RS67216B1 - Kristalni oblici i oblici soli inhibitora kinaze - Google Patents

Kristalni oblici i oblici soli inhibitora kinaze

Info

Publication number
RS67216B1
RS67216B1 RS20250909A RSP20250909A RS67216B1 RS 67216 B1 RS67216 B1 RS 67216B1 RS 20250909 A RS20250909 A RS 20250909A RS P20250909 A RSP20250909 A RS P20250909A RS 67216 B1 RS67216 B1 RS 67216B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
peaks
cell
cancer
crystalline
Prior art date
Application number
RS20250909A
Other languages
English (en)
Inventor
Frenel Demorin
Khalid Shah
Sagar Shakya
Peter Wong
Courtney S Johnson
Melanie Janelle Bevill
Stephan D Parent
Original Assignee
Exelixis Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Exelixis Inc filed Critical Exelixis Inc
Publication of RS67216B1 publication Critical patent/RS67216B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kristalne oblike soli c-Met inhibitora, Jedinjenja 1. Pronalazak se takoÿe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže þvrste polimorfe soli Jedinjenja 1. Takoÿe su otkriveni kristalni oblici slobodne baze Jedinjenja 1 i postupci leþenja bolesti, poremeüaja ili sindroma posredovanih barem delimiþno moduliranjem in vivo aktivnosti protein kinaze.
STANJE TEHNIKE
[0002] Humani Axl pripada Tyro3, Axl i Mer (TAM) podfamiliji receptorskih tirozin kinaza koja ukljuþuje Mer. TAM kinaze karakteriše ekstracelularni domen za vezivanje liganda koji se sastoji od dva domena sliþna imunoglobulinima i dva domena fibronektina tipa III. Axl je prekomerno ekspresovan u brojnim tipovima tumorskih üelija i prvobitno je kloniran od pacijenata sa hroniþnom mijeloidnom leukemijom. Kada je prekomerno ekspresovan, Axl pokazuje transformišuüi potencijal. Veruje se da Axl signalizacija izaziva rast tumora kroz aktivaciju proliferativnih i anti-apoptotskih signalnih puteva. Axl je povezan sa karcinomima kao što su rak pluüa, mijeloidna leukemija, rak materice, rak jajnika, gliomi, melanom, rak štitne žlezde, karcinom bubrežnih üelija, osteosarkom, rak želuca, rak prostate i rak dojke. Prekomerna ekspresija Axl rezultira lošom prognozom za pacijente sa naznaþenim karcinomima.
[0003] Aktivacija Mer, kao i Axl, prenosi nizvodne signalne puteve koji uzrokuju rast i aktivaciju tumora. Mer vezuje ligande kao što je rastvorljivi protein Gas-6. Vezivanje Gas-6 za Mer indukuje autofosforilaciju Mer na njegovom intracelularnom domenu, što rezultira aktivacijom nizvodnog signala. Prekomerna ekspresija Mer u üelijama raka dovodi do poveüane metastaze, najverovatnije stvaranjem rastvorljivog proteina ekstracelularnog domena Mer kao receptora mamac. ûelije tumora luþe rastvorljivi oblik ekstracelularnog Mer receptora koji smanjuje sposobnost rastvorljivog Gas-6 liganda da aktivira Mer na endotelnim üelijama, što dovodi do progresije raka.
[0004] Stoga postoji potreba za jedinjenjima koja inhibiraju tirozin kinaze TAM receptora kao što su Axl i Mer za leþenje odabranih karcinoma.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0005] Predmetni pronalazak obezbeÿuje kristalnu so fumarne kiseline Jedinjenja 1 koja ima strukturu
Jedinjenje 1 Hemifumarat
Ili nejgov hidrat ili solvat.
[0006] Pronalazak takoÿe obezbeÿuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kristalnu so fumarne kiseline Jedinjenja 1 koja ima gore navedenu strukturu ili njen hidrat ili solvat i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
KRTAK OPIS OTKRIûA
[0007] Predmetni pronalzak obezbeÿuje kristalne oblike slobodne baze i odabranih soli Jedinjenja 1, N-(4-fluorofenil)-N-(4-((7-metoksi-6-(metilkarbamoil) hinolin-4-il) oksi) fenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid, koji ima strukturu:
Jedinjenje 1
[0008] Jedinjenje 1 je otkriveno u WO 2019/148044.
[0009] Specifiþni kristalni oblici aktivnog farmaceutskog sastojka (API), kao što je Jedinjenje 1, mogu imati nekoliko prednosti u odnosu na druge kristalne ili amorfne oblike, kao što su poveüana stabilnost tokom skladištenja ili obrade, povoljnija rastvorljivost i poveüana biodostupnost. Ovde je navedeno nekoliko stabilnih kristalnih oblika Jedinjenja 1 i odabranih soli Jedinjenja 1.
[0010] U jednom aspektu, otkriüe se odnosi na kristalni þvrsti oblik Jedinjenja 1 ili njegov hidrat ili solvat.
[0011] U drugom aspektu, otkriüe se odnosi na kristalni oblik soli hlorovodoniþne kiseline Jedinjenja 1 koji ima opštu strukturu
Jedinjenje 1 HCl so
Ili njegov hidrat ili solvat.
[0012] U jednom aspektu, otkriüe se odnosi na kristalni oblik soli fumarne kiseline Jedinjenja 1 koji ima opštu strukturu
Jedinjenje 1 Hemifumarat
ili njegov hidrat ili solvat, gde je kristalni oblik soli Hemifumarat Jedinenje 1•0.5 Fumarna kiselina okarakterisana kao Jedinenje 1 Hemifumaratnog Oblika B.
[0013] U drugom aspektu, otkriüe se odnosi na kristalni oblik soli fumarne kiseline Jedinjenja 1 koji ima opštu strukturu
Jedinjenje 1 Fumarat
ili njegov hidrat ili solvat, gde je kristalni oblik soli fumarat Jedinenje 1•Fumarna kiselina.
[0014] U jednom aspektu, otkriüe se odnosi na kristalnu formu soli fosforne kiseline Jedinjenja 1 koja ima opštu strukturu
Jedinjenje 1 Fosfatno Oblik A
ili njegov hidrat ili solvat, okarakterisan kao Jedinenje 1 Fosfatnog Oblika A.
[0015] U još jednom aspektu, otkriüe se odnosi na metod leþenja bolesti, poremeüaja ili sindroma posredovanog barem delimiþno moduliranjem in vivo aktivnosti protein kinaze, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno kristalnog oblika ili kristalnog oblika soli opisanog ovde, ili farmaceutske kompozicije opisane ovde.
[0016] U drugom aspektu, otkriüe se odnosi na metod za inhibiciju protein kinaze, pri þemu metod obuhvata kontakt protein kinaze sa kristalnim oblikom ili kristalnim oblikom soli opisanim ovde.
[0017] U još jednom aspektu, otkriüe se odnosi na proces pripreme Jedinjenja 1 Hemifumaratnog Oblika B koji obuhvata kontakt Jedinjenja 1 sa fumarnom kiselinom u organskom rastvaraþu kako bi se formirala smeša, i mešanje smeše.
[0018] Kao što je gore navedeno, zahtevani pronalazak se odnosi na kristalnu so fumarne kiseline Jedinjenja 1 kako je definisano u zahtevu 1 i na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži tu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Kristalni oblici slobodne baze Jedinjenja 1, hlorovodoniþna so Jedinjenja 1 i fosforna so Jedinjenja 1 nisu trenutno zahtevani i opisani su samo u ilustrativne svrhe. Jedinjenje 1 Fumaratnog Oblik A takoÿe nije trenutno zahtevan i predstavljen je samo u ilustrativne svrhe.
[0019] Reference u ovom otkriüu na metode leþenja ljudskog ili životinjskog tela treba tumaþiti kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog otkriüa za upotrebu u takvim metodama.
KRATAK OPIS SLIKA
[0020]
SLIKA 1 je XRPD dijagram Jedinjenja 1 Oblika A.
SLIKA 2 je DSC termogram Jedinjenja 1 Oblika A.
SLIKA 3 je TGA termogram Jedinjenja 1 Oblika A.
SLIKA 4 je DVS izotermni dijagram Jedinjenja 1 Oblika A od 5% relativne vlažnosti do 95% relativne vlažnosti.
SLIKA 5A - SLIKA 5D su fotomikrografije vruüeg postolja koje prikazuju Jedinjenje 1 Oblika A na (A) 28,6 °C bez promene kristalnog oblika, (B) 210,0 °C bez promene kristalnog oblika, (C) 230,0 °C sa izvesnim topljenjem i razlaganjem i (D) 231,3 °C sa potpunim topljenjem i razlaganjem.
SLIKA 6 je XRPD obrazac Jedinjenje 1 Oblika B.
SLIKA 7 je TGA termogram Jedinjenje 1 Oblika B.
SLIKA 8 je XRPD obrazac Jedinjenje 1 Oblika C.
SLIKA 9 je TGA termogram Jedinjenje 1 Oblika C.
SLIKA 10 je XRPD obrazac Jedinjenje 1 Oblika D.
SLIKA 11 je TGA termogram Jedinjenje 1 Oblika D.
SLIKA 12 je XRPD obrazac Jedinjenje 1 Oblika E.
SLIKA 13 je TGA termogram Jedinjenje 1 Oblika E.
SLIKA 14 je XRPD obrazac Jedinjenje 1 Oblika F.
SLIKA 15 je TGA termogram Jedinjenje 1 Oblika F.
SLIKA 16 je XRPD obrazac Jedinjenje 1 Oblika G.
SLIKA 17 je TGA termogram Jedinjenje 1 Oblika G.
SLIKA 18 je XRPD obrazac Jedinjenje 1 Oblika H.
SLIKA 19 je XRPD obrazac Jedinjenje 1 Oblika K.
SLIKA 20 je DSC termogram Jedinjenje 1 Oblika K.
SLIKA 21 je TGA termogram Jedinjenje 1 Oblika K.
SLIKA 22 je XRPD obrazac Jedinjenje 1 Oblika O.
SLIKA 23 je XRPD obrazac Jedinjenje 1 Form P.
SLIKA 24 je DSC termogram Jedinjenje 1 Oblika P.
SLIKA 25 je XRPD obrazac Jedinjenje 1 Form Q.
SLIKA 26 je DSC termogram Jedinjenje 1 Oblika Q.
SLIKA 27 je TGA termogram Jedinjenje 1 Oblika Q.
SLIKA 28 je XRPD obrazac Jedinjenje 1 fumarata Oblika A Jedinjenje 1 Oblika A (slobodna baza).
SLIKA 29 je XRPD dijagram Jedinjenja 1 hemifumarata Oblika B.
SLIKA 30 je DSC termogram Jedinjenja 1 hemifumarata Oblika B.
SLIKA 31 je TGA termogram Jedinjenja 1 hemifumarata Oblika B.
SLIKA 32 je DVS izotermni dijagram Jedinjenja 1 hemifumarata Oblika B.
SLIKA 33A - SLIKA 33D su fotomikrografije vruüeg postolja koje prikazuju Jedinjenje 1 hemifumarata Oblika B na (A) 26,4 °C bez promene kristalnog oblika, (B) 209,6 °C bez promene kristalnog oblika, (C) 222,1 °C sa izvesnim topljenjem i (D) 223,1 °C sa potpunim topljenjem i izvesnim potamnjenjem što ukazuje na razlaganje.
SLIKA 34 je XRPD dijagram Jedinjenja 1 HCl Oblika A.
SLIKA 35 je XRPD dijagram Jedinjenja 1 HCl Oblika B.
SLIKA 36 je XRPD dijagram Jedinjenja 1 HCl Oblika C.
SLIKA 37 je XRPD dijagram Jedinjenja 1 HCl Oblika D.
SLIKA 38 su rezultati indeksiranja za Jedinjenje 1 Oblika A, ukljuþujuüi tabelarnu prostornu grupu u skladu sa dodeljenim simbolom ekstinkcije, parametrima jediniþne üelije i izvedenim veliþinama.
SLIKA 39 su rezultati indeksiranja za Jedinjenje 1 Oblika B, ukljuþujuüi tabelarnu prostornu grupu u skladu sa dodeljenim simbolom ekstinkcije, parametrima jediniþne üelije i izvedenim veliþinama.
SLIKA 40 su rezultati indeksiranja za Jedinjenje 1 Oblika D, ukljuþujuüi tabelarnu prostornu grupu u skladu sa dodeljenim simbolom ekstinkcije, parametrima jediniþne üelije i izvedenim veliþinama.
SLIKA 41 su rezultati indeksiranja za Jedinenje 1 Oblika H, ukljuþujuüi tabelarnu prostornu grupu u skladu sa dodeljenim simbolom ekstinkcije, parametrima jediniþne üelije i izvedenim veliþinama.
SLIKA 42 su rezultati indeksiranja za Jedinenje 1 Oblika O, ukljuþujuüi tabelarnu prostornu grupu u skladu sa dodeljenim simbolom ekstinkcije, parametrima jediniþne üelije i izvedenim veliþinama.
SLIKA 43 su rezultati indeksiranja za Jedinenje 1 Oblika P, ukljuþujuüi tabelarnu prostornu grupu u skladu sa dodeljenim simbolom ekstinkcije, parametrima jediniþne üelije i izvedenim veliþinama.
SLIKA 44 su rezultati indeksiranja za Jedinenje 1 Oblika Q, ukljuþujuüi tabelarnu prostornu grupu u skladu sa dodeljenim simbolom ekstinkcije, parametrima jediniþne üelije i izvedenim veliþinama.
SLIKA 45 su rezultati indeksiranja za Jedinenje 1 Hemifumarat Oblika B, ukljuþujuüi tabelarnu prostornu grupu u skladu sa dodeljenim simbolom ekstinkcije, parametrima jediniþne üelije i izvedenim veliþinama.
SLIKA 46 su rezultati indeksiranja za Jedinenje 1 HCl Oblika A, ukljuþujuüi tabelarnu prostornu grupu u skladu sa dodeljenim simbolom ekstinkcije, parametrima jediniþne üelije i izvedenim veliþinama.
SLIKA 47 su rezultati indeksiranja za Jedinenje 1 HCl Oblika B, ukljuþujuüi tabelarnu prostornu grupu u skladu sa dodeljenim simbolom ekstinkcije, parametrima jediniþne üelije i izvedenim veliþinama.
SLIKA 48 je XRPD uzorak Jedinjenje 1 fosfata Oblika A.
SLIKA 49 je XRPD obrazac Jedinjenje 1 Oblika I.
SLIKA 50 je XRPD obrazac Jedinjenje 1 Oblika J.
SLIKA 51 je XRPD obrazac Jedinjenje 1 Oblika L.
SLIKA 52 je XRPD obrazac Jedinjenje 1 Oblika M.
SLIKA 53 je XRPD obrazac Jedinjenje 1 Oblika N.
SLIKA 54 je<1>H NMR spektar Jedinjenje 1 Hemifumarata Oblika B u DMSO-d6.
SLIKA 55 je<1>H NMR spektar Jedinjenje 1 Oblika A u DMSO-d6.
SLIKA 56 je<1>H NMR spektar Jedinjenje 1 Oblika K u DMSO-d6.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
DEFINICJE, SKRAûENICE I AKRONIMI
Analitiþke Tehnike
[0021]
Eksperimntalne Thenike
[0022]
Razno
[0023]
Rastvaraþi
[0024]
[0025] Kao što je ovde korišüeno, sledeüe definicije üe se primenjivati osim ako nije drugaþije naznaþeno.
[0026] Za potrebe ovog otkriüa, hemijski elementi su identifikovani u skladu sa Periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, Priruþnik za hemiju i fiziku, 95. izdanje. Pored toga, opšti principi organske hemije opisani su u ’’Organic Chemistry’’, 2. izdanje, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006, i ’’March’s Advanced Organic Chemistry’’, 7. izdanje, izd.: Smith, M.B. i March, J., John Wiley & Sons, New York: 2013.
1
[0027] Kao što je ovde korišüeno, termin ’’Niska/ograniþena/znaþajna higroskopnost’’odnosi se na materijal koji pokazuje apsorpciju vode < 0.5/< 2.0/ 2.0 težinskih% u odreÿenom opsegu relativne vlažnosti.
[0028] Kao što je ovde korišüeno, termin ’’stehiometrijski hidrat’’ odnosi se na kristalni materijal sa definisanim sadržajem vode u proširenom opsegu relativne vlažnosti. Tipiþni stehiometrijski hidrati su hemihidrati, monohidrati, seskvihidrati, dihidrati itd.
[0029] Kao što je ovde korišüeno, termin ’’varijabilni hidrat’’ odnosi se na kristalni materijal sa promenljivim sadržajem vode u proširenom opsegu relativne vlažnosti, ali bez fazne promene.
[0030] Kao što je ovde korišüeno, hemijski termin oznaþen kao ’’Oblik’’ odnosi se na hemijsko jedinjenje ili njegovu so koja se sastoji od jedne faze.
[0031] Kao što je ovde korišüeno, termin ’’niska/ograniþena/srednja/dobra/visoka rastvorljivost’’ odnosi se na materijal koji ima rastvorljivost od <1/1 - 20/20 - 100/100 - 200/> 200 mg/ml.
[0032] Kao što je ovde korišüeno, termin ’’kristalni’’ odnosi se na materijal koji proizvodi XRPD dijagram sa oštrim vrhovima (sliþnim širinama instrumentalnih vrhova) i slabim difuznim rasejanjem u odnosu na vrhove.
[0033] Kao što je ovde korišüeno, termin ’’neureÿeni kristalni’’ odnosi se na materijal koji proizvodi XRPD dijagram sa širokim vrhovima (u odnosu na širine instrumentalnih vrhova) i/ili jakim difuznim rasejanjem u odnosu na vrhove. Neureÿeni materijali mogu biti:
1) mikrokristalna,
2) kristalna sa velikom gustinom defekata,
3) smeše kristalne i rendgenski amorfne faze ili
4) kombinacija gore navedenog.
[0034] Kao što je ovde korišüeno, termin ’’nedovoljan signal’’ znaþi da je spektrografska analiza uzorka proizvela spektar ili obrazac (izlaz) sa nedovoljnim signalom iznad oþekivane pozadinske buke.
[0035] Kao što je ovde korišüeno, termin ’’monokristalna faza’’ odnosi se na XRPD obrazac za koji se procenjuje da sadrži dokaze o monokristalnom obliku zbog toga što su Bregovi vrhovi indeksirani jednom jediniþnom üelijom. Indeksiranje je proces dodeljivanja Milerovih indeksnih oznaka svakom vrhu u difrakcionom obrascu. Takoÿe, veliþina i oblik kristalne jediniþne üelije se odreÿuju tokom procesa indeksiranja.
[0036] Kao što je ovde korišüeno, termin ’’suspenzija’’ odnosi se na suspenziju pripremljenu dodavanjem dovoljno þvrstih materija u dati rastvaraþ na ambijentalnim uslovima tako da su prisutne nerastvorene þvrste materije. Tipiþna suspenzija ukljuþuje mešanje (obiþno mešanjem ili oscilacijom), þin koji se takoÿe naziva ’’suspenzija’’, u zatvorenoj boþici na datoj temperaturi tokom dužeg vremenskog perioda. Obiþno, þvrste materije se izdvajaju nakon datog vremenskog perioda korišüenjem metode opisane ovde.
[0037] Kao što je ovde korišüeno, termin ’’rendgenski amorfan’’ ili ’’amorfan’’ odnosi se na materijal koji ima prisutno difuzno rasejanje, ali nema dokaza o Bragovim vrhovima u XRPD dijagramu.
[0038] Kao što je ovde korišüeno, termin ’’kristalni’’ odnosi se na jedinjenja u þvrstom stanju koja imaju periodiþan i ponavljajuüi trodimenzionalni unutrašnji raspored atoma, jona ili molekula karakteristiþan za kristale, na primer, rasporeÿene u fiksne geometrijske obrasce ili rešetke koje imaju kruti dugoroþni red. Termin kristalni ne znaþi nužno da jedinjenje postoji kao kristali, veü da ima ovaj kristaloliki unutrašnji strukturni raspored.
[0039] Kao što je ovde korišüeno, termin ’’suštinski kristalni’’ odnosi se na þvrsti materijal koji je pretežno rasporeÿen u fiksne geometrijske obrasce ili rešetke koje imaju kruti dugoroþni red. Na primer, suštinski kristalni materijali imaju više od oko 85 % kristalnosti (npr. više od oko 90 % kristalnosti, više od oko 95 % kristalnosti ili više od oko 99 % kristalnosti). Takoÿe se napominje da termin ’’suštinski kristalan’’ ukljuþuje deskriptor ’’kristalni’’, koji je definisan u prethodnom pasusu.
[0040] ’’Pacijent’’ za potrebe ovog otkriüa ukljuþuje ljude i sve druge životinje, posebno sisare i druge organizme. Stoga su metode primenljive i na ljudsku terapiju i na veterinarske primene. U poželjnom sluþaju, pacijent je sisar, a u najpoželjnijem sluþaju pacijent je þovek. Primeri poželjnih sisara ukljuþuju miševe, pacove, druge glodare, zeþeve, pse, maþke, svinje, goveda, ovce, konje i primate.
[0041] ’’Bolesti ili stanja zavisna od kinaze’’ odnose se na patološka stanja koja zavise od aktivnosti jedne ili više kinaza. Kinaze direktno ili indirektno uþestvuju u putevima prenosa signala razliþitih üelijskih aktivnosti, ukljuþujuüi proliferaciju, adheziju, migraciju, diferencijaciju i invaziju. Bolesti povezane sa aktivnostima kinaza ukljuþuju rast tumora, patološku neovaskularizaciju koja podržava rast þvrstih tumora i povezane su sa drugim bolestima gde je ukljuþena prekomerna lokalna vaskularizacija, kao što su oþne bolesti (dijabetiþka retinopatija, makularna degeneracija povezana sa starenjem i sliþno) i upale (psorijaza, reumatoidni artritis i sliþno).
[0042] ’’Terapeutski efikasna koliþina’’ je koliþina kristalnog oblika ili kristalnog oblika soli ovog otkriüa koja, kada se primeni na pacijenta, ublažava simptom bolesti. Koliþina kristalnog oblika ili kristalnog oblika soli ovog otkriüa koja predstavlja „terapeutski efikasnu koliþinu“ variraüe u zavisnosti od jedinjenja, stanja bolesti i njene težine, starosti pacijenta koji se leþi i sliþno. Terapeutski efikasnu koliþinu može rutinski odrediti struþnjak u ovoj oblasti, uzimajuüi u obzir svoje znanje i ovo otkriüe.
[0043] Izraz „farmaceutski prihvatljiv“ se ovde koristi da bi se oznaþio za ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksiþnosti, iritacije, alergijske reakcije, imunogenosti ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika.
[0044] Kao što je ovde korišüeno, termin ’’farmaceutski prihvatljiv ekscipijens’’ odnosi se na farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili nosaþ, kao što je teþni ili þvrsti filer, razblaživaþ, rastvaraþ ili materijal za kapsuliranje. Ekscipijensi su uopšteno bezbedni, netoksiþni i nisu ni biološki ni na drugi naþin nepoželjni i ukljuþuju ekscipijense koji su prihvatljivi za veterinarsku upotrebu, kao i za humanu farmaceutsku upotrebu. U jednom sluþaju, svaka komponenta je ’’farmaceutski prihvatljiva’’ kao što je ovde definisano. Videti, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21. izdanje; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005; Priruþnik za farmaceutske pomoüne materije, 6. izdanje; Rou i dr., ur.; Farmaceutska štampa i Ameriþko farmaceutsko udruženje: 2009; Priruþnik za farmaceutske aditive, 3. izdanje; Ash and Ash, ur.; Izdavaþka kuüa Gover: 2007;
Farmaceutska preformulacija i formulacija, 2. izdanje; Gibson, ur.; CRC Press LLC: Boka Raton, Florida, 2009.
[0045] ’’Rak’’ se odnosi na üelijsko-proliferativna bolesna stanja, ukljuþujuüi, ali ne ograniþavajuüi se na: Kardiološki: sarkom (angiosarkom, fibrosarkom, rabdomiosarkom,
1
liposarkom), miksom, rabdomiom, fibrom, lipom i teratom; Glava i vrat: skvamoznoüelijski karcinom glave i vrata, rak grkljana i hipofarinksa, rak nosne šupljine i paranazalnih sinusa, rak nazofarinksa, rak pljuvaþnih žlezda, rak usne duplje i orpfarinksa; Pluüa: bronhogeni karcinom (plošþani üelijski karcinom, nediferencirani karcinom malih üelija, nediferencirani karcinom velikih üelija, adenokarcinom, nesitnoüelijski karcinom pluüa), alveolarni (bronhiolarni) karcinom, alveolarni sarkom, sarkom mekog dela alveolarnog tkiva, bronhijalni adenom, sarkom, limfom, hondromatozni hamartom, mezoteliom; Debelo crevo: kolorektalni karcinom, adenokarcinom, gastrointestinalni stromalni tumori, limfom, karcinoidi, Turkotov sindrom; Gastrointestinalni: rak želuca, adenokarcinom gastroezofagealnog prelaza, jednjak (plošþani üelijski karcinom, adenokarcinom, leiomiosarkom, limfom), želudac (karcinom, limfom, leiomiosarkom), pankreas (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumori, vipom), tanko crevo (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Karpošijev sarkom, leiomioom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelo crevo (adenokarcinom, tubularni adenom, vilozni adenom, hamartom, leiomioom); Dojka: metastatski rak dojke, duktalni karcinom in situ, invazivni duktalni karcinom, tubularni karcinom, medularni karcinom, mucinozni karcinom, lobularni karcinom in situ, trostruko negativni rak dojke; Genitourinarni trakt: bubreg (adenokarcinom, Vilmov tumor [nefroblastom], limfom, leukemija, karcinom bubrežnih üelija, metastatski karcinom bubrežnih üelija), bešika i uretra (plošþani üelijski karcinom, prelazni üelijski karcinom, adenokarcinom, urotelijalni karcinom), prostata (adenokarcinom, sarkom, kastracionorezistentni karcinom prostate, koštane metastaze, koštane metastaze povezane sa kastraciono-rezistentnim karcinomom prostate), testis (seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, intersticijalni üelijski karcinom, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom), karcinom bistrih üelija, papilarni karcinom, karcinom penisa, ploþasti üelijski karcinom penisa; Jetra: hepatom (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom, hemangiom; Kosti: osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Juingov sarkom, maligni limfom (sarkom retikulum üelija), multipli mijelom, maligni hordom gigantskih üelija tumora, osteohrondroma (osteohrskaviþave egzostoze), benigni hondroma, hondroblastom, hondromiksofibroma, osteoidni osteom i gigantski üelijski tumori; Štitna žlezda: medularni karcinom štitne žlezde, diferencirani karcinom štitne žlezde, papilarni karcinom štitne žlezde, folikularni karcinom štitne žlezde, karcinom Hurtlovih üelija i anaplastiþni karcinom štitne žlezde; Nervni sistem: lobanja (osteom, hemangiom, granulom, ksantom, osteitis deformans), moždane ovojnice (meningiom, meningiosarkom, gliomatoza), mozak (astrocitom, meduloblastom, gliom, ependimom, germinom [pinealom], multiformni glioblastom, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, kongenitalni tumori), neurofibrom kiþmene moždine, meningiom, gliom, sarkom), NF1, neurofibromatoza, pleksiformni neurofibromi; Ginekološki: materica (rak endometrijuma), grliü materice (karcinom grliüa materice, pretumorska cervikalna displazija), jajnici (karcinom jajnika [serozni cistadenokarcinom, mucinozni cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom], granulotekalski üelijski tumori, tumori Sertoli-Lajdigovih üelija, disgerminom, maligni teratom), vulva (plošþani üelijski karcinom, intraepitelni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagina (svetlocelularni karcinom, ploþasti üelijski karcinom, botrioidni sarkom (embrionalni rabdomiosarkom]), jajovodi (karcinom);
Hematološki: krv (mijeloidna leukemija [akutna i hroniþna], akutna limfoblastna leukemija, hroniþna limfocitna leukemija, mijeloproliferativne bolesti, multipli mijelom, mijelodisplastiþni sindrom), mijelofibroza, policitemija vera, esencijalna trombocitemija, Hodžkinova bolest, ne-Hodžkinov limfom [maligni limfom]; Koža: maligni melanom, bazalnoüelijski karcinom, ploþasti üelijski karcinom, Karpošijev sarkom, displastiþni nevusi, lipom, angiom, dermatofibrom, keloidi, psorijaza; i nadbubrežne žlezde: neuroblastom. Dakle, termin ’’kancerozna üelija’’ kao što je dato ovde, ukljuþuje üeliju pogoÿenu bilo kojim od gore navedenih stanja. U nekim sluþajevima, jedinjenje ili kombinacija kao što je ovde opisano mogu se koristiti za leþenje bolesti ukljuþujuüi HIV, anemiju srpastih üelija, bolest kalemprotiv-domaüina, akutnu bolest kalem-protiv-domaüina, hroniþnu bolest kalem-protivdomaüina i anemiju srpastih üelija.
[0046] Uopšteno, nomenklatura koja se koristi u ovoj prijavi zasnovana je na konvencionalnim imenovanjem koje je usvojena od strane Meÿunarodne unije za þistu i primenjenu hemiju (IUPAC). Hemijske strukture prikazane ovde su pripremljene korišüenjem CHEMDRAW®. Bilo koja otvorena valenca koja se pojavljuje na atomu ugljenika, kiseonika ili azota u strukturama ovde ukazuje na prisustvo atoma vodonika.
IZVOĈENJA
[0047] U jednom aspektu, otkriüe se odnosi na kristalni þvrsti oblik Jedinjenja 1
Jedinjenje 1
1
što je 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoksi-6-(metilkarbamoil) hinolin-4-il] oksifenil] ciklopropan-1,1-dikarboksamid, ili N’-(4-Fluorofenil)-N-[4-[7-metoksi-6- (metilkarbamoil) hinolin-4-il] oksifenil] ciklopropan-1,1-dikarboksamid, ili njegova so, solvat ili hidrat.
[0048] U nekim sluþajevima ovog aspekta, so je neorganska so, organska so, farmaceutski prihvatljiva so ili hiralna so.
[0049] U jednom aspektu, otkriüe se odnosi na kristalni þvrsti oblik Jedinjenja 1
Jedinjenje 1
što je 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoksi-6-(metilkarbamoil) hinolin-4-il] oksifenil] ciklopropan-1,1-dikarboksamid, ili N’-(4-fluorofenil)-N-[4-[7-metoksi-6-(metilkarbamoil) hinolin-4-il] oksifenil] ciklopropan-1,1-dikarboksamid, ili njegov hidrat ili solvat.
[0050] U jednom sluþaju ovog aspekta, kristalni þvrsti oblik Jedinjenja 1 je okarakterisan kao Oblik A, Oblik B, Oblik C, Oblik D, Oblik E, Oblik F, Oblik G, Oblik H, Oblik K, Oblik O ili Oblik Q
[0051] U jednom sluþaju, kristalni þvrsti oblik je okarakterisan kao Jedinjenje 1 Oblik A.
[0052] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik A je okarakterisan sa jednim ili više sledeüih vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali ± 0.20, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 5.48, 9.93, 10.83, 10.98, 11.36, 11.79, 12.04, 12.25, 12.62, 14.33, 14.67, 15.33, 16.02, 16.51, 16.77, 18.07, 19.09, 19.34, 19.60, 20.00, 20.46, 20.85, 21.45, 21.55, 21.76, 22.16, 22.35, 22.58, 22.87, 23.79, 24.11, 24.29, 24.35, 24.87, 25.42, 25.81, 26.09, 26.72, 27.04, 27.44, 27.77, 27.98, 28.19 i 28.56.
[0053] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik A je okarakterisan sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.20, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 5.48, 9.93,
1
11.36, 11.79, 12.04, 12.62, 14.33, 14.67, 15.33, 16.51, 18.07, 19.09, 20.00, 21.55, 22.35, 22.58, 24.29, 24.35, 24.87, 28.19 i 28.56.
[0054] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik A je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.20, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 10.83, 10.98, 11.36, 11.79, 12.04, 14.33, 18.07, 19.09, 20.00, 22.58, 24.87 i 28.19.
[0055] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik A je okarakterisan sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali ± 0.20, gde su vrhovi 10.83, 10.98, 11.36, 11.79, 12.04, 14.33, 18.07, 19.09, 20.00, 22.58, 24.87 i 28.19.
[0056] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik A je okarakterisan sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali ± 0.20, gde su vrhovi 5.48, 9.93, 11.36, 11.79, 12.04, 12.62, 14.33, 14.67, 15.33, 16.51, 18.07, 19.09, 20.00, 21.55, 22.35, 22.58, 24.29, 24.35, 24.87, 28.19 i 28.56.
[0057] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik A je okarakterisan sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali ± 0.20, gde su vrhovi 5.48, 9.93, 10.83, 10.98, 11.36, 11.79, 12.04, 12.25, 12.62, 14.33, 14.67, 15.33, 16.02, 16.51, 16.77, 18.07, 19.09, 19.34, 19.60, 20.00, 20.46, 20.85, 21.45, 21.55, 21.76, 22.16, 22.35, 22.58, 22.87, 23.79, 24.11, 24.29, 24.35, 24.87, 25.42, 25.81, 26.09, 26.72, 27.04, 27.44, 27.77, 27.98, 28.19 i 28.56.
[0058] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik A je okarakterisano sa XRPD dijagramom koji je u suštini identiþan Slici 1.
[0059] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik A je okarakterisan sa endotermom na temperaturi veüoj od 200 °C u DSC termogramu. U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik A je okarakterisano sa endotermom sa poþetnom temperaturom veüom od 200 °C u DSC termogramu.
[0060] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik A je okarakterisan sa gubitkom težine na temperaturi veüoj od 200 °C u TGA termogramu.
[0061] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik A je okarakterisan sa poveüanjem težine od oko 0.8 do oko 1.0 težinskih %, kako je odreÿeno DVS analizom, kada se prenese iz sredine sa 5 % relativne vlažnosti u sredinu sa 95 % relativne vlažnosti.
1
[0062] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 Oblik B.
[0063] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik B je okarakterisan sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 4.76, 9.58, 10.49, 10.97, 11.27, 12.10, 13.26, 13.52, 14.52, 15.15, 15.42, 16.69, 17.29, 17.92, 18.34, 19.05, 19.25, 19.48, 20.04, 20.59, 20.90, 21.39, 21.84, 22.25, 22.68, 22.84, 23.12, 23.32, 23.60, 24.03, 24.79, 25.32, 25.65, 25.88, 26.50, 26.79, 27.25, 28.55 i 29.49.
[0064] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik B je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 9.58, 10.49, 11.27, 12.10, 13.26, 13.52, 15.15 i 16.69.
[0065] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik B je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 10.49, 12.10, 13.26 i 13.52.
[0066] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik B je okarakterisan sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 10.49, 12.10, 13.26 i 13.52.
[0067] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik B je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 9.58, 10.49, 11.27, 12.10, 13.26, 13.52, 15.15 i 16.69.
[0068] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik B je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 4.76, 9.58, 10.49, 10.97, 11.27, 12.10, 13.26, 13.52, 14.52, 15.15, 15.42, 16.69, 17.29, 17.92, 18.34, 19.05, 19.25, 19.48, 20.04, 20.59, 20.90, 21.39, 21.84, 22.25, 22.68, 22.84, 23.12, 23.32, 23.60, 24.03, 24.79, 25.32, 25.65, 25.88, 26.50, 26.79, 27.25, 28.55 i 29.49.
[0069] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik B je okarakterisano sa XRPD dijagramom koji je u suštini identiþan Slici 6.
[0070] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik B je okarakterisan sa prvim gubitkom težine od ~ 0.3 težinskih % izmeÿu temperatura od 38 - 92 °C i drugim gubitkom težine od ~ 11.2 težinskih % izmeÿu temperatura od 92 - 188 °C na TGA termogramu.
1
[0071] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 Oblik C.
[0072] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik C je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 3.89, 4.63, 7.95, 9.31, 10.54, 10.87, 11.14, 11.31, 11.49, 11.75, 12.22, 12.96, 13.59, 13.84, 14.01, 14.62, 14.79, 15.46, 15.86, 16.07, 16.61, 16.73, 16.88, 17.64, 18.13, 18.73, 19.10, 19.42, 19.75, 20.09, 20.47, 21.00, 21.65, 21.95, 22.47, 23.11, 23.46, 23.77, 24.84, 25.17, 26.14, 26.48, 26.88, 27.72, 28.35, 28.70 i 28.96.
[0073] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik C je okarakterisan sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 3.89, 7.95, 9.31, 10.54, 12.96, 16.61, 17.64 i 20.47.
[0074] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik C je okarakterisan sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 3.89, 7.95, 9.31 i 17.64.
[0075] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik C je okarakterisan sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 3.89, 7.95, 9.31 i 17.64.
[0076] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik C je okarakterisan sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 3.89, 7.95, 9.31, 10.54, 12.96, 16.61, 17.64 i 20.47.
[0077] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik C je okarakterisan sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 3.89, 4.63, 7.95, 9.31, 10.54, 10.87, 11.14, 11.31, 11.49, 11.75, 12.22, 12.96, 13.59, 13.84, 14.01, 14.62, 14.79, 15.46, 15.86, 16.07, 16.61, 16.73, 16.88, 17.64, 18.13, 18.73, 19.10, 19.42, 19.75, 20.09, 20.47, 21.00, 21.65, 21.95, 22.47, 23.11, 23.46, 23.77, 24.84, 25.17, 26.14, 26.48, 26.88, 27.72, 28.35, 28.70 i 28.96.
[0078] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik C je okarakterisan sa XRPD dijagramom koji je u suštini identiþan Slici 8.
[0079] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik C je okarakterisano sa prvim gubitkom težine od ~ 0.4 težinskih % izmeÿu temperatura od 40 - 75 °C, drugim gubitkom težine od ~ 13.8
1
težinskih% izmeÿu temperatura od 75 - 154 °C i treüim gubitkom težine od ~ 1.9 težinskih % izmeÿu temperatura od 190 - 220 °C na TGA termogramu.
[0080] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 Oblik D.
[0081] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik D je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 5.08, 5.43, 7.00, 9.62, 10.21, 10.90, 12.31, 13.66, 14.06, 14.70, 15.35, 16.06, 16.39, 17.89, 18.17, 18.35, 18.53, 18.80, 18.96, 19.15, 19.50, 20.09, 20.37, 20.58, 20.93, 21.31, 21.79, 21.97, 22.30, 22.91, 23.12, 23.26, 23.62, 23.93, 24.37, 24.77, 24.99, 25.39, 25.96, 26.62, 27.10, 27.53, 28.05, 28.38, 28.78, 29.09, 29.38, i 29.64.
[0082] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik D je okarakterisan sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 5.43, 7.00, 10.21, 18.96, 23.62, 24.99, 26.62, 27.10, i 29.64.
[0083] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik D je okarakterisan sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 5.43, 7.00, 10.21, i 29.64.
[0084] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik D je okarakterisan sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 5.43, 7.00, 10.21, i 29.64.
[0085] U još jednom daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik D je okarakterisan sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 5.43, 7.00, 10.21, 18.96, 23.62, 24.99, 26.62, 27.10, i 29.64.
[0086] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik D je okarakterisan sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 5.08, 5.43, 7.00, 9.62, 10.21, 10.90, 12.31, 13.66, 14.06, 14.70, 15.35, 16.06, 16.39, 17.89, 18.17, 18.35, 18.53, 18.80, 18.96, 19.15, 19.50, 20.09, 20.37, 20.58, 20.93, 21.31, 21.79, 21.97, 22.30, 22.91, 23.12, 23.26, 23.62, 23.93, 24.37, 24.77, 24.99, 25.39, 25.96, 26.62, 27.10, 27.53, 28.05, 28.38, 28.78, 29.09, 29.38, i 29.64.
[0087] U još jednom sluþaju, Jedinjenja 1 Oblik D je okarakterisan sa XRPD dijagramom koji je u suštini identiþan Slici 10.
2
[0088] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik D je okarakterisan sa gubitakom težine od ~13.5 težinskih % izmeÿu temperatura od 38 - 130 °C na TGA termogramu.
[0089] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 Oblik E.
[0090] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik E je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 5.16, 6.13, 9.77, 10.37, 10.82, 11.69, 13.73, 14.34, 14.79, 15.47, 15.79, 16.33, 16.64, 16.82, 17.60, 17.89, 18.16, 18.72, 19.09, 19.59, 20.65, 21.73, 22.10, 22.72, 23.23, 23.54, 23.79, 24.78, 25.13, 26.37, 26.91, 29.12, i 29.95.
[0091] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik E je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.13, 9.77, 10.37, 13.73, 14.79, 26.37, 29.12, i 29.95.
[0092] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik E je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 10.37, 14.79, 26.37, i 29.95.
[0093] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik E je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 10.37, 14.79, 26.37, i 29.95.
[0094] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik E je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.13, 9.77, 10.37, 13.73, 14.79, 26.37, 29.12, i 29.95.
[0095] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik E je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 5.16, 6.13, 9.77, 10.37, 10.82, 11.69, 13.73, 14.34, 14.79, 15.47, 15.79, 16.33, 16.64, 16.82, 17.60, 17.89, 18.16, 18.72, 19.09, 19.59, 20.65, 21.73, 22.10, 22.72, 23.23, 23.54, 23.79, 24.78, 25.13, 26.37, 26.91, 29.12, i 29.95.
[0096] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik E je okarakterisano sa XRPD dijagramom koji je u suštini identiþan Slici 12.
[0097] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik E je okarakterisano sa gubitkom težine od ~ 8.2 težinskih % izmeÿu temperatura od 60 - 130 °C na TGA termogramu.
[0098] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 Oblik F.
[0099] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik F je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 5.85, 7.44, 8.56, 10.95, 11.75, 12.28, 13.65, 14.48, 14.94, 15.61, 16.27, 16.68, 17.84, 18.39, 19.25, 19.52, 20.30, 21.62, 22.07, 22.83, 23.58, 24.33, 25.93, 26.20, 26.48, 27.79, 29.2 i 29.9.
[0100] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik F je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 7.44, 8.56, 13.65, 16.27, 19.25, 25.93, 29.2 i 29.9.
[0101] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik F je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 7.44, 8.56, 13.65, and 29.9.
[0102] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik F je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 7.44, 8.56, 13.65, and 29.9.
[0103] U još jednom daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik F je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 7.44, 8.56, 13.65, 16.27, 19.25, 25.93, 29.2 i 29.9.
[0104] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik F je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 5.85, 7.44, 8.56, 10.95, 11.75, 12.28, 13.65, 14.48, 14.94, 15.61, 16.27, 16.68, 17.84, 18.39, 19.25, 19.52, 20.30, 21.62, 22.07, 22.83, 23.58, 24.33, 25.93, 26.20, 26.48, 27.79, 29.2 i 29.9.
[0105] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik F je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 5.85, 7.44, 8.56, 10.95, 11.75, 12.28, 13.65, 14.48, 14.94, 15.61, 16.27, 16.68, 17.84, 18.39, 19.25, 19.52, 20.30, 21.62, 22.07, 22.83, 23.58, 24.33, 25.93, 26.20, 26.48, i 27.79.
[0106] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik F je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 7.44, 8.56, 13.65, 16.27, 19.25 i 25.93.
[0107] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik F je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 7.44, 8.56, i 13.65.
[0108] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik F je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 7.44, 8.56, i 13.65.
[0109] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik F je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 7.44, 8.56, 13.65, 16.27, 19.25, i 25.93.
[0110] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik F je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 5.85, 7.44, 8.56, 10.95, 11.75, 12.28, 13.65, 14.48, 14.94, 15.61, 16.27, 16.68, 17.84, 18.39, 19.25, 19.52, 20.30, 21.62, 22.07, 22.83, 23.58, 24.33, 25.93, 26.20, 26.48, i 27.79.
[0111] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik F je okarakterisano sa XRPD dijagramom koji je u suštini identiþan Slici 14.
[0112] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik F je okarakterisano sa prvim gubitkom težine od ~ 0.1 težinskih % izmeÿu temperatura od 38 - 77 °C i drugim gubitkom težine od ~ 14.4 težinskih % izmeÿu temperatura od 77 - 178 °C na TGA termogramu.
[0113] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 Oblik G.
[0114] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik G je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 4.72, 6.71, 9.47, 11.51, 11.84, 13.04, 14.40, 15.12, 16.03, 16.28, 16.51, 17.04, 17.85, 18.04, 18.73, 19.29, 19.49, 19.73, 20.72, 21.10, 22.61, 23.16, 24.10, 25.49, 26.47, 27.25, 27.84, 30.3, i 30.7.
2
[0115] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik G je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.71, 9.47, 14.40, 17.04, 17.85, 21.10, 30.3, i 30.7.
[0116] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik G je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.71, 9.47, 30.3, i 30.7.
[0117] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik G je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.71, 9.47, 30.3, i 30.7.
[0118] U još jednom daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik G je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.71, 9.47, 14.40, 17.04, 17.85, 21.10, 30.3, i 30.7.
[0119] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik G je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 4.72, 6.71, 9.47, 11.51, 11.84, 13.04, 14.40, 15.12, 16.03, 16.28, 16.51, 17.04, 17.85, 18.04, 18.73, 19.29, 19.49, 19.73, 20.72, 21.10, 22.61, 23.16, 24.10, 25.49, 26.47, 27.25, 27.84, 30.3, i 30.7.
[0120] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik G je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 4.72, 6.71, 9.47, 11.51, 11.84, 13.04, 14.40, 15.12, 16.03, 16.28, 16.51, 17.04, 17.85, 18.04, 18.73, 19.29, 19.49, 19.73, 20.72, 21.10, 22.61, 23.16, 24.10, 25.49, 26.47, 27.25, i 27.84.
[0121] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik G je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD obrascu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.71, 9.47, 14.40, 17.04, 17.85, i 21.10.
[0122] U drugom izvoÿenju, Jedinjenje 1 Oblik G je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD obrascu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.71 i 9.47.
[0123] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik G je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD obrascu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.71 i 9.47.
[0124] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik G je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.71, 9.47, 14.40, 17.04, 17.85 i 21.10.
[0125] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik G je okarakterisan sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 4.72, 6.71, 9.47, 11.51, 11.84, 13.04, 14.40, 15.12, 16.03, 16.28, 16.51, 17.04, 17.85, 18.04, 18.73, 19.29, 19.49, 19.73, 20.72, 21.10, 22.61, 23.16, 24.10, 25.49, 26.47, 27.25, i 27.84.
[0126] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik G je okarakterisano sa XRPD dijagramom koji je u suštini identiþan Slici 16.
[0127] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik G je okarakterisano sa gubitakom težine od ~ 20.8 težinskih % izmeÿu temperatura od 40 - 165 °C na TGA termogramu.
[0128] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 Oblik H.
[0129] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik H je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6,30, 10,79, 11,42, 11,73, 12,63, 14,01, 14,29, 14,67, 15,74, 16,41, 17,23, 17,52, 18,01, 18,31, 18,56, 19,04, 19,67, 19,80, 20,32, 20,72, 21,53, 21,69, 21,95, 22,47, 23,14, 23,53, 24,33, 24,84, 25,13, 25,38, 25,69, 26,75, 27,48, 28,19, 28,70, 29,09 i 29,60.
[0130] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik H je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.30, 11.42, 11.73, 17.52, 18.01, 18.56, 21.95, i 25.69.
[0131] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik H je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.30, 17.52, 18.56, i 25.69.
[0132] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik H je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.30, 17.52, 18.56, i 25.69.
2
[0133] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik H je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.30, 11.42, 11.73, 17.52, 18.01, 18.56, 21.95, i 25.69.
[0134] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik H je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.30, 10.79, 11.42, 11.73, 12.63, 14.01, 14.29, 14.67, 15.74, 16.41, 17.23, 17.52, 18.01, 18.31, 18.56, 19.04, 19.67, 19.80, 20.32, 20.72, 21.53, 21.69, 21.95, 22.47, 23.14, 23.53, 24.33, 24.84, 25.13, 25.38, 25.69, 26.75, 27.48, 28.19, 28.70, 29.09, i 29.60.
[0135] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik H je okarakterisano sa XRPD dijagramom koji je suštinski identiþan Slici 18.
[0136] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 Oblik I.
[0137] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik I je okarakterisano sa XRPD dijagramom koji je suštinski identiþan Slici 49.
[0138] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 Oblik J.
[0139] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik J je okarakterisano sa XRPD dijagramom koji je suštinski identiþan Slici 50.
[0140] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 Oblik K.
[0141] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik K je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabran od 5.73, 6.39, 8.10, 11.53, 11.78, 12.83, 14.36, 15.56, 16.25, 17.42, 18.17, 19.07, 19.70, 19.89, 20.53, 21.11, 21.55, 22.34, 22.50, 23.24, 23.76, 24.50, 25.94, 26.42, 27.76, i 28.28.
[0142] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik K je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.39, 8.10, 11.53, 19.89, 21.11, 22.34, 24.50, i 26.42.
2
[0143] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik K je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.39, 8.10, 22.34, i 24.50.
[0144] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik K je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.39, 8.10, 22.34, i 24.50.
[0145] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik K je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.39, 8.10, 11.53, 19.89, 21.11, 22.34, 24.50, i 26.42.
[0146] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik K je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 5.73, 6.39, 8.10, 11.53, 11.78, 12.83, 14.36, 15.56, 16.25, 17.42, 18.17, 19.07, 19.70, 19.89, 20.53, 21.11, 21.55, 22.34, 22.50, 23.24, 23.76, 24.50, 25.94, 26.42, 27.76, i 28.28.
[0147] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik K je okarakterisano sa XRPD dijagramom koji je u suštini identiþan Slici 19.
[0148] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik K je okarakterisano sa endotermom na temperaturi od oko 226 °C na DSC termogramu.
[0149] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik K je okarakterisano sa gubitkom težine od ~ 0.2 težinskih % izmeÿu temperatura od 40 - 180 °C na TGA termogramu.
[0150] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 Oblik L.
[0151] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik L je okarakterisano sa XRPD dijagramom suštinski identiþnim Slici 51.
[0152] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 Oblik M.
[0153] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik M je okarakterisano sa XRPD dijagramom suštinski identiþnim Slici 52.
2
[0154] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 Oblik N.
[0155] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik N je okarakterisano sa XRPD dijagramom suštinski identiþnim Slici 53.
[0156] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 Oblik O.
[0157] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik O je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.10, 9.01, 9.83, 10.68, 11.12, 11.33, 12.25, 12.99, 13.93, 14.51, 14.92, 15.55, 15.79, 17.14, 17.43, 17.58, 18.15, 18.42, 19.35, 19.77, 20.24, 20.71, 20.90, 21.49, 21.68, 22.04, 22.36, 22.78, 23.37, 23.96, 24.39, 24.92, 25.62, 26.20, 26.64, 26.93, 27.32, 27.68, 27.96, 28.26, 28.60, i 28.81.
[0158] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik O je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.10, 9.01, 14.92, 17.14, 17.58, 23.96, 25.62, i 27.96.
[0159] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik O je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.10, 14.92, 17.14, i 23.96.
[0160] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik O je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.10, 14.92, 17.14, i 23.96.
[0161] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik O je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.10, 9.01, 14.92, 17.14, 17.58, 23.96, 25.62, i 27.96.
[0162] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik O je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.10, 9.01, 9.83, 10.68, 11.12, 11.33, 12.25, 12.99, 13.93, 14.51, 14.92, 15.55, 15.79, 17.14, 17.43, 17.58, 18.15, 18.42, 19.35, 19.77, 20.24, 20.71, 20.90, 21.49, 21.68, 22.04, 22.36, 22.78, 23.37, 23.96, 24.39, 24.92, 25.62, 26.20, 26.64, 26.93, 27.32, 27.68, 27.96, 28.26, 28.60, i 28.81.
2
[0163] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik O je okarakterisano sa XRPD dijagramom koji je u suštini identiþan Slici 22.
[0164] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 Oblik P.
[0165] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik P je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 5.99, 8.78, 9.40, 10.12, 11.99, 14.61, 14.87, 15.61, 15.98, 16.32, 16.62, 17.56, 17.62, 17.84, 18.05, 18.43, 18.88, 19.22, 19.72, 19.85, 20.32, 20.91, 21.67, 22.04, 22.39, 22.93, 23.46, 23.71, 23.98, 24.11, 24.43, 24.84, 25.74, 26.39, 26.64, 26.85, 27.77, 28.74, 29.26, 29.55, i 30.07.
[0166] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik P je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 11.99, 14.61, 14.87, 20.91, 21.67, 22.04, 22.93, i 26.85.
[0167] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik P je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 11.99, 14.61, 14.87, 20.91, 21.67, 22.04, 22.93, i 26.85.
[0168] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik P je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 5.99, 8.78, 9.40, 10.12, 11.99, 14.61, 14.87, 15.61, 15.98, 16.32, 16.62, 17.56, 17.62, 17.84, 18.05, 18.43, 18.88, 19.22, 19.72, 19.85, 20.32, 20.91, 21.67, 22.04, 22.39, 22.93, 23.46, 23.71, 23.98, 24.11, 24.43, 24.84, 25.74, 26.39, 26.64, 26.85, 27.77, 28.74, 29.26, 29.55, i 30.07.
[0169] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik P je okarakterisano sa XRPD dijagramom koji je u suštini identiþan Slici 23.
[0170] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 Oblik Q.
[0171] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik Q je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.11, 8.61, 9.06, 9.74, 10.64, 10.89, 11.24, 11.33, 12.06, 12.24, 12.91, 13.82, 14.46, 14.83, 15.69, 15.76, 16.07, 17.05, 17.31, 17.40, 17.78, 18.16, 18.42, 18.88, 19.08, 19.28, 19.56, 19.84, 20.07, 20.70, 21.04, 21.38, 21.59, 21.91, 22.18, 22.30, 22.58, 22.78, 23.04, 23.23, 23.50,
2
23.81, 24.01, 24.32, 24.86, 25.43, 25.80, 26.05, 26.20, 26.69, 27.02, 27.44, 27.63, 27.99, 28.48, 28.75, 29.17, i 29.36.
[0172] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik Q je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.11, 8.61, 9.06, 9.74, 15.69, 16.07, 20.04, i 24.01.
[0173] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik Q je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 8.61, 9.74, 16.07, i 20.04.
[0174] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik Q je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 8.61, 9.74, 16.07, i 20.04.
[0175] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik Q je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.11, 8.61, 9.06, 9.74, 15.69, 16.07, 20.04, i 24.01.
[0176] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik Q je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.11, 8.61, 9.06, 9.74, 10.64, 10.89, 11.24, 11.33, 12.06, 12.24, 12.91, 13.82, 14.46, 14.83, 15.69, 15.76, 16.07, 17.05, 17.31, 17.40, 17.78, 18.16, 18.42, 18.88, 19.08, 19.28, 19.56, 19.84, 20.07, 20.70, 21.04, 21.38, 21.59, 21.91, 22.18, 22.30, 22.58, 22.78, 23.04, 23.23, 23.50, 23.81, 24.01, 24.32, 24.86, 25.43, 25.80, 26.05, 26.20, 26.69, 27.02, 27.44, 27.63, 27.99, 28.48, 28.75, 29.17, i 29.36.
[0177] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik Q je okarakterisano sa XRPD dijagramom koji je u suštini identiþan Slici 25.
[0178] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik Q je okarakterisano sa endotermom na temperaturi od 194-195 °C u DSC termogramu. U drugom izvoÿenju, Jedinjenje 1 Oblik Q je okarakterisano sa endotermom sa poþetnom temperaturom na oko 194-195 °C u DSC termogramu.
[0179] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik Q je okarakterisano sa gubitkom težine od ~ 11-12 težinskih % izmeÿu temperatura od 120 - 160 °C u TGA termogramu.
[0180] U drugom aspektu, otkriüe se odnosi na kristalni oblik soli hlorovodoniþne kiseline Jedinjenja 1 koji ima opštu strukturu
Jedinjenje 1 HCl so
ili njegov hidrat ili solvat.
[0181] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 HCl Oblik A, Jedinjenje 1 HCl Oblik B, Jedinjenje 1 HCl Oblik C ili Jedinjenje 1 HCl Oblik D. U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 HCl Oblik A.
[0182] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl oblik A je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 5.19, 8.17, 9.84, 10.10, 10.42, 11.07, 12.52, 12.76, 12.98, 13.49, 13.69, 13.89, 14.31, 14.84, 15.12, 15.68, 16.34, 16.68, 17.08, 17.47, 17.96, 18.49, 19.23, 19.78, 20.31, 20.91, 21.16, 21.42, 22.10, 22.81, 23.18, 23.89, 24.39, 25.20, 25.87, 26.34, 27.06, 27.59, 28.07, 28.4, i 30.0.
[0183] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik A je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 5.19, 13.49, 13.69, 13.89, 14.84, 15.12, 16.34, 16.68, 17.47, 18.49, 20.31, 23.18, 24.39, 25.87, 26.34, 27.06, 28.07, 28.4, i 30.0.
[0184] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik A je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 13.49, 17.47, 18.49, i 30.0.
[0185] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik A je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 13.49, 17.47, 18.49, i 30.0.
[0186] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik A je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 5.19, 13.49, 13.69, 13.89,
1
14.84, 15.12, 16.34, 16.68, 17.47, 18.49, 20.31, 23.18, 24.39, 25.87, 26.34, 27.06, 28.07, 28.4, i 30.0.
[0187] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik A je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 5.19, 8.17, 9.84, 10.10, 10.42, 11.07, 12.52, 12.76, 12.98, 13.49, 13.69, 13.89, 14.31, 14.84, 15.12, 15.68, 16.34, 16.68, 17.08, 17.47, 17.96, 18.49, 19.23, 19.78, 20.31, 20.91, 21.16, 21.42, 22.10, 22.81, 23.18, 23.89, 24.39, 25.20, 25.87, 26.34, 27.06, 27.59, 28.07, 28.4, i 30.0.
[0188] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik A je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 5.19, 8.17, 9.84, 10.10, 10.42, 11.07, 12.52, 12.76, 12.98, 13.49, 13.69, 13.89, 14.31, 14.84, 15.12, 15.68, 16.34, 16.68, 17.08, 17.47, 17.96, 18.49, 19.23, 19.78, 20.31, 20.91, 21.16, 21.42, 22.10, 22.81, 23.18, 23.89, 24.39, 25.20, 25.87, 26.34, 27.06, 27.59, i 28.07.
[0189] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik A je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 5.19, 13.49, 13.69, 13.89, 14.84, 15.12, 16.34, 16.68, 17.47, 18.49, 20.31, 23.18, 24.39, 25.87, 26.34, 27.06, i 28.07.
[0190] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik A je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 13.49, 17.47 i 18.49.
[0191] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik A je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 13.49, 17.47 i 18.49.
[0192] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik A je okarakterisan sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 5.19, 13.49, 13.69, 13.89, 14.84, 15.12, 16.34, 16.68, 17.47, 18.49, 20.31, 23.18, 24.39, 25.87, 26.34, 27.06, i 28.07.
[0193] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik A je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 5.19, 8.17, 9.84, 10.10, 10.42, 11.07, 12.52, 12.76, 12.98, 13.49, 13.69, 13.89, 14.31, 14.84, 15.12, 15.68, 16.34, 16.68, 17.08, 17.47, 17.96, 18.49, 19.23, 19.78, 20.31, 20.91, 21.16, 21.42, 22.10, 22.81, 23.18, 23.89, 24.39, 25.20, 25.87, 26.34, 27.06, 27.59, i 28.07.
2
[0194] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik A je okarakterisano sa XRPD dijagramom koji je u suštini identiþan Slici 34.
[0195] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 HCl oblik B.
[0196] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik B je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 8.20, 9.72, 9.81, 10.04, 10.56, 12.52, 12.97, 13.32, 13.48, 13.81, 14.35, 14.95, 15.89, 16.63, 17.37, 17.83, 17.99, 18.32, 19.15, 19.31, 19.51, 19.72, 20.17, 20.84, 21.04, 21.15, 21.30, 21.81, 22.02, 22.65, 23.11, 23.40, 23.75, 24.76, 25.34, 25.74, 26.20, 26.90, 27.71, 27.98, 28.34, i 28.98.
[0197] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik B je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 9.72, 15.89, 16.63, 17.37, 18.32, 19.51, 21.04, 21.30, 21.81, 23.40, 24.76, 26.20, i 27.71.
[0198] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik B je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 9.72, 17.37, 18.32, i 19.51.
[0199] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik B je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 9.72, 17.37, 18.32, i 19.51.
[0200] U još jednom daljem sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik B je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 9.72, 15.89, 16.63, 17.37, 18.32, 19.51, 21.04, 21.30, 21.81, 23.40, 24.76, 26.20, i 27.71.
[0201] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik B je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 8.20, 9.72, 9.81, 10.04, 10.56, 12.52, 12.97, 13.32, 13.48, 13.81, 14.35, 14.95, 15.89, 16.63, 17.37, 17.83, 17.99, 18.32, 19.15, 19.31, 19.51, 19.72, 20.17, 20.84, 21.04, 21.15, 21.30, 21.81, 22.02, 22.65, 23.11, 23.40, 23.75, 24.76, 25.34, 25.74, 26.20, 26.90, 27.71, 27.98, 28.34, i 28.98.
[0202] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl oblik B je okarakterisano sa XRPD dijagramom koji je u suštini identiþan Slici 35.
[0203] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 HCl oblik C.
[0204] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl oblik C je okarakterisano sa jednim ili više sledeüih vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 2.5, 3.0, 4.3, 5.1, 6.2, 6.8, 7.3, 7.8, 8.8, 10.6, 11.6, 12.5, 13.3, 13.8, 15.3, 15.7, 17.1, 17.8, 19.0, 19.4, 20.0, 20.5, 20.8, 21.5, 22.2, 22.6, 23.0, 23.5, 23.9, 25.2, 26.2, 26.8, 27.2, 28.0, 28.9, i 29.5.
[0205] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik C je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 2.5, 3.0, 4.3, 6.2, 7.3, 7.8, i 29.5.
[0206] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl oblik C je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 2.5, 3.0, 4.3, 11.6, 17.1, 19.0, 20.5, 26.8, i 29.5.
[0207] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl oblik C je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 2.5, 3.0, 4.3, 6.2, 7.3, 7.8, i 29.5.
[0208] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik C je okarakterisano sa svi sledeüi vrhovi u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 2.5, 3.0, 4.3, 6.2, 7.3, 7.8, 8.8, 11.6, 17.1, 19.0, 20.5, 26.8, i 29.5.
[0209] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik C je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 2.5, 3.0, 4.3, 5.1, 6.2, 6.8, 7.3, 7.8, 8.8, 10.6, 11.6, 12.5, 13.3, 13.8, 15.3, 15.7, 17.1, 17.8, 19.0, 19.4, 20.0, 20.5, 20.8, 21.5, 22.2, 22.6, 23.0, 23.5, 23.9, 25.2, 26.2, 26.8, 27.2, 28.0, 28.9, i 29.5.
[0210] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl oblik C je okarakterisano sa XRPD dijagramom koji je u suštini identiþan Slici 36.
[0211] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 HCl oblik D.
[0212] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl oblik D je okarakterisano sa jednim ili više sledeüih vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 3.47, 5.27, 6.93,
4
8.21, 8.97, 9.86, 10.16, 10.44, 10.69, 11.28, 12.26, 12.75, 13.27, 13.92, 14.23, 14.54, 14.95, 15.44, 15.58, 15.80, 16.08, 16.25, 17.84, 18.44, 18.65, 19.34, 19.75, 20.13, 20.93, 21.29, 22.05, 22.69, 22.90, 23.69, 24.15, 24.39, 24.60, 24.91, 25.16, 26.27, 27.03, 27.61, i 28.37.
[0213] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik D je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 3.47, 5.27, 10.16, 10.69, 12.26, 14.54, 14.95, 17.84, 20.93, 21.29, 22.05, 22.69, 22.90, 23.69, 24.91, i 25.16.
[0214] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik D je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 3.47, 5.27, 10.16, 10.69, 12.26, 14.54, 14.95, 17.84, 20.93, 21.29, 22.05, 22.69, 22.90, 23.69, 24.91, i 25.16.
[0215] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik D je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 3.47, 5.27, 6.93, 8.21, 8.97, 9.86, 10.16, 10.44, 10.69, 11.28, 12.26, 12.75, 13.27, 13.92, 14.23, 14.54, 14.95, 15.44, 15.58, 15.80, 16.08, 16.25, 17.84, 18.44, 18.65, 19.34, 19.75, 20.13, 20.93, 21.29, 22.05, 22.69, 22.90, 23.69, 24.15, 24.39, 24.60, 24.91, 25.16, 26.27, 27.03, 27.61, i 28.37.
[0216] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 HCl Oblik D je okarakterisano sa XRPD dijagramom koji je u suštini identiþan Slici 37.
[0217] U jednom aspektu, otkriüe se odnosi na kristalni oblik soli fumarne kiseline Jedinjenja 1 koji ima opštu strukturu
Jedinjenje 1 Hemifumarat
ili njegov hidrat ili solvat, gde je kristalni oblik soli Hemifumarat Jedinjenja 1•0.5 fumarne kiseline.
[0218] U drugom aspektu, otkriüe se odnosi na kristalni oblik soli fumarne kiseline Jedinjenja 1 koji ima opštu strukturu
Jedinjenje 1 Fumarat
ili njegov hidrat ili solvat, gde je kristalni oblik soli fumarat Jedinjenja 1•fumarna kiselina.
[0219] U jednom sluþaju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 Fumarat Oblik A.
[220] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Fumarat Oblik A je okarakterisano sa XRPD dijagramom koji je u suštini identiþan Slici 28.
[221] U jednom aspektu, otkriüe obezbeÿuje kristalnu so fumarne kiseline Jedinjenja 1 koja ima strukturu
Jedinjenje 1 Hemifumarat
ili njegov hidrat ili solvat.
[0222] U jednom izvoÿenju ovog apstrakta, kristalna so fumarne kiseline je okarakterisana kao Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblika B.
[0223] U jednom izvoÿenju, kristalna þvrsta supstanca je okarakterisana kao Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblika B.
[0224] U jednom izvoÿenju, Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblika B je okarakterisano sa jednim ili više sledeüih vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 7.55, 7.92, 9.08, 9.40, 10.81, 11.18, 13.24, 13.35, 14.47, 14.90, 15.14, 15.89, 16.64, 16.95, 17.14, 17.29, 17.44, 17.79, 18.24, 18.34, 19.16, 19.91, 20.19, 20.42, 20.70, 21.16, 21.74, 22.29, 22.48, 22.75, 23.82, 24.37, 24.97, 25.17, 25.69, 26.34, 26.75, 27.05, 27.35, 27.50, i 27.88.
[0225] U jednom izvoÿenju, Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B karakteriše se jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 7.55, 9.08, 10.81, 13.24, 15.89, 16.95, 17.14, 17.29, 17.44, 18.24, 19.16, 19.91, 20.19, 20.42, 20.70, 21.16, 21.74, 22.29, 22.48, 22.75, 23.82, 24.37, 26.34, 27.05, i 27.88.
[0226] U jednom izvoÿenju, Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 9.08, 10.81, 16.95, 17.44, 22.29, 22.48, 23.82, 24.37, 26.34, i 27.05.
[0227] U jednom izvoÿenju, Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 9.08, 10.81, 16.95, 17.44, 22.29, 22.48, 23.82, 24.37, 26.34, i 27.05.
[0228] U jednom izvoÿenju, Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B je okarakterisano sa sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 7.55, 9.08, 10.81, 13.24, 15.89, 16.95, 17.14, 17.29, 17.44, 18.24, 19.16, 19.91, 20.19, 20.42, 20.70, 21.16, 21.74, 22.29, 22.48, 22.75, 23.82, 24.37, 26.34, 27.05, i 27.88.
[0229] U jednom izvoÿenju, Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B je okarakterisano sa sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 7.55, 7.92, 9.08, 9.40, 10.81, 11.18, 13.24, 13.35, 14.47, 14.90, 15.14, 15.89, 16.64, 16.95, 17.14, 17.29, 17.44, 17.79, 18.24, 18.34, 19.16, 19.91, 20.19, 20.42, 20.70, 21.16, 21.74, 22.29, 22.48, 22.75, 23.82, 24.37, 24.97, 25.17, 25.69, 26.34, 26.75, 27.05, 27.35, 27.50, and 27.88.
[0230] In still a further embodiment, Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B je okarakterisano sa XRPD dijagram koji je u suštini identiþan Slici 29.
[0231] U jednom izvoÿenju, Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B je okarakterisano sa endotermom na oko 226 °C u DSC termogramu. U jednom izvoÿenju, Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B je okarakterisano sa endotermom sa poþetnom temperaturom na oko 226 °C u DSC termogramu.
[0232] U jednom izvoÿenju, Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B je okarakterisano sa zanemarljivim gubitkom težine na temperaturi od oko 220 °C na TGA termogramu.
[0233] U jednom izvoÿenju, Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B je okarakterisano sa poveüanjem težine od oko 0,2 težinskih %, mereno DVS-om, u okruženju koje je od 5% relativne vlažnosti do 95% relativne vlažnosti.
[0234] U jednom aspektu, otkriüe se odnosi na kristalnu formu soli fosforne kiseline Jedinjenja 1 koja ima opštu strukturu
Jedinjenje 1 Fosfat Oblik A
ili njegov hidrat ili solvat, okarakterisan kao Jedinjenje 1 Fosfat Oblik A.
[0235] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Fosfat Oblik A je okarakterisano sa jednim ili više sledeüih vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.3, 6.8, 10.3, 10.5, 11.4, 12.7, 13.8, 14.7, 15.7, 16.1, 17.3, 17.5, 18.1, 18.8, 19.4, 20.3, 20.9, 21.2, 22.1, 22.7, 23.2, 23.6, 24.7, 25.5, 27.4, 27.8, 28.5, 29.1, i 29.3.
[0236] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Fosfat Oblik A je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.3, 6.8, 10.5, 12.7, 13.8, 16.1, 17.3, 18.1, 18.8, 19.4, 20.3, 20.9, 21.2, 22.1, 23.2, 24.7, 27.4, 27.8, i 28.5.
[0237] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Fosfat Oblik A je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.3, 6.8, 13.8, 16.1, 19.4, 20.3, 23.2, i 24.7.
[0238] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Fosfat Oblik A je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.3, 6.8, 13.8, 16.1, 19.4, 20.3, 23.2, i 24.7.
[0239] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Fosfat Oblik A je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.3, 6.8, 10.5, 12.7, 13.8, 16.1, 17.3, 18.1, 18.8, 19.4, 20.3, 20.9, 21.2, 22.1, 23.2, 24.7, 27.4, 27.8, i 28.5.
[0240] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Fosfat Oblik A je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.3, 6.8, 10.3, 10.5, 11.4, 12.7, 13.8, 14.7, 15.7, 16.1, 17.3, 17.5, 18.1, 18.8, 19.4, 20.3, 20.9, 21.2, 22.1, 22.7, 23.2, 23.6, 24.7, 25.5, 27.4, 27.8, 28.5, 29.1, i 29.3.
[0241] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Fosfat Oblik A je okarakterisano sa XRPD dijagram koji je u suštini identiþan Slici 48.
[0242] U jednom aspektu, otkriüe se odnosi na kristalni þvrsti oblik Jedinjenja 1
Jedinjenje 1
ili njegov hidrat ili solvat, okarakterisan kao Jedinjenje 1 Oblik A najmanje jednim od sledeüih:
(i) jedan ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.20, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 5.48, 9.93, 10.83, 10.98, 11.36, 11.79, 12.04, 12.25, 12.62, 14.33,
14.67, 15.33, 16.02, 16.51, 16.77, 18.07, 19.09, 19.34, 19.60, 20.00, 20.46, 20.85,
21.45, 21.55, 21.76, 22.16, 22.35, 22.58, 22.87, 23.79, 24.11, 24.29, 24.35, 24.87,
25.42, 25.81, 26.09, 26.72, 27.04, 27.44, 27.77, 27.98, 28.19, i 28.56;
(ii) endoterma sa poþetnom temperaturom veüom od 200 °C na DSC termogramu; (iii) gubitak težine na temperaturi veüoj od 200 °C na TGA termogramu;
(iv) poveüanje težine od oko 0.8 do oko 1.0 težinskih %, odreÿeno DVS analizom, kada se preÿe iz sredine sa 5 % relativne vlažnosti u sredinu sa 95 % relativne vlažnosti; i (v)<1>H NMR spektar suštinski identiþan Slici 55.
[0243] U jednom aspektu, otkriüe se odnosi na kristalni þvrsti oblik Jedinjenja 1
Jedinjenje 1
ili njegov hidrat ili solvat, okarakterisan najmanje jednim od sledeüih:
(i) jedan ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.20, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 5.48, 9.93, 10.83, 10.98, 11.36, 11.79, 12.04, 12.25, 12.62, 14.33,
14.67, 15.33, 16.02, 16.51, 16.77, 18.07, 19.09, 19.34, 19.60, 20.00, 20.46, 20.85,
21.45, 21.55, 21.76, 22.16, 22.35, 22.58, 22.87, 23.79, 24.11, 24.29, 24.35, 24.87,
25.42, 25.81, 26.09, 26.72, 27.04, 27.44, 27.77, 27.98, 28.19, i 28.56;
(ii) endoterma sa poþetnom temperaturom veüom od 200 °C na DSC termogramu; (iii) gubitak težine na temperaturi veüoj od 200 °C na TGA termogramu;
(iv) poveüanje težine od oko 0.8 do oko 1.0 težinskih %, odreÿeno DVS analizom, kada se preÿe iz sredine sa 5 % relativne vlažnosti u sredinu sa 95 % relativne vlažnosti; i (v)<1>H NMR spektar suštinski identiþan Slici 55.
[0244] U jednom primeru ovog aspekta, kristalni þvrsti oblik Jedinjenja 1 je okarakterisan kao Oblik A.
[0245] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik A je okarakterisano sa jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.20, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 10.83, 10.98, 11.36, 11.79, 12.04, 14.33, 18.07, 19.09, 20.00, 22.58, 24.87, i 28.19.
[0246] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik A je okarakterisano sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali ± 0.20, gde su vrhovi 10.83, 10.98, 11.36, 11.79, 12.04, 14.33, 18.07, 19.09, 20.00, 22.58, 24.87, i 28.19.
[0247] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik A je okarakterisan sa svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali ± 0.20, gde su vrhovi 5.48, 9.93, 10.83, 10.98, 11.36, 11.79, 12.04, 12.25, 12.62, 14.33, 14.67, 15.33, 16.02, 16.51, 16.77, 18.07, 19.09, 19.34, 19.60,
4
20.00, 20.46, 20.85, 21.45, 21.55, 21.76, 22.16, 22.35, 22.58, 22.87, 23.79, 24.11, 24.29, 24.35, 24.87, 25.42, 25.81, 26.09, 26.72, 27.04, 27.44, 27.77, 27.98, 28.19, i 28.56.
[0248] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik A je okarakterisano kao Jedinjenje 1 Oblik A pomoüu najmanje dva od (i), (ii), (iii) i (iv).
[0249] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik A je okarakterisano kao Jedinjenje 1 Oblik A pomoüu najmanje tri od (i), (ii), (iii) i (iv).
[0250] U još jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik A je okarakterisano kao Jedinjenje 1 Oblik A pomoüu svih (i), (ii), (iii) i (iv).
[0251] U drugom aspektu, otkriüe se odnosi na kristalni þvrsti oblik Jedinjenja 1
Jedinjenje 1
ili njegov hidrat ili solvat, okarakterisan kao Jedinjenje 1 Oblik K najmanje jednim od sledeüih:
(i) jedan ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.20, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.39, 8.10, 11.53, 19.89, 21.11, 22.34, 24.50, i 26.42;
(ii) endoterma sa poþetkom na temperaturi od oko 226 °C u DSC termogramu;
(iii) gubitak težine od ~ 0.2 težinskih % izmeÿu temperatura od 40 - 180 °C u TGA termogramu; i
(v)<1>H NMR spektar suštinski identiþan Slici 56.
[0252] U drugom aspektu, otkriüe se odnosi na kristalni þvrsti oblik Jedinjenja 1
Jedinjenje 1
ili njegov hidrat ili solvat, okarakterisan najmanje jednim od sledeüih:
(i) jedan ili više vrhova u XRPD difraktogramu na 2 Teta skali, ± 0.20, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.39, 8.10, 11.53, 19.89, 21.11, 22.34, 24.50, i 26.42;
(ii) endoterma sa poþetkom na temperaturi od oko 226 °C u DSC termogramu;
(iii) gubitak težine od ~0,2 težinskih% izmeÿu temperatura od 40 - 180 °C u TGA termogramu; i
(v)<1>H NMR spektar suštinski identiþan slici 56.
[0253] U jednom sluþaju ovog aspekta, kristalni þvrsti oblik Jedinjenja 1 je okarakterisan kao Oblik K.
[0254] U jednom sluþaju, Oblik K Jedinjenja 1 je okarakterisan jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.39, 8.10, 22.34 i 24.50.
[0255] U drugom sluþaju, Oblik K Jedinjenja 1 je okarakterisan svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.39, 8.10, 22.34 i 24.50.
[0256] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik K karakteriše se svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.39, 8.10, 11.53, 19.89, 21.11, 22.34, 24.50 i 26.42.
[0257] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik K karakteriše se kao Jedinjenje 1 Oblik K pomoüu najmanje dva od (i), (ii), i (iii).
[0258] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik K je okarakterisano kao Jedinjenje 1 Oblik K sa svim (i), (ii) i (iii).
[0259] U drugom aspektu, otkriüe se odnosi na kristalni þvrsti oblik Jedinjenja 1
Jedinjenje 1
ili njegov hidrat ili solvat, okarakterisan kao Jedinjenje 1 Oblik Q najmanje jednim od sledeüih:
(i) jedan ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.20, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.11, 8.61, 9.06, 9.74, 15.69, 16.07, 20.04, i 24.01;
(ii) endoterma sa poþetkom na temperaturi od oko 194-195 °C u DSC termogramu; i (iii) gubitak težine od ~ 11-12 težinskih % izmeÿu temperatura od 120 - 160 °C u TGA termogramu.
[0260] U drugom aspektu, otkriüe se odnosi na kristalni þvrsti oblik Jedinjenja 1
Jedinjenje 1
ili njegov hidrat ili solvat, okarakterisan najmanje jednim od sledeüih:
(i) jednim ili više vrhova u XRPD difraktogramu na 2 Teta skali, ± 0.20, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 6.11, 8.61, 9.06, 9.74, 15.69, 16.07, 20.04, i 24.01;
(ii) endoterma sa poþetkom na temperaturi od oko 194-195 °C u DSC termogramu; i (iii) gubitak težine od ~ 11-12 težinskih % izmeÿu temperatura od 120 - 160 °C u TGA termogramu.
4
[0261] U jednom sluþaju ovog aspekta, kristalni þvrsti oblik Jedinjenja 1 je okarakterisan kao Oblik K.
[0262] U jednom sluþaju, Oblik Q Jedinjenja 1 je okarakterisan jednim ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 8.61, 9.74, 16.07 i 20.04.
[0263] U drugom sluþaju, Oblik Q Jedinjenja 1 je okarakterisan svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 8.61, 9.74, 16.07 i 20.04.
[0264] U drugom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik Q karakteriše se svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 6.11, 8.61, 9.06, 9.74, 15.69, 16.07, 20.04 i 24.01.
[0265] U jednom sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik Q karakteriše se kao Jedinjenje 1 Oblik Q pomoüu najmanje dva od (i), (ii) i (iii).
[0266] U daljem sluþaju, Jedinjenje 1 Oblik Q karakteriše se kao Jedinjenje 1 Oblik Q pomoüu svih (i), (ii) i (iii).
[0267] U jednom aspektu, otkriüe se odnosi na kristalni þvrsti oblik Jedinjenja 1
Jedinjenje 1
ili njegov hidrat ili solvat, okarakterisan kao Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B najmanje jednim od sledeüih:
(i) jedan ili više vrhova u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 7.55, 9.08, 10.81, 13.24, 15.89, 16.95, 17.14, 17.29, 17.44, 18.24,
19.16, 19.91, 20.19, 20.42, 20.70, 21.16, 21.74, 22.29, 22.48, 22.75, 23.82, 24.37,
26.34, 27.05, i 27.88;
(ii) endoterma sa poþetnom temperaturom od oko 226 °C na DSC termogramu;
(iii) zanemarljiv gubitak težine na temperaturi od oko 220 °C na TGA termogramu; (iv) poveüanje težine od oko 0.2 težinskih %, mereno DVS-om, u okruženju koje je uzeto od 5 % relativne vlažnosti do 95 % relativne vlažnosti; i
(v)<1>H NMR spektar suštinski identiþan slici 54.
[0268] U jednom izvoÿenju, Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblika B karakteriše se jednim ili više vrhova na XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde je jedan ili više vrhova izabrano od 9.08, 10.81, 16.95, 17.44, 22.29, 22.48, 23.82, 24.37, 26.34, i 27.05.
[0269] U jednom izvoÿenju, Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B karakteriše se svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 9.08, 10.81, 16.95, 17.44, 22.29, 22.48, 23.82, 24.37, 26.34, i 27.05.
[0270] U drugom izvoÿenju, Jedinjenje 1 Hemifumarat Forma B karakteriše se svim sledeüim vrhovima u XRPD dijagramu na 2 Teta skali, ± 0.2, gde su vrhovi 7.55, 9.08, 10.81, 13.24, 15.89, 16.95, 17.14, 17.29, 17.44, 18.24, 19.16, 19.91, 20.19, 20.42, 20.70, 21.16, 21.74, 22.29, 22.48, 22.75, 23.82, 24.37, 26.34, 27.05, i 27.88.
[0271] U jednom izvoÿenju, Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B je okarakterisano kao Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B pomoüu najmanje dva od (i), (ii), (iii) i (iv).
[272] U daljem izvoÿenju, Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B je okarakterisano kao Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B pomoüu najmanje tri od (i), (ii), (iii) i (iv).
[273] U još daljem izvoÿenju, Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B je okarakterisano kao Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B pomoüu svih (i), (ii), (iii) i (iv).
[274] U drugom aspektu, otkriüe se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koa sadrži kristalni oblik ili kristalni oblik soli opisan ovde i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0275] U još jednom aspektu, otkriüe se odnosi na metod leþenja bolesti, poremeüaja ili sindroma posredovanog barem delimiþno modulacijom in vivo aktivnosti protein kinaze, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno kristalnog oblika ili kristalnog oblika soli opisanog ovde, ili farmaceutskog sastava opisanog ovde.
4
[0276] U jednom sluþaju ovog aspekta, bolest, poremeüaj ili sindrom posredovan barem delimiþno modulacijom in vivo aktivnosti protein kinaze je rak.
[0277] U jednom aspektu, otkriüe se odnosi na metod za inhibiciju protein kinaze, pri þemu metod obuhvata kontaktiranje protein kinaze sa kristalnim oblikom ili kristalnim oblikom soli opisanim ovde.
[0278] U jednom sluþaju ovog aspekta, protein kinaza je Axl, Mer, c-Met, KDR ili njihova kombinacija.
[0279] U još jednom aspektu, otkriüe se odnosi na postupak pripreme Jedinjenja 1 Hemifumarat Oblik B koji obuhvata dovoÿenje Jedinjenja 1 u kontakt sa fumarnom kiselinom u organskom rastvaraþu kako bi se formirala smeša, i mešanje smeše.
[0280] U jednom sluþaju ovog aspekta, organski rastvaraþ je aceton.
[0281] U drugom sluþaju, smeša se meša na temperaturi od oko 50 °C.
[0282] U drugom sluþaju, smeša se meša oko 6 dana.
Kristalni oblici otkriüa
Jedinjenje 1 Oblik A
[0283] Jedinjenje 1 Oblik A je verovatno termodinamiþki stabilan anhidrovani/nesolvatirani oblik Jedinjenja 1 na RT. Karakterizacija Jedinjenja 1 Oblika A je ovde data pomoüu XRPD, DSC, TGA, DVS i mikroskopije sa vruüom platformom.
[0284] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 Oblik A je dat na Slici 1, a lista pikova iz dijagrama je data u Tabeli 1 ispod.
Tabela 1: XRPD vrhovi Jedinjenja 1 Oblik A
4
4
[0285] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 Oblik A je uspešno indeksiran, što sugeriše da se materijal sastoji prvenstveno ili iskljuþivo od jedne kristalne faze. Zapremina jediniþne üelije je u skladu sa bezvodnim/nesolvatovanim Jedinjenjem 1.
[0286] Podaci jediniþne üelije za Jedinjenje 1 Oblik A:
Tip C-Centralni Monokliniþni
a [Å] 35.918
b [Å] 9.256
c [Å] 17.368
˞ [deg] 90
˟ [deg]116.38
ˠ [deg]<90>
Zapremina [Å 5,172,6
Hiralno Sad Nije Precizirano
Ekstincioni S C 1 c 1
Prostorna(e) Cc (9), C2/c (15)
[0287] DSC i TGA termogrami za Jedinjenje 1 Oblik A su prikazani na Slikama 2 i 3, respektivno. Zanemarljiv gubitak težine je primeüen TGA do 220 °C, što je u skladu sa anhidrovanim/nesolvatovanim materijalom. Oštra endoterma na ~ 230 °C (poþetak) na DSC termogramu verovatno odgovara istovremenom topljenju i razlaganju. DSC termogrami za razliþite uzorke Jedinjenja 1 Oblik A pokazuju nedoslednost u poþetnoj temperaturi endoterme. Varijabilnost u poþetnim temperaturama endoterme je verovatno posledica prateüe razgradnje. Zbog interferencije razlaganjem, ove poþetne temperature endoterme ne predstavljaju prave taþke topljenja.
[0288] Jedinjenje 1 Oblik A je dodatno analizirano sa mikroskopijom na toplom postolju (Slike 5A - 5D). Zapažanja nakon zagrevanja su u skladu sa DSC i TGA podacima opisanim ovde. Poþetak topljenja sa prateüom razgradnjom je primeüen na ~ 230 °C, sa promenom boje primeüenom na ~ 231 °C.
[0289] Ograniþena higroskopnost Jedinjenja 1 Oblika A je primeüena DVS analizom (Slika 4). Materijal je konstantno apsorbovao ~ 0.91 težinskih % vodene pare izmeÿu 5 % i 95 % relativne vlažnosti. Sva ova težina je izgubljena desorpcijom, uz vrlo malo primeüene histereze. XRPD uzorka nakon DVS analize ne pokazuje promenu u kristalnom obliku.
4
[0290] Odreÿivanje vrednosti pKa i logP za Jedinjenje 1 Oblik A je sproveo Pion Inc./Sirius Analytical Instruments Ltd. Shodno tome, utvrÿeno je da Jedinjenje 1 Oblik A ima pKa od 5.43 ± 0.4, neutralni logP od 4.50 ± 0.5 i katjonski logP od 1.79 ± 0.8.
Jedinjenje 1 Oblik B
[0291] Jedinjenje 1 Oblik B je solvat sirüetne kiseline koji je rezultat eksperimenta difuzije pare u sirüetnoj kiselini sa dietil etrom.
[0292] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 Oblik B je dat na Slici 6, a lista pikova iz dijagrama je data u Tabeli 2 ispod.
Tabela 2: XRPD vrhovi Jedinjenja 1 Oblik B
4
[0293] XRPD dijagram je uspešno indeksiran, a zapremina jediniþne üelije je dovoljno velika da primi rastvoreno Jedinjenje 1.
[0294] Podaci jediniþne üelije za Jedinjenje 1 Oblik B
Tip C-Centralni Monokliniþni
a [Å] 19.400
b [Å] 9.289
c [Å] 16.992
˞ [deg]<90>
˟ [deg]108.17
ˠ [deg]<90>
Zapremina [Å 2.909.4
Hiralno Sad Ahiralni
Ekstincioni S P 121/c 1
Prostorna(e) P21/c(14)
[0295] Protonski NMR spektar za Jedinjenje 1 Oblik B je u skladu sa hemijskom strukturom Jedinjenja 1 sa 1 molom sirüetne kiseline po molu prisutnog API.
[0296] TGA termogram za Jedinjenje 1 Oblik B pokazuje gubitak težine od ~ 11.2 % izmeÿu 92 °C i 188 °C (Slika 7). Pod pretpostavkom da gubitak težine odgovara iskljuþivo gubitku sirüetne kiseline, to bi bilo jednako približno 1.1 mol/mol.
[0297] Na osnovu TGA podataka, eksperiment sušenja za Jedinjenje 1 Oblik B je postavljen zagrevanjem materijala na ~ 200 °C tokom ~ 5 minuta. Primeüeno je da þvrste materije pocrne, što ukazuje na razlaganje pod tim uslovima.
Jedinjenje 1 Oblik C
[0298] Jedinjenje 1 Oblik C je HFIPA solvat koji je nastao taloženjem anti-rastvaraþa iz HFIPA sa MTBE.
[0299] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 Oblik C je dat na Slici 8, a lista pikova iz dijagrama je data u Tabeli 3 ispod.
Tabela 3: XRPD pikovi Jedinjenja 1 Oblik C
1
[0300] Protonski NMR spektar Jedinjenja 1 Oblik C je u skladu sa hemijskom strukturom Jedinjenja 1 i ukazuje na prisustvo 0.6 mol HFIPA i 0.05 mol MTBE po molu API.
[0301] TGA analiza Jedinjenja 1 Oblik C pokazuje gubitak težine od ~ 13.8% izmeÿu 75 °C i 154 °C (Slika 9). Pod pretpostavkom da gubitak težine odgovara gubitku HFIPA, ovo je ekvivalentno približno 0.5 mol/mol. Dodatni korak gubitka težine od ~1.9 % je primeüen izmeÿu 190 °C i 220 °C, verovatno zbog poþetka razlaganja.
Jedinjenje 1 Oblik D
[0302] Jedinjenje 1 Oblik D je MeOH solvat koji je nastao eksperimentom brzog hlaÿenja u MeOH i kao manja komponenta smeše sa Jedinjenjem 1 Oblik A iz suspenzije ispod sobne temperature u MeOH.
[0303] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 Oblik D je dat na Slici 10, a lista pikova iz dijagrama je data u Tabeli 4 ispod.
Tabela 4: XRPD vrhovi Jedinjenja 1 Oblik D
2
[0304] XRPD dijagram je uspešno indeksiran, a zapremina jediniþne üelije može da primi rastvoreno Jedinjenje 1 sa do 3 mola MeOH.
[0305] Podaci jediniþne üelije za Jedinjenje 1 Oblik D
Tip C-Centralni Monokliniþni
a [Å] 5.034
b [Å] 18.352
c [Å] 34.622
˞ [deg]<90>
˟ [deg] 92.14
ˠ [deg]<90>
Zapremina [Å<3>3,196,3
Hiralno Sadrž Ahiralni
Ekstincioni Si P 121/c 1
Prostorna(e) Gr P21/c (14)
[0306] Protonski NMR spektar za Jedinjenje 1 Oblik D je u skladu sa hemijskom strukturom Jedinjenja 1 sa 2 mola MeOH prisutnih po molu API.
[0307] TGA analiza Jedinjenja 1 Oblik D pokazuje da se materijal lako desolvatira nakon zagrevanja, gubeüi ~ 13.5 težinskih % izmeÿu 38 °C i 130 °C (Slika 11). Ovaj gubitak težine bi bio ekvivalentan ~ 2.6 mola MeOH, što je veüa koliþina od 2 mola detektovana protonskim NMR. Stoga, gubitak težine pomoüu TGA može se pripisati gubitku MeOH i dodatnog isparljivog sastojka kao što je voda.
[0308] Jedinjenje 1 Oblik D je sušeno pod vakuumom na ~ 80-81 °C tokom 1 dana, što je rezultiralo konverzijom u amorfni materijal sa nekoliko malih vrhova pomoüu XRPD.
Jedinjenje 1 Oblik E
[0309] Jedinjenje 1 Oblik E je THF solvat koji je rezultat eksperimenta hlaÿenja u THF i eksperimenta taloženja iz THF/vode sa heptanom. Treba napomenuti da su þvrste materije sakupljene iz eksperimenta hlaÿenja bile bele, dok su skoro svi ostali oblici Jedinjenja 1 pokazivali boju poput žuükasto-smeÿe, braon ili rÿaste.
[0310] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 Oblik E je dat na Slici 12, a lista pikova iz dijagrama je data u Tabeli 5 ispod.
Tabela 5: XRPD vrhovi Jedinjenja 1 Oblik E
4
[0311] Protonski NMR spektar je u skladu sa hemijskom strukturom Jedinjenja 1 sa 0.7 mola THF prisutnog po molu API.
[0312] TGA termogram pokazuje gubitak težine od ~ 8.2% izmeÿu 60 i 130 °C (Slika 13). Ako se pretpostavi da je THF jedino isparljivo jedinjenje, ovaj gubitak težine odgovara ~ 0.7 mol/mol, što je u skladu sa protonskim NMR spektrom.
[0313] Na osnovu ovih podataka, Jedinjenje 1 Oblik E je sušeno pod vakuumom na ~ 77 °C tokom 1 dana, što je rezultiralo konverzijom u novi neureÿeni materijal, oznaþen kao Jedinjenje 1 Oblik M.
Jedinjenje 1 Oblik F
[0314] Jedinjenje 1 Oblik F je hloroformski solvat (~ 0.7 mola hloroforma) koji je nastao sporim isparavanjem iz hloroforma i iz RT suspenzije u hloroformu (smeša sa Jedinjenjem 1 Oblik L).
[0315] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 Oblik F je dat na Slici 14, a lista pikova iz dijagrama je data u Tabeli 6 ispod.
Tabela 6: XRPD vrhovi Jedinjenja 1 Oblik F
[0316] Protonski NMR spektar za Jedinjenje 1 Oblik F je u skladu sa hemijskom strukturom Jedinjenja 1 sa 0.7 mol hloroforma po molu prisutnog API.
[0317] TGA termogram za Jedinjenje 1 Oblik F pokazuje gubitak težine od ~ 14.4% izmeÿu 77 °C i 178 °C, što je ekvivalentno gubitku od 0.7 mol/mol hloroforma ako je to jedino isparljivo (Slika 15).
[0318] Na osnovu TGA podataka, postavljen je eksperiment sušenja u kojem je Jedinjenje 1 Oblik F zagrejano na ~ 175 °C tokom ~ 13 minuta. Materijal se potpuno pretvorio u novi materijal, oznaþen kao Jedinjenje 1 Oblik K. Treba napomenuti da je tokom eksperimenta zagrevanja primeüena promena boje u žutu i smeÿu.
Jedinjenje 1 Oblik G
[0319] Sliþno Jedinjenju 1 Oblik F, Jedinjenje 1 Oblik G je takoÿe hloroformski rastvor (~ 1 mol hloroforma) koji je nastao taloženjem iz hloroforma na temperaturi ispod sobne.
[0320] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 Oblik G je dat na Slici 16, a lista pikova iz dijagrama je data u Tabeli 7 ispod.
Tabela 7: XRPD pikovi Jedinjenja 1 Oblik G
[0321] Protonski NMR spektar za Jedinjenje 1 Oblik G je u skladu sa hemijskom strukturom Jedinjenja 1 sa prisutnih 0.9 mol/mol hloroforma.
[0322] TGA termogram za Jedinjenje 1 Oblik G, prikazan na Slici 17, pokazuje gubitak težine od ~ 20.8% izmeÿu 40 °C i 165 °C. Pod pretpostavkom da je hloroform jedina isparljiva supstanca, ovo je ekvivalentno ~ 1.2 mola, što je nešto više od 0.9 mola detektovanih protonskim NMR. Ovo može ukazivati na malu koliþinu dodatne isparljive supstance kao što je voda ili delimiþno sušenje materijala pre NMR analize. Treba napomenuti da TGA gubitak težine za Jedinjenje 1 Oblik G poþinje na nižoj temperaturi nego za Jedinjenje 1 Oblik F (40 °C naspram 77 °C), što ukazuje da bi delimiþno sušenje na sobnim uslovima moglo biti moguüe.
[0323] Uzorak Jedinjenja 1 Oblika G je zagrejan na ~ 175 °C tokom ~ 10 minuta, sliþno uslovima sušenja za Jedinjenje 1 Oblik F. Ovaj eksperiment je rezultirao konverzijom u isti oblik, Jedinjenje 1 Oblik K.
Jedinjenje 1 Oblik H
[0324] Jedinjenje 1 Oblik H je verovatno DCM solvat koji je nastao izlaganjem amorfnom Jedinjenju 1 parnom naprezanju sa DCM.
[0325] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 Oblik H je dat na Slici 18, a lista pikova iz dijagrama je data u Tabeli 8 ispod.
Tabela 8: XRPD vrhovi Jedinjenja 1 Oblik H
[0326] XRPD dijagram je uspešno indeksiran, a zapremina jediniþne üelije može da primi Jedinjenje 1 sa do 1 molom DCM.
[0327] Podaci jediniþne üelije za Jedinjenje 1 Forma H
Tip C-Centralni Monokliniþni
a [Å] 5.718
b [Å] 32.737
c [Å] 15.491
˞ [deg]<90>
˟ [deg]<91.46>
ˠ [deg]<90>
Zapremina [Å<3>üelija] 2,898.8
Hiralno Sadržaj? Ahiralni
Ekstincioni Simbol P 121/c 1
Prostorna(e) Grupa(e) P21/c (14)
[0328] Uzorak je prvobitno analiziran XRPD dok je bio vlažan rastvaraþem. ývrste materije su sušene na vazduhu na ambijentalnim uslovima tokom ~ 2 sata kako bi se uklonio preostali rastvaraþ koji bi ometao karakterizaciju; meÿutim, materijal je delimiþno derastvoren, pretvarajuüi se u neureÿeni materijal sa vrhovima sliþnim smeši Jedinjenja 1 Oblik H i Jedinjenja 1 Oblik A. Stoga, Jedinjenje 1 Oblik H pokazuje lošu fiziþku stabilnost na uslovima okoline i nije dalje okarakterisan.
Jedinjenje 1 Oblik K
[0329] Jedinjenje 1 Oblik K sastoji se od bezvodnog/ne-rastvorenog Jedinjenja 1 i dobijeno je sušenjem dva razliþita hloroformska rastvora, Jedinjenja 1 Oblici F i G, na ~ 175 °C.
[0330] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 Oblik K je dat na Slici 19, a lista vrhova iz dijagrama je data u Tabeli 9 ispod.
Tabela 9: XRPD vrhovi Jedinjenja 1 Oblik K
[0331] Protonski NMR spektar za Jedinjenje 1 Oblik K je u skladu sa hemijskom strukturom Jedinjenja 1 i ne pokazuje znake razlaganja (detektovan je zanemarljiv hloroform).
[0332] DSC i TGA termogrami za Jedinjenje 1 Oblik K su prikazani na Slikama 20 i 21, respektivno. Zanemarljiv gubitak težine je primeüen TGA do 180 °C, što je u skladu sa anhidrovanim/ne-rastvorenim materijalom. Endoterma na ~ 220 °C (poþetak) pomoüu DSC verovatno odgovara istovremenom topljenju i razlaganju.
Jedinjenje 1 Oblik O
[0333] Jedinjenje 1 Oblik O je verovatno TFE rastvor Jedinjenja 1 koji je rezultat jednog ili više eksperimenata sa solju u sistemima rastvaraþa koji sadrže TFE.
[0334] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 Oblik O je dat na Slici 22, a lista pikova iz dijagrama je data u Tabeli 10 ispod.
Tabela 10: XRPD pikovi Jedinjenja 1 Oblik O
1
[0335] XRPD dijagram je uspešno indeksiran, a zapremina jediniþne üelije je mogla da primi Jedinjenje 1 sa do 1 molom TFE. Materijal nije dalje okarakterisan.
[0336] Podaci jediniþne üelije za Jedinjenje 1 Forma O
Tip C-Centralni Monokliniþni
a [Å] 10.079
b [Å] 10.592
c [Å] 14.589
˞ [deg]<98.17>
˟ [deg]<90.51>
ˠ [deg] 103.21
Zapremina [Å<3>1,499.5
Hiralno Sadr Nije odreÿen
Ekstincioni Si P-
Prostorna(e) Gr P1 (1), P1 (2)
2
Jedinjenje 1 Oblik P
[0337] Jedinjenje 1 Oblik P je verovatno hidrat Jedinjenja 1 koji je primeüen samo kao smeša sa sporednim Jedinjenjem 1 Oblik A.
[0338] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 Oblik P je dat na Slici 22, a lista vrhova iz dijagrama je data u Tabeli 11 ispod.
Tabela 11: XRPD pikovi Jedinjenja 1 Oblik P
[0339] Uprkos tome što postoji kao smeša, XRPD dijagram za Jedinjenje 1 Oblik P je uspešno indeksiran. Vrhovi na 11.36°, 14.35° i 28.18° nisu u skladu sa rastvorom za indeksiranje i posledica su Jedinjenja 1 Oblik A. Zapremina jediniþne üelije po molekulu je veüa od zapremine Jedinjenja 1 Oblik A i potencijalno može da primi i do 2 mol/mol vode.
[0340] Podaci o jediniþnoj üeliji za Jedinjenje 1 Oblik P
[0341] Protonski NMR spektar smeše je u skladu sa hemijskom strukturom Jedinjenja 1 sa zanemarljivim prisustvom THF.
[0342] DSC termogram je prikazan na Slici 24. Mali, preklapajuüi, široki endotermi su primeüeni na 90 °C i 109 °C, što je u skladu sa dehidracijom. Nisu primeüeni drugi termiþki dogaÿaji, kao što su rekristalizacija ili topljenje, nakon ovih dogaÿaja, što ukazuje na gubitak kristalnosti nakon dehidracije.
Jedinjenje 1 Oblik Q
[0343] Jedinjenje 1 u obliku Q je okarakterisano pomoüu XPRD, DSC, TGA i SEM (nije prikazano na slikama).
4
[0344] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 Oblik Q je dat na Slici 25, a lista pikova iz dijagrama je data u Tabeli 12 ispod.
Tabela 12: XRPD pikovi Jedinjenja 1 Oblik Q
[0345] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 Oblik Q je uspešno indeksiran sa jediniþnom üelijom koja je izostrukturna sa 2,2,2-trifluoroetanol (TFE) rastvaraþem, Jedinjenjem 1 Oblik O.
[0346] Podaci jediniþne üelije za Jedinjenje 1 Oblik Q
Tip Tricikliþni
a [Å] 10.044
b [Å] 10.691
c [Å] 14.626
˞ [deg]<98.58>
˟ [deg]<91.18>
ˠ [deg]103.65
Zapremina [Å<3>1,506.5
Hiralno Sadr Nije Odreÿen
Ekstincioni Si P -
Prostorna(e) Gr P1 (1). PI (2)
[0347] DSC (Slika 26) je pokazala mali plitki vrh praüen širokim vrhom koji se poklapa sa gubitkom težine u termogravimetrijskoj analizi i konaþnu oštru endotermu sa poþetkom od ~ 194-195 °C.
[0348] Gubitak težine TGA koji je bio u skladu sa širokom endotermom u DSC bio je približno ~ 11-12 % (Slika 27).
[0349] Slike skenirajuüe elektronske mikroskopije dobijene su za dva uzorka Jedinjenja 1 Oblik Q pri uveüanju od 100x-5000x. Prvi uzorak je sadržao aglomerate veüe od 200 µm koji su sastavljeni od pahuljica manjih od 20 µm. Drugi uzorak je bio sastavljen od lopatica dužine najmanje 50 µm i širine ne veüe od 5 µm.
Jedinjenje 1 Fumarat Oblik A
[0350] Jedinjenje 1 Fumarat Oblik A je napravljeno od suspenzije na povišenoj temperaturi koja se sastoji od acetona, fumarne kiseline i slobodne baze Jedinjenja 1. Suspenzija na povišenoj temperaturi je mešana 4 dana, a zatim je mešana na sobnoj temperaturi još jedan dan.
[0351] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 Fumarat Oblik A je prikazan na Slici 28.
Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B
[0352] Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B je anhidrovana so Jedinjenja 1. Oblik je fiziþki stabilan na 40 °C i 75 % relativne vlažnosti tokom 15 dana, a disproporcionacija nije bila evidentna ni u acetonu ni u vodi. Pored toga, oblik nije higroskopan prema DVS analizi. DSC i mikroskopijom na toplom postolju, Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B pokazuje poþetak topljenja blizu 225 °C, što je više u odnosu na druge kristalne soli identifikovane u ovoj studiji.
[0353] Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B je pripremljeno metodom opisanom u nastavku.
[0354] Jedinjenje 1 (199.0 mg) je kombinovano sa 2 molarnnim ekvivalentom fumarne kiseline (88.8 mg). Smeša je razblažena u 10 ml acetona na ~ 50 °C. Špatula puna semena Jedinjenja 1 Hemifumarat Oblik B je dodata u suspenziju. Nakon 6 dana na ~ 50 °C, bledo ružiþaste þvrste materije su sakupljene vakuumskom filtracijom i osušene na filter papiru, izložene vazduhu, pod smanjenim pritiskom tokom približno 5 minuta.
[0355] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 Hemifumarat Obliku B je dat na Slici 29, a lista pikova iz dijagrama je data u Tabeli 13 ispod.
Tabela 13: XRPD vrhovi Jedinjenja 1 Hemifumarat Oblik B
[0356] XRPD dijagram Jedinjenja 1 Hemifumarat Oblik B je uspešno indeksiran, što ukazuje da je materijal sastavljen od jedne kristalne faze. Ima trikliniþnu jediniþnu üeliju koja sadrži dva molekula Jedinjenja 1 i jedan molekul fumarne kiseline. Zapremina jedinice formule izraþunata iz rastvora za indeksiranje je u skladu sa bezvodnim oblikom.
[0357] Podaci jediniþne üelije za Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B
Tip Tricikliþni
a [Å] 10.711
b [Å] 11.401
c [Å] 12.626
˞ [deg] 86.78
˟ [deg]<67.95>
ˠ [deg]<77.89>
Zapremina [Å 396.8
Hiralno Sad Nije Odreÿen
Ekstincioni S P -
Prostorna(e) P1 (1). PI (2)
[0358]<1>H NMR spektri su u skladu sa hemijskom strukturom Jedinjenja 1. Na osnovu integracija pikova, prisutno je približno 0.5 mola furmarne kiseline po molu Jedinjenja 1, što je u skladu sa solju Jedinjenja 1 Hemifumarat. Takoÿe je evidentna zanemarljiva koliþina rezidualnog acetona.
[0359] Kriva TGA termograma (Slika 31) pokazuje zanemarljiv gubitak težine do razgradnje. Kriva DSC termograma (Slika 30) pokazuje jednu endotermu sa poþetkom od ~ 225 °C (132.6 J/g).
[0360] Fotomikrografije vruüeg postolja (Slike 33A - 33D) za Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B potvrÿuju dogaÿaj kao topljenje sa istovremenim razlaganjem.
[0361] DVS izoterma (Slika 32) ukazuje da oblik nije higroskopan. Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B dobija/gubi manje od 0.2 % težine tokom eksperimenta sorpcije/desorpcije bez histereze.
[0362] Materijal dobijen iz eksperimenta ostao je nepromenjen i identifikovan je kao Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B uz pomoü XRPD.
[0363] Ispitana je fiziþka stabilnost Hemifumarata Oblik B. Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B je suspendovano u vodi na sobnim uslovima približno 24 sata. U posebnom eksperimentu, materijal je više puta ispran acetonom. Oba dobijena materijala su identifikovana XRPD analizom kao Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B, što ukazuje da ovi uslovi nisu izazvali disproporcionalizaciju soli. Pored toga, materijal izložen 75 % relativne vlažnosti/40 °C tokom približno 2 nedelje nije se promenio XRPD.
[0364] Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B je uspešno reprodukovano na laboratorijskoj skali od 200 i 1 g. Ovo ukazuje na to da se Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B može generisati relativno lako i reproduktivno.
Jedinjenje 1 HCl Oblik A
[0365] Jedinjenje 1 HCl Oblik A je proizvedeno suspendovanjem Jedinjenja 1 i HCl u TGF na sobnoj temperaturi.
[0366] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 HCl Oblik A je dat na Slici 34, a lista pikova iz dijagrama je data u Tabeli 14 ispod.
Tabela 14: XRPD pikovi Jedinjenja 1 HCl Oblik A
[0367] XRPD dijagram Jedinjenja 1 HCl Oblika A je uspešno indeksiran.
[0368] Podaci jediniþne üelije za Jedinjenje 1 Oblika A
Tip Primitivni Monocikliþni
a [Å] 10.803
b [Å] 9.043
c [Å] 33.901
˞ [deg]<90>
˟ [deg]<91.90>
ˠ [deg]<90>
Zapremina [Å<3>3,310.0
Hiralno Sadr Ahiralni
Ekstincioni Si P 121/c 1
Prostorna(e) Gr P21/c (14)
Jedinjenje 1 HCl Oblik B
[0369] Jedinjenje 1 HCl Oblik B je proizvedeno suspendovanjem Jedinjenja 1 i HCl u hloroformu na povišenoj temperaturi.
1
[0370] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 HCl Oblik B je dat na Slici 35, a lista pikova iz dijagrama je data u Tabeli 15 ispod.
Tabela 15: XRPD pikovi Jedinjenja 1 HCl Oblik B
2
Jedinjenje 1 HCl Oblik C
[0371] Jedinjenje 1 HCl Oblik C je proizvedeno postupkom koji ukljuþuje kristalizaciju iz metanola sa MTBE kao anti-rastvaraþem.
[0372] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 HCl Oblik C je prikazan na Slici 36.
[0373] XRPD dijagram Jedinjenja 1 HCl Oblik C ukljuþuje sledeüe vrhove u stepenima na 2-teta skali, ± 0.2: 2.5, 3.0, 4.3, 5.1, 6.2, 6.8, 7.3, 7.8, 8.8, 10.6, 11.6, 12.5, 13.3, 13.8, 15.3, 15.7, 17.1, 17.8, 19.0, 19.4, 20.0, 20.5, 20.8, 21.5, 22.2, 22.6, 23.0, 23.5, 23.9, 25.2, 26.2, 26.8, 27.2, 28.0, 28.9, i 29.5.
Jedinjenje 1 HCl Oblik D
[0374] Jedinjenje 1 HCl Oblik D je proizvedeno prvim suspendovanjem Jedinjenja 1 u acetonu na ~ 50 °C, a zatim dodavanjem 2 molarnnog ekvivalenta kiseline i mešanjem dobijene kisele suspenzije na ~ 50 °C tokom 5 dana. Proizvod je sakupljen filtracijom pod pozitivnim pritiskom.
[0375] XRPD dijagram za Jedinjenje 1 HCl Oblik D je dat na Slici 37, a lista pikova iz dijagrama je data u Tabeli 16 ispod.
Tabela 16: XRPD pikovi Jedinjenja 1 HCl Oblik D
Jedinjenje 1 Fosfat Oblik A
[0376] Jedinjenje 1 Fosfat Oblik A je pripremljeno dodavanjem 1 molarnog ekvivalenta fosforne kiseline u suspenziju Jedinjenja 1 u hloroformu i suspenzijom na povišenoj temperaturi tokom 3 dana.
[0377] XRPD dijagram Jedinjenja 1 Fosfat Oblik A je dat na Slici 48, a lista pikova iz dijagrama je data ispod.
[0378] XRPD dijagram Jedinjenja 1 Fosfat Oblik A ukljuþuje sledeüe pikove u stepenima na 2-teta skali, ± 0.2: 6.3, 6.8, 10.3, 10.5, 11.4, 12.7, 13.8, 14.7, 15.7, 16.1, 17.3, 17.5, 18.1, 18.8, 19.4, 20.3, 20.9, 21.2, 22.1, 22.7, 23.2, 23.6, 24.7, 25.5, 27.4, 27.8, 28.5, 29.1, i 29.3.
4
OPŠTA PRIMENA
[0379] Primena kristalnih oblika ili kristalnih oblika soli ovog otkriüa, u þistom obliku ili u odgovarajuüoj farmaceutskoj kompoziciji, može se izvršiti putem bilo kog od prihvaüenih naþina primene ili agenasa za sliþne svrhe. Dakle, primena može biti, na primer, oralna, nazalna, parenteralna (intravenska, intramuskularna ili potkožna), lokalna, transdermalna, intravaginalna, intravezikalna, intracistemalna ili rektalna, u obliku þvrstih, poluþvrstih, liofilizovanih praškastih ili teþnih doznih oblika, kao što su, na primer, tablete, supozitorije, pilule, meke elastiþne i tvrde želatinske kapsule, praškovi, rastvori, suspenzije, aerosoli i sliþno, poželjno u jediniþnim doznim oblicima pogodnim za jednostavnu primenu preciznih doza.
[0380] Kompozicije üe sadržati konvencionalni farmaceutski ekscipijens i kristalni oblik ili kristalni oblik soli ovog otkriüa kao aktivno sredstvo, a pored toga mogu sadržati i druge medicinske agense, farmaceutske agense, ekscipijense, adjuvanse itd. Kompozicije ovog otkriüa mogu se koristiti u kombinaciji sa antikancerogenim ili drugim agensima koji se uopšteno primenjuju kod pacijenta koji se leþi od raka. Adjuvansi ukljuþuju agense za konzerviranje, vlaženje, suspendovanje, zaslaÿivanje, aromatizaciju, parfimisanje, emulgiranje i doziranje. Spreþavanje delovanja mikroorganizama može se osigurati razliþitim antibakterijskim i antifungalnim agensima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom i sliþno. Takoÿe može biti poželjno ukljuþiti izotoniþne agense, na primer šeüere, natrijum hlorid i sliþno. Produžena apsorpcija farmaceutskog oblika za injekcije može se postiüi upotrebom agenasa koja odlažu apsorpciju, na primer, aluminijum monostearata i želatina.
[0381] Po želja, farmaceutska kompozicija ovog otkriüa može takoÿe da sadrži manje koliþine pomoünih supstanci kao što su agensi za kvašenje ili emulgatori, agensi za puferovanje pH vrednosti, antioksidanti i sliþno, kao što su, na primer, limunska kiselina, sorbitan, monolaurat, trietanolamin oleat, butilirani hidroksitoluen itd.
[0382] Kompozicije pogodne za parenteralnu injekciju mogu da sadrže fiziološki prihvatljive sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije i sterilne praškove za rekonstituciju u sterilne injekcione rastvore ili disperzije. Primeri pogodnih vodenih i nevodenih ekscipijenasa, razblaživaþa, rastvaraþa ili nosaþa ukljuþuju vodu, etanol, poliole (propilenglikol, polietilenglikol, glicerol i sliþno), pogodne smeše istih, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje) i injekcione organske estre kao što je etil oleat. Pravilna fluidnost se može održati, na primer, upotrebom premaza kao što je lecitin, održavanjem potrebne veliþine þestica u sluþaju disperzija i upotrebom surfaktanata.
[0383] Jedan poželjan naþin primene je oralni, koristeüi pogodan dnevni režim doziranja koji se može prilagoditi u skladu sa stepenom težine bolesti koja se leþi.
[0384] ývrsti dozni oblici za oralnu primenu ukljuþuju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim þvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje je pomešano sa najmanje jednim inertnim uobiþajenim ekscipijensom kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat ili (a) punilima ili ekstenderima, kao što su na primer skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumska kiselina, (b) vezivne supstance, kao što su na primer derivati celuloze, skrob, alignati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza i guma akacija, (c) humektantima, kao što je na primer glicerol, (d) agensi za razgradnju, kao što su na primer agar-agar, kalcijum karbonat, skrob od krompira ili tapioke, alginska kiselina, natrijum kroskarmeloza, kompleksni silikati i natrijum karbonat, (e) usporivaþima rastvaranja, kao što je na primer parafin, (f) ubrzivaþima apsorpcije, kao što su na primer kvaternarna amonijumova jedinjenja, (g) agensima za kvašenje, kao što su na primer cetil alkohol i glicerol monostearat, magnezijum stearat i sliþno (h) adsorbentima, kao što su na primer kaolin i bentonit, i (i) lubrikantima, kao na primer na primer, talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, þvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat ili njihove smeše. U sluþaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu takoÿe da sadrže puferujuüe agense.
[0385] ývrsti dozni oblici kao što je gore opisano mogu se pripremiti sa premazima i omotaþima, kao što su enteriþni premazi i drugi dobro poznati u tehnici. Mogu da sadrže agesne za smirivanje, a takoÿe mogu biti takvog sastava da oslobaÿaju aktivno jedinjenje ili jedinjenja u odreÿenom delu crevnog trakta na odložen naþin. Primeri ugraÿenih kompozicija koje se mogu koristiti su polimerne supstance i voskovi. Aktivna jedinjenja takoÿe mogu biti u mikroenkapsuliranom obliku, ako je potrebno, sa jednim ili više gore pomenutih ekscipijenasa.
[0386] Teþni dozni oblici za oralnu primenu ukljuþuju farmaceutske prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Takvi dozni oblici se pripremaju, na primer, rastvaranjem, dispergovanjem itd. kristalnih oblika ili kristalnih oblika soli Jedinjenja 1 i opcionih farmaceutskih adjuvansa u ekscipijensu, kao što je, na primer, voda, fiziološki rastvor, vodena dekstroza, glicerol, etanol i sliþno; agensi za rastvaranje i emulgatori, kao na primer, etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilenglikol, 1,3-butilenglikol i dimetilformamid; ulja, posebno ulje pamuþnog semena, ulje kikirikija, ulje kukuruznih klica, maslinovo ulje, ricinusovo ulje i susamovo ulje, glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilenglikoli i estri masnih kiselina sorbitana; ili smeše ovih supstanci i sliþno, kako bi se time formirao rastvor ili suspenzija.
[0387] Suspenzije, pored aktivnih jedinjenja, mogu da sadrže agense za suspendovanje, kao na primer, etoksilovani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i estri sorbitana, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, ili smeše ovih supstanci i sliþno.
[0388] Kompozicije za rektalnu primenu su, na primer, supozitorije koje se mogu pripremiti mešanjem kristalnih oblika ili kristalnih oblika soli Jedinjenja 1 sa, na primer, odgovarajuüim neiritativnim ekscipijensima kao što su kakao puter, polietilenglikol ili vosak za supozitorije, koji su þvrsti na obiþnim temperaturama, ali teþni na telesnoj temperaturi i stoga se tope dok su u odgovarajuüoj telesnoj šupljini i oslobaÿaju aktivnu komponentu u njoj.
[0389] Dozni oblici za lokalnu primenu jedinjenja ovog otkriüa ukljuþuju masti, praškove, sprejeve i inhalante. Aktivna komponenta se meša pod sterilnim uslovima sa fiziološki prihvatljivim ekscipijensom i svim konzervansima, puferima ili propelentima po potrebi. Oftalmološke formulacije, masti za oþi, praškovi i rastvori takoÿe se smatraju delom ovog otkriüa.
[0390] Uopšteno, u zavisnosti od predviÿenog naþina primene, farmaceutske prihvatljive kompozicije üe sadržati oko 1 % do oko 99 % težinskih u kristalnom obliku ili kristalnom obliku soli Jedinjenja 1, i 99 % do 1 % težinski u odgovarajuüem farmaceutskom ekscipijensu. U jednom primeru, kompozicija üe biti izmeÿu oko 5 % i oko 75 % težinski u kristalnom obliku ili kristalnom obliku soli Jedinjenja 1, dok üe ostatak biti odgovarajuüi farmaceutski ekscipijensi.
[0391] Stvarni metodi pripreme takvih doznih oblika su poznati ili üe biti oþigledni struþnjacima u ovoj oblasti; na primer, videti Remington’s Pharmaceutical Sciences, 21. izdanje, (Lippincott, Williams and Wilkins Philadelphia, PA, 2006). Kompozicija koja üe se primenjivati üe, u svakom sluþaju, sadržati terapeutski efikasnu koliþinu kristalnog oblika ili kristalnog oblika soli Jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za leþenje bolesnog stanja u skladu sa uþenjima ovog otkriüa.
[0392] Kristalni oblici ili kristalni oblici soli Jedinjenja 1 primenjuju se u terapeutski efikasnoj koliþini koja üe varirati u zavisnosti od razliþitih faktora, ukljuþujuüi aktivnost Jedinjenja 1, metaboliþku stabilnost i dužinu delovanja Jedinjenja 1, starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, ishranu, naþin i vreme primene, brzinu izluþivanja, kombinaciju lekova, težinu odreÿenih bolesnih stanja i domaüina koji se podvrgava terapiji. Kristalni oblici ili kristalni oblici soli Jedinjenja 1 mogu se primenjivati kod pacijenta u dozama u opsegu od oko 0.1 do oko 1.000 mg dnevno. Za normalnu odraslu osobu telesne težine oko 70 kilograma, doza u opsegu od oko 0.01 do oko 100 mg po kilogramu telesne težine dnevno je primer. Meÿutim, specifiþna doza koja se koristi može da varira. Na primer, doza može zavisiti od niza faktora, ukljuþujuüi potrebe pacijenta, težinu stanja koje se leþi i farmakološku aktivnost jedinjenja koje se koristi. Odreÿivanje optimalnih doza za odreÿenog pacijenta je dobro poznato struþnjaku u ovoj oblasti.
Kombinovana terapija
[0393] Kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 kao što je ovde opisano može se primenjivati kao pojedinaþna terapija ili u kombinaciji (‘’ko-primenjivan’’) sa jednom ili više dodatnih terapija za leþenje bolesti ili poremeüaja, na primer bolesti ili poremeüaja povezanog sa hiperproliferacijom kao što je rak. Terapije koje se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem ovde opisanim ukljuþuju: (i) hirurgiju; (ii) radioterapiju (na primer, gama zraþenje, radioterapiju neutronskim snopom, radioterapiju elektronskim snopom, protonsku terapiju, brahiterapiju i sistemske radioaktivne izotope); (iii) endokrinu terapiju; (iv) adjuvantnu terapiju, imunoterapiju, terapiju CAR T-üelijama; i (v) druge hemoterapeutske agense.
[0394] Termin ‘’ko-primenjivan’’ ( koji se ‘’ko-primenjuje’’) odnosi se na istovremenu primenu ili bilo koji naþin odvojene sekvencijalne primene kristalnog oblika ili kristalnog oblika soli Jedinjenja 1 kao što je ovde opisano, i daljeg aktivnog farmaceutskog sastojka ili sastojaka, ukljuþujuüi citotoksiþne agense i radioterapiju. Ako primena nije istovremena, jedinjenja se primenjuju u kratkom vremenskom razmaku jedno posle drugog. Štaviše, nije bitno da li se jedinjenja primenjuju u istom doznom obliku, npr. jedno jedinjenje se može primenjivati lokalno, a drugo jedinjenje se može primenjivati oralno.
[0395] Tipiþno, bilo koji agens koji ima aktivnost protiv bolesti ili stanja koje se leþi može se primenjivati istovremeno. Primeri takvih agenasa za leþenje raka mogu se naüi, na primer, na https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs (poslednja poseta 22. januara 2019.) i u javno dostupnim izvorima kao što je „Principi raka i praksa onkologije“ autora V. T. Devite i S. Helmana (urednika), 11. izdanje (2018), izdavaþka kuüa Lippincott Williams & Wilkins. Osoba proseþnog struþnjaka u ovoj oblasti bi mogla da razazna koje kombinacije agenasa bi bile korisne na osnovu specifiþnih karakteristika lekova i bolesti o kojoj je reþ.
[0396] U jednom sluþaju, metod leþenja ukljuþuje istovremenu primenu kristalnog oblika ili kristalnog oblika soli Jedinjenja 1 kao što je ovde opisano, i najmanje jedne imunoterapije. Imunoterapija (takoÿe nazvana terapija modifikatora biološkog odgovora, biološka terapija, bioterapija, imunoterapija ili biološka terapija) je tretman koji koristi delove imunog sistema za borbu protiv bolesti. Imunoterapija može pomoüi imunom sistemu da prepozna üelije raka ili da pojaþa odgovor protiv üelija raka. Imunoterapije ukljuþuju aktivne i pasivne imunoterapije. Aktivne imunoterapije stimulišu sopstveni imuni sistem tela, dok pasivne imunoterapije generalno koriste komponente imunog sistema stvorene van tela.
[0397] Primeri aktivnih imunoterapija ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na vakcine, ukljuþujuüi vakcine protiv raka, vakcine tumorskih üelija (autologne ili alogene), vakcine dendritiþnih üelija, antigenske vakcine, antiidiotipske vakcine, DNK vakcine, virusne vakcine ili vakcinu tumor-infiltrirajuüih limfocita (TIL) sa interleukinom-2 (IL-2) ili terapiju üelijama ubica aktiviranim limfokinima (LAK).
[0398] Primeri pasivnih imunoterapija ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na monoklonska antitela i ciljane terapije koje sadrže toksine. Monoklonska antitela ukljuþuju gola antitela i konjugovana monoklonska antitela (takoÿe nazvana obeležena, obeležena ili napunjena antitela). Gola monoklonska antitela nemaju vezan lek ili radioaktivni materijal, dok su konjugovana monoklonska antitela povezana, na primer, sa hemoterapijskim lekom (hemoobeležena), radioaktivnom þesticom (radioobeležena) ili toksinom (imunotoksin). Primeri ovih lekova sa golim monoklonskim antitelima ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na Rituksimab (Rituksan), antitelo protiv CD20 antigena koje se koristi za leþenje, na primer, B üelijskog ne-Hodžkinovog limfoma; Trastuzumab (Herceptin), antitelo protiv HER2 proteina koje se koristi za leþenje, na primer, uznapredovalog raka dojke; Alemtuzumab (Kampat), antitelo protiv CD52 antigena koje se koristi za leþenje, na primer, B üelijske hroniþne limfocitne leukemije (B-HLL); Cetuksimab (Erbituks), antitelo protiv EGFR proteina koje se koristi, na primer, u kombinaciji sa irinotekanom za leþenje, na primer, uznapredovalog kolorektalnog karcinoma i karcinoma glave i vrata; i Bevacizumab (Avastin), koji je terapija protiv angiogeneze koja deluje protiv VEGF proteina i koristi se, na primer, u kombinaciji sa hemoterapijom za leþenje, na primer, metastatskog kolorektalnog karcinoma. Primeri konjugovanih monoklonskih antitela ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na, radioobeleženo antitelo Ibritumomab tiuksetan (Zevalin) koje direktno isporuþuje radioaktivnost kancerogenim B limfocitima i koristi se za leþenje, na primer, B üelijskog ne-Hodžkinovog limfoma; radioobeleženo antitelo Tositumomab (Beksar) koje se koristi za leþenje, na primer, odreÿenih vrsta ne-Hodžkinovog limfoma; i imunotoksin Gemtuzumab ozogamicin (Milotarg) koji sadrži kaliheamicin i koristi se za leþenje, na primer, akutna mijeloidna leukemija (AML). BL22 je konjugovano monoklonsko antitelo za leþenje, na primer, dlakavoüelijske leukemije, imunotoksini za leþenje, na primer, leukemija, limfoma i tumora mozga, i radioaktivno obeležena antitela kao što je OncoScint, na primer, za kolorektalni i jajniþki karcinom i ProstaScint, na primer, za karcinom prostate.
[0399] Dalji primeri terapijskih antitela koja se mogu koristiti ukljuþuju, ali nisu ograniþena na, HERCEPTIN™ (Trastuzumab) (Genentech, Kalifornija) koji je humanizovano monoklonsko antitelo protiv HER2 za leþenje pacijenata sa metastatskim rakom dojke; REOPRO.RTM. (abciksimab) (Centocor) koji je anti-glikoproteinski IIb/IIIa receptor na trombocitima za spreþavanje stvaranja ugruška; ZENAPAX™ (daklizumab) (Roche Pharmaceuticals, Švajcarska) koji je imunosupresivno, humanizovano monoklonsko antitelo protiv CD25 za spreþavanje akutnog odbacivanja bubrežnog alografta; PANOREX™ koji je mišje anti-17-IA antigen IgG2a antitelo na površini üelija (Glaxo Wellcome/Centocor); BEC2 koji je mišje antiidiotipsko (GD3epitop) IgG antitelo (ImClone System); IMC-C225, koji je himerno anti-EGFR IgG antitelo (ImClone System); VITAXIN™, koji je humanizovano anti-alfa V beta 3 integrin antitelo (Applied Molecular Evolution/Medlmmune); Campath 1H/LDP-03, koji je humanizovano anti CD52 IgG1 antitelo (Leukosite); Smart M195, koji je humanizovano anti-CD33 IgG antitelo (Protein Design Lab/Kanebo); RITUXAN™, koji je himerno anti-CD20 IgG1 antitelo (IDEC Pharm/Genentech, Roche/Zettyaku); LYMPHOCIDE™, koji je humanizovano anti-CD22 IgG antitelo (Immunomedics); LYMPHOCIDE™ Y-90 (Immunomedics); Lymphoscan (obeležen Tc-99m; radioimadžing; Immunomedics); Nuvion (protiv CD3; Protein Design Labs); CM3 je humanizovano anti-ICAM3 antitelo (ICOS Farm); IDEC-114 je primatizovano anti-CD80 antitelo (IDEC Farm/Micubiši); ZEVALIN™ je radioobeleženo mišje anti-CD20 antitelo (IDEC/Skering AG); IDEC-131 je humanizovano anti-CD40L antitelo (IDEC/Eisai); IDEC-151 je primatizovano anti-CD4 antitelo (IDEC);
IDEC-152 je primatizovano anti-CD23 antitelo (IDEC/Seikagaku); SMART anti-CD3 je humanizovani anti-CD3 IgG (Protein Design Lab); 5G1.1 je humanizovano anti-komplement faktor 5 (C5) antitelo (Aleksion Farm); D2E7 je humanizovano anti-TNF-alfa antitelo (CAT/BASF); CDP870 je humanizovani anti-TNF-alfa Fab fragment (Celteh); IDEC-151 je primatizovano anti-CD4 IgG1 antitelo (IDEC Pharm/SmithKline Beecham); MDX-CD4 je ljudsko anti-CD4 IgG antitelo (Medarex/Eisai/Genmab); CD20-sreptdavidin (+biotin-itrijum 90; NeoRx); CDP571 je humanizovano anti-TNF-alfa IgG4 antitelo (Celltech); LDP-02 je humanizovano anti-alfa4 beta7 antitelo (LeukoSite/-Genentech); OrthoClone OKT4A je humanizovano anti-CD4 IgG antitelo (Ortho Biotech); ANTOVA™ je humanizovano anti-CD40L IgG antitelo (Biogen); ANTEGREN™ je humanizovano anti-VLA-4 IgG antitelo (Elan); i CAT-152 je ljudsko anti-TGF-beta2 antitelo (Cambridge Ab Tech). Ostala su data u kasnijim pasusima.
[0400] Imunoterapije koje se mogu koristiti u kombinaciji sa kristalnim oblikom ili kristalnim oblikom soli Jedinjenja 1, kao što je ovde opisano, ukljuþuju adjuvantne imunoterapije. Primeri ukljuþuju citokine, kao što su faktor stimulacije kolonija granulocita-makrofaga (GM-CSF), faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF), makrofagni inflamatorni protein (MIP)-1-alfa, interleukini (ukljuþujuüi IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 i IL-27), faktori nekroze tumora (ukljuþujuüi TNF-alfa) i interferoni (ukljuþujuüi IFN-alfa, IFN-beta i IFN-gama); aluminijum hidroksid (alum); Bacil Kalmet-Gerin (BCG); Hemocijanin kljuþaonice (KLH); Nekompletni Frojndov adjuvans (IFA); QS-21; DETOX; Levamizol; i dinitrofenil (DNP), i njihove kombinacije, kao što su kombinacije interleukina, na primer IL-2 sa drugim citokinima, kao što je IFN-alfa.
[0401] U razliþitim sluþajevima, kristalni oblik ili kristalna so Jedinjenja 1 može se kombinovati sa imunološkom terapijom i/ili imunološkim terapeutskim agensom. U razliþitim sluþajevima, imunološka terapija i/ili imunološki terapeutski agens mogu ukljuþivati jedno ili više od sledeüeg: adoptivni üelijski transfer, inhibitor angiogeneze, terapiju Bacillus Calmette-Guerin, biohemoterapiju, vakcinu protiv raka, terapiju himernim antigenskim receptorom (CAR) T-üelijama, terapiju citokinima, gensku terapiju, modulator imunološke kontrolne taþke, imunokonjugat, radiokonjugat, terapiju onkolitiþkim virusom ili ciljanu terapiju lekovima. Imunološka terapija ili imunološki terapeutski agens se ovde zajedniþki nazivaju „imunoterapeutskim sredstvom“.
[402] Ovo otkriüe pruža metod za spreþavanje, leþenje, smanjenje, inhibiranje ili kontrolu neoplazije, tumora ili raka kod subjekta kome je to potrebno, koji ukljuþuje primenu terapeutski efikasne koliþine kristalnog oblika ili kristalnog oblika soli Jedinjenja 1 u kombinaciji sa imunoterapeutskim agensom. U jednom neograniþavajuüem primeru, metod obuhvata primenu terapeutski efikasne koliþine kombinacije koja sadrži kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 u kombinaciji sa imunoterapeutskim agensom. U razliþitim sluþajevima, kombinacija pruža kooperativni efekat, aditivni efekat ili sinergistiþki efekat u smanjenju broja üelija raka kada se tretira kombinacijom u poreÿenju sa svakim tretmanom pojedinaþno. U nekim sluþajevima, primena terapeutski efikasne koliþine kombinacije koja sadrži kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 i imunoterapeutsko agensa, rezultira sinergistiþkom antitumorskom aktivnošüu i/ili antitumorskom aktivnošüu koja je jaþa od
1
aditivnog efekta primene kristalnog oblika ili kristalnog oblika soli Jedinjenja 1 ili samog imunoterapeutskog agensa.
[0403] Humani karcinomi nose brojne genetske i epigenetske promene, generišuüi neoantigene koje imuni sistem potencijalno može prepoznati (Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74). Adaptivni imuni sistem, sastavljen od T i B limfocita, ima snažan antikancerogeni potencijal, sa širokim kapacitetom i izuzetnom specifiþnošüu da odgovori na razliþite tumorske antigene. Dalje, imuni sistem pokazuje znaþajnu plastiþnost i memorijsku komponentu. Uspešno iskorišüavanje svih ovih atributa adaptivnog imunog sistema uþinilo bi imunoterapiju jedinstvenom meÿu svim modalitetima leþenja raka.
[0404] Ovo otkriüe pruža kombinaciju kristalnog oblika ili kristalnog oblika soli Jedinjenja 1 i imunoterapeutskog agensa. Ove primerene kombinacije mogu se koristiti za leþenje osobe sa rakom. U razliþitim sluþajevima, imunoterapeutski agesni koji nalaze primenu u ovim kompozicijama, formulacijama i metodama mogu ukljuþivati jedan ili više agenasa ili terapija, ukljuþujuüi: adoptivni üelijski transfer, inhibitor angiogeneze, terapiju Bacillus Calmette-Guerin, biohemoterapiju, vakcinu protiv raka, terapiju himernim antigenskim receptorom (CAR) T-üelijama, terapiju citokinima, gensku terapiju, modulator imunološke kontrolne taþke, na primer inhibitor imunološke kontrolne taþke, imunokonjugat, radiokonjugat, terapiju onkolitiþkim virusom ili ciljanu terapiju lekovima.
[0405] U odreÿenim sluþajevima ovog otkriüa, terapeutski efikasna kombinacija obuhvata kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 i imunoterapeutski agens. U razliþitim srodnim sluþajevima, kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 pojaþava aktivnost imunoterapeutskog agensa.
[0406] U odreÿenim sluþajevima svakog od gore navedenih aspekata, kao i drugih aspekata i sluþajeva opisanih na drugom mestu ovde, imunoterapeutski agens pojaþava aktivnost kristalnog oblika ili kristalnog oblika soli Jedinjenja 1 ovog otkriüa.
[0407] U odreÿenim sluþajevima svakog od gore navedenih aspekata, kao i drugih aspekata i sluþajeva opisanih na drugom mestu ovde, kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 i imunoterapeutski agens deluju sinergistiþki. U razliþitim ovde opisanim sluþajevima, primer imunoterapeutskog agensa je modulator imune üelije (npr. T-üelije, dendritiþne üelije, prirodne üelije ubice i sliþno) izabran iz agonista ili aktivatora kostimulatornog molekula, pri þemu je modulator monoklonsko antitelo, bispecifiþno antitelo koje sadrži jedan ili više delova za vezivanje antigena imune kontrolne taþke, trispecifiþno antitelo ili multivalentno
2
antitelo/fuzioni protein/konstrukcija koja se angažuje sa imunim üelijama, poznato u struci. U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens može biti antitelo koje modulira kostimulatorni molekul, vezuje se za antigen na površini imune üelije ili üelije raka. U svakom od ovih razliþitih sluþajeva, modulator antitela može biti monoklonsko antitelo, poliklonalno antitelo, bispecifiþno antitelo, trispecifiþno ili multispecifiþno antitelo, fuzioni protein ili njegov fragment, na primer, dijabodilo, jednolanþano (sc)-dijabodilo (scFv)2, miniantitelo, minibodilo, Barnase-barstar, scFv-Fc, sc(Fab)2, trimerna konstrukcija antitela, tribodi konstrukcija antitela, trimerna konstrukcija antitela, tribodi konstrukcija antitela, kolabodi konstrukcija antitela, (scFv-TNFa)3 ili F(ab)3/DNL konstrukcija antitela.
[0408] U odreÿenim sluþajevima svakog od gore navedenih aspekata, kao i drugih aspekata i sluþajeva opisanih na drugom mestu ovde, imunoterapeutski agens je agens koji modulira imune odgovore, na primer, inhibitor kontrolne taþke ili agonist kontrolne taþke. U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je agens koji pojaþava antitumorske imune odgovore. U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je agens koji poveüava üelijski posredovan imunitet. U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je agens koji poveüava aktivnost T-üelija. U nekim sluþajevima, imunoterapeutsko agens je agens koji poveüava citolitiþku aktivnost T-üelija (CTL).
[0409] U nekim sluþajevima, sadašnje metode leþenja mogu ukljuþivati primenu kristalnog oblika ili kristalnog oblika soli Jedinjenja 1 zajedno u kombinaciji sa molekulom, na primer, agensom za vezivanje, na primer, antitelom ili njegovim funkcionalnim fragmentom koji modulira (aktivira ili inhibira) protein kontrolne taþke. Inhibitor kontrolne taþke može biti bilo koji molekul, sredstvo, tretman i/ili metod inhibicije imune kontrolne taþke i/ili promocije inhibitora imune kontrolne taþke, npr. promocijom intrinziþnog inhibitora imune kontrolne taþke; inhibiranje transkripcionog faktora ukljuþenog u ekspresiju imunološke kontrolne taþke; i/ili delovanjem zajedno sa nekim dodatnim spoljašnjim faktorom. Na primer, inhibitor kontrolne taþke može ukljuþivati tretman koji inhibira transkripcione faktore ukljuþene u ekspresiju gena imunoloških kontrolnih taþaka ili promoviše ekspresiju transkripcionih faktora za gene supresora tumora, npr. BACH2 (Luan et al., (2016). Transcription Factors and Checkpoint Inhibitor Expression with Age: Markers of Immunosenescence. Blood, 128(22), 5983). Štaviše, inhibitor kontrolne taþke može inhibirati transkripciju gena imunoloških kontrolnih taþaka; modifikaciju i/ili obradu mRNK imunoloških kontrolnih taþaka; translaciju proteina imunoloških kontrolnih taþaka; i/ili molekuli ukljuþeni u imunitet ili put imunološke kontrolne taþke, npr. transkripcioni faktori PD-1 kao što su HIF-1, STAT3, NF-kB i AP-1, ili aktivacija uobiþajenih onkogenih puteva kao što su JAK/STAT, RAS/ERK ili PI3K/AKT/mTOR (Zerdes et al., Genetska, transkripciona i posttranslaciona regulacija programiranog liganda proteina smrti 1 kod raka: biologija i kliniþke korelacije, Oncogene, tom 37, strane 4639-4661 (2018)).
[0410] Inhibitori kontrolnih taþaka mogu ukljuþivati tretmane, molekule, agense i/ili metode koje regulišu imunološke kontrolne taþke na transkripcionom nivou, npr. korišüenjem kosupresije puta RNK-interferencije i/ili post-transkripcionog utišavanja gena (PTGS) (npr. mikroRNK, miRNA; RNK za utišavanje, mala interferirajuüa RNK ili kratka interferirajuüa RNK (siRNA). Pokazano je da transkripciona regulacija molekula kontrolnih taþaka ukljuþuje mir-16, za koji je pokazano da cilja 3'UTR mRNK kontrolnih taþaka CD80, CD274 (PD-L1) i CD40 (Leibowitz et al., Post-transcriptional regulation of imune checkpoint genes by mir-16 in melanoma, Annals of Oncology (2017) 28; v428-v448). Takoÿe je pokazano da je Mir-33a ukljuþen u regulaciju ekspresije PD-1 u sluþajevima adenokarcinoma pluüa. (Boldini et al., Uloga mikroRNK-33a u regulisanju ekspresije PD-1 kod adenokarcinoma pluüa, Cancer Cell Int.2017; 17: 105).
[0411] Himeri aptamer-siRNK specifiþni za T-üelije su predloženi kao visoko specifiþna metoda inhibiranja molekula u putu imunološke kontrolne taþke (Hossain et al., Konjugati aptamera-siRNK: reprogramiranje T üelija za terapiju raka, Ther. Deliv.2015. januar; 6(1): 1-4).
[0412] Alternativno, þlanovi imunološkog kontrolnog puta mogu biti inhibirani upotrebom tretmana koji utiþu na povezane puteve, npr. metabolizam. Na primer, prekomerna snabdevanje glikolitiþkim intermedijerom piruvatom u mitohondrijama iz makrofaga koronarne arterije podstaklo je ekspresiju PD-L1 putem indukcije signalnog puta koštanog morfogenetskog proteina 4/fosforilisanog SMAD1/5/IFN regulatornog faktora 1 (BMP4/p-SMAD1/5/IRF1). Shodno tome, primena tretmana koji moduliraju metaboliþki put može dovesti do naknadne modulacije imunoinhibitornog kontrolnog puta PD-1/PD-L1 (Watanabe et al., Pyruvate controls the checkpoint inhibitor PD-L1 and suppresses Tcell immunity, J Clin Invest.2017 Jun 30; 127(7): 2725-2738).
[0413] Imunitet kontrolnih taþaka može se regulisati putem onkolitiþkih virusa koji selektivno repliciraju unutar tumorskih üelija i indukuju akutne imune odgovore u tumorskom mikrookruženju, odn. delujuüi kao genetski vektori koji nose specifiþne agense (npr. antitela, miRNA, siRNA i sliþno) do üelija raka i utiþXüi na njihovu onkolizu i luþenje citokina i hemokina kako bi sinergizirali sa inhibicijom imunih kontrolnih taþaka (Shi et al., Cancer Immunotherapy: A Focus on the Regulation of Immune Checkpoints, Int J Mol Sci.2018 May; 19(5): 1389). Trenutno su u toku kliniþka ispitivanja koja koriste sledeüe viruse kao
4
inhibitore kontrolnih taþaka: poliovirus, virus malih boginja, adenovirusi, poksvirusi, virus herpes simpleksa (HSV), koksakivirusi, reovirus, virus Njukaslske bolesti (NDV), T-VEC (herpes virus kodiran sa GM-CSF (faktor stimulacije kolonije granulocita-makrofaga)) i H101 (Shi et al., supra).
[0414] Inhibitori kontrolnih taþaka mogu delovati na translacionom nivou imuniteta kontrolnih taþaka. Translacija mRNK u protein predstavlja kljuþni dogaÿaj u regulaciji ekspresije gena, stoga je inhibicija translacije imunih kontrolnih taþaka metoda kojom se put imunih kontrolnih taþaka može inhibirati.
[0415] Inhibicija puta imunološke kontrolne taþke može se desiti u bilo kojoj fazi translacionog procesa imunološke kontrolne taþke. Na primer, lekovi, molekuli, agensi, tretmani i/ili metode mogu inhibirati proces inicijacije (pri þemu se 40S ribozomalna podjedinica regrutuje na 5' kraj iRNK i skenira 5'UTR iRNK prema njenom 3' kraju). Inhibicija se može dogoditi ciljanjem antikodona inicijatorske metionil-transfer RNK (tRNK) (MettRNAi), njenim uparivanjem baza sa startnim kodonom ili regrutovanjem 60S podjedinice za poþetak elongacije i sekvencijalnog dodavanja aminokiselina u translaciji gena specifiþnih za imunološke kontrolne taþke. Alternativno, inhibitor kontrolnih taþaka može inhibirati kontrolne taþke na translacionom nivou spreþavanjem formiranja ternarnog kompleksa (TC), tj. eukariotskog inicijacionog faktora (eIF)2 (ili jedne ili više njegovih a, b i g podjedinica); GTP; i Met-tRNAi.
[0416] Inhibicija kontrolnih taþaka može se dogoditi putem destabilizacije eIF2a spreþavanjem njegove fosforilacije putem protein kinaze R (PKR), PERK, GCN2 ili HRI, ili spreþavanjem TC da se povežu sa 40S ribozomom i/ili drugim faktorima inicijacije, þime se spreþava formiranje preinicijacionog kompleksa (PIC); inhibiranjem eIF4F kompleksa i/ili njegovog proteina koji vezuje kapu eIF4E, proteina skele eIF4G ili eIF4A helikaze. Metode koje razmatraju translacionu kontrolu raka su razmotrene u Truitt et al., New frontiers in translational control of the cancer genome, Nat Rev Cancer.2016 Apr 26; 16(5): 288-304.
[0417] Inhibitori kontrolnih taþaka mogu takoÿe ukljuþivati tretmane, molekule, agense i/ili metode koje regulišu imune kontrolne taþke na üelijskom i/ili proteinskom nivou, npr. inhibiranjem receptora imune kontrolne taþke. Inhibicija kontrolnih taþaka može se desiti upotrebom antitela, fragmenata antitela, fragmenata koji vezuju antigen, malih molekula i/ili drugih lekova, agensa, tretmana i/ili metode.
[0418] Imunološke kontrolne taþke odnose se na inhibitorne puteve u imunološkom sistemu koji su odgovorni za održavanje samotolerancije i moduliranje stepena odgovora imunološkog sistema kako bi se minimiziralo ošteüenje perifernog tkiva. Meÿutim, tumorske üelije takoÿe mogu aktivirati kontrolne taþke imunološkog sistema kako bi smanjile efikasnost imunološkog odgovora („blokirale“ imuni odgovor) protiv tumorskih tkiva. Za razliku od veüine antikancerogenih sredstava, inhibitori kontrolnih taþaka ne ciljaju direktno tumorske üelije, veü ciljaju limfocitne receptore ili njihove ligande kako bi pojaþali endogenu antitumorsku aktivnost imunološkog sistema. (Pardoll, 2012, Nature Reviews Cancer 12:252-264).
[0419] U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je modulator PD-1 aktivnosti, modulator PD-L1 aktivnosti, modulator PD-L2 aktivnosti, modulator CTLA-4 aktivnosti, modulator CD28 aktivnosti, modulator CD80 aktivnosti, modulator CD86 aktivnosti, modulator 4-1BB aktivnosti, modulator OX40 aktivnosti, modulator KIR aktivnosti, modulator Tim-3 aktivnosti, modulator LAG3 aktivnosti, modulator CD27 aktivnosti, modulator CD40 aktivnosti, modulator GITR aktivnosti, modulator TIGIT aktivnosti, modulator CD20 aktivnosti, modulator CD96 aktivnosti, modulator IDO1 aktivnosti, citokin, hemokin, interferon, interleukin, limfokin, þlan porodice faktora tumorske nekroze (TNF) ili imunostimulatorni oligonukleotid. U nekim sluþajevima, modulator imunološke kontrolne taþke, tj. je inhibitor ili antagonist, ili je aktivator ili agonist, na primer, CD28 modulator, 4-1BB modulator, OX40 modulator, CD27 modulator, CD80 modulator, CD86 modulator, CD40 modulator ili GITR modulator, Lag-3 modulator, 41BB modulator, LIGHT modulator, CD40 modulator, GITR modulator, TGF-beta modulator, TIM-3 modulator, SIRP-alfa modulator, TIGIT modulator, VSIG8 modulator, BTLA modulator, SIGLEC7 modulator, SIGLEC9 modulator, ICOS modulator, B7H3 modulator, B7H4 modulator, FAS modulator i/ili BTNL2 modulator. U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je modulator imunološke kontrolne taþke kao što je gore opisano (npr. antitelo modulator imunološke kontrolne taþke, koje može biti u obliku monoklonskog antitela, bispecifiþnog antitela koje sadrži jedan ili više delova za vezivanje antigena imunološke kontrolne taþke, trispecifiþnog antitela ili multivalentnog antitela/fuzionog proteina/konstrukta koji angažuje imune üelije, poznatog u struci).
[0420] U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je agens koji inhibira aktivnost PD-1. U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je agens koji inhibira aktivnost PD-L1 i/ili PD-L2. U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je agens koji inhibira aktivnost CTLA-4. U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je agens koji inhibira aktivnost CD80 i/ili CD86.
U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je agens koji inhibira aktivnost TIGIT. U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je agens koji inhibira aktivnost KIR. U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je agens koji pojaþava ili stimuliše aktivnost aktivirajuüih imunoloških receptora kontrolnih taþaka.
[0421] PD-1 (takoÿe poznat kao Programirana smrt 1, CD279, PDCD1) je receptor na površini üelije sa kljuþnom ulogom u regulisanju ravnoteže izmeÿu stimulativnih i inhibitornih signala u imunom sistemu i održavanju periferne tolerancije (Ishida, Yet al.1992 EMBO J.
11 3887; Kier, Mary E et al.2008 Annu Rev Immunol 26677-704; Okazaki, Taku et al.2007 International Immunology 19813-824). PD-1 je inhibitorni þlan superfamilije imunoglobulina sa homologijom sa CD28. Struktura PD-1 je monomerni transmembranski protein tipa 1, koji se sastoji od jednog ekstracelularnog domena sliþnog imunoglobulinskom varijabilnom i citoplazmatskog domena koji sadrži inhibitorni motiv zasnovan na tirozinu imunoreceptora (ITIM) i prekidaþki motiv zasnovan na tirozinu imunoreceptora (ITSM). Ekspresija PD-1 je inducibilna na T üelijama, B üelijama, prirodnim üelijama ubicama (NK) i monocitima, na primer nakon aktivacije limfocita putem signalizacije T üelijskog receptora (TCR) ili B üelijskog receptora (BCR) (Kier, Mary E et al.2008 Annu Rev Immunol 26677-704; Agata, Yet al.1996 Int Immunol 8765-72). PD-1 je receptor za ligande CD80, CD86, PD-L1 (B7-H1, CD274) i PD-L2 (B7-DC, CD273), koji su þlanovi porodice B7 koji se ekspresuju na površini üelija (Freeman, Gordon et al.2000 J Exp Med 1921027; Latchman, Y et al.2001 Nat Immunol 2: 261). Nakon interakcije sa ligandom, PD-1 regrutuje fosfataze kao što su SHP-1 i SHP-2 na svoje intracelularne tirozinske motive, koje potom defosforiluju efektorske molekule aktivirane TCR ili BCR signalizacijom (Chemnitz, J et al.2004 J Immunol 173: 945-954; Riley, James L 2009 Immunological Reviews 229: 114-125). Na ovaj naþin, PD-1 prenosi inhibitorne signale u T i B üelije samo kada je istovremeno interaktiran sa TCR ili BCR.
[0422] Dokazano je da PD-1 smanjuje odgovore efektorskih T üelija putem üelijskiintrinziþnih i üelijski-ekstrinziþnih funkcionalnih mehanizama. Inhibitorna signalizacija putem PD-1 indukuje stanje neodziva u T üelijama, što rezultira time da üelije nisu u stanju da se klonalno šire ili proizvode optimalne nivoe efektorskih citokina. PD-1 takoÿe može indukovati apoptozu u T üelijama putem svoje sposobnosti da inhibira signale preživljavanja iz kostimulacije, što dovodi do smanjene ekspresije kljuþnih antiapoptotiþkih molekula kao što je Bcl-XL (Kier, Mary E et al.2008 Annu Rev Immunol 26: 677-704). Pored ovih direktnih efekata, nedavne publikacije su implicirale da je PD-1 ukljuþen u supresiju efektorskih üelija promovišuüi indukciju i održavanje regulatornih T üelija (TREG). Na primer, pokazano je da PD-L1 ekspresovan na dendritiþnim üelijama deluje u sinergiji sa TGF-b kako bi promovisao indukciju CD4+ FoxP3+TREG sa poboljšanom supresorskom funkcijom (Francisco, Loise M et al.2009 J Exp Med 206: 3015-3029).
[0423] TIM-3 (takoÿe poznat kao T-üelijski imunoglobulin i mucin-domen koji sadrži-3, TIM-3, üelijski receptor 2 virusa hepatitisa A, HAVCR2, HAVcr-2, KIM-3, TIMD-3, TIMD3, Tim-3 i CD366) je jednoprolazni membranski protein tipa I od ~ 33.4 kDa, koji je ukljuþen u imune odgovore (Sanchez-Fueyo et al., Tim-3 inhibira auto- i aloimune odgovore posredovane T pomoünim üelijama tipa 1 i promoviše imunološku toleranciju, Nat. Immunol.4:
1093-1101(2003)).
[0424] TIM-3 se selektivno ekspresuje na Th1-üelijama i fagocitnim üelijama (npr. makrofagima i dendritiþnim üelijama). Upotreba siRNA ili blokirajuüeg antitela za smanjenje ekspresije ljudskog TIM-3 rezultirala je poveüanom sekrecijom interferona g (IFN-g) iz CD4 pozitivnih T-üelija, što ukazuje na inhibitornu ulogu TIM-3 u humanim T-üelijama. Analiza kliniþkih uzoraka pacijenata sa autoimunim bolestima nije pokazala ekspresiju TIM-3 u CD4 pozitivnim üelijama. Konkretno, nivo ekspresije TIM-3 je niži, a sekrecija IFN-g je veüa u klonovima T üelija izvedenim iz cerebrospinalne teþnosti pacijenata sa multiplom sklerozom nego u klonovima izvedenim od normalnih zdravih osoba (Koguchi K et al., J Exp Med.203: 1413-8. (2006)).
[0425] TIM-3 je receptor za ligand Galektin-9, koji je þlan porodice galektina, molekula koji se sveprisutno ekspresuju na razliþitim tipovima üelija i koji vezuju b-galaktozid; Fospatidil serin (PtdSer) (DeKryff et al., T üelijske/transmembranske, Ig i alelne varijante mucina-3 diferencijalno prepoznaju fosfatidilserin i posreduju u fagocitozi apoptotskih üelija, J Immunol.2010 Feb 15; 184(4): 1918-30); Protein grupe visoke mobilnosti 1 (takoÿe poznat kao HMGB1, HMG1, HMG3, SBP-1, HMG-1 i okvir grupe visoke mobilnosti 1) Chiba et al., Tumor-infiltrirajuüe DC suzbijaju uroÿene imune odgovore posredovane nukleinskim kiselinama kroz interakcije izmeÿu receptora TIM-3 i alarmina HMGB1, Nat Immunol.2012 Sep; 13(9): 832-42); i molekul adhezije üelija povezan sa karcinoembrionskim antigenom 1 (takoÿe poznat kao CEACAM1, BGP, BGP1, BGPI, molekul adhezije üelija povezan sa karcinoembrionskim antigenom 1) (Huang et al., CEACAM1 reguliše toleranciju i iscrpljenost posredovane TIM-3, Nature.15. januar 2015; 517(7534): 386-90).
[0426] BTLA (takoÿe poznat kao atenuator B- i T-limfocita, BTLA1, CD272 i povezan sa B i T limfocitima) je membranski protein tipa I veliþine ~ 27.3 kDa sa jednim prolazom, koji je ukljuþen u inhibiciju limfocita tokom imunog odgovora. BTLA se konstitutivno ekspresuje i u B i u T üelijama. BTLA interaguje sa HVEM (mediator ulaska herpes virusa), þlanom porodice receptora faktora tumorske nekroze (TNFR) (Gonzalez et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102: 1116-21). Interakcija BTLA, koji pripada porodici CD28 superfamilije imunoglobulina, i HVEM, kostimulatornog receptora faktora tumorske nekroze (TNF) (TNFR), jedinstvena je po tome što definiše unakrsnu komunikaciju izmeÿu ove dve porodice receptora. BTLA sadrži inhibitorni motiv membranskog proksimalnog imunoreceptora zasnovan na tirozinu (ITIM) i prekidaþki motiv membranskog distalnog imunoreceptora zasnovan na tirozinu (ITSM). Prekid bilo ITIM ili ITSM ukinuo je sposobnost BTLA da regrutuje ili SHP1 ili SHP2, što sugeriše da BTLA regrutuje SHP1 i SHP2 na naþin koji se razlikuje od PD-1 i da su oba tirozinska motiva potrebna za blokiranje aktivacije T üelija. Citoplazmatski rep BTLA takoÿe sadrži treüi konzervirani motiv koji sadrži tirozin unutar citoplazmatskog domena, sliþan po sekvenci mestu regrutovanja Grb-2 (YXN).
Takoÿe, fosforilovani peptid koji sadrži ovaj N-terminalni tirozinski motiv BTLA može da interaguje sa GRB2 i p85 podjedinicom PI3K in vitro, iako funkcionalni efekti ove interakcije ostaju neistraženi in vivo (Gavrieli et al., Bioochem. Biophys Res Commun, 2003, 312, 1236-43). BTLA je receptor za ligande PTPN6/SHP-1; PTPN11/SHP-2; TNFRSF14/HVEM; i B7H4.
[0427] VISTA (takoÿe poznat kao V-domen Ig supresor aktivacije T üelija VSIR, B7-H5, B7H5, GI24, PP2135, SISP1, DD1alpha, VISTA, C10orf54, otvoreni okvir za þitanje 54 hromozoma 10, PD-1H i V-set imunoregulatorni receptor) je ~ 33.9 kDa membranski protein tipa I sa jednim prolazom koji je ukljuþen u inhibitorni odgovor T üelija, diferencijaciju embrionalnih matiþnih üelija putem inhibicije BMP4 signalizacije i MMP14-posredovanu MMP2 aktivaciju (Yoon et al., Control of signaling-mediated clearance of apoptotic cells by the tumor supresor p53, Science.2015 Jul 31; 349(6247): 1261669). VISTA interaguje sa ligandom VSIG-3 (Wang et al., VSIG-3 kao ligand VISTA inhibira funkciju ljudskih T-üelija, Immunologija.2019. januar; 156(1): 74-85)
[0428] LAG-3 (takoÿe poznat kao gen za aktivaciju limfocita 3, LAG3, CD223 i aktivirajuüi limfocite 3) je membranski protein tipa I od ~57,4 kDa sa jednim prolazom, ukljuþen u aktivaciju limfocita, koji se takoÿe vezuje za HLA antigene klase II. LAG-3 je þlan porodice supergena imunoglobulina i ekspresuje se na aktiviranim T üelijama (Huard et al., 1994, Immunogenetics 39: 213), NK üelijama (Triebel et al., 1990, J. Exp. Med.171: 1393-1405), regulatornim T üelijama (Huang et al., 2004, Immunity 21: 503-513; Camisaschi et al., 2010, J Immunol.184: 6545-6551; Gagliani et al., 2013, Nat Med 19: 739-746) i plazmacitoidnim dendritiþnim üelijama (DC) (Workman et al., 2009, J Immunol 182: 1885-1891). LAG-3 je membranski protein kodiran genom koji se nalazi na hromozomu 12 i strukturno je i genetski povezan sa CD4. Sliþno CD4, LAG-3 može da interaguje sa molekulima MHC klase II na površini üelije (Baixeras et al., 1992, J. Exp. Med.176: 327-337; Huard et al., 1996, Eur. J. Immunol.26: 1180-1186). Sugerisano je da direktno vezivanje LAG-3 za MHC klase II igra ulogu u smanjenju antigenski zavisne stimulacije CD4+ T limfocita (Huard et al., 1994, Eur. J. Immunol.24: 3216-3221), a takoÿe je pokazano da blokada LAG-3 regeneriše CD8+ limfocite i u tumorskim ili autoantigenskim (Gross et al., 2007, J Clin Invest.117: 3383-3392) i virusnim modelima (Blackburn et al., 2009, Nat. Immunol.10: 29-37). Dalje, intracitoplazmatski region LAG-3 može da interaguje sa LAP-om (protein povezan sa LAG-3), koji je molekul za prenos signala ukljuþen u smanjenje puta aktivacije CD3/TCR (Iouzalen et al., 2001, Eur. J. Immunol.31: 2885-2891). Štaviše, pokazano je da CD4+CD25+ regulatorne T üelije (Treg) ekspresuju LAG-3 nakon aktivacije, što doprinosi supresorskoj aktivnosti Treg üelija (Huang, C. et al., 2004, Immunity 21: 503-513). LAG-3 takoÿe može negativno regulisati homeostazu T üelija pomoüu Treg üelija, kako u zavisnim, tako i u nezavisnim mehanizmima (Workman, C. J. and Vignali, D. A., 2005, J. Immunol. 174: 688-695).
[0429] Pokazano je da LAG-3 ima interakciju sa molekulima MHC klase II (Huard et al., CD4/major histocompatibility complex class II interaction analysed with CD4- and lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)-Ig fusion proteins, Eur J Immunol.1995 Sep; 25(9): 2718-21).
[0430] Pored toga, poznato je da su nekoliko kinaza inhibitori kontrolnih taþaka. Na primer, CHEK-1, CHEK-2 i A2aR.
[0431] CHEK-1 (takoÿe poznata kao CHK 1 kinaza, CHK1 i checkpoint kinase 1) je ~ 54.4-kDa serin/treonin-protein kinaza koja je ukljuþena u zaustavljanje üelijskog ciklusa posredovano kontrolnim taþkama i aktivaciju popravke DNK kao odgovor na ošteüenje DNK i/ili nereplikovanu DNK.
[0432] CHEK-2 (takoÿe poznata kao CHK2 kinaza, CDS1, CHK2, HuCds1, LFS2, PP1425, RAD53, hCds1 i checkpoint kinaza 2) je ~ 60.9-kDa serin/treonin-protein kinaza ukljuþena u zaustavljanje üelijskog ciklusa posredovano kontrolnim taþkama, aktivaciju popravke DNK i apoptozu posredovanu dvolanþanim prekidom.
[0433] A2aR (takoÿe poznat kao adenozin A2A receptor, ADORA2A, adenozin A2a receptor, A2aR, ADORA2 i RDC8) je ~ 44.7-kDa višeprolazni membranski receptor za adenozin i druge ligande.
[0434] U nekim sluþajevima, ilustrativni imunoterapeutski agensi mogu da ukljuþuju jedan ili više modulatora antitela koji ciljaju PD-1, PD-L1, PD-L2, CEACAM (npr. CEACAM-1, -3 i/ili-5), CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGF beta, OX40,41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS i/ili BTNL2, izmeÿu ostalih poznatih u tehnici. U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je agens koji poveüava aktivnost prirodnih üelija ubica (NK). U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je agens koji inhibira supresiju imunog odgovora. U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je agens koji inhibira supresorske üelije ili aktivnost supresorskih üelija. U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je agens ili terapija koja inhibira Treg aktivnost. U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je agens koji inhibira aktivnost inhibitornih imunoloških kontrolnih receptora.
[0435] U nekim sluþajevima, kombinacija ovog otkriüa obuhvata kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 i imunoterapeutski agens, pri þemu imunoterapeutski agens ukljuþuje T üelijski modulator izabran iz agonista ili aktivatora kostimulatornog molekula. U jednom sluþaju, agonist kostimulatornog molekula je izabran iz agonista (npr., agonistiþkog antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, ili rastvorljive fuzije) GITR, OX40, SLAM (npr. SLAMF7), HVEM, LIGHT, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, CD7, NKG2C, NKp80, CD160, B7-H3 ili CD83 liganda. U drugim sluþajevima, kombinacija efektorskih üelija ukljuþuje bispecifiþni T üelijski angažor (npr., bispecifiþni molekul antitela koji se vezuje za CD3 i tumorski antigen (npr., EGFR, PSCA, PSMA, EpCAM, HER2, izmeÿu ostalih).
[0436] U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je modulator PD-1 aktivnosti, modulator PD-L1 aktivnosti, modulator PD-L2 aktivnosti, modulator CTLA-4 aktivnosti, modulator CD28 aktivnosti, modulator CD80 aktivnosti, modulator CD86 aktivnosti, modulator 4-1BB aktivnosti, modulator OX40 aktivnosti, modulator KIR aktivnosti, modulator Tim-3 aktivnosti, modulator LAG3 aktivnosti, modulator CD27 aktivnosti, modulator CD40 aktivnosti, modulator GITR aktivnosti, modulator TIGIT aktivnosti, modulator CD20 aktivnosti, modulator CD96 aktivnosti, modulator IDO1 aktivnosti, modulator SIRP-alfa aktivnosti, modulator TIGIT aktivnosti, modulator VSIG8 aktivnosti, modulator BTLA aktivnosti, modulator SIGLEC7 aktivnosti, modulator Aktivnost SIGLEC9, modulator
1
aktivnosti ICOS, modulator aktivnosti B7H3, modulator aktivnosti B7H4, modulator aktivnosti FAS, modulator aktivnosti BTNL2, citokin, hemokin, interferon, interleukin, limfokin, þlan porodice faktora tumorske nekroze (TNF) ili imunostimulatorni oligonukleotid.
[0437] U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je modulator imuno-kontrolnih taþaka (npr. inhibitor imuno-kontrolnih taþaka, npr. inhibitor PD-1 aktivnosti, modulator PD-L1 aktivnosti, modulator PD-L2 aktivnosti, modulator CTLA-4 ili CD40 agonist (npr. molekul anti-CD40 antitela), (xi) OX40 agonist (npr. molekul anti-OX40 antitela) ili (xii) CD27 agonist (npr. molekul anti-CD27 antitela). U jednom sluþaju, imunoterapeutski agens je inhibitor: PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM (npr. CEACAM-1, -3 i/ili -5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 i/ili TGF beta, galektin 9, CD69, galektin-1, CD113, GPR56, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 i TIM-4. U jednom sluþaju, inhibitor molekula imunološke kontrolne taþke inhibira PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (npr. CEACAM-1, -3 i/ili -5), CTLA-4 ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0438] U jednom sluþaju, imunoterapeutski agens je agonist proteina koji stimuliše aktivaciju T-üelija, kao što su B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 i CD28H.
[0439] U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens koji se koristi u kombinacijama opisanim ovde (npr. u kombinaciji sa kristalnim oblikom ili kristalnim oblikom soli Jedinjenja 1 ovog otkriüa) je aktivator ili agonist kostimulatornog molekula. U jednom sluþaju, agonist kostimulatornog molekula je izabran iz agonista (npr. agonistiþkog antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, ili rastvorljive fuzije) CD2, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 ili CD83 liganda.
[0440] Inhibicija inhibitornog molekula može se izvršiti na nivou DNK, RNK ili proteina. U nekim sluþajevima, inhibitorna nukleinska kiselina (npr. dsRNA, siRNA ili shRNA) može se koristiti za inhibiciju ekspresije inhibitornog molekula. U drugim sluþajevima, inhibitor inhibitornog signala je polipeptid, npr. rastvorljivi ligand (npr. PD-1-Ig ili CTLA-4 Ig), ili antitelo ili njegov antigen-vezujuüi fragment, na primer, monoklonsko antitelo, bispecifiþno antitelo koje sadrži jednu ili više grupa za vezivanje antigena na imunim kontrolnim taþkama, trispecifiþno antitelo ili multivalentno antitelo/fuzioni protein/konstrukt koji se angažuje sa imunim üelijama, poznat u struci, koji se vezuje za inhibitorni molekul; npr. antitelo ili njegov fragment (ovde se takoÿe naziva ’’molekul antitela“) koji se vezuje za PD-1, PD-L1, PD-L2,
2
CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM (npr. CEACAM-1, -3 i/ili -5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 i/ili TGF beta, galektin 9, CD69, galektin-1, CD113, GPR56, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, TIM-4 ili njihova kombinacija.
[0441] U nekim sluþajevima, gde kombinacija sadrži kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 i imunoterapeutski agens, pri þemu je imunoterapeutski agens monoklonsko antitelo ili bispecifiþno antitelo. Na primer, monoklonsko ili bispecifiþno antitelo može se specifiþno vezati za þlana c-Met puta i/ili modulator imunološke kontrolne taþke (npr., bispecifiþno antitelo se vezuje i za receptor faktora rasta hepatocita (HGFR) i za modulator imunološke kontrolne taþke opisan ovde, kao što je antitelo koje se vezuje za PD-1, PD-L1, PD-L2 ili CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2 ili CD27). U odreÿenim sluþajevima, bispecifiþno antitelo se specifiþno vezuje za ljudski HGFR protein i jedan od PD-1, PD-L1 i CTLA-4.
[0442] U nekim sluþajevima ovde opisanih metoda, imunoterapeutski agens je PD-1 antagonist, PD-L1 antagonist, PD-L2 antagonist, CTLA-4 antagonist, CD80 antagonist, CD86 antagonist, KIR antagonist, Tim-3 antagonist, LAG3 antagonist, TIGIT antagonist, CD20 antagonist, CD96 antagonist ili IDO1 antagonist.
[0443] U nekim sluþajevima, PD-1 antagonist je antitelo koje se specifiþno vezuje za PD-1. U nekim sluþajevima, antitelo koje se vezuje za PD-1 je pembrolizumab (KEYTRUDA®, MK-3475; Merck), pidilizumab (CT-011; Curetech Ltd.), nivolumab (OPDIVO®,
BMS-936558, MDX-1106; Bristol Myer Squibb), MEDI0680 (AMP-514;
AstraZenenca/MedImmune), REGN2810 (Regeneron Pharmaceuticals), BGB-A317 (BeiGene Ltd.), PDR-001 (Novartis) ili STI-A1110 (Sorrento Therapeutics). U nekim sluþajevima, antitelo koje se vezuje za PD-1 opisano je u PCT publikaciji WO 2014/179664, na primer, antitelo identifikovano kao APE2058, APE1922, APE1923, APE1924, APE 1950 ili APE1963 (Anaptysbio), ili antitelo koje sadrži CDR regione bilo kog od ovih antitela. U drugim sluþajevima, PD-1 antagonist je fuzioni protein koji ukljuþuje ekstracelularni domen PD-L1 ili PD-L2, na primer, AMP-224 (AstraZeneca/MedImmune). U drugim sluþajevima, PD-1 antagonist je peptidni inhibitor, na primer, AUNP-12 (Aurigene).
[0444] U nekim sluþajevima, antagonist PD-L1 je antitelo koje se specifiþno vezuje za PD-L1. U nekim sluþajevima, antitelo koje se vezuje za PD-L1 je atezolizumab (RG7446, MPDL3280A; Genentech), MEDI4736 (AstraZeneca/MedImmune), BMS-936559 (MDX-1105; Bristol Myers Squibb), avelumab (MSB0010718C; Merck KGaA), KD033 (Kadmon), deo antitela KD033 ili STI-A1014 (Sorrento Therapeutics). U nekim sluþajevima, antitelo koje se vezuje za PD-L1 opisano je u PCT objavi WO 2014/055897, na primer, Ab-14, Ab-16, Ab-30, Ab-31, Ab-42, Ab-50, Ab-52 ili Ab-55, ili antitelo koje sadrži CDR regione bilo kog od ovih antitela.
[0445] U nekim sluþajevima, antagonist CTLA-4 je antitelo koje se specifiþno vezuje za CTLA-4. U nekim sluþajevima, antitelo koje se vezuje za CTLA-4 je ipilimumab (YERVOY®; Bristol Myer Squibb) ili tremelimumab (CP-675, 206; Pfizer). U nekim sluþajevima, antagonist CTLA-4 je fuzioni protein CTLA-4 ili rastvorljivi receptor CTLA-4, na primer, KARR-102 (Kahr Medical Ltd.).
[0446] U nekim sluþajevima, antagonist LAG3 je antitelo koje se specifiþno vezuje za LAG3. U nekim sluþajevima, antitelo koje se vezuje za LAG3 je IMP701 (Prima BioMed), IMP731 (Prima BioMed/GlaxoSmithKline), BMS-986016 (Bristol Myer Squibb), LAG525 (Novartis) i GSK2831781 (GlaxoSmithKline). U nekim sluþajevima, antagonist LAG3 ukljuþuje rastvorljivi LAG3 receptor, na primer, IMP321 (Prima BioMed).
[0447] U nekim sluþajevima, antagonist KIR je antitelo koje se specifiþno vezuje za KIR. U nekim sluþajevima, antitelo koje se vezuje za KIR je lirilumab (Bristol Myer Squibb/Innate Pharma).
[0448] U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je citokin, na primer, hemokin, interferon, interleukin, limfokin ili þlan porodice faktora nekroze tumora. U nekim sluþajevima, citokin je IL-2, IL15 ili interferon-gama.
[0449] U nekim sluþajevima bilo kog od gore navedenih aspekata ili onih opisanih na drugom mestu ovde, rak je izabran iz grupe koja se sastoji od raka pluüa (npr. nesitnoüelijski karcinom pluüa (NSCLC)), raka bubrega (npr. urotelni karcinom bubrega), raka bešike (npr. urotelni (prelazni üelijski) karcinom bešike), raka dojke, kolorektalnog karcinoma (npr. adenokarcinoma debelog creva), raka jajnika, raka pankreasa, karcinoma želuca, raka jednjaka, mezotelioma, melanoma (npr. melanoma kože), raka glave i vrata (npr. skvamoznoüelijski karcinom glave i vrata (HNSCC)), raka štitne žlezde, sarkoma (npr. sarkom mekog tkiva, fibrosarkom, miksosarkom, liposarkom, osteogeni sarkom, osteosarkom, hondrosarkom, angiosarkom, endoteliosarkom, limfangiosarkom, limfangioendoteliosarkom, leiomiosarkom ili rabdomiosarkom), rak prostate, glioblastom, rak
4
grliüa materice, karcinom timusa, leukemija (npr. akutna limfocitna leukemija (ALL), akutna mijelocitna leukemija (AML), hroniþna mijelocitna leukemija (CML), hroniþna eozinofilna leukemija ili hroniþna limfocitna leukemija (HLL)), limfom (npr. Hodžkinov limfom ili ne-Hodžkinov limfom (NHL)), mijelom (npr. multipli mijelom (MM)), gljiviþna mikoza, karcinom Merkelovih üelija, hematološki malignitet, rak hematoloških tkiva, rak B üelija, rak bronhija, rak želuca, rak mozga ili centralnog nervnog sistema, rak perifernog nervnog sistema, rak materice ili endometrijuma, rak usne duplje ili ždrela, rak jetre, rak testisa, rak žuþnih puteva, rak tankog creva ili slepog creva, pljuvaþna žlezda rak, rak nadbubrežne žlezde, karcinom kore nadbubrežne žlezde, adenokarcinom, inflamatorni miofibroblastiþni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), rak debelog creva, mijelodisplastiþni sindrom (MDS), mijeloproliferativni poremeüaj (MPD), policitemija vera, hordom, sinoviom, Juingov tumor, skvamoznoüelijski karcinom, bazalnoüelijski karcinom, adenokarcinom, karcinom znojnih žlezda, karcinom lojnih žlezda, papilarni karcinom, papilarni adenokarcinom, medularni karcinom, bronhogeni karcinom, karcinom bubrežnih üelija, hepatom, karcinom žuþnih kanala, horiokarcinom, seminom, embrionalni karcinom, Vilmsov tumor, karcinom bešike, epitelni karcinom, gliom, anaplastiþni astrocitom, astrocitom, meduloblastom, kraniofaringiom, ependimom, pinealom hemangioblastom, akustiþni neurom, oligodendrogliom, meningiom, neuroblastom, retinoblastom, folikularni limfom, difuzni limfom velikih B-üelija, limfom mantle üelija, hepatocelularni karcinom, rak štitne žlezde, rak malih üelija, esencijalna trombocitemija, agnogena mijeloidna metaplazija, hipereozinofilni sindrom, sistemska mastocitoza, familijarna hipereozinofilija, neuroendokrini rak ili karcinoidni tumor.
[0450] U nekim sluþajevima bilo kog od gore navedenih aspekata ili onih opisanih na drugom mestu ovde, rak ili tumor subjekta ne reaguje na inhibiciju imunološke kontrolne taþke (npr. na bilo koji inhibitor imunološke kontrolne taþke opisan ovde, kao što je antagonist PD-1 ili antagonist PD-L1) ili je rak ili tumor subjekta napredovao nakon poþetnog odgovora na inhibiciju imunološke kontrolne taþke (npr. na bilo koji inhibitor imunološke kontrolne taþke opisan ovde, kao što je antagonist PD-1 ili antagonist PDL1).
[0451] U razliþitim sluþajevima, imunoterapeutski agens može da sadrži antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen. U okviru ove definicije, inhibitori imunskih kontrolnih taþaka ukljuþuju bispecifiþna antitela i multivalentna antitela/fuzioni protein/konstrukte koji se angažuju sa imunskim üelijama, poznate u struci. U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agensi koji sadrže bispecifiþna antitela mogu da ukljuþuju bispecifiþna antitela koja su bivalentna i vezuju se ili za isti epitop molekula imunske kontrolne taþke, dva razliþita epitopa istog molekula imunske kontrolne taþke ili za razliþite epitope dve razliþite imunske kontrolne taþke.
[0452] Struþne osobe u ovoj oblasti mogu da primene nekoliko bispecifiþnih formata antitela poznatih u oblasti kako bi ciljale jedan ili više od CTLA4, PD1, PD-L1 TIM-3, LAG-3, razliþitih B-7 liganda, B7H3, B7H4, CHK 1 i CHK2 kinaza, BTLA, A2aR, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, FAS, BTNL2 i drugih za upotrebu u kombinaciji opisanoj ovde.
[0453] U razliþitim sluþajevima, imunoterapeutski agens može da ukljuþuje multivalentno antitelo/fuzioni protein/konstrukciju koja angažuje imune üelije.
[0454] U jednom sluþaju otkriüa, inhibitor kontrolne taþke, u kombinaciji sa kristalnim oblikom ili kristalnim oblikom soli Jedinjenja 1, koristi se za smanjenje ili inhibiciju metastaza primarnog tumora ili raka na druga mesta, ili formiranje ili uspostavljanje metastatskih tumora ili raka na drugim mestima distalno od primarnog tumora ili raka, þime se inhibira ili smanjuje recidiv tumora ili raka ili progresija tumora ili raka.
[0455] U daljem sluþaju otkriüa, ovde je data kombinovana terapija za leþenje raka, koja obuhvata kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 i inhibitor kontrolne taþke sa potencijalom da izazove snažne i trajne imune odgovore sa poboljšanom terapeutskom koristi i lakše upravljivom toksiþnošüu.
[0456] U daljem sluþaju otkriüa, ovde je data kombinovana terapija za leþenje raka, koja obuhvata kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 i inhibitor imunološke kontrolne taþke. U jednom sluþaju otkriüa ovde je dat metod za leþenje raka i/ili spreþavanje uspostavljanja metastaza korišüenjem kristalnog oblika ili kristalnog oblika soli Jedinjenja 1 ovog otkriüa, koji deluje sinergistiþki sa inhibitorom kontrolne taþke.
[0457] U daljim sluþajevima, otkriüe pruža metode za jedno ili više od sledeüeg: 1) smanjenje ili inhibicija rasta, proliferacije, mobilnosti ili invazivnosti tumorskih ili üelija raka koje potencijalno razvijaju ili razvijaju metastaze, 2) smanjenje ili inhibicija formiranja ili uspostavljanja metastaza koje nastaju iz primarnog tumora ili raka na jednom ili više drugih mesta, lokacija ili regiona razliþitih od primarnog tumora ili raka; 3) smanjenje ili inhibicija rasta ili proliferacije metastaza na jednom ili više drugih mesta, lokacija ili regiona razliþitih od primarnog tumora ili raka nakon što se metastaza formirala ili je uspostavljena, 4) smanjenje ili inhibicija formiranja ili uspostavljanja dodatnih metastaza nakon što se metastaza formirala ili je uspostavljena, 5) produženo ukupno preživljavanje, 6) produženo preživljavanje bez progresije bolesti ili 7) stabilizacija bolesti. Metode ukljuþuju davanje subjektu kome je to potrebno kristalnog oblika ili kristalnog oblika soli Jedinjenja 1 predmetnog otkriüa, u kombinaciji sa inhibitorom kontrolne taþke kao što je ovde opisano.
[0458] U jednom sluþaju ovog otkriüa, primena kristalnog oblika ili kristalnog oblika soli Jedinjenja 1 u kombinaciji sa imunoterapeutskim agensom, pruža detektabilno ili merljivo poboljšanje stanja datog subjekta, kao što je ublažavanje ili poboljšanje jednog ili više nepovoljnih (fiziþkih) simptoma ili posledica povezanih sa prisustvom üelijskog proliferativnog ili üelijskog hiperproliferativnog poremeüaja, neoplazije, tumora ili raka, ili metastaze, odn. terapeutsku korist ili koristan efekat.
[0459] Terapeutska korist ili koristan efekat je svako objektivno ili subjektivno, prolazno, privremeno ili dugoroþno poboljšanje stanja ili patologije, ili smanjenje poþetka, težine, trajanja ili uþestalosti nepovoljnog simptoma povezanog sa ili izazvanog üelijskom proliferacijom ili üelijskim hiperproliferativnim poremeüajem kao što je neoplazija, tumor ili rak, ili metastaze. To može dovesti do poboljšanog preživljavanja. Zadovoljavajuüi kliniþki kraj metode leþenja u skladu sa otkriüem postiže se, na primer, kada postoji postepeno ili delimiþno smanjenje težine, trajanja ili uþestalosti jedne ili više povezanih patologija, neželjenih simptoma ili komplikacija, ili inhibicija ili preokret jedne ili više fizioloških, biohemijskih ili üelijskih manifestacija ili karakteristika üelijske proliferacije ili üelijskog hiperproliferativnog poremeüaja kao što su neoplazija, tumor ili rak, ili metastaze.
Terapeutska korist ili poboljšanje stoga može biti, ali nije ograniþeno na, uništavanje ciljnih proliferirajuüih üelija (npr. neoplazija, tumor ili rak, ili metastaze) ili ablacija jedne ili više, veüine ili svih patologija, neželjenih simptoma ili komplikacija povezanih sa ili uzrokovanih üelijskom proliferacijom ili üelijskim hiperproliferativnim poremeüajem kao što su neoplazija, tumor ili rak, ili metastaze. Meÿutim, terapeutska korist ili poboljšanje ne mora biti izleþenje ili potpuno uništenje svih ciljnih proliferirajuüih üelija (npr. neoplazija, tumor ili rak, ili metastaze) ili ablacija svih patologija, neželjenih simptoma ili komplikacija povezanih sa ili uzrokovanih üelijskom proliferacijom ili üelijskim hiperproliferativnim poremeüajem kao što su neoplazija, tumor ili rak, ili metastaze. Na primer, delimiþno uništenje tumora ili mase üelija raka, ili stabilizacija mase, veliþine ili broja üelija tumora ili raka inhibiranjem progresije ili pogoršanja tumora ili raka, može smanjiti smrtnost i produžiti životni vek þak i ako je samo nekoliko dana, nedelja ili meseci, þak i ako deo ili veüina mase, veliþine ili üelija tumora ili raka ostaje.
[0460] Specifiþni, neograniþavajuüi primeri terapeutske koristi ukljuþuju smanjenje zapremine (velLþine ili üelijske mase) ili broja üelija neoplazije, tumora ili raka, ili metastaza; inhibiciju ili spreþavanje poveüanja zapremine neoplazije, tumora ili raka (npr. stabilizaciju); usporavanje ili inhibiciju neoplazije, progresije, pogoršanja ili metastaza tumora ili raka; ili inhibiciju neoplazije, proliferacije, rasta ili metastaza tumora ili raka.
[0461] U jednom sluþaju ovog otkriüa, primena imunoterapeutskog agensa, u kombinovanoj terapiji sa kristalnim oblikom ili kristalnim oblikom soli Jedinjenja 1, pruža detektabilno ili merljivo poboljšanje ili ukupni odgovor prema irRC (kako je izvedeno iz procena odgovora u vremenskim taþkama i na osnovu optereüenja tumorom), ukljuþujuüi jedno od više sledeüih: (i) irCR - potpuni nestanak svih lezija, merljivih ili ne, i bez novih lezija (potvrda ponovljenom, uzastopnom procenom ne manje od 4 nedelje od datuma prvog dokumentovanja), (ii) irPR -smanjenje optereüenja tumorom 50 % u odnosu na poþetnu vrednost (potvrÿeno uzastopnom procenom najmanje 4 nedelje nakon prve dokumentacije).
[0462] Opciono, bilo koji metod opisan ovde možda neüe odmah stupiti na snagu. Na primer, leþenje može biti praüeno poveüanjem broja ili mase neoplazije, tumora ili üelija raka, ali vremenom može naknadno doüi do eventualne stabilizacije ili smanjenja mase, veliþine ili broja üelija tumora kod datog subjekta.
[0463] Dodatni neželjeni simptomi i komplikacije povezane sa neoplazijom, tumorom, rakom i metastazama koje se mogu inhibirati, smanjiti, ublažiti, odložiti ili spreþiti ukljuþuju, na primer, muþninu, nedostatak apetita, letargiju, bol i nelagodnost. Dakle, delimiþno ili potpuno smanjenje ili smanjenje težine, trajanja ili uþestalosti neželjenog simptoma ili komplikacije povezane sa ili uzrokovane üelijskim hiperproliferativnim poremeüajem, poboljšanje kvaliteta života i/ili blagostanja subjekta, kao što su poveüana energija, apetit, psihološko blagostanje, su svi posebni, neograniþavajuüi primeri terapeutske koristi.
[0464] Terapeutska korist ili poboljšanje stoga može takoÿe ukljuþivati subjektivno poboljšanje kvaliteta života tretiranog subjekta. U dodatnom sluþaju, metod produžava ili produžava životni vek (preživljavanje) subjekta. U daljem sluþaju, metod poboljšava kvalitet života subjekta.
[0465] U jednom sluþaju, primena imunoterapeutskog agensa, u kombinovanoj terapiji sa kristalnim oblikom ili kristalnim oblikom soli Jedinjenja 1, rezultira kliniþki relevantnim poboljšanjem jednog ili više markera statusa i progresije bolesti izabranih od jednog ili više sledeüih: (i) ukupno preživljavanje, (ii) preživljavanje bez progresije, (iii) ukupna stopa odgovora, (iv) smanjenje metastatske bolesti, (v) nivoi tumorskih antigena u cirkulaciji kao što su ugljenohidratni antigen 19.9 (CA19.9) i karcinembrionski antigen (CEA) ili drugi u zavisnosti od tumora, (vii) nutritivni status (težina, apetit, serumski albumin), (viii) kontrola bola ili upotreba analgetika i (ix) odnos CRP/albumin.
[0466] Leþenje kristalnim oblikom ili kristalnim oblikom soli Jedinjenja 1 u kombinaciji sa imunoterapeutskim agensom dovodi do složenijeg imuniteta, ukljuþujuüi ne samo razvoj uroÿenog imuniteta i imuniteta tipa 1, veü i imunoregulaciju koja efikasnije obnavlja odgovarajuüe imune funkcije.
[0467] U razliþitim primerima metoda, antitelo inhibitor kontrolnih taþaka (monoklonalno ili poliklonalno, bispecifiþno, trispecifiþno ili multivalentno antitelo/fuzioni protein/konstrukcija koje angažuje imune üelije) usmereno na molekul kontrolne taþke od interesa (npr. PD-1) može biti sekvencirano, a polinukleotidna sekvenca se zatim može klonirati u vektor za ekspresiju ili razmnožavanje. Sekvenca koja kodira antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen od interesa može se održavati u vektoru u üeliji domaüina, a üelija domaüin se zatim može proširiti i zamrznuti za buduüu upotrebu. Proizvodnja rekombinantnih monoklonskih antitela u üelijskoj kulturi može se izvršiti kloniranjem gena antitela iz B üelija na naþine poznate u struci. Videti, npr. Tiller et al., 2008, J. Immunol. Methods 329: 112; Ameriþki patent br.7,314,622.
[0468] Farmaceutske kompozicije koje sadrže kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 prema predmetnom otkriüu obuhvatiüe efikasnu koliþinu kristalnog oblika ili kristalnog oblika soli Jedinjenja 1, imunoterapeutskog agensa i/ili oba, tipiþno dispergovanih u farmaceutski prihvatljivom ekscipijensu. Fraze ‘’farmaceutski ili farmakološki prihvatljiv’’ odnose se na molekularne entitete i kompozicije koje ne proizvode neželjene, alergijske ili druge nepoželjne reakcije kada se primenjuju na životinju, kao što je, na primer, þovek, prema potrebi. Priprema farmaceutske kompozicije koja sadrži kristalni oblik ili kristalni oblik soli jedinjenja 1 biüe poznata struþnjacima u ovoj oblasti u svetlu predmetnog otkriüa, kao što je ilustrovano u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 21. izdanje, (Lippincott, Williams and Wilkins Philadelphia, PA, 2006). Štaviše, za primenu na životinjama (npr. ljudima), podrazumeva se da preparati treba da ispunjavaju standarde sterilnosti, pirogenosti, opšte bezbednosti i þistoüe. Specifiþan primer farmakološki prihvatljivog ekscipijensa za kombinovanu kompoziciju, koji sadrži kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 u smeši sa imunoterapeutskim agensom kao što je ovde opisano, je boratni pufer ili sterilni fiziološki rastvor (0.9 % NaCl).
[0469] Formulacije imunoterapeutskog agensa, na primer antitela modulatora imunske kontrolne taþke koje se koristi u skladu sa predmetnim otkriüem, mogu se pripremiti za skladištenje mešanjem antitela željenog stepena þistoüe sa opcionim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima ili stabilizatorima kao što je detaljno opisano i ilustrovano u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 21. izdanje (Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2006), u obliku liofilizovanih formulacija ili vodenih rastvora i/ili suspenzija. Prihvatljivi ekscipijensi, puferi ili stabilizatori su netoksiþni za primaoce u korišüenim dozama i koncentracijama i ukljuþuju odgovarajuüe vodene i/ili nevodene ekscipijense koji se mogu koristiti u farmaceutskim kompozicijama predmetnog otkriüa, na primer, vodu, etanol, poliole (kao što su glicerol, propilen glikol, polietilen glikol i sliþno) i njihove odgovarajuüe smeše, biljna ulja, kao što je maslinovo ulje, i organske estre za injekcije, kao što je etil oleat.
Pravilna fluidnost se može održati, na primer, upotrebom materijala za premaz, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veliþine þestica u sluþaju disperzija i upotrebom surfaktanata, pufera kao što su fosfat, citrat i druge organske kiseline. Antioksidansi mogu biti ukljuþeni, na primer, (1) antioksidansi rastvorljivi u vodi, kao što su askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit i sliþno; (2) antioksidansi rastvorljivi u ulju, kao što su askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), lecitin, propil galat, alfa-tokoferol i sliþno; i (3) helatna sredstva za metale, kao što su limunska kiselina, etilendiamintetrasirüetna kiselina (EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina i sliþno; konzervansi (kao što su oktade-cildimetilbenzil amonijum hlorid; heksametonijum hlorid; benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid; fenol, butil ili benzil alkohol; alkil parabeni kao što su metil ili propil paraben; katehol; rezorcinol; cikloheksanol; 3-pentanol; i m-krezol); niska molekulska težina (manje od oko 10 ostataka). Drugi primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa mogu ukljuþivati polipeptide; proteine, kao što su serumski albumin, želatin ili imunoglobulini; hidrofilne polimere kao što je polivinilpirolidon; aminokiseline kao što su glicin, glutamin, asparagin, histidin, arginin ili lizin; monosaharidi, disaharidi i drugi ugljeni hidrati, ukljuþujuüi glukozu, manozu ili dekstrina; helatna sredstva kao što je EDTA; šeüeri kao što su saharoza, manitol, trehaloza ili sorbitol; kontrajoni koji formiraju soli kao što je natrijum; metalni kompleksi (npr. Zn-proteinski kompleksi); i/ili nejonski surfaktanti kao što su TWEEN™, PLURONICS™ ili polietilen glikol (PEG).
[0470] U jednom ilustrativnom primeru, farmaceutske kompozicije mogu opciono da sadrže farmaceutski prihvatljive pomoüne supstance kako je potrebno da se približe fiziološkim uslovima, kao što su sredstva za podešavanje pH vrednosti i puferi i sredstva za podešavanje toksiþnosti, na primer, natrijum acetat, natrijum hlorid, kalijum hlorid, kalcijum hlorid i natrijum laktat. U nekim sluþajevima, antitela inhibitora kontrolnih taþaka ili njihovi
1
fragmenti koji vezuju antigen iz ovog otkriüa su formulisani za i mogu se liofilizovati za skladištenje i rekonstituisati u odgovarajuüem ekscipijensu pre upotrebe u skladu sa tehnikama liofilizacije i rekonstitucije poznatim u struci. U jednoj primernoj farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži jedno ili više antitela inhibitora kontrolnih taþaka ili njihovog fragmenta koji vezuje antigen, sastav je formulisan kao sterilni rastvor bez konzervansa jednog ili više antitela inhibitora kontrolnih taþaka ili njihovog fragmenta koji vezuje antigen za intravenoznu ili potkožnu primenu. Formulacija se može isporuþiti kao jednokratna, unapred napunjena olovka, kao jednokratna upotreba, na primer, koja sadrži oko 1 mL unapred napunjeni stakleni špric, ili kao jednokratna institucionalna boþica. Poželjno je da farmaceutska kompozicija koja sadrži antitelo inhibitora kontrolnih taþaka ili njegov fragment koji vezuje antigen bude bistar i bezbojan, sa pH vrednošüu od oko 6.9-5.0, poželjno pH vrednošüu od 6.5-5.0, a još poželjnije pH vrednošüu u rasponu od oko 6.0 do oko 5.0. U razliþitim sluþajevima, formulacije koje sadrže farmaceutske kompozicije mogu da sadrže od oko 500 mg do oko 10 mg, ili od oko 400 mg do oko 20 mg, ili od oko 300 mg do oko 30 mg, ili od oko 200 mg do oko 50 mg antitela inhibitora kontrolnih taþaka ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen po ml rastvora kada se rekonstituiše i primeni subjektu. Primeri pomoünih sastojaka za injekcije ili infuzije mogu da ukljuþuju manitol, monohidrat limunske kiseline, dinatrijum-fosfat dihidrat, mononatrijum-fosfat dihidrat, polisorbat 80, natrijum-hlorid, natrijum-citrat i vodu za parenteralnu primenu, na primer, intravenoznu, intramuskularnu, intraperitonealnu ili potkožnu primenu.
[0471] U drugom primernom sluþaju, jedno ili više imunoterapeutskih agenasa, ili njihov fragment koji vezuje antigen, formulisano je za intravenoznu ili potkožnu primenu kao sterilni vodeni rastvor koji sadrži 1-75 mg/ml, ili poželjnije, oko 5-60 mg/ml, ili još poželjnije, oko 10-50 mg/ml, ili još poželjnije, oko 10-40 mg/ml antitela, sa natrijum acetatom, polisorbatom 80 i natrijum hloridom pri pH vrednosti u rasponu od oko 5 do 6. Poželjno je da intravenozna ili potkožna formulacija bude sterilni vodeni rastvor koji sadrži 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ili 50 mg/ml imunoterapeutskog agensa, na primer, antitela inhibitora imunološke kontrolne taþke ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, sa 20 mM natrijum acetata, 0,2 mg/ml polisorbata 80 i 140 mM natrijum hlorida pri pH 5.5. Dalje, rastvor koji sadrži antitelo inhibitora kontrolnih taþaka ili njegov fragment koji vezuje antigen, može da sadrži, izmeÿu mnogih drugih jedinjenja, histidin, manitol, saharozu, trehalozu, glicin, poli(etilen)glikol, EDTA, metionin i bilo koju njihovu kombinaciju, i mnoga druga jedinjenja poznata u relevantnoj struci.
[0472] U jednom sluþaju, farmaceutski sastav ovog otkriüa sadrži sledeüe komponente: 5-500 mg imunoterapeutskog sredstva ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen ovog
1 1
otkriüa, 10 mM histidina, 5% saharoze i 0,01% polisorbata 80 pri pH 5,8, sa kristalnim oblikom ili kristalnim oblikom soli jedinjenja 1. Ovaj sastav može biti obezbeÿen kao liofilizovani prah. Kada se prah rekonstituiše u punoj zapremini, sastav zadržava istu formulaciju. Alternativno, prah se može rekonstituisati u polovini zapremine, u kom sluþaju sastav sadrži 10-500 mg imunoterapeutskog sredstva ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen ovog otkriüa, 20 mM histidina, 10% saharoze i 0,02% polisorbata 80 pri pH 5,8.
[0473] U jednom sluþaju, deo doze se primenjuje intravenskim bolusom, a ostatak infuzijom formulacije imunoterapeutskog sredstva. Na primer, od oko 0,001 do oko 200 mg/kg, na primer, od oko 0,001 mg/kg do oko 100 mg/kg, ili od oko 0,001 mg/kg do oko 50 mg/kg, ili od oko 0,001 mg/kg do oko 10 mg/kg intravenozna injekcija imunoterapeutskog sredstva ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, može se dati kao bolus, a ostatak doze antitela može se primeniti intravenskom injekcijom. Unapred odreÿena doza imunoterapeutskog sredstva ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen može se primeniti, na primer, tokom perioda od jednog sata do dva sata do pet sati.
[0474] U daljem sluþaju, deo doze se primenjuje potkožnom injekcijom i/ili infuzijom u obliku bolusa, a ostatak infuzijom formulacije imunoterapeutskog sredstva. U nekim primernim dozama, formulacija imunoterapeutskog sredstva može se primenjivati subkutano u dozi u rasponu od oko 0,001 do oko 200 mg/kg, na primer, od oko 0,001 mg/kg do oko 100 mg/kg, ili od oko 0,001 mg/kg do oko 50 mg/kg, ili od oko 0,001 mg/kg do oko 10 mg/kg intravenskom injekcijom imunoterapeutskog sredstva ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen. U nekim sluþajevima, doza se može dati kao bolus, a ostatak doze imunoterapeutskog sredstva može se primenjivati subkutano ili intravenozno. Unapred odreÿena doza imunoterapeutskog sredstva ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen može se primenjivati, na primer, tokom perioda od jednog sata do dva sata do pet sati.
[0475] Formulacija ovde može takoÿe da sadrži više od jednog aktivnog jedinjenja kako je potrebno za odreÿenu indikaciju koja se leþi, poželjno ona sa komplementarnim aktivnostima koje ne utiþu negativno jedno na drugo. Na primer, može biti poželjno obezbediti jedno ili više imunoterapeutskih sredstava sa drugim specifiþnostima. Alternativno, ili pored toga, kompozicija može da sadrži antiinflamatorno sredstvo, hemoterapeutsko sredstvo, citotoksiþno sredstvo, citokin, sredstvo za inhibiciju rasta i/ili antagonist male molekule. Takvi molekuli su pogodno prisutni u kombinaciji u koliþinama koje su efikasne za predviÿenu svrhu.
1 2
[0476] Formulacije koje se koriste za in vivo primenu treba da budu sterilne, ili približno sterilne. To se lako postiže filtracijom kroz sterilne filtracione membrane.
[0477] U razliþitim sluþajevima, ilustrativne formulacije farmaceutskih kompozicija opisanih ovde mogu se pripremiti korišüenjem metoda koje su široko poznate u oblasti farmaceutskih formulacija. Generalno, takve metode pripreme mogu ukljuþivati korak dovoÿenja aktivnog sastojka u vezu sa ekscipijentom ili jednim ili više drugih pomoünih sastojaka, a zatim, ako je poželjno, pakovanje proizvoda u željenu jedinicu sa jednom ili više doza.
[0478] U nekim sluþajevima, kompozicija koja sadrži kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 može se takoÿe isporuþiti u vezikuli, a imunoterapeutski agens može se isporuþiti u istoj lipozomskoj formulaciji ili u posebnoj formulaciji koja je kompatibilna sa lipozomskom formulacijom koja sadrži kristalni oblik ili kristalni oblik soli jedinjenja 1. U nekim ilustrativnim primerima, lipozom koji sadrži jednu ili više površinskih jedinica lipozoma, na primer, polietilen glikol, antitela i njihove fragmente antitela koji ciljaju željeni antigen, receptor, faktor rasta, glikoprotein, glikolipid ili neoantigen na površini tumora, koji se selektivno transportuju u specifiþne üelije ili organe, þime se poboljšava ciljana isporuka leka.
[0479] U drugom sluþaju, kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 može se isporuþiti u vezikuli, posebno lipozomu (videti Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Trit i dr., u LIPOZOMI U TERAPIJI INFEKTIVNIH BOLESTI I RAKOVA, Lopez-Bereštajn i Fidler (ur.), Lis, Njujork, str.353-365 (1989); Lopez-Bereštajn, ibid., str.317-327; videti generalno ibid.).
[0480] U još jednom sluþaju, kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1, ili kompozicija koja sadrži kombinaciju, ili kompozicija koja sadrži imunoterapeutski agens, može se isporuþiti u sistemu sa kontrolisanim oslobaÿanjem. U jednom sluþaju, može se koristiti pumpa (videti Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med.321: 574 (1989)). U drugom sluþaju, kontrolisano oslobaÿanje kristalnog oblika ili kristalnog oblika soli jedinjenja 1 može da sadrži polimerne materijale kako bi se obezbedilo produženo, srednje, pulsirajuüe ili alternativno oslobaÿanje (videti MEDICINSKE PRIMENE KONTROLISANOG OSLOBAĈANJA, Langer i Vajz (ur.), CRC Pres., Boka Raton, Florida (1974);
KONTROLISANA BIORASPOLOŽIVOST LEKA, DIZAJN I PERFORMANSE LEKOVIH PROIZVODA, Smolen i Bol (ur.), Vajli, Njujork (1984); Rendžer i Pepas, J. Makromol. Sci. Rev. Makromol. Hem.23: 61 (1983); videti takoÿe Levi i dr., Nauka 228: 190 (1985); During i dr., Ann. Neurol.25: 351(1989); Hauard i dr., J. Neurosurg.71: 105 (1989)). Mogu se koristiti
1
i drugi sistemi sa kontrolisanim oslobaÿanjem o kojima se raspravlja u pregledu Langera (Science 249: 1527-1533 (1990)).
[0481] Optimalna koncentracija aktivnog sastojka(aka) u izabranom medijumu može se odrediti empirijski, prema postupcima dobro poznatim struþnjaku, i zavisiüe od željene konaþne farmaceutske formulacije i upotrebe koja üe se koristiti.
[0482] Ovo otkriüe takoÿe pruža farmaceutsko pakovanje ili komplet koji sadrži jedan ili više kontejnera napunjenih jednim ili više sastojaka farmaceutskih kompozicija otkriüa, koji üe najmanje sadržati kristalni oblik ili kristalnu so Jedinjenja 1 i jedno ili više antitela inhibitora kontrolnih taþaka ili njihovog fragmenta koji vezuje antigen, kao što je ovde opisano. U drugim sluþajevima, komplet može sadržati jedan ili više dodatnih kontejnera koji obezbeÿuju farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, na primer, razblaživaþ. U jednom sluþaju, komplet može sadržati najmanje jedan kontejner, pri þemu kontejner može sadržati kristalni oblik ili kristalnu so Jedinjenja 1, antitelo inhibitora kontrolnih taþaka ili njegov fragment koji vezuje antigen ovog otkriüa. Komplet može takoÿe da sadrži uputstva za pripremu i primenu konaþne farmaceutske kompozicije subjektu kome je to potrebno, za leþenje bolesti ili poremeüaja posredovanih molekulom kontrolne taþke.
[0483] U nekim sluþajevima predmetnog otkriüa, imunoterapeutski agens je populacija imunih üelija, koja se može primenjivati u kombinaciji sa kristalnim oblikom ili kristalnim oblikom soli Jedinjenja 1 za leþenje subjekta sa rakom. U nekim sluþajevima, imunoterapeutski agens je populacija imunih üelija, kao što su leukociti (bela krvna zrnca sa nukleusom), koje sadrže (npr. ekspresuju) receptor koji se vezuje za antigen od interesa. Leukocit ovog otkriüa može biti, na primer, neutrofil, eozinofil, bazofil, limfocit ili monocit. U nekim sluþajevima, leukocit je limfocit. Primeri limfocita ukljuþuju T-üelije, B-üelije, prirodne üelije ubice (NK) ili NKT-üelije. U nekim sluþajevima, T-üelija je CD4+ Th (T pomoüna) üelija, CD8+ citotoksiþna T-üelija, gdT-üelija ili regulatorna (supresorska) T-üelija. U nekim sluþajevima, imuna üelija je dendritiþna üelija.
[0484] Imunološke üelije predmetnog otkriüa, u nekim sluþajevima, su genetski modifikovane da ekspresuju receptor koji vezuje antigen. ûelija se smatra ‘’modifikovanom’’ ako sadrži modifikovanu (egzogenu) nukleinsku kiselinu. Modifikovane nukleinske kiseline predmetnog otkriüa mogu se uvesti u üeliju bilo kojim poznatim (npr. konvencionalnim) metodom. Na primer, genetski modifikovana nukleinska kiselina može se uvesti u üeliju elektroporacijom (videti, npr., Heiser W. C. Transcription Factor Protocols: Methods in Molecular Biology.TM.
2000; 130: 117-134), hemijskom (npr. kalcijum fosfatom ili lipidima), transfekcijom (videti,
1 4
npr., Lewis W. H., et al., Somatic Cell Genet.1980. maj; 6(3): 333-47; Chen C., et al., Mol Cell Biol.1987. avgust; 7(8): 2745-2752), fuzijom sa bakterijskim protoplastima koji sadrže rekombinantne plazmide (videti, npr., Schaffner W. Proc Natl Acad Sci USA.1980. april; 77(4): 2163-7), mikroinjekcijom preþišüene DNK direktno u jedro üelije (videti, npr., Capecchi M. R. Cell).1980. novembar; 22(2 Pt 2): 479-88), ili retrovirusna transdukcija.
[0485] Neki aspekti predmetnog otkriüa pružaju pristup ‘’usvojiteljskih üelija’, koji ukljuþuje izolovanje imunih üelija (npr. T-üelija) od subjekta sa rakom, genetski inženjering imunih üelija (npr., da bi se ekspresovao receptor koji vezuje antigen, kao što je himerni antigenski receptor), širenje üelija ex vivo, a zatim ponovno unošenje imunih üelija u subjekta. Ovaj metod rezultira veüim brojem inženjerskih imunih üelija kod subjekta u odnosu na ono što bi se moglo postiüi konvencionalnim metodama isporuke gena i vakcinacije. U nekim sluþajevima, imune üelije se izoloju od subjekta, šire ex vivo bez genetske modifikacije, a zatim ponovo unose u subjekta.
[0486] Imune üelije predmetnog otkriüa sadrže receptore koji se vezuju za antigene, kao što je antigen kodiran egzogeno isporuþenim nukleinskim kiselinama, kao što je ovde navedeno. U nekim sluþajevima, leukocit je modifikovan (npr. genetski modifikovan) da bi ekspresovao receptor koji se vezuje za antigen. Receptor može biti, u nekim sluþajevima, prirodni antigenski receptor (normalno ekspresovan na imunoj üeliji), rekombinantni antigenski receptor (normalno se ne ekspresuje na imunoj üeliji) ili himerni antigenski receptor (CAR). Prirodni i rekombinantni antigenski receptori obuhvaüeni ovim otkriüem ukljuþuju T-üelijske receptore, B-üelijske receptore, NK-üelijske receptore, NKT-üelijske receptore i dendritiþne üelijske receptore. ‘’Himerni antigenski receptor’’ odnosi se na veštaþki imunski üelijski receptor koji je projektovan da prepozna i veže se za antigen koji ekspresuju tumorske üelije. Generalno, CAR je dizajniran za T-üeliju i predstavlja himeru signalnog domena kompleksa T-üelijskog receptora (TcR) i domena koji prepoznaje antigen (npr., jednolanþani fragment (scFv) antitela) (Enblad et al., Human Gene Therapy.2015; 26(8): 498-505).
[0487] U nekim sluþajevima, receptor koji vezuje antigen je himerni antigenski receptor (CAR). T üelija koja ekspresuje CAR naziva se ‘’CAR T üelija’’. CAR T üelijski receptor, u nekim sluþajevima, sadrži signalni domen kompleksa T-üelijskog receptora (TcR) i domen koji prepoznaje antigen (npr., jednolanþani fragment (scFv) antitela) (Enblad et al., Human Gene Therapy.2015; 26(8): 498-505).
1
[0488] Postoje þetiri generacije CAR-ova, od kojih svaka sadrži razliþite komponente. CAR-ovi prve generacije spajaju scFv izveden iz antitela sa intracelularnim signalnim domenom CD3zeta (zeta. ili z) T-üelijskog receptora preko šarnirnih i transmembranskih domena. CAR-ovi druge generacije ukljuþuju dodatni domen, npr. CD28, 4-1BB (41BB) ili ICOS, da bi obezbedili kostimulatorni signal. CAR treüe generacije sadrže dva kostimulatorna domena spojena sa TcR CD3-zeta lancem. Kostimulatorni domeni treüe generacije mogu ukljuþivati, npr., kombinaciju CD3z, CD27, CD28, 4-1BB, ICOS ili OX40. CAR, u nekim sluþajevima, sadrže ektodomen (npr. CD3), obiþno izveden iz varijabilnog fragmenta jednog lanca (scFv), šarku, transmembranski domen i endodomen sa jednim (prva generacija), dva (druga generacija) ili tri (treüa generacija) signalna domena izvedena iz CD3Z i/ili kostimulatornih molekula (Maude et al., Blood.2015; 125(26): 4017-4023; Kakarla and Gottschalk, Cancer J. 2014; 20(2): 151-155).
[0489] U nekim sluþajevima, himerni antigenski receptor (CAR) je T-üelija preusmerena za univerzalno ubijanje citokina (TRUCK), takoÿe poznata kao CAR þetvrte generacije. TRUCK su CAR-preusmerene T-üelije koje se koriste kao nosaþi za proizvodnju i oslobaÿanje transgenog citokina koji se akumulira u ciljanom tkivu, npr. ciljanom tumorskom tkivu.
Transgeni citokin se oslobaÿa nakon što CAR angažuje metu. TRUCK üelije mogu deponovati razne terapeutske citokine u meti. Ovo može rezultirati terapeutskim koncentracijama na ciljanom mestu i izbeüi sistemsku toksiþnost.
[0490] CAR se obiþno razlikuju po svojim funkcionalnim svojstvima. CD3zeta signalni domen T-üelijskog receptora, kada je angažovan, aktiviraüe i indukovati proliferaciju T-üelija, ali može dovesti do anergije (nedostatak reakcije odbrambenih mehanizama tela, što rezultira direktnom indukcijom tolerancije perifernih limfocita). Limfociti se smatraju anergiþnim kada ne reaguju na specifiþni antigen. Dodavanje kostimulatornog domena u CAR druge generacije poboljšalo je replikativni kapacitet i perzistenciju modifikovanih T-üelija. Sliþni antitumorski efekti su primeüeni in vitro sa CD28 ili 4-1BB CAR, ali prekliniþke in vivo studije sugerišu da 4-1BB CAR mogu proizvesti superiornu proliferaciju i/ili perzistenciju. Kliniþka ispitivanja sugerišu da su oba ova CAR-a druge generacije sposobna da indukuju znaþajnu proliferaciju T-üelija in vivo, ali CAR-ovi koji sadrže kostimulatorni domen 4-1BB izgleda da duže perzistiraju. CAR-ovi treüe generacije kombinuju više signalnih domena (kostimulatornih) kako bi poveüali potenciju. CAR-ovi þetvrte generacije su dodatno modifikovani konstitutivnom ili inducibilnom ekspresionom kasetom za transgeni citokin, koji oslobaÿa CAR T-üelija da bi modulirali odgovor T-üelija. Videti, na primer, Enblad et al.,
1
Human Gene Therapy.2015; 26(8): 498-505; Chmielewski and Hinrich, Expert Opinion on Biological Therapy.2015; 15(8): 1145-1154.
[0491] U nekim sluþajevima, ilustrativni imunoterapeutski agens je himerni antigenski receptor prve generacije CAR. U nekim sluþajevima, himerni antigenski receptor je CAR druge generacije. U nekim sluþajevima, himerni antigenski receptor je CAR treüe generacije. U nekim sluþajevima, himerni antigenski receptor je CAR þetvrte generacije ili T-üelija preusmerena za univerzalno ubijanje citokina (TRUCK).
[0492] U nekim sluþajevima, himerni antigenski receptor (CAR) sadrži ekstracelularni domen koji obuhvata domen za vezivanje antigena, transmembranski domen i citoplazmatski domen. U nekim sluþajevima, CAR je potpuno ljudski. U nekim sluþajevima, domen za vezivanje antigena CAR je specifiþan za jedan ili više antigena. U nekim sluþajevima, ‘’prostorni’’ domen ili ‘’viseüi’’ domen se nalazi izmeÿu ekstracelularnog domena (koji obuhvata domen za vezivanje antigena) i transmembranskog domena CAR, ili izmeÿu citoplazmatskog domena i transmembranskog domena CAR. ‘’Prostorni domen’’ se odnosi na bilo koji oligopeptid ili polipeptid koji funkcioniše tako što povezuje transmembranski domen sa ekstracelularnim domenom i/ili citoplazmatskim domenom u polipeptidnom lancu. ‘’Viseüi domen’’ se odnosi na bilo koji oligopeptid ili polipeptid koji funkcioniše tako što pruža fleksibilnost CAR-u ili njegovim domenima, ili spreþava sternu prepreku CAR-a ili njegovih domena. U nekim sluþajevima, prostorni domen ili viseüi domen može da sadrži do 300 aminokiselina (npr.10 do 100 aminokiselina ili 5 do 20 aminokiselina). U nekim sluþajevima, jedan ili više prostornih domena mogu biti ukljuþeni u druge regione CAR.
[0493] U nekim sluþajevima, CAR ovog otkriüa sadrži domen za vezivanje antigena, kao što je jednolanþani Fv (scFv) specifiþan za tumorski antigen. Izbor domena za vezivanje zavisi od vrste i broja liganda koji definišu površinu ciljne üelije. Na primer, domen za vezivanje antigena može biti izabran da prepozna ligand koji deluje kao marker na površini üelije na ciljnim üelijama povezanim sa odreÿenim bolesnim stanjem, kao što je rak ili autoimuna bolest. Stoga, primeri markera na površini üelije koji mogu delovati kao ligandi za domen za vezivanje antigena u CAR predmetnog otkriüa ukljuþuju one povezane sa üelijama raka i/ili drugim oblicima obolelih üelija. U nekim sluþajevima, CAR je inženjerisan da cilja tumorski antigen od interesa putem inženjeringa željenog domena za vezivanje antigena koji se specifiþno vezuje za antigen na tumorskoj üeliji kodiranoj inženjerisanom nukleinskom kiselinom, kao što je ovde navedeno.
1
[0494] Domen za vezivanje antigena (npr. scFv) koji se ‘’specifiþno vezuje’’ za metu ili epitop je termin koji se razume u struci, a metode za odreÿivanje takvog specifiþnog vezivanja su takoÿe poznate u struci. Za molekul se kaže da pokazuje ‘’specifiþno vezivanje’’ ako reaguje ili se povezuje þešüe, brže, sa veüim trajanjem i/ili sa veüim afinitetom sa odreÿenim ciljnim antigenom nego sa alternativnim metama. Domen za vezivanje antigena (npr. scFv) koji se specifiþno vezuje za prvi ciljni antigen može, ali i ne mora, specifiþno da se veže za drugi ciljni antigen. Kao takvo, ‘’specifiþno vezivanje’’ ne zahteva nužno (iako može da ukljuþuje) ekskluzivno vezivanje.
[0495] U nekim sluþajevima, imune üelije koje eksprimiraju CAR su genetski modifikovane da prepoznaju više meta ili antigena, što omoguüava prepoznavanje jedinstvenih obrazaca ekspresije meta ili antigena na tumorskim üelijama. Primeri CAR-ova koji mogu da se vežu za više meta ukljuþuju: „CAR-ove sa razdvojenim signalom“, koji ograniþavaju potpunu aktivaciju imunih üelija na tumore koji eksprimiraju više antigena; „tandem CAR-ove“ (TanCAR-ove), koji sadrže ektodomene sa dva scFv-a; i „univerzalne ektodomenske CAR-ove“, koji ukljuþuju avidin ili fluorescein izotiocijanat (FITC) specifiþan scFv za prepoznavanje tumorskih üelija koje su inkubirane sa oznaþenim monoklonskim antitelima (Mab).
[0496] CAR se smatra ‘’bispecifiþnim’’ ako prepoznaje dva razliþita antigena (ima dva razliþita domena za prepoznavanje antigena). U nekim sluþajevima, bispecifiþni CAR se sastoji od dva razliþita domena za prepoznavanje antigena prisutna u tandemu na jednom transgenom receptoru (koji se naziva TanCAR; videti, npr., Grada Z et al. Molecular Therapy Nucleic Acids 2013; 2: e105). Stoga, metode, u nekim sluþajevima, obuhvataju isporuku tumoru kombinacije koja sadrži kristalni oblik ili kristalni oblik soli jedinjenja 1 i imunoterapeutski agens, pri þemu je imunoterapeutski agens inženjerisana nukleinska kiselina koja kodira antigen, ili isporuku tumoru inženjerisane nukleinske kiseline koja indukuje ekspresiju autoantigena, i isporuku tumoru imunske üelije koja ekspresuje bispecifiþni CAR koji se vezuje za dva antigena, od kojih je jedan kodiran inženjerisanom nukleinskom kiselinom.
[0497] U nekim sluþajevima, CAR je antigen-specifiþni inhibitorni CAR (iCAR), koji se može koristiti, na primer, da bi se izbegla vantumorska toksiþnost (Fedorov, V D et al. Sci. Transl. Med. objavljeno onlajn 11. decembra 2013). iCAR sadrže antigen-specifiþni inhibitorni receptor, na primer, da blokiraju nespecifiþnu imunosupresiju, koja može biti rezultat ekspresije van cilja tumora. iCAR mogu biti zasnovani, na primer, na inhibitornim molekulima CTLA-4 ili PD-1. U nekim sluþajevima, ovi iCAR-ovi blokiraju T üelijske odgovore iz T üelija
1
aktiviranih ili njihovim endogenim T üelijskim receptorom ili aktivirajuüim CAR-om. U nekim izvoÿenjima, ovaj inhibitorni efekat je privremen.
[0498] U nekim sluþajevima, CAR-ovi se mogu koristiti u adoptivnom üelijskom transferu, gde se imune üelije uklanjaju iz subjekta i modifikuju tako da ekspresuju receptore specifiþne za antigen, npr., tumor-specifiþni antigen. Modifikovane imune üelije, koje zatim mogu prepoznati i ubiti üelije raka, ponovo se unose u subjekta (Pule, et al., Cytotherapy.2003; 5(3): 211-226; Maude et al., Blood.2015; 125(26): 4017-4023).
[0499] Prema drugim aspektima ovog otkriüa, tumorska antigenska komponenta u vakcini prema ovom otkriüu je bilo koji prirodni ili sintetiþki tumorski protein ili peptid ili kombinacija tumorski povezanih proteina i/ili peptida ili glikoproteina ili glikopeptida. U još nekim aspektima, antigenska komponenta može biti specifiþna za pacijenta ili zajedniþka za mnoge ili veüinu pacijenata sa odreÿenom vrstom raka. Prema jednom aspektu, antigenska komponenta se sastoji od üelijskog lizata izvedenog iz tumorskog tkiva uklonjenog od pacijenta koji se leþi. U drugom aspektu, lizat može biti inženjerisan ili sintetisan iz egzozoma izvedenih iz tumorskog tkiva. U još jednom aspektu, antigenska komponenta se sastoji od üelijskog lizata izvedenog iz tumorskog tkiva ekstrahovanog iz jedne ili više nepovezanih osoba ili iz tumorskih üelijskih linija.
[0500] U razliþitim sluþajevima, ilustrativni imunoterapeutski agens obuhvata jednu ili više vakcina protiv raka, za upotrebu u kombinaciji sa kristalnim oblikom ili kristalnim oblikom soli Jedinjenja 1. Komponenta antigena povezana sa tumorom u vakcini može se proizvesti bilo kojom od razliþitih dobro poznatih tehnika. Za pojedinaþne proteinske komponente, antigeni protein se izoluje iz tumorskog tkiva ili üelijske linije tumora standardnim hromatografskim sredstvima kao što je teþna hromatografija pod visokim pritiskom ili afinitetna hromatografija ili, alternativno, sintetiše se standardnom tehnologijom rekombinantne DNK u odgovarajuüem ekspresionom sistemu, kao što su E. coli, kvasac ili biljke. Antigeni protein povezan sa tumorom se zatim preþišüava iz ekspresionog sistema standardnim hromatografskim sredstvima. U sluþaju peptidnih antigenih komponenti, one se generalno pripremaju standardnom automatizovanom sintezom. Proteini i peptidi mogu se modifikovati dodavanjem aminokiselina, lipida i drugih agenasa kako bi se poboljšala njihova inkorporacija u sistem za isporuku vakcine (kao što je multilamelarni lipozom). Za tumorski povezanu antigensku komponentu izvedenu iz sopstvenog tumora pacijenta, ili tumora od drugih pojedinaca, ili üelijskih linija, tumorsko tkivo, ili suspenzija jedne üelije izvedena iz tumorskog tkiva, obiþno se homogenizuje u odgovarajuüem puferu. Homogenat se takoÿe može frakcionisati, kao što je centrifugiranje, da bi se izolovale odreÿene üelijske
1
komponente kao što su üelijske membrane ili rastvorljivi materijal. Tumorski materijal se može koristiti direktno ili se tumorski povezani antigeni mogu ekstrahovati za ugradnju u vakcinu korišüenjem pufera koji sadrži nisku koncentraciju odgovarajuüeg sredstva kao što je deterdžent. Primer odgovarajuüeg deterdženta za ekstrakciju antigenih proteina iz tumorskog tkiva, tumorskih üelija i membrana tumorskih üelija je diheptanoil fosfatidilholin. Egzozomi izvedeni iz tumorskog tkiva ili tumorskih üelija, bilo autologni ili heterologni za pacijenta, mogu se koristiti za antigensku komponentu za ugradnju u vakcinu ili kao poþetni materijal za ekstrakciju tumorski povezanih antigena.
[0501] U nekim sluþajevima ovog otkriüa, kombinovana terapija obuhvata kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 u kombinaciji sa imunoterapeutskim agensom vakcine protiv raka. U razliþitim primerima, vakcina protiv raka sadrži najmanje jedan antigen povezan sa tumorom, najmanje jedan imunostimulator i opciono, najmanje jedn imunoterapeutski agens na bazi üelija. U nekim sluþajevima, imunostimulatorna komponenta u vakcini protiv raka prema ovom otkriüu je bilo koji modifikator biološkog odgovora (BRM) sa sposobnošüu da poboljša efikasnost terapeutske vakcine protiv raka u indukovanju humoralnih i üelijskih imunih odgovora protiv üelija raka kod pacijenta. Prema jednom aspektu, imunostimulator je citokin ili kombinacija citokina. Primeri takvih citokina ukljuþuju interferone, kao što je IFN-g, interleukine, kao što su IL-2, IL-15 i IL-23, faktore koji stimulišu kolonije, kao što su M-CSF i GMCSF, i faktor nekroze tumora. Prema drugom aspektu, imunostimulatorna komponenta opisane vakcine protiv raka sadrži jedan ili više imunostimulatornih sredstava adjuvantnog tipa kao što su agonisti APC Toll-like receptora ili kostimulatorni/membranski proteini üelijske adhezije, sa ili bez imunostimulatornih citokina. Primeri agonista Toll-sliþnih receptora ukljuþuju lipid A i CpG, i kostimulatorne/adhezione proteine kao što su CD80, CD86 i ICAM-1.
[0502] U nekim sluþajevima, imunostimulans je izabran iz grupe koja se sastoji od IFN-gama (IFN-Ȗ), IL-2, IL-15, IL-23, M-CSF, GM-CSF, faktora tumorske nekroze, lipida A, CpG, CD80, CD86 i ICAM-1, ili njihovih kombinacija. Prema drugim aspektima, imunoterapeutski agens na bazi üelija je izabran iz grupe koja se sastoji od dendritiþnih üelija, tumorinfiltrirajuüih T limfocita, himernih T efektorskih üelija modifikovanih receptorom antigena usmerenih na tip tumora pacijenta, B limfocita, prirodnih üelija ubica, üelija koštane srži i bilo koje druge üelije imunog sistema pacijenta, ili njihovih kombinacija. U jednom aspektu, imunostimulant vakcine protiv raka ukljuþuje jedan ili više citokina, kao što su interleukin 2 (IL-2), GM-CSF, M-CSF i interferon-gama (IFN-Ȗ), jedan ili više agonista Toll-sliþnih receptora i/ili adjuvansa, kao što su monofosforil lipid A, lipid A, muramil dipeptid (MDP) lipidni konjugat i dvolanþana RNK, ili jedan ili više kostimulatornih membranskih proteina i/ili proteina üelijske adhezije,
11
kao što su CD80, CD86 i ICAM-1, ili bilo koja kombinacija gore navedenog. U jednom aspektu, vakcina protiv raka ukljuþuje imunostimulant koji je citokin izabran iz grupe koja se sastoji od interleukina 2 (IL-2), GM-CSF, M-CSF i interferona-gama (IFN-Ȗ). U drugom aspektu, vakcina protiv raka ukljuþuje imunostimulans koji je agonist Toll-sliþnog receptora i/ili adjuvans izabran iz grupe koja se sastoji od monofosforil lipida A, lipida A i muramil dipeptida (MDP) lipidnog konjugata i dvolanþane RNK. U još jednom aspektu, vakcina protiv raka ukljuþuje imunostimulans koji je kostimulatorni membranski protein i/ili protein üelijske adhezije izabran iz grupe koja se sastoji od CD80, CD86 i ICAM-1.
[0503] U razliþitim sluþajevima, imunoterapeutski agens može da ukljuþi vakcinu protiv raka, pri þemu vakcina protiv raka ukljuþuje bilo koji tumorski antigen koji se potencijalno može koristiti za konstruisanje fuzionog proteina prema ovom otkriüu, a posebno sledeüe: (a) antigeni raka testisa, ukljuþujuüi NY-ESO-1, SSX2, SCP1, kao i polipeptide porodice RAGE, BAGE, GAGE i MAGE, na primer, GAGE-1, GAGE-2, MAGE-1 MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6 i MAGE-12, koji se mogu koristiti, na primer, za leþenje melanoma, pluüa, glave i vrata, nemikrocefalnog karcinoma pluüa (NSCLC), dojke, gastrointestinalnog trakta i tumora bešike; (b) mutirani antigeni, ukljuþujuüi p53, povezan sa razliþitim solidnim tumorima, npr. kolorektalnim rakom, rakom pluüa, glave i vrata; p21/Ras povezan sa, npr. melanomom, rakom pankreasa i kolorektalnim rakom; CDK4, povezan sa, npr. melanomom; MUM1 povezan sa, npr., melanomom; kaspaza-8 povezana sa, npr., rakom glave i vrata; CIA 0205 povezana sa, npr., rakom bešike; HLA-A2-R1701, beta katenin povezan sa, npr., melanomom; TCR povezan sa, npr., Tüelijskim ne-Hodžkinovim limfomom; BCR-abl povezan sa, npr., hroniþnom mijeloidnom leukemijom; triozefosfat izomeraza; KIA 0205; CDC-27 i LDLR-FUT; (c) prekomerno ekspresovani antigeni, ukljuþujuüi galektin 4 povezan sa, npr., kolorektalnim karcinomom; galektin 9 povezan sa, npr., Hodžkinovom bolešüu; proteinaza 3 povezana sa, npr., hroniþnom mijeloidnom leukemijom; WT 1 povezana sa, npr., raznim leukemijama; karboanhidraza povezana sa, npr., rakom bubrega; aldolaza A povezana sa, npr., rakom pluüa; PRAME povezan sa, npr., melanomom; HER-2/neu povezan sa, npr., rakom dojke, debelog creva, pluüa i jajnika; mamaglobin, alfafetoprotein povezan sa, npr., hepatomom; KSA povezana sa, npr., kolorektalnim karcinomom; gastrin povezan sa, npr., rakom pankreasa i želuca; telomeraza katalitiþki protein, MUC-1 povezan sa, npr., rakom dojke i jajnika; G-250 povezan sa, npr., karcinomom bubrežnih üelija; p53 povezan sa, npr., rakom dojke, debelog creva; i karcinoembrionski antigen povezan sa, npr., rakom dojke, rakom pluüa i karcinomima gastrointestinalnog trakta kao što je kolorektalni karcinom; (d) zajedniþki antigeni, ukljuþujuüi antigene diferencijacije melanoma i melanocita kao što je MART-1/Melan A; gpl00; MC1R; receptor hormona koji stimuliše melanocite; tirozinaza; protein-1/TRP1 povezan sa tirozinazom i protein-2/TRP2 povezan sa tirozinazom, npr. melanomom; (e) antigeni povezani sa prostatom, ukljuþujuüi PAP, PSA, PSMA, PSH-P1, PSM-P1, PSM-P2, povezani sa npr. rakom prostate; (f) imunoglobulinski idiotipovi povezani sa mijelomom i B üelijskim limfomima. U odreÿenim sluþajevima, jedan ili više TAA mogu biti izabrani iz pi 5, Hom/Mel-40, H-Ras, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, antigena virusa Epštajn-Bar, EBNA, antigena humanog papiloma virusa (HPV), ukljuþujuüi E6 i E7, antigena virusa hepatitisa B i C, antigena humanog T-üelijskog limfotropnog virusa, TSP-180, pl85erbB2, pl 80erbB-3, c-met, mn-23H1, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, pi 6, TAGE, PSCA, CT7, 43-9F, 5T4, 791 Tgp72, beta-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29\BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68\KP1, CO-029, FGF-5, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90 (Mac-2 vezujuüi protein/ciklofilin C-asocirani protein), TAAL6, TAG72, TLP, TPS ili bilo koje njihove kombinacije.
[0504] U nekim sluþajevima, predmetno otkriüe pruža kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 za upotrebu u kombinaciji sa vakcinom protiv raka koja može da sadrži tumorski antigen koji sadrži celu aminokiselinska sekvencu, njen deo ili specifiþne imunogene epitope ljudskog proteina.
[0505] U razliþitim sluþajevima, ilustrativni imunoterapeutski agens može da ukljuþuje mRNK koja može da kodira jedan ili više gore pomenutih antigena raka korisnih za sintezu vakcine protiv raka. U nekim ilustrativnim sluþajevima, vakcina protiv raka zasnovana na mRNK može imati jedno ili više sledeüih svojstava: a) mRNK koja kodira svaki antigen raka je ispresecana mestima osetljivim na cepanje; b) mRNK koja kodira svaki antigen raka je direktno povezana jedna sa drugom bez linkera; c) mRNK koja kodira svaki antigen raka je povezana jedna sa drugom pomoüu jednog nukleotidnog linkera; d) svaki antigen raka sadrži 20-40 aminokiselina i ukljuþuje centralno lociranu SNP mutaciju; e) najmanje 40 % antigena raka ima najveüi afinitet za molekule MHC klase I od subjekta; f) najmanje 40 % antigena raka ima najveüi afinitet za molekule MHC klase II od subjekta; g) najmanje 40 % antigena raka ima predviÿeni afinitet vezivanja IC>500 nM za HLA-A, HLA-B i/ili DRB1; h) mRNK kodira od 1 do 15 antigena raka; i) 10-60 % antigena raka ima afinitet vezivanja za MHC klase I i 10-60 % antigena raka ima afinitet vezivanja za MHC klase II; i/ili j) mRNK koja kodira antigene raka je rasporeÿena tako da su antigeni raka poreÿani tako da se minimiziraju pseudo-epitopi.
[0506] U razliþitim sluþajevima, kombinacija koja sadrži kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 i imunoterapeutskog agensa za vakcinu protiv raka, kako je ovde opisano, može se koristiti za izazivanje imunog odgovora kod subjekta protiv antigena raka. Metod ukljuþuje davanje subjektu RNK vakcine koja sadrži najmanje jedan RNK polinukleotid sa otvorenim okvirom za þitanje koji kodira najmanje jedan antigeni polipeptid ili njegov imunogeni fragment, þime se kod subjekta indukuje imuni odgovor specifiþan za antigeni polipeptid ili njegov imunogeni fragment, u kombinaciji sa davanjem kristalnog oblika ili kristalnog oblika soli Jedinjenja 1 bilo u istoj kompoziciji ili odvojenoj kompoziciji, primenjenog u isto vreme ili sekvencijalno doziranog, pri þemu je titar antigenog polipeptidnog antitela kod subjekta poveüan nakon vakcinacije u odnosu na titar antigenog polipeptidnog antitela kod subjekta vakcinisanog profilaktiþki efikasnom dozom tradicionalne vakcine protiv raka. ‘’Antigeno polipeptidno antitelo’’ je serumsko antitelo koje se specifiþno vezuje za antigeni polipeptid.
[0507] Profilaktiþki efikasna doza je terapeutski efikasna doza koja spreþava napredovanje raka na kliniþki prihvatljivom nivou. U nekim sluþajevima, terapeutski efikasna doza je doza navedena u uputstvu za vakcinu. Tradicionalna vakcina, kako se ovde koristi, odnosi se na vakcinu koja nije mRNK vakcina iz ovog otkriüa. Na primer, tradicionalna vakcina ukljuþuje, ali nije ograniþena na vakcine sa živim mikroorganizmima, vakcine sa ubijenim mikroorganizmima, vakcine sa podjedinicama, vakcine sa proteinskim antigenima, DNK vakcine i sliþno. U primerima, tradicionalna vakcina je vakcina koja je dobila regulatorno odobrenje i/ili je registrovana od strane nacionalnog regulatornog tela za lekove, na primer, Ameriþke agencije za hranu i lekove (FDA) u Sjedinjenim Državama ili Evropske agencije za lekove (EMA).
[0508] U nekim sluþajevima, titar antigenih polipeptidnih antitela kod subjekta je poveüan za 1 log do 10 log nakon vakcinacije u odnosu na titar antigenih polipeptidnih antitela kod subjekta vakcinisanog profilaktiþki efikasnom dozom tradicionalne vakcine protiv raka. U nekim sluþajevima, titar antigenih polipeptidnih antitela kod subjekta je poveüan za 1 log nakon vakcinacije u odnosu na titar antigenih polipeptidnih antitela kod subjekta vakcinisanog profilaktiþki efikasnom dozom tradicionalne vakcine protiv raka. U nekim sluþajevima, titar antigenih polipeptidnih antitela kod subjekta je poveüan 2 log nakon vakcinacije u odnosu na titar antigenih polipeptidnih antitela kod subjekta vakcinisanog profilaktiþki efikasnom dozom tradicionalne vakcine protiv raka.
[0509] Aspekti otkriüa pružaju vakcine nukleinskih kiselina koje sadrže jedan ili više RNK polinukleotida sa otvorenim okvirom za þitanje koji kodira prvi antigeni polipeptid, pri þemu je
11
RNK polinukleotid prisutan u formulaciji za in vivo primenu domaüinu, što daje titar antitela superiorniji kriterijumu za serološku zaštitu za prvi antigen za prihvatljiv procenat ljudskih subjekata. U nekim sluþajevima, titar antitela koji proizvode mRNK vakcine otkriüa je titar neutrališuüih antitela. U nekim sluþajevima, titar neutrališuüih antitela je veüi od proteinske vakcine. U drugim sluþajevima, titar neutrališuüih antitela koji proizvode mRNK vakcine otkriüa je veüi od adjuvantne proteinske vakcine. U još nekim sluþajevima, titar neutrališuüih antitela koje proizvode mRNK vakcine iz ovog otkriüa je 1.000-10.000, 1.200-10.000, 1.400-10.000, 1.500-10.000, 1.000-5.000, 1.000-4.000, 1.800-10.000, 2.000-10.000, 2.000-5.000, 2.000-3.000, 2.000-4.000, 3.000-5.000, 3.000-4.000 ili 2.000-2.500. Titar neutralizacije se tipiþno izražava kao najveüe razblaženje seruma potrebno za postizanje smanjenja broja plakova za 50 %.
[0510] U preferiranim aspektima, imunoterapeutski agensi RNK vakcine predmetnog otkriüa (npr. mRNK vakcine) proizvode profilaktiþki i/ili terapeutski efikasne nivoe, koncentracije i/ili titre antigen-specifiþnih antitela u krvi ili serumu vakcinisanog subjekta. Kao što je ovde definisano, termin titar antitela odnosi se na koliþinu antigen-specifiþnog antitela proizvedenog kod subjekta, npr. ljudskog subjekta. U primernim sluþajevima, titar antitela se izražava kao inverzna vrednost najveüeg razblaženja (u serijskom razblaženju) koje i dalje daje pozitivan rezultat. U primernim sluþajevima, titar antitela se odreÿuje ili meri enzimski povezanim imunosorbentnim testom (ELISA). U primernim sluþajevima, titar antitela se odreÿuje ili meri testom neutralizacije, npr. testom mikroneutralizacije. U odreÿenim aspektima, merenje titra antitela se izražava kao odnos, kao što je 1:40, 1:100 i sliþno.
[0511] U primernim sluþajevima ovog otkriüa, efikasna vakcina proizvodi titar antitela veüi od 1:40, veüi od 1:100, veüi od 1:400, veüi od 1:1000, veüi od 1:2000, veüi od 1:3000, veüi od 1:4000, veüi od 1:500, veüi od 1:6000, veüi od 1:7500, veüi od 1:10000. U primernim sluþajevima, titar antitela se proizvodi ili dostiže 10 dana nakon vakcinacije, 20 dana nakon vakcinacije, 30 dana nakon vakcinacije, 40 dana nakon vakcinacije ili 50 ili više dana nakon vakcinacije. U primernim sluþajevima, titar se proizvodi ili dostiže nakon jedne doze vakcine koja se primenjuje na subjekta. U drugim sluþajevima, titar se proizvodi ili dostiže nakon višestrukih doza, npr. nakon prve i druge doze (npr. buster doze). U primernim aspektima ovog otkriüa, antigen-specifiþna antitela se mere u jedinicama g/ml ili se mere u jedinicama IU/L (internacionalne jedinice po litru) ili mIU/ml (miliinternacionalne jedinice po ml). U primernim sluþajevima ovog otkriüa, efikasna vakcina proizvodi > 0.5 ȝg/mL, > 0.1 ȝg/mL, > 0.2 ȝg/mL, > 0.35 ȝg/mL, > 0.5 ȝg/mL, > 1 ȝg/mL, > 2 ȝg/mL, > 5 ȝg/mL ili > 10 ȝg/mL. U primernim sluþajevima ovog otkriüa, efikasna vakcina proizvodi > 10 mIU/mL, > 20 mIU/mL, > 50 mIU/mL, > 100 mIU/mL, > 200 mIU/mL, > 500 mIU/mL ili > 1000 mIU/mL. U primernim sluþajevima, nivo ili koncentracija antitela se proizvodi ili dostiže 10 dana nakon vakcinacije, 20 dana nakon vakcinacije, 30 dana nakon vakcinacije, 40 dana nakon vakcinacije ili 50 ili više dana nakon vakcinacije. U primernim sluþajevima, nivo ili koncentracija se proizvodi ili dostiže nakon jedne doze vakcine koja se primenjuje na subjekta. U drugim sluþajevima, nivo ili koncentracija se proizvodi ili dostiže nakon višestrukih doza, npr. nakon prve i druge doze (npr. buster doze). U primernim sluþajevima, nivo ili koncentracija antitela se odreÿuje ili meri enzimski povezanim imunosorbentnim testom (ELISA). U primernim sluþajevima, nivo ili koncentracija antitela se odreÿuje ili meri testom neutralizacije, npr. testom mikroneutralizacije. Takoÿe su obezbeÿene vakcine nukleinskih kiselina koje sadrže jedan ili više RNK polinukleotida sa otvorenim okvirom za þitanje koji kodiraju prvi antigeni polipeptid ili konkatemerni polipeptid, pri þemu je RNK polinukleotid prisutan u formulaciji za in vivo primenu kod domaüina radi izazivanja dužeg trajanja visokog titra antitela od titra antitela izazvanog mRNK vakcinom koja ima stabilizujuüi element ili je formulisana sa adjuvansom i kodira prvi antigeni polipeptid. U nekim sluþajevima, RNK polinukleotid je formulisan da proizvodi neutrališuüa antitela u roku od jedne nedelje od jedne primene. U nekim sluþajevima, adjuvans je izabran iz katjonskog peptida i imunostimulatorne nukleinske kiseline. U nekim sluþajevima, katjonski peptid je protamin.
[0512] Imunoterapeutski agensi koji sadrže vakcinu nukleinske kiseline koja sadrži jedan ili više RNK polinukleotida sa otvorenim okvirom za þitanje koji sadrži najmanje jednu hemijsku modifikaciju ili opciono bez modifikacije nukleotida, pri þemu otvoreni okvir za þitanje kodira prvi antigeni polipeptid ili konkatemerni polipeptid, pri þemu je RNK polinukleotid prisutan u formulaciji za in vivo primenu domaüinu tako da nivo ekspresije antigena kod domaüina znaþajno prevazilazi nivo ekspresije antigena koji proizvodi mRNK vakcina koja ima stabilizacioni element ili je formulisana sa adjuvansom i kodira prvi antigeni polipeptid.
[0513] Drugi aspekti pružaju vakcine nukleinske kiseline koje sadrže jedan ili više RNK polinukleotida sa otvorenim okvirom za þitanje koji sadrži najmanje jednu hemijsku modifikaciju ili opciono bez modifikacije nukleotida, pri þemu otvoreni okvir za þitanje kodira prvi antigeni polipeptid ili konkatemerni polipeptid, pri þemu vakcina ima najmanje 10 puta manje RNK polinukleotida nego što je potrebno da nemodifikovana mRNK vakcina proizvede ekvivalentan titar antitela. U nekim sluþajevima, RNK polinukleotid je prisutan u dozi od 25-100 mikrograma.
11
[0514] Aspekti ovog otkriüa takoÿe pružaju vakcinu za jediniþnu upotrebu, koja sadrži izmeÿu 10 mg i 400 mg jednog ili više RNK polinukleotida sa otvorenim okvirom za þitanje koji sadrži najmanje jednu hemijsku modifikaciju ili opciono bez modifikacije nukleotida, pri þemu otvoreni okvir za þitanje kodira prvi antigeni polipeptid ili konkatemerni polipeptid, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, formulisan za isporuku ljudskom subjektu. U nekim sluþajevima, vakcina dodatno sadrži katjonsku lipidnu nanoþesticu.
[0515] Aspekti ovog otkriüa pružaju metode stvaranja, održavanja ili obnavljanja antigene memorije tumoru kod pojedinca ili populacije pojedinaca, što obuhvata davanje pomenutom pojedincu ili populaciji vakcine sa nukleinskom kiselinom za pojaþavanje antigene memorije koja sadrži (a) najmanje jedan RNK polinukleotid, pri þemu pomenuti polinukleotid sadrži najmanje jednu hemijsku modifikaciju ili opciono bez modifikacije nukleotida i dva ili više otvorenih okvira za þitanje optimizovanih za kodone, pri þemu pomenuti otvoreni okviri za þitanje kodiraju skup referentnih antigenih polipeptida, i (b) opciono farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U nekim sluþajevima, vakcina se primenjuje pojedincu putem izabranim iz grupe koja se sastoji od intramuskularne primene, intradermalne primene i potkožne primene. U nekim sluþajevima, korak primene obuhvata kontaktiranje mišiünog tkiva subjekta sa ureÿajem pogodnim za injekciju kompozicije. U nekim sluþajevima, korak primene obuhvata kontaktiranje mišiünog tkiva subjekta sa ureÿajem pogodnim za injekciju kompozicije u kombinaciji sa elektroporacijom.
[0516] Aspekti ovog otkriüa pružaju metode vakcinacije subjekta koje obuhvataju primenu subjektu jedne doze izmeÿu 25 mg/kg i 400 mg/kg vakcine nukleinske kiseline koja sadrži jedan ili više RNK polinukleotida sa otvorenim okvirom za þitanje koji kodira prvi antigeni polipeptid ili konkatemerni polipeptid u efikasnoj koliþini za vakcinaciju subjekta.
[0517] Drugi aspekti pružaju vakcine nukleinskih kiselina koje sadrže jedan ili više RNK polinukleotida sa otvorenim okvirom za þitanje koji sadrži najmanje jednu hemijsku modifikaciju, pri þemu otvoreni okvir za þitanje kodira prvi antigeni polipeptid ili konkatemerni polipeptid, gde vakcina ima najmanje 10 puta manje RNK polinukleotida nego što je potrebno da nemodifikovana mRNK vakcina proizvede ekvivalentan titar antitela. U nekim sluþajevima, RNK polinukleotid je prisutan u dozi od 25-100 mikrograma.
[0518] U nekim sluþajevima, kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 može se koristiti u kombinaciji sa bispecifiþnim imunoterapeutskim agensom antitela. Bispecifiþno antitelo može da sadrži proteinsku konstrukciju koja ima prvi deo koji vezuje antigen i drugo mesto za vezivanje antigena koje se vezuje za citotoksiþnu imunološku üeliju. Prvo mesto za
11
vezivanje antigena može se vezati za tumorski antigen koji se specifiþno tretira kombinacijom ovog otkriüa. Na primer, prvi deo koji vezuje antigen može se vezati za neograniþavajuüi primer tumorskih antigena izabranih od: EGFR, HGFR, Her2, Ep-CAM, CD20, CD30, CD33, CD47, CD52, CD133, CEA, gpA33, mucina, TAG-72, CIX, PSMA, proteina koji vezuje folat, GD2, GD3, GM2, VEGF. VEGFR, integrin aVb3, integrin a5b1, MUC1, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP i tenascin, izmeÿu ostalih. U nekim sluþajevima, prva grupa koja vezuje antigen ima specifiþnost za protein ili peptid koji je prekomerno ekspresovan na tumorskoj üeliji u poreÿenju sa odgovarajuüom netumorskom üelijom. U nekim sluþajevima, prva grupa koja vezuje antigen ima specifiþnost za protein koji je prekomerno ekspresovan na tumorskoj üeliji u poreÿenju sa odgovarajuüom netumorskom üelijom. ‘’Odgovarajuüa netumorska üelija’’, kao štpo je ovde korišüeno, odnosi se na netumorsku üeliju koja je istog tipa üelije kao i poreklo tumorske üelije. Napominje se da takvi proteini nisu nužno razliþiti od tumorskih antigena. Neograniþavajuüi primeri ukljuþuju karcinoembrionski antigen (CEA), koji je prekomerno ekspresovan u veüini karcinoma debelog creva, rektuma, dojke, pluüa, pankreasa i gastrointestinalnog trakta; receptori heregulina (HER-2, neu ili c-erbB-2), koji je þesto prekomerno ekspresovan u karcinomima dojke, jajnika, debelog creva, pluüa, prostate i grliüa materice; receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR), koji je visoko ekspresovan u nizu solidnih tumora, ukljuþujuüi tumore dojke, glave i vrata, nesitnoüelijskog karcinoma pluüa i prostate; receptor asialoglikoproteina; receptor transferina; receptor kompleksa enzima serpin, koji je ekspresovan na hepatocitima; receptor faktora rasta fibroblasta (FGFR), koji je prekomerno ekspresovan na üelijama adenokarcinoma pankreasnog duktala; receptor vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGFR), za gensku terapiju protiv angiogeneze; receptor folata, koji je selektivno prekomerno ekspresovan u 90% nemucinoznih karcinoma jajnika; glikokaliks üelijske površine; receptori ugljenih hidrata; i polimerni imunoglobulinski receptor.
[0519] Drugi deo koji vezuje antigen je bilo koji molekul koji se specifiþno vezuje za antigen ili protein ili polipeptid eksprimiran na površini citotoksiþne imune üelije (CIK üelije). Primeri neograniþavajuüih antigena eksprimiranih na površini citotoksiþnih imunih üelija pogodnih za upotrebu sa ovim otkriüem mogu ukljuþivati CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11a, CD11b, CD14, CD16a, CD27, CD28, CD45, CD45RA, CD56, CD62L, Fc receptor, LFA, LFA-1, TCRĮȕ, CCR7, makrofagni inflamatorni protein 1a, perforin, PD-1, PD-L1, PD-L2 ili CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2, CD27 i Fas ligand. U nekim sluþajevima, drugi deo koji vezuje antigen vezuje se za CD3 citotoksiþne imune üelije, npr. CIK üelija. U nekim sluþajevima, drugi deo koji vezuje antigen vezuje se za CD56
11
citotoksiþne imune üelije. U nekim sluþajevima, drugi deo koji vezuje antigen vezuje se za Fc receptor citotoksiþne imune üelije. U nekim sluþajevima, Fc region bispecifiþnog antitela vezuje se za Fc receptor citotoksiþne imune üelije. U nekim sluþajevima, drugi deo koji vezuje antigen je bilo koji molekul koji se specifiþno vezuje za antigen eksprimiran na površini citotoksiþne imune üelije (npr. CIK üelija). Drugi deo koji vezuje antigen je specifiþan za antigen na citotoksiþnoj imunoj üeliji. Primeri citotoksiþnih imunih üelija ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na, CIK üelije, T-üelije, CD8+ T-üelije, aktivirane T-üelije, monocite, prirodne üelije ubice (NK), NK T üelije, üelije ubice aktivirane limfokinima (LAK), makrofage i dendritiþne üelije. Drugi deo koji vezuje antigen specifiþno se vezuje za antigen eksprimiran na površini citotoksiþne imune üelije. Primeri neograniþavajuüih antigena eksprimiranih na površini citotoksiþnih imunih üelija pogodnih za modulaciju ovim otkriüem mogu ukljuþivati CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11a, CD11b, CD14, CD16a, CD27, CD28, CD45, CD45RA, CD56, CD62L, Fc receptor, LFA, LFA-1, TCRĮȕ, CCR7, makrofagni inflamatorni protein 1a, perforin, PD-1, PD-L1, PD-L2 ili CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2, CD27 i Fas ligand. U drugim sluþajevima, bispecifiþni modulator antitela je aktivator kostimulatornog molekula (npr. agonist OX40). U jednom sluþaju, agonist OX40 je bispecifiþni molekul antitela za OX40 i drugi tumorski antigen ili kostimulatorni antigen.
Agonist OX40 može se primenjivati sam ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorima, npr. u kombinaciji sa inhibitorom (na primer, konstruktom antitela) PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (npr. CEACAM-1, -3 i/ili -5), TIM-3 ili LAG-3. U nekim sluþajevima, molekul anti-OX40 antitela je bispecifiþno antitelo koje se vezuje za GITR i PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (npr. CEACAM-1, -3 i/ili -5), TIM-3 ili LAG-3. U jednom primernom sluþaju, molekul antitela OX40 se primenjuje u kombinaciji sa molekulom anti-PD-1 antitela (npr., molekulom anti-PD-1 kao što je ovde opisano). Molekul antitela OX40 i molekul anti-PD-1 antitela mogu biti u obliku odvojene kompozicije antitela ili kao bispecifiþni molekul antitela. U drugim sluþajevima, agonist OX40 se može primenjivati u kombinaciji sa drugim kostimulatornim molekulom, npr. agonistom GITR, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 ili CD83 ligandom. U nekim sluþajevima, drugi deo koji vezuje antigen vezuje se za Fc receptor na citotoksiþnoj imunoj üeliji, npr. CIK üeliji.
[0520] U nekim sluþajevima, bispecifiþno antitelo imunoterapeutskog agensa ima specifiþnosti za tumorski antigen i CIK üeliju, što dovodi tumorsku üeliju koja ekspresuje tumorski antigen u neposrednu blizinu CIK üelije, što dovodi do eliminacije tumorske üelije putem antitumorske citotoksiþnosti CIK üelije. U nekim sluþajevima, bispecifiþno antitelo ima
11
specifiþnost za tumorski antigen, ali nema specifiþnost za CIK üeliju, meÿutim, Fc region bispecifiþnog antitela može se vezati za Fc receptor CIK üelije, što zauzvrat dovodi tumorsku üeliju u neposrednu blizinu CIK üelije, što dovodi do eliminacije tumorske üelije putem antitumorske citotoksiþnosti CIK üelije. U nekim sluþajevima, bispecifiþno antitelo ima specifiþnost za CIK üeliju, ali nema specifiþnost za tumorsku üeliju, meÿutim, Fc region bispecifiþnog antitela može se vezati za Fc receptor tumorske üelije, što zauzvrat dovodi tumorsku üeliju u neposrednu blizinu CIK üelije, što dovodi do eliminacije tumorske üelije putem antitumorske citotoksiþnosti CIK üelije.
[0521] U nekim sluþajevima, kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 može se koristiti u kombinaciji sa imunoterapeutskim agensom koji deluje kao multivalentno antitelo/fuzioni protein/konstrukt. U razliþitim sluþajevima, primer imunoterapeutskog agensa može ukljuþivati multivalentno antitelo/fuzioni protein/konstrukt koje deluje kao imunoüelijska struktura, a koje može da sadrži rekombinantnu strukturu, na primer, sva inženjerska antitela koja ne imitiraju originalnu IgG strukturu. Ovde se koriste razliþite strategije za multimerizaciju fragmenata antitela. Na primer, skraüivanje peptidnog linkera izmeÿu V domena primorava scFv da se samoasocira u dimer (dijatelo; 55 kDa). Bispecifiþna diatela nastaju nekovalentnim povezivanjem dva VHA-VLB i VHB-VLA fragmenta eksprimirana u istoj üeliji. Ovo dovodi do formiranja heterodimera sa dva razliþita mesta vezivanja.
Jednolanþana diatela (sc-dijatela) su bispecifiþni molekuli gde su VHA-VLB i VHB-VLA fragmenti povezani zajedno dodatnim treüim linkerom. Tandemdijatela (Tandabs) su tetravalentna bispecifiþna antitela generisana od strane dva scDijatela.
[0522] Takoÿe su ukljuþena di-dijatela poznata u struci. Ovaj molekul od 130 kDa nastaje fuzijom diatela sa N-terminusom CH3 domena IgG, što rezultira strukturom sliþnom IgG. Dalji derivati diatela su triatelo i tetra-telo, koji se savijaju u trimerne i tetramerne fragmente skraüivanjem linkera na < 5 ili 0-2 ostataka. Takoÿe su navedeni primeri (scFv)2konstrukti poznati kao ‘’bispecifiþni T-üelijski angažor’’ (BITE). BITE su bispecifiþna jednolanþana antitela koja se sastoje od dva scFv fragmenta antitela, spojena preko fleksibilnog linkera, koji su usmereni protiv površinskog antigena na ciljnim üelijama i CD3 na T-üelijama. Takoÿe su navedeni primeri dvovalentnih (Fab)2 i trovalentnih (Fab)3 formata antitela. Takoÿe su navedeni primeri minitela i trimerna tela generisana iz scFv. Primeri konstrukcija korisnih za ciljanje tumorskih antigena mogu ukljuþivati jedno ili više od: dijabodi, jednolanþano (sc)-dijabodi (scFv)2, miniantitelo, minibodi, Barnase-barstar, scFv-Fc, sc(Fab)2, trimerne konstrukcije antitela, tribodi konstrukcije antitela, tribodi konstrukcije antitela, tribodi konstrukcije antitela, kolabodi konstrukcije antitela, (scFv-TNFa)3, F(ab)3/DNL. Primeri citotoksiþnih imunih üelija ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na CIK üelije, T-üelije, CD8+ T-üelije,
11
aktivirane T-üelije, monocite, prirodne üelije ubice (NK), NK T-üelije, üelije ubice aktivirane limfokinima (LAK), makrofage i dendritiþne üelije.
[0523] U nekim sluþajevima, kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 može se koristiti u kombinaciji sa radiokonjugiranim imunoterapeutskim agensom.
[0524] U razliþitim sluþajevima, radiokonjugat je mali molekul ili veliki molekul (ovde se naziva ‘’agens za ciljanje üelija’’), na primer, i polipeptid, antitelo ili njegov fragment antitela, koji je povezan ili na drugi naþin vezan za radionuklid ili više radionuklida, tako da vezivanje radiokonjugata za njegovu metu (protein ili molekul na ili u üeliji raka) dovodi do smrti ili morbiditeta pomenute üelije raka. U razliþitim sluþajevima, radiokonjugat može biti agens za ciljanje üelija obeležen radionuklidom, ili agens za ciljanje üelija može biti povezan ili na drugi naþin vezan za þesticu, ili mikroþesticu, ili nanoþesticu koja sadrži više radionuklida, pri þemu su radionuklidi isti ili razliþiti. Metode za sintezu radiokonjugata su poznate u struci i mogu ukljuþivati klasu imunoglobulina ili njihovih delova koji vezuju antigen, koji su konjugovani sa toksiþnim radionuklidom.
[0525] U nekim sluþajevima, molekul koji se vezuje za üeliju raka može biti poznat kao ‘’agens za ciljanje üelija’’. Kao što je ovde korišüeno, primer agensa za ciljanje üelija može omoguüiti nanoþesticama ili radionuklidima koji sadrže lek da ciljaju specifiþne tipove üelija od interesa. Primeri agensa za ciljanje üelija ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na, male molekule (npr. folat, adenozin, purin) i velike molekule (npr. peptid ili antitelo) koji se vezuju za ili ciljaju antigen povezan sa tumorom. Primeri antigena povezanih sa tumorom ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na, adenozinske receptore, alfa v beta 3, aminopeptidazu P, alfa fetoprotein, antigen raka 125, karcinoembrionalni antigen, cCaveolin-1, hemokinske receptore, klasterin, onkofetalne antigene, CD20, antigen epitelnog tumora, antigen povezan sa melanomom, Ras, p53, Her2/Neu, ErbB2, ErbB3, ErbB4, folni receptor, antigen specifiþan za membranu prostate, antigen specifiþan za prostatu, purinske receptore, receptor üelijske površine indukovan zraþenjem, serpin B3, serpin B4, antigene skvamoznog üelijskog karcinoma, trombospondin, tumorski antigen 4, glikoprotein 72 povezan sa tumorom, tiozinazu i tirozin kinaze. U nekim sluþajevima, sredstvo za ciljanje üelija je folat ili derivat folata koji se specifiþno vezuje za folne receptore (FR). U nekim sluþajevima, sredstvo za ciljanje üelija je antitelo, bispecifiþno antitelo, trispecifiþno antitelo ili njegov konstrukt za vezivanje antigena, koji se specifiþno vezuje za antigen raka, izabran iz: EGFR, HGFR, Her2, Ep-CAM, CD20, CD30, CD33, CD47, CD52, CD133, CEA, gpA33, mucina, TAG-72, CIX, PSMA, proteina koji vezuje folat, GD2, GD3, GM2, VEGF. VEGFR, integrin Į9ȕ3, integrin Įȕ1, MUC1, ERBB2,
12
ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP i tenascin, izmeÿu ostalog.
[0526] Upotreba folata kao agensa za ciljanje u radiokonjugatu takoÿe omoguüava da se i tumorske üelije i regulatorne T (Treg) üelije ciljaju na uništenje. Opšte je prihvaüeno da veliki broj Treg üelija suzbija imunitet tumora. Konkretno, Treg üelije suzbijaju (strane i sopstvene) reaktivne T üelije bez ubijanja putem kontaktno-zavisne ili citokinskih (npr. IL-10, TGF-b i sliþno) sekrecije. FR4 je selektivno pojaþan na Treg üelijama. Pokazano je da blokada FR4 antitelima osiromašuje Treg üelije i izaziva imunitet tumora kod miševa sa tumorom. Dakle, PBM nanoþestice obložene folatom koje nose citotoksiþni agens bi koristile üelije koje ekspresuju FR za svoje uništenje, što bi i direktno (tj. BrCa üelije) i indirektno (tj. Treg üelije povezane sa tumorom dojke i periferne Treg üelije) inhibiralo progresiju tumora.
[0527] U još jednom daljem sluþaju, ciljni agens je antitelo ili peptid, ili multivalentno antitelo/fuzioni protein/konstrukti koji se angažuju sa imunim üelijama i sposobni su da se vežu za antigene povezane sa tumorom, a koji se sastoje od, ali nisu ograniþeni na: adenozinske receptore, alfa v beta 3, aminopeptidazu P, alfa fetoprotein, antigen raka 125, karcinoembrionski antigen, kaveolin-1, hemokinske receptore, klasterin, onkofetalne antigene, CD20, receptor ljudskog faktora rasta (HGFR), antigen epitelnog tumora, antigen povezan sa melanomom, MUC1, Ras, p53, Her2/Neu, ErbB2, ErbB3, ErbB4, folni receptor, specifiþan za prostatu membranski antigen, specifiþan za prostatu antigen, purinski receptori, receptor na površini üelija indukovan zraþenjem, serpin B3, serpin B4, antigene skvamoznog üelijskog karcinoma, trombospondin, tumorski antigen 4, glikoprotein 72 povezan sa tumorom, tirozinazu, tirozin kinaze i sliþno.
[0528] U nekim sluþajevima, kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 kao što je ovde opisano može se koristiti u kombinaciji sa protokolom vakcinacije za leþenje raka. U nekim sluþajevima, kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1 kako je ovde opisano može se koristiti u kombinaciji sa imunoterapeutskim sredstvom kao što je vakcina. U razliþitim sluþajevima, primerne vakcine ukljuþuju one koje se koriste za stimulaciju imunog odgovora na antigene raka.
[0529] Koliþina i kristalnog oblika ili kristalnog oblika soli Jedinjenja 1 kako je ovde opisano i jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa (u onim kompozicijama koje sadrže dodatni terapeutski agens kao što je gore opisano) koja se može kombinovati sa pomoünim materijalima kako bi se dobio pojedinaþni dozni oblik variraüe u zavisnosti od tretiranog domaüina i odreÿenog naþina primene. U odreÿenim sluþajevima, kompozicije ovog otkriüa su formulisane tako da se može primeniti doza izmeÿu 0.01-100 mg/kg telesne težine/dan pronalaska.
[0530] Dodatni terapeutski agens i kristalni oblik ili kristalni oblik soli Jedinjenja 1, kao što je ovde opisano, mogu delovati sinergistiþki. Stoga, koliþina dodatnog terapeutskog agensa u takvim kompozicijama može biti manja od one koja je potrebna u monoterapiji koja koristi samo to terapeutsko sredstvo, ili može biti manje neželjenih efekata za pacijenta, s obzirom na to da se koristi niža doza. U odreÿenim sluþajevima, u takvim kompozicijama može se primeniti doza izmeÿu 0.01 i 10.000 mg/kg telesne težine/dan dodatnog terapeutskog sredstva.
[0531] U nekim sluþajevima, kristalni oblici ili kristalni oblici soli Jedinjenja 1 kao što je ovde opisano mogu se kombinovati sa jednim ili više inhibitora sledeüih kinaza za leþenje bolesti opisane ovde, kao što je rak: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-bR, PKA, PKG, PKC, CaM-kinaza, fosforilaza kinaza, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, 1NS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFĮR, PDGFȕ/R, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphAl, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYR, FRK, JAK, ABL, ALK, CDK7, CDK12, CDK13, KRAS i B-Raf. U nekim sluþajevima, kristalni oblici ili oblici soli Jedinjenja 1 kao što je ovde opisano mogu se kombinovati sa jednim ili više inhibitora CD47 i MALT1 proteina za leþenje raka.
[0532] U nekim sluþajevima, kristalni oblici ili oblici kristalnih soli Jedinjenja 1 kao što je ovde opisano mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora poli ADP riboze polimeraze (PARP) za leþenje bolesti opisane ovde, kao što je rak. Primeri PARP inhibitora ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na, olaparib (Lynparza®), rukaprib (Rubraca®), niraparib (Zejula®), talzoparib (Talzenna®) i TPST-1120.
[0533] U nekim sluþajevima, kristalni oblici ili kristalni oblici soli Jedinjenja 1 kao što je ovde opisano mogu se koristiti u kombinovanoj terapiji sa bilo kojim od inhibitora kinaze opisanih ovde za leþenje bolesti kao što je rak. Primeri inhibitora kinaze ukljuþuju imatinib, baricitinib, gefitinib, erlotinib, sorafenib, dasatinib, sunitinib, lapatinib, nilotinib, pirfenidon, zanubrutinib, updacitinib, fedratinib, entrektinib, iz pazotinib, vemurafenib, vandetanib, ruksolitinib, aksitinib, bosutinib, regorafenib, tofacitinib, kabozantinib, ponatinib, trametinib, dabrafenib, afatinib, ibrutinib, ceritinib, idelalisib, palbozantinib, ninted kobimetinib, abemaciklib, akalabrutinib, alektinib, binimetinib, brigatinib, enkorafenib, erdafitinib, everolimus, fostamatinib, gilter, larotrektinib, lorlatinib, netarsudil, osimertinib, peksidartinib, ribociklib, temsirolimus, XL-147, XL-765, XL-499 i XL-880. U nekim sluþajevima, jedinjenje kako je ovde opisano može se koristiti u kombinaciji sa inhibitorom HSP90 (npr. XL888), modulatorima receptora jetre X (LXR), modulatorima gama receptora za orifanske bolesti povezanih sa retinoidima (RORy), inhibitorom CK1, inhibitorom CKl-a, inhibitorom Wnt putanje (npr. SST-215) ili inhibitorom mineralokortikoidnog receptora (npr. ezakserenon ili XL-550) za leþenje bolesti opisane ovde, kao što je rak.
[0534] U nekim sluþajevima, kristalni oblici ili kristalni oblici soli Jedinjenja 1 kao što je ovde opisano mogu se koristiti u kombinaciji sa polatuzumab vedotinom za leþenje bolesti opisane ovde, kao što je rak.
Obeležena Jedinjenja i Metode Ispitivanja
[0535] Još jedan aspekt se odnosi na obeležene kristalne oblike ili kristalne oblike soli ovog otkriüa (radioobeležene, fluorescentno obeležene, itd.) koji bi bili korisni ne samo u tehnikama snimanja veü i u testovima, kako in vitro tako i in vivo, za lokalizaciju i kvantifikaciju TAM kinaza u uzorcima tkiva, ukljuþujuüi ljudske, i za identifikaciju TAM kinaznih liganda inhibicijom vezivanja obeleženog jedinjenja. Shodno tome, ovo otkriüe ukljuþuje testove TAM kinaze koji sadrže takva obeležena jedinjenja.
[0536] Ovo otkriüe dalje ukljuþuje izotopski obeležene kristalne oblike ili kristalne oblike soli ovog otkriüa. ‘’Izotopski’’ ili ‘’radioobeleženo’’ jedinjenje je kristalni oblik ili kristalni oblik soli ovog otkriüa gde je jedan ili više atoma zamenjen ili supstituisan atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj razliþit od atomske mase ili masenog broja koji se tipiþno nalazi u prirodi (tj. prirodno se javlja). Pogodni radionuklidi koji se mogu ugraditi u kristalne oblike ili kristalne oblike soli ovog otkriüa ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na,<2>H (takoÿe se piše kao D za deuterijum),<3>H (takoÿe se piše kao T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Radionuklid koji je ugraÿen u instant radioobeležena jedinjenja zavisiüe od specifiþne primene tog radio-obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro obeležavanje metaloproteinazama i testove konkurencije, jedinjenja koja ukljuþuju<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I,<131>I ili<35>S üe generalno biti najkorisnija. Za primene radiosnimanja,<11>C,<18>F,<125>I,<123>I,<124>I,<131>I,<75>Br,<76>Br ili<77>Br üe generalno biti najkorisniji. U nekim sluþajevima, kristalni oblici ili kristalni oblici soli opisani ovde u kojima je jedan ili više vodonika zamenjen deuterijumom, kao što je vodonik vezan za atom ugljenika. Takva jedinjenja pokazuju poveüanu otpornost na metabolizam i stoga su korisna za poveüanje poluživota bilo kog jedinjenja kada se primenjuje na sisara, posebno þoveka.
12
[0537] Podrazumeva se da je ‘’radio-obeleženo’’ ili ‘’obeleženo jedinjenje’’ jedinjenje koje je ugradilo najmanje jedan radionuklid. U nekim sluþajevima, radionuklid je izabran iz grupe koja se sastoji od<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br.
[0538] Ovo otkriüe može dalje da ukljuþi sintetiþke metode za ugradnju radio-izotopa u kristalne oblike ili kristalne oblike soli ovog otkriüa. Sintetiþke metode za ugradnju radioizotopa u organska jedinjenja su dobro poznate u struci, a osoba sa proseþnom struþnošüu u ovoj oblasti üe lako prepoznati metode koje se primenjuju na jedinjenja ovog otkriüa.
[0539] Obeleženo jedinjenje ovog otkriüa može se koristiti u skrining testu za identifikaciju/procenu jedinjenja. Na primer, novosintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj. test jedinjenje) koje je obeleženo može se proceniti po svojoj sposobnosti da se veže za TAM praüenjem varijacije njegove koncentracije prilikom kontakta sa TAM kinazama, praüenjem obeležavanja. Na primer, test jedinjenje (obeleženo) može se proceniti po svojoj sposobnosti da smanji vezivanje drugog jedinjenja za koje je poznato da se vezuje za TAM kinazu (tj. standardno jedinjenje). Shodno tome, sposobnost test jedinjenja da se takmiþi sa standardnim jedinjenjem za vezivanje za TAM kinazu direktno je u korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja. Nasuprot tome, u nekim drugim skrining testovima, standardno jedinjenje je obeleženo, a test jedinjenja nisu obeležena. Shodno tome, koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja se prati kako bi se procenila konkurencija izmeÿu standardnog jedinjenja i test jedinjenja, i tako se utvrÿuje relativni afinitet vezivanja test jedinjenja.
PRIPREME I PRIMERI
Opšte eksperimentalne tehnike
[0540] Eksperimenti sa vodenom suspenzijom: Soli Jedinjenja 1 za koje je utvrÿeno da imaju rastvorljivost u vodi manju od 1 mg/ml su suspenzirane u 20 ml vode na sobnoj temperaturi tokom 1 dana. ývrste materije su zatim sakupljene vakuumskom filtracijom i analizirane XRPD.
[0541] Hlaÿenje na brzinu (CC): Koncentrovani rastvori Jedinjenja 1 i razliþitih kontrajona su pripremljeni u MeOH na povišenoj temperaturi uz mešanje. Zatvorene boþice koje sadrže vruüe rastvore su prebaþene u zamrzivaþ (~-20 °C) i brzo ohlaÿene. Formirane þvrste materije su sakupljene. Ako nije bilo þvrstih materija, korišüene su dodatne tehnike kristalizacije.
[0542] Taloženje na brzinu (CP): Bistri rastvori Jedinjenja 1 i koformera su pripremljeni u razliþitim rastvaraþima na sobnoj temperaturi. Alikvoti razliþitih anti-rastvaraþa su dodavani u rastvor, polako, uz blago mešanje dok se þvrste materije nisu izdvojile iz rastvora. Smeše su ostavljene da se mešaju tokom odreÿenog vremenskog perioda. ývrste materije koje su se formirale sakupljene su filtracijom pod pozitivnim pritiskom.
[0543] Brzo hlaÿenje (FC): Koncentrovani rastvori Jedinjenja 1 i razliþitih kontrajona pripremljeni su u acetonu ili MeOH na povišenoj temperaturi uz mešanje. Zatvorene boþice koje sadrže vruüe rastvore prebaþene su na radnu površinu na sobnoj temperaturi.
Formirane þvrste materije su sakupljene. Ako nisu bile prisutne þvrste materije, korišüene su dodatne tehnike kristalizacije.
[0544] Brzo isparavanje (FE): Bistri rastvori Jedinjenja 1 i koformera pripremljeni su u razliþitim rastvaraþima. Boþice su ostavljene bez poklopca, a rastvaraþ je isparen na sobnim uslovima.
[0545] Interkonverziona suspenzija: Suspenzija Jedinjenja 1 Oblik A pripremljena je dodavanjem dovoljno þvrstih materija u dati sistem rastvaraþa na sobnim uslovima tako da su bile prisutne nerastvorene þvrste materije. Smeša je zatim mešana duže vreme kako bi se osiguralo zasiüenje. ývrste materije oblika od interesa su zatim dodate u alikvot zasiüenog rastvora (filtriranog kroz najlonski filter od 0.2 µm) tako da su bile prisutne nerastvorene þvrste materije. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom dužeg vremenskog perioda, a þvrste materije su izolovane.
[0546] Tehnike izolacije: Uopšteno, izolacija je obavljena brzo nakon uklanjanja uzoraka koji nisu bili na sobnoj temperaturi iz njihovih odgovarajuüih ureÿaja za kontrolu temperature kako bi se minimiziralo uravnoteženje sa sobnom temperaturom pre izolacije þvrstih materija.
[0547] Dekantiranje teþne faze: Neke od þvrstih materija izolovanih tehnikama kristalizacije zasnovanim na rastvoru sakupljene su centrifugiranjem suspenzije (ako je bilo potrebno) i odbacivanjem teþne faze, ostavljajuüi vlažne þvrste materije. ývrste materije su kratko osušene (npr. sušene na vazduhu ili sušene pod azotom), osim ako nije ovde naznaþeno kao ‘’analizirana vlažna’’.
12
[0548] Filtracija pod pozitivnim pritiskom: ývrste materije su sakupljene na 0.2-µm najlonskim ili PTFE filterima pritiskanjem suspenzije kroz špric i sklop držaþa Swinnex filtera. Generalno, þvrste materije su kratko osušene duvanjem šprica od 20 ml vazduha preko filtera. Ako je ovde oznaþeno kao „analizirana vlažna materija“, þvrste materije su ostavljene vlažne matiþnom lugom. Neki uzorci su dodatno kratko osušeni pod blagom strujom azotnog gasovitog gasova pre analize.
[0549] Vakuumska filtracija: ývrste materije su sakupljene na papirnim ili najlonskim filterima vakuumskom filtracijom i kratko sušene na vazduhu na filterima pod smanjenim pritiskom pre nego što su prebaþene u boþicu.
[0550] Reakciona kristalizacija (RC): Smeša Jedinjenja 1 i razliþitih koformera je kombinovana u acetonskoj suspenziji na povišenoj temperaturi, tako da je molarnost koformera bila 2 puta veüa od API. Rastvor je mešan tokom odreÿenog vremenskog perioda. Dodatne tehnike kristalizacije su korišüene kada su primeüeni bistri rastvori.
[0551] Testiranje stabilnosti: Razliþite soli Jedinjenja 1 su stavljene u otvorene boþice unutar komore sa 75 % relativne vlažnosti (zasiüeni rastvor natrijum hloridaa). RH komora je stavljena u peü na 40 °C na 15-16 dana. Uzorci su analizirani PLM i XRPD nakon završetka trajanja.
[0552] Sporo hlaÿenje (SC): Koncentrovani rastvori Jedinjenja 1 i razliþitih koformera su pripremljeni u razliþitim rastvaraþima na povišenim temperaturama uz mešanje. Boþice su zatvorene u zagrejanom bloku za uzorke, a grejna ploþa je iskljuþena, omoguüavajuüi boþicama da se postepeno ohlade na sobnu temperaturu u zagrejanom bloku boþica. Bistri rastvori, nakon hlaÿenja na sobnu temperaturu, dodatno su hlaÿeni u frižideru (5 do 7 °C) i/ili zamrzivaþu (~-20 °C). Ako nije bilo þvrstih materija, korišüene su dodatne tehnike kristalizacije.
[0553] Sporo isparavanje: Rastvori su pripremljeni u razliþitim rastvaraþima uz mešanje i, tipiþno, filtrirani kroz najlonski ili PTFE filter od 0.2 µm. Svaki rastvor je ostavljen da ispari iz pokrivene boþice (kao što je labavo zatvorena ili prekrivena perforiranom aluminijumskom folijom) na sobnim uslovima, osim ako nije drugaþije naznaþeno. Rastvori su ostavljeni da ispare do suva, osim ako nisu oznaþeni kao delimiþna isparavanja (þvrsta materija prisutna sa malom koliþinom preostalog rastvaraþa), u kom sluþaju su þvrste materije izolovane kao što je ovde opisano.
12
[0554] Procena rastvorljivosti: Alikvoti razliþitih rastvaraþa su dodati izmerenim koliþinama Jedinjenja 1 uz mešanje (tipiþno sonikacija) na navedenim temperaturama dok se ne postigne potpuno rastvaranje, što je procenjeno vizuelnim posmatranjem. Ako je došlo do rastvaranja nakon dodavanja prvog alikvota, vrednosti se prikazuju kao ">". Ako do rastvaranja nije došlo, vrednosti se prikazuju kao "<".
[0555] Procena rastvorljivosti u vodi: Alikvoti vode su dodati izmerenim koliþinama razliþitih soli Jedinjenja 1 uz sonikaciju.
[0556] Eksperimenti sa suspenzijom: Zasiüeni rastvori Jedinjenja 1 i razliþitih koformera su pripremljeni u razliþitim rastvaraþima i smešama rastvaraþa. Smeše su mešane na sobnoj i povišenoj temperaturi tokom naznaþenog vremenskog perioda. ývrste materije su sakupljene navedenom tehnikom i korišüene su dodatne tehnike kristalizacije gde je to bilo prikladno.
[0557] Desolvatacija u vakuumskoj peüi: Soli Jedinjenja 1 za koje je utvrÿeno da su solvati razliþitim analitiþkim metodama podvrgnute su pokušaju desolvatacije. Uzorci su stavljeni u vakuumsku peü na temperaturama u rasponu od sobne do 80 °C tokom datog vremenskog perioda. Uzorci su analizirani XRPD i/ili TGA radi odreÿivanja uspeha desolvatacije.
[0558] Difuzija pare: Koncentrovani rastvori su pripremljeni u razliþitim rastvaraþima i, tipiþno, filtrirani kroz najlonski ili PTFE filter od 0.2 µm. Filtrirani rastvor je sipan u malu boþicu, koja je zatim stavljena u veüu boþicu koja sadrži anti-rastvaraþ. Mala boþica je ostavljena bez poklopca, a veüa boþica je zatvorena kako bi se omoguüila difuzija pare. Sve prisutne þvrste materije su izolovane kao što je ovde opisano.
[0559] Stres pare: Odabrane þvrste materije su prebaþene u malu boþicu, koja je zatim stavljena u veüu boþicu koja sadrži rastvaraþ. Mala boþica je ostavljena bez poklopca, a veüa boþica je zatvorena kako bi se omoguüilo stresenje pare na navedenoj temperaturi.
[0560] Koformer znaþi jedna ili više farmaceutski prihvatljivih baza i/ili farmaceutski prihvatljivih kiselina opisanih ovde u vezi sa Jedinjenjem 1. Primeri koformera kako se ovde koriste ukljuþuju fumarnu kiselinu, HCl i fosfornu kiselinu.
Instrumentalne tehnike
12
[0561] Diferencijalna skenirajuüa kalorimetrija (DSC): DSC je izvršen korišüenjem Mettler-Toledo DSC3+ diferencijalnog skenirajuüeg kalorimetra. Kalibracija temperature je izvršena korišüenjem adamantana, fenil salicilata, indijuma, kalaja i cinka. Uzorak je stavljen u hermetiþki zatvorenu ili otvorenu aluminijumsku DSC posudu, a težina je taþno zabeležena. Izmerena aluminijumska posuda konfigurisana kao posuda za uzorke postavljena je na referentnu stranu üelije. Uzorci su analizirani od -30 do 250 °C brzinom poveüanja temperature od 10 °C/min. Iako su termogrami prikazani prema referentnoj temperaturi (xosa), rezultati su prikazani prema temperaturama uzorka.
Dinamiþka sorpcija pare (DVS)
[0562]
a. VTI: Podaci o automatizovanoj sorpciji pare (VS) prikupljeni su na VTI SGA-100 analizatoru sorpcije pare. NaCl i PVP su korišüeni kao kalibracioni standardi. Uzorci su osušeni pre analize. Podaci o sorpciji i desorpciji prikupljeni su u opsegu od 5 % do 95 % relativne vlažnosti u koracima od 10 % relativne vlažnosti pod produvkom azota. Kriterijum ravnoteže koji je korišüen za analizu bio je promena težine manja od 0.0100 % za 5 minuta sa maksimalnim vremenom uravnoteženja od 3 sata. Podaci nisu korigovani za poþetni sadržaj vlage u uzorcima.
b. Intrinziþni: Podaci o automatizovanoj sorpciji pare (VS) prikupljeni su na Surface Measurement System DVS Intrinsic instrumentu. Uzorci nisu osušeni pre analize. Podaci o sorpciji i desorpciji prikupljeni su u opsegu od 5 % do 95 % relativne vlažnosti u koracima od 10% relativne vlažnosti pod produvkom azota. Kriterijum ravnoteže koji je korišüen za analizu bio je promena težine manja od 0.0100 % za 5 minuta sa maksimalnim vremenom uravnoteženja od 3 sata. Podaci nisu korigovani za poþetni sadržaj vlage u uzorcima.
[0563] Mikroskopija sa vruüim stolom (HSM): Mikroskopija sa vruüim stolom je izvršena korišüenjem Linkam vruüeg stola (FTIR 600) postavljenog na Leica DM LP mikroskop opremljen SPOT Insight™ digitalnom kamerom u boji. Kalibracije temperature su izvršene korišüenjem USP standarda taþke topljenja. Uzorci su postavljeni na pokrivno staklo, a drugo pokrivno staklo je postavljeno preko uzorka. Kako se stoliü zagrevao, svaki uzorak je vizuelno posmatran korišüenjem objektiva sa uveüanjem 20x sa ukrštenim polarizatorima i crvenim kompenzatorom prvog reda. Slike su snimljene korišüenjem SPOT softvera (v. 4.5.9).
12
[0564] Optiþka mikroskopija: Uzorci su posmatrani pod Motic ili Wolfe optiþkim mikroskopom sa ukrštenim polarizatorima ili pod Leica stereomikroskopom sa crvenim kompenzatorom prvog reda sa ukrštenim polarizatorima.
[0565] Odreÿivanje pKa i logP: Odreÿivanje pKa i logP izvršila je kompanija Pion Inc./Sirius Analytical Instruments Ltd. u Istoþnom Saseksu, Ujedinjeno Kraljevstvo.
[0566] Rastvor protonske nuklearne magnetne rezonantne spektroskopije (<1>HNMR): Rastvor<1>H NMR spektra je dobila kompanija Spectral Data Services iz Šampejna, Ilinois. Uzorci su pripremljeni rastvaranjem približno 5-10 mg uzorka u DMSO-d6. Parametri akvizicije podataka su prikazani na prvoj stranici svakog spektra u odeljku Podaci ovog izveštaja.
[0567] Termogravimetrijska analiza (TGA): Termogravimetrijske analize su izvršene korišüenjem Mettler Toledo TGA/DSC3+ analizatora. Kalibracija temperature je izvršena korišüenjem fenil salicilata, indijuma, kalaja i cinka. Uzorak je stavljen u aluminijumsku posudu. Otvorena posuda je umetnuta u TG peü. Peü je zagrejana pod azotom. Svaki uzorak je zagrejan od sobne temperature do 350 °C, brzinama poveüanja temperature od 2, 5 ili 10 °C/min. Iako su termogrami prikazani prema referentnoj temperaturi (x-osa), rezultati su prikazani prema temperaturama uzorka.
Rendgenska difrakcija praha (XRPD)
[0568]
a. Refleksija: XRPD dijagrami su prikupljeni pomoüu PANalytical X’Pert PRO MPD difraktometra koristeüi upadni snop Cu Ka zraþenja proizvedenog pomoüu dugog, fino fokusiranog izvora i nikl filtera na sobnoj temperaturi (298 Kelvina). Difraktometar je konfigurisan korišüenjem simetriþne Breg-Brentano geometrije. Pre analize, analiziran je silicijumski uzorak (NIST SRM 640e) kako bi se potvrdilo da je posmatrani položaj vrha Si 111 u skladu sa NIST-sertifikovanim položajem. Uzorak uzorka je upakovan u bunar. Prorezi protiv rasejanja (SS) su korišüeni da bi se minimizirala pozadina koju generiše vazduh.
Solerovi prorezi za upadne i difraktne snopove su korišüeni da bi se minimiziralo širenje od aksijalne divergencije. Difrakcioni dijagrami su prikupljeni pomoüu skenirajuüeg detektora osetljivog na položaj (X’Celerator) koji se nalazi 240 mm od uzorka i softvera Data Collector v. 2.2b. Parametri akvizicije podataka za svaki obrazac prikazani su iznad slike u odeljku Podaci ovog izveštaja, ukljuþujuüi divergencijski prorez (DS) i upadni snop SS.
12
b. Transmisija: XRPD obrasci su prikupljeni pomoüu PANalytical X’Pert PRO MPD difraktometra koristeüi upadni snop Cu zraþenja proizveden pomoüu Optix dugog, fino fokusiranog izvora na sobnoj temperaturi (298 Kelvina). Eliptiþno gradirano višeslojno ogledalo je korišüeno za fokusiranje Cu Ka X-zraka kroz uzorak i na detektor. Pre analize, analiziran je silicijumski uzorak (NIST SRM 640e) kako bi se potvrdilo da je posmatrani položaj vrha Si 111 u skladu sa NIST-sertifikovanim položajem. Uzorak uzorka je smešten izmeÿu filmova debljine 3 µm i analiziran u geometriji transmisije. Za minimiziranje pozadine koju generiše vazduh korišüeni su zaustavljaþ snopa, kratko produženje protiv rasejanja i ivica noža protiv rasejanja. Solerovi prorezi za upadni i difraktovani snop korišüeni su za minimiziranje širenja od aksijalne divergencije. Difrakcioni obrasci su prikupljeni korišüenjem skenirajuüeg detektora osetljivog na položaj (X’Celerator) koji se nalazio 240 mm od uzorka i softvera Data Collector verzije 2.2b. Parametri akvizicije podataka za svaki obrazac prikazani su iznad slike u odeljku Podaci ovog izveštaja, ukljuþujuüi i divergencijski prorez (DS) ispred ogledala.
XRPD indeksiranje
[0569] Indeksiranje i preciziranje strukture su raþunarske studije. Unutar slike na koju se poziva za dati indeksirani XRPD obrazac, slaganje izmeÿu dozvoljenih položaja pikova, oznaþenih crtama, i posmatranih pikova ukazuje na konzistentno odreÿivanje jediniþne üelije. Uspešno indeksiranje obrasca ukazuje na to da je uzorak sastavljen prvenstveno od jedne kristalne faze, osim ako nije drugaþije naznaþeno. Prostorne grupe koje su konzistentne sa dodeljenim simbolom ekstinkcije, parametrima jediniþne üelije i izvedenim veliþinama su tabelarno prikazane.
Primeri
Preparativni Primer 1: Sinteza Jedinjenja 1
KORAK 1: N-(4-Fluorofenil)-N-(4-hidroksifenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid (4):
[0570]
1
[0571] U rastvor Jedinjenja 2 (10 g, 44.80 mmol, 1 ekv.) i Jedinjenja 3 (5.87 g, 53.8 mmol, 1.2 ekv.) u dimetil acetamidu (DMA) (60 ml) dodat je 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilpropan-1-amin hidrohlorid (EDCI) (10.31 g, 53.8 mmol, 1.2 ekv.). Smeša je energiþno mešana na 20 °C dok se reakcija nije završila. Smeša je sipana u vodeni (aq) zasiüeni NaHCO3(400 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (4 x 100 ml). Spojene organske faze su isprane vodenim zasiüenim NaCl (100 ml), osušene preko bezvodnog (anhid) Na2SO4i koncentrovane. Dobijeno je Jedinjenje 4 (21 g, sirovo) (þistoüa 50%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 10,16 (br s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 7.61 (dd, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.13 (t, 2H), 6.68 (d, 2H), 1.42 (s, 4H); MS (EI) za C17H13FN2O3, pronaÿeno 314.9 (MH<+>).
KORAK 2: Metil 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil) karbamoil] ciklopropankarbonil] amino] fenoksi]-7-metoksihinolin-6-karboksilat (6):
[0572]
[0573] Smeša Jedinjenja 4 (5.99 g, 9.5 mmol, 1.2 ekv.), Jedinjenja 5 (2 g, 8.0 mmol, 1.0 ekv.), Pd(OAc)2(89 mg, 397,4 µmol, 0.05 ekv.), rac-2-(di-terc-butilfosfino)-1,1’-binaftila (TrixiePhos, 316.71 mg, 794.7 µmol, 0.1 ekv.) i K3PO4(2.53 g, 11.9 mmol, 1.5 ekv.) u anizolu (50 ml) mešana je na 110 °C tokom 2 sata (h) u atmosferi azota. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Ostatak je preþišüen brzom hromatografijom na silika gelu (1:1 petrolej etar:EtOAc do 20:1 EtOAc:MeOH). Jedinjenje 6 je dobijeno (2.6 g, prinos 61.8 %).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) į 9.38 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H); MS (EI) za C29H24FN3O6, pronaÿeno 530.0 (MH<+>).
KORAK 3: 4-[4-[[1-[(4-Fluorofenil) karbamoil] ciklopropankarbonil] amino] fenoksi]-7-metoksihinolin-6-karboksilna kiselina (7)
[0574]
1 1
[0575] U rastvor Jedinjenja 6 (1.8 g, 3.4 mmol, 1 ekv.) u tetrahidrofuranu (THF) (15 ml) i MeOH (15 ml) dodat je 2 M vodeni rastvor NaOH (7 ml, 4.1 ekv.). Smeša je mešana na 6-13 °C tokom 4 sata. pH vrednost smeše je podešena na približno 8 pomoüu 1 M vodenog rastvora HCl i koncentrovana da bi se uklonio rastvaraþ. Dodata je voda (50 ml) i pH vrednost smeše je podešena na približno 6 pomoüu 1 M vodenog rastvora HCl. Dobijeni talog je filtriran, ispran vodom (2 x 10 ml) i osušen pod vakuumom. Dobijeno je Jedinjenje 7 (1.7 g, prinos 97.0 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 10.22 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.64 (dd, 2H) 7.47 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.45 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.47 (s, 4H); MS (EI) za C28H22FN3O6, pronaÿeno 516.1 (MH<+>).
KORAK 4: 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoksi-6-(metilkarbamoil) hinolin-4-il] oksifenil] ciklopropan-1,1-dikarboksamid (1)
[0576]
[0577] Rastvor Jedinjenja 7 (300 mg, 582.0 µmol, 1 ekvivalent), HATU (332 mg, 873.2 µmol, 1,5 ekvivalenta) i DIEA (301 mg, 2.3 mmol, 406 mL, 4 ekvivalenta) u DMF (10 ml) je mešan na 6-10 °C tokom 1 sata. Dodat je metanamin hidrohlorid (79 mg, 1.2 mmol, 2.0 ekvivalenta) i smeša je mešana na 6-10 °C tokom 17 sati. Smeša je filtrirana, a dobijeni filtrat preþišüen preparativnom HPLC hromatografijom (kolona: Waters Xbridge 150 mm * 25 mm * 5 mm, gradijent: 33-63% acetonitrila u 10 mM vodenom rastvoru NH4HCO3, brzina protoka: 25 ml/min). Jedinjenje 1 je dobijeno (105.4 mg, prinos 34.3 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 10.20 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42-8.33 (m, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.46 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.84 (d, 3H) 1.47 (s, 4H); MS (EI) za C29H25FN4O5, pronaÿeno 529.1 (MH<+>).
1 2
Primer 1 (nije u skladu sa ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 Fumarat Oblik A
[0578] Fumarna kiselina (1 ekv.) u acetonu je dodata slobodnoj bazi Jedinjenja 1 (1 ekv.) i dobijena crvenkasta suspenzija je mešana na oko 50 °C tokom 4 dana. Suspenzija je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana još 1 dan da bi se dobila ružiþasta suspenzija. ývrste materije su zatim uklonjene filtracijom pod pozitivnim pritiskom kako bi se dobila smeša Fumarata Oblik A i slobodne baze Oblik A.
Primer 2: Priprema Jedinjenja 1 Hemifumarat Oblik B
[0579] Fumarna kiselina (2 ekv.) u acetonu je dodata slobodnoj bazi Jedinjenja 1 (1 ekv.) i dobijena crvenkasta suspenzija je mešana na oko 50 °C tokom 6 dana kako bi se dobila prljavo bela suspenzija. ývrste materije su zatim uklonjene filtracijom pod pozitivnim pritiskom iz vruüeg rastvora kako bi se dobio Hemifumarat Oblik B.
Primer 3 (nije u skladu sa ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 HCl Oblik A
[0580] 1 ekvivalent HCl je dodat u slobodnu bazu jedinjenja 1 u THF i dobijena tamnocrvenkasta suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana kako bi se dobila gusta prljavo bela suspenzija. ývrste materije su zatim uklonjene filtracijom pod pozitivnim pritiskom kako bi se dobio HCl Oblik A.
Primer 4 (nije prema ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 HCl Oblik B
[0581] 1 ekvivalent HCl je dodat slobodnoj bazi Jedinjenja 1 u hloroformu i dobijena crvenkasta suspenzija je mešana na oko 50 °C tokom 3 dana kako bi se dobila bledo ružiþasta suspenzija. ývrste materije su zatim uklonjene filtracijom pod pozitivnim pritiskom kako bi se dobio HCl Oblik B.
Primer 5 (nije prema ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 HCl Oblika C
[0582] 1 ekvivalent HCl je dodat slobodnoj bazi Jedinjenja 1 u metanolu na temperaturi od oko 60 °C, što je rezultiralo žuükastom suspenzijom. Rastvor je zatim zagrejan na oko -20 °C i þuvan na hladnom oko 2 dana kako bi se dobio bistri narandžasti rastvor. Delimiþna FE je obezbedila bistri crveni rastvor, a zatim su dodate þetiri zapremine anti-rastvaraþa MTBE i rastvor je mešan 1 dan na sobnoj temperaturi kako bi se dobila prljavo bela þvrsta supstanca Jedinjenja 1 HCl Oblik C koja je odvojena filtracijom pod pozitivnim pritiskom.
1
Primer 6 (nije prema ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 HCl Oblik D
[0583] 2 ekvivalenta HCl je dodato u slobodnu bazu Jedinjenja 1 na oko 50 °C, a dobijena ružiþasta suspenzija je mešana na 50 °C tokom 5 dana. ývrsti Jedinjenje 1 HCl Oblik D je odvojen filtracijom pod pozitivnim pritiskom.
Primer 7 (nije prema ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 Oblik A
[0584] Jedinjenje 1 Oblik A je verovatno termodinamiþki najstabilniji kristalni oblik slobodne baze Jedinjenja 1. Shodno tome, višestruki postupci dovode do formiranja ovog oblika. Lista nekih od moguüih postupaka za dobijanje Jedinjenja 1 Oblik A je navedena u Tabeli 17. Ova lista u Tabeli 17 nije namenjena da bude iscrpljujuüa, zapravo verovatno postoji mnogo više postupaka koji üe proizvesti ovaj oblik.
Tabela 17: Odabrani postupci za proizvodnju Jedinjenja 1 Oblik A
Primer 8 (nije prema ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 Oblik B
[0585] Jedinjenje 1 je rastvoreno u AcOH i kristalisano pomoüu VD sa dietil etrom kao antirastvaraþem.
Primer 9 (nije prema ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 Oblik C
1 4
[0586] Jedinjenje 1 je rastvoreno u HFIPA i kristalisano pomoüu CP sa MTBE kao antirastvaraþem.
Primer 10 (nije prema ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 Oblik D
[0587] Jedinjenje 1 je rastvoreno u metanolu i kristalisano pomoüu CC. Smeša je zatim suspendovana na 2-8 °C kako bi se dobio Oblik D.
Primer 11 (nije prema ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 Oblik E
[0588]
Metod A: Jedinjenje 1 je rastvoreno u THF i kristalisano pomoüu CC.
Metod B: Jedinjenje 1 je rastvoreno u 90:10 THF:Voda i istaloženo pomoüu CP.
Primer 12 (nije prema ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 Oblik F
[0589]
Metod A: Jedinjenje 1 je rastvoreno u hloroformu i kristalizovano pomoüu SE.
Metod B: Jedinjenje 1 je suspendovano u hloroformu.
Primer 13 (nije prema ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 Oblik G
[0590] Jedinjenje 1 je rastvoreno u hloroformu i kristalizovano stavljanjem smeše u zamrzivaþ.
Primer 14 (nije prema ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 Oblik H
[0591] Oblik H je dobijen VS amorfnog Jedinjenja 1 sa DCM.
Primer 15 (nije prema ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 Oblik K
[0592] Jedinjenje 1 Oblik K je napravljeno desolvatacijom Oblika F ili Oblika G, koji su hloroformski solvati.
Primer 16 (nije prema ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 Oblik O
1
[0593] Jedinjenje 1 Oblika O je otkriveno tokom pokušaja sa soljenjem sa razliþitim kontrajonima u sistemima rastvaraþa koji sadrže TFE i verovatno je TFE solvat.
Primer 17 (nije prema ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 Fosfat Oblik A
[0594] 1 molarni ekvivalent fosforne kiseline je dodat u suspenziju Jedinjenja 1 u hloroformu, a zatim je dobijena smeša suspendovana 3 dana na oko ~50 °C. Proizvod je izolovan filtracijom pod pozitivnim pritiskom.
Primer 18 (nije prema ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 Oblik I
[0595] Jedinjenje 1 u smeši THF/voda 90:10 je brzo istaloženo heptanom, a zatim mešano na temperaturi smrzavanja 7 dana.
Primer 19 (nije prema ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 Oblik J
[0596] Jedinjenje 1 je suspendovano u acetonu 14 dana.
Primer 20 (nije prema ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 Oblik L
[0597] Jedinjenje 1 je suspendovano u hloroformu 14 dana.
Primer 21 (nije u skladu sa ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 Oblik M
[0598] Dehidratacija jedinjenja 1 u obliku E u vakuumskoj peüi na ~77 °C tokom 1 dana.
Primer 22 (nije u skladu sa ovim zahtevima): Priprema Jedinjenja 1 Oblik N
[0599] Jedinjenje 1 je suspendovano u smeši TFE/MTBE u odnosu 70:30 tokom 7 dana na sobnoj temperaturi.
1

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Kristalna so fumarne kiseline Jedinjenja 1 koje ima strukturu
    Jedinjenje 1 Hemifumarat Ili njegov hidrat ili solvat.
  2. 2. Kristalna so fumarne kiseline prema zahtevu 1, okarakterisana kao Jedinjenje 1 Hemifumarata Oblika B, pri þemu je Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B okarakterisano sa XRPD dijagramom koji sadrži jedan ili više vrhova izabranih od 7.55, 9.08, 10.81, 13.24, 15.89, 16.95, 17.14, 17.29, 17.44, 18.24, 19.16, 19.91, 20.19, 20.42, 20.70, 21.16, 21.74, 22.29, 22.48, 22.75, 23.82, 24.37, 26.34, 27.05, i 27.88 stepeni 2ș (± 0.2 stepeni).
  3. 3. Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B prema zahtevu 2, okarakterisano sa XRPD dijagramom koji sadrži više od jednog vrha izabranog od 7.55, 9.08, 10.81, 13.24, 15.89, 16.95, 17.14, 17.29, 17.44, 18.24, 19.16, 19.91, 20.19, 20.42, 20.70, 21.16, 21.74, 22.29, 22.48, 22.75, 23.82, 24.37, 26.34, 27.05, i 27.88 stepeni 2ș (± 0.2 stepeni).
  4. 4. Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B prema zahtevu 2, okarakterisano sa XRPD dijagramom koji sadrži više od jednog vrha izabranog od 9.08, 10.81, 16.95, 17.44, 22.29, 22.48, 23.82, 24.37, 26.34, i 27.05 stepeni 2ș (± 0.2 stepeni).
  5. 5. Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B prema zahtevu 4, okarakterisano sa XRPD dijagramom koji sadrži više od jednog vrha izabranog od 9.08, 10.81, 16.95, 17.44, 22.29, 22.48, 23.82, 24.37, 26.34, i 27.05 stepeni 2ș (± 0.2 stepeni).
  6. 6. Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B prema bilo kom od zahteva 2-5, okarakterisano sa XRPD dijagramom koji sadrži vrhove na 9.08, 16.95, 19.16, i 26.34 stepeni 2ș (± 0.2 stepeni).
  7. 7. Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B prema bilo kom od zahteva 2-6, okarakterisano sa XRPD dijagramom koji sadrži sve vrhove 9.08, 10.81, 16.95, 17.44, 22.29, 22.48, 23.82, 24.37, 26.34, i 27.05 stepeni 2ș (± 0.2 stepeni).
  8. 8. Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B prema bilo kom od zahteva 2-7, okarakterisano sa XRPD dijagramom koji sadrži sve vrhove 7.55, 9.08, 10.81, 13.24, 15.89, 16.95, 17.14, 17.29, 17.44, 18.24, 19.16, 19.91, 20.19, 20.42, 20.70, 21.16, 21.74, 22.29, 22.48, 22.75, 23.82, 24.37, 26.34, 27.05, i 27.88 stepeni 2ș (± 0.2 stepeni).
  9. 9. Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B prema bilo kom od zahteva 2-8, okarakterisano sa XRPD dijagramom obezbeÿenim na Slici 29.
  10. 10. Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B prema bilo kom od zahteva 2-9, okarakterisano sa endotermom sa poþetnom temperaturom od oko 226 °C na DSC termogramu.
  11. 11. Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B prema bilo kom od zahteva 2-10, okarakterisano sa zanemarljivim gubitkom težine na temperaturi od oko 220 °C na TGA termogramu.
  12. 12. Jedinjenje 1 Hemifumarat Oblik B prema bilo kom od zahteva 2-11, okarakterisano sa poveüanjem težine od oko 0.2 težinskih procenta, mereno DVS, u okruženju koje je uzeto od 5 % relativne vlažnosti do 95 % relativne vlažnosti.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalni oblik soli prema bilo kom od zahteva 1-12 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. 1
RS20250909A 2018-12-13 2019-12-12 Kristalni oblici i oblici soli inhibitora kinaze RS67216B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862779430P 2018-12-13 2018-12-13
US201962856469P 2019-06-03 2019-06-03
EP19836338.4A EP3894012B1 (en) 2018-12-13 2019-12-12 Crystalline forms and salt forms of a kinase inhibitor
PCT/US2019/065972 WO2020123800A1 (en) 2018-12-13 2019-12-12 Crystalline forms and salt forms of a kinase inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67216B1 true RS67216B1 (sr) 2025-10-31

Family

ID=69160358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250909A RS67216B1 (sr) 2018-12-13 2019-12-12 Kristalni oblici i oblici soli inhibitora kinaze

Country Status (33)

Country Link
US (2) US12017995B2 (sr)
EP (2) EP3894012B1 (sr)
JP (3) JP7509779B2 (sr)
KR (2) KR102828472B1 (sr)
CN (1) CN113329790A (sr)
AU (2) AU2019395419B2 (sr)
BR (1) BR112021011333A2 (sr)
CA (1) CA3122840A1 (sr)
CL (1) CL2021001537A1 (sr)
CO (1) CO2021007613A2 (sr)
CR (1) CR20210375A (sr)
DK (1) DK3894012T3 (sr)
ES (1) ES3052838T3 (sr)
FI (1) FI3894012T3 (sr)
GE (1) GEP20247596B (sr)
HR (1) HRP20251122T1 (sr)
HU (1) HUE072868T2 (sr)
IL (2) IL283860B2 (sr)
LT (1) LT3894012T (sr)
MA (1) MA54458B1 (sr)
MD (1) MD3894012T2 (sr)
MX (1) MX2021006951A (sr)
PE (1) PE20211757A1 (sr)
PH (1) PH12021551356A1 (sr)
PL (1) PL3894012T4 (sr)
PT (1) PT3894012T (sr)
RS (1) RS67216B1 (sr)
SG (1) SG11202105949RA (sr)
SI (1) SI3894012T1 (sr)
SM (1) SMT202500346T1 (sr)
TW (1) TWI852963B (sr)
WO (1) WO2020123800A1 (sr)
ZA (1) ZA202103844B (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA128476C2 (uk) * 2018-01-26 2024-07-24 Екселіксіс, Інк. Сполуки для лікування кіназозалежних розладів
CA3139148A1 (en) * 2019-06-03 2020-12-10 Exelixis, Inc. Crystalline salt forms of a kinase inhibitor
TWI887405B (zh) 2020-04-30 2025-06-21 美商艾克塞里克斯公司 製備激酶抑制劑之方法
EP4188376A1 (en) * 2020-07-31 2023-06-07 Exelixis, Inc. Combinations for the treatment of cancer
CR20230223A (es) * 2020-11-05 2023-07-07 Exelixis Inc Composiciones farmacéuticas de un inhibidor de cinasa
CN112650176B (zh) * 2020-12-22 2022-08-30 天能化工有限公司 一种盐酸解析开停车工序的dcs控制方法
TW202334090A (zh) * 2021-11-03 2023-09-01 美商艾克塞里克斯公司 用於治療激酶依賴性病症之化合物
TW202340148A (zh) 2021-12-22 2023-10-16 美商艾克塞里克斯公司 激酶抑制劑之結晶形式及鹽形式
CN116751161A (zh) * 2023-06-28 2023-09-15 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物及医药用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2213661E (pt) 2003-09-26 2011-12-15 Exelixis Inc Moduladores de c-met e métodos de uso
WO2006113546A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Neogenix Oncology, Inc. Recombinant monoclonal antibodies and corresponding antigens for colon and pancreatic cancers
EP2340244A4 (en) 2008-10-14 2012-07-25 Ning Xi COMPOUNDS AND APPLICATION PROCEDURES
SG173014A1 (en) 2009-01-16 2011-08-29 Exelixis Inc Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl)-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
CN102408411B (zh) 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
CA2886433C (en) 2012-10-04 2022-01-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use
JP6742903B2 (ja) 2013-05-02 2020-08-19 アナプティスバイオ インコーポレイティッド プログラム死−１（ｐｄ−１）に対する抗体
KR102354963B1 (ko) 2014-02-14 2022-01-21 엑셀리시스, 인코포레이티드 N-｛4-[(6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐｝-n'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드의 결정질 고체 형태, 제조 방법 및 사용 방법
CN104817497B (zh) 2015-03-20 2017-03-08 南京众睿缘生物科技有限公司 一种炔代喹啉衍生物及其制备方法和用途
AU2018272088C1 (en) 2017-05-26 2022-09-22 Exelixis, Inc. Crystalline solid forms of salts of N-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl) oxy]phenyl}-N'-(4-fluorphenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
UA128476C2 (uk) 2018-01-26 2024-07-24 Екселіксіс, Інк. Сполуки для лікування кіназозалежних розладів
CA3139148A1 (en) * 2019-06-03 2020-12-10 Exelixis, Inc. Crystalline salt forms of a kinase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
PT3894012T (pt) 2025-09-25
AU2019395419A1 (en) 2021-07-01
JP7783870B2 (ja) 2025-12-10
TW202519513A (zh) 2025-05-16
CL2021001537A1 (es) 2022-02-04
PL3894012T3 (pl) 2026-01-05
US12017995B2 (en) 2024-06-25
JP2024038167A (ja) 2024-03-19
KR20210102381A (ko) 2021-08-19
AU2025234277A1 (en) 2025-10-16
SMT202500346T1 (it) 2025-11-10
MA54458A (fr) 2021-10-20
AU2019395419B2 (en) 2025-06-26
KR102828472B1 (ko) 2025-07-03
US20230029213A1 (en) 2023-01-26
HRP20251122T1 (hr) 2025-11-21
SG11202105949RA (en) 2021-07-29
IL320433A (en) 2025-06-01
PE20211757A1 (es) 2021-09-07
SI3894012T1 (sl) 2025-10-30
BR112021011333A2 (pt) 2021-08-31
MA54458B1 (fr) 2025-09-30
PL3894012T4 (pl) 2026-01-05
CR20210375A (es) 2021-08-18
EP3894012B1 (en) 2025-06-18
JP2022512399A (ja) 2022-02-03
KR20250103803A (ko) 2025-07-07
PH12021551356A1 (en) 2021-12-06
LT3894012T (lt) 2025-10-10
FI3894012T3 (fi) 2025-09-18
WO2020123800A1 (en) 2020-06-18
IL283860B2 (en) 2025-10-01
EP4631505A2 (en) 2025-10-15
IL283860A (en) 2021-07-29
EP4631505A3 (en) 2025-12-10
ZA202103844B (en) 2024-11-27
CO2021007613A2 (es) 2021-06-21
IL283860B1 (en) 2025-06-01
EP3894012A1 (en) 2021-10-20
TW202039440A (zh) 2020-11-01
US20240300897A1 (en) 2024-09-12
JP2026031599A (ja) 2026-02-24
TWI852963B (zh) 2024-08-21
MD3894012T2 (ro) 2025-11-30
CA3122840A1 (en) 2020-06-18
DK3894012T3 (da) 2025-09-15
CN113329790A (zh) 2021-08-31
MX2021006951A (es) 2021-07-15
GEP20247596B (en) 2024-02-26
JP7509779B2 (ja) 2024-07-02
HUE072868T2 (hu) 2025-12-28
ES3052838T3 (en) 2026-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7783870B2 (ja) キナーゼ阻害剤の結晶性形態及び塩形態
KR102826380B1 (ko) 카이네이스 저해제의 결정질 염 형태
US20250368606A1 (en) Crystalline forms and salt forms of a kinase inhibitor
TWI913821B (zh) 激酶抑制劑之結晶形式及鹽形式
BR122025022768A2 (pt) Formas cristalinas, sais de ácido clorídrico e ácido fosfórico cristalinos, composição farmacêutica e usos relacionados
EA048718B1 (ru) Кристаллические солевые формы ингибитора киназы
HK40061293B (en) Crystalline forms and salt forms of a kinase inhibitor
HK40061293A (en) Crystalline forms and salt forms of a kinase inhibitor
HK40067664A (en) Crystalline salt forms of a kinase inhibitor
HK40060502A (en) Crystalline forms and salt forms of a kinase inhibitor
EA044424B1 (ru) Кристаллические формы и солевые формы ингибитора киназы
OA20944A (en) Crystalline salt forms of a kinase inhibitor