

[0026] „Himerno antitelo“ odnosi se na antitelo kod kojeg su varijabilni regioni izvedeni iz jedne vrste, a konstantni regioni iz druge vrste, kao što je, na primer, antitelo kod kojeg su varijabilni regioni izvedeni iz mišijeg antitela, a konstantni regioni iz humanog antitela.

[0027] „Anti-antigen“ antitelo odnosi se na antitelo koje se specifično vezuje za antigen. Na primer, anti‑PD‑1 antitelo se specifično vezuje za PD‑1, a anti‑CTLA‑4 antitelo se specifično vezuje za CTLA‑4.

[0028] „Segment koji se vezuje za antigen“ antitela (takođe nazvan „fragment koji se vezuje za antigen“) odnosi se na jedan ili više fragmenata antitela koji zadržavaju sposobnost da se specifično vezuju za antigen na koji se vezuje celo antitelo.

[0029] „Kancer“ se odnosi na široku grupu različitih bolesti koje karakteriše nekontrolisani rast abnormalnih ćelija u organizmu. Neregulisana deoba i rast ćelija dovode do formiranja malignih tumora koji invadiraju susedna tkiva i mogu metastazirati u udaljene delove tela putem limfnog sistema ili krvotoka.

[0030] „Citotoksični T-limfocitni antigen (CTLA-4)“ odnosi se na imunosupresivni receptor koji pripada CD28 familiji. CTLA-4 se in vivo eksprimira isključivo na T ćelijama i vezuje se za dva liganda, CD80 i CD86 (takođe nazvani redom B7‑1 i B7‑2). Pojam „CTLA‑4“ kako je ovde korišćen obuhvata humani CTLA‑4 (hCTLA‑4), varijante, izoforme i homologne proteine hCTLA‑4 iz drugih vrsta, kao i analoge koji poseduju makar jedan zajednički epitop sa hCTLA‑4. Kompletna sekvenca hCTLA‑4 dostupna je pod GenBank pristupnim brojem AAB59385.

[0031] Pojam „imunoterapija“ odnosi se na lečenje subjekta koji je bolestan, ili je u riziku od oboljevanja ili ponovne pojave bolesti, putem postupka koji obuhvata indukciju, pojačavanje, suzbijanje ili na drugi način modifikovanje imunog odgovora. „Lečenje“ ili „terapija“ subjekta označava bilo koju vrstu intervencije ili procesa izvedenog na subjektu, ili administraciju aktivnog jedinjenja subjektu, sa ciljem da se preokrene, ublaži, popravi, inhibira, uspori ili spreči nastanak, progresija, razvoj, težina ili ponovna pojava simptoma, komplikacije ili stanja, odnosno biohemijskih pokazatelja povezanih sa bolešću.

[0032] „PD‑L1 pozitivan“, kako je ovde korišćen, može se koristiti naizmenično sa „ekspresijom PD‑L1 od najmanje oko 1%“. U jednom tehničkom rešenju, ekspresija PD‑L1 može se meriti bilo kojom metodom poznatom prosečnom stručnjaku u oblasti. U drugom tehničkom rešenju, ekspresija PD‑L1 se meri automatizovanom IHC. PD‑L1 pozitivni tumori mogu imati najmanje oko 1%, 2%, 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ili oko 100% ćelija tumora koje eksprimiraju PD‑L1, merenu automatizovanom IHC. U određenim tehničkim rešenjima, „PD‑L1 pozitivan“ znači da postoji najmanje 100 ćelija koje na površini eksprimiraju PD‑L1.

[0033] „Programirana smrt-1 (PD-1)“ odnosi se na imunosupresivni receptor koji pripada CD28 familiji. PD‑1 se uglavnom eksprimira na prethodno aktiviranim T ćelijama in vivo i vezuje dva liganda, PD‑L1 i PD‑L2. Pojam „PD‑1“, kako je ovde korišćen, obuhvata humani PD‑1 (hPD‑1), varijante, izoforme i homologne proteine hPD‑1 iz drugih vrsta, kao i analoge koji poseduju makar jedan zajednički epitop sa hPD‑1. Kompletna sekvenca hPD‑1 dostupna je pod GenBank pristupnim brojem U64863.

[0034] „Ligand programirane smrti-1 (PD‑L1)“ je jedan od dva glikoproteinska liganda na površini ćelije za PD‑1 (drugi je PD‑L2), koji nakon vezivanja za PD‑1 dovode do spuštanja aktivacije T ćelija i sekrecije citokina. Pojam „PD‑L1“, kako je ovde korišćen, obuhvata humani PD‑L1 (hPD‑L1), varijante, izoforme i homologne proteine hPD‑L1 iz drugih vrsta, kao i analoge koji poseduju makar jedan zajednički epitop sa hPD‑L1. Kompletna sekvenca hPD‑L1 dostupna je pod GenBank pristupnim brojem Q9NZQ7.

[0035] „Subjekt“ obuhvata bilo kog čoveka ili nečovekoliku životinju. Pojam „nečovekolika životinja“ uključuje, ali se ne ograničava na, kičmenjake kao što su nečovekoliki primati, ovce, psi i glodari kao što su miševi, pacovi i zamorci. U nekim tehničkim rešenjima, subjekt je čovek. Pojmovi „subjekt“ i „pacijent“ se ovde koriste naizmenično..

[0036] „Terapijski efikasna količina“ ili „terapijski efikasna doza“ leka ili terapijskog jedinjenja označava bilo koju količinu leka koja, kada se koristi samostalno ili u kombinaciji sa drugim terapijskim jedinjenjem, štiti subjekat od nastanka bolesti ili podstiče regresiju bolesti, što se očituje smanjenjem težine simptoma bolesti, povećanjem učestalosti i trajanja perioda bez simptoma bolesti ili sprečavanjem oštećenja ili onesposobljenja izazvanih oboljenjem. Sposobnost terapijskog jedinjenja da izazove regresiju bolesti može se procenjivati korišćenjem različitih metoda poznatih prosečnom stručnjaku, kao što je slučaj kod ljudi tokom kliničkih ispitivanja, u sistemima životinjskih modela koji predviđaju efikasnost kod ljudi, ili ispitivanjem aktivnosti agensa u in vitro testovima.

[0037] Kako se ovde koristi, „subterapijska doza“ označava dozu terapijskog jedinjenja (npr. antitela) koja je niža od uobičajene ili tipične doze terapijskog jedinjenja kada se administrira samostalno za lečenje hiperproliferativne bolesti (npr. kancera).

[0038] Na primer, „antikancer agens“ podstiče regresiju kancera kod subjekta ili sprečava dalje napredovanje tumora. U određenim tehničkim rešenjima, terapijski efikasna količina leka podstiče regresiju kancera do tačke eliminacije kancera. „Podsticanje regresije kancera“ znači da administracija efektivne količine leka, bilo samostalno ili u kombinaciji sa antineoplastičnim agensom, dovodi do smanjenja rasta ili veličine tumora, nekroze tumora, smanjenja težine bar jednog simptoma bolesti, povećanja učestalosti i trajanja perioda bez simptoma bolesti ili sprečavanja oštećenja ili onesposobljenja izazvanih bolešću. Pored toga, pojmovi „efikasan“ i „efikasnost“ u vezi sa tretmanom obuhvataju i farmakološku efektivnost i fiziološku bezbednost. Farmakološka efikasnost odnosi se na sposobnost leka da podstakne regresiju kancera kod pacijenta. Fiziološka bezbednost odnosi se na nivo toksičnosti ili druge neželjene fiziološke efekte na nivou ćelije, organa i/ili organizma (neželjeni efekti) koji proističu iz administracije leka.

[0039] Na primer, u lečenju tumora, terapijski efikasna količina antikancer agensa može inhibirati rast ćelija ili rast tumora za najmanje oko 20%, najmanje oko 40%, najmanje oko 60% ili najmanje oko 80% u poređenju sa nelečenim subjektima. U drugim tehničkim rešenjima pronalaska, može se posmatrati regresija tumora koja traje najmanje oko 20 dana, najmanje oko 40 dana ili najmanje oko 60 dana. Bez obzira na ove krajnje mere terapijske efikasnosti, evaluacija imunoterapijskih lekova mora takođe uzeti u obzir „imunološki povezane“ obrasce odgovora.

[0040] „Imuno-povezani“ obrazac odgovora odnosi se na klinički obrazac odgovora koji se često primećuje kod pacijenata koji imaju kancer lečenih imunoterapijskim agensima koji proizvode antitumorske efekte indukovanjem imunoloških odgovora specifičnih za kancer ili modifikovanjem prirodnih imunoloških procesa. Ovaj obrazac odgovora karakteriše se blagotvornim terapijskim efektom koji sledi nakon početnog povećanja tumorskog opterećenja ili pojave novih lezija, što bi se u proceni tradicionalnih hemoterapijskih agenasa klasifikovalo kao progresija bolesti i bilo bi sinonim za neuspeh lekova. Shodno tome, pravilna procena imunoterapijskih agenasa može zahtevati dugoročno praćenje efekata ovih sredstava na ciljanu bolest.

[0041] Terapijski efikasna količina leka obuhvata i „profilaktički efikasnu količinu“, koja označava bilo koju količinu leka koja, kada se administrira samostalno ili u kombinaciji sa antineoplastičnim agensom subjektu koji je u riziku od razvoja kancera (npr. subjektu sa premalignim stanjem) ili od ponovne pojave kancera, inhibira razvoj ili ponovnu pojavu kancera. U određenim tehničkim rešenjima, profilaktički efikasna količina u potpunosti sprečava razvoj ili ponovnu pojavu kancera. „Inhibiranje“ razvoja ili ponovne pojave kancera znači ili smanjenje verovatnoće razvoja ili ponovne pojave kancera, ili potpuno sprečavanje razvoja ili ponovne pojave kancera.

[0042] Upotreba alternative (npr. „ili“) treba da se razume kao označavanje bilo koje od navedenih opcija, obe ili bilo koje njihove kombinacije. Kako je ovde korišćeno, engleski neodređeni članovi „a“ ili „an“ treba da se tumače kao da se odnose na „jedan ili više“ bilo koje navedene ili nabrojane komponente.

[0043] Pojmovi „približno“ ili „koji suštinski sadrži“ odnose se na vrednost ili sastav koji se nalazi unutar prihvatljivog raspona greške za određenu vrednost ili sastav, kako to određuje prosečan stručnjak u oblasti, što delimično zavisi od toga kako se ta vrednost ili sastav meri ili određuje, tj. od ograničenja merne metode. Na primer, „približno“ ili „koji suštinski sadrži“ može značiti unutar jedne ili više standardnih devijacija, u skladu sa praksom u oblasti. Alternativno, „približno“ ili „koji suštinski sadrži“ može označavati raspon do 10% ili 20% (tj. ±10% ili ±20%). Na primer, oko 3 mg može obuhvatati bilo koju vrednost između 2,7 mg i 3,3 mg (za 10%) ili između 2,4 mg i 3,6 mg (za 20%). Nadalje, naročito u vezi sa biološkim sistemima ili procesima, ovi pojmovi mogu označavati vrednosti do jednog reda veličine više ili do pet puta više od zadate vrednosti. Kada su konkretne vrednosti ili sastavi navedeni u prijavi i patentnim zahtevima, osim ako nije drugačije naznačeno, značenje izraza „približno“ ili „koji suštinski sadrži“ treba tumačiti kao vrednost unutar prihvatljivog raspona greške za tu konkretnu vrednost ili sastav.

[0044] Izrazi „otprilike jednom nedeljno“, „otprilike jednom u dve nedelje“ ili drugi slični izrazi koji označavaju intervale doziranja, kako su ovde korišćeni, odnose se na približne vrednosti. „Otprilike jednom nedeljno“ može značiti svakih sedam dana ± jedan dan, tj. između svakih šest i osam dana. „Otprilike jednom u dve nedelje“ može značiti svakih četrnaest dana ± tri dana, tj. između svakih jedanaest i sedamnaest dana. Slične aproksimacije važe, na primer, za izraze „otprilike jednom u tri nedelje“, „otprilike jednom u četiri nedelje“, „otprilike jednom u pet nedelja“, „otprilike jednom u šest nedelja“ i „otprilike jednom u dvanaest nedelja“. U nekim tehničkim rešenjima, interval doziranja od otprilike jednom u šest nedelja ili otprilike jednom u dvanaest nedelja znači da se prva doza može administrirati bilo kog dana u prvoj nedelji, a naredna doza bilo kog dana u šestoj, odnosno dvanaestoj nedelji. U drugim tehničkim rešenjima, interval doziranja od otprilike jednom u šest nedelja ili otprilike jednom u dvanaest nedelja znači da se prva doza administrira određenog dana u prvoj nedelji (npr. ponedeljak), a naredna doza tog istog dana u šestoj, odnosno dvanaestoj nedelji (tj. ponedeljak), redom.

[0045] Pojam „doza zasnovana na telesnoj težini“ kako je ovde korišćen označava da se doza koja se administrira pacijentu izračunava na osnovu telesne težine pacijenta. Na primer, kada pacijent težine 60 kg zahteva 3 mg/kg anti‑PD‑1 antitela, može se izračunati i primeniti odgovarajuća količina anti‑PD‑1 antitela (tj., 180 mg) za administriranje.

[0046] Upotreba izraza „fiksna doza“ u vezi sa postupkom predmetne objave znači da su dva ili više različitih antitela u jednoj kompoziciji (npr. anti‑PD‑1 antitelo i drugo antitelo, npr. anti‑CTLA‑4 antitelo) prisutni u kompoziciji u određenim (fiksnim) međusobnim odnosima. U nekim tehničkim rešenjima, fiksna doza je zasnovana na masi (npr. mg) antitela. U određenim tehničkim rešenjima, fiksna doza je zasnovana na koncentraciji (npr. mg/ml) antitela. U nekim tehničkim rešenjima, odnos je najmanje oko 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1:100, 1:120, 1:140, 1:160, 1:180, 1:200, 200:1, 180:1, 160:1, 140:1, 120:1, 100:1, 90:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1 ili 2:1 mg prvog antitela (npr. anti‑PD‑1 antitela) prema mg drugog antitela (npr. anti‑CTLA‑4 antitela). Na primer, odnos 3:1 anti‑PD‑1 antitela i anti‑CTLA‑4 antitela može značiti da bočica sadrži oko 240 mg anti‑PD‑1 antitela i 80 mg anti‑CTLA‑4 antitela ili oko 3 mg/ml anti‑PD‑1 antitela i 1 mg/ml anti‑CTLA‑4 antitela.

[0047] Upotreba izraza „fiksna doza“ u vezi sa postupcima i dozama iz predmetne objave označava dozu koja se administrira pacijentu bez obzira na telesnu težinu ili površinu tela (BSA - body surface area) pacijenta. Fiksna doza se stoga ne izražava kao doza u mg/kg, već kao apsolutna količina agensa (npr. anti‑PD‑1 antitela). Na primer, osoba sa 60 kg i osoba sa 100 kg primile bi istu dozu antitela (npr.240 mg anti‑PD‑1 antitela).

[0048] Kako je ovde opisano, svaki raspon koncentracije, procentni raspon, raspon odnosa ili raspon celih brojeva treba da se razume tako da uključuje vrednost bilo kog celog broja unutar navedenog raspona i, kada je to primenljivo, njegove razlomke (kao što su desetina ili stotina celog broja), osim ako nije drugačije naznačeno.

[0049] Različiti aspekti pronalaska opisani su detaljnije u narednim pododeljcima.

Postupci objave i medicinske primene pronalaska

[0050] Objava pruža postupak lečenja subjekta obolelog od kancera pluća, pri čemu postupak obuhvata administriranje subjektu kombinacije terapijski efektivnih količina: (a) antikancer agensa koji je antitelo ili segment za vezivanje antigena koji se specifično vezuje za PD‑1 receptor i inhibira aktivnost PD‑1; i (b) anti‑CTLA‑4 antitela. Kako NSCLC čini više od 85% tumora pluća, u tehničkim rešenjima kancer pluća je NSCLC. Predmetni pronalazak se odnosi na nivolumab i ipilimumab za primenu u lečenju NSCLC, kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima.

U nekim tehničkim rešenjima, subjekt je ljudski pacijent. U određenim tehničkim rešenjima, subjekt je hemoterapijski „naive“ pacijent (npr. pacijent koji prethodno nije primio nikakvu hemoterapiju). U drugim tehničkim rešenjima, subjekt koji prima predmetnu kombinovanu terapiju je prethodno primio drugo lečenje kancera (npr. hemoterapiju), ali je rezistentan ili refraktoran na takvo drugo lečenje. U određenim konkretnim tehničkim rešenjima, subjekt koji prima predmetnu kombinovanu terapiju ima ćelije kancera koje eksprimiraju mutirane forme gena EGFR ili KRAS. U određenim tehničkim rešenjima, subjekt ima ćelije kancera koje su PD‑L1+. U određenim tehničkim rešenjima, subjekt ima ćelije kancera koje su PD‑L1-. U predmetnom pronalasku, najmanje 50% tumorskih ćelija kancera pluća eksprimira PD‑L1. U nekim tehničkim rešenjima, subjekt nikada nije pušio. U određenim tehničkim rešenjima, subjekt je ranije pušio. U jednom tehničkom rešenju, subjekt trenutno puši. U određenim tehničkim rešenjima, subjekt ima tumorske ćelije koje su skvamozne. U određenim tehničkim rešenjima, subjekt ima tumorske ćelije koje nisu skvamozne.

[0051] U određenim tehničkim rešenjima, terapija predmetnog pronalaska (administriranje anti‑PD‑1 antitela i anti‑CTLA‑4 antitela) efektivno produžava trajanje preživljavanja subjekta. U nekim tehničkim rešenjima, kombinovana terapija anti‑PD‑1 antitelom prema predmetnom pronalasku produžava preživljavanje bez progresije bolesti kod subjekta. U određenim tehničkim rešenjima, kombinovana terapija anti‑PD‑1 antitelom prema predmetnom pronalasku produžava preživljavanje bez progresije bolesti u poređenju sa terapijama koje predstavljaju standard lečenja. U nekim tehničkim rešenjima, kombinovana terapija anti‑PD‑1 antitelom prema predmetnom pronalasku produžava preživljavanje bez progresije bolesti u poređenju sa samo anti‑PD‑1 antitelom. U nekim tehničkim rešenjima, kombinovana terapija anti‑PD‑1 antitelom prema predmetnom pronalasku produžava preživljavanje bez progresije bolesti u poređenju sa drugim kombinacijama anti‑PD‑1 antitela. Nakon administriranja kombinovane terapije anti‑PD‑1 antitelom, subjekt sa tumorom kancera pluća može pokazati ukupno preživljavanje od najmanje oko 10 meseci, najmanje oko 11 meseci, najmanje oko 12 meseci, najmanje oko 13 meseci, najmanje oko 14 meseci, najmanje oko 15 meseci, najmanje oko 16 meseci, najmanje oko 17 meseci, najmanje oko 18 meseci, najmanje oko 19 meseci, najmanje oko 20 meseci, najmanje oko 21 mesec, najmanje oko 22 meseca, najmanje oko 23 meseca, najmanje oko 2 godine, najmanje oko 3 godine, najmanje oko 4 godine ili najmanje oko 5 godina nakon administriranja.

[0052] U drugim tehničkim rešenjima, trajanje preživljavanja ili ukupno preživljavanje subjekta je produženo za najmanje oko 1 mesec, najmanje oko 2 meseca, najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 4 meseca, najmanje oko 6 meseci ili najmanje oko 1 godinu u poređenju sa drugim subjektom lečenim isključivo standardnom terapijom (npr. docetakselom), samo sa anti‑PD‑1 antitelom ili drugačijim režimom doziranja kombinovane terapije. Na primer, trajanje preživljavanja ili ukupno preživljavanje subjekta lečenog kombinovanom terapijom anti‑PD‑1 antitelom opisanom ovde može biti produženo za najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50% ili najmanje oko 75% u poređenju sa subjektom lečenim isključivo standardnom terapijom (npr. docetakselom), samo sa anti‑PD‑1 antitelom ili drugačijim režimom doziranja kombinovane terapije.

[0053] U određenim tehničkim rešenjima, terapija predmetnog pronalaska efikasno produžava trajanje preživljavanja bez progresije bolesti kod subjekta. U nekim tehničkim rešenjima, subjekt pokazuje preživljavanje bez progresije bolesti u trajanju od najmanje oko jednog meseca, najmanje oko 2 meseca, najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 4 meseca, najmanje oko 5 meseci, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 7 meseci, najmanje oko 8 meseci, najmanje oko 9 meseci, najmanje oko 10 meseci, najmanje oko 11 meseci, najmanje oko jedne godine, najmanje oko osamnaest meseci, najmanje oko dve godine, najmanje oko tri godine, najmanje oko četiri godine ili najmanje oko pet godina.

[0054] U nekim tehničkim rešenjima, subjekt pokazuje duže preživljavanje bez progresije bolesti kada se anti‑PD‑1 antitelo ili segment za vezivanje antigena administrira u dozi od 3 mg/kg telesne težine jednom na svake 2 nedelje, a anti‑CTLA‑4 antitelo ili segment za vezivanje antigena administrira u dozi od 1 mg/kg telesne težine na svakih 6 do 12 nedelja (npr. svakih 6 ili 12 nedelja), nego kada se subjekat tretira anti‑PD‑1 antitelom ili segmentom za vezivanje antigena administriranim u dozi od 3 mg/kg telesne težine jednom na svake 2 nedelje. U nekim tehničkim rešenjima, preživljavanje bez progresije bolesti kod subjekta tretiranog anti‑PD‑1 antitelom ili segmentom za vezivanje antigena u dozi od 3 mg/kg telesne težine jednom na svake 2 nedelje i anti‑CTLA‑4 antitelom ili segmentom za vezivanje antigena u dozi od 1 mg/kg telesne težine na svakih 6 ili 12 nedelja, produženo je za najmanje oko 1 nedelju, najmanje oko 2 nedelje, najmanje oko 3 nedelje, najmanje oko 1 mesec, najmanje oko 2 meseca, najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 4 meseca, najmanje oko 5 meseci, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 7 meseci, najmanje oko 8 meseci, najmanje oko 9 meseci, najmanje oko 10 meseci, najmanje oko 11 meseci ili najmanje oko 1 godinu, nego kada se subjekat tretira anti‑PD‑1 antitelom ili segmentom za vezivanje antigena u dozi od 3 mg/kg telesne težine jednom na svake 2 nedelje. U nekim tehničkim rešenjima, preživljavanje bez progresije bolesti kod subjekta je najmanje oko 3 meseca duže kada se anti‑PD‑1 antitelo ili segment za vezivanje antigena administrira u dozi od 3 mg/kg telesne težine jednom na svake 2 nedelje, a anti‑CTLA‑4 antitelo ili segment za vezivanje antigena u dozi od 1 mg/kg telesne težine na svakih 6 ili 12 nedelja, nego kada se subjekat tretira anti‑PD‑1 antitelom ili segmentom za vezivanje antigena u dozi od 3 mg/kg telesne težine jednom na svake 2 nedelje. U nekim tehničkim rešenjima, anti‑CTLA‑4 antitelo ili segment za vezivanje antigena se administrira na svake šest nedelja. U drugim tehničkim rešenjima, anti‑CTLA‑4 antitelo ili segment za vezivanje antigena se administrira na svakih dvanaest nedelja.

[0055] U nekim tehničkim rešenjima, subjekt pokazuje duže preživljavanje bez progresije bolesti kada se anti‑PD‑1 antitelo ili segment za vezivanje antigena administrira u dozi od 3 mg/kg telesne težine jednom na svake 2 nedelje, a anti‑CTLA‑4 antitelo ili segment za vezivanje antigena administrira u dozi od 1 mg/kg telesne težine na svake 6 ili 12 nedelja, nego kada se subjekt tretira anti‑PD‑1 antitelom ili segmentom za vezivanje antigena administriranim u dozi od 1 mg/kg telesne težine jednom na svake 2 nedelje i anti‑CTLA‑4 antitelom ili segmentom za vezivanje antigena u dozi od 1 mg/kg telesne težine na svake 6 nedelja. U izvesnim tehničkim rešenjima, preživljavanje bez progresije bolesti kod subjekta tretiranog anti‑PD‑1 antitelom ili segmentom za vezivanje antigena u dozi od 3 mg/kg telesne težine jednom na svake 2 nedelje i anti‑CTLA‑4 antitelom ili segmentom za vezivanje antigena u dozi od 1 mg/kg telesne težine na svake 6 ili 12 nedelja, produženo je za najmanje oko 1 nedelju, najmanje oko 2 nedelje, najmanje oko 3 nedelje, najmanje oko 1 mesec, najmanje oko 2 meseca, najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 4 meseca, najmanje oko 5 meseci ili najmanje oko 6 meseci nego kada se subjekat tretira anti‑PD‑1 antitelom ili segmentom za vezivanje antigena u dozi od 1 mg/kg telesne težine jednom na svake 2 nedelje i anti‑CTLA‑4 antitelom ili segmentom za vezivanje antigena u dozi od 1 mg/kg telesne težine na svake 6 nedelja. U nekim tehničkim rešenjima, preživljavanje bez progresije bolesti je najmanje oko 3 meseca duže kada se anti‑PD‑1 antitelo ili segment za vezivanje antigena administrira u dozi od 3 mg/kg telesne težine jednom na svake 2 nedelje, a anti‑CTLA‑4 antitelo ili segment za vezivanje antigena u dozi od 1 mg/kg telesne težine na svake 6 ili 12 nedelja, nego kada se subjekat tretira anti‑PD‑1 antitelom ili segmentom za vezivanje antigena u dozi od 1 mg/kg telesne težine jednom na svake 2 nedelje i anti‑CTLA‑4 antitelom ili segmentom za vezivanje antigena u dozi od 1 mg/kg telesne težine na svake 6 nedelja, ili kada se subjekat tretira standardnom terapijom. U nekim tehničkim rešenjima, anti‑CTLA‑4 antitelo ili segment za vezivanje antigena se administrira na svake šest nedelja. U drugim tehničkim rešenjima, anti‑CTLA‑4 antitelo ili segment za vezivanje antigena se administrira na svakih dvanaest nedelja.

[0056] Status PD-L1 tumora kod subjekta može se odrediti pre administriranja bilo koje kompozicije ili postupka opisanog ovde. U jednom tehničkom rešenju, nivo ekspresije PD-L1 u tumoru iznosi najmanje oko 1%, najmanje oko 2%, najmanje oko 3%, najmanje oko 4%, najmanje oko 5%, najmanje oko 6%, najmanje oko 7%, najmanje oko 8%, najmanje oko 9%, najmanje oko 10%, najmanje oko 11%, najmanje oko 12%, najmanje oko 13%, najmanje oko 14%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 75%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95% ili oko 100%. U drugom tehničkom rešenju, status PD-L1 tumora je najmanje oko 1%. U drugim tehničkim rešenjima, status PD-L1 subjekta je najmanje oko 5%. U određenom tehničkom rešenju, status PD-L1 tumora je najmanje oko 10%. U jednom tehničkom rešenju, status PD-L1 tumora je najmanje oko 25%. U posebnom tehničkom rešenju, status PD-L1 tumora je najmanje oko 50%. Prema predmetnom pronalasku, najmanje 50% ćelija tumora kancera pluća eksprimira PD-L1.

[0057] U nekim tehničkim rešenjima, medijana preživljavanja bez progresije bolesti subjekta sa tumorom koji ima ekspresiju PD-L1 ≥ 1% iznosi najmanje oko 1 nedelju, najmanje oko 2 nedelje, najmanje oko 3 nedelje, najmanje oko 4 nedelje, najmanje oko 1 mesec, najmanje oko 2 meseca, najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 4 meseca, najmanje oko 5 meseci, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 7 meseci, najmanje oko 8 meseci, najmanje oko 9 meseci, najmanje oko 10 meseci, najmanje oko 11 meseci ili najmanje oko 1 godinu duže nego medijana preživljavanja bez progresije bolesti subjekta sa tumorom koji ima ekspresiju PD-L1 < 1%. U nekim tehničkim rešenjima, preživljavanje bez progresije bolesti subjekta sa tumorom koji ima ekspresiju PD-L1 ≥ 1% je najmanje oko 1 mesec, najmanje oko 2 meseca, najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 4 meseca, najmanje oko 5 meseci, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 7 meseci, najmanje oko 8 meseci, najmanje oko 9 meseci, najmanje oko 10 meseci, najmanje oko 11 meseci, najmanje oko 1 godinu, najmanje oko osamnaest meseci, najmanje oko 2 godine, najmanje oko 3 godine, najmanje oko 4 godine ili najmanje oko 5 godina.

[0058] Za procenu ekspresije PD-L1, u jednom tehničkom rešenju, može se pribaviti uzorak tkiva od pacijenta kome je potrebna terapija. U drugom tehničkom rešenju, procena ekspresije PD-L1 može se izvršiti bez pribavljanja uzorka tkiva. U nekim tehničkim rešenjima, izbor odgovarajućeg pacijenta obuhvata (i) po izboru pribavljanje uzorka tkiva dobijenog od pacijenta sa kancerom tog tkiva, pri čemu uzorak tkiva sadrži tumorske ćelije i/ili inflamatorne ćelije infiltrirane u tumor; i (ii) procenu udela ćelija u uzorku tkiva koje eksprimiraju PD-L1 na površini ćelije, na osnovu procene da je udeo ćelija u uzorku tkiva koje eksprimiraju PD-L1 na površini ćelije veći od prethodno određenog nivoa praga.

[0059] U bilo kojoj od metoda koje uključuju merenje ekspresije PD-L1 u uzorku testnog tkiva, treba razumeti da je korak koji podrazumeva pribavljanje uzorka testnog tkiva od pacijenta opcioni korak. Takođe treba razumeti da se u određenim tehničkim rešenjima korak „merenja“ ili „procene“ radi identifikacije ili određivanja broja ili procenta ćelija u uzorku testnog tkiva koje eksprimiraju PD-L1 na površini ćelije izvodi transformativnom metodom ispitivanja ekspresije PD-L1, na primer, izvođenjem lančane reakcije reverzne transkriptaze-polimeraze (RT-PCR -reverse transcriptase-polymerase chain reaction) ili IHC analizom. U određenim tehničkim rešenjima ne postoji transformativni korak, te se ekspresija PD-L1 procenjuje, na primer, pregledom izveštaja laboratorijskih rezultata. U nekim tehničkim rešenjima, koraci metode do, i uključujući, procenu ekspresije PD-L1 daju međurezultat koji može biti dostavljen lekaru ili drugom zdravstvenom radniku radi izbora odgovarajućeg kandidata za terapiju anti-PD-1 antitelom ili anti-PD-L1 antitelom. U određenim tehničkim rešenjima, korake koji daju međurezultat izvodi lekar ili osoba koja deluje pod njegovim nadzorom. U drugim tehničkim rešenjima, ove korake obavlja nezavisna laboratorija ili nezavisna osoba, poput laboratorijskog tehničara.

[0060] U određenim tehničkim rešenjima bilo koje od prisutnih postupaka, udeo ćelija koje eksprimiraju PD-L1 se određuje sprovođenjem analize za utvrđivanje prisustva RNK PD-L1. U daljim tehničkim rešenjima, prisustvo RNK PD-L1 se utvrđuje metodama RT-PCR, in situ hibridizacijom ili RNAznom zaštitom. U drugim tehničkim rešenjima, udeo ćelija koje eksprimiraju PD-L1 se određuje sprovođenjem analize za utvrđivanje prisustva PD-L1 polipeptida. U daljim tehničkim rešenjima, prisustvo PD-L1 polipeptida se utvrđuje imunohistohemijom (IHC - immunohistochemistry), enzimom vezanim imunosorbentnim testom (ELISA), in vivo snimanjem ili protočnom citometrijom. U nekim tehničkim rešenjima, ekspresija PD-L1 se analizira IHC-om. U drugim tehničkim rešenjima svih ovih metoda, eksprimiranje PD-L1 na površini ćelija se analizira korišćenjem, na primer, IHC ili in vivo snimanja.

[0061] Tehnike snimanja su obezbedile važne alate u istraživanju i lečenju kancera. Skorašnji razvoj molekularnih sistema za snimanje, uključujući pozitronsku emisionu tomografiju (PET), tomografiju pomoću jednog fotona (SPECT), fluorescencijsko reflektujuće snimanje (FRI), fluorescencijski posredovanu tomografiju (FMT), bioluminiscencijsko snimanje (BLI), lasersku konfokalnu mikroskopiju (LSCM) i višefotonsku mikroskopiju (MPM), verovatno će omogućiti još širu primenu ovih tehnika u istraživanju kancera. Neki od ovih molekularnih sistema za snimanje omogućavaju kliničarima ne samo da vide gde se tumor nalazi u telu, već i da vizualizuju eksprimiranje i aktivnost specifičnih molekula, ćelija i bioloških procesa koji utiču na ponašanje tumora i/ili odgovor na terapijske lekove (Condeelis i Weissleder, "In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol.2(12):a003848 (2010)). Specifičnost antitela, u kombinaciji sa osetljivošću i rezolucijom PET-a, čini imunološko PET snimanje posebno pogodnim za praćenje i analizu eksprimiranja antigena u uzorcima tkiva (McCabe i Wu, "Positive progress in immunoPET-not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm.25(3):253–61 (2010); Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243–9 (2010)). U određenim tehničkim rešenjima bilo kog od prisutnih postupaka, eksprimiranje PD-L1 se analizira imunološkim PET snimanjem. U određenim tehničkim rešenjima bilo kog od prisutnih postupaka, procenat ćelija u test uzorku tkiva koje eksprimiraju PD-L1 se određuje sprovođenjem analize za utvrđivanje prisustva PD-L1 polipeptida na površini ćelija u test uzorku tkiva. U određenim tehničkim rešenjima, test uzorak tkiva je FFPE uzorak tkiva. U drugim tehničkim rešenjima, prisustvo PD-L1 polipeptida se određuje IHC analizom. U daljim tehničkim rešenjima, IHC analiza se sprovodi pomoću automatizovanog postupka. U nekim tehničkim rešenjima, IHC analiza se sprovodi pomoću anti-PD-L1 monoklonskog antitela koje se veže za PD-L1 polipeptid.

[0062] U jednom tehničkom rešenju prisutnih postupaka, automatizovana IHC metoda se koristi za ispitivanje eksprimiranja PD-L1 na površini ćelija u FFPE uzorcima tkiva. Predmetna objava obuhvata postupke za detekciju prisustva humanog PD-L1 antigena u test uzorku tkiva ili kvantifikaciju nivoa humanog PD-L1 antigena ili procenta ćelija u uzorku koje eksprimiraju antigen, pri čemu postupci obuhvataju dovođenje test uzorka i negativne kontrolne uzorke u kontakt sa monoklonskim antitelom koje se specifično vezuje za humani PD-L1, pod uslovima

moguća tehnička greška. Makrofagi i limfociti se ocenjuju prema bojenju plazma membrane i za sve uzorke se evidentiraju isključivo kao pozitivni ili negativni za svaku kategoriju ćelija. Bojenje se takođe karakteriše u skladu sa spoljašnjom/unutrašnjom lokalizacijom imunih ćelija u odnosu na tumor. "Unutra" znači da se imuna ćelija nalazi unutar tumorskog tkiva i/ili na granicama tumorske regije, bez fizičke interkalacije među tumorskim ćelijama. "Spolja" znači da ne postoji fizička povezanost sa tumorom, već se imune ćelije nalaze na periferiji, povezane sa vezivnim ili bilo kojim susednim tkivom.

[0066] U izvesnim tehničkim rešenjima ovih postupaka ocenjivanja, uzorci se ocenjuju od strane dva patologa koji rade nezavisno, a ocene se potom konsoliduju. U izvesnim drugim tehničkim rešenjima, identifikacija pozitivnih i negativnih ćelija se ocenjuje korišćenjem odgovarajućeg softvera.

[0067] Histoskor se koristi kao kvantitativnija mera IHC podataka. Histoskor se izračunava na sledeći način:

[0068] Za određivanje histoskora, patolog procenjuje procenat obojenih ćelija u svakoj kategoriji intenziteta unutar uzorka. Budući da je eksprimiranje većine biomarkera heterogeno, histoskore predstavljaju verodostojniju meru ukupnog eksprimiranja. Krajnji opseg histoskora je od 0 (bez eksprimiranja) do 300 (maksimalno eksprimiranje).

[0069] Alternativni način kvantifikacije PD-L1 eksprimiranja u testiranom tkivnom uzorku putem IHC jeste određivanje prilagođenog skora inflamacije (AIS), koji se definiše kao gustina inflamacije pomnožena sa procentom PD-L1 eksprimiranja u inflamatornim ćelijama koje infiltriraju tumor (Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med.4(127):127ra37 (2012)).

[0070] Predmetni postupci mogu da tretiraju ne-skvamozni NSCLC bilo kog stadijuma. Postoji najmanje sedam stadijuma koji se koriste za NSCLC: okultni (skriveni) stadijum, stadijum 0 (karcinom in situ), stadijum I, stadijum II, stadijum IIIA, stadijum IIIB i stadijum IV. U okultnom stadijumu, kancer se ne može uočiti putem snimanja ili bronhoskopije. U stadijumu 0, kancerske ćelije se nalaze u sluzokoži disajnih puteva.

[0071] U jednom tehničkom rešenju, predmetni postupci tretiraju ne-skvamozni NSCLC stadijuma I. NSCLC stadijuma I se deli na stadijum IA i IB. U stadijumu IA, tumor se nalazi samo u plućima i veličine je 3 centimetra ili manje. U stadijumu IB, kancer se nije proširio na limfne čvorove i jedno ili više od sledećeg je tačno: 1) tumor je veći od 3 centimetra, ali ne veći od 5 centimetara; 2) kancer se proširio do glavne bronhije i nalazi se najmanje 2 centimetra ispod mesta gde se dušnik spaja sa bronhijom; 3) kancer se proširio do unutrašnjeg sloja membrane koja prekriva pluća; ili 4) deo pluća je kolabirao ili se razvio pnemonitis (inflamacija pluća) u oblasti gde se dušnik spaja sa bronhijom.

[0072] U drugom tehničkom rešenju, postupci predmetnog pronalaska tretiraju ne-skvamozni NSCLC stadijuma II. NSCLC stadijuma II se deli na stadijum IIA i IIB. U stadijumu IIA, kancer se može, ali ne mora proširiti na limfne čvorove. Ako se kancer proširio na limfne čvorove, tada se može proširiti samo na limfne čvorove na istoj strani grudnog koša kao i tumor, pri čemu se limfni čvorovi sa kancerom nalaze unutar pluća ili blizu bronha, i jedno ili više od sledećeg je tačno: 1)tumor nije veći od 5 centimetara; 2) kancer se proširio na glavnu bronhiju i nalazi se najmanje 2 centimetra ispod mesta gde se dušnik spaja sa bronhijom; 3) kancer se proširio do unutrašnjeg sloja membrane koja prekriva pluća; ili 4) deo pluća je kolabirao ili se razvio pneumonitis (inflamacija pluća) u oblasti gde se dušnik spaja sa bronhijom. Tumor se takođe smatra stadijumom IIA ako se kancer nije proširio na limfne čvorove i jedno ili više od sledećeg je tačno: 1) tumor je veći od 5 centimetara, ali ne veći od 7 centimetara; 2 kancer se proširio na glavnu bronhiju i nalazi se najmanje 2 centimetra ispod mesta gde se dušnik spaja sa bronhijom; 3) kancer se proširio do unutrašnjeg sloja membrane koja prekriva pluća; ili 4) deo pluća je kolabirao ili se razvio pneumonitis (inflamacija pluća) u oblasti gde se dušnik spaja sa bronhijom. U stadijumu IIB, kancer se može, ali ne mora proširiti na limfne čvorove. Ako se kancer proširio na limfne čvorove, tada se može proširiti samo na limfne čvorove na istoj strani grudnog koša kao i tumor, pri čemu se limfni čvorovi sa kancerom nalaze unutar pluća ili blizu bronha, i jedno ili više od sledećeg je tačno: 1) tumor je veći od 5 centimetara, ali ne veći od 7 centimetara; 2 kancer se proširio na glavnu bronhiju i nalazi se najmanje 2 centimetra ispod mesta gde se dušnik spaja sa bronhijom;); 3 kancer se proširio do unutrašnjeg sloja membrane koja prekriva pluća; ili 4) deo pluća je kolabirao ili se razvio pneumonitis (inflamacija pluća) u oblasti gde se dušnik spaja sa bronhijom. Tumor se takođe smatra stadijumom IIB ako se kancer nije proširio na limfne čvorove i jedno ili više od sledećeg je tačno: 1) tumor je veći od 7 centimetara; 2) kancer se proširio na glavnu bronhiju (i nalazi se najmanje 2 centimetra ispod mesta gde se dušnik spaja sa bronhijom), grudni koš, dijafragmu ili nerv koji kontroliše dijafragmu; 3) kancer se proširio na membranu oko srca ili na sluzokožu grudnog koša; 4) cela pluća su kolabirala ili se razvio pneumonitis (inflamacija pluća) ili 5) postoji jedan ili više odvojenih tumora u istom režnju pluća.

[0073] U drugim tehničkim rešenjima, postupci predmetnog pronalaska tretiraju ne-skvamozni NSCLC stadijuma III. Stadijum IIIA se deli na tri kategorije. Te tri kategorije se zasnivaju na: 1) veličini tumora; 2) mestu na kome se tumor nalazi i 3) na tome koji (ako ih ima) limfni čvorovi sadrže kancer. U prvoj vrsti NSCLC stadijuma IIIA, kancer se proširio na limfne čvorove na istoj strani grudnog koša kao i tumor, pri čemu su limfni čvorovi sa kancerom blizu grudne kosti ili na mestu gde bronhija ulazi u pluća. Dodatno: 1) tumor može biti bilo koje veličine; 2) deo pluća (na mestu gde se dušnik spaja sa bronhijom) ili cela pluća mogu biti kolabirana ili se može razviti pnemonitis(inflamacija pluća); 3) može postojati jedan ili više odvojenih tumora u istom režnju pluća; i 4) kancer se može proširiti na bilo koju od sledećih struktura: a) glavnu bronhiju, ali ne i područje gde se dušnik spaja sa bronhijom, b) grudni koš ,c) dijafragma i nerv koji je kontroliše, d) membrana oko pluća ili sluzokoža grudnog koša, e) membrana oko srca. U drugoj vrsti NSCLC stadijuma IIIA, kancer se proširio na limfne čvorove na istoj strani grudnog koša kao i tumor, pri čemu su limfni čvorovi sa kancerom unutar pluća ili blizu bronhija. Dodatno: 1) tumor može biti bilo koje veličine; 2) cela pluća mogu biti urušena ili se može razviti pneumonitis (inflamacija pluća); 3) može postojati jedan ili više odvojenih tumora u bilo kom režnju pluća sa kancerom; i 4) kancer se može proširiti na bilo koju od sledećih struktura: a) glavna bronhija, ali ne i područje gde se dušnik spaja sa bronhijom, b) grudni koš, c) dijafragma i nerv koji je kontroliše, d) membrana oko pluća ili sluzokoža grudnog koša, e) srce ili membrana oko srca, f ) veliki krvni sudovi koji vode do ili iz srca, g) dušnik, h) jednjak, i) nerv koji kontroliše larinks (glasne žice), j) sternum (grudna kost) ili kičmeni stub, k) karina (mesto gde se dušnik spaja sa bronhijama). U trećoj vrsti NSCLC stadijuma IIIA, kancer se nije proširio na limfne čvorove, tumor može biti bilo koje veličine, a kancer se proširio na jednu od sledećih struktura: a) srce, b) veliki krvni sudovi koji vode do ili iz srca, c) dušnik, d) jednjak, e) nerv koji kontroliše larinks (glasne žice), f) sternum (grudna kost) ili kičmeni stub, g) karina (mesto gde se dušnik spaja sa bronhima). Stadijum IIIB se deli na dve kategorije u zavisnosti od: 1) veličine tumora, 2) mesta gde je tumor pronađen, i 3) koji limfni čvorovi sadrže kancer. U prvoj vrsti NSCLC stadijuma IIIB, kancer se proširio na limfne čvorove na suprotnoj strani grudnog koša u odnosu na tumor. Dodatno: 1) tumor može biti bilo koje veličine; 2) deo pluća (na mestu gde se dušnik spaja sa bronhijom) ili cela pluća mogu biti kolabirana ili se može razviti pneumonitis (inflamacija pluća); i 4) kancer se može proširiti na bilo koju od sledećih struktura:a) glavna bronhija, b) grudni koš, c) dijafragma i nerv koji je kontroliše, d) membrana oko pluća ili sluzokoža grudnog koša, e) srce ili membrana oko njega, f) veliki krvni sudovi koji vode do ili iz srca, g) dušnik, h) jednjak, i) nerv koji kontroliše larinks (glasne žice), j) sternum (grudna kost) ili kičmeni stub, k) karina (mesto gde se dušnik spaja sa bronhijama). U drugoj vrsti NSCLC stadijuma IIIB, kancer se proširio na limfne čvorove na istoj strani grudnog koša kao i tumor. Limfni čvorovi sa kancerom su blizu sternuma (grudne kosti) ili na mestu gde bronh ulazi u pluća. Dodatno: 1) tumor može biti bilo koje veličine; 2) mogu postojati odvojeni tumori u različitim režnjevima istog plućnog krila; i 3) kancer se proširio na bilo koju od sledećih struktura: a) srce, b) veliki krvni sudovi koji vode do ili iz srca, c) dušnik, d) jednjak, e) nerv koji kontroliše larinks (glasne žice), f) sternum (grudna kost) ili kičmeni stub, g) karina (mesto gde se dušnik spaja sa bronhijama).

[0074] U nekim tehničkim rešenjima, postupci predmetnog pronalaska tretiraju ne-skvamozni NSCLC stadijuma IV. U NSCLC stadijuma IV, tumor može biti bilo koje veličine, a kancer se može proširiti na limfne čvorove. Jedno ili više od sledećeg je tačno u NSCLC stadijuma IV: 1) postoji jedan ili više tumora u oba plućna krila; 2) kancer je pronađen u tečnosti oko pluća ili srca; i 3) kancer se proširio na druge delove tela, kao što su mozak, jetra, nadbubrežne žlezde, bubrezi ili kost.

[0075] Ova objava obezbeđuje postupke kombinovane terapije za lečenje kancera pluća, pri čemu se anti-PD-1 antitelo kombinuje sa drugim antikancerskim agensom koji je antitelo ili segment koji veže antigen, koji se specifično vezuje za CTLA-4 i inhibira aktivnost CTLA-4. Kombinacija anti-PD-1 antitela, nivolumaba, i anti-CTLA-4 antitela, ipilimumaba, kako je ovde stavljeno na uvid javnosti (videti Primer 1), pokazala je ranu i dugotrajnu antitumorsku aktivnost kod pacijenata sa NSCLC, naročito pri specifičnim režimima doziranja. U skladu s tim, u izvesnim tehničkim rešenjima i u medicinskoj primeni predmetnog pronalaska, anti-CTLA-4 antitelo koje se koristi u kombinaciji sa anti-PD-1 antitelom jeste ipilimumab.U drugim tehničkim rešenjima, anti-CTLA-4 antitelo je tremelimumab. U drugim tehničkim rešenjima, anti-CTLA-4 antitelo ili njegov segment koji veže antigen jeste antitelo ili njegov segment koji se takmiči sa ipilimumabom za vezivanje za humani CTLA-4.U izvesnim drugim tehničkim rešenjima, anti-CTLA-4 antitelo ili njegov segment koji veže antigen jeste himerno, humanizovano ili humano monoklonsko antitelo (mAb) ili njegov deo. U još drugim tehničkim rešenjima, anti-CTLA-4 antitelo ili njegov segment koji veže antigen sadrži konstantni region teškog lanca koji pripada humanom IgG1 ili IgG4 izotipu.U nekim tehničkim rešenjima, anti-CTLA-4 antitelo sadrži konstantni region teškog lanca koji pripada humanom IgG1 izotipu.

[0076] Zbog dugotrajnog kliničkog efekta koji je prethodno pokazan imunoterapijom putem inhibicije imunskih kontrolnih tačaka (videti, npr., WO 2013/173223), kombinovani tretman može, u alternativnim tehničkim rešenjima, obuhvatati ograničen broj doza, npr. oko 1–10 doza, ili može uključivati administriranje u dugim vremenskim razmacima, npr. jednom na oko svakih 3–6 meseci ili jednom na oko svakih 1–2 godine ili u još dužim intervalima.

[0077] U izvesnim tehničkim rešenjima predmetnih postupaka i u medicinskoj primeni predmetnog pronalaska, anti-PD-1 antitelo je nivolumab. U drugim tehničkim rešenjima, to je pembrolizumab. U još drugim tehničkim rešenjima, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab. U dodatnim tehničkim rešenjima, anti-CTLA-4 antitelo je tremelimumab. Tipično, anti-PD-1 i anti-CTLA-4 antitela su formulisana za intravensko administriranje.U izvesnim tehničkim rešenjima, kada se anti-PD-1 i anti-CTLA-4 antitela administriraju u kombinaciji, administriraju se u razmaku od 30 minuta jedno od drugog. Bilo koje antitelo može biti prvo administrirano, tj. u izvesnim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo se administrira pre anti-CTLA-4 antitela, dok se u drugim tehničkim rešenjima anti-CTLA-4 antitelo administrira pre anti-PD-1 antitela.Tipično, svako antitelo se administrira intravenskom infuzijom tokom perioda od 60 minuta. U izvesnim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 i anti-CTLA-4 antitela se administriraju istovremeno, bilo u mešanoj formi kao jedna kompozicija u farmaceutski prihvatljivoj formulaciji za istovremenu administraciju, ili istovremeno kao odvojene kompozicije, pri čemu je svako antitelo u farmaceutski prihvatljivoj formulaciji.

[0078] U izvesnim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov segment koji veže antigen administrira se u subterapijskoj dozi. U izvesnim drugim tehničkim rešenjima, anti-CTLA-4 antitelo ili njegov segment koji veže antigen administrira se u subterapijskoj dozi. U dodatnim tehničkim rešenjima, i anti-PD-1 antitelo ili njegov segment koji veže antigen i anti-CTLA-4 antitelo ili njegov segment koji veže antigen, svaki se administrira u subterapijskoj dozi.

Anti-PD-1 antitela ili anti-PD-L1 antitela korisna za objavu

[0079] HuMAb koja se specifično vezuju za PD-1 visokim afinitetom objavljena su u američkom patentu br.8,008,449. Druga monoklonska anti-PD-1 antitela opisana su, na primer, u američkim patentima br. 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 i 8,354,509, kao i u PCT objavi br. WO 2012/145493. Svako od anti-PD-1 HuMAb objavljenih u američkom patentu br. 8,008,449 pokazalo je jednu ili više od sledećih karakteristika: (a) vezuje se za humani PD-1 sa KD vrednošću od 1 x 10⁻⁷ M ili manjom, određeno metodom površinskog plazmonskog rezonantnog merenja korišćenjem Biacore biosenzorskog sistema; (b) ne vezuje se u značajnoj meri za humani CD28, CTLA-4 ili ICOS; (c) povećava proliferaciju T-ćelija u testu mešane limfocitne reakcije (MLR); (d) povećava produkciju interferona-γ u MLR testu; (e) povećava sekreciju IL-2 u MLR testu; (f) vezuje se za humani PD-1 i PD-1 kod cinomolgus majmuna; (g) inhibira vezivanje PD-L1 i/ili PD-L2 za PD-1; (h) stimuliše memorijske odgovore specifične za antigen; (i) stimuliše antiteloodgovore; i (j) inhibira rast tumorskih ćelija in vivo. Anti-PD-1 antitela koja se mogu koristiti u predmetnom pronalasku uključuju monoklonska antitela koja se specifično vezuju za humani PD-1 i ispoljavaju bar jednu, a u izvesnim tehničkim rešenjima bar pet od navedenih karakteristika.U izvesnim tehničkim rešenjima i u predmetnom pronalasku, anti-PD-1 antitelo je nivolumab. U drugom tehničkom rešenju, anti-PD-1 antitelo je pembrolizumab.

[0080] U izvesnim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov segment koji veže antigen takmiči se sa nivolumabom za vezivanje za humani PD-1. U jednom tehničkom rešenju, anti-PD-1 antitelo je nivolumab. Nivolumab (takođe poznat kao "OPDIVO<®>"; ranije označen kao 5C4, BMS-936558, MDX-1106 ili ONO-4538) jeste potpuno humano IgG4 (S228P) antitelo koje inhibira imunske kontrolne tačke putem PD-1 i koje selektivno sprečava interakciju sa PD-1 ligandima (PD-L1 i PD-L2), čime blokira negativnu regulaciju antitumorske funkcije T-ćelija (američki patent br.8,008,449; Wang i sar., 2014 Cancer Immunol Res.2(9):846–56). U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment vezuje se za isti epitop kao nivolumab. U izvesnim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ima iste CDR regione kao nivolumab.

[0081] U drugom tehničkom rešenju, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment se takmiči sa pembrolizumabom za vezivanje. U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment vezuje se za isti epitop kao pembrolizumab. U izvesnim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ima iste CDR regione kao pembrolizumab. U drugom tehničkom rešenju, anti-PD-1 antitelo je pembrolizumab. Pembrolizumab (takođe poznat kao "KEYTRUDA®", lambrolizumab i MK-3475) jeste humanizovano monoklonsko IgG4 antitelo usmereno protiv humanog receptora PD-1 (programirana smrt-1 ili programirana ćelijska smrt-1) na ćelijskoj površini. Pembrolizumab je opisan, na primer, u američkim patentima br. 8,354,509 i 8,900,587; videti i www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (poslednji pristup: 14. decembar 2014). Pembrolizumab je odobren od strane FDA za lečenje relapsiranog ili refraktornog melanoma.

[0082] U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment takmiči se sa MEDI0608 za vezivanje. U još drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment vezuje se za isti epitop kao MEDI0608. U izvesnim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ima iste CDR regione kao MEDI0608. U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo je MEDI0608 (ranije označen kao AMP-514), koje je monoklonsko antitelo. MEDI0608 je opisan, na primer, u američkom patentu br.8,609,089 B2.

[0083] U izvesnim tehničkim rešenjima, inhibitor imunske kontrolne tačke je AMP-224, koji predstavlja B7-DC Fc fuzioni protein. AMP-224 je opisan u američkom patentu br.2013/0017199 ili na stranici www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595 (poslednji pristup 8. jul 2015).

[0084] U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment se takmiči sa BGB-A317 za vezivanje. U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment vezuje isti epitop kao BGB-A317. U izvesnim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ima iste CDR regione kao BGB-A317. U izvesnim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo je BGB-A317, koje je humanizovano monoklonsko antitelo. BGB-A317 je opisan u objavi američke prijave br.

2015/0079109.

[0085] Anti-PD-1 antitela pogodna za primenu u tehničkim rešenjima ovde stavljenim na uvid javnosti uključuju i izolovana antitela koja se specifično vezuju za humani PD-1 i takmiče se sa nivolumabom za vezivanje za humani PD-1 (videti, npr., američke patente br. 8,008,449 i 8,779,105; WO 2013/173223). Sposobnost antitela da se međusobno takmiče za vezivanje za isti antigen ukazuje na to da se vezuju za isti epitopski region antigena i da sterički ometaju vezivanje drugih antitela koja se takmiče za taj specifični epitop. Očekuje se da ova antitela koja se takmiče za isti epitop imaju funkcionalna svojstva veoma slična onima koje ima nivolumab, zahvaljujući vezivanju za isti epitopski region PD-1. Antitela koja se takmiče sa nivolumabom mogu se lako identifikovati na osnovu njihove sposobnosti da se takmiče u standardnim testovima vezivanja za PD-1, kao što su Biacore analiza, ELISA testovi ili protočna citometrija (videti, npr., WO 2013/173223).

[0086] U izvesnim tehničkim rešenjima, antitela koja se takmiče za vezivanje za humani PD-1 sa antitelom nivolumab, ili se vezuju za isti epitopski region humanog PD-1 kao antitelo nivolumab, jesu monoklonska antitela. Za primenu kod ljudskih subjekata, ova antitela koja se takmiče jesu himerna, humanizovana ili humana antitela. Takva himerna, humanizovana ili humana monoklonska antitela mogu se pripremiti i izolovati postupcima koji su dobro poznati stručnjacima u oblasti.

[0087] Anti-PD-1 antitela pogodna za primenu u tehničkim rešenjima ili kompozicijama ovde stavljenim na uvid javnosti jesu antitela koja se vezuju za PD-1 sa visokom specifičnošću i afinitetom, blokiraju vezivanje PD-L1 i/ili PD-L2 i inhibiraju imunosupresivni efekat signalnog puta PD-1. U bilo kojoj od kompozicija ili postupaka ovde stavljenih na uvid javnosti, anti-PD-1 „antitelo“ uključuje i segment koji veže antigen, odnosno fragment, koji se vezuje za PD-1 receptor i ispoljava funkcionalna svojstva slična onima koje imaju cela antitela u pogledu inhibicije vezivanja liganda i aktivacije imunskog sistema.U izvesnim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov segment koji veže antigen takmiči se sa nivolumabom za vezivanje za humani PD-1. U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov segment koji veže antigen jeste himerno, humanizovano ili humano monoklonsko antitelo, ili njegov deo. U izvesnim tehničkim rešenjima, antitelo je humanizovano antitelo. U drugim tehničkim rešenjima, antitelo je humano antitelo. Mogu se koristiti antitela IgG1, IgG2, IgG3 ili IgG4 izotipa.

[0088] U izvesnim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov segment koji veže antigen sadrži konstantni region teškog lanca koji pripada humanom IgG1 ili IgG4 izotipu. U drugim tehničkim rešenjima, sekvenca konstantnog regiona teškog lanca IgG4 anti-PD-1 antitela ili njegovog segmenta koji veže antigen sadrži mutaciju S228P, pri čemu je ostatak serina u zglobnom regionu zamenjen prolinom koji se uobičajeno nalazi na odgovarajućoj poziciji kod antitela IgG1 izotipa. Ova mutacija, koja je prisutna u nivolumabu, sprečava razmenu Fab krakova sa endogenim IgG4 antitelima, dok istovremeno zadržava nizak afinitet za Fc receptore koji aktiviraju, a koji je karakterističan za antitela divljeg tipa IgG4 izotipa (Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res.

2(9):846–56).U još drugim tehničkim rešenjima, antitelo sadrži konstantni region lakog lanca koji je humani kapa (κ) ili lambda (λ) konstantni region. U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov segment koji veže antigen jeste mAb ili njegov segment koji veže antigen. U izvesnim tehničkim rešenjima bilo kog od terapijskih postupaka ovde stavljenih na uvid javnosti koji uključuju administriranje anti-PD-1 antitela, anti-PD-1 antitelo jeste nivolumab. U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo jeste pembrolizumab. U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo je odabrano iz grupe humanih antitela 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 i 5F4 opisanih u američkom patentu br. 8,008,449. U još drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo jeste MEDI0608 (ranije AMP-514), AMP-224 ili BGB-A317.

[0089] Anti-PD-1 antitela pogodna za primenu u tehničkim rešenjima ovde stavljenim na uvid javnosti uključuju i segmente koji vežu antigen, izvedene iz gore navedenih antitela. Višestruko je pokazano da funkciju vezivanja antigena antitela mogu da obavljaju i fragmenti antitela pune dužine. Primeri vezujućih fragmenata obuhvaćenih izrazom „segment koji veže antigen“ uključuju (i) Fab fragment, monovalentni fragment koji se sastoji od VL, VH, CLi CH1domena; (ii) F(ab')2 fragment, bivalentni fragment koji sadrži dva Fab fragmenta povezana disulfidnim mostom u zglobnom regionu; (iii) Fd fragmen koji se sastoji od VHi CH1domena; i (iv) Fv fragment koji se sastoji od VLi VHdomena jednog kraka antitela.

[0090] U izvesnim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo koje se koristi u postupcima može biti zamenjeno drugim antagonistom PD-1 ili anti-PD-L1. Na primer, pošto anti-PD-L1 antitelo sprečava interakciju između PD-1 i PD-L1, čime ispoljava slične efekte na signalni put PD-1, anti-PD-L1 antitelo može zameniti primenu anti-PD-1 antitela u postupcima ovde stavljenim na uvid javnosti. Dakle, u jednom tehničkom rešenju, predmetna objava odnosi se na postupak lečenja subjekta obolelog od NSCLC koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine anti-PD-L1 antitela i anti-CTLA-4 antitela subjektu.

[0091] U izvesnim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 antitelo pogodno za ovaj postupak jeste BMS-936559 (ranije 12A4 ili MDX-1105) (videti, npr., američki patent br. 7,943,743; WO 2013/173223).

[0092] U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 antitelo jeste MPDL3280A (poznato i kao RG7446) (videti, npr., Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. apstrakt; američki patent br. 8,217,149).

[0093] U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 antitelo jeste MEDI4736 (nazvano i durvalumab; Khleif (2013) u: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; 27. septembar - 1. oktobar 2013; Amsterdam, Holandija. Apstrakt 802; videti američki patent br.

8,779,108 ili US 2014/0356353, podnetu 6. maja 2014).

[0094] U daljim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 antitelo jeste MSB0010718C (nazvano i avelumab; videti US 2014/0341917)

[0095] Pošto anti-PD-1 i anti-PD-L1 antitela ciljaju isti signalni put i pokazala su u kliničkim ispitivanjima slične nivoe efikasnosti kod različitih kancera, uključujući RCC (videti Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455–65; Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443–54; WO 2013/173223), anti-PD-L1 antitelo može zameniti anti-PD-1 antitelo u bilo kom od terapijskih postupaka ovde stavljenih na uvid javnosti. U izvesnim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 antitelo jeste BMS-936559 (ranije 12A4 ili MDX-1105) (videti, npr., američki patent br. 7,943,743; WO 2013/173223). U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 antitelo jeste MPDL3280A (takođe poznato kao RG7446) (videti, npr., Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. apstrakt; američki patent br. 8,217,149) ili MEDI4736 (Khleif (2013) u: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; 27. septembar - 1. oktobar 2013; Amsterdam, Holandija. apstrakt 802). U izvesnim tehničkim rešenjima, antitela koja se takmiče za vezivanje za humani PD-L1 sa navedenim PD-L1 antitelima, ili se vezuju za isti epitop region humanog PD-L1, su monoklonska antitela. Za administriranje ljudskim subjektima, ta antitela koja se takmiče za vezivanje mogu biti himerna, humanizovana ili humana antitela. Takva himerna, humanizovana ili humana monoklonska antitela mogu se pripremiti i izolovati metodama koje su dobro poznate stručnjacima u oblasti.

[0096] U izvesnim tehničkim rešenjima, inhibitor kontrolne tačke imunske reakcije, npr. antagonist PD-1, koji se koristi u predmetnoj objavi jeste Fc fuzioni protein PD-1.

[0097] Anti-PD-1 antitelo ili segment vezujući antigen, ili anti-PD-L1 antitelo ili segment vezujući antigen, iz predmetne objave može se administrirati subjektu u dozi (bilo kao prva ili druga doza) izabranoj iz grupe koja obuhvata oko 0,1 mg/kg, oko 0,2 mg/kg, oko 0,3 mg/kg, oko 0,4 mg/kg, oko 0,5 mg/kg, oko 0,6 mg/kg, oko 0,7 mg/kg, oko 0,8 mg/kg, oko 0,9 mg/kg, oko 1,0 mg/kg, oko 1,1 mg/kg, oko 1,2 mg/kg, oko 1,3 mg/kg, oko 1,4 mg/kg, oko 1,5 mg/kg, oko 2,0 mg/kg, oko 2,5 mg/kg, oko 3,0 mg/kg, oko 3,5 mg/kg, oko 4,0 mg/kg, oko 4,5 mg/kg, oko 5,5 mg/kg, oko 6,5 mg/kg, oko 7,5 mg/kg, oko 8,0 mg/kg, oko 8,5 mg/kg, oko 9,0 mg/kg, oko 9,5 mg/kg, oko 10 mg/kg, oko 11 mg/kg, oko 12 mg/kg, oko 13 mg/kg, oko 14 mg/kg, oko 15 mg/kg, oko 20 mg/kg, ili više od oko 20 mg/kg.U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili segment vezujući antigen, ili anti-PD-L1 antitelo ili segment vezujući antigen, može se administrirati u dozi izabranoj iz grupe koja obuhvata oko 0,1 do oko 20,0 mg/kg, oko 0,1 do oko 15,0 mg/kg, oko 0,1 do oko 10,0 mg/kg, oko 0,1 do oko 9,5 mg/kg, oko 0,1 do oko 9,0 mg/kg, oko 0,1 do oko 8,5 mg/kg, oko 0,1 do oko 8,0 mg/kg, oko 0,1 do oko 7,5 mg/kg, oko 0,1 do oko 7,0 mg/kg, oko 0,1 do oko 6,5 mg/kg, oko 0,1 do oko 6,0 mg/kg, oko 0,1 do oko 5,5 mg/kg, oko 0,1 do oko 5,0 mg/kg, oko 0,1 do oko 4,5 mg/kg, oko 0,1 do oko 4,0 mg/kg, oko 0,1 do oko 3,5 mg/kg, oko 0,1 do oko 3,0 mg/kg, oko 0,3 do oko 10,0 mg/kg, oko 0,3 do oko 9,0 mg/kg, oko 0,3 do oko 6,0 mg/kg, oko 0,3 do oko 3,0 mg/kg, oko 3,0 do oko 10,0 mg/kg, oko 3,0 do oko 9,0 mg/kg, ili oko 3,0 do oko 6,0 mg/kg.U izvesnim tehničkim rešenjima, subjektu se administrira 0,3 mg/kg anti-PD-1 antitela, npr. nivolumaba, ili anti-PD-L1 antitela. U drugim tehničkim rešenjima, subjektu se administrira 2,0 mg/kg anti-PD-1 antitela, npr. nivolumaba, ili anti-PD-L1 antitela. U drugim tehničkim rešenjima, subjektu se administrira 10 mg/kg anti-PD-1 antitela, npr. nivolumaba, ili anti-PD-L1 antitela.

Anti-CTLA-4 antitela korisna za objavu

[0098] Anti-CTLA-4 antitela iz predmetne objave vezuju se za humani CTLA-4 tako da ometaju interakciju CTLA-4 sa humanim B7 receptorom. Pošto interakcija CTLA-4 sa B7 prenosi signal koji dovodi do inaktivacije T-ćelija koje eksprimiraju receptor CTLA-4, ometanje ove interakcije efektivno inducira, pojačava ili produžava aktivaciju takvih T-ćelija, čime se inducira, pojačava ili produžava imunski odgovor.

[0099] HuMAb koja se specifično vezuju za CTLA-4 visokom afinitetom objavljena su u američkim patentima br. US 6,984,720 i US 7,605,238. Druga anti-CTLA-4 monoklonska antitela opisana su, na primer, u američkim patentima br. US 5,977,318, US 6,051,227, US 6,682,736 i US 7,034,121. Anti-CTLA-4 humana monoklonska antitela objavljena u američkim patentima 6,984,720 i US 7,605,238 pokazala su jedno ili više od sledećih svojstava: (a) specifično se vezuju za humani CTLA-4 sa afinitetom vezivanja izraženim kao ravnotežni konstanta asocijacije (Ka) od najmanje oko 10⁷ M⁻¹, ili oko 10⁹ M⁻¹, ili oko 10¹⁰ M⁻¹ do 10¹¹ M⁻¹ ili višim, određeno Biacore analizom; (b) konstanta kinetičke asocijacije (ka) od najmanje oko 10³, oko 10⁴, ili oko 10⁵ M⁻¹s⁻¹;(c) konstanta kinetičke disocijacije (kd) od najmanje oko 10⁻³, oko 10⁻⁴, ili oko 10⁻⁵ s⁻¹;(d) inhibira vezivanje CTLA-4 za B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86). Anti-CTLA-4 antitela upotrebljiva u predmetnoj objavi obuhvataju monoklonska antitela koja se specifično vezuju za humani CTLA-4 i pokazuju najmanje jedno, najmanje dva ili, u jednom tehničkom rešenju, najmanje tri od prethodno navedenih svojstava.

[0100] Primer kliničkog anti-CTLA-4 antitela je mAb 10D1 (sada poznato kao ipilimumab i komercijalizovano pod nazivom YERVOY®), kako je objavljeno u američkom patentu br.

6,984,720. Ipilimumab je anti-CTLA-4 antitelo koje se koristi u postupcima opisanima u predmetnoj objavi i predstavlja anti-CTLA-4 antitelo koje se koristi u predmetnom pronalasku. Ipilimumab je potpuno humano IgG1 monoklonsko antitelo koje blokira vezivanje CTLA-4 za njegove B7 ligande, čime stimuliše aktivaciju T-ćelija i poboljšava ukupno preživljavanje (OS -overall survival) kod pacijenata sa uznapredovalim melanomom.

[0101] Drugo anti-CTLA-4 antitelo korisno za postupke predmetne objave jeste tremelimumab (takođe poznat kao CP-675,206). Tremelimumab je humano IgG2 monoklonsko anti-CTLA-4 antitelo. Tremelimumab je opisan u objavama WO/2012/122444, US 2012/263677, ili WO 2007/113648 A2.

[0102] Anti-CTLA-4 antitela upotrebljiva u izloženim postupcima takođe obuhvataju izolovana antitela koja se specifično vezuju za humani CTLA-4 i unakrsno konkurišu za vezivanje na humani CTLA-4 sa ipilimumabom ili tremelimumabom ili se vezuju za isti epitopski region humanog CTLA-4 kao ipilimumab ili tremelimumab. U pojedinim tehničkim rešenjima, antitela koja unakrsno konkurišu za vezivanje na humani CTLA-4 sa, ili se vezuju za isti epitopski region humanog CTLA-4 kao ipilimumab ili tremelimumab, jesu antitela koja sadrže teški lanac izotipa humanog IgG1. Za primenu kod ljudskih subjekata, ova unakrsno konkurišuća antitela su himerična antitela, humanizovana ili humana antitela. Upotrebljiva anti-CTLA-4 antitela takođe obuhvataju segmente za vezivanje antigena pomenutih antitela, kao što su Fab, F(ab")2, Fd ili Fv fragmenti.

[0103] Ipilimumab (YERVOY®) je potpuno humano IgG1 monoklonsko antitelo koje blokira vezivanje CTLA-4 za njegove B7 ligande, čime stimuliše aktivaciju T-ćelija i poboljšava ukupno preživljavanje (OS) kod pacijenata sa uznapredovalim melanomom (Hodi et al. (2010) N Engl J Med 363:711-23). Istovremena terapija nivolumabom i ipilimumabom u kliničkom ispitivanju faze 1 dovela je do brze i izražene regresije tumora kod značajnog broja pacijenata sa uznapredovalim melanomom i bila je značajno efikasnija od bilo kog antitela primenjenog samostalno (Wolchok et al. (2013) N Engl J Med 369(2):122-33; WO 2013/173223). Međutim, do tada nije bilo poznato da li bi ova kombinacija imunoregulatornih antitela bila podjednako efikasna kod drugih tipova tumora.

Terapije standardne nege za kancer pluća

[0104] Terapije standardne nege za različite tipove kancera poznate su prosečnom stručnjaku u oblasti. Na primer, Nacionalna mreža za sveobuhvatnu borbu protiv kancera (NCCN - National Comprehensive Cancer Network ), savez 21 vodećeg onkološkog centra u SAD, objavljuje NCCN smernice za kliničku praksu u onkologiji (NCCN GUIDELINES<®>) koje pružaju detaljne i ažurirane informacije o terapijama standardne nege za veliki broj maligniteta (videti NCCN GUIDELINES<®>(2014), dostupan na:

www.nccn.org/professionals/physician gls/f guidelines.asp, poslednji pristup 14. maj 2014).

[0105] NSCLC predstavlja vodeći uzrok smrti od kancera u SAD i širom sveta, nadmašujući zbirno kancer dojke, debelog creva i prostate. U SAD se procenjuje da će 228.190 novih slučajeva kancera pluća i bronhija biti dijagnostikovano, a oko 159.480 smrtnih ishoda biće uzrokovano ovom bolešću (Siegel et al. (2014) CA Cancer J Clin 64(1):9-29). Većina pacijenata (približno 78%) dijagnostikuje se u uznapredovalom / rekurentnom ili metastatskom stadijumu bolesti. Metastaze na nadbubrežnu žlezdu kod karcinoma pluća predstavljaju čestu pojavu, pri čemu oko 33% pacijenata ima takve metastaze. Terapije za NSCLC su postepeno poboljšavale ukupno preživljavanje (OS), ali je postignuti benefit dostigao plato (medijana OS kod pacijenata u poodmaklom stadijumu iznosi svega 1 godinu). Progresija nakon 1L terapije se javlja kod skoro svih tih pacijenata, a petogodišnja stopa preživljavanja u refraktornom stadijumu iznosi samo 3,6%. U periodu od 2005. do 2009. godine, ukupna petogodišnja relativna stopa preživljavanja za karcinom pluća u SAD iznosila je 15,9% (NCCN GUIDELINES<®>, Version 3.2014 - Non-Small Cell Lung Cancer, dostupno na: www.ncen.org/professionals/physician gls/pdf/nscl.pdf, poslednji pristup 14. maj 2014).

[0106] Hirurgija, radioterapija (RT) i hemoterapija predstavljaju tri modaliteta koja se uobičajeno primenjuju u lečenju pacijenata sa NSCLC. Kao klasa, NSCLC pokazuje relativno nisku osetljivost na hemoterapiju i RT u poređenju sa sitnoćelijskim karcinomom. Uopšteno, kod pacijenata sa bolestima stadijuma I ili II, hirurška resekcija pruža najbolju šansu za izlečenje, pri čemu se hemoterapija sve češće koristi i preoperativno i postoperativno. RT se takođe može koristiti kao adjuvantna terapija kod pacijenata sa resektabilnim NSCLC, kao primarni lokalni tretman ili kao palijativna terapija kod pacijenata sa neizlečivim NSCLC.

[0107] Pacijenti sa bolešću stadijuma IV i dobrog statusa performansi (PS) imaju korist od hemoterapije. Mnogi lekovi, uključujući agense platine (npr. cisplatin, karboplatin), taksane (npr. paklitaksel, albuminom vezan paklitaksel, docetaksel), vinorelbin, vinblastin, etopozid, pemetreksed i gemcitabin, korisni su za NSCLC stadijuma IV. Kombinacije koje uključuju mnoge od ovih lekova daju jednogodišnje stope preživljavanja od 30% do 40% i superiorne su u odnosu na pojedinačne lekove. Takođe su razvijene i specifične ciljne terapije za lečenje uznapredovalog kancera pluća. Na primer, bevacizumab (AVASTIN®) je mAb koje blokira vaskularni endotelni faktor rasta A (VEGF-A). Erlotinib (TARCEVA®) je mali-molekulski inhibitor tirozin kinaze (TKI) epidermalnog faktora rasta (EGFR). Krizotinib (XALKORI®) je mali-molekulski TKI koji cilja ALK i MET i koristi se za lečenje NSCLC kod pacijenata koji nose mutirani fuzioni gen ALK. Cetuksimab (ERBITUX®) je mAb koje cilja EGFR.

[0108] Postoji naročito izražena neispunjena potreba kod pacijenata sa skvamoznim NSCLC (koji čine do 25% svih NSCLC), jer su terapijske opcije nakon prve linije (1L) lečenja ograničene. Hemoterapija jednim lekom predstavlja standard lečenja nakon progresije bolesti posle platinom zasnovane duple hemoterapije (Pt-duplet), pri čemu je medijana ukupnog preživljavanja (OS) oko 7 meseci. Docetaksel ostaje referentni tretman u ovoj liniji terapije, iako se erlotinib može koristiti, ali ređe. Pemetreksed je takođe pokazao klinički ekvivalentnu efikasnost, ali sa značajno manjim brojem neželjenih efekata u odnosu na docetaksel u drugoj liniji (2L) lečenja pacijenata sa uznapredovalim NSCLC (Hanna et al., (2004) J Clin Oncol 22:1589–97). Trenutno nijedna terapija nije odobrena za primenu u lečenju kancera pluća nakon treće linije (3L). Pemetreksed i bevacizumab nisu odobreni za primenu kod skvamoznog NSCLC, a molekularno ciljana terapija ima ograničenu primenu. Neispunjena potreba u lečenju uznapredovalog kancera pluća dodatno je povećana neuspehom leka STIMUVAX® kompanija Oncothyreon i Merck KGaA da poboljša OS u kliničkom ispitivanju faze 3, neuspehom inhibitora c-Met kinaze tivantiniba (kompanije ArQule i Daiichi Sankyo) da ostvari krajnje ciljeve vezane za preživljavanje, neuspehom leka ALIMTA® kompanije Eli Lilly u kombinaciji sa AVASTIN® kompanije Roche da poboljša OS u kasnoj fazi ispitivanja, kao i neuspehom kompanija Amgen i Takeda Pharmaceutical da ostvare kliničke krajnje tačke pomoću malomolekulskog antagoniste VEGF-R, motesaniba, u kasnim fazama kliničkih ispitivanja.

Imunoterapija kancera pluća

[0109] Jasno je izražena potreba za efikasnim agensima za pacijente kod kojih je došlo do progresije bolesti nakon više linija ciljane terapije, kao i za terapijama koje produžavaju preživljavanje na duže vremenske periode u poređenju sa postojećim standardnim tretmanima.

Noviji pristupi koji uključuju imunoterapiju, naročito blokadu imunskih kontrolnih tačaka uključujući inhibitorne puteve CTLA-4, PD-1 i PD-L1, u poslednje vreme pokazuju obećavajuće rezultate (Creelan et al. (2014) Cancer Control 21(1):80-89). Tako je ipilimumab u kombinaciji sa hemoterapijom pokazao ohrabrujuće rezultate kako kod sitnoćelijskog, tako i kod nesitnoćelijskog karcinoma pluća. Pored toga, strategije dvostruke blokade kontrolnih tačaka, poput onih koje kombinuju anti-PD-1 i anti-CTLA-4, pokazale su visoku efikasnost u lečenju melanoma (Wolchok et al. (2013) N Engl J Med 369(2):122-33; WO 2013/173223), a druge kombinacije koje uključuju anti-PD-L1, anti-LAG-3 ili anti-KIR trenutno se ispituju s ciljem povećanja učestalosti i trajnosti tumorskih odgovora. Po analogiji sa melanomom, pacijenti sa NSCLC mogu imati koristi ili od kombinacije različitih imunoterapijskih lekova ili od kombinacije takvih lekova sa ciljnim agensima ili drugim tretmanima, uključujući hirurgiju, zračenje, standardnu hemoterapiju za kancer ili vakcine. Iako je kombinacija nivolumaba i ipilimumaba pokazala visok stepen efikasnosti u lečenju melanoma uz podnošljivu toksičnost (Wolchok et al. (2013) N Engl J Med 369(2):122-33), do sada nije bilo poznato da li bi ova kombinacija bila značajno efikasnija kod ljudi u poređenju sa tretmanom NSCLC i drugih oblika kancera pojedinačnim agensima.

Farmaceutske kompozicije i doze

[0110] Terapijski agensi korisni za predmetnu objavu mogu biti sadržani u kompoziciji, npr. farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži jedno ili više antitela i farmaceutski prihvatljivog nosača. Kako je ovde upotrebljeno, izraz „farmaceutski prihvatljiv nosač“ obuhvata sve rastvarače, disperzione medijume, premaze, antibakterijske i antifungalne agense, izotonične i agense koji odlažu apsorpciju i slično, koji su fiziološki kompatibilni. U jednom tehničkom rešenju, nosač za kompoziciju koja sadrži antitelo je pogodan za intravensko, intramuskularno, supkutano, parenteralno, spinalno ili epidermalno administriranje (npr. putem injekcije ili infuzije). Farmaceutska kompozicija može da sadrži jednu ili više farmaceutski prihvatljivih soli, antioksidanse, vodene i nevodene nosače i/ili adjuvanse kao što su konzervansi, sredstva za kvašenje, emulgujuća sredstva i sredstva za disperziju.

[0111] Predmetna objava obuhvata režime doziranja koji mogu da obezbede željeni odgovor, npr. maksimalni terapijski odgovor i/ili minimalne neželjene efekte. Za administriranje anti-PD-1 antitela, naročito u kombinaciji sa anti-CTLA-4 antitelom, doza može da se kreće od oko 0,01 do oko 20 mg/kg, oko 0,1 do oko 10 mg/kg, oko 0,01 do oko 5 mg/kg, oko 1 do oko 5 mg/kg, oko 2 do oko 5 mg/kg, oko 1 do oko 3 mg/kg, oko 7,5 do oko 12,5 mg/kg, ili oko 0,1 do oko 30 mg/kg telesne težine subjekta. Na primer, doze mogu da budu oko 0,1, oko 0,3, oko 1, oko 2, oko 3, oko 4, oko 5 ili oko 10 mg/kg telesne težine. Raspored doziranja se tipično formuliše tako da se postigne nivo izloženosti koji dovodi do održane zauzetosti receptora (RO), u skladu sa tipičnim farmakokinetičkim osobinama antitela. Primer režima lečenja podrazumeva administriranje jednom na otprilike nedelju dana, jednom na otprilike svake 2 nedelje, jednom na otprilike svake 3 nedelje, jednom na otprilike svake 4 nedelje, jednom mesečno, jednom na otprilike svakih 3–6 meseci ili ređe. U određenim tehničkim rešenjima, kao i u predmetnom pronalasku, anti-PD-1 antitelo kao što je nivolumab se administrira subjektu otprilike svake dve nedelje. Anti-PD-1 antitelo može da se administrira u najmanje dve doze, pri čemu svaka doza iznosi oko 0,01 mg/kg do oko 5 mg/kg, npr. 3 mg/kg, u razmaku od dve nedelje između doza. U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo se administrira u najmanje tri, četiri, pet, šest ili sedam doza (tj. višestruke doze), pri čemu svaka doza iznosi oko 0,01 mg/kg do oko 5 mg/kg, npr. 3 mg/kg, u razmaku od dve nedelje između dve uzastopno primenjene doze. Doza i raspored administriranja mogu da se menjaju tokom toka lečenja. U jednom tehničkom rešenju, režim doziranja za anti-PD-1 antitelo obuhvata oko 0,3–1 do oko 5 mg/kg telesne težine, 1–5 mg/kg telesne težine, ili oko 1–oko 3 mg/kg telesne težine putem intravenskog administriranja, pri čemu se antitelo primenjuje na otprilike svakih 14–21 dana, u ciklusima od najviše oko 6 ili oko 12 nedelja, sve do postizanja potpunog odgovora ili potvrđene progresije bolesti. U nekim tehničkim rešenjima, terapija antitelom, ili bilo koja kombinovana terapija opisana ovde, sprovodi se tokom najmanje oko 1 mesec, najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 9 meseci, najmanje oko 1 godinu, najmanje oko 18 meseci, najmanje oko 24 meseca, najmanje oko 3 godine, najmanje oko 5 godina, ili najmanje oko 10 godina.

[0112] Kada se koristi u kombinaciji sa anti-CTLA-4 antitelom, doza anti-PD-1 antitela može biti snižena u poređenju sa dozom koja se primenjuje kao monoterapija. Doze nivolumaba koje su niže od uobičajenih 3 mg/kg, ali ne manje od 0,001 mg/kg, predstavljaju subterapijske doze. Subterapijske doze anti-PD-1 antitela koje se koriste u postupcima ovde stavljenim na uvid javnosti iznose više od 0,001 mg/kg i manje od 3 mg/kg. U određenim tehničkim rešenjima, subterapijska doza iznosi oko 0,001 mg/kg–oko 1 mg/kg, oko 0,01 mg/kg–oko 1 mg/kg, oko 0,1 mg/kg–oko 1 mg/kg ili oko 0,001 mg/kg–oko 0,1 mg/kg telesne težine. U određenim tehničkim rešenjima, subterapijska doza iznosi najmanje oko 0,001 mg/kg, najmanje oko 0,005 mg/kg, najmanje oko 0,01 mg/kg, najmanje oko 0,05 mg/kg, najmanje oko 0,1 mg/kg, najmanje oko 0,5 mg/kg ili najmanje oko 1,0 mg/kg telesne težine. Podaci o zauzetosti receptora kod 15 subjekata koji su primali doze nivolumaba u rasponu od 0,3 mg/kg do 10 mg/kg ukazuju na to da je zauzetost PD-1 receptora nezavisna od doze u tom rasponu. Za sve doze, prosečna stopa zauzetosti iznosila je 85% (raspon: 70% do 97%), dok je prosečna zauzetost u stanju platoa iznosila 72% (raspon: 59% do 81%) (Brahmer i saradnici (2010) J Clin Oncol 28:3167–75). Dakle, doziranje od 0,3 mg/kg može omogućiti dovoljnu izloženost za postizanje maksimalne biološke aktivnosti.

[0113] U određenim tehničkim rešenjima predmetne objave i predmetnog pronalaska, anti-PD-1 antitelo se administrira u dozi od 3 mg/kg. U drugim tehničkim rešenjima predmetne objave, anti-PD-1 antitelo se administrira u dozi od 1 mg/kg.

[0114] U određenim tehničkim rešenjima, doza anti-PD-1 antitela (ili anti-PD-L1 antitela) je fiksna doza u farmaceutskoj kompoziciji. U drugim tehničkim rešenjima, postupak predmetne objave može se primeniti sa ravnom dozom (doza koja se pacijentu daje bez obzira na telesnu težinu pacijenta). U određenim tehničkim rešenjima, ravna doza anti-PD-1 antitela ili njegovog segmenta koji vezuje antigen iznosi najmanje oko 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 240 mg, 260 mg, 280 mg, 300 mg, 360 mg, 400 mg, 420 mg, 440 mg, 460 mg, 480 mg, 500 mg, 520 mg, 540 mg, 560 mg ili 600 mg. Na primer, ravna doza nivolumaba može iznositi oko 240 mg. Na primer, ravna doza pembrolizumaba može iznositi oko 200 mg. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov segment koji vezuje antigen se administrira u dozi od oko 240 mg. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov segment koji vezuje antigen se administrira u dozi od oko 360 mg. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov segment koji vezuje antigen se administrira u dozi od oko 480 mg. U određenim tehničkim rešenjima, ravna doza anti-PD-1 antitela ili njegovog segmenta koji vezuje antigen se administrira otprilike jednom nedeljno, svake dve nedelje, svake tri nedelje, svake četiri nedelje, svake pet nedelja ili svake šest nedelja. U jednom tehničkom rešenju, 360 mg anti-PD-1 antitela ili fragmenta koji vezuje antigen se administrira jednom na svake 3 nedelje. U drugom tehničkom rešenju, 480 mg anti-PD-1 antitela ili fragmenta koji vezuje antigen se administrira jednom na svake 4 nedelje.

[0115] Ipilimumab (YERVOY®) je odobren za lečenje melanoma u dozi od 3 mg/kg koja se daje intravenski jednom na svake 3 nedelje tokom 4 doze. Dakle, u određenim tehničkim rešenjima, oko 3 mg/kg predstavlja najvišu dozu ipilimumaba koja se koristi u kombinaciji sa anti-PD-1 antitelom, mada u određenim tehničkim rešenjima, anti-CTLA-4 antitelo kao što je ipilimumab može se dozirati u rasponu od oko 0,3 do oko 10 mg/kg, oko 0,5 do oko 10 mg/kg, oko 0,5 do oko 5 mg/kg, oko 1 do oko 5 mg/kg, oko 1 do oko 4 mg/kg, ili oko 1 do oko 3 mg/kg telesne težine, oko svake druge, treće, četvrte, pete, šeste, sedme, osme, devete, desete, jedanaeste, dvanaeste, trinaeste, četrnaeste, petnaeste ili dvadesete nedelje kada se kombinuje sa anti-PD-1 antitelom. U drugim tehničkim rešenjima, anti-CTLA-4 antitelo se administrira po drugačijem rasporedu doziranja u odnosu na anti-PD-1 antitelo. U određenim tehničkim rešenjima, ipilimumab se administrira otprilike jednom nedeljno, otprilike svake dve nedelje, otprilike svake tri nedelje, otprilike svake četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest ili dvadeset nedelja. Doze ipilimumaba koje su niže od uobičajenih 3 mg/kg, ali ne manje od 0,001 mg/kg, predstavljaju subterapijske doze. Subterapijske doze anti-CTLA-4 antitela koje se koriste u postupcima ovde stavljenim na uvid javnosti iznose više od 0,001 mg/kg i manje od 3 mg/kg. U određenim tehničkim rešenjima, subterapijska doza iznosi oko 0,001 mg/kg–oko 1 mg/kg, oko 0,01 mg/kg–oko 1 mg/kg, oko 0,1 mg/kg–oko 1 mg/kg ili oko 0,001 mg/kg–oko 0,1 mg/kg telesne težine. U određenim tehničkim rešenjima, subterapijska doza iznosi najmanje oko 0,001 mg/kg, najmanje oko 0,005 mg/kg, najmanje oko 0,01 mg/kg, najmanje oko 0,05 mg/kg, najmanje oko 0,1 mg/kg, najmanje oko 0,5 mg/kg ili najmanje oko 1,0 mg/kg telesne težine. Pokazano je da je kombinacija doziranja nivolumaba u dozi od 3 mg/kg i ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg premašila MTD u populaciji pacijenata sa melanomom, dok je kombinacija nivolumaba u dozi od 1 mg/kg sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, ili nivolumaba u dozi od 3 mg/kg sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, bila podnošljiva kod pacijenata sa melanomom (Wolchok et al., (2013) N Engl J Med 369(2):122–33). Shodno tome, iako se nivolumab toleriše do 10 mg/kg kada se daje intravenski svake dve nedelje, u određenim tehničkim rešenjima doze anti-PD-1 antitela ne premašuju oko 3 mg/kg kada se kombinuju sa anti-CTLA-4 antitelom. U određenim tehničkim rešenjima predmetne objave i predmetnog pronalaska, doza anti-CTLA-4 antitela iznosi oko 1 mg/kg.

[0116] U određenim tehničkim rešenjima, na osnovu procene odnosa rizika i koristi i farmakokinetičko-farmakodinamičke analize, primenjuje se kombinacija nivolumaba u dozi od oko 1 mg/kg sa ipilimumabom u dozi od oko 1 mg/kg, ili nivolumaba u dozi od oko 3 mg/kg sa ipilimumabom u dozi od oko 1 mg/kg. U nekim tehničkim rešenjima, nivolumab se administrira u učestalosti od otprilike jednom svake dve nedelje. U određenim tehničkim rešenjima, ipilimumab se administrira otprilike svake šest ili dvanaest nedelja. U drugim tehničkim rešenjima, nivolumab se administrira u dozi od oko 1 mg/kg ili oko 3 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od oko 1 mg/kg, pri čemu se nivolumab daje svake dve nedelje, a ipilimumab svake šest ili dvanaest nedelja. U određenim drugim tehničkim rešenjima, nivolumab se administrira u dozi od 1 mg/kg svake dve nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od oko 1 mg/kg svake šest nedelja. U nekim tehničkim rešenjima, nivolumab se administrira u dozi od 1 mg/kg svake dve nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od oko 1 mg/kg svake dvanaest nedelja. U određenim tehničkim rešenjima, nivolumab se administrira u dozi od 3 mg/kg svake dve nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od oko 1 mg/kg svake šest nedelja. U drugim tehničkim rešenjima, nivolumab se administrira u dozi od 3 mg/kg svake dve nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od oko 1 mg/kg svake dvanaest nedelja. U predmetnom pronalasku, nivolumab se administrira u dozi od 3 mg/kg telesne težine jednom svake dve nedelje, a ipilimumab u dozi od 1 mg/kg telesne težine jednom svake šest nedelja.

[0117] U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo i anti-CTLA-4 antitelo su formulisani kao jedinstvena kompozicija, pri čemu su doze anti-PD-1 antitela i anti-CTLA-4 antitela kombinovane u fiksnoj dozi u odnosima 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:5, 1:3, 1:1, 3:1, 5:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1 ili 50:1. U određenim tehničkim rešenjima, doza anti-CTLA-4 antitela je ravna doza koja se daje pacijentu bez obzira na telesnu masu. U nekim tehničkim rešenjima, ravna doza anti-CTLA-4 antitela iznosi najmanje oko 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg ili 200 mg. U jednom konkretnom tehničkom rešenju, ravna doza anti-CTLA-4 antitela iznosi oko 80 mg.

[0118] Doziranje i učestalost administriranja variraju u zavisnosti od poluvremena eliminacije antitela kod subjekta. Uopšteno, ljudska antitela imaju najduže poluvreme eliminacije, zatim slede humanizovana antitela, himerna antitela i nehumana antitela. Doziranje i učestalost administriranja mogu da variraju u zavisnosti od toga da li je tretman profilaktički ili terapijski. Kod profilaktičke primene, relativno niska doza se tipično administrira u relativno retkim intervalima tokom dužeg vremenskog perioda. Neki pacijenti nastavljaju sa terapijom do kraja života. Kod terapijske primene, relativno visoke doze u relativno kratkim vremenskim razmacima ponekad su neophodne sve dok se progresija bolesti ne redukuje ili zaustavi, ili dok pacijent ne pokaže delimično ili potpuno ublažavanje simptoma bolesti. Nakon toga, pacijent može da pređe na profilaktički režim.

[0119] Stvarni nivoi doziranja aktivnih supstanci u farmaceutskim kompozicijama mogu se menjati tako da obezbede količinu aktivne supstance koja je efikasna za postizanje željenog terapijskog odgovora za konkretnog pacijenta, kompoziciju i način administriranja, bez da pritom izazove prekomernu toksičnost za pacijenta. Odabrani nivo doze zavisiće od različitih farmakokinetičkih faktora, uključujući aktivnost konkretnih kompozicija koje se primenjuju, put administriranja, vreme administriranja, brzinu eliminacije konkretnog jedinjenja koje se primenjuje, trajanje lečenja, druge lekove, jedinjenja i/ili materijale koji se primenjuju u kombinaciji sa konkretnim kompozicijama, starost, pol, telesnu masu, opšte stanje, opšte zdravstveno stanje i prethodnu medicinsku istoriju pacijenta koji se leči, kao i slične faktore poznate stručnjacima u medicinskoj oblasti. Kompozicija može da se administrira jednim ili više puteva administriranja, korišćenjem jedne ili više različitih metoda poznatih u tehnici. Kao što je poznato prosečnom stručnjaku u oblasti, put i/ili način administriranja variraće u zavisnosti od željenih rezultata.

Kompleti

[0120] Takođe su ovde objavljeni i kompleti koji sadrže anti-PD-1 antitelo i drugi antikancerogeni agens za terapijsku primenu. Kompleti tipično uključuju oznaku koja ukazuje na namenjenu upotrebu sadržaja kompleta i uputstvo za upotrebu. Termin „oznaka“ obuhvata bilo koji tekstualni ili zabeleženi materijal koji se isporučuje uz komplet ili ga inače prati. Shodno tome, predmetna objava obuhvata komplet za lečenje subjekta obolelog od kancera pluća, koji sadrži: (a) količinu anti-PD-1 antitela ili segmenta koji veže antigen u rasponu od oko 4 mg do oko 500 mg; (b) količinu anti-CTLA-4 antitela ili segmenta koji veže antigen u rasponu od oko 40 mg do oko 500 mg; i (c) uputstvo za upotrebu anti-PD-1 antitela ili njegovog segmenta koji veže antigen i anti-CTLA-4 antitela ili njegovog segmenta koji veže antigen u bilo kom postupku ovde stavljenom na uvid javnosti. U određenim tehničkim rešenjima, komplet sadrži anti-PD-1 antitelo ili njegov segment koji veže antigen i anti-CTLA-4 antitelo ili njegov segment koji veže antigen kao odvojene kompozicije. U određenim tehničkim rešenjima, komplet sadrži anti-PD-1 antitelo ili njegov segment koji veže antigen i anti-CTLA-4 antitelo ili njegov segment koji veže antigen kao jedinstvenu kompoziciju. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 i anti-CTLA-4 antitela mogu biti upakovana zajedno u obliku doza za pojedinačnu primenu. U određenim tehničkim rešenjima namenjenim za lečenje ljudskih pacijenata, komplet sadrži anti-humano PD-1 antitelo ovde stavljeno na uvid javnosti, npr. nivolumab ili pembrolizumab. U drugim tehničkim rešenjima, komplet sadrži anti-humano CTLA-4 antitelo ovde stavljeno na uvid javnosti, npr. ipilimumab ili tremelimumab.

[0121] Predmetni pronalazak je dodatno ilustrovan sledećim primerima.

PRIMER 1

Tretman NSCLC sa nivolumabom i ipilimumabom

Dizajn studije

[0122] Razvijene su četiri različite grupe radi ispitivanja doza i rasporeda doziranja nivolumaba („nivo”) i ipilimumaba („ipi”). Ove grupe su osmišljene kako bi se ispitali različiti režimi doziranja u odnosu na početna ispitivanja kombinovanog lečenja nivo ipi. Pregled rezultata prethodnih kombinovanih tretmana prikazan je u Tabeli 1.NR = nije dostignuto.

Tabela 1. Prethodno predstavljene kohorte sa uznapredovalim NSCLC. Videti Gettinger, S., et al. J. Clin Oncol 33(suppl): 8025 (2015) i Antonia, S.J., et al. Int. J. Radial Oncol Bio Phys 90(suppl 5): S32-S33 (2014).

[0123] Podaci za nivo 3 mg/kg Q3W zasnivaju se na zaključavanju baze podataka iz marta 2015. godine. Podaci za nivo 1 mg/kg ipi 3 mg/kg Q3W i nivo 3 mg/kg ipi 1 mg/kg Q3W zasnivaju se na zaključavanju baze podataka iz septembra 2015. godine. Procenjeni mDOR predstavlja vreme od prve zabeležene reakcije do dokumentovane progresije, smrti u roku od 100 dana od poslednje doze nivolumaba ili poslednje procene tumora (za cenzurisane podatke)

[0124] Testirane su još četiri grupe: nico ipi 1 mg/kg i 1 mg/kg q3w; nivo 1 mg/kg q2w i ipi 1 mg/kg q6w; nivo 3 mg/kg q2q i ipi 1 mg/kg q12q; nivo 3 mg/kg q2w i ipi 1 mg/kg q6w. Demografski podaci, mutacije i karakteristike bolesti na početku studije prikazani su u tabeli 2.

Tabela 2. Osnovne karakteristike pacijenata.

[0125] Najčešća neželjena dejstva (AE) povezana sa lečenjem prikazana su u tabeli 3. U trenutku analize, 47%–81% pacijenata (u zavisnosti od grupe) prekinulo je ispitivani tretman, najčešće zbog progresije bolesti.

Tabela 3. Rezime bezbednosti, izloženost i raspored pacijenata

[0126] Odabrana neželjena dejstva povezana sa lečenjem prikazana su u Tabeli 4. Odabrana neželjena dejstva su ona koji potencijalno imaju imunološku etiologiju i zahtevaju često praćenje/intervenciju. U svim grupama, najčešće kategorije neželjenih dejstava povezanih sa lečenjem (bilo kog stepena, ≥ 20%) bila su: kožna, endokrina, gastrointestinalna i hepatična. Tabela 4. Odabrana neželjena dejstva povezana sa lečenjem, prijavljena kod pacijenata lečenih kombinacijom nivolumaba i ipilimumaba.

[0127] Rezime ukupnog odgovora, preživljavanja bez progresije i ukupnog preživljavanja prikazan je u Tabeli 5. Potvrđene stope ukupnog odgovora (ORR) kretale su se u rasponu od 13% do 39% u svim grupama, dok je dodatnih 21–42% pacijenata postiglo stabilnu bolest. Dva pacijenta u grupi nivolumab 3 mg/kg Q2W ipilimumab 1 mg/kg Q12W i jedan pacijent u grupi nivolumab 3 mg/kg Q2W ipilimumab 1 mg/kg Q6W pokazali su nekonvencionalan imuni odgovor, sa maksimalnim smanjenjem ciljanih lezija od 42%, 47% i 44% nakon progresije bolesti ili istovremenog pojavljivanja novih lezija. Medijana DOR nije dostignuta ni u jednoj grupi. Smanjenja tumorskog opterećenja primećena su u svim grupama (Sl. 2A–2D). Neočekivano, nivolumab u dozi od 3 mg/kg Q2W u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg Q12W i nivolumab 3 mg/kg Q2W u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg Q6W pokazali su značajno povećanje broja pacijenata sa potpunim odgovorom, kao i dužinu preživljavanja bez progresije, u poređenju sa nivolumabom 1 mg/kg Q2W plus ipilimumabom 1 mg/kg Q6W.

Tabela 5. Rezime odgovora (zaključavanje baze podataka avgust 2015, osim ako nije drugačije naznačeno).

[0128] Trajanje odgovora kombinacije nivo plus ipi u prvoj liniji lečenja NSCLC prikazano je na Sl. 4. 12 od 15 ispitanika (80%) u Q6Warm i 14 od 18 ispitanika (77%) u Q12Warm je imalo dokumentovan odgovor do vremena prvog skeniranja u 11. nedelji /- 5 dana. Takođe, u trenutku zaključavanja baze podataka, 12 od 15 ispitanika (80%) u Q6W grupi i 12 od 18 ispitanika (67%) u Q12W grupi imalo je i dalje prisutan odgovor.

[0129] Efikasnost tretmana prema ekspresiji PD-L1 na tumoru pre početka lečenja prikazana je u Tabeli 6. Ekspresija PD-L1 u tumorima je procenjivana u uzorcima pretreniranja (arhivski ili sveži) korišćenjem automatizovanog imunohistohemijskog testa Bristol-Myers Squibb/Dako i evaluirana je za ORR i PFS. Videti Phillips, T. et al. Appl. Immunohistochem Mol Morphol 23: 541-549 (2015). Svi pacijenti su imali dostupne uzorke tumora pre tretmana, od kojih je 76% (113/148) imalo evaluabilne uzorke za ekspresiju PD-L1. Klinička aktivnost primećena je bez obzira na nivo ekspresije PD-L1 (Sl. 3), ali postoje preliminarni dokazi o većoj aktivnosti u tumorima sa ≥ 1% ekspresije PD-L1. Od potvrđenih odgovora, 85% (35/41) bilo je i dalje prisutno u trenutku analize. Medijana DOR nije dostignuta ni u jednoj grupi, bez obzira na ekspresiju PD-L1. Dodatna evaluacija prikazana je u Tabeli 7, dok je efikasnost nivo plus ipi u različitim nivoima ekspresije PD-L1 prikazana na Sl.5.

Tabela 6. Efikasnost prema ekspresiji PD-L1 na tumoru pre tretmana.

Tabela 7. Efikasnost prema početnoj ekspresiji PD-L1 u tumoru

[0130] Medijana preživljavanja bez progresije (PFS) i stopa ukupnog odgovora (ORR) bile su više kod sadašnjih i bivših pušača. Videti Tabelu 8 i Sl.6A. Kod pacijenata sa neskvamoznim NSCLC primećeni su odgovori bez obzira na status EGFR mutacije. Videti Tabelu 9 i Sl.6B. Ovi podaci ukazuju da je klinička aktivnost primećena nezavisno od statusa pušenja i statusa EGFR mutacije.

Tabela 8. Efikasnost prema statusu pušenja kod pacijenata lečenih kombinacijom nivolumaba i ipilimumaba.

Table 9. Efikasnost u zavisnosti od statusa EGFR mutacije kod pacijenata sa neskvamoznim karcinomom lečenih nivolumabom i ipilimumabom

Zaključci

[0131] Iako su rane studije sa 1 mg/kg nivolumaba i 3 mg/kg ipilimumaba ili 3 mg/kg nivolumaba i 1 mg/kg ipilimumaba na svake tri nedelje pokazale kliničku aktivnost, rasporedi doziranja bili su povezani sa toksičnošću. U ovoj studiji novi rasporedi doziranja pokazali su neočekivanu sinergističku aktivnost i povećanu kliničku efikasnost, kao i prihvatljiv bezbednosni profil. Terapija prve linije sa nivolumabom i ipilimumabom pokazuje visok nivo kliničke aktivnosti karakterisan dubokim i dugotrajnim odgovorima kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC. Dalje, lečenje kombinacijom nivolumaba i ipilimumaba povezano je sa povoljnim bezbednosnim profilom. Zabeležena je niska učestalost neželjenih dejstava 3. i 4. stepena povezanih sa lečenjem koji su doveli do prekida terapije, kao i odsustvo smrtnih ishoda povezanih sa lečenjem.

PRIMER 2

Slučaj patološkog potpunog odgovora (CR) kod jednog pacijenta koji je primao Nivo 3 Q2W Ipi 1 Q6W

[0132] Muškarac, 54 godine (bivši pušač, 52 paketa-godina), sa metastatskim krupnoćelijskim kancerom pluća (PD-L1 <1%; pacijent je u analizi pri zaključavanju baze podataka uključen kao sa delimičnim odgovorom, a ekspresija PD-L1 nije bila poznata) lečen je nivo 3 mg/kg na Q2W ipi 1 mg/kg na Q6W. Pacijent je imao ukupno smanjenje tumorske mase od 53% prema RECIST kriterijumima, sa radiografskim preostalim lezijama u plućima i medijastinalnim limfnim čvorovima, bez udaljenih metastaza. Videti Sl.7A–7D.

Claims (6)

Patentni zahtevi

1. Nivolumab za primenu u lečenju nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC) u kombinaciji sa ipilimumabom;

pri čemu se nivolumab administrira u dozi od 3 mg/kg telesne težine jednom na svake dve nedelje; i

pri čemu se ipilimumab administrira u dozi od 1 mg/kg telesne težine jednom na svakih šest nedelja; i

pri čemu najmanje 50% ćelija tumora kancera pluća eksprimira PD-L1.

2. Ipilimumab za primenu u lečenju nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC) u kombinaciji sa nivolumabom;

pri čemu se nivolumab administrira u dozi od 3 mg/kg telesne težine jednom na svake dve nedelje; i

pri čemu se ipilimumab administrira u dozi od 1 mg/kg telesne težine jednom na svakih šest nedelja; i

pri čemu najmanje 50% ćelija tumora kancera pluća eksprimira PD-L1.

3. Nivolumab ili ipilimumab za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu se kombinacija administrira sve dok se uočava klinička korist ili dok se ne pojavi progresija bolesti ili nekontrolisana toksičnost.

4. Nivolumab ili ipilimumab za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, pri čemu su nivolumab i ipilimumab formulisani za intravensko administriranje.

5. Nivolumab ili ipilimumab za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, pri čemu se nivolumab i ipilimumab administriraju sekvencijalno subjektu.

6. Nivolumab ili ipilimumab za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, pri čemu se nivolumab i ipilimumab administriraju istovremeno u odvojenim kompozicijama.