RS74904A - Supstituisani piridinoni kao modulatori p38 map kinaze - Google Patents

Supstituisani piridinoni kao modulatori p38 map kinaze

Info

Publication number
RS74904A
RS74904A YUP-749/04A YUP74904A RS74904A RS 74904 A RS74904 A RS 74904A YU P74904 A YUP74904 A YU P74904A RS 74904 A RS74904 A RS 74904A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
oxy
methyl
pyridin
bromo
Prior art date
Application number
YUP-749/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Balekudru Devadas
John Walker
Shaun Selness
Terri Boehm
Richard Durley
Rajesh Devraj
Brian Hickory
Paul Rucker
Kevin Jerome
Heather Madsen
Edgardo Alvira
Michele Promo
Radhika Blevis-Bal
Laura Marrufo
Jeff Hitchcock
Thomas Owen
Win Naing
Li Xing
Huey Shieh
Aruna Sambandam
Shuang Liu
Ian Scott
Kevin McGee
Original Assignee
Pharmacia Corporation,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corporation, filed Critical Pharmacia Corporation,
Publication of RS74904A publication Critical patent/RS74904A/sr
Publication of RS52392B publication Critical patent/RS52392B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Data su jedinjenja Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su R1, R2, R3, R4 i R5 ovde definisani. Ova jedinjenja su korisna za tretiranje bolesti i stanja koja su izazvana ili pogoršana neregulisanom aktivnošcu p38 MAP kinaze i/ili neregulisanom aktivnošcu TNF. Takodje su date farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja, postupke za pripremanje jedinjenja i postupke za lečenje primenom jedinjenja.

Description

SUPSTITUISANI PIRIDINONI KAO MODULATOtRbJPŠgllA^aKttJAZE
Referenca na povezane prijave
Ova prijave se poziva na prioritet U. S. provizorne prijave serijski broj 60/357,029, podnesene 14. februara 2002. i U. S. provizorne prijave serijski broj 60/436,915, podnesene 30. decembra 2002, a otkriće svake od navedenih prijava uključeno je ovde u celini na osnovu reference.
Osnova pronalaska
Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na supstituisane piridinone koji su korisni za tretiranje bolesti i stanja koja su izazvana ili pogoršana neregulisanom aktivnošću p38 MAP kinaze. Date su takođe farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja piridona, postupci za pripremanje jedinjenja piridona i postupci za tretiranje primenom jedinjenja.
Opis relevantne tehnike
Brojni receptori na ćelijskoj površini u toku prenosa signala koriste jednu ili više kaskada protein kinaze aktivirane mitogenom (MAP kinaze). MAP kinaze su familija serin/treonin kinaza koje deluju na proteine i koje se aktiviraju dvostrukom fosforilacijom. Jedna podgrupa MAP kinaza je p38 MAP kinaza, koju aktivira čitav niz različitih signala uključujući proinflamatorne citokine kao što su faktor nekroze tumora (TNF) i interleukin-1 (IL-1), kao i bakterijske lipopolisaharide i stres u životnoj sredini kao što su osmotički šok i ultravioletno zračenje (Ono, K. and J. Han, Cell Signal, 12: 1, 2000). Unutar familije p38 kinaze postoje četiri posebna izozima: p38 alfa, p38 beta, p38 gama i p38 delta. Familija p38 kinaze deluje nizvodno od aktivirajućeg stimulusa fosforilacijom i aktivacijom transkripcionih faktora (npr. ATF2, CHOP i MEF2C) kao i drugih kinaza (npr. MAPKAP-2 i MAPKAP-3) (Trends in Cell biologv 7, 353-361, 1997; Mol Cell Biology 19, 21-30, 1999; EMBO J 20, 466-479, 2001). Posle aktivacije, kaskada p38 kinaze vodi ka indukciji genske ekspresije nekoliko faktora koji su uključeni u inflamaciju i imunitet uključujući TNF, interleukin-6, faktor stimulacije kolonije granulocita-makrofaga (GM-CSF), HIV dugačak terminalni ponovak (Paul et ai, Cell Signal. 9: 403-410, 1997). Proizvodi p38 fosforilacije stimulišu proizvodnju inflamatornih citokina i drugih proteina, uključujući TNF i IL-1, kao i ciklooksigenaze-2, a takođe je moguće da moduliraju efekte ovih citokina na njihove ciljne ćelije, stimulišuži tako inflamacione procese (Lee, J.C. et al, Nature, 372: 376, 1994).
Takođe je pokazano da p38 MAP kinaze ubrzavaju apoptozu u toku ishemije u kardijačnim miocitima, što sugeriše da se inhibitori p38 MAP kinaze mogu koristiti za tretiranje ishemične bolesti srca (J. Biol. Chem. 274, 6272, 1999). Oni su takođe potrebni za HIV-1 replikaciju T-ćelija i mogu biti korisne ciljne strukture za terapiju SIDA-e. Inhibitori p38 puteva su upotrebljeni za povećanje osetljivosti ćelija kancera na terapiju kancera, a takođe su našli primenu i u lečenju astme (JPET 293, 281, 2000).
TNF je citokin koji je snažan proinflamatorni medijator uključen je u inflmamatorna stanja kao što su artritis, astma, septički šok, diabetes mellitus koji nije zavisan od insulina, multipla skleroza, astma i inflamatorna bolest creva. Prema tome inhibitori p38 MAP kinaza (potrebne za proizvodnju TNF) mogu biti korisni za lečenje inflmamatornih stanja koja nastaju kao posledica prekomerne proizvodnje citokina kao što je artritis. (Boehm, J.C. and J.L. Adams, Exp. Opin. Ther. Patents 10: 25, 2000, i ovde citirane reference). TNF je takođe uključen u virusne infekcije, kao što je HIV, virus influence i herpes virus uključujući herpes simplex virus tip-1 (HSV-1), herpes simplex virus tip-2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), varičela-zoster virus (VZV), Epstein-Barr virus, humani herpesvirus-6 (HHV-6), humani herpesvirus-7 (HHV-7), humani herpesvirus-8 (HHV-8), pseudorabies i rhinotracheitis i druge.
Takođe je pokazano da prekomerna ili neregulisana proizvodnja TNF proizvodi povišene nivoe IL-1. Inhibicija TNF, prema tome, trebalo bi da smanji nivoe IL-1 (European Cvtokine Netw 6, 225, 1995) i da poboljša stanje bolesti koja je izazvana neregulisanom sintezom IL-1. Takve bolesti obuhvataju reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, giht, sepsu, septički šok, endotoksičan šok, gram negativnu sepsu, toksični šok sindrom, sindrom respiratornog zastoja kod odraslih, cerebralnu malariju, hroničnu inflamatornu bolest pluća, silikozu, plućnu sarkozu, bolesti resorpcije kostiju, reperfuzionu povredu, reakciju domaćina na graft, obacivanje alografta, groznica i mijalgije nastale kao posledica infekcije, sekundarna kaheksija kod infekcije ili maligniteta, sekundarna kaheksija kod sindroma stečene imunodefinicijencije (SIDA), kompleks povezan sa SIDA-om (ARC), formiranje keloida, formiranje ožiljačnog tkiva, Kronova bolest, ulcerativni kolitis i pvresis.
Takođe je pokazano da IL-1 posreduje u različitim biološkim aktivnostima kao što su aktivacija T-pomoćnih ćelija, indukcija groznice, stimulacija proizvodnje prostaglandina ili kolagenaze, hemotaksis neutrofila i supresija nivoa gvožđa u plazmi( Rev. Infect. Disease,6, 51 (1984)). Povišeni nivoi IL-1 su takođe uključeni u regulisanje ili pogoršanje čitavog niza bolesti uključujući reumatoidni artritis, osteoartritis, reumatoidni spondilitis, giht, inflamamtonu bolest creva, sindrom respiratornog zastoja kod odraslih (ARDS), psorijazu, Kronovu bolest, ulcerativni kolitis, anafilkasu, degeneraciju mišića, kaheksiju, Reiter-ov sindrom, dijabetes tip I i tip II, bolesti resorpcije kostiju, reperfuzionu povredu kod ishemije, arteriosklerozu, povredu mozga, multiplu sklerozu, sepsu, septički šok i sindrom toksičnog šoka. Proizvodnja IL-1 takođe deluje na viruse koji su osetljivi n a inhibiciju TNF, kao što su HIV-1, HIV-2 i HIV-3.kod reumatoidnog artritisa, i IL-1 i TNF indukuju sintezu kolagenaze i konačno vode do razaranja tkiva unutar artritičnih zglobova{ Lymphokine Cytokine Res.(11): 253-256, (1992) iClin. Exp. Immunol.989:244-250,
(1992)). IL-6 je drugi pro-inflamatorni citokin, koji je povezan sa mnogim stanjima uključujući inflamaciju. Kao posledica toga, TNF, IL-1 i IL-6 utiču na veliki broj različitih ćelija i tkiva i važni su inflamatorni medijatori velikog broja različitih bolesti i stanja. Inhibicija ovih citokina inhibicijom ili modulacijom p38 kinaze je korisna kod kontrole i ublaživanja mnogih od ovih bolesti i stanja. Prema tome, ovaj pronalazak se bavi pronalaženjem malih molekula inhibitora ili modulatora p38 kinaze i puta p38 kinaze.
Rezime pronalaska
U širem aspektu, pronalazak daje jedinjenja Formule I (Oblik I):
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde
Rije H, halogen, NO2, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkenil, alkinil, arilalkinil, -CN, aril, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkil, haloalkoksi, karboksil, ili arilalkanoil,
gde je aril deo u arilalkoksi, arilalkil i arilalkanoil nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, nitro, CN, haloalkil, haloalkoksi ili C02R;
gde je alkil deo u alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil i arilalkanoil grupama nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C1-C4alkoksi, C1-C4alkoksikarbonil, ili C3-C7cikloalkil;
R2je H, OH, halogen, -OS02-(CrC6) alkil, -OS02-aril, arilalkoksi, ariloksi, ariltio, ariltioalkoksi, arilalkinil, alkoksi, ariloksi(d-C6) alkil, alkil, alkinil, -OC(0)NH(CH2)naril,
-OC(0)N(alkil)(CH2)naril, alkoksialkoksi, dialkilamino, alkil, alkoksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, arilalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, alkoksialkoksi, NR8Rg, dialkilamino ili C02R, gde
nje 0, 1,2, 3, 4, 5, ili 6;
gde je svaka od grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6)alkil-N(R)-C02R3o, haloalkil, heteroaril, heteroarilalkil, -NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, -C(0)NR6R7, -(Ci-C4)alkil-C(0)NR6R7, -
(C^alkiO-NRCtOJNRieRi?, haloalkoksi, alkil, CN, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkoksi, alkoksikarbonil, fenil, -S02-fenil gde su fenil i -S02-fenil grupe izborno supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen ili N02, ili -OC(0)NR6R7, gde su R-|6i R17nezavisno H ili C1-C6alkil; ili
R16, R17i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten;
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkoksi, alkanoil, arilalkil, arilalkoksi, alkoksikarbonil, -S02-alkil, OH, alkoksi, alkoksialkil, arilalkoksikarbonil, -(Ci-C4)alkil-C02-alkil, heteroarilalkil, ili arilalkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, C3-C7cikloalkil, alkoksi, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -O-alkanoil, alkil, haloalkil, karboksaldehid, ili haloalkoksi; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, pirolidinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S,S-dioksid, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, alkoksikarbonil, C1-C4alkoksi, hidroksil, hidroksialkil, dihidroksialkil, ili halogen;
R u svakom slučaju je nezavisno vodonik ili CrC6 alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C6cikloalkil;
R30je C-i-C6 alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C6cikloalkil;
svaki R3 je nezavisno vodonik, alkil, alkanoil, arilalkil i arilalkanoil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, alkoksi, alkoksikarbonil, halogen, ili haloalkil;
svaki R9je vodonik, alkil, alkanoil, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, alkenil, heteroaril, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, arilalkanoil, -S02-fenil i aril gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, alkoksi, alkoksikarbonil, halogen ili haloalkil;
R3je H, halogen, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkil, - OC(0)NH(CH2)naril, arilalkoksi, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril, ariloksi, ariltio, tioalkoksi, ariltioalkoksi, alkenil, -NR6R7, NR6R7-(Ci-C6) alkil, ili alkil, gde
aril deo u arilalkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkil, -OC(0)NH(CH2)naril, arilalkoksi, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril i ariltioalkoksi je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno vodonik, alkoksi, alkil, haloalkil, ili haloalkoksi,
gde je n 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; ili
Pmje vodonik, ili R4je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02R, -C02-(CrC6) alkil, -C(0)NR6R7, -C(0)R6, - N(R3o)C(0)NR16R17, -N(R3o)C(0)-(Ci-C6)alkoksi, ili -NR6R7, arilalkoksi, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, haloalkil, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, - NR6R7, alkoksi, karboksaldehid, -C(0)NR6R7, C02R, alkoksialkil, ili alkoksialkoksi, gde su heteroaril ili aril delovi prethodno navedenih grupa nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, -C02-(Ci-C6)alkil, -CONR6R7, -NR6R7, ReRzN-fCi-Cealkil)-, nitro, haloalkil, ili haloalkoksi; i
R5je H, aril, arilalkil, ariltioalkil, alkil izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno arilalkoksikarbonil, -NRgRg, halogen, -C(0)RaR9, alkoksikarbonil, C3-C7cikloalkil, ili alkanoil, alkoksi, alkoksialkil izborno supstituisan sa jednom trimetilsilil grupom, amino, alkoksikarbonil, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkinil, -S02-alkil, alkoksi izborno supstituisan sa jednom trimetilsilil grupom, heterocikloalkilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, -alkil-S-aril, -alkil-S02-aril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, heteroaril, ili alkenil izborno supstituisan sa alkoksikarbonil, gde
je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, tioalkoksi, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, C02R, CN, OH, hidroksialkil, dihidroksialkil, amidinooksim, -NR6R7, -NRsRg, R6R7N-(CrC6 alkil)-, karboksaldehid, S02alkil, -S02H, -S02NR6R7, alkanoil gde je alkil deo izborno supstituisan sa OH, halogenom ili alkoksi, -C(O) NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, amidino, haloalkil, -(C1-C4alkil)-NRi5C(0)NR16Ri7, -(C1-C4alkil)-NR15C(0)R18, -O-CH2-O, -O-CH2CH2-O-, ili haloalkoksi; gde
R15 je H ili Ci-C6alkil; ili
R-ia je CrC6 alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C6) alkanoil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6dihidroksialkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkoksi C1-C6alkil; amino Cr C6alkil, mono ili dialkilamino C1-C6alkil.
Pronalazak takođe obuhvata intermedijere koji su korisni za pripremanje jedinjenja pronalaska.
Ova jedinjenja se vezuju za i/ili interaguju sa p38 kinazom i/ili TNF. Poželjno, ova jedinjenja inhibiraju aktivnost p38 kinaze i/ili TNF. Prema tome ona su korisna u lečenju poremećaja posredovanih p38 MAP kinazom ili TNF. Poželjno, ova jedinjenja se upotrebljavaju kod lečenja poremećaja koji su posredovani p38 alfa ili TNF.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje formule I i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, rastvarač, adjuvant ili inertni punilac.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata postupke za lečenje poremećaja koji je posredovan TNF, poremećaja koji je posredovan p38 kinazom, inflamaciju i/ili artritis kod subjekta, gde postupak obuhvata tretiranje subjekta koji ima ili je podložan takvom poremećaju ili stanju sa terapeutski-efikasnom količinom jedinjenja Formule I.
Detaljan opis pronalaska
U poželjnom aspektu, pronalazak daje jedinjenja formule I gde:
kada je R2benziloksi, R3je H, R4je H i R5je benzil ili metil, Rtnije vodonik;
ne više od dva od Ri, R2, R3, R4i R5su istovremeno vodonik;
R6i R7nisu istovremeno OH;
kada je R2OH, R4je metil i R5 je fenil,Rtnije acetil; i
R4i R5nisu istovremeno vodonik.
Oblik 2. Jedinjenja sledeće formule:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde
R1je H, halogen, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkenil, alkinil, arilalkinil, -CN, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkil, karboksil, ili arilalkanoil,
gde je aril deo u arilalkoksi, arilalkil i arilalkanoil nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, nitro, CN, haloalkil, haloalkoksi ili C02R;
gde je alkil deo u alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil i arilalkanoil grupama nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, CrC4alkoksi, C1-C4alkoksikarbonil, ili ciklopropil;
R2je H, OH, halogen, -OS02-(C1-C6) alkil, -OS02-aril, arilalkoksi, ariloksi, ariltioalkoksi, arilalkinil, alkoksi, feniloksi(CrC6) alkil, -OC(0)NH(CH2)naril, - OC(0)N(alkil)(CH2)naril, alkil, alkinil, alkoksialkoksi, dialkilamino, heteroaril, heterocikloalkil, ariloksialkil, ili C02R, gde
gde je svaka od grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -NR6R7, haloalkil, haloalkoksi, alkil, heteroaril, heteroarilalkil, -(CrC4)alkil-C(0)-NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, -C(0)NR6R7, -(Cr C4alkil)-NRC(0)NR16Ri7, CN, hidroksialkil, dihidroksialkil, -OC(0)NR6R7, ili -(CrC6) alkil-N(R)-CO2R30, gde
R-16 i Ri7su nezavisno H ili CrC6 alkil; ili
R16, Ri7 i azot za koga su vezani formiraju morfolinil prsten;
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, alkanoil, arilalkil, arilalkoksi, arilalkoksikarbonil, ili arilalkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, alkoksi, alkil, OH, SH, karboksaldehid, haloalkil, ili haloalkoksi; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S,S-dioksid, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, alkoksikarbonil, hidroksil, hidroksialkil, dihidroksialkil, ili halogen;
nje 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R u svakom slučaju je nezavisno vodonik ili C^Ce alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C6cikloalkil;
R30je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C6cikloalkil;
R4je H, alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02R, -C02alkil, -C(0)NR6R7, -C(0)R6, -N(R30)C(O)NR16Ri7, -NCRaoMOMd-C6)alkoksi, ili -NR6R7, arilalkoksi, heteroaril, arilalkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, haloalkil, -NR6R7, -C(0)NR6R7, alkoksi, alkoksialkil, ili alkoksialkoksi, gde su heteroaril ili aril delovi prethodno navedenih grupa nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, -C02-(Ci-C6)alkil, -CONR6R7, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, nitro, haloalkil, ili haloalkoksi; i
Rs je H, arilalkil, alkil izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno arilalkoksikarbonil, -NR8R9, halogen, -C(0)R8R9, alkoksikarbonil, ili alkanoil, alkoksialkil izborno supstituisan sa jednom trimetilsilil grupom, amino, alkoksikarbonil, amino, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkenil, izborno supstituisan sa alkoksikarbonil, alkinil, -S02-alkil, aril, alkoksi izborno supstituisan sa jednom trimetilsilil grupom, heterocikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkil, ili heteroaril, gde
je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, arilalkoksi, hidroksialkil, dihidroksialkil, tioalkoksi, -S02alkil, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, C02R, CN, OH, amidinooksim, -NR8R9, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -C(O) NR6R7, amidino, hidroksialkil, dihidroksialkil, karboksaldehid, -NR6R7, haloalkil, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-C02R, -(CrC4alkil)-CrC6 alkoksikarbonil, -(C1-C4alkil)-CN, -(CrC4alkil)-NR15C(0)R18, -O-CH2-O, -0-CH2CH2-0-, fenil ili haloalkoksi;
Raje vodonik, alkil, alkanoil, arilalkil i arilalkanoil;
R9je alkil, alkanoil, arilalkil, heteroaril, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil i arilalkanoil.
Oblik 3. Jedinjenja na osnovu oblika 2 gde
R1je H, halogen, alkil izborno supstituisan sa CrC4alkoksikarbonil, karboksaldehid, hidroksialkil, dihidroksialkil, fenil(Ci-C6)alkoksi, fenil(CrC6)alkil, CN, alkanoil, alkoksi, C2-C4alkinil, C2-C6alkenil izborno supstituisan sa C1-C4alkoksikarbonil, alkoksialkil, haloalkil, ili fenil(Ci-Ce)alkanoil,
gde su fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, CrC4alkil, CrC4 alkoksi, nitro, CN, CF3, OCF3ili C02R;
gde su alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, metoksi ili etoksi;
R2je OH, fenil (CrC6) alkoksi, feniloksi, feniloksi (C-i-C6) alkil, fenil (C1-C4) tioalkoksi, CrC8 alkoksi, alkoksialkoksi, -0-S02-fenil, alkinil, fenil (C2-C4) alkinil, alkil,
-OC(0)NH(CH2)nfenil, -OC(0)N(alkil)(CH2)nfenil, dialkilamino, piridil, pirimidil, piridazil, pirazolil, imidazolil, pirolil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, tetrazolil, pirazinil, benzimidazolil, triazinil, tetrahidrofuril, piperidinil, heksahidropirimidinil, tiazolil, tienil, ili C02R, gde
nje 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
gde je svaka od grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, NR6R7, haloalkil, haloalkoksi, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkil, fenil, piridil, piperidinil, piperazinil, -(CrC6)alkil-N(R)-C02R3o, R6R7N-(C1-C6alkil)-, -C(0)NR6R7, -(CrC4)alkil-C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-NRC(0)NR16Ri7, ili - OC(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, alkil, (C1-C4) hidroksialkil, (CrC4) dihidroksialkil, (CrC4) alkoksi, (CrC4) alkoksi (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, fenil (Cr C4) alkil, fenil (C1-C4) alkoksi, fenil (C1-C4) alkoksikarbonil, ili fenil (C1-C4) alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, CF3, karboksaldehid, NH2, NH(CrC6) alkil, N(CrC6) alkil (CrC6) alkil, OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4alkil, hidroksi, hidroksi CrC4 alkil, C1-C4dihidroksialkil, C1-C4alkoksikarbonil, ili halogen; i
R4je H, alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02R, -C02alkil, -C(0)NR6R7, -C(0)R6, -N(R30)C(O)NRi6Ri7, -N(R30)C(O)-(Ci-C6)alkoksi, ili -NR6R7, -C(0)NR6R7, fenil (CrC6) alkoksi, fenil (CrC6) alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, haloalkil, alkoksi, alkoksialkil, ili alkoksialkoksi, gde su fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa
1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno
halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, CF3, OCF3;
R5je fenil (CrC6) alkil, (Ci-C6) alkil izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno fenil C-1-C4alkoksikarbonil, -NR8R9, halogen, -C(0)NR8R9, alkoksikarbonil, ili alkanoil, fenil, alkoksi, C2-C6alkinil, C2-C6alkenil izborno supstituisan sa alkoksikarbonil, indolil, hinolinil, izohinolinil, izoindolil, dhidroindolil, pirazolil, imidazolil, dihidroizoindolil, indolon-2-il, indazolil, benzimidazolil, piridil, imidazolidin dion, pirazolil (CrC6 alkil), imidazolil (CrC6alkil), piperidinil (Ci-C6) alkil, pirolidinil (Ci-C6) alkil, imidazolidinil (Ci-C6) alkil, tetrahidroizohinolinil (CrC6) alkil, 1H-indazolil (CrC6) alkil, dihidroindolon-2-il (Ci-C6alkil), indolinil (CrC6 alkil), dihidrobenzimidazolil (CrCe alkil), ili dihidrobenzoimidazolonil (Ci-C6alkil), piridil (d-C6) alkil, piridazinil (C-|-C6) alkil, pirimidinil (CrC6) alkil, pirazinil (C-i-Ce) alkil, tetrahidrofuril (CrC6) alkil, naftil (Ci-C6) alkil, morfolinil (CrC6) alkil, tetrahidrofuril (CrC6) alkil, tienil (Ci-C6) alkil, piperazinil (CrCe) alkil, indolil (CrC6) alkil, hinolinil (d-C6) alkil, izohinolinil (Ci-C6) alkil, izoindolil (Ci-C6) alkil, dihidroindolil (CrC6) alkil, pirazolil (C-1-C4) alkil, imidazolil (C1-C4) alkil, dihidroizoindolil (Ci-C6) alkil, indoon-2-il (Ci-Ce) alkil, indolon-2-il (CrC6) alkil, ili morfolinil CrC6 alkil,
gde
je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno CrC6alkil, halogen, CrC6alkoksi, fenil Ci-C6alkoksi, Ci-C6tioalkoksi, Ci-C6alkoksikarbonil, C02R, CN, -S02(Ci-C6) alkil, amidinooksim, NR8R9, NR6R7, NR6R7CrC6alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4) alkil-C(0)NR6R7, amidino, C1-C4haloalkil, hidroksi CrC6alkil, C1-C6dihidroksialkil, ili Cr C4haloalkoksi; gde
R8 je vodonik, Ci-C6alkil, CrC6 alkanoil, fenil CrC6alkil i fenil C^Ce alkanoil; i
R9je aminoalkil, mono CrC6alkilamino CrC6alkil, di CrC6alkilamino C^Cealkil, Ci-C6alkil, C-|-C6 alkanoil, fenil CrC6alkil, indazolil i fenil CrC6 alkanoil.
Oblik 4. Jedinjenja na osnovu oblika 3, gde
R1je H, halogen, C1-C4alkil izborno supstituisan sa C1-C4alkoksikarbonil, C2-C4alkenil izborno supstituisan sa CrC4 alkoksikarbonil, C2-C4alkinil, ili karboksaldehid;
R2je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (Ci-C6) alkil, fenil (C1-C4) tioalkoksi, ili piridil; gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(CrC6) alkil-N(R)-CO2R30, -NR6R7, -(C1-C4)alkil-C(0)NR6R7,
(CrC4) haloalkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-NRC(0)NR16Ri7, (CrC4) haloalkoksi, hidroksialkil, CrC6dihidroksialkil, (CrC6) alkil, piridil, ili R6R7N-(Ci-C6alkil)-.
Oblik 4a. Jedinjenja na osnovu oblika 4, gde je RiH.
Oblik 4b. Jedinjenja na osnovu oblika 4, gde jeR^halogen.
Oblik 4c. Jedinjenja na osnovu oblika 4, gde je Rid-C4 alkil izborno supstituisan sa Ci-C4alkoksikarbonil.
Oblik 5. Jedinjenja na osnovu oblika 4, gde
R5je indolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, indazolil, tetrahidrohinolil, tetrahidroizohinolil, pirazolil, imidazolil, furanil, hinolinil, izohinolinil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, indolon-2-il, ili pirazinil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno CrC4 alkil, halogen, CF3, OCF3, -C02CH3, CrC4hidroksialkil, dihidroksialkil, CrC4 alkoksi, - C02(Ci-C5alkil), benziloksi, -NR6R7, -(Ci-C4) alkil-C(0)NR6R7, -NR8R9, NR6R7-(CrC4alkil), -C(0)NR6R7, ili amidinooksim; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC4 alkil, C1-C4hidroksialkil, CrC4dihidroksialkil, C1-C4alkoksi, Ci-C4alkoksi C-i-C4 alkil, C1-C4alkanoil, fenil Ci-C4alkil, fenil C1-C4alkoksi, fenil CrC4 alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, aril, CrC4 alkoksi, CrC4alkil, OH, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkil, hidroksi, hidroksi Ci-C4alkil, d-C4dihidroksialkil, ili halogen.
Oblik 6. Jedinjenja na osnovu oblika 5, gde
R5je indolil, piridil, pirimidinil, pirazolil, furanil, indazolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, indolon-2-il, ili pirazinil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupa koje su nezavisno CrC4 alkil, halogen, CF3, OCF3, -C02CH3, CrC4 hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, C1-C4alkoksi, -C02(CrC5 alkil), benziloksi, -C(0)NR6R7, -NR8R9, -(CrC4) alkil-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7-(CrC4 alkil) i amidinooksim.
Oblik 7. Jedinjenja na osnovu oblika 6, gde
R5je indolil, piridil, pirimidinil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, pirazolil, ili pirazinil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupa koje su nezavisno CrC4alkil, halogen, CF3, OCF3, -C02CH3, CrC4 hidroksialkil, CrC4dihidroksialkil, CrC4alkoksi, -C02(Ci-C5alkil), benziloksi, -C(0)NR6R7, -NR8R9) -(C1-C4)alkil-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7-(CrC4 alkil) ili amidinooksim, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC4alkil, CrC4hidroksialkil, CrC4dihidroksialkil, Ci-C4alkoksi, CrC4 alkanoil, Ci-C4alkoksi Ci-C4alkil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, CrC4alkoksi, Ci-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3.
Oblik 8. Jedinjenja na osnovu oblika 7, gde
R5je indolil, piridil, pirimidinil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, pirazolil, ili pirazinil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkil, halogen, CF3, OCF3, Ci-C4hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, d-C4alkoksi, -C(0)NR6R7, -(CrC4)alkil-C(0)NR6R7, -NR8R9, -NR6R7ili NR6R7-(C1-C4alkil)-; gde
R6 i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC4alkil, CrC4hidroksialkil, CrC4dihidroksialkil, CrC4 alkanoil, ili CrC4alkoksi, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1,2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, d-C4 alkoksi, CrC4alkil, OH, CF3, ili OCF3.
Oblik 9. Jedinjenja na osnovu oblika 4,
gde
R5 je fenil, fenil (CrC6) alkil, ili (Ci-C6) alkil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, benziloksi, hidroksialkil, dihidroksialkil, tioalkoksi, -C02(CrC5alkil), C02R, CN, amidinooksim, -NR8R9, -NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, -C(0)NR6R7, -(C1-C4) alkil-C(0)NR6R7, amidino, CF3, ili OCF3;
R8 je vodonik, d-C6 alkil, Ci-C6 alkanoil, fenil C1-C6alkil i fenil CrC6alkanoil; i
R9je alkilamino Ci-C6alkil, CrC6 alkil, d-C6 alkanoil, fenil C1-C4alkil, indazolil i fenil C1-C4alkanoil.
Oblik 10. Jedinjenja na osnovu oblika 4,
gde
R5 je fenil, fenil (C1-C6) alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, benziloksi, tioalkoksi, -C02(CrC5alkil), C02R, CN, amidinooksim, -NR8R9, -NR6R7, R6R7N-(CrC6 alkil)-, R6R7NC(0)-(d-C4 alkil)-, R6R7NC(0)-(C5-C6alkil)-, -C(0)NR6R7, amidino, CF3, ili OCF3, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, alkil, C1-C4alkil, CrC4 hidroksialkil, d-C4 dihidroksialkil, CrC4 alkoksi, d-C4 alkoksi C1-C4alkil, CrC4 alkanoil, fenil d-C4alkil, fenil C1-C4alkoksi, ili fenil C1-C4alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, d-C4 alkoksi, CrC4 alkil, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi Ci-C4alkil, d-d dihidroksialkil, ili halogen;
Raje vodonik, d-C6 alkil, CrC6 alkanoil, fenil C1-C6 alkil i fenil C1-C6alkanoil; i
R9je aminoalkil, mono CrC6alkilamino CrC6alkil, di C-|-C6 alkilamino d-C6 alkil, CrC6 alkil, CrC6 alkanoil, fenil Ci-C6alkil, indazolil i fenil C1-C6alkanoil.
Oblik 11. Jedinjenja na osnovu oblika 10,
gde
R5je fenil, benzil ili fenetil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno d-C6 alkil, -NR6R7, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NR8R9, halogen, d-C6alkoksi, C02R, -(d-C4 alkil)-C02R, d-C6 tioalkoksi, amidinooksim, CrC6alkoksikarbonil, -(Ci-C4alkil)-CrC6alkoksikarbonil, d-C6 hidroksialkil, CrC6dihidroksialkil, -(d-d alkil)-CN, CN, fenil d-C6 alkoksi, OH, C1-C4haloalkil, C1-C4haloalkoksi, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -(CrC4 alkil)-NR15C(0)R18, amidinooksim, -S02(CrC6alkil), -0-CH2-0-, -0-CH2CH2-0-, fenil Cr C4 alkoksi, ili fenil; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C4alkil, CrC4 hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, C1-C4alkanoil, ili C1-C4alkoksi, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, CrC4 alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3.
Oblik 12. Jedinjenja na osnovu oblika 11,
gde
R5je fenil, benzil ili fenetil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno CN, halogen, C1-C6alkoksi, CF3, OCF3, CrC4alkil, -NR8R9, -NR6R7, -R6R7N-(CrC6alkil)-, ili -C(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C4alkil, C1-C4hidroksialkil, CrC4dihidroksialkil, C-1-C4alkanoil, ili C1-C4alkoksi, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi, CrC4alkil, OH, CF3, ili OCF3.
Oblik 13. Jedinjenja na osnovu oblika 4,
gde
R5grupa ima sledeću formulu:
gde
Z1i Z2su nezavisno H, halogen, C1-C4alkil, ili C02R;
i
Z je -C(0)NR6R7, -(Ci-C4)alkil-C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-NR15C(0)R18, - NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -NR8R9, CrC6 hidroksialkil, CrC6 dihidroksialkil, CrC6 alkil, C02R, ili halogen; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, OH, CrC6alkil, amino C1-C4alkil, NH(CrC6 alkil)alkil, N(CrC6 alkil) (CrC6 alkil) CrC6alkil, CrC6hidroksialkil, CrC6dihidroksialkil, CrC6alkoksi Ci-C6alkil, ili -S02(Ci-C6alkil) gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi, CrC4alkil, OH, CF3, ili OCF3;
ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil, tiomorfolinil, prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi C1-C4alkil, CrC4 dihidroksialkil, ili halogen; i
Risje CrC6alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C6) alkanoil, CrC6hidroksialkil, CrC4dihidroksialkil, CrC6 alkoksi, Ci-C6alkoksi Ci-C6alkil; amino d-C6alkil, mono ili dialkilamino C1-C6alkil.
Oblik 14. Jedinjenja na osnovu oblika 4,
gde
R5je pirazolil (CrC6alkil), imidazolil (CrC6alkil), tienil (CrC6alkil), furanil (Ci-C6alkil), piperidinil (CrC6) alkil, pirolidinil (CrC6) alkil, imidazolidinil (CrC6) alkil, piperazinil (CrC6) alkil, piridil (CrC6) alkil, pirimidil (Ci-C6) alkil, piridazil (Ci-C6) alkil, pirazinil (CrC6) alkil, izohinolinil (CrC6) alkil, tetrahidroizohinolinil (CrC6) alkil, indolil (CrC6) alkil, 1H-indazolil (CrC6) alkil, dihidroindolil (CrC6alkil), dihidroindolon-2-il (Ci-C6alkil), indolinil (CrC6alkil), dihidroizoindolil (Ci-C6alkil), dihidrobenzimidazolil (Ci-C6alkil), ili dihidrobenzoimidazolonil (CrC6alkil), gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno (Ci-C6) alkil, halogen, (C-i-C6) alkoksi, ( CA- C6) hidroksialkil, C^ C6 dihidroksialkil, fenil (CrC6) alkoksi, (C^Ce) tioalkoksi, (CrC6) alkoksikarbonil, fenil (CrC6) alkoksikarbonil, OH, C02R, CN, amidinooksim, -NR8R9, -NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, amidino, piperazinil, morfolinil, -S02(C^Ce) alkil, -S02NH2, - S02NH(CrC6) alkil, -S02N (CrC6) alkil (CrCg) alkil, (C1-C4) haloalkil, -(CrC4alkil)-NR15C(0)NRi6R17, -(CrC4alkil)-NR15C(0)R18, -0-CH2-0, -0-CH2CH2-0-, ili (CrC4) haloalkoksi; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, (Ci-C6) alkil, (C-i-C6) alkoksi, (Ci-C6) alkoksi (CrC6) alkil, (CrC6)alkoksikarbonil, (CrC6) hidroksialkil, CrC6 dihidroksialkil, -(CrC4) alkil-C02-(Ci-C6) alkil, (CrC6) alkanoil, fenil (CrC6) alkil, fenil (CrC6) alkoksi, ili fenil (CrC6) alkanoil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, (d-d) alkoksi, OH, SH, C3-C6cikloalkil, NH2, NH (d-C6 alkil), N (Ci-C6alkil) (Ci-C6alkil), (CrC4) alkil, CF3, ili OCF3;
ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4 alkil, hidroksi, hidroksi d-d alkil, CrC4 dihidroksialkil, ili halogen; i
Risje CrC6 alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C6) alkanoil, Ci-C6hidroksialkil, CrC6dihidroksialkil, Ci-C6alkoksi, CrCsalkoksi CrC6alkil, mono ili dialkilamino CrC6 alkil.
U ovom obliku, poželjno je da R6i R7nisu istovremeno OH; i
R6i R7nisu istovremeno -S02(C1-C6alkil).
Oblik 15. Jedinjenja na osnovu oblika 14,
gde
R5je pirazolil (C-|-C6 alkil), imidazolil (CrC6alkil), benzimidazolil (CrC6 alkil), tienil (d-C6 alkil), pirimidil (d-C6) alkil, indolil (CrC6 alkil), dihidroindolil (Ci-C6alkil), dihidroizoindolil (d-d alkil), dihidroindolon-2-il (d-d alkil), piridinil (d-d alkil), piperazinil (CrC6alkil), ili pirazinil (d-C6 alkil), gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno d-d alkil, d-d hidroksialkil, d-d dihidroksialkil, halogen, -C(0)NR6R7, -(d-C4 alkil)-C(0)NR6R7, d-C6 alkoksikarbonil, -NR6R7, R6R7N-(d-C6 alkil)-, haloalkil, d-d alkanoil,
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6alkil, izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili d-C4 alkoksi;
ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil, ili halogen.
Oblik 16. Jedinjenja na osnovu oblika 15,
gde
R5grupa ima sledeću formulu:
gde
Z5je CrC4alkil, C1-C4hidroksialkil, d-C4 dihidroksialkil, halogen, - C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, CrC6 alkoksikarbonil, R6R7N-(CrC6alkil)-, - NReR7, CF3, ili C1-C6alkanoil, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, Ci-C6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili Ci-C4alkoksi;
ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil, ili halogen.
Oblik 17. Jedinjenja na osnovu oblika 15,
gde
R5ima sledeću formulu:
gde
Z5je C1-C4alkil, C1-C4hidroksialkil, CrC4dihidroksialkil, halogen, - C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, CrC6 alkoksikarbonil, R6R7N-(CrC6alkil)-, - NR6R7, CF3, ili CrC6alkanoil, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili CrC4alkoksi;
ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, CrC4dihidroksialkil, ili halogen.
Oblik 18. Jedinjenja na osnovu bilo kog od oblika 16 ili 17,
gde
Z5je Ci-C4 alkil, CrC4 hidroksialkil, Ci-C4dihidroksialkil, halogen, CrC6alkoksikarbonil, CF3, ili CrC6 alkanoil.
Oblik 19. Jedinjenja na osnovu bilo kog od oblika 16 ili 17,
gde
Z5je CrC4alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, ReR^-fd-Cealkil)-, ili -NR6R7, CF3, ili Crd alkanoil, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili C1-C4alkoksi;
ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, Crd dihidroksialkil, ili halogen.
Oblik 20. Jedinjenja na osnovu oblika 19,
gde
Z5je -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, R6R7N-(d-C6 alkil)-, ili -NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4 alkoksikarbonil, halogen, ciklopropil, OH, SH, ili C1-C4alkoksi.
Oblik 21. Jedinjenja na osnovu oblika 15,
gde
R5ima sledeću formulu:
Z10 je H ili metil; i
Z2oje hidroksi (C1-C4) alkil, d-C4 dihidroksialkil, OH, halogen, haloalkil, (d-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(d-C6 alkil)-, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, ili - C(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno d-C4 alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili Ci-C4alkoksi.
Oblik 22. Jedinjenja na osnovu oblika 15,
gde
R5ima sledeću formulu:
Z-io je H ili metil; i
Z2oje hidroksi (CrC4) alkil, d-d dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6alkil)-, -(d-C4 alkil)-C(0)NR6R7, ili -C(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, Ct- C6 alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4 alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili d-C4 alkoksi.
Oblik 23. Jedinjenja na osnovu oblika 15,
gde
R5ima sledeću formulu:
Z-io je H ili metil; i
Z2oje hidroksi (CrC4) alkil, C1-C4dihidroksialkil, OH, halogen, haloalkil, (Cr C4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, ili - C(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4 alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili Ci-C4alkoksi.
Oblik 24. Jedinjenja na osnovu oblika 15,
gde
R5ima sledeću formulu:
gde
Z-io je H ili metil; i
Z20je hidroksi (CrC4) alkil, CrC4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, ili -C(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4 alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili CrC4alkoksi.
Oblik 25. Jedinjenja na osnovu oblika 15,
gde
R5ima sledeću formulu:
Z-io je H ili metil; i
gde
Z20je hidroksi (C1-C4) alkil, C1-C4dihidroksialkil, OH, halogen, haloalkil, (C1-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, ili - C(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, d-d alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili C1-C4alkoksi.
Oblik 26. Jedinjenja na osnovu oblika 15,
gde
R5ima sledeću formulu:
gde
Z10 je H ili metil; i
Z20je hidroksi (C1-C4) alkil, C1-C4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (C1-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6alkil)-, -(d-C4 alkil)-C(0)NR6R7, ili -C(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili C1-C4alkoksi.
Oblik 27. Jedinjenja na osnovu oblika 15,
gde
R5ima sledeću formulu:
gde
Z10 je H ili metil; i
Z2oje hidroksi (C1-C4) alkil, C1-C4dihidroksialkil, OH, halogen, haloalkil, (C-i-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(d-C6 alkil)-, -(d-C4alkil)-C(0)NR6R7, ili - C(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili C1-C4alkoksi.
Oblik 28. Jedinjenja na osnovu oblika 15,
gde
R5ima sledeću formulu:
gde
Z10 je H ili metil; i
Z2oje hidroksi (C1-C4) alkil, Ci-C4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (Ci-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, ili -C(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4 alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili CrC4alkoksi.
Oblik 29. Jedinjenja na osnovu oblika 4,
gde
R5je fenil, koji je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno CrC4alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CrC6alkil), C-i-Ce hidroksialkil, dihidroksialkil, halogen, Ci-C4alkoksi, C02R, OH, CrC6alkoksikarbonil, CF3, -(CrC4alkil)-NR15C(0)NR16Ri7, -(Ci-C4alkil)-NR15C(0)R18; gde R15je H ili CrC6alkil;
R16i Ri7su nezavisno H ili C1-C6alkil; ili
R-I6, R17 i azot za koga su vezani formiraju morfolinil prsten; i
R18je CrC6alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C6) alkanoil, CrC6hidroksialkil, Ci-C6dihidroksialkil, C1-C6alkoksi, CrC6 alkoksi CrC6 alkil; amino Cr C6alkil, mono ili dialkilamino C1-C6alkil.
Oblik 30. Jedinjenja na osnovu oblika 29,
gde
R5ima sledeću formulu
Zije H, halogen, C1-C4alkil, CrC4 haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, ili C1-C4alkoksi; i
Z2 je CrC4 alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CrC6 alkil), CrC6hidroksialkil, CrC6dihidroksialkil, halogen, CrC4 alkoksi, C02R, OH, Cr C6alkoksikarbonil, ili C1-C4haloalkil;
Z3je H, CrC4 alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(Ci-C6alkil), C1-C6hidroksialkil, C1-C6dihidroksialkil, halogen, CrC4alkoksi, C02R, OH, C1-C6alkoksikarbonil, ili CrC4haloalkil;
i gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, OH, Ci-C6alkil, amino CrC4 alkil, NH(CrC6alkil)alkil, N(Ci-C6alkil) (Ci-C6alkil) CrC6alkil, CrC6 hidroksialkil, CrC6dihidroksialkil, CrC6alkoksi CrC6alkil, -S02(CrC6alkil), -S02NH2, -S02NH (CrC6alkil), -S02N (C1-C6alkil) (C1-C6alkil), ili C1-C6alkanoil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, CrC4 alkoksi, CrC4alkil, OH, CF3, ili OCF3.
U ovom obliku, poželjno je da najmanje jedan Z1, Z2i Z3nije vodonik.
Oblik 31. Jedinjenja na osnovu oblika 30,
gde
R5ima sledeću formulu:
gde
Zije H, halogen, C1-C4alkil, CrC4 haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, ili CrC4 alkoksi; i
Z2 je C1-C4alkil, -C(0)NR5R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CrC6alkil), Ci-C6hidroksialkil, Ci-C6dihidroksialkil, halogen, C1-C4alkoksi, C02R, OH, CrC6alkoksikarbonil, ili C1-C4haloalkil;
Z3je H, C1-C4alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CrC6 alkil), CrC6hidroksialkil, Ci-C6dihidroksialkil, halogen, CrC4alkoksi, C02R, OH, CrC6alkoksikarbonil, ili C1-C4haloalkil, i gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, OH, C1-C6alkil, amino CrC4 alkil, NH(CrC6 alkil)alkil, N(CrC6alkil) (CrC6alkil) CrC6alkil, CrC6hidroksialkil, CrC6dihidroksialkil, CrC6 alkoksi CrC6alkil, -S02(Ci-C6alkil), -S02NH2, -S02NH (Ci-C6alkil), -S02N (CrC6alkil) (Ci-C6alkil), ili CrC6 alkanoil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1,2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi, CrC4alkil, OH, CF3, ili OCF3.
U ovom obliku, poželjno je da najmanje jedan Z1, Z2i Z3nije vodonik.
Oblik 32. Jedinjenja na osnovu oblika 30,
gde
R5ima sledeću formulu:
gde
Z-i je H, halogen, C-i-C4alkil, CrC4haloalkil, CrC4 hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, ili C1-C4 alkoksi; i
Z2 je CrC4 alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CrC6alkil), CrC6 hidroksialkil, CrC6 dihidroksialkil, halogen, CrC4 alkoksi, C02R, OH, Cr C6alkoksikarbonil, ili C1-C4haloalkil;
Z3je H, d-C4 alkil, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(d-d alkil), d-d hidroksialkil, d-d dihidroksialkil, halogen, d-d alkoksi, C02R, OH, Ci-C6alkoksikarbonil, ili d-d haloalkil, i gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, OH, d-d alkil, amino C1-C4alkil, NH(Ci-C6alkil)alkil, N(d-C6 alkil) (d-d alkil) d-C6 alkil, d-C6 hidroksialkil, d-C6 dihidroksialkil, d-C6 alkoksi d-d alkil, -S02(CrC6alkil), -S02NH2, -S02NH (CrC6 alkil), -S02N (Crd alkil) (d-C6 alkil), ili d-C6alkanoil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi, d-d alkil, OH, CF3, ili OCF3.
U ovom obliku, poželjno je da najmanje jedan Z-i, Z2i Z3nije vodonik.
Oblik 33. Jedinjenja na osnovu oblika 29,
gde
R5je jedno od sledećih jedinjenja
gde
Z1je H, halogen, CrC4 alkil, C1-C4haloalkil, CrC4hidroksialkil, CrC4dihidroksialkil, ili C1-C4alkoksi; i
Z2 je CrC4alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CrC6alkil), Crd hidroksialkil, Ci-d dihidroksialkil, halogen, Ci-C4alkoksi, C02R, C1-C6alkoksikarbonil, -(d-C4 alkil)-NR15C(0)NR16R17, ili -(CrC4alkil)-NRi5C(0)R18;
Z3je H, CrC4alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(Ci-C6alkil), CrC6hidroksialkil, CrC6 dihidroksialkil, halogen, d-C4 alkoksi, C02R, d-C6 alkoksikarbonil, -(d-C4 alkil)-NR15C(0)NR16Ri7, ili -(CrC4alkil)-NR15C(0)R18;
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, d-d dihidroksialkil, ili halogen;
R15je H ili d-C6 alkil;
R16i R-I7su nezavisno H ili C-i-C6 alkil; ili
R16, R17i azot za koga su vezani formiraju morfolinil prsten; i
R-is je C1-C6alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C6) alkanoil, CrC6 hidroksialkil, CrC6 dihidroksialkil, Ci-C6alkoksi, CrC6 alkoksi CrC6 alkil; amino Cr C6alkil, mono ili dialkilamino C1-C6alkil.
U ovom obliku, poželjno je da najmanje jedan Z1, Z2i Z3nije vodonik.
Oblik 34. Jedinjenja na osnovu oblika 33,
gde
R5ima sledeću formulu
gde
Z-i je H, halogen, C1-C4alkil, Ci- C4 haloalkil, C1-C4hidroksialkil, CrC4 dihidroksialkil, ili C1-C4alkoksi; i
Z2 je CrC4 alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CrC6alkil), C1-C6hidroksialkil, C1-C6dihidroksialkil, halogen, C1-C4alkoksi, C02R, C-1-C6 alkoksikarbonil, -(CrC4alkil)-NRi5C(0)NRi6Ri7, ili -(C1-C4alkil)-NR15C(0)Ri8;
Z3je H, C1-C4alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(Ci-C6alkil), Ci-C6hidroksialkil, Ci-C6dihidroksialkil, halogen, CrC4 alkoksi, C02R, CrCealkoksikarbonil, -(CrC4alkil)-NR15C(0)NRi6Ri7, ili -(CrC4alkil)-NR15C(0)R18;
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil, ili halogen;
Risje H ili CrC6 alkil;
R-I6i R17su nezavisno H ili CrC6alkil; ili
R16, R17i azot za koga su vezani formiraju morfolinil prsten; i
R-is je C1-C6alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C8) alkanoil, C1-C6hidroksialkil, CrC6dihidroksialkil, CrC6alkoksi, CrC6alkoksi CrC6alkil; amino CrC6alkil, mono ili dialkilamino CrC6 alkil.
U ovom obliku, poželjno je da najmanje jedan Z-i, Z2i Z3nije vodonik.
Oblik 35. Jedinjenja na osnovu oblika 33,
gde
R5ima sledeću formulu:
gde
Z1je H, halogen, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, ili C1-C4alkoksi; i
Z2 je C1-C4alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CrC6alkil), Ci-C6hidroksialkil, C-i-C6 dihidroksialkil, halogen, C1-C4alkoksi, C02R, C1-C6alkoksikarbonil, -(C1-C4alkil)-NRi5C(0)NR16Ri7, ili -(CrC4alkil)-NR15C(0)R18;
Z3je H, CrC4alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CrC6 alkil), CrC6 hidroksialkil, C1-C6dihidroksialkil, halogen, Ci-C4alkoksi, C02R, CrC6 alkoksikarbonil, -(CrC4alkil)-NR15C(0)NRi6Ri7, ili -(CrC4alkil)-NR15C(0)R18;
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi d-d alkil, C-i-C4 dihidroksialkil, ili halogen;
R15je H ili d-d alkil;
R16i R17su nezavisno H ili CrC6alkil; ili
R16, Ri7i azot za koga su vezani formiraju morfolinil prsten; i
R18je C1-C6alkil izborno supstituisan sa -O-(d-d) alkanoil, C1-C6hidroksialkil, Ci-C6dihidroksialkil, d-d alkoksi, CrC6 alkoksi CrC6 alkil; amino d-d alkil, mono ili dialkilamino d-d alkil.
U ovom obliku, poželjno je da najmanje jedan Z-i, Z2i Z3nije vodonik.
Oblik 36. Jedinjenje sledeće formule:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde
L i M su nezavisno izabrani od sledećih grupa -O-, -CH2-, -S-, -NR-, -N(R)-N(R)-, C(=0)-, -S02-;
Rsje
gde
Xi, X2, Xa, Xb, Xc, X<ji Xesu nezavisno izabrani od sledećih grupa - C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroksi (C1-C4) alkil, CrC4dihidroksialkil, H, OH, halogen, haloalkil, alkil, haloalkoksi, heteroaril, heterocikloalkil, C3-C7cikloalkil, R6R7N-(C1-C6alkil)-, -C02-(CrC6) alkil, -N(R)C(0)NR6R7, -N(R)C(0)-(CrC6) alkoksi, C02R-(Ci-C6alkil)-, ili -S02NR6R7; gde su aril i heterocikloalkil grupe izborno supstituisane sa -NR6R7, -C(0)NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, Ci-C6alkil, Ci-C6alkoksi, ili halogenom; ili
R5 je heteroaril ili heteroarilalkil, gde su heteroaril i heteroarilalkil grupe izborno supstituisane sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno -C(0)NReR7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7, hidroksi (CrC4) alkil, d-d dihidroksialkil, H, OH, halogen, haloalkil, alkil, haloalkoksi, R6R7N-(C1-C6alkil)-, -C02-(d-d) alkil, -N(R)C(0)NR6R7, ili -N(R)C(0)-(d-d) alkoksi; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, Ci-C6alkil, CrC6 alkoksi, CrC6 alkoksi CrC6alkil, CrC6alkoksikarbonil, OH, Ci-C6hidroksialkil, Ci-C4dihidroksialkil, d-C6 tiohidroksialkil, -(CrC4) alkil, C02-alkil, piridil CrC6alkil, CrC6alkanoil, benzil, fenil C1-C6alkoksi, ili fenil d-C6 alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-C6cikloalkil, d-C6 alkoksi, piperidinil d-C6 alkil, morfolinil d-d alkil, piperazinil CrC6alkil, OH, SH, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -O-C1-C4alkanoil, CrC4 alkil, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, Ci-C4dihidroksialkil, ili halogen;
R je u svakom slučaju nezavisno H ili C1-C6alkil;
Y, Y1tY2, Y3i Y4su nezavisno izabrani od sledećih grupa H, halogen, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkenil, alkinil, CN, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkil i karboksil.
Oblik 37. Jedinjenja na osnovu oblika 36 sledeće formule
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Oblik 38. Jedinjenja na osnovu oblika 37,
gde
R5je
Oblik 39. Jedinjenja na osnovu oblika 31,
gde
Y2, Y4i Y su nezavisno halogen; i
i Y1 i Y3 su vodonik.
Oblik 40. Jedinjenja na osnovu oblika 39,
gde
Rsje
Xii X2su nezavisno H, metil, NR6R7, -(d-C4 alkil)-C(0)NR6R7lR6R7N-(CrC6alkil)-, -C(0)NR6R7, CrC6hidroksialkil, d-C6dihidroksialkil, ili -(C1-C4alkil)-morfolinil; i
Xai Xesu nezavisno halogen, NH2, NH(CrC6alkil), N(d-C6 alkil) (Ci-C6alkil), metil, ili vodonik.
U ovom obliku, poželjno je da jedan od Xai Xenije vodonik.
Oblik 41. Jedinjenja na osnovu oblika 40,
gde
jedan od Xbi Xcnije vodonik, a drugi je -NR6R7, R6R7N-(CrC6 alkil)-, - C(0)NR6R7, -S02NR6R7, ili halogen; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6alkil, d-C6 alkoksi, CrC6alkoksi CrC6alkil, CrC6 alkoksikarbonil, OH, d-C6 hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, (C1-C4)alkil-C02-alkil, piridil Ci-C6alkil, d-d alkanoil, benzil, fenil d-C6alkoksi, ili fenil CrC6alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-C6cikloalkil, Ci-C6alkoksi, piperidinil CrC6alkil, morfolinil CrC6alkil, piperazinil C-i-C6 alkil, OH, SH, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -0-CrC4 alkanoil, d-C4 alkil, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkil, d-d alkoksi, hidroksi, hidroksi d-C4 alkil, Crd dihidroksialkil, ili halogen.
Oblik 42. Jedinjenja na osnovu oblika 41,
gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil, CrC6alkoksi, CrC6alkoksi CrC6alkil, CrC6 alkoksikarbonil, OH, CrC6 hidroksialkil, CrC4 dihidroksialkil, (Ci-C4)alkil-C02-alkil, piridil Ci-C6alkil, CrC6alkanoil, benzil, fenil Cr C6alkoksi, ili fenil CrC6 alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-C6cikloalkil, Ci-C6alkoksi, piperidinil Ci-C6alkil, morfolinil CrC6alkil, piperazinil CrC6 alkil, OH, SH, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -0-CrC4 alkanoil, CrC4 alkil, CF3, ili OCF3.
Oblik 43. Jedinjenja na osnovu oblika 42,
gde
Xa je vodonik, metil, fluor, ili hlor;
i Xci Xdsu vodonik;
Xb je -NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, -C(0)NR6R7; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C4alkil, CrC6hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, Ci-C6alkoksi, CrC6alkoksi Ci-C6alkil, ili CrC6alkanoil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, ili C3-C6cikloalkil.
Oblik 44. Jedinjenja na osnovu oblika 39,
gde
R5 je
Xa je H, fluoro, hloro, ili metil;
Xe je vodonik, halogen, ili metil;
Xb je H; i
Xd je H ili halogen.
Oblik 45. Jedinjenja na osnovu oblika 44,
gde
Xc je -SO2NR6R7, ili halogen; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6alkil, CrC6alkoksi, CrC6alkoksi C-i-C6alkil, d-C6alkoksikarbonil, OH, Ci-C6hidroksialkil, Ci-C6dihidroksialkil,
-(Ci-C4)alkil-C02-alkil, piridil Ci-C6alkil, Ci-C6alkanoil, benzil, fenil Ci-C6alkoksi, ili fenil C1-C6alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C3-C6cikloalkil, d-d alkoksi, piperidinil CrC6alkil, morfolinil CrC6alkil, piperazinil d-d alkil, OH, SH, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -0-CrC4alkanoil, d-d alkil, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4 alkil, d-d alkoksi, hidroksi, hidroksi d-C4 alkil, d-C4 dihidroksialkil, ili halogen; ili
Xcje fluoro, hloro, -NH2, -NH(Crd alkil), -N(d-C6 alkil) (CrC6alkil), - S02NH2, -S02NH(d-C6 alkil), -S02N(CrC6alkil) (CrC6alkil), ili piperazinil, gde je piperazinil grupa izborno supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4 alkil, CrC4 alkoksi, hidroksi, hidroksi d-C4 alkil, d-C4 dihidroksialkil, ili halogen.
Oblik 46. Jedinjenja na osnovu oblika 44,
gde
Xcje -C(0)NR6R7, -(d-C6 alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, ili R6R7N-(d-C6 alkil)-; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6alkil, Ci-C6alkoksi, d-d alkoksi C1-C6alkil, CrCealkoksikarbonil, OH, d-d hidroksialkil, d-d dihidroksialkil,
-(Crd)alkil-C02-alkil, piridil Ci-d alkil, Ci-d alkanoil, benzil, fenil Ci-d alkoksi, ili fenil CrC6 alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C3-C6cikloalkil, d-d alkoksi, piperidinil d-d alkil, morfolinil d-C6 alkil, piperazinil d-C6 alkil, OH, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), - O-d-d alkanoil, d-d alkil, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, CrC4 alkoksi, hidroksi, hidroksi d-d alkil, d-C4 dihidroksialkil, ili halogen.
Oblik 47. Jedinjenja na osnovu oblika 46,
gde
R6je vodonik; i
R7je CrC6alkil ili C-i-C6 alkanoil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno NH2, NH(d-C6 alkil), N(CrC6alkil) (Ci-C6alkil), OH, SH, ciklopropil, ili Ci-C4 alkoksi.
Oblik 48. Jedinjenja na osnovu oblika 47,
gde
Xcje -C(0)NR6R7.
Oblik 49. Jedinjenja na osnovu oblika 47,
gde
Xcje NR6R7, ili R6R7N-(C1-C6alkil)-.
Oblik 50. Jedinjenja na osnovu oblika 38,
gde
Xaje vodonik;
dva od Xb, X:i Xdsu vodonik, a preostali je -C(0)NR6R7, -(CrC6alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6alkil)- ili -C02-(d-C6)alkil; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C6alkil, Ci-C6alkoksi, CrC6alkoksi CrC6alkil, CrC6alkoksikarbonil, OH, d-C6 hidroksialkil, d-C6dihidroksialkil, -(d-C4)alkil-C02-alkil, piridil CrC6 alkil, d-d alkanoil, benzil, fenil d-C6alkoksi, ili fenil Ci-C6alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C3-C6cikloalkil, CrC6alkoksi, piperidinil d-C6 a|ki!-morfolinil CrC6 alkil, piperazinil d-d alkil, OH, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -0-d-C4 alkanoil, d-d alkil, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4alkil, CrC4 alkoksi, hidroksi, hidroksi Ci-C4alkil, d-C4 dihidroksialkil, ili halogen; i Xe je vodonik, metil, C1-C2alkoksi, ili halogen.
Oblik 51. Jedinjenja na osnovu oblika 50,
gde
Xbje -C(0)NR6R7, -(d-d alkil)-C(0)NR6R7l-NR6R7, ili R6R7N-(CrC6alkil), gde
R6 je vodonik ili CrC4 alkil;
R7je OH, CrC6alkil ili Ci-C6alkanoil, gde su alkil i alkanoil grupe supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno NH2, NH(Ci-C6alkil), N(d-C6 alkil) (CrC6alkil), C3-C6cikloalkil, OH, ili d-C4 alkoksi.
Oblik 52. Jedinjenja na osnovu oblika 38,
gde
Xa je halogen ili metil;
Xb je H, - NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -C(0)NR6R7, ili -C02-(Ci-C6) alkil;
Xcje -NR6R7, R6R7-(Crd alkil)-, -C(0)NR6R7, halogen, -C02-(CrC6) alkil, NH2, NH(Ci-C6alkil), N(Ci-C6alkil) (Ci-C6alkil), -S02NH2, -S02NH(CrC6 alkil), - S02N(C1-C6alkil) (Ci-C6alkil), ili piperazinil, gde je piperazinil grupa izborno supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C-|-C4 alkil, CrC4 alkoksi, hidroksi, hidroksi CrC4 alkil, d-C4 dihidroksialkil, ili halogen;
Xd je vodonik;
Xe je H, metil, NH(d-d alkil), ili N(CrC6alkil) (d-C6 alkil).
Oblik 53. Jedinjenja na osnovu oblika 38,
gde
Xi, X2, Xa, Xb, Xc, Xdi Xesu nezavisno izabrani od sledećih grupa H, OH, halogen, CF3, alkil, OCF3, piridil, piridazinil, pirimidil, pirazinil, tienil, furil, pirolil, piperidinil, piperazinil, ili d-d cikloalkil, gde je svaka od njih izborno supstituisana sa -NR6R7, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, Ci-C6alkil, d-C6 alkoksi, ili halogen.
Oblik 54. Jedinjenja na osnovu oblika 37,
gde
R5je heteroaril ili heteroarilalkil grupa, gde je svaki heteroaril pirazolil, imidazolil, furanil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, imidazolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, indolon-2-il, hinolinil, izohinolinil, tetrahidroizohinolinil, dihidroizohinolinil, ili indolil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroksi (Cr C4) alkil, C1-C4dihidroksialkil, vodonik, hidroksi, halogen, haloalkil, alkil, haloalkoksi, R6R7N-(CrC6alkil)-, -C02-(CrC6) alkil, -N(R)C(0)NR6R7, ili -N(R)C(0)-(Cr C6)alkoksi; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, Ci-C6alkil, CrC6 alkoksi, CrC6 alkoksi CrC6 alkil, Ci-C6alkoksikarbonil, OH, C1-C6hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, CrC6tiohidroksialkil, -(CrC4) alkil, C02-alkil, piridil CrC6alkil, CrC6 alkanoil, benzil, fenil C1-C6alkoksi, ili fenil C1-C6alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-C6cikloalkil, CrC6alkoksi, piperidinil CrC6alkil, morfolinil C^Ce alkil, piperazinil CrCealkil, OH, SH, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -O-C1-C4alkanoil, CrC4 alkil, CF3, ili OCF3.
Oblik 55. Jedinjenja na osnovu oblika 54,
gde
Y2, Y4i Y su nezavisno halogen; i
i Yii Y3su vodonik.
Oblik 56. Jedinjenja na osnovu oblika 55,
gde
X1i X2su nezavisno H, metil, -NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, C(0)NR6R7, -(Cr C4alkil)-C(0)NR6R7, CrC6hidroksialkil, CrC6 dihidroksialkil, ili -(CrC4 alkil)-morfolinil.
Oblik 57. Jedinjenja na osnovu oblika 56,
gde
R5 je piridil Ci-C6alkil, pirimidinil C1-C6alkil, ili pirazinil Ci-C6alkil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno hidroksi (CrC4) alkil, CrC4 dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NReR7, R6R7N-(CrC6alkil)-, ili -C(0)NR6R7.
Oblik 58. Jedinjenja na osnovu oblika 57,
gde
R5ima sledeću formulu
gde
Z5je hidroksi (d-C4) alkil, d-C4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, ili -C(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6alkil izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili CrC4alkoksi.
Oblik 59. Jedinjenja na osnovu oblika 57,
gde
R5ima sledeću formulu
gde
Z5je hidroksi (C1-C4) alkil, C1-C4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, -(d-C4 alkil)-C(0)NR6R7, ili -C(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, Ci-C6alkil izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili d-d alkoksi.
Oblik 60. Jedinjenja na osnovu oblika 57,
qde
R5ima sledeću formulu:
Z10 je H ili metil; i
Z20 je -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (CrC4) alkil, CrC4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(CrC6 alkil)-, ili -C(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, Ci-C6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili d-d alkoksi.
Oblik 61. Jedinjenja na osnovu oblika 57,
gde
R5ima sledeću formulu:
Z10 je H ili metil; i
Z20 je -(Crd alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (d-C4) alkil, CrC4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (d-d) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, ili -C(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, d-C6 alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno d-C4 alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili CrC4alkoksi.
Oblik 62. Jedinjenja na osnovu oblika 57,
gde
R5ima sledeću formulu:
Z-io je H ili metil; i
Z20 je -(d-d alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (CrC4) alkil, CrC4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, ReR/NHd-d alkil)-, ili -C(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C-i-C4 alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili d-d alkoksi.
Oblik 63. Jedinjenja na osnovu oblika 57,
ade
R5ima sledeću formulu:
gde
Z10 je H ili metil; i
Z20 je -(d-d alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (d-d) alkil, CrC4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, ReR/NHd-d alkil)-, ili -C(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, Ci-d alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno Crd alkoksikarbonil, halogen, C3-d cikloalkil, OH, SH, ili d-d alkoksi.
Oblik 64. Jedinjenja na osnovu oblika 57,
gde
R5ima sledeću formulu:
gde
Z10 je H ili metil; i
Z20 je -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (CrC4) alkil, CrC4 dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, ili -C(0)NR6R7, gde
R6 i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili Ci-C4 alkoksi.
Oblik 65. Jedinjenja na osnovu oblika 57,
gde
R5ima sledeću formulu:
Z10 je H ili metil; i
Z20 je -(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (CrC4) alkil, CrC4 dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, ili -C(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili CrC4alkoksi.
Oblik 66. Jedinjenja na osnovu oblika 57,
gde
R5ima sledeću formulu:
Z10 je H ili metil; i
Z20 je -(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (CrC4) alkil, CrC4 dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6alkil)-, ili -C(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, Ci-C6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4 alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili CrC4alkoksi.
Oblik 67. Jedinjenja na osnovu oblika 57,
gde
R5ima sledeću formulu:
Z-io je H ili metil; i
Z20 je -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (C1-C4) alkil, CrC4 dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(CrC6 alkil)-, ili -C(0)NR6R7, gde
R6 i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6 Cikloalkil, OH, SH, ili CrC4 alkoksi.
Oblik A7. Jedinjenja na osnovu oblika 1,
gde
Rije H, halogen, alkil izborno supstituisan sa CrC4 alkoksikarbonl, C2-C6alkenil izborno supstituisan sa Ci-C4alkoksikarbonil, C2-C4alkinil, Ci-C4haloalkil, karboksaldehid, C1-C4hidroksialkil, fenil (CrC6) alkoksi, benzil, fenetil, fenpropil, CN, ili fenil (CrC6) alkanoil,
gde su fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C-i-C4 alkil, Ci-C4alkoksi, nitro, CN, CF3, OCF3ili C02H;
R2je OH, benziloksi, feniloksi, feniloksi (C-i-C6) alkil, fenil (CrC4) tioalkoksi, - OC(0)NH(CH2)nfenil, -OC(0)N(alkil)(CH2)nfenil, di (CrC6) alkilamino, C2-C6alkinil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazolil, imidazolil, pirolil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, tetrazolil, pirazinil, benzimidazolil, triazinil, tetrahidrofuril, piperidinil, heksahidropirimidinil, tiazolil, tienil, ili C02R, gde
n jeO, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
gde je svaka od grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, NR6R7, (CrC4) haloalkil, (CrC4) haloalkoksi, (CrC6) alkil, piridil, -(Ci-C6)alkil-N(R)-CO2R30, ili R6R7N-(Ci-C6alkil)-,
R4je H, alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(CrC6)alkoksi, ili - NR6R7, fenil (CrC6) alkoksi, fenil (C1-C6) alkil, hidroksialkil, gde su fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, CF3, ili OCF3; i
R5je fenil (CrC6) alkil, (Ci-C6) alkil, fenil, piperidinil (CrC6) alkil, tienil (Ci-C6) alkil, indolil, hinolinil, izohinolinil, izoindolil, indol-2-onil, indazolil, indolil (CrC6) alkil, hinolinil (CrCe) alkil, izohinolinil (Ci-C6) alkil, izoindolil (Ci-C6) alkil, indol-2-onil (d-C6) alkil, naftil (CrC6) alkil, piridil (Ci-C6) alkil, pirimidil (Ci-C6) alkil, pirazinil (Ci-C6) alkil, ili gde
je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, benziloksi, tioalkoksi, -C02(Ci-C5alkil), CO2H, CN, amidinooksim, NR8R9, NR6R7-(CrC6alkil)-, -C(0)NR6R7, amidino, CF3, ili OCF3;
Raje vodonik, CrC6alkil, CrC6alkanoil, fenil CrC6alkil i fenil CrC6alkanoil; i
Rg je aminoalkil, mono CrC6alkilamino C1-C6alkil, di CrC6alkilamino Ci-C6alkil, CrC6alkil, CrC6alkanoil, fenil CrC6 alkil, indazolil i fenil CrC6alkanoil.
U ovom obliku, poželjno je da kada je R2benziloksi, R4je H, a R5je benzil ili metil, Ritada nije vodonik; i
ne više od dva od R1fR2, R4i R5su istovremeno vodonik.
Oblik A8. Jedinjenja na osnovu oblika A7,
gde
Rije H, halogen, Ci-C4alkil izborno supstituisan sa Ci-C4alkoksikarbonl, C2-C4alkenil izborno supstituisan sa CrC4 alkoksikarbonil, C2-C4alkinil, ili karboksaldehid grupom;
R2je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (CrC6) alkil, fenil (C-|-C4) tioalkoksi, ili piridil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, (Ci-C6) alkil-N(R)-CO2R30, NR6R7, (CrC4) haloalkil, (CrC4) haloalkoksi, (Ci-C6) alkil, piridil, ili NR6R7-(Ci-C6alkil)-.
Oblik A9. Jedinjenja na osnovu oblika A7,
gde
R4je H, (Ci-C6) alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(Cr
C6)alkoksi, ili -NR6R7, fenil (C-i-C6) alkoksi, ili hidroksi (CrC6) alkil, gde su fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, hidroksi, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, nitro, CF3, ili OCF3; i
R5 je benzil, fenetil, fenpropil, fenbutil, (CrC6) alkil, fenil, piridil, pirimidil, indolil, indazolil, indolil (Ci-C6) alkil, naftil (CrC6) alkil, tienil (CrC6) alkil, piridil (Ci-C6) alkil, pirimidil (Ci-C6) alkil, ili pirazinil (Ci-C6) alkil, gde
je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, benziloksi, tioalkoksi, -C02(d-C5alkil), CF3, OCF3, CO2H, CN, amidinooksim.
U ovom obliku, poželjno je da kada je R2benziloksi, R4je H, a R5je benzil ili metil, Ritada nije vodonik; i
ne više od dva od Ri, R2, R4i R5su istovremeno vodonik.
Oblik A10. Jedinjenja na osnovu oblika A7,
gde
R4je H, (C-i-C6) alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(Cr Ce)alkoksi, ili -NR6R7, fenil (CrC6) alkoksi, benzil, fenetil, fenpropil, ili hidroksi (CrC6) alkil, gde
su fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, hidroksi, C-|-C4 alkoksi, CrC4 alkil, nitro, CF3, ili OCF3; i
R5je indolil, hinolinil, izohinolinil, izoindolil, indol-2-onil, indolil (C1-C6) alkil, hinolinil (C-i-C6) alkil, izohinolinil (C-i-C6) alkil, izoindolil (Ci-C6) alkil, indol-2-onil (Cr Ce) alkil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4alkil, halogen, CF3, OCF3, C02CH3, Ci-C4hidroksialkil, CrC4alkoksi, -C02(CrC5alkil), benziloksi, -NR8R9, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, -C(0)NR6R7, ili amidinooksim; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, alkil, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, alkanoil, fenilalkil, fenilalkoksi, ili fenilalkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, hidroksi, d-C4alkoksi, OH, SH, C3-C6cikloalkil, d-C4 alkil, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno d-C4 alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, ili halogen;
Oblik A11. Jedinjenja na osnovu oblika A7,
gde
Rtje hloro, bromo, jodo ili H; i
R5je benzil, fenetil, fenpropil, fenil, hinolinil, indolil, izohinolinil, izoindolil, indol-2-onil, indolil (CrC6) alkil, hinolinil (CrC6) alkil, izohinolinil (CrC6) alkil, izoindolil (d-C6) alkil, indol-2-onil (CrC6) alkil, piperidinil CrC6 alkil, tienil CrC4 alkil, -CH2-piridil, ili piridil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkil, halogen, CF3, OCF3, Ci-C4hidroksialkil, C-i-C4 alkoksi, - C02(Ci-C5alkil), benziloksi, NR8R9, NR6R7, Ci-C4alkil, -C(0)NR6R7i amidinooksim; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, alkil, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, alkanoil, fenilalkil, fenilalkoksi, ili fenilalkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, hidroksi, d-d alkoksi, OH, SH, C3-C6cikloalkil, d-C4 alkil, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno d-d alkil, hidroksi, hidroksi d-C4 alkil, ili halogen.
Oblik A12. Jedinjenja na osnovu oblika A11,
gde
R5je benzil, fenetil, fenpropil, ili fenil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkil, halogen, CF3, OCF3, C02CH3, Crd hidroksialkil, d-C4 alkoksi, -C02(CrC5 alkil), benziloksi, NR8R9, NR6R7CrC4 alkil, -C(0)NR6R7 i amidinooksim.
Oblik A13. Jedinjenja na osnovu oblika A11,
gde
R5je hinolinil, indolil, izohinolinil, izoindolil, indol-2-onil, indolil (CrCe) alkil, hinolinil (CrC6) alkil, izohinolinil (Ci-C6) alkil, izoindolil (CrC6) alkil, indol-2-onil (Cr Ce) alkil, piperidinil C1-C4alkil, tienil C-1-C4 alkil, -CH2-piridil, ili piridil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, halogen, CF3, OCF3, -C02CH3, CrC4 hidroksialkil, CrC4 alkoksi, -C02(Ci-C5alkil), benziloksi, -NR8R9, NR6R7C1-C4alkil, -C(0)NR6R7i amidinooksim.
Oblik A14. Jedinjenja na osnovu bilo kog od oblika A11, A12, ili A13,
gde
R2je benziloksi, ili fenetiloksi;
gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2, ili 3 grupe koje su nezavisno -(Ci-C6) alkil-N(R)-CO2R30, fluoro, hloro, bromo, CF3, ili (C1-C4) alkil.
Oblik A15. Jedinjenja na osnovu bilo kog od oblika A11, A12, ili A13,
gde
R2je feniloksi (CrC6) alkil, gde je fenil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno -(CrC6) alkil-N(R)-C02R3o, fluoro, hloro, bromo, CF3, ili (C1-C4) alkil.
Oblik A16. Jedinjenja na osnovu oblika A1,
gde
Rije H, halogen, CrC4 alkil izborno supstituisani sa CrC4 alkoksikabonil, C2-C4alkenil izborno supstituisan sa C1-C4alkoksikarbonil, C2-C4alkinil, ili karboksaldehid grupom.
Oblik A17. Jedinjenja na osnovu oblika A16,
gde
R2je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (CrCe) alkil, ili fenil (CrC4) tioalkoksi, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(CrCe) alkil-N(R)-CO2R30, NR6R7, (CrC4) haloalkil, (CrC4) haloalkoksi, (CrC6) alkil, piridil, ili NR6R7-(CrC6 alkil)-.
Oblik A18. Jedinjenja na osnovu oblika A17,
gde
R4je H, ili (C1-C4) alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R3o)C(OHCr C6)alkoksi, OH, ili -NR6R7.
Oblik A19. Jedinjenja na osnovu oblika A18,
gde
R5je fenil, naftil, indolil, piridil, hinolinil, izohinolinil, izoindolil, indol-2-onil, indolil (CrC6) alkil, hinolinil (CrC6) alkil, izohinolinil (CrC6) alkil, izoindolil (CrC6) alkil, indol-2-onil (Ci-C6) alkil, piridazinil, pirimidinil, ili pirazinil (CrC6) alkil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno CrC4 alkil, halogen, CF3, OCF3, -C02CH3, CrC4hidroksialkil, CrC4alkoksi, - C02(CrC5 alkil), benziloksi, -NR8R9, -C(0)NR6R7, NR6R7CrC4alkil i amidinooksim; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC4alkil, CrC4hidroksialkil, CrC4alkoksi, CrC4alkoksi Ci-C4alkil, Ci-C4alkanoil, fenil CrC4alkil, fenil CrC4alkoksi, ili fenil Ci-C4alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, hidroksi, CrC4alkoksi, CrC4alkil, OH, SH, C3-Cscikloalkil, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4alkil, hidroksi, hidroksi Ci-C4alkil, ili halogen.
Oblik A20. Jedinjenja na osnovu oblika A19,
gde
Rije H, halogen, metil, etil, C2-C4alkenil C2-C4alkinil, ili karboksaldehid;
R2je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (C-i-C6) alkil, ili fenil (CrC4) tioalkoksi, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(Ci-Ce) alkii-N(R)-CO2R30, NR6R7, NR6R7d-C4alkil, (CrC4) haloalkil, (Cr C4) haloalkoksi, (Ci-C6) alkil, ili piridil; i
R4je H, (C1-C4) alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(Cr C6)alkoksi, OH, ili -NR6R7.
Oblik A21. Jedinjenja na osnovu oblika A20,
gde
R5je fenil, izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, CrC6 alkil, -NR10R11, d-C4 alkoksi, -C(O)NRi0Rn, -C02H, NR10R11CrC4 alkil, Ci-C6alkil, Ci-C6alkoksikarbonil, Ci-C6alkoksi, CHO, -S02NH2, d-C4 haloalkil, CrC6 hidroksialkil, -CrC4alkil-NR12C(0)NR13R14, -CrC4alkil-NR12C(0)-(CrC4alkil)-NR13R14, -d-C4alkil-NR12C(0)OR15, ili -CrC4alkil-NR12C(0)-(Ci-C4alkil)-Ri5, gde
R10i R11u svakom slučaju su nezavisno H, d-d alkil, amino Ci-C4alkil, NH(CrC6alkil)alkil, N(CrC6 alkil) (CrC6alkil) CrC6alkil, CrC6 hidroksialkil, CrC6alkoksi CrC6alkil, OH, -S02(Ci-C6alkil), ili Ci-C6alkanoil, ili
R10, R11i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil ili halogen,
Ri2je H ili CrC6 alkil;
R13 i Ri4su nezavisno H ili d-d alkil; ili
Ri3, Ri4i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten; i
R15 je d-C6 alkoksi; -OC(O) Ci-C6alkil, OH.
Oblik A22. Jedinjenja na osnovu oblika A21,
gde
R5je fenil, izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, Ci-C6alkil, -NR10Rn, NR10Rn d-C6 alkil, d-C4 alkoksi, ili -C(O)NRi0Rn, - C02H, Ci-C4alkil-NR10Rn, Ci-C6alkil, d-d alkoksikarbonil, d-d alkoksi, CHO, - S02NH2, d-C4 haloalkil, CrC6hidroksialkil, -CrC4alkil-NR12C(0)NR13R14, -Ci-C4alkil-NR12C(0)-(CrC4alkil)-NRi3Ri4, -d-C4 alkil-NR12C(0)OR15, ili -CrC4alkil-NRi2C(0)-(Ci-C4 alkil)-R15, gde
R-ioi R11u svakom slučaju su nezavisno H, Ci-C6alkil, amino C1-C4alkil, NH(CrC6 alkil)alkil, N(CrC6alkil) (CrC6 alkil) CrC6alkil, CrC6hidroksialkil, CrC6alkoksi CrC6 alkil, OH, -S02(CrC6alkil), ili CrC6alkanoil,
Ri2je H ili CrC6 alkil;
R13i R14su nezavisno H ili Ci-C6alkil; ili
R13, R14i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten; i
R15 je d-C6 alkoksi; -OC(O) Ci-C6alkil, OH.
Oblik A23. Jedinjenja na osnovu oblika A22,
gde
R5je fenil, izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, CrCe alkil, -NR10R11, NR10R11CrC6 alkil, C1-C4alkoksi, ili -C(O)NRi0Rn, gde
R10i R11u svakom slučaju su nezavisno H, CrC6 alkil, amino C1-C4alkil, NH(CrC6 alkil)alkil, N(CrC6alkil) (CrC6 alkil) CrC6alkil, CrC6hidroksialkil, CrC6 alkoksi CrC6alkil, OH, -S02(CrC6alkil), ili CrC6alkanoil.
Oblik A24. Jedinjenja na osnovu oblika A23,
gde
R5je fenil, izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, CrC6 alkil, -NR10Rn, ili C1-C4alkoksi.
Oblik A25. Jedinjenja na osnovu oblika A23,
gde
R5 je supstituisan sa najmanje jednim -C(O)NR10Rn.
Oblik A26. Jedinjenja na osnovu oblika A25,
gde
R10i R11u svakom slučaju su nezavisno H, CrC6 alkil, amino C1-C4alkil, NH(CrC6 alkil)alkil, N(CrC6 alkil) (CrC6 alkil) CrC6 alkil, CrC6hidroksialkil, CrC6 alkoksi C1-C6alkil.
Oblik A27. Jedinjenja na osnovu oblika A26,
gde
Rioje H.
Oblik A28. Jedinjenja na osnovu oblika A25,
gde
R10i R11u svakom slučaju su nezavisno H, CrC6 alkil, OH, -S02(C1-C6alkil), C1-C6alkanoil.
Oblik A29. Jedinjenja na osnovu oblika A20,
gde
R5je fenil, izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, CrC6alkil, NH2, NH(Ci-C6alkil), N(CrC6alkil) (CrC6alkil), d-C4 alkoksi, - C(O)NR10Rn, gde je svaka od prethodnih alkil grupa izborno supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, ili metoksi; gde
R10, R11i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil ili halogen.
Oblik A30. Jedinjenja na osnovu oblika A20,
gde
R5je fenil, izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, Ci-C6alkil, CrC4alkoksi, -C02H, CrC4 alkil-NR10Rn, Ci-C6alkoksikarbonil, CrC6alkoksi, CHO, -S02NH2, CrC4 haloalkil, d-C6 hidroksialkil, -CrC4 alkil-NR12C(0)NRi3Ri4, -Ci-C4alkil-NRi2C(0)-(d-C4 alkil)-NR13Ri4, -Ci-C4alkil-NR12C(0)ORi5, -d-C4 alkil-NRi2C(0)-(Ci-C4alkil)-Ri5, -OC(0)d-C6 alkil, ili OH gde R12je H ili CrC6 alkil;
R13 i Ri4su nezavisno H ili C1-C6alkil; ili
R13, R14i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten;
R15 je CrC6 alkoksi.
Oblik A31. Jedinjenja na osnovu oblika A30,
gde
R5je fenil, izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, C-i-C4 alkil, d-C4 alkoksi, -C02H, d-C4 alkoksikarbonil, CrC4alkoksi, CHO, -S02NH2, C1-C4haloalkil, d-C4hidroksialkil.
Oblik A32. Jedinjenja na osnovu oblika A30,
gde
R5je fenil, izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, CrC4alkil, CrC4alkoksi, -C02H, CrC4alkil-NR10Rn, -d-C4alkil-NR12C(0)NR13Ri4, -CrC4alkil-NRi2C(0)-(CrC4alkil)-NR13Ri4, -d-C4alkil-NR12C(0)OR15, -d-C4 alkil-NRi2C(0)-(CrC4 alkiI)-R15, ili -OC(0)CrC6alkil, gde
Ri2je H ili CrC6 alkil;
Ri3i Ri4su nezavisno H ili C1-C6alkil; ili
R-i3, R14i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten;
R15 je C1-C6 alkoksi.
Oblik A33. Jedinjenja na osnovu oblika A31,
gde
R5je fenil, izborno supstituisan sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, C-i-C4 alkil, C1-C4alkoksi, -C02H, CrC4alkil-NRi0Rn, -d-C4 alkil-NR12C(0)NR13R14, -CrC4alkil-NR12C(0)-(d-C4 alkil)-NR13R14, gde
Ri2je H ili d-C6 alkil;
Ri3i R14su nezavisno H ili d-d alkil; ili
Ri3, Ru i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten.
R15 je CrC6alkoksi.
Oblik A34. Jedinjenja na osnovu bilo kog od oblika A30, A31, A32, ili A33, gde je fenil grupa supstituisana sa dve grupe koje su u meta položaju jedna u odnosu na drugu.
Oblik A35. Jedinjenja na osnovu bilo kog od oblika A30, A31, A32, ili A33, gde je fenil grupa supstituisana sa dve grupe koje su u para položaju jedna u odnosu na drugu.
Oblik 36. Jedinjenja na osnovu oblika A20, gde
Rsje indolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, indazolil, hinolinil, izohinolinil, izoindolil, indol-2-onil, piridazinil, pirimidinil, ili pirazinil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno C1-C4alkil, halogen, CF3, OCF3, -C02CH3, CrC4hidroksialkil, CrC4alkoksi, -C02(CrC5alkil), benziloksi, NR8Rg, NR6R7C1-C4alkil, -C(0)NR6R7, ili amidinooksim; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC4alkil, CrC4hidroksialkil, Ci-C4alkoksi, CrC4 alkoksi CrC4alkil, C1-C4alkanoil, fenil C1-C4alkil, fenil C1-C4alkoksi, ili fenil C1-C4alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4 alkil, hidroksi, hidroksi CrC4 alkil, ili halogen.
Oblik 38. Jedinjenja na osnovu oblika A36, gde
R5je indolil, piridil, pirimidinil, indazolil, ili pirazinil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkil, halogen, CF3, OCF3, -C02CH3, CrC4hidroksialkil, CrC4alkoksi, -C02(CrC5 alkil), benziloksi, -C(0)NR6R7, -NRsRg, NR6R7C1-C4alkil i amidinooksim; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C4alkil, CrC4 hidroksialkil, C1-C4alkoksi, Ci-C4alkoksi C1-C4alkil, C1-C4alkanoil, fenil CrC4alkil, fenil CrC4alkoksi, ili fenil C1-C4alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3.
Oblik 39. Jedinjenja na osnovu oblika A38, gde
R5je indolil, piridil, ili pirazinil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno CrC4alkil, halogen, CF3, OCF3,
-CO2CH3, CrC4 hidroksialkil, C1-C4alkoksi, -C02(Ci-C5alkil), benziloksi, - C(0)NR6R7, -NR8R9, NR6R7CrC4alkil i amidinooksim; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, Ci-C4alkil, CrC4hidroksialkil, Ci-C4alkoksi, d-C4 alkoksi Ci-C4alkil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, CrC4 alkoksi, CrC4alkil, OH, CF3, ili OCF3.
Oblik 40. Jedinjenja na osnovu oblika A36, gde
R5je indolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, ili pirazinil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno CrC4alkil, halogen, CF3, OCF3, -C02CH3, CrC4hidroksialkil, CrC4alkoksi, -C02(CrC5 alkil), benziloksi, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6alkil) gde je alkil grupa izborno supstituisana sa OH ili metoksi, -C(0)N(Ci-C6alkil) (Ci-C6alkil) gde je svaka alkil grupa nezavisno i izborno supstituisana sa OH ili metoksi, -C(0)NR6R7, NR8R9, NR6R7CrC4alkil, -Cr C4alkil-NH2, -Ci-C4alkil-NH(Ci-C6alkil) gde je svaka alkil grupa nezavisno i izborno supstituisana sa OH ili metoksi, -Ci-C4alkil-N(Ci-C6alkil) (CrC6 alkil) gde je svaka alkil grupa nezavisno i izborno supstituisana sa OH ili metoksi, i amidinooksim; gde
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4 alkil, hidroksi, hidroksi CrC4 alkil, ili halogen.
Oblik A42. Jedinjenja na osnovu bilo kog od oblika A37, A38, A39 ili A40, gde Ri je H, halogen, metil, ili karboksaldehid;
R2je benziloksi, feniloksi, feniloksi (CrC6) alkil, ili fenil (Ci-C4) tioalkoksi, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen,
-(CrC6) alkil-N(R)-C02R3o, NR6R7, (CrC4) haloalkil, (CrC4) haloalkoksi, (CrC6) alkil, NR6R7(Ci-C6) alkil, piridil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil piridil (C1-C6) alkil, morfolinil (Ci-C6) alkil, tiomorfolinil (Ci-C6) alkil, ili piperazinil (CrCe) alkil, gde su
piridil, morfolinil, tiomorfolinil i piperazinil prstenovi izborno supstituisani sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4 alkil, ili halogen;
gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C4alkil, izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno, OH, halogen, ili metoksi, C1-C4hidroksialkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkoksi C1-C4alkil, C1-C4alkanoil, benzil, benziloksi, ili fenil Ci-C4alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C-i-C4 alkoksi, Ci-C4alkil, CF3, ili OCF3, i
Rtje H, (CrC3) alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R3o)C(0)-(Ci-C6)alkoksi, -NR6R7, NR6R7C1-C4alkil ili hidroksi (CrC3) alkil.
Oblik A43. Jedinjenja na osnovu oblika A42, gde
Ri je H ili halogen.
Oblik A44. Jedinjenja na osnovu oblika A18, gde
R5je fenil (CrCe) alkil, (CrC6) alkil, piperidinil (Ci-C6) alkil, tienil (CrC6) alkil, indolil (CrC6) alkil, naftil (CrC6) alkil, piridil (CrC6) alkil, pirimidinil (d-C6) alkil, hinolinil (CrC6) alkil, izohinolinil (Ci-C6) alkil, izoindolil (CrC6) alkil, indol-2-onil (Cr C6) alkil, piridazinil (CrC6) alkil, pirazinil (CrC6) alkil, ili pirazinil (CrC6) alkil, gde
je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, benziloksi, hidroksialkil, tioalkoksi, -C02(CrC5alkil), C02H, CN, amidinooksim, NR8R9, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, -C(0)NR6R7, amidino, CF3, ili OCF3;
Raje vodonik, Ci-C6alkil, C1-C6alkanoil, fenil CrC6alkil i fenil CrC6alkanoil; i
Rg je aminoalkil, mono Ci-C6alkilamino C1-C6alkil, di C1-C6alkilamino CrC6alkil, CrC6alkil, CrC6alkanoil, fenil Ci-C6alkil, indazolil i fenil C1-C6alkanoil.
U ovom obliku, poželjno je da kada je R2benziloksi, R4je H, a R5je benzil ili metil, da Ritada nije vodonik; i
ne više od dva od Ri, R2, R4i R5su istovremeno vodonik.
Oblik A45. Jedinjenja na osnovu oblika A44, gde
R5 je fenil (CrC6) alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, benziloksi, hidroksialkil, tioalkoksi, - C02(Ci-C5alkil), C02H, CN, amidinooksim, NR8R9, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, - C(0)NR6R7, amidino, CF3, ili OCF3; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C4alkil, CrC4 hidroksialkil, CrC4 alkoksi, Ci-C4alkoksi C-i-C4 alkil, CrC4 alkanoil, fenil CrC4 alkil, fenil d-C4 alkoksi, ili fenil Ci-C4alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, CrC4 alkoksi, C-i-C4 alkil, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkil, hidroksi, hidroksi CrC4 alkil, ili halogen;
R8 je vodonik, C1-C6alkil, CrC6 alkanoil, fenil C1-C6alkil i fenil C1-C6alkanoil; i
R9je aminoalkil, mono C1-C6alkilamino CrC6 alkil, di CrC6 alkilamino CrC6 alkil, CrC6alkil, CrC6alkanoil, fenil CrC6 alkil, indazolil i fenil C-rC6alkanoil.
Oblik A46. Jedinjenja na osnovu oblika A45, gde
R5 je fenil (CrC6) alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno CN, halogen, C1-C4alkoksi, CrC4tioalkoksi, Ci-C4haloalkil, CrC4 alkil, CrC4haloalkil, CrC4haloalkoksi, -C(O)NR20R2i, gde
R20i R2isu nezavisno H, CrC6alkil, C1-C6hidroksialkil, CrC6alkoksi CrC6alkil, ili
R20, R2ii azot za koga su vezani formiraju piperazinil, ili morfolinil prsten, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil ili halogen.
Oblik A47. Jedinjenja na osnovu oblika A46, gde
R5je fenil (Ci-C6) alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno CN, halogen, CrC4 alkoksi, CrC4 haloalkil, C1-C4alkil, d-C4haloalkoksi, -C(O)NR20R2i, gde
R20i R21su nezavisno H, C-i-C6 alkil, Ci-C6hidroksialkil, CrC6 alkoksi CrC6 alkil, ili
R20, R21i azot za koga su vezani formiraju piperazinil, ili morfolinil prsten, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil ili halogen.
Oblik A48. Jedinjenja na osnovu oblika A47, gde
R5 je benzil ili fenetil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno CN, halogen, C1-C4alkoksi, CF3, OCF3, C1-C4alkil,
-C(O)NR20R2i, gde
R20i R21su nezavisno H, CrC6 alkil, CrC6hidroksialkil, CrC6alkoksi CrC6 alkil, ili
R20, R21i azot za koga su vezani formiraju piperazinil, ili morfolinil prsten, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil ili halogen.
Oblik A49. Jedinjenja na osnovu oblika A48, gde
R5 je benzil ili fenetil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, metoksi, etoksi, CF3, OCF3, metil, etil, ili - C(O)NR20R2i, gde
R20i R21su nezavisno H, CrC6alkil, CrC6 hidroksialkil, CrC6alkoksi CrC6 alkil.
Oblik A50. Jedinjenja na osnovu oblika A48, gde
R5 je benzil ili fenetil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno CN, halogen, metoksi, etoksi, CF3, OCF3, metil, etil, ili -C(O)NR20R2i, gde
R20, R21i azot za koga su vezani formiraju piperazinil, ili morfolinil prsten, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil ili halogen.
Oblik A51. Jedinjenja na osnovu oblika A49, gde
R5je supstituisan na fenil prstenu sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa i gde postoji grupa u para položaju fenila.
Oblik A52. Jedinjenja na osnovu oblika A43, gde
R5je piperidinil (CrC6) alkil, tienil (CrC6) alkil, indolil (CrC6) alkil, piridil (Cr C6) alkil, pirimidil (CrC6) alkil, hinolinil (CrCe) alkil, izohinolinil (CrCe) alkil, izoindolil (d-Ce) alkil, indol-2-onil (CrCe) alkil, piridazinil (CrC6) alkil, ili pirazinil (CrC6) alkil, gde
je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno C1-C6alkil, halogen, CrC6alkoksi, CrCe hidroksialkil, benziloksi, CrC8tioalkoksi, -C02(CrC5 alkil), C02H, CN, amidinooksim, NR8R9, NR6R7-(CrC6 alkil)-, - C(0)NReR7, amidino, CF3, ili OCF3;
R8 je vodonik, CrC6alkil, CrC6alkanoil, fenil CrC6alkil i fenil CrC6 alkanoil; i
R9je aminoalkil, mono CrC6 alkilamino CrCe alkil, di CrC6 alkilamino CrC6 alkil, CrC6alkil, CrC6alkanoil, fenil CrC6 alkil, indazolil i fenil CrC6 alkanoil.
U ovom obliku, poželjno je da kada je R2benziloksi, R4je H, a R5je benzil ili metil, da Ritada nije vodonik; i
ne više od dva od Ri, R2, R4i R5su istovremeno vodonik.
Oblik A53. Jedinjenja na osnovu oblika A52, gde
R5je piperidinil (d-C4) alkil, tienil (d-C4) alkil, indolil (d-d) alkil, piridil (d-C4) alkil, pirimidil (CrC4) alkil, ili pirazinil (CrC6) alkil, gde je svaki od njih nesupstituisan.
Oblik A54. Jedinjenja na osnovu oblika A52, gde
R5 je indolil (d-d) alkil, pirimidil (d-d) alkil, ili pirazinil (CrC4) alkil, gde
je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno C1-C6alkil, halogen, C1-C6alkoksi, CrC6 hidroksialkil, benziloksi, C1-C6tioalkoksi, -C02(CrC5 alkil), C02H, CN, amidinooksim, NR8R9, NR6R7-(CrC6alkil)-, amidino, -C(O)NR20R2i, CF3, ili OCF3; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, d-C4 alkil, d-C4 hidroksialkil, CrC4alkoksi, d-d alkoksi CrC4 alkil, d-C4 alkanoil, benzil, benziloksi, ili fenil d-d alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, ili halogen;
R8 je vodonik, C1-C6alkil, C1-C6 alkanoil, fenil Ci-C6alkil i fenil C1-C6alkanoil; i
R9je aminoalkil, mono CrC6alkilamino CrC6 alkil, di C1-C6alkilamino CrC6alkil, CrC6 alkil, CrCe alkanoil, fenil CrC6 alkil, indazolil i fenil C1-C6alkanoil;
R20 i R21su nezavisno H, C1-C6alkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6alkoksi C1-C6alkil, ili
R20. R21i azot za koga su vezani formiraju piperazinil, ili morfolinil prsten, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil ili halogen.
Oblik A55. Jedinjenja na osnovu oblika A54, gde
R5 je indolil (CrC4) alkil, ili pirazinil (C1-C4) alkil, gde
je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno CrC6 alkil, halogen, CrC6 alkoksi, CrC6 hidroksialkil, benziloksi, CrC6 tioalkoksi, -C02(CrC5 alkil), C02H, CN, -C(O)NR20R2i, CF3, ili OCF3; gde
R20i R2isu nezavisno H, CrC6alkil, CrC6hidroksialkil, CrC6alkoksi CrC6 alkil, ili
R20, R2ii azot za koga su vezani formiraju piperazinil, ili morfolinil prsten, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil ili halogen.
Oblik A56. Jedinjenja na osnovu oblika A52, gde
R5je izohinolinil, izoindolil, indol-2-onil, hinolinil (CrCe) alkil, izohinolinil (Cr C6) alkil, izoindolil (CrC6) alkil, indol-2-onil (CrC6) alkil, gde
je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno CrCealkil, halogen, CrC6alkoksi, CrCehidroksialkil, benziloksi, C1-C6tioalkoksi, -C02(CrC5 alkil), C02H, CN, amidinooksim, NR8R9, NReR7-(CrC6alkil)-, - C(0)NR6R7, amidino, CF3, ili OCF3.
Oblik A57. Jedinjenja na osnovu oblika A1, gde
Rije H, halogen, metil, etil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, ili karboksaldehid;
R2je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (C-i-Ce) alkil, ili fenil (C1-C4) tioalkoksi, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6) alkil-N(R)-CO2R30, -NR6R7, (C1-C4) haloalkil, (d-C4) haloalkoksi, (CrC6) alkil, piridil, ili NR6R7-(Ci-C6alkil)-; i
R4je H, (CrC4) alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R3o)C(0)-(Cr C6)alkoksi, ili -NR6R7, ili hidroksi (CrC4) alkil;
R5je C3-C7cikloalkil ili C3-C7cikloalkilalkil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, alkoksi, halogen, -NReR7, ili NR6R7-(Ci-C6alkil)-, gde je svaka alkil grupa izborno supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, metoksi, NH2, ili halogen.
Oblik A58. Jedinjenja na osnovu oblika A57, gde
R5je C3-C7cikloalkil ili C3-C7cikloalkil C1-C4alkil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, halogen, - NReR7, ili NR6R7-(Ci-C6alkil)-, gde je svaka alkil grupa izborno supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, metoksi, ili NH2;
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C4alkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4alkoksi, C-1-C4alkoksi C1-C4alkil, C1-C4alkanoil, benzil, benziloksi, ili fenil C1-C4alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi, Ci-C4alkil, CF3, ili OCF3, ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, ili halogen.
Oblik A59. Jedinjenja na osnovu oblika A58, gde
Rije H, halogen, metil, etil;
R2je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (CrC6) alkil, ili fenil (C-1-C4) tioalkoksi, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(CrC6) alkil-N(R)-C02R3o, amino, mono ili dialkilamino, -NR6R7, (C1-C4) haloalkil, (CrC4) haloalkoksi, (CrC6) alkil, ili NR6R7-(Ci-C6alkil)-; i
R4je H, (Ci-C4) alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -NCRso^OMCr C6)alkoksi, ili -NR6R7, ili hidroksi (C1-C4) alkil.
R5je C3-C7cikloalkil ili C3-C7cikloalkilalkil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, alkoksi, halogen, -NReR7, ili NR6R7-(CrC6alkil)-, gde je svaka alkil grupa izborno supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, metoksi, NH2, ili halogen.
Oblik A60. Jedinjenja na osnovu oblika A59, gde
R2je supstituisan sa dva halogena i dodatno je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno halogen, -(CrC6) alkil-N(R)-CO2R30, amino, mono ili dialkilamino, -NR6R7, (CrC4) haloalkil, (CrC4) haloalkoksi, (CrC6) alkil, ili NR6R7-(CrC6 alkil).
Oblik A61. Jedinjenja na osnovu oblika A1, gde
R5je H, alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno fenilalkoksikarbonil, -NR8Rg, halogen, -C(0)NR8R9, alkoksikarbonil, ili alkanoil, alkoksialkil izborno supstituisan sa jednim trimetilsilil grupom, alkoksikarbonil, amino, hidroksialkil, alkenil izborno supstituisan sa alkoksikarbonil, alkinil, -S02-alkil, ili alkoksi izborno supstituisan sa jednom trimetilsilil grupom, gde
je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, fenilalkoksi, tioalkoksi, -S02alkil, alkoksikarbonil, fenilalkoksikarbonil, C02H, CN, OH, amidinooksim, NR8R9, NR6R7-(CrC6alkil)-, - C(0)NR6R7, amidino, hidroksialkil, karboksaldehid, -NR6R7, haloalkil, ili haloalkoksi;
gde je R8vodonik, alkil, alkanoil, fenilalkil i arilalkanoil; i
gde je Rg alkil, alkanoil, fenilalkil, heteroaril, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil i arilalkanoil.
U ovom obliku, poželjno je da kada je R2benziloksi, R4je H, a R5je benzil ili metil, da R-itada nije vodonik; i
ne više od dva od Ri, R2, R4i R5su istovremeno vodonik.
Oblik A62. Jedinjenja na osnovu oblika A1, gde
R5je H, alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno fenilalkoksikarbonil, -NR8R9, halogen, -C(0)NR8R9, alkoksikarbonil, ili alkanoil, alkoksialkil izborno supstituisan sa jednim trimetilsilil grupom, alkoksikarbonil, amino, hidroksialkil, alkenil izborno supstituisan sa alkoksikarbonil, alkinil, -S02-alkil, alkoksi izborno supstituisan sa jednom trimetilsilil grupom, gde
je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, fenilalkoksi, tioalkoksi, -S02alkil, alkoksikarbonil, fenilalkoksikarbonil, C02H, CN, OH, amidinooksim, NR8R9, NR6R7-(CrC6alkil)-, - C(0)NR6R7, amidino, hidroksialkil, karboksaldehid, -NR6R7, haloalkil, ili haloalkoksi;
gde je R8vodonik, alkil, alkanoil, fenilalkil i arilalkanoil; i
gde je R9alkil, alkanoil, fenilalkil, heteroaril, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil i arilalkanoil.
U ovom obliku, poželjno je da kada je R2benziloksi, R4je H, a R5je benzil ili metil, da Rttada nije vodonik; i
ne više od dva od Ri, R2, R4i R5su istovremeno vodonik.
Oblik A63. Jedinjenja na osnovu oblika A62, gde
Rtje H, halogen, metil, etil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, ili karboksaldehid;
R2je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (C1-C6) alkil, ili fenil (Ci-C4) tioalkoksi, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(CrC6) alkil-N(R)-CO2R30, -NR6R7, (CrC4) haloalkil, (CrC4) haloalkoksi, (d-C6) alkil, piridil, ili NR6R7-(CrC6alkil)-; i
R4je H, (Ci-C4) alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R3o)C(0)-(Cr C6)alkoksi, ili -NR6R7, ili hidroksi (Ci-C4) alkil;
Oblik A64. Jedinjenja na osnovu oblika A63, gde
R5je H, alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno fenilalkoksikarbonil, -NR8R9, halogen, -C(0)NR8R9, alkoksikarbonil, ili alkanoil, alkoksialkil izborno supstituisan sa jednim trimetilsilil grupom, alkoksikarbonil, amino, hidroksialkil, alkenil izborno supstituisan sa alkoksikarbonil, alkinil, -S02-alkil, alkoksi izborno supstituisan sa jednom trimetilsilil grupom, gde
gde je R8vodonik, C1-C4alkil, C1-C4alkanoil, fenil Ci-C4alkil i fenil Ci-C4alkanoil;
gde je R9CrC4 alkil, CrC4 alkanoil, fenil CrC4alkil, piridil, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil i fenil CrC4 alkanoil.
Oblik A65. Jedinjenja na osnovu oblika A64, gde
R5 je Ci-C6alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno fenil d-C4 alkoksikarbonil, NH2, mono CrC4 alkilamino, di Ci-C4alkilamino, halogen, - C(0)NH2, -C(0)NH(CrC6 alkil) gde je alkil izborno supstituisan sa OH, NH2ili metoksi, -C(0)N(CrC6alkil) (Ci-C6alkil) gde je svaki alkil izborno supstituisan sa OH, NH2ili metoksi, CrC4 alkoksikarbonil i -Ci-C4alkanoil, ili
R5je CrC4 alkoksi, CrC4 alkil, Ci-C4alkoksikarbonil, amino, CrC4 hidroksialkil, C2-C4alkenil izborno supstituisan sa CrC4 alkoksikarbonil, C2-C4alkinil,
-S02-CrC4alkil, ili CrC4 alkoksi.
Oblik A66. Jedinjenje sledeće formule
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde
Rije halogen, N02, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, CN, aril, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkil, ili arilalkanoil,
gde je aril deo u arilalkoksi, arilalkil i arilalkanoil nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, (CrC4) alkil, (CrC4) alkoksi, nitro, CN, haloalkil, haloalkoksi ili C02R;
gde je alkil deo u alkil, hidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil i arilalkanoil grupama nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, CrC4 alkoksi, CrC4 alkoksikarbonil, ili spirociklopropil;
R2je aril, heteroaril, arilalkenil, arilalkoksi, ariloksialkil, arilalkil, OH, alkinil, ariloksi, ariloksialkil, ariltioalkoksi, alkoksi, -OC(0)NH(CH2)naril, OC(0)N(alkil)(CH2)naril, -OS02aril, alkil, alkoksialkoksi, NR8R9, ili C02H, gde
nje 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6)alkil-N(R)-CO2R30, alkoksi, alkoksikarbonil, CN, NR6R7, haloalkil, haloalkoksi, alkil, heteroaril, heteroarilalkil, NR6R7-(CrC6alkil)-, fenil, -S02-fenil gde su fenil grupe izborno supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen ili N02; ili -OC(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, alkil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, -S02-alkil, OH, hidroksialkil, -(Ci-C4)alkil-C02-alkil, heteroarilalkil, alkanoil, arilalkil, arilalkoksi, ili arilalkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, alkoksi, heterocikloalkil, OH, SH, C3-C6cikloalkil, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -O-alkanoil, alkil, haloalkil, ili haloalkoksi; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4alkil, Ci-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi CrC4 alkil, ili halogen;
R u svakom slučaju je nezavisno H ili Ci-C6alkil;
R30je CrC6alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C6cikloalkil;
R4je H, alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)alkoksi, ili -
NR6R7, arilalkoksi, arilalkil, hidroksialkil, haloalkil, alkoksi, karboksaldehid, C02H, alkoksialkil, ili alkoksialkoksi, gde je
aril deo u arilalkoksi, arilalkil je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, haloalkil, ili haloalkoksi; i
R5je H, arilalkil, alkil, aril, alkoksi, heterocikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, -alkil-S-aril, -alkil-S02-aril, -(CrC4)alkil-C(0)-heterocikloalkil, -S02-aril, ili heteroaril, gde je
svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, aril, arilalkoksi, tioalkoksi, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, OH, C02H, CN, amidinooksim, -NR8R9, NR6R7-(CrC6 alkil)-, -C(O) NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, amidino, hidroksialkil, -S02alkil,
-S02H, -S02NR6R7, -NR6R7, alkanoil gde je alkil deo izborno supstituisan sa OH, halogenom ili alkoksi, haloalkil, -(d-C4 alkil)-NR15C(0)NRi6Ri7, -(CrC4alkil)-NR15C(0)R18, -0-CH2-0, -0-CH2CH2-0-, ili haloalkoksi; gde
R8je u svakom slučaju nezavisno vodonik, alkil, alkanoil, arilalkil i arilalkanoil gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, alkoksi, alkoksikarbonil, halogen, ili haloalkil; i
R9je u svakom slučaju nezavisno alkil, alkanoil, arilalkil, cikloalkil, alkenil, heteroaril, cikloalkilalkil, arilalkanoil, -S02-fenil i aril gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, alkoksi, alkoksikarbonil, halogen, ili haloalkil;
R15je H ili C-|-C6 alkil;
R-I6i R17su nezavisno H ili CrC8 alkil; ili
Ri6, Ri7 i azot za koga su vezani formiraju morfolinil prsten; i
R-isje CrC6alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C6) alkanoil, CrC6hidroksialkil, Ci-C6alkoksi, Ci-C6alkoksi Ci-C6alkil; amino Ci-C6alkil, mono ili dialkilamino C1-C6alkil.
U ovom obliku poželjno je da:
R6i R7nisu istovremeno OH;
R6i R7nisu istovremeno -S02(CrC6 alkil);
kada je R2OH, R4je metil i R5je fenil, tada Rinije acetil; i R4i R5nisu istovremeno vodonik.
Oblik A71. Jedinjenja na osnovu oblika A66 gde
Rije halogen, CrC6 alkil, fenil, karboksaldehid, CrC6hidroksialkil, fenil Ci-C6alkoksi, fenil CrC6 alkil, CN, Ci-C6alkanoil, CrC6alkoksi, CrC6alkoksi Ci-C6alkil, C1-C6haloalkil, ili fenil CrC6 alkanoil,
gde su prethodno navedene fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, nitro, CN, C-1-C4 haloalkil, CrC4 haloalkoksi ili C02H;
gde su prethodno navedene alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, metoksi ili etoksi,
R2je fenilalkoksi, OH, feniloksi, feniloksi (CrCe) alkil, feniltio (C1-C4) alkoksi, alkoksi, alkenil, fenetil, -OC(0)NH(CH2)nfenil, -OC(0)N(alkil)(CH2)nfenil, alkil, alkoksialkoksi, NR8R9, piridil, pirimidil, piridazil, pirazolil, imidazolil, pirolil, tetrahidrohinolinil, amino, tetrahidroizohinolinil, tetrazolil, pirazinil, benzimidazolil, triazinil, tetrahidrofuril, piperidinil, heksahidropirimidinil, tiazolil, tienil, ili C02H, gde
nje 0, 1, 2, ili 3;
gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(CrC6)alkil-N(R)-CO2R30, haloalkil, haloalkoksi, alkil, tienil, piridil, ili fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 halogena;
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, alkil, alkoksi, alkoksialkil, hidroksialkil, alkoksikarbonil, -(CrC4)alkil-C02-alkil, alkanoil, fenilalkil, fenilalkoksi, ili fenilalkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, alkoksi, NH2, NH(CrC6alkil), N(Cr C6alkil) (CrC6alkil), alkil, CF3ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, ili halogen;
R4je H, alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R3o)C(0)-(Ci-C6)alkoksi, ili - NR6R7, fenilalkoksi, fenilalkil, hidroksialkil, karboksaldehid, haloalkil, alkoksi, alkoksialkil, ili alkoksialkoksi, gde su
Prethodno navedene fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, haloalkil, ili haloalkoksi; i
R5je benzil, fenetil, (CrC6) alkil, fenil, naftil, alkoksi, piperidinil, pirolidinil, imidazolidinil, piperazinil, izohinolinil, tetrahidroizohinolinil, indolil, 1 H-indazolil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazinil, piperidinil (d-Ce) alkil, pirolidinil (CrC6) alkil, imidazolidinil (d-d) alkil, piperazinil (CrC6) alkil, piridil (CrC6) alkil, pirimidil (CrC6) alkil, piridazil (Ci-C6), pirazinil (C-i-C6) alkil, izohinolinil (Ci-C6) alkil, tetrahidroizohinolinil (CrCe) alkil, indolil (Ci-C6) alkil, ili 1 H-indazolil (CrC6) alkil i gde
je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, hidroksialkil, fenilalkoksi, tioalkoksi, alkoksikarbonil, fenilalkoksikarbonil, OH, C02H, CN, amidinooksim, NR8R9, NR6R7-(CrC4 alkil)-, - C(0)NR6R7, amidino, piperazinil, morfolinil, -S02(CrC6) alkil, -S02NH2, -S02NH(d-C6) alkil, -S02N(Ci-C6) alkil (Ci-C6) alkil, haloalkil, ili haloalkoksi.
U ovom obliku, poželjno je da kada je R2OH, R4je metil i R5je fenil, tada Rinije acetil; i
R4i R5nisu istovremeno vodonik.
Oblik A72. Jedinjenja na osnovu oblika A71, gde
Rije halogen, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, fenilalkoksi, fenil, benzil, fenetil, fenpropil, fenbutil, CN, (C2-C6) alkanoil, haloalkil ili fenilkofenilCH2CO-, fenilCH2CH2CO-,
gde su prethodno navedene fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, (CrC4) alkil, (C1-C4) alkoksi, nitro, CN, haloalkil, haloalkoksi ili C02H;
gde su prethodno navedene alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, metoksi ili etoksi,
R2je benziloksi, fenetiloksi, fenpropiloksi, OH, feniloksi, feniloksi (CrC6) alkil, feniltio (CrC4) alkoksi, NR8R9, (CrC4) alkil, alkinil, fenetil, -OC(0)NH(CH3)CH2fenil, alkoksialkoksi, piridil, pirimidil, piridazil, pirazolil, imidazolil, pirolil, pirazinil, piperidinil, heksahidropirimidinil, benzimidazolil, ili tienil, gde
gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6)alkil-N(R)-C02R3o, CF3, OCF3, (CrC4) alkil, tienil, piridil, ili fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 halogena;
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, (CrCe) alkil, (CrCe) alkoksi, (d-C6)alkoksi (CrC6) alkil, (CrCe) alkoksikarbonil, hidroksi (CrC6) alkil, -(CrC4)alkil-C02-alkil, (CrC6) alkanoil, fenil (CrC6) alkil, fenil (CrC6) alkoksi, ili fenil (CrC6) alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, (CrC6) alkoksi, NH2, OH, SH, C3-C6cikloalkil, (CrC6) alkil, CF3ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi Ci-C4alkil, ili halogen;
R4je H, alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R3o)C(0)-(CrC6)alkoksi, ili - NR6R7, benziloksi, fenetiloksi, fenpropiloksi, benzil, fenetil, fenpropil, hidroksialkil, halo (CrC4) alkil, karboksaldehid, alkoksi, alkoksialkil, ili alkoksialkoksi, gde su
prethodno navedene fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, CF3, ili OCF3; i
R5je benzil, fenetil, fenpropil, fenbutil, (CrC6) alkil, fenil, piperidinil, pirolidinil, imidazolidinil, piperidinil (CrC6) alkil, pirolidinil (CrC6) alkil, imidazolidinil (CrC8) alkil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazinil, piridil (CrC6) alkil, pirimidil (CrC6) alkil, piridazil (CrC6) alkil, ili pirazinil (CrC6) alkil gde
je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, haloalkil, NR8R9, NR6R7-(CrC4alkil)-, karboksaldehid, morfolinil, S02NH2, S02NH(alkil), -S02N(alkil)(alkil), alkoksi, hidroksialkil, benziloksi, tioalkoksi, OH, C02H, CN, -C02(CrC5alkil), fenilalkoksikarbonil, amidinooksim, amidino, -C(0)NR6R7, CF3, CF2CF3, CICH2, ili OCF3.
U ovom obliku, poželjno je da kada je R2OH, R4je metil i R5je fenil, tadaRtnije acetil.
Oblik A73. Jedinjenja na osnovu oblika A72, gde
Rije halogen, alkil, karboksaldehid, hidroksi (C1-C4) alkil, fenilalkoksi, benzil, fenetil, -C(0)CH3, fenilCO-, ili fenilCH2CO-,
gde su prethodno navedene fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, nitro, CN, CF3ili OCF3;
gde su prethodno navedene alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, metoksi ili etoksi;
R2je benziloksi, fenetiloksi, fenpropiloksi, OH, feniloksi, feniloksi (Ci-C6) alkil, fenetil, NR8R9, -S-benzil, ili (CrC4) alkil, gde
je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6)alkil-N(R)-CO2R30, CF3, OCF3, alkil, tienil, ili piridil;
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, (C1-C6) alkil, (CrCe) alkoksi, (d-C6)alkoksi (CrC6) alkil, (d-Ce) alkoksikarbonil, hidroksi (CrC6) alkil, -(Crd)alkil-C02-alkil, (d-C6) alkanoil, fenil (CrC6) alkil, fenil (d-d) alkoksi, ili fenil (d-d) alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, (d-d) alkoksi, NH2, OH, SH, C3-C6cikloalkil, (d-d) alkil, CF3ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno d-d alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, ili halogen;
R4je H, alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(CrC6)alkoksi, ili - NR6R7, benziloksi, fenetiloksi, fenpropiloksi, benzil, ili hidroksialkil, gde su
prethodno navedene fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, CF3, ili OCF3; i
R5je benzil, fenetil, fenpropil, fenbutil, (CrC6) alkil, fenil, piridil, pirazinil, pirimidinil, pirazinil (Ci-C6) alkil, pirimidinil (Ci-C6) alkil, ili piridil (CrC6) alkil, gde
je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, haloalkil, morfolinil, -S02(Ci-C6) alkil, S02NH2, S02NH(Ci-C6), -S02N(Ci-C6)(Ci-C6), (C1-C4) alkoksi, fenil (C1-C4) alkoksi, tio (CrC4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, OH, C02H, CN, amidinooksim, amidino, NR8R9, NR6R7-(C-|-C4 alkil)-, hidroksialkil, CONR6R7, CF3ili OCF3.
Oblik A74. Jedinjenja na osnovu oblika A73, gde
R-i je halogen, alkil, karboksaldehid, ili hidroksialkil,
R2je benziloksi, fenetiloksi, fenpropiloksi, OH, feniloksi, feniloksi (C1-C6) alkil, fenetil, feniltioalkoksi, ili (CrC6) alkil, gde
je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6)alkil-N(R)-C02R3o, CF3, OCF3, alkil, tienil, ili piridil;
Fmje H, alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(Ci-C6)alkoksi, ili - NR6R7, benziloksi, ili fenetiloksi, gde su
prethodno navedene fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, hidroksi, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, nitro, CF3, ili OCF3; i
R5je benzil, fenetil, (CrC6) alkil, indazolil, ili piridil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno (Ci-C4) alkil, halogen, OH, C02H, CN, (CrC4) alkoksi, -C(0)pirolidin, -S02(CrC6) alkil, benziloksi, C02(CrC5alkil), amidino, tio (CrC4) alkoksi, amidinooksim, CF3, NRsRg, NR6R7-(Cr C4alkil)-, CONR6R7, ili OCF3.
Oblik A75. Jedinjenja na osnovu oblika A74,
gde
Rije hloro, bromo, jodo, metil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil; i
R5 je benzil, fenetil, fenpropil, fenil, ili piridil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno alkil, OH, halogen, alkoksi, NH2, NH(Ci-C6) alkil, N(CrC6) alkil (Ci-C6) alkil, NR8R9, NReR7-(CrC6alkil)-, CONR6R7i amidinooksim; gde
R6i R7su nezavisno H, C1-C4alkil, Ci-C6alkanoil, gde su alkil i alkanoil grupe izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno OH, halogen, ili C3-C7ciklopropil.
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, ili halogen.
Oblik A76. Jedinjenja na osnovu oblika A75, gde
R2je benziloksi, fenetil, feniloksi (C1-C6) alkil, ili fenetiloksi, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6)alkil-N(R)-C02R3o, CF3, OCF3, ili (CrC4) alkil.
Oblik A77. Jedinjenja na osnovu oblika A66, gde
R5 je benzil, fenetil, tienil (Ci-C6alkil), piperidinil (CrC6) alkil, pirolidinil (CrC6) alkil, imidazolidinil (Ci-C6) alkil, piperazinil (CrC6) alkil, piridil (Ci-C6) alkil, pirimidil (Ci-C6) alkil, piridazil (CrCe) alkil, pirazinil (CrC6) alkil, izohinolinil (CrC6) alkil, tetrahidroizohinolinil (Ci-C6) alkil, indolil (CrC6) alkil ili 1 H-indazolil (CrC6) alkil, gde
je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno (CrC6) alkil, halogen, (CrC8) alkoksi, (CrCe) hidroksialkil, fenil (CrCe) alkoksi, (CrC6) tioalkoksi, (CrC6) alkoksikarbonil, fenil (CrCe) alkoksikarbonil, OH, C02R, CN, amidinooksim, -NR8R9, -NR6R7, ReR7N-(CrCe alkil)-, -C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, amidino, piperazinil, morfolinil, -S02(CrC6) alkil, -S02NH2, - S02NH(CrC6) alkil, -S02N (CrC6) alkil (CrC6) alkil, (C1-C4) haloalkil, -(CrC4alkil)-NRi5C(0)NR16Ri7, -(C1-C4alkil)-NRi5C(0)Ri8, -0-CH2-0, -0-CH2CH2-0-, ili (C1-C4) haloalkoksi; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, (CrC6) alkil, (CrCe) alkoksi, (Cr C6)alkoksi (CrC6) alkil, (CrC6) alkoksikarbonil, (CrC6) hidroksialkil, -(C1-C4)alkil-
C02-alkil, (d-d) alkanoil, fenil (d-d) alkil, fenil (d-d) alkoksi, ili fenil (d-d) alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, (d-d) alkoksi, NH2, OH, SH, C3-C6cikloalkil, NH(C1-C6alkil), N(d-C6 alkil) (Ci-C6alkil), (d-C4) alkil, CF3ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno d-d alkil, hidroksi, hidroksi d-d alkil, ili halogen; i
R18je CrC6 alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-Ce) alkanoil, d-C6 hidroksialkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkoksi C1-C6alkil; amino C1-C6alkil, mono ili dialkilamino d-d alkil.
U ovom obliku, poželjno je da R6i R7nisu istovremeno OH; i
R6i R7nisu istovremeno -S02(Ci-C6alkil).
Oblik A78. Jedinjenja na osnovu oblika A77,
gde
Rije halogen, metil, etil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, ili karboksaldehid;
R2 je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (CrC6) alkil, ili fenil (Ci-C4) tioalkoksi, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, (CrCe) alkil-N(R)-CO2R30, NR6R7, (d-d) haloalkil, (d-d) haloalkoksi, (d-C6) alkil, ili piridil; i
R4je H, (d-d) alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)-(CrC6)alkoksi ili -NR6R7, ili hidroksi (d-d) alkil.
Oblik A79. Jedinjenja na osnovu oblika A78, gde
R5 je benzil, ili fenetil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno (CrCe) alkil, halogen, (d-C6) alkoksi, (CrCe) hidroksialkil, fenil (d-d) alkoksi, (CrCe) tioalkoksi, (CrCe) alkoksikarbonil, fenil (d-C6) alkoksikarbonil, OH, C02H, CN, amidinooksim, NR8R9, NReR/^d-d alkil)-, - C(0)NR6R7, -(d-d alkil)-C(0)NR6R7, amidino, piperazinil, morfolinil, -S02(CrC6) alkil, -SO2NH2, -S02NH(CrC6) alkil, -S02N (d-C6) alkil (d-C6) alkil, (d-d) haloalkil, -(CrC4alkil)-NR15C(0)Ri8, -0-CH2-0, -0-CH2CH2-0-, ili (C1-C4) haloalkoksi; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, (C-i-C6) alkil, (CrC6) alkoksi, (d-C6)alkoksi (d-d) alkil, (CrC6) alkoksikarbonil, (Ci-C6) hidroksialkil, -(CrC4)alkii-C02-alkil, (Ci-C6) alkanoil, fenil (Ci-C6) alkil, fenil (Ci-C6) alkoksi, ili fenil (Ci-C6) alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, (d-d) alkoksi, NH2, OH, SH, C3-C6cikloalkil, NH(Ci-C6alkil), N(d-d alkil) (d-C6 alkil), (d-d) alkil, CF3ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno Crd alkil, hidroksi, hidroksi d-d alkil, ili halogen; i
R-is je d-d alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C6) alkanoil, C1-C6hidroksialkil, d-C6 alkoksi, d-C6 alkoksi CrC6alkil; amino CrC6alkil, ili mono ili dialkilamino C1-C6alkil.
U ovom obliku, poželjno je da R6i R7nisu istovremeno OH; i
R6i R7nisu istovremeno -S02(d-C6alkil).
Oblik A80. Jedinjenja na osnovu oblika A79, gde
R5 je benzil, ili fenetil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno d-d alkil, -C(0)NR6R7, -(d-C4 alkil)-C(0)NR6R7, NR8R9, halogen, d-C6 alkoksi, C02H, -(d-d alkil)-C02H, (d-d) tioalkoksi, amidinooksim, d-d alkoksikarbonil, -(C1-C4alkil)-d-d alkoksikarbonil, CrC6hidroksialkil, -(d-d alkil)-CN, CN, fenil d-d alkoksi, OH, d-C4 haloalkil, d-d haloalkoksi, NR6R7-(Cr C6 alkil)-, -(d-d alkil)-NRi5C(0)R18, amidinooksim, -S02(CrC6alkil), -0-CH2-0, -O-CH2CH2-0-, fenil CrC4 alkoksi, ili fenil; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, OH, d-d alkil, amino d-d alkil, NH(CrC6 alkil) alkil, N(CrC6alkil)(d-C6 alkil) d-d alkil, (d-d) hidroksialkil, CrC6alkoksi d-d alkil, -S02(Ci-C6alkil), gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, CrC4 alkoksi, d-C4 alkil, OH, CF3, ili OCF3;
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, ili morfolinil, tiomorfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, ili halogen,
R18je C1-C6alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C6) alkanoil, Ci-C6hidroksialkil, C1-C6alkoksi, CrC6alkoksi Ci-C6alkil; amino CrC6alkil, mono ili dialkilamino CrC6 alkil.
U ovom obliku, poželjno je da R6i R7nisu istovremeno OH; i
R6i R7nisu istovremeno -S02(Ci-C6alkil).
Oblik A81. Jedinjenja na osnovu oblika A80, gde
R5je benzil, ili fenetil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno CrC6 alkil, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7lhalogen, CrC6 alkoksi, C02H, -(CrC4 alkil)-C02H, CrC6 tioalkoksi, amidinooksim, CrC6 alkoksikarbonil, -(C1-C4alkil)-CrC6alkoksikarbonil, C-i-C6 hidroksialkil, -(CrC4alkil)-CN, CN, fenil Ci-C6alkoksi, OH, C1-C4haloalkil, CrC4haloalkoksi, NR6R7-(Cr C6alkil)-, NR8R9, -(CrC4alkil)-NR15C(0)R18, amidinooksim, -S02(CrC6alkil), -O-CH2-0, -0-CH2CH2-0-, fenil C1-C4alkoksi, ili fenil; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, OH, Ci-C6alkil, amino CrC6alkil, NH(Ci-C6alkil) alkil, N(Ci-C6alkil)(CrC6alkil) CrC6alkil, (CrC6) hidroksialkil, CrC6alkoksi Ci-C6alkil, -S02(C1-C6alkil), gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi, CrC4alkil, OH, CF3, ili OCF3; i
R18je CrC6alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C8) alkanoil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6alkoksi, CrC6alkoksi C1-C6alkil; amino C1-C6alkil, mono ili dialkilamino C1-C6alkil.
U ovom obliku, poželjno je da R6i R7nisu istovremeno OH; i
R6i R7nisu istovremeno -S02(CrC6 alkil).
Oblik A82. Jedinjenja na osnovu oblika A81, gde
R5je benzil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno Ci-C6alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, halogen, CrC6alkoksi,
C02H, Ci-C6tioalkoksi, d-C6 alkoksikarbonil, Ci-C6hidroksialkil, CN, OH, NR6R7-(CrC6 alkil)-, NR8R9, -S02(CrC6 alkil), ili benziloksi; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, OH, Ci-C6alkil, amino C1-C4alkil, NH(Ci-C6alkil) alkil, N(Ci-C6alkil)(Ci-C6alkil) CrC6alkil, (d-C6) hidroksialkil, d-d alkoksi CrC6alkil, -S02(C-i-C6 alkil), gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi, d-C4 alkil, OH, CF3, ili OCF3.
U ovom obliku, poželjno je da R6 i R7nisu istovremeno OH; i
R6i R7nisu istovremeno -S02(CrC6 alkil).
Oblik A83. Jedinjenja na osnovu oblika A82, gde
R5je benzil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno d-C6 alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, halogen, CrC6 alkoksi, CrC6 tioalkoksi, CrC6 alkoksikarbonil, Ci-C6hidroksialkil, CN, ili NR6R7-(CrC6 alkil)-, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, OH, d-C6 alkil, amino C1-C4alkil, NH(d-C6 alkil) alkil, N(d-C6alkil)(d-C6 alkil) d-C6alkil, (d-C6) hidroksialkil, ili d-C6 alkoksi C1-C6alkil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3.
U ovom obliku, poželjno je da R6i R7nisu istovremeno OH.
Oblik 84. Jedinjenja na osnovu oblika A83, gde
R5grupa je disupstituisana sa dve grupe koje su u meta položaju jedna u odnosu na drugu.
Oblik 86. Jedinjenja na osnovu oblika A80, gde
R5je benzil koji je izborno supstituisan sa 1,2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno d-C6 alkil, -C(0)NR6R7, -(d-C4 alkil)-C(0)NR6R7, NR8R9, NR6R7-(d-C6alkil)-, halogen, CrC6 alkoksi, C02H, -(d-C4alkil)-C02H, -(d-C4alkil)-d-C6alkoksikarbonil, -(C1-C4alkil)-CN, CN, fenil Ci-C6alkoksi, CF3, OCF3, -(C1-C4alkil)-NR15C(0)R18, amidinooksim, -0-CH2-0, -0-CH2CH2-0-, ili fenil; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, Ci-C6alkil, amino CrC6alkil, NH(Ci-C6alkil) alkil, N(Ci-C6alkil)(Ci-C6alkil) d-d alkil, d-d hidroksialkil, d-C4 alkoksi C1-C4alkil, ili OH, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, d-C4 alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3; i
Risje Ci-d alkil, d-C6 hidroksialkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkoksi d-d alkil; amino Ci-C6alkil, mono ili dialkilamino Ci-d alkil.
U ovom obliku, poželjno je da R6i R7nisu istovremeno OH.
Oblik A87. Jedinjenja na osnovu oblika A80, gde
R5je benzil, ili fenetil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno CrC6alkil, -C(0)NR6R7, -(d-d alkil)-C(0)NR6R7, halogen, d-d alkoksi, C02H, -(C1-C4alkil)-C02H, (CrCe) tioalkoksi, amidinooksim, d-d alkoksikarbonil, -(d-d alkil)-d-C6 alkoksikarbonil, d-d hidroksialkil, -(d-C4 alkil)-CN, CN, fenil d-C6alkoksi, OH, d-d haloalkil, d-d haloalkoksi, NR8R9, NR6R7-(CrC6 alkil)-, -(d-d alkil)-NRi5C(0)R18, amidinooksim, -S02(d-d alkil), -O-CH2-0, -0-CH2CH2-0-, fenil d-d alkoksi, ili fenil; gde
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, ili morfolinil, tiomorfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi d-d alkil, ili halogen,
Risje d-d alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-Ce) alkanoil, d-d hidroksialkil, d-d alkoksi, d-d alkoksi d-d alkil; amino d-C6 alkil, mono ili dialkilamino d-d alkil.
U ovom obliku, poželjno je da R6i R7nisu istovremeno OH; i
R6i R7nisu istovremeno -S02(d-d alkil).
Oblik A88. Jedinjenja na osnovu oblika A87, gde
R5je benzil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno d-d alkil, -C(0)NR6R7, -(d-d alkil)-C(0)NR6R7, halogen, d-d alkoksi,
C02H, C1-C4tioalkoksi, C1-C4alkoksikarbonil, CrC6 hidroksialkil, CN, OH, NR8R9, NR6R7-(Ci-C6 alkil)-, -S02(CrC6 alkil), ili benziloksi; i gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, OH, CrC6 alkil, amino Ci-C6alkil, NH(CrC6 alkil) alkil, N(CrC6 alkil)(Ci-C6alkil) Ci-C6alkil, Ci-C6hidroksialkil, d-C6 alkoksi C1-C6alkil, ili -S02(d-C6 alkil), gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, d-d alkoksi, d-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3.
U ovom obliku, poželjno je da R6i R7nisu istovremeno OH; i
R6i R7nisu istovremeno -S02(Ci-C6alkil).
Oblik A89. Jedinjenja na osnovu oblika A80, gde
R5je benzil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno CrC6alkil, -C(0)NR6R7, -(d-C4 alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7-(CrC6alkil)-, NR8R9, halogen, d-d alkoksi, CrC4 tioalkoksi, C1-C4alkoksikarbonil, C-i-C6 hidroksialkil, ili CN; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, OH, CrC6alkil, amino CrC6alkil, NH(d-C6alkil) alkil, N(d-C6alkil)(d-C6 alkil) d-C6alkil, (d-C6) hidroksialkil, ili d-C6 alkoksi C1-C6alkil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi, CrC4 alkil, OH, CF3, ili OCF3.
U ovom obliku, poželjno je da R6i R7nisu istovremeno OH.
Oblik A90. Jedinjenja na osnovu oblika A89, gde
R5grupa je disupstituisana sa dve grupe koje su u meta položaju jedna u odnosu na drugu.
Oblik A91. Jedinjenja na osnovu oblika A78, gde
R5je fenil, koji je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno CrC4 alkil, -C(0)NR6R7, NR6R7(Ci-C6alkil), NR8Rg, CrC6 hidroksialkil, halogen, Ci-C4alkoksi, C02H, OH, CrC6 alkoksikarbonil, karboksaldehid, C1-C4haloalkil, -(d-C4 alkil)-NR15C(0)NRi6Ri7, -(d-C4 alkil)-NR15C(0)Ri8; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, OH, d-d alkil, amino CrC6alkil, NH(CrC6 alkil) alkil, N(d-d alkil)(CrC6alkil) CrC6 alkil, (d-d) hidroksialkil, CrC6 alkoksi d-d alkil, -S02(CrC6 alkil), -S02NH2, -S02NH(Ci-Cialkil), -S02N(d-C6alkil) (Ci-C6alkil), ili CrC6 alkanoil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi, d-C4 alkil, OH, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, ili halogen,
R15je H ili CrC6 alkil;
R16i R17su nezavisno H ili CrCe alkil; ili
R16, R17i azot za koga su vezani formiraju morfolinil prsten;
Risje d-C6 alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C6) alkanoil, d-d hidroksialkil, d-d alkoksi, d-d alkoksi d-d alkil; amino d-d alkil, mono ili dialkilamino d-d alkil.
U ovom obliku, poželjno je da R6i R7nisu istovremeno OH.
Oblik A92. Jedinjenja na osnovu oblika A91, gde
R5je fenil, koji je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno C1-C4alkil, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, NR6R7, NR6R7(CrC6 alkil), NR8R9, Ci-d hidroksialkil, halogen, d-d alkoksi, C02H, OH, d-d alkoksikarbonil, karboksaldehid, CrC4haloalkil, -(d-d alkil)-NR15C(0)NRi6Ri7, -
(d-d alkil)-NR15C(0)Ri8; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, OH, d-d alkil, amino d-d alkil, NH(CrC6 alkil) alkil, N(d-C6 alkil)(d-d alkil) d-d alkil, (d-d) hidroksialkil, d-C6alkoksi d-d alkil, -S02(d-C6 alkil), -S02NH2, -S02NH(d-Cialkil), -S02N(d-C6 alkil) (d-d alkil), ili d-d alkanoil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, d-d alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3;
Risje H ili d-d alkil;
R16i R17su nezavisno H ili d-d alkil; ili
R-i6>R17 i azot za koga su vezani formiraju morfolinil prsten;
R-isje C1-C6alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C6) alkanoil, CrC6hidroksialkil, Ci-C6alkoksi, CrC6 alkoksi C-i-C6 alkil; amino Ci-C6alkil, mono ili dialkilamino CrC6alkil.
Oblik A93. Jedinjenja na osnovu oblika A92,
gde
Rije halogen, metil, etil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, ili karboksaldehid;
R2je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (CrCe) alkil, ili fenil (C1-C4) tioalkoksi, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(CrCe) alkil-N(R)-C02R3o, NR6R7, (C1-C4) haloalkil, (C1-C4) haloalkoksi, (CrC6) alkil, piridil ili NR6R7-(CrC6alkil)-; i
R4je H, (C1-C4) alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(Cr C6)alkoksi ili -NR6R7, ili hidroksi (C1-C4) alkil.
Oblik A94. Jedinjenja na osnovu oblika A93, gde
R5je fenil, koji je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno CrC6 alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7) -NR6R7(CrC6 alkil), Cr C6hidroksialkil, halogen, C1-C4alkoksi, C02H, OH, CrC6alkoksikarbonil, karboksaldehid, C1-C4haloalkil, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, OH, CrC6alkil, amino CrC6 alkil, NH(CrC6alkil) alkil, N(CrC6alkil)(CrC6alkil) CrC6 alkil, (CrC6) hidroksialkil, CrC6alkoksi CrC6alkil, -S02(CrC6alkil), -S02NH2, -S02NH(CrCi alkil), -S02N(CrC6 alkil) (C1-C6alkil), ili C1-C6alkanoil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3.
Oblik A101. Jedinjenja na osnovu oblika A66, gde
R5je tienil (CrC6alkil), piperidinil (CrC6) alkil, pirolidinil (CrC6) alkil, imidazolidinil (CrC6) alkil, piperazinil (CrC6) alkil, piridil (CrCe) alkil, pirimidil (CrCe) alkil, piridazil (d-d) alkil, pirazinil (CrC6) alkil, izohinolinil (Ci-C6) alkil, tetrahidroizohinolinil (CrC6) alkil, indolil (d-d) alkil, 1 H-indazolil (CrCe) alkil, dihidroindolonil (Ci-C6alkil), indolinil (CrC6 alkil), dihidroizoindolil (Ci-C6alkil), dihidrobenzimidazolil (Ci-C6alkil), ili dihidrobenzoimidazolonil (CrC6alkil), gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno (d-C6) alkil, halogen, (CrC6) alkoksi, (CrC6) hidroksialkil, fenil (d-d) alkoksi, (d-C6) tioalkoksi, (Ci-C6) alkoksikarbonil, fenil (d-d) alkoksikarbonil, OH, C02H, CN, amidinooksim, NR8R9, NR6R7-(CrC6 alkil), -C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7) amidino, piperazinil, morfolinil, -S02(CrC6) alkil, -S02NH2, -S02NH (CrC6) alkil, - S02N (d-d) alkil (CrC6) alkil, (d-C4) haloalkil, -(d-C4 alkil)-NR15C(0)NR16R17, -
(d-C4 alkil)-NR15C(0)R18, -0-CH2-0-, -0-CH2CH2-0- ili (d-d) haloalkoksi; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, (d-C6) alkil, (CrC6) alkoksi, (d-d) alkoksi (d-C6) alkil, (d-d) alkoksikarbonil, (d-C6) hidroksialkil, -(d-d) alkil-C02-(d-C6) alkil, (CrC6) alkanoil, fenil (Ci-C6) alkil, fenil (d-C6) alkoksi, ili fenil (d-C6) alkanoil, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, (CrC4) alkoksi, OH, SH, C3-C6cikloalkil, NH2, NH(d-C6 alkil), N(d-C6alkil) (d-C6alkil), (CrC4) alkil, CF3ili OCF3; ili
Rq, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkil, hidroksi, hidroksi Ci-C4alkil, ili halogen; i
Risje Ci-C6alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C6) alkanoil, CrC6hidroksialkil, Ci-C6alkoksi, d-C6alkoksi Ci-C6alkil; amino CrCe alkil, mono ili dialkilamino d-d alkil.
U ovom obliku, poželjno je da R6 i R7nisu istovremeno OH; i
R6i R7nisu istovremeno -S02(d-d alkil).
Oblik A102. Jedinjenja na osnovu oblika A101,
gde
Rije halogen, metil, etil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, ili karboksaldehid;
R2 je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi '(CrCe) alkil, ili fenil (C1-C4) tioalkoksi, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6) alkil-N(R)-C02R3o, NR8R7, (C1-C4) haloalkil, (CrC4) haloalkoksi, (CrC6) alkil, piridil ili NR6R7-(CrC6 alkil)-; i
R4je H, (CrC4) alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R3o)C(0)-(CrCe)alkoksi ili -NR6R7, ili hidroksi (CrC4) alkil.
Oblik A103. Jedinjenja na osnovu oblika A102, gde
R5 je tienil (CrC6alkil), indolil (CrC6) alkil, piridinil (CrC6 alkil), piperazinil (Cr C6alkil), ili pirazinil (CrC6 alkil), gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4hidroksialkil, halogen, -C(0)NR6R7, -(Cr C4alkil)-C(0)NR6R7, CrC6 alkoskiakrbonil, -NR6R7, NR6R7-(CrC6alkil)-, haloalkil, CrC6alkanoil,
R6i R7su svakom slučaju nezavisno H, C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili CrC4alkoksi; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi CrC4 alkil, ili halogen.
Oblik A104. Jedinjenja na osnovu oblika A103, gde
R5 je tienil (CrC6alkil), indolil (CrC6) alkil, piridinil (CrC6) alkil, piperazinil (Cr C6) alkil, ili pirazinil (C1-C6alkil).
Oblik A105. Jedinjenja na osnovu oblika A103, gde
R4je H, metil, etil, ili -CH2OH;
R5je piridinil (CrC6 alkil), ili pirazinil (CrCe alkil), gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1,2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4 alkil, d-C4 hidroksialkil, halogen, -C(0)NR6R7, -(d-C4 alkil)-C(0)NR6R7, CrC6 alkoskiakrbonil, -NR6R7, NR6R7-(CrC6alkil)-, CF3, CrC6 alkanoil, gde
R6i R7su svakom slučaju nezavisno H, C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili C1-C4alkoksi; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, ili halogen.
Oblik A106. Jedinjenja na osnovu oblika A105, gde
R4je H, alkil supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02R, - C02-(C1-C6) alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R3o)C(0)-(CrC6)alkoksi, ili - NR6R7.
Oblik A112. Jedinjenja na osnovu oblika 16,
gde
Ri je halogen, ili metil;
R2je benziloksi, koji je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6) alkil-N(R)-CO2R30, CF3, OCF3, ili (C1-C4) alkil; i
R4 je H, metil, etil, -CH2OH, -CH2C02-(CrC4 alkil), ili C2hidroksialkil.
Oblik A113. Jedinjenja na osnovu bio kog od oblika A85, A95, A97, A98, A99, 16 ili 17,
gde
Ri je halogen, ili metil;
R2je benziloksi, koji je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(CrC6) alkil-N(R)-CO2R30, CF3, OCF3, ili (CrC4) alkil; i
R4je alkil supstituisan sa jednom grupom koja je C02R, -C02-(Ci-Ce) alkil, - C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R3o)C(0)-(CrC6)alkoksi, ili -NR6R7.
Oblik A114. Jedinjenja na osnovu oblika A66, gde
R5je izohinolinil (CrC6 alkil), tetrahidroizohinolinil (C1-C6alkil), 1 H-indazolil (Ci-C6alkil), dihidroindolonil (Ci-C6alkil), indolinil (CrC6 alkil), dihidroizoindolil (Ci-C6alkil), dihidrobenzimidazolil (C1-C6alkil), dihidrobenzoimidazolonil (C1-C6alkil), gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno alkil, alkoksi, halogen, CrC6alkoksikarbonil, alkanoil izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine OH, NH2„ NH(Ci-C6alkil) i N(CrC6alkil) (CrC6 alkil), -C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7-(CrC6 alkil), - NR6R7, ili S02H; ili
piperidinil C1-C4alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, Ci-C4alkoksi, halogen, -C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7-(CrC6 alkil), ili -NR6R7, ili CrC6alkoksikarbonil.
Oblik A115. Jedinjenja na osnovu oblika A114, gde
R5 je izohinolinil (C1-C6alkil), piperidinil C1-C4alkil, tetrahidroizohinolinil (C1-C4alkil), 1 H-indazolil (CrC4 alkil), dihidroindolonil (C1-C4alkil), indolinil (CrC4alkil), dihidroizoindolil (CrC4 alkil), dihidrobenzimidazolil (C1-C4alkil), ili dihidrobenzoimidazolonil (CrC4alkil).
Oblik A116. Jedinjenja na osnovu oblika A114, gde
Rsje piperidinil CrC4 alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4alkil, C-1-C4 alkoksi, halogen, ili CrC6alkoksikarbonil.
Oblik A117. Jedinjenja na osnovu oblika A66, gde
R5 je pirimidil, indolinil, indolil, 1 H-izoindolil, izohinolinil, tetrahidroizohinolinil, benzimidazolil, dihidro-1H-benzimidazolil, pirolil, imidazolil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C6alkoksikarbonil, CrC4tioalkoksi, gde je svaka od njih nesuptituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno -C(0)NRsR7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7-(CrC6alkil), -NR6R7, alkil, alkoksi, halogen, d-C6alkoksikarbonil, ili alkanoil izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine OH, NH2, NH(Ci-C6alkil) i N(Ci-C6alkil) (CrC6alkil) i S02H; ili
piridil, pirazolil, izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno - C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7-(CrC6alkil), -NR6R7, CrC4alkil, CrC4hidroksialkil, halogen, Ci-C6alkoksikarbonil, -NR6R7, NR6R7-(CrC6alkil)-, CF3, ili Cr C6alkoksikarbonil; gde
R6i R7su svakom slučaju nezavisno H, C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su izborno supstituisane sa CrC4 alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili CrC4alkoksi; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi CrC4 alkil, ili halogen.
Oblik A118. Jedinjenja na osnovu oblika A117, gde
R5je pirimidil, pirolil, imidazolil, ili pirazolil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1,2, ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane od Ci-C6alkoksikarbonil, C1-C4tioalkoksi, gde je svaka od njih nesuptituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno alkil, alkoksi, haogen, C-1-C6 alkoksikarbonil, -C(0)NReR7, -
(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7-(Ci-C6alkil), ili -NR6R7, ili CrC4 alkanoil izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine OH, NH2, NH(CrC6alkil) i N(CrC6alkil) (CrC6 alkil), ili S02H.
Oblik A119. Jedinjenja na osnovu oblika A117, gde
R5je piridil ili pirazolil, izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkil, CrC4hidroksialkil, halogen, -C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7-(CrC6alkil), ili -NR6R7, Ci-C6alkoksikarbonil, -NR6R7, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, CF3, CrC6alkanoil, gde
R6i R7su svakom slučaju nezavisno H, CrC6alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C-i-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili Ci-C4alkoksi; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi CrC4alkil, ili halogen.
Oblik A120. Jedinjenja na osnovu oblika A119, gde
R5je piridil ili pirazolil, izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4 alkil, C1-C4hidroksialkil, halogen, -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7-(CrC6 alkil), -NR6R7, CrC6alkoksikarbonil, CF3, Ci-C6alkanoil, gde
R6i R7su svakom slučaju nezavisno H, CrC6 alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili CrC4 alkoksi.
Oblik A121. Jedinjenja na osnovu oblika A119, gde
R5je piridil ili pirazolil, izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4 alkil, Ci-C4hidroksialkil, halogen, -C(0)NR6R7>-(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7-(CrC6alkil), -NR6R7, CrC6 alkoksikarbonil, CF3, CrC6alkanoil, gde
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi Ci-C4alkil, ili halogen.
Oblik A122. Jedinjenja na osnovu bilo kog od oblika A114, A115, A116, ili A117,
gde
Rtje halogen, metil, etil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, ili karboksaldehid;
R2je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (CrCe) alkil, ili fenil (CrC4) tioalkoksi, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(CrC6) alkil-N(R)-CO2R30, NR6R7, (CrC4) haloalkil, (CrC4) haloalkoksi, (CrC6) alkil, piridil ili NR6R7-(CrC6alkil)-; i
R4je H, (CrC4) alkil supstituisan sa jednom grupom koja je C02H, -C02-(Cr C6) alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(CrC6)alkoksi ili -NR6R7, ili hidroksi (CrC4) alkil.
Oblik A123. Jedinjenja na osnovu oblika A66, gde
F\5 je C-1-C6alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C-1-C4 alkoksikarbonil, ili halogen, ili
R5 je C1-C4alkoksi, etil, metil, ciklopropilmetil, cikloalkil, ili alkinil, ili
R5je C2-C6alkenil izborno supstituisan sa Ci-C4alkoksikarbonil ili cikloheksil grupom.
Oblik A124. Jedinjenja na osnovu oblika A123, gde
Rije halogen, metil, etil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, ili karboksaldehid;
R2je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (CrC6) alkil, ili fenil (C1-C4) tioalkoksi, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6) alkil-N(R)-C02R3o, NR6R7, (C1-C4) haloalkil, (CrC4) haloalkoksi, (CrC6) alkil, piridil ili NR6R7-(CrC6 alkil)-; i
R4je H, (CrC4) alkil supstituisan sa jednom grupom koja je C02H, -C02-(Cr C6) alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R3o)C(0)-(CrC6)alkoksi ili -NR6R7, hidroksi (CrC4) alkil; gde
R6i R7su svakom slučaju nezavisno H, CrC6 alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili CrC4 alkoksi; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi CrC4alkil, ili halogen.
Oblik A125. Jedinjenja na osnovu oblika A124, gde
R5je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, ili halogen, ili
R5je C1-C4alkoksi, etil, metil, ciklopropilmetil, cikloheksil, ciklopentil, C2-C6alkinil, ili
R5je C2-C6alkenil izborno supstituisan sa C1-C4alkoksikarbonil ili cikloheksil grupom.
Oblik A126. Jedinjenja na osnovu oblika A66, gde
R2je fenilalkinil, -OC(0)NH(CH2)naril, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril, -OS02(CrC6) alkil, -OS02aril, ili NR8R9, gde
nje 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
gde je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6)alkil-N(R)-CO2R30, alkoksi, alkoksiakrbonil, CN, NR6R7, haloalkil, haloalkoksi, alkil, heteroaril, heteroarilalkil, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, fenil, -S02-fenil gde su fenil grupe izborno supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen ili N02; ili -OC(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, alkil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, -S02-alkil, OH, hidroksialkil, -(C1-C4)alkil-C02-alkil, heteroarilalkil, alkanoil, arilalkil, arilalkoksi, ili arilalkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, alkoksi, heterocikloalkil, OH, NH2, C3-C6cikloalkil, NH (alkil), N (alkil) (alkil), -O-alkanoil, alkil, CrC4haloalkil, ili Ci-C4haloalkoksi; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4 alkil, CrC4 alkoksi, hidroksi, hidroksi C-i-C4 alkil, ili halogen;
Oblik A127. Jedinjenja na osnovu oblika A126, gde
Rije halogen, metil, etil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, ili karboksaldehid; i
R4je H, (C-i-C4) alkil supstituisan sa jednom grupom koja je C02H, -C02-(Cr C6) alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R3o)C(0)-(CrC6)alkoksi, -NR6R7, NR6R7-(d-C6 alkil)- ili hidroksi (CrC4) alkil.
Oblik A128. Jedinjenja na osnovu oblika A127, gde
R5je fenil, izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, CrC4 alkil, Ci-C4alkoksi, CF3, OCF3, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, -NR6R7, ili C(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, Ci-C6alkil, CrC6alkoksi, d-C6alkoksi CrC6alkil, CrC6alkoksikarbonil, OH, CrC6 hidroksialkil, -(CrC4) alkil-C02-alkil, piridil CrC6 alkil, Ci-C6alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C1-C6alkoksi, piperidinil CrC6 alkil, morfolinil CrC6 alkil, piperazinil CrC6alkil, OH, SH, C3-C6cikloalkil, NH2, NH (alkil), N (alkil) (alkil), -0-CrC4alkanoil, CrC4alkil, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4 alkil, d-C4 alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, ili halogen; ili
R5je benzil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, Ci-C6alkil, C^- Ce alkoksi, CN, CF3, OCF3, -(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7-(CrC6 alkil)-, NR6R7, ili C(0)NR6R7.
Oblik A129. Jedinjenja na osnovu oblika A128, gde
R2 je NR8Rg ili NR8R9-(Ci-C4alkil)-; gde
R8je u svakom slučaju nezavisno vodonik, CrC6 alkil, CrC6alkanoil, fenil Cr C6alkil ili fenil C1-C6alkanoil gde je svaka od prethodnih grupa izborno supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno CrC6 alkil, Ci-C6alkoksi, CrC6alkoksikarbonil, halogen, ili CrC4 haloalkil; i
R9je u svakom slučaju nezavisno Ci-C6alkil, C1-C6alkanoil, fenil CrC6alkil, fenil C3-C7cikloalkil, C2-C6alkenil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, C3-C7cikloalkil (CrC6) alkil, fenil (CrC6) alkanoil, -S02-fenil i fenil, gdeje svaka od prethodno navedenih grupa izborno supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkoksikarbonil, halogen, ili CrC4haloalkil.
Oblik A130. Jedinjenja na osnovu oblika A129, gde
R8je H.
Oblik A131. Jedinjenja na osnovu oblika A130, gde
R2je -NH-benzil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, CrC4alkil, CrC4alkoksi, CF3, OCF3, ili
R2 je -NH-C(0)fenil, gdeje fenil grupa izborno supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil, ili CrC4 alkoksi; ili
R2je -NH-alil.
Oblik A132. Jedinjenja na osnovu oblika A131,
gde
Rije hloro, bromo, jodo ili metil; i
Rsje benzil izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7-(CrC6alkil)-, -NR6R7, CrC6alkil, CrC6alkoksi, CN, CF3, OCF3, ili C(0)NR6R7.
Oblik A133. Jedinjenja na osnovu oblika A131,
gde
Rije hloro, bromo, jodo ili metil; i
R5je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7-(CrC6alkil)-, -NR6R7, CrC4 alkil, CrC4 alkoksi, CF3, OCF3, ili C(0)NR6R7.
Oblik A134. Jedinjenje sledeće formule:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Rsje
Xi, X2, Xa, Xb, Xc, Xdi Xesu nezavisno izabrani od sledećih grupa - C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroksi (CrC4) alkil, H, OH, halogen, haloalkil, alkil, haloalkoksi, heteroaril, heterocikloalkil, C3-C7cikloalkil, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -C02-
(CrC6) alkil, -N(R)C(0)NR6R7, -N(R)C(0)-(CrC6) alkoksi, C02H-(CrC6alkil)-, ili - S02NR6R7;
gde su heteroaril i heterocikloalkil grupe izborno supstituisane sa -NR6R7, - C(0)NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, CrC6 alkil, CrC6alkoksi, ili halogenom;
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil, CrC6 alkoksi, CrC6 alkoksi CrC6 alkil, CrC6 alkoksikarbonil, OH, CrC6 hidroksialkil, CrC6 tiohidroksialkil, -(C1-C4) alkil-C02-alkil, piridil CrC6 alkil, C1-C6alkanoil, benzil, fenil CrC6 alkoksi, ili fenil d-C6 alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkoksi, piperidinil CrC6 alkil, morfolinil C1-C6alkil, piperazinil CrC6 alkil, OH, SH, NH2, NH (alkil), N (alkil) (alkil), -O-C1-C4 alkanoil, C1-C4 alkil, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4 alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, ili halogen;
R je u svakom slučaju nezavisno H ili CrC6 alkil; i
Y, Y-i, Y2, Y3i Y4su nezavisno izabrani od sledećih grupa H, halogen, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, alkenil, alkinil, CN, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkil i karboksil.
Oblik A135. Jedinjenja na osnovu oblika A134,
gde
Y2, Y4i Y su nezavisno halogen; i
iYii Y3su vodonik.
Oblik A136. Jedinjenja na osnovu oblika A135,
gde
Xije H, metil, -NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, -C(0)NR6R7, CrC6 hidroksialkil, ili
-(C1-C4alkil)-morfolinil.
Oblik A137. Jedinjenja na osnovu oblika A136,
gde
Xai Xesu nezavisno halogen, NH2, NH(CrC6alkil), N(Ci-C6alkil) (Ci-C6alkil), ili metil.
Oblik A138. Jedinjenja na osnovu oblika A137,
gde
Xbili Xcje -NR6R7, ReRrN-Cd-Ce alkil)-, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7, ili halogen; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkoksi CrCe alkil, CrC6alkoksikarbonil, OH, CrC6 hidroksialkil, (CrC4)alkil-C02-alkil, piridil CrC6 alkil, CrC6alkanoil, benzil, fenil CrC6 alkoksi, ili fenil CrC6alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkoksi, piperidinil C1-C6alkil, morfolinil CrC6alkil, piperazinil CrC6alkil, OH, SH, NH2, NH (alkil), N (alkil) (alkil), -0-CrC4 alkanoil, C1-C4alkil, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, ili halogen.
Oblik A139. Jedinjenja na osnovu oblika A138,
gde
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, ili halogen.
Oblik A140. Jedinjenja na osnovu oblika A138,
gde
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, CrC4 alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, ili halogen.
Oblik A141. Jedinjenja na osnovu oblika A138,
gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil, CrC6alkoksi, CrC6alkoksi Ci-C6alkil, CrC6 alkoksikarbonil, OH, CrC6hidroksialkil, (Ci-C4)alkil-C02-alkil, piridil CrC6 alkil, d-C6 alkanoil, benzil, fenil CrC6 alkoksi, ili fenil Ci-C6alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-C6cikloalkil, CrC6 alkoksi, piperidinil CrC6 alkil, morfolinil d-C6 alkil, piperazinil d-C6 alkil, OH, NH2, NH (alkil), N (alkil) (alkil), -0-d-C4 alkanoil, d-C4 alkil, CF3, ili OCF3.
Oblik A142. Jedinjenja na osnovu oblika A138,
gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6alkil, Ci-C6hidroksialkil, CrC6alkoksi, CrC6 alkoksi CrC6 alkil, ili CrC6 alkanoil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, ili C3-C6cikloalkil.
Oblik A143. Jedinjenja na osnovu oblika A137,
gde
Xai Xesu nezavisno fluoro, hloro, ili metil; i
Xc je vodonik ili halogen.
Oblik A144. Jedinjenja na osnovu oblika A137,
gde
Xa je halogen;
Xe je NH2, NH (d-d alkil), N (d-C6alkil) (CrC6alkil);
i Xbi Xdsu vodonik.
Oblik A145. Jedinjenja na osnovu oblika A144,
gde
Xc je -NR6R7, NR6R7CrC6alkil, -S02NR6R7, ili halogen; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, Ci-C6alkil, CrC6alkoksi, CrC6alkoksi CrC6alkil, CrC6alkoksikarbonil, OH, CrC6hidroksialkil, (CrC4)alkil-C02-alkil, piridil C1-C6alkil, Ci-C6alkanoil, benzil, fenil CrC6alkoksi, ili fenil CrC6alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-C6cikloalkil, Ci-C6alkoksi, piperidinil CrCealkil, morfolinil CrC6 alkil, piperazinil CrC6alkil, OH, SH, NH2, NH (alkil), N (alkil) (alkil), -O-C1-C4alkanoil, C1-C4alkil, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4 alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi CrC4alkil, ili halogen.
Oblik A146. Jedinjenja na osnovu oblika A145,
gde
Xcje fluoro, hloro, -NH2, -NH (d-C6 alkil), -N (CrC6alkil) (CrC6alkil), - S02NH2, -S02NH(CrC6alkil), -S02N(CrC6 alkil) (CrC6alkil), ili piperazinil, gde je piperazinil grupa izborno supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4alkil, Ci-C4 alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4 alkil, ili halogen.
Oblik A147. Jedinjenja na osnovu bilo kog od oblika A137 ili A144,
gde
Xcje -C(0)NR6R7, -(CrC6alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, ili NR6R7-(CrC6alkil)-; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6alkil, C1-C6alkoksi, C-1-C6alkoksi CrC6 alkil, CrC6alkoksikarbonil, OH, CrC6hidroksialkil, -(CrC4)alkil-C02-alkil, piridil CrC6alkil, C1-C6alkanoil, benzil, fenil CrC6alkoksi, ili fenil CrC6alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-C6cikloalkil, CrC6 alkoksi, piperidinil CrC6 alkil, morfolinil d-d alkil, piperazinil CrC6alkil, OH, NH2, NH (alkil), N (alkil) (alkil), -0-CrC4 alkanoil, C1-C4alkil, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi Ci-C4alkil, ili halogen.
Oblik A148. Jedinjenja na osnovu oblika A147,
gde
Re je vodonik; i
R7je C1-C6alkil ili Ci-C6alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, NH2, NH (CrC6 alkil), N (Ci-C6alkil) (CrC6 alkil), OH, SH, ciklopropil, ili CrC4alkoksi.
Oblik A148a. Jedinjenja na osnovu oblika A148,
gde
R7je C1-C6alkanoil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, OH, ciklopropil, ili NH2.
Oblik A149. Jedinjenja na osnovu oblika A135,
gde
Xaje vodonik;
Xb, Xcili Xdje -C(0)NR6R7, -(CrC6alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, ili NR6R7-(CrC6alkil)- ili -C02-(C1-C6) alkil; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C6alkil, CrCe alkoksi, Ci-C6alkoksi CrC6 alkil, CrC6alkoksikarbonil, OH, CrC6hidroksialkil, -(CrC4)alkil-C02-alkil, piridil C1-C6alkil, CrC6 alkanoil, benzil, fenil CrC6 alkoksi, ili fenil CrC6alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-C6cikloalkil, CrC6alkoksi, piperidinil C1-C6alkil, morfolinil CrC6alkil, piperazinil CrC6 alkil, OH, NH2, NH (alkil), N (alkil) (alkil), -0-CrC4alkanoil, CrC4alkil, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, ili halogen; i
Xe je vodonik, metil, C-1-C2alkoksi, ili halogen.
Oblik A150. Jedinjenja na osnovu oblika A149,
gde
Xb je -NR6R7, ili NR6R7-(Ci-C6alkil)-, -C(0)NR6R7 ili -C02-(CrC6) alkil; gde
R6je vodonik ili C1-C4alkil;
R7je OH, CrCealkil ili d-C6 alkanoil, gde su alkil i alkanoil grupe supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno NH2, NH (CrC6 alkil), N (C1-C6alkil) (CrC6alkil), C3-C6cikloalkil, OH, ili CrC4 alkoksi.
Oblik A151. Jedinjenja na osnovu oblika A137,
gde
Xaje vodonik;
Xb je NR6R7, NR6R7-(CrC6alkil)-, -C(0)NR6R7, ili -C02-(CrC6) alkil;
Xcje NR6R7, NR6R7-(CrC6alkil)-, -C(0)NR6R7, halogen, -C02-(CrC6) alkil, NH2, NH (CrC6 alkil), N (CrC6 alkil) (CrC6alkil), -S02NH2, -S02NH (CrCealkil), - S02N (C1-C6alkil) (C1-C6alkil) ili piperazinil, gde je piperazinil grupa izborno supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, ili halogen;
Xdje vodonik;
Xe je H, metil, NH2, NH (CrC6alkil), ili N (CrC6 alkil) (CrC6 alkil).
Oblik A152. Jedinjenja na osnovu oblika A135,
gde
Xi, X2, Xa, Xb, Xc, Xdi Xesu nezavisno izabrani od sledećih grupa H, OH, halogen, CF3, alkil, OCF3, piridil, piridazinil, pirimidil, pirazinil, tienil, furil, pirlil, piperidinil, piperazinil, ili C3-C7ciklaolkil, gdeje svaka od prethodno navedenih grupa izborno supstituisana sa -NR6R7, -C(0)NR6R7, NR6R7-(CrC6 alkil)-, CrC6 alkil, CrCealkoksi, ili halogenom.
Oblik A153. Jedinjenja na osnovu oblika A152, gde su najmanje tri od Xi, X2, Xa, Xb, Xc, Xdi Xevodonik.
Oblik A154. Jedinjenje sledeće formule:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde
Rije alkanoil, halogen, arilalkanoil, arilalkil, alkoksialkil, hidroksialkil, ili karboksaldehid, gde
je aril deo u arilalkil i arilalkanoil nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, nitro, CN, haloalkil, haloalkoksi ili C02H;
gde je alkil deo u hidroksialkil, arilalkil, alkanoil, alkoksialkil i arilalkanoil grupama nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, metoksi, etoksi ili spirociklopropil;
R2je arilalkoksi, ariloksi, feniloksi (CrC6) alkil, OH, halogen, ariltioalkoksi, alkoksi, -OC(0)NH(CH2)naril, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril, alkil, alkoksialkoksi, dialkilamino, piridil, pirimidil, piridazil, pirazolil, imidazolil, pirolil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, tetrazolil, pirazinil, benzimidazolil, triazinil, tetrahidrofuril, piperidinil, heksahidropirimidinil, tiazolil, tienil, ili C02H, gde
nje 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
aril deo u arilalkoksi, ariloksi, ariltioalkoksi, -OC(0)NH(CH2)naril i -OC(0)N (alkil) (CH2)naril, ili heteroaril i heterocikloalkil grupama je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(CrC6)alkil-N(R)-CO2R30, haloalkil, heteroaril, heteroarilalkil, NR6R7, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, - OC(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, alkil, alkoksi, alkanoil, arilalkil, arilalkoksi, ili arilalkanoil, gdeje svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili
3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, alkoksi, alkil, haloalkil ili haloalkoksi; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S,S-dioksid, piperidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4alkil, alkoksikarbonil, hidroksil, hidroksialkil, ili halogen;
R u svakom slučaju je nezavisno H ili C1-C6alkil;
R30je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C6cikloalkil;
R3je halogen, arilalkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkil, OC(0)NH(CH2)naril, arilalkoksi, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril, ariloksi, ariltio, tioalkoksi, ariltioalkoksi, alkenil, -NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 alkil, ili alkil, gdeje
aril deo u arilalkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkil, -OC(0)NH(CH2)naril, arilalkoksi, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril i ariltioalkoksi je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, alkoksi, alkil, haloalkil, ili haloalkoksi,
gdeje n 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; ili
R4je H, alkil supstituisan sa jednom grupom koja je izabrana od C02H, -C02-(CrC6) alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R3o)C(0)-(CrCe)alkoksi i -NR6R7, arilalkoksi, arilalkil, hidroksialkil, haloalkil, alkoksi, alkoksialkil, ili alkoksialkoksi, gde
aril deo u arilalkoksi, arilalkil je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, haloalkil, ili haloalkoksi; i
R5je arilalkil, alkil, aril, alkoksi, heterocikloalkilalkil, heteroarilalkil, ariltioalkil, heterocikloalkil, ili heteroaril, gdeje
svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, arilalkoksi, tioalkoksi, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, C02R, CN, amidinooksim, NR6R7, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, -C(0)NR6R7, amidino, haloalkil, ili haloalkoksi.
Oblik A160. Jedinjenja na osnovu oblika A154 gde
Rije halogen, (CrCe) alkanoil, fenil CrC6 alkanoil, naftil (CrCe) alkanoil, naftil (CrC6) alkil, fenil (CrC6) alkil, alkoksialkil, hidroksialkil ili karboksaldehid,
gde su fenil i naftil delovi prethodno navedenih grupa nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil, CrC4 alkoksi, nitro, CN, CF3ili C02H;
gde su alkil delovi prethodno navedenih grupa nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, metoksi ili etoksi.
R2je fenilalkoksi, ariloksi, feniloksi (CrCe) alkil, OH, halogen, feniltioalkoksi, alkoksi, alkil, alkoksialkoksi, -OC(0)NH(CH2)nfenil, -OC(0)N(alkil)(CH2)nfenil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazolil, ili tienil, gde
njeO, 1,2, 3, ili 4; i
gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(CrC6)alkil-N(R)-C02R3o, halo (CrC4) alkil, ili tienil;
R3je halogen, fenilalkoksikarbonil, feniloksikarbonil, fenil (CrCe) alkil, fenilalkoksi, feniloksi, feniltio, tioalkoksi, ariltioalkoksi, (C2-C6) alkenil, NR6R7, NR6R7-(CrC6 alkil)-, ili alkil, gde
fenil, naftil i aril delovi u arilalkoksiakrbonil, ariloksikarbonil, arilalkil, - OC(0)NH(CH2)naril, ariltioalkil, arilalkoksi i -OC(0)N(alkil)(CH2)naril su nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, alkoksi, alkil, CF3, ili OCF3,
gde je n 0, 1,2, 3, 4, 5, ili 6; ili
R4je H, (CrC6) alkil supstituisan sa jednom grupom koja je C02H, -C02-(d-C6) alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(Ci-C6)alkoksi ili -NR6R7, fenilalkoksi, fenil (CrC6) alkil, hidroksialkil, haloalkil, alkoksialkil, ili alkoksialkoksi, gde
aril deo prethodno navedenih grupa je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, CF3, ili OCF3.
R5je fenil (CrC6) alkil, (CrCe) alkil, fenil, naftil, piridil, (CrC6) alkoksi, piperidinil (CrC6) alkil, pirolil (CrC6) alkil, imidazolidinil (CrC6) alkil, pirazolil (CrCe) alkil, imidazolil (CrC6) alkil, tetrahidropiridin.il (CrC6) alkil, tieniil (Ci-C6) alkil, feniltio (CrC6) alkil, ili piridil (CrC6) alkil, gde
je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno (C1-C4) alkil, fluoro, hloro, bromo, (C1-C4) alkoksi, fenil (CrC4) alkoksi, tio (CrC4) alkoksi, (CrC4) alkoksikarbonil, fenil (C1-C4) alkoksikarbonil, C02H, CN, amidinooksim, NR6R7, NR6R7-(CrC6alkil)-, -C(0)NR6R7, amidino, CF3, -CF2CF3, OCF3ili OCF2CF3;
Oblik A161. Jedinjenja na osnovu oblika A160 gde
Rtje halogen, (Ci-C6) alkanoil, fenil C1-C6alkanoil, benzil, fenetil, fenpropil, hidroksialkil, ili karboksaldehid, gde
prethodno navedene fenil grupe su nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, nitro, CN, CF3, OCF3ili C02H;
gde su alkil delovi prethodno navedenih grupa nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, metoksi ili etoksi;
R2je benziloksi, fenetiloksi, fenpropiloksi, fenbutiloksi, feniloksi, feniloksi (Cr Ce) alkil, OH, halogen, feniltioalkoksi, alkoksi, alkil, alkoksialkoksi, gde
nje 0, 1, 2, 3, ili 4 i
gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6)alkil-N(R)-C02R3o, halo (C1-C4) alkil, ili tienil;
R3je halogen, fenilalkoksikarbonil, feniloksikarbonil, fenil (C1-C6) alkil, fenilalkoksi, feniloksi, feniltio, tioalkoksi, feniltioalkoksi, (C2-Ce) alkenil, NR6R7, NR6R7C1-C6alkil, ili alkil, gde
prethodno navedene fenil grupe su nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, alkoksi, (C1-C4) alkil, CF3, ili OCF3,
R4je H, (CrC6) alkil supstituisan sa jednom grupom koja je C02H, -C02-(d-C6) alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(Ci-C6)alkoksi ili -NR6R7, fenilalkoksi, benzil, fenetil, hidroksialkil, haloalkil, alkoksialkil ili alkoksialkoksi, gde
fenil deo prethodno navedenih grupa je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, hidroksi, (CrC4) alkoksi, (CrC4) alkil, nitro, CF3, ili OCF3.
R5 je benzil, fenetil, fenpropil, fenbutil, (CrC6) alkil, fenil, ili piridil, gdeje svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno (Ci-C4) alkil, fluoro, hloro, bromo, (Ci-C4) alkoksi, fenil (Ci-C4) alkoksi, tio (CrC4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, C02H, CN, amidinooksim, NR6R7, NR6R7-(CrC6 alkil)-, -C(0)NR6R7, amidino, CF3, ili OCF3.
Oblik A162. Jedinjenja na osnovu oblika A161 gde
Rije bromo, fenil (Ci-C6) alkanoil, benzil, fenetil, fenpropil, hidroksialkil, ili karboksaldehid, gde
prethodno navedene fenil grupe su nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C-i-C4 alkil, C-i-C4 alkoksi, nitro, CN, CF3, OCF3ili C02H;
R2je benziloksi, fenetiloksi, fenpropiloksi, fenbutiloksi, feniloksi, feniloksi (Cr C6) alkil, OH, halogen, ili feniltioalkoksi, gde
nje 0, 1, 2, 3, ili 4 i
gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, -(CrC6)alkil-N(R)-C02R3o, halo (CrC4) alkil, ili tienil;
R3je bromo, fenilalkoksikarbonil, feniloksikarbonil, fenil (CrC6) alkil, fenilalkoksi, feniloksi, feniltio, tioalkoksi, feniltioalkoksi, (C2-C6) alkenil, NR6R7, NR6R7C1-C6alkil, ili alkil, gde
prethodno navedene fenil grupe su nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, alkoksi, (CrC4) alkil, CF3, ili OCF3,
R4je H, (Ci-C6) alkil supstituisan sa jednom grupom koja je C02H, -C02-(Cr C6) alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)alkoksi ili -NR6R7, fenilalkoksi, benzil, ili fenetil, gde
fenil deo prethodno navedenih grupa je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, hidroksi, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, nitro, CF3, ili OCF3.
R5je benzil, fenetil, fenpropil, (CrCe) alkil, fenil, ili piridil, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno (CrC4) alkil, fluoro, hloro, bromo, (C1-C4) alkoksi, C02H, CN, amidinooksim, amidino, CF3, OCF3, NR6R7, NR6R7-(CrC6 alkil)-, ili -C(0)NR6R7; gde
R6 i R7su nezavisno vodonik, CrC4 alkoksi, C1-C6alkanoil, ili C1-C6alkil, gde je svaka od prethodno navedenih grupa izborno supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, NH2, C3-C6cikloalkil, ili halogen; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, CrC4alkoksi, hidroksi, hidroksi CrC4alkil, ili halogen.
Oblik A163. Jedinjenja sledeće formule:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde
Rtje H, halogen, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, CN, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil, ili arilalkanoil,
gde je aril deo u arilalkoksi, arilalkil i arilalkanoil nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, CrC4alkil, C1-C4alkoksi, nitro, CN, haloalkil, haloalkoksi ili C02H;
gde je alkil deo u alkil, hidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil i arilalkanoil grupama nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, metoksi, etoksi, ili spirociklopropil;
R2je H, ariltio, -OC(0)NH(CH2)naril, arilalkil, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril, ili ariltioalkoksi, gdeje n 0, 1, 2, 3, 4, ili 5; gde su aril grupe izborno supstituisane sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6)alkil-N(R)-C02R3o, C1-C4alkoksi, CrC4alkil, CF3ili OCF3;
R u svakom slučaju je nezavisno H ili CrC6alkil;
R30je C1-C6alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C6cikloalkil;
R3je halogen, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkil, - OC(0)NH(CH2)naril, arilalkoksi, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril, ariloksi, ariltio, tioalkoksi, ariltioalkoksi, alkenil, NR6R7CrC6alkil, NR6R7ili alkil, gde
aril deo u arilalkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkil, -OC(0)NH(CH2)naril, arilalkoksi, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril i ariltioalkoksi je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, alkoksi, alkil, haloalkil, ili haloalkoksi,
gdeje n 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; ili
R4je H, alkil supstituisan sa jednom grupom koja je nezavisno C02R, -CO2-(CrC6) alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R3o)C(0)-(Ci-C6)alkoksi, ili -NR6R7, arilalkoksi, arilalkil, hidroksialkil, haloalkil, alkoksi, alkoksialkil, ili alkoksialkoksi, gde
aril deo u arilalkoksi, arilalkil je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, haloalkil ili haloalkoksi; i
R5je arilalkil, alkil, aril, alkoksi, heterocikloalkilalkil, heteroarilalkil, ariltioalkil, heterocikloalkil, ili heteroaril, gde
je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, arilalkoksi, tioalkoksi, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, C02H, CN, amidinooksim, NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -C(O) NR6R7, amidino, haloalkil, ili haloalkoksi; gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C6alkil, CrC6alkoksi, C1-C6alkoksi CrC6alkil, CrC6 alkoksikarbonil, OH, CrC6hidroksialkil, (CrC4)alkil-C02-alkil, piridil CrC6 alkil, CrC6 alkanoil, benzil, fenil Ci-C6alkoksi, ili fenil C1-C6alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-C6cikloalkil, CrC6alkoksi, piperidinil CrC6alkil, morfolinil Ci-C6alkil, piperazinil CrC6alkil, OH, SH, NH2, NH (alkil), N (alkil) (alkil), -0-d-C4alkanoil, Ci-C4alkil, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, ili halogen.
Oblik A168. Jedinjenja na osnovu oblika A163, gde
R5je benzil, fenetil, fenpropil, fenbutil, alkil, fenil, alkoksi, piridil (CrCe) alkil, fenil (CrCe) tioalkil, pirolil, pirolil (CrCe) alkil, ili piridil, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno (CrCe) alkil, halogen, (CrCe) alkoksi, fenil (CrCe) alkoksi, (CrCe) tioalkoksi, alkoksikarbonil, CO2H, CN, amidinooksim, amidino, CF3ili OCF3.
Oblik A169. Jedinjenja na osnovu oblika A163 gde
Rije H, Cl, Br, (CrC6) alkil, karboksaldehid, hidroksi (CrC6) alkil, gde
gde su alkil delovi prethodno navedenih grupa nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, metoksi ili etoksi;
R2je H, feniltio, -OC(0)NH(CH2)naril, fenilalkil, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril, ili feniltio (CrCe) alkoksi, gde
n je 0, 1, 2, 3, ili 4;
gde su aril grupe izborno supstituisane sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(CrC6)alkil-N(R)-C02R3o, (C1-C4) alkoksi, CrC4 alkil, CF3ili OCF3;
R3je bromo, alkoksikarbonil, fenilalkoksikarbonil, feniloksikarbonil, fenilalkil, fenilalkoksi, feniloksi, feniltio, tioalkoksi, feniltioalkoksi, alkenil, NR6R7, ili alkil, gde
prethodno navedene fenil grupe su nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, (C1-C4) alkoksi, (CrC4) alkil, halo (CrC4) alkil, ili halo (C1-C4) alkoksi,
gdeje n 0, 1, 2, 3, ili 4;
R4je H, alkil supstituisan sa jednom grupom koja je C02H, -C02-(CrC6) alkil, - C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(CrC6)alkoksi ili -NR6R7, fenilalkoksi, fenilalkil, hidroksialkil, haloalkil, alkoksi, alkoksialkil, ili gde
fenil deo u fenilalkoksi, fenilalkil je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, haloalkil, ili haloalkoksi.
R5je benzil, fenetil, fenpropil, fenbutil, alkil, fenil, fenil (CrC6) tioalkil, pirolil, ili piridil, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno (CrC6) alkil, halogen, (CrCe) alkoksi, benziloksi, (d-Ce) tioalkoksi, alkoksikarbonil, CO2H, CN, amidinooksim, amidino, CF3, ili OCF3;
R6i R7su nezavisno vodonik, OH, C1-C4alkoksi, C1-C6alkanoil, ili C1-C6alkil, gde je svaka od prethodno navedenih grupa izborno supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, NH2, C3-C6cikloalkil, ili halogen; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4 alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, ili halogen.
Oblik A170. Jedinjenja na osnovu oblika 1
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde
Rije H, halogen, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, CN, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil, ili arilalkanoil,
gde je aril deo u arilalkoksi, arilalkil i arilalkanoil nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, CrC4 alkil, C1-C4alkoksi, nitro, CN, haloalkil, haloalkoksi ili C02H;
gde je alkil deo u alkil, hidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil i arilalkanoil grupama nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, metoksi, etoksi ili spirociklopropil;
R2je arilalkoksi, ariloksialkil, OH, halogen, ariltioalkoksi, alkoksi, - OC(0)NH(CH2)naril, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril, alkil, alkoksialkoksi, dialkilamino ili C02H, gde
nje 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
aril deo u arilalkoksi, ariloksi, ariltioalkoksi, -OC(0)NH(CH2)naril i - OC(0)N(alkil)(CH2)naril, ili heteroaril i heterocikloalkil grupama je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(CrC6)alkil-N(R)-CO2R30, haloalkil, heteroaril, heteroarilalkil, NR6R7, NR6R7-(CrC6alkil)-, - OC(0)NR6R7, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C6alkil, CrC6alkoksi, CrC6alkoksi CrC6 alkil, CrC6alkoksikarbonil, OH, CrC6hidroksialkil, (CrC4)alkil-C02-alkil, piridil C1-C6alkil, CrC6 alkanoil, benzil, fenil C1-C6alkoksi, ili fenil C-I-C6 alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkoksi, piperidinil C1-C6alkil, morfolinil d-Cealkil, piperazinil Ci-C6alkil, OH, SH, NH2, NH (alkil), N (alkil) (alkil), -O-C1-C4alkanoil, CrC4alkil, CF3, ili OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4alkil, C-i-C4 alkoksi, hidroksi, hidroksi CrC4 alkil, ili halogen.
R u svakom slučaju je nezavisno H ili Ci-C6alkil;
R30je Ci-C6alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C6cikloalkil;
R3je halogen, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkil, - OC(0)NH(CH2)naril, arilalkoksi, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril, ariloksi, ariltio, tioalkoksi, ariltioalkoksi, alkenil, NR6R?CrC4 alkil, NR6R7ili alkil, gde
aril deo u arilalkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkil, -OC(0)NH(CH2)naril, arilalkoksi, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril i ariltioalkoksi je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, alkoksi, alkil, haloalkil, ili haloalkoksi,
gde je n 0,1,2, 3, 4, 5, ili 6; ili
R4je H, alkil supstituisan sa jednom grupom koja je C02R, -COr(Ci-C6) alkil, - C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)alkoksi, ili -NR6R7, arilalkoksi, arilalkil, hidroksialkil, haloalkil, alkoksi, alkoksialkil, ili alkoksialkoksi, gde je aril deo u arilalkoksi, arilalkil nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, haloalkil, ili haloalkoksi; i
Rsje aril, heterocikloalkilalkil, heteroarilalkil, ariltioalkil, heterocikloalkil, ili heteroaril, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, arilalkoksi, tioalkoksi, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, C02H, CN, amidinooksim, NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 alkil)-, -C(O) NR6R7, amidino, haloalkil, ili haloalkoksi.
Oblik A173. Jedinjenja na osnovu oblika A170, gde
Rije H, halogen, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, benziloksi, fenetiloksi, fenpropiloksi, benzil, fenetil, fenpropil, CN, alkanoil, alkoksi, fenil C(O)-, fenil CH2(0)-, ili fenil CH2CH2C(0),
gde su prethodno navedene fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil, CrC4alkoksi, nitro, CN, CF3, OCF3ili C02H;
gde su prethodno navedene alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, metoksi, ili etoksi;
R2je benziloksi, fenetiloksi, fenpropiloksi, feniloksi, feniloksi (CrC6) alkil, OH, halogen, feniltioalkoksi, alkil, alkoksi, -OC(0)NH(CH2)nfenil, OC(0)N(alkil)(CH2)nfenil, dialkilamino, ili C02H, gde
nje 0, 1, 2, 3, ili 4;
prethodno navedene aril grupe su nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupe koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6)alkil-N(R)-C02R3o, CF3, piridil, tienil, NR6R7, ili NR6R7-(Ci-C6alkil)-, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, alkil, alkanoil, benzil, ili fenil C(O)-, gde je fenil deo naveden u prethodnom tekstu nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, C3-C6cikloalkil, alkoksi, alkil, CF3ili OCF3;
R3 je halogen, alkoksikarbonil, fenilalkoksikarbonil, feniloksikarbonil, fenilalkil, - OC(0)NH(CH2)nfenil, fenilalkoksi, -OC(0)N(alkil)(CH2)nfenil, feniloksi, feniltio, tioalkoksi, feniltioalkoksi, alkenil, NR6R7ili alkil, gde
fenil deo iz prethodnog teksta je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, alkoksi, alkil, haloalkil, ili haloalkoksi,
gdeje n 0, 1, 2, 3, ili 4,
R4 je H, alkil supstituisan sa jednom grupom koja je C02R, -C02-(CrC6) alkil, - C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)alkoksi, ili -NR6R7, fenilalkoksi, fenilalkil, hidroksialkil, haloalkil, alkoksi, alkoksialkil, ili alkoksialkoksi, gde
fenil deo iz prethodnog teksta je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, haloalkil, ili haloalkoksi; i
R5je fenil, naftil, pirolilalkil, piperidinilalkil, piridinilalkil, pirimidinilalkil, feniltioalkil, pirolil, piperidinil, piridil, ili tienilalkil, gdeje svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, fenilalkoksi, tioalkoksi, alkoksikarbonil, fenilalkoksikarbonil, C02H, CN, amidinooksim, NR6R7, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, -C(0)NR6R7, amidino, haloalkil ili haloalkoksi.
Oblik A174 Jedinjenja na osnovu oblika A173 gde
Rije H, halogen, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, benziloksi, fenetiloksi, benzil, fenetil, CN, (CrC6) alkanoil, alkoksi, ili fenil C(O)-, ili fenil CH2(0)-,
gde su prethodno navedene fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, nitro, CN, CF3, OCF3ili C02H;
R2je benziloksi, fenetiloksi, fenpropiloksi, feniloksi, feniloksi (CrC6) alkil, halogen, fenil (CrC4) tioalkoksi, -OC(0)NH(CH2)nfenil, -OC(0)N(alkil)(CH2)nfenil, ili dialkilamino, gde
nje 0, 1, 2, 3, ili 4;
prethodno navedene fenil grupe su nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, CF3, NR6R7, ili NR6R7-(Ci-C6alkil)-, gde
R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, (C1-C6) alkil, acetil, benzil, ili fenil C(O)-, gde je fenil deo naveden u prethodnom tekstu nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, ciklopropil, alkoksi, alkil, CF3ili OCF3;
R3je halogen, alkoksikarbonil, fenilalkoksikarbonil, feniloksikarbonil, fenilalkil, fenilalkoksi, feniloksi, feniltio, tioalkoksi, feniltioalkoksi, alkenil, NR6R7ili alkil, gde
fenil deo iz prethodnog teksta je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, alkoksi, alkil, haloalkil, ili haloalkoksi,
gdeje n 0,1, 2, 3, ili 4,
R4je H, alkil supstituisan sa jednom grupom koja je C02R, -C02-(CrC6) alkil, - C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(Ct-C6)alkoksi, ili -NR6R7, fenilalkoksi, fenilalkil, hidroksialkil, haloalkil, alkoksi, alkoksialkil, ili alkoksialkoksi, gde
fenil deo iz prethodnog teksta je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, haloalkil, ili haloalkoksi; i
R5je fenil, fenil (CrC4) tioalkil, piridil, ili tienil (C1-C4) alkil, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno (C1-C4) alkil, fluoro, hloro, bromo, (C1-C4) alkoksi, CN, amidinooksim, amidino, CF3ili OCF3.
Oblik A175. Jedinjenja na osnovu oblika A174, gde
R5je supstituisan sa najmanje jdnom grupom koja je izabrana od fluoro, hloro, bromo i metil.
U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, rastvarač, adjuvant ili inertni punilac i jedinjenje formule I, oblika A66, ili oblika A154.
Pronalazak dalje daje farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, rastvarač, adjuvant ili inertni punilac i jedinjenja na osnovu bilo kog od prethodnih oblika.
Kao što je naglašeno u prethodnom tekstu, pronalazak obuhvata postupke za tretiranje poremećaja koj su posredovani TNF, poremećaja koji su posredovani p38 kinazom, inflamacije i/ili artritisa kod subjekta, gde pomenuti postupak obuhvata tretiranje subjekta koji ima ili je podložan takvom poremećaju ili stanju sa terapeutski efikasnom količinom jedinjenja formule I ili oblika A1.
Posebno, pronalazak daje postupke za tretiranje ili prevenciju inflamacije; artritisa, reumatoidnog artritisa, spondilartropatija, gihta, osteoartritisa, sistemskog lupus ervthematosus, juvenilnog artritisa i drugih artritičkih stanja; neuroinflamacije; alergije, Th2 posredovane bolesti; bola, neuropatskog bola; groznice; plućnih poremećaja, inflamacije pluća, sindroma respiratornog zastoja kod odraslih, plućne sarkoidoze, astme, silikoze, hronične plućne inflamatorne bolesti i hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD); kardiovaskularne bolesti, arterioskleroze, infarkta miokarda (uključujući indikacije posle infarkta miokarda), tromboze, zastoja srca usled kongestije, srčane reperfuzione povrede, kao i komplikacija koje su povezane sa hipertenzijom i/ili zastojem srca kao što je oštećenje vaskularnih organa, restenoza; kardiomiopatija; šlog uključujući ishemični i hemoragični šlog; reperfuziona povreda; reperfuziona povreda bubrega; ishemija uključujući šlog i ishemiju mozga i ishemije nastale kao posledica kardijačnog/koronarnog bajpasa; naurotrauma i moždana trauma uključujući unutrašnje povrede glave; edem mozga; neurodegenerativni poremećaji; bolesti jetre i nefritisa; gastrointestinalna stanja, inflamatorne bolesti creva, Kronova bolest, gastritis, sindrom iritabilnog creva, ulcerativni kolitis; ulcerativne bolesti, čirevi na želudcu; oftalmičke bolesti, retinitis, retinopatija, uveitis, očna fotofobija, akutna povreda očnog tkiva i okularne traume kao što je post-traumatski glaukom, traumatska optička neuropatija i okluzija centralne retinalne arterije (CRAO); bolest periodoncijuma; oftalmološka stanja, retinitis, retinopatija (uključujući dijabetičku retinopatiju), uveitis, očna fotofobija, neglaukomatozna atrofija optičkog nerva i makularna degeneracija povezana sa starošću (ARMD) (uključujući ARMD-atrofički oblik), odbacivanje kornealnog grafta, očna neovaskularizacija, retinalna neovaskularizacija, neovaskularizacija kao posledica povrede ili infekcije, retrolentalne fibroplazije, neovaskularnog glaukoma (POAG), juvenilni primarni glaukom širokog ugla, glaukom zatvorenog ugla, pseudoeksfolijativni glaukom, prednje ishemične optičke neuropatije (AION), očna hipertenizija, Reiger-ov sindrom, normotenzioni glaukom, neovaskularni glaukom, očna inflamacija i glaukom koji je indukovan kortikosteroidima; dijabetes; dijabetička nefropatija, stanja povezana sa kožom, psorijaza, ekcem, opekotina, dermatitisa, stvaranje keloida, stvaranje ožiljačnog tkiva, angiogenetički poremećaji; virusne i bakterijske infekcije, sepsa, septički šok, gram negativna sepsa, malarija, meningitis, HIV infekcija, oportunističke infekcije, kaheksija koja je posledica infekcije ili maligniteta, kaheksija koja je posledica sindroma stečene imunodeficijencije (SIDA), SIDA-e, ARC (kompleks povezan sa SIDA-om), upala pluća, herpes virus; mijalgije nastale kao posledica infekcije; influenca; endotoksični šok; sindrom toksičnog šoka; autoimune bolesti, reakcija domaćina na graft i odbacivanje alografta; tretman bolesti resorpcije koštanog tkiva, osteoporoza; multipla skelroza; poremećaj ženskog reproduktivnog sistema, endometrioza; hemangiom, infantilni hemangiomi, angiofibroma nazofarinksa, avaskularna nekroza kostiju; benigni i maligni tumori/neoplazije, kancer, kancer rektuma i debelog creva, kancer mozga, kancer kostiju, neoplazije epitelnih ćelija (epitelijalni karcinom), karcinom bazalnih ćelija, adenokarcinom, kancer gastrointestinalnog sistema, kancer usana, kancer usne duplje, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer želudca, kancer debelog creva, kancer jetre, kancer bešike, kancer pankreasa, kancer jajnika, kancer grlića materice, kancer pluća, kancer dojke, kancer kože, kancer skvamoznih i/ili bazalnih ćelija, kancer prostate, karcinom bubrežnih ćelija, i drugi poznati kanceri koji pogađaju epitelijalne ćelije u ćelom telu; leukemija; limfom; sistemski lupus ervthematosus (SLE); neoplazija koja uključuje angiogenezu; metastaze; poremećaji centralnog nervnog sistema sa inflamatornom ili apoptičkom komponentom, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntington-ova bolest, amiotrofna lateralne skleroze, povreda kičmene moždine i periferne neuropatije; pseći limfom B-ćelija. Jedinjenja pronalaska su takođe korisna u prevenciji proizvodnje ili ekspresije aktivnosti ciklooksigenaze-2, ili ciklooksigenaze-2.
U ovom aspektu, pronalazak obuhvata postupke tretiranja poremećaja posredovanih p38 kinazom ili TNF-alfa, gde pomenuti postupak obuhvata primenu na pacijenta kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja na osnovu oblika 1 i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosača, adjuvanta, rastvarača ili inertnog punioca.
Reprezentativna jedinjenja pronalaska su: 1-benzil-4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-(4-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 4- bromo-2-(2,6-dihlorofenil)-5-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridazin-3(2H)-on; 3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(3-metilbenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-3-bromo-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-metoksi-6-metilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-(4-metilbenzil)piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(4-hlorobenzil)piridin-2(1 H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-metoksibenzil)piridin-2(1H)-on; 4- {[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzojeva kiselina; 4-(benziloksi)-3-bromo-1 -(2-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on; 3- bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-[4-(metiltio)benzil]piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-3-hloropiridin-2(1H)-on; 4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N'-hidroksibenzolkarboksimidamid; metil 4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzoat; 3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4- {[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1 -(4-bromobenzil)piridin-2(1 H)-on; 4-{[3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril; 1-(3-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-3-jodopiridin-2(1H)-on; 4-bromo-2- (2,6-dihlorofenil)-5-{[2-(hidroksimetil)benzil]oksi}piridazin-3(2H)-on; 3-bromo-4-[(4-fiuorobenzil)oksi]-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(2,4-difluorobenzil)-4-[(2>4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piridin-2(1H)-o ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. Oblik 57. Jedinjenja prema obliku 1 ili obliku A1, koja su 3-bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]-1-(4-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(4-hlorobenzil)-4-[(4-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]-1-[2-(feniltio)etil]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]-1-(2-feniletil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-hidroksi-1-(4-hidroksibenzil)piridin-2(1 H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-(piperidin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on hidrohlorid; 3-bromo-1 -(4-metoksibenzil)-4-fenoksipiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-2-okso-4-fenoksi-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehid; 3-bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]-1-(4-metoksibenzil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-(3-fenilpropil)piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-1-[4-(benziloksi)benzil]-3-bromopiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[2-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[3-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(piperidin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on hidrohlorid; 1-benzil-3-bromo-4-{[2-(trifluorometil)benzil]oksi}piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-3-(hidroksimetil)piridin-2(1 H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -benzil-3-bromo-4-[(2-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1 -etilpiridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-1 -(4-bromobenzil)piridin-2(1 H)-on; 3- bromo-1-(4-metilbenzil)-4-[(4-metilbenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; metil 4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzoat; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-(2-tien-3-iletil)piridin-2(1H)on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1 -(2-tien-2-iletil)piridin-2(1 H)on; 1 -benzil-4-[(3-hiorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 3- bromo-1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-1-(2-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-on hidrobromid; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(3-hlorobenzil)-4-[(4-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(3-hlorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-1-(4-hlorobenzil)piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[4-(trifluorometoksi)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(4-terc-butilbenzil)piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-3,5-dibromo-6-metilpiridin-2(1H)on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-[4-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-4-[(2-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 1-(2-bromobenzil)-3-[(2-bromobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; metil 5-hloro-1-(4-hlorobenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksilat; 3-benzil-4-hidroksi-1 -(2-feniletil)piridin-2(1 H)-on; 5- bromo-1 -(2-hloro-6-fluorobenzil)-3-metilpiridin-2(1 H)-on; 1 -(2-bromobenzil)-3-[(2-bromobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)piridin-2(1 H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehid; 1-benzil-4-hloro-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehid; 1-benzil-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehid; 1-benzil-4-(benziloksi)-3-metilpiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-1 -(4-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3,5-dibromopiridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[4-(metiltio)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(4-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-3-hloropiridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-bromo-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil(fenil)karbamat; 1 -benzil-3-bromo-4-(2-feniletil)piridin-2(1 H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-(3-fenilpropil)piridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-metil-4-(2-feniletil)piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-3-metil-4-(3-fenilpropil)piridin-2(1 H)-on; 1-benzil-4-(benziltio)-3-metilpiridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-(benziltio)-3-bromopiridin-2(1H)-on; 1 -benzil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-ilmetansulfonat; 3-acetil-4-hidroksi-6-metil-1-[hloro]fenilpiridin-2(1H)-on; 6-(benziloksi)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitril; 3-benzoil-6-(benziloksi)-1 -metilpiridin-2(1 H)-on; 3- benzil-6-(benziloksi)-1 -metilpiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-hidroksipiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-(benziltio)piridin-2(1 H)-on 4- amino-1 -benzilpiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)piridin-2(1 H)-on;
1-benzil-4-hidroksipiridin-2(1H)-on;
1-benzil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil(fenil)karbamat;
ili njihova farmacetski prihvatljiva so.
Oblik 58. Jedinjenja prema obliku 1 ili obliku A1, koja su 4-(benziloksi)-1 -(4-metilbenzil)piridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1H)-on;
metil 4-{[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil} benzoat; metil-4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil} benzoat; 4-{[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil} benzonitril; 4-(benziloksi)-1 -(4-terc-butilbenzil)piridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-1 -[4-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[4-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[3-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[2-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-1-[4-(trifluorometoksi)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[4-(trifluorometoksi)benzil]piridin-2(1H)-on;
1 -benzil-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il 4-bromobenzensulfonat; 1-benzil-3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-benzil-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il 4-bromobenzensulfonat; 1-benzil-3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-Benzil-4-[2,6-(dihlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4-[(2,6-dihlororbenzil)oksi]piridin-1-oksid; 4-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]piridin1-oksid; 1-Benzil-3-bromo-4-[2,6-(dihlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1 -Benzil-3-bromo-4-[(4-metilbenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 1-Benzil-4-[benziltio]-3-bromopiridin-2(1H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-jodopiridin-2(1 H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-3-vinilpiridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-3-etilpiridin-2(1H)-on; 3-acetil-4-(benziloksi)-1-(2-hlorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-acetil-1 -(2-hlorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-hidroksipiridin-2(1H)-on; 1 -benzil-3-bromo-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il trifluorometansulfonat; 1 -benzil-3-bromo-4-(feniletinil)piridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-6-metil-4-(2-feniletil)piridin-2(1H)-on; 1 -(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il trifluorometansulfonat; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-6-metil-4-(feniletinil)piridin-2(1H)-on; 3- acetil-1-(2,6-dihlorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-(2,6-dihlorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-1-(2,6-dihlorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-4-(2-feniletil)piridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-4-hidroksipiridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il trifluorometansulfonat; 3- bromo-1 -(3-fluorobenzil)-4-(feniletinil)piridin-2(1 H)-on; 4- (benzi loksi )-3-etin i I-1 -(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-1 -(3-fluorobenzil)-3-jodopiridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-[(trimetilsilil)etinil]piridin-2(1H)-on; 4-(benzilamino)-3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on; 1 -(3-fluorobenzil)-4-hidroksipiridin-2(1 H)-on;
4-(benzilamino)-1 -(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Oblik 59. Jedinjenja prema obliku 1 ili obliku A1,koja su 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on;
3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on;
3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-4-ilnetil)piridin-2(1H)-on;
3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-metoksibenzil)piridin-2(1H)-on;
3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on;
3-bromo-4-[(4-f!uorobenzil)oksi]-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on;
3- bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on;
4- {[3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril;
1-(3-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-3-jodopiridin-2(1H)-on;
3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on;
3-bromo-1-(2,4-difluorobenzil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on;
3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piridin-2(1H)-on;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H^ 3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(2,4-difluorob 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(3-metilbenzil)oksi]piperidin-2-on;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-metoksi-6-metilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
Oblik 60.Jedinjenja prema obliku 1 ,koja su
1-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(1-glikoloil-2,3-dihidro-1H-indoi-5-il)-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -[1 -{N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]piridin-2(1 H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on;
5-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]indolin-1-karboksamid;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]piridin-2(1 H)-on;
1-(1-acetil-1H-indol-5-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(1 -glikoloil-1 H-indol-5-il)-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1 H-indol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[1-(N-metilglicil)-1H-indol-5-il]piridin-2(1H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksipropanoil)-1 H-indol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1 H-indol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on;
5-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-1 H-indol-1 - karboksamid;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[1-(metilsulfonil)-1H-indol-5-il]piridin-2(1H)-on;
1-(2-acetil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-glikoloil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-6-metilpiridin-2(1 H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-izoindol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piridin-2(1 H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihid 1 H-izoindol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on;
5- [3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-1,3-dih 2H-izoindol-2-karboksamid;
3-hloro-4-[(2,4-difIuorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piridin-2(1 H)-on;
1-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-glikoloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-6-metilpiridin-2(1 H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difiuorobenzil)oksi]-1-[2-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-6-meti!piridin-2(1H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-(N-metilglicil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]piridin-2(1H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(3-hidroksipropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
6- [3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]piridin-2(1H)-on;
1-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-glikoloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-6-metilpiridin-2(1 H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-[N-metilglicil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il]piridin-2(1H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(3-hidroksipropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
7-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-karboksamid;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il]piridin-2(1H)-on;
1-(1-acetil-1H-benzimidazol-5-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(1 -glikoloil-1 H-benzimidazol-5-il)-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -[1 -(N-metilglicil)-l H-benzimidazol-5-il]piridin-2(1H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(3-hidroksipropanoil)-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
5-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-1H-benzimidazol-1-karboksamid;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -[1 -(metilsulfonil)-l H-benzimidazol-5-il]piridin-2(1H)-on;
3-hloro-1 -(1,3-diacetil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
1 -(3-acetil-1 -glikoloil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-[3-acetil-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -[3-acetil-1 -(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -[3-acetil-1 -(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -[3-acetil-1 -(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-acetil-5-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 1 -(1 -acetil-3-glikoloil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(1,3-diglikoloil-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-glikoloil-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[3-glikoloil-1 -(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-glikoloil-1-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 5-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-glikoloil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-glikoloil-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[3-glikoloil-1 -(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -[1 -acetil-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-glikoloil-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1 -[1,3-bis(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(2-hidro^ hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on 5-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -[1 -acetil-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -glikoloil-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -[1,3-bis(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(3-hidroksipropanoil)-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 5-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[3-(N-metilglicil)-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]piridin-2(1 H)-on; 1 -[1 -acetil-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-glikoloil-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-141-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-meM 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(3-hidroksipropanoil)-1-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1 -[1,3-bis(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 5-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(3-hidroksipropanoil)-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1-[1-acetil-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-glikoloil-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -[1,3-bis(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 5-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-acetil-6-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 6-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-glikoloil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 6-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 6-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 6-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 6-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 5- [3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-1H-benzimidazol-1,3(2H)-dikarboksamid; 6- [3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 1 -[1 -acetil-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -glikoloil-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[1-(N-metilglicil)-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(3-hidroksipropanoil)-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidaz'ol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 5-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-karboksamid; 1 -[1,3-bis(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -[3-acetil-1 -(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-(1-acetil-1H-pirol-3-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(1-glikoloil-1H-pirol-3-il)-6-metiipiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1 H-pirol-3-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[1-(N-metilglicil)-1H-pirol-3-il]piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksipropanoil)-1 H-pirol-3-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1 H-pirol-3-il]-6-meti!piridin-2(1 H)-on; 3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-1 H-pirol-1 - karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -[1 -(metilsulfonil)-l H-pirol-3-il]piridin-2(1H)-on; 1-(1-acetil-1H-imidazol-4-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(1 -glikoloil-1 H-imidazol-4-il)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1 H-imidazol-4-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[1-(N-metilglicil)-1H-imidazol-4-il]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksipropanoil)-1 H-imidazol-4-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1 H-imidazol-4-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2K)ksopiridin-1(2H)-il]-1H-imidazol-1-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -[1 -(metilsulfonil)-l H-imidazol-4-il]piridin-2(1H)-on; 1-(1-acetil-1H-pirazol-4-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(1-glikoloil-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1H-pirazol-4-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzii)oksi]-6-metil-1 -[1 -(N-metilglicil)-l H-pirazol-4-il]piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksipropanoil)-1 H-pirazol-4-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3- hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1 H-pirazol-4-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 4- [3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-1H-pirazol-1-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -[1 -(metilsulfonil)-l H-pirazol-4-il]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-izohinolin-7-il-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(izohinolin-6-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 5- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 1-[(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[(1 -glikoloil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)metil]piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(2-hidroksi-2-metilpropanon)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -{[1 -(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}indolin-1-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -{[1 -(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,3-dihidro-1H-izoindol-5-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 1-[(2-acetil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[(2-glikoloil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)metil]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-izoindol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-izoindol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-izoindol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol 5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-ilmetil)piridin-2(1 H)-on; 1-[(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)o^ il)metil]piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(N-metilglicil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(3-hidroksipropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]metil}piridin-2(1H)-on; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-ilmetil)piridin-2(1 H)-on; 1-[(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[(2-glikoloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)metil]piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(N-metilglicil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-l-{[2-(3-hidroksipropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-dif[uorobenzil)oksi]-1-{[2-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]metil)piridin-2(1H)-on; 5-{[3-hIoro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]metil)piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilmetil)piridin-2(1 H)-on; 1-[(1-acetil-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[(1 -glikoloil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il)metil]piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil)piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -{[1 -(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -{[1 -(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil)piridin-2(1 H)-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -{[1 -(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 1-[(3-acetil-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-1 -[(1,3-diacetil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il)metil]-4-[(2,4-difiuorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1-[(3-acetil-1-glikoloil-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1 -{[3-acetil-1 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1 -{[3-acetil-1 -(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1-{[3-acetil-1-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1 -{[3-acetil-1 -(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(IH)-on; 3-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 1 -{[3-acetil-1 -(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[(3-glikoloil-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)metil]piridin-2(1 H)-on; 1 -[(1 -acetil-3-glikoloil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[(1,3-diglikoloil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il)metil]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-glikoloil-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-glikoloil-1-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-glikoloil-1-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-glikoloil-1-(3-hidroksi-3-metilbutano^ 2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-glikoloil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-glikoloil-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1^[3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 1 -{[1 -acetil-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-glikoloil-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 1 -{[1,3-bis(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzimdazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil^ hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-{N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 1-{[1-acetil-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-glikoloil-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-{(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 1 -{[1,3-bis(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirdin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(3-hidroksipropanoil)-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazoi-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzif)oksi]-1-{[1-(3-hidroksi-3-metiibutanoil)-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-{N-metilglicil)-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 1-{[1-acetil-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-glikoloil-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(3-hidroksipropanoil)-1-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 1 -{[1,3-bis(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(3-hidroksi-3metilbutanoil)-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(3-hidroksipropanoil)-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 1-{[1-acetil-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-glikoloil-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-14[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoif)-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridi 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 1 -{[1,3-bis(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 5- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-acetil-6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 6- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-glikoloil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1 -karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 5- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1H-benzimidazol-1,3(2H)-dikarboksamid; 6- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 1-{[1-acetil-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H^ [(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-glikoloil-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-{N-metilglicil)-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(3-hidroksipropanoil)-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 1 -{[1,3-bis(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 1-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-glikoloil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,2-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oks^ dihidro-1 H-benzimidazol-1 karboksamid; 5- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 1 -acetil-6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 1,3-diacetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-glikoloil-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetil-5-{[3-hloro-4-[-(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 6- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-glikoloil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 1-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-glikoloil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1,3-diglikoloil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil>-3-glikoloil-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopm^ (N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-glikoloil-1-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-glikoloil-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksij-2^^ okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 5- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1[2H)-il]metil}-3-glikoloil-1-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 6- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 1-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-glikoloil-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1,3-bis(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 1-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-glikoloil-3-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1,3-bis(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro^-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksipropanoil)-3-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(N-metilglicil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 5- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(N-metilglicil)-1-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 6- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 1-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1)2H)-il]metil}-1-glikoloil-3-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksipropanoil)-1-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1,3-bis(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksipropanoil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 5- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksipropanoil)-1-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 6- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 1-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-glikoloil-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1,3-bis(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 5- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 6- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 3-acetil-6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-glikoloil-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(N-metilglicil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksipropanoil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 5- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-2-okso-1H-benzimidazol-1,3(2H)-dikarboksamid; 6- [[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-3-(metilsulfonil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-1-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 1-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-1-glikoloil-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-1-(N-metilglicil)-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-1-(3-hidroksipropanoil)-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(metilsulfonil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-karboksamid; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1,3-bis(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3-benzil-4-hidroksi-1 -(2-feniletil)piridin-2(1 H)-on; 1-benzil-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehid; 1-benzil-4-hloro-2-okso-1,2-dihidropiridin-34<arbaldehid; metil 5-hloro-1-(4-hlorobenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksilat; 5-bromo-1 -(2-hloro-6-fluorobenzil)-3-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(4-fluorofenil)etinil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(4-fluorofenil)etinil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; metil 3-hloro-4-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzoat; 4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitril; 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-on; 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-on; 3- [4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-okso<p>iridin-il]benzaldehid; 4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-o-metilpiridin-2(1H)-on; 3- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzojeva kiselina; 4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[4-(dimetilamino-2,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{2,6-difluoro-4-[(2-hidroksietil)(metil)amino]fenil}-6-metilpiridin-2(1 H)-on; metil3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2oksopiridin-1(2H)-il]benzoat; 3- [4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzojeva kiselina; 4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroksimetil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-{[5-(hlorometil)pirazin-2-il]metil}-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-[2-hloro-5-(hidroksimetil)fenil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluoro-4-hidroksifenil)-6-metilpiridin-2(1H on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[4-(hidroksimetil)-2-metoksifenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; metil 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoat; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(3-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}piridin-2(1H)-on; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamid; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metoksietil)benzamid; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamid; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroksietil)-N-metilbenzamid; 3- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metoksietil)-N-metilbenzamid; 4- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzamid; metil 3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoat; 4-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-metilbenzojeva kiselina; 1-(4-bromo-2-metilfenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-rnetilpiridin-2{1H)-on; 1 -[(1 -acetil-1 H-indol-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-on; metil 2-({[3-bromo-1 -(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-3,5-difluorobenzilkarbamat; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[5-(hidroksimetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 4- {[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilbenzamid; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamid; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]benzil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(1 H-indol-5-ilmetil)piridin-2(1 H)-on; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-metilbenzamid; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[5-(hidroksimetil)pirazin-2-il]metiI}-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metoksietil)-4-metilbenzamid; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamid; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,N,4-trimetilbenzamid; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-metil-5-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[5-(1-hidroksi-1-metiletil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -(2-bromobenzil)-3-[(2-bromobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 1 -(2-bromobenzil)-3-[(2-bromobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1 -(4-metoksibenzil)-4-fenoksipiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-2-okso-4-fenoksi-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehid;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(3-dimetilaminometil-benzil)-6-metil-1H-piridin-2-on;
N-{3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzil}-24Yidroksi-acetamid;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-[4-(piperidin-14<arbonil)-benzil]-1H-piridin-2-on;
3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-[(etoksiamino)metil]piridin-2(1H)-on;
4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-izopropil-benzamid;
N-(3-aminopropil)-4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}benzamid hidrohlorid;
3- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamid;
4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N,N-bis-(2-hidroksi-etil)-benzamid;
3- Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-l-[4-(pirolidin-1-karbonil)-benzil]-1H-piridin-2-on;
4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-hidroksi-benzamid;
4-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-metil-benzamid;
4-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-Nmetil]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(1 H-indazol-5-ilmetil)piridin-2(1 H)-on;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-benzil]-1 H-piridin-2-on;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzaldehid;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(4-dimetilaminometil-benzil)-6-metil-1 H-piridin-2-on;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metoksietil)-4-metilbenzamid;
3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(dimetilamino)-4,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1 H)-on hidrohlorid;
N-(2-aminoetil)-4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzamidhidrohlorid;
4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-(2-hidroksi-etil)-benzamid;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(4-hidroksimetil-benzil)-6-metil-1H-piridin-2-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2I6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2(1 H)-on;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(dimetilamino)4,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-(2-metoksi-etil)-benzamid;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-{4-[(2-hidroksi-etilamino)-metil]-benzil}-6-metil-1 H-piridin-2-on;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-[(dimetilamino)metil]piridin-2(1H)-on;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-metil-5-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-(4-metilaminometil-benzil)-1H-piridin-2-on;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-[4-(morfolin-4karbonil)-benzil]-1 H-piridin-2-on;
N-(2-aminoetil)-3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzamid;
N-(3-aminopropil)-3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzamid hidrohlorid;
4-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-(2-metoksi-eti I )-N-meti l-benzam id;
1-(4-Aminometil-benzil)-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1H-piridin-2-on;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[4-(piperazin-1-ilkarbonil)benzil]piridin-2(1 H)-on hidrohlorid;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-[4-(izopropilamino-metil)-benzil]-6-metil-1H-piridin-2-on;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-{3-[(2-hidroksi-etilamino)-metil]-benzil}-6-metil-1H-piridin-2-on;
1-(3-Aminometil-benzil)-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1H-piridin-2-on;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(4-hidroksi-benzil)-6-metil-1H-piridin-2-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-[(dimetilamino)metil]piridin-2(1H)-on;
N-{3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzil}-acetamid;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluoro-4-[(2-hidroksietil)(metil)amino]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-on;
etil 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzoat;
1-[3-(aminometil)benzil]-3-brorno-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on trifluoroacetat;
1-(3-{[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-metil}-benzil)-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1H-piridin-2-on;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-[3-(izopropilamino-metil)-benzil]-6-metil-1 H-piridin-2-on;
terc-butilestar {3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzil}-karbaminske kiseline;
3-[3-brorno-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzamid;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)-benzil]-6-metil-1H-piridin-2-on;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(3-dimetilaminometil-benzil)-1H-piridin-2-on;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1 -(3-piperidin-1 -ilmetil-benzil)-1 H-piridin-2-on
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-{[(2-metoksietil)ammino]nrietil}piridin-2(1H)-on;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-metilbenzamid;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{2,4-difluoro-6-[(2-hidroksietil)(metil)amino]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-(3-morfolin-4-ilmetil-benzil)-1H-piridin-2-on;
3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metil-4-[(2,4,6-trifluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on;
3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metil-4-[(2,4,6-trifluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on;
1-(4-{[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-metil}-benzil)-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1H-piridin-2-on;
3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on;
4- Benziloksi-3-bromo-1 -(4-fluoro-benzil)-1 H-piridin-2-on;
4-[3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzamid;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,N,4-trimetilbenzamid;
3- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-izopropilbenzamid;
4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzamid;
3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzonitril;
3- Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-(3-piperazin-1-ilmeti1-benzil)-1H-piridin-2-on;
4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-(2-hidroksi-etil)-N-metil-benzamid;
metil4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-hlorobenzoat;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-[3-(morfolin-4karbonil)-benzil]-1H-piridin-2-on;
3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N,N-bis-(2-hidroksi-etil)-benzamid;
metilestar 4-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzojeve kiseline;
3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-hidroksi-benzamid;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(3-hidroksimetil-benzil)-6-metil-1H-piridin-2-on;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(3-fluoro-benzil)-1H-piridin-2-on;
N-{3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzil}-metansulfamid;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-[3-(pirolidin-1-karbonil)-benzil]-1 H-piridin-2-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on;
N-(3-aminopropil)-3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}benzamid hidrohlorid;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-3-i[metil)piridin-2(1 H)-on;
3- Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(3-metilaminometil-benzil)-1H-piridin-2-on;
4- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-dihlorobenzolsulfamid;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[4-(dimetilamino)-2,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1 H)-on;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-(4-piperidin-1-iImetil-benzil)-1H-piridin-2-on;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(piridin-4-ilmetil)piridin^
N-(2-aminoetil)-3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}benzamid hidrohlorid;
3-bromo-1-[2-hloro-5-(hidroksimetil)fenil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-hloro-1-[2-hloro-5-(hidroksimetil)fenil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamid;
2- {3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil}-acetamid;
3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[3-(piperazin-1-ilkarbonil)benzil]piridin-2(1 H)-on hidrohlorid;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on;
metilestar 4-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzojeve kiseline;
1-(3-Aminometil-2-fluoro-benzil)-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1H-piridin-2-on;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on;
4-(benziloksi)-3-bromo-1-(4-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(1 H-indol-5-ilmetil)piridin-2(1 H)-on;
1-[3-(aminometil)benzil]-3-brom trifluoroacetat;
1-[3-(2-aminoetil)benzil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on trifluoroacetat;
1-[3-(aminometil)benzil]-3-bromo4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on;
3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-rnetil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroksietil)benzamid;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-^
3- Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(4-metoksi-benzil)-6-metil-1H-piridin-2-on;
4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N,N^ dimetil-benzamid;
3- bromo-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)-4-[(2,4,6-trifluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on;
4- [3-Bromo-4-(2)4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzamid;
3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-metil-benzamid;
metilestar {3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzil}-karbaminske kiseline;
3- bromo-4-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on;
4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzonitril;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on;
1-benzil-4-(benziloksi)-3-bromo-6-metilpiridin-2[1H]-on, 1-Benzil-4-benziloksi-3-bromo-6-metil-1H-piridin-2-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-bromo-6-metilpiridin-2(1 H)-on 1-Benzil-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1H-piridin-2-on;
{3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil}-acetonitril;
3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilm hidroksi-etil)-benzamid;
3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(3-fluoro-benzil)-1H-piridin-2-on;
1-Alil-3-hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1H-piridin-2-on;
3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-[4-(izopropilamino-metil)-benzil]-1H-piridin-2-on;
metil 3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoat;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-on;
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1 -(4-piperazin-1 -ilmetil-benzil)-1 H-piridin-2-on;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroksimetil)piridin-2(1H)-on;
3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N,N-dimetil-benzamid;
3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(3-metilbenzil)oksi]piridin-2(1H)-on;
3-Bromo-1-(3-fluoro-benzil)-4-(3-metil-benziloksi)-1H-piridin-2-on;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-ilmetil)piridin-2(1 H)-on;
3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(3-metilbenzil)oksi]piridin-2(1H)-on;
3-hloro^-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(izohinolin-5-ilmetil)piridin-2(1H)-on trifluoroacetat;
3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzamid;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-({5-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]pirazin-2-il}metil)piridin-2(1H)-on trifluoroacetat;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[5-(hidroksimetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
1-alil-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-metoksi-6-metilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-metoksi-6-metilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzamid;
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-on;
3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-on;
4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzojeva kiselina;
3- Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-(4-morfolin-4-ilmetil-benzil)-1H-piridin-2-on;
4- (2,4-Difluoro-benziloksi)-1-(3-fluoro-benzil)-3-jodo-1H-piridin-2-on;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-on;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-hidroksibenzamid;
3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3-(4-Benziloksi-3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzonitril;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[3-(pirolidin-1-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on;
3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on;
4- (benziloksi)-3-bromo-1 -(4-metilbenzil)piridin-2(1 H)-on;
3-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril;
3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-izopropil-benzamid;
3-bromo-1 -(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-on;
3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on;
3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on;
3- bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on;
4- (benziloksi)-3-bromo-1 -(4-hlorobenzil)piridin-2(1 H)-on;
4-Benziloksi-3-bromo-1 -(4-hloro-benzil)-1 H-piridin-2-on;
3-bromo-1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on;
3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on 3- Bromo-1-(4-fluoro-benzil)-4-(4-fluoro-benziloksi)-1H-piridin-2-on;
metil 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzoat;
4- (4-Benziloksi-3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzojeva kiselina;
4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzojeva kiselina;
3- hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-on;
4- (benziloksi)-3-bromo-1-(2-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on;
3- hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroksimetil)piridin-2(1H)-on;
N-(2-aminoetil)-4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzamid hidrohlorid;
4- Benziloksi-3-bromo-1-(4-metilsulfanil-benzil)-1H-piridin-2-on;
1 -Benzil-4-benziloksi-3-hloro-1 H-piridin-2-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[4-(metiltio)benzil]piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-hloropiridin-2(1 H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[5-(hidroksimetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-[3-(izopropilamino-metil)-benzil]-1H-piridin-2-on; 3- [3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-2-fluoro-benzamid; 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]meW (2,3-dihidroksipropil)pirazin-2-karboksamid; etilestar (3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil}-sirćetne kiseline; 4- (4-Benziloksi-3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil}-N-hidroksi-benzamidin; 4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N'-hidroksibenzenkarboksimidamid; etil 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-karboksilat; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(3-metoksi-benzil)-1H-piridin-2-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-metoksibenzil)piridin-2[1H)-on; metilestar 4-(4-Benziloksi-3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzojeve kiseline; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(4-dimetilaminometil-benzil)-1H-piridin-2-on; 3- Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(3-metansulfonil-benzil)-1H-piridin-2-on; metilestar 4-(4-Benziloksi-3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzojeve kiseline; metil 4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzoat; etil 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-karboksilat; 4- {[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril; 4-(4-Benziloksi-3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzonitril; terc-butilestar (3-[3-Bromo-4-(4-fluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzilj-karbaminske kiseline; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[5-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4-(benziIoksi)-3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-(3-Aminometil-benzil)-4-benziloksi-3-bromo-1H-piridin-2-on; 3- bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-(4-bromobenzil)piridin-2(1H)-on; 4- Benziloksi-3-bromo-1 -(4-bromo-benzil)-1 H-piridin-2-on; 5- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-karbaldehid; 3- hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[5-(hidroksimetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 4- (4-Benziloksi-3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzamid; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[3-(piperazin-1-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1 H)-on hidrohlorid; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[5-(hidroksimetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-Bromo-1-(3-fluoro-benzil)-4-(4-fluoro-benziloksi)-1H-piridin-2-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[3-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on; metilestar 3-(4-Benziloksi-3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzojeve kiseline; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-{[2-(hidroksimetil)benzil]oksi}piridin-2(1H)-on; 3-Bromo-1-(3-fluoro-benzil)-4-(2-hidroksimetil-benziloksi)-1H-piridin-2-on; 1 -Benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1 H-piridin-2-on; 3-bromo-4-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metil-i-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3-Bromo-4-(3-hloro-benziloksi)-1-(3-fluoro-benzil)-1H-piridin-2-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on; 4-Benziloksi-3-bromo-1 -(3-fluoro-benzil)-1 H-piridin-2-on; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-[3-(piperidin-1-karbonil)-benzil]-1H-piridin-2-on; 3- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,N-dimetilbenzamid; metilestar 3-[3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-2-fluoro-benzojeve kiseline; 1-(3-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-3-jodopiridin-2(1H)-on; 1-(3-Fluoro-benzil)-4-(4-fluoro-benziloksi)-3-jodo-1H-piridin-2-on; N-(3-aminopropil)-4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzamid hidrohlorid; 4- {[3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril; 4- [3-Bromo-4-(4-fluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzonitril; 3- Bromo-1-(3-fluoro-benzil)-4-(2,3,4-trifluoro-benziloksi)-1H-piridin-2-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1H)-on; 5- {[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroksietil)-N-metilpirazin-24<arboksamid; 4- (4-Benziloksi-3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzonitril; 3-bromo-1-(2,4-difluorobenzil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3- Bromo-1-(2,4-difluoro-benzil)-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1H-piridin-2-on; 4- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-N-(2-hidroksietil)benzamid; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 1 -Benzil-4-benziloksi-3-bromo-1 H-piridin-2-on; 3-bromo-1-(ciklopropilmetil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-(4-Aminometil-benzil)-4-benziloksi-3-bromo-1 H-piridin-2-on; 3-bromo-1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)amino]-6-metilpiridin-2(1H)-on; metilestar 3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzojeve kiseline; 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilpirazin-2-karboksamid; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piridin-2[1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-dimetilohenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-^ 4- (benziloksi)-1 -(4-bromobenzil)piridin-2(1 H)-on; 3- bromo-4-hidroksi-1 -(4-hidroksibenzil)piridin-2(1 H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-[2-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-4-[(3-hIorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(piperidin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on hidrohlorid; 1-benzil-3-bromo-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil(fenil)karbamat; 4-(benzilamino)-1-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-nitropiridin-2(1H)-on; terc-butil 4-[3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]piperazin-1 karboksilat; etil [4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1 (2H)-il]acetat; N-[3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]benzensulfamid; 3- bromo-4-[(4-terc-butilbenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; N-[3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]-1 - fenilmetansulfamid; 1-(bifenil-2-ilmetil)-3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 4- (bifenil-2-ilmetoksi)-3-bromo-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorofenil)amino]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 4- anilino-3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on; metil 4-{[3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]amino}benzoat; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-4-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -il]piridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2(1H)-on trifluoroacetat; N-[3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]-2,5-difluorobenzamid; N-[3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]-2,4-difluorobenzamid; 3-bromo-1-(cikloheksilmetil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]propionska kiselina; N-[3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]-N'-(2,4-difluorofenil)urea; 3- [4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanamid; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-(3-morfolin-4-il-3-oksopropil)piridin-2(1H)-on; N-(3-aminopropil)-3-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanamid hidrohlorid; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(3-okso-3-piperazin-1-ilpropil)piridin-2(1H)-on hidrohlorid; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(2-morfolin-4-iletil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]amino}piridin-2(1H)-on; N-(2-aminoetil)-3-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1 (2H)-il]propanamid hidrohlorid; [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]sirćetna kiselina; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)piridin-2(1H)-on; metil 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-karboksilat; 1-alil-3-(2,4-difluorobenzil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-1-(2,2-dietoksietil)piridin-2(1H)-on; metil N-acetil-3-[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1(2H)-il]alaninat; benzil N-acetil-3-[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1(2H)-il]alaninat; benzil N-[(benziloksi)karbonil]-3-[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1(2H)-il]alaninat; 4- (benziloksi)-1-(2-oksopropil)piridin-2(1H)-on; 5- {[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-5-metilimidazolidine-2,4-dion; etil [4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1 (2H)-il]acetat; 2- [4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1(2H)-il]acetamid; 1-benzil-4-(benziloksi)-3,5-dibromopiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-1 -etilpiridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-1-(4-terc-butilbenzil)piridin-2(1H)-on; 4-{[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril; terc-butil 3-{[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}piperidin-1 -karboksilat; 1,3-dibenzil-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1-benzil-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il metansulfonat; 4-(benziloksi)-1 -(4-bromobenzil)piridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[2-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-(1-naftilmetoksi)piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-(benziltio)-3,5-dibromopiridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-3-[(benzilamino)metil]-4-(benziloksi)piridin-2(1 H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-3-{[(2-cikloheksiletil)amino]metil}piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-4-(benziltio)-5-metilpiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-3-bromo-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il metansulfonat; 1-benzil-3-bromo-6-metil-4-{[2-(trifluorometil)benzil]oksi}piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il 4-bromobenzensulfonat; 1 -benzil-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-3-bromo-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il 4-bromobenzensulfonat; 4-fenoksi-1 -{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}piridin-2(1 H)-on; 1-benzil-4-fenoksipiridin-2(1H)-on; 1 -(4-metoksibenzil)-4-fenoksipiridin-2(1 H)-on; 3- bromo-4-hidroksi-1-(4-hidroksibenzil)piridin-2(1H)-on hidrohlorid; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-(piperidin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-4-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3,5-dibromopiridin-2{1 H)-on; 3- bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehid; 1 -benzil-4-(benziloksi)piridin-2(1 H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-(benziltio)piridin-2(1H)-on; metil 4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzoat; benzil (5-nitro-2,6-diokso-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il)acetat; etil 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-okso-2H-1,2,-bipihdin-5'-karboksilat; 4- (benziloksi)-1 -(4-metilbenzil)piridin-2(1 H)-on; [5-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il]metilkarbamat; 4-(benziloksi)-1-(4-hlorobenzil)piridin-2(1H)-on; metil (2E)-4-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]but-2-enoat; 4-(benziloksi)-1 -(2-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on; terc-butil 4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}piperidin-1-karboksilat; 4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-(1,2-dihidroksietil)-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1-benzil-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4- ({[3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil )benzonitril; 1 -benzil-4-(benziloksi)-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 5- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-l-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehidoksim; 1 -benzil-4-(benziltio)-3-metilpiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-[(4-metilbenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-3,5-dibromo-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1- benzil-4-(benziloksi)-3,5-dibromo-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3- bromo-1 -(3-fluorobenzil)-4-(l-feniletoksi)piridin-2(1 H)-on; 4- (benziloksi)-1 -[4-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1 H)-on; 2- ({[3-bromo-2-okso-1-(piridin-3-ilmetil)-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzonitril; 5- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbonitril; 4- (benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-(trifluorometil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-5-oksiran-2-ilpiridin-2(1H)-on; 1 -benzil-4-[(3-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 1-benzil-4-[(3-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 5- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehid; terc-butil 3-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}piperidin-1 - karboksilat; 3-bromo-44(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difIuorofenil)-6-metil-5-vinilpiridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-1-[4-(trifiuorometoksi)benzil]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]-1-[2-(feniltio)etil]piridin-2(1H)-on; 3-Bromo-4-(4-hIoro-benziloksi)-1-(2-fenilsulfanil-etil)-1H-piridin-2-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(2-morfolin-4-iletil)piridin-2(1H)-on; 4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 4-{[2-(Aminometil)-4-fluorobenzil]oksi}-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1 H)-on trifluoroacetat; 4-(benziloksi)-1-(4-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-1 -(4-f luorobenzil )piridin-2(1 H )-on; 4-Benziloksi-3-bromo-1 -metansulfonil-1 H-piridin-2-on; terc-butil 4-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1 (2H)-il]piperidin-1 - karboksilat; 1-benzil-4-(benziloksi)-3-vinilpiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-1 -[4-(metiltio)benzil]piridin-2(1 H)-on; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(2-metil-4-metilamino-pirimidin-5-ilmetil)-1 H-piridin-2-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-{[2-(trifluorometil)benzil]oksi}piridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-{[2-(trifluorometil)benzil]oksi}piridin-2(1H)-on; 4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[5-^ on; 4-(benziloksi)-1 -[4-(metilsulfonil)benzil]piridin-2(1 H)-on; 4-Fenoksi-1 H-piridin-2-on; 1 -benzil-4-[(2-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 1-benzil-4-[(2-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; metil 4-{[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}benzoat; 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-(3-fluorobenzil)-4-(feniletinil)piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(piperidin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on hidrohlorid; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(piperidin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on hidrohlorid; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-piperidin-4-ilpiridin-2(1H)-on hidrohlorid; 4-Benziloksi-1-difluorometil-1H-piridin-2-on; 4-Benziloksi-3-bromo-1-(2-hloro-fenil)-6-metil-1H-piridin-2-on; 3-Bromo-6-metil-1-piridin-3-ilmetil-4-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-1H-piridin-2-on; (2,4-difluoro-fenil)-amid 1 -(3,4-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiselina; (2,4-difluoro-fenil)-amid 1 -(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; (2,4-difluoro-fenil)-amid 5-Hloro-1 -(2,6-dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; metil-fenil-amid 5-Hloro-1-(2,6-dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; benzilamid 1 -(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; (3-dimetilamino-propil)-amid 1 -(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; (2-morfolin-4-il-etil)-amid 1 -(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; N-[5-Acetil-1-(4-hloro-benzil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il]-4-hloro-benzamid; N'-(3-hloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-hidrazid 1-(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; N-alil-2-[(1-benzil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)karbonil]hidrazinkarbotioamid; 1 -Benzil-5-[5-(3,4-dihloro-benzilsulfanil)-[1,3,4]oksadiazol-2-il]-1 H-piridin-2-on; N'-{[(1-benzil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)karbonil]oksi}piridin-4-karboksimidamid; 3-trifluorometil-benzilamid 1 -(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; (2-morfolin-4-il-etil)-amid 1-Benzil-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3- karboksilne kiseline; 5-[4-(3-Hloro-fenil)-piperazin-1-karbonil]-1-(3,4-dihloro-benzil)-1H-piridin-2-on; benzilamid 5-Hloro-1 -(2,6-dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; 1 -(4-Hloro-benzil)-5-[3-(4-hloro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-1 H-piridin-2-on; 1 -(4-Hloro-benzil)-5-[3-(4-hloro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-1 H-piridin-2-on; 2-Hloro-N-[1-(2,6-dihloro-benzil)-6-okso-5-trifluorometil-1,6-dihidro-piridin-3-il]-4-fluoro-benzamid; N-[1-(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-5-trifluorometil-1,6-dihidro-piridin-3-il]-4-izopropoksi-benzamid; (4-trifluorometoksi-fenil)-amid 1 -(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; (3-trifluorometil-fenil)-amid 1 -(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-Hloro-1-(2,6-dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; (4-hloro-fenil)-amid 1 -(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; (2-dimetilamino-etil)-amid 1 -(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; 5-Metil-1 -fenil-1 H-piridin-2-on; 3-Bromo-1-(3-fluoro-benzil)-4-(3-metoksi-fenil)-1H-piridin-2-on; 3- Bromo-1-(3-fluoro-benzil)-4-(3-izopropil-feniI)-1H-piridin-2-on; S'-Bromo-IHS-fluoro-benziO-e-metoksi-l'H-tS^'lbipiridinil^'-on; 4- Benzo[1,3]dioksol-5-il-3-bromo-1 -(3-fluoro-benzil)-1 H-piridin-2-on; 3-Bromo-1 -(3-fiuoro-benzil)-4-tiofen-3-il-1 H-piridin-2-on; 3-Bromo-1-(3-fluoro-benzil)-4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-on; 3-Bromo-1 -(3-fluoro-benzil)-4-naftalen-2-il-1 H-piridin-2-on; 3- Bromo-1-(3-fluoro-benzil)-4-(4-fluoro-fenil)-1H-piridin-2-on; 1 -Benzensulfonil-4-benziloksi-3-bromo-1 H-piridin-2-on; 4- [3-Amino-1-(2,4-difluoro-fenil)-propoksi]-3-bromo-6-metil-1-piridin-3-ilmef^ 1H-piridin-2-on; 1- (4-Bromo-2,6-difluoro-fenil)-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1H-piridin-2-on; 2- [1-(4-Amino-2-metil-pirimidin-5-ilmetil)-3-bromo-6-metil-2-okso-1,2-dihidro piridin-4-iloksimetil]-5-fluoro-benzonitril; 4-(2,4-Difluoro-benziloksi)-6-metil-1-(2,4,6-trifluoro-fenil)-1H-piridin-2-on; 1-(2-Hloro-4-hidroksi-fenil)-4-(2,4-difluoro-benziloksi}6-metil-1H-piridin-2-on; metilestar 2-[4-(2,4-Difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il]-benzojeve kiseline; 3- Bromo-1-(2,6-difluoro-fenil)-4-metoksi-6-metil-5-vinil-1H-piridin-2-on; 3-Bromo-1-(2,6-difluoro-fenil)-4-metoksi-6-metil-5-stiril-1H-piridin-2-on; 1-(2,6-Difluoro-fenil)-4-metoksi-6-metil-5-fenetil-1H-piridin-2-on; 3- Bromo-1-(2,6-difluoro-fenil)-4-metoksi-6-metil-5-fenetil-1 H-piridin-2-on; 1- (1 H-indazol-5-il)-4-(1 H-indazol-5-ilamino)-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 5- Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(2,6-difluoro-fenil)-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-6-okso-1,6-dihidro-piridin-34<arbaldehid; 4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il]-pirimidine-2-karbonitril; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-[1,2']bipiridinil-5'-karboksilna kiselina; 3-Bromo-4-(5-karboksi-piridin-2-iloksi)-6-metil-2-okso-2H41,2']bipiridinil-5'-karboksilna kiselina; 3-Bromo-4-(2l4-difluoro-benziloksi)-6,6'-dimetil-2-okso-2H-[1,2']bipiridinil-3'-karbonitril; metilamid 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-[1,2']bipiridinil-5'-karboksilne kiseline; (2-hidroksi-etil)-amid 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-[1,2'3bipiridinil-5'-karboksilne kiseline; (2-metoksi-etil)-amid 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-[1,2']bipiridinil-5'-karboksilne kiseline; 3-Bromo-1-(2,6-difluoro-fenil)-4-metoksi-6-metil-5-(4-metil-benzil)-1H-piridin-2-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-(1,2-dihidroksi-2-feniletil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-5H1-hidroksi-1-metiletil)-6-metil-2H-1,2,-bipiridin-2-on; 4- Benziloksi-1 H-piridin-2-on; 4-Benziloksi-3-metil-1H-piridin-2-on; 2- Okso-6-fenetil-1,2-dihidro-piridin-3-karbonitril; 2- Okso-6-fenil-1,2-dihidro-piridin-3-karbonitril; 6- Okso-1,6-dihidro-[2,3']bipiridinil-5-karbonitriI; 6-Okso-1,6-dihidro-[2,3']bipiridinil-5-karboksilna kiselina; 3- {[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzamid; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-(4-metoksibenzil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-(4-metoksibenzil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-fluoro-5-(hidroksitnetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(3-hlorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(3,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzojeva kiselina; 3-bromo-1-(3-hlorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(3-hlorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4- {[3-hloro^-[(2,4-difluorobenzil)amino]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metiljbenzonitriltrifluoroacetat; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -{[5-(1 -hidroksi-1 -metiletil)pirazin-2-il]metil}-6-meti I pirid i n-2( 1H )-on; 4- (benzilamino)-3-bromo-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)on; 4-(benzilamino)-3-bromo-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)on; 2- {[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2(1 H)-on trifluoroacetat; 4- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-metilbenzamid; 1-[2-(aminometil)benzil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1-[2-(aminometil)benzil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[3-(piperidin-1-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)-3-metilpiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-1-[4-(benziloksi)benzil]-3-bromopiridin-2(1H)-on; 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-hidroksibenzamid; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[4-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(ciklopropilmetil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(ciklopropilmetil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1- benzil-3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 2- {[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-({5-[(metilamino)m il}metil)piridin-2(1 H)-on trifluoroacetat; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(2-metilbenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(2-metilbenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; metil3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzoat; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-6-metil-4-(2-feniletil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(3-fluorobenzil)-6-metil-4-(2-feniletil)piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-3-bromo-4-[(4-metilbenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 4- (benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-jodopiridin-2(1 H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(hidroksimetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-jodopiridin-2{1H)-on; 3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzojeva kiselina; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-[2-(hidroksimetil)benzil]piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[(5-{[(2- hidroksietil)(metil)amino]metil}pirazin-2-il)metil]-6-metilpiridin-2(1H)-on trifluoroacetat(so); 4- (benziloksi)-3-bromo-1-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]-1-(4-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(4-hloro-2-fluorobenzil)amino]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1 -etilpiridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-etilpiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-etilpiridin-2(1H)-on; 2- (2-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}fenil)acetamid; 1 -benzil-3-bromo-4-[(2-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-[(2-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; metil 2-{[3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzoat; 3- bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[2-(4-fluorofenil)etil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[2-(4-fluorofenil)etil]-6-metilpiridin-2(1H)-on 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{5-[(izopropilamino)metil]-2-metilfenil}-6-metilpiridin-2(1 H)-on hidrohlorid; 3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-4-(2-feniletil)piridin-2(1 H)-on; N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}-N'-metilurea; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(hidroksimetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(3-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-[2-(2-tienil)etil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[2-(2-tienil)etil]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on trifluoroacetat; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on trifluoroacetat; 3-bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]-1-(4-metoksibenzil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]-1-(4-metoksibenzil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(4-hlorobenzil)-4-[(4-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(4-metoksibenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(3,5-dibromo-2,6-difluoro-4-hidroksifenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-[4-(trifluorometoksi)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[4-(trifluorometoksi)benzil]piridin-2(1H)-on; N43-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}-N,N-dimetilurea; 3- bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-[4-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 2- {[3-bromo^-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzamid; N-(3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}morfolin-4karboksamid; N-(3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-iljbenziljmetansulfamid; 4- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-izopropilbenzamid; 4-(alilamino)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4-(alilamino)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1H)-on; (4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}fenil)sirćetna kiselina; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[4-(pirolidin-1-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-3-jodopiridin-2(1H)-on; 1-(bifenil-4-ilmetil)-3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzojeva kiselina; 4-(benziloksi)-3-bromo-1 -[2-(3-tienil)etil]piridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[2-(3-tienil)etil]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-[3-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; N-[3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]-4-fluorobenzamid; metil 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-iljbenzilkarbamat; 1-benzil-4-(benziltio)-3-bromopiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(4-terc-butilbenzil)piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(4-terc-butilbenzil)piridin-2(1H)-on; N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}-2-metoksiacetam id; 3-bromo-4-t(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-({5-[(dimetilamino)metil]pirazin-2-iI}metil)-6-metilpiridin-2(1 H)-on trifluoroacetat; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[4-(piperazin-1-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1 H)-on hidrohlorid; 4- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,N-bis(2-hidroksietil)benzamid; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-6-metilpiridin-2(1 H)-on hidrohlorid; 1-benzil-3-bromo-4-(2-feniletil)piridin-2(1H)-on; 1- (3-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-3-metilpiridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-1 -(piperidin-3-ilmetil)piridin-2(1 H)-on trifluoroacetat; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-metilpiridin-2(1H)-on; N<1->{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}glicinamid hidrohlorid; 3-bromo-4-[{2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,5-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[4-(piperidin-1-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on; N-[3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridinil]-2,6-difluorobenzamid; 2- {[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril; 5- {[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N-metilpirazin-24<arboksamid; 3- hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzojeva kiselina; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(3-fluorobenzil)amino]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(3-metoksibenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(4-terc-butilbenzil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]benzil}acetamid; 2- ((3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}amino)-2-oksoetilacetat; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-metilpiridin-2(1 H)-on; N-(3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}urea; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-etilpiridin-2(1 H)-on; N-[3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}-2-hidroksiacetamid; 3- bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]-1-(2-feniletil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-1 -(3-hlorobenzil)-4-[(4-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 1- [3-(aminometil)fenil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on,-2- {[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)benzamid; 1 -(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 1-[2-(aminometil)benzil]-4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1H)-on; metil 3-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanoat; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-metilpiridin-2(1 H)-on;
4- (alilamino)-1-(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1H)-on;
4-(alilamino)-1-(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1H)-on;
3- bromo-1 -(3-fluorobenzil)-4-(feniletinil)piridin-2(1 H)-on;
4- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-N,N-dimetilbenzamid;
{4-[({4-(benziloksi)-3-bromo-1-[4-(karboksimetil)benzil]-1,2-dihidropiridin-2-il}oksi)metil]fenil}sirćetna kiselina;
4-(benziloksi)-3-bromo-1-[3-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on;
4-(benziloksi)-3-etinil-1 -(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on;
3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-[(dimetilamino)metil]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-on;
4- (benziloksi)-3-bromo-1 -metilpiridin-2(1 H)-on;
1-benzil-3-bromo-4-(feniletinil)piridin-2(1H)-on;
4-(benziloksi)-3-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-on;
3- bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}piridin-2(1H)-on;
4- (benzilamino)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1H)-on;
4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(4-metoksibenzil)-6-metilpiridin-2(1H)-on 4-(benziloksi)-3-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-on hidrobromid;
4- (benziloksi)-3-bromo-1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on;
5- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridin-24<arboksilna kiselina;
1-benzil-3-bromo-4-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on;
3- [3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzojeva kiselina;
4- [4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzojeva kiselina;
etil N-(5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-2-metilpirimidin-4-il)glicinat trifluoroacetat;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-5-[(E)-2-fenilvinil]piridin-2(1 H)-on;
3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-{[3-(trifluorometil)benzil]amino}piridin-2(1H)-on;
3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-(3-fenilpropil)piridin-2(1H)-on;
3- bromo-1-(4-terc-butilbenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on;
4- (alilamino)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on;
1-cikloheksil-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3,6-dimetilpiridin-2(1H)-on;
3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-(hidroksimetil)-6-metilpiridin-2(1H)-on;
1-benzil-4-(benziloksi)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehid;
4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -prop-2-in-1 -ilpiridin-2(1 H)-on;
etil 3-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanoat;
1-benzil-4-(benziloksi)-3-(hidroksimetil)piridin-2(1H)-on;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-1H-piridin-2-on
3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(5-hidroksimetil-pirazin-2-ilmetil)-6-metil-1H-piridin-2-on
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1 -(2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilmetil)-1 H-piridin-2-on
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1 -[1 -(2-hidroksi-acetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilmetil]-6-metil-1 H-piridin-2-on
3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-(1H-pirazol-3-ilmetil)-1H-piridin-2-on
3-[3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il]-4,N-dimetil-benzamid
3-[3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il]-4-metil-benzamid
3- [3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il]-4-fluoro-N-metil-benzamid;
4- Hloro-3-[3-hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il]-N-metil-benzamid
3- [3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il]-4-fluoro-benzamid
4- [3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il]-3,N-dimetil-benzamid
3- Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-[4-(1,2-dihidroksi-etil)-2-metil-fenil]-6-metil-1H-piridin-2-on
N-{4-[3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil}-2-hidroksi-acetamid
4- [3-hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzilamid 1-Hidroksi-ciklopropankarboksilne kiseline
N-(4-[3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilm benzil}-2-hidroksi-acetamid
N-{4-[3-Hloro-4-(2,4-difiuoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2K-piridin-1-ilmetil]-fenil}-acetamid
etilestar {2-[3-Bromo-1 -(2,6-difluoro-fenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidro-piridin-4-iloksimetil]-5-fluoro-benzil}-karbaminske kiseline
Prethodno navedeni nazivi su formirani primenom ChemDraw Ultra verzije 6.0.2 od CambridgeSoft.com, Cambridge, MA; ili ACD Namepro verzije 5.09 od ACDIabs.com.
Definicije
Termin "alkenil", kao što je ovde korišćen, odnosi se na prav ili granati ugljovodonik sa označenim brojem ugljenikovih atoma, koji sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu. Primeri za "alkenil" obuhvataju vinil, alil i 2-metil-3-hepten.
Termin "alkoksi" predstavlja alkil vezan za matičnu molekularnu grupu preko kiseoničnog mosta. Primeri za alkoksi grupe obuhvataju, na primer, metoksi, etoksi, propoksi i izopropoksi.
Termin "tioalkoksi" predstavlja alkil vezan za matičnu molekulsku grupu preko atoma sumpora. Primeri tioalkoksi grupa obuhvataju, na primer, tiometoksi, tioetoksi, tiopropoksi i tioizopropoksi.
Kao što je ovde korišćen, termin "alkil" obuhvata one alkil grupe sa označenim brojem atoma ugljenika. Alkil grupe mogu biti prave ili granate. Primeri za "alkil" grupe obuhvataju metil, etili, propil, izopropil, butil, izo-, sek- i terc-butil, pentil, heksil, heptil, 3-etilbutil i tome slično. "Cx-Cy alkil" predstavlja alkil grupu sa naznačenim brojem ugljenikovih atoma. Na primer, C1-C4alkil obuhvata sve alkil grupe koje sadrže najmanje jedan i ne više od četiri atoma ugljenika. "Alkil" takođe obuhvata podgrupe, kao što su, na primer, C2-C3alkil ili C1-C3alkil.
Termin "aril" se odnosi na aromatičan ugljenovodonični sistem prstena koji sadrži najmanje jedan aromatičan prsten. Aromatičan prsten može biti izborno fuzionisan ili na drugi način vezan za druge aromatične ugljenovodonične prstenove ili ne-aromatične ugljenovodonične prstenove. Primeri aril grupa obuhvataju, na primer, fenil, naftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen, indanil i bifenil. Poželjni primeri aril grupa obuhavatju fenil i naftil. Najpoželjnija aril grupa je fenil. Aril grupe su ovde nesupstituisane ili, kao što je naznačeno, supstituisane na jednom ili više položaja koji se mogu supstituisati i to sa različitim grupama. Prema tome, takve aril grupe se mogu izborno supstituisati sa grupama kao što su, na primer, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono- ili di- (C-i-Ce) alkilamino, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, Ci-C6haloalkil, CrC6haloalkoksi, amino (CrC6) alkil, mono- ili di (CrC6) alkilamino (CrC6) alkil.
Termin "arilalkil" se odnosi na aril grupu, kao što je određena u prethodnom tekstu, koja je vezana za matičnu molekulsku grupu preko alkil grupe, kao što je određena u prethodnom tekstu. Poželjne arilalkil grupe obuhvataju, benzil, fenetil, fenpropil i fenbutl. Poželjnije arilalkil grupe obuhvataju benzil i fenetil. Najpoželjnija arilalkil grupa je benzil. Aril delovi ovih grupa su nesupstituisani ili, kao što je naznačeno, supstituisani na jednom ili više položaja koji se mogu supstituisati i to sa različitim grupama. Prema tome, takve aril grupe se mogu izborno supstituisati sa grupama kao što su, na primer, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono- ili di- (CrC6) alkilamino, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, CrC6haloalkil, Ci-C6haloalkoksi, amino (C1-C6) alkil, mono- ili di (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil.
Termin "arilalkoksi" se odnosi na aril grupu, kao štoje određena u prethodnom tekstu, koja je vezana za matičnu molekularnu grupu preko alkoksi grupe, kao što je određena u prethodnom tekstu. Poželjne arilalkoksi grupe obuhvataju benziloksi, fenetiloksi, fenpropiloksi i fenbutiloksi. Najpoželjnija arilalkoksi grupa je benziloksi.
Termin "cikloalkil" se odnosi na C3-Csciklični ugljovodonik. Primeri cikloalkil grupa obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Poželjnije cikloalkil grupe obuhvataju ciklopropil.
Termin "cikloalkilalkil", kao što je ovde korišćen, odnosi se na C3-C8ciklaolkil grupu koja je vezana za matičnu molekularnu grupu preko alkil grupe, kao što je određena u prethodnom tekstu. Primeri ciklaolkilalkil grupa obuhvataju ciklopropilmetil i ciklopentiletil.
Termini "halogen" ili "halo" označavaju fluor, hlor, brom ili jod.
Termin "heterocikloalkil" se odnosi na ne-aromatičan sistem prstena koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od azota, kiseonika i sumpora, gde je ne-aromatičan heterocikličan prsten vezan za jezgro. Heterocikloalkil prsten može biti izborno fuzionisan ili na drugi način vezan za druge heterocikloalkil prstenove, aromatične heterociklične prstenove, aromatične ugljovodonike i/ili ne-aromatične ugljenovodonične prstenove. Primeri heterocikloalkil grupa obuhvataju, na primer, piperazin, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin, morfolin, piperidin, tetrahidrofuran, pirolidin i pirazol. Poželjne heterocikloalkil grupe obuhvataju piperidinil, piperazinil, morfolinil i pirolidinil. Heterocikloalkil grupe ovde su nesupsituisane ili, kao što je naznačeno, supsituisane na jednom ili više položaja koji se mogu supstituisati i to sa različitim grupama. Prema tome, takve heterocikloalkil grupe se mogu izborno supstituisati sa grupama kao što su, na primer, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono- ili di- (CrC6) alkilamino, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, CrC6 haloalkil, CrC6haloalkoksi, amino (CrC6) alkil, mono- ili di (Ci-C6) alkilamino (CrC6) alkil.
Termin "heteroaril" se odnosi na aromatičan sistem prstena koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od azota, kiseonika i sumpora. Heteroaril prsten može biti fuzionisan ili na drugi način vezan za jedan ili više heteroaril prstenova, aromatičnih i ne-aromatičnih ugljenovodoničnih prstenova ili heterocikloalkil prstenova. Primeri heteroaril grupa obuhavataju, na primer, piridin, furan, tiofen, 5,6,7,8-tetrahidroizohinolin i pirimidin. Poželjni primeri heteroaril grupa obuhvataju tienil, benzotienil, piridil, hinolil, pirazinil, pirimidil, imidazolil, benzimidazolil, furanil, benzofuranil, tiazolil, benzotiazolil, izoksazolil, oksazolil, izotiazolil, benzizotiazolil, triazolil, tetrazolil, pirlil, indolil, pirazolil i benzopirazolil. Poželjne heteroaril grupe obuhvataju piridil. Heteroaril grupe su ovde nesupstituisane ili, kao što je naznačeno, supsituisane na jednom ili više položaja koji se mogu supstituisati i to sa različitim grupama. Prema tome, takve heteroaril grupe se mogu izborno supstituisati sa grupama kao što su, na primer, CrC6alkil, C-i-C6alkoksi, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono- ili di- (Ci-C6) alkilamino, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, CrC6haloalkil, CrC6haloalkoksi, amino (CrC6) alkil, mono- ili di (Ci-C6) alkilamino (C1-C6) alkil.
Termin "heteroarilalkil" se odnosi na heteroaril grupu, kao što je određena u prethodnom tekstu, koja je vezana za matičnu molekulsku grupu preko alkil grupe, kao što je određena u prethodnom tekstu. Poželjne heteroarilalkil grupe obuhvataju, pirazlmetil, pirazoletil, piridilmetil, piridiletil, tiazolmetil, tiazoletil, imidazolmetil, imidazoletil, tienilmetil, tieniletil, furanilmetil, furaniletil, izaksazolmetil, izoksazoletil, pirazinmetil i pirazinetil. Poželjnije heteroarilalkil grupe obuhvataju piridilmetil i piridiletil. Heteroaril delovi ovih grupa su nesupstituisani ili, kao što je naznačeno, supsituisani na jednom ili više položaja koji se mogu supstituisati i to sa različitim grupama. Prema tome, takve heteroaril grupe se mogu izborno supstituisati sa grupama kao što su, na primer, C-|-C6 alkil, CrC6 alkoksi, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono- ili di- (CrC6) alkilamino, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, CrC6 haloalkil, C1-C6haloalkoksi, amino (CrC6) alkil, mono- ili di (C-i-C6) alkilamino (C^Ce) alkil.
Ako se dva ili više supstituenata nalaze na zajedničkom atomu, npr. di (C1-C6) alkilamino, podrazumeva se da je priroda svake od grupa međusobno nezavisna.
Kao što je ovde korišćen, termin "poremećaj posredovan p38" se odnosi na bilo koji ili na sve poremećaje i bolesti kod kojih p38 igra ulogu, bilo kontrolom preko samog p38, ili tako što p38 izaziva oslobađanje nekog drugog faktora, kao što su IL-1, IL-6 ili IL-8, ali i drugi faktori. Stanje bolesti kod koga je, na primer, IL-1 glavna komponenta i čija proizvodnja i aktivnost su u negativnom smislu promenjeni ili koji se izlučuje kao odgovor na p38, prema tome se smatra poremećajem koje je posredovan p38.
Kako je TNF-beta blisko strukturno homologan sa TNF-alfa (poznat i kao kahektin) i s obzirom na to da i jedan i drugi indukuju slične biološke odgovore i da se vezuju za isti ćelijski receptor, sinteza i TNF-alfa i TNF-beta se može inhibirati jedinjenjima iz ovog pronalaska i prema tome se oni ovde označavaju zajedničkim imenom "TNF", osim u slučaju daje drugačije naznačeno.
Ne-toksične farmaceutski, prihvatljive soli obuhvataju, ali nisu ograničene na soli neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, sumporna, fosforna, difosforna, bromovodonična i azotna ili soli organskih kiselina kao što su mravlja, limunska, jabučna, msleinska, fumarna, vinska, ćilibarna, sirćetna, mlečna, metansulfo, p-tluensulfo, 2-hidroksietilsulfo, salicilna i stearinska. Slično tome, farmaceutski prihvatljiv katjoni obuhvataju, ali nisu ograničeni na natrijum, kalijum, kalcijum, aluminijum, litijum i amonijum. Tehničari mogu prepoznati veliki broj različitih ne-toksičnih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu sadržati jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika, tako da jedinjenja mogu biti u različitim stereoizomernim oblicima. Ova jedinjenja mogu biti, na primer, racemati, hiralni ne-racemski ili diastereoizomeri. U ovim situacijama, pojedinačni enantiomeri, tj., optički aktivni oblici, se mogu dobiti pomoću asimetrične sinteze ili razdvajanjem racemata. Razdvajanje racemata se može postići, na primer, konvencionalnim postupcima kao što su kristalizacija u prisustvu razdvajajućeg agensa; hromatografijom, prmenom, na primer hiralne HPLC kolone; ili derivatizacijom racemske smeše sa razdvajajućim agensom da bi se stvorili diastereoizomeri, odvajanjem diastereoizomera hromatografijom ili selektivnom kristalizacijom i uklanjanjem razdvajajućeg agensa da bi se stvorilo originalno jedinjenje u obliku koji je obogaćen enantiomerom. Bilo koji od prethodno navedenih postupaka se može ponoviti da bi se povećala enantiomerska čistoća jedinjenja.
Jedinjenja pronalaska mogu biti u obliku atropizomera, tj., hiralnih rotacionih izomera. Pronalazak obuhvata racemske i razdvojene atropizomere. Sledeća ilustracija uopšteno prkazuje jedinjenje (Z) koje može biti u obliku atropizomera kao i njegova dva moguća atropizomera (A) i (B). Ova ilustracija takođe pokazuje svaki od atropizomera (A) i (B) u Fišerovoj projekciji. Na ovoj ilustraciji, Ri, R2i R3imaju iste definicije kao što je dato u Formuli I, RP'je supstituent u okviru definicije R5, a Rp je ne-vodonični supstituent unutar definicije R5.
Kada jedinjenja koja su ovde opisana sadrže olefinske dvogube veze ili druge centre geometrijske asimetrije, a osim ukoliko nije drugačije naznačeno, jedinjenja obuhvataju cis, trans, Z- i E- konfiguracije. Tome slično, obuhvaćeni su svi tautomerni oblici.
Jedinjenja opšte Formule I se mogu primeniti oralno, topikalno, parenteralno, inhalacijom ili pomoću spreja ili rektalno u formulacijama jedinične dozaže koje sadrže konvencionalne ne-toksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvante i prenosioce. Termin parenteralne kao što je ovde korišćen obuhvata perkutane, subkutane, intravaskularne (npr., intravenozne), intramuskularne, ili intratrahealne tehnike injektiranja ili infuzije i tome slično. Pored toga, ovde je data farmaceutska formualcija koja sadrži jedinjenje opšte Formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač. Jedno ili više jedinjenja opšte Formule I može biti povezano sa jednim ili više ne-toksičnih farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili razblaživača i/ili adjuvanata i ukoliko je poželjno sa drugim aktivnim sastojcima. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja opšte Formule I mogu biti u obliku koji je pogodan za oralnu primenu, na primer, kao tablete, oriblete, pastile, vodene ili uljane suspenzije, praškovi za raspršivanje ili granule, emulzije, tvrde ili mekane kapsule, ili sirupi ili eliksiri.
Za oralnu primenu, farmaceutska kompozicija može biti u obliku, na primer, tablete, tvrde ili mekane kapsule, pastila, praškova za raspršivanje, suspenzija ili tečnosti. Farmaceutska kompozicija se poželjno priprema u obliku jedinice dozaže koja sadrži određenu količinu aktivnog sastojka. Primeri ovakvih jedinica dozaže su
tablete ili kapsule.
Kompozicije namenjene oralnoj primeni se mogu pripremiti na osnovu bilo kog postupka koji je poznat u praksi za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedan ili više agenasa koji su izabrani iz grupe koju čine zaslađivači, aromatizeri, boje i zaštitna sredstva da bi se obezbedili farmaceutski elegantni i preparati prijatnog ukusa. Tablete sadrže aktivni sastojak pomešan sa ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim inerntim puniocima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi inertni punioci mogu biti, na primer, inertni razblaživači, kao što je kalcijumkarbonat, natrijumkarbonat, laktoza, kalcijumfosfat ili natrijumfosfat; granulišući i dezintegrišući agensi, na primer, kukuruzni škrob, ili alginska kiselina; vezujuća sredstva, na primer, škrob, želatin ili gumarabika i lubrikanti, na primer, magnezijumstearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili obložene pomoću poznatih tehnika. U nekim slučajevima takvi omotači se mogu pripremiti poznatim tehnikama da bi se odložilo razlaganje i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i time obezbedilo produženo delovanje u toku dužeg vremenskog perioda. Na primer, može se koristiti materijal za odlaganje delovanja kao što je monostearat ili distearat.
Formulacije za oralnu primenu mogu biti u obliku tvrdih želatinoznih kapsula, gde je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijumkarbonatom, kalcijumfosfatom ili kaolinom, ili kao mekane želatinozne kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa vodenim ili uljanim medijumom, na primer, kikirikijevim uljem, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
Formulacije za oralnu primenu takođe mogu biti date kao pastile.
Vodene suspenzije sadrže aktivne materijale pomešane sa inertnim puniocima koji su pogodni za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi inertni punioci su suspendujući agensi, na primer natrijumkarboksimetilceluloza, metilceluloza, hidropropil-metilceluloza, natrijumalginat, polivinilpirolidon, tragant smola, i gumarabika; agensi za disperziju ili agensi za vlaženje mogu biti prirodni fosfatid, na primer, lecitin, ili kondenzacioni proizvodi alkilenoksida sa masnim kiselinama, na primer polioksietilenstearat, ili kondenzacini proizvodi etilenoksida sa dugolančanim alifatičnim alkoholima, na primer heptadekaetilenoksicetanol, ili kondenzacioni proizvodi etilenoksida sa parcijalnim estrima koji su dobijeni od alifatskih alkohola i heksitola kao što je polioksietilensorbitolmonooleat, ili kondenzacioni proizvodi etilenoksida sa parcijalnim estrima koji su izvedeni od alifatskih alkohola i anhidrida heksitola, na primer polietilensorbitanmonooleat. Vodene suspenzije mogu takođe da sadrže jedno ili više zaštitnih sredstava, na primer etil, ili n-propil p-hidroksibenzoat, jednu ili više boja, jedan ili više aromatizera i jedan ili više zaslađivača, kao što su saharoza ili saharin.
Uljane suspenzije se mogu formulisati suspendovanjem aktivnih sastojaka u biljnom ulju, na primer ulje kikirikija, maslinovo ulje, sezamovo ulje, kokosovo ulje, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu da sadrže agens za zgušnjavanje, na primer pčelinji vosak, tvrdi parafin, ili cetil alkohol. Zaslađivači i aromatizeri se mogu primeniti da bi se dobili oralni preparati prijatnog ukusa. Ove kompozicije se mogu očuvati dodavanjem anti-oksidanta kao što je askorbinska kiselina.
Praškovi za raspršivanje i granule pogodni za pripremanje vodenih suspenzija dodavanjem vode obezbeđuju aktivni sastojak pomešan sa disperzionim agensom ili sredstvom za vlaženje, suspendujućim agensom i jednim ili više zaštitnih sredstava. Primeri za pogodne disperzione agense ili sredstva za vlaženje ili suspendujući agensi su već pomenuti u prethodnom tekstu. Dodatni inertni punioci, na primer zaslađivači, zaslađivači i boje, takođe mogu biti prisutni.
Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska takođe mogu biti u obliku emulzija ulje-u-vodi. Uljana faza može biti biljno ulje ili mineralno ulje ili njihove smeše. Pogodni emulzifikujući agensi mogu biti prirodne gume, na primer gumarabika ili tragant smola, prirodni fosfatidi, na primer seme soje, lecitin i estri ili parcijalni estri izvedeni od alifatskih alkohola i heksitola, anhidridi, na primer sorbitan monooleat i kondenzacioni proizvodi pomenutih parcijalnih estara sa etilenoksidom, na primer polioksietilensorbitanmonooleat. Emulzije takođe mogu sadržati zaslađivače ili aromatizere.
Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima, na primer glicerolom, propilenglikolom, sorbitolom, glukozom i saharozom. Takve formulacije takođe mogu da sadrže sedativ, zaštitno sredstvo, kao i aromatizere i boje. Farmaceustke kompozicije mogu biti u obliku sterilnih vodenih ili uljanih suspenzija za injektiranje. Ova suspenzija se može formulisati na osnovu poznate metodologije primenom pogodnih disperzionih agenasa ili sredstava za vlaženje i suspendujućih agenasa koji su već pomenuti u prethodnom tekstu. Sterilni preparati za injektiranje mogu takođe biti sterilni rastvori ili suspenzije za injektiranje u ne-toksičnom od strane roditelja prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Od prihvatljivih prenosioca i rastvarača mogu se upotrebiti voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijumhlorida. Pored toga, sterilna, neetarska ulja se konvencionalno koriste kao rastvarači ili suspendujući medijum. Za ovu svrhu moguće je upotrebiti bilo koje prijatnog neetarsko ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina se koriste za pripremanje injekcija.
Jedinjenja opšte Formule I se takođe mogu primeniti u obliku supozitorija, npr., za rektalnu primenu leka. Ove kompozicije se mogu pripremiti mešanjem leka sa pogodnim ne-iritirajućim inertnim puniocem koji je u čvrstom stanju na uobičajenim temperaturama, ali je u tečnom stanju na rektalnoj temperaturi i prema tome on će se topiti u rektumu i osloboditi lek. Takvi materijali obuhvataju kakao puter i polietilenglikole.
Jedinjenja opšte Formule I se mogu primeniti parenteralno u sterilnom medijumu. Lek, u zavisnosti od prenosioca i upitrebljene koncentracije, može biti ili suspendovan ili rastvoren u prenosiocu. Dodatnu pogodnost predstavlja to što adjuvanti kao što su lokalni anestetici, zaštitna sredstva i puferi mogu biti rastvoreni u prenosiocu.
Aktivni sastojak se takođe može primeniti injekcijom (IV, IM, subkutano ili u mlazu) kao kompozicija kod koje se, na primer, slani rastvor, dekstroza ili voda mogu upotrebiti kao pogodan nosač. pH kompozicije se može podesiti, ako je neophodno, sa pogodnom kiselinom, bazom ili puferom. Pogodni agensi za zgušnjavanje dispergovanje, vlaženje ili suspendovanje, uključujući manitol i PEG 400, takođe mogu biti dodati u kompoziciju. Pogodne parenteralne kompozicije mogu takođe obuhvatati jedinjenje formulisano kao sterilna čvrsta supstanca, uključujući liofilizovani prašak, u ampulama za primenu injekcijom. Može se dodati vodeni rastvor da bi se jedinjenje rastvorilo pre injektiranja.
Za poremećaje oka ili drugih spoljašnjih tkiva, npr., usta i kože, formulacije se poželjno primenjuju kao gel za lokalnu primenu, sprej, mast li krema, ili kao supozitorije, koje sadrže aktivne sastojke u ukupnoj količini od, na primer, 0.075 do 30% w/w, poželjno 0.2 do 20 % w/w i najpoželjnije 0.4 do 15% w/w. Kada se prave formulacije u masti, aktivni sastojak se može koristiti ili sa parafinskom bazom ili na bazi masti koje se mogu mešati sa vodom.
Alternativno, aktivni sastojci se mogu formulisati u kremi sa bazom - kremom ulje-u-vodi. Ako je poželjno, vodena faza baze kreme može obuhvatati, na primer najmanje 30% w/w višebaznih alkohola kao štoje propilenglikol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglikol i njiohve smeše. Topikalni preparati mogu poželjno da sadrže jedinjenje koje povećava apsorpciju ili ulazak aktivnog sastojka kroz kožu ili druge pogođene površine. Primeri takvih pojačivača dermalnog ulaska obuhvataju dimetilsulfoksid i srodne analoge. Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu primeniti pomoću transdermalnih uređaja. Poželjno, topikalna primena će se postići primenom flastera bilo sa rezervoarom ili sa poroznom membranom ili nekim vidom čvrstog matriksa. U svakom slučaju, aktivni sastojak se kontinuirano oslobađa iz rezervoara ili mikrokaspula kroz membranu u adhezivnom sredstvu koja je propustljiva za aktivni sastojak, i koja je u kontaktu sa kožom ili sluzokožom primaoca. Ako je aktivni agens apsorbovan kroz kožu, recipijent prima kontrolisan i prethodno određen protok aktivnog agensa. U slučaju mikrokapsula, agens za inkapsulaciju može takođe funkcionisati kao membrana. Transdermalni flasteri mogu sadržati jedinjenje u pogodnom sistemu rastvarača sa adhezivnim sistemom, kao što je akrilna emulzija, kao i poliestarski flaster. Uljana faza emulzija iz ovog pronalaska može biti izgrađena od poznatih sastjaka na poznat način. Dok faza može sadržati samo emulzifikator, može i da sadrži smešu najmanje jednog emulzifikatora i masti ili ulja ili i masti i ulja. Poželjno, hidrofilni emulzifikator je uključen sa lipofilnim emulzifikatorom, koji deluje kao stabilizator. Takođe je poželjno uključiti i mast i ulje. Emulzifikator (emulzifikatori) sa ili bez stabilizatora Gednog ili više) grade takozvani emulzifikujući vosak, a vosak zajedno sa uljem i masti gradi takozvanu bazu - emulzifikujuću mast, koja formira uljastu dispergovanu fazu formulacija krema. Emulzifkatori i stabilizatori emulzije koji su pogodni za primenu u formulacijama ovog pronalaska obuhvataju Tween 60, Span 80, ketostearil alkohol, miristil alkohol, glicerilmonostearat i natrijumlaurilsulfat, pored ostalih. Izbor pogodnih ulja ili masti za formulaciju je zasnovan na postizanju željenih kozmetičkih osobina, s obzirom da je rastvorljivost aktivnog jedinjenja u većini ulja koja se mogu koristiti u formulacijama emulzija veoma niska. Prema tome, krema bi trebalo da bude ne-masna, da ne pravi fleke i da se može oprati, a sa pogodnom konzistencijom da bi se izbeglo curenje iz tube ili druge ambalaže. Moguće je koristiti mono- ili dvobazne alkil estre sa pravim ili granatim lancima kao što su di-izoadipat, izoketilstearat, propilenglikol diestra kokosovih masnih kiselina, izopropilmiristat, deciloleat, izopropilpalmitat, butilstearat, 2-etilheksilpalmitat ili smešu estara sa granatim lancima. Oni se mogu koristit sami ili u kombinacijama u zavisnosti od željenih svojstava. Alternativno se mogu koristiti lipidi sa visokom tačkom topljenja kao što je meki parafin i/ili tečni parafin ili druga mineralna ulja.
Formulacije pogodne za lokalnu primenu na oko obuhvataju kapi za oči gde je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u pogodnom nosaču, posebno u vodenom rastvaraču za aktivne sastojke. Anti-inflamatorni aktivni sastojci su poželjno prisutni u takvim formlacijama u koncentraciji od 0.5 do 20%, poželjno 0.5 do 10% i posebno oko 1.5% w/w. U terapeutske svrhe, aktivna jedinjenja ove kombinacije pronalaska se obično kombinuju sa jednim ili više adjuvanata koji su odgovarajući za naznačeni put primene. Ako se primenjuju per os, jedinjenja se mogu pomešati sa laktozom, saharozom, škrobom, škrobom u prahu, celuloznim estrima karboksilnih kiselina alkana, celuloznim alkil estrima, talkom, stearinskom kiselinom, magnezijumstearatom, magnezijumoksidom, solima natrijuma i kalcijuma fosforne i sumporne kiseline, želatinom, gumarabikom, natrijumalginatom, polivinilpirolidonom i/ili polivinil alkoholom, a zatim se mogu tabletirati i inkapsulirati radi pogodne primene. Takve kapsule ili tablete mogu sadržati formulaciju sa kontrolisanim oslobađanjem koje se mogu obezbediti u disperziji aktivnog jedinjenja u hidroksipropilmetilcelulozi. Formulacije za parenteralnu primenu mogu biti u obliku vodenih ili ne-vodenih izotoničnih sterilnih rastvora ili suspenzija za injektiranje. Ovi rastvori i suspenzije se mogu pripremiti od sterilnog praška ili granula koji imaju jedan ili više nosača ili razblaživača koji su pomenuti kod primene u formulacijama za oralnu primenu. Jedinjenja mogu biti rastvorena u vodi, polietileglikolu, propilenglikolu, etanolu, kukuruznom ulju, pamukovom ulju, kikirikijevom ulju, sezamovom ulju, benzilalkoholu, natrijumhloridu i/ili različitim puferima. Drugi adjuvanti i načini primene su dobro poznati u farmaceutskoj praksi.
Količina terapeutski aktivnih jedinjenja koja se primenjuju i režim doziranja za tretiranje bolesti sa jedinjenjima i/ili kompozicijama ovog pronalaska zavisi od brojnih faktora, uključujući starost, telesnu težinu, pol i zdravlje subjekta, težine inflamacije ili poremećaja koji je povezan sa inflamacijom, puta i učestalosti primene i određenog jedinjenja koje se koristi, pa može široko varirati. Farmaceutske kompozicije mogu sadržati aktivne sastojke u opsegu od oko 0.1 do 1000 mg, poželjno u opsegu od oko 7.0 do 350 mg. Može biti odgovarajuća dnevna doza od 0.01 do 100 mg/kg telesne težine, poželjno između oko 0.1 i oko 50 mg/kg telesne težine i najpoželjnije između oko 0.5 do 30 mg/kg telesne težine. Dnevna doza se može primeniti u jednoj do četiri doza na dan. U slučaju stanja vezanih za kožu, može biti poželjno da se preparati jedinjenja ovog pronalaska za lokalnu primenu na pogođenu površinu primenjuju dva do četiri puta na dan.
Podrazumeva se, međutim, da će specifičan nivo doze za svakog posebnog pacijenta zavisiti od brojnih faktora uključujući dejstvo specifičnog jedinjenja koje se koristi, puta primene i stope izlučivanja, kombinacije lekova i težine određene bolesti koja se leči.
Za primenu na životinje, kompozicije se takođe mogu dodati u hranu ili pijaću vodu koje se daju životinji. Može biti pogodno da se formulišu kompozicije hrane i pijaće vode za životinje, tako da životinja uzima terapeutski odgovarajuću količinu kompozicije zajedno sa hranom. Takođe može biti pogodno da se daju kompozicije u obliku prethodno pripremljenih smeša za dodavanje hrani ili pijaćoj vodi.
Otkrića svih radova i referenci, uključujući patente su u ovoj prijavi date referencama.
Pronalazak je dodatno ilustrovan sledećim primerima, koji ne bi trebalo da ograničavaju pronalazak u smislu specifičnih postpaka koji su opisani u tim primerima.
Početni materijali i različiti intermedijeri se mogu dobiti iz komercijalnih izvora, mogu biti pripremljeni od komercijalno dostupnih jedinjenja, ili se mogu pripremiti primenom dobro poznatih postupaka sinteze.
Nazivi jedinjenja u ovoj prijavi su formirani primenom softvera ACD Name Pro verzije 5.09, ili ChemDravv ultra verzije 6.0.2.
Opšti postupci sinteze
Reprezentativni postupci za pripremanje jedinjenja ovog pronalaska su dati u daljem tekstu u Šemama. Početni materijali se mogu kupiti ili pripremiti primenom postupaka koji su poznati u praksi. Slično tome, pripremanje različitih intermedijera se može postići primenom postupaka koji su poznati u praksi. Početni materijali se mogu menjati i prikazani su dodatni koraci koji su korišćeni za proizvodnju jedinjenja iz pronalaska, kao što je prikazano u primerima u daljem tekstu. Pored toga, moguće je koristiti različite rastvarače i reagense na tipičan način da bi se postigle prethodno navedene transformacije. Zaštita reaktivnih grupa takođe može biti neophodna da bi se postigle prethodno navedene transformacije. Uopšteno, potreba za zaštitnim grupama, kao i za uslovima koji su neophodni da se takve grupe vežu i uklone, biće očigledna tehničarima sa iskustvom u organskoj sintezi. Kada se koriste zaštitne cjrupe, generalno će biti potrebna deprotekcija. Pogodne zaštitne grupe i metodologija zaštite i deprotekcije kao što je ona opisana uProtecting Groups in Organic Synthesis,Greene and Wuts su poznati u tehnici.
U ovoj šemi, R5je kao stoje definisano u prethodnom tekstu.
Alternativno, jedinjenja ovog pronalska se mogu pripremiti na osnovu postupka koji je naveden u Šemi 2.
U Šemi 2, Q je u svakom slučaju nezavisno alkil, halogen, alkoksi, arilalkoksi, tioalkoksi, alkoksiakrbonil, arilalkoksikarbonil, C02H, CN, amidinooksim, NR6R7, NR6R7alkil, -C(0)NR6R7, amidino, haloalkil ili haloalkoksi; i n je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
Alternativno, jedinjenja pronalaska se mogu pripremiti primenom postupaka koji su navedeni u Šemama 3-25. U Šemama 3-25, X, X', R, R' i R" supstituenti na grupama kao što su aril, heteroaril, amin i alkil, imaju isto značenje koje je dato u prethodnom tekstu za supstituente na ovim grupama.
Pronalazak je dodatno ilustrovan sledećim primerima, koji ne bi trebalo da ograničavaju pronalazak u smislu specifičnih postpaka koji su opisani u tim primerima. Tehničari če prepoznati da se početni materijali mogu menjati i prikazani su dodatni koraci koji su korišćeni za proizvodnju jedinjenja iz pronalaska, kao što je prikazano u primerima u daljem tekstu. Tehničari će takođe prepoznati da može biti neophodno da se koriste različiti rastvarači ili reagensi da bi se postigle prethodno navedene transformacije. U nekim slučajevima, zaštita reaktivnih funkcionalnih grupa može biti neophodna da bi se postigle prethodno navedene transformacije. Uopšteno, takva potreba za zaštitnim grupama, kao i za uslovima koji su neophodni da se takve grupe vežu i uklone, biće očigledna tehničarima iskusnim u organskoj sintezi. Kada se koriste zaštitne grupe, generalno će biti potrebna deprotekcija. Pogodne zaštitne grupe i metodologija zaštite i deprotekcije kao što je ona opisana uProtecting Groups in Organic Synthesis,Greene and Wuts su poznati u tehnici.
Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svi reagensi i rastvarači su standardnog komercijalnog kvaliteta i upotrebljavaju se bez dodatnog prečišćavanja. Odgovarajuća atmosfera za izvođenje reakcije pod, na primer, vazduhom, azotom, vodonikom, argonom i tome slično, biće očigledna tehničarima.
Primeri
Primer 1
4-(benziloksi)-1 -(4-metilbenzil)piridin-2(1 H)-on
4-Benziloksi-2(1H)-piridon (3.0 g, 0.015 mol), 4-metilbenzilbromid (3.15 g, 0.17 mol) i kalijumkarbonat (3.0 g, 0.022 mol) su zagrevani na 80°C 2 časa. Sadržaj je ostavljen da se hladi, razblažen je sa vodom i čvrsta faza je izfiltrirana (5.52 g). FABHRMS m/z 306.1494 (M+H, C20H20NO2zahteva 306.1494).<1>H NMR (CDCI3/300 MHz): 7.50-7.40 (m, 5H); 7.20-7.05 (m, 5H); 6.07-6.00 (m, 1H); 5.95-5.90 (m, 1H); 5.05 (s, 2H); 5.00 (s, 2H); 2.32 (s, 3H).
Anal. izrač. za C20H19NO2: C, 78.66; H, 6.27; N, 4.59. Nađeno: C, 78.54; H, 6.38; N, 4.58.
Primer 2
4-(benziloksi)-3-bromo-1-(4-metilbenzil)piridin-2(1/-/)-on
Materijal pripremljen u Primeru 1 (2.1 g, 0.007 mol) i natrijumacetat (738 mg, 0.009 mol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (15 ml) je hlađen do 15°C. U kapima je dodavan brom (0.412 ml, 0.008) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (5 ml). Sadržaj je mešan 2 časa i zagrejan do sobne temperature. Dodata je voda (200 ml) i izfiltriran je svetio žuti čvrsti proizvod. Mp 150.4-151.2°C. FABHRMS m/z 384.0599 (M+H, C2oHi9BrN02zahteva 384.0601).<1>H NMR (CDCI3/300 MHz) 5: 7.42-7.30 (m, 5H); 7.22-7.08 (m, 5H); 6.02 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 5.12 (s, 2H); 2.32 (s, 3H).
Anal. izrač. za C2oH18BrN02: C, 62.51; H, 4.72; N, 3.65. Nađeno: C, 62.11; H, 4.48; N, 3.54.
Primeri 3-10
Jedinjenja iz Primera 3-10 su pripremljena u suštini na osnovu postupka koji je dat u prethodnom tekstu u vezi sa Primerom 1. Jedinjenja gde je Ri=Br pripremljena su u suštini na osnovu postupka iz Primera 2.
NMR karakterizacija jedinjenja iz Primera 3-10
Primer 11 4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1H)-on
Materijal pripremljen iz Primera 11 je pripremljen na osnovu postupka iz Primera 2.<1>H NMR (CDCI3/300 MHz) 5: 7.50-7.30 (m, 6H); 6.20 (d, 1H); 5.24 (s, 2H).
Anal. izrač. za C12Hi0BrNO2(0.3 H20): C, 50.48; H, 3.74; N, 4.91. Nađeno: C, 50.79; H, 3.41; N, 4.82.
Primeri 12-19
Jedinjenja iz Primera 12-19 su pripremljena u suštini na osnovu postupaka koji su dati u prethodnom tekstu u vezi sa Primerom 1. Jedinjenja gde je Ri=Br pripremljena su u suštini na osnovu postupka iz Primera 2.
NMR karakterizacija jedinjenja iz Primera 12-19 Primer 20 4-(benziloksi)-3-bromo-1 -etilpiridin-2(1H)- on
U 4-benziloksi-2(1 H)-piridon (1.0 g, 0.005 mol) i kalijumkarbonat (1.0 g, 0.007 mol) u DMF (10 ml) dodat je brometan (0.82 ml, 0.011 mol). Sadržaj je zagrevan na 75°C u toku noći. Sadržaj je ostavljen da se hladi i podeljen je između EtOAc i vode. EtOAc sloj je sušen pomoću MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom dajući voskastu čvrstu supstancu, koja je rekristalizovana iz EtOAc/heksana da bi se dobila bela čvrsta supstanca (720 mg). Beloj čvrstoj supstanci (700 mg, 0.003 mol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (10 ml), u kapima je dodavan brom (0.17 ml, 0.00325 mol)
u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (5 ml) na 15°C. Sadržaj je mešan jedan čas na sobnoj temperaturi i izfiltrirana je žuta čvrsta supstanca (1.1 g). Čvrsta supstanca je podeljena između EtOAc i 2.5 N natrijumhidroksida. EtOAc sloj je sušen pomoću MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom dajući bezbojno ulje (710 mg), koje je pretvoreno u čvrsto stanje. FABHRMS m/z 310.0267 (M+H, C14H15BrN02zahteva 310.0263).<1>H NMR (CDCI3/300 MHz) 8: 7.45-7.30 (m, 6H); 7.22 (d, 1H); 6.07 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (q, 2H); 1.32 (t, 3H).
Anal. izrač. za C14Hi4BrN02: C, 54.56; H, 4.58; N, 4.55. Nađeno: C, 54.21; H, 4.38; N, 4.43.
Primer 21
3-bromo-4-hidroksi-1 -(4-hidroksibenzil)piridin-2(1 H)-on
Materijal pripremljen u Primeru 12 (120 mg, 0.25 mmol) i 10% paladijuma na ugljeniku (30 mg) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (2 ml) je mućkan 3 časa na 55 Ibs vodonika. hlađen do 15°C. Sadržaj je filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom dajući ulje. FABHRMS m/z 295.9952 (M+H, C12HnBrN03zahteva 295.9922).<1>H NMR (DMSO-đs/300 MHz) 5: 11.40 (br s, 1H); 9.40 (br s, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.10 (d, 2H); 6.70 (d, 2H); 6.02 (d, 1H); 4.93 (s, 2H).
Anal. izrač. za C12H10BrNO3(1.4 H20): C, 44.85; H, 4.02; N, 4.36. Nađeno: C, 45.07; H, 4.10; N, 4.35.
Primer 22
4-(benziloksi)-3-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-on hidrohlorid
U 4-benziloksi-2(1H)-piridon (1.0 g, 0.005 mol) i kalijumkarbonat (760 mg, 0.0055 mol) u DMF (10 ml) dodat je metiljodid (0.342 ml, 0.0055 mol). Sadržaj je mešan u toku noći. Sadržaj je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc sloj je sušen pomoću MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom dajući voskastu čvrstu supstancu, koja je rekristalizovana iz EtOAc/heksana da bi se dobila bela čvrsta supstanca (960 mg).
Beloj čvrstoj supstanci (332 mg, 0.0015 mol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (10 ml), u kapima je dodavan brom (256 mg, 0.0016 mol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (5 ml) na 15°C. Sadržaj je mešan jedan čas na sobnoj temperaturi i izfiltrirana je željena bela čvrsta supstanca, 262 mg (59% prinos), mp 105.3-105.6°C. FABHRMS m/z 296.0097 (M+H, C13H13BrN02zahteva 296.0110). 1H NMR (CDCI3/3OO MHz) 5: 7.45-7.30 (m, 6H); 7.22 (d, 1H); 6.07 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (q, 2H); 1.32 (t, 3H).
Anal. izrač. za C13H12BrN02(HBr, 0.3 H20): C, 41.04; H, 3.60; N, 3.68. Nađeno: C, 41.00; H, 3.87; N, 3.52.
Primer 23
4-(benziloksi)-3-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-on
Materijal pripremljen u Primeru 22 je podeljen između EtOAc i 2.5 N natrijumhidroksida. EtOAc sloj je sušen pomoću MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom dajući crveno ulje, koje je očvrsnulo. FABHRMS m/z 294.0112 (M+H, C13H13BrN03zahteva 294.0130).<1>H NMR (CDCI3/300 MHz) 5: 7.45-7.30 (m, 6H); 7.22 (d, 1H); 6.07 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (q, 2H); 1.32 (t, 3H).
Anal. izrač. za C13H12BrN03: C, 53.08; H, 4.11; N, 4.76. Nađeno: C, 53.06; H, 4.20; N, 4.74.
Primer 24
4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N'-hidroksibenzenkarboksimidamid
Materijal pripremljen u Primeru 17 (500 mg, 0.00127 mol), hidroksilaminhidrohlorid (90 mg, 0.0013 mol) i natrijumbikarbonat (109 mg) su refluksovani u etanolu (15 ml) u toku noći. Sadržaj je ostavljen da se hladi i čvrsta supstanca je filtrirana i ispirana sa vodom da bi se dobilo željeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance, 447 mg, (82% prinos), mp 210.2-212.2°C FABHRMS m/z 428.0634 (M+H, C2oHi9BrN303zahteva 428.0610).<1>H NMR (DMSO-de/300 MHz) 8: 9.66 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.55-7.35 (m, 5H); 7.30 (d, 2H); 6.54 (d, 1H); 5.82 (s, 2H); 5.35 (s, 2H); 5.17 (s, 2H).
Anal. izrač. za CzoHisBrNaOa: C, 56.09; H, 4.24; N, 9.81. Nađeno: C, 55.92; H, 4.01; N, 9.52.
Primer 25
4-(benziloksi)-3-bromo-1 -(piperidin-4-ilmetil)piridin-2(1 H)- onhidrohlorid
Materijalu iz Primera 11 (924 mg, 0.0033 mol) u DMF (5 ml) u kapima je dodavan natrijum bis(trimetilsilil)amid (1 M u THF, 3.6 ml). Sadržaj je mešan jedan čas pre dodavanja u kapima rastvora rerc-butilestra 4-metansulfoniloksimetil-1-piperidin-1-karboksilne kiseline( J. Labelled Comp, Radiopharm,38(7), 1996, 595-606) (1.0 g, 0.0036 mol) u DMF (5 ml). Sadržaj je zagrevan na 75°C u toku noći. Sadržaj je ostavljen da se hladi i sipan je u vodu (100 ml). Čvrsta supstanca je filtrirana i rekristalizovana iz EtOAc da bi se dobilo beli kristali (546 mg). Beli kristali su refluksovani u 4 N HCI/dioksanu (10 ml) 3 časa, ostavljeni su da se ohlade i filtrirani da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 415 mg (30% prinos), mp 207.9°C FABHRMS m/z 377.0852 (M+H, C18H23BrCIN202zahteva 377.0865).<1>H NMR (DMSO-đs/300 MHz) 5: 8.90 (br, 1H); 8.64 (br, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.50-7.30 (m, 5H); 6.48 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 3.83 (d, 2H); 3.20 (d, 2H); 2.88-2.64 (m, 2H); 2.10-1.90 (m, 1H); 1.60 (d, 2H); 1.50-1.40 (m, 2H).
Anal. izrač. za C18H22BrCIN202(0.3 H20): C, 51.58; H, 5.43; N, 6.68. Nađeno: C, 51.59; H, 5.42; N, 6.81.
Primer 26
4-(benziloksi)-1-[4-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1/-/)-on
Materijal iz Primera 26 je pripremljen na osnovu postupka iz Primera 1. FABHRMS m/z 360.1213 (M+H, C^H^FaNOa zahteva 360.1211).<1>H NMR (CDCI3/3OO MHz) 8: 7.60 (d, 2H); 7.41-7.30 (m, 7H); 7.13 (d, 1H); 6.05-6.01 (m, 1H); 6.00-5.95 (m, 1H); 5.13 (s, 2H); 5.00 (s, 2H).
Anal. izrač. za C20H16F3NO2: C, 66.85; H, 4.49; N, 3.90. Nađeno: C, 66.64; H, 4.26; N, 3.93.
Primer 27
4-(benziloksi)-3-bromo-1-[4-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1/-/)-on
Materijal iz Primera 27 je pripremljen na osnovu postupka iz Primera 2. FABHRMS m/z 438.0308 (M+H, C2oH16BrF3N02zahteva 438.0316).<1>H NMR (CDCI3/3OO MHz) 8: 7.65-7.20 (m, 10H); 6.13-6.03 (m, 1H); 5.30-5.13 (m, 4H).
Anal. izrač. za C2oH15BrF3N02: C, 54.81; H, 3.45; N, 3.20. Nađeno: C, 54.69; H, 3.34; N, 3.19.
Primer 28
4-(benziloksi)-3-bromo-1-(piperidin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on hidrohlorid
Materijalu iz Primera 11 (3.1 g, 0.011 mol) u DMF (20 ml) u kapima je dodavan natrijum bis(trimetilsilil)amid (1 M u THF, 12 ml). Sadržaj je mešan jedan čas pre dodavanja u kapima rastvora ferc-butilestra 3-metansulfoniloksimetil-1-piperidin-1-karboksilne kiseline( Bioorg. Med. Chem. Leti,8(13), 1998, 1595-1600) (4.2 g, 0.015 mol) u DMF (5 ml). Sadržaj je zagrevan na 75°C u toku noći. Sadržaj je ostavljen da se hladi, sipan je u vodu (100 ml) i čvrsta supstanca je filtrirana. Čvrsta supstanca je mešana u 4 N HCI/dioksanu (15 ml) 3 časa i filtrirana da bi se dobilo željeno jedinjenje koje je bele boje i u čvrstom stanju, 752 mg (18% prinos), mp 138.1-139.2°C FABHRMS m/z 377.0859 (M+H, Ci8H22BrN202zahteva 377.0865).<1>H NMR (DMSO-cfe/300 MHz) 5: 9.50-9.10 (br, 2H); 8.00 (d, 1H); 7.50-7.30 (m, 5H); 6.93 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.30-3.90 (m, 3H); 3.40-3.10 (m, 3H); 2.80-2.50 (m, 3H); 2.40-2.00 (m, 1H); 1.90-1.60 (m, 4H); 1.40-1.10 (m, 1H).
Anal. izrač. za Ci8H2iBrN202(2HCI, 0.25 H20): C, 47.55; H, 5.21; N, 6.16. Nađeno: C, 47.48; H, 5.46; N, 6.27.
Primer 29
4-(benziloksi)-3-bromo-1-(2-tien-3-iletil)piridin-2(1f7)-on
Materijalu iz Primera 11 (500 mg, 0.0018 mol) u DMF (5 ml) u kapima je dodavan natrijum bis(trimetilsilil)amid (1 M u THF, 2 ml). Sadržaj je mešan jedan čas pre dodavanja u kapima rastvora 2-tiofen-3-il-etilestra metansulfokiseline( J. A. C. S,109(6), 1987, 1858-1859) (412 mg, 0.002 mol) u DMF (5 ml). Sadržaj je zagrevan na 75°C u toku noći. Sadržaj je ostavljen da se hladi, sipan je u vodu (100 ml) i ekstrahovan u EtOAc, sušen pomoću MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom dajući svetio žuto ulje. Ulje je prečišćeno pomoću hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 50% EtOAC/heksanima da bi se dobilo željeno jedinjenje bele boje u čvrstom stanju, 199 mg (28% prinos), mp 134.0-134.3°C FABHRMS m/z 390.0144 (M+H, C18H17BrN02S zahteva 390.0163).<1>H NMR (CDCI3/300 MHz) 5: 7.43-7.20 (m, 6H); 6.92-6.80 (m, 3H); 5.90 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.13 (t, 2H); 3.10 (t, 2H).
Anal. izrač. za C18H16BrN02S: C, 55.39; H, 4.13; N, 3.59. Nađeno: C, 55.21; H, 3.87; N, 3.52.
Primer 30
4-(benziloksi)-3-bromo-1-(2-tien-2-iletil)piridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini na osnovu postupka iz Primera 29. mp 128.0-129.5°C. FABHRMS m/z 390.0160 (M+H, Ci8H17BrN02S zahteva 390.0163).<1>H NMR (CDCI3/300 MHz) 5: 7.48-7.30 (m, 5H); 7.12 (d, 1H); 6.95-6.80 (m, 2H); 6.75-6.68 (m, 1H); 5.95 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.16 (t, 2H); 3.30 (t, 2H).
Anal. izrač. za Ci8H16BrN02S: C, 55.39; H, 4.13; N, 3.59. Nađeno: C, 55.06; H.4.01; N, 3.56.
Primer 31
4-(benziloksi)-3-bromo-1-[3-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on
Materijalu iz Primera 11 (500 mg, 0.0018 mol) u DMF (5 ml) u kapima je dodavan natrijum bis(trimetilsilil)amid (1 M u THF, 2 ml). Sadržaj je mešan jedan čas pre dodavanja u kapima rastvora 3-trifluorometilbenzilbromid (478 mg, 0.002 mol) u DMF (5 ml). Sadržaj je zagrevan na 75°C 2 časa. Sadržaj je ostavljen da se hladi, sipan je u vodu (100 ml) i ekstrahovan sa EtOAc, sušen pomoću MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom dajući jedinjenje bele boje u čvrstom stanju. FABHRMS m/z 438.0301 (M+H, C2oH16BrF3N02zahteva 438.0316).<1>H NMR (CDCI3/300 MHz) 8: 7.60-7.20 (m, 10H); 6.10 (d, 1H); 5.14 (s, 2H); 5.20 (s, 2H).
Anal. izrač. za C2oH15BrF3N02: C, 54.81; H, 3.45; N, 3.20. Nađeno: C, 54.81; H, 3.36; N, 3.13.
Primer 32
4-(benziloksi)-3-bromo-1-[2-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1/-/)-on
Materijal iz Primera 32 je pripremljen na osnovu postupka iz Primera 31. FABHRMS m/z 438.0280 (M+H, C20H16BrF3NO2zahteva 438.0316).<1>H NMR (CDCI3/300 MHz) 5: 7.68 (d, 1H); 7.55-7.20 (m, 8H); 7.15 (d, 1H); 6.10 (d, 1H); 5.40 (s, 2H);5.13(s, 2H).
Anal. izrač. za C2oHi5BrF3N02: C, 54.81; H, 3.45; N, 3.20. Nađeno: C, 54.48; H.3.36; N, 3.17.
Primer 33
4-(benziloksi)-1-[4-(trifluorometoksi)benzil]piridin-2(1/-/)-on
Materijal iz Primera 33 je pripremljen na osnovu postupka iz Primera 1. FABHRMS m/z 376.1158 (M+H, C2oH17F3N03zahteva 376.1161).<1>H NMR (CDCI-s/300 MHz) 5: 7.40-7.05 (m, 10H); 6.05-5.95 (m, 2H); 5.06 (s, 2H); 4.98 (s, 2H).
Anal. izrač. za C2oHi6F3N03: C, 64.00; H, 4.30; N, 3.73. Nađeno: C, 63.97; H, 4.26; N, 3.57.
Primer 34
4-(benziloksi)-3-bromo-1-[4-(trifluorometoksi)benzil]piridin-2(1/-/)-on
Materijal iz Primera 34 je pripremljen na osnovu postupka iz Primera 2. FABHRMS m/z 454.0240 (M+H, C2oHi6BrF3N03zahteva 454.0266).<1>H NMR (CDCI3/300 MHz) S: 7.45-7.10 (m, 10H); 6.08 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 5.12 (s, 2H).
Anal. izrač. za C2oH15BrF3N03: C, 52.88; H, 3.33; N, 3.08. Nađeno: C, 52.53; H, 3.09; N, 2.92.
Primer 35
1-benzil-4-(benziloksi)-6-metilpiridin-2(1H)-on
Korak 1: Pripremanje 1-benzil-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
4-Hidroksi-6-metil-2-piron (0.2 mol, 25.2 g) i benzilamin (0.2 mol, 21.4 g) su dodati u vodu (800 ml) i zagrevani do refluksa uz mešanje 2 časa. Posle hlađenja do sobne temperature filtracijom je sakupljeno čvrsto jedinjenje svetio braon boje. (33.4 g, 77%):<1>H NMR (DMSO-de/300 MHz) 5: 10.5 (s, 1H); 7.4-7.1 (m, 5H); 5.8-5.6 (m, 2H); 5.2 (s, 2H); 5.1 (s, 2H); 2.2 (s, 3H).
ESHRMS m/z 216.100 (M+H, C12H13N02 zahteva 216.102).
Korak 2: Pripremanje 1-benzil-4-(benziloksi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
1-Benzil-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on (10 mmol, 2.15 g), dihlorometan (100 ml), benzilbromid (11 mmol, 1.88 g), natrijumhidroksid (2.5 N, 20 mmol, 8 ml) i benziltrietilamonijumhlord (0.5 g) su snažno mešani na sobnoj temperaturi 16 časova. Dodavana je hlorovodonična kiselina (1 N) sve dok reakcija nije proizvela kiselu reakciju na indikator papiru. Smeša je zatim ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 50 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa slanim rastvorom, sušeni pomoću magnezijumsulfata, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je dobijen Flash hromatografijom eluiranjem sa etilacetatom:heksanima (1:2). Odgovarajuće frakcije su koncentrovane do bistrog ulja. (1.3 g, 43%):<1>H NMR (DMSO-cV300 MHz) 5: 7.4-7.1 (m, 10H); 6.0-5.9 (m, 2H); 5.2 (s, 2H); 5.1 (s, 2H); 2.2 (s, 3H).
ESHRMS m/z 306.147 (M+H, C20H19NO2zahteva 306.149).
Primer 36
1 -benzil-4-(benziloksi)-3-bromo-6-metilpiridin-2(1 H)-on
Proizvod iz Primera 35, 1-benzil-4-(benziloksi)-6-metilpiridin-2(1H)-on (4.2 mmol, 1.3 g), sirćetna kiselina (50 ml) i natrijumacetat (5.0 mmol, 0.41 g) su mešani na sobnoj temperaturi. U kapima je dodat brom (4.2 mmol, 0.67 g) uz istovremeno mešanje. Posle % časa dodata je voda (100 ml) i smeša je ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 50 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata i slanim rastvorom. Posle sušenja magnezijumsulfatom i koncentrovanja, smeša je prečišćena Flash hromatografijom na koloni eluiranjem sa etilacetatom:heksanima (1:2). Odgovarajuće frakcije su koncentrovane čime se dobija svetio ulje. (1.0 g, 62%):<1>H NMR (DMSO-aV300 MHz) 8: 7.4-7.0 (m, 10H); 6.5 (s, 1H); 5.29 (s, 2H); 5.27 (s, 2H); 2.2 (s, 3H).
ESHRMS m/z 384.057 (M+H, C2oHi8N02Br zahteva 384.060).
Primer 37
1-benzil-4-(benziloksi)-3,5-dibromo-6-metilpiridin-2(1H)-on
Proizvod iz Primera 35, 1-benzil-4-(benziloksi)-6-metilpiridin-2(1H)-on (4.2 mmol, 1.3 g), sirćetna kiselina (50 ml) i natrijumacetat (5.0 mmol, 0.41 g) su mešani na sobnoj temperaturi. U kapima je dodat brom (4.2 mmol, 0.67 g) uz istovremeno mešanje. Posle 14 časa dodata je voda (100 ml) i smeša je ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 50 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata i slanim rastvorom. Posle sušenja magnezijumsulfatom i koncentrovanja, smeša je prečišćena Flash hromatografijom na koloni eluiranjem sa etilacetatom:heksanima (1:2). Odgovarajuće frakcije su koncentrovane čime se dobija jedinjenje bele boje u čvrstom stanju. (0.3 g, 15%):<1>H NMR (DMSO-d<>/300 MHz) 8: 7.5-7.0 (m, 10H); 5.42 (s, 2H); 5.07 (s, 2H); 2.45 (s, 3H).
ESHRMS m/z 463.996 (M+H, C2oHi7N02Br2zahteva 463.968).
Primer 38
1 -benzil-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)- on
Korak 1: Pripremanje 1-benzil-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il 4-bromobenzensulfonata
1-benzil-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on (iz Primera 35) (10 mmol, 2.15 g), N.N'-dmetilformamid (30 ml), kalijumkarbonat (20 mmol, 2.76 g) i 4-bromobenzensulfonilhlord (10 mmol, 2.55 g) su mešani na sobnoj temperaturi 16 časova. Dodavana je hlorovodonična kiselina (1 N) sve dok se nije javila kisela reakcija na indikator papiru. Dodat je slani rastvor (50 ml) i smeša je ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 50 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa slanim rastvorom i
sušeni pomoću magnezijumsulfata i najzad filtrirani. Posle koncentrovanja, materijal je prečišćen pomoću Flash hromatografije na koloni eluiranjem sa etilacetatom:heksanima (1:2). Odgovarajuće frakcije su koncentrovane do bistrog ulja, koje je posle stajanja od nekoliko dana očvrslo do čvrstog jedinjenja bele boje.
(3.3 g, 76%): 1H NMR (DMSO-OV300 MHz) 8: 7.9 (m, 4H); 7.32-7.00 (m, 5H); 7.3 (m, 1H); 6.12 (d, J=2.4 Hz, 1H); 6.02 (d, J=2.8 Hz, 1H); 5.20 (s, 2H); 2.2 (s, 3H).
ESHRMS m/z 436.002 (M+H, C19H16N04SBr zahteva 436.004).
Korak 2: Pripremanje 1-benzil-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
1-benzil-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il 4-bromobenzensulfonat (3.0 mmol, 1.3 g), N.N'-dimetilformamid (30 ml), 3-hlorobenzilalkohol (3.0 mmol, 0.43 g) i natrijumhidroksid (60%, 3.3 mmol, 0.13 g) su mešani na sobnoj temperaturi pod azotom 4 časa. Dodavana je hlorovodonična kiselina (1 N, 10 ml) i smeša je ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 25 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata i slanim rastvorom. Posle sušenja pomoću magnezijumsulfata i koncentrovanja, smeša je prečišćena pomoću Flash hromatografije na koloni eluiranjem sa etilacetatom:heksanima (1:1) da bi se dobilo svetio žuto ulje. (14.3 g, 64%): 1H NMR (DMSO-oV300 MHz) 8: 7.4-7.0 (m, 10H); 6.0-5.8 (m, 2H); 5.2 (s, 2H); 5.0 (s, 2H); 2.1 (s, 3H).
ESHRMS m/z 340.110 (M+H, C2oHi8N02CI zahteva 340.110).
Primer 39
1-benzil-3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Proizvod iz Primera 38 (SC-83316), 1-benzil-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on (0.91 mmol, 80 mg), sirćetna kiselina (20 ml) i natrijumacetat (0.91 mmol, 80 mg) su mešani na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat brom (0.91 mmol, 145 mg). Posle mešanja od 1 časa, smeša je koncentrovana, rastvorena sa etilacetatom i postepeno ispirana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata, slanim rastvorom i vodom. Posle sušenja pomoću magnezijumsulfata i koncentrovanja, proizvod je rekristalizovan iz tetrahidrofurana/heksana da bi se dobilo jedinjenje bele boje u čvrstom stanju. (240mg, 63%):<1>H NMR (DMSO-cfoftOO MHz) 5: 7.6-7.0 (m, 10H); 6.5 (s, 1H); 5.33 (s, 2H); 5.33 (s, 2H); 2.3 (s, 3H).
ESHRMS m/z 420.019 (M+H, C2oH17N02BrCI zahteva 420.019).
Primer 40
1-benzil-4-[2,6-(dihlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini na osnovu postupka koji je opisan u patentnom zahtevu 1. mp 151.6-152.0°C. 1H NMR (CDCI3/300 MHz) 5: 7.31 (m, 8H); 7.12 (d, 1H, J=7.45 Hz); 6.13 (d, 1H, J=2.42 Hz); 5.90 (dd, 1H, J=2.62Hz), 5.22 (s, 2H); 5.10 (s, 2H).
ESHRMS m/z 360.0551 (M+H, C19Hi5CI2N02zahteva 360.0558).
Primer 41
1-benzil-3-bromo-4-[2,6-(dihlorobenzil)oksi]piridin-2(1A<y>)-on
1-benzil-4-[2,6-(dihlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on (0.400 g, 1.11 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (10 ml). Dodat je natrij u macetat (0.091 g, 1.11 mmol) i smeša je hlađena do 15°C. Pomoću šprica je dodat brom (0.195 g, 1.22 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Dodata je voda (15 ml) i smeša je premeštena u levak za odvajanje. Dodat je etilacetat (50 ml) i slojevi su se razdvojili. Organska faza je ispirana sa vodenim rastvorom NaHC03(2 x 25 ml), sušena pomoću MgS04, filtrirana i uparavana da bi se dobilo jedinjenje bele boje u čvrstom stanju.<1>H NMR (CDCI3/300 MHz) 5: 7.34 (m, 9H); 6.24 (d, 1H, J=7.65 Hz); 5.37 (s, 2H); 5.18 (s, 2H).
ESHRMS m/z 439.9646 (M+H, CigH^BrCbNOs zahteva 439.9641).
Primer 42
1-benzil-4-[(2-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 1. mp 124.6-125.0°C.<1>H NMR (CDCI3/3OO MHz) 5: 7.36 (m, 9H); 7.14 (d, 1H, J=7.65Hz); 6.04 (d, 1H, J=2.62 Hz); 5.98 (d, 1H, J=2.82 Hz), 5.10 (s, 2H); 5.09 (s, 2H).
ESHRMS m/z 326.0950 (M+H, Ci9H16CIN02 zahteva 326.0948).
Anal. izrač. za Ci9H16CIN02: C, 70.05; H, 4.95; N, 4.30; Cl, 10.88. Nađeno: C, 69.87; H, 4.74; N, 4.42, Cl, 11.08.
Primer 43
1 -benzil-3-bromo-4-[(2-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)- on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 2. mp 143.3-145.5°C.<1>H NMR (CDCI3/300 MHz) 5: 7.63 (d, 2H, J=1.81 Hz); 7.44 (m, 9H); 6.06 (d, 1H, J=7.65 Hz); 5.29 (s, 2H); 5.17 (s, 2H).
ESHRMS m/z 406.0036 (M+H, C19Hi5BrCIN02zahteva 406.0032).
Anal. izrač. za Ci9H15CIBrN02: C, 56.39; H, 3.74; N, 3.46; Cl, 8.76. Nađeno: C, 56.01; H, 3.38; N, 3.36, Cl, 9.01.
Primer 44
1 -benzil-3-bromo-4-[(4-metilbenzil)oksi]piridin-2(1H)- or\
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 2. mp 149.0-149.7°C.<1>H NMR (CDCI3/300 MHz) 8: 7.25 (m, 10H); 6.04 (d, 1H, J=7.65 Hz); 5.17 (s, 2H); 5.15 (s, 2H); 2.34 (s, 3H).
ESHRMS m/z 386.0583 (M+H, C2oH18BrN02zahteva 386.0581).
Primer 45
1-benzil-4-[(3-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 1. mp 95.5-95.7°C. 1H NMR (CDCI3/3OO MHz) 8: 7.34 (m, 9H); 7.13 (d, 1H, J=7.45 Hz); 5.96 (m, 1H); 5.95 (d, 1H, J=7.45 Hz); 5.09 (s, 2H); 4.96 (s, 2H).
ESHRMS m/z 326.0977 (M+H Ci9H16CIN02zahteva 326.0948).
Primer 46
1 -benzil-4-[benziltio]-3-bromopiridin-2(1 H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 2. mp 180.6-182.1<o>C.<1>H NMR (CDCI3/300 MHz) 5: 7.33 (m, 10H); 7.14 (d, 1H, J=7.65 Hz); 6.08 (d, 1H, J=2.62 Hz); 5.13 (s, 2H); 4.15 (s, 2H).
ESHRMS m/z 386.0211 (M+H C19Hi6BrNOS zahteva 386.0214).
Primer 47
1-benzil-3-bromo-4-{[2-(trifluorometil)benzil]oksi}piridin-2(1/-/)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 2. mp 133.2-133.5°C.<1>H NMR (CDCI3/300 MHz) 8: 7.81 (d, 1H, J=7.65 Hz); 7.68 (d, 1H, J=7.65 Hz); 7.61 (t, 1H, J=7.65 Hz); 7.38 (m, 7H); 6.01 (d, 1H, J=7.85 Hz); 5.39 (s, 2H); 5.16 (s, 2H).
ESHRMS m/z 438.0313 (M+H C2oH15BrF3N02zahteva 403.0316).
Primer 48
1 -benzil-4-(benziloksi)-3-jodopiridin-2(1 H)-on
Smeša N,0-dibenzil-2-piridona (2.0 g, 6.87 mmol), N-jodosukcinimida (1.7 g), dihlorosirćetne kiseline (0.15 ml) u acetonitrilu (40.0 ml) je zagrevana na 65°C pod atmosferom argona 3.5 časa, uz neprekidno mešanje. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja, a ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na silika gelu primenom EtOAc/heksana 1:1 v/v da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2.3 g (80%) kao pahuljasto jedinjenje bele boje:<1>H NMR (CDCI3/300 MHz) 5: 7.4-7.2 (m, 10H); 7.19 (d, 1H, J=7.6 Hz); 5.95 (d, 1H, J=7.6Hz); 5.2 (s, 1H); 5.15 (s, 2H).
ER-MS m/z=418 (MH<+>); HR-MS m/z izrač. C19H17N02418.0304, nađeno 418.0277.
Primer 49
1-benzil-4-(benziloksi)-3-vinilpiridin-2(1/-/)-on
Rastvor 1-benzil-4-(benziloksi)-3-jodopiridin-2(1H)-ona (1.9 g, 4.56 mmol) i vinil-tri-butilina (2.5 ml) u acetonitrilu (20.0 ml) koji sadrži DMF (2.0 ml) je degaziran primenom vakuuma i tretiran sa argonom. Zatim je dodat PdCl2(PPh3)2(0.3 g) i smeša je zagrevana na 65°C pod atmosferom argona 4 časa, uz istovremeno mešanje. Rastvarači su destilovani pod vakuumom, a ostatak je triturisan kroz čep od celita. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na silika gelu primenom 25% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.75 g, 50%) narandžaste boje u čvrstom stanju.<1>H NMR (CDCI3) 8: 7.4 (m, 10H); 7.14 (d, 1H, J=7.6 Hz); 7.05 (dd, 1H, J=12.0 Hz); 6.47 (dd, 1H, J=2.8 Hz); 6.07 (d, 1H, J=7.6 Hz); 5.4 (dd, 1H, J=2.8 Hz); 5.13 (s, 4H);
ER-MS m/z=418 (MH<+>); ER-MS m/z=318 (MH<+>); HR-MS m/z izrač. C21H20NO2318.1494, nađeno 318.1480.
Primer 50
1-benzil-4-(benziloksi)-3-etilpiridin-2(1H)-on
U rastvor 1-benzil-4-(benziloksi)-3-vinilpiridin-2(1H)-ona (0.5 g, 1.6 mmol) u EtOH (10.0 ml) i EtOAc (10.0 ml) dodat je Pd/C (10%, 0.25 g) i mešanje na atmosferi gasovitog vodonika na 30 psi 16 časova. Katalizator je uklonjen filtracijom, filtrat je koncentrovan do sušenja i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na silika gelu primenom EtOAc/heksana (1:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.32 g, 64%) kao bledo žuti prašak:<1>H NMR (CD3OD) 8: 7.52 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.39-7.2 (m, 10H); 6.41 (d, 1H, J=7.6 Hz); 5.18 (s, 2H); 5.15 (s, 2H); 2.58 (q, 2H, J=7.2Hz); 1.03 (t, 3H, J=7.2 Hz);
ER-MS m/z=320 (MH<+>); HR-MS m/z izrač. C21H22NO2320.1651, nađeno 320.1648.
Primer 51
3-acetil-4-(benziloksi)-1-(2-hlorofenil)-6-metilpiridin-2(1/-/)-on
Korak A
Pripremanje 3-acetil-1 -(2-hlorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
Smeša 2-hlorofenilizocijanata (3.0 g, 19.53 mmol) i diketena (3.3 g, 39.28 mmol) u toluenu (10.0 ml) koji sadrži trietilamin (0.05 ml) zagrevana je do refluksa 6 časova, pod atmosferom argona. Toluen je destilovan pod vakuumom i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na silika gelu primenom 25% EtOAc u heksanima kao eluentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.85 g, pogledati:Heterocycles27(9), 2063, 1988) bele boje u čvrstom stanju:<1>H NMR (CD3OD) 8: 7.63 (m, 1H); 7.52 (m, 2H); 7.4 (m, 1H); 6.14 (s, 1H); 2.58 (s, 3H) i 1.95 (s, 3H);
ES-MS m/z=278 (Mh<T>).
Korak B
Pripremanje 3-acetil-4-(benziloksi)-1-(2-hlorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
U rastvor 3-acetil-1-(2-hlorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.56 g, 2.02 mmol) u DMF (5.0 ml) dodati su benzilbromid (0.3 ml) i kalijumkarbonat (0.3 g, 2.16 mmol). Smeša je mešena na sobnoj temperaturi 3 časa i na 65°C još 1 čas pod atmosferom argona. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je podeljen između 5% limunske kiseline (25 ml) i EtOAc (50.0 ml). Organska faza je ispirana sa slanim rastvorom', sušena (Na2S04), filtrirana i koncentrovana do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na silika gelu primenom 50% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.58 g, 75%) kao bledo žuta amorfna supstanca:<1>H NMR (CD3OD) 5: 7.65-7.3 (m, 9H); 6.5 (s, 1H); 5.31 (s, 2H); 2.42 (s, 3H) i 2.01 (s, 3H);
ER-MS m/z=368 (MH<+>); HR-MS m/z izrač. C2iH19N03CI 368.1053.
Primer 52
1 -benzil-3-bromo-4-(2-feniletil)piridin-2(1H)- or\
Korak A
Pripremanje 1-benzil-3-bromo-4-hidroksipiridin-2(1 H)-ona
Suspenzija N-benzil-4-hidroksi-2-piridona (0.75 g, 3.7 mmol), NBS (0.7 g, 1.05 mmol) u dihlorometanu je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 čas pod atmosferom argona. Razblažena je sa dihlorometanom (25 ml), hlađena i filtrirana. Čvrsta supstanca je ispirana sa dihlorometanom i sušena pod vakuumom. Filtrat i materijal od ispiranja su spojeni i ispirani sa vodom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani do sušenja. Dobijeni ostatak je ispiran sa EtOAc i sušen pod vakuumom da bi se dobila spojena masa 0.65 g jedinjenja iz naslova u obliku belog praška:<1>H NMR
(CD3OD) 5: 7.54 (d, 1H, J=7.6 Hz); 7.27 (m, 5H); 6.12 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.15 (s, 2H); ES-MS: m/z=280 (MH<+>).
Korak B
Pripremanje 1-benzil-3-bromo-2-okso-1,2-dihidroksipiridin-4-il trifluorometan sulfonata
U hladnu suspenziju (-30°C) 1-benzil-3-bromo-4-hidroksipiridin-2(1H)-ona (0.78 g, 2.8 mmol) u dihlorometanu (10.0 ml) dodat je trietilamin (0.6 ml, 4.28 mmol), a zatim i anhidrid trifluorometansulfo kiseline (0.7 ml, 4.17 mmol). Dobijena smeša je mešana na -30°C pod atmosferom argona 1 čas. Reakciona smeša je zatim sipana u smešu leda i vode (50 ml) i proizvodi su ekstrahovani sa dihlorometanom (2 x 25 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa vodom (2 x 20 ml), sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani do sušenja. Ostatak je sušen pod vakuumom da bi se dobio željeni trifluorosulfonat (1.0 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca koji je upotrebljen u sledećem koraku:<1>H-NMR (CDCI3) S: 7.35 (m, 6H); 6.26 (d, 1H, J=8.0Hz);19F-NMR (CDCI3) 6: -73.73 ppm; ES-MS: m/z=412 (MH<+>).
Korak C
Pripremanje 1-benzl-3-bromo-4-(feniletinil)piridin-2(1 H)-ona
U rastvor 1-benzil-3-bromo-2-okso-1,2-dihidroksipiridin-4-il trifluorometan sulfonata (1.0 g) u DMF (5.0 ml) dodat je fenilacetilen (0.4 ml) i degaziran je primenom vakuuma. Reakcioni sud je zatim tretiran sa argonom, dodat je diizopropiletilamin (0.53 ml) i PdCI2(PPh3)2(0.35 g). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i zagrevana na 65°C pod atmosferom argona 3 časa. Tamno obojena reakcona smeša je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je podeljen između EtOAc (50 ml) i 5% vodenog rastvora limunske kiseline (25 ml). Organski ekstrakti su ispirani sa vodom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani do sušenja. Dobijeni materijal je prečišćen pomoću Flash hromatografije na silika gelu primenom 25% EtOAc u heksanima kao eluentom. Odgovarajuće frakcije su spojene, koncentrovane pod sniženim pritiskom.<1>H NMR (CDCI3) 8: 7.57 (m, 2H); 7.38 (m, 8H); 7.21 (d, 1H, J=6.8 Hz); 6.25 (d, 1H, J=6.8 Hz); i 5.16 (d, 2H);
ES-MS m/z=364 (MH<+>); HR-MS m/z (MH<+>) izrač. C20H15NOBr 364.0337, nađeno 364.0337.
Korak D
Pripremanje 1-benzil-3-bromo-4-(2-feniletil)piridin-2(1 H)-ona
Smeša 1-benzl-3-bromo-4-(feniletinil)piridin-2(1H)-ona (0.3 g) i platinaoksida (0.05 g) u smeši rastvarača EtOAc (10.0 ml) i EtOH (10.0 ml) je mešana pod atmosferom vodonika na 15 psi u Fischer-Porter boci 45 minuta. Katalizator je uklonjen filtracijom, a filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na silika gelu primenom 25% EtOAc u heksanima kao eluentom. Odgovarajuće frakcije (vide se pod UV lampom) su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom.<1>H NMR (CD3OD) 8: 7.56 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.31-7.17 (m, 10H); 6.24 (d, 1H, J=6.8 Hz); 5.19 (s, 2H); 2.96 (m, 2H) i 2.91 (m, 2H);
ES-MS m/z=368 (MH<+>); HR-MS m/z (MH<+>) izrač. C20Hi9NOBr 368.0650, nađeno 368.0630.
Primer 53
3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-6-metil-4-(2-feniletil)piridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini na osnovu postupka iz Primera 52.<1>H NMR 5: (CD3OD) 8: 7.35 (m, 1H); 7.31-7.16 (m, 5H); 6.99 (m, 1H); 6.91 (m 1H); 6.81 (m, 1H); 6.20 (s, 1H); 5.41 (s, 2H); 2.94 (m, 4H) i 2.24 (s, 3H);
<19>F-NMR (CD3OD) 8: -115.01 (m); ES-MS m/z=400 (MH<+>); HR-MS m/z izrač. C2iH20NOBrF 400.0712, nađeno 400.0695.
Primer 54
4-(benziloksi)-3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-6-metilpiridin-2(1/-/)-on
Korak A
Pripremanje 3-acetil-1 -(2,6-dihlorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
Smeša 2,6-dihlorofenilizocijanata (4.8 g, 0.025 mol) i diketana (4.3 g, 0.05 mol) u toluenu (15.0 ml) je zagrevana do refluksa 4 časa pod atmosferom argona. Posle uklanjanja rastvrača pod vakuumom, ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na silika gelu primenom EtOAc/heksana (1:3, v/v). Odgovarajuće frakcije, praćene ES masenom spektrometrijom (MH<+>m/z=312) su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijena žuta čvrsta supstanca (2.3 g) je dodatno prečišćena pomoću HPLC reverzne faze primenom 10-90% gradijenta acetonitrila/vode (45 minuta) sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije, praćene ES masenom spektrometrijom (MH<+>m/z=312) su spojene i koncentrovane do polovine zapremine. Čvrsta supstanca koja se odvojila je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 ml). Spojeni ekstrakti su ispirani sa vodom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.77 g) kao bledo žuti prašak:<1>H NMR (CD3OD) 5: 7.62 (m, 2H); 7.52 (m, 1H); 6.19 (s, 1H); 2.59 (s, 3H) i 1.96 (s, 3H); ES-MS: m/z=312 (MH<+>); HR-MS, m/z izrač. Ci4H12N03Cl2312.0189, nađeno 312.0214.
Korak B
Pripremanje 1-(2,6-dihlorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Smeša 3-acetil-1-(2,6-dihlorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.7 g, 0.002 mol) u n-butanolu (3.0 ml) koji sadrži sumpornu kiselinu (1.5 ml) je zagrevana na 120°C 4 časa. Tamna reakciona smeša je hlađena, dodati su led i voda (25 ml) i ekstrahovana je sa EtOAc (2 x 25 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa vodom, sušeni (Na2S04), filtrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom i dobijeni materijal je prečišćen pomoću Flash hromatografije na silika gelu primenom 25% EtOAc u heksanima kao eluent da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.14 g) u obliku bledo žutog praška:<1>H-NMR (CD3OD) 5: 7.6 (m, 2H); 7.48 (m, 1H); 6.10 (dd, 1H); 5.78 (d, 1H, J=2.4 Hz), 1.91 (s, 3H); ES-MS: m/z=270 (MH<+>); HR-MS, m/z izrač. C12H10NO2Cl2270.0083, nađeno 270.0103.
Korak C
Pripremanje 4-(benziloksi)-1-(2,6-dihlorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Smeša 1-(2,6-dihlorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.125 g, 0.46 mmol) i benzilbromida (0.1 ml) u DMF (2.5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (10.0 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni oraganski ekstrakti su ispirani sa vodom, sušeni (Na2S04), fltrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom, a dobijeni materijal je prečišćen pomoću Flash hromatografije na silika gelu primenom 25% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.11 g) kao bledo žuti sirup:<1>H NMR (CD3OD) 5: 7.61 (m, 2H); 7.55-7.3 (m, 6H); 6.23 (d, 1H, J=2.0 Hz); 6.01 (d, 1H, J=2.0 Hz); 5.12 (s, 2H) i 1.93 (s, 3H);
ES-MS m/z=360 (MH<+>); HR-MS m/z izrač. C19H16N02Cl2360.0553, nađeno 360.0569.
Korak D
Pripremanje 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Smeša 4-(benziloksi)-1-(2,6-dihlorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.1 g, 0.278 mmol) i N-bromosukcinimida (0.055 g, 0.3 mmol) dihloroetanu (3.0 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas i zagrevana na 60°C pod argonom još 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena sa dihloroetanom (15 ml), ispirana sa vodom, sušena (Na2S04), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom.<1>H NMR (CD3OD) 5: 7.64 (m, 2H); 7.55 (m, 3H); 7.38 (m, 3H); 6.65 (s, 1H); 5.34 (s, 2H); i 2.00 (s, 3H);
ES-MS m/z=439 (MH<+>); HR-MS m/z izrač. C19Hi6N02Cl2Br 439.9635, nađeno 439.9669.
Primer 55
3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-4-(2-fenetil)piridin-2(1 H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini na osnovu postupka iz Primera 52.<1>H NMR (CD3OD) 8: 7.58 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.4-7.0 (m, 9H), 6.26 (d, 1H, J=6.8 Hz), 5.19 (s, 2H), 2.97 (m, 2H) i 2.90 (m, 2H);
ES-MS m/z=386 (MH<+>); HR-MS, m/z izrač. C20H18NOBr, 386.0550, nađeno 386.0585.
Primer 56
1-benzil-3-bromo-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil(fenil)karbamat
Korak A
Pripremanje 1-benzil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil(fenil)karbamat
U hladan rastvor 1-benzil-4-hidroksipiridin-2(1H)-ona (0.375 g, 1.86 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (10 ml) dodat je trietilamin (0.206 g, 2.04 mmol), a zatim i N-metil-N-fenilkarbamoilhlorid (0.379 g, 2.24 mmol). Reakciona smeša je mešana pod atmosferama azota na 0°C 30 minuta i zatim na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakcija je praćena pomoću TLC (5% metanol u dihlorometanu). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je ispiran sa 10% limunskom kiselinom i ekstrahovan sa EtOAc. Organski ekstrakti su spojeni, ispirani sa vodom, sušeni pomoću Na2S04i filtrirani. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio žuti sirup. Ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na silika gelu primenom 5% MeOH u CH2CI2da bi se dobio željeni proizvod (0.382 g, 61%) bele boje u polučvrstom stanju. MS i 1H NMR su bili u saglasnosti sa željenom strukturom.<1>H NMR (oVDMSO, 400 MHz) 5: 7.8 (d, 1H), 7.39 (m, 10H), 6.19 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.29 (s, 3H); HR-MS (ES) m/z izrač. za C2oH18N203(MH<+>)=335.1396, registrovano 335.1418.
Korak B
1-benzil-3-bromo-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil(fenil)karbamat
U rastvor 1-benzil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil(fenil)karbamat (0.38 g, 1.13 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(7 ml) dodat je N-bromosukcinimid (NBS, 0.24 g, 1.34 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Reakciona smeša je prečišćena pomoću Flash hromatografije na silika gelu primenom EtOAc/heksana (1:1 v/v). Odgovarajuće frakcije su sakupljene na osnovu ES MS (M+H 413) i koncentrovane. Osušeni proizvod je pokazao oko 14% di-bromovanog proizvoda pomoću analitičke HPLC. Jedinjenja su razdvojena pomoću HPLC reverzne faze primenom 10-90% acetonitrila u vodi, 30 min gradijenta sa stopom protoka od 100 ml/min, da bi se dobila (posle liofilizacije) so željenog jedinjenja. So je rastvorena u EtOAc i ispirana sa NaHC03. Organski ekstrakti su sušeni pomoću anhidrovanog Na2S04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.271 g, 58%) bež boje u čvrstom stanju.
MS i<1>H NMR su bili u saglasnosti sa željenom strukturom.<1>H-NMR(oVDMSO, 400 Hz) 8: 7.83 (d, 1H), 7.39 (m, 10H), 6.48 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.33 (s, 3H); HR-MS (ES) m/z izrač. za C2oH17N03Br (MH<+>)=413.0495, registrovano 413.0496.
Primer 57
4-(benziloksi)-3-etinil-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on
Korak A
Pripremanje 4-(benziloksi)-1 -(3-fluorobenzil)-3-jodopiridin-2(1 H)-ona
Reakciona smeša 4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-ona (4.83 g, 15.6 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (55 ml) i N-jodosukcinimida (NIS, 3.86 g, 17.1 mmol) je zagrevana na 65°C pod atmosferom azota 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na silika gelu primenom EtOAc/heksana (1:1, v/v). Odgovarajuće frakcije su sakupljene na osnovu ES MS (M+H 436) i isprane sa Na2S04da bi se uklonile obojene nečistoće. Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom i sušene pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod (6.15 g, 90%) svetio žute boje u čvrstom stanju. MS i<1>H-NMR su u saglasnosti sa željenom strukturom.<1>H NMR (CD3OD, 400 Hz) 5: 7.73 (d, 1H); 7.47 (d, 2H); 7.39 (m, 4H), 7.08 (m, 3H), 6.39 (d, 1H); 5.29 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); HR-MS (ES) m/z izrač. za Ci9H15N02FI (MH<+>)=436.0210, registrovano 436.0196.
Korak B
Pripremanje 4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-[(trimetilsilil)etinil]piridin-2(1H)-ona
Degazirati rastvor 4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-jodopiridin-2(1 H)-ona (2.01 g, 4.62 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (25 ml) pod atmosferom argona. Dodat je trietilamin (1.11 g, 11 mmol) i rastvor je brzo degaziran. Reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu 15 minuta pre dodavanja bistrifenilfosfin-paladijumhlorida (0.34 g, 0.48 mmol) i bakarjodida (0.2 g). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta pre zagrevanja na 60°C pod atmosferom argona 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tamno braon ostatak je razblažen sa CH2CI2(100 ml) i ispiran sa vodom. Organski ekstrakti su spojeni, sušeni pomoću anhidrovanog Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Tamno braon ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na silika gelu primenom 30% EtOAc u heksanima. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod (1.34 g, 72%) svetio žute boje u čvrstom stanju.
MS i<1>H-NMR su u saglasnosti sa željenom strukturom.<1>H-NMR (CD3OD, 400 Hz) 5: 7.74 (d, 1H); 7.47 (d, 2H); 7.35 (m, 4H); 7.09 (m, 3H); 6.46 (d, 1H); 5.26 (s, 2H); 5.13 (s, 2H); 0.18 (s, 9H); HR-MS (ES) m/z izrač. za C24H24N02FSi (MH<+>)=406.1638, registrovano 406.1610.
Korak C
Pripremanje 4-(benziloksi)-3-etinil-1 -(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-ona
U rastvor 4-(benziloksi)-1 -(3-fluorobenzil)-3-[(trimetilsilil)etinil]piridin-2(1 H)-ona (1.31 g, 3.2 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (25 ml) na 0°C dodat je tetrabutilamonijumfluorid (0.611 g, 1.93 mmol). Rekcija je mešana na 0°C 15 minuta, a zatim 1 čas na sobnoj temperaturi. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sa EtOAc i ispiran sa vodom. Organski ekstrakti su spojeni, sušeni pomoću anhidrovanog Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na silika gelu primenom EtOAc u heksanima (1:1 v/v). Odgovarajuće frakcije u spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod (0.779 g, 72%) zlatne boje u čvrstom stanju.
MS i 1H-NMR su u saglasnosti sa željenom strukturom. 1H-NMR (CD3OD, 400 Hz) 5: 7.73 (d, 1H); 7.43 (d, 2H); 7.35 (m, 4H); 7.09 (m, 3H); 6.45 (d, 1H); 5.27 (s, 2H); 5.13 (s, 2H); 3.78 (s, 1H); HR-MS (ES) m/z izrač. za C2iH16N02F (MH<+>)=334.1243, registrovano 334.1234.
Primer 58
4-(benzilamino)-3-bromo-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on
Korak A
Pripremanje 1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksipiridin-2(1 H)-ona
U Fischer-Porter bocu sipan je rastvor 4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-ona (4.5 g, 14.56 mmol) u apsolutnom etanolu (20 ml). Rastvor je tretiran u struji azota i zatim je dodat paladijumov katalizator (1.05 g). Boca je zatvorena i sistem je ispražnjen. Sistem je pročišćen sa gasovitim vodonikom (2x15 psi) da bi se proverilo da li curi. Reakcija je napunjena sa vodonikom (35 psi) i mešana na sobnoj temperaturi 45 minuta. Sistem je ispražnjen i tretiran strujom azota. Reakcija je filtrirana i katalizator je pažljivo ispran sa svežim etanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom.
MS i 1H-NMR su u saglasnosti sa željenom strukturom. 1H NMR (CD3OD, 400 Hz) S: 7.54 (d, 1H); 7.32 (m, 1H); 7.06 (m, 3H), 6.05 (dd, 1H), 5.83 (s, 1H); 5.09 (s, 2H); HR-MS (ES) m/z izrač. za Ci2Hi0NO2F (MH<+>)=220.0774, registrovano 220.0787.
Korak B
Pripremanje 4-(benzilamino)-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-ona
Reakciona smeša 1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksipiridin-2(1H)-ona (1.005 g, 4.5 mmol) u benzilaminu (15 ml) je zagrevana na refluksu (185°C) pod atmosferom azota 24 časa. Reakcija je praćena pomoću ES-MS (MH<+>309). Rastvarač je uklonjen vakuum destilacijom da bi se dobio žuti ostatak.
MS i 1H-NMR su u saglasnosti sa željenom strukturom. 1H-NMR (CD3OD, 400 Hz) 8: 7.31 (m, 7H); 7.03 (m, 3H); 5.98 (dd, 1H); 5.45 (s, 1H); 5.00 (s, 2H); 4.30 (s, 2H); HR-MS (ES) m/z izrač. za C19H17N2OF (MH<+>)=309.1403, registrovano 309.1375.
Korak C
Pripremanje 4-(benzilamino)-3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-ona
U rastvor 4-(benzilamino)-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-ona (0.50 g, 1.62 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(10 ml) dodat je N-bromosukcinimid (NBS, 0.30 g, 1.7 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota 3 časa. Reakciona smeša je prečišćena pomoću Flash hromatografije na silika gelu primenom EtOAc u heksanima (1:1 v/v). Odgovarajuće frakcije u spojene i koncentrovane.
MS i 1H-NMR su u saglasnosti sa željenom strukturom. 1H-NMR (CD3OD, 400 Hz) 6: 7.41 (d, 1H); 7.31 (m, 6H); 7.04 (m, 3H); 5.99 (d, 1H); 5.08 (s, 2H); 4.53 (s, 2H); HR-MS (ES) m/z izrač. za C19H16N2OFBr (MH<+>)=387.0508, registrovano 387.0504.
Primer 59
3-bromo-1-ciklopropilmetil-4-(4-fluorobenziloksi)-1/-/-piridin-2-on
Korak 1. Pripremanje 4-[(4-fluorobenziloksi]piridin-1-oksida
U ledeno hladan rastvor natrijumhidrida (1.9 g, 60% disperzije u mineralnom ulju, 46 mmol) u DMF (39 ml) dodat je 4-fluorobenzilalkohol (5.1 ml, 46 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature, dodat je 4-hloropiridin-1-oksid (5.0 g, 39 mmol) i reakciona smeša je mešana 6 časa. Reakciona smeša je razblažena sa 50% vodenim rastvorom slanog rastvora i ekstrahovana sa CHCI3(7 x 50 ml). Spojene organske materije su sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Trituracija sa Et20 je dala 4-[(4-fluorobenziloksi]piridin-1-oksid bež boje u čvrstom stanju (9.1 g, 90%), koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja ili karakterizacije.
Korak 2. Pripremanje 4-(4-fluorobenziloksi)-1/-/-piridin-2-ona
Rastvor 4-[(4-fluorobenziloksi]piridin-1-oksida (6.4 g, 29 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (97 ml) je zagrevan na refluksu 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa 1:1 MeOH/vodom (34 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Trituracija sa Et20/heksanima je dala 4-(4-fluorobenziloksi)-1/-/-piridin-2-on braon boje u čvrstom stanju (3.1 g, 48%):<1>H-NMR (300 Hz, CDCI3) 8: 7.40-7.36 (m, 2H); 7.22 (d, J=8 Hz, 1H); 7.09 (t, J=7 Hz, 2H); 6.03 (dd, J=7.3 Hz, 1H), 5.94 (d, J=3 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H).
Korak 3. Pripremanje 3-bromo-4-(4-fluorobenziloksi)-1H-piridin-2-ona
U ledeno hladan rastvor 4-(4-fluorobenziloksi)-1H-piridin-2-ona (3.1 g, 14 mmol) u AcOH (26 ml) dodat je rastvor broma (0.79 ml, 15 mmol) u AcOH (51 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i izvršeno je prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, 1:1 Et20/heksani) da bi se dobio 3-bromo-4-(4-fluorobenziloksi)-1H-piridin-2-on narandžaste boje u čvrstom stanju (0.78 g, 48%): MS APCI m/z 298 [M+H]<+>.
Korak 4. Pripremanje 3-bromo-1-ciklopropilmetil-4-(4-fluorobenziloksi)-1/-/-piridin-2-ona
U rastvor 3-bromo-4-(4-fluorobenziloksi)-1H-piridin-2-ona (0.25 g, 0.84 mmol) u DMF (13 ml) dodat je K2C03(0.33 g, 1.7 mmol) i ciklopropilmetilbromid (0.14 g, 1.0 mmol) i reakciona smeša je mešana na 110°C 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa 50% vodenim rastvorom slanog rastvora i ekstrahovan sa CHCI3(3 x 50 ml). Spojene organske materije su ispirane sa vodom i zatim sa slanim rastvorom, sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije (silika gel, 1:1 EtOAc/heksani) je dalo 3-bromo-1-ciklopropilmetil-4-(4-fluorobenziloksi)-1/-/-piridin-2-on žute boje u čvrstom stanju (0.12 g, 39%): mp 139-141 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 7.43-7.34 (m, 3H); 7.07 (t, J=9Hz, 2H); 6.06 (d, J=6 Hz, 1H); 5.19 (s, 2H); 3.82 (d, J=9 Hz, 2H), 1.26-1.23 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 2H).
ESHRMS m/z 352.0368 (M+H Ci6H16BrFN02zahteva 352.0343).
Primeri 60-69
Jedinjenja iz Primera 60-69 su pripremljena na osnovu postupaka koji su dati u prethodnom tekstu za Primer 59.
NMR karakterizacija jedinjenja iz Primera 60-69
Primer 70
Terc-butilestar {3-[3-bromo-4-(4-fluorobenziloksi)-2-okso-2/-/-piridin-1-ilmetil]benzil}karbaminske kiseline
Korak 1. Pripremanje 3-hidroksimetilbenzonitrila
U ledeno hladan rastvor 3-cijanobenzaldehida (5.0 g, 38 mmol) u 1:1 MeOH/THF (90 ml) dodat je NaBH4(1.6 g, 42 mmol) i reakciona smeša je mešana 3 časa. Reakciona smeša je razblažena sa slanim rastvorom i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi, a vodeni sloj je ekstrahovan sa Et20 (3 x 100 ml). Spojene organske materije su ispirane sa slanim rastvorom, sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-hidroksimetil-benzonitril (4.95 g, 98%) kao bistro ulje, koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja ili karakterizacije.
Korak 2. Pripremanje 3-(ferc-butildimetilsililoksimetil)benzonitrila
U ledeno hladan rastvor 3-hidroksimetilbenzonitrila (4.95 g, 37 mmol) u CH2CI2(47 ml) dodat je imidazol (5.1 g, 74 mmol), DMAP (0.45 g, 3.7 mmol) i TBSCI (6.2 g, 41 mmol) i reakciona smeša je mešana 12 časova. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 150 ml). Spojene organske materije su ispirane sa slanim rastvorom, sušene (MgSO,*), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-(terc-butildimetilsililoksimetil)-benzonitril (9.1 g, 99%) kao bistro ulje:<1>H-NMR (300 Hz, CDCI3) 8: 7.51 (s, 1H); 7.42 (d, J=6Hz, 1H); 7.35-7.28 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
Korak 3. Pripremanje 3-(rerc-butildimetilsililoksimetil)benzilamina
U ledeno hladan rastvor 3-(rerc-butildimetilsililoksimetil)benzonitrila (4.5 g, 18 mmol) u THF (47 ml) dodat je L1AIH4(27 ml, 1 M rastvora u THF, 27 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i reakcija je ugašena sa vodom (25 ml) i 15% NaOH u vodi (75 ml). Reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u EtOAc. Organski rastvor je ispiran sa vodom i zatim sa slanim rastvorom, sušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio3-(terc-butildimetilsililoksimetil)benzilamin (1.4 g, 30%) kao bistro ulje:<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.22-7.10 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
Korak 4. Pripremanje ferc-butilestra 3-(hidroksimetil)benzilkarbaminske kiseline
U rastvor 3-(ćerc-butildimetilsililoksimetil)benzilamina (1.4 g, 5.5 mmol) i Et3N (1.5 ml, 11 mmol) u CH2CI2(28 ml) dodat je di-terc-butildikarbonat (1.3 g, 5.8 mmol) i reakciona smeša je mešana 12 časova. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 100 ml). Spojene organske materije su ispirane sa slanim rastvorom, sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, CH2CI2) je daloterc-butilestar 3-(hidroksimetil)benzilkarbaminske kiseline kao žuto ulje (1.4 g, 46%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 7.32-7.28 (m, 1H); 7.18 (d, J=8 Hz, 1H); 7.12 (s, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.04 (d, J=6 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
Korak 5. Pripremanje ferc-butilestra 3-(bromometil)benzilkarbaminske kiseline
U ledeno hladan rastvor terc-butilestra 3-(hidroksimetil)benzilkarbaminske kiseline (0.7 g, 3.0 mmol) i CBr4(1.0 g, 3.1 mmol) u THF (14 ml) dodat je Ph3P (0.81 g, 3.1 mmol) i reakciona smeša je mešana 18 časova. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, eluent 5:95 EtOAc/heksani) je dalo ferc-butilestar 3-(bromometil)benzilkarbaminske kiseline bele boje u čvrstom stanju (0.42 g, 51%):<1>H NMR (300 MHz, MeOD) 8: 7.55 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 1.28 (s, 9H).
Korak 6. Pripremanje ferc-butilestra {3-[3-bromo-4-(4-fluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1 -ilmetil]benzil}karbaminske kiseline
U rastvor 3-(ferc-butildimetilsililoksimetil)benzilamina (iz Koraka 3, sinteza iz PRIMERA 59) (0.2 g, 0.67 mmol) u DMF (11 ml) dodat je K2C03(0.26 g, 1.3 mmol) i ferc-butilestar 3-(bromometil)benzilkarbaminske kiseline (0.23 g, 0.80 mmol) i reakciona smeša je mešana na 80°C 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa 50% vodenim rastvorom slanog rastvora (24 ml) i ekstrahovan sa CHCI3(4 x 50 ml). Spojene organske materije su ispirane sa vodom i zatim sa slanim rastvorom, sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, 3:7 EtOAc/heksani) i rekristalizacija iz MeOH je dala ferc-butilestar {3-[3-bromo-4-(4-fluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]benzil}karbaminske kiseline prljavo bele boje u čvrstom stanju (0.07 g, 20%): mp 136-138°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 7.42-7.37 (m, 2H); 7.30-7.20 (m, 5H), 7.08 (t, J=9 Hz, 2H); 6.04 (d, J=9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.28 (d, J=6 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).
ESHRMS m/z 517.1124 (M+H CasF^BrFN^ zahteva 517.1133).
Primer 71
1-(3-aminometilbenzil)-3-bromo-4-(4-fluorobenziloksi)-1H-piridin-2-on
U ledeno hladan rastvor 1-[3-{N-ferc-butoksikarbonil{aminometilbenzil]-3-bromo-4-(4-fluorobenziloksi)piridin-2(1H)-ona (Primer 69) (0.05 g, 0.1 mmol) u CH2CI2(2 ml) dodat je TFA (2 ml) i reakciona smeša je mešana 1 čas. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-(3-aminometilbenzil)-3-bromo-4-{4-fluorobenziloksi)-1/-/-piridin-2-on žutomrke boje u čvrstom stanju (0.049 g, 100%), kao TFA so: mp 127-139°C;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 8.13 (br s, 2H), 7.94 (d, J=6Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.27 (t, J=8 Hz, 3H), 6.53 (d, J=8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.01 (d, J=6 Hz, 2H), 3.39 (br s, 2H); Anal. izrač. za C2oHi7BrF2N202«1.125 TFA: C, 48.99; H, 3.53; N, 5.13. Nađeno: C, 48.80; H, 3.43; N, 4.75. ESHRMS m/z 417.0608 (M+H C2oH19BrFN202zahteva 417.0609).
Primer 72
Metil 2-[3-bromo-4-(4-fluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]benzoat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 59 (0.36 g, 48%). mp 161-165°C. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 7.98 (d, J=6Hz, 1H), 7.51-7.26 (m, 6H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.05 (d, J=8Hz, 1H), 5.60 (s,2H), 5.18 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
ESHRMS m/z 446.0430 (M+H C2iH18BrFN04zahteva 418.0398).
Primer 73
3-bromo-4-(4-fluorobenziloksi)-1-(2-hidroksimetilbenzil)-1/-/-piridin-2-on
U ledeno hladan rastvor 3-bromo-4-(4-fluorobenziloksi)-1-(2-hidroksimetilbenzil)-1H-piridin-ona (Primer 72) (0.25 g, 0.56 mmol) u THF (1 ml) dodat je LiBH4(2.o M rastvor u THF, 0.56 mmol) i reakciona smeša je mešana na 40°C 6 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temeparture, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u EtOAc. Organski rastvor je ispiran sa slanim rastvorom, sušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-Oe) 5: 7.82 (d, J=8 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.41 (d, J=7 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 4H), 6.81 (d, J=7 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8 Hz, 1H), 5.30-5.25 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 4.60 (d, J=7 Hz, 2H). ESHRMS m/z 418.0437 (M+H C2oHi8BrFN03zahteva 418.0449).
Primer 74
3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-[(4-dimetilaminometil)benzil]-1H-piridin-2-on
Korak 1. Pripremanje 4-(2,4-difluorobenziloksi)piridin-1-oksida
U ledeno hladan rastvor natrijumhidrida (1.2 g 60% disperzije u minerlanom ulju, 51 mmol) u DMF (43 ml) dodat je 2,4-difluorobenzilalkohol (5.7 ml, 51 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature, dodat je 4-hloropiridin-1-oksid (5.5 g, 43 mmol) i reakciona smeša je mešana 6 časova. Reakciona smeša je razblažena sa 50% vodenim rastvorom slanog rastvora i ekstrahovana sa CHCI3(7 x 50 ml). Spojene organske materije su sušene (MgSCU), filtrirane i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Trituracija sa Et20 je dala 4-(2,4-difluorobenziloksi)piridin-1-oksida prljavo bele boje u čvrstom stanju (9.1 g, 90%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 8.16-8.08 (m, 1H), 7.47-7.36 (m, 1H), 6.97-6.81 (m, 1H), 5.09 (d, J=8 Hz, 1H).
Korak 2. Pripremanje 4-(2,4-difluorobenziloksi)-1W-piridin-2-ona
Rastvor 4-(2,4-difluorobenziloksi)piridin-1-oksida (13.4 g, 57 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (30 ml) je mešan pod refluksom 4 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je razblažen sa 1:1 MeOH/vodom (60 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, eluent metilenhlorid do 9:1 metilenhlorid/metanol) je dalo 4-(2,4-difluorobenziloksi)-1H-piridin-2-on svetio braon boje u čvrstom stanju (4.2 g, 31%):<1>H-NMR (300 Hz, CDCI3) S: 7.43 (q, J=8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.02 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H).
Korak 3. Pripremanje 3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1H-piridin-2-ona
U ledeno hladan rastvor 4-(2,4-difluorobenziloksi)-1H-piridin-2-ona (0.75 g, 3.1 mmol) u AcOH (12 ml) dodat je rastvor broma (0.2 ml, 3.5 mmol) u AcOH (6 ml) i reakciona smeša je mešana 10 minuta. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1H-piridin-2-on bele boje u čvrstom stanju (1.0 g, 100%): ESI MS m/z 299 [M+H]<+>.
Korak 4. Pripremanje 3-bromo-1-(4-hlorometilbenzil)-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1H-piridin-2-ona
U rastvor 3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1H-piridin-2-ona (0.60 g, 2.5 mmol) u DMF (40 ml) dodat je K2C03(0.70 g, 5.1 mmol) i a,a'-dihloro-p-ksilen (0.53 g, 3.0 mmol) i reakciona smeša je mešana na 110°C 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa CHCI3(4 x 100 ml). Spojene organske materije su ispirane sa vodom i zatim sa slanim rastvorom, sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-bromo-1-(4-hlorometilbenzil)-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1/-/-piridin-2-on prljavo bele boje u čvrstom stanju (0.49 g, 43%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 7.54 (app q, J=8 Hz, 1H); 7.38-7.28 (m, 5H), 6.94 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 6.85 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 6.10 (d, J=9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.56 (s, 2H).
Korak 5. Pripremanje 3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-[(4-dimetilaminometil) benzil]-1 H-piridin-2-ona
U zatvorenu epruvetu koja sadrži 3-bromo-1-(4-hlorometilbenzil)-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1H-piridin-2-on (0.49 g, 1.1 mmol) dodat je rastvor dimetilamina (5.5 ml 2.0 M rastvora u THF, 11 mmol) i reakciona smeša je mešana 15 časova. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, eluent metilenhlorid do 92:7.2:0.8 metilenhlorid/metanol/amonijak) je dalo 3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-[(4-dimetilaminometil)benzil]-1/-/-piridin-2-on žute boje u čvrstom stanju (0.23 g, 46%): mp 111-113°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 7.50-7.49 (m, 1H); 7.26-7.22 (m, 5H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.04 (d, J=6 Hz, 1H); 5.16 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.19 (s, 6H). ESHRMS m/z 463.0782 (M+H Csa^B^^C^ zahteva 463.0827).
Primer 75
3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-[3-(izopropilaminometil)benzil]-1H-piridin-2-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 74 (0.06 g, 35%). mp 109-110°C. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 7.54 (d, J=6Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 5H), 6.94-6.81 (m, 2H), 6.10 (d, J=6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.88 (t, J=6 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6Hz, 6H).
ESHRMS m/z 477.0955 (M+H C23H24BrF2N202zahteva 477.0984).
Primer 76
3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-[(3-dimetilaminometil)benzil]-1H-piridin-2-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 74 (0.06 g, 25%). mp 103-107°C. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 7.52 (d, J=8 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 5H), 6.94 (td, J=9, 3 Hz, 1H), 6.84 (td, J=9, 3 Hz, 1H), 6.08 (d, J=8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.24 (s, 6H). ESHRMS m/z 463.0801 (M+H C22H22BrF2N202zahteva 463.0827).
Primer 77
3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-[(3-metilaminometil)benzil]-1H-piridin^ on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 74 (0.05 g, 16%). mp 107-111°C. 1H NMR (300 MHz, CDCI3)5: 7.55 (d, J=6 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 5H), 6.94-6.81 (m, 2H), 6.09 (d, J=6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.45 (s, 1H).
ESHRMS m/z 449.0652 (M+H C2iH2oBrF2N202zahteva 449.0671).
Primer 78
ferc-butilestar {3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]benzil}karbaminske kiseline
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini na osnovu postupka koji je opisan u Primeru 70. mp 80-84°C.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5: 7.60-7.50 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 5H), 6.97-6.81 (m, 2H), 6.10 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.87 (br s, 2H), 4.30 (s, 2H), 1.45 (s, 9H). ESHRMS m/z 535.1019 (M+H C25H26BrF2N202zahteva 535.1039).
Primer 79
1-[(3-aminometil)benzil]-3-bro
Korak 1: Pripremanje 1-[(3-aminometil)benzil]-3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1H-piridin-2-ona
U ledeno hladan rastvor ferc-butilestra {3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2/-/-piridin-1-ilmetil]benzil}karbaminske kiseline (Primer 78) (0.05 g, 0.1 mmol) u CH2CI2(2 ml) dodat je TFA (2 ml) i reakciona smeša je mešana 1 čas. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-[(3-aminometil)benzil]-3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1H-piridin-2-on žutomrke boje u čvrstom stanju (0.049 g, 100%), kao so TFA: mp 80-84°C.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6) 5: 8.15 (br s, 3H), 7.97 (d, J=8Hz, 1H), 7.79-7.60 (m, 1H), 7.44-7.30 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.61 (d, J=6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.03 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6)5 -74.56 (4, 8F), -109.63 (1F), -113.61 (1F). ESHRMS m/z 435.0540 (M+H C2oHi8BrF2N202zahteva 435.0515).
Primer 80
3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-[4-(izopropilaminometil)benzil]-1H-piridin-2-on
Korak 1. Pripremanje 3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1/-/-piridin-2-ona
U rastvor 4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-piridin-2-ona (iz Koraka 2, Primer 74) (1.4 g, 5.9 mmol) u AcOH (25 ml) dodat je N-hlorosukcinimid (0.95 g, 7.1 mmol) i reakciona smeša je zagrevana 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom.<1>H NMR (300 MHz, MeOD) 6: 7.63-7.55 (m, 1H), 7.45 (d, J=8 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.58 (d, J=8 Hz, 1H), 5.31 (d, J=8Hz, 1H).
Korak 2. Pripremanje 3-hloro-1-(4-hlorometilbenzil)-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1H-piridin-2-ona
3-hloro-1 -(4-hlorometilbenzil)-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1 H-piridin-2-on je pripremljen pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom za 3-bromo-1-(4-hlorometilbenzil)-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1/-/-piridin-2-on (Korak 3), jedinjenje iz naslova je bele boje u čvrstom stanju (0.24 g, 34%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 7.53 (app q, J=9 Hz, 1H); 7.34 (app q, J=9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8 Hz, 1H), 6.94 (td, J=10, 2 Hz, 1H), 6.85 (td, J=10, 2 Hz, 1H), 6.14 (d, J=8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.56 (s, 2H).
Korak 3. Pripremanje 3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-[4-(izopropiIamino-metil)benzil]-1 H-piridin-2-ona
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku iz Primera 74 (0.17 g, 69%): mp 146-151°C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 7.52 (app q, J=9 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 5H), 6.94 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 6.85 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 6.18 (d, J=8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.98 (brs, 1H), 1.20 (s, 6H). ESHRMS m/z 433.1481 (M+H C23H24CIF2N202 zahteva 433.1489).
Primer 81
3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-[(3-metansulfonil)benzil]-1/-/-piridin-2-on
Korak 1. Pripremanje (3-metansulfonil)fenilmetanol
U ledeno hladan rastvor 3-(metilsulfonil)benzojeve kiseline (1.4 g, 7.1 mmol) u 2:1 Et207THF (60 ml) dodat je LiAIH4(8.5 ml 1.0 M rastvora u THF, 8.5 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu 1 čas. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i reakcija je ugašena sa vodom (15 ml) i 15% NaOH u vodi (35 ml). Reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u EtOAc. Organski rastvor je ispiran sa vodom i zatim sa slanim rastvorom, sušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje Flash hromatografijom na koloni (silika gel, eluent 1:2 do 3:1 EtOAc/heksani) je dalo (3-metansulfonil)fenilmetanol kao bistro ulje (0.56 g, 42%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 7.93 (s, 1H), 7.83 (d, J=7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7 Hz, 1H), 4.78 (d, J=6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.61 (br s, 1H).
Korak 2. Pripremanje 1-hlorometil-3-metansulfonilbenzena
Rastvor (3-metansulfonil)fenilmetanola (0.21 g, 1.1 mmol) u tionilhloridu (3 ml) je zagrevan na 80°C 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-hlorometil-3-metansulfonilbenzen kao žuto ulje (0.23 g, 95%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J=8 Hz, 1H); 7.70 (d, J=8 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.08 (s, 3H).
Korak 3. Pripremanje 3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-[(3-metansulfonil)-benzil]-1H-piridin-2-ona
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku iz Primera 80 (0.14 g, 78%): mp 155-157°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 7.88 (d, J=8Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.67 (d, J=8 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.31 (d, J=8 Hz, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 6.22 (d, J=8 Hz, 1H), 5.22 (s, 4H), 3.08 (s, 3H). ESHRMS m/z 440.0525 (M+H C2oHi7CIF2N04S zahteva 440.0529).
Primer 82
3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-[(4-metansulfonil)benzil]-1H-piridin-2-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku iz Primera 81 (0.08 g, 73%): mp 223-225°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 7.91 (d, J=8 Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 2H), 6.22 (d, J=8 Hz, 1H), 5.23 (s, 4H), 3.03 (s, 3H). ESHRMS m/z 440.0512 (M+H C20H17CIF2NO4S zahteva 440.0529).
Primer 83
4-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2/-/-piridin-1-ilmetil]benzamid
Korak 1. Pripremanje 4-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2/-/-piridin-1-ilmetil] benzoat
4-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2/-/-piridin-1-ilmetil]benzoat je pripremljen pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 81 (0.14 g, 60%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 8.01 (dd, J=8, 2 Hz, 1H); 7.52 (app q, J=8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=9 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.94 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 6.85 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 6.16 (d, J=9 Hz, 1H), 5.21 (s, 4H), 3.92 (s, 3H).
Korak 2. Pripremanje 4-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2/-/-piridin-1-ilmetiljbenzamida
Zatvorena epruveta koja sadrži rastvor metilestra 4-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]benzojeve kiseline (0.25 g, 0.60 mmol) i NH3(20 ml 7 N rastvora u MeOH, 140 mmol) je zagrevana na 75°C 16 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Trituracija sa Et20/MeOH je dala 4-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]benzamid bele boje u čvrstom stanju (0.14 g, 60%): mp 235-238°C;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6) 8: 7.93 (d, J=8 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8Hz, 2H), 7.60 (app q, J=8 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.61 (d, J=8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.14 (s, 2H). ESHRMS m/z 405.0788 (M+H C20H16CIF2N2O3zahteva 405.0812).
Primer 84
3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-izohinolin-5-ilmetil-1H-piridin-2-on
Korak 1. Pripremanje izohinolin-5-ilmetanola
U ledeno hladan rastvor izohinolin-5-karbaldehida (0.68 g, 4.3 mmol) u MeOH (15 ml) dodat je NaBH4(0.17 g, 4.6 mmol) i reakciona smeša je mešana 15 minuta. Reakcija je ugašena sa slanim rastvorom, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u EtOAc. Organski rastvor je ispiran sa vodom i zatim sa slanim rastvorom, sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio izohinolin-5-ilmetanol braon boje u čvrstom stanju (0.63 g, 93%):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8: 9.87 (s, 1H), 8.82 (d, J=6 Hz, 1H), 8.57 (d, J=6 Hz, 1H), 8.47 (d, J=9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=6 Hz, 1H), 7.95 (t, J=9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H).
Korak 2. Pripremanje 5-bromometilizohinolin
U rastvor izohinolin-5-ilmetanola (0.63 g, 3.9 mmol) u AcOH (3.3 ml) dodat je HBr (6.6 ml, 30% w/w rastvor u AcOH, 24 mmol) i reakciona smeša je mešana na 75°C 45 minuta. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sakupljen je talog da bi se dobila 5-bromometilizohinolin so hlorovodonične kiseline braon boje u čvrstom stanju (1.1 g, 87%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 9.22 (s, 1H), 8.58 (d, J=6Hz, 1H); 7.95-7.89 (m, 2H), 7.76 (d, J=9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9, 6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H).
Korak 3. Pripremanje 3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-izohinolin-5-ilmetil-1H-piridin-2-ona
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku iz Primera 81, kao TFA so (0.13 g, 33%). mp 235-238°C;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8: 9.55 (s, 1H), 8.66 (d, J=6 Hz, 1H), 8.29 (d, J=6 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8 Hz, 1H), 7.77 (t, J=8 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.53 (d, J=7 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.68 (d, J=8 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.32 (s, 2H);<19>F NMR (282 Mhz, DMSO-d6) 5 -74.79 (3F), -109.43 (1F), -113.62 (1F). ESHRMS m/z 413.0868 (M+H C22H16CIF2N2O3zahteva 413.0863).
Primer 85
3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1 -(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-ilmetil)-1H-piridin-2-on
Korak 1. Pripremanje 3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(1,2,3,4-terahidro-izoinolin-5-ilmetil)-1 H-piridin-2-ona
U rastvor 3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1 -izohinolin-5-ilmetil-1 /-/-piridin-2-ona (Primer 84) (0.14 g, 0.34 mmol) u AcOH (1.3 ml) dodat je NaCNBH3 (0.09 g, 1.4 mmol) i reakciona smeša je mešana 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i razblažena sa vodom (10 ml) i 40% vodenim rastvorom NaOH (10 ml) i vodeni sloj je ispiran sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojene organske materije su ispirane sa slanim rastvorom, sušene (Na2S04), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje Flash hromatografijom (silika gel, eluent 98:1.8:0.2 do 88:10.8:1.2 CH2CI2/MeOH/NH3) je dalo 3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(1,2,3,4-terahidro-izoinolin-5-ilmetil)-1/7-piridin-2-on bele boje u čvrstom stanju (0.13 g, 92%): mp 180-184°C; 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5: 7.65-7.55 (m, 2H), 7.16-7.00 (m, 4H), 6.90-6.80 (m, 1H), 6.60 (d, J=8Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.21 (t, J=6 Hz, 2H), 2.82 (t, J=6Hz, 2H). ESHRMS m/z 417.1173 (M+H C22H20CIF2N2O2zahteva 417.1176).
Primer 86
3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(1/-/-indol-5-ilmetil)-1H-piridin-2-on
Korak 1. Pripremanje ferc-butilestra 5-(karboksimetil)-indol-1-karbaminske kiseline
U rastvor indol-5-karboksilata (6.9 g, 39 mmol) i Et3N (6.0 ml, 43 mmol) u CH2CI2(150 ml) dodat je di-ferc-butildikarbonat (19 g, 86 mmol) i reakciona smeša je mešana 14 časova. Reakciona smeša je razblažena sa CH2CI2, ispirana sa vodom i zatim sa slanim rastvorom, sušena (Na2S04), filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije (silika gel, 3:7 EtOAc/heksani) je dalo ferc-butilestar 5-(karboksimetil)-indol-1-karbaminske kiseline kao svetio žuto ulje (11 g, 100%):<1>H-NMR (300 Hz, CDCI3) 5: 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, J=9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3 Hz, 1H), 6.85 (d, J=3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.68 (s, 9H).
Korak 2. Pripremanje ferc-butilestra 5-hidroksimetilindol-1-karbaminske kiseline
U rastvor ferc-butilestra 5-(karboksimetil)-indol-1-karbaminske kiseline (10.8 g, 39 mmol) u THF (180 ml) ohlađen do -78°C dodat je Dl BAL (127 ml 1 M rastvora u THF, 127 mmol) i reakciona smeša je mešana 2.5 časa. Reakcija je ugašena sa 1:1 1N HCI/MeOH (100 ml), reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature, razblažena sa CH2CI2(100 ml) i razdvojena. Organski rastvor je ispiran sa zasićenim kalijumnatrijum tartaratom, sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, 1:1 EtOAc/heksani) je dalo ferc-butilestar 5-hidroksimetilindol-1-karbaminske kiseline kao žuto ulje (6.5 g, 68%):<1>H-NMR (300 Hz, CDCI3) 5: 8.07 (d, J=9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (d, J=9 Hz, 1H), 6.58 (d, J=6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.97 (s, 9H).
Korak 3. Pripremanje ferc-butilestra 5-bromometilindol-1-karbaminske kiseline
U ledeno hladan rastvor ferc-butilestra 5-hidroksimetilindol-1-karbaminske kiseline (0.51 g, 2.1 mmol) u 4:1 Et20/CH2Cl2(4 ml) dodat je PBr3(0.2 ml, 2.2 mmol) i reakciona smeša je mešana 40 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa CH2CI2, ispirana sa zasićenim rastvorom NaHC03(3x10 ml), sušena (Na2S04), filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio ferc-butilestar 5-bromometil-indol-1-karbaminske kiseline žute boje u čvrstom stanju (0.59 g, 93%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 8.07 (d, J=9 Hz, 1H); 7.68-7.62 (m, 2H), 7.33 (d, J=9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 1.67 (s, 9H).
Korak 4. Pripremanje ferc-butilestra 5-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1 -ilmetil]indol-1 -karbminske kiseline
ferc-butilestar 5-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2/-/-piridin-1-ilmetil]indol-1 -karbminske kiseline je pripremljen pomoću postupka koji je sličan postupku iz Primera 81, proizvod je prljavo bele boje u čvrstom stanju (0.54 g, 67%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 8.10 (d, J=8 Hz, 1H); 7.60 (d, J=3 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.94 (td, J=9, 2 Hz, 1H), 6.84 (td, J=9, 2 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2Hz, 1H), 6.08 (d, J=8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 1.66 (s, 9H).
Korak 5: Pripremanje 3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(1/-/-indol-5-ilmetil)-1H-piridin-2-ona
Posuda koja sadrži ferc-butilestar 5-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]indol-1-karbminske kiseline (0.48 g, 0.96 mmol) je zagrevana na 150°C 4 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i prečišćavanje pomoću preparativne HPLC (Phenomenex Luna C18(2) column, 250 x 21.20 mm, 10HRastvarač A: 0.05% TFA u 95:5 H20/CH3CN; Rastvarač B: 0.05% TFA u 95:5 CH3CN/H2O, Eluent: 30-95% B u toku 20 minuta; protok 20.0 ml/min; UV detektor: 254 nm; vreme zadržavanja: 15.6 min) je dalo 3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(1 /-/-inđol-5-ilmetil)-1 H-piridin-2-on prljavo bele boje u čvrstom stanju (0.14 g, 36%): mp 152-153°C;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6) 6 11.11 ( br s, 1H), 7.91 (d, J=8 Hz, 1H), 7.61 (app q, J=8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.16 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8 Hz, 1H), 6.40 (brs, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.16 (s, 2H). ESHRMS m/z 401.0845 (M+H C21H16CIF2N2O2zahteva 401.0863).
Primer 87
1-(1-acetil-1/-/-indol-5-ilmetil)-3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1/-/-piridin-2-on
U rastvor 3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(1/-/-indol-5-ilmetil)-1/-/-piridin-2-ona (Korak 5, sinteza iz Primera 86) (0.22 g, 0.57 mmol) u CH3CN (10 ml) dodat je anhidrid sirćetne kiseline (0.06 ml, 0.58 mmol) u Et3N (2 ml) i reakciona smeša je mešana na 86°C 6 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i podeljena između 1 N HCI i EtOAc. Organski rastvor je odvojen, ispiran sa slanim rastvorom, sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom.<1>H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8.35 (d, J=9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=3 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.31 (d, J=9 Hz, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.66 (d, J=3 Hz, 1H), 6.59 (d, J=9 Hz, 1H), 5.29 (s, 4H), 2.63 (s, 3H). ESHRMS m/z 443.0965 (M+H C23H18CIF2N203zahteva 443.0969).
Primer 88
3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1 -(2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilmetil)-1 H-piridin-2-on
U rastvor 3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1 -(1 /-/-indol-5-ilmetil)-1 /-/-piridin-2-ona (Korak 5, sinteza iz Primera 86) (0.24 g, 0.60 mmol) u AcOH (5 ml) dodat je NaCNBH3(0.06 ml, 1.0 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 čas. Reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc, a talog je sakupljen filtracijom. Trituracija sa CH2CI2je dala 3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil)-1H-piridin-2-on bele boje u čvrstom stanju (0.2 g, 81%): mp 137-139°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.51 (app q, J=9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99-6.80 (m, 3H), 6.57 (d, J=9 Hz, 1H), 6.08 (d, J=9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.83 (br s, 1H), 3.55 (t, J=9 Hz, 2H), 2.99 (t, J=9 Hz, 2H). ESHRMS m/z 403.1022 (M+H C2iH18CIF2N202zahteva 403.1019).
Sledeća jedinjenja su pripremljena pomoću postupaka koji su slični postupcima opisanim u Primeru 74. Prinosi i analitički podaci jedinjenja iz naslova su dati u daljem tekstu.
Primeri 89-101
Jedinjenja iz Primera 89-101 su pripremljena u suštini na osnovu postupaka koji su dati u prethodnom tekstu za Primer 74. Prinos (Y), molekulska formula (MF) i analitički podaci za ova jedinjenja su prikazani u daljem tekstu.
mp 179-182°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.58-7.53 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.96-6.82 (m, 2H), 6.11 (d, J?9 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.18 (s, 2H). ESHRMS m/z (M+H zahtevi).
Primer 96
3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(2,4-difluorobenzil)-1H-piridin-2-on Korak 1. Pripremanje 4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(2,4-difluorobenzil)-1/-/-piridin-2-ona
U rastvor 2,4-dihidroksipiridina (0.35 g, 3.2 mmol) u DMF (50 ml) dodat je K2C03(2.5 g, 13 mmol) i 2,4-difluorobenzilbromida (1.0 ml, 7.6 mmol) i reakciona smeša je mešana na 110°C 4 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa CHCI3(4 x 100 ml). Spojene organske materije su ispirane sa vodom i zatim sa slanim rastvorom, sušene (Na2S04), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 7.54 (app q, J=8 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 6.94 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 6.85 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 6.10 (d, J=9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.56 (s, 2H).
Korak 2. Pripremanje 3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(2,4-fluorobenzil)-1H-piridin-2-ona
U ledeno hladan rastvor 4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(2,4-difluorobenzil)-1/-/- piridin-2-ona (0.72 g, 2.0 mmol) u AcOH (4.0 ml) dodat je rastvor broma (0.11 ml, 2.2 mmol) u AcOH (7.2 ml) i reakciona smeša je mešana 40 minuta. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6: 7.63-7.45 (m, 2H), 7.42 (d, J=6 Hz, 1H), 6.93-6.77 (m, 4H), 6.12 (d, J=6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.12 (s, 2H). ERMS m/z M+H 442.
Primer 97
{3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2/-/-piridin-1-ilmetil]-fenil}acetonitril
Korak 1. Pripremanje metil 3-cijanometilbenzoata
U ledeno hladan rastvor metil 3-bromometilbenzoata (9.1 g, 40 mmol) u CH3CN (108 ml) dodat je tetrabutilamonijumfluorida (17.3 ml, 60 mmol) i trimetilsililcijanid (8.0 ml, 60 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu 20 minuta. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, 1:1 EtOAc/heksani) je dalo metil 3-cijanometilbenzoat kao bistro ulje (3.0 g, 43%): 1H-NMR (300 Hz, DMSO-d6) 8: 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J=8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
Korak 2. Pripremanje (3-hidroksimetilfenil)acetonitrila
U ledeno hladan rastvor metil 3-cijanometilbenzoata (0.8 g, 18 mmol) u THF (23 ml) dodat je LiBH4(8.8 ml 2 M rastvora u THF, 18 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu 4 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, reakcija je ugašena sa 1:1 vodom/1 N HCI i vodeni sloj je ispiran sa EtOAc (3 x 150 ml). Spojene organske materije su ispirane sa slanim rastvorom, sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, 2:1 EtOAc/heksani) je dalo (3-hidroksimetilfenil)-acetonitril kao bistro ulje (0.97 g, 41%):<1>H NMR (300 MHz, MeOD) 8: 8.15-8.08 (m, 1H), 7.47-7.34 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97-6.82 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.91 (s, 2H).
Korak 3. Pripremanje (3-bromometilfenil)acetonitrila
U ledeno hladan rastvor (3-hidroksimetilfenil)acetonitrila (0.97 g, 7.3 mmol) u THF (35 ml) dodat je CBr4(2.5 g, 7.7 mmol) i Ph3P (2.0 g, 7.7 mmol) i reakciona smeša je mešana 3 časa. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, eluent 1:9 do 1:4 EtOAc/heksani) je dalo (3-bromometilfenil)-acetonitril kao bistro ulje (0.89g,58%):<1>H NMR (300 MHz, MeOD) 8: 7.47-7.29 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97-6.82 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.91 (s, 2H).
Korak 4: Pripremanje {3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2/-/-piridin-1-ilmetil]fenil}acetonitrila
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 74 (0.07 g, 10%): mp 120-121 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.60-7.50 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.96 (td, J=9, 3 Hz, 1H), 6.82 (td, J=9, 3 Hz, 1H), 6.13 (d, J=8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H). ESHRMS m/z 445.0381 (M+H C2iH16BrF2N202zahteva 445.0358).
Primer 98
2-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2/-/-piridin-1-ilmetil]benzonitril
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 74 (0.13 g, 47%): mp 194-197°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.75 (d, J=9 Hz, 1H), 7.69-7.49 (m, 4H), 7.42 (d, J=8 Hz, 1H), 6.96-6.73 (m, 2H), 6.18 (d, J=8 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.30 (s, 2H). ESHRMS m/z 431.0210 (M+H C2oHi4BrF2N202zahteva 431.0201).
Primer 99
1-[(2-aminometi)benzil]-3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1H-piridin-2-on
U rastvor 2-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1 - ilmetiljbenzonitrila (0.11 g, 0.25 mmol) u THF (3 ml) dodat je BH3»DMS (0.25 ml 2.0 M rastvora u THF, 0.5 mmol) i reakciona smeša je mešana na 70°C 1 čas. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i reakcija je ugašena sa MeOH. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između 2 N NaOH i EtOAc. Organski rastvor je ispiran sa slanim rastvorom, sušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, eluent metilenhlorid do 90:9:1 metilenhlorid/metanol/amonijak) je dalo 1-[(2-aminometi)benzil]-3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1 H-piridin-2-on bele boje u čvrstom stanju (0.15 g, 48%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.55 (app q, J=8 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 4H), 7.14 (d, J=8 Hz, 1H), 6.94 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 6.08 (d, J=8Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.03 (s, 2H). ESHRMS m/z 435.0517 (M+H C2oHi8BrF2N202zahteva 435.0514).
Primer 100
Metil 3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]benzoat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 74 (0.05 g, 11%): mp 115-117°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.15-7.95 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.32 (d, J=6 Hz, 1H), 7.00-6.80 (m, 2H), 6.12 (d, J=9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). ESHRMS m/z 464.0292 (M+H C21H17BrF2N04zahteva 464.0303).
Primer 101
Metil 4-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzoat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 74 (0.17 g, 46%): mp 136-139°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8.01 (d, J=8Hz, 2H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.37 (d, J=8 Hz, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.93
(td, J=9, 2 Hz, 1H), 6.84 (td, J=9, 2 Hz, 1H), 6.13 (d, J=8 Hz, 1H), 5.23 (s, 4H), 3.91 (s, 3H). ESHRMS m/z 464.0306 (M+H C2iH17BrF2N02zahteva 464.0304).
Primer 102
3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2/-/-piridin-1-ilmetil]benzamid
Zatvorena epruveta koja sadrži rastvor metil 3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]benzoata (0.1 g, 0.21 mmol) i NH3(3 ml 7 N rastvora u MeOH, 21 mmol) je zagrevana na 75°C 16 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Trituracija sa Et20/MeOH je dala belu čvrstu suptancu (0.06 g, 64%): mp 198-201 °C;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8: 8.02-8.00 (m, 2H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.17 (t, J=3Hz, 1H), 6.60 (d, J=9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.18 (s, 2H). ESHRMS m/z 449.0295 (M+H CzoH^BrFz^Oa zahteva 449.0307).
Primer 103
4-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2/-/-piridin-1-ilmetil]benzamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 101 (0.04 g, 12%): mp 235-238°C;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)8 8.00 (d, J=8 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.78 (d, J=8 Hz, 1H), 7.64 (app q, J=8 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.17 (td, J=6, 2 Hz, 1H), 6.60 (d, J=9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H). ESHRMS m/z 449.0291 (M+H C2oH16BrF2N203 zahteva 449.0307).
Primer 104
1-(3-aminometil-2-fluorobenzil)-3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1/-/-piridin-2-on
Korak 1. Pripremanje 3-bromo-1-(3-bromometil-2-fluorobenzil)-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1 /-/-piridin-2-ona
U rastvor 3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1H-piridin-2-ona (iz Koraka 3, Primer 74) (0.3 g, 0.95 mmol) u DMF (26 ml) dodat je K2C03(0.26 g, 1.9 mmol) i 2,6-bis(bromometil)fluorobenzen (1.6 g, 5.7 mmol) i reakciona smeša je mešana na 110°C 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa 50% vodenim rastvorom slanog rastvora i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojene organske materije su ispirane sa vodom, sušene (Na2S04), filtrirane i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, eluent 99:1 do 95:5 metilenhlorid/metanol) je dalo 3-bromo-1-(3-bromometil-2-fluorobenzil)-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1H-piridin-2-on prljavo bele boje u čvrstom stanju (0.24 g, 49%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.55-7.40 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.00-6.80 (m, 2H), 6.14 (d, J=6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.50 (s, 2H).
Korak 2. Pripremanje 1-(3-aminometil-2-fluorobenzil)-3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1H-piridin-2-ona
Zatvorena epruveta koja sadrži rastvor 3-bromo-1-(3-bromometil-2-fluorobenzil)-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-1H-piridin-2-ona (0.24 g, 0.45 mmol) i NH3(24 ml 7 N rastvora u MeOH, 168 mmol) je zagrevana na 80°C 16 1 čas. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, eluent 99.5:0.5 do 96:4 metilenhlorid/metanol) je dalo prljavo belu čvrstu supstancu (0.12 g, 60%): mp 160-163°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 7.46-7.45 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.95-6.80 (m, 2H), 6.11 (d, J=9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.90 (s, 2H). ESHRMS m/z 453.0442 (M+H C2oHi7BrF3N202zahteva 453.0420).
Primer 105
Metil 3-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-2-fluoro-benzoat
Korak 1: Pripremanje metil 2-fluoro-3-metilbenzoata
U rastvor 2-fluoro-3-metilbenzojeve kiseline (3.57 g, 23 mmol) u meOH (40 ml) dodataje koncentrovana sumporna kiselina (2.3 ml) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu 12 časova. Reakciona smeša je hlađena, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u EtOAc. Organski rastvor je ispiran sa zasićenim rastvorom NaHC03i zatim sa slanim rastvorom, sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-fluoro-3-metilbenzoat kao žuto ulje (3.2 g, 82%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 7.76-7.71 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.08 (t, J=8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.31 (d, J=3 Hz, 3H).
Korak 2: Pripremanje metil 3-bromometil-2-fluorobenzoata
U smešu metil 2-fluoro-3-metilbenzoata (1.5 g, 8.9 mmol) i N-bromosukcinimida (1.67 g, 9.4 mmol) dodat je ugljentetrahlorid (24 ml) i benzoilperoksid (5 mg) i smeša je zagrevana na refluksu 16 časova. Reakciona smeša je hlađena, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, eluent 5:95 do 60:40 EtOAc/heksani) je dalo metil 3-bromometil-2-fluorobenzoat svetio žute boje u čvrstom stanju (0.91 g, 41%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 7.93-7.88 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.20 (t, J=8 Hz, 1H), 4.53 (d, J=3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H).
Korak 3. Pripremanje metil 3-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2/-/-piridin-1-ilmetil]-2-fluorobenzoata
Metil 3-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-2-fluoro-benzoat je pripremljen pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 81 (0.33 g, 69%): mp 171-174°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6: 7.89-7.84 (m, 2H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.00-6.80 (m, 2H), 6.17 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). ESHRMS m/z 438.0747 (M+H C2iHi6CIF3N04zahteva 438.0714).
Primer 106
3-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-2-fluoro-benzamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 99 (0.15 g, 62%): mp 252-254°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.04 (d, J=8Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.79-7.65 (m, 3H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 6.80 (d, J=8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.33 (s, 2H). ESHRMS m/z 423.0710 (M+H C2oHi5CIF3N203zahteva 423.0718).
Primer 107
3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-1rY-piridin-2-on
Korak 1: Pripremanje 4-benziloksi-1-(3-fluorobenzil)-1H-piridin-2-ona
U rastvor 4-benziloksi-1H-piridin-2-ona (1.0 g, 5 mmol) i K2C03(2.0 g, 9.9 mol) u DMF (30 ml) dodat je 3-fluorobenzilbromid (1.4 g, 7.5 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 110°C 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i podeljena između EtOAc i vode. Organski rastvor je ispiran sa vodom i zatim sa slanim rastvorom, sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, eluent 97:3 do 93:7 metilenhlorid/metanol) je dalo 4-benziloksi-1-(3-fluorobenzil)-1 W-piridin-2-on (1.04 g, 67%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 7.45-7.25 (m, 5H), 7.13 (d, J=8 Hz, 1H), 7.10-6.90 (m, 3H), 6.10-5.95 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.00 (s, 2H).
Korak 2: Pripremanje 1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-1H-piridin-2-ona
U rastvor 4-benziloksi-1-(3-fluorobenzil)-1H-piridin-2-ona (1.79 g, 5.8 mmol) u EtOH (50 ml) dodat je 10% Pd/C (0.4 g) i reakciona smeša je mešana pod amosferom azota 1.5 čas. Reakciona smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-1H-piridin-2-on (0.92 g, 72%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 7.55 (d, J=6Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.10-6.95 (m, 3H), 6.07 (dd, J=6, 3 Hz, 1H), 5.85 (d, J=3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H).
Korak 3. Pripremanje 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-1fV-piridin-2-ona
U ledeno hladan rastvor 1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-1H-piridin-2-ona (0.67 g, 3.1 mmol) u AcOH (5.7 ml) dodat je rastvor broma (0.52 g, 3.24 mmol) u AcOH (10.8 ml) i reakciona smeša je mešana 5 minuta. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-1H-piridin-2-on žute boje u čvrstom stanju (1.07 g, sirov):<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 5: 7.64 (d, J=8 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.05-6.90 (m, 3H), 6.20 (d, J=8 Hz, 1H), 5.18 (2, 2H).
Korak 4: Pripremanje 3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-1H-piridin-2-ona
U rastvor 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-1/-/-piridin-2-ona (0.20 g, 0.67 mmol) i K2C03(0.27 g, 1.34 mmol) u acetonu (10 ml) dodat je 2,4-difluorobenzilbromid (0.16 g, 0.8 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu 1 čas. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u EtOAc. Organski rastvor je ispiran sa vodom i slanim rastvorom, sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.65-7.55 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 2H), 7.15-6.80 (m, 5H), 6.14 (d, J=8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.16 (s, 2H). ESHRMS m/z 424.0159 (M+H CigH^BrFaNOzzahteva 424.0155).
Primer 108
3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-(2,3,4-trifluorobenziloksi)-1/-/-piridin-2-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 107 (0.09 g, 39%): mp 176-178°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.40-7.25 (m, 4H), 7.11-6.98 (m, 4H), 6.11 (d, J=9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.16 (s, 2H). ESHRMS m/z 442.0060 (M+H C19H13BrF4N02zahteva 442.0061).
Primer 109
1-[3-(aminoetil)benzil]-3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1H-piridin-2-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od jedinjenja iz Primera 97 pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 99, kao so TFA (0.13 g, 33%): mp 70-74°C;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8.21 (br s, 1H), 6.60-6.50 (m, 1H), 7.52 (d, J=6 Hz, 1H), 7.30-7.10 (m, 3H), 7.01 (d, J=9 Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 2H), 6.20 (d, J=6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.23 (br s, 2H), 2.97 (t, J=8 Hz, 2H), 2.05 (br s, 2H). ESHRMS m/z 449.0698 (M+H C2iH2oBrF2N202zahteva 449.0671).
Primer 110
3-hloro-4-(2,4-dihlorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-1/-/-piridin-2-on
Korak 1. Pripremanje 4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-1H-piridin-2-ona
U rastvor 1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-1H-piridin-2-ona (iz koraka 2, Primer 107) (0.92 g, 4.2 mmol) i K2C03(1.2 g, 8.4 mmol) u acetonu (62 ml) dodat je 2,4-difluorobenzilbromid (1.3 g, 6.3 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između vode i EtOAc. Organski rastvor je ispiran sa slanim rastvorom, sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, eluent metilenhlorid do 95:5 metilenhlorid/metanol) je dalo 4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-1H-piridin-2-on bele boje u čvrstom stanju (1.21 g, 84%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 7.45-7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J=8 Hz, 1H), 7.05-6.75 (m, 5H), 6.05 (d, J=3Hz, 1H), 5.95 (dd, J=5, 3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.00 (s, 2H).
Korak 2: Pripremanje 3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-1H-piridin-2-ona
U rastvor 4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-1AY-piridin-2-ona (0.15 g, 0.4 mmol) u AcOH (3 ml) dodat je N-hlorosukcinimid (70 mg, 0.5 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu 10 minuta. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.60-7.50 (m, 1H), 7.45-7.20 (m, 2H), 7.10-6.80 (m, 5H), 6.16 (d, J=8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.15 (s, 2H). ESHRMS m/z 380.0641 (M+H C^H^CIFaNOa zahteva 480.0660).
Primeri 111-123
Jedinjenja iz primera su pripremljena pomoću postupaka koji su slični postupcima opisanim za Primer 107. Prinosi i analitički podaci su prikazani u daljem tekstu.
Primer 111
3-bromo-4-(3-hlorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-1/-/-piridin-2-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 107 (0.12 g, 42%): mp 149-153°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.40-7.23 (m, 6H), 7.09 (d, J=8 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.05 (d, J=8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.14 (s, 2H). ESMS m/z M+H 442.
Primer 112
3-bromo-4-(3,4-difluorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-1AV-piridin-2-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 107 (0.08 g, 48%): mp 172-174°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.40-6.95 (m, 8H), 6.05 (d, J=6 Hz, 1H), 5.16 (s, 4H). ESHRMS m/z 424.0111 (M+H C19H14BrF3N02zahteva 424.0155).
Primer 113
3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-(4-fluorobenziloksi)-1/7-piridin-2-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 107 (0.07 g, 35%): mp 180-183°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.50-7.25 (m, 5H), 7.15-7.00 (m, 4H), 6.07 (d, J=8Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.14 (s, 2H). ESHRMS m/z 406.0258 (M+H Ci9H15BrF2N02zahteva 406.0249).
Primer 114
3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenziloksi)-1/-/-piridin-2-on
U ledeno hladan rastvor 1-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenziloksi)-1H-piridin-2-ona (0.14 g, 0.43 mmol) u AcOH (2 ml) dodat je rastvor broma (72 mg, 0.45 mmol) u AcOH (1 ml) i reakciona smeša je mešana 5 minuta. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.45-6.95 (m, 9H), 6.05 (d, J=8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.14 (s, 2H). ESHRMS m/z 406.0254 (M+H Ci9H15BrF2N02zahteva 406.0249).
Primeri 115-123
Jedinjenja iz Primera 115-123 su pripremljena u suštini na osnovu postupaka koji su dati u prethodnom tekstu za Primer 107:
NMR karakterizacija jedinjenja iz Primera 115-123
Primer 124
3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-(2-hidroksimetilbenziloksi)-1/-/-piridin-2-on
Korak 1: 3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-4-(2-hidroksimetilbenziloksi)-1 rV-piridin-2-ona
U ledeno hladan rastvor 2-[3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-4-iloksimetil]benzoata (0.12 g, 0.28 mmol) u THF (5 ml) dodat je LiBH4(0.15 ml 2.0 M rastvora u THF, 0.30 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu 5 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u EtOAc. Organski rastvor je ispiran sa slanim rastvorom, sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. 1H NMR (300 MHz, DMSO-đ6) 8 7.98 (d, J=8 Hz, 1H), 7.46-7.28 (m, 5H), 7.15-7.10 (m, 3H), 6.56 (d, J=8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.25 (br s, 1H), 5.14 (s, 2H). ESHRMS m/z 418.0453 (M+H C2oH18BrFN03zahteva 418.0449).
Primer 126
2-{2-[3-bromo-4-(2,4-dihlorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil}acetamid
Korak 1. Pripremanje (2-bromometilfenii)sirćetna kiseline
Rastvor izohroman-3-ona (1.5 g, 10 mmol) u 30%HBr u sirćetnoj kiselini (13 ml) je mešan na sobnoj temperaturi 2 časa i na 70°C 1 čas. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u led-vodu. Talog je sakupljen da bi se dobila (2-brommetilfenil)sirćetna kiselina prljavo bele boje u čvrstom stanju (2.15 g, 93%):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6) 5: 7.45-7.23 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 3.73 (s, 2H).
Korak 2: Pripremanje metil (2-bromometilfenil)acetata
U ledeno hladan rastvor (2-bromometilfenil)sirćetne kiseline (1 g, 4.4 mmol) u THF (2.4 ml) dodat je trimetilsilildiazometan (3 ml 2 M rastvora u heksanima, 6 mmol) i reakciona smeša je mešana 14 časova. Reakcija je ugašena sa AcOH i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, eluent 98:2 do 94:6 metilenhlorid/heksani) je dalo (2-bromometilfenil)acetat svetio žute boje u čvrstom stanju (0.34 g, 32%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.40-7.20 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
Korak 3. Pripremanje metil {2-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2/-/-piridin-1-ilmetil]fenil}acetata
Metil {2-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]fenil}acetat je pripremljen pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u
Primeru 74 (0.41 g, 68%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 7.55-6.81 (m, 8H), 6.10 (d, J=6 Hz, 1H), 5.20 (s, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.60 (s, 3H).
Korak 4: Pripremanje 2-{2-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]fenil}acetamida
2-{2-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2/-/-piridin-1-ilmetil]fenil}acetamid je pripremljen pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 102 (0.07 g, 72%): mp 178-183°C;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 7.89 (d, J=8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=9 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 6.98 (br s, 1H),6.85 (d, J=7 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.62 (s, 2H). ESHRMS m/z 463.0442 (M+H CsiH^BrFzNzOa zahteva 463.0463).
Primer 127
Etil {3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil} acetat
Korak 1. Pripremanje etil (3-bromometilfenil)acetata
U smešu etilestra m-tolilsirćetne kiseline (3.0 g, 16.8 mmol) i N-bromosukcinimida (3.0 g, 16.8 mmol) dodat je ugljentetrahlorid (45 ml), a zatim i benzoilperoksid (5 mg) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu 16 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, eluent 5:95 do 2:3 EtOAc/heksani) je dalo etil (3-bromometilfenil)acetat prljavo bele boje u čvrstom stanju (0.89 g, 21%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 7.32-7.21 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 4.16 (d, J=6 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.27 (t, J=6 Hz, 3H).
Korak 2: Pripremanje etil {3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil}acetata
Etil {3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2/-/-piridin-1-ilmetil]-fenil}acetat je pripremljen pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 74 (0.27 g, 69%). Mp 95-98°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.65-7.55 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 7.00-6.80 (m, 2H), 6.09 (d, J=9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.14 (q, J=6 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.25 (t, J=6 Hz, 3H). ESHRMS m/z 492.0655 (M+H C23H2iBrF2N04zahteva 435.0617).
Primer 128
2-{3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]fenil}acetamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 102 (0.07 g, 28%): mp 164-167°C;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 7.96 (d, J=9 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.50-7.10 (m, 6H), 6.89 (brs, 1H), 6.58 (d, J=9 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.32 (s, 2H). ESHRMS m/z 463.0485 (M+H C2iHi8BrF2N203zahteva 463.0464).
Primer 129
4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-metil-1/-/-piridin-2-on
Korak 1: Pripremanje 4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-metil-1H-piridin-2-ona
U rastvor 3-bromo-4-(2,4-difluorobenziloksi)-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-piridin-2-ona (Primer 107) (0.14 g, 0.32 mmol), K2C03(88 mg, 0.64 mmol) i Cs2C03(0.10 g, 0.32 mmol) u dioksanu (2 ml) dodat je Pd(PPh3) (18 mg, 0.12 mmol), a zatim i trimetilboroksin (40 mg, 0.32 mmol). Reakciona smeša je degazirana, pročišćena sa argonom i zagrevana na refluksu 4 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i podeljena između vode i EtOAc. Organski rastvor je ispiran sa slanim rastvorom, sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, eluent metilenhlorid do 97:3 metilenhlorid/MeOH) je dalo 4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-metil-1H-piridin-2-on (0.09 g, 79%): mp 127-129°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.50-7.40 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.17 (d, J=9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=6Hz, 1H), 7.00-6.80 (m, 4H), 6.12 (d, J=9 Hz, 1H), 5.12 (s, 4H), 2.07 (s, 3H). ESHRMS m/z 360.1180 (M+H C20H16F3NO2zahteva 360.1206).
Primer 130
4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-jodo-1H-piridin-2-on
Korak 1. Pripremanje 4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-1/-/-piridin-2-ona
U smešu 1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-1H-piridin-2-ona (iz Koraka 1, Primer 110) (0.92 g, 4.2 mmol) i K2C03(1.15 g, 8.4 mmol) u acetonu (62 ml) dodat je 2,4-difluorobenzilbromid (1.3 g, 6.3 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u EtOAc. Organski rastvor je ispiran sa vodom i zatim sa slanim rastvorom, sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, eluent metilenhlorid do 95:5 metilenhlorid/metanol) je dalo 4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-1H-piridin-2-on bele boje u čvrstom stanju (1.21 g, 84%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 7.45-7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J=8 Hz, 1H), 7.05-6.75 (m, 5H), 6.05 (d, J=3 Hz, 1H), 5.95 (dd, J=5, 3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.00 (s, 2H).
Korak 2. Pripremanje 4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-jodo-1/-/-piridin-2-ona
U smešu 4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-1rY-piridin-2-ona (0.15 g, 0.43 mmol) i N-jodosukcinimida (0.10 g, 0.46 mmol) u CH3CN (3 ml) dodata je dihlorosirćetna kiselina (13 mg, 0.10 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C 4 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u metilenhloridu. Organski rastvor je ispiran sa zasićenim rastvorom NaHC03i zatim sa slanim rastvorom, sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, eluent 90:10 metilenhlorid/heksani do 99:1 metilenhlorid/metanol) je dalo 4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(3-fluorobenziI)-3-jodo-1/-/- piridin-2-on bele boje u čvrstom stanju (0.15 g, 77%): mp 164-167°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 7.65-7.55 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.15-6.80 (m, 5H), 6.05 (d, J=6Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.16 (s, 2H). ESHRMS m/z 472.0033 (M+H C19H14F3lN02zahteva 472.0018).
Primer 131
4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitril
Korak 1: Pripremanje 4-metoksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitrila
Rastvor 2-(dimetilaminoetoksimetilen)malononitrila (1.97 g) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (7.0 ml) je mešan na sobnoj temperaturi 6.5 časova. Reakciona smeša je sipana u vodu i talog je sakupljen filtracijom. 1H NMR (300 MHz, DMSO-06) 8 12.14(brs, 1H), 7.79 (d, J=9 Hz, 1H), 6.35 (d, J=9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
Korak 2: Pripremanje 1-(3-fluorobenzil)-4-metoksi-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karbonitrila 1 -(3-fluorobenzil)-4-metoksi-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karbonitril je pripremljen pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 74 (0.56 g, 93%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.48 (d, J=9 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.08 (d, J=9 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
Korak 3: Pripremanje 1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitrila
U rastvor natrijumhidrida (92 mg 60% disperzije u mineralnom ulju, 2.3 mmol) u DMF (7 ml) dodat je etantiol (0.14 g, 2.2 mmol), a zatim i rastvor 1-(3-fluorobenzil)-4-metoksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitrila (0.23 g, 0.89 mmol) u DMF (2 ml) i reakciona smeša je zagrevana do 100°C. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, acidifikovana sa 3 N HCI i ispirana sa EtOAc. Organski rastvor je ispiran sa slanim rastvorom, sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitril prljavo bele boje u čvrstom stanju (0.20 g, 91%):<1>H NMR (300 MHz, MeOD) 8 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J=8 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.13 (d, J=8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H).
Korak 4: Pripremanje 4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karbonitrila
4-(2,4-difluorobenziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitril je pripremljen pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 107 (0.09 g, 30%): mp 187-190°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.60-7.45
(m, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.10-6.50 (m, 5H), 6.13 (d, J=9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.10 (s, 2H).
Primer 132
1-cikloheksil-4-(2,4-difluorobenziloksi)-3,6-dimetil-1H-piridin-2-on
Korak 1: Pripremanje metil 1-cikloheksil-4-hidroksi-2,5-dimetil-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilata
U rastvor metilestra 3-cikloheksilaminobut-2-enske(krotonske) kiseline (1.12 g, 5.72 mmol) u bromobenzenu (20 ml) dodat je bis-(2,4,6-trihloro-fenil)estar 2-metilmalonske kiseline (2.71 g, 5.72 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 170°C 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, eluent metilenhlorid do 94:6 metilenhlorid/MeOH) i rekristalizacija iz vrelog MeOH su dali metil 1-cikloheksil-4-hidroksi-2,5-dimetil-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilat kao bledo žute kristale (0.34 g, 21%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-đ6) 5 9.82 (s, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 1H).
Korak 2: Pripremanje 1-cikloheksil-4-hidroksi-2,5-dimetil-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline
Rastvor metil 1 -cikloheksil-4-hidroksi-2,5-dimetil-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilata (0.35 g, 1.25 mmol) u 2 N NaOH (5 ml) je zagrevan na refluksu 3.5 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, acidifikovana do pH 1-2 sa 1 N HCI i ispirana sa EtOAc. Organski rastvor je ispiran sa slanim rastvorom, sušen (MgSO-t), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila 1-cikloheksil-4-hidroksi-2,5-dimetil-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina bele boje u čvrstom stanju (0.31 g, 94%):<1>H NMR (300 MHz, MeOD) 8 4.30-4.00 (brs, 1H), 2.76 (br s, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.50-1.15 (m, 3H).
Korak 3: Pripremanje 1-cikloheksil-4-hidroksi-3,6-dimetil-1/-/-piridin-2-ona
Rastvor metil 1-cikloheksil-4-hidroksi-2,5-dimetil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (0.15 g, 0.57 mmol) u koncentrovanoj HCI (5 ml) je zagrevan na refluksu 4 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa vodoim i ispirana sa EtOAc. Organski rastvor je ispiran sa slanim rastvorom, sušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-cikloheksil-4-hidroksi-3,6-dimetil-1/-/-piridin-2-on bele boje u čvrstom stanju (0.2 g, 77%):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 9.81 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.95-3.75 (m, 1H), 2.80-2.55 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.85-1.40 (m, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.38-105 (m, 3H).
Korak 4: Pripremanje 1-cikloheksil-4-(2,4-difluorobenziloksi)-3,6-dimetil-1/-/-piridin-2-ona 1 -cikloheksil-4-(2,4-difluorobenziloksi)-3,6-dimetil-1 /-/-piridin-2-on je pripremljen pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 107 (0.05 g, 16%): mp 118-120°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.48-7.41 (m, 1H), 6.95-6.81 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 3H).
Primer 133
3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-6-metil-1 -(1 H-pirazol-4-ilmetil)-1 /-/-piridin-2-on
Korak 1: Pripremanje ferc-butilestra 4-metilpirazol-1-karboksilne kiseline
U rastvor 4-metil-1 H-pirazola (1 g, 12 mmol) i DMAP (0.15 g, 1.2 mmol) u CH3CN (20 ml) dodat je di-ferc-butildikarbonat (2.8 g, 13 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 čas. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u EtOAc. Organski rastvor je ispiran sa 1 N HCI, vodom i zatim sa slanim rastvorom, sušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritikom da bi se dobio ferc-butilestar 4-metilpirazol-1-karboksilne kiseline kao svetio žuto ulje (2.2 g, 100%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.83 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.64 (s, 9H).
Korak 2: Pripremanje ferc-butilestra 4-bromometilpirazol-1-karboksilne kiseline
U rastvor ferc-butilestra 4-metilpirazol-1-karboksilne kiseline (1.0 g, 5.5 mmol) u ugljentetrahloridu (20 ml) dodat je N-bromosukcinimid (1.0 g, 5.6 mmol) i benzoilperoksid (50 mg) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu 16 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, 1:4 EtOAc/hekani) je dalo ferc-butilestar 4-bromometilpirazol-1-karboksilne kiseline kao svetio žuto ulje (0.42 g, 30%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8.10 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 1.65 (s, 9H).
Korak 3: Pripremanje ferc-butilestra 4-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-6-metil-2-okso-2/-/-piridin-1 -ilmetil]pirazol-1 -karboksilne kiseline
ferc-butilestar 4-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-6-metil-2-okso-2/-/-piridin-1-ilmetil]pirazol-1 -karboksilne kiseline je pripremljen pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 632: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8.09 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (app q, J=6 Hz, 1H), 6.97-6.82 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
Korak 4: Pripremanje 3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-6-metil-1-(1/-/-pirazol-4-ilmetil)-1 H-piridin-2-ona
ferc-butilestar 4-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]pirazol-1-karboksilne kiseline (0.16 g, 0.34 mmol) je zagrevan do 140°C 16 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature.<1>H NMR (300 MHz, CDCb) 8 8.33 (s, 2H), 7.68 (d, J=6 Hz, 1H), 7.52 (app q, J=6 Hz, 1H), 6.93-6.83 (m, 2H), 6.47-6.68 (d, J=9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.20 (s, 2H).
Primer 134
4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril
Pripremanje 4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitrila
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-on (1.0 g, 3.6 mmol) je rastvoren u A/,A/-dimetilformamidu (5 ml). Dodat je ot-bromo-p-tolunitril (0.85 g, 4.3 mmol), a zatim i K2CO3(0.59 g, 4.3 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 80°C 16 časova. Reakcija je koncentrovana do ulja koje je podeljeno između vode i etilacetata i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 100 ml). Organski ekstrakti su spojeni, ispirani sa slanim rastvorom, sušeni pomoću Na2S04i filtrirani. Filtrat je koncentrovan do ulja i prečišćen hromatografijom (silika gel, heksan/etilacetat) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (0.65 g, 46%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 7H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.18 (s, 2H). ES HRMS m/z 395.0404 (M+H C2oH15BrN202zahteva 395.0390).
Primer 135
3-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je u suštini sličan postupku opisanom u Primeru 134.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.62-7.54 (m, 3H), 7.45 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.43-7.31 (m, 5H), 7.26 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.12 (d, J=1.6Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.15 (s, 2H). ES HRMS m/z 395.0420 (M+H C2oHi5BrN202zahteva 395.0390).
Primer 136
2-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je u suštini sličan postupku opisanom u Primeru 134.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.74 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.63 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dt, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 6H), 6.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.23 (s, 2H). ES HRMS m/z 395.0398 (M+H C20H15BrN2O2zahteva 395.0390).
Primer 137
1-[4-(aminometil)-benzil]-4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1H)-on
Pripremanje 1 -[4-(aminometil)-benzil]-4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1 H)-ona
Jedinjenje iz Primera 134 (100 mg, 0.25 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (2 ml) pod N2. Dodat je bor dimetilsulfid kompleks (0.25 ml, 0.5 mmol, 2 M u tetrahidrofuranu). Reakcija je zatim zagrevana do 70°C i mućkana je u toku noći. Smeša je hlađena i sav rastvarač je destilovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je podeljen između etilacetata i 0.2 N NaOH i ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 10 ml). Organski ekstrakti su spojeni, ispirani sa slanim rastvorom, sušeni pomoću Na2S04i filtrirani. Filtrat je koncentrovan do ulja i triturisan sa dihlorometanom i heksanom da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca. (80 mg, 80%).<1>H NMR (400 MHz, d6DMSO) 8 7.90 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43-7.21 (m, 9H), 6.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.71 (s, 2H). ES HRMS m/z 399.0721 (M+H C20H19BrN2O2zahteva 399.0703).
Primer 138
1-[3-(aminometil)benzil]-4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1AV)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je u suštini sličan postupku opisanom u Primeru 137 korišćenjem jedinjenja iz naslova iz Primera 135 kao početnog materijala.<1>H NMR (400 MHz, d6DMSO) 5 7.90 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.44-7.22 (m, 9H), 6.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 2H). ES HRMS m/z 399.0730 (M+H C20H19BrN2O2zahteva 399.0703).
Primer 139
1-[2-(aminometil)benzil]-4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je u suštini sličan postupku opisanom u Primeru 137 korišćenjem jedinjenja iz Primera 136 kao početni materijal.<1>H NMR (400 MHz, d6DMSO) 8 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 5H), 7.26-7.21 (m, 3H), 6.85 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.90 (s, 2H). ES HRMS m/z 399.0699 (M+H C2oH19BrN202zahteva 399.0703).
Primer 140
4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzamid
Pripremanje 4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2AY)-il]metil}benzamida
Jedinjenje iz Primera 134 (100 mg, 0.25 mmol) je dodato u suspenziju kalijumfluorida (40% na aluminijum oksidu) u t-butilalkoholu, zagrevano je do 85°C i mešano 20 časova. Aluminijum oksid je uklonjen filtracijom i izvršeno je ispiranje sa dihlorometanom i vodom. Dobijeni filtrat je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 20 ml). Organski ekstrakti su spojeni, sušeni pomoću Na2S04i filtrirani. Filtrat je koncentrovan do ulja. Trituracija sa dihlorometanom i heksanom je dala čvrstu supstancu (11.5 mg, 11%).<1>H NMR (400 MHz, d6DMSO) 8 7.94 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43-7.29 (m, 7H), 6.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.16 (s, 2H). ES HRMS m/z 413.0541 (M+H CsoH^BrNzOszahteva 413.0495).
Primer 141
3-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je u suštini sličan postupku opisanom u Primeru 140 korišćenjem jedinjenja iz Primera 135 kao početni materijal.<1>H NMR (400 MHz, d6DMSO) 5 7.95 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.43-7.26 (m, 8H), 6.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.15 (s, 2H). ES HRMS m/z 413.0497 (M+H C2oHi7BrN203zahteva 413.0495).
Primer 142
2-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je u suštini sličan postupku opisanom u Primeru 140 korišćenjem jedinjenja iz Primera 136 kao početni materijal.<1>H NMR (400 MHz, d6DMSO) 5 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.44-7.32 (m, 5H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.30 (s, 2H). ES HRMS m/z 4413.0506 (M+H C2oH17BrN203zahteva 413.0495).
Primer 143
Metil 3-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2/-/)-il]metil}benzoat
Pripremanje: metil 3-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1 (2/-/)-il]metil}benzoata
Jedinjenje iz Primera 134 (100 mg, 0.25 mmol) je suspendovano u metanolu i hlađeno do 0°C. Kroz smešu je propušten HCI sve do zasićenja (približno 30 minuta). Reakcija je zagrevana do temperature okoline i mešana 4 časa. HCI i metanol su uklonjeni pod vakuumom, čime se dobija ulje koje je prečišćeno hromatografijom (silika gel, heksan/etilacetat) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (3 mg, 3%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.98 (app d, J=8.0 Hz, 2H), 7.77 (app d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (app d, J=8.0 Hz, 2H), 7.41-7.35 (m, 5H), 6.52 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). API-ES MS m/z 429.0 (M+H C2iH18BrN04zahteva 428.0492).
Primer 144
metil 4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2/-/)-il]metil}benzoat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je u suštini sličan postupku opisanom u Primeru 143 korišćenjem jedinjenja iz Primera 134 kao početni materijal.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.94 (app d, J=8.4 Hz, 2H), 7.76 (app d, J=7.6Hz, 1H), 7.46 (app d, J=8.0 Hz, 2H), 7.39-7.35 (m, 5H), 6.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). ES HRMS m/z 428.0492 (M+H C2iHi8BrN04zahteva 428.0492).
Primer 145
4-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2/-/)-il]benzonitril
Pripremanje: 4-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2/-/)-il]benzonitrila
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on (100 mg, 0.36 mmol) je suspendovan u dimetilsulfoksidu (5 ml), dodat je cezijumkarbonat (375 mg, 1.15 mmol) i reakcija je mućkana 5 minuta. Dodat je 4-fluorobenzonitril (52 mg, 0.43 mmol), reakcija je zagrevana do 80°C i mešana. Reakcija je praćena pomoću LC/MS i posle 4 časa je zagrevana do 100°C i mešana 16 časova. Reakciona smeša je podeljena između vode i etilacetata i ekstrahovana sa etilacetatom (5 x 50 ml). Organski ekstrakti su spojeni, ispirani sa slanim rastvorom, sušeni pomoću Na2S04i filtrirani. Filtrat je koncentrovan do ulja i prečišćen hromatografijom (silika gel, heksan/etilacetat) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (40 mg, 29%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.44-7.42 (m, 4H), 7.28 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H). ES HRMS m/z 381.0230 (M+H C19H13BrN202zahteva 381.0233).
Primer 146
2-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2/-/)-il]benzonitril
Pripremanje: 2-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2/-/)-il]benzonitrila
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on (100 mg, 0.36 mmol) je suspendovan u dimetilsulfoksidu (5 ml), dodat je cezijumkarbonat (375 mg, 1.15 mmol) i reakcija je mućkana 5 minuta. Dodat je 4-fluorobenzonitril (52 mg, 0.43 mmol), reakcija je zagrevana do 80°C i mešana. Reakcija je praćena pomoću LC/MS i posle 4 časa je zagrevana do 100°C i mešana 16 časova. Reakciona smeša je podeljena između vode i etilacetata i ekstrahovana sa etilacetatom (5 x 50 ml). Organski ekstrakti su spojeni, ispirani sa slanim rastvorom, sušeni pomoću Na2S04i filtrirani. Filtrat je koncentrovan do ulja i prečišćen hromatografijom (silika gel, heksan/etilacetat) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (18 mg, 13%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.81 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dt, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dt, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 6H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H). ES HRMS m/z 381.0249 (M+H Ci9H13BrN202 zahteva 381.0233).
Primer 147
(4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2/-/)-il]fenil}sirćetna kiselina
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on (0.5 g, 1.78 mmol) je rastvoren u A/,A/-dimetilformamidu (5 ml). Dodata je 4-(bromometil)fenilsirćetna kiselina (0.5 g, 2.14 mmol), a zatim i K2C03(0.3 g, 2.14 mmol). Reakcija je zagrevana do 80°C i mućkana 16 časova, zatim je zagrevana do 100°C i mućkana još 16 časova. Reakciona smeša je podeljena između vode i etilacetata i ekstrahovana sa etilacetatom (2 x 50 ml). Vodeni sloj je acidifikovan (pH 2) sa 1 N HCI i ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 50 ml). Organski ekstrakti su spojeni, ispirani sa slanim rastvorom, sušeni pomoću Na2S04i filtrirani. Filtrat je koncentrovan do ulja i prečišćen hromatografijom (silika gel, heksan/etilacetat), a zatim i pomoću hromatografije reverzne faze (C18, 0.1 % vodeni rastvor trifluorosirćetne kiseline/acetonitril) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (25 mg, 3%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.40-7.38 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 7H), 6.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.21 (s,
2H), 5.13 (s, 2H), 3.62 (s, 2H). ES HRMS m/z 428.0510 (M+H C2iH18BrN04zahteva 428.0492).
Primer 148
{4-[(4-(benziloksi)-3-bromo-2-{[4-(karboksimetil)benzil]oksi}-1lambda<5->piridin-1 -il)metil]fenil}sirćetna kiselina
Pripremanje: {4-[(4-(benziloksi)-3-bromo-2-{[4-(karboksimetil)benzil]oksi}-1lambda<5->piridin-1-il)metil]fenil}sirćetne kiseline
Željeni proizvod je izolovan pomoću hromatografije reverzne faze (Ci8, 0.1% vodeni rastvor trifluorosirćetne kiseline/acetonitril) korišćenjem preparata iz Primera 147 čime se dobija bela čvrsta supstanca (53 mg, 5%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.40-7.38 (m, 3H), 7.27-7.24 (m, 6H), 7.20 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.58 (s, 2H). ES HRMS m/z 576.1009 (M+H C3oH28BrN06zahteva 576.1016).
Primer 149
2-{[3-bromo-4-(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril
Pripremanje: 2-{[3-bromo-4-(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitrila
3-bromo-4-(2,4-diflurofenoksi)-6-metilpiridin-2(1H)-on (50 mg, 0.15 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 ml). Dodat je a-bromo-o-tolunitril (44 mg, 0.23 mmol), a zatim i natrijumhidrat (7.2 mg, 0.18 mmol, 60% u minerlanom ulju) i natrijumjodid (56 mg, 0.38 mmol). Reakcija je zagrevana do 50°C i mešana 16 časova. Reakcija je filtrirana kroz Celit<®>i filtrat je koncentrovan do ulja koje je podeljeno između vode i etilacetata i ekstrahovano sa etilacetatom (4x10 ml). Organski ekstrakti su spojeni, ispirani sa slanim rastvorom, sušeni pomoću MgS04i filtrirani. Filtrat je koncentrovan do ulja i prečišćen hromatografijom (silika gel, heksan/etilacetat) da bi se dobija bela čvrsta supstanca (25 mg, 37%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.68 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (app q, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 (dt, J=8.0 & 1.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). ES HRMS m/z 445.0335 (M+H C21H15BrF2N202zahteva 445.0358).
Primer 150
3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je u suštini sličan postupku opisanom u Primeru 149 korišćenjem 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1 g, 3.0 mmol) kao početni materijal.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.61-7.55 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 3H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.30 (s, 3H). ES HRMS m/z 445.0349 (M+H C2iHi5BrF2N202zahteva 445.0358).
Primer 151
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je u suštini sličan postupku opisanom u Primeru 149 korišćenjem 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1 g, 3.0 mmol) kao početni materijal.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.95 (app t, J=8.4 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.21 (, 2H), 2.28 (s, 3H). ES HRMS m/z 445.0359 (M+H C2iH15BrF2N202zahteva 445.0358).
Primer 152
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzamid
Jedinjenje iz Primera 151 (50 mg, 0.11 mmol) je dodato u suspenziju kalijumfluorida (40% na aluminijum oksidu) u t-butilalkoholu. Reakcija je zagrevana do 90°C i mešana 20 časova. Aluminijum oksid je uklonjen filtracijom i reakcija je isprana sa dihlorometanom i vodom. Dobijeni filtrat je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 20 ml). Organski ekstrakti su spojeni, sušeni pomoću Na2S04i filtrirani. Filtrat je koncentrovan do ulja koje je prečišćeno hromatografijom (silika gel, heksan/etilacetat) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (13 mg, 25%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.75 (app d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (app q, J=8.4Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). ESHRMS m/z 463.0486 (M+H C2iHi7BrF2N203zahteva 463.0463).
Primer 153
Metil 4-{[3-bromo-4-(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzoat
Jedinjenje iz Primera 151 (50 mg, 0.11 mmol) je suspendovano u metanolu i hlađeno do 0°C. Kroz smešu je propuštan HCI sve do zasićenja (približno 30 minuta). Reakcija je zatvorena, zagrevana do temperature okoline i mešana 2 časa. HCI i metanol su uklonjeni pod vakuumom, čime se dobija ulje koje je prečišćeno hromatografijom (silika gel, heksan/etilacetat) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (19 mg, 36%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.97 (app d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (app q, J=8.0Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.95 (app dt, J=1.5, 9.6 Hz, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). ESHRMS m/z 478.0461 (M+H C22H18BrN04zahteva 478.0460).
Primer 154
Metil 3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzoat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je u suštini sličan postupku opisanom u Primeru 149 korišćenjem jedinjenja iz primera 150 kao početni materijal.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.95-7.92 (m, 1H), 7.84 (bs, 1H), 7.58 (app q, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.95 (app dt, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). ES HRMS m/z 478.0449 (M+H C22Hi8BrN04zahteva 478.0460).
Primer 155
3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je u suštini sličan postupku opisanom u Primeru 152 korišćenjem jedinjenja iz primera 150 kao početni materijal. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.68-7.66 (m, 2H), 7.57 (app q, J=8.4 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). ES HRMS m/z 463.0461 (M+H C2iHi7BrF2N203zahteva 463.0463).
Primer 156
2-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je u suštini sličan postupku opisanom u Primeru 152 korišćenjem jedinjenja iz primera 149 kao početni materijal. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.68-7.66 (m, 2H), 7.57 (app q, J=8.4 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). ES HRMS m/z 463.0461 (M+H C2iHi7BrF2N203zahteva 463.0463).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.56-7.55 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). ES HRMS m/z 463.0467 (M+H C22Hi7BrF2N203zahteva 463.0463).
Primer 157
1-[2-(aminometil)benzil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz Primera 149 (50 mg, 0.11 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (2 ml) pod N2. Dodat je bor-metilsulfid kompleks (0.11 ml, 0.22 mmol, 2 M u tetrahidrofuranu). Reakcija je zatim zagrevana do 70°C i mućkana u toku noći. Posle hlađenja do temperature okoline, sva količina rastvarača je izdestilovana pod vakuumom. Nastali ostatak je podeljen između etilacetata i 0.2 N NaOH i ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 20 ml). Organski ekstrakti su spojeni, ispirani sa slanim rastvorom, sušeni pomoću Na2S04i filtrirani. Filtrat je koncentrovan do ulja i prečišćen hromatografijom (silika gel, heksan/etilacetat) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (19 mg, 39%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.56-7.55 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.18 (s, 3H). ESHRMS m/z 449.0692 (M+H C2iHi9BrF2N202zahteva 449.0671).
Primer 158
3-bromo-1-[3-(bromometil)benzil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Pripremanje: 3-bromo-1-[3-(bromometil)benzil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-ona 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on (2 g, 6.06 mmol) je suspendovan u 1,4-dioksanu (250 ml). Dodat je a,cc'-dibromo-m-ksilen (8 g, 30.3 mmol), a zatim i natrijumhidrid (0.3 g, 7.5 mmol, 60% u mineralnom ulju). Reakcija je zagrevana do 60°C i mešana 16 časova. Reakcija je filtrirana kroz Celit<®>i filtrat je koncentrovan do ulja koje je podeljeno između vode i dihlorometana i ekstrahovan sa dihlorometanom (4 x 250 ml). Organski ekstrakti su spojeni, ispirani sa slanim rastvorom, sušeni pomoću Na2S04i filtrirani. Filtrat je koncentrovan do ulja i prečišćen hromatografijom (silika gel, heksan/etilacetat) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (1.2 g, 38%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.57 (app q, J=7.6 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.94 (app dt, J=1.2, 9.6 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.29 (s, 3H). ESHRMS m/z 511.9672 (M+H C2iHi7Br2F2N02zahteva 511.9667). Primer 159 3-bromo-1-[4-(bromometil)benzil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je u suštini sličan postupku opisanom u Primeru 158.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.68-7.66 (m, 2H), 7.57 (app q, J=8.4 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). ES HRMS m/z 463.0461 (M+H C2iHi7BrF2N203zahteva 463.0463). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.56 (app q, J=7.6Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.94 (app t, J=8.4 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.29 (s, 3H). ES HRMS m/z 511.9683 (M+H C2iH17Br2F2N03zahteva 511.9667).
Primer 160
1-[4-(aminometil)benzil]-3-bromo-4-(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz Primera 159 (200 mg, 0.39 mmol) je suspendovano u metanolu (3 ml) i hlađeno do -78°C. Kroz smešu je propušten amonijak (g) 30 minuta. Reakcioni sud je zatvoren, ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešan 4 časa. Rastvarač i amonijak su uklonjeni iz reakcije pod vakuumom uz istovremeno mešanje i dobijeno ulje je triturisano sa etrom da bi se dobila čvrsta supstanca (174 mg,99%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.61 (q, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.03 (app t, J=8.8 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.36 (s, 3H). ESHRMS m/z 449.0673 (M+H C2iH19BrF2N202zahteva 449.0671).
Primeri 161-168
Jedinjenja iz Primera 161-168 su pripremljena u suštini na osnovu postupaka koji su dati u prethodnom tekstu za Primere 158-160 ili korišćenjem jedinjenja iz Primera 158:
NMR karakterizacija jedinjenja iz Primera 161-168
Primer 169 3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzojeva kiselina
Pripremanje: 3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzojeve kiseline
Jedinjenje iz Primera 154 (150 mg, 0.31 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (5 ml). Dodat je kalijumtrimetilsilanoat (80 mg, 0.62 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi okoline 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana do ulja koje je podeljeno između vode i etilacetata i ekstrahovano sa etilacetatom. Organski ekstrakti su spojeni, ispirani sa slanim rastvorom, sušeni pomoću Na2S04i filtrirani. Filtrat je koncentrovan do ulja i prečišćen pomoću hromatografije reverzne faze (Cis, 0.1% vodeni rastvor trifluorosirćetne kiseline/acetonitril) bi se dobio proizvod (64 mg, 44%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.92 (app d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (app q, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (app d, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (app t, J=7.6 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.37 (s, 3H). ESHRMS m/z 464.0328 (C2iH16BrF2N04zahteva 464.0304).
Primeri 170-174
Jedinjenja iz Primera 170-174 su pripremljena korišćenjem jedinjenja iz Primera 159 ili 161:
NMR karakterizacija jedinjenja iz Primera 170-174
Primeri 175-185
Jedinjenja iz Primera 175-185 su pripremljena korišćenjem jedinjenja iz Primera 159 ili 160:
NMR karakterizacija jedinjenja iz Primera 175-185
Primer 186 4-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzoil)piperazin-1-karboksamid
3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)-6-metil-1 -[4-(piperazin-1 - ilkarbonil)benzil]piridin-2(1H)-on (300 mg, 0.54 mmol) je rastvoren uN, N-dimetilacetamidu (5 ml). Dodat je trimetilsililizocijanat (0.15 ml, 1.08 mmol), a zatim i /V,/V-diizopropiletilamin (0.23 ml, 1.3 mmol) i reakcija je mešana 1 čas na temperturi
okoline. Reakcija je zatim razblažena sa tetrahidrofuranom (40 ml) i dodati su poliamin smola (1.3 g, 2.81 mmol/g) i polistirol funkcionalizovan metilizocijanatom (1 g, 1.38 mmol/g). Smeša je mućkana 6 časova, filtrirana i dobijeni filtrat je koncentrovan do bele čvrste supstance (279 mg, 90%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.61 (app q, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.03 (app t, J=8.8 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.75-3.35 (m, 8H), 2.37 (s, 3H). ESHRMS m/z 575.1104 ^eFbsBrFaN^ zahteva 575.1100).
Primer 187
N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-illmetil}benzil)-2-metoksiacetamid
Polimerno vezana karbodiimid smola (2.3 g, 1.18 mg/g, 2.7 mmol) je suspendovana u A/,A/-dimetilformamid. Dodata je acetoksisirćetna kiselina (120 mg, 1.33 mmol), a zatim i 1-hidroksibenzotriazol (1 M u A/,/V-dimetilformamidu, 0.165 ml) i A/,A/-diizopropiletilamin (0.3 ml, 2.0 mmol). Reakcija je mućkana 1 čas, a zatim je dodato jedinjenje iz Primera 159 (300 mg, 0.67 mmol). Reakcija je mućkana 16 časova i zatim je razblažena sa tetrahidrofuranom. Dodati su poliamin smola (1 g, 2.81 mmol/g) i polistirol funkcionalizovan metilizocijanatom (2 g, 1.38 mmol/g) i smeša je mućkana 72 časa, filtrirana i dobijeni filtrat je koncentrovan. Trituracijom sa vodom, a zatim trituracijom sa etrom dobijena je bela čvrsta supstanca (125 mg, 36%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.56 (app q, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.94 (app t, J=8.8 Hz, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.43 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). ESHRMS m/z 521.0882 ^F^BrFsNsCM zahteva 521.0882).
Primeri 188-193
Prateći opšti postupak za pripremanje iz Primera 187 i supstitucijom odgovarajuće karboksilne kiseline za acetoksisirćetnu kiselinu, pripremljena su jedinjenja iz Primera 188-193. Jedinjenja su triturisana sa vodom i ponovo sa etrom i prečišćena hromatografijom (silika gel, heksan/etilacetat) da bi se dobile prljavo bele čvrste supstance. Jedinjenje iz Primera 191 je pripremljeno od svogN- t-butoksikarbonil zaštićenog intermedijera. Deprotekcija je izvedena sa 4 N HCI u dioksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku njegove hlorovodonične soli (86 mg, 24%). Deprotekcija metilestra iz Primera 188 je izvedena sa K2C03u metanolu/vodi da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 192 kao bela čvrsta supstanca. Prinosi i analitički podaci su prikazani u daljem tekstu.
Primer 194 1-{4-{[4-acetilpiperazin-1-il)karbonil]benzil}-3-bromo-4-[2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-on
3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)-6-metil-1 -[4-(piperazin-1 - ilkarbonil)benzil]piridin-2(1H)-on (200 mg, 0.36 mmol) je rastvoren uN, N-
dimetilformamidu (5 ml). Dodat je /V,A/-diizopropiletilamin (0.25 ml, 1.44 mmol), a zatim i anhidrid sirćetne kiseline (0.10 ml, 1.06 mmol). Reakcija je mešana 2 časa na temperaturi okoline i koncentrovana do ulja koje je triturisano u etru i zatim i u vodi da bi se dobila prljavo bela supstanca (131 mg, 63%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.62 (app q, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.62-7.02 (m, 1H), 7.02 (app t, J=8.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.80-3.65 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). ESHRMS m/z 574.1150 (C27H26BrF2N304zahteva 574.1148).
Primer 195
3-bromo-4-[2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(4-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]karbonil}benzil)piridin-2(1H)-on
3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)-6-metil-1 -[4-(piperazin-1 - ilkarbonil)benzil]piridin-2(1H)-on (300 mg, 0.54 mmol) je rastvoren uN, N-dimetilformamidu (5 ml). Dodat je 4-metilmorfolin (0.23 ml, 2.2 mmol), a zatim i metansulfonilhlorid (0.10 ml, 1.33 mmol) i reakcija je mešana 2 časa. Reakcija je razblažena sa tetrahidrofuranom (40 ml) i dodati su poliamin smola (1.3 g, 2.81 mmol/g) i polistirol funkcionalizovan metilizocijanatom (1 g, 1.38 mmol/g). Smeša je mućkana 16 časova, filtrirana i dobijeni filtrat je koncentrovan do ulja koje je triturisano sa vodom. Dobijena bela čvrsta supstanca je sakupljena, ispirana sa etrom i sušena (172 mg, 52%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.57 (app q, J=8.2Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.02 (app t, J=1.2, 8.8 Hz, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.80-3.20 (m, 8H), 2.79 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). ESHRMS m/z 610.0851 (C26H26BrF2N305S zahteva 610.0817).
Primer 196
Metil-4-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzoat
Korak 1: Pripremanje 4-[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzonitrila 4-benziloksi-2(1/-/)-piridon (12.00 g, 59.63 mmol) je rastvoren u dimetilsulfoksidu (100 ml). Dodat je kalijumkarbonat (10.99 g, 79.50 mmol), a zatim i 4-fluorobenzonitril (4.81 g, 39.75 mmol). Reakcija je mešana na 100°C 18 časova. Posle hlađenja do sobne temperature reakcija je razblažena sa H2O (150 ml) i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom ispiranjem sa dietiletrom. Hromatografija (silika gel, heksani/etilacetat) je dala prljavo belu čvrstu supstancu (7.78 g, 65%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.79 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 5H), 7.22 (d, J=13.3, 1H), 6.13 (dd, J=2.6, 7.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.29 (s, 3H). Korak 2: Pripremanje 4-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2/-/)-il]benzonitrila
4-[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzonitril (Korak 1) (2.76 g, 9.13 mmol) je suspendovan u acetonitrilu (50 ml) i hlađen u ledenom kupatilu. Dodat jeN-bromosukcinimid (1.71 g, 9.54 mmol). Kada je završeno dodavanje uklonjeno je ledeno kupatilo. Posle mešanja od 45 minuta reakcija je razblažena sa acetonitrilom i čvrsti materijal je sakupljen filtracijom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (3.13 g,
90%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-cf6) 8 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.5, 2H), 7.50-7.37 (m, 5H), 6.63 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H).
Korak 3: Pripremanje metil-4-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzoata
4-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzonitril (Korak 2) (1.50 g, 3.93 mmol) je suspendovan u metanolu (50 ml) i hlađen u ledenom kupatilu. Zatim je kroz smešu 5 minuta propuštan HCI (g). Reakcija je zatim mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, a zatim je koncentrovana. Ostatak je suspendovan u 6 N HCI (60 ml) i zagrevan na refluksu 1.5 čas. Posle hlađenja do sobne temperature čvrsti materijal je sakupljen filtracijom. Hromatografija (silika gel, heksani/etilacetat) je dala prljavo belu čvrstu supstancu (0.540 g, 61%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.6, 2H), 7.47-7.39 (m, 5H), 6.57 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). ESHRMS m/z 416.0355 (M+H izrač. za C2oHi6BrN04zahteva 414.0341).
Primer 197
4-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzojeva kiselina
Pripremanje 4-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1 (2/-/)-il]benzojeve kiseline
Jedinjenje iz Primera 196 (0.460 g, 1.11 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (5.0 ml). Dodat je kalijumtrimetilsilanoat (0.285 g, 2.22 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa, a zatim je dodata voda (10 ml). Vodena reakciona smeša je acidifikovana (pH 3) sa 1 N HCI. Tetrahidrofuran je uparavan, dodata je nova količina H20 (50 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan sa etilacetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani sa slanim rastvorom (50 ml), sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i uparavani da bi se dobila čvrsta supstanca boje rđe (0.444 g, 100%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.02 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.50-7.34 (m, 5H), 6.57 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H). ES HRMS m/z 400.0191 (M+H izrač. za C19H14BrN04zahteva 400.0184).
Primer 198
4-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2/-/)-il]benzamid
Pripremanje 4-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2/-/)-il]benzamida
Jedinjenje iz Primera 196, Korak 2 (0.238 g, 0.624 mmol) je suspendovano u ferc-butilalkoholu (3.0 ml). Dodat je KF na 40 wt % Al203(0.453 g, 3.12 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu 5 dana. Dodato je još KF na 40 wt % Al203(0.453 g, 3.12 mmol) i zagrevanje je nastavljeno na reflusku u toku noći. Posle hlađenja do sobne temperature dodati su hloroform i metanol i čvrsti materijal je sakupljen filtracijom. Hromatografija (reverzna faza, acetonitril/H20) je dala čvrstu supstancu žutomrke boje (0.073 g, 30%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 7H), 6.56 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.38 (s, 2H). ES HRMS m/z 399.0372 (M+H izrač. za C19H15BrN203zahteva 399.0344).
Primer 199
1-[4-(aminometil)fenil]-4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1/-/)-on
Pripremanje 1 -[4-(aminometil)fenil]-4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1 H)-ona
Jedinjenje iz Primera 196, Korak 2 (1.25 g, 3.28 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (15 ml). Dodat je bor-dimetilsulfid (3.44 ml, 6.89 mmol, 2.0 M u tetrahidrofuranu) i smeša je zagrevana na refluksu. Posle 14.5 časova rastvarač je uparavan. Dodat je 0.5 M NaOH (50 ml), a zatim i etilacetat. Vodeni sloj je neutralizovan sa 1 N HCI. Dodat je metanol zasićen sa HCI i smeša je zagrevana na refluksu 5 časova. Posle hlađenja do sobne temperature dodat je dietiletar i čvrsti materijal je sakupljen filtracijom. Čvrsti materijal je tretiran sa 4 N HCI u dioksanu (5 ml) i metanolom (1 ml) na sobnoj temperaturi 1 čas, a zatim je dodat dietiletar i čvrsti materijal je sakupljen filtracijom da bi se dobila čvrsta supstanca žutomrke boje (0.920 g, 67%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 8 8.67 (br s, 2H), 7.76 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.50-7.37 (m, 7H), 6.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.09 (br s, 2H). ES HRMS m/z 385.0555 (M+H izrač. za C19Hi7BrN202zahteva 385.0552).
Primer 200
metil-4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksipiridin-1(2H)-il]benzoat
Korak 1: Pripremanje 4-[4-(benziloksi)-2-oksipiridin-1(2H)-il]benzonitrila
4-benziloksi-2(1H)-piridon (50.0 g, 248.47 mmol) je rastvoren u dimetilsulfoksidu (300 ml). Dodat je kalijumkarbonat (68.68 g, 496.94 mmol), a zatim i 4-fluorobenzonitril (31.60 g, 260.89 mmol). Reakcija je mešana na 100°C 20 časova. Posle hlađenja do sobne temperature reakcija je razblažena sa H20 (600 ml) i čvrsti materijal je sakupljen filtracijom ispiranjem sa dietiletrom. Čvrsti materijal je zatim
ispiran sa vrelim metanolom da bi se dobio čvrsti materijal žutomrke boje (55.6 g, 74%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.79 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 5H), 7.22 (d, J=13.3 Hz, 1H), 6.13 (dd, J=2.6, 7.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H).
Korak 2: Pripremanje 1-[4-nitrilfenil]-4-hidroksi-2(1H)-piridinona
4-[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzonitril (Korak 1) (20.0 g, 66.15 mmol) je rastvoren u metanolu (300 ml). Dodat je amonijumformijat (8.34 g, 132.3 mmol), a zatim i 5% Pd/C (6.62 g). Dobijena smeša je zagrevana na refluksu 20 minuta, a zatim je reakcija postala egzotermna. Reakcija je ostavljena da se hladi do sobne temperature, a zatim je filtrirana kroz čep od Celita<®>ispiranjem sa metanolom. Filtrat je uparavan da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca (16.2 g, >100%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.46 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.98 (dd, J=2.6, 7.7 Hz, 1H), 5.54 (d, J=2.4 Hz, 1H). Korak 3: Pripremanje 4-[4-[(2,4-difluorobenziloksi)]-2-oksipiridin-1(2/-/)-il]benzonitrila
1-[4-nitrilfenil]-4-hidroksi-2(1H)-piridinon (Korak 2) (16.2 g) je rastvoren uN, N-dimetilformamidu (100 ml). Dodat je kalijumkarbonat (10.06 g, 72.77 mmol), a zatim i
<x-bromo-2,4-difluorotoluen (8.91 ml, 69.46 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 65°C 1 čas. Dodata je nova količina a-bromo-2,4-difluorotoluena (4.25 ml, 33.08 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 65°C 5 časova. Dodata je nova količina a-bromo-2,4-difluorotoluena (2.12 ml, 16.54 mmol). Posle mešanja na 65°C u toku noći
reakcija je ostavljena da se hladi do sobne temperature. Dodata je voda (300 ml) i čvrsti materijal je sakupljen filtracijom. Deo čvrstog materijala je ispiran sa vrelim metanolom da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca (6.22 g, 78%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.17-6.11 (m, 2H), 5.17 (s, 2H).
Korak 4: Pripremanje metil-4-[4-(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2/-/)-iljbenzoata
4-[4-[(2,4-difluorobenziloksi)]-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzonitril (Korak 3) (2.00 g, 5.91 mmol) je suspendovan u metanolu (20 ml) i H20 (5 ml), suspenzija je hlađena u ledenom kupatilu. HCI (g) je propuštan kroz smešu sve dok se veći deo čvrstog materijala nije rastvorio. Dobijena smeša je zatim zagrevana na refluksu 3 časa. Reakcija je zatim ponovo hlađena u ledenom kupatilu i HCI je propušten kroz smešu 5 minuta. Smeša je zagrevana na refluksu 2 časa i zatim je uparavan metanol. Dodato je još vode (50 ml) i vodena reakciona smeša je ekstrahovana sa etilacetatom (50 ml) i tetrahidrofuranom (50 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani sa slanim rastvorom (50 ml), sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i uparavani. Hromatografija (silika gel, heksani/etilacetat sa 10% metanolom) je dala prljavo belu čvrstu supstancu (0.630 g, 29%).<1>H NMR (300 MHz, DMF-đ6) 8 8.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.80 (app q, J=7.9 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.42-7.34 (app dt, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.20 (dd, J=2.6, 7.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
Korak 5: Pripremanje metil-4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksipiridin-1(2AY)-iljbenzoata metil-4-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksipiridin-1 (2H)-il]benzoat (Korak 4)
(0.520 g, 1.40 mmol) je suspendovan u acetonitrilu (10.0 ml). Dodat jeN-hlorosukcinimid (0.196 g, 1.47 mmol), a zatim i nekoliko kapi dihlorsirćetne kiseline. Dobijena smeša je zagrevana na refluksu u toku noći. Posle hlađenja do sobne temperature dodata je nova količina acetonitrila i talog je sakupljen filtracijom da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (0.331 g, 58%).<1>H NMR (300 MHz, DMF-d6) 5 8.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 7.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.15 (s, 3H). ES HRMS m/z 406.0644 (M+H izrač. za C2oH14CIF2N04zahteva 406.0652).
Primer 201
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(hidroksimetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Korak 1: Pripremanje 4-hidroksi-1-[3-(hidroksimetil)fenil]-6-metilpihdin-2(1H)-ona
4-hidroksi-6-metil-2-piron (10.0 g, 79.3 mmol) i 3-aminobenzilalkohol (9.77 g, 79.3 mmol) su spojeni u H20 (100 ml) i zagrevani pod refluksom. Posle 48 časova na refluksu reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je tretiran sa metanolom i talog je sakupljen filtracijom da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (3.04 g, 17%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 10.6 (br s, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 5.88 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J=4.2 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H).
Korak 2: Pripremanje 1-[3-(hidroksimetil)fenil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
4-hidroksi-1-[3-(hidroksimetil)fenil]6-metilpiridin-2(1H)-on (Korak 1) (0.674 g, 2.91 mmol) je suspendovan u acetonu (10 ml). Dodat je cezijumkarbonat (1.04 g, 3.21 mmol), a zatim i a-bromo-2,4-difluorotoluen (0.392 ml, 3.06 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 2 dana reakcija je koncentrovana. Ostatak je podeljen između H20 (30 ml) i etilacetata (30 ml). Vodeni sloj je dodatno ekstrahovan sa etilacetatom (30 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa slanim rastvorom (30 ml), sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Hromatografija (na silika gelu, heksani/etilacetat sa 10% metanola) je dala belu čvrstu supstancu (0.531 g, 51%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.51-7.39 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.16 (d, J=26.8Hz, 1H), 7.08-6.86 (m, 2H), 6.00 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.92 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 1.93 (s, 3H). ES HRMS m/z 358.1256 (M+H izrač. za C20Hi7F2NO3zahteva 358.1249). Korak 3: Pripremanje 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(hidroksimetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1 H)-ona 1-[3-(hidroksimetil)fenil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1/-/)-ona (Korak 2) (0.460 g, 1.29 mmol) je suspendovan u acetonitrilu (5.0 ml) i hlađen u ledenom kupatilu. Dodat je AV-bromosukcinimid (0.241 g, 1.35 mmol). Kada je završeno dodavanje uklonjeno je ledeno kupatilo. Posle mešanja od 1.5 čas reakcija je razblažena sa acetonitrilom i čvrsti materijal je sakupljen filtracijom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (0.385 g, 68%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 7.70 (app q, J=7.9Hz, 1H), 7.49-7.32 (m, 3H), 7.24-7.10 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.56 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H). ES HRMS m/z 436.0384 (M+H izrač. za C20H16BrF2NO3zahteva 436.0354). Primer 202 metil-4-[3-bromo-4-[(difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzoat Korak 1: Pripremanje metil 4-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)benzoata 4-hidroksi-6-metil-2-piron (21.0 g, 166.70 mmol) i 4-metilaminobenzoat (25.20 g, 166.70 mmol) su spojeni u 1,2-dihlorobenzenu (50 ml) i brzo zagrevani do 160°C. Posle 15 minuta na 160°C reakcija je ostavljena da se hladi do sobne temperature. Reakcija je razblažena sa dihlorometanom (50 ml) i ekstrahovana sa zasićenim Na2C03(2 x 100 ml). Spojeni vodeni slojevi su acidifikovani (pH 2) sa koncentrovanom HCI. Talog je sakupljen filtracijom i ispiran sa dietiletrom da bi se dobila žuta/narandžasta čvrsta supstanca (10.9 g, 25%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)8 10.8 (s, 1H), 8.07(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.85 (s, 3H). Korak 2: Pripremanje metil-4-[4-[(difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-iljbenzoata
Metil 4-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzoat (Korak 1) (10.90 g, 42.04 mmol) je rastvoren u A/,/V-dimetilformamidu (100 ml). Dodat je kalijumkarbonat (6.97 g, 50.45 mmol), a zatim i 2,4-difluorobenzilbromid (5.66 ml, 44.14 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana, a zatim je razblažena sa H20 (100 ml). Reakciona smeša je ekstrahovana u etilacetat i tetrahidrofuran (2 x 100 ml). Talog je sakupljen filtracijom i organski filtrat je ispiran sa slanim rastvorom (50 ml), sušen pomoću Na2S04, filtriran i uparavan. Dobijen čvrsti materijal je spojen sa talogom da bi se dobila bledo roze čvrsta supstanca (6.77 g, 42%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe) 5 8.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.67 (q, J=7.9Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (app dt, J=1.6, 8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
Korak 3: Pripremanje metil-4-[3-bromo-4-[(difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzoata
Metil-4-[4-[(difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]benzoat (Korak 2)
(6.74 g, 17.49 mmol) je suspendovan u acetonitrilu (100 ml) i hlađen u ledenom kupatilu. Dodat je A/-bromosukcinimid (3.27 g, 18.36 mmol). Posle 1 časa uklonjeno je ledeno kupatilo i posle dodatnih 30 minuta reakcija je razblažena sa acetonitrilom (20 ml). Talog je sakupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova prljavo bele boje u čvrstom stanju (6.94 g, 85%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.20 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.61 (q, J=7.9Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.90 (app dt, J=2.4, 9.5 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). ES HRMS m/z 464.0304 (M+H izrač. za C2iH16BrF2N04zahteva 464.0301).
Primer 203
4-[3-bromo-4-[(difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzojeva kiselina
Jedinjenje iz Primera 202 (7.43 g, 16.00 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (40 ml). Dodat je kalijumtrimetilsilanoat (4.10 g, 32.00 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 22 časa. Tetrahidrofuran je uparavan i dodata je H20 (50 ml). Vodena reakciona smeša je acidifikovana sa 1 N HCI i talog je sakupljen filtracijom. Čvrsti materijal je ispiran ključajućim metanolom da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (5.05 g, 70%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 13.2 (br s, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.72 (q, J=7.9Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38 (app dt, J=2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.23 (app dt, J=1.8, 8.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 1.97 (s, 3H). ES HRMS m/z 450.0154 (M+H izrač. za C2oH14BrF2N04zahteva 450.0147).
Primer 204
4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-(trifluorometil)piridin-2(1H)-on
Početni materijal (0.250 g, 0.591 mmol) je rastvoren u 1-metil-2-pirolidinonu (5.0 ml). Dodata je natrijumova so trifluorosirćetne kiseline (0.322 g, 2.36 mmol), a zatim i bakar(l)jodid (0.225 g, 1.18 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 180°C 5 časova i zatim je ostavljena da se hladi do sobne temperature. Reakcija je razblažena sa H20 (50 ml) i sa slanim rastvorom (50 ml), zatim je ekstrahovana u etilacetat (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani sa slanim rastvorom (50 ml), sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i uparavani. Hromatografija (reverzna faza, acetonitril/H20) daje prljavo belu čvrstu supstancu (0.050 g, 22%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.40-7.27 (m, 8H), 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.06 (s, 2H). ES HRMS m/z 378.1097 (M+H izrač. za C2oHi5F4N02zahteva 378.1112).
Primer 205
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzojeva kiselina
Jedinjenje iz Primera 153 (50.0 g, 104.54 mmol) je rastvoreno u metanolu (500 ml) i dioksanu (100 ml). Dodat je 1 N NaOH (130 ml, 130 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 50°C 5.5 časova. Reakcija je delimično koncentrovana i heterogena smeša je acidifikovana (pH 2) sa 1 N HCI. Talog je sakupljen filtracijom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (49.2 g, >100%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6) 8 7.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.70 (app q, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (dt, J=2.2, 9.9 Hz, 1H), 7.18 (app d, J=8.3 Hz, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). ES HRMS m/z 464.0327 (M+H izrač. za C2iH16BrF2N04zahteva 464.0304).
Primer 206
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[4-(hidroksimetil)benzil]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz Primera 205 (40.0 g, 86.16 mmol) je suspendovano u tetrahidrofuranu (300 ml) i hlađeno u ledenom kupatilu. Sporo je dodavan bordimetilsulfid (129.2 ml, 258.48 mmol, 2.0 M u tetrahidrofuranu). Dobijena smeša je ostavljena da se sporo zagreva do sobne temperature u toku noći. Smeša je ponovo ohlađena u ledenom kupatilu i ugašena dodavanjem malih delova leda. Po završetku razvijanja gasa dodato je još leda-vode. Posuda je povezana sa aparatom za destilaciju i uklonjen je dimetilsulfid. Pošto je reakcija ohlađena do sobne temperature, dodati su H2O (300 ml), etilacetat (200 ml) i tetrahidrofuran (300 ml). Talog koji je formiran je sakupljen filtracijom i filtrat je postavljen u levak za odvajanje. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa etilacetatom (300 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani sa slanim rastvorom (300 ml). Organska faza je sušena pomoću Na2S04i uparavana i zatim je spojena sa talogom da bi se dobila prljavo bela čvrsta . supstanca (37.8 g, 97%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.47 (app q, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.86 (app dt, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.79 (app dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.25 (s, 3H). ES HRMS m/z 450.0512 (M+H izrač. za C2iHi8BrF2N03zahteva 450.0511).
Primer 207
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[4-(1 -hidroksi-1 -metiletil)benzil]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Pripremanje: 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[4-(1 -hidroksi-1 -metiletil)benzil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Jedinjenje iz Primera 153 (2.00 g, 4.18 mmol) je suspendovano u tetrahidrofuranu (20 ml) i hlađeno u kupatilu sa suvim ledom/acetonom. Sporo je dodavan metilmagnezijumbromid (4.32 ml, 12.96 mmol, 3.0 M u dietiletru). Reakcija je ostavljena da se sporo zagreva do sobne temperature u toku noći. Reakcija je zatim hlađena u ledenom kupatilu i ugašena dodavanjem zasićenog NH4CI (50 ml). Dodata je voda i reakcija je ekstrahovana sa etilacetatom. Spojeni organski slojevi su ispirani sa slanim rastvorom, sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i uparavani. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (silika gel, heksani/etilacetat sa 10% metanolom) da bi se dobila prljavo bela pena. Pena je rastvorena u acetonitrilu i hlađena u ledenom kupatilu. Dodat je /V-bromosukcinimid (0.057 g, 0.320 mmol). Kada je završeno dodavanje uklonjeno je ledeno kupatilo. Posle 2.5 časa na sobnoj temperaturi reakcija je koncentrovana. Prečišćavanje hromatografijom (silika gel, heksani/etilacetat sa 10% metanolom) je dalo belu penu.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.56 (app q, J=7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=78.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.92 (app dt, J=1.7, 8.4 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.52 (s, 6H). ES HRMS m/z 478.0811 (M+H C23H22BrF2N03zahteva 478.0824).
Primer 208
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-{4-[(metilamino)metil]benzil} piridin -2(1H)-on
Korak 1: Pripremanje 4-{[3-bromo-4-(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzaldehida
Jedinjenje iz Primera 206 (2.89 g, 2.89 mmol) je suspendovano u acetonitrilu (10 ml) i hlađeno u ledenom kupatilu. Dodat je 1-hidroksi-1,3-dihidro-3,3-bis(trifluorometil)-1,2-benzjodoksol-1-oksid (0.580 g, 1.44 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Dodat je dietiletar i čvrsti materijal je sakupljen filtracijom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (1.14 g, 88%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 9.96 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.56 (app q, J=7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.93 (app dt, J=1.6, 8.3 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
Korak 2: Pripremanje 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-{4-[(metilamino)metil]benzil}piridin-2(1H)-ona
4-{[3-bromo-4-(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzaldehid (1.53 g, 3.41 mmol) iz Koraka 1 je rastvoren uN, N-dimetilformamidu (5.0 ml). Dodat je metilamin (3.41 ml, 6.83 mmol, 2.0 M u tetrahidrofuranu), a zatim i NaHB(OAc)3(2.17 g, 10.23 mmol) uN, N-dimetilformamidu (8.0 ml) i sirćetnoj kiselini (2.0 ml). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, a zatim je dodat 1 N NaOH (50 ml) i onda je izvršena ekstrakcija sa etilacetatom (2 x 50 ml). Organski slojevi su ispirani sa slanim rastvorom (25 ml), sušeni pomoću Na2S04i uparavani. Hromatografija (na slika gelu, etilacetatom sa 5% rastvorom amonijaka/heksanima) je dala čvrstu supstancu žutomrke boje (0.810 g, 53%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.55 (app q, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.92 (app dt, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). ES HRMS m/z 463.0838 (M+H izrač. za C22H2iBrF2N204zahteva 463.0827).
Primer 209
4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(4-metoksibenzil)-6-metilpiridin-2(1H)-on
Korak 1: Pripremanje 1-(4-metoksibenzil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona 4-Hidroksi-6-metil-2-piron (4.60 g, 36.45 mmol) i 4-metoksibenzilamin (5.00 g, 36.45 mmol) u H20 (100 ml) su zagrevani do refluksa. Posle 15 časova na refluksu reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Talog je sakupljen filtracijom ispiranjem sa H20 da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca (8.00 g, 89%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 8 7.2 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.56 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). Korak 2: Pripremanje 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(4-metoksibenzil)-6-metilpiridin-2-(1H)-ona 1-(4-metoksibenzil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on (Korak 1) (7.97 g, 32.49 mmol) je rastvoren u A/,/V-dimetilformamidu (60 ml). Dodat je kalijumkarbonat (4.94 g, 35.74 mmol), a zatim i a-bromo-2,4-difluorotoluen (4.38 ml, 34.11 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 20 časova, a zatim je filtrirana kroz čep od Celita<®>ispirajući sa acetonitrilom i filtrat je uparavan. Ostatak je rastvoren u H20 (150 ml) i ekstrahovan u etilacetat (2 x 100 ml). Organska faza je ispirana sa slanim rastvorom (100 ml), sušena pomoću Na2S04, filtrirana i uparavana. Hromatografija (na slika gelu, heksani/etilacetat sa 10% metanolom) je dala prljavo belu čvrstu supstancu (3.64 g, 30%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.42 (app q, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.96-6.84 (m, 2H), 6.85 (app d, J=8.7 Hz, 2H), 6.01 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). ES HRMS m/z 372.1412 (M+H C2iHi9F2N03zahteva 372.1417). Primer 210 3-bromo-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(4-metoksibenzil)-6-metilpiridin-2(1H)-on
Pripremanje 3-bromo-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(4-metoksibenzil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Jedinjenje iz Primera 209 (0.200 g, 0.538 mmol) je suspendovano u acetonitrilu (3 ml) i zatim je hlađeno u ledenom kupatilu. Dodat je /V-bromosukcinimid (0.101 g, 0.565 mmol). Pošto je završeno dodavanje uklonjeno je ledeno kupatilo. Posle 1 časa reakcija je koncentrovana. Prečišćavanje hromatografijom (na slika gelu, heksani/etilacetat) je dala belu čvrstu supstancu (0.240 g, 99%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.59 (app q, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.97 (app dt, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.91-6.83 (m, 1H), 6.85 (app d, J=8.7 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). ES HRMS m/z 450.0491 (M+H C2iH18BrF2N03zahteva 450.0511).
Primer 211
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(4-hidroksibenzil)-6-metilpiridin-2(1H)-on
Pripremanje 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(4-hidroksibenzil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Jedinjenje iz Primera 210 (0.235 g, 0.522 mmol) je suspendovano u acetonitrilu (3 ml). Dodat je cerijumamonijumnitrat (1.14 g, 2.09 mmol) rastvoren u H20 (1 ml). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas i zatim razblažena sa dihlorometanom (25 ml). Reakcija je zatim ispirana sa H20 (10 ml). Vodena faza je povratno ekstrahovana sa dihlorometanom (20 ml). Spojeni oraganski slojevi su sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i uparavani. Ostatak je ispiran sa vrelim etilacetatom da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (0.134 g, 59%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-ofe) 5 7.75 (app q, J=7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.36 (d, J=10.1 Hz, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.49 (d, J=10.1 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.63 (s, 3H). ES HRMS m/z 436.0187 (M+H C20H16BrF2NO3zahteva 436.0354).
Primer 212
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{4-[(4-hidroksi-4-metilpiperidin-1-il)karbonil]benzil}-6-metilpiridin-2(1H)-on
Korak 1: Pripremanje 4-hidroksi-4-metilpiperidinhidrohlorida
ferc-Butil-4-okso-1-piperidin (10.0 g, 50.19 mmol) je rastvoren u dietiletru (100 ml) i hlađen u ledenom kupatilu. Dodat je metilmagnezijumbromid (18.40 ml, 55.21 mmol, 3.0 M u dietiletru). Posle sporog zagrevanja do sobne temperature reakcija je ponovo hlađena u ledenom kupatilu i ugašena dodavanjem zasićenog NH4CI (75 ml). Dodata je nova količina vode i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je dodatno ekstrahovan sa dietiletrom (50 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani sa slanim rastvorom, sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Hromatografija (silika gel, heksani/etilacetat) je dala bistro ulje. Dobijeno ulje je rastvoreno u dietiletru (10 ml) i tretirano sa 4 N HCI/dioksanom (32.61 ml, 130.43 mmol). Posle mešanja na
sobnoj temperaturi 1 čas reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca (5.05 g, >100%).
Korak 2: Pripremanje 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{4-[(4-hidroksi-4-metilpiperidin-1-il)karbonil]benzil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
THE ACID (0.300 g, 0.646 mmol) je suspendovana u dilorometanu (6.0 ml). Dodat je 1-hidroksibenzotriazol (0.044 g, 0.323 mmol), a zatim i 3-(1-cikloheksilkarbodiimid)propil-funkcionalizovan silika gel (2.02 g, 1.29 mmol, punjenje=0.64 mmol/g), 3-(1-mofolin)propil-funkcionalizovan silika gel (1.84 g, 1.29 mmol, punjenje=0.7 mmol/g) i dihlorometan (2 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 15 minuta, dodat je 4-hidroksi-4-metilpiperidinhidrohlorid (0.147 g, 0.969 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, a zatim je dodat dimetilamin-3-funkcionalizovan silika gel (1.7 g, 2.58 mmol, punjenje=1.5 mmol/g), nakon čega i izocijanat-3-funkcionalizovan silika gel (1.3 g, 1.62 mmol, punjenje=1.22 mmol/g). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je zatim filtrirana i koncentrovana. Hromatografija (silika gel, heksani/etilacetat sa 10% metanolom) je dala belu penu (0.200 g, 55%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.58 (app q, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.96 (app t, J=8.3 Hz, 1H), 6.87 (app dt, J=2.0, 9.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.27 (br m, 1H), 3.41 (br m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.60 (br m, 4H), 1.28 (s, 3H). ES HRMS m/z 561.1173 (M+H Ca/Hs/BrFzNaCUzahteva 561.1195).
Primer 213
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)benzamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je suštinski isti kao što je opisano u Primeru 212 korišćenjem 1-amino-2-metil-2-propanolhidrohlorida kao početni materijal. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (app q, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.40 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.98 (br s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.21 (s, 6H). ES HRMS m/z 535.1012 (M+H C25H25BrF2N204zahteva 535.1039).
Primer 214
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{4-[(hidroksipiperidin-1-il)karbonil]benzil}-6-metilpiridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je suštinski isti kao što je opisano u Primeru 212 korišćenjem 4-hidroksipiperidina kao početni materijal.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.55 (app q, J=7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.94 (app dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.84 (app ddd, J=2.6, 8.9, 10.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.60 (br s, 1H), 3.33 (br s, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.91 (br s, 3H), 1.77 (br s, 1H), 1.57 (br s, 1H), 1.44 (br s, 1H). ES HRMS m/z 547.1006 (M+H C26H25BrF2N204zahteva 547.1039).
Primer 215
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroksietil)benzamid
Pripremanje: 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroksietil)benzamida
U reakcioni sud (epruveta za kulturu od borosilikata) dodato je jedinjenje iz Primera 205 (0.300 g, 0.646 mmol). U reakcioni sud je dodat stok rastvor 1-hidroksibenzotriazola u A/,A/-dimetilformamidu (3 ml, 0.11 M), a zatim i približno 1.10 g polimerno vezane karbodiimid smole (1.8 mmol/g). Zatim je u reakcioni sud dodata je nova količina A/,A/-dimetilformamida (2 ml). Paralelni reakcioni aparat je zatim kružno mućkan (Labline Benchtop Orbital Shaker) na približno 200 RPM na sobnoj temperaturi 15 minuta. Zatim je u reakcioni sud dodat etanolamin (0.06 ml, 0.994 mmol) i reakcioni aparat je kružno mućkan na sobnoj temperaturi u toku noći. Zatim je reakcija razblažena sa tetrahidrofuranom (20 ml) i tretirana sa približno 2.0 g poliamin smole (2.63 mmol/g) i približno 2.6 g metilizocijanat funkcionalizovanog polistirena (1.10 mmol/g) i kružno mućkanje je nastavljeno na 200 RPM na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakcioni sud je zatim otvoren i proizvod u rastvorenoj fazi je odvojen od nerastvorljivih ugašenih sporednih proizvoda filtracijom i sakupljanjem u sud. Posle delimičnog uparavanja nerastvorljivi sporedni proizvodi su dodatno isprani sa tetrahidrofuranom (2 x 10 ml) i spojeni sa delimično redukovanim filtratom. Dobijeni filtrat je koncentrovan uduvavanjem N2nad sudom uz istovremeno zagrevanje (60°C) u reakcionom bloku (KEM-Lab Parallel Reactor) da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca. (0.111 g, 34%).<1>H NMR (400 MHz, DMF-cfe) 5 8.45 (t, J=5.4Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.76 (app q, J=7.9Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.27 (app d, J=7.9Hz, 2H), 7.20 (app dt, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.83 (br s, 1H), 3.64-3.60 (m, 2H), 2.47-3.42 (m, 2H), 2.40 (s, 3H). ES HRMS m/z 507.0742 (M+H C23H2iBrF2N204zahteva 507.0726).
Primer 216-231
Pripremanje 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)-6-metil-1 -[4-(aminokarbonil)benzil]piridin-2(1 H)-onskih jedinjenja
Prateći postupak iz Primera 215 i supstitucijom odgovarajućeg amina, pripremljena su jedinjenja iz Primera 216-231. Deprotekcija zaštićenih intermedijera je postignuta sa 4 N HCI u dioksanu da bi se dobila jedinjenja u obliku hidrohloridnih soli.
Primer 232 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difiuorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroksietil)benzamid
Pripremanje: 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroksietil)benzamida
U reakcioni sud (epruveta za kulturu od borosilikata) dodato je jedinjenje iz Primera 203 (0.300 g, 0.666 mmol). U reakcioni sud je dodat stok rastvor 1-hidroksibenzotriazola u /V,/V-dimetilformamidu (3 ml, 0.11 M), a zatim i približno 1.13 g polimerno vezane karbodiimid smole (1.8 mmol/g). Zatim je u reakcioni sud dodata je nova količina rV,A/-dimetilformamida (2 ml). Paralelni reakcioni aparat je zatim kružno mućkan (Labline Benchtop Orbital Shaker) na približno 200 RPM na sobnoj temperaturi 15 minuta. Zatim je u reakcioni sud dodat etanolamin (0.06 ml, 0.994 mmol) i reakcioni aparat je kružno mućkan na sobnoj temperaturi u toku noći. Zatim je reakcija razblažena sa tetrahidrofuranom (20 ml) i tretirana sa približno 2.0 g poliamin smole (2.63 mmol/g) i približno 2.7 g metilizocijanat funkcionalizovanog polistirena (1.10 mmol/g) i kružno mućkanje je nastavljeno na 200 RPM na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakcioni sud je zatim otvoren i proizvod u rastvorenoj fazi je odvojen od nerastvorljivih ugašenih sporednih proizvoda filtracijom i sakupljanjem u sud. Posle delimičnog uparavanja nerastvorljivi sporedni proizvodi su dodatno isprani sa tetrahidrofuranom (2 x 10 ml) i spojeni sa delimično redukovanim filtratom. Dobijeni filtrat je koncentrovan uduvavanjem N2nad sudom uz istovremeno zagrevanje (60°C) u reakcionom bloku (KEM-Lab Parallel Reactor). Prečišćavanje hromatografijom (silika gel) je dalo prljavo belu čvrstu supstancu (0.155 g, 47%).<1>H NMR (400 MHz, DMF-d6) 5 8.58 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.79 (app q, J=7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.21 (app dt, J=2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.68 (app t, J=5.9 Hz, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.03 (s, 3H). ES HRMS m/z 493.0597 (M+H C22H19BrF2N204zahteva 493.0569).
Primer 233-243
Prateći postupak iz Primera 232 i supstitucijom etanolamina sa odgovarajućim aminom, pripremljena su jedinjenja iz Primera 233-243. Deprotekcija zaštićenih intermedijera je postignuta sa 4 N HCI u dioksanu da bi se dobila jedinjenja u obliku hidrohloridnih soli.
Primer 244 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]benzamid
Pripremanje: 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-iljbenzamida
Jedinjenje iz Primera 203 (0.500 g, 1.11 mmol) je suspendovano u tetrahidrofuranu (5.0 ml). Dodat je 2-hloro-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin (0.234 g, 1.33 mmol), a zatim i 4-metilmorfolin (0.366 ml, 3.33 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 čas, a zatim je dodat NH4OH (2.5 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Dodati su voda (25 ml) i tetrahidrofuran (25 ml). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa etilacetatom (25 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani sa zasićenim rastvorom natrijumkarbonata (25 ml), 1 N HCI (25 ml), slanim rastvorom (25 ml), sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca (0.500 g, 100%).<1>H NMR (400 MHz, DMF-cfe) 5 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.70 (app q, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.22 (app dt, J=1.8, 8.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 1.97 (s, 3H). ES HRMS m/z 449.0281 (M+H C2oH15BrF2N203zahteva 449.0307).
Primer 245
4-(benziloksi)-3-bromo-1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on
Pripremanje: 4-(benziloksi)-3-bromo-1 -[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1 H)-ona
U reakcioni sud (epruveta za kulturu od borosilikata) dodato je jedinjenje iz Primera 197 (0.100 g, 0.250 mmol) koje je rastvoreno u /V,/V-dimetilformamidu (2.0 ml). U reakcioni sud je dodat 1-hidroksibenzotriazol (0.017 g, 0.125 mmol), a zatim i približno 0.423 g polimerno vezane karbodiimid smole (1.8 mmol/g). Zatim je u reakcioni sud dodata je nova količina A/,A/-dimetilformamida (2 ml). Paralelni reakcioni aparat je zatim kružno mućkan (Labline Benchtop Orbital Shaker) na približno 200 RPM na sobnoj temperaturi 15 minuta. Zatim je u reakcioni sud dodat morfolin (0.033 ml, 0.375 mmol) rastvoren u A/,A/-dimetilformamidu (0.5 ml) i reakcioni aparat je kružno mućkan na sobnoj temperaturi u toku noći. Zatim je reakcija razblažena sa A/,A/-dimetilformamidom (2.0 ml) i dihlorometanom (4.0 ml) i tretirana sa približno 0.770 g poliamin smole (2.63 mmol/g) i približno 1.0 g metilizocijanat funkcionalizovanog polistirena (1.10 mmol/g) i kružno mućkanje je nastavljeno na 200 RPM na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakcioni sud je zatim otvoren i proizvod u rastvorenoj fazi je odvojen od nerastvorljivih ugašenih sporednih proizvoda filtracijom i sakupljanjem u sud. Posle delimičnog uparavanja nerastvorljivi sporedni proizvodi su dodatno isprani sa dihlorometanom (2x10 ml). Filtrat je uparavan uduvavanjem N2nad sudom uz istovremeno zagrevanje (60°C) u reakcionom bloku (KEM-Lab Parallel Reactor) da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (0.092 g, 79%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.50 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.48-7.33 (m, 7H), 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.76-3.47 (br m, 8H). ES HRMS m/z 469.0733 (M+H C23H2iBrN204zahteva 469.0757).
Primer 246
4-(benzi1oksi)-3-bromo-1-[4-(piperazin-1-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on hidrohlorid
Pripremanje: 4-(benziloksi)-3-bromo-1 -[4-(piperazin-1 -ilkarbonil)fenil]piridin-2(1 H)-on hidrohlorida
Prateći postupak iz Primera 245 i supstitucijomN- terc-butilkarboksilatpiperazina (0.070 g, 0.375 mmol) za morfolin, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao jedinjenje zaštićeno sa A/-f-butoksikarbonil grupom. DeprotekcijaN-f-butoksikarbonil intermedijera je izvedena sa 4 N HCI u dioksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku svoje hidrohloridne soli (0.112 g, >100%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9.55 (br s, 2H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.48-7.33 (m, 7H), 6.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.79-3.36 (br m, 4H), 3.30-3.14 (br s, 4H). ES HRMS m/z 468.0940 (M+H CzsHaaBrNaOazahteva 468.0917).
Primer 247
4-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-hidroksibenzamid
Pripremanje: 4-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-hidroksibenzamida
Prateći postupak iz Primera 245 i supstitucijom 0-(tetrahidro-2H-piranil-2-il)hidroksilamina (0.044 g, 0.375 mmol) za morfolin pripremljeno je jedinjenje iz naslova kao jedinjenje zaštićeno tetrahidropiranil grupom. Deprotekcija tetrahidropiranil intermedijera je postignuta sa 4 N HCI u dioksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.056 g, >71%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11.03 (br s, 1H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 7H), 6.55 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H). ES HRMS m/z 415.0278 (M+H C^H^BrNaC^, zahteva 415.0288).
Primer 248
metil-4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)okso]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzoat
Korak 1: Pripremanje 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)okso]-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
(5.00 g, 19.90 mmol) je suspendovan u 1,2-dihloroetanu (100 ml). Dodata je dihlorosirćetna kiselina (0.082 ml, 0.995 mmol), a zatim i /V-hlorosukcinimid (3.19 g, 23.88 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C 15.5 časova. 1,2-dihloroetan je uparavan i preostali čvrsti materijal je ispiran sa acetonitrilom da bi se dobila čvrsta supstanca žutomrke boje (4.97 g, 88%).
Korak 2: Pripremanje metil-4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)okso]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzoata
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)okso]-6-metilpiridin-2(1H)-on (Korak 1) (4.97 g, 17.40 mmol) je suspendovan u tetrahidrofuranu (50 ml) i hlađen u ledenom kupatilu. Dodat je metil 4-(bromometil)benzoat (5.98 g, 26.10 mmol), a zatim i natrijumhidrid (0.835 g, 20.88 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Pošto je završeno dodavanje uklonjeno je ledeno kupatilo i smeša je zagrevana do 50°C 19 časova.
Posle hlađenja do sobne temperature dodat je zasićeni NH4CI (50 ml). Dodat je etilacetat i talog je sakupljen filtracijom. Filtrat je dalje ekstrahovan sa etilacetatom. Spojeni organski slojevi su ispirani sa slanim rastvorom (50 ml), sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i uparavani. Dobijeni čvrsti materijal je spojen sa talogom i ispiran sa vrelim etilacetatom da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (5.24 g, 69%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 7.90 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63 (app q, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (app dt, J=2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). ES HRMS m/z 434.0931 (M+H C22Hi8BrF2N04zahteva 434.0965).
Primer 249
3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-/\/- metilbenzamid
U reakcioni sud (epruveta za kulturu od borosilikata) dodato je jedinjenje iz Primera 169 (0.300 g, 0.646 mmol). Dodat je stok rastvor 1-hidroksibenzotriazola u A/,rV-dimetilformamidu (3 ml, 0.11 M), a zatim i približno 1.10 g polimerno vezane karbodiimid smole (1.8 mmol/g). Zatim je u reakcioni sud dodata je nova količina A/,A/-dimetilformamida (2 ml). Paralelni reakcioni aparat je zatim kružno mućkan (Labline Benchtop Orbital Shaker) na približno 200 RPM na sobnoj temperaturi 15 minuta. Zatim je u reakcioni sud dodat A/-metilamin (0.50 ml, 0.999 mmol) i reakcioni aparat je kružno mućkan na sobnoj temperaturi u toku noći. Zatim je reakcija razblažena sa tetrahidrofuranom (35 ml) i tretirana sa približno 2.0 g poliamin smole (2.63 mmol/g) i približno 2.6 g metilizocijanat funkcionalizovanog polistirena (1.50 mmol/g) i kružno mućkanje je nastavljeno na 200 RPM na sobnoj temperaturi 4 časa. Reakcioni sud je zatim otvoren i proizvod u rastvorenoj fazi je odvojen od nerastvorljivih ugašenih sporednih proizvoda filtracijom i sakupljanjem u sud. Posle delimičnog uparavanja nerastvorljivi sporedni proizvodi su ispirani sa tetrahidrofuranom (2x10 ml). Filtrat je uparavan uduvavanjem N2nad sudom uz istovremeno zagrevanje (60°C) u reakcionom bloku (KEM-Lab Parallel Reactor). Hromatografija (C-18, acetonitril/H20 sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) je dala belu čvrstu supstancu (0.178 58.<1>H NMR (400 MHz, DMF-d6) 7.65-7.53 (m, 3H), 7.37-7.28 (m, 2H), 6.97-6.82 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.19 (s, 3H), 2.96 (t, J=4.83Hz, 3H), 2.29 (s, 3H). ES HRMS m/z 477.0635 (M+H C22H19BrF2N203zahteva 477.0620).
Primer 250-261
Prateći postupak iz Primera 249 i zamenom /V-metilamina sa odgovarajućim aminom, pripremljena su jedinjenja iz Primera 250-261. Deprotekcija zaštićenih intermedijera je postignuta sa 4 N HCI u dioksanu da bi se dobila jedinjenja u obliku hidrohloridnih soli.
Primer 262
N-(3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]metil}benzil)-2-metoksiacetamid
U reakcioni sud (epruveta za kulturu od borosilikata) dodata je metoksisirćetna kiselina (0.09 g, 1.00 mmol). U reakcioni sud je dodat stok rastvor 1-hidroksibenzotriazola (3 ml, 0.16 M) i A/-metilmorfolin (3 ml, 0.43 M) uN, N-dimetilformamidu, a zatim i 0.97 g polimerno vezane karbodiimid smole (1.38 mmol/g). Zatim je u reakcioni sud dodata je nova količina /V,A/-dimetilformamida (3 ml). Paralelni reakcioni aparat je zatim kružno mućkan (Labline Benchtop Orbital Shaker) na približno 200 RPM na sobnoj temperaturi 4 časa. Zatim je u reakcioni sud dodat 1-[3-(aminometil)benzil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on (Primer 161) (0.30 g, 0.668 mmol), a zatim i nova količinaN, N-dimetilformamida (5.0 ml) i reakcioni aparat je kružno mućkan na sobnoj temperaturi u toku noći. Zatim je reakcija razblažena sa tetrahidrofuranom (20 ml) i tretirana sa približno 2.06 g poliamin smole (2.63 mmol/g) i približno 2.67 g metilizocijanat funkcionalizovanog polistirena (1.10 mmol/g) i kružno mućkanje je nastavljeno na 200 RPM na sobnoj temperaturi 4 časa. Reakcioni sud je zatim otvoren i proizvod u rastvorenoj fazi je odvojen od nerastvorljivih ugašenih sporednih proizvoda filtracijom i sakupljanjem u sud. Posle delimičnog uparavanja nerastvorljivi sporedni proizvodi su dodatno isprani sa tetrahidrofuranom (2x10 ml). Filtrat je uparavan uduvavanjem N2nad sudom uz istovremeno zagrevanje (60°C) u reakcionom bloku (KEM-Lab Parallel Reactor) da bi se dobila čvrsta supstanca žutomrke boje (0.321 g, 89.4%).<1>H NMR (400 MHz, DMF-cfe) 8 8.33 (br s, 1H), 7.81 (app q, J=7.85 Hz, 1H), 7.40-7.23 (m, 5H), 7.09 (d, J=7.25 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.45 (d, J=6.24 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). ES HRMS m/z 521.0891 (M<+>H C24H23BrF2N204zahteva 521.0882).
Primer 263-265
Prateći postupak iz Primera 262 i zamenom metoksisirćetne kiseline sa odgovarajućom kiselinom, pripremljena su jedinjenja iz Primera 263-265. Deprotekcija zaštićenih intermedijera je postignuta sa 4 N HCI u dioksanu da bi se dobila jedinjenja u obliku hidrohloridnih soli.
Primer 266
N-(3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H^ il]metil}benzil)-2-hidroksi-2-metilpropanamid
1-[3-(aminometil)benzil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on (Primer 161) (0.300 g, 0.668 mmol), 1-hidroksiizobuterna kiselina (0.215 g, 2.064 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (0.112 g, 0.826 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimidhidrohlorid (0.185 g, 0.963 mmol) su rastvoreni uN, N-dimetilacetamidu (3 ml). Dodat je A/-meti I morfolin (0.209 g, 2.064 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa vodom (50 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 25 ml). Spojene organske materije su zatim ispirane sa 1 N HCI (25 ml), zasićenim Na2CC>3 (25 ml), slanim rastvorom (25 ml), sušene pomoću Na2S04i koncentrovane da bi se dobila prljavo bela supstanca (0.235 g, 64%).<1>H NMR (400 MHz, DMF-cfe) 8 8.25 (br s, 1H), 7.81 (app q, J=7.92Hz, 1H), 7.40-7.21 (m, 5H), 7.09 (d, J=6.84 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.42 (d, J=6.24 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.38 (s, 6H). ES HRMS m/z 535.1024 (M+H C25H25BrF2N204 zahteva 535.1039).
Primer 267
N-(3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]metil}benzil)-1-hidroksiciklopropankarboksamid
Prateći postupak iz Primera 266 i supstitucijom 1 -hidroksi-1 -ciklopropankarboksilne kiseline za 1-hidroksiizobuternu kiselinu, pripremljeno je jedinjenje iz naslova (0.352 g, 96%).<1>H NMR (400 MHz, DMF-đ6) 5 8.46 (app t, J=6.24Hz, 1H), 7.81 (app q, J=7.92 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 5H), 7.06 (d, J=7.05Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.46 (d, J=6.44 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.93 (app q, J=3.82 Hz, 2H). ES HRMS m/z 533.0861 (M+H CasHssBrFzNžCMzahteva 533.0882).
Primer 267
N'-(3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]metil}benzil)-N,N-dimetilurea Korak 1: Pripremanje 4-nitrofenil 3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]metil}benzilkarbamata
1-[3-(aminometil)benzil]-3-bromo-4-[(2,4-difiuorobenzil)oksi]-6-metiIpiridin-2(1H)-on (Primer 161) (2.00 g, 4.45 mmol) je suspendovan u dihlorometanu (15 ml). Dodat je piridin (0.43 ml, 5.34 mmol). Posle mešanja od 10 minuta na sobnoj
temperaturi u kapima je dodavan stok rastvor 4-nitrofenilhloroformijata (10.0 ml, 0.50 M) u dihlorometanu. Posle mešanja od 4.5 časa na sobnoj temperaturi, ponovo je dodavan u kapima stok rastvor 4-nitrofenilhloroformijata (2.5 ml, 0.50 M) u dihlorometanu i mešanje je nastavljeno na 40°C u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana i podvrgnuta hromatografiji (silika gel, etilacetat sa 10% metanol/heksani) da bi se dobila žuta čvsrat suspstanca (1.11 g, 66%).<1>H NMR (400 MHz, DMF-d6) 8 8.56 (app t, J=6.10 Hz, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 7.62 (app q, J=7.88Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 7H), 6.98 (d, J=7.52 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.25 (d, J=6.18 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H). ES HRMS m/z 614.0753 (M+H C28H22BrF2N306zahteva 614.0733).
Korak 2: Pripremanje N'-(3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]metil}benzil)-N,N-dimetiluree
U reakcioni sud (epruveta za kulturu od borosilikata) dodat je 4-nitrofenil 3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzilkarbamat (iz koraka 1) (0.350 g, 0.570 mmol) rastvoren u dihlorometanu (6.0 ml). Paralelni reakcioni aparat je zatim kružno mućkan (Labline Benchtop Orbital Shaker) na približno 200 RPM na sobnoj temperaturi 15 minuta. Zatim je u reakcioni sud dodat stok rastvor W,/V-dimetilarnina u tetrahidrofuranu (0.427 ml, 2.0 M) i reakcioni aparat je kružno mućkan na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana i podvrgnuta hromatografiji (silika gel, etilacetat sa 10% metanol/heksani) čime je dobijena prljavo bela čvrsta supstanca (0.226 g, 63.3%). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) 8 7.81 (app q, J=7.92 Hz, 1H), 7.40-7.19 (m, 5H), 7.06 (d, J=7.45 Hz, 1H), 6.88 (app t, J=5.84 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.35 (d, J=5.84 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.44 (s, 3H). ES HRMS m/z 520.1065 (M+H C24H24BrF2N303zahteva 520.1042).
Pripremanje jedinjenja iz Primera 268-270
Prateći postupak iz Primera 267 i zamenom A/,A/-dimetilamina sa odgovarajućim aminom, pripremljena su jedinjenja iz Primera 268-270. Deprotekcija zaštićenih intermedijera je postignuta sa 4 N HCI u dioksanu da bi se dobila jedinjenja u obliku njihovih hidrohloridnih soli.
Primer 271 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]benzojeva kiselina Korak 1: Pripremanje metil 3-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)benzoata
Metil 3-aminobenzoat (75.00 g, 496.13 mmol) i 4-hidroksi-6-metil-2-piron (62.57 g, 496.13 mmol) su suspendovani u 1,2-dihlorobenzenu (150 ml) i zagrevani do 165°C 15 minuta. Reakcija je hlađena do sobne temeparture i ekstrahovana sa 0.54 M K2C03(4 x 250 ml). Vodeni slojevi su acidifikovani (pH 2) sa 4 N HCI. Talog je sakupljen filtracijom da bi se dobila žuto-narandžasta čvrsta supstanca (20.24 g, 16%). Dobijeni filtrat je ekstrahovan sa etilacetatom (3x1 I). Organski slojevi su ispirani sa slanim rastvorom (500 ml), sušeni pomoću MgS04i uparavani. Dobijena čvrsta supstanca je ispirana sa vrelom vodom da bi se dobila žuto-narandžasta čvrsta supstanca (3.84 g, 3%). Dve čvrste supstance su zatim spojene. 1H NMR (400 MHz, DMF-de) 8 7.98 (dt, J=1.31, 7.79 Hz, 1H), 7.69 (app t, J=1.78 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.78 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=1.07, 1.07, 7.85 Hz, 1H), 5.89 (dd, J=0.87, 2.48 Hz, 1H), 5.55 (app d, J=0.94 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H). ES HRMS m/z 260.0895 (M<+>H C14H13N04zahteva 260.0917).
Korak 2: Pripremanje metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]benzoata
Metil 3-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)benzoat (iz koraka 1) (24.00 g, 92.57 mmol) i K2C03(15.35 g, 111.08 mmol) su rastvoreni u A/,A/-dimetilformamidu (220 ml). Zatim je dodat 2,4-difluorobenzilbromid (20.12 g, 97.20 mmol) i reakciona smeša je mešana 48 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (1 I) i talog je sakupljen filtracijom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (4.08 g, 11%i). Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom (silika gel, etilacetat sa 10% metanol/heksani) da bi se dobila prljavo bela supstanca (11.88 g, 33%). Dve čvrste supstance su spojene.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.11 (dt, J=1.41, 7.79 Hz, 1H), 7.87 (app t, J=1.78 Hz, 1H), 7.58 (app t, J=7.69 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.94-6.84 (m, 2H), 5.97 (d, J=2.68 Hz, 1H), 5.90 (ddd, J=0.94, 1.74, 1.74 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.89 (s, 3H). ES HRMS m/z 386.1179 (M+H C2iH17F2N04zahteva 386.1198).
Korak 3: Pripremanje metil 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1 (2H)-il]benzoata
Metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1 (2H)-il]benzoat (iz koraka 2) (15.85 g, 41.130 mmol) suspendovan u acetonitrilu (165 ml) je hlađen u ledenom kupatilu. Dodat je A/-bromosukcinimid (7.687 g, 43.186 mmol) i ledeno kupatilo je uklonjeno. Reakciona smeša je mešana 1.5 čas na sobnoj temperaturi. Reakcija je koncentrovana i podvrgnuta hromatografiji (silika gel, etilacetat sa 10% metanol/heksani) dajući prljavo belu čvrstu supstancu (17.63 g, 92%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.17 (dt, J=1.41, 7.85 Hz, 1H), 7.90 (t, J=1.81 Hz, 1H), 7.67-7.41 (m, 3H), 7.05-6.88 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.95 (s, 1H), 2.01 (s, 3H). ES HRMS m/z 464.0286 (M+H C2iH16BrF2N04zahteva 464.0304).
Korak 4: Pripremanje jedinjenja iz naslova
Metil 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-iljbenzoat (iz koraka 3) (10.0 g, 21.539 mmol) je rastvoren u metanolu (36 ml) i tetrahidrofuranu (14 ml). Dodat je 4 N NaOH (13.5 ml, 53.847 mmol). Dobijena smeša je mešana 1.5 čas na sobnoj temperaturi. Reakcija je acidifikovana (pH 2) sa 4 N HCI. Talog je sakupljen filtracijom da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (7.83 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) 5 8.01 (dt, J=1.41, 7.65 Hz, 1H), 7.76 (app t, J=1.78 Hz, 1H), 7.76-7.15 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.92 (s, 3H). ES HRMS m/z 450.0134 (M+H C20H14BrF2NO4zahteva 450.0147).
Primer 272
Etil 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il] benzoat
Prateći postupak iz Primera 271 i supstitucijom etil 3-aminobenzoata za metil 3-aminobenzoat, pripremljeno je jedinjenje iz naslova (2.66 g, 79%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.13 (dt, J=1.41, 7.85 Hz, 1H), 7.84 (t, J=1.88 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.36 (app dq, J=1.07, 7.85 Hz, 1H), 6.96 (app dt, J=2.55, 8.35 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.42-4.30 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.12 Hz, 3H). ES HRMS m/z 478.0482 (M+H C22Hi8BrF2N04zahteva 478.0460).
Primer 273
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]-/\/- metilbenzamid
U reakcioni sud (epruveta za kulturu od borosilikata) dodato je jedinjenje iz Primera 271 (0.300 g, 0.666 mmol). U reakcioni sud je dodat stok rastvor 1-hidroksibenzotriazola u /V,/V-dimetilformamidu (3 ml, 0.11 M), a zatim i približno 0.97 g polimerno vezane karbodiimid smole (1.38 mmol/g). Zatim je u reakcioni sud dodata je nova količina A/,AV-dimetilformamida (2 ml). Paralelni reakcioni aparat je zatim kružno mućkan (Labline Benchtop Orbital Shaker) na približno 200 RPM na sobnoj temperaturi 15 minuta. Zatim je u reakcioni sud dodat A/-metilamin u tetrahidrofuranu (0.50 ml, 0.999 mmol) i reakcioni aparat je kružno mućkan na sobnoj temperaturi u toku noći. Zatim je reakcija razblažena sa tetrahidrofuranom (30 ml) i tretirana sa približno 2.0 g poliamin smole (2.63 mmol/g) i približno 3.6 g metilizocijanat funkcionalizovanog polistirena (1.10 mmol/g) i kružno mućkanje je nastavljeno na 200 RPM na sobnoj temperaturi 4 časa. Reakcioni sud je zatim otvoren i proizvod u rastvorenoj fazi je odvojen od nerastvorljivih ugašenih sporednih proizvoda filtracijom i sakupljanjem u sud. Posle delimičnog uparavanja nerastvorljivi sporedni proizvodi su dodatno isprani sa tetrahidrofuranom (2x10 ml). Filtrat je uparavan uduvavanjem N2nad sudom uz istovremeno zagrevanje (60°C) u reakcionom bloku (KEM-Lab Parallel Reactor) da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca. (0.189 g, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMF-đ6) 5 8.56 (brd, J=4.16 Hz, 1H), 8.05-7.76 (m, 3H), 7.66 (t, J=7.79 Hz, 1H), 7.56-7.19 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). ES HRMS m/z 463.0476 (M+H CaiHi/BrFaNaOazahteva 463.0463).
Pripremanje jedinjenja iz Primera 274-289
Prateći postupak iz Primera 273 i zamenom /V-metilamina sa odgovarajućim aminom, pripremljena su jedinjenja iz Primera 274-289. Deprotekcija zaštićenih intermedijera je postignuta sa 4 N HCI u dioksanu da bi se dobila jedinjenja u obliku njihovih hidrohloridnih soli.
Primer 290
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]benzamid
Jedinjenje iz Primera 271 (2.00 g, 4.44 mmol) i 2-hloro-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin (0.94 g, 5.33 mmol) su suspendovani u tetrahidrofuranu (20 ml). Dodat je 4-metilmorfolin (1.5 ml, 13.32 mmol). Dobijena smeša je mešana 1.5 čas na sobnoj temperaturi. Dodat je NH4OH (10 ml, 148.00 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u 0.5 časova. Dodati su voda (50 ml) i tetrahidrofuran (50 ml) i odvojen je organski sloj. Vodena faza je ekstrahovana sa etilacetatom (75 ml) i spojene organske materije su ispirane sa zasićenim Na2C03(50 ml), 1 N HCI (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml). Organska faza je sušena pomoću Na2S04i uparavana. Dobijena čvrsta supstanca je ispirana sa dietiletrom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (1.86 g, 93%).<1>H NMR (400 MHz, DMF-đ6) 5 8.20 (br s, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.79 (app q, J=7.83Hz, 1H), 7.66 (app t, J=7.79 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.36-7.19 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.04 (s, 3H). ES HRMS m/z 449.0307 (M+H C20Hi5BrF2N2O3zahteva 449.0307).
Primer 291
3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]benzojeva kiselina Korak 1: Pripremanje metil 3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1 (2H)-il]benzoata
Proizvod iz koraka 2, Primera 271 (4.54 g, 11.78 mmol) i /V-hlorosukcinimid (1.65 g, 12.37 mmol) su suspendovani u dihlorometanu (12 ml). Dodata je dihlorosirćetna kiselina (0.10 ml, 1.22 mmol) i reakciona smeša je mešana u toku noći na 40°C. Reakcija je hlađena do sobne temperature i formiran je talog. Talog je sakupljen filtracijom i ispiran sa dihlorometanom (3 x 10 ml) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (1.75 g, 35%). Filtrat je koncentrovan i podvrgnut hromatografiji (silika gel, etilactat sa 10% metanol/heksani) da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (1.29 g, 26%). Dve čvrste supstance su tada spojene.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.12 (dt, J=1.38, 7.83 Hz, 1H), 7.85 (t, J=1.74 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.37 (dq, J=7.92Hz, 2H), 6.95 (app dt, J=2.55, 8.32 Hz, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). ES HRMS m/z 420.0783 (M+H C2iH16CIF2N04zahteva 420.0809).
Korak 2: metil 3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-iljbenzoat (iz koraka 1) (2.90 g, 6.91 mmol) je rastvoren u metanolu (5 ml) i tetrahidrofuranu (12 ml). Dodat je 4 N NaOH (4.3 ml, 17.27 mmol). Dobijena smeša je mešana 1.5 čas na sobnoj temperaturi. Reakcija je acidifikovana (pH 2) sa 4 N HCI. Talog je sakupljen filtracijom da bi se dobila prljavo bela supstanca (2.36 g, 84%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 8 8.01 (dt, J=1.41, 7.65 Hz, 1H), 7.76 (app t, J=1.68 Hz, 1H), 7.69-7.53 (m, 3H), 7.36-7.14 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 1.93 (s, 3H). ES HRMS m/z 406.0662 (M+H C20H14CIF2NO4zahteva 406.0652).
Primer 292
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(hidroksimetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Početni materijal (0.550 g, 1.540 mmol) i A/-hlorosukcinimid (0.214 g, 1.602 mmol) su suspendovani u dihlorometanu (15 ml). Dodata je dihlorosirćetna kiselina (0.01 ml, 0.154 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 40°C 9 časova. Reakcija je hlađena do sobne temperature i formiran je talog. Talog je sakupljen filtracijom i ispran sa dihlorometanom (3x10 ml) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (0.286 g, 47%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 8 7.38 (app q, J=7.35 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.00 (br s, 1H), 6.85 (app dt, J=2.37, 6.24 Hz, 1H), 6.82-6.67 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.48 (d, J=5.24 Hz, 2H), 1.81 (app d, J=0.40 Hz, 3H). ES HRMS m/z 392.0885 (M+H C20H16CIF2NO3zahteva 392.0860).
Primer 293
1-[3-(aminometil)fenil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Korak 1: Pripremanje metil 1-[3-(hlorometil)fenil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
2,4,6-Trihloro-[1,3,5]-triazin (3.09 g, 16.78 mmol) je rastvoren uN, N-dimetilformamidu (45 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas i zatim je dodat dihlorometan (90 ml). Zatim je dodat alkohol (5.72 g, 15.99 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (200 ml) i organska faza je ispirana sa H20 (200 ml), zasićenim Na2C03(200 mi), 1N HCI (200 ml) i slanim rastvorom (200 ml). Organska faza je sušena pomoću MgS04i uparavana da bi se dobila narandžasta čvrsta supstanca (5.95 g, 99%). Korak 2: Pripremanje 1-[3-(aminometil)fenil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
1-[3-(aminometil)fenil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on (iz koraka 1) (1.00 g, 2.66 mmol) je suspendovan u metanolu (5 ml). Suspenzija je dovedena do -78°C i NH3 je propuštan kroz reakcionu smešu 10 minuta. Reakcija je ostavljena da se sporo zagreva do sobne temperature i mešana je na sobnoj temperaturi 4 dan. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prenet u CH2CI2i filtriran da bi se uklonio višak soli. Filtrat je koncentrovan da bi se dobila čvrsta supstanca žutomrke boje (0.94 g, 99%).
Korak 3: Pripremanje jedinjenja iz naslova.
1-[3-(aminometil)fenil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on iz koraka 3 (3.89 g, 10.93 mmol) je suspendovan u acetonitrilu (42 ml) i hlađen u ledenom kuaptilu. Dodat je /V-bromosukcinimid (2.04 g, 11.47 mmol) i uklonjeno je ledeno kupatilo. Reakciona smeša je mešana 1.5 čas na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa acetonitrilom (100 ml) i talog koji se formirao je sakupljen filtracijom i ispiran sa acetonitrilom (3 x 30 ml) da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (2.74 g, 58%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 7.67-7.59 (m, 3H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.04 (app t, J=8.72 Hz, 2H), 7.05-6.88 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.95 (s, 1H), 2.01 (s, 3H). ES HRMS m/z 435.0538 (M+H C2oHi7BrF2N202zahteva 435.0514).
Primer 294
N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]benzil}metansulfonamid
U reakcioni sud (epruveta za kulturu od borosilikata) dodato je jedinjenje iz Primera 293 (0.200 g, 0.459 mmol) i A/,/V-dimetilformamid (4 ml). U reakcioni sud je dodat stok rastvor 4-metilmorfolina u A/,/V-dimetilformamidu (1.8 ml, 1.0 M) o paralelni reakcioni aparat je zatim kružno mućkan (Labline Benchtop Orbital Shaker) na približno 200 RPM na sobnoj temperaturi 10 minuta. Zatim je u reakcioni sud dodat metansulfonilhlorid u A/,/V-dimetilformamidu (4.50 ml, 0.15 M) i reakcioni aparat je kružno mućkan na sobnoj temperaturi 2 časa. Zatim je reakcija razblažena sa dihlorometanom (4 ml) i tretirana sa približno 2.1 g poliamin smole (2.63 mmol/g) i približno 0.8 g metilizocijanat funkcionalizovanog polistirena (1.7 mmol/g) i kružno mućkanje je nastavljeno na 200 RPM na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcioni sud je zatim otvoren i proizvod u rastvorenoj fazi je odvojen od nerastvorljivih ugašenih sporednih proizvoda filtracijom i sakupljanjem u sud. Posle delimičnog uparavanja nerastvorljivi sporedni proizvodi su dodatno isprani sa dihlorometanom (2 x 5 ml). Filtrat je uparavan uduvavanjem N2nad sudom uz istovremeno zagrevanje (60°C) u reakcionom bloku (KEM-Lab Parallel Reactor) da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. (0.190 g, 81%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.63 (app q, J=7.00 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (dt, J=1.94, 7.25 Hz, 1H), 7.04 (app t, J=8.59Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). ES HRMS m/z 513.0313 (M+H C2iH19BrF2N204S zahteva 513.0290).
Pripremanje jedinjenja iz Primera 295-296
Prateći postupak iz Primera 294 i zamenom metansulfonilhlorida sa odgovarajućim kiselim hloridom, pripremljena su jedinjenja iz Primera 295-296. Primer 297
N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]benzil}-2-metaoksiacetamid
U reakcioni sud (epruveta za kulturu od borosilikata) dodato je približno 2.87 g polimerno vezane karbodiimid smole (0.96 mmol/g), a zatim i stok rastvor metoksisirćetne kiseline (8.0 ml, 0.10 M) u A/,A/-dimetilacetamidu. U reakcioni sud dodati su stok rastvor 1-hidroksibenzotriazola u A/,A/-dimetilacetamidu (3.0 ml, 0.10 M) i A/-metilmorfolin (6.0 ml, 0.10 M) u 1,2-dihloroetanu. Paralelni reakcioni aparat je zatim kružno mućkan (Labline Benchtop Orbital Shaker) na približno 200 RPM na sobnoj temperaturi 4 časa. Zatim je u reakcioni sud dodat stok rastvor jedinjenja iz Primera 293 u A/,/V-dimetilacetamidu (5.0 ml, 0.10 M) i reakcioni aparat je kružno mućkan na sobnoj temperaturi u toku noći. Zatim je reakcija razblažena sa 1,2-dihloroetanom (10 ml) i tretirana sa približno 1.70 g poliamin smole (2.63 mmol/g) i približno 0.84 g metilizocijanat funkcionalizovanog polistirena (1.50 mmol/g) i kružno mućkanje je nastavljeno na 200 RPM na sobnoj temperaturi u 4 časa. Reakcioni sud je zatim otvoren i proizvod u rastvorenoj fazi je odvojen od nerastvorljivih ugašenih sporednih proizvoda filtracijom i sakupljanjem u sud. Posle delimičnog uparavanja nerastvorljivi sporedni proizvodi su dodatno isprani sa /V,A/-dimetilacetamidom (2x5 ml). Filtrat je uparavan uduvavanjem N2nad sudom uz istovremeno zagrevanje (60°C) u reakcionom bloku (KEM-Lab Parallel Reactor) i podvrgnut hrpomatografiji (silika gel, etilacetat sa 10% metanolo/heksani) da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (0.081 g, 28%).<1>H NMR (400 MHz, DMF-cf6) 5 7.59 (q, J=7.65 Hz, 1H), 7.46 (app t, J=7.55 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 7.00 (t, J=8.56 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.35 (app d, J=0.80 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H). ES HRMS m/z 507.0699 (M+H CsaHziBrFz^CUS zahteva 507.0726).
Pripremanje jedinjenja iz Primera 298-300
Prateći postupak iz Primera i zamenom metoksisirćetne kiseline sa odgovarajućom kiselinom, pripremljena su jedinjenja iz Primera 298-300. Deprotekcija zaštićenih intermedijera je postignuta sa 4 N HCI u dioksanu ili 1 M K2CO3u metanolu da bi se dobila jedinjenja u obliku svojih hidrohloridnih soli.
Primer 301 N'-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]benzil}-N,N-dimetilurea Korak 1: Pripremanje 4-nitrofenil 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]benzilkarbamata
1-[3-(aminometil)fenil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on (1.08 g, 2.48 mmol) je suspendovan u dihlorometanu (7.5 ml). Dodat je piridin (0.222 ml, 2.74 mmol). Posle mešanja od 10 minuta na sobnoj temperaturi, u kapima je dodavan stok rastvor 4-nitrofenilhloroformijat (5.0 ml, 0.50 M) u dihlorometanu. Posle mešanja od 4.5 časa na sobnoj temperaturi, ponovo je u kapima dodavan stok
rastvor 4-nitrofenilhloroformijata (2.5 ml, 0.50 M) u dihlorometanu i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana i podvrgnuta hromatografiji (silika gel, etilacetat sa 10% metanol/heksani) čime je dobijena žuta čvrsta supstanca (0.85 g, 57%).
Korak 2: Pripremanje jedinjenja iz naslova
U reakcioni sud (epruveta za kulturu od borosilikata) dodat je 4-nitrofenil 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]benzilkarbamat (iz koraka 1) (0.150 g, 0.250 mmol) i dihlorometan (2.5 ml). Paralelni reakcioni aparat je zatim kružno mućkan (Labline Benchtop Orbital Shaker) na približno 200 RPM na sobnoj temperaturi 15 minuta. Zatim je u reakcioni sud dodat stok rastvorN, N-dimetilformamida u tetrahidrofuranu (0.15 ml, 2.0 M) i reakcioni aparat je kružno mućkan na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana i podvrgnuta hromatografiji (silika gel, etilacetat sa 10% metanol/hesani) čime je dobijena prljavo bela čvrsta supstanca (0.065 g, 51%).<1>H NMR (400 MHz, DMF-cf6) S 7.58 (app q, J=7.79Hz, 1H), 7.42 (app t, J=7.65Hz, 1H), 7.37 (app d, J=7.79Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (app dt, J=1.58, 5.37 Hz, 1H), 6.96 (app dt, J=2.55, 8.39 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.95 (app t, J=5.57 Hz, 1H), 4.42 (app dddd, J=5.10, 5.71, 10.20, 15.17 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 1.96 (s, 3H). ES HRMS m/z 506.0848 (M+H C23H22BrF2N303zahteva 506.0885).
Pripremanje jedinjenja iz Primera 302-303
Prateći postupak iz Primera 301 i zamenom A/,A/-dimetilamina sa odgovarajućim aminom, pripremljena su jedinjenja iz Primera 302-303. Primer 304
N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]benzil}urea
U reakcioni sud (epruveta za kulturu od borosilikata) dodato je jedinjenje iz Primera 293 (0.200 g, 0.459 mmol) i tetrahidrofuran (4.0 ml). U reakcioni sud je dodat stok rastvor 4-metilmorfolina u tetrahidrofuranu (1.8 ml, 1.0 M) i paralelni reakcioni aparat je zatim kružno mućkan (Labline Benchtop Orbital Shaker) na približno 200 RPM na sobnoj temperaturi 10 minuta. Zatim je u reakcioni sud dodat stok rastvor trimetilsililizocijanata u tetrahidrofuranu (4.0 ml, 0.2 M) i reakcioni aparat je kružno mućkan na sobnoj temperaturi dva časa. Zatim je reakcija razblažena sa tetrahidrofuranom (4.0 ml) i dobijeni talog je sakupljen filtracijom. Čvrsta supstanca je ispirana sa tetrahidrofuranom (3x5 ml) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (0.214 g, 97%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.72 (app q, J=7.83 Hz, 1H), 7.55 (app t, J=8.06 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.52 Hz, 1H), 7.25-7.14 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 5.65 (app t, J=0.80Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.05 (s, 3H). ES HRMS m/z 478.0594 (M+H C2iH18BrF2N303zahteva 478.0572).
Primer 305
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
1-[3-(hlorometil)fenil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on (iz koraka 1, Primer 293) (0.500 g, 1.330 mmol) je suspendovan u stok rastvorN, N-dimetilamina u metanolu (2.0 ml, 2.0 M) i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija je koncentrovana i ostatak je podeljen između H20 (25 ml) i etilacetata (25 ml). Vodeni sloj je dodatno ekstrahovan sa etilacetatom (2 x 30 ml) i spojene organske materije su ispirane sa slanim rastvorom (30 ml), sušene pomoću MgS04i koncentrovane da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (0.508 g, 99%).
Korak 2: Pripremanje jedinjenja iz naslova
4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-on iz koraka 1 (0.200 g, 0.521 mmol) je suspendovan u acetonitrilu (2.5 ml) i hlađen u ledenom kupatilu. Dodat je A/-bromosukcinimid (0.097 g, 0.547 mmol) i ledeno kupatilo je uklonjeno. Reakciona smeša je mešana 1.5 čas na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa acetonitrilom (100 ml). Formirani talog je sakupljen
filtracijom i ispran sa acetonitrilom (3x15 ml) da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (0.160 g, 66%). Hromatografija (C-18, acetonitril/H20 sa 0.1% trifluorosirćetna kiselina, a zatim i hromatografija na silika gelu, etilacetat sa 10% metanol/heksani) je dala prljavo belu čvrstu supstancu (0.024 g, 10%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.68 (app q, J=7.85Hz, 1H), 7.58 (app t, J=7.65 Hz, 1H), 7.50 (app d, J=7.85 Hz, 1H), 7.25-7.05 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.61 (app q, J=12.08 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.08 (s, 3H). ES HRMS m/z 463.0782 (M+H C22H21BrF2N202zahteva 463.0827).
Primer 306
N-{4-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksipiridin-1(2H)-il]benzil}acetamid
1-[4-(aminometil)fenil]-4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1H)-on hidrohlorid (0.150 g, 0.389 mmol) je rastvoren u A/,A/-dimetilformamidu (3.5 ml). Dodat je stok rastvor 4-metilmorfolina u A/,/V-dimetilformamidu (1.5 ml, 1.0 M) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Zatim je u reakcioni sud dodat stok rastvor acetilhlorida u A/,/V-dimetilformamidu (3.0 ml, 0.2 M) i reakcioni aparat je zatim kružno mućkan na približno 200 RPM na sobnoj temperaturi 2 časa. Zatim je reakcija razblažena sa dihlorometanom (4 ml) i tretirana sa približno 1.8 g poliamin smole (2.63 mmol/g) i približno 0.8 g metilizocijanat funkcionalizovanog polistirena (1.7 mmol/g) i kružno mućkanje je nastavljeno na 200 RPM na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcioni sud je zatim otvoren i proizvodi u rastvorenoj fazi su odvojeni od nerastvorljivih ugašenih sporednih proizvoda filtracijom i sakupljanjem u sud. Posle delimičnog uparavanja nerastvorljivi sporedni proizvodi su dodatno ispirani sa dihlorometanom (3x5 ml) i spojeni sa delimično koncentrovanim filtratom. Dobijeni filtrat je koncentrovan uduvavanjem N2nad sudom uz istovremeno zagrevanje (60°C)
u reakcionom bloku (KEM-Lab Parallel Reactor) da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (0.083 g, 50%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.59 (d, J=7.79 Hz, 1H), 7.48-7.29 (m, 9H), 6.55 (d, J=7.79 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 1.98 (s, 3H). ES HRMS m/z 427.0625 (M+H C2iH19BrN203zahteva 427.0652).
Primer 307
N-{4-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksipiridin-1(2H)-il]benzil}-2-hidroksiacetamid
U reakcioni sud (epruveta za kulturu od borosilikata) dodato je približno 1.95 g polimerno vezane karbodiimid smole (0.96 mmol/g), a zatim i stok rastvor glikolne kiseline (5.8 ml, 0.10 M) u A/,rV-dimetilacetamidu. U reakcioni sud je zatim dodat stok rastvor 1-hidroksibenzotriazola u /V,A/-dimetilacetamidu (0.4 ml, 0.10 M) iN-metilmorfolina u 1,2-dihloroetanu (3.9 ml, 0.10 M). Paralelni reakcioni aparat je zatim kružno mućkan (Labline Benchtop Orbital Shaker) na približno 200 RPM na sobnoj temperaturi 2 časa. Zatim je u reakcioni sud dodat stok rastvor 1-[4-(aminometil)fenil]-4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1 H)-onhidrohlorida uN, N-dimetilacetamidu (0.05 M, 7.8 ml) i reakcioni aparat je kružno mućkan na sobnoj temperaturi u toku noći. Zatim je reakcija razblažena sa 1,2-dihloroetanom (8 ml) i tretirana sa približno 1.17 g poliamin smole (2.63 mmol/g) i približno 0.58 g metilizocijanat funkcionalizovanog polistirena (1.50 mmol/g) i kružno mućkanje je nastavljeno na 200 RPM na sobnoj temperaturi 4 časa. Reakcioni sud je zatim otvoren i proizvod u rastvorenoj fazi je odvojen od nerastvorljivih ugašenih sporednih proizvoda filtracijom i sakupljanjem u sud. Posle delimičnog uparavanja nerastvorljivi sporedni proizvodi su isprani sa A/,A/-dimetilacetamidom (2x5 ml) i spojeni sa delimično koncentrovanim filtratom. Dobijeni filtrat je koncentrovan uduvavanjem N2nad sudom uz istovremeno zagrevanje (60°C) u reakcionom bloku (KEM-Lab Parallel Reactor) i podvrgnut je hromatografiji (silika gel, etilacetat sa 10% metanol/heksani) čime je dobijena prljavo bela čvrsta supstanca (0.081 g, 21%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.55-7.30 (m, 10H), 6.51 (d, J=7.85 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.08 (s, 2H). ES HRMS m/z 443.0605 (M+H C2iH19BrN204zahteva 443.0601).
Primer 308
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(2-morfolin-4-iletil)piridin-2(1H)-on
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on (0.100 g, 0.303 mmol), cezijumkarbonat (0.296 g, 0.909 mmol) i 4-(2-hloroetil)morfoIin (0.059 g, 0.394 mmol) su suspendovani u acetonitrilu (4 ml). Reakcija je mešana na 60°C u toku noći. Dodata je H20 (25 ml) i dobijeni talog je sakupljen filtracijom. Čvrsta supstanca je podvrgnuta hromatografiji (silika gel, etilacetat sa 10% metanolom) čime je dobijena prljavo bela čvrsta supstanca (0.040 g, 30%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.55 (app q, J=7.92 Hz, 1H), 6.93 (app t, J=8.39 Hz, 1H), 6.84 (app t, J=9.40 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.16 (app t, J=6.78 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 2.65 (app t, J=6.38Hz, 2H), 2.54 (s, 4H), 2.43 (s, 3H). ES HRMS m/z 443.0743 (M+H C19H21BrF2N203zahteva 443.0776).
Primer 309
etil 3-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanoat
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on (0.50 g, 1.78 mmol) i cezijumfluorid (0.0027 g, 0.178 mmol) su suspendovani u tetrahidrofuranu (10 ml), a zatim im je u kapima dodavan tetraetilortosilikat (0.37 g, 1.78 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja od 10 minuta na sobnoj temperaturi u kapima je dodavan etilakrilat (0.23 g, 2.32 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od Celita<®>. Filtrat je koncentrovan i dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji (silika gel, etilacetat sa 10% metanolom/heksanima) čime je dobijena bela čvrsta supstanca (0.62 g, 92%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.42 (d, J=7.79 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 6.03 (d, J=7.65 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.17 (t, J=5.98 Hz, 2H), 4.07 (q, J=7.16 Hz, 2H), 2.83 (t, J=5.98 Hz, 2H), 1.19 (t, J=7.18 Hz, 3H). ES HRMS m/z 380.0523 (M+H C17H18BrN04zahteva 380.0492).
Primer 310
metil 3-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanoat 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on (5.00 g, 17.85 mmol) i cezijumfluorid (0.27 g, 1.78 mmol) su suspendovani u tetrahidrofuranu (50 ml), a zatim im je u kapima dodavan tetrametilortosilikat (2.70 g, 17.85 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja od 10 minuta na sobnoj temperaturi u kapima je dodavan metilakrilat (2.00 g, 23.20 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temepraturi u 48 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od Celita<®>. Filtrat je koncentrovan i dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji (silika gel, etilacetat sa 10% metanolom/heksanima) čime je dobijena bela čvrsta supstanca (6.10 g, 93%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.42 (d, J=7.65 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 6.04 (d, J=7.65Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.17 (t, J=5.91 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.85 (t, J=5.91 Hz, 2H). ES HRMS m/z 366.0350 (M+H C16Hi6BrN04zahteva 366.0335). Primer 311 N-[3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4H'l]-2,6-difluorobenzamid Korak 1: Pripremanje 3,4-dibromo-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-ona
3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-iltrifluorometansulfonat
(2.00 g, 4.65 mmol), KBr (5.53 g, 46.49 mmol) i 18-Crown-6 (0.10 g, 0.38 mmol) su rastvoreni u A/,/V-dimetilacetamidu (26 ml). Reakciona smeša je zatim zagrevana na refluksu 16 časova. Reakcija je koncentrovana i dobijeni ostatak je podeljen između vode (50 ml) i etilacetata (3 x 50 ml). Spojene organske materije su ispirane sa H20 (2 x 30 ml), slanim rastvorom (50 ml), sušene pomoću MgSCU, koncentrovane i podvrgnute hromatografiji (silika gel, etilacetat sa 10% metanol/heksani) da bi se dobila čvrsta supstanca braon boje (0.850 g, 51%).
Korak 2: Pripremanje 4-azido-3-bromo-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-ona
Natrijumazid (1.08 g, 16.62 mmol) je suspendovan u A/,A/-dimetilformamidu (10 ml) i dodat je stok rastvor 3,4-dibromo-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-ona (iz koraka 1) u A/,/V-dimetilformamidu (33.0 ml, 0.33 M) i dobjena smeša je zagrevana do 60°C 4 časa. Dodata je ledena voda (30 ml) i vodeni sloje je ekstrahovan sa etilacetatom (4 x 50 ml). Spojene organske materije su ispirane sa H2O (3 x 50 ml), slanim rastvorom (2 x 25 ml), sušene pomoću MgSC>4, koncentrovane i podvrgnute hromatografiji (silika gel, etilacetat sa 10% metanol/heksanima) da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (3.50 g, 98%).
Korak 3: Pripremanje 4-amino-3-bromo-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-onhidrohlorida
4-azido-3-bromo-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on (iz koraka 2) (4.00 g, 12.38 mmol) je suspendovan u etilacetatu (300 ml) i dodato je Fe (2.07 g, 37.14 mmol). Dodat je stok rastvor NH4CI u H2O (300 ml, 0.2 M) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 36 časova. Reakcija je filtrirana kroz čep od Celita<®>i koncentrovana. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u etilacetatu (150 ml) i ispirana sa vodom (3 x 50 ml), slanim rastvorom (50 ml), sušena pomoću MgSCvi koncentrovana. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.38-7.29 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.79 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.99 Hz, 2H), 6.03 (d, J=7.39 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H). ES HRMS m/z 297.0023 (M+H C2oHi7BrF2N202zahteva 297.0033).
Korak 4: Pripremanje jedinjenja iz naslova
4-amino-3-bromo-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-onhidrohlorid (iz koraka 3)
(0.30 g, 1.01 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (0.002 g, 0.01 mmol) su suspendovani u acetonitrilu (5 ml), a zatim je u kapima dodavan trietilamin (0.2 ml, 1.41 mmol). Ova reakciona smeša je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi pre hlađenja do 0°C. U kapima je dodavan 2,6-difluorobenzoilhlorid (0.37 g, 2.12 mmol) i reakcija je zagrevana na refluksu u toku noći. Reakcija je hlađena do sobne temperature i dodat je 1 N NaOH (10 ml). Reakcija je zatim mešana 45 minuta na sobnoj temperaturi.
Reakciona smeša je ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 25 ml) i organski sloj je ispiran sa 1 N NaOH (2 x 25 ml), H20 (sve dok pH nije postao neutralan), slanim rastvorom (50 ml), sušen pomoću MgS04, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji (na C-18, acetonitril/H20 sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (0.19 g, 43%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.42 (br s, 1H), 7.67 (d, J=7.65 Hz, 1H), 7.49 (app tt, J=6.31, 8.60 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.10-6.97 (m, 5H), 5.17 (s, 2H). ES HRMS m/z 437.0083 (M+H C19H12BrF3N202zahteva 437.0107).
Primer 312
3-bromo-1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
4-Hidroksi-6-metil-2-piron (30.0 g, 238 mmol) i 4-bromo-2,6-difluoroanilin (49.5 g, 238 mmol) su suspendovani u 50 ml 1,2-dihlorobenzenu u posudu sa okruglim dnom od 250 ml i sa tri grlića koja je povezana sa J-Kem sondom za kontrolu temperature, Dean-Stark sifonom i grejnom omotačem. Reakcija je zagrevana do 165°C 15 minuta, a istovremeno je u Dean-Stark sifon sakupljena voda i nešto 1,2-dihlorobenzena. Reakcija je ostavljena da se hladi do oko 80°C. Posuda je postavljena u ledeno kupatilo i dodato je oko 25 ml toluena i reakcija je mešana. Posle oko 10 minuta formirao se talog. Talog je filtriran i ispiran 3 puta sa toluenom, 3 puta sa vrelom vodom da bi se uklonio višak pirona i talog je sušen pod vakuumom
da bi se dobila čvrsta supstanca žutomrke boje (22.1 g, 29%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.00 (br s, 1H), 7.71 (d, J=6.98 Hz, 2H), 5.97 (t, J=0.88 Hz, 1H), 5.55 (d, J=2.28 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H). LC/MS, tr=1.96 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 316 (M+H). ES HRMS m/z 315.9779 (M+H izrač. za C12H8BrF2N02zahteva 315.9779).
Korak 2: Pripremanje 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on (iz koraka 1)
(5.0 g, 15.8 mmol) je mešan brzo na sobnoj temperaturi sa 2,4-difluorobenzilbromidom (2.23 ml, 17.4 mmol) i K2C03(3.27 g, 23.7 mmol) u 50 ml dimetilformamida. Posle mešanja u toku noći, reakcija je brzo sipana u 900 ml hladne vode. Dobijeni talog je filtriran i ispiran sa vodom i heksanom. Proizvod je prečišćen korišćenjem Biotage sistema hromatografije na silika gelu primenom 20% etilactata/heksana da bi se dobila čvrsta supstanca bež boje (4.32 g, 62%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.41 (app q, J=6.31 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.33, 1.74 Hz, 2H), 6.91 (dt, J=9.2, 0.8 Hz, 1H), 6.86 (dt, J=9.2, 0.8 Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.56 Hz, 1H), 5.92 (dd, J=2.56, 0.94 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 1.98 (s, 3H). LC/MS, tr=3.04 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 442 (M+H). ES HRMS m/z 442.0057 (M+H izrač. za C19Hi2BrF4N02zahteva 442.0060).
Korak 3: Pripremanje jedinjenja iz naslova
1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona 4-azido-3-bromo-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on (iz koraka 2) (500 mg, 1.13 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi sa A/-bromosukcinimidom (221 mg, 1.24
mmol) u 5 ml CH2CI21.5 čas. Reakcija je uparavana na rotacionom uparivaču i dobijeni čvrsti materijal je ispiran 4 puta sa acetonitrilom i sušen pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (478 mg, 92%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.62 (app q, J=6.64 Hz, 1H), 7.31 (d, J=6.85 Hz, 2H), 7.01 (app t, J=8.36 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=9.46, 2.21 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.10 (s, 3H); LC/MS, tr=3.17 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 520 (M+H). ES HRMS m/z 521.9134 (M+H izrač. za C19HnBr2F4N02zahteva 521.9146).
Primer 313
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini isto kao što je opisano u Primeru 313 korišćenjem 2,4,6-trifluoroanilina umesto 4-bromo-2,6-difluoroanilina. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.62 (app q, J=7.79 Hz, 1H), 7.01 (app dt, J=8.26, 2.01 Hz, 1H), 6.95-6.85 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.11 (s, 3H); LC/MS, tr=2.81 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 460 (M+H). ES HRMS m/z 459.9954 (M+H izrač. za dgHnBrFsNOz zahteva 459.9966).
Primer 314
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-on
4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1 H)-on (350 mg, 0.92 mmol) je refluksovan sa N-hlorosukcinimidom (147 mg, 1.1 mmol) i dihlorosirćetnom kiselinom (0.038 ml, 0.46 mmol) u 5 ml CH2CI2u toku noći. Reakcija je uparavana na rotacionom uparivaču i dobijena čvrsta supstanca je ispirana 4 puta sa acetonitrilom i sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (217 mg, 57%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.60 (app q, J=7.75 Hz, 1H), 7.00 (app dt, J=8.23, 2.05 Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.12 (s, 3H); LC/MS, tr=2.78 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 416 (M+H). ES HRMS m/z 416.0472 (M+H izrač. za C19H11CIF5NO2zahteva 416.0471).
Primer 315
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-(2,4,6-trifluorofenil) piridin-2(1H)-ona
4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1 H)-on (9.0 g, 23.6 mmol) je zagrevan do 135°C u toku noći sa Se02(13.1 g, 118 mmol) u 75 ml 1,4-dioksanu u zatvorenom staklenom sudu od 350 ml i pod pritiskom. Reakciona smeša je hlađena i postavljena je na čep silika gela i ispiriana sa 5% metanolom u CH2CI2. Filtrat je uparavan i dobijena čvrsta supstanca je ispirana sa dietiletrom i
rastvorena u vrelom etilacetatu. Nerastvorljive soli su otfiltrirane i organski sloj je uparavan. Izolovano je 7.01 g (17.6 mmol) u odnosu 3:1 aldehida prema željenom alkoholu. Smeša je mešana sa NaBH4(802 mg, 21.2 mmol) u 30 ml metanola na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakcija je uparavana i upotrebljeni su CH2CI2i acetonitril za rastvaranje najvećeg dela čvrste supstance. Preostala nerastvorljiva čvrsta supstanca je otfiltrirana. Organski sloj je ispiran 3 puta sa NH4CI, sušen pomoću MgS04i uparavan. Dobijena čvrsta supstanca je ispirana 3 puta sa dietiletrom i sušena pod vakuumom da bi se dobila svetio narandžasta čvrsta supstanca (4.35 g, 46%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 7.68 (app q, J=7.92 Hz, 1H), 7.47 (app t, J=8.57Hz, 2H), 7.35 (dt, J=9.87, 2.42 Hz, 1H), 7.18 (dt, J=8.31, 1.71 Hz, 1H), 6.21 (d, J=2.42 Hz, 1H), 6.07 (d, J=2.62 Hz, 1H), 5.67 (br s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.98 (s, 2H); LC/MS, tr=2.31 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 398 (M+H).
Korak 2: Pripremanje jedinjenja iz naslova
4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1 H)-on (iz koraka 1) (2.1 g, 5.28 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi saN-bromosukcinimidom (1.13 g, 6.34 mmol) u 5 ml CH2CI22 časa. Reakcija je uparavana na rotacionom uparivaču i dobijena čvrsta supstanca je ispirana 4 puta sa acetonitrilom i sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (1.35 g, 54%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7.69 (app q, J=6.65 Hz, 1H), 7.20 (app t, J=8.36 Hz, 2H), 7.09 (app t, J=8.46 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.21 (s, 2H); LC/MS, tr=2.48minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 476 (M+H). ES HRMS m/z 475.9907 (M+H izrač. za CigHnBrF5N03zahteva 475.9915).
Primer 316
3- hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-1 -(2,4,6-trifluorofenil)piridin
-2(1H)-on
4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-1-(2,4,64rifluorofenil)pirid on (2.1 g, 5.28 mmol) je refluksovan sa A/-hlorosukcinimidom (846 mg, 6.34 mmol) i dihlorosirćetnom kiselinom (0.87 ml, 10.56 mmol) u 5 ml CH2CI2u toku noći. Reakcija je uparavana na rotacionom uparivaču i dobijeno ulje je triturisano sa dietiletrom da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je ispirana 4 puta sa acetonitrilom. Hromatografija je izvedena korišćenjem Biotage silika gel sistema sa 60% etilacetat/heksana. Rekuperacija sa kolone dala je u malom prinosu belu čvrstu supstancu (109 mg, 5%).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.67 (app q, J=7.85 Hz, 1H), 7.24-7.06 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.22 (s, 2H); LC/MS, tr=2.71 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 432 (M+H). ES HRMS m/z 432.0413 (M+H izrač. za dgHuClFsNOs zahteva 432.0420).
Primer 317
3-bromo^1-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on
Korak 1: Pripremanje 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1 H)-on (870 mg, 2.28 mmol) je zagrevan do 100°C sa K2C03(630 mg, 4.56 mmol) u 5 ml morfolina 36 časova. Reakcija je dodata u 200 ml hladne vode i dobijena čvrsta supstanca je ispirana sa vodom i 50:50 dietiletrom/heksanima i sušena pod vakuumom da bi se dobila čvrsta supstanca bež boje (738 mg, 72%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.41 (app q, J=7.70 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.49 (d, J=10.47 Hz, 2H), 5.96 (d, J=2.41 Hz, 1H), 5.89 (d, J=1.75 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.83 (t, J=4.83 Hz, 4H), 3.19 (t, J=4.84 Hz, 4H), 1.99 (s, 3H); LC/MS, tr=3.09 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 449 (M+H). ES HRMS m/z 449.1485 (M+H izrač. za C23H20F4N2O3zahteva 449.1483). Korak 2: Pripremanje jedinjenja iz naslova 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on (iz koraka 1) (500 mg, 1.12 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi saN-bromosukcinimidom (236 mg, 1.33 mmol) u 5 ml CH2CI22 časa. Reakcija je uparavana na rotacionom uparivaču i dobijeno ulje je triturisano sa dietiletrom da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je ispirana 4 puta sa acetonitrilom i sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (171 mg, 29%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.58 (app q, J=7.74 Hz, 1H), 6.96 (app t, J=8.39 Hz, 1H), 6.86 (dt, J=9.46, 2.28 Hz, 1H), 6.50 (d, J=10.74 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.84 (t, J=4.84 Hz, 4H), 3.20 (t, J=4.83 Hz, 4H), 2.07 (s, 3H); LC/MS, tr=3.18 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 527 (M+H). ES HRMS m/z 527.0570 (M+H izrač. za C23H19BrF4N203zahteva 527.0588). Primer 318
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2(1 H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na suštinski isti način kao u Primeru 317, korišćenjem 1-metilpiperazina umesto morfolina.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.57 (app q, J=7.79Hz, 1H), 6.96 (dt, J=8.19, 1.88 Hz, 1H), 6.86 (app dt, J=9.44, 2.48 Hz, 1H), 6.52 (d, J=10.61 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.72 (br s, 4H), 3.51 (d, J=11.27Hz, 2H), 3.07 (br s, 2H), 2.85 (d, J=4.29 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H); LC/MS, tr=2.50minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 540 (M+H). ES HRMS m/z 540.0930 (M+H izrač. za C24H22BrF4N302zahteva 540.0904).
Primer 320
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on
4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on (1.3 g, 2.82 mmol) je mešan na refluksu saN-hlorosukcinimidom (451 mg, 3.38 mmol) i dihlorosirćetnom kiselinom (0.17 ml, 1.41 mmol) u 6 ml CH2CI2u toku noći. LC-MS je pokazala 33% od kompletne reakcije. Dodato je još /V-hlorosukcinimida (271 mg, 2.23 mmol) i smeša je refluksovana ut
oku noći. Reakcija je uparavana na rotacionom uparivaču i dobijeno ulje je triturisano sa etilacetatom da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je ispirana 4 puta sa etilacetatom i sa dietiletrom i sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (606 mg, 43%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.66 (br q, J=7.74 Hz, 1H), 7.33 (brt, J=9.00Hz, 1H), 7.16 (br t, J=7.65Hz, 1H), 6.96 (d, J=11.81Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.61 (br m, 4H), 3.25 (br m, 4H), 3.21 (br s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC/MS, tr=2.45 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 496 (M+H). ES HRMS m/z 496.1400 (M+H izrač. za C24H22CIF4N3O2zahteva 496.1409).
Primer 321
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[4-(dimetilamino)-2,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini isto kao u Primeru 317, korišćenjem dimetilamina umesto morfolina.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.59 (q, J=7.74Hz, 1H), 6.95 (dt, J=8.32, 1.61 Hz, 1H), 6.85 (app dt, J=9.54, 2.41 Hz, 1H), 6.27 (d, J=11.601 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC/MS, tr=3.35 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 485 (M+H). ES HRMS m/z 485.0447 (M+H izrač. za C2iHi7BrF4N202zahteva 485.0482).
Primer 322
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{2,6-difluoro-4-[(2-hidroksietil)(metil)am fenil}-6-metilpiridin-2(1 H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini isto kao u Primeru 317, korišćenjem 2-(metilamino)etanola umesto morfolina.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.58 (q, J=7.74Hz, 1H), 6.95 (dt, J=8.24, 1.66 Hz, 1H), 6.85 (app dt, J=9.49, 2.37 Hz, 1H), 6.35 (d, J=11.01 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.77 (t, J=5.77 Hz, 2H), 3.45 (t, J=5.78 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); LC/MS, tr=2.96 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 515 (M+H). ES HRMS m/z 515.0576 (M+H izrač. za C^HigBrF^SbOa zahteva 515.0588).
Primer 323
3-bromo-1-(3,5-dibromo-2,6-difluoro-4-hidroksifenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Korak 1: Pripremanje 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluoro-4-hidroksifenil)-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1 H)-on (korak 2 iz prethodnog teksta) (10.0 g, 26.2 mmol) je zagrevan do 45°C sa KOSiMe3(10.08 g, 78.6 mmol) u 50 ml tetrahidrofurana 4 dana. Reakcija je razblažena sa 30 ml etilacetata i ispirana sa 1 N HCI i vodom, sušena pomoću MgS04i uparavana da bi se dobila narandžasta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je mešana u vrelom 60% etilacetatu/heksanima i filtrirana da bi se dobila bela čvrsta supstanca, koja je sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (3.79 g, 38%). Nađeno je da filtrat sadrži smešu željenog proizvoda i orto supstituisanog regioizomera.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.42 (app q, J=7.70 Hz, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 6.34 (d, J=9.40 Hz, 2H), 6.05 (app s, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.01 (s, 3H); LC/MS, tr=2.80 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 380 (M+H). ES HRMS m/z 380.0926 (M+H izrač. za C^H^NOa zahteva 380.0904).
Korak 2: Pripremanje jedinjenja iz naslova
4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluoro-4-hidroksifenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on (iz koraka 1) (3.73 g, 8.14 mmol) je mešan kao suspenzija na sobnoj temperaturi sa /V-bromosukcinimidom (1.52 g, 8.55 mmol) u 30 ml CH2CI2u toku noći. LC-MS je pokazao 60% početnog materijala. Čvrsta supstanca je otfiltrirana, rastvorena u 30 ml CH2CI2//V,/V-dimetilformamidu i mešana sa novom količinom /V-bromosukcinimida (0.76 g, 4.28 mmol) u toku noći. LC-MS je pokazao tribromovani proizvod kao glavni proizvod. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa n-butanolom. Spojeni organski slojevi su uparavani na rotacionom uparivaču i dobijena čvrsta supstanca je ispirana sa dietiletrom i sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (873 mg, 17%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.67 (app q, J=7.80 Hz, 1H), 7.32 (dt, J=4.86, 2.11 Hz, 1H), 7.16 (dt, J=8.48, 1.84 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); LC/MS, tr=3.26 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 616 (M+H). ES HRMS m/z 615.8234 (M+H izrač. za C^HioB^NOszahteva 615.8200).
Primer 324
2-{4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorofenoksijacetamid Korak 1: Pripremanje 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluoro-4-hidroksifenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-on (iz prethodnog teksta) (7.5 g, 16.3 mmol) je zagrevan do 45°C sa KOSiMe3(10.08 g, 78.6 mmol) u 50 ml tetrahidrofurana 48 časova. Reakcija je razblažena sa 30 ml etilacetata i ispirana sa 1 N HCI i vodom, sušena pomoću MgS04i uparavana da bi se dobilo crno ulje. Ulje je rastvoreno u etilacetatu. Talog formiran posle stajanja, koji je filtriran, ispran je sa etilacetatom i sušen pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (2.80 g, 37%). Filtrat je pokazao prisustvo željenog proizvoda i orto supstituisanog regioizomera.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7.66 (q, J=7.92 Hz, 1H), 7.32 (dt, J=8.77, 2.19 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.67 (d, J=9.66 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 2.03 (s, 3H); LC/MS, tr=2.92 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 458 (M+H). ES HRMS m/z 457.9995 (M+H izrač. za Ci9H12BrF4N03zahteva 458.0009).
Korak 2: Pripremanje jedinjenja iz naslova
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluoro-4-hidroksifenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on (iz koraka 1) (500 mg, 1.09 mmol) je mešan brzo sa 2-
bromoacetamidom (196 mg, 1.43 mmol) i K2C03(282 mg, 2.05 mmol) u 5 mlN, N-dimetilformamida na sobnoj temperaturi 24 časa. Reakcija je brzo sipana u hladnu vodu i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, ispirana sa vodom, acetonitrilom i dietiletrom i sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (189 mg, 51%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-c/e) 5 7.66 (q, J=7.92 Hz, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.33 (dt, J=10.07, 2.15 Hz, 1H), 7.16 (dt, J=8.53, 1.88 Hz, 1H), 6.99 (d, J=9.54 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.03 (s, 3H); LC/MS, tr=2.70 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 515 (M+H). ES HRMS m/z 515.0245 (M+H izrač. za CziH^B^NzCm zahteva 515.0224).
Primer 325
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2,6-difluoro-4-(2-hidroksietioksi)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 324.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 7.66 (q, J=7.92 Hz, 1H), 7.33 (dt, J=10.04, 2.19 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.68, 1.84 Hz, 1H), 6.99 (d, J=9.67 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.92 (t, J=4.86 Hz, 1H), 4.07 (t, J=4.77Hz, 2H), 3.70 (t, J=4.83Hz, 2H), 2.03 (s, 3H); LC/MS, tr=2.81 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 502 (M+H). ES HRMS m/z 502.0291 (M+H izrač. za C2iH16BrF4N04zahteva 502.0272).
Primer 326
3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-4-{[4-fluoro-2-(hidroksimetil)benzil]oksi}-6-metilpiridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 1-(2,6-difluorofenil)-4-{[4-fluoro-2-(hidroksimetil)benzil]oksi}-6-metilpiridin-2(1H)-on
1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on (korak 1) (3.0 g, 12.65 mmol) je rastvoren u /V,A/-dimetilformamidu i hlađen do 0°C. Dodati su trifenilfosfin (3.98 g, 15.18 mmol) i dietilazodikarboksilat (2.39 ml, 15.18 mmol) i mešani su 10 minuta. Dodat je 1,2-bis(hidroksimetil)-4-fluorobenzen (2.57 g, 16.44 mmol) i smeša je mešana na 0°C 1 čas, zatim je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana je u toku noći. LC MS je pokazala samo jedan proizvod, a ne smešu regioizomera kao što je očekivano. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana 3 puta sa etilacetatom. Spojeni organski slojevi su sušeni pomoću MgSC>4 i uparavani. Sprovedena je Biotage hromatografija na koloni silika gela korišćenjem 60% etilacetat/heksanima kao eluent. Dobijen je željeni proizvod sa znatnom količinom nečistoća. Još jedna Biotage hromatografija na kolini siliak gela je izvedena korišćenjem 30% etilacetata/heksana da bi se dobio čisti proizvod. Dobijeno ulje je triturisano sa dietiletrom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (720 mg, 15%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.51-7.39 (m, 2H), 7.26 (dd, J=9.62, 2.51 Hz, 1H), 7.13-7.01 (m, 3H), 6.03 (d, J=2.42 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.41 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.81 (br s, 1H), 2.02 (s, 3H); LC/MS, tr=2.37 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 376
(M+H). ES HRMS m/z 376.1181 (M+H izrač. za C20H16F3NO3zahteva 376.1155). Identitet pozicionog izomera je određen iz hmbc, 2-D NMR eksperimenata korišćenjem kuplovanja H sa C 2- i 3- veze.
Korak 2: Pripremanje jedinjenja iz naslova
1-(2,6-difluorofenil)-4-{[4-fluoro-2-(hidroksimetil)benzil]oksi}-6-metilpiridin-2(1H)-on (iz koraka 1) (350 mg, 0.93 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi saN-bromosukcinimidom (199 mg, 1.12 mmol) u 1.5 ml CH2CI21.5 čas. Reakcija je uparavana na rotacionom uparivaču i dobijena čvrsta supstanca je ispirana 4 puta sa acetonitrilom i sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (197 mg, 47%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.53-7.43 (m, 2H), 7.25 (dd, J=9.46, 2.62 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.28 (br s, 1H), 2.10 (s, 3H); LC/MS, tr=2.38 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 454 (M+H). ES HRMS m/z 454.0247 (M+H izrač. za CzoH^B^NOszahteva 454.0260).
Primer 327
3-hloro-1-(2,6-difluorofenil)-4-{[4-fluoro-2-(hidroksimetii)benzil]oksi}-6-metilpiridin-2(1H)-on
1-(2,6-difluorofenil)-4-{[4-fluoro-2-(hidroksimetil)benzil]oksi}-6-metilpiridin-2(1H)-on (iz koraka 1 u prethodnom tekstu) (275 mg, 0.73 mmol) je mešan na refluksu sa A/-hlorosukcinimidom (117 mg, 0.88 mmol) i dihlorosirćetnom kiselinom (0.03 ml, 0.36 mmol) u 1.5 ml CH2CI2u toku noći. Reakcija je uparavana na rotacionom uparivaču i dobijena čvrsta supstanca je ispirana 4 puta sa etilacetatom i sa dietiletrom i sušen pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (65.5 mg, 22%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.52-7.43 (m, 2H), 7.26 (dd, J=9.38, 2.52 Hz,
1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.29 (br s, 1H), 2.11 (s, 3H); LC/MS, tr=2.32 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 410 (M+H). ES HRMS m/z 410.0755 (M+H izrač. za C20H15CIF3NO3zahteva 410.0765).
Primer 328
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-2-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamid Korak 1: Pripremanje metil 3-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-2-metilbenzoata
4-Hidroksi-6-metil-2-piron (72.6 g, 576 mmol) i metil-3-amio-2-metilbenzoat (100 g, 605 mmol) su suspendovani u 75 ml 1,2-dihlorobenzena u posudu sa okruglim dnom od 500 ml sa tri grlića koja je povezana sa J-Kem sondom za kontrolu temperature, Dean-Stark sifonom i grejnim omotačem. Reakcija je zagrevana do 165°C 15 minuta, a istovremeno je sakupljena voda i nešto 1,2-dihlorobenzena u Dean-Stark sifon. Reakcija je ostavljena da se hladi do oko 80°C. Posuda je postavljena u ledeno kupatilo i dodato je oko 300 ml toluena i reakcija je mešana. Posle oko 30 minuta formirao se talog. Talog je filtriran i ispiran 3 puta sa toluenom, 3 puta sa vrelom vodom da bi se uklonio višak pirona i sušen je pod vakuumom da bi se dobila čvrsta supstanca žutomrke boje (44.6 g, 28% prinosa).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5 10.66 (br s, 1H), 7.80 (dd, J=7.72, 1.28 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=7.78, 1.34 Hz, 1H), 5.91 (dd, J=2.41, 0.69 Hz, 1H), 5.55 (d, J=2.42 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.06
(s, 3H), 1.73 (s, 3H); LC/MS, tr=1.85 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 274 (M+H). ES HRMS m/z 274.1078 (M+H izrač. za C15H15N04zahteva 274.1074).
Korak 2: Pripremanje metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzoata
Metil-3-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-2-metilbenzoat (iz koraka 1)
(42.0 g, 154 mmol) je mešan brzo na sobnoj temperaturi sa 2,4-difluorobenzilbromidom (19.7 ml, 154 mmol) i K2C03(31.8 g, 231 mmol) u 250 ml A/,A/-dimetilformamida. Posle mešanja u toku noći reakcija je sipana u 1 I hladne vode. Rastvor je ekstrahovan 3 puta sa etilacetatom i organski slojevi su sušeni pomoću MgS04i uparavani. Proizvod je preveden u sledeći korak u obliku sirovog ulja (60.4 g, 85%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.96 (dd, J=7.85, 1.28 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.94-6.84 (m, 2H), 5.98 (d, J=2.68 Hz, 1H), 5.92 (dd, J=2.69, 0.81 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.81 (s, 3H); LC/MS, tr=2.96 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 400 (M+H). ES HRMS m/z 400.1341 (M+H izrač. za C22Hi9F2N04zahteva 400.1355).
Korak 3: Pripremanje 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-2-metilbenzojeve kiseline
Metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzoat (iz koraka 2) (60.0 g, 150 mmol) je mešan sa 2.5 N NaOH (120 ml, 300 mmol) u 375 ml tetrahidrofurana i 75 ml vode na sobnoj temeparturi u toku noći. Reakcija je acidifikovana sa 1 N HCI, dodato je 350 ml vode i rastvor je ekstrahovan 3 puta sa etilacetatom. Spojeni organski slojevi su sušeni pomoću MgS04, filtrirani i uparavani. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, ispirana sa etilacetatom i sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (33.8 g, 58%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.98 (dd, J=7.92, 1.20 Hz, 1H), 7.43 (app q, J=7.70 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.72 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=7.81, 1.21 Hz, 1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.17 (d, J=2.56 Hz, 1H), 6.00 (dd, J=2.55, 0.81 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.84 (s, 3H); LC/MS, tr=2.61 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 386 (M+H). ES HRMS m/z 386.1228 (M+H izrač. za C21H17F2NO4zahteva 386.1198).
Korak 4: Pripremanje 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-2-metilbenzojeve kiseline
3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzojeva
kiselina (iz koraka 3) (23.0 g, 59.7 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi saN-bromosukcinimidom (12.74 ml, 71.6 mmol) u 120 ml CH2CI22 časa. Reakcija je uparavana na rotacionom uparivaču i dobijena čvrsta supstanca je mešana u acetonitrilu 1 čas, ispirana 7 puta sa acetonitrilom i sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (19.14 g, 69%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 8 7.87 (dd, J=7.52, 1.61 Hz, 1H), 7.67 (app q, J=7.92 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.33 (dt, J=9.87, 2.54 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.50, 1.67 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.86 (s, 3H); LC/MS, tr=2.69 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 464 (M+H). ES HRMS m/z 464.0284 (M+H izrač. za C2iH16BrF2N04zahteva 464.0304).
Korak 5: Pripremanje jedinjenja iz naslova
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzojeva kiselina (iz koraka 4 u prethodnom tekstu) (500 mg, 1.08 mmol) je rastvorena u 5 ml CH2CI2. Dodat je 4-(2-aminometil)morfolin (170jul, 1.29 mmol), a zatim i redom EDCI (247 mg, 1.29 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (174 mg, 1.29 mmol) i trietilamin (301 jllI, 2.16 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija je ugašena sa NH4CI i ekstrahovana 3 puta sa etilacetatom. Kombinovani organski sloj je sušen pomoću MgS04i uparavan. Dobijeno ulje je triturisano sa dietiletrom/heksanom da bi se dobila čvrsta supstanca, koja je sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (472 mg, 76%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 7.64 (app q, J=7.79 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.65, 1.01 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.75 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7.65, 0.81 Hz, 1H), 7.01 (dt, J=8.26, 1.61 Hz, 1H), 6.91 (dt, J=9.42, 2.32 Hz, 1H), 6.49 (t, J=5.04 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.73 (t, J=4.53 Hz, 4H), 3.68-3.47 (m, 2H), 2.59 (t, J=5.94Hz, 2H), 2.51 (t, J=4.33Hz, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); LC/MS, tr=2.27 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 576 (M+H). ES HRMS m/z 576.1313 (M+H izrač za C27H28BrF2N304zahteva 576.1304).
Primeri 329-337
Sledeća jedinjenja su pripremljena u suštini na osnovu postupka koji je dat u Primeru 328:
NMR karakterizacija jedinjenja iz Primera 329-337
Primer 338
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(hidroksimetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzojeva kiselina (Korak 4 iz prethodnog teksta) (2.0 g, 4.31 mmol) je hlađena do 0°C u 10 ml tetrahidrofurana. Dodato je 19.5 ml 1 M BH3THF u tetrahidrofuranu i smeša je mešana u toku noći, omogućavajući da se temperatura podigne do sobne temperature. Reakcija je hlađena do 0°C i dodati su delići leda da bi se reakcija ugasila. Talog je ekstrahovan 3 puta sa smešom etilacetata/tetrahidrofurana. Spojeni organski slojevi su ispirani sa slanim rastvorom, sušeni pomoću MgS04, filtrirani i uparavani da bi se dobila bela čvrsta supstanca (1.73 g, 89%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5 7.67 (app q, J=7.92 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.52 Hz, 1H), 7.32 (dt, J=10.74, 2.42 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.72 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.46, 1.88 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.38 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.29 (d, J=9.40 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.81 (s, 3H); LC/MS, tr=2.64 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 450 (M+H). ES HRMS m/z 450.0480 (M+H izrač. za C2iH18BrF2N03zahteva 450.0511).
Primer 339
3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metoksietil)-2-metilbenzamid Korak 1: Pripremanje 3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-2-metilbenzojeve kiseline
3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzojeva
kiselina (Korak 3 iz prethodnog teksta) (10.0 g, 25.9 mmol) je refluksovana saN-hlorosukcinimidom (4.15 g, 31.1 mmol) i dihlorsirćetnom kiselinom (1.06 ml, 12.9 mmol) u 50 ml CH2CI2u toku noći. Reakcija je uparavana na rotacionom uparivaču i dobijena čvrsta supstanca je mešana u acetonitrilu 30 minuta, ispirana 4 puta sa acetonitrilom i sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (8.3 g, 78%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 7.93 (dd, J=7.15, 1.92 Hz, 1H), 7.72 (app q, J=7.92 Hz, 1H), 7.52-7.35 (m, 3H), 7.22 (dt, J=8.47, 2.01 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). LC/MS, tr=2.64 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 420 (M+H). ES HRMS m/z 420.0806 (M+H izrač. za C2iH16CIF2N04zahteva 420.0809).
Korak 2: Pripremanje jedinjenja iz naslova
3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzojeva kiselina (iz koraka 1 u prethodnom tekstu) (500 mg, 1.19 mmol) je rastvorena u 5 ml CH2CI2. Dodat je 2-metoksietilamin (129 ^l, 1.49 mmol), a zatim po redu, EDCI (286 mg, 1.49 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (202 mg, 1.49 mmol) i
trietilamin (332 u.1, 2.38 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija je ugašena sa NH4CI i ekstrahovana 3 puta sa etilacetatom. Kombinovani organski sloj je sušen pomoću MgS04i uparavan. Dobijena čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (401 mg, 71%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.56 (app q, J=7.74 Hz, 1H), 7.47 (d, J=6.98 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.72 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.25 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=8.23, 1.66 Hz, 1H), 6.87 (dt, J=9.51, 2.46 Hz, 1H), 6.35 (br s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H); LC/MS, tr=2.56 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 477 (M+H). ES HRMS m/z 477.1363 (M+H izrač. za C24H23CIF2N2O4zahteva 477.1387).
Primer 340
3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,2-dimetilbenzamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 337, gde je metilamin upotrebljen kao amin i proizvod je dobijen u 73% prinosu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8.37 (app d, J=4.64 Hz, 1H), 7.72 (app q, J=7.92 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.22 (dt, J=8.54, 1.61 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.79 (d, J=4.43 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.94 (s, 3H); LC/MS, tr=2.46 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 433 (M+H). ES HRMS m/z 433.1163 (M+H izrač. za C22H19CIF2N2O3zahteva 433.1125).
Primer 341
3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroksietil)-2-metilbenzamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 324, gde je etanolamin upotrebljen ko amin i proizvod je dobijen u 65% prinosu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.39 (t, J=5.51 Hz, 1H), 7.67 (app q, J=7.88Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.23 (d, J=7.25 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.39, 1.66 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.89 (s, 3H); LC/MS, tr=2.34 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 463 (M+H). ES HRMS m/z 463.1220 (M+H izrač. za C23H21CIF2N2O4zahteva 463.1231).
Primer 342
3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzamid
3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzojeva kiselina (Korak 1 iz prethodnog teksta) (500 mg, 1.19 mmol) je mešana sa 2-hloro-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazinom (251 mg, 1.43 mmol) iN-metilmorfolinom (392fil, 3.57 mmol) u 5 ml tetrahidrofurana na sobnoj temperaturi 2 časa. Dodato je 2.5 ml NH4OH i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2.5 časa. Reakcija je razblažena sa tetrahidrofuranom i etilacetatom i ekstrahovana. Spojeni organski slojevi su ispirani sa NaHC03, 1 N HCI i slanim rastvorom, sušeni pomoću MgS04, filtrirani i uparavani. Dobijena čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da
bi se dobila bela čvrsta supstanca (313 mg, 63%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) 8 7.87 (br s, 1H), 7.66 (q, J=7.83 Hz, 1H), 7.48-7.30 (m, 3H), 7.23 (d, J=7.52 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.65 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.88 (s, 3H); LC/MS, tr=2.44minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 419 (M+H). ES HRMS m/z 419.0963 (M+H izrač. za C21H17CIF2N2O3zahteva 419.0969).
Primer 343
4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzonitril Korak 1: Pripremanje 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin 1-oksida
2,4-difluorobenzilalkohol (100 g, 0.694 mol) i 4-nitropiridin N-oksid (98 g, 0.700 mol) su spojeni sa 250 g Cs2C03(1.1 ek.) u 2.5 I anhidrovanog dimetilformamida i zagrevani su do 80°C uz istovremeno mešanje. Zatim je izveden<19>F-NMR (sirova reakciona smeša sa spoljašnjom D20 razlikom) i završena posle 40 časova. Smeša je vrela filtrirana; proizvod je rekristalizovan hlađenjem. Filtracijom je sakupljeno 90.21 g (55%o) belih pločica koje su isprane sa dietiletrom. Ishodna tečnost je razblažena sa 2.5 I dietiletra i čuvana u frižideru u toku noći, dajući drugi prinos od 68.76 g (41%, ukupni prinos 96%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 8 8.06 (m, 2H), 7.61 (kvartet, J=8.45 Hz, 1H), 7.30 (t, J=10.37 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.45 Hz, 1H), 7.09 (d, J=5.06 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 8 -109.43 (kvintet, J=7.78Hz, 1F), -113.82 (kvartet, J=9.55 Hz, 1F). LC/MS, tr=3.90 minuta (0 do 95%
acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 238 (M+H).
Korak 2: Pripremanje 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-piridin-2(1H)-ona (7)
4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin 1-oksid (iz Koraka 1) (30.0 g, 0.127 mol), anhidrovani kalijumacetat (25 g, 0.25 mol), anhidrid sirćetne kiseline (25 g, 0.25 mol) i 10 ml sirćetne kiseline su spojeni u posudu sa okruglim dnom od 250 ml uz površinsko mešanje i zagrevani su do 130°C 4 časa. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, čvrsti materijal je rastvoren u 95 ml acetonitrila:5 ml vode, filtrirani kroz drveni ugalj i sipani u 600 ml leda uz istovremeno mešanje. Smeša je ostavljena da stoji u toku noći na sobnoj temperaturi, zatim je 9.62 g (30%) proizvoda sakupljeno filtracijom kao svetlija braon čvrsta supstanca (pogodna za sledeći korak bez prečišćavanja).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11.10 (s, 1H), 7.59 (kvartet, J=9.91Hz, 1H), 7.29 (t, J=10.36Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.48 Hz, 1H), 5.83 (m, 2H), 5.02 (s, 2H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 8 -109.57 (kvintet, J=7.66 Hz, 1F), -113.88 (kvartet, J=8.93 Hz, 1F). LC/MS, tr=4.29 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 238 (M+H).
Korak 3: Pripremanje 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-ona
4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-piridin-2(1H)-on (iz koraka 2) (8.60 g, 36.3 mmol) je mešan u 150 ml dimetilformamida i tretiran sa N-hlorosukcinimidom (5.4 g, 39.9 mmol). Posle 15 časova, talog je sakupljen filtracijom (5.11 g, 52%) čime se dobija
sjajna bela čvrsta supstanca. Ishodna tečnost je razblažena do 500 ml sa dietiletrom, dajući 2.47 g (25%) u drugom prinosu. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 8 11.87 (s, 1H), 7.60 (kvartet, J=6.34Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.58 Hz, 1H), 7.31 (dt, J=10.08, 2.21 Hz, 1H), 7.14 (dt, J=8.65, 1.79 Hz, 1H), 6.44 (d, J=7.49 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 -109.58 (kvintet, J=7.75 Hz, 1F), -113.68 (kvartet, J=8.68 Hz, 1F). LC/MS, tr=4.47 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES MS m/z 272, 274 3:1 (M+H).
Korak 4: Pripremanje jedinjenja iz naslova
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on (iz koraka 3) (3.25 g, 11.9 mmol) je spojen sa CS2CO3(3.93 g, 12.1 mmol) u 50 ml dimetilformamida i zagrevan do 70°C, mešan pod azotom. Dodat je 3,4,5-trifluorobenzonitril (1.83 g, 11.9 mmol). Posle 4 časa, smeša je filtrirana, koncentrovana pod vakuumom, ispirana tri puta sa vrelim cikloheksanom, rastvorena u tetrahidrofuranu, tretirana sa MgS04i drvenim ugljem i filtrirana. Rastvor je uparavan ostavljajući finu belu čvrstu supstancu (3.99 g, 82%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-Og) 8 8.12 (d, J=7.59 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.65 (kvartet, J=6.77 Hz, 1H), 7.34 (dt, J=9.81, 2.71 Hz, 1H), 7.16 (dt, J=8.59, 2.50 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.01 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 8 -109.17 (kvintet, J=8.97 Hz, 1F), -113.51 (kvartet, J=9.53 Hz, 1F), -116.32 (d, J=7.69 Hz, 2F). LC/MS, tr=5.51 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 409 (M+H). ES HRMS m/z 409.0351 (M+H izrač. za C19H10CIF4N2O2zahteva 409.0361).
Primer 344
1-[4-(aminometil)-2,6-difluorofenil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on hidrohlorid Korak 1: Pripremanje ferc-butil 4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzilkarbamata
4-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzo
nitril (2.84 g, 6.95 mmol), di-f-butil-dikarbonat (3.18 g, 14.6 mmol) i nikl(ll)hlorid (0.90 g, 6.95 mmol) su spojeni sa 40 ml metanola i 40 ml tetrahidrofurana i hlađeni do 0°C mešanjem u ledenom kupatilu. Dodavan je natrijumborohidrid (1.33 g, 35.2 mmol) u malim delovima u toku 10 minuta da bi se kontrolisalo stvaranje pene i reakcija je mešana 1 čas. Potrebna je nova količina natrijumborohidrida (0.50 g, 13.2 mmol) da bi se završila reakcija sa LC. Kada se reakcija završila došlo je do promene boje od žute u crnu. Smeša je filtrirana kroz sloj drvenog uglja postavljen na anhidrovani MgS04i zatim je uparavan do sušenja. Višak di-f-butil-dikarbonata i sporednog proizvoda f-butanola je uklonjen ponavljajući zagrevanje sa vodom do 80°c pod vakuumom, čime se dobija proizvod u obliku finog belog praška (3.11 g, 87%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 7.89 (d, J=8.04 Hz, 1H), 7.65 (kvartet, J=6.73 Hz, 1H), 7.55 (t, J=6.73 Hz, 1H), 7.34 (dt, J=10.05, 2.51 Hz, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.77 (d, J=8.18Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.18 (d, J=5.68 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 -109.26 (kvintet, J=6.91 Hz, 1F), -113.53 (kvartet, J=7.73Hz, 1F), - 120.32 (d, J=8.91 Hz, 2F). LC/MS, tr=5.90 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 513 (M+H). ES HRMS m/z 513.1164 (M+H izrač. za C24H22CIF4N2O4zahteva 513.1199).
Korak 2: Pripremanje jedinjenja iz naslova
ferc-butil 4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzilkarbamat (iz koraka 3) (1.39 g, 2.71 mmol) je rastvoren u 20 ml tetrahidrofurana i tretiran sa 4 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline. Rastvor je uparavan i sušen pod vakuumom dok se nije dobila fina bela čvrsta supstanca (1.20 g, 99%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8.54 (m, 2H), 7.86 (d, J=7.57 Hz, 1H), 7.65 (kvartet, J=7.62 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.25 Hz, 2H), 7.34 (dt, J=10.50, 2.45 Hz, 1H), 7.16 (dt, J=8.38, 2.55 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.86 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 4.97-3.14 (v br s, 3H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 -109.21 (kvintet, J=7.77 Hz, 1F), -113.51 (kvartet, J=8.59 Hz, 1F), -119.56 (d, J=9.44 Hz, 2F). LC/MS, tr=4.33 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 413 (M+H). ES HRMS m/z 413.0712 (M+H izrač. za C19H14CIF4N202zahteva 413.0674).
Primer 345
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{2,6-difluoro-4-[(metilamino)metil]fenil}piridin-2(1H)-on hidrohlorid
Korak 1: Pripremanje ferc-butil 4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzil(metil)karbamata
terc-butil 4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzilkarbamat (iz Koraka 1) (252 mg, 0.491 mmol) i jodometan (75 mg, 0.528 mmol) su spojeni u 8 ml anhidrovanog dimetilformamida. Dodat je 60% natrijumhidrid u mineralnom ulju (30 mg, 0.75 mmol) i smeša je mešana pod azotom na sobnoj temperaturi 1 čas. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4CI (4 ml), a zatim i 20 ml vode i proizvod je ekstrahovan u etilacetat, ispiran sa slanim rastvorom, sušen pomoću MgS04, filtriran i uparavan da bi se dobio proizvod u obliku belog praška (208 mg, 80%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 7.87 (d, J=7.85 Hz, 1H), 7.64 (kvartet, J=6.66 Hz, 1H), 7.32 (dt, J=9.39, 3.29 Hz, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.77 (d, J=7.94 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.40 (br m, 9H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 -109.25 (kvintet, J=8.93 Hz, 1F), -113.53 (kvartet, J=9.73Hz, 1F), - 119.89 (d, J=9.35 Hz, 2F). LC/MS, tr=6.16 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta, zatim 95% acetonitril 2 minuta, na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 527 (M+H). ES HRMS m/z 527.1338 (M+H izrač. za C25H24CIF4N204zahteva 527.1355).
Korak 2: Pripremanje jedinjenja iz naslova
terc-butil 4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzil(metil)karbamat (iz koraka 1) (188 mg, 0.357 mmol) je podvrgnut uslovima iz Koraka 2, dajući finu belu čvrstu supstancu (165 mg, 100%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-c/e) 8 9.30 (br s, 2H), 7.89 (d, J=7.99 Hz, 1H), 7.65 (kvartet, J=7.64Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.66 Hz, 2H), 7.34 (dt, J=9.93, 2.57 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.49, 2.48 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.01 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 8 -109.20 (kvintet, J=7.56 Hz, 1F), -113.52 (kvartet, J=9.67 Hz, 1F), -119.21 (d, J=8.79 Hz, 2F). LC/MS, tr=4.30 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 427 (M+H). ES HRMS m/z 427.0816 (M+H izrač. za C20H16CIF4N2O2zahteva 427.0831).
Primer 346
3-hloro-1-(4-{[(ciklopropilmetil)amino]metil}-2,6-difluorofenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno po direktnoj analogiji sa , zamenom jodometana sa bromociklopropilmetanom i produženjem reakcionog vremena do 6 časova u koraku 1.
Korak 1:
1 ferc-butil 4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-3,5-difluorobenzil(ciklopropilmetil)karbamat
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.89 (d, J=7.91 Hz, 1H), 7.65 (kvartet, J=6.81 Hz, 1H), 7.33 (dt, J=9.90, 2.26 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.77 (d, J=7.90 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.10 (brs, 2H), 1.36 (m, 9H), 0.97 (br s, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.18 (m,2H).<19>FNMR(400 MHz, DMSO-đ6) 5 -109.25 (kvintet, J=7.77 Hz, 1F), -113.54 (kvartet, J=9.02 Hz, 1F), -120.24 (m, 2F). LC/MS, tr=5.99 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta, zatim 95% acetonitril 2 minuta, na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 567 (M+H). ES HRMS m/z 567.1653 (M+H izrač. za C28H28CIF4N2O4zahteva 567.1668).
Korak 2: Pripremanje jedinjenja iz naslova
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 9.51 (br s, 2H), 7.87 (d, J=7.96 Hz, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.33 (dt, J=9.93, 2.65 Hz, 1H), 7.16 (dt, J=8.36, 2.32 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.92 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.22 (br s, 2H), 2.82 (br s, 2H), 1.10 (m, 1H), 0.57 (m, 2H), 0.36 (m, 2H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 -109.25 (kvintet, J=7.69Hz, 1F), -113.54 (kvartet, J=9.35 Hz, 1F), -120.24 (m, 2F). LC/MS, tr=4.55 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 467 (M+H). ES HRMS m/z 467.1119 (M+H izrač. za C23H20CIF4N2O2zahteva 467.1144).
Primer 347
4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluoro-N,A/- dimetilbenzamid Korak 1: Pripremanje 4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzamid
4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzonitril (540 mg, 1.32 mmol) i kalijumtrimetilsilonat 90% (375 mg, 2.63 mmol) su spojeni u 8 ml anhidrovanog toluena i zagrevani do refluksa uz istovremeno mešanje. Posle 10 minuta, smeša je ostavljena da se hladi, a zatim je podeljena između zasićenog vodenog rastvora amonijumhlorida i etilacetata. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa etilacetatom, spojene organske materije su ispirane
sa slanim rastvorom, sušene pomoću MgS04i uparavane pod vakuumom. Sirovi proizvod je postavljen u tetrahidrofuran i filtriran kroz drveni ugalj postavljen na silika gel, rastvor je uparavan pod vakuumom da bi se dobio proizvod u obliku belog praška (468 mg, 83%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.22 (br s, 2H), 7.92 (d, J=7.84 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.45 Hz, 2H), 7.65 (kvartet, J=8.40 Hz, 1H), 7.34 (dt, J=10.09, 2.58 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.72, 2.30 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.91 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H).<19>FNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 -109.21 (kvintet, J=7.43 Hz, 1F), -113.52 (kvartet, J=9.62 Hz, 1F), -118.74 (d, J=8.88 Hz, 2F). LC/MS, tr=4.67 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta, zatim 95% acetonitril 2 minuta, na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 427 (M+H). ES HRMS m/z 427.0454 (M+H izrač. za C19H12CIF4N203zahteva 427.0467).
Korak 2: Pripremanje jedinjenja iz naslova
4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzamid (iz koraka 1) (243 mg, 0.357 mmol) je podvrgnut uslovima iz Koraka 1, sa tom razlikom da su korišćena dva ekvivalenta natrijumhidrida 60% u minerlnom ulju i jodometan umesto jednog ekvivalenta (46 mg, 0.69 mmol i 103 mg, 0.724 mmol, respektivno).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.92 (d, J=7.76 Hz, 1H), 7.66 (kvartet, J=7.33 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.59 Hz, 2H), 7.34 (dt, J=9.88, 2.63 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.35, 2.06 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.55 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 8 -109.22 (kvintet, J=8.10 Hz, 1F), - 113.53 (kvartet, J=9.18 Hz, 1F), -118.88 (d, J=7.77 Hz, 2F). LC/MS, tr=5.13 minuta (0 do 95%) acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 455 (M+H). ES HRMS m/z 455.0791 (M+H izrač. za C2iH16CIF4N203zahteva 455.0780).
Primer 348
4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-fluoro-5-metoksibenzonitril Korak 1: Pripremanje 4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-fluoro-5-hidroksibenzonitriIa
4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzonitril (522 mg, 1.28 mmol) i kalijumtrimetilsilonat 90% (655 mg, 4.60 mmol) su spojeni u 8 ml anhidrovanog tetrahidrofurana i mešani su pod azotom na sobnoj temperaturi 2 časa. Nataložena kalijumova so je sakupljena filtracijom, ispirana sa minimalnom količinom tetrahidrofurana i sušena pod vakuumom. Deo ove soli (275 mg, 0.618 mmol) je rastvoren u 5 ml vode, pH je podešen ispod 6 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, proizvod je sakupljen filtracijom, sipiran sa vodom, osušen pod slojem suvog azota i dodatno osušen pod vakuumom u toku noći (251 mg, 100%, 98% ukupno).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-of6) 5 11.46 (br s, 1H), 7.74 (d, J=7.81Hz, 1H), 7.67 (kvartet, J=6.76 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.76Hz, 1H), 7.364 (dt, J=10.18, 2.37 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.17 (brt, J=8.75 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.04 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 -109.26 (kvintet, J=8.50 Hz, 1F), -113.52 (kvartet, J=9.29 Hz, 1F), -118.06 (d, J=9.38 Hz, 1F). LC/MS, tr=5.13 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta, zatim 95% acetonitril 2 minuta, na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES
MS m/z 407 (M+H). ES HRMS m/z 407.0381 (M+H izrač. za C19H11CIF3N2O3zahteva 407.0405).
Korak 2: Pripremanje jedinjenja iz naslova
Kalijumova so 4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-3-fluoro-5-hidroksibenzonitrila (iz koraka 1) (273 mg, 0.614 mmol) je mešana u 5 ml anhidrovanog dimetilformamida pod azotom. Dodat je jodometan (93 mg, 0.66 mmol) i mešanje je nastavljeno 2 časa. Smeša je razblažena do 50 ml sa ledeno hladnom vodom i beli talog je sakupljen filtracijom. Talog je ispiran tri puta sa vodom, osušen pod slojem azota i dodatno sušen pod vakuumom u toku noći (242 mg, 87%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) 6 7.73 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.34 (dt, J=9.90, 2.39 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.75, 2.47 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.97 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 -109.24 (kvintet, J=7.85 Hz, 1F), -113.54 (kvartet, J=9.83 Hz, 1F), -118.33 (d, J=7.77 Hz, 1F). LC/MS, tr=5.40 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 421 (M+H). ES HRMS m/z 421.0522 (M+H izrač. za C20H13CIF3N2O3zahteva 421.0561).
Primer 349
A/-{4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzil}urea
Korak 1: Pripremanje jedinjenja iz naslova
1-[4-(aminometil)-2,6-difluorofenil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on hidrohlorid (162 mg, 0.361 mmol) je rastvoren u 4 ml 50% vodenom rastvoru sirćetne kiseline i tretiran sa kalijumcijanatom (59 mg, 0.72 mmol). Smeša je
mešana 2 časa, zatim je smeša razblažena do 50 ml sa hladnom vodom i sirovi proizvod, zagađen sa acetamidom, je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem prvo sa 20% etanola u heksanu, zatim sa 40% etanolom u heksanu. 50% frakcije su sakupljane sa TLC i uparavane, čime se dobija proizvod u obliku finog belog praška (65 mg, 40%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7.87 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.64 (kvartet, J=6.53 Hz, 1H), 7.33 (dt, J=9.47, 1.99 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.76 (d, J=7.97 Hz, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.65 (br s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.22 (m, 2H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5 -109.22 (kvintet, J=7.86 Hz, 1F), -113.51 (kvartet, J=9.40Hz, 1F), -120.65 (d, J=8.75 Hz, 2F). LC/MS, tr=4.85 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05%o trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta, na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 456 (M+H).
Primer 350
2-({4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzil}amino)-1,1 -dimetil-2-oksoetilacetat
Korak 1: Pripremanje jedinjenja iz naslova
1-[4-(aminometil)-2,6-difluorofenil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on hidrohlorid (225 mg, 0.501 mmol) je rastvoren u rastvoru 10 ml tetrahidrofurana i trietilamina (111 mg, 1.10 mmol). Dodat je 2-acetoksi-2-metil-propionilhlorid (85 mg, 0.516 mmol) i smeša je mešana 30 minuta pre podele između vodenog rastvora amonijumhlorida i etilacetat. Slojevi su se razdvojili i vodena faza je ekstrahovana dva puta sa etilacetatom. Spojene organske materije su ispirane sa vodom i slanim rastvorom, zatim su sušene pomoću MgSC-4, filtrirane i uparavane pod vakuumom, čime se dobija proizvod u obliku finog belog praška (254 mg, 94%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.47 (t, J=6.16 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.71 Hz, 1H),
7.65 (kvartet, J=7.24 Hz, 1H), 7.34 (dt, J=10.04, 2.49 Hz, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.77 (d, J=7.78 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.32 (d, J=5.93 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.48 (s, 6H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 -109.26 (kvintet, J=9.00 Hz, 1F), -113.52 (kvartet, J=9.52 Hz, 1F), -120.62 (d, J=9.09 Hz, 2F). LC/MS, tr=5.43 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta, na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 541 (M+H). ES HRMS m/z 541.1128 (M+H izrač. za C25H22CIF4N2O5zahteva 541.1148).
Primer 351
A/-{4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzil}acetamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prateći postupak iz Primera 350, supstitucijom acetilhlorida (24 mg, 0.30 mmol) za 2-acetoksi-2-metil-propionilhlorid.
(128 mg, 96%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 8.48 (br s, 1H), 7.87 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.64 (kvartet, J=8.01 Hz, 1H), 7.33 (dt, J=9.87, 2.25 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.76 (d, J=8.25 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 1.88 (s, 3H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 -109.22 (kvintet, J=8.04 Hz, 1F), -113.52 (kvartet, J=9.91Hz, 1F), - 120.43 (d, J=8.77 Hz, 2F). LC/MS, tr=5.04 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta, na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 555 (M+H). ES HRMS m/z 455.0824 (M+H izrač. za C21H16CIF4N203zahteva 455.0780).
Primer 352
A/-{4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzil}-2-metoksiacetamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prateći postupak iz Primera 350, supstitucijom 2-metoksi-acetilhlorida (45 mg, 0.415 mmol) za 2-acetoksi-2-metil-propionilhlorid. (124 mg, 78%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8.56 (t, J=6.77 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.85 Hz, 1H), 7.67 (kvartet, J=7.67 Hz, 1H), 7.36 (dt, J=10.03, 2.36 Hz, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.79 (d, J=8.07 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.37 (d, J=6.28 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.35 (s, 3H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5 -109.23 (kvintet, J=8.29 Hz, 1F), -113.50 (kvartet, J=9.36 Hz, 1F), -120.43 (d, J=9.07 Hz, 2F). LC/MS, tr=5.13minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta, na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 485 (M+H). ES HRMS m/z 485.0856 (M+H izrač. za C22H18CIF4N2O4zahteva 485.0886).
Primer 353
A/-{4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzil}-2-furamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prateći postupak iz Primera 350, supstitucijom furoilhlorida (62 mg, 0.48 mmol) za 2-acetoksi-2-metil-propionilhlorid. Prinos: 142 mg, 85%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.07 (t, J=6.14 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.88Hz, 1H), 7.87 (dd, J=1.69, 0.80 Hz, 1H), 7.67 (td, J=8.46, 6.80 Hz, 1H), 7.35 (dt, J=10.00, 2.81 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.78 Hz, 2H), 7.18 (ddt, J=8.58, 2.30, 1.07 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=3.52, 0.77 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.07 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=3.16, 1.73 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.49 (d, J=6.13Hz, 2H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 -109.23 (kvintet, J=7.65Hz, 1F), -113.50 (kvartet, J=9.84 Hz, 1F), -120.29 (d, J=9.41 Hz, 2F). LC/MS, tr=5.32 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta, na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 507 (M+H). ES HRMS m/z 507.0716 (M+H izrač. za C24HK3CIF4N2O4zahteva 507.0729). Primer 354
/V-{4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzil}-1H-imidazol-4-karboksamid
Korak 1: Pripremanje jedinjenja iz naslova
1-[4-(aminometil)-2,6-difluorofenil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-onhidrohlorid (150 mg, 0.334 mmol) je rastvoren u rastvoru 4 ml tetrahidrofurana i trietilamina (35 mg, 0.35 mmol). 4-imidazolkarbksilna kiselina (62 mg, 0.56 mmol), 1-hidroksibenzotriazolhidrat (90 mg, 0.67 mmol), 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimidhidrohlorid (128 mg, 0.668 mmol) i trietilamin (100 mg, 0.989 mmol) su spojeni u 5 ml tetrahidrofurana i smeša je mešana pod azotom. Rastvor koji sadrži 1-[4-(aminometil)-2,6-difluorofenil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-onhidrohlorid je dodat u jednom delu, zatim je izvršeno ispiranje sa 2 ml tetrahidrofurana. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u toku noći, zatim je reakcija sipana u 90 ml ledene vode i proizvod je akupljen filtracijom i sušen pod vakuumom (254 mg, 94%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 12.55 (br s, 1H), 8.73 (t, J=6.57 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.87Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.35 (dt, J=10.04, 2.54 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.78 (d, J=8.04 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.47 (m, 2H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 8 -109.26 (kvintet,
J=7.87Hz, 1F), -113.52 (kvartet, J=9.30 Hz, 1F), -120.59 (d, J=9.21 Hz, 2F). LC/MS, tr=4.48 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta, na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 507 (M+H). ES HRMS m/z 507.0818 (M+H izrač. za C23H16CIF4N403zahteva 507.0842).
Primer 355
/\/-{4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzil}-5-oksoprolinamid
Korak 1: Pripremanje jedinjenja iz naslova
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prateći postupak iz Primera 354, supstitucijom 2-pirolidon-5-karboksilne kiseline za 4-imidazolkarboksilnu kiselinu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-of6) 5 8.67 (t, J=6.08 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.65 (qr, J=7.57 Hz, 1H), 7.34 (dt, J=9.32, 2.63 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.36 Hz, 2H), 7.17 (dt, J=8.51, 2.55 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.66 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.35 (d, J=5.74 Hz, 2H), 4.05 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 - 109.25 (kvintet, J=7.72 Hz, 1F), -113.52 (kvartet, J=8.94 Hz, 1F), -120.39 (d, J=9.11 Hz, 2F). LC/MS, tr=4.81 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta, na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 524 (M+H). ES HRMS m/z 524.0998 (M+H izrač. za C24H19CIF4N304zahteva 524.0995).
Primer 356
/V-{4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzil}-3-hidroksi-3-metilbutanamid
Korak 1: Pripremanje jedinjenja iz naslova
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prateći postupak iz Primera , supstitucijom 2-hidroksi-2-metilbuterne kiseline za 4-imidazolkarboksilnu kiselinu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-of6) 5 8.43 (t, J=6.04 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.01 Hz, 1H), 7.65 (qr, J=6.84Hz, 1H), 7.34 (dt, J=10.13, 2.55 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.74 Hz, 2H), 7.16 (dt, J=8.57, 2.45 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.89 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.75 (s, 0.5H (OH)), 4.35 (d, J=6.48, 2H), 2.28 (s, 2H), 1.47 (s, 0.5H (OH)), 1.16 (s, 6H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-đg) 5 -109.26 (kvintet, J=7.79 Hz, 1F), -113.53 (kvartet, J=9.23 Hz, 1F), -120.49 (d, J=9.39 Hz, 2F). LC/MS, tr=5.08 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta, na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 513 (M+H). ES HRMS m/z 513.1177 (M+H izrač. za C24H22CIF4N2O4zahteva 513.1199).
Primer 357
/V-{4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzil}-1-hidroksiciklopropankarboksamid
Korak 1: Pripremanje jedinjenja iz naslova
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prateći postupak iz Primera , supstitucijom 1-hidroksi-1-ciklopropankarboksilne kiseline za 4-imidazolkarboksilnu kiselinu. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8.70 (t, J=6.26Hz, 1H), 7.89 (d, J=6.31Hz, 1H), 7.65 (qr, J=6.83 Hz, 1H), 7.34 (t, J=10.58 Hz, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.77 (d, J=7.70 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.35 (d, J=5.66 Hz, 2H), 1.14 (s, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.84 (m,2H).<19>FNMR(400 MHz, DMSO-cfe) 5 -109.25 (kvintet, J=8.05 Hz, 1F), -113.53 (kvartet, J=8.27Hz, 1F), -120.59 (d, J=8.99 Hz, 2F). LC/MS, tr=5.01 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta, na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 497 (M+H). ES HRMS m/z 497.0873 (M+H izrač. za C23H18CIF4N2O4zahteva 497.0886).
Primer 358
W-{4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzil}-2-hidroksi-2-metilpropanamid
Korak 1: Pripremanje jedinjenja iz naslova
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prateći postupak iz Primera , supstitucijom 2-hidroksiizobuterne kiseline za 4-imidazolkarboksilnu kiselinu. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 8.48 (t, J=6.41 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.65 (qr, J=9.10Hz, 1H), 7.33 (dt, J=10.12, 2.41 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.77 (d, J=7.69Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.31 (d, J=6.50 Hz, 2H), 1.41 (s, 1H), 1.33 (s, 6H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-đg) 8 -109.25 (kvintet, J=7.49 Hz, 1F), -113.53 (kvartet, J=9.64Hz, 1F),
-120.59 (d, J=8.68 Hz, 2F). LC/MS, tr=5.05 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta, na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 499 (M+H). ES HRMS m/z 499.1020 (M+H izrač. za C23H20CIF4N2O4zahteva 499.1042). Primer 359 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzonitril Korak 1: Pripremanje 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-ona
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prateći postupak za 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on (Korak 3), supstitucijom /V-bromosukcinimida za N-hlorosukcinimid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11.85 (br s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.36 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.40 (d, J=7.71 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 -109.69 (kvintet, J=7.93 Hz, 1F), -113.63 (kvartet, J=9.55 Hz, 1F). LC/MS, tr=4.48 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta, na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 316 (M+H).
Korak 2: Pripremanje jedinjenja iz naslova
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prateći postupak za 4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-3,5-difluorobenzonitril (Korak 4), supstitucijom 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-ona (iz koraka 1) (1.92 g, 6.06 mmol) za 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on (iz koraka 3).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.13 (d, J=7.24 Hz, 2H), 7.95 (d, J=7.76 Hz, 1H), 7.66 (kvartet, J=8.71 Hz, 1H), 7.34 (dt, J=9.94, 2.53 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.64, 2.33 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.77 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 -109.28
(kvintet, J=7.98 Hz, 1F), -113.45 (kvartet, J=9.29 Hz, 1F), -116.30 (d, J=7.44 Hz, 2F). LC/MS, tr=5.48 minuta (0 do 95% acetonitril/voda, 0.05% trifluorosirćetne kiseline, u toku 6 minuta, na 1 ml/min sa detekcijom na 215 nm, na 50°C). ES MS m/z 453 (M+H). ES HRMS m/z 452.9836 (M+H izrač. za Ci9HioBrF4N202zahteva 452.9856).
Primer 360
3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-6-metil-4-(2-feniletil)piridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Smeša 4-hidroksi-6-metil-2-pirona (2.5 g, 0.02 mol) i 3-fluorobenzilamina (2.5 g, 0.02 mol) u n-butanolu (15.0 ml) je zagrevana do refluksa 16 časova pod atmosferom argona. Butanol je destilovan pod vakuumom, ostatak je triturisan sa EtOAc, hlađen i izfiltriran je talog. Talog je ispiran sa EtOAc i sušen da bi se dobilo 0.86 g jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog praška:<1>H NMR (CD3OD / 400 MHz) 8 7.31 (m, 1H), 7.0-6.85 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, J=9.6 Hz), 5.96 (d, 1H, J=2.0HZ), 5.80 (d, 1H, J=2.0 Hz), 5.30 (s, 2H) i 2.24 (s, 3H); ESMS m/z = 234 (MH+).
Korak 2: Pripremanje 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on
Smeša 1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.8 g, 0.0034 mol), NBS (0.64 g, 0.0036 mol) u dihlorometanu (15.0 ml) je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Posle 1.5 čas, reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (15.0 ml), hlađena i čvrsti materijal je izfiltriran. Ostatak je ispiran sa dihlorometanom i sušen pod vakuumom da bi se dobilo 0.93 g jedinjenja iz naslova u obliku belog praška.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.33 (m, 1H), 7.2-6.8 (m, 3H), 6.07 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.26 (s, 3H); ESHRMS m/z 312.0016 (M+H izrač. za Ci3Hi2N02BrF zahteva 312.0035).
Korak 3: Pripremanje 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-iltrifluorometansulfonata
U suspenziju 3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1 H)-ona (0.86 g, 0.0028 mol) u dihlorometanu (15.0 ml), koja je hlađena do -30°C, dodat je trietilamin (0.5 ml, 0.004 mol) i anhidrid trifluorometansulfo kiseline (0.7 ml, 0.0042 mol) i rastvor je mešan 1 čas. Dobijeni narandžasti rastvor je sipan u ledeno hladnu vodu (25 ml) i ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 25 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa vodom, sušeni (Na2S04) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na silika gelu korišćenjem 1:1 EtOAc/heksana v/v da bi se dobilo 1.0 g (85%) jedinjenja iz naslova kao svetio braon čvrste supstance:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 7.32 (m, 1H), 7.0-6.85 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 5.32 (s, 2H) i 2.34 (s, 3H); ESHRMS m/z 443.9492 (M+H izrač. za C14H11N04BrF4S zahteva 443.9528).
Korak 4: Pripremanje 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-6-metil-4-(feniletinil)piridin-2(1H)-ona
Rastvor 3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-iltrifluorometansulfonata (1.0 g, 0.0022 mol) i fenilacetilena (0.3 ml, 0.0029 mol) u DMF (5.0 ml) je degazirano korišćenjem vakuuma i pročišćeno sa argonom (3 ciklusa). Zatim je dodat diizopropiletilamin (0.5 ml), a onda i PdCI2(PPh3)2(0.36 g). Reakciona smeša je zagrevana na 65°C 1.5 čas pod atmosferom argona. Rastvarači su destilovani pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na silika gelu korišćenjem EtOAc/heksana (2:3, v/v) da bi se dobilo 0.65 g (70%) jedinjenja iz naslova u obliku braon obojene amorfne čvrste supstance:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.59 (m, 2H), 7.45-7.3 (m, 4H), 7.05-6.85 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 5.41 (s, 2H) i 2.31 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 -116.33 (m); ESHRMS m/z 396.0373 (M+H izrač. za C21Hi6NOBrF zahteva 396.0399).
Korak 5: Pripremanje 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-6-metil-4-(2-feniletil)piridin-2(1H)-ona
U rastvor 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-6-metil-4-(feniletinil)piridin-2(1 H)-ona (0.55 g, 0.0014 mol) u EtOAc (10.0 ml) i EtOH (10.0 ml) dodat je Pt02(0.05 g) i mešanje na atmosferi vodoničnog gasa na 15 psi 30 minuta. Katalizator je uklonjen filtracijom, filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na silika gelu korišćenjem 25% EtOAc u heksanu kao eluenta. Odgovarajuće frakcije su spojene (vidljive pod UV) i koncentrovane do sušenja.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 6 7.35 (m, 1H), 7.31-7.16 (m, 5H), 6.99 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.94 (m, 4H) i 2.24 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 - 115.01 (m); ESHRMS m/z 400.0695 (M+H izrač. za C2iH20NOBrF zahteva 400.0712).
Primer 361
3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-(1-feniletoksi)piridin-2(1H)-on
Smeša 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksipiridin-2(1H)-ona (0.2 g, 0.72 mmol), kalijumkarbonata (0.1 g, 0.72 mmol) i (l-bromoetil)benzola (0.19 g, 1 mmol) u DMF (3.0 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. DMF je destilovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na silika (EtOAc u heksanu 1:3 v/v) da bi se dobio bledo žuti sirup. Ovaj materijal je dodatno prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% gradijenta acetonitrila/vode (30 min), sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije su spojene, koncentrovane do male zapremine (20 ml), dodat je EtOAc (25 ml) i postepeno ispirane sa zasićenim rastvorom natrijumbikrabonata, vodom i sušene (Na2S04). EtOAc je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.15 g, 52%) u obliku amorfne supstance:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.56 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.4-7.2 (m, 5H), 7.0 (m, 3H), 6.28 (d, 1H, J=7.6Hz), 5.65 (m, 1H), 5.19 (d x d, 2H, J=14.8 Hz) i 1.64 (d, 3H, J=6.4 Hz), ESHRMS m/z 402.0492 (M+H izrač. za C20H18NO2Br zahteva 402.0499).
Primer 362
3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]piridin-2(1H)-on
Smeša 3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-iltrifluorometan sulfonata (1.0 g, 0.0023 mol) i 4-fluorostirena (0.33 ml, 0.0028 mol) u degaziranom DMF (10.0 ml) koji sadrži diizopropiletilamin (0.37 g, 0.0029 mol) je tretirana sa PdCl2(PPh3)2(0.32 g, 0.46 mmol) i zagrevana na 65°C pod atmosferom argona 16 časova. DMF je destilovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije (EtOAc/heksan 1:4 v/v) da bi se dobila žuta supstanca koja je dodatno prečišćena pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% gradijenta acetonitrila/vode (30 min), sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije su spojene, koncentrovane do male zapremine (20 ml), dodat je EtOAc (25 ml) i postepeno ispirane sa zasićenim rastvorom natrijumbikrabonata, vodom i sušene (Na2S04). EtOAc je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.06 g, 6%) u obliku žutog praška:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.68 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.2-7.0 (m, 5H), 6.82 (d, 1H, J=7.2 Hz) i 5.22 (s, 2H); 19F NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 -113.9 (m) i -115 (m); ESHRMS m/z 402.0305 (M+H izrač. za C2oHi5NOF2Br zahteva 402.0300).
Primer 363
4-(benziloksi)-3-bromo-1-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]piridin-2(1H)-on
Smeša 4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1H)-ona (0.2 g, 0.00076 mol), 5-bromometil-2-fluoropiridina (0.25 g, 0.0013 mol) i kalijumkarbonata (0.15 g, 0.0011 mol) u DMF (3.0 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova pod atmosferom argona. DMF je destilovan pod vakuumom i ostatak je podeljen izmeću vode (15 ml) i EtOAc (25 ml). Organska faza je ispirana sa vodom, sušena (Na2S04) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.22 (m, 1H, 2.4 Hz), 7.92 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.03 (m, 1H), 6.49 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.29 (s, 2H) i 5.20 (s, 2H);<19>F NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 -72.30 (d, J=6.0Hz) i -115 (m); ESHRMS m/z 389.0295 (M+H izrač. za Ci8H15N202FBr zahteva 389.0309).
Primer 364
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 1-(2,6-dimetilfenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
Smeša 4-hidroksi-6-metil-2-pirona (2.5 g, 0.02 mol), 2,6-dimetilanilina (2.4 g, 0.02 mol) i p-toluensulfokiseline (0.2 g) je zagrevana na 140°C 3 časa pod atmosferom azota. Reakciona smeša je hlađena, triturisana sa acetonitrilom, čvrsti materijal je hlađen i filtratiran.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.22 (m, 3H), 6.12 (d, 1H, J=1.6 Hz), 5.83 (d, 1H, J=1.8 Hz), 2.00 (s, 6H) i 1.82 (s, 3H); ESMS m/z 229
(M+H).
Korak 2: Pripremanje 3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Smeša 1-(2,6-dimetilfenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.4 g, 0.00175 mol) i NBS (0.35 g, 0.0019 mol) u dihlorometanu (10.0 ml) je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Posle 1 časa, čvrsti materijal je filtriran, ispran sa dihlorometanom da bi se dobilo 0.42 g (78%) jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog praška:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.22 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 1.99 (s, 6H) i 1.82 (s, 3H); ESMS m/z 308/310 (M+H).
Korak 3: Smeša 3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.15 g, 0.00049 mol), 2,4-difluorobenzilbromida (0.12 g, 0.00058 mol) i kalijumkarbonata (0.075 g, 0.00054 mol) u DMF (3.00 ml) je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona 2 časa. Zatim je zagrevana na 60°C 30 minuta i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.62 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 1.98 (s, 6H) i 1.92 (s, 3H); ESHRMS m/z 434.0574 (M+H izrač. za C2iHi9N02F2Br zahteva 434.0562).
Primer 365
3-bromo-1 -(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 364.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.58 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.98 (m, 6H) i 1.91 (s, 3H); ESHRMS m/z 416.0670 (M+H izrač. za C2iH2oN02FBr zahteva 416.0656).
Primer 366
3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metil-4-[(2,4,6-trifluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 364.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.19 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 1.95 (s, 6H) i 1.90 (s, 3H); ESHRMS m/z 452.0471 (M+H izrač. za C2iH18N02F3Br zahteva 452.0468).
Primer 367
3-bromo-4-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 364.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) S 7.46 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 1.99 (s, 6H) i 1.94 (s, 3H); ESHRMS m/z 434.0589 (M+H izrač. za C2iHi9N02F2Br zahteva 434.0562).
Primer 368
3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 1-(2,6-dihlorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u koraku 1 Primera 364. Prinos: 28%,<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 6 7.6 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 6.10 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H, J=2.4 Hz, 1.91 (s, 3H); ES-MS m/z = 270 (MH<+>); Korak 2: Pripremanje 3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u koraku 2 iz Primera 364. Prinos: 78%.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 6.2 (s, 1H) i 1.91 (s, 3H); ES MS m/z = 348 (MH<+>).
Korak 3: Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u koraku 3 Primera 364. Prinos: 44%.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.62 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.51 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.33 (s, 2H) i 2.00 (s, 3H);<19>FNMR (CD3OD, 400 MHz) 8 -166.21 (m); ESHRMS m/z 455.9541 (M+H izrač. za Ci9H14N02Cl2BrF zahteva 455.9564).
Primer 369
3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 368. Prinos: 64%.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.62 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.36 (s, 2H) i 2.02 (S, 3H);<19>F NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 -111.43 (m) i -115.89 (m); ESHRMS m/z 473.9450 (M+H izrač. za Ci9H13N02Cl2BrF2zahteva 473.9469).
Primer 370
3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 368. Prinos: 78%.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.62 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.52 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.77 (s, 1H) i 2.04 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 -117.04 (m); ESHRMS m/z 473.9468 (M+H izrač. za C19H13N02CI2BrF2zahteva 473.9469).
Primer 371
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-metoksi-6-metilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 4-hidroksi-1-(2-metoksi-6-metilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u koraku 1 Primera 368. Prinos: 21%,<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.31 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.05 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.78 (d, 1H, J=2.4 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.00 (s, 3H) i 1.83 (s, 3H); ES-MS m/z 246.1092 (M+H Ci4H16N03, zahteva 246.1123).
Korak 2: Pripremanje 3-bromo-4-hidroksi-1-(2-metoksi-6-metilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u koraku 2 iz Primera 368. Prinos: 58%.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.34 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.99 (s, 3H) i 1.83 (s, 3H); ES MS m/z = 324 (M+H).
Korak 3: Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 368. Prinos: 60%.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.63 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.01 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.99 (s, 3H) i 1.95 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD, 400 MHz) 6 -111.64 (m) i -116.03 (m); ESHRMS m/z 450.0532 (M+H izrač. za C2iH19N03CI2BrF2zahteva 450.0511).
Primer 372
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluoroben2il)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-dihlorbenzensulfonamid Korak 1: Pripremanje 3,5-dihloro-4-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)benzensulfonamida
Smeša 4-hidroksi-6-metilpirona (1.2 g, 0.0095 mol) i 2,6-dihlorosulfanilamida (2.4 g, 0.0099 mol) je zagrevana na 170°C pod argonom 20 minuta. Dobijena tamno obojena otopina je hlađena i sirovi materijal je prvo prečišćen pomoću Flash hromatografije (EtOAc) da bi se dobio delimično prečišćen materijal koji sadrži željeni proizvod. Ovaj materijal je dodatno prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% CH3CN/vode (30 min gradijent) sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z = 349) su spojene i sušene zamrzavanjem da bi se dobilo 0.19 g 3,5-dihloro-4-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)benzensulfonamida u obliku bledo žute čvrste supstance:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 6 8.06 (s, 2H), 6.13 (d, 1H, J=1.6 Hz), 5.78 (d, 1H, J=1.6 Hz) i 1.94 (s, 3H); ESHRMS m/z 348.9819 (M+H izrač. za C12H11N204SCI2 zahteva 348.9811).
Korak 2: Smeša 3,5-dihloro-4-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)benzensulfon amida (0.18 g, 0.0005 mol), N-bromosukcinimida (0.1 g, 0.00056 mol) u sirćetnoj kiselini (2.0 ml) je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona 1 čas. Sirćetna kiselina je uklonjena pod vakuumom, ostatak je rastvoren u DMF (2.0 ml) i dodat je 2,4-difluorobenzilbromid (0.128 g, 0.0006 mol), kalijumkarbonat (0.1 g, 0.0007 mol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Rastvarači su destilovani pod vakuumom, a ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije (EtOAc/hekan 1:3 v/v) da bi se dobilo 0.14 g delimično prečišćenog proizvoda. Delimično prečišćen proizvod je dalje prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% CH3CN/vode (30 min gradijent) sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z = 553) su spojene i sušene zamrzavanjem da bi se dobilo 0.045 g bledo žutog praška. On je podeljen između EtOAc (25 ml) i 5% natrijumbikarbonata. Organska faza je ispirana sa vodom, sušena (Na2S04) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ovaj materijal je sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.033 g) kao bela amorfna supstanca:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 7.99 (s, 2H), 7.59 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 1.97 (s, 3H) i 1.76 (br, 2H); ESHRMS m/z 552.7214 (M+H izrač. za Ci9H14BrCl2N204S zahteva 552.9197).
Primer 373
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Smeša 4-hidroksi-6-metil-2-piron (10.0 g, 0.079 mol) i 2,6-difluoroanilina (9.5 g, 0.073 mol) je zagrevana na 170°C pod atmosferom argona 20 minuta. Voda koje se formirala je uklonjena korišćenjem Dean-Stark aparata. Istopljena supstanca je ohlađena, tamna čvrsta supstanca je triturisana sa EtOAc i filtrirana je. Ovaj materijal je pažljivo ispran sa EtOAc da bi se dobio željeni proizvod 1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on 6.5 g (35%) kao svetio braon čvrsta supstanca:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.56 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.09 (m, 1H), 5.77 (d, 1H, J=2.4 Hz) i 1.99 (s, 3H); ESHRMS m/z 238.0679 (M+H izrač. za Ci2H10NO2F2zahteva 238.0674).
Korak 2: Pripremanje 3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je opisan u koraku 2, Primera 364. Prinos: 79%. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.58 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.19 (d, 1H, J=0.8 Hz), 1.99 (s, 3H); ESHRMS m/z 315.9811 (M+H izrač. za Ci2H9N02F2Br zahteva 315.9779).
Korak 3: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je opisan u koraku 3, Primera 364. Prinos: 63%.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.58 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.36 (s, 2H) i 2.10(s, 3H);<19>FNMR(CD3OD) 8 -111.50 (m), -115.96 (m) i -121.93 (m); ESHRMS m/z 442.0061 (M+H izrač. za C19H13N02F4Br zahteva 442.0060).
Primer 374
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpridin-2(1H)-on
Rastvor 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.3 g, 0.00068 mol) i N-jodosukcinimida (0.22 g, 0.00098 mol) u dihloroetanu, koji sadrži dihlorsirćetnu kiselinu (0.1 ml) je zagrevan do refluksa 6 časova pod atmosferom argona. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak je podeljen između dihlorometana (20 ml) i 5% natrijumsulfita (10 ml). Organska faza je ispirana sa vodom, sušena (Na2S04) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen Flash hromatografijom (25% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.125 g, 32%) u obliku bledo žutog praška:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 7.68 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.23 (s, 2H) i 2.38 (s, 3H);<19>F NMR (CDCI3) 5-109.15 (m), -112.95 (m) i -118.50 (m); ESHRMS m/z 567.9014 (M+H izrač. za Ci9H12N02F4Brl zahteva 567.9027).
Primer 375
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(dimetilamino)-4,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 3,5-difluoro-N~1~,N~1~-dimetilbenzen-1,2-diamina
U rastvor 2,4,6-trifluoronitrobenzena (2.58 g, 0.0145 mol) u THF (20.0 ml) dodat je rastvor N,N-dimetilamina u THF (8.5 ml 2 M rastvora) i rastvor je mešan 45 minuta na 0°C. Zatim je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta i koncentrovan do sušenja. Dobijeni materijal je rastvoren u EtOH (25 ml), dodat je Pd/C (10%, 0.6 g) i hidrogenisan na 50 psi 4 časa. Katalizator je uklonjen filtracijom i filtrat je koncentrovan do sušenja pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između natrij um bi karbonata (10%, 25 ml) i EtOAc (30 ml). Organska faza je ispirana sa vodom, sušena (Na2S04) i koncentrovana do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3 g, 50%) kao tamno obojena čvrsta supstanca:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 6.52 (m, 2H), 3.64 (br, 2H) i 2.65 (s, 6H); ESHRMS m/z 172.0772 (M+H izrač. za C8HioN2F2 zahteva 172.0810).
Korak 2: Pripremanje 1-[2-(dimetilamino)-4,6-difluorofenil]-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Homogena smeša 4-hidroksi-6-metil-2-pirona (1.3 g, 0.0103 mol) i 3,5-difluoro-N,N-dimetilbenzen-1,2-diamina (1.4 g, 0.008 mol) je zagrevana na 160°C pod argonom 15 minuta. Tamno obojena reakciona smeša je hlađena, triturisana sa EtOAc (15 ml) i filtrirana. Čvrsti materijal je ispiran sa vrelim EtOAc, a zatim i heksanom i sušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku svetio plave čvrste supstance (0.4 g, 14%). Analitički čist uzorak je pripremljen prečišćavanjem pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% CH3CN/vode (30 min gradijent) sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije su spoojene i osušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 6.61 (m, 2H), 6.08 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.78 (d, 1H), 2.69 (s, 6H) i 1.94 (s, 3H); ESHRMS m/z 281.1084 (M+H izrač. za C14H15N202F2zahteva 281.1096).
Korak 2: Pripremanje 3-bromo-1-[2-(dimetilamino)-4,6-difluorofenil]-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je opisan u koraku 2, Primera 364. Prinos: 71%.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 6.62 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 2.67 (s, 6H) i 1.94 (s, 3H); ESHRMS m/z 359.0188 (M+H izrač. za C14H14N202F2Br zahteva 359.0201).
Korak 3: Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupka koji je opisan u koraku 3, Primera 364. Prinos: 34%.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) S 7.62 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.36 (s, 2H) i 2.10 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD)5-111.50(m), -115.96 (m) i -121.93 (m); ESHRMS m/z 442.0061 (M+H izrač. za C19Hi3N02F4Br zahteva 442.0060).
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno mešanjem suspenzije proizvoda iz koraka 3, iz prethodnog teksta, (0.14 g) sa 4 N HCI u dioksanu (0.7 ml) na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeša je koncentrovana do sušenja.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 6 7.62 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.65 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 2.66 (s, 3H) i 2.05 (s, 3H); ESMS m/z = 485.
Primer 376
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{2,4-difluoro-6-[(2-hidroksietil)(metil)amino] fenil}-6-metilpiridin-2(1 H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 375, zamenom N,N-dimetil grupe sa N-metil-aminoetanolom.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 7.59 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.66 (ss, 6H) i 2.09 (s, 3H); ESHRMS m/z 515.0512 (M+H izrač. za C22H2oN203F4Br zahteva 515.0588).
Primer 377
2-({3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi} metil)-5-fluorobenzonitril
Korak 1
2-(bromometil)-5-fluorobenzonitril
Smeša 5-fluoro-2-metilbenzonitrila (2.0 g, 0.015 mol), NBS (3.2 g, 0.018 mol) i benzoilperoksida (0.25 g) u ugljentetrahloridu (25.0 ml) je zagrevana do refluksa 6 časova, pod atmosferom argona. Reakciona smeša je hlađena i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen Flash hromatografijom (5% EtOAc u hekanu) da bi se dobio 2-(bromometil)-5-fluorobenzonitril (1.9 g, 60%) u obliku bezbojne tečnosti:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 7.59 (m), 7.58 (m, 1H), 7.38 (m, 1H)i7.25 (m, 1H).
Korak 2: Smeša 3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1.0 g, 0.0032 mmol), kalijumkarbonata (0.65 g, 0.0047 mol) i 2-(bromometil)-5-fluorobenzonitrila (0.95 g, 0.0045 mol) u dimetilacetamidu (15.0 ml) je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Posle 1 časa, dimetilacetamid je destilovan pod vakuumom i ostatak je podeljen između dihlorometana (50 ml) i 55% limunske kiseline (15 ml). Organska faza je ispirana sa vodom, sušena (Na2S04) i koncentrovana do sušenja. Dobijeni materijal je triturisan sa EtOAc, filtriran, ispiran sa EtOAc i sušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.86 g, 60%) u obliku belog praška:<1>H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) 5 7.95 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.45 (s, 2H) i 2.03 (s, 3H);<19>F NMR (DMSO-đ6) 5-111.31 (m), -120.34 (m); ESHRMS m/z 449.0094 (M+H izrač. za C2oHi3N202F3Br zahteva 449.0107).
Primer 378
4-{[2-(aminometil)-4-flurobenzil]oksi}-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetat
U hladnu suspenziju 2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzonitrila (0.3 g, 0.00066 mol) u THF (3.0 ml) dodat je BH3.THF (1.0 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 15 minuta, reakciona smeša je zagrevana do refluksa 30 minuta pod atmosferom argona. Dobijeni bistar rastvor je hlađen, dodat je je MeOH (2.0 ml), rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% CH3CN/vode (30 min gradijent) sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z = 453 M+H) su spojene i osušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.16 g, 43%) u obliku njegove soli sa trifluorosirćetnom kiselinom:<1>H NMR (DMSO-Og, 400 MHz) 5 8.19 (br, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.37 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.21 (br, 2H) i 2.04 (s, 3H);<19>F NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) 6 -112.96 (m) i -120.41 (m); ESHRMS m/z 453.0387 (M+H izrač. za C2oHi7N203F3Br zahteva 453.0420).
Primer 379
N-[2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzil]urea
U suspenziju 4-{[2-(aminometil)-4-flurobenzil]oksi}-3-bromo-1 -(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetata (0.13 g, 0.00023 mol) u THF (3.0 ml) dodat je trietilamin (0.07 ml, 0.0005 mol), a zatim i trimetilsililizocijanat (0.066 ml). Reakciona smeša jemešana na sobnoj temperaturi 1 čas, a željeni proizvod je izolovan pomoću prečišćavanja sa HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% CH3CN/vode (30 min gradijent) sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z = 496 M+H) su spojene i osušene zamrzavanjem, a ostatak je podeljen između 5% natrijumbikarbonata (20 ml) i dihlorometana (20 ml). Organska faza je ispirana sa vodom, sušena (Na2S04) i koncentrovana do sušenja pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku belog amorfnog praška (0.065
g):<1>H NMR (DMSO-đ6, 400 MHz) 8 7.62 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (t, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.28 (d, 2H, J=6.0 Hz) i
2.02 (s, 3H);<19>F NMR (DMSO-cf6, 400 MHz) 5 -114.044 (m) i -120.31 (m); ESHRMS m/z 496.0460 (M+H izrač. za C2iH18N303F3Br zahteva 496.0478).
Primer 380
Metil 2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzilkarbamat
U rastvor 4-{[2-(aminometil)-4-flurobenzil]oksi}-3-bromo-1 -(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetata (0.12 g, 0.00021 mol) u dimetilacetamidu (2.0 ml) na 0°C, dodat je trietilamin (0.06 ml, 0.00043 mol), a zatim i metilhloroformijat (0.05 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta pod atmosferom argona. Dimetilacetamid je destilovan pod vakuumom i ostatak je podeljen između dihlorometana (10 ml) i 5% limunske kiseline (10 ml). Organska faza je ispirana sa vodom, sušena (Na2S04) i koncentrovana do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen Flash hromatografijom (60% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.09 g, 75%) u obliku belog amorfnog praška:<1>H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 7.68 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.115 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.31 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.53 (s, 3H) i 2.03 (s, 3H);<19>F NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) 5 -113.77 (m) i -120.33 (m); ESHRMS m/z 511.0508 (M+H izrač. za C22Hi9N204F3Br zahteva 511.0475).
Primer 381
N-[2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzil]-2-hidroksiacetamid
U suspenziju 4-{[2-(aminometil)-4-flurobenzil]oksi}-3-bromo-1 -(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetata (0.12 g, 0.00021 mol) u THF (2.0 ml) na 5°C, dodat je trietilamin (0.036 ml, 0.00035 mol), a zatim i acetoksiacetilhlorid (0.05 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, razblažena sa hladnom vodom (10 ml) i proizvodi su ekstrahovani sa dihlorometanom (2x10 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa vodom, sušeni (Na2S04) i koncentrovani do sušenja. Ostatak je rastvoren u etanolu (0.5 ml), dodat je 1 N NaOH (0.5 ml) i mešani su na sobnoj temperaturi 1 čas. Dobijeni rastvor je razblažen sa vodom (15 ml) i ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 10 ml). Spojeni dihlorometanski ekstrakti su ispirani sa vodom, sušeni (Na2S04) i koncentrovani do sušenja. Ostatak je prečišćen Flash hromatografijom (1% MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.032 g, 30%) u obliku belog amorfnog praška:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.56 (d, 2H, J=6.4 Hz), 4.08 (d, 2H, J=5.2 Hz), 2.79 (t, 1H) i 2.08 (s, 3H);<19>F NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 - 111.88 (m) i -118.62 (m); ESHRMS m/z 511.0482 (M+H izrač. za C22Hi9N204F3Br zahteva 511.0475).
Primer 382
etil 2-({[3-hloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzilkarbamat
U rastvor 4-{[2-(aminometil)-4-flurobenzil]oksi}-3-hloro-1 -(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetata (0.3 g, 0.00057 mol) u dimetilacetamidu (3.0 ml) dodat je N-metilmorfolin (0.064 ml, 0.00064 mol), a zatim i etilhloroformijat (0.06 ml). Reakciona smeša je mešana na -10°C 30 minuta. Rastvarači su destilovani pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% CH3CN/vode (30 min gradijent) sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z = 481 M+H) su spojene i osušene zamrzavanjem, a ostatak je podeljen između 5% natrijumbikarbonata (20 ml) i dihlorometana (20 ml). Organska faza je ispirana sa vodom, sušena (Na2S04) i koncentrovana do sušenja pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku belog amorfnog praška (0.15 g, 55%):<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.61 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.26 (~t, 2H, J=8.4Hz), 7.12 (dd, 1H), 7.05 (3d, 1H, J=2.4Hz), 6.74 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.05 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.12 (s, 3H) i 1.21 (t, 3H, J=7.2 Hz); ESHRMS m/z 481.1118 (M+H izrač. za C23H21N2O4F3CI zahteva 481.1136).
Primer 383
izobutil 2-({[3-hloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzilkarbamat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u primeru 382. Prinos: 57%;<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.61 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.24 (~t, 2H, J=8.0 Hz), 7.18 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.79 (d, 2H, J=6.8 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.85 (m, 1H) i 0.91 (d, 6H, J=6.4 Hz); ESHRMS m/z 509.1422 (M+H izrač. za C25H25N204F3CI zahteva 509.1449).
Primer 384
ciklopropilmetil 2-({[3-hloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzilkarbamat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u primeru 382. Prinos: 46%;<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.61 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.24 (~t, 2H, J=7.6 Hz), 7.18 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.83 (d, 2H, J=7.2 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.1 (br, 1H), 0.58 (~d, 2H) i 0.22 (~d, 2H); ESHRMS m/z 507.1316 (M+H izrač. za C25H23N2O4F3CI zahteva 507.1293).
Primer 385
1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetat
Korak 1
1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on
Smeša 4-hidroksi-6-metil-2-pirona (0.9 g, 0.007 mol) i 4-amino-5-aminomet.il-2-metilpirimidina (1.0 g, 0.007 mol) u vodi (10.0 ml) je zagrevana na 100°C 1 čas pod atmosferom argona. Reakciona smeša je hlađena i filtrirana do žutog taloga. Talog je postepeno ispiran sa hladnom vodom, etanolom i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.01 g, 51%) u obliku bledo žutog praška:<1>H NMR
(DMSO-đe, 400 MHz) 5 7.62 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.83 (d, 1H, J=2.0 Hz), 5.58 (d, 1H, J=2.0Hz), 4.92 (s, 2H), 2.24 (s, 3H) i 2.22 (s, 3H); ESHRMS m/z 325.0304 (M+H izrač. za C^H^N^Br zahteva 325.0295).
Korak 2
1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-bromo-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on
Smeša 1 -[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1 H)-ona (0.5 g, 0.002 mol) i NBS (0.4 g, 0.002 mol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (5.0 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas pod atmosferom argona. Sirćetna kiselina je uklonjena pod vakuumom, ostatak je triturisan sa EtOAc koji sadrži 10% EtOH i filtriran. Bledo žuti talog je ispiran sa EtOAc koji sadrži 10% EtOH i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.47 g, 725 mol) u obliku bledo žutog praška:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.62 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.42 (s, 3H) i 2.33 (s, 3H); ESHRMS m/z 247.1160 (M+H izrač. za C12H15N4O2zahteva 247.1190).
Korak 3: U suspenziju 1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-bromo-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1.0 g, 0.0031 mol) i kalijumkarbonata (0.0 g, 0.004 mol) u dimetilacetamidu (10.0 ml) dodat je 2,4-difluorobenzilbromid (0.62 ml, 0.0048 mol) i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. dimetilacetamid je destilovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% CHaCN/vode (30 min gradijent) sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z =566) su spojene i osušene zamrzavanjem da bi se dobilo 0.65 g (37%) jedinjenja iz naslova u obliku njegove soli sa trifluorosirćetnom kiselinom:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) § 7.65 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.51 (s, 3H) i 2.46 (s, 3H);<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 -111.39 (m) i -115.98 (m); ESHRMS m/z 451.0590 (M+H izrač. za C19H18N402BrF2zahteva 451.0576).
Primer 386
1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-onhidrohlorid
Jonoizmenjivačka (25 g) BioRad AG 2X8 smola (200-400 meš hloridni oblik) je ispirana sa 1 M HCI (150 ml) i ekvilibrisana za 2.5 časa. Ova smola je sipana u kolonu i dodat je rastvor iz Primera 385 (3.3 g, 5.8 mmol) u vodi/CH3CN (1:1). Kolona je postepeno eluirana u toku 1 časa, frakcije su sakupljene i osušene zamrzavanjem da bi se dobila željena HCI so (2.2 g, 72%) u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.60 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); ESHRMS m/z 451.0544/453.0577 (M+H izrač. za C19Hi7N402F2Br zahteva 451.0581/453.0563).
Primer 387
1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetat
Korak 1: Pripremanje 1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-hloro-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.62 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); ESHRMS m/z 281.0793 (M+H izrač. za C^H^N^CI zahteva 281.0800).
Korak 2: Pripremanje 1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenziI)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetata
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom za Primer 385, korak 2.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.59 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); ESHRMS m/z 407.1097 (M+H izrač. za C19HUN4O2CIF2 zahteva 407.1081).
Primer 388
1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-onhidrohlorid
Jonoizmenjivačka (12.5 g) BioRad AG 2X8 smola (200-400 meš hloridni oblik) je ispirana sa 1 M HCI (150 ml) i ekvilibrisana za 2.5 časa. Ova smola je sipana u kolonu i dodat je rastvor iz Primera 387 (1.2 g, 2.4 mmol) u vodi/CH3CN (1:1). Kolona je postepeno eluirana u toku 1 časa, frakcije su sakupljene i osušene zamrzavanjem da bi se dobila željena HCI so (1.03 g, 97%) u obliku bele čvrste supstance: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.60 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); ESHRMS m/z 407.1079 (M+H izrač. za C19H17N4O2CIF2zahteva 407.1081).
Primer 389
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(1H-indazol-5-ilmetil)-6-metilpiridin-
2(1 H)-ontrifluoroacetat
U smešu 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.55 g, 0.0017 mol) i 5-(bromometil)-1-tetrahidro-2H-piran-2-il-1H-indazola (0.5 g, 0.0017 mol) u THF (10.0 ml) dodat je NaH (0.045 g, 0.0019 mol) i smeša je zagrevana na 60°C 16 časova pod atmosferom argona. THF je destilovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je suspendovan u EtOAc, dodata je sirćena kiselina (0.5 ml) i proizvod je prečišćen pomoću Flash hromatografije (80% EtOAc u heksanu). Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobila amorfna supstanca (0.31 g). Ova amorfna supstanca je mešana sa trifluorosirćetnom kiselinom (0.5 ml) 30 minuta, rastvor je razblažen sa acetonitrilom (5 ml) i proizvod je izolovan pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% CH3CN/vode (30 min gradijent) sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z = 460) su spojene i osušene zamrzavanjem da bi se doblio 0.14 g (52%) jedinjenja iz naslova u obliku njegove trifluoroacetatne soli:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.97 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.03 (t, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.29 (s, 2H) i 2.40 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 6-111.69 (m), -116.09 (m); ESHRMS m/z 460.0432 (M+H izrač. za C2iH17N302BrF2zahteva 460.0467).
Primer 390
N~1~-(5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-2-metipirimidin-4-il)glicinamidtrifluoroacetat
U rastvor BOC-Gly-OH (0.19 g, 0.0011 mol) u DMF (2.0 ml) dodat je N-metilmorfolin (0.14 ml, 0.0011 mol), a zatim i izobutilhloroformijat (0.15 ml, 0.0011 mol) i smeša je mešana na -10°C 15 minuta. Zatim je dodat rastvor 1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetata (0/125 g, 0.00022 mol) u DMF (2.0 ml) koji sarži diizopropiletilamin (0.1 g, 0.006 ml) i dobijena smeša je mešana 16 časova, na sobnoj temperaturi. Rastvarači su destilovani pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% CH3CN/voda (30 min gradijent) sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z = 608/610) su spojene i osušene zamrzavanjem da bi se dobilo 0.025 g belog praška. Ovaj prašak je mešan sa trifluorosirćetnom kiselinom (0.5 ml) 1 čas i proizvod je izolovan pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% CH3CN/vode (30 min gradijent) sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z = 508/510) su spojene i osušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.02 g) u obliku belog praška:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.18 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.30 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 2.60 (s, 3H) i 2.47 (s, 3H); ESHRMS m/z 508.0797 (M+H izrač. za C21H21N503BrF2zahteva 508.0790).
Primer 391
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-{[2-(metiltio)pirimidin-4-il]metil}piridin-2(1 H)-on
Korak 1
4-(bromometil)-2-(metiltio)pirimidin
U rastvor 4-metil-2-metiltiopirimidina (12.6 g, 0.09 mol) u sirćetnoj kiselini (50.0 ml) dodat je brom (5.5 ml, 0.11 mol) i zagrevan na 80°C pod atmosferom argona 2 časa. Sirćetna kiselina je desitlovana pod vakumom, ostatak je triturisan sa dihlorometanom (100.0 ml) i sipan u zasićeni rastvor natrijumbikarbonata (200.0 ml). Dodata je nova količina dihlorometana (100.0 ml) i smeša je mešana 15 minuta. Organska faza je ispirana sa vodom (3 x 100 ml), sušena (Na2S04) i koncentrovana pod siženim pritiskom. Tamno obojeni ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije (EtOAc/heksan 1:4 v/v) da bi se dobio 4-(bromometil)-2-(metiltio)pirimidin (10.9 g, 55%) kao tamno obojena tečnost:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8.50 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.09 (d, 1H, J=4.8 Hz), 4.34 (s, 2H) i 2.56 (s, 3H); ESMS m/z 219 (M+H).
Korak 2: U smešu 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (5.0 g, 0.015 mol) i 4-(bromometil)-2-(metiltio)pirimidina (4.0 g, 0.018 mol) u THF (50.0 ml) dodat je NaH (0.4 g, 0.0017 mol) i smeša je mešana na 55°C pod argonom 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između 5% limunske kiseline (25 ml) i EtOAc (50 ml). Formiran je talog, talog je filtriran, ispiran sa vodom, EtOAc i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.2 g, 59%) u obliku svetio braon praška, 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.45 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.6 (m, 1H), 7.06 (d na m, 2H, J=5.2 Hz), 6.54 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); ESHRMS m/z 468.0173 (M+H izrač. za Ci9Hi7N302BrSF2zahteva 468.0187).
Primer 392
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-{[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metii}piridin-2(1 H)-on
Suspenzija 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-{[2-(metiltio)pirimidin-4-il]metil}piridin-2(1 H)-ona (0.28 g, 0.0006 mol) i magnezijummonoperoksinaftalatheksahidrata (90.6 g, 0.0012 mol) u acetonitrilu (8.0 ml) i vodi (2.0 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Dobijeni bistri rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između dihlorometana (30 ml) i vode (20 ml). Organska faza je ispirana sa vodom, sušena (Na2S04) i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.27 g, 90%) kao bledo žuta supstanca:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.91 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.63 (d na m, 2H, J=5.2 Hz), 7.03 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.28 (s, 3H) i 2.49 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 8 -111.58 (m), -115.98 (m); ESHRMS m/z 500.0113 (M+H izrač. za Ci9Hi7N304BrSF2zahteva 500.0086).
Primer 393
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirimidin-2-karbonitriltrifluoroacetat Smeša 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-{[2-(metilsulfonil)pirimidin -4-il]metil}piridin-2(1H)-ona (1.0 g, 0.002 mol) i NaCN (0.15 g, 0.0031 mol) u DMF (5.0 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa pod atmosferom argona. DMF je destilovan pod vakuumom, ostatak je triturisan sa acetonitrilom (10 ml) i vodom (10 ml) i izfiltriran je crveno obojeni talog. Talog je ispiran sa acetonitrilom i sušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.26 g). Isprani materijal i filtrat su spojeni i prečišćeni pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% acetonitrila/vode gradijenta (30 min) sa stopom protoka od 100 ml/min da bi se dobilo još 0.5 g jedinjenja iz naslova:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.83 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.62 (d na m, 2H, J=5.2 Hz), 7.00 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.33 (s, 2H) i 2.47 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD/4OO MHz) 8 -111.64 (m), -116.03 (m); ESHRMS m/z 447.0278 (M+H izrač. za Ci9H14N402BrF2zahteva 447.0263).
Primer 394
4-{[2-(aminometil)-4-fluorobenzil]oksi}-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetat U rastvor 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}pirimidin-2-karbonitriltrifluoroacetata (0.3 g, 0.00066 mol) u smeši rastvarača EtOAc (15.0 ml) i sirćetne kiseline (5.0 ml), dodat je Pd/C (10%, 0.18 g) i rastvor je mešan pod atmosferom vodonika na 15 psi 2 časa. Katalizator je uklonjen filtracijom. Filtrat je koncentrovan do sušenja i ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% acetonitrila/vode gradijenta (30 min) sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z = 451) su spojene i osušene zamrzavanjem da bi se dobilo (0.32 g, 645 mol) jedinjenja iz naslova u obliku njegove trifluoroacetatne soli:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8.78 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.28 (br, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.18 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.24 (s, 2H) i 2.46 (s, 3H);<19>F NMR (DMSO-cfeMOO MHz) 5 -109.59 (m), -113.67 (m); ESHRMS m/z 451.0530 (M+H izrač. za C19H18N402BrF2zahteva 451.0576).
Primer 395
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[(2-metoksipirimidin-4-il)metil]-6-metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetat
Rastvor 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirimidin-2-karbonitriltrifluoroacetata (0.13 g, 0.00023 mol) u MeOH (2.0 ml) je tretiran sa 1 N NaOH (0.5 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 3 časa, rastvor je zagrevan na 60°C još 3 časa i ostavljen u toku noći na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa acetonitrilom i prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% acetonitril/voda gradijenta (30 min) sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z = 452) su spojene i osušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.015 g) u obliku belog praška:<1>H NMR (CD3OD) 6 8.84 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.62 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.05 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.96 (s, 3H) i 2.49 (s, 3H); ESHRMS m/z 452.0440 (M+H izrač. za Ci9H17N303BrF2zahteva 452.0416).
Primer 396
metil 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirimidin-2-karboksilattrifrifluoroacetat
Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao sekundarni proizvod prilikom pripremanja 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[(2-metoksipirimidin-4-il)metil]-6-metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetata.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 6 8.46 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.62 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.93 (d, 1H, J=5.2 Hz), 6.55 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.85 (s, 3H) i 2.44 (s, 3H); ESHRMS m/z 480.0340 (M+H izrač. za C2oHi7N304BrF2zahteva 480.0365).
Primer 397
3-bromo-4-[(2,4-difluoroben2il)oksi]-1-[(2-hidroksipirimidin-4-il)metN 2( 1H )-ontrif I uoroacetat
Smeša 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirimidin-2-karbonitriltrifluoroacetata (0.2 g, 0.00035 mol) i kalijumfluorida na aluminijumoksidu (0.25 g) u t-butanolu (5.0 ml) je refluksovana 4 časa pod atmosferom argona. Reakciona smeša je hlađena, filtrirana i talog je ispran sa etanolom. Spojeni filtrat i isprani materijal su koncentrovani do sušenja i ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% acetonitril/voda gradijenta (30 min) sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z = 452) su spojene i osušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.05
g) u obliku belog praška:<1>H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) 5 7.85 (d, 1H, J=6.4 Hz), 7.64 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.22 (d, 1H, J=6.4 Hz), 5.28
(s, 2H), 5.12 (d, 2H) i 2.29 (s, 3H);<19>F NMR (DMSO-dg/400 MHz) 5 -109.69 (m) i - 113.67 (m); ESHRMS m/z 438.0228 (M+H izrač. za C^H^NaOaBrF? zahteva 438.0259).
Primer 398
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirimidin-2-karboksamidtrif I uoroacetat
Jedinjenje iz naslova je dobijeno pomoću postupka koji je opisan za Primer 397.<1>H NMR (DMSO-đ6, 400 MHz) 5 8.82 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.01 (br, 1H), 7.79 (br, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.30 (s, 2H) i 2.38 (s, 3H);<19>F NMR (DMSO-đe/400 MHz) 5 -109.64 (m) i -113.66 (m); ESHRMS m/z 465.0385 (M+H izrač. za Ci9Hi6N403BrF2zahteva 465.0368).
Primer 399
metil (4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil} pirimidin-2-il)metilkarbamat
U rastvor 4-{[2-(aminometil)-4-fluorobenzil]oksi}-3-bromo-1 -(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetata (0.13 g, 0.00023 mol) u dimetilacetamidu (1.0 ml) dodat je trietilamin (0.04 ml, 0.0003 mol), a zatim i metilhloroformijat (0.05 ml) i smeša je mešana na 0°C 30 minuta pod atmosferom argona. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (10 ml) i ekstrahovana sa EtOAC (2 x 20 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa vodom, sušeni (Na2S04) i koncentrovani do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije (5% MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.055 g, 37%) u obliku bledo žutog praška:<1>H NMR (DMSO-đ6, 400 MHz) 8 8.65 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.63 (1H), 7.5 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.28 (s, 4H), 5.26 (d, 2H, J=6.0 Hz) i 2.46 (s, 3H);<19>F NMR (DMSO-OV400 MHz) 8 -109.64 (m) i -113.71 (m); ESHRMS m/z 509.0621 (M+H izrač. za C2iH2oN404BrF2zahteva 509.0630).
Primer 400
3-bromo-4-[(2,4-dif!uorobenzil)oksi]-6-metil-1 -[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-on Korak 1
4-hidroksi-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-on
Smeša 4-hidroksi-6-metil-2-pirona (5.0 g, 0.04 mol) i 5-aminometil-2-metilpirazina (5.0 g, 0.041 mol) u vodi (25.0 ml) je zagrevana na 100°C 1 čas pod atmosferom argona. Reakciona smeša je hlađena i izfiltriran je žuti talog. Talog je ispiran sa etanolom i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.8 g, 63%) u obliku bledo žutog praška:<1>H NMR (DMSO-đ6, 400 MHz) 5 10.43 (br, 1H), 8.38 (d, 2H, J=5.2 Hz), 5.77 (d, 1H, J=2.0 Hz), 5.58 (d, 1H, J=2.0 Hz), 4.92 (s, 2H), 2.24 (s, 3H) i 2.22 (s, 3H); ESMS m/z 232 (M+H).
Korak 2
3-bromo-4-hidroksi-6-metil-1 -[(5-metiIpirazin-2-il)metil]piridin-2(1 H)-on
Jedinjenje iz naslova je dobijeno pomoću postupka koji je opisan u koraku 2 za Primer 385. Prinos: 64%. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.51 (s, 3H) i 2.44 (s, 3H). ESMS m/z 310 i 312 (M+H).
Korak 3: U smešu 3-bromo-4-hidroksi-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-ona (0.45 g, 0.0015 mol) i kalijumkarbonata (0.25 g, 0.0018 mol) u dimetilacetamidu (5.0 ml) dodat je 2,4-difluorobenzilbromid (0.25 ml, 0.0019 mol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 1 čas. Dimetilacetamid je destilovan pod vakuumom i ostatak je podeljen između CH2CI2(20 ml) i vode (20 ml). Organska faza je isprana sa vodom, sušena (Na2S04) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni materijal je prečišćen pomoću Flash hromatografije (sa eluentom EtOac/heksan 4:1 v/v). Odogovarajuće frakcije (m/z = 451/453) su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (0.25 g, 38%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.54 (s, 3H) i 2.50 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD/4OO MHz) 8 -117.70 (m) i -116.09 (m); ESHRMS m/z 436.0439 (M+H izrač. za C19H17N302BrF2zahteva 436.0467).
Primer 401
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(pirazin-2-ilmetil)piridin-2(1H)-on Korak 1
2-hlorometilpirazin
Smeša 2-metilpirazina (3.5 g, 0.037 mol), NCS (6.3 g, 0.047 mol) i benzoilperoksida (0.05 g) je zagrevana do refluksa 16 časova pod atmosferom argona. Zatim je filtrirana i filtrat je koncentrovan do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen Flash hromatografijom korišćenjem 30% EtOAc u heksanu da bi se dobio 2-hlorometilpirazin kao tamno obojena tečnost (1.7 g, 36.5 mol):<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 6 8.75 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.58 (m, 1H), 8.56 (m, 1H) i 4.75 (s, 2H); ESMS m/z= 129 (M+H).
Korak 2: 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on (1.8 g, 0.0055 mol) i 2-hloropirazin (0.8 g, 0.00625 mol) su suspendovani u THF (25 ml), zatim su dodati NaH (0.15 g, 0.0062 mol) i Kl (0.1 g) i smeša je zagrevana na 65°C pod atmosferom argona 16 časova. Reakciona smeša je hlađena, dodata je sirćetna kiselina (0.5 ml) i smeša je koncentrovana do sušenja pod sniženim pritiskom. Ostatak je mešan sa smešom vode (50 ml) i EtOAc (25 ml) i izfiltriran je talog. Talog je ispiran sa vodom i acetonitrilom i sušen pod vakuumom da bi se dobilo 1.7 g svetio braon praška.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.65 (d, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.61 (~q, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.23 (s, 2H) i 2.53 (s, 3H);19FNMR (CD3OD/4OO MHz) 5 -111.72 (m) i -116.07 (m); ESHRMS m/z 422.0283 (M+H izrač. za C18H15N302BrF2zahteva 422.0310).
Primer 402
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[5-(hidroksimetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1 H)-on
Korak 1
etil 5-metilpirazin-2-karboksilat
Rastvor 5-metilpirazin-2-karboksilne kiseline (15.0 g, 0.109 mol) u etanolu (70.0 ml) koji sadrži (1.5 g, 0.0079 mol) je zagrevan do refluksa 4 časa pod atmosferom argona. Tamno obojeni rastvor je hlađen, dodat je natrijumbikarbonat (1.0 g) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između vode (50 ml) i EtOAc (100 ml). Organski sloj je ispiran sa vodom (2 x 25 ml), sušen (Na2S04) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 5-metilpirazin-2-karboksilat (12.05 g, 67%) kao narandžasto obojena tečnost:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 9.1 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.62 (d, 1H, J=1.2 Hz), 4.45 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.63 (s, 3H) i 1.41 (t, 3H, J=7.2 Hz); ESMS m/z 167 (M+H).
Korak 2
Etil 5-(bromometil)pirazin-2-karboksilat
Rastvor etil 5-metilpirazin-2-karboksilata (12.0 g, 0.072 mol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (60 ml) koji sadrži brom (4.0 ml) je zagrevan na 80°C pod anhidrovanim uslovima 45 minuta. Posle uklanjanja sirćetne kiseline pod vakumom, ostatak je podeljen između natrijumbikarbonata (100 ml) i EtOAc (3 x 30 ml). Spojeni EtOAc ekstrakti su ispirani sa vodom (2 x 25 ml), sušeni (Na2S04) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijena tečnost je prečišćena pomoću Flash hromatografije (20% EtOAc u heksanu) da bi se dobio etil 5-(bromometil)pirazin-2-karboksilat (7.7 g, 44%) kao narandžasto obojena tečnost:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 9.18 (d, 1H, J=1.2Hz), 8.85 (d, 1H, J=1.2 Hz), 4.71 (d, 2H), 4.47 (q, 2H, J=7.2 Hz) i 1.42 (t, 3H, J=7.2 Hz); ESHRMS m/z 244.9942 (M+H izrač. za C8Hi0N2O2Br zahteva 244.9920).
Korak 3
Etil 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-karboksilat
U smešu 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (6.0 g, 0.018 mol) i etil 5-(bromometil)pirazin-2-karboksilat (4.9 g, 0.02 mol) u THF (50.0 ml) dodat je NaH (0.5 g) i zagrevana na 55°C pod atmosferom argona 3 časa. Reakciona smeša je hlađena, dodata je sirćetna kiselina (1.2 ml) i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa vodom i izfiltrirana je čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je ispirana sa vodom, a zatim sa etanolom i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.0 g, 78%) kao svetio braon prašak:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 9.10 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.77 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.43 (q, 2H, J=6.8 Hz), 2.52 (s, 3H) i 1.39 (t, 3H, J=6.8 Hz);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 5 -111.64 (m) i - 116.04 (m); ESHRMS m/z 494.0482 (M+H izrač. za C2iH19N304BrF2zahteva 494.0522).
Korak 4: U suspenziju etil 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-karboksilata (2.0 g, 0.004 mol) u t-butanolu (15.0 ml) i THF (5.0 ml) dodat je NaBH4(0.18 g, 0.0047 mol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova pod atmosferom argona. Smeša je hlađena, dodat je MeOH (5.0 ml) i sirćetna kiselina (1.0 ml) i smeša je koncentrovana do sušenja. Ostatak je triturisan sa vodom i filtriran. Zatim je ispiran sa vodom, sušen pod vakuumom i prečišćen pomoću Flash hromatografije (1% MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.75 g, 41%) kao bledo žuti prašak:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.58 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.56 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.6 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.71 (s, 2H) i 2.54 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 8 -111.70 (m) i -116.06 (m), ESHRMS m/z 452.0394 (M+H izrač. za Ci9Hi7N303BrF2zahteva 452.0416).
Primer 403
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-({5-[(dimetilamino)metil]pirazin-2-il}metil)-6-metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetat
Korak 1
3-bromo-1-{[5-(hlorometil)pirazin-2-il]metil}-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Cijanurilhlorid (0.42 g, 0.0023 mol) je dodat u DMF (0.52 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Zatim je dodat dihlorometan (15 ml), a zatim i 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[5-(hidroksimetil)pirauin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-on (1.0 g, 0.0022 mol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Posle 1 časa, dodato je još 1.0 ml DMF i reakcija je ostavljena da se odvija još 1 čas, kada je dobijen bistar rastvor. Rastvor je razblažen sa dihlorometanom (20 ml) i ispiran sa vodom, sušen (Na2S04) i koncentrovan do sušenja pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa EtOAc, filtriran, ispran sa EtOAc i sušen da bi se dobilo 0.79 g (77%) jedinjenja iz naslova kao bledo žuti prašak:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.66 (s, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.74 (s, 2H) i 2.57 (s, 3H); ESHRMS m/z 470.0051 (M+H izrač. za Ci9Hi6N302BrCIF2 zahteva 470.0077).
Korak 2: Suspenzija 3-bromo-1-{[5-(hlorometil)pirazin-2-il]metil}-4-[(2,4-difluoro benzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.25 g, 0.00053 mol) u THF (1.0 ml) je tretirana sa N,N-dimetilaminom (1.0 ml 2 M rastvor u THF) i mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana i jedinjenje iz naslova je izolovano pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% acetonitril/voda gradijenta (30 min) sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z = 479) su spojene i osušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.27 g, 87%) u obliku belog praška:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.78 (d, 1H, J= Hz), 8.56 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.61 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.94 (s, 6H) i 2.57 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 5 -111.56 (m) i -116.02 (m); ESHRMS m/z 479.0885 (M+H izrač. za Ca^N^BrFazahteva 479.0889).
Primer 404
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[(5-{[(2-hidroksietil)(metil)amino]-metil}pirazin-2-il)metil]-6-metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao što je opisano u Primeru 403, supstitucijom N-metilaminoetanola za N,N-dimetilamin. Prinos: 78%. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.78 (d, 1H, J Hz), 8.59 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.6 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.89 (~t, 2H), 2.97 (s, 3H) i 2.57 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 8 -111.56 (m) i -116.04 (m); ES-HRMS m/z 509.0964 (M+H izrač. za C22H24N403BrF2zahteva 509.0994).
Primer 405
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-({5-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]pirazin-2-il}metil)piridin-2(1H)-ontrifluoroacetat
Korak 1
5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-karboksilna kiselina
Suspenzija 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-karboksilata (0.18 g, 0.002 mol) i 1 N NaOH (0.6 ml u 1:1 v/v EtOH/voda) je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 časa. Reakciona smeša je acidifikovana sa 5% limunskom kiselinom i izfiltriran je talog. Talog je ispiran sa vodom, a zatim sa etanolom i sušen je pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.14 g, 77%) kao svetio braon prašak:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 6 9.03 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.30 (s, 2H) i 2.52 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 5 -111.75 (m) i -116.06 (m); ES-HRMS m/z 466.0209 (M+H izrač. za dgH^N^BrFszahteva 466.0209).
Korak 2
U rastvor 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}pirazin-2-karboksilne kiseline (0.28 g, 0.0006 mol) u DMF (3.0 ml), na -15°C dodat je izobutilhloroformijat (0.082 g, 0.0006 mol), a zatim i N-metilmorfolin (0.06 g, 0.00063 mol) i smeša je mešana pod argonom 15 minuta. Zatim je reakciji dodat N-metilpiperazin (0.072 g, 0.00072 mol) u DMF (2.0 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Posle uklanjanja rastvarača pod vakuumom, ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% acetonitril/voda gradijenta (30 min) sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z = 548) su spojene i osušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.32 g, 80%) u obliku belog praška:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.89 (d, 1H, J=1.6 Hz), 8.73 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.61 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.9 (s, 3H) i 2.57 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 5 -109.36 (m) i -114.91 (m); ES-HRMS m/z 548.1090 (M+H izrač. za C24H25N503BrF2zahteva 548.1103).
Primer 406
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-({5-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]pirazin-2-il}metil)piridin-2(1H)-on
Rastvor 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-({5-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]pirazin-2-il}metil)piridin-2(1H)-ontrifluoroacetata (0.17 g, 0.00026 mol) u 0.1 N NaOH (25 ml) je mešan na sobnoj temperaturi 15 minuta i proizvod je ekstrahovan u etilacetatu (2 x 20 ml), sušen (Na2S04) i koncentrovan do sušenja. Ostatak je
sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.09 g, 64%) u obliku belog praška:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.69 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.67 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.78 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.58 (t, 2H, J=4.8 Hz), 2.526 (s, 3H), 2.53 (t, 2H, J=4.8 Hz), 2.44 (t, 2H, J=4.8Hz) i 2.31 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 8-111.65 (m) i -116.06 (m); ES-HRMS m/z 548.1123 (M+H izrač. za C24H25N503BrF2zahteva 548.1103).
Primer 407
5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroksietil)-N-metilpirazin-2-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao što je opisano u Primeru 405, supstitucijom N-metilpiperazina sa N-metiletanolaminom. Prinos = 60%.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.69 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.64 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.81 (~t, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.56 (t, 1H, J=5.2 Hz), 3.12 (d, 3H, J=7.6 Hz), 2.56 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 8 -109.64 (m) i -113.66 (m); ES-HRMS m/z 523.0743 (M+H izrač. za C22H22N404BrF2zahteva 523.0797).
Primer 408
5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluoro (2,3-dihidroksipropil)pirazin-2-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao što je opisano u Primeru 405, supstitucijom N-metilpiperazina sa 3-amino-1,2-propandiolom. Prinos = 56%.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 9.09 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.70 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H), 5.53 (d, 2H, J=5.2 Hz), 3.42 (dd, 1H) i 2.55 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 5 -109.65 (m) i -113.67 (m); ES-HRMS m/z 539.0703 (M+H izrač. za C22H22N404BrF2zahteva 539.0736).
Primer 409
5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroksietil)pirazin-2-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao što je opisano u Primeru 405, supstitucijom N-metilpiperazina sa 2-aminoetanolom. Prinos = 46%.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 9.08 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.70 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.601 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.69 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.53 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.55 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 5 -111.67 (m) i -116.07 (m); ES-HRMS m/z 509.0616 (M+H izrač. za C22H2oN404BrF2zahteva 509.0630).
Primer 410
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[5-(metoksimetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-on
U rastvor 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -{[5-(hidroksimetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.35 g, 0.00078 mol) u DMF na 0°C, dodat je NaH (0.022 g, 0.00092 mol) i mešan je 10 minuta. Dodat je jodometan (0.05 ml) i smeša je mešana na 10°C 3 časa. DMF je destilovan pod vakuumom i ostatak je podeljen između 5% limunske kiseline i EtOAc (15.0 ml). Organska faza je ispirana vodom, sušena (Na2S04) i koncentrovana do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije (EtOAc) i odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane do bledo žutog praška.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.59 (s), 8.55 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.44 (s, 2H) i 2.54 (s, 3H);<19>FNMR (CD3OD/400 MHz) 8 -111.69 (m) i -116.09 (m); ES-HRMS m/z 466.0577 (M+H izrač. za C2iH19N303BrF2zahteva 466.0572).
Primer 411
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[5-[(2-metoksietoksi)metil]pirazin-2-il}metil)-6-metilpiridin-2(1H)-on
U rastvor 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -{[5-(hidroksimetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.25 g, 0.00055 mol) u dimetilacetamidu na 0°C, dodat je NaH (0.016 g, 0.00067 mol) i mešan je 15 minuta. Dodat je 2-metoksietilbromid (0.09 g, 0.0065 mol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 časova. Dimetilacetamid je destilovan pod vakuumom i proizvod je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% acetonitril/voda gradijenta (30 min) sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z = 510) su spojene i osušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.32 g, 80%) u obliku belog praška:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.59 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.71 (~t, 2H), 3.57 (~t,2H), 3.34 (s, 3H) i 2.54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 510.0852 (M+H izrač. za C2oHi8N404BrF2zahteva 510.0835).
Primer 412
(5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-il)metilkarbamat
U suspenziju 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -{[5-(hidroksimetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.21 g, 0.00055 mol) u THF (5.0 ml) i DMF (2.0 ml) dodat je 4-nitrofenilfloroformijat (0.1 g, 0.0005 mol) i suspenzija je hlađena do 0°C. Dodat je zatim trietilamin (0.052 g, 0.0005 mol), suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas i na 65°C još 1 čas. Zatim je hlađena u ledenom kupatilu i dodat je 2 M amonijak u propanolu (1.0 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim priitiskom, ostatak je podeljen između 5% natrijumbkarbonata i EtOAc (25 ml). Organska faza je ispirana sa 5% natrijumbikarbonatom (3 x 25 ml), vodom (3 x 25 ml), sušena (Na2S04) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijena supstanca je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% CH3CN/voda gradijenta (30 min) sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z = 495 M+H) su spojene i osušene zamrzavanjem, a ostatak je podeljen između 5% natrijumbikarbonata (20 ml) i EtOAc (25 ml). Organska faza je ispirana sa vodom, sušena (Na2S04) i koncentrovana do sušenja pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku belog praška (0.065 g):<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.61 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.15 (s, 2H) i 2.54 (s, 3H):<19>F NMR (CD3OD/400 MHz) 5 -111.70 (m) i -116.09 (m); ES-HRMS m/z 495.0449 (M+H izrač. za C20H18N4O4BrF2zahteva 495.0474).
Primer 413
1-benzil-3-bromo-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil(fenil)karbamat Korak 1: Pripremanje 1-benzil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil(fenil)karbamata
U ohlađeni rastvor 1-benzil-4-hidroksipiridin-2(1H)-ona (0.375 g, 1.86 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (10 ml) dodat je trietilamin (0.206 g, 2.04 mmol), a zatim i N-metil-N-fenilkarbamoilhlorid (0.379 g, 2.24 mmol). Reakciona smeša je mešana pod atmosferom azota na 0°C 30 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakcija je praćena pomoću TLC (5% metanol u dihlorometanu). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je ispiran sa 10% limunskom kiselinom i ekstrahovan sa etilacetatom. Organski ekstrakti su spojeni, ispirani sa vodom i sušeni sa anhidrovanim Na2S04. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio žuti sirup. Ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije (slika gel) korišćenjem 5% MeOH u CH2CI2da bi se dobio željeni proizvod (0.382 g, 61%) kao bela polučvrsta supstanca.<1>H NMR (cVDMSO, 400 MHz) 5 7.8 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.39 (m, 10H), 6.19 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.29 (s, 3H); ES-HRMS m/z 335.1396 (M+H izrač. za C20H19N2O3zahteva 335.1418).
Korak 2: Pripremanje 1-benzil-3-bromo-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil(fenil) karbamata
U rastvor 1-benzil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil(fenil)karbamata (0.38 g, 1.13 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(7 ml) dodat je N-bromosukcinimid (NBS, 0.24 g, 1.34 mmol). Reakcija je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Reakciona smeša je prečišćena pomoću Flash hromatografije (silika gel) korišćenjem etilacetata/heksana (1:1 v/v). Odgovarajuće frakcije su sakupljene na osnovu ES MS (M+H 413) i koncentrovane. Osušeni proizvod je pokazao oko 14% di-bromovanog proizvoda preko analitičke HPLC. Jedinjenja su odvojena pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% acetonitrila u vodi (30 min gradijent) sa stopom protoka od 100 ml/min da bi se (posle liofilizacije) dobila so željenog jedinjenja. So je razblažena u etilacetatu i ispirana sa NaHC03. Organski ekstrakti su sušeni pomoću anhidrovanog Na2S04i koncentrovani da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.271 g, 58%) u obliku čvrste supstance bež boje.<1>H NMR (oV-DMSO, 400 MHz) 5 7.94 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.29 (m, 10H), 6.48 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.33 (s, 3H); ES-HRMS m/z 413.0495 (M+H izrač. za C2oH1803Br zahteva 413.0496).
Primer 414
4-(benziloksi)-3-etinil-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on
Korak 1: Pripremanje 4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-jodopiridin-2(1H)-ona
Smeša 4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-ona (4.83 g, 15.6 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (55 ml) i N-jodosukcinimidu (NIS, 3.86 g, 17.1 mmol) je zagrevana na 65°C pod azotom 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije (slika gel) korišćenjem etilacetata/heksana (1:1 v/v). odgovarajuće frakcije su sakupljene na osnovu ES MS (M+H 436) i ispirane sa Na2S03da bi se uklonile obojene nečistoće. Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom i sušene pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod (6.15 g, 90%) kao svetio žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.73 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.47 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.08 (m, 3H), 6.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.29 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); ES-HRMS m/z 436.0210 (M+H izrač. za C19H16N02FI zahteva 436.0196).
Korak 2: Pripremanje 4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-[(trimetilsilil)etinil]piridin-2(1H)-ona
Rastvor 4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-jodopiridin-2(1H)-ona (2.01 g, 4.62 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (25 ml) je degaziran pod atmosferom argona. Dodat je trietilamin (1.11 g, 11 mmol) i rastvor je brzo degaziran. Reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu 15 minuta pre dodavanja bistrifenilfosfin-paladijumhlorida (0.34 g, 0.48 mmol) i bakarjodida (0.2 g). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta pre zagrevanja na 60°C pod atmosferom argona 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tamno braon ostatak je razblažen sa CH2CI2(100 ml) i ispiran sa vodom. Organski ekstrakti su spojeni, sušeni pomoću anhidrovanog Na2S04i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Tamno braon ostatak je prečišćen prečišćen pomoću Flash hromatografije korišćenjem 30% etilacetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane pod sniženim prtiiskom da bi se dobio željeni proizvod (1.34 g, 72%) kao svetio žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.74 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.47 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.35 (m, 4H), 7.09 (m, 3H), 6.46 (d, 1H, J=7.6Hz), 5.26 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 0.18 (s, 9H); ES-HRMS m/z 406.1638 (M+H izrač. za C24H25N02FSi zahteva 406.1610).
Korak 3: Pripremanje 4-(benziloksi)-3-etinil-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-ona
U rastvor 4-(benziloksi)-1 -(3-fluorobenzil)-3-[(trimetilsilil)etinil]piridin-2(1 H)-ona (1.31 g, 3.2 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (25 ml) na 0°C dodat je tetrabutilamonijumfluorid (0.611 g, 1.93 mmol). Reakcija je mešana na 0°C 15 minuta, a zatim 1 čas na sobnoj temperaturi. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sa etilacetatom i ispran sa vodom. Organski ekstrakti su spojeni, sušeni pomoću anhidrovanog Na2S04i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije (slika gel) korišćenjem etilacetata u heksanu (1:1 v/v). Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod (0.779 g, 72%) kao čvrsta supstanca zlatne boje.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 6 7.73 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.43 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.35 (m, 4H), 7.09 (m, 3H), 6.45 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.27 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.78 (s, 1H); ES-HRMS m/z 334.1243 (M+H izrač. za C2iH17N02F zahteva 334.1234).
Primer 415
4-(benzilamino)-3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on Korak 1: Pripremanje 1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksipiridin-2(1H)-ona
U Fischer-Porter bocu dodat je rastvor 4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-ona (4.5 g, 14.56 mmol) u apsolutnom etanolu (20 ml). Rastvor je podvrgnut struji azota i zatim je dodat paladijumov katalizator (1.5 g, 10% Pd/C). Boca je zatvorena i sistem je ispražnjen. Sistem je pročišćen sa gasovitim vodonikom (2x15 psi) da bi se proverilo da li negde curi. Reakcija je napunjena sa vodonikom (35 psi) i mešana na sobnoj temperaturi 45 minuta. Sistem je ispražnjen i podvrgnut struji azota. Reakcija je filtrirana i katalizator je pažljivo ispran sa svežim etanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.54 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.32 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.99 (m, 2H), 6.05 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 2.8 Hz), 5.83 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.09 (s, 2H); ES-HRMS m/z 220.0774 (M+H izrač. za Ci2HnN02F zahteva 220.0787).
Korak 2: Pripremanje 4-(benzilamino)-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-ona
Smeša 1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksipiridin-2(1H)-ona (1.005 g, 4.5 mmol) u benzilaminu (15 ml) je zagrevana na refluksu (185°C) pod atmosferom azota 24 časa. Reakcija je pračena pomoću ES-MS (MH+ 309). Rastvarač je uklonjen vakuum destilacijom da bi se dobio žuti ostatak.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.31 (m, 7H), 7.03 (m, 3H), 5.98 (d, 1H, J=7.2 Hz), 5.45 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.30 (s, 2H); ES-HRMS m/z 309.1403 (M+H izrač. za Ci9H18N2OF zahteva 309.1375).
Korak 3: Pripremanje 4-(benzilamino)-3-bromo-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-ona
U rastvor 4-(benzilamino)-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-ona (0.50 g, 1.62 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(10 ml) dodat je N-bromosukcinimid (NBS, 0.30 g, 1.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota 3 časa. Reakciona smeša je prečišćena pomoću Flash hromatografije (slika gel) korišćenjem etilacetata u heksanu (1:1 v/v). Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.41 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.31 (m, 6H), 7.04 (m, 3H), 5.99 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.08 (s, 2H), 4.53 (s, 2H); ES-HRMS m/z 387.0508 (M+H izrač. za C19H17N2OBrF zahteva 387.0504).
Primer 416
4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-metilpiridin-2(1H)-on
Korak 1: Pripremanje 4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-jodopiridin-2(1H)-ona
Smeša 4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-ona (4.83 g, 15.6 mmol) i N-jodosukcinimida (NIS, 3.86 g, 17.1 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (55 ml) je zagrevana na 65°C 4 časa pod atmosferom azota. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije (etilacetat/heksan 1:1 v/v). Odgovarajuće frakcije su sakupljene na osnovu ES MS (M+H 436) i ispirane sa Na2S03da bi se uklonile obojene nečistoće. Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom i sušene pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod (6.15 g, 90%) u obliku svetio žute čvrste supstance.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.73 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.36 (m, 6H), 7.08 (m, 3H), 6.39 (d, 1H, J=8.0Hz), 5.28 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); ES-HRMS m/z 436.0196 (M+H izrač. za C19H16N02FI zahteva 436.0210).
Korak 2: Pripremanje 4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-metilpiridin-2(1 H)-ona
U degazirani rastvor 4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-jodopiridin-2(1H)-ona (1.03 g, 2.36 mmol) u anhidrovanom DMF (15 ml) pod atmosferom argona dodat je trietilamin (1.11 g, 11 mmol). Reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu 15 minuta pre dodavanja tetrametilkalaja (2.10 g, 11.75 mmol), a zatim i bistrifenilfosfin-paladijumhlorida (0.166 g, 0.24 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta pre zagrevanja na 95°C pod atmosferom argona 3 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tamno braon ostatak je razblažen sa etilacetatom (100 ml) i ispran sa vodom. Organski ekstrakti su spojeni, sušeni pomoću anhidrovanog Na2S04i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Tamno braon ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije (30% etilacetat u heksanu). Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod (0.1758 g, 22%) u obliku svetio žute čvrste supstance. Proizvod je dodatno prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% acetonitrila/vode (30 min gradijent) sa stopom protoka od 100 ml/min, da bi se dobio čistiji proizvod u obliku svetio žute čvrste supstance (0.0975 g, 8%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.58 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.35 (m, 6H), 6.98 (m, 3H), 6.46 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.19 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.0 (s, 3H); ES-HRMS m/z 324.1366 (M+H izrač. za C2oH19N02F zahteva 324.1394).
Primer 417
1-(3-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-3-jodopiridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-3-jodopiridin-2(1H)-ona
U smešu 1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksipiridin-2(1H)-ona (1.1 g, 5 mmol) u acetonitrilu (15 ml) dodat je N-jodosukcinimid (1.1 g, 5.5 mmol) zajedno sa približnom količinom dihlorsirćetne kiseline (0.1 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas pod azotom. Smeša je hlađena u ledenom kupatilu i hladna je filtrirana sa svežim MeCI2. Čvrsta supstanca bež boje je sušena da bi se dobio željeni jodirani intermedijer (1.21 g, 69%). ES-LRMS m/z 346.
Korak 2: Pripremanje 1-(3-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-3-jodopiridin-2(1 H)-ona
U smešu 1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-3-jodopiridin-2(1H)-ona (0.5 g, 1.44 mmol) u DMF (5 ml) dodat je K2C03(0.199 g, 1.44 mmol), a zatim i 4-fluorobenzilbromid (0.189 ml, 1.51 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeša je razblažena sa etilacetatom (50 ml) i ispirana sa vodom. Organski ekstrakti su sušeni pomoću anhidrovanog Na2S04i koncentrovani do sušenja.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.75 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.49 (q, 2H), 7.34 (q, 1H), 7.11 (m, 5H), 6.40 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.26 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); ES-HRMS m/z 454.0098 (M+H izrač. za C19H15N02F2l zahteva 454.0110).
Primer 418
1-(3-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-3-metilpiridin-2(1H)-on
U degazirani rastvor 1-(3-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-3-jodopiridin - 2(1H)-ona (0.804 g, 1.7 mmol) u DMF (10 ml) i LiCI (0.25 g, 5.9 mmol) dodat je tetrametilkalaj (0.49 g, 3.54 mmol), a zatim i bistrifenilfosfin-paladijumhlorid katalizator (0.124 g, 0.177 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u uljanom kupatilu (85°-90°C) pod azotom 3 časa. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je razblažen sa etilacetatom i ispran sa vodom. Organski ekstrakti su sušeni pomoću anhidrovanog Na2S04i koncentrovani do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije (20% etilacetat u heksanu). Odgovarajuće frakcije su koncentrovane.
<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.59 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.46 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.10 (m, 4H), 6.46 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.17 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 1.99 (s, 3H); ES-HRMS m/z 342.1314 (M+H izrač. za CzoH^NOsFj zahteva 342.1300).
Primer 419
1-benzil-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on
U degazirani hladan rastvor DMF (10 ml) i PPh3(smola, 0.93 g, 2.75 mmol) dodat je DEAD (0.44 ml, 2.75 mmol). Reakciona smeša je mešana na -10°C 20 minuta pod azotom. Rastvor 1-benzil-3-bromo-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.62 g, 2.1 mmol) i 2,4-difluorobenzilalkohola (0.283 ml, 2.5 mmol) u DMF (10 ml) dodat je u suspenziju smole. Reakciona smeša je mešana na -10°C 30 minuta i zatim je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1 čas. Smola je izfiltrirana i isprana sa svežim MeOH i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u etilacetatu i prečišćen pomoću Flash hromatografije (etilacetat/heksan 1:1 v/v). Odgovarajuće frakcije su koncentrovane.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.62 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.1 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.02 (t, 2H, J=8.6 Hz), 6.48 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.34 (s, 3H); ES-HRMS m/z 420.0399/422.0380 (M+H izrač. za C2oHi7N02F2Br zahteva 420.0405/422/0387).
Primer 420
N-[3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]-4-fluorobenzamid
Korak 1: Pripremanje 4-amino-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-ona
U Fischer-Porter bocu dodat je rastvor 4-(benzilamino)-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-ona (2.5 g, 8.11 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (20 ml). Pošto je rastvor podvrgnut struji azota, dodat je katalizator (10% Pd/C, 2.0 g). Posuda je zatvorena, ispražnjena i pročišćena sa gasovitim vodonikom. Sistem je napunjen sa gasovitim vodonikom (50 psi) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Sistem je ispražnjen i podvrgnut struji azota. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i ispirana sa svežim etanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije (heksan/etilacetat 3:4 v/v). Filtrat je koncentrovan. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.32 (q, 1H), 7.02 (m, 3H), 5.93 (dd, 1H, J=2.4Hz, 2.8 Hz), 5.58 (d, 1H, J=2.4 Hz); ES-HRMS m/z 219.0966 (M+H izrač. za Ci2H12N2OF zahteva 219.0928).
Korak 2: Pripremanje 4-fluoro-N-[1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-iljbenzamida
U rastvor 4-amino-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-ona (0.263 g, 1.2 mmol) u acetonitrilu (7 ml) dodat je DMAP (približno), trietilamin (0.25 ml, 1.8 mmol) i 4-fluorobenzoilhlorid (0.213 ml, 1.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C 25 minuta i zatim je filtrirana. Čvrsti materijal je ispiran sa 10% limunskom kiselinom i vodom da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.326 g, 79%) posle sušanja.<1>H NMR (oV DMSO, 400 MHz) 8 7.98 (m, 2H), 7.71 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.35 (m, 3H), 7.08 (m, 3H), 6.98 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.61 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 2.4 Hz), 5.03 (s, 2H); ESLRMS m/z 341.1.
Korak 3: Pripremanje N-[3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]-4-fluorobenzamida
U smešu 4-fluoro-N-[1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]benzamida (0.305 g, 0.89 mmol) u acetonitrilu (7 ml) dodat je NBS (0.159 g, 0.89 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 čas. Filtrat je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije (etilacetat/heksan 1:1 v/v). Frakcije su koncentrovane.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.03 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.28 (m, 3H), 7.12 (m, 3H), 5.23 (s, 2H); ES-HRMS m/z 419.0202/421.0191 (M+H izrač. za C^H^NaC^Br zahteva 419.0201 /421.0183).
Primer 421
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 3-hloro-1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
U smešu 1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.30 g, 1.26 mmol) u dihlorometanu (5 ml) dodat je NCS (2.52 g, 1.90 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 4.5 časa. Suspenzija je hlađena u ledenom kupatilu, filtrirana i čvrsti materijal je ispiran sa svežim dihlorometanom da bi se dobio željeni proizvod (0.271 g, 79%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.58 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 2.00 (s, 3H); ES-HRMS m/z 272.0287 (M+H izrač. za C12H9NO2F2CI zahteva 272.0290).
Korak 2: Pripremanje 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
U rastvor 3-hloro-1-(2,6-difluorofenil)-44iidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.27 g, 1.00 mmol) u DMA (5 ml) dodat je K2C03, a zatim i 2,4-difluorobenzilbromid (0.128 ml, 1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa i zatim je razblažena sa vodom. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etilacetatom, organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na koloni (etilacetat/heksan 3:4 v/v) da bi se dobio željeni proizvod.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.60 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.11 (s, 3H); ES-HRMS m/z 398.0551 (M+H izrač. za C19H13N02F4CI zahteva 398.0571).
Primer 422
3-bromo-1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)amino]-6-metilpiridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)amino]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Smeša 4-hidroksi-6-metilpirona (5.0 g, 0.04 mmol) i 4-fluorobezilamina (10.0 g, 0.08 mol) u n-butanolu (25.0 ml) je zagrevana do refluksa 24 časa pod atmosferom argona. Dobijeni rastvor je koncentrovan do sušenja pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa etilacetatom i filtriran, zatim je temeljno ispran sa etilacetatom i sušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuti prašak (4.1 g, 30%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.33 (q, 2H), 7.04 (m, 5H), 5.85 (d, 1H, J=2.0 Hz), 5.44 (d, 2H, J=2.4 Hz), 5.20 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.17 (s, 3H); ES-HRMS m/z 341.1488 (M+H izrač. za C20H19N2OF2zahteva 341.1460).
Korak 2: Pripremanje 3-bromo-1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)amino]-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
U rastvor 1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)amino]-6-metilpiridin-2(1 H)-ona (0.2857 g, 0.84 mmol) u MeCI2dodat je NBS (0.156 g, 0.88 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 45 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa MeCI2i ispirana sa NaHC03. Organski ekstrakti su ispirani sa vodom, sušeni pomoću Na2S04i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod (0.3242 g, 92%) kao žuta čvrsta supstanca. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.32 (q, 2H), 7.04 (m, 6H), 5.91 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.17 (s, 3H); ES-HRMS m/z 419.0549/421.0537 (M+H izrač. za C2oH18N2OBrF2zahteva 419.0565/421.0547).
Primer 423
3-bromo-1-(ciklopropilmetil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on
U smešu 3-bromo-1-(ciklopropilmetil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1 H)-ona (0.276 g, 1.07 mmol) i K2C03(0.148 g, 1.07 mmol) u DMA (4 ml) dodat je 2,4-difluorobenzilbromid (0.14 ml, 1.07 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 čas. Reakciona smeša je razblažena u vodi i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na koloni (etilacetat/heksan 1:1 v/v). Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.60 (q, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.53 (m, 2H), 0.43 (m, 2H); ES-HRMS m/z 384.0392 (M+H izrač. za CirHuNzOBrFa zahteva 384.0405).
Primer 424
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 3-bromo-4-hidroksi-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1 H)-ona
Komercijalno dostupan 4-hidroksi-6-metilpiron (10 g, 79.3 mmol) je kondenzovan sa komercijalno dostupnim 4-(aminometil)piridinom (8 ml, 79.3 mmol) u vodi (50 ml). Smeša je zagrevana u uljanom kupatilu na refluksu 1 čas pod azotom. Rastvarač je uparavan. MS i 1H NMR su u saglasnosti sa željenom debromovanom strukturom.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.45 (dd, 2H, J=1.6 Hz, 1.6 Hz), 7.15 (d, 2H, J=6.0 Hz), 6.00 (d, 1H, J=2.0 Hz), 5.80 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.34 (s, 2H), 2.23 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 217.
U suspenziju jedinjenja iz prethodnog teksta (0.801 g, 3.7 mmol) u MeCI2(10 ml) dodat je NBS (0.725 g, 4.07 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta pod azotom. Suspenzija je hlađena u ledenom kupatilu i filtrirana. Čvrsti materijal je ispiran sa svežim MeCI2 i sušen da bi se posle sušenja dobila čvrsta supstanca bež boje (0.9663 g, 88%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.47 (d, 2H, J=5.2 Hz), 7.16 (d, 2H, J=6.0 Hz), 6.09 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.24 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 295/297.
Korak 2: Pripremanje 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(pihdin-4-ilmetil)piridin-2(1 H)-ona
U hladan rastvor 2,4-difluorobenzilalkohola (0.569 g, 5.1 mmol) u THF (5 ml) dodat je PPh3(smola, 2.55 g, 7.65 mmol), a zatim i DIAD (1.48 ml, 7.65 mmol). Reakciona smeša je mešana na -10°C 15 minuta pod azotom. Rastvor 3-bromo-4-hidroksi-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona (1.0 g, 3.4 mmol) u DMF (10 ml) je dodat u suspenziju smole. Reakciona smeša je mešana na 0°C 1.5 čas i zatim je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Smola je izfiltrirana i isprana sa svežim MeOH i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u etilacetatu i prečišćen pomoću Flash hromatografije (etilacetat). Odgovarajuće frakcije su koncentrovane.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.47 (d, 2H, J=5.6 Hz), 7.63 (q, 1H), 7.15 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.05 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 2.35 (s, 3H); ES-HRMS m/z 421.0366/423.0355 (M+H izrač. za CigH^NaOzFjBr zahteva 421.0358/423.0339).
Primer 428
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 3-bromo-4-hidroksi-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
Komercijalno dostupan 4-hidroksi-6-metilpiron (15 g, 119.0 mmol) je kondenzovan sa komercijalno dostupnim 3-(aminometil)piridinom (12.10 ml, 119.0 mmol) u vodi (75 ml). Smeša je zagrevana u uljanom kupatilu na refluksu 1 čas pod azotom. Rastvarač je uparavan.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.43 (d, 1H, J=4.8Hz), 8.38 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.39 (dd, 1H, J=4.8 Hz, 4.8 Hz), 5.97 (d, 1H, J=2.0 Hz), 5.79 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.33 (s, 2H), 2.28 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 217.
U suspenziju jedinjenja iz prethodnog teksta (5.01 g, 23.1 mmol) u MeC^ (50 ml) dodat je NBS (4.53 g, 25.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta pod azotom. Suspenzija je hlađena u ledenom kupatilu i filtrirana. Čvrsti materijal je ispiran sa svežim MeCI2i sušen da bi se posle sušenja dobila čvrsta supstanca bež boje (7.89 g, 114%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.44 (d, 1H, J=4.4 Hz), 8.39 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.39 (dd, 1H, J=5.2 Hz, 4.4 Hz), 6.07 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 295/297.
Korak 2: Pripremanje 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1 H)-ona
Jedinjenje je pripremljeno u suštini isto kao što je opisano u Koraku 2 iz Primera 424 korišćenjem 3-bromo-4-hidroksi-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.45 (d, 1H, J=4.4 Hz), 8.41 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H, J=5.2 Hz, 4.8 Hz), 7.02 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); ES-HRMS m/z 421.0355/423.0358 (M+H izrač. za C19Hi6N202F2Br zahteva 421.0358/423.0339).
Primer 435
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 3-bromo-4-hidroksi-6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
Komercijalno dostupan 4-hidroksi-6-metilpiron (5 g, 39.6 mmol) je kondenzovan sa komercijalno dostupnim 2-(aminometil)piridinom (4.03 ml, 39.6 mmol) u vodi (25 ml). Smeša je zagrevana u uljanom kupatilu na refluksu 1.5 čas pod azotom. Rastvarač je uparavan. MS i<1>H NMR su bili u saglasnosti sa željenom debromovanom strukturom.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.47 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.75 (ddd, 1H, J=2.0 Hz, 1.6 Hz, 1.6 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.8 Hz, 4.8 Hz), 7.11 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.98 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.77 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.35 (s, 2H), 2.28 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 217.
U suspenziju jedinjenja iz prethodnog teksta (3.0 g, 13.8 mmol) u MeCI2 (30 ml) dodat je NBS (2.71 g, 15.18 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2.5 časa pod azotom. Suspenzija je hlađena u ledenom kupatilu i filtrirana. Čvrsti materijal je ispiran sa svežim MeCI2i sušen da bi se posle sušenja dobila čvrsta supstanca bež boje (3.18 g, 77%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.46 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.76 (ddd, 1H, J=2.0 Hz, 1.6 Hz, 1.6 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=5.2Hz, 5.2 Hz), 7.17 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.07 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.30 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 295/297.
Korak 2: Pripremanje 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piridin-2(1 H)-ona
Jedinjenje je pripremljeno u suštini isto kao što je opisano u Koraku 2 iz Primera 424 korišćenjem 3-bromo-4-hidroksi-6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piridin-2(1H)-ona.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.45 (d, 1H, J=4.4 Hz), 7.76 (ddd, 1H, J=2.0 Hz, 2.0 Hz, 1.6 Hz), 7.62 (q, 1H), 7.29 (dd, 1H, J=5.2 Hz, 5.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.04 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); ES-HRMS m/z 421.0354/423.0332 (M+H izrač. za C^H^^OsFaBr zahteva 421.0358/423.0339).
Primeri 425-427, 429-435, 436-437
Sledeća jedinjenja su pripremljena u suštini na osnovu postupaka koji su dati u prethodnom tekstu za Primer 424, korišćenjem proizvoda iz Koraka 1 iz Primera 424, 428 ili 435.
NMR karakterizacija jedinjenja iz Primera 425-427, 429-435, 436-437
Primer 439
3-bromo-4-[2-(4-fluorofenil)etil]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on
Korak 1: Pripremanje 3-bromo-6-metil-2-okso-1-(piridin-3-ilmetil)-1,2-dihidropiridin-4-iltrifluorometansulfonata
U hladnu suspenziju (-30°C) 3-bromo-4-hidroksi-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona (0.481 g, 1.63 mmol) u dihlorometanu (6 ml) dodat je trietilamin (0.28 ml, 2.04 mmol), a zatim i rastvor anhidrida trifluroometansulfo kiseline (0.4 ml, 2.44 mmol) u dihlorometanu (3 ml). Reakciona smeša je mešana na -30°C pod azotom 1 čas. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom i isprana sa hladnim NaHCOa/vodom. Organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se posle sušenja dobilo željeno jedinjenje u obliku žute polučvrste supstance (0.6675 g, 95%). ES-LRMS (M+H) m/z 427.1/429.1. Korak 2: Pripremanje 3-bromo-4-[(4-fluorofenil)etinil]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
U degazirani rastvor 3-bromo-6-metil-2-okso-1-(piridin-3-ilmetil)-1,2-dihidropiridin-4-iltrifluorometansulfonat (0.6675 g, 1.56 mmol) u DMF (9 ml) dodati su DIEA (0.35 ml, 2.03 mmol), 4-fluorofenilacetilen (0.235 ml, 1.95 mmol) i PdCI2(PPh3)2(0.11 g). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 1 čas i zatim je zagrevana u uljanom kupatilu (65°C) pod azotom u toku noći. Rastvarači su destilovani pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije (5% metanol u etilacetatu). Ekstrakti su koncentrovani da bi se posle sušenja dobilo željeno jedinjenje (0.432 g, 69%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.45 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H, J=4.8 Hz, 4.8 Hz), 7.18 (t, 2H, J=8.8 Hz), 6.46 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.37 (s, 3H); ES-HRMS m/z 397.0361/399.0310 (M+H izrač. za C20H15N2OFBr zahteva 397.0346/399.0328).
Korak 3: Pripremanje 3-bromo-4-[2-(4-fluorofenil)etil]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1 H)-ona
Suspenzija 3-bromo-4-[(4-fluorofenil)etinil]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona (0.430 g, 1.01 mmol) u etilacetatu (5 ml) i EtOH (5 ml), koja sadrži Pt02(0.015 g) je mešana u atmosferi vodonika (15 psi) u Fischer-Porter boci 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi smanjila zapremina. Materijal je prečišćen pomoću Flash hromatografije (etilacetat). Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se posle sušenja dobio željeni proizvod (0.0943 g, 22%) u obliku lepljive polučvrste supstance.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.46 (d, 2H, J=26.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=4.8Hz, 4.8 Hz), 7.21 (m, 2H), 6.97 (t, 2H, J=8.8 Hz), 6.24 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.31 (s, 3H); ES-HRMS m/z 401.0645/403.0603 (M+H izrač. za C2oH19N2OFBr zahteva 401.0659/403.0641).
Primer 440
3-bromo-4-[2-(4-fluorofenil)etil]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini isto kao što je opisano od Koraka 1 do Koraka 3 (0.374 g, 25%). MS i 1H NMR za korak 1 su bili u saglasnosti sa željenom strukturom.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.80 (d, 2H, J=6.8 Hz), 7.89
(d, 2H, J=6.8Hz), 6.61 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); ES-HRMS m/z 427.9645/429.9625 (M+H izrač. za Ci3H11N204SF3Br zahteva 427.9599/429.9578).
MS i 1H NMR za korak 3 su bili u saglasnosti sa željenom strukturom. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.48 (d, 2H, J=5.2 Hz), 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, 2H, J=5.2 Hz), 6.98 (t, 2H, J=9.0 Hz), 6.26 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.25 (s, 3H); ES-HRMS m/z 401.0682/403.0636 (M+H izrač. za C2oH19N2OSFBr zahteva 401.0659/403.0641).
Primer 441
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 3-hloro-4-hidroksi-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
U suspenziju 4-hidroksi-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona (1.016 g, 4.7 mmol) u MeCI2(10 ml) dodat je NCS (1.21 ml, 1.78 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa pod azotom. Suspenzija je hlađena u ledenom kupatilu i filtrirana. Čvrsti materijal je ispiran sa svežim MeCI2i sušen da bi se posle sušenja dobila žuta čvrsta supstanca (1.00 g, 85%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.54 (m, 2H), 7.85 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.61 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.33 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 251/253.
Korak 2: Pripremanje 3-hloro-4-[(2,4-difluorofenil)oksi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1 H)-ona
U degazirani rastvor DMF (10 ml) i PPh3(smola, 2.2 g, 6.6 mmol) dodat je DEAD (1.038 ml, 6.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na -10°C 20 minuta pod azotom. Rastvor 3-hloro-4-hidroksi-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona (1.00 g, 4.0 mmol) i 2,4-difluorobenzilalkohola (0.66 ml, 6.0 mmol) u DMF (10 ml) je dodat u suspenziju smole. Reakciona smeša je mešana na-10°C 0 minuta i zatim je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1 čas. Smola je izfiltrirana i ispirana sa svežim MeOH i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u etilacetatu i prečišćen pomoću Flash hromatografije (5% metanol u etilacetatu). Odgovarajuće frakcije su koncentrovane.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.45 (ddd, 2H, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 1.6 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H, J=4.4 Hz, 4.8 Hz), 7.02 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.41 (s, 3H); ES-HRMS m/z 377.0882/379.0840 (M+H izrač. za C19Hi6N202F2CI zahteva 377.0863/379.0840).
Primer 442
1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-bromo-6-metil-4-[(2,4,6-trifluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-ontrifluoroacetat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 385, korak 2 (0.142 g, 9%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.64 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 469.0488/471.0463 (M+H izrač. za CigHirN^FaBr zahteva 469.0481/471.0463).
Primer 443
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-{[2-metil-4-(metilamino)pirimidin-5-il]metil}piridin-2(1H)-ontrifl uoroacetat
U rastvor 1 -[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-onhidrohlorida (0.15 g, 0.3 mmol) u DMF (3.0 ml) dodat je DBU (0.09 ml, 0.6 mmol). Rastvor je hlađen u ledenom kupatilu i dodat je jodometan (0.019 ml, 0.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 2 časa. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% CH3CN/voda (30 min gradijent) sa stopom protoka od 100 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z = 465 M+H) su spojene i osušene zamrzavanjem da bi se dobio željeni proizvod (0.036 g, 25%) u obliku belog praška.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.72 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 465.0717/467.0712 (M+H izrač. za C2oH2oN402F2Br zahteva 465.0732/467.0714).
Primer 444
etil N-(5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-2-metilpirimidin-4-il)glicinattrifl uoroacetat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 442 sa tim da je reakciona smeša morala da bude zagrevana u uljanom kupatilu na temperaturi od 70°C 2 dana (0.1384 g, 51%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 6 7.78 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J=7.0Hz); ES-HRMS m/z 537.0936/539.0932 (M+H izrač. za CasF^N^FzBr zahteva 537.0943/539.0926).
Primer 445
N-(5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-2-metilpirimidin-4-il)-2-hidroksiacetamidtrifluoroacetat
U hladan rastvor 1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetata (0.200 g, 0.38 mmol) u DMF (20 ml) i katalitičkoj količini DMAP dodat je trietilamin (0.064 ml, 0.38 mmol). Reakcija je mešana na -20°C i dodat je acetoksiacetilhlorid (0.082 ml, 0.76 mmol). Reakcija je hladna mešana 15 minuta i zatim je ostavljena da se zagreva do sobne temperature 3 časa. Reakcija je praćena pomoću LR-ESMS m/z = 466. Reakcija je bila nezavršena posle 3 časa. U reakcionu smešu je dodat acetoksiacetilhlorid (0.05 ml, 0.466 mmol) i trietilamin (0.2 ml, 1.43 mmol) i nastavljeno je mešanje u toku noći na sobnoj temperaturi. Sledeće jutro reakcija je zagrevana na 65°C 3 časa. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatku je dodat 1 N LiOH (2.5 ml). Reakcija je zagrevana na 60°C 5 časova. Reakcija je razblažena sa acetonitrilom i vodom (1:1) i prečišćena pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% CH3CN/voda (30 min gradijent) sa stopom protoka od 50 ml/min. Odgovarajuće frakcije su osušene zamrzavanjem da bi se dobio željeni proizvod (0.020 g, 9%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 6 8.04 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); ES-HRMS m/z 465.1161 (M+H izrač. za C21H20N4O4F2CI zahteva 465.1136).
Primer 446
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 3-hloro-4-hidroksi-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-ona
U rastvor 4-hidroksi-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-ona (1.00 g, 4.3 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (10 ml) dodat je NCS (0.79 g, 5.94 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C 6 časova. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je triturisan sa etilacetatom. Željeni proizvod je filtriran i osušen (0.80 g, 69%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); ES-HRMS m/z 266.0691 (M+H izrač. za Ci2H13N302CI zahteva 266.0691).
Korak 2: Pripremanje 3-hloro-4-[(2,4-difluorofenil)oksi]-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1 H)-ona
U rastvor 3-hloro-4-hidroksi-6-metil-1 -[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1 H)-ona (2.48 g, 9.3 mmol) u DMA (7 ml) dodat je K2C03(1.54 g, 11.0 mmol), a zatim i 2,4-difluorobenzilbromid (1.2 ml, 9.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 1.5 čas. Rastvarač je destilovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je razblažen u dihlorometanu i ispran sa vodom. Organski ekstrakti su koncentrovani i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na koloni (etilacetat). Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane.<1>H NMR (CD30D, 400 MHz) 5 8.49 (d, 2H, J=1.2 Hz), 8.40 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); ES-HRMS m/z 392.1014 (M+H izrač. za C19H17N302CIF2zahteva 392.0972).
Primer 447
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-({5-[(metilamino)metil]pirazin-2-il}metil)piridin-2(1 H)-ontrifl uoroacetat
U rastvor 3-bromo-1 -{[5-(hlorometil)pirazin-2-il]metil}-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.25 g, 0.53 mmol) u THF dodat je metilamin (1 ml, 2.1 mmol). Reakcija je zaptivena i mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je razblažena u vodi:acetonitrilu (1:1) i prečišćena pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% CHaCN/voda (30 min gradijent) sa stopom protoka od 70 ml/min. Odgovarajuće frakcije su spojene i osušene zamrzavanjem da bi se dobio željeni proizvod (0.22 g, 71%) u obliku amorfne čvrste supstance.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). ES-HRMS m/z 465.0732/467.0709 (M+H izrač. za CaoHzoN^BrFs zahteva 465.0732/467.0714).
Primer 448
etil 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-karboksilat
U smešu 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.59 g, 2.07 mmol) i etil 5-(bromometil)pirazin-2-karboksilata (0.62 g, 2.4 mmol) u THF (15 ml) dodat je NaH (0.06 g, 2.4 mmol). Reakcija je mešana na 60°C 3.5 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između dihlorometana i limunske kiseline (5%). Organski ekstrakti su ispirani sa vodom i sušeni pomoću Na2S04(anhidrovani). Organski ekstrakti su koncentrovani i ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na koloni (100% etilacetat). Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se uklonio rastvarač.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 9.11 (d, 1H, J=1.6 Hz), 8.77 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.49 (q, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.39 (t, 3H, J=7.2Hz); ES-HRMS m/z 450.1045 (M+H izrač. za C2iH19N304CIF2zahteva 450.01027).
Primer 449
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[5-(hidroksimetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-on
U suspenziju etil 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-karboksilata (4.0 g, 8.9 mmol) u THF:t-butanol (1:1) (10 ml) dodat je NaBH4(0.46 g, 12.4 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom u toku noći. Reakciona smeša je ugašena sa sirćetnom kiselinom (2 ml) i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je triturisan sa vodom i filtriran. Čvrsti materijal je ispiran sa svežom vodom, a zatim i etanolom. Čvrsti materijal je prečišćen pomoću Flash hromatografije na koloni (100% etilacetat). Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo željeno jedinjenje (1.58 g, 44%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.59 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.55 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.71 (2H), 2.54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 408.0940 (M+H izrač. za dgHuNaOaCIFz zahteva 408.0921).
Primer 450
5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilpirazin-2-karboksamid
U hladan rastvor 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-karboksilne kiseline (0.175 g, 0.37 mmol) u DMF (5 ml, -10°C) dodat je IBCF (0.046 ml, 0.35 mmol), a zatim i NNM (0.041 ml, 0.37 mmol). Reakcija je aktivirana 20 minuta na -15°C posle čega je dodat dimetilamin (0.375 ml, 0.74 mmol). Reakcija je mešana na -10°C do sobne temperature 45 minuta. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% CH3CN/vode (30 min gradijent) sa stopom protoka od 70 mi/min. Odgovarajuće frakcije su spojene i osušene zamrzavanjem da bi se dobio željeni proizvod (0.140 g, 75%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.68 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). ES-HRMS m/z 493.0680/495.0657 (M+H izrač. za C2iH2oN403BrF2zahteva 493.0680/495.0657).
Primer 451
5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N-metilpirazin-2-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini isto kao što je opisano u Primeru 450, supstitucijom dimetilamina sa metilaminom.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 6 9.07 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 479.0542/481.0518 (M+H izrač. za C2oHi8N403BrF2zahteva 479.0525/481.0507).
Primer 452
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -{[5-(1 -hidroksi-1 -metiletil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-on
. U posudu sa hladnim MeMgBr (1.59 ml, 1.0 mmol) dodata je suspenzija etil 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-karboksilata (0.5 g, 1.0 mmol) u THF (20 ml). Reakcija je mešana na 0°C 1.5 čas i
zatim na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija je ugašena sa hladnom limunskom kiselinom (25 ml, 5%) i ekstrahovana sa etilacetatom (2 x 100 ml). Organski ekstrakti su ispirani sa svežom vodom. Organski ekstrakti su koncentrovani i prečišćeni pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% CH3CN/vode (30 min gradijent) sa stopom protoka od 70 ml/min. Odgovarajuće frakcije su spojene i osušene zamrzavanjem da bi se dobio željeni proizvod (29.9 mg, 6%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.76 (d, 1H, J=1.6 Hz), 8.54 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.52 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.52 (s, 6H); ES-HRMS m/z 480.0745/482.0722 (M+H izrač. za C2iH2iN303BrF2 zahteva 480.0729/482.0711).
Primer 453
5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-metoksietil)pirazin-2-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini isto kao što je opisano u Primeru 450, supstitucijom dimetilamina sa 2-metoksietilaminom.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 9.08 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.70 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 523.0822/525.0810 (M+H izrač. za C22H22N404BrF2zahteva 523.0787/525.0770).
Primer 454
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-{[5-(morfolin-4-ilkarbon 2-il]metil}piridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini isto kao što je opisano u Primeru 450, supstitucijom dimetilamina sa morfolinom.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 6 8.77 (d, 1H, J=1.6 Hz), 8.67 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.59 (dd, 4H, J=5.6 Hz, 5.2 Hz), 2.55 (s, 3H); ES-HRMS m/z 535.0816/537.0817 (M+H izrač. za Css^N^B^ zahteva 535.0787/537.0770).
Primer 455
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-({5-[(4-hidroksipiperidin-1-il)karbonil]pirazin-2-il}metil)-6-metilpiridin-2(1H)-on
Korak 1: Pripremanje 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}pirazin-2-karboksilne kiseline
Smeša etil 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}pirazin-2-karboksilata (1.03 g, 2.3 mmol) u 1 N NaOH (3.4 ml, 3.45 mmol, EtOH/voda 1:1 v/v) je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je ugašena sa 5% limunskom kiselinom i filtrirana. Čvrsti materijal je ispiran sa vodom i sušen da bi se dobio željeni proizvod (1.011 g, 100%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 9.02 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.52 (s, 3H); ES-HRMS m/z 422.0732 (M+H izrač. za Ci9H15N304CIF2zahteva 422.0714).
Korak 2: Pripremanje 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-({5-[(4-hidroksipiperidin-1-il)karbonil]pirazin-2-il}metil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom za primer 453 (0.1396 g, 47%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.67 (s, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.89 (septet, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.45 (m, 2H); ES-HRMS m/z 505.1485 (M+H izrač. za C24H24N4O4CIF2zahteva 505.1449).
Primer 456
5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)pirazin-2-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom za Primer 455 (0.215 g, 71%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 9.08 (d, 1H, J=1.2Hz), 8.71 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.58 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.31 (s, 4H), 2.55 (s, 3H), 0.912 (s, 6H); ES-HRMS m/z 507.1630 (M+H izrač. za C24H26N4O4CIF2zahteva 507.1605).
Primer 457
5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2,2,2-trif I uoroetil)pi raži n-2-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom za Primer 455, sa tim da nije bilo potrebno prečišćavanje, samo je bila potrebna ekstrakcija sa NaHC03/etilacetatom (0.2176 g, 73%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) § 9.11 (d, 1H, J=1.6 Hz), 8.73 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 2.54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 503.0930 (M+H izrač. za C2iH17N403CIF5zahteva 503.0904).
Primer 458
1-alil-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on Korak 1: pripremanje 1-alil-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
4-hidroksi-6-metil-2-piron (2 g, 16 mmol) je mešan u vodi (25 ml). U reakciju je dodat alilamin (1.2 ml, 16 mmol). Reakcija je zatim zagrevana do 100°C kada je postala homogena. Reakcija je mešana na 100°C 2 časa. Reakcija je zatim ostavljena da se hladi do sobne temperature, nakon čega se formirao beli talog. Talog je izolovan filtracijom pod vakuumom. Posle dodatnog ispiranja sa vodom dobijeno je 1.8 g (69%) prljavo bele čvrste supstance.
Korak 2: Pripremanje 1-alil-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
U mešani rastvor pirona iz prethodnog teksta (4.0 g, 24 mmol) u DMF (75 ml) dodat je Cs2C03(7.8 g, 24 mmol), a zatim i 2,4-difluorobenzilbromid (3.4 ml, 26.4 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. dodata je nova količina Cs2C03(1 g) i bromida (1 ml) i reakcija je mešana još 2 časa. CS2CO3je uklonjen filtracijom pod vakuumom. DMF je uklonjen pod vakuumom i sirovi materijal je prečišćen pomoću Flash hromatografije. Eluiranje sa etilacetatom-heksanima (2:1 do 1:1) je dalo 1.5 g (21%) željenog jedinjenja.
Korak 3: 1-alil-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
U mešanu supenziju piridinona iz prethodnog teksta (1 g, 3.4 mmol) u CH3CN (10 ml) dodat je n-bromosukcinimid (670 mg, 3.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Proizvod je dobijen filtracijom reakcione smeše i ispiranjem čvrstog materijala sa dietiletrom.<1>H NMR (DMSO-đ6, 400 MHz) 8 7.62 (app q, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=12.0, 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.15 (app dtd, J=8.4, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.87 (ddt, J=12.4, 10.4, 5.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.10 (dd, J=10, 1.6 Hz, 1H), 4.87 (dd, J=17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 2.34 (s, 3H);<19>F NMR (DMSO-de, 282.2 MHz) 8 -109-68 (kvin, J=1H), -113.66 (kvar, J=1H); ES-HRMS m/z 370.0255 (M+H izrač. za C16H15BrF2N02zahteva 370.0246).
Primer 459
1-alil-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Korak 1: Pripremanje 1-alil-3-hloro-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
U mešani rastvor 1-alil-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (500 mg, 3.0 mmol) u CH3CN (10 ml) na sobnoj temperaturi postepeno su dodavani n-bromosukcinimid (440 mg, 3.3 mmol) i dihlorsirćetna kiselina (546^l, 6.62 mmol). Dobijna smeša je mešana 2 časa. Heterogena smeša je filtrirana i čvrsti materijal je ispiran sa dodatnom količinom CH3CN da bi se dobilo 350 mg (59%) željenog proizvoda u obliku čvrste supstance žutomrke boje.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 11.16 (s, 1H), 5.98-5.86 (m, 2H), 5.12 (dd, J=10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.89 (dd, J=17.1, 1.5 Hz, 1H), 4.63-4.61 (m, 2H), 2.29 (s, 3H). ES-HRMS m/z 200.050 (M+H izrač. za C9HnCIN02= 200.0470).
Korak 2: 1-alil-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je naveden kod sinteze u Primeru 458, korak 3.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7.67 (app q, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (app dt, J=10.2, 2.7 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.93 (ddt, J=15.3, 9.6, 4.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.15 (dd, J=10.2, 1.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=17.4, 1.2 Hz, 1H), 4.69-4.67 (m, 2H), 2.41 (s, 3H). ES-HRMS m/z 326.0760 (M+H izrač. za C16Hi5CIF2N02= 326.0790).
Primer 460
metil (2E)-4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]but-2-enoat
U mešanu suspenziju NaH (277 mg, 11 mmol) u anhidrovanom THF (30 ml), koja je hlađena do 0°C, postepeno je dodavan 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on (3.3 g, 10 mmol). Dobijeni talog je mešan 15 minuta, a zatim je u reakciju dodat metil 4-bromokrotonat (1.4 ml, 12 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je zagrevana do refluksa 16 časova. Reakcija je ugašena dodavanjem 1 N NH4CI. Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(5x). Organske materije su spojene, sušene i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi žućkasti materijal je zatim triturisan sa Et20 da bi se posle filtracije i sušenja dobilo 1.8 g (43%) bele čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-đ6, 300 MHz) 8 7.65 (app q, J=8.7Hz, 1H), 7.36 (app dt, J=12.0, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=15.9, 4.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.52 (d, J=15.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). ES-HRMS m/z 428.0301 (M+H izrač. za C18H17BrF2N04 = 428.0310).
Primer 461
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-prop-2-inilpiridin-2(1H)-on
Korak 1: Pripremanje 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-prop-2-inilpiridin-2(1H)-ona
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno alkilacijom 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (2.5 g, 10 mmol) sa propagilbromidom (1.3 ml, 11.0 mmol) kao što je opisano u prethodnom tekstu da bi se dobilo 1.3 g (44%) željenog proizvoda.<1>H NMR (DMSO-đ6, 300 MHz) 5 7.60 (app q, J=8.4 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 5.94 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.76 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.24 (t, J=2.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H); ES-HRMS m/z 290.0994 (M+H izrač. za Ci6H14F2N02= 290.0993).
Korak 2: Brominacija 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-prop-2-inilpiridin-2(1H)-ona (500 mg, 1.67 mmol) sa NBS (300 mg, 1.67 mmol) je izvedena na način koji je opisan u prethodnom tekstu da bi se dobilo 350 mg (57%) željenog jedinjenja.<1>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 7.67 (app q, J=9.0 Hz, 1H), 7.36 (app dt, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 2.53 (s, 3H); ES-HRMS m/z 368.0107 (M+H izrač. za Ci6Hi3BrF2N02= 368.0098).
Primer 462
4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on
Korak 1: U suspenziju (4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona (710 mg, 2 mmol) u dioksanu (10 ml) dodat je selendioksid (1.1 g, 10 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 160°C u zatvorenoj epruveti od 125 ml 1 čas. Reakcija je filtrirana kroz levak od poroznog stakla. Filtrat je ispiran sa (10:1) CH2Cl2-MeOH. Organske materije su spojene i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen pomoću Flash hromatografije. Eluiranje sa (50:50 ->• 0:100) heksanima je dalo 450 mg (63%) aldehida. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9.48 (s, 1H, CHO).
Korak 2: Aldehid (350 mg, 1 mmol) je rastvoren u MeOH (4 ml) i hlađen do 0°C. Ovoj smeši dodat je NaBH4(28 mg, 1 mmol) u jednom delu. Posle 30 minuta, u reakciju je dodato još NaBH4(20 mg). Zatim je uklonjen MeOH pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa 1 N NH4CI i zatim je izvršena ekstrakcija sa CH2CI2(4x). Organske materije su spojene, sušene i koncentrovane pod vakuumom. Žućkasti sirovi proizvod je prenet u (1:1) CH2CI2-Et20. Nakon određenog vremena formiran je beli talog, filtracijom i ispiranjem sa dodatnom količinom Et20 i posle sušenja dobijeno je 250 mg (55%) željenog alkohola.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8.42 (dd, J=4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.61 (app q, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.12 (dt, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.07 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J=12.8Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.29 (s, 2H). LC/MS, tr=1.19minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 359.1 (M+H).
Primer 463
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno brominacijom kao što je opisano u prethodnom tekstu da bi se dobio 60% prinos.<1>H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 8 7.93 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 3H), 7.38 (dt, J=10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (app t, J=8.7 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.38-5.36 (m, 4H), 4.50 (s, 2H); ES-HRMS m/z 437.0311 (M+H izrač. za C19Hi6BrF2N202= 437.0313).
Primer 464
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-[(dimetilamino)metil]-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1 H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način postupku koji je dat u daljem tekstu za 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-[(dimetilamino)-metil]piridin-2(1H)-on korišćnjem aldehida (300 mg, 0.85 mmol) koji je opisan u prethodnom tekstu i 2.0 N THF rastvora dimetilamina (500 ju.l, 1 mmol) da bi se dobilo 110 mg (34%) bezbojnog ulja. Ulje je zatim rastvoreno u MeOH (1 ml) i mešano sa fumarnom kiselinom (25 m) 1 čas. Dobijeni talog je filtriran, ispran sa dietiletrom i sušen da bi se dobio čist proizvod u obliku svoje fumaratne soli.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) § 8.43-8.41 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.12 (s, 6H). LC/MS, tr=1.55 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 464s (M+H).
Primer 465
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroksimetil)piridin-2(1H)-on Korak 1: 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-karbaldehid
U staklenu reakcionu posudu od 300 ml namenjenu za tretman pod visokim pritiskom (16.3 g, 45 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (90 ml). Reakcioni sud je zatvoren i potopljen u prethodno zagrejano uljano kupatilo na 170°C. Reakcija je zagrevana na 170°C (165-170°C) 1.5 čas i zatim je hlađena do sobne temperature. Reakcija je obrađena filtriranjem reakcione smeše kroz čep od celita i silika gela. Čep je zatim ispran sa 500 ml smeše metanola i CH2CI2(1:5). Filtrat je uparavan da bi se dobilo 14.2 g željenog sirovog aldehida.
Korak 2: Pripremanje 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroksimetil)piridin-2(1H)-ona
U posudi sa okruglim dnom od 500 ml koja ima tri grlića i koja je povezana sa mešalicom, 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-karbaldehid (14.2 g, 37.7 mmol) je rastvoren u metanolu (200 ml). Reakciona smeša je hlađena do 0°C i postepeno je dodavan natrijumborohidrid (2.13 g, 56.30 mmol). Reakcija je mešana na 0°C 2 časa. Dodat je natrijumborohidrid u višku da bi se reakcija dovela do kraja. Posle mešanja približno 2.5 časa, reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i zatim je koncentrovana do sušenja. Ostatak je sipan u etilacetat (100 ml) i ispran sa razblaženom HCI (pH vodenog sloja je bio približno 4). Organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom (1 x 50 ml), sušeni pomoću MgS04i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je rekristalizovan iz etilacetata i heksana da bi se dobilo 7.56 g (44% prinos-počevši od koraka 1) željenog alkohola.
Korak 3: Pripremanje jedinjenja iz naslova
U posudu sa okruglim dnom od 100 ml, 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroksimetil)piridin-2(1H)-on (2.49 g, 5.56 mmol), iz koraka 2, je rastvoren u acetonitrilu (35 ml). Reakciona smeša je hlađena do 0°C u ledenom kupatilu 10 minuta i zatim je napunjena sa N-bromosukcinimidom (1.17 g, 6.6 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na 0°C, pod atmosferom azota 2 časa. Reakcija je obrađena uklanjanjem acetonitrila pod vakuumom. Dobijeni ostatak je zatim filtriran uz ispiranje sa malom količinom acetonitrila, da bi se dobila žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) 5 7.695-7.588 (m, 2H), 7.368-7.314 (m, 3H), 7.175 (dt, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.760 (s, 1H), 5.712 (t, J=5.674 Hz, 1H), 5.384 (s, 2H), 4.004-3.990 (m, 2H); ES-HRMS m/z 458.0013 (M+H izrač. za Ci9H13BrF4N03zahteva 458.0013).
Primer 466
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroksimetil)piridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno sipanjem 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroksimetil)piridin-2(1H)-ona (1.5 g, 3.9 mmol) u acetonitril (15 ml) i dodavanjem N-hlorosukcinimida (580 mg, 4.3 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa, a zatim je reakciji dodata mala količina N-hlorosukcinimida (50 mg, 0.4 mmol). Mešanje je nastavljeno 1 čas. Reakciona smeša je filtrrana kroz levak od poroznog stakla da bi se dobio sirovi materijal.<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5 7.69-7.61 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.17 (dt, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.70 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.01 (d, J=6.0 Hz, 2H); ES-HRMS m/z 414.0515 (M+H izrač. za C19H13CIF4N03zahteva 414.0520).
Primer 467
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-karbaldehid
Pripremanje jedinjenja iz naslova. U posudu sa okruglim dnom od 50 ml sa jednim grlićem 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-karbaldehid (0.36 g, 0.95 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (5 ml). Reakciona smeša je hlađena do 0°C u ledenom kupatilu 10 minuta i zatim je napunjena sa N-bromosukcinimidom (0.17 g, 0.95 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na 0°C, pod atmosferom azota. Posle 2 časa rastvarač je uparavan pod vakuumom.<1>H NMR (DMSO-ofg, 400 MHz) 8 9.53 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.35 (dt, J=10.40, 2.56 Hz, 1H), 7.27 (t, J=8.35 Hz, 2H), 7.19 (dt, J=8.60, 2.44 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.50 (s, 2H); ES-HRMS m/z 455.9836 (M+H izrač. za C19H11BrF4N03zahteva 455.9859).
Primer 468
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-[(dimetilamino)metil]piridin-2(1H)-on
U posudu sa okruglim dnom od 50 ml 5-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridin-24<arbaldehid (0.456 mg, 1.0 mmol) je mešan u dihlorometanu (5 ml). Ovoj smeši je dodat 2 M THF rastvor dimetilamina (1.25 ml, 2.5 mmol). Smeša je ostavljena da se meša pod atmosferom azota i na sobnoj temperaturi 2 časa. Ovoj smeši je zatim dodat triacetoksinatrijumborohidrid (0.37 g, 1.75 mmol), a nakon toga i dve do tri kapi sirćetne kiseline. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarači su zatim uklonjeni uparavanjem i ostatak je sipan u etilacetat (30 ml) i ispiran sa vodenim rastvorom natrijumbikarbonata i slanim rastvorom. Organske materije su spojene, sušene pomoću MgS04i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću flash hromatografije korišćenjem gradijenta rastvarača od (3:1) etilacetataheksana do (0:100) etilacetata da bi se dobilo 0.14 g (30% prinos) željenog proizvoda.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7.73-7.58 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.22 (d, J=8.73, 2.60 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.96 (s, 6H); ES-MS m/z 485.0 (M+H). ES-HRMS m/z 485.0457 (M+H izrač. za C2iH18BrF4N202zahteva 485.0489).
Primer 469
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom 5-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-karbaldehida (0.13 ml, 1.5 mmol) sa triacetoksinatrijumborohidridom (0.42 g, 2.0 mmol) u dihlorometanu (7 ml) korišćenjem sličnog postupka postupku koji je opisan za Primer 468. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Flash hromatografije na koloni. Eluiranje sa (50:50 -» 0:100) heksanima-etilacetatom je dalo 0.15 g (29%) željenog proizvoda.<1>H NMR (DMSO-c/e, 300 MHz) 5 7.75-7.57 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 3H), 7.20 (dt, J=8.64, 2.48 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.37 (app t, J=4.37 Hz, 4H), 3.13 (s, 2H), 2.08 (t, J=4.19 Hz, 4H); ES-HRMS m/z 527.0600 (M+H izrač. za CaaHaoB^NaOg zahteva 527.0594).
Primer 470
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-{[(2-metoksietil)amino]metil}piridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom 5-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-karbaldehida (0.319 ml, 0.7 mmol) sa 2-metoksietilaminom (0.086 ml, 1.0 mmol) i triacetoksinatrijumborohidridom (0.42 g, 2.0 mmol) u dihlorometanu (4 ml) korišćenjem sličnog postupka postupku koji je opisan za Primer 468. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Flash hromatografije na koloni. Eluiranje sa (50:50 -> 0:100) heksanima-etilacetatom je dalo 0.13 g željenog proizvoda.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 7.54 (q, J=6.89 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.99 (t, J=7.90 Hz, 2H), 6.90 (dt, J=7.90, 2.78 Hz, 1H), 6.80 (dt, J=10.60, 2.34 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.33 (t, J=4.69 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.57 (t, J=4.86 Hz, 2H), 1.53 (s, 2H); ES-HRMS m/z 515.0548 (M+H izrač. za CzaHzoB^NaOa zahteva 515.0594).
Primer 471
5-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-karboksilna kiselina
U posudu sa okruglim dnom od 100 ml 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroksimetil)piridin-2(1H)-on (1.70 g, 3.7 mmol) je rastvoren u acetonu (10 ml). Reakciona smeša je hlađena do 0°C u ledenom kupatilu. Reakciji je dodat 1 M acetonski rastvor Jones-a (5 ml, u višku). Dodavano je još Jones reagensa u toku određenog vremenskog perioda (prbližno 6 časova) sve dok se reakcija nije završila. Reakcija je zatim koncentrovana do sušenja. Ostatak je postavljen u etilacetat (10 ml) i ispran sa slanim rastvorom. Tamno žuti do braon obojeni sirovi proizvod je prečišćen rastvaranjem u 1 N vodenom rastvoru NaOH. Preostale organske nečistoće su uklonjene ekstrakcijom sa dietiletrom. Organski slojevi su odbačeni i vodeni sloj je acdifikovan sa razblaženom HCI (do pH približno 1) da bi se istaložila čista kiselinha koja je zatim filtrirana i triturisana sa etrom da bi se dobilo 1.17 g (65%) željenog proizvoda.<1>H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) 6 7.66 (q, J=9.41Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.34 (dt, J=10.11, 2.78 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.18 (dt, J=8.90, 2.42 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H). ES-HRMS m/z 471.9814 (M+H izrač. za C19H11BrF4N04zahteva 471.9808).
Primer 472
metil 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-metilbenzoat Korak 1: Pripremanje metil 4-(44iidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilbenzoata
U posudu sa okruglim dnom od 50 ml sa jednim grlićem koja je povezana sa Dean Stark sifonom i kondenzorom pomešani su 4-amino-2-metil-metilbenzoat (1.19 g, 11.63 mmol) i 4-hidroksi-6-metil-2H-piran-2-on (1.611 g, 12.78 mmol) i rastvoreni u 1,2-dihlorobenzenu (5 ml). Smeša je snažno mešana i zatim je postavljena u prethodno zagrejano uljano kupatilo na 165°C. Reakcija je održavana na 165°C 1.5 čas i zatim hlađena do sobne temperature. Reakcja je obrađena razblaživanjem sa toluenom (10 ml) i zatim mešanjem na sobnoj temperaturi 2 časa. dobijen je svetio braon talog. Sirovi proizvod je izolovan filtracijom i zatim je triturisan sa etrom.<1>H NMR (DMSO-đ6, 400 MHz) 5 10.64 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, J=8.46 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.12 HZ, 1H), 5.91 (d, J=2.32 Hz, 1H), 5.54 (d, J=2.32 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.73 (s, 3H). ES-HRMS m/z 272.0880 (M-H izrač. za C15H14N04zahteva 272.1001).
Korak 3: Pripremanje metil 4-(3-bromo-4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilbenzoata
Metil 4-(3-bromo-4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il)-3-metilbenzoat je pripremljen reakcijom metil 4-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilbenzoata sa N-bromosukcinamidom u acetonitrilu prateći postupak koji je sličan postupku opisanom u Primeru 465, korak 3. 1H NMR (DMSO-Og. 400 MHz) 8 7.95 (s, 1H), 7.87 (dd, J=7.76, 2.02 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.54 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.74 (s, 1H). ES-HRMS m/z 352.0195 (M-H izrač. za Ci5H14BrN04zahteva 352.0185).
Korak 4: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno rasvaranjem metil 4-(3-bromo-4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilbenzoata (0.92 g, 2.61 mmol) u suvom DMF (5 ml). Zatim su dodati kalijumkarbonat (0.432 g, 3.13 mmol) i 2,4-difluorobenzilbromid (0.335 ml, 2.61 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakcija je zatim obrađena sipanjem u 100 ml ledene vode čime je dobijen talog koji je izolovan filtriranjem kroz levak od poroznog stakla. Sirovi proizvod je ispran sa etrom i sušen pod vakuumom da bi se dobilo 0.85 g (76.20%) čistog proizvoda.<1>H NMR (DMSO-đ6, 400 MHz) 8 7.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.04, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (q, J=8.6 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.17 (dt, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.86 (s, 3H). ES-HRMS m/z 478.0459 (M+H izrač. za C22H19BrF2N04zahteva 478.0466).
Primeri 473-476
Jedinjenja iz Primera 473-476 su pripremljena derivatizacijom jedinjenja iz Primera 472.
NMR karakterizacija jedinjenja iz Primera 473-476
Primer 477 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(2-metil-4-vinilfenil)piridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 1-(4-bromo-2-metilfenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način postupku koji je naveden u prethodnom tekstu za 4-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilbenzoat.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10.61 (s, 1H), 7.59 (d, J=2.84 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.39, 2.44 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.44 Hz, 1H), 5.89 (d, J=2.73 Hz, 1H), 5.53 (d, J=2.30 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.75 (s, 3H). ES-HRMS m/z 294.0127 (M+H izrač. za Ci3H13BrN03zahteva 294.0130).
Korak 2: Pripremanje 1-(4-bromo-2-metilfenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on
1-(4-bromo-2-metilfenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on (7.35 g, 25.0 mmol) je rastvoren u DMF (15 ml) imešan sa kalijumkarbonatom (4.14 g, 30.0 mmol) i 2,4-difluorobenzilbromidom (3.21 ml, 25.0 mmol) na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakcija je obrađena sipanjem u 300 ml ledene vode uz neprekidno mešanje. Dobijen je beli talog koji je izolovan filtriranjem i dodatno prečišćen trituracijom sa etrom da bi se dobilo 3.06 g (29%) željenog proizvoda.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.65-7.59 (m, 2H), 7.49 (dd, J=8.45, 2.22 Hz, 1H), 7.31 (dt, J=9.79, 2.22 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.05 (d, J=2.58Hz, 1H), 5.93 (d, J=2.66 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.77 (s, 3H). ES-HRMS m/z 420.0390 (M+H izrač. za C2oH17BrF2N02zahteva 420.0411).
Korak 3: Pripremanje 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(2-metil-4-vinilfenil)piridin-2(1H)-ona
U posudu sa okruglim dnom od 50 ml koja je prethodno ispražnjena i napunjena azotom, 1 -(4-bromo-2-metilfenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on (0.420 g, 1.0 mmol) je rastvoren u suvom THF (10 ml). Ovoj smeši je dodat Pd(PPh3)4(0.173 g, 0.15 mmol). Reakcioni sud je zatvoren sa gumenom pregradom, ispražnjen i napunjen azotom. Pod atmosferom azota u zatvorenu reakcionu smešu dodat je tributil(vinil)kalaj (0.35 ml, 1.2 mmol) i reakciona smeša je mešana u toku noći na 50°C. Reakcija je obrađena gašenjem sa vodom i ekstrakcijom proizvoda sa etilacetatom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Flash hromatografije na koloni. Eluiranje sa etilacetatom-heksanima (50:50 -? 0:100) je dalo 0.32 g (69%) željenog proizvoda.
Korak 4: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -(2-metil-4-vinilfenil)piridin-2(1 H)-ona (0.64 g, 1.74 mmol) sa N-bromosukcinamidom (0.325 g, 1.83 mmol) u acetonitrilu (9 ml) na 0°C korišćenjem sličnog postupka postupku koji je opisan u koraku 3 Primera 465, da bi se dobilo 0.423 g (54.5% posle rekristalizacije) željenog proizvoda.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.67 (app q, J=7.59 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (dd, J=8.21, 1.98 Hz, 1H), 7.33 (dt, J=10.00, 2.27 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.51, 2.44 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.88 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=11.29, 6.34 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.88 (d, J=17.85 Hz, 1H), 5.32-5.30 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). ES-HRMS m/z 446.0579 (M+H izrač. za C22H19BrF2N02zahteva 446.0568).
Primer 478
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[4-(1,2-dihidroksietil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(2-metil-4-vinilfenil)piridin-2(1H)-on (0.126 g, 0.28 mmol) je rastvoren u smeši acetona (3 ml) i vode (1 ml). Ovome je dodat 4-metilmorfolin N-oksid (0.032 g, 0.28 mmol) i katalitička količina (približno 5 mg) osmijumtetroksida i smeša je mešana pod atmosferama zota. Posle približno 2 časa, reakcija je obrađena uparavanjem acetona. Proizvod je ekstrahovan u etilacetat i koncentrovan da bi se dobila tamno obojena čvrsta supstanca koja je dodatno prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo 0.049 g (37%) čvrste supstance boje uglja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.67 (q, J=8.24 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 3H), 7.17 (dt, J=8.62, 2.62 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=9.36, 2.24 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.74 (t, J=6.16 Hz, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 3.45 (app t, J=6.12 Hz, 2H), 3.41-3.37 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.85 (s, 3H). ES-HRMS m/z 480.0625 (M+H izrač. za C22H2iBrF2N04zahteva 480.0623).
Primer 479
metil 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-hlorobenzoat Korak 1: Pripremanje metil 4-hloro-3-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)benzoata
Reakcija kondenzacije sa metil 3-amino-4-hlorobenzoatom (14.5 g, 78.2 mmol) i 4-hidroksi-6-metilpiranonom pod reakcionim uslovima koji su slični kao u Primeru 465, korak 3 je dala 12.32 (53.8%) željenog proizvoda.
Korak 3: Pripremanje metil-4-hloro-3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-benzoata
U posudu sa okruglim dnom od 250 ml, metil 4-hloro-3-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)benzoat (5.28 g, 18.0 mmol) je reagovao sa 2,4-difluorobenzilbromid (3.72 g, 18.0 mmol) u DMF korišćenjem sličnog postupka kao u Primeru 472, korak 3. Posle obrade vodom i prečišćavanja hromatografijom, dobijeno je 2.3 g (30%) čistog proizvoda.
Korak 4: 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-hlorobenzoat je pripremljen reakcijom metil-4-hloro-3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-benzoata (2.3 g, 5.47 mmol) sa N-bromosukcinamidom (0.97 g, 5.47 mmol) u acetonitrilu (10 ml) na 0°C, korišćenjem sličnog postupka kao što je opisano u koraku 3 Primera 465, da bi se dobilo 1.80 g (66.2%) željenog proizvoda.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.06-8.03 (m, 2H), 7.86 (d, J=9.70 Hz, 1H), 7.68 (q, J=7.62 Hz, 1H), 7.34 (dt, J=10.07, 2.46 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.72, 2.90 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.91 (s, 3H). ES-HRMS m/z 495.9757 (M+H izrač. za C2iH14BrCIF2N04zahteva 495.9795).
Primer 480
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-i!]-4-hlorbenzojeva kiselina
U posudu sa okruglim dnom od 50 ml metil-4-hloro-3-[4-(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzoat (0.450 g, 0.90 mmol) je mešan u THF (5 ml). Ovoj smeši je dodat NaOH (0.120 g, 3.0 mmol) kao rastvor u vodi (1.5 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. THF je uparavan i ostatak je acidifikovan sa razblaženom HCI. Dobijen je beli talog. Proizvod je filtriran, ispran sa vodom i sušen pod vakuumom da bi se dobilo 0.375 g (86% prinos) željenog proizvoda.<1>H NMR (DMSO-đe, 400 MHz) 8 7.89 (dd, J=7.78, 1.73 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.53 (d, J=9.08 HZ, 1H), 7.33 (dt, J=9.95, 2.59 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.22, 2.59 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.89 (s, 3H). ES-HRMS m/z 481.9585 (M-H izrač. za C2oH12BrCIF2N04zahteva 481.9601).
Primer 481
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[5-(hidroksimetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Korak 1: Pripremanje 4-hidroksi-1-[5-(hidroksimetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
4-hidroksi-6-metil-2-piron (23.0 g, 182.2 mmol) i 3-amino-4-metilbenzilalkohol (25.0 g, 182.2 mmol) su postavljeni u 25 ml 1,2-dihlorobenzena. Rastvor je zagrevan do 165°C u posudi sa okruglim dnom od 250 ml koja je povezana sa J-Kem sondom za kontrolu temperature i sa grejnim omotačem. U posebnoj posudi sa okruglim dnom od 250 ml, 4-hidroksi-6-metil-2-piron (23.0 g, 182.2 mmol) je suspendovan u 25 ml 1,2-dihlorobenzena i takođe je zagrevan do 165°C. Pironski rastvor je sipan u posudu koja sadrži anilin i reakcija je mešana na 165°C 20 minuta. Reakcija je ostavljena da se hladi do sobne temperature. Reakcioni sadržaji su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom (NaHCOa). Razdvojeni su organski i vodeni sloj. Vodeni sloj je doveden do kiselog pH dodavanjem koncentrovane HCI u kapima. Proizvod je ekstrahovan iz kiselog vodenog sloja sa n-BuOH. N-BuOH je uklonjen pod vakuumom da bi se dobilo crvenkasto braon ulje (8.5 g, 19%). Sadržaj je iskorišćen direktno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7.35 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.08 (br s, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.87 (s, 3H); LC/MS, tr=1.42 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 246.1131 (M+H). ES-HRMS m/z 246.1107 (M+H izrač. za Ci4H16N03zahteva 246.1125).
Korak 2: Pripremanje 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[5-(hidroksimetil)-2-metilfenil]-6-metil-piridin-2(1 H)-ona
4-hidroksi-1-[5-(hidroksimetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on (iz Koraka 1)
(8.0 g, 32.6 mmol) je brzo mešan na sobnoj temperaturi sa 2,4-difluorobenzilbromidom (4.2 ml, 32.6 mmol) i K2C03(4.5 g, 32.6 mmol) u 50 ml dimetilformamida. Posle mešanja od 8 časova reakcionoj smeši je dodata voda (100 ml). Proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Etilacetatni sloj je odvojen i sušen pomoću Na2S04. Etilacetat je uklonjen pod vakuumom. Dobijeno je žuto ulje. Ulje je propušteno kroz čep od silika gela prvo eluiranjem sa 500 ml etilacetata/heksana (1:1). Ovaj eluent je stavljen sa strane. Sledeće, etilacetat (100%) je propuštan kroz čep sve dok željeni proizvod nije sav izdvojen iz silika gela (3 litra). Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Dobijeno je svetio žuto ulje (7.5 g, 62%).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.60 (app q, J=6.44 Hz, 1H), 7.42 (d, J=.81 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.21 (dd, J=1.61, 1.00 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.62 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.93 (s, 3H); LC/MS, tr=2.38 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 372 (M+H).
Korak 3: Pripremanje jedinjenja iz naslova
4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[5-(hidroksimetil)-2-metilfenil]-6-metil-piridin-2(1H)-on (iz koraka 2) (4.0 g, 10.8 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi sa N-bromosukcinimidom (2.1 g, 11.9 mmol) u 100 ml CH2CI22.0 časa. Reakcija je uparavana na rotacionom uparivaču i dobijeni čvrsti materijal je ispiran sa acetonitrilom i sušen pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (3.9 g, 80%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.67 (app q, J=6.24 Hz, 1H), 7.35 (d, J=1.01 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.91 (ddd, J=11.08, 8.66, 2.42 Hz, 1H), 6.15 (d,
J=0.63Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (s, 3H); ES-MS m/z 450 (M+H). ES-HRMS m/z 450.0467 (M+H izrač. za C2iH19BrF2N03 zahteva 450.0511).
Primer 482
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[5-(hidroksimetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1 H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 481, sa tim što je proizvod iz koraka 2, Primera 481 hloriran umesto bromovan. Postupak je sledeći: 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[5-(hidroksimetil)-2-metilfenil]-6-metil-piridin-2(1H)-on (iz koraka 2, Primer 481 iz prethodnog teksta) (7.0 g, 18.8 mmol) je refluksovan sa N-hlorosukcinimidom (2.5 g, 18.8 mmol) u 50 ml CH2CI2u toku noći. Reakcija je uparavana na rotacionom uparivaču i dobijena čvrsta supstanca je mešana u MeOH. Talog je sakupljen na filtersku podlogu, ispran sa MeOH i sušen pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (1.6 g, 21%).<1>H NMR (300 MHz, DMF-d7) 8 7.85 (app q, J=6.44 Hz, 1H), 7.43 (d, J=0.81Hz, 1H), 7.42-7.23 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); ES-MS m/z 406 (M+H); ES-HRMS m/z 406.1033 (M+H izrač. za C2iH16CIF2N04 zahteva 406.1016).
Primer 483
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[5-(hidroksimetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Korak 1: Pripremanje 3-amino-4-hloro-benzilalkohola
3-nitro-4-hloro-benzilalkohol (23.0 g, 122.6 mmol) je sipan u izopropilalkohol (175 ml) i vodu (35 ml). Dodati su gvožđe u prahu (<10 mikrona) (68.0 g, 1.2 mola) i NH4CI (66.0 g, 1.2 mola). Suspenzija je površinski mešana na 70°C u posudi sa okruglim dnom i sa tri grlića koja je povezana sa grejnim omotačem i J-Kem sondom za kontrolu temperature. Posle 4 časa, izopropilalkohol je uklonjen pod vakuumom. Smeši su dodati voda (100 ml) i koncentrovana HCI (10 ml). Sadržaj je premešten u levak za odvajanje i etilacetat je upotrebljen da bi se vodeni sloj ekstrahovao iz nečistoća. Vodeni sloj je zatim bazifikovan sa 50% vodenim rastvorom NaOH. Proizvod je ekstrahovan iz baznog vodenog sloja sa etilacetatom. Etilacetatni sloj je sušen pomoću Na2S04i zatim je uklonjen pod vakuumom. Preostali ostatak je postavljen u 50% etilacetat/heksan i talog je sakupljen na filter podlogu. Talog je ispiran sa 50% etilacetatom/heksanom da bi se dobila pahuljasta braon čvrsta supstanca (8.4 g, 44%).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7.17 (d, J=8.26 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.01 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=2.01, 0.61 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H); LC/MS, tr=0.32 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 158 (M+H). Korak 2: Pripremanje 1 -[2-hloro-5-(hidroksimetil)fenil]-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
3-amino-4-hloro-benzilalkohol (8.0 g, 51.0 mmol) i 4-hidroksi-6-metil-2-piron (6.4 g, 51.0 mmol) su stavljeni u 1,2-dihlorobenzen (50 ml). Smeša je potopljena u uljano kupatilo na 165°C gde je mešana 20 minuta. Reakcija je hlađena do sobne temperature i reakcija je obrađena ispiranjem sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i ekstrakcijom nečistoća sa etilacetatom. Proizvod je ostao u vodenom sloju. Bazni vodeni sloj je podešen na kiseli pH sa koncentrovanom HCI. Proizvod je ektrahovan iz kiselog vodenog sloja sa etilacetatom. Etilacetatni sloj je sušen pomoću Na2S04i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Proizvod je dobijen kao žuto ulje u 26% prinosu i korišćen je u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.62 (d, J=8.26 Hz, 2H), 7.51 (dd, J=8.46, 2.22 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.01 Hz, 1H), 6.13 (br s, 1H), 5.84 (d, J=2.42 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 1.97 (s, 3H); LC/MS, tr=0.25 minuta i 1.41 minuta (tautomer), (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 266
(M+H).
Korak 3: Pripremanje 1-[2-hloro-5-(hidroksimetil)fenil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
1-[2-hloro-5-(hidroksimetil)fenil]-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on (iz koraka 2)
(3.5 g, 13.2 mmol) je stavljen u DMF (10 ml) i hlađen do 0°C. Dodati su 2,4-
difluorobenzilbromid (1.7 ml, 13.2 mmol) i K2C03(1.8 g, 13.2 mmol) i reakcija je mešana 6 časova. Reakcija je obrađena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHC03i ekstrakcijom sa etilacetatom. Etilacetatna ekstrakcija je ispirana sa vodom i vodeni sloj je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski slojevi su spojeni i sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Proizvod je dobijen u 83% sirovom prinosu i korišćen u sledećem koraku u obliku ulja braon boje. LC/MS, tr=2.48 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 392 (M+H). ES-HRMS m/z 392.0853 (M+H izrač. za C20H17CIF2NO3zahteva 392.0860).
Korak 4: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 1-[2-hloro-5-(hidroksimetil)fenil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (iz koraka 3) (1.8 g, 4.6 mmol) i N-bromosukcinimida (0.82 g, 4.6 mmol) njihovim rastvaranjem u CH2CI2(10 ml) i mešanjem 2 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je prenet u CH3CN. Talog je sakupljen na filter podlogu i ispran sa CH3CN da bi se dobila bela čvrsta supstanca (370 mg, 17%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.65 (app q, J=6.24 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.26 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.26, 2.01 Hz, 1H), 7.26 (d, J=0.81 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.91 (ddd, J=11.08, 8.66, 2.42 Hz, 1H), 6.17 (d, J=0.81 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.02 (s, 3H); ES-MS m/z 471 (M+H). ES-HRMS m/z 471.9953(M+H izrač. za C20H16BrCIF2NO3zahteva 471.9944).
Primer 484
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[5-(hidroksimetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 1-[2-hloro-5-(hidroksimetil)fenil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (2.4 g, 6.1 mmol) i NCS (815.0 mg, 6.1 mmol) u dihloroetanu (20 ml) na 65°C. Dodata je katalitička količina dihlorsirćetne kiseline (2 kapi). Posle 2 časa rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je stavljen u dietiletar. Talog je sakupljen na filter podlogu i stavljen u 50% etilacetat/heksane da bi se uklonio ostatak sukcinimida. Talog je sakupljen na filter podlogu i zatim je sušen da bi se dobio beli prašak (180 mg, 6.9%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.61 (app q, J=6.44 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.26 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.26, 2.01 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.03 (s, 3H); ES-MS m/z 426 (M+H). ES-HRMS m/z 426.0453 (M+H izrač. za C20H16CI2F2NO3zahteva 426.0470).
Primer 485
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-6-metilpiridin-2(1H)-onhidrohlorid
Korak 1: Pripremanje 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-metilbenzaldehida
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[5-{hidroksimetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on (1.5 g, 3.33 mmol) je rastvoren u 75% CH3CN/CH2CI2(20 ml) i smeša je hlađena do 0°C. Dodat je Dess-Martin perjodinan reagens (2.8 g, 6.66 mmol) i reakcija je mešana 4 časa. Zatim je reakcija ugašena sa 5% vodenim rastvorom natrijumbisuflita. Proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti su zatim ispirani sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2SC>4, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je stavljen u dietiletar i talog je sakupljen na filter podlogu i ispran sa još dietiletra da bi se dobila bela čvrsta supstanca (1.35 g, 91%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 10.00 (s, 1H), 7.91 (dd, J=7.65, 1.61 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.57 (d, J=7.85 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.95 (ddd, J=12.69, 8.86, 2.62 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); ES-MS m/z 448 (M+H). ES-HRMS m/z 448.0347 (M+H izrač. za C2iH17BrF2N03zahteva 448.0354).
Korak 2: Pripremanje jedinjenja iz naslova
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-metilbenzaldehid (iz koraka 1) (0.50 g, 1.11 mmol) je rastvoren u CH2CI2(10 ml). Dodat je N,N-dimetilamin (2.0 M u THF) (1.11 ml, 2.22 mmol). Ova smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Sledeće, dodat je natrijumtriacetoksiborohidrid (0.47 g, 2.22 mmol) i reakcija je mešana još dva časa. Reakcija je ispirana sa 1 N vodenim rastvorom NaOH i zatim ekstrahovana sa CH2CI2. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa CH2CI2. Spojeni organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je stavljen u dietiletar. Dodata je 1 M HCI u dietiletru (5 ml) i talog je sakupljen na filter podlogu. Ovaj talog je higroskopan. Higroskopna čvrsta supstanca je zatim stavljena u vreli etilacetat. Dodavan je heksan sve dok talog nije izdvojio. Talog je sakupljen na filter podlogu da bi se dobila bela čvrsta supstanca (150 mg, 26%).<1>H NMR (400 MHz, D20) 5 7.42 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 2.72 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 1.82
(s, 3H); ES-MS m/z 477 (M+H). ES-HRMS m/z 477.0955 (M+H izrač. za C23H24BrF2N202zahteva 477.0984).
Primer 486
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{5-[(izopropilamino)metil]-2-metilfenil}-6-metilpiridin-2(1H)-onhidrohlorid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reduktivnom aminacijom 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-metilbenzaldehida (iz koraka 1) (0.50 g, 1.11 mmol) sa izo-propilaminom (0.13 g, 2.22 mmol) na osnovu postupka koji je opisan u prethodnom tekstu za Primer 485 (korak 2) da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.49 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.64 (app kvartet, J=6.58 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.37 (d, J=6.58 Hz, 6H); ES-MS m/z 491 (M+H). ES-HRMS m/z 491.1107 (M+H izrač. za C24H26BrF2N202 zahteva 491.1140).
Primer 487
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamid Korak 1: Pripremanje metil 3-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilbenozata
4-hidroksi-6-metil-2-piron (22.9 g, 181.6 mmol) i metil-3-amino-2-metilbenzoat (25 g, 151.3 mmol) su suspendovani u 50 ml 1,2-dihlorobenzena u posudu sa okruglim dnom od 250 ml sa tri grlića koja je povezana sa J-Kem sondom za kontrolu temperature, Dean-Stark sifonom i grejnim omotačem. Reakcija je zagrevana do 165°C 15 minuta, za koje vreme je sakupljena voda i izvesna količina 1,2-dihlorobenzena u Dean-stark sifon. Reakcija je ostavljena da se hladi do oko 110°C. Tada je dodato 200 ml toluena. Posuda je potopljena u ledeno kupatilo na 0°C uz istovremeno mešanje. Javilo se "zamašćivanje". Možda je previše toluena dodato tako da je izvesna količina rastvarača uklonjena pod vakuumom. Ulje je vraćeno u rastvor i ostao je svetio braon talog. Toluenska smeša je ostavljena da se meša 72 časa na sobnoj temperaturi. Talog je sakupljen na filterskom čepu. Talog je filtriran i ispran 3 puta sa toluenom, 3 puta sa vodom na 50°C da bi se uklonio višak pirona i sušen pod vakuumom da bi se dobila čvrsta supstanca žutomrke boje (16.5 g, 40% prinos).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.06 (dd, J=8.06, 1.61 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.61 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.06 Hz, 1H), 6.15 (dd, J=2.42, 0.81 Hz, 1H), 5.86 (d, J=2.42Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); ES-MS m/z 274 (M+H). ES-HRMS m/z 274.1066 (M+H izrač. za C15H16N04 zahteva 274.1074).
Korak 2: Pripremanje metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoata
Metil 3-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilbenzoat (iz koraka 1)
(16.5 g, 60.4 mmol) i 2,4-difluorobenzilbromid (7.8 ml, 60.4 mmol) su stavljeni u 250 ml N.N-dimetilformamida i smeša je hlađena do 0°C. Dodat je K2C03(8.3 g, 60.4 mmol) i reakcija je mešana 12 časova, a zatim je reakcija ostavljena da se zagreva do sobne temperature. LC/MS je ukazao na prisustvo početnog materijala posle 12 časova. Višak K2C03je dodat na sobnoj temperaturi zajedno sa 0.50 ml 2,4-difluorobenzilbromida. Reakcija je mešana još 2 časa. U reakcioni sud je sipan zasićeni vodeni rastvor NaHCC>3. Rastvor je ekstrahovan sa etilacetatom i organski slojevi su spojeni i zatim isprani sa vodom. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski slojevi su spojeni i sušeni pomoću Na2S04i uparavani. Proizvod je uveden u sledeći korak kao sirovo ulje (24.1 g, kvantitativan prinos). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8.06 (dd, J=7.85, 1.61 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.61 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.01-6.88 (m, 2H), 6.05 (d, J=2.62 Hz, 1H), 5.97 (dd, J=2.62, 0.81 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.89 (s, 3H); ES-MS m/z 400 (M+H). ES-HRMS m/z 400.1374 (M+H izrač. za C22H20F2NO4zahteva 400.1355).
Korak 3: Pripremanje metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzojeve kiseline
Metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metil benzoat (iz koraka 2) (14 g, 35.0 mmol) je stavljen u THF (25 ml) i H20. Dodat je 2.5 N vodeni rastvor NaOH i reakcija je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je podešena na kiseli pH dodavanjem koncentrovane HCI. Proizvod je ektrahovan sa etilacetatom. Etilacetatna ekstrakcija je sušena pomoću Na2S04, filtrirana i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Usled vakuumskog uklanjanja rastvarača proizvod se izdvojio od etilacetata. Ovaj talog je sakupljen na filter podlogu i ispran sa 50% etilacetatom/heksanima da bi se dobio beli prašak (9g, 7%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.01 (dd, J=1.61 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.61 Hz, 1H), 7.52-7.47 (app q, J=8.26Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.06 Hz, 1H), 7.00-6.88 (m, 2H), 6.19 (d, J=2.62 Hz, 1H), 6.05 (dd, J=1.62, 1.81 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 190 (s, 3H); ES-HR/ MS m/z 386.12 (M+H izrač. za C2iH18F2N04zahteva 386.1198).
Korak 4: Pripremanje metil 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-metilbenzojeve kiseline
3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzojeva
kiselina (iz koraka 3 u prethodnom tekstu) (5.9 g, 15.2 mmol) je stavljena u dihlorometan (25 ml). Dodat je N-bromosukcinimid i reakcija je mešana 24 časa. Dihlorometan je uklonjen pod vakuumom i ostatak je stavljen u acetonitril. Talog je sakupljen na filter podlogu i ispran sa acetonitrilom da bi se dobio željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (5.2 g, 74%).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.87 (dd, J=7.85, 1.61 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.81 Hz, 1H), 7.69 (app q, J=8.06 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.06 Hz, 1H), 7.09 (dt, J=8.66, 2.22 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); ES-MS m/z 464 ES-HRMS m/z 464.0275 (M+H izrač. za C2iH17BrF2N04zahteva 464.0304).
Korak 5: Pripremanje jedinjenja iz naslova
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzojeva kiselina (iz koraka 4 u prethodnom tekstu) (1.9 g, 4.10 mmol) je rastvorena u 20 ml CH2CI2. Dodat je etanolamin (297 nl, 4.92 mmol), a zatim, po redu, EDCI (0.764 g, 4.92 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (0.665 g, 4.92 mmol) i trietilamin (1.14 ml, 8.20 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija je ugašena sa NH4CI i ekstrahovana 3 puta sa etilacetatom. Kombinovani organski sloj je zatim ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO-3 i ekstrahovan 3 puta sa etilacetatom. Organski slojevi su spojeni i ispirani sa H2O i ekstrahovani 3 puta sa etilacetatom. Organski slojevi su spojeni i sušeni pomoću Na2S04i uparavani. Dobijeni ostatak je triturisan sa dietiletrom/heksanom da bi se dobila čvrsta supstanca, koje je sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (1.5 g, 72%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.93 (dd, J=7.85, 1.61 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.61 Hz, 1H), 7.62 (app q, J=8.26 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.06 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.70-3.52 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); ES-MS m/z 507 ES-HRMS m/z 507.0719 (M+H izrač. za C23H22BrF2N204zahteva 507.0726).
Primeri 488-491
Jedinjenja iz Primera 488-491-476 su pripremljena u suštini na osnovu postupaka koji su dati za Primer 487.
Primer 492 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[5-(1-hidroksi-1 -metiletil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje metil 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoata
Metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metil benzoat (pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu) (1.8 g, 4.51 mmol) je stavljen u CH2CI2(10 ml). Dodat je N-bromosukcinimid (0.80 g, 4.51 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi dva časa. CH2CI2je uklonjen pod vakuumom i ostatak je stavljen u CH3CN. Dobijeni talog je sakupljen na filter podlogu i ispran sa CH3CN da bi se dobila bela čvrsta supstanca (0.30 g, 14%, prvi prinos).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8.06 (dd, J=8.06, 1.61 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.61 Hz, 2H), 7.65 (app q, J=8.46 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.06 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). ES-HRMS m/z 478.0476 (M+H izrač. za C22H19BrF2N04zahteva 478.0476).
Korak 2: Pripremanje jedinjenja iz naslova
Metil 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoat (0.22 g, 0.46 mmol) je stavljen u THF i hlađen do 0°C. MeMgCI (3.0 M u
THF) (0.73 ml, 2.2 mmol) je polako dodavan u rastvor na 0°C. Reakcija je ostavljena da se odvija bez održavanja temperature kupatila na 0°C. Reakcija je završena za 2 časa. Zatim je smeša ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4CI i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski slojevi su spojeni, isprani sa H20 i ekstrahovani sa etilacetatom. Organski slojevi su spojeni i sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i uparavani. Ostatak je stavljen u 50% etilacetat/heksane. Talog je sakupljen na filter podlogu i ispran sa 50% etilacetatom/heksanima da bi se dobila bela čvrsta supstanca (0.10 g, 45%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.70 (app q, J=8.26 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.06, 2.01 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.81 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.57 (s, 6H). ES-HRMS m/z 478.0785 (M+H izrač. za C23H23BrF2N03zahteva 478.0824).
Primer 493
metil 3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno stavljanjem metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoata (1.46 g, 3.66 mmol) u dihloroetan (25 ml) i dodavanjem N-bromosukcinimida (0.49 g, 3.66 mmol), dihlorsirćetne kiseline (katalitička) i zagrevanjem do 50°C 6 časova. Zatim je uklonjen rastvarač pod vakuumom i ostatak je stavljen u dietiletar. Talog je sakupljen na filter podlogu.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8.07 (dd, J=7.85, 1.61 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.81 Hz, 2H), 7.62 (app q, J=8.46 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.85 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). ES-HRMS m/z 434.0932 (M+H izrač. za C22Hi9CIF2N04zahteva 434.0965).
Primer 494
metil 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-hlorobenzoat Korak 1: Pripremanje metil 3-hloro-4-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)benzoata 4-hidroksi-6-metil-2-piron (24.5 g, 193.9 mmol) i metil-3-amino-2-hlorobenzoat (30 g, 161.6 mmol) su suspendovani u 75 ml 1,2-dihlorobenzena u posudu sa okruglim dnom od 250 ml sa tri grlića koja je povezana sa J-Kem sondom za kontrolu temperature, Dean-Stark sifonom i grejnim omotačem. Reakcija je zagrevana do 175°C 20 minuta, za koje vreme je sakupljena voda i izvesna količina 1,2-dihlorobenzena u Dean-stark sifon. Reakcija je ostavljena da se hladi do oko 110°C. Tada je dodato 200 ml toluena. Toluenska smeša je ostavljena da se meša 72 časa na sobnoj temperaturi. Talog je sakupljen na filter podlogu. Talog je ispiran 3 puta sa toluenom, 3 puta sa vodom na 50°C da bi se uklonio višak pirona i sušen pod vakuumom da bi se dobila čvrsta supstanca žutomrke boje (13.0 g, 27% prinos).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8.26 (d, J=1.81 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.26, 1.81 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.26Hz, 1H), 6.14 (dd, J=2.42, 1.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J=2.42 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); LC/MS, tr=1.81 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 294 (M+H). Korak 2: Pripremanje metil 3-hloro-4-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]benzoata
Metil 3-hloro-4-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)benzoat (iz koraka 1)
(2.4 g, 8.17 mmol) je stavljen u DMF (10 ml). Dodat je 2,4-difluorobenzilbromid (10.05 ml, 8.17 mmol) i K2C03(1.13 g, 8.17 mmol). Reakcija je mešana 6 časova na sobnoj temperaturi. Zatim je reakcija sipana u vodu (200 ml) i ekstrahovana sa etilacetatom. Etilacetatni sloj je sušen pomoću Na2S04, filtriran i rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobilo ulje ćilibarne boje (2.62 g, 77% sirovi prinos). LC/MS, tr=2.79 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 294 (M+H).
Korak 3: Pripremanje jedinjenja iz naslova
Metil 3-hloro-4-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-iljbenzoat (iz koraka 2) (2.60 g, 6.21 mmol) je stavljen u CH2CI2(20 ml). Dodat je N-bromosukcinimid (1.11 g, 6.21 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. CH2CI2 je uklonjen pod vakuumom i ostatak je stavljen u CH3CN. Dobijeni talog je sakupljen na filter podlogu i ispran sa CH3CN da bi se dobila bela čvrsta supstanca (0.75 g, 24%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.22 (d, J=1.88 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.19, 1.75 Hz, 1H), 7.59 (app q, J=8.46 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.19 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=8.06, 1.21 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). ES-HRMS m/z 497.9892 (M+H izrač. za C22H16BrCIF2N04zahteva 497.9914).
Primer 495
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-ona
Posuda sa okruglim dnom od 100 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa 4-benziloksi-2(1H)-piridinonom (20 g, 99.6 mmol) i N,N-dimetilformamidom (50 ml). Dodat je K2C03(13.7 g, 99.6 mmol) i Kl (1.6 g, 9.6 mmol), a zatim i 3-fluorobenzilbromid (14.6 ml, 119.4 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 18 časova na 80°C. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i tretirana sa vrelim etilacetatom. Čvrsti materijal je otfiltriran, filtrat je sipan u vodu i ekstrahovan sa etilacetatom. Organski ekstrakti su ispirani sa slanim rastvorom, sušeni sa anhidrovanim Na2S04i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u vrelom etilacetatu i istaložio se sa heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 g, 33%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (app q, J=8.4 Hz, 2H), 6.17 (d, J=2.68 i 7.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J=2.68Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.08 (s, 2H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 5 -114.88 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 310.1271 (M+H izrač. za Ci9Hi7FN02zahteva 310.1238).
Korak 2: Pripremanje 1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksipiridin-2(1H)-ona
Mala Parr boca je napunjena sa SC-82484 (10 g, 32.3 mmol), etanolom (175 ml) i 10% Pd/C (0.5 g). sistem je dva puta podvrgnuta struji azota i vodonika. Reakciona smeša je hidrogenisana na 30 psi sve dok se nije detektovao početni materijal pomoću LC-MS. Reakciona smeša je istaložena sa Celitom i zatim je filtrirana kroz čep od celita. Filtrat i naredna etanolska ispiranja su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobila čvrsta supstanca bež boje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.53 (d, J=7.67 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.05 (dd, J=2.58 i 7.67 Hz, 1H), 5.83 (d, J=2.0 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 8 -115.33 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 218.0641 (M+H izrač. za C12HnFN02zahteva 218.0612).
Korak 3: Pripremanje 4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-ona
Proizvod iz koraka 2 (0.5 g, 2.28 mmol) i 2,4-difluorobenzilamin (4 ml, 33.6 mmol) su spojeni u epruveti za kulturu koja je podvrgnuta struji azota. Epruveta je zatvorena zapušačem i zagrevana na 180°C 24 časa. Višak amina je destilovan pod vakuumom i ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (95:5 etilacetatmetanol). Krajnje jedinjenje je izolovano kao svetio žuta čvrsta supstanca
(0.16 g, 36%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.33 (m, 3H), 7.03 (d, J=8 Hz, 1H), 6.96 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 5.97 (dd, J=3.2 i 8.0 Hz, 1H), 5.48 (d, J=2.56 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.33 (s, 2H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 8 -113.88 (1F), -115.33 (1F), - 116.78 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 345.1221 (M+H izrač. za Ci9Hi7F3N20 zahteva 345.1209).
Korak 4: Pripremanje 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-ona
N-bromosukcinimid (81 mg, 0.46 mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz koraka 3 (0.15 g, 0.44 mmol) u metilenhloridu (10 ml). Posle mešanja na 25°C 1 čas, reakcija je bila završena što je detektovano pomoću LC-MS. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHC03. Vodena smeša je ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je ispiran sa slanim rastvorom, sušen sa anhidrovanim MgS04i koncentrovan pod vakuumom.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.3-7.2 (m, 4H), 7.07 (app t, J=7.6 Hz, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 5.78 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.46 (d, J=6 Hz, 2H), ppm.<19>F NMR (400 MHz, CDCI3) 5 - 110.64 (1F), -112.75 (1F), -114.79 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 423.0275 (M+H izrač. za Ci9H15BrF3N20 zahteva 423.0314).
Primer 496
3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-{[3-(trifluorometil)benzil]amino}piridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini isto kao što je navedeno u Primeru 495.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.54 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.27 (q, J=3.1, 9.0 Hz, 1H), 6.96 (app t, J=8.8 Hz, 2H), 5.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.4 (br m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.52 (d, J=5.6 Hz, 2H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CDCI3) 8 -63 (3F), -112 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 455.0388 (M+H izrač. za C2oH16BrF4N20 zahteva 455.0377).
Primer 497
3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]amino}piridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini isto kao što je navedeno u Primeru 495.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.43 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 5.65 (d, J=10 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.64 (s, 2H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CDCI3) 8 -61.31 (3F), -112.69 (1F), 112.97 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 473.0246 (M+H izrač. za C2oH15BrF5N20 zahteva 473.0282).
Primer 498
3-bromo-4-[(4-hloro-2-fluorobenzil)amino]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini isto kao što je navedeno u Primeru 495.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.27 (m, 1H), 7.19 (app t, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 (m, 4H), 6.95 (app t, J=8.8 Hz, 2H), 5.74 (d, J=8 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.47 (d, J=6 Hz, 2H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CDCI3) 8 -112.67 (1F), - 116.39 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 439.0047 (M+H izrač. za CigHi5CIBrF2N20 zahteva 439.0019).
Primer 499
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini isto kao što je navedeno u Primeru 495.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.35-7.2 (m, 1H), 7.27 (dd, J=2.5 i 8 Hz, 1H), 7.05 (app d, J=7.2 Hz, 3H), 6.97 (m, 4H), 5.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.41 (br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.46 (d, J=6.4 Hz, 2H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CDCI3) 8 -112.5 (1F), - 113 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 405.0431 (M+H izrač. za C19H16BrF2N20 zahteva 405.0409).
Primer 500
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
(0.3 g, 1.39 mmol) i 2,4-difluorobenzilamin (1 ml, 8.4 mmol) su spojeni u epruveti za kulturu koja je podvrgnuta struji azota. Epruveta je zatvorena zapušačem i zagrevana na 180°C 24 časa. Višak amina je destilovan pod vakuumom.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.44 (dd, J=1.7i 4.8 Hz, 2H), 7.38 (q, J=10 i 15 Hz, 1H), 7.14 (d, J=4.8 Hz, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.90 (dd, J=1 i 2.5 Hz, 1H), 5.47 (d, J=2Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.27 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 5 -113.73 (1F), -116.66 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 342.1422 (M+H izrač. za C19Hi8F2N30 zahteva 342.1418).
Korak 2: Pripremanje 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1 H)-ona
N-bromosukcinimid (77 mg, 0.43 mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz koraka 1 (0.14 g, 0.41 mmol) u metilenhloridu (10 ml). Posle mešanja na 25°C 1 čas, reakcija je bila završena što je detektovano pomoću LC-MS. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHC03. Vodena smeša je ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je ispiran sa slanim rastvorom, sušen sa anhidrovanim Na2S04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je triturisan sa heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (81 mg, 47%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.47 (dd, J=1.6 i 4.8 Hz, 2H), 7.24 (q, J=6.4 i 13.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.83 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.45 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CDCI3) 8 -110.51 (m, 1F), -114.66 (m, 1F) ppm. ES-HRMS m/z 420.0524 (M+H izrač. za C19H17BrF2N30 zahteva 420.0523).
Primer 501
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini isto kao što je navedeno u Primeru 500.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.45 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.55 (app t, J=6
Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 5.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.10 (d, J=4.8 Hz, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CDCI3) 5 -110.74 (1F), -114.86 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 420.0533 (M+H izrač. za CigH17BrF2N30 zahteva 420.0523).
Primer 502
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on (0.3 g, 1.26 mmol) i 2,4-difluorobenzilamin (1 ml, 8.4 mmol) su spojeni u epruveti za kulturu koja je podvrgnuta struji azota. Epruveta je zatvorena zapušačem i zagrevana na 180°C 24 časa. Višak amina je destilovan pod vakuumom i ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (1:1 heksani:etilacetat). Jedinjenje je približno 50% čisto i dalje je upotrebljavano bez dodatnog prečišćavanja (0.633 g).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.53 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.16 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 1.93 (s, 3H) ppm. LC/MS, tr=4.65 minuta (5 do 95%
acetonitril/voda u toku 8 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 363 (M+H).
Korak 2: Pripremanje 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
N-bromosukcinimid (168 mg, 0.945 mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz koraka 1 (0.633 g) u metilenhloridu (10 ml). Posle mešanja na 25°C 1 čas, reakcija je bila 50% završena što je detektovano pomoću LC-MS. Dodato je još N-bromosukcinimida (150 mg) i reakcija je mešana na 25°C 12 časova. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHC03. Vodena smeša je ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je ispiran sa slanim rastvorom, sušen sa anhidrovanim Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije reverzne faze (60:40 acetonitrihvoda sa 0.05% trifluorosirćetne kiseline). Jedinjenje iz naslova je izolovano kao TFA so (0.161 g, 23%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.53 (m, 1H), 7.35 (q, J=8, 15.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8 Hz, 2H), 6.96 (app q, J=8, 16.4 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 1.94 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 8 - 77.33 (1F), -113.60 (1F), -116.63 (1F), -121.50 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 441.0231 (M+H izrač. za Ci9H14BrF4N20 zahteva 441.0220).
Primer 503
Pripremanje 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on (0.3 g, 1.26 mmol) i 2,4-difluorobenzilamin (1 ml, 84 mmol) su spojeni u epruveti za kulturu koja je podvrgnuta struji azota. Epruveta je zatvorena zapušačem i zagrevana na 180°C 24 časa. Višak amina je destilovan pod vakuumom i ostatak je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja. U rastvor ostatka u metilenhloridu (10 ml) dodat je N-hlorosukcinimid (168 mg, 1.26 mmol). Posle mešanja na 25°C 1 čas reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHC03. Vodena smeša je ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sušen sa anhidrovanim Na2S04i koncentrovanom pod vakuumom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (25:75 heksani:etilacetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32 mg, 6%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.55 (m, 1H), 7.36 (q, J=9.2 i 15.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.6Hz, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 1.96 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 5 -113.78 (1F), -116.72 (1F), -121.57 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 397.0752 (M+H izrač. za Ci9H14CIF4N20 zahteva 397.0725).
Primer 504
3-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril
Korak 1: Pripremanje 3-ftalimidometil-benzonitrila
3-ftalimidometil-benzonitril je pripremljen kao što je opisano u literaturi.
(Bookser, B.C.; Bruice, T.C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4208-18.)
Korak 2: Pripremanje 3-(aminometil)benzonitrila
3-(aminometil)benzonitril je pripremljen kao što je opisano u literaturi.
(Bookser, B.C.; Bruice, T.C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4208-18.)
Korak 3: Pripremanje 3-[(4-hidroksi-6-metiI-2-oksopiridin-1(2H)-il)metil]benzonitrila
Pireks reakciona epruveta koja je podvrgnuta struji azota je napunjena sa 3-(aminometil)benzonitrilom (1 g, 7.9 mmol), 4-hidroksi-6-metil-2-pironom (1 g, 7.9 mmol) i vodom (20 ml). Epruveta je zatvorena zapušačem i zagrevana do refluksa. Posle 1.5 čas proizvod je istaložen iz rastvora. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana i ispirana sa vodom. Proizvod je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja (1.67 g, 88%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.53 (s, 1H), 7.61 (d, J=8 Hz, 1H), 7.52 (t, J=8 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8 Hz, 1H), 5.79 (dd, J=1i 2.5 Hz, 1H), 5.56 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.14 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 241.0968 (M+H izrač. za C14H13N202zahteva 241.0972).
Korak 5: Pripremanje 3-{[4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitrila
Proizvod iz koraka 4 (0.5 g, 2.08 mmol) i 2,4-difluorobenzilamin (2 ml, 16.8 mmol) su spojeni uepruveti za kulturu koja je podvrgnuta struji azota. Epruveta je zatvorena zapušačem i zagrevana na 180°C 24 časa. Višak amina je destilovan pod vakuumom i ostatak je triturisan sa etilacetatom/heksanima da bi se istaložili početni materijali. Ostatak je podvrgnut hromatografiji reverzne faze (1:1 voda:acetonitril sa 0.05% trifluorosirćetne kiseline). Proizvod iz koraka 5 je izolovan kao bela polučvrsta supstanca (0.125 g, 15%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.61 (d, J=8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 5.89 (dd, J=0.8 i 2.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J=2.8Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.18 (s, 3H) ppm. LC/MS, tr=4.87 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 8 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 366 (M+H).
Korak 6: Pripremanje 3-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}benzonitrila
N-hlorosukcinimid (36 mg, 0.27 mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz koraka 5 (0.125 g, 0.26 mmol) u metilenhloridu (10 ml). Posle mešanja na 25°C 2 časa, reakcija je bila završena što je detektovano pomoću LC-MS. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHC03. Vodena smeša je ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je ispiran sa slanim rastvorom, sušen sa anhidrovanim Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je triturisan sa acetonitrilom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance žutomrke boje (20 mg, 13%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.33 (q, J=8.4 i 14.8 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.21 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 5 -114 (1F), -116.89 (1F) ppm. LC/MS, tr=5.49 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 8 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 400 (M+H).
Primer 505
4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini isto kao što je navedeno u Primeru 504.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.66 (d, J=8 Hz, 2H), 7.33 (q, J=8 i 15.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8 Hz, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.19 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 5 -77.52 (1F), -113.89 (1F), -116.71 (1F) ppm. LC/MS, tr=5.49 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 8 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 400 (M+H).
Primer 506
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)okso]-1-[2-fluoro-5-(hidroksimetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Korak 1: Pripremanje (3-amino-4-fluorofenil)metanola
Posuda koja je povezana sa površinskom mešalicom je napunjena sa 4-fluoro-3-nitrobenzilalkoholom (20 g, 0.117 mol) i 200 ml 5:1 izopropanola:vode. Dodat je amonijumhlorid (62 g, 1.17 mol), a zatim i punjenje gvožđa (65 g, 1.17 mol). Smeša je mešana na 70°C 1.5 čas, a zatim je pomoću LC-MS utvrđeno da je završena reakcija. Tečnost je dekantovana i čvrsti materijal je ispiran sa dodatnom količinom izopropanola:vode. Izopropanol je uklonjen i ostatak je razblažen sa 0.5 N HCI i ekstrahovan sa etilacetatom. Vodeni sloj je doveden do pH 12-14 sa 2.5 N NaOH i ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je sušen sa anhidrovanim Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. 3-amino-4-fluorofenilmetanol je izolovan kao braon čvrsta supstanca (4.5 g, 27%) i upotrebljen je bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS, tr=2.40 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 8 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 142 (M+H). ES-HRMS m/z 142.0692 (M+H izrač. za C7H8FNO zahteva 142.0663).
Korak 2: Pripremanje 1-[2-fluoro-5-(hidroksimetil)fenil]-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Posuda sa okruglim dnom od 100 ml koja je povezana sa mešalicom, Dean-Stark sifonom i refluks kondenzorom je napunjena sa (3-amino-4-fluorofenil)metanolom (4.5 g, 31.9 mmol), 4-hidroksi-6-metil-2-pironom (4 g, 31.9 mmol) i o-dihlorobenzenom (5 ml). Sistem je potopljen u uljano kupatilo na 170°C 10 minuta. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je podvrgnut hromatografiji reverzne faze (75:25 voda:acetonitril sa 0.05% TFA). Proizvod je sadržao izvesnu količinu početnih materijala posle prečišćavanja i upotrebljen je bez dodatnog prečišćavanja (1.27 g, 15%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.39 (m, 1H), 7.20 (dd, J=2.2i 7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.7 i 9.6 Hz, 1H), 5.93 (dd, J=1.2 i 2.2 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=0.4 i 2.2 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 250.0862 (M+H izrač. za C13H13FN03zahteva 250.0874).
Korak 3: Pripremanje 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-fluoro-5-(hidroksimetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
Posuda sa okruglim dnom od 100 ml (pročišćena azotom) je napunjena sa 1-[2-fluoro-5-(hidroksimetil)fenil]-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-onom (1.2 g, 4.82 mmol) i N,N-dimetilformamidom (10 ml). Dodat je kalijumkarbonat (0.6 g, 4.4 mmol) i 2,4-difluorobenzilbromid (0.56 ml, 4.4 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturu u toku noći. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (9:1 metilenhlorid:etanol). Nečisto ulje (0.3 g, 17%) je dalje korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.54 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.17 (dd, J=1 i 2.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.14 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 8 -111.35 (1F), -115.97 (1F), -127.31 (1F) ppm. LC/MS, tr=5.05 minuta (5 do 95% acetonitril/voda u toku 8 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 375 (M+H).
Korak 4: Pripremanje 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-fluoro-5-(hidroksimetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
N-bromosukcinimid (50 mg, 0.3 mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz koraka 3 (0.12 g, 0.32 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 ml). Posle mešanja na 25°C 2 časa dodata je trifluorosirćetna kiselina (50 jul). Posle 1 časa, dodata je nova količina N-bromosukcinimida (30 mg). Posle 1 časa, reakcija je završena što je detektovano pomoću LC-MS. Reakciona smeša je sipana u slani rastvor i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je ispiran sa slanim rastvorom, sušen pomoću anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji reverzne faze (95:5 metilenhlorid:etanol). Jedinjenje iz naslova je izolovano kao TFA so (38 mg, 26%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.64 (q, J=7.6i 14.8 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.31 (app t, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.06 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) 8 - 111.48 (1F), -115.92 (1F), -127.23 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 454.0228 (M+H izrač. za C20H16BrF3NO3zahteva 454.0260).
Primer 507
3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzojeva kiselina
Korak 1: Pripremanje metil 4-fluoro-3-nitrobenzoata
Posuda sa okruglim dnom od 1 I koja ima tri grlića i koja je povezana sa dovodom azota, mešalicom, levkom za dodavanje i termoelementom je napunjena sa 4-fluoro-3-nitrobenzojevom kiselinom (50 g, 0.27 mmol) i metanolom (300 ml). Sistem je hlađen do 0°C i u kapima je dodavan acetilhlorid (27 ml, 0.37 mmol). Sistem je zagrevan do sobne temperature, levak za dodavanje je zamenjen sa refluks kondenzorom i sistem je zagrevan do refluksa 1.5 čas. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski ekstrakt je ispiran sa slanim rastvorom, sušen pomoću Na2S04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio metil 4-fluoro-3-nitrobenzoat kao narandžasta čvrsta supstanca (40.6 g, 75%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.67 (dd, J=2.2 i 6.8 Hz, 1H), 8.34 (dddd, J=2.2, 4.4, 6.4 i 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.8i 10.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 200.02446 (M+H izrač. za C8H7FN04zahteva 200.0354).
Korak 2: Pripremanje metil 3-amino-4-fluorobenzoata
Parr boca je napunjena sa proizvodom iz koraka 1 (40 g, 0.2 mol), etanolom (400 ml) i 10% Pd/C (1 g). Sistem je dva puta podvrgnut struji azota i vodonika. Reakciona smeša je hidrogenisana na 40 psi sve dok nije bio potrošen sav početni materijal, što je detektovano pomoću LC-MS. Reakciona smeša je istaložena sa Celitom i zatim je filtrirana kroz čep od celita. Filtrat i naredna ispiranja etanolom su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio metil 3-amino-4-fluorobenzoat kao narandžasta čvrsta supstanca (30.6 g, 91%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.54 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.06 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 8 -131.02 (1F) ppm; ES-HRMS m/z 199.0281 (M+H izrač. za C8H7FN04 zahteva 199.02).
Korak 3: Pripremanje metil 4-fluoro-3-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)benzoata
Posuda sa okruglim dnom od 250 ml koja je povezana sa mešalicom, Dean-Stark sifonom i refluks kondenzorom je napunjena sa proizvodom iz koraka 3 (30 g, 0.18 mmol), 4-hidroksi-6-metil-2-pironom (22.6 g, 0.18 mmol) i o-dihlorobenzenom (90 ml). Sistem je potopljen u uljano kupatilo na 170°C 30 minuta i zatim je hlađen do sobne temperature. Reakciona smeša je ispirana sa vodenim rastvorom NaHC03(38 g, 0.36 mmol, 300 ml vode), vodeni sloj je ispiran sa etilacetatom i zatim je acidifikovan do pH 1-2 sa koncentrovanom HCI. Ekstrahovan je sa etilacetatom, a zatim je sušen pomoću MgS04i koncentrovan pod vakuumom. Viskozno narandžasto ulje je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja (14.4 g, 28%). 1H NMR
(400 MHz, CD3OD) 5 8.18 (dddd, J=2.3, 5.2, 7.2 i 8.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=2 i 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 8 -117.29 (1F) ppm; ES-HRMS m/z 278.0796 (M+H izrač. za C14H13FNO4zahteva 278.0823).
Korak 4: Pripremanje metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoata
Posuda sa okruglim dnom od 100 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa proizvodom iz koraka 3 (14.4 g, 51.9 mmol) i N,N-dimetilformamidom (40 ml). Dodat je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]andek-7-en (10.9 ml, 72.8 mmol), a zatim i 2,4-difluorobenzilbromid (9.3 ml, 72.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na 65°C 18 časova, sipana je u zasićeni vodeni rastvor NaHC03i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sušen pomoću Na2S04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku narandžastog ulja (21.5 g), koje je uvedeno u sledeću reakciju bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.20 (dddd, J=2.2, 4.8, 7.2 i 8.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.2 i 7.2 Hz, 1H), 7.56 (td, J=2.4, 6.4 i 9.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.18 (dd, J=0.8i 2.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 8 -111.34 (1F), -116.00 (1F), -117.35 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 404.1104 (M+H izrač. za C2iH17F3N04zahteva 404.1104).
Korak 5: Pripremanje metil 3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoata
Posuda sa okruglim dnom od 250 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa proizvodom iz koraka 4 (21 g, 52 mmol) i N-metil-2-pirolidinom (100 ml). Dodat je N-hlorosukcinimid (8.3 g, 62 mmol) i reakciona smeša je mešana na 65°C 2 časa. Smeša je zatim hlađena do sobne temperature, sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHC03i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je ispiran sa slanim rastvorom, sušen sa Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je triturisan sa dietiletrom i filtriran da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, kao beli prašak.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.22 (dddd, J=2, 4.8, 6.8 i 8.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=2 i 7.2 Hz, 1H), 7.62 (q, J=8.4 i 14.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J=14 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.08 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 8 -111.38 (1F), -115.97 (1F), -117.43 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 438.0723 (M+H izrač. za C2iH16CIF3N04zahteva 438.0714).
Korak 6: Pripremanje 3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-fluorobenzojeve kiseline
Posuda sa okruglim dnom od 100 ml je napunjena sa proizvodom iz Koraka 5 (2.5 g, 5.72 mmol), tetrahidrofuranom (40 ml), metanolom (10 ml) i vodom (10 ml). Ovom talogu je dodat 2.5 N NaOH (4.6 ml, 11.4 mmol). Reakciona smeša je postala bistra posle 5 minuta i reakcija je završena za 35 minuta, što je potvrđeno pomoću LC-MS. Organske materije su uklonjene na rotacionom uparivaču i preostali rastvor je acidifikovan do pH 3 sa 6 N HCI. Željeno jedinjenje je istaloženo dodavanjem dietiletra i naknadnom filtracijom. Jedinjenje iz naslova je izolovano kao beli prašak (2.5 g, 98%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.10 (dddd, J=2.1, 4.8, 7.2 i 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.1 i 7.6 Hz, 1H), 7.66 (q, J=9.2 i 15.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.34 (td, J=2.4i 10.4 Hz, 1H), 7.17 (tdd, J=1, 2.7 i 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 1.98 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 -109.32 (1F), -113.64 (1F), -117.22 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 424.0575 (M+H izrač. za C20HHCIF3NO4zahteva 424.0558).
Primer 508
3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]-4-fluoro-N-metilbenzamid
U reakcioni sud (epruveta za kulturu od borosilikata) dodat je 3-[3-hIoro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzojeva kiselina (0.300 g, 0.708 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol (0.048 g, 0.45 mmol). U reakcioni sud je dodat A/,A/-dimetilformamid (3 ml), a zatim i približno 1.2 g polimerno vezane karbodiimid smole (1.38 mmol/g). Dodato je još A/,A/-dimetilformamida (2 ml). Paralelni reakcioni aparat je zatim kružno mućkan (Labline Benchtop Orbital Shaker) na približno 200 RPM na sobnoj temperaturi 15 minuta. Zatim je u reakcioni sud dodat N-metilamin (1 ml, 2 mmol) i reakcioni aparat je kružno mućkan na sobnoj temperaturi u toku noći. Zatim je reakcija razblažena sa tetrahidrofuranom (20 ml) i tretirana sa približno 2.17 g poliamin smole (2.63 mmol/g) i približno 2.8 g metilizocijanat functionalizovanog polistirena (1.5 mmol/g) i kružno mućkanje je nastavljeno na 200 RPM na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakcioni sud je zatim otvoren i proizvod u rastvorenoj fazi je odvojen od nerastvorljivih ugašenih sporednih proizvoda filtracijom i sakupljanjem u sud. Posle delimičnog uparavanja nerastvorljivi sporedni proizvodi su ispirani sa tetrahidrofuranom (2x10 ml). Filtrat je uparavan uduvavanjem N2nad sudom i dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa dietiletrom da bi se dobila čvrsta supstanca prljavo bele boje (0.168 g, 59%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.02 (dddd, J=2, 4.4, 7.2 i 8.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=2i 6.8 Hz, 1H), 7.62 (q, j=8i 14.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 8 -108.94 (1F), -113.55 (1F), -117.76 (1F) ppm. ES HRMS m/z 437.0861 (M+H CsiH^ClFsNzOazahteva 437.0874).
Primeri 509-518
Prateći postupak iz Primera 508 i zamenom N-metilamina sa odgovarajućim aminom, pripremljena su jedinjenja iz Primera 509-518. Primer 519 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzojeva kiselina Korak 1: Pripremanje 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-fluorobenzoata
Posuda sa okruglim dnom od 100 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoatom (7.3 g, 18 mmol) i N-metil-2-pirolidinom (20 ml). Dodat je n-bromosukcinimid (3.5 g, 19.8 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHC03i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je ispiran sa slanim rastvorom, sušen sa Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je triturisan sa dietiletrom i filtriran da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku belog praška (3.49 g).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.16 (qd, J=3, 6.8 i 15.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.12 Hz, 1H), 7.64 (q, J=8.4i 14.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.00 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) S -111.51 (1F), -115.98
(1F), -117.43 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 494.0387 (M+H izrač. za CaaHigBrFzNOszahteva 494.0409).
Korak 2: Pripremanje 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-fluorobenzojeve kiseline
Posuda sa okruglim dnom od 100 ml je napunjena sa proizvodom iz koraka 2 (3.4 g, 7.05 mmol), tetrahidrofuranom (40 ml), metanolom (10 ml) i vodom (10 ml). Ovom talogu je dodat 2.5 N NaOH (5.6 ml, 14.1 mmol). Reakciona smeša je postala bistra posle 5 minuta i reakcija je završena za 1 čas, što je potvrđeno pomoću LC-MS. Organske materije su uklonjene na rotacionom uparivaču i preostali rastvor je acidifikovan do pH 1-2 sa 6 N HCI. Željeno jedinjenje je istaloženo dodavanjem vode i dietiletra i naknadnom filtracijom. Jedinjenje iz naslova je izolovano kao beli prašak (2.64 g, 80%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.21 (dddd, J=2.4, 5.2, 7.2 i 9.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.0 i 7.2 Hz, 1H), 7.65 (q, J=8.4 i 14.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (appt, J=9.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.07 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 6 -111.40 (1F), -116.00 (1F), -118.36 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 480.0259 (M+H izrač. za C2iH17BrF2N05zahteva 480.0253).
Primer 520
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibenzojeva kiselina
Korak 1: Pripremanje metil 3-amino-4-metoksibenzoata
Posuda sa okruglim dnom od 1 I koja ima tri grlića i koja je povezana sa dovodom azota, mešalicom, levkom za dodavanje i termoelementom je napunjena sa 3- amino-4-metoksibenzojevom kiselinom (50 g, 0.299 mol) i metanolom (300 ml). Sistem je hlađen do 0°C i u kapima je dodavan acetilhlorid (30 ml, 0.42 mmol). Sistem je zagrevan do sobne temperature, levak za dodavanje je zamenjen sa refluks kondenzorom i sistem je zagrevan do refluksa 1.5 čas . Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski ekstrakt je ispiran sa slanim rastvorom, sušen pomoću Na2S04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio metil 3-amino-4- metoksibenzoat kao tamna čvrsta supstanca (47.9 g, 88%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.40 (t, J=2.68 Hz, 1H), 7.37 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 182.0826 (M+H izrač. za C9H12CIN03zahteva 182.0812).
Korak 2: Pripremanje metil 3-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metoksibenzoata
Posuda sa okruglim dnom od 250 ml koja je povezana sa mešalicom, Dean-Stark sifonom i refluks kondenzorom je napunjena sa proizvodom iz koraka 1 (23.5 g, 0.129 mmol), 4-hidroksi-6-metil-2-pironom (17.8 g, 0.14 mmol) i o-dihlorobenzenom (200 ml). Sistem je potopljen u uljano kupatilo na 170°C 2 časa i zatim je hlađen do sobne temperature. Reakciona smeša je ispirana sa vodenim rastvorom NaHC03(28 g, 0.26 mmol, 500 ml vode). Vodeni sloj je ispiran sa etilacetatom i zatim je acidifikovan do pH 1-2 sa koncentrovanom HCI. Ekstrahovan je sa etilacetatom, a zatim je sušen pomoću Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Viskozno narandžasto ulje je triturisano sa MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (1.61 g, 4%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.14 (dd, J=2.2 i 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.77 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.90 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 290.0997 (M+H izrač. za Ci5H16N05zahteva 290.1023).
Korak 3: Pripremanje metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibenzoata
Posuda sa okruglim dnom od 100 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa proizvodom iz koraka 2 (1.6 g, 5.5 mmol) i N,N-dimetilformamidom (10 ml). Dodat je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]andek-7-en (0.91 ml, 6 mmol), a zatim i 2,4-difluorobenzilbromid (0.77 ml, 6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C 4 časa, sipana je u zasićeni vodeni rastvor NaHC03i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sušen pomoću Na2S04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku narandžaste pene (2.13 g, 93%), koje je uvedeno u sledeću reakciju bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.17 (dd, J=2.64 i 11.6 Hz, 1H), 7.82 (td, J=2.7 i 6.8 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.29 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 6.03 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 1.93 (s, 3H) ppm.<19>F NMR
(400 MHz, CD3OD) 8-111.43 (1F), -116.04 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 416.1310 (M+H izrač. za C22H20F2NO5zahteva 416.1304).
Korak 4: Pripremanje metil 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibenzoata
Posuda sa okruglim dnom od 100 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa proizvodom iz koraka 3 (2.1 g, 5.06 mmol) i N-metil-2-pirolidinom (10 ml). Dodat je N-bromosukcinimid (1 g, 5.56 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHC03i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je ispiran sa slanim rastvorom, sušen sa Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (1:1 heksani:etilacetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasto ulje (0.77 g, 31%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.16 (app qd, J=2.5i 7.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.30 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.04 (appt, J=8.4 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 1.99 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 8 -111.56 (1F), -116.00 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 494.0398 (M+H izrač. za C^HigBrFjNOs zahteva 494.0409).
Korak 5: Pripremanje 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-metoksibenzojeve kiseline
Posuda sa okruglim dnom od 100 ml je napunjena sa proizvodom iz Koraka 4 (0.77 g, 1.55 mmol), tetrahidrofuranom (10 ml), metanolom (5 ml) i vodom (5 ml). Ovom talogu je dodat 2.5 N NaOH (1.2 ml, 3.1 mmol). Reakciona smeša je postala bistra posle 30 minuta i reakcija je završena za 1 čas, što je potvrđeno pomoću LC-MS. Organske materije su uklonjene na rotacionom uparivaču i preostali rastvor je acidifikovan do pH 2-3 sa 6 N HCI. Željeno jedinjenje je istaloženo dodavanjem vode i dietiletra i naknadnom filtracijom. Jedinjenje iz naslova je izolovano kao beli prašak (0.60 g, 81%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.17 (dd, J=2.2 i 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.01 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 480.0259 (M+H izrač. za C2iH17BrF2N05zahteva 480.0253).
Primer 521
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]-4-metoksi-N-metilbenzamid
U reakcioni sud (epruveta za kulturu od borosilikata) dodato je jedinjenje iz primera 520 (0.300 g, 0.624 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol (0.042 g, 0.31 mmol). U reakcioni sud je dodat /V,/V-dimetilformamid (3 ml), a zatim i približno 1.06 g polimerno vezane karbodiimid smole (1.38 mmol/g). Dodato je jošN, N-dimetilformamida (2 ml). Paralelni reakcioni aparat je zatim kružno mućkan (Labline Benchtop Orbital Shaker) na približno 200 RPM na sobnoj temperaturi 15 minuta. Zatim je u reakcioni sud dodat N-metilamin (2 ml, 4 mmol) i reakcioni aparat je kružno mućkan na sobnoj temperaturi u toku noći. Zatim je reakcija razblažena sa tetrahidrofuranom (20 ml) i tretirana sa približno 2 g poliamin smole (2.63 mmol/g) i približno 2.5 g metilizocijanat funkcionalizovanog polistirena (1.5 mmol/g) i kružno mućkanje je nastavljeno na 200 RPM na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakcioni sud je zatim otvoren i proizvod u rastvorenoj fazi je odvojen od nerastvorljivih ugašenih sporednih proizvoda filtracijom i sakupljanjem u sud. Posle delimičnog uparavanja nerastvorljivi sporedni proizvodi su ispirani sa tetrahidrofuranom (2x10 ml). Filtrat je uparavan uduvavanjem N2nad sudom i dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa dietiletrom da bi se dobila čvrsta supstanca prljavo bele boje (0.094 g, 31%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.98 (dd, J=2.2 i 8.8 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.28 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J=9.2Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.01 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 8 -111.59 (1F), -116.01 (1F) ppm. ES HRMS m/z 493.0593 (M+H CzzHaoBrFsNzC^zahteva 493.0569).
Primer 522
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksipiridin-1(2H)-il]-4-metoksi-N,N-dimetilbenzamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini isto kao u Primeru 521. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.64 (m, 1H), 7.61 (dd, J=2 i 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.27 (d, J=8 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.07 (s, 6H), 2.02 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 5 -111.60 (1F), - 116.01 (1F) ppm. ES HRMS m/z 507.0716 (M+H C^zBrFzNzCU zahteva 507.0726).
Primer 523
1-[5-(aminometil)-2-fluorofenil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-onhidrohlorid Korak 1: Pripremanje 3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-fluorobenzamida
Posuda sa okruglim dnom od 250 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa 3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzojevom kiselinom (2.58 g, 6.1 mmol), 4-metilmorfolinom (2.0 g, 18.3 mmol), 2-hloro-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazinom (1.28 g, 7.3 mmol) i tetrahidrofuranom (30 ml). Posle mešanja smeše 30 minuta na 25°C, dodat je NH4CI (15.0 ml). Smeša je mešana 30 minuta i razblažena sa vodom. Proizvod je istaložen iz rastvora. Talog je filtriran i ispran sa vodom i dietiletrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.55 g, 78%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) 8 8.10 (m, 2H), 7.9 (dd, J=2.1 i 5.2 Hz, 1H), 7.65 (q, J=6.7 i 8.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J=9.1Hz, 1H), 7.35 (td, J=2.4 i 8.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J=2 i 6.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 423.0719 (M+H izrač. za C20H15CIF3N2O3zahteva 423.0718).
Korak 2: Pripremanje 1-[5-(aminometil)-2-fluorofenil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-onhidrohlorida
Posuda sa okruglim dnom od 100 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota, napunjena je sa proizvodom iz Koraka 1 (1.5 g, 3.5 mmol), BH3*THF kompleksom (7.4 ml, 7.4 mmol) i tetrahidrofuranom (15 ml). Smeša je refluksovana 6 časova, ostavljena da se hladi do sobne temperature i ugašena sa 6 N HCI. Organske materije su uparavane i preostali vodeni rastvor je zasićen sa 2.5 N NaOH i ekstrahovan sa dihlorometanom. Organska faza je sušena sa Na2S04i koncentrovana pod vakuumom. Dodata je 6 N HCI i izvršeno je koncentrovanje pod vakuumom.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) 8 8.2 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (t, J=9.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.05 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 409.0940 (M+H izrač. za C2oH17CIF3N202zahteva 409.0925).
Primer 524
3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluoro-N-[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)etil]benzamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini isto kao u Primeru 521.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.1 (m, 1H), 7.8 (dd, J=2.3 i 5.1 Hz, 1H), 7.6 (q, J=7.4 i 7.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.7 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.1 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.7 (d, J=5.1 Hz, 4H), 2.1 (s, 3H) ppm. ES HRMS m/z 497.1045 (M+H C23H2iCIF3N205zahteva 497.1086).
Primeri 525-528
Jedinjenja iz primera 525-528 su pripremljena derivatizacijom jedinjenja iz Primera 523. Analitički podaci su prikazani u daljem tekstu.
NMR karakterizacija jedinjenja iz Primera 525-528 Primer 529
2-({[3-hloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzonitril
2-(bromometil)-5-fluorobenzonitril (3.47 g, 16.2 mmol), 3-hloro-1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on (3.15 g, 11.6 mmol), K2C03(2.56 g, 18.6 mmol) i 18-crown-6 (0.15 g) su rastvoreni u N,N-dimetilacetamidu (25 ml). Reakciona smeša je mešana u uljanom kupatilu na 60°C 4 časa. Rastvarač je uklonjen destilacijom. Reakcija je neutralizovana sa 5% limunskom kiselinom. Čvrsti proizvod je ispran sa heksanom, a zatim i sa 30% EtOAc/heksanom. Izfiltrirana je braon čvrsta supstanca (5.2 g, 79%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.82 (m, 2H),
7.61 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.13 (s, 3H). ES HRMS m/z 405.0616 (M+H C2oH13CIF3N202zahteva 405.0612).
Primer 530
4-{[2-(aminometil)-4-fluorobenzil]oksi}-3-hloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetat
BH3THF (17.8 ml, 17.8 mmol) je u kapima dodavan u ohlađeni (0°C) rastvor 2-({[3-hloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzonitrila (3.61 g, 8.92 mmol) u THF (30 ml). Posle dodavanja, reakcija je zagrevana na 60°C 1.5 čas. Reakcija je ugašena sa MeOH, rastvarač je uparavan i sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanejm i uparavanjem rastvarača da bi se dobila bela čvrsta supstanca (1.52 g, 32.6%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.62 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (tr, 2H, J=8.00 Hz), 7.18 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.14 (s, 3H). ES HRMS m/z 409.0900 (M+H C2oHi7N202F3CI zahteva 409.0925).
Primeri 531-551
Jedinjenja iz primera 531-551 su pripremljena derivatizacijom jedinjenja iz Primera 530. Analitički podaci su prikazani u daljem tekstu.
NMRkarakterizacija jedinjenja iz Primera 531-551
<1>H NMR (CD3OD / 400 MHz) 5 7.58 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.06 (q, 2H, J=7.60 Hz), 2.11 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J=7.2Hz)<1>H NMR (CD3OD / 300 MHz) 5 7.63 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.26 (t, 2H, J=8.7 Hz), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). ES HRMS m/z 466.1141 (M+H C22H2oCIF3N303zahteva 466.1140).
Primer 552
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[5-(1-hidroksi-1-metiletil)piridin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-on
Korak 1: Pripremanje metil 6-metilnikotinat 1-oksida
Metil 6-metilnikotinat (6.0 g, 39.7 mmol) je dodat u dihlorometan (100 ml) u posudu sa okruglim dnom pod azotom. U posudu je zatim dodata 3-hlorperoksibenzojeva kiselina (10.0 g, 57.9 mmol) i smeša je mešana 5 časova. U reakciju je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijumbikarbonata (100 ml) i smeša je premeštena u levak za odvajanje. U levak je dodato još 200 ml dihlorometana i dobijen je organski sloj. Organski sloj je ispiran sa vodom (150 ml) i sušen pomoću anhidrovanog magnezijumsulfata. Dobijeni rastvor je uparavan da bi se dobila bela čvrsta supstanca (6 g, 90%). LC/MS, tr=0.33 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 168 (M+H). ES-HRMS m/z 168.0628 (M+H C8H10NO3zahteva 168.0655).
Korak 2: Pripremanje metil 6-(hlorometil)nikotinata
Metil 6-metilnikotinat 1-oksid (iz koraka 1) (6.0 g, 35.9 mmol) je dodat u p-toluensulfonilhlorid (10 g, 52.4 mmol) u 100 ml 1,4-dioksana. Smeša je zagrevana do refluksa 20 časova. U reakciju je dodat zasićeni rastvor natrijumbikarnonata (200 ml) i smeša je premeštena u levak za odvajanje. Jedinjenje je ekstrahovano korišćenjem etilacetata (300 ml x 2) i kombinovani etilacetatni rastvor je sušen pomoću magnezijumsulfata i uparavan do crne čvrste supstance (5.2 g, 78%). LC/MS, tr=1.52 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 186 (M+H). ES-HRMS m/z 186.0314 (M+H C8H9CIN02zahteva 186.0316).
Korak 3: Pripremanje metil 6-{[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}nikotinata
Metil 6-(hlorometil)nikotinat (iz koraka 2) (2 g, 10.8 mmol) je dodat u 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on u 20 ml dimetilformamida, zatim je dodat cezijumkarbonat (5 g, 15.3 mmol). Smeša je zagrevana do 100°C 20 časova. Hlađena je do sobne temperature i dodato je 400 ml vode. U rastvoru se formirao braon talog. Talog je filtriran i ispran sa vodom (200 ml x 3) i sušen da bi se dobilo 4 g čvrste supstance. Proizvod je prečišćen korišćenjem Gilson Phase preparativne hromatografije da bi se dobila bela čvrsta supstanca (1.4 g, 32%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.09 (d, J=1.48 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=6.04, 2.15 Hz, 1H), 7.37 (app q, J=8.32Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.33Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 5.94 (d, J=2.82Hz, 1H), 5.83 (d, J=2.15Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); LC/MS, tr=2.30 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 401 (M+H). ES-HRMS m/z 401.1307 (M+H izrač. za C21H19F2N2O4zahteva 401.1307).
Korak 4: Pripremanje jedinjenja iz naslova
3 molarni rastvor metilmagnezijumbromida u etru (5 ml, 15 mmol) je dodat u 5 ml anhidrovanog tetrahidrofurana u posudu sa okruglim dnom pod azotom. Smeša je hlađena do 0°C. metil 6-{[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}nikotinat (iz koraka 3) (300 mg, 0.75 mmol) je rastvoren u 5 ml anhidrovanog tetrahidrofurana u levku sa kapaljkom i rastvor je postepeno dodavan u hladan rastvor metilmagnezijumbromida u posudi sa okruglim dnom. Posle dodavanja, smeša je nastavljena da se meša na 0°C 30 minuta i u reakcionu smešu je postepeno dodavan hladan zasićeni rastvor amonijumhlorida (100 ml). Smeša je prebačena u levak za odvajanje i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom (200 ml x 2). Kombinovani etilacetatni rastvor je sušen pomoću anhidrovanog magnezijumsulfata i uparavan do sušenja. Dobijeni ostatak (220 mg) je dodat u 10 ml dihlorometana, a zatim je dodat i N-bromosukcinimid (100 mg, 0.56 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 časa. U reakcionu smešu je dodat zasićeni rastvor natrijumbikarbonata (100 ml) i reaciona smeša je prebačena u levak za odvajanje. Proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom (200 ml x 2). Kombinovani etilacetatni rastvor je sušen pomoću anhidrovanog magnezijumsulfata i uparavan do sušenja. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.61 (d, J=1.88 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=5.77, 2.42 Hz, 1H), 7.55 (app q, J=6.31 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.19 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.56 (s, 6H); LC/MS, tr=2.29 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 479 (M+H). ES-HRMS m/z 479.0791 (M+H izrač. za C22H22BrF2N203zahteva 479.0776).
Primer 553
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[5-(hidroksimetil)piridin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[5-(hidroksimetil)piridin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Metil 6-{[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}nikotinat (iz koraka 3, Primer 552) (350 mg, 0.87 mmol) je dodat u anhidrovani tetrahidrofuran (15 ml) i rastvor je hlađen do -78°C. U hladan rastvor dodat je litijumalumonijumhidrid (100 mg, 2.6 mmol). Posle dodavanja, reakciona smeša je zagrevana do 0°C i mešanje je nastavljeno još 1 čas. U reakcionu smešu je postepeno dodavan kalijumhidrogensulfat (1 N rastvor, 150 ml) da bi se reakcija ugasila. Dobijena smeša je prebačena u levak za odvajanje i proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom (200 ml x 2). Kombinovani etilacetatni rastvor je sušen pomoću anhidrovanog magnezijumsulfata i uparavan do sušenja. LC/MS, tr=1.88 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 373 (M+H).
Korak 2: Pripremanje jedinjenja iz naslova
4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[5-(hidroksimetil)piridin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-on (iz koraka 1) (230 mg, 0.62 mmol) je dodat u 10 ml dihlorometana, a zatim je dodat i N-bromosukcinimid (110 mg, 0.62 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 časa. U reakcionu smešu je dodat zasićeni rastvor natrijumbikarbonata (100 ml) i smeša je prebačena u levak za odvajanje. Proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom (200 ml x 2). Kombinovani etilacetatni rastvor je sušen pomoću anhidrovanog magnezijumsulfata i uparavan do sušenja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.47 (app s, 1H), 7.64 (dd, J=5.77, 2.29 Hz, 1H), 7.55 (app q, J=6.45 Hz, 1H), 7.33 (d, J=6.05 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.19 (s, 2), 4.68 (s, 2H), 2.46 (s, 3H); LC/MS, tr=2.01 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 451 (M+H).
Primer 554
6-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroksietil)-N-metilnikotinamid Korak 1: Pripremanje metil 6-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}nikotinata
Metil 6-{[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}nikotinat (350 mg, 0.87 mmol) (1.0 g, 2.5 mmol) je dodat u 150 ml dihlorometana, a zatim je dodat i N-bromosukcinamid (500 mg, 2.8 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 časa. U reakcionu smešu je dodat zasićeni rastvor natrijumbikarbonata (300 ml) i reakciona smeša je prebačena u levak za odvajanje. Proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom (500 ml x 2). Kombinovani etilacetatni rastvor je sušen pomoću anhirovanog magnezijumsulfata i uparavan do sušenja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.08 (app d, J=2.15 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=6.04, 2.15 Hz, 1H), 7.55 (app qt, J=6.31 Hz, 1H), 7.41 (d, J=6.31 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); LC/MS, tr=2.85 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 479 (M+H). ES-HRMS m/z 479.0415 (M+H izrač. za C2iH18BrF2N204zahteva 479.0413).
Korak 2: Pripremanje 6-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}nikotinske kiseline
Metil 6-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}nikotinat (iz koraka 1) (1.0 g, 2.1 mmol) je dodat u smešu 100 ml tetrahidrofurana i 10 ml metanola, a zatim je dodat i 2.5 N natrijumhidroksid (0.85 ml, 2.1 mmol). Rastvor je zagrevan do 50°C 2 časa. Rastvor je hlađen do sobne temperature i uparavan da bi se ostatak potpuno osušio. Ostatak je dodat u 50 ml tetrahidrofurana i 4 N HCI u 1,4-dioksanu (0.52 ml, 2.1 mmol) i smeša je mešana 30 minuta. Smeša je uparavana do sušenja. Ostatak je dodat u 20 ml vode i vodeni rastvor je neutralizovan do tačno pH 7 dodavanjem zasićenog rastvora natrijumbikarbonata u kapima. Dobijena heterogena smeša je ostavljena da odstoji 20 časova. Filtrirana je, ispirana sa vodom (30 ml x 3) i sušena u peći na visokom vakuumu da bi se dobila bela čvrsta supstanca (950 mg, 97%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3i CD3OD) 5 8.98 (app br s, 1H), 8.15 (dd, J=6.17, 2.02 Hz, 1H), 7.45 (app q, J=6.58Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.19 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.32 (s, 3H); LC/MS, tr=2.48 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 465 (M+H). ES-HRMS m/z 465.0254 (M+H izrač. za C2oH16BrF2N204zahteva 465.0256).
Korak 3: Pripremanje jedinjenja iz naslova
6-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}nikotinska kiselina (iz koraka 2) (230 mg, 0.5 mmol) je dodata u 1-hidroksibenzotriazol (101 mg, 0.75 mmol) u 5 ml N,N-dimetilformamida. U smešu je dodat 4-metilmorfolin (0.16 ml, 1.5 mol), a zatim i 1-(3-(dimetilamino)propil-3-etilkarbodiimidhidrohlorid (143 mg, 0.75 mmol). Smeša je mešana 30 mniuta da bi se dobio homogeni rastvor. Ovom homogenom rastvoru dodat je 2-(metilamino)etanol (0.06 ml, 0.75 mmol) i smeša je mešana 20 časova. U reakcionu smešu je dodata voda (150 ml) i proizvod je ekstrahovan korišćenjem etilacetata (400 ml x 2). Kombinovani etilacetatni rastvor je sušen pomoću anhidrovanog magnezijumsulfata i uparavan do sušenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.47 (app br s, 1H), 7.80 (br d, J=7.92 Hz, 1H), 7.64 (app q, J=6.58 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.93 (m, 3H), 2.36 (s, 3H); LC/MS, tr=2.29 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-HRMS m/z 522.0850 (M+H izrač. za C23H23BrF2N304zahteva 522.0835).
Primer 555
6-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroksietil)nikotinamid
Prateći postupak iz Primera 554 (korak 3) i supstitucijom 2-(metilamino)etanola za etanolamin dobijeno je jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (79% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.93 (d, J=2.01Hz, 1H), 8.21 (dd, J=6.04, 2.21 Hz, 1H), 7.67 (app q, J=6.44 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.06 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.74 (app t, J=5.73Hz, 2H), 3.53 (app t, J=5.73Hz, 2H), 2.49 (s, 3H); LC/MS, tr=2.26 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-HRMS m/z 508.0673 (M+H izrač. za C22H2iBrF2N304zahteva 508.0678).
Primer 556
6-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilnikotinamid
Prateći postupak iz Primera 554 (korak 3) i supstitucijom dimetilamina za etanolamin dobijeno je jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (75% prinos). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.55 (d, J=1.62 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=5.77, 2.15 Hz, 1H), 7.55 (app q, J=6.45 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.06 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); LC/MS, tr=2.45 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-HRMS m/z 492.0710 (M+H izrač. za C22H2iBrF2N303zahteva 492.0729).
Primer 557
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 4-hidroksi-6-metil-1-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-ona
4-hidroksi-6-metil-2-piron (10 g, 79.3 mmol) je dodat u 2-(trifluorometil)anilin (14 ml, 111.3 mmol) u 10 ml 1,2-dihlorobenzena u posudu sa okruglim dnom. Smeša je zatim prebačena u prethodno zagrejano uljano kupatilo na 165°C. Posle 30 minuta zagrevanja, smeša je hlađena do sobne temperature i dodato je 250 ml zasićenog rastvora natrijumbikarbonata. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i prebačena u levak za odvajanje. U levak za odvajanje je dodat etilacetat (300 ml) i slojevi su se razdvojili. Vodeni sloj je dobijen i u organski sloj je dodato 200 ml zasićenog rastvora natrijumbikarbonata. Vodeni sloj je ponovo dobijen i kombinovani vodeni sloj je neutralizovan sa rastvorom HCI. Usled neutralizacije iz rastvora se istaložio beli talog. Čvrsti materijal je filtriran, ispran sa vodom (100 ml x 5) i sušen u peći na visokom vakuumu da bi se dobila bela čvrsta supstanca (7.5 g, 35.5%). LC/MS, tr=1.77 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 270 (M+H).
Korak 2: Pripremanje 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-(trifluorometil)fenil] piridin-2(1H)-ona
4-hidroksi-6-metil-1-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-on (iz koraka 1) (7.3 g, 27.1 mmol) je dodat u 3,4-difluorobenzilbromid (5.5 g, 26.5 mmol) u 60 ml dimetilformamida. Smeša je hlađena do 0°C i dodat joj je cezijumkarbonat (20 g, 61.3 mmol). Posle dodavanja, smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 4 časa. U reakcionu smešu je dodata voda (500 ml). Iz rastvora je dobijena žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je filtrirana i ispirana sa vodom (200 ml x 2) da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u etilacetatu (500 ml) i vodi (300 ml) i prebačena u levak za odvajanje i dobijen je organski sloj. Organski sloj je ponovo ispiran sa vodom (200 ml) i sušen pomoću anhidrovanog magnezijumsulfata. Organski rastvor je uparavan do sušenja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.82 (d, J=7.65 Hz, 1H), 7.7 (t, J=7.52 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.65 Hz, 1H), 7.42 (q, J=6.45Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.78 Hz, 2H), 6.89 (m, 2H), 5.95 (app d,J=2.42Hz, 1H), 5.90 (app d, J=2.42Hz, 1H), 5.01 (app d, J=2.94 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H); LC/MS, tr=2.74minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 396 (M+H).
Korak 3: Pripremanje jedinjenja iz naslova
N-bromosukcinimid (0.24 g, 1.36 mmol) je dodat u 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-on (0.54 g, 1.36 mmol) u 20 ml dihlorometana. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. U reakcionu smešu je dodat zasićeni rastvor natrijumbikarbonata (150 ml) i kombinovani rastvor je prebačen u levak za odvajanje. Proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom (250 ml). Etilacetatni rastvor je sušen pomoću anhidrovanog magnezijumsulfata i uparavan do sušenja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.82 (d, J=7.25 Hz, 1H), 7.7 (app t, J=7.66Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.25 (app d, J=3.35Hz, 2H), 1.94 (s, 3H); LC/MS, tr=2.84 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-HRMS m/z 474.0113 (M+H izrač. za C2oH14BrF5N02zahteva 474.0123).
Primer 558
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-5-vinilpiridin-2(1H)-on
Rastvoru 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1H)-ona na sobnoj temperaturi (1.00 g, 1.76 mmol) u anhidrovanom THF (12 ml) dodavani su, postepeno, tributil(vinil)kalaj (1.21 g, 3.81 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (236 mg, 0.204 mmol) pod strujom argona. Reakcioni sud je zatim povezan sa refluks kondenzorom i reakcioni sistem je pročišćen sa strujom argona. Dobijeni žuti rastvor je zagrevan do 68°C i mešan pod pozitivnim pritiskom argona 12 časova sve dok početni materijal nije u potpunosti nestao, što je detektovano pomoću LCMS analize. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i dobijeni tamni ostatak je podvrgnut hromatografiji na SiC^sa etilacetatom/heksanima (3:7) da bi se dobilo crvenkasto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.62 (app q, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 (app tt, J=8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.09 (app t, J=8.8 Hz, 1H), 6.90 (app t, J=8.0 Hz, 1H), 6.83 (app dt, J=6.8, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=17.7, 11.4 Hz, 1H), 5.53 (dd, J=11.4, 1.5 Hz, 1H), 5.41 (dd, J=17.8, 1.5 Hz, 1H), 5.09 (br s, 2H), 2.09 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=3.20 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 468 (M+H). ES-HRMS m/z 468.0210 (M+H izrač. za C2iH15BrF4N02zahteva 468.0217).
Primer 560
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-(1,2-dihidroksiet^ metilpiridin-2(1 H)-on
Rastvoru 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-5-vinilpiridin-2(1 H)-ona na sobnoj temperaturi (0.970 g, 2.07 mmol) u vodi/acetonu 1:3 (8.7 ml) dodavani su, postepeno, osimijumtetroksid (0.110 g, 0.433 mmol) i N-metilmorfolinoksid (1.32 g, 11.2 mmol). Dobijeni rastvor je mešan jedan čas sve dok sav početni materijal nije utrošen, što je detektovano pomoću LCMS analize, a reakcija je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni tamni ostatak je podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima (3:7) da bi se dobila čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.59 (app q, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J=14.7, 8.5, 6.8 Hz, 1H), 7.08 (app t, J=8.5Hz, 2H), 6.94 (app t, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (app t, J=8.5Hz, 1H), 5.31 (AB-q, J=10.6Hz, A=38.3 Hz, 2H), 5.07 (dd, J=9.1, 3.8 Hz, 1H), 3.83 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=11.4, 3.9 Hz, 1H), 2.94 (br s, 1H), 2.16 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.26 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 502 (M+H). ES-HRMS m/z 502.0276 (M+H izrač. za C2iH17BrF4N04zahteva 502.0272).
Primer 561
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-(hidroksimetil)-6-metilpiridin-2(1H)-on
U rastvor 5-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehida (0.659 g, 1.40 mmol) u metanolu (10 ml) na - 20°C u delovima je dodavan čvrsti natrijumborohidrid (3.6 g, 96 mmol) u toku 1 časa sve dok sav početni materijal nije u potpunosti iskorišćen, što je potvrđeno pomoću LCMS analize. Sledeće, reakciona smeša je razblažena sa 500 ml etilacetata i ispirana sa 3 x 200 ml vode. Dobijeni organski ektrakt je sušen pomoću Na2S04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom do približno 100 ml zapremine. Dobijena tečnost je razblažena sa heksanima (100 ml) da bi se dobila amorfna čvrsta supstanca koja je sakupljena i sušena na vakuumu od 1 mm Hg da bi se dobio (620 mg, 94%) željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, d4-MeoH) 5 7.70 (app q, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (app tt, J=10.4, 6.3 Hz, 1H), 7.25 (app t, J=8.6 Hz, 2H), 7.03 (app t, J=8.6 Hz, 1H), 6.88 (app t, J=8.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.17 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.49minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 472 (M+H). ES-HRMS m/z 472.0152 (M+H izrač. za C2oHi5BrF4N03zahteva 472.0166).
Primer 562
4-(benziloksi)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 4-(benziloksi)-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
U brzo mešan rastvor 1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1.43 g, 6.03 mmol) u dimetilformamidu (4.6 ml) na sobnoj temperaturi postepeno su dodavani K2C03(2.01 g, 14.5 mmol) benzilbromid (2.40 ml, 20.2 mmol). Dobijena suspenzija je mešana 6.5 časova sve dok sav početni materijal nije iskorišćen, što je detektvno pomoću LCMS analize. Reakcija je zatim razblažena sa etilcetatom (200 ml) i ispirana slanim rastvorom (3 x 200 ml). Dobijeni organski ekstrakt je sušen pomoću Na2S04, filtriran i kocentrovan pod vakuumom do približno 100 ml zapremine. Dobijena ishodna tečnost je brzo istaložena i dobijena je amorfna čvrsta supstanca koja je sakupljena i sušena na vakuumu od 1 mm Hg da bi se dobila čvrsta supstanca (1.62 g, 82%).<1>H NMR (300 MHz, d4-MeOH) 6 7.62 (app tt, J=8.6, 6.4 Hz, 1H), 7.52-7.32 (m, 4H), 7.30-7.12 (m, 3H), 6.27 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.06 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.51 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 328 (M+H). ES-HRMS m/z 328.1179 (M+H izrač. za Ci9H16F2N02zahteva 328.1144).
Korak 2: U rastvor 4-(benziloksi)-1-(2,6-difluorofenil)-6-meilpiridin-2(1H)-ona (1.52 g, 4.64 mmol) u metilenhloridu (15 ml) na sobnoj temperaturi je dodat čvrsti N-bromosukcnimid (2.01 g, 11.3 mmol) i dobijeni crvenkasti rastvor je mešan 4 časa. Zatim je reakcija razblažena sa etilaceatom (400 ml) i ispirana sa natrijumsulfitom (5% vodeni rastvor, 100 ml) i slanim rastvorom (3 x 200 I). Dobijeni organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04, filrirani i koncentrovani pod vakuumom do priližno 60 ml zapremine. Dobijena ishodna tečnost je brzo istaložena i dobijena je amorfna čvrsta supstanca koja je sakupljena i sušena na 1 mm Hg vakuuma da bi se dobila čvrsta supstanca (1.70 g, 91%). 1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) 5 7.64 (app tt, J=8.6, 6.4 Hz, 1H), 7.57 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 7.50-7.34 (m, 4H), 7.27 (app t, J=8.0 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.12 (s, 3H); LC/MS, tr=2.63 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 406 (M+H). ES-HRMS m/z 406.0228 (M+H izrač. za Ci9H15BrF2N02zahteva 406.0249).
Primer 563
5-bromo-4-[(2,4-diluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihiropiridin-3-il]metilkarbamat
U rastvor 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(2,6-difluorofenil)-5-(hidroksimetil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (76.2 mg, 0.161 mmol) u metilenhloridu (0.4 ml) na sobnoj temperaturi dodat je rastvor trihloracetilizocijanata (toluen, 0.60 M,0.5ml0.30 mmol). Dobijeni rastvor je mešan jedan čas sve dok nije utrošen sav početni materijal, što je potvrđeno pomoću LCMS analize. Reakciona smeša je zatim direktno primenjena na Al203(0.5 g, tip I Broeckman-aktivnosti) i talog je sazreo za tri časa. Zatim je čep AI2O3ispran sa etilacetaom/metanolom (95:5) i dobijena ishodna tečnost je koncentrovana do ostatka koji je podvrgnut hromatografiji na Si02korišćenjem etilacetata/heksana (1:1) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (71.0 mg, 85%).<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 8 7.71-7.59 (m, 2H), 7.26 (app t, J=8.5 Hz, 2H), 7.02 (app t, J=9.2 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.15 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.35 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 515 (M+H). ES-HRMS m/z 515.0188 (M+H izrač. za C21H16BrF4N204zahteva 515.0224).
Primer 564
5-bromo-4-[(2,4-diluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihiropiridin-3-karbaldehid
U rastvor 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-(1,2-dihidroksietil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (550 mg, 1.10 mmol) u toluenu (10.0 ml) na sobnoj temperaturi dodat je olovo(IV)acetat (810 mg, 1.82mmol). Dobijeni tamno braon rastvor je mešan dva časa sve dok nije utrošen sav početni materijal, što je potvrđeno pomoću LCMS analize. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etilacetatom (400 ml),isprana sa vodom(3 x 100 ml) i slanim rastvorom (3 x 300 ml). Dobijeni organski ekstrakt je odvojen, sušen pomoću Na2S04i koncentrovan. Dobijeni tamni ostatak je podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima (1:1) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (321 mg, 62%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 10.08 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.12 (app t, J=7.3 Hz, 2H), 6.94 (app t, J=8.5 Hz, 1H), 6.88 (app t,J=8.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.94 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 470 (M+H). ES-HRMS m/z 469.9996 (M+H izrač. za C2oHi3BrF4N03zahteva 470.0009).
Primer 565
5-bromo-4-[(2,4-diluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihiropiridin-3-karbaldehidoksim
U rastvor 5-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehida (316.5 mg, 0.673 mmol) u metanolu (10.0 ml) na sobnoj temperaturi dodat je čvrsti NH2OH«H20 (300.0 mg, 4.32 mmol) i natrijumacetat (480.0 mg, 5.85 mmol). Dobijena suspenzija je mešana 1.5 čas sve dok nije utrošen sav početni materijal, što je potvrđeno pomoću LCMS analize. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom i dobijeni ostatak je razblažen sa metilenhloridom (300 ml) i ispran sa vodom (2 x 100 ml). Dobijeni organski ekstrakt je odvojen, sušen pomoću Na2S04i koncetrovan da bi se dobila svetio žuta čvrsta supstanca (390 mg, 99%).<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH sa CDCI3) 8 8.06 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.06 (app dd, J=8.6, 7.4 Hz, 2H), 6.88 (app dt, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (app dt,J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.76 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.61 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 485 (M+H). ES-HRMS m/z 485.0093 (M+H izrač. za C2oHi4BrF4N203zahteva 485.0118).
Primer 566
5-bromo-4-[(2,4-diluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihiropiridin-3-karbonitril
U rastvor 5-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-(1,2-dihidroksietil)-2-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehidoksima (340.0 mg, 0.701 mmol) u metilenhloridu (8.0 ml) na sobnoj temperaturi dodat je čvrsti 1,1'-karbonildiimidazol (290.0 mg, 1.79 mmol) i natrijumacetat (480.0 mg, 5.85 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 1.5 čas sve dok nije utrošen sav početni materijal, što je potvrđeno pomoću LCMS analize. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom i dobijeni ostatak je direktno podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima (3:7) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (262 mg, 90%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.61 (app q, J=7.4 Hz, 1H), 7.52 (app tt, J=8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.14 (app dd, J=8.6, 7.4 Hz, 2H), 6.94 (app dt, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.88 (app dt, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.32 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.95 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). IR (neat) 3111, 3067, 3032, 2914, 2840, 2215 (istezanje nitril veze), 1678, 1587, 1470 cm-<1>; ES-MS m/z 467 (M+H). ES-HRMS m/z 467.0037 (M+H izrač. za C2oHi2BrF4N202zahteva 467.0013).
Primer 567
4-(benziloksi)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1H)-on
Rastvor 4-(benziloksi)-3-bromo-1 -(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1 H)-ona (1.42 g, 3.50 mmol) u 1,2-dihloroetanu (18 ml) je tretiran sa čvrstim N-jodosukcinimidom (1.59 g, 7.06 mmol) i dihlorsirćetnom kiselinom (0.260 mg, 2.01 mmol). Dobijeni rastvor je mešan i zagrevan do 50°C 2.5 časa sve dok nije utrošen sav početni materijal, što je potvrđeno pomoću LCMS analize. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etilacetatom (400 ml), isprana sa natrijumsulfitom (5% vodeni rastvor, 100 ml) i slanim rastvorom (3 x 200 ml). Dobijeni organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncetrovani pod vakuumom do približno 30 ml zapremine. Dobijena ishodna tečnost je brzo izfiltrirana i dobijena je amorfna čvrsta supstanca koja je sakupljena i sušena na vakuumu od 1 mm Hg da bi se dobila čvrsta supstanca (1.49 g, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.62 (app d, J=6.8 Hz, 2H), 7.51-7.38 (m, 4H), 7.09 (app t, J=8.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.39 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=3.28 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 532 (M+H). ES-HRMS m/z 531.9196 (M+H izrač. za C19H14BrF2IN02zahteva 531.9215).
Primer 568
3-bromo-4-[(2,4-difluoobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-5-oksiran-2-ilpiridin-2(1H)-on
Uzorak 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-5-vinilpiridin-2(1H)-on (10.0 mg, 0.0214 mmol) je tretiran sa rastvorom dimetildioksirana u acetonu (približno 0.1 M, 5 ml, 0.5 mmol). Reakcioni sud je zatvoren zapušačem i dobijeni rastvor je mešan 6.0 časova. Zatim je reakcija koncentrovana pod vakuumom i dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima (4:6) da bi se dobila polučvrsta supstanca (5.0 mg, 48%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.57 (app q, J=7.4 Hz, 1H), 7.46 (app tt, J=8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.11 (appt, J=8.0 Hz, 2H), 6.94 (app t,J=8.2 Hz,1H), 6.83 (app t, J=9.2 Hz, 1H), 5.31 (AB-q, J=10.9 Hz, A=29.0 Hz, 2H), 3.63 (app t, J=3.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J=9.4, 5.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=5.2, 2.7 Hz, 1H), 2.14 (s,3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.26 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 484 (M+H) i 502 (M+H30). EŠ-HRMS m/z 502.0273 (M+H30 izrač. za C2iH17BrF4N04zahteva 502.0272).
Primer 569
4-(benzilamino)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1H)-on
Mutnom rastvoru 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1H)-ona (80.0 mg, 0.141 mmol) i benzilamina (300 mg, 2.80 mmol) je zagrevan do 63°C i mešan 1 čas sve dok nije utrošen sav početni materijal, što je potvrđeno pomoću LCMS analize. Reakciona smeša je zatim rablažena sa etilacetatom (300 ml) i ispirana sa slanim rastvorom (3 x 200 ml). Dobijeni organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom do dobijanja ostatka koji je zatim podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima (3:7) da bi se dobila braon čvrsta supstanca (60.0 mg, 81%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.43-7.22 (m, 6H), 7.04 (app t, J=8.4 Hz, 2H), 5.02 (brt, J=1.6Hz, 1H), 4.86 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=3.02 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 531 (M+H). ES-HRMS m/z 530.9344 (M+H izrač. za Ci9Hi5BrF2IN20 zahteva 530.9375).
Primer 570
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-5-[(E)-2-feniletenil]piridin-2(1 H)-on
U anhidrovani rastvor p-bromostirena (1.80 g, 10.0 mmol) u etru (18 ml) na - 78°C postepeno je dodavan rastvor cinkhlorida (10.0 ml, 1.0 M etar, 10.0 mmol) u toku 10 minuta i rastvor terc-butillitijuma (15.0 ml, 1.6 M pentani, 24.0 mmol) u toku 8 minuta. Dobijeni rastvor je postao mutan i reakiona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature spontano (u toku 30 minuta). Posle još jednog časa, suspenzija je prebačena pomoću šprica direktno u levak za odvajanje koji sadrži rastvor 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1.50 g, 2.64 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (294 mg, 0.254 mmol) u anhidrovanom THF (4 ml). Dobijena suspenzija je zagrevana do 55° 40 minuta i hlađena do sobne temperature, pri čemu je mešana pod pozitivnim pritiskom argona još 4 časa sve dok sav početni materijal nije nestao, što je potvrđeno pomoću LCMS analize. Reakiona suspenzija je postepeno tretirana sa NaHC03i slanim rastvorom (100 i 200 ml, respektivno). Dobijena emulzija je ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 300 ml) i organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom do dobijanja ostatka koji je zatim podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima (3:7) da bi se dobila crvekasta čvrsta supstanca (1.25 g, 86%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.51-7.39 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 5H), 7.10 (app t, J=8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 6.69 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.11 (br s, 2H), 2.15 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=3.74 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 544 (M+H). ES-HRMS m/z 544.0565 (M+H izrač. za C27H19BrF4N02zahteva 544.0530).
Primer 574
4-(alilamino)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1 H)-on
Mutni rastvor 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1.40 g, 2.46 mmol) i alilamina (1.98 mg, 34.6 mmol) je zagrevan do 50°C i mešan 1 čas sve dok nije utrošen sav početni materijal, što je potvrđeno pomoću LCMS analize. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom (1.0 mm Hg) 2 dana na 50°C da bi se dobila braon čvrsta supstanca (1.18 mg, 99%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.43 (app t, J=8.4, 6.2 Hz,1H), 7.09 (app t, J=8.4 Hz, 2H), 6.02 (app dq, J=11.0, 6.2 Hz, 1H), 5.39 (dd, J=16.9, 1.8 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=11.0, 1.8 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.35 (br s, 2H), 2.42 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.71 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 481 (M+H). ES-HRMS m/z 480.9261 (M+H izrač. za Ci5H13BrF2lN20 zahteva 480.9219).
Primer 575
4-(alilamino)-1-(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1H)-on
Rastvor 4-(alilamino)-3-bromo-1 -(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1 H)-ona (1.00 g, 2.07 mmol)i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (420 mg, 0.363 mmol) u anhidrovanom THF (10 ml) pod strujom argona je zagrevan do 64°C i mešan 12 časova, sve dok sav početni materijal nije nestao, što je potvrđeno pomoću LCMS analize. Reakiona suspenzija je postepeno tretirana sa slanim rastvorom (600 ml). Dobijena emulzija je ekstrahovana sa etilcetatom (3 x 400 ml) i organski ekstrakti su sušeni pomoću anhirovanog Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom do dobijanja ostatka koji je zatim podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima (3:7 gradijent) da bi se dobila čvrsta supstanca (376 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 5 7.55 (app tt, J=8.7, 6.3 Hz, 1H), 7.18 (app t, J=7.6 Hz, 2H), 5.89 (app ddd, J=15.4, 10.3, 5.1 Hz, 1H), 5.01 (app d, J=17.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.22 (app d, J=11.0 Hz, 1H), 4.35 (app d, J=5.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.33 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 403 (M+H). ES-HRMS m/z 403.0133 (M+H izrač. za Ci5Hi4F2IN20 zahteva 403.0113).
Primer 576
4-(alilamino)-1-(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1H)-on
Rastvor 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (197 mg, 0.445 mmol) i alilmina (1.32 mg, 23.1 mmol) u THF (6.0 ml) je zagrevan do 68°C i mešan 74 časa. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom (30 mm Hg) da bi se dobio ostatak koji je podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima (3:7) da bi se dobila čvrsta supstanca (36.0 mg, 23%).<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 5 7.55 (app tt, J=8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.18 (app t, J=8.5Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.91 (app dq, J=11.5, 6.4 Hz, 1H), 5.23 (dd, J=17.0, 1.5 Hz, 1H), 5.19 (dd, J=11.0, 1.6 Hz, 1H), 4.00 (app d, J=4.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.24 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 355 (M+H). ES-HRMS m/z 355.0257 (M+H izrač. za CisH^FaBrFzNaO zahteva 355.0252).
Primer 577
Etil 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-okso-2H-1,2,-bipiridin-5'-karboksilat
U suspenziju na sobnoj temperaturi 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (500.0 mg, 1.51 mmol) i Cs2C03(1.50 g, 4.60 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (3.0 ml) dodat je etil 6-hloronikotinat (900 mg, 4.85 mmol). Dobijena suspenzija je mešana i zagrevana do 106°C 36 časova sve dok nije iskorišćen sav početni materijal, što je potvrđeno LCMS analizom. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etilacetatom (400 ml), isprana sa vodom (3 x 200 ml). Dobijeni organski ekstrakt je odvojen, sušen pomoću Na2S04i koncentrovan. Dobijeni tamni ostatak je podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima (3:7) da bi se dobila čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 8 8.68 (app d, J=2.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (app q, J=8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=3.44 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 479 (M+H). ES-HRMS m/z 479.0401 (M+H izrač. za C2iHi8BrF2N204zahteva 479.0431).
Primer 578
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-5'-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-6-metil-2H-1,2'-bipiridin-2-on
U rastvor na 0°C magnezijumbromida (3.0 M, 3.5 ml, 10.5 mmol) u kapima je u toku 15 minuta dodavan rastvor etil 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-okso-2H-1,2'-bipiridin-5'-karboksilata (500.0 mg, 1.05 mmol) u THF (4.0 ml). Nije dopuštano da unutrašnja temperatura reakcije pređe 0°C. dobijeni rastvor je održavan 30 minuta sve dok sav početni materijal nije utrošen, što je potvrđeno LCMS analizom. Sledeće, dodat je rastvor amonijumhlorida (zasićeni vodeni, 160 ml). Reakciona smeša je ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 100 ml) i dobijeni organski ekstrakti su odvojeni, sušeni pomoću Na2S04i koncentrovani pod vakuumom do dobijanja ostatka koji je podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima (gradijent 3:7 do 6:4) da bi se dobila čvrsta supstanca (386 mg, 79%).<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 5 8.23 (app d, J=2.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (app q, J=8.2 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.54 (s, 6H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.75 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 465 (M+H). ES-HRMS m/z 465.0615 (M+H izrač. za CaiHzoBrFzNzOazahteva 465.0620). IR (neat) 3366, 3030, 2974, 1600, 1507, 1362, 1232 cm-<1>.13CNMR (400 MHz, d4-MeOH), vidljivi pikovi gde je prisutno vezivanje ugljenika i fluora) 6 164.4, 160.7, 158.9, 157.6, 143.6, 141.6, 137.5, 131.61, 131.56, 131.51, 131.46, 119.29, 119.25, 119.15, 119.11, 112.23, 111.55, 111.52, 111.33, 111.29, 106.0, 103.9, 103.7, 103.4, 96.8, 70.3, 64.9, 64.8, 30.5, 22.6.
Primer 579
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-furilmetil)-6-metilpiridin-2(1H)-on
U suspenziju na sobnoj temperaturi 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (330.0 mg, 1.00 mmol) i NaH (48.0 mg, 2.0 mmol) u THF (3.0 ml) dodat je 2-(hlorometil)furan (461 mg, 3.97 mmol). Dobijena suspenzija je mešana i zagrevana do 68°C 9 časova sve dok nije iskorišćen sav početni materijal, što je potvrđeno LCMS analizom. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etilacetatom (400 ml), isprana sa vodom (3 x 200 ml). Dobijeni organski ekstrakt je odvojen, sušen pomoću Na2S04i koncentrovan. Dobijeni tamni ostatak je podvrgnut hromatografiji na SiC-2 sa etilacetatom/heksanima (4:6) da bi se dobila čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 8 7.62 (app q, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.06 (app t, J=8.7Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.41-6.37 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.61 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.63 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 410 (M+H). ES-HRMS m/z 410.0177 (M+H izrač. za Ci8H15BrF2N03zahteva 410.0198).
Primer 580
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(tien-2-ilmetil)piridin-2(1H)-on
U suspenziju na sobnoj temperaturi 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (330.0 mg, 1.00 mmol) i NaH (48.0 mg, 2.0 mmol) u THF (3.0 ml) dodat je 2-(hlorometil)tiofen (461 mg, 3.97 mmol). Dobijena suspenzija je mešana i zagrevana do 68°C 12 časova sve dok nije iskorišćen sav početni materijal, što je potvrđeno LCMS analizom. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etilacetatom (400 ml), isprana sa vodom (3 x 200 ml). Dobijeni organski ekstrakt je odvojen, sušen pomoću Na2S04i koncentrovan. Dobijeni tamni ostatak je podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima (4:6) da bi se dobila čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 5 7.58 (app q, J=8.2 Hz, 1H), 7.30 (app dd, J=5.1, 1.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.01 (app t, J=8.1 Hz, 2H), 6.93 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.51 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.74minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 426 (M+H). ES-HRMS m/z 425.9936 (M+H izrač. za Ci8H15BrF2N02S zahteva 425.9969).
Primer 581
3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-4-(2-furilmetoksi)-6-metilpiridin-2(1H)-on
U suspenziju 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-ona (250 mg, 0.445 mmol) i furfurilalkohola (198 mg, 2.0 mmol) u THF (2.5 ml) dodat je čvrsti NaH (46.0 mg, 1.92 mmol). Posle oslobađanja gasa, dobijena suspenzija se zagreva do 60°C i meša se 3.5 časa sve dok nije iskorišćen sav početni materijal, što je potvrđeno LCMS analizom. Reakciona smeša je zatim razblažena sa amonijumhloridom (zasićeni vodeni, 100 ml) i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 100 ml). Dobijeni organski ekstrakti su odvojeni, sušeni pomoću Na2S04i koncentrovani da bi se dobio ostatak koji je podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima (3:7) da bi se dobila čvrsta supstanca (110.0 mg, 49%).<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 5 7.63 (app tt, J=8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.28 (app t, J=8.5 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.68 (d, J=4.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=4.2, 3.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.15 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.43 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 396 (M+H). ES-HRMS m/z 396.0044 (M+H izrač. za Ci7Hi3BrF2N03zahteva 396.0041).
Primer 582
3-bromo-1-[2-fluoro-6-(3-furilmetoksi)fenil]-4-(3-furilmetoksi)-6-metilpiridin-2(1H)-on
Prateći postupak za pripremanje 3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-4-(2-furilmetoksi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (Primer 581) i supstitucijom 3-furilmetanola za furfurilalkohol, pripremljeno je jedinjenje iz naslova u 55% hemijskom prinosu.<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 5 7.64 (s, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.40 (app t, J=1.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.92 (app t, J=8.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.34 (br s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.03 (AB-q, J=14.0 Hz, A=58.0 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.67 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 474 (M+H). ES-HRMS m/z 474.0346 (M+H izrač. za C22Hi8BrFN05zahteva 474.0347).
Primer 583
3-bromo-1-[2-fluoro-6-(tien-3-ilmetoksi)fenil]-6-metil-4-(tien-3-ilmetoksi)piridin-2(1H)-on
Prateći postupak za pripremanje 3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-4-(2-furilmetoksi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (Primer 581) i supstitucijom tien-3-ilmetanola za furfurilalkohol, pripremljeno je jedinjenje iz naslova u 38% hemijskom prinosu.<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 5 7.50-7.42 (m, 3H), 7.33 (dd, J=5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.26 (br d, J=2.0Hz, 1H), 7.19 (dd, J=5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=14.9, 1.3 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=8.7, 1.0 Hz, 1H), 6.53 (br s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.14 (AB-q, J=12.1 Hz, A=50.0 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.93 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 506 (M+H). ES-HRMS m/z 505.9881 (M+H izrač. za C22Hi8BrFN03S2zahteva 505.9890).
Primer 584
metil 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-[(metilamino)karbonil]benzoat Korak 1: Pripremanje 3-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-(metoksikarbonil) benzojeve kiseline
4-hidroksi-6-metil-2-piron (75.0 g, 595 mmol) i 3-amino-4-(metoksikarbonil)benzojeva kiselina (40.0 g, 0.205 mmol) su suspendovani u 56 ml 1,2-dihlorobenzolu u posudu sa okruglim dnom od 500 ml koja ima tri grlića i koja je povezana sa J-Kem sondom za kontrolu temperature, Dean-Stark sifonom i grejnim omotačem. Reakcija je zagrevana do 180°C u toku 26 minuta kada su se rastvorile čvrste supstance. Posle dostizanja unutrašnje temperature od 180°C, reakcija je ostavljena da održava ovu temperaturu još 25 minuta, za koje vreme je bilo očigledo oslobađanje vode iz reakcione smeše. Sledeće, aparat za zagrevanje je uklonjen i reakcija je ostavljena da se spontano hladi do oko 100°C. Reakcija je zatim razblažena sa 160 ml toluena i mešana. Posle oko 10 minuta, reakcija je dostigla sobnu temperaturu i formirana je gumasta čvrsta supstanca. Talog je izfiltriran, ispran
sa EtOAc (400 ml) i vodom (200 ml, 55°C) i sušen pod vakuumom da bi se dobila čvrsta supstanca žutomrke boje (30.5 g, 49%).<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 5 8.20-8.09 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 6.08 (app d, J=1.0 Hz, 1H), 5.76 (app d, J=2.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.91 (s, 3H). LC/MS C-18 kolona, tr=1.96 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 304 (M+H). ES-HRMS m/z 304.0803 (M+H izrač. za Ci5H14N06zahteva 304.0816).
Korak 2: Pripremanje metil 2-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-[(metilamino)karbonil]benzoata
U rastvor 3-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-(metoksikarbonil)benzojeve kiseline (iz koraka 1) (1.00 g, 3.30 mmol) u dimetilformamidu (10 ml) i THF (10 ml) dodat je silika gel derivatizovan sa cikloheksilkarbodiimidom (proizvod iz Silicvcle chemical division Ouebec, Canada) sa punjenjem od 0.60 mmol/g (15.2 g, 9.73 mmol). Posle mešanja od 30 minuta, dodat je rastvor metilamina (2.0 M, THF, 2.9 ml, 5.8 mmol), a zatim i 1-hidroksi-benzotriazol (20.0 mg, 0.15 mmol). Reakciona suspenzija je ostavljena da se meša 24 časa sve dok sav početni materijal nije nestao, što jhe potvrđeno LCMS analizom. Silika suspenzija je filtrirana i isprana sa 300 ml etilacetata/metanola (9:1) i 300 ml etilacetat/metanola (1:1). Dobijena ishodna tečnost je koncentrovana da bi se dobila braon polučvrsta supstanca (898 mg, 86%). 1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) 5 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). LC/MS C-18 kolona, tr=1.31 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 317 (M+H). ES-HRMS m/z 317.1142 (M+H izrač. za C16Hi7N205zahteva 317.1132).
Korak 3: Pripremanje metil 2-(3-bromo-4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-[(metilamino)karbonil]benzoata
U suspenziju na sobnoj temperaturi metil 2-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-[(metilamino)karbonilbenzoata (iz koraka 2) (406.0 mg, 1.28 mmol) u CH2CI2(8 ml) dodat je čvrsti N-bromosukcinimid (251 mg, 1.41 mmol) i mešan 10 minuta sve dok nije iskorišćen sav početni materijal, što je potvrđeno LCMS analizom. Reakciona smeša je zatim razblažena sa CH2CI2(5 ml), etilacetatom (5 ml) i heksanima (1 ml). Posle približno 30 minuta dobijeni beli talog je filtriran i ispran sa etilacetatom (5 ml) da bi se dobila čvrsta supstanca (298 mg, 62%).<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 5 8.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=1.27 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 395 (M+H). ES-HRMS m/z 395.0237 (M+H izrač. za Ci6H16BrN205zahteva 395.0237).
Korak 4: Pripremanje jedinjenja iz naslova
U rastvor metil 2-(3-bromo-4-hidroksi-6-metiI-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-[(metilamino)karbonil]benzoata (iz koraka 3) (241 mg, 0.610 mmol) u dimetilformamidu (0.5 ml) postepeno su dodavani K2CO3(240 mg, 1.73 mmol) i 2,4-difluorobenzilbromid (0.085 ml, 0.66 mmol). Dobijena suspenzija je mešana 6.5 časova sve dok nije iskorišćen sav početni materijal, što je potvrđeno LCMS analizom. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etilacetatom (200 ml) i isprana sa slanim rastvorom (3 x 200 ml). Dobijeni organski ekstrakt je sušen pomoću Na2S04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom do približno 5 ml zapremine. Dobijena ishodna tečnost je brzo istaložena i dobijena je amorfna čvrsta supstanca koja je sakupljena.<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 8 8.22 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.67 (app q, J=8.3 Hz, 1H), 7.05 (app t, J=8.6 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.87 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 521 (M+H). ES-HRMS m/z 521.0491 (M+H izrač. za C23H2oBrF2N205zahteva 521.0518).
Primer 585
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-(1-hidroksi-1-metiletil)-N-metilbenzamid
U rastvor na -10°C magnezijumbromida (3.0 M, 0.60 ml, 1.8 mmol) u kapima je u toku 10 minuta dodavan rastvor metil 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-[(metilamino)karbonil] benzoata (85.0 mg, 0.163 mmol) u THF (1.0 ml). Nije dopušteno da unutrašnja temperatura reakcije pređe 0°C. Dobijeni rastvor je održavan 10 minuta. Sledeće, dodat je rastvor amonijumhlorida (zasićeni vodeni, 100 ml). Reakciona smeša je uklonjena iz kupatila i dobijena emulzija je ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 100 ml) i dobijeni organski ekstrakti su odvojeni, sušeni pomoću Na2S04i koncentrovani pod vakuumom do dobijanja ostatka koji je podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima (gradijent 3:7 do 6:4) da bi se dobila čvrsta supstanca (16 mg, 19%).<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 5 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (app q, J=8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.28 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 521 (M+H). ES-HRMS m/z 521.0860 (M+H izrač. za C24H24BrF2N204zahteva 521.0882).
Primer 586
3-bromo-1-[2-fluoro-6-(tien-3-ilmetoksi)fenil]-6-metil-4-(tien-3-ilmetoksi)piridin-2(1H)-on
Prateći postupak za pripremanje 3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-4-(2-furilmetoksi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (Primer 581) i supstitucijom 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}benzamida za 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on, pripremljeno je jedinjenje iz naslova u 76% hemijskom prinosu.<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 8 7.83 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.54 (app d, J=1.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.57 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.43 (dd, J=3.1, 1.8 Hz, 1H), 5.45 (br s, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.34 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=1.98 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 417 (M+H). ES-HRMS m/z 417.0469 (M+H izrač. za C^H^BrFNzCU zahteva 417.0444).
Primer 587
(-)-3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamid
Jedinjenje iz Primera 489 (1.78 g, 4.36 mmol) je odvojeno korišćenjem Chiral Technologies Chiralpak AD kolone (21 mm x 250 mm, 20 um) eluiranjem sa 100% etanolom (izokratski, 20 ml/min), punjenjem 10 mg po injekciji. Frakcije rano-eluirajućeg atropizomera su sakupljene i koncentrovane pod vakuumom do jedinjenja iz naslova (718 mg, 80%). Analitički hiralni LC (Chiralpak AD, 4.6 mm x 50 mm, 10 pm veličina čestica, 0.5 ml/min etanola), vreme zadržavanja: 1.70 min, ee 94%.
[a]D=-23.8°C (5 mg/ml DMSO, 22°C).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.42 (br gr, J=4.51 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=7.92, 1.70 Hz, 1H), 7.68 (dt, J=8.24, 6.58 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.59Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.98 Hz, 1H), 7.34 (dt, J=9.90, 2.50 Hz, 1H), 7.18 (dt, J=8.53, 2.57 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 -109.58 (kvintet, J=7.49 Hz, 1F), -113.65 (kvartet, J=9.11 Hz, 1F). ES-HRMS m/z 477.0612 (M+H izrač. za C22H2oBrF2N203zahteva 477.0620).
Primer 588
(+)-3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u Primeru 587, sakupljanjem kasno-eluirajućg atropizomera (722 mg, 81%). Analitički hiralni LC (Chiralpak AD, 4.6 mm x 50 mm, 10 pm veličina čestica, 0.5 ml/min etanola), vreme zadržavanja: 2.00 min, ee 98%. [a]D=+28.2°C (5 mg/ml DMSO, 22°C). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.42 (br gr, J=4.51 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=7.92, 1.70 Hz, 1H), 7.68 (dt, J=8.24, 6.58 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.59Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.98 Hz, 1H), 7.34 (dt, J=9.90, 2.50 Hz, 1H), 7.18 (dt, J=8.53, 2.57 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.88
(s, 3H).<19>F NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 -109.58 (kvintet, J=7.49 Hz, 1F), -113.65 (kvartet, J=9.11 Hz, 1F). ES-HRMS m/z 477.0614 (M+H izrač. za CzzHzoBrFzNaOszahteva 477.0620).
Primer 589
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-hlorobenzamid Korak 1: Pripremanje metil 3-hloro-4-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)benzoata
4-hidroksi-6-metil-2-piron (24.5 g, 193.9 mmol) i metil-3-amino-2-hlorobenzoat (30 g, 161.6 mmol) su suspendovani u 75 ml 1,2-dihlorobenzola u posudu sa okruglim dnom od 250 ml koja ima tri grlića i koja je povezana sa J-Kem sondom za kontrolu temperature, Dean-Stark sifonom i grejnim omotačem. Reakcija je zagrevana do 175°C u toku 20 minuta, za koje vreme su u Dean-Stark sifonu sakupljeni voda i izvesna količina 1,2-dihlorobenzola. Reakcija je ostavljena da se hladi do 110°C. Zatim je dodato 200 ml toluena. Toluenska smeša je ostavljena da se meša 72 časa na sobnoj temperaturi. Talog je sakupljen na filter podlogu. Talog je filtriran i ispran 3 puta sa toluenom, 3 puta sa vodom na 50°C da bi se uklonio višak pirona i sušen pod vakuumom da bi se dobila čvrsta supstanca žutomrke boje (13.0 g, 27% prinos).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8.26 (d, J=1.81 Hz, 1H), 8.14 (dd,
J=8.26, 1.81 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.26 Hz, 1H), 6.14 (dd, J=2.42, 1.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J=2.42 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); LC/MS, tr=1.81 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 294 (M+H).
Korak 2: Pripremanje metil 3-hloro-4-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]benzoata
Metil 3-hloro-4-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)benzoat (iz koraka 1)
(2.4 g, 8.17 mmol) je stavljen u DMF (10 ml). Dodati su 2,4-difluorobenzilbromid (1.05 g, 8.17 mmol) i K2C03(1.13 g, 8.17 mmol). Reakcija je mešana 6 časova na sobnoj temperaturi. Zatim je reakcija sipana u vodu (200 ml) i ekstrahovana sa etilacetatom. Etilacetatni sloj je sušen pomoću Na2S04, filtriran i rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobilo ćilibarno ulje (2.62 g, 77% sirovi prinos). LC/MS, tr=2.79 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 294 (M+H).
Korak 3: Pripremanje metil 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-hlorobenzoata
Metil 3-hloro-4-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-iljbenzoat (iz koraka 2) (2.60 g, 6.21 mmol) je stavljen u CH2CI2(20 ml). Dodat je N-bromosukcinimid (1.11 g, 6.21 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. CH2CI2 je uklonjen pod vakuumom i ostatak je stavljen u CH3CN. Dobijeni talog je sakupljen na filter podlozi i ispiran sa CH3CN da bi se dobila bela čvrsta supstanca (0.75 g, 24%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.22 (d, J=1.88 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.19, 1.75 Hz, 1H), 7.59 (app q, J=8.46 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.19, 1H), 6.96 (dt, J=8.06, 1.21 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.95 (s, 3H); ES-MS m/z 478 (M+H). ES-HRMS m/z 497.9892 (M+H izrač. za C22Hi6BrCIF2N04zahteva 497.9914).
Korak 4: Pripremanje 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-3-hlorobenzojeve kiseline
Metil 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-hlorobenzoat (2.30 g, 4.61 mmol) je stavljen u THF (20 ml) i H20 (4 ml). U sud je dodat 2.5 N NaOH (9.2 ml) i reakcija je mešana u toku noći sve dok nije završena. U kapima je dodavana koncentrovana HCI sve dok reakcija nije postala kisela (pH=1). U smešu su dodati voda (100 ml) i THF (100 ml). Sadržaj suda je sipan u levak za odvajanje i vodeni sloj je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski sloj je sušen pomoću Na2S04, rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je stavljen u 50% smešu etilacetata/heksana. Talog je sakupljen na filter podlogu da bi se dobio beli prašak (1.5 g, 67%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 13.59 (1H), 8.16 (d, J=1.81 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=6.24, 1.81 Hz, 1H), 7.73 (app q, J=8.46 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.26 Hz, 1H), 7.38 (dt, J=9.48, 2.62 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); ES-MS m/z 483 (M+H). ES-HRMS m/z 483.9749 (M+H izrač. za C20H14BrCIF2NO4zahteva 483.9757).
Korak 5: 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-3-hlorobenzojeva kiselina (0.5 g, 1.03 mmol) je stavljena u THF (10 ml). Dodati su 2-hloro-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin (0.22 g, 1.24 mmol) i N-metilmorfolin (0.34 ml, 3.09 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Zatim je dodat NH4OH (2.5 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi još jedan čas. U reakcionu smešu dodato je još THF (50 ml) i vode (200 ml). Smeša je ekstrahovana sa etilacetatom. Etilacetani ekstrakt je ispiran sa zasićenim slanim rastvorom. Sloj slanog rastvora je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski slojevi su spojeni, sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je stavljen u etilacetat i dobijeni talog je sakupljen na filter podlogu da bi se dobio beli prašak (0.38 g, 76%).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8.18 (d, J=1.81 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.26, 2.01 Hz, 1H), 7.69 (appq, J=8.26 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.06 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.07 (s, 3H). ES-MS m/z 482 (M+H). ES-HRMS m/z 482.9919 (M+H izrač. za C2oH15BrCIF2N203zahteva 482.9917).
Primer 590
3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]^-metilbenzamid
Korak 1: Pripremanje 3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-metilbenzojeve kiseline
3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzojeva
kiselina (iz prethodnog teksta) (7.5 g, 19.4 mmol) i NCS (2.6 g, 19.4 mol) su stavljeni u dihloroetan na 65°C (100 ml). Dodata je katalitička količina dihlorsirćetne kiseline (2 kapi). Posle dva časa rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je stavljen u dietiletar. Talog je sakupljen na filter podlogu i stavljen u 50% etilacetat/heksane da bi se uklonio preostali sukcinimid. Talog je sakupljen na filter podlogu i zatim je sušen pod vakuumom da bi se dobio beli prašak (4.2 g, 52%).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8.10 (dd, J=7.85, 1.81 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.26, 1.81 Hz, 1H), 7.40 (app q, J=8.26 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.85 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); ES-MS m/z 420 (M+H). ES-HRMS m/z 420.0786 (M+H izrač. za C21H17CIF2NO4zahteva 420.0809).
Korak 2: 3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-metilbenzojeva kiselina (1.5 g, 3.57 mmol) je stavljena u THF (30 ml). Dodati su 2-hloro-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin (0.75 g, 4.28 mmol) i N-metilmorfolin (1.18 ml, 10.72 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Zatim je dodat NH4OH (7.5 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi još jedan čas. U reakcionu smešu dodato je još THF (100 ml) i vode (150 ml). Smeša je ekstrahovana sa etilacetatom. Etilacetani ekstrakt je ispiran sa zasićenim slanim rastvorom. Sloj slanog rastvora je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski slojevi su spojeni, sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je stavljen u etilacetat i dobijeni talog je sakupljen na filter podlogu da bi se dobio beli prašak (1.32 g, 88%).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) S 7.96 (dd, J=7.85, 1.81 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.81 Hz, 1H), 7.67 (app q, J=8.06 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.06 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). ES-MS m/z 419 (M+H). ES-HRMS m/z 419.0979 (M+H izrač. za C21HUCIF2N2O3zahteva 419.0969).
Primer 591
3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzojeve kiseline (iz koraka 1 u prethodnom tekstu) (1.5 g, 3.57 mmol) u dihlorometanu (35 ml). Ovoj smeši je dodat 2.0 M metilamin u THF (3.6 ml, 7.14 mmol), a zatim, po redu, EDCI (0.67 g, 4.28 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (0.58 g, 4.28 mmol) i trietilamin (0.99 ml, 7.14 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija je ugašena sa NH4CI i ekstrahovana 3 puta sa etilacetatom. Kombinovani organski sloj je zatim ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i ekstrahovan 3 puta sa etilacetatom. Organski slojevi su spojeni i isprani sa vodom i ekstrahovani 3 puta sa etilacetatom. Organski slojevi su spojeni i sušeni pomoću Na2S04i uparavani. Dobijeni ostatak je triturisan sa dietiletrom/heksanom da bi se dobila čvrsta supstanca, koja je sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (1.5 g, 72%).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.90 (dd, J=8.06, 1.81 Hz, 1H), 7.67 (app q, J=6.44 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). ES-MS m/z 433 (M+H). ES-HRMS m/z 433.1153 (M+H izrač. za C22H2oCIF2N203zahteva 433.1125).
Primer 592
N43-[3-h[oro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzil}propanamid
Posuda sa okruglim dnom od 10 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa 1-[5-(aminometil)-2-fluorofenil)]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-1(2H)-onhidrohloridom (250 mg, 0.56 mmol), propionilhloridom (49 ul, 0.56 mmol), trietilaminom (195 ul, 1.4 mmol) i tetrahidrofuranom (4.0 ml). Posle mešanja na 25°C 5 minuta reakcija je završena, što je potvrđeno pomoću LC-MS. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4CI. Vodena smeša je ekstrahovana sa etilacetatom. Organska faza je sušena sa Na2S04i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (240 mg, 91%).<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) 5 8.3 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.6 (q, J=8.7 i 6.58 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.78Hz, 1H), 7.3 (dd, J=2.6 i 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.51Hz, 1H), 7.12 (td, J=2.0 i 6.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.23 (d, J=3.6 HZ, 2H), 2.1 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 0.98 (t, J=7.5 Hz, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 465.1203 (M+H izrač. za C23H21CIF3N203zahteva 465.1187).
Primer 593
N-{3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-i!]-4-fluorobenzil}dimetilurea
Posuda sa okruglim dnom od 10 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa 1-[5-(aminometil)-2-fluorofenil)]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-onhidrohloridom (250 mg, 0.56 mmol), dimetilkarbamilhloridom (52 ul, 0.56 mmol), trietilaminom (195 ul, 1.4 mmol) i tetrahidrofuranom (4.0 ml). Posle mešanja na 25°C 5 minuta reakcija je završena, što je potvrđeno pomoću LC-MS. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4CI. Vodena smeša je ekstrahovana sa etilacetatom. Organska faza je sušena sa Na2S04i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod (245 mg, 86%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) 8 7.61 (q, J=7.9i 6.7 Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.9 (s, 6H), 2.1 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 480.1269 (M+H izrač. za C23H22CIF3N303zahteva 480.1296).
Primer 594
N-{3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzil}-2-hidroksiacetamid
Posuda sa okruglim dnom od 10 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa 1-[5-(aminometil)-2-fluorofenil)]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-1(2H)-onhidrohloridom (250 mg, 0.56 mmol), acetoksiacetilhloridom (66 ul, 0.62 mmol), trietilaminom (195 ul, 1.4 mmol) i tetrahidrofuranom (4.0 ml). Posle mešanja na 25°C 5 minuta reakcija je završena, što je potvrđeno pomoću LC-MS. Dodati su NaOH (2.5 M, 2.24 mmol, 1.0 ml) i MeOH (2.0 ml) i smeša je mešana 10 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Reakciona smeša je acidifikovana sa koncentrovanom HCI i ekstrahovana sa etilom. Organska faza je sušena sa Na2S04i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo (217 mg, 78%) željenog proizvoda u obliku žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, (CD3OD) 5 7.6 (q, J=7.6 i 6.9 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 467.0957 (M+H izrač. za C22H19CIF3N204zahteva 467.0980).
Primer 595
N-{3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzil}-2-hidroksi-2-metilpropanamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini isto kao što je opisano u Primeru 594, sa 1-hlorokarbonil-1-metiletilacetatom koji supstituiše acetoksiacetilhlorid.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.9 (q, J=8.2 i 6.5 Hz, 1H), 9.7 (t, J=2.6 Hz, 1H), 9.5 (t, J=8.9 Hz, 2H), 9.3 (m, 1H), 9.2 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.6 (s, 2H), 6.8 (d, J=15 Hz, 1H), 6.63 (d, J=15 Hz, 1H), 4.42 (d, J=3.2 Hz, 6H), 3.99 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 495.1271 (M+H izrač. za C24H23CIF3N2O4zahteva 495.1293).
Primer 596
N<1->{3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenziljglicinamidhidrohlorid
Posuda sa okruglim dnom od 25 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa boc-glicinom (105 mg, 0.6 mmol) i 8 ml DMF. Smeša je hlađena do 0°C i dodat je izobutilhloroformijat (77.5 ul, 0.6 mmol) i smeša je mešana 20 minuta. Dodat je 1-[5-(aminometil)-2-fluorofenil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-onhidrohlorid (250 mg, 0.6 mmol) i smeša je mešana 3 časa. Po završetku reakcije, što je potvrđeno pomoću LC-MS, dodati su koncentrovana HCI (2 ml) i 2 ml metanola da bi se uklonila boe grupa. Reakcija je mešana 24 časa, neutralizovana sa 2 M NaOH i ekstrahovana sa etilacetatom. Organska faza je sušena sa Na2S04i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo (196 mg, 66%) željenog proizvoda u obliku HCI soli.<1>H NMR (400 MHz, (CD3OD) 8 7.6 (q, J=8 i 6.5 Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.4 (q, J=15 i 13.6 Hz, 2H), 3.7 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 466.1157 (M+H izrač. za C22H20CIF3N3O3zahteva 466.1140).
Primer 597
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzamid
Posuda sa okruglim dnom od 250 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzojevom kiselinom (3.65 g, 7.8 mmol), 4-metilmorfolinom (2.6 ml, 23.4 mmol), 2-hloro-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazinom (1.64 g, 9.36 mmol) i tetrahidrofuranom (40 ml). Posle mešanja na 25°C 30 minuta, dodat je NH4CI (20.0 ml). Smeša je mešana 30 minuta i razblažena sa vodom. Proizvod se istaložio iz rastvora. Talog je filtriran i ispran sa vodom i dietiletrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.37 g, 65%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) 8 7.9 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.61 (q, J=8.6 i 6.7 Hz, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (t, J=9.6Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.7 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 469.0172 (M+H izrač. za C2oH15BrF3N203zahteva 469.0195).
Primer 598
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluoro-N-metilbenzamid
Rastvor 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzojeve kiseline (1 g, 2.1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) je hlađen do -10°C. U reakcioni sud su dodati izobutilhloroformijat (0.27 ml, 2.1 mmol) i N-metilmorfolin (0.23 ml, 2.1 mmol). Posle mešanja na -10°C 20 minuta, dodat je rastvor N-metilamina (2.1 ml, 4.2 mmol, 2 M u THF) i reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 18 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, suspendovana u vodi, filtrirana i ispirana sa vodom, etilacetatom i dietiletrom.<1>H NMR (400 MHz, (CD3OD) S 8.3 (dddd, J=3.0, 6.4, 9.2 i 11.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=3.0 i .2 Hz, 1H), 7.66 (q, J=10.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J=12 Hz, 1H), 7.06 (t, J=12 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) ppm.<19>F NMR(400 MHz, (CD3OD) 5 -111.50 (1F), -120.16 ppm. ES-HRMS m/z 481.0346 (M+H izrač. za C2iHi7BrF3N203zahteva 481.0369).
Primer 599
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluoro-N,N-dimetilbenzamid
Rastvor 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzojeve kiseline (1 g, 2.1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) je hlađen do -10°C. U reakcioni sud su dodati izobutilhloroformijat (0.27 ml, 2.1 mmol) i N-metilmorfolin (0.23 ml, 2.1 mmol). Posle mešanja na -10°C 20 minuta, dodat je rastvor N-metilamina (2.1 ml, 4.2 mmol, 2 M u THF) i reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 18 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i podeljena između vode i etilacetata. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i koncentrovan pod vakuumom. Čvrsti materijal je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (95:5 metilenhlorid:izopropilalkohol) da bi se dobio željeni proizvod u obliku belog praška (0.31 g, 30%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.64 (m, 1H), 7.50 (dd, J=2.4i 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J=9.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J=9.2 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 6 -111.51 (1F), -115.88 (1F), -121.90 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 495.0508 (M+H izrač. za C22H19BrF3N203zahteva 495.0526).
Primer 600
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{2-fluoro-5-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-on
Korak 1: Pripremanje 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{2-fluoro-5-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
U reakcioni sud (epruveta za kulturu od borosilikata) dodata je 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzojeva kiselina (0.300 g, 0.623 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol (0.042 g, 0.45 mmol). U reakcioni sud je dodat N,N-dimetilformamid (3 ml) sa približno 1.1 g polimerno vezane karbodiimid smole (1.38 mmol/g). U reakcioni sud je zatim dodato još N,N-dimetilformamida (2 ml). Paralelni reakcioni aparat je zatim kružno mućkan (Labline Benchtop Orbital Shaker) na približno 200 RPM na sobnoj temperaturi 15 minuta. Zatim je u reakcioni sud dodat N-metilamin (1 ml, 2 mmol) i reakcioni aparat je kružno mućkan na sobnoj temperaturi u toku noći. Zatim je reakcija razblažena sa tetrahidrofuranom (20 ml) i tretirana sa približno 2.0 g poliamin smole (2.63 mmol/g) i približno 2.5 g metilizocijanat funkcionalizovanog polistirena (1.5 mmol/g) i kružno mućkanje je nastavljeno na 200 RPM na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakcioni sud je zatim otvoren i proizvod u fazi rastvora je odvojen od nerastvorljivih ugašenih sporednih proizvoda filtracijom i sakupljanjem u sud. Posle delimičnog uparavanja nerastvorljivi sporedni proizvodi su dodatno isprani sa tetrahidrofuranom (2x10 ml). Filtrat je uparavan uduvavanjem N2nad sudom i dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa dietiletrom da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (0.14 g, 41%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.63 (m, 1H), 7.51 (dd, J=2.2 i 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.80 (s, 4H), 2.08 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 8-111.31 (1F), -115.72 (1F), -121.41 (1F) ppm. ES HRMS m/z 550.0946 (M+H C25H24CIF3N3O3zahteva 550.0948).
Primer 601-603
Prateći postupak iz Primera 600 i zamenom N-metilamina sa odgovarajućim aminom, pripremljena su jedinjenja iz Primera 601-603. Primer 604
Metil 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-ilj-3-fluorobenzoat
Korak 1: Pripremanje 4-amino-3-fluorobenzojeve kiseline
4-amino-3-fluorobenzojeva kiselina je pripremljena kao što je opisano u literaturi. (Schmelkes, F.C.; Rubin, M. J. Am. Chem. Soc. 1944, 66,1631-2.).
Korak 2: Pripremanje metil 4-amino-3-fluorobenzoata
Posuda sa okruglim dnom od 250 ml koja ima 3 grlića i koja je povezana sa dovodom azota, mešalicom, levkom za dodavanje i termoelementom je napunjena sa 4-amino-3-fluorobenzojevom kiselinom (11.8 g, 76 mol) i metanolom (100 ml). Sistem je hlađen do 0°C i u kapima je dodavan acetilhlorid (7.6 ml, 107 mmol). Sistem je zagrevan do sobne temperature, levak za dodavanje je zamenjen sa refluks kondenzorom i sistem je zagrevan 6 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski ekstrakt je ispiran sa slanim rastvorom i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio metil 4-amino-3-fluorobenzoat kao čvrsta supstanca žutomrke boje (8.2 g, 64%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.56 (dd, J=1.6 i 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=1.9 i 12 Hz, 1H), 6.76 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 8 -139.05 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 170.0565 (M+H izrač. za C8H9FN02 zahteva 170.0612).
Korak 3: Pripremanje metil 3-fluoro-4-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)benzoata
Posuda sa okruglim dnom od 250 ml koja je povezana sa mešalicom, Dean-Stark sifonom i refluks kondenzorom je napunjena sa proizvodom iz Koraka 2 (8 g, 47.3 mmol), 4-hidroksi-6-metil-2-pironom (12 g, 84.6 mmol) i N-metil-2-pirolidinom (8 ml). Sistem je potopljen u uljano kupatilo na 150°C 2 časa i zatim je hlađen do sobne temperature. Reakciona smeša je ispirana sa vodenim rastvorom K2CO3(8.5 g, 200 ml vode). Vodeni sloj je ispran sa etilacetatom i zatim je acidikovan do pH 4-5 sa glacijalnom HOAc. Zatim je ekstrahovan sa etilacetatom, a posle toga koncentrovan pod vakuumom. Viskozno ulje je triturisano sa acetonitrilom i filtrirano do jedinjenja iz naslova koje je čvrsta supstanca žutomrke boje (2.3 g, 17%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.98 (dd, J=1.8 i 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=1.7 i 10 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=0.9 i 2.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.97 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 5 -123.00 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 278.0781 (M+H izrač. za C14H13FN04zahteva 278.0823).
Korak 4: Pripremanje metil 4-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-fluorobenzoata
Posuda sa okruglim dnom od 100 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota, napunjena je sa proizvodom iz koraka 3 (2.3 g, 8.3 mmol) i N,N-dimetilformamidom (20 ml). Dodat je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]andek-7-en (1.4 ml, 9.1 mmol), a zatim i 2,4-difluorobenzilbromid (1.2 ml, 9.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C 3 časa, sipana je u zasićeni vodeni rastvor NaHC03i ekstrahovana je sa etilacetatom. Organski sloj je ispiran sa slanim rastvorom i koncentrovan pod vakuumom. Čvrsti materijal je triturisan sa acetonitrilom i filtriran da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.15 g, 64%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.99 (dd, J=1.7 i 8.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=1.8 i 10.4 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.48 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.18 (dd, J=1.3 i 2.76 Hz, 1H), 6.02 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 5 -111.34 (1F), -115.97 (1F), - 122.98 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 404.1133 (M+H izrač. za C2iH17F3N04zahteva 404.1104).
Korak 5: Pripremanje metil 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-fluorobenzoata
Posuda sa okruglim dnom od 100 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa proizvodom iz koraka 4 (2.15 g, 5.3 mmol) i N-metil-2-pirolidinom (15 ml). Posle hlađenja do 0°C dodavan je rastvor N-bromosukcinimida (1.03 g, 5.8 mmol) u 10 ml N-metil-2-pirolidina u toku 15 minuta. Posle još 15 minuta, reakciona smeša je zagrevana do sobne temeparture i mešana 1 čas. Smeša je zatim sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO-3 i ekstrahovana je sa etilacetatom. Organski sloj je ispiran sa slanim rastvorom i koncentrovan pod vakuumom. Čvrsti materijal je triturisan sa acetonitrilom i filtriran da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku belog praška (1.5 g, 59%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.00 (dd, J=2.0 i 8.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=1.7 i 10 Hz, 1H), 7.64 (q, J=8.8 i 14.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.01 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 5 -111.50 (1F), -115.97 (1F), -123.01 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 484.0169 (M+H izrač. za C2iH16BrF3N04 zahteva 484.0192).
Primer 605
4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzojeva kiselina
Pripremanje 4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzojeve kiseline. Metil 4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzoat (30.4 g, 70.1 mmol) je suspendovan u metanolu (150 ml) i dioksanu (150 ml). Dodat je 2.5 N NaOH (30.8 ml, 77.08 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 50°C 8 časova. Reakcija je delimično koncentrovana i heterogena smeša je acidifikovana (pH 2) sa 1 N HCI. Talog je sakupljen filtracijom ispiranjem sa vodom i dietiletrom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (29.2 g, 99%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.63 (app q, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (dt, J=2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.18 (app d, J=8.3 Hz, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 420.0821 (M+H izrač. za C21H17CIF2NO4zahteva 420.0809).
Primer 606
4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzamid
Pripremanje 4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzamida. 4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzojeva kiselina (12.0 g, 28.58 mmol) je suspendovan u tetrahidrofuranu (100 ml). Dodat je 2-hloro-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin (6.02 g, 34.3 mmol), a zatim i 4-metilmorfolin (9.43 ml, 85.74 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 čas, a zatim je dodat NH4OH (50.0 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas i zatim je delimično koncentrovana. Talog je sakupljen filtracijom ispiranjem sa vodom i dietiletrom da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (12.11 g, >100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.91 (br s, 1H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.63 (app q, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (dt, J=2.6, 10.5 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.13 (app d, J=8.3 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 419.0968 (M+H izrač. za C2iH18CIF2N203zahteva 419.0969).
Primer 607
4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilbenzamid
Pripremanje 4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilbenzamida. 4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzojeva kiselina (2.00 g, 4.76 mmol) je suspendovana u N,N-dimetilformamidu (20 ml). Dodat je 1-hidroksibenzotriazol (0.773 g, 5.72 mmol), a zatim i 4-metilmorfolin (1.57 ml, 14.28 mmol), dimetilamin (7.14 ml, 2.0 M u tetrahidrofuranu, 14.28 mmol) i zatim 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimidhidrohlorid (1.28 g, 6.66 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa, a zatim je reakcija razblažena sa vodom (75 ml). Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa zasićenim NaHC03, slanim rastvorom, sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni čvrsti materijal je ispiran sa etilacetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (1.67 g, 78%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.53 (app q, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.84 (app dt, J=2.5, 9.4 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.97-2.93 (br m, 6H), 2.26 (s, 3H). ES-HRMS m/z 447.1246 (M+H izrač. za C23H22CIF2N2O3zahteva 447.1282).
Primer 608
4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)benzamid
Pripremanje 4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)benzamida. 4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzojeva kiselina (2.00 g, 4.76 mmol) je suspendovana u N,N-dimetilformamidu (10 ml). Dodat je 1-hidroksibenzotriazol (0.772 ml, 5.71 mmol), a zatim i 4-metilmorfolin (1.57 ml, 14.28 mmol), 1-amino-2-metil-2-propanolhidrohlorid (1.49 g, 11.90 mmol) i zatim i 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimidhidrohlorid (1.28 g, 6.66 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana, a zatim je reakcija razblažena sa vodom (50 ml). Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa zasićenim NaHC03, slanim rastvorom, sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Dobijena čvrsta supstanca je ispirana sa dietiletrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance žutomrke boje (2.08 g, 89%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.72 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.51 (app q, J=7.7 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.93 (app dt, J=1.6, 8.3, 9.4 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.42 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.23 (s, 6H). ES-HRMS m/z 491.1522 (M+H izrač. za C25H26CIF2N2O4zahteva 491.1544).
Primer 609
N-{4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}-2-hidroksiacetamid Korak 1: Pripremanje 1-[4-(aminometil)fenil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
Jedinjenje iz Primera 244 (0.250 g, 0.556 mmol) je suspendovano u tetrahidrofuranu (2.0 ml) i hlađeno u ledenom kupatilu. Dodat je bordimetilsulfid (0.500 ml, 2.0 M u tetrahidrofuranu, 1.00 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do refluksa u toku noći i zatim je hlađena u ledenom kuaptilu. Reakcija je ugašena dodavanjem 6.0 N HCI (5.0 ml), a zatim je ispirana sa etilacetatom. Vodeni sloj je podešen na bazni pH sa 2.5 N NaOH i ekstrahovan sa etilacetatom. Spojeni organski slojevi su ispirani sa slanim rastvorom, sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (0.180 g, 74%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.58 (app q, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (app d, J=8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.95 (app dt, J=1.5, 8.5 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.96 (s, 3H).
Korak 2: Pripremanje 2-({4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}amino)-2-oksoetila
Acetoksisirćetna kiselina (0.037 g, 0.310 mmol) je rastvorena u dihlorometanu (2.0 ml). Dodat je 1-hidroksibenzotriazol (0.021 g, 0.155 mmol), a zatim i 3-(1-cikloheksilkarbodiimid)propil-funkcionalizovani silika gel (1.00 g, 0.620 mmol, punjenje = 0.64 mmol/g). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 15 minuta dodat je 1-[4-(aminometil)fenil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on
(Korak 1) (0.180 g, 0.310 mmol) u dihlorometanu (2.0 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, a zatim je reakcija filtrirana i koncentrovana. Hromatografija (silika gel, heksani/etilacetat sa 10% metanolom) je dala belu čvrstu supstancu (0.130 g, 78%)<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.58 (app q, J=7.8Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.05 (app d, J=8.3 Hz, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.44 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.95 (3H).
Korak 3: Pripremanje N-{4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}-2-hidroksiacetamida
2-({4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}amino)-2-oksoetil (Korak 2) (0.130 g, 0.243 mmol) je rastvoren u metanolu (5 ml) i vodi (1 ml). Dodat je K2C03(0.055 g, 0.398 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Smeša je zatim koncentrovana i ostatak je podeljen između vode i etilacetata. Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je dodatno ekstrahovan sa etilacetatom. Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sušen pomoću Na2S04, filtriran i koncentrovan da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (0.100 g, 84%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.56 (app q, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.04 (app d, J=8.3 Hz, 2H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.41 (d, J=6.0 Hz, 2H),
3.87 (s, 2H), 1.96 (s, 3H). ES-HRMS m/z 493.0575 (M+H izrač. za C25H2oBrF2N204zahteva 493.0569).
Primer 610
3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzamid
Jedinjenje iz Primera 291 (2.00 g, 4.93 mmol) i 2-hloro-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin (1.04 g, 5.91 mmol) su suspendovani u tetrahidrofuran (20 ml). Dodat je 4-metilmorfolin (1.6 ml, 14.79 mmol). Dobijena smeša je mešana 1.5 čas na sobnoj temperaturi. Dodat je NH4OH (10 ml, 148.00 mmol) i reakcija je mešana 0.5 časa na sobnoj temperaturi. Dodati su voda (50 ml) i tetrahidrofuran (50 ml) i odvojen je organski sloj. Vodena faza je ekstrahovana sa etilacetatom (75 ml) i spojene organske materije su ispirane sa zasićenim NaHC03(50 ml), 1 N HCI (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml). Organska faza je sušena pomoću Na2S04i uparavana. Dobijeni čvrsti materijal je ispiran sa dietiletrom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (1.96 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) 5 8.24 (br s, 1H), 8.10 (dt, J=1.21, 7.79 Hz, 1H), 7.90 (t, J=1.88 Hz, 1H), 7.79 (app dt, J=6.58, 8.59 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.79 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.33 (ddd, J=2.55, 9.26, 11.82 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.04 (s, 3H). ES-HRMS m/z 405.0835 (M+H izrač. za C2oH16BrF2N203zahteva 405.0812).
Primer 611
1-(4-aminobenzil)-3-bromo-44(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 1-terc-butil-4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}fenilkarbamata
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzojeva kiselina (8.00 g, 17.23 mmol) je suspendovana u 1:1 acetonitril:t-butanol (172 ml). Dodati su difenilfosforilazid (5.69 g, 20.68 mmol) i trietilamin (20.08 g, 20.68 mmol). Reakcija je zagrevana do refluksa 1.5 čas. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, koncentrovana i podvrgnuta hromatografiji (na silika gelu, etilacetat sa 10% metanol/heksani) da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (6.14 g, 66%).
Korak 2: 1 -terc-butil-4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}fenilkarbamat (Korak 1) (6.14 g, 11.47 mmol) je suspendovan u 4 N HCI u dioksanu (5.74 ml, 22.94 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas, a zatim je razblažena sa dietiletrom. Talog je sakupljen filtracijom i ispran sa dietiletrom (3 x 30 ml) da bi se dobila čvrsta supstanca žutomrke boje (3.45 g, 69%). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) § 7.64 (app dt, J=6.58, 8.59 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J=2.55, 9.53, 10.61 Hz, 1H), 7.29-7.12 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 435.0516 (M+H izrač. za CsoH^BrFzNzOa zahteva 435.0514).
Primer 612
1-(3-aminobenzil)-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Prateći postupak iz Primera 611 i supstitucijom 3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}benzojeve kiseline za 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil} benzojevu kiselinu, pripremljeno je jedinjenje iz naslova (2.65 g, 67%).<1>H NMR (400 MHz, DMF-d6) 8 7.64 (app dt, J=6.58, 8.59 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.79 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J=2.55, 9.53, 10.61 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.29 (s, 3H). ES-HRMS m/z 435.0513 (M+H izrač. za C2oHi8BrF2N202zahteva 435.0514).
Primer 613
N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)pksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}fenil)acetamid
U reakcioni sud (epruveta za kulturu od borosilikata) dodato je jedinjenje iz Primera 611 (0.300 g, 0.689 mmol) i dihlorometan (3.0 ml). Dodat je stok rastvor N-metilmorfolina (0.30 M, 3.0 ml) i paralelni reakcioni aparat je zatim kružno mućkan (Labline Benchtop Orbital Shaker) na približno 200 RPM na sobnoj temperaturi 10 minuta. Zatim je u reakcioni sud dodat acetilhlorid (0.074 ml, 1.033 mmol) i reakcioni aparat je kružno mućkan na sobnoj temperaturi 1.5 čas. Zatim je reakcija razblažena sa dihlorometanom (15 ml) i tretirana sa približno 2.1 g poliamin smole (2.63 mmol/g) i približno 3.8 g metilizocijanat funkcionalizovanog polistirena (1.10 mmol/g) i kružno mućkanje je nastavljeno na 200 RPM na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcioni sud je zatim otvoren i proizvod faze rastvora je odvojen od nerastvorljivih ugašenih sporednih proizvoda filtracijom i sakupljanjem u sud. Posle delimičnog uparavanja nerastvorljivi sporedni proizvodi su isprani sa dihlorometanom (2 x 10 ml). Filtrat je uparavan uduvavanjem N2nad sudom da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (0.135 g, 41%).<1>H NMR (400 MHz, DMF-d6) 5 7.75 (app dt, J=6.58, 8.59 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=2.55, 9.53, 10.61 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 5.37 (s, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). ES HRMS m/z 477.0600 (M+H C22H2iBrF2N203zahteva 477.0620).
Primeri 614-616
Prateći postupak iz Primera 613 i zamenom acetilhlorida sa odgovarajućim kiselim hloridom ili sulfamoil hloridom, pripremljena su jedinjenja iz Primera 614-616. Deprotekcija zaštićenog intermedijera je postignuta sa 1 M K2CO3u metanolu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Primer 617
N-(3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}fenil)acetamid
U reakcioni sud (epruvetu za kulturu od borosilikata) dodato je jedinjenje iz Primera 612 (0.300 g, 0.689 mmol) i dihlorometan (3.0 ml). Dodat je stok rastvor N-metilmorfolina (0.30 M, 3.0 ml) i paralelni reakcioni aparat je zatim kružno mućkan (Labline Benchtop Orbital Shaker) na približno 200 RPM na sobnoj temperaturi 10 minuta. Zatim je u reakcioni sud dodat acetilhlorid (0.074 ml, 1.033 mmol) i reakcioni aparat je kružno mućkan na sobnoj temperaturi 1.5 čas. Zatim je reakcija razblažena sa dihlorometanom (15 ml) i tretirana sa približno 2.1 g poliamin smole (2.63 mmol/g) i približno 3.8 g metilizocijanat funkcionalizovanog polistirena (1.10 mmol/g) i kružno mućkanje je nastavljeno na 200 RPM na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcioni sud je zatim otvoren i proizvod u fazi rastvora je odvojen od nerastvorljivih ugašenih sporednih proizvoda filtracijom i sakupljanjem u sud. Posle delimičnog uparavanja nerastvorljivi sporedni proizvodi su isprani sa dihlorometanom (2 x 10 ml). Filtrat je uparavan uduvavanjem N2nad sudom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (0.167 g,51%).<1>H NMR (400 MHz, DMF-d6) 5 7.77 (app dt, J=6.58, 8.59 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.32Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.34-7.17 (m, 3H), 6.88 (d, J=7.65 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.39 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). ES HRMS m/z 477.0620 (M+H C22H2iBrF2N203zahteva 477.0620).
Primeri 618-620
Prateći postupak iz Primera 617 i zamenom acetilhlorida sa odgovarajućim kiselim hloridom ili sulfamoil hloridom, pripremljena su jedinjenja iz Primera 618-620. Deprotekcija zaštićenog intermedijera je postignuta sa 1 M K2C03u metanolu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Primer 621
N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzil)-N'-metilurea
Pripremanje N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzil)-N'-metiluree. Jedinjenje iz Primera 159 (150 mg, 0.33 mmol) je rastvoreno u N,N-dimetilacetamidu (5 ml) i rastvor je hlađen do 0°C. Dodat je 4-nitrofenilhloroformijat (100 mg, 0.5 mmol), a zatim i N,N-diizopropiletilamin (0.15 ml, 0.85 mmol) i reakcija je mešana na 0°C 5 minuta. Dodat je N-metilamin (0.5 ml, 1.0 mmol, 2 M u tetrahidrofuranu) i reakcija je ostavljena da dostigne temperaturu okoline i mešana je 1 čas. Reakcija je zatim razblažena sa tetrahidrofuranom (40 ml) i dodati su poliamin smola (1.3 g, 2.81 mmol/g) i metilizocijanat funkcionalizovani polistiren (1 g, 1.38 mmol/g). Smeša je mućkana 16 časova na temperaturi okoline, filtrirana i dobijeni filtrat je koncentrovan do ulja koje je triturisano sa etrom. Dobijena bela čvrsta supstanca je sakupljena, isprana sa etrom i sušena (87 mg, 52%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.61 (app q, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.02 (app t, J=8.4 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). ES HRMS m/z 506.0862 (M+H C23H23BrF2N303zahteva 506.0885).
Primer 622
N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzil)-N'-(2-hidroksi-2-metilpropil)urea
Pripremanje N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzil)-N'-(2-hidroksi-2-metilpropil)uree. Jedinjenje iz Primera 159 (300 mg, 0.67 mmol) je rastvoreno u N,N-dimetilacetamidu (5 ml) i rastvor je hlađen do 0°C. Dodat je 4-nitrofenilhloroformijat (200 mg, 1.0 mmol), a zatim i N,N-diizopropiletilamin (0.3 ml, 1.7 mmol) i reakcija je mešana na 0°C 5 minuta. Dodat je 3-amino-2-metil-2-propanol (248 mg, 2.0 mmol) i reakcija je ostavljena da dostigne temperaturu okoline i mešana je 3 časa. Reakcija je zatim razblažena sa tetrahidrofuranom (40 ml) i dodati su poliamin smola (1.3 g, 2.81 mmol/g) i metilizocijanat funkcionalizovani polistiren (1 g, 1.38 mmol/g). Smeša je mućkana 16 časova na temperaturi okoline, filtrirana i dobijeni filtrat je koncentrovan do ulja koje je triturisano sa etrom. Dobijena bela čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom (silika gel, heksan/etilacetat/metanol), a zatim i hromatografijom reverzne faze (Ci8, 0.1% vodeni rastvor trifluorosirćetne kiseline/acetonitrila) da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (43 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.56 (app q, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.02 (app dt, J=1.6, 8.0 Hz, 2H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.14 (s, 6H). ES HRMS m/z 564.1279 (M+H C26H29BrF2N304zahteva 564.1304).
Primer 623
N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzil)piperidin-1 karboksamid
Prateći opšti postupak iz Primera 622 i supstitucijom piperidina (170 mg, 2.0 mmol) za 3-amino-2-metil-2-propanol pripremljeno je jedinjenje iz naslova i prečišćeno je hromatografijom (silika gel, heksan/etilacetat/metanol) čime se dobija ulje koje je triturisano sa etrom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (107 mg, 28%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.56 (app q, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.02 (app dt, J=8.0 Hz, 2H), 6.81-6.88 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.34-3.28 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.68-1.50 (m, 6H). ES HRMS m/z 560.1365 (M+H CzrHagBrFzNsOazahteva 560.1355).
Primer 624
N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metiI-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzil)morfolin-4-karboksamid
Prateći opšti postupak iz Primera 622 i supstitucijom morfolina (175 mg, 2.0 mmol) za 3-amino-2-metil-2-propanol pripremljeno je jedinjenje iz naslova i prečišćeno je hromatografijom (silika gel, heksan/etilacetat/metanol), a zatim i hromatografijom reverzne faze (Ci8, 0.1% vodeni rastvor trifluorosirćetne kiseline/acetonitrila) da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (51 mg, 13%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.55 (app q, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.94 (app dt, J=2.4, 8.0 Hz, 2H), 6.82-6.87 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.65-3.62 (m, 4H), 3.34-3.36 (m, 4H), 2.28 (m, 3H). ES HRMS m/z 562.1152 (M+H CzeFbBrFzNaCU zahteva 562.1148).
Primer 625
N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}benzil)piperazin-1-karboksamidhidrohlorid
Prateći opšti postupak iz Primera 622 i supstitucijom 1-Boc-piperazina (372 mg, 2.0 mmol) za 3-amino-2-metil-2-propanol pripremljeno je jedinjenje iz naslova od njegovog intermedijera zaštićenog sa N-t-butoksikarbonil grupom koje je prečišćeno hromatografijom (silika gel, heksan/etilacetat/metanol). Deprotekcija je postignuta sa 4 N HCI u dioksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku njegove hidrohloridne soli (78 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.61 (app q, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.65-3.62 (m, 4H), 3.21-3.17 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). ES HRMS m/z 561.1318 (M+H CzeHzsBrF^Og zahteva 561.1307).
Primer 626
N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}benzil)-N'-(2-hidroksietil)urea
Prateći opšti postupak iz Primera 622 i supstitucijom etanolamina (121 mg, 2.0 mmol) za 3-amino-2-metil-2-propanol pripremljeno je jedinjenje iz naslova i prečišćeno je hromatografijom (silika gel, heksan/etilacetat/metanol) da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (130 mg, 36%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.54 (app q, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.56 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H). ES HRMS m/z 536.0948 (M+H C24H25BrF2N304zahteva 536.0991).
Primer 627
N'-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzil)-N,N-dimetilurea
Prateći opšti postupak iz Primera 622 i supstitucijom N,N-dimetilamina (1.0 ml, 2.0 mmol, 2 M u tetrahidrofuranu) za 3-amino-2-metil-2-propanol pripremljeno je jedinjenje iz naslova i prečišćeno je hromatografijom (silika gel, heksan/etilacetat/metanol) čime se dobija ulje koje je triturisano sa etrom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (65 mg, 19%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.56 (app q, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.93 (app dt, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.28 (s, 3H). ES HRMS m/z 520.1072 (M+H C24H25BrF2N303zahteva 520.1042).
Primer 628
N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksamid
Prateći opšti postupak iz Primera 622 i supstitucijom 4-hidroksipiperidina (202 mg, 2.0 mmol) za 3-amino-2-metil-2-propanol pripremljeno je jedinjenje iz naslova i prečišćeno je hromatografijom (silika gel, heksan/etilacetat/metanol) čime se dobija ulje koje je triturisano sa etrom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (41 mg, 11%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.56 (app q, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.94 (app t, J=8.0Hz, 1H), 6.84 (app t, J=8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.04-2.92 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.47-1.44 (m, 2H). ES HRMS m/z 576.1348 (M+H Cz/^gBrFzNaCU zahteva 576.1304).
Primer 629
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilbenzolsulfamid
Korak 1: Pripremanje 4-bromometil-N,N-dimetilbenzolsulfamida
4-(Bromometil)benzolsulfonilhlorid (5.0 g, 18.6 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu. Dodat je N,N-dimetilamin (7.7 ml, 15.5 mmol, 2 M u tetrahidrofuranu) i N,N-diizopropiletilamin (3.5 ml, 20.1 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša na temperaturi okoline 2 časa. Reakcija je koncentrovana do ulja koje je podeljeno između vode i etilacetata i ekstrahovano sa etilacetatom. Organski ekstrakti su spojeni, ispirani sa slanim rastvorom, sušeni pomoću Na2S04i filtrirani. Dobijeni filtrat je koncentrovan do ulja koje je dalo igličaste kristale koji su predstavljali smešu jedinjenja iz naslova i 4-hlorometil N,N-dimetilbenzolsulfamida. Dobijeni igličasti kristali su sakupljeni i sušeni (2.3 g, 44%). ES-MS m/z 534 (M+H) i 578 (M+H).
Korak 2: Pripremanje 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilbenzolsulfamida
3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)-6-metilpiridin-2(1H)-on (300 mg, 0.91 mmol) je suspendovan u 1,4-dioksan (50 ml). Dodat je 4-(bromometil)-N,N-dimetilbenzolsulfamid (iz koraka 1) (300 mg, 1.09 mmol), a zatim i natrijumhidrid (45 mg, 1.09 mmolk, 60% u mineralnom ulju). Reakcija je zagrevana do 80°C i mešana 16 časova, a zatim je dodato još natrijumhidrida (45 mg, 1.09 mmol, 60% u minerlanom ulju) i natrijumjodid (150 mg, 1.0 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na 80°C još 4 časa. Reakcija je zatim filtrirana kroz Celit<®>i filtrat je koncentrovan do ulja koje je prečišćeno hromatografijom (silika gel, heksan/etilacetat), a zatim i hromatografijom reverzne faze (Ci8, 0.1% vodeni rastvor trifluorosirćetne kiseline/acetonitrila) da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (41 mg, 8%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (app q, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.95 (app dt, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.29 (s, 3H). ES-HRMS m/z 527.0439 (M<+>H CaaHaaBrzFzNzC^S zahteva 527.0446).
Primer 630
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroksietil)benzolsulfamid
Korak 1: Pripremanje 4-bromometil-N-(2-hidroksietil)benzolsulfamida
4-(Bromometil)benzolsulfonilhlorid (5.0 g, 18.6 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu. Dodat je etanolamin (1.1 ml, 18.6 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (3.9 ml, 22.3 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša na temperaturi okoline 30 minuta. Reakcija je koncentrovana do ulja koje je podeljeno između vode i etilacetata i ekstrahovano sa etilacetatom. Organski ekstrakti su spojeni, isprani sa slanim rastvorom, sušeni pomoću Na2S04i filtrirani. Dobijeni filtrat je koncentrovan do ulja koje je bilo smeša jedinjenja iz naslova i 4-hlorometil N-(2-hidroksietil)benzolsulfamida. Dobijeno ulje je sušeno pod vakuumom (3.7 g, 68%). ES-MS m/z 250 (M+H) i 294 (M+H).
Korak 2: Pripremanje 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroksietil)benzolsulfamida
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini na osnovu postupka koji je opisan u Koraku 2 Primera 629, korišćenjem 4-bromometil-N-(2-hidroksietil)benzolsulfamida (iz Koraka 1).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61 (app q, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.95 (app t, J=8.4 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.50 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.92 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). ES HRMS m/z 543.0453 (M+H CzzHazBrzFzNzO-jS zahteva 543.0395).
Primer 631
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)benzolsulfamid
Korak 1: Pripremanje 4-bromometil-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)benzolsulfamida
4-(Bromometil)benzolsulfonilhlorid (2.0 g, 7.3 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu. Dodat je 3-amino-2-metil-2-propanol (1.0 g, 8 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (1.5 ml, 8.8 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša na temperaturi okoline 30 minuta. Reakcija je koncentrovana do ulja koje je podeljeno između vode i etilacetata i ekstrahovano sa etilacetatom. Organski ekstrakti su spojeni, isprani sa slanim rastvorom, sušeni pomoću Na2S04i filtrirani. Dobijeni filtrat je koncentrovan do ulja koje je bilo smeša jedinjenja iz naslova i 4-hlorometil-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)benzolsulfamida. Dobijeno ulje je sušeno pod vakuumom (1.9 g, 81%).
Korak 2: Pripremanje 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)benzolsulfamida
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u suštini na osnovu postupka koji je opisan u Koraku 2 Primera 629, korišćenjem 4-bromometil-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)benzolsulfamida (iz Koraka 1).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (app q, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz), 6.95 (app t, J=8.4 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.98 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J=6.4Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.21 (s, 6H). ES HRMS m/z 571.0684 (M+H C24H26Br2F2N205S zahteva 571.0708).
Primer 632
3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-6-metil-1 -(1 H-pirazol-3-ilmetil)-1 H-piridin-2-on
Korak 1: Pripremanje 4-hidroksi-6-metil-1H-piridin-2-ona
4-Hidroksi-6-metil-piran-2-on (25.8 g, 0.2 mol) je rastvoren u 180 ml koncentrovanog amonijumhidroksida. Reakcija je zagrevana na refluksu 4 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature i uparavana na rotacionom uparivaču do četvrtine početne zapremine. Dobijeni čvrsti materijal je filtriran, ispiran sa hladnom vodom, heksanima i sušen u peći pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (25 g, 98%):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 10.94 (br s, 1H), 10.34 (s, 1H), 5.59 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H). Korak 2: Pripremanje 3-hloro-4-hidroksi-6-metil-1H-piridin-2-ona
4-Hidroksi-6-metil-1/-/-piridin-2-on (25 g, 0.2 mol) i /V-hlorosukcinimid (29.4 g, 0.22 mol) su rastvoreni u 200 ml sirćetne kiseline. Reakcija je zagrevana na 115°C 6 časova. Reakcija je hlađena do sobne temperature, čvrsti materijal je filtriran i ispran sa sirćetnom kiselinom i heksanima. Čvrsti materijal je sušen pod vakuumom u toku noći da bi se dobila bela čvrsta supstanca (19.2 g, 60%):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.46 (br s, 1H), 11.04 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 2.09 (s, 3H).
Korak 3: Pripremanje 4-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-6-metil-1H-piridin-2-ona
3-Hloro-4-hidroksi-6-metil-piridin-2-on (19.2 g, 0.12 mol) i DBU (19.9 ml, 0.13 mol) su rastvoreni u 70 ml NMP. Dodat je 2,4-difluorobenzilbromid (17 ml, 0.13 mol) u kapima i reakcija je zagrevana na 80°C 6 časova. Reakcija je hlađena do sobne temperature, čvrsti materijal je filtriran i ispran sa NMP i heksanima. Čvrsti materijal je sušen u peći pod vakuumom u toku noći da bi se dobila bela čvrsta supstanca (4.4 g, 13%):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 11.88 (br s, 1H), 7.63 (app q, J=9 Hz, 1H), 7.33 (app t, J=10 Hz, 1H), 7.16 (app t, J=9 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.20 (s,3H). Korak 4: Pripremanje ferc-butilestar 3-metilpirazol-1 -karboksilne kiseline
3-Metil-1H-pirazol (5.3 g, 65 mmol), DMAP (0.79 g, 6.5 mmol) i di-terc-butildikarbonat (2.8 g, 13 mmol) su na sobnoj temperaturi sipani u 90 ml CH3CN 1 čas. Reakcija je uparavana na rotacionom uparivaču i dobijeni čvrsti materijal je rastvoren u EtOAc, ispiran sa 1 N HCI, vodom i slanim rastvorom, sušen (MgS04), filtriran i uparavan na rotacionom uparivaču da bi se dobilo svetio žuto ulje (11.4 g, 96%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J=2.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
Korak 5: Pripremanje ferc-butilestra 3-bromometilpirazol-1 -karboksilne kiseline
ferc-Butilestar 3-metilpirazol-1-karboksilne kiseline (6.0 g, 33 mmol), N-bromosukcinimid (1.0 g, 5.6 mmol) i benzoilperoksid (50 mg) su rastvoreni u 20 ml ugljentetrahlorida. Reakcija je zagrevana na refluksu 16 časova. Reakcija je hlađena do sobne temperature, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, 1:4 EtOAc/heksani) je dalo svetio žuto ulje (4.5 g, 53%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.03 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.47 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 1.64 (s, 9H). Korak 6: Pripremanje ferc-butilestra 3-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]pirazol-1-karboksilne kiseline
ferc-butilestar 3-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]pirazol-1-karboksilne kiseline je pripremljen pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom u Primeru 401 i to u obliku žute čvrste supstance (1.4 g, 39%):<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.53-7.49 (m, 2H), 6.97-6.81 (m, 2H), 6.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
Korak 7: Pripremanje jedinjenja iz naslova
ferc-butilestar 3-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-6-metil-2-okso-2/-/-piridin-1-ilmetil]pirazol-1 -karboksilne kiseline (0.16 g, 0.34 mmol) je zagrevan do 140°C 16 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature. Rekristalizacija iz metilenhlorida/heksana je dala prljavo belu čvrstu supstancu (1.0 g, 91%):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 12.67 (br s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.34 (dt, J=10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.10 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.48 (s, 2H).
Primer 633
3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-6-metil-1 -(2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilmetil)-1 H-piridin-2-on Korak 1: Pripremanje terc-butilestra 5-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1 -ilmetiljindol-1 -karbaminske kiseline terc-Butilestar 5-[34iloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]indol-1-karbaminske kiseline je pripremljen pomoću postupka koji je sličan postupku opisanom za Primer 632 i dobijen je u obliku prljavo bele čvrste supstance (2.5 g, 61%):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.00 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.70 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.40 (s, 2H)(, 5.29 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.62 (s, 9H). Korak 2: Pripremanje 3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-6-metil-1-(1H-indol-5-ilmetil)-1 H-piridin-2-ona
terc-Butilestar 5-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]indol-1-karbaminske kiseline (1.08 g, 2.1 mol) koji je rastvoren u 40 ml DMSO
je mešan na 120°C 20 časova. Reakcija je hlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom i isprana 5 puta sa etilacetatom. Spojene organske materije su isprane jedan put sa slanim rastvorom, sušene (MgSO,*), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 11.1 (br s, 1H), 7.67 (d, J=6.7Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
Korak 3: 3-Hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-6-metil-1 -(1 H-indol-5-ilmetil)-1 H-piridin-2-on (iz koraka 2) (1.7 g, 4.1 mmol) je mešan u 26 ml sirćetne kiseline i u delovima je dodavan NaCNBH3(0.27 g, 4.3 mmol). Reakcija je mešana 1 čas. Reakcija je razblažena sa vodom i isprana 5 puta sa etilacetatom. Spojene organske materije su isprane jednom sa slanim rastvorom, sušene (MgSCU), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, 100% EtOAc) je dalo belu čvrstu supstancu (1.2 g, 71%):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 7.64 (app q, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 (dt, J=9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (app t, J=8.5Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.48 (br s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.37 (t, J=8.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J=8.3Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
Primer 634
5-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-1,3-dihidro-indol-2-on
Korak 1: Pripremanje 5-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-3,3-dibromo-1H-indol-2-ona
3-Hloro-4-(2,4-difluoroben2iloksi)-6-metiI-1 -(1 H-indol-5-ilmetil)-1 H-piridin-2-on (0.45 mg, 1.1 mmol) (Primer 633, korak 2) je suspendovan u 11 ml terc-nbutanola i u delovima je dodavana piridinijumbromidperbromid (1.04 g, 3.3 mmol). Reakcija je mešana 16 časova. Reakcija je razblažena sa vodom i ispirana 4 puta sa etilacetatom. Spojene organske materije su isprane jednom sa slanim rastvorom, sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Trituracija sa metilenhloridom je dala prljavo belu čvrstu supstancu (0.25 g, 39%):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 11.26 (br s, 1H), 7.66 (app q, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (dt, J=10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (dt, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.29 (s, 4H), 2.36 (s, 3H).
Korak 2: 5-[3-hloro-4-(2,4-difluorobenziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1 -ilmetil]-3,3-dibromo-1H-indol-2-on 1-(1 H-indol-5-ilmetil)-1 H-piridin-2-on (0.2 g, 0.34 mmol) je suspendovan u 5 ml sirćetne kiseline i dodat je cink metal (0.22 g, 3.4 mmol). Reakcija je mešana 48 časova. Reakcija je razblažena sa vodom i isprana 2 puta sa etilacetatom. Spojene organske materije su isprane jednom sa slanim rastvorom, sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni (silika gel, 100% EtOAc) je dalo belu čvrstu supstancu (0.12 g, 82%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.37 (br s, 1H), 7.65 (app q, J=6.9Hz, 1H), 7.34 (dt, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (dt, J=7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.98 (brs, 2H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
Primer 635
N-[(5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-il)metil]-N-metilmetansulfamid
U suspenziju 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-({5-[(metilamino)metil]pirazin-2-il}metil)piridin-2(1H)-ona (0.16 g, 0.34 mmol) u acetonitrilu na 0°C je dodat trietilamin (0.043 g, 0.42 mmol), a zatim i metansulfonilhlorid (0.047 g, 0.41 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas pod atmosferom argona. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom i ostatak je triturisan sa vodom i filtriran. Zatim je ispiran sa vodom i acetonitrilom i sušen je pod vakuumom da bi se dobilo 0.11 g materijala.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.85 (s, 3H) i 2.55 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 - 111.70 (m) i -116.07 (m); ES-HRMS m/z 543.0515 (M+H izrač. za CziHjzBrFzN^S zahteva 543.0508).
Primer 636
Metil (5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-il)metil(metil)karbamat
U hladan (5°C) rastvor 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-({5-[(metilamino)metil]pirazin-2-il}metil)piridin-2(1H)-ona (0.20 g, 0.4 mmol) u DMF (2.0 ml) dodat je metilhloroformijat (0.049 g, 0.52 mmol), a zatim i trietilamin (0.072 g, 0.71 mmol). Smeša je mešana na 5°C 30 minuta na sobnoj temperaturi još 30 minuta i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je podeljen između vode (5.0 ml) i EtOAc (10.0 ml). Organski ekstrakt je ispiran sa vodom, sušen (Na2S04) i koncentrovan do sušenja. Dobijeni materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem gradijenta od 10-90% CH3CN/vode (60 min) sa stopom protoka od 70 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z=523 M+H) su spojene i sušene zamrzavanjem da bi se dobio beli prašak. On je podeljen između 5% NaHC03(10 ml) i EtOAc (15 ml). Organski sloj je ispran sa vodom, sušen (Na2S04) i koncentrovan do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.12g, 53%) u obliku belog praška:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.59 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.69 i 3.64 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.85 (s, 3H) i 2.55 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 -111.69 (m) i -116.09 (m); ES-HRMS m/z 523.0775 (M+H izrač. za C22H22BrF2N404zahteva 523.0787).
Primer 637
N-[(5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-il)metil]-2-hidroksi-N,2-dimetilpropanamid
U hladan (5°C) rastvor 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-({5-[(metilamino)metil]pirazin-2-il}metil)piridin-2(1H)-ona (0.24 g, 0.52 mmol) u DMF (2.0 ml) dodat je 2-acetoksiizobutirilhlorid (0.093 g, 0.56 mmol), a zatim i trietilamin (0.072 g, 0.71 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 2 časa i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je podeljen između vode (5.0 ml) i EtOAc (15.0 ml). EtOAc ekstrakt je ispiran sa vodom, sušen (Na2S04) i koncentrovan do sušenja. Dobijeni materijal (0.2 g) je mešan sa 1 M LiOH (0.5 ml, MeOH/voda 1:1 v/v) na sobnoj temperaturi 3 časa, hlađen je, acidifikovan sa trifluorosirćetnom kiselinom i proizvod je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem gradijenta od 10-90% CH3CN/vode (60 min) sa stopom protoka od 70 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z=551 M+H) su spojene i sušene zamrzavanjem da bi se dobio beli prašak. On je podeljen između 5% NaHC03(10 ml) i EtOAc (15 ml). Organski sloj je ispran sa vodom, sušen (Na2S04) i koncentrovan do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.075 g) u obliku belog praška:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.59 (s, 1H), 8.41 (br, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 (s, 2H).
Primer 638
5-{[3-bromo^4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)pirazin-2-karboksamid
U rastvor 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}pirazin-2-karboksilne kiseline (0.42 g, 0.9 mmol) u DMF (3.0 ml) dodat je izobutilhloroformijat (0.126 g, 0.13 mmol), a zatim i N-metilmorfolin (0.11 g, 1.1 mmol) i smeša je mešana na -10°C, pod atmosferom argona. Posle 20 minuta, dodat je rastvor 1,1-dimetil-2-aminoetanolhidrohlorida (0.135 g, 1.1 mmol) u DMF (2.0 ml) koji sadrži N-metilmorfolin (0.11 g, 1.1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas i koncentrovana do sušenja pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem gradijenta od 10-90% CH3CN/vode (60 min) sa stopom protoka od 70 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z=537 M+H) su spojene i sušene zamrzavanjem da bi se dobio beli prašak. On je podeljen između 5% NaHC03(10 ml) i EtOAc (15 ml). Organski sloj je ispran sa vodom, sušen (Na2S04) i koncentrovan do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.35 g, 75%) u obliku belog praška:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 9.1 (d, 1H, J=1.6 Hz), 8.71 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.55 (s, 3H) i 1.21 (s, 6H);<19>F NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 -111.67 (m) i -116.05 (m); ES-HRMS m/z 537.0948 (M+H izrač. za Cz^BrFaN^At zahteva 537.0943).
Primer 639
1-[(5-aminopirazin-2-il)metil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-ontrifluoroacetat
Smeša 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-karboksilne kiseline (0.70 g, 1.5 mmol), difenilfosforilazida (0.51 g, 1.8 mmol) u dimetilacetamiudu (15.0 ml) i t-butanola (5.0 ml) koja sadrži trietilamin (0.18 g, 1.8 mmol) je zagrevana na 90°C 6 časova pod atmosferom argona. Reakciona smeša je hlađena i izfiltriranan je talog. Talog je ispiran sa acetonitrilom i sušen da bi se dobilo 0.22 g kiseline koja nije odreagovala. Spojeni filtrat i isprani materijal su koncentrovani pod vakuumom i dobijeni materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem gradijenta od 10-90% CH3CN/vode (60 min) sa stopom protoka od 70 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z=437 M+H) su spojene i sušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.21 g, 37%) kao beli
prašak:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 7.88 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.75 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.61 (m, 1H),7.34 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.10 (s, 2H) i 2.49 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD, 400 MHz) 6-111.72 (m) i -116.11 (m); ES-HRMS m/z 437.0402 (M+H izrač. za C18H16BrF2N402zahteva 437.0419).
Primer 640
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[(3-metil-1,2,4-triazin-6-il)metil]piridin-2(1H)-ontrifluoroacetat Korak 1: Pripremanje (2-metilpirimidin-5-il)metanoltrifluoroacetat
U rastvor metil 2-metilpirimidinkarboksilata (2.6 g, 17.1 mmol) u THF u kapima je dodavan diizobutilaluminijumhidrid (39.5 ml, 1 M rastvoru THF) i mešan je na - 20°C pod atmosferom argona 1.5 čas i na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakcija je ugašena dodavanjem natrijumsulfatdekahidrata u prahu (25 g), dodat je THF (25 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Ova smeša je ostavljena da stoji u frižideru u toku noći i filtrirana je kroz celitni čep. Talog je temeljno ispran sa vrelim THF (100 ml) koji sadrži 10% etanola. Spojeni isprani materijal i filtrat su koncentrovani da bi se dobio žuti sirup, koji je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem gradijenta od 10-90% CH3CN/vode (60 min) sa stopom protoka od 70 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z=125 M+H) su spojene i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.67 g, 32%) u obliku njegove trifluoroacetane soli:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.65 (s, 2H), 4.62 (s, 2H) i 2.66 (s, 3H); ES-HRMS m/z 125.0678 (M+H izrač. za C6H9N20 zahteva 125.0709).
Korak 2: Pripremanje 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[(3-metil-1,2,4-triazin-6-il)metil]piridin-2(1H)-ontrifluoroacetata
U rastvor (2-metilpiridimidin-5-il)metanoltrifluoroacetata (0.9 g, 3.76 mmol) u dihlorometanu (10 ml) na 0°C dodat je trietilamin (0.95 g, 9.41 mmol), a zatim i metansulfonilhlorid (0.59 g, 5.17 mmol) i smeša je mešana na 0°C 1 čas. Posle mešanja 1 čas na sobnoj temperaturi, dodato je još trietilamina (0.22 g) i metansulfonilhlorida (0.15 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi još jedan čas pod atmosferom argona. Reakcija je ugašena dodavanjem hladne vode (15 ml) i mešana 15 minuta. Organski sloj je ispran sa vodom, a zatim 5% rastvorom natrijumbikarbonata (2 x 15 ml), vodom i sušen (Na2S04). Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak je sušen u desikatoru pod vakuumom 4 časa. Ovaj materijal je suspendovan u THF (10 ml) i DMF (5.0 ml), dodat je 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)-6-metilpiridin-2(1H)-on (0.5 g, 1.52 mmol) i NaH (0.04 g). Dobijena smeša je zagrevana na 65°C 16 časova pod atmosferom argona. Rastvarači su destilovani pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem gradijenta od 10-90% CH3CN/vode (60 min) sa stopom protoka od 70 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z=436 M+H) su spojene i sušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.045 g) u obliku njegove trifluoroacetatne soli:<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.58 (s, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.01 (m,. 2H), 6.53 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.65 (s, 3H) i 2.46 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 -111.62 (m) i -116.08 (m); ES-HRMS m/z 436.0433 (M+H izrač. za Ci9H17BrF2N302zahteva 436.0467).
Primer 641
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(1 H-indazol-5-il)-6-metilpiridin-2(1 H)-on Korak 1: Pripremanje 4-hidroksi-1-(1H-indazol-5-il)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Smeša 4-hidroksi-6-metil-2-pirona (3.75 g, 0.029 mol) i 5-aminoindazola (4.0 g, 0.03 mol) u vodi (70 ml) je zagrevana na 90°C pod argonom 1 čas. Smeša je hlađena, dekantovan je supernatant i ostatak je triturisan sa etanolom i sušen.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.11 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.16 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.07 (m, 1H), 5.81 (d, 1H, J=2.8 Hz) i 1.94 (s, 3H); ES-HRMS m/z 242.0962 (M+H izrač. za C13H12N302zahteva 242.0924).
Korak 2: Smeša 4-hidroksi-1-(1H-indazol-5-il)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.2 g, 0.83 mmol), N-bromosukcinimida (0.15 g, 0.84 mmol) u dihlorometanu (4.0 ml) i sirćetne kiseline (1.0 ml) je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona 2.5 časa. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je sušen pod vakuumom 4 časa u desikatoru. Zatim je suspendovan u DMF (3.0 ml), dodat je kalijumkarbonat (0.1 g) i 2,4-difluorobenzilbromid i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. DMF je destilovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem gradijenta od 10-90% CH3CN/vode (60 min) sa stopom protoka od 70 ml/min. Odgovarajuće frakcije (m/z=537 M+H) su spojene i sušene zamrzavanjem da bi se dobio beli prašak. On je podeljen između 5% NaHC03(10 ml) i EtOAc (15 ml). Organski sloj je ispiran sa vodom, sušen (Na2S04) i koncentrovan do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.075 g) u obliku belog praška: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.13 (s, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.20 (2d, 1H, J=1.2 Hz), 7.05 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.35 (s, 2H) i 2.05 (s, 3H);<19>F NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 -111.62 (m) i -116.02 (m); ES-HRMS m/z 446.0305 (M+H izrač. za CzoHisBrFzNaOzzahteva 446.0310).
Primer 642
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(1 H-indazol-6-il)-6-metilpiridin-2(1 H)-on Korak 1: Pripremanje 4-hidroksi-1-(1H-indazol-6-il)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za 4-hidroksi-1-(1H-indazol-5-il)-6-metilpiridin-2(1H)-on. Prinos = 12%; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.12 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.42 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.08 (br s, 1H), 5.81 (d, 1H, J=2.4 Hz) i 1.96 (s, 3H); ES-HRMS m/z 242.0946 (M+H izrač. za C13H12N302zahteva 242.0924).
Korak 2: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(1 H-indazol-5-il)-6-metilpiridin-2(1 H)-on.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.36 (s, 2H) i 2.06 (s, 3H);<19>FNMR(CD3OD, 400 MHz) 5-111.62 (m) i -116.03 (m); ES-HRMS m/z 446.0302 (M+H izrač. za C13H12N3O2zahteva 446.0310).
Primer 643
Metil 2-{[(3-bromo-6-metil-1 -{2-metil-5-[(metilamino)karbonil]fenil}-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)oksi]metil}-5-fluorobenzilkarbamat Korak 1: Pripremanje metil 3-[4-[(2-cijano-4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-metilbenzoata
U ohlađeni (0°C) rastvor 2-(bromometil)-5-fluorobenzonitrila (4.31 g, 20.1 mmol) i metil 3-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-benzoata (5.00 g, 18.3 mmol) u DMF (20 mlč) dodat je K2C03(3.00 g, 22.0 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana je u toku noći. Dodato je još 2-(bromometil)-5-fluorobenzonitrila (0.39 g, 1.83 mmol) i K2C03(0.25 g, 1.83 mmol) i reakcija je zagrevana na 60°C 2 časa. Rastvarač je uklonjen destilacijom. Reakcija je neutralizovana sa 5% limunskom kiselinom (50 ml). Organski proizvodi su ekstrahovani u DCM (3 x 25 ml), sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani do gustog tamno braon ulja. Prečišćavanje pomoću Flash hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem EtOAc kao eluenta je dalo proizvod kao braon čvrstu supstancu koja je sušena pod vakuumom (6.18 g, 76%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz)
5 8.03 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). ES-HRMS m/z 407.1408 (M+H izrač. za C23H20FN2O4zahteva 407.1402). Korak 2: Pripremanje metil 3-[4-{[2-(aminometil)-4-fluorobenzil]oksi}-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoattrifluoroacetat
U ohlađeni (0°C) rastvor metil 3-[4-[(2-cijano-4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoata (iz Koraka 1) (0.510 g, 1.25 mmol) u THF (5 ml) u kapima je dodavan BH3THF (2.51 ml, 2.51 mmol). Reakcija je zatim mešana na sobnoj temperaturi 2.5 časa. Reakcija je hlađena (0°C), ugašeni sporim dodavanjem MeOH, koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne HPLC. Proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem i uparavanjem rastvarača da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je sušena pod vakuumom (0.39 g, 76%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.04 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.32 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). ES-HRMS m/z 411.1691 (M+H izrač. za C23H24FN2O4zahteva 411.1715).
Korak 3: Pripremanje 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoksikarbonil)amino]metil}benzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoata
U ohlađeni (0°C) rastvor metil 3-[4-{[2-(aminometil)-4-fluorobenzil]oksi}-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-metilbenzoattrifluoroacetata (iz Koraka 2) (0.50 g, 0.95 mmol) u DMA (4 ml) dodat je 4-metilmorfolin (0.21 ml, 1.9 mmol) i metilhloroformijat (0.08 ml, 1.0 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Rastvarač je uklonjen destilacijom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Acetonitril je uparavan i rastvor je ispiran sa 5% NaHC03(30 ml) i ekstrahovan u DCM (3 x 25 ml). Organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani do dobijanja bele čvrste supstance koja je sušena pod vakuumom (0.36 g, 81%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.03 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.47 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.89 (s, 3H). ES-HRMS m/z 469.1767 (M+H izrač. za C25H26FN2O6zahteva 469.1769).
Korak 4: Pripremanje 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoksikarbonil)amino]metil}benzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-metilbenzojeve kiseline
U 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoksikarbonil)amino]metil}benzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoat (iz koraka 3) (0.17 g, 0.36 mmol) dodat je 1.5 N rastvor NaOH u 1:1 MeOH:vodi (0.39 ml, 0.59 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C 2.5 časa. Rastvor je hlađen (0°C), neutralizovan sporim dodavanjem 5% limunske kiseline, a organski proizvodi su ekstrahovani u DCM. Bela čvrsta supstanca koja je suspendovana u organski sloj je filtrirana, isprana sa DCM i vodom, sušena pod vakuumom i dobijen je željeni proizvod (0.090 g, 55%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.03 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). ES-HRMS m/z 455.1632 (M+H izrač. za C24H24FN2O6zahteva 455.1613).
Korak 5: Pripremanje 3-[3-bromo-4-[(4-fluoro-2-{[(metoksikarbonil)amino]metil} benzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzojeve kiseline
U rastvor 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoksikarbonil)amino]metil}benzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzojeve kiseline (iz koraka 4) (1.75 g, 3.85 mmol) u DCM (45 ml) dodat je NBS (0.69 g, 3.85 mmol). Posle 1.5 čas, rastvarač je uklonjen na rotacionom uparivaču. Čvrsti materijal je rastvoren u EtOAc i dodat je heksan dajući čvrsti talog koji je filtriran. Čvrste materije su postepeno rastvorene u DCM i isprane sa vodom. Organski sloj je sušen pomoću Na2S04, filtriran i koncentrovan. Bledo žuta čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom (1.47 g, 72%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.04 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). ES-HRMS m/z 533.0700 i 535.0677 (M+H izrač. za Cz^BrFNzOe zahteva 533.0718 i 535.0701).
Korak 6: Pripremanje jedinjenja iz naslova
U ohlađeni (-10°C) rastvor 3-[3-bromo-4-[(4-fluoro-2-{[(metoksikarbonil)amino] metil}benzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzojeve kiseline (0.07 g, 0.13 mmol) u DMF (2.0 ml) dodat je izobutilhloroformijat (0.02 ml, 0.16 mmol) i 4-metilmorfolin (0.02 ml, 0.16 mmol). Posle 15 minuta dodat je 2.0 M metilamin u THF (0.01 ml, 0.20 mmol). Rastvarač je uklonjen destilacijom posle 30 minuta. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Acetonitril je uparavan i rastvor je ispran sa 5% NaHC03(30 ml) i ekstrahovan u DCM (3 x 25 ml). Organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04, filtrirani, koncentrovani i sušeni pod vakuumom da bi se dobila bela pena (0.061 g, 86%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.85 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). ES-HRMS m/z 546.0987 i 548.1018 (M+H izrač. za CsgHaeBrFNsOszahteva 546.1034 i 548.1018).
Primer 644
Metil 2-({[3-bromo-1-(5-{[(2-hidroksietil)amino]karbonil}-2-metilfenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzilkarbamat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno primenom postupka koji je sličan postupku iz Primera 643.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.88 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.68 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.48 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). ES-HRMS m/z 576.1101 i 578.1072 (M+H izrač. za CttHfesBrFNaOe zahteva 576.1140 i 578.1124).
Primer 645
Metil 2-({[3-bromo-1-(5-{[(2-hidroksi-2-metilpropil)amino]karbonil}-2-metilfenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzilkarbamat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno primenom postupka koji je sličan postupku iz Primera 643.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.89 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (d, 6H, J=3.2 Hz), 1.21 (s, 3H). ES-HRMS m/z 604.1412 i 606.1418 (M+H izrač. za C28H32BrFN306zahteva 604.1453 i 606.1438).
Primer 646
Metil 2-({[3-bromo-1-(5-{[(2-metoksietil)amino]karbonil}-2-metilfenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzilkarbamat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno primenom postupka koji je sličan postupku iz Primera 643.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.87 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.54 (s, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).. ES-HRMS m/z 590.1267 i 592.1219 (M+H izrač. za C27H3oBrFN306zahteva 590.1297 i 592.1281).
Primer 647
Metil 2-[({1-[5-(aminokarbonil)-2-metilfenil]-3-bromo-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il}oksi)metil]-5-fluorobenzilkarbamat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno primenom postupka koji je sličan postupku iz Primera 643.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.91 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). ES-HRMS m/z 532.0836 i 534.0787 (M+H izrač. za C24H24BrFN305zahteva 532.0878 i 534.0861).
Primer 648
N-[2-({[3-hloro-1-(2,6-difluorofenill)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzil]-N'-fenilurea
U ohlađeni (0°C) rastvor 4-{[2-(aminometil)-4-fluorobenzil]oksi}-3-hloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetata (0.25 g, 0.48 mmol) u DMA (2.0 ml) dodat je 4-metilmorfolin (0.06 ml, 0.53 mmol) i fenilizocijanat (0.06 ml, 0.53 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 čas. Rastvarač je destilovan i sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Acetonitril je uparavan i rastvor je ispiran sa 5% NaHC03(30 ml) i ekstrahovan u DCM (3 x 25 ml). Organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani do bele čvrste supstance, sušeni pod vakuumom (0.18 g, 71%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.60 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.33 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.22 (m, 5H), 7.06 (m, 1H), 6.95 (t, 1H, J=7.2 Hz), 6.73 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.07 (s, 3H). ES-HRMS m/z 528.1304 (M+H izrač. za C27H22CIF3N303zahteva 528.1296).
Primer 649
Tien-3-ilmetil 2-({[3-hloro-1 -(2,6-difluorofenill)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzilkarbamat
U ohlađeni (0°C) rastvor 4-{[2-(aminometil)-4-fluorobenzil]oksi}-3-hloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetata (0.26 g, 0.50 mmol) i 1,1-karbonildiimidazola (0.10 g, 0.60 mmol) u DMA (2.0 ml) dodat je 4-metilmorfolin (0.06 ml, 0.55 mmol). Posle 1 časa na sobnoj temperaturi dodat je 3-tiofenmetanol (0.09 ml, 0.99 mmol). Posle 2 časa na sobnoj temperaturi nije bilo proizvoda. Dodat je NaH (0.01 g, 0.50 mmol) i reakcija je mešana na 60°C. Reakcija je završena posle 20 minuta. Reakciona smeša je hlađena (0°C) i dodata je sirćetna kiselina da bi se ugasila reakcija. Rastvarač je uklonjen destilacijom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Acetonitril je uparavan i rastvor je ispiran sa 5% NaHC03(30 ml) i ekstrahovan u DCM (3 x 25 ml). Organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani do dobijanja bele pene koja je sušena pod vakuumom (0.20 g, 73%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.61 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.23 (t, 3H, J=8.4Hz), 7.10 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.10 (s, 3H). ES-HRMS m/z 549.0858 (M+H izrač. za C26H21CIF3N2O4S zahteva 549.0857).
Primer 650
Etil 2-{[(3-bromo-6-metil-1 -{2-metil-5-[(metilamino)karbonil]fenil}-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)oksi]metil}-5-fluorobenzilkarbamat Korak 1: Pripremanje metil 3-[4-[(2-{[(etoksikarbonil)amino]metil}-4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoata
Jedinjenje je pripremljeno primenom postupka koji je sličan postupku za pripremanje metil 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoksikarbonil)amino]metil}benzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoata.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.03 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.08 (q, 2H, J=6.8 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J=6.8 Hz). ES-HRMS m/z 483.1900 (M+H izrač. za C26H28FN206zahteva 483.1926).
Korak 2: Pripremanje 3-[4-[(2-{[(etoksikarbonil)amino]metil}-4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-metilbenzojeve kiseline
Jedinjenje je pripremljeno primenom postupka koji je sličan postupku za pripremanje metil 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoksikarbonil)amino]metil}benzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzojeve kiseline.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.03 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.08 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.11 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J=7.2 Hz). ES-HRMS m/z 469.1738 (M+H izrač. za C25H26FN206zahteva 469.1769).
Korak 3: Pripremanje 3-[3-bromo-4-[(2-{[(etoksikarbonil)amino]metil}-4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzojeve kiseline
Jedinjenje je pripremljeno primenom postupka koji je sličan postupku upotrebljenom u koraku 5 sinteze iz Primera 643.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.04 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J=7.2 Hz). ES-HRMS m/z 547.0842 i 549.0818 (M+H izrač. za C25H25BrFN206zahteva 547.0875 i 549.0858).
Korak 4: Jedinjenje je pripremljeno primenom postupka koji je sličan postupku upotrebljenom u Primeru 643.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.85 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.07 (q, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J=7.2 Hz). ES-HRMS m/z 560.1215 i 562.1193 (M+H izrač. za CseHssBrFNaOg zahteva 560.1191 i 562.1175).
Primer 651
3-[3-bromo-4-{[2-({[ciklopropilamino)karbonil]amino}metil)-4-fluorobenzil]oksi}-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamid
Korak 1: Pripremanje 3-[4-{[2-({[ciklopropilamino)karbonil]amino}metil)-4-fluorobenzil]oksi}-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoata
U ohlađeni (0°C) rastvor 3-[4-{[2-(aminometil)-4-fluorobenzil]oksi}-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoattrifluoroacetata (1.13 g, 2.16 mmol) i 1,1-karbonildiimidazola (0.42 g, 2.59 mmol) u DMA (8.0 ml) dodat je 4-metilmorfolin (0.36 ml, 3.2 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. DMA je uklonjen destilacijom. Sirovi proizvod je prečišćen putem preparativne HPLC. Acetonitril je uparavan i rastvor je ispiran sa 5% NaHC03(30 ml) i ekstrahovan u DCM (3 x 25 ml). Organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04, filtrirani, koncentrovani i sušeni pod vakuumom (0.78 g, 73%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.03 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.46 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 0.70 (m, 2H), 0.47 (m, 2H). ES-HRMS m/z 494.2076 (M+H izrač. za C27H29FN3O5zahteva 494.2086).
Korak 2: Pripremanje 3-[4-{[2-({[ciklopropilamino)karbonil]amino}metil)-4-fluorobenzil]oksi}-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzojeve kiseline
Jedinjenje je pripremljeno primenom postupka koji je sličan postupku upotrebljenom za pripremanje 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoksikarbonil)amino] metil}benzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzojeve kiseline.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.02 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 0.69 (m, 2H), 0.47 (m, 2H). ES-HRMS m/z 480.1921 (M+H izrač. za C26H27FN3O5zahteva 480.1929).
Korak 3: Pripremanje 3-[3-bromo-4-{[2-({[ciklopropilamino)karbonil]amino}metil)-4-fluorobenzil]oksi}-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzojeve kiseline
Jedinjenje je pripremljeno primenom postupka koji je sličan postupku upotrebljenom u Koraku 5 sinteze iz Primera 643.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 7.92 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.31 (d, 2H, J=6.4 Hz), 2.40 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 0.56 (m, 2H), 0.33 (m, 2H). ES-HRMS m/z 558.0988 i 560.0981 (M+H izrač. za C26H26BrFN305zahteva 558.1034 i 560.1018).
Korak 4: Jedinjenje je pripremljeno primenom postupka koji je sličan postupku upotrebljenom u Primeru 643.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.85 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 0.70 (m, 2H), 0.47 (m, 2H). ES-HRMS m/z 571.1348 i 573.1355 (M+H izrač. za C27H29BrFN404zahteva 571.1351 i 573.1335).
Primer 652
3-[3-bromo-4-{[2-({[ciklopropilamino)karbonil]amino}metil)-4-fluorobenzil]oksi}-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-metilbenzojeva kiselina
Korak 1: Pripremanje etil (5-fluoro-2-metilfenoksi)acetata
U rastvor 5-fluoro-2-metilfenola (1.00 g, 7.93 mmol) i etilbromoacetata (1.59 g, 9.51 mmol) u DMF (15 ml) dodat je K2C03(1.10 g, 7.93 mmol). Posle 30 minuta na sobnoj temperaturi, DMF je uklonjen destilacijom. Sirovi proizvod je ispiran sa 5% limunskom kiselinom (30 ml) i vodom (30 m I), ekstrahovan u DCM (3 x 20 ml), sušen pomoću Na2S04, filtriran, koncentrovan i sušen pod vakuumom. Željeni proizvod je dobijen kao žuto ulje (1.30 g, 77%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.09 (t, 1H, J=8.8 Hz), 6.58 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.23 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.18 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J=7.2 Hz). ES-HRMS m/z 212.0847 (M+H izrač. za CnHiaFOazahteva 212.0849).
Korak 2: Pripremanje etil [2-(bromometil)-5-fluorofenoksi]acetata
Rastvor etil (5-fluoro-2-metilfenoksi)acetata (iz Koraka 1) (0.65 g, 3.06 mmol), NBS (0.65 g, 3.68 mmol) i benzoilperoksida (0.05 g, 0.21 mmol) u CCI4(7.0 ml) je refluksovan na 90°C 2.5 časa. Dodato je još NBS (0.16 g, 0.92 mmol) i reakcija je nastavljena u toku noći. Čvrsti materijal je izfiltriran i filtrat je koncentrovan na silika gel. Prečišćen je Flash hromatografijom na koloni korišćenjem heksana i 2.5% EtOAc/heksana kao eluenta. Proizvod je dobijen kao žuta tečnost (0.27 g, 30%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.37 (m, 1H), 6.69 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.23 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.27 (t, 3H, J=7.2 Hz).
Korak 3: Pripremanje etil [2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorofenoksi]acetata
U rastvor etil [2-(bromometil)-5-fluorofenoksi]acetata (iz koraka 2) (0.59 g, 2.03 mmol) i 3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0.61 g, 1.93 mmol) u DMF (3.0 ml) je dodat K2C03(0.34 g, 2.43 mmol). Posle 2 časa na sobnoj temperaturi destilacijom je uklonjen DMF. Sirovi proizvod je ispran sa 5% limunskom kiselinom, ekstrahovan u DCM, sušen pomoću Na2S04, filtriran i koncentrovan na silika gel. Prečišćen je pomoću Flash hromatografije na koloni korišćenjem 50% EtOAc/heksana kao eluenta. Dobijen je proizvod u obliku bledo žute čvrste supstance (0.45 g, 42%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.21 (q, 3H, J=8.4 Hz), 6.80 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.23 (q, 2H, J=6.8 Hz), 2.08 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J=6.8 Hz). ES-HRMS m/z 526.0471 i 528.0414 (M+H izrač. za C23H2oBrF3N05zahteva 526.0471 i 528.0454).
Korak 4: Pripremanje [2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorofenoksi]sirćetne kiseline
Rastvor etil [2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorofenoksi]acetata (iz koraka 3) (0.62 g, 1.18 mmol), 1.5 N rastvora NaOH u 1:1 MeOH:vodi (1.2 ml, 1.77 mmol) i THF (1.2 ml) je refluksovan na 60°C 1 čas. Rastvor je koncentrovan na rotacionom uparivaču, hlađen i dodata je 5% limunska kiselina. Čvrsti talog je filtriran i sušen pod vakuumom. Dobijen je proizvod u obliku žute čvrste supstance (0.35 g, 60%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.59 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.07 (s, 3H). ES-HRMS m/z 498.0143 i 500.0186 (M+H izrač. za CaiHieBrFsNOg zahteva 498.0158 i 500.0141).
Korak 5: Pripremanje 2-[2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorofenoksi]-N-etilacetamida
U ohlađeni (-10°C) rastvor [2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorofenoksi]sirćetne kiseline (iz koraka 4) (0.15 g, 0.30 mmol) u DMA (2.0 ml) dodat je 4-metilmorfolin (0.04 ml, 0.36 mmol) i izobutilhloroformijat (0.05 ml, 0.36 mmol). Posle 20 minuta je dodat etilamin (0.04 ml, 0.45 mmol). DMF je uklonjen destilacijom posle 1 časa. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Acetonitril je uparavan i rastvor je ispiran sa 5% NaHC03(30 ml) i ekstrahovan u DCM (3 x 25 ml). Organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04, filtrirani, koncentrovani i sušeni pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (0.080 g, 51%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 6 7.60 (m, 1H), 7.53 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.23 (t, 2H, J=8.4 Hz), 6.82 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.31 (q, 2H, J=6.4 Hz), 2.10 (s, 3H), 1.09 (t, 3H, J=7.2 Hz). ES-HRMS m/z 525.0616 i 527.0568 (M+H izrač. za C23H2iBrF3N204zahteva 525.0631 i 527.0614).
Primer 653
Metil 3-[6-[(acetiloksi)metil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoat Korak 1: Pripremanje 3-(2,2-dimetil-4-okso-4H-1,3-dioksin-6-il)-2-oksopropilacetata
Rastvor 2,2,6-trimetil-4H-1,3-dioksin-4-ona (20 g, 141 mmol) u suvom THF (400 ml) je hlađen do -78°C. Ovom rastvoru je sporo dodavan LiHMDS (1 M THF, 160 ml, 160 mmol). Dobijeni rastvor je održavan na -78°C uz mešanje 30 minuta. U reakcionu smešu je dodat acetoksiacetilhlorid (17 ml, 160 mmol) i dobijena smeša je održavana na -78°C 1 čas. Reakcija je zatim ostavljena da se sporo zagreva do sobne temperature i mešana je još 1 čas. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 1 N rastvora amonijumhlorida. Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa etilacetatom (5x). Organske materije su spojene, sušene i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem tečna hromatografija na srednjem pritisku Biotage sistem. Eluiranje sa heksanima-etilacetatom (3:1) je dalo 13.1 g (38%) crveno-braon ulja. Kada se analizira pomoću NMR proizvod izgleda čist.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 5.42 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.75 (s, 6H).
Korak 2: Pripremanje metil 3-[6-[(acetiloksi)metil]-4-hidroksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoata
U RBF od 100 ml koja sadrži metil 3-amino-4-metilbenzoat (1.65 g, 10 mmol) dodat je enon iz koraka 1 (2.6 g, 10.7 mmol). Smeša je zatim rastvorena u toluenu (40 ml), povezana sa refluks kondenzorom i postavljena u uljano kupatilo na 115°C. Smeša je zagrevana do refluksa 1.5 čas. Reakcioni sud je uklonjen iz uljanog kupatila i dodata je katalitička količina TFA (5-6 kapi). Reakcija je vraćena u uljano kupatilo i zagrevana do refluksa još 2 časa. Reakcija je zatim ostavljena da se hladi do 0°C. Toluen je zatim uklonjen pod vakuumom da bi se dobio gust braon ostatak. Ostatak je zatim rastvoren u acetonitrilu (10-15 ml) i ostavljen da odstoji. Posle 20-30 minuta formirao se talog koji je filtriran i ispran sa dietiletrom. Posle sušenja, dobijena je prljavo bela čvrsta supstanca (1.9 g, 57% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7.94 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 4.47 (AB kvar, J=10.5Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H). ES-HRMS m/z 332.1096 (M+H izrač. za C17H18N06zahteva 332.1129).
Korak 3: Pripremanje metil 3-[6-[(acetiloksi)metil]-3-bromo-4-hidroksi-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-metilbenzoata
U talog fenola (2.5 g, 7.5 mmol) u suvom acetonitrilu (50 ml), na sobnoj temperaturi, je dodat n-bromosukcinimid (1.33 g, 7.5 mmol). Dobijena homogena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Dobijeni talog je filtriran i ispiran postepeno sa acetonitrilom i dietiletrom. Proizvod je sušen u vakuum peći da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (2.5 g, 81%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 11.82 (s, 1H), 7.97 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.49 (AB kvar, J=13.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.92 (s, 3H). ES-HRMS m/z 410.0225 (M+H izrač. za C17H17NBr06zahteva 410.0234).
Korak 4: Pripremanje jedinjenja iz naslova
U rastvor fenola iz prethodnog teksta (2.5 g, 6.0 mmol) u suvom DMF (25 ml) dodat je čvrsti kalijumkarbonat (804 mg, 6.0 mmol). Ovoj smeši je zatim pomoću šprica dodat 2,4-difluorobenzilbromid (783 pl, 6.0 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija je zatim sipana u ledenu vodu i snažno mešana. Dobijeni talog je filtriran i postepeno ispiran sa vodom i dietiletrom. Čvrsti materijal je sušen u vakuum peći da bi se dobila bela čvrsta supstanca (3.3 g, 99%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.97 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.71 (q, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (dt, J=10.4, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dt, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.57 (AB kvar, J=13.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). ES-HRMS m/z 536.0484 (M+H izrač. za C24H2iNF2Br06zahteva 536.0515).
Primer 654
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-2-oksopiridin-1(2H)-i 4-metilbenzojeva kiselina
U mešanu suspenziju, na sobnoj temperaturi, jedinjenja iz Primera 643 (2.0 g, 3.7 mmol) u THF (10 ml) dodat je 2.5 N rastvor NaOH (3 ml, 7.5 mmol). Dobijeni homogeni rastvor je mešan dva časa. Reakcija je završena i u kapima je dodavana 1 N HCI sve dok nije postignut pH - 4. Reakcija je zatim razblažena sa CH2CI2(10 ml). Dobijeni talog je filtriran ispiranjem sa CH2CI2. Čvrsti materijal je sušen u vakuum peći da bi se dobila čista bela čvrsta supstanca (1.8 g, 99%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 7.95 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37 (dq, J=7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.83 (AB kvar, J=15.6 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H). ES-HRMS m/z 480.0253 (M+H izrač. za C2iH17NF2Br05zahteva 480.0253).
Primer 655
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamid
U talog jedinjenja iz Primera 654 (500 mg, 1.04 mmol) u anhidrovanom CH2CI2dodat je Et3N (218 ul, 1.56 mmol) i dobijena homogena smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Ovoj smeši je zatim dodat etanolamin (70 ul, 1.14 mmol) pomoću šprica. Dodat je HOBt (155 mg, 1.14 mmol), a zatim i EDC (217 mg, 1.14 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodavanjem rastvora 1 N NH4CI. Dvofazna smeša je odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(4x). Organske materije su spojene, sušene i koncentrovane pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Flash hromatografije na 16 g Michele-Miller koloni. Eluiranje sa CH2CI2-MeOH (10:1 -? 12:1) je dalo željeni proizvod u obliku viskoznog ulja. Ulje je zatim rastvoreno u CH3CN-Et20 kombinaciji. Posle 5-10 minuta, formirao se talog koji je posle filtracije i sušenja dao čistu belu čvrstu supstancu (210 mg, 40%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.46 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37 (dq, J=9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dq, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.68 (t, J=5.6 Hz, -OH), 5.40 (s, 2H), 4.73 (t, J=5.6 Hz, -OH), 4.02 (dd, J=16.4, 5.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=16.4, 5.6 Hz, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 2.00 (s, 3H). ES-HRMS m/z 523.0674 (M+H izrač. za C23H22N2F2Br05zahteva 523.0675).
Primer 656
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od kiseline iz Primera 654 (550 mg, 1.07 mmol) na sličan način kao amid opisan u prethodnoim tekstu korišćenjem EDC (245 mg, 1.28 mmol), HOBt (171 ul, 1.28 mmol), Et3N (225 ml, 1.6 mmol) i 2.0 M MeNH2-THF (1.2 ul, 2.48 mmol). Prateći postupak za 1 N NH4CI proizvod je istaložen iz dvofazne smeše posle razblaživanja sa dodatnom količinom CH2CI2da bi se dobila bela čvrsta supstanca (250 mg, 51% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.48 (kvar, J=4.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (app kvar, J=6.6Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37 (dt, J=10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (app dt, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.71 (t, J=5.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.03 (dd, J=13.8, 5.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=16.4, 5.1 Hz, 1H), 2.78 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H). ES-HRMS m/z 493.0575 (M+H izrač. za C22H20N2F2BrO4zahteva 493.0569).
Primer 657
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzamid
U mešanu suspenziju, na sobnoj temperaturi, karboksilne kiseline iz Primera 654 (400 mg, 0.80 mmol) u anhidrovanom, THF (4 ml) dodat je 4-metilmorfolin (274 pl, 2.5 mmol). U dobijeni heterogeni rastvor zatim je dodat 2-hloro-4,6-dimetiltriazin (170 mg, 1.0 mmol) i smeša je ostavljena da se meša 1 čas na sobnoj temperaturi. Reakciji je zatim dodat rastvor amonijumhidroksida (28-32%, 2 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija je zatim obrađena razblaživanjem-sa vodom (2-3 ml) i snažnim mešanjem. Dobijeni talog je filtriran i ispiran sa vodom i zatim sa dietiletrom. Posle sušenja u vakuum peći dobijena je prljavo bela čvrsta supstanca (140 mg, 32%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7.99-7.80 (m, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.20 (dt, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.02-3.62 (m, 2H), 2.03 (s, 3H). ES-HRMS m/z 479.0411 (M+H izrač. za C21Hi8N2F2Br04zahteva 479.0413).
Primer 658
(5-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{2-metil-5-[(metilamino)karbonil]fenil}-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)metilacetat.
U rastvor 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-2-oksopiridn-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamida (225 mg, 0.50 mmol) koji je mešan u CH2CI2dodat je piridin (55 ul, 0.69 mmol). U dobijeni homogeni rastvor je zatim dodat anhidrid sirćetne kiseline (47 pl, 0.51 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Dodato je još piridina (150 pl, 1.8 mmol) i anhidrid sirćetne kiseline (100 pl, 1.05 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena sa 1 N NHCI4i razblažena sa CH2CI2. Slojevi su se razdvojili i organski sloj je zatim ekstrahovan sa CH2CI2(3x). Organske materije su zatim spojene, sušene i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je zatim triturisan sa Et20 i filtriran da bi se dobilo (150 mg, 61%) prljavo bele čvrste supstance.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 8.48 (br s, 1H), 7.87 (app d, J=7.8 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.52 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (app t, J=8.1 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). ES-HRMS m/z 535.0676 (M+H izrač. za C24H22N2F2Br05zahteva 535.0675).
Primer 659
(2E)-4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H metilbut-2-enamid
Korak 1: Pripremanje (2E)-4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]but-2-enske kiseline
Karboksilna kiselina iz naslova je pripremljena mešanjem estra (900 mg, 2.1 mmol) u THF (10 ml). Ovom rastvoru je dodat 1 N NaOH (1 ml) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 2 časa dodato je još NaOH (1 ml) i zatim je reakcija mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. THF je zatim koncentrovan pod vakuumom. Preostali vodeni sloj je zatim acidifikovan do pH~4 posle čega se formirao talog. Filtracijom i sušenjem pod vakuumom je dobijena bela čvrsta supstanca (900 mg) koja je upotrebljena u sledećem koraku.
Korak 2: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno mešanjem kiseline iz koraka 1 (480 mg, 1.16 mmol) u CH2CI2na sobnoj temperaturi. Ovoj smeši su postepeno dodavani Et3N (244 pl), HOBt (188 mg, 1.4 mmol), MeNH2(2.0 M-THF, 700 ml, 1.4 mmol) i konačno EDC (266 mg, 1.4 mmol). Homogena smeša je zatim ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija je ugašena sa 1 N HCI. Slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(4x). Organske materije su spojene, sušene i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi ostatak je triturisan sa CH3CN-Et20 i filtriran da bi se dobila čista bela čvrsta supstanca (330 mg, 67%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 8.20-7.90 (m, 1H), 7.68 (q, J=8.4 Hz, 1H), 7.37 (dt, J=10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dt, J=15.6, 4.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.63 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.81 (d, J=2.7 Hz, 2H), 3.33 (d, J=6.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H). ES-HRMS m/z 427.0493 (M+H izrač. za Ci8Hi8BrF2N203= 427.0463).
Primer 660
Metil 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-2-furoat
Korak 1: U suspenziju 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (330.1 mg, 1.00 mmol) i NaH (48.0 mg, 2.0 mmol) u THF (1.6 ml) na sobnoj temperaturi dodat je metil-5-hlorometil-2-furat (400 mg, 2.30 mmol). Dobijena suspenzija je mešana i zagrevana do 68°C 8 časova sve dok se sav početni materijal nije utrošio, što je potvrđeno pomoću LCMS analize. Reakciona smeša je zatim razblažena sa amonijumhloridom (zasićeni vodeni rastvor, 10 ml) i vodom (100 ml). Ova dobijena emulzija je zatim ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 300 ml). Dobijeni organski ekstrakt je odvojen, sušen pomoću Na2S04i koncentrovan. Dobijeni tamni ostatak je podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima (3:7) da bi se dobila čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.53 (app q, J=8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.93 (app dt, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (app ddd, J=10.2, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.64 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 468 (M+H). ES-HRMS m/z 468.0276 (M+H izrač. za C2oH17BrF2N05zahteva 468.0253).
Primer 661
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-(hidroksimetil)-N-metilbenzamid Korak 1: Pripremanje 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-[(metilamino)karbonil]benzojeve kiseline
U rastvor 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-ilj-4-[(metilamino)karbonil]benzoata (1.05 g, 2.02 mmol) u THF (10.0 ml) na sobnoj temperaturi u kapima je dodavan vodeni rastvor natrijumhidroksida (3.0 M, 3.5 ml, 10 mmol). Reakcija je zatim zagrevana do 60°C 8 časova. Dobijena suspenzija je zatim razblažena sa 500 ml etilacetata i neutralizovana sa vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (2.0 N, 5.0 ml, 10 mmol). Dobijeni dvofazni rastvor je razdvojen i dobijeni vodeni sloj je dodatno ekstrahovan sa etilacetatom (2 x 200 ml). Dobijeni spojeni organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2SG*4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom do zapremine od 50 ml. Zatim je počela da se formira bela čvrsta supstanca i dobijena čvrsta suspenzija je ostavljena da odstoji sve dok nije primećeno da je prestalo taloženje (približno 1 čas). Talog je sakupljen i sušen pod vakuumom (1.0 mm Hg) da bi se dobila čvrsta kiselina kao intermedijer (806 mg, 78%).<1>H NMR (400 MHz, d7-DMF) 8 13.19 (s, 1H), 8.63 (app d, J=4.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.34 (app dt, J=9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (app dt, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.92 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.15 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 507 (M+H). ES-HRMS m/z 507.0344 (M+H izrač. za C22Hi8BrF2N205zahteva 507.0362).
Korak 2: Pripremanje jedinjenja iz naslova
U rastvor 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-[(metilamino)karbonil]benzojeve kiseline (500 mg, 0.986 mmol) u THF (6.8 ml) na 0°C je u kapima dodavan rastvor bor-dimetilsulfid kompleksa (THF rastvor, 2.0 M, 2.0 ml, 4.0 mmol). Nije dozvoljeno da unutrašnja temperatura reakcije pređe 0°C. Dobijeni rastvor je održavan 4 časa, a zatim je uklonjeno kupatilo za hlađenje i reakcija je održavana na sobnoj temperaturi još dva časa. Sledeće, dodat je rastvor amonijumhlorida (zasićeni vodeni, 300 ml). Dobijena emulzija je ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 300 ml) i dobijeni organski ekstrakti su odvojeni, sušeni pomoću Na2SC>4 i koncentrovani pod vakuumom do dobijanja ostatka koji je podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima (6:4) da bi se dobila čvrsta supstanca (392 mg, 81%).<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 8 7.96 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65 (app q, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.05 (app t, J=8.5Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.35 (AB-q, J=14.1 Hz, A=60.8 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.16minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 493 (M+H). ES-HRMS m/z 493.0590 (M+H izrač. za C22H2oBrF2N204zahteva 493.0596).
Primer 662
2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,N'-dimetiltereftalamid
Korak 1: U rastvor 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-[(metilamino)karbonil]benzojeve kiseline (500 mg, 0.986 mmol) u DMF (5.0 ml) na sobnoj temperaturi su postepeno dodavani 1-(3-dimetilaminopropil)-etilkarbodiimidhidrohlorid (EDC-HCI, 350.0 mg, 1.83 mmol) i 1-hidroksi-benzotriazol (HOBT, 100.0 mg, 0.74 mmol). Ovoj suspenziji je zatim dodat rastvor metilamina (2.0 M THF, 1.0 ml, 2.0 mmol). Reakcija je mešana 16 časova, a zatim je razblažena sa etilacetatom (600 ml). Smeša je ispirana sa (3 x 200 ml) vode i organski ekstrakt je odvojen, sušen pomoću Na2S04i koncentrovan pod vakuumom do zapremine od približno 60 ml. Zatim se formirao čvrsti talog koji je sakupljen da bi se dobilo (289 mg, 56%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, d4-MeOH) 8 8.06 (br d, J=8.0Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (app q, J=7.4 Hz, 1H), 7.09 (app t, J=8.0 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.13 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 520 (M+H). ES-HRMS m/z 520.0700 (M+H izrač. za C23H2iBrF2N304zahteva 520.0678).
Primer 663
2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-4-metiltereftalamid
Korak 1: U suspenziju 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-[(metilamino)karbonil]benzojeve kiseline (302 mg, 0.595 mmol) u THF (1.8 ml) na sobnoj temperaturi postepeno su dodavani 2-hloro-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin (140.5 mg, 0.800 mmol) i N-metilmorfolin (NMM, 184 mg, 1.824 mmol). Dobijeni rastvor je sazrevao 2 časa i zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijumhidroksida (0.60 ml). Reakcija je ostavljena da se odvija još 1 čas, nakon čega se formirao talog koji je sakupljen, ispiran sa 20 ml dietiletra i sušen pod vakuumom da bi se dobila čvrsta supstanca (201 mg, 66%).<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8 8.59 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.19 (app t, J=8.0Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.85 (s, 1H), 2.78 (br d, J=8.0 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.20 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 506 (M+H). ES-HRMS m/z 506.0550 (M+H izrač. za C22Hi9BrF2N304zahteva 506.0522).
Primer 664
Metil 4-(aminokarbonil)-2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]benzoat
Korak 1: U rastvor 3-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-(metoksikarbonil) benzojeve kiseline (3.01 g, 9.93 mmol) u DMF (20 ml) na sobnoj temperaturi postepeno su dodavani 1-(3-dimetilaminopropil)-etilkarbodiimidhidrohlorid (EDC-HCI, 2.00 g, 10.4 mmol) i 1-hidroksi-benzotriazol (HOBT, 50.0 mg, 0.367 mmol). Ovako dobijenoj suspenziji je zatim dodat rastvor amonijaka (0.5 M 1,4-dioksan, 30.0 ml, 15.0 mmol). Reakcija je mešana 16 časova sve dok sav početni materijal nije upotrebljen, što je potvrđeno pomoću LCMS analize. Zatim je reakcioni sud postavljen na roto-uparivač na vakuum od 30 mm Hg i održavan na 30°C 30 minuta da bi se uklonio preostali amonijak iz reakcione smeše. Reakcioni sud je uklonjen sa roto-uparivača i postepeno je napunjen sa čvrstim N-bromosukcinimidom (1.790 g, 10.06 mmol) i dobijeni crvenkasti rastvor je mešan 3 časa. Zatim je reakcija napunjena sa K2CO3(3.00 g, 21.7 mmol) i 2,4-difluorobenzilbromidom (1.95 ml, 15.2 mmol). Dobijena suspenzija je mešana 16 časova, a zatim je razblažena sa vodom (400 ml) i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 300 ml). Organski ekstrakti su odvojeni, sušeni pomoću Na2S04i koncentrovani do dobijanja ostatka koji je podvrgnut hromatografiji na Si02korišćenjem etilacetat/heksana/metanola (6:3.5:0.5) da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (1.09 g, 21%).<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 8 8.21 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.65 (app q, J=7.9 Hz, 1H), 7.03 (app t, J=8.0 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.28 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 507 (M+H). ES-HRMS m/z 507.0385 (M+H izrač. za C22Hi8BrF2N205zahteva 507.0362).
Primer 665
2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-N1,N1,N4-trimetiltereftalamid
Korak 1: U rastvor 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-[(metilamino)karbonil]benzojeve kiseline (300 mg, 0.591 mmol) u DMF (1.8 ml) na sobnoj temperaturi postepeno su dodavani 1-(3-dimetilaminopropil)-etilkarbodiimidhidrohlorid (EDC-HCI, 190.0, mg, 1.0 mmol) i 1-hidroksi-benzotriazol (HOBT, 26.0 mg, 0.191 mmol). Dobijenoj suspenziji je zatim dodat rastvor dimetilamina (2.0 M THF, 0.50 ml, 1.0 mmol). Reakcija je mešana 16 časova, a zatim je reakciona smeša direktno prečišćavana pomoću hromatografije na Si02sa etilacetatom/heksanima (6:4) da bi se dobila čvrsta supstanca (206 mg, 65%).<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 5 8.01 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (app d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (app q, J=7.2 Hz, 1H), 7.60 (app d, J=9.5Hz, 1H), 7.04 (app t, J=8.0 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (s, 6H), 2.13 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.20 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 534 (M+H). ES-HRMS m/z 534.0820 (M+H izrač. za C24H23BrF2N304zahteva 534.0835).
Primer 666
2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-[(metilamino)karbonil]benzilkarbamat
Korak 1: U rastvor 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-(hidroksimetil)-N-metilbenzamida (493 mg, 1.00 mmol) u metilenhloridu (5.0 ml) na sobnoj temperaturi dodat je rastvor trihloroacetilizocijanata (toluen, 0.53 M, 1.9 ml, 1.0 mmol). Dobijeni rastvor je mešan jedan čas sve dok sav početni materijal nije iskorišćen, što je potvrđeno pomoću LCMS analize. Reakciona smeša je zatim direktno postavljena na Al203(0.5 g aktivnost tip I) i talog je sazrevao tri časa. Zatim je Al203čep ispran sa etilacetatom/metanolom (95:5) i dobijena ishodna tečnost je koncentrovana do dobijanja ostatka koji je podvrgnut hromatografiji na Si02korišćenjem etilacetata/heksana/metanola (6:3.5:0.5) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (396 mg, 74%).<1>H NMR (300 MHz, d4-MeOH) 8 8.00 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.09 (app t, J=8.5 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.85 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.15 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 536 (M+H). ES-HRMS m/z 536.0617 (M+H izrač. za C23H2iBrF2N305zahteva 536.0627).
Primer 667
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluoro-4-vinilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluoro-4-vinilfenil)-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
U rastvor 1 -(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (4.01 g, 9.06 mmol) u anhidrovanom THF (30 ml) na sobnoj temperaturi postepeno su dodavani tributil(vinil)kalaj (5.00 g, 15.7 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (1.00 g, 0.865 mmol) pod strujom argona. Reakcioni sud je zatim povezan sa refluks kondenzorom i reakcioni sistem je pročišćen sa strujom argona. Dobijeni žuti rastvor je zagrevan do 68°C i mešan je na pozitivnom pritisku argona 12 časova sve dok nije utrošen sav početni materijal, što je potvrđeno pomoću LCMS analize. Reakciona smeša je razblažena sa 300 ml slanog rastvora i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 300 ml). Organski ekstrakti su odvojeni, sušeni pomoću Na2S04i koncentrovani pod vakuumom i dobijeni tamno obojeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima (1:1) da bi se dobila žućkasta čvrsta supstanca (3.18 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.41 (app q, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (app d, J=8.3 Hz, 2H), 6.90 (app t, J=7.2 Hz, 1H), 6.85 (app t, J=7.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=17.5,10.9 Hz, 1H), 5.96 (appd, J=15.8 Hz, 1H), 5.94 (app d, J=15.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J=10.9 Hz, 1H), 5.01 (br s, 2H), 1.99 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.93 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 390 (M+H). ES-HRMS m/z 390.1095 (M+H izrač. za C2iH16F4N02zahteva 390.1112).
Korak 2: U brzo mešan rastvor 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluoro-4-vinilfenil)-6-metilpiridin-2(1 H)-ona (721 mg, 1.85 mmol) u metilenhloridu (10 ml) dodat je čvrsti N-bromosukcinimid (330 mg, 1.86 mmol) i dobijeni crvenkasti rastvor je mešan 10 minuta. Zatim je reakcija razblažena sa etilacetatom (10 ml) i isprana sa natrijumsulfitom (5% vodeni rastvor, 50 ml). Dobijeni organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom do približno 50 ml zapremine. Dobijena ishodna tečnost je brzo istaložena i dala je amorfnu čvrstu supstancu koja je sakupljena i sušena na vakuumu od 1 mm Hg da bi se dobila čvrsta supstanca (610 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.59 (app q, J=8.0Hz, 1H), 7.09 (app d, J=8.3 Hz, 2H), 6.95 (app t, J=7.2 Hz, 1H), 6.87 (app t, J=7.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=17.5, 10.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.81 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J=10.9Hz, 1H), 5.25 (br s, 2H), 2.07 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=3.17 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 468 (M+H). ES-HRMS m/z 468.0249 (M+H izrač. za C2iH15BrF4N02zahteva 468.0217).
Primer 668
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[4-(1,2-dihidroksietil)-2,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1 H)-on
Korak 1: Pripremanje jedinjenja iz naslova. U rastvor 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(2,6-difluoro-4-vinilfenil)-6-metilpiridin-2(1 H)-ona (408.0 mg, 0.871 mmol) u vodi/acetonu 1:3 (8.0 ml) na sobnoj temperaturi su postepeno dodavani N-metilmorfolinoksid (268.0 mg, 2.29 mmol) i osmijumtetroksid (4% vodeni rastvor, 0.25 ml ili približno 10 mg, 0.039 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 8 časova sve dok sav početni materijal nije iskorišćen, što je potvrđeno pomoću LCMS analize i reakcija je koncentrovana pod vakuumom do četvrtine početne zapremine. Dobijeni rastvor je razblažen sa etilacetatom (300 ml) i ispiran sa vodom (2 x 100 ml). Organski ekstrakt je odvojen, sušen pomoću Na2S04, i koncentrovan pod vakuumom i dobijeni tamno obojeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima/metanolom (6:3.5:0.5) da bi se dobila čvrsta supstanca (389 mg, 88%). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 5 7.62 (app q, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.6, 4.5 Hz, 2H), 7.04 (app t, J=8.6 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.75 (app t, J=5.6Hz, 1H), 3.68-3.61 (m, 2H), 2.11 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.26 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 502 (M+H). ES-HRMS m/z 502.0247 (M+H izrač. za C2iH17BrF4N04zahteva 502.0272).
Primer 669
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzaldehid
Korak 1: Pripremanje jedinjenja iz naslova. U rastvor 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[4-(1,2-dihidroksietil)-2,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (310 mg, 0.615 mmol) u toluenu (3.0 ml) na sobnoj temperaturi dodat je olovo(IV)acetat (443 mg, 1.63 mmol). Dobijeni tamno braon rastvor je mešan 1 čas sve dok sav početni materijal nije iskorišćen, što je potvrđeno pomoću LCMS analize. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etilacetatom (100 ml), ispirana sa vodom (3 x 100 ml) i slanim rastvorom (3 x 30 ml). Dobijeni organski ekstrakt je odvojen, sušen pomoću Na2S04, i koncentrovan. Dobijeni tamno obojeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima (1:1) da bi se dobila svetio žuta čvrsta supstanca (269 mg, 93%). Treba biti oprezan jer proizvod lako oksiduje na vazduhu.<1>H NMR (300 MHz, d4-MeOH) 5 10.05 (s, 1H), 7.68 (app q, J=7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.05 (app t, J=8.2 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.15 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.72 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 470 (M+H). ES-HRMS m/z 470.0049 (M+H izrač. za C20Hi3BrF4NO3zahteva 470.0009).
Primer 670
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzilkarbamat
Korak 1: U rastvor 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzaldehida (220 mg, 0.468 mmol) u metanolu (10 ml) na sobnoj temperaturi je dodat čvrsti natrijumborohidrid (60.0 mg, 1.58 mmol). Iz dobijenog rastvora 0.5 minuta se oslobađao gas i rastvor je mešan još 10 minuta sve dok sav početni materijal nije iskorišćen, što je potvrđeno pomoću LCMS analize. Reakcija je zatim razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijumhlorida (10 ml) i ekstrahovana sa etilacetatom (4 x 50 ml). Organski ekstrakt je odvojen, sušen pomoću Na2S04, i koncentrovan do dobijanja ostatka. Ovaj dobijeni ostatak je zatim razblažen sa metilenhloridom (5.0 ml) i dodat je rastvor trihloroacetilizocijanata (toluen, 0.53 M, 1.0 ml, 0.53 mmol). Dobijeni rastvor je mešan jedan čas sve dok nije iskorišćen sav početni materijal, što je potvrđeno pomoću LCMS analize. Reakciona smeša je zatim direktno postavljena na Al203(0.5 g tip aktivnosti I) i talog je sazrevao tri časa. Zatim je čep od Al203ispran sa etilacetatom/metanolom (95:5) i dobijena ishodna tečnost je koncentrovana do ostatka koji je podvrgnut hromatografiji na Si02korišćenjem etilacetata/heksana/metanola (6:3.8:0.2) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (181 mg, 75%).<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 5 7.63 (app q, J=8.0Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.04 (app t, J=8.1Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.12 (m, 2H), 2.11 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.54 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 515 (M+H). ES-HRMS m/z 515.0232 (M+H izrač. za C2iH16BrF4N204zahteva 515.0234).
Primeri 671-687
Sledeća jedinjenja su pripremljena u suštini na osnovu postupaka koji su dati u šemama i prethodno navedenim primerima.
Primer 701
N-(4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzil)-24iidroksiacetamid Korak 1: Pripremanje 1-[4-(aminometil)benzil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-ona
Jedinjenje iz Primera 606 (10.0 g, 23.38 mmol) je suspendovano u tetrahidrofuran (100 ml) i hlađeno u ledenom kupatilu. Dodat je bordimetilsulfid (29.9 ml, 2.0 M u tetrahidrofuranu, 59.7 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do refluksa u toku noći i zatim je hlađena u ledenom kupatilu. Dodato je još bordimetilsulfida (5.85 ml, 2.0 M u tetrahidrofuranu, 11.7 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do refluksa u toku noći i zatim je hlađena do sobne temperature. Posudi je stavljen vrh za destilaciju i reakcija je parcijalno koncentrovana. Dodato je još bordimetilsulfida (5.85 ml, 2.0 M u tetrahidrofuranu, 11.7 mmol). Smeša je zagrevana do refluksa u toku noći i zatim hlađena u ledenom kupatilu. Reakcija je ugašena dodavanjem 1.0 N HCI (75.0 ml), a zatim je parcijalno koncentrovana. Vodeni sloj je doveden do baznog pH sa 2.5 N NaOH i formiran je talog. Čvrsti materijal je sakupljen filtracijom ispiranjem sa dietiletrom da bi se dobila bledo ljubičasta čvrsta supstanca (3.00 g, 32%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.64 (app q, J=7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.32 (app dt, J=2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.14 (app dt, J=1.9, 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.27 (s, 4H), 3.90 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
Korak 2: Pripremanje N-(4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzil)-2-hidroksiacetamida
Acetoksisirćetna kiselina (1.46 g, 12.35 mmol) je rastvorena u N,N-dimetilformamidu (30 ml) i dodat je 1-hidroksibenzotriazol (1.84 g, 13.59 mmol), a zatim i 4-metilmorfolin (2.04 ml, 18.53 mmol), 1-[4-(aminometil)benzil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on (jedinjenje iz koraka 1) (2.50 g, 6.18 mmol) i zatim i 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimidhidrohlorid (2.84 g, 14.83 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas, a zatim je reakcija razblažena sa vodom (100 ml). Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa zasićenim NaHC03, slanim rastvorom, sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Hromatografija (silika gel, heksani/etilacetat sa 10% metanolom) je dala belu penu. Dobijena pena je rastvorena u 10% vodenom rastvoru metanola (20 ml). Dodat je K2CO3(0.653 g, 4.73 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i dodata je voda (50 ml). Dobijeni talog je sakupljen filtracijom ispiranjem sa dietiletrom da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (1.34 g, 47%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.50 (app q, J=7.7 Hz, 1H), 7.27 (app t, J=5.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.53 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.85 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.30 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463.1256 (M+H izrač. za C23H22CIF2N204zahteva 463.1231).
Primer 702
N-(4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzil)-1-hidroksiciklopropankarboksamid
Pripremanje N-(4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}benzil)-1 -hidroksiciklopropankarboksamida. 1 -Hidroksi-1 -ciklopropan-karboksilna kiselina (1.26 g, 12.35 mmol) je rastvorena u N,N-dimetilformamidu (30 ml). Dodat je 1-hidroksibenzotriazol (1.84 g, 13.59 mmol), a zatim i 4-metilmorfolin (2.04 ml, 18.53 mmol), 1-[4-(aminometil)benzil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on (Primer 701, korak 1) (2.50 g, 6.18 mmol) i zatim i 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimidhidrohlorid (2.84 g, 14.83 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa, a zatim je reakcija razblažena sa vodom (100 ml). Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa zasićenim NaHC03, slanim rastvorom, sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Hromatografija (silika gel, heksani/etilacetat sa 10% metanolom) je dala belu penu. Dobijena pena je rastvorena u 10% vodenom rastvoru metanola (20 ml) da bi se dobila bela pena (1.45 g, 48%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.52-7.46 (m, 1H), 7.34 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.92 (app d, J=8.2 Hz, 2H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.11 (sd, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.30 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.11 (app q, J=4.1 Hz, 2H), 0.90 (app q, J=4.1 Hz, 2H). ES-HRMS m/z 489.1420 (M+H izrač. za C25H24CIF2N2O4zahteva 489.1387).
Primer 703
4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzilkarbamat
Pripremanje 4-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzilkarbamata. Jedinjenje iz Primera 206 (0.868 g, 1.93 mmol) je suspendovano u dihlorometan (7.0 ml). Dodat je trihloroacetilizocijanat 4.00 ml, 0.53 M u toluenu, 2.12 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa, a zatim je razblažena sa tetrahidrofuranom (50 ml), dodat je Al203(5.0 g) i smeša mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od Celita<®>ispiranjem sa metanolom. Filtrat je zatim koncentrovan i ostatak je ponovo rastvoren u tetrahidrofuranu (30 ml). Dodat je AI2O3(5.0 g) i smeša je zagrevana do 40°C 3 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je filtrirana kroz čep od Celita<®>ispiranjem sa metanolom. Filtrat je koncentrovan i dobijeni čvrsti materijal je ispiran sa dietiletrom da bi se dobila prljavo bela supstanca (0.831 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.54 (app q, J=7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.25 (app dt, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 6.86-6.30 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.81 (br s, 2H), 2.25 (s, 3H). ES-HRMS m/z 493.0580 (M+H izrač. za CaaHzoBrFzNsCUzahteva 493.0569).
Primer 704
2-[(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}fenil)amino]-1-metil-2-oksoetilacetat
U reakcioni sud (epruveta za kulturu od borosilikata) dodato je jedinjenje iz Primera 611 (0.300 g, 0.69 mmol) i dihlorometan (3.0 ml). Dodat je stok rastvor N-metilmorfolina (0.30 M, 3.0 ml) i paralelni reakcioni aparat je zatim kružno mućkan (Labline Benchtop Orbital Shaker) na približno 200 RPM na sobnoj temperaturi 10 minuta. Zatim je u reakcioni sud dodat (S)-(-)-2-acetoksipropionilhlorid (0.131 ml, 1.04 mmol) i reakcioni aparat je kružno mućkan na sobnoj temperaturi 1.5 čas. Zatim je reakcija razblažena sa dihlorometanom (20 ml) i tretirana sa približno 2.1 g poliamin smole (2.63 mmol/g) i približno 3.8 g metilizocijanat funkcionalizovanog polistirena (1.10 mmol/g) i kružno mućkanje je nastavljeno na 200 RPM na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcioni sud je zatim otvoren i proizvodi u fazi rastvora su odvojeni od nerastvorljivih ugašenih sporednih proizvoda filtracijom i sakupljanjem u sud. Posle delimičnog uparavanja nerastvorljivi sporedni proizvodi su isprani sa dihlorometanom (2x10 ml). Filtrat je uparavan uduvavanjem N2nad sudom da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (0.375 g, 99%).<1>H NMR (400 MHz, DMF-d6) 8 10.14 (s, 1H), 7.75 (app dt, J=6.98, 8.59 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.30 (ddd, J=2.55, 9.26, 11.81 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 5.37 (s, 4H), 5.11 (q, J=6.85 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.46 (d, J=6.85 Hz, 3H). ES HRMS m/z 549.0790 (M+H C25H23BrF2N205zahteva 549.0831).
Primer 705
2-[(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H il]metil}fenil)amino]-1,1-dimetil-2-oksoetilacetat
Pomoću postupka iz Primera 704 i supstitucijom (S)-(-)-2-acetoksipropionilhlorida sa 2-acetoksi-2-metilpropionilhloridom, pripremljeno je jedinjenje iz naslova (0.380 g, 98%).<1>H NMR (400 MHz, DMF-d6) 5 9.68 (s, 1H), 7.75 (app dt, J=6.72, 8.60 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.30 (ddd, J=2.55, 9.40, 11.95 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 5.37 (s, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.59 (s, 6H). ES HRMS m/z 563.1027 (M+H CaeHzsBrFzNaOszahteva 563.0988).
Primer 706
{1-[3-(aminokarbonil)fenil]-5-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il}metilacetat Korak 1: Pripremanje {1-[3-(aminokarbonil)fenil]-4-hidroksi-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il}metilacetata
3-(2,2-dimetil-4-okso-4H-1,3-dioksin-6-il)-2-oksopropilacetat (4.00 g, 16.52 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (160 ml) i dodat je 3-aminobenzamid (1.73 g, 12.71 mmol). Reakcija je zagrevana do refluksa 1 čas i zatim je hlađena do 70°C.
Dodata je metansulfokiselina (1.22 g, 12.71 mmol) i reakcija je vraćena do refluksa na 1 čas. Reakcija je hlađena do sobne temperature, koncentrovana i upotrebljena kao sirovi proizvod za sledeći korak.
Korak 2: Pripremanje {1-[3-(aminokarbonil)fenil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il}metilacetata
{1-[3-(aminokarbonil)fenil]-5-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il}metilacetat (sirov, iz koraka 1) (3.61 g, 11.94 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (40 ml). Dodat je K2C03(3.80 g, 27.46 mmol), a zatim i 2,4-difluorobenzilbromid (5.44 g, 26.27 mmol). Reakciona smeša je mešana 48 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim parcijalno koncentrovana i ostatak je stavljen u dihlorometan/tetrahidrofuran 1:1 i filtriran. Filtrat je sakupljen, koncentrovan i ostatak je titrovan sa dihlorometanom da bi se dobila čvrsta supstanca žutomrke boje (1.64 g, 32%).<1>H NMR (400 MHz, DMF-d6) 5 8.19 (br s, 1H), 8.07 (app dt, J=1.35, 7.66 Hz, 1H), 7.91 (app t, J=1.81 Hz, 1H), 7.76 (app dt, J=6.58, 8.59 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.79 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J=1.21, 2.01, 7.79 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.34 (ddd, J=2.55, 9.40, 10.47 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.26 (d, J=2.55Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.69 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.62 (AB q, JAB=14.97 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H). ES HRMS m/z 429.1280 (M+H C22H18F2N2O5zahteva 429.1257).
Korak 3: Pripremanje jedinjenja iz naslova
{1-[3-(aminokarbonil)fenil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il}metilacetat (iz koraka 2) (1.02 g, 2.39 mmol) je suspendovan u dihlorometanu (15 ml) i dodat je N-hlorosukcinimid (0.37 g, 2.75 mmol). Dodata je dihlorosirćetna
kiselina (0.10 ml, 1.22 mmol) i reakciona smeša je mešana na 40°C 1.5 čas. Reakcija je hlađena do sobne temperature i formirao se talog. Reakciona smeša je razblažena sa dietiletrom i talog je sakupljen filtracijom i ispran sa dietiletrom (3x15 ml) da bi se dobila čvrsta supstanca žutomrke boje (0.940 g, 85%).<1>H NMR (400 MHz, DMF-d6) 5 8.21 (br s, 1H), 8.11 (app dt, J=1.48, 7.52 Hz, 1H), 7.95 (app t, J=1.61 Hz, 1H), 7.80 (app dt, J=6.72, 8.59 Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.48 (br s, 1H), 7.35 (ddd, J=2.55, 9.53, 10.61 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.71 (AB q, JAB=15.04 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H). ES HRMS m/z 463.0883 (M+H C22H17CIF2N2O5zahteva 463.0867).
Primer 707
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-{[2-(metiltio)pirimidin-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on
Korak 1: Pripremanje metil 2-(metiltio)pirimidin-5-karboksilata
Rastvor natrijumove soli 3,3-dimetoksi-2-metoksikarbonilpropen-1-ola (5.0 g, 25 mmol), 2-metil-2-tiopseudoureasulfata (3.5 g, 25 mmol) u anhidrovanom metanolu (25 ml) je refluksovan 3 časa pod anhidrovanim uslovima. Reakciona smeša je hlađena i razblažena sa etilacetatom. Reakciona smeša je filtrirana i ostatak je ispiran sa etilacetatom. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen Flash hromatografijom (silika gel) korišćenjem 25% etilacetata u heksanu da bi se dobio željeni proizvod (3.5 g, 75%) u obliku belog praška.<1>H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) S 9.0 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); ES HRMS m/z 185.041 (M+H C7H8N202S zahteva 185.0379).
Korak 2: Pripremanje [2-(metiltio)pirimidin-5-il]metanola
U hladnu suspenziju metil 2-(metiltio)pirimidin-5-karboksilata (1.74 g, 9.4 mmol) u dihlorometanu (20 ml, -70°C) dodat je Dl BAL (20.8 ml, 20 mmol) u kapima preko levka za dodavanje. Smeša je mešana pod azotom na -70°C 1 čas i zatim na - 50°C 3 časa. Reakcija je razblažena sa dihlorometanom (50 ml) i ugašena sa suspenzijom natrijumsulfatdekahidrata (10 g) u vodi (50 ml). Talog je filtriran kroz celit i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen Flash hromatografijom (silika gel) korišćenjem 100% etilacetata da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.7813 g, 39%) u obliku žute čvrste supstance.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.53 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.54 (s, 3H); ES HRMS m/z 157.0409 (M+H C6H8N2OS zahteva 157.0430).
Korak 3: Pripremanje 5-(hlorometil)-2-(metiltio)pirimidina
U hladan rastvor [2-(metiltio)pirimidin-5-il]metanola (0.7813 g, 5.0 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (10 ml, 0°C) dodat je trietilamin (0.836 ml, 8.2 mmol), a zatim i metansulfonilhlorid (0.465 ml, 6.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C pod atmosferom azota 30 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi 3.5 časa. Reakcija je ugašena sa natrijumbikarbonatom (5%, 100 ml) i ekstrahovana sa dihlorometanom (50 ml). Organski ekstrakti su koncentrovani i ostatak je prečišćen Flash hromatografijom (silika gel) korišćenjem 15% etilacetata u heksanu da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.720 g, 82%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.60 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.54 (s, 3H); ES HRMS m/z 175.0106 (M+H C6H7N2CIS zahteva 175.0091).
Korak 3: Pripremanje 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-{[2-(metiltio)pirimidin-5-il]metil}piridin-2(1H)-ona
U rastvor 5-(hlorometil)-2-(metiltio)pirimidina (0.62 g, 3.56 mmol) u anhidrovanom DMF (10 ml) dodat je KBr (0.424 g, 3.56 mmol). Posle mešanja suspenzije na sobnoj temperaturi 30 minuta, dodat je 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on (1.05 g, 3.19 mmol), a zatim i NaH (0.102 g, 4.25 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C pod atmosferom azota 3.5 časa. Rastvarač je destilovan i ostatak je ispran sa vodom i ekstrahovan sa etilacetatom. Organski ekstrakti su koncentrovani i ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% acetonitrila/vode (30 min gradijent) sa stopom protoka od 70 ml/min da bi se dobila željena TFA so (0.32 g, 15%) u obliku belog praška. TFA jedinjenje je ispirano sa natrijumbikarbonatom (5%) i ekstrahovano sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je koncentrovan da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.295 g, 18%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.47 (s, 2H), 7.62 (q, 1H, J=8 Hz), 7.03 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (s, 2H); ES HRMS m/z 468.0174/470.0156 (M+HC19H16N302F2BrS zahteva 468.0187/470.0168).
Primer 708
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-{[2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on
U rastvor 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -{[2-(metiltio)pirimidin-5-il]metil}piridin-2(1 H)-ona (primer 707) (0.26 g, 0.55 mmol) u acetonitrilu:vodi (4:1 v/v, 10 ml) dodat je MMPP (0.549 g, 1.1 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 časova. Reakciona smeša je razblažena sa etilacetatom i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem 10-90% acetonitrila/vode (30 min gradijent) sa stopom protoka od 70 ml/min da bi se dobila željena TFA so jedinjenja iz naslova (0.13 g, 38%) u obliku belog praška.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.86 (s, 2H), 7.62 (q, 1H, J=8 Hz), 7.02 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.49 (s, 2H); ES HRMS m/z 500.0109/502.0066 (M+H dgH^N^FzBrS zahteva 500.0086/502.0067).
Primer 709
Etil 2-({[3-bromo-1-(5-{[(2-hidroksietil)amino]karbonil}-2-metilfenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzilkarbamat
U ohlađeni (-10°C) rastvor 3-[3-bromo-4-[(2-{[(etoksikarbonil)amino]metil}-4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzojeve kiseline (0.25 g, 0.46 mmol) i 4-metilmorfolina (0.06 ml, 0.55 mmol) u DMF dodat je izobutilhloroformijat (0.07 ml, 0.55 mmol). Bezbojni rastvor je postepeno dobio tamno braon boju. Posle 30 minuta, dodat je etanolamin (0.04 ml, 0.69 mmol) i rastvor je zagrevan do sobne temperature. Posle 1 časa, rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Acetonitril je uparavan i rastvor je ispran sa 5% NaHC03(20 ml) i ekstrahovan u DCM (3x15 ml). Organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani do bele čvrste supstance, koja je sušena pod vakuumom (0.09 g, 33%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.88 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.07 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.68 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.48 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J=7.2 Hz). ES-HRMS m/z 590.1266 i 592.1254 (M+H izrač. za C27H3oBrFN306zahteva 590.1297 i 592.1281).
Primer 710
3-bromo-4-[(2,4-dif!uoroben2il)oksi]-1-[5-(1H-imidazol-2-il)-2-metiifenill]-6^metilpiridin-2(1H)-ontrifluoroacetat
Posuda koja je sušena u peći je alternativno pražnjena i ispirana sa argonom. Toluen (2.18 ml) i trimetilaluminijum (1.25 ml, 2.51 mmol) su dodavani postepeno i rastvor je hlađen do -5°C. Etilendiamin (0.17 ml, 2.51 mmol) je dodavan u kapima. U ohlađeni rastvor u delovima je dodavan 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoat (0.75 g, 1.57 mmol). Reakciona smeša je zatim refluksovana na 110°C 4 časa. Rastvor je hlađen i dodata je voda (0.7 ml), DCM (2.2 ml) i MeOH (2.2 ml). Rastvor je zatim refluksovan 15 minuta i nakon toga sušen pomoću Na2S04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u EtOAc (20 ml), refluksovan 15 minuta, sušen pomoću Na2S04, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem i uparavanjem rastvarača da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je sušena pod vakuumom (0.30 g, 31%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.88 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.64 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). ES-HRMS m/z 488.0750 i 490.0774 (M+H izrač. za C23H2iBrF2N302zahteva 488.0780 i 490.0762).
Primer 711
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[5-(5-hidroksi-1H-pirazol-3-il)-2-metilfenill]-6-metilpiridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje etil 3-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilfenil}-3-oksopropanoata
U posudu sa okruglim dnom koja je sušena u peći pod argonom su spojeni 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzojeva
kiselina (pogledati Primer 487) (0.75 g, 1.62 mmol), DCM (2.00 ml) i oksalilhlorid (0.97 ml, 1.94 mmol). Dodat je DMF (3-5 kapi) da bi se olakšalo rastvaranje. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač je uklonjen i sirovi kiseli hlorid je uparavan zajedno sa DCM (3-5 ml x 3) i sušen pod vakuumom da bi se dobila narandžasta čvrsta supstanca. U posebnoj posudi koja je sušena u peći, u atmosferi argona, rastvor monoetilmalonata (0.38 ml, 3.23 mmol) u THF (3.00 ml) je hlađen do -78°C. Izopropilmagnezijumhlorid (3.23 ml, 6.46 mmol) je dodavan u kapima. Rastvor je mešan 30 minuta na -78°C. Kiseli hlorid koji je pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu je dodavan u kapima kao rastvor u THF. Reakcija je zagrevana do sobne temperature. Posle 30 minuta, reakcija je hlađena (0°C) i dodata je 10% limunska kiselina (5.0 ml). Sirovi proizvod je ekstrahovan u EtOAc, ispran sa 5% NaHC03, sušen pomoću Na2S04, filtriran i koncentrovan do dobijanja sirovog braon ulja. Izvršena je rekristalizacija iz DCM i heksana. Izfiltrirana je čvrsta supstanca bež boje, koja je sušena pod vakuumom (0.41 g, 47%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.02 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.05 (t, 2H, J=9.2 Hz), 6.66 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.16 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J=7.2 Hz). ES-HRMS m/z 534.0744 i 536.0746 (M+H izrač. za CzsHbBrFzNOs zahteva 534.0722 i 536.0706).
Korak 2: Pripremanje jedinjenja iz naslova
U smešu etil 3-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilfenil}-3-oksopropanoata (iz koraka 1) (0.20 g, 0.37 mmol) u EtOH (5.00 ml) dodat je hidrazinhidrat (0.01 ml, 0.41 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C sa kondenzatorom. Posle 1 čas, dodato je još hidrazinhidrata (0.01 ml). Posle 2 časa dodata je sićetna kiselina (2 kapi). Posle 4 časa, dodato je još hidrazina (0.1 ml). Posle 5 časova, izgledalo je da je reakcija završena. Ostavljena je u frižideru u toku noći. Talog je izfiltriran, ispran sa heksanom, a taj talog je bio proizvod u obliku bele čvrste supstance (0.10 g, 54%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.66 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.05 (t, 2H, J=9.6 Hz), 6.65 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). ES-HRMS m/z 502.0552 i 504.0569 (M+H izrač. za C23H19BrF2N303zahteva 502.0572 i 504.0555).
Primer 712
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[5-(5-hidroksiizoksazol-3-il)-2-metilfenill]-6-m eti I pi ri d i n-2( 1 H)-on
Rastvor etil 3-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilfenil}-3-oksopropanoata (0.20 g, 0.37 mmol), trietilamina (0.06 ml, 0.41 mmol) i hidroksilaminhidrohlorida (0.03 g, 0.41 mmol) u EtOH (3.00 ml) je zagrevan u toku noći na 60°C sa kondenzatorom. Dodato je još trietilamina (0.06 ml) i hidroksilaminhidrohlorida (0.03 g). Posle 2.5 časa, ponovo su dodavani trietilamin i hidroksilaminhidrohlorid. Posle 1 časa, reakcija je koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne HPLC. Proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem i uparavanjem rastvarača da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u DCM. Posle dodavanja 5% NaHC03, rastvor je postao mlečna emulzija. Dodato je još DCM i izvesna količina slanog rastvora. Organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani do dobijanja roze čvrste supstance, koja je sušena pod vakuumom (120 mg, 64%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.04 (t, 2H, J=8.8 Hz), 6.64 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). ES-HRMS m/z 503.0415 i 505.0402 (M+H izrač. za C23H18BrF2N204zahteva 503.0413 i 505.0395).
Primer 713
3-[4-{[2-({[(ciklopropilamino)karbonil]amino}metil)-4-fluorobenzil]oksi}-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamid
U ohlađeni (-15°C) rastvor 3-[4-{[2-({[(ciklopropilamino)karbonil]amino}metil)-4-fluorobenzil]oksi}-6-metil-2-oksopiridin.1 (2H)-il-4-metilbenzojeve kiseline (pogledati Primer 651) (0.30 g, 0.63 mmol) i izobutilhloroformijata (0.10 ml, 0.75 mmol) u DMF (3.00 ml) dodat je 4-metilmorfolin (0.08 ml, 0.75 mmol). Rastvor je odmah u roku od nekoliko minuta promenio boju od tamno braon u žutu. Posle 20 minuta, dodat je metilamin (0.47 ml 0.2 M rastvora u THF, 0.94 mmol). Reakcija je izvedena na sobnoj temperaturi. Posle 2.5 časa dodata je katalitička količina DMAP i još metilamina (0.47 ml, 0.94 mmol). Posle još 2.5 časa, reakcija je koncentrovana do tamno crvenog ulja. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Acetonitril je uparavan i rastvor je ispran sa 5% NaHC03(20 ml) i ekstrahovan u DCM (3x15 ml). Organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani do prljavo bele čvrste supstance, koja je sušena pod vakuumom (0.06 g, 19%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.85 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 0.71 (m, 2H), 0.48 (m, 2H). ES-HRMS m/z 493.2260 (M+H izrač. za C27H3oN404F zahteva 493.2246).
Primer 714
Metil 4-{[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksohinolin-1(2H)-il]metil}benzoat Korak 1: Pripremanje 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]hinolin-2(1 H)-ona
U rastvor na sobnoj temperaturi 4-hidroksi-1,2-dihidrohinolin-2-ona (500 mg, 3.10 mmol) i CH2CI2(10.0 ml) u delovima je dodatan N-bromosukcinimid (551.5 mg, 3.10 mmol). Reakcija je snažno mešana 1 čas, a zatim su postepeno dodavani K2C03(540 mg, 3.90 mmol), DMF (4.0 ml) i 2,4-difluorobenzilbromid (0.430 ml, 3.30 mmol). Dobijena suspenzija je mešana 4.5 časa sve dok nije bilo u potpunosti završeno formiranje željenog proizvoda, što je potvrđeno LCMS anlizom. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etilacetatom (400 ml), isprana sa slanim rastvorom (3 x 200 ml). Dobijeni organski ekstrakt je sušen pomoću Na2S04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom do ostatka koji je podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima/metanolom (60:35:5) da bi se dobila čvrsta supstanca (529 mg, 47%).<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 12.23 (s, 1H), 7.68 (app q, J=7.5 Hz, 1H), 7.64 (app q, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (app q, J=8.3 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.20 (app t, J=7.4 Hz, 1H), 7.13 (app dt, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.64 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 366 (M+H). ES-HRMS m/z 365.9967 (M+H izrač. za Ci6HnBrF2N02zahteva 365.9936).
Korak 2: Pripremanje metil 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksohinolin-1(2H)-il]metil}benzoata
U rastvor na sobnoj temperaturi 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]hinolin-2(1H)-ona (400 mg, 1.09 mmol) u THF (4.5 ml) u delovima je dodavan natrijumhidrid (95%o bez ulja, 60.0 mg, 2.49 mmol). Reakcija je snažno mešana 30 minuta, a zatim je dodat metil-4-(bromometil)-benzoat (400 mg, 1.75 mmol). Dobijena suspenzija je zagrevana do 60°C 12 časova. Dobijeni rastvor je zatim tretiran sa zasićenim vodenim rastvorom amonijumhlorida (400 ml) i ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 300 ml). Dobijeni organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom do ostatka koji je podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima (60:40) da bi se dobila čvrsta supstanca (396 mg, 71%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.97 (app d, J=8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.60 (app q, J=8.4 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 6.94 (app t, J=6.3 Hz, 1H), 6.88 (app t, J=9.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=3.46 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 514 (M+H). ES-HRMS m/z 514.0451 (M+H izrač. za C25Hi9BrF2N04zahteva 514.0460).
Korak 3: Pripremanje jedinjenja iz naslova
U posudu sa okruglim dnom od 25 ml, na sobnoj temperaturi, je dodat rastvor metil 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksohinolin-1(2H)-il]metil}benzoata (korak 2) (120 mg, 0.233 mmol) u MeOH (3.0 ml). Sledeće, u reakcioni sud je dodata kombinacija Pd na ugljeniku (10% Pd na 50% vode, 100 mg, 0.047 mmol) i Pd(OAc)2(15 mg, 0.067 mmol) i reakcioni sud je pročišćen sa argonom i zatim pregrađen. Posuda je zatim povezana sa 2.0 I vodoničnim balonom (približno 20 psi). Dobijena suspenzija je ostavljena da se meša 12 časova i zatim je direktno podvrgnuta hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima (3:7) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance (52 mg, 51%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.05-7.98 (m, 3H), 7.55 (app q, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (app t, J=7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.19 (app q, J=8.5 Hz, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.91 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=3.71 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 436 (M+H). ES-HRMS m/z 436.1371 (M+H izrač. za C25H2oBrF2N04zahteva 436.1355).
Primer 715
5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-2-furamid
Korak 1: Pripremanje 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}-2-furankarbonske kiseline
U rastvor na sobnoj temperaturi metil 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-2-furoata (Primer 660) (608 g, 1.30 mmol) u THF (8.0 ml) je u kapima dodavan vodeni rastvor natrijumhidroksida (3.0 M, 0.50 ml, 1.50 mmol). Reakcija je zatim zagrevana do 60°C 12 časova. Dobijena suspenzija je zatim razblažena sa 500 ml etilacetata i neutralizovana sa vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1.0 N, 1.5 ml, 10 mmol). Dobijeni dvofazni rastvor je zatim koncentrovan pod vakuumom do zapremine od 50 ml. Tada je počela da se formira čvrsta supstanca i dobijena čvrsta suspenzija je ostavljena da odstoji sve dok se ne završi taloženje (približno 1 čas). Talog je sakupljen i sušen pod vakuumom (1.0 mm Hg) da bi se dobila čvrsta kiselina kao intermedijer (500 mg, 85%).<1>H NMR (300 MHz, d4-MeOH) 5 7.64 (app q, J=8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.50 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 2.64 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.38 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 454 (M+H). ES-HRMS m/z 454.0070 (M+H izrač. za dgH^BrFzNOs zahteva 454.0096).
Korak 2: Pripremanje jedinjen ja iz naslova
U suspenziju na sobnoj temperaturi 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-2-furankarbonske kiseline (500 mg, 1.10 mmol) u THF (6.0 ml) dodavani su popstepeno 2-hloro-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin (307 mg, 1.75 mmol) i N-metilmorfolin (NMM, 184 mg, 1.82 mmol). Dobijeni rastvor je sazrevao 2 časa i zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijumhidroksida (0.70 ml). Dobijena suspenzija je ostavljena još 1 čas. Reakciona smeša je razblažena sa 400 ml slanog rastvora i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 400 ml). Organski ekstrakti su odvojeni, sušeni pomoću Na2S04i koncentrovani pod vakuumom i dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima/metanolom (57:38:5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (370 mg, 74%).<1>H NMR (300 MHz, d4-MeOH) 5 7.64 (app q, J=8.1 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 6.52 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.61 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.15minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 453 (M+H). ES-HRMS m/z 453.0249 (M+H izrač. za Ci9H16BrF2N204zahteva 453.0256).
Primer 716
5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-2-furamid Korak 1: Pripremanje metil 5-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-2-furoata
U rastvor na sobnoj temperaturi metil-2-amino-5-furoata (4.85 g, 34.4 mmol) u 1,4-dioksanu (28.0 ml) dodat je 5-(1-hidroksi-3-oksobutiliden)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (8.16 g, 44.3 mmol). Reakcija je snažno mešana i brzo zagrevana (za 8 minuta) do unutrašnje temperature od 98°C. Po dostizanju ove temperature reakcija je na njoj održavana 1 čas. Zatim je brzo hlađena do sobne temperature korišćenjem ledenog kupatila i dodata je metansulfokiselina (3.30 g, 34.4 mmol). Reakciona smeša je još jednom dovedena do unutrašnje temperature od približno 100°C. Posle 1 časa reakcija je razblažena sa 10 ml toluena i ostavljena da se spontano hladi do sobne temperature. Posle 3 časa formiran je čvrsti materijal koji je sakupljen i postepeno reksristalizovan iz metanola/etilacetata (1:1). Kristali su ostavljeni da se formiraju i da odstoje 12 časova pre sakupljanja da bi se dobio željeni proizvod u obliku čvrste supstance (3.78 g, 44%).<1>H NMR (400 MHz, d7-DMF) 8 11.34 (s, 1H), 7.43 (app d, J=3.6 Hz, 1H), 6.79 (app d, J=3.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=1.47 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 250 (M+H). ES-HRMS m/z 250.0696 (M+H izrač. za C12Hi2N05zahteva 250.0710).
Korak 2: Pripremanje metil 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-2-furoata
U rastvor na sobnoj temperaturi metil 5-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il)-2-furoata (korak 1) (3.19 g, 12.8 mmol) u DMF (14 ml) u delovima je dodavan čvrsti N-bromosukcinimid (2.29 g, 12.9 mmol). Reakcija je snažno mešana 1 čas, a zatim su postepeno dodavani K2C03(1.88 g, 13.6 mmol), DMF (4.0 ml) i 2,4-difluorobenzilbromid (2.00 ml, 15.55 mmol). Dobijena suspenzija je mešana 9 časova sve dok željeni proizvod nije bio potpuno formiran, što je potvrđeno pomoću LCMS analize. Reakcija je zatim razblažena sa zasićenim slanim rastvorom (300 ml) i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 300 ml). Dobijeni organski ekstrakti su sušeni pomoću Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom do ostatka koji je podvrgnut hromatografiji na Si02eluiranjem sa gradijetnom etilacetata/heksana (40:60 do 60:40) da bi se dobila čvrsta supstanca (3.20 mg, 55%).<1>H NMR (400 MHz, d7-DMF) 8 7.78 (app q, J=8.6Hz, 1H), 7.48 (app d, J=3.6 Hz, 1H), 7.33 (app dt, J=10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (app dt, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H),. 5.47 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=3.11 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 454 (M+H). ES-HRMS m/z 454.0117 (M+H izrač. za CigHisBrF^Os zahteva 454.0096).
Korak 3: Pripremanje 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-2-furankarbonske kiseline
U rastvor na sobnoj temperaturi 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-2-furoata (korak 2) (3.00 g, 6.61 mmol) u THF (20 ml) u kapima je dodavan vodeni rastvor natrijumhidroksida (3.0 M, 4.00 ml, 12.0 mmol). Reakcija je zatim zagrevana do 60°C 12 časova. Dobijena suspenzija je nakon toga razblažena sa 800 ml etilacetata i neutralizovana sa vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (3.0 N, 4.0 ml, 12 mmol). Dobijeni dvofazni rastvor je zatim koncentrovan pod vakuumom do zapremine od 90 ml. Tada je počela da se formira čvrsta supstanca i dobijena čvrsta suspenzija je ostavljena da odstoji sve dok nije završeno taloženje (približno 1 čas). Talog je sakupljen i sušen pod vakuumom (1.0 mm Hg) da bi se dobila čvrsta kiselina kao intermedijer (2.27 g, 78%).<1>H NMR (400 MHz, d7-DMF) 5 7.79 (app q, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.20 (app t, J=7.4 Hz, 1H), 6.88 (app d, J=2.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.51 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.10 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.77 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 440 (M+H). ES-HRMS m/z 439.9959 (M+H izrač. za Ci8Hi3BrF2N05zahteva 439.9940).
Korak 4: Pripremanje jedinjenja iz naslova
U suspenziju na sobnoj temperaturi 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-2-furankarbonske kiseline (1.00 g, 2.27 mmol) u THF (8.0 ml) postepeno su dodavani 2-hloro-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin (610 mg, 3.47 mmol) i N-metilmorfolin (NMM, 368 mg, 3.62 mmol). Dobijeni rastvor je sazrevao 2 časa i zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijumhidroksida (1.5 ml). Dobijena suspenzija je ostavljena još 1 čas. Reakciona smeša je razblažena sa 800 ml slanog rastvora i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 600 ml). Organski ekstrakti su odvojeni, sušeni pomoću Na2S04i koncentrovani pod vakuumom i dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na Si02sa etilacetatom/heksanima/metanolom (57:38:5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (710 mg, 71%).<1>H NMR (400 MHz, d7-DMF) 5 8.07 (s, 1H), 7.79 (appq, J=8.6 Hz, 1H), 7.50 (brs, 1H), 7.32 (app dt, J=10.1, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (app dd, J=8.0, 3.3 Hz, 1H), 7.20 (app dt, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.79 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.14 (s, 3H); LC/MS C-18 kolona, tr=2.60 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 439 (M+H). ES-HRMS m/z 439.0088 (M+H izrač. za Ci8H14BrF2N204zahteva 439.0010).
Primer 717
1-[3,5-bis(hidroksimetil)fenil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on Korak 1: Pripremanje 5-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)izoftalata
Dimetil 5-aminoizoftalat (24.45 g, 117 mmol) je rastvoren u 500 ml toluena i zagrevan do refluksa. Dodat je 5-(1-hidroksi-3-oksobutiliden)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (40.0 g, 175.3 mmol) i refluksovan je 15 minuta. Reakcija je uparavana. Dodato je 500 ml acetonitrila i p-toluensulfokiselina (22.25 g, 117 mmol) i reakcija je refluksovana 1 čas. Reakcija je ostavljena da se hladi do sobne temperature i da odstoji u toku noći. Dobijeni talog je filtriran, ispran tri puta sa 250 ml vode i 250 ml acetonitrila i sušen pod vakuumom da bi se dobila čvrsta supstanca žutomrke boje (18.85 g, 51% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 10.70 (br s, 1H), 8.47 (t, J=1.54 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.47 Hz, 2H), 5.90 (d, J=1.61 Hz, 1H), 5.55 (d, J=2.42 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 1.82 (s, 3H); LC/MS, tr=1.79 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 318 (M+H). ES-HRMS m/z 318.0994 (M+H izrač. za Ci6H16N06zahteva 318.0972).
Korak 2. Pripremanje dimetil 5-(3-bromo-4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)izoftalata
5-(4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)izoftalat (iz koraka 1) (18.0 g, 56.7 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi sa N-bromosukcinimidom (10.6 g, 59.6 mmol) u 35 ml N,N-dimetilformamida i 180 ml metilehlorida. Posle mešanja od 1 časa, formirao se beli talog. Talog je filtriran, ispran sa acetonitrilom i sušen pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (11.55 g, 51%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.49 (br s, 1H), 8.49 (t, J=1.24 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.47 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 1.82 (s, 3H); LC/MS, tr=1.81 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 396 (M+H). ES-HRMS m/z 396.0102 (M+H izrač. za Ci6H15BrN06zahteva 396.0077).
Korak 3: Pripremanje dimetil 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]izoftalata
Dimetil 5-(3-bromo-4-hidroksi-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)izoftalat (iz koraka 2) (11.3 g, 28.5 mmol) je mešan brzo sa 2,4-difluorobenzilbromidom (3.66 ml, 28.5 mmol) i sa K2C03(5.91 g, 42.8 mmol) u 50 ml N,N-dimetilformamida na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakcija je zatim sipana u 1 I hladne vode i dobijeni talog je filtriran, ispiran sa vodom i dietiletrom i sušen pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (13.8 g, 93%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.51 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.60 Hz, 2H), 7.67 (app q, J=7.92 Hz, 1H), 7.34 (app dt, J=9.94, 2.19 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.53, 2.11 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 1.93 (s, 3H); LC/MS, tr=2.77 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 522 (M+H). ES-HRMS m/z 522.0335 (M+H izrač. za CaaHigBrFzNOezahteva 522.0358).
Korak 4: Pripremanje 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]izoftalne kiseline
Dimetil 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-iljizoftalat (iz koraka 3) (5.0 g, 9.57 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi sa 2.5 N NaOH (15.3 ml, 38.3 mmol) u 30 ml 5:1 THF/vodi 1 čas. Reakcija je zatim acidifikovana sa 1 N HCI i dobijeni talog je filtriran, ispran sa vodom i sušen pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (4.48 g, 95%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 13.50 (br s, 2H), 8.51 (t, J=1.41 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.48 Hz, 2H), 7.67 (app q, J=7.88 Hz, 1H), 7.32 (dt, J=9.94, 2.19 Hz, 1H), 7.16 (dt, J=8.52, 1.99 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.94 (s, 3H); LC/MS, tr=2.27 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 494 (M+H). ES-HRMS m/z 494.0054 (M+H izrač. za C21Hi5BrF2N06zahteva 494.0045).
Korak 5: Pripremanje jedinjenja iz naslova
5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]izoftalna
kiselina (iz koraka 4) (500 mg, 1.01 mmol) je dodata u rastvor 1 M bor-dimetilsulfidnog kompleksa u tetrahidrofuranu (9.0 ml, 9.00 mmol) u 2.5 ml tetrahidrofurana na 0°C. Reakcija je zagrevana do sobne temperature uz istovremeno mešanje. Posle mešanja u toku noći, dodato je još 1 M bor-dimetilsulfidnog kompleksa u tetrahidrofuranu (0.60 ml, 0.60 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 4 časa, dodati su komadići leda da bi se ugasila reakcija. Reakcija je ekstrahovana 2 puta sa etilacetatom i spojeni organski slojevi su ispirani sa slanim rastvorom, sušeni pomoću MgSCui uparavani. Dobijena čvrsta supstanca je ispirana sa acetonitrilom i dietiletrom i sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (281 mg, 60%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.66 (app q, J=7.92 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (dt, J=9.40, 2.24 Hz, 1H), 7.16 (dt, J=8.52, 1.88 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.27 (br s, 2H), 4.51 (s, 4H), 1.93 (s, 3H); LC/MS, tr=2.19 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 466 (M+H). ES-HRMS m/z 466.0454 (M+H izrač. za C2iH19BrF2N04zahteva 466.0460).
Primer 718
5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]izoftalamid
5-[3-bromo-4-[(2,4-difluoro kiselina (Primer 717, korak 4) (500 mg, 1.01 mmol) je rastvorena u 4 ml tetrahidrofurana. Dodat je 0.5 M amonijak u 1,4-dioksanu (12.12 ml, 6.06 mmol), a zatim, po redu, EDCI (494 mg, 2.53 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (342 mg, 2.53 mmol) i trietilamin (563 ul, 4.04 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija je uparavana i voda je upotrebljena da bi se proizvod triturisao. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom, acetonitrilom, etilacetatom i dietiletrom i sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (202 mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.45 (s, 1H), 8.08 (br s, 2H), 7.86 (d, J=1.34 Hz, 2H), 7.67 (app q, J=7.92 Hz, 1H), 7.55 (br s, 2H), 7.33 (dt, J=9.94, 2.18 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.59, 1.92 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 1.96 (s, 3H); LC/MS, tr=2.10 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 492 (M+H). ES-HRMS m/z 492.0381 (M+H izrač. za C2iH17BrF2N304zahteva 492.0365).
Primer 719
1-[3,5-bis(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on
Dimetil 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-iljizoftalat (Primer 717, korak 3) (500 mg, 0.96 mmol) je u kapima dodavan u rastvor 3 M MeMgBr u dietiletru (1.6 ml, 4.79 mmol) u 15 ml tetrahidrofurana na -5°C i mešan je na -5°C. Reakcija je dobila crvenu boju. Posle 2.5 časa, reakcija je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4CI i ekstrahovana 2 puta sa etilacetatom. Spojeni organski slojevi su ispirani sa rastvorom NaHC03i slanim rastvorom, sušeni pomoću MgS04i uparavani. Dobijena čvrsta supstanca je ispirana sa dietiletrom i sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (329 mg, 66%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.69-7.63 (m, 2H), 7.33 (dt, J=9.87, 2.41 Hz, 1H), 7.16 (dt, J=8.46, 1.75 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.48 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.41 (s, 12H); LC/MS, tr=2.45 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 522 (M+H). ES-HRMS m/z 522.1098 (M+H izrač. za CzsHfe/BrFzNCU zahteva 522.1086).
Primer 720
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[4-(hidroksimetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzojeva kiselina (Primer 203) (500 mg, 1.11 mmol) je dodat u rastvor 2 M bor-dimetilsulfidnog kompleksa u tetrahidrofuranu (3.33 ml, 6.66 mmol) u 2.5 ml tetrahidrofurana na 0°C. Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature uz istovremeno mešanje. Posle 2.5 časa dodati su komadići leda da bi se reakcija ugasila. Dobijeni talog je filtriran, ispiran sa dietiletrom i sušen pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (160 mg, 33%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.66 (app q, J=7.88 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.19 Hz, 2H), 7.33 (dt, J=9.87, 2.06 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.54 (d, J=5.24 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H); LC/MS, tr=2.36minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom
na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 436 (M+H). ES-HRMS m/z 436.0374 (M+H izrač. za C2oHi7BrF2N03zahteva 436.0354).
Primer 721
3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[4-(1 -hidroksi-1 -metiletil)fenil]-6-metilpiridin-2(1 H)-on
Metil-4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-iljbenzoat (Primer 202) (500 mg, 1.08 mmol) je u kapima dodavan u rastvor 3 M MeMgBr u dietiletru (0.90 ml, 2.69 mmol) u 15 ml tetrahidrofurana na -5°C i mešan je na -5°C. Posle 2.75 časa, dodato je još MeMgBr u dietiletru (0.45 ml, 1.35 mmol) i reakcija je mešana na -5°C. Posle 4 časa, reakcija je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4CI i ekstrahovana 2 puta sa etilacetatom. Spojeni orghanski slojevi su ispirani sa rastvorom NaHCC>3 i slanim rastvorom, sušeni pomoću MgS04i uparavani. Dobijena čvrsta supstanca je ispirana sa dietiletrom i sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (268 mg, 53%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7.66 (app q, J=7.92 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.33 (dt, J=9.87, 2.11 Hz, 1H), 7.16 (dt, J=8.59, 2.24 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.63 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.44 (s, 6H); LC/MS, tr=2.54 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 464 (M+H). ES-HRMS m/z 464.0604 (M+H izrač. za C22H2iBrF2N03zahteva 464.0667).
Primer 722
1-(5-amino-2-fluorofenil)-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-onhidrohlorid Korak 1: Pripremanje terc-butil 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorofenilkarbamata
Rastvor jedinjenja iz Primera 519 (4.3 g, 9.2 mmol) u terc-butanolu (50 ml) je podvrgnut struji azota. Dodati su đ i m et i If osf o ri I a zid (2 ml, 9.2 mmol) i trietilamin (1.3 ml, 9.2 mmol). Posle zagrevanja na 90°C 20 časova, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa metilenhloridom i ispiran je postepeno sa vodenim rastvorom amonijumhlorida i vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom; dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u acetonitrilu i filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.9 g, 58%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.64 (q, J=7.2i 14.4 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.24 (t, J=9.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).<19>F NMR (300 MHz, CD3OD) 8 -111.53 (1F), -115.93 (1F), - 132.58 ppm. ES-HRMS m/z 540.0822 (M+H izrač. za C24H23BrF3N204zahteva 540.0820).
Korak 2: Pripremanje 1-(5-amino-2-fluorofenil)-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-onhidrohlorid
Proizvod iz koraka 1 (2.9 g, 5.3 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (75 ml) i 6 N HCI (10 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C 18 časova i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio krajnji proizvod (1.89 g, 75%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.64 (q, J=8.4 i 15.2 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.10 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 5 -111.37 (1F), -115.86 (1F), -123.16 ppm. ES-HRMS m/z 440.0334 (M+H izrač. za Ci9H15BrF3N202zahteva 440.0295).
Primer 723
N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorofenil}-2-hidroksiacetamid
Korak 1: Pripremanje 2-({3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorofenil}amino)-2-oksoetilacetata
Rastvor jedinjenja iz Primera 722 (0.5 g, 1.05 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) je tretiran sa trietilaminom (0.3 ml, 2.1 mmol) i acetoksiacetilhloridom (0.12 ml, 1.15 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 2 časa, reakcija je bila završena. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijumhlorida. Čvrsti materijal je otfiltriran i ispran sa vodom i dietiletrom. Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (0.32 g, 58%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.65 (m, 3H), 7.32 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 8 -111.56 (1F), -115.99 (1F), -129.48 (1F) ppm. LC/MS, tr=5.35 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 5 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 540 (M+H).
Korak 2: Pripremanje N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorofenil}-2-hidroksiacetamida
Proizvod iz koraka 1, (0.1 g, 0.18 mmol) je suspendovan u tetrahidrofuran (10 ml), metanol (2 ml) i 2.5 N NaOH (1 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1 čas, reakcija je završena i organske materije su uklonjene pod vakuumom. Vodeni sloj je acidifikovan do pH 1 sa 6 N HCI, čvrsti materijal je suspendovan u vodi, filtriran i ispiran sa dietiletrom. Jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku belog praška (56.2 mg, 61%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.75 (dq, J=2.9, 4.8 i 9.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=2.4 i 6.8 Hz, 1H), 7.64 (q, J=8 i 14.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J=9.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.10 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 8-111.54 (1F), -115.99 (1F), -129.71 (1F) ppm. LC/MS, tr=5.04 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 8 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 498 (M+H).
Primer 724
N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorofenil}-2-hidroksi-2-metilpropanamid Korak 1: Pripremanje 2-({3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-4-fluorofenil}amino)-1,1-dimeti!-2-oksoetilacetata
Rastvor jedinjenja iz Primera 722 (0.5 g, 1.05 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) je tretiran sa trietilaminom (0.3 ml, 2.1 mmol) i 1-hlorokarbonil-1-metiletilacetatom (0.16 ml, 1.15 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 2 časa, reakcija je bila završena. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijumhlorida. Čvrsti materijal je otfiltriran i ispran sa vodom i dietiletrom. Jedinjenje iz koraka 1 je izolovano kao bela čvrsta supstanca (0.23 g, 39%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.64 (m, 2H), 7.54 (dd, J=2.8 i 6.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J=9.2 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.61 (s, 6H) ppm.<19>FNMR(400 MHz, CD3OD) 8 -111.57 (1F), -116.00 (1F), -129.56 (1F) ppm. LC/MS, tr=5.65 minuta (5 do 95% acetonitrila/vode u toku 8 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 568 (M+H).
Korak 2: Pripremanje N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorofenil}-2-hidroksi-2-metilpropanamida
Proizvod iz koraka 1 (0.1 g, 0.17 mmol) je suspendovan u tetrahidrofuran (10 ml), metanol (2 ml) i 2.5 N NaOH (1 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1 čas, reakcija je završena i organske materije su uklonjene pod vakuumom. Vodeni sloj je acidifikovan do pH 1 sa 6 N HCI, čvrsti materijal je suspendovan u vodi, filtriran i ispiran sa dietiletrom. Jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku belog praška (56 mg, 61%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.75 (dq, J=2.8, 4.4 i 9.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=2.8i 6.8 Hz, 1H), 7.64 (q, J=8 i 14.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.43 (s, 6H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 8-111.55 (1F), -115.95 (1F), -129.80 (1F) ppm. LC/MS, tr=5.34 minuta (5 do 95%) acetonitrila/vode u toku 8 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C). ES-MS m/z 526 (M+H).
Primer 725
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamid Korak 1: Pripremanje 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-3-fluorobenzojeve kiseline
Jedinjenje iz Primera 604 (4.1 g, 8.5 mmol) je suspendovano u tetrahidrofuranu (30 ml), metanolu (15 ml), vodi (15 ml) i 2.5 N NaOH (6.8 ml, 17 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 2 časa, reakcija je završena i organske materije su uklonjene pod vakuumom. Vodeni sloj je acidifikovan do pH 1 sa 3 N HCI, čvrsti materijal je suspendovan u vodu, filtriran i ispiran sa dietiletrom. Jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku belog praška i upotrebljeno je bez dodatnog prečišćavanja (4.4 g).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.00 (dd, J=1.8 i 8.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=1.48 i 10 Hz, 1H), 7.64 (q, J=8 i 14.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.05 (t, J=10 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.08 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, CD3OD) 8 -111.48 (1F), -115.96 (1F), -123.35 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 468.9987 (M+H izrač. za C2oHi4BrF3N04zahteva 469.0086).
Korak 2: Pripremanje 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida
Rastvor proizvoda iz koraka 1 (0.5 g, 1.07 mmol) u N,N-dimetilformamidu je hlađen do 0°C. Dodati su /'zo-butilhloroformijat (0.14 ml, 1.07 mmol) i N-metilmorfolin (0.12 ml, 1.07 mmol). Posle 20 minuta dodat je N,N-dimetilamin (2.0 M, 1.1 ml, 2.14 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature 18 časova. Reakciona smeša je podeljena između etilacetata i zasićenog vodenog rastvora NaHC03. Organske materije su ispirane sa slanim rastvorom i koncentrovane pod vakuumom. Dobijena polu-čvrsta supstanca je tretirana sa etilacetatom i acetonom da bi se istaložilo jedinjenje iz naslova (90 mg, 17%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.67 (q, J=8i 14.8 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.18 (td, J=2.8 i 8.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.00 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 -109.50 (1F), -113.63 (1F), -122.09 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 496.0570 (M+H izrač. za C22Hi9BrF3N203zahteva 496.0558).
Primer 726
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[(1 -glikoloil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)metil]-6-metilpiridin-2(1 H)-on
Posuda sa okruglim dnom od 10 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa jedinjenjem iz Primera 633 (180 mg, 0.43 mmol), acetoksiacetilhloridom (51 pl, 0.47 mmol), trietilaminom (119 ul, 0.86 mmol) i tetrahidrofuranom (3.0 ml). Posle mešanja na 25°C 20 minuta reakcija je završena, što je potvrđeno pomoću LC-MS. Dodati su NaOH (2.5 M, 2.24 mmol, 1.0 ml) i MeOH (2.0 ml) i reakcija je mešana 20 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Jedinjenje je istaloženo iz rastvora. Talog je filtriran i ispran sa vodom i dietiletrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130 mg, 64%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 7.9 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.6 (q, J=8.5 i 6.9 Hz, 1H), 7.3 (t, J=8.7Hz, 1H), 7.1 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.9 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.1 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.9 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.42 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.35 (z, J=4.8 Hz, 1H), 3.2 (t, J=8.5Hz, 2H), 2.3 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 475.1220 (M+H izrač. za C24H22CIF2N2O4zahteva 475.1231).
Primer 727
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]metil}-6-metilpiridin-2(1 H)-on
Posuda sa okruglim dnom od 10 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa jedinjenjem iz Primera 633 (200 mg, 0.48 mmol), 1-hlorokarbonil-1-metiletilacetatom (104.3 pl, 0.72 mmol), trietilaminom (133 pl, 0.96 mmol) i tetrahidrofuranom (4.0 ml). Posle mešanja na 25°C 20 minuta reakcija je završena, što je potvrđeno pomoću LC-MS. Dodati su NaOH (2.5 M, 2.24 mmol, 1.5 ml) i MeOH (2.0 ml) i reakcija je mešana 20 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Jedinjenje je istaloženo iz rastvora. Talog je filtriran i ispran sa vodom i dietiletrom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (240 mg, 99%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8.0 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.6 (q, J=8.6 i 6.9 Hz, 1H), 7.3 (td, J=2.5 i 7.8 Hz, 1H), 7.1 (td, J=1.75 i 6.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.3 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.35 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.0 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.3 (s, 6H) ppm. ES-HRMS m/z 503.1561 (M+H izrač. za C26H26CIF2N2O4zahteva 503.1544).
Primer 728
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -{[1 -(metroksiacetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-on
Posuda sa okruglim dnom od 10 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa jedinjenjem iz Primera 633 (200 mg, 0.48 mmol), metoksiacetilhloridom (66 pl, 0.72 mmol), trietilaminom (134 pl, 0.96 mmol) i tetrahidrofuranom (4.0 ml). Posle mešanja na 25°C 20 minuta reakcija je završena, što je potvrđeno pomoću LC-MS. Jedinjenje je istaloženo iz rastvora. Talog je filtriran i ispran sa vodom i dietiletrom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (195 mg, 83%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8.0 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.6 (q, J=8.6 i 6.7 Hz, 1H), 7.3 (td, J=2.4 i 6.7 Hz, 1H), 7.1 (td, J=1.88 i 6.6 Hz, 1H), 6.9 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.9 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.0 (t, J=8.5Hz, 2H), 2.3 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 489.1387 (M+H izrač. za C25H24CIF2N2O4zahteva 489.1387).
Primer 729
5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilindolin-1 -karboksamid
Posuda sa okruglim dnom od 10 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa jedinjenjem iz Primera 633 (200 mg, 0.48 mmol), dimetilkarbamilhloridom (66 ul, 0.72 mmol), trietilaminom (133 ul, 0.96 mmol) i tetrahidrofuranom (4.0 ml). Posle mešanja na 25°C 5 minuta reakcija je završena, što je potvrđeno pomoću LC-MS. Jedinjenje je istaloženo iz rastvora. Talog je filtriran i ispran sa vodom i dietiletrom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (198 mg, 85%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 7.6 (q, J=7.4 Hz, 1H), 7.3 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.1 (t, J=8.5 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.9 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.9 (t, J=8.3 Hz, 2H), 2.8 (s, 6H), 2.3 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 488.1548 (M+H izrač. za C25H24CIF2N2O4zahteva 488.1547).
Primer 730
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[(1 -glikoloil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)metil]piridin-2(1H)-on
Posuda sa okruglim dnom od 10 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa jedinjenjem iz Primera 88 (200 mg, 0.5 mmol), acetoksiacetilhloridom (59 pl, 0.55 mmol), trietilaminom (140 pl, 1.0 mmol) i tetrahidrofuranom (3.0 ml). Posle mešanja na 25°C 20 minuta reakcija je završena, što je potvrđeno pomoću LC-MS. Dodati su NaOH (2.5 M, 2.24 mmol, 1.0 ml) i MeOH (2.0 ml) i reakcija je mešana 20 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Jedinjenje je istaloženo iz rastvora. Talog je filtriran i ispran sa vodom i dietiletrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, 83%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.9 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.6 (q, J=8.6 i 6.6 Hz, 1H), 7.3 (dt, J=2.4 i 67.2 Hz, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.56 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 4.8 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.1 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.9 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.1 (t, J=7.9Hz, 2H) ppm. ES-HRMS m/z 461.1088 (M+H izrač. za C23H20CIF2N2O4zahteva 461.1074).
Primer 731
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[(1 -glikoloil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)metil]piridin-2(1 H)-on
Posuda sa okruglim dnom od 10 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa jedinjenjem iz Primera 88 (200 mg, 0.50 mmol), 1-hlorokarbonil-1-metiletilacetatom (80 pl, 0.55 mmol), trietilaminom (140 pl, 1.0 mmol) i tetrahidrofuranom (4.0 ml). Posle mešanja na 25°C 20 minuta reakcija je završena, što je potvrđeno pomoću LC-MS. Dodati su NaOH (2.5 M, 2.24 mmol, 1.5 ml) i MeOH (2.0 ml) i reakcija je mešana 20 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Jedinjenje je istaloženo iz rastvora. Talog je filtriran i ispran sa vodom i dietiletrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (136 mg, 55%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 8 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.9 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.6 (q, J=8.6 i 6.6 Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.56 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.0 (s, 2H), 4.3 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.0 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.3 (s, 6H) ppm. ES-HRMS m/z 489.1376 (M+H izrač. za C25H24CIF2N204zahteva 489.1387).
Primer 732
3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -{[1 -(metoksiacetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on
Posuda sa okruglim dnom od 10 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa jedinjenjem iz Primera 88 (200 mg, 0.5 mmol), metoksiacetilhloridom (69 pl, 0.75 mmol), trietilaminom (139 ul, 1.0 mmol) i tetrahidrofuranom (4.0 ml). Posle mešanja na 25°C 20 minuta reakcija je završena, što je potvrđeno pomoću LC-MS. Jedinjenje je istaloženo iz rastvora. Talog je filtriran i ispran sa vodom i dietiletrom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (195 mg, 83%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.9 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.6 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.3 (t, J=9.6 Hz, 1H), 7.1 (m, 3H), 6.56 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.98 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.0 (t, J=7.9 Hz, 2H) ppm. ES-HRMS m/z 461.1088 (M+H izrač. za C23H20CIF2N2O4zahteva 461.1074).
Primer 733
5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilindolin-1-karboksamid
Posuda sa okruglim dnom od 10 ml koja je povezana sa mešalicom i dovodom azota je napunjena sa jedinjenjem iz Primera 88 (200 mg, 0.5 mmol), dimetilkarbamilhloridom (69 pl, 0.75 mmol), trietilaminom (139 ul, 1.0 mmol) i tetrahidrofuranom (4.0 ml). Posle mešanja na 25°C 5 minuta reakcija je završena, što je potvrđeno pomoću LC-MS. Jedinjenje je istaloženo iz rastvora. Talog je filtriran i ispran sa vodom i dietiletrom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (188 mg, 58%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 8 7.9 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.6 (q, J=8.6 i 6.6 Hz, 1H), 7.3 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.1 (m, 3H), 6.8 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.5 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.0 (s, 2H), 3.7 (t, J=8.6Hz, 2H), 2.9 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.8 (s, 6H) ppm. ES-HRMS m/z 474.1387 (M+H izrač. za C24H23CIF2N3O3zahteva 474.1391).
BIOLOŠKA PROCENA
Analiza p38 kinaze
Kloniranje humanog p38a:
Region cDNK koji kodira humani p38a je dobijen PCR-amplifikacijom iz RNK izolovane iz humane ćelijske linije monocita THP.1. Prvi lanac cDNK je sintetisan od cele RNK na sledeći način: 2 pg RNK je spojeno sa 100 ng heksamernih prajmera odabranih slučajnim izborom u 10 pl reakciji zagrevanjem do 70°C 10 minuta, a zatim držanjem na ledu 2 minuta. cDNK je zatim sintetisana dodavanjem 1 pl RNAsin (Promega, Madison Wis.), 2 pl 50 mM dNTP, 4 pl 5X pufera, 2 pl 100 mM DTT i 1 pl (200 U) Superscript II™ AMV reverzne transkriptaze. Slučajnim izborom odabrani prajmer, dNTP i Superscript II™ reagensi se mogu nabaviti u Life-Technologies, Gaithersburg, Mass. Reakcija je inkubirana na 42°C 1 čas. Amplifikacija p38 cDNKje izvedena pravljenjem alikvota 5 pl reakcije reverzne transkriptaze u 100 pl PCR reakcije koja sadrži sledeće: 80 pl dH20, 2 pl 50 mM dNTP, 1 pl svakog od prajmera i reverznog prajmera (50 pmol/pl), 10 pl 10X pufera i 1 pl Expand™ polimeraze (Boehringer Mannheim). PCR prajmeri su ugradili Bam Hl mesta na 5' i 3' krajeve amplifikovanog fragmenta i mogu se nabaviti u Genosvs. Sekvence prajmera i reverznog prajmera su 5'-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3' i 5'-GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3', respektivno. PCR amplifikacija je izvedena u DNA Thermal Cvcler (Perkin Elmer) ponavljanjem 30 ciklusa - na 94°C 1 minut, 60°C 1 minut i 68°C 2 minuta. Posle amplifikacije, višak prajmera i neugrađenih dNTP je uklonjen iz amplifikovanog fragmenta sa VVizard™ PCR prep (Promega) i razložen sa Bam Hl (New England Biolabs). Fragment razložen pomoću Bam Hl je vezan u pGEX 2T plazmid DNK (PharmaciaBiotech) koji je razložen sa Bam Hl, gde je ligacija izvedena korišćenjem T-4 DNK ligaze (New England Biolabs) kao što je opisao T. Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratorv Manual, 2<nd>ed.
(1989). Reakcija ligacije je trasformisana u hemijski kompetentne E. coli DH10B ćelije koje se mogu nabaviti u Life-Technologies prateći uputstva proizvođača. Plazmidna DNK je izolovana iz nastalih bakterijskih kolonija korišćenjem Promega VVizard™ miniprep kita. Plazmidi koji sadrže odgovarajući Bam Hl fragment su sekvencirani u DNA Thermal Cvcler (Perkin Elmer) sa Prism™ (Applied Biosvstems Inc.). Identifikovani su klonovi cDNK koji kodiraju oba izooblika humanog p38a (Lee et al. Nature 372, 739). Jedan od klonova koji je sadržao cDNK za p38a-2 (CBS-2) umetnut u klonirajuće mesto u PGEX 2T, 3' GST kodirajućeg reagiona je označen kao pMON 35802. Sekvenca dobijena za ovaj klon je identična sa cDNK klonom koji su objavili Lee et al. Ovaj ekspresioni plazmid omogućava proizvodnju GST-p38a fuzionog proteina.
Ekspresija humanog p38
GST/p38a fuzioni protein je eksprimiran iz plazmidnog pMON 35802 u E. coli, soj DH10B (Life Technologies, Gibco-BRL). Kulture koje su prenoćile su zasejane u Luria bujon (LB) koji sadrži 100 mg/ml ampicilina. Sledeći dan, 500 ml svežeg LB je inokulisano sa 10 ml kulture koja je prenoćila i kultura je rasla u posudi od 2 I na 37°C uz neprekidno mućkanje sve dok kultura ne dostigne apsorbancu od 0.8 na 600 nm. Ekspresija fuzionog proteina je indukovana dodavanjem izopropil D-tiogalaktozidaze (IPTG) do krajnje koncentracije od 0.05 mM. Kulture su mućkane 3 časa na sobnoj temperaturi i ćelije su sakupljene centrifugiranjem. Ćelijski taloži su čuvani zamrznuti do prečišćavanja proteina.
Prečišćavanje p38 kinaze-alfa
Sve hemikalije su iz Sigma Chemical Co., osim ukoliko nije drugačije naglašeno. Dvadeset grama ćelijskog taloga E. coli koji je sakupljen iz pet fermentacija u posudama za šejker od 1 I je resuspendovano u PBS zapremine do 200 ml (140 nM NaCI, 2.7 mM KCI, 10 mM Na2HP04, 1.8 mM KH2P04, pH 7.3). Ćelijska suspenzija je podešena do 5 mM DTT sa 2 M DTT i zatim je podeljena na jednake delove u pet 50 ml Falcon konusnih epruveta. Ćelije su obrađene ultrazvukom (Ultrasonics model W375) sa 1 cm probom 3 puta 1 minut (radioaktivno obeleženo) na ledu. Lizirani ćelijski materijal je uklonjen centrifugiranjem (12,000 x g, 15 minuta) i bistri supernatant je postavljen na glutation-Sepharose smolu (Pharmacia).
Hromatografija prema afinitetu Glutation-Sepharose
Dvanaest ml 50% glutation-Sepharose-PBS suspenzije je dodato u 200 ml bistrog supernatanta i vršena je grupna inkubacija 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smola je sakupljena centrifugiranjem (600 puta g, 5 min) i ispiran sa 2 x 150 ml PBS/1% Triton X-100, a zatim 4 x 40 ml PBS. Da bi se p38 kinaza otcepila od GST-p38 fuzionog proteina, glutation-Sepharose smola je resuspendovana u 6 ml PBS koji sadrži 250 jedinica trombin proteaze (Pharmacia, specifično dejstvo >7500jedinica/mg) i pažljivo je mešan 4 časa na sobnoj temperaturi. Glutation-Sepharose smola je uklonjena centrifugiranjem (600 x g, 5 min) i ispirana 2 x 6 ml sa PBS. PBS frakcije od ispiranja i razloženi supernatant koji sadrži protein p38 kinazu su spojeni i podešeni do 0.3 mM PMSF.
Mono Q anjon izmenjivačka hromatografija
p38 kinaza isečena trombinom je dalje prečišćena pomoću FPLC-anjon izmenjivačke hromatografije. Uzorak isečen trombinom je razblažen 2-puta sa Puferom A (25 mM HEPES, pH 7.5, 25 mM beta-glicerofosfat, 2 mM DTT, 5% glicerol) i injektiran je u Mono Q HR 10/10 (Pharmacia) anjon izmenjivačku kolonu koja je ekvilibrisana sa Puferom A. Kolona je eluirana sa 160 ml 0.1 M-0.6 M NaCI/Pufer A gradijetom (2 ml/min stopa protoka). Pik p38 kinaze koji se eluira na
200 mM NaCI je sakupljen i koncentrovan do 3-4 ml sa Filtron 10 koncentratorom (Filtron Corp.).
Filtraciona hromatografija na Sefakril S100 Gelu
Koncentrovani prečišćeni uzorak Mono Q- p38 kinaze je prečišćen filtracionom hromatografijom na gelu (Pharmacia HiPrep 26/60 Sefakril S100 kolona ekvilibrisana sa Puferom B (50 mM HEPES, pH 7.5, 50 mM NaCI, 2 mM DTT, 5% glicerol). Protein je eluiran iz kolone sa Puferom B sa stopom protoka od 0.5 ml/min i protein je detektovan preko apsorbance na 280 nm. Frakcije koje sadrže p38 kinazu (detektovane pomoću elektroforeze na SDS-poliakrilamidnom gelu) su sakupljene i zamrznute na -80C. Tipični prinosi prečišćenog proteina od E. coli fermentacija u posudama za šejker od 5 I bili su 35 mg p38 kinaze.
In vitroanaliza
Sposobnost jedinjenja da inhibiraju humanu p38 kinazu alfa je procenjivana korišćenjem dvein vitroanalize. U prvom postupku, aktivirana humana p38 kinaza alfa fosforiliše bitinizovani supstrat, PHAS-I (fosforilisan protein koji je stabilan na toploti i u prisustvu kiseline i koji može indukovati insulin), u prisustvu gama<32>P-ATP (<32>P-ATP). PHAS-I je bio biotinizovan pre analize i obezbeđuje način za vezivanje supstrata, koji je fosforilisan u toku analize. p38 kinaza je aktivirana sa MKK6. Jedinjenja su testirana u desetostrukim serijskim razblaženjima u opsegu od 100 pM do 0.001 pM korišćenjem 1% DMSO. Svaka koncentracija inhibitora je testirana u tri kopije.
Sve reakcije su izvedene u 96-komornim polipropilenskim pločama. Svaka reakciona komorica je sadržala 25 mM HEPES pH 7.5, 10 mM magnezijumacetat i 50 pM neobeleženog ATP. Za postizanje dovoljnog signala u analizi bila je potrebna aktivacija p38. Biotinizovani PHAS-I je upotrebljen u koncentraciji 1-2 pg na 50 pl reakcione zapremine, sa krajnjom koncentracijom od 1.5 pM. Aktivirana p38 kinaza alfa je upotrebljena u koncentraciji od 0.3 pM. Gama<32>P-ATP je upotrebljen da bi se izvela fosforilacija PHAS-I.<32>P-ATP ima specifično dejstvo od 3000 Ci/mmol i upotrebljen je u koncentraciji od 1.2 pCi na 50 pl reakcione zapremine. Reakcija je nastavljena ili jedan čas ili u toku noći na 30°C.
Posle inkubacije, 20 pl reakcione smeše je prebačeno u filtersku ploču visokog kapaciteta koja je obložena streptavidinom (SAM-streptavidin-matriks, Promega) koja je prethodno ovlažena sa fosfatno puferisanim slanim rastvorom. Premeštena reakciona smeša je ostavljena da stupi u dodir sa streptavidinskom membranom Promega ploče za 1-2 minuta. Posle vezivanja bitinizovanog PHAS-I sa ugrađenim<32>P, svaka komorica je isprana da bi se uklonio ugrađeni<32>P-ATP i to tri puta sa 2 M NaCI, tri puta sa 2 M NaCI sa 1% fosfornom kiselinom, tri puta sa destilovanom vodom i konačno jednom sa 95% etanolom. Filter ploče su sušene na vazduhu i dodato je 20 pl scintilanta. Ploče su zatvorene i izvršeno je prebrojavanje.
Korišćena je takođe i druga analiza koja je zasnovana na fosforilaciji EGFRP (receptorni peptid epidermalnog faktora rasta, 21-mer) indukovanoj p38 kinazom alfa u prisustvu<33>P-ATP. Jedinjenja su testirana u desetostrukim serijskim razblaženjima u opsegu od 100 pM do 0.001 pM u 1% DMSO. Svaka koncentracija inhibitora je testirana u tri kopije. Jedinjenja su procenjivana u 50 pl reakcionim zapreminama u prisustvu 25 mM Hepes pH 7.5, 10 mM magnezijumacetata, 4% glicerola, 0.4% goveđeg serum albumina, 0.4 mM DTT, 50 pM neobeleženog ATP, 25 pg EGFRP (200 pM) i 0.05 pCi<33>P-ATP. Reakcije su započete dodavanjem 0.09 pg aktivirane, prečišćene humane GST-p38 kinaze alfa. Aktivacija je izvedena korišćenjem GST-MKK6 (5:1, p38:MKK6) jedan čas na 30°C u prisustvu 50 pM ATP. Posle inkubacije od 60 minuta na sobnoj temperaturi, reakcija je zaustavljena dodavanjem 150 pl AG 1 x 8 smole u 900 mM natrijumformiatni pufer, pH 3.0 (1 zapremina smole na 2 zapremine pufera). Smeša je mešana tri puta uz pipetiranje i smola je ostavljena da se slegne. Ukupna količina od 50 pl glavne zapremine bistrog rastvora je prebačena iz reakcionih komorica u Microlite-2 ploče. U svaku komoricu Microlite ploče je zatim dodato po 50 pl Microscint 40 i ploča je zatvorena, mešana i izvršeno je prebrojavanje.
Reprezentativna jedinjenja koja pokazuju IC50vrednosti između 1 i 25 pM (analiza p38 alfa kinaze) su: Primer br. 20, 22, 23, 39, 43, 44, 48, 50, 52, 53, 55, 57, 58, 62, 92, 115, 118, 136, 139, 141, 142, 149, 156, 157, 169, 174, 219, 220, 244, 245, 387, 288, 289, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 297, 300, 301, 302, 304, 305, 309, 310, 311, 323, 360, 394, 403, 414, 415, 416, 418, 420, 444, 447, 449, 451, 452, 471, 485, 486, 496, 498, 499, 503, 506, 561, 569, 574, 575 i 576.
Reprezentativna jedinjenja koja pokazuju IC5ovrednosti između 25 i 100 pM (analiza p38 alfa kinaze) su: Primer br. 1, 25, 33, 35, 37, 42, 45, 47, 49, 119, 204, 308, 558, 560, 564, 565, 566, 568 i 577.
Reprezentativna jedinjenja koja pokazuju IC50vrednosti manje od 1 pM (analiza p38 alfa kinaze) su: Primer br. 6, 14, 8, 17, 10, 15, 4, 117, 161, 162, 170, 171, 172, 173, 176, 179, 217, 218, 219, 220, 221, 223, 225, 230, 231, 234, 235, 272, 273, 275, 276, 278, 280, 282, 286, 285, 290, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 320, 321, 322, 364, 366, 400, 402, 405, 421, 422, 423, 446, 448, 450, 458, 466, 467, 468, 469, 470, 481, 482, 483, 484, 487, 489, 492, 493, 494, 495, 504, 521, 522, 523, 557, 587, 589, 590, 591, 597, 609, 610, 613, 629, 642 i 643.
Reprezentativna jedinjenja koja pokazuju IC50vrednosti veće od 100 pM (analiza p38 alfa kinaze) su: Primer br. 3, 11, 38, 56, 116, 121, 237, 236, 413, 497 i 578.
Analize TNF ćelija
Postupak za izolaciju humanih mononuklearnih ćelija periferne krvi:
Humana krv je sakupljana u Vacutainer epruvete koje sadrže EDTA kao antikoagulant. Uzorak krvi (7 ml) je pažljivo postavljen preko 5 ml PMN podloge za izolaciju ćelija (Robbins Scientific) u epruvetu od 15 ml za centrifugiranje sa okruglim dnom. Uzorak je centrifugiran na 450-500 x g 30-35 minuta u Swing-out rotor na sobnoj temperaturi. Posle centrifugiranja, ćelijska traka sa vrha je uklonjena i isprana 3 puta sa PBS bez kalcijuma ili magnezijuma. Ćelije su centrifugirane na 400 x g 10 minuta na sobnoj temperaturi. Ćelije su resuspendovane u Macrophage Serum Free Medium (Gibco BRL) u koncentraciji od 2 miliona ćelija/mi.
LPS stimulacija humanih PBM
PBM ćelije (0.1 ml, 2 miliona/ml) su inkubirane zajedno sa 0.1 ml jedinjenja (10-0.41 pM, krajnja koncentracija) 1 čas u 96-komornim mikrotitarskim pločama sa ravnim dnom. Jedinjenja su na početku rastvorena u DMSO i razblažena u TCM do kranje koncentracije od 0.1% DMSO. LPS (Calbiochem, 20 ng/ml, krajnja koncentracija) je zatim dodat u zapremini od 0.010 ml. Kulture su inkubirane u toku noći na 37°C. Supernatanti su zatim uklonjeni i testirani pomoću ELISA na TNF-a i IL1-b. Vijabilnost je analizirana korišćenjem MTS. Zatim je sakupljeno 0.1 ml supernatanta, 0.020 ml MTS je dodato u preostali 0.1 ml ćelija. Ćelije su inkubirane na 37°C 2-4 časa, zatim je merena O.D. na 490-650 nM.
Održavanje i diferencijacija U937 ćelijske linije humanog histiocitičkog limfoma
Izvršena je propagacija U937 ćelija (ATCC) u RPMI 1640 koji sadrži 10% fetusni goveđi serum, 100 lU/ml penicilina, 100 pg/ml streptomicina i 2 mM glutamina (Gibco). Pedeset miliona ćelija u 100 ml podloge je indukovano na terminalnu monocitnu diferencijaciju 24-časovnom inkubacijom sa 20 ng/ml forbol 12-miristat 13-acetata (Sigma). Ćelije su ispirane centrifugiranjem (200 x g 5 min) i resuspendovane u 100 ml sveže podloge. Posle 24-48 časova, ćelije su sakupljene, centrifugirane i resuspendovane u podlogu u koncentraciji od 2 miliona ćelija/ml.
LPS stimulacija proizvodnje TNF U937 ćelijama
U937 ćelije (0.1 ml, 2 miliona/ml) su inkubirane sa 0.1 ml jedinjenja (0.004-50 pM, krajnja koncentracija) 1 čas u 96-komornim mikrotitarskim pločama. Jedinjenja su pripremljena kao 10 mM stok rastvori u DMSO i razblažena u podlozi da bi se dobila krajnja koncentracija DMSO od 0.1 % u ćelijskoj analizi. LPS (E. coli, 100 ng/ml krajnja koncentracija) je zatim dodat u zapremini od 0.02 ml. Posle 4 časa inkubacije na 37°C, pomoću ELISA je izračunavana količina TNF-alfa oslobođena u podlogu. Inhibitorni potencijal je izražen kao IC50 (pM).
Analiza na pacovima
Efikasnost novih jedinjenja u blokiranju proizvodnje TNF je takođe procenjivana korišćenjem modela koji je zasnovan na pacovima koji su imunizovani sa LPS. U ovom modelu su korišćeni mužjaci Harlen Levvis pacova (Sprague Dawley Co.). Svaki pacov je imao telesnu težinu približno 300 g i izgladnjivan je u toku noći pre testiranja. Primena jedinjenja je u tipičnom slučaju bila orlanim putem (iako je u nekoliko slučajeva korišćena i intraperitonealna, subkutana i intravenozna primena) 1 do 24 časa pre LPS imunizacije. Pacovi su primili 30 pg/kg LPS (Salmonella tvphosa, Sigma Co.) intravenozno preko repne vene. Krv je sakupljana preko srčane punkture 1 čas posle LPS imunizacije. Uzorci seruma su čuvani na -20°C do kvantitativne analize TNF-alfa sa Enzvme Linked-lmmuno-Sorbent Assay ("ELISA") (Biosource). Dodatni detalji su dati u Perretti, M., et al., Br. J. Pharmacol. (1993), 110, 868-874, što je u ovoj prijavi uključeno na osnovu reference.
Analiza na miševima
Model LPS-indukovane proizvodnje TNF alfa na miševima
TNF alfa je indukovan kod 10-12 nedelja starih BALB/c ženki miševa injektiranjem u repnu venu 100 ng lipopolisaharida (iz S. tvphosa) u 0.2 ml slanom rastvoru. Jedan čas kasnije miševima je uzimana krv iz retroorbitalnog sinusa i koncentracije TNF u serumu iz zgrušane krvi su kvantifikovane sa ELISA. U tipičnom slučaju, najviši nivoi serumskog TNF bili su u opsegu od 2-6 ng/ml jedan čas posle injekcije LPS.
Testirana jedinjenja su primenjena na izgladnjivane miševe putem oralne gavaže kao suspenzija u 0.2 ml 0.5 % metilcelulozi i 0.025% Tween 20 u vodi 1 ili 6 časova pre injekcije LPS. Protokol od 1 časa omogućio je procenu potencije jedinjenja na Cmax nivoima u plazmi, dok je protokol od 6 časova omogućio procenu trajanja aktivnosti jedinjenja. Efikasnost je određivana u svakoj vremenskoj tački kao procenat inhibicije TNF nivoa u serumu u odnosu na miševe koji su primili LPS injekciju samo sa nosačem.
Indukcija i procena kolagen-indukovanog artritisa kod miševa
Artritis je izazvan kod miševa prema proceduri datoj u J. M. Stuart, Collagen Autoimmune Arthritis, Annual Rev. Immunol. 2: 199 (1984), koja je ovde uključena na osnovu reference. Konkretno, artritis je izazvan kod 8-12 nedelja starih DBA/1 mužjaka miševa putem injekcije od 50 pg Cl I u nekompletnom Freund-ovom adjuvantu (100 pl zapremina). Životinje su procenjivane nekoliko puta svake nedelje u odnosu na simptome artritisa. Svaka životinja sa crvenilom i oticanjem šapa tretirana je u skladu sa procedurom datom u Wooley et al., Genetic Control of Type Disease Supectibility and Evidence for Multipte MHC Associated Gene Control., Trans. Proc, 15:180 (1983). Bodovanje težine poremećaja izvršeno je korišćenjem vrednosti 1-3 za svaku šapu (maksimalni rezultat 12/mišu). Životinje sa crvenilom ili oticanjem prstiju ili šape bodovane su sa 1. Veliki otoci na celoj šapi ili deformitet bodovan je sa 2. Ankiloza zglobova bodovana je sa 3. Životinje su procenjivane 8 nedelja. Korišćeno je 8-10 životinja po grupi.
Pronalazak i način i postupak za njegovo pravljenje i korišćenje su sada opisani na tako potpun, jasan, koncizan i tačan način da omoguće svakom tehničaru da napravi i koristi isti. Treba shvatiti da napred navedeno opisuje poželjne oblike ovog pronalaska i da se tu mogu načiniti izmene bez udaljavanja od duha ili delokruga ovog pronalaska kako je dato u patentnim zahtevima. Da bi se naročito naglasio i jasno odredio predmet patentnih zahteva koji se smatra pronalaskom, sledeći patentni zahtevi zaključuju ovu specifikaciju.

Claims (74)

1. Jedinjenje formule: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde Rije H, halogen, NO2, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkenil, alkinil, arilalkinil, -CN, aril, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkil, haloalkoksi, karboksil, ili arilalkanoil, gde je aril deo u arilalkoksi, arilalkil i arilalkanoil nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, nitro, CN, haloalkil, haloalkoksi ili C02R; gdeje alkil deo u alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil i arilalkanoil grupama nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C1-C4alkoksi, C1-C4alkoksikarbonil, ili C3-C7cikloalkil; R2je H, OH, halogen, -OS02-(Ci-C6) alkil, -OS02-aril, arilalkoksi, ariloksi, ariltio, ariltioalkoksi, arilalkinil, alkoksi, ariloksi(Ci-C6) alkil, alkil, alkinil, -OC(0)NH(CH2)„aril, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril, alkoksialkoksi, dialkilamino, alkil, alkoksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, arilalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, alkoksialkoksi, NRaRg, dialkilamino ili C02R, gde nje 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; gdeje svaka od grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6)alkil-N(R)-C02R3o, haloalkil, heteroaril, heteroarilalkil, -NR6R7, ReR/N-fCrCealkil)-, -C(0)NR6R7, -(Ci-C4)alkil-C(0)NR6R7, - (Ci-C4alkil)-NRC(0)NR16Ri7, haloalkoksi, alkil, CN, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkoksi, alkoksikarbonil, fenil, -S02-fenil gde su fenil i -S02-fenil grupe izborno supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen ili N02, ili -OC(0)NR6R7, gde su Ri6i R17nezavisno H ili C-i-C6 alkil; ili Ri6, Ri7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten; R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkoksi, alkanoil, arilalkil, arilalkoksi, alkoksikarbonil, -S02-alkil, OH, alkoksi, alkoksialkil, arilalkoksikarbonil, -(Ci-C4)alkil-C02-alkil, heteroarilalkil, ili arilalkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, C3-C7cikloalkil, alkoksi, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -O-alkanoil, alkil, haloalkil, karboksaldehid, ili haloalkoksi; ili R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, pirolidinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S,S-dioksid, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, alkoksikarbonil, C1-C4alkoksi, hidroksil, hidroksialkil, dihidroksialkil, ili halogen; R u svakom slučaju je nezavisno vodonik ili Ci-C6alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C6cikloalkil; R30je CrC6 alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C6cikloalkil; svaki Rsje nezavisno vodonik, alkil, alkanoil, arilalkil i arilalkanoil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, alkoksi, alkoksikarbonil, halogen, ili haloalkil; svaki R9je vodonik, alkil, alkanoil, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, alkenil, heteroaril, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, arilalkanoil, -S02-fenil i aril gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, alkoksi, alkoksikarbonil, halogen ili haloalkil; R3je H, halogen, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkil, - OC(0)NH(CH2)naril, arilalkoksi, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril, ariloksi, ariltio, tioalkoksi, ariltioalkoksi, alkenil, -NR6R7, NR6R7-(Ci-C6) alkil, ili alkil, gde aril deo u arilalkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkil, -OC(0)NH(CH2)naril, arilalkoksi, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril i ariltioalkoksi je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno vodonik, alkoksi, alkil, haloalkil, ili haloalkoksi, gdeje n 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; ili R4je vodonik, ili R4je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02R, -C02-(CrC6) alkil, -C(0)NR6R7, -C(0)R6, - N(R3o)C(0)NRi6R17, -N(R3o)C(0)-(CrC6)alkoksi, ili -NR6R7, arilalkoksi, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, haloalkil, R6R7N-(CrC6alkil)-, - NR6R7, alkoksi, karboksaldehid, -C(0)NR6R7, C02R, alkoksialkil, ili alkoksialkoksi, gde su heteroaril ili aril delovi prethodno navedenih grupa nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, -COr(Ci-C6)alkil, -CONR6R7, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, nitro, haloalkil, ili haloalkoksi; i R5je H, aril, arilalkil, ariltioalkil, alkil izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno arilalkoksikarbonil, -NR8Rg, halogen, -C(0)R8R9, alkoksikarbonil, C3-C7cikloalkil, ili alkanoil, alkoksi, alkoksialkil izborno supstituisan sa jednom trimetilsilil grupom, amino, alkoksikarbonil, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkinil, -S02-alkil, alkoksi izborno supstituisan sa jednom trimetilsilil grupom, heterocikloalkilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, -alkil-S-aril, -alkil-S02-aril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, heteroaril, ili alkenil izborno supstituisan sa alkoksikarbonil, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, tioalkoksi, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, C02R, CN, OH, hidroksialkil, dihidroksialkil, amidinooksim, -NR6R7, -NR8Rg, ReR7N-(Ci-C6alkil)-, karboksaldehid, S02alkil, -S02H, -S02NR6R7, alkanoil gde je alkil deo izborno supstituisan sa OH, halogenom ili alkoksi, -C(O) NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, amidino, haloalkil, -(C1-C4alkil)-NR15C(0)NRi6Ri7, -(C1-C4alkil)-NR15C(0)Ri8, -O-CH2-0, -0-CH2CH2-0-, ili haloalkoksi; gde R15je H ili CrC6 alkil; ili Risje Ci-C6alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C6) alkanoil, CrC6 hidroksialkil, CrC6dihidroksialkil, Ci-C6alkoksi, d-C6alkoksi Ci-C6alkil; amino CrC6alkil, mono ili dialkilamino CrC6alkil.
2. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 1, koje ima formulu: i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde Rije H, halogen, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkenil, alkinil, arilalkinil, -CN, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkil, karboksil, ili arilalkanoil, gde je aril deo u arilalkoksi, arilalkil i arilalkanoil nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil, CrC4 alkoksi, nitro, CN, haloalkil, haloalkoksi ili C02R; gdeje alkil deo u alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil i arilalkanoil grupama nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, CrC4alkoksi, Ci-C4alkoksikarbonil, ili ciklopropil; R2je H, OH, halogen, -OS02-(Ci-C6) alkil, -OS02-aril, arilalkoksi, ariloksi, ariltioalkoksi, arilalkinil, alkoksi, feniloksi(CrC6) alkil, -OC(0)NH(CH2)naril, - OC(0)N(alkil)(CH2)naril, alkil, alkinil, alkoksialkoksi, dialkilamino, heteroaril, heterocikloalkil, ariloksialkil, ili C02R, gde gde je svaka od grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -NR6R7, haloalkil, haloalkoksi, alkil, heteroaril, heteroarilalkil, -(Ci-C4)alkil-C(0)-NR6R7, R6R7N-(C1-C6alkil)-, -C(0)NR6R7, -(Cr C4alkil)-NRC(0)NR16Ri7, CN, hidroksialkil, dihidroksialkil, -OC(0)NR6R7, ili -(CrC6) alkil-N(R)-CO2R30, gde Ri6i Ri7su nezavisno H ili C1-C6alkil; ili R16, Ri7 i azot za koga su vezani formiraju morfolinil prsten; R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, alkanoil, arilalkil, arilalkoksi, arilalkoksikarbonil, ili arilalkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, alkoksi, alkil, OH, SH, karboksaldehid, haloalkil, ili haloalkoksi; ili R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S,S-dioksid, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, alkoksikarbonil, hidroksil, hidroksialkil, dihidroksialkil, ili halogen; njeO, 1,2, 3, 4, 5 ili 6; R u svakom slučaju je nezavisno vodonik ili CrC6 alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C6cikloalkil; R30je CrC6alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C6cikloalkil; R4je H, alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02R, -C02alkil, -C(0)NR6R7, -C(0)R6, -N(R30)C(O)NR16R17, -NfRaoMOMd-C6)alkoksi, ili -NR6R7, arilalkoksi, heteroaril, arilalkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, haloalkil, -NR6R7, -C(0)NR6R7, alkoksi, alkoksialkil, ili alkoksialkoksi, gde su heteroaril ili aril delovi prethodno navedenih grupa nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, -C02-(Cr C6)alkil, -CONR6R7, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6alkil)-, nitro, haloalkil, ili haloalkoksi; i R5je H, arilalkil, alkil izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno arilalkoksikarbonil, -NRaRg, halogen, -C(0)R8R9, alkoksikarbonil, ili alkanoil, alkoksialkil izborno supstituisan sa jednom trimetilsilil grupom, amino, alkoksikarbonil, amino, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkenil, izborno supstituisan sa alkoksikarbonil, alkinil, -S02-alkil, aril, alkoksi izborno supstituisan sa jednom trimetilsilil grupom, heterocikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkil, ili heteroaril, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, arilalkoksi, hidroksialkil, dihidroksialkil, tioalkoksi, -S02alkil, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, C02R, CN, OH, amidinooksim, -NR8R9, R6R7N-(CrC6 alkil)-, -C(O) NR6R7, amidino, hidroksialkil, dihidroksialkil, karboksaldehid, -NR6R7, haloalkil, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C02R, -(C1-C4alkil)-CrC6 alkoksikarbonil, -(C1-C4alkil)-CN, -(CrC4alkil)-NR15C(0)Ri8, -O-CH2-O, -0-CH2CH2-0-, fenil ili haloalkoksi; R8 je vodonik, alkil, alkanoil, arilalkil i arilalkanoil; R9je alkil, alkanoil, arilalkil, heteroaril, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil i arilalkanoil.
3. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 2 gde Rije H, halogen, alkil izborno supstituisan sa C1-C4alkoksikarbonil, karboksaldehid, hidroksialkil, dihidroksialkil, fenil(CrC6)alkoksi, fenil(Ci-C6)alkil, CN, alkanoil, alkoksi, C2-C4alkinil, C2-C6alkenil izborno supstituisan sa C1-C4alkoksikarbonil, alkoksialkil, haloalkil, ili fenil(Ci-C6)alkanoil, gde su fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, nitro, CN, CF3, OCF3ili C02R; gde su alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, metoksi ili etoksi; R2je OH, fenil (CrC6) alkoksi, feniloksi, feniloksi (CrC6) alkil, fenil (C1-C4) tioalkoksi, CrC8alkoksi, alkoksialkoksi, -0-S02-fenil, alkinil, fenil (C2-C4) alkinil, alkil, -OC(0)NH(CH2)nfenil, -OC(0)N(alkil)(CH2)nfenil, dialkilamino, piridil, pirimidil, piridazil, pirazolil, imidazolil, pirolil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, tetrazolil, pirazinil, benzimidazolil, triazinil, tetrahidrofuril, piperidinil, heksahidropirimidinil, tiazolil, tienil, ili C02R, gde nje 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; gdeje svaka od grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, NR6R7, haloalkil, haloalkoksi, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkil, fenil, piridil, piperidinil, piperazinil, -(Ci-C6)alkil-N(R)-C02R3o, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -C(0)NR6R7, -(Ci-C4)alkil-C(0)NR6R7, -(Ci-C4alkil)-NRC(0)NR16Ri7, ili - OC(0)NR6R7, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, alkil, (Ci-C4) hidroksialkil, (C1-C4) dihidroksialkil, (C1-C4) alkoksi, (CrC4) alkoksi (CrC4) alkil, (CrC4) alkanoil, fenil (Cr C4) alkil, fenil (CrC4) alkoksi, fenil (CrC4) alkoksikarbonil, ili fenil (C1-C4) alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, CF3, karboksaldehid, NH2, NH(CrC6) alkil, N(Ci-C6) alkil (Ci-C6) alkil, OCF3; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil, C1-C4alkoksikarbonil, ili halogen; i
R4je H, alkil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02R, -C02alkil, -C(0)NR6R7, -C(0)R6, -N(R3o)C(0)NR16R17, -N(R30)C(O)-(Ci-C6)alkoksi, ili -NR6R7, -C(0)NR6R7, fenil (CrC6) alkoksi, fenil (CrC6) alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, haloalkil, alkoksi, alkoksialkil, ili alkoksialkoksi, gde su fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, CF3, OCF3; R5je fenil (Ci-C6) alkil, (Ci-C6) alkil izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno fenil CrC4 alkoksikarbonil, -NR8R9, halogen, -C(0)NR8R9, alkoksikarbonil, ili alkanoil, fenil, alkoksi, C2-C6alkinil, C2-C6alkenil izborno supstituisan sa alkoksikarbonil, indolil, hinolinil, izohinolinil, izoindolil, dhidroindolil, pirazolil, imidazolil, dihidroizoindolil, indolon-2-il, indazolil, benzimidazolil, piridil, imidazolidin dion, pirazolil (C1-C6alkil), imidazolil (Ci-C6alkil), piperidinil (CrC6) alkil, pirolidinil (Ci-C6) alkil, imidazolidinil (Ci-C6) alkil, tetrahidroizohinolinil (Ci-C6) alkil, 1 H-indazolil (CrC6) alkil, dihidroindolon-2-il (CrC6alkil), indolinil (CrC6alkil), dihidrobenzimidazolil (C1-C6alkil), ili dihidrobenzoimidazolonil (C1-C6alkil), piridil (d-C6) alkil, piridazinil (C1-C6) alkil, pirimidinil (C1-C6) alkil, pirazinil (Ci-C6) alkil, tetrahidrofuril (C-i-Ce) alkil, naftil (CrCe) alkil, morfolinil (C-i-Ce) alkil, tetrahidrofuril (CrC6) alkil, tienil (CrC6) alkil, piperazinil (CrC6) alkil, indolil (Ci-C6) alkil, hinolinil (CrC6) alkil, izohinolinil (CrC6) alkil, izoindolil (Ci-C6) alkil, dihidroindolil (CrC6) alkil, pirazolil (C1-C4) alkil, imidazolil (C1-C4) alkil, dihidroizoindolil (C1-C6) alkil, indoon-2-il (Ci-C6) alkil, indolon-2-il (CrC6) alkil, ili morfolinil CrC6alkil, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno CrC6alkil, halogen, CrC6alkoksi, fenil d-d alkoksi, d-C6 tioalkoksi, CrC6alkoksikarbonil, C02R, CN, -S02(CrC6) alkil, amidinooksim, NR8R9, NR6R7, NR6R7CrC6alkil, -C(0)NR6R7, -(C1-C4) alkil-C(0)NR6R7, amidino, CrC4haloalkil, hidroksi CrC6 alkil, CrC6 dihidroksialkil, ili Cr C4haloalkoksi; gde R8 je vodonik, d-C6 alkil, C1-C6 alkanoil, fenil Ci-C6alkil i fenil CrC6 alkanoil; i R9je aminoalkil, mono CrC6 alkilamino Ci-C6alkil, di C1-C6alkilamino C1-C6alkil, CrC6alkil, d-C6 alkanoil, fenil CrC6 alkil, indazolil i fenil C1-C6alkanoil.
4. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 3, gde Rije H, halogen, d-C4 alkil izborno supstituisan sa CrC4 alkoksikarbonil, C2-C4alkenil izborno supstituisan sa Ci-C4alkoksikarbonil, C2-C4alkinil, ili karboksaldehid; R2je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (CrCe) alkil, fenil (Ci-C4) tioalkoksi, ili piridil; gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6) alkil-N(R)-CO2R30, -NR6R7, -(CrC4)alkil-C(0)NR6R7, (d-d) haloalkil, -C(0)NR6R7, -(d-C4 alkil)-NRC(0)NR16R17, (d-C4) haloalkoksi, hidroksialkil, d-C6 dihidroksialkil, (CrCe) alkil, piridil, ili R6R7N-(CrC6alkil)-.
5. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 4, gde R5je indolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, indazolil, tetrahidrohinolil, tetrahidroizohinolil, pirazolil, imidazolil, furanil, hinolinil, izohinolinil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, indolon-2-il, ili pirazinil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno d-C4 alkil, halogen, CF3, OCF3, -C02CH3, d-C4 hidroksialkil, dihidroksialkil, d-d alkoksi, - C02(CrC5 alkil), benziloksi, -NR6R7, -(d-d) alkil-C(0)NR6R7, -NR8R9, NR6R7-(d-C4 alkil), -C(0)NR6R7, ili amidinooksim; gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, d-d alkil, d-d hidroksialkil, d-d dihidroksialkil, d-d alkoksi, CrC4 alkoksi d-C4 alkil, d-d alkanoil, fenil d-d alkil, fenil d-d alkoksi, fenil d-d alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, aril, CrC4alkoksi, CrC4alkil, OH, CF3, ili OCF3; ili R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno d-C4 alkil, hidroksi, hidroksi Ci-C4alkil, Ci-C4dihidroksialkil, ili halogen.
6. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 5, gde R5je indolil, piridil, pirimidinil, pirazolil, furanil, indazolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, indolon-2-il, ili pirazinil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupa koje su nezavisno CrC4 alkil, halogen, CF3, OCF3, -CO2CH3, CrC4 hidroksialkil, CrC4 dihidroksialkil, CrC4alkoksi, -C02(Ci-C5alkil), benziloksi, -C(0)NR6R7, -NR„R9, -(CrC4) alkil-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7-(d-C4 alkil) i amidinooksim.
7. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 6, gde R5je indolil, piridil, pirimidinil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, pirazolil, ili pirazinil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupa koje su nezavisno CrC4alkil, halogen, CF3, OCF3, -C02CH3, CrC4hidroksialkil, CrC4 dihidroksialkil, CrC4alkoksi, -C02(d-C5 alkil), benziloksi, -C(0)NR6R7, -NR8R9, -(Cr C4)alkil-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7-(Ci-C4alkil) ili amidinooksim, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C4alkil, Ci-C4hidroksialkil, CrC4dihidroksialkil, CrC4alkoksi, CrC4 alkanoil, CrC4alkoksi CrC4alkil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, CrC4alkoksi, d-d alkil, OH, CF3, ili OCF3.
8. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 7, gde R5je indolil, piridil, pirimidinil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, pirazolil, ili pirazinil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkil, halogen, CF3, OCF3, Ci-C4hidroksialkil, CrC4 dihidroksialkil, d-C4 alkoksi, -C(0)NR6R7, -(d-C4)alkil-C(0)NR6R7, -NR8R9, -NR6R7ili NR6R7-(d-C4alkil)-; gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C4alkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, CrC4alkanoil, ili CrC4alkoksi, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, CrC4 alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3.
9. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 4, gde R5je fenil, fenil (CrCe) alkil, ili (CrC6) alkil, gdeje svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, benziloksi, hidroksialkil, dihidroksialkil, tioalkoksi, -C02(CrC5 alkil), C02R, CN, amidinooksim, -NR8R9, -NR6R7, R6R7N-(CrC6 alkil)-, -C(0)NR6R7, -(CrC4) alkil-C(0)NR6R7, amidino, CF3, ili OCF3; Raje vodonik, C1-C6alkil, C1-C6 alkanoil, fenil C1-C6alkil i fenil C1-C6alkanoil; i R9je alkilamino CrC6alkil, CrC6 alkil, CrC6alkanoil, fenil CrC4alkil, indazolil i fenil C1-C4alkanoil.
10. Jedinjenje na osnovu patentngo zahteva 4, gde R5 je fenil, fenil (CrCe) alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, benziloksi, tioalkoksi, -C02(CrC5 alkil), C02R, CN, amidinooksim, -NR8R9, -NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, R6R7NC(0)-(CrC4alkil)-, ReR7NC(0)-(C5-Cealkil)-, -C(0)NR6R7, amidino, CF3, ili OCF3, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, alkil, C1-C4alkil, C1-C4hidroksialkil, CrC4dihidroksialkil, CrC4alkoksi, CrC4alkoksi CrC4 alkil, CrC4alkanoil, fenil Cr C4alkil, fenil C1-C4alkoksi, ili fenil C1-C4alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, CrC4alkoksi, CrC4alkil, CF3, ili OCF3; ili R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil, ili halogen; R8je vodonik, CrC6alkil, CrC6alkanoil, fenil CrC6 alkil i fenil CrC6 alkanoil; i R9je aminoalkil, mono CrC6alkilamino CrC6alkil, di CrC6alkilamino CrC6alkil, CrC6alkil, CrC6alkanoil, fenil CrC6alkil, indazolil i fenil CrC6 alkanoil.
11. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 10, gde R5je fenil, benzil ili fenetil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno Ci-C6alkil, -NR6R7, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NR8R9, halogen, d-C6 alkoksi, C02R, -(C1-C4alkil)-C02R, CrC6tioalkoksi, amidinooksim, Ci-d alkoksikarbonil, -(Ci-C4alkil)-CrC6 alkoksikarbonil, Ci-C6hidroksialkil, d-C6 dihidroksialkil, -(CrC4 alkil)-CN, CN, fenil C-i-C6 alkoksi, OH, Ci-C4haloalkil, CrC4 haloalkoksi, R6R7N-(C1-C6alkil)-, -(Ci-C4alkil)-NRi5C(0)Ri8, amidinooksim, -S02(Ci-C6alkil), -0-CH2-0-, -0-CH2CH2-0-, fenil d-C4alkoksi, ili fenil; gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, Crd alkil, Ci-C4hidroksialkil, CrC4 dihidroksialkil, d-C4alkanoil, ili CrC4alkoksi, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, Ci-d alkoksi, d-d alkil, OH, CF3, ili OCF3.
12. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 11, gde R5je fenil, benzil ili fenetil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno CN, halogen, C1-C6alkoksi, CF3, OCF3, Ci-C4alkil, -NR8R9, -NR6R7, -R6R7N-(Ci-C6alkil)-, ili -C(0)NR6R7, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC4alkil, CrC4 hidroksialkil, CrC4 dihidroksialkil, CrC4alkanoil, ili CrC4 alkoksi, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1,2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, Ci-C4alkoksi, CrC4 alkil, OH, CF3, ili OCF3.
13. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 4, gde R5grupa ima sledeću formulu: gde Zii Z2su nezavisno H, halogen, C1-C4alkil, ili C02R; i Z je -C(0)NR6R7, -(CrC4)alkil-C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-NRi5C(0)Ri8, - NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -NR8R9, d-C6 hidroksialkil, d-C6 dihidroksialkil,d-C6alkil, C02R, ili halogen; gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, OH, CrC6 alkil, amino C1-C4alkil, NH(CrC6alkil)alkil, N(Ci-C6alkil) (d-C6 alkil) CrC6alkil, Ci-C6hidroksialkil, Ci-C6dihidroksialkil, d-C6 alkoksi C1-C6alkil, ili -S02(Ci-C6alkil) gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, d-d alkoksi, CrC4alkil, OH, CF3, ili OCF3; ili R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil, tiomorfolinil, prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi C1-C4alkil, d-C4 dihidroksialkil, ili halogen; i R18je C1-C6alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C6) alkanoil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, Ci-C6alkoksi, Ci-C6alkoksi C-i-C6 alkil; amino Cr C6alkil, mono ili dialkilamino Ci-C6alkil.
14. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 4, gde R5je pirazolil (Ci-C6alkil), imidazolil (d-C6 alkil), tienil (Ci-C6alkil), furanil (d-C6 alkil), piperidinil (d-C6) alkil, pirolidinil (d-C6) alkil, imidazolidinil (C1-C6) alkil, piperazinil (Ci-C6) alkil, piridil (CrC6) alkil, pirimidil (Ci-C6) alkil, piridazil (Ci-C6) alkil, pirazinil (Ci-d) alkil, izohinolinil (Ci-d) alkil, tetrahidroizohinolinil (Ci-d) alkil, indolil (Ci-C6) alkil, 1 H-indazolil (d-C6) alkil, dihidroindolil (CrC6alkil), dihidroindolon-2-il (CrC6 alkil), indolinil (Ci-C6alkil), dihidroizoindolil (Ci-C6alkil), dihidrobenzimidazolil (Ci-C6alkil), ili dihidrobenzoimidazolonil (C1-C6alkil), gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno (Ci-C6) alkil, halogen, (CrC6) alkoksi, (d-C6) hidroksialkil, CrC6dihidroksialkil, fenil (CrC6) alkoksi, (Ci-C6) tioalkoksi, (Ci-C6) alkoksikarbonil, fenil (Ci-C6) alkoksikarbonil, OH, C02R, CN, amidinooksim, -NR8R9, -NR6R7, R6R7N-(d-C6 alkil)-, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, amidino, piperazinil, morfolinil, -S02(CrC6) alkil, -S02NH2, - S02NH(Ci-C6) alkil, -S02N (Ci-C6) alkil (d-d) alkil, (C1-C4) haloalkil, -(CrC4alkil)-NR15C(0)NR16Ri7, -(C1-C4alkil)-NRi5C(0)R18, -0-CH2-0, -0-CH2CH2-0-, ili (CrC4) haloalkoksi; gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, (Ci-C6) alkil, (CrC6) alkoksi, (Ci-C6) alkoksi (CrC6) alkil, (CrC6)alkoksikarbonil, (CrC6) hidroksialkil, Ci-C6dihidroksialkil, -(Ci-C4) alkil-C02-(CrC6) alkil, (Ci-C6) alkanoil, fenil (Ci-d) alkil, fenil (d-d) alkoksi, ili fenil (Crd) alkanoil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, (d-d) alkoksi, OH, SH, C3-C6cikloalkil, NH2, NH (Ci-d alkil), N (d-d alkil) (CrC6 alkil), (d-C4) alkil, CF3, ili OCF3; ili R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4alkil, hidroksi, hidroksi d-d alkil, d-d dihidroksialkil, ili halogen; i R18je CrC6 alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C6) alkanoil, d-d hidroksialkil, d-d dihidroksialkil, d-d alkoksi, Ci-d alkoksi CrC6 alkil, mono ili dialkilamino Ci-d alkil.
15. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 14, gde R5je pirazolil (CrC6 alkil), imidazolil (CrC6 alkil), benzimidazolil (CrC6 alkil), tienil (d-C6 alkil), pirimidil (CrC6) alkil, indolil (CrC6alkil), dihidroindolil (Ci-d alkil), dihidroizoindolil (C1-C6alkil), dihidroindolon-2-il (Ci-d alkil), piridinil (Ci-d alkil), piperazinil (d-d alkil), ili pirazinil (CrC6 alkil), gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno d-C4 alkil, CrC4 hidroksialkil, d-C4dihidroksialkil, halogen, -C(0)NR6R7, -(d-C4 alkil)-C(0)NR6R7>Ci-d alkoksikarbonil, -NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, haloalkil, d-C6 alkanoil, R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, d-d alkil, izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4alkoksikarbonil, halogen, C3-d cikloalkil, OH, SH, ili d-d alkoksi; ili R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil, ili halogen.
16. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 15, gde R5grupa ima sledeću formulu: gde Z5je C1-C4alkil, CrC4 hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, halogen, - C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, Ci-C6alkoksikarbonil, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, - NR6R7, CF3, ili CrC6alkanoil, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, Ci-C6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili Ci-04alkoksi; ili R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil, ili halogen.
17. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 15, gde R5ima sledeću formulu: gde Z5je C1-C4alkil, C1-C4hidroksialkil, CrC4 dihidroksialkil, halogen, - C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, CrC6 alkoksikarbonil, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, - NR6R7, CF3, ili CrC6 alkanoil, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C-i-C6 alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili C1-C4alkoksi; ili R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, Ci-C4dihidroksialkil, ili halogen.
18. Jedinjenje na osnovu bilo kog patentnog zahteva 16 ili 17, gde Z5je CrC4 alkil, CrC4 hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, halogen, Ct- C& alkoksikarbonil, CF3, ili C1-C6alkanoil.
19. Jedinjenje na osnovu bilo kog od patentnih zahteva 16 ili 17, gde Z5je C1-C4alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, ili -NR6R7, CF3, ili C1-C4alkanoil, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili C1-C4alkoksi; ili R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi CrC4 alkil, CrC4dihidroksialkil, ili halogen.
20. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 19, gde Z5je -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, R6R7N-(C1-C6alkil)-, ili -NR6R7, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, ciklopropil, OH, SH, ili C1-C4alkoksi.
21. Jedinjenje na osnovu patentnog zahtvea 15, gde R5ima sledeću formulu: gde Z10 je H ili metil; i Z2oje hidroksi (C1-C4) alkil, C1-C4dihidroksialkil, OH, halogen, haloalkil, (d-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, ili - C(0)NR6R7, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili d-C4 alkoksi.
22. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 15, gde R5ima sledeću formulu: gde Z10 je H ili metil; i Z20je hidroksi (CrC4) alkil, d-C4 dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (Ci-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(d-C6alkil)-, -(d-C4 alkil)-C(0)NR6R7lili -C(0)NR6R7, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, Ci-C6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4 alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili CrC4 alkoksi.
23. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 15, gde R5ima sledeću formulu: Z10 je H ili metil; i gde Z20je hidroksi (C1-C4) alkil, C1-C4dihidroksialkil, OH, halogen, haloalkil, (C1-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6alkil)-, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7) ili - C(0)NR6R7, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili C1-C4alkoksi.
24. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 15, gde R5ima sledeću formulu: Z10 je H ili metil; i Z20je hidroksi (C1-C4) alkil, d-C4 dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, ili -C(0)NR6R7, gde Rei R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili d-C4 alkoksi.
25. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 15, gde R5ima sledeću formulu: Z10 je H ili metil; i Z2oje hidroksi (Ci-C4) alkil, Ci-C4dihidroksialkil, OH, halogen, haloalkil, (d-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6alkil)-, -(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, ili - C(0)NR6R7, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, Ci-C6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4 alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili C1-C4alkoksi.
26. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 15, gde R5ima sledeću formulu: gde Z10 je H ili metil; i Z20je hidroksi (CrC4) alkil, CrC4 dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6alkil)-, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, ili -C(0)NR6R7, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili CrC4alkoksi.
27. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 15, gde R5ima sledeću formulu: gde Z10je H ili metil; i Z20je hidroksi (CrC4) alkil, CrC4dihidroksialkil, OH, halogen, haloalkil, (Cr C4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, ili - C(0)NR6R7, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili C1-C4alkoksi.
28. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 15, gde R5ima sledeću formulu: gde Z-io je H ili metil; i Z20je hidroksi (C1-C4) alkil, C1-C4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (C1-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(CrC6 alkil)-, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, ili -C(0)NR6R7, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C-i-C6 alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili CrC4alkoksi.
29. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 3, gde R5je fenil, koji je izborno supstituisan sa 1,2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno CrC4 alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CrC6alkil), CrC6hidroksialkil, dihidroksialkil, halogen, C1-C4alkoksi, C02R, OH, CrC6alkoksikarbonil, CF3, -(CrC4 alkil)-NRi5C(0)NRi6Ri7, -(C1-C4alkil)-NRi5C(0)Ri8; gde R15je H ili CrC6 alkil; R16i Ru su nezavisno H ili Ci-C6alkil; ili R16, Ru i azot za koga su vezani formiraju morfolinil prsten; i Risje Ci-C6alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C6) alkanoil, CrCe hidroksialkil, CrC6dihidroksialkil, Ci-C6alkoksi, CrC6alkoksi C1-C6alkil; amino Cr C6alkil, mono ili dialkilamino C1-C6alkil.
30. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 29, gde R5ima sledeću formulu Ztje H, halogen, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, CrC4 dihidroksialkil, ili C1-C4 alkoksi; i Z2 je C1-C4alkil, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7) -NR6R7, NR6R7(CrC6 alkil), CrC6hidroksialkil, CrC6 dihidroksialkil, halogen, CrC4 alkoksi, C02R, OH, Cr C6alkoksikarbonil, ili C1-C4haloalkil; Z3je H, C1-C4alkil, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CrC6alkil), Ci-C6hidroksialkil, CrC6dihidroksialkil, halogen, CrC4 alkoksi, C02R, OH, d-d alkoksikarbonil, ili d-d haloalkil; i gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, OH, CrCe alkil, amino CrC4 alkil, NH(CrC6 alkil)alkil, N(d-C6 alkil) (CrC6 alkil) CrC6 alkil, CrC6 hidroksialkil, CrC6dihidroksialkil, CrC6alkoksi CrC6 alkil, -S02(CrC6 alkil), -S02NH2, -S02NH (CrC6alkil), -S02N (CrC6 alkil) (CrC6 alkil), ili CrC6 alkanoil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, CrC4alkoksi, CrC4alkil, OH, CF3, ili OCF3.
31. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 30, gde R5ima sledeću formulu: gde Zije H, halogen, d-d alkil, CrC4 haloalkil, CrC4 hidroksialkil, Ci-C4dihidroksialkil, ili CrC4 alkoksi; i Z2 je CrC4 alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CrC6 alkil), CrC6 hidroksialkil, CrC6 dihidroksialkil, halogen, d-C4 alkoksi, C02R, OH, d-C6alkoksikarbonil, ili d-C4 haloalkil; Z3je H, d-C4 alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CrC6 alkil), CrC6 hidroksialkil, d-d dihidroksialkil, halogen, d-d alkoksi, C02R, OH, d-d alkoksikarbonil, ili d-d haloalkil, i gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, OH, d-d alkil, amino d-d alkil, NH(d-C6 alkil)alkil, N(d-C6 alkil) (d-d alkil) CrC6alkil, d-d hidroksialkil, CrC6dihidroksialkil, d-d alkoksi d-d alkil, -S02(d-C6alkil), -S02NH2, -S02NH (CrC6alkil), -S02N (CrC6alkil) (CrC6alkil), ili d-d alkanoil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, d-d alkoksi, d-d alkil, OH, CF3, ili OCF3.
32. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 30, gde R5ima sledeću formulu: gde Zije H, halogen, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, ili C1-C4alkoksi; i Z2 je CrC4alkil, -C(0)NR6R7, -(d-C4 alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CrC6alkil), C1-C6hidroksialkil, d-d dihidroksialkil, halogen, d-d alkoksi, C02R, OH, d-C6alkoksikarbonil, ili Crd haloalkil; Z3je H, CrC4 alkil, -C(0)NR6R7, -(Crd alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(C1-C6alkil), d-d hidroksialkil, d-C6 dihidroksialkil, halogen, d-d alkoksi, C02R, OH, d-d alkoksikarbonil, ili C1-C4haloalkil, i gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, OH, CrC6 alkil, amino C1-C4alkil, NH(d-C6 alkil)alkil, N(d-C6 alkil) (d-C6 alkil) d-C6 alkil, CrC6hidroksialkil, d-C6dihidroksialkil, CrC6alkoksi CrC6alkil, -S02(Ci-C6alkil), -S02NH2, -S02NH (CrC6alkil), -S02N (d-C6 alkil) (CrC6alkil), ili CrC6alkanoil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, d-C6 cikloalkil, C1-C4alkoksi, d-d alkil, OH, CF3, ili OCF3.
33. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 29, gde R5je jedno od sledećih jedinjenja gde Zije H, halogen, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, ili CrC4alkoksi; i Z2 je C1-C4alkil, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(d-d alkil), d-d hidroksialkil, CrC6 dihidroksialkil, halogen, d-d alkoksi, C02R, Crd alkoksikarbonil, -(d-d alkil)-NR15C(0)NR16R17, ili -(d-d alkil)-NR15C(0)Ri8; Z3je H, d-d alkil, -C(0)NR6R7, -(Crd alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(d-C6 alkil), d-C6 hidroksialkil, Crd dihidroksialkil, halogen, d-d alkoksi, C02R, d-d alkoksikarbonil, -(Crd alkil)-NRi5C(0)NRi6Ri7, ili -(d-d alkil)-NR15C(0)Ri8; R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi Crd alkil, Crd dihidroksialkil, ili halogen; Risje H ili d-d alkil; R16i Ri7su nezavisno H ili Crd alkil; ili R16, Ri7i azot za koga su vezani formiraju morfolinil prsten; i Risje d-d alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C6) alkanoil, d-d hidroksialkil, d-d dihidroksialkil, d-d alkoksi, d-d alkoksi d-d alkil; amino d-d alkil, mono ili dialkilamino d-d alkil.
34. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 33, gde R5ima sledeću formulu gde Z1je H, halogen, d-d alkil, d-d haloalkil, d-d hidroksialkil, d-d dihidroksialkil, ili d-d alkoksi; i Z2 je d-d alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7) -NR6R7, NR6R7(CrC6alkil), d-d hidroksialkil, d-d dihidroksialkil, halogen, d-d alkoksi, C02R, d-d alkoksikarbonil, -(d-d alkil)-NR15C(0)NR16R17>ili -(d-d alkil)-NR15C(0)Ri8; Z3je H, C1-C4alkil, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CrC6alkil), CrC6hidroksialkil, CrC6dihidroksialkil, halogen, C1-C4alkoksi, C02R, CrC6alkoksikarbonil, -(C1-C4alkil)-NRi5C(0)NRi6Ri7, ili -(CrC4 alkil)-NRi5C(0)Ri8; R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi Ci-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil, ili halogen; R15je H ili Ci-C6 alkil; R16i Ri7su nezavisno H ili C1-C6alkil; ili R16, Ri7i azot za koga su vezani formiraju morfolinil prsten; i Risje CrC6 alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C6) alkanoil, C1-C6hidroksialkil, CrC6 dihidroksialkil, Ci-C6alkoksi, C1-C6alkoksi Ci-C6alkil; amino Cr C6alkil, mono ili dialkilamino Ci-C6alkil.
35. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 33, gde R5ima sledeću formulu: gde Z1je H, halogen, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, ili C1-C4alkoksi; i Z2je d-C4alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CrC6alkil), Ci-C6hidroksialkil, CrC6 dihidroksialkil, halogen, C1-C4alkoksi, C02R, C1-C6alkoksikarbonil, -(Ci-C4alkil)-NR15C(0)NR16R17, ili -(C1-C4alkil)-NR15C(0)Ri8; Z3je H, C1-C4alkil, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CrC6alkil), CrC6hidroksialkil, Ci-C6dihidroksialkil, halogen, CrC4 alkoksi, C02R, CrC6 alkoksikarbonil, -(CrC4 alkil)-NRi5C(0)NR16Ri7lili -(C1-C4alkil)-NRi5C(0)R18; R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, ili morfolinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi CrC4 alkil, CrC4dihidroksialkil, ili halogen; R15je H ili Ci-C6 alkil; R16i R17su nezavisno H ili C-i-C6 alkil; ili R16, R17i azot za koga su vezani formiraju morfolinil prsten; i Risje C-i-C6 alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C6) alkanoil, CrC6 hidroksialkil, CrC6 dihidroksialkil, Ci-C6alkoksi, CrC6alkoksi CrC6alkil; amino d-C6alkil, mono ili dialkilamino C1-C6alkil.
36. Jedinjenje sledeće formule: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde L i M su nezavisno izabrani od sledećih grupa -O-, -CH2-, -S-, -NR-, -N(R)-N(R)-, C(=0)-, -S02-; R5 je gde Xi, X2, Xa, Xb, Xc, Xdi Xesu nezavisno izabrani od sledećih grupa - C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroksi (C1-C4) alkil, CrC4 dihidroksialkil, H, OH, halogen, haloalkil, alkil, haloalkoksi, heteroaril, heterocikloalkil, C3-C7cikloalkil, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -C02-(CrC6) alkil, -N(R)C(0)NR6R7, -N(R)C(0)-(CrC6) alkoksi, C02R-(Ci-C6alkil)-, ili -S02NR6R7; gde su aril i heterocikloalkil grupe izborno supstituisane sa -NR6R7, -C(0)NR6R7, R6R7N-(C1-C6alkil)-, CrC6alkil, Ci-C6alkoksi, ili halogenom; ili R5je heteroaril ili heteroarilalkil, gde su heteroaril i heteroarilalkil grupe izborno supstituisane sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7, hidroksi (CrC4) alkil, C1-C4dihidroksialkil, H, OH, halogen, haloalkil, alkil, haloalkoksi, ReR/N-fd-Cealkil)-, -C02-(Ci-C6) alkil, -N(R)C(0)NR6R7, ili -N(R)C(0)-(CrC4) alkoksi; gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C6alkil, d-d alkoksi, Crd alkoksi d-d alkil, d-d alkoksikarbonil, OH, d-d hidroksialkil, d-d dihidroksialkil, d-C6 tiohidroksialkil, -(d-d) alkil, C02-alkil, piridil d-C6 alkil, d-C6alkanoil, benzil, fenil d-d alkoksi, ili fenil d-d alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, d-C6 cikloalkil, d-d alkoksi, piperidinil d-d alkil, morfolinil d-d alkil, piperazinil d-d alkil, OH, SH, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -O-d-d alkanoil, d-d alkil, CF3, ili OCF3; ili R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, d-d alkoksi, hidroksi, hidroksi Crd alkil, d-d dihidroksialkil, ili halogen; R je u svakom slučaju nezavisno H ili d-d alkil; Y, Yi, Y2, Y3i Y4su nezavisno izabrani od sledećih grupa H, halogen, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkenil, alkinil, CN, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkil i karboksil.
37. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 36 sledeće formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
38. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 37, gde R5je
39. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 31, gde Y2, Y4i Y su nezavisno halogen; i i Yi i Y3su vodonik.
40. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 39, gde R5je Xii X2su nezavisno H, metil, NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, -C(0)NR6R7, C,- C6 hidroksialkil, CrC6 dihidroksialkil, ili -(d-C4 alkil)-morfolinil; i Xai Xesu nezavisno halogen, NH2, NH(Ci-C6alkil), N(CrC6alkil) (Ci-C6alkil), metil, ili vodonik.
41. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 40, gde jedan od Xbi Xcnije vodonik, a drugi je -NR6R7, R6R7N-(C-i-C6alkil)-, - C(0)NR6R7, -S02NR6R7, ili halogen; gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6alkil, CrC6alkoksi, Ci-C6alkoksi CrC6 alkil, CrC6alkoksikarbonil, OH, C1-C6hidroksialkil, CrC4dihidroksialkil, (Ci-C4)alkil-C02-alkil, piridil CrC6alkil, Ci-C6alkanoil, benzil, fenil d-C6alkoksi, ili fenil C1-C6alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-C6cikloalkil, CrC6 alkoksi, piperidinil CrC6 alkil, morfolinil C1-C6alkil, piperazinil Ci-C6alkil, OH, SH, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -0-CrC4alkanoil, CrC4alkil, CF3, ili OCF3; ili R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, CrC4 dihidroksialkil, ili halogen.
42. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 41, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrCe alkil, CrCe alkoksi, CrC6alkoksi CrC6 alkil, CrC6alkoksikarbonil, OH, CrC6hidroksialkil, CrC4 dihidroksialkil, (Ci-C4)alkil-C02-alkil, piridil CrC6alkil, CrC6 alkanoil, benzil, fenil Cr C6alkoksi, ili fenil CrC6 alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkoksi, piperidinil CrC6alkil, morfolinil CrC6 alkil, piperazinil CrC6 alkil, OH, SH, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -0-CrC4alkanoil, CrC4alkil, CF3, ili OCF3.
43. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 42, gde Xaje vodonik, metil, fluor, ili hlor; i Xci Xdsu vodonik; Xb je -NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, R8R7N-(CrC6 alkil)-, -C(0)NR6R7; gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC4alkil, C1-C6hidroksialkil, CrC4dihidroksialkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkoksi C1-C6alkil, ili CrC6 alkanoil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, ili C3-C6cikloalkil.
44. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 39, gde Rsje Xa je H, fluoro, hloro, ili metil; Xe je vodonik, halogen, ili metil; Xb je H; i Xdje H ili halogen.
45. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 44, gde Xc je -S02NR6R7, ili halogen; gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6alkil, CrC6 alkoksi, CrC6alkoksi CrCe alkil, CrCealkoksikarbonil, OH, CrC6hidroksialkil, CrC6dihidroksialkil, -(CrC4)alkil-C02-alkil, piridil CrC6 alkil, CrCealkanoil, benzil, fenil CrC6alkoksi, ili fenil CrC6alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C3-C6cikloalkil, CrC6 alkoksi, piperidinil Ci-C6alkil, morfolinil CrC6alkil, piperazinil CrC6alkil, OH, SH, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -O-C1-C4alkanoil, CrC4alkil, CF3, ili OCF3; ili R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4alkil, CrC4 alkoksi, hidroksi, hidroksi CrC4 alkil, CrC4dihidroksialkil, ili halogen; ili Xcje fluoro, hloro, -NH2, -NH(CrC6alkil), -N(CrC6alkil) (CrC6alkil), - S02NH2, -S02NH(CrC6 alkil), -S02N(CrC6 alkil) (CrC6alkil), ili piperazinil, gde je piperazinil grupa izborno supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CrC4 alkil, CrC4 alkoksi, hidroksi, hidroksi CrC4 alkil, CrC4dihidroksialkil, ili halogen.
46. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 44, gde Xcje -C(0)NR6R7, -(CrC6alkil)-C(0)NR6R7l-NR6R7, ili R6R7N-(CrC6 alkil)-; gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil, CrC6 alkoksi, CrC6 alkoksi CrC6 alkil, CrC6alkoksikarbonil, OH, CrC6 hidroksialkil, CrC6 dihidroksialkil, -(CrC4)alkil-C02-alkil, piridil CrC6alkil, CrC6alkanoil, benzil, fenil CrC6 alkoksi, ili fenil C1-C6alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkoksi, piperidinil C1-C6alkil, morfolinil CrC6alkil, piperazinil CrC6alkil, OH, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), - 0-CrC4 alkanoil, d-C4 alkil, CF3, ili OCF3; ili R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi CrC4 alkil, CrC4 dihidroksialkil, ili halogen.
47. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 46, gde R6je vodonik; i R7je CrC6 alkil ili CrC6 alkanoil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno NH2, NH(Ci-C6alkil), N(CrC6 alkil) (Ci-C6alkil), OH, SH, ciklopropil, ili CrC4 alkoksi.
48. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 47, gde Xcje -C(0)NR6R7.
49. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 47, gde Xc je NR6R7, ili R6R7N-(CrC6alkil)-.
50. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 38, gde Xaje vodonik; dva od Xb, Xci Xdsu vodonik, a preostali je -C(0)NR6R7, -(Ci-C6alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)- ili -C02-(CrC6)alkil; gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil, CrC6alkoksi, CrC6alkoksi CrC6 alkil, CrC6 alkoksikarbonil, OH, CrCehidroksialkil, C1-C6dihidroksialkil, -(CrC4)alkil-C02-alkil, piridil CrC6alkil, CrC6 alkanoil, benzil, fenil Cr C6alkoksi, ili fenil C1-C6alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkoksi, piperidinil CrC6 alkil, morfolinil CrC6 alkil, piperazinil CrC6 alkil, OH, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -O-C1-C4alkanoil, C1-C4alkil, CF3, ili OCF3; ili R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil, ili halogen; i Xe je vodonik, metil, d-C2 alkoksi, ili halogen.
51. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 50, gde Xbje -C(0)NR6R7, -(CrC6alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, ili R6R7N-(CrC6alkil), gde R6je vodonik ili C1-C4alkil; R7je OH, Ci-C6alkil ili CrC6 alkanoil, gde su alkil i alkanoil grupe supstituisane sa 1,2, ili 3 grupe koje su nezavisno NH2, NHfdrCe alkil), N(CrC6alkil) (CrC6 alkil), C3-C6cikloalkil, OH, ili C1-C4alkoksi.
52. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 38, gde Xaje halogen ili metil; Xb je H, - NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, -C(0)NR6R7, ili -C02-(CrC6) alkil; Xcje -NR6R7, R6R7-(Ci-C6alkil)-, -C(0)NR6R7, halogen, -C02-(CrC6) alkil, NH2, NH(d-C6alkil), N(d-C6 alkil) (d-C6 alkil), -S02NH2, -S02NH(d-C6 alkil), - S02N(CrC6alkil) (CrC6 alkil), ili piperazinil, gde je piperazinil grupa izborno supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil, ili halogen; Xdje vodonik; Xe je H, metil, NH(d-C6 alkil), ili N(CrC6 alkil) (d-C6alkil).
53. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 38, gde Xi, X2, Xa, Xb, Xc, Xdi Xesu nezavisno izabrani od sledećih grupa H, OH, halogen, CF3, alkil, OCF3, piridil, piridazinil, pirimidil, pirazinil, tienil, furil, pirolil, piperidinil, piperazinil, ili C3-C7cikloalkil, gdeje svaka od njih izborno supstituisana sa -NR6R7, -C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, R6R7N-(d-C6 alkil)-, d-C6 alkil, d-C6alkoksi, ili halogen.
54. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 37, gde R5je heteroaril ili heteroarilalkil grupa, gde je svaki heteroaril pirazolil, imidazolil, furanil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, imidazolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, indolon-2-il, hinolinil, izohinolinil, tetrahidroizohinolinil, dihidroizohinolinil, ili indolil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroksi (d-d) alkil, CrC4 dihidroksialkil, vodonik, hidroksi, halogen, haloalkil, alkil, haloalkoksi, R6R7N-(CrC6 alkil)-, -C02-(Crd) alkil, -N(R)C(0)NR6R7, ili -N(R)C(0)-(d-d)alkoksi; gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, Crd alkil, d-d alkoksi, d-d alkoksi d-d alkil, Ci-d alkoksikarbonil, OH, Ci-d hidroksialkil, d-d dihidroksialkil, d-d tiohidroksialkil, -(d-d) alkil, C02-alkil, piridil d-d alkil, d-d alkanoil, benzil, fenil Ci-d alkoksi, ili fenil d-d alkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-C6cikloalkil, d-d alkoksi, piperidinil d-d alkil, morfolinil d-d alkil, piperazinil d-d alkil, OH, SH, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -0-d-C4 alkanoil, d-d alkil, CF3, ili OCF3.
55. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 54, gde Y2, Y4i Y su nezavisno halogen; i i Yii Y3su vodonik.
56. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 55, gde Xii X2su nezavisno H, metil, -NR6R7, R6R7N-(CrC6 alkil)-, C(0)NR6R7, -(d-C4alkil)-C(0)NR6R7, CrC6hidroksialkil, CrC6 dihidroksialkil, ili -(d-d alkil)-morfolinil.
57. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 56, gde R5je piridil CrC6 alkil, pirimidinil d-d alkil, ili pirazinil d-d alkil, gdeje svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno hidroksi (d-d) alkil, Ci-C4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (d-d) alkil, OCF3, -NR6R7, -(d-C4 alkil)-C(0)NR6R7, R6R7N-(CrC6 alkil)-, ili -C(0)NR6R7.
58. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 57, gde R5ima sledeću formulu gde Z5je hidroksi (CrC4) alkil, CrC4 dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(d-C6alkil)-, -(d-C4 alkil)-C(0)NR6R7, ili -C(0)NR6R7, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC5 alkil izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4alkoksikarbonil, halogen, C3-d cikloalkil, OH, SH, ili CrC4 alkoksi.
59. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 57, gde R5ima sledeću formulu gde Z5je hidroksi (CrC4) alkil, CrC4 dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(d-C6 alkil)-, -(d-C4 alkil)-C(0)NR6R7lili -C(0)NR6R7, gdeRei R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili Ci-C4alkoksi.
60. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 57, gde R5ima sledeću formulu: gde Z10 je H ili metil; i Z20 je -(d-d alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (d-d) alkil, d-C4 dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (d-d) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(d-C6 alkil)-, ili -C(0)NR6R7, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili C1-C4alkoksi.
61. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 57, gde gde R5ima sledeću formulu: gde Z10 je H ili metil; i Z20 je -(0^04 alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi ( Ct- C4) alkil, CrC4 dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, ili -C(0)NR6R7, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, Ci-C6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4 alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili CrC4 alkoksi.
62. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 57, gde R5ima sledeću formulu: gde Z10 je H ili metil; i Z20 je -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (CrC4) alkil, C1-C4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, ili -C(0)NR6R7, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili C1-C4 alkoksi.
63. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 57, gde R5ima sledeću formulu: gde Z10 je H ili metil; i Z20 je -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (CrC4) alkil, CrC4 dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, ili -C(0)NR6R7, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili CrC4alkoksi.
64. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 57, gde R5ima sledeću formulu: gde Z-10 je H ili metil; i Z20 je -(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (CrC4) alkil, Ci-C4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3)(CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, ili -C(0)NR6R7, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4 alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili CrC4alkoksi.
65. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 57, gde R5ima sledeću formulu: gde Z10 je H ili metil; i Z20je -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (CrC4) alkil, CrC4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6alkil)-, ili -C(0)NR6R7, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno CrC4 alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili CrC4 alkoksi.
66. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 57, gde Rsima sledeću formulu: gde Z10 je H ili metil; i Z2o je -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (CrC4) alkil, C1-C4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (C1-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, ReR7N-(Ci-C6alkil)-, ili -C(0)NR6R7, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, C1-C6alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili C1-C4alkoksi.
67. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 57, gde R5ima sledeću formulu: gde Z-io je H ili metil; i Z20je -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (CrC4) alkil, d-C4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (C1-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(CrC6alkil)-, ili -C(0)NR6R7, gde R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, CrC6 alkil, izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH, ili C1-C4alkoksi.
68. Postupak za tretiranje poremećaja koj su posredovani TNF, poremećaja koji su posredovani p38 kinazom, inflamacije i/ili artritisa kod subjekta, gde pomenuti postupak obuhvata tretiranje subjekta koji ima ili je podložan takvom poremećaju ili stanju sa jedinjenjem sledeće formule: i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde Rtje H, halogen, NO2, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkenil, alkinil, arilalkinil, -CN, aril, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkil, haloalkoksi, karboksil, ili arilalkanoil, gde je aril deo u arilalkoksi, arilalkil i arilalkanoil nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, nitro, CN, haloalkil, haloalkoksi ili C02R; gdeje alkil deo u alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil i arilalkanoil grupama nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C1-C4alkoksi, C1-C4alkoksikarbonil, ili C3-C7cikloalkil; R2je H, OH, halogen, -OS02-(Ci-Ce) alkil, -OS02-aril, arilalkoksi, ariloksi, ariltio, ariltioalkoksi, arilalkinil, alkoksi, ariloksi(Ci-C6) alkil, alkil, alkinil, -OC(0)NH(CH2)naril, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril, alkoksialkoksi, dialkilamino, alkil, alkoksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, arilalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, alkoksialkoksi, NRaRg, dialkilamino ili C02R, gde n je 0, 1,2, 3,4, 5, Ili 6; gde je svaka od grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6)alkil-N(R)-C02R3o, haloalkil, heteroaril, heteroarilalkil, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-I-C(0)NR6R7, -(CrC4)alkil-C(0)NR6R7, - (Ci-C4alkil)-NRC(0)NR16Ri7, haloalkoksi, alkil, CN, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkoksi, alkoksikarbonil, fenil, -S02-fenil gde su fenil i -S02-fenil grupe izborno supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen ili N02, ili -OC(0)NR6R7, gde su R16i R17nezavisno H ili C-|-C6alkil; ili R16, R17i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten; R6i R7su nezavisno u svakom slučaju H, alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkoksi, alkanoil, arilalkil, arilalkoksi, alkoksikarbonil, -S02-alkil, OH, alkoksi, alkoksialkil, arilalkoksikarbonil, -(Ci-C4)alkil-C02-alkil, heteroarilalkil, ili arilalkanoil, gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, C3-C7cikloalkil, alkoksi, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -O-alkanoil, alkil, haloalkil, karboksaldehid, ili haloalkoksi; ili R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, pirolidinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S,S-dioksid, piperidinil, pirolidinil, ili piperazinil prsten koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, alkoksikarbonil, C1-C4alkoksi, hidroksil, hidroksialkil, dihidroksialkil, ili halogen; R u svakom slučaju je nezavisno vodonik ili CrC6alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C6cikloalkil; R30je CrC6alkil izborno supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C6cikloalkil; svaki R8je nezavisno vodonik, alkil, alkanoil, arilalkil i arilalkanoil, gdeje svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, alkoksi, alkoksikarbonil, halogen, ili haloalkil; svaki R9je vodonik, alkil, alkanoil, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, alkenil, heteroaril, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, arilalkanoil, -S02-fenil i aril gdeje svaki od njih izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, alkoksi, alkoksikarbonil, halogen ili haloalkil; R3 je H, halogen, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkil, - OC(0)NH(CH2)naril, arilalkoksi, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril, ariloksi, ariltio, tioalkoksi, ariltioalkoksi, alkenil, -NR6R7, NR6R7-(Ci-C6) alkil, ili alkil, gde aril deo u arilalkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkil, -OC(0)NH(CH2)naril, arilalkoksi, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril i ariltioalkoksi je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno vodonik, alkoksi, alkil, haloalkil, ili haloalkoksi, gdeje n 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; ili R4je vodonik, ili R4je alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02R, -C02-(CrC6) alkil, -C(0)NR6R7, -C(0)R6, - N(R3o)C(0)NRi6Ri7, -N(R3o)C(0)-(Ci-C6)alkoksi, ili -NR6R7, arilalkoksi, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, haloalkil, R6R7N-(CrC6alkil)-, - NR6R7, alkoksi, karboksaldehid, -C(0)NR6R7, C02R, alkoksialkil, ili alkoksialkoksi, gde su heteroaril ili aril delovi prethodno navedenih grupa nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, -C02-(CrC6)alkil, -CONR6R7, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, nitro, haloalkil, ili haloalkoksi; i R5je H, aril, arilalkil, ariltioalkil, alkil izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno arilalkoksikarbonil, -NR8R9, halogen, -C(0)R8R9, alkoksikarbonil, C3-C7cikloalkil, ili alkanoil, alkoksi, alkoksialkil izborno supstituisan sa jednom trimetilsilil grupom, amino, alkoksikarbonil, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkinil, -S02-alkil, alkoksi izborno supstituisan sa jednom trimetilsilil grupom, heterocikloalkilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, -alkil-S-aril, -alkil-S02-aril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, heteroaril, ili alkenil izborno supstituisan sa alkoksikarbonil, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, tioalkoksi, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, C02R, CN, OH, hidroksialkil, dihidroksialkil, amidinooksim, -NR6R7, -NR8R9, R6R7N-(CrC6 alkil)-, karboksaldehid, S02alkil, -S02H, -S02NR6R7, alkanoil gde je alkil deo izborno supstituisan sa OH, halogenom ili alkoksi, -C(O) NR6R7, -(CrC4alkil)-C(0)NR6R7, amidino, haloalkil, -(CrC4alkil)-NRi5C(0)NRi6Ri7, -(Ci-C4alkil)-NRi5C(0)Ri8, -O-CH2-O, -0-CH2CH2-0-, ili haloalkoksi; gde R15je H ili CrC6 alkil; ili R18je CrC6alkil izborno supstituisan sa -0-(C2-C6) alkanoil, C1-C6hidroksialkil, Ci-C6dihidroksialkil, CrC6alkoksi, Ci-C6alkoksi CrC6alkil; amino d-C6alkil, mono ili dialkilamino CrC6alkil.
69. Postupak na osnovu patentnog zahteva 68 za tretiranje ili prevenciju inflamacije; artritisa, reumatoidnog artritisa, spondilartropatija, gihta, osteoartritisa, sistemskog lupus ervthematosus, juvenilnog artritisa; neuroinflamacije; bola, neuropatskog bola; groznice; plućnih poremećaja, inflamacije pluća, sindroma respiratornog zastoja kod odraslih, plućne sarkoidoze, astme, silikoze, hronične plućne inflamatorne bolesti i hronične opstruktivne plućne bolesti; kardiovaskularne bolesti, arterioskleroze, infarkta miokarda, tromboze, zastoja srca usled kongestije, srčane reperfuzione povrede, kardiomiopatija; reperfuziona povreda; reperfuziona povreda bubrega; ishemija uključujući šlog i ishemiju mozga; moždana trauma; edem mozga; bolesti jetre i nefritisa; gastrointestinalna stanja, inflamatorne bolesti creva, Kronova bolest, gastritis, sindrom iritabilnog creva, ulcerativni kolitis; ulcerativne bolesti, čirevi na želudcu; oftalmičke bolesti, retinitis, retinopatija, uveitis, očna fotofobija, akutna povreda očnog tkiva, oftalmološka stanja, odbacivanje kornealnog grafta, očna neovaskularizacija, retinalna neovaskularizacija, neovaskularizacija kao posledica povrede ili infekcije, dijabetička retinopatija, retrolentalne fibroplazije, neovaskularnog glaukoma; dijabetes; dijabetička nefropatija, stanja povezana sa kožom, psorijaza, ekcem, opekotina, dermatitisa, stvaranje keloida, stvaranje ožiljačnog tkiva, angiogenetički poremećaji; virusne i bakterijske infekcije, sepsa, septički šok, gram negativna sepsa, malarija, meningitis, oportunističke infekcije, kaheksija koja je posledica infekcije ili maligniteta, kaheksija koja je posledica sindroma stečene imunodeficijencije (SIDA), SIDA-e, ARC (kompleks povezan sa SIDA-om), upala pluća, herpes virus; mijalgije nastale kao posledica infekcije; influenca; endotoksični šok; sindrom toksičnog šoka; autoimune bolesti, reakcija domaćina na graft i odbacivanje alografta; tretman bolesti resorpcije koštanog tkiva, osteoporoza; multipla skelroza; poremećaj ženskog reproduktivnog sistema, endometrioza; hemangiom, angiofibroma nazofarinksa, avaskularna nekroza kostiju; benigni i maligni tumori/neoplazije, kancer, kancer rektuma i debelog creva, kancer mozga, kancer kostiju, neoplazije epitelnih ćelija (epitelijalni karcinom), karcinom bazalnih ćelija, adenokarcinom, kancer gastrointestinalnog sistema, kancer usana, kancer usne duplje, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer želudca, kancer debelog creva, kancer jetre, kancer bešike, kancer pankreasa, kancer jajnika, kancer grlića materice, kancer pluća, kancer dojke, kancer kože, kancer skvamoznih i/ili bazalnih ćelija, kancer prostate, karcinom bubrežnih ćelija, i drugi poznati kanceri koji pogađaju epitelijalne ćelije u ćelom telu; leukemija; limfom; sistemski lupus ervthematosus (SLE); neoplazija koja uključuje angiogenezu; metastaze; poremećaji centralnog nervnog sistema, poremećaji centralnog nervnog sistema sa inflamatornom ili apoptičkom komponentom, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntington-ova bolest, amiotrofne lateralne skleroze, povreda kičmene moždine, pseći limfom B-ćelija i periferne neuropatije.
70. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 1, koje je 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1 -(4-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 4- bromo-2-(2,6-dihlorofenil)-5-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridazin-3(2H)-on; 3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(3-metilbenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-3-bromo-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-metoksi-6-metilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-(4-metilbenzil)piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(4-hlorobenzil)piridin-2(1 H)-on ; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-metoksibenzil)piridin-2(1H)-on; 4- {[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzojeva kiselina; 4-(benziloksi)-3-bromo-1 -(2-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[4-(metiltio)benzil]piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-hloropiridin-2(1 H)-on; 4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N'-hidroksibenzolkarboksimidamid; metil 4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzoat; 3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4- {[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1 -(4-bromobenzil)piridin-2(1 H)-on; 4-{[3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril; 1-(3-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-3-jodopiridin-2(1H)-on; 4-bromo-2- (2,6-dihlorofenil)-5-{[2-(hidroksimetil)benzil]oksi}piridazin-3(2H)-on; 3-bromo-4-[(4-fiuorobenzil)oksi]-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(2,4-difluorobenzil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piridin-2(1H)-on; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
71. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 1, koje je 3-bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]-1-(4-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-3-bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1-(4-hlorobenzil)-4-[(4-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]-1-[2-(feniltio)etil]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(44ilorobenzil)oksi]-1-(2-feniletil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-hidroksi-1 -(4-hidroksibenzil)piridin-2(1 H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-(piperidin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on hidrohlorid; 3-bromo-1 -(4-metoksibenzil)-4-fenoksipiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-2-okso-4-fenoksi-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehid; 3-bromo-4-[(4-hlorobenzil )oksi]-1 -(4-metoksibenzil)piridin-2( 1H )-on; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-(3-fenilpropil)piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-1-[4-(benziloksi)benzil]-3-bromopiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[2-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[3-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(piperidin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on hidrohlorid; 1-benzil-4-(benziltio)-3-bromopiridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-{[2-(trifluorometil)benzil]oksi}piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-3-(hidroksimetil)piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-3-bromo-4-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -benzil-3-bromo-4-[(2-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1 -etilpiridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-1 -(4-bromobenzil)piridin-2(1 H)-on; 3- bromo-1-(4-metilbenzil)-4-[(4-metilbenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; metil 4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzoat; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-(2-tien-3-iletil)piridin-2(1H)on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(2-tien-2-iletil)piridin-2(1 H)on; 1-benzil-4-[(3-hiorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-1-(2-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-metilpiridin-2(1 H)-on hidrobromid; 4-(benziloksi)-3-bromo-1 -metilpiridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1-(3-hlorobenzil)-4-[(4-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(3-hlorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-1-(4-hlorobenzil)piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[4-(trifluorometoksi)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(4-terc-butilbenzil)piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3,5-dibromo-6-metilpiridin-2(1 H)on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-[4-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-[(2-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1 -(2-bromobenzil)-3-[(2-bromobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; metil 5-hloro-1-(4-hlorobenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksilat; 3- benzil-4-hidroksi-1-(2-feniletil)piridin-2(1H)-on; 5- bromo-1 -(2-hloro-6-fluorobenzil)-3-metilpiridin-2(1 H)-on; 1 -(2-bromobenzil)-3-[(2-bromobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)piridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1 H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehid; 1-benzil-4-hloro-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehid; 1-benzil-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehid; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-metilpiridin-2(1 H)-on; 4- (benziloksi)-1 -(4-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3,5-dibromopiridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[4-(metiltio)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1 -(4-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-3-hloropiridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-bromo-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil(fenil)karbamat; 1 -benzil-3-bromo-4-(2-feniletil)piridin-2(1 H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-(3-fenilpropil)piridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-metil-4-(2-feniletil)piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-3-metil-4-(3-fenilpropil)piridin-2(1 H)-on; 1-benzil-4-(benziltio)-3-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -benzil-4-(benziItio)-3-bromopiridin-2(1 H)-on; (proizvod) 1 -benzil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-ilmetansulfonat; 3-acetil-4-hidroksi-6-metil-1-[hloro]fenilpiridin-2(1H)-on; 6- (benziloksi)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitril; 3-benzoil-6-(benziloksi)-1 -metilpiridin-2(1 H)-on; 3-benzil-6-(benziloksi)-1 -metilpiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-hidroksipiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-ilmetansulfonat; 1 -benzil-4-(benziltio)piridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-(benziltio)-3-bromopiridin-2(1 H)-on; 4-amino-1 -benzilpiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)piridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-hidroksipiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil(fenil)karbamat; ili njihova farmacetski prihvatljiva so.
72. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 1, koje je 4-(benziloksi)-1 -(4-metilbenzil)piridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1H)-on; metil 4-{[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil} benzoat; metil-4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil} benzoat; 4-{[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil} benzonitril; 4-(benziloksi)-1 -(4-terc-butilbenzil)piridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-1-[4-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[4-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[3-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[2-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-1-[4-(trifluorometoksi)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benzi loksi )-3-bromo-1 -[4-(trif luorometoksi )benzil]pi rid i n-2( 1 H)-on; 1 -benzil-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il 4-bromobenzensulfonat; 1-benzil-3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -benzil-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il 4-bromobenzensulfonat; 1-benzil-3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-Benzil-4-[2,6-(dihlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4-[(2,6-dihlororbenzil)oksi]piridin-1-oksid; 4-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]piridin1-oksid; 1-Benzil-3-bromo-4-[2,6-(dihlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1-Benzil-3-bromo-4-[(4-metilbenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1 -Benzil-4-[benziltio]-3-bromopiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-jodopiridin-2(1 H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-3-vinilpiridin-2(1H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-etilpiridin-2(1 H)-on; 3-acetil-4-(benziloksi)-1-(2-hlorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-acetil-1 -(2-hlorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-3-bromo-4-hidroksipiridin-2(1 H)-on; 1-benzil-3-bromo-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il trifluorometansulfonat; 1 -benzil-3-bromo-4-(feniletinil)piridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-6-metil-4-(2-feniletil)piridin-2(1H)-on; 1 -(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il trifluorometansulfonat; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-6-metil-4-(feniletinil)piridin-2(1H)-on; 3- acetil-1-(2,6-dihlorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -(2,6-dihlorofenil)-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 4- (benziloksi)-1-(2,6-dihlorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-4-(2-feniletil)piridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-4-hidroksipiridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il trifluorometansulfonat; 3- bromo-1 -(3-fluorobenzil)-4-(feniletinil)piridin-2(1 H)-on; 4- (benziloksi)-3-etinil-1 -(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-jodopiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-[(trimetilsilil)etinil]piridin-2(1H)-on; 4-(benzilamino)-3-bromo-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 1-(3-fluorobenzil)-4-hidroksipiridin-2(1H)-on; 4-(benzilamino)-1 -(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 1, koje je 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-4-ilnetil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-metoksibenzil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4- {[3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril; 1-(3-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-3-jodopiridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(2,4-difluorobenzil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1 -(2,6-dihlorofenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(3-metiIbenzil)oksi]piperidin-2-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-metoksi-6-metilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
74. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 1, koje je 1 -(1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(1-glikoloil-2,3-dihidro-1H-indoi-5-il)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[1-{N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H indol-5-il]piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 5-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]indolin-1-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -[1 -(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]piridin-2(1 H)-on; 1-(1-acetil-1H4ndol-5-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin 2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(1 -glikoloil-1 H-indol-5-il)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1 H-indol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -[1 -(N-metilglicil)-l H-indol-5-il]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksipropanoil)-1 H-indol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1 H-indol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 5-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-1 H-indol-1 - karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -[1 -(metilsulfonil)-l H-indol-5-il]piridin-2(1H)-on; 1-(2-acetil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-glikoloil-2,3-dihidro-1 H-izoindol-5-il)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-izoindol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-izoindol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 5- [3-hloro-4-[(2,4-difluorobe^ 2H-izoindol-2-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]piridin-2(1 H)-on; 1-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)ok^ 6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-glikoloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difiuorobenzil)oksi]-1-[2-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-(N-metilglicii)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(3-hidroksipropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 6- [3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]piridin-2(1H)-on; 1-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-3-hloro-4-[(2f4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-glikoloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin il)-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzi!)oksi]-1-[2-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-[N-metilglicil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il]piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(3-hidroksipropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 7-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il]piridin-2(1H)-on; 1-(1-acetil-1H-benzimidazol-5-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(1 -glikoloil-1 H-benzimidazol-5-il)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -[1 -(N-metilglicil)-l H-benzimidazol-5-il]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksipropanoil)-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 5-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-1H-benzimidazol-1-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluoro 5-il]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-1 -(1,3-diacetil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -(3-acetil-1 -glikoloil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -[3-acetil-1 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -[3-acetil-1 -(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -[3-acetil-1 -(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-[3-acetil-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-i^^ hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-acetil-5-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 1-(1-acetil-3-glikoloil-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(1,3-diglikoloil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[3-glikoloil-1 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[3-glikoloil-1 -(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-glikoloil-1-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 5-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-glikoloil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-glikoloil-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[3-glikoloil-1 -(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-[1-acetil-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-glikoloil-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1 -[1,3-bis(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-54l]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-54l]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-54l]-6-metilpiridin^^ 5-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -[1 -acetil-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -glikoloil-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenziI)oksi]-1-[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-[1,3-bis(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(3-hidroksipropanoil)-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 5-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metit-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-(N-metilgliciI)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[3-(N-metilglicil)-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]piridin-2(1 H)-on; 1-[1-acetil-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-glikoloil-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(3-hidroksipropanoil)-1-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1 -[1,3-bis(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 5-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(3-hidroksipropanoil)-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1 -[1 -acetil-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-glikoloil-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -[1,3-bis(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 5- [3-hloro-4-[(2,4-difluorobe hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-acetil-6-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 6- [3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-glikoloil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 6-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 6-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 6-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 6-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 5- [3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-1H-benzimidazol-1,3(2H)-dikarboksamid; 6- [3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 1-[1-acetil-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -glikoloil-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[1-(N-metilglicil)-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorote^ 2,3-dihidrc~1 H-benzimidazol-5-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-be 5-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; l-tl.S-bisCmetilsulfonil^.S-dihidro-IH-benzimidazol-S-ilj-S-hloro^^^-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -[3-acetil-1 -(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenziI)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -(1 -acetil-1 H-pirol-3-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(1 -glikoloil-1 H-pirol-3-il)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1H-pirol-3-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[1-(N-metilglicil)-1H-pirol-3-il]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksipropanoil)-1 H-pirol-3-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1 H-pirol-3-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-1 H-pirol-1 - karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -[1 -(metilsulfonil)-l H-pirol-3-il]piridin-2(1H)-on; 1-(1-acetil-1 H-imidazol-4-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(1 -glikoloil-1 H-imidazol-4-il)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1H-imidazol-4-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -[1 -(N-metilglicil)-l H-imidazol-4-il]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksipropanoil)-1 H-imidazol-4-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3- hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1 H-imidazol-4-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4- [3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-1 H-imidazol-1 -karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -[1 -(metilsulfonil)-l H-imidazol-4-il]piridin-2(1H)-on; 1 -(1 -acetil-1 H-pirazol-4-il)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(1 -glikoloil-1 H-pirazol-4-il)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1 H-pirazol-4-il]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -[1 -(N-metilglicil)-l H-pirazol-4-il]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[1-(3-hidroksipropanoil)-1H-pirazol-4-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3- hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[1 -(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1 H-pirazol-4-il]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 4- [3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-1H-pirazol-1-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -[1 -(metilsulfonil)-l H-pirazol-4-il]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-izohinolin-7-il-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(izohinolin-6-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 1-[(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[(1 -glikoloil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)metil]piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -{[1 -(N-metil gl icil )-2,3-d ih id ro-1 H-indol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}indolin^ karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -{[1 -(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,3-dihidro-1H-izoindol-5-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 1-[(2-acetil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[(2-glikoloil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)metil]piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-izoindol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-izoindol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-izoindol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 5- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzii)oksi]-1-{[2-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(1I2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-ilmetil)piridin-2(1 H)-on; 1-[(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[(2-glikoloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin^ il)metil]piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(N-metilglicil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(3-hidroksipropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]metil}piridin-2(1H)-on; 6- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-ilmetil)piridin-2(1 H)-on; 1-[(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[(2-glikoloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)metil]piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)^ tetrahidroizohinolin-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(N-metilglicil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-l-{[2-(3-hidroksipropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]metil)piridin-2(1H)-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]metil)piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilmetil)piridin-2(1 H)-on; 1-[(1-acetil-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[(1 -glikoloil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il)metil]piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil)piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -{[1 -(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil)piridin-2(1 H)-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -{[1 -(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 1-[(3-acetil-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-1 -[(1,3-diacetil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazoi-5-il)metil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1 -[(3-acetil-1 -glikoloil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1 -{[3-acetil-1 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1 -{[3-acetil-1 -(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1-{[3-acetil-1-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H^ hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1 -{[3-acetil-1 -(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(IH)-on; 3-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 1 -{[3-acetil-1 -(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil)-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[(3-glikoloil-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)metil]piridin-2(1 H)-on; 1 -[(1 -acetil-3-glikoloil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -[(1,3-diglikoloil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il)metil]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-glikoloil-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-glikoloil-1-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-glikoloil-1-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-glikoloil-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 5-{[3-hloro^-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2HHI]metil}-3-glikoloil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-glikoloil-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 1-{[1-acetil-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-glikoloil-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 1 -{[1,3-bis(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzimdazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-{N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 1-{[1-acetil-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-glikoloil-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-{(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 1-{[1,3-bis(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzim^ difluorobenzil)oksi]pirdin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -{[1 -(3-hidroksipropanoil)-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazoi-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-{N-metilglicil)-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 1 -{[1 -acetil-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-glikoloil-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(3-hidroksipropanoil)-1-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 1 -{[1,3-bis(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(3-hidroksi-3metilbutanoil)-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(3-hidroksipropanoil)-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-l H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 1 -{[1 -acetil-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-glikoloil-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1^ 3-hloro-4-[(2,4-difiuorobenzil)oksi]-1-{[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 5- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 1 -{[1,3-bis(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 6- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-acetil-6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-glikoloil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-karboksamid; 5- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1H-benzimidazol-1,3(2H)-dikarboksamid; 6- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 1-{[1-acetil-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-glikoloil-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-{N-metilglicil)-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(3-hidroksipropanoil)-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}piridin-2(1H)-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 1-{[1,3-bis(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]metil}-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 1 -acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metM}-1-glikoloil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,2-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 1 -acetil-6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 1,3-diacetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-glikoloil-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetil-5-{[3-hloro-4-[-(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-glikoloil-1,3-dihid ro-2 H-benzimid azol-2-o n; 1-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-glikoloil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro^-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1,3-diglikoloil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-glikoloil-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-glikoloil-1-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-glikoloil-1-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-glikoloil-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1[2H)-il]metil}-3-glikoloil-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 5- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1[2H)-il]metil}-3-glikoloil-1-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 6- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 1-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-glikoloil-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1,3-bis(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro^-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzim 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazo 2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-karboksamid; 5- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 6- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 1-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(N-metilglicil)-l ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-glikoloil-3-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difIuorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1,3-bis(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksipropanoil)-3-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(N-metilglicil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 5- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(N-metilglicil)-1-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 6- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 1-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 54[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1)2H)-il]metil}-1-glikoloil-3-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksipropanoil)-1-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzirnidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1,3-bis hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksipropanoil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-karboksamid; 5- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksipropanoil)-1-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 6- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 1-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-glikoloil-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3-dihidro-2H-ben 2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1,3-bis(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 5^[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimid 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-acetil-6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-glikoloil-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(N-metilglicil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(3-hidroksipropanoil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-karboksamid; 5- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-2-okso-1H-benzimidazol-1,3(2H)-dikarboksamid; 6- [[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-3-(metilsulfonil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-karboksamid; 6-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-1-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 1-acetil-5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-3-(metilsulfonil)-l ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-1-glikoloil-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-1-(N-metilglicil)-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-1-(3-hidroksipropanoil)-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-3-(metilsulfonil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karboksamid; 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-1,3-bis(metilsulfonil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3-benzil-4-hidroksi-1 -(2-feniletil)piridin-2(1 H)-on; 1-benzil-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-34<arbaldehid; 1 -benzil-4-hloro-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehid; metil 5-hloro-1 -(4-hlorobenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksilat; 5-bromo-1 -(2-hloro-6-fluorobenzil)-3-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(4-fluorofenil)etinil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(4-fluorofenil)etinil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; metil 3-hloro-4-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzoat; 4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitril; 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-on; 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-on; 3- [4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-il]benzaldehid; 4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-o-metilpiridin-2(1H)-on; 3- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzojeva kiselina; 4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[4-(dimetilamino-2,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{2,6-difluoro-4-[(2-hidroksietil)(metil)amino]fenil}-6-metilpiridin-2(1 H)-on; metil3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2oksopiridin-1(2H)-iljbenzoat; 3- [4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzojeva kiselina; 4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroksimetil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-{[5-(hlorometil)pirazin-2-il]metil}-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1-[2-hloro-5-(hidroksimetil)fenil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluoro-4-hidroksifenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[4-(hidroksimetil)-2-metoksifenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; metil 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoat; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(3-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}piridin-2(1H)-on; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-[2-(dimetilamino)etiI]benzamid; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metoksietil)benzamid; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamid; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroksietil)-N-metilbenzamid; 3- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metoksietil)-N-metilbenzamid; 4- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzamid; metil 3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoat; 4-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-metilbenzojeva kiselina; 1-(4-bromo-2-metilfenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-rnetilpiridin-2{1H)-on; 1 -[(1 -acetil-1 H-indol-5-il)metil]-3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-on; metil 2-({[3-bromo-1 -(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-3,5-difluorobenzilkarbamat; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[5-(hidroksimetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4- {[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilbenzamid; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamid; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]benzil}piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(1 H-indol-5-ilmetil)piridin-2(1 H)-on; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-metilbenzamid; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[5-(hidroksimetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metoksietil)-4-metilbenzamid; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamid; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,N,4-trimetilbenzamid; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-metil-5-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[5-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -(2-bromobenzil)-3-[(2-bromobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 1 -(2-bromobenzil)-3-[(2-bromobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1 -(4-metoksibenzil)-4-fenoksipiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-2-okso-4-fenoksi-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehid; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(3-dimetilaminometil-benzil)-6-metil-1H-piridin-2-on; N-{3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzil}-2-hidroksi-acetamid; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-[4-(piperidin-1-karbonil)-benzil]-1H-piridin-2-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-[(etoksiamino)metil]piridin-2(1H)-on; 4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-izopropil-benzamid; N-(3-aminopropil)-4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}benzamid hidrohlorid; 3- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamid; 4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N,N-bis-(2-hidroksi-etil)-benzamid; 3- Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-l-[4-(pirolidin-1-karbonil)-benzil]-1H-piridin-2-on; 4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-hidroksi-benzamid; 4-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-metil-benzamid; 4-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(1H-indazol-5-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-benzil]-1 H-piridin-2-on; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzaldehid; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(4-dimetilaminometil-benzil)-6-metil-1H piridin-2-on; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metoksietil)-4-metilbenzamid; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(dimetilamino)-4,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1 H)-on hidrohlorid; N-(2-aminoetil)-4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzamidhidrohlorid; 4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-(2-hidroksi-etil)-benzamid; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(4-hidroksimetil-benzil)-6-metil-1H-piridin-2-on; 3-hloro^-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-'^ 6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-(dimetilamino)4,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-(2-metoksi-etil)-benzamid; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-{4-[(2-hidroksi-etilamino)-metil]-benzil}-6-metil-1 H-piridin-2-on; 3-bromo-44t(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-[(dimetilamino)metil]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-metil-5-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metiM piridin-2-on; 3- Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-[4-(morfolin-4-karbonil)-benzil]-1 H-piridin-2-on; N-(2-aminoetil)-3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzamid; N-(3-aminopropil)-3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzamid hidrohlorid; 4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-(2-metoksi-etil)-N-metil-benzamid; 1-(4-Aminometil-benzil)-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1H-piridin-2-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -[4-(piperazin-1 - ilkarbonil)benzil]piridin-2(1 H)-on hidrohlorid; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-[4-(izopropilamino-metil)-benzil]-6-metil-1H-piridin-2-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-{3-[(2-hidroksi-etilamino)-metil]-benzil}-6-metil-1 H-piridin-2-on; 1-(3-Aminometil-benzil)-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1H-piridin-2-on; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(4-hidroksi-benzil)-6-metil-1H-piridin-2-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-[(dimetilamino)metil]piridin-2(1H)-on; N-{3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzil}-acetamid; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluoro-4-[(2-hidroksietil)(metil)amino]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-on; etil 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzoat; 1-[3-(aminometil)benzil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin^ trifluoroacetat; 1-(3-{[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-metil}-benzil)-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1H-piridin-2-on; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-[3-(izopropilamino-metil)-benzil]-6-metil-1H-piridin-2-on; terc-butilestar {3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzil}-karbaminske kiseline; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-rnetil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzarnid; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1 -[4-(1 -hidroksi-1 -metil-etil)-benzil]-6-metil-1H-piridin-2-on; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(3-dimetilaminometil-benzil)-1H-piridin-2-on; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1 -(3-piperidin-1 -ilmetil-benzil)-1 H-piridin-2-on 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-{[(2-metoksietil)ammino]metil}piridin-2(1H)-on; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-metilbenzamid; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{2,4-difluoro-6-[(2-hidroksietil)(metil)amino]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-(3-morfolin-4-ilmetil-benzil)-1H-piridin-2-on; 3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metil-4-[(2,4,6-trifluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-6-rnetil-4-[(2,4,6-trifluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1-(4-{[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-metil}-benzil)-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1H-piridin-2-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4- Benziloksi-3-bromo-1 -(4-fluoro-benzil)-1 H-piridin-2-on; 4-[3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzamid; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,N,4-trimetilbenzamid; 3- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-izopropilbenzamid; 4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzamid; 3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzonitril; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-(3-<p>i<p>erazin-1-ilmeti1-benzil)-1H piridin-2-on; 4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-(2-hidroksi-etil)-N-metil-benzamid; metil4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H hlorobenzoat; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-[3-(morfolin-4-karbonil)-benzil]-1 H-piridin-2-on; 3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N,^ bis-(2-hidroksi-etil)-benzamid; metilestar 4-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetilj-benzojeve kiseline; 3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-hidroksi-benzamid; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(3-hidroksimetil-benzil)-6-metil-1H-piridin-2-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(3-fluoro-benzil)-1H-piridin-2-on; N-{3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzilj-metansulfamid; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-[3-(pirolidin-1-karbonil)-benzil]-1 H-piridin-2-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-34lmetil)piridin-2(1H)-on N-(3-aminopropil)-3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}benzamid hidrohlorid; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 3- Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(3-metilaminometil-benzil)-1H-piridin-2-on; 4- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3,5-dihlorobenzolsulfamid; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[4-(dimetilamino)-2,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1 -(4-piperidin-1 -ilmetil-benzil)-1 H-piridin-2-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(piridin-4Hlmetil)piridin-2(1H)-on; N-(2-aminoetil)-3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}benzamid hidrohlorid; 3-bromo-1-[2-hloro-5-(hidroksimetil)fenil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-hloro-1-[2-hloro-5-(hidroksimetil)fenil]-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamid; 2- {3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil}-acetamid; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[3-(piperazin-1-ilkarbonil)benzil]piridin-2(1 H)-on hidrohlorid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1 H)-on; metilestar 4-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzojeve kiseline; 1-(3-Aminometil-2-fluoro-benzil)-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1H-piridin-2-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2(1 H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1 -(4-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1 -(1 H-indol-5-ilmetil)piridin-2(1 H)-on; 1-[3-(aminometil)benzil]-3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on trifluoroacetat; 1-[3-(2-aminoetil)benzil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on trifluoroacetat; 1-[3-(aminometil)benzil]-3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il]-N-(2-hidroksietil)benzamid; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 3- Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(4-metoksi-benzil)-6-metil-1H-piridin-2-on; 4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N,N-dimetil-benzamid; 3- bromo-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)-4-[(2,4,6-trifluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzamid; 3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-metil-benzamid; metilestar {3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzil}-karbaminske kiseline; 3-bromo-4-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzonitril; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)o^ 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-bromo-6-metilpiridin-2[1 H]-on, 1-Benzil-4-benziloksi-3-bromo-6-metil-1H-piridin-2-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-bromo-6-metilpiridin-2(1 H)-on 1-Benzil-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1 H-piridin-2-on; {3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil}-acetonitril; 3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-(2-hidroksi-etil)-benzamid; 3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(3-fluoro-benzil)-1H-piridin-2-on; 1-Alil-3-hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1H-piridin-2-on; 3-Hloro-4-(2,4-difiuoro-benziloksi)-1-[4-(izopropilamino-metil)-benzil]-1H-piridin-2-on; metil 3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoat; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-on; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1 -(4-piperazin-1 -ilmetil-benzil)-1 H-piridin-2-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroksimetil)piridin-2(1H)-on; 3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N,N-dimetil-benzamid; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(3-metilbenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-Bromo-1-(3-fluoro-benzil)-4-(3-metil-benziloksi)-1H-piridin-2-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-ilmetil)piridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(3-metilbenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(izohinolin-5-ilmetil)piridin-2(1 H)-on trifluoroacetat; 3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzamid; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-({5-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]pirazin-2-il}metil)piridin-2(1H)-on trifluoroacetat; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[5-(hidroksimetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1-alil-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-metoksi-6-metilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-metoksi-6-metilfenil)-6-rnetilpiridin-2(1H)-on; 3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzamid; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-1-(2,4,6-trif I uorofeni I )pi rid i n -2( 1H )-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-on; 4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzojeva kiselina; 3- Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-(4-morfolin-4-ilmetil-benzil)-1H-piridin-2-on; 4- (2,4-Difluoro-benziloksi)-1-(3-fluoro-benzil)-3-jodo-1 H-piridin-2-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-on; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-hidroksibenzamid; 3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-(4-Benziloksi-3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzonitril; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[3-(pirolidin-1-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1 -(4-metilbenzil)piridin-2(1 H)-on; 3-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril; 3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-N-izopropil-benzamid; 3-bromo-1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-34lmetil)piridin-2(1H)-on 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-44lmetil)piridin-2(1H)-o 3- bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-1^ 4- (benziloksi)-3-bromo-1 -(4-hlorobenzil)piridin-2(1 H)-on; 4-Benziloksi-3-bromo-1 -(4-hloro-benzil)-1 H-piridin-2-on; 3-bromo-1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3- Bromo-1-(4-fluoro-benzil)-4-(4-fluoro-benziloksi)-1H-piridin-2-on; metil 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-iljbenzoat; 4- (4-Benziloksi-3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzojeva kiselina; 4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzojeva kiselina; 3- hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-(2-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3- hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroksimetil)piridin-2(1H)-on; N-(2-aminoetil)-4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzamid hidrohlorid; 4- Benziloksi-3-bromo-1-(4-metilsulfanil-benzil)-1H-piridin-2-on; 1-Benzil-4-benziloksi-3-hloro-1H-piridin-2-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-[4-(metiltio)benzil]piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-hloropiridin-2(1 H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[5-(hidroksimetil)pirazin-24l]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-[3-(izopropilamino-metil)-benzil]-1H-piridin-2-on; 3- [3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-2-fluoro-benzamid; 5- {[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-N-(2,3-dihidroksipropil)pirazin-2-karboksamid; etilestar (3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil}-sirćetne kiseline; 4- (4-Benziloksi-3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil}-N-hidroksi-benzamidin; 4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N'-hidroksibenzenkarboksimidamid; etil 5-{[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-karboksilat; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(3-metoksi-benzil)-1H-piridin-2-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-metoksibenzil)piridin-2[1H)-on; metilestar 4-(4-Benziloksi-3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzojeve kiseline; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(4-dimetilaminometil-benzil)-1H-piridin-2-on; 3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(3-metansulfonil-benzil)-1H-piridin-2-on; metilestar 4-(4-Benziloksi-3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzojeve kiseline; metil 4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzoat; etil 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-karboksilat; 4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril; 4-(4-Benziloksi-3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzonitril; terc-butilestar (3-[3-Bromo-4-(4-fluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzilj-karbaminske kiseline; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[5-(1-hidroksi-1-metiletil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-(3-Aminometil-benzil)-4-benziloksi-3-bromo-1H-piridin-2-on; 3- bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1 -(4-bromobenzil)piridin-2(1 H)-on; 4- Benziloksi-3-bromo-1-(4-bromo-benzil)-1H-piridin-2-on; 5- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-karbaldehid; 3- hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[5-(hidroksimetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4- (4-Benziloksi-3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzamid; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[3-(piperazin-1-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1 H)-on hidrohlorid; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[5-(hidroksimetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-Bromo-1-(3-fluoro-benzil)-4-(4-fluoro-benziloksi)-1H-piridin-2-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[3-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on; metilestar 3-(4-Benziloksi-3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzojeve kiseline; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-{[2-(hidroksimetil)benzil]oksi}piridin-2(1H)-on; 3-Bromo-1-(3-fluoro-benzil)-4-(2-hidroksimetil-benziloksi)-1H-piridin-2-on; 1-Benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1H-piridin-2-on; 3-bromo-4-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metil-i-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3- Bromo-4-(3-hloro-benziloksi)-1-(3-fluoro-benzil)-1H-piridin-2-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on; 4-Benziloksi-3-bromo-1-(3-fluoro-benzil)-1H-piridin-2-on; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-[3-(piperidin-1-karbonil)-benzil]-1H-piridin-2-on; 3- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,N-dimetilbenzamid; metilestar 3-[3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-2-fluoro-benzojeve kiseline; 1-(3-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-3-jodopiridin-2(1H)-on; 1-(3-Fluoro-benzil)-4-(4-fluoro-benziloksi)-3-jodo-1H-piridin-2-on; N-(3-aminopropil)-4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzamid hidrohlorid; 4- {[3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril; 4- [3-Bromo-4-(4-fluoro-benziloksi)-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzonitril; 3- Bromo-1-(3-fluoro-benzil)-4-(2,3,4-trifluoro-benziloksi)-1H-piridin-2-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1 H)-on; 5- {[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroksietil)-N-metilpirazin-2-karboksamid; 4- (4-Benziloksi-3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzonitril; 3-bromo-1-(2,4-difluorobenzil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3- Bromo-1-(2,4-difluoro-benzil)-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1H-piridin-2-on; 4- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroksietil)benzamid; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 1 -Benzil-4-benziloksi-3-bromo-1 H-piridin-2-on; 3-bromo-1-(ciklopropilmetil)-4-[(2,4-difluorob 1-(4-Aminometil-benzil)-4-benziloksi-3-bromo-1H-piridin-2-on; 3-bromo-1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)amino]-6-metilpiridin-2(1H)-on metilestar 3-[3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetilj-benzojeve kiseline; 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilpirazin-2-karboksamid; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piridin-2[1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-dimetilohenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-1 -(4-bromobenzil)piridin-2(1 H)-on; 3- bromo-4-hidroksi-1 -(4-hidroksibenzil)piridin-2(1 H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-[2-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(piperidin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on hidrohlorid; 1-benzil-3-bromo-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil(fenil)karbamat; 4-(benzilamino)-1-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-nitropiridin-2(1H)-on; terc-butil 4-[3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]piperazin-1-karboksilat; etil [4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1 (2H)-il]acetat; N-[3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]benzensulfamid; 3- bromo-4-[(4-terc-butilbenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; N-[3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]-1-fenilmetansulfamid; 1-(bifenil-2-ilmetil)-3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4- (bifenil-2-ilmetoksi)-3-bromo-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorofenil)amino]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 4- anilino-3-bromo-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; metil 4-{[3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]amino}benzoat; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1 -(3-fluorobenzilH-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -il]piridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-2(1 H)-on trifluoroacetat; N-[3-bromo-1-(3-fIuorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]-2,5-difluorobenzamid; N-[3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]-2,4-difluorobenzamid; 3-bromo-1-(cikloheksilmetil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]propionska kiselina; N-[3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]-N'-(2,4-difluorofenil)urea; 3- [4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanamid; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-(3-morfolin-4-il-3-oksopropil)piridin-2(1H)-on; N-(3-aminopropil)-3-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanamid hidrohlorid; 4-(benziloksi)-3-bromo-1 -(3-okso-3-piperazin-1 -ilpropil)piridin-2(1 H)-on hidrohlorid; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(2-morfolin-4-iletil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]amino}piridin-2(1H)-on; N-(2-aminoetil)-3-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanamid hidrohlorid; [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]sirćetna kiselina; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)piridin-2(1H)-on; metil 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-karboksilat; 1- alil-3-(2,4-difluorobenzil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-1 -(2,2-dietoksietil)piridin-2(1 H)-on; metil N-acetil-3-[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1(2H)-il]alaninat; benzil N-acetil-3-[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1(2H)-il]alaninat; benzil N-[(benziloksi)karbonil]-3-[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1(2H)-il]alaninat; 4- (benziloksi)-1-(2-oksopropil)piridin-2(1H)-on; 5- {[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-5-metilimidazolidine-2,4-dion; etil [4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1 (2H)-il]acetat; 2- [4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1(2H)-il]acetamid; 1-benzil-4-(benziloksi)-3,5-dibromopiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-1-etilpiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-1-(4-terc-butilbenzil)piridin-2(1H)-on; 4-{[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril; terc-butil 3-{[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}piperidin-1 -karboksilat; 1,3-dibenzil-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1-benzil-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il metansulfonat; 4-(benziloksi)-1-(4-bromobenzil)piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[2-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-(1-naftilmetoksi)piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-(benziltio)-3,5-dibromopiridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-[(benzilamino)metil]-4-(benziloksi)piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-3-{[(2-cikloheksiletil)amino]metil}piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-4-(benziltio)-5-metilpiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-3-bromo-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il metansulfonat; 1-benzil-3-bromo-6-metil-4-{[2-(trifluorometil)benzil]oksi}piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il 4-bromobenzensulfonat; 1-benzil-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-bromo-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il 4-bromobenzensulfonat; 4-fenoksi-1 -{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}piridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-fenoksipiridin-2(1 H)-on; 1 -(4-metoksibenzil)-4-fenoksipiridin-2(1 H)-on; 3- bromo-4-hidroksi-1 -(4-hidroksibenzil)piridin-2(1 H)-on hidrohlorid; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-(piperidin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3,5-dibromopiridin-2{1 H)-on; 3- bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehid; 1 -benzil-4-(benziloksi)piridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)piridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-(benziltio)piridin-2(1 H)-on; metil 4-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzoat; benzil (5-nitro-2,6-diokso-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il)acetat; etil 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-okso-2H-1,2'-bipiridin-5'-karboksilat; 4- (benziloksi)-1-(4-metilbenzil)piridin-2(1H)-on; [5-bromo-4-[(2I4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il]metilkarbamat; 4-(benziloksi)-1-(4-hlorobenzil)piridin-2(1H)-on; metil (2E)-4-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]but-2-enoat; 4-(benziloksi)-1-(2-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; terc-butil 4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1 (2H)-iI]metil}piperidin-1 - karboksilat; 4-(benziloksi)-1 -(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-(1,2-dihidroksietil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1 -benzil-4-hidroksi-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 4- ({[3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-2-okso-1 ,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)benzonitril; 1 -benzil-4-(benziloksi)-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 5- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-l-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehidoksim; 1 -benzil-4-(benziltio)-3-metilpiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-[(4-metilbenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3,5-dibromo-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3,5-dibromo-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3- bromo-1 -(3-fluorobenzil)-4-(l-feniletoksi)piridin-2(1 H)-on; 4- (benziloksi)-1 -[4-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1 H)-on; 2- ({[3-bromo-2-okso-1-(piridin-3-ilmetil)-1,2-dihidropiridin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzonitril; 5- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbonitril; 4- (benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-(trifluorometil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-5-oksiran-2-ilpiridin-2(1H)-on; 1 -benzil-4-[(3-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 1 -benzil-4-[(3-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 5- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehid; terc-butil 3-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}piperidin-1 - karboksilat; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-5-vinilpiridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-1-[4-(trifiuorometoksi)benzil]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]-1-[2-(feniltio)etil]piridin-2(1H)-on; 3-Bromo-4-(4-hloro-benziloksi)-1-(2-fenilsulfanil-etil)-1H-piridin-2-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-(2-morfolin-4-iletil)piridin-2(1H)-on; 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-1-(piridin-3-ilmetil)piridin^ 4-{[2-(Aminometil)-4-fluorobenzil]oksi}-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1 H)-on trifluoroacetat; 4-(benziloksi)-1 -(4-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-1 -(4-fluorobenzil)piridin-2(1 H)-on; 4-Benziloksi-3-bromo-1-metansulfonil-1H-piridin-2-on; terc-butil 4-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1 (2H)-il]piperidin-1 - karboksilat; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-vinilpiridin-2(1 H)-on; 4-(benziloksi)-1 -[4-(metiltio)benzil]piridin-2(1 H)-on; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(2-metil-4-metilamino-pirimidin-5-ilmetil)-1H-piridin-2-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-{[2-(trifluorometil)benzil]oksi}piridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-{[2-(trifluorometil)benzil]oksi}piridin-2(1H)-on; 4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[5-(hidroksimetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H^^ on; 4-(benziloksi)-1-[4-(metilsulfonil)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-Fenoksi-1 H-piridin-2-on; 1-benzil-4-[(2-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1-benzil-4-[(2-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; metil 4-{[4-(benziloksi)-2-oksopiridin-1 (2H)-il]metil}benzoat; 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-(3-fluorobenzil)-4-(feniletinil)piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(piperidin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on hidrohlorid; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(piperidin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-on hidrohlorid; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-piperidin-4-ilpiridin-2(1H)-on hidrohlorid; 4-Benziloksi-1-difluorometil-1H-piridin-2-on; 4-Benziloksi-3-bromo-1-(2-hloro-fenil)-6-metil-1H-piridin-2-on; 3-Bromo-6-metil-1 -piridin-3-ilmetil-4-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-1 H-piridin-2-on; (2,4-difluoro-fenil)-amid 1 -(3,4-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-d i h id ro-p irid i n-3 - karboksilne kiselina; (2,4-difluoro-fenil)-amid 1-(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; (2,4-difluoro-fenil)-amid 5-Hloro-1 -(2,6-dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-34<arboksilne kiseline; metil-fenil-amid 5-Hloro-1 -(2,6-dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; benzilamid 1 -(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; (3-dimetilamino-propil)-amid 1 -(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; (2-morfolin-4-il-etil)-amid 1-(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; N-[5-Acetil-1-(4-hloro-benzil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il]-4-hloro-benzamid; N'-(3-hloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-hidrazid 1-(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; N-alil-2-[(1-benzil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)karbonil]hidrazinkarbotioamid; 1-Benzil-5-[5-(3,4-dihloro-benzilsulfanil)-[1,3,4]oksadiazol-2-il]-1H-piridin-2-on; N'-{[(1-benzil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)karbonil]oksi}piridin-4-karboksimidamid; 3-trifluorometil-benzilamid 1-(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; (2-morfolin-4-il-etil)-amid 1-Benzil-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3- karboksilne kiseline; 5-[4-(3-Hloro-fenil)-piperazin-1-karbonil]-1-(3,4-dihloro-benzil)-1H-piridin-2-on; benzilamid 5-Hloro-1 -(2,6-dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; 1-(4-Hloro-benzil)-5-[3-(4-hloro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-1H-piridin-2-on; 1- (4-Hloro-benzii)-5-[3-(4-hloro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-1 H-piridin-2-on; 2- Hloro-N-[1-(2,6-dihloro-benzil)-6-okso-5-trifluorometil-1,6-dihidro-pirid 4-fluoro-benzamid; N-[1-(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-5-trifluorometil-1,6-dihidro-piridin-3-il]-4-izopropoksi-benzamid; (4-trifluorometoksi-fenil)-amid 1-(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; (3-trifluorometil-fenil)-amid 1 -(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-Hloro-1 -(2,6-dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; (4-hloro-fenil)-amid 1 -(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; (2-dimetilamino-etil)-amid 1 -(2,6-Dihloro-benzil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; 5-Metil-1-fenil-1H-piridin-2-on; 3- Bromo-1-(3-fluoro-benzil)-4-(3-metoksi-fenil)-1H-piridin-2-on; 3- Bromo-1-(3-fluoro-benzil)-4-(3-izopropil-fenil)-1H-piridin-2-on; S'-Bromo-l'-tS-fluoro-benziO-e-metoksi-l'H-IS^'lbipiridinil^'-on; 4- Benzo[1,3]dioksol-5-il-3-bromo-1 -(3-fluoro-benzil)-1 H-piridin-2-on; 3-Bromo-1 -(3-fluoro-benzil)-4-tiofen-3-il-1 H-piridin-2-on; 3-Bromo-1-(3-fluoro-benzil)^-(3-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-on; 3-Bromo-1 -(3-fluoro-benzil)-4-naftalen-2-il-1 H-piridin-2-on; 3- Bromo-1-(3-fluoro-benzil)-4-(4-fluoro-fenil)-1 H-piridin-2-on; 1-Benzensulfonil-4-benziloksi-3-bromo-1H-piridin-2-on; 4- [3-Amino-1-(2,4-difluoro-fenil)-propoksi]-3-bromo-6-metil-1-piridin-3-ilmetil-1H-piridin-2-on; 1- (4-Bromo-2,6-difluoro-fenil)-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1H-piridin-2-on; 2- [1-(4-Amino-2-metil-<p>irimidin-5Hlmetil)-3-bromo-6-metil-2-okso-1,2-dihidro-piridin-4-iloksimetil]-5-fluoro-benzonitril; 4- (2,4-Difluoro-benziloksi)-6-metil-1-(2,4,6-trifluoro-fenil)-1H-piridin-2-on; 1-(2-Hloro-4-hidroksi-fenil)-4-(2,4-difluoro-benziloksi}6-metil-1H-piridin-2-on metilestar 2-[4-(2,4-Difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il]-benzojeve kiseline; 3-Bromo-1-(2,6-difluoro-fenil)-4-metoksi-6-metil-5-vinil-1H-piridin-2-on; 3-Bromo-1-(2,6-difluoro-fenil)-4-metoksi-6-metil-5-stiril-1H-piridin-2-on; 1-(2,6-Difluoro-fenil)-4-metoksi-6-metil-5-fenetil-1H-piridin-2-on; 3- Bromo-1-(2,6-difluoro-fenil)-4-metoksi-6-metil-5-fenetil-1H-piridin-2-on; 1-(1H-indazol-5-il)-4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 5- Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(2,6-difluoro-fenil)-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karbaldehid; 4- [3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il]-pirimidine-2-karbonitril; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-[1,2']bipiridinil-5'-karboksilna kiselina; 3-Bromo-4-(5-karboksi-piridin-2-iloksi)-6-metil-2-okso-2H-[1,2']bipiridinil-5'-karboksilna kiselina; 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6,6'-dimetil-2-okso-2H-[1,2']bipiridinil-3'-karbonitril; metilamid 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-[1,2']bipiridinil-5-karboksilne kiseline; (2-hidroksi-etil)-amid 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-[1,2']bipiridinil-5'-karboksilne kiseline; (2-metoksi-etil)-amid 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-[1,2']bipiridinil-5'-karboksilne kiseline; 3-Bromo-1-(2,6-difluoro-fenil)-4-metoksi-6-metil-5-(4-metil-benzil)-1H-piridin-2-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-(1,2-dihidroksi-2-feniletil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-5'-(1-hidroksi-1-metiletil)-6-metil-2H-1,2'-bipiridin-2-on; 4-Benziloksi-1 H-piridin-2-on; 4-Benziloksi-3-metil-1H-piridin-2-on; 2-Okso-6-fenetil-1,2-dihidro-piridin-3-karbonitril; 2- Okso-6-fenil-1,2-dihidro-piridin-3-karbonitril; 6-Okso-1,6-dihidro-[2,3']bipiridinil-5-karbonitril; 6-Okso-1,6-dihidro-[2,3']bipiridinil-5-karboksilna kiselina; 3- {[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzamid; 3-bromo^-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-(4-metoksibenzil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-(4-metoksibenzil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-fluoro-5-(hidroksitnetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 3-hloro-1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-hloro-1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(3-hlorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(3,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzojeva kiselina; 3-bromo-1-(3-hlorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(3-hlorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4- {[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metiljbenzonitriltrifluoroacetat; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{[5-(1-hidroksi-1-metiletil)pirazi n-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4- (benzilamino)-3-bromo-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)on; 4-(benzilamino)-3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)piridin-2(1 H)on; 2- {[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2(1 H)-on trifluoroacetat; 4- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-metilbenzamid; 1-[2-(aminometil)benzil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H 3-bromo-1-(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1-[2-(aminometil)benzil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[3-(piperidin-1-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-fluorobenzil)-3-metilpiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-1-[4-(benziloksi)benzil]-3-bromopiridin-2(1H)-on; 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-hidroksibenzamid; 4-(benziloksi)-1-[4-(benziloksi)benzil]-3-bromopiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[4-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(ciklopropilmetil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(ciklopropilmetil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1- benzil-3-bromo-4-[(3-hlorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 2- {[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-({5-[(metilamino)metil]pirazin-2-il}metil)piridin-2(1 H)-on trifluoroacetat; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(2-metilbenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(2-metilbenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; metil3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzoat; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-6-metil-4-(2-feniletil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(3-fluorobenzil)-6-metil-4-(2-feniletil)piridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-[(4-metilbenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-jodopiridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(hidroksimetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-1 -(3-fluorobenzil)-3-jodopiridin-2{1 H)-on; 3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzojeva kiselina; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-[2-(hidroksimetil)benzil]piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[(5-{[(2- hidroksietil)(metil)amino]metil}pirazin-2-il)metil]-6-metilpiridin-2(1H)-on trifluoroacetat(so); 4- (benziloksi)-3-bromo-1-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]-1-(4-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(4-hloro-2-fluorobenzil)amino]-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-etilpiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-etilpiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-etilpiridin-2(1H)-on; 2- (2-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}fenil)acetamid; 1-benzil-3-bromo-4-[(2-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-[(2-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; metil 2-{[3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzoat; 3- bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[2-(4-fluorofenil)etil]-6-metilpiridin-2(1H)^^ 3-bromo-1-(2,6-dihlorofenil)-4-[2-(4-fluorofenil)etil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{5-[(izopropilamino)metil]-2-metilfenil}-6-metilpiridin-2(1 H)-on hidrohlorid; 3-bromo-1 -(3-fluorobenzil)-4-(2-feniletil)piridin-2(1 H)-on; N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}-N'-metilurea; 3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-[3-(hidroksimetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(3-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-[2-(2-tienil)etil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[2-(2-tienil)etil]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzii)amino]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1 H)-on trifluoroacetat; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2 on trifluoroacetat; 3-bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]-1-(4-metoksibenzil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]-1-(4-metoksibenzil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(4-hlorobenzil)-4-[(4-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(4-metoksibenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(3,5-dibromo-2I6-difIuoro-4-hidroksifenil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-[4-(trifluorometoksi)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[4-(trifluorometoksi)benzil]piridin-2(1H)-on; N,-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}-N,N-dimetilurea; 3- bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-[4-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 2- {[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzamid; N-(3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}morfolin-4-karboksamid; N-(3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}metansulfamid; 4- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-izopropilbenzamid; 4-(alilamino)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4-(alilamino)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1H)-on; (4-{[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}fenil)sirćetna kiselina; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[4-(pirolidin-1-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-jodopiridin-2(1 H)-on; 1-(bifenil-4-ilmetil)-3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzojeva kiselina; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[2-(3-tienil)etil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[2-(3-tienil)etil]piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-[3-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; N-[3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]-4-fluorobenzamid; metil 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-iljbenzilkarbamat; 1 -benzii-4-(benziltio)-3-bromopiridin-2(1 H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-(4-terc-butilbenzil)piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-(4-terc-butilbenzil)piridin-2(1H)-on; N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}-2-metoksiacetamid; 3-bromo-4-t(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-({5-[(dimetilamino)metil]pirazin-2-il}metil)-6-metilpiridin-2(1 H)-on trifluoroacetat; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[4-(piperazin-1-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1 H)-on hidrohlorid; 4- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,N-bis(2-hidroksietil)benzamid; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-6-metilpiridin-2(1 H)-on hidrohlorid; 1 -benzil-3-bromo-4-(2-feniletil)piridin-2(1 H)-on; 1-(3-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-3-metilpiridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-1-(piperidin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-on trifluoroacetat; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on; 4- (benziloksi)-1-(3-fluorobenzil)-3-metilpiridin-2(1H)-on; N<1->{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}glicinamid hidrohlorid; 3-bromo-4-[{2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,5-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1-[4-(piperidin-1-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on; N-IS-bromo-l-CS-fluorobenziO^-okso-l^-dihidropiridinil^.e-difluorobenzamid; 2- {[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitril; 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil}-N-metilpirazin-2-karboksamid; 3- hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil<p>iridin-2(1H^on; 3-[3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzojeva kiselina; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(3-fluorobenzil)amino]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-[(3-metoksibenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(4-terc-butilbenzil)-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; N-{3-[3-bromo-4-[(2I4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}acetamid; 2- ((3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}amino)-2-oksoetilacetat; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-metilpiridin-2(1 H)-on; N-(3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}urea; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-etilpiridin-2(1 H)-on; N-[3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzil}-2-hidroksiacetamid; 3- bromo-4-[(4-hlorobenzil)oksi]-1-(2-feniletil)piridin-2(1H)-on; 3-bromo-1-(3-hlorobenzil)-4-[(4-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 1- [3-(aminometil)fenil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metilpiridin-2(1H)-on, 2- {[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)benzamid; 1 -(4-fluorobenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 1-[2-(aminometil)benzil]-4-(benziloksi)-3-bromopiridin-2(1H)-on; metil 3-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanoat; 1 -benzil-4-(benziloksi)-3-metilpiridin-2(1 H)-on; 4-(alilamino)-1-(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4-(alilamino)-1-(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-rnetilpiridin-2(1H)-on; 3- bromo-1 -(3-fluorobenzil)-4-(feniletinil)piridin-2(1 H)-on; 4- [3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N,N-dimetilbenzamid; {4-[({4-(benziloksi)-3-bromo-1-[4-(karboksimetil)benzil]-1,2-dihidropiridin-2-il}oksi)metil]fenil}sirćetna kiselina; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-[3-(trifluorometil)benzil]piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-etinil-1-(3-fluorobenzil)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(3-[(dimetilamino)metil]fenil}-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-on; 1-benzil-3-bromo-4-(feniletinil)piridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}piridin-2(1H)-on; 4- (benzilamino)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-5-jodo-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(4-metoksibenzil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 4-(benziloksi)-3-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-on hidrobromid; 4- (benziloksi)-3-bromo-1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]piridin-2(1H)-on; 5- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-karboksilna kiselina; 1 -benzil-3-bromo-4-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]piridin-2(1 H)-on; 3- [3-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzojeva kiselina; 4- [4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]benzojeva kiselina; etil N-(5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il]metil)-2-metilpirimidin-4-il)glicinat trifluoroacetat; 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-5-[(E)-2-fenilvinil]piridin-2(1 H)-on; 3-bromo-1-(3-fluorobenzil)-4-{[3-(trifluorometil)benzil]amino}piridin-2(1H)-on; 3-bromo-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-1-(3-fenilpropiI)piridin-2(1H)-on; 3- bromo-1-(4-terc-butilbenzil)-4-[(4-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on; 4- (alilamino)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-on; 1-cikloheksil-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3,6-dimetilpiridin-2(1H)-on; 3- bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-(hidroksimetil)-6-metilpiridin-2(1 H)-on; 1-benzil-4-(benziloksi)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehid; 4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-metil-1 -prop-2-in-1 -ilpiridin-2(1 H)-on; etil 3-[4-(benziloksi)-3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanoat; 1-benzil-4-(benziloksi)-3-(hidroksimetil)piridin-2(1H)-on; 3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-1H-piridin-2-on 3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-(5-hidroksimetil-pirazin-2-ilmetil)-6-metil-1 H-piridin-2-on 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1 -(2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilmetil)-1 H-piridin-2-on 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1 -[1 -(2-hidroksi-acetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilmetil]-6-metil-1H-piridin-2-on 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-1 -(1 H-pirazol-3-ilmetil)-1 H-piridin-2-on 3-[3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il]-4,N-dimetil-benzamid 3-[3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il]-4-m benzamid 3- [3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il]4-fl metil-benzamid; 4- Hloro-3-[3-hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metiI-2-okso-2H-piridin-1-il]-N-metil-benzamid 3-[3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il]-4-fluoro-benzamid 4-[3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metii-2-okso-2H-piridin-1-il]-3,N-dimetil-benzamid 3- Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-1-[4-(1,2-dihidroksi-etil)-2-metil-fenil]-6-metil-1 H-piridin-2-on N-{4-[3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil}-2-hidroksi-acetamid 4- [3-hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzilamid 1-Hidroksi-ciklopropankarboksilne kiseline N-(4-[3-Hloro-4-(2,4-difluoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil]-benzil}-2-hidroksi-acetamid N-{4-[3-Hloro-4-(2,4-difiuoro-benziloksi)-6-metil-2-okso-2K-piridin-1-ilmetil]-fenil}-acetamid etilestar {2-[3-Bromo-1 -(2,6-difluoro-fenil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidro-piridin-4-iloksimetil]-5-fluoro-benzil}-karbaminske kiseline; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
YU74904A 2002-02-14 2003-02-14 Supstituisani piridinoni kao modulatori p38 map kinaze RS52392B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35702902P 2002-02-14 2002-02-14
US43691502P 2002-12-30 2002-12-30
PCT/US2003/004634 WO2003068230A1 (en) 2002-02-14 2003-02-14 Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS74904A true RS74904A (sr) 2007-02-05
RS52392B RS52392B (sr) 2013-02-28

Family

ID=27737560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU74904A RS52392B (sr) 2002-02-14 2003-02-14 Supstituisani piridinoni kao modulatori p38 map kinaze

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7067540B2 (sr)
EP (1) EP1490064B1 (sr)
JP (2) JP4164031B2 (sr)
KR (1) KR100705519B1 (sr)
CN (1) CN100486576C (sr)
AP (1) AP1822A (sr)
AT (1) ATE448784T1 (sr)
BR (1) BR0307631A (sr)
CA (1) CA2476012C (sr)
CO (1) CO5640132A2 (sr)
CY (1) CY1109680T1 (sr)
DE (1) DE60330126D1 (sr)
DK (1) DK1490064T3 (sr)
EA (1) EA008008B1 (sr)
EC (1) ECSP045229A (sr)
ES (1) ES2334990T3 (sr)
GE (1) GEP20063937B (sr)
HR (1) HRP20040707B1 (sr)
IL (1) IL163162A (sr)
IS (1) IS2735B (sr)
MA (1) MA27268A1 (sr)
MX (1) MXPA04007470A (sr)
NO (1) NO327984B1 (sr)
NZ (1) NZ534395A (sr)
OA (1) OA12771A (sr)
PL (1) PL218749B1 (sr)
PT (1) PT1490064E (sr)
RS (1) RS52392B (sr)
SI (1) SI1490064T1 (sr)
TN (1) TNSN04156A1 (sr)
WO (1) WO2003068230A1 (sr)
ZA (1) ZA200406275B (sr)

Families Citing this family (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2334990T3 (es) * 2002-02-14 2010-03-18 Pharmacia Corporation Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa.
US20040033986A1 (en) * 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
CN101404986B (zh) * 2002-05-17 2011-09-28 赛奎拉公司 用于诊断和治疗感染性疾病的组合物和制药方法
US7456222B2 (en) * 2002-05-17 2008-11-25 Sequella, Inc. Anti tubercular drug: compositions and methods
EP1405849A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-07 Corning Incorporated Halogenated styrene compounds and low-absorption-loss polymers obtainable therefrom
CL2004002050A1 (es) * 2003-08-13 2005-06-03 Pharmacia Corp Sa Organizada B Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros.
WO2005034857A2 (en) * 2003-09-05 2005-04-21 Sequella, Inc. Methods and compositions comprising diamines as new anti-tubercular therapeutics
JP4614884B2 (ja) * 2003-11-14 2011-01-19 シャンハイ ゲノミックス インク ピリドンの誘導体とその使用
CN1905873A (zh) * 2003-11-19 2007-01-31 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
PL1706385T3 (pl) 2003-12-23 2011-03-31 Astex Therapeutics Ltd Pochodne pirazolu jako modulatory kinazy białkowej
CN1930126A (zh) * 2004-03-05 2007-03-14 万有制药株式会社 吡啶酮衍生物
WO2005105743A1 (ja) * 2004-04-28 2005-11-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
TWI355380B (en) 2004-05-27 2012-01-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Substituted pyrazinecarboxanilide derivatives or s
JP4853759B2 (ja) * 2004-05-27 2012-01-11 日本農薬株式会社 置換ピラジンカルボン酸アニリド誘導体又はその塩類、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
EP1778686B9 (en) 2004-08-12 2009-07-08 Pfizer Limited Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CA2580497A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted n-alkylpyrimidinones
ATE542817T1 (de) 2004-11-10 2012-02-15 Ono Pharmaceutical Co Stickstoffhaltige heterocyclische verbindung und deren pharmazeutische verwendung
AU2005308956A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Merck Serono Sa Novel 4-arylamino pyridone derivatives as MEK inhibitors for the treatment of hyperproliferative disorders
RS52193B (sr) 2004-12-21 2012-10-31 Merck Serono Sa. Ciklični derivati sulfonil amina i njihova upotreba
CA2592154C (en) 2005-01-31 2014-03-18 Laboratoires Serono S.A. N-hydroxyamide derivatives and use thereof
RS53599B1 (sr) * 2005-05-10 2015-02-27 Intermune, Inc. Piridon derivati za modulaciju stresom aktiviranog sistema proteinskih kinaza
WO2006136821A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2006136837A2 (en) 2005-06-23 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators
TW200740755A (en) * 2005-07-13 2007-11-01 Bayer Cropscience Sa Dihalogenation of N,O-disubstituted hydroxypyridones and their uses
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDOLVERBINDUNG
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
ATE548363T1 (de) 2005-08-29 2012-03-15 Vertex Pharma 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die sich als inhibitoren der tec-familie von nicht-rezeptor- tyrosinkinasen eignen
DE602006020293D1 (de) 2005-08-29 2011-04-07 Vertex Pharma 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die als hemmer der tec-familie von nicht-rezeptor tyrosin-kinasen nützlich sind
JP2009506123A (ja) 2005-08-29 2009-02-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 非受容体型チロシンキナーゼのｔｅｃファミリーの阻害剤として有用な３，５−二置換ピリド−２−オン
WO2007025991A2 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Ares Trading S.A. Treatment of optic neuritis
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
US7973060B2 (en) * 2005-10-13 2011-07-05 Crystalgenomics, Inc. Fab I inhibitor and process for preparing same
AR059898A1 (es) * 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
US7618966B2 (en) 2006-04-24 2009-11-17 Allergan, Inc. Abnormal Cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
JP2009536623A (ja) * 2006-04-24 2009-10-15 アラーガン、インコーポレイテッド 眼圧降下剤としてのアブノーマル・カンナビジオール化合物
US7718830B2 (en) 2006-04-24 2010-05-18 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
UY30378A1 (es) * 2006-06-02 2008-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos derivados de piridinona n-aril y n-heteroaril sustituidos para usar en enfermedades mediadas por mch-1
RU2491285C2 (ru) * 2006-06-05 2013-08-27 Новартис Аг Органические соединения
CA2656535C (en) * 2006-07-14 2011-08-23 Amgen Inc. Alkyne-substituted pyridone compounds and methods of use
BRPI0716579A2 (pt) 2006-08-25 2013-10-08 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridona com atividade antagonista ao mch e medicamentos que compreendem estes compostos
WO2008041090A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Pfizer Limited Malanin concentrating hormone receptor-1 antagonist pyridinones
US20100197908A1 (en) 2006-12-11 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine Derivatives with MCH Antagonistic Activity and Medicaments Comprising These Compounds
RU2411236C1 (ru) * 2006-12-13 2011-02-10 Пфайзер Продактс Инк. Способы получения 3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2н)-ил)-n,4-диметилбензамида
AU2007336781C1 (en) * 2006-12-21 2014-10-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridazinones and furan-containing compounds
AU2008204915B2 (en) * 2007-01-10 2013-02-07 Albany Molecular Research, Inc. 5-furopyridinone substituted indazoles
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP2170828B1 (en) 2007-06-20 2012-11-21 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted n-aryl pyridinones as fibrotic inhibitors
EA018709B1 (ru) * 2007-07-17 2013-10-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Пиридоновые агонисты сопряженного с g-белком рецептора gpr119
ES2409215T3 (es) 2007-09-14 2013-06-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 4-fenil-1H-piridin-2-onas 1-3-disustituidas
BRPI0817101A2 (pt) 2007-09-14 2017-05-09 Addex Pharmaceuticals Sa 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-dissubstituídas
SI2203439T1 (sl) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni
CA2704199C (en) * 2007-11-01 2016-01-19 Acucela Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
AU2008326784B2 (en) * 2007-11-20 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2009136965A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Sequella, Inc. Compositions and methods comprising capuramycin analogues
JP5627574B2 (ja) * 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
GEP20135793B (en) 2008-09-11 2013-03-25 Pfizer Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators
CA2738849C (en) 2008-10-16 2016-06-28 Addex Pharma S.A. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
ES2401691T3 (es) 2008-11-28 2013-04-23 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de indol y de benzoxacina como moduladores de los receptores metabotrópicos de glutamato
WO2010084428A1 (en) 2009-01-20 2010-07-29 Pfizer Inc. Substituted pyrazinone amides
DK2406253T3 (da) 2009-03-11 2013-08-12 Pfizer Benzofuranylderivater anvendt som glucokinase-inhibitorer
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
SG176018A1 (en) 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2440001T3 (es) 2009-05-12 2014-01-27 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-A]piridina y su uso para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos
AU2010252447B2 (en) 2009-05-25 2014-08-28 Central South University Preparation methods and uses of 1-(substituted aryl)-5-trifluoromethyl-2-(1H)-pyridone compounds and their salts
EP2474533B1 (en) 2009-05-25 2015-02-25 Central South University Preparation of 1-(substituted benzyl)-5-trifluoromethyl-2-(1h)pyridone compounds and salts thereof and their applications
US20110021570A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Nancy-Ellen Haynes Pyridone glucokinase activators
CN101973936B (zh) * 2010-09-28 2012-02-08 太原理工大学 一种吡啶酮衍生物的制备方法
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
US9359300B2 (en) 2010-12-06 2016-06-07 Confluence Life Sciences, Inc. Methyl/difluorophenyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, methyl-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, and methyl-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
US8507499B2 (en) 2010-12-06 2013-08-13 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted indole/indazole-pyrimidinyl compounds
WO2012078684A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyridinone-pyridinyl compounds
US8563558B2 (en) 2010-12-06 2013-10-22 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyridine urea compounds
EA024782B1 (ru) * 2011-03-07 2016-10-31 Пфайзер Инк. Производные фторпиридинона, полезные в качестве антибактериальных агентов
WO2012122165A2 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted n-aryl pyridinones
AU2012302022A1 (en) 2011-08-29 2014-03-13 Ptc Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds and methods for use
JP2014525453A (ja) * 2011-08-29 2014-09-29 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 抗菌化合物および使用方法
HK1203946A1 (en) 2011-10-17 2015-11-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted oxadiazolyl pyridinones and oxadiazolyl pyridazinones as hif inhibitors
EP2783016A1 (en) 2011-11-22 2014-10-01 Intermune, Inc. Methods of diagnosing and treating idiopathic pulmonary fibrosis
US9056110B2 (en) 2011-12-06 2015-06-16 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyrimidinone-phenyl-pyrimidinyl compounds
CN104136431B (zh) 2011-12-21 2017-03-15 小野药品工业株式会社 作为凝血因子XIa抑制剂的吡啶酮和嘧啶酮衍生物
JP6129850B2 (ja) * 2012-01-12 2017-05-17 武田薬品工業株式会社 Ｍｃｈ受容体拮抗剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
DK3321262T3 (da) 2012-03-01 2021-01-25 Array Biopharma Inc Serin-/threoninkinasehæmmere
CN103288719A (zh) * 2012-03-05 2013-09-11 苏州欧凯医药技术有限公司 非核甘艾滋病毒抑制物-吡啶酮类先导体的合成
JP5924984B2 (ja) * 2012-03-06 2016-05-25 国立大学法人東京農工大学 トリフルオロメチルピリジノン化合物およびその製造方法
JP6186434B2 (ja) 2012-07-18 2017-08-23 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 窒素複素環誘導体及びその医薬品への応用
JP6453218B2 (ja) 2012-08-24 2019-01-16 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 疾患を治療するためのｈｉｆ活性の複素環式修飾物質
WO2014031928A2 (en) * 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
EP2931716B1 (en) 2012-12-13 2016-11-02 Novartis Ag Pyridone derivatives and uses thereof in the treatment of tuberculosis
SMT201700256T1 (it) * 2013-01-31 2017-09-07 Vertex Pharma Piridone ammidi come modulatori di canali del sodio
WO2014181213A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Pfizer Inc. Crystalline form of (sa)-(-)-3-(3-bromo-4-((2,4-difluorobenzyl)oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2h)-yl)-n,4-dimethylbenzamide
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
HUE054178T2 (hu) 2013-06-07 2021-08-30 Aclaris Therapeutics Inc Metil/fluor-piridinil-metoxi-szubsztituált piridinon-piridinil-vegyületek és fluor-pirimidinil-metoxi-szubsztituált piridinon-piridinil-vegyületek
CA2917490A1 (en) 2013-07-09 2015-01-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
JP6463580B2 (ja) 2013-12-13 2019-02-06 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ナトリウムチャネルの調節剤として有用なピリドンアミドのプロドラッグ
IL279202B2 (en) 2014-01-21 2023-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations containing positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic subtype 2 receptor and their use
US10537573B2 (en) 2014-01-21 2020-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
EP3110420B8 (en) 2014-02-25 2019-07-10 Board of Regents, The University of Texas System Salts of heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
CN106459042B (zh) 2014-04-02 2019-06-28 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
KR20170038822A (ko) * 2014-07-30 2017-04-07 에이비에이씨 테라퓨틱스, 에스.엘. 선택적 항균제로서의 2-피리돈 모이어티를 함유하는 아릴하이드라자이드
EP3231803B1 (en) 2014-12-10 2020-07-01 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydroindolizinone derivative
RS59220B1 (sr) * 2015-06-03 2019-10-31 Bristol Myers Squibb Co 4-hidroksi-3-(heteroaril)piridin-2-on apj agonisti za primenu u lečenju kardiovaskularnih poremećaja
CN105153027A (zh) * 2015-07-21 2015-12-16 东华大学 一种3-氰基-4-羟基-2-吡啶酮类化合物及其制备和应用
CN106466318B (zh) * 2015-08-21 2019-01-01 中南大学 1-杂环取代苄基吡啶酮类化合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
BR112019024016A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Vertex Pharma amidas de piridona deuteradas e profármacos das mesmas como moduladores de canais de sódio
KR102236356B1 (ko) 2017-11-24 2021-04-05 주식회사 종근당 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물
EP3752152A1 (en) 2018-02-12 2020-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A method of treating pain
KR20190099952A (ko) * 2018-02-20 2019-08-28 주식회사 종근당 포도막염의 예방 또는 치료를 위한 조성물
WO2021064186A1 (en) * 2019-10-04 2021-04-08 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Novel pyridin-2(1h)one derivatives, their preparation and their use for the treatment of pain
DK4069691T3 (da) 2019-12-06 2024-10-28 Vertex Pharma Substituerede tetrahydrofuraner som modulatorer af natriumkanaler
GB201918413D0 (en) 2019-12-13 2020-01-29 Z Factor Ltd Compounds and their use for the treatment of alpha1-antitrypsin deficiency
CN115484952B (zh) 2020-03-27 2024-10-18 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡啶酮-吡啶基化合物的方法、组合物和结晶形式
CN112552232B (zh) * 2020-12-16 2022-11-25 浙江工业大学 一种吡啶酮六位炔胺修饰衍生物及其制备方法与应用
MX2023009059A (es) 2021-02-02 2023-09-15 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 y usos de estos.
EP4313970A4 (en) * 2021-03-31 2025-06-25 Xinthera, Inc. MK2 INHIBITORS AND THEIR USES
MA64853B1 (fr) 2021-06-04 2025-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hétéro)aryl) tétrahydrofuran carboxamides utilisés en tant que modulateurs de canaux sodiques
AU2022307534B2 (en) * 2021-07-09 2025-12-04 Xinthera, Inc. Pyridinone mk2 inhibitors and uses thereof
WO2023134765A1 (zh) * 2022-01-14 2023-07-20 上海翰森生物医药科技有限公司 含五元环类衍生物、其制备方法和应用
WO2024022412A1 (zh) * 2022-07-28 2024-02-01 深圳信立泰药业股份有限公司 一种式(i)所示的三联吡啶二酮化合物晶型及其制备方法与应用

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE267045C (sr)
NL6816241A (sr) * 1967-12-01 1969-06-03
BE758759A (fr) * 1969-11-12 1971-05-10 Merck & Co Inc Pyridones anti-inflammatoires
US3644626A (en) * 1969-11-25 1972-02-22 Merck & Co Inc Novel pyridones in compositions and methods for treating inflammation pain and fever
NL7016899A (sr) * 1969-12-03 1971-06-07
DE3434921A1 (de) 1984-09-22 1986-05-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Heterocyclische monoazoverbindungen
EP0336369A1 (en) 1988-04-04 1989-10-11 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. 3-Acylamino-1-[[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]amino]2-azetidinones
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
US5164506A (en) 1988-12-14 1992-11-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones compounds
US5308854A (en) 1990-06-18 1994-05-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
IL100917A0 (en) 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
DE4141788A1 (de) 1991-12-18 1993-06-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
CA2155307A1 (en) 1993-03-29 1994-10-13 Michael Garth Wayne Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
DE4314964A1 (de) 1993-05-06 1994-11-10 Bayer Ag Pyridinylmethyl-substiutierte Pyridine und Pyridone
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
US5744605A (en) 1993-06-30 1998-04-28 University Of Pittsburgh Intermediates in the synthesis of (+) camptothecin and related compounds and synthesis thereof
DE4341453A1 (de) 1993-12-06 1995-06-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
TW324008B (en) 1995-03-13 1998-01-01 Ishihara Sangyo Kaisha Pyridone sulfonylurea compound, its production process and weed killer containing such compound
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
DE69637050T2 (de) 1995-09-19 2008-06-19 Margolin, Solomon B., Dallas Verwendung von n-substituierten pyridonen als tumornekrose-faktor alpha hemmer
AU720616B2 (en) 1996-02-22 2000-06-08 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
DE19619950A1 (de) * 1996-04-17 1997-10-23 Bayer Ag Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide
CA2252964A1 (en) 1996-04-23 1997-10-30 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
JPH09315008A (ja) 1996-05-31 1997-12-09 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
WO1998014169A1 (en) * 1996-09-30 1998-04-09 Brigham & Women's Hospital Methods and compounds for treatment of abnormal uterine bleeding
CA2277929A1 (en) 1997-01-22 1998-07-23 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
BR9808398A (pt) 1997-03-21 2000-05-16 Novartis Ag Derivados pirazol com atividade herbicida
US6514977B1 (en) * 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
JP2002511461A (ja) 1998-04-08 2002-04-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｎ−ピリドニル除草剤
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
US6344323B1 (en) 1998-09-16 2002-02-05 Vitagenix, Inc. Compositions and methods for inhibiting cox-2 expression and treating cox-2 associated disorders by using cox-2 antisense oligonucleotides
ATE302759T1 (de) 1998-10-27 2005-09-15 Abbott Lab Prostaglandin endoperoxyde h synthase biosynthese inhibitoren
JP2000128878A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Teijin Ltd ベンゾフリル−α−ピリドン誘導体
AU3127900A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
NZ515248A (en) * 1999-05-07 2004-01-30 Texas Biotechnology Corp Heterocyclic substituted carboxylic acid derivatives useful for inhibit the binding of integrins to their receptors
DK1363910T3 (da) 2000-11-17 2006-06-26 Bristol Myers Squibb Co Fremgangsmåder til behandling af P39-kinase-associerede tilstande og pyrrolotriazinforbindelser, der er anvendelige som kinase-inhibitorer
ES2334990T3 (es) * 2002-02-14 2010-03-18 Pharmacia Corporation Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa.
MXPA04010267A (es) 2002-04-19 2005-02-03 Smithkline Beecham Corp Compuestos novedosos.
CL2004002050A1 (es) * 2003-08-13 2005-06-03 Pharmacia Corp Sa Organizada B Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros.
EP1987022A1 (en) * 2006-02-10 2008-11-05 Pfizer Products Inc. Pyridinone pyrazole urea and pyrimidinone pyrazole urea derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP5325380B2 (ja) 2013-10-23
ES2334990T3 (es) 2010-03-18
GEP20063937B (en) 2006-10-10
BR0307631A (pt) 2004-12-21
EP1490064A1 (en) 2004-12-29
DK1490064T3 (da) 2010-01-04
RS52392B (sr) 2013-02-28
WO2003068230A1 (en) 2003-08-21
TNSN04156A1 (fr) 2007-03-12
CN100486576C (zh) 2009-05-13
AP2004003105A0 (en) 2004-09-30
OA12771A (en) 2006-07-04
NZ534395A (en) 2006-10-27
PL218749B1 (pl) 2015-01-30
JP4164031B2 (ja) 2008-10-08
US20060211694A1 (en) 2006-09-21
AU2003217433A1 (en) 2003-09-04
PL371943A1 (en) 2005-07-11
CA2476012A1 (en) 2003-08-21
CO5640132A2 (es) 2006-05-31
EA008008B1 (ru) 2007-02-27
IL163162A (en) 2010-04-15
HK1135382A1 (en) 2010-06-04
IS2735B (is) 2011-05-15
CN1646125A (zh) 2005-07-27
ZA200406275B (en) 2005-12-28
HRP20040707B1 (hr) 2012-12-31
US7067540B2 (en) 2006-06-27
DE60330126D1 (de) 2009-12-31
KR20040084914A (ko) 2004-10-06
NO20043820L (no) 2004-11-09
US20070088033A1 (en) 2007-04-19
HK1074992A1 (zh) 2005-12-02
ECSP045229A (es) 2004-09-28
KR100705519B1 (ko) 2007-04-10
MA27268A1 (fr) 2005-04-01
JP2005531501A (ja) 2005-10-20
US20040058964A1 (en) 2004-03-25
JP2007023053A (ja) 2007-02-01
HRP20040707A2 (en) 2004-12-31
ATE448784T1 (de) 2009-12-15
MXPA04007470A (es) 2004-11-10
PT1490064E (pt) 2009-12-28
EA200400953A1 (ru) 2005-06-30
SI1490064T1 (sl) 2010-01-29
EP1490064B1 (en) 2009-11-18
US7629363B2 (en) 2009-12-08
NO327984B1 (no) 2009-11-02
CA2476012C (en) 2011-04-19
CY1109680T1 (el) 2014-08-13
AP1822A (en) 2008-01-30
IS7374A (is) 2004-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS74904A (sr) Supstituisani piridinoni kao modulatori p38 map kinaze
US20050176775A1 (en) Substituted pyridinones
EP1831198B1 (en) Pyridine carboxamide derivatives for use as anticancer agents
US7888374B2 (en) Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
AU2004226165B2 (en) Pyrimidin-4-one derivatives and their use as p38 kinase modulators
CA2648852C (en) Fused phenyl amido heterocyclic compounds for the prevention and treatment of glucokinase-mediated diseases
EP2393802B1 (en) Dihydroquinolinone derivatives
EP1807416A1 (en) Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (vegf) receptor kinase inhibitors
KR100901931B1 (ko) Ｐ３８ ｍａｐ 키나제의 조절제로서의 치환된 피리디논
AU2003217433B2 (en) Substituted pyridinones as modulators of p38 MAP Kinase
AU2007202607B2 (en) Substituted Pyridinones as Modulators of p38 MAP Kinase
HK1074992B (en) Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
HK1135382B (en) Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
EP4612134A1 (en) Diaryl diazole and diaryl triazole derivatives for use in treating a disease associated with kcnk13 activity
HK1135376B (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors