RS67920B1 - Ripretinib za lečenje gastrointestinalnih stromalnih tumora - Google Patents

Ripretinib za lečenje gastrointestinalnih stromalnih tumora

Info

Publication number
RS67920B1
RS67920B1 RS20260363A RSP20260363A RS67920B1 RS 67920 B1 RS67920 B1 RS 67920B1 RS 20260363 A RS20260363 A RS 20260363A RS P20260363 A RSP20260363 A RS P20260363A RS 67920 B1 RS67920 B1 RS 67920B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
patient
ripretinib
compound
mutation
administration
Prior art date
Application number
RS20260363A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodrigo Ruiz Soto
Oliver Rosen
Jama Pitman
Original Assignee
Deciphera Pharmaceuticals Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Deciphera Pharmaceuticals Llc filed Critical Deciphera Pharmaceuticals Llc
Publication of RS67920B1 publication Critical patent/RS67920B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] UNAKRSNA REFERENCA NA POVEZANE PRIJAVE
[0005] Ova prijava zahteva prednost od U.S. ser. br.62/885,797 podnete 12. avgusta 2019, U.S. ser. br. 62/904,198 podnete 23. septembra 2019, U.S. ser. br.62/926,281 podnete 25. oktobra 2019, U.S. ser. br.62/936,018 podnete 15 novembra 2019, U.S. ser.br.62/968,927 podnete 31. januara 2020, U.S. ser. br.62/968,945 podnete 31. januara 2020, U.S. ser. br.63/023,921 podnete 13. maja 2020 i U.S. ser. br.63/023,936 podnete 13. maja 2020.
[0007] STANJE TEHNIKE
[0009] Gastrointestinalni stromalni tumori (GIST) čine manje od 1% svih gastrointestinalnih (GI) tumora, ali predstavljaju najčešće mezenhimalne tumore i sarkome mekih tkiva GI trakta. Javljaju se bilo gde duž GI trakta, ali se najčešće nalaze u želucu (60%) ili tankom crevu (30%), a ređe u rektumu, debelom crevu ili mezenterijumu. U Sjedinjenim Državama se svake godine dijagnostikuje oko 3300 do 6000 novih slučajeva GIST. Velika većina slučajeva je sporadična, a starije životno doba je prepoznati faktor rizika. Mutacije u KIT i receptoru alfa faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGFRA) nalaze se u preko 80% svih primarnih GIST. Izmene u genu neurofibromatoze tipa 1 (NF1) i genima sukcinat-dehidrogenaznog (SDH) kompleksa (SDHC), kao i izmenjena metilacija SDHC promotora, opisane su kao onkogeni pokretači u GIST bez aktivirajućih mutacija u KIT ili PDGFRA, i povezane su sa familijarnim i naslednim sindromima (NF1 i sindrom Carney-Stratakis).
[0010] [0003] Uprkos velikoj varijaciji u veličini tumora, lokaciji i histološkim podtipovima (vretenaste ćelije, epiteloidne ćelije i mešoviti tip), približno 85% svih GIST deli onkogene mutacije u 1 od 2 receptorske tirozin kinaze (TK): KIT ili PDGFRA. Konstitutivna aktivacija bilo koje od ovih TK igra centralnu ulogu u onkogenom ponašanju GIST. Rana karakterizacija mutacionog statusa GIST je važna i u slučaju lokalizovanog, kao i metastatskog oblika, kako bi se identifikovale mutacije rezistentne na imatinib (kao što su neke primarne mutacije u egzonu 17 u KIT ili PDGFRA D842V) ili mutacije koje zahtevaju veću dozu imatiniba. Pacijenti sa GIST kojima nedostaju KIT ili PDGFRA mutacije obično nemaju koristi od imatiniba, a standardni algoritmi lečenja se uglavnom ne primenjuju. Međutim, kod ovih pacijenata mogu da budu prisutne i druge mutacije, pri čemu najveću grupu predstavlja nedostatak SDH, često povezan sa sindromom Carney ili Carney-Stratakis. Drugi podtipovi imaju mutacije u NF1 (obično povezane sa neurofibromatozom tipa I) ili u BRAF ili KRAS. Sasvim nedavno, prikazi slučajeva tumora sličnih GIST koji nose NTRK translokacije dodatno su proširili spektar molekularnih podtipova.
[0011] U eri pre inhibitora tirozin kinaze (TKI), GIST (često kategorisani kao želudačni leiomiosarkomi ili leiomioblastomi) lečeni su u okviru podgrupe agnostičkih ispitivanja sarkoma i nedostajala im je efikasna sistemska terapija. Međutim, dublje razumevanje molekularne patogeneze i pokretačke uloge protoonkogena KIT i PDGFRA transformisalo je lečenje i lokalizovanih i metastatskih bolesti. Lokalizovani i resektabilni tumori se leče hirurški, što ostaje glavni oslonac kurativne terapije za lokalizovanu bolest. Resekovani GIST visokog rizika se obično leči adjuvantnim imatinibom, dok se GIST niskog rizika leči samo hirurški. GIST srednjeg rizika se leči od slučaja do slučaja. U uznapredovalom/metastatskom okruženju, odobren je imatinib u dozi od 400 mg dnevno, sa povećanjem doze na 800 mg u vreme progresije, i pokazalo se da daje dramatične rezultate u kontroli bolesti. Pacijenti refraktorni na imatinib leče se sunitinibom kao terapijom kao druge terapijske linije, a regorafenibom kao terapijom kao treće terapijske linije u slučaju rezistencije ili netolerancije na sunitinib.
[0012] Prilikom dijagnoze, mutacija u KIT genu se javlja kod 80% GIST i obično se nalazi u egzonu 11, a ređe u egzonu 9. Oba mehanizma uzrokuju aktivaciju receptora nezavisnu od liganda, što dovodi do nekontrolisanog rasta i transformacije ćelija. Primarne mutacije utiču na mutaciju sa gubitkom funkcije u JM domenu i dovode do pomeranja ravnoteže ka aktivnoj ili uključenoj konformaciji KIT tipa I i dalje od neaktivne ili isključene konformacije KIT tipa II. Primarne mutacije egzona 11 se najčešće viđaju kod GIST (oko 70% slučajeva) i kod njih značajnu korist pruža lečenje imatinibom i u adjuvantnom i u metastatskom okruženju, postižući dvogodišnje preživljavanje bez recidiva od ~90% u adjuvantnom okruženju i medijanu preživljavanja bez događaja od nešto manje od 2 godine u metastatskom okruženju. Primarne mutacije (kod pacijenata koji nisu primali terapiju) u egzonu 9 utiču na ekstracelularni domen KIT, oponašajući konformacione promene izazvane vezivanjem liganda i pokrećući homodimerizaciju KIT receptora. Ova dimerizacija dovodi do aktivacije specifičnih intracelularnih signalnih puteva što može dovesti do proliferacije, preživljavanja i rezistencije ćelija kancera. Iako su ređe od mutacija u egzonu 11, mutacije u egzonu 9 (10%-15% novodijagnostikovanih slučajeva) se najčešće viđaju kod GIST koji nastaju iz tankog creva. Za razliku od mutacija u egzonu 11, kod njih je korist od imatiniba manja, kako u adjuvantnom, tako i u metastatskom okruženju.
[0013] Uprkos značajnom poboljšanju ishoda u poređenju sa onima u eri pre terapije vođene mutacijama/TKI, odgovor na imatinib ne doživljavaju svi pacijenti, a većina pacijenata sa GIST će na kraju razviti rezistenciju na imatinib, najčešće zbog razvoja sekundarnih mutacija u KIT. Sekundarne mutacije rezistencije obično nastaju u katalitičkom domenu kinaze: 1) na džepu prekidača aktivacije, koje se obično javljaju u egzonima 13 i 14 KIT ili u egzonima 14 i 15 PDGFRA i sterički remete vezivanje leka ili konformaciono aktiviraju KIT, i 2) u prekidaču aktivacione petlje kodiranom egzonima 17 i 18 KIT i egzonom 18 PDGFRA. Mutacije aktivacione petlje deluju tako što pomeraju kinazu u aktivirani tip I ili konformaciju u uključenom stanju koja je manje podložna vezivanju leka bilo kog od odobrenih TKI tipa II. Iako su retke kod primarnog GIST (1%-2% novodijagnostikovanih slučajeva), mutacije u egzonima 13, 14 i 17 su često odgovorne za stečenu rezistenciju na imatinib, pri čemu same mutacije u egzonu 17 čine čak 50% slučajeva stečene rezistencije na imatinib, a kasnije i na sunitinib. Postoji potreba za TKI koji ima širok spektar inhibicije klinički relevantnih mutacija KIT i PDGFRA.
[0014] S George et al. 19 October 2018: https://www.deciphera.com/sites/default/files/publicationfiles/ ESMO‑2018-George-et-al.‑for-submission-to-ESMO-final1.pdf, otkriva rezultate 1. faze studije ripretiniba (DCC-2618) kod pacijenata sa uznapredovalim gastrointestinalnim stromalnim tumorom (GIST) koji su prethodno primili terapiju imatinibom (prva linija), sunitinibom (druga linija) i regorafenibom (treća linija).
[0016] IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0018] Obim pronalaska je definisan zahtevima. Svaki predmet koji nije obuhvaćen obimom zahteva dat je samo u informativne svrhe. Svako pozivanje u opisu na postupke za lečenje odnosi se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom.
[0019] Ovde su opisani postupci za lečenje gastrointestinalnog stromalnog tumora kod pacijenta kome je to potrebno, koji sadrže davanje pacijentu terapijski efikasne količine ripretiniba ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0020] Na primer, u jednom primeru izvođenja ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta od 100 mg do 300 mg, npr.150 mg, ripretiniba dnevno, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od prethodne primene imatiniba kao prve terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na tu primenu.
[0021] Na primer, u jednom primeru izvođenja ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta od 100 mg do 250 mg, npr.150 mg, ripretiniba dnevno, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od prethodne primene imatiniba kao prve terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na tu primenu.
[0022] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta 100 mg do 600 mg, npr.100 mg do 250 mg, npr.150 mg, ripretiniba dnevno, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od prethodne primene imatiniba kao prve terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na tu primenu.
[0023] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta jedne ili više tableta koje sadrže ripretinib, npr. tableta od kojih svaka sadrži 50 mg do 100 mg ripretiniba, dnevno, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od prethodne primene imatiniba kao prve terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na tu primenu. U nekim primerima, tablete sadrže 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, tablete sadrže 75 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, tablete sadrže 100 mg ripretiniba.
[0024] U još jednom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta jedne ili više tableta koje sadrže ripretinib, npr. tableta od kojih svaka sadrži 50 mg do 100 mg ripretiniba, dnevno, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od prethodne primene imatiniba kao prve terapijske linije, prethodne primene sunitiniba kao druge terapijske linije i prethodne primene regorafeniba kao treće terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na te primene, ili pri čemu pacijent ima dokumentovanu netoleranciju na jedan ili više od imatiniba, sunitiniba i/ili regorafeniba. U nekim primerima izvođenja, tablete sadrže 50 mg ripretiniba. U nekim primerima, tablete sadrže 75 mg ripretiniba. U nekim primerima, tablete sadrže 100 mg ripretiniba. U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta od 100 mg do 250 mg ripretiniba dnevno, npr. 150 mg, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od primene imatiniba kao prve terapijske linije, primene sunitiniba kao druge terapijske linije i primene regorafeniba kao treće terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na te primene, ili pri čemu pacijent ima dokumentovanu netoleranciju na jedno ili više od imatiniba, sunitiniba i/ili regorafeniba.
[0025] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta 100 mg do 600 mg ripretiniba dnevno, npr.100 mg do 250 mg, npr.100 mg do 500 mg, npr.100 mg do 250 mg, npr. 150 mg, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od primene imatiniba kao prve terapijske linije, primene sunitiniba kao druge terapijske linije i primene regorafeniba kao treće terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na te primene, ili pri čemu pacijent ima dokumentovanu netoleranciju na jedno ili više od imatiniba, sunitiniba i/ili regorafeniba.
[0026] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta, na dnevnoj bazi, jedne ili više tableta od kojih svaka sadrži ripretinib, npr. tableta od kojih svaka sadrži 50 mg do 100 mg ripretiniba, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od primene imatiniba kao prve terapijske linije, primene sunitiniba kao druge terapijske linije i primene regorafeniba kao treće terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na te primene, ili pri čemu pacijent ima dokumentovanu netoleranciju na jedan ili više od imatiniba, sunitiniba i/ili regorafeniba. U nekim primerima izvođenja, tablete sadrže 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, tablete sadrže 75 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, tablete sadrže 100 mg ripretiniba.
[0027] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta 100 mg do 600 mg ripretiniba dnevno, npr.100 mg do 250 mg, npr.100 mg do 500 mg, npr.100 mg do 250 mg, npr. 150 mg, npr. 300 mg, pri čemu su kod pacijenta prethodno primenjena najmanje dva inhibitora tirozin kinaze pre primene ripretiniba.
[0028] U još jednom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta 150 mg ripretiniba jednom dnevno, pri čemu su kod pacijenta prethodno primenjena najmanje dva inhibitora tirozin kinaze pre primene ripretiniba.
[0029] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta, na dnevnoj bazi, jedne ili više tableta od kojih svaka sadrži ripretinib, npr. tableta od kojih svaka sadrži 50 mg do 100 mg ripretiniba, pri čemu su pacijentu prethodno data najmanje dva inhibitora tirozin kinaze pre primene ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, tablete sadrže 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, tablete sadrže 75 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, tablete sadrže 100 mg ripretiniba.
[0030] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta 150 mg ripretiniba jednom dnevno, pri čemu su kod pacijenta prethodno primenjena tri ili više inhibitora kinaze pre primene ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, nakon najmanje 4 nedelje dnevne primene ripretiniba, pacijent postiže preživljavanje bez progresije bolesti od najmanje 5 meseci, procenjeno pomoću mRECIST v1.1. U nekim primerima izvođenja, oralna primena kod pacijenta 150 mg ripretiniba jednom dnevno sadrži primenu kod pacijenta tri tablete, od kojih svaka tableta sadrži 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, jedan od tri ili više inhibitora kinaze je imatinib. U nekim primerima izvođenja, pacijentu su prethodno dati imatinib, sunitinib i regorafenib.
[0031] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta 150 mg ripretiniba dnevno, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od primene imatiniba kao prve terapijske linije, primene sunitiniba kao druge terapijske linije i primene regorafeniba kao treće terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na te primene.
[0032] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta 150 mg ripretiniba jednom ili dva puta dnevno, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od prethodne primene imatiniba kao prve terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na tu primenu.
[0033] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za postizanje preživljavanja bez progresije od najmanje 5 meseci, kako je utvrđeno pomoću mRECIST 1.1, kod pacijenta sa uznapredovalim gastrointestinalnim stromalnim tumorom, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta 100, 150, 200 ili 300 mg ripretiniba dnevno ili dva puta dnevno tokom najmanje 28 dana.
[0034] U još jednom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za postizanje preživljavanja bez progresije od najmanje 5 meseci, kako je utvrđeno pomoću mRECIST 1.1, kod pacijenta sa uznapredovalim gastrointestinalnim stromalnim tumorom, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta 100, 150 ili 200 mg ripretiniba dnevno ili dva puta dnevno tokom najmanje 28 dana.
[0035] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije 3. stepena dok prima 150 mg ripretiniba dnevno ili dva puta dnevno, koji sadrži obustavljanje primene ripretiniba na najmanje 7 dana, ili sve dok pacijent ne bude ispoljavao sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije na nivou koji je niži ili jednak 1. stepenu, a zatim primenu kod pacijenta 100 mg dnevno (npr. 100 mg jednom dnevno) ripretiniba najmanje 28 dana.
[0036] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije 2. stepena nakon primene 150 mg ripretiniba dnevno ili dva puta dnevno, koji sadrži a) obustavljanje primene ripretiniba dok pacijent ne bude ispoljavao sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije na nivou koji je niži ili jednak 1. stepenu ili na početnom nivou; b) ako se pacijent oporavi od sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije u roku od 7 dana od obustavljanja primene, davanje pacijentu 150 mg ripretiniba dnevno ili c) ako se pacijent ne oporavi, davanje pacijentu 100 mg ripretiniba dnevno tokom najmanje 28 dana.
[0037] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje gastrointestinalnog stromalnog tumora kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu se pacijent istovremeno leči inhibitorom CYP3A4, gde postupak sadrži: oralnu primenu kod pacijenta 100 mg ili 150 mg ripretiniba, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jednom ili dva puta dnevno, i pri čemu se nakon primene ripretiniba i inhibitora CYP3A4 dobija povećana površina ispod krive koncentracije ripretiniba u plazmi (AUC<0-inf>) od 80% ili više kod pacijenta, u poređenju sa primenom ripretiniba bez istovremenog lečenja inhibitorom CYP3A4, zbog čega je pacijent u većem riziku od neželjenog događaja; i češće praćenje pacijenta, u poređenju sa pacijentom koji se ne leči inhibitorom CYP3A4, zbog neželjenog događaja.
[0038] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje gastrointestinalnog stromalnog tumora kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu se pacijent istovremeno leči inhibitorom protonske pumpe, pri čemu postupak sadrži: oralnu primenu kod pacijenta 100 mg ili 150 mg ripretiniba, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jednom ili dva puta dnevno, i pri čemu primena ripretiniba i inhibitora protonske pumpe kod pacijenta ne pruža klinički značajnu razliku u izloženosti ripretinibu merenoj u plazmi kod pacijenta u poređenju sa primenom ripretiniba bez istovremenog lečenja inhibitorom protonske pumpe.
[0039] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje gastrointestinalnog stromalnog tumora kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu postupak sadrži oralnu primenu kod pacijenta 100 mg ili 150 mg ripretiniba, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jednom ili dva puta dnevno, pri čemu se ripretinib primenjuje kod pacijenta sa hranom ili bez hrane.
[0041] KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0043]
[0045] Sl. 1 prikazuje grafikon verovatnoće preživljavanja u odnosu na preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) za pacijente na ripretinibu i pacijente na placebu kao što je opisano u primeru 2.
[0046] Sl. 2 prikazuje grafikon verovatnoće preživljavanja u odnosu na ukupno preživljavanje (OS) za pacijente na ripretinibu i pacijente na placebu kao što je opisano u primeru 2.
[0047] Sl. 3 prikazuje grafikone koji ilustruju verovatnoću preživljavanja u odnosu na OS kod pacijenata na ripretinibu, koji su prešli sa placeba na ripretinib i pacijenata bez tog prelaska.
[0048] Sl. 4 prikazuje PFS po terapijskim linijama za pacijente sa GIST lečene sa 150 mg ripretiniba jednom dnevno.
[0049] Sl. 5 prikazuje ishod koji prijavljuje pacijent pomoću vizuelne skale EQ-VAS (Sl. 5A) i promene rezultata u odnosu na početnu vrednost (Sl. 5B) koje su korišćene za procenu ovih rezultata, kao i odgovarajuće procentualne raspodele pacijenata (Sl.5C) upotrebljene u studiji iz primera 2, pri dozi od 150 mg ripretiniba QD. U studiji je 70 pacijenata primalo ripretinib, a 32 su primala placebo. Sl. 6 prikazuje pitanja o fizičkim funkcijama EORTC QLQ-C30 (Sl. 6A) i promene rezultata u odgovoru kod pacijenata (Sl.6B) u odnosu na početnu vrednost i odgovarajuće procentualne raspodele pacijenata (Sl. 6C) koji su upotrebljeni u studiji iz primera 2, pri dozi od 150 mg ripretiniba QD. Rezultati fizičkih funkcija poboljšani su u proseku za 1,6 u odnosu na početnu vrednost do C2D1 kod pacijenata koji su uzimali ripretinib, za razliku od pacijenata koji su primali placebo, koji su u proseku uvideli pad u odnosu na početnu vrednost do C2D1 od 8,9 (p = 0,004). U ovoj studiji, 71 pacijent je primao ripretinib, a 32 su primala placebo.
[0050] Sl. 7 prikazuje pitanja o funkcionisanju u određenim ulogama EORTC QLQ-C30 (Sl.7A) i promene rezultata u odgovoru kod pacijenata (Sl. 7B) u odnosu na početnu vrednost i odgovarajuće procentualne raspodele pacijenata (Sl.7C) koji su upotrebljeni u studiji iz primera 2, pri dozi od 150 mg ripretiniba QD. U studiji je 70 pacijenata primalo ripretinib, a 32 placebo.
[0051] Sl. 8 prikazuje promene rezultata kod pacijenta u odnosu na početne vrednosti (Sl.8A) i procentualne raspodele (Sl.8B) kao odgovor na pitanje C29 iz EORTC QLQ-C30 („Kako biste ocenili svoje opšte zdravlje tokom prethodne sedmice?“) sa skale od 1 („Veoma loše“) do 7 („Odlično“) u studiji iz primera 2, pri dozi od 150 mg ripretiniba QD. U studiji je 70 pacijenata primalo ripretinib, a 32 su primala placebo.
[0052] Sl. 9 prikazuje promene rezultata kod pacijenta u odnosu na početne vrednosti (Sl.9A) i odgovarajuće procentualne raspodele pacijenata (Sl.9B) kao odgovor na pitanje C30 iz EORTC QLQ-C30 („Kako biste ocenili svoj ukupni kvalitet života tokom prethodne sedmice?“) sa skale od 1 („Veoma loše“) do 7 („Odlično“) u studiji iz primera 2, pri dozi od 150 mg ripretiniba QD. U studiji je 70 pacijenata primalo ripretinib, a 32 su primala placebo.
[0053] Sl. 10 prikazuje srednje promene u početnim rezultatima na skali EQ-VAS u različitim vremenskim tačkama, od 15. dana 1. ciklusa do 1. dana 15. ciklusa, populacije sa namerom za lečenje u studiji iz primera 2 pri dozi od 150 mg ripretiniba QD.
[0054] Sl. 11A i Sl. 11B prikazuju srednje promene u početnim rezultatima u funkcionisanju u određenim ulogama EORTC QLQ-C30, odnosno fizičkom funkcionisanju EORTC QLQ-C30, u različitim vremenskim tačkama, od 15. dana 1. ciklusa do 1. dana 15. ciklusa, populacije sa namerom za lečenje u studiji iz primera 2, pri dozi od 150 mg ripretiniba QD.
[0055] Sl. 12A i Sl. 12B prikazuju srednje promene u početnim rezultatima u odgovoru na pitanje C29 u EORTC QLQ-C30, odnosno odgovoru na pitanje C30 u EORTC QLQ-C30, u različitim vremenskim tačkama, od 15. dana 1. ciklusa do 1. dana 15. ciklusa, populacije sa namerom za lečenje u studiji iz primera 2, pri dozi od 150 mg ripretiniba QD.
[0056] Sl. 13 prikazuje ilustrativne podatke o PFS za pacijente koji su prešli sa placeba na ripretinib u studiji opisanoj u primeru 2, pri dozi od 150 mg ripretiniba QD.
[0057] Sl. 14A i Sl. 14B prikazuju studije preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) u dvostruko zaslepljenom i otvorenom periodu u studiji iz primera 2 za pacijente čija je doza povećana sa 150 mg ripretiniba QD na 150 mg ripretiniba BID. Sl. 14C prikazujući medijanu podataka o PFS i druge parametre u ovim studijama PFS.
[0058] Sl. 15 prikazuje ilustrativne podatke o PFS kod pacijenata sa mutacijama KIT divljeg tipa u studiji iz primera 2.
[0059] Sl. 16A i 16B prikazuju podatke o preživljavanju bez progresije (PFS) i ukupnom preživljavanju (OS) kod pacijenata sa primarnom mutacijom u egzonu 11 ili onih sa mutacijom koja nije mutacija u egzonu 11 u studiji iz primera 2, pri dozi od 150 mg ripretiniba QD.
[0060] Sl. 17A i 17B prikazuje podatke o preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) i ukupnom preživljavanju (OS) kod pacijenata sa primarnom mutacijom u egzonu 11 ili primarnom mutacijom u egzonu 9 u studiji iz primera 2, pri dozi od 150 mg ripretiniba QD.
[0061] Sl. 18A i 18B prikazuje podatke o preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) i ukupnom preživljavanju (OS) kod pacijenata sa primarnom mutacijom u egzonu 11, ili primarnom mutacijom u egzonu 9, ili drugom mutacijom, ili divljim tipom (KIT i PDGFRA) u studiji iz primera 2, pri dozi od 150 mg ripretiniba QD.
[0062] Sl. 19A i 19B prikazuje studije preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) kod pacijenata sa određenim primarnim mutacijama (egzon 9 ili egzon 11) kod kojih je doza povećana sa 150 mg ripretiniba QD na 150 mg ripretiniba BID tokom dvostruko zaslepljenog i otvorenog perioda, redom, u studiji iz primera 2.
[0063] Sl. 20 prikazuje ilustrativne podatke o preživljavanju bez progresije za pacijente sa drugim KIT mutacijama i PGDFR mutacijama u studiji iz primera 2, pri dozi od 150 mg ripretiniba QD.
[0064] Sl. 21 prikazuje medijanu prve pojave i najgori stepen alopecije i PPES kod odgovarajućih pacijenata koji su primali ripretinib u studiji opisanoj u primeru 2.
[0065] Sl. 22A prikazuje srednju promenu u odnosu na početnu vrednost za ishod fizičkog funkcionisanja koji prijavljuje pacijent prema EORTC-QLQ-C30, kod pacijenata koji su primali ripretinib, sa i bez alopecije, u studiji opisanoj u primeru 2. Sl. 22B prikazuje srednju promenu u odnosu na početnu vrednost za ishod funkcionisanja u određenoj ulozi koji prijavljuje pacijent prema EORTC-QLQ-C30, kod pacijenata koji su primali ripretinib, sa i bez alopecije, u studiji opisanoj u primeru 2. Sl. 22C prikazuje srednju promenu u odnosu na početnu vrednost za ishod fizičkog funkcionisanja koji prijavljuje pacijent prema EORTC-QLQ-C30, kod pacijenata koji su primali ripretinib, sa i bez sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES), u studiji opisanoj u primeru 2. Sl. 22D prikazuje srednju promenu u odnosu na početnu vrednost za ishod funkcionisanja u određenoj ulozi koji prijavljuje pacijent prema EORTC-QLQ-C30, kod pacijenata koji su primali ripretinib, sa i bez sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES), u studiji opisanoj u primeru 2.
[0066] Sl. 23A prikazuje srednju promenu u odnosu na početnu vrednost za ishod opšteg zdravlja koji prijavljuje pacijent prema EORTC-QLQ-C30, kod pacijenata koji su primali ripretinib, sa i bez alopecije, u studiji opisanoj u primeru 2. Sl. 23B prikazuje srednju promenu u odnosu na početnu vrednost za ishod ukupnog kvaliteta života koji prijavljuje pacijent prema EORTC-QLQ-C30, kod pacijenata koji su primali ripretinib, sa i bez alopecije, u studiji opisanoj u primeru 2. Sl.23C prikazuje srednju promenu u odnosu na početnu vrednost za ishod opšteg zdravlja koji prijavljuje pacijent prema EORTC-QLQ-C30, kod pacijenata koji su primali ripretinib, sa i bez sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES), u studiji opisanoj u primeru 2. Sl.23D prikazuje srednju promenu u odnosu na početnu vrednost za ishod opšteg zdravstvenog stanja koji prijavljuje pacijent prema EORTC-QLQ-C30, kod pacijenata koji su primali ripretinib, sa i bez sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES), u studiji opisanoj u primeru 2.
[0067] Sl. 24A prikazuje srednju promenu u odnosu na početnu vrednost za ishod zdravstvenog stanja (VAS) koji prijavljuje pacijent prema EORTC-QLQ-C30, kod pacijenata koji su primali ripretinib, sa i bez alopecije, u studiji opisanoj u primeru 2. Sl. 24B prikazuje srednju promenu u odnosu na početnu vrednost za ishod zdravstvenog stanja (VAS) koji prijavljuje pacijent prema EORTC-QLQ-C30, kod pacijenata koji su primali ripretinib, sa i bez sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES), u studiji opisanoj u primeru 2.
[0068] Sl. 25A i Sl.25B prikazuju ilustrativni PFS ispitanika čija je doza povećana na 150 mg BID, PFS pre (PFS1) i posle (PFS2) povećanja doze.
[0069] Sl. 26A-D prikazuje ilustrativno poređenje PFS u podgrupama pacijenata sa mutacijama u egzonu 9 (Sl. 26A), egzonu 11 (Sl.26B), egzonu 13 (Sl.26C), ili egzonu 17 (Sl.26D) u KIT. Ovi ilustrativni podaci pokazuju da je ripretinib doveo do poboljšanja PFS u svim procenjenim podgrupama pacijenata u poređenju sa placebom.
[0070] Sl. 27 prikazuje podatke o PFS kod reprezentativnih pacijenata u drugoj ili trećoj liniji terapije sa mutacijama u egzonima 9, 11, 13 ili 17 KIT. Podaci pokazuju da, u populacijama druge i treće terapijske linije, pacijenti sa takvim različitim KIT mutacijama imaju uporedive PFS.
[0072] DETALJAN OPIS
[0074] Karakteristike i drugi detalji ovog otkrića biće sada detaljnije opisani. Ovde su dati određeni termini korišćeni u specifikaciji, primerima i priloženim zahtevima. Ove definicije treba čitati u svetlu ostatka otkrića i onako kako ih razume stručnjak u ovoj oblasti. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što ih obično razume stručnjak u ovoj oblasti.
[0076] Definicije
[0078] Kako se ovde koristi, „ripretinib“ je jedinjenje predstavljeno sledećom strukturom:
[0080]
[0083] Kako se ovde koristi, „sunitinib“ je jedinjenje predstavljeno sledećom strukturom:
[0084]
[0087] Kako se ovde koristi, „imatinib“ je jedinjenje predstavljeno sledećom strukturom:
[0089]
[0092] Kako se ovde koristi, „regorafenib“ je jedinjenje predstavljeno sledećom strukturom:
[0094]
[0097] Kako se ovde koristi, „Jedinjenje A“ je jedinjenje predstavljeno sledećom strukturom:
[0099]
[0102] „Osoba“, „pacijent“ ili „subjekt“ se ovde koriste kao sinonimi i uključuju bilo koju životinju, uključujući sisare, uključujući miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje ili primate, i ljude. Jedinjenja opisana ovde mogu da se primenjuju kod sisara, kao što je čovek, ali mogu da se primenjuju i kod drugih sisara, kao što je životinja kojoj je potreban veterinarski tretman, npr. domaće životinje (npr. psi, mačke i slično), životinje sa farme (npr. krave, ovce, svinje, konji i slično) i laboratorijske životinje (npr. pacovi, miševi, zamorci i slično). Sisar koji se leči u ovde opisanim postupcima je poželjno sisar kod koga je poželjno lečenje ovde opisanog poremećaja, kao što je čovek.
[0103] Termin „farmaceutski prihvatljiva so/soli“, kako se ovde koristi, odnosi se na soli kiselih ili baznih grupa koje mogu da budu prisutne u jedinjenjima koja se koriste u kompozicijama. Jedinjenja uključena u ove kompozicije koja su bazne prirode sposobna su da formiraju širok spektar soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje mogu da se koriste za pripremu farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli takvih baznih jedinjenja su one koje formiraju netoksične soli sa kiselinom, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, uključujući, ali ne ograničavajući se na soli malata, oksalata, hlorida, bromida, jodida, nitrata, sulfata, bisulfata, fosfata, kiselog fosfata, izonikotinata, acetata, laktata, salicilata, citrata, tartrata, oleata, tanata, pantotenata, bitartrata, askorbata, sukcinata, maleata, gentizinata, fumarata, glukonata, glukaronata, saharata, formijata, benzoata, glutamata, metansulfonata, etansulfonata, benzensulfonata, p-toluensulfonata i pamoata (tj.1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoata)).
[0104] Kako se ovde koristi, „lečenje“ obuhvata bilo koji efekat, npr. smanjenje, redukciju, modulaciju ili eliminisanje, koji rezultira poboljšanjem stanja, bolesti, poremećaja i slično.
[0105] „Terapijski efikasna količina“ obuhvata količinu predmetnog jedinjenja koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili čoveka koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar. Jedinjenje opisano ovde, npr. ripretinib se primenjuje u terapijski efikasnim količinama za lečenje ovde opisanog stanja, npr. gastrointestinalnih stromalnih tumora. Alternativno, terapijski efikasna količina jedinjenja je količina potrebna za postizanje željenog terapijskog i/ili profilaktičkog efekta, kao što je količina koja dovodi do sprečavanja ili smanjenja simptoma povezanih sa stanjem.
[0106] Kako se ovde koristi, „AUC<0-24h>“ odnosi se na površinu ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme, od nultog vremena do 24 časa, za jedinjenje opisano ovde. Kako se ovde koristi, „AUC<0-inf>“ odnosi se na površinu ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme, od nultog vremena do beskonačno, za jedinjenje opisano ovde. Kako se ovde koristi, „C<max>“ se odnosi na maksimalnu koncentraciju u plazmi jedinjenja opisanog ovde.
[0107] [0042] Jedinjenje opisano ovde, npr. ripretinib, može da bude formulisano kao farmaceutska kompozicija korišćenjem farmaceutski prihvatljivog nosača i primenjivano različitim putevima. U nekim primerima izvođenja, takve kompozicije su za oralnu primenu. U nekim primerima izvođenja, kompozicije formulisane za oralnu primenu su obezbeđene kao tablete. U nekim primerima izvođenja, takve kompozicije su za parenteralnu (injekcionu) primenu (npr. kompozicija formulisana za lokalnu injekciju na mestu tumora, npr. tumora gigantskih ćelija difuznog tipa). U nekim primerima izvođenja, takve kompozicije su za transdermalnu primenu. U nekim primerima izvođenja, takve kompozicije su za topikalnu primenu. U nekim primerima izvođenja, takve kompozicije su za intravensku (IV) primenu. U nekim primerima izvođenja, takve kompozicije su za intramuskularnu (IM) primenu. Takve farmaceutske kompozicije i postupci za njihovu pripremu su dobro poznati u struci. Videti, npr. REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995).
[0109] Postupci za lečenje
[0111] [0043] Ovde su opisani postupci za lečenje gastrointestinalnih stromalnih tumora kod pacijenta kome je to potrebno. Na primer, ovo otkriće se odnosi na postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta 100 mg ili više ripretiniba dnevno, npr.100 mg do 5000 mg, npr.100 mg do 500 mg, 100 mg do 250 mg, npr. 150 mg, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od prethodne primene imatiniba kao prve terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na tu primenu. U nekim primerima izvođenja, postupak obuhvata primenu kod pacijenta 110 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak obuhvata primenu kod pacijenta 120 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak obuhvata primenu kod pacijenta 130 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak obuhvata primenu kod pacijenta 140 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 150 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 200 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 250 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 300 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 350 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 400 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 450 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 500 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 550 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 600 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 650 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 700 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 750 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 800 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 850 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 900 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 950 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 1000 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 150 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 200 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 250 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 300 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 350 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 400 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 450 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 500 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 550 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 600 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 650 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 700 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 750 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 800 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 850 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 900 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 950 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 1000 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 150 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 200 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 250 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 300 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 350 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 400 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 450 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 500 mg ripretiniba dva puta dnevno.
[0112] [0044] U nekim primerima izvođenja, pacijent je prethodno lečen samo imatinibom kao prvom terapijskom linijom, npr. samo imatinib i nikakva druga terapijska jedinjenja nisu primenjena kod pacijenta pre primene ripretiniba kod pacijenta. Na primer, kod pacijenta nisu prethodno primenjeni sunitinib i/ili regorafenib, npr. pacijentu nije prethodno dat sunitinib kao druga terapijska linija i/ili regorafenib kao treća terapijska linija.
[0113] U nekim primerima izvođenja, pacijent ima nenodalnu tumorsku leziju veću ili jednaku 1,0 cm po dužoj osi ili veću ili jednaku dvostrukoj debljini preparata po dužoj osi, unutar 21 dan pre primene prve doze ripretiniba. Razmatrani postupci za lečenje uključuju primenu ripretiniba u ciklusu od 42 dana, koji sadrži dnevnu primenu ripretiniba bez primene sunitiniba. Nakon najmanje jednog ciklusa od 42 dana koji sadrži dnevnu primenu ripretiniba, pacijent može da postigne preživljavanje bez progresije bolesti mereno pomoću mRECIST v1.1. U nekim primerima izvođenja, pacijent lečen dnevnim primenama ripretiniba može da postigne značajno preživljavanje bez progresije (npr. oko 3 meseca preživljavanja bez progresije ili više, npr. oko 6 meseci preživljavanja bez progresije, u poređenju sa dnevnom primenom imatiniba u dozi od 50 mg tokom četiri nedelje kao drugom terapijskom linijom, nakon koje slede dve nedelje bez dnevnih primena u ciklusu od 42 dana, gde je tumor pacijenta napredovao od prethodne primene imatiniba kao prve terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na tu primenu.
[0114] Razmatrani tretmani ripretinibom mogu da leče širok spektar KIT i PDGFRA mutacija. Na primer, tumor pacijenta može da ima mutaciju u egzonu 9 KIT, mutaciju u egzonu 18 PDGFRA, mutaciju u egzonu 12 PDGFRA ili mutaciju aktivacione petlje u egzonu 18 PDGFRA. Na primer, tumorska mutacija pacijenta je mutacija D842V u PDGFRA.
[0115] U nekim primerima izvođenja, tumor pacijenta ima mutaciju rezistentnu na imatinib izabranu iz grupe koja se sastoji od mutacije aktivacione petlje u egzonu 17 KIT, mutacije aktivacione petlje u egzonu 18 KIT, mutacije u egzonu 13 KIT, mutacije u egzonu 14 KIT, mutacije u egzonu 18 KIT, mutacije u egzonu 12 PDGFRA, mutacije u egzonu 14 PDGFRA, mutacije u egzonu 15 PDGRFA i mutacije aktivacione petlje u egzonu 18 PDGFRA. Na primer, mutacija otporna na imatinib je mutacija D842V u PDGFRA.
[0116] U nekim primerima izvođenja, tumor pacijenta ima mutaciju rezistentnu na imatinib izabranu iz grupe koja se sastoji od mutacije u egzonu 13 ili 14 KIT, mutacije u egzonu 14 ili 15 PDGFRA, mutacije aktivacione petlje 17 ili 18 KIT i mutacije aktivacione petlje 18 PDGFRA. Na primer, tumor pacijenta ima mutaciju u egzonu 17 KIT rezistentnu na imatinib.
[0117] [0049] Ovde je takođe opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta 100 mg ili više, npr. do oko 600 mg, npr. do oko 250 mg, npr.100 mg ili 150 mg, ripretiniba dnevno, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od primene imatiniba kao prve terapijske linije, primene sunitiniba kao druge terapijske linije i primene regorafeniba kao treće terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na te primene, ili pri čemu pacijent ima dokumentovanu netoleranciju na jedan ili više od imatiniba, sunitiniba i/ili regorafeniba. Razmatrani postupci za lečenje uključuju oralnu primenu 100 mg, 150 mg ili više ripretiniba dnevno bez primene sunitiniba u ciklusu od 42 dana. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži primenu kod pacijenta 110 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 120 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 130 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 140 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 150 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 200 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 250 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 300 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 350 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 400 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 450 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 500 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 550 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 600 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 650 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 700 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 750 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 800 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 850 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 900 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 950 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 1000 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 150 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 200 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 250 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 300 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 350 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 400 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 450 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 500 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 550 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 600 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 650 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 700 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 750 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 800 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 850 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 900 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 950 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 1000 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 150 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak obuhvata davanje pacijentu 200 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 250 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 300 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 350 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 400 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 450 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 500 mg ripretiniba dva puta dnevno.
[0118] [0050] U nekim primerima izvođenja, razmatra se postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta 100 mg ili više ripretiniba dnevno, npr. do oko 600 mg, npr.100 mg do 250 mg, npr.100 mg do 500 mg, npr. 100 mg do 250 mg, npr.150 mg, pri čemu su kod pacijenta prethodno primenjena najmanje dva inhibitora tirozin kinaze. Razmatrani postupci za lečenje uključuju oralnu primenu 100 mg, 150 mg ili više ripretiniba dnevno bez primene sunitiniba u ciklusu od 42 dana. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži primenu kod pacijenta 110 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži primenu kod pacijenta 120 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži primenu kod pacijenta 130 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 140 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 150 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 200 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 250 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 300 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 350 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 400 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 450 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 500 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 550 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 600 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 650 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 700 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 750 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 800 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 850 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 900 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 950 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 1000 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 100 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 150 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 200 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 250 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 300 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 350 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 400 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 450 mg ripretiniba dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 500 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 550 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 600 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 650 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 700 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 750 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 800 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 850 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 900 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 950 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 1000 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 150 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 200 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak obuhvata davanje pacijentu 250 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 300 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 350 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 400 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 450 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži davanje pacijentu 500 mg ripretiniba dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, pacijentu su prethodno data dva odvojena inhibitora tirozin kinaze, svaki izabran iz grupe koja se sastoji od imatiniba, sunitiniba, regorafeniba, lapatiniba, gefitiniba, erlotiniba, vatalaniba, krenolaniba i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim primerima izvođenja, svaki od inhibitora tirozin kinaze je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od imatiniba, sunitiniba i regorafeniba. U nekim primerima izvođenja, svaki od inhibitora tirozin kinaze je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od imatinib mezilata, sunitinib malata i regorafeniba.
[0119] [0051] U nekim primerima izvođenja ovde opisanih postupaka, pacijentu se oralno daje jedna ili više tableta koje sadrže ripretinib. Na primer, otkriveni postupci uključuju postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta jedne ili više tableta koje sadrže ripretinib, npr. tableta od kojih svaka sadrži 50 mg do 100 mg ripretiniba, dnevno, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od prethodne primene imatiniba kao prve terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na tu primenu. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daje jedna tableta koja sadrži ripretinib. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daje jedna tableta koja sadrži 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daje jedna tableta koja sadrži 50 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daju dve tablete od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daju dve tablete od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daju tri tablete, od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daju tri tablete, od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daju četiri tablete, od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daju četiri tablete, od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daje pet tableta, od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daje pet tableta, od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daje šest tableta, od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daje šest tableta, od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba jednom dnevno.
[0120] Pored toga, otkriveni postupci uključuju postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta, na dnevnoj bazi, jedne ili više tableta od kojih svaka sadrži ripretinib, npr. tablete od kojih svaka sadrži 50 mg do 100 mg ripretiniba, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od primene imatiniba kao prve terapijske linije, primene sunitiniba kao druge terapijske linije i primene regorafeniba kao treće terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na te primene, ili pri čemu pacijent ima dokumentovanu netoleranciju na jedan ili više od imatiniba, sunitiniba i/ili regorafeniba. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daje jedna tableta koja sadrži ripretinib. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daje jedna tableta koja sadrži 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daje jedna tableta koja sadrži 50 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daju dve tablete od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daju, jednom dnevno, dve tablete, od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daju tri tablete, od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daju, jednom dnevno, tri tablete, od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba, jednom dnevno.
[0121] [0053] U nekim primerima izvođenja, obezbeđen je postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta, na dnevnoj bazi, jedne ili više tableta koje svaka sadrži ripretinib, npr. tablete od kojih svaka sadrži 50 mg do 100 mg ripretiniba, pri čemu su pacijentu prethodno data najmanje dva inhibitora tirozin kinaze pre primene ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daje jedna tableta koja sadrži ripretinib. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daje jedna tableta koja sadrži 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daje jedna tableta koja sadrži 50 mg ripretiniba jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daju dve tablete od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daju, jednom dnevno, dve tablete od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se daju tri tablete od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, pacijentu se, jednom dnevno, daju tri tablete, od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, pacijentu su prethodno data dva odvojena inhibitora tirozin kinaze, svaki izabran iz grupe koja se sastoji od imatiniba, sunitiniba, regorafeniba, lapatiniba, gefitiniba, erlotiniba, vatalaniba, krenolaniba i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim primerima izvođenja, svaki od inhibitora tirozin kinaze je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od imatiniba, sunitiniba i regorafeniba. U nekim primerima izvođenja, svaki od inhibitora tirozin kinaze je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od imatiniba mezilata, sunitiniba malata i regorafeniba.
[0122] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta 150 mg ripretiniba jednom dnevno, pri čemu su kod pacijentu prethodno primenjena tri ili više inhibitora kinaze pre primene ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, nakon najmanje 4 nedelje dnevne primene ripretiniba, pacijent ima preživljavanje bez progresije bolesti od najmanje 5 meseci, mereno pomoću mRECIST v1.1. U nekim primerima izvođenja, oralna primena kod pacijenta 150 mg ripretiniba jednom dnevno obuhvata primenu kod pacijenta tri tablete, od kojih svaka tableta sadrži 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, jedan od tri ili više inhibitora kinaze je imatinib. U nekim primerima izvođenja, kod pacijenta su prethodno primenjeni imatinib, sunitinib i regorafenib.
[0123] U nekim primerima izvođenja, ako pacijent pati od sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije 3. stepena nakon primene ripretiniba, postupak dalje sadrži a) obustavljanje primene ripretiniba na najmanje 7 dana ili dok pacijent ne bude ispoljavao sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije na nivou koji je niži ili jednak 1. stepenu, a zatim primenu ripretiniba kod pacijenta u dozi od 100 mg dnevno (npr.100 mg jednom dnevno) tokom najmanje 28 dana.
[0124] U nekim primerima izvođenja, ako pacijent pati od sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije 2. stepena nakon primene ripretiniba, postupak dalje sadrži: a) obustavljanje primene ripretiniba dok pacijent ne bude ispoljavao sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije na nivou koji je niži ili jednak 1. stepenu ili na početnom nivou; b) ako se pacijent oporavi od sindroma palmarnoplantarne eritrodizestezije u roku od 7 dana od obustavljanja primene, tada se pacijentu daje 150 mg ripretiniba dnevno ili c) ako se pacijent ne oporavi, tada se pacijentu daje 100 mg ripretiniba dnevno tokom najmanje 28 dana.
[0125] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta 150 mg ripretiniba dnevno, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od primene imatiniba kao prve terapijske linije, primene sunitiniba kao druge terapijske linije i primene regorafeniba kao treće terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na te primene.
[0126] U nekim primerima izvođenja, ako pacijent pati od sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije 3. stepena nakon primene ripretiniba, postupak dalje sadrži a) obustavljanje primene ripretiniba na najmanje 7 dana ili dok pacijent ne bude ispoljavao sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije na nivou koji je niži ili jednak 1. stepenu, a zatim primenu ripretiniba kod pacijenta u dozi od 100 mg dnevno (npr.100 mg jednom dnevno) tokom najmanje 28 dana.
[0127] U nekim primerima izvođenja, ako pacijent pati od sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije 2. stepena nakon primene ripretiniba, postupak dalje sadrži: a) obustavljanje primene ripretiniba dok pacijent ne bude ispoljavao sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije na nivou koji je niži ili jednak 1. stepenu ili na početnom nivou; b) ako se pacijent oporavi od sindroma palmarnoplantarne eritrodizestezije u roku od 7 dana od obustavljanja primene, tada se pacijentu daje 150 mg ripretiniba dnevno ili c) ako se pacijent ne oporavi, tada se pacijentu daje 100 mg ripretiniba dnevno tokom najmanje 28 dana.
[0128] [0060] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta 150 mg ripretiniba jednom ili dva puta dnevno, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od prethodne primene imatiniba kao prve terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na tu primenu. U nekim primerima izvođenja, ako pacijent pati od sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije 3. stepena nakon primene ripretiniba, postupak dalje sadrži a) obustavljanje primene ripretiniba na najmanje 7 dana ili dok pacijent ne bude ispoljavao sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije na nivou koji je niži ili jednak 1. stepenu, a zatim primenu kod pacijenta 100 mg dnevno (npr.100 mg jednom dnevno) ripretiniba najmanje 28 dana. U nekim primerima izvođenja, ako pacijent pati od sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije 3. stepena nakon primene ripretiniba, postupak dalje sadrži a) obustavljanje primene ripretiniba na najmanje 7 dana ili dok pacijent ne bude ispoljavao sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije na nivou koji je niži ili jednak 1. stepenu, a zatim primenu kod pacijenta 100 mg dnevno (npr.100 mg jednom dnevno) ripretiniba tokom najmanje 28 dana. U nekim primerima izvođenja, ako pacijent pati od sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije 2. stepena nakon primene ripretiniba, postupak dalje sadrži: a) obustavljanje primene ripretiniba dok pacijent ne bude ispoljavao sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije na nivou koji je niži ili jednak 1. stepenu, ili na početnom nivou; b) ako se pacijent oporavi od palmarno-plantarne eritrodizestezije u roku od 7 dana od obustavljanja primene, davanje pacijentu 150 mg ripretiniba dnevno ili c) ako se pacijent ne oporavi, davanje pacijentu 100 mg ripretiniba dnevno tokom najmanje 28 dana. U nekim primerima izvođenja, ako pacijent pati od neželjenog poremećaja 3. stepena izabranog od artralgije ili mijalgije nakon primene ripretiniba, postupak dalje sadrži: a) obustavljanje primene ripretiniba dok pacijent ne bude ispoljavao neželjeni poremećaj na nivou koji je niži ili jednak 1. stepenu, zatim davanje pacijentu 100 mg dnevno (npr.100 mg jednom dnevno) ripretiniba tokom najmanje 28 dana. U nekim primerima izvođenja, ako pacijent pati od hipertenzije 3. stepena nakon primene ripretiniba, postupak dalje sadrži obustavljanje primene ripretiniba dok krvni pritisak pacijenta ne bude kontrolisan, a ako pacijent ima krvni pritisak na nivou koji je manji ili jednak 1. stepenu, davanje pacijentu 150 mg ripretiniba dnevno, ili, ako pacijent ima krvni pritisak na nivou koji je veći od 1. stepena, davanje 100 mg ripretiniba dnevno (npr.100 mg jednom dnevno).
[0129] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za postizanje preživljavanja bez progresije od najmanje 5 meseci, kako je utvrđeno pomoću mRECIST 1.1, kod pacijenta sa uznapredovalim gastrointestinalnim stromalnim tumorom, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta 100, 150, 200 ili 300 mg ripretiniba dnevno ili dva puta dnevno tokom najmanje 28 dana. U nekim primerima izvođenja, pacijent je prethodno primio najmanje jedan inhibitor kinaze. U nekim primerima izvođenja, pacijent je prethodno primio najmanje tri inhibitora kinaze. U nekim primerima izvođenja, najmanje jedan prethodni inhibitor kinaze je imatinib. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži oralnu primenu kod pacijenta 100, 150 ili 200 mg ripretiniba dnevno ili dva puta dnevno tokom najmanje 4 meseca.
[0130] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za postizanje preživljavanja bez progresije od najmanje 5 meseci, kako je utvrđeno pomoću mRECIST 1.1, kod pacijenta sa uznapredovalim gastrointestinalnim stromalnim tumorom, koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta 100, 150 ili 200 mg ripretiniba dnevno ili dva puta dnevno tokom najmanje 28 dana. U nekim primerima izvođenja, pacijent je prethodno primio najmanje jedan inhibitor kinaze. U nekim primerima izvođenja, pacijent je prethodno primio najmanje tri inhibitora kinaze. U nekim primerima izvođenja, najmanje jedan prethodni inhibitor kinaze je imatinib. U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži oralnu primenu kod pacijenta 100, 150 ili 200 mg ripretiniba dnevno ili dva puta dnevno tokom najmanje 4 meseca.
[0131] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije 3. stepena dok prima 150 mg ripretiniba dnevno ili dva puta dnevno, koji sadrži obustavljanje primene ripretiniba na najmanje 7 dana ili dok pacijent ne bude ispoljavao sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije na nivou koji je niži ili jednak 1. stepenu, a zatim primenu kod pacijenta 100 mg dnevno (npr.100 mg jednom dnevno) ripretiniba tokom najmanje 28 dana.
[0132] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje pacijenta koji pati od sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije 2. stepena nakon primene 150 mg ripretiniba dnevno ili dva puta dnevno, koji obuhvata a) obustavljanje primene ripretiniba dok pacijent ne bude ispoljavao sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije na nivou koji je niži ili jednak 1. stepenu, ili na početnom nivou; b) ako se pacijent oporavi od sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije u roku od 7 dana od obustavljanja primene, davanje pacijentu 150 mg ripretiniba dnevno ili c) ako se pacijent ne oporavi, davanje pacijentu 100 mg ripretiniba dnevno tokom najmanje 28 dana.
[0133] U još jednom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje gastrointestinalnog stromalnog tumora kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu se pacijent istovremeno leči inhibitorom CYP3A4, pri čemu postupak sadrži: oralnu primenu kod pacijenta 100 mg ili 150 mg ripretiniba, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jednom ili dva puta dnevno, i gde nakon primene ripretiniba i inhibitora CYP3A4 dolazi do povećanja površine ripretiniba ispod krive koncentracije u plazmi (AUC<0-inf>) od 80% ili više kod pacijenta u poređenju sa primenom ripretiniba bez istovremenog lečenja inhibitorom CYP3A4, zbog čega je pacijent u većem riziku od neželjenog događaja; i češće praćenje pacijenta na razvoj neželjenih događaja, u poređenju sa pacijentom koji se ne leči inhibitorom CYP3A4. U nekim primerima izvođenja, ako pacijent pati od neželjenog događaja sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije 3. stepena, postupak dalje sadrži a) obustavljanje primene ripretiniba na najmanje 7 dana, ili dok pacijent ne bude ispoljavao sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije na nivou koji je niži ili jednak 1. stepenu, a zatim primenu kod pacijenta 100 mg ripretiniba dnevno najmanje 28 dana. U nekim primerima izvođenja, ako pacijent pati od sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije 2. stepena nakon primene ripretiniba, postupak dalje sadrži: a) obustavljanje primene ripretiniba dok pacijent ne bude ispoljavao sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije na nivou koji je niži ili jednak 1. stepenu, ili na početnom nivou; b) ako se pacijent oporavi od sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije u roku od 7 dana od obustavljanja primene, onda se pacijentu daje 150 mg ripretiniba dnevno ili c) ako se pacijent ne oporavi, onda se pacijentu daje 100 mg ripretiniba dnevno tokom najmanje 28 dana. U nekim primerima izvođenja, inhibitor CYP3A4 je izabran iz grupe koja se sastoji od itrakonazola, ketokonazola, klaritromicina i indinavira. U nekim primerima izvođenja, inhibitor CYP3A4 je itrakonazol. U nekim primerima izvođenja, pacijent je prethodno primio jedan ili više inhibitora tirozin kinaze, svaki izabran iz grupe koja se sastoji od imatiniba, sunitiniba, regorafeniba, lapatiniba, gefitiniba, erlotiniba, vatalaniba, krenolaniba i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0134] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje gastrointestinalnog stromalnog tumora kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu se pacijent istovremeno leči inhibitorom protonske pumpe, pri čemu postupak sadrži: oralnu primenu kod pacijenta 100 mg ili 150 mg ripretiniba, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jednom ili dva puta dnevno, i pri čemu primena ripretiniba i inhibitora protonske pumpe kod pacijenta ne pruža klinički značajnu razliku u plazmatskoj izloženosti ripretinibu kod pacijenta u poređenju sa primenom ripretiniba bez istovremenog lečenja inhibitorom protonske pumpe. U nekim primerima izvođenja, inhibitor protonske pumpe je izabran iz grupe koja se sastoji od pantoprazola, omeprazola, lansoprazola, rabeprazola, ezomeprazola i dekslansoprazola. U nekim primerima izvođenja, inhibitor protonske pumpe je pantoprazol. U nekim primerima izvođenja, pacijent se istovremeno leči sa 40 mg inhibitora protonske pumpe jednom dnevno.
[0135] U drugom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak za lečenje gastrointestinalnog stromalnog tumora kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu postupak sadrži oralnu primenu kod pacijenta 100 mg ili 150 mg ripretiniba, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jednom ili dva puta dnevno, pri čemu se ripretinib primenjuje kod pacijenta sa hranom ili bez hrane. U nekim primerima izvođenja, hrana obuhvata obrok sa visokim sadržajem masti (npr. obrok sa visokim sadržajem masti opisan ovde).
[0136] U nekim primerima izvođenja, terapijska efikasnost ripretiniba određuje se preživljavanjem bez progresije bolesti kod pacijenta nakon nezavisnog radiološkog pregleda korišćenjem kriterijuma za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST). U nekim primerima izvođenja, terapijska efikasnost ripretiniba određuje se preživljavanjem bez progresije bolesti kod pacijenta nakon nezavisnog radiološkog pregleda korišćenjem modifikovanih kriterijuma za procenu odgovora kod solidnih tumora (mRECIST). U nekim primerima izvođenja, terapijska efikasnost ripretiniba određuje se objektivnom stopom odgovora (ORR), vremenom do progresije tumora (TTP) ili ukupnim preživljavanjem (OS) pacijenta nakon nezavisnog radiološkog pregleda korišćenjem mRECIST. U nekim primerima izvođenja, terapijska efikasnost ripretiniba određuje se preživljavanjem bez progresije bolesti kod pacijenta na osnovu procene istraživača. U nekim primerima izvođenja, terapijska efikasnost ripretiniba određuje se kvalitetom života pacijenta u skladu sa Upitnikom o kvalitetu života za kancer od 30 stavki Evropske organizacije za istraživanje i lečenje kancera (EORTC-QLQ-C30) i upitnicima EuroQol sa 5 dimenzija i 5 nivoa (EQ-5D-5L). U nekim primerima izvođenja, terapijska efikasnost ripretiniba određuje se stopom kontrole bolesti kod pacijenta. U nekim primerima izvođenja, terapijska efikasnost ripretiniba određuje se trajanjem odgovora pacijenta.
[0137] Nakon najmanje jednog meseca, dva meseca, npr. 42 dana ili duže lečenja ripretinibom, pacijent može da ispolji preživljavanje bez progresije bolesti mereno pomoću mRECIST v1.1. Kao drugi primer, pacijent može imati preživljavanje bez progresije bolesti od najmanje 5 ili 6 meseci u poređenju sa placebom nakon najmanje 4 nedelje dnevne primene ripretiniba, i/ili na primer, nakon 4 nedelje dnevne primene ripretiniba, značajno smanjen rizik od progresije bolesti ili smrti za 85%.
[0138] U nekim primerima izvođenja, pacijent ima najmanje jednu merljivu tumorsku leziju prema modifikovanom RECIST verzije 1.1 u roku od 21 dan pre primene prve doze ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, pacijent ima nenodalnu tumorsku leziju veću ili jednaku 1,0 cm po dužoj osi ili veću ili jednaku dvostrukoj debljini preparata po dužoj osi, u roku od 21 dan pre primene prve doze ripretiniba.
[0139] U nekim primerima izvođenja, tumor pacijenta ima mutaciju u egzonu 9 KIT, mutaciju u egzonu 18 PDGFRA, mutaciju u egzonu 12 PDGFRA ili mutaciju aktivacione petlje u egzonu 18 PDGFRA. Na primer, mutacija tumora pacijenta je mutacija D842V u PDGFRA.
[0140] U nekim primerima izvođenja, tumor pacijenta ima mutaciju rezistentnu na imatinib, rezistentnu na sunitinib i/ili rezistentnu na regorafenib, izabranu iz grupe koja se sastoji od mutacije aktivacione petlje u egzonu 17 KIT, mutacije aktivacione petlje u egzonu 18 KIT, mutacije u egzonu 13 KIT, mutacije u egzonu 14 KIT, mutacije u egzonu 18 KIT, mutacije u egzonu 12 PDGFRA, mutacije u egzonu 14 PDGFRA, mutacije u egzonu 15 PDGRFA i mutacije aktivacione petlje u egzonu 18 PDGFRA. Na primer, rezistentna mutacija je mutacija D842V u PDGFRA.
[0141] U nekim primerima izvođenja, tumor pacijenta ima mutaciju rezistentnu na lekove izabranu iz grupe koja se sastoji od mutacije u egzonu 13 ili 14 KIT, mutacije u egzonu 14 ili 15 PDGFRA, mutacije aktivacione petlje17 ili 18 KIT i mutacije aktivacione petlje 18 PDGFRA. Na primer, tumor ima mutaciju u egzonu 17 KIT rezistentnu na lekove.
[0143] Modifikacije doze
[0145] [0074] U ovde opisanim postupcima primene ripretiniba mogu da se izvrše modifikacije doze kao rezultat neželjenih događaja koje je pacijent doživeo. U nekim primerima izvođenja, modifikacija doze je prekid primene doze. U nekim primerima izvođenja, modifikacija doze je trajni prekid primene doze. U nekim primerima izvođenja, modifikacija doze je smanjenje doze. U nekim primerima izvođenja, doza ripretiniba koja se primenjuje kod pacijenta smanjuje se sa 150 mg jednom dnevno, npr. tri tablete od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba, na 100 mg jednom dnevno, npr. dve tablete od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, doza ripretiniba koja se primenjuje kod pacijenta smanjuje se sa 150 mg jednom dnevno, npr. tri tablete od kojih svaka sadrži 50 mg ripretiniba, na 50 mg jednom dnevno, npr. jedna tableta koja sadrži 50 mg ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, neželjena reakcija je izabrana iz grupe koja se sastoji od reakcije kože šaka i stopala (npr. sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije), hipertenzije, artralgije i mijalgije.
[0146] Neželjeni događaj se rangira u skladu sa Kriterijumima opšte terminologije za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer, verzija 4.03 (npr. početni nivo, 1. stepen, 2. stepen, 3. stepen ili 4. stepen). Prema ovom pronalasku, modifikacija doze je prekid primene doze (prekid primene doze od najmanje 7 dana) kao rezultat neželjenog događaja 2. stepena. U nekim primerima izvođenja, primena doze se nastavlja na istom nivou doze kao pre prekida primene doze ako se neželjeni događaj ublaži do 1. stepena ili početnog nivoa u prvom vremenskom periodu (u roku od 7 dana). U nekim primerima izvođenja, primena doze se nastavlja na smanjenom nivou doze u odnosu na nivo pre prekida primene doze ako se neželjeni događaj ublaži do 1. stepena ili početnog nivoa nakon prvog vremenskog perioda (posle 7 dana). U nekim primerima izvođenja, smanjeni nivo doze se ponovo povećava na nivo doze pre prekida primene doze ako se neželjeni događaj ublaži do 1. stepena ili početnog nivoa nakon prvog vremenskog perioda, ali se održava kao neželjeni događaj na nivou 1. stepena ili na početnom nivou nakon drugog vremenskog perioda (npr. posle 28 dana). U nekim primerima izvođenja, modifikacija doze je prekid primene doze (prekid primene doze od najmanje 7 dana do najviše 28 dana) kao rezultat neželjenog događaja 3. stepena. U nekim primerima izvođenja, primena doze se nastavlja na smanjenom nivou nakon prekida primene doze. U nekim primerima izvođenja, modifikacija doze je trajni prekid primene doze kao rezultat neželjenog događaja 4. stepena (npr. hipertenzija 4. stepena).
[0147] Kod pacijenta može da se primeni dodatno lečenje kao odgovor na neželjeni događaj ili da bi se sprečila pojava neželjenog događaja. U nekim primerima izvođenja, kod pacijenta koji pati od neželjene dermatološke reakcije, npr. reakcije kože šaka i stopala, npr. sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije, primenjuje se topikalna kompozicija (npr. emolijens) za lečenje neželjene dermatološke reakcije. U nekim primerima izvođenja, kod pacijenta se primenjuje topikalna kompozicija (npr. emolijens) na osnovu težine neželjene dermatološke reakcije, npr. neželjene dermatološke reakcije 2. stepena, 3. stepena, npr. reakcije kože šaka i stopala 1. stepena, 2. stepena ili 3. stepena, npr. sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije 1. stepena, 2. stepena ili 3. stepena. U nekim primerima izvođenja, topikalna kompozicija (npr. emolijens) se primenjuje kod pacijenta tokom prekida primene doze ripretiniba. U nekim primerima izvođenja, topikalna kompozicija (npr.
[0148] emolijens) se primenjuje kod pacijenta istovremeno sa primenom doze ripretiniba, npr. smanjenom dozom ripretiniba.
[0149] Kod pacijenta takođe može da se primeni dodatno lečenje pre ili tokom primene ripretiniba u skladu sa ovde opisanim postupcima kako bi se sprečio ili ublažio neželjeni događaj. U nekim primerima izvođenja, kod pacijenta se primenjuje topikalna kompozicija (npr. emolijens) pre i/ili tokom primene ripretiniba kako bi se sprečio ili ublažio početak neželjene dermatološke reakcije, npr. reakcije kože šaka i stopala, npr. sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije.
[0151] PRIMERI
[0153] Primer 1. Otvorena, randomizovana studija za poređenje efikasnosti ripretiniba u odnosu na sunitinib kod pacijenata sa uznapredovalim GIST sa prethodnom terapijom imatinibom.
[0155] Dizajn studije. Približno 358 podobnih pacijenata biće randomizovano u dve kohorte u odnosu 1:1, gde jedna kohorta prolazi kroz kontinuirane 42-dnevne cikluse primanja ripretiniba u dozi od 150 mg dnevno (179 pacijenata), a druga kohorta prima sunitinib u dozi od 50 mg dnevno tokom 4 nedelje, a zatim 2 nedelje pauze u 42-dnevnim ciklusima (179 pacijenata).
[0156] S obzirom na prirodni tok GIST izazvan mutacijama i dobro opisanu vezu između sekundarnih mutacija i pojave rezistencije na TKI prve i kao druge terapijske linije, rezultati ove studije će proceniti ripretinib u poređenju sa sunitinibom kao drugom terapijskom linijom kod pacijenata sa GIST nakon terapije imatinibom.
[0157] Primarni cilj studije je procena preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) kod ripretiniba putem zaslepljenog nezavisnog centralnog pregleda (BICR) korišćenjem modifikovanih kriterijuma za procenu odgovora kod solidnih tumora verzije 1.1 (mRECIST v1.1). Ključni sekundarni ciljevi efikasnosti uključuju procenu ORR pomoću BICR korišćenjem mRECIST v1.1 i OS.
[0158] Statistička analiza. PFS se definiše kao vreme od randomizacije do datuma prve dokumentovane progresije bolesti ili smrti usled bilo kog uzroka i zasniva se na BICR proceni primarnog cilja. OS se definiše kao vreme od randomizacije do datuma smrti usled bilo kog uzroka. OS i PFS sa 95% CI biće sumirani korišćenjem Kaplan-Majerove metodologije; tačkaste procene odnosa rizika biće dobijene iz Koksovog regresionog modela. Objektivni odgovor se definiše kao CR ili PR pomoću BICR procene korišćenjem mRECIST v1.1.
[0160] Primer 2. Randomizovana, dvostruko zaslepljena, placebo kontrolisana, međunarodna, multicentrična studija za procenu bezbednosti, podnošljivosti i efikasnosti ripretiniba u poređenju sa placebom kod pacijenata sa uznapredovalim GIST čije su prethodne terapije uključivale imatinib, sunitinib i regorafenib.
[0162] Ova studija je bila randomizovana (2:1), dvostruko zaslepljena, placebo kontrolisana, međunarodna, multicentrična studija za procenu bezbednosti, podnošljivosti i efikasnosti ripretiniba u poređenju sa placebom kod 129 pacijenata sa uznapredovalim GIST čije su prethodne terapije uključivale najmanje imatinib, sunitinib i regorafenib. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 za primanje 150 mg ripretiniba ili placeba jednom dnevno. Primarni krajnji cilj efikasnosti je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) određeno nezavisnim radiološkim pregledom korišćenjem modifikovanih kriterijuma za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST). Sekundarni krajnji ciljevi, određeni nezavisnim radiološkim pregledom korišćenjem modifikovanog RECIST, uključuju objektivnu stopu odgovora (ORR), vreme do progresije tumora (TTP) i ukupno preživljavanje (OS).
[0163] Rezultati. Ova studija je postigla svoj primarni cilj poboljšanja PFS, što je utvrđeno zaslepljenim nezavisnim centralnim radiološkim pregledom korišćenjem modifikovanih kriterijuma za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) verzije 1.1.
[0164] Ripretinib je pokazao medijanu PFS od 6,3 meseca (27,6 nedelja) u poređenju sa 1,0 mesecom (4,1 nedelja) u grupi koja je primala placebo i značajno je smanjio rizik od progresije bolesti ili smrti za 85% (HR od 0,15; p<0,0001) u poređenju sa placebom. Stope PFS nakon 6 meseci bile su 51% (95%CI: 39,4; 61,4) za ripretinib i 3,2% (95% CI: 0,2; 13,8) za placebo. Grafikoni verovatnoće preživljavanja u odnosu na PFS za pacijente na ripretinibu i pacijente na placebu prikazani su na Sl.
[0165] 1.
[0166] [0085] Za ključni sekundarni cilj, stopu objektivnog odgovora (ORR), određenu zaslepljenim nezavisnim centralnim radiološkim pregledom korišćenjem modifikovanog RECIST verzije 1.1, ripretinib je pokazao ORR od 9,4% u poređenju sa 0% za placebo (p-vrednost = 0,0504), što nije bilo statistički značajno. Ripretinib je u ovoj studiji takođe pokazao klinički značajno poboljšanje u odnosu na placebo u pogledu sekundarnog cilja, ukupnog preživljavanja (OS) (medijana OS 15,1 meseci u odnosu na 6,6 meseci, HR = 0,36, nominalna p-vrednost = 0,0004; stope OS na 12 meseci bile su 65,4% (95%CI: 51,6; 76,1) za ripretinib i 25,9% (95%CI: 7,2; 49,9) za placebo); međutim, pošto statistička značajnost nije postignuta za ORR, testiranje hipoteze o OS nije formalno izvršeno. Grafikoni verovatnoće preživljavanja u odnosu na OS pacijenata na ripretinibu i pacijenata na placebu prikazani su na Sl. 2. Prema unapred određenoj hijerarhijskoj proceduri testiranja ciljeva, testiranje hipoteze o OS ne može se formalno sprovesti osim ako test ORR nije statistički značajan. Podaci o OS za placebo grupu uključuju pacijente koji su uzimali placebo i koji su, nakon progresije bolesti, prešli na lečenje ripretinibom. Grafikoni koji ilustruju verovatnoću preživljavanja u odnosu na OS kod pacijenata na ripretinibu, koji su prešli sa placeba na ripretinib i pacijenata kod kojih nije bilo prelaska su prikazani na Sl.3. Grafikoni i dodatni podaci koji ilustruju verovatnoću preživljavanja u odnosu na PFS kod pacijenata na ripretinibu, koji su prešli sa placeba na ripretinib i pacijenata kod kojih nije bilo prelaska su prikazani na Sl. 13. Pored toga, više pacijenata koji su primali ripretinib imalo je stabilnu bolest (SD) tokom 12 nedelja (40[47·1%] naspram 2[4·5%], redom) i manje PD (16[18·8%] naspram 28[63·6%], redom) nego pacijenti na placebu. Veliki procenat pacijenata koji su primali ripretinib sa stabilnom bolešću (SD) je značajan jer se odsustvo progresije smatra važnim markerom terapijske koristi kod GIST. Za razliku od mnogih drugih uznapredovalih solidnih tumora, odsustvo progresije (bilo da je u pitanju delimičan odgovor (PR) ili SD) je prediktor koristi u smislu PFS i OS kod pacijenata sa uznapredovalim GIST.
[0167] Pacijenti koji su uspešno prešli sa placeba imali su manje tumore u poređenju sa onima koji nisu prešli na ripretinib (medijana zbira najdužih prečnika ciljnih lezija 119,4 mm naspram 183,3 mm). Pored toga, medijana starosti onih koji su prešli na ripretinib bila je viša nego kod onih koji nisu prešli na ripretinib (68,0 naspram 58,0 godina) i nijedan nije imao početni skor od 2 na skali Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG), dok su 3 pacijenta u grupi koja nije prešla na ripretinib imala ECOG skor od 2. Pacijenti koji su prešli na ripretinib imali su medijanu PFS od 20,0 nedelja [95%CI, 8,0-NE] naspram 27,6 nedelja primećenih u grupi koja je od početka primala ripretinib, odnosno 4,1 nedelju primećenih u grupi koja je od početka primala placebo. Medijana OS kod pacijenata koji su prešli na ripretinib bila je 11,6 meseci, naspram 15,1 mesec kod pacijenata koji su prvobitno randomizovani da primaju ripretinib i 1,8 meseci kod pacijenata na placebu koji nisu prešli na ripretinib. TEAE tokom perioda prelaska sa jedne na drugu terapiju ne ukazuju na bezbednosne probleme u poređenju sa bezbednosnim profilom pacijenata koji su prvobitno primali ripretinib.
[0168] Ripretinib je generalno bio dobro podnošljiv, a rezultati neželjenih događaja bili su u skladu sa podacima iz prethodno predstavljenih rezultata studije faze 1. Neželjeni događaji nastali tokom terapije (TEAE) 3. ili 4. stepena javili su se kod 42 (49%) pacijenata u grupi koja je primala ripretinib u poređenju sa 19 (44%) u grupi koja je primala placebo. TEAE 3. ili 4. stepena > 5% pacijenata u grupi koja je primala ripretinib bili su anemija (9%; n = 8), bol u stomaku (7%; n = 6) i hipertenzija (7%; n = 6). TEAE 3. ili 4. stepena kod > 5% pacijenata u grupi koja je primala placebo bila je anemija (14%; n = 6). Tabela 1 navodi TEAE > 15% u grupi koja je primala ripretinib u poređenju sa placebom.
[0169] Tabela 1. Neželjeni događaji nastali tokom terapije kod pacijenata koji su primali ripretinib ili placebo.
[0170]
[0172] U tabeli 1, (1) označava da populacija za proveru bezbednosti obuhvata 128 pacijenata. Jedan pacijent je randomizovan u grupu koja je primala placebo, ali nije primao lek koji se ispituje.
[0173] Ishodi koje prijavljuju pacijenti
[0175] Ishodi koje prijavljuju pacijenti procenjeni su pomoću EQ-5D-5L, koja pruža vizuelnu analognu skalu (VAS), i EORTC QLQ-C30, koja pruža skale fizičkog funkcionisanja i funkcionisanja u određenim ulogama. EQ-5D -5L VAS (ili EQ-VAS) beleži opšte trenutno zdravlje ispitanika na vertikalnoj vizuelnoj analognoj skali i pruža kvantitativnu meru pacijentove percepcije opšteg zdravlja. Ovi ishodi pacijenata su prijavljeni tokom ciklusa od 28 dana QD primanja 150 mg ripretiniba ili placeba.
[0176] Sl.5 prikazuje ishod koji prijavljuje pacijent pomoću EQ-VAS, prikazujući vizuelnu skalu koja se koristi za procenu rezultata (Sl. 5A), promene rezultata u odnosu na početnu vrednost (Sl. 5B) i odgovarajuće procentualne raspodele pacijenata (Sl.5C). EQ-VAS skor se poboljšao u proseku za 3,7 u odnosu na početnu vrednost do 1. dana, 2. ciklusa (C2D1) kod pacijenata koji su uzimali ripretinib, za razliku od pacijenata koji su primali placebo, kod kojih je u proseku zabeležen pad od početne vrednosti do C2D1 od 8,9 (p = 0,004).70 pacijenata je primalo ripretinib, a 32 placebo.
[0177] EORTC QLQ-C30 je procena funkcije i simptoma terapije kod pacijenta obolelog od kancera i nije specifičan za bilo koji kancer. EORTC QLQ-C30 je upitnik koji sadrži 30 pitanja plus jedno za procenu globalnog zdravstvenog stanja, uključujući 5 funkcionalnih skala, 3 skale simptoma i globalno zdravstveno stanje.
[0178] Sl. 6 prikazuje pitanja o fizičkom funkcionisanju EORTC QLQ-C30 (Sl. 6A), promene u rezultatu pacijenta u odnosu na početne vrednosti kao odgovor (Sl.6B) i odgovarajuće procentualne raspodele pacijenata (Sl. 6C). Rezultati fizičkih funkcija poboljšani su u proseku za 1,6 od početne vrednosti do C2D1 kod pacijenata koji su uzimali ripretinib, za razliku od pacijenata koji su primali placebo, kod kojih je u proseku zabeležen pad od početne vrednosti do C2D1 od 8,9 (p = 0,004).71 pacijent je primao ripretinib, a 32 placebo.
[0179] Sl.7 prikazuje pitanja o funkcionisanju u određenima ulogama EORTC QLQ-C30 (Sl.7A) i promene rezultata pacijenta u odnosu na početne vrednosti kao odgovor (Sl. 7B) i odgovarajuće procentualne raspodele pacijenata (Sl.7C). Skor funkcionisanju u određenima ulogama se poboljšao u proseku za 3,5 od početne vrednosti do C2D1 kod pacijenata koji su uzimali ripretinib, za razliku od pacijenata koji su primali placebo, kod kojih je u proseku zabeležen pad od početne vrednosti do C2D1 od 17,1 (p = 0,001).70 pacijenata je primalo ripretinib, a 32 placebo.
[0180] [0094] Sl. 8 prikazuje promene rezultata pacijenta u odnosu na početne vrednosti (Sl. 8A) i odgovarajuće procentualne raspodele pacijenata (Sl.8B) u odgovoru na pitanje C29 iz EORTC QLQ-C30 („Kako biste ocenili svoje opšte zdravlje tokom prethodne sedmice?“) sa skale od 1 („Veoma loše“) do 7 („Odlično“). Došlo je do poboljšanja od 0,20 u C29 skoru u grupi koja je primala ripretinib u poređenju sa smanjenjem od 0,78 u placebo grupi (p = 0, 001).70 pacijenata je primalo ripretinib, a 32 placebo.
[0181] Sl. 9 prikazuje promene rezultata pacijenta u odnosu na početne vrednosti (Sl. 9A) i odgovarajuće procentualne raspodele pacijenata (Sl.9B) kao odgovor na pitanje C30 iz EORTC QLQ-C30 („Kako biste ocenili svoj ukupni kvalitet života tokom prethodne sedmice?“) sa skale od 1 („Veoma loše“) do 7 („Odlično“). Došlo je do poboljšanja rezultata od 0,28 u grupi koja je primala ripretinib u poređenju sa padom od 0,76 u grupi koja je primala placebo (p = 0,001).70 pacijenata je primalo ripretinib, a 32 placebo.
[0182] Sl. 10 prikazuje srednje promene u početnim rezultatima na skali EQ-VAS u različitim vremenskim tačkama, od 15. dana 1. ciklusa do 1. dana 15. ciklusa, populacije sa namerom za lečenje.
[0183] Sl. 11A i Sl. 11B prikazuju srednje promene u početnim rezultatima u funkcionisanju u određenim ulogama EORTC QLQ-C30, odnosno fizičkom funkcionisanju EORTC QLQ-C30, u različitim vremenskim tačkama, od 15. dana 1. ciklusa do 1. dana 15. ciklusa, populacije sa namerom za lečenje.
[0184] Sl. 12A i Sl. 12B prikazuju srednje promene u početnim rezultatima u odgovoru na pitanje C29 u EORTC QLQ-C30, odnosno odgovoru na pitanje C30 u EORTC QLQ-C30, u različitim vremenskim tačkama, od 15. dana 1. ciklusa do 1. dana 15. ciklusa, populacije sa namerom za lečenje.
[0186] Otvorena faza i povećanje doze
[0188] Kod pacijenata čija je bolest napredovala tokom dvostruko zaslepljene faze studije, doza ripretiniba je povećana na 150 mg BID, nastavljena je primena doze od 150 mg QD, ili je lečenje prekinuto u otvorenoj fazi studije. Tabela 8 prikazuje poređenje pacijenata koji su primali 150 mg ripretiniba QD u vremenskom trenutku preseka podataka dvostruko zaslepljene faze i vremenskom trenutku preseka podataka otvorene faze. Podaci u tabeli 8 ukazuju na to da je presek podataka 9 meseci nakon primarne dvostruko zaslepljene analize pokazao poboljšanje mOS i sličan mPFS u grupi koja je primala ripretinib.
[0189] U studiji, kod najmanje 31 pacijenta doza ripretiniba je povećana na 150 mg BID u otvorenoj fazi nakon progresije bolesti. Studije PFS u dvostruko zaslepljenom i otvorenom periodu za ove pacijente su prikazane na Sl.14A i Sl.14B, redom, dok Sl.14C prikazuje podatke o medijani PFS.
[0190] Mutacije divljeg tipa (KIT i PDGFRA)
[0191] Podaci o PFS kod pacijenata sa mutacijama divljeg tipa KIT ili PDGFRA dalje su procenjeni pri dozi od 150 mg ripretiniba QD. Podaci o PFS pacijenata sa ovim mutacijama divljeg tipa KIT i PDGFRA prikazani su na Sl.15.
[0193] Dodatne mutacione analize
[0195] Podaci o preživljavanju bez progresije bolesti PFS i ukupnom preživljavanju (OS) zasnovani na pacijentima sa primarnom mutacijom u egzonu 11 ili pacijentima sa mutacijom koja nije mutacija u egzonu 11 prikazani su na Sl. 16A (PFS) i 16B (OS) pri 150 mg ripretiniba QD. Podaci pokazuju da, bez obzira na primarnu mutaciju, bilo da je u pitanju primarna mutacija u egzonu 11 ili primarna mutacija koja nije u egzonu 11, pacijenti sa GIST imaju sličnu korist od ripretiniba u odnosu na placebo.
[0196] Podaci o preživljavanju bez progresije bolesti PFS i ukupnom preživljavanju (OS) zasnovani na pacijentima sa primarnom mutacijom u egzonu 11 ili onima sa primarnom mutacijom u egzonu 9 prikazani su na Sl.17A (PFS) i 17B (OS) pri 150 mg ripretiniba QD. Podaci pokazuju da, bez obzira na primarnu mutaciju, pacijenti sa GIST sa mutacijom u egzonu 11, kao i sa mutacijom u egzonu 9, imaju koristi od ripretiniba u odnosu na placebo.
[0197] Dalje, podaci o preživljavanju bez progresije bolesti PFS i ukupnom preživljavanju (OS) zasnovani na pacijentima sa primarnom mutacijom u egzonu 11, ili primarnom mutacijom u egzonu 9, ili drugim mutacijama, i divljim tipom (KIT i PDGFRA) su prikazani na Sl.18A (PFS) i 19B (OS) pri 150 mg ripretiniba QD.
[0198] Studije PFS za pacijente sa određenim primarnim mutacijama (egzon 9 ili egzon 11) kod kojih je doza povećana na 150 mg ripretiniba BID prikazane su na Sl.19A i 19B za dvostruko zaslepljeni, odnosno otvoreni period.
[0199] Pored toga, Sl.20 prikazuje ilustrativne podatke o preživljavanju bez progresije za pacijente sa drugim KIT mutacijama i PGDFR mutacijama u studiji iz primera 2 pri 150 mg ripretiniba QD.
[0200] Sl.26A-D prikazuje ilustrativno poređenje PFS podgrupa pacijenata sa mutacijama u egzonu 9 (Sl. 26A), egzonu 11 (Sl.26B), egzonu 13 (Sl. 26C) ili egzonu 17 (Sl. 26D) KIT. Ovi ilustrativni podaci pokazuju da je ripretinib pokazao poboljšanje PFS u svim procenjivanim podgrupama pacijenata u poređenju sa placebom.
[0202] Primer 3. Rezultati kliničkog ispitivanja primene ripretiniba kod pacijenata sa GIST druge do četvrte, i više, terapijske linije.
[0203] Rezultati. Podaci za 178 pacijenata sa GIST koji su primali ripretinib u dozama ≥ 100 mg dnevno navedeni su u tabeli 2. Tabela uključuje stopu objektivnog odgovora (ORR) koju je procenio istraživač prema najboljem odgovoru, stopu kontrole bolesti (DCR) i medijanu preživljavanja bez progresije bolesti (mPFS), a koji su svi utvrđeni prema Kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) verzija 1.1.
[0205] Tabela 2. Rezultati/klinička studija ripretiniba
[0207]
[0209] U tabeli 2, (1) označava da je ukupan broj pacijenata (n = 178) ostao isti kao i prethodni podaci predstavljeni na ESMO 2018; na osnovu dodatnog prečišćavanja podataka, po jedan pacijent iz svake od 2. linije i 4./≥ 4. linije je reklasifikovan kao pacijent 3. terapijske linije; (2) se odnosi na medijanu trajanja lečenja: 2. linija = 44 nedelje, 3. linija = 48 nedelja, 4. linija = 46 nedelja i ≥ 4. linija = 29 nedelja; (3) se odnosi na uključivanje 60 pacijenata koji su se odlučili za povećanje doze kod pacijenta sa 150 mg QD na 150 mg BID; i (4) se odnosi na broj pacijenata, uključujući 60 pacijenata iz 4. linije.
[0210] [0108] Ripretinib je generalno dobro tolerisan, a ažurirani neželjeni događaji bili su u skladu sa prethodno predstavljenim podacima faze 1 kod pacijenata sa GIST. Neželjeni događaji nastali tokom terapije (TEAE) 3. ili 4. stepena kod >5% pacijenata bili su povećana lipaza (18%; n = 33), anemija (11%; n = 20), hipertenzija (7%; n = 13) i bol u stomaku (6%; n = 11). 13% pacijenata (n = 24) je doživelo TEAE koji su doveli do obustavljanja primene ispitivane terapije, 17% pacijenata (n = 31) je doživelo TEAE koji su doveli do smanjenja doze, a 49% pacijenata (n = 88) je imalo TEAE koji su doveli do prekida primene ispitivanog leka. Tabela 3 navodi TEAE >10% za pacijente sa GIST lečene sa ≥ 100 mg ripretiniba dnevno.
[0212] Tabela 3. Neželjeni događaji nastali tokom terapije kod pacijenata koji su primali 100 mg ripretiniba dnevno.
[0213] Neželjeni događaji nastali tokom terapije (TEAE) >10% kod PACIJENATA SA GIST pri ≥
[0215] 100 MG DNEVNO
[0218]
[0219] Neželjeni događaji nastali tokom terapije (TEAE) >10% kod PACIJENATA SA GIST pri ≥
[0221] 100 MG DNEVNO
[0222]
[0223] Neželjeni događaji nastali tokom terapije (TEAE) >10% kod PACIJENATA SA GIST pri ≥
[0225] 100 MG DNEVNO
[0227] Zamagljen vid
17 (10%)
[0229] U tabeli 3, (1) se odnosi na uključivanje jednog pacijenta koji je učestvovao samo u delu studije faze 1 koji se odnosi na efekat hrane; i (2) ukazuje da su sprovedeni dermatološki pregledi kože kako bi se bolje procenile kožne lezije.
[0231] Primer 4. Rezultati kliničkog ispitivanja primene 150 mg ripretiniba QD kod pacijenata sa GIST druge do četvrte, i više, terapijske linije.
[0233] Prikazani su rezultati efikasnosti i bezbednosti iz faza eskalacije i ekspanzije studije faze 1 za pacijente sa GIST lečene ripretinibom od 150 mg QD kao početnom dozom u ciklusima od 28 dana. Lokalne procene terapijskog odgovora koje je vršio istraživač prema kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST 1.1), sprovođene su na svaka 2 ciklusa, a pacijentima u kohortama proširenja kod kojih je došlo do progresije prema RECIST 1.1 dozvoljeno je povećanje doze na 150 mg BID.
[0234] Ukupno 142 pacijenta sa GIST u fazama eskalacije i ekspanzije lečena su dozom od 150 mg QD. Broj pacijenata po linijama terapije bio je sledeći: 31 u 2. liniji, 28 u 3. liniji i 83 u ≥ 4. liniji.135 pacijenata (95,1%) je imalo GIST sa KIT mutacijom, a 7 pacijenata (4,9%) je imalo GIST sa PDGFRA mutacijom.
[0235] Rezultati efikasnosti po linijama terapije kod pacijenata sa GIST koji primaju ripretinib od 150 mg QD prikazani su u tabeli 4. Na primer, samo potvrđeni potpuni odgovor (CR), delimični odgovor (PR), stabilna bolest i progresivna bolest prikazani su u tabeli 4. Podaci o stopi objektivnog odgovora u tabeli 4 odnose se na udeo pacijenata sa CR PR. Podaci o medijani PFS u tabeli 4 odnose se na preživljavanje bez progresije bolesti po proceni istraživača, po linijama terapije. Grafikoni PFS po linijama terapije takođe su prikazani na Sl.4.
[0237] Tabela 4: Efikasnost po linijama terapije kod pacijenata sa GIST koji primaju ripretinib od 150 mg QD.
[0238]
[0240] [0113] U tabeli 4: kod<a>64 subjekta doza je povećana na 150 mg BID među pacijentima sa GIST u grupi sa dozom od 150 mg QD. CI, interval poverenja; CR, potpuni odgovor; NE, nije procenjivo; ORR, stopa objektivnog odgovora; PFS, preživljavanje bez progresije bolesti; PR, delimičan odgovor; SD, standardna devijacija. Lokalna (od strane istraživača) procena odgovora.
[0241] Kod ispitanika kojima je doza povećana na 150 mg BID, procenjeno je PFS pre (PFS1) i posle (PFS2) povećanja doze, što je prikazano na Sl.25A, odnosno 25B. Podaci potvrđuju da su, bez obzira na liniju terapije, pacijenti ostvarili dodatnu kliničku korist prema proceni istraživača nakon povećanja doze na 150 mg BID.
[0243] Mutaciona analiza
[0245] Sl.27 prikazuje podatke o PFS kod reprezentativnih pacijenata u drugoj i trećoj liniji terapije sa mutacijama u egzonima 9, 11, 13 ili 17 KIT. Podaci pokazuju da, u populacijama druge i kao treće terapijske linije, pacijenti sa tako različitim KIT mutacijama imaju uporedive PFS.
[0247] Primer 5. Protokol za modifikaciju doze ripretiniba kao rezultat neželjenih reakcija.
[0249] Ako je potrebna modifikacija doze ripretiniba zbog neželjenih reakcija, primeniće se sledeći protokol: smanjivati dozu u koracima od 50 mg (jedna tableta); najniža preporučena doza ripretiniba je 50 mg jednom dnevno. Smanjenja doze ripretiniba zbog neželjenih reakcija sumirana su u tabeli 5.
[0251] Tabela 5: Preporučeno smanjenje doze zbog neželjenih reakcija Nivo doze Doza
[0254]
[0256] Doziranje će biti smanjeno, prekinuto ili obustavljeno kod određenih toksičnosti. Videti tabelu 6 za smernice za modifikaciju doze.
[0258] Tabela 6: Preporučene modifikacije doze ripretiniba
[0260]
[0261]
[0262]
[0263]
[0264]
[0266] BP = krvni pritisak; DBP = dijastolni krvni pritisak; SBP = sistolni krvni pritisak<a.>Ocenjeno prema Kriterijumima opšte terminologije za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI CTCAE) verzija 4.03
[0268] Primer 6. Bezbednost ripretiniba i uticaj alopecije i palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES) na ishode koje prijavljuje pacijent.
[0270] [0118] Opisana je bezbednost ripretiniba i uticaj alopecije i palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES) na ishode koje prijavljuje pacijent (PRO) kod pacijenata lečenih u studiji opisanoj u primeru 2 u ovom tekstu. Ripretinib je imao povoljan ukupni profil bezbednosti i podnošljivosti u ispitivanju iz primera 2. Kada su stratifikovane po alopeciji i PPES, procene funkcionisanja, opšteg zdravlja i ukupnog kvaliteta života koje su prijavili pacijenti su se održavale tokom vremena. I za alopeciju i za PPES, početak i maksimalna težina su se javili gotovo istovremeno, što ukazuje da se ovi događaji generalno nisu progresivno pogoršavali. Uopšteno, ovi rezultati sugerišu da alopecija i PPES mogu uspešno da se kontrolišu, kao i da lečenje ripretinibom kompenzuje bilo kakav negativan uticaj povezan sa ovim AE.
[0271] Ishodi koje prijavljuje pacijent (PRO) procenjeni su pomoću pitanja iz EuroQol 5D (EQ 5D 5L) i Upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i lečenje kancera (EORTC QLQ C30).
[0272] U statističkim analizama korišćeni su modeli generalizovanih jednačina procene (GEE) u kojima su primenjeni: modeli ponovljenih merenja kroz posete, gde je ishod bio 1 od 5 PRO; modeli su napravljeni samo za pacijente koji su primali ripretinib; za pacijente sa alopecijom, 1. i 2. ciklus su isključeni kako bi se uvažila medijana vremena do pojave alopecije; kovarijable su bile pol, prisustvo alopecije/PPES (da/ne) i početna vrednost skora na skali Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG); a kada nije postojao datum završetka AE, on je konzervativno kodiran kao da je trajao do poslednje posete u dvostruko zaslepljenom periodu.
[0273] U grupi koja je primala ripretinib, najčešći neželjeni događaj nastao tokom terapije (TEAE) bila je alopecija (51,8%), a najčešći TEAE 3/4 stepena bila je anemija (9,4%). Najviša klasifikacija težine alopecije je 2. stepen; stoga, nijedan pacijent ni u jednoj grupi nije imao alopeciju 3/4 stepena. Alopecija je bila nešto češća kod žena u odnosu na muškarce u grupi koja je primala ripretinib (56,8% naspram 43,2%). U grupi koja je primala ripretinib, 21,2% pacijenata je prijavilo PPES; nijedan pacijent nije imao PPES 3. stepena (3. stepen je najviša klasifikacija težine za PPES). Nisu prijavljeni ozbiljni neželjeni događaji alopecije ili PPES. U grupi koja je primala ripretinib, 7,1%, 23,5% i 5,9% pacijenata je doživelo TEAE koji je doveo do smanjenja doze, prekida primene doze ili smrti, redom, u poređenju sa 2,3%, 20,9% i 23,3% u grupi koja je primala placebo. Kod pacijenata koji su primali ripretinib, medijana vremena do pojave najtežeg stepena alopecije zabeležena je ubrzo nakon medijane vremena do prve pojave simptoma (Sl. 21). Kod pacijenata koji su primali ripretinib, medijana vremena do prve pojave i najtežeg stepena PPES nastupile su istovremeno (Sl.21).
[0274] Tabela 7 prikazuje rezime GEE analize povezanosti između alopecije i PPES sa 5 PRO merenjima kod pacijenata koji uzimaju ripretinib. U analizi ponovljenih merenja, postojao je trend ka poboljšanju 5 PRO kod pacijenata sa alopecijom (Tabela 7). Prisustvo alopecije je bilo povezano sa boljim samoprocenjenim ukupnim kvalitetom života (Tabela 7). Ovo je bilo statistički značajno pri P <0,01, ali nije prešlo prag za značajnu promenu. Nije postojala veza između PPES i 5 PRO merenja (Tabela 7).
[0275] Tabela 7. Rezime GEE analize povezanosti između alopecije i PPES sa 5 PRO merenjima kod pacijenata koji uzimaju ripretinib.
[0277]
Prosečna procena Prosečna granica pouzdanosti P-vrednost iz ChiSq
[0279] Alopecija
[0281] EORTC-QLQ-C30
[0283] Opšte zdravlje 0,17 (-0,10; 0,44) 0,2222
[0285] Ukupan kvalitet života 0,35 (0,03; 0,67) 0,0313
[0287] Fizička funkcija 3,17 (-0,29; 6,64) 0,0729
[0289] Funkcija uloge
4,50
(-2,87; 11,87)
0,2310
[0291] EQ-5D-5L
[0293]
0,1062
[0295] PPES
[0296] EORTC-QLQ-C30
[0298] Opšte zdravlje 0,06 (-0,29; 0,41) 0,7457
[0300] Ukupan kvalitet života 0,12 (-0,26; 0,50) 0,5368
[0302] Fizička funkcija 3,03 (-0,92; 6,99) 0,1325
[0304] Funkcija uloge
2,83
(-5,52; 11,17)
0,5070
[0306] EQ-5D-5L
[0308]
0,3903
[0310] Longitudinalni grafikoni do 1. dana 10. ciklusa pokazuju slične trendove u prosečnoj promeni u odnosu na početnu vrednost za 5 PRO, kako kod pacijenata na terapiji ripretinibom kod kojih se javila alopecija ili PPES, tako i kod onih kod kojih nije (Sl. 22A, 22B, 22C, 22D, 23A, 23B, 23C, 23D, 24A i 24B).
[0311] Tabela 8. Poređenje vremenskih perioda preseka podataka tokom dvostruko zaslepljene i otvorene faze ispitivanja.
[0313]
[0315] Primer 7. Studije ripretiniba i jedinjenja A sa jakim inhibitorima CYP3A.
[0317] [0124] Koadministracija 150 mg ripretiniba QD sa jakim inhibitorom CYP3A dovela je do povećane izloženosti ripretinibu i njegovom aktivnom metabolitu (Jedinjenje A), što može da poveća rizik od neželjenih reakcija. Koadministracija ripretiniba sa itrakonazolom (koji je snažan inhibitor CYP3A, kao i inhibitor P-gp) povećala je Cmax ripretiniba za 36% i AUC<0-inf>za 99% i takođe povećala AUC<0->
[0318] <inf>jedinjenja A za 99%, bez promena u njegovoj vrednosti C<max>.
[0320] Primer 8. Studije ripretiniba sa inhibitorom protonske pumpe.
[0322] Procenjen je efekat inhibitora protonske pumpe na izloženost ripretinibu. Nisu primećene klinički značajne razlike u izloženosti ripretinibu i jedinjenju A u plazmi kada se ripretinib koadministrirao sa pantoprazolom, inhibitorom protonske pumpe. Iako ripretinib ima pH-zavisnu rastvorljivost, istovremena primena 40 mg pantoprazola QD sa 150 mg ripretiniba QD nije uticala na izloženost ripretinibu.
[0324] Primer 9. Studije uticaja hrane na izloženost ripretinibu i jedinjenju A.
[0326] Procenjen je efekat doručka sa visokim sadržajem masti na izloženost ripretinibu i jedinjenju A. Obrok sa visokim sadržajem masti sastojao se od približno 150, 250 i 500-600 kalorija iz proteina, ugljenih hidrata i masti, redom. Nakon primene ripretiniba sa obrokom sa visokim sadržajem masti u dozi od 150 mg, AUC<0-24h>i C<max>ripretiniba bili su viši za 30%, odnosno 22%. Za metabolit jedinjenje A, AUC<0-24h>i C<max>bili su veći za 47%, odnosno 66%. Uticaj hrane se ne smatra klinički značajnim na osnovu analize izloženosti i odgovora. Stoga se ripretinib može uzimati sa ili bez hrane u približno isto vreme svakog dana.

Claims (15)

1. Patentni zahtevi
1. Jedinjenje predstavljeno strukturom:
za upotrebu u postupku za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od prethodne primene imatiniba kao prve terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na tu primenu, i gde nakon:
(i) oralne primene kod pacijenta 150 mg jedinjenja jednom dnevno ili dva puta dnevno, kod pacijenta se javlja neželjeni događaj 2. stepena, primena doze se prekida na najmanje 7 dana, i, kada se neželjeni događaj ublaži do 1. stepena ili početnog nivoa, primena doze se tada nastavlja na istom ili smanjenom nivou; ili
(ii) oralne primene kod pacijenta 150 mg jedinjenja jednom dnevno ili dva puta dnevno, kod pacijenta se javlja neželjeni događaj 3. stepena, primena doze se prekida na najmanje 7 dana, a najviše 28 dana, i, kada se neželjeni događaj ublaži do 1. stepena ili početnog nivoa, primena doze se tada nastavlja na smanjenom nivou.
2. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu:
(i) pacijent je prethodno lečen samo primenom imatiniba kao prve terapijske linije, opciono pri čemu pacijentu nije prethodno data terapija sunitinibom kao druga terapijska linija i/ili regorafenibom kao treća terapijska linija; i/ili
(ii) pacijent ima nenodalnu tumorsku leziju koja je veća ili jednaka 1,0 cm po dužoj osi, ili veća ili jednaka dvostrukoj debljini preparata po dužoj osi, unutar 21 dan pre primene prve doze jedinjenja; i/ili
(iii) primena jedinjenja se sprovodi u ciklusu od 42 dana koji sadrži dnevnu primenu jedinjenja bez primene sunitiniba, pri čemu, opciono, nakon najmanje jednog ciklusa od 42 dana, pacijent postiže preživljavanje bez progresije bolesti procenjeno prema mRECIST v1.1 i/ili pacijent postiže značajno preživljavanje bez progresije bolesti u poređenju sa dnevnom primenom
sunitiniba od 50 mg tokom četiri nedelje kao druge terapijske linije koju prate dve nedelje bez dnevne primene u ciklusu od 42 dana, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od prethodne primene imatiniba kao prve terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na tu primenu.
3. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu tumor ima:
(i) mutaciju u egzonu 9 KIT, mutaciju u egzonu 18 PDGFRA, mutaciju u egzonu 12 PDGFRA ili mutaciju aktivacione petlje u egzonu 18 PDGFRA, na primer mutacija u egzonu 9 KIT, pri čemu je mutacija opciono mutacija D842V u PDGFRA; i/ili
(ii) tumor ima mutaciju rezistentnu na imatinib izabranu iz grupe koja se sastoji od mutacije aktivacione petlje u egzonu 17 KIT, mutacije aktivacione petlje u egzonu 18 KIT, mutacije u egzonu 13 KIT, mutacije u egzonu 14 KIT, mutacije u egzonu 18 KIT, mutacije u egzonu 12 PDGFRA, mutacije u egzonu 14 PDGFRA, mutacije u egzonu 15 PDGRFA i mutacije aktivacione petlje u egzonu 18 PDGFRA, gde je opciono mutacija rezistentna na imatinib mutacija D842V u PDGFRA i/ili tumor ima mutaciju rezistentnu na imatinib izabranu iz grupe koja se sastoji od mutacije u egzonu 13 ili 14 KIT, mutacije u egzonu 14 ili 15 PDGFRA, mutacije aktivacione petlje 17 ili 18 KIT i mutacije aktivacione petlje 18 PDGFRA.
4. Jedinjenje predstavljeno strukturom:
za upotrebu u postupku za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od primene imatiniba kao prve terapijske linije, primene sunitiniba kao druge terapijske linije i primene regorafeniba kao treće terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na te primene, ili pri čemu pacijent ima dokumentovanu netoleranciju na jedan ili više od imatiniba, sunitiniba i/ili regorafeniba, i gde nakon:
(i) oralne primene kod pacijenta 150 mg jedinjenja dnevno, kod pacijenta se javlja neželjeni događaj 2. stepena, primena doze se prekida na najmanje 7 dana, i, kada se neželjeni događaj
ublaži do 1. stepena ili početnog nivoa, primena doze se tada nastavlja na istom ili smanjenom nivou; ili
(ii) oralne primene kod pacijenta 150 mg jedinjenja dnevno, kod pacijenta se javlja neželjeni događaj 3. stepena, primena doze se prekida na najmanje 7 dana, a najviše 28 dana, i, kada se neželjeni događaj ublaži do 1. stepena ili početnog nivoa, primena doze se tada nastavlja na smanjenom nivou.
5. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 4, pri čemu:
(i) pacijentu se daje 150 mg jedinjenja jednom dnevno; i/ili
(ii) pacijent ima najmanje jednu merljivu tumorsku leziju prema modifikovanom RECIST verzije 1.1 unutar 21 dana pre primene prve doze jedinjenja; i/ili
(iii) pacijent ima nenodalnu tumorsku leziju koja je veća ili jednaka 1,0 cm po dužoj osi, ili veća ili jednaka dvostrukoj debljini preparata po dužoj osi, unutar 21 dan pre primene prve doze jedinjenja; i/ili
(iv) tumor ima mutaciju u egzonu 9 KIT, mutaciju u egzonu 18 PDGFRA, mutaciju u egzonu 12 PDGFRA ili mutaciju aktivacione petlje u egzonu 18 PDGFRA, pri čemu je mutacija opciono mutacija D842V u PDGFRA; i/ili
(v) tumor ima mutaciju rezistentnu na imatinib, rezistentnu na sunitinib, i/ili rezistentnu na regorafenib izabranu iz grupe koja se sastoji od mutacije aktivacione petlje u egzonu 17 KIT, mutacije aktivacione petlje u egzonu 18 KIT, mutacije u egzonu 13 KIT, mutacije u egzonu 14 KIT, mutacije u egzonu 18 KIT, mutacije u egzonu 12 PDGFRA, mutacije u egzonu 14 PDGFRA, mutacije u egzonu 15 PDGRFA i mutacije aktivacione petlje u egzonu 18 PDGFRA, gde je rezistentna mutacija opciono mutacija D842V u PDGFRA i/ili gde tumor ima mutaciju rezistentnu na lek izabranu iz grupe koja se sastoji od mutacije u egzonu 13 ili 14 KIT, mutacije u egzonu 14 ili 15 PDGFRA, mutacije aktivacione petlje 17 ili 18 KIT i mutacije aktivacione petlje 18 PDGFRA; i/ili
(vi) tumor ima mutaciju u egzonu 17 KIT rezistentnu na lekove; i/ili
(vii) primena jedinjenja se sprovodi u ciklusu od 42 dana koji sadrži dnevnu primenu jedinjenja bez primene sunitiniba, pri čemu, opciono, nakon najmanje jednog ciklusa od 42 dana, pacijent postiže preživljavanje bez progresije bolesti procenjeno prema mRECIST v1.1; i/ili (viii) pacijent postiže preživljavanje bez progresije bolesti od najmanje 5 ili 6 meseci u poređenju sa placebom nakon najmanje 4 nedelje dnevne primene jedinjenja.
6. Jedinjenje predstavljeno strukturom:
za upotrebu u postupku za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, pri čemu je pacijent prethodno primio najmanje dva inhibitora tirozin kinaze pre primene jedinjenja, opciono pri čemu je pacijent prethodno primio dva odvojena inhibitora tirozin kinaze, svaki izabran iz grupe koja se sastoji od imatiniba, sunitiniba, regorafeniba, lapatiniba, gefitiniba, erlotiniba, vatalaniba, krenolaniba i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i pri čemu nakon:
(i) oralne primene kod pacijenta 150 mg jedinjenja jednom dnevno, ili na dnevnoj bazi, jedne ili više tableta od kojih svaka sadrži jedinjenje, npr. tableta od kojih svaka sadrži 50 mg do 100 mg jedinjenja, na primer, gde se pacijentu daju, jednom dnevno, tri tablete od kojih svaka sadrži 50 mg jedinjenja, kod pacijenta se javlja neželjeni događaj 2. stepena, primena doze se prekida na najmanje 7 dana, i, kada se neželjeni događaj ublaži do 1. stepena ili početnog nivoa, nastavlja se na istom ili smanjenom nivou; ili
(ii) oralne primene kod pacijenta 150 mg jedinjenja jednom dnevno, ili na dnevnoj bazi, jedne ili više tableta od kojih svaka sadrži jedinjenje, npr. tableta od kojih svaka sadrži 50 mg do 100 mg jedinjenja, na primer, gde se pacijentu daju, jednom dnevno, tri tablete od kojih svaka sadrži 50 mg jedinjenja, kod pacijenta se javlja neželjeni događaj 3. stepena, primena doze se prekida na najmanje 7 dana, a najviše 28 dana, i, kada se neželjeni događaj ublaži do 1. stepena ili početnog nivoa, primena doze se tada nastavlja na smanjenom nivou.
7. Jedinjenje predstavljeno strukturom:
za upotrebu u postupku za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, pri čemu je pacijent prethodno primio najmanje dva inhibitora tirozin kinaze pre primene jedinjenja, i pri čemu nakon:
(i) oralne primene kod pacijenta 150 mg jedinjenja jednom dnevno, kod pacijenta se javlja neželjeni događaj 2. stepena, primena doze se prekida na najmanje 7 dana, i, kada se neželjeni događaj ublaži do 1. stepena ili početnog nivoa, nastavlja se na istom ili smanjenom nivou; ili (ii) oralne primene kod pacijenta 150 mg jedinjenja jednom dnevno, kod pacijenta se javlja neželjeni događaj 3. stepena, primena doze se prekida na najmanje 7 dana, a najviše 28 dana, i, kada se neželjeni događaj ublaži do 1. stepena ili početnog nivoa, primena doze se tada nastavlja na smanjenom nivou.
8. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7, pri čemu:
(i) nakon najmanje 4 nedelje dnevne primene jedinjenja, pacijent postiže preživljavanje bez progresije bolesti od najmanje 5 meseci mereno pomoću mRECIST v1.1; i/ili
(ii) oralna primena kod pacijenta 150 mg jedinjenja jednom dnevno sadrži davanje pacijentu tri tablete, od kojih svaka tableta sadrži 50 mg jedinjenja; i/ili
(iii) pacijent je prethodno primio dva odvojena inhibitora tirozin kinaze, svaki izabran iz grupe koja se sastoji od imatiniba, sunitiniba, regorafeniba, lapatiniba, gefitiniba, erlotiniba, vatalaniba, krenolaniba i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli; i/ili
(iv) pacijent je prethodno primio dva odvojena inhibitora tirozin kinaze, svaki izabran iz grupe koja se sastoji od imatiniba, sunitiniba i regorafeniba.
9. Jedinjenje predstavljeno strukturom:
za upotrebu u postupku za postizanje preživljavanja bez progresije bolesti od najmanje 5 meseci, utvrđenog prema mRECIST 1.1, kod pacijenta sa uznapredovalim gastrointestinalnim stromalnim tumorom, pri čemu je tumor pacijenta napredovao od prethodne primene imatiniba kao prve terapijske linije, ili je pacijent ispoljio netoleranciju na tu primenu, i pri čemu nakon:
(i) oralne primene kod pacijenta 150, 200 ili 300 mg jedinjenja dnevno ili dva puta dnevno tokom najmanje 28 dana, kod pacijenta se javlja neželjeni događaj 2. stepena, primena doze se prekida na najmanje 7 dana, i, kada se neželjeni događaj ublaži do 1. stepena ili početnog nivoa, primena doze se tada nastavlja na istom ili smanjenom nivou; ili
(ii) oralne primene kod pacijenta 150, 200 ili 300 mg jedinjenja dnevno ili dva puta dnevno tokom najmanje 28 dana, kod pacijenta se javlja neželjeni događaj 3. stepena, primena doze se prekida na najmanje 7 dana, a najviše 28 dana, i, kada se neželjeni događaj ublaži do 1. stepena ili početnog nivoa, primena doze se tada nastavlja na smanjenom nivou;
i opciono:
(i) pri čemu je pacijent prethodno primio najmanje dva inhibitora tirozin kinaze; i/ili
(ii) koji sadrži oralnu primenu kod pacijenta 150 ili 200 mg jedinjenja dnevno ili dva puta dnevno.
10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 9, gde je neželjena reakcija izabrana iz grupe koja se sastoji od reakcije kože šaka i stopala, hipertenzije, artralgije i mijalgije.
11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu se, nakon primene jedinjenja, kod pacijenta javlja sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije 3. stepena, i postupak dalje sadrži a) obustavljanje primene jedinjenja na najmanje 7 dana, ili dok pacijent ne bude ispoljavao sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije na nivou koji je niži ili jednak 1. stepenu, a zatim davanje pacijentu 100 mg jedinjenja dnevno tokom najmanje 28 dana.
12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 11, pri čemu se, nakon primene jedinjenja, kod pacijenta javlja sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije 2. stepena, i postupak dalje sadrži: a) obustavljanje primene jedinjenja na najmanje 7 dana i dok pacijent ne bude ispoljavao sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije na nivou koji je niži ili jednak 1. stepenu, ili na početnom nivou; i, ili b) ako se pacijent oporavi od sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije u roku od 7 dana od obustavljanja primene, primenu kod pacijenta 150 mg jedinjenja dnevno, ili c) ako se pacijent ne oporavi od sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije, primenu kod pacijenta 100 mg jedinjenja dnevno tokom najmanje 28 dana.
13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 12, pri čemu:
(i) nakon primene jedinjenja, kod pacijenta se javlja neželjeni poremećaj 3. stepena izabran od artralgije ili mijalgije, i postupak dalje sadrži: a) obustavljanje primene jedinjenja dok pacijent ne bude ispoljavao neželjeni poremećaj na nivou koji je niži ili jednak 1. stepenu, a zatim davanje pacijentu 100 mg jedinjenja dnevno tokom najmanje 28 dana; ili
(ii) nakon primene jedinjenja, kod pacijenta se javlja hipertenzija 3. stepena, i postupak dalje sadrži obustavljanje primene jedinjenja dok krvni pritisak pacijenta ne bude kontrolisan, a hipertenzija lečena, i a) ako se simptomi pacijenta povuku, primenu kod pacijenta 150 mg jedinjenja dnevno, ili b) ako krvni pritisak pacijenta nije kontrolisan, primenu 100 mg jedinjenja dnevno.
14. Jedinjenje predstavljeno strukturom:
za upotrebu u postupku za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, pri čemu se nakon primene 150 mg jedinjenja dnevno ili dva puta dnevno, kod pacijenta javlja sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije 3. stepena, i primena jedinjenja se obustavlja na najmanje 7 dana ili dok pacijent ne bude ispoljavao sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije na nivou koji je niži ili jednak 1. stepenu, ali ne duže od 28 dana, a zatim se jedinjenje primenjuje kod pacijenta u dozi od 100 mg dnevno tokom najmanje 28 dana.
15. Jedinjenje predstavljeno strukturom:
za upotrebu u postupku za lečenje pacijenta koji pati od uznapredovalog gastrointestinalnog stromalnog tumora, pri čemu se nakon primene 150 mg jedinjenja dnevno ili dva puta dnevno, kod pacijenta javlja sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije 2. stepena i primena jedinjenja se obustavlja na najmanje 7 dana dok pacijent ne bude ispoljavao sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije na nivou koji je niži ili jednak 1. stepenu, ili na početnom nivou; a zatim a) ako se pacijent oporavi od sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije u roku od 7 dana od obustavljanja primene, pacijentu se daje 150 mg jedinjenja dnevno, ili b) ako se pacijent ne oporavi od sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije, pacijentu se daje 100 mg jedinjenja dnevno tokom najmanje 28 dana.
RS20260363A 2019-08-12 2020-08-12 Ripretinib za lečenje gastrointestinalnih stromalnih tumora RS67920B1 (sr)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962885797P 2019-08-12 2019-08-12
US201962904198P 2019-09-23 2019-09-23
US201962926281P 2019-10-25 2019-10-25
US201962936018P 2019-11-15 2019-11-15
US202062968927P 2020-01-31 2020-01-31
US202062968945P 2020-01-31 2020-01-31
US202063023921P 2020-05-13 2020-05-13
US202063023936P 2020-05-13 2020-05-13
EP20761089.0A EP4013412B1 (en) 2019-08-12 2020-08-12 Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
PCT/US2020/045876 WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2020-08-12 Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67920B1 true RS67920B1 (sr) 2026-04-30

Family

ID=72193673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260363A RS67920B1 (sr) 2019-08-12 2020-08-12 Ripretinib za lečenje gastrointestinalnih stromalnih tumora

Country Status (22)

Country Link
US (18) US10966966B2 (sr)
EP (2) EP4013412B1 (sr)
JP (1) JP2025176093A (sr)
KR (1) KR20220045189A (sr)
CN (1) CN114615982A (sr)
AU (3) AU2020329956B2 (sr)
BR (1) BR112022002609A2 (sr)
CA (1) CA3150433A1 (sr)
DK (1) DK4013412T3 (sr)
ES (1) ES3066027T3 (sr)
FI (1) FI4013412T3 (sr)
HR (1) HRP20260411T1 (sr)
IL (1) IL290363B2 (sr)
LT (1) LT4013412T (sr)
MX (1) MX2022001863A (sr)
PL (1) PL4013412T3 (sr)
PT (1) PT4013412T (sr)
RS (1) RS67920B1 (sr)
SI (1) SI4013412T1 (sr)
SM (1) SMT202600138T1 (sr)
TW (2) TW202600133A (sr)
WO (1) WO2021030405A1 (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102708177B1 (ko) 2018-01-31 2024-09-23 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양의 치료를 위한 병용 요법
CN118903436A (zh) 2018-01-31 2024-11-08 德西费拉制药有限责任公司 治疗肥大细胞增多症的组合疗法
IL330104A (en) 2019-03-11 2026-08-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Crystalline forms of rifatinib
HRP20260411T1 (hr) 2019-08-12 2026-05-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib za liječenje gastrointestinalnih stromalnih tumora
US12691108B2 (en) 2019-08-12 2026-07-28 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods for treating vascular malformations
FI4084779T3 (fi) 2019-12-30 2024-12-16 Deciphera Pharmaceuticals Llc 1-(4-bromi-5-(1-etyyli-7-(metyyliamino)-2-okso-1,2-dihydro-1,6-naftyridin-3-yyli)-2-fluorifenyyli)-3-fenyyliurean koostumuksia
PE20231311A1 (es) 2020-11-18 2023-08-24 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de gcn2 y perk quinasas y metodos de uso de los mismos
AU2022273288A1 (en) * 2021-05-12 2023-11-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating melanoma
MX2024006627A (es) 2021-12-03 2024-08-22 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de gcn2 y perk quinasa y metodos de uso de los mismos.
US12319655B2 (en) 2021-12-09 2025-06-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc RAF kinase inhibitors and methods of use thereof
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2024137750A1 (en) * 2022-12-23 2024-06-27 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors with ripretinib

Family Cites Families (304)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1115350B (de) 1959-04-17 1961-10-19 Siemens Ag Selbstschalter, insbesondere Leitungsschutz-schalter, mit einem aus einem Kniegelenk bestehenden Antriebsmechanismus fuer das Schaltorgan
GB971307A (en) 1961-03-02 1964-09-30 Wellcome Found 5-anilinopyrimidines
GB1127875A (en) 1967-03-23 1968-09-18 Parke Davis & Co 4-(5-nitro-2-furyl) thiazolyl hydantoins and hydrouracils
US3949002A (en) 1970-11-13 1976-04-06 Imperial Chemical Industries Limited Process for producing sulfone containing thiophenols
US3818024A (en) 1972-02-16 1974-06-18 Velsicol Chemical Corp Benzothiazol substituted thiadiazolidines
CH565887A5 (sr) 1972-08-22 1975-08-29 Ciba Geigy Ag
US3939122A (en) 1973-04-11 1976-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of compounds which contain hydantoin rings
FR2337554A1 (fr) 1976-01-08 1977-08-05 Buzas Andre Nouveaux derives de la pyrazolidinedione
JPS5915247B2 (ja) 1976-09-14 1984-04-09 古河電気工業株式会社 電力制御による走行体の定位置停止方式
US4093624A (en) 1977-01-31 1978-06-06 Icn Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-Thiadiazolidine-3,5-dione
FR2396549A2 (fr) 1977-07-06 1979-02-02 Buzas Andre Nouveaux derives de la pyrazolidinedione
US4256758A (en) 1979-06-11 1981-03-17 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4296237A (en) 1979-09-11 1981-10-20 Merck & Co., Inc. 4-(Pyridyl, piperazinyl and thiazolyl substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4298743A (en) 1979-09-11 1981-11-03 Merck & Co., Inc. 4-(Substituted phenyl thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4432992A (en) 1979-11-05 1984-02-21 Merck & Co., Inc. 4-[5(and 4)-Substituted-2-thienyl]-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4366189A (en) 1979-12-21 1982-12-28 Ciba-Geigy Corporation 4-Heterocyclyl-4'-vinylstilbenes
JPS59177557A (ja) 1983-03-28 1984-10-08 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4816454A (en) 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
US5514691A (en) 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5103014A (en) 1987-09-30 1992-04-07 American Home Products Corporation Certain 3,3'-[[[(2-phenyl-4-thiazolyl)methoxy]phenyl]methylene]dithiobis-propanoic acid derivatives
AU606808B2 (en) 1988-06-29 1991-02-14 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Arylcarboxamide substituted by alkylphosphonates, process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same
FR2662162B1 (fr) 1990-05-18 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9012936D0 (en) 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5254715A (en) 1990-11-07 1993-10-19 Warner-Lambert Company Aminosulfonyl carbamates
AU646722B2 (en) 1991-01-21 1994-03-03 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha 3-benzylidene-1-carbamoyl-2-pyrrolidone analog
US5162360A (en) 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
GB9125515D0 (en) 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR950704314A (ko) 1992-12-01 1995-11-17 가와노 다케히코 1,8-나프티리딘-2-온 유도체 및 그 사용 방법(1,8-naphthyridin-2-one derivative and use thereof)
DE4302702A1 (de) 1993-02-01 1994-08-04 Bayer Ag Arylaminosulfonylharnstoffe
WO1994021617A1 (en) 1993-03-19 1994-09-29 Dowelanco A process for preparing halogenated isothiazoles
WO1994022872A1 (fr) 1993-03-30 1994-10-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Inhibiteur d'adhesion cellulaire et compose a base de thienotriazolodiazepine
WO1994024095A1 (en) 1993-04-16 1994-10-27 Abbott Laboratories Immunosuppressive agents
CA2123728A1 (en) 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
US5905080A (en) 1993-08-20 1999-05-18 Smithkline Beecham, P.L.C. Amide and urea derivatives as 5HT1D receptor antagonists
DE4337847A1 (de) 1993-11-05 1995-05-11 Bayer Ag Substituierte Phenylaminosulfonylharnstoffe
US5801170A (en) 1993-12-07 1998-09-01 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic biphenylylamides useful as 5HT1D antagonists
DE4343831A1 (de) 1993-12-22 1995-06-29 Magyar Tudomanyos Akademia Substituierte Sulfonylharnstoffe
FR2715155B1 (fr) 1994-01-19 1996-07-26 Mayoly Spindler Inhibiteurs de la monoamine oxydase B et leurs procédés de préparation.
DE4414840A1 (de) 1994-04-28 1995-11-02 Bayer Ag Substituierte Phenylaminosulfonylharnstoffe
ATE360617T1 (de) 1994-06-15 2007-05-15 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclische verbindungen verwendbar als vasopressin- oder oxytocin-modulatoren
NZ296532A (en) 1994-11-24 2000-02-28 F Substituted 5-benzyl-2,4,-diaminopyrimidines
US5494925A (en) 1994-12-02 1996-02-27 Sterling Winthrop Inc. 2-heterocyclyloxymethyl and 2-heterocyclylthiomethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5972951A (en) 1994-12-22 1999-10-26 Smithkline Beecham Plc Tetracyclic spiro compounds, process for their preparation and their use as 5HT1D receptor antagonists
NZ301265A (en) 1995-02-02 1998-12-23 Smithkline Beecham Plc Indole derivatives as 5ht receptor antagonists, preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE69629413T2 (de) 1995-04-24 2004-04-01 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd., Atsugi Flüssigkristallverbindung und diese enthaltende Flüssigkristall-Zusammensetzung
US6123964A (en) 1995-10-27 2000-09-26 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation of a growth hormone secretagogue
JPH09221476A (ja) 1995-12-15 1997-08-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
GB9605945D0 (en) 1996-03-21 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9607219D0 (en) 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PL192628B1 (pl) 1996-04-23 2006-11-30 Vertex Pharma Pochodne mocznika, kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie związku i kompozycji
US6147088A (en) 1996-05-20 2000-11-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP0906273B1 (en) 1996-05-24 2002-10-16 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
US6020357A (en) 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
ATE230742T1 (de) 1997-03-27 2003-01-15 Great Lakes Chemical Europ 2-(2'-hydroxphenyl)-benzotriazole und ihre verwendung als lichtschutzmittel für organische polymere
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
EP1019040B1 (en) 1997-05-23 2004-09-29 Bayer Corporation Aryl ureas for the treatment of inflammatory or immunomodulatory diseases
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
DK1017378T3 (da) 1997-09-23 2003-03-17 Astrazeneca Ab Amidderivater til behandling af sygdomme medieret af cytokiner
IT1295933B1 (it) 1997-10-30 1999-05-28 Great Lakes Chemical Italia 2-(2'-idrossifenil)benzotriazoli e procedimento per la loro preparazione
AU1367599A (en) 1997-11-03 1999-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
IL136768A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
JP4437270B2 (ja) 1997-12-22 2010-03-24 バイエル コーポレイション 置換複素環式尿素を用いたｒａｆキナーゼの阻害
US20080300281A1 (en) 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
US20070244120A1 (en) 2000-08-18 2007-10-18 Jacques Dumas Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
CA2315720A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
NZ505845A (en) 1997-12-22 2003-10-31 Bayer Ag Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US6887893B1 (en) 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
EP0928790B1 (en) 1998-01-02 2003-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
JPH11209350A (ja) 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬
DE69812070T2 (de) 1998-04-24 2003-12-11 K.U. Leuven Research & Development, Leuven Immununterdrückende Effekte von 8 substituierten Xanthinderivaten
US6579872B1 (en) 1998-05-15 2003-06-17 Astrazeneca Ab Bezamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
US6197599B1 (en) 1998-07-30 2001-03-06 Guorong Chin Method to detect proteins
CN1131217C (zh) 1998-07-31 2003-12-17 日本曹达株式会社 苯基吡咯化合物和其制备方法及抗高血脂药
ATE254105T1 (de) 1998-09-25 2003-11-15 Astrazeneca Ab Benzamid-derivate und ihre verwendung als cytokine inhibitoren
JP2002527419A (ja) 1998-10-08 2002-08-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー Ｇｓｋ−３阻害物質としてのピロール−２，５−ジオン類
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP2298311B1 (en) 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
TR200102817T2 (tr) 1999-03-12 2002-05-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Antiinflamatuar ajanlar olarak faydalı bileşikler
JP2000275886A (ja) 1999-03-23 2000-10-06 Konica Corp 電子写真感光体、それを用いたプロセスカートリッジ及び画像形成装置
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6410254B1 (en) 1999-05-18 2002-06-25 Cytokinetics Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
AU5283600A (en) 1999-05-24 2000-12-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
JP3972163B2 (ja) 1999-06-18 2007-09-05 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
DE60039616D1 (de) 1999-08-13 2008-09-04 Vertex Pharma INHIBITOREN DER c-JUN N-TERMINALEN KINASE (JNK) UND ANDERE PROTEIN-KINASEN
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
US7071199B1 (en) 1999-09-17 2006-07-04 Abbott Gmbh & Cco. Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6906063B2 (en) 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
GB0008264D0 (en) 2000-04-04 2000-05-24 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
US6500628B1 (en) 2000-05-25 2002-12-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid molecules encoding human kinase and phosphatase homologues and uses therefor
MXPA02011750A (es) 2000-06-14 2003-03-27 Warner Lambert Co Bencenos 1,2,4-trisubstituidos como inhibidores de 15-lipoxigenasa.
AU2001268711A1 (en) 2000-06-23 2002-01-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
JP4790969B2 (ja) 2000-08-11 2011-10-12 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
US20020173507A1 (en) 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
WO2002026712A2 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quaternary amines and related inhibitors of factor xa
NZ525591A (en) 2000-10-05 2004-04-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide compounds as Apo B secretion inhibitors
AU2002248269A1 (en) 2000-10-19 2002-08-12 Smithkline Beecham Corporation Use of p38 inhibitors for the treatment of inflammation-enhanced cough
PL209733B1 (pl) 2000-10-27 2011-10-31 Novartis Ag Zastosowanie 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamidu w leczeniu żołądkowo-jelitowych guzów podścieliskowych
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002226464A (ja) 2001-01-30 2002-08-14 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd トリアリール類縁体およびその利用
MXPA03006749A (es) 2001-02-15 2004-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Proceso para la sintesis de compuestos de urea sustituidos con heteroarilo, utiles como agentes antiinflamatorios.
ATE497603T1 (de) 2001-03-02 2011-02-15 Gpc Biotech Ag Drei-hybrid-assaysystem
JP2005503361A (ja) 2001-06-29 2005-02-03 アブ サイエンス 肥満細胞症治療のための強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤の使用
ES2284887T3 (es) 2001-07-11 2007-11-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Metodos para tratar enfermedades transmitidas por citocinas.
EP1281399A3 (en) 2001-08-01 2004-02-11 Warner-Lambert Company Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production
WO2003022273A1 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
EP2305255B1 (en) 2001-12-03 2012-08-22 Bayer HealthCare LLC Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers
CN1596240A (zh) 2001-12-19 2005-03-16 阿特罗吉尼克斯公司 查耳酮衍生物及其治疗疾病的用途
WO2003059373A2 (en) 2002-01-16 2003-07-24 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Compositions and their use for enhancing and inhibiting fertilization
PL372247A1 (en) 2002-02-01 2005-07-11 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
WO2003068223A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
EP1480973B1 (en) 2002-02-25 2008-02-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzofused cycloalkyl urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases
BR0308108A (pt) 2002-02-28 2004-12-07 Hoffmann La Roche Compostos; processo para a preparação de composto; composição farmacêutica que compreende o mesmo, utilização dos compostos e método de tratamento e profilaxia de enfermidades e de obesidade
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
US20030225089A1 (en) 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
JP2005538975A (ja) 2002-07-03 2005-12-22 アステックス テクノロジー リミテッド ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬としての３−（ヘテロ）アリールメトキシピリジン類およびそれらの類縁体
US20040138216A1 (en) 2002-12-23 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of an essentially pure polymorph of an n-pyrazolyl-n'-naphthyl-urea
WO2005024755A2 (en) 2002-12-31 2005-03-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Medicaments for the treatment of neurodegenerative disorders or diabetes
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US20040171075A1 (en) 2002-12-31 2004-09-02 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
US20080045706A1 (en) 2002-12-31 2008-02-21 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
JP4594925B2 (ja) 2003-02-28 2010-12-08 ニッポネックス インコーポレイテッド 増殖亢進性、血管新生性及び炎症性疾患の治療に有用な２−オキソ−１，３，５−パーヒドロトリアザピン誘導体
EP1603879A2 (en) 2003-02-28 2005-12-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2004113352A1 (en) 2003-06-19 2004-12-29 Amedis Pharmaceuticals Ltd. Silylated heterocyclylurea derivatives as cytokine-inhibitors
WO2005002673A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
NZ544331A (en) 2003-07-22 2010-03-26 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
WO2005034869A2 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2005048953A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as kinase modulators
US20080220497A1 (en) 2003-12-24 2008-09-11 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
US20070191336A1 (en) 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
CN1926114B (zh) 2004-03-23 2011-08-24 艾尼纳制药公司 用于制备经取代n-芳基-n′-′3-(1h-吡唑-5-基)苯基脲及其中间体的方法
US7838524B2 (en) 2004-04-30 2010-11-23 Bayer Healthcare Llc Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
CA2572331A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
US20080261952A1 (en) 2004-08-16 2008-10-23 Jason Bloxham Aryl Urea Derivatives for Treating Obesity
WO2006028958A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
MX2007004248A (es) 2004-10-13 2007-06-12 Merck Patent Gmbh Derivados heterociclicos de bisarilurea sustituidos como inhibidores de cinasa.
JP5314244B2 (ja) 2004-10-27 2013-10-16 富山化学工業株式会社 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
GT200500321A (es) 2004-11-09 2006-09-04 Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase.
US7612200B2 (en) 2004-12-07 2009-11-03 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CA2592116A1 (en) 2004-12-23 2006-08-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
CA2592118C (en) 2004-12-23 2015-11-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Urea derivatives as enzyme modulators
GB0500435D0 (en) 2005-01-10 2005-02-16 Novartis Ag Organic compounds
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
CA2594563A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis or treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy
AR052886A1 (es) 2005-01-26 2007-04-11 Arena Pharm Inc Procedimientos para preparar fenilpirazol ureas sustituidas y para la obtencion de sus intermediarios de sintesis
WO2006079921A2 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Pfizer Products Inc. Drying of drug-containing particles
AU2006223409B2 (en) 2005-03-10 2011-07-21 Gilead Connecticut, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
DE102005015253A1 (de) 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
WO2007042321A2 (en) 2005-10-13 2007-04-19 Devgen N.V. Kinase inhibitors
JP2009518298A (ja) 2005-12-01 2009-05-07 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 癌治療に有用な尿素化合物
TW200804349A (en) 2005-12-23 2008-01-16 Kalypsys Inc Novel substituted pyrimidinyloxy ureas as inhibitors of protein kinases
CA2635888A1 (en) 2006-01-04 2007-07-19 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CA2649000A1 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung N-oxides of heterocyclic substituted bisarylureas for treating kinase-mediated diseases
EP2013207B1 (en) 2006-04-26 2012-04-25 Cancer Research Technology Limited Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one compounds and analogs thereof as cancer therapeutic compounds
JP2009537520A (ja) 2006-05-15 2009-10-29 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｆｇｆ受容体キナーゼ阻害剤のための組成物および方法
US20080064717A1 (en) 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
JP4298725B2 (ja) 2006-07-03 2009-07-22 株式会社日本製鋼所 面状発泡シートの成形方法および成形装置
JP2010502751A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
CN101516379A (zh) 2006-09-14 2009-08-26 迪赛孚尔制药有限公司 可用于治疗增殖性疾病的激酶抑制剂
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
EP2076513A1 (en) 2006-10-20 2009-07-08 Irm Llc Compositions and methods for modulating c-kit and pdgfr receptors
US20080248487A1 (en) 2007-04-09 2008-10-09 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
US20080248548A1 (en) 2007-04-09 2008-10-09 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
PT2139484E (pt) 2007-04-10 2013-10-31 Exelixis Inc Métodos de tratamento de cancro usando inibidores piridopirimidinona de pi3k-alfa
WO2008140895A1 (en) 2007-04-20 2008-11-20 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US20110189167A1 (en) 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
KR20100067102A (ko) 2007-09-04 2010-06-18 바이올리폭스 에이비 염증의 치료에 유용한 비스-방향족 화합물
WO2009076454A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2252612B1 (en) 2008-02-22 2012-03-28 Irm Llc Heterocyclic compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
MX2010009729A (es) 2008-03-05 2010-12-21 Methylgene Inc Inhibidores de actividad de proteina tirosina quinasa.
JP5335476B2 (ja) 2008-03-14 2013-11-06 ローム アンド ハース カンパニー ダイズ粉体スラリーおよびそれを提供する方法
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN102036952A (zh) 2008-04-16 2011-04-27 比奥里波克斯公司 用作药物的双芳基化合物
US20110112193A1 (en) 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
WO2010011837A1 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
CA2742007C (en) 2008-10-29 2014-07-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Cyclopropane amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
PT3130396T (pt) 2009-03-27 2021-05-12 Bend Res Inc Processo de secagem por pulverização
US8669289B2 (en) 2009-04-24 2014-03-11 The Jackson Laboratory Methods and compositions relating to hematologic malignancies
WO2010135524A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Exelixis, Inc. Benzoxazepines based p13k/mt0r inhibitors against proliferative diseases
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
US20110237563A1 (en) 2010-03-23 2011-09-29 Dominique Costantini Fast dissolving drug delivery systems
WO2011123788A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Duke University Compositions and methods for the treatment of cancer
BR112012027743A2 (pt) 2010-04-29 2017-03-14 Deciphera Pharmaceuticals Llc ciclopropil dicarboxamidas e análogos exibindo atividades anticâncer e antiproliferativas
EP2563773A1 (en) 2010-04-29 2013-03-06 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activites
WO2011150198A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Ambit Biosciences Corporation Azolyl urea compounds and methods of use thereof
EP2594566A4 (en) 2010-07-16 2014-10-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AROMATIC HETEROCYCLIC NITROGEN CYCLE DERIVATIVE
WO2012035131A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 University Of Zurich Treatment of abl overexpressing b-cell lymphoma
US9248584B2 (en) 2010-09-24 2016-02-02 Bend Research, Inc. High-temperature spray drying process and apparatus
WO2012059526A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Ab Science Treatment of mastocytosis with masitinib
JP2013544829A (ja) 2010-11-24 2013-12-19 エクセリクシス， インク． ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの阻害剤としてのベンゾオキサゼピンおよびその使用と製造方法
BR112013017722A2 (pt) 2011-01-11 2016-07-12 Glaxosmithkline Llc combinação
US20140296248A1 (en) 2011-04-04 2014-10-02 Stichting het Nederlands Kanker Instiuut-Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis Methods and compositions for predicting resistance to anticancer treatment
CN102731385A (zh) 2011-04-08 2012-10-17 湖南有色凯铂生物药业有限公司 3-氯-及3-甲氧基-n-甲基-2-吡啶酰胺化合物及其作为抗癌药物的应用
US9517229B2 (en) 2011-07-29 2016-12-13 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Treatment of breast cancer
WO2013036232A2 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2013043569A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Vical Incorporated Synergistic anti-tumor efficacy using alloantigen combination immunotherapy
KR102000312B1 (ko) 2011-10-14 2019-07-15 어레이 바이오파마 인크. Erb2 (her2) 저해제의 고체 분산물
HK1202450A1 (zh) 2011-11-22 2015-10-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. 表現出抗癌和抗增殖活性的吡啶酮酰胺以及類似物
KR101338510B1 (ko) 2011-12-09 2013-12-11 포항공과대학교 산학협력단 아미노퀴놀론 화합물을 포함하는 간염, 간경변, 또는 간암의 예방 또는 치료용 의약 조성물
JP5915247B2 (ja) 2012-02-23 2016-05-11 日本精機株式会社 表示装置
US9187474B2 (en) 2012-03-07 2015-11-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Raf inhibitor compounds
AR090151A1 (es) 2012-03-07 2014-10-22 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de raf
RS57140B1 (sr) 2012-03-23 2018-07-31 Array Biopharma Inc Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje u lečenju raka mozga
US9254288B2 (en) 2012-05-07 2016-02-09 The Translational Genomics Research Institute Susceptibility of tumors to tyrosine kinase inhibitors and treatment thereof
US9801851B2 (en) 2012-05-23 2017-10-31 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the treatment of BCR-ABL positive lymphoblastic leukemias
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
KR101652229B1 (ko) 2012-06-07 2016-08-30 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 증식성 질환의 치료를 위한 키나제 저해제로서 유용한 다이하이드로나프타이리딘 및 관련 화합물
EP2875014B1 (en) 2012-07-17 2017-11-29 Washington University Anti-mucus drugs and uses therefor
WO2014032755A2 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Merck Patent Gmbh Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis
US20150218652A1 (en) 2012-08-31 2015-08-06 The Regents Of The Unversity Of Colorado, A Body Corporate Methods for diagnosis and treatment of cancer
CA2881322A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2014040242A1 (zh) 2012-09-12 2014-03-20 湖南有色凯铂生物药业有限公司 3-氯-及3-甲氧基-n-甲基-2-吡啶酰胺化合物及其作为抗癌药物的应用
CN103664787B (zh) 2012-09-17 2015-09-09 南京圣和药业股份有限公司 炔杂芳环化合物及其应用
AU2013326463B2 (en) 2012-10-04 2018-01-18 Ab Science Use of masitinib for treatment of cancer in patient subpopulations identified using predictor factors
WO2014058317A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Methods and means for predicting resistance to anti-cancer treatment
FR3000492B1 (fr) 2012-12-28 2015-09-11 Oribase Pharma Nouveaux derives azaindole en tant qu'inhibiteurs multikinases
FR3000493A1 (fr) 2012-12-28 2014-07-04 Oribase Pharma Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases
CA2905418C (en) 2013-03-13 2023-03-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for modulating chemotherapeutic cytotoxicity
CN104045642B (zh) 2013-03-14 2016-08-24 上海医药工业研究院 含嘧啶或吡啶的稠环化合物及其作为抗肿瘤药物的应用
WO2014145029A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc N-acyl-n'-(pyridin-2-yl) ureas and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
BR112015022263B1 (pt) 2013-03-15 2023-01-03 Deciphera Pharmaceuticals Llc N-acil-n-(piridin-2-il) uréias e análogos apresentando atividades anticâncer e antiproliferativas, seus usos, e composição farmacêutica
US9012635B2 (en) 2013-03-15 2015-04-21 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
US9133183B2 (en) 2013-03-15 2015-09-15 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Imidazolidinones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
US9193719B2 (en) 2013-03-15 2015-11-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc 1,2,4-triazol-5-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
CN105120864B (zh) 2013-03-15 2017-05-17 德西费拉制药有限责任公司 表现出抗癌活性和抗增殖活性的2‑氨基嘧啶‑6‑酮及类似物
WO2014182643A2 (en) 2013-05-07 2014-11-13 Inhibikase Therapeutics, Inc. Methods for treating hcv infection
FR3008979B1 (fr) 2013-07-23 2015-07-24 Servier Lab Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2015051252A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Duke University Compositions and methods for treating cancer with jak2 activity
WO2015069217A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 Baylor College Of Medicine Src kinase inhibition as treatment for lympangioleiomyomatosis and tuberous sclerosis
AU2013404949B2 (en) 2013-11-07 2018-10-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods for inhibiting TIE2 kinase useful in the treatment of cancer
US9457019B2 (en) 2013-11-07 2016-10-04 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer
EP3072964A1 (en) 2013-11-22 2016-09-28 National Center For Child Health And Development Novel chimera gene atf7ip-pdgfrb for acute lymphoblastic leukemia
JP6514703B2 (ja) 2013-12-20 2019-05-15 トピバート ファーマ リミテッド キナーゼインヒビターとして有用な尿素誘導体
WO2015106292A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Coferon, Inc. Bcr-abl tyrosine-kinase ligands capable of dimerizing in an aqueous solution, and methods of using same
WO2015106294A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Coferon,Inc. Bivalent bcr-abl tyrosine kinase ligands, and methods of using same
EP3142679A4 (en) 2014-03-25 2017-10-11 University of Utah Research Foundation Peptide inhibitors of bcr-abl oligomerization
WO2015184443A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 The Regents Of The University Of Colorado Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy
US9545407B2 (en) 2014-08-07 2017-01-17 Pharmacyclics Llc Formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
WO2016025621A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treatment using an erk inhibitor
CN105461699B (zh) 2014-09-25 2019-07-09 广东东阳光药业有限公司 取代的杂环化合物及其使用方法和用途
CA2971874A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Inhibition of trk kinase mediated tumor growth and disease progression
WO2016061231A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Inhibition of tumor cell interactions with the microenvironment resulting in a reduction in tumor growth and disease progression
WO2016090240A1 (en) 2014-12-04 2016-06-09 Astex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for increasing the bioavailability of poorly soluble drugs
US20160166679A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Purdue Research Foundation Method of treatment using folate conjugates and tyrosine kinase inhibitors
EP3034092A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Université de Lausanne Adoptive immunotherapy for treating cancer
WO2016103223A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Fratagene Therapeutics Ltd. Methods of treating friedreich's ataxia using src inhibitors
US20160193151A1 (en) 2015-01-06 2016-07-07 Maria Del Pilar Noriega Escobar Dosage form incorporating an amorphous drug solid solution
EP3246046A4 (en) 2015-01-13 2018-12-05 Kyoto University Agent for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
US9637488B2 (en) 2015-01-29 2017-05-02 Fuqiang Ruan Heterocyclic compounds as inhibitors of class I PI3KS
WO2016135046A1 (en) 2015-02-24 2016-09-01 Academisch Medisch Centrum Inhibitors of raf1, mst1, and pkl1 for use in the treatment of a retrovirus
WO2016154524A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Emory University Carbonic anhydrase inhibitors and uses related thereto
US20180177792A1 (en) 2015-05-29 2018-06-28 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells
EP3120851A1 (en) 2015-07-21 2017-01-25 Pangaea Biotech S.L. 4-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one for treatment of solid cancers
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
WO2017042944A1 (ja) 2015-09-10 2017-03-16 国立大学法人山梨大学 フィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の治療薬又は治療方法
BR112018008918A8 (pt) 2015-11-02 2019-02-26 Univ Yale compostos de quimera proteólise dirigida e métodos para preparação e uso dos mesmos
US20190125735A1 (en) 2015-12-29 2019-05-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibition of p38 mapk for the treatment of cancer
CA3015753A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 Celgene Corporation Idh2 inhibitors for the treatment of haematological maligancies and solid tumours
WO2017214514A1 (en) 2016-06-09 2017-12-14 Bioxcel Corporation Use of src family kinase inhibitor in ribosomal disorder
WO2018005737A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 The General Hospital Corporation Renal clearable organic nanocarriers
HUE058271T2 (hu) 2016-09-13 2022-07-28 Kyowa Kirin Co Ltd Tivozanibot tartalmazó gyógyászati készítmény
EP3512519A1 (en) 2016-09-14 2019-07-24 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
US11932870B2 (en) 2016-12-05 2024-03-19 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
CN106822128A (zh) 2017-02-24 2017-06-13 南华大学附属第医院 酪氨酸激酶抑制剂dcc‑2036的新应用
WO2018195450A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Epizyme, Inc. Combination therapies with ehmt2 inhibitors
BR112019025346A2 (pt) 2017-05-30 2020-06-30 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. uso de 1-[4-bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3-fenilureia e análogos para o tratamento de cânceres associados a anormalidades genéticas no receptor alfa do fator de crescimento derivado de plaquetas
US11802875B2 (en) 2017-05-30 2023-10-31 Albert Einstein College Of Medicine Method for treating neoadjuvant chemotherapy-induced metastasis
CA3080197C (en) 2017-10-27 2023-12-19 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
KR102708177B1 (ko) 2018-01-31 2024-09-23 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양의 치료를 위한 병용 요법
CN118903436A (zh) 2018-01-31 2024-11-08 德西费拉制药有限责任公司 治疗肥大细胞增多症的组合疗法
CN115192726A (zh) 2018-04-03 2022-10-18 深圳大学 免疫激动剂靶向化合物的合成及其应用
SMT202500389T1 (it) 2018-12-28 2025-11-10 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inibitori di csf1r per l'uso nel trattamento di tumori tenosinoviali a cellule giganti
JP7227468B2 (ja) 2019-01-28 2023-02-22 キヤノンマーケティングジャパン株式会社 プログラム、情報処理システムとその制御方法装置及びプログラム処理方法
IL330104A (en) 2019-03-11 2026-08-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Crystalline forms of rifatinib
HRP20231310T1 (hr) 2019-05-10 2024-02-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Heteroarilaminopirimidin amidni inhibitori autofagije i postupci njihove primjene
HUE065486T2 (hu) 2019-05-10 2024-05-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Fenilaminopirimidinamid autophágia inhibitorok és azok felhasználási eljárásai
ES3072710T3 (en) 2019-06-17 2026-07-03 Deciphera Pharmaceuticals Llc Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
HRP20260411T1 (hr) 2019-08-12 2026-05-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib za liječenje gastrointestinalnih stromalnih tumora
FI4084779T3 (fi) 2019-12-30 2024-12-16 Deciphera Pharmaceuticals Llc 1-(4-bromi-5-(1-etyyli-7-(metyyliamino)-2-okso-1,2-dihydro-1,6-naftyridin-3-yyli)-2-fluorifenyyli)-3-fenyyliurean koostumuksia
CN114902895B (zh) 2022-04-06 2023-12-12 安徽科技学院 一种基于蔬菜种植的能源回收式大棚
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Also Published As

Publication number Publication date
US12295944B2 (en) 2025-05-13
JP2025176093A (ja) 2025-12-03
US12059410B2 (en) 2024-08-13
US11529336B2 (en) 2022-12-20
EP4013412B1 (en) 2026-01-28
PT4013412T (pt) 2026-03-18
US11576904B2 (en) 2023-02-14
FI4013412T3 (fi) 2026-03-24
CA3150433A1 (en) 2021-02-18
NZ784949A (en) 2025-09-26
US12318373B2 (en) 2025-06-03
TW202600133A (zh) 2026-01-01
IL290363B2 (en) 2026-07-01
DK4013412T3 (da) 2026-03-30
US20210046059A1 (en) 2021-02-18
US12059411B2 (en) 2024-08-13
AU2023286024A1 (en) 2024-01-25
IL290363B1 (en) 2026-03-01
WO2021030405A1 (en) 2021-02-18
US20220142997A1 (en) 2022-05-12
PL4013412T3 (pl) 2026-07-06
US20240075019A1 (en) 2024-03-07
EP4744729A3 (en) 2026-07-22
US20240075020A1 (en) 2024-03-07
EP4013412A1 (en) 2022-06-22
CN114615982A (zh) 2022-06-10
BR112022002609A2 (pt) 2022-08-09
AU2024259651A1 (en) 2024-11-21
EP4744729A2 (en) 2026-05-20
MX2022001863A (es) 2022-05-30
US20210196691A1 (en) 2021-07-01
AU2020329956A1 (en) 2022-03-03
US12023325B2 (en) 2024-07-02
LT4013412T (lt) 2026-03-25
AU2020329956B2 (en) 2023-11-16
US20250367176A1 (en) 2025-12-04
US20230145926A1 (en) 2023-05-11
US20220257575A1 (en) 2022-08-18
US11426390B2 (en) 2022-08-30
US20240082226A1 (en) 2024-03-14
US12023326B2 (en) 2024-07-02
US12023327B2 (en) 2024-07-02
US20240082227A1 (en) 2024-03-14
US11969414B2 (en) 2024-04-30
US11344536B1 (en) 2022-05-31
KR20220045189A (ko) 2022-04-12
TW202122082A (zh) 2021-06-16
US10966966B2 (en) 2021-04-06
US11266635B2 (en) 2022-03-08
US11813251B2 (en) 2023-11-14
US20240075018A1 (en) 2024-03-07
US11433056B1 (en) 2022-09-06
HRP20260411T1 (hr) 2026-05-08
US11534432B2 (en) 2022-12-27
AU2023286024B2 (en) 2024-08-01
US20220143008A1 (en) 2022-05-12
US20220265621A1 (en) 2022-08-25
IL290363A (en) 2022-04-01
US20220265620A1 (en) 2022-08-25
US20240342144A1 (en) 2024-10-17
US20220241256A1 (en) 2022-08-04
US20240342145A1 (en) 2024-10-17
SMT202600138T1 (it) 2026-05-12
TWI878335B (zh) 2025-04-01
US20220370426A1 (en) 2022-11-24
SI4013412T1 (sl) 2026-05-29
ES3066027T3 (en) 2026-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12023327B2 (en) Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
JP7818502B2 (ja) 胃腸間質腫瘍を治療するためのリプレチニブ
HK40074594A (en) Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
HK40074594B (en) Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors