ES3034582T3 - Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-ctla-4 antibody - Google Patents

Abstract

Esta divulgación proporciona un método para tratar a un sujeto que padece cáncer de pulmón, método que comprende administrar al sujeto cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) un anticuerpo o una porción de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un receptor de muerte programada-1 (PD-1) e inhibe la actividad de PD-1; y (b) un anticuerpo o una porción de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un antígeno de linfocito T citotóxico-4 (CTLA-4) e inhibe la actividad de CTLA-4. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento del cáncer de pulmón usando una combinación de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CTLA-4

Campo de la invención

Esta invención se refiere a una combinación de un anticuerpo anti-Muerte programada 1 (PD-1) y un anticuerpo anti-Antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón.

Antecedentes de la invención

Los cánceres humanos albergan numerosas alteraciones genéticas y epigenéticas, generando neoantígenos potencialmente reconocibles por el sistema inmunitario (Sjoblomet al.(2006)Science314:268-74). El sistema inmunitario adaptativo, compuesto por los linfocitos T y B, tiene un potente potencial antineoplásico, con una amplia capacidad y exquisita especificidad para responder a diversos antígenos tumorales. Además, el sistema inmunitario muestra una considerable plasticidad y un componente de memoria. El aprovechamiento exitoso de todos estos atributos del sistema inmunitario adaptativo haría que la inmunoterapia fuera única entre todas las modalidades de tratamiento del cáncer.

PD-1 es un receptor de puntos de control inmunitarios clave expresado por los linfocitos T y B activados y media en la inmunosupresión. PD-1 es un miembro de la familia CD28 de receptores, que incluye CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1 y BTLA. Se han identificado dos ligandos de glicoproteína de la superficie celular para PD-1, Ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y Ligando 2 de muerte programada (PD-L2), que se expresan en las células presentadoras de antígeno, así como en muchos cánceres humanos, y se ha demostrado que regulan negativamente la activación de los linfocitos T y la secreción de citocinas tras la unión a PD-1.

Nivolumab (anteriormente denominado 5C4, BMS-936558, MDX-1106 u ONO-4538) es un anticuerpo inhibidor de puntos de control inmunitarios PD-1 IgG4 (S228P) totalmente humano que evita selectivamente la interacción con los ligandos de PD-1 (PD-L1 y PD-L2), bloqueando de este modo la regulación negativa de las funciones antitumorales de los linfocitos T (Patente de los Ee . u U. N.° 8.008.449; Wanget al.,2014Cáncer Immunol Res.2(9):846-56).

Ipilimumab (YERVOY®) es un anticuerpo monoclonal IgG1 totalmente humano, que bloquea la unión de CTLA-4 a sus ligandos B7, estimulando de este modo la activación de los linfocitos T y mejorando la supervivencia global (SG) en pacientes con melanoma avanzado (Hodiet al.(2010)N Engl J Med363:711-23). La terapia simultánea con nivolumab e ipilimumab en un ensayo clínico de fase 1 produjo una regresión tumoral rápida y profunda en una proporción sustancial de pacientes con melanoma avanzado y fue significativamente más eficaz que cualquiera de los anticuerpos solos (Wolchoket al.(2013)N Engl J Med369(2):122-33; documento WO 2013/173223). Sin embargo, hasta ahora no se sabía si esta combinación de anticuerpos inmunorreguladores sería igualmente eficaz en otros tipos de tumores.

El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) es la principal causa de muerte por cáncer en los EE. UU. y en todo el mundo(NCCN GUIDELINES®,Versión 3.2014 -Non-Small Cell Lung Cancer,disponible en: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf, última consulta el 14 de mayo de 2014). Los CPNM son relativamente insensibles a la quimioterapia, pero los pacientes con enfermedad en estadio IV que tienen un buen estado funcional (EF) se benefician del tratamiento con fármacos quimioterápicos, incluyendo agentes de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino), agentes de taxano (por ejemplo, paclitaxel, paclitaxel unido a albúmina, docetaxel), vinorelbina, vinblastina, etopósido, pemetrexed y gemcitabina, y diversas combinaciones de estos fármacos. Rizviet al.describen una pauta sin quimioterapia de nivolumab e ipilimumab que muestra actividad como tratamiento de primera línea para pacientes con CPNM avanzado(Nivolumab/Ipilimumab Combination Active in Advanced NSCLC;disponible en: https://www.onclive.com/view/nivolumabipilimumab-combination-active-in-advanced-nsclc, 8 de septiembre de 2015).

Sumario de la invención

La presente divulgación se refiere a un método para tratar a un sujeto afectado por un cáncer de pulmón que comprende administrar al sujeto una combinación de: (a) un anticuerpo o una porción de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un receptor de Muerte programada 1 (PD-1) e inhibe la actividad de PD-1, en donde el anticuerpo contra PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis que varía de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal una vez aproximadamente cada dos semanas aproximadamente; y (b) un anticuerpo o una porción de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al Antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) e inhibe la actividad de CTLA-4, en donde el anticuerpo contra CTLA-4 o una porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis que varía de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal una vez aproximadamente cada seis o doce semanas.

En consecuencia, en un aspecto, la presente invención se refiere a nivolumab para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en combinación con ipilimumab; en donde el nivolumab se administra a una dosis de 3 mg/kg de peso corporal una vez cada dos semanas; y en donde el ipilimumab se administra a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal una vez cada seis semanas, y en donde al menos el 50 % de las células tumorales del cáncer de pulmón expresan PD-L1.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a ipilimumab para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en combinación con nivolumab; en donde el nivolumab se administra a una dosis de 3 mg/kg de peso corporal una vez cada dos semanas; y en donde el ipilimumab se administra a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal una vez cada seis semanas, y en donde al menos el 50 % de las células tumorales del cáncer de pulmón expresan PD-L1.

En algunas realizaciones, el CPNM tiene una histología escamosa. En otras realizaciones más, el CPNM tiene una histología no escamosa.

En determinadas realizaciones, un sujeto tratado con un método desvelado presenta una supervivencia sin progresión de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 7 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses, al menos aproximadamente un año, al menos aproximadamente dieciocho meses, al menos aproximadamente dos años, al menos aproximadamente tres años, al menos aproximadamente cuatro años o al menos aproximadamente cinco años. En algunas realizaciones, el sujeto presenta una supervivencia sin progresión de al menos aproximadamente ocho meses después de la administración inicial.

En determinadas realizaciones, la combinación se administra mientras se observe un beneficio clínico o hasta la progresión de la enfermedad o se produzca una toxicidad no manejable. En una realización, los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 se formulan para la administración intravenosa. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti PD-1 y el anticuerpo anti-CTLA-4 se administran secuencialmente al sujeto. En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 se administran con 30 minutos de diferencia entre sí. En una realización, el anticuerpo anti-PD-1 se administra antes que el anticuerpo anti-CTLA-4. En otra realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 se administra antes que el anticuerpo anti-PD-1. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CTLA-4 se administran simultáneamente en composiciones separadas. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CTLA-4 se administran simultáneamente como una única composición.

Otras características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de los ejemplos.

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1 muestra el esquema de dosificación de nivolumab e ipilimumab.

Las FIG. 2A-2D muestran el porcentaje de cambio en las lesiones diana con respecto al momento basal para las ramas de tratamiento nivolumab 1 mg/kg ipilimumab 1 mg/kg C3S (FIG. 2<a>); nivolumab 1 mg/kg C2S ipilimumab 1 mg/kg C6S (FIG. 2B); nivolumab 3 mg/kg C2S ipilimumab 1 mg/kg C12S (FIG. 2C); y nivolumab 3 mg/kg C2S ipilimumab 1 mg/kg C6S (FIG. 2D).

La FIG. 3 muestra el mejor porcentaje de cambio en la carga tumoral de la lesión diana según la expresión tumoral de PD-L1 basal.

La FIG. 4 muestra la duración de la respuesta de nivo ipi en CPNM de primera línea.

La FIG. 5 muestra la eficacia de nivo ipi en todos los niveles de expresión tumoral de PD-L1.

Las FIG. 6A y 6B muestran la eficacia de nivo ipi en CPNM de primera línea según el estado de tabaquismo (FIG. 6A) y de mutación EGFR (FIG. 6B).

Las FIG. 7A-7D muestran un caso de RC patológica.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a nivolumab e ipilimumab para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico como se define en las reivindicaciones adjuntas. La divulgación técnica que se expone a continuación puede, en algunos aspectos, ir más allá del alcance de las reivindicaciones. Los elementos de la divulgación que no se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones se proporcionan a título informativo.

La presente divulgación se refiere en general a métodos para tratar a un paciente con cáncer de pulmón que comprenden administrar al paciente una combinación de un anticuerpo anti-PD-1 y otro agente antineoplásico. En determinadas realizaciones, el otro agente antineoplásico es un anticuerpo anti-CTLA-4.

Términos

Con el fin de que se pueda entender más fácilmente la presente divulgación, en primer lugar, se definen determinados términos. Como se usan en esta solicitud, excepto que se indique expresamente otra cosa en el presente documento, cada uno de los siguientes términos tendrá el significado que se expone a continuación. A lo largo de la solicitud se exponen definiciones adicionales.

"Administrar" se refiere a la introducción física de una composición que comprende un agente terapéutico a un sujeto, usando cualquiera de los diversos métodos y sistemas de suministro conocidos por los expertos en la materia. Las vías de administración para el anticuerpo anti-PD-1 incluyen intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, espinal u otras vías de administración parenterales, por ejemplo, mediante inyección o infusión. La expresión "administración parenteral", como se usa en el presente documento, significa modos de administración diferentes de la administración entérica y tópica, por lo general mediante inyección, e incluyen, sin limitación, la inyección intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intralinfática, intralesional, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, epidural e intraesternal y la infusión, así como la electroporaciónin vivo.En algunas realizaciones, la combinación se administra por vía no parenteral, en algunas realizaciones, por vía oral. Otras vías no parenterales incluyen una vía de administración tópica, epidérmica o mucosa, por ejemplo, por vía intranasal, por vía vaginal, por vía rectal, por vía sublingual o por vía tópica. La administración también puede realizarse, por ejemplo, una vez, una pluralidad de veces y/o durante uno o más períodos prolongados.

Un "acontecimiento adverso" (AA), como se usa en el presente documento, es cualquier signo (incluyendo un hallazgo anómalo de laboratorio), síntoma o enfermedad desfavorable y generalmente no intencionado o no deseable asociado al uso de un tratamiento médico. Por ejemplo, un acontecimiento adverso puede estar asociado a la activación del sistema inmunitario o la expansión de las células del sistema inmunitario (por ejemplo, linfocitos T) en respuesta a un tratamiento. Un tratamiento médico puede tener uno o más AA asociados y cada a A puede tener el mismo o diferente nivel de gravedad. La referencia a métodos capaces de "alterar los acontecimientos adversos" significa una pauta de tratamiento que disminuye la incidencia y/o gravedad de uno o más AA asociados al uso de una pauta de tratamiento diferente.

Un "anticuerpo" (Ab, por sus siglas en inglés) incluirá, sin limitación, una glucoproteína inmunoglobulina que se une específicamente a un antígeno y comprende al menos dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro, o una porción de unión a antígeno de la misma. Cada cadena H comprende una región variable de cadena pesada (abreviada en el presente documento como V<h>) y una región constante de cadena pesada. La región constante de cadena pesada comprende tres dominios constantes, C<h>i , C<h2>y C<h3>. Cada cadena ligera comprende una región variable de cadena ligera (abreviada en el presente documento como V<l>) y una región constante de cadena ligera. La región constante de cadena ligera comprende un dominio constante, C<l>. Las regiones V<h>y V<l>pueden subdividirse además en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR, por sus siglas en inglés), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones marco conservadas (FR, del inglésframework regions).Cada V<h>y V<l>comprende tres CDR y cuatro FR, dispuestas del extremo amino al extremo carboxi en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Las regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras contienen un dominio de unión que interactúa con un antígeno. Las regiones constantes de los anticuerpos pueden mediar en la unión de la inmunoglobulina a tejidos o factores del hospedador, incluyendo diversas células del sistema inmunitario (por ejemplo, células efectoras) y el primer componente (C1q) del sistema del complemento clásico.

Una inmunoglobulina puede derivar de cualquiera de los isotipos habitualmente conocidos, incluyendo, pero sin limitación, IgA, IgA secretora, IgG e IgM. Las subclases de IgG también son bien conocidas por los expertos en la materia e incluyen, pero sin limitación, las IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 humanas. "Isotipo" se refiere a la clase o subclase de anticuerpo (por ejemplo, IgM o IgG1) que está codificada por los genes de la región constante de cadena pesada. El término "anticuerpo" incluye, a modo de ejemplo, anticuerpos tanto de origen natural como de origen no natural; anticuerpos monoclonales y policlonales; anticuerpos quiméricos y humanizados; anticuerpos humanos o no humanos; anticuerpos totalmente sintéticos; y anticuerpos monocatenarios. Un anticuerpo no humano puede humanizarse mediante métodos recombinantes para reducir su inmunogenia en el ser humano. Cuando no se indique expresamente, y a menos que el contexto indique otra cosa, el término "anticuerpo" también incluye un fragmento de unión a antígeno o una porción de unión a antígeno de cualquiera de las inmunoglobulinas mencionadas anteriormente e incluye un fragmento o porción monovalente y uno divalente y un anticuerpo monocatenario.

Un "anticuerpo aislado" se refiere a un anticuerpo que está sustancialmente libre de otros anticuerpos que tienen diferentes especificidades antigénicas (por ejemplo, un anticuerpo aislado que se une específicamente a PD-1 está sustancialmente libre de anticuerpos que se unen específicamente a antígenos distintos de PD-1). Un anticuerpo aislado que se une específicamente a PD-1 puede tener, sin embargo, reactividad cruzada con otros antígenos, tales como moléculas de PD-1 de especies diferentes. Por otra parte, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente libre de otro material celular y/o sustancias químicas.

La expresión "anticuerpo monoclonal" ("mAb", por sus siglas en inglés) se refiere a una preparación de origen no natural de moléculas de anticuerpo de composición molecular sencilla, es decir, moléculas de anticuerpo cuyas secuencias primarias son esencialmente idénticas y que presentan una única especificidad y afinidad de unión para un epítopo particular. Un mAb es un ejemplo de un anticuerpo aislado. Los anticuerpos monoclonales pueden producirse mediante técnicas de hibridoma, recombinantes, transgénicas u otras conocidas por los expertos en la materia.

Un anticuerpo "humano" (HuMAb, por sus siglas en inglés) se refiere a un anticuerpo que tiene regiones variables en las que tanto las regiones marco conservadas como las CDR derivan de secuencias de inmunoglobulina de estirpe germinal humana. Es más, si el anticuerpo contiene una región constante, la región constante también deriva de secuencias de inmunoglobulina de estirpe germinal humana. Los anticuerpos humanos pueden incluir restos de aminoácidos no codificados por secuencias de inmunoglobulina de estirpe germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica de sitioin vitroo por mutación somáticain vivo).Sin embargo, la expresión "anticuerpo humano", como se usa en el presente documento, no pretende incluir anticuerpos en los que secuencias de CDR derivadas de estirpe germinal de otra especie de mamífero, tal como un ratón, se hayan injertado en secuencias marco conservadas humanas. Las expresiones anticuerpos "humanos" y anticuerpos "totalmente humanos" se usan indistintamente.

Un "anticuerpo humanizado" se refiere a un anticuerpo en el que algunos, la mayoría o todos los aminoácidos fuera de los dominios CDR de un anticuerpo no humano, se reemplazan por aminoácidos correspondientes derivados de inmunoglobulinas humanas. En una realización de una forma humanizada de un anticuerpo, algunos, la mayoría o todos los aminoácidos fuera de los dominios CDR se han reemplazado por aminoácidos de inmunoglobulinas humanas, mientras que algunos, la mayoría o todos los aminoácidos dentro de una o más regiones CDR permanecen sin cambios. Pequeñas adiciones, supresiones, inserciones, sustituciones o modificaciones de aminoácidos, están permitidas siempre que no anulen la capacidad del anticuerpo para unirse a un antígeno concreto. Un anticuerpo "humanizado" conserva una especificidad antigénica similar a la del anticuerpo original.

Un "anticuerpo quimérico" se refiere a un anticuerpo en el que las regiones variables derivan de una especie y las regiones constantes derivan de otra especie, tal como un anticuerpo en el que las regiones variables derivan de un anticuerpo de ratón y las regiones constantes derivan de un anticuerpo humano.

Un anticuerpo "antiantígeno" se refiere a un anticuerpo que se une específicamente al antígeno. Por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 se une específicamente a PD-1 y un anticuerpo anti-CTLA-4 se une específicamente a CTLA-4.

Una "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo (también llamada "fragmento de unión a antígeno") se refiere a uno o más fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad para unirse específicamente al antígeno unido por el anticuerpo completo.

Un "cáncer" se refiere a un amplio grupo de diversas enfermedades caracterizadas por el crecimiento descontrolado de células anómalas en el cuerpo. La división y el crecimiento celular no regulados dan como resultado la formación de tumores malignos que invaden los tejidos vecinos y también pueden hacer metástasis en partes distantes del cuerpo a través del sistema linfático o del torrente sanguíneo.

"Antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos" (CTLA-4) se refiere a un receptor inmunoinhibidor que pertenece a la familia CD28. CTLA-4 se expresa exclusivamente en linfocitos Tin vivoy se une a dos ligandos, c D80 y CD86 (también llamados B7-1 y B7-2, respectivamente). El término "CTLA-4", como se usa en el presente documento, incluye CTLA-4 humano (hCTLA-4), variantes, isoformas y homólogos de especies de hCTLA-4, y análogos que tienen al menos un epítopo común con hCTLA-4. La secuencia completa de hCTLA-4 se puede encontrar con el N.° de registro de GenBank AAB59385.

El término "inmunoterapia" se refiere al tratamiento de un sujeto afectado por o en riesgo de contraer o padecer una reaparición de, una enfermedad mediante un método que comprende inducir, potenciar, suprimir o modificar de otro modo una respuesta inmunitaria. El "tratamiento" o "terapia" de un sujeto se refiere a cualquier tipo de intervención o proceso realizado en, o la administración de un agente activo a, el sujeto con el objetivo de revertir, aliviar, mejorar, inhibir, ralentizar o prevenir la aparición, la progresión, el desarrollo, la gravedad o la reaparición de un síntoma, complicación o afección, o indicios bioquímicos asociados a una enfermedad.

"Positivo para PD-L1", como se usa en el presente documento, puede usarse indistintamente con "expresión de PD-L1 de al menos aproximadamente el 1 %". En una realización, la expresión de PD-L1 puede usarse mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. En otra realización, la expresión de PD-L1 se mide mediante una IHC automatizada. Por lo tanto, los tumores positivos para PD-L1 pueden tener al menos aproximadamente el 1 %, al menos aproximadamente el 2 %, al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 % o aproximadamente el 100% de las células tumorales que expresan PD-L1 como se mide mediante una IHC automatizada. En determinadas realizaciones, "positivo para PD-L1" significa que existen al menos 100 células que expresan PD-L1 en la superficie de las células.

"Muerte programada 1 (PD-1)" se refiere a un receptor inmunoinhibidor que pertenece a la familia del CD28. PD-1 se expresa predominantemente en linfocitos T previamente activadosin vivoy se une a dos ligandos, PD-L1 y PD-L2. El término "PD-1", como se usa en el presente documento, incluye PD-1 humano (hPD-1), variantes, isotermas y homólogos de especies de hPD-1, y análogos que tienen al menos un epítopo común con hPD-1. La secuencia completa de hPD-1 puede encontrarse con el N.° de registro de GenBank U64863.

El "Ligando 1 de muerte programada (PD-L1)" es uno de los dos ligandos glicoproteicos de la superficie celular para PD-1 (el otro es PD-L2) que regulan negativamente la activación de los linfocitos T y la secreción de citocinas al unirse a PD-1. El término "PD-L1", como se usa en el presente documento, incluye PD-L1 humano (hPD-L1), variantes, isoformas y homólogos de especies de hPD-L1, y análogos que tienen al menos un epítopo común con hPD-L1. La secuencia completa de hPD-L1 puede encontrarse con el N.° de registro de GenBank Q9NZQ7.

Un "sujeto" incluye cualquier ser humano o animal no humano. La expresión "animal no humano" incluye, pero sin limitación, vertebrados, tales como primates no humanos, ovejas, perros y roedores tales como ratones, ratas y cobayas. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano. Los términos, "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosificación terapéuticamente eficaz" de un fármaco o agente terapéutico es cualquier cantidad del fármaco que, cuando se usa sola o junto con otro agente terapéutico, protege a un sujeto contra la aparición contra una enfermedad o promueve la regresión de la enfermedad evidenciada por una disminución de la gravedad de los síntomas de la enfermedad, un aumento de la frecuencia y la duración de los períodos sin síntomas de la enfermedad o una prevención del deterioro o la discapacidad debidos al padecimiento de la enfermedad. La capacidad de un agente terapéutico para promover la regresión de la enfermedad puede evaluarse usando una diversidad de métodos conocidos por el profesional experto, tal como en sujetos humanos durante ensayos clínicos, en sistemas de modelos animales que predicen la eficacia en seres humanos o sometiendo a ensayo la actividad del agente en ensayosin vitro.

Como se usa en el presente documento, "dosis subterapéutica" significa una dosis de un compuesto terapéutico (por ejemplo, un anticuerpo) que es inferior a la dosis habitual o típica del compuesto terapéutico cuando se administra solo para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa (por ejemplo, cáncer).

A modo de ejemplo, un "agente antineoplásico" promueve la regresión del cáncer en un sujeto o previene el crecimiento tumoral adicional. En determinadas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco promueve la regresión de un cáncer hasta el punto de eliminar el cáncer. "Promover la regresión de un cáncer" significa que la administración de una cantidad eficaz del fármaco, sola o junto con un agente anti-neoplásico, da como resultado una reducción en el crecimiento o el tamaño del tumor, la necrosis del tumor, una disminución en la gravedad de al menos un síntoma de la enfermedad, un aumento de la frecuencia y la duración de los períodos sin síntomas de la enfermedad o una prevención del deterioro o la discapacidad debidos al padecimiento de la enfermedad. Además, los términos "eficaz" y "eficacia", con respecto a un tratamiento, incluyen tanto la eficacia farmacológica como la seguridad fisiológica. La eficacia farmacológica se refiere a la capacidad del fármaco para promover la regresión del cáncer en el paciente. La seguridad fisiológica se refiere al nivel de toxicidad u otros efectos fisiológicos adversos a nivel celular, de órgano y/o de organismo (efectos adversos) resultado de la administración del fármaco.

A modo de ejemplo para el tratamiento de tumores, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antineoplásico puede inhibir el crecimiento celular o el crecimiento tumoral en al menos aproximadamente el 20 %, en al menos aproximadamente el 40 %, en al menos aproximadamente el 60 % o en al menos aproximadamente el 80 % con respecto a los sujetos no tratados. En otras realizaciones de la invención, puede observarse regresión tumoral y continúa durante un período de al menos aproximadamente 20 días, al menos aproximadamente 40 días o al menos aproximadamente 60 días. A pesar de estas mediciones en última instancia de la eficacia terapéutica, la evaluación de los fármacos inmunoterápicos también debe tener en cuenta los patrones de respuesta "relacionados con el sistema inmunitario".

Un patrón de respuesta "relacionado con el sistema inmunitario" se refiere a un patrón de respuesta clínica observado con frecuencia en pacientes con cáncer tratados con agentes inmunoterápicos que producen efectos antitumorales induciendo respuestas inmunitarias específicas del cáncer o modificando los procesos inmunitarios naturales. Este patrón de respuesta se caracteriza por un efecto terapéutico beneficioso que sigue a un aumento inicial en la carga tumoral o la aparición de nuevas lesiones, que en la evaluación de los agentes quimioterápicos tradicionales se clasificarían como progresión de la enfermedad y serían sinónimo de fracaso del fármaco. En consecuencia, la evaluación adecuada de los agentes inmunoterápicos puede requerir un control a largo plazo de los efectos de estos agentes sobre la enfermedad diana.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco incluye una "cantidad profilácticamente eficaz", que es cualquier cantidad del fármaco que, cuando se administra solo o en combinación con un agente antineoplásico a un sujeto en riesgo de desarrollar un cáncer (por ejemplo, un sujeto que tiene una afección premaligna) o de padecer una recidiva del cáncer, inhibe el desarrollo o la recidiva del cáncer. En determinadas realizaciones, la cantidad profilácticamente eficaz previene el desarrollo o la recidiva del cáncer por completo. "Inhibir" el desarrollo o la recidiva de un cáncer significa disminuir la probabilidad de desarrollo o recidiva del cáncer o prevenir el desarrollo o la recidiva del cáncer por completo.

Debe entenderse que el uso de la alternativa (por ejemplo, "o") significa una u otra, ambas o cualquier combinación de las alternativas. Como se usa en el presente documento, debe entenderse que los artículos indefinidos "un" o "una" se refieren a "uno o más" de cualquier componente citado o enumerado.

Las expresiones "aproximadamente" o "que comprende esencialmente" se refieren a un valor o una composición que está dentro de un intervalo de error aceptable para el valor o la composición particulares según lo determine un experto en la materia, que dependerá en parte de cómo se mida o se determine el valor o la composición, es decir, de las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, "aproximadamente" o "que comprende esencialmente" puede significar dentro de 1 o más de 1 desviación estándar según la práctica en la técnica. Como alternativa, "aproximadamente" o "que comprende esencialmente" puede significar un intervalo de hasta el 10 % o el 20 % (es decir, ± 10 % o ± 20 %). Por ejemplo, aproximadamente 3 mg puede incluir cualquier número entre 2,7 mg y 3,3 mg (para el 10 %) o entre 2,4 mg y 3,6 mg (para el 20 %). Es más, particularmente con respecto a los sistemas o procesos biológicos, las expresiones pueden significar hasta un orden de magnitud o hasta 5 veces un valor. Cuando se proporcionan valores o composiciones particulares en la solicitud y las reivindicaciones, a menos que se indique otra cosa, debe asumirse que el significado de "aproximadamente" o "que comprende esencialmente" está dentro de un intervalo de error aceptable para ese valor o composición particular.

Las expresiones "una vez aproximadamente cada semana", "una vez aproximadamente cada dos semanas", o cualesquier otras expresiones de intervalos de dosificación similares, como se usan en el presente documento, significan números aproximados. "Una vez aproximadamente cada semana" puede incluir cada siete días ± un día, es decir, de cada seis días a cada ocho días. "Una vez aproximadamente cada dos semanas" puede incluir cada catorce días ± tres días, es decir, de cada once días a cada diecisiete días. Se aplican aproximaciones similares, por ejemplo, a una vez aproximadamente cada tres semanas, una vez aproximadamente cada cuatro semanas, una vez aproximadamente cada cinco semanas, una vez aproximadamente cada seis semanas y una vez aproximadamente cada doce semanas. En algunas realizaciones, un intervalo de dosificación de una vez aproximadamente cada seis semanas o una vez aproximadamente cada doce semanas significa que la primera dosis puede administrarse cualquier día de la primera semana y, después, la siguiente dosis puede administrarse cualquier día de la sexta o duodécima semana, respectivamente. En otras realizaciones, un intervalo de dosificación de una vez aproximadamente cada aproximadamente seis semanas o una vez cada aproximadamente doce semanas significa que la primera dosis se administra un día particular de la primera semana (por ejemplo, el lunes) y, después, la siguiente dosis se administra el mismo día de la sexta o duodécima semana (es decir, el lunes), respectivamente.

La expresión "dosis basada en el peso", como se menciona en el presente documento, significa que una dosis que se administra a un paciente se calcula en función del peso del paciente. Por ejemplo, cuando un paciente con 60 kg de peso corporal requiere 3 mg/kg de un anticuerpo anti-PD-1, puede calcularse y usarse la cantidad adecuada del anticuerpo anti-PD-1 (es decir, 180 mg) para la administración.

El uso de la expresión "dosis fija" con respecto a un método de la divulgación significa que dos o más anticuerpos diferentes en una única composición (por ejemplo, anticuerpo anti-PD-1 y un segundo anticuerpo, por ejemplo, un anticuerpo anti-CTLA-4) están presentes en la composición en unas relaciones particulares (fijas) entre sí. En algunas realizaciones, la dosis fija se basa en el peso (por ejemplo, mg) de los anticuerpos. En determinadas realizaciones, la dosis fija se basa en la concentración (por ejemplo, mg/ml) de los anticuerpos. En algunas realizaciones, la relación es de al menos aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:9, aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:15, aproximadamente 1:20, aproximadamente 1:30, aproximadamente 1:40, aproximadamente 1:50, aproximadamente 1:60, aproximadamente 1:70, aproximadamente 1:80, aproximadamente 1:90, aproximadamente 1:100, aproximadamente 1:120, aproximadamente 1:140, aproximadamente 1:160, aproximadamente 1:180, aproximadamente 1:200, aproximadamente 200:1, aproximadamente 180:1, aproximadamente 160:1, aproximadamente 140:1, aproximadamente 120:1, aproximadamente 100:1, aproximadamente 90:1, aproximadamente 80:1, aproximadamente 70:1, aproximadamente 60:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 40:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1 o aproximadamente 2:1 mg del primer anticuerpo (por ejemplo, anticuerpo anti-PD-1) con respecto a mg del segundo anticuerpo (por ejemplo, anticuerpo anti-CTLA-4). Por ejemplo, la relación 3:1 de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CTLA-4 puede significar que un vial puede contener aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 y 80 mg del anticuerpo anti-CTLA-4 o aproximadamente 3 mg/ml del anticuerpo anti-PD-1 y 1 mg/ml del anticuerpo anti-CTLA-4.

El uso de la expresión "dosis fija" con respecto a los métodos y dosificaciones de la divulgación significa una dosis que se administra a un paciente sin tener en cuenta el peso o el área de superficie corporal (BSA, del inglés "body surface area") del paciente. Por lo tanto, la dosis constante no se proporciona como una dosis en mg/kg, sino más bien como una cantidad absoluta del agente (por ejemplo, el anticuerpo anti-PD-1). Por ejemplo, una persona de 60 kg y una persona de 100 kg recibirían la misma dosis de un anticuerpo (por ejemplo, 240 mg de un anticuerpo anti-PD-1).

Como se describe en el presente documento, cualquier intervalo de concentraciones, intervalo de porcentajes, intervalo de relaciones o intervalo de números enteros se entiende que incluye el valor de cualquier número entero dentro del intervalo citado y, cuando corresponda, fracciones del mismo (tal como una décima y una centésima de un número entero), a menos que se indique otra cosa.

Se describen diversos aspectos de la invención con más detalle en las siguientes subsecciones.

Métodos de la divulgación y usos médicos de la invención

La presente divulgación proporciona un método de tratamiento de un sujeto afectado por un cáncer de pulmón, método que comprende administrar al sujeto una combinación de cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) un agente antineoplásico que es un anticuerpo o una porción de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un receptor PD-1 e inhibe la actividad de PD-1; y (b) un anticuerpo anti-CTLA-4. Como el CPNM comprende más del 85 % de los tumores de pulmón, en algunas realizaciones, el cáncer de pulmón es CPNM. La presente invención se refiere a nivolumab e ipilimumab para su uso en el tratamiento del CPNM como se define en las reivindicaciones adjuntas. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente humano. En determinadas realizaciones, el sujeto es un paciente que no se ha sometido previamente a quimioterapia (por ejemplo, un paciente que no ha recibido ningún tipo de quimioterapia). En otras realizaciones, el sujeto para la presente terapia de combinación ha recibido otra terapia contra el cáncer (por ejemplo, una quimioterapia), pero es resistente o refractario a dicha terapia contra el cáncer. En determinadas realizaciones específicas, el sujeto para la presente terapia de combinación tiene células cancerosas que expresan formas mutadas del genEGFRoKRAS.En determinadas realizaciones, el sujeto tiene células cancerosas que son PD-L1+. En determinadas realizaciones, el sujeto tiene células cancerosas que son PD-L1-. En la presente invención, al menos el 50 % de las células tumorales del cáncer de pulmón expresan PD-L1. En algunas realizaciones, el sujeto nunca fumó. En determinadas realizaciones, el sujeto fumaba antes. En una realización, el sujeto fuma actualmente. En determinadas realizaciones, el sujeto tiene células cancerosas que son escamosas. En determinadas realizaciones, el sujeto tiene células cancerosas que no son escamosas.

En determinadas realizaciones, la terapia de la presente invención (administración de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CTLA-4) aumenta eficazmente la duración de la supervivencia del sujeto. En algunas realizaciones, la terapia de combinación con anticuerpos anti-PD-1 de la presente invención aumenta la supervivencia sin progresión del sujeto. En determinadas realizaciones, la terapia de combinación con anticuerpos anti-PD-1 de la presente invención aumenta la supervivencia sin progresión del sujeto en comparación con las terapias de referencia. En algunas realizaciones, la terapia de combinación con anticuerpos anti-PD-1 de la presente invención aumenta la supervivencia sin progresión del sujeto en comparación con un anticuerpo anti-PD-1 solo. En algunas realizaciones, la terapia de combinación con anticuerpos anti-PD-1 de la presente invención aumenta la supervivencia sin progresión del sujeto en comparación con otras combinaciones de anticuerpos anti-PD-1. Después de la administración de una terapia de combinación con anticuerpos anti-PD-1, el sujeto que tiene un tumor de cáncer de pulmón puede presentar una supervivencia global de al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses, al menos aproximadamente 12 meses, al menos aproximadamente 13 meses, al menos aproximadamente 14 meses, al menos aproximadamente 15 meses, al menos aproximadamente 16 meses, al menos aproximadamente 17 meses, al menos aproximadamente 18 meses, al menos aproximadamente 19 meses, al menos aproximadamente 20 meses, al menos aproximadamente 21 meses, al menos aproximadamente 22 meses, al menos aproximadamente 23 meses, al menos aproximadamente 2 años, al menos aproximadamente 3 años, al menos aproximadamente 4 años o al menos aproximadamente 5 años después de la administración.

En otras realizaciones, la duración de la supervivencia o la supervivencia global del sujeto aumenta al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 6 meses o al menos aproximadamente 1 año en comparación con otro sujeto tratado solamente con la terapia de referencia (por ejemplo, docetaxel), un anticuerpo anti-PD-1 solo o una pauta de dosificación diferente de la terapia de combinación. Por ejemplo, la duración de la supervivencia o la supervivencia global del sujeto tratado con una combinación de anticuerpos anti-PD-1 desvelada en el presente documento aumenta en al menos aproximadamente el 5%, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 75 % en comparación con otro sujeto tratado solamente con la terapia de referencia (por ejemplo, docetaxel), un anticuerpo anti-PD-1 solo o una pauta de dosificación diferente de la terapia de combinación.

En determinadas realizaciones, la terapia de la presente invención aumenta eficazmente la duración de la supervivencia sin progresión del sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto presenta una supervivencia sin progresión de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 7 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses, al menos aproximadamente un año, al menos aproximadamente dieciocho meses, al menos aproximadamente dos años, al menos aproximadamente tres años, al menos aproximadamente cuatro años o al menos aproximadamente cinco años.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene una supervivencia sin progresión más prolongada cuando el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis de 3 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas y el anticuerpo anti-CTLA-4 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal cada 6 a 12 semanas (por ejemplo, cada 6 o 12 semanas) que cuando el sujeto se trata con un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo administrado a una dosis de 3 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas. En algunas realizaciones, la supervivencia sin progresión del sujeto tratado con el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo a una dosis de 3 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas y el anticuerpo anti-CTLA-4 o la porción de unión a antígeno del mismo a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal cada 6 o 12 semanas es al menos aproximadamente 1 semana, es al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 3 semanas, al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente seis meses, al menos aproximadamente 7 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses o al menos 1 año más prolongada que cuando el sujeto se trata con un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo administrado a una dosis de 3 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas. En algunas realizaciones, la supervivencia sin progresión del sujeto es al menos aproximadamente 3 meses más prolongada cuando el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis de 3 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas y el anticuerpo anti-CTLA-4 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal cada 6 o 12 semanas que cuando el sujeto se trata con un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo administrado a una dosis de 3 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra cada seis semanas. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra cada doce semanas.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene una supervivencia sin progresión más prolongada cuando el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis de 3 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas y el anticuerpo anti-CTLA-4 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal cada 6 o 12 semanas que cuando el sujeto se trata con un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo administrado a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas y un anticuerpo anti-CTLA-4 o una porción de unión a antígeno del mismo administrado a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal cada 6 semanas. En determinadas realizaciones, la supervivencia sin progresión del sujeto tratado con el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo a una dosis de 3 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas y el anticuerpo anti-CTLA-4 o la porción de unión a antígeno del mismo a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal cada 6 o 12 semanas es al menos aproximadamente 1 semana, al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 3 semanas, al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses o al menos aproximadamente seis meses más prolongada que cuando el sujeto se trata con un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo administrado a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas y un anticuerpo anti-CTLA-4 o una porción de unión a antígeno del mismo administrado a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal cada 6 semanas. En algunas realizaciones, la supervivencia sin progresión es al menos aproximadamente 3 meses más prolongada cuando el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis de 3 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas y el anticuerpo anti-CTLA-4 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal cada 6 o 12 semanas que cuando el sujeto se trata con un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo administrado a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas y un anticuerpo anti-CTLA-4 o una porción de unión a antígeno del mismo administrado a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal cada 6 semanas o cuando el sujeto se trata con una terapia de referencia. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra cada seis semanas. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra cada doce semanas.

El estado de PD-L1 de un tumor en un sujeto puede medirse antes de administrar cualquier composición o utilizar cualquier método desvelado en el presente documento. En una realización, el nivel de expresión de PD-L1 de un tumor es de al menos aproximadamente el 1 %, al menos aproximadamente el 2 %, al menos aproximadamente el 3 %, al menos aproximadamente el 4 %, al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 6 %, al menos aproximadamente el 7 %, al menos aproximadamente el 8 %, al menos aproximadamente el 9 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 11 %, al menos aproximadamente el 12 %, al menos aproximadamente el 13 %, al menos aproximadamente el 14 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 % o aproximadamente el 100 %. En otra realización, el estado de PD-L1 de un tumor es de al menos aproximadamente el 1 %. En otras realizaciones, el estado de PD-L1 del sujeto es de al menos aproximadamente el 5 %. En una realización determinada, el estado de PD-L1 de un tumor es de al menos aproximadamente el 10 %. En una realización, el estado de PD-L1 del tumor es de al menos aproximadamente el 25 %. En una realización particular, el estado de PD-L1 del tumor es de al menos aproximadamente el 50 %. De acuerdo con la presente invención, al menos el 50%de las células tumorales del cáncer de pulmón expresan PD-L1.

En algunas realizaciones, la mediana de la supervivencia sin progresión de un sujeto con un tumor que tiene una expresión de PD-L1 > 1 % es al menos aproximadamente 1 semana, al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 3 semanas, al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 7 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses o al menos aproximadamente 1 año más prolongada que la mediana de supervivencia sin progresión de un sujeto con un tumor con una expresión de PD-L1 < 1 %. En algunas realizaciones, la supervivencia sin progresión de un sujeto con un tumor que tiene una expresión de PD-L1 > 1 % es de al menos aproximadamente 1 semana, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 7 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente dieciocho meses, al menos aproximadamente 2 años, al menos aproximadamente 3 años, al menos aproximadamente 4 años o al menos aproximadamente 5 años.

Con el fin de evaluar la expresión de PD-L1, en una realización, puede obtenerse una muestra de tejido de ensayo del paciente que necesita la terapia. En otra realización, la evaluación de la expresión de PD-L1 puede conseguirse sin obtener una muestra de tejido de ensayo. En algunas realizaciones, la selección de un paciente adecuado incluye (i) proporcionar opcionalmente una muestra de tejido de ensayo obtenida de un paciente con cáncer del tejido, la muestra de tejido de ensayo que comprende células tumorales y/o células inflamatorias infiltrantes tumorales; y (ii) evaluar la proporción de células en la muestra de tejido de ensayo que expresan PD-L1 en la superficie de las células basándose en una evaluación de que la proporción de células en la muestra de tejido de ensayo que expresan PD-L1 en la superficie celular es superior a un nivel umbral predeterminado.

En cualquiera de los métodos que comprenden la medición de la expresión de PD-L1 en una muestra de tejido de ensayo, sin embargo, debe entenderse que la etapa que comprende la provisión de una muestra de tejido de ensayo obtenida de un paciente es una etapa opcional. También debe entenderse que, en determinadas realizaciones, la etapa de "medición" o "evaluación" para identificar o determinar el número o la proporción de, células en la muestra de tejido de ensayo que expresan PD-L1 en la superficie celular se realiza mediante un método de transformación de ensayo de la expresión de PD-L1, por ejemplo, mediante la realización de un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) o un ensayo de IHC. En otras realizaciones determinadas, no interviene ninguna etapa de transformación y la expresión de PD-L1 se evalúa, por ejemplo, revisando un informe de resultados de ensayo de un laboratorio. En determinadas realizaciones, las etapas de los métodos hasta, e incluyendo, la evaluación de la expresión de PD-L1 proporciona un resultado intermedio que puede proporcionarse a un médico u otro profesional sanitario para que lo use en la selección de un candidato adecuado para la terapia con anticuerpos anti-PD-1 o anticuerpos anti-PD-L1. En determinadas realizaciones, las etapas que proporcionan el resultado intermedio son realizadas por un médico o por alguien que actúa bajo la dirección de un médico. En otras realizaciones, estas etapas son realizadas por un laboratorio independiente o por una persona independiente, tal como un técnico de laboratorio.

En determinadas realizaciones de cualquiera de los presentes métodos, la proporción de células que expresan PD-L1 se evalúa realizando un ensayo para determinar la presencia de ARN de PD-L1. En realizaciones adicionales, la presencia de ARN de PD-L1 se determina mediante RT-PCR, hibridaciónin situo protección contra ARNasa. En otras realizaciones, la proporción de células que expresan PD-L1 se evalúa realizando un ensayo para determinar la presencia de polipéptido de PD-L1. En realizaciones adicionales, la presencia de polipéptido de PD-L1 se determina mediante inmunohistoquímica (IHC, por sus siglas en inglés), ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), formación de imágenesin vivoo citometría de flujo. En algunas realizaciones, la expresión de PD-L1 se evalúa mediante IHC. En otras realizaciones de todos estos métodos, la expresión de PD-L1 en la superficie celular se somete a ensayo usando, por ejemplo, IHC o formación de imágenesin vivo.

Las técnicas de formación de imágenes han proporcionado herramientas importantes para la investigación y el tratamiento del cáncer. Los avances recientes en sistemas de formación de imágenes moleculares, incluyendo tomografía de emisión de positrones (PET), tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), formación de imágenes por reflectancia fluorescente (FRI), tomografía mediada por fluorescencia (FMT), formación de imágenes por bioluminiscencia (BLI), microscopía confocal de barrido láser (LSCM) y microscopía multifotónica (MPM), serán probablemente el preludio de un uso aún mayor de estas técnicas en la investigación del cáncer. Algunos de estos sistemas de formación de imágenes moleculares permiten a los médicos no sólo ver dónde se ubica un tumor en el cuerpo, sino también visualizar la expresión y la actividad de moléculas, células y procesos biológicos específicos que influyen en el comportamiento tumoral y/o en la capacidad de respuesta a los fármacos terapéuticos (Condeelis y Weissleder,"In vivo imaging in cancel', Cold Spring Harb. Perspect. Biol.2(12):a003848 (2010)). La especificidad del anticuerpo, acoplada a la sensibilidad y resolución de la PET, hace que la inmunoPET resulte especialmente atractiva para controlar y someter a ensayo la expresión de antígenos en muestras de tejidos (McCabe y Wu,"Positive progressin immunoPET-not just a coincidence", Cáncer Biother. Radiopharm.25(3):253-61 (2010); Olafsenet al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)", Protein Eng. Des. Sel.23(4):243-9 (2010)). En determinadas realizaciones de cualquiera de los presentes métodos, la expresión de PD-L1 se evalúa mediante formación de imágenes por inmunoPET. En determinadas realizaciones de cualquiera de los presentes métodos, la proporción de células de una muestra de tejido de ensayo que expresan PD-L1 se evalúa realizando un ensayo para determinar la presencia de polipéptido de PD-L1 en la superficie de las células de la muestra de tejido de ensayo. En determinadas realizaciones, la muestra de tejido de ensayo es una muestra de tejido FFPE. En otras realizaciones, la presencia del polipéptido de PD-L1 se determina mediante un ensayo de IHC. En realizaciones adicionales, el ensayo de IHC se realiza usando un proceso automatizado. En algunas realizaciones, el ensayo de IHC se realiza usando un mAb anti-PD-L1 para unirse al polipéptido de PD-L1.

En una realización de los presentes métodos, se usa un método automatizado de IHC para someter a ensayo la expresión de PD-L1 en la superficie de las células en muestras de ensayo de tejido FFPE. La divulgación proporciona métodos para detectar la presencia de antígeno de PD-L1 humano en una muestra de tejido de ensayo, o cuantificar el nivel de antígeno de PD-L1 humano o la proporción de células de la muestra que expresan el antígeno, métodos que comprenden poner en contacto la muestra de ensayo, y una muestra de control negativo, con un mAb que se une específicamente a PD-L1 humano, en unas condiciones que permiten la formación de un complejo entre el anticuerpo o la porción del mismo y el PD-L1 humano. En determinadas realizaciones, las muestras de tejido de ensayo y de control son muestras FFPE. Después se detecta la formación de un complejo, en donde una diferencia en la formación de complejos entre la muestra de ensayo y la muestra de control negativo es indicativa de la presencia de antígeno de PD-L1 humano en la muestra. Se usan diversos métodos para cuantificar la expresión de PD-L1.

En una realización particular, el método de IHC automatizado comprende: (a) desparafinar y rehidratar secciones de tejido montadas en una máquina de tinción automática; (b) recuperar el antígeno usando una cámara de decapado y tampón a pH 6, calentado a 110 °C durante 10 min; (c) colocar los reactivos en una máquina de tinción automática; y (d) hacer funcionar la máquina de tinción automática para incluir etapas de neutralización de peroxidasa endógena en la muestra de ensayo de tejido; bloquear los sitios de unión a proteína no específicos en los portaobjetos; incubar los portaobjetos con el anticuerpo primario; incubar con un agente de bloqueo postprimario; incubar con NovoLink Polymer; añadir un sustrato cromógeno y revelar; y contrateñir con hematoxilina.

Para evaluar la expresión de PD-L1 en muestras de tejido tumoral, un patólogo examina el número de células tumorales PD-L1 de membrana en cada campo al microscopio y estima mentalmente el porcentaje de células que son positivas, y después las promedia para obtener el porcentaje final. Las diferentes intensidades de tinción se definen como 0/negativa, 1+/débil, 2+/moderada y 3+/fuerte. Normalmente, los valores en porcentaje se asignan primero a los cubos 0 y 3+, y después se consideran las intensidades intermedias 1+ y 2+. Para tejidos muy heterogéneos, la muestra de ensayo se divide en zonas, y cada zona se puntúa por separado y después se combina en un único conjunto de valores porcentuales. En cada zona se determinan los porcentajes de células negativas y positivas para las distintas intensidades de tinción y se proporciona un valor promedio a cada zona. Se proporciona un valor porcentual final al tejido para cada categoría de intensidad de tinción: negativo, 1+, 2+ y 3+. La suma de todas las intensidades de tinción debe ser del 100 %. En una realización, el número umbral de células que debe ser positivas para PD-L1 es de al menos aproximadamente 100, al menos aproximadamente 125, al menos aproximadamente 150, al menos aproximadamente 175 o al menos aproximadamente 200 células. En determinadas realizaciones, el número umbral de células que debe ser positivas para PD-L1 es de al menos aproximadamente 100 células.

También se evalúa la tinción en células inflamatorias infiltrantes tumorales tales como macrófagos y linfocitos. En la mayoría de los casos, los macrófagos sirven como control positivo interno, puesto que se observa tinción en una gran proporción de macrófagos. Aunque no es necesario teñir con intensidad 3+, debe tenerse en cuenta una ausencia de tinción de macrófagos para descartar cualquier fallo técnico. Se evalúan macrófagos y linfocitos para determinar la tinción de la membrana plasmática y sólo se registran para todas las muestras como positivas o negativas para cada categoría celular. La tinción también se caracteriza de acuerdo con una designación de células inmunitarias tumorales externas/internas. "Dentro" significa que la célula inmunitaria está dentro del tejido tumoral y/o en los límites de la región tumoral sin estar físicamente intercalada entre las células tumorales. "Fuera" significa que no hay asociación física con el tumor, las células inmunitarias se encuentran en la periferia asociadas al tejido conjuntivo o a cualquier tejido adyacente asociado.

En determinadas realizaciones de estos métodos de puntuación, las muestras son puntuadas por dos patólogos que operan independientemente, y las puntuaciones se consolidan posteriormente. En otras realizaciones determinadas, la identificación de células positivas y negativas se puntúa usando el software adecuado.

Se usa una histopuntuación como medida más cuantitativa de los datos de IHC. La histopuntuación se calcula de la siguiente manera:

Histopuntuación = [(% de tumor x 1 (intensidad baja)) (% de tumor x 2 (intensidad media))

(% de tumor x 3 (intensidad alta)]

Para determinar la histopuntuación, el patólogo estima el porcentaje de células teñidas en cada categoría de intensidad dentro de una muestra de ensayo. Dado que la expresión de la mayoría de los biomarcadores es heterogénea, la histopuntuación es una representación más fiel de la expresión global. El intervalo de histopuntuación final es de 0 (sin expresión) a 300 (máxima expresión).

Un medio alternativo de cuantificar la expresión de PD-L1 en una muestra de tejido de ensayo de IHC es determinar la puntuación de inflamación ajustada (AIS, por sus siglas en inglés), puntuación definida como la densidad de la inflamación multiplicada por el porcentaje de expresión de PD-L1 por las células inflamatorias infiltrantes tumorales (Taubeet al.,"Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape",Sci. Transí. Med.4(127):127ra37 (2012)).

Los presentes métodos pueden tratar un CPNM no escamoso de cualquier estadio. Existen al menos siete estadios utilizados para el CPNM: estadio oculto (escondido), Estadio 0 (carcinomain situ),Estadio I, Estadio II, Estadio IIIA, Estadio IIIB y Estadio IV. En el estadio oculto, el cáncer no puede observarse mediante formación de imágenes o broncoscopia. En el Estadio 0, las células cancerosas se encuentran en el revestimiento de las vías respiratorias.

En una realización, los presentes métodos tratan un CPNM no escamoso en Estadio I. El CPNM en Estadio I se divide en Estadio IA e IB. En el Estadio IA, el tumor está sólo en el pulmón y mide 3 centímetros o menos. En el Estadio IB, el cáncer no se ha extendido a los ganglios linfáticos y una o más de las siguientes afirmaciones son ciertas: 1) el tumor mide más de 3 centímetros pero no más de 5 centímetros; 2) el cáncer se ha extendido al bronquio principal y se encuentra al menos 2 centímetros por debajo del punto en que la tráquea se une al bronquio; 3) el cáncer se ha extendido a la capa más interna de la membrana que recubre el pulmón; o 4) parte del pulmón ha colapsado o ha desarrollado neumonitis (inflamación del pulmón) en el área donde la tráquea se une al bronquio.

En otra realización, los métodos de la presente invención tratan un CPNM no escamoso en Estadio II. El CPNM en Estadio II se divide en Estadio IIA y IIB. En el Estadio IIA, el cáncer se ha extendido a los ganglios linfáticos o no. Si el cáncer se ha extendido a los ganglios linfáticos, entonces el cáncer sólo puede haberse extendido a los ganglios linfáticos del mismo lado del tórax que el tumor, los ganglios linfáticos con cáncer o dentro del pulmón o cerca del bronquio, y una o más de las siguientes afirmaciones son ciertas: 1) el tumor no mide más de 5 centímetros; 2) el cáncer se ha extendido al bronquio principal y se encuentra al menos 2 centímetros por debajo del punto en que la tráquea se une al bronquio; 3) el cáncer se ha extendido a la capa más interna de la membrana que recubre el pulmón; o 4) parte del pulmón ha colapsado o ha desarrollado neumonitis (inflamación del pulmón) en el área donde la tráquea se une al bronquio. El tumor también se considera en Estadio IIA si el cáncer no se ha extendido a los ganglios linfáticos y una o más de las siguientes afirmaciones son ciertas: 1) el tumor mide más de 5 centímetros pero no más de 7 centímetros; 2) el cáncer se ha extendido al bronquio principal y se encuentra al menos 2 centímetros por debajo del punto en que la tráquea se une al bronquio; 3) el cáncer se ha extendido a la capa más interna de la membrana que recubre el pulmón; o 4) parte del pulmón ha colapsado o ha desarrollado neumonitis (inflamación del pulmón) en el área donde la tráquea se une al bronquio. En el Estadio IIB, el cáncer se ha extendido a los ganglios linfáticos o no. Si el cáncer se ha extendido a los ganglios linfáticos, entonces el cáncer sólo puede haberse extendido a los ganglios linfáticos del mismo lado del tórax que el tumor, los ganglios linfáticos con cáncer están dentro del pulmón o cerca del bronquio, y una o más de las siguientes afirmaciones son ciertas: 1) el tumor mide más de 5 centímetros pero no más de 7 centímetros; 2) el cáncer se ha extendido al bronquio principal y se encuentra al menos 2 centímetros por debajo del punto en que la tráquea se une al bronquio; 3) el cáncer se ha extendido a la capa más interna de la membrana que recubre el pulmón; o 4) parte del pulmón ha colapsado o ha desarrollado neumonitis (inflamación del pulmón) en el área donde la tráquea se une al bronquio. El tumor también se considera en Estadio IIB si el cáncer no se ha extendido a los ganglios linfáticos y una o más de las siguientes afirmaciones son ciertas: 1) el tumor mide más de 7 centímetros; 2) el cáncer se ha extendido al bronquio principal (y se encuentra al menos 2 centímetros por debajo del punto en que la tráquea se une al bronquio), la pared torácica, el diafragma o el nervio que controla el diafragma; 3) el cáncer se ha extendido a la membrana que rodea el corazón o que reviste la pared torácica; 4) todo el pulmón se ha colapsado o ha desarrollado neumonitis (inflamación del pulmón); o 5) hay uno o más tumores separados en el mismo lóbulo del pulmón.

En otras realizaciones, los métodos de la presente invención tratan el CPNM no escamoso en Estadio III. El Estadio IIIA se divide en 3 secciones. Estas 3 secciones se basan en 1) el tamaño del tumor; 2) dónde se encuentra el tumor y 3) qué ganglios linfáticos (si los hay) tienen cáncer. En el primer tipo de CPNM en Estadio IIIA, el cáncer se ha extendido a los ganglios linfáticos en el mismo lado del tórax que el tumor y los ganglios linfáticos con cáncer están cerca del esternón o donde el bronquio entra en el pulmón. Adicionalmente: 1) el tumor puede ser de cualquier tamaño; 2) parte del pulmón (donde la tráquea se une al bronquio) o todo el pulmón puede haber colapsado o haber desarrollado neumonitis (inflamación del pulmón); 3) puede haber uno o más tumores separados en el mismo lóbulo del pulmón; y 4) el cáncer puede haberse extendido a cualquiera de los siguientes: a) bronquio principal, pero no el área donde la tráquea se une a los bronquios, b) pared torácica, c) diafragma y nervio que lo controla, d) membrana que rodea el pulmón o reviste la pared torácica, e) membrana que rodea el corazón. En el segundo tipo de CPNM en Estadio IIIA, el cáncer se ha extendido a los ganglios linfáticos en el mismo lado del tórax que el tumor y los ganglios linfáticos con el cáncer están dentro del pulmón o cerca del bronquio. Adicionalmente: 1) el tumor puede ser de cualquier tamaño; 2) todo el pulmón puede haber colapsado o haber desarrollado neumonitis (inflamación del pulmón); 3) puede haber uno o más tumores separados en cualquiera de los lóbulos del pulmón con cáncer; y 4) el cáncer puede haberse extendido a cualquiera de los siguientes: a) bronquio principal, pero no el área donde la tráquea se une al bronquio, b) pared torácica, c) diafragma y el nervio que lo controla, d) membrana que rodea el pulmón o reviste la pared torácica, e) corazón o la membrana que lo rodea, f) vasos sanguíneos principales que van o vienen del corazón, g) tráquea, h) esófago, i) nervio que controla la laringe, j) esternón o columna vertebral o k) carina (donde la tráquea se une a los bronquios). En el tercer tipo de CPNM en Estadio IIIA, el cáncer no se ha extendido a los ganglios linfáticos, el tumor puede ser de cualquier tamaño y el cáncer se ha extendido a cualquiera de los siguientes: a) corazón, b) vasos sanguíneos principales que conducen al corazón o salen de él, c) tráquea, d) esófago, e) nervio que controla la laringe, f) esternón o columna vertebral o g) carina (donde la tráquea se une a los bronquios). El Estadio IIIB se divide en 2 secciones dependiendo de 1) el tamaño del tumor, 2) dónde se encuentra el tumor y 3) qué ganglios linfáticos tienen cáncer. En el primer tipo de CPNM en Estadio IIIB, el cáncer se ha extendido a los ganglios linfáticos del lado opuesto del tórax respecto al tumor. Adicionalmente, 1) el tumor puede ser de cualquier tamaño; 2) parte del pulmón (donde la tráquea se une al bronquio) o todo el pulmón puede haber colapsado o haber desarrollado neumonitis (inflamación del pulmón); 3) puede haber uno o más tumores separados en cualquiera de los lóbulos del pulmón con cáncer; y 4) el cáncer puede haberse extendido a cualquiera de los siguientes: a) bronquio principal, b) pared torácica, c) diafragma y el nervio que lo controla, d) membrana que rodea el pulmón o reviste la pared torácica, e) corazón o la membrana que lo rodea, f) vasos sanguíneos principales que van o vienen del corazón, g) tráquea, h) esófago, i) nervio que controla la laringe, j) esternón o columna vertebral o k) carina (donde la tráquea se une a los bronquios). En el segundo tipo de CPNM en Estadio IIIB, el cáncer se ha extendido a los ganglios linfáticos del mismo lado del tórax que el tumor. Los ganglios linfáticos con cáncer se encuentran cerca del esternón (hueso del tórax) o donde el bronquio entra en el pulmón. Adicionalmente, 1) el tumor puede ser de cualquier tamaño; 2) puede haber tumores separados en diferentes lóbulos del mismo pulmón; y 3) el cáncer se ha extendido a cualquiera de los siguientes: a) corazón, b) vasos sanguíneos principales que conducen al corazón o salen de él, c) tráquea, d) esófago, e) nervio que controla la laringe, f) esternón o columna vertebral o g) carina (donde la tráquea se une a los bronquios).

En algunas realizaciones, los métodos de la invención tratan un CPNM no escamoso en Estadio IV. En el CPNM en Estadio IV, el tumor puede ser de cualquier tamaño y el cáncer puede haberse extendido a los ganglios linfáticos. Una o más de las siguientes afirmaciones es cierta en el CPNM en Estadio IV: 1) hay uno o más tumores en ambos pulmones; 2) el cáncer se encuentra en el líquido que rodea los pulmones o el corazón; y 3) el cáncer se ha extendido a otras partes del cuerpo, tales como el cerebro, el hígado, las glándulas suprarrenales, los riñones o los huesos.

La presente divulgación proporciona métodos de terapia de combinación para tratar el cáncer de pulmón en donde un anticuerpo anti-PD-1 se combina con otro agente antineoplásico que es un anticuerpo o una porción de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a CTLA-4 e inhibe la actividad de CTLA-4. Se ha demostrado en el presente documento que la combinación del anticuerpo anti-PD-1, nivolumab, y el anticuerpo anti-CTLA-4, ipilimumab, (véase el Ejemplo 1) produce una actividad antitumoral precoz y duradera en pacientes con CPNM, en particular con pautas de dosificación específicas. En consecuencia, en determinadas realizaciones y en el uso médico de la presente invención, el anticuerpo anti-CTLA-4 que se usa en combinación con el anticuerpo anti-PD-1 es el ipilimumab. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 es tremelimumab. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 o la porción de unión a antígeno del mismo es un anticuerpo o una porción del mismo que compite con ipilimumab para unirse a CTLA-4 humano. En otras realizaciones determinadas, el anticuerpo anti-CTLA-4 o la porción de unión a antígeno del mismo es un Ab quimérico, humanizado o humano o una porción del mismo. En otras realizaciones más, el anticuerpo anti-CTLA-4 o la porción de unión a antígeno del mismo comprende una región constante de cadena pesada que es de un isotipo IgG1 o IgG4 humano. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 comprende una región constante de cadena pesada que es de un isotipo IgG1 humano.

Debido a la durabilidad del efecto clínico demostrado previamente con inmunoterapia mediante la inhibición de los puntos de control inmunitarios (véase, por ejemplo,, el documento WO 2013/173223), la terapia de combinación puede incluir, en realizaciones alternativas, un número finito de dosis, por ejemplo, de 1 a 10 dosis, o puede implicar la dosificación a intervalos prolongados, por ejemplo, una vez aproximadamente cada 3-6 meses o una vez aproximadamente cada 1-2 años o intervalos más prolongados.

En determinadas realizaciones de los presentes métodos y en el uso médico de la presente invención, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab. En otras realizaciones, es pembrolizumab. En otras realizaciones más, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab. En realizaciones adicionales, el anticuerpo anti-CTLA-4 es tremelimumab. Normalmente, los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 se formulan para la administración intravenosa. En determinadas realizaciones, cuando los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 se administran en combinación, se administran con 30 minutos de diferencia entre sí. Cualquiera de los dos anticuerpos puede administrarse en primer lugar, es decir, en determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se administra antes que el anticuerpo anti-CTLA-4, mientras que, en otras realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 se administra antes que el anticuerpo anti-PD-1. Normalmente, cada anticuerpo se administra mediante infusión intravenosa durante un período de 60 minutos. En determinadas realizaciones, los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 se administran simultáneamente, bien mezclados como una única composición en una formulación farmacéuticamente aceptable para la administración simultánea o bien simultáneamente como composiciones separadas con cada anticuerpo en una formulación farmacéuticamente aceptable.

En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis subterapéutica. En otras realizaciones determinadas, el anticuerpo anti-CTLA-4 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis subterapéutica. En realizaciones adicionales, tanto el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo como el anticuerpo anti-CTLA-4 o la porción de unión a antígeno del mismo se administran cada uno a una dosis subterapéutica.

Anticuerpos anti-PD-1 o anticuerpos anti-PD-L1 útiles para la divulgación

Se han desvelado HuMAb que se unen específicamente a PD-1 con alta afinidad en la Patente de los EE. UU. N.° 8.008.449. Se han descrito otros anticuerpos monoclonales anti-PD-1 en, por ejemplo, las Patentes de los EE. UU. N.° 6.808.710, 7.488.802, 8.168.757 y 8.354.509, y la publicación PCT N.° WO 2012/145493. Se ha demostrado que cada uno de los HuMAb anti-PD-1 desvelados en la Patente de los EE. UU. N.° 8.008.449 presenta una o más de las siguientes características: (a) se une a PD-1 humano con una Kd de 1 * 10'7 M o menos, como se determina por resonancia de plasmón superficial usando un sistema de biosensor Biacore; (b) no se une sustancialmente a CD28, CTLA-4 o ICOS humanos; (c) aumenta la proliferación de linfocitos T en un ensayo de reacción mixta de linfocitos (MLR, por sus siglas en inglés); (d) aumenta la producción de interferón<y>en un ensayo de MLR; (e) aumenta la secreción de IL-2 en un ensayo de MLR; (f) se une a PD-1 humano y a PD-1 de macaco cangrejero; (g) inhibe la unión de PD-L1 y/o PD-L2 a PD-1; (h) estimula respuestas de memoria específicas de antígeno; (i) estimula las respuestas de anticuerpos; y (j) inhibe el crecimiento de las células tumoralesin vivo.Los anticuerpos anti-PD-1 utilizables en la presente invención incluyen anticuerpos monoclonales que se unen específicamente a PD-1 humano y presentan al menos una, en algunas realizaciones, al menos cinco, de las características anteriores. En algunas realizaciones y en la presente invención, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab. En otra realización, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab.

En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo compite de forma cruzada con nivolumab por la unión a PD-1 humano. En una realización, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab. Nivolumab (también conocido como "OPDIVO®"; anteriormente designado 5C4, BMS-936558, MDX-1106 u ONO-4538) es un anticuerpo inhibidor de puntos de control inmunitarios PD-1 IgG4 (S228P) totalmente humano que evita selectivamente la interacción con los ligandos de PD-1 (PD-L1 y PD-L2), bloqueando de este modo la regulación negativa de las funciones antitumorales de los linfocitos T (Patente de los EE. Uu . N.° 8.008.449; Wanget al.,2014Cáncer Immunol Res.2(9):846-56). En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o el fragmento del mismo se une al mismo epítopo que nivolumab. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que nivolumab.

En otra realización, el anticuerpo anti-PD-1 o el fragmento del mismo compite de manera cruzada con pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o el fragmento del mismo se une al mismo epítopo que pembrolizumab. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que pembrolizumab. En otra realización, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. Pembrolizumab (también conocido como "KEYTRUDA®", lambrolizumab y MK-3475) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado dirigido contra el receptor de superficie celular humano PD-1 (muerte programada 1 o muerte celular programada 1). El pembrolizumab se describe, por ejemplo, en las Patentes de los EE. UU. N.° 8.354.509 y 8.900.587; véase además www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (última consulta: 14 de diciembre de 2014). El pembrolizumab ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma recidivante o refractario.

En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o el fragmento del mismo compite de manera cruzada con MEDI0608. Aún en otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o el fragmento del mismo se une al mismo epítopo que MEDI0608. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que MEDI0608. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es MEDI0608 (anteriormente AMP-514), que es un anticuerpo monoclonal. MEDI0608 se describe, por ejemplo, en la Patente de los EE. UU. N.° 8.609089<b>2.

En determinadas realizaciones, un inhibidor de puntos de control inmunitarios es AMP-224, que es una proteína de fusión B7-DC Fc. AMP-224 se analiza en la publicación de los EE. UU. N.° 2013/0017199 o en www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595 (última consulta el 8 de julio de 2015).

En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o el fragmento del mismo compite de manera cruzada con BGB-A317. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o el fragmento del mismo se une al mismo epítopo que BGB-A317. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que BGB-A317. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es BGB-A317, que es un anticuerpo monoclonal humanizado. BGB-A317 se describe en la publicación de los EE. UU. N.° 2015/0079109.

Los anticuerpos anti-PD-1 utilizables en los métodos desvelados también incluyen anticuerpos aislados que se unen específicamente a PD-1 humano y compiten de forma cruzada por la unión a PD-1 humano con nivolumab (véase, (por ejemplo, la Patente de los e E. UU. N.° 8.008.449 y 8.779.105; documento WO 2013/173223). La capacidad de los anticuerpos para competir de forma cruzada por la unión a un antígeno indica que estos anticuerpos se unen a la misma región epitópica del antígeno e impiden estéricamente la unión de otros anticuerpos de competencia cruzada a esa región epitópica particular. Se espera que estos anticuerpos de competencia cruzada tengan propiedades funcionales muy similares a las de nivolumab en virtud de su unión a la misma región del epítopo de PD-1. Los anticuerpos de competencia cruzada pueden identificarse fácilmente basándose en su capacidad de competir de forma cruzada con nivolumab en ensayos de unión a PD-1 convencionales, tales como el análisis Biacore, ensayos ELISA o citometría de flujo (véase, por ejemplo, el documento WO 2013/173223).

En determinadas realizaciones, los anticuerpos que compiten de forma cruzada por la unión a PD-1 humano con, o que se unen a la misma región epitópica del anticuerpo contra PD-1 humano, nivolumab, son anticuerpos monoclonales. Para la administración a sujetos humanos, estos anticuerpos de competencia cruzada son anticuerpos quiméricos, o anticuerpos humanizados o humanos. Dichos anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados o humanos pueden prepararse y aislarse mediante métodos bien conocidos en la materia.

Los anticuerpos anti-PD-1 adecuados para su uso en los métodos o composiciones desvelados son anticuerpos que se unen a PD-1 con especificidad y afinidad elevadas, bloquean la unión de PD-L1 y/o PD-L2 e inhiben el efecto inmunosupresor de la vía de señalización de PD-1. En cualquiera de las composiciones o métodos desvelados en el presente documento, un "anticuerpo" anti-PD-1 incluye una porción o fragmento de unión a antígeno que se une al receptor PD-1 y presenta propiedades funcionales similares a las de los anticuerpos completos al inhibir la unión del ligando y regular el sistema inmunitario. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo compite de forma cruzada con nivolumab por la unión a PD-1 humano. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo es un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano o una porción del mismo. En determinadas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo humanizado. En otras realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo humano. Pueden usarse anticuerpos de isotipo IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4.

En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo comprende una región constante de cadena pesada que es de un isotipo IgG1 o IgG4 humano. En otras realizaciones determinadas, la secuencia de la región constante de cadena pesada de IgG4 del anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo contiene una mutación S228P que reemplaza un resto serina en la región bisagra con el resto prolina que normalmente se encuentra en la posición correspondiente en los anticuerpos de isotipo IgG1. Esta mutación, que está presente en nivolumab, evita el intercambio de brazos Fab con anticuerpos IgG4 endógenos, mientras que mantiene la baja afinidad por la activación de los receptores Fc asociados con los anticuerpos IgG4 de tipo silvestre (Wanget al.,2014Cáncer Immunol Res.2(9):846-56). En otras realizaciones más, el anticuerpo comprende una región constante de cadena ligera que es una región constante kappa o lambda humana. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo es un mAb o una porción de unión a antígeno del mismo. En determinadas realizaciones de cualquiera de los métodos terapéuticos descritos en el presente documento que comprenden la administración de un anticuerpo anti-PD-1, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se elige entre los anticuerpos humanos 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 y 5F4 descritos en la patente de los EE. UU. N.° 8.008.449. Aún en otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es MEDI0608 (anteriormente AMP-514), AMP-224 o BGB-A317.

Los anticuerpos anti-PD-1 utilizables en los métodos desvelados también incluyen porciones de unión a antígeno de los anticuerpos anteriores. Se ha demostrado ampliamente que la función de unión a antígeno de un anticuerpo puede realizarse mediante fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de fragmentos de unión abarcados en la expresión "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo incluyen (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste en los dominios V<l>,Vh, Cly C<hi>; (ii) un fragmento F(ab')2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos por un puente disulfuro en la región bisagra; (iii) un fragmento Fd que consiste en los dominios V<h>y C<h>i ; y (iv) un fragmento Fv que consiste en los dominios V<l>y V<h>de un solo brazo de un anticuerpo.

En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-PD-1 utilizado en los métodos puede reemplazarse con otro antagonista de PD-1 o anti-PD-LI. Por ejemplo, porque un anticuerpo anti-PD-LI evita la interacción entre PD-1 y PD-L1, ejerciendo de este modo efectos similares a la vía de señalización de PD-1, un anticuerpo anti-PD-LI puede reemplazar el uso de un anticuerpo anti-PD-1 en los métodos desvelados en el presente documento. Por lo tanto, en una realización, la presente divulgación se refiere a un método para tratar a un sujeto afectado por un CPNM que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-PD-L1 y un anticuerpo anti-CTLA-4.

En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-LI útil para el método es BMS-936559 (anteriormente 12A4 o MDX-1105) (véase, por ejemplo, la Patente de los EE. UU. N.° 7.943.743; documento WO 2013/173223).

En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-LI es MPDL3280A (también conocido como RG7446) (véase, por ejemplo, Herbstet al.(2013)J Clin Oncol31(supl):3000. Resumen; la Patente de los EE. UU. N.° 8.217.l49).

En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-LI es MEDI4736 (también llamado Durvalumab; Khleif (2013) En:Proceedings from the European Cáncer Congress 2013;27 de septiembre-1 de octubre de 2013; Ámsterdam, Países Bajos. Resumen 802, véase la patente de los EE. UU. N.° 8.779.108 o el documento US 2014/0356353, presentado el 6 de mayo de 2014).

En realizaciones adicionales, el anticuerpo anti-PD-LI es MSB0010718C (también llamado Avelumab; Véase el documento US 2014/0341917)

Debido a que los anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-LI se dirigen a la misma vía de señalización y se ha demostrado en ensayos clínicos que presentan niveles similares de eficacia en diversos cánceres, incluyendo CCR (véase Brahmeret al.(2012)N Engl J Med366:2455-65; Topalianet al.(2012a)N Engl J Med366:2443-54; documento WO 2013/173223), un anticuerpo anti-PD-L1 puede sustituirse por el anticuerpo anti-PD-1 en cualquiera de los métodos terapéuticos desvelados en el presente documento. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 es BMS-936559 (anteriormente 12A4 o MDX-1105) (véase, por ejemplo, la Patente de los EE. UU. N.° 7.943.743; documento WO 2013/173223). En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 es MPDL3280A (también conocido como RG7446) (véase, por ejemplo, Herbstet al.(2013)J Clin Oncol31(supl):3000. Resumen; Patente de los EE. UU. N.° 8.217.149) o MEDI4736 (Khleif (2013) En:Proceedings from the European Cáncer Congress 2013;27 de septiembre-1 de octubre de 2013; Ámsterdam, Países Bajos. Resumen 802). En determinadas realizaciones, los anticuerpos que compiten de forma cruzada por la unión a PD-L1 humano o que se unen a la misma región del epítopo de PD-L1 humano que los anticuerpos frente a PD-L1 de las referencias anteriores son anticuerpos monoclonales. Para la administración a sujetos humanos, estos anticuerpos de competencia cruzada pueden ser anticuerpos quiméricos o pueden ser anticuerpos humanizados o humanos. Dichos anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados o humanos pueden prepararse y aislarse mediante métodos bien conocidos en la materia.

En algunas realizaciones, un inhibidor de puntos de control inmunitarios, por ejemplo, un antagonista anti-PD-1, utilizado en la presente divulgación es una proteína de fusión PD-1 Fc.

El anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo o el anticuerpo anti-PD-L1 o la porción de unión a antígeno del mismo de la presente divulgación pueden administrarse a un sujeto a una dosis (ya sea una primera dosis o una segunda dosis) seleccionada del grupo que consiste en aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,2 mg/kg, aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 0,4 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 0,6 mg/kg, aproximadamente 0,7 mg/kg, aproximadamente 0,8 mg/kg, aproximadamente 0,9 mg/kg, aproximadamente 1,0 mg/kg, aproximadamente 1,1 mg/kg, aproximadamente 1,2 mg/kg, aproximadamente 1,3 mg/kg, aproximadamente 1,4 mg/kg, aproximadamente 1.5 mg/kg, aproximadamente 2,0 mg/kg, aproximadamente 2.5 mg/kg, aproximadamente 3,0 mg/kg, aproximadamente 3,5 mg/kg, aproximadamente 4,0 mg/kg, aproximadamente 4,5 mg/kg, aproximadamente 5.5 mg/kg, aproximadamente 6,5 mg/kg, aproximadamente 7.5 mg/kg, aproximadamente 8,0 mg/kg, aproximadamente 8,5 mg/kg, aproximadamente 9,0 mg/kg, aproximadamente 9,5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 11 mg/kg, aproximadamente 12 mg/kg, aproximadamente 13 mg/kg, aproximadamente 14 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg o más de aproximadamente 20 mg/kg. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo o el anticuerpo anti-PD-L1 o la porción de unión a antígeno del mismo, pueden administrarse a una dosis seleccionada del grupo que consiste en aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20.0 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15,0 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10.0 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 9,5 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 9.0 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 8,5 mg/kg, de aproximadamente 0,1 aproximadamente 8,0 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 7,5 mg/kg, de aproximadamente 0,1 aproximadamente 0 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 6,5 mg/kg, de aproximadamente 0,1 aproximadamente 0 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5,5 mg/kg, de aproximadamente 0,1 aproximadamente 0 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4,5 mg/kg, de aproximadamente 0,1 aproximadamente 0 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,5 mg/kg, de aproximadamente 0,1 aproximadamente 0 mg/kg, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 10,0 mg/kg, de aproximadamente 0,3 aproximadamente 0 mg/kg, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 6,0 mg/kg, de aproximadamente 0,3 aproximadamente 0 mg/kg, de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 10,0 mg/kg, de aproximadamente 3,0 aproximadamente 0 mg/kg o de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 6,0 mg/kg. En determinadas realizaciones, se administra a un sujeto 0,3 mg/kg de un anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, nivolumab, o un anticuerpo anti-PD-L1. En otras realizaciones, se administra a un sujeto 2,0 mg/kg de un anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, nivolumab, o un anticuerpo anti-PD-L1. En otras realizaciones, se administra a un sujeto 10 mg/kg de un anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, nivolumab, o un anticuerpo anti-PD-L1.

Anticuerpos anti-CTLA-4 útiles para la divulgación

Los anticuerpos anti-CTLA-4 de la presente divulgación se unen a CTLA-4 humano para alterar la interacción de CTLA-4 con un receptor B7 humano. Debido a que la interacción de CTLA-4 con B7 transduce una señal que conduce a la inactivación de los linfocitos T que llevan el receptor CTLA-4, la alteración de la interacción induce, potencia o prolonga eficazmente la activación de dichos linfocitos T, lo que a su vez induce, potencia o prolonga una respuesta inmunitaria.

Los HuMAb que se unen específicamente a CTLA-4 con alta afinidad se han desvelado en las Patentes de los EE. UU. N.° 6.984.720 y 7.605.238. Se han descrito otros anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4 en, por ejemplo, las Patentes de los EE. UU. N.° 5.977.318, 6.051.227, 6.682.736 y 7.034.121. Se ha demostrado que los HuMAb anti-CTLA-4 desvelados en las Patentes de los EE. UU. N.° 6.984.720 y 7.605.238 presentan una o más de las siguientes características: (a) se unen específicamente a CTLA-4 humano con una afinidad de unión reflejada por una constante de asociación de equilibrio (K<a>) de al menos aproximadamente 107 M'1 o aproximadamente 109 M'1 o de aproximadamente 1010 M-1 a 1011 M-1 o superior, como se determina mediante el análisis Biacore; (b) una constante de asociación cinética (ka) de al menos aproximadamente 103, aproximadamente 104 o aproximadamente 105 m-1 s-1; (c) una constante de disociación cinética (kd) de al menos aproximadamente 103, aproximadamente 104 o aproximadamente 105 m-1 s-1; y (d) inhibe la unión de CTLA-4 a B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86). Los anticuerpos anti-CTLA-4 utilizables en la presente divulgación incluyen anticuerpos monoclonales que se unen específicamente a CTLA-4 humana y presentan al menos una, al menos dos o, en una realización, al menos tres de las características anteriores.

Un ejemplo de anticuerpo clínico anti-CTLA-4 es el AcMo humano 10D1 (ahora conocido como ipilimumab y comercializado como YERVOY®) como se desvela en la patente de los EE. UU. N.° 6.984.720. Ipilimumab es un anticuerpo anti-CTLA-4 para su uso en los métodos desvelados en el presente documento y es el anticuerpo anti-CTLA-4 para su uso en la presente invención. Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 totalmente humano que bloquea la unión de CTLA-4 a sus ligandos B7, estimulando de este modo la activación de los linfocitos T y mejorando la supervivencia global (SG) en pacientes con melanoma avanzado.

Otro anticuerpo anti-CTLA-4 útil para los presentes métodos es tremelimumab (también conocido como CP-675.206). Tremelimumab es el anticuerpo monoclonal IgG2 humano anti-CTLA-4. Tremelimumab se describe en el documento WO/2012/122444, la Publicación de los EE. UU. N.° 2012/263677 o la Publ. WO N.° 2007/113648 A2.

Los anticuerpos anti-CTLA-4 utilizables en los métodos desvelados también incluyen anticuerpos aislados que se unen específicamente a PD-1 humano y compiten de manera cruzada por la unión a CTLA-4 humano con ipilimumab o tremelimumab o se unen a la misma región del epítopo de CTLA-4 humano que ipilimumab o tremelimumab. En determinadas realizaciones, los anticuerpos que compiten de forma cruzada por la unión a CTLA-4 humano con ipilimumab o tremelimumab o que se unen a la misma región epitópica de PD-1 humano que ipilimumab o tremelimumab, son anticuerpos que comprenden una cadena pesada del isotipo IgG1 humano. Para la administración a sujetos humanos, estos anticuerpos de competencia cruzada son anticuerpos quiméricos, o anticuerpos humanizados o humanos. Los anticuerpos anti-CTLA-4 utilizables también incluyen porciones de unión a antígeno de los anticuerpos anteriores, tales como fragmentos Fab, F(ab")2, Fd o Fv.

Ipilimumab (YERVOY®) es un anticuerpo monoclonal IgG1 totalmente humano, que bloquea la unión de CTLA-4 a sus ligandos B7, estimulando de este modo la activación de los linfocitos T y mejorando la supervivencia global (SG) en pacientes con melanoma avanzado (Hodiet al.(2010)N Engl J Med363:711-23). La terapia simultánea con nivolumab e ipilimumab en un ensayo clínico de fase 1 produjo una regresión tumoral rápida y profunda en una proporción sustancial de pacientes con melanoma avanzado y fue significativamente más eficaz que cualquiera de los anticuerpos solos (Wolchoket al.(2013)N Engl J Med369(2):122-33; documento WO 2013/173223). Sin embargo, hasta ahora no se sabía si esta combinación de anticuerpos inmunorreguladores sería igualmente eficaz en otros tipos de tumores.

Terapias de referencia para el cáncer de pulmón

Las terapias convencionales para diferentes tipos de cáncer son bien conocidas por los expertos en la materia. Por ejemplo, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), una alianza de 21 importantes centros oncológicos de los EE. UU., publica las Guías de Práctica Clínica en Oncología de la NCCN(NCCN GUIDELINES®)que proporcionan información detallada y actualizada sobre los tratamientos de referencia para una amplia diversidad de cánceres (véaseNCCN GUIDELINES®(2014), disponible en: www.nccn.org/professionals/physician gls/f guidelines.asp, última consulta el 14 de mayo de 2014).

El CPNM es la principal causa de muerte por cáncer en EE. UU. y en todo el mundo, superando al cáncer de mama, colon y próstata juntos. En los EE. UU., se diagnosticarán aproximadamente 228 190 nuevos casos de cáncer de pulmón y bronquios, y se producirán aproximadamente 159480 muertes a causa de esta enfermedad (Siegelet al.(2014)Ca Cancer J Clin64(1):9-29). A la mayoría de los pacientes (aproximadamente el 78 %) se les diagnostica enfermedad avanzada/recurrente o metastásica. Las metástasis del cáncer de pulmón en la glándula suprarrenal son frecuentes, con aproximadamente un 33 % de pacientes con este tipo de metástasis. Las terapias contra el CPNM han mejorado progresivamente la SG, pero el beneficio ha alcanzado una meseta (la mediana de SG para los pacientes en estadio avanzado es de sólo 1 año). La progresión después de la terapia 1L se produjo en casi todos estos sujetos y la tasa de supervivencia a 5 años es sólo del 3,6 % en el escenario refractario. Del 2005 al 2009, la tasa global de supervivencia relativa a 5 años por cáncer de pulmón en los EE. UU. fue del 15,9%(NCCN GUIDELINES®,Versión 3.2014 -Non-Small Cell Lung Cancer,disponible en: www.ncen.org/professionals/physician gls/pdf/nscl.pdf. última consulta el 14 de mayo de 2014).

La cirugía, la radioterapia (RT) y la quimioterapia son las tres modalidades que se usan habitualmente para tratar a los pacientes con CPNM. Como clase, los CPNM son relativamente insensibles a la quimioterapia y la RT, en comparación con el carcinoma microcítico. En general, para pacientes con enfermedad en Estadio I o II, la resección quirúrgica proporciona las mejores posibilidades de curación, y la quimioterapia se usa cada vez más tanto antes de la operación como después de la operación. La RT también puede usarse como terapia adyuvante en pacientes con CPNM resecable, el tratamiento local primario, o como terapia paliativa para pacientes con CPNM incurable.

Los pacientes con enfermedad en Estadio IV que tienen un buen estado funcional (EF) se benefician de la quimioterapia. Muchos fármacos, incluyendo agentes de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino), agentes de taxano (por ejemplo, paclitaxel, paclitaxel unido a albúmina, docetaxel), vinorelbina, vinblastina, etopósido, pemetrexed y gemcitabina son útiles para el CPNM en Estadio IV. Las combinaciones que usan muchos de estos fármacos producen tasas de supervivencia a 1 año del 30 % al 40 % y son superiores a los agentes únicos. También se han desarrollado terapias dirigidas específicas para el tratamiento del cáncer de pulmón avanzado. Por ejemplo, bevacizumab (AVASTIN®) es un mAb que bloquea el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A). Erlotinib (TARCEVA®) es un ITC de molécula pequeña del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Crizotinib (XALKORI®) es un ITC de molécula pequeña dirigido contra ALK y MET, que se usa para tratar el CPNM en pacientes portadores del gen de fusiónALKmutado. Cetuximab (ERBITUX®) es un mAb dirigido contra el EGFR.

Existe una necesidad especialmente insatisfecha entre los pacientes con CPNM de células escamosas (que representan hasta el 25 % de todos los CPNM), ya que hay pocas opciones de tratamiento después de la terapia de primera línea (1L). La quimioterapia de agente único es el tratamiento de referencia después de la progresión con quimioterapia doble a base de platino (Pt-doble), dando como resultado una mediana de Sg de aproximadamente 7 meses. El docetaxel sigue siendo el tratamiento de referencia en esta línea terapéutica, aunque el erlotinib también puede usarse con menor frecuencia. También se ha demostrado que pemetrexed produce resultados de eficacia clínicamente equivalentes pero con efectos secundarios significativamente menores en comparación con docetaxel en el tratamiento de segunda línea (2L) de pacientes con CPNM avanzado (Hannaet al.(2004)J Clin Oncol22:1589-97). Actualmente no hay ningún tratamiento aprobado para el cáncer de pulmón más allá de la tercera línea (3L). El pemetrexed y el bevacizumab no están aprobados en el CPNM escamoso y las terapias molecularmente dirigidas tienen una aplicación limitada. La necesidad no cubierta en el cáncer de pulmón avanzado se ha visto agravada por el reciente fracaso de STIMUVAX® de Oncothyreon y Merck KgaA en la mejora de la SG en un ensayo de fase 3, la incapacidad del inhibidor de la cinasa c-Met de ArCule y Daiichi Sankyo, tivantinib, para cumplir los criterios de valoración de supervivencia, el fracaso de ALIMTA® de Eli Lilly en combinación con AVASTIN® de Roche para mejorar la SG en un estudio de fase avanzada, y el fracaso de Amgen y Takeda Pharmaceutical para alcanzar los criterios de valoración clínicos con el antagonista de molécula pequeña del VEGF-R, motesanib, en ensayos en fase avanzada.

Inmunoterapia del cáncer de pulmón

Existe una clara necesidad de agentes eficaces para los pacientes que han progresado con múltiples líneas de terapia dirigida, así como de terapias que prolonguen la supervivencia durante períodos de tiempo más largos que los tratamientos convencionales actuales. Los nuevos enfoques que impliquen inmunoterapia, especialmente el bloqueo de los puntos de control inmunitarios, incluyendo las vías inhibidoras CTLA-4, PD-1 y PD-L1, se han mostrado prometedores recientemente (Creelanet al.(2014)Cáncer Control21(1):80-89). Por lo tanto, ipilimumab en combinación con quimioterapia ha presentado resultados alentadores tanto en el cáncer de pulmón microcítico como en el no microcítico. Además, estrategias de bloqueo doble de puntos de control, tales como las que combinan anti-PD-1 y anti-CTLA-4, han demostrado ser muy eficaces en el tratamiento del melanoma (Wolchoket al.(2013)N Engl J Med369(2):122-33; documento WO 2013/173223), y otras combinaciones que incluyen anti-PD-L1, anti-LAG-3 o anti-KIR, se están sometiendo a ensayo para aumentar la proporción y la durabilidad de las respuestas tumorales. Por analogía con el melanoma, los pacientes con CPNM pueden beneficiarse de la combinación de diferentes fármacos inmunoterápicos o de la combinación de dichos fármacos con agentes dirigidos u otros tratamientos, incluyendo cirugía, radiación, quimioterapias contra el cáncer convencionales o vacunas. Aunque la combinación de nivolumab e ipilimumab ha demostrado ser muy eficaz en el tratamiento del melanoma con una toxicidad manejable (Wolchoket al.(2013)N Engl J Med369(2):122-33), hasta ahora no se sabía si esta combinación sería significativamente más eficaz en sujetos humanos que el tratamiento del CPNM y otros cánceres con los agentes individuales.

Composiciones farmacéuticas y dosificaciones

Los agentes terapéuticos útiles para la presente divulgación pueden constituirse en una composición, por ejemplo, una composición farmacéutica que contiene uno o más anticuerpos y un portador farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, un "portador farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares que sean fisiológicamente compatibles. En una realización, el portador para una composición que contiene un anticuerpo es adecuado para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, parenteral, espinal o epidérmica (por ejemplo, mediante inyección o infusión). Una composición farmacéutica puede incluir una o más sales farmacéuticamente aceptables, antioxidantes, portadores acuosos y no acuosos, y/o adyuvantes, tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes.

La presente divulgación proporciona posologías que pueden proporcionar una respuesta deseada, por ejemplo, una respuesta terapéutica máxima y/o efectos adversos mínimos. Para la administración de un anticuerpo anti-PD-1, especialmente en combinación con un anticuerpo anti-CTLA-4, la dosificación puede variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mg/kg, de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 12,5 mg/kg y de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg del peso corporal del sujeto. Por ejemplo, las dosificaciones pueden ser de aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,3, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5 o aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Las pautas de dosificación generalmente se diseñan para conseguir exposiciones que den como resultado la ocupación del receptor (RO, por sus siglas en inglés) sostenida basándose en las propiedades farmacocinéticas normales de un anticuerpo. Una pauta de tratamiento de ejemplo implica la administración una vez aproximadamente por semana, una vez aproximadamente cada 2 semanas, una vez aproximadamente cada 3 semanas, una vez aproximadamente cada 4 semanas, una vez aproximadamente cada mes, una vez aproximadamente cada 3-6 meses o más. En determinadas realizaciones y en la presente invención, al sujeto se le administra un anticuerpo anti-PD-1, tal como nivolumab, una vez aproximadamente cada 2 semanas. El anticuerpo anti-PD-1 puede administrarse en al menos dos dosis, cada una de las dosis está en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, por ejemplo, 3 mg/kg, a un intervalo de dosificación de cada dos semanas entre las dos dosis. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en al menos tres, cuatro, cinco, seis o siete dosis (es decir, dosis múltiples), cada una de las dosis está en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, por ejemplo, 3 mg/kg, a un intervalo de cada dos semanas entre dos dosis administradas adyacentemente. La dosificación y la pauta pueden cambiar durante el curso del tratamiento. En una realización, una posología para un anticuerpo anti-PD-1 comprende la administración por vía intravenosa de aproximadamente 0,3-1 aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, 1-5 mg/kg de peso corporal, o aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal, administrándose el anticuerpo aproximadamente cada 14-21 días en ciclos de hasta aproximadamente 6 semanas o aproximadamente 12 semanas hasta una respuesta completa o enfermedad progresiva confirmada. En algunas realizaciones, el tratamiento con anticuerpos o cualquier tratamiento de combinación desvelado en el presente documento, continúa durante al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 18 meses, al menos aproximadamente 24 meses, al menos aproximadamente 3 años, al menos aproximadamente 5 años o al menos aproximadamente 10 años.

Cuando se usa en combinación con un anticuerpo anti-CTLA-4, la dosificación de un anticuerpo anti-PD-1 puede reducirse en comparación con la dosis de monoterapia. Las dosificaciones de nivolumab que son inferiores a los 3 mg/kg normales, pero no inferiores a 0,001 mg/kg, son dosificaciones subterapéuticas. Las dosis subterapéuticas de un anticuerpo anti-PD-1 utilizado en los métodos de la presente invención son superiores a 0,001 mg/kg e inferiores a 3 mg/kg. En algunas realizaciones, una dosis subterapéutica es de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg o de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones, la dosis subterapéutica es de al menos aproximadamente 0,001 mg/kg, al menos aproximadamente 0,005 mg/kg, al menos aproximadamente 0,01 mg/kg, al menos aproximadamente 0,05 mg/kg, al menos aproximadamente 0,1 mg/kg, al menos aproximadamente 0,5 mg/kg o al menos aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal. Los datos de ocupación del receptor de 15 sujetos que recibieron una dosis de 0,3 mg/kg a 10 mg/kg de nivolumab indican que la ocupación de PD-1 parece ser independiente de la dosis en este intervalo de dosis. En todas las dosis, la tasa de ocupación media fue del 85 % (intervalo, del 70 % al 97 %), con una ocupación estacionaria media del 72 % (intervalo, del 59 % al 81 %) (Brahmeret al.(2010)J Clin Oncol28:3167-75). Por lo tanto, una dosis de 0,3 mg/kg puede permitir una exposición suficiente para llevar a una actividad biológica máxima.

En algunas realizaciones de la divulgación y en la presente invención, el anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis de aproximadamente 3 mg/kg. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg.

En determinadas realizaciones, la dosis de un anticuerpo anti-PD-1 (o un anticuerpo anti-PD-L1) es una dosis fija en una composición farmacéutica. En otras realizaciones, el método de la presente divulgación puede usarse con una dosis plana (una dosis administrada a un paciente independientemente del peso corporal del paciente). En las realizaciones, la dosis plana del anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo es de al menos aproximadamente 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 240 mg, 260 mg, 280 mg, 300 mg, 360 mg, 400 mg, 420 mg, 440 mg, 460 mg, 480 mg, 500 mg, 520 mg, 540 mg, 560 mg o 600 mg. Por ejemplo, una dosis plana de nivolumab puede ser de aproximadamente 240 mg. Por ejemplo, una dosis plana de pembrolizumab puede ser de aproximadamente 200 mg. En realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis de aproximadamente 240 mg. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis de aproximadamente 360 mg. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis de aproximadamente 480 mg. En algunas realizaciones, la dosis plana del anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra una vez aproximadamente cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, cada cuatro semanas, cada cinco semanas o cada seis semanas. En una realización, se administran 360 mg del anticuerpo anti-PD-1 o un fragmento de unión a antígeno una vez cada 3 semanas. En otra realización, se administran 480 mg del anticuerpo anti-PD-1 o un fragmento de unión a antígeno una vez cada 4 semanas.

Ipilimumab (YERVOY®) está aprobado para el tratamiento del melanoma a una dosis de 3 mg/kg administrados por vía intravenosa una vez cada 3 semanas durante 4 dosis. Por lo tanto, en algunas realizaciones, aproximadamente 3 mg/kg es la dosificación más alta de ipilimumab utilizada en combinación con el anticuerpo anti-PD-1, aunque, en determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4, tal como ipilimumab, puede dosificarse dentro del intervalo de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mg/kg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal aproximadamente cada dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince o veinte semanas cuando se combina con el anticuerpo anti-PD-1. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 se administra en una pauta de dosificación diferente a la del anticuerpo anti-PD-1. En algunas realizaciones, el ipilimumab se administra aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada 4 semanas, aproximadamente cada cinco semanas, aproximadamente cada seis semanas, aproximadamente cada siete semanas, aproximadamente cada ocho semanas, aproximadamente cada nueve semanas, aproximadamente cada diez semanas, aproximadamente cada once semanas, aproximadamente cada doce semanas, aproximadamente cada trece semanas, aproximadamente cada catorce semanas, aproximadamente cada quince semanas o aproximadamente cada veinte semanas. Las dosificaciones de Ipilimumab que son inferiores a los 3 mg/kg normales, pero no inferiores a 0,001 mg/kg, son dosificaciones subterapéuticas. Las dosis subterapéuticas de un anticuerpo anti-CTLA-4 utilizado en los métodos de la presente invención son superiores a 0,001 mg/kg e inferiores a 3 mg/kg. En algunas realizaciones, la dosis subterapéutica es de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg o de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones, la dosis subterapéutica es de al menos aproximadamente 0,001 mg/kg, al menos aproximadamente 0,005 mg/kg, al menos aproximadamente 0,01 mg/kg, al menos aproximadamente 0,05 mg/kg, al menos aproximadamente 0,1 mg/kg, al menos aproximadamente 0,5 mg/kg o al menos aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal. Se ha demostrado que la dosis combinada de nivolumab a 3 mg/kg e ipilimumab a 3 mg/kg superó la DMT en una población de melanoma, mientras que una combinación de nivolumab a 1 mg/kg más ipilimumab a 3 mg/kg o nivolumab a 3 mg/kg más ipilimumab a 1 mg/kg resultó tolerable en pacientes con melanoma (Wolchoket al.(2013)N Engl J Med369(2):122-33). En consecuencia, aunque nivolumab se tolera hasta 10 mg/kg administrado por vía intravenosa cada 2 semanas, en determinadas realizaciones, las dosis del anticuerpo anti-PD-1 no superan aproximadamente 3 mg/kg cuando se combinan con el anticuerpo anti-CTLA-4. En determinadas realizaciones de la divulgación y en la presente invención, la dosificación del anticuerpo anti-CTLA-4 es de aproximadamente 1 mg/kg.

En determinadas realizaciones, basándose en evaluaciones de riesgo-beneficio y PK-PD, la dosificación utilizada comprende una combinación de nivolumab a aproximadamente 1 mg/kg más ipilimumab a aproximadamente 1 mg/kg 0 nivolumab a aproximadamente 3 mg/kg más ipilimumab a aproximadamente 1 mg/kg. En algunas realizaciones, el nivolumab se administra con una frecuencia de dosificación de una vez aproximadamente cada 2 semanas. En determinadas realizaciones, el ipilimumab se administra con una frecuencia de dosificación de una vez aproximadamente cada seis o doce semanas. En otras realizaciones determinadas, el nivolumab se administra a una dosificación de aproximadamente 1 o aproximadamente 3 mg/kg en combinación con ipilimumab administrado a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg, con nivolumab administrado cada dos semanas e ipilimumab administrado cada seis semanas o cada doce semanas. En otras realizaciones determinadas, el nivolumab se administra a una dosificación de 1 mg/kg cada dos semanas en combinación con ipilimumab administrado a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg, cada seis semanas. En algunas realizaciones, el nivolumab se administra a una dosificación de 1 mg/kg cada dos semanas en combinación con ipilimumab administrado a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg, cada doce semanas. En determinadas realizaciones, el nivolumab se administra a una dosificación de 3 mg/kg cada dos semanas en combinación con ipilimumab administrado a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg, cada seis semanas. En otras realizaciones, el nivolumab se administra a una dosificación de 3 mg/kg cada dos semanas en combinación con ipilimumab administrado a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg, cada doce semanas. En la presente invención, el nivolumab se administra a una dosis de 3 mg/kg de peso corporal una vez cada dos semanas y el ipilimumab se administra a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal una vez cada seis semanas.

En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CTLA-4 se formulan como una única composición, en donde la dosis del anticuerpo anti-PD-1 y la dosis del anticuerpo anti-CTLA-4 se combinan en una dosis fija en una relación de 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10. 1:5, 1:3, 1:1, 3:1, 5:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1 o 50:1. En determinadas realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CTLA-4 es una dosis plana, que se administra a un paciente independientemente del peso corporal. En algunas realizaciones, la dosis plana del anticuerpo anti-CTLA-4 es de al menos aproximadamente 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg o 200 mg. En una realización específica, la dosis plana del anticuerpo anti-CTLA-4 es de aproximadamente 80 mg.

La dosificación y la frecuencia pueden variar dependiendo de la semivida del anticuerpo en el sujeto. En general, los anticuerpos humanos muestran la semivida más larga, seguidos de los anticuerpos humanizados, los anticuerpos quiméricos y los anticuerpos no humanos. La dosificación y la frecuencia de administración pueden variar dependiendo de si el tratamiento es profiláctico o terapéutico. En aplicaciones profilácticas, normalmente se administra una dosificación relativamente baja a intervalos relativamente infrecuentes durante un período largo de tiempo largo. Algunos pacientes continúan recibiendo tratamiento durante el resto de sus vidas. En aplicaciones terapéuticas, en ocasiones se requiere una dosificación relativamente alta a intervalos relativamente cortos hasta que la progresión de la enfermedad se reduzca o termine, o hasta que el paciente muestre una mejoría parcial o completa de los síntomas de la enfermedad. Posteriormente, al paciente se le puede administrar una pauta profiláctica.

Los niveles reales de dosificación de los principios activos en las composiciones se pueden variar para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particulares, sin que sea indebidamente tóxico para el paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una diversidad de factores farmacocinéticos que incluyen la actividad de las composiciones particulares empleadas, la vía de administración, el momento de la administración, la tasa de excreción del compuesto particular que se esté empleando, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con las composiciones particulares empleadas, la edad, el sexo, el peso, la afección, la salud general y los antecedentes médicos previos del paciente que se está tratando, y factores similares bien conocidos en las artes médicas. Una composición puede administrarse a través de una o más vías de administración usando uno o más de una diversidad de métodos bien conocidos en la técnica. Como apreciará el experto en la materia, la vía y/o el modo de administración variarán dependiendo de los resultados deseados.

Kits

En el presente documento también se desvelan kits que comprenden un anticuerpo anti-PD-1 y otro agente antineoplásico para usos terapéuticos. Los kits normalmente incluyen una etiqueta que indica el uso previsto del contenido del kit y las instrucciones de uso. El término etiqueta incluye cualquier material escrito o grabado suministrado en o con el kit, o que de otro modo acompaña al kit. En consecuencia, esta divulgación proporciona un kit para tratar a un sujeto afectado por un cáncer de pulmón, comprendiendo el kit: (a) una cantidad que varía de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 500 mg de un anticuerpo contra PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo; (b) una cantidad que varía de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 500 mg de un anticuerpo contra CTLA-4 o una porción de unión a antígeno del mismo; y (c) instrucciones para usar el anticuerpo contra PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo y el anticuerpo contra CTLA-4 o una porción de unión a antígeno del mismo en cualquier método desvelado en el presente documento. En algunas realizaciones, el kit contiene el anticuerpo contra PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo y el anticuerpo contra CTLA-4 o una porción de unión a antígeno del mismo como composiciones separadas. En algunas realizaciones, el kit contiene el anticuerpo contra PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo y el anticuerpo contra CTLA-4 o una porción de unión a antígeno del mismo como una única composición. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 y el anti-CTLA-4 pueden envasarse conjuntamente en una forma de dosificación unitaria. En determinadas realizaciones para tratar pacientes humanos, el kit comprende un anticuerpo anti-PD-1 humano desvelado en el presente documento, por ejemplo, nivolumab o pembrolizumab. En otras realizaciones, el kit comprende un anticuerpo anti-CTLA-4 humano desvelado en el presente documento, por ejemplo, ipilimumab o tremelimumab.

La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1

Tratamiento del CPNM con nivolumab e ipilimumab

Diseño del estudio

Se desarrollaron cuatro ramas diferentes para someter a ensayo dosificaciones y pautas de dosificación de nivolumab ("nivo") e ipilimumab ("ipi"). Estas ramas se diseñaron para someter a ensayo diferentes pautas de dosificación a partir de los ensayos iniciales del tratamiento de combinación de nivo ipi. En la Tabla 1 se presenta un resumen de los resultados de los tratamientos de combinación anteriores. NA = no alcanzado.

Tabla 1. Cohortes presentadas previamente con CPNM avanzado. Véase Gettinger, S.,et al. J. Clin Oncol 33 (supl):

2 2 1 An ni . .l. In. . R i l n l Bi Ph l :2- 2 14.

Los datos para Nivo 3 mg/kg C3S se basan en un bloqueo de la base de datos de marzo de 2015. Los datos para Nivo 1 mg/kg Ipi 3 mg/kg C3S y Nivo 3 mg/kg+ Ipi 1 mg/kg C3S se basan en un bloqueo de la base de datos de septiembre de 2015. La mDDR estimada es el tiempo transcurrido desde la primera respuesta hasta la progresión documentada, la muerte en los 100 días siguientes a la última dosis de nivolumab o la última evaluación tumoral (para datos de censurados )

Se sometieron a ensayo cuatro ramas adicionales: ipi 1 mg/kg y nivo 1 mg/kg c3s; nivo 1 mg/kg c2s y ipi 1 mg/kg c6s; nivo 3 mg/kg c2s y ipi 1 mg/kg c12s; nivo 3 mg/kg c2s y ipi 1 mg/kg c6s. La demografía, las mutaciones y las características basales de la enfermedad de los pacientes se muestran en la Tabla 2.

Los acontecimientos adversos (AA) más frecuentes relacionados con el tratamiento se observan en la Tabla 3. En el momento del análisis, el 47 %-81 % de los pacientes (en todas las ramas) habían interrumpido el tratamiento de estudio, en la mayoría de los casos debido a la enfermedad progresiva.

En la Tabla 4 pueden observarse algunos efectos adversos relacionados con el tratamiento. Los acontecimientos adversos seleccionados son aquellos con una etiología inmunológica potencial que requieren un control/intervención frecuente. En todos las ramas, las categorías más frecuentes de acontecimientos adversos seleccionados relacionados con el tratamiento (cualquier grado > 20 %) fueron: cutáneos, endocrinos, gastrointestinales y hepáticos.

Tabla 4.AA seleccionados relacionados con el tratamiento notificados en pacientes tratados con nivolumab más i ilim m .

La respuesta global, la supervivencia sin progresión y la supervivencia global se resumen en la Tabla 5. Las tasas de respuesta global confirmadas (TRG) variaron entre el 13 %-39 % en todas las ramas, con un 21-42 % adicional de pacientes que consiguen una enfermedad estable. Dos pacientes de la rama de nivolumab 3 mg/kg C2S ipilimumab 1 mg/kg C12S y un paciente de la rama de nivolumab 3 mg/kg C2S ipilimumab 1 mg/kg C6S tuvieron una respuesta inmunitaria no convencional, con un 42 %, 47 % y 44 % de reducciones máximas de las lesiones diana después de la progresión de la enfermedad o la aparición simultánea de nuevas lesiones. No se alcanzó la mediana de DDR en ninguna rama. Se observaron reducciones de la carga tumoral en todos las ramas (FIG. 2A-2D). Sorprendentemente, nivolumab a 3 mg/kg C2S más ipilimumab a 1 mg/kg C12S y nivolumab a 3 mg/kg C2S más ipilimumab a 1 mg/kg C6S mostraron aumentos significativos en los pacientes que tuvieron una respuesta completa, así como en la duración de la supervivencia sin progresión en comparación con nivolumab 1 mg/kg C2S más ipilimumab 1 mg/kg C6S.

Tabla5. Resumen de respuestas (bloqueo de la base de datos de agosto de 2015, excepto que se indique otra

.

continuación

La duración de la respuesta de nivo más ipi en el CPNM de primera línea puede observarse en la FIG. 4. 12 de los 15 pacientes que respondieron (80 %) en el grupo de C6S y 14 de los 18 pacientes que respondieron (77 %) en el grupo de C12S tuvieron una respuesta documentada en el momento de la primera exploración en la semana 11 /- 5 días.

12 de los 15 pacientes que respondieron (80%) y 12 de los 18 pacientes que respondieron (67%) tuvieron una respuesta continuada en las ramas de C6S y de C12S, respectivamente, en el momento del bloqueo de la base de datos.

La eficacia de los tratamientos según la expresión tumoral de PD-L1 basal puede observarse en la Tabla 6. La expresión de PD-L1 tumoral se evaluó en muestras tumorales de pretratamiento (de archivo o frescas) usando el ensayo inmunohistoquímico automatizado Bristol-Myers Squibb/Dako, y se evaluó la TRG y la SSP. Véase Phillips, T.et al. Appl. Immunohistochem Mol Morphol23: 541-549 (2015) Todos los pacientes tuvieron muestras tumorales previas al tratamiento, el 76 % (113/148) tuvieron muestras evaluables para la expresión de PD-L1. Es más, se observó actividad clínica independientemente de la expresión tumoral de PD-L1 (FIG. 3), pero existen pruebas preliminares de una mayor actividad en los tumores que expresan > 1 % de PD-L1. El 85 % (35/41) de las respuestas confirmadas estaban en curso en el momento del análisis. No se alcanzó la mediana de DDR en ninguna rama, independientemente de la expresión tumoral de PD-L1. En la Tabla 7 puede observarse una evaluación adicional y en la FIG. 5 puede observarse la eficacia de nivo más ipi en función de los niveles de expresión de PD-L1.

Tabla 6.Eficacia se ún la ex resión tumoral de PD-L1 basal

Tabla 7.Eficacia^ se ún la ex resión tumoral^ de PD-L1 basal

continuación

La mediana de la SSP y la tasa de respuesta global (TRG) fueron mayores entre los fumadores actuales y los ex fumadores. Véase la Tabla 8 y la FIG. 6a . Entre los pacientes con CPNm no escamoso, se observaron respuestas independientemente del estado de mutación del EGFR. Véase la Tabla 9 y la FIG. 6B. Estos datos evidencian que se observó actividad clínica con independencia del estado de tabaquismo o del estado de mutación del EGFR.

Tabla 8.Efi i n l i m n i n r n niv l m m i Nimumab.

Tabla 9.Eficacia según el estado de mutación del EGFR en pacientes no escamosos tratados con nivolumb más ___________________________________________ ipilimumab___________________________________________

= 78

NA debido a un alto porcentaje de respuesta en curso o a un número insuficiente de acontecimientos y/o seguimiento. El símbolo indica un valor censurado. Estos valores incluyen pacientes con histología no escamosa a los que se trató con nivo 1 mg/kg C2S+ ipi 1 mg/kg C6S, nivo 3 mg/kg C2S ipi 1 mg/kg C12S o nivo 3 mg/kg C2S ipi 1 mg/kg C6S. La DCR incluye a los pacientes con respuesta completa confirmada, respuesta parcial y enfermedad estable. El símbolo indica un valor censurado.______________________________________

Conclusiones

Aunque los primeros estudios con nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg o nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 m/kg cada tres semanas mostraron actividad clínica, las pautas de dosificación se asociaron a toxicidad. En este estudio, nuevas pautas de dosificación han mostrado una inesperada actividad sinérgica y una mayor actividad clínica, así como una seguridad aceptable. El tratamiento de primera línea con nivolumab más ipilimumab demuestra un alto nivel de actividad clínica que se caracteriza por respuestas profundas y duraderas en pacientes con CPNM avanzado. Es más, el tratamiento con una combinación de nivolumab más ipilimumab se asocia a un perfil de seguridad favorable. Hubo una baja frecuencia de acontecimientos adversos de grado 3-4 relacionados con el tratamiento que condujeron a la interrupción y ninguna muerte relacionada con el tratamiento.

EJEMPLO 2

Caso de RC patológica en un paciente que recibió Nivo 3 C2S Ipi 1 C6S

Un varón de 54 años (ex fumador, 52 cajetillas-año) con cáncer de pulmón macrocítico metastásico (PD-L1 <1 %; Se incluyó al paciente como que tenía respuesta parcial y expresión de PD-L1 desconocida en el análisis en el momento del bloqueo de la base de datos) se trató con Nivo 3 c 2s Ipi 1 C6S. El paciente tuvo una reducción del tamaño tumoral total del 53 % según RECIST y lesiones residuales radiográficas en el pulmón y los ganglios linfáticos mediastínicos, sin enfermedad a distancia. Véanse las FIG. 7A-7D.

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. Nivolumab para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en combinación con ipilimumab;

en donde el nivolumab se administra a una dosis de 3 mg/kg de peso corporal una vez cada dos semanas; y en donde el ipilimumab se administra a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal una vez cada seis semanas, y en donde al menos el 50 % de las células tumorales del cáncer de pulmón expresan PD-L1.

2. Ipilimumab para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en combinación con nivolumab;

en donde el nivolumab se administra a una dosis de 3 mg/kg de peso corporal una vez cada dos semanas; y en donde el ipilimumab se administra a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal una vez cada seis semanas, y en donde al menos el 50 % de las células tumorales del cáncer de pulmón expresan PD-L1.

3. Nivolumab o ipilimumab para el uso de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la combinación se administra mientras se observe un beneficio clínico o hasta la progresión de la enfermedad o se produzca una toxicidad no manejable.

4. Nivolumab o ipilimumab para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el nivolumab y el ipilimumab se formulan para la administración intravenosa.

5. Nivolumab o ipilimumab para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el nivolumab y el ipilimumab se administran secuencialmente al sujeto.

6. Nivolumab o ipilimumab para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el nivolumab y el ipilimumab se administran simultáneamente en composiciones separadas.