RS70704A - Čvrst prepart sa odloženim/regulisanim otpuštanjem leka, kao nov sistem za davanje leka, sa smanjenim rizikom od preteranog doziranja - Google Patents

Abstract

Preparat sa odloženim/ regulisanim otpuštanjem leka sa smanjenim rizikom od preteranog doziranja i neželjenih efekata se sastoji od dve komponente: komponenta (a) se sastoji od framaceutski aktivne materije i vodonerastvorljivog, ali vodopropustljivog polimera, dok se komponenta (b) sastoji od farmaceutski aktivne materije i hidrofobne materije. Promenom odnosa farmaceutski aktivne materije i vodonerastvorljivog, ali vodopropustljivog polimera koji su sadržani u komponenti (a) i/ili odnosa farmaceutski aktivne materije i hidrofobne materije koji su sadržani u komponenti (b), može se lako realizovati idealna brzina otpuštanja sa smanjenim rizikom od preteranog doziranja i neželjenih efekata.

Description

ČVRSTI PREPARAT SA ODLOŽENIM/REGULISANIM OTPUŠTANJEM LEKA, KAO NOV SISTEM ZA DAVANJE LEKA SA SMANJENIM RIZIKOM OD PRETERANOG

DOZIRANJA

OPIS PRONALASKA

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na čvrsti preparat sa odloženim/regulisanim otpuštanjem, koji je primarno predviđen za oralno davanje. Pronalazak se odnosi na dvokomponentni sistem koji obezbeđuje odloženo otpuštanje aktivne materije, a time i davanje pojedinačne doze jednom ili dvaput dnevno.

Stanje tehnike

Prednosti davanja lekova na regulisani način su već opisane u literaturi (npr. Khan, M. Z.I, Drug Dev. Ind. Pharm., 21 (1995) 1037 -1070). Ono što je najhitnije je to da preparati sa regulisanim, odloženim otpuštanjem leka omogućavaju da se lek, odnosno lekovi oslobađaju u optimalnim količinama, čime se minimiziraju neželjeni efekti u dužem vremenskom periodu, a time se otklanja potreba za višekratnim davanjem. Stoga nije iznenađujuće što su preparati sa odloženim/regulisanim otpuštanjem sada postali deo stanja tehnike u oblasti tehnologije davanja lekova. Opisan je veliki broj sistema za davanje lekova koji oslobađaju dovoljnu količinu leka, odnosno lekova sa inicijalnom raspoloživosti za brže dejstvo, što je praćeno odloženim/regulisanim otpuštanjem sa dužim/kontinualnim dejstvom tokom vremena, npr.

- u međunarodnoj prijavi patenta WO 9641617 u kojoj su opisane tablete koje se sastoje iz dva sloja: 1) koji sadrži farmaceutski aktivnu materiju u derivatnom obliku rastvorljivom u vodi, pomešanu sa inertnim materijama koje omogućavaju preradu i trenutno otpuštanje aktivne materije, i 2) sadrže istu aktivnu materiju kao i sloj 1), ali u slabije rastvorljivom, nederivatnom obliku, zajedno sa inertnim materijama koje omogućavaju preradu i koje dodatno modifikuju otpuštanje leka; posledica toga je da

se aktivna materija iz različitih slojeva oslobađa različitim brzinama

- u patentu US 5,164,193 (EP 468 436) u kome su opisane matrične tablete koji se sastoje od dva različita praha: A) koji sadrži pomešane aktivnu materiju, uljanu komponentu i polimer nerastvorljiv u vodi, i B) koji sadrži pomešane aktivnu materiju i polimer rastvorljiv u vodi - u patentu US 6,083,533 u kome su opisane višeslojne tablete za regulisano otpuštanje koje se sastoje od slojevite matrice u kojoj se odozgo nalazi bar jedan sloj, karakterisan gradijentima debljine i sposobnošću regulisanja brzine otpuštanja aktivne materije, odnosno aktivnih materija usled erozije u tečnosti - u patentu US 6,183,778 u kome su opisane farmaceutske tablete koje mogu da oslobađaju jednu ili više aktivnih materija različitim brzinama zahvaljujući tome što imaju bar tri sloja, pri čemu prvi sloj reguliše brzinu otpuštanja aktivne materije, odnosno aktivnih materija zahvaljujući bubrenju ili rastvaranju, omogućavajući trenutno ili odloženo otpuštanje leka, dok drugi sloj reguliše brzinu oslobađamja zahvaljujući bubrenju, eroziji ili pretvaranju u gel omogućavajući regulisano otpuštanje aktivne materije, odnosno aktivnih materija, i treći sloj kojim je bar delimično prevučena jedna ili više slobodnih strana drugog sloja i ima sposobnost da nabubri, erodira ili se pretvori u gel u kontaktu sa vodenim rastvorima

u patentu US 6,294,199 u kome je opisan metod za lečenje bakterijske infekcije amoksicilinom sadržanim u tabletama sa modifikovanim otpuštanjem koje se delimično sastoje od amoksicilina formulisanog sa farmaceutski inertnim materijama koje omogućavaju trenutno otpuštanje leka, dok je preostali deo amoksicilina formulisan sa farmaceutski inertnim materijama koje omogućavaju sporo otpuštanje aktivne materije.

Jedan od glavnih problema u vezi sa preparatima sa regulisanim/odloženim otpuštanjem leka opisanim u ovim i drugim patentima i u naučnoj literaturi generalno predstavlja mogućnost preteranog doziranja. Većina ovih sistema nema predviđen mehanizam za minimiziranje rizika od preteranog doziranja što može ozbiljno uticati na bezbednost pacijenta i podnošljivost leka. Predmetni pronalazak obezbeđuje terapeutske efekte tokom dužeg vremenskog perioda sa minimalnim rizikom od preteranog doziranja zahvaljujući dvostrukom mehanizmu regulisanja otpuštanja aktivne materije iz preparata.

Promenom odnosa dve komponente sadržane u predmetnom sistemu može se lako postići idealna brzina otpuštanja sa maksimalnim dejstvom na pacijenta, uz minimalan rizik od neželjenih efekata i/ili toksičnosti.

Takođe, većina sistema za regulisano/odloženo otpuštanje leka zahteva sofisticiranu tehnologiju koja nije na raspolaganju u standardnim proizvodnim pogonima. Nasuprot tome, proizvodni proces i tehnologija opisani u ovom pronalasku obuhvataju standardne tehnologije i opremu koja se obično koristi za proizvodnju uobičajenih preparata.

Biopharmaceutics Classification Scheme (BCS) kategoriše lekovite supstance u četiri osnovne grupe prema njihovoj rastvorljivosti i sposobnosti da prodru u plazmu kroz gastrointestinalni zid (npr. Dressman, J. B et al, Pharm. Res., 15(1) (1998) 11-22). Lekovite materije koje pripadaju klasi I su jako rastvorljive i jako permeabilne. Lekovite materije koje pripadaju klasi II su slabo rastvorljive i jako permeabilne. Lekovite materije koje pripadaju klasi III su jako rastvorljive i slabo permeabilne, dok su lekovite materije koje pripadaju klasi IV slabo rastvorljive i slabo permeabilne.

Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje oralni preparat sa regulisanim/odloženim otpuštanjem sa minimalnim rizikom od preteranog doziranja i neželjenih efekata, ili, bar da korisnicima omogući koristan izbor, nezavisno od rastvorljivosti i permeabilnosti lekovitih materija.

SUŠTINA PRONALASKA

Shodno tome, prema svom prvom aspektu predmetnim pronalaskom je realizovan čvrsti preparat sa regulisanim otpuštanjem koji se sastoji od dve komponente, pri čemu: a) prva komponenta se sastoji od farmaceutski aktivne materije i farmaceutski prihvatljive vodonerastvorljive, ali vodopropustljive polimerne materije; i b) druga komponenta se sastoji od smeše farmaceutski aktivne materije i hidrofobne materije.

Prema sledećem aspektu, predmetnim pronalaskom je realizovan metod za minimiziranje preteranog doziranja koji se sastoji od davanja pacijentu koji ima potrebu za tim čvrstog preparata sa odloženim otpuštanjem koji se sastoji od dve komponente, pri čemu: a) prva komponenta se sastoji od farmaceutski aktivne materije i farmaceutski prihvatljive vodonerastvorljive, ali vodopropustljive polimerne materije; i b) druga komponenta se sastoji od smeše farmaceutski aktivne materije i hidrofobne materije.

Prema sledećem aspektu, predmetnim pronalaskom je realizovana primena farmaceutske kompozicije sa medikamentom za odloženo otpuštanje farmaceutski aktivne materije kod pacijenta kome je to potrebno u čvrstom preparatu sa odloženim otpuštanjem koji se sastoji od dve komponente, pri čemu: a) prva komponenta se sastoji od farmaceutski aktivne materije i farmaceutski prihvatljive vodonerastvorljive, ali vodopropusne polimerne materije; i b) druga komponenta se sastoji od smeše farmaceutski aktivne materije i hidrofobne materije.

Prema još jednom aspektu, predmetnim pronalaskom je realizovana primena farmaceutske kompozicije sa medikamentom sa minimiziranim rizikom od preteranog doziranja farmaceutski aktivne materije kod pacijenta kome je to potrebno u čvrstom preparatu sa odloženim otpuštanjem koji se sastoji od dve komponente, pri čemu: a) prva komponenta se sastoji od farmaceutski aktivne materije i farmaceutski prihvatljive vodonerastvorljive, ali vodopropustljive polimerne materije; i b) druga komponenta se sastoji od smeše farmaceutski aktivne materije i hidrofobne materije.

Prema sledećem aspektu predmetnim pronalaskom je realizovan postupak za proizvodnju čvrstog preparata sa odloženim otpuštanjem koji sadrži korake: • pripremanje prve komponente koja se sastoji od farmaceutski aktivne materije i farmaceutski prihvatljive vodonerastvorljive, ali vodopropustljive polimerne materije; i mešanje prve komponente sa • drugom komponentom koja sadrži smešu farmaceutski aktivne materije i hidrofobne materije.

Prema sledećem aspektu, predmetnim pronalaskom je realizovan postupak za proizvodnju preparata sa željenim karakteristikama odloženog otpuštanja preparata koji sadrži: • mešanje prve komponente koja se sastoji od farmaceutski aktivne materije i farmaceutski prihvatljive vodonerastvorljive, ali vodopropustljive polimerne materije u unapred određenom odnosu; i mešanje prve komponente sa • drugom komponentom koja se sastoji od farmaceutski aktivne materije i hidrofobne materije, pri čemu se pomenuta farmaceutski aktivna materija i hidrofobna materija mešaju u unapred određenom odnosu

takvom da pri primeni smeša prve i druge komponente rezultira željenim karakteristikama odloženog otpuštanja.

Iako je pronalazak do sada široko definisan, on nije ograničen samo na to, već takođe obuhvata i primere izvođenja za koje su u pratećem opisu dati primeri.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

Fig. 1 je grafikon na kome je prikazano odloženo otpuštanje korišćenjem preparata prema pronalasku. On prikazuje brzinu regulisanog/odloženog otpuštanja promenom količine vodonerastvorljive (ali vodopropustljive) polimerne materije. Testiranje rastvorljivosti je vršeno korišćenjem USP aparata I na 150 o/min. Za vreme prvih 30 minuta profil otpuštanja je testiran u razblaženoj hlorovodoničnoj kiselini (pH 2,5) a zatim u mešanom fosfatnom puferu (pH 6,8) tokom 8 sati. Podaci predstavljaju srednje vrednosti dobijene od 6 tableta. Farmaceutski aktivna materija sadržana u preparatu, diklofenak natrijum, je slabo rastvorljiva i jako permeabilna (Klasa II, prema Biopharmaceuticals Classification Svstem). Fig. 2 je grafikon na kome je prikazano odloženo otpuštanje korišćenjem preparata prema pronalasku. Na njemu je prikazana brzina regulisanog/odloženog otpuštanja promenom količine lipida/lipidne komponente kao dodatnog sredstva za odlaganje otpuštanja. Testiranje rastvorljivosti je vršeno korišćenjem USP aparata I na 150 o/min. Prvih 30 minuta profil otpuštanja je testiran u razblaženoj hlorovodoničnoj kiselini (pH 2,5), a zatim u mešanom fosfatnom puferu (pH 6,8) tokom 8 sati. Podaci predstavljaju srednje vrednosti dobijene od 6 tableta. Farmaceutski aktivna materija sadržana u preparatu, diklofenak natrijum, je slabo rastvorljiva i jako permeabilna (Klasa II, prema Biopharmaceuticals Classification Svstem). Fig. 3 je grafikon na kome je prikazano odloženo otpuštanje korišćenjem preparata prema pronalasku. Na njemu je prikazana brzina regulisanog/odloženog otpuštanja promenom količine vodonerastvorljive (ali vodopropustljive) polimerne materije i/ili lipida/lipidne komponente. Testiranje rastvorljivosti je vršeno korišćenjem USP aparata I na 150 o/min. Prvih 30 minuta profil otpuštanja je testiran u razblaženoj hlorovodoničnoj kiselini (pH 2,5), a zatim u mešanom fosfatnom puferu (pH 6,8) tokom 8 sati. Podaci predstavljaju srednje vrednosti dobijene od 6 tableta. Farmaceutski aktivna materija sadržana u preparatu, diklofenak natrijum, je slabo rastvorljiva i jako permeabilna (Klasa II, prema Biopharmaceuticals Classification Svstem). Fig. 4 je grafikon na kome je prikazano odloženo otpuštanje korišćenjem preparata prema pronalasku. Na njemu je prikazan uticaj vodo - rastvorljivih inertnih materija u granulama i/ili vodonerastvorljivih inertnih materija u smesi za tablete. Testiranje rastvorljivosti je vršeno korišćenjem USP aparata I na 150 o/min. Prvih 30 minuta profil otpuštanja je testiran u razblaženoj hlorovodoničnoj kiselini (pH 2,5), a zatim u mešanom fosfatnom puferu (pH 6,8) tokom 8 sati. Podaci predstavljaju srednje vrednosti dobijene od 6 tableta. Farmaceutski aktivna materija sadržana u preparatu, diklofenak natrijum, je slabo rastvorljiva i jako permeabilna (Klasa II, prema Biopharmaceuticals Classification Svstem). Fig. 5 je grafikon na kome je prikazano odloženo otpuštanje korišćenjem preparata prema pronalasku. Na njemu je prikazana brzina regulisanog/odloženog otpuštanja promenom količine vodonerastvorljive (ali vodopropustljive) polimerne materije. Testiranje rastvorljivosti je vršeno korišćenjem USP aparata I na 150 o/min. Prvih 30 minuta profil otpuštanja je testiran u razblaženoj hlorovodoničnoj kiselini (pH 2,5), a zatim u mešanom fosfatnom puferu (pH 6,8) tokom 8 sati. Podaci predstavljaju srednje vrednosti dobijene od 6 tableta. Farmaceutski aktivna materija sadržana u preparatu, torazemid, je jako rastvorljiva i jako permeabilna (Klasa I, prema Biopharmaceuticals Classification Svstem). Fig. 6 je grafikon na kome je prikazano odloženo otpuštanje korišćenjem preparata prema pronalasku. Na njemu je prikazana brzina regulisanog/odloženog otpuštanja promenom količine lipida/lipidne komponente kao dodatnog sredstva za odloženo otpuštanje. Testiranje rastvorljivosti je vršeno korišćenjem USP aparata I na 150 o/min. Prvih 30 minuta profil otpuštanja je testiran u razblaženoj hlorovodoničnoj kiselini (pH 2,5), a zatim u mešanom fosfatnom puferu (pH 6,8) tokom 8 sati. Podaci predstavljaju srednje vrednosti dobijene od 6 tableta. Farmaceutski aktivna materija, sadržana u preparatu torazemid, je jako rastvorljiva i jako permeabilna (Klasa I, prema Biopharmaceuticals Classification Svstem). Fig. 7 je grafikon na kome je prikazano odloženo otpuštanje korišćenjem preparata prema pronalasku. Na njemu je prikazana brzina regulisanog/odloženog otpuštanja promenom količine vodonerastvorljive (ali vodopropustljive) polimerne materije i/ili lipida/lipidne komponente. Testiranje rastvorljivosti je vršeno korišćenjem USP aparata I na 150 o/min. Prvih 30 minuta profil otpuštanja je testiran u razblaženoj hlorovodoničnoj kiselini (pH 2,5), a zatim u mešanom fosfatnom puferu (pH 6,8) tokom 8 sati. Podaci predstavljaju srednje vrednosti dobijene od 6 tableta. Farmaceutski aktivna materija sadržana u preparatu, torazemid, je jako rastvorljiva i jako permeabilna (Klasa I, prema Biopharmaceuticals Classification Svstem). Fig. 8 je grafikon na kome je prikazano odloženo otpuštanje korišćenjem preparata prema pronalasku. Na njemu je prikazana brzina regulisanog/odloženog otpuštanja promenom količine vodonerastvorljive (ali vodopropustljive) polimerne materije. Testiranje rastvorljivosti je vršeno korišćenjem USP aparata I na 150 o/min. Prvih 30 minuta profil otpuštanja je testiran u razblaženoj hlorovodoničnoj kiselini (pH 2,5), a zatim u mešanom fosfatnom puferu (pH 6,8) tokom 8 sati. Podaci predstavljaju srednje vrednosti dobijene od 6 tableta. Farmaceutski aktivna materija sadržana u preparatu, ranitidin (u obliku ranitidin hidrohlorida), je jako rastvorljiva i slabo permeabilna (Klasa III, prema Biopharmaceuticals Classification Svstem). Fig. 9 je grafikon na kome je prikazano odloženo otpuštanje korišćenjem preparata prema pronalasku. Na njemu je prikazana brzina regulisanog/odloženog otpuštanja promenom količine lipida/lipidne komponente kao dodatnog sredstva za odloženo otpuštanje. Testiranje rastvorljivosti je vršeno korišćenjem USP aparata I na 150 o/min. Prvih 30 minuta profil otpuštanja je testiran u razblaženoj hlorovodoničnoj kiselini (pH 2,5), a zatim u mešanom fosfatnom puferu (pH 6,8) tokom 8 sati. Podaci predstavljaju srednje vrednosti dobijene od 6 tableta. Farmaceutski aktivna materija sadržana u preparatu, ranitidin (u obliku ranitidin hidrohlorida), je jako rastvorljiva i slabo permeabilna (Klasa III, prema Biopharmaceuticals Classification Svstem). Fig. 10 je grafikon na kome je prikazano odloženo otpuštanje korišćenjem preparata prema pronalasku. Na njemu je prikazana brzina regulisanog/odloženog otpuštanja promenom količine vodonerastvorljive (ali vodopropustljive) polimerne materije i/ili lipida/lipidne komponente. Testiranje rastvorljivosti je vršeno korišćenjem USP aparata I na 150 o/min. Prvih 30 minuta profil otpuštanja je testiran u razblaženoj hlorovodoničnoj kiselini (pH 2,5), a zatim u mešanom fosfatnom puferu (pH 6,8) tokom 8 sati. Podaci predstavljaju srednje vrednosti dobijene od 6 tableta. Farmaceutski aktivna materija sadržana u preparatu, ranitidin (u obliku ranitidin hidrohlorida), je jako rastvorljiva i slabo permeabilna (Klasa III, prema Biopharmaceuticals Classification Svstem).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Kao što je napred navedeno predmetni pronalazak se odnosi na nov čvrsti oralni preparat sa odloženim/regulisanim otpuštanjem.

Preparat prema pronalasku predstavlja dvokomponentni sistem. Prvu komponentu čine aktivna farmaceutska materija u kombinaciji sa vodonerastvorljivim, ali vodopropustljivim polimerom.

Najpoželjnije je da prva komponenta bude u obliku granula i da može da odloži otpuštanje aktivne materije tokom dužeg vremenskog perioda, u zavisnosti od količine polimera, bilo u slučaju da preparat ostaje čitav, bilo da se raspadne na sitne delove.

Prednosno je da se vodonerastvorljivi, ali vodopropustljivi polimer sastoji od jednog ili više kopolimera metakrilne kiseline, etilceluloze ili njihove mešavine sa drugima koji imaju slične osobine. Pogodno je da vodonerastvorljiva ali vodopropustljiva polimerna materija bude prisutna u količini u opsegu od 2 - 90% (težinskih) i/ili u proporciji prema aktivnoj materiji od (1:10) do (10 :1).

Druga komponenta sistema sadrži aktivnu farmaceutsku materiju, netretiranu vodonerastvorljivim polimerom i u suštini je namenjena za trenutno otpuštanje u zavisnosti od fizičko - hemijskih osobina aktivne materije.

Druga komponenta preparata takođe sadrži hidrofobnu materiju, a prvenstveno lipid ili lipidni materijal. Još poželjnije je da hidrofobna materija bude izabrana iz grupe

glicerinskih estara masnih kiselina, biljnih ulja i njihovih derivata, viših masnih kiselina, njihovih metalnih soli i drugih materija sa sličnim osobinama. Stručnjaci iz odgovarajuće oblasti će uočiti da je brzina otpuštanja aktivne materije iz druge komponente regulisana količinom hidrofobne materije prisutne u preparatu u količini koja se nalazi u opsegu od oko 2 - 80% (težinskih) i/ili u proporciji prema aktivnoj materiji od (1:10) do (10 :1). Za drugu komponentu pogodno je da ne bude granulisana, ali takođe može biti u obliku granula u kojima hidrofobna materija (npr. lipid) može biti u istopljenom stanju, ukoliko je to potrebno.

Bez ulaženja u teoriju, smatra se daje rizik od preteranog doziranja u predmetnom pronalasku minimiziran zahvaljujući dvostrukom mehanizmu regulisanja/odlaganja procesa otpuštanja baziranom na dvokomponentnom sistemu. U slučaju oralnog preparata prema pronalasku, glavna uloga hidrofobne (druge) materije sistema je da reguliše brzinu prodiranja gastrointestinalne tečnosti u preparat, a time da reguliše otpuštanje leka koji je prisutan u netretiranom obliku (u drugoj komponenti). Kao posledica regulisanja brzine prodiranja gastrointestinalne tečnosti, hidrofobna komponenta takođe indirektno reguliše otpuštanje leka koji je prisutan u granulama. Drugim rečima, otpuštanje leka prisutnog u granulama (prva komponenta) je regulisano i sa vodonerastvorljivim, ali vodopropustljivim polimerom, a takođe sa hidrofobnom materijom iz druge komponente. Dakle, ako sistem (preparat) ne deluje slučajno (npr. kao rezultat uzimanja hrane) ili prirodno (usled gastrointestinalnog motiliteta), rizik od preteranog doziranja je minimiziran, pošto prva komponenta neće osloboditi lek zahvaljujući regulisanju vodonerastvorljivim, ali vodopropustljivim polimerom.

Prednosno je da farmaceutski aktivna materija iz druge komponente bude ista kao ona iz prve komponente. Farmaceutski aktivna materija može takođe predstavljati i smešu aktivnih materija. Zahvaljujući tome što je ista aktivna farmaceutska materija prisutna i u prvoj i u drugoj komponenti realizovan je preparat u kome se deo aktivne materije u suštini nalazi na raspolaganju za trenutno otpuštanje (u zavisnosti od količine dodate hidrofobne materije), dok će se deo aktivne materije oslobađati tokom dužeg vremenskog perioda. Međutim, takođe su razmotreni preparati u kojima prva i druga komponenta sadrže različite farmaceutski aktivne materije i oni ni u kom slučaju nisu isključeni.

Prva komponenta može biti pripremljena mešanjem farmaceutski aktivne materije sa polimernom materijom koja je nerastvorljiva u vodi, ali je vodopropustljiva. Posledica toga je da se brzina otpuštanja aktivne materije iz prve komponente može regulisati podešavanjem količine polimera u zavisnosti od fizičko - hemijskih karakteristika aktivne materije. Pored toga za pravljenje tableta mogu se koristiti standardne farmaceutske inertne materije za dobijanje granula sa odgovarajućim svojstvima za presovanje.

Prva komponenta prvenstveno ima formu granula i dve komponente su međusobno pomešane.

Opciono, prva komponenta može takođe da sadrži jednu ili više farmaceutski prihvatljivih inertnih materija. Primeri pogodnih inertnih materija obuhvataju laktozu i/ili mikrokristalnu celulozu, natrijum karmelozu, škrob i/ili derivate škroba (ali nisu ograničeni na njih). Takve inertne materije se takođe mogu koristiti da bi se poboljšala propustljivost vode u granule, i, shodno tome, da se poveća brzina otpuštanja leka ako je to potrebno. Laktoza i mikrokristalna celuloza su primeri pogodnih punilaca kao inertnih materija.

Generalno, druga komponenta sistema sadrži farmaceutski aktivnu materija namenjenu u suštini za trenutno otpuštanje. Međutim, proces otpuštanja se može regulisati količinom hidrofobne materije u drugoj komponenti.

Opciono, druga komponenta takođe može sadržati jednu ili više farmaceutski prihvatljivih inertnih materija i/ili sredstava za tabletiranje. Punioci, glidanti, sredstva za podmazivanje i njihove mešavine mogu takođe biti sadržani u drugoj komponenti. Neograničavajući primeri obuhvataju kalcijum hidrofosfat i hidrogenovano biljno ulje NF, tip I. Pogodno je da oni budu pomešani sa talkom i magnezijum stearatom.

Preparat je prvenstveno u obliku tablete ili kapsule. U naročito prednosnom primeru izvođenja, preparat je oralni preparat. Međutim, profili odloženog otpuštanja koji su realizovani preparatom prema pronalasku čine ga pogodnim za adaptaciju u mnoge različite tipove preparata. Neograničavajući primeri drugih preparata koji su razmatrani obuhvataju supozitorije i subkutane implante.

Oralni preparati sa regulisanim otpuštanjem prema pronalasku mogu biti u obliku

tablete presovane od mešavine dve komponente, a takođe i:

(i) tvrde kapsule (poput želatinskih kapsula) napunjene mešavinom prve i druge komponente (ii) tvrde (npr. želatinske) kapsule napunjene sa jednom ili više presovanih tableta presovanih od prve i druge komponente, ili (iii) tvrde (npr. želatinske) kapsule koje sadrže granule (prva komponenta) ili smešu

druge komponente i jedne ili više tableta.

Ukoliko je željeni farmaceutski preparat tableta, granule (prva komponenta) su pomešane sa drugom komponentom koja sadrži: aktivnu materiju, hidrofobnu materiju (prvenstveno lipid ili lipidnu materiju, kao što su masne kiseline ili njihovi estri) i neku materiju za tabletiranje (npr. sredstva protiv lepljenja, glidante, sredstva za podmazivanje) i zatim su presovane u tablete.

Preparatu opciono može biti dodata tanka prevlaka (film). Sloj za prevlačenje može biti ili nefunkcionalan (na primer za davanje elegantnog izgleda, identifikaciju ili boju), ili funkcionalan, kao što je enterični omotač, ili da bude aktivno uključen u sloj prevlake za brzo otpuštanje sa trenutnim dejstvom (trenutno otpuštanje). Tanka prevlaka (film) pogodno može da sadrži jedno ili više sredstava za stvaranje filma, plastifikatore, boje i njihove smeše.

Vodonerastvorljive polimerne supstance pogodne za granulaciju i/ili regulisanje brzine otpuštanja preparata iz granula mogu biti izabrane između raznih kopolimera metakrilne kiseline, kao što su Eudragit RS ili Eudragit RL (oba su u obliku praha ili vodene suspenzije ili kombinacije obe forme), Eudragit NE 40D ili Eudragit NE 30D, ili kombinacije oba polimera u pogodnim količinama i oblicima (prah/rastvor), ali nisu ograničene na njih.

Farmaceutski aktivna materija je generalno materija koju je neophodno davati sa odloženim otpuštanjem. Primeri takvih materija obuhvataju materije koje su toksične u većim dozama i materije koje se moraju davati tokom dužeg vremenskog perioda.

Preparat za regulisano otpuštanje prema predmetnom pronalasku može sadržati aktivnu materiju, odnosno aktivne materije iz mnoštva različitih terapeutskih aktivnih grupa, kao što su na primer, ace-inhibitori, alkaloidi, antacidi, analgetici, anabolične materije, antianginski lekovi, antialergijski agensi, antiaritmijske materije, antiastmatici, antibiotici, antiholesterici, antikonvulzanti, antikoagulanti, antiemetici, antihistaminici, antihipertenzici, antiinfektivi, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIDs), steroidni antiinflamatorni lekovi, stimulatori centralnog nervnog sistema (CNS), CNS depresanti, antimigrenske materije, kontraceptivna sredstva, supresori kašlja, dezodoransi, dermatološki agensi, diuretici, fungicidi, gastrointestinalne materije, vitamini, mineralni polipeptidi, prostaglandini, respiratorni stimulatori, uterinski relaksanti i mnogi drugi već poznati, kao i novi lekovi.

U slučaju lekova koji su prema Biopharmaceuticals Classification Svstem (BCS), jako rastvorljivi kao što su, na primer, torazemid, venlafaksin u obliku venlafaksin hidrohlorida ili drugih soli, gabapentin, pravastatin natrijum, ranitidin u obliku ranitidin hidrohlorida ili drugih soli, i drugi dobro poznati ili novi lekovi, aktivna materija koja je sadržana u drugoj komponenti (negranulisani oblik) je prvenstveno prisutna u netretiranom obliku kao čista supstanca. Međutim, u slučaju lekova koji su prema BSC, slabo rastvorljivi, kao što su na primer, temazepam, diazepam, oksazepam, nifedipin, ibuprofen, loratadin i drugi dobro poznati ili novi lekovi, aktivna materija sadržana u drugoj komponenti (negranulisani oblik) je prisutna ili u netretiranom obliku kao čista supstanca, ili, opciono, u obliku čvrste disperzije u nosaču. Dalje, supstanca može biti pomešana sa farmaceutski inertnim materijama pogodnim za dalju preradu (tabletiranje ili kapsuliranje).

Nosač čvrste disperzije može biti izabran iz široke lepeze polimera (npr. različiti tipovi polietilen glikola) ili drugih standardnih farmaceutskih inertnih materija, kao što je, na primer, polivinil pirolidon (povidoni, Kollidon VA 64) i drugi.

Pored toga poboljšivači rastvorljivosti, kao što su supstance koje omogućavaju stvaranje mikrookruženja sa optimalnim pH za rastvaranje leka takođe mogu biti sastavni deo druge komponente. Karakteristike i količine inertnih materija mogu biti određene na bazi in - vitro eksperimenata prema željenom profilu, odnosno profilima otpuštanja leka, odnosno lekova.

Hidrofobna materija koja se koristi za regulaciju procesa otpuštanja druge komponente (negranulisani oblik) je prvenstveno izabrana iz lepeze lipida i lipidnih materija, kao što su hidrogenovana biljna ulja, farmaceutske masti, masne kiseline, gliceridi, voskovi i drugo.

Kinetika otpuštanja aktivne materije iz preparata prema predmetnom pronalasku može se ostvariti dvostrukim mehanizmom dejstva:

(i) za prvu komponentu podešavanjem količine vodonerastvorljivog polimera; i

(ii) za drugu komponenetu podešavanjem količine hidrofobne materije.

Bez ulaženja u teoriju, činjenica da postoje dva potpuno različita mikrookruženja sa dva potpuno različita mehanizma za usporavanje otpuštanja omogućava vrlo efikasan mehanizam za regulisanje ukupnog otpuštanja farmaceutski aktivne materije iz preparata.

Dalje, otpuštanje aktivne materije može se regulisati podešavanjem proporcija aktivne materije u prvoj i drugoj komponenti.

Pronalazak će sada biti detaljnije opisan uz poziv na primere koji nisu ograničavajući.

PRIMERI 1 - 4

Tablete koje sadrže deo diklofenak natrijuma u obliku granula uz korišćenje kopolimera metakrilne kiseline kao vezivnog sredstva, i preostali deo diklofenak natrijuma u negranulisanom obliku pomešanog sa lipidom.

Primer 1 - Regulisanje brzine otpuštanja promenom količine vodonerastvorljive ( ali

vodopropustljive) polimerne materije ( Fig. 1)

Priprema granula koje obrazuju deo tableta za produženo/ odloženo otpuštanje

Granule su napravljene od smeše diklofenak natrijuma sa mikrokristalnom celulozom, laktozom i Eudragitom RS kao vezivnim sredstvom, korišćenim u praškastom obliku i/ili obliku vodene suspenzije. Vlažne granule su osušene u sušaču sa fluidiziranim slojem, a zatim su isitnjene kroz sito sa veličinom otvora 20 (0,8 mm) da bi se dobila odgovarajuća raspodela veličine granula pogodna za presovanje.

Priprema gotovih tableta

Granule i preostali deo aktivne materije, diklofenak natrijum, lipidne komponente, kalcijum hidrofosfat, hidrogenovano biljno ulje NF tip I i talk su prosejane kroz sito sa veličinom otvora 20 i mešane prevrtanjem 5 minuta. Magnezijum stearat, prosejan kroz sito sa veličinom otvora 30 (0,6 mm), dodat je dobijenoj smeši, pa je mešano još 5 minuta. Finalna smeša je presovana u tablete. Tablete su prevučene vodenom suspenzijom metilhidroksipropil celuloze, polisorbata, natrijum lauril sulfata, talka i pigmenata, kao što su titanijum dioksid, te žuti i crveni oksidi gvožđa.

Primer 2- Regulisanje brzine otpuštanja promenom količine lipida/ lipidne komponente

kao dodatnog sredstva za odloženo otpuštanje ( Fig, 2)

Granule i tablete su pripremljene na isti način kao što je opisano u primeru 1.

Primer 3- Regulisanje brzine otpuštanja promenom količine i vodonerastvorljive ( ali

vodopropustljive) polimerne materije i lipida/ lipidne komponente ( Fig. 3)

Granule i tablete su pripremljene na isti način kao što je opisano u primeru 1.

Primer 4- Uticaj inertnih materija u granulama ili u smešiza tablete ( Fig. 4)

Priprema granula koje obrazuju deo tablete za kontinualno produženo/ odloženo

otpuštanje

Granule su pripremljene od smeše diklofenak natrijuma, sa ili bez mikrokristalne celuloze i laktoze, sa Eudragitom RS kao vezivnim sredstvom, korišćenim u

praškastom obliku i/ili u obliku vodene suspenzije. Vlažne granule su osušene u sušaču sa fluidiziranim slojem, pa su onda isitnjene kroz sito sa otvorima veličine 20 (0,8 mm) da bi se dobila odgovarajuća raspodela veličine granula pogodna za presovanje.

Pripremanje gotovih tableta

Granule i preostali deo aktivne materije, diklofenak natrijum, lipidna komponenta, sa ili bez kalcijum hidrofosfata i hidrogenovano biljno ulje NF, tip I, i zajedno sa talkom su prosejani kroz sito sa otvorima veličine 20 i mešani prevrtanjem 5 minuta. Zatim je finalnoj smeši dodat magnezijum stearat, prosejan kroz sito sa otvorima veličine 30 (0,6 mm), pa je mešano još 5 minuta. Finalna smeša je presovana u tablete. Tablete su prevučene vodenom suspenzijom metilhidroksipropil celuloze, polisorbata, natrijum laurila, sulfata, talka i pigmenata, kao što su titanijum dioksid, te crveni i žuti oksidi gvožđa.

PRIMERI 5 - 7

Tablete koje sadrže deo torazemida u obliku granula uz korišćenje kopolimera metakrilne kiseline kao vezivnog sredstva, i preostali deo torazemida u negranulisanom obliku pomešan sa lipidom.

Primer 5 - Regulisanje brzine otpuštanja promenom količine vodonerastvorljive

( ali vodopropustijive) polimerne materije ( Fig. 5)

Priprema granula koje obrazuju deo tablete za kontinualno produženo/ odloženo

otpuštanje

Granule su pripremljene od smeše torazemida sa Eudragitom RS kao vezivnim sredstvom, korišćenim u praškastom obliku i/ili u obliku vodene suspenzije. Vlažne granule su osušene u sušaču sa fluidiziranim slojem, pa su zatim isitnjene kroz sito sa otvorima veličine 20 (0,8 mm) da bi se dobila odgovarajuća raspodela veličine granula pogodna za presovanje.

Priprema gotovih tableta

Granule i preostali deo aktivne materije, torazemid, lipidna komponenta i talk su prosejani kroz sito sa otvorima veličine 20, pa su prevrtanjem mešani 5 minuta. Zatim je finalnoj smeši dodat magnezijum stearat prosejan kroz sito sa otvorima veličine 30 (0,6 mm), pa je mešano sledećih 5 minuta. Finalna smeša je presovana u tablete.

Primer 6 - Regulisanje brzine otpuštanja promenom količine lipida/ lipidne

komponente kao dodatnog sredstva za usporavanje otpuštanja ( Fig. 6)

Granule i tablete su pripremljene na isti način kao što je opisano u Primeru 5,

Primer 7- Regulisanje brzine otpuštanja promenom i količine vodonerastvorljive

( ali vodopropustljive) polimerne materije i lipida/ lipidne komponente ( Fig. 7)

Granule i tablete su pripremljene na isti način kao što je opisano u Primeru 5.

PRIMERI 8-10

Tablete koje sadrže deo ranitidina u obliku ranitidin hidrohlorida u obliku granula, gde je kao vezivno sredstvo korišćen kopolimer metakrilne kiseline, i preostali deo ranitidina u obliku ranitidin hidrohlorida u negranulisanom obliku pomešan sa lipidom.

Primer 8 - Regulisanje brzine otpuštanja promenom količine vodonerastvorljive

( ali vodopropustljive) polimerne materije ( Fig. 8)

Priprema granula koje obrazuju deo tablete za kontihualno produženo/ odloženo

otpuštanje

Granule su pripremljene od smeše ranitidina u obliku ranitidin hidrohlorida sa Eudragitom RS kao vezivnim sredstvom, korišćenim u praškastom obliku i/ili u obliku vodene suspenzije. Vlažne granule su osušene u sušaču sa fluidiziranim slojem pa su zatim isitnjene kroz sito sa otvorima veličine 20 (0,8 mm) da bi se dobila odgovarajuća raspodela veličine granula pogodna za presovanje.

Priprema gotovih tableta

Granule i preostali deo aktivne materije, ranitidin u obliku ranitidin hidrohlorida, lipidna komponenta, hidrogenovano biljno ulje NF, tip I i talk su prosejani kroz sito sa otvorima veličine 20 i mešani prevrtanjem 5 minuta. Zatim je finalnoj smeši dodat magnezijum stearat, prosejan kroz sito sa otvorima veličine 30 (0,6 mm), pa je mešano sledećih 5 minuta. Finalna smeša je presovana u tablete.

Primer 9 - Regulisanje brzine otpuštanja promenom količine lipida/ lipidne

komponente kao dodatnog sredstva za odloženo otpuštanje ( Fig. 9)

Granule i tablete su pripremljene na isti način kao što je opisano u primeru 8.

Primer 10 - Regulisanje brzine otpuštanja promenom količine i vodonerastvorljive

( ali vodopropustljive) polimerne materije i lipida/ lipidne komponente ( Fig. 10)

Granule i tablete su pripremljene na isti način kao što je opisano u primeru 8.

Predočava se da će preparat prema predmetnom pronalasku omogućiti regulisano otpuštanje čitave lepeze različitih lekova koji treba da se daju na način kojim se maksimiziraju terapeutske koristi i pogodnost za pacijenta, uz minimiziranje neželjenih efekata leka.

Iako je pronalazak opisan sa pozivom na određene primere izvođenja, stručnjaci iz odgovarajuće oblasti će uočiti da se mogu napraviti različite izmene i modifikacije pronalaska, a bez odstupanja od njegovog duha i opsega.

Claims (35)

1. Čvrsti preparat sa odloženim otpuštanjem koji se sastoji od: a) farmaceutski aktivne materije i farmaceutski prihvatljive vodonerastvorljive, ali vodopropustljive polimerne materije: i b) farmaceutski aktivne materije i hidrofobne materije.

2. Čvrsti preparat sa odloženim otpuštanjem definisan prema zahtevu 1, pri čemu je rizik od preteranog doziranja i neželjenih efekata smanjen.

3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je la) prisutan u obliku granula.

4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu lb) nije granulisan.

5. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je lb) u obliku granula u kojima hidrofobni materijal može biti dodat u rastopljenom stanju.

6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu la) i lb) obuhvataju, prema BSC, jako rastvorljive (npr. torazemid, ranitidin u obliku ranitidin hidrohlorida) i/ili slabo rastvorljive (npr, diklofenak natrijum) farmaceutski aktivne materije.

7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu la) i lb) sadrže istu aktivnu materiju.

8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu la) i lb) ne sadrže istu aktivnu materiju.

9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 7 - 8, pri čemu su aktivna materija, odnosno aktivne materije prisutne u la) i lb) u različitim proporcijama.

10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je poželjno da vodonerastvorljiva, ali vodopropustljiva polimerna materija prisutna u la) bude izabrana iz grupe od jednog ili više kopolimera metakrilne kiseline ili etilceluloze ili njihove smeše ili drugih sa sličnim osobinama.

11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 10, pri čemu je vodonerastvorljiva, ali vodopropustljiva polimerna materija prisutna u količini u opsegu od oko 2 - 90% (težinskih) i/ili u proporciji sa aktivnom materijom od (1 :10) do (10 :1).

12. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je hidrofobni materijal prisutan u lb) izabran iz grupe hidrogenovanih biljnih ulja i njihovih derivata, farmaceutskih masti, masnih kiselina, glicerida, voskova i drugih materija sa sličnim osobinama.

13. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, pri čemu je hidrofobna materija prisutna u količini u opsegu od 2 - 80% (težinskih) i/ili u proporciji sa aktivnom materijom od (1:10) to (10:1).

14. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima od 1 -13, bez ili sa jednim ili više punilaca sadržanih u la) kao što su laktoza i/ili mikrokristalna celuloza.

15. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima od 1 -13, bez ili sa jednim ili više punilaca i/ili glidanata/sredstava za podmazivanje sadržanih u lb), kao što su kalcijum hidrofosfat, hidrogenovano biljno ulje NF, tip I, talk i/ili magnezijum stearat.

16. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima od 1 -13, bez ili sa jednim ili više punilaca sadržanih u la), kao što su laktoza i/ili mikrokristalna celuloza i/ili bez ili sa jednim ili više punilaca i/ili glidanata/sredstava za podmazivanje sadržanih u lb), kao što su kalcijum hidrofosfat, hidrogenovano biljno ulje NF, (tip I), talk i/ili magnezijum stearat.

17. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima od 1 -16, pri čemu je smeša la) i lb) pomešana sa jednim ili više punilaca, kao što su laktoza, mikrokristalna celuloza, kalcijum hidrofosfat, i/ili glidantima/sredstvima za podmazivanje, kao što su hidrogenovano biljno ulje NF, (tip I), talk i/ili magnezijum stearat.

18. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima od 1 -17, pri čemu je smeša la) i lb) presovana u tablete.

19. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima od 1 -17, pri čemu je smeša la) i lb) presovana u jednu ili više tableta.

20. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima od 1 -16, pri čemu je la) presovan u tablete, a zatim pomešan sa lb).

21. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima od 1 -17, pri čemu su tablete koje sadrže la) i lb) izrađene sa ili bez tanke prevlake (filma) koja se sastoji od jednog ili više sredstava za obrazovanje filma, plastifikatora ili boja.

22. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 21 koja ima sledeću formulaciju: od oko 9 do oko 50% (težinskih) diklofenak natrijuma od oko 2 do oko 50% (težinskih) Eudragita RS od oko 5 do oko 35% (težinskih) gliceril tristearata od oko 5 do oko 25% (težinskih) laktoze od oko 10 do oko 15% (težinskih) mikrokristalne celuloze od oko 1 do oko 10% (težinskih) kalcijum hidrofosfata od oko 1 do oko 10% (težinskih) hidrogenovanog biljnog ulja NF, tip I.

23. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 21, koja ima sledeću formulaciju: od oko 1 do oko 85% (težinskih) torazemida od oko 2 do oko 50% (težinskih) Eudragita RS od oko 5 do oko 35% (težinskih) gliceril tristearata od oko 5 do oko 25% (težinskih) laktoze od oko 10 do oko 15% (težinskih) mikrokristalne celuloze od oko 1 do oko 10% (težinskih) kalcijum hidrofosfata od oko 1 do oko 10% (težinskih) hidrogenovanog biljnog ulja NF, tip I.

24. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 21 koja ima sledeću formulaciju: od oko 1 do oko 85% (težinskih) ranitidina u obliku ranitidin hidrohlorida (ili druge soli) od oko 2 do oko 50% (težinskih) Eudragita RS od oko 5 do oko 35% (težinskih) gliceril tristearata od oko 5 do oko 25% (težinskih) laktoze od oko 10 do oko 15% (težinskih) mikrokristalne celuloze od oko 1 do oko 10% (težinskih) kalcijum hidrofosfata od oko 1 do oko 10% (težinskih) hidrogenovanog biljnog ulja NF, tip I.

25. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima od 1 -17, pri čemu su smešom la) i lb) napunjene tvrde kapsule.

26. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima od 1 -17, pri čemu je smeša la) i lb) presovana u jednu ili više tableta, pa su njome napunjene tvrde kapsule.

27. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima od 1 -16, pri čemu je la) presovan u tablete, a zatim pomešan sa lb) i time su napunjene tvrde kapsule.

28. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima od 1 -17, pri čemu se smeša la) i lb) koristi za izradu supozitorija.

29. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima od 1 -17, pri čemu se smeša la) i lb) koristi za izradu subkutanih implanta.

30. Terapeutsko pakovanje za tablete prema zahtevima 18 - 24 koje se sastoji od ambalaže i pisanog uputstva bez ograničenja za davanje preparata za vreme ili posle uzimanja hrane zbog smanjenog rizika od preteranog doziranja i neželjenih efekata.

31. Terapeutsko pakovanje za tablete prema zahtevima 25 - 27 koje se sastoji od ambalaže i pisanog uputstva bez ograničenja za davanje preparata za vreme ili posle uzimanja hrane zbog smanjenog rizika od preteranog doziranja i neželjenih efekata.

32. Postupak za pripremu čvrstog preparata sa odloženim otpuštanjem prema zahtevima 1-31.

33. Primena čvrstog preparata sa odloženim otpuštanjem prema zahtevima 1 - 27, a najpoželjnije za oralnu primenu.

34. Primena preparata sa odloženim otpuštanjem prema zahtevu 28, a najpoželjnije za rektalnu primenu.

35. Primena preparata sa odloženim otpuštanjem prema zahtevu 2, a najpoželjnije za subkutanu primenu.