RS68044B1 - Agonisti receptora glukokortikoida - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] Predmetno obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenja koja su agonisti receptora glukokortikoida i korisna su za tretman autoimunih i inflamatornih bolesti, kao što je atopijski dermatitis, inflamatorna bolest creva, sistemski eritemski lupus, lupus nefritis, i reumatoidni artritis, procesi za pripremanje ovih jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, i postupci upotrebe ovih jedinjenja i kompozicija su takođe obezbeđeni.

[0005] Atopijski dermatitis je hronična, pruritična inflamatorna bolest kože sa relapsom i remisijom koja se često pojavljuje kod dece, ali takođe pogađa mnoge odrasle. Trenutni tretmani atopijskog dermatitisa uključuju svetlosnu terapiju, topikalne kreme koje sadrže kortikosteroide ili inhibitore kalcineurina, ili subkutano injektabilno biološko sredstvo poznato kao dupilumab. Uprkos napretku postignutom u tretiranju atopijskog dermatitisa, i dalje postoji značajna potreba za novim jedinjenjima za tretiranje atopijskog dermatitisa i drugih inflamatornih i autoimunih bolesti.

[0007] WO2017/210471 otkriva određene agoniste receptora glukokortikoida i njihove imunokonjugate korisne za tretiranje autoimunih ili inflamatornih bolesti. WO2018/089373 otkriva nove steroide, njihove proteinske konjugate, i postupke za tretiranje bolesti, poremećaja, i stanja, koji sadrže primenjivanje steroida i konjugata. WO2019/106608 i WO2019/106609 otkrivaju određene agoniste receptora glukokortikoida i njihove imunokonjugate.

[0009] Predmetni pronalazak obezbeđuje određena nova jedinjenja koja su agonisti receptora glukokortikoida. Predmetni pronalazak dodatno obezbeđuje određena nova jedinjenja koja su prolekovi agonista receptora glukokortikoida. Dodatno tome, predmetni pronalazak obezbeđuje određena nova jedinjenja koja su agonisti receptora glukokortikoida korisna u tretmanu autoimunih i inflamatornih bolesti, kao što je atopijski dermatitis, inflamatorna bolest creva, reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, i lupu nefritis.

[0010] Shodno tome, u jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I:

[0012]

[0014] pri čemu je R H ili

[0016]

[0018] je R<1>H, halogen, CN, C1-C3 alkil, C3-C6 cikloalkil, C1-C3 alkoksi, C2-C3 alkenil, OCF3,

[0020]

[0022] R<2>je H, halogen, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksi, ili C2-C3 alkenil; R<3>je NH2, ili CH2NH2; i

[0023] X je O, OCH2, OCH2CH2, CH2O, SCH2, CH2S, CH2, NHCH2, CH2NH, N(CH3)CH2, CH2CH2,

ili veza, pri čemu je X povezan sa fenil prstenom A na

[0024] orto ili meta položaju, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,

[0026] i pri čemu jedinjenje nije:

[0029]

[0032] ili

[0035]

[0038] Određena jedinjenja otkrivena u EP4393937 (evropska patentna prijava izvedena iz WO2023025248) ovim se izuzimaju iz obima predmetnog pronalaska. EP4393937 otkriva steroidna jedinjenja i njihove konjugate i prvi put je objavljen nakon datuma podnošenja predmetne prijave.

[0040] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule Ia:

[0041]

[0044] pri čemu je R H ili

[0047]

[0050] je R<1>H, halogen, C1-C3 alkil, C3-C6 cikloalkil, C1-C3 alkoksi, C2-C3 alkenil, OCF3,

[0053]

[0056] R<2>je H, halogen, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksi, ili C2-C3 alkenil; R<3>je NH2, ili CH2NH2; i

[0057] X je O, OCH2, OCH2CH2, CH2O, SCH2, CH2S, CH2, NHCH2, CH2NH, N(CH3)CH2, CH2CH2,

ili veza, pri čemu je X povezan sa fenil prstenom A na

[0058] orto ili meta položaju, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0059] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule Ib:

[0060]

[0063] pri čemu je R H ili

[0066]

[0069] je R<1>H, halogen, C1-C3 alkil, C3-C6 cikloalkil, C1-C3 alkoksi, C2-C3 alkenil, OCF3,

[0072]

[0075] R2 je H, halogen, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksi, ili C2-C3 alkenil;

[0077] R3 je NH2, ili CH2NH2; i

[0079] X je O, OCH2, OCH2CH2, CH2O, SCH2, CH2S, CH2, NHCH2, CH2NH, N(CH3)CH2, CH2CH2,

ili veza, pri čemu je X povezan sa fenil

[0080] prstenom A na orto ili meta položaju, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0081] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule Ic:

[0083]

[0085] pri čemu je R H ili

[0087]

[0089] je R1 H, halogen, C1-C3 alkil, C3-C6 cikloalkil, C1-C3 alkoksi, C2-C3 alkenil, OCF3,

[0091]

[0093] R<2>je H, halogen, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksi, ili C2-C3 alkenil;

[0094] R<3>je NH2, ili CH2NH2; i

[0095] X je O, OCH2, OCH2CH2, CH2O, SCH2, CH2S, CH2, NHCH2, CH2NH, N(CH3)CH2, CH2CH2,

ili veza, pri čemu je X povezan sa fenil prstenom A na

[0096] orto ili meta položaju, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0097] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule Ib(i):

[0100]

[0103] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0104] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule Ic(i):

[0107]

[0110] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0111] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule Ib(ii):

[0112]

[0115] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0116] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule Ic(ii):

[0119]

[0122] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0123] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule Ib(iii):

[0126]

[0129] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0130] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule Ic(iii):

[0131]

[0134] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0135] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule II:

[0138]

[0141] pri čemu je R H ili

[0144]

[0147] i

[0148] R<1>je -CH3 ili -OCH3,

[0149] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0150] U posebnom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule IIa:

[0153]

[0156] pri čemu je R H ili

[0159]

[0162] i

[0163] R<1>je -CH3 ili -OCH3,

[0164] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0165] U posebnom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule IIb:

[0167]

[0168] pri čemu je R H ili

[0171]

[0174] i

[0175] R<1>je -CH3 ili -OCH3, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0176] U posebnom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule IIc:

[0179]

[0182] pri čemu je R H ili

[0185]

[0188] i

[0189] R<1>je -CH3 ili -OCH3, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0190] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule III:

[0192]

[0194] pri čemu je R H ili

[0196]

[0198] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0199] U posebnom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule IIIa:

[0201]

[0203] pri čemu je R H ili

[0204]

[0207] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0208] U posebnom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule IIIb:

[0211]

[0214] pri čemu je R H ili

[0217]

[0220] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0221] U posebnom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule IIIc:

[0222]

[0225] pri čemu je R H ili

[0228]

[0231] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U jednom otelotvorenju, R je H.

[0232] U jednom otelotvorenju, R je

[0235]

[0238] U jednom otelotvorenju, R<1>je CH3.

[0239] U jednom otelotvorenju, R<1>je H.

[0240] U jednom otelotvorenju, R<1>je OCH3. U jednom otelotvorenju, R<1>je F.

[0241] U jednom otelotvorenju, R<2>je H.

[0243] U jednom otelotvorenju, R<2>je CH3.

[0245] U jednom otelotvorenju, R<2>je F.

[0247] U jednom otelotvorenju, R<2>je OCH3.

[0249] U jednom otelotvorenju, X je O.

[0251] U jednom otelotvorenju, X je OCH2.

[0253] U jednom otelotvorenju, X je SCH2.

[0255] U jednom otelotvorenju, X je CH2.

[0257] U jednom otelotvorenju, X je veza.

[0259] U jednom otelotvorenju, R je H, R<1>je CH3, R<2>je F, i X je OCH2.

[0261] U jednom otelotvorenju, R je H, R<1>je OCH3, R<2>je F, i X je OCH2.

[0263] U jednom otelotvorenju, X je povezan sa fenil prstenom A na meta položaju.

[0265] U jednom otelotvorenju, X je povezan sa fenil prstenom A na orto položaju.

[0267] Sva referisanja na postupke tretmana u narednim paragrafima ovog opisa treba tumačiti kao referisanja na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku tretmana ljudskog ili životinjskog tela terapijom ili za dijagnozu.

[0269] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak takođe otkriva postupak tretiranja inflamatorne bolesti kod pacijenta kome je potreban takav tretman, koji sadrži primenjivanje na pacijenta efektivne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak takođe otkriva postupak tretiranja atopijskog dermatitisa kod pacijenta kome je potreban takav tretman, koji sadrži primenjivanje na pacijenta efektivne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak dodatno otkriva postupak tretiranja inflamatorne bolesti creva kod pacijenta kome je potreban takav tretman, koji sadrži primenjivanje na pacijenta efektivne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak dodatno otkriva postupak tretiranja reumatoidnog artritisa kod pacijenta kome je potreban takav tretman, koji sadrži primenjivanje na pacijenta efektivne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak takođe otkriva postupak tretiranja sistemskog eritemskog lupusa kod pacijenta kome je potreban takav tretman, koji sadrži primenjivanje na pacijenta efektivne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak takođe otkriva postupak tretiranja lupusa nefritisa kod pacijenta kome je potreban takav tretman, koji sadrži primenjivanje na pacijenta efektivne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0271] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak dodatno obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u terapiji. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretiranju inflamatorne bolesti. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretiranju atopijskog dermatitisa. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretiranju reumatoidnog artritisa. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretiranju inflamatorne bolesti creva. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretiranju lupusa nefritisa. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretiranju sistemskog eritemskog lupusa.

[0273] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak takođe otkriva upotrebu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretiranje inflamatorne bolesti. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak otkriva upotrebu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretiranje atopijskog dermatitisa. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak otkriva upotrebu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretiranje reumatoidnog artritisa. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak dodatno otkriva upotrebu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretiranje inflamatorne bolesti creva. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak dodatno otkriva upotrebu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretiranje lupusa nefritisa. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak takođe otkriva upotrebu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretiranje sistemskog eritemskog lupusa.

[0275] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak dodatno otkriva farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača, ili ekscipijenata. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak dodatno obezbeđuje proces za pripremanje farmaceutske kompozicije, koji sadrži mešanje jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača, ili ekscipijenata. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak takođe obuhvata nove intermedijere i procese za sintezu jedinjenja formule I.

[0277] Kako se ovde koriste, pojmovi „tretiranje“, „tretman“ ili „tretirati” uključuju obuzdavanje, usporavanje, zaustavljanje ili poništavanje napredovanja ili težine postojećeg simptoma ili poremećaja.

[0279] Kako se ovde koristi, pojam „pacijent“ se odnosi na sisara, posebno čoveka.

[0281] Kako se ovde koristi, pojam „efektivna količina” se odnosi na količinu ili dozu jedinjenja prema pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja, po jednostrukoj ili višestrukoj primeni doze na pacijenta, obezbeđuje željeni efekat kod pacijenta pod dijagnozom ili tretmanom.

[0282] Efektivnu količinu stručnjak u predmetnoj oblasti može odrediti kroz upotrebu poznatih tehnika i praćenjem rezultata dobijenih pod analognim okolnostima. U određivanju efektivne količine za pacijenta, nadležni dijagnostičar u obzir uzima brojne faktore, uključujući, ali ne ograničavajući se na: vrstu pacijenta; njegovu veličinu, starost, i uopšteno zdravlje; specifičnu vrstu uključene bolesti ili poremećaja; stepen ili uključenost ili težinu oboljenja ili poremećaja; reakciju pojedinačnog pacijenta; primenjeno jedinjenje; način primene; karakteristike biološke raspoloživosti primenjenog preparata; izabrani režim doziranja; upotrebu propratnih lekova; i druge relevantne okolnosti.

[0284] Kako se ovde koristi, podrazumeva se da formula I obuhvata formule Ia, Ib, Ic, Ib(i), Ic(i), Ib(ii), Ic(ii), Ib(iii), Ic(iii), II, IIa, IIb, IIc, III, IIIa, IIIb, i IIIc, i svako referisanje na formulu I u ovom dokumentu treba čitati tako da uključuje formule Ia, Ib, Ic, Ib(i), Ic(i), Ib(ii), Ic(ii), Ib(iii), Ic(iii), II, IIa, IIb, IIc, III, IIIa, IIIb, i IIIc.

[0286] Kako se ovde koristi, podrazumeva se da formula II obuhvata formule IIa, IIb, i IIc, i svako referisanje na formulu II u ovom dokumentu treba čitati tako da uključuje formule IIa, IIb, i IIc.

[0288] Kako se ovde koristi, podrazumeva se da formula III obuhvata formule IIIa, IIIb, i IIIc, i svako referisanje na formulu III u ovom dokumentu treba čitati tako da uključuje formule IIIa, IIIb, i IIIc.

[0290] Kako se ovde koristi „halogen“ se odnosi na F, Cl, Br, i I.

[0293] Kako se ovde koristi,

alkil” se odnosi na CH3, CH2CH3,

[0294] CH2CH2CH3, i CH(CR3)2.

[0297] Kako se ovde koristi,

cikloalkil” se odnosi na ciklopropil,

[0298] ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil.

[0300] Kako se ovde koristi,

alkoksi” se odnosi na OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, i OCH(CH3)2.

[0303] Kako se ovde koristi,

alkenil” se odnosi na HC=CH2, i

[0304] C(CH3)=CH2.

[0305] Kako se ovde koriste, orto i meta položaji na fenil prstenu A su prikazani u formuli I u nastavku:

[0308]

[0309]

[0312] Na primer, jedinjenje formule I' ilustruje X povezan sa fenil prstenom A na meta položaju:

[0315]

[0318] i jedinjenje formule I" ilustruje X povezan sa fenil prstenom A na orto položaju:

[0319]

[0322] Osoba sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti razume da, kada je X povezan sa fenil prstenom A na orto položaju kao što je prikazano u formuli I", onda je R<2>H.

[0324] Dodatno tome, u sklopu predmetnog obelodanjivanja, ali ne kao deo predmetnog pronalaska, jedinjenje prema predmetnom obelodanjivanju može da bude konjugovano sa antitelom da bi formiralo konjugat antitela i leka (engl. antibody drug conjugate, ADC) postupcima koje razume stručnjak u predmetnoj oblasti. Jedan primer takve konjugacije bi uključivao povezivanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku sa antitelom putem linker jedinjenja. Linker jedinjenja poznata stručnjacima u predmetnoj oblasti uključuju, na primer, linkere koji se mogu cepati i linkere koji se ne mogu cepati. Takav ADC može isporučiti lek prema predmetnom pronalasku u specifična ciljana tkiva ili ćelije. Shodno tome, ovde su takođe otkriveni, ali nisu deo predmetnog pronalaska, ADC-ovi koji sadrže jedinjenje formule I. U nekim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, jedinjenje formule I je konjugovano sa antitelom putem linkera, npr., linkera koji se može cepati ili linkera koji se ne može cepati.

[0326] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da budu formulisana kao farmaceutske kompozicije koje se primenjuju bilo kojim putem koji jedinjenje čini biološki dostupnim, uključujući, na primer, oralnu, topikalnu, ili subkutanu primenu. Takve farmaceutske kompozicije mogu da se pripreme

[0328] korišćenjem tehnika i postupaka poznatih u predmetnoj oblasti. Takve farmaceutske kompozicije mogu da se pripreme korišćenjem tehnika i postupaka poznatih u predmetnoj oblasti (Pogledajte, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Adejare, Editor, 23. izdanje, objavljeno 2020. godine, Elsevier Science; WO 2017/062271, i WO 2017/210471).

[0330] Nadalje, jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja imaju zatvorenu hidroksi grupu na C21, pri čemu je R:

[0333]

[0336] se ponašaju kao prolekovi i metabolizuju se in vitro ili in vivo da bi obezbedila aktivni agonist receptora glukokortikoida, pri čemu je R H.

[0338] U obim predmetnog pronalaska je uključena farmaceutski prihvatljiva so formule I. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema pronalasku, kao što je jedinjenje formule I može da se formira, na primer, reakcijom odgovarajuće slobodne baze jedinjenja prema pronalasku sa odgovarajućom farmaceutski prihvatljivom kiselinom u pogodnom rastvaraču kao što je dietil etar pod standardnim uslovima koji su dobro poznati u predmetnoj oblasti. Pogledajte, na primer, Berge, S.M., i sar., „Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1–19, (1977).

[0340] Određena jedinjenja opisana u sledećim preparatima mogu da sadrže pogodnu azotnu zaštitnu grupu koja se ovde naziva „Pg”. Razume se da zaštitne grupe mogu da budu promenljive, kao što razume stručnjak u predmetnoj oblasti, zavisno od konkretnih uslova reakcije i konkretnih transformacija koje treba izvesti. Uslovi zaštite i uklanjanja zaštite su dobro poznati stručnjaku u predmetnoj oblasti i opisani su u literaturi (pogledajte, na primer, „Greene's Protective Groups in Organic Synthesis“, četvrto izdanje, autora Peter G.M. Wuts i Theodora W.

[0341] Greene, John Wiley and Sons, Inc.2007.).

[0342] Tabela 1: Skraćenice i definicije

[0344]

[0345]

[0347] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku, ili njihove soli, mogu lako da se pripreme raznim procedurama poznatim osobama sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti, od kojih su neke ilustrovane u preparatima i primerima u nastavku. Osoba sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti prepoznaje da specifični sintetički koraci za svaki od opisanih puteva mogu da se kombinuju na različite načine, ili zajedno sa koracima iz drugih šema, da bi se pripremila jedinjenja prema pronalasku, ili njihove soli. Produkt svakog koraka može da se izdvoji konvencionalnim postupcima dobro poznatim u predmetnoj oblasti, uključujući ekstrakciju, uparavanje, taloženje, hromatografiju, filtraciju, trituraciju, i kristalizaciju. Svi supstituenti, osim ako je naznačeno drugačije, su kao što su prethodno definisani. Reagensi i početni materijali su lako dostupni osobi sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti. Sledeći preparati, primeri, i testovi dodatno ilustruju pronalazak.

[0349] Preparat 1

[0351] 6-bromo-2-fluoro-3-metoksibenzaldehid

[0354]

[0357] Dve reakcije su sprovedene paralelno. Rastvoru 4-bromo-2-fluoro-1-metoksibenzena (250 g, 1,2 mol) u THF (1500 ml) je dodat LDA (2 M, 730 ml) polako, na -78 °C, tokom 30 min. Nakon dodatnih 30 min, DMF (140 ml, 1,8 mol) je dodat na -78 °C, polako tokom 30 min. Nakom 1 h, dve reakcije su kombinovane i smeša je razblažena sa vod. limunskom kiselinom (2000 ml) i ekstrahovane sa EtOAc (1500 ml × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (1000 ml) i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi dali talog. Talog je triturisan sa petrolejskim etrom (1000 ml) na sobnoj temperaturi tokom 12 h da bi dao naslovno jedinjenje (382 g, 67% prinosa).

[0358] ES/MS m/z 233,9 (M+H).

[0359] Preparat 2

[0361] 2-fluoro-3-metoksi-6-metilbenzaldehid

[0364]

[0367] Tri reakcije su sprovedene paralelno.6-bromo-2-fluoro-3-metoksibenzaldehid (120 g, 5,3 mol), metilborna kiselina (47 g, 7,9 mol), Pd(dppf)Cl2 (12 g, 0,02 mol), i Cs2CO3 (340 g, 1,1 mol) su dodati smeši dioksana (600 ml) i vode (120 ml). Smeša je mešana na 120 °C. Nakon 12 h, tri reakcije su kombinovane i smeša je razblažena sa zas. vod. NH4Cl (1000 ml) i ekstrahovana sa MTBE (1500 ml × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zas. vod. NaCl (1000 ml) i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi dali talog. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 40:1 Pet. etrom: EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (180 g, 59% prinosa).

[0368] ES/MS m/z 169,3 (M+H).

[0370] Preparat 3

[0372] 2-fluoro-3-hidroksi-6-metilbenzaldehid

[0375]

[0378] 2-fluoro-3-metoksi-6-metilbenzaldehid (175 g, 1,0 mol) je dodat u DCM (1050 ml). BBr3 (200 ml, 2,1 mol) je polako dodat rastvoru na 0 °C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, smeša je razblažena sa zas. vod. natrijum bikarbonatom (1000 ml) do pH = 7–8 i ekstrahovana je sa MTBE (1500 ml × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zas. vod. NaCl (1000 ml) i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi dali naslovno jedinjenje (110 g, 68% prinosa). ES/MS m/z 154,9 (M+H).

[0380] Preparat 4

[0382] terc-butil-N-[3-[(2-fluoro-3-formil-4-metil-fenoksi)metil]fenil]karbamat

[0385]

[0388] 2-fluoro-3-hidroksi-6-metilbenzaldehid (130 g, 0,84 mol), terc-butil (3-(bromometil)fenil)karbamat (200 g, 0,70 mol), i kalijum karbonat (350 g, 2,5 mol) su dodati u acetonitril (780 ml) na sobnoj temperaturi i zatim zagrejani na 50 °C. Nakon 5 h, reakcija je razblažena sa vodom (600 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (800 ml × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (800 ml) i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi dali talog. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 50:1 Pet. etrom: EtOAc da bi dao sirovi produkt. Sirovi produkt je triturisan sa MTBE (500 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 min da bi dao naslovno jedinjenje (103 g, 32% prinosa). ES/MS m/z 382,1 (M+Na).

[0390] Preparat 5

[0392] (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(acetoksimetil)-6-(2-((6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10S,11aR,12aS,12bS)-10-(3-((3-aminobenzil)oksi)-2-fluoro-6-metilfenil)-7-hidroksi-6a,8a-dimetil-4-okso-1,2,4,6a,6b,7,8,8a,11a,12,12a,12b-dodekahidro-8bH-nafto[2',1':4,5]indeno[1,2-d][1,3]dioksol-8b-il)-2-oksoetoksi)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetat

[0393]

[0396] 3Å molekularna sita (5 g) su dodata (6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10S,11aR,12aS,12bS)-10-(3-((3-aminobenzil)oksi)-2-fluoro-6-metilfenil)-7-hidroksi-8b-(2-hidroksiacetil)-6a,8a-dimetil-1,2,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-dodekahidro-4H-nafto[2',1':4,5]indeno[1,2-d][1,3]dioksol-4-onu (150 mg, 0,24 mmol, primer 2 u nastavku), 2,3,4,6-tetra-O-acetil-alfa-D-galaktopiranozil bromidu (155 mg, 0,37 mmol), i DCM (5 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, reakcija je ohlađena na 0 °C. Dodati su srebro(I) oksid (115 mg, 0,49 mmol) i trimetilsilil trifluorometansulfonat (45 µl, 0,24 mmol). Nakon 30 min, reakcija je ugašena sa zas. vod. natrijum bikarbonatom, filtrirana preko diatomejske zemlje, i isprana sa DCM (10 ml) i metanolom (10 ml).

[0397] Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi dali talog. Talog je prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 1:5 10 mM amonijum bikarbonatne vode 5% metanolom:acetonitrilom da bi dao naslovno jedinjenje (43 mg, 19% prinosa). ES/MS m/z 948,0 (M+1).

[0399] Preparat 6

[0401] terc-butil (2-fluoro-4-metoksifenoksi)difenilsilan

[0402] Rastvoru 2-fluoro-4-metoksifenol (25 g, 180 mmol) u DMF (350 ml 0,5 M) je dodat imidazol (18 g, 260 mmol) i terc-butilhlorodifenilsilan (55 ml,

[0403] 200 mmol). Reakcija je mešana tokom 18 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa etil acetatom. Organski rastvor je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan u sirovi talog. Talog je prečišćen putem normalno-faznog prečišćavanja, uz eluciju sa 5:1 heksanom:etil acetatom da bi dao naslovno jedinjenje (67 g, 93% prinosa).<1>H NMR (399,8 MHz, d6-DMSO) δ 7,67–7,65 (m, 4H), 7,51–7,44 (m, 6H), 6,82 (dd, J = 2,9, 12,7 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 6,47 (ddd, J= 9,0, 3,0, 1,4 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,06 (s, 9H).

[0405] Preparat 7

[0407] 2-fluoro-3-hidroksi-6-metoksibenzaldehid

[0410]

[0413] terc-butil (2-fluoro-4-metoksifenoksi)difenilsilan (56 g, 150 mmol, preparat 6) je rastvoren u 50 ml toluena i koncentrovan pod vakuumom tokom 18 h. Osušena čvrsta supstanca je rastvorena u THF (500 ml) i ohlađena na -80 °C. n-butilitijum (1,7 M, 100 ml, 170 mmol) je brzo dodat ohlađenom rastvoru pomoću kanile velikog prečnik. Nakon 1,5 h, DMF (25 ml, 320 mmol) je dodat rastvoru i ledena kupka je uklonjena. Nakon 30 min, 5N vodeni rastvor HCl (35 ml) je dodat reakciji, zatim je dodat tetrabutilamonijum fluorid (1 M u THF, 185 ml, 185 mmol). Nakon 2,5 h, organski sloj je uparen, acidifikovan sa 5N vodenim rastvorom HCl, i podeljen između etil acetata i vode (500 ml). Kombinovani organski ekstratki su isprani sa vodom i slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani u sirovi talog. Talog je prečišćen putem normalno-faznog prečišćavanja, uz eluciju sa 1:1 heksanom:etil acetatom da bi dao naslovno jedinjenje (22 g, 88% prinosa). MS m/z 170,8 (M+H).

[0416]

[0419] Preparat 8

[0421] terc-butil (3-((2-fluoro-3-formil-4-metoksifenoksi)metil)fenil)karbamat

[0424]

[0427] 2- fluoro-3-hidroksi-6-metoksibenzaldehid (2,5 g, 15 mmol) i terc-butil N-[3-(bromometil)fenil]karbamat (5,1 g, 18 mmol) su rastvoreni u acetonitrilu (50 ml). Kalijum karbonat (2,9 g, 29 mmol) je dodat suspenziji i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, reakcija je zagrejana na 40 °C. Nakon 3 h, reakcija je ohlađena, filtrirana, i rastvarač je uparen. Sirovi talog je prečišćen putem normalno-faznog prečišćavanja, uz eluciju sa 7:3 heksanima:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (3,1 g, 57% prinosa). MS m/z 374,4 (M-H).

[0429] Sledeća jedinjenja u Tabeli 2 su pripremljena na način koji je suštinski analogan proceduri opisanoj u preparatu 8.

[0430] Tabela 2: Preparati 9–50

[0431]

[0432]

[0433]

[0434]

[0435]

[0437] Šema 2 Preparat 51

[0439] terc-butil (3-((3-formil-4-(furan-2-il)fenoksi)metil)fenil)karbamat

[0442]

[0445] U mikrotalasnoj cevi, terc-butil (3-((4-bromo-3-formilfenoksi)metil)fenil)karbamat (0,73 g, 1,8 mmol), 2-furilborna kiselina (0,30 g, 2,7 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(O) (0,10 g, 0,09 mmol), i N,N-diizopropiletilamin (1,6 ml, 1,2 mmol) su rastvoreni u DMF (2 ml, 26 mmol). Cev je isprana sa N2 i zatvorena. Reakcija je podvrgnuta mikrotalasima na 140 °C tokom 45 min. Reakcija je ohlađena, nasuta preko ledene vode, ekstrahovana sa EtOAc, i isprana sa slanim rastvorom. Organski sloj je ispran preko Na2SO4, filtriran, i uparen da bi dao naslovno jedinjenje (0,70 g, 98% prinosa). MS m/z 392,2 (M-H).

[0447] Sledeća jedinjenja u Tabeli 3 su pripremljena na način koji je suštinski analogan proceduri opisanoj u preparatu 51.

[0449] Tabela 3: Preparati 52–55

[0451]

[0452]

[0455] Šema 3

[0458]

[0461] Preparat 56

[0463] terc-butil (3'-formil-[1,1'-bifenil]-3-il)karbamat

[0466]

[0469] 3- bromobenzaldehid (1,5 g, 8,1 mmol), terc-butil (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)karbamat (2,1 g, 6,4 mmol), i kalijum karbonat (3,3 g, 24 mmol) su rastvoreni u 1,4 dioksanu (11 ml) i vodi (3 ml) u 40 ml reakcionoj bočici. Dobijena homogena smeša je mešana i degasirana tri puta.1,1' bis(di-tercbutilfosfino)ferocen dihloropaladijum(II) dihlorometan kompleks (530 mg,

[0470] 0,81 mmol) je dodat i smeša je degasirana, zatvorena, i zagrejana na 90 °C tokom 2,25 h. Reakcija je ohlađena, filtrirana preko diatomejske zemlje, i rastvarač je uparen. Sirovi talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 7:3 heksanima:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (1,5 g, 63% prinosa).

[0471] MS m/z 315,4 (M+18).

[0472] Sledeće jedinjenje u Tabeli 4 je pripremljeno na način koji je suštinski

[0473] analogan proceduri opisanoj u preparatu 56.

[0475] Tabela 4: Preparat 57

[0477]

[0480] Šema 4

[0483]

[0486] Preparat 58

[0488] terc-butil (3-(3-formilbenzil)fenil)karbamat

[0491]

[0494] 3-(bromometil)benzaldehid (320 mg, 1,5 mmol), terc-butil (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)karbamat (300 mg, 0,94 mmol), i kalijum

[0495] karbonat (410 mg, 3,0 mmol) su rastvoreni u toluenu (9 ml) i vodi (1 ml) u bočici.

[0496] Reakcija je produvana argonom.1,1' bis(di-terc-butilfosfino)ferocen

[0497] dihloropaladijum(II) dihlorometan kompleks (80 mg, 0,10 mmol) je dodat, bočica je zatvorena i zagrejana na 100 °C tokom 1,5 h. Reakcija je ohlađena, filtrirana preko diatomejske zemlje, i rastvarač je uparen. Sirovi talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 7:3 heptanom:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (300 mg, 54% prinosa). MS m/z 329,4 (M+18).

[0499] Sledeća jedinjenja u Tabeli 5 su pripremljena na način koji je suštinski analogan proceduri opisanoj u preparatu 58.

[0501] Tabela 5: Preparati 59–60

[0503]

[0506] Šema 5

[0509]

[0512] Preparat 61

[0514] 2,6-difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzaldehid terc-butil 3-(bromometil)fenilkarbamat (1,5 g, 5,0 mmol), 2,6-difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzaldehid (1,5 g, 5,6 mmol), i kalijum karbonat (2,1 g, 3,0 mmol) su stavljeni u reakcionu bočicu sa vodom (1 ml) i toluenom (9 ml). Reakciona smeša je barbotirana sa N2, dodat je 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferocen dihloropaladijum(II) dihlorometan kompleks (310 mg, 0,37 mmol), i bočica je zatvorena i zagrejana na 100 °C tokom 10 min. Reakcija je ohlađena, filtrirana, i filtrat je uparen. Sirovi talog je prečišćen putem normalnofazne hromatografije, uz eluciju sa 1:1 heptanom:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (1,38 g, 3,85 mmol, 77% prinosa). MS m/z 365,2 (M+NH4).

[0516] Sledeća jedinjenja u Tabeli 6 su pripremljena na način suštinski analogan proceduri opisanoj u preparatu 61.

[0518] Tabela 6: Preparati 62–66

[0520]

[0521]

[0524] Preparat 67

[0526] terc-butil (4-(3-formilfenoksi)fenil)karbamat

[0529]

[0532] (3-formilfenil)borna kiselina (610 mg, 4,1 mmol), terc-butil (4-hidroksifenil)karbamat (420 mg, 2,0 mmol), bakar(II) acetat (370 mg, 2,0 mmol), trietilamin (1,4 ml, 10 mmol), i 4 Å molekularna sita (500 mg) su dodata u DCM (15 ml) u bočici. Reakcija je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 10 h.

[0533] Reakcija je filtrirana preko diatomejske zemlje i rastvarač je uparen. Sirovi talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 7:3 heksanima:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (180 mg, 29% prinosa). MS m/z 312,2 (M-H).

[0535] Sledeća jedinjenja u Tabeli 7 su pripremljena na način suštinski analogan proceduri opisanoj u preparatu 67.

[0537] Tabela 7: Preparat 68

[0539]

[0540]

[0543] Preparat 69

[0545] terc-butil (4-(3-formilfenoksi)fenil)karbamat

[0548]

[0551] 5-hidroksi-2-metoksibenzaldehid (1,00 g, 6,57 mmol), [4-(tercbutoksikarbonilamino)fenil]borna kiselina (3,12 g, 13,2 mmol), bakar(II) acetat (1,19 g, 6,57 mmol), i 4 Å molekularna sita (1,0 g) su dodati u bočicu. Zatim su dodati DCM (60 ml) i trietilamin (4,6 ml, 33 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Dodato je više [4-(tercbutoksikarbonilamino)fenil]borne kiseline (1,1 g, 4,6 mmol) i bakar(II) acetata (400 mg, 2,2 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom tri dana. Reakcija je filtrirana i rastvarač je uparen. Sirovi talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa heptanom:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (400 mg, 18% prinosa). MS m/z 361,0 (M+NH4).

[0553] Sledeća jedinjenja u Tabeli 8 su pripremljena na način suštinski analogan proceduri opisanoj u preparatu 69.

[0554] Tabela 8: Preparat 70

[0556]

[0559] Preparat 71

[0561] terc-butil (3-((2-fluoro-3-formilfenil)etinil)fenil)karbamat

[0564]

[0567] 3-etinil-2-fluorobenzaldehid (0,25 g, 1,7 mmol) je pomešan sa terc-butil N-(3-jodofenil)karbamatom (0,55 g, 1,7 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (0,025 g, 0,036 mmol), i bakar(I) jodidom (0,01 g, 0,05 mmol) u trietilaminu (10 ml, 72 mmol) pod N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz diatomejsku zemlju. Filtrat je ispran sa 1 M vod. HCl, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, i filtrirana. Rastvarač je uparen da bi dao naslovno jedinjenje (0,57 g, 100% prinosa). MS m/z 338,2 (M-H).

[0569] m

[0572]

[0573] Pri čemu je G<1>

[0575]

[0577] Pri čemu je L

[0578]

[0580] Preparat 72

[0581] 2-(6-fluoro-3-metoksi-2-metilfenil)-1,3-dioksolan

[0582] U bočicu za mikrotalasnu, dodat je 2-(2-bromo-6-fluoro-3-metoksifenil)-1,3-dioksolan (970 mg, 3,5 mmol), trimetilboroksin (50 masenih %) u THF (600 µl, 4,3 mmol), i cezijum karbonat (2,3 g, 7,1 mmol) u 1,4-dioksanu (12 ml, 140 mmol) i vodu (2 ml, 110 mmol). Rastvor je degasiran sa N2 tokom 2 min. [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloro paladijum(II) (130 mg, 0,17 mmol) je dodat i degasiran sa rastvorom N2 tokom 2 min. Bočica je zatvorena i podvrgnuta mikrotalasima na 110 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (10 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (10 ml). Organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran kroz papir, i rotacijom uparen u sirovo ulje. Sirovo ulje je prečišćeno putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 7:3 heksanima:MTBE da bi dalo naslovno jedinjenje (0,61 g, 82% prinosa). MS m/z 212,8 (M+H).

[0584] Sledeća jedinjenja u Tabeli 9 su pripremljena na način suštinski analogan proceduri opisanoj u preparatu 72.

[0586] Tabela 9: Preparati 73–78

[0588]

[0589]

[0592] Preparat 79

[0594] 6-fluoro-3-hidroksi-2-metilbenzaldehid

[0597]

[0600] Bor tribromid u DCM (14 ml, 14 mmol, 1 mol/l) je dodat tokom perioda od 2 min rastvoru 2-(6-fluoro-3-metoksi-2-metilfenil)-1,3-dioksolana (600 mg, 2,8 mmol) u DCM (14 ml, 220 mmol) ohlađenom na 0 °C. Kupka je uklonjena nakon dodavanja. Nakon 30 min, reakcija je ugašena sa zas. vod. NH4Cl. Reakcija je razređena sa DCM, isprana sa 2 M vod. NaOH, i zatim isprana sa 5 M vod. HCl. Organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran kroz papir, i rotacijom uparen u sirovi talog. Sirovi talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 7:3 heksanima:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (130 mg, 30% prinosa).

[0601] MS m/z 153,0 (M-H).

[0602] Preparat 80

[0604] terc-butil (4-fluoro-2-metoksifenoksi)difenilsilan

[0607]

[0610] Rastvoru 4-fluoro-2-metoksi-fenola (2,3 g, 16 mmol) u DCM (35 ml) je dodat imidazol (2,8 g, 41 mmol) i terc-butilhlorodifenilsilana (6 ml, 23 mmol).

[0611] Nakon 1,75 h, rastvarač je uparen, i talog je podeljen između 200 ml 10% EtOAc u heksanima i 100 ml vode. Organske supstance su isprane jednom sa slanim rastvorom, osušene preko MgSO4, filtrirane, i uparene. Sirovi talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 9:1 heksanima:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (6,7 g, kvantitativni prinos).<1>H NMR (399,8 MHz, d6-DMSO) δ7,64 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 4H), 7,48–7,43 (m, 6H), 6,82 (dd, J = 2,9, 10,5 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 5,9, 8,8 Hz, 1H), 6,48 (td, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 1,05 (s, 9H)

[0613] Preparat 81

[0615] 6-fluoro-3-hidroksi-2-metoksibenzaldehid

[0618]

[0621] terc-butil (4-fluoro-2-metoksifenoksi)difenilsilan (3,2 g, 8,5 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (30 ml) i ohlađen na -78 °C. n-butilitijum (7 ml, 11 mmol, 1,6 M) je dodat tokom 3 minute. Nakon 1,5 h, DMF (2 ml) je dodat na 78 °C. Nakon 1 h, dodato je oko 4 ml 10% vod. NH4Cl i zagrejano na sobnu temperaturu tokom 1,5 h. Rastvarač je uparen u sirovi talog, zatim učinjen kiselim sa 1 M vod. HCl, i podeljen između vode i 300 ml EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran, i uparen. Sirovi talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 3:2 heksanima:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (0,79 g, 55% prinosa). MS m/z 171,0 (M+H).

[0623] Preparat 82

[0625] terc-butil (3-((4-ciklopropil-3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-fluorofenoksi)metil)fenil)karbamat

[0628]

[0631] terc-butil (3-((4-bromo-3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-fluorofenoksi)metil)fenil)karbamat (200 mg, 0,43 mmol), ciklopropil borna kiselina (0,21 g, 2,4 mmol), i kalijum fosfat tribazni (0,28 g, 1,3 mmol) su stavljeni u 25 ml bočicu izduvanu sa N2. Dodati su toluen (3 ml) i voda (0,75 ml). Reakciona smeša je degasirana sa N2 tokom 5 min i zatim je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,10 g, 0,09 mmol) dodat u jednom delu.

[0632] Reakcija je zagrejana na 100 °C tokom noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodati su EtOAc i voda; faze su odvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa dvaput sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u sirovi talog. Sirovi talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 1:1 heksanima:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (170 mg, 94% prinosa). MS m/z 428,4 (M-H).

[0633] Preparat 83

[0635] (2,6-dimetil-3-nitrofenil)metilen diacetat

[0638]

[0641] 2,6-dimethyl-3-nitrobenzaldehid (1,9 g, 10 mmol) je rastvoren u DCM (23 ml), zatim su dodati anhidrid sirćetne kiseline (1,3 ml, 14 mmol) i bakar(II) trifluorometansulfonat (41 mg, 0,11 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3,5 h. Reakcija je ugašena sa zas. vod. NaHCO3. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u sirovi talog. Sirovi talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 3:2 heksanima:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (2,4 g, 81% prinosa).<1>H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6): 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,53 (s, 2H), 2,12 (s, 6H).

[0643] Preparat 84

[0645] (3-amino-2,6-dimetilfenil)metilen diacetat

[0648]

[0651] Sulfidovanih 5 tež. % platine na ugljeniku (1,0 g, 5,2 mmol) je dodato u 500 ml Parr bocu za mešanje i degasirano sa N2. Dodato je 25 ml EtOAc, zatim je u bocu dodat (2,6-dimetil-3-nitrofenil)metilen diacetat (2,7 g, 9,6 mmol) u 25 ml EtOAc. Boca je zaptivena, izduvana sa N2, izduvana sa H2, i dovedena na pritisak od 413.685 Pa (60 psi) H2 tokom 1,5 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana da bi dala naslovno jedinjenje (2,1 g, kvant. prinos). MS m/z 251,8 (M+H).

[0653] Preparat 85

[0655] (3-((3-((terc-butoksikarbonil)amino)benzil)amino)-2,6-dimetilfenil)metilen diacetat

[0658]

[0661] Smeša (3-amino-2,6-dimetilfenil)metilen diacetata (276 mg, 1,10 mmol) i kalijum karbonata (435 mg, 3,15 mmol) u DMF (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. terc-butil N-[3-(bromometil)fenil]karbamat (300 mg, 1,05 mmol) je dodat suspenziji i reakcija je mešana na 50 °C tokom 1 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode. Faze su odvojene. Organska faza je premeštena u bocu sa okruglim dnom, i rastvarač je uparen in vacuo. Rezidualni DMF je uparen (azeotropiran) sa ksilenima dajući talog kao bistru pastu. Sirovi talog je prečišćen putem normalno-faznog prečišćavanja, uz eluciju sa 1:1 EtOAc:heksanima da bi dao naslovno jedinjenje (363 mg, 76% prinosa). MS m/z 457,2 (M+H).

[0663] Šema 9

[0664] Preparat 86

[0666] Metil 3-((3-((terc-butoksikarbonil)amino)benzil)amino)-2-fluoro-6-metilbenzoat

[0669]

[0672] terc-butil (3-formilfenil)karbamat (1,2 g, 5,2 mmol), metil 3-amino-2-fluoro-6-metilbenzoat (950 mg, 4,8 mmol), i sirćetna kiselina (0,55 ml, 9,6 mmol) su rastvoreni u metanolu (5 ml) i ohlađeni na 0 °C. Natrijum cijanoborohidrid (0,61 g, 9,5 mmol) je pažljivo dodat u rastvor. Ledena kupka je uklonjena, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći pod N2. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (10 ml). Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u sirovi talog. Sirovi talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 3:2 Pet. etrom:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (1,9 g, 75% prinosa). MS m/z 389,0 (M+H).

[0674] Sledeće jedinjenje u Tabeli 10 je pripremljeno na način koji je suštinski analogan proceduri opisanoj u preparatu 86.

[0676] Tabela 10: Preparat 87

[0678]

[0679] Preparat 88

[0681] Metil 6-bromo-2-fluoro-3-formilbenzoat

[0684]

[0687] N-bromosukcinimid (5,8 g, 31 mmol) je dodat rastvoru metil 6-bromo- 2-fluoro-3-metilbenzoata (3,9 g, 14 mmol) u ugljenik tetrahloridu (36 ml), praćeno sa 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilom(0,24 g, 1,4 mmol), i reakciona smeša je mešana na 85 °C tokom noći. Smeša je razblažena sa DCM, isprana sa slanim<rastvorom,>osušena preko Na2SO4, i koncentrovana u sirovi talog. Talog je<rastvoren u ACN i>pročišćen preparativnim C18 HPLC (35%–60% vode [0,225% FA]-ACN). Eluent je koncentrovan da bi dao metil 6-bromo-3-(dibromometil)-2- fluorobenzoat (1,9 g, 4,6 mmol). Materijal je rastvoren u etanolu (15 ml). Dodata je smeša srebro nitrata (2,0 g, 12 mmol) u vodi (10 ml) i reakciona smeša je<zagrejana na 75 °C>tokom 6 h pod N2. Reakciona masa je filtrirana i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan da bi dao sirovi talog. Sirovi talog je prečišćen putem normalnofazne hromatografije, uz eluciju sa 8% EtOAc:Pet. etrom da bi

[0688] dao naslovno jedinjenje (1,1 g, 91% prinosa).

[0690] Šema 10

[0691] Preparat 89

[0693] Metil 6-bromo-3-(((3-((terc-butoksikarbonil)amino)fenil)amino)metil)-2-fluorobenzoat

[0696]

[0699] Metil 6-bromo-2-fluoro-3-formilbenzoat (1,0 g, 3,7 mmol), terc-butil N-(3-aminofenil)karbamat (870 mg, 4,1 mmol), i sirćetna kiselina (0,43 ml, 7,5 mmol) su rastvoreni u metanolu (9 ml) i ohlađeni na 0 °C. Natrijum cijanoborohidrid (480 mg, 7,5 mmol) je pažljivo dodat u rastvor. Ledena kupka je uklonjena, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći pod N2. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (30 ml). Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u sirovi talog. Sirovi talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 7:3 Pet. etrom:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (1,7 g, 89% prinosa). MS m/z 454,9 (M+H).

[0701] Sledeće jedinjenje u Tabeli 11 je pripremljeno na način koji je suštinski analogan proceduri opisanoj u preparatu 89.

[0703] Tabela 11: Preparat 90

[0705]

[0706] Preparat 91

[0708] Metil 3-((3-((terc-butoksikarbonil)amino)benzil)(metil)amino)-2-fluoro-6-metilbenzoat

[0711]

[0714] Rastvoru metil 3-((3-((terc-butoksikarbonil)amino)benzil)amino)-2-fluoro-6-metilbenzoata (1,7 g, 3,3 mmol) u metanolu (5 ml) su dodati natrijum cijanoborohidrid (420 mg, 6,5 mmol) i sirćetna kiselina (0,5 ml, 9 mmol). Formaldehid u vodi (730 µl, 9,8 mmol, 37 masenih %) je zatim dodat na 25 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći pod N2. Sirova smeša je prečišćena putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 4:1 Pet. etrom:EtOAc da bi dala naslovno jedinjenje (1,3 g, 92% prinosa). MS m/z 403,0 (M+H).

[0716] Šema 11

[0717] Preparat 92

[0719] terc-butil (3-(((2-fluoro-3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)(metil)amino)metil)fenil)karbamat

[0722]

[0725] Rastvoru metil 3-((3-((terc-butoksikarbonil)amino)benzil)(metil)amino)-2-fluoro-6-metilbenzoata (1,2 g, 2,8 mmol) u DCM (10 ml) je dodat DIBAL-H u toluenu (7 ml, 7,0 mmol, 1,0 mol/l) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu tokom 3 h. Rastvor je ohlađen nazad na 0 °C i dodati su zas. vod. Rochelle so i DCM, praćeno ekstrakcijom sa DCM. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, propušten kroz čep od silika gela, i koncentrovan u sirovi talog. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 1:1 Pet. etrom:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (640 mg, 57% prinosa). MS m/z 375,0 (M+H). Sledeća jedinjenja u Tabeli 12 su pripremljena na način suštinski analogan proceduri opisanoj u preparatu 92.

[0727] Tabela 12: Preparati 93–98

[0729]

[0730]

[0732] Šema 12

[0734]

[0736] Preparat 99

[0737] terc-butil (3-(((2-fluoro-3-formil-4-metilfenil)(metil)amino)metil)fenil)karbamat

[0738]

[0741] Rastvoru terc-butil (3-(((2-fluoro-3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)(metil)amino)metil)fenil)karbamata (590 mg, 1,5 mmol) u EtOAc (5 ml) je dodata 2-jodoksibenzoeva kiselina (630 mg, 2,2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 6 h. Čvrste supstance su isfiltrirane i filtrat je koncentrovan u sirovi talog. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 7:3 Pet. etrom:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (580 mg, 94% prinosa). MS m/z 373,0 (M+H).

[0743] Sledeća jedinjenja u Tabeli 13 su pripremljena na način suštinski analogan proceduri opisanoj u preparatu 99.

[0745] Tabela 13: Preparati 100–104

[0747]

[0748]

[0751] Preparat 105

[0753] terc-butil (4-(2-(2-fluoro-3-formil-4-metilfenoksi)etil)fenil)karbamat

[0756]

[0759] Rastvoru 2-fluoro-3-hidroksi-6-metilbenzaldehida (250 mg, 1,5 mmol) i 4-((terc-butoksikarbonil)amino)fenetila 4-metilbenzensulfonata (760 mg, 1,9 mmol) u acetonitrilu (10 ml) je dodat kalijum karbonat (670 mg, 4,9 mmol). Suspenzija je mešana na 80 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala talog. Talog je razblažen sa vodom (40 ml), ekstrahovan sa EtOAc (20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi dali talog. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 17:3 Pet. etrom:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (510 mg, 85% prinosa).<1>H NMR (400,15 MHz, CDCl3): δ 10,47 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,37–6,35 (m, 1H), 4,12 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,45 (s, 8H).

[0761] Preparat 106

[0763] (6-bromo-3-(bromometil)-2-fluorofenil)metanol

[0766]

[0769] Rastvoru 6-bromo-3-(bromometil)-2-fluorobenzoeve kiseline (4,9 g, 11 mmol) u THF (100 ml) pod atmosferom azota i ohlađenom u ledenoj kupki, kapanjem je dodat boran-THF kompleks u THF (35 ml, 35 mmol, 1 mol/l).

[0770] Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu tokom noći. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem MeOH (100 ml) i koncentrovana in vacuo. Dobijeni talog je podeljen između EtOAc (100 ml) i 1 M HCl (30 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan jedanput sa EtOAc (100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni sa Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani da bi dali talog. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 7:3 Pet. etrom:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (2,9 g, 62% prinosa).<1>H NMR (400,15 MHz, DMSO): δ7,50– 7,42 (m, 2H), 5,38–5,23 (m, 1H), 4,70 (d, J = 0,5 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 1,5 Hz, 2H).

[0772] Šema 13

[0775]

[0778] Pri čemu je G<2>

[0779]

ili

[0781] Pri čemu je J vodonik ili Boc.

[0783] Preparat 107

[0785] terc-butil (3-((4-bromo-2-fluoro-3-formilbenzil)tio)fenil)karbamat

[0788]

[0791] Smeši 6-bromo-3-(bromometil)-2-fluorobenzaldehida (620 mg, 1,9 mmol) i terc-butil N-(3-sulfanilfenil)karbamata (500 mg, 2,0 mmol) u DCM (10 ml) je dodat trietilamin (530 µl, 3,8 mmol) pod N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je podeljena između DCM (30 ml) i vode (30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani pod vakuumom da bi dali sirovi talog. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 3:1 Pet. etrom:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (780 mg, 89% prinosa).<1>H NMR (400,15 MHz, DMSO): δ 10,19 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 7,57–7,51 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 1,46 (s, 9H).

[0793] Sledeće jedinjenje u Tabeli 14 je pripremljeno na način koji je suštinski analogan proceduri opisanoj u preparatu 107.

[0794] Tabela 14: Preparat 108

[0796]

[0799] Preparat 109

[0801] Metil 6-bromo-3-(((2-((terc-butoksikarbonil)amino)fenil)tio)metil)-2-fluorobenzoat

[0804]

[0807] Rastvoru metil 3-(((2-aminofenil)tio)metil)-6-bromo-2-fluorobenzoata (1,3 g, 3,4 mmol) u terc-butanolu (13 ml, 140 mmol) je dodat di-terc-butil dikarbonat (3,5 ml, 15 mmol). Smeša je mešana na 50 °C tokom noći pod N2. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom da bi dala sirovi talog. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 10:1 Pet. etrom:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (1,6 g, kvantitativni prinos). MS m/z 371,8 (M-Boc+H).

[0809] Preparat 110

[0811] (3-bromo-2-fluoro-4-metilfenil)metanol

[0812] Rastvoru 3-bromo-2-fluoro-4-metilbenzaldehida (2 g, 6,6 mmol) u MeOH je dodat natrijum borohidrid (620 mg, 16 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana tokom 1 h. Smeša je polako ugašena sa 1 M vod. HCl (30 ml) pod N2, uz podešavanje na pH 6. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi dala sirovi talog. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 1:2 Pet. etrom:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (820 mg, 51% prinosa).

[0814] Preparat 111

[0816] terc-butil (3-((3-bromo-2-fluoro-4-metilbenzil)oksi)fenil)karbamat

[0819]

[0822] Rastvoru (3-bromo-2-fluoro-4-metilfenil)metanola (650 mg, 2,7 mmol), terc-butil (3-hidroksifenil)karbamata (870 mg, 4,0 mmol), i tetrabutilfosfina (1,1 g, 5,4 mmol) u THF (10 ml, 120 mmol) je dodat N,N,N',N'-tetrametilazodikarboksamid (940 mg, 5,4 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h pod anhidrovanim N2. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc (100 ml) i vode (100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom (200 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom da bi dali sirovi talog. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 9:1 Pet. etrom:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (1,2 g, 96% prinosa). MS m/z 355,8 (M-tBu+H).

[0824] Preparat 112

[0826] terc-butil (3-((2-fluoro-3-formil-4-metilbenzil)oksi)fenil)karbamat

[0827]

[0830] Rastvoru terc-butil (3-((3-bromo-2-fluoro-4-metilbenzil)oksi)fenil)karbamata (0,82 g, 1,8 mmol) u THF (5 ml, 62 mmol) je dodat rastvor izopropilmagnezijum hlorid litijum hlorid kompleksa u THF (3,1 ml,

[0831] 4,0 mmol, 1,3 mol/l) na 0 °C i mešan je tokom 30 min. DMF (450 µl, 5,7 mmol) je dodat smeši na 0 °C. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu tokom 1,5 h i zatim ugašena dodavanjem zas. vod. NH4Cl (5 ml). Reakciona smeša je podeljena između EtOAc (30 ml) i vode (30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani pod vakuumom da bi dali sirovi produkt. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 95:5 Pet. etrom:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (220 mg, 25% prinosa). MS m/z 259,9 (M-Boc+H).

[0833] Preparat 113

[0835] terc-butil (2-((4-bromo-2-fluoro-3-formilbenzil)oksi)fenil)karbamat

[0838]

[0841] Cezijum karbonat (230 mg, 0,71 mmol) je dodat rastvoru terc-butil (2-hidroksifenil)karbamata (100 mg, 0,47 mmol) i 6-bromo-3-(bromometil)-2-fluorobenzaldehida (160 mg, 0,51 mmol) u DMF (3 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h pod N2 i zatim ugašena dodavanjem vode. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc (20 ml) i vode (20 ml).

[0842] Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani pod vakuumom da bi dali sirovi produkt. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 4:1 Pet. etrom:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (210 mg, kvantitativni prinos).<1>H NMR (400,21 MHz, DMSO): δ 10,24 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,82 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,0, 8,1 Hz, 1H), 7,06–7,02 (m, 1H), 6,95–6,91 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 1,44 (s, 9H).

[0844] Šema 14

[0847]

[0850] Preparat 114

[0852] terc-butil (2-(((2-fluoro-3-formil-4-metilfenil)tio)metil)fenil)karbamat

[0855]

[0858] Rastvoru S-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)benzil)etantioata (670 mg, 2,2 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) i vodi (2 ml) je dodat 3-bromo-2-fluoro-6-metilbenzaldehid (550 mg, 1,8 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (220 mg, 0,44 mmol), kalijum karbonat (610 mg, 4,4 mmol), i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (210 mg, 0,22 mmol). Smeša je zagrejana na 100 °C tokom noći. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je razblažen sa vodom (20 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (20 ml × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (40 ml), osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani in vacuo da bi dali talog. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 95:5 Pet. etrom:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (670 mg, 54% prinosa). MS m/z 275,9 (M-Boc+H).

[0860] Sledeća jedinjenja u Tabeli 15 su pripremljena na način suštinski analogan proceduri opisanoj u preparatu 114.

[0862] Tabela 15: Preparati 115–116

[0864]

[0867] Šema 15

[0870]

[0873] Preparat 117

[0875] terc-butil (2-(((2-fluoro-3-formil-4-metilfenil)amino)metil)fenil)karbamat

[0876]

[0879] Rastvoru terc-butil (2-(((2-fluoro-3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)amino)metil)fenil)karbamata (950 mg, 2,4 mmol) u THF (20 ml) je dodat mangan dioksid (2,2 g, 25 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći na 70 °C . Dodatni mangan dioksid (2,2 g, 25 mmol) je dodat nedovršenoj reakciji i nastavljeno je sa mešanjem na 70 °C tokom 4 h. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana i isprana sa MeOH:DCM (1:1) kroz filter diatomejske zemlje i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao sirovi produkt. Talog je prečišćen putem normalnofazne hromatografije, uz eluciju sa 9:1 Pet. etrom:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (220 mg, 20% prinosa). MS m/z 359,0 (M+H).

[0881] Sledeće jedinjenje u Tabeli 16 je pripremljeno na način koji je suštinski analogan proceduri opisanoj u preparatu 117.

[0883] Tabela 16: Preparat 118

[0885]

[0888] Preparat 119

[0890] S-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)benzil)etantioat

[0891]

[0894] Rastvoreni su terc-butil (3-(bromometil)fenil)karbamat (2,0 g, 6,7 mmol) i kalijum tioacetat (1,6 g, 14 mmol) u DMF (9 ml, 120 mmol) i mešani su na sobnoj temperaturi pod N2 tokom 2 h. Reakcija je ugašena dodavanjem zas. vod. NH4Cl (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom (20 ml), osušeni sa Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom da bi dali sirovi produkt. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 17:3 Pet. etrom:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (1,8 g, 89% prinosa). MS m/z 225,9 (M-tBu+H).

[0896] Preparat 120

[0898] Metil (E)-6-bromo-2-fluoro-3-(4-nitrostiril)benzoat

[0901]

[0904] Rastvoru dietil (4-nitrobenzil)fosfonata (1,7 g, 6,1 mmol) i 15-kruna-5 (1,3 g, 5,7 mmol) u DMF (30 ml) je dodat natrijum hidrid u ulju (340 mg, 8,5 mmol, 60 masenih %). Nakon mešanja na 0 °C tokom 30 min, metil 6-bromo-2-fluoro-3-formilbenzoat (1,5 g, 5,7 mmol) je dodat pod N2. Nakon 1,5 h, reakcija je ugašena dodavanjem zas. vod. NH4Cl (40 ml) da bi se istaložila žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je prikupljena usisnom filtracijom, isprana sa vodom, i osušena pod vakuumom da bi dala naslovno jedinjenje (2,2 g, 89% prinosa). MS m/z 379,9, 381,9 (M+H).

[0905] Preparat 121

[0907] Metil 3-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)fenetil)-2-fluoro-6-metilbenzoat

[0910]

[0913] Rastvoru metil (E)-2-fluoro-6-metil-3-(4-nitrostiril)benzoata (710 mg, 2,2 mmol) u MeOH (15 ml) je dodat paladijum (650 mg, 0,31 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (0,57 ml, 2,5 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h pod H2 (103.421 Pa = 15 psi)

[0915] Reakciona smeša je filtrirana kroz filter sa diatomejskom zemljom i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao sirovi produkt. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 3:2 Pet. etrom:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (620 mg, 69% prinosa).<1>H NMR (400,21 MHz, DMSO): δ 9,24 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,2, 14,8 Hz, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,86–2,68 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,47 (s, 10H).

[0917] Preparat 122

[0919] terc-butil (3-((4-bromo-3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-fluorofenoksi)metil)fenil)karbamat

[0920] Sa pričvršćenim Dean-Stark odvajačem, rastvor terc-butil (3-((4-bromo-2-fluoro-3-formilfenoksi)metil)fenil)karbamata (1,0 g, 2,5 mmol), etilen glikola (0,55 ml, 9,8 mmol), i p-toluenesulfonske kiseline monohidrata (47 mg, 0,25 mmol) u toluenu (16 ml, 150 mmol) je refluksovan na 135 °C tokom 1 h.

[0921] Reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i razblažen sa vodom (15 ml) i EtOAc (25 ml). Faze su odvojene, i vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni sa Na2SO4, filtrirani, i upareni da bi dali sirovi talog. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 24:1 DCM:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (1,2 g, 44% prinosa). MS m/z 486,8 (M+NH4).

[0923] Alternativni preparat 122

[0925] terc-butil (3-((4-bromo-3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-fluorofenoksi)metil)fenil)karbamat

[0927] Sa pričvršćenim Dean-Stark odvajačem, rastvor 6-bromo-2-fluoro-3-hidroksibenzaldehida (1,04 g, 4,75 mmol), etilen glikola (1,1 ml, 20 mmol), i ptoluenesulfonske kiseline monohidrata (88 mg, 0,46 mmol) u toluenu (32 ml) je refluksovan na 135 °C tokom 1 h. Reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i ispran sa vodom (15 ml). Faze su odvojene. Organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran, i uparen da bi dao sirovi talog. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 20:1 DCM:MeOH da bi dao 4-bromo-3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-fluoro-fenol (1,06 g, 4,03 mmol). Ovaj materijal je rastvoren u DMF (8,0 ml) i dodat je kalijum karbonat (1,40 g, 10,1 mmol). Ova smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 min. terc-butil 3-(bromometil)fenilkarbamat (1,21 g, 4,23 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana tokom 75 min. Smeša je zatim razblažena sa vodom (40 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (40 ml). Faze su odvojene. Organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran, i uparen da bi dao sirovi talog. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 3:1 EtOAc:heksanima da bi dao terc-butil (3-((4-bromo-3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-fluorofenoksi)metil)fenil)karbamat (1,72 g, 3,66 mmol, 77% prinosa). MS m/z 485,0, 487,2 (M+NH4).

[0928] Šema 16

[0931]

[0934] Pri čemu je G<3>

[0937]

ili

[0939] Pri čemu je K vodonik ili metil.

[0941] Preparat 123

[0943] terc-butil (3-((2-fluoro-3-formil-4-vinilfenoksi)metil)fenil)karbamat

[0946]

[0949] terc-butil (3-((4-bromo-3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-fluorofenoksi)metil)fenil)karbamat (400 mg, 0,85 mmol), kalijum viniltrifluoroborat (0,14 g, 1,0 mmol), i cezijum karbonat (0,84 g, 2,6 mmol) su stavljeni u 25 ml bočicu za mikrotalasnu koja je izduvana sa N2. Dodati su THF (9 ml) i voda (1 ml, 56 mmol). Smeša je degasirana barbotiranjem ispod površine sa N2 tokom 5 minuta, dodat je paladijum(II) acetat (10 mg, 0,04 mmol), i reakcija je zagrejana na 100 °C tokom noći. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu tokom 3 dana. Dodati su EtOAc i voda, faze su odvojene i vodeni sloj je ekstrahovan dvaput sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u sirovi talog. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 3:2 heksanima:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (320 mg, 16% prinosa). MS m/z 369,6 (M-H).

[0951] Sledeće jedinjenje u Tabeli 17 je pripremljeno na način koji je suštinski analogan proceduri opisanoj u preparatu 123.

[0953] Tabela 17: Preparat 124

[0955]

[0958] Preparat 125

[0960] terc-butil N-[3-[[3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-fluoro-4-izopropilfenoksi]metil]fenil]karbamat

[0963]

[0966] Sulfidovanih 5 tež. % platine na ugljeniku (0,057 g, 0,29 mmol) je dodato u 70 ml Parr bocu za mešanje i degasirano sa N2. Dodato je 5 ml EtOAc, zatim je u bocu dodat terc-butil (3-((3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)fenoksi)metil)fenil)karbamat (0,231 g, 0,538 mmol) u 6 ml EtOAc. Boca je zaptivena, izduvana sa N2, izduvana sa H2, i dovedena na pritisak od 413.685 Pa (60 psi) H2 tokom 5 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana da bi dala naslovno jedinjenje (255 mg, kvant. prinos). MS m/z 430,4 (M-H).

[0967] Preparat 126

[0969] terc-butil (3-((4-cijano-3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-fluorofenoksi)metil)fenil)karbamat

[0972]

[0975] U bočici za mikrotalasnu, smeša terc-butil (3-((4-bromo-3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-fluorofenoksi)metil)fenil)karbamata (240 mg, 0,50 mmol), cink cijanida (130 mg, 1,1 mmol), i cink hlorida u THF (1,0 ml, 0,50 mmol, 0,500 mol/l) u DMF (2,5 ml, 32 mmol) je barbotirana sa N2. Dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (31 mg, 0,03 mmol). Reakciona smeša je barbotirana sa N2, zatvorena, i podvrgnuta mikrotalasima na 110 °C tokom 1 h. Dodati su dodatni cink cijanid (120 mg, 1,0 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (27 mg, 0,02 mmol). Reakciona smeša je barbotirana sa N2, zatvorena, i podvrgnuta mikrotalasima na 120 °C tokom 30 min. Reakcioni rastvor je ispran sa vodom (15 ml). Organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran kroz papir, i rotacijom uparen da bi dao sirovi talog. Talog je prečišćen putem normalno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 7:3 heksanima:EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje (90 mg, 43% prinosa). MS m/z 412,6 (M-H).

[0976] Šema 17

[0979]

[0982] U šemi 17, jedinjenje strukture 1, pri čemu je R H, dovodi se u reakciju sa jedinjenjem strukture 2, pri čemu je Pg pogodna azotna zaštitna grupa, kao što je terc-butiloksi karbonil, i pri čemu je G:

[0985]

[0988] pod uslovima dobro poznatim osobi sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti, da bi dalo jedinjenje formule I, pri čemu je R vodonik.

[0990] Preciznije, kao što je prikazano u šemi 17A u nastavku, jedinjenje strukture 1a, pri čemu je R H, dovodi se u reakciju sa jedinjenjem strukture 2, pri čemu su Pg i G kao što su prethodno definisani, pod uslovima dobro poznatim osobi sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti, da bi dalo jedinjenja formule Ib i formule Ic.

[0991]

[0994] Na primer, oko 1 ekvivalent jedinjenja strukture 1a, pri čemu je R H, i oko 1 ekvivalent jedinjenja strukture 2, pri čemu su Pg i G kao što su definisani u šemi 17, suspenduju se u pogodnom organskom rastvaraču, kao što je acetonitril. Suspenzija se hladi na oko -10 °C do oko -25 °C i zatim se tretira sa oko 5 ekvivalenata pogodne kiseline, kao što je perhlorna kiselina (70% u vodi) ili trifluorosirćetna kiselina. Reakciona smeša se zatim zagreva na sobnu temperaturu i dozvoljava joj se da se meša tokom 1 do 8 časova. Mogu da se dodaju dodatni organski rastvarači, kao što su acetonitril i dimetilformamid, i smeši se dozvoljava da se meša tokom oko 2 dodatna časa. Reakcija se zatim gasi upotrebom standardnih uslova, kao što je sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i produkti se izoluju standardnim tehnikama dobro poznatim u predmetnoj oblasti, kao što je ekstrakcija sa pogodnim organskim rastvaračima, kao što je metilen hlorid:izopranol, sušenjem organskih ekstrakta preko magnezijum sulfata, filtracijom, i koncentrovanjem pod vakuumom da bi se obezbedila smeša sirovog produkta. Ova sirova smeša može da se prečisti i produkti formule Ib i formule Ic da se odvoje korišćenjem tehnika dobro poznatih u predmetnoj oblasti, kao što je hromatografija, uključujući, na primer, normalno faznu hromatografiju sa pogodnim eluentom, kao što je MeOH u DCM, i reverznofaznu hromatografiju sa pogodnim eluentom, kao što je 2:110 mM amonijum bikarbonatne vode 5% metanola:acetonitrila.

[0996] Primer 1

[0998] (6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10R,11aR,12aS,12bS)-10-(3-((3-aminobenzil)oksi)-2-fluoro-6-metilfenil)-7-hidroksi-8b-(2-hidroksiacetil)-6a,8adimetil-1,2,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-dodekahidro-4H-nafto[2',1':4,5]indeno[1,2-d][1,3]dioksol-4-on

[1001]

[1004] Perhlorna kiselina (70% u vodi, 4,8 ml) je dodata suspenziji (8S,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)-11,16,17-trihidroksi-17-(2-hidroksiacetil)-10,13-dimetil-7,8,9,11,12,14,15,16-oktahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-3-ona (4,4 g, 12 mmol, takođe se naziva „16alfa-hidroksiprednizolonom”) i terc-butil-N-[3-[(2-fluoro-3-formil-4-metil-fenoksi)metil]fenil]karbamata (4,0 g, 11 mmol, preparat 4) u acetonitrilu (110 ml) na -10 °C i zagrejana je na sobnu temperaturu. Nakon 1 h, suspenziji je dodat DMF (10 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 18 h, reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa 9:1 metilen hloridom:izopropanolom. Organski slojevi su kombinovani; osušeni preko magnezijum sulfata; filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom, da bi dali talog. Talog je prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 1:1 10 mM amonijum bikarbonatne vode 5% metanolom:acetonitrilom da bi dao naslovno jedinjenje, pik 1 (1,72 g, 25% prinosa). ES/MS m/z 618,6 (M+H).<1>H NMR (400,13 MHz, d6-DMSO) δ 0,93–0,87 (m, 6H), 1,40 (s, 3H), 1,71–1,60 (m, 1H), 1,89–1,76 (m, 4H), 2,18–2,12 (m, 2H), 2,29 (s, 4H), 4,23–4,17 (m, 1H), 4,32– 4,30 (m, 1H), 4,50–4,43 (m, 1H), 4,81 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,98–4,95 (m, 3H), 5,16–5,10 (m, 3H), 5,61 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,18–6,15 (m, 1H), 6,53–6,48 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,90–6,86 (m, 1H), 6,99 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33–7,30 (m, 1H).

[1006] Primer 2

[1008] (6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10S,11aR,12aS,12bS)-10-(3-((3-aminobenzil)oksi)-2-fluoro-6-metilfenil)-7-hidroksi-8b-(2-hidroksiacetil)-6a,8adimetil-1,2,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-dodekahidro-4H-nafto[2',1':4,5]indeno[1,2-d][1,3]dioksol-4-on

[1011]

[1014] Iz primera 1, talog je prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 1:110 mM amonijum bikarbonatne vode 5% metanolom:acetonitrilom da bi dao naslovno jedinjenje pik 2 (1,24 g, 18% prinosa). ES/MS m/z 618,6 (M+H).<1>H NMR (400,13 MHz, d6-DMSO) δ<1>H NMR (400,13 MHz, DMSO): 0,88 (s, 3H), 1,24–1,12 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,69–1,56 (m, 1H), 1,91–1,76 (m, 4H), 2,08–2,01 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,39–2,29 (m, 1H), 3,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,12–4,00 (m, 1H), 4,37–4,30 (m, 2H), 4,79 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,00–4,93 (m, 2H), 5,10–5,06 (m, 3H), 5,31 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,18 (dd, J = 1,8, 10,1 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,53–6,48 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 10,1 Hz, 1H).

[1016] Primer 3

[1018] (6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10S,11aR,12aS,12bS)-10-(3-((3-aminobenzil)oksi)-2-fluoro-6-metilfenil)-7-hidroksi-6a,8a-dimetil-8b-(2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2il)oksi)acetil)-1,2,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-dodekahidro-4H-nafto[2',1':4,5]indeno[1,2-d][1,3]dioksol-4-on

[1021]

[1024] (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(acetoksimetil)-6-(2-((6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10S,11aR,12aS,12bS)-10-(3-((3-aminobenzil)oksi)-2-fluoro-6-metilfenil)-7-hidroksi-6a,8a-dimetil-4-okso-1,2,4,6a,6b,7,8,8a,11a,12,12a,12b-dodekahidro-8bH-nafto[2',1':4,5]indeno[1,2-d][1,3]dioksol-8b-il)-2-oksoetoksi)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetat (40 mg, 0,04 mmol, preparat 5) je dodat metanolu (2 ml) i kalijum karbonatu (20 mg, 0,20 mmol). Nakon 1 h, smeša je napunjena na diatomejsku zemlju i prečišćena putem reverzno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 1:210 mM amonijum bikarbonatne vode 5% metanolom:acetonitrilom da bi dala naslovno jedinjenje (19 mg, 57% prinosa). ES/MS m/z 780,4 (M+H).<1>H NMR (500,11 MHz, d6-DMSO) δ 0,90 (s, 3H), 1,28–1,27 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,72–1,69 (m, 1H), 1,92–1,88 (m, 4H), 2,11–2,10 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,40–2,35 (m, 1H), 3,50–3,46 (m, 1H), 3,57– 3,53 (m, 1H), 3,64–3,61 (m, 1H), 4,17–4,15 (m, 1H), 4,34–4,32 (m, 1H), 4,43–4,39 (m, 2H), 4,57–4,52 (m, 1H), 4,64–4,62 (m, 1H), 4,75–4,72 (m, 2H), 5,00–4,93 (m, 3H), 5,12–5,08 (m, 2H), 5,31–5,29 (m, 1H), 5,95 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 6,20–6,17 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,54–6,49 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12–7,08 (m, 1H), 7,35–7,33 (m, 1H).

[1026] Primer 4

[1028] (6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10R,11aR,12aS,12bS)-10-(3-((3-aminobenzil)oksi)-2-fluoro-6-metoksifenil)-7-hidroksi-8b-(2-hidroksiacetil)-6a,8adimetil-1,2,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-dodekahidro-4H-nafto[2',1':4,5]indeno[1,2-d][1,3]dioksol-4-on

[1031]

[1034] Suspenziji terc-butil (3-((2-fluoro-3-formil-4-metoksifenoksi)metil)fenil)karbamata (2,6 g, 6,9 mmol, preparat 8) i 16alfahidroksiprednizolona (2,5 g, 6,6 mmol) u acetonitrilu (100 ml) na -20 °C je kapanjem dodata perhlorna kiselina (70% u vodi, 3,3 ml, 5 ekviv.). Smeša je mešana na -20 °C tokom 7 h. Rastvor je premešten u levak za odvajanje. Rastvor je kapanjem dodat vodenom rastvoru natrijum hidroksida (7,5 ml 5N vod. NaOH u 1 l vode). Nakon što je dodavanje završeno, izmerena je pH vrednost 5 i pH je podešen na 8 sa 5N vod. NaOH. Suspenzija je mešana tokom 10 minuta. Čvrsta supstanca je prikupljena vakuumskom filtracijom i čvrsta supstanca je isprana sa vodom. Čvrsta supstanca je osušena na filteru tokom noći. Čvrsta supstanca je prečišćena putem reverzno-fazne hromatografije, uz eluciju sa 1:110 mM amonijum bikarbonatne vode 5% metanolom:acetonitrilom da bi dala naslovno jedinjenje, pik 1 (804 mg, 18% prinosa). MS m/z 634,2 (M+H).

[1036] <1>H NMR (399,8 MHz, d6-DMSO) δ 7,33 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 1,0, 9,2 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,52–6,48 (m, 2H), 6,17 (dd, J = 1,9, 10,1 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,17 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,94–4,90 (m, 3H), 4,79 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,44–4,38 (m, 1H), 4,33–4,31 (m, 1H), 4,22–4,15 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,37– 2,33 (m, 1H), 2,14–2,04 (m, 2H), 1,96–1,88 (m, 1H), 1,82–1,70 (m, 3H), 1,64–1,56 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 0,86 (s, 5H).

[1037] Primer 5

[1039] (6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10S,11aR,12aS,12bS)-10-(3-((3-aminobenzil)oksi)-2-fluoro-6-metoksifenil)-7-hidroksi-8b-(2-hidroksiacetil)-6a,8adimetil-1,2,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-dodekahidro-4H-nafto[2',1':4,5]indeno[1,2-d][1,3]dioksol-4-on

[1042]

[1045] Iz primera 4, talog je prečišćen putem reverzno-fazne hromatografije,

[1046] uz eluciju sa 1:110 mM amonijum bikarbonatne vode 5%

[1047] metanolom:acetonitrilom da bi dao naslovno jedinjenje pik 2 (1,19 g, 27% prinosa). MS m/z 634,2 (M+H).

[1049] <1>H NMR (399,8 MHz, d6-DMSO) δ 7,32 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,17–7,12 (m, 1H), 6,99 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,53–6,46 (m, 3H), 6,18 (dd, J = 1,7, 10,1 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,25 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,00–4,90 (m, 3H), 4,78 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,37–4,31 (m, 2H), 4,02–3,96 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,34–2,31 (m, 1H), 2,11–2,02 (m, 2H), 1,88–1,76 (m, 4H),

[1050] 1,60–1,54 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,23–1,18 (m, 2H), 0,87 (s, 3H).

[1052] Alternativni preparat primera 5

[1054] Svim koracima rukovanja čvrstom supstancom je rukovano u

[1055] jednokratnoj kesi za rad, uključujući punjenje boce sa 16alfahidroksiprednizolonom, korake filtracije čvrste supstance i korake premeštanja

[1056] čvrste supstance.

[1058] Suspenziji terc-butil (3-((2-fluoro-3-formil-4-metoksifenoksi)metil)fenil)karbamata (25 g, 67 mmol, preparat 8) i 16alfa hidroksiprednizolona (25 g, 65 mmol) u ACN (1000 ml) na -25 °C u 2 l boci sa okruglim dnom je kapanjem dodata perhlorna kiselina u vodi (31 ml, 330 mmol, 10,6 mol/l). Smeša je mešana na -20 °C dok je reakcija praćena putem LCMS. Interno praćenje temperature je pokazalo malu egzotermnost nakon dodavanja perhlorne kiseline. Interna temperatura je održavana ispod -19 °C dodavanjem suvog leda. Reakcija je održavana ispod -19 °C tokom 2 h i zatim joj je dozvoljeno da se zagreje na -10 °C. Smeša je podeljena na dva dela i kapanjem dodata u dve laboratorijske čaše (laboratorijska čaša 1 i laboratorijska čaša 2) koje svaka sadrže 76 ml 5 M vod. NaOH u 2 l vode. Čvrsta supstanca formirana nakon dodavanja i potpunog gašenja perhlorne kiseline je testirana (pH 10). Lepljiva čvrsta supstanca iz svakog dodavanja je premeštena i kombinovana u trećoj laboratorijskoj čaši (laboratorijska čaša 3) koja sadrži 10% MeOH u DCM. Smeša je mešana do potpunog rastvaranja lepljive čvrste supstance. Preostali rastvori (laboratorijska čaša 1 i laboratorijska čaša 2) su zatim filtrirani kroz papir da bi se prikupile rezidualne čvrste supstance. Izolovane čvrste supstance su isprane sa vodom i premeštene u laboratorijsku čašu 3. Laboratorijska čaša 3 je mešana do rastvaranja svih čvrstih supstanci. Rastvor je osušen tokom 2 h sa Na2SO4, filtriran i uparen da bi dao svetlo braon penu. Filtrati iz prikupljanja čvrste supstance su ekstrahovani sa tri porcije 10% IPA u DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4 sa mešanjem tokom noći, zatim filtrirani i upareni da bi dali dodatni sirovi talog. Sirovi produkti su rastvoreni u 150 ml 1% MeOH u DCM i prečišćeni putem normalno-fazne hromatografije korišćenjem 0–5% MeOH u DCM da bi dali čvrstu supstancu. Ona je razblažena sa 600 ml EtOH i okretana na rotacionom uređaju za uparavanje na 45 °C tokom 5 minuta. Topla kupka je zagrejana na 60 °C. Kada je topla kupka dostigla 60 °C, ugašena je i boca je okretana dok kupka nije dostigla sobnu temperaturu. Boca je uklonjena sa rotacionog uređaja za uparavanje, zatvorena i dozvoljeno joj je da odstoji tokom noći na sobnoj temperaturi.

[1060] Čvrsta supstanca je prikupljena putem vakuumske filtracije u kesi za rad. Čvrste supstance su isprane sa EtOH i osušene na filteru tokom 5 h. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u 20% EtOH u DCM (1,5 l). Dodatni DCM je dodat da bi se dobila skoro bistar rastvor (određena zamućenost je preostala). Razmena rastvarača je postignuta rotacionim uparavanjem na 450 mbar i 45 °C da bi se uklonio DCM. Nakon završetka destilacije, pritisak je smanjen na 100 mbar da bi se uklonio EtOH do približno 600 ml. Smeša je uklonjena iz rotacionog uređaja za uparavanje i dozvoljeno joj je da odstoji tokom 5 h na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je prikupljena putem vakuumske filtracije i čvrste supstance su dvaput isprane sa dodatnim EtOH. Filterski kolač je osušen u vakuumskoj pećnici na sobnoj temperaturi tokom 48 h da bi dao naslovno jedinjenje (42 g, 38% prinosa). MS m/z 634,6 (M+H).

[1062] Strukturna dodela prema NMR

[1065]

[1068] Dvodimenzionalna prostorna ROE NMR analiza acetalnih izomera dosledno je davala unakrsni pik za H22 (acetal) i H16 u R konfiguraciji.

[1069] Alternativno, H22 u S konfiguraciji je dosledno davao 1 ppm veće pomeranje. Sva druga jedinjenja su dodeljena suštinski putem istog postupka.

[1071] Sledeća jedinjenja u Tabeli 18a su pripremljena na način suštinski analogan procedurama opisanim u primerima 1 do 4, korišćenjem odgovarajućeg početnog materijala strukture 1a i početnog materijala strukture 2, pripremljenih u odgovarajućim preparatima i tabelama 2–17 opisanim u prethodnome ili pripremljenim upotrebom standardnih procedura dobro poznatih osobi sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti. Prečišćavanje konačnih produkta je izvedeno suštinski putem sledećih postupaka:

[1073] A. C18 kolona uz upotrebu eluenta 10mM NH4HCO3 u vodi 5% MeOH:ACN

[1075] B. C18 kolona uz upotrebu eluenta 0,1% FA u vodi:ACN

[1076] <C.>SFC Chiralpak AY uz upotrebu eluenta EtOH 0,05% DEA:CO2 D. Chiralpak IC uz upotrebu eluenta MeOH 0,2% IPAm<E.>SFC Lux amiloza-2 uz upotrebu eluenta IPA 0,5% DMEA:CO2<F.>SFC Chiralpak AD-H uz upotrebu eluenta IPA 0,5% DMEA:CO2 G. Chiralpak IC uz upotrebu eluenta EtOH 0,1% NH3H2O:heptan<H.>SFC Chiralpack AD uz upotrebu eluenta IPA 0,1% NH3H2O:CO2 I. Chiralcel IH uz upotrebu eluenta EtOH+ACN (0,1% DEA):heptan<J.>SFC Chiralpak AD uz upotrebu eluenta EtOH 0,5% DEA:CO2 K. Chiralpak IE uz upotrebu eluenta EtOH 0,1% NH3H2O:ACN L. Chiralpak AD-H uz upotrebu eluenta EtOH:ACN 0,2% IPAm M. Chiralpak AD-H uz upotrebu eluenta EtOH:ACN

[1077] <N.>SFC Chiralpak IC uz upotrebu eluenta EtOH 0,05% DMEA:CO2 O. SFC Chiralcel OJ-H uz upotrebu eluenta MeOH 0,5% DMEA:CO2

[1079] Tabela 18a: Primeri 6–158 (strukture)

[1081]

[1082]

[1083]

[1084]

[1085]

[1086]

[1087]

[1088]

[1089]

[1090]

[1091]

[1092]

[1093]

[1094]

[1095]

[1096]

[1097]

[1098]

[1099]

[1100]

[1101]

[1103] Tabela 18b: Primeri 6–158 (hemijski nazivi)

[1104]

[1105]

[1106]

[1107]

[1108]

[1109]

[1110]

[1111]

[1112]

[1113]

[1114]

[1115]

[1116]

[1117]

[1118]

[1119]

[1120]

[1121]

[1124] Primer 159

[1126] 4-((3-aminobenzil)oksi)-3-fluoro-2-((6aR,6bS,7S,8aS,8bS,10S,11aR,12aS,12bS)-7-hidroksi-8b-(2-hidroksiacetil)-6a,8a-dimetil-4-okso-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-dodekahidro-1H-nafto[2',1':4,5]indeno[1,2-d][1,3]dioksol-10-il)benzonitril

[1129]

[1132] Trifluorometansulfonska kiselina (920 µl, 10 mmol) je kapanjem dodata suspenziji 16alfa-hidroksiprednizolona (140 mg, 0,36 mmol) i terc-butil (3-((4-cijano-3-(1,3-dioksolan-2-il)-2-fluorofenoksi)metil)fenil)karbamata (140 mg, 0,34 mmol) u ACN (5 ml, 95 mmol) na 0 °C. Reakcija je ugašena sa zas. vod. NaHCO3 i ekstrahovana sa 10% IPA u DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4, filtrirani, i koncentrovani u sirovi talog. Sirovi talog je prečišćen putem reverzno-faznog prečišćavanja, uz eluciju sa 1:110 mM NH4HCO3 u vodi 5% MeOH:ACN da bi dao naslovno jedinjenje (12 mg, 6% prinosa). MS m/z 630,0 (M+H).<1>H NMR (400,13 MHz, d6-DMSO) δ 7,70–7,67 (m, 1H), 7,45–7,41 (m, 1H), 7,33 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,04–7,00 (m, 1H), 6,61–6,51 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,20–6,17 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,37–5,35 (m, 1H), 5,15 (s, 4H), 4,86–4,84 (m, 1H), 4,32–4,31 (m, 2H), 4,07–4,01 (m, 1H), 2,14–2,12 (m, 2H), 1,92–1,88 (m, 4H), 1,67–1,66 (m, 1H), 1,40–1,39 (m, 3H), 1,25–1,20 (m, 2H), 0,89–0,88 (m, 3H).

[1133] Test regrutacije koaktivatora hGR

[1135] Aktivnost glukokortikoidnih jedinjenja je izmerena korišćenjem LanthaScreen TR-Fret GR testa koaktivatora od kompanije Life Technologies (A15899). Jedinjenja su akustično premeštena na testnu ploču u 3-strukom serijskom razblaživanju u 10 tačaka sa vršnom koncentracijom od 200 nM. Deset mikrolitara 2× rastvora GR-LBD je dodato ploči sa jedinjenjem i inkubirana je tokom 10 min. Zatim je deset mikrolitara 2× rastvora fluoresceina-SRC1-4 i Tb označenog anti-GST antitela dodato na ploču. Ploča je inkubirana u tami tokom dva časa i zatim očitana na čitaču ploče kompanije Envision, uz ekscitaciju na 340 nm i emisiju na 520 nm (fluorescein) i 490 nm (terbijum). Emisioni odnos od 520/490 je analiziran u programu Genedata. Da bi se dobio procenat aktivnosti, podaci su upoređeni sa negativnom kontrolom DMSO i pozitivnom kontrolom 4 uM deksametazona. Sledeća primerna jedinjenja su testirana praćenjem procedure suštinski kao što je prethodno opisana i pokazali su sledeću aktivnost, kako je navedeno u Tabeli 19.

[1137] Tabela 19: In vitro snaga jedinjenja iz primera 1, 2, 4, i 5 u testu regrutacije koaktivatora hGR

[1139]

[1142] Jedinjenja iz primera 6–44, 46–51, 53–79, i 81–158 su obezbedila relativni IC50 manji od 200 nM. Jedinjenja iz primera 45, 52, i 80 su obezbedila relativni IC50 veći od 200 nM.

Claims (19)

1. PATENTNI ZAHTEVI

1. Jedinjenje formule:

naznačeno time što je R H ili

R<1>je H, halogen, CN, C1-C3 alkil, C3-C6 cikloalkil, C1-C3 alkoksi, C2-C3 alkenil, OCF3,

R<2>je H, halogen, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksi, ili C2-C3 alkenil;

R<3>je NH2, ili CH2NH2; i

X je O, OCH2, OCH2CH2, CH2O, SCH2, CH2S, CH2, NHCH2, CH2NH, N(CH3)CH2, CH2CH2,

ili veza, pri čemu je X povezan sa fenil prstenom A na

orto ili meta položaju, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,

i pri čemu jedinjenje nije:

ili

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R<3>NH2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je R

(a) H, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili

(b)

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

4. Jedinjenje prema bilo kojem patentnom zahtevu 1–3, naznačeno time što je R<1>:

(a) C1-C3 alkil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;

(b) CH3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;

(c) C1-C3 alkoksi, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;

(d) OCH3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili

(e) F, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

5. Jedinjenje prema bilo kojem patentnom zahtevu 1–4, naznačeno time što je R<2>F, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

6. Jedinjenje prema bilo kojem patentnom zahtevu 1–5, naznačeno time što je X:

(a) OCH2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;

<(b)>O, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;

(c) CH2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;

(d) SCH2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili

<(e)>veza, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je to jedinjenje formule:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je to jedinjenje formule:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što je to jedinjenje:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je opciono:

10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je to jedinjenje:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je opciono:

11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što je to jedinjenje:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je opciono:

12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je to jedinjenje:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je opciono:

13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je to jedinjenje:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je opciono:

14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je to jedinjenje:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je opciono:

15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano između:

ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

16. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem prethodnom patentnom zahtevu 1–15, za upotrebu u terapiji.

17. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem prethodnom patentnom zahtevu 1–15, za upotrebu u tretmanu:

(a) atopijskog dermatitisa; ili

(b) reumatoidnog artritisa.

18. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema bilo kojem patentnom zahtevu 1 do 15 sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača, ili ekscipijenata.

19. Proces za pripremanje farmaceutske kompozicije, koji sadrži mešanje jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kojem patentnom

zahtevu 1 do 15 sa jednim ili više prihvatljivih nosača, razblaživača, ili ekscipijenata.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd

149