RS67304A - Metoda za dobijanje homogenih čvrstih amorfnih disperzija leka osušenih raspršivanjem upotrebom raspršivača pod pritiskom - Google Patents

Abstract

Homogene čvrste amorfne disperzije leka u polimerima koji povećavaju rastvorljivost su stvorene u željenim većim veličinama čestica sa minimumom sitnozrnih čestica upotrebom raspršivača i uslova sposobnih da proizvedu kapljice koje imaju srednji prečnik od najmanje 50 mikrona i D10 od najmanje 10 mikrona.

Description

METODA ZA DOBIJANJE HOMOGENIH ČVRSTIH AMORFNIH

DISPERZIJA LEKA OSUŠENIH RASPRŠIVANJEM UPOTREBOM

RASPRSKIVAČA POD PRITISKOM

OBLAST PRONALASKA

Upotreba sušenja raspršivanjem da bi se dobili prahovi od skladištenih tečnih punjenja je dobro poznata, sa primenama počev od mleka u prahu do mnoštva hemikalija i farmaceutika. Vidi SAD Patent Br. 4,187,617 i Mujumbar i dr.,91 Drying,strane 56 - 73 (1991). Upotreba sušenja raspršivanjem da bi se dobile čvrste amorfne disperzije lekova i polimera za podizanje koncentracije je takođe poznata. Vidi Evropske Patentne Prijave Br. 0 901 786, 1 027 886, 1 027 887, 1 027 888 i PCT prijave br. WO 00/168092 i WO 00/168055.

Tipičan aparat za sušenje raspršivanjem sadrži komoru za sušenje, sredstva za raspršivanje radi raspršivanja tečnog punjenja koje sadrži rastvarač u komoru za sušenje, izvor zagrejanog gasa za sušenje koji se uvodi u komoru za sušenje i sredstva za prikupljanje osušenih produkata radi izdvajanja osušenih proztvoda od ohlađenog gasa za sušenje i struje isparenog rastvarača koji prati njegov izlazak iz komore za sušenje. Primeri ovakvih aparata uključuju Niro modele PSD-1, PSD-2 i PSD-4 (Niro A/S, Soeborg, Denmark). Kad se koriste za stvaranje čvrstih amorfnih disperzija sušenjem raspršivanjem, zdrava pamet sugeriše da, da bi se postiglo brzo izdvajanje rastvarača potrebnog da se dobije homogena amorfna disperzija, kapi raspršenog punjenja koje sadrži rastvarač treba da budu male. Poznata tehnika prema tome koristi aparate za sušenje raspršivanjem koje imaju dvo-fluidni rasprskivač za raspršivanje punjenja koje sadrži rastvarač, a koji proizvodi kapi punjenja koje sadrži rastvarač sa prečnikom od oko 50 um ili manje, što daje proizvod osušen raspršivanjem sa prečnikom od oko 30 um ili manje. U nekim slučajevima takvi aparati su efektivni u stvaranju suštinski amorfnih i suštinski homogenih amorfnih disperzija lekova ili polimera koji pokazuju povećanje koncentracije leka kad se uvedu u sredinu gde se koriste.. U drugim slučajevima, postignuti su manje nego zadovoljavajući rezultati, zahtevajući time nepotrebne eksperimente da bi se pronašli pogodni uslovi za proces. Međutim, čak i kad je sa uspehom postignuto dobij anje čvrstih amorfnih disperzionih čestica, čestice proizvedene u takvom aparatu imaju malu srednju veličinu čestica (manju od oko 30 um) i veliku količinu "sitnozrniih" (čestica sa prečnikom manjim od oko 10 um). Osim toga, takve čestice često imaju veliku specifičnu zapreminu - - to jest, zapreminu praha osušenog raspršivanjem podeljenu sa njegovom masom - - tipično datu u jedinicama cm<3>/g. U opštem sličaju, ukoliko je veća specifična zapremina praha, utoliko su lošije njegove karakteristike tečljivosti. Kao rezultat, čvrste amorfne disperzije dobijene upotrebom aparata za sušenje raspršivanjem sa dvo-fluidnim rasprskivačem imaju relativno loše karakteristike tečljivosti i slabu efikasnost sakupljanja. Osim toga, kasnije rukovanje i procesiranje proizvodima tako malih prečnika, velike specifične zapremine je često teško.

Prema tome, u tehnici postoji potreba za poboljšanim procesom za sušenje raspršivanjem koji će dati amorfne disperzije sa poboljšanim karakteristikama tečljivosti i poboljšanom efikasnošću sakupljanja.

KRATAK OPIS PRONALASKA

Prema ovom pronalasku dobijene su homogene sušene raspršivanjem čvrste amorfne disperzije leka u polimerima koji povećavaju koncentraciju a koje imaju daleko veću srednju veličinu čestica i dramatično smanjeni udeo prisutnih sitnoznih čestica dok je pritom postignut isti stepen povećanja koncentracije kao onaj koji je postignut konvencionalnim tehnikama sušenja raspršivanjem.Takve poboljšane disperzije lekova su dobijene sredstvima za raspršivanje koji proizvode kapi sa srednjim prečnikom kapi od 50 um ili veće, sa manje od oko 10 % zapreminskih kapljica koje imaju prečnik manji od oko 10 um, za raspršivanje rastvora polimera i leka. Takvo sredstvo za raspršivanje je ovde označeni kao "rasprskivač pod pritiskom". Rasprskivač pod pritiskom može biti korišćen sa širokim opsegom uređaja za sušenje raspršivanjem, kako konvencionalnih, tako i po porudžbini izrađenih sušnica.

KRATAK OPIS CRTEŽA

Slika 1 je šema poprečnog preseka aparata za sušenje raspršivanjem prethodnog stanja tehnike.

Slika 2 je šema tipičnog dvo-fluidnog rasprskivača za raspršivanje koji pokazuje raspršivanje punjenja koje sadrži rastvarač.

Slika 3 je šema rasprskivača pod pritiskom koja pokazuje raspršivanje punjenja koje sadrži rastvarač.

Slike 4 - 7 su grafici koji pokazuju uporedo srednje veličine čestica i raspodelu veličine čestica disperzije leka dobijenih sušenjem raspršivanjem upotrebom dvo-fluidnog rasprskivača i rasprskivača pod pritiskom.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Vraćajući se crtežima, gde iste brojke opznačavaju slične elemente, na Slici 1 je prikazan tipični aparat za sušenje raspršivanjem 10 koji sadrži komoru za raspršivanje 20, vrh komore za raspršivanje 21, kolekcioni konus 22, povezujući kanal 26 koji je povezan za donji kraj 23 kolekcionog konusa, ciklon 28 i sud za sakupljanje 29. Raspršivač 30 je pokazan kako raspršuje punjenje koje nosi rastvarač. Strelice na Slici 1 pokazuju pravac i tok gasa za sušenje iz izvora gasa za sušenje (koji nije prikazan). Kad gas za sušenje dođe u kontakt sa punjenjem koje nosi rastvarač 32, rastvarač isparava iz punjenja i čestice punjenja se stvorene i uvedene pomoću gasa za sušenje kroz kolekcioni konus 22 u povezujući kanal 26, i onda u ciklon 28. U ciklonu, čestice se izdvajaju od gasa za sušenje i isparenog rastvarača, što dozvoljava česticama da budu sakupljene u kolekcionom sudu 29. Alternativno, umesto ciklona, može se koristiti filter da se izdvoje i sakupe delići od gasa za sušenje i isparenog rastvarača.

Gas za sušenje može biti praktično bilo koji gas, ali radi minimiziranja rizika pojave požara ili eksplozije usled paljenja zapaljivih gasova, i da bi se minimizirala

neželjena oksidacija leka, polimera za povećanje koncentracije, ili drugih materijala u disperziji, koriste se inertni gasovi kao što su azot, azotom obogaćen vazduh ili argon. Temperatura gasa za sušenje na ulasku gasa u aparat 10 je tipično od oko 60°C do oko 300°C. Temperatura čestica proizvoda, gasa za sušenje i isparenog rastvarača na

izlasku ili donjem kraju 23 kolekcionog konusa 22 je tipično u opsegu od oko 0°C do oko 100°C.

Kao stoje ranije pomenuto logično je da stvaranje homogene čvrste amorfne disperzije koja sadrži lek male rastvorljivosti i polimer koji povećava rastvorljivost zahteva upotrebu dvo-fluidnog rasprskivača, tipa prikazanog na Slici 2, da bi se proizvelo raspršeno punjenje koje sadrži rastvarač sa relativno malim kapljicama. U dvo-fluidnim rasprskivačima, punjenje koje sadrži rastvarač 32 je mešano sa gasom za raspršivanje 36, takvim kao što je vazduh ili azot, što dovodi do raspršivanja punjenja koje sadrži rastvarač u male kapljice. Raspršene kapi punjenja koje sadrži rastvarač dobijene dvo-fluidnim rasprskivačem tipično imaju prečnik od 50 um ili manje. Često, većina kapi ima prečnik od 30 um ili manje. Ova mala veličina kapi dovodi do velike površine koja omogućava brzo isparavanje rastvarača iz kapi. Zdrava pamet sugeriše daje ovo brzo sušenje potrebno da bi se dobile čvrste disperzije koje su homogene. Međutim, dobijene čestice osušene disperzije u opštem slučaju imaju prečnik od 30 um ili manje, pri čemu je srednja vrednost prečnika tipično 10 do 20 um. Ova mala veličina čestica vodi ka relativno lošim karakteritikama tečljivosti za disperzione čestice. Osim toga, kako je ranije pomenuto, upotreba dvo-fluidnih rasprskivača dovodi do stvaranja velikog udela sitnozrnih čestica. Ove čestice ne samo da dovode do loših karakteristika tečljivosti proizvoda, već su dovoljno male da je njihov električni naboj koje često poseduju veliki u odnosu na njihovu masu usled njihovog velikog odnosa površine prema masi. To omogućava česticama da se slepe jedna za drugu ili za površinu sušnice. Takve male čestice sa električnim nabojem pokazuju loše efikasnosti sakupljanja kako u šemama sa ciklonom tako i onim na bazi filtra.

Poznato je da rasprskivači pod pritiskom, tipa prikazanog na Slici 3, proizvode veće kapi nego dvo-fluidni rasprskivači, koji tipično imaju prečnik od 100 do 500 um. Vreme koje je potrebno za izdvajanje rastvarača iz takvih većih kapljica je duže nego ono iz manjih kapljica, kao što su one proizvedene dvo-fluidnim rasprskivačama. Uprkos ovom dužem vremenu koje je potrebno za izdvajanje rastvarača, pronalazači su otkrili da ispravan izbor sastava rastvarača i uslova procesiranja, homogene osušene raspršivanjem disperzije mogu ipak da budu proizvedene korišćenjem rasprskivača pod pritiskom. Osim toga, disperzije koje su dobijene upotrebom rasprskivača pod pritiskom imaju suštinski veću srednju veličinu čestica, sa minimalnim prisustvom sitnozrnih čestica. Prioritetno, najmnanje 80 zapr. % disperzionih čestica, i još prioritetnije najmanje 90 zapr. % imaju prečnike veće od 10 um. Dobijene disperzije imaju prema tome poboljšane karakteristike tečljivosti i poboljšane efikasnosti sakupljanja, a da pri tome još uvek postižu isti stepen povećanja koncentracije leka kao što se postiglo sa konvencionalnim dvo-fluidnim rasprskivačima.

LEK

Ovaj pronalazak je koristan u stvaranju čvrstih amorfnih disperzija leka i polimera koji povećavaju koncentraciju. Izraz "lek" je konvencionalan, i označava jedinjenje koje ima blagotvorne profilaktičke i/ili terapeutske osobine kad se administrira životinji, naročito ljudskim bićima. Lek ne mora da bude malo rastvorljiv lek da se može koristiti u ovom pronalasku, mada su malo rastorljivi lekovi prioritetna klasa za upotrebu u ovom pronalasku. Čak i lek koji pored toga pokazuje znatnu rastvorljivost u željenoj sredini gde se koristi može da ima koristi od povećane rastvorljivosti/bioraspoloživosti koja je učinjena mogućom ovim pronalaskom ako dodatak polimera koji povećava koncentraciju može da redukuje dozu koja je potrebna za terapeutsku efikasnost ili da poveća brzinu apsorpcije leka u slučajevima gde je brzi početak efikasnosti leka poželjan.

Ovaj pronalazak je naročito pogodan za pripremu čvrstih disperzija i povećanje rastvorlj ivo sti "malo rastvorljivog leka", što znači da lek može biti "suštinski nerastvoran u vodi", što opet znači da lek ima minimalnu rastvorlj ivost u vodi na fiziološki relevantnom pH (t.j., pH 1 - 8) od manje od 0,01 mg/ml, "jedva rastvoran uvodi", to jest, ima rastvorlj ivost u vodi do oko 1 do 2 mg/ml, ili čak malu do srednju rastvorljivost u vodi, pri čemu ima rastvorljivost u vodi od oko 1 mg/ml do čak oko 20 do 40 mg/ml. Pronalazak je korisniji ukoliko rastvorljivost leka opada. Prema tome, peparati ovog pronalaska su prioritetni za malo rastvorljive lekove koji imaju rastvorljivost manju od lOmg/ml, prioritetnije manju od 1 mg/ml, i još prioritetnije manju od 0.1 mg/ml. U opštem slučaju, može se reći da lek ima odnos doze prema rastvorljivosti u vodi veći od 10 ml, i tipičnije veći od 100 ml, gde je rastvorljivost leka (mg/ml) minimalna vrednost koja je primećena u bilo kom fiziološki relevantnom vodenom rastvoru (onom koji ima pH vrednosti između 1 i 8), uključujući USP simulirane gastrične i intestinalne bufere, a doza je u mg. Prema tome, odnos doze prema rastvorlj ivosti u vodi može biti izračunat deljenjem doze (u

mg) sa rastvorljivošći (u mg/ml).

IPrioritetne klase lekova obuhvataju, ali nisu ograničene na, antihipertenzive,

agense protiv anksioznosti, agense protiv zgrušavanja, antikonvulzante, agense u za

snižavanje glukoze u krvi, dekongestante, aktihistaminike, antitisive, antineoplastike, beta blokatore, anti-inflamatore, antipsihotičke agense, kongitivne pojačivače, anti-aterosklerotičke agense, agense za redukciju holesterola, agense za smanjivanje gojaznosti, agense za auto imune poremećaje, agense protiv impotencije, antibakterijske i intigljivične agense, hipnotičke agense, agense protiv Parkisonizma, agense protiv Alcheimerove bolesti, antibiotike, antidepresante, antiviralne agense, inhibitore glikogen fosforilaze, i inhibitore holesterol ester transfer proteina (CETP).

Treba razumeti da svaki imenovani lek obuhvata neutralni oblik leka, njegove farmaceutski prihvatljive soli, i njegove prolekove.Specifični primeri antihipersenzitiva obuhvataju prazosin, nifedipin, amlodipin besilat, trimazosin i doksazosin; specifični primeri agensa za snižavanje glukoze u krvi su glipizid i hlorpropamid; specifičan primer agensa protiv impotencije je sildenafil i sildenafil citrat; specifični primeri antineoplastika obuhvataju hlorambucil, lomustin o ehinomicin; specifični primer antineoplastika imidazol tipa je tubulazol; specifični primer anti-hiperholesterolemika je kalcijum atorvastatin; specifični primeri anksiolitika obuhvataju hidroksizin hidrohlorid i doksepin hidrohlorid; specifični primeri anti-anflamatornih agenasa uključuju betametazon, prednisolon, aspirin, piroksikam, valdekoksib, karprofen, celekoksib, flurbiprofen i (+)-N-{4-[3-(4-fluorofenoksi)fenoksi]-2-ciklopenten-1 -il} -N-hiroksiureu; specifični primer barbiturata je fenobarbital; specifični primeri antivirala obuhvataju aciklovir, nelfinavir, i virazol; specifični primeri vitamina i nutricionih agenasa obuhvataju retinol i vitamin E; specifični primeri beta blokatora obuhvataju timolol i nadolol, specifičan primer emetika je apomorfin; specifični primeri diuretika onuhvataju hlortalidon i spironolakton; specifični primer antikoagulanta je dikumarol; specifični primeri kardiotonika obuhvataju digoksin i digitoksin, specifični primeri androgena obuhvataju 17-metiltestosteron i testosteron; specifični primer mineralnog kortikoida je dezoksicortikosteron; specifični primer steroidnog hipnotika/anestetika je alfaksalon; specifični primeri anaboličnih agenasa ukjučuju fluoksimesteron i metanstenolon; specifični primeri antidepresionih agenasa obuhvataju sulpirid, [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il]-(l-etilpropil)-amin, 3,5-dimetil-4-(3'-pentoksi)-2-(2',4',6'-trimetilfenoksi)piridin, piroksidin, fluoeksitin, paroksetin,venlafaksin i sertralin; specifični primeri antibiotika uklljučuju karbenicilin andanilnatrijum, bakampicilin hidrohlorid, troleandomicin, doksicilin hiklat, ampicilin i penicilin G; specifični primeri anti-infektva obuhvataju benzalkonijum hlorid i hlorheksidin; specifični primeri koronarnih vazodilatatora obuhvataju nitroglicerin i miofiazin; specifični primer hipnotika je etomidat; specifični primeri inhibitora karbonilne anhidraze obuhvataju acetazolamid i hlorzolamid; specifični primeri antigljivičnih agenasa obuhvataju ekonazol, terkonazol, fiukonazol,vorikonazol, i grizeofulvin; specifični primer antiprotozoala je metronidazol; specifični primeri antihelmintičnih agenasa obuhvataju tiabenzadol i oksfendazol i morantel; specifični primeri antihistaminika obuhvataju astemizol, levokabastin, cetirizin, dekarboetoksiloratidin, i cinarizin; specifični primeri antipsihotika obuhvataju ciprasidon, olanzepin, tiotiksen hidrohlorid, fluspirilan, risperidon i penfluridol; specifični primeri gastrointestinalnih agenasa obuhvataju loperamid i cizaprid; specifični primeri antagonista serotonina obuhvataju ketanserin i mianserin; specifični primer anestetika je lidokain; specifični primer hipoglikemičnog agensa je acetoheksamid; specifični primer anti-emetika je dimenhidrinat; specifični primer antibakterika je kotrimoksazol; specifični primer dopaminergičnog agensa je L-DOPA; specifični primeri agenasa protiv Alchajmerove bolesti su THA i donepezil; specifični primer aniti-ulcernog agensa/H2 antagonista je famotidin; specifični primeri sedativnih/hipnotičkih agenasa obuhvataju hlordiazepoksid i triazolam; specifični primer vazodilatatora je alprostadil; specifični primer inhibitora krvnih pločica je prostaciklin; specifični primeri ACE inhibitora/antihipertenzivnih agenasa obuhvataju enalaprilnu kiselinu, kvinapril i lizinopril; specifični primeri tetraciklinskih antibiotika obuhvataju oksitetraciklin i minociklin; specifični primeri makrolidnih antibiotika obuhvataju eritromicin, klaritromicin i spiramicin; specifični primer azalidnog antibiotika je azitromicin; specifični primeri inhibitora glikogen fosforilaze obuhvataju [R-(R<*>S<*>)]-5-hloro-N-[2-hidroksi-3-{metoksimetilamino}-3-okso-l-(fenilmetil)propil]-lH-indol-2-karboksamid i [(lS)-benzil-(2R)-hidroksi-3-{(3R,4S)-dihidroksi-pirolidin-1 -il}-3-oksopropil]amid 5-hloro-1 H-indol-2-karboksilne kiseline; specifični primeri CETP inhibitora obuhvataju izopropil estar [2R,4S]-4-acetil-[3,5-bis-trifluorometil-benzil)amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-karboksilne kiseline, etil estar [2R,4S] 4-[3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-hinolin-1 - karboksilne kiseline,i izoprpopil estar [2R,4S] 4-[3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-karboksilne kiseline.

DISPERZIJE KOJE SADRŽE LEK

Preparati proizvedeni metodom pronalaska sadrže disperzije leka i najmanje jednog polimera koji povećava koncentraciju. Bar veći deo leka u disperziji je amorfan. Kako je ovde korišćeno izraz " veći deo" leka znači daje najmanje 60% leka u disperziji amorfno, na suprot kristalnom obliku. Pod "amorfni" se podrazumeva jednostavno da lek nije u kristalnom stanju. Prioritetno, lek u disperziji je "suštinski amorfan", što znači da iznos leka u kristalnom obliju nije veći od oko 25%. Prioritetnije, lek u disperziji je "skoro amorfan", što znači da iznos leka u kristalnom obliku ne prelazi oko 10%. Iznos kristalnog leka moše biti određen rendgenskom difrakcijom praha (PXRD), skenirajućom elektronskom mikroskopijom (SEM), diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) ili bilo kojim drugim standardnim kvantitativnim merenjem.

Preparat može da sadrži od oko 1 do oko 80% težinskih leka, u zavisnosti od doze leka i efektivnosti polimera koji povećava koncentraciju. Povećanje koncentracije leka u vodi i relativna bioraspoloživost su tipično najbolji pri niskim nivoima leka, tipično manjim od oko 25 do 40 % tež. Međutim, usled praktične ograničenosti veličine doznog oblika, viši nivoi doze su često prioritetni i u mnogim slučajevima dovode do uspeha.

Amorfni lek moše da postoji u čvrstoj amorfnoj disperziji kao čista faza, kao čvrsti rastvor leka homogeno dispergovanog u polimeru ili bilo kojoj kombinaciji ovih stanja koja leži između njih. Disperzije su prioritetno suštinski homogene tako da je amorfni lek dispergovan što je moguće više homogeno u polimeru. Kako je ovde korišćeno, "suštinski homogen" znači daje udeo leka prisutnog u relativno čistim amorfnim domenima unutar čvrste disperzije relativno mali, reda veličine manje od 20% ukupne količine leka.

Pošto disperzija može da ima neke domene bogate lekom, prioritetno je da sama disperzija ima jednu prelaznu temperaturu stakla (Tg), koja potvrđuje daje disperzija suštinski homogena. To je u suprotnosti sa prostom fizičkom smešom čistih čestica leka i čistih čestica polimera, koje u opštem slučaju pokazuju dve različite Tg, jednu koja pripada leku i drugu koja pripada polimeru. Tg kako je ovde korišćen je karakateristična temperatura gde staklasti materijal, pri postepenom zagrevanju, trpi relativno brzu (t.j., u 10 do 100 sekundi) fizičku promenu iz stalkastog stanja u gumasto stanje. Tg amorfnog materijala kao što jc polimer, lek ili disperzija može biti meren različitim tehnikama uključujući dinamički mehanički analizator (DMA), dilatometar, dielektrični analizator ili pomoću DSC. Prava vrednost merena svakom od tehnika može unekoliko da varira ali obično pada unutar 10 do 30°C. Bez obzira na korišćenu tehniku, kad amorfna disperzija pokazuje jednu Tg, to indicira daje dosperzija suštinski homogena. Disperzije ovog pronalaska koje su suštinski homogene su u opštem slučaju fizički stabilnije i imaju poboljšane osobine povećanja koncentracije i za uzvrat, poboljšanu bioraspoloživost u odnosu na nehomogene disperzije.

POLIMEPJ KOJI POVEĆAVAJU KONCENTRACIJU

Polimeri koji povećavaju koncentraciju pogodni za upotrebu u preparatima ovog pronalaska treba da budu inertni u tom smislu da oni hemijski ne reaguju sa lekom na nepovoljan način. Polimer može biti neutralan ili jonizacioni, i treba da ima rastvorljivost od vodi ud najmanje 0.1 mg/ml u bar delu opsega pH od 1 - 8.

Polimer koji povećava koncentraciju treba da zadovolji najmanje jedan, i prioritetnije, oba od sledećih uslova. Prvi uslov je da polimer koji povećava koncentraciju povećava maksimum koncentracije leka (MDC) u sredini gde se primenjuje u odnosu na kontrolni preparat koji sadrži ekvivalentan iznos nedispergovanog leka ali ne i polimer koji povećava koncentraciju. To jest, kad je jednom preparat unet u sredinu gde se koristi, polimer povećava koncentraciju u vodi leka u odnosu na kontrolni preparat. Prioritetno, polimer povećava MDC leka u vodenom rastvoru najmanje 1.25 puta u odnosu na kontrolni preparat, prioritetnije najmanje 2 puta, i najprioritetnije najmanje 3 puta. Drugi uslov je da polimer koji povećava koncentraciju povećava površinu ispod krive koncentracija - vrema (AUC) leka u sredini gde se koristi u odnosu na kontrolni preparat koji sadrži nedispergovan lek ali ne i polimer kako je gore opisano. To znači, u sredini gde se koristi, preparat koji sadrži lek i polimer koji povećava koncentraciju obezbeđuje AUC za bilo koji period od 90 min između vremena unošenja u sredinu gde se koristi i oko 270 min oposle unošenja u sredinu gde se koristi koji je najmanje 1.25 puta veći od onog kontrolnog preparata koji sadrži ekvivalentnu količinu leka ali ne i polimer. Prioritetnije, AUC koji obezbeđuje preparat je najmanje 2 puta, i još prioritetnije najmanje 3 puta veći od kontrolnog preparata.

Kao što je ovde korišćeno, "sredina gde se koristi" može biti iliin vivosredina GI trakta sisara, naročito ljudi, iliin vitrosredina test rastvora, kao što jc puferovani fosfatni slani rastor (PBS) ili Model Fasted Duodenal (MFD) rastvor.

Polimeri koji povećavaju koncentraciju pogodni za upotrebu u ovom pronalasku mogu biti celulozni i ne-celulozni. Polimeri mogu biti neutralni ili jonizacioni u vodenom rastvoru. Od ovih, jonizacioni i celulozni polimeri su prioritetni, pri čemu su još prioritetniji jonizacioni celulozni polimeri.

Prioritetno je da polimer koji povećava koncentraciju bude "amfilini" po prirodi što znači da polimer ima hidrofobne i hidrofilne delove. Amfilni polimeri su prioritetni zati što se veruje da takvi polimeri teže da imaju relativno jaku interakciju sa lekom i mogu da aktiviraju stvaranje različitih tipova polimer/lek skupova u rastvoru. Naročito prioritetna klasa amfilnih polimera su oni koji su jonizacioni, pri čemu jonizacioni deo takvih polimera, kad su jonizovani, čini bar deo hidrofilnog dela polimera. Na primer, nevezujući se za neku posebnu teoriju, takav polimer-lek skup može da sadrži grupe hidrofobnog leka okružene polimerom koji povećava koncentraciju sa polimerovim hidrofobnim delovima okrenutim prema leku i hidrofilnim oblastima polimera okrenutim prema vodenoj okolini. Alternativno, u zavisnosti od specifične hemijske prirode leka, jonizovane funkcionalne grupe polimera mogu da se spoje , na primer, preko sparivanja jona ili vodonične veze, sa jonskim ili polarnim grupama leka. U slučaju jonizacionh polimera, hidrofilne oblasti polimera će uključivati jonizovane funkcionalne grupe. Osim toga, odbijanje jonizovanih grupa istih naboja takvih polimera (gde je polimer jonizacioni) mogu da služe da ograniče veličinu skupova polimer/lek na nanometarsku ili submikronsku skalu. Takvi skupovi leka/ polimera koji povećava koncentraciju u rastvoru mogu da nalikuju na polimere slične micelarnim strukturama sa nabojem. U svakom slučaju, bez obzira na mehanizam akcije, pronalazači su primetili da takvi amfilni polimeri, naročito jonizacioni celulozni polimeri kao što su oni izlistani u daljem tekstu, reaguju sa lekom tako da održavaju višu koncentraciju leka u vodenoj sredini gde se koristi.

Jedna klasa polimera pogodna za upotrebu u ovom pronalasku sadrži ne-jonizacione (neutralne) ne-celulozne polimere. Primeri ovih polimeri obuhvataju: vinil polimere i kopolimere koji imaju najmanje jedan supstituent izabran iz grupe koja se sastoji od hidroksila, alkilcikloksi i cilkikamido; polivinil alkohole koji imaju bar jedan deo njihovih jedinica koje se ponavljaju u nehidrolizovanom (vinil acetat) obliku; polivinil alkohol polivinil acetat kopolimere; polivinil pirolidin; i polietilen polivinil alkohol kopolimere; i polioksietilen-polioksipropilen kopolimere.

Prioritetna klasa neutralnih ne-celuloznoh polimera se sastoji od vinil kopolimera od bar jedne hidrofilne jedinice koja se ponavlja a koja sadrži hidroksil i bar jedne hidrofobne jedinice koja se ponavlja a sadrži alkil ili aril. Takvi neutralni vinil kopolimeri su nazvani "amfilni hidroksil-funkcionalni vinil kopolimeri". Smatra se da amfilni hidroksil-finkcionalni vinil kopolimeri obezbeđuju visoko povećanje koncentracije usled amfilnosti ovih kopolimera koja daje kako dovoljno hidrofobnih grupa da međusobno reaguju sa hidrofobnim, malo rastvorlj ivim lekovima, tako i dovoljno hidrofilnih grupa da imaju dovoljnu rastvorljivost u vodi za dobro rastvaranje. Kopolimerna struktura amfilnih hidroksil-funkcionalnih vinil kopolimera takođe omogućava da njihova hidrofilnost i hidrofobnost bude podešena tako da maksimizira efikasnost sa specifičnim malo rastvorljivim lekom.

Prioritetni kopolimeri imaju opštu strukturu:

gde A i B predstavljaju "hidrofilne, koji sadrže hidroksil",odnosno "hidrofobne" supstituente, a n i m predstavljaju srednji broj hidrofilnih vinil jedinica koje se ponavljaju, odnosno srednji broj hidrofobnih vinil jedinica koje se ponavljaju po molekulu polimera. Kopolimeri mogu da budu blok kopolimeri, nesređeni kopolimeri ili mogu da imaju bilo koju strukturu između ovih ekstrema. Zbir n i m je u opštem slučaju od oko 50 do oko 20 000 i prema tome polimeri imaju molekulsku težinu od oko 2 500 do oko 1 000 000 daltona.

Hidrofilne jedinice koje se ponavljaju a sadrže hidroksil mogu da budu jednostavno hidroksil (-OH) ili mogu da budu bilo koji alkil kratkog, 1-6 ugljenika, lanca sa jednim ili više hidroksila koji su za njega pripojeni. Alkil supstituisan hidroksilom može da bude pripojen za vinilni kostur preko ugljenik-ugljenik ili bilo koje druge veze. Stoga, primeri "A" struktura obuhvataju, osim samog hidroksila, hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, hidroksimetoksi, hidroksietoksi i hidroksipropoksi.

Hidrofobni supstituent "B" može jednostavno da bude: vodonik (-H), u kom slučaju hidrofobna jedinica koja se ponavlja je etilen; alkil ili aril supstituent sa do 12 ugljenika pripojenih preko ugljenik-ugljenik veze kao metil, etil ili fenil; alkil ili aril supstituent sa do 12 ugljenika pripojenih preko bilo koje veze kao što je metoksi, etoksi ili fenoksi; alkil ili aril supstituent sa do 12 ugljenika pripojenih preko estarske veze kao što je acetat, propionat, butirat ili benzoat. Amfilni hidroksil-funkcionalni vinil kopolimeri ovog pronalaska mogu biti sintetizovani bilo kojom konvencionalnom metodom koja se koristi za pripremu supstituisanih vinil kopolimera. Neki supstituisani vinil kopolimeri kao što je alkohol/polivinil acetat su dobro poznati i komercijalno dostupni.

Naročito pogodna subklasa amfilnih hidroksil-funkcionalnih vinil kopolimera za sintezu je ona gde hidrofobni supstituent "B" sadrži hidrofilni supstituent "A" za koji je pripojen alkilat ili arilat preko estarske veze za jedan ili više hidroksila A. Takvi kopolimeri mogu biti sintetizovani najpre stvaranjem homopolimera hidrofobne vinilne jedinice koja se ponavlja i ima supstituent B, praćeno hidrolizom dela estarkih grupa da bi se deo hidrofobnih jedinica koje se ponavljaju pretvorio u hidrofilne jedinice koje se ponavljaju i sadrže hidroksil koje ima supstituent A. Na primer, parcijalna hidroliza homopolimera, polivinilbutirata, daje kopolimer vinilalkohol/vinilbutirat kopolimer za koji A je hidroksil (-OH) a B je butirat (-OOC-CH2-CH2-CH3).

Za sve tipove kopolimera, vrednost n mora biti dovoljno velika u odnosu na vrednost m tako da dobijeni polimer bude bar delimično rastvorljiv u vodi. Mada vrednost odnosa , n/m varira u zavisnosti od vrste A i B, ona je u opštem slučaju najmanje 1 i češće oko 2 ili više. Odnos n/m može biti visok do 200. Kad je kopolimer stvoren hidrolizom hidrofobnog hopolimera, relativne vrednosti n i m su tipično predstavljene kao "procenat hidrolize", koji predstavlja udeo (izražen u procentima) ukupnih jedinica koje se ponavljaju kopolimera, a koje su u hidrolizovanom ili hidroksil obliku. Procenat hidrolize, H, je dat kao

H= 100x[n/(n+m)]

Prema tome, vinilbutirat/vinilalkohol kopolimer ( stvoren hidrolizom dela butirat grupa) koji ima procenat hidrolize od 75% ima n/m odnos 3.

Naročito prioritetna porodica amfilnih hidroksil-funkcionalnih vinil kopolimera su one gde je A hidroksil a B acetat. Takvi kopolimeri se nazivaju vinilacetat/vinilalkohol kopolimeri. Neke komercijalne vrste se takođe ponekad referišu jednostavno kao polivinilalkohol. Međutim, pravi hopolimer polivinilalkohol nije amfilan i skoro potpuno je nerastvoran u vodi. Prioritetni polivinilacetat/polivinilalkohol kopolimeri su oni gde je H između 67% i 99.5%, ili n/m ima vrednost između oko 2 i 200. Prioritetna srednja molekulska težina je između 2500 i 1 000 000 i još prioritetnije između oko 3000 i 100 000 daltona.

Druga klasa polimera pogodnih za upotrebu u ovom pronalasku sadrži jonizacionei ne-celulozne polimere. Primeri ovaih polimera obuhvataju: vinil polimere sa funkcionalnom karboksilnom kiselinom, kao što su polimetakrilati sa funkcionalnom karboksilnom kiselinom i poliakrilati sa funkcionalnom karboksilnom kiselinom kao što su serije EUDRAGIT<®>koje proizvodi Rohm Tech Inc., Malden, Masačusets, amino-funcionalni poliakrilati i polimetakrilati; proteini kao stoje želatin i albumin; škrobovi sa funkcionalnom karboksilnom kiselinom kao što je škrob glikolat.

Ne-celulozni polimeri koji su amfilni su kopolimeri relativno hidrofilnih i relativno hidrofobnih monomera. Primeri obuhvataju akrilat i matakrilat kopolimere. Primeri komercijalnih vrsta obuhvataju EUDRAGIT<®>serije , koje su kopolimeri metakrilata i akrilata.

Prioritetna klasa polimera sadrži jonizacione i neutralne (ili ne-jonizacione) celulozne polimere sa najmanje jednim estarski i/ili etarski vezanim supstituentom u kome polimer ima stepen supstitucije od najmanje 0.05% za svaki supstituent. Treba napomenuti da u nomenklaturi polimera koja je ovde korišćena, etarski vezani supstituenti su ranije dodavani nazivu "celuloza " kao grupa koja je vezana za etarsku grupu; na primer, " celuloza etilbenzoeve kiseline " ima kao supstituente etoksibenzoevu kiselinu. Analogno, estarski vezani supstituenti su navedeni posle<*>"celuloza" kao karboksilat; na primer, "ftalat celuloze" ima jednu karboksilnu kiselinu svake ftalatne grupe estarski vezanu za polimer a druga karboksilna kiselina nije reagovala.

Treba takođe napomenuti da se naziv polimera kao što je "acetat ftalat celuloze" (CAP) odnosi na bilo koju porodicu celuloznih polimera koje imaju acetatne i ftalatne grup vezane preko estarske veze za značajnu frakciju hidroksilnih grupa celuloznog polimera. U opštem slučaju, stepen supstitucije svake grupa supstituenata može da bude u opsegu od 0.05 do 2.9 sve dok su drugi kriterijum za polimer zadovoljeni. "Stepen supstitucije" se odnosi na srednji broj od tri hidroksila po saharidnoj jedinici koja se ponavlja na celuloznom lancu koji su supstituisani. Na primer, ako su svi hidroksili na celuloznom lancu supstituisani ftalatom, stepen supstitucije ftalata je 3. Takođe su u svaku porodicu polimera uključeni celulozni polimeri koji imaju dodatne supstituente u relativno malom broju koji ne menjaju suštinski efikasnost polimera.

<*->odnosi se na nomenklaturu na engleskom jeziku.

Amfilne celuloze sadrže polimere u kojima je osnovni celulozni polimer supstituisan na bilo kojoj ili na sve tri hidroksilne grupe koje su prisutne na svakoj saharidnoj jedinici koja se ponavlja najmanje jednim relativno hidrofobnim supstituentom. Hidrofobni supstituent može ustvari da bude bilo koji supsituent koji, ako je supstituisan na dovoljno visokom stepenu supstitucije, može da učini celulozni polimer suštinski nerastvornim u vodi. Primeri hidrofobnih supstituenata uključuju etarski vezane alkil grupe kao što je metil, etil, propil butil, itd.; ili estarski vezane alkil grupe kao što su acetat, propionat, butirat, itd.; i etarski ili estarski vezane aril grupe kao što su fenil, benzoat, li fenilat. Hidofilne oblasti polimera mogu biti ili oni delovi koju su relativno nesuptituisani, pošto su nesupstituisani hidrksili sami po sebi relativno hidrofilni, ili one oblasti koje su supstituisane hidrofilnim supstituentima. Hidrofilni supstituenti pbuhvataju etarski ili estarski vezane nejonizacionei grupe kao što je hidroksi alkil susptituenti hidroksietil, hidroksipropil, i alkil etarske grupe kao što je etoksietoksi ili metoksietoksi. Naročito ptioritetni hidrofilni supstituenti su oni koji su etarski ili estarski vezane jonizacionei grupe kao stoje karboksilna kiselina, tiokarboksilna kiselina, supstituisane fenoksi grupe, amini, fosfati ili sulfonati.

Jedna klasa celuloznih polimera sadrži neutralne polimere, što znači da su polimeri suštinski nejonizacioni u vodenom rastvoru. Takvi polimeri sadrže nejonizacionei supstituente, koji mogu biti ili etarski vezani ili estarski vezani. Primeri etarski vezanih ne-jonizacionih supstituenata obuhvataju: alkil grupe, kao što je metil, etil, propil, butil, itd.; hidroksi alkil grupe kao što jehidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, itd.; i aril grupe kao što je fenil. Primeri estarski vezanih ne-jonizacionih supstituenata obuhvataju: alkil grupe, kao što je acetat, propionat, butirat, itd.; i aril grupe kao što je fenilat. Međutim, kad su uključene aril grupe, biće možda potrebno da polimer uključi dovoljan iznos hidrohilnih supsutuenata tako da polimer ima bar neku rastvorljivost u vodi na bilo kom fiziološki relevantnom pH od 1 do 8.

Primeri ne-jonizacionih celuloznih polimera koji se mogu koristiti kao polimeri obuhvataju: hidroksipropil metil acetat celuloze, hidroksipropil metil celulozu, hidroksipropil celulozu, metil celulozu, hidroksietil metil celulozu, hidroksietil acetat celuloze, i i hidroksietil etil celulozu.

Prioritetna grupa neutralnih celoloznih polimera su oni koji su amfilni. Egzemplarni polimeri obuhvataju hidroksipropil metil celulozu i hidroksipropil acetat celuloze, gde celulozna jedinica koja se ponavlja koja ima relativno veliki broj metil ili acetat supstituenata u odnosu na nesupstituisane hidroksili ili hidroksipropil supstituente čini hidrofobne regione u odnosu na druge jedinice koje se ponavljaju polimera.

Prioritetna klasa celuloznih polimera sadrži polimere koji su bar delimično jonizacioni na fiziološki relevantnom pH i uključuju najmanje jedan jonizacioni supstituent, koji može biti ili etarski vezan ili estarski vezan. Primeri etarski vezanih jonizacionih supstituenata obuhvataju: karboksilne kiseline, kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, benzoeva kiselina, salicilna kiselina, alkoksinebzoična kiseline kao što su etoksibenzoevaa kiselina i propoksibenzoeva kiselina, razni izomeri alkoksiftalne kiseline kao što je etoksiftalna kiselina i etoksiizoftalna kiselina, razni izomeri alkoksinikotinske kiseline kao što je etoksinikotinska kiselina, i razni izomeri pikolinske kiseline kaošto je etoksipikolinska kiselina, itd.; tiokarboksilne kiseline, kao što je tiosirćetna kiselina; supstituisane fenoksi grupe, kao što je hidroksifenoksi itd.; amini, kao što je aminetoksi, dietilaminoetoksi, trimetilaminoetoksi, itd.; fosfati, kao što je etoksi fosfat; i sulfonati, kao što je etoksi sulfonat. Primer estarski vezanih jonizacionih supstituenata obuhvataju: karboksilne kiseline, kao što je ćilibarna, limunska, ftalatna, tereftalatna, trimelitna, i različiti izomeri piridinkarboksilnih kiselina, itd; tiokarboksilne kiseline, kao što je tioćilibarna, supstituisane fenoksi grupe, kao Stoje amino salicilna kiselina; amini, kao što su prirodne ili sintetične amino kiseline, kao što je alanin ili fenilalanin; fosfati, kao što je acetil fosfat; i sulfonati, kao što je acetil sulfonat. Da bi aromatično-supstituisani polimeri takođe imali potrebnu rastvorljivost u vodi, takođe je poželjno da dovoljno hidrofilnih grupa kao što su funkcionalne grupe hidroksipropil ili karboksilne kiseline budu pripojene za polimer da bi učinile polimer rastvorljivim u vodi bar na onim pH vrednostima gde su bilo koje jonizacionei grupe jonizovane. U nekim slučajevima, aromatični supstituent može sam da bude jonizacioni, kao što je ftalatni ili trimelitni supsituenti.

Primeri celuloznih polimera koji se bar delimično jonizovani na fiziološki relevantnom pH obuhvataju: hidroksipropil metil acetat sukcinat celuloze, hidroksipropil metil sukcinat celuloze, hidroksipropil acetat sukcinat celuloze, hidroksietil metil sukcinat celuloze, hidroksietil acetat sukcinat celuloze, hidroksipropil metil ftalat celuloze, hidroksietil metil acetat sukcinat celuloze, hidroksietil metil acetat ftalat celuloze, karboksietil celulozu, karboksimetil celulozu, karboksimetil etil celulozu, etil karboksimetil celulozu, acetat ftalat celuloze, metil acetat ftalat celuloze, etil acetat ftalat celuloze, hidroksipropil acetat ftalat celuloze, hidroksipropil acetat ftalat celuloze, hidroksipropil metilacetat sukcinat ftalat celuloze, hidroksipropil metil sukcinat ftalat celuloze, propionata ftalat celuloze, hidroksipropil butirat ftalat celuloze, acetat trimelitat celuloze, metil acetat trimelitat celuloze, etil acetat trimelitat celuloze, hidroksipropil acetat trimelitat celuloze, hidroksipropil metil acetat trimelitat celuloze, hidroksipropil acetat trimelitat sukcinat celuloze, propionat trimelitat celuloze, butirat trimelitat celuloze, acetat tereftalat celuloze, acetat izoftalat celuloze, acetat piridinkarboksilat celuloze, acetat celuloze salicilne kiseline, acetat celuloze hidroksipropil salicilne kiseline, acetat celuloze etilbenzoeve kiseline, acetat celuloze hidroksipropil etilbenzoevne kiseline, acetat celuloze etil ftalne kiseline, acetat celuloze etil nikotinske kiseline, i acetat celuloze etil pikolinske kiseline.

Primeri celuloznih polimera koji zadovoljavaju definiciju da su amfilni, i imaju hidrofilne i hidrofobne regione, ubuhvataju polimere kao što su acetat ftalat celuloze i acetat trimelitat celuloze gde su celulozne jedinice koje se ponavljaju i imaju jedan ili više acetatnih supstituenata hidrofobne u odnosu na one koje nemaju acetatne supstituente ili imaju jedan ili više jonizovanih ftalat ili trimelitat supstituenata.

Naročito poželjna podgrupa celuloznih jonizacionih polimera su oni koji imaju kako aromatični supsistuent funkcionalne karboksilne kiseline tako i alkilatni supstituent pa su zato amfilni. Primeri ovi polimera uključuju acetat ftalat celuloze, metil acetat ftalat celuloze, etil acetat ftalat celuloze, hidroksipropil acetat ftalat celuloze, hidroksipropil metil ftalat celuloze, hidroksipropili metilftalat celuloze, hidroksipropil metil acetat ftalat celuloze, hidroksipropil acetat ftalat sukcinat celuloze, propionat ftalat celuloze, hidroksipropil butirat ftalat celuloze, hidroksipropil butirat ftalat celuloze, acetat trimelitat celuloze, metil acetat trimelitat celuloze, etil acetat trimelitat celuloze, hidroksipropil acetat trimelitat celuloze, hidroksipropil metil acetat trimelitat celuloze, hidroksipropil acetat trimelitat sukcinat celuloze, propionat trimelitat celuloze, butirat trimelitat celuloze, acetat tereftalat celuloze, acetat izoftalat celuloze, acetat piridinkarboksilat celuloze, acetat celuloze salicilne kiseline, acetat celuloze hidroksipropil salicilne kiseline, acetat celuloze etilbenzoeve kiseline, acetat celuloze hidroksipropil etilbenzoevne kiseline, acetat celuloze etil ftalne kiseline, acetat celuloze etil nikotinske kiseline, i acetat celuloze etil pikolinske kiseline.

Druga naročito poželjna podgrupa celuloznih jonizacionih polimera su oni koji imaju ne-aromatične karboksilatne supstituente. Primeri ovih polimera uključuju hidroksipropil metil acetat sukcinat celuloze, hidroksipropil metil sukcinat celuloze, hidroksipropil acetat sukcinat celuloze, hidroksietil metil sukcinat celuloze, hidroksietil acetat sukcinat celuloze, i karboksimetil etil celulozu.Od ovih celuloznih polimera koji se bar delimično jonizovani na fiziološki relevantnim vrednostima pH, pronalazači su našli da su sledeći prioritetni: hidroksipropil metil acetat sukcinat celuloze, hidroksipropil metil ftalat celuloze, acetat ftalat celuloze, acetat trimelitat celuloze i karboksimetil etil celuloza. Najprioritetniji je hidroksipropil metil acetat sukcinat celuloze (HPMCAS).

Sledeća klasa polimera se sastoji od neutralizovanih kiselih polimera. Izraz "neutralizovani kiseli polimer" označava bilo koji kiseli polimer kod koga je značajni udeo "kiselih grupa" ili "kiselih supstituenata" "neutralizovan"; to jest postoji u svom deprotonizovanom obliku. Izraz "neutralizovani kiseli polimer" označava bilo koji celulozni "kiseli polimer" kod koga je značajni udeo "kiselih grupa" ili "kiselih supstituenata" "neutralizovan"; to jest postoji u svom deprotonizovanom obliku. Izraz "kiseli polimer" označava bilo koji polimer koji poseduje značajan broj kiselih grupa. U opštem slučaju, značajan broj kiselih grupa trebalo bi da bude veći ili jednak oko 0.1 miliekvivalenata kiselih grupa po gramu polimera. "Kisele grupe" uključuju bilo koju funkcionalnu grupu koja je dovoljno kisela da, u kontaktu sa vodom ili rastvorena u vodi, može bar delimično da da vodonikov katjon vodi i prema tome poveća koncentraciju vodonikovih jona. Ova definicija obuhvata bilo koju funkcionalnu grupu ili "supstituent", kako je označeno kad je funkcionalna grupa kovalentno vezana za polimer, koji ima pKamanje od oko 10. Primeri klasa funkcionalnih grupa koje su uključene u gornji opis obuhvaraju karboksilne kiseline, tiokarboskilne kiseline, fosfate, fenolne grupe, i sulfonate. Takve funkcionalne grupe mogu sačinjavati primarnu strukturu polimera kao što je poliakrilna kiselina, ali u opštem slučaju su ko valentno vezane za kostur osnovnog polimera i stoga nazvane "supstituenti". Neutralizovani kiseli polimeri su detaljnije opisani u SAD Patentnoj prijavi serijski br. 60/300,255 predate 22. juna 2001, čija su relevantna otkrića ovde uključena kao referenca.

Dok su specifični polimeri razmatrani kao pogodni za upotrebu u disperzijama koje se mogu napraviti ovim pronalaskom, smeše takvih polimera mogu takođe da budu pogodne. Prema tome, namera je da izraz "polimer koji povećava koncentraciju" obuhvati i smeše polimera pored jedne vrste polimera.

Iznos polimera koji povećava koncentraciju u odnosu na iznos leka prisutnog u sdisperzijama osušenim raspršivanjem napravljenih ovim pronalaskom zavisi od leka i polimera koji povećava koncentraciju i odnos težina leka prema polimeru može da varira u širokom opsegu opsegu od 0.01 do 5. Međutim, u većini slučajeva, izuzev kad je doza leka baš mala, na primer 25 mg ili manja, prioritetno je da odnos leka prema polimeru bude veći od 0.05 i manji od 2.5, i često je primećeno povećanje koncentracije leka ili relativna bioraspoloživost kod odnosa leka prema polimeru od 1 ili manje za neke lekove čak 0.2 i manje. U slučajevima kad je doza leka oko 25 mg ili manje, odnos težina leka prema polimeru može biti znatno manji od 0.05.U opštem slučaju, bez obzira na dozu, povećanje u koncentraciji leka ili relativne bioraspoloživosti raste sa smanjenjem odnosa težina leka prema polimeru. Međutim, us led praktičnih ograničenja kako bi se održala mala ukupna masa tablete, kapsule ili suspenzije, često je poželjno da se koristi relativno visoki odnos leka prema polimeru dokle god se dobijaju zadovoljavajući rezultati. Maksimalni odnos lek:polimer koji daje zadovoljavajuće rezultate varira od leka do leka i najbolje je određenin vitroi/iliin vivotestovima rastvaranja opisanim kasnije u tekstu.

U opštem slučaju, da bi se maksimizirala koncentracija leka ili relativna bioraspoloživost, prioritetni su manji odnosi leka u odnosu na polimer. Pri niskim odnosima leka prema polimeru, postoji dovoljno polimera koji povećava koncentraciju dostupnog u rastvoru da osigura inhibiciju precipitacije ili kristalizacije leka iz rastvora i, stoga, srednja koncentracija leka je mnogo veća. Za visoke odnose leka prema polimetu, moguće je da u rastvoru ne postoji dovoljna količina polimera koji povećava koncentraciju i može lakše da dođe do precipitacije ili kristalizacije leka. Međutim, količina polimera koji povećava koncentraciju koji se može koristiti u doznom oblikuje često ograničen maksimalnom ukupnom masom doznog oblika koja je prihvatljiva. Na primer, kad se želi oralno doziranje ljudima, kod niskih odnosa lek/polimer ukupna masa leka i polimera može biti neprihvatljivo velika za isporuku željene doze u jednoj tableri ili kapsuli. Zbog toga, često je potrebno koristiti odnose lek/polmer koji su manji od onih koji daju maksimalnu koncentraciju leka ili relativnu bioraspoloživost u specifičnom doznom obliku koji je dovoljno mali da bude lako isporučen u sredinu gde se koristi.

POVEĆANJE KONCENTRACIJE

Polimer koji povećava koncentraciju je prisutan u disperzijama osušenim raspršivanjm koje su dobijene ovim pronalaskom u dovoljnoj količini tako da poveća koncentraciju leka u sredini gde se koristi u odnosu na kontrolni preparat. Minimalno, preparati stvoreni ovim pronalaskom obezbeđuju povećanje koncentracije u odnosu na kontrolu koja sadrži sam nedispergovani lek. Zbog toga, polimer koji povećava koncentraciju je prisutan u dovoljnoj količini tako da kada je preparat administriran u sredinu gde se koristi, preparat obezbeđuje povećanu koncentraciju leka u odnosu na kontrolu koja se sastoji od ekvivalentne količine kristalnog leka, ali bez prisustva polimera koji povećava koncentraciju.

Preparati koji sadrže lek i polimer koji povećava koncentraciju povećali su koncentraciju rastvorenog leka uin vitrotest rastvorima, Pokazano je daje povećana koncentracija leka uin vitrotest rastvorima u MFD i PBS rastvorima dobar indikatorin vivoefikasnosti i bioraspoloživosti.Pogodan PBS rastvor je vodeni rastvor koji sadrži 20 mM Na2HP04, 47 mM KH2P04, 87 raM NaCl i 0.2 mM KC1, podešen na pH 6.5 sa NaOH. Pogodan MFD rastvor je isti kao PBS rastvor sa dodatkom 7.3 mM tauroholne kiselinei 1.4 mM l-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfoholina. Naročito, preparat ovog pronalaska može biti testiran na rastvorljivost njegovim dodatkom u MFD ili PBS rastvor i mućkanjem da se potpomogne rastvaranje. U opštem slučaju, količina preparata dodanog u rastvor u takvom testu je količina koja bi, ako je sav lek u preparatu rastvoren, proizvela koncentraciju leka koji je bar oko 2 puta i prioritetno bar 10 puta veća od ravnotežne rastvorlj ivosti samog leka u test rastvoru. Da bi se demonstrirali još veći nivoi koncentracije rastvorenog leka, dodate su još veće količine preparata test rastvoru.

U jednom aspektu, preparat koji je napravljen ovim pronalaskom obezbeđuje MDC koji je najmanje 1.25 puta veći od ravnotežne koncentracije kontrolnog preparata ekvivalentne količine nedispergovanog leka i bez prisustva polimera. Drugim rečima, ako je ravnotežna koncentracija koju daje kontrolni preparat 1 ug/ml, onda preparat ovog pronalaska obezbeđuje MDC od najmanje oko 1.25 ug/ml. Uporedni preparat je konvencionalno sam nedispergovani lek, (tipično, sam kristalni lek u njegovom termodinamički najstabilnijemkristalnom obliku, ili u slučajevima kada kristalni oblik leka nije poznat, kontrola moše biti sam amorfni lek) ili lek plus količina inertnog razblaživača koja je ekvivalentna težini polimera u test preparatu. Prioritetno, MDC leka koji je postignut preparatima ovog pronalaska je najmanje 2 puta, i još prioritetnije najmanje 3 puta, veća od ravnotežne koncentracije kontrolnog preparata.

Alternativno, preparati stvoreni ovim pronalaskom obezbeđuju u vodenoj sredini gde se koriste, AUC koji je, za bilo koji period od najmanje 90 minuta između vremena unošenja u odgovarajuću sredinu i oko 270 minuta posle unošenja u tu sredinu, najmanje 1.25 puta veći od onog kontrolnog preparata sa ekvivalentnom količinom nedispergovanog leka. Prioritetno, preparati ovog pronalaska obezbeđuju u vodenoj sredini gde se koriste AUC koji je u istom vremenskom periodu najmanje 2 puta, i još prioritetnije najmanje oko 3 puta veći odo onog koji ima kontrolni preparat koji je ranije opisan.

Tipičniin vitrotest da bi se odredilo povećanje koncentracije leka u vodenom rastvoru može biti izveden (1) dodavanjem uz mućkanje dovoljne količine kontrolnog preparata, tipično samog leka, uin vitrotest sredinu, tipično MFD ili PBS rastvor, da bi se postigla ravnotežna koncentracija leka; (2) dodavanjem uz mućkanje dovoljne količine test preparata (na primer, leka i polimera) u ekvivalentnu test sredinu, tako da ako je sav lek rastvoren, teorijska koncentracija leka treba da prevazilazi ravnotežnu koncentraciju leka faktorom najmanje 2, i prioritetno, faktorom najmanje 10; i (3) poređenjem merenog MDC i/ili koncentracije u vodi AUC test preparata u test sredini, sa ravnotežnom koncentracijom, i/ili koncentracijom u vodi AUC kontrolnog preparata. U izvođenju ovakvog testa rastvaranja količina test preparata ili kontrolnog preparat koji je korišćen je takva da, ako je sav lek rastvoren, koncentracija leka treba da bude najmanje 2 puta i prioritetno najmanje 10 puta veća od ravnotežne koncentracije. U stvari, za neke ekstremno nerastvorljive lekove, da bi se odredio postignuri MDC može biti neophodno sa se upotrebi takva količina probnog preparata da, ako je sav lek rastvoren, koncentracija leka bi trebalo da bude 100 puta ili čak i više veća od ravnotežne koncentracije leka.

Koncentracija rastvorenog leka je tipično merena kao funkcija vremena sakupljanjem uzoraka test medijuma i pravljenjem grafičkog prikaza koncentracije

leka u test medij umu u zavisnosti od vremena tako da se može utvrditi MDC. Uzeto je daje MDC maksimalna vrednost rastvorenog leka izmerenog za vreme trajanja testa. Koncentracija u vodi AUC je izračunata integiranjem krive koncentracija - vreme za bilo koji period vremena od 90 minuta između vremena unošenja preparata u vodenu sredinu gde se koristi (vreme jednako nuli) i 270 minuta posle unošenja u ovu sredinu (vreme jednako 270 minuta). Tipično, kad preparat dostiže svoj MDC brzo, t.j., za

manje od oko 30 minuta, interval vremena korišćen da se izračuna AUC je od vremena jednakog nuli do vremena jednakog 90 minuta. Međutim, ako AUC preparata u periodu bilo kog perioda vremena od 90 minuta opisanog ranije zadovoljava uslove ovog pronalaska, tada se smatra da preparat napravljen metodom pronalaska spada u okvir ovog pronalaska.

Da bi se izbegle velike čestice leka koje bi mogle da daju pogrešne rezultate, test rastvor je ili filtriran ili centrifugiran. Kao "rastvoreni lek" je tipično smatran materijal koji ili prolazi kroz0.45 pm špric filter ili, alternativno, materijal koji ostaje u supernatantu posle centrifugiranja. Filtriranje može biti izvedeno upotrebom 13 mm, 0.45 pm polividinildifluorid špric filtra koji prodaje Scientific Resources of Eatontown, New Jersey pod zaštitnim imeom TITAN<*.>Centrifugiranje se tipično izvodi u polipropilenskoj kiveti centrifuge na 13 000 G tokom 30 sec. Mogu da se primene i druge slične metode filtriranja i centrifugiranja i dobiju korisni rezultati. Na primer, korišćenje drugih tipova mikrofiltera može da da vrednosti koje su unekoliko više ili niže (+10 - 40%) nego one dobijene sa filterom kojie je ovde ranije naznačen ali će još uvek dozvoljavati identifikaciju prioritetnih disperzija. Treba razumeti da ova definicija "rastvorenog leka" obuhvata ne samo monomerne solvatizovane molukule leka već takođe i široki opseg vrsta kao što su polimer/lek skupovi koji imaju submikronske dimenzije kao što su agregati leka, agregati smeša polimera i leka, micele, polimerne micele, koloidne čestice ili nanokristali, kompleksi polimer/lek i druge takve vrste koje sadrže lek a koje su prisutne u filtratu ili supernatant u specifikovanom testu rastvaranja.

Alternativno, preparati napravljeni ovim pronalaskom, kad se doziraju oralno ljudima ili drugim životinjama, obezbeđuju AUC u koncentraciji leka u krvi koji je najmanje olo 1.25 puta veća od one koja je primećena kad je doziran kontrolni preparat sa ekvivalentnom količinom nedispergovanog leka. Poznato je da se za takve preparate takođemože reći da imaju relativnu bioraspoloživost od oko 1.25. Da bi se olakšalo doziranje, za administraciju doze može se koristiti dozni nosač . Dozni nosač je prvenstveno voda, ali takođe može da sadrži materijale za suspendovanje test ili kontrolnog preparata, uz uslov da ovi materijali ne rastvaraju preparat ili menjaju rastvorljivost lekain vivo.Prioritetno, preparati, kad se doziraju oralno ljudima ili drugim životinjama, obezbeđuju AUC u koncentraciji leka u krvi koji najmanje oko 2 puta, prioritetnije najmanje oko 3 puta veće od one koja je primećena kad je doziran kontrolni preparat koji sadrži ekvivalentnu količinu nedispergovanog leka. Prema tome, preprati koji su napravljeni ovim pronalaskom mogu biti procenjeni ili uin vitroiliin vivotestovima, ili i jednim i drugim..

Relativna bioraspoloživost lekova u disperzijama napravljenim u ovom pronalasku može bitit testiranain vivokod životinja ili ljudi korišćenjem konvencionalnih metoda za takva određivanja.In vivotest, kao stoje unakrsno ispitivanje, moše se upotrebiti da se odredi da li preparat leka i polimer koji povećava koncentraciju obezbeđuju povećanu relativnu bioraspoloživost u poređenju sa kontrolnim preparatom leka bez polimera kao što je ranije opisano. Uin vivoukakrsnom ispitivanju test preparat leka i polimera je doziran polovini grupe testiranih pacijenata i, posle odgovarajućeg perioda ispiranja ( na primer, jedne nedelje), istom pacijentu je data doza kontrolnog preparata sa ekvivalentnom količinom leka kao u test preparatu, ali bez prisustva polimera. Druga polovina grupa je najpre dozirana kontrolnim preparatom pa onda test preparatom. Relativna bioraspoloživost je merena kao koncentracija u krvi (serumu ili plazmi) prema vremenu AUC određenom za test grupu podcijenim sa AUC u krvi postignutom kontrolnim preparatom. Prioritetno, odnos test/kontrola je određen za svakog pacijenta, i tada su nađena srednja vrednost ovog odnosa za sve pacijente koji su ispitivani. Određivanje AUCin vivomože biti izvedeno grafičkim prikazom pri čemu je koncentracija seruma ili plazme naneta duž ordinate (y-osa) a vreme duž apscise (x-osa). Određivanje AUC je dobro poznato i opisano je, na primer, u Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monograph 185 (1986).

PRIPREMA PREPARATA

Disperzije leka i polimera koji povećava koncentraciju su napravljene procesom sušenja raspršivanjem, koji dovodi to toga daje bar znatni deo, na primer, najmanje 60% leka u amorfnom stanju. Procesi sušenja raspršivanjem kao i oprema za sušenje raspršivanjem su generalno opisani u Perry-evomChemical Engeneers' Handbook(Šesto izdanje 1984), str 20 -54 do 20 - 57. Više detalja o procesima i opremi za sušenje raspršivanjem je dao Marshall u "Aromizafion and Spray Drying", 50Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2(1954) i Masters,Spray Drying Handbook,(Četvrto izdanje 1985).

U opštem slučaju disperzije imaju maksimum svoje bioraspoloživosti i trabilnosti kad je lek dispergovan u polimeru tako daje suštinski amorfan i suštinski homogeno raspodeljen kroz polimer. Uopšte, kad se povećava stepen homogenosti disperzije, povećavaju se takođe i povećanje koncentracije leka u vodi i relativna bioraspoloživost. Prema tome, najprioritetnije su disperzije koje imaju jednu prelaznu temperaturu stakla, koja indicira visoki stepen homogenosti.

U procesu sušenja raspršivanjem, lek ijedan ili više polimera koji povećavaju koncentraciju su rastvoreni u zajedničkom rastvaraču. "Zajednički" ovde označava da će rastvarač, koji može biti smeša jedinjenja, rastvoriti lek i polimer/polimere. Pošto su i lek i polimer rastvoreni, restvarač se brzo otklanja u aparatu za sušenje raspršivanjem, što dovodi do stvaranja suštinski homogene, čvrste amorfne disperzije. U takvim suštinski homogenim disperzijama, lek je dispergovan što je moguće više homogeno kroz polimer i može se smatrati kao čvrsti rastvor leka dispergovanog u polimeru. To u opštem slučaju zahteva da se raspršene čestice brzo osuše da bi se dobile takve homogene disperzije. Želja da se postigne brzo sušenje je u opštem slučaju dovela do upotrebe sredstava za raspršivanje koja stvaraju ekstremno fine kapljice, kao što su one koje se dobijaju sa dvo-fluidnim rasprskivačima ili rotirajućim raspršivačima. Iako se čvrste amorfne disperzije mogu dobiti upotrebom takvih raspršivača, pronalazači su našli da raspršivanje rastvora polimera i leka upotrebom rasprskivača pod pritiskom, koji proizvodi kapljice sa srednjom veličinom prečnika kapi od oko 50 pm ili većim, sa manje od oko 10 zapr. % kpljica koje imaju prečnik manji od 10 pm, ima brojne prednosti, pošto još uvek dozvoljavaju brzo sušenje tako da su dobijene disperzije suštinski amorfne i suštinski homogene. Kada stvorena disperzija predstavlja čvrsti rastvor leka u polimeru, disprezija može biti termodinamički stabilna., što znači daje koncentracija leka u polimeru jednaka ili ispod ravnotešne vrednosti, ili se može posmatrati kao prezasićeni čvrsti rastvor gde je koncentracija leka u disperziji polimera iznad njegove ravnotežne vrednosti.

Rastvarač je uklonjen procesom sušenja raspršivanjm. Izraz sušenje raspršivanjem je korišćen konvencionalno i uopšteno upućuje na procese koji obuhvataju razbijanje tečnih smeša u sitne kapi (raspršivanje) i brzo uklanjanje rastvarača iz smeše u aparatu za sušenje raspršivanjem gde postoji jaka pogonska sila za isparavanje rastvarača iz kapi. Takva jaka pogonska sila za isparavanje rastvarača je u opštem slučaju obezbeđena održavanjem parcijalnog pritiska rastvarača u aparatu za sušenje raspršivanjem znatno ispod napona pare rastvarača na temperaturi sušenja kapi. To je postignuto ili (1) održavanjem pritiska u aparatu za sušenje raspršivanjem na delimčnom vakumu (na primer, 0.01 do 0.50 atm); (2) mešanjem tečnih kapljica sa toplim gasom koji suši, ili (3) i sa (1) i sa (2). Pored toga, bar jedan deo toplote koja je potrebna za isparavanje rastvarača može biti obezbeđen zagrevanjem rastvora za raspršivanje.

Rastvarači koji su pogodni za sušenje raspršivanjem mogu biti bilo koje organsko jedinjenje u u kome su lek i polimer međusobno rastvorni. Prioritetno, rastvarač je takođe isparljiv sa tačkom ključanja od 150°C ili manje. Pored toga, rastvarač treba da bude relativno malo toksičan i da bude odstranjen iz disperzije do nivoa koji je prihvatljiv prema uputstvima Internacionalnog komiteta za harmonizaciju (ICH). Uklanjanje rastvarača do tog nivoa može zahtevati dodatnu proceduru kao što je sušenje u tankom sloju posle procesa sušenja raspršivanjem. Prioritetni rastvarači uključuju alkohole kao što je metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol, i butanol; ketone kao što je aceton, metil etil keton i metil izo-butil keton; estre kao što je etil acetat i propilacetat; i razne druge rastvarače kao što je acetonitril, metilen hlorid, toluen i 1,1,1,-trihloretan. Manje isparljivi rastvarači kao što su dimetilacetamid ili dimetilsulfoksid se takođe mogu koristiti. Takođe se mogu koristiri i smeše rastvarača, kao stoje 50%metanola i 50% acetona, kao i smeše sa vodom sve dok su polimer i lek dovoljno rastvorljivi da čine proces sušenja raspršivanjem izvedivim.

Preparat punjenja koje nosi rastvarač će zavisiti od željenog odnosa leka prema polimeru u disperziji i rastvorlj ivosti leka i polimera u rastvaraču. U opštem slučaju poželjno je koristiti toliko visoku koncentraciju leka i polimera u punjenju koje nosi rastvarač koliko je to moguće, uz uslov da su lek i polimer rastvoreni u rastvaraču, da bi se smanjio ukupan iznos rastvarača koji mora biti uklonjen kako bi se stvorila čvrsta amorfna disperzija. Prema tome, punjenje koje nosi rastvarač će u opštem slučaju imati najmanje oko 0. 1 tež. %., prrioritetno najmanje oko 1 tež.. % , i još prioritetnije najmanje oko 10 tež %.. Međutim, mogu se koristiti punjenja koja nose rastvarač sa manjom kombinovanom koncentracijom leka i polimera da bi se dobile pogodne čvrste amrfne disperzije.

Punjenje koje sadrži rastvarač i sadrži lek i polimer se raspršuje kroz rasprskivač pod pritiskom. Pod "rasprskivač pod pritiskom" se podrazumeva sredstvo za raspršivanje koje proizvodi kapljice sa srednjim prečnikom kapljica od 50 um ili veće, sa manje od oko 10% zapreminskih kapljica koje imaju prečnik manji od oko 10 um. U opštem slučaju, rasprskivač pod pritiskom, odgovarajuće veličine i dizajniran na odgovarajući načinje taj koji će proizvesti kapljice u ovom opsegu veličine kad se rastvor za raspršivanje pumpa kroz rasprskivač željenom brzinom. Prema tome, na primer, kada je poželjno da se isporuči 400 g/min rastvora za raspršivanje u PSD-1 sušnicu, mora biti izabrana takav rasprskivač koji je odgovara viskznosti i brzini protoka rastvora da bi se postigla željena srednja veličina kapljicai. Suviše veliki rasprskivač će isporučiti suviše velike čestice kad radi pri željenoj brzini toka. To je naročito tačno što je veći viskozitet rastvora za raspršivanje. Suviše velike kapi će dovesti do toga daje brzina sušenja suviše spora, što će dati nehomogene disperzije ili, ukoliko su još uvek tečne kad dođu do zidova suda, kapi mogu da se slepe,ili čak prekriju zidove sušnica, što će dovesti do malog ili bez prinosa željenog proizvoda. U takvim slučajevima, visina komore za sušenje raspršivanjem može biti povećana da bi se povećalo minimalno rastojanjekoje kapljica prelazi pre nego što udari o zid komore za sušenje ili kolekcioni konus. Takav modifikovani aparat za sušenje raspršivanjem dozvoljava upotrebu sredstava za raspršivanje koji proizvode veće kapljice. Detalji takvog modifikovanog aparata za sušenje raspršivanjem su dati u zajedničkoj SAD Prethodnoj prijavi br. 60/354, 080 (rezime agenta PC23195), predat 1.februara 2002 i uključen ovde kao referenca. Upotreba suviše malog rasprskivača može da proizvede suviše male kapljice ili može da zahteva neprihvatljivo visok pritisak da bi se postigla željena brzina toka, naročito kod rastvora punjenja sa velikom viskoznošću.

Ogromna većina raspršivača raspršuje tečno punjenje u kapi koje imaju određenu raspodelu veličine. Raspodela veličine čestica koje su proizvedene sredstvom za raspršivanje može biti merena pomoću više tehnika, uključujući mehaničke tehnike, kao što su tehnike topljenog voska i ili smrznute kapi; električne tehnike, kao što su tehnike žice sa nabojem i vruće žice; optičke tehnike kao što su fotografija i rasejanje svetlosti. Jedna od opštijih metoda za određivanje raspodele veličina kapi koje su proizvedene raspršivačem je korišćenje Malvern anlizatora veličine čestica, dostupnog od Malvern Instruments Ltd, iz Fremingema, Masačusets. Dalji detalji oko principa za određivanje veličine kapi i raspodele veličina kapi pri koričšćenju takvih instrumenata može se naći u Lefebvre,Atomization and Sprays

(1989) Podaci koji su dobijeni analizatorom veličine kapi mogu se koristiti da se odredi više karakterističnih prečnika kapi. Jedan od tih je Dio, prečnik koji odgovara prečniku kapi koje čine do 10% od ukupne tečne zapremine jednakog ili manjeg prečnika. Drugim recima, ako je Dio jednak 10 pm, 10 zapr. % kapi ima prečnik koji je jednak ili manji od 10 pm, Prema tome, prioritetno je da sredstva za raspršivanje proizvedu kapljice takve daje Dioveće od oko 10 pm, što znači da 90 zapr.% kapi ima prečnik koji je veći od 10 pm. Ovaj zahtev osigurava daje broj sitnozrnih čestica u očvrsnutom proizvodu (t.j., čestica za prečnikom manjim od 10 pm) minimiziran. Prioritetno, Dio je veći od oko 15 pm, još prioritetnije veći od oko 20 pm.

Drugi korisni karakteristični prečnik kapljica proizvedenih sredstvima za iraspršivanje je D90, prečnik koji odgovara prećniku kapljica koje čine 90% od ukupne tečne zapremine koja sadrži kapljice jednake ili manje veličine. Drugim rečima, ako je D9ojednak 100 pm, 90 zapr. % kapljica ima prečnik koji je jednak ili manji od 100 pm. Da bi se proizvele suštinski homogene, suštinski amorfne disperzije upotrebom tehnologije ovog pronalaska, pronalazači su našli da D90treba da bude manji od oko 300 pm, prioritetno manji od oko 250 pm. Ako je D90suviše veliki, brzina sušenja većih kapljica može da bude suviše spora, što može da da nehomogene disperzije ili, ukoliko su još uvek tečne kad dođu do zidova suda, kapljice mogu da se slepe, ili čak prekriju zidove sušnica, kao stoje ranije napomenuto.

Drugi korisni parametar je "Span", defmisan kao

Span=( Dg0- Dio)/ D50,

gde je D50prečnik koji odgovara prečniku kapljica koje čine 50% od ukupne tečne zapremine koja sadrži kapljice jednake ili manje veličine , a D90i Dio su kao što je ranije defmisano. Span, ponekad referisan u tehnici kao relativni faktor raspona ili RSF, je bezdimenzioni parametar koji pokazuje jednoličnost raspodele veličina kapi. U opštem slučaju, što je manji Span, utoliko je uža raspodela veličine kapljica koje su proizvedene sredstvima za raspršivanje , što zauzvrat u opštem slučaju vodi do uže raspodele veličina osušenih čestica, i samim tim do poboljšanih karakteristika tečljivosti. Prioritetno, Span kapljica proizvedenih sredstvima za raspršivanje ovog pronalaska je manji od oko 3, prioritetnije manji od oko 2 i najprioritetnije manji od oko 1.5.

Veličina čvrstih čestica disperzija stvorenih u sušnici za raspršenu tečnost je u opštem slučaju manja nego što je veličina kapljica koje su dobijene sredstvima za raspršivanje. Tipično, karakteristični prečnik čestica disperzije je oko 80% karakterističnog prečnika kapljica. Prema tome, u jednom aspektu, proces ovog pronalaska proizvodi deliće disperzije čvrstih amorfnih materijala sa srednjim prečnikom od oko 40 pm ili veće, sa manje od oko 10 zapr. % čestica koje imaju veličinu manju od oko 8 pm.

Kad se bira sredstvo za raspršivanje koje se koristi za stvaranje homogenih amorfnih disperzija, treba razmotriti više faktora, uključujući željenu brzinu protoka, maksimalni dozvoljeni pritisak tečnosti, i viskoznost i površinski napon punjenja koje nosi rastvarač. Odnos između ovih faktora i njihov uticaj na veličinu kapljica i raspodelu veličine kapljica je dobro poznat u tehnici.

Kao što je ranije naznačeno, izbor sredstva za raspršivanje će zavisiti od obima aparata za sušenje raspršivanjem koji se koriste. Za aparate manjeg obima kao što je Niro PSD-1 koji može da rasprši oko 10-400 g/min punjenja koje sadrži rastvarač, primeri pogodnih raspršivača uključuju SK i TX serije rasprskivača firme Spraving Svstems iz Wheaton-a Ilinois; WG serije od Delavan LTV iz Widnes, Cheshire, Engleska; i Model 121 rasprskivače od Duzen Schlck GmbH iz Untersiemau, Nemačka. Za aparate većeg obima, kao što je Niro PSD-4 koji može da rasprši oko 25-600 kg/sat punjenja koje nosi rastvarač, primeri atomizera uključuju SDX i SDX III rasprskivače od Delavan LTV.

U mnogim slučajevima punjenje koje nosi rastvarač se isporučuje sredstvu za raspršivanje pod pritiskom. Pritisak koji je potreban je određen dizajnom raspršivača, veličinom otvora rasprskivače, viskonošću i drugim karakteristikama punjenja koje nosi rastvarač, i željene veličune kapljica i raspodele veličina. U opštem slučaju, pritisak punjenja treba da bude u opsegu od 2 do 200 atm ili više, tipičnije od 4 do 450 atm.

Temperatura i brzina protoka gasa za sušenje je izabrana tako da se dovoljno toplote za sušenje punjenja koje nosi rastvarač isporučuje u komoru za sušenje, a da pritom omogućava dovoljno vremena za boravak česticama da se osuše pre nego što udare u zidove aparata za sušenje raspršivanjem. U opštem slučaju, ukoliko je veća brzina napajanja punjenja koje nosi rastvarač, utoliko je viša temperatura i/ili brzina toka gasa za sušenje. Tipično, temperatura gasa za sušenje na ulazu u sušnicu će biti najmanje oko 60°C i manje od oko 300°C.

Veliki odnos površine kapljica prema njihovoj zapremini i velika pogonska sila za isparavanje rastvarača dovodi do brzih vremena očvršćavanja kapljica. Vreme očvršćavanja treba da bude manje od oko 20 sec, prioritetno manje od oko 10 sec, i još prioritetnije manje od 1 sec. Ovo brzo očvršćavanje je često kritično za stvaranje čestica koje inaju jednoobraznu, homogenu disperziju umesto da su podeljene u fazu bogatu lekom i fazu bogatu polimerom. Kao što je ranije napomenuto, da bi se dobilo veliko povećanje u koncentraciji i bioraspoliživosti često je potrebno da homogenost i disperznost budu što je moguće veći.

Posle očvršćavanja, čvrsti prah tipično ostaje u komori za sušenje oko 5 do 60 sec, pri čemu rastvarač dalje isparava iz čvrstog praha. Krajnji sadržaj rastvarača čvrste disperzije kad napušta sušnica treba da bude mali, pošto rastvarač u disperziji smanjuje temperaturu prelaza stakla disperzije, težeći daje učini kinetički nestabilnom. To može da dovede do razdvajanja faza ili čak do kristalizacije leka u disperziji, koja dramatično redukuje povećanje koncentracije u poređenju sa homogenim amorfnim disperzijama. U opštem slučaju, sadržaj rastvarača disperzije kad napušta komoru za sušenje treba da bude manji od oko 10 tež. % i prioritetno manji od oko 3 tež. % i najprioritetnije manji od oko 1 tež. %. Kao što je ranije pomenuto, da bi se odstranio rastvarač do tog nivoa, može se koristiti dodatni korak procesa, kao što je sušenje u tankom sloju.

EKSCIPIJENTII DOZNI OBLICI

Iako su ključni sastojci prisutni u čvrstoj amorfnoj disperziji jednostavno lek i polimer koji povećava koncentraciju, drugi ekscipijenti mogu da budu uključeni u disperziju da bi se poboljšala efekastnost, rukovanje ili procesiranje disperzije. Po izboru, kad se jednom napravi, disperzija može biti mešana sa drugim ekscipijentima, da bi se preparat formulisao u tablete, kapsule, supozitorije, suspenzije, prahove za suspenziju, kremove, flastere, depoe, i si. Disperzija može biti dodana drugim sastojcima doznog oblika na suštinski bilo koji način koji bitno ne menja lek. Ekscipijenti mogu biti ili odvojeni od disperzije i/ili uključeni u disperziju. U opštem slučaju, ekscipijenti kao što su površinski aktivna materije, modifikatori pH, punila, materijali matrice, agensi za kompleksiranje, rastvarači, pigmenti, maziva, kliziva, aromati, itd., mogu da se koriste u običajene svrhe a da ne utiču nepovoljno na osobine preparata. Vidi, na primer,Remington' s Pharmaceutical Sciences( 18 th ed.

1990)

Jedna vrlo korisna klasa ekscipijenta su površinski aktivn materije, prioritetno prisutne od 1 do 10 tež. %. Pogodni površinski aktivne materije uključuju masne kiseline i alkil sulfonate; komerijalne površinski aktivne materije kao što su benzalkonijum hlorid (HYAMINA<®>1622, dostupan od Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersev); dioktil natrijum sulfosukcinat (DOCUSATE SODIUM, dostupan od Mallinckrodt Spec. Chem., St Louis , Missouri); polioksietilen estri sorbitan masne kiseline (TWEEN<®>, dostupan od ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware, LIPOSORB<®>O-20, dostupan od Lipochem Inc., Patterson New Jersey; CAPMUL<®>POE-0, dostupan od Arbitec Corp., Janesville, Wisconsin); i prirodni površinski aktivne materije kao što su natrijul tauorohlona kiselina, 1-palmitoil -2-oleoil-sn-glicero-3-fosfohinolin, lecitin, i drugi fosfolipidi i mono- i di-saharidi. Takvi materijali mogu korisno da budu upotrebljeni da povećaju brzinu rastvaranja time što će, na primer, olakšati kvašenje, ili da na drugi način povećaju brzinu oslobađanja leka iz doznog oblika.

Dodatak pH modifikatora kao što su kiseline, baze, ili puferi može da bude koristan, tako što će usporiti rastvaranje preparata (na primer, kiseeline kao što su limunska i ćilibarna kad je polimer koji povećava koncentraciju anjonski) ili alternativmo, povećavati brzinu rastvaranja preparata (na primer, baze kao što su natrijum acetat ili amini kad je polimer katjonski).

Konvencionalni materijali matrica, agensi za kompleksiranje, rastvarači, punioci, agensi za dezintegraciju (dezintegratori), ili veziva mogu takođe da se dodaju kao deo samog preparata ili granulacijom mokrim ili mehaničkim ili nekim drugim putem. Ovi materijali mogu da sadrže do oko 90 tež. % preparata.

Primeri materijala matrica, punila, ili razblaživača uklučuju laktozu, manitol, ksilitol, mikrokristalnu celulozu, dibazni kalcijum fosfat ( anhidrovani ili dihidrat), i škrob.

Primeri dezintegratora obuhvataju natrijum škrob glikolat, natrijum alginat, natrijum karboksi metil celulozu, metil celulozu, i natrijum kroskarmelozu, i razgranate oblike polivinil pirolidona kao što su oni koji se prodaju pod trgovačkim nazivom CROSPOVIDONE (dostupan od BASF Corporation)

Primeri veziva uključuju metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, škrob, i gume kao što je guar guma, i tragant-guma.

Primeri maziva uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, i stearinsku kiselinu.

Primeri prezervativa obuhvataju sulfite (antioksidant), benzalkonijum hlorid, metil paraben, propil paraben, benzil alkohol i natrijum benzoat.

Primeri suspenzionih agenasa ili agenasa za zgušnjavanje obuhvataju ksantan gumu, škrob, guar gumu, natrijum alginat, natrijum karboksimetil celulozu, metil celulozu, hidroksipropil metil celulozu, poliakrilnu kiselinu, silika gel, aluminij um silikat, magnezijum silikat, i titanijum dioksid.

Primeri agenasa koji sprečavaju grudvanje ili punila uključuju silicij um oksid i laktozu.

Primeri rastvarača uključuju etanol, propilen glikol ili polietilen glikol.

Drugi konvencionalni ekscipijenti mogu da se koriste u preparatima ovog pronalaska., uključujući one koji su dobro poznati u tehnici. U opštem slučaju, ekscipijenti kao što su pigmenti, maziva, aromati,, i tako dalje, mogu da se koriste za uobičajene svrhe i u tipičnoj količini a da ne utiču nepovoljno na osobine preparata.

Preparati ovog pronalaska mogu biti dostavljeni različitim putevima, uključujući, ali se ne ograničavajući na oralni, nazalni, vaginalni, supkutani, intravenozni, i pulmonarni. U opštem slučaju, prioritetni put je oralni

Preparati ovog pronalaska mogu takođe da se koriste u velikom broju doznih oblika za administraciju leka. Primeri doznih oblika su prahovi ili granule koji se mogu oralno uzeti bilo kao suvi ili prepravljeni dodatkom vode ili drugih tečnosi da bi se stvorila pasta, gusta smeša, suspenzija ili rastvor; tablete; kapsule, smeše čestica različitih veličina; i pilule. Razni aditivi mogu biti mešani, samleveni ili granulirani sa preparatima ovog pronalaska da bi se strvorio materijal pogodan za takve dozne oblike.

Preparati ovog pronalaska mogu biti formulisani u različitim oblicima tako da se dostavljaju kao čestice ili tečni nosači. Takve suspenzije mogu biti formulisane kao tečnost ili pasta u vreme izrade, ili mogu biti formulisane kao suv prah sa tečnošću, tipično vodom, dodanom kasnije ali pre oralne administracije. Takvi prahovi koji su sastavni deo suspenzije često se referišu kao vrećica ili oralni prah za konsituisanje (OPC). Takvi dozni oblici mogu biti formulisani i rekonstituisani bilo kojom poznatom procedurom. Najjednostavniji prilaz je da sc formuliše dozni oblik kao suvi prah koji se rekonstituiše jednostavnim dodavanjem vode i mućkanjem. U drugom slučaju, dozni oblik može biti formulisan kao tečnost i suvi prah koji su spojeni i mućkani da bi se stvorila oralna suspenzija. U drugom pristupu, dozni oblik može biti formulisan kao dva praha koji se rekonstituišu prvo dodavanjem vode jednom prahu da bi se dobio rastvor u koji se dodaje drugi prah uz mućkanje da bi se stvorila suspenzija.

U opštem slučaju prioritetno je da se disperzija leka formuliše za dugotrajno skladištenje u suvom stanju pošto to potpomaže hemijsku i fizičku stabilnost leka.

Preparati ovog pronalaska se mogu koristiti za lečenje bilo kojih stanja koja su predmet lečenja administrirani em leka.

Primer 1

Smeše različitih veličina čestica čvrste amorfne disperzije etil estra 4-[3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-karboksilne kiseline, leka koji je slabo rastvorljiv u vodi (Lek 1), i amfilnog polimera hidroksiprolpil metil acetata sukcinata celuloze (HPMCAS) su pripremljeni procesom sušenja raspršivanjem upotrebom rasprskivača pod pritiskom na sledeći način. Lek 1 je mešan u acetonskom rastvaraču zajedno sa HPMCAS (AQUOT-MF koji je proizveo Shin Etsu) srednje finoće da bi se stvorio rastvor punjenja koji sadrži 2.5 tež. % Leka 1, 7.5 tež. % HPMCAS, i 90 tež. % acetona. Rastvor punjenja je pumpan pomoću zupčaste pumpe visokog pritiska (Z-Drive 2000, Zenith, Inc., Sanford, North Carolina) u Niro PSD.l sušnicu sa sudom za tečno punjenje i rasprskivačom pod pritiskom tipa koji je prikazan na SI. 3 (Model SK 71-16 od Spraving Svstems, Inc.). Veličina kapljica koja je proizvedena tim rasprskivačem pod pritiskom je određena pomoću Malvern analizatora veličine čestica i dobijeni sledeći rezultati: srednji prečnik kapljica je bio 125 pm, Dio je bio 64 pm, D50 je bio 110 pm i D90je bio 206 pm, što je dalo Span od 1.3.

Sušnica je takođe bila opremljena sa produživačem komore za sušenje od 9 inča, da bi se povećala dužina i zapremina komore za sušenje sušnice. Dodana dužina je povećala vreme zadržavanja čestica u sušnici. Sušnica je takođe opremljena sredstvima za disperziju gasa da bi se gas za sušenje uveo u komoru. Sredstva za disperziju gasa sastojala su se od ploče iste veličine kao što je unutrašnjost komore (oko 0.8 m u prečniku) sa brojnim perforacijama od 1.7 mm koje obuhvataju oko 1% površine ploče. Perforacije su bile podjednako raspodeljene kroz ploču, izuzev što je gustina perforacija u centru 0.2 m ploče difuzera bila oko 25% gustine perforacija u spoljnjem delu ploče difuzera. Upotreba difuzera je dovela do organizovanog toka gasa za sušenje kroz komoru za sušenje i dramatično smanjila recirculaciju produkata unutar sušnice. Rasprskivač pod pritiskom je za vreme operacije bio postavljen na istom nivou kao ploča disperzera . Rastvor za raspršivanje je pumpan u sušnicu sa 180 g/min pri pritisku od 19 atm (262 psig). Gas za sušenje, azot, je dostavljan ploči disperzera sa ulaznom temperaturom od 103°C. Ispareni rastvarač i gas za sušenje napuštali su sušnica na temperaturi od 51+4°C. Disperzija stvorena na taj načinje sakupljena u ciklonu i tada sušena u sušnici za sušenje u tankom sloju, rasprostiranjem čestica koje su osušane raspršivanjem na plitke posude obložene polietilenom u debljini ne više od 1 cm i njihovim sušenjem na 40°C tokom 25 sati. Posle sušenja, čvrste disoerzije su sadržale 25 tež. % Leka 1.

Kontrola 1 (Cl) se satojala od čvrste amorfne disperzije Leka 1 sa HPMCAS-MF, koja je pripremljena sušenjem raspršivanjem u istoj Niro PSD-1 sušnici opremljenoj Niro dvo-fliudnim rasprskivačem sa spoljnim mešanjem tipa koji je prikazan na Slici 2. Uslovi sušenja raspršivanjem i sastava punjenja za Primer 1 i Kontrolu 1 su dati u Tablici 1.

Uzorci Primera 1 su analizirani da bi se odredio stepen kristaliničnosti disperzije. Najpre, analiza rendgenskom difracijom praha (PXRD) je izvedena na Primeru 1 korišćenjem aparata AXS D8 Advance PXRD (Bruker, Inc., Madison, Wisconsin). Ova analiza je pokazala da nema pikova na dijagramu, što je indiciralo da je lek u disperziji skoro potpuno amorfan.

Stepen povećanja koncentracije disperzije koja je napravljena procesom Primera 1 je pokazan u testu rastvaranja. Za ovaj test, uzorci koji su sadržali 7.2 mg disperzije Primera 1 su dodane u duplikatu u kivete mikrocentrifuge. Kivete su stavljene u komoru sa temperaturom kontrolisanom na 37°C, dodano je 1.8 ml PBS na pH 6.5 koji je imao osmotski pritisak od 290 mOsm/kg. Uzorci su mešani u vrtložnom mikseru tokom oko 60 sec. Uzorci su centrifugirani na 13 000 G na 37°C tokom 1 min. Dobijeni supernatantni rastvor je tada sakupljen i razblažen 1:6 (zapreminski) sa metanolom i tada analiziran pomoću tečne hromatografije visokog pritiska (HLPC) pri UV apsorbansi od 256 nm korišćenjem Waters Symmetry C8 kolone i mobilne faze koja se sastojala od 15% (0.2% H3P04)/85% metanola. Sadržaj kiveta je mešan u vrtložnom mikseru i ostavljen da stoji bez diranja na 37°C dok nije uzet drugi uzorak. Sakupljane uzoraka je vršeno na 4, 10, 20, 40, 90 i 1200 min.i AUC izarčunat za svaki protekli vremenski period. Kontrola 1 i sam kristalnii Lekl su testirani istom procedurom. Rezultati su prikazani u Tablici 2.

Koncentracije leka koje su dobijene u ovim uzorcima su upotrebljene da se odrede vrednosti maksimalne koncentracije leka u prvih 90 min (CmaX9o) i površina ispod krive koncentracija - vreme u prvih 90 min (AUC90). Rezulati su prikazani u Tablici 3. Ovi podaci su pokazali daje disperzija Primera 1 dala CmaX90koji je više od 717 puta veća nego onaj kristalne kontrole, dok je AUC90veći 670 puta nego onaj kristalne kontrole. Podaci su takođe pokazali daje stepen povećanja koncentracije u disperziji primera 1, dobijen rasprskivačem pod pritiskom, u suštini ekvivalentan onom koji ima disperzija Kontrole 1, dobijene korišćenjem dvo-fluidnog rasprskivača.

Raspodela veličine čestica disperzije Primera 1 je određena analizom rasejanja svetlosti svake suve čvrste disperzije upotrebom LA 910 analizatora veličine čestica (Horiba Co, Irvine, Californija) , kao što je i disperzija Kontrole Cl. Slika 4 predstavlja zavisnost frekvencije zapremine (%) u zavisnisti od prečnika čestica (pM) za Primer 1 i Kontrolu 1. Iz ovih podataka, izračunati su srednji prečnik čestica (pik krive) i procenat sitnozrnih (površina ispod krive za čestice manje od oko 10 pm u prečniku podeljena sa ukupnom površinom ispod krive) i dati u Tablici 4. Ovi podaci pokazuju daje srednji prečnik čestica disperzije dobijene pomoću rasprskivača pod pritiskom (Primer 1) bio više nego tri puta veči od onog koji su imale čestice disperzije dobijene dvo-fluidnim rasprskivačem (Kontrola Cl). Osim toga, broj sitnoznih čestica u disperziji Primera 1 je redukovan za više od 90% u odnosu na Kontrolu Cl.

Nasipna i sabijena specifična zapremina disperzije Primera 1 su određene korišćenjem sledeće procedure. Uzorak disperzije Primera 1 je nasut u graduisani cilindar od 100 ml, čija je težina izmerena, i određeni zapremina i težina uzorka. Zapremina podeljena sa težinom dala je nasipnu specifičnu zapreminu od 4.8 ml/g. Zatim cilindar koji sadrži disperziju je vibriran 1000 puta upotrebom VenKel instrumenta za sabijenu gustinu, model 50-1200. Sabijenana zapremina podeljena sa istom težinom disperzije dala je sabijenu specifičnu zapreminu od 3.1 ml/g. Slični testovi su izvedeni sa disperzijom Kontrole Cl. Rezulati, prikazani u Tablici 5, ukazuju daje disperzija proizvedena rasprskivačem pod pritiskom (Primer 1) imala manju specifičnu zapreminu (kako nasipnu tako i sabijenu) nego disperzija koja je načinjena upotrebom dvo-fluidnog rasprskivača (Kontrola Cl). Manja specifična zapremina je dovela do poboljšanih karakteristika tečljivosti za disperziju.

Primeri 2 i 3

Disperzije sušene raspršivanjem koje sadrže 25 tež. % leka 1 i HPMCAS su pripremljene kao u Primeru 1, osim što su korišćeni alternativni rasprskivači pod pritiskom firme Spray , Inc., i drugi uslovi za sušenje raspršivanjem, kao što je prikazano u Tablici 6.

Osobine disperzija Primera 2 i 3 su određene kao u primeru 1. Rezulati, zajedno sa onima Primera 1 i Kontrole Cl, su dati u Tablici 7 i grafički prikazani na Slici 4 i pokazuju da su disperzije koje su načinjene rasprskivačem pod pritiskom (Primeri 1 do 3) imaju mnogo veće čestice i praktično nemaju sitnozrne čestice u poređenju sa disperzijom koja je načinjena dvo-fluidnim rasprskivačem (Kontrola Cl), iako obezbeđuju suštinski ekvivalentnu rastvorljivost. Osim toga, disperzije Primera 1 do 3 su imale manju specifičnu zapreminu nego Kontrola Cl, što je dovelo do poboljšanih karakteristika tečljivosti.

Primer 4

Čvrsta amorfna disperzija koja sadrži u vodi malo rastvorljiv lek [(lS)-benzil-3-((3R,4S)-dihidroksipiroldin-l-il-)-(2R)-hidroksi-3-oksipropil] amid 5-hloro-lH-indol-2-karboksilne kiseline (lek 2) sa HPMCAS je načinjena pomoću rasprskivača pod pritiskom tipa SK 80-16 (Spraving Svstams., ine) kao i u primeru 1 ali sa smešom rastvarača koja sadrži 5 tež.% vode u acetonu pod uslovima datim u Tablici 8. Disperzija Primera 4 je sadržala 50 tež. % Leka 2.

Kontrola C2 se sasrojala od čvrste disperzije leka sa HPMCAS, koja sušena raspršivanjem pomoću Niro dvo-fluidnog rasprskivača sa spoljnim mešanjem tipa prikazanog na Slici 2, a koji je sadržao 50 tež. % leka. Uslovi raspršivanja i spremanja punjenja su bili kao što je dato u Tablici 8.

Rastvorljivost i fizičke osobine disperzija Primera 4 i Kontrole 2 su određene kao u primeru 1 sa sledećim izuzecima. Za merenje povećanja koncentracije, dovoljne količine disperzija su dodane u kivete mikrocentrifuge tako da bi koncentracija bila, ako bi se sav lek rastvorio, 1000 pg/ml. Uzorci su analizirani pomoću HPLC, sa apsorbansom na 297 nm (Hewlett Packard HPLC, Zorbax SB Cl8 kolona, 35% acetonitrila/65% H20). Iste osobine su takođe određene i za kontrolu samog kristalnog Leka 2 (CD2).

Rezultati ovih testova su dati u Tablici 9 i grafički prikazani na Slici 5 i pokazuju daje disperzija načinjena rasprskivačem pod pritiskom (Primer 4) imala veći srednji prečnik čestica, i manje sitrnozrnih čestica od disperzije koja je dobijena upotrebom dvo-fluidnog rasprskivača (Kontrola C2). Slika 5 j e dijagram koji predstavlja zavisnost frekvencija zapremine od prečnika čestica za disperzije Primera 4 i Kontrole C2. Efikasnost rastvaranja diperzija Primera 4 je nešto bolja nego one koju pokazuje disperzija C2 dobijena upotrebom dvo-fluidnog rasprskivača. Disperzija Primera 4 je dala CmaX9okoji je 4.9 puta veći od onog koji ima kristalni kontrolni uzorak, i AUC90koji je 4.1 puta veći od onoga kristalnog kontrolnog uzorka. Disperzija Primera 4 takođe ima i manju specifičnu zapreminu od one koju ima kristalni kontrolni uzorak.

Primer 5

Čvrsta amorfna disperzija koja sadrži 50 tež. % Leka 2 sa HPMCAS je napravljena upotrebom rasprskivaču pod pritiskom model WG-256 (Delavan LTV) kao u Primeru 4 pod uslovima koji se dati u Tablici 10, izuzev što je sušnica biola standardna Niro PSD-1 sušnica koja nije imala produžetak komore ili ploču za disperziju gasa.

Kontrola C3 (C3) sa sastoji od čestica različitih veličina čvrste disperzije sa 50 tež. % Leka 2 sa HPMCAS, osušenih raspršivanjem pomoću Niro dvo-fluidnog rasprskivača sa spoljnim mešanjem u istoj sušnici kao u Primeru 5 sa uslovima raspršivanja i sastavom punjenja prikazanim u Tablici 10.

Rastvorljivost i fizičke osobine disperzija Primera 5 i Kontrole C3 su određene kao u Primeru 4. Rezultati ovih testova su dati u Tablici 11 i grafički prikazani na Slici 6 i pokazuju daje disperzija dobijena upotrebom rasprskivača pod pritiskom (Primer 5) imala mnogo veći srednji prečnik čestica i daleko manji udeo sitnozrnih nego disperzija koja je napravljena pomoću dvo-fluidnog rasprskivača (Kontrola C3). Slika 6 je dijagram kojimpokazuje zavisnost frekvencije zapremina od prečnika čestica za disperzije Primera 4 i Kontrole C3.. Efikasnost rastvaranja diperzija Primera 5 je u suštini ista kao ona koju pokazuje disperzija dobijena upotrebom dvo-fluidne rasprskivače. Disperzija Primera 5 je dala Cmax9okoji je 4.2 puta veći od onog koji ima kristalni kontrolni uzorak (CD2), i AUC90koji je 4.0 puta veći od onoga kristalnog kontrolnog uzorka.

Primer 6

Čvrste amorfne disperzije koje sadrže 25 tež. % Leka 1 sa HPMCAS su pripremljene korišćenjem rasprskivača pod pritisokm model WG-256 kao u Primeru 1 i pod islovima datim u Tablici 12, izuzev što je sušnica bila standardna Niro PSD-1 sušnica koji nije imala produžetak komore ili ploču za disperziju gasa.

Kontrola C4 (C4) sa sastojala od čvrste disperzije 25 tež. % Leka 1 sa HPMCAS, osušenih raspršivanjem pomoću Niro dvo-fluidnog rasprskivača sa spoljnim mešanjem u istoj sušnici kao u Primeru 6. Uslovi raspršivanja i sastav punjenja prikazani su u Tablici 12.

Rastvorljivost i fizičke osobine disperzija Primera 6 i Kontrole C4 su određene kao u Primeru 1. Rezultati ovih testova su dati u Tablici 13 i grafički prikazani na Slici 7 i pokazuju daje disperzija dobijena upotrebom rasprskivača pod pritiskom (Primer 6) imala veći srednji prečnik čestica i dramatično smanjen udeo sitnozrnih čestica nego disperzija koja je napravljena pomoću dvo-fluidnog rasprskivača (Kontrola C4). Slika 7 je dijagram koji pokazuje zavisnost frekvencije zapremina od prečnika čestica za disperzije Primera 6 i Kontrole C4.. Efikasnost rastvaranja diperzija Primera 6 je otprilike ista kao ona koju pokazuje disperzija dobijena upotrebom dvo-fluidne rasprskivače. ali je dala CmaX9okoji je 709 puta veći od onog koji ima kristalni kontrolni uzorak samog Leka 1(CD1), i AUC90koji je 611 puta veći od onoga kristalnog kontrolnog uzorka.

Nazivi i izrazi koji su bili upotrebljeni u ranije datim specifikacijama su ovde korišćeni u cilju opisivanja ali ne kao ograničenja, i ne postoji namera da se upotreba takvih naziva i izraza koristi kao isključivanje ekvivalentnih osobina koje su prikazane ili opisane ili njihovim delovima, poznato je daje obim pronalaska definisan i ograničen samo zahtevima koji slede./■(>, ..- •, ...

Claims (15)

1. Proces za proizvodnju farmaceutskih preparata na&iače.n time što sadrži sledeće postupke: (a) stvaranje rastvora punjenja koje sadrži lek, polimer koji povećava koncentraciju i rastvarač; (b) dovođenje pomenutog rastvora punjenja u aparat za sušenje raspršivanjem koji sadrži komoru za sušenje, sredstva za raspršivanje radi raspršivanja pomenutog rastvora punjenja u kapljice u pomenutoj komori za sušenje, izvor zagrejanog gasa za sušenje radi sušenja pomenutih kapljica i sredsta za skupljanje osušenog proizvoda. (c) raspršivanje pomenutog rastvora punjenja u kapljice u pomenutoj komori za sušenje pomoću pomenutog sredstva za raspršivanje, pri čemu pomenute kapljice imaju srednji prečnik od najmanje 50pmi Dio najmanje 10 pm. (d) dovođenje u dodir pomenutih kapljica sa pomenutim zagrejanim gasom da bi se stvorile čestice čvrste amorfne disperzije pomenutog leka i pomenutog polimera koji povećava koncentraciju;i (e) skupljanje pomenutih čestica gde je pomenuti polimer koji povećava koncentraciju prisutan u pomenutom rastvoru u dovoljnom iznosu tako da pomenuta čvrsta amorfna disperzija obezbeđuje povećanje koncentracije pomenutog leka u sredini gde se koristi u odnosu na kontrolni preparat koji sadrži suštinski ekvivalentnu količinu samog leka.

2. Proces prema zahtevu 1 u kome pomenute kapljice imaju Span manji od 3.

3. Proces prema zahtevu 1 u kome je pomenuti lek u pomenutoj disperziji suštinski amorfan i pomenuta disperzija je suštinski homogena.

4. Proces prema zahtevu 1 gde pomenuti preparat obezbeđuje (a) maksimum koncentracije pomenutog leka u pomenutoj sredini gde se koristi koji je najmanje 1.25 puta veći od koncentracije pomenutog leka koju daje kontrolni preparat. (b) Površinu ispod krive koncentracija - vreme za bilo koji period od 90 min u pomenutoj sredini gde se koristi od vremena uvođenja do oko 270 min. posle uvođenja u pomenutu sredinu koja je najmanje oko 1.25 puta veća od one koju ima pomenuti kontrolni preparat.

5. Proces prema zahtevu 1 u kome pomenuti preparat obezbeđuje relativnu bioraspoloživost pomenutog leka koji je najmanje 1.25 veći od pomenutog kontrolnog preparata.

6. Proces prema zahtevu 1 u kome pomenuti polimer koji povećava koncentraciju je odabran iz grupe koja sadrži jonizacione celulozne polimere, ne-jonizacione celulozne polimere, jonizacione ne-celulozne polimere, ne-jonizacione ne-celulozne polimere, neutralizovane kisele polimere i njihove smeše.

7. Proces prema zahtevu 6 u kome je pomenuti polimer odabran iz grupe koja sadrži hidroksipropil metil celulozu, hidroksipropil celulozu, karboksimetil etil celulozu, hidtroksipropil metil acetat sikcinat celuloze, hiroksipropil metil ftalat celuloze, acetat ftalat celuloze, acetat trimelitat celuloze, polivinil alkohole koji imaju bar jedan deo njihovih jedinica koje se ponavljaju u hidrolizovanom obliku, polivinil pirolidon, poloksamere i njihove smeše.

8. Proces prema zahtevu 1 u kome je pomenuti lek odabran iz grupe koja sadrži hipertenzive, agense protiv anksioznosti, agense protiv zgrušavanja, antikonvulzante, agense za smanjenje glukoze u krvi, dekongestante, antihistaminike, antitusive, antineoplastike, beta-blokatore, anti-inflamatore, antipsihotičke agense, kognitivne pojačivače, anti-aterosklerotične agense, agense koji redukuju holesterol, agense protiv gojaznosti, agense protiv autoimunih poremaćaja, agense protiv impotencije, anti-bakterijske agense, anti-gljivične agense, hipnotičke agense, agense protiv Parkinsonizma, agense protiv Alchajmerove bolesti, antibiotike, anti-depresante, antiviralne agense, inhibitore glikogen fosforilaze i inhibitore holesterol ester transfera proteina.

9. Proces prema zahtevu 1 gde je pomenuti lek odabran iz grupe koja sadrži [R-(R<*>S<*>)]-5-hloro-N-[2-hidroksi-3-{metoksimetilamino}-3-okso-l-(fenilmetil)propil]-lH-indol-2-karboksamid, [(lS)-benzil-(2R)-hidroksi-3-((3R,4S)-dihidroksipirolidin-1 -il-)-3-oksopropil]amid 5-hloro-1 H-indol-2-karboksilne kiseline; izopropil estar [2R,4S]-4-acetil-[3,5-bis-trifluorometil-benzil)amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-hinolin-1 -karboksilne kiseline, etil estar [2R,4S]-4-[3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-karboksilne kiseline,i izopropil estar [2R,4S] 4-[3,5-bis-trifiuorornetil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-hinolin-1 -karboksilne kiseline.

10. Proces prema zahtevu 1 u kome sredstvo za raspršivanje je rasprskivač pod pritiskom koja raspršuje pomenuti rastvor punjenja pod pritiskom od oko 2 do oko 200 atm.

11. Proces prema zahtevu 1 u kome je temperatura pomenutog gasa za sušenje na ulazu u pomenuti aparat od oko 60°C do oko 300°C.

12. Proces prema zahtevu 11 u kome je temperatura pomenutog gasa za sušenje na izlasku iz pomenutog aparata od oko 0°C do oko 100°C.

13. Proces prema zahtevu 1 i kome pomenuti delići imaju srednji prečnik od najmanje 40 pm i manje od 10 zapr. % pomenutih delića ima prečnik manji od oko 8 pm.

14. Proces prema zahtevu 1 u kome najmanje 80 zapr. % pomenutih delića ima prečnik veći od 10 pm.

15. Proizvodi procesa prema bilo kom od zahteva 1-14.