ES3052838T3 - Crystalline forms and salt forms of a kinase inhibitor - Google Patents

Crystalline forms and salt forms of a kinase inhibitor

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ES3052838T3
ES3052838T3 ES19836338T ES19836338T ES3052838T3 ES 3052838 T3 ES3052838 T3 ES 3052838T3 ES 19836338 T ES19836338 T ES 19836338T ES 19836338 T ES19836338 T ES 19836338T ES 3052838 T3 ES3052838 T3 ES 3052838T3
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xrpd pattern
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cancer
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Frenel Demorin
Khalid Shah
Sagar Shakya
Peter Wong
Courtney Johnson
Melanie Bevill
Stephan Parent
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Exelixis Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a las formas cristalinas de la base libre del inhibidor de c-Met, Compuesto 1. También se refiere a las formas cristalinas de las sales del Compuesto 1. Asimismo, se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los polimorfos sólidos de la base libre y las sales del Compuesto 1. Además, se refiere a métodos para el tratamiento de enfermedades, trastornos o síndromes mediados, al menos en parte, por la modulación de la actividad in vivo de una proteína quinasa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Formas cristalinas y formas salinas de un inhibidor de quinasa
[0003] CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
[0004] La presente invención se refiere a formas cristalinas de sales del inhibidor de c-Met, Compuesto 1. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los polimorfos sólidos de las sales del Compuesto 1. También se describen formas cristalinas de la base libre del Compuesto 1 y procedimientos para tratar una enfermedad, trastorno o síndrome mediado al menos en parte por la modulación de la actividadin vivode una proteína quinasa.
[0005] ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0006] El Axl humano pertenece a la subfamilia Tyro3, Axl y Mer (TAM) de receptores de tirosina quinasas, que incluye Mer. Las quinasas TAM se caracterizan por un dominio de unión a ligando extracelular que consiste en dos dominios de tipo inmunoglobulina y dos dominios de fibronectina tipo III. El Axl se sobreexpresa en diversos tipos de células tumorales y se clonó inicialmente de pacientes con leucemia mieloide crónica. Cuando se sobreexpresa, el Axl exhibe potencial transformante. Se cree que la señalización del Axl causa el crecimiento tumoral mediante la activación de vías de señalización proliferativas y antiapoptóticas. El Axl se ha asociado con cánceres, tales como el cáncer de pulmón, la leucemia mieloide, el cáncer de útero, el cáncer de ovario, los gliomas, el melanoma, el cáncer de tiroides, el carcinoma de células renales, el osteosarcoma, el cáncer gástrico, el cáncer de próstata y el cáncer de mama. La sobreexpresión del Axl da lugar a un pronóstico desfavorable para los pacientes con los cánceres indicados.
[0007] La activación de Mer, al igual que la de Axl, impulsa las vías de señalización aguas abajo que provocan el crecimiento y la activación tumoral. Mer se une a ligandos, tales como la proteína soluble Gas-6. La unión de Gas-6 a Mer induce la autofosforilación de Mer en su dominio intracelular, lo que da lugar a la activación de la señal aguas abajo. La sobreexpresión de Mer en células cancerosas provoca un aumento de la metástasis, probablemente debido a la generación de la proteína soluble del dominio extracelular de Mer como receptor señuelo. Las células tumorales secretan una forma soluble del receptor extracelular de Mer, lo que reduce la capacidad del ligando soluble Gas-6 para activar Mer en las células endoteliales, lo que conduce a la progresión del cáncer.
[0008] Por lo tanto, existe una necesidad de compuestos que inhiban los receptores de tirosina quinasas TAM, tales como Axl y Mer, para el tratamiento de cánceres seleccionados.
[0009] RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0010] La presente invención da a conocer una sal cristalina de ácido fumárico del Compuesto 1 que tiene la estructura de
[0013]
[0016] Compuesto 1 hemifumarato
[0017] o hidrato o solvato del mismo.
[0018] La presente invención también da a conocer una composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de ácido fumárico del Compuesto 1 que tiene la estructura anterior o un hidrato o solvato del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0019] RESUMEN DE LA DIVULGACIÓN
[0020] La presente divulgación da a conocer formas cristalinas de la base libre y sales seleccionadas del Compuesto 1, N-(4-fluorofenil)-N-(4-((7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il)oxi)fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, que tiene la estructura:
[0021]
[0023] El compuesto 1 se describe en el documento WO 2019/148044.
[0024] Las formas cristalinas específicas de un principio farmacéutico activo (API), tal como el Compuesto 1, pueden presentar diversas ventajas sobre otras formas cristalinas o amorfas, tales como una mayor estabilidad durante el almacenamiento o el procesamiento, una solubilidad más favorable y una mayor biodisponibilidad. Se describen en el presente documento varias formas cristalinas estables del Compuesto 1 y sales seleccionadas del Compuesto 1.
[0025] En un aspecto, la divulgación se refiere a una forma sólida cristalina del Compuesto 1 o un hidrato o solvato del mismo.
[0026] En otro aspecto, la divulgación se refiere a una forma de sal de ácido clorhídrico cristalina del Compuesto 1 que tiene la estructura general
[0029]
[0032] Sal de compuesto 1 HCl
[0033] o hidrato o solvato del mismo.
[0034] En un aspecto, la divulgación se refiere a una forma de sal cristalina de ácido fumárico del Compuesto 1 que tiene la estructura general
[0037]
[0040] Compuesto 1 hemifumarato
[0041] o hidrato o solvato del mismo, en la que la forma de sal cristalina es el compuesto 1 hemifumarato • 0,5 ácido fumárico caracterizado como la forma B del Compuesto 1 hemifumarato.
[0042] En otro aspecto, la divulgación se refiere a una forma de sal cristalina de ácido fumárico del Compuesto 1 que tiene la estructura general
[0043]
[0046] Compuesto 1 Fumarato
[0048] o hidrato o solvato del mismo, en la que la forma de sal cristalina es el Compuesto 1 Fumarato • ácido fumárico.
[0049] En un aspecto, la divulgación se refiere a una forma de sal cristalina de ácido fosfórico del Compuesto 1 que tiene la estructura general
[0052]
[0054] Forma A del Compuesto 1 fosfato
[0055] o hidrato o solvato del mismo, caracterizado como Forma A del Compuesto 1 fosfato.
[0056] En aún otro aspecto, la divulgación se refiere a un procedimiento para tratar una enfermedad, trastorno o síndrome mediado al menos en parte por la modulación de la actividadin vivode una proteína quinasa, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una forma cristalina o una forma de sal cristalina descrita en el presente documento, o una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
[0057] En otro aspecto, la divulgación se refiere a un procedimiento para inhibir una proteína quinasa, comprendiendo el procedimiento poner en contacto la proteína quinasa con una forma cristalina o una forma de sal cristalina descrita en el presente documento.
[0058] En aún otro aspecto, la divulgación se refiere a un proceso de preparación de la Forma B del Compuesto 1 hemifumarato que comprende poner en contacto el Compuesto 1 con ácido fumárico en un disolvente orgánico para formar una mezcla y agitar la mezcla.
[0059] Tal como se indicó anteriormente, la presente invención reivindicada se refiere a una sal cristalina de ácido fumárico del Compuesto 1, según se define en la reivindicación 1, y a una composición farmacéutica que comprende dicha sal y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las formas cristalinas de la base libre del Compuesto 1, la sal de ácido clorhídrico del Compuesto 1 y la sal de ácido fosfórico del Compuesto 1 no se reivindican aquí y se describen únicamente con fines ilustrativos. La Forma A del compuesto 1 fumarato tampoco se reivindica aquí y se presenta únicamente con fines ilustrativos.
[0060] Las referencias en esta divulgación a procedimientos de tratamiento del cuerpo humano o animal deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente divulgación para su uso en dichos procedimientos.
[0061] BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0062]
[0063] La Figura 1es un patrón de XRPD de la forma A del Compuesto 1.
[0064] La Figura 2es un termograma de DSC de la forma A del Compuesto 1.
[0065] La Figura 3es un termograma de TGA de la forma A del Compuesto 1.
[0066] La Figura 4es un gráfico de isoterma DVS de la forma A del Compuesto 1 desde el 5 % de humedad relativa hasta el 95 % de humedad relativa.
[0067] Las Figura 5A - Figura 5Dson fotomicrografías en platina caliente que muestran la forma A del Compuesto 1 a (A) 28,6 °C sin cambios en la forma cristalina, (B) 210,0 °C sin cambios en la forma cristalina, (C) 230,0 °C con algo de fusión y descomposición, y (D) 231,3 °C con fusión y descomposición completas.
[0068] La Figura 6es un patrón de XRPD de la forma B del Compuesto 1.
[0069] La Figura 7es un termograma de TGA de la forma B del Compuesto 1.
[0070] La Figura 8es un patrón de XRPD de la forma C del Compuesto 1.
[0071] La Figura 9es un termograma de TGA de la forma C del Compuesto 1.
[0072] La Figura 10es un patrón de XRPD de la forma D del Compuesto 1.
[0073] La Figura 11es un termograma de TGA de la forma D del Compuesto 1.
[0074] La Figura 12es un patrón de XRPD de la forma E del Compuesto 1.
[0075] La Figura 13es un termograma de TGA de la forma E del Compuesto 1.
[0076] La Figura 14es un patrón de XRPD de la forma F del Compuesto 1.
[0077] La Figura 15es un termograma de TGA de la forma F del Compuesto 1.
[0078] La Figura 16es un patrón de XRPD de la forma G del Compuesto 1.
[0079] La Figura 17es un termograma de TGA de la forma G del Compuesto 1.
[0080] La Figura 18es un patrón de XRPD de la forma H del Compuesto 1.
[0081] La Figura 19es un patrón de XRPD de la forma K del Compuesto 1.
[0082] La Figura 20es un termograma de DSC de la forma K del Compuesto 1.
[0083] La Figura 21es un termograma de TGA de la forma K del Compuesto 1.
[0084] La Figura 22es un patrón de XRPD de la forma O del Compuesto 1.
[0085] LaFigura 23es un patrón de XRPD del compuesto 1 forma P.
[0086] La Figura 24es un termograma de DSC del compuesto 1 forma P.
[0087] La Figura 25es un patrón de XRPD de la forma Q del Compuesto 1.
[0088] La Figura 26es un termograma de DSC de la forma Q del Compuesto 1.
[0089] La Figura 27es un termograma de TGA de la forma Q del Compuesto 1.
[0090] La Figura 28es un patrón de XRPD del compuesto 1 fumarato de forma A Forma A del Compuesto 1 (forma de base libre).
[0091] La Figura 29es un patrón de XRPD de la forma B del Compuesto 1 hemifumarato.
[0092] La Figura 30es un termograma de DSC de la forma B del Compuesto 1 hemifumarato.
[0093] La Figura 31es un termograma de TGA de la forma B del Compuesto 1 hemifumarato.
[0094] La Figura 32es un gráfico de isoterma DVS de la forma B del Compuesto 1 hemifumarato.
[0095] Las Figura 33A-Figura 33Dson fotomicrografías de platina caliente que muestran la forma B del Compuesto 1 hemifumarato a (A) 26,4 °C sin cambios en la forma cristalina, (B) 209,6 °C sin cambios en la forma cristalina, (C) 222,1 °C con algo de fusión y (D) 223,1 °C con fusión completa y algo de oscurecimiento que indica descomposición.
[0096] La Figura 34es un patrón de XRPD del compuesto 1 HCl de Forma A.
[0097] La Figura 35es un patrón de XRPD del compuesto 1 HCl de Forma B.
[0098] La Figura 36es un patrón de XRPD del compuesto 1 HCl de Forma C.
[0099] La Figura 37es un patrón de XRPD del compuesto 1 HCl de Forma D.
[0100] La Figura 38son los resultados de indexación para la forma A del Compuesto 1, incluido el grupo espacial tabulado coherente con el símbolo de extinción asignado, los parámetros de la celda unitaria y las cantidades derivadas.La Figura 39son los resultados de indexación para la forma B del Compuesto 1, incluido el grupo espacial tabulado coherente con el símbolo de extinción asignado, los parámetros de la celda unitaria y las cantidades derivadas.La Figura 40son los resultados de indexación para la forma D del Compuesto 1, incluido el grupo espacial tabulado coherente con el símbolo de extinción asignado, los parámetros de la celda unitaria y las cantidades derivadas.La Figura 41son los resultados de indexación para la forma H del Compuesto 1, incluido el grupo espacial tabulado coherente con el símbolo de extinción asignado, los parámetros de la celda unitaria y las cantidades derivadas.La Figura 42son los resultados de indexación para la forma O del Compuesto 1, incluido el grupo espacial tabulado coherente con el símbolo de extinción asignado, los parámetros de la celda unitaria y las cantidades derivadas.La Figura 43son los resultados de indexación para el compuesto 1 Forma P, incluido el grupo espacial tabulado coherente con el símbolo de extinción asignado, los parámetros de la celda unitaria y las cantidades derivadas.La Figura 44son los resultados de indexación para la forma Q del Compuesto 1, incluido el grupo espacial tabulado coherente con el símbolo de extinción asignado, los parámetros de la celda unitaria y las cantidades derivadas.La Figura 45son los resultados de indexación para la forma B del Compuesto 1 hemifumarato, incluido el grupo espacial tabulado coherente con el símbolo de extinción asignado, los parámetros de la celda unitaria y las cantidades derivadas.
[0101] La Figura 46son los resultados de indexación para el compuesto 1 HCl de Forma A, incluido el grupo espacial tabulado coherente con el símbolo de extinción asignado, los parámetros de la celda unitaria y las cantidades derivadas.La Figura 47son los resultados de indexación para el compuesto 1 HCl de Forma B, incluido el grupo espacial tabulado coherente con el símbolo de extinción asignado, los parámetros de la celda unitaria y las cantidades derivadas.La Figura 48es un patrón de XRPD de la forma A del Compuesto 1 fosfato.
[0102] La Figura 49es un patrón de XRPD de la forma I del compuesto 1.
[0103] La Figura 50es un patrón de XRPD de la forma J del compuesto 1.
[0104] La Figura 51es un patrón de XRPD de la forma L del compuesto 1.
[0105] La Figura 52es un patrón de XRPD de la forma M del compuesto 1.
[0106] La Figura 53es un patrón de XRPD del la forma N del compuesto 1.
[0107] La Figura 54es un espectro de RMN de<1>H de la forma B del compuesto 1 hemifumarato en DMSO-d<6>.
[0108] La Figura 55es un espectro de RMN de<1>H de la forma A del Compuesto 1 en DMSO-d<6>.
[0109] La Figura 56es un espectro de RMN de<1>H de la forma K del Compuesto 1 en DMSO-d<6>.
[0110] DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DIVULGACIÓN DEFINICIONES, ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS
[0111] Técnicas analíticas
[0112]
[0115]
[0117] Técnicas experimentales
[0118]
[0121]
[0123] Misceláneas
[0124]
[0127]
[0128]
[0131] Disolventes
[0132]
[0135]
[0137] Tal como se utilizan en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario.
[0138] Para los fines de esta divulgación, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 95.ª Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", 2.ª ed., Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006, y "March’s Advanced Organic Chemistry", 7.ª ed., Ed.: Smith, MB y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2013.
[0139] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "Higroscopia baja/limitada/significativa" se refiere a un material que exhibe una absorción de agua < 0,5/< 2,0/≥ 2,0 % en peso en un intervalo de HR especificado.
[0140] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "hidrato estequiométrico" se refiere a un material cristalino con un contenido de agua definido en un amplio rango de HR. Los hidratos estequiométricos típicos son hemihidratos, monohidratos, sesquihidratos, dihidratos, etc.
[0141] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "hidrato variable" se refiere a un material cristalino con un contenido de agua variable en un amplio rango de HR, pero sin cambio de fase.
[0142] Tal como se utiliza en el presente documento, un término químico designado como "Forma" se refiere a un compuesto químico o sal del mismo que consiste en una sola fase.
[0143] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "solubilidad baja/limitada/intermedia/buena/alta" se refiere a un material que tiene una solubilidad de < 1/1 - 20/20 - 100/100 - 200/> 200 mg/mL.
[0144] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "cristalino" se refiere a un material que produce un patrón de XRPD con picos agudos (similares a los anchos de pico instrumentales) y una dispersión difusa débil en relación con los picos.
[0145] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "cristalino desordenado" se refiere a un material que produce un patrón de XRPD con picos amplios (en relación con los anchos de pico instrumentales) y/o una fuerte dispersión difusa en relación con los picos. Los materiales desordenados pueden ser:
[0146] 1) microcristalinos,
[0147] 2) cristalinos con gran densidad de defectos,
[0148] 3) mezclas de fases cristalinas y amorfas en rayos X, o
[0149] 4) una combinación de los anteriores.
[0150] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "señal insuficiente" significa que el análisis espectrográfico de una muestra produjo un espectro o patrón (salida) que tenía una señal insuficiente por encima del ruido de fondo esperado.
[0151] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "fase monocristalina" se refiere a un patrón de XRPD que se considera que contiene evidencia de una forma monocristalina debido a que los picos de Bragg se indexan con una sola celda unitaria. La indexación es el proceso de asignar etiquetas de índice de Miller a cada pico en un patrón de difracción. Asimismo, durante el proceso de indexación se determinan el tamaño y la forma de la celda unitaria cristalina.
[0152] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "suspensión" se refiere a una suspensión preparada añadiendo suficientes sólidos a un disolvente determinado en condiciones ambientales, de modo que queden sólidos no disueltos. Una suspensión típica incluye agitación (normalmente mediante agitación u oscilación), un acto que también es conocido como "suspender", en un vial sellado a una temperatura determinada durante un período prolongado de tiempo. Normalmente, los sólidos se recuperan tras un período determinado de tiempo mediante un procedimiento descrito en el presente documento.
[0153] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "amorfo en rayos X" o "amorfo" se refiere a un material que tiene dispersión difusa presente, pero no evidencia de picos de Bragg en el patrón de XRPD.
[0154] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "cristalino" se refiere a compuestos en estado sólido con una disposición interna tridimensional periódica y repetitiva de átomos, iones o moléculas, característica de los cristales, por ejemplo, dispuestos en patrones geométricos fijos o redes con un ordenamiento rígido de largo alcance. El término "cristalino" no significa necesariamente que el compuesto exista como cristales, sino que posee esta disposición estructural interna similar a la cristalina.
[0155] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sustancialmente cristalino" se refiere a un material sólido dispuesto predominantemente en patrones geométricos fijos o redes con un ordenamiento rígido de largo alcance. Por ejemplo, los materiales sustancialmente cristalinos tienen una cristalinidad superior a aproximadamente el 85 % (por ejemplo, superior a aproximadamente el 90 %, superior a aproximadamente el 95 % o superior a aproximadamente el 99 % de cristalinidad). Cabe destacar que el término "sustancialmente cristalino" incluye el descriptor "cristalino", definido en el párrafo anterior.
[0156] A los efectos de la presente divulgación, el término "paciente" incluye a seres humanos y a cualquier otro animal, en particular mamíferos, y otros organismos. Por lo tanto, los procedimientos son aplicables tanto a la terapia humana como a aplicaciones veterinarias. En un ejemplo preferente, el paciente es un mamífero, y en el ejemplo más preferente, el paciente es un ser humano. Entre los ejemplos de mamíferos preferentes se incluyen ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos y primates.
[0157] Las "enfermedades o afecciones dependientes de quinasas" se refieren a afecciones patológicas que dependen de la actividad de una o más quinasas. Las quinasas participan, directa o indirectamente, en las vías de transducción de señales de diversas actividades celulares, que incluyen la proliferación, la adhesión, la migración, la diferenciación y la invasión. Las enfermedades asociadas con la actividad de las quinasas incluyen el crecimiento tumoral, la neovascularización patológica que favorece el crecimiento de tumores sólidos y asociadas con otras enfermedades donde está implicada una vascularización local excesiva, tales como enfermedades oculares (retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad, y similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide, y similares).
[0159] "Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de una forma cristalina o forma de sal cristalina de la presente divulgación que, al administrarse a un paciente, mejora un síntoma de la enfermedad. La cantidad de una forma cristalina o de una forma de sal cristalina de la presente divulgación que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará según el compuesto, el estado de la enfermedad y su gravedad, la edad del paciente a tratar, y similares. La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada rutinariamente por un experto en la materia, teniendo en cuenta sus propios conocimientos y la presente divulgación.
[0161] La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otro problema o complicación, acorde con una relación riesgo-beneficio razonable.
[0163] Tal como se usa en el presente documento, la frase "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, un diluyente, un disolvente o un material de encapsulación. Los excipientes son generalmente seguros, no tóxicos y no presentan efectos indeseables, ni biológicamente ni de otro tipo, e incluyen excipientes que son aceptables tanto para uso veterinario como farmacéutico en humanos. En un caso, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" según se define en el presente documento. Véase, por ejemplo, Remington: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edición; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6ª edición; Rowe et al, Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3ª edición; Ash y Ash Eds. ; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2ª edición; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009.
[0165] [0045] "Cáncer" se refiere a estados patológicos de proliferación celular, incluyendo, pero sin limitarse a: Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Cabeza y cuello: carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer laríngeo e hipofaríngeo, cáncer de cavidad nasal y senos paranasales, cáncer nasofaríngeo, cáncer de glándulas salivales, cáncer oral y orfaríngeo; Pulmón : carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas), carcinoma alveolar (bronquiolar), sarcoma alveolar, sarcoma alveolar de partes blandas, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Colon: cáncer colorrectal, adenocarcinoma, tumores del estroma gastrointestinal, linfoma, carcinoides, síndrome de Turcot; Gastrointestinal: cáncer gástrico, adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Mama : cáncer de mama metastásico, carcinoma ductal in situ, carcinoma ductal invasivo, carcinoma tubular, carcinoma medular, carcinoma mucinoso, carcinoma lobulillar in situ, cáncer de mama triple negativo; Tracto genitourinario : riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilms [nefroblastoma], linfoma, leucemia, carcinoma de células renales, carcinoma de células renales metastásico), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma, carcinoma urotelial), próstata (adenocarcinoma, sarcoma, cáncer de próstata resistente a la castración, metástasis ósea, metástasis ósea asociada con cáncer de próstata resistente a la castración), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma), carcinoma de células claras, carcinoma papilar, cáncer de pene, carcinoma de células escamosas de pene; Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma de tumor maligno de células gigantes, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Tiroides: cáncer medular de tiroides, cáncer diferenciado de tiroides, cáncer papilar de tiroides, cáncer folicular de tiroides, cáncer de células de Hürthle y cáncer anaplásico de tiroides; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma), NF1, neurofibromatosis, neurofibromas plexiformes; Ginecológicos: útero (cáncer de endometrio), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de la granulosa-tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide [rabdomiosarcoma embrionario], trompas de Falopio (carcinoma); Hematológicos: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), mielofibrosis, policitemia vera, trombocitemia esencial, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma. Por lo tanto, el término "célula cancerosa", tal como se describe en el presente documento, incluye una célula afectada por cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente. En algunos casos, un compuesto o combinación como se describe en el presente documento puede usarse para el tratamiento de enfermedades incluyendo el VIH, la anemia de células falciformes, la enfermedad de injerto contra huésped, la enfermedad de injerto contra huésped aguda, la enfermedad de injerto contra huésped crónica y la anemia de células falciformes.
[0166] En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa en las convenciones de nomenclatura adoptadas por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC). Las estructuras químicas que se muestran aquí se prepararon con CHEMDRAW<®>. Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno en las estructuras aquí presentadas indica la presencia de un átomo de hidrógeno.
[0167] REALIZACIONES
[0168] En un aspecto, la divulgación se refiere a una forma sólida cristalina del Compuesto 1
[0171]
[0174] que es 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida, o N'-(4-fluorofenil)-N-[4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida, o una sal, solvato o hidrato del mismo.
[0175] En algunos casos de este aspecto, la sal es una sal inorgánica, una sal orgánica, una sal farmacéuticamente aceptable o una sal quiral.
[0176] En un aspecto, la divulgación se refiere a una forma sólida cristalina del Compuesto 1
[0179]
[0182] que es 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida, o N'-(4-fluorofenil)-N-[4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida, o hidrato o solvato del mismo.
[0183] [0050] En un caso de este aspecto, la forma sólida cristalina del Compuesto 1 se caracteriza como Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, Forma H, Forma K, Forma O o Forma Q.
[0184] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como Forma A del Compuesto 1.
[0185] En otro caso adicional, la Forma A del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más de los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta ± 0,20, donde dicho uno o más picos se seleccionan de 5,48, 9,93, 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 12,25, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,02, 16,51, 16,77, 18,07, 19,09, 19,34, 19,60, 20,00, 20,46, 20,85, 21,45, 21,55, 21,76, 22,16, 22.35, 22.58, 22.87, 23.79, 24.11, 24.29, 24.35, 24.87, 25.42, 25.81, 26.09, 26.72, 27.04, 27.44, 27.77, 27.98, 28.19 y 28.56.
[0186] En otro caso, la Forma A del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,20, en donde dicho uno o más picos se seleccionan de 5,48, 9,93, 11,36, 11,79, 12,04, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,51, 18,07, 19,09, 20,00, 21,55, 22,35, 22,58, 24,29, 24,35, 24,87, 28,19 y 28,56.
[0187] En otro caso, la Forma A del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,20, en donde dicho uno o más picos se seleccionan entre 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 14,33, 18,07, 19,09, 20,00, 22,58, 24,87 y 28,19.
[0188] En un caso adicional, la Forma A del Compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta ± 0,20, en donde los picos son 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 14,33, 18,07, 19,09, 20,00, 22,58, 24,87 y 28,19.
[0189] En otro caso adicional, la Forma A del Compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta ± 0,20, en donde los picos son 5,48, 9,93, 11,36, 11,79, 12,04, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,51, 18,07, 19,09, 20,00, 21,55, 22,35, 22,58, 24,29, 24,35, 24,87, 28,19 y 28,56.
[0190] En otro caso adicional, la forma A del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala Theta, ± 0,20, en donde los picos son 5,48, 9,93, 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 12,25, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,02, 16,51, 16,77, 18,07, 19,09, 19,34, 19,60, 20,00, 20,46, 20,85, 21,45, 21,55, 21,76, 22,16, 22,35, 22,58, 22,87, 23,79, 24,11, 24,29, 24,35, 24,87, 25,42, 25,81, 26,09, 26,72, 27,04, 27,44, 27,77, 27,98, 28,19 y 28,56.
[0191] En otro caso adicional, la forma A del compuesto 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 1.
[0192] En un caso, la forma A del compuesto 1 se caracteriza por una endotermia a una temperatura superior a 200 °C en un termograma de DSC. En un caso, la forma A del compuesto 1 se caracteriza por una endotermia con una temperatura inicial superior a 200 °C en un termograma de DSC.
[0193] En otro caso, la forma A del compuesto 1 se caracteriza por una pérdida de peso a una temperatura superior a 200 °C en un termograma de TGA.
[0194] En otro caso, la forma A del compuesto 1 se caracteriza por un aumento de peso de aproximadamente 0,8 % en peso a aproximadamente 1,0 % en peso, medido según análisis DVS, cuando se toma en un entorno desde el 5 % de humedad relativa a un entorno del 95 % de humedad relativa.
[0195] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como la forma B del compuesto 1.
[0196] En un caso, la forma B del compuesto 1 se caracteriza por uno o más de picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 4,76, 9,58, 10,49, 10,97, 11,27, 12,10, 13,26, 13,52, 14,52, 15,15, 15,42, 16,69, 17,29, 17,92, 18,34, 19,05, 19,25, 19,48, 20,04, 20,59, 20,90, 21,39, 21,84, 22,25, 22,68, 22,84, 23,12, 23,32, 23,60, 24,03, 24,79, 25,32, 25,65, 25,88, 26,50, 26,79, 27,25, 28,55 y 29,49.
[0197] En un caso, la forma B del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ±0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 9,58, 10,49, 11,27, 12,10, 13,26, 13,52, 15,15 y 16,69.
[0198] En otro caso, la forma B del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 10,49, 12,10, 13,26 y 13,52.
[0199] En un caso adicional, la forma B del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 10,49, 12,10, 13,26 y 13,52.
[0200] En otro caso adicional, la forma B del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 9,58, 10,49, 11,27, 12,10, 13,26, 15,15 y 16,69.
[0201] En otro caso adicional, la forma B del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos son 4,76, 9,58, 10,49, 10,97, 11,27, 12,10, 13,26, 13,52, 14,52, 15,15, 15,42, 16,69, 17,29, 17,92, 18,34, 19,05, 19,25, 19,48, 20,04, 20,59, 20,90, 21,39, 21,84, 22,25, 22,68, 22,84, 23,12, 23,32, 23,60, 24,03, 24,79, 25,32, 25,65, 22,35, 25,88, 26,50, 26,79, 27,25, 28,55 y 29,49.
[0202] En otro caso adicional, la forma B del compuesto 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 6.
[0203] En un caso, la forma B del compuesto 1 se caracteriza por una primera pérdida de peso de ~0,3 % en peso entre las temperaturas de 38 - 92 °C, y una segunda pérdida de peso de ~11,2 % en peso entre las temperaturas de 92 - 188 °C en un termograma de TGA.
[0204] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como la forma C del compuesto 1.
[0205] En un caso, la forma C del compuesto 1 se caracteriza por uno o más de los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 3,89, 4,63, 7,95, 9,31, 10,54, 10,87, 11,14, 11,31, 11,49, 11,75, 12,22, 12,96, 13,59, 13,84, 14,01, 14,62, 14,79, 15,46, 15,86, 16,07, 16,61, 16,73, 16,88, 17,64, 18,13, 18,73, 19,10, 19,42, 19,75, 20,09, 20,47, 21,00, 21,65, 21,95, 22,47, 23,11, 23,46, 23,77, 24,84, 25,17, 26,14, 26,48, 26,88, 27,72, 28,35, 28,70 y 28,96.
[0206] En un caso, la forma C del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 3,89, 7,95, 9,31, 10,54, 12,96, 16,61, 17,64, 20,47.
[0207] En un caso, la forma C del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 3,89, 7,95, 9,31 y 17,64.
[0208] En un caso adicional, la forma C del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 3,89, 7,95, 9,31 y 17,64.
[0209] En otro caso adicional, la forma C del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 3,89, 7,95, 9,31, 10,54, 12,96, 16,61, 17,64 y 20,47.
[0210] En otro caso adicional, la forma C del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 3,89, 4,63, 7,95, 9,31, 10,54, 10,87, 11,14, 11,31, 11,49, 11,75, 12,22, 12,96, 13,59, 13,84, 14,01, 14,62, 14,79, 15,46, 15,86, 16,07, 16,61, 16,73, 16,88, 17,64, 18,13 18,79, 19,10, 19,42, 19,75, 20,09, 20,47, 21,00, 21,65, 21,95, 22,47, 23,11, 23,46, 23,77, 24,84, 25,17, 26,14, 26,48, 26,88, 27,72, 28,35, 28,70 y 28,96.
[0211] En otro caso adicional, la forma C del compuesto 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 8.
[0212] En un caso, la forma C del compuesto 1 se caracteriza por una primera pérdida de peso de ~0,4 % en peso entre las temperaturas de 40 - 75 °C, una segunda pérdida de peso de ~13,8 % en peso entre las temperaturas de 75 - 154 °C y una tercera pérdida de peso de ~1,9 % en peso entre las temperaturas de 190 - 220 °C en un termograma de TGA.
[0213] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como la forma D del compuesto 1.
[0214] En un caso, la forma D del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 5,08, 5,43, 7,00, 9,62, 10,21, 10,90, 12,31, 13,66, 14,06, 14,70, 15,35, 16,06, 16,39, 17,89, 18,17, 18,35, 18,53, 18,80, 18,96, 19,15, 19,50, 20,09, 20,37, 20,58, 20,93, 21,31, 21,79, 21,97, 22,30, 22,91, 23,12, 23,26, 23,62, 23,93, 24,37, 24,77, 24,99, 25,39, 25,96, 26,62, 27,10, 27,53, 28,05, 28,38, 28,78, 29,09, 29,38 y 29,64.
[0215] En un caso, la forma D del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 5,43, 7,00, 10,21, 18,96, 23,62, 24,99, 26,62, 27,10 y 29,64.
[0216] En otro caso, la forma D del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 5,43, 7,00, 10,21 y 29,64.
[0217] En un caso adicional, la forma D del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 5,43, 7,00, 10,21 y 29,64.
[0218] En otro caso adicional, la forma D compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 5,43, 7,00, 10,21, 18,96, 23,62, 24,99, 26,62, 27,10 y 29,64.
[0219] En otro caso adicional, la forma D del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 5,08, 5,43, 7,00, 9,62, 10,21, 10,90, 12,31, 13,66, 14,06, 14,70, 15,35, 16,06, 16,39, 17,89, 18,17, 18,35, 18,53, 18,80, 18,96, 19,15, 19,50, 20,09, 20,37, 20,58, 20,93, 21,31, 21,79, 21,97, 22,30, 22,91, 23,12, 23,26, 23,62, 23,93, 24,37, 24,77, 24,99, 25,39, 25,96, 26,62, 27,10, 27,53, 28,05, 28,38, 28,78, 29,09, 29,38 y 29,64.
[0220] En otro caso adicional, la forma D del compuesto 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 10.
[0221] En otro caso, la forma D del compuesto 1 se caracteriza por una pérdida de peso de ~13,5 % en peso entre una temperatura de 38 - 130 °C en un termograma de TGA.
[0222] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como la forma E del compuesto 1.
[0223] En un caso, la forma E del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 5,16, 6,13, 9,77, 10,37, 10,82, 11,69, 13,73, 14,34, 14,79, 15,47, 15,79, 16,33, 16,64, 16,82, 17,60, 17,89, 18,16, 18,72, 19,09, 19,59, 20,65, 21,73, 22,10, 22,72, 23,23, 23,54, 23,79, 24,78, 25,13, 26,37, 26,91, 29,12 y 29,95.
[0224] En un caso, la forma E del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 6,13, 9,77, 10,37, 13,73, 14,79, 26,37, 29,12 y 29,95.
[0225] En otro caso, la forma E del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 10,37, 14,79, 26,37 y 29,95.
[0226] En un caso adicional, la forma E del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 10,37, 14,79, 26,37 y 29,95.
[0227] En otro caso adicional, la forma E del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,13, 9,77, 10,37, 13,73, 14,79, 26,37, 29,12 y 29,95.
[0228] En otro caso adicional, la forma E del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 5,16, 6,13, 9,77, 10,37, 10,82, 11,69, 13,73, 14,34, 14,79, 15,47, 15,79, 16,33, 16,64, 16,82, 17,60, 17,89, 18,16, 18,72, 19,09, 19,59, 20,65, 21,73, 22,10, 22,72, 23,23, 23,54, 23,79, 24,78, 25,13, 26,37, 26,91, 29,12 y 29,95.
[0229] En otro caso adicional, la forma E del compuesto 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 12.
[0230] En otro caso, la forma E del compuesto 1 se caracteriza por una pérdida de peso de ~8,2 % en peso entre las temperaturas de 60 - 130 °C en un termograma de TGA.
[0231] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como la forma F del compuesto 1.
[0232] En un caso, la forma F del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 5,85, 7,44, 8,56, 10,95, 11,75, 12,28, 13,65, 14,48, 14,94, 15,61, 16,27, 16,68, 17,84, 18,39, 19,25, 19,52, 20,30, 21,62, 22,07, 22,83, 23,58, 24,33, 25,93, 26,20, 26,48, 27,79, 29,2 y 29,9.
[0233] En un caso, la forma F del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 7,44, 8,56, 13,65, 16,27, 19,25, 25,93, 29,2 y 29,9.
[0234] En otro caso, la forma F del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 7,44, 8,56, 13,65 y 29,9.
[0235] En un caso adicional, la forma F del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 7,44, 8,56, 13,65 y 29,9.
[0236] En otro caso adicional, la forma F del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 7,44, 8,56, 13,65, 16,27, 19,25, 25,93, 29,2 y 29,9.
[0237] En otro caso adicional, la forma F del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 5,85, 7,44, 8,56, 10,95, 11,75, 12,28, 13,65, 14,48, 14,94, 15,61, 16,27, 16,68, 17,84, 18,39, 19,25, 19,52, 20,30, 21,62, 22,07, 22,83, 23,58, 24,33, 25,93, 26,20, 26,48, 27,79, 29,2 y 29,9.
[0238] En un caso, la forma F del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 5,85, 7,44, 8,56, 10,95, 11,75, 12,28, 13,65, 14,48, 14,94, 15,61, 16,27, 16,68, 17,84, 18,39, 19,25, 19,52, 20,30, 21,62, 22,07, 22,83, 23,58, 24,33, 25,93, 26,20, 26,48, y 27,79.
[0239] En un caso, la forma F del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 7,44, 8,56, 13,65, 16,27, 19,25 y 25,93.
[0240] En otro caso, la forma F del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 7,44, 8,56 y 13,65.
[0241] En un caso adicional, la forma F del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 7,44, 8,56 y 13,65.
[0242] En otro caso adicional, la forma F del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 7,44, 8,56, 13,65, 16,27, 19,25 y 25,93.
[0243] En otro caso adicional, la forma F del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 5,85, 7,44, 8,56, 10,95, 11,75, 12,28, 13,65, 14,48, 14,94, 15,61, 16,27, 16,68, 17,84, 18,39, 19,25, 19,52, 20,30, 21,62, 22,07, 22,83, 23,58, 24,33, 25,93, 26,20, 26,48 y 27,79.
[0244] En otro caso adicional, la forma F del compuesto 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 14.
[0245] En otro caso, la forma F del compuesto 1 se caracteriza por una primera pérdida de peso de ~0,1 % en peso entre las temperaturas de 38 - 77 °C, y una segunda pérdida de peso de ~14,4 % en peso entre las temperaturas de 77 - 178 °C en un termograma de TGA.
[0246] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como la forma G del compuesto 1.
[0247] En un caso, la forma G del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 4,72, 6,71, 9,47, 11,51, 11,84, 13,04, 14,40, 15,12, 16,03, 16,28, 16,51, 17,04, 17,85, 18,04, 18,73, 19,29, 19,49, 19,73, 20,72, 21,10, 22,61, 23,16, 24,10, 25,49, 26,47, 27,25, 27,84, 30,3 y 30,7.
[0248] En un caso, la forma G del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ±0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 6,71, 9,47, 14,40, 17,04, 17,85, 21,10, 30,3 y 30,7.
[0249] En otro caso, la forma G del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 6,71, 9,47, 30,3 y 30,7.
[0250] En un caso adicional, la forma G del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,71, 9,47, 30,3 y 30,7.
[0251] En otro caso adicional, la forma G compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,71, 9,47, 14,40, 17,04, 17,85, 21,10, 30,3 y 30,7.
[0252] En otro caso adicional, la forma G del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 4,72, 6,71, 9,47, 11,51, 11,84, 13,04, 14,40, 15,12, 16,03, 16,28, 16,51, 17,04, 17,85, 18,04, 18,73, 19,29, 19,49, 19,73, 20,72, 21,10, 22,61, 23,16, 24,10, 25,49, 26,47, 27,25, 27,84, 30,3 y 30,7.
[0253] [0120] En un caso, la forma G del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 4,72, 6,71, 9,47, 11,51, 11,84, 13,04, 14,40, 15,12, 16,03, 16,28, 16,51, 17,04, 17,85, 18,04, 18,73, 19,29, 19,49, 19,73, 20,72, 21,10, 22,61, 23,16, 24,10, 25,49, 26,47, 27,25 y 27,84.
[0254] En un caso, la forma G del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 6,71, 9,47, 14,40, 17,04, 17,85 y 21,10.
[0255] En otro caso, la forma G del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 6,71 y 9,47.
[0256] En un caso adicional, la forma G del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,71 y 9,47.
[0257] En otro caso adicional, la forma G del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,71, 9,47, 14,40, 17,04, 17,85 y 21,10.
[0258] En otro caso adicional, la forma G del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 4,72, 6,71, 9,47, 11,51, 11,84, 13,04, 14,40, 15,12, 16,03, 16,28, 16,51, 17,04, 17,85, 18,04, 18,73, 19,29, 19,49, 19,73, 20,72, 21,10, 22,61, 23,16, 24,10, 25,49, 26,47, 27,25 y 27,84.
[0259] En otro caso adicional, la forma G del compuesto 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 16.
[0260] En un caso, la forma G del compuesto 1 se caracteriza por una pérdida de peso de ~20,8 % en peso entre las temperaturas de 40 - 165 °C en un termograma de TGA.
[0261] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como la forma H del compuesto 1.
[0262] En otro caso, la forma H del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 6,30, 10,79, 11,42, 11,73, 12,63, 14,01, 14,29, 14,67, 15,74, 16,41, 17,23, 17,52, 18,01, 18,31, 18,56, 19,04, 19,67, 19,80, 20,32, 20,72, 21,53, 21,69, 21,95, 22,47, 23,14, 23,53, 24,33, 24,84, 25,13, 25,38, 25,69, 26,75, 27,48, 28,19, 28,70, 29,09 y 29,60.
[0263] En otro caso, la forma H del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 6,30, 11,42, 11,73, 17,52, 18,01, 18,56, 21,95 y 25,69.
[0264] En otro caso, la forma H del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 6,30, 17,52, 18,56 y 25,69.
[0265] En un caso adicional, la forma H del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,30, 17,52, 18,56 y 25,69.
[0266] En otro caso adicional, la forma H del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,30, 11,42, 11,73, 17,52, 18,01, 18,56, 21,95 y 25,69.
[0267] En otro caso adicional, la forma H del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,30, 10,79, 11,42, 11,73, 12,63, 14,01, 14,29, 14,67, 15,74, 16,41, 17,23, 17,52, 18,01, 18,31, 18,56, 19,04, 19,67, 19,80, 20,32, 20,72, 21,53, 21,69, 21,95, 22,47, 23,14, 23,53, 24,33, 24,84, 25,13, 25,38, 25,69, 26,75, 27,48, 28,19, 28,70, 29,09 y 29,60.
[0268] En otro caso adicional, la forma H del compuesto 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 18.
[0269] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como la forma I del compuesto 1.
[0270] En un caso adicional, la forma I del compuesto 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 49.
[0271] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como la forma J del compuesto 1.
[0272] En un caso adicional, la forma J del compuesto 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 50.
[0273] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como la forma K del compuesto 1.
[0274] En un caso, la forma K compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ±0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 5,73, 6,39, 8,10, 11,53, 11,78, 12,83, 14,3615,56, 16,25, 17,42, 18,17, 19,07, 19,70, 19,89, 20,53, 21,11, 21,55, 22,34, 22,50, 23,24, 23,76, 24,50, 25,94, 26,42, 27,76 y 28,28.
[0275] En un caso, la forma K del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 6,39, 8,10, 11,53, 19,89, 21,11, 22,34, 24,50 y 26,42.
[0276] En otro caso, la forma K compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 6,39, 8,10, 22,34 y 24,50.
[0277] En un caso adicional, la forma K del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,39, 8,10, 22,34 y 24,50.
[0278] En otro caso adicional, la forma K del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,39, 8,10, 11,53, 19,89, 21,11, 22,34, 24,50 y 26,42.
[0279] En otro caso adicional, la forma K del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 5,73, 6,39, 8,10, 11,53, 11,78, 12,83, 14,36, 15,56, 16,25, 17,42, 18,17, 19,07, 19,70, 19,89, 20,53, 21,55, 22,34, 22,50, 23,24, 23,76, 24,50, 25,94, 26,42, 27,76 y 28,28 [0147] En otro caso adicional, la forma K del compuesto 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 19.
[0280] En un caso, la forma K del compuesto 1 se caracteriza por una endotermia a una temperatura de aproximadamente 226 °C en un termograma de DSC.
[0281] En otro caso, la forma K del compuesto 1 se caracteriza por una pérdida de peso de ~0,2 % en peso entre las temperaturas de 40 - 180 °C en un termograma de TGA.
[0282] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como la forma L del compuesto 1.
[0283] En un caso adicional, la forma L del compuesto 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 51.
[0284] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como la forma M del compuesto 1.
[0285] En un caso adicional, la forma M del compuesto 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 52.
[0286] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como la forma N del compuesto 1.
[0287] En un caso adicional, la forma N del compuesto 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 53.
[0288] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como la forma O del compuesto 1.
[0289] En un caso, la forma O del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 6,10, 9,01, 9,83, 10,68, 11,12, 11,33, 12,25, 12,99, 13,93, 14,51, 14,92, 15,55, 15,79, 17,14, 17,43, 17,58, 18,15, 18,42, 19,35, 19,77, 20,24, 20,71, 20,90, 21,49, 21,68, 22,04, 22,36, 22,78, 23,37, 23,96, 24,39, 24,92, 25,62, 26,20, 26,64, 26,93, 27,32, 27,68, 27,96, 28,26, 28,60 y 28,81.
[0290] En un caso, la forma O del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 6,10, 9,01, 14,92, 17,14, 17,58, 23,96, 25,62 y 27,96.
[0291] En otro caso, la forma O del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 6,10, 14,92, 17,14 y 23,96.
[0292] En un caso adicional, la forma O del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,10, 14,92, 17,14 y 23,96.
[0293] [0161] En otro caso adicional, la forma O del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,10, 9,01, 14,92, 17,14, 17,58, 23,96, 25,62 y 27,96.
[0294] En otro caso adicional, la forma O del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,10, 9,01, 9,83, 10,68, 11,12, 11,33, 12,25, 12,99, 13,93, 14,51, 14,92, 15,55, 15,79, 17,14, 17,43, 17,58, 18,15, 18,42, 19,35, 19,77, 20,24, 20,71, 20,90, 21,49, 21,68, 22,04, 22,36, 22,78, 23,37, 23,96, 24,39, 24,92, 25,62, 26,20, 26,64, 26,93, 27,32, 27,68, 27,96, 28,26, 28,60 y 28,81.
[0295] En otro caso adicional, la forma O del compuesto 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 22.
[0296] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como la forma P del compuesto 1.
[0297] En un caso, la forma P del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 5,99, 8,78, 9,40, 10,12, 11,99, 14,61, 14,87, 15,61, 15,98, 16,32, 16,62, 17,56, 17,62, 17,84, 18,05, 18,43, 18,88, 19,22, 19,72, 19,85, 20,32, 20,91, 21,67, 22,04, 22,39, 22,93, 23,46, 23,71, 23,98, 24,11, 24,43, 24,84, 25,74, 26,39, 26,64, 26,85, 27,77, 28,74, 29,26, 29,55 y 30,07.
[0298] En un caso, la forma P compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ±0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 11,99, 14,61, 14,87, 20,91, 21,67, 22,04, 22,93 y 26,85.
[0299] En otro caso adicional, la forma P del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 11,99, 14,61, 14,87, 20,91, 21,67, 22,04, 22,93 y 26,85.
[0300] En otro caso adicional, la forma P del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 5,99, 8,78, 9,40, 10,12, 11,99, 14,61, 14,87, 15,61, 15,98, 16,32, 16,62, 17,56, 17,62, 17,84, 18,05, 18,43, 18,88, 19,22, 19,72, 19,85, 20,32, 20,91, 21,67, 22,04, 22,39, 22,93, 23,46, 23,71, 23,98, 24,11, 24,43, 24,84, 25,74, 26,39, 26,64, 26,85, 27,77, 28,74, 29,26, 29,55 y 30,07.
[0301] En un caso adicional, la forma P del compuesto 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 23.
[0302] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como la forma Q del compuesto 1.
[0303] En un caso, la forma Q del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta , ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 10,64, 10,83, 11,33, 12,06, 12,24, 12,91, 13,82, 14,46, 14,83, 15,69, 15,76, 16,07, 17,05, 17,31, 17,40, 17,78, 18,16, 18,42, 18,88, 19,08, 19,28, 19,56, 19,84, 20,07, 20,70, 21,04, 21,38, 21,59, 21,91, 22,18, 22,30, 22,58, 22,78, 23,04, 23,23, 23,50, 23,81, 24,01, 24,32, 24,86, 25,43, 25,80, 26,05, 26,20, 26,69, 27,02, 27,44, 27,63, 27,99, 28,48, 28,75, 29,17 y 29,36.
[0304] En un caso, la forma Q compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 15,69, 16,07, 20,04 y 24,01.
[0305] En otro caso, la forma Q del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 8,61, 9,74, 16,07 y 20,04.
[0306] En un caso adicional, la forma Q del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 8,61, 9,74, 16,07 y 20,04.
[0307] En otro caso adicional, la forma Q del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 15,69, 16,07, 20,04 y 24,01.
[0308] En otro caso adicional, la forma Q del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 10,64, 10,89, 11,24, 11,33, 12,06, 12,24, 12,91, 13,82, 14,46, 14,83, 15,69, 15,76, 16,07, 17,05, 17,31, 17,40, 17,78, 18,16, 18,42, 18,88, 19,08, 19,28, 19,56, 19,84, 20,07, 20,70, 21,04, 21,38, 21,59, 21,91, 22,18, 22,30, 22,58, 22,78, 23,04, 23,23, 23,50, 23,81, 24,01, 24,32, 24,86, 25,43, 25,80, 26,05, 26,20, 26,69, 27,02, 27,44, 27,63, 27,99, 28,48, 28,75, 29,17 y 29,36.
[0309] En otro caso adicional, la forma Q del compuesto 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 25.
[0310] En un caso, la forma Q del compuesto 1 se caracteriza por una endotermia a una temperatura de 194-195 °C en un termograma de DSC. En otro caso, la forma Q compuesto 1 se caracteriza por una endotermia con una temperatura inicial de aproximadamente 194-195 ºC un termograma de DSC.
[0311] [0179] En otro caso, la forma Q del compuesto 1 se caracteriza por una pérdida de peso de ~11 - 12 % en peso entre las temperaturas de 120 - 160 °C en un termograma de TGA.
[0312] En otro aspecto, la divulgación se refiere a una forma de sal cristalina de ácido clorhídrico cristalino del Compuesto 1 que tiene la estructura general
[0315]
[0318] Sal de compuesto 1 HCl
[0319] o hidrato o solvato del mismo.
[0320] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como Forma A del Compuesto 1 HCl, Forma B del Compuesto 1 HCl, Forma C del Compuesto 1 HCl o Forma D del Compuesto 1 HCl. En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como Forma A del Compuesto 1 HCl.
[0321] En un caso, la Forma A del Compuesto 1 HCl se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde dicho uno o más picos se seleccionan de 5,19, 8,17, 9,84, 10,10, 10,42, 11,07, 12,52, 12,76, 12,98, 13,49, 13,69, 13,89, 14,31, 14,84, 15,12, 15,68, 16,34, 16,68, 17,08, 17,47, 17,96, 18,49, 19,23, 19,78, 20,31, 20,91, 21,16, 21,42, 22,10, 22,81, 23,18, 23,89, 24,39, 25,20, 25,87, 26,34, 27,06, 27,59, 28,07, 28,4 y 30,0.
[0322] En un caso, la Forma A del Compuesto 1 HCl se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde dicho uno o más picos se seleccionan de 5,19, 13,49, 13,69, 13,89, 14,84, 15,12, 16,34, 16,68, 17,47, 18,49, 20,31, 23,18, 24,39, 25,87, 26,34, 27,06, 28,07, 28,4 y 30,0.
[0323] En otro caso, la Forma A del Compuesto 1 HCl se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde dicho uno o más picos se seleccionan entre 13,49, 17,47, 18,49 y 30,0.
[0324] En otro caso, la Forma A del Compuesto 1 HCl se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 13,49, 17,47, 18,49 y 30,0.
[0325] En otro caso adicional, la Forma A del Compuesto 1 HCl se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 5,19, 13,49, 13,69, 13,89, 14,84, 15,12, 16,34, 16,68, 17,47, 18,49, 20,31, 23,18, 24,39, 25,87, 26,34, 27,06, 28,07, 28,4 y 30,0.
[0326] En otro caso adicional, la Forma A del Compuesto 1 HCl se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 5,19, 8,17, 9,84, 10,10, 10,42, 11,07, 12,52, 12,76, 12,98, 13,49, 13,69, 13,89, 14,31, 14,84, 15,12, 15,68, 16,34, 16,68, 17,08, 17,47, 17,96, 18,49, 19,23, 19,78, 20,31, 20,91, 21,16, 21,42, 22,10, 22,81, 23,18, 23,89, 24,39, 25,20, 25,87, 26,34, 27,06, 27,59, 28,07, 28,4 y 30,0.
[0327] En un caso, la Forma A del Compuesto 1 HCl se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde dicho uno o más picos se seleccionan de 5,19, 8,17, 9,84, 10,10, 10,42, 11,07, 12,52, 12,76, 12,98, 13,49, 13,69, 13,89, 14,31, 14,84, 15,12, 15,68, 16,34, 16,68, 17,08, 17,47, 17,96, 18,49, 19,23, 19,78, 20,31, 20,91, 21,16, 21,42, 22,10, 22,81, 23,18, 23,89, 24,39, 25,20, 25,87, 26,34, 27,06, 27,59 y 28,07.
[0328] En un caso, la Forma A del Compuesto 1 HCl se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde dicho uno o más picos se seleccionan de 5,19, 13,49, 13,69, 13,89, 14,84, 15,12, 16,34, 16,68, 17,47, 18,49, 20,31, 23,18, 24,39, 25,87, 26,34, 27,06 y 28,07.
[0329] En otro caso, la Forma A del Compuesto 1 HCl se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde dicho uno o más picos se seleccionan entre 13,49, 17,47 y 18,49.
[0330] En otro caso, la Forma A del Compuesto 1 HCl se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 13,49, 17,47 y 18,49.
[0331] En otro caso adicional, la Forma A del Compuesto 1 HCl se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 5,19, 13,49, 13,69, 13,89, 14,84, 15,12, 16,34, 16,68, 17,47, 18,49, 20,31, 23,18, 24,39, 25,87, 26,34, 27,06 y 28,07.
[0332] En otro caso adicional, la Forma A del Compuesto 1 HCl se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 5,19, 8,17, 9,84, 10,10, 10,42, 11,07, 12,52, 12,76, 12,98, 13,49, 13,69, 13,89, 14,31, 14,84, 15,12, 15,68, 16,34, 16,68, 17,08, 17,47, 17,96, 18,49, 19,23, 19,78, 20,31, 20,91, 21,16, 21,42, 22,10, 22,81, 23,18, 23,89, 24,39, 25,20, 25,87, 26,34, 27,06, 27,59 y 28,07.
[0333] En otro caso adicional, la Forma A del Compuesto 1 HCl se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 34.
[0334] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como Forma B del Compuesto 1 HCl.
[0335] En un caso, la Forma B del Compuesto 1 HCl se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde dicho uno o más picos se seleccionan de 8,20, 9,72, 9,81, 10,04, 10,56, 12,52, 12,97, 13,32, 13,48, 13,81, 14,35, 14,95, 15,89, 16,63, 17,37, 17,83, 17,99, 18,32, 19,15, 19,31, 19,51, 19,72, 20,17, 20,84, 21,04, 21,15, 21,30, 21,81, 22,02, 22,65, 23,11, 23,40, 23,75, 24,76, 25,34, 25,74, 26,20, 26,90, 27,71, 27,98, 28,34 y 28,98.
[0336] En un caso, la Forma B del Compuesto 1 HCl se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde dicho uno o más picos se seleccionan de 9,72, 15,89, 16,63, 17,37, 18,32, 19,51, 21,04, 21,30, 21,81, 23,40, 24,76, 26,20 y 27,71.
[0337] En otro caso, la Forma B del Compuesto 1 HCl se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde dicho uno o más picos se seleccionan entre 9,72, 17,37, 18,32 y 19,51.
[0338] En un caso adicional, la Forma B del Compuesto 1 HCl se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 9,72, 17,37, 18,32 y 19,51.
[0339] En otro caso adicional, la Forma B del Compuesto 1 HCl se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 9,72, 15,89, 16,63, 17,37, 18,32, 19,51, 21,04, 21,30, 21,81, 23,40, 24,76, 26,20 y 27,71.
[0340] En otro caso adicional, la Forma B del Compuesto 1 HCl se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 8,20, 9,72, 9,81, 10,04, 10,56, 12,52, 12,97, 13,32, 13,48, 13,81, 14,35, 14,95, 15,89, 16,63, 17,37, 17,83, 17,99, 18,32, 19,15, 19,31, 19,51, 19,72, 20,17, 20,84, 21,04, 21,15, 21,30, 21,81, 22,02, 22,65, 23,11, 23,40, 23,75, 24,76, 25,34, 25,74, 26,20, 26,90, 27,71, 27,98, 28,34 y 28,98.
[0341] En otro caso adicional, la Forma B del Compuesto 1 HCl se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 35.
[0342] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como la Forma C del Compuesto 1 HCl.
[0343] En otro caso adicional, la Forma C del Compuesto 1 HCl se caracteriza por uno o más de los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 2,5, 3,0, 4,3, 5,1, 6,2, 6,8, 7,3, 7,8, 8,8, 10,6, 11,6, 12,5, 13,3, 13,8, 15,3, 15,7, 17,1, 17,8, 19,0, 19,4, 20,0, 20,5, 20,8, 21,5, 22,2, 22,6, 23,0, 23,5, 23,9, 25,2, 26,2, 26,8, 27,2, 28,0, 28,9 y 29,5.
[0344] En un caso, la Forma C del Compuesto 1 HCl se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde dicho uno o más picos se seleccionan entre 2,5, 3,0, 4,3, 6,2, 7,3, 7,8 y 29,5.
[0345] En otro caso, la Forma C del Compuesto 1 HCl se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde dicho uno o más picos se seleccionan entre 2,5, 3,0, 4,3, 11,6, 17,1, 19,0, 20,5, 26,8 y 29,5.
[0346] En un caso, la Forma C del Compuesto 1 HCl se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 2,5, 3,0, 4,3, 6,2, 7,3, 7,8 y 29,5.
[0347] En otro caso adicional, la Forma C del Compuesto 1 HCl se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 2,5, 3,0, 4,3, 6,2, 7,3, 7,8, 8,8, 11,6, 17,1, 19,0, 20,5, 26,8 y 29,5.
[0348] [0209] En otro caso adicional, la Forma C del Compuesto 1 HCl se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 2,5, 3,0, 4,3, 5,1, 6,2, 6,8, 7,3, 7,8, 8,8, 10,6, 11,6, 12,5, 13,3, 13,8, 15,3, 15,7, 17,1, 17,8, 19,0, 19,4, 20,0, 20,5, 20,8, 21,5, 22,2, 22,6, 23,0, 23,5, 23,9, 25,2, 26,2, 26,8, 27,2, 28,0, 28,9 y 29,5.
[0349] En otro caso adicional, la Forma C del Compuesto 1 HCl se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 36.
[0350] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como Forma D del Compuesto 1 HCl.
[0351] En otro caso adicional, la Forma D del Compuesto 1 HCl se caracteriza por uno o más de los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 3,47, 5,27, 6,93, 8,21, 8,97, 9,86, 10,16, 10,44, 10,69, 11,28, 12,26, 12,75, 13,27, 13,92, 14,23, 14,54, 14,95, 15,44, 15,58, 15,80, 16,08, 16,25, 17,84, 18,44, 18,65, 19,34, 19,75, 20,13, 20,93, 21,29, 22,05, 22,69, 22,90, 23,69, 24,15, 24,39, 24,60, 24,91, 25,16, 26,27, 27,03, 27,61 y 28,37.
[0352] En un caso, la Forma D del Compuesto 1 HCl se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde dicho uno o más picos se seleccionan de 3,47, 5,27, 10,16, 10,69, 12,26, 14,54, 14,95, 17,84, 20,93, 21,29, 22,05, 22,69, 22,90, 23,69, 24,91 y 25,16.
[0353] En un caso adicional, la Forma D del Compuesto 1 HCl se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 3,47, 5,27, 10,16, 10,69, 12,26, 14,54, 14,95, 17,84, 20,93, 21,29, 22,05, 22,69, 22,90, 23,69, 24,91 y 25,16.
[0354] En otro caso adicional, la Forma D del Compuesto 1 HCl se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 3,47, 5,27, 6,93, 8,21, 8,97, 9,86, 10,16, 10,44, 10,69, 11,28, 12,26, 12,75, 13,27, 13,92, 14,23, 14,54, 14,95, 15,44, 15,58, 15,80, 16,08, 16,25, 17,84, 18,44, 18,65, 19,34, 19,75, 20,13, 20,93, 21,29, 22,05, 22,69, 22,90, 23,69, 24,15, 24,39, 24,60, 24,91, 25,16, 26,27, 27,03, 27,61 y 28,37.
[0355] En otro caso, la Forma D del Compuesto 1 HCl se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 37.
[0356] En un aspecto, la divulgación se refiere a una forma de sal cristalina de ácido fumárico del Compuesto 1 que tiene la estructura general
[0359]
[0361] Compuesto 1 Hemifumarato
[0362] o hidrato o solvato del mismo, en donde la forma de sal cristalina es el Compuesto 1 Hemifumarato • Ácido fumárico 0,5.
[0363] En otro aspecto, la divulgación se refiere a una forma de sal cristalina de ácido fumárico del Compuesto 1 que tiene la estructura general
[0366]
[0367] Compuesto 1 Fumarato
[0369] o hidrato o solvato del mismo, en donde la forma de sal cristalina es el Compuesto 1 Fumarato 1•Ácido fumárico.
[0371] En un caso, el sólido cristalino se caracteriza como la Forma A del Compuesto 1 Fumarato.
[0373] En un caso adicional, la Forma A del Compuesto 1 Fumarato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 28.
[0375] En un aspecto, la divulgación proporciona una sal cristalina de ácido fumárico del Compuesto 1 que tiene la estructura
[0378]
[0381] Compuesto 1 Hemifumarato
[0383] o hidrato o solvato del mismo.
[0385] En una realización de este aspecto, la sal cristalina de ácido fumárico se caracteriza como la Forma B del Compuesto 1 hemifumarato.
[0387] En una realización, el sólido cristalino se caracteriza como la Forma B del Compuesto 1 Hemifumarato.
[0389] En una realización, la forma B del compuesto 1 hemifumarato se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 7,55, 7,92, 9,08, 9,40, 10,81, 11,18, 13,24, 13,35, 14,47, 14,90, 15,14, 15,89, 16,64, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 17,79, 18,24, 18,34, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 24,97, 25,17, 25,69, 26,34, 26,75, 27,05, 27,35, 27,50 y 27,88.
[0391] En una realización, la forma B del compuesto 1 hemifumarato se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 y 27,88.
[0393] En una realización, la forma B del compuesto 1 hemifumarato se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde uno o más picos se seleccionan entre 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 y 27,05.
[0395] En una realización, la forma B del compuesto 1 hemifumarato se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 y 27,05.
[0397] En una realización, la forma B de fumarato del compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 y 27,88.
[0399] En una realización, la forma B del compuesto 1 hemifumarato se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 7,55, 7,92, 9,08, 9,40, 10,81, 11,18, 13,24, 13,35, 14,47, 14,90, 15,14, 14,95, 15,89, 16,64, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 17,79, 18,24, 18,34, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 24,97, 25,17, 25,69, 26,34, 26,75, 27,05, 27,35, 27,50 y 27,88.
[0401] En otra realización adicional, la forma B del compuesto 1 hemifumarato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 29.
[0403] En una realización, la forma B del compuesto 1 hemifumarato se caracteriza por una endotermia a una temperatura de aproximadamente 226 °C en un termograma de DSC. En una realización, la forma B del compuesto 1 hemifumarato se caracteriza por una endotermia con una temperatura inicial de aproximadamente 226 ºC en un termograma de DSC.
[0405] En una realización, la forma B del compuesto 1 hemifumarato se caracteriza por una pérdida de peso insignificante a una temperatura de aproximadamente 220 °C en un termograma de TGA.
[0406] En una realización, la forma B del compuesto 1 hemifumarato se caracteriza por un aumento de peso de aproximadamente 0,2 % en peso, según se mide con DVS, en un entorno que se toma entre una humedad relativa del 5% y una humedad relativa del 95%.
[0407] En un aspecto, la divulgación se refiere a una forma de sal cristalina de ácido fosfórico del Compuesto 1 que tiene la estructura general
[0410]
[0412] Forma A del Compuesto 1 fosfato
[0413] o hidrato o solvato del mismo, caracterizada como Forma A del Compuesto 1 fosfato.
[0414] En un caso, la Forma A del Compuesto 1 Fosfato se caracteriza por uno o más de los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde dicho uno o más picos se seleccionan de 6,3, 6,8, 10,3, 10,5, 11,4, 12,7, 13,8, 14,7, 15,7, 16,1, 17,3, 17,5, 18,1, 18,8, 19,4, 20,3, 20,9, 21,2, 22,1, 22,7, 23,2, 23,6, 24,7, 25,5, 27,4, 27,8, 28,5, 29,1 y 29,3.
[0415] En un caso, la Forma A del Compuesto 1 Fosfato se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde dicho uno o más picos se seleccionan de 6,3, 6,8, 10,5, 12,7, 13,8, 16,1, 17,3, 18,1, 18,8, 19,4, 20,3, 20,9, 21,2, 22,1, 23,2, 24,7, 27,4, 27,8 y 28,5.
[0416] En otro caso, la Forma A del Compuesto 1 Fosfato se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde dicho uno o más picos se seleccionan entre 6,3, 6,8, 13,8, 16,1, 19,4, 20,3, 23,2 y 24,7.
[0417] En otro caso, la forma A del Compuesto 1 Fosfato se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,3, 6,8, 13,8, 16,1, 19,4, 20,3, 23,2 y 24,7.
[0418] En otro caso adicional, la forma A del Compuesto 1 Fosfato se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,3, 6,8, 10,5, 12,7, 13,8, 16,1, 17,3, 18,1, 18,8, 19,4, 20,3, 20,9, 21,2, 22,1, 23,2, 24,7, 27,4, 27,8 y 28,5.
[0419] En otro caso adicional, la forma A del Compuesto 1 Fosfato se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,3, 6,8, 10,3, 10,5, 11,4, 12,7, 13,8, 14,7, 15,7, 16,1, 17,3, 17,5, 18,1, 18,8, 19,4, 20,3, 20,9, 21,2, 22,1, 22,7, 23,2, 23,6, 24,7, 25,5, 27,4, 27,8, 28,5, 29,1 y 29,3.
[0420] En otro caso adicional, la Forma A del Compuesto 1 Fosfato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente idéntico a la Figura 48.
[0421] En un aspecto, la divulgación se refiere a una forma sólida cristalina del Compuesto 1
[0424]
[0425] o hidrato o solvato del mismo, caracterizada como Forma A del Compuesto 1 por al menos uno de los siguientes: (i) uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,20, donde dicho uno o más picos se seleccionan entre 5,48, 9,93, 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 12,25, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,02, 16,51, 16,77, 18,07, 19,09, 19,34, 19,60, 20,00, 20,46, 20,85, 21,45, 21,55, 21,76, 22,16, 22,35, 22,58, 22,87, 23,79, 24,11, 24,29, 24,35, 24,87, 25,42, 25,81, 26,09, 26,72, 27,04, 27,44, 27,77, 27,98, 28,19 y 28,56;
[0426] (ii) una endotermia con una temperatura de inicio superior a 200 °C en un termograma de DSC;
[0427] (iii) una pérdida de peso a una temperatura superior a 200 °C en un termograma de TGA;
[0428] (iv) un aumento de peso de entre aproximadamente 0,8 y aproximadamente 1,0 % en peso, según lo determinado por análisis DVS, cuando se toma de un entorno con una humedad relativa del 5 % a un entorno con una humedad relativa del 95 %; y
[0429] (v) un espectro de RMN de<1>H sustancialmente idéntico a la Figura 55.
[0430] En un aspecto, la divulgación se refiere a una forma sólida cristalina del compuesto 1
[0433]
[0435] o hidrato o solvato del mismo, caracterizada por al menos uno de los siguientes:
[0436] (i) uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,20, en donde uno o más picos se seleccionan entre 5,48, 9,93, 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 12,25, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,02, 16,51, 16,77, 18,07, 19,09, 19,34, 19,60, 20,00, 20,46, 20,85, 21,45, 21,55, 21,76, 22,16, 22,35, 22,58, 22,87, 23,79, 24,11, 24,29, 24,35, 24,87, 25,42, 25,81, 26,09, 26,72, 27,04, 27,44, 27,77, 27,98, 28,19 y 28,56;
[0437] (ii) una endotermia con una temperatura inicial superior a 200 °C en un termograma de DSC;
[0438] (iii) una pérdida de peso a una temperatura superior a 200 °C en un termograma de TGA;
[0439] (iv) un aumento de peso de entre aproximadamente 0,8 y aproximadamente 1,0 % en peso, según lo determinado por análisis DVS, cuando se toma de un entorno con una humedad relativa del 5 % a un entorno con una humedad relativa del 95 %; y
[0440] (v) un espectro de RMN de<1>H sustancialmente idéntico a la Figura 55.
[0441] En un caso de este aspecto, la forma sólida cristalina del compuesto 1 se caracteriza como la forma A.
[0442] En un caso, la Forma A del compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,20, en donde uno o más picos se seleccionan entre 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 14,33, 18,07, 19,09, 20,00, 22,58, 24,87 y 28,19.
[0443] En otro caso, la Forma A del compuesto 1 se caracteriza por todos de los siguientes picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta ± 0,20, en donde los picos son 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 14,33, 18,07, 19,09, 20,00, 22,58, 24,87 y 28,19.
[0444] En un caso, la Forma A del compuesto 1 se caracteriza por todos de los siguientes picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta ± 0,20, en donde los picos son 5,48, 9,93, 10,83, 10,98, 11,36, 11,79, 12,04, 12,25, 12,62, 14,33, 14,67, 15,33, 16,02, 16,51, 16,77, 18,07, 19,09, 19,34, 19,60, 20,00, 20,46, 20,85, 21,45, 21,55, 21,76, 22,16, 22,35, 22,58, 22,87, 23,79, 24,11, 24,29, 24,35, 24,87, 25,42, 25,81, 26,09, 26,72, 27,04, 27,44, 27,77, 27,98, 28,19 y 28,56.
[0445] En un caso, la Forma A del compuesto 1 se caracteriza como la forma A del compuesto 1 mediante al menos dos de (i), (ii), (iii) y (iv).
[0446] En un caso adicional, la Forma A del compuesto 1 se caracteriza como la forma A del compuesto 1 mediante al menos tres de (i), (ii), (iii) y (iv).
[0447] En otro caso adicional, la Forma A del compuesto 1 se caracteriza como la forma A del compuesto 1 por todos de (i), (ii), (iii) y (iv).
[0448] En otro aspecto, la divulgación se refiere a una forma sólida cristalina del compuesto 1
[0449]
[0451] o hidrato o solvato del mismo, caracterizada como Forma K del Compuesto 1 por al menos uno de los siguientes: (i) uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,20, en donde dicho uno o más picos se seleccionan entre 6,39, 8,10, 11,53, 19,89, 21,11, 22,34, 24,50 y 26,42;
[0452] (ii) una endotermia con un inicio a una temperatura de aproximadamente 226 °C en un termograma de DSC;
[0453] (iii) una pérdida de peso de ~0,2 % en peso entre las temperaturas de 40 - 180 °C en un termograma de TGA; y (v) un espectro de RMN de<1>H sustancialmente idéntico a la Figura 56.
[0454] En otro aspecto, la divulgación se refiere a una forma sólida cristalina del Compuesto 1
[0457]
[0460] o hidrato o solvato del mismo, caracterizada por al menos uno de los siguientes:
[0461] (i) uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,20, en donde dicho uno o más picos se seleccionan entre 6,39, 8,10, 11,53, 19,89, 21,11, 22,34, 24,50 y 26,42;
[0462] (ii) una endotermia con un inicio a una temperatura de aproximadamente 226 °C en un termograma de DSC;
[0463] (iii) una pérdida de peso de ~0,2 % en peso entre las temperaturas de 40 - 180 °C en un termograma de TGA; y (v) un espectro de RMN de<1>H sustancialmente idéntico a la Figura 56.
[0464] En un caso de este aspecto, la forma sólida cristalina del Compuesto 1 se caracteriza como Forma K.
[0465] En un caso, la Forma K del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde dicho uno o más picos se seleccionan entre 6,39, 8,10, 22,34 y 24,50.
[0466] En otro caso, la Forma K del Compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,39, 8,10, 22,34 y 24,50.
[0467] En otro caso, la Forma K del Compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,39, 8,10, 11,53, 19,89, 21,11, 22,34, 24,50 y 26,42.
[0468] En otro caso, la Forma K del Compuesto 1 se caracteriza como la Forma K del Compuesto 1 por al menos dos de (i), (ii) y (iii).
[0469] En otro caso, la Forma K del Compuesto 1 se caracteriza como la Forma K del Compuesto 1 por todos los puntos (i), (ii) y (iii).
[0470] En otro aspecto, la divulgación se refiere a una forma sólida cristalina del Compuesto 1
[0473]
[0474] o hidrato o solvato del mismo, caracterizada como Forma Q del Compuesto 1 por al menos uno de los siguientes: (i) uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,20, en donde dicho uno o más picos se seleccionan entre 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 15,69, 16,07, 20,04 y 24,01;
[0475] (ii) una endotermia con un inicio a una temperatura de aproximadamente 194-195 °C en un termograma de DSC; y (iii) una pérdida de peso de ~11-12 % en peso entre las temperaturas de 120 - 160 °C en un termograma de TGA.
[0476] En otro aspecto, la divulgación se refiere a una forma sólida cristalina del Compuesto 1
[0479]
[0482] o hidrato o solvato del mismo, caracterizada por al menos uno de los siguientes:
[0483] (i) uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,20, en donde dicho uno o más picos se seleccionan entre 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 15,69, 16,07, 20,04 y 24,01;
[0484] (ii) una endotermia con un inicio a una temperatura de aproximadamente 194-195 °C en un termograma de DSC; y (iii) una pérdida de peso de ~11-12 % en peso entre las temperaturas de 120 - 160 °C en un termograma de TGA.
[0485] En un caso de este aspecto, la forma sólida cristalina del Compuesto 1 se caracteriza como Forma K.
[0486] En un caso, la Forma Q del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde dicho uno o más picos se seleccionan entre 8,61, 9,74, 16,07 y 20,04.
[0487] En otro caso, la Forma Q del Compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 8,61, 9,74, 16,07 y 20,04.
[0488] En otro caso, la Forma Q del Compuesto 1 se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 6,11, 8,61, 9,06, 9,74, 15,69, 16,07, 20,04 y 24,01.
[0489] En un caso, la Forma Q del Compuesto 1 se caracteriza como la Forma Q del Compuesto 1 por al menos dos de (i), (ii) y (iii).
[0490] En otro caso, la Forma Q del Compuesto 1 se caracteriza como la Forma Q del Compuesto 1 por todos los puntos (i), (ii) y (iii).
[0491] En un aspecto, la divulgación se refiere a una forma sólida cristalina del Compuesto 1
[0494]
[0496] o hidrato o solvato del mismo, caracterizada como Forma B del compuesto 1 hemifumarato por al menos uno de los siguientes:
[0497] (i) uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde dicho uno o más picos se seleccionan de 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 y 27,88;
[0498] (ii) una endotermia con una temperatura de inicio de aproximadamente 226 °C en un termograma de DSC;
[0499] (iii) pérdida de peso insignificante a una temperatura de aproximadamente 220 °C en un termograma de TGA;
[0500] (iv) un aumento de peso de aproximadamente 0,2 % en peso, medido por DVS, en un entorno que se toma del 5 % de humedad relativa al 95 % de humedad relativa; y
[0501] (v) un espectro de RMN de<1>H sustancialmente idéntico a la Figura 54.
[0502] [0268] En una realización, la forma B del Compuesto 1 hemifumarato se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde dicho uno o más picos se seleccionan entre 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 y 27,05.
[0503] En una realización, la forma B del Compuesto 1 hemifumarato se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 y 27,05.
[0504] En otra realización, la forma B del Compuesto 1 hemifumarato se caracteriza por todos los picos siguientes en un patrón de XRPD en una escala 2 Theta, ± 0,2, en donde los picos son 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 y 27,88.
[0505] En una realización, la forma B del Compuesto 1 hemifumarato se caracteriza como la la forma B del Compuesto 1 hemifumarato por al menos dos de (i), (ii), (iii) y (iv).
[0506] En una realización adicional, la forma B del Compuesto 1 hemifumarato se caracteriza como la forma B del Compuesto 1 hemifumarato por al menos tres de (i), (ii), (iii) y (iv).
[0507] En otra realización adicional, la forma B del Compuesto 1 hemifumarato se caracteriza como la forma B del Compuesto 1 hemifumarato por todos los puntos (i), (ii), (iii) y (iv).
[0508] En otro aspecto, la divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina o una forma de sal cristalina descrita en el presente documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0509] En otro aspecto adicional, la divulgación se refiere a un procedimiento para tratar una enfermedad, trastorno o síndrome mediado al menos en parte por la modulación de la actividadin vivode una proteína quinasa, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una forma cristalina o una forma de sal cristalina descrita en el presente documento, o una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
[0510] En un caso de este aspecto, la enfermedad, trastorno o síndrome mediado al menos en parte por la modulación de la actividadin vivode una proteína quinasa es cáncer.
[0511] En un aspecto, la divulgación se refiere a un procedimiento para inhibir una proteína quinasa, comprendiendo el procedimiento poner en contacto la proteína quinasa con una forma cristalina o una forma de sal cristalina descrita en el presente documento.
[0512] En un caso de este aspecto, la proteína quinasa es Axl, Mer, c-Met, KDR o una combinación de las mismas.
[0513] En otro aspecto adicional, la divulgación se refiere a un proceso de preparación de la forma B del Compuesto 1 hemifumarato que comprende poner en contacto el Compuesto 1 con ácido fumárico en un disolvente orgánico para formar una mezcla y agitar la mezcla.
[0514] En un caso de este aspecto, el disolvente orgánico es acetona.
[0515] En otro caso, la mezcla se agita a una temperatura de aproximadamente 50 °C.
[0516] En otro caso, la mezcla se agita durante aproximadamente 6 días.
[0517] Formas cristalinas de la divulgación
[0518] Forma A del Compuesto 1
[0519] La Forma A del Compuesto 1 es la forma anhidra/no solvatada, probablemente termodinámicamente estable, del Compuesto 1 a TA. La caracterización de la Forma A del Compuesto 1 se proporciona en el presente documento mediante XRPD, DSC, TGA, DVS y microscopía de platina caliente.
[0520] El patrón de XRPD para la Forma A del Compuesto 1 se proporciona en la Figura 1, y en la Tabla 1 a continuación se proporciona una lista de picos del patrón.
[0521] Tabla 1: Picos de XRPD de la forma A del compuesto 1
[0524]
[0525]
[0526]
[0528] El patrón de XRPD para la Forma A del Compuesto 1 se indexó correctamente, lo que sugiere que el material consiste principal o exclusivamente en una sola fase cristalina. El volumen de la celda unitaria es coherente con el Compuesto 1 anhidro/no solvatado.
[0529] Datos de celda unitaria para la Forma A del Compuesto 1:
[0531] Tipo de Bravais Monoclínico centrado en C
[0532] a [Å] 35,918
[0533] b [Å] 9,256
[0534] c [Å] 17,368
[0535] α [grados] 90
[0536] β [grados] 116,38
[0537]  [grados] 90
[0538] Volumen [Å<3>/celda] 5.172,6
[0539] Contenido quiral? No especificado
[0540] Símbolo de extinció C 1 c 1
[0542] Grupo(s) espacial(e
Cc (9), C2/c (15)
[0544] Los termogramas de DSC y TGA para la Forma A del Compuesto 1 se proporcionan en las Figuras 2 y 3, respectivamente. Se observa una pérdida de peso insignificante mediante TGA hasta 220 °C, lo cual es coherente con un material anhidro/no solvatado. Una endotermia pronunciada a ~230 °C (inicio) en el termograma de DSC probablemente corresponde a fusión y descomposición simultáneas. Los termogramas de DSC para varias muestras de la Forma A del Compuesto 1 presentan inconsistencias en la temperatura de inicio de la endotermia. La variabilidad en las temperaturas de inicio de la endotermia probablemente se deba a la descomposición concomitante. Debido a la interferencia de la descomposición, estas temperaturas de inicio de la endotermia no representan puntos de fusión reales.
[0545] La Forma A del Compuesto 1 se analizó adicionalmente mediante microscopía de platina caliente (Figuras 5A - 5D). Las observaciones tras el calentamiento coinciden con los datos de DSC y TGA descritos en el presente documento. Se observó un inicio de fusión acompañada de descomposición a ~230 °C, y se observó decoloración a ~231 °C.
[0546] Se observó higroscopicidad limitada de la Forma A del Compuesto 1 mediante DVS (Figura 4). El material absorbió 0,91 % en peso de vapor de agua de forma constante entre el 5 % y el 95 % de humedad relativa. Todo este peso se perdió durante la desorción, observando muy poca histéresis. La XRPD de la muestra post-DVS no indica cambios en la forma cristalina.
[0547] La determinación de los valores de pKa y logP para la Forma A del Compuesto 1 fue realizada por Pion Inc./Sirius Analytical Instruments Ltd. En consecuencia, se determinó que la forma A del Compuesto 1 tiene un pKa de 5,43 ± 0,4, un logP neutro de 4,50 ± 0,5 y un logP catiónico de 1,79 ± 0,8.
[0548] Forma B del Compuesto 1
[0549] La forma B del Compuesto 1 es un solvato de ácido acético que resultó de un experimento de difusión de vapor en ácido acético con éter dietílico.
[0550] El patrón de XRPD para la Forma B del Compuesto 1 se proporciona en la Figura 6, y en la Tabla 2 a continuación se proporciona una lista de picos del patrón.
[0551] Tabla 2: Picos de XRPD de la forma B del compuesto 1
[0554]
[0555]
[0558] El patrón de XRPD se indexó con éxito y el volumen de la celda unitaria es lo suficientemente grande para acomodar el Compuesto 1 solvatado.
[0560] Datos de celda unitaria para la Forma B del Compuesto 1
[0562] Tipo de Bravais Monoclínico primitivo
[0564] a [Å]
19,400
[0565] b [Å] 9,289
[0566] c [Å]
[0567] α [grados] 29 16,992
[0568] 90
[0569] β [grados] 108,17
[0570] Un espectro de RMN de protones para la Forma B del Compuesto 1 es coherente con la estructura química del Compuesto 1 con 1 mol de ácido acético por mol de API presente.
[0571] Un termograma de TGA para la Forma B del Compuesto 1 indica una pérdida de peso de ~11,2 % entre 92 °C y 188 °C (Figura 7). Suponiendo que la pérdida de peso corresponde exclusivamente a la pérdida de ácido acético, equivaldría a aproximadamente 1,1 mol/mol.
[0572] En base a los datos de TGA, se realizó un experimento de secado para la Forma B del Compuesto 1 calentando el material a ~200 °C durante ~5 minutos. Se observó que los sólidos se volvían negros, lo que indicaba descomposición en esas condiciones.
[0573] Forma C del Compuesto 1
[0574] La forma C del Compuesto 1 es un solvato de HFIPA que resultó de la precipitación antidisolvente de HFIPA con MTBE.
[0575] El patrón de XRPD para la Forma C del Compuesto 1 se proporciona en la Figura 8, y en la Tabla 3 a continuación se proporciona una lista de picos del patrón.
[0576] Tabla 3: Picos de XRPD de la forma C del compuesto 1
[0579]
[0580]
[0582] Un espectro de RMN de protones de la Forma C del Compuesto 1 es coherente con la estructura química del Compuesto 1 e indica la presencia de 0,6 moles de HFIPA y 0,05 moles de MTBE por mol de API.
[0583] El análisis TGA de la Forma C del Compuesto 1 muestra una pérdida de peso de ~13,8 % entre 75 °C y 154 °C (Figura 9). Suponiendo que la pérdida de peso se corresponde con la pérdida de HFIPA, esto equivale aproximadamente a 0,5 mol/mol. Se observa una etapa de pérdida de peso adicional de1,9 % entre 190 °C y 220 °C, posiblemente debido al inicio de la descomposición.
[0584] Forma D del Compuesto 1
[0585] La forma D del Compuesto 1 es un solvato de MeOH que resultó de un experimento de enfriamiento súbito en MeOH y como un componente menor de una mezcla con la forma A del Compuesto 1 de una suspensión subambiental en MeOH.
[0586] El patrón de XRPD para la Forma D del Compuesto 1 se proporciona en la Figura 10, y en la Tabla 4 a continuación se proporciona una lista de picos del patrón.
[0587] Tabla 4: Picos de XRPD de la forma D del compuesto 1
[0588] 2θ (°) Espaciado d (Å) Intensidad (%)
[0589]
[0590]
[0592] El patrón de XRPD se indexó con éxito y el volumen de la celda unitaria puede acomodar el Compuesto 1 solvatado con hasta 3 moles de MeOH.
[0593] Datos de celda unitaria para la Forma D del Compuesto 1
[0595] Tipo de Bravais Monoclínico primitivo
[0596] a [Å] 5,034
[0597] b [Å] 18,352
[0598] c [Å] 34,622
[0599] α [grados] 90
[0600] β [grados] 92,14
[0601]  [grados] 90
[0602] Volumen [Å<3>/celda] 3.196,3
[0603] Contenido quiral? Aquiral
[0604] Símbolo de extinció P 12<1>/n 1
[0606] Grupo(s) espacial(e
P2<1>/n(14)
[0608] Un espectro de RMN de protones para la Forma D del Compuesto 1 es coherente con la estructura química del Compuesto 1 con 2 moles de MeOH presentes por mol de API.
[0609] El análisis TGA de la Forma D del Compuesto 1 indica que el material se desolvata fácilmente al calentarlo, perdiendo ~13,5 % en peso entre 38 °C y 130 °C (Figura 11). Esta pérdida de peso equivaldría a ~2,6 moles de MeOH, una cantidad mayor que los 2 moles detectados por RMN de protones. Por lo tanto, la pérdida de peso detectada por TGA podría atribuirse a la pérdida de MeOH y de un volátil adicional, tal como el agua.
[0610] La Forma D del Compuesto 1 se secó al vacío a ~80-81 °C durante 1 día, lo que resultó en la conversión a material amorfo con algunos picos pequeños por XRPD.
[0611] Forma E del Compuesto 1
[0612] La Forma E del Compuesto 1 es un solvato de THF resultante de un experimento de enfriamiento súbito en THF y de un experimento de precipitación súbita a partir de THF/agua con heptano. Cabe destacar que los sólidos recogidos en el experimento de enfriamiento súbito fueron blancos, mientras que casi todas las demás formas del Compuesto 1 presentaron un color tal como tostado, marrón u óxido.
[0613] El patrón de XRPD para la Forma E del Compuesto 1 se proporciona en la Figura 12, y en la Tabla 5 a continuación se proporciona una lista de picos del patrón.
[0614] Tabla 5: Picos de XRPD de la forma E del compuesto 1
[0617]
[0618]
[0620] El espectro de RMN de protones es coherente con la estructura química del Compuesto 1 con 0,7 moles de THF presentes por mol de API.
[0621] El termograma de TGA muestra una pérdida de peso de ~8,2 % entre 60 y 130 °C (Figura 13). Si se supone que el THF es el único volátil, esta pérdida de peso corresponde a ~0,7 mol/mol, lo que es coherente con el espectro de RMN de protones.
[0622] En base a estos datos, la forma E del Compuesto 1 se secó al vacío a ~77 °C durante 1 día, lo que resultó en la conversión a un nuevo material desordenado, designado como forma M del compuesto 1.
[0623] Forma F del Compuesto 1
[0624] La forma F del Compuesto 1 es un solvato de cloroformo (~0,7 moles de cloroformo) que resultó de la evaporación lenta del cloroformo y de una suspensión a temperatura ambiente en cloroformo (mezcla con la forma L del compuesto 1).
[0625] El patrón de XRPD para la Forma F del Compuesto 1 se proporciona en la Figura 14, y en la Tabla 6 a continuación se proporciona una lista de picos del patrón.
[0626] Tabla 6: Picos de XRPD de la forma F del compuesto 1
[0627]
[0629] El espectro de RMN de protones para la Forma F del Compuesto 1 es coherente con la estructura química del Compuesto 1 con 0,7 moles de cloroformo por mol de API presente.
[0630] El termograma de TGA para la Forma F del Compuesto 1 exhibe una pérdida de peso de ~14,4 % entre 77 °C y 178 °C, equivalente a la pérdida de 0,7 mol/mol de cloroformo si ese es el único volátil (Figura 15).
[0631] En base a los datos de TGA, se realizó un experimento de secado en el que la Forma F del Compuesto 1 se calentó a ~175 °C durante ~13 minutos. El material se transformó completamente en un nuevo material, denominado Forma K del Compuesto 1. Cabe destacar que se observó una decoloración a amarillo y marrón durante el experimento de calentamiento.
[0632] Forma G del Compuesto 1
[0633] Similar a la Forma F del Compuesto 1, la Forma G del Compuesto 1 también es un solvato de cloroformo (~1 mol de cloroformo) que resultó de la precipitación del cloroformo a temperatura subambiental.
[0634] El patrón de XRPD para la Forma G del Compuesto 1 se proporciona en la Figura 16, y en la Tabla 7 a continuación se proporciona una lista de picos del patrón.
[0635] Tabla 7: Picos de XRPD de la forma G del com uesto 1
[0638]
[0640] El espectro de RMN de protones para la Forma G del Compuesto 1 es coherente con la estructura química del Compuesto 1 con 0,9 mol/mol de cloroformo presente.
[0641] El termograma de TGA para la Forma G del Compuesto 1, que se muestra en la Figura 17, presenta una pérdida de peso de20,8 % entre 40 °C y 165 °C. Suponiendo que el cloroformo es el único volátil, esto equivale a 1,2 moles, ligeramente superior a los 0,9 moles detectados por RMN de protones. Esto podría indicar una pequeña cantidad de un volátil adicional, tal como agua, o un secado parcial del material antes del análisis por RMN. Cabe destacar que la pérdida de peso por TGA para la Forma G del Compuesto 1 comienza a una temperatura inferior a la de la Forma F del Compuesto 1 (40 °C frente a 77 °C), lo que indica que podría ser posible un secado parcial a temperatura ambiente.
[0642] La muestra de la forma G del Compuesto 1 se calentó a ~175 °C durante ~10 minutos, de forma similar a las condiciones de secado para la forma F del Compuesto 1. Este experimento resultó en la conversión a la misma forma, la forma K del Compuesto 1.
[0643] Forma H del Compuesto 1
[0644] [0324] La forma H del Compuesto 1 es un probable solvato de DCM que resultó del estresado de vapor del compuesto 1 amorfo con DCM.
[0645] El patrón de XRPD para la Forma H del Compuesto 1 se proporciona en la Figura 18, y en la Tabla 8 a continuación se proporciona una lista de picos del patrón.
[0646] Tabla 8: Picos de XRPD de la forma H del com uesto 1
[0649]
[0650] 29,60 ± 0,20
3,015 ± 0,020
[0652] El patrón de XRPD se indexó con éxito y el volumen de la celda unitaria puede acomodar el Compuesto 1 con hasta 1 mol de DCM.
[0653] Datos de celda unitaria para la Forma H del Compuesto 1
[0655] Tipo de Bravais Monoclínico primitivo
[0656] a [Å] 5,718
[0657] b [Å] 32,737
[0658] c [Å] 15,491
[0659] α [grados] 90
[0660] β [grados] 91,46
[0661]  [grados] 90
[0662] Volumen [Å<3>/celda] 2.898,8
[0663] Contenido quiral? Aquiral
[0664] Símbolo de extinció P 12<1>/c 1
[0666] Grupo(s) espacial(e
P2<1>/c(14)
[0668] La muestra se analizó inicialmente mediante XRPD humedecida con disolvente. Los sólidos se secaron al aire a temperatura ambiente durante2 horas para eliminar el disolvente residual que interferiría con la caracterización. Sin embargo, el material se desolvató parcialmente, convirtiéndose en un material desordenado con picos similares a una mezcla de la Forma H del Compuesto 1 y la Forma A del Compuesto 1. Por lo tanto, la Forma H del Compuesto 1 presenta una estabilidad física deficiente a temperatura ambiente y no se caracterizó en mayor profundidad.
[0669] Forma K del Compuesto 1
[0670] La forma K del Compuesto 1 consiste en Compuesto 1 anhidro/no solvatado y es el resultado del secado de dos solvatos de cloroformo diferentes, Formas F y G del compuesto 1, a ~175 °C.
[0671] El patrón de XRPD para la Forma K del Compuesto 1 se proporciona en la Figura 19, y en la Tabla 9 a continuación se proporciona una lista de picos del patrón.
[0672] Tabla 9: Picos de XRPD de la forma K del compuesto 1
[0675]
[0676]
[0678] El espectro de RMN de protones para la Forma K del Compuesto 1 es coherente con la estructura química del Compuesto 1 y no muestra signos de descomposición (se detecta cloroformo insignificante).
[0679] Los termogramas de DSC y TGA para la Forma K del Compuesto 1 se presentan en las Figuras 20 y 21, respectivamente. Se observó una pérdida de peso insignificante mediante TGA hasta 180 °C, lo cual es coherente con un material anhidro/no solvatado. Una endotermia a ~220 °C (inicio) mediante DSC probablemente corresponde a fusión y descomposición simultáneas.
[0680] Forma O del Compuesto 1
[0681] La forma O del compuesto 1 probablemente es un solvato de TFE del compuesto 1 que es el resultado de uno o más experimentos de cribado de sal en los sistemas de disolvente que contienen TFE.
[0682] El patrón de XRPD de la forma O del compuesto 1 se proporciona en la Figura 22 y en la Tabla 10 a continuación se proporciona una lista de picos del patrón.
[0683] Tabla 10: Picos de XRPD de la forma O del compuesto 1
[0686]
[0687]
[0689] El patrón de XRPD se indexó con éxito y el volumen de la celda unitaria podía acomodar el compuesto 1 con hasta 1 mol de TFE. El material no se caracterizó con mayor profundidad.
[0690] Datos de celda unitaria para la forma O del compuesto 1
[0692]
[0693] Forma P del compuesto 1
[0694] La forma P del compuesto 1 probablemente es un hidrato del compuesto 1 que se observó solamente como una mezcla con una forma A del compuesto 1 menor.
[0695] El patrón de XRPD de la forma P del compuesto 1 se proporciona en la figura 22 y en la Tabla 11 a continuación se proporciona una lista de picos del patróns.
[0696] Tabla 11: Picos de XRPD de la forma P del compuesto 1
[0699]
[0700]
[0702] A pesar de existir como una mezcla, el patrón de XRPD para la Forma P del Compuesto 1 se indexó con éxito. Los picos a 11,36°, 14,35° y 28,18° no son conherentes con la solución de indexación y se deben a la Forma A del Compuesto 1. El volumen de celda unitaria por molécula es mayor que el de la Forma A del Compuesto 1 y potencialmente puede acomodar hasta 2 mol/mol de agua.
[0703] Datos de celda unitaria para la Forma P del Compuesto 1
[0705] Tipo de Bravais Monoclínico primitivo
[0706] a [Å] 6,152
[0707] b [Å] 23,805
[0708] c [Å] 18,961
[0709] α [grados] 90
[0710] β [grados] 97,82
[0711]  [grados] 90
[0712] Volumen [Å<3>/celda] 2.751,0
[0713] Contenido quiral? Aquiral
[0714] Símbolo de extinció P 12<1>/n 1
[0716] Grupo(s) espacial(es
P2<1>/n (14)
[0718] El espectro de RMN de protones de la mezcla es coherente con la estructura química del Compuesto 1 con una presencia insignificante de THF.
[0719] Se muestra un termograma de DSC en la Figura 24. Se observan endotermias pequeñas, superpuestas y anchas a 90 °C y 109 °C, lo cual es compatible con la deshidratación. No se observan otros eventos térmicos, tales como recristalización o fusión, tras estos eventos, lo que sugiere una pérdida de cristalinidad tras la deshidratación. Forma Q del Compuesto 1
[0720] La Forma Q del Compuesto 1 se caracterizó por XPRD, DSC, TGA y SEM (no se muestra en las figuras).
[0721] El patrón de XRPD para la Forma Q del Compuesto 1 se proporciona en la Figura 25, y en la Tabla 12 a continuación se proporciona una lista de picos del patrón.
[0722] Tabla 12: Picos de XRPD de la forma Q del compuesto 1
[0725]
[0726]
[0727]
[0729] El patrón de XRPD para la Forma Q del Compuesto 1 se indexó con éxito con una celda unitaria que es isoestructural con el solvato de 2,2,2-trifluoroetanol (TFE), la Forma O del Compuesto 1.
[0730] Datos de celda unitaria para la Forma Q del Compuesto 1
[0732] Tipo de Bravais Triclínico
[0733] a [Å] 10,044
[0734] b [Å] 10,691
[0735] c [Å] 14,626
[0736] α [grados] 98,58
[0737] β [grados] 91,18
[0738]  [grados] 103,65
[0739] Volumen [Å<3>/celda] 1.506,5
[0740] Contenido quiral? o especificado
[0741] Símbolo de extinció P -
[0742] Grupo(s) espacial(e
P1 (1), P1 (2)
[0744] La DSC (Figura 26) mostró un pequeño pico superficial seguido de un pico ancho que coincide con la pérdida de peso en el análisis termogravimétrico y una endotermia aguda final con un inicio de ~194-195 °C.
[0745] La pérdida de peso de TGA que fue coherente con la endotermia amplia en la DSC fue de aproximadamente ~11-12% (Figura 27).
[0746] Se obtuvieron imágenes de microscopía electrónica de barrido de dos muestras de la Forma Q del Compuesto 1 con un aumento de 100x a 5000x. La primera muestra contenía aglomerados mayores de 200 µm, que están compuestos por copos menores de 20 µm. La segunda muestra estaba compuesta por hojas de al menos 50 µm de largo y no más de 5 µm de ancho.
[0747] Forma A del Compuesto 1 Fumarato
[0748] La Forma A del compuesto 1 fumarato se preparó a partir de una suspensión a temperatura elevada que consistía en acetona, ácido fumárico y la base libre del compuesto 1. La suspensión a temperatura elevada se agitó durante 4 días y a continuación fue seguida por una suspensión a temperatura ambiente durante un día más.
[0749] El patrón de XRPD para la Forma A del compuesto 1 fumarato se proporciona en la Figura 28.
[0750] Forma B del Compuesto 1 Hemifumarato
[0751] La forma B del compuesto 1 hemifumarato es una sal anhidra del Compuesto 1. Esta forma es físicamente estable a 40 °C y 75 % de HR durante 15 días, y no se observó desproporción ni en acetona ni en agua. Además, la forma no es higroscópica según el análisis DVS. Mediante DSC y microscopía de platina caliente, la forma B del compuesto 1 hemifumarato presenta un inicio de fusión cercano a los 225 °C, superior al de otras sales cristalinas identificadas en este estudio.
[0752] La forma B del compuesto 1 hemifumarato se preparó mediante el procedimiento descrito a continuación.
[0753] [0354] El compuesto 1 (199,0 mg) se combinó con 2 equivalentes molares de ácido fumárico (88,8 mg). La mezcla se suspendió en 10 ml de acetona a ~50 °C. Se añadió a la suspensión una espátula llena de semillas de la forma B del compuesto 1 hemifumarato. Tras 6 días a ~50 °C, se recogieron sólidos de color rosa pálido mediante filtración al vacío y se secaron sobre papel de filtro, se expusieron al aire, a presión reducida durante durante aproximadamente 5 minutos.
[0754] El patrón de XRPD para la forma B del Compuesto 1 hemifumarato se proporciona en la Figura 29, y en la Tabla 13 a continuación se proporciona una lista de picos del patrón.
[0755] Tabla 13: Picos de XRPD de la forma B de compuesto 1 hemifumarato
[0758]
[0759]
[0761] El patrón de XRPD de la forma B del Compuesto 1 hemifumarato se indexó con éxito, lo que indica que el material está compuesto por una sola fase cristalina. Presenta una celda unitaria triclínica que contiene dos moléculas del Compuesto 1 y una molécula de ácido fumárico. El volumen unitario de la fórmula calculado a partir de la solución de indexación es coherente con una forma anhidra.
[0762] Datos de celda unitaria para la forma B del compuesto 1 hemifumarato.
[0764] Tipo de Bravais Triclínico
[0765] a [Å] 10,711
[0766] b [Å] 11,401
[0767] c [Å] 12,626
[0768] α [grados] 86,78
[0769] β [grados] 67,95
[0770]  [grados] 77,89
[0771] Volumen [Å<3>/celda] 396,8
[0772] Contenido quiral? o especificado
[0773] Símbolo de extinció P -
[0774] Grupo(s) espacial(es
1 (1), P1 (2)
[0776] Los espectros de RMN de<1>H concuerdan con la estructura química del Compuesto 1. Según las integraciones de picos, están presentes aproximadamente 0,5 moles de ácido furmárico por mol de Compuesto 1, lo que es coherente con una sal del compuesto 1 hemifumarato. También es vidente una cantidad insignificante de acetona residual.
[0777] La curva del termograma de TGA (Figura 31) muestra una pérdida de peso insignificante hasta la descomposición. La curva del termograma de DSC (Figura 30) exhibe una endotermia única con un inicio de ~225 °C (132,6 J/g).
[0778] Las fotomicrografías de platina caliente (Figuras 33A - 33D) para la forma B del compuesto 1 hemifumarato confirma el evento como la fusión con descomposición concurrente.
[0779] La isoterma de DVS (Figura 32) indica que la forma no es higroscópica. La forma B del compuesto 1 hemifumarato presenta una ganancia/pérdida de peso inferior al 0,2 % mediante el experimento de sorción/desorción sin histéresis.
[0780] El material recuperado del experimento permaneció sin cambios y se identificó como forma B del compuesto 1 hemifumarato mediante XRPD.
[0781] Se investigó la estabilidad física de la forma B del hemifumarato. La forma B del compuesto 1 hemifumarato se suspendió en agua a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. En un experimento aparte, el material se lavó repetidamente con acetona. Ambos materiales recuperados se identificaron mediante análisis de XRPD como forma B del compuesto 1 hemifumarato, lo que indica que estas condiciones no causaron desproporción de la sal. Además, el material expuesto a una humedad relativa del 75 % y a 40 °C durante aproximadamente 2 semanas no se alteró mediante XRPD.
[0782] La forma B del compuesto 1 hemifumarato se reprodujo con éxito a escala de laboratorio de 200 y 1 g. Esto sugiere que la Forma B del Compuesto 1 hemifumarato se puede generar con relativa facilidad y reproducibilidad. Forma A del Compuesto 1 HCl
[0783] La forma A del compuesto 1 HCl se produjo suspendiendo el compuesto 1 y HCl en TGF a temperatura ambiente.
[0784] El patrón de XRPD para la Forma A del Compuesto 1 HCl se proporciona en la Figura 34, y en la Tabla 14 a continuación se proporciona una lista de picos del patrón.
[0785] Tabla 14: Picos de XRPD de la forma A del compuesto 1 HCl
[0788]
[0789]
[0791] El patrón de XRPD de la Forma A del Compuesto 1 HCl se indexó con éxito.
[0792] Datos de celda unitaria para la forma A del Compuesto 1
[0794] Tipo de Bravais Monoclínico primitivo
[0795] a [Å] 10,803
[0796] b [Å] 9,043
[0797] c [Å] 33,901
[0798] α [grados] 90
[0799] β [grados] 91,90
[0800]  [grados] 90
[0801] Volumen [Å<3>/celda] 3.310,0
[0802] Contenido quiral? Aquiral
[0803] Símbolo de extinció P 12<1>/c 1
[0805] Grupo(s) espacial(e
P2<1>/c (14)
[0806] Forma B del Compuesto 1 HCl
[0807] La forma B del compuesto 1 HCl se produjo suspendiendo el compuesto 1 y HCl en cloroformo a temperatura elevada.
[0808] El patrón de XRPD para la forma B del Compuesto 1 HCl se proporciona en la Figura 35, y en la Tabla 15 a continuación se proporciona una lista de picos del patrón.
[0809] Tabla 15: Picos de XRPD de la forma B del compuesto 1 HCl
[0812]
[0813]
[0815] Forma C del Compuesto 1 HCl
[0816] La forma C del compuesto 1 HCl se produjo mediante un procedimiento que incluía la cristalización a partir de metanol con MTBE como antidisolvente.
[0817] El patrón de XRPD para la Forma C del Compuesto 1 HCl se proporciona en la Figura 36.
[0818] El patrón de XRPD de la Forma C del Compuesto 1 HCl incluye los picos siguientes en grados en una escala 2-theta, ±0,2: 2,5, 3,0, 4,3, 5,1, 6,2, 6,8, 7,3, 7,8, 8,8, 10,6, 11,6, 12,5, 13,3, 13,8, 15,3, 15,7, 17,1, 17,8, 19,0, 19,4, 20,0, 20,5, 20,8, 21,5, 22,2, 22,6, 23,0, 23,5, 23,9, 25,2, 26,2, 26,8, 27,2, 28,0, 28,9 y 29,5.
[0819] Forma D del Compuesto 1 HCl
[0820] La Forma D del compuesto 1 HCl se produjo suspendiendo primero el Compuesto 1 en acetona a ~50 °C, y añadiendo 2 equivalentes molares de ácido y agitando la suspensión ácida resultante a ~50 °C durante 5 días. El producto se recogió mediante filtración a presión positiva.
[0821] El patrón de XRPD para la Forma D del Compuesto 1 HCl se proporciona en la Figura 37, y en la Tabla 16 a continuación se proporciona una lista de picos del patrón.
[0822] Tabla 16: Picos de XRPD de la forma D del compuesto 1 HCl
[0824]
[0825]
[0827] Forma A del Compuesto 1 fosfato
[0828] La forma A del Compuesto 1 Fosfato se preparó añadiendo 1 equivalente molar de ácido fosfórico a una suspensión del compuesto 1 en cloroformo y suspendiéndola a temperatura elevada durante 3 días.
[0829] El patrón de XRPD de la Forma A del Compuesto 1 Fosfato se proporciona en la Figura 48, y a continuación se proporciona una lista de picos del patrón.
[0830] El patrón de XRPD de la Forma A del Compuesto 1 Fosfato incluye los picos siguientes en grados en una escala 2-theta, ± 0,2: 6,3, 6,8, 10,3, 10,5, 11,4, 12,7, 13,8, 14,7, 15,7, 16,1, 17,3, 17,5, 18,1, 18,8, 19,4, 20,3, 20,9, 21,2, 22,1, 22,7, 23,2, 23,6, 24,7, 25,5, 27,4, 27,8, 28,5, 29,1 y 29,3.
[0831] ADMINISTRACIÓN GENERAL
[0832] La administración de las formas cristalinas o de las formas de sales cristalinas de la presente divulgación, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, puede realizarse mediante cualquiera de los modos de administración aceptados o agentes con utilidades similares. Por lo tanto, la administración puede ser, por ejemplo, por vía oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica, transdérmica, intravaginal, intravesical, intracistémica o rectal, en forma de polvo sólido, semisólido, liofilizado o formas de dosificación líquidas, tales como comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina blanda elástica y dura, polvos, soluciones, suspensiones, aerosoles, y similares preferiblemente en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración sencilla de dosis precisas.
[0833] Las composiciones incluirán un excipiente farmacéutico convencional y una forma cristalina o forma de sal cristalina de la presente divulgación como el/un agente activo. Además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, excipientes, adyuvantes, etc. Las composiciones de la presente divulgación pueden usarse en combinación con agentes anticancerígenos u otros agentes que se administran generalmente a pacientes en tratamiento oncológico. Los adyuvantes incluyen agentes conservantes, humectantes, suspensores, edulcorantes, aromatizantes, perfumantes, emulsionantes y dispensadores. La prevención de la acción de microorganismos puede garantizarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante el uso de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
[0834] Si se desea, una composición farmacéutica de la divulgación también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores de pH, antioxidantes y similares, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, sorbitán, monolaurato, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilaltado, etc.
[0835] Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Entre los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados se incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como el aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables, tales como el oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como la lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
[0836] Una vía de administración preferible es la oral, utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que se puede ajustar de acuerdo con el grado de gravedad del estado patológico a tratar.
[0837] [0384] Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente inerte habitual, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico, o (a) cargas o extensores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, como por ejemplo, derivados de celulosa, almidón, alignatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol, (d) agentes disgregantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, croscarmelosa sódica, silicatos complejos y carbonato de sodio, (e) retardantes de solución, como por ejemplo parafina, (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, estearato de magnesio y similares; (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita; y (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tampón.
[0838] Las formas de dosificación sólidas descritas anteriormente pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes calmantes y pueden ser de tal composición que permitan la liberación retardada del compuesto o compuestos activos en una parte específica del tracto intestinal. Ejemplos de composiciones embebidas que pueden utilizarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si procede, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
[0839] Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Dichas formas de dosificación se preparan, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., las formas cristalinas o las formas de sales cristalinas del Compuesto 1 y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un excipiente, tal como agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol, y similares; agentes solubilizantes y emulsionantes, como, por ejemplo alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol y dimetilformamida; aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo; glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán. o mezclas de estas sustancias y similares, para formar así una solución o suspensión.
[0840] Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias y similares.
[0841] Las composiciones para administraciones rectales son, por ejemplo, supositorios que se pueden preparar mezclando las formas cristalinas o formas de sal cristalina del Compuesto 1 con, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden mientras están en una cavidad corporal adecuada y liberan el componente activo en la misma.
[0842] Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta divulgación incluyen pomadas, polvos, aerosoles e inhalantes. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un excipiente fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propelente, según sea necesario. Las formulaciones oftálmicas, las pomadas, polvos y soluciones oftálmicas también se contemplan dentro del alcance de esta divulgación.
[0843] Generalmente, dependiendo del modo previsto de administración, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 99 % en peso de una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 y desde 99 % hasta 1 % en peso de un excipiente farmacéuticamente adecuado. En un ejemplo, la composición tendrá entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 75 % en peso de una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1, siendo el resto excipientes farmacéuticamente adecuados.
[0844] Los procedimientos actuales de preparación de tales formas de dosificación se conocen o serán evidentes a aquellos expertos en la técnica; por ejemplo, véanse Remington’s Pharmaceutical Sciences, 21ª edición, (Lippincott, Williams y Wilkins Philadelphia, PA, 2006). La composición a administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de un estado patológico según las enseñanzas de esta divulgación.
[0845] [0392] Las formas cristalinas o formas de sal cristalina del compuesto 1 se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz que variará dependiendo de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto 1, la estabilidad metabólica y la duración de acción del compuesto 1, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de los estados patológicos particulares y la terapia a la que se somete el huésped. Las formas cristalinas o las formas de sal cristalina del compuesto 1 pueden administrarse a un paciente con niveles de dosis que oscilan entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1.000 mg por día. Para un adulto humano normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, un ejemplo es una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día. Sin embargo, la dosis específica utilizada puede variar. Por ejemplo, la dosis puede depender de un número de factores que incluyen los requisitos del paciente, la gravedad de la afección que se trata y la actividad farmacológica del compuesto que se utiliza. La determinación de las dosis óptimas para un paciente particular es bien conocida por un experto en la materia.
[0847] Terapia de combinación
[0849] Una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 tal como se da a conocer en el presente documento se puede administrar como una terapia única o en combinación (“coadministración”) con una o más terapias adicionales para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno, por ejemplo, una enfermedad o un trastorno asociado a la hiperproliferación, tal como cáncer. Las terapias que se pueden utilizar en combinación con un compuesto dado a conocer en el presente documento incluyen: (i) cirugía: (ii) radioterapia (por ejemplo, radiación gamma, radioterapia de haz de neutrones, radioterapia de haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia e isotopos radioactivos sistémicos); (iii) terapia endocrina; (iv) terapia adyuvante, inmunoterapia, terapia con células T con CAR; y (v) otros agentes quimioterapéuticos.
[0851] El término “coadministrado” (“coadministración”) hace referencia o a administración simultánea o a cualquier manera de administración secuencial separada de una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 tal como se da a conocer en el presente documento y un principio o principios farmacéuticamente activos que incluyen agentes citotóxicos y tratamiento con radiación. Si la administración no es simultánea, los compuestos se administran en una proximidad temporal cercana uno del otro. Además, no es importante si los compuestos se administran en la misma forma de dosificación, por ejemplo, un compuesto se puede administrar por la vía tópica y el otro compuesto se puede administrar por la vía oral.
[0853] Normalmente cualquier agente que posea actividad contra una enfermedad o una afección que se trata se puede coadministrar. Los ejemplos de tales agentes para el tratamiento de cáncer se pueden encontrar, por ejemplo, en https://www.cancer.gov/about-cancer/ treatment/drugs (visitado por última vez 22 de enero de 2019) y en fuentes públicamente disponibles, tales como Cancer Principles and Practice of Oncology por V. T. Devita y S. Hellman (editores), 11ª edición (2018), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un experto en la materia sería capaz de distinguir qué combinaciones de agentes serían útiles basándose en las características particulares de los fármacos y la enfermedad implicada.
[0855] En un ejemplo, el procedimiento de tratamiento incluye la coadministración de una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 tal como se da a conocer en el presente documento y como mínimo una inmunoterapia. La inmunoterapia (también denominada terapia modificadora de respuesta biológica, terapia biológica, bioterapia, inmunoterapia o terapia biológica) es un tratamiento que utiliza partes del sistema inmunitario para combatir la enfermedad. La inmunoterapia puede ayudar al sistema inmunitario a reconocer células cancerígenas o potenciar una respuesta contra células cancerígenas. Las inmunoterapias incluyen inmunoterapias activas y pasivas. Las inmunoterapias activas estimulan el propio sistema inmunitario del cuerpo mientras que las inmunoterapias pasivas utilizan normalmente componentes del sistema inmunitario creados fuera del cuerpo.
[0857] Los ejemplos de inmunoterapias activas incluyen, pero sin limitación, vacunas que incluyen vacunas contra cáncer, vacunas con células tumorales (autólogas o alogénicas), vacunas con células dendríticas, vacunas con antígenos, vacunas antiidiotípicas, vacunas de ADN, vacunas víricas o vacuna con linfocitos infiltrantes del tumor (TIL) con interleuquina-2 (IL-2) o terapia con linfocitos citolíticos activadas por linfoquinas (LAK).
[0859] Los ejemplos de inmunoterapias pasivas incluyen, pero sin limitación, anticuerpos monoclonales y terapias dirigidas que contienen toxinas. Los anticuerpos monoclonales incluyen anticuerpos desnudos y anticuerpos monoclonales conjugados (también llamados anticuerpos etiquetados, marcados o cargados). Los anticuerpos monoclonales desnudos no tienen un fármaco o material radiactivo unido, mientras que los anticuerpos monoclonales conjugados se unen, por ejemplo, a un fármaco de quimioterapia (quimiomarcado), una partícula radiactiva (radiomarcado) o una toxina (inmunotoxina). Los ejemplos de estos fármacos de anticuerpos monoclonales desnudos incluyen, pero sin limitación, Rituximab (Rituxan), un anticuerpo contra el antígeno CD20 utilizado para tratar, por ejemplo, el linfoma no Hodgkin de células B; Trastuzumab (Herceptin), un anticuerpo contra la proteína HER2 utilizado para tratar, por ejemplo, el cáncer de mama avanzado; Alemtuzumab (Campath), un anticuerpo contra el antígeno CD52 utilizado para tratar, por ejemplo, la leucemia linfocítica crónica de células B (B-CLLC); Cetuximab (Erbitux), un anticuerpo contra la proteína EGFR usado, por ejemplo, en combinación con irinotecán para tratar, por ejemplo, cáncer colorrectal avanzado y cánceres de cabeza y cuello; y Bevacizumab (Avastin) que es una terapia antiangiogénica que actúa contra la proteína VEGF y se usa, por ejemplo, en combinación con quimioterapia para tratar, por ejemplo, cáncer colorrectal metastásico. Ejemplos de los anticuerpos monoclonales conjugados incluyen, pero sin limitación, anticuerpo radiomarcado Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) que libera radiactividad directamente a los linfocitos B cancerosos y se usa para tratar, por ejemplo, linfoma no Hodgkin de células B; anticuerpo radiomarcado Tositumomab (Bexxar) que se usa para tratar, por ejemplo, ciertos tipos de linfoma no Hodgkin; y la inmunotoxina Gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg), que contiene caliqueamicina y se utiliza para tratar, por ejemplo, la leucemia mieloide aguda (AML). BL22 es un anticuerpo monoclonal conjugado para tratar, por ejemplo, la leucemia de células pilosas; inmunotoxinas para tratar, por ejemplo, leucemias, linfomas y tumores cerebrales; y anticuerpos radiomarcados, tales como OncoScint, por ejemplo, para cánceres colorrectales y de ovario, y ProstaScint, por ejemplo, para cánceres de próstata.
[0860] Otros ejemplos de anticuerpos terapéuticos que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, HERCEPTIN<™>(Trastuzumab) (Genentech, Calif.) que es un anticuerpo monoclonal anti-HER2 humanizado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico; REOPRO.RTM. (abciximab) (Centocor) que es un receptor anti-glicoproteína IIb/IIIa en las plaquetas para la prevención de la formación de coágulos; ZENAPAX<™>(daclizumab) (Roche Pharmaceuticals, Suiza) que es un anticuerpo monoclonal anti-CD25 humanizado inmunosupresor para la prevención del rechazo agudo de aloinjerto renal; PANOREX<™>que es un anticuerpo IgG2a anti-antígeno de superficie celular 17-IA (Glaxo Wellcome/Centocor); BEC2 que es un anticuerpo IgG anti-idiotipo (epítopo GD3) murino (ImClone System); Español: IMC-C225, que es un anticuerpo IgG anti-EGFR quimérico (ImClone System); VITAXIN<™>, que es un anticuerpo humanizado anti-integrina alfa V beta 3 (Applied Molecular Evolution/Medlmmune); Campath 1H/LDP-03, que es un anticuerpo humanizado IgG1 anti-CD52 (Leukosite); Smart M195, que es un anticuerpo IgG humanizado anti-CD33 (Protein Design Lab/Kanebo); RITUXAN<™>, que es un anticuerpo quimérico anti-CD20 IgG1 (IDEC Pharm/Genentech, Roche/Zettyaku); LYMPHOCIDE<™>, que es un anticuerpo IgG humanizado anti-CD22 (Immunomedics); LYMPHOCIDE<™>Y-90 (Immunomedics); Lymphoscan (marcado con Tc-99m; radioimagen; Immunomedics); Nuvion (contra CD3; Protein Design Labs); CM3 es un anticuerpo anti-ICAM3 humanizado (ICOS Pharm); IDEC-114 es un anticuerpo anti-CD80 primatizado (IDEC Pharm/Mitsubishi); ZEVALIN<™>es un anticuerpo anti-CD20 murino radiomarcado (IDEC/Schering AG); IDEC-131 es un anticuerpo anti-CD40L humanizado (IDEC/Eisai); IDEC-151 es un anticuerpo anti-CD4 primatizado (IDEC); IDEC-152 es un anticuerpo anti-CD23 primatizado (IDEC/Seikagaku); SMART anti-CD3 es un IgG anti-CD3 humanizado (Protein Design Lab); 5G1.1 es un anticuerpo anti-factor 5 del complemento (C5) humanizado (Alexion Pharm); D2E7 es un anticuerpo anti-TNF-alfa humanizado (CAT/BASF); CDP870 es un fragmento Fab anti-TNF-alfa humanizado (Celltech); IDEC-151 es un anticuerpo IgG1 anti-CD4 primatizado (IDEC Pharm/SmithKline Beecham); MDX-CD4 es un anticuerpo IgG anti-CD4 humano (Medarex/Eisai/Genmab); CD20-sreptdavidina (+biotina-itrio 90; NeoRx); CDP571 es un anticuerpo IgG4 anti-TNF-alfa humanizado (Celltech); LDP-02 es un anticuerpo anti-alfa4 beta7 humanizado (LeukoSite/Genentech); OrthoClone OKT4A es un anticuerpo IgG anti-CD4 humanizado (Ortho Biotech); ANTOVA<™>es un anticuerpo IgG anti-CD40L humanizado (Biogen); ANTEGREN<™>es un anticuerpo IgG anti-VLA-4 humanizado (Elan); y CAT-152 es un anticuerpo humano anti-TGF-beta<2>(Cambridge Ab Tech). Se proporcionan más detalles en párrafos posteriores.
[0862] Las inmunoterapias que pueden usarse en combinación con una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1, como se describe en el presente documento, incluyen inmunoterapias adyuvantes. Entre los ejemplos se incluyen citocinas, tales como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), la proteína inflamatoria de macrófagos (MIP)-1-alfa, interleucinas (incluidas IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 e IL-27), factores de necrosis tumoral (incluido el TNF-alfa) e interferones (incluidos el IFN-alfa, el IFN-beta y el IFN-gamma); hidróxido de aluminio (alumbre); bacilo de Calmette-Guérin (BCG); hemocianina de lapa californiana (KLH); Adyuvante incompleto de Freund (IFA); QS-21; DETOX; Levamisol; y Dinitrofenilo (DNP), y combinaciones de los mismos, tales como combinaciones de interleucinas, por ejemplo IL-2 con otras citocinas, tales como IFN-alfa.
[0864] En diversos ejemplos, una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 pueden combinarse con una terapia inmunológica y/o un agente terapéutico inmunológico. En diversos casos, una terapia inmunológica y/o un agente terapéutico inmunológico pueden incluir uno o más de los siguientes: una transferencia celular adoptiva, un inhibidor de la angiogénesis, terapia con Bacillus Calmette-Guerin, bioquimioterapia, una vacuna contra el cáncer, una terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR), una terapia con citocinas, terapia génica, un modulador de puntos de control inmunitario, un inmunoconjugado, un radioconjugado, una terapia con virus oncolíticos o una farmacoterapia dirigida. La terapia inmunológica o el agente terapéutico inmunológico se denominan en conjunto en el presente documento "agente inmunoterapéutico".
[0866] La presente divulgación da a conocer un procedimiento de prevención, tratamiento, reducción, inhibición o control de una neoplasia, un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, que implica la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina o de una forma de sal cristalina del compuesto 1 en combinación con un agente inmunoterapéutico. En un ejemplo no limitativo, el procedimiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 en combinación con un agente inmunoterapéutico. En varios ejemplos, la combinación genera un efecto cooperativo, un efecto aditivo o un efecto sinérgico en la reducción del número de células cancerígenas cuando se realiza el tratamiento con la combinación en comparación con el tratamiento por sí solo. En algunos ejemplos, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 y un agente inmunoterapéutico genera actividad antitumoral sinérgica y/o actividad antitumoral que es más potente que el efecto aditivo de la administración de una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 o un agente inmunoterapéutico solo.
[0868] [0403] Los cánceres humanos albergan numerosas alteraciones genéticas y epigenéticas que generan neoantígenos potencialmente reconocibles por el sistema inmunitario (Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74). El sistema inmunitario adaptable comprendido por linfocitos T y B posee un potencial anticáncer fuerte con una amplia capacidad y una especificidad exquisita para responder a diversos antígenos tumorales. Adicionalmente, el sistema inmunitario muestra considerable plasticidad y un componente de memoria. El aprovechamiento exitoso de todas estos atributos del sistema inmunitario adaptativo convertiría a la inmunoterapia en única entre todas las modalidades de tratamiento de cáncer.
[0870] La presente divulgación da a conocer una combinación de una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 y un agente inmunoterapéutico. Estas combinaciones ejemplificadas se pueden utilizar en el tratamiento de un sujeto con un cáncer. En varios ejemplos, los agentes inmunoterapéuticos que son útiles en las presentes composiciones, formulaciones o procedimientos presentes pueden incluir uno o más agentes o terapias que incluyen: transferencia celular adoptiva, un inhibidor de la angiogénesis, terapia con Bacillus Calmette-Guerin, bioquimioterapia, una vacuna contra el cáncer, una terapia con células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR), una terapia con citocinas, terapias génicas, un modulador de puntos de control inmunitario (por ejemplo, un inhibidor de puntos de control inmunitario), un inmunoconjugado, un radioconjugado, una terapia con virus oncolíticos o una terapia farmacológica dirigida.
[0872] En ciertos ejemplos de la presente divulgación, una combinación terapéuticamente eficaz comprende una forma cristalina o una sal cristalina del compuesto 1 y un agente inmunoterapéutico. En diversos ejemplos relacionados, la forma cristalina o la sal cristalina del compuesto 1 potencia la actividad del agente inmunoterapéutico.
[0874] En ciertos ejemplos de cada uno de los aspectos mencionados anteriormente, así como otros aspectos y ejemplos descritos en otra parte del presente documento, el agente inmunoterapéutico mejora la actividad de la forma cristalina o la forma de sal cristalina del compuesto 1 de la presente divulgación.
[0876] En ciertos ejemplos de cada uno de los aspectos mencionados, así como en otros aspectos y ejemplos descritos en otras partes del presente documento, la forma cristalina o la forma de sal cristalina del compuesto 1 y el agente inmunoterapéutico actúan sinérgicamente. En diversos ejemplos descritos en el presente documento, un agente inmunoterapéutico de ejemplo es un modulador de células inmunitarias (por ejemplo, células T, células dendríticas, linfocitos citolíticos naturales, y similares) seleccionado entre un agonista o un activador de una molécula coestimuladora, donde el modulador es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo biespecífico que comprende uno o más restos de unión a antígenos de puntos de control inmunitarios, un anticuerpo triespecífico o un anticuerpo multivalente/proteína de fusión/construcción que interactúa con células inmunitarias conocido en la técnica. En algunos ejemplos, el agente inmunoterapéutico puede ser un anticuerpo que modula una molécula coestimuladora, se une a un antígeno en la superficie de una célula inmunitaria o a una célula cancerosa. En cada uno de estos diferentes ejemplos, el modulador de anticuerpos puede ser un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo policlonal, un anticuerpo biespecífico, un anticuerpo de formato triespecífico o multiespecífico, una proteína de fusión o un fragmento de los mismos, por ejemplo, un Diabody, un Diabody de cadena única (sc) (scFv)2, un Minianticuerpo, un Minibody, un Barnase-barstar, un scFv-Fc, un sc(Fab)2, una construcción de anticuerpo trimérico, una construcción de anticuerpo Triabody, una construcción de anticuerpo Trimerbody, una construcción de anticuerpo Tribody, una construcción de anticuerpo Collabody, un (scFv-TNFa)3 o una construcción de anticuerpo F(ab)3/DNL.
[0878] En ciertos ejemplos de cada uno de los aspectos mencionados anteriormente, así como en otros aspectos y ejemplos descritos en otras partes del presente documento, el agente inmunoterapéutico es un agente que modula la respuesta inmunitaria, por ejemplo, un inhibidor o un agonista de puntos de control. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que potencia la respuesta inmunitaria antitumoral. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que aumenta la inmunidad medida por las células. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que aumenta la actividad de los linfocitos T. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que aumenta la actividad de los linfocitos T citolíticos (CTL).
[0880] En algunos casos, los presentes procedimientos de tratamiento pueden incluir la administración de una forma cristalina o una sal cristalina del compuesto 1 juntos en combinación con una molécula, por ejemplo, un agente de unión, por ejemplo, un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo, que modula (activa o inhibe) una proteína de punto de control. Un inhibidor de punto de control puede ser cualquier molécula, agente, tratamiento y/o procedimiento para inhibir un punto de control inmunitario y/o promover un inhibidor de un punto de control inmunitario, por ejemplo, promoviendo un inhibidor intrínseco de punto de control inmunitario; inhibiendo un factor de transcripción involucrado en la expresión de un punto de control inmunitario; y/o actuando en conjunto con algún factor extrínseco adicional. Por ejemplo, un inhibidor de punto de control podría incluir un tratamiento que inhibe factores de transcripción involucrados en la expresión de genes de puntos de control inmunitario o promueve la expresión de factores de transcripción para genes supresores de tumores, por ejemplo, BACH2 (Luan et al., (2016). Transcription Factors and Checkpoint Inhibitor Expression with Age: Markers of Immunosenescence. Blood, 128(22), 5983). Además, un inhibidor de punto de control puede inhibir la transcripción de genes puntos de control inmunitarios; la modificación y/o procesamiento del ARNm de puntos de control inmunitarios; la traducción de proteínas de puntos de control inmunitarios; y/o moléculas involucradas en la inmunidad o la vía de puntos de control inmunitarios, por ejemplo, factores de transcripción PD-1, tales como HIF-1, STAT3, NF-κB y AP-1, o la activación de vías oncogénicas comunes, tales como JAK/STAT, RAS/ERK o PI3K/AKT/mTOR (Zerdes et al., Genetic, transcriptional and post-translational regulation of the programmed death protein ligand 1 in cancer: biology and clinical correlations, volumen 37 de Oncogene, páginas 4639-4661 (2018)).
[0881] Los inhibidores de puntos de control pueden incluir tratamientos, moléculas, agentes y/o procedimientos que regulan los puntos de control inmunitarios a nivel transcripcional, por ejemplo, utilizando la cosupresión de la vía de interferencia de ARN y/o el silenciamiento génico postranscripcional (PTGS) (por ejemplo, microARN, ARNmi; ARN silenciador, ARN de interferencia pequeño o ARN de interferencia corto (ARNic). Se ha demostrado que la regulación transcripcional de las moléculas de puntos de control implica a mir-16, que se ha demostrado que se dirige al 3'UTR de los ARNm de puntos de control CD80, CD274 (PD-L1) y CD40 (Leibowitz et al., Post-transcriptional regulation of immune checkpoint genes by mir-16 in melanoma, Annals of Oncology (2017) 28; v428-v448). También se ha demostrado que Mir-33a está involucrado en la regulación de la expresión de PD-1 en casos de adenocarcinoma de pulmón (Boldini et al., Role of microRNA-33a in regulatory the expression of PD-1 in lung adenocarcinoma, Cancer Cell Int.2017; 17: 105).
[0883] Se han sugerido quimeras de aptámero-ARNip específicas de células T como un procedimiento altamente específico para inhibir moléculas en la vía del punto de control inmunitario (Hossain et al., The aptamer-siRNA conjugates: reprogramming T cells for cancer therapy, Ther. Deliv. enero de 2015; 6(1): 1-4).
[0885] Como alternativa, los miembros de los puntos de control inmunitario pueden inhibirse mediante tratamientos que afectan a las vías asociadas, por ejemplo, el metabolismo. Por ejemplo, el exceso de piruvato, intermedio glucolítico, en las mitocondrias procedente de macrófagos CAD promovió la expresión de PD-L1 mediante la inducción de la vía de señalización de la proteína morfogenética ósea 4/SMAD1/5 fosforilada/factor regulador de IFN 1 (BMP4/p-SMAD1/5/IRF1). Por consiguiente, la implementación de tratamientos que modulen la vía metabólica puede resultar en la modulación posterior de la vía inmunoinhibitoria de os puntos de control PD-1/PD-L1.Watanabe et al., Pyruvate controls the checkpoint inhibitor PD-L1 and suppresses Tcell immunity, J Clin Invest. 30 de junio de 2017; 127(7): 2725-2738).
[0887] La inmunidad del punto de control se puede regular a través de virus oncolíticos que se replican selectivamente dentro de las células tumorales e inducen respuestas inmunitarias agudas en el microambiente del tumor, es decir, actuando como vectores genéticos que transportan agentes específicos (por ejemplo, anticuerpos, ARNmi, ARNip y similares) a las células cancerosas y efectuando su oncólisis y secreción de citocinas y quimiocinas para sinergizar con la inhibición del punto de control inmunológico (Shi et al., Cancer Immunotherapy: A Focus on the Regulation of Immune Checkpoints, Int J Mol Sci. mayo de 2018; 19(5): 1389). Actualmente, hay ensayos clínicos en curso que utilizan los siguientes virus como inhibidores de puntos de control: poliovirus, virus del sarampión, adenovirus, poxvirus, virus del herpes simple (HSV), coxsackievirus, reovirus, virus de la enfermedad de Newcastle (NDV), T-VEC (un virus del herpes codificado con GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos)) y H101 (Shi et al., supra).
[0889] Los inhibidores de puntos de control pueden actuar a nivel traduccional de la inmunidad de puntos de control. La traducción del ARNm a proteína representa un evento clave en la regulación de la expresión génica; por lo tanto, la inhibición de la traducción de puntos de control inmunitarios es un procedimiento en el que se puede inhibir la vía de los puntos de control inmunitarios.
[0891] La inhibición de la vía del punto de control inmunitario puede tener lugar en cualquier etapa del proceso de traducción del punto de control inmunitario. Por ejemplo, los fármacos, moléculas, agentes, tratamientos y/o procedimientos pueden inhibir el proceso de iniciación (por el cual la subunidad ribosomal 40S se recluta al extremo 5' del ARNm y rastrea el 5'UTR del ARNm hacia su extremo 3'. La inhibición puede tener lugar al reconocer el anticodón del ARN de transferencia de metionilo iniciador (ARNt) (Met-ARNti), su apareamiento de bases con el codón de inicio, o el reclutamiento de la subunidad 60S para comenzar la alargamiento y la adición secuencial de aminoácidos en la traducción de genes específicos del punto de control inmunitario. Alternativamente, un inhibidor del punto de control puede inhibir los puntos de control a nivel traduccional al prevenir la formación del complejo ternario (TC), es decir, el factor de iniciación eucariota (eIF)2 (o una o más de sus subunidades α, β y); GTP; y Met-ARNti.
[0893] La inhibición de los puntos de control puede tener lugar mediante la desestabilización de eIF2α, impidiendo su fosforilación mediante la proteína quinasa R (PKR), PERK, GCN2 o HRI, o impidiendo que los TC se asocien con el ribosoma 40S y/u otros factores de iniciación, impidiendo así la formación del complejo de preiniciación (PIC,preinitiation complex); inhibiendo el complejo eIF4F y/o su proteína de unión a la caperuza eIF4E, la proteína de andamiaje eIF4G o la helicasa eIF4A. Los procedimientos que abordan el control traduccional del cáncer se describen en Truitt et al., New frontiers in translational control of the cancer genome, Nat Rev Cancer.26 de abril de 2016; 16(5): 288-304.
[0895] Los inhibidores de puntos de control también pueden incluir tratamientos, moléculas, agentes y/o procedimientos que regulan los puntos de control inmunitarios a nivel celular y/o proteico, por ejemplo, inhibiendo un receptor de punto de control inmunitario. La inhibición de los puntos de control puede ocurrir mediante el uso de anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, fragmentos de unión a antígenos, moléculas pequeñas y/u otros fármacos, agentes, tratamientos y/o procedimientos.
[0897] [0418] Los puntos de control inmunitarios se refieren a vías inhibidoras del sistema inmunitario que son responsables de mantener la autotolerancia y modular el grado de respuesta del sistema inmunitario para minimizar el daño tisular periférico. Sin embargo, las células tumorales también pueden activar los puntos de control del sistema inmunitario para disminuir la eficacia de la respuesta inmunitaria (“bloquear” la respuesta inmunitaria) contra los tejidos tumorales. A diferencia de la mayoría de los agentes anticancerígenos, los inhibidores de puntos de control no se dirigen directamente a las células tumorales, sino que se dirigen a los receptores de linfocitos o sus ligandos para potenciar la actividad antitumoral endógena del sistema inmunitario (Pardoll, 2012, Nature Reviews Cáncer 12:252-264).
[0899] En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un modulador de la actividad de PD-1, un modulador de la actividad de PD-L1, un modulador de la actividad de PD-L2, un modulador de la actividad de CTLA-4, un modulador de la actividad de CD28, un modulador de la actividad de CD80, un modulador de la actividad de CD86, un modulador de la actividad de 4-1BB, un modulador de la actividad de OX40, un modulador de la actividad de KIR, un modulador de la actividad de Tim-3, un modulador de la actividad de LAG3, un modulador de la actividad de CD27, un modulador de la actividad de CD40, un modulador de la actividad de GITR, un modulador de la actividad de TIGIT, un modulador de la actividad de CD20, un modulador de la actividad de CD96, un modulador de la actividad de IDO1, una citocina, una quimiocina, un interferón, una interleucina, una linfocina, un miembro de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF) o un oligonucleótido inmunoestimulante. En algunos casos, el modulador del punto de control inmunitario es un inhibidor o antagonista, o es un activador o agonista, por ejemplo, un modulador de CD28, un modulador de 4-1BB, un modulador de OX40, un modulador de CD27, un modulador de CD80, un modulador de CD86, un modulador de CD40, o un modulador de GITR, un modulador de Lag-3, un modulador de 41BB, un modulador de LIGHT, un modulador de CD40, un modulador de GITR, un modulador de TGF-beta, un modulador de TIM-3, un modulador de SIRP-alfa, un modulador de TIGIT, un modulador de VSIG8, un modulador de BTLA, un modulador de SIGLEC7, un modulador de SIGLEC9, un modulador de ICOS, un modulador de B7H3, un modulador de B7H4, un modulador de FAS y/o un modulador de BTNL2. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un modulador de punto de control inmunitario como se describió anteriormente (por ejemplo, un anticuerpo modulador de punto de control inmunitario, que puede estar en forma de un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo biespecífico que comprende una o más restos de unión a antígeno de punto de control inmunitario, un anticuerpo triespecífico o un anticuerpo multivalente/proteína de fusión/construcción que interactúa con células inmunitarias conocido en la técnica).
[0901] En algunos casos, el agente inmunoterapéutico inhibe la actividad de PD-1. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que inhibe la actividad de PD-L1 y/o PD-L2. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que inhibe la actividad de CTLA-4. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que inhibe la actividad de CD80 y/o CD86. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que inhibe la actividad de TIGIT. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que inhibe la actividad de KIR. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que potencia o estimula la actividad de los receptores activadores de puntos de control inmunitario.
[0903] PD-1 (también conocido como Muerte Programada 1, CD279, PDCD1) es un receptor de superficie celular con un papel fundamental en la regulación del equilibrio entre las señales estimulantes e inhibidoras en el sistema inmunológico y el mantenimiento de la tolerancia periférica (Ishida, Y et al.1992 EMBO J.113887; Kier, Mary E et al.
[0904] 2008 Annu Rev Immunol 26677-704; Okazaki, Taku et al.2007 International Immunology 19813-824). PD-1 es un miembro inhibidor de la superfamilia de las inmunoglobulinas con homología con CD28. La estructura de PD-1 es una proteína transmembrana monomérica de tipo 1, que consiste en un dominio extracelular de tipo variable de inmunoglobulina y un dominio citoplasmático que contiene un motivo inhibidor basado en tirosina del inmunorreceptor (ITIM) y un motivo interruptor basado en tirosina del inmunorreceptor (ITSM). La expresión de PD-1 es inducible en linfocitos T, linfocitos B, linfocitos citolíticos naturales (NK) y monocitos, por ejemplo, mediante la activación de linfocitos mediante la señalización del receptor de linfocitos T (TCR) o del receptor de linfocitos B (BCR) (Kier, Mary E et al.2008 Annu Rev Immunol 26677-704; Agata, Y et al 1996 Int Immunol 8765-72). PD-1 es un receptor para los ligandos CD80, CD86, PD-L1 (B7-H1, CD274) y PD-L2 (B7-DC, CD273), que son miembros de la familia B7 expresados en la superficie celular (Freeman, Gordon et al.2000 J Exp Med 1921027; Latchman, Y et al.2001 Nat Immunol 2: 261). Tras el acoplamiento del ligando, PD-1 recluta fosfatasas, tales como SHP-1 y SHP-2 a sus motivos de tirosina intracelulares que posteriormente desfosforilan las moléculas efectoras activadas por la señalización de TCR o BCR (Chemnitz, J et al.2004 J Inmunol 173: 945-954; Riley, James L 2009 Immunological Reviews 229: 114-125). De esta manera, PD-1 transduce señales inhibitorias en las células T y B sólo cuando se acopla simultáneamente con el TCR o el BCR.
[0906] Se ha demostrado que PD-1 regula negativamente las respuestas de las células T efectoras mediante mecanismos funcionales tanto intrínsecos como extrínsecos de célula. La señalización inhibitoria a través de PD-1 induce un estado de inactividad en las células T, lo que impide que estas se expandan clonalmente o produzcan niveles óptimos de citocinas efectoras. PD-1 también puede inducir apoptosis en las células T mediante su capacidad para inhibir las señales de supervivencia de la coestimulación, lo que conduce a la expresión reducida de moléculas antiapoptóticas clave, tales como Bcl-XL (Kier, Mary E et al.2008 Annu Rev Immunol 26: 677-704). Además de estos efectos directos, publicaciones recientes han implicado a PD-1 en la supresión de células efectoras al promover la inducción y el mantenimiento de linfocitos T reguladores (TREG). Por ejemplo, se ha demostrado que PD-L1 expresado en células dendríticas actúa en sinergia con TGF-β para promover la inducción de TREG CD4+ FoxP3+ con una función supresora mejorada (Francisco, Loise M et al.2009 J Exp Med 206: 3015-3029).
[0907] TIM-3 (también conocido como inmunoglobulina de células T y dominio de mucina que contiene-3, TIM-3, receptor celular 2 del virus de la hepatitis A, HAVCR2, HAVcr-2, KIM-3, TIMD-3, TIMD3, Tim-3 y CD366) es una proteína de membrana de tipo I de un solo paso de ~33,4 kDa involucrada en las respuestas inmunitarias (Sánchez-Fueyo et al., Tim-3 inhibits T helper type 1-mediated auto- and alloimmune responses and promotes immunological tolerance, Nat. Immunol.4: 1093-1101 (2003))).
[0909] TIM-3 se expresa selectivamente en células Th1 y células fagocíticas (por ejemplo, macrófagos y células dendríticas). El uso de ARNip o un anticuerpo bloqueante para reducir la expresión de TIM-3 humano resultó en un aumento de la secreción de interferón y (IFN-y) en las células T CD4 positivas, lo que implica la función inhibidora de TIM-3 en las células T humanas. El análisis de muestras clínicas de pacientes con enfermedades autoinmunes no mostró expresión de TIM-3 en células CD4 positivas. En particular, el nivel de expresión de TIM-3 es menor y la secreción de IFN-γ es mayor en clones de células T derivados del líquido cefalorraquídeo de pacientes con esclerosis múltiple que en clones derivados de personas sanas normales (Koguchi K et al., J Exp Med.203: 1413-8. (2006)).
[0911] TIM-3 es el receptor del ligando Galectina-9, que es un miembro de la familia de las galectinas, moléculas expresadas de forma ubicua en una variedad de tipos de células y que se une a la β-galactósido; fosfatidilserina (PtdSer) (DeKryff et al., T cell/transmembrane, Ig, and mucin-3 allelic variants differentiallly recognizes phosphatidylserine and mediate phagocytosis of apoptotic cells, J Immunol.15 de febrero de 2010; 184(4): 1918-30); Proteína 1 del grupo de alta movilidad (también conocida como HMGB1, HMG1, HMG3, SBP-1, HMG-1 y caja 1 del grupo de alta movilidad) (Chiba et al., Tumor-infiltrating DCs suppress nucleic acid-mediated innate immune responses through interactions between the receptor TIM-3 and the alarmin HMGB1, Nat Immunol.2012 Sep; 13(9): 832-42); y la molécula de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario 1 (también conocida como CEACAM1, BGP, BGP1, BGPI, molécula de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario 1) (Huang et al., CEACAM1 regulates TIM-3-mediated tolerance and exhaustion, Nature.15 de enero de 2015; 517(7534): 386-90).
[0913] BTLA (también conocido como atenuador de linfocitos B y T, BTLA1, CD272 y asociado a linfocitos B y T) es una proteína de membrana de tipo I de un solo paso de ~27,3 kDa involucrada en la inhibición de linfocitos durante la respuesta inmunitaria. BTLA se expresa constitutivamente tanto en células B como T. BTLA interactúa con HVEM (mediador de entrada del virus del herpes), un miembro de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR) (González et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102: 1116-21). La interacción de BTLA, que pertenece a la familia CD28 de la superfamilia de inmunoglobulinas, y HVEM, un receptor coestimulador del factor de necrosis tumoral (TNF) (TNFR), es única porque define una comunicación cruzada entre estas dos familias de receptores. BTLA contiene un motivo inhibidor basado en tirosina del inmunorreceptor proximal a la membrana (ITIM) y un motivo interruptor basado en tirosina del inmunorreceptor distal a la membrana (ITSM). La alteración del ITIM o del ITSM anuló la capacidad de BTLA para reclutar SHP1 o SHP2, lo que sugiere que BTLA recluta SHP1 y SHP2 de una manera distinta a PD-1 y ambos motivos de tirosina son necesarios para bloquear la activación de las células T. La cola citoplasmática de BTLA también contiene un tercer motivo conservado que contiene tirosina dentro del dominio citoplasmático, similar en secuencia a un sitio de reclutamiento de Grb-2 (YXN). Además, un péptido fosforilado que contiene este motivo de tirosina N-terminal de BTLA puede interactuar con GRB2 y la subunidad p85 de PI3K in vitro, aunque los efectos funcionales de esta interacción permanecen sin explorar in vivo (Gavrieli y col., Bioochem. Biophysi Res Commun, 2003, 312, 1236-43). BTLA es el receptor de los ligandos PTPN6/SHP-1; PTPN11/SHP-2; TNFRSF14/HVEM; y B7H4.
[0915] VISTA (también conocido como supresor de Ig de dominio V de la activación de células T VSIR, B7-H5, B7H5, GI24, PP2135, SISP1, DD1alpha, VISTA, C10orf54, marco de lectura abierto 54 del cromosoma 10, PD-1H y receptor inmunorregulador del conjunto V) es una proteína de membrana de tipo I de un solo paso de ~33,9 kDa implicada en la respuesta inhibidora de células T, la diferenciación de células madre embrionarias a través de la inhibición de la señalización de BMP4 y la activación de MMP2 mediada por MMP14 (Yoon et al., Control of signaling-mediated clearance of apoptotic cells by the tumor suppressor p53, Science.13 de julio de 2015; 349(6247): 1261669). VISTA interactúa con el ligando VSIG-3 (Wang et al., VSIG-3 as a ligand of VISTA inhibits human T-cell function, Immunology. enero de 2019; 156(1): 74-85).
[0917] [0428] LAG-3 (también conocido como gen de activación de linfocitos 3, LAG3, CD223 y activador de linfocitos 3) es una proteína de membrana de tipo I de un solo paso de ~57,4 kDa involucrada en la activación de linfocitos y que también se une a antígenos HLA de clase II. LAG-3 es un miembro de la familia de supergenes de inmunoglobulinas y se expresa en células T activadas (Huard et al., 1994, Immunogenetics 39: 213), células NK (Triebel et al., 1990, J. Exp. Medi. 171: 1393-1405), células T reguladoras (Huang et al., Immunity 21: 503-513; Camisaschi et al., 2010, J Immunol. 184: 6545-6551; Gagliani et al., 2013, Nat Med 19: 739-746) y células dendríticas plasmocitoides (CDs) (Workman et al., 2009, J Immunol 182: 1885-1891). LAG-3 es una proteína de membrana codificada por un gen ubicado en el cromosoma 12 y que está estructuralmente y genéticamente relacionada con CD4. De manera similar a CD4, LAG-3 puede interactuar con moléculas MHC de clase II en la superficie celular (Baixeras et al., 1992, J. Exp. Med.176: 327-337; Huard et al., 1996, Eur. J. Immunol.26: 1180-1186). Se ha sugerido que la unión directa de LAG-3 a MHC de clase II juega un papel en la regulación negativa de estimulación dependiente de antígenos de linfocitos T CD4+ (Huard et al., 1994, Eur. J. Immunol.24: 3216-3221) y también se ha demostrado que el bloqueo de LAG-3 revitaliza los linfocitos CD8+ tanto en modelos de tumor o autoantígeno (Gross et al., 2007, J Clin Invest.117: 3383 3392) como modelos virales (Blackburn et al., 2009, Nat. Immunol.10: 29-37). Además, la región intracitoplasmática de LAG-3 puede interactuar con LAP (proteína asociada a LAG-3), que es una molécula de transducción de señales involucrada en la regulación negativa de la vía de activación de CD3/TCR (Iouzalen et al., 2001, Eur. J. Inmunol.
[0918] 31:2885–2891). Además, se ha demostrado que las células T reguladoras CD4+CD25+ (Treg) expresan LAG-3 tras la activación, lo que contribuye a la actividad supresora de las células Treg (Huang, C. et al., 2004, Immunity 21: 503-513). LAG-3 también puede regular negativamente la homeostasis de las células T por las células Treg tanto en mecanismos dependientes como independientes de las células T (Workman, CJ y Vignali, DA, 2005, J. Immunol.174: 688-695).
[0919] Se ha demostrado que LAG-3 interactúa con moléculas MHC de clase II (Huard et al., CD4/major histocompatibility complex class II interaction analyzed with CD4- and lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)-Ig fusion proteins, Eur J Immunol. septiembre de 1995; 25(9): 2718-21).
[0920] Además, se sabe que varias quinasas son inhibidoras de puntos de control. Por ejemplo, CHEK-1, CHEK-2 y A2aR.
[0921] CHEK-1 (también conocida como quinasa CHK 1, CHK1 y quinasa de punto de control 1) es una serina/treoninaproteína quinasa de ~54,4 kDa que está involucrada en la detención del ciclo celular mediado por puntos de control y la activación de la reparación del ADN en respuesta al daño del ADN y/o ADN no replicado.
[0922] CHEK-2 (también conocida como quinasa CHK2, CDS1, CHK2, HuCds1, LFS2, PP1425, RAD53, hCds1 y quinasa de punto de control 2) es una serina/treonina proteína quinasa de ~60,9 kDa involucrada en la detención del ciclo celular mediado por puntos de control, la activación de la reparación del ADN y la apoptosis mediada por rotura de doble cadena.
[0923] A2aR (también conocido como receptor de adenosina A2A, ADORA2A, receptor de adenosina A2a, A2aR, ADORA2 y RDC8) es un receptor de membrana de múltiples pasos de ~44,7 kDa para adenosina y otros ligandos.
[0924] En algunos casos, los agentes inmunoterapéuticos ilustrativos pueden incluir uno o más moduladores de anticuerpos que se dirigen a PD-1, PD-L1, PD-L2, CEACAM (por ejemplo, CEACAM-1, -3 o -5), CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGF beta, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS o BTNL2, entre otros conocidos en la técnica. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que aumenta la actividad de las linfocitos citolíticos naturales (NK). En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que inhibe la supresión de la respuesta inmunitaria. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que inhibe las células supresoras o la actividad de las células supresoras. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente o terapia que inhibe la actividad de las células Treg. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que inhibe la actividad de los receptores inhibidores de puntos de control inmunitario.
[0925] En algunos casos, la combinación de la presente divulgación comprende una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 y un agente inmunoterapéutico, donde el agente inmunoterapéutico incluye un modulador de células T seleccionado entre un agonista o un activador de una molécula coestimuladora. En un caso, el agonista de la molécula coestimuladora se selecciona entre un agonista (por ejemplo, un anticuerpo agonista o un fragmento de unión a antígeno del mismo, o una fusión soluble) de GITR, OX40, SLAM (por ejemplo, SLAMF7), HVEM, LIGHT, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, CD7, NKG2C, NKp80, CD160, B7-H3 o ligando CD83. En otros casos, la combinación de células efectoras incluye un acoplador de células T biespecíficas (por ejemplo, una molécula de anticuerpo biespecífico que se une a CD3 y un antígeno tumoral (por ejemplo, EGFR, PSCA, PSMA, EpCAM, HER2, entre otros).
[0926] En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un modulador de la actividad de PD-1, un modulador de la actividad de PD-L1, un modulador de la actividad de PD-L2, un modulador de la actividad de CTLA-4, un modulador de la actividad de CD28, un modulador de la actividad de CD80, un modulador de la actividad de CD86, un modulador de la actividad de 4-1BB, un modulador de la actividad de OX40, un modulador de la actividad de KIR, un modulador de la actividad de Tim-3, un modulador de la actividad de LAG3, un modulador de la actividad de CD27, un modulador de la actividad de CD40, un modulador de la actividad de GITR, un modulador de la actividad de TIGIT, un modulador de la actividad de CD20, un modulador de la actividad de CD96, un modulador de la actividad de IDO1, un modulador de la actividad de SIRP-alfa, un modulador de la actividad de TIGIT, un modulador de la actividad de VSIG8, un modulador de la actividad de BTLA, un modulador de SIGLEC7 actividad, un modulador de la actividad de SIGLEC9, un modulador de la actividad de ICOS, un modulador de la actividad de B7H3, un modulador de la actividad de B7H4, un modulador de la actividad de FAS, un modulador de la actividad de BTNL2, una citocina, una quimiocina, un interferón, una interleucina, una linfocina, un miembro de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF) o un oligonucleótido inmunoestimulante.
[0927] [0437] En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un modulador del punto de control inmunitario (por ejemplo, un inhibidor del punto de control inmunitario, por ejemplo, un inhibidor de la actividad de PD-1, un modulador de la actividad de PD-L1, un modulador de la actividad de PD-L2, un modulador de CTLA-4 o un agonista de CD40 (por ejemplo, una molécula de anticuerpo anti-CD40), (xi) un agonista de OX40 (por ejemplo, una molécula de anticuerpo anti-OX40) o (xii) un agonista de CD27 (por ejemplo, una molécula de anticuerpo anti-CD27). En un caso, el agente inmunoterapéutico es un inhibidor de: PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM (por ejemplo, CEACAM-1, -3 y/o -5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 y/o TGF beta, Galectina 9, CD69, Galectina-1, CD113, GPR56, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 y TIM-4. En un caso, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario inhibe PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (por ejemplo, CEACAM-1, -3 y/o -5), CTLA-4 o cualquier combinación de los mismos.
[0928] En un caso, el agente inmunoterapéutico es un agonista de una proteína que estimula la activación de células T, tales como B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 y CD28H.
[0929] En algunos casos, el agente inmunoterapéutico utilizado en las combinaciones descritas en el presente documento (por ejemplo, en combinación con una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 de la presente divulgación) es un activador o agonista de una molécula coestimuladora. En un caso, el agonista de la molécula coestimuladora se selecciona entre un agonista (por ejemplo, un anticuerpo agonista o un fragmento de unión al antígeno del mismo, o una fusión soluble) de CD2, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 o ligando CD83.
[0930] La inhibición de una molécula inhibidora puede realizarse a nivel de ADN, ARN o proteína. En algunos casos, se puede usar un ácido nucleico inhibidor (por ejemplo, un ARNbc, ARNip o ARNhc) para inhibir la expresión de una molécula inhibidora. En otros casos, el inhibidor de una señal inhibidora es un polipéptido, por ejemplo, un ligando soluble (por ejemplo, PD-1-Ig o CTLA-4 Ig), o un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo biespecífico que comprende uno o más restos de unión a antígeno de puntos de control inmunitario, un anticuerpo triespecífico o un anticuerpo multivalente/proteína de fusión/construcción que interactúa con células inmunitarias conocido en la técnica que se une a la molécula inhibidora. por ejemplo, un anticuerpo o fragmento del mismo (también denominado en el presente documento "una molécula de anticuerpo") que se une a PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM (por ejemplo, CEACAM-1, -3 y/o -5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 y/o TGF beta, galectina 9, CD69, galectina-1, CD113, GPR56, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, TIM-4 o una combinación de los mismos.
[0931] En algunos casos, cuando la combinación comprende una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 y un agente inmunoterapéutico, donde el agente inmunoterapéutico es un anticuerpo monoclonal o un anticuerpo biespecífico. Por ejemplo, el anticuerpo monoclonal o biespecífico puede unirse específicamente a un miembro de la vía c-Met y/o a un modulador de punto de control inmunitario (por ejemplo, el anticuerpo biespecífico se une tanto a un receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR) como a un modulador de punto de control inmunitario descrito en el presente documento, tal como un anticuerpo que se une a PD-1, PD-L1, PD-L2 o CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2 o CD27). En casos particulares, el anticuerpo biespecífico se une específicamente a una proteína HGFR humana y a una de PD-1, PD-L1 y CTLA-4.
[0932] En algunos de los casos de los procedimientos descritos en el presente documento, el agente inmunoterapéutico es un antagonista de PD-1, un antagonista de PD-L1, un antagonista de PD-L2, un antagonista de CTLA-4, un antagonista de CD80, un antagonista de CD86, un antagonista de KIR, un antagonista de Tim-3, un antagonista de LAG3, un antagonista de TIGIT, un antagonista de CD20, un antagonista de CD96 o un antagonista de IDO1.
[0933] En algunos casos, el antagonista de PD-1 es un anticuerpo que se une específicamente a PD-1. En algunos casos, el anticuerpo que se une a PD-1 es pembrolizumab (KEYTRUDA<®>, MK-3475; Merck), pidilizumab (CT-011; Curetech Ltd.), nivolumab (OPDIVO<®>, BMS-936558, MDX-1106; Bristol Myer Squibb), MEDI0680 (AMP-514; AstraZenenca/MedImmune), REGN2810 (Regeneron Pharmaceuticals), BGB-A317 (BeiGene Ltd.), PDR-001 (Novartis) o STI-A1110 (Sorrento Therapeutics). En algunos casos, el anticuerpo que se une a PD-1 se describe en la Publicación PCT WO 2014/179664, por ejemplo, un anticuerpo identificado como APE2058, APE1922, APE1923, APE1924, APE 1950 o APE1963 (Anaptysbio), o un anticuerpo que contenga las regiones CDR de cualquiera de estos anticuerpos. En otros casos, el antagonista de PD-1 es una proteína de fusión que incluye el dominio extracelular de PD-L1 o PD-L2, por ejemplo, AMP-224 (AstraZeneca/MedImmune). En otros casos, el antagonista de PD-1 es un inhibidor peptídico, por ejemplo, AUNP-12 (Aurigene).
[0934] [0444] En algunos casos , el antagonista de PD-L1 es un anticuerpo que se une específicamente a PD-L1. En algunos casos, el anticuerpo que se une a PD-L1 es atezolizumab (RG7446, MPDL3280A; Genentech), MEDI4736 (AstraZeneca/MedImmune), BMS-936559 (MDX-1105; Bristol Myers Squibb), avelumab (MSB0010718C; Merck KGaA), KD033 (Kadmon), la parte de anticuerpo de KD033 o STI-A1014 (Sorrento Therapeutics). En algunos casos, el anticuerpo que se une a PD-L1 se describe en la publicación PCT WO 2014/055897, por ejemplo, Ab-14, Ab-16, Ab-30, Ab-31, Ab-42, Ab-50, Ab-52 o Ab-55, o un anticuerpo que contenga las regiones CDR de cualquiera de estos anticuerpos.
[0935] En algunos casos, el antagonista de CTLA-4 es un anticuerpo que se une específicamente a CTLA-4. En algunos casos, el anticuerpo que se une a CTLA-4 es ipilimumab (YERVOY<®>; Bristol Myer Squibb) o tremelimumab (CP-675, 206; Pfizer). En algunos casos, el antagonista de CTLA-4 es una proteína de fusión de CTLA-4 o un receptor soluble de CTLA-4, por ejemplo, KARR-102 (Kahr Medical Ltd.).
[0936] En algunos casos, el antagonista de LAG3 es un anticuerpo que se une específicamente a LAG3. En algunos casos, el anticuerpo que se une a LAG3 es IMP701 (Prima BioMed), IMP731 (Prima BioMed/GlaxoSmithKline), BMS-986016 (Bristol Myer Squibb), LAG525 (Novartis) y GSK2831781 (GlaxoSmithKline). En algunos casos, el antagonista de LAG3 incluye un receptor soluble de LAG3, por ejemplo, IMP321 (Prima BioMed).
[0937] En algunos casos, el antagonista de KIR es un anticuerpo que se une específicamente a KIR. En otros casos, el anticuerpo que se une a KIR es lirilumab (Bristol Myer Squibb/Innate Pharma).
[0938] En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es una citocina, por ejemplo, una quimiocina, un interferón, una interleucina, una linfocina o un miembro de la familia del factor de necrosis tumoral. En algunos casos, la citocina es IL-2, IL-15 o interferón gamma.
[0939] En algunos casos de cualquiera de los aspectos anteriores o aquellos descritos en otra parte del presente documento, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón (por ejemplo, un cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP)), un cáncer de riñón (por ejemplo, un carcinoma urotelial de riñón), un cáncer de vejiga (por ejemplo, un carcinoma urotelial de vejiga (células de transición)), un cáncer de mama, un cáncer colorrectal (por ejemplo, un adenocarcinoma de colon), un cáncer de ovario, un cáncer de páncreas, un carcinoma gástrico, un cáncer de esófago, un mesotelioma, un melanoma (por ejemplo, un melanoma de piel), un cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC)), un cáncer de tiroides, un sarcoma (por ejemplo, un sarcoma de tejidos blandos, un fibrosarcoma, un mixosarcoma, un liposarcoma, un sarcoma osteogénico, un osteosarcoma, un condrosarcoma, un angiosarcoma, un endoteliosarcoma, un linfangiosarcoma, un linfangioendoteliosarcoma, un leiomiosarcoma o un rabdomiosarcoma), un cáncer de próstata, un glioblastoma, un cáncer de cuello uterino, un carcinoma tímico, una leucemia (por ejemplo, una leucemia linfocítica aguda [LLA], una leucemia mielocítica aguda [LMA], una leucemia mielocítica crónica [LMC], una leucemia eosinofílica crónica o una leucemia linfocítica crónica [LLC]), un linfoma (por ejemplo, un linfoma de Hodgkin o un linfoma no Hodgkin [LNH]), un mieloma (por ejemplo, un mieloma múltiple [MM]), una micosis fungoide, un cáncer de células de Merkel, una neoplasia maligna hematológica, un cáncer de tejidos hematológicos, un cáncer de células B, un cáncer de bronquios, un cáncer de estómago, un cáncer de cerebro o del sistema nervioso central, un cáncer del sistema nervioso periférico, un cáncer de útero o cáncer de endometrio, un cáncer de cavidad oral o faringe, un cáncer de hígado, un cáncer testicular, un cáncer de vías biliares, un cáncer de intestino delgado o apéndice, un cáncer de glándula salival, un cáncer de glándula suprarrenal, carcinoma de corteza suprarrenal, un adenocarcinoma, un tumor miofibroblástico inflamatorio, un tumor del estroma gastrointestinal (GIST,gastrointestinal estromal tumor), un cáncer de colon, un síndrome mielodisplásico (SMD), un trastorno mieloproliferativo (TMP), una policitemia vera, un cordoma, un sinovioma, un tumor de Ewing, un carcinoma de células escamosas, un carcinoma de células basales, un adenocarcinoma, un carcinoma de glándulas sudoríparas, un carcinoma de glándulas sebáceas, un carcinoma papilar, un adenocarcinoma papilar, un carcinoma medular, un carcinoma broncogénico, un carcinoma de células renales, un hepatoma, un carcinoma de conducto biliar, un coriocarcinoma, un seminoma, un carcinoma embrionario, un tumor de Wilms, un carcinoma de vejiga, un carcinoma epitelial, un glioma, un astrocitoma anaplásico, un astrocitoma, un meduloblastoma, un craneofaringioma, un ependimoma, un pinealoma, un hemangioblastoma, un neurinoma acústico, un oligodendroglioma, un meningioma, un neuroblastoma, un retinoblastoma, un linfoma folicular, un linfoma difuso de células B grandes, un linfoma de células del manto, un carcinoma hepatocelular, un cáncer de tiroides, un cáncer de células pequeñas, una trombocitemia esencial, una metaplasia mieloide agnogénica, un síndrome hipereosinofílico, una mastocitosis sistémica, una hipereosinofilia familiar, un cáncer neuroendocrino, o un tumor carcinoide.
[0940] En algunos casos de cualquiera de los aspectos anteriores o aquellos descritos en otra parte de este documento, el cáncer o tumor del sujeto no responde a la inhibición del punto de control inmunitario (por ejemplo, a ningún inhibidor del punto de control inmunitario descrito en el presente documento, tal como un antagonista de PD-1 o un antagonista de PD-L1) o el cáncer o tumor del sujeto ha progresado después de una respuesta inicial a la inhibición del punto de control inmunitario (por ejemplo, a cualquier inhibidor del punto de control inmunitario descrito en el presente documento, tal como un antagonista de PD-1 o un antagonista de PD-L1).
[0941] [0451] En diversos casos, el agente inmunoterapéutico puede comprender un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo. Dentro de esta definición, los inhibidores de puntos de control inmunitario incluyen anticuerpos biespecíficos y anticuerpos multivalentes/proteínas de fusión/construcciones que interactúan con células inmunitarias, conocidos en la técnica. En algunos casos, los agentes inmunoterapéuticos que comprenden anticuerpos biespecíficos pueden incluir anticuerpos biespecíficos que son bivalentes y que se unen al mismo epítopo de la molécula del punto de control inmunitario, a dos epítopos diferentes de la misma molécula del punto de control inmunitario o a diferentes epítopos de dos puntos de control inmunitario diferentes.
[0942] Las personas con conocimientos ordinarios en la técnica pueden implementar varios formatos de anticuerpos biespecíficos conocidos en el campo para dirigirse a uno o más de CTLA4, PD1, PD-L1 TIM-3, LAG-3, varios ligandos B-7, B7H3, B7H4, quinasas CHK 1 y CHK2, BTLA, A2aR, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, FAS, BTNL2 y otros para su uso en la combinación descrita en el presente documento.
[0943] En varios casos, el agente inmunoterapéutico puede incluir un anticuerpo multivalente/proteína de fusión/construcción que interactúe con células inmuneitarias.
[0944] En un caso de la divulgación, el inhibidor de puntos de control, en combinación con una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1, se usa para reducir o inhibir la metástasis de un tumor o cáncer primario a otros sitios, o la formación o establecimiento de tumores o cánceres metastásicos en otros sitios distales del tumor o cáncer primario, inhibiendo o reduciendo así la recaída del tumor o cáncer o la progresión del tumor o cáncer.
[0945] En otro caso de la divulgación, se proporciona en el presente documento una terapia combinada para tratar el cáncer, que comprende una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 y un inhibidor de puntos de control con el potencial de provocar respuestas inmunitarias potentes y duraderas con un beneficio terapéutico mejorado y una toxicidad más manejable.
[0946] En otro caso de la divulgación, se proporciona en el presente documento una terapia combinada para el tratamiento del cáncer, que comprende una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 y un inhibidor de puntos de control inmunitario. En otro caso de la divulgación, se proporciona en el presente documento un procedimiento para tratar el cáncer y/o prevenir el establecimiento de metástasis mediante el empleo de una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 de la presente divulgación, que actúa de forma sinérgica con un inhibidor de puntos de control.
[0947] En otros casos, la divulgación proporciona procedimientos para uno o más de los siguientes: 1) reducir o inhibir el crecimiento, la proliferación, la movilidad o la invasividad de células tumorales o cancerosas que potencialmente desarrollan metástasis o que desarrollan metástasis; 2) reducir o inhibir la formación o el establecimiento de metástasis derivadas de un tumor o cáncer primario en uno o más de otros sitios, ubicaciones o regiones distintas del tumor o cáncer primario; 3) reducir o inhibir el crecimiento o la proliferación de una metástasis en uno o más de otros sitios, ubicaciones o regiones distintas del tumor o cáncer primario después de que se haya formado o establecido una metástasis; 4) reducir o inhibir la formación o el establecimiento de metástasis adicionales después de que se haya formado o establecido la metástasis; 5) prolongar la supervivencia global; 6) prolongar la supervivencia libre de progresión; o 7) estabilizar la enfermedad. Los procedimientos incluyen la administración a un sujeto que lo necesite de una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 de la presente divulgación, en combinación con un inhibidor de puntos de control como se describe en el presente documento.
[0948] En un caso de la divulgación, la administración de una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 en combinación con el agente inmunoterapéutico, proporciona una mejora detectable o medible en una afección de un sujeto determinado, tal como aliviar o mejorar uno o más síntomas o consecuencias (físicas) adversas asociadas con la presencia de un trastorno proliferativo celular o hiperproliferativo celular, neoplasia, tumor o cáncer, o metástasis, es decir, un beneficio terapéutico o un efecto beneficioso.
[0949] [0459] Un beneficio terapéutico o efecto beneficioso es cualquier mejora objetiva o subjetiva, transitoria, temporal o a largo plazo de la afección o patología, o una reducción en la aparición, gravedad, duración o frecuencia de síntomas adversos asociados o causados por la proliferación celular o un trastorno hiperproliferativo celular, tal como una neoplasia, un tumor, un cáncer o una metástasis. Puede conducir a una mayor supervivencia. Un criterio de valoración clínico satisfactorio de un procedimiento de tratamiento, de acuerdo con la divulgación, se logra, por ejemplo, cuando se produce una reducción gradual o parcial de la gravedad, duración o frecuencia de una o más patologías, síntomas adversos o complicaciones asociadas, o la inhibición o reversión de una o más de las manifestaciones o características fisiológicas, bioquímicas o celulares de la proliferación celular o un trastorno hiperproliferativo celular, tal como una neoplasia, un tumor, un cáncer o una metástasis. Por lo tanto, un beneficio o mejora terapéutica puede ser, pero sin limitación, la destrucción de células proliferantes diana (por ejemplo, neoplasia, tumor cáncer, o metástasis) o la ablación de una o más, la mayoría o la totalidad de las patologías, síntomas adversos o complicaciones asociadas o causadas por la proliferación celular o el trastorno hiperproliferativo celular, tal como una neoplasia, un tumor, un cáncer o una metástasis. Sin embargo, un beneficio o mejora terapéutica no necesariamente debe ser la cura o la destrucción completa de todas las células proliferantes diana (por ejemplo, neoplasia, tumor, cáncer o metástasis) ni la ablación de todas las patologías, síntomas adversos o complicaciones asociadas o causadas por la proliferación celular o el trastorno hiperproliferativo celular, tal como una neoplasia, un tumor, un cáncer o una metástasis. Por ejemplo, la destrucción parcial de un tumor o de una masa de células cancerosas, o la estabilización de la masa, el tamaño o el número de células del tumor o del cáncer mediante la inhibición de la progresión o el empeoramiento del tumor o del cáncer, puede reducir la mortalidad y prolongar la esperanza de vida incluso si es solo por unos pocos días, semanas o meses, aunque permanezca una parte o la mayor parte de la masa, el tamaño o las células del tumor o del cáncer.
[0950] Los ejemplos no limitantes específicos de beneficio terapéutico incluyen una reducción en el volumen de neoplasia, tumor o cáncer, o metástasis (tamaño o masa celular) o números de células; inhibir o prevenir un aumento en el volumen de neoplasia, tumor o cáncer (por ejemplo, estabilizar); retardar o inhibir la progresión, el empeoramiento o la metástasis de neoplasia, tumor o cáncer; o inhibir la proliferación, el crecimiento o la metástasis de neoplasia, tumor o cáncer.
[0951] En un caso de la divulgación, la administración del agente inmunoterapéutico, en terapia combinada con una forma cristalina o forma de sal cristalina del compuesto 1, proporciona una mejora detectable o medible o una respuesta general de acuerdo con el irRC (como derivado de evaluaciones de respuesta en puntos temporales y basado en la carga tumoral), que incluye uno o más de los siguientes: (i) irCR: desaparición completa de todas las lesiones, sean medibles o no, y ninguna lesión nueva (confirmación mediante una evaluación repetida y consecutiva no menos de 4 semanas a partir de la fecha de la primera documentación), (ii) irPR: disminución de la carga tumoral ≥50 % en relación con el valor inicial (confirmado mediante una evaluación consecutiva al menos 4 semanas después de la primera documentación).
[0952] Opcionalmente, cualquier procedimiento descrito en el presente documento podría no surtir efecto inmediatamente. Por ejemplo, el tratamiento puede ir seguido de un aumento en el número o la masa de células neoplásicas, tumorales o cancerosas, pero con el tiempo puede producirse posteriormente una estabilización o reducción final de la masa, el tamaño o el número de células tumorales en un sujeto determinado.
[0953] Otros síntomas adversos y complicaciones asociados con neoplasias, tumores, cáncer y metástasis que pueden inhibirse, reducirse, disminuirse, retrasarse o prevenirse incluyen, por ejemplo, náuseas, falta de apetito, letargo, dolor y malestar. Por lo tanto, una disminución o reducción parcial o completa de la gravedad, duración o frecuencia de un síntoma o complicación adversa asociada o causada por un trastorno hiperproliferativo celular, una mejora en la calidad de vida y/o el bienestar del sujeto, tal como un aumento de energía, apetito o bienestar psicológico, son ejemplos específicos, no limitativos, de beneficio terapéutico.
[0954] Por lo tanto, un beneficio o mejora terapéutica también puede incluir una mejora subjetiva en la calidad de vida del sujeto tratado. En un caso adicional, un procedimiento prolonga o extiende la esperanza de vida (supervivencia) del sujeto. En un caso adicional, un procedimiento mejora la calidad de vida del sujeto.
[0955] En un caso, la administración del agente inmunoterapéutico, en terapia combinada con una forma cristalina o forma de sal cristalina del compuesto 1, da como resultado una mejora clínicamente relevante en uno o más marcadores del estado patológico y progresión seleccionados de uno o más de los siguientes: (i) supervivencia general, (ii) supervivencia sin progresión, (iii) tasa de respuesta general, (iv) reducción en la enfermedad metastásica, (v) niveles circulantes de antígenos tumorales, tales como el antígeno carbohidrato 19.9 (CA19.9) y el antígeno carcinembrionario (CEA) u otros dependientes del tumor, (vii) estado nutricional (peso, apetito, albúmina sérica), (viii) control del dolor o uso de analgésicos, y (ix) relación PCR/albúmina.
[0956] El tratamiento con una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 en combinación con un agente inmunoterapéutico da lugar a una inmunidad más compleja que incluye no sólo el desarrollo de la inmunidad innata y la inmunidad tipo 1, sino también la inmunorregulación que restaura de manera más eficiente las funciones inmunes apropiadas.
[0957] En diversos procedimientos de ejemplo, se puede secuenciar un anticuerpo inhibidor de puntos de control (monoclonal o policlonal, biespecífico, triespecífico o un anticuerpo multivalente/proteína de fusión/construcción que interactúa con células inmunitarias) dirigido a una molécula de punto de control de interés (por ejemplo, PD-1) y, la secuencia de polinucleótidos se puede entonces clonar en un vector para su expresión o propagación. La secuencia que codifica el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo de interés se puede mantener en el vector de una célula huésped, y la célula huésped se puede entonces expandir y congelar para su uso futuro. La producción de anticuerpos monoclonales recombinantes en cultivos celulares se puede realizar mediante la clonación de genes de anticuerpos de linfocitos B por medios conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Tiller et al., 2008, J. Immunol. Methods 329: 112; Patente de EE. UU. n.° 7.314.622.
[0958] [0468] Las composiciones farmacéuticas que contienen una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1, según la presente divulgación, comprenderán una cantidad eficaz de una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1, un agente inmunoterapéutico y/o ambos, típicamente dispersos en un excipiente farmacéuticamente aceptable. La expresión "farmacéutica o farmacológicamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen reacciones adversas, alérgicas o de otro tipo cuando se administran a animales, tal como, por ejemplo, seres humanos, según corresponda. La preparación de una composición farmacéutica que contiene una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 será conocida por los expertos en la materia a la luz de la presente divulgación, tal como se ejemplifica en Remington's Pharmaceutical Sciences, 21.ª edición, (Lippincott, Williams y Wilkins, Filadelfia, PA, 2006)). Además, para la administración a animales (por ejemplo, seres humanos), se entenderá que las preparaciones deben cumplir con los estándares de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza. Un ejemplo específico de un excipiente farmacológicamente aceptable para una composición combinada, que contiene una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 mezclado con un agente inmunoterapéutico, como se describe en el presente documento, es el tampón de borato o una solución salina estéril (NaCl al 0,9 %).
[0960] Las formulaciones de un agente inmunoterapéutico, por ejemplo un anticuerpo modulador del punto de control inmunitario utilizado de acuerdo con la presente divulgación se pueden preparar para el almacenamiento mezclando un anticuerpo que tenga el grado deseado de pureza con excipientes o estabilizadores farmacéuticamente aceptables opcionales, como se describe e ilustra ampliamente en Remington's Pharmaceutical Sciences 21.ª edición (Lippincott, Williams y Wilkins, Filadelfia, PA, 2006), en forma de formulaciones liofilizadas o soluciones y/o suspensiones acuosas. Los excipientes, tampones o estabilizadores aceptables no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas, e incluyen excipientes acuosos y/o no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la divulgación, por ejemplo, agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los miamos, aceites vegetales, tales como el aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como el oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como la lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de surfactantes, tampones tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos. Entre los antioxidantes que pueden incluirse, por ejemplo, (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o bencílico; alquilparabenos, tales como metil o propilparabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos). Otros excipientes farmacéuticamente aceptables de ejemplo pueden incluir polipéptidos; proteínas, tales como albúmina sérica, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos, tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos, tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos que incluyen glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes, tales como EDTA; azúcares, tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales, tales como sodio; complejos metálicos (por ejemplo, complejos de Zn-proteína); y/o surfactantes no iónicos, tales como TWEEN<™>, PLURONICS<™>o polietilenglicol (PEG).
[0962] En un caso ilustrativo, las composiciones farmacéuticas pueden contener opcionalmente sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según sea necesario para aproximarse a las condiciones fisiológicas, tales como agentes de ajuste de pH y agentes de tamponamiento, y agentes de ajuste de toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio y lactato de sodio. En algunos casos, los anticuerpos inhibidores de puntos de control o fragmentos de unión al antígeno de los mismos de la presente divulgación se formulan y pueden liofilizarse para su almacenamiento y reconstituirse en un excipiente adecuado antes de su uso, según técnicas de liofilización y reconstitución conocidas en la técnica. En una composición farmacéutica de ejemplo que contiene uno o más anticuerpos inhibidores de puntos de control o fragmentos de unión al antígeno de los mismos, la composición se formula como una solución estéril y sin conservantes de uno o más anticuerpos inhibidores de puntos de control o fragmentos de unión al antígeno de los mismos para administración intravenosa o subcutánea. La formulación puede presentarse como una pluma precargada de un solo uso, como una jeringa de vidrio precargada de un solo uso, por ejemplo, con aproximadamente 1 ml de capacidad, o como un vial de uso institucional de un solo uso. Preferiblemente, la composición farmacéutica que contiene el anticuerpo inhibidor de puntos de control o el fragmento de unión al antígeno del mismo es transparente e incolora, con un pH de aproximadamente 6,9-5,0, preferiblemente de 6,5-5,0, y aún más preferiblemente un pH que varía de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 5,0. En diversos casos, las formulaciones que comprenden las composiciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 10 mg, o de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 20 mg, o de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 30 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 50 mg del anticuerpo inhibidor de puntos de control o fragmento de unión al antígeno del mismo por ml de solución una vez reconstituidas y administradas al sujeto. Los excipientes de inyección o infusión de ejemplo pueden incluir manitol, ácido cítrico monohidrato, fosfato de sodio dibásico dihidrato, fosfato de sodio monobásico dihidrato, polisorbato 80, cloruro de sodio, citrato de sodio y agua para administración parenteral, por ejemplo, administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea.
[0964] [0471] En otro caso de ejemplo, uno o más agentes inmunoterapéuticos, o un fragmento de unión al antígeno de los mismos, se formulan para administración intravenosa o subcutánea como una solución acuosa estéril que contiene 1-75 mg/ml, o más preferiblemente, aproximadamente 5-60 mg/ml, o aún más preferiblemente, aproximadamente 10-50 mg/ml, o incluso más preferiblemente, aproximadamente 10-40 mg/ml de anticuerpo, con acetato de sodio, polisorbato 80 y cloruro de sodio a un pH que varía de aproximadamente 5 a 6. Preferiblemente, la formulación intravenosa o subcutánea es una solución acuosa estéril que contiene 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 mg/ml del agente inmunoterapéutico, por ejemplo, un anticuerpo inhibidor de puntos de control inmunitario o un fragmento de unión al antígeno del mismo, con acetato de sodio 20 mM, 0,2 mg/ml de polisorbato 80 y cloruro de sodio 140 mM a pH 5,5. Además, una solución que comprende un anticuerpo inhibidor de puntos de control o un fragmento de unión al antígeno del mismo puede comprender, entre muchos otros compuestos, histidina, manitol, sacarosa, trehalosa, glicina, polietilenglicol, EDTA, metionina y cualquier combinación de los mismos, así como muchos otros compuestos conocidos en la técnica.
[0966] En un caso, una composición farmacéutica de la presente divulgación comprende los siguientes componentes: 5-500 mg de un agente inmunoterapéutico o un fragmento de unión al antígeno del mismo de la presente divulgación, 10 mM de histidina, 5 % de sacarosa y 0,01 % de polisorbato 80 a pH 5,8, con una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1. Esta composición puede presentarse como polvo liofilizado. Al reconstituir el polvo a su volumen completo, la composición conserva la misma formulación. Alternativamente, el polvo puede reconstituirse a la mitad del volumen, en cuyo caso la composición comprende 10-500 mg de un agente inmunoterapéutico o un fragmento de unión al antígeno del mismo de la presente divulgación, 20 mM de histidina, 10 % de sacarosa y 0,02 % de polisorbato 80 a pH 5,8.
[0968] En un caso, parte de la dosis se administra mediante un bolo intravenoso y el resto mediante infusión de la formulación del agente inmunoterapéutico. Por ejemplo, se puede administrar una inyección intravenosa de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, o de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg del agente inmunoterapéutico, o del fragmento de unión al antígeno del mismo, como un bolo, y el resto de la dosis de anticuerpo se puede administrar mediante inyección intravenosa. Una dosis predeterminada del agente inmunoterapéutico, o del fragmento de unión al antígeno del mismo, se puede administrar, por ejemplo, durante un período de una a dos horas o cinco horas.
[0970] En otro caso, parte de la dosis se administra mediante inyección subcutánea y/o infusión en forma de bolo, y el resto mediante infusión de la formulación del agente inmunoterapéutico. En algunas dosis de ejemplo, la formulación del agente inmunoterapéutico puede administrarse por vía subcutánea en una dosis que oscila entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 200 mg/kg, por ejemplo, entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg/kg, o entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 50 mg/kg, o entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 10 mg/kg mediante inyección intravenosa del agente inmunoterapéutico o del fragmento de unión al antígeno del mismo. En algunos casos, la dosis puede administrarse en bolo, y el resto de la dosis del agente inmunoterapéutico puede administrarse mediante inyección subcutánea o intravenosa. Se puede administrar una dosis predeterminada del agente inmunoterapéutico, o de un fragmento de unión al antígeno del mismo, por ejemplo, durante un período de una hora a dos horas o cinco horas.
[0972] La formulación de este documento también puede contener más de un compuesto activo, según sea necesario para la indicación específica que se trate, preferiblemente aquellos con actividades complementarias que no se afecten negativamente entre sí. Por ejemplo, puede ser conveniente proporcionar uno o más agentes inmunoterapéuticos con otras especificidades. Alternativamente, o además, la composición puede comprender un agente antiinflamatorio, un agente quimioterapéutico, un agente citotóxico, una citocina, un agente inhibidor del crecimiento y/o un antagonista de molécula pequeña. Dichas moléculas se combinan adecuadamente en cantidades eficaces para el fin previsto.
[0974] Las formulaciones que se utilizarán para la administración in vivo deben ser estériles, o casi estériles. Esto se logra fácilmente mediante filtración a través de membranas de filtración estériles.
[0976] En diversos casos, se pueden preparar formulaciones ilustrativas de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento mediante procedimientos ampliamente conocidos en el campo de las formulaciones farmacéuticas. En general, dichos procedimientos preparatorios pueden incluir la etapa de combinar el principio activo con un excipiente o uno o más de otros ingredientes auxiliares y, posteriormente, si se desea, envasar el producto en una unidad monodosis o multidosis deseada.
[0978] En algunos casos, la composición que comprende una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 también se puede administrar en una vesícula, y el agente inmunoterapéutico se puede administrar en la misma formulación de liposoma, o en una formulación separada que sea compatible con la formulación liposomal que contiene la forma cristalina o la forma de sal cristalina del compuesto 1. En algunos ejemplos ilustrativos, un liposoma que contiene una o más restos de superficie liposomal, por ejemplo, polietilenglicol, anticuerpos y fragmentos de anticuerpos del mismo que se dirigen a un antígeno de superficie tumoral deseado, receptor, factor de crecimiento, glicoproteína, glicolípido o neoantígeno, que se transportan selectivamente a células u órganos específicos, mejora así la administración dirigida del fármaco.
[0980] En otro caso, una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 se puede administrar en una vesícula, en particular un liposoma (véase Lnager, Science 249: 1527-1533 (1990); Treat et al., in LIPOSOMES IN THE THERAPY OF INFECTIOUS DISEASE AND CANCER, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, N.Y., páginas 353-365 (1989); Lopez- Berestein, ibidem, páginas 317-327; véanse en el mismo documento de manera general).
[0981] En aun otro caso, una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1, o la composición que contiene la combinación, o una composición que contiene el agente inmunoterapéutico, se pueden administrar en un sistema de liberación controlada. En un caso, se puede utilizar una bomba (véanse Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med.321: 574 (1989)). En otro caso, la liberación controlada de la forma cristalina o la forma de sal cristalina del compuesto 1 puede comprender materiales poliméricos para proporcionar liberación sostenida, intermedia, pulsátil o alternativa (véanse MEDICAL APPLICATIONS OF CONTROLLED RELEASE, Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); CONTROLLED DRUG BIOAVAILABILITY, DRUG PRODUCT DESIGN AND PERFORMANCE, Smolen y Ball (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem.23: 61 (1983); véanse también Levy et al., Science 228: 190 (1985); During et al., Ann. Neurol.25: 351(1989); Howard et al., J. Neurosurg.71: 105 (1989)). Se pueden utilizar otros sistemas de liberación controlada tratados en el estudio de Langer (Science 249: 1527-1533 (1990)).
[0983] La concentración óptima del principio(s) activo(s) en el medio elegido se puede determinar empíricamente, de acuerdo con procedimientos bien conocidos por el técnico experto, y dependerá de la formulación farmacéutica final deseada y del uso que se le vaya a dar.
[0985] La presente divulgación también proporciona un paquete o kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes llenos de uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la divulgación, que incluirán al menos una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 y uno o más anticuerpos inhibidores de puntos de control o un fragmento de unión al antígeno del mismo, como se describe en el presente documento. En otros casos, el kit puede contener uno o más recipientes adicionales que proporcionan un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un diluyente. En un caso, un kit puede comprender al menos un recipiente, donde el recipiente puede incluir una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1, un anticuerpo inhibidor de puntos de control o un fragmento de unión al antígeno del mismo de la presente divulgación. El kit también puede incluir un conjunto de instrucciones para preparar y administrar la composición farmacéutica final al sujeto que la necesite, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por moléculas de puntos de control.
[0987] En algunos casos de la presente divulgación, el agente inmunoterapéutico es una población de células inmunitarias que puede administrarse en combinación con una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 para tratar a un sujeto con cáncer. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es una población de células inmunitarias, tales como leucocitos (glóbulos blancos nucleados), que comprenden (por ejemplo, expresan) un receptor que se une a un antígeno de interés. Un leucocito de la presente divulgación puede ser, por ejemplo, un neutrófilo, un eosinófilo, un basófilo, un linfocito o un monocito. En algunos casos, un leucocito es un linfocito. Entre los ejemplos de linfocitos se incluyen las células T, las células B, las linfocitos citolíticos naturales (NK) o las células NKT. En algunos casos, una célula T es una célula Th CD4+ (célula T auxiliar), una célula T citotóxica CD8+, una célula T γδ o una célula T reguladora (supresora). En algunos casos, una célula inmunitaria es una célula dendrítica.
[0989] Las células inmunitarias de la presente divulgación, en algunos casos, se modifican genéticamente para expresar un receptor de unión a antígeno. Una célula se considera "modificada" si contiene un ácido nucleico modificado (exógeno). Los ácidos nucleicos modificados de la presente divulgación pueden introducirse en una célula mediante cualquier procedimiento conocido (por ejemplo, convencional). Por ejemplo, un ácido nucleico modificado puede introducirse en una célula mediante electroporación (véase, por ejemplo, Heiser W.C. Transcription Factor Protocols: Methods in Molecular Biology.TM.2000; 130: 117-134), química (por ejemplo, fosfato de calcio o lípidos), transfección (véase, por ejemplo, Lewis W.H., et al., Somatic Cell Genet. Mayo de 1980; 6(3): 333-47; Chen C., et al., Mol Cell Biol. Agosto de 1987; 7(8): 2745-2752), fusión con protoplastos bacterianos que contienen plásmidos recombinantes (véase, por ejemplo, Schaffner W. Proc Natl Acad Sci USA. Abril de 1980; 77(4): 2163-7), microinyección de ADN purificado directamente en el núcleo de la célula (véase, por ejemplo, Capecchi M. R. Cell.
[0990] 1980 noviembre; 22(2 puntos 2): 479-88), o transducción de retrovirus.
[0992] Algunos aspectos de la presente divulgación proporcionan un enfoque de "células adoptivas", que implica aislar células inmunitarias (por ejemplo, linfocitos T) de un sujeto con cáncer, modificar genéticamente las células inmunitarias (por ejemplo, para expresar un receptor de unión a antígeno, tal como un receptor de antígeno quimérico), expandir las células ex vivo y, posteriormente, reintroducir las células inmunitarias en el sujeto. Este procedimiento da como resultado un mayor número de células inmunitarias modificadas en el sujeto en comparación con lo que se podría lograr mediante procedimientos convencionales de administración de genes y vacunación. En algunos casos, las células inmunitarias se aíslan de un sujeto, se expanden ex vivo sin modificación genética y, posteriormente, se reintroducen en el sujeto.
[0994] [0486] Las células inmunitarias de la presente divulgación comprenden receptores que se unen a antígenos, tales como un antígeno codificado por un ácido nucleico administrado exógenamente, como se describe en el presente documento. En algunos casos, un leucocito se modifica (por ejemplo, se modifica genéticamente) para expresar un receptor que se une a un antígeno. El receptor puede ser, en algunos casos, un receptor de antígeno natural (normalmente expresado en la célula inmunitaria), un receptor de antígeno recombinante (normalmente no expresado en la célula inmunitaria) o un receptor de antígeno quimérico (CAR). Los receptores de antígeno naturales y recombinantes que abarca la presente divulgación incluyen receptores de células T, receptores de células B, receptores de células NK, receptores de células NKT y receptores de células dendríticas. Un “receptor de antígeno quimérico” se refiere a un receptor artificial de células inmunitarias que se modifica para reconocer y unirse a un antígeno expresado por células tumorales. En general, un CAR está diseñado para una célula T y es una quimera de un dominio de señalización del complejo del receptor de células T (TcR) y un dominio de reconocimiento de antígeno (por ejemplo, un fragmento de cadena única (scFv) de un anticuerpo) (Enblad et al., Human Gene Therapy 2015; 26(8): 498-505).
[0996] En algunos casos, un receptor de unión a antígeno es un receptor de antígeno quimérico (CAR). Una célula T que expresa un CAR se denomina "célula T CAR". Un receptor de célula T CAR, en algunos casos, comprende un dominio de señalización del complejo del receptor de células T (TcR) y un dominio de reconocimiento de antígeno (por ejemplo, un fragmento de cadena sencilla (scFv) de un anticuerpo) (Enblad et al., Human Gene Therapy.2015; 26(8): 498-505).
[0998] Existen cuatro generaciones de CAR, cada una con componentes diferentes. Los CAR de primera generación unen un scFv derivado de anticuerpo al dominio de señalización intracelular CD3zeta (zeta. o z) del receptor de linfocitos T mediante dominios bisagra y transmembrana. Los CAR de segunda generación incorporan un dominio adicional, por ejemplo, CD28, 4-1BB (41BB) o ICOS, para proporcionar una señal coestimuladora. Los CAR de tercera generación contienen dos dominios coestimuladores fusionados con la cadena CD3-zeta del TcR. Los dominios coestimuladores de tercera generación pueden incluir, por ejemplo, una combinación de CD3z, CD27, CD28, 4-1BB, ICOS u OX40. Los CAR, en algunos casos, contienen un ectodominio (por ejemplo, CD3), normalmente derivado de un fragmento variable de cadena única (scFv), una bisagra, un dominio transmembrana y un endodominio con uno (primera generación), dos (segunda generación) o tres (tercera generación) dominios de señalización derivados de CD3Z y/o moléculas coestimuladoras (Maude et al., Blood 2015; 125(26): 4017-4023; Kakarla y Gottschalk, Cancer J.
[0999] 2014; 20(2): 151-155).
[1001] En algunos casos, el receptor de antígeno quimérico (CAR) es un linfocito T redirigido para la destrucción universal de citocinas (TRUCK), también conocido como CAR de cuarta generación. Los TRUCK son linfocitos T redirigidos por CAR que se utilizan como vehículos para producir y liberar una citocina transgénica que se acumula en el tejido diana, por ejemplo, un tejido tumoral diana. La citocina transgénica se libera al acoplarse el CAR a la diana. Las células TRUCK pueden depositar diversas citocinas terapéuticas en la diana. Esto puede resultar en concentraciones terapéuticas en el sitio diana y evitar la toxicidad sistémica.
[1003] Los CAR suelen diferir en sus propiedades funcionales. El dominio de señalización CD3zeta del receptor de células T, al acoplarse, activará e inducirá la proliferación de células T, pero puede conducir a una anergia (falta de reacción de los mecanismos de defensa del organismo, lo que resulta en la inducción directa de la tolerancia linfocitaria periférica). Los linfocitos se consideran anérgicos cuando no responden a un antígeno específico. La adición de un dominio coestimulador a los CAR de segunda generación mejoró la capacidad replicativa y la persistencia de las células T modificadas. Se observan efectos antitumorales similares in vitro con los CAR CD28 o 4-1BB, pero estudios preclínicos in vivo sugieren que los CAR 4-1BB pueden producir una proliferación y/o persistencia superior. Los ensayos clínicos sugieren que ambos CAR de segunda generación son capaces de inducir una proliferación sustancial de células T in vivo, pero los CAR que contienen el dominio coestimulador 4-1BB parecen persistir durante más tiempo. Los CAR de tercera generación combinan múltiples dominios de señalización (coestimuladores) para aumentar su potencia. Los CAR de cuarta generación se modifican adicionalmente con un casete de expresión constitutivo o inducible para una citocina transgénica, que es liberada por la célula T CAR para modular la respuesta de la célula T. Véase, por ejemplo, Enblad et al., Human Gene Therapy.2015; 26(8): 498-505; Chmielewski y Hinrich, Expert Opinion on Biological Therapy.2015; 15(8): 1145-1154.
[1005] En algunos casos, un agente inmunoterapéutico ilustrativo es un receptor de antígeno quimérico (CAR) de primera generación. En otros casos, un receptor de antígeno quimérico es un CAR de segunda generación. En otros casos, un receptor de antígeno quimérico es un CAR de tercera generación. En otros casos, el receptor de antígeno quimérico es un CAR de cuarta generación o una célula T redirigida para la destrucción universal de citocinas (TRUCK).
[1007] En algunos casos, un receptor de antígeno quimérico (CAR) comprende un dominio extracelular que comprende un dominio de unión a antígeno, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático. En algunos casos, un CAR es completamente humano. En algunos casos, el dominio de unión a antígeno de un CAR es específico para uno o más antígenos. En algunos casos, un dominio "espaciador" o dominio "bisagra" se encuentra entre un dominio extracelular (que comprende el dominio de unión a antígeno) y un dominio transmembrana de un CAR, o entre un dominio citoplasmático y un dominio transmembrana del CAR. Un "dominio espaciador" se refiere a cualquier oligopéptido o polipéptido que funciona para unir el dominio transmembrana con el dominio extracelular y/o el dominio citoplasmático en la cadena polipeptídica. Un "dominio bisagra" se refiere a cualquier oligopéptido o polipéptido que funciona para proporcionar flexibilidad al CAR, o a sus dominios, o previene el impedimento estérico del CAR, o de sus dominios. En algunos casos, un dominio espaciador o un dominio bisagra pueden comprender hasta 300 aminoácidos (por ejemplo, de 10 a 100 aminoácidos, o de 5 a 20 aminoácidos). En algunos casos, uno o más dominios espaciadores pueden estar incluidos en otras regiones de un CAR.
[1008] En algunos casos, un CAR de la presente divulgación comprende un dominio de unión a antígeno, tal como un Fv de cadena sencilla (scFv) específico para un antígeno tumoral. La elección del dominio de unión depende del tipo y número de ligandos que definen la superficie de una célula diana. Por ejemplo, el dominio de unión a antígeno puede seleccionarse para reconocer un ligando que actúa como marcador de superficie celular en células diana asociadas con una enfermedad específica, tal como el cáncer o una enfermedad autoinmune. Por lo tanto, entre los ejemplos de marcadores de superficie celular que pueden actuar como ligandos para el dominio de unión a antígeno en el CAR de la presente divulgación se incluyen aquellos asociados con células cancerosas y/u otras formas de células enfermas. En algunos casos, un CAR se modifica para dirigirse a un antígeno tumoral de interés mediante la modificación de un dominio de unión a antígeno deseado que se une específicamente a un antígeno en una célula tumoral codificado por un ácido nucleico modificado, tal como se describe en el presente documento.
[1009] Un dominio de unión a antígeno (por ejemplo, un scFv) que se "une específicamente" a una diana o un epítopo es un término conocido en la técnica, y también se conocen procedimientos para determinar dicha unión específica. Se dice que una molécula exhibe "unión específica" si reacciona o se asocia con mayor frecuencia, rapidez, duración y/o afinidad con un antígeno diana particular que con dianas alternativas. Un dominio de unión a antígeno (por ejemplo, un scFv) que se une específicamente a un primer antígeno diana puede o no unirse específicamente a un segundo antígeno diana. Por lo tanto, la "unión específica" no requiere necesariamente (aunque puede incluir) una unión exclusiva.
[1010] En algunos casos, las células inmunitarias que expresan un CAR se modifican genéticamente para reconocer múltiples dianas o antígenos, lo que permite el reconocimiento de patrones únicos de expresión de dianas o antígenos en células tumorales. Ejemplos de CAR que pueden unirse a múltiples dianas incluyen: los “CAR de señal dividida”, que limitan la activación completa de las células inmunitarias a tumores que expresan múltiples antígenos; los “CAR en tándem” (TanCAR), que contienen ectodominios con dos scFv; y los “CAR de ectodominio universal”, que incorporan avidina o un scFv específico de isotiocianato de fluoresceína (FITC) para reconocer células tumorales que han sido incubadas con anticuerpos monoclonales (AcM) etiquetados.
[1011] Un CAR se considera " biespecífico " si reconoce dos antígenos distintos (tiene dos dominios de reconocimiento de antígenos distintos). En algunos casos, un CAR biespecífico está compuesto por dos dominios de reconocimiento de antígenos distintos presentes en tándem en un único receptor transgénico (denominado TanCAR; véase, por ejemplo, Grada Z et al. Molecular therapy nucleic acids 2013; 2: e105). Por lo tanto, los procedimientos, en algunos casos, comprenden administrar a un tumor una combinación que comprende una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 y un agente inmunoterapéutico, donde el agente inmunoterapéutico es un ácido nucleico modificado que codifica un antígeno, o administrar a un tumor un ácido nucleico modificado que induce la expresión de un autoantígeno, y administrar al tumor una célula inmunitaria que expresa un CAR biespecífico que se une a dos antígenos, uno de los cuales está codificado por el ácido nucleico modificado.
[1012] En algunos casos, un CAR es un CAR inhibidor específico de antígeno (iCAR), que puede usarse, por ejemplo, para evitar la toxicidad fuera del tumor (Fedorov, V D et al. Sci. Transl. Med., publicado en línea el 11 de diciembre de 2013). Los iCAR contienen un receptor inhibidor específico de antígeno, por ejemplo, para bloquear la inmunosupresión inespecífica, que puede resultar de la expresión adicional de la diana tumoral. Los iCAR pueden basarse, por ejemplo, en las moléculas inhibidoras CTLA-4 o PD-1. En algunos casos, estos iCAR bloquean las respuestas de los linfocitos T por linfocitos T activados por su receptor de linfocitos T endógeno o por un CAR activador. En algunas realizaciones, este efecto inhibidor es temporal.
[1013] En algunos casos, los CAR pueden utilizarse en la transferencia celular adoptiva, donde se extraen células inmunitarias de un sujeto y se modifican para que expresen receptores específicos de un antígeno, por ejemplo, un antígeno específico de tumor. Las células inmunitarias modificadas, que pueden entonces reconocer y destruir las células cancerosas, se reintroducen en el sujeto (Pule, et al., Cytotherapy.2003; 5(3): 211-226; Maude et al., Blood.
[1014] 2015; 125(26): 4017-4023).
[1015] Según otros aspectos de la divulgación, el componente antigénico tumoral de la vacuna de la divulgación es cualquier proteína o péptido asociado a tumor natural o sintético, o una combinación de proteínas y/o péptidos, glucoproteínas o glucopéptidos asociados a tumores. En aún otros aspectos, el componente antigénico puede ser específico del paciente o común a muchos o a la mayoría de los pacientes con un tipo particular de cáncer. Según un aspecto, el componente antigénico consiste en un lisado celular derivado de tejido tumoral extraído del paciente en tratamiento. En otro aspecto, el lisado puede modificarse o sintetizarse a partir de exosomas derivados de tejido tumoral. En otro aspecto, el componente antigénico consiste en un lisado celular derivado de tejido tumoral extraído de uno o más individuos no emparentados o de líneas celulares tumorales.
[1016] [0500] En diversos casos, un agente inmunoterapéutico ilustrativo comprende una o más vacunas contra el cáncer, para su uso en combinación con una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1. El componente antigénico asociado al tumor de la vacuna puede fabricarse mediante diversas técnicas conocidas. Para componentes proteicos individuales, la proteína antigénica se aísla del tejido tumoral o de una línea celular tumoral mediante procedimientos cromatográficos estándar, tales como la cromatografía líquida de alta presión o la cromatografía de afinidad, o bien alternativamente, se sintetiza mediante tecnología estándar de ADN recombinante en un sistema de expresión adecuado, tal como E. coli, levadura o plantas. Posteriormente, la proteína antigénica asociada al tumor se purifica del sistema de expresión mediante procedimientos cromatográficos estándar. En el caso de los componentes antigénicos peptídicos, estos generalmente se preparan mediante síntesis automatizada estándar. Las proteínas y los péptidos pueden modificarse mediante la adición de aminoácidos, lípidos y otros agentes para mejorar su incorporación al sistema de administración de la vacuna (tal como un liposoma multilamelar). Para un componente antigénico asociado a un tumor derivado del propio tumor del paciente, o tumores de otros individuos o líneas celulares, el tejido tumoral, o una suspensión de células individuales derivada del tejido tumoral, se homogeneiza típicamente en un tampón adecuado. El homogeneizado también puede fraccionarse, tal como mediante centrifugación, para aislar componentes celulares específicos, tales como membranas celulares o material soluble. El material tumoral puede usarse directamente o los antígenos asociados a un tumor pueden extraerse para su incorporación a la vacuna utilizando un tampón que contenga una baja concentración de un agente adecuado, tal como un detergente. Un ejemplo de un detergente adecuado para la extracción de proteínas antigénicas de tejido tumoral, células tumorales y membranas de células tumorales es la diheptanoil fosfatidilcolina. Los exosomas derivados de tejido tumoral o células tumorales, ya sean autólogos o heterólogos del paciente, pueden usarse para el componente antigénico para su incorporación a la vacuna o como material de partida para la extracción de antígenos asociados a un tumor.
[1018] En algunos casos de la presente divulgación, una terapia combinada comprende una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 en combinación con un agente inmunoterapéutico para una vacuna contra el cáncer. En diversos ejemplos, la vacuna contra el cáncer incluye al menos un antígeno asociado a tumores, al menos un inmunoestimulante y, opcionalmente, al menos un agente inmunoterapéutico basado en células. En algunos casos, el componente inmunoestimulante de la vacuna contra el cáncer de la divulgación es cualquier modificador de la Respuesta Biológica (MRB,Biological Response Modifier) con la capacidad de potenciar la eficacia de la vacuna terapéutica contra el cáncer para inducir respuestas inmunitarias humorales y celulares contra las células cancerosas en un paciente. Según un aspecto, el inmunoestimulante es una citocina o una combinación de citocinas. Entre los ejemplos de dichas citocinas se incluyen los interferones, tal como el IFN-gamma; las interleucinas, tal como la IL-2, la IL-15 y la IL-23; los factores estimulantes de colonias, tales como el M-CSF y el GM-CSF; y el factor de necrosis tumoral. Según otro aspecto, el componente inmunoestimulante de la vacuna contra el cáncer descrita incluye uno o más agentes inmunoestimulantes de tipo adyuvante, tales como agonistas del receptor tipo Toll APC o proteínas de membrana coestimulantes/de adhesión celular, con o sin citocinas inmunoestimulantes. Entre los ejemplos de agonistas del receptor tipo Toll se incluyen el lípido A y CpG, y proteínas coestimulantes/de adhesión, tales como CD80, CD86 e ICAM-1.
[1020] En algunos casos, el inmunoestimulante se selecciona del grupo que consiste en IFN-gamma (IFN-γ), IL-2, IL-15, IL-23, M-CSF, GM-CSF, factor de necrosis tumoral, lípido A, CpG, CD80, CD86 e ICAM-1, o combinaciones de los mismos. Según otros aspectos, el agente inmunoterapéutico de base celular se selecciona del grupo que consiste en células dendríticas, linfocitos T infiltrantes de tumores, células T efectoras modificadas con receptores de antígenos quiméricos dirigidas al tipo de tumor del paciente, linfocitos B, linfocitos citolíticos naturales, células de la médula ósea y cualquier otra célula del sistema inmunitario del paciente, o combinaciones de los mismos. En un aspecto, el inmunoestimulante de la vacuna contra el cáncer incluye una o más citocinas, tales como la interleucina 2 (IL-2), el GM-CSF, el M-CSF y el interferón gamma (IFN-γ); uno o más agonistas y/o adyuvantes del receptor tipo Toll, tal como el monofosforil lípido A, el lípido A, el conjugado lipídico de muramil dipéptido (MDP) y el ARN bicatenario; o una o más proteínas de membrana coestimuladoras y/o proteínas de adhesión celular, tales como CD80, CD86 e ICAM-1, o cualquier combinación de las anteriores. En un aspecto, la vacuna contra el cáncer incluye un inmunoestimulante que es una citocina seleccionada del grupo que consiste en la interleucina 2 (IL-2), el GM-CSF, el M-CSF y el interferón gamma (IFN-γ). En otro aspecto, la vacuna contra el cáncer incluye un inmunoestimulante que es un agonista y/o adyuvante del receptor tipo Toll, seleccionado del grupo que consiste en monofosforil lípido A, lípido A y conjugado lipídico de muramil dipéptido (MDP) y ARN bicatenario. En aún otro aspecto, la vacuna contra el cáncer incluye un inmunoestimulante que es una proteína de membrana coestimuladora y/o una proteína de adhesión celular, seleccionada del grupo que consiste en CD80, CD86 e ICAM-1.
[1022] [0503] En varios casos, un agente inmunoterapéutico puede incluir una vacuna contra el cáncer, en donde la vacuna contra el cáncer incorpora cualquier antígeno tumoral que pueda usarse potencialmente para construir una proteína de fusión de acuerdo con la divulgación y particularmente los siguientes: (a) antígenos de cáncer de testículo que incluyen NY-ESO-1, SSX2, SCP1 así como polipéptidos de la familia RAGE, BAGE, GAGE y MAGE, por ejemplo, GAGE-1, GAGE-2, MAGE-1 MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6 y MAGE-12, que pueden usarse, por ejemplo, para abordar tumores de melanoma, pulmón, cabeza y cuello, CPCNP, mama, gastrointestinales y vejiga; (b) antígenos mutados, incluido p53, asociados con varios tumores sólidos, por ejemplo, cáncer colorrectal, de pulmón, de cabeza y cuello; p21/Ras asociado con, por ejemplo, melanoma, cáncer de páncreas y cáncer colorrectal; CDK4, asociado con, por ejemplo, melanoma; MUM1 asociado con, por ejemplo, melanoma; caspasa-8 asociada con, por ejemplo, cáncer de cabeza y cuello; CIA 0205 asociado con, por ejemplo, cáncer de vejiga; HLA-A2-R1701, beta catenina asociado con, por ejemplo, melanoma; TCR asociado con, por ejemplo, linfoma no Hodgkin de células T; BCR-abl asociado con, por ejemplo, leucemia mieloide crónica; triosafosfato isomerasa; KIA 0205; CDC-27 y LDLR-FUT; (c) antígenos sobreexpresados, incluyendo, Galectina 4 asociada con, por ejemplo, cáncer colorrectal; Galectina 9 asociada con, por ejemplo, enfermedad de Hodgkin; proteinasa 3 asociada con, por ejemplo, leucemia mieloide crónica; WT 1 asociado con, por ejemplo, varias leucemias; anhidrasa carbónica asociada con, por ejemplo, cáncer renal; aldolasa A asociada con, por ejemplo, cáncer de pulmón; PRAME asociada con, por ejemplo, melanoma; HER-2/neu asociada con, por ejemplo, cáncer de mama, colon, pulmón y ovario; mamaglobina, alfa-fetoproteína asociada con, por ejemplo, hepatoma; KSA asociada con, por ejemplo, cáncer colorrectal; gastrina asociada con, por ejemplo, cáncer pancreático y gástrico; proteína catalítica de la telomerasa, MUC-1 asociada con, por ejemplo, cáncer de mama y ovario; G-250 asociada con, por ejemplo, carcinoma de células renales; p53 asociada con, por ejemplo, cáncer de mama, colon; y antígeno carcinoembrionario asociado con, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cánceres del tracto gastrointestinal, tales como cáncer colorrectal; (d) antígenos compartidos, incluidos antígenos de diferenciación melanoma-melanocitos, tales como MART-1/Melan A; gpl00; MC1R; receptor de la hormona estimulante de melanocitos; tirosinasa; proteína relacionada con la tirosinasa-1/TRP1 y proteína relacionada con la tirosinasa-2/TRP2 asociadas con, por ejemplo, melanoma; (e) antígenos asociados a la próstata, incluidos PAP, PSA, PSMA, PSH-P1, PSM-P1, PSM-P2, asociados con, por ejemplo, cáncer de próstata; (f) idiotipos de inmunoglobulina asociados con mieloma y linfomas de células B. En ciertos casos, dicho uno o más TAA se pueden seleccionar entre pi 5, Hom/Mel-40, H-Ras, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, antígenos del virus de Epstein Barr, EBNA, antígenos del virus del papiloma humano (VPH), incluidos E6 y E7, antígenos del virus de la hepatitis B y C, antígenos del virus linfotrópico de células T humanas, TSP-180, pl85erbB2, pl 80erbB-3, c-met, mn-23H1,TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, pi 6, TAGE, PSCA, CT7, 43-9F, 5T4, 791 Tgp72, beta-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29\BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68\KP1, CO-029, FGF-5, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90 (proteína de unión a Mac-2/proteína asociada a ciclofilina C), TAAL6, TAG72, TLP, TPS o cualquier combinación de los mismos.
[1024] En algunos casos, la presente divulgación proporciona una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 para su uso en combinación con una vacuna contra el cáncer que puede incluir un antígeno tumoral que comprende la secuencia completa de aminoácidos, una porción de ella o epítopos inmunogénicos específicos de una proteína humana.
[1026] En diversos casos, un agente inmunoterapéutico ilustrativo puede incluir un ARNm que codifica uno o más de los antígenos de cáncer mencionados anteriormente, útiles para sintetizar una vacuna contra el cáncer. En algunos casos ilustrativos, la vacuna contra el cáncer basada en ARNm puede presentar una o más de las siguientes propiedades: a) el ARNm que codifica cada antígeno de cáncer presenta sitios sensibles a la escisión intercalados; b) el ARNm que codifica cada antígeno de cáncer está unido directamente entre sí sin un enlazador; c) el ARNm que codifica cada antígeno de cáncer está unido entre sí mediante un enlazador de un solo nucleótido; d) cada antígeno de cáncer comprende de 20 a 40 aminoácidos e incluye una mutación SNP localizada en el centro; e) al menos el 40 % de los antígenos de cáncer presenta la máxima afinidad por las moléculas del MHC de clase I del sujeto; f) al menos el 40 % de los antígenos de cáncer presenta la máxima afinidad por las moléculas del MHC de clase II del sujeto. g) al menos el 40% de los antígenos del cáncer tienen una afinidad de unión prevista de IC50 > 500 nM para HLA-A, HLA-B y/o DRB1; h) el ARNm codifica de 1 a 15 antígenos del cáncer; i) entre el 10 y el 60% de los antígenos del cáncer tienen una afinidad de unión para el MHC de clase I y entre el 10 y el 60% de los antígenos del cáncer tienen una afinidad de unión para el MHC de clase II; y/o j) el ARNm que codifica los antígenos del cáncer está dispuesto de tal manera que los antígenos del cáncer están ordenados para minimizar los pseudoepítopos.
[1028] En diversos casos, la combinación que comprende una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 y un agente inmunoterapéutico para vacuna contra el cáncer, como se describe en el presente documento, puede utilizarse para obtener una respuesta inmunitaria en un sujeto contra un antígeno canceroso. El procedimiento implica administrar al sujeto una vacuna de ARN que comprende al menos un polinucleótido de ARN con un marco de lectura abierto que codifica al menos un polipéptido antigénico o un fragmento inmunogénico del mismo, induciendo así en el sujeto una respuesta inmunitaria específica al polipéptido antigénico o un fragmento inmunogénico del mismo, en combinación con la administración de una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1, ya sea en la misma composición o en una composición separada, administrada simultáneamente o en dosis secuenciales, donde el título de anticuerpos antipolipéptido antigénico en el sujeto aumenta tras la vacunación en comparación con el título de anticuerpos antipolipéptido antigénico en un sujeto vacunado con una dosis profilácticamente eficaz de una vacuna tradicional contra el cáncer. Un "anticuerpo antipolipéptido antigénico" es un anticuerpo sérico que se une específicamente al polipéptido antigénico.
[1030] Una dosis profilácticamente eficaz es una dosis terapéuticamente eficaz que previene el avance del cáncer a un nivel clínicamente aceptable. En algunos casos, la dosis terapéuticamente eficaz es una dosis que se indica en el prospecto de la vacuna. Una vacuna tradicional, como se usa en el presente documento, se refiere a una vacuna distinta a las vacunas de ARNm de la divulgación. Por ejemplo, una vacuna tradicional incluye, pero sin limitación, vacunas de microorganismos vivos, vacunas de microorganismos muertos, vacunas de subunidades, vacunas de antígenos proteicos, vacunas de ADN, y similares. En casos de ejemplo, una vacuna tradicional es una vacuna que ha obtenido la aprobación regulatoria y/o está registrada por un organismo regulador nacional de medicamentos, por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos o la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).
[1032] [0508] En algunos casos, el título de anticuerpos antipolipéptido antigénico en el sujeto aumenta de 1 log a 10 log tras la vacunación, en comparación con el título de anticuerpos antipolipéptido antigénico en un sujeto vacunado con una dosis profilácticamente eficaz de una vacuna tradicional contra el cáncer. En algunos casos, el título de anticuerpos antipolipéptido antigénico en el sujeto aumenta 1 log tras la vacunación, en comparación con el título de anticuerpos antipolipéptido antigénico en un sujeto vacunado con una dosis profilácticamente eficaz de una vacuna tradicional contra el cáncer. En algunos casos, el título de anticuerpos antipolipéptido antigénico en el sujeto aumenta 2 log tras la vacunación, en comparación con el título de anticuerpos antipolipéptido antigénico en un sujeto vacunado con una dosis profilácticamente eficaz de una vacuna tradicional contra el cáncer.
[1034] Aspectos de la divulgación proporcionan vacunas de ácido nucleico que comprenden uno o más polinucleótidos de ARN con un marco de lectura abierto que codifica un primer polipéptido antigénico, donde el polinucleótido de ARN está presente en la formulación para su administración in vivo a un huésped, lo que confiere un título de anticuerpos superior al criterio de seroprotección para el primer antígeno en un porcentaje aceptable de sujetos humanos. En algunos casos, el título de anticuerpos producido por las vacunas de ARNm de la divulgación es un título de anticuerpos neutralizantes. En algunos casos, el título de anticuerpos neutralizantes es superior al de una vacuna proteica. En otros casos, el título de anticuerpos neutralizantes producido por las vacunas de ARNm de la divulgación es superior al de una vacuna proteica adyuvada. En otros casos, el título de anticuerpos neutralizantes producido por las vacunas de ARNm de la divulgación es de 1000-10000, 1200-10000, 1400-10000, 1500-10000, 1000-5000, 1000-4000, 1800-10000, 2000-10000, 2000-5000, 2000-3000, 2000-4000, 3000-5000, 3000-4000 o 2000-2500. Un título de neutralización se expresa típicamente como la dilución sérica más alta requerida para lograr una reducción del 50 % en el número de placas.
[1036] En aspectos preferidos, los agentes inmunoterapéuticos de vacunas de ARN de la presente divulgación (por ejemplo, vacunas de ARNm) producen niveles, concentraciones y/o títulos de anticuerpos específicos de antígeno con eficacia profiláctica y/o terapéutica en la sangre o el suero de un sujeto vacunado. Según se define en el presente documento, el término título de anticuerpos se refiere a la cantidad de anticuerpos específicos de antígeno producidos en un sujeto, por ejemplo, un ser humano. En casos de ejemplo, el título de anticuerpos se expresa como el inverso de la mayor dilución (en una dilución seriada) que aún da un resultado positivo. En casos de ejemplo, el título de anticuerpos se determina o mide mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). En casos de ejemplo, el título de anticuerpos se determina o mide mediante un ensayo de neutralización, por ejemplo, un ensayo de microneutralización. En ciertos aspectos, la medición del título de anticuerpos se expresa como una proporción, tal como 1:40, 1:100, y similares.
[1038] En casos de ejemplo de la divulgación, una vacuna eficaz produce un título de anticuerpos superior a 1:40, superior a 1:100, superior a 1:400, superior a 1:1000, superior a 1:2000, superior a 1:3000, superior a 1:4000, superior a 1:500, superior a 1:6000, superior a 1:7500, superior a 1:10000. En casos de ejemplo, el título de anticuerpos se produce o se alcanza antes de 10 días después de la vacunación, antes de 20 días después de la vacunación, antes de 30 días después de la vacunación, antes de 40 días después de la vacunación o antes de 50 días o más después de la vacunación. En casos de ejemplo, el título se produce o se alcanza tras la administración de una dosis única de vacuna al sujeto. En otros casos, el título se produce o se alcanza tras múltiples dosis, por ejemplo, tras una primera y una segunda dosis (por ejemplo, una dosis de refuerzo). En aspectos de ejemplo de la divulgación, los anticuerpos específicos de antígeno se miden en unidades de g/ml o en unidades de UI/L (Unidades Internacionales por Litro) o mUI/ml (mili Unidades Internacionales por mL). En casos de ejemplo de la divulgación, una vacuna eficaz produce >0,5 µg/mL, >0,1 µg/mL, >0,2 µg/mL, >0,35 µg/mL, >0,5 µg/mL, >1 µg/mL, >2 µg/mL, >5 µg/mL o >10 µg/mL. En casos de ejemplo de la divulgación, una vacuna eficaz produce >10 mUI/mL, >20 mUI/mL, >50 mUI/mL, >100 mUI/mL, >200 mUI/mL, >500 mUI/mL o >1000 mUI/mL. En casos de ejemplo, el nivel o la concentración de anticuerpos se produce o se alcanza antes de 10 días después de la vacunación, antes de 20 días después de la vacunación, antes de 30 días después de la vacunación, antes de 40 días después de la vacunación o antes de 50 días o más después de la vacunación. En casos de ejemplo, el nivel o la concentración se produce o se alcanza tras una dosis única de vacuna administrada al sujeto. En otros casos, el nivel o la concentración se produce o se alcanza tras múltiples dosis, por ejemplo, tras una primera y una segunda dosis (por ejemplo, una dosis de refuerzo). En casos de ejemplo, el nivel o la concentración de anticuerpos se determina o se mide mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). En casos de ejemplo, el nivel o la concentración de anticuerpos se determina o mide mediante un ensayo de neutralización, por ejemplo, mediante un ensayo de microneutralización. También se proporcionan vacunas de ácido nucleico que comprenden uno o más polinucleótidos de ARN con un marco de lectura abierto que codifica un primer polipéptido antigénico o un polipéptido concatemérico, donde el polinucleótido de ARN está presente en una formulación para administración in vivo a un huésped para obtener un título de anticuerpos alto y más duradero que el título de anticuerpos obtenido por una vacuna de ARNm con un elemento estabilizador o formulada con un adyuvante y que codifica el primer polipéptido antigénico. En algunos casos, el polinucleótido de ARN se formula para producir anticuerpos neutralizantes en una semana tras una sola administración. En algunos casos, el adyuvante se selecciona entre un péptido catiónico y un ácido nucleico inmunoestimulante. En algunos casos, el péptido catiónico es protamina.
[1040] [0512] Agentes inmunoterapéuticos que comprenden una vacuna de ácido nucleico que comprende uno o más polinucleótidos de ARN que tienen un marco de lectura abierto que comprende al menos una modificación química u opcionalmente ninguna modificación de nucleótidos, y cuyo marco de lectura abierto codifica un primer polipéptido antigénico o un polipéptido concatemérico, en donde el polinucleótido de ARN está presente en la formulación para administración in vivo a un huésped de tal manera que el nivel de expresión de antígeno en el huésped excede significativamente un nivel de expresión de antígeno producido por una vacuna de ARNm que tiene un elemento estabilizador o formulada con un adyuvante y que codifica el primer polipéptido antigénico.
[1042] Otros aspectos proporcionan vacunas de ácido nucleico que comprenden uno o más polinucleótidos de ARN con un marco de lectura abierto que comprende al menos una modificación química u, opcionalmente, ninguna modificación de nucleótidos, y cuyo marco de lectura abierto codifica un primer polipéptido antigénico o un polipéptido concatemérico, donde la vacuna tiene al menos 10 veces menos polinucleótido de ARN que el requerido para que una vacuna de ARNm sin modificar produzca un título de anticuerpos equivalente. En algunos casos, el polinucleótido de ARN está presente en una dosis de 25 a 100 microgramos.
[1044] Aspectos de la divulgación también proporcionan una vacuna unitaria, que comprende entre 10 µg y 400 µg de uno o más polinucleótidos de ARN con un marco de lectura abierto que comprende al menos una modificación química u, opcionalmente, ninguna modificación de nucleótidos, y cuyo marco de lectura abierto codifica un primer polipéptido antigénico o un polipéptido concatemérico, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, formulada para su administración a un sujeto humano. En algunos casos, la vacuna comprende además una nanopartícula lipídica catiónica.
[1046] Aspectos de la divulgación proporcionan procedimientos para crear, mantener o restaurar la memoria antigénica de un tumor en un individuo o población de individuos, que comprenden la administración a dicho individuo o población de una vacuna de ácido nucleico potenciadora de la memoria antigénica que comprende (a) al menos un polinucleótido de ARN, comprendiendo dicho polinucleótido al menos una modificación química u opcionalmente ninguna modificación de nucleótidos y dos o más marcos de lectura abiertos optimizados por codones, y cuyos marcos de lectura abiertos codifican un conjunto de polipéptidos antigénicos de referencia, y (b) opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, la vacuna se administra al individuo por una vía seleccionada del grupo que consiste en intramuscular, intradérmica y subcutánea. En algunos casos, la etapa de administración comprende poner en contacto el tejido muscular del sujeto con un dispositivo adecuado para la inyección de la composición. En algunos casos, la etapa de administración comprende poner en contacto el tejido muscular del sujeto con un dispositivo adecuado para la inyección de la composición en combinación con electroporación.
[1048] Los aspectos de la divulgación proporcionan procedimientos para vacunar a un sujeto que comprenden administrar al sujeto una dosis única de entre 25 µg/kg y 400 µg/kg de una vacuna de ácido nucleico que comprende uno o más polinucleótidos de ARN que tienen un marco de lectura abierto que codifica un primer polipéptido antigénico o un polipéptido concatemérico en una cantidad eficaz para vacunar al sujeto.
[1050] Otros aspectos proporcionan vacunas de ácido nucleico que comprenden uno o más polinucleótidos de ARN con un marco de lectura abierto que comprende al menos una modificación química, y cuyo marco de lectura abierto codifica un primer polipéptido antigénico o un polipéptido concatemérico, donde la vacuna tiene al menos 10 veces menos polinucleótido de ARN que el requerido para que una vacuna de ARNm sin modificar produzca un título de anticuerpos equivalente. En algunos casos, el polinucleótido de ARN está presente en una dosis de 25 a 100 microgramos.
[1052] [0518] En algunos casos, se puede usar una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 en combinación con un anticuerpo biespecífico como agente inmunoterapéutico. El anticuerpo biespecífico puede incluir una construcción proteica con un primer resto de unión al antígeno y un segundo sitio de unión al antígeno que se une a una célula inmunitaria citotóxica. El primer sitio de unión al antígeno puede unirse a un antígeno tumoral que se está tratando específicamente con la combinación de la presente divulgación. Por ejemplo, el primer resto de unión al antígeno puede unirse a un ejemplo no limitativo de antígenos tumorales seleccionados entre: EGFR, HGFR, Her2, Ep-CAM, CD20, CD30, CD33, CD47, CD52, CD133, CEA, gpA33, mucinas, TAG-72, CIX, PSMA, proteína de unión al folato, GD2, GD3, GM2 y VEGF. VEGFR, integrina αVβ3, integrina α5β1, MUC1, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP y tenascina, entre otros. En algunos casos, el primer resto de unión al antígeno tiene especificidad por una proteína o un péptido que está sobreexpresado en una célula tumoral en comparación con una célula no tumoral correspondiente. En algunos casos, el primer resto de unión al antígeno tiene especificidad por una proteína que está sobreexpresada en una célula tumoral en comparación con una célula no tumoral correspondiente. Una "célula no tumoral correspondiente", como se usa aquí, se refiere a una célula no tumoral que pertenece al mismo tipo celular que la célula tumoral. Cabe destacar que estas proteínas no son necesariamente diferentes de los antígenos tumorales. Los ejemplos no limitantes incluyen el antígeno carcinoembrionario (CEA), que se sobreexpresa en la mayoría de los carcinomas de colon, recto, mama, pulmón, páncreas y tracto gastrointestinal; receptores de heregulina (HER-2, neu o c-erbB-2), que se sobreexpresan frecuentemente en cánceres de mama, ovario, colon, pulmón, próstata y cuello uterino; receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que se expresa ampliamente en una variedad de tumores sólidos, incluidos los de mama, cabeza y cuello, pulmón de células no pequeñas y próstata; receptor de asialoglicoproteína; receptor de transferrina; receptor del complejo enzimático de serpina, que se expresa en hepatocitos; receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), que se sobreexpresa en células de adenocarcinoma ductal pancreático; receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), para terapia génica antiangiogénesis; receptor de folato, que se sobreexpresa selectivamente en el 90% de los carcinomas de ovario no mucinosos; glicocáliz de la superficie celular; receptores de carbohidratos; y receptor de inmunoglobulina polimérica.
[1054] El segundo resto de unión al antígeno es cualquier molécula que se une específicamente a un antígeno, proteína o polipéptido expresado en la superficie de una célula inmunitaria citotóxica (una célula CIK). Los antígenos no limitantes de ejemplo expresados en la superficie de las células inmunitarias citotóxicas adecuados para su uso con la presente divulgación pueden incluir CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11a, CD11 b, CD14, CD16a, CD27, CD28, CD45, CD45RA, CD56, CD62L, el receptor Fc, LFA, LFA-1, TCRαβ, CCR7, proteína inflamatoria de macrófagos 1a, perforina, PD-1, PD-L1, PD-L2 o CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2, CD27 y ligando Fas. En algunos casos, el segundo resto de unión al antígeno se une al CD3 de la célula inmunitaria citotóxica, por ejemplo, la célula CIK. En algunos casos, el segundo resto de unión al antígeno se une al CD56 de la célula inmunitaria citotóxica. En algunos casos, el segundo resto de unión al antígeno se une al receptor Fc de la célula inmunitaria citotóxica. En algunos casos, la región Fc del anticuerpo biespecífico se une al receptor Fc de la célula inmunitaria citotóxica. En algunos casos, un segundo resto de unión al antígeno es cualquier molécula que se une específicamente a un antígeno expresado en la superficie de una célula inmunitaria citotóxica (por ejemplo, una célula CIK). El segundo resto de unión al antígeno es específico para un antígeno en una célula inmunitaria citotóxica. Las células inmunitarias citotóxicas de ejemplo incluyen, pero sin limitación, células CIK, células T, células T CD8+, células T activadas, monocitos, linfocitos citolíticos naturales (NK,natural killer), células T NK, linfocitos citolíticos activadas por linfocinas (LAK), macrófagos y células dendríticas. El segundo resto de unión a antígeno se une específicamente a un antígeno expresado en la superficie de una célula inmunitaria citotóxica. Los antígenos no limitantes de ejemplo expresados en la superficie de las células inmunitarias citotóxicas adecuados para la modulación con la presente divulgación pueden incluir CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11a, CD11 b, CD14, CD16a, CD27, CD28, CD45, CD45RA, CD56, CD62L, el receptor Fc, LFA, LFA-1, TCRαβ, CCR7, proteína inflamatoria de macrófagos 1a, perforina, PD-1, PD-L1, PD-L2 o CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2, CD27 y ligando Fas. En otros casos, el modulador de anticuerpo biespecífico es un activador de una molécula coestimuladora (por ejemplo, un agonista de OX40). En un caso, el agonista de OX40 es una molécula de anticuerpo biespecífico contra OX40 y otro antígeno tumoral o un antígeno coestimulador. El agonista de OX40 puede administrarse solo o en combinación con otros inmunomoduladores, por ejemplo, en combinación con un inhibidor (por ejemplo, una construcción de anticuerpo) de PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (por ejemplo, CEACAM-1, -3 o -5), TIM-3 o LAG-3. En algunos casos, la molécula de anticuerpo anti-OX40 es un anticuerpo biespecífico que se une a GITR y PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (por ejemplo, CEACAM-1, -3 o -5), TIM-3 o LAG-3. En un cao de ejemplo, se administra una molécula de anticuerpo OX40 en combinación con una molécula de anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, una molécula anti-PD-1 como se describe en el presente documento). La molécula de anticuerpo OX40 y la molécula de anticuerpo anti-PD-1 pueden presentarse en forma de una composición de anticuerpo independiente o como una molécula de anticuerpo biespecífica. En otros casos, el agonista de OX40 puede administrarse en combinación con otra molécula coestimuladora, por ejemplo, un agonista de GITR, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 o ligando CD83. En algunos casos, el segundo resto de unión al antígeno se une al receptor Fc de la célula inmunitaria citotóxica, por ejemplo, la célula CIK.
[1056] En algunos casos, el agente inmunoterapéutico de anticuerpo biespecífico presenta especificidad para un antígeno tumoral y una célula CIK, lo que acerca la célula tumoral que expresa el antígeno tumoral a la célula CIK, lo que conduce a eliminación de la célula tumoral mediante citotoxicidad antitumoral de la célula CIK. En algunos casos, el anticuerpo biespecífico presenta especificidad para un antígeno tumoral, pero no para una célula CIK. Sin embargo, la región Fc del anticuerpo biespecífico puede unirse al receptor Fc de la célula CIK, lo que a su vez acerca la célula tumoral a la célula CIK, lo que conduce a la eliminación de la célula tumoral mediante citotoxicidad antitumoral de la célula CIK. En algunos casos, el anticuerpo biespecífico tiene especificidad para una célula CIK pero no tiene especificidad para una célula tumoral; sin embargo, la región Fc del anticuerpo biespecífico puede unirse al receptor Fc de la célula tumoral, lo que a su vez acerca la célula tumoral a la célula CIK, lo que conduce a la eliminación de la célula tumoral a través de la citotoxicidad antitumoral de la célula CIK.
[1058] En algunos casos, se puede usar una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 en combinación con un agente inmunoterapéutico de anticuerpo multivalente/proteína de fusión/construcción que interactúa con células inmunitarias. En diversos casos, un agente inmunoterapéutico de ejemplo puede incluir un anticuerpo multivalente/proteína de fusión/construcción que interactúa con células inmunitarias, que puede comprender una estructura recombinante; por ejemplo, todos los anticuerpos modificados que no imitan la estructura original de la IgG. En este ejemplo, se utilizan diferentes estrategias para multimerizar fragmentos de anticuerpos. Por ejemplo, acortar el enlace peptídico entre los dominios V fuerza al scFv a autoasociarse en un dímero (diacuerpo; 55 kDa). Los diacuerpos biespecíficos se forman mediante la asociación no covalente de dos fragmentos VHA-VLB y VHB-VLA expresados en la misma célula. Esto conduce a la formación de heterodímeros con dos sitios de unión diferentes. Los diacuerpos monocatenarios (sc-diacuerpos) son moléculas biespecíficas en las que los fragmentos VHA-VLB y VHB-VLA están unidos por un tercer enlazador adicional. Los diacuerpos en tándem (Tandabs) son anticuerpos biespecíficos tetravalentes generados por dos scDiacuerpos.
[1059] También se incluyen los di-diacuerpos conocidos en la técnica. Esta molécula de 130 kDa se forma mediante la fusión de un diacuerpo al extremo N-terminal del dominio CH3 de una IgG, lo que resulta en una estructura similar a la de una IgG. Otros derivados de diacuerpos son el triacuerpo y el tetracuerpo, que se pliegan en fragmentos triméricos y tetraméricos acortando el enlazador a <5 o 0-2 residuos. También se ejemplifican las construcciones (scFv)<2>conocidas como "enganchador de células T biespecífico" (BITE). Los BITE son anticuerpos monocatenarios biespecíficos que consisten en dos fragmentos de anticuerpo scFv, unidos mediante un enlazador flexible, que se dirigen contra un antígeno de superficie en las células diana y CD3 en las células T. También se ejemplifican los formatos de anticuerpos bivalentes (Fab)2 y trivalentes (Fab)3. También se ejemplifican los minicuerpos y trimercuerpos generados a partir de scFv. Las construcciones de ejemplo útiles para dirigirse a antígenos tumorales pueden incluir uno o más de los siguientes: Diacuerpo, Diacuerpo monocatenario (scFv)2, Minianticuerpo, Minicuerpo, Barnasa-barstar, scFv-Fc, sc(Fab)2, construcciones de anticuerpos triméricos, construcciones de anticuerpos Triacuerpo, construcciones de anticuerpos Trimercuerpo, construcciones de anticuerpos tricuerpo, construcciones de anticuerpos Collabody, (scFv-TNFa)3, F(ab)3/DNL. Las células inmunitarias citotóxicas de ejemplo incluyen, pero sin limitación, células CIK, células T, células T CD8+, células T activadas, monocitos, linfocitos citolíticos naturales (NK), células T NK, linfocitos citolíticos activadas por linfocinas (LAK), macrófagos y células dendríticas.
[1061] En algunos casos, una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1 se puede utilizar en combinación con un agente inmunoterapéutico radioconjugado.
[1063] En diversos casos, un radioconjugado es una molécula pequeña o grande (en adelante, "agente de reconocimiento celular"), por ejemplo, un polipéptido, un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo del mismo, que está acoplado o fijado de otro modo a un radionúclido o a varios radionúclidos, de modo que la unión del radioconjugado a su diana (una proteína o molécula sobre o en una célula cancerosa) provocará la muerte o morbilidad de dicha célula cancerosa. En diversos casos, el radioconjugado puede ser un agente de reconocimiento celular marcado con un radionúclido, o bien el agente de reconocimiento celular puede estar acoplado o fijado de otro modo a una partícula, micropartícula o nanopartícula que contenga varios radionúclidos, donde los radionúclidos son iguales o diferentes. Se conocen en la técnica procedimientos para sintetizar radioconjugados, y pueden incluir la clase de inmunoglobulinas o partes de unión a antígenos de las mismas, que están conjugadas con un radionúclido tóxico.
[1065] En algunos casos, la molécula que se une a la célula cancerosa se conoce como "agente de reconocimiento celular". Tal como se usa en el presente documento, un agente de reconocimiento celular de ejemplo puede permitir que las nanopartículas o radionúclidos que contienen fármaco se dirijan a los tipos específicos de células de interés. Ejemplos de agentes de reconocimiento celular incluyen, pero sin limitación, moléculas pequeñas (por ejemplo, folato, adenosina, purina) y moléculas grandes (por ejemplo, péptidos o anticuerpos) que se unen o se dirigen a un antígeno asociado a un tumor. Entre los ejemplos de antígenos asociados a tumores se incluyen, pero sin limitación, receptores de adenosina, alfa v beta 3, aminopeptidasa P, alfa fetoproteína, antígeno de cáncer 125, antígeno carcinoembrionario, cCaveolina-1, receptores de quimiocinas, clusterina, antígenos oncofetales, CD20, antígeno tumoral epitelial, antígeno asociado al melanoma, Ras, p53, Her2/Neu, ErbB2, ErbB3, ErbB4, receptor de folato, antígeno prostático específico de membrana, antígeno prostático específico, receptores de purina, receptor de superficie celular inducido por radiación, serpina B3, serpina B4, antígenos de carcinoma de células escamosas, trombospondina, antígeno tumoral 4, glucoproteína 72 asociada a tumores, tiosinasa y tirosina quinasas. En algunos casos, el agente de reconocimiento celular es folato o un derivado del folato que se une específicamente a los receptores de folato (FR). En algunos casos, el agente de reconocimiento celular es un anticuerpo, un anticuerpo biespecífico, un anticuerpo triespecífico o una construcción de unión a antígeno del mismo, que se une específicamente a un antígeno de cáncer seleccionado entre: EGFR, HGFR, Her2, Ep-CAM, CD20, CD30, CD33, CD47, CD52, CD133, CEA, gpA33, Mucinas, TAG-72, CIX, PSMA, proteína de unión a folato, GD2, GD3, GM2, VEGF. VEGFR, Integrina αVβ3, Integrina α5β1, MUC1, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP y Tenascina entre otros.
[1067] El uso de folato como agente de reconocimiento en el radioconjugado también permite que tanto las células tumorales como las células T reguladoras (Treg) sean diana para su destrucción. Es bien sabido que un gran número de células Treg suprime la inmunidad tumoral. Específicamente, las células Treg suprimen las células T reactivas (externas y propias) sin destruirlas mediante la secreción dependiente del contacto o de citocinas (por ejemplo, IL-10, TGF-beta, etc.). FR4 se regula positivamente de forma selectiva en las células Treg. Se ha demostrado que el bloqueo de FR4 por anticuerpos agotó las células Treg y provocó inmunidad tumoral en ratones portadores de tumores. Por lo tanto, las nanopartículas de PBM recubiertas de folato que contienen un agente citotóxico tomarían las células que expresan FR para su destrucción, lo que inhibiría la progresión tumoral tanto de forma directa (es decir, las células BrCa) como indirecta (es decir, las células Treg asociadas al tumor de mama y periféricas).
[1069] [0527] En otro caso adicional, el agente de reconocimiento es un anticuerpo o péptido, o anticuerpo multivalente/proteína de fusión/construcciones que interactúan con células inmunitarias capaces de unirse a antígenos asociados a tumores que consisten en, pero sin limitación: receptores de adenosina, alfa v beta 3, aminopeptidasa P, alfa fetoproteína, antígeno de cáncer 125, antígeno carcinoembrionario, caveolina-1, receptores de quimiocinas, clusterina, antígenos oncofetales, CD20, receptor del factor de crecimiento humano (HGFR), antígeno tumoral epitelial, antígeno asociado al melanoma, MUC1, Ras, p53, Her2/Neu, ErbB2, ErbB3, ErbB4, receptor de folato, antígeno prostático específico de membrana, antígeno prostático específico, receptores de purina, receptor de superficie celular inducido por radiación, serpina B3, serpina B4, antígenos de carcinoma de células escamosas, trombospondina, antígeno tumoral 4, glicoproteína asociada a tumores 72, tirosinasa, tirosina quinasas y similares.
[1070] En algunos casos, una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1, como se describe en el presente documento, puede utilizarse en combinación con un protocolo de vacunación para el tratamiento del cáncer. En algunos casos, una forma cristalina o una forma de sal cristalina del compuesto 1, como se describe en el presente documento, puede utilizarse en combinación con un agente inmunoterapéutico, tal como una vacuna. En diversos casos, ejemplos de vacunas incluyen las utilizadas para estimular la respuesta inmunitaria a antígenos del cáncer.
[1071] La cantidad de la forma cristalina o la forma de sal cristalina del compuesto 1, como se describe en el presente documento, y de uno o más agentes terapéuticos adicionales (en las composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional como se describió anteriormente) que pueden combinarse con materiales excipientes para producir una forma de dosificación única variará según el huésped tratado y la vía de administración particular. En ciertos casos, las composiciones de esta divulgación se formulan de forma que se pueda administrar una dosis de entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la invención.
[1072] El agente terapéutico adicional y la forma cristalina o la forma de sal cristalina del compuesto 1, como se describe en el presente documento, pueden actuar de forma sinérgica. Por lo tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en dichas composiciones puede ser menor que la requerida en una monoterapia que utiliza únicamente ese agente terapéutico, o puede haber menos efectos secundarios para el paciente al usar una dosis menor. En ciertos casos, en dichas composiciones se puede administrar una dosis de entre 0,01 y 10.000 µg/kg de peso corporal/día del agente terapéutico adicional.
[1073] En algunos casos, las formas cristalinas o formas de sal cristalina del compuesto 1 como se describe en el presente documento se pueden combinar con uno o más inhibidores de las siguientes quinasas para el tratamiento de una enfermedad descrita en el presente documento, tal como cáncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinasa, fosforilasa quinasa, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, 1NS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβ/R, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphAl, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYR, FRK, JAK, ABL, ALK, CDK7, CDK12, CDK13, KRAS y B-Raf. En algunos casos, las formas cristalinas o formas de sales del compuesto 1, como se describe en el presente documento, pueden combinarse con uno o más inhibidores de las proteínas CD47 y MALT1 para el tratamiento del cáncer.
[1074] En algunos casos, las formas cristalinas o las formas de sales cristalinas del compuesto 1, como se describe en el presente documento, pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP) para el tratamiento de una enfermedad descrita en el presente documento, tal como el cáncer. Algunos ejemplos de inhibidores de PARP incluyen, pero sin limitación, olaparib (Lynparza<®>) , rucaprib (Rubraca<®>) , niraparib (Zejula<®>) , talzoparib (Talzenna<®>) y TPST-1120.
[1075] En algunos casos, las formas cristalinas o formas de sal cristalina del compuesto 1 como se describe en el presente documento se pueden usar en terapia combinada con cualquiera de los inhibidores de quinasas descritos en el presente documento para el tratamiento de enfermedades, tales como el cáncer. Los inhibidores de quinasa de ejemplo incluyen imatinib, baricitinib, gefitinib, erlotinib, sorafenib, dasatinib, sunitinib, lapatinib, nilotinib, pirfenidona, zanubrutinib, updacitinib, fedratinib, entrectinib, alpelisib, pazopanib, crizotinib, vemurafenib, vandetanib, ruxolitinib, axitinib, bosutinib, regorafenib, tofacitinib, cabozantinib, ponatinib, trametinib, dabrafenib, afatinib, ibrutinib, ceritinib, idelalisib, nintedanib, palbociclib, lenvatinib, cobimetinib, abemaciclib, acalabrutinib, alectinib, binimetinib, brigatinib, encorafenib, erdafitinib, everolimus, fostamatinib, gilter, larotrectinib, lorlatinib, netarsudil, osimertinib, pexidartinib, ribociclib, temsirolimus, XL-147, XL-765, XL-499 y XL-880. En algunos casos, un compuesto como el descrito en el presente documento puede usarse en combinación con un inhibidor de HSP90 (por ejemplo, XL888), moduladores del receptor X hepático (LXR), moduladores del receptor huérfano gamma relacionado con retinoides (RORy), un inhibidor de CK1, un inhibidor de CK1-a, un inhibidor de la vía Wnt (por ejemplo, SST-215) o un inhibidor del receptor de mineralocorticoides (por ejemplo, esaxerenona o XL-550) para el tratamiento de una enfermedad descrita en el presente documento, tal como el cáncer.
[1076] En algunos casos, las formas cristalinas o formas de sal cristalina del compuesto 1 como se describe en el presente documento se pueden usar en combinación con polatuzumab vedotin para el tratamiento de una enfermedad descrita en el presente documento, tal como el cáncer.
[1077] Compuestos marcados y procedimientos de ensayo
[1078] [0535] Otro aspecto se refiere a las formas cristalinas marcadas o las formas de sales cristalinas de la presente divulgación (radiomarcadas, fluorescentes, etc.) que serían útiles no solo en técnicas de imagen, sino también en ensayos, tantoin vitrocomoin vivo,para la localización y cuantificación de quinasas TAM en muestras de tejido, incluyendo muestras humanas, y para la identificación de ligandos de quinasas TAM mediante la inhibición de la unión de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente divulgación incluye ensayos de quinasas TAM que contienen dichos compuestos marcados.
[1079] La presente divulgación incluye además formas cristalinas o formas de sales cristalinas marcadas isotópicamente de la presente divulgación. Un compuesto "isotópicamente" o "radiomarcado" es una forma cristalina o una forma de sal cristalina de la presente divulgación en la que uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo con una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir, de origen natural). Los radionucleidos adecuados que pueden incorporarse en formas cristalinas o formas de sal cristalina de la presente divulgación incluyen, pero sin limitación,<2>H (también se escribe D para deuterio),<3>H (también se escribe T para tritio),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I y<131>I. El radionucleido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado<.>Por ejemplo, para el marcajein vitrode metaloproteasas y ensayos de competición, los compuestos que incorporan<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I,<131>I o<35>S generalmente serán los más útiles. Para aplicaciones de radioimagen,<11>C,<18>F,<125>I,<123>I,<124>I,<131>I,<75>Br,<76>Br o<77>Br generalmente serán los más útiles. En algunos casos, las formas cristalinas o las formas de sal cristalina descritas en el presente documento, en las que uno o más hidrógenos son reemplazados por deuterio, tal como el hidrógeno unido a un átomo de carbono. Dichos compuestos presentan una mayor resistencia al metabolismo y, por lo tanto, son útiles para aumentar la semivida de cualquier compuesto cuando se administran a un mamífero, en particular a un ser humano.
[1080] Se entiende que un "compuesto radiomarcado" o "marcado" es un compuesto que incorpora al menos un radionúclido. En algunos casos, el radionúclido se selecciona del grupo que consiste en<3>H,<14>C,<125>I,<35>S y<82>Br.
[1081] La presente divulgación puede incluir además procedimientos sintéticos para incorporar radioisótopos en las formas cristalinas o en las formas de sales cristalinas de la presente divulgación. Los procedimientos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son bien conocidos en la técnica, y un experto en la materia reconocerá fácilmente los procedimientos aplicables a los compuestos de la divulgación.
[1082] Un compuesto marcado de la presente divulgación puede utilizarse en un ensayo de cribado para identificar/evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, el compuesto de prueba) que está marcado puede evaluarse para determinar su capacidad de unirse a TAM mediante la monitorización de su variación de concentración al entrar en contacto con las quinasas TAM, mediante el seguimiento del marcaje. Por ejemplo, un compuesto de prueba (marcado) puede evaluarse para determinar su capacidad de reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a una quinasa TAM (es decir, el compuesto estándar). Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar por la unión a la quinasa TAM se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de cribado, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están marcados. Por consiguiente, se monitoriza la concentración del compuesto estándar marcado para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y así determinar la afinidad de unión relativa del compuesto de prueba.
[1083] PREPARACIONES Y EJEMPLOS
[1084] Técnicas experimentales generales
[1085] Experimentos con suspensión acuosa:Las sales del compuesto 1, cuya solubilidad en agua se determinó inferior a 1 mg/ml, se suspendieron en 20 ml de agua a temperatura ambiente durante un día. A continuación, los sólidos se recogieron mediante filtración al vacío y se analizaron mediante XRPD.
[1086] Enfriamiento súbito (CC, Crash cooling):Se prepararon soluciones concentradas del Compuesto 1 y diversos contraiones en MeOH a temperatura elevada con agitación. Los viales tapados que contenían las soluciones calientes se transfirieron al congelador (~-20 °C) y se enfriaron rápidamente. Se recogieron los sólidos formados. En caso de ausencia de sólidos, se emplearon técnicas de cristalización adicionales.
[1087] Precipitación súbita (CP, Crash precipitation):Se prepararon soluciones transparentes del Compuesto 1 y el coformador en diversos disolventes a temperatura ambiente. Se añadieron alícuotas de diversos antidisolventes a la solución, lentamente, con agitación suave, hasta que los sólidos se separaron de la solución súbito. Las mezclas se mantuvieron en agitación durante un periodo de tiempo determinado. Los sólidos formados se recogieron mediante filtración a presión positiva.
[1088] Enfriamiento rápido (FC, Fast cooling):Se prepararon soluciones concentradas del Compuesto 1 y diversos contraiones en acetona o MeOH a temperatura elevada y con agitación. Los viales tapados que contenían las soluciones calientes se transfirieron a la mesa de trabajo a temperatura ambiente. Se recogieron los sólidos formados. En caso de ausencia de sólidos, se emplearon técnicas de cristalización adicionales.
[1089] [0544]Evaporación rápida (FE, Fast evaporation):Se prepararon soluciones transparentes del compuesto 1 y el coformador en diversos disolventes. Los viales se dejaron destapados y el disolvente se evaporó a temperatura ambiente.
[1090] Suspensión de interconversión:Se preparó una suspensión de la Forma A del Compuesto 1 añadiendo suficientes sólidos a un sistema de disolventes determinado a temperatura ambiente para que quedaran sólidos no disueltos. La mezcla se agitó a continuación durante un período prolongado de tiempo para asegurar la saturación. Los sólidos de las formas de interés se añadieron a continuación a una alícuota de la solución saturada (filtrada a través de un filtro de nailon de 0,2 µm) para que quedaran sólidos no disueltos. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un período de tiempo prolongado y se aislaron los sólidos.
[1091] Técnicas de aislamiento:En general, el aislamiento se realizó rápidamente después de retirar las muestras no ambientales de sus respectivos dispositivos de control de temperatura para minimizar el equilibrio a temperatura ambiente antes del aislamiento de los sólidos.
[1092] Decantación de la fase líquida:Algunos de los sólidos aislados mediante técnicas de cristalización basado en soluciones se recogieron centrifugando la suspensión (si fue necesario) y descartando la fase líquida, dejando los sólidos húmedos. Los sólidos se secaron brevemente (por ejemplo, se secaron al aire o en atmósfera de nitrógeno), a menos que se especifique aquí como "húmedos analizados".
[1093] Filtración a presión positiva:Los sólidos se recogieron en filtros de nailon o PTFE de 0,2 µm presionando una suspensión a través de una jeringa y un portafiltros Swinnex. En general, los sólidos se secaron brevemente soplando una jeringa de 20 ml de aire sobre el filtro. Si se designa aquí como "húmedo analizado", los sólidos se dejaron húmedos con licor madre. Algunas muestras se secaron adicionalmente brevemente bajo una corriente suave de nitrógeno gaseoso antes del análisis.
[1094] Filtración al vacío:Los sólidos se recogieron en filtros de papel o nailon mediante filtración al vacío y se secaron al aire en los filtros a presión reducida brevemente antes de transferirlos a un vial.
[1095] Cristalización por Reacción (CR):Se combinó una mezcla del Compuesto 1 y diversos coformadores en una suspensión de acetona a temperatura elevada, de modo que la molaridad del coformador fuera dos veces mayor que la del API. La solución se agitó durante un periodo de tiempo determinado. Se emplearon técnicas de cristalización adicionales cuando se observaron soluciones transparentes.
[1096] Prueba de estabilidad:Se colocaron diversas sales del compuesto 1 en viales abiertos dentro de una cámara con 75 % de humedad relativa (solución saturada de cloruro de sodio). La cámara de HR se colocó en un horno a 40 °C durante 15-16 días. Las muestras se analizaron mediante PLM y XRPD al finalizar el periodo.
[1097] Enfriamiento lento (SC):Se prepararon soluciones concentradas del Compuesto 1 y diversos coformadores en diversos disolventes a temperaturas elevadas con agitación. Los viales se taparon en el bloque de muestras calentado y se apagó la placa calefactora, permitiendo que los viales se enfriaran gradualmente hasta temperatura ambiente en el bloque de viales calentado. Las soluciones transparentes, tras enfriarse hasta temperatura ambiente, se enfriaron aún más en el refrigerador (5 a 7 °C) y/o en el congelador (~-20 °C). Si no se encontraron sólidos presentes, se emplearon técnicas de cristalización adicionales.
[1098] Evaporación lenta:Las soluciones se prepararon en diversos disolventes con agitación y, por lo general, se filtraron a través de un filtro de nailon o PTFE de 0,2 µm. Cada solución se dejó evaporar desde un vial tapado (por ejemplo, con una tapa suelta o cubierto con papel de aluminio perforado) a temperatura ambiente, a menos que se indique lo contrario. Las soluciones se dejaron evaporar a sequedad, a menos que se designaran como evaporaciones parciales (un sólido presente con una pequeña cantidad de disolvente restante), en cuyo caso los sólidos se aislaron como se describe en el presente documento.
[1099] Estimación de la solubilidad:Se añadieron alícuotas de diversos disolventes a las cantidades medidas del Compuesto 1 con agitación (normalmente mediante sonicación) a las temperaturas indicadas hasta conseguir su completa disolución, según se determinó visualmente. Si la disolución se produjo después de la adición de la primera alícuota, los valores se indican como ">". Si no se produjo la disolución, los valores se indican como "<".
[1100] Estimación de la solubilidad acuosa:Se agregaron alícuotas de agua a cantidades medidas de varias sales del Compuesto 1 con sonicación.
[1101] Experimentos en suspensión:Se prepararon soluciones saturadas del Compuesto 1 y diversos coformadores en diversos disolventes y mezclas de disolventes. Las mezclas se agitaron a temperatura ambiente y elevada durante el tiempo indicado. Los sólidos se recogieron mediante la técnica indicada y, cuando fue necesario, se emplearon técnicas de cristalización adicionales.
[1102] [0557]Desolvatación en horno de vacío:Las sales del compuesto 1, que se determinaron como solvatos mediante diversos procedimientos analíticos, se sometieron a un intento de desolvatación. Las muestras se colocaron en un horno de vacío a temperaturas que oscilaban entre la temperatura ambiente y 80 °C durante un período de tiempo determinado. Las muestras se analizaron mediante XRPD y/o TGA para determinar el éxito de la desolvatación.
[1103] Difusión de vapor: Se prepararon soluciones concentradas en diversos disolventes y, por lo general, se filtraron a través de un filtro de nailon o PTFE de 0,2 µm. La solución filtrada se dispensó en un vial pequeño, que posteriormente se colocó dentro de un vial más grande que contenía antidisolvente. El vial pequeño se dejó destapado y el vial más grande se tapó para permitir que tuviera lugar la difusión de vapor. Los sólidos presentes se aislaron como se describe en el presente documento.
[1104] Estresado de vapor (“vapor stressing”):Los sólidos seleccionados se transfirieron a un vial pequeño, que a continuación se colocó dentro de un vial más grande que contenía disolvente. El vial pequeño se dejó destapado y el vial más grande se tapó para permitir el estresado de vapor a la temperatura indicada.
[1105] Coformador significa una o más bases farmacéuticamente aceptables y/o ácidos farmacéuticamente aceptables descritos en el presente documento en asociación con el Compuesto 1. Los coformadores de ejemplo como se usan en el presente documento incluyen ácido fumárico, HCl y ácido fosfórico.
[1106] Técnicas instrumentales
[1107] Calorimetría diferencial de barrido (DSC, Differential Scanning Calorimetry):La DSC se realizó utilizando un calorímetro diferencial de barrido Mettler-Toledo DSC3+. La calibración de temperatura se realizó utilizando adamantano, salicilato de fenilo, indio, estaño y zinc. La muestra se colocó en un crisol de DSC de aluminio herméticamente cerrado o abierto, y se registró con precisión su peso. Un crisol de aluminio pesado, configurado como crisol de muestra, se colocó en el lado de referencia de la celda. Las muestras se analizaron de -30 a 250 °C a una velocidad de rampa de 10 °C/min. Aunque los termogramas se representan por temperatura de referencia (eje x), los resultados se presentan según la temperatura de la muestra.
[1108] Sorción dinámica de vapor (DVS, Dynamic Vapor Sorption)
[1109]
[1110] a. VTI:Se recopilaron datos de sorción de vapor (VS) automatizados en un analizador de sorción de vapor VTI SGA-100. Se utilizaron NaCl y PVP como patrones de calibración. Las muestras se secaron antes del análisis. Se recopilaron datos de sorción y desorción en un rango de 5 % a 95 % de HR, con incrementos del 10 % de HR y purga de nitrógeno. El criterio de equilibrio utilizado para el análisis fue una variación de peso inferior al 0,0100 % en 5 minutos, con un tiempo máximo de equilibrio de 3 horas. Los datos no se corrigieron según el contenido de humedad inicial de las muestras.
[1111] b. Intrínseca:Los datos de sorción de vapor (SV) automatizados se recopilaron con un instrumento Surface Measurement System DVS Intrinsic. Las muestras no se secaron antes del análisis. Los datos de sorción y desorción se recopilaron en un rango de 5 % a 95 % de HR, con incrementos del 10 % de HR y purga de nitrógeno. El criterio de equilibrio utilizado para el análisis fue una variación de peso inferior al 0,0100 % en 5 minutos, con un tiempo máximo de equilibrio de 3 horas. Los datos no se corrigieron según el contenido de humedad inicial de las muestras.
[1112] Microscopía de platina caliente (HSM, Hot Stage Microscopy):La microscopía de platina caliente se realizó con una platina caliente Linkam (FTIR 600) montada en un microscopio Leica DM LP equipado con una cámara digital a color SPOT Insight<™>. Las calibraciones de temperatura se realizaron utilizando patrones de punto de fusión USP. Las muestras se colocaron sobre un cubreobjetos, y se colocó un segundo cubreobjetos sobre la muestra. A medida que se calentaba la platina, cada muestra se observó visualmente con un objetivo de 20x con polarizadores cruzados y un compensador rojo de primer orden. Las imágenes se capturaron con el software SPOT (v.4.5.9).
[1113] Microscopía óptica:Las muestras se observaron bajo un microscopio óptico Motic o Wolfe con polarizadores cruzados o bajo un estereomicroscopio Leica con un compensador rojo de primer orden con polarizadores cruzados.
[1114] Determinación de pKa y logP:la determinación de pKa y logP fue realizada por Pion Inc./Sirius Analytical Instruments Ltd. en East Sussex, Reino Unido.
[1115] Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear de Protones en Solución (RMN de 1H): Los espectros de RMN de<1>H en solución fueron adquiridos por Spectral Data Services de Champaign, Illinois. Las muestras se prepararon disolviendo aproximadamente 5-10 mg de muestra en DMSO-d<6>. Los parámetros de adquisición de datos se muestran en la primera página de cada espectro en la sección Datos de este informe.
[1116] [0567]Análisis termogravimétrico (TGA):Los análisis termogravimétricos se realizaron con un analizador Mettler Toledo TGA/DSC3+. La calibración de temperatura se realizó con salicilato de fenilo, indio, estaño y zinc. La muestra se colocó en una bandeja de aluminio. La bandeja abierta se insertó en el horno de termogravimetría. El horno se calentó bajo nitrógeno. Cada muestra se calentó desde temperatura ambiente hasta 350 °C, a velocidades de rampa de 2, 5 o 10 °C/min. Aunque los termogramas se representan por temperatura de referencia (eje x), los resultados se presentan según las temperaturas de la muestra.
[1117] Difracción de rayos X en polvo (XRPD)
[1118]
[1119] a. Reflexión:Los patrones de XRPD se obtuvieron con un difractómetro PANalytical X'Pert PRO MPD utilizando un haz incidente de radiación Cu Kα producido utilizando una fuente de enfoque fino y largo y un filtro de níquel a temperatura ambiente (298 Kelvin). El difractómetro se configuró utilizando la geometría simétrica Bragg-Brentano. Antes del análisis, se analizó una muestra de silicio (NIST SRM 640e) para verificar que la posición observada del pico Si 111 coincidiera con la posición certificada por NIST. Un espécimen de la muestra se empaquetó en un pocillo. Se utilizaron rendijas antidispersión (SS) para minimizar el ruido de fondo generado por el aire. Se utilizaron rendijas Soller para los haces incidente y difractado para minimizar el ensanchamiento por divergencia axial. Los patrones de difracción se obtuvieron utilizando un detector de barrido sensible a la posición (X'Celerator) ubicado a 240 mm de la muestra y el software Data Collector v.2.2b. Los parámetros de adquisición de datos para cada patrón se muestran encima de la imagen en la sección Datos de este informe, incluida la rendija de divergencia (DS) y la SS del haz incidente.
[1120] b. Transmisión:Los patrones de XRPD se obtuvieron con un difractómetro PANalytical X'Pert PRO MPD utilizando un haz incidente de radiación de Cu producido utilizando una fuente Optix de enfoque fino y largo a temperatura ambiente (298 Kelvin). Se utilizó un espejo multicapa de gradación elíptica para enfocar los rayos X de Cu Kα a través de la muestra y sobre el detector. Antes del análisis, se analizó una muestra de silicio (NIST SRM 640e) para verificar que la posición observada del pico de Si 111 coincidiera con la posición certificada por el NIST. Un espécimen de la muestra se intercaló entre películas de 3 µm de grosor y se analizó en geometría de transmisión. Se utilizó un dispositivo de detención de haz, una extensión antidispersión corta y un filo de cuchilla antidispersión para minimizar el ruido de fondo generado por el aire. Se utilizaron rendijas Soller para los haces incidente y difractado para minimizar el ensanchamiento por divergencia axial. Los patrones de difracción se obtuvieron utilizando un detector de barrido sensible a la posición (X'Celerator), ubicado a 240 mm de la muestra, y el software Data Collector v. 2.2b. Los parámetros de adquisición de datos para cada patrón se muestran sobre la imagen en la sección Datos de este informe, incluyendo la rendija de divergencia (DS) antes del espejo.
[1121] Indexación XRPD
[1122] La indexación y el refinamiento estructural son estudios computacionales. En la figura referenciada para un patrón de XRPD indexado determinado, la concordancia entre las posiciones de pico permitidas, marcadas con barras, y los picos observados indica una determinación consistente de la celda unitaria. La indexación exitosa de un patrón indica que la muestra está compuesta principalmente por una sola fase cristalina, a menos que se indique lo contrario. Se tabulan los grupos espaciales consistentes con el símbolo de extinción asignado, los parámetros de la celda unitaria y las cantidades derivadas.
[1123] Ejemplos
[1124] Ejemplo preparativo 1: Síntesis del compuesto 1
[1125] ETAPA 1: N-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (4):
[1126]
[1129]
[1132] A una solución del compuesto 2 (10 g, 44,80 mmol, 1 eq.) y el compuesto 3 (5,87 g, 53,8 mmol, 1,2 eq.) en dimetilacetamida (DMA) (60 mL) se añadió clorhidrato de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (EDCI) (10,31 g, 53,8 mmol, 1,2 eq.). La mezcla se agitó enérgicamente a 20 °C hasta que la reacción se completó. La mezcla se vertió en NaHCO<3>saturado acuoso (aq) (400 mL) y se extrajo con EtOAc (4 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado acuoso (100 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro (anhid) y se concentraron. Se obtuvo el compuesto 4 (21 g, bruto) (50 % de pureza).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (s ancho, 1H), 9,72 (s ancho, 1H), 7,61 (dd, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,13 (t, 2H) 6,68 (d, 2H), 1,42 (s, 4H); MS (EI) para C<17>H<13>FN<2>O<3>, encontrado 314,9 (MH+).
[1133] ETAPA 2: 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]-7-metoxiquinolina-6-carboxilato de metilo (6):
[1134] 0572
[1136]
[1139] Una mezcla del compuesto 4 (5,99 g, 9,5 mmol, 1,2 eq.), compuesto 5 (2 g, 8,0 mmol, 1,0 eq.), Pd(OAc)<2>(89 mg, 397,4 µmol, 0,05 eq.), rac-2-(di-tert-butilfosfino)-1,1’-binaftilo (TrixiePhos, 316,71 mg, 794,7 µmol, 0,1 eq.) y K<3>PO<4>(2,53 g, 11,9 mmol, 1,5 eq.) en anisol (50 mL) se agitó a 110 °C durante 2 horas (h) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (desde 1:1 de éter de petróleo:EtOAc hasta 20:1 de EtOAc:MeOH). Se obtuvo el compuesto 6 (2,6 g, rendimiento del 61,8%).
[1140] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 9,38 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,63 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,54-7,41 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,69-1,63 (m, 2H); MS (EI) para C<29>H<24>FN<3>O<6>, encontrado 530,0 (MH+).
[1142] ETAPA 3: Ácido 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]-7-metoxiquinolin-6-carboxílico (7)
[1144]
[1147] A una solución de compuesto6(1,8 g, 3,4 mmol, 1 eq.) en tetrahidrofurano (THF) (15 mL) y MeOH (15 mL) se añadió a 2 M de NaOH acuosa (7 mL, 4,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 6-13°C durante 4 horas. La mezcla se ajustó a un pH de aproximadamente 8 con 1 M de HCI acuoso y se concentró para eliminar el disolvente. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se ajustó a un pH de aproximadamente 6 con 1 M de HCI acuoso. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (2 x 10 mL) y se secó al vacío. Se obtuvo el compuesto 7 (1,7 g, rendimiento del 97,0%).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H) 7,47 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,45 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C<28>H<22>FN<3>O<6>, encontrado 516,1 (MH+).
[1149] ETAPA 4: 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (1)
[1151]
[1154] [0577] Una solución del compuesto 7 (300 mg, 582,0 µmol, 1 eq.), HATU (332 mg, 873,2 µmol, 1,5 eq.) y DIEA (301 mg, 2,3 mmol, 406 µL, 4 eq.) en DMF (10 mL) se agitó a 6-10 °C durante 1 hora. Se añadió clorhidrato de metanamina (79 mg, 1,2 mmol, 2,0 eq.) y la mezcla se agitó a 6-10 °C durante 17 horas. La mezcla se filtró y el filtrado resultante se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Waters Xbridge 150 mm*25 mm*5 µm, gradiente: 33-63% de acetonitrilo en 10 mM de NH<4>HCO<3>acuoso, caudal: 25 mL/min). Se obtuvo el compuesto 1 (105,4 mg, rendimiento del 34,3%).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,42-8,33 (m, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,84 (d, 3H) 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C<29>H<25>FN<4>O<5>, encontrado 529,1 (MH+).
[1155] Ejemplo 1 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la forma A del compuesto 1 fumarato
[1156] Se añadió ácido fumárico (1 eq.) en acetona a la base libre del Compuesto 1 (1 eq.) y la suspensión rojiza resultante se agitó a aproximadamente 50 °C durante 4 días. Posteriormente, la suspensión se sometió a SC a temperatura ambiente y se agitó durante 1 día más para obtener una suspensión rosa. Los sólidos se extrajeron a continuación mediante filtración a presión positiva para obtener una mezcla de forma A de fumarato y forma A de base libre.
[1157] Ejemplo 2: Preparación de la forma B del compuesto 1 hemifumarato
[1158] Se añadió ácido fumárico (2 eq.) en acetona a la base libre del Compuesto 1 (1 eq.) y la suspensión rojiza resultante se agitó a aproximadamente 50 °C durante 6 días para obtener una suspensión blanquecina resultante. Los sólidos se extrajeron a continuación mediante filtración a presión positiva de la solución caliente para obtener la Forma B del Hemifumarato.
[1159] Ejemplo 3 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la Forma A del Compuesto 1 HCl
[1160] Se añadió 1 equivalente de HCl a la base libre del Compuesto 1 en THF y la suspensión resultante, de color rojizo oscuro, se agitó a temperatura ambiente durante 3 días para obtener una suspensión espesa resultante de color blanquecino. Los sólidos se extrajeron a continuación mediante filtración a presión positiva para obtener la Forma A del HCl.
[1161] Ejemplo 4 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la forma B del compuesto 1 HCl[0581] Se añadió 1 equivalente de HCl a la base libre del Compuesto 1 en cloroformo y la suspensión rojiza resultante se agitó a aproximadamente 50 °C durante 3 días para obtener una suspensión rosa pálido resultante. Los sólidos se extrajeron a continuación mediante filtración a presión positiva para obtener la Forma B de HCl.
[1162] Ejemplo 5 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la forma C del compuesto 1 HCl[0582] Se añadió 1 eq. de HCl a la base libre del Compuesto 1 en metanol a una temperatura de aproximadamente 60 °C, obteniéndose una suspensión amarillenta. A continuación, la solución se sometió a CC a aproximadamente -20 °C y se mantuvo en frío durante aproximadamente 2 días para obtener una solución naranja transparente. La FE parcial proporcionó una solución roja transparente y posteriormente, se añadieron cuatro volúmenes del antidisolvente MTBE y la solución se agitó durante 1 día a temperatura ambiente para obtener la Forma C del Compuesto 1 HCl como sólido blanquecino, que se separó mediante filtración a presión positiva.
[1163] Ejemplo 6 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la forma D del compuesto 1 HCl[0583] Se añadieron 2 eq. de HCl a la base libre del Compuesto 1 a aproximadamente 50 °C, y la suspensión rosada resultante se agitó a 50 °C durante 5 días. La forma D del compuesto 1 HCl sólido se separó mediante filtración a presión positiva.
[1164] Ejemplo 7 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparaciónde la Forma A del Compuesto 1 [0584] La Forma A del Compuesto 1 es probablemente la forma cristalina termodinámicamente más estable de la base libre del Compuesto 1. Por consiguiente, múltiples procedimientos conducen a la formación de esta forma. En la Tabla 17 se incluye una lista de algunos de los posibles procedimientos para obtener la Forma A del Compuesto 1. Esta lista en la tabla 17 no pretende ser exhaustiva; de hecho, es probable que existan muchos más procedimientos que produzcan esta forma.
[1165] Tabla 17. Procedimientos seleccionados ara roducir la forma A del com uesto 1
[1167]
[1168]
[1170] Ejemplo 8 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la Forma B del Compuesto 1
[1171] El compuesto 1 se disolvió en AcOH y se cristalizó por VD con éter dietílico como antidisolvente.
[1172] Ejemplo 9 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la Forma C del Compuesto 1
[1173] El compuesto 1 se disolvió en HFIPA y se cristalizó mediante CP con MTBE como antidisolvente.
[1174] Ejemplo 10 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la Forma D del Compuesto 1
[1175] El compuesto 1 se disolvió en metanol y se cristalizó mediante CC. A continuación, la mezcla se suspendió a 2-8 °C para obtener la Forma D.
[1176] Ejemplo 11 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la Forma E del Compuesto 1
[1177]
[1178] Procedimiento A: El compuesto 1 se disolvió en THF y se cristalizó mediante CC.
[1179] Procedimiento B: El compuesto 1 se disolvió en THF:agua 90:10 y se precipitó mediante CP.
[1180] Ejemplo 12 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la Forma F del Compuesto 1
[1181]
[1182] Procedimiento A: El compuesto 1 se disolvió en cloroformo y se cristalizó por SE.
[1183] Procedimiento B: El compuesto 1 se suspendió en cloroformo.
[1184] Ejemplo 13 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la Forma G del Compuesto 1
[1185] El compuesto 1 se disolvió en cloroformo y se cristalizó colocando la mezcla en el congelador.
[1186] Ejemplo 14 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la Forma H del Compuesto 1
[1187] La Forma H se obtuvo por VS del Compuesto Amorfo 1 con DCM.
[1188] Ejemplo 15 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la Forma K del Compuesto 1
[1189] La Forma K del Compuesto 1 se preparó por desolvatación de la Forma F o la Forma G, que son solvatos de cloroformo.
[1190] Ejemplo 16 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la Forma O del Compuesto 1
[1191] La Forma O del Compuesto 1 se descubrió durante intentos de sal con varios contraiones en sistemas de disolventes que contienen TFE, y es probable que sea un solvato de TFE.
[1192] Ejemplo 17 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la forma A del Compuesto 1 Fosfato
[1193] Se añadió 1 equivalente molar de ácido fosfórico a una suspensión del Compuesto 1 en cloroformo, y a continuación la mezcla resultante se suspendió durante 3 días a aproximadamente ~50 °C. El producto se aisló mediante filtración a presión positiva.
[1194] Ejemplo 18 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la forma I del compuesto 1
[1195] El compuesto 1 en una mezcla 90:10 de THF/agua se precipitó por chcoque con heptano y a continuación se agitó a temperaturas de congelación durante 7 días.
[1196] Ejemplo 19 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la Forma J del compuesto 1
[1197] El compuesto 1 se suspendió en acetona durante 14 días.
[1198] Ejemplo 20 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la Forma L del compuesto 1
[1199] El compuesto 1 se suspendió en cloroformo durante 14 días.
[1200] Ejemplo 21 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la Forma M del compuesto 1
[1201] Deshidratación de la Forma E del Compuesto 1 en un horno de vacío a ~77 °C durante 1 día.
[1202] Ejemplo 22 (no de acuerdo con las presentes reivindicaciones): Preparación de la Forma N del compuesto 1
[1203] El compuesto 1 se suspendió en una mezcla 70:30 de TFE/MTBE durante 7 días a temperatura ambiente.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES
1. Sal cristalina de ácido fumárico del Compuesto 1 que tiene la estructura
Compuesto 1 hemifumarato
o hidrato o solvato del mismo.
2. Sal cristalina de ácido fumárico, según la reivindicación 1, caracterizada como la forma B del Compuesto 1 hemifumarato, en la que la forma B del Compuesto 1 hemifumarato secaracteriza porun patrón de XRPD que comprende uno o más picos seleccionados entre 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 y 27,88 grados 2θ (± 0,2 grados).
3. Forma B del Compuesto 1 hemifumarato, según la reivindicación 2,caracterizada porun patrón de XRPD que comprende más de un pico seleccionado entre 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 y 27,88 grados 2θ (± 0,2 grados).
4. Forma B del Compuesto 1 hemifumarato, según la reivindicación 2,caracterizada porun patrón de XRPD que comprende uno o más picos seleccionados entre 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 y 27,05 grados 2θ (± 0,2 grados).
5. Forma B del Compuesto 1 hemifumarato, según la reivindicación 4,caracterizada porun patrón de XRPD que comprende más de un pico seleccionado entre 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 y 27,05 grados 2θ (± 0,2 grados).
6. Forma B del Compuesto 1 hemifumarato, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5,caracterizada porun patrón de XRPD que comprende picos a 9,08, 16,95, 19,16 y 26,34 grados 2θ (± 0,2 grados).
7. Forma B del Compuesto 1 hemifumarato, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6,caracterizada porun patrón de XRPD que comprende todos los picos 9,08, 10,81, 16,95, 17,44, 22,29, 22,48, 23,82, 24,37, 26,34 y 27,05 grados 2θ (± 0,2 grados).
8. Forma B del Compuesto 1 hemifumarato, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7,caracterizada porun patrón de XRPD que comprende todos los picos 7,55, 9,08, 10,81, 13,24, 15,89, 16,95, 17,14, 17,29, 17,44, 18,24, 19,16, 19,91, 20,19, 20,42, 20,70, 21,16, 21,74, 22,29, 22,48, 22,75, 23,82, 24,37, 26,34, 27,05 y 27,88 grados 2θ (± 0,2 grados).
9. Forma B del Compuesto 1 hemifumarato, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8,caracterizada porel patrón de XRPD proporcionado en la figura 29.
10. Forma B del Compuesto 1 hemifumarato, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9,caracterizada poruna endotermia con una temperatura de inicio de aproximadamente 226 °C en un termograma de DSC.
11. Forma B del Compuesto 1 hemifumarato, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10,caracterizada poruna pérdida de peso insignificante a una temperatura de aproximadamente 220 °C en un termograma de TGA.
12. Forma B del Compuesto 1 hemifumarato, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11,caracterizada porun aumento de peso de aproximadamente 0,2 % en peso, medido por DVS, en un entorno que se toma desde el 5 % de humedad relativa hasta el 95 % de humedad relativa.
13. Composición farmacéutica que comprende una forma de sal cristalina, según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 12, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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