RS84704A - Dozirani oblici azitromicina sa smanjenim neželjenim dejstvima - Google Patents

Description

DOZIRANI OBLICI AZITROMICINA SA SMANJENIM NEŽELJENIM

DEJSTVIMA

POREKLO PRONALASKA

Azitromicin je antibiotik koji se primenjuje oralno ili intravenozno za lečenje različitih infekcija, posebno infekcija urinarnog trakta, bronhija, pluća, sinusa i srednjeg uha.

Oralne doze azitromicina mogu da dovedu do nepovoljnih gastrointestinalnih (GI) neželjenih dejstava, kao što su nauzeja, bol u stomaku, dijareja i povraćanje kod značajnog broja pacijenata. Do ovakvih GI neželjenih dejstava može takođe da dođe i kod drugih sisara, na primer, pasa. U kombinovanim kliničkim ispitivanjima azitromicina u kojima je obuhvaćeno 3.995 pacijenata (kombinovane sve vrednosti doza), kod 9.6% pacijenata su zabeležena neželjena dejstva na GI; od ovih neželjenih dejstava najčešća je bila dijareja (3.6%), nauzeja (2.6%) i bol u abdomenu (2.5%) Hopkins, 91 Am. J. Med. 40S (dodatak 3A, 1991.).

Učestalost ovih neželjenih dejstava raste sa povećanjem vrednosti doze azitromicina. U lečenju odraslih ljudi, sa pojedinačnom dozom od 1 g, primenjenom u obliku oralne suspenzije, zabeleženi broj različitih neželjenih dejstava na GI je 7% dijareja/gubitak stolice, 5% nauzeja, 5% bol u abdomenu i 2% povraćanje (US prateće uputstvo za Zithromax®, azitromicin za oralnu suspenziju). Međutim, za pojedinačnu dozu od 2 g, koja se primenjuje u obliku oralne suspenzije, zabeležena negativna dejstva na GI trakt su 14% dijareja/gubitak stolice, 7% bol u abdomenu i 7%

povraćanje (kao gore).

Slično tome, u lečenju pedijatrijskih bolesnika, primenom oralne suspenzije

koja sadrži lOmg/kg prvog dana i 5 mg/kg 2-5-og dana, zabeleženi su slučajevi različitih negativnih dejstava na GI, i to 4% dijareja/gubitak stolice, 2% bol u abdomenu i 2% povraćanje (kao gore), dok su za pojedinačnu dozu od 30 mg/kg, primenjenu u obliku oralne suspenzije, zabeležena različita neželjena dejstva na GI

trakt, i to 6.4% dijareja/gubitak stolice, 1.7% nauzeja i 4% povraćanje (kao gore).

Antacidi, koji predstavljaju alkalizirajuća sredstva koja se daju u velikim

dozama da povećaju stomačni pH od približno 1-3 na približno 4-7, mogu da dovedu do olakšanja kod pacijenata sa dijarejom, bolom u abdomenu i gastričnim smetnjama.

Međutim, pacijente treba upozoriti da ne uzimaju istovremeno antacid, posebno onaj koji sadrži aluminijum ili magnezijum, sa azitromicinom zato što je pokazano da antacidi redukuju maksimalnu koncentraciju azitromicina u serumu Cmaxza 24% (kao gore). Dalje, da bi se izbegao prouzrokovani uticaj antacida na apsorpciju azitromicina, pacijentima se savetuje da razdvoje primenu azitromicina i doza antacida za najmanje dva sata.

Trenutno, male količine, približno 132 mg ili manje, anhidrovanog tribaznog natrijum fosfata, kao alkalizirajućeg sredstva se koristi u komercijalnim doziranim oblicima azitromicina da bi se maskirao gorak ukus azitromicina smanjenjem rastvorljivosti azitromicina pre gutanja. Dalje, u lečenju jednostavnih gonokoknih infekcija, pakovanje azitromicina sa dve pojedinačne doze, od kojih svaka sadrži 88 mg anhidrovanog tribaznog natrijum fosfata, se istovremeno primenjuju kao jedna doza na pacijentu kome je to potrebno.

U novije vreme, izrađeni su dozirani oblici azitromicina sa kontrolisanim

oslobađanjem, kako je opisano u US Patentu broj 6,068,859, koji smanjuju neželjena dejstva na gastrointestinalni trakt, do kojih dolazi od primenjene doze azitromicina, u poređenju sa ekvivalentnom dozom azitromicina koji se trenutno oslobađa iz kapsula koje se nalaze na tržištu. Međutim, nakon toga je otkriveno daje bioraspoloživost velikog broja doziranih oblika sa kontrolisanim oslobađanjem, koji su specifično uzorkovani, manja nego kod njihovih ekvivalenata sa trenutnim oslobađanjem.

Zbog toga, potreban je dozirani oblik azitromicina koji ima bioraspoloživost sličnu, a neželjena dejstva na gastrointestinalni trakt manja od ekvivalentne doze azitromicina sa trenutnim oslobađanjem.

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na oralni dozirani oblik azitromicina koji uključuje azitromicin i efektivnu količinu alkalizirajućeg sredstva. Preferirano, takav oralni dozirani oblik uključuje efektivnu količinu alkalizirajućeg sredstva i azitromicin u obliku multipartikula, pri čemu navedene multipartikule uključuju azitromicin, mešavinu glicerol mono-, di- i tribehenata i poloksamer.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na oralnu suspenziju koja uključuje azitromicin, efektivnu količinu alkalizirajućeg sredstva i vehikulum. Preferirano, azitromicin je u obliku multipartikula. Još poželjnije, multipartikule uključuju azitromicin, mešavinu glicerol mono-, di- i tribehenata i poloksamer.

Još poželjnije, oralni dozirani oblik azitromicina i oralna suspenzija dalje uključuju 300 mg do 400 mg tribaznog natrijum fosfata, 200 mg do 300 mg magnezijum hidroksida i multipartikula, pri čemu navedene multipartikule uključuju (i) azitromicin, (ii) mešavinu glicerol monobehenata, glicerol dibehenata i glicerol tribehenata i (iii) poloksamer 407, i gde navedeni dozirani oblik sadrži približno 1.5 gA do približno 4gA azitromicina.

Dodatno, ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za smanjenje neželjenih dejstava na gastrointestinalni trakt, koja su povezana sa primenom azitromicina kod sisara, uključujući kontinuiranu primenu azitromicina i efektivnu količinu alkalizirajućeg sredstva na navedenom sisaru, pri čemu je učestanost neželjenih dejstava na gastrointestinalni trakt niža od uobičajene kada se primenjuje ista doza azitromicina bez navedenog alkalizirajućeg sredstva. U ovom postupku, preferirano je da multipartikule uključuju (i) azitromicin, (ii) mešavinu glicerol monobehenata, glicerol dibehenata i glicerol tribehenata i (iii) poloksamer.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za lečenje bakterijskih ili protozoalnih infekcija kod sisara kojima je to potrebno, koji uključuje kontinuiranu primenu oralnog doziranog oblika, pri čemu navedeni oralni dozirani oblik uključuje azitromicin i efektivnu količinu alkalizirajućeg sredstva. Preferirano, u ovom postupku se na ljudima primenjuje između 250 mgA i 7 gA azitromicina. Još poželjnije, na ljudima se primenjuje 1.5 gA do 3 gA azitromicina, a čak još poželjnije kao pojedinačna doza. Takođe, još je poželjnije da se za pedijatrijske pacijente čija je telesna težina 30 kg ili manja, primenjuje između 45 mgA/kg i 64 mgA/kg azitromicina, a čak još poželjnije da se primeni u obliku pojedinačne doze.

Ovaj pronalazak se dodatno odnosi na multipartikule azitromicina koje uključuju azitromicin, surfaktant i farmaceutski prihvatljiv nosač.

KRATAK OPIS CRTEŽA

SLIKA 1, koja se dalje diskutuje u Primeru 1, pokazuje uticaj titriranja različitih alkalizirajućih sredstava sa rastućim zapreminama 0.1N HC1 na pH rastvora.

SLIKA 2, koja se dalje diskutuje u Primerima 1 i 8, pokazuje izračunate pH vrednosti različitih alkalizirajućih sredstava kada se titriraju sa 0.1N HC1, u odnosu na vreme.

SLIKA 3, dalje diskutovana u Primeru 8, pokazuje izračunate pH vrednosti različitih alkalizirajućih sredstava kada se titriraju sa 0.1N HC1, u odnosu na vreme.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Kako se koristi u ovom pronalasku, naziv "približno" označava navedenu vrednost +/- 10% navedene vrednosti.

Kako se koristi u ovom pronalasku, "jedan" ili "neki" označava jedan ili više. Na primer, naziv "neko alkalizirajuće sredstvo" označava jedno ili više alkalizirajućih sredstava, naziv "neki nosač" označava jedan ili više nosača, a naziv "neki pojačivač rastvorljivosti" označava jedan ili više pojačivača rastvorljivosti.

Kako se ovde koristi, naziv "alkalizirajuće sredstvo" označava farmaceutski prihvatljiv ekscipijent koji povećava pH u suspenziji u kojoj se nalazi ili u stomaku pacijenta, nakon što se oralno primeni na tom pacijentu.

Kako se ovde koristi, naziv "farmaceutski prihvatljiv" označava daje sredstvo kompatibilno sa drugim sastojcima kompozicije i da nije škodljivo za primaoca.

Naziv "sastojak suspenzije" označava daje prašak izmešan sa vehikulumom i

da se formira "oralna suspenzija". U ovoj oralnoj suspenziji, azitromicin i ekscipijenti mogu da budu (a) potpuno suspendovani u vehikulumu ili (b) delimično suspendovani u vehikulumu a delimično rastvoreni u vehikulumu. Oralne suspenzije iz ovog pronalaska obuhvataju vehikulum koji sadrži azitromicin koji je suspendovan unutar vehikuluma ili je azitromicin privremeno suspendovan u vehikulumu nakon mućkanja ili mešanja.

Vehikulum iz ovog pronalaska uključuje vodu sa nekorigovanim ukusom, vodu sa korigovanim ukusom ili sa ukusom prirodnog ili veštačkog voća ili sa nekim drugim ukusom, vodeni rastvor kao što je piće.

U ovom pronalasku, alkalizirajuće sredstvo, ekscipijenti i vehikulum su farmaceutski prihvatljivi.

Kako se ovde koristi, naziv "efektivna količina alkalizirajućeg sredstva" označava količinu jednog ili više alkalizirajućih sredstava koja, kada se primene u kombinaciji sa azitromicinom, obezbeđuju određeni stepen poboljšanja u toleranciji, u smislu procenta primalaca koji su tolerantni na primenu azitromicina, bez neželjenih dejstava na GI, u odnosu na kontrolni dozirani oblik koji sadrži istu količinu aktivnog azitromicina.

"Relativni stepen poboljšanja tolerancije" se definiše kao odnos (1) procenta neželjenih dejstava nastalih od primene kontrolnog doziranog oblika sa trenutnim oslobađanjem i (2) procenta negativnih dejstava nastalih od primene multipartikularnog doziranog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem iz ovog pronalaska, pri čemu kontrolni dozirani oblik sa trenutnim oslobađanjem i multipartikularni dozirani oblik sa kontrolisanim oslobađanjem sadrže istu količinu azitromicina. Kontrolni dozirani oblik sa trenutnim oslobađanjem može da bude bilo koji uobičajeni dozirani oblik sa trenutnim oslobađanjem, kao što su Zithromax®

tablete, kapsule ili jedinično-dozirana pakovanja za oralnu suspenziju. Na primer, u koliko kontrolni dozirani oblik sa trenutnim oslobađanjem dovodi do neželjenih dejstava nastalih od primene u iznosu od 20% dok multipartikularni dozirani oblik iz ovog pronalaska dovodi do neželjenih dejstava nastalih od primene u iznosu od 10%, tada je relativni stepen poboljšanja tolerancije 20% : 10% ili 2.

Naziv "oralni dozirani oblik" obuhvata veliki broj sredstava koja zajedno oslobađaju, oralnim putem, željenu količinu azitromicina da bi se postigla željena doza azitromicina. Oralni dozirani oblik je obično prašak za oralnu suspenziju, jedinično-dozirani paket ili kaheta, tableta ili kapsula.

"Primena" se generalno odnosi na uvođenje doziranog oblika na mestu delovanja, ili stavljanjem doziranog oblika u neki rastvorljivi medij umin vitroili gutanjem od strane pacijenta tako da se nađe u sredini GI traktain vivo.

Kako je ovde definisano, naziv "mesto delovanja" može da budein vivosredina GI trakta životinje, kao što su sisari a posebno ljudi, iliin vitrosredina test medijuma Na2HP04pufera čiji je pH 6.0, kako je opisano u Primeru 5.

Naziv "sisar" se odnosi na neku pojedinačnu životinju koja pripada taksonomičnoj grupi Sisara. Grupa Sisara obuhvata, na primer, ljude, majmune, šimpanze, gorile, goveda, svinje, konje, ovce, pse, mačke, miševe i pacove.

U ovom pronalasku, preferirana grupa sisara su ljudi.

Dozirani oblici iz ovog pronalaska obezbeđuju bolju toleranciju primenjenog azitromicina porastom pH u stomaku do vrednosti koja je dovoljna da znatno redukuje brzinu oslobađanja, ili brzinu rastvaranja azitromicina u stomaku i na taj način se smanjuje koncentracija rastvorenog azitromicina u stomaku i u duodenumu. Ovo smanjenje koncentracije rastvorenog azitromicina u stomaku, a posebno u duodenumu, dovodi do smanjenja incidenci ili učestalosti neželjenih dejstava u GI kada se primenjuje azitromicin. Posebno, za dozirani oblik iz ovog pronalaska koji sadrži azitromicin i efektivnu količinu nekog alkalizirajućeg sredstva, brzina oslobađanja azitromicina ili brzina rastvaranja za dozu od 1.5 gA do 7 gA, uin vitrosredini test medijuma Na2HP04pufera čiji je pH 6.0 iz Primera 5, je (i) od 15 do 55 mt% navedenog azitromicina u navedenom doziranom obliku za 0.25 sati, ali ne više od 1.1 gA; (ii) od 30 do 75 mt% navedenog azitromicina u navedenom doziranom obliku za 0.5 sati, ali ne više od 1.5 gA, a preferirano ne više od 1.3 gA; i (iii) više od 50 mt% navedenog azitromicina u navedenom doziranom obliku za 1 sat nakon primene u puferovanom test medijumu. Za doze ispod 1.5 gA, kakve su pedijatrijske doze, doza treba da se poveća na 2 gA, a zatim procenjuje pomoću ovogin vitrotesta.

Naziv "gA" se odnosi na grame aktivnog azitromicina, što znači na makrolidnu molekulu azitromicina koja nije u obliku soli niti je hidratisana i koja ima molekulsku težinu od 749 g/mol.

Dozirani oblici iz ovo pronalaska obezbeđuju relativni stepen poboljšanja u toleranciji primenjenog azitromicina od najmanje 1.1 u poređenju sa ekvivalentnim doziranim oblikom sa trenutnim oslobađanjem. Preferirano, relativni stepen poboljšanja u toleranciji je najmanje približno 1.25. Još poželjnije, relativno poboljšanje u toleranciji je najmanje približno 1.5. Čak još poželjnije, relativno poboljšanje u toleranciji je najmanje približno 2.0. Najpoželjnije, relativno poboljšanje u toleranciji je najmanje približno 3.0.

U preferiranom aspektu, dozirani oblici iz ovog pronalaska takođe održavaju odgovarajuće vrednosti bioraspoloživosti malim smanjivanjem brzine oslobađanja azitromicina i/ili brzine rastvaranja primenjenog azitromicina u duodenumu ili distalnom delu duodenuma. Uobičajeno, dozirani oblici iz ovog pronalaska obezbeđuju buiraspoloživost od najmanje 60%, još poželjnije od najmanje 70%, čak još poželjnije od najmanje 80%, a najpoželjnije od najmanje 90% u odnosu na kontrolnu kompoziciju.

Alkalizirajuća sredstva iz ovog pronalaska povećavaju pH kiselih vodenih rastvora i obuhvataju, na primer, antacide kao i druge farmaceutski prihvatljive (1) organske i neorganske baze, (2) soli jakih organskih i neorganskih kiselina, (3) soli slabih organskih i neorganskih kiselina i (4) pufere.

Primeri ovakvih alkalizirajućih sredstava obuhvataju, ali bez ograničenja na, soli aluminijuma, kao što je magnezijum aluminijum silikat; soli magnezijuma, kao što su magnezijum karbonat, magnezijum trisilikat, magnezijum aluminijum silikat, magnezijum stearat; soli kalcijuma, kao što je kalcijum karbonat; bikarbonate, kao što su kalcijum bikarbonat i natrijum bikarbonat; fosfate, kao što su monobazni kalcijum fosfat, dibazni kalcijum fosfat, dibazni natrijum fosfat, tribazni natrijum fosfat (TSP), dibazni kalij um fosfat, tribazni kalij um fosfat; hidrokside metala, kao što su aluminijum hidroksid, natrijum hidroksid i magnezijum hidroksid; okside metala, kao što je magnezijum oksid; N-metil glukamin; arginin i njegove soli; amine, kao što su monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin i tris(hidroksimetil)aminometan (TRIS); i njihove kombinacije.

Preferirano, alkalizirajuće sredstvo je TRIS, magnezijum hidroksid, magnezijum oksid, dibazni natrijum fosfat, TSP, dibazni kalijum fosfat, tribazni kalijum fosfat i njihove kombinacije. Još poželjniije, alkalizirajuće sredstvo je kombinacija TSP i magnezijum hidroksida.

Kada alkalizirajuće sredstvo uključuje TSP, preferirano je da TSP bude u anhidrovanom obliku.

Minimalna količina alkalizirajućeg sredstva koja je pogodna da konstituiše "efektivnu količinu" je ona količina koja obezbeđuje relativni stepen poboljšanja u toleranciji od najmanje 1.1. Ova pogodna količina alkalizirajućeg sredstva može lako da se odredi izvođenjemin vitroispitivanja porasta brzine rastvaranja azitromicina titracijom rastvora fiksne doze azitromicina sa 0.1N HC1 i povećavanjem količina alkalizirajućeg sredstva ili kombinacija alkalizirajućih sredstava, kako je opisano u Primeru 1.

Za dozirane oblike koji sadrže multipartikulate azitromicina, efektivna količina alkalizirajućeg sredstva je ona količina koja, kada se titrira sain vitrotitracionim testom umesto 0.1N HC1, koji simulira gastričnu tečnost u prisustvu hrane, kako je opisano u Primeru 1, održava pH približno 5 ili više najmanje približno 10 minuta i duže, preferirano pH približno 6 ili duže, u periodu od približno 10 minuta. Čak još poželjnije, alkalizirajuće sredstvo treba da održi pH priblžno 6 ili više u toku približno 20 minuta ili duže.

Za dozirane oblike azitromicina sa trenutnim oslobađanjem, efektivna količina alkalizirajućeg sredstva je ona količina koja se titrira sain vitrotitracionim testom umesto 0.1N HC1, kako je opisano u Primeru 1, održava pH približno 6.4 ili više, najmanje približno 10 minuta i više, preferirano najmanje približno 30 minuta.

Alternativno, efektivna količina alkalizirajućeg sredstva može da se odredi sledećim in vitro testom. Prvo, 20 ml uzorka 0.1N HC1 se prenese u odgovarajuću posudu. Drugo, moguće alkalizirajuće sredstvo se doda u 60 ml vode. Nakon toga se ovako formirani rastvor alkalizirajućeg sredstva doda u 20 ml uzorka 0.1N HC1 i pH dobijenog rastvora se meri u odnosu na vreme. Kada je azitromicin u obliku multipartikula sa odloženim oslobađanjem, efektivna količina alkalizirajućeg sredstva je ona sa kojom je pH rastvora najmanje 5, preferirano najmanje 6, a još poželjnije najmanje 7. Kada je azitromicin u formulaciji sa trenutnim oslobađanjem, efektivna količina alkalizirajućeg sredstva je ona sa kojom je pH rastvora najmanje 6.4, preferirano najmanje 7.5, a još poželjnije najmanje 8.

Alkalizirajuće sredstvo iz ovog pronalaska se primenjuje zajedno sa primenjenom dozom azitromicina. Kako se ovde koristi, naziv "zajedno sa" označava da se alkalizirajuće sredstvo primenjuje, pre, istovremeno sa ili nakon azitromicina, unutar vremenskog perioda koji je dovoljan da uspori brzinu oslobađanja azitromicina u stomaku i smanji koncentraciju rastvorenog azitromicina u duodenumu. Na primer, kada se azitromicin primeni u multipartikulatnom obliku, alkalizirajuće sredstvo treba da se primeni između približno 20 minuta pre i približno 10 minuta nakon primene azitromicina. Za dozirani oblik azitromicina sa trenutnim oslobađanjem, alkalizirajuće sredstvo treba da se primeni istovremeno sa azitromicinom ili do približno 20 minuta pre primene azitromicina.

Preferirano, alkalizirajuće sredstvo se primenjuje istovremeno sa primenom azitromicina.

Alkalizirajuće sredstvo može da se izmeša sa doziranim oblikom azitromicina kao integralni deo tablete, kapsule ili preferirano u praškastoj mešavini u koliko je u pitanju prašak za oralnu suspenziju sa kontrolisanim oslobađanjem.

Alkalizirajuće sredstvo može da bude u istom doziranom obliku kao i azitromicin, alkalizirajuće sredstvo može da se nalazi u vehikulumu koji se koristi za primenu azitromicina i/ili alkalizirajuće sredstvo može da se primeni odvojeno od azitromicina.

Kada dozirani oblik azitromicina sadrži najmanje deo alkalizirajućeg sredstva, dozirani oblik azitromicina može da bude bilo koji oralni dozirani oblik, kao što su suspenzije, tablete, kapsule ili kahete.

Kada se alkalizirajuće sredstvo bar delimično nalazi u vehikulumu, dozirani oblik azitromicina može da bude kaheta, prašak za oralnu suspenziju, tableta ili kapsula.

Kada se alkalizirajuće sredstvo bar delimično primenjuje nezavisno od azitromicina, alkalizirajuće sredstvo može da bude u bilo kom oralnom doziranom obliku, kao što su rastvor, suspenzija, tableta, kapsula ili kaheta.

Kako se ovde koristi, "azitromicin" označava sve amorfne i kristalne oblike azitromicina, uključujući sve polimorfne, izomorfne oblike, helate, soli, solvate i hidrate azitromicina, kao i anhidrovani azitromicin.

Preferirano, azitromicin iz ovog pronalaska je azitromicin dihidrat koji je opisan u US Patentu broj 6,268,489 BI.

U alternativnom aspektu ovog pronalaska, azitromicin uključuje ne-dihidratni azitromicin, mešavinu ne-dihidratnog azitromicina ili mešavinu azitromicin dihidrata i ne-dihidratnog azitromicina. U primere pogodnih ne-dihidratnih azitromicina spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, alternativni kristalni oblici B, D, E, F, G, H, J, M, N, O, P,Q i R.

Azitromicin oblika B, koji je higroskopni hidrat azitromicina, je opisan u US

Patentu broj 4,474,768.

Oblici azitromicina D, E, F, G, H, J, M, N, O, P,Q i R su opisani u US

Patentnoj prijavi serijski broj (USSN) 10/152 koja je objavljena 28 avgusta 2003., kao US patentna prijava broj 20030162730 Al.

Oblici B, F, G, H, J, M, N, O i P pripadaju Grupi I azaitromicina i pripadaju monocikličnoj P2jprostornoj grupi sa dimenzijama ćelije od a=16.3 +/- 0.3 A, b=16.2+/- 0.3 A, c=18.4+/- 0.3 A i beta=109+/- 2°.

Oblik F azitromicina je etanolni solvat azitromicina koji ima formulu C38H72N2Oi2,H2O,0.5C2H5OH u osnovnoj kristalnoj strukturi, posebno predstavlja azitromicin monohidrat hemi-etanol solvat. Oblik F je dalje karakterističan po tome što u praškastom uzorku sadrži 2-5% vode i 1-4% etanola težinski. Pojedinačni kristal oblika F kristališe u monocikličnoj prostornoj grupi, P2]?sa asimetričnom jedinicom koja sadrži dva azitromicina, dve vode ijedan etanol, kao monohidrat/hemi-etanolat. Ovaj kristal je izomorfan sa svim kristalnim oblicima azitromicina Grupe I. Teoretski sadržaj vode i etanola je 2.3 i 2.9 mt%, tim redom.

Oblik G azitromicina ima formulu C38H72N2Oi2»1.5 H2O. U osnovnoj kristalnoj strukturi je azitromicin seskvihidrat. Oblik G dalje karakteriše sadržaj od 2.5-6 mt% vode i < 1 mt% organskih rastvarača u praškastom uzorku. Osnovna kristalna struktura oblika G sadrži dve molekule azitromicina i tri molekule vode po asimetričnoj jedinici. Ovo odgovara seskvihidratu sa teoretskim sadržajem vode od 3.5 mt%. Sadržaj vode u praškastom uzorku oblika G je u rasponu od 2.5 do približno 6 mt%. Ukupan ostatak organskog rastvarača je manji od 1 mt% odgovarajućeg rastvarača koji se koristi za kristalizaciju.

Oblik H azitromicina, koji ima formulu C38H72N2Oi2'H20 • O.5C3H8O2 je azitromicin monohidrat hemi-1,2 propandiol solvat. Oblik H je monohidrat/hemi-propilen glikol solvat slobodne baze azitromicina.

Oblik J azitromicina, koji ima formulu CagFJ^^O^FJ^O • 0.5 C3H7OH u pojedinačnoj kristalnoj strukturi, je azitromicin monohidrat hemi-n-propanol solvat. Oblik J je dalje karakterističan po tome što u praškastim uzorcima sadrži 2-5 mt% vode i 1-5 mt% n-propanola težinski. Izračunati sadržaj rastvarača je 3.8 mt% n-propanola i približno 2.3 mt% vode.

Oblik M azitromicina je izopropanolni solvat azitromicina i ima formulu C38H72N2012»H20 • 0.5 C3H7OH, posebno je azitromicin monohidrat hemi-izopropanol solvat. Oblik M je dalje karakterističan po tome što u praškastim uzorcima sadrži 2-5 mt% i 1-4 mt% 2-propanola težinski. Osnovna kristalna struktura oblika M je monohidrat/hemi-izopropranolat.

Oblik N azitromicina je mešavina izomorfnih oblika Grupe I. Mešavina može da sadrži različite procente izomorfnih oblika F, G, H, J, M i drugih i različite količine vode i organskih rastvarača, kao što su etanol, izopropanol, n-propanol, propilen glikol, aceton, acetonitril, butanol, pentanol itd. Težinski procenat vode može da bude u rasponu od 1-5.3 mt%, a ukupan težinski procenat organskih rastvarača može da bude 2-5 mt%, s tim što svaki rastvarač predstavlja 0.4 do 4 mt%.

Oblik O azitromicina ima formulu CagF^^O^'H^O • 0.5 C4H9OH i predstavlja hemihidrat hemi-n-butanol solvat slobodne baze azitromicina sa vrednostima osnovne kristalne strukture.

Oblik P azitromicina, koji ima formulu C38H72N20i2,H20 • 0.5 C5Hi20, je

azitromicin monohidrat hemi-n-pentanol solvat.

Oblik Q azitromicina, koji ima formuluCssH^^O^EbO• 0.5 C4H-8O, je azitromicin monohidrat hemi-tetrahidrofuran solvat. Sadrži približno 4 mt% vode i

' približno 4.5 mt% THF.

Oblici D, E i R pripadaju Grupi II azitromicina i pripadaju ortorombičnoj P2!2]2iprostornoj grupi sa dimenzijama ćelije od a=8.9 +/- 0.4 A, b = 12.3 +/- 0.5 A i c = 45.8 +/- 0.5 A. Oblik Q je poseban u odnosu na Grupe I i II.

Oblik D azitromicina, koji ima formulu C38H72N2Oi2»H20 • 0.5 C6H12u svojoj osnovnoj kristalnoj strukturi, je azitromicin monohidrat monocikloheksan solvat. Oblik D je dalje karakterističan po tome što u praškastim uzorcima sadrži 2-6 mt% vode i 3-12 mt% cikloheksana težinski. Prema vrednostima osnovnog kristala, izračunati sadržaj vode i cikloheksana za oblik D je 2. i 9.9 mt%, tim redom.

Oblik E azitromicina, koji ima formulu CsgF^^O^'EbO • C4HgO, je azitromicin monohidrat mono-tetrahidrofuran solvat. Analizom osnovnog kristala je dobijeno daje oblik E monohidrat i mono-THF solvat.

Oblik R azitromicina, koji ima formulu CssH^I^On'KkO • C5H120, je azitromicin monohidrat mono-metil terc-butil etar solvat. Oblik R ima teoretski sadržaj vode od 2.1 mt% i teoretski sadržaj metil terc-butil etra od 10.3 mt%.

Izomorfni oblici i Grupe I i Grupe 2 su hidrati i/ili solvati azitromicina.

Molekule rastvarača u šupljinama imaju tendenciju da dođe do razmene između rastvarača i vode pod specifičnim uslovima. Prema tome, sadržaj rastvarač/voda u izomorfnom obliku može u izvesnoj meri da varira .

U druge primere ne-dihidratnog azitromicina spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, neki etanolni solvat azitromicina ili neki izopropanolni solvat azitromicina. Primeri ovakvih etanolnih i izopropanolnih solvata azitromicina su otkriveni u US

Patentu broj 6,365,574 od strane Singera i saradnika pod naslovom "Ethanolate of azithromvcin, process for manufactures, and pharmaceutical compositions thereof', US Patent broj 6,246,503 od strane Karimian i saradnici, pod naslovom "Azithromvcin monohvdrate isopropanol clatharate and methods for the manufacture thereof<*>ili u USSN 10/152,106. ;Dodatni promeri ne-dihidratnog azitromicina obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, azitromicin monohidrat kako je opisano u US Patentnim prijavama broj 2001 0047089, koja je objavljena 29. novembra 2001., i 20020111318, koja je objavljena 15. avgusta 2002., kao i u Međunarodnim prijavama objavljenim pod brojem WO 01/00640, WO 01/49697, WO 02/10181 i WO 02/42315. ;Naredni primeri ne-dihidratnog azitromicina obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, anhidrovani azitromicin, kako je opisano u US patentnoj prijavi objavljenoj pod brojem 20030139583, koja je objavljena 24. jula 2003., i US patentu broj 6,528,492. ;Primeri pogodnih azitromicin soli obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, soli azitromicina koje su opisane u US Patentu broj 4,474,768. ;Preferirano, najmanje 70 mt% azitromicina u multi partikulama je u kristalnom obliku. Još poželjnije, najmanje 80 mt% azitromicina je kristalno. Čak još poželjnije, najmanje 90 mt% azitromicina je kristalno. Najpoželjnije, najmanje 95 mt% azitromicina je kristalno. Kristalni azitromicin je preferiran zato što je hemijski i fizički mnogo stabilniji nego amorfni oblik ili rastvoreni azitromicin. ;Kristalitet azitromicina može da se odredi pomoću analize difrakcije praška X zracima (PXRD). U jednom primeru, PXRD analize mogu da se izvode na Bruker AXS D8 Advance difaktometru. U ovim analizama, uzorci od približno 500 mg se stavljaju u Lučite posude za uzorke i površina uzorka se uglača prelaženjem staklenog mikroskopa da se dobije konzistentna ravna površina uzorka koja je u istom nivou sa vrhom posude za uzorke. Uzorci se izrotiraju u ep ravni pri brzini od 30 opm da bi se minimizirali efekti kristalne orijentacije. Izvor X-zraka (S/B KCu„, A,=1.54A) je pri jačini od 45 kV i struji od 40 mA. Podaci za svaki uzorak se uzimaju nakon približno 20 i približno 60 minuta u detektoru sa kontinuiranim načinom skeniranja, pri brzini skeniranja od približno 1.8 sekundi/faza do približno 12 sekundi/faza i veličini faze od 0.02°/faza. Difraktogrami se sakupljaju preko 20 opsega od približno 4° do 30°. ;Kristalitet test uzorka se određuje upoređivanjem sa dva ili više kalibrisana standarda koji sadrže fizičke mešavine kristalnog azitromicina i nosača. Svaka fizička mešavina se zajedno meša približno 15 minuta u Turbula mikseru. Pomoću softvera, prostor iznad krive difraktograma se integriše preko 20 opsega koristeći linearnu osnovu. Ovaj integrisani ospeg obuhvata toliko pikova specifičnog leka koliko je moguće uz eliminaciju pikova koji se odnose na nosač. Linearna kalibraciona kriva procenta kristalnog leka prema prostoru ispod krive difraktograma je generisana pomoću standarda kalibracije. Kristalinitet test uzorka se zatim određuje pomoću ovih rezultata kalibracije i prostora ispod krive za test uzorak. Rezultati su dati kao srednji procenat kristaliniteta azitromicina (za kristalnu masu). ;Azitromicin koji se ovde koristi uključuje čestice azitromicina koje se nalaze u doziranom obliku koji je, bez alkalizirajućeg sredstva iz ovog pronalaska, ili dozirani oblik sa trenutnim oslobađanjem ili sa odloženim oslobađanjem. Kako je ovde definisano, naziv "čestice azitromicina" označava azitromicin koji može da bude u obliku praška ili granula koje su prethodno formirane od azitromicin praška i, opciono, najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta. ;Dozirani oblici sa trenutnim oslobađanjem su oni oblici u.kojima se najmanje 70% sadržaja azitromicina oslobodi ili rastvori u toku približno pola sata nakon _ primene. U ovakve dozirane oblike sa trenutnim oslobađanjem spadaju tablete, kapsule, multipartikule, praškovi za oralnu suspenziju i kahete azitromicina. Primeri doziranih oblika sa trenutnim oslobađanjem obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, komercijalno raspoložive Zithromax® tablete, kapsule, oralne suspenzije ili jedinično-dozne pakete za oralnu suspenziju (Pfizer Inc., New York, NY) ili dozirani oblik multipartikula sa kontrolisanim oslobađanjem koji je ovde opisan u Primeru 2. ;Dozirani oblici sa odloženim oslobađanjem su oni oblici koji oslobađaju azitromicin mnogo spoprije nego dozirani oblici sa trenutnim oslobađanjem. Ovakvi dozirani oblici sa odloženim oslobađanjem obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, tablete, kapsule, multipartikule, praškove za oralnu suspenziju i kahete azitromicina. ;Primeri doziranih oblika azitromicina sa odloženim oslobađanjem, koji su pogodni za upotrebu u ovom pronalasku, obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, dozirane oblike sa odloženim oslobađanjem koji su opisani u US Patentu broj 6,068,859. ;Preferirano, azitromicin koji se koristi u ovom pronalasku se nalazi u multipartikulama koje ukljčuju azitromicin i farmaceutski prihvatljiv nosač. ;Multipartikule su dobro poznati dozirani oblici koji uključuju veliki broj čestica koje sadrže lek i koje zajedno predstavljaju željenu terapeutski korisnu dozu leka. Kada se uzmu oralno, multipartikule generalno slobodno disperguju u gastrointestinalnom traktu, izlaze relativno brzo i reproduktivno iz stomaka i maksimiraju apsorpciju. Videti, na primer, Multiparticulate Oral Drug Deliverv (Marcel Dekker, 1994.); i Pharmaceutical Pelletization Technologv (Marcel Dekker, 1989.). ;Multipartikule se često koriste da bi se obezbedilo odloženo oslobađanje leka. Jedan problem prilikom formulisanja multipartikula sa odloženim oslobađanjem je određivanje brzine oslobađanja leka. Brzina oslobađanja leka zavisi od različitih faktora, uključujući nosače koji se koriste za formiranje multipartikula i količinu leka u multipartikuli. Želja je da se obezbede nosači za multipartikule koji dozvoljavaju da se kontroliše brzina oslobađanja leka iz multipartikule u širokom opsegu brzina oslobađanja, tako da mogu da se koriste isti materijali matriksa u različitim odnosima kako bi se, po želji, obezbedilo brzo ili sporo oslobađanje leka. Da bi se postigao ovaj rezultat, brzina oslobađanja leka treba značajno da se menja kao odgovor na relativno male promene u odnosima odgovarajućih nosača u multipartikuli. ;Naziv "multipartikule" treba da obuhvati dozirani oblik koji uključuje veliki broj čestica koje zajedno predstavljaju traženu terapeutski korisnu dozu azitromicina. Ovaj naziv se u širem smislu odnosi na male čestice nezavisno od njihove kompozicije ili načina na koji su formirane. Čestice su dovoljno male tako da za kratko vreme nakon gutanja pređu put iz GI fluida do disperzije kroz GI trakt. Generalno, srednji dijametar čestica je od približno 40 do približno 3.000 um, preferirano od približno 50 do približno 1.000 pm, a najpoželjnije od približno 100 do približno 300 pm. Preferirano, azitromicin čini približno 5 mt% do približno 90 mt% ukupne težine multipartikule. Još poželjnije, azitromicin čini od približno 10 mt% do približno 80 mt% multipartikule, a čak još poželjnije, najmanje približno 30 mt% do približno 60 mt% multipartikule. ;Mada multipartikule mogu da budu bilo kog oblika i teksture, poželjno je da budu sferične sa glatkom teksturom površine. Ove fizičke karakteristike vode ka odličnim osobinama tečenja, poboljšanju "osećaja u ustima", lakom gutanju i lakom ujednačenom oblaganju, u koliko se to traži. ;Ovakve multipartikule azitromicina su posebno pogodne za primenu pojedinačne doze leka onoliko koliko relativno velika količini leka može da se oslobodi kontrolisanom brzinom u toku relativno dugog vremenskog perioda. Multipartikule koje su pogodne za upotrebu u ovom pronalasku su opisane u US Patentu broj 6,068,859, uključujući multiparitkule koje su izrađene ekstruzijom/sferonizacijom, granulacijom voskom, sušenjem raspršivanjem i oblaganjem raspršivanjem. ;Nosači multipartikula uključuju najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent koji funkcioniše kao matriks za multipartikule ili za kontrolu brzine oslobađanja azitromicina iz multipartikule, ili oba. Sve što se ovde odnosi na "kisele i/ili estarske supstituente" treba da označi supstituente karboksilatne kiseline, sulfonatne kiseline i fosfatne kiseline ili supstituente estra karboksilatne kiseline, estra sulfonatne kiseline i estra fosfatne kiseline, tim redom. Kako je detaljno opisano u daljem tekstu, azitromicin može da reaguje sa supstituentima kiseline ili estra na nekom ekscipijentu i da formira azitromicin estre. ;Azitromicin može potencijalno da reaguje sa nosačima i, opciono, ekscipijentima koji imaju kisele ili estarske grupe, tako da formira estre azitromicina. Nosači i ekscipijenti mogu da se okarakterišu tako da imaju "nisku reaktivnost", "srednju reaktivnost" i "visoku reaktivnost" ka formiranju azitromicin estara. ;Primeri nosača i opcionih ekscipijenata niske reaktivnosti obuhvataju alkohole dugog lanca, kao što su stearil alkohol, cetil alkohol i polietilen glikol; poloksarriere (blok kopolimera etilen oksida i propilen oksida, kao što su poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338 i poloksamer 407); etre, kao što su polioksietilen alkil etri; etar-supstituisane celuloze, kao što su mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metil celuloza i etil celuloza; šećere, kao što su glukoza, saharoza, ksilitol, sorbitol i maltitol; i soli, kao što su natrijum hlorid, ? kalijum hlorid, litijum hlorid, kalcijum hlorid, magnezijum hlorid, natrijum sulfat, kalijum sulfat, natrijum karbonat, magnezijum sulfat i kalijum fosfat. ;Umereno reaktivni nosači i opcioni ekscipijenti često sadrže supstituente kiseline ili estra, ali relativno mali broj u poređenju sa molekulskom težinom nosača ili opcionog ekscipijenta. Primeri obuhvataju estre masnih kiselina dugog lanca, kao što su glicerol monooleat, glicerol monostearat, glicerol palmitostearat, derivati polietoksiliranog ricinusovog ulja, hidrogenizovana biljna ulja, glicerol dibehenat i mešavine mono-, di- i tri-alkil glicerida; estre glikozida masne kiseline, kao što su polietilen glicerol stearat i polietilen glikol distearat; polisorbate; i voskove, kao što su Karnauba vosak i beli i žuti pčelinji vosak. Glicerol behenat, kako je ovde definisano, uključuje glicerol monobehenat, glicerol dibehenat, glicerol tribehenat i mešavinu bilo koja dva ili sva tri navedena glicerol mono-, di- i tri-behenata. ;Visoko reaktivni nosači i opcioni ekscipijenti obično imaju nekoliko supstituenata na kiselini ili estru ili su male molekulske težine. Primeri obuhvataju karboksilatne kiseline, kao što su stearatna kiselina, benzoatna kiselina, citratna kiselina, fumaratna kiselina, laktatna kiselina i maleatna kiselina; estre masnih kiselina kratkog ili srednjeg lanca, kao što su izopropil palmitat, izopropil miristat, trietil citrat, lecitin, triacetin i dibutil sebakat; celuloze supstituisane estrom, kao što su celuloza acetat, celuloza acetat ftalat, hidroksipropil metil celuloza ftalat, celuloza acetat trimelitat i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; i kiselinu ili estar funkcionalizovanih polimetakrilata i poliakrilata. Generalno, koncentracija kiselina/estar na visoko reaktivnim nosačima i opcionim ekscipijentima je toliko visoka da se, u koliko ovi nosači i opcioni ekscipijenti dođu u direktan kontakt sa azitromicinom u formulaciji, nagradi neočekivano visoka koncentracija estara azitromicina u toku izrade ili čuvanja kompozicije. Prema tome, ovakvi visoko reaktivni nosači i opcioni ekscipijenti se preferirano koriste samo u kombinaciji sa nosačem ili opcionim ekscipijentom sa nižom reaktivnošću tako daje ukupna količina kiselih i estarskih grupa na nosaču i opsionim ekscipijentima koji se koriste u multipartikulama mala. ;Za dobijanje multipartikula sa prihvatljivom količinom azitromicin estara (to jest, manje od približno 1 mt%) postoji zavistan odnos između koncentracija supstituenata kiseline i estra na nosaču i kristaliniteta azitromicina u multipartikulama. Stoje veći kristalinitet azitromicina u multipartikuli, može da bude veći stepen supstitucije nosača sa kiselinom/estrom da bi se dobila multipartikula sa prihvatljivom količinom azitromicin estara. Ovaj odnos može da se odredi sledećim matematičkim izrazom: ;gde je [A] ukupna koncentracija kisele/estarske supstitucije na nosaču i opcionim supstituentima u meq/gram azitromicina i manja je od ili jednaka 2 meq/gram, a x je težina frakcije azitromicina u kompoziciji koja je u obliku kristala. Kada nosač ili opcioni ekscipijenti uključuju više od jednog ekscipijenta, vrednost [A] se odnosi na ukupnu koncentraciju kiselih/estarskih supstituenata na svim ekscipijentima koji čine nosač i opcione ekscipijente po jedinici meq/gram azitromicina. ;Za još poželjnije multipartikule koje imaju manje od približno 0.5 mt% azitromicin estara, azitromicin, nosač i opcioni ekscipijenti treba da zadovolje sledeći izraz: ;Za još poželjnije multipartikule koje imaju manje od približno 0.2 mt% azitromicin estara, azitromicin, nosač i opcioni ekscipijenti treba da zadovolje sledeći izraz: ;Za najpoželjnije multipartikule koje imaju manje od približno 0.1 mt% azitromicin estara, azitromicin, nosač i opcioni ekscipijenti treba da zadovolje sledeći izraz: ;Iz prethodnih matematičkih izraza (I)-(IV) treba da se odredi odnos između stepena kisele/estarske supstitucije nosača i opcionih ekscipijenata i kristaliniteta azitromicina u kompoziciji. ;Nosači koji se koriste u multipartikulama iz ovog pronalaska generalno čine od približno 10 mt% do približno 95 mt% multipartikule, preferirano približno 20 mt% do približno 90 mt%, a još poželjnije približno 40 mt% do približno 70 mt% u odnosu na ukupnu masu multipartikula. ;Da bi se minimizirala mogućnost promena u fizičkim karakteristikama multipartikula u toku vremena, posebno kada se čuvaju na povišenim temperaturama, poželjno je da nosač bude u čvrstom stanju na temperaturi od najmanje približno 40°C. Još poželjnije, nosač treba da bude u čvrstom stanju na temperaturi od najmanje približno 50 °C, a čak još poželjnije na najmanje približno 60 °C. ;U jednom aspektu, nosač formira čvrsti rastvor sa jednim ili više opcinih ekscipijenata, što znači da nosač ijedan ili više opcionih ekscipijenata formiraju osnovnu termodinamički stabilnu fazu. U ovom slučaju, mogu da se koriste ekscipijenti koji nisu u čvrstom stanju na temperaturi od najmanje 40 °C, pod uslovom daje mešavina nosač/ekscipijent u čvrstom stanju na temperaturi od najmanje 40 °C. Ovo zavisi od temperature topljenja ekscpijenata koji se koriste i relativne količine nosača koji je uključen u kompoziciju. . U narednom aspektu, nosač ijedan ili više opcionih ekscipijenata ne formiraju čvrsti rastvor, što znači da nosač ijedan ili više opcionih ekscipijenata formiraju dve ili više termodinamički stabilnih faza. U ovom slučaju, mešavina nosač/ekscipijent može da bude potpuno otopljena na procesnoj temperaturi koja se koristi u toku formiranja multipartikula ili jedan materijal može da bude čvrst dok su drugi otopljeni, što dovodi do suspenzije jednog materijala u otopljenoj mešavini. ;Kada nosač ijedan ili više opcionih ekscipijenata ne formiraju čvrsti rastvor ali se čvrsti rastvor želi, na primer, zbog dobijanja specifičnog profila kontrolisanog oslobađanja, u kompoziciju može da se uključi dodatni ekscipijent kako bi se dobio čvrsti rastvor koji uključuje nosač, jedan ili više opcionih ekscipijenata i dodatni ekscipijent. Na primer, može da bude poželjno da se koristi nosač koji uključuje mikrokristalni vosak i poloksamer za dobijanje multipartikula sa željenim profilom oslobađanja. U takvom slučaju se ne formira čvrsti rastvor delimično zbog hidrofobne prirode mikrokristalnog voska i hidrofilne prirode poloksamera. Uključivanjem u formulaciju male količine trećeg ekscipijenta, kao što je stearil alkohol, dobija se čvrsti rastvor što kao rezultat ima multipartikule sa željenim profilom oslobađanja. ;U primere nosača koji su pogodni za upotrebu u multipartikulama iz ovog pronalaska spadaju voskovi, kao što su sintetički vosak, mikrokristalni vosak, parafinski vosak, Karnauba vosak i pčelinji vosak; gliceridi, kao što su glicerol monooleat, glicerol monostearat, glicerol palmitostearat, polietoksilisani derivati ricinusovog ulja, hidrogenizovana biljna ulja, glicerol behenat, glicerol tristearat, glicerol tripalmitat; alkoholi dugog lanca, kao što su stearil alkohol, cetil alkohol i polietilen glikol; i njihove mešavine. ;Preferirano, nosač ukljčuje gliceride koji imaju najmanje jedan alkilatni supstituent sa 16 ili više atoma ugljenika. Još poželjnije, nosač ukljčuje glicerol behenat. ;U alternativnom aspektu, multipartikule su u obliku ne-dezintegrisanog matriksa. "Ne-dezintegrisani matriks" označava da najmanje jedan deo nosača nije rastvoren ili dezintegrisan nakon dospeća multipartikula u vodenu sredinu u kojoj deluju. U ovom slučaju, azitromicin i opciono deo jednog ili više nosača, na primer, pojačivač rastvorljivosti, su rastvaranjem uklonjeni iz multipartikule. Najmanje deo nosača nije rastvoren ili dezintegrisan i izlučuje se kada je mesto delovanjain vivo,ili ostaje suspendovan u test rastvoru kada je mesto delovanjain vitro.U ovom aspektu, preferirano je da najmanje deo nosača ima malu rastvorljivost u vodi na mestu delovanja. Preferirano, rastvorljivost najmanje dela nosača u vodi na mestu delovanja je manja od približno 1 mg/ml, još poželjnije manja od približno 0.1 mg/ml, a najpoželjnije manja od približno 0.01 mg/ml. U primere pogodnih slabo-rastvorljivih nosača spadaju voskovi, kao što su sintetički vosak, mikrokristalni vosak, parafinski vosak, Karnauba vosak i pčelinji vosak; gliceridi, kao što su glicerol monooleat, glicerol monostearat, glicerol palmitostearat, glicerol behenat, glicerol tristearat, glicerol tripalmitat; i njihove mešavine. ;U preferiranom aspektu ovog pronalaska, multipartikule azitromicina iz ovog pronalaska uključuju azitromicin, nosač i pojačivač rastvorljivosti. Nosač i pojačivač rastvorljivosti funkcionišu kao matriks za multipartikule ili za kontrolu brzine oslobađanja azitromicina iz multipartikule ili za oba. Naziv "pojačivač rastvorljivosti" iznačava ekscipijent koji, kada se uključi u multipartikule, dovodi do povećanja brzine oslobađanja azitromicina u poređenju sa brzinom koja se dobija iz kontrolnih multipartikula koje sadrže istu količinu azitromicina ali bez pojačivača rastvorljivosti. Generalno, brzina oslobađanja azitromicina iz multipartikula raste sa porastom količine pojačivača rastvorljivosti. Ovakva sredstva generalno imaju veliku rastvorljivost u vodi i često su surfaktanti ili sredstva za vlaženje koja mogu da poboljšaju solubilizaciju drugih ekscipijenata u kompoziciji. Uobičajeno, težinski procenat pojačivača rastvorljivosti koji se nalazi u multipartikuli je manji od težinskog procenta nosača koji se nalazi u multipartikuli. ;Multipartikule iz ovog pronalaska uključuju približno 20 do približno 75 mt% azitromicina, približno 25 do približno 80 mt% nosača i približno 0.1 do približno 30 mt% pojačivača rastvorljivosti u odnosu na ukupnu masu multipartikule. U preferiranom aspektu, multipartikule sadrže 35 do 55 mt% azitromicina, 40 do 65 mt% nosača i 1 do 15 mt% pojačivača rastvorljivosti. ;U primere pogodnih pojačivača rastvorljivosti, ali bez ogrančenja na, spadaju alkoholi, kao što su stearil alkohol, cetil alkohol i polietilen glikol; surfaktanti, kao što su poloksameri (polioksietilen polioksipropilen kopolimeri, uključujući poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338 i poloksamer 407), odgovarajuće soli, polioksietilen alkil etri, polioksietilen derivati ricinusovog ulja, polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina, sorbitan estri, alkil sulfati (kao što je natrijum lauril sulfat), polisorbati i polioksietilen alkil estri; etar-supstituisane celuloze, kao što su hidroksipropil celuloza i hidroksipropil metil celuloza; šećeri, kao što su glukoza, saharoza, ksilitol, sorbitol i maltitol; soli, kao što su natrijum hlorid, kalijum hlorid, litijum hlorid, kalcijum hlorid, magnezijum hlorid, natrijum sulfat, kalijum sulfat, natrijum karbonat, magnezijum sulfat i kalijum fosfat; aminokiseline, kao što su alanin i glicin; i njihove mešavine. Preferirano, pojačivač rastvorljivosti ukljčuje surfaktant. ;Još poželjnije, pojačivač rastvorljivosti ukljčuje poloksamer. Poloksameri su grupa blisko povezanih blok kopolimera etilen oksida i propilen oksida koji nemaju kisele ili estarske supstituente. U ovom slučaju, velike količine poloksamera, do 30 mt%, mogu da se koriste u formulaciji multipartikula a da se još uvek zadovolji ciljana vrednost manja od približno 0.13 meq/gram azitromicina. Cak još poželjnije, poloksamer je Poloksamer 407 koji je opisan u ovde datim primerima. ;U ovom aspektu, kada multipartikule sadrže i pojačivač rastvorljivosti, dalje je preferirano daje nosač izabran iz grupe koja sadrži voskove, kao što su sintetički vosak, mikrokristalni vosak, parafinski vosak, Karnauba vosak i pčelinji vosak; gliceride, kao što su glicerol monooleat, glicerol monostearat, glicerol palmitostearat, polietoksilirani derivati ricinusovog ulja, hidrogenizovana biljna ulja, glicerol mono-, di- ili tribehenati, glicerol tristearat, glicerol tripalmitat; i njihove mešavine. ;Otkriveno je da azitromicin koji se nalazi u multipartikulama delimično reaguje sa pojačivačima rastvorljivosti. Kao rezultat toga, koncentracija kiselih i estarskih supstituenata na pojačivaču rastvorljivosti mora da se održava na niskom nivou da bi se zadržalo formiranje azitromicin estara zadržalo na prihvatljivo niskim vrednostima. ;Formiranje azitromicin estara sa pozicije reaktivnosti zahteva da pojačivači rastvorljivosti preferirano imaju koncentraciju kiselih/estarskih supstituenata manju od približno 0.3 meq/g azitromicina prisutnog u kompoziciji. Preferirano, pojačivač rastvorljivosti ima koncentraciju kiselih/estarskih supstituenata manju od približno 0.10 meq/g azitromicina, još poželjnije manju od približno 0.02 meq/g azitromicina, čak još poželjnije manju od približno 0.01 meq/g, a najpoželjnije manju od približno 0.002 meq/g. ;Osim što imaju malu koncentraciju kiselih i estarskih supstituenata, pojačivači rastvorljivosti generalno treba da budu hidrofilni, tako da brzina oslobađanja azitromicina iz multipartikule raste kako raste koncentracija pojačivača rastvorljivosti u multipartikuli. ;Dalji opis pogodnih pojačivača rastvorljivosti i izbor odgovarajućih ekscipijenata za multipartikule azitromicina su dati u US Patentnoj prijavi broj 60/527,319 ("Controlled Release Multiparticulates Formed with Dissolution Enhancers,", broj dosijea zastupnika PC25016), objavljenoj zajedno sa ovom. ;U još poželjnijem aspektu, multipartikule iz ovog pronalaska uključuju (a) azitromicin; (b) glicerid kao nosač koji ima najmanje jedan alkilatni supstituent sa 16 ;ili više atoma ugljenika; i (c) poloksamer kao pojačivač rastvorljivosti. Izbor ovih određenih nosača i ekscipijenata dozvoljava preciznu kontrolu brzine oslobađanja azitromicina unutar velikog raspona brzine oslobađanja. Male promene u relativnim količinama gliceridnog nosača i poloksamera dovode do velikih promena u brzini oslobađanja leka. Ovim se omogućava da brzina oslobađanja leka iz multipartikule bude precizno kontrolisana izborom odgovarajućeg odnosa lek, gliceridni nosač i poloksamer. Ovi materijali imaju dalju prednost što se skoro celokupna količina leka oslobodi iz multipartikule. Ovakve multipartikule su još potpunije opisane u US ;Patentnoj prijavi broj 60/527,329 ("Multiparticulate Crvstalline Drug Compositions Having Controlled Relase Profiles," broj dosijea zastupnika PC25020), objavljenoj zajedno sa ovom. ;I dodatni opcioni ekscipijenti mogu takođe da budu uključeni u multipartikule azitromicina. Na primer, sredstva koja inhibiraju ili odlažu oslobađanje azitromicina iz multipartikula mogu takođe da budu uključena u nosač. Ovakva sredstva koja inhibiraju rastvorljivost su generalno hidrofobna. Primeri sredstava za inhibiranje rastvorljivosti obuhvataju ugljovodonične voskove, kao što su mikrokristalni i parafinski vosak. ;Naredna korisna grupa ekscipijenata su materijali koji se-koriste za ;podešavanje viskoziteta otopljene mase koja se koristi za formiranje multiparikula, na primer, procesom otopljavanje - zamrzavanje. Ovakvi ekscipijenti za poboljšavanje viskoziteta generalno čine 0 do 25% mt% multipartikule u odnosu na ukupnu masu multipartikule. Viskozitet otopljene mase je ključna varijabila u dobijanju multipartikula sa distribucijom čestica približne veličine. Na primer, kada se koristi atomizer sa rotacionim diskom, preferirano je da viskozitet otopljene mešavine bude najmanje približno 1 centipoaz (cp) i manji od približno 10.000 cp, još poželjnije najmanje 50 cp i manje od približno 1.000 cp. U koliko je viskozitet otopljene mešavine izvan ovih preferiranih vrednosti, može da se doda nosač za korekciju viskoziteta da bi se dobila otopljena mešavina u okviru preferiranih granica viskoziteta. Primeri ekscipijenata za redukciju viskoziteta obuhvataju stearil alkohol, cetil alkohol, polietil glikol male molekulske težine (na primer, manja od približno 1.000 daltona), izopropil alkohol i vodu. Primeri ekscipijenata koji povećavaju viskozitet obuhvataju mikrokrisalni vosak, parafinski vosak, sintetički vosak, ;polietilen glikole velike molekulske težine (na primer, veće od približno 5.000 ;daltona), etil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metil celulozu, metil celulozu, silikon dioksid, mikrokristalnu celulozu, magnezijum silikat, šećere i soli. ;Da bi se redukovalo statičko punjenje multipartikula, mogu da se dodaju drugi ekscipijenti; u primere ovakvih anti-statičkih sredstava spadaju talk i silikon dioksid. Sredstva za korekciju ukusa, sredstva za bojenje i drugi ekscipijenti mogu takođe da se dodaju u uobičajenim količinama za njihove uobičajene namene. ;Kao dodatak multipartikulama i alkalizirajućem sredstvu, u dozirani oblik azitromicina iz ovog pronalaska mogu takođe da se uključe jedan ili više dodatnih ekscipijenata. ;Na primer, u dozirani oblik mogu da se dodaju surfaktanti. U primere pogodnih surfaktanata spadaju masne kiseline i alkil sulfonati; komercijalni surfaktanti, kao što je benzalkonijum hlorid (HYAMINE® 1622, proizvođača Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersev); dioktil natrijum sulfosukcinat (DOCUSATE SODIUM™ dobavljača Mallinckrodt Specialtv Chemicals, St. Louis, Missouri); polioksietilen sorbitan estri masne kiseline (TWEEN®, dobavljača ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB® P-20, dobavljača Lipochem Inc., Patterson New Jersey; CAPMUL® POE-0, dobavljača Abitec Corp. Janesville, Wisconsin); i prirodni surfaktanti, kao što je natrijum tauroholatna kiselina, l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoholin, lecitin i drugi fosfolipidi i mono- i digliceridi. Ovakvi materijali mogu korisno da se upotrebe za povećanje brzine kojom se multipartikule disperguju kada se primene na mestu delovanja. ;Uobičajeni materijali za matriks, punioci, razblaživači, lubrikansi, konzervansi, učvršćivači, sredstva protiv stvrdnjavanja, dezintegratori ili vezivna sredstva mogu takođe da se uključe u dozirani oblik. ;U primere materijala za matriks, punioce ili razblaživače spadaju laktoza, manitol, ksilitol, mikrokristalna celuloza, dibazni kalcijum fosfat i škrob. ;U primere dezintegratora spadaju natrijum škrob glikolat, natrijum alginat, natrijum karboksimetilceluloza, metil celuloza, natrijum kroskarmeloza i unakrsno vezani oblici polivinil pirolidona, takođe poznat kao krospovidon. ;U primere vezivnih sredstava spadaju metil celuloza, mikrokristalna celzuloza, škrob i gume, kao što su guar guma i trakaganta. ;U primere lubrikantnih sredstava spadaju magnezijum stearat, kalcijum stearat i stearatna kiselina. ;U primere konzervansa spadaju sulfiti (antioksidans), benzalkonijum hlorid, metil paraben, propil paraben, benzil alkohol i natrijum benzoat. ;U primere sredstava za supendovanje ili učvršćivača spadaju ksantan guma, škrob, guar guma, natrijum alginat, karboksimetil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza, metil celuloza, hidroksipropil metil celuloza, poliakrilatna kiselina, silika gel, aluminijum silikat, magnezijum silikat i titanijum dioksid. ;U primere sredstava protiv stvrdnjavanja ili punilaca spadaju koloidni silikon oksid i laktoza. ;U kompozicije ovog pronalaska mogu da se uključe i drugi uobičajeni ekscipijenti, uključujući one ekscipijente koji su dobro poznati u tehnici. Generalno, ekscipijenti kao što su pigmenti, lubrikansi, korigensi ukusa i tako dalje, mogu da se koriste na uobičajeni način i u uobičajenim količinama bez negativnog delovanja na osobine kompozicija. ;U jednom aspektu, dozirani oblik je u obliku tablete. Naziv "tableta" obuhvata komprimovane tablete, obložene tablete i druge oblike koji su poznati u tehnici. Videti, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed. 1990.). Nakon primene na mestu delovanja, tableta se brzo raspadne, omogućavajući na taj način da multipartikule disperguju na mesto delovanja. ;U jednom aspektu, tableta uključuje multipartikule koje su izmešane sa vezivnim sredstvom, dezintegratorima ili drugim ekscipijentima koji su poznati u tehnici, a zatim se formira tableta upotrebom sila kompresije. U primere vezivnih sredstava spadaju mikrokristalna celuloza, škrob, želatin, polivinil pirolidinon, polietilen glikol i šećeri, kao što su saharoza, glukoza, dekstroza i laktoza. U primere dezintegratora spadaju natrijum škrob glikolat, natrijum kroskarmeloza, krospovidon i natrijum karboksimetil celuloza. U tabletama takođe može da se nalazi i efekvescentno sredstvo (kiselo-bazna kombinacija) koje stvara ugljen dioksid kada se nađe na mestu delovanja. Ugljen dioksid potpomaže u dezintegraciji tablete. Drugi ekscipijenti, kao što su oni koji su prethodno diskutovani, mogu takođe da budu uključeni u tabletu. ;Multipartikule, vezivna sredstva i drugi ekscipijenti koji se koriste u tableti mogu da se granuliraju pre formiranja tableta. Mogu da se koriste postupci vlažnog ili suvog granuliranja, dobro poznati u tehnici, pod uslovom da proces granulacije ne menja profil oslobađanja multipartikula. Alternativno, sa ovim materijalima može da se formira tableta postupkom direktne kompresije. ;Sile kompresije koje se koriste za formiranje tablete treba da budu dovoljno velike kako bi obezbedile tabletu velike čvrstine, ali ne previše veliku da ne ošteti multipartikule koje se nalaze u tableti. Generalno, poželjna je sila kompresije kojom se dobijaju tablete čvrstine od približno 3 do približno 10 kp. ;Alternativno, tablete, kao što su višeslojne i osmotski obložene tablete, mogu takođe da se izrade procesom bez kompresije. U jednom aspektu, tableta se formira postupkom liofiliziacije. U ovom postupku, multipartikule se mešaju sa vodenim rastvorom ili pastom ekscipijenata rastvorivih u vodi i stave u kalup. Nakon toga se liofilizacijom ukloni voda, što dovodi do stvaranja velikog broja pora i brzog rastvaranja tablete koja sadrži multipartikule. U primere ekscipijenata koji su rastvorljivi u vodi a koriste se u ovakvim tabletama spadaju, želatim, dekstran, dekstrin, polivinil pirolidon, polivinil alkohol, trehaloza, ksilitol, sorbitol i manitol. ;U narednom aspektu, dozirani oblik je u obliku kapsule što je dobro poznato u tehnici. Videti, Remingtons's Pharmaceutical Sciences (18-to izdanje, 1990.). Naziv "kapsula" se odnosi na čvrste dozirane oblike u kojima su multipartikule i opcioni ekscipijenti zatvoreni u ili čvrstom ili mekom rastvorljivom kontejneru ili oblozi. Nakon primene na mestu delovanja, obloga se rastvori ili dezintegriše oslobađajući sadržaj kapsule na mestu delovanja. Čvrsta želatinska kapsula, obično izrađena od želatina, sadrži dva dela od kojih jedan klizi preko drugog. Kapsule se izrađuju tako što se prvo izmešaju multipartikule i opcioni ekscipijenti, kao što su oni koji su prethodno navedeni. Sastojci mogu da se granuliraju pomoću tehnika vlažne i suve granulacije da bi se poboljšalo tečenje materijala koji se puni. Kapsule se napune odgovarajućim materijalom za punjenje u duži deo ili telo kapsule, a zatim se zatvore drugim delom. Za meke želatinske kapsule, materijal kojim se puni mora prvo da bude suspendovan u nekom ulju ili tečnosti pre punjenja u kapsule. ;Dozirani oblik može takođe da bude u obliku pilula. Naziv "pulula" se odnosi na male, okrugle, čvrste dozirane oblike koji sadrže multipartikule izmešane sa sredstvom za vezivanje i drugim ekscipijentima koji su prethodno opisani. Nakon primene na mestu delovanja, pilule se brzo dezintegrišu, omogućavajući na taj način multipartikulama da disperguju na mestu delovanja. ;U narednom aspektu, multipartikularni dozirani oblik je u obliku praška ili granula koji sadrže multipartikule i druge ekscipijente, kako je prethodno opisano, koji se zatim pre doziranja suspenduju u tečnom doziranom vehikulumu, uključujući neki vodeni dozirani vehikulum. Ovakvi dozirani oblici mogu da se izrade na više načina. Po jednom postupku, prašak se stavi u kontejner i u njega se doda određena količina tečnosti kao što je voda. Nakon toga se kontejner meša ili mućka da bi se dozirani oblik suspendovao u vodi. Narednim postupkom, multipartikule i dozirani noseći ekscipijenti se podele u dva ili više razdvojena pakovanja. Dozirani osnovni ekscpijenti se prvo rastvore ili suspenduju u tečnosti, kao što je voda, a zatim se u tečni rastvor vehikuluma dodaju multipartikule. Alternativno, dozirani osnovni ekscipijenti i multipartikule, u dva ili više pojedinačna pakovanja, mogu prvo da se dodaju u kontejner, zatim se doda voda u kontejner, a zatim kontejner mućka ili meša da se formira suspenzija. ;Voda je primer tečnosti koja može da se koristi za formiranje doziranog oblika iz ovog pronalaska. I druge tečnosti mogu da se koriste i obuhvaćene su unutar polja ovog pronalaska. U primere pogodnih tečnosti spadaju pića, kao što su kafa, čaj, mleko i različiti sokovi. Takođe se koristi voda izmešana sa drugim eksciijentima kako bi se pomoglo formiranje doziranih oblika i u te ekscipijente spadaju surfaktanti, učvršćivači, suspendujuća sredstva i slično. ;Multipartikulatni dozirani oblik može takođe da bude u obliku dozirane slamčice ili nekog drugog takvog sredstva koje dozvoljava pacijentu da pije vodu ili"drugu tečnost kroz to sredstvo, sredstvo je dizajnirano tako da meša tečnost sa praškastim ili granuliranim doziranim oblikom koje se nalazi u sredstvu. ;Multipartikularni dozirani oblik može takođe da bude u obliku paste, žitke mase ili suspenzije. ;U jednom aspektu, multipartikularni dozirani oblik uključuje multipartikule azitromicina, neko alkalizirajuće sredstvo ijedan ili više opcionih ekscipijenata koji su izabrani od zaslađivača, nekog sredstva protiv stvrdnjavanja, sredstva za povećanje viskoziteta i korigensa ukusa. Preferirano, multipartikularni dozirani oblik dalje uključuje zaslađivač, neko sredstvo protiv stvrdnjavanja, sredstvo za povećanje viskoziteta i korigens ukusa. ;U još poželjnijem aspektu iz ovog pronalaska, multipartikule azitromicina se primenjuju sa alkalizirajućim sredstvom TSP. Količina TSP je preferirano najmanje približno 200 mg. Još poželjnije, količina TSP je u rasponu od približno 300 mg do približno 400 mg. U narednom aspektu ovog pronalaska, koriste se zajedno i TSP i magnezijum hidroksid kao alkalizirajuće sredstvo. Količina upotrebljenog magnezijum hidroksida je najmanje približno 100 mg, a preferirano od približno 200 mg do približno 300 mg. ;U daljem preferiranom aspketu, dozirani oblik azitromicina uključuje multipartikule azitromicina koje sadrže približno 45 do približno 55 mt% azitromicina, približno 43 do približno 50 mt% glicerol behenata i približno 2 do približno 5 mt% poloksamera i alkalizirajuće sredstvo koje sadrži približno 300 do približno 400 mg TSP i približno 200 do približno 300 mg magnezijum hidroksida. ;U čak još poželjnijem aspektu, dozirani oblik azitromicina uključuje multipartikule azitromicina koje sadrže približno 50 mt% azitromicin dihidrata, približno 46 do približno 48 mt% Compritola® 888 ATO i približno 2 do približno 4 mt% Poloksamera 407 i neko alkalizirajuće sredstvo koje sadrži približno 300 do približno 400 mg TSP i približno 200 do približno 300 mg magnezijum hidroksida. Još poželjnije, navedeni dozirani oblik uključuje približno 47 mt% Compritola® 888 ATO i približno 3 mt% Poloksamera 407. Compritol® 888 ATO i Poloksamer 407 su dalje opisani u niže datim primerima. ;Multipartikule iz ovog pronalaska mogu da se izrade bilo kojim poznatim postupkom kojim se dobijaju partikule koje sadrže azitromicin i nosači, imaju željenu veličinu i brzinu oslobađanja koja je karakteristična za azitromicin. U preferirane postupke za formiranje ovakvih multipartikula spadaju postupci na bazi toplote, kao što su zamrzavanje topljenjem i zamrzavanje raspršivanjem; postupci na bazi tečnosti, kao što su sferonizacija ekstruzijom, vlažna granulacija, oblaganje raspršivanjem i sušenje raspršivanjem; i drugi postupci granulacije, kao što su suva granulacija i granulacija topljenjem. ;Multipartikule generalno imaju prosečan dijametar manji od približno 5.000um,preferirano manji od 3.000 pm, a najpoželjnije manji od približno 1.000 pm. U ;preferiranom aspektu, srednji dijametar multipartikula je u rasponu od približno 40 do priblžno 3.000 pm, preferirano od približno 50 do približno 1.000 um, a najpoželjnije od približno 100 do približno 300 pm. Treba napomenuti da dijametar multipartikula može da se koristi za procenu brzine oslobađanja azitromicina iz multipartikula. Generalno, u koliko je dijametar multipartikula manji, brzina oslobađanja azitromicina iz određene formulacije multipartikula će biti veća. Ovo je zbog toga što ukupna površina multipartikule koja je u kontaktu sa medijumom za rastvaranje raste kako se smanjuje dijametar multipartikule. Prema tome, podešavanje srednjeg dijametra multipartikula može da se koristi za podešavanje profila oslobađanja azitromicina. ;Multipartikule mogu da se izrade postukom topljenje-zamrzavanje, koji uključuje faze (a) formiranja otopljene mešavine koja uključuje azitromicin i farmaceutski prihvatljiv nosač; (b) prenošenja otopljene mešavine iz faze (a) u atomizer da bi se formirale kapljice od otopljene mešavine; i (c) zamrzavanja kapljica iz faze (b) da se formiraju multipartikule. ;Kada se koriste postupci na bazi toplote za izradu multipartikule iz ovog pronalaska, kao što je proces topljenje-zamrzavanje, prenošenje toplote na azitromicin je minimalno da bi se sprečiala značajna termalna degradacija azitromicina u toku postupka. Takođe je preferirano da nosač ima temperaturu topljenja koja je niža od temperature topljenja azitromicina. Na primer, azitromicin dihidrat ima temperaturu topljenja od 113°C do 115 °C. Prema tome, kada se u multipartikulama iz ovog pronalaska koristi azitromicin dihidrat, preferirano je da nosač ima temperaturu topljenja koja je niža od približno 113 °C. Kako se ovde koristi, naziv "temperatura topljenja nosača" ili "Tm" označava temperaturu na kojoj nosač, kada sadrži lek i neke opcione ekscipijente koji se nalaze u multipartikulama, prelazi iz svog kristalnog u svoje tečno stanje. Kada nosač nije kristalan, "temperatura topljenja nosača" označava temperaturu na kojoj nosač prelazi u tečno stanje u smislu da će da teče kada se podvrgne jednoj ili više sila, kao što su pritisak, smicanje i centrifugalna sila, slično kristalnom materijalu u tečnom stanju. ;Azitromicin u otopljenoj mešavini može da bude rastvoren u otopljenoj mešavini, to može da bude suspenzija kristalnog azitromicina koji je distribuiran u otopljenoj mešavini ili bilo koja kombinacija ovakvih stanja ili stanja koja su između toga. Preferirano, otopljena mešavina sadrži homogenu suspenziju kristalnog azitromicina u otopljenom nosaču, gde je frakcija azitromicina koja je otopljena ili rastvorena u otopljenom nosaču relativno mala. Preferirano, manje od približno 30 mt% ukupne količine azitromicina je otopljeno ili rastvoreno u otopljenom nosaču. Preferirano je da se azitromicin nalazi u obliku kristalnog dihidrata. ;Prema tome, naziv "otopljena mešavina" označava da se mešavina azitromicina i nosača dovoljno zagreva da mešavina postane dovoljno tečna tako da od mešavine mogu da se formiraju kapljice ili može da se rasprši. Raspršivanje otopljene mešavine može da se vrši pomoću bilo kog postupka raspršivanja koji je opisan u daljem tekstu. " Generalno, mešavina je otopljena u smislu da će da teče kada se podvrgne jednoj ili više sila kao što su pritisak, smicanje i centrifugalna sila, kao što se dešava u centrifugi ili atomizeru sa rotirajućim diskom. Prema tome, mešavina azitromicin/nosač može da se smatra "otopljenom" kada bilo koji deo nosača i azitromicina postane tečan tako daje mešavina, kao celina, dovoljno tečna da može da se rasprši. Generalno, mešavina je dovoljno tečna za raspršivanje kada je viskozitet otopljene mešavine manji od približno 20.000 cp, preferirano manji od približno 15.000 cp, još poželjnije manji od približno 10.000 cp. Mešavina često postane tečna kada se mešavina zagreva iznad temperature topljenja jedne ili više komponenti nosača, u slučaju kada je nosač dovoljno kristalan da ima relativno tačnu temperaturu topljenja; ili kada su komponente nosača amorfne, iznad temperature omekšavanja jedne ili više komponenti nosača. Prema tome, otopljena mešavina je često suspenzija čvrstih čestica u tečnom matriksu. U jednom preferiranom aspektu, otopljena mešavina uključuje mešavinu kristalnih partikula azitromicina znatno suspendovanih u nosaču koji je najvećim delom tečan. U ovakvim slučajevima, deo azitromicina može da bude rastvoren u tečnom nosaču, a deo nosača može da ostane u čvrstom stanju. ;Mada se naziv "otopljen" odnosi specifično na prelazak kristalnog materijala iz svoj kristalnog u svoje tečno stanje, što se dešava na temperaturi topljenja, a naziv "otopljen" se odnosi na takav kristalni materijal u njegovom tečnom stanju, kako se ovde koristi, nazivi se koriste mnogo šire tako da se "topljenje" odnosi na dovoljno zagrevanje bilo kog materijala ili mešavine materijala da postane tečan u smislu da može da se ispumpa ili rasprši slično kristalnom materijalu u tečnom stanju. Slično tome, "otopljen" se odnosi na bilo koji materijal ili mešavinu materijala koji su u takvom tečnom stanju. ;Praktično bilo koji postupak može da se koristi za formiranje otopljene mešavine. Jedan postupak uključuje topljenje nosača u tanku, dodavanje azitromicina u otopljeni nosač, a zatim mešanje mešavine da bi se osigurala uniformna distribucija azitromicina u nosaču. Alternativno, i azitromicin i nosač mogu da se dodaju u tank a zatim se mešavina zagreva i meša da se formira otopljena mešavina. Kada nosač sadrži više od jednog materijala, otopljena mešavina može da se izradi korišćenjem dva tanka, topljenjem jednog nosača u jednom tanku a drugog u drugom. Azitromicin se doda u jedan od ovih tankova i meša kako je prethodno opisano. U narednom postupku može da se koristi tank sa kontinuiranim sistemom mešanja gde se azitromicin i nosač kontinuirano dodaju u zagrejani tank koji je opremljen uređajem za kontinuirano mešanje, dok se otopljena mešavina sa druge strane kontinuirano uklanja iz tanka. ;Otopljena mešavina može takođe da se izradi kontinuiranim mlevenjem, koristeći, na primer, Dyno® mlin. Azitromicin i nosač se obično u čvrstom obliku pune u kontinuirani mlin, prolazeći prvo kroz komoru za mlevenje koja sadrži uređaj za mlevenje, kao što su kuglice dijametra 0.25 do 5 mm. Komora za mlevenje je obično obložena tako da tečnost za hlađenje ili zagrevanje može da cirkuliše oko komore čime se kontroliše temperatura u komori. Otopljena mešavina se formira u komori za mlevenje i izlazi iz komore kroz separator za uklanjanje samlevenog materijala. ;Posebno preferirani postupak za formiranje otopljene mešavine je pomoću ekstrudera. Pod "ekstruderom" se podrazumeva uređaj ili skupina uređaja koji stvaraju otopljeni ekstrudat zagrevanjem i/ili različiim silama i/ili stvaranjem uniformno izmešanog ekstrudata od čvrstog i/ili tečnog (na primer, otopljenog) punjenja. U ovakve uređaje spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, ekstruderi sa jednim zavrtnjem; ekstruderi sa dvostrukim zavrtnjem, uključujući ekstrudere sa ko-rotacijom, suprotnom rotacijom, ekstrudere sa zupčanicima i ekstrudere bez zupčanika; ekstruderi sa višestrukim zavrtnjima; ram ekstruderi koji sadrže cilinder za zagrevanje i klip za ekstrudiranje otopljenog materijala; ekstruderi sa pumpom koji sadrže izmenljivu pumpu za grejanje, obično sa brojačem rotacije, koja istovremeno zagreva i pumpa otopljeni materijal; i konvejer ekstruderi. Konvejer ekstruderi sadrže konvejer uređaje za prenos čvrstog i/ili praškastog materijala, kao što su konvejer sa zavrtnjem ili pneumatički konvejer, i pumpu. Najmanje deo konvejer uređaja se zagreva na dovoljno visoku temperaturu da produkuje otopljenu mešavinu. Otopljena mešavina može opciono da se prenese u neki sabirni tank, pre nego što se prenese u pumpu koja ubacije otopljenu masu u atomizer. Opciono, neki mikser može da se upotrebi pre ili nakon pumpe kako bi se osiguralo da otopljena mešavina bude dovoljno homogena. U svakom od ovih ekstrudera otopljena mešavina se meša da bi se dobio ujednačeno izmešani ekstrudat. Ovo mešanje može da se vrši pomoću različitih mehaničkih i procesnih uređaja, ukljčujući elemente mešanja, elemente gnječenja i mešanje smicanjem pomoću tečenja unazad. Prema tome, u ovakvim uređajima se kompozicija stavlja u ekstruder koji produkuje otopljenu mešavinu koja može direktno da se ubaci u atomizer. ;Kada je jednom formirana otopljena mešavina, ona se ubacije u atomizer koji razbija otopljenu mešavinu u male kapljice. Praktično, za ubacivanje otopljene mešavine u atomizer može da se koristi bilo koji metod, ukljčujući upotrebu pumpi i različitih tipova pneumatičkih uređaja, kao što su posude pod pritiskom ili posude sa klipom. Kada se za formiranje otopljene mešavine koristi ekstruder, sam ekstruder može da se koristi za ubacivanje otopljene mešavine u atomizer. Obično, otopljena mešavina se održava na povišenoj temperaturi u toku prebacivanja mešavine u atomizer da bi se sprečilo očvršćavanje mešavine i da se otopljena mešavina održi u tečnom stanju. ;Generalno, raspršivanje se izvodi na jedan od više načina, uključujući (1) "pritiskom" ili ventilima za jednu tečnost; (2) ventilima za dve tečnosti; (3) centrifugalnim ili atomizerima sa rotiraj ućim diskom; (4) ultrazvučnim ventilima; i (5) ventilima sa mehaničkom vibracijom. Detaljni opisi postupaka raspršivanjem, ukljčujući i način upotrebe atomizera sa rotirajućim diskom za dobijanje čestica specifičnih veličina, mogu da se nađu u Lefebvre, Atomization and Sprays (1989.) ili u Perrv's Chemical Engineers' Handbook (sedmo izdanje, 1997.). ;Kada je otopljena mešavina raspršena, kapljice se zamrzavanju, obično kontaktom sa gasom ili tečnošću, na temperaturi ispod temperature očvršćavanja kapljica. Obično je poželjno da se kapljice zamrzavaju za manje od približno 60 sekundi, preferirano za manje od približno 10 sekundi, a još poželjnije za manje od približno 1 sekundu. Zamrzavanje na sobnoj temperaturi često dovodi do veoma brzog očvršćavanja kapljica, čime se izbegava preterano formiranje estara azitromicina. Međutim, faza zamrzavanja se često izvodi u zatvorenom prostoru da bi se pojednostavilo sakupljanje multipartikula. U ovom slučaju, temperatura medijuma za zamrzavanje (ili gas ili tečnost) vremenom raste kako kapljice dospevaju u zatvoreni prostor, što stvara mogućnost formiranja estara azitromicina. Prema tome, gas ili tečnost za hlađenje često cirkulišu kroz zatvoren prostor da bi se zadržala konstantna temperatura zamrzavanja. Kada je korišćeni nosač visoko reaktivan sa azitromicinom, a vreme izlaganja azitromicina u otopljenom nosaču mora da bude ograničeno, gas ili tečnost za hlađenje mogu da budu ohlađeni ispod sobne temperature da bi se povećala brzina zamrzavanja i na taj način se formiranje estara azitromicina održava na prihvatljivim vrednostima. ;Pogodni postupci na bazi toplote su detaljno izloženi u US Patentnoj prijavi dosije zastupnika broj PC25015, pod naslovom "Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage forms by Melt-Congeal Processes", i US Patentnoj prijavi dosije zastupnika broj PC25122, pod naslovom "Extrusion for Forming Chemically Stable Multiparticulates", prijavljenoj zajedno sa ovom. ;Multipartikule mogu takođe da se izrade postupkom na bazi tečnosti koji uključuje faze (a) formiranje mešavine koja sadrži azitromicin, farmaceutski prihvatljiv nosač i tečnost; (b) formiranje čestica od mešavine iz faze (a); i (c) uklanjanje najvećeg dela tečnosti iz čestica faze (b) da se formiraju multipartikule. Preferirano, faza (b) je postupak izabran od (i) raspršivanja mešavine, (ii) oblaganja osnovnog jezgra sa mešavinom, (iii) vlažne granulacije mešavine i (iv) ekstrudiranja mešavine u čvrstu masu, a zatim sferonizacije ili mlevenja mase. ;Preferirano, tečnost ima temperaturu ključanja manju od približno 150 °C. U primere tečnosti pogodnih za formiranje multipartikula, a koje se koriste u postupcima na bazi tečnosti, spadaju voda; alkoholi, kao što su metanol, etanol, različiti izomeri propanola i različiti izomeri butanola; ketoni, kao što su aceton, metil etil keton i metil izobutil keton; ugljovodonici, kao što su pentan, heksan, heptan, cikloheksan, metilcikloheksan, oktan i mineralno ulje; etri, kao što su metil terc-butil etar, etil etar i etilen glikol monoetil etar; hlorougljenici, kao što su hloroform, metilen dihlorid i etilen dihlorid; tetrahidrofuran; dimetilsulfoksid; N-metilpirolidinon; N,N-dimetilacetamid; acetonitril i njihove mešavine. ;U jednom aspektu, čestice se formiraju raspršivanjem mešavine pomoću odgovarajućih ventila da se formiraju male kapljice mešavine, koje se raspršuju u komori za sušenje gde postoji velika pokretačka snaga za uparavanje tečnosti, čime se stvaraju čvrste, generalno sferične partikule. Jaka pokretačka snaga za uparavanje tečnosti se generalno obezbeđuje održavanjem parcijalnog pritiska tečnosti u komori za sušenje znatno ispod pritiska isparavanja tečnosti na temperaturi partikula. Ovo se izvodi pomoću (1) održavanja pritiska u komori za sušenje na delimičnom vakuumu (na primer, 0.01 do 0.5 atm); ili (2) mešanja kapljica sa toplim gasom za sušenje; ili (3) zajedno (1) i (2). Postupak sušenja raspršivanjem i uređaji za sušenje raspršivanjem su uglavnom opisani u Perrv's Chemical Engineers' Handbook, strane 20-54 do 20-57 (šesto izdanje, 1984.). ;U narednom aspektu, partikule se formiraju oblaganjem tečne mešavine na osnovno jezgro. Osnovna jezgra mogu da se izrade od bilo kog pogodnog materijala, kao što su škrob, mikrokristalna celuloza, šećer ili vosak, bilo kojim poznatim postupkom, kao što su zamrzavanje topljenjem ili zamrzavanje raspršivanjem, ekstruzija/sferonizacija, granulacija, sušenje raspršivanjem i slično. ;Tečna mešavina može da se rasprši na takva osnovna jezgra upotrebom uređaja za oblaganje koji su poznati u farmaceutskoj tehnici, kao što su bubanj za oblaganje (na primer, Hi-Coater, dobavljača Feund Corp. Of Tokyo, Japan, Accela-Cota dobavljača Manestv, Liverpool, U.K.), oblagači sa protočnim koritom (na primer, Wurster oblagači ili oblagači sa top-sprejom, dobavljača Glatt Air Technologies, Ine, Ramsey, New Jersey i dobavljača Niro Pharma Systems, Bubendorf, Switzerland) i rotirajući granulatori (na primer, CF-Granulator, proizvođača Freund Corp.). ;U narednom aspektu, tečna mešavina može da se granulira vlažnim postupkom da bi se formirale partikule. Granulacija je postupak kojim se relativno male partikule prevedu u veće granulirane partikule, često pomoću nosača, koji su poznati kao vezivna sredstva u farmaceutskoj tehnici. U vlažnoj granulaciji, tečnost se koristi da bi se povećale intermolekularne sile između čestica, što dovodi do pojačavanja integriteta u granularu, poznatim kao "čvrstina" granule. Čvrstina granule se često određuje količinom tečnosti koja je prisutna u interstitalnom prostoru između partikula u toku postupka granulacije. U ovom slučaju, važno je da tečnost vlaži partikule pod uglom kontakta koji bi idealno bio nula. Pošto veliki procenat granuliranih partikula čine vrlo hidrofilni kristali azitromicina, potrebno je da tečnost bude stvarao hidrofilna da bi se zadovoljio ovaj kriterijum. Prema tome, tečnosti za stvarnu vlažnu granulaciju treba takođe da budu hidrofilne. U primere tečnosti za koje je utvrđeno da su prave tečnosti za vlažnu granulaciju spadaju voda, etanol, izopropil alkohol i aceton. Preferirano, tečnost za vlažnu granulaciju je voda na pH 7 ili većem. ;Za formiranje multipartikula koje sadrže azitromicin može da se koristi više postupaka vlažne granulacije. U primere spadaju granulacija u protočnom koritu, rotaciona granulacija i mikseri sa jakim smicanjem. U postupku granulacije sa protočnim koritom, koristi se vazduh za podsticanje ili "fluidiziranje" partikula azitromicina i/ili nosača u protočnoj komori. Nakon toga se tečnost rasprši u ovo protočno korito, pri čemu se formiraju granule. U rotacionoj granulaciji, horizontalni diskovi rotiraju velikom brzinom, pri čemu formiraju rotirajuće "uže" čestica azitromicina i/ili nosača na zidovima posude za granulaciju. Tečnost se rasprši na ovo uže, pri čemu se formiraju granule. Mikseri sa jakim smicanjem sadrže agitator ili potiskivač za mešanje partikula azitromicina i/ili nosača. Tečnost se raspršuje u pokretno korito čestica, pri čemu se formiraju granule. U ovim postupcima, cela količina ili deo nosača može da bude rastvoren u tečnosti pre raspršivanja tečnosti na čestice. Prema tome, u ovim postupcima faze formiranja tečne mešavine i formiranja partikula od tečne mešavine se izvode istovremeno. ;U narednom aspektu, čestice se formiraju ekstrudiranjem tečne mešavine na čvrstu masu, a zatim sferoniziranjem ili mlevenjem mase. U ovom postupku, tečna mešavina koja je u obliku suspenzije nalik plastičnoj pasti, se ekstrudira kroz perforiranu ploču ili sito da se formira čvrsta masa, često u obliku izduženih čvrstih štapića. Ova čvrsta masa se zatim melje da se formiraju multipartikule. U jednom aspektu, čvrsta masa se prenese, sa ili bez faze sušenja, na rotirajući disk koji ima izbočine koje razbijaju materijal u multipartikule u obliku sfera, sferoida ili okruglih štapića. Ovako formirane multipartikule se zatim suše da se ukloni bilo koja količina zaostale tečnosti. Ovaj postupak je ponekad u farmaceutskoj tehnici označava kao postupak ekstruzije/sferoniziacije. ;Kada su partikule formirane, deo tečnosti se ukloni, obično u fazi sušenja, i na ;taj način se formiraju multipartikule. Preferirano, najmanje 80% tečnosti se ukloni iz ;partikula, još poželjnije najmanje 90%, a najpoželjnije najmanje 95% tečnosti se ukloni iz partikula u toku faze sušenja. ;Pogodni postupci na bazi tečnosti su mnogo potpunije opisani u US Patentnoj prijavi serijski broj 60/527,405 dosije zastupnika broj PC25018, čiji je naslov "Improved Azithromvcin Multiparticulate Dosage Forms by Liquid-Based Processes", prijavljenoj zajedno sa ovom. ;Multipartikule mogu takođe da se izrade procesom granulacije koji uključuje faze (a) formiranja čvrstih mešavina koje sadrže azitromicin i farmaceutski prihvatljiv nosač; i (b) granuliranje čvrste mešavine da se formiraju multipartikule. U primere ovakvih procesa granulacije spadaju suva granulacija i granulacija topljenjem, koje su obe dobro poznate u tehnici. Videti Remington's Pharmaceutical Sciences (18-to izdanje, 1990.). ;Jedan primer procesa suve granulacije je kompresija valjkom. U procesu kompresije valjkom, čvrsta mešavina se komprimuje između valjaka. Valjci mogu da se izrade tako daje dobijeni komprimovani materijal u obliku malih kuglica ili peleta željenog promera. Alternativno, komprimovani materijal je u obliku trake koja može da se samelje do multipartikula postupcima koji su dobro poznati u tehnici. Videti Remington's Pharmaceutical Sciences (18-to izdanje, 1990.). ;U postupcima granulacije topljenjem, čvrsta mešavina se prenese u granulator koji ima mogućnost zagrevanja ili topljenja nosača. Oprema koja je potrebna za ovaj proces obuhvata visoko smicajući granulator i ekstrudere sa pojedinačnim ili višestrukim zavrtnjima, kao što su prethodno opisani za procese topljenje-zamrzavanje. U procesu granuliranja topljenjem, čvrsta mešavina se stavi u granulator i zagreva sve dok se čvrsta mešavina ne aglomerira. Nakon toga se čvrsta mešavina gnječi ili meša sve dok se ne postigne željena veličina čestice. Tako formirane granule se zatim ohlade, uklone iz granulatora i proseju do željene veličine frakcije i na taj način formiraju multipartikule. ;Mada azitromicin u multipartikulama može da bude amorfan ili kristalan, poželjno je daje znatan deo azitromicina kristalan, preferirano kristalni dihidrat. Pod "znatan deo" se podrazumeva daje najmanje 80% azitromicina u kristalnom obliku. Kristalni oblik je preferiran zato što ima tendenciju da stvara multipartikule poboljšane fizičke i hemijske stabilnosti. Kristalinitet azitromicina u multipartikulama se određuje ispitivanjem difrakcije X-zraka praška (PXRD). U jednom primeru, PXRD ispitivanja mogu da se vrše na Bruker AXS D8 Advance difraktometru. U ovoj analizi, uzorci od približno 500 mg se stave u Lučite posude za uzorke i površina uzorka se uglača prelaženjem staklenog mikroskopa da se dobije konzistentna ravna površina uzorka koja je u istom nivou sa vrhom posude za uzorke. Uzorci se izrotiraju u 9 ravni pri brzini od 30 opm da bi se minimizirali efekti kristalne orijentacije. Izvor X-raka (S/B KCua,X=l .54A) jepodešen jačinu od 45 kV i struju od 40 mA. Podaci za svaki uzorak se uzimaju nakon približno 20 i približno 60 minuta u detektoru sa kontinuiranim načinom skeniranja, pri brzini skeniranja od približno 12 sekundi/fazi i veličini faze od 0.02°/faza. Difraktogrami se sakupljaju preko 20 opsega od približno 10° do 16°. ;Kristalinitet test uzorka se određuje upoređivanjem sa kalibrisanim standardima na sledeći način. Kalibrisani standardi sadrže fizičke mešavine 20 mt%/80 mt% azitromicin/nosač i 80 mt%/20 mt% azitromicin/nosač. Svaka fizička mešavina se meša zajedno 15 minuta na Turbula mikseru. Pomoću softvera, integriše se oblast ispod krive difraktograma izvan 20 opsega na 10° do 16° pomoću linearne osnove. Ovaj opseg integracije obuhvata onoliko specifičnih pikova azitromicina koliko je moguće, dok se pikovi koji se odnose na nosač isključuju. Dodatno, veliki specifični pik azitromicina na aproksimativno 10° 29 je izostavljen zbog velike varijabilnosti od snimka do snimka u njegovom integrisanom prostoru. Linearna kalibraciona kriva procenta kristalnog azitromicina nasuprot oblasti ispod krive difraktograma se generiše iz standarda kalibracije. Kristalnost test uzorka se zatim određuje pomoću ovih rezultata kalibracije i oblasti ispod krive za test uzorak. Rezultati se izražavaju kao srednji procenat kristalnosti azitromicina (prema masi kristala). ;Jedan od osnovnih načina održavanja kristalnog oblika azitromicina u toku formiranja multipartikula procesima na bazi toplote i na bazi tečnosti je održavanje jakog delovanja vode i bilo kog solvata rastvarača u nosaču, atmosferi ili gasu sa kojima kompozicija dolazi u kontakt. Delovanje vode ili rastvarača treba da bude ekvivalentno sa ili veće nego što je u kristalnom stanju. Ovim se obezbeđuje da voda ili prisutni rastvarač u kristalnom obliku azitromicina ostaju u ravnoteži sa atmosferom, čime se sprečava gubitak hidratisane vode ili solvatisanog rastvarača. Na primer, u koliko proces formiranja multipartikula zahteva daje azitromicin u kristalnom obliku, kristalni dihidrat je, na primer, izložen visokim temperaturama (na primer, u toku procesa topljenje-zamrzavanje ili raspršivanje-zamrzavanje), vlaga u atmosferu oko azitromicina treba da bude visoka da bi se ograničio gubitak hidratisane vode iz kristala azitromicina i da na taj način ne bi došlo do izmena u kristalnom obliku azitromicina. ;Zahtevani nivo vlažnosti je jednak sa ili veći od aktivne vode u kristalnom stanju. Ovo može eksperimentalno da se odredi, na primer, pomoću aparata za dinamičku sorpciju pare. U ovom testu, uzorak kristalnog azitromicina se stavi u komoru i uravnoteži na konstantnoj temperaturi i relativnoj vlažnosti. Nakon toga se beleži težina uzorka. Zatim se težina uzorka prati kako se smanjuje relativna vlažnost atmosfere u komori. Kada je relativna vlažnost u komori smanjena do ispod vrednosti ekvivalenta sa delovanjem vode u kristalnom stanju, uzorak počinje da gubi težinu kako gubi hidratisanu vodu. Prema tome, da bi se održalo kristalno stanje azitromicina, vlaga treba da se održava na ili iznad nivoa relativne vlažnosti na kojoj azitromicin počinje da gubi težinu. Sličan test može da se koristi za određivanje odgovarajuće količine isparljivog rastvarača koji je potreban da se održi azitromicin u obliku kristalnog solvata. ;Kada se azitromicin u kristalnom obliku, kao što je dihidratni oblik, doda u . otopljeni nosač, može da se doda mala količina vode, otprilike 30 do 100 mt% u otopljeni nosač na procesnoj temperaturi, da bi se obezbedilo prisustvo dovoljno vode kako bi se sprečio gubutak iz hidratisanog kristalnog oblika azitromicina. ;Isto tako, u koliko se za izradu kompozicije koristi proces na bazi tečnosti, tečnost treba da sadrži dovoljno vode (na primer, 30 do 100 mt% prisutne vode u tečnosti) da bi se sprečio gubitak vode iz hidratisanog kristalnog oblika azitromicina. Dodatno, atmosfera u okolini azitromicina u toku bilo koje faze sušenja u kojoj se uklanja tećnost treba da bude dovoljno vlažna kako bi se sprečio gubitak vode, i istovremeno se održava dihidratni kristalni oblik. Generalno, viša procesna temperatura zahteva veću koncentraciju vodene pare ili rastvarača u nosaču, atmosferi ili gasu kome je izložen azitromicin da bi se održao hidratisani ili solvatisani oblik azitromicina. ;Postupci za održavanje kristalnog oblika azitromicina u toku formiranja multipartikula su mnogo potpunije opisani u US Patentnoj prijavi serijski broj 60/527,318 ("Method for Making Pharmaceutical Multiparticulates," broj dosijea zastupnika PC25021), prijavljenoj zajedno sa ovom. ;Multipartikule iz ovog prnalaska mogu naknadno da se tretiraju da bi se poboljšao kristalinitet leka i/ili stabilnost multipartikula. U jednom aspektu, multipartikule uključuju azitromicin i nosač, pri čemu nosač, kada je u multipartikuli i sadrži azitromicin i opcione ekscipijente, ima temperaturu topljenja Tmu °C; multipartikule se nakon formiranja tretiraju najmanje jednim: (i) zagrevanjem multipartikula na temperaturi od najmanje 35 °C, ali manjoj od (Tm°C-10 °C) i (ii) izlaganjem multipartikula sredstvu za povećanje pokretljivosti. Ovakva faza naknadnog tretiranja dovodi do povećanja kristaliniteta leka u multipartikulama i obično do poboljšanja bar jedne od osobina multipartikula, i to hemijske stabilnosti, fizičke stabilnosti i stabilne rastvorljivosti. Procesi naknadnog tretmana su mnogo potpunije opisani u US Patentnoj prijavi serijski broj 60/527,245 (Multiparticulate Compositions with Improved Stabilitv," broj dosijea zastupnika PC 1900), prijavljenoj zajedno sa ovom. ;Preferirano, kada dozirni oblik azitromicina sadrži azitromicin u partikulama u kojima se nalazi približno 45 do približno 55 mt% azitromicina, približno 43 do približno 50 mt% gliceril behenata i približno 2 do približno 5 mt% poloksamera, a sadržaj alkalizirajućeg sredstva je približno 300 do približno 400 mg TSP, multipartikule azitromicina se naknadno tretiraju održavanjem na temperaturi od približno 40 °C i relativnoj vlažnosti od približno 75% ili se 2 dana ili duže drže u zapečaćenom kontejneru sa vodom na 40 °C. Još poželjnije je da dozirani oblik sadrži i približno 200 do približno 300 mg magnezijum hidroksida. ;Još poželjnije, kada dozirani oblik azitromicina sadrži multipartikule azitromicina koje uključuju približno 50 mt% azitromicin dihidrata, približno 46 do približno 48 mt% Compritola® 888 ATO i približno 2 do približno 4 mt% Lutrola® F127 NF; i alkalizirajuće sredstvo koje sadrži približno 300 do približno 400 mg TSP, multipartikule azitromicina se naknadno tretiraju održavanjem na temperaturi od približno 40 °C i relativnoj vlažnosti od približno 75% ili se približno 5 dana do približno 3 nedelje drže u zapečaćenom kontejneru sa vodom na 40 °C. Još poželjnije je da dozirani oblik sadrži i približno 200 do približno 300 mg magnezijum hidroksida. ;Još poželjnije, kada dozirani oblik azitromicina sadrži multipartikule azitromicina koje uključuju približno 50 mt% azitromicin dihidrata, približno 47 mt% Compritola® 888 ATO i približno 3 mt% Lutrola® F127 NF; multipartikule azitromicina se naknadno tretiraju održavanjem na temperaturi od približno 40 °C i relativnoj vlažnosti od približno 75% ili se približno 10 dana ili više drže u zapečaćenom kontejneru sa vodom na 40 °C. ;Preferirano, koncentracija azitromicin estara u multipartikulama je manja od približno 1 mt% u odnosu na ukupnu količinu azitromicina koji se nalazi u multipartikuli, još poželjnije manje od približno 0.5 mt%, još poželjnije manje od približno 0.2 mt%, a najpoželjnije manje od približno 0.1 mt%. ;Azitromicin estri mogu da se formiraju u toku procesa formiranja multipartikula, u toku drugih procesnih faza koje se zahtevaju u izradi konačnog doziranog oblika ili u toku čuvanja nakon proizvodnje, ali pre upotrebe. Pošto dozirani oblici azitromicina mogu pre upotrebe da se čuvaju do dve godine ili čak i duže, preferirano je da količina azitromicin estara u skladištenom doziranom obliku ne prelazi gornje vrednost pre doziranja. ;Procesi za smanjenje formiranja estra su mnogo detaljnije opisani u US ;Patentnoj prijavi serijski broj 60/527,244 ("Improved Azithromvcin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes," Multiparticulates," broj dosijea zastupnika PC25015), 60/527,319 ("Controlled Release Multiparticulates Formed with Dissolution Enhancers," broj dosijea zastupnika PC25016) i 60/527,405 ("Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Liquid-Bassed Processes, broj dosijea zastupnika PC25018), prijavljenim zajedno sa ovim. ;Pronalazak takođe daje postupak za lečenje bolesti ili stanja koje mogu da se tretiraju sa azitromicinom, što uključuje primenu na sisarima, posebno ljudima, kojima je takav tretman potreban, terapeutski efektivne količine azitromicina i efektivne količine alkalizirajućeg sredstva. Takođe je preferirano daje azitromicin u obliku multipartikula. ;Naziv '-'efektivna količina azitromicina" označava količinu azitromicina koja kada se primeni, u skladu sa ovim pronalaskom, sprečava početak, ublažava simptome, zaustavlja progresiju ili eliminiše infekciju bakterijama ili protozoama kod sisara. ;U preferiranom aspektu, farmaceutski dozirani oblici iz ovog pronalaska se koriste za lečenje bakterijskih ili protozoalnih infekcija. U vezi sa bakterijskim ili protozoalnim infekcijama, naziv "lečenje" označava lečenje ili prevenciju bakterijskih ili protozoalnih infekcija, uključujući lečenje, redukciju simptoma ili usporavanje progresa navedenih infekcija. ;Kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije naznačeno, naziv "bakterijska ili protozalna infekcija(e)" obuhvata bakterijske infekcije i protozoalne infekcije do kojih dolazi kod sisara, kao i poremećaje u vezi sa bakterijskim infekcijama i protozoalnim infekcijama koje mogu da se tretiraju ili spreče primenom antibiotika, kao što je jedinjenje iz ovog pronalaska. U takve bakterijske infekcije i protozoalne infekcije i bolesti u vezi sa ovim infekcijama, ali se ne ograničavajući samo na, spadaju: pneumonija, otitis media, sinusitis, bronhitis, tonsilitis i mastoiditis izazvan infekcijomsa Strephylococcuspneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarhelis, Staphylococcus aureusiliPeptostreptococcus spp. ;faringitis, reumatska groznica i glomerulonefritis izazvani infekcijom saStrephylococcus pyogenes,;grupama CiG Strephylococci, Clostridium diptherae, ili Actinobacillus haemolyticum;;infekcije respiratornog trakta izazvane infekcijom saMycoplasmapneumoniae,;Legionella pneumoniae, Strephylococcus pneumoniae, Haemophilus influenzaeili ;Chlamydiapneumoniae;nekomplikovane infekcije kože i mekog tkiva, apcesi i osteomielitis i purpurna groznica izazvane infekcijom saStrephylococcus aureus,koagulaza-pozitivnim stafilokokama (na primer,S. epidermitis, S. hemolyticus,itd.),Strephylococcus pyogenes, Strephylococcus agalactiae,streptokoknim Grupama C-F (minutne kolonije streptokoka),viridans strephylococci, Corynabacterium minutissimum, Clostridium spp.,iliBartonella henselae,nekomplikovane infekcije urinarnog trakta izazvane infekcijom saStaphylococcus saprophyticusiliEnterococcus spp. ;uretitis i cervicitis; i bolesti koje se prenose seksualnim putem a izazvane infekcijom saChlamydia trachomatis, Haemophilus ducereyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum ili Neisseria gonorroeae;trovanja izazvana infekcijom saS. aureus(trovanje hranom i sindrom toksičnog šoka) ili streptokokama Grupa A, B i C; ulceri izazvani infekijom saHelicobacter pylori;sistemski febrilni sindromi izazvani infekcijom saBorrelia recurrentis;Lajmska bolest izazvana infekcijom saBorrelia burgodorferi;konjuktivitis, keratitis i dakrocistitis izazvani infekcijom saChlamydia trachomatis, Neisseria gonorroeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzaeiliListeria spp. ;bolest rasprostranjenog kompleksaMycobacterium avium(MAC) izazvana infekciom saMycobacterium aviumiliMycobacterium intracellulare;gastroenteritis izazvan infekcijom saCampylobacter jejuni;intestinalna protozoa izazvana infekcijom saCryptosporidium spp;odontogenične infekcije izazvane infekcrjom saviridans strephylococci;uporni kašalj izazvan infekcijom saBordetellapertussis;gasna gangrena izazvana infekcijom saClostridiumperfringensiliBacteroides spp. ;i ateroskleroza izazvana izfekcijomsa HelicobacterpyloriiliChlamydia pneumoniae.Bakterijske infekcije i protozoalne infekcije i bolesti koje su izazvane ovim infekcijama, a koje mogu da se lece ili sprece kod životinja, obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, sledeće bolesti: respiratorne bolesti govečeta izazvane infekcijom saP. haem., P. multocida, Mycoplasma bovisiliBordetella spp. ;crevna bolest krava izazvana infekcijom saE. coliili protozoom (na primer,coccidia, cryptosporidia,itd); mastitis mlečnih krava izazvan infekcijom saStaph. aureus, Strep. uberis, Str ep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klepsiella spp. ; CorynebacteriumiliEnteroccus spp. ;respiratorna bolest svinja izazvana infekcijomsaA. pleuro., P. multocidailiMycoplasma spp. ;crevna bolest svinja izazvana infekcijom saE. coli, Lawsonia intracellularis, SalmonellailiSerpulina hyodyisinteriae;truljenje papaka kod krava izazvano infekcijom saFusobacterium spp. ;metritis kod krava izazvan infekcijom saE. coli;bradavice na dlaci krava izazvane infekcijom saFusobacterium necrophorumiliBacteroides nodosus;ružičaste oči krava izazvane infekcijom saMorxella bovis;;prevremeni abortus krava izazvan infekcijom saProtozoom ( naprimer,neosporium) ;;infekcije urinarnog trakta pasa i mačaka izazvane infekcijom saE. coli;infekcije kože i mekog tkiva pasa i mačaka izazvane infekcijom saStaph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulasa neg. Staph.iliP. multocida;i infekcije zuba ili usta pasa i mačaka izazvane infekcijomsa Alcaligenes spp. ; Bacteroides spp. ; Clostridium;spp. ; Enterobacter spp. ; Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonasili ;Prevotella.U druga stanja koja mogu da se tretiraju sa jedinjenjima i preparatima iz ovog pronalaska spadaju malarija i ateroskleroza. Druge bakterijske infekcije i protozoalne infekcije i bolesti u vezi sa ovim infekcijama koje mogu da se tretiraju ili spreče u skladu sa postupkom i kompozicijama iz ovog pronalaska su povezani sa J.P. Sanford i saradnici, "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapv," 26-to izdanje (Antimicrobial Therapv, Inc., 1996.). ;Količina azitromicina koja se primenjuje treba da varira u zavisnosti od principa koji su dobro poznati u tehnici, imajući u vidu faktore kao što su ozbiljnost bolesti ili stanja koje se leči, težinu i godine pacijenta. Generalno, lek se primenjuje tako da se primi efektivna doza, a efektivna doza se određuje prema bezbednim i efikasnim rasponima primene koji su poznati za azitromicin. ;Za odrasle ljude i za pedijatrijske pacijente koji su teži od 30 kg, količina primenjenog azitromicina po dozi je obično između prilbižno 250 mgA do približno 7 gA. Preferirano, za odrasle ljude i za pedijatrijske pacijente težine iznad 30 kg, dozirani oblik sadrži između približno 1.5 do približno 4 gA, još poželjnije približno 1.5 do približno 3 gA, a najpoželjnije približno 1.8 do približno 2.2 gA. Za pedijatrijske pacijente težine 30 kg ili manje, doza azitromicina se obično određuje u skladu sa težinom pacijenta i sadrži približno 30 do približno 90 mgA/kg telesne težine pacijenta, preferirano približno 45 do približno 75 mgA/kg, a još poželjnije približno 60 mgA/kg. ;Ovaj pronalazak je posebno koristan za primenu relativno velikih količina azitromicina na pacijentu, sa smanjenim neželjenim dejstvima na GI, u jedinično-doznoj terapiji, pri čemu ukupna doza koja se primeni u terapiji sadrži približno 1.5 gA do približno 4.0 gA azitromicina. Čak još poželjnije, ova pojedinačna doza sadrži približno 1.5 gA do približno 3.0 gA azitromicina, a najpoželjnije 1.8 do 2.2 gA azitromicina. ;Za veterinarsku primenu na životinjama, količna naravno može da se bude i izvan ovih granica u zavisnosti, na primer, od veličine životinje koja se leči. ;U postupku iz ovog pronalaska, azitromicin može da se primeni jednodoznom terapijom ili u višedoznoj terapiji (na primer, primenjuje se više od jedne doze svakog dana ili se primenjuje jedna ili više doza u toku dva-pet dana ili više). Dnevna doza može da se primeni od 1 do 4 puta dnevno podeljeno u jednake doze. Preferirano, azitromicin se primenjuje jednom dnevno. ;Najpoželjnije, u postupku iz ovog pronalaska, azitromicin se primenjuje kao jedna doza, to jest, jedna doza dnevno. ;Kako se ovde koristi, "jedna doza" označava primenu samo jedne doze azitromicina u ukupnom ciklusu terapije. ;PRIMERI ;Ovaj pronalazak je dalje ilustrovan pomoću narednih primera. Jasno je međutim da pronalazak nije ograničen detaljima koji su ovde opisani. ;U primerima koji slede, koriste se sledeće definicije i testovi: ;Specifikacija količine u procentima (%) označava procenat mase u odnosu na ukupnu masu, u koliko nije drugačije navedeno. Lutrol® F127 NF (u daljem tekstu označen kao "Lutrol®") i Pluronic® F127 (u daljem tekstu označen kao "Pluronic®"), koji su takođe poznati kao Poloxamer 407 NF, su polioksipropilen-polioksietilen blok kopolimeri koji imaju molekulsku masu, izračunato na vrednost OH, 9.840 do 14.600 g/mol i imaju opštu strukturu ;pri čemu je a približno 101, a b je približno 56, dobijeni od BASF Corporation, Mount Olive, NJ. Lutrol® je farmaceutski ekvivalent Pluronic®-a. ;Compritol® 888 ATO (ovde označen kao "Compritol®"), koji je sačinjen od mešavine glicerol mono-, di- i tribehenata, predominantna je diestarska frakcija, se sintetiše esterifikacijom glicerola sa behenatnom kiselinom (C22 masna kiselina), a zatim atomiziranjem postupkom hlađenja raspršivanjem, je dobijen od GATTEFOSSE Corporation, Saint Priest, Cedex, France. ;"gA" je skraćenica za "grami aktvinog azitromicina". Na primer, "2 gA" označava 2 grama aktivnog azitromicina. ;Primer 1 ;Delovanje različitih alkalizirajućih sredstava na pH stomaka ;Klinička ispitivanja su sprovedena da bi se pratio pH stomaka (pomoću pH proba) nakon doziranja šest različitih formulacija koje sadrže alkalizirajuće sredstvo. Pre izvođenja kliničkog ispitivanja, alkalizirajuće sredstvo formulacije je ispitano titracijom da bi se odredila promena pH do koje dolazi dodavanjem 0.1 HC1 (pH 1.2) u alkalizirajuće sredstvo. ;Ispitivane formulacije uključuju sledeća alkalizirajuća sredstva: ;Formulacija 1-176 mg anhidrovanog TSP ;Formulacija 2- 352 mg anhidrovanog TSP ;Formulacija 3- 352 mg anhidrovanog TSP i 500 mg kalcijum karbonata ;Formulacija 4- 352 mg anhidrovanog TSP i 250 mg magnezijum hidroksida Formulacija 5- 352 mg anhidrovanog TSP i 500 mg Trometamina (TRIS) Formulacija 6- 352 mg anhidrovanog TSP i 1.000 mg Trometamina (TRIS). ;Dalje, svaka formulacija se izradi mešanjem određenog alkalizirajućeg sredstva sa 19.36 g saharoze, 0.067 g hidroksipropil celuloze, 0.067 g ksantan gume, 0.2 g koloidnog silicijum dioksida, 0.14 g veštačkog ukusa višnje, 0.23 g veštačkog ukusa banane i 0.4 g titan dioksida. ;Faza 1 titracija alkalizirajućih sredstavain vitro;Izrađene su krive titracijein vitroza svaku od 6 formulacija. Za izradu suspenzija svake formulacije i placeba koristi se zapremina od 60 ml vode. Zatim se za svaku suspenziju izrađuju titracione krivein vitro,titriranjem suspenzije sa 0.2 ml 0.1 HC1 postepeno povećavajući zapreminu do 5 ml, pri čemu veličina svakog narednog povećanja zavisi od promene pH na prethodnom stupnju. Titracione krive za suspenzije koje sadrže magnezijum hidroksid ili kalcijum karbonat se ostave da se uravnoteže aproksimatino 5 minuta nakon svakog dodavanja kiseline, a pre čitanja pH vrednosti.In vitrotest rezultati za svaku formulaciju su dati na Slici 1. ;Vrednost iz Slike 1 se koristi u postupku za procenu promene pH u stomaku u odnosu na vreme nakon gutanja alkalizirajućeg sredstva. Da bi se ovo izračunalo, mora da se predpostavi količina kiseline koja se nalazi u stomaku, a takođe i brzina stvaranja kiseline. Iz literature (C. Lentner, Basie, CIBA-GEIGY, Units of measurement, Body Fluids, Composition of the Body, Mutrition, Geigy Scientific Tables (1981) 1:123-133; Yamada, Tadataka (ed.), "Textbook of Gastroenterology" Tom 1, Lippincott Williams & Wilkens, 1999., strane 284-285), sadržaj osnovne zapremine kiseline u praznom stomaku je 40 ml 0.04M HC1 ili 0.96 mEq H<+>ili 9.6 ml 0.1N HC1 (0.1 mmol/ml). Osnovna brzina sekrecije kiseline je 3 mEq/h (ili 3/60=0.05 mEq/minut). Za H<+>, broj miliekvivalenata (mEq) je isti kao i broj milimola. Proces izračunavanja dalje predpostavlja da važe uslovi ravnoteže (to jest, dobra mešavina) i da ne postoji pražnjenje formulacije kao i gastrične kiseline iz stomaka. Stručnjak sa iskustvom u tehnici acido-bazne ravnoteže će razumeti daje, pod uslovima koji su prethodno diskutovani, teoretska procena promene pH u stomaku u odnosu na vreme nakon gutanja alkalizirajućeg sredstva matematički identična sa procenom pH formulacije alkalizirajućeg sredstva u odnosu na vreme nakon (1) dodavanja ukupne osnovne količine kiseline (0.96 mmol) u formulaciju u nultom vremenu i (2) istovremenog dodavanja kiseline pri brzini od 0.05 mmol/minut u formulaciju u vreme nakon nultog. U bilo kom datom vremenu t, zapremina 0.1N HC1, V, koja odgovara ovim uslovima, se izračunava na sledeći način: V = 0.96 mmol/(0.1 mmol/ml) + (0.05 mmol/min)/(0.1 mmol/ml) x t (min) ;[napomena: 0.1 mmol/ml je definicija 0.1N HC1]. ;Prema tome, ;T = (V-9.6)/0.5, ;Gde je t vreme u minutima, a V je zapremina 0.1N HC1 na SLICI 1. ;Za različite formulacije alkalizirajućeg sredstva, vrednosti pH u odnosu na planirano vreme (teoretski izračunato), su pokazane na SLICI 2. ;FazaB-kliničko ispitivanje ;Ispitivanje je otvorena, nasumična, placebo kontrolisana studija gastričnog pH kod zdravih odraslih dobrovoljaca, određenije, na osamnaest (18) zdravih odraslih dobrovoljaca (6 članova u grupi) između 18 do 55 godina starosti i sa odstupanjima između 15% do 30% preporučljive težine u odnosu na rod, visinu i građu tela. ;Učesnici su podeljeni u tri različite grupe. Svaka grupa je primila dve test. formulacije i placebo koji su dati unakrsno: ;Grupa 1: Formulacija 1, Formulacija 2 i placebo ;Grupa 2: Formulacija 3, Formulacija 4 i placebo ;Grupa 3: Formulacija 5, Formulacija 6 i placebo ;Učesnici su slučajnim izborom unutar svake grupe određivani za tretman. Test formulacija je primenjena kao jedinično-dozni oralni rastvor. Kao placebo je korišćena voda. Svaki učesnik je primio samo jedan tretman (formulaciju) dnevno. Između tretmana ostavljanje minimum jedan dan čišćenja. ;Pre doziranja, izvršene su sledeće procedure: ;Svaki učesnik je intubiran sa Svnectics Digitrapper pH proba (Svnectics Medical Ltd., Middlesex, UK) aproksimativno 30 minuta pre primene formulacije alkalizirajućeg sredstva ili placeba da bi se dobio osnovni pH. Kontinuirano beleženje pH je vršeno od 30 minuta pre primene doze dok je pacijent u sedećem položaju. U koliko osnovni pH < 2.0 nije registrovan kod određenog učesnika, taj učesnik bi bio isključen iz studije. Međutim, nijedan učesnik nije isključen. ;Test doze Formulacije (1, 2, 3,4, 5 ili 6) ili placebo, u zavisnosti od grupe kojoj su dodeljeni i redosleda tretmana, su zatim primenjivane oralno. Doza se lako proguta pored Diogitrapper-a. Da bi se ujednačili uslovi, zahtevano je od svih učesnika da ne ležu, da ne jedu i ne piju pića (uključujući i vodu) u toku 2 sata nakon doziranja. Beleženje pH je nastavljeno do 2 sata nakon uzimanja doze u sedećem položaju. ;Uz neke različitosti, koje su se za sve formulacije javljale od učesnika do ;učesnika, došlo se do sledećih zaključaka. ;Formulacije koje sadrže TRIS, generalno pokazuju najduže trajanje povećanja pH od svih formulacija. ;Terapijski odgovor učesnika na formulacije koje sadrže kalcijum karbonat je bio isti ili veći nego terapijski odgovor na formulacije koje sadrže magnezijum hidroksid. Izuzev za Formulaciju 1, sve ostale formulacije u prošeku povećavaju pH na 6 ili više, za najmanje 20 minuta. ;Primer 2 ;Komparacija brzina oslobađanjain vitroiz doziranih oblika sa različitim količinama ;istog alkalizirajućeg sredstva ;Brzine oslobađanja azitromicinain vitrosu određivane za različite dozirane oblike azitromicina sa odloženim oslobađanjem, od kojih svaki sadrži 2 gA iste multipartikule azitromicina (MP1) i različite količine TSP kao alkalizirajućeg sredstva, u poređenju sa doziranim oblikom azitromicina koji sadrži multipartikule MP1 a ne sadrži TSP i sa doziranim oblikom azitromicina sa trenutnim oslobađanjem koji ne sadrži TSP. Dozirani oblici sa odloženim oslobađanjem su izrađeni na način koji je opisan u niže datoj Fazi A, dok su ispitivanja brzine oslobađanjain vitroi dobijeni rezultati opisani u narednoj Fazi B. ;Faza A- izrada doziranih oblika azitromicina sa odloženim oslobađanjem ;Pet doziranih oblika azitromicina sa odloženim oslobađanjem (u daljem tekstu "SR1", "SR2", "SR3", "SR4", "SR5") se izrađuju mešanjem 2.000 mg multipartikula azitromicina MP1, izrađenih kako je niže opisano, sa jednim od šest izmešanih ekscipijenata, kako je niže opisano u ovom primeru: ;SR1 uključuje 38.7 g saharoze i 50 mg TSP, ;SR2 uključuje 38.7 g saharoze i 100 mg TSP, ;SR3 uključuje 38.7 g saharoze i 264 mg TSP, ;SR4 uključuje 38.7 g saharoze i 356 mg TSP i ;SR5 uključuje 38.7 g saharoze i 500 mg TSP. ;Dodatno, dozirani oblik sa kontrolnim multipartikulama se izrađuje mešanjem 2.000 mg multipartikula azitromicina, kako je opisano u ovom primeru i 38.7 g saharoze. ;Multipartikule azitromicina " MP1" ;Multipartikule azitromicina MP 1 se izrađuju tako da sadrže 50 mt% azitromicin dihidrata, 46 mt% Compritol® i 4 mt% Lutrol®. Preciznije, azitromicin dihidrat (5.000 g), Compritol® (4.600 g) i Lutrol® (400 g) se izmešaju u blenderu sa dvostrukim zidom (Blend Master C419145 kupljen od Patterson Kelly, East Stroudsberg, PA), u toku 20 minuta. Ova mešavina se zatim oslobodi grumena pomoću FitzMill® Comminutor LI A mlina (The Fitzpatrick Companv, Elmhurst, IL) na 3.000 opm, sa prednjim noževima koristeći mrežu promera 0.065 inča. Mešavina se ponovo meša 20 minuta u blenderu sa dvostrukim zidom čime se formira prva masa. Ova masa se prenese u B&P ekstruder sa dvostrukim zavrtnjem od 19 mm (MP 19-TC sa odnosom 25 L/D nabavljenim od B & P Process Equipment and Svstems, LLC, Saginaw, MI), pri brzini od 120 g/minut da se formira otopljena mešavina na temperaturi od približno 90°C. U ekstruder se ne dodaje voda. Otopljena mešavina dobijena u ekstruderu sadrži suspenziju azitromicin dihidrata u Compritol®/ Lutrol®. Nakon toga se otopljena mešavina stavlja u centar atomizera sa rotirajućim diskom da se formiraju multipartikule azitromicina. ;Atomizer sa rotirajućim diskom, koji je izrađen po narudžbini, sadrži čelični disk u obliku creva prečnika 10.1 cm (4 inča). Površina diska je zagrejana na približno . 90 °C pomoću tankog film grejača koji je smešten ispod diska. Taj disk se stavi na motor koji pokreće disk do aproksimativno 10.000 opm. Ceo uređaj je zatvoren u plastičnu vreću promera aproksimativno 8 stopa da bi se omogućilo zamrzavanje i sakupljanje multipartikula koje se formiraju u atomizeru. Kroz ulaz ispod diska se ubacuje vazduh da se obezbedi hlađenje multipartikula nakon zamrzavanja i da se vreća naduva. ;Odgovarajući komercijalni ekvivalent ovom atomizeru sa rotirajućim diskom je FX1 100-mm rotirajući atomizer proizvođača Niro A/S (Soeborg, Denmark). ;Na površini atomizera sa rotirajućim diskom temperatura se održava na 90 °C a disk rotira brzinom od 5.500 opm u toku formiranja multipartikula azitromicina. Srednje vreme zadržavanja azitromicin dihidrata u ekstruderu je približno 60 sekundi, a ukupno vreme zadržavanja azitromicina u otopljenoj suspenziji je manje od približno 3 minuta. Čestice formirane pomoću atomizera sa rotirajućim diskom se zamrzavaju u vazduhu sredine i sakupljaju. Multipartikule azitromicina izrađene na ovaj način imaju promer od približno 200pm. ;Osobine multipartikula dobijene postupkom topljenje-zamrzavanje, kao što su veličina čestice, mogu da se kontrolišu pomoću viskoziteta otopljene mase i uslova izrade. Polazeći od kombinacija materijala u preferiranim aspektima ovog pronalaska, viskozitet otopljene mase je nepromenjen sve dok se temperatura u sistemu za zagrevanje održava na 90 °C. Veličina multipartikula azitromicina može da se kontroliše brzinom punjenja (količina otopljenog materijala koji se unosi u atomizer sa rotirajućim diskom) i brzinom diska (dijametar 4 inča). Na primer, čestice veličine 200 pm mogu da se formiraju kombinacijom 1) brzine punjenja od 8.4 kg/h i brzine diska od 5.500 opm ili 2) brzine punjenja od 20 kg/h i brzine diska od 5.800 opm ili 3) brzine punjenja od 25 kg/h i brzine diska od 7.100 opm. ;Multipartikule azitromicina se zatim ponovo tretiraju stavljanjem u plitku posudu dubine približno 2 cm, zatim se posude ostave 5 dana u sušionik na 40 °C održavajući relativnu vlažnost na 75 %. Svaki dozirani oblik sa multipartikulama azitromicina se izrađuje od 4.2 g multipartikula azitromicina da se dobije ekvivalent od 2 gA azitromicina. ;Faza B- ispitivanje brzine oslobađanja azitromicinain vitro;Brzina oslobađanja azitromicinain vitrose određuje u 0.01N HC1, koja predstavlja stomačnu tečnost kada je stomak pun i koja se koristi u mesto 0.1N HC1 da bi se izbegla degradacija azitromicina, za dozirane oblike sa odloženim oslobađanjem (u svakom 2 gA) SR1, SR2, SR3, SR4 i SR5, koji sadrže različite količine TSP kao alkalizirajućeg sredstva. Takođe sein vitroodređuje brzina oslobađanja multipartikula (2 gA) koje ne sadrže TSP. Dalje, određuje se brzina oslobađanjain vitrokontrolnog uzorka sa trenutnim oslobađanjem (IR) dva komercijalno raspoloživa jedinično-dozna pakovanja azitromicin dihidrata za oralnu suspenziju (Zithromax®, Pfizer Inc., New York, NY). Svako pojedinačno pakovanje sadrži 1.048 mg azitromicin dihidrata (1 gA), 88 mg TSP i druge ekscipijente. ;Vrednosti u Tabeli 1, koja je niže prikazana, pokazuju daje brzina oslobađanja azitromicina iz ovih multipartikula sve sporija kada se primenjuje sa povećanim količinama TSP. ;Ovo ispitivanje brzine oslobađanja azitromicinain vitro,prikazano u Tabeli 1, se izvodi na sledeći način. Dozirani oblici sa odloženim oslobađanjem, od kojih svaki sadrži približno 2 gA azitromicina u multipartikulama, kontrolne multipartikule i kontrolni oblik sa trenutnim oslobađanjem, se stave u pojedinačne boce zapremine 125 ml. Zatim se doda 60 ml prečišćene vode i boca se mućka 30 sekundi. Sadržaj se doda u USP Tip 2 cilindričnu bocu opremljenu sa lopaticama obloženim teflonom koje rotiraju sa brzinom od 50 opm. U boci se nalazi 750 ml 0.0 IN HC1 zagrejane na 37.0 +/- 0.5 °C. Posuda se dva puta ispere sa 20 ml HC1 iz boce, a ispirač se vrati u bocu da bi se zadržala ukupna zapremina od 750 ml. Nakon dodavanja multipartikula u bocu, po 3 ml uzorka tečnosti iz boce se uzima na 15, 30, 60, 120 i 180 minuta. Uzorci se filtriraju kroz membranski filter promera 0.45 pm, pre ispitivanja visoko efikasnom tečnom hromatografijom (Hewlett Packard 1100, Waters Symmetry C8kolona, 45 : 30 : 25 acetonitril: metanol: 25nM KH2P04pufer na 1.0 ml/minut, apsorpcija se meri na 210 nM na spektrofotometru sa diodom). ;Primer 3 ;Upoređivanje brzina oslobađanjain vitrou doziranim oblicima koji imaju različita ;alkalizirajuća sredstva ;Brzine oslobađanja azitromicinain vitrou 0.01N HC1, su određene za različite dozirane oblike azitromicina sa odloženim oslobađanjem, od kojih svaki sadrži 2 gA azitromicina u multipartikulama MP1, a koje su izrađene sa jednom od tri mešavine ekscipijenata, kako je niže opisano: ;"SR6" sadrži 38.7 g saharoze i 100 mg slabe baze natrijum karbonata, ;"SR7" sadrži 38.7 g saharoze i 50 mg magnezijum hidroksida, i ;"SR8" sadrži 38.7 g saharoze i 1.0 g tečnog Maaloxa(R) (blaga višnja, regularne čvrstine, od Novartisa) koja sadrži 37.1 mg aluminijum hidroksida, 37.1 mg magnezijum hidroksida i 3.7 mg simeticona. ;Brzina oslobađanja azitromicina iz ovih doziranih oblika sa odloženim oslobađanjem se meriin vitrokako je opisano u Primeru 2. Rezultati ovih disolušn testova, koji su dati u Tabeli 2, u daljem tekstu, pokazuju da dodavanje različitih alkalizirajućih sredstava usporava oslobađanaje azitromicina iz multipartikula MP1 u poređenju sa oslobađanjem iz ovih multipartikula bez alkalizirajućih sredstava, kako je pokazano u Tabeli 1. ;Primer 4 ;In vitroprocena efekta dodavanja alkalizirajućeg sredstva na brzinu ;oslobađanja iz doziranog oblika sa trenutnim oslobađanjem ;Uporedni efekat dodavanja alkalizirajućeg sredstva na brzinu oslobađanja in vitro u 0.0IN HC1 se određuje za Zitromax® tablete, dozirani oblik azitromicina sa trenutnim oslobađanjem. Zitromax® tablete sadrže azitromicin dihidrat ekvivalentno sa 250 mgA azitromicina, dibazni kalcijum fosfat (138.84 mg), koji je alkalizirajuće sredstvo i nekoliko drugih ekscipijenata. ;Brzina oslobađanja azitromicina iz Zitromax® tableta, sa i bez dodavanja dodatnog alkalizirajućeg sredstva, preciznije, 176 mg TSP, se meriin vitrona način koji je opisan u Primeru 2. Rezultati ovih disolušn testova su pokazani u niže datoj tabeli 3. ;Ovi rezultati potvrđuju da se brzina oslobađanja azitromicina iz doziranog oblika sa trenutnim oslobađanjem smanjuje kada se kombinuje sa nekim alkalizirajućim sredstvom. ;Primer 5 ;Poređenje brzine oslobađanjain vitroiz doziranih oblika koji imaju različite ;multipartikule azitromicina ;Brzina oslobađanja azitromicinain vitro,u 0.1M Na2HP04, je određena za različite dozirane oblike azitromicina sa odloženim oslobađanjem, od kojih svaki sadrži 2 gA različitih multipartikula azitromicina i istu količinu uobičajenog alkalizirajućeg sredstva. Dozirani oblici sa odloženim oslobađanjem se izrađuju na način koji je niže opisan u Fazi A, dok su studija brzine oslobađanjain vitroi dobijeni rezultati opisani u niže datoj Fazi B. ;Faza A- izrada doziranih oblika azitromicina sa odloženim oslobađanjem;Šest doziranih oblika azitromicina sa odloženim oslobađanjem, preciznije, SR9, SR10, SRH, SR12, SR13 i SRH se izrađuju mešanjem multipartikula azitromicina, po redu sa svakim od MP2, MP3, MP4, MP5, MP6 ili MP7 i sa istom mešavinom dva alkalizirajuća sredstva (na primer, 352 mg TSP i 250 mg magnezijum hidroksida) i ekscipijenata (na primer, 19.36 g saharoze, 67 mg hidroksipropil ;celuloze, 67 mg ksantan gume, 110 mg koloidnog silicijum dioksida, 400 mg titan dioksida, 140 mg veštačkog ukusa višnje i 230 mg veštačkog ukusa banane). ;Multipartikule azitromicina ;Multipartikule azitromicina "MP2", koje sadrže 50 mt% azitromicin dihidrata, 47 mt% Compritola® i 3 mt% Lutrola®, se izrađuju na isti način kao multipartikule MP1 u Primeru 2, izuzev što se mešavina propušta kroz B&P 19-mm ekstruder sa dvostrukim zavrtnjem, pri brzini od 131 g/minut da se formira otopljena mešavina. Istovremeno se u ekstruder dodaje voda takvom brzinom da se u otopljenoj mešavini obezbedi sadržaj vode od 2 mt% i multipartikule se zatim tretiraju 21 dan da se formiraju multipartikule azitromicina čiji je prosečni dijametar približno 188 mikrona. ;Multipartikule azitromicina "MP3", koje sadrže 50 mt% azitromicin dihidrata, ;47 mt% Compritola® i 3 mt% Lutrola®, se izrađuju na isti način kao multipartikule ;MP2 u ovom Primeru, izuzev što se disk rotira brzinom od 4.800 opm da se formiraju multipartikule azitromicina čiji je prosečni dijametar približno 204 mikrona. ;Multipartikule azitromicina "MP4", koje sadrže 50 mt% azitromicin dihidrata, 47 mt% Compritola® i 3 mt% Lutrola®, se izrađuju na isti način kao multipartikule ;MP2 u ovom Primeru, izuzev što se disk rotira brzinom od 4.100 opm da se formiraju multipartikule azitromicina čiji je prosečni dijametar približno 227 mikrona. ;Multipartikule azitromicina "MP5", koje sadrže 50 mt% azitromicin dihidrata, 48 mt% Compritola® i 2 mt% Lutrola®, se izrađuju na isti način kao multipartikule ;MP1 u Primeru 1, izuzev što se mešavina nakon toga puni u Liestritz 27-mm ekstruder sa dvostrukim zavrtnjem, pri brzini od 140 g/minut da se formira otopljena mešavina. ;Multipartikule azitromicina "MP6", koje sadrže 50 mt% azitromicin dihidrata, 47 mt% Compritola® i 3 mt% Lutrola® F127, se izrađuju po sledećoj proceduri. ;Prvo, 15 kg azitromicin dihidrata, 14.1 kg Compritola® i 0.9 kg Lutrola® se odmeri a zatim propusti kroz Quadro 194S Comil mlin. Brzina mlevenja je podešena na 600 opm. Mlin ima mrežu (posebno kružna) No. 2C-075-H050/60, potiskivač sa ravnim sečivom No. 2C-1607-049 i 0.225-inčni prostor između potiskivača i mreže. Mešavina koja je oslobođena grudvica se meša u Servo-Lift 100-L blenderu sa čeličnim kontejnerom, pri brzini rotacije od 20 opm, uz ukupno 500 rotacija da se formira osnovno punjenje. ;Osnovno punjenje se prenese u Leistritz 50-mm ekstruder sa dvostrukim zavrtnjem (model ZSE 50, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ), pri brzini od 25 kg/h. Ekstruder radi ko-rotirajućim načinom na približno 300 opm i služi kao međufaza za otopljenu/zamrznutu raspršivanjem jedinicu. Ekstruder ima devet podeljenih koritastih zona i ukupnu dužinu od 36 dijametara zavrtnja (1.8 m). Voda se ubacuje u korito broj 4 pri brzini od 8.3 g/minut (2 mt%). Brzina ekstrudera se podesi tako da se produkuje otopljena suspenzija azitromicin dihidrata u Compritol®/Pluronic® za punjenje na temperaturi od približno 90°C. ;Otopljena suspenzija za punjenje se prenese u atomizer sa rotirajućim diskom koji je podešen na brzinu rotacije od 7.600 opm i na čijoj površini se održava temperatura od 90 °C. Maksimalno ukupno vreme izlaganja azitromicin dihidrata u otopljenoj suspenziji je manje od približno 10 minuta. Čestice formirane u atomizeru sa rotirajućim diskom se ohlade i zamrznu u prisustvu vazduha za hlađnje koji cirkuliše kroz komoru za sakupljanje proizvoda. Određeno je da prosečna veličina čestice bude 188pm, što se proverava pomoću Horiba LA-910 analajzera veličine . čestice. Uzorci multipartikula se takođe procenjuju pomoću PXRD, i pokazano je da je približno 99% azitromicina u multipartikulama u kristalnom dihidratnom obliku. ;Ovako formirane multipartikule se naknadno tretiraju stavljanjem uzoraka u zapečaćena korita koja se zatim prenesu u komoru sa kontrolisanom atmosferom i ostave tri nedelje na 40 °C. ;Multipartikule azitromicina "MP7", koje sadrže 50 mt% azitromicin dihidrata, 47 mt% Compritola® i 3 mt% Lutrola® F127, se izrađuju na sledeći način. ;Azitromicin dihidrat (140 kg) se odmeri i propusti kroz Quadro Comil 196S sa brzinom mlevenja od 900 opm. Mlin ima mrežu (posebno kružna, 0.75") No. 2C-075-H050/60, potiskivač No. 2F-1607-254 i 0.225-inčni prostor između potiskivača i mreže. Sledeće, 8.4 kg Lutrola®, a zatim 131.6 kg Compritola®se odmeri i propusti kroz Quadro 194S Comil mlin. Brzina mlina se podesi na 650 opm. Mlin ima mrežu (0.075") No. 2C-075-R03751, potiskivač No. 2C-1601-001 i 0.225-inčni prostor između potiskivača i mreže. Samlevena mešavina se meša 40 minuta u Gallav 38 blenderu sa čeličnim kontejnerom zapremine kubne stope pri brzini od 10 opm i ukupno 400 rotacija da se formira osnovno punenje. ;Osnovno punjenje se prenese u Leistritz 50-mm ekstruder sa dvostrukim zavrtnjem pri brzini od približno 20 kg/h. Ekstruder radi ko-rotirajućim načinom na približno 100 opm i služi kao međufaza za otopljenu/zamrznutu raspršivanjem jedinicu. Ekstruder ima pet podeljenih koritastih zona i ukupnu dužinu od 20 dijametara zavrtnja (1.0 m). Voda se ubacuje u korito broj 2 pri brzini od 6.7 g/minut (2 mt%). Brzina ekstrudera se podesi tako da se produkuje otopljena suspenzija azitromicin dihidrata u Compritol®/ Lutrol® za punjenje na temperaturi od približno 90°C. ;Suspenzija za punjenje se prenese u atomizer sa rotirajućim diskom dijametra 10.1 cm, koji je prethodno opisan u Primeru 2, koji je podešen na brzinu rotacije od 6.400 opm i na čijoj površini se održava temperatura od 90 °C. Maksimalno ukupno vreme izlaganja azitromicin dihidrata u otopljenoj suspenziji je manje od 10 minuta. Čestice formirane u atomizeru sa rotirajućim diskom se ohlade i zamrznu u prisustvu vazduha za hlađnje koji cirkuliše kroz komoru za sakupljanje proizvoda. Određeno je da prosečna veličina čestice bude 200pm, što se proverava pomoću Malvern analajzera veličine čestice. ;Ovako formirane multipartikule se naknadno tretiraju stavljanjem uzorka u zapečaćeno korito koje se zatim prenese u komoru sa kontrolisanom atmosferom i ostavi 10 dana na 40 °C. Uzorci naknadno tretiranih multipartikula se procenjuju pomoću PXRD čime se pokazuje daje približno 99% azitromicina u multipartikulama u kristalnom dihidratnom obliku. ;Faza B- studija brzine oslobađanja azitromicinain vitro;Brzina oslobađanja azitromicina in vitro za dozirane oblike sa odloženim oslobađanjem (2 gA svaki) SR9, SR10, SRH, SR12, SR13 i SRH se određuje sledećim postupkom disolušn testa. ;U bocu u kojoj se nalazi dozirani oblik se doda voda (60 ml). Boca se zatvori a zatim nekoliko puta okrene da se suspenzija izmeša. Svaka formulacija doze sa odloženim oslobađanjem, u obliku-suspenzije, se ispituje tako što se stavi u disolušn pufer u standardnu USP aparaturu sa rotirajućom lopaticom, kako je opisano u United States Pharmacopeia (USP 26), Dissolution Test, Chapter 711, Apparatus 2. Lopatice se rotiraju brzinom od 50 opm, a disolušn test se izvodi u 840 ml 0.1 M pufera natrijum fosfata, pH 6.0 (+/-0.05) na 37 +/-0.5 °C. U određeno vreme nakon početka testa (to jest, stavljanja doziranog oblika u aparaturu) filtrirane alikvote (obično 10 ml) iz test medijuma se ispituju na azitromicin visoko efikasnom tečnom hromatografijom sa reverznom fazom (HPLC) i UV detekcijom kako sledi. Određena alikvota test rastvora se filtrira da se uklone čestice. Tačno određena zapremina od 10 pl se injektuje na kolonu (dužina 15 cm x 3.9 mm ID) koja se čuva na 35+/-3 °C. Mobilna faza sadrži zapreminske odnose i to: 45% acetonitrila, 30% metanola i 25% pufera. Pufer sadrži 25 mM KH2P04i ima pH 6.5. Brzina protoka se podesi na 1 ml/minut. U medijumu disolušn testa, stvarna kvantifikacija azitromicina se određuje upoređivanjem oblasti pika hromatograma uzorka u odnosu na oblast pika hromatograma standardnog azitromicina. ;Rezultati ovih disolušn testova, dati prethodno u Tabeli 4, pokazuju da ove različite formulacije multipartikule i alkalizirajućeg sredstva dostižu brzinu oslobađanja u puferu pH 6.0 uin vitrotestu (i) od 15 do 55 mt% navedenog azitromicina u navedenom doziranom obliku za 0.25h; (ii) od 30 do 75 mt% navedenog azitromicina u navedenom doziranom obliku za 0.5h; i (iii) više od 50 mt% navedenog azitromicina u navedenom doziranom obliku za lh nakon primene u puferu kao test medijumu. ;Primer 6 ;In vivouporedba doziranih oblika azitromicina sa odloženim oslobađanjem i ;doziranog oblika azitromicina sa trenutnim oslobađanjem ;Da bi se posebno procenila farmakokinetika i gastrointestinalna tolerancija tri. dozirana oblika azitromicina sa odloženim oslobađanjem iz ovog pronalaska, pri čemu svaka sadrži 352 mg anhidrovanog TSP kao alkalizirajućeg sredstva i opciono sadrži 250 mg magnezijum hidroksida u poređenju sa doziranim oblikom azitromicina sa trenutnim oslobađanjem koji sadrži polovinu količine TSP (176 mg) i ne sadrži magnezijum hidroksid, sprovedena su dva klinička ispitivanja. Dozirani oblici sa odloženim oslobađanjem su izrađeni na način koji je opisan u niže datoj Fazi A, dok su kliničke studije farmakokinetike i neželjenih dejstava, i njihovi rezultati, opisani p<p>redu u niže datim Fazama B i C. ;Faza A- izrada doziranih oblika azitromicina sa odloženim oslobađanjem;Dozirani oblici sa odloženim oslobađanjem se izrađuju na način koji sledi. Dva različita dozirana oblika azitromicina sa odloženim oslobađanjem (u daljem tekstu "SR15" i "SR16") se izrađuju mešanjem 4.2 g (3 gA) multipartikula azitromicina, izrađenih kako je u daljem tekstu opisano, sa različitim ekscipijentima. Dozirani oblik SR15 uključuje mešavinu multipartikula azitromicina i izmešanog ekscipijenta, kako je opisano u daljem tekstu. Dozirani oblik SR16 uključuje mešavinu multipartikula azitromicina, isti izmešani ekscipijent i magnezijum hidroksid. Da bi se izradio SR16, magnezijum hidroksid se doda u bocu koja sadrži SR15. Sadržaji se izmešaju mućkanjem boce. ;SR12 se izrađuje na način koji je opisan u Primeru 5. ;Multipartikule azitromicina ;Multipartikule azitromicina "MP8", koje sadrže 50 mt% azitromicin dihidrata, 47 mt% Compritola® i 3 mt% Lutrola®, se izrađuju na isti način kao multipartikule MP1 u Primeru 2, izuzev što se mešavina zatim puni kroz Leistritz 27-mm ekstruder sa dvostrukim zavrtnjem (Model ZSE27, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ), pri brzini od 140 g/minut, da se formira otopljena mešavina. ;Alkalizirajuća sredstva i ekscipijenti ;Za upotrebu u kombinaciji sa multipartikulama azitromicina se izrađuje mešavina ekscipijenata. Mešavina ekscipijenata sadrži mešavinu 352 mg anhidrovanog TSP kao alkalizirajućeg sredstva, 19.36 g saharoze (NF), 67 mg hidroksipropil celuloze (NF), 67 mg ksantan gume (NF), 200 mg koloidnog silicijum dioksida (NF), 400 mg titan dioksida (USP), 140 mg veštačkog ukusa višnje i 230 mg veštačkog ukusa banane. ;Takođe se pripreme posebne boce koje sadrže 250 mg opcionog alkalizirajućeg sredstva magnezijum hidroksida (USP). ;Faza B- farmakokin etičko kliničko ispitivanje ;In vivofarmakokinetika doziranih oblika multipartikula azitromicina "SR15" i "SR16" se procenjuju na 32-je gladnih, zdravih ljudi izabranih nasumice, koji su podeljeni u dve paralelne grupe i sprovedeno je javno unakrsno ispitivanje. Prvog dana, osam subjekata je primilo SR15 dozirani oblik multipartikula azitromicina, a osam subjekata je primilo SR 16 dozirani oblik multipartikula azitromicina. Kao kontrola, svaki bd osam subjekata iz dve grupe (A i B) je primio dva pakovanja jediničnih doza azitromicin dihidrata za oralnu suspenziju (Zithromax®, Pfizer Inc., New York, NY), pri čemu svaka doza sadrži 1.048 mg azitromicin dihidrata što je ekvivalentno sa 1.000 mgA aztromicina, 88 mg TSP i inaktivne sastojke koji su prethodno navedeni. ;Preciznije, 2 gA ili formulacija azitromicina (SR15 bez magnezijum hidorksida ili SR16 sa magnezijum hidroksidom) ili komercijalno raspoložive kahete azitromicina, se doziraju na osnovu slučajno izabranih subjekata koje je odredio kompjuter za svaku od dve tretirane grupe. ;Za doziranje formulacija SR15 i SR16, u bocu koja sadrži SR15 se doda 60 ml vode i boca mućka 30 sekundi. Celokupan sadržaj boce se direktno daje subjektu da proguta. Doda se još 60 ml vode da se boca ispere i ta količina se takođe daje subjektu da proguta. Dodatnih 120 ml vode se daje u graduisanoj šolji. ;Za doziranje dve komercijalne kahete sa po 1 g azitromicina, sadržaj jednodoznog pakovanja Zithromaxa® se izruči u šolju u kojoj se nalazi 60 ml vode. Mešavina se izmeša i da subjektu da popije. Još 60 ml vode se iskoristi za ispiranje šolje i ta količina se takođe daje subjetu da popije. Ovaj postupak se ponovi za drugo jednodozno pakovanje Zithromaxa®. ;Svim subjektima je data oralna doza nakon gladovanja cele noći. Od svih subjekata se zatim traži da u toku prva 4 sata nakon uzimanja leka ne legnu, da ne jedu i ne piju ništa osim vode. ;Svakom subjektu se iz vene uzimaju uzorci krvi (5 ml svaki) pre doziranja i 0.5,1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72 i 96h nakon doziranja. Koncentracije azitromicina u serumu se određuju ispitivanjem pomoću visoko efikasne tečne hromatografije kako je opisao Shepard sa saradnicima u J. Chromatographv, 565;321 ;(1991.). Ukupno sistemsko pojavljivanje azitromicina se određuje merenjem oblasti ispod krive (AUC) za svaki subjekt u grupi, a zatim se izračunava srednja AUC za grupu. Cmax je najveća dostignuta koncentracija azitromicina u serumu subjekta. Tmaxje vreme za koje je dostignut Cmax. %CV je koeficijenat varijabilnosti, a SD je standardna devijacija. ;15-og dana, postupak se ponavlja, izuzev što dve grupe sa po osam subjekata, koje su primile kontrolne dozirane oblike prvog dana, sada dobijaju SR15 ili SR16 dozirane oblike multipartikula azitromicina. Isto tako, dve grupe sa po osam subjekata koje su prethodno prvog dana primile dozirane oblike multipartikula azitromicina, sada dobijaju kontrolne dozirane oblike. ;Farmakokinetika SR 12 doziranog oblika multipartikula azitromicinain vivose takođe procenjuje dvostrukim unakrsnim ispitivanjem na šesnaest nasumice izabranih, gladnih, zdravih ljudi. Kontrolni oblik su dva pakovanja jednodoznog azitromicin dihidrata za oralnu suspenziju (Zithromax® Pfizer Inc. New York, NY), pri čemu svaka doza sadrži 1.048 mg azitromicin dihidrata, što je ekvivalentno sa 1.000 mgA azitromicina, 88 mg TSP i inaktivne sastojke koji su prethodno navedeni. ;Rezultati ovih ispitivanja su dati u Tabeli 5. ; ;Na osnovu rezultata u Tabeli 5, bioraspoloživost za SR15, SR16 i SR12 je 73%, 83% i 89%, tim redom, u odnosu na kontrolni dozirani oblik sa trenutnim oslobađanjem. Vrednosti takođe pokazuju da su odnosi maksimalne koncentracije azitromicina u serumu koji su dobijeni sa SR 15, SR 16 i SR 12 doziranim oblicima multipartikula prema maksimalnoj koncentraciji azitromicina u serumu koja je dobijena sa kontrolnim doziranim oblikom, 0.44, 0.43 i 0.41, tim redom. Dodatno, vreme koje je potrebno da se dostigne maksimalna koncentracija u serumu je duže za dozirane oblike multipartikula azitromicina nego za kontrolne dozirane oblike sa trenutnim oslobađanjem. ;Faza C- kliničko ispitivanje gastrointestinalne tolerancije ;In vivotolerancija SR 15 i SR 16 doziranih oblika multipartikula azitromicina se procenjuje ispitivanjem nasumice izabranih, paralelnih grupa. Preciznije, 106 zdravih ljudi je oralno unosilo SR15 formulaciju multipartikula azitromicina sa odloženim oslobađanjem, 106 zdravih ljudi je oralno unosilo SR16 formulaciju multipartikula azitromicina sa odloženim oslobađanjem, a 108 zdravih ljudi je uzimalo pakovanja azitromicin dihidrata za oralnu suspenziju u obliku dve pojedinačne doze od po 1 gA, po sledećoj proceduri. Sadržaj jednog pakovanja se u šolji izmeša sa približno 60 ml vode i zatim odmah popije. U šolju se sipa novih 60 ml vode, izmeša a zatim popije da bi se osiguralo kompletno uzimanje doze. Ove faze se zatim ponove i za drugo pakovanje. ;Neželjena dejstva na GI, kao što su dijareja, nauzeja i povraćanje se prate u toku 48 sati nakon uzimanja svakog doziranog oblika. Subjekti se usmeno ispitaju najmanje nakon približno sledećih vremena: 1, 2, 4, 6, 8, 12 i 24 sata nakon doziranja pitanjima koja ne sugerišu odgovor. ;Incidence neželjenih dejstava na gastrointestinalni trakt, koji su se javili kod ispitivanih subjekata su dati u Tabeli 6. ;Sličnain vivostudija tolerancije se izvodi sa formulacijom SR12 na grupi od 16 zdravih ljudi. U ovoj studiji se kao kontrola koriste dva pojedinačno-dozna pakovanja 1 gA azitromicin dihidrata za oralnu suspenziju. Rezultati ove studije su takođe dati u Tabeli 6. ;Rezultati u Tabelama 5 i 6 pokazuju da oba dozirana oblika azitromicin multipartikula, sa ili bez magnezijum hidroksida, pri čemu multipartikule sadrže 2-3 mt% Lutrola®, obezbeđuju nižu koncentraciju azitromicina iz oblika sa trenutnim oslobađanjem u poređenju sa kontrolnim doziranim oblikom sa trenutnim oslobađanjem, i takođe obezbeđuju poboljšanu gastrointestinalnu toleranciju u odnosu na kontrolni dozirani oblik sa trenutnim oslobađanjem, dok istovremeno održavaju bioraspoloživost na potpuno ekvivalentnom nivou sa kontrolnim oblikom sa trenutnim oslobađanjem. Isto tako, SR15 obezbeđuje relativni stepen poboljšanja, u poređenju sa kontrolom, od 1.6 za dijareju, 3.2 za nauzeju i 3.9 za povraćanje, dok SR16 obezbeđuje relativan stepen poboljšanja od 1.2 za dijareju, 3.2 za nauzeju i 6.8 za povraćanje. Slično tome, SR12 ne obezbeđuje poboljšanje kod dijareje u odnosu na kontrolu, obezbeđuje relativan stepen poboljšanja od 50 za nauzeju i ne javljaju se slučajevi povraćanja kada se uporedi sa 6 slučajeva koji se javljaju sa kontrolom. Treba napomenuti da rezultati sa SR12 ne mogu da budu precizni u poređenju sa rezultatima sa SR15 i SR16 zbog malog broj_a učesnika u studiji za SR12. ;Primer 7 ;In vivoupoređivanje oblika multipartikula azitromicina i dozirano<g>oblika ;azitromicina sa trenutnim oslobađanjem ;Klinička studija je izvedena da bi se procenila farmakokinetika i gastrointestinalna tolerancija dva dozirana oblika multipartikula azitromicina koji sadrže 2 gA ili 3 gA azitromicina, tim redom, i svaki od njih sadrži 352 mg anhidrovanog TSP kao alkalizirajućeg sredstva u poređenju sa doziraninm oblikom * azitromicina sa trenutnim oslobađanjem koji sadrži polovinu količine TSP (176 mg) i ne sadrži magnezijum hidroksid. Dozirani oblik sa odloženim oslobađanjem se izrađuje na način koji je opisan u narednoj Fazi A, a studija brzine oslobađanjain vitro 2gA doziranog oblika se izvodi na način koji je opisan u Fazi B, dok su klinička ispitivanja farmakokinetike i neželjenih dejstava, i njihovi rezultati, opisani, tim redom, u narednim Fazama C i D.

Faza A- izrada doziranih oblika multipartikula azitromicina

Dozirani oblici multipartikula azitromicina (u daljem tekstu "SR17" i "SR18") se izrađuju mešanjem 4.2 g (2 gA) ili 6.3 g (3 gA), tim redom, multipartikula azitromicina MP9 koje se izrađuju na način koji je niže opisan, sa ekscipijentima. SR 17 dozirani oblik sadrži mešavinu multipartikula azitromicina (MP9) i mešavinu ekscipijenata, kako je opisano u daljem tekstu.

Multipartikule azitromicina

Multipartikule azitromicina "MP9", koje sadrže 50 mt% azitromicin dihidrata, 46 mt% Compritola® i 4 mt% Lutrola® se izrađuju na isti način kao multipartikule MP9 u Primeru 2, izuzev što se mešavina puni kroz Liestritz 27-mm ekstruder sa dvostrukim zavrtnjem, pri brzini od 140 g/minut, da se formira otopljena mešavina. Za formiranje multipartikula, atomizer sa rotirajućim diskom se rotira brzinom od 5.500 opm. Dobijene multipartikule se drže 5 dana u komori sa stalnom atmosferom na 40°C i 75% relativne vlažnosti.

Alkalizirajuća sredstva i ekscipijenti

Izradi se mešavina ekscipijenta za upotrebu u kombinaciji sa multipartikulama azitromicina. Izmešani ekscipijent sadrži mešavinu 352 mg anhidrovanog TSP kao alkalizirajućeg sredstva, 38.7 g saharoze (NF), 67 mg hidroksipropil celuloze (NF), 67 mg ksantan gume (NF), 200 mg koloidnog silicijum dikosida (NF), 400 mg titan dioksida (USP), 140 mg veštačkog ukusa višnje, 330 mg veštačkog ukusa vanile i 230 mg veštačkog ukusa banane.

Faza B-in vitroispitivanje brzine oslobađanja azitromicina

In vitro ispitivanje brzine oslobađanja multipartikulatnog doziranog oblika SR17 se izvodi na način koji je opisan u Primeru 5.

Faza C- kliničko ispitivanje farmakokinetike

In vivofarmakokinetika doziranih oblika multipartikula azitromicina SR17 i SR18 se procenjuje na 300 gladnih, zdravih ljudi (100 subjekata po tretiranoj grupi) ispitivanjem nasumice izabranih paralelnih grupa. Subjekti su nasumice podeljeni u jednu od naredne 3 tretirane grupe: SR17 (2 gA), SR18 (3 gA) i 8 x 250 mgA Zithromax® tableta (kontola) koje u kombinaciji sadrže 2 gA azitromicina, 1.1 g dibaznog natrijum fosfata i druge neaktivne sastojke.

Za sve doze, ukupna zapremina unete vode je 240 ml. Za doze formulacija

SR17 i SR18, SR17 ili SR18 se stave u bocu koja sadrži čist ekscipijent. U ovu bocu koja sadrži SR17 ili SR18 i čist ekscipijent se doda voda (60 ml). Boca se mućka 30 sekundi da bi se suspenzija izmešala. Celokupan sadržaj boce se direktno da subjektu da proguta. U bocu se sipa dodatnih 60 ml vode za ispiranje i tu količinu subjekt popije. U graduisanu šolju se sipa 120 ml vode koju subjekt takođe popije.

Za doziranje osam komercijalnih Zithromax® tableta sa po 250 mg, subjektu se da 240 ml vode da oralno uzme svih osam tableta jednu za drugom.

Svi subjekti su oralno uneli određene doze nakon gladovanja u toku noći. Od svih učesnika se nakon toga zahteva da ne legnu, i da ne jedu i ne piju pića, osim vode, u toku prva 4 sata nakon doziranja.

Od svakog učesnika je uzeto dovoljno krvi da se dobije minimum 3 ml seruma za ispitivanje farmakokinetike azitromicina. Krv se uzima u kivete u kojima nema konzervansa ili antikoagulansa ili separatora seruma po sledećem rasporedu: 0 (neposredno pre doziranja), 2 i 3 sata (oko predviđenog Tmax) nakon primene leka. Koncentracije azitromicina u serumu se određuju pomoću visoko efikasne tečne hromatografije, kako su opisali Shepard i saradnici u J. Chromatographv, 565.321-337 (1991.).

Rezultati ovog ispitivanja su dati u Tabeli 8

Na osnovu rezultata u Tabeli 8, koncentracija azitromicina u serumu sa SR17 i SR18, na 2 sata i 3 sata nakon doziranja, nije manja od koncentracije 8 Zithromax®

tableta. Vrednosti ukazuju da nema zastoja u oslobađanju leka iz SR18 ili SR18 kada se primene sa datom količinom alkalizirajućeg sredstva.

Faza D- kliničko ispitivanje gastrointestinalne tolerancije

Procenjivana je tolerancija SR17 i SR18 doziranih oblika multipartikula azitromicina koji su ispitivani u Fazi B. Prvog dana, subjekti su usmeno pitani o neželjenim dejstvima po približno sledećem rasporedu: nakon 0, 2,4, 8, 12 i 24 sata. Incidence neželjenih dejstava na gastrointestinalni trakt, koje su naveli ispitivani subjekti, su dati u Tabeli 9.

Rezultati u Tabelama 7 i 8 pokazuju da ispitivani dozirani oblici multipartikula azitromicina, pri čemu multipartikule sadrže 4 mt% Lutrola® i mešavinu ekscipijenta koja sadrži TSP u količini od 352 mg, nemaju prednost pri snižavanju koncentracija u serumu ili poboljšanje GI tolerancije u poređenju sa doziranim oblikom tablete sa trenutnim oslobađanjem.

Prema tome, kako je pokazano rezultatima u Tabeli 8 i 9, efektivna količina alkalizirajućeg sredstva nije upotrebljena sa ovim specifičnim multipartikulama da bi se obezbedili željeni profili oslobađanja i neželjenih dejstava na GI.

Primer 8

Postupak za određivanje alkalizirajućeg sredstva za korišćenje sa trenutno

oslobođenim azitromicinom

Efektivna količina alkalnog sredstva koja bi zaustavila rastvaranje azitromicina u stomaku i time dovela do poboljšanja tolerancije formulacije sa trenutnim oslobađanjem (IR) se izračunava na sledeći način. Formulacija IR, bez alkalizirajućeg sredstva, oslobađa približno 92% leka u toku 30 minuta na pH 6.0, kako je opisano u Primeru 5, to jest, 3.07% po minutu na pH 6.0. Da bi se poboljšala tolerancija, brzina rastvaranja azitromicina mora da se redukuje, preferirano do brzine kojom se oslobađa samo približno 1.5 gA ili manje u prvih 30 minuta, ili ne više od 2.5% po minutu. Pretpostavlja se da je brzina rastvaranja leka iz formulacije IR direktno proporcionalna sa rastvorljivošću azitromicina, što zavisi od pH, kako je pokazano u Tabeli 10.

Kako je procenjeno daje brzina oslobađanja azitromicina direktno proporcionalna sa njegovom rastvorljivošću, rastvorljivost azitromicina na pH 6.0, pri brzini od 3.07%, je 390 mg/ml, što se dobija interpolacijom iz Tabele 10. Odgovarajuća rastvorljivost koja daje poboljšanu toleranciju se izračunava kao:

Rastvorljivost<1>se definiše kao rastvorljivost na kojoj rastvaranje azitromicina ne dovodi do prevelikih negativnih dejstava na GI. Nađeno je da rastvorljivost<1>treba da bude 318 mg/ml. Ponovo, interpolacijom iz Tabele 10, odgovarajući pH za rastvorljivost1 je 6.4.

Preferirano, količina alkalizirajućeg sredstva formulisanog sa IR azitromicinom, ili koja je ko-dozirana sa IR azitromicinom, je ona koja, kada se dozira, povećava pH u stomaku do 6.63 za najmanje 30 minuta. Za izračunavanje ove količine pretpostavlja se daje bazalna količina kiseline u stomaku oko 0.96 mmol H? i daje prosečna brzina sekrecije kiseline približno 3 mmol po satu.

Za izračunavanje količine alkalizirajućeg sredstva ili alkalizirajućih sredstava koja treba da se uključe u formulaciju, potrebna je vrednost titracije za različita alkalizirajuća sredstva i na osnovu toga se izvrši kombinacija alkalizirajućih sredstava. Prema tome, naprave se rastvori nekoliko alkalizirajućih sredstava i kombinacija alkalizirajućih sredstava i titriraju sa 0.1N HC1, a dobijene vrednosti pH se mere. Iz ovih vrednosti, možemo da izračunamo pH u odnosu na vreme, kako je opisano u Fazi A Primera 1, pretpostavljajući daje bazalna količina kiseline u stomaku oko 0.96 mmol H<+>i daje prosečna brzina sekrecije kiseline približno 3 mmol po satu. Ove vrednosti su prikazane na Slikama 2 i 3.

Prema Slici 3, vidi se da se od Formulacija koje sadrže 176 mg TSP ili 176 mg TSP plus 500 mg CaC03ne očekuje povećanje gastričnog pH do 6.8 u periodu od 30 do 40 minuta, dok se od formulacija koje sadrže 176 mg TSP i 500 mg TRIS, 176 mg

- TSP plus 1.000 mg TRIS ili 176 mg TSP plus 250 mg Mg(OH)2očekuje da dovedu do porasta pH bar za taj period. Izgleda da formulacija sa 352 mg TSP obezbeđuje pH 6.48 za samo malo duže od 30 minuta i stoga može da se smatra kao minimalna

količina alkalizirajućeg sredstva koja je potrebna za smanjenje neželjenih dejstava na GI nakon primene velike doze IR formulacije azitromicina. Uzimajući u obzir pojedinačne razlike u brzini sekrecije gastrične kiseline i uzimajući u obzir robusne performanse doziranog oblika, preferirana je veća količina alkalizirajućeg sredstva od minimuma.

Sličnim analizama vrednosti na Slici 2, za 352 mg TSP i 352 mg TSP+500 mg kalcijum karbonata se predviđa da jedva obezbeđuju adekvatno povećanje gastričnog pH za željeni period, a za preostale ispitane kombinacije se predviđa da će obezbediti adekvatno povećanje gastričnog pH za željeni vremenski period. Treba napomenuti da prethodni opšti postupak za određivanje efektivne količine alkalizirajućeg sredstva zavisi od pretpostavki u vezi sa bazalnim kiselim uslovima u stomaku i brzini sekrecije kiseline. Izabrane vrednosti predstavljaju prošek za generalno zdrave pojedince, a mogu da postoje značajne unutar-individualne i među-individualne razlike. Efektivna količina alkalizirajućeg sredstva uz različito postavljene pretpostavke može da se izračuna procesom koji je prethodno skiciran.

Claims (27)

1. Oralni dozni oblik azitromicina koji sadrži: a) azitromicin; i b) efikasnu količinu alkalizirajućeg agensa; naznačen time, što azitromicin sadrži multipartikule azitromicina, koje sadrže (1) azitormicin; i (2) glicerol -monobehanat, glicerol -dibehanat, glicerol- tribehanat ili njihovu smešu.

2. Oralni dozni oblik prema zahtevu 1, naznačen time, što sadrži još i pojačivač rastvorljivosti.

3. Oralni dozni oblik prema zahtevu 2, naznačen time što navedeni pojačivač rastvorljivosti sadrži surfaktant izabran iz grupe koju čine poloksameri, soli dokusata, polioksietilen alkil etri, polioksietilen derivati ricinusovog ulja, polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina, estri sorbitana, alkil sulfati, polisorbati i polioksietilen alkil estri.

4. Oralni dozni oblik koji sadrži: a) efikasnu količinu alkalizirajućeg agensa; i b) multipartikule, pri čemu navedene multipartikule sadrže: (i) azitromicin, (ii) mešavinu glicerol -monobehenata, glicerol -dibehenata i glicerol -tribehenata, i (iii) poloksamer.

5. Oralni dozni oblik prema zahtevu 4, naznačen time, što poloksamer sadrži poloksamer 407.

6. Oralni dozni oblik prema zahtevu 5, naznačen time što alkalizirajući agens sadrži tribazni natrijum fosfat.

7. Oralni dozni oblik prema zahtevu 6, naznačen time, što alkalizirajući agens sadrži i magnezijum hidroksid.

8. Oralni dozni oblik prema zahtevuima 1-7, naznačen time, što sadrži i od oko 250 mgA do oko 7 gA azitromicina.

9. Oralni dozni oblik prema zahtevu 8, naznačen time, što sadrži i 1.8 do 2.2 gA azitromicina.

10. Oralni dozni oblik azitromicina, naznačen time, što sadrži: a) najmanje oko 200 mg tribaznog natrijum fosfata; b) najmanje oko 100 mg magnezijum hidroksida; i c) multipartikule, pri čemu ove multipartikule sadrže: (i) azitromicin, (ii) smešu glicerol -monobehenata, glicerol -dibehenata i glicerol - tribehenata, i (iii) poloksamer 407, i pri čemu navedeni dozni oblik sadrži oko 1.5 gA do oko 4 gA azitromicina.

11. Oralni dozni oblik prema zahtevu 10, naznačen time, što sadrži i: a) 300 mg do 400 mg tribaznog natrijum fosfata; i b) 200 mg do 300 mg magnezijum hidroksida.

12. Oralni dozni oblik prema zahtevu 11, naznačen time, što sadrži i 1.8 do 2.2 gA azitromicina.

13. Oralni dozni oblik prema zahtevima 1-7 i 10-12, naznačen time, što je azitromicin, azitromicin dihidrat.

14. Oralni dozni prema zahtevima 1-7 i 10-12, naznačen time, stoje najmanje 70 mt% azitromicina, kristalano.

15. Postupak za smanjenje učestalosti neželjenih dejstava na gastrointestinalni trakt, povezanih sa administracijom azitromicina kod ljudi, koji obuhvata neposrednu administraciju oralnog doznog oblika iz zahteva 1-7, ljudima, pri čemu je učestalost neželjenih dejstava na gastrointestinalni trakt smanjena u poređenju sa učestalošću koja se javlja kada se primenjuje ista doza azitromicina bez navedenog alkalizirajućeg agensa.

16. Postupak za lečenje bakterijske ili protozoalne infekcije kod ljudi kojima je to potrebno, a koji obuhvata neposrednu administraciju oralnog doznog oblika iz zahteva 1-7, ljudima.

17. Postupak prema zahtevima 15-16, naznačen time, što obuhvata i administraciju od oko 250 mgA do oko 7 gA azitromicina, ljudima.

18. Postupak prema zahtevu 17, naznačen time, što se azitromicin administrira u pojedinačnoj dozi.

19. Postupak prema zahtevu 18, naznačen time, što obuhvata i administraciju od oko 1.5 do oko 4 gA azitromicina.

20. Postupak prema zahtevu 18, naznačen time, što obuhvata i administraciju između 1.8 i 2.2 gA azitromicina, ljudima u pojedinačnoj dozi.

21. Postupak prema zahtevima 15-16, naznačen time, što obuhvata još i administraciju od oko 30 mgA/kg do 90 mgA/ka azitromicina, ljudima, pri čemu su to deca telesne težine 30 kg ili manje.

22. Postupak prema zahtevu 21, naznačen time, što se azitromicin administrira u pojedinačnoj dozi.

23. Postupak prema zahtevu 22, naznačen time, što obuhvata i administraciju od 45 mgA/kg do 75 mgA/kg azitromicina deci čija je telesna težina 30 kg ili manja.

24. Postupak prema zahtevima 19 i 23, naznačen time, što a) alkalizirajući agens sadrži najmanje oko 200 mg tribaznog natrijum fosfata i najmanje oko 100 mg magnezijum hidroksida; i b) azitromicin sadrži multipartikule azitromicina, pri čemu ove multipartikule sadrže: (i) azitromicin, (ii) mešavinu glicerol- monobehenata, glicerol- dibehenata i glicerol-tribehenata, i (iii) poloksamer 407.

25. Postupak prema zahtevu 24, naznačen time, što obuhvata neposrednu administraciju pojedinačne doze oralnog doznog oblika, ljudima, pri čemu ovaj oralni dozni oblik sadrži: a) 300 mg do 400 mg tribaznog natrijum fosfata; b) 200 mg do 300 mg magnezijum hidroksida; i c) multipartikule, pri čemu ove multipartikule sadrže (i) azitromicin, (ii) mešavinu glicerol- monobehenata, glicerol- dibehenata i glicerol- tribehenata, i (iii) poloksamer 407, i pri čemu navedeni dozni oblik sadrži 1.5 gA do 4 gA azitromicina.

26. Postupak prema zahtevu 25, naznačen time, što azitromicin sadrži azitromicin dihidrat.

27. Multipartikule azitromicina koje sadrže: a) azitromicin; b) surfaktant poloksamer i dati nosač koji sadrži smešu glicerol-monobehenata, glicerol- dibehanata i glicerol- tribehanata; i c) farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu je najmanje 70% azitromicina u kristalnom obliku.