RS86404A

RS86404A - NOVI DERIVATI 1,2,3-SUPSTITUISANOG INDOLIZINA I INHIBITORI FGFa, POSTUPCI ZA NJIHOVO DOBIJANJE I FARMACEUTSKI PREPARATI KOJI SADRŽE OVE DERIVATE

Info

Publication number: RS86404A
Application number: YU86404A
Authority: RS
Inventors: Alain Badorc; Francoise Bono; Marie Francoise Bordes; Nathalie Guillo; Jean Marc Herbert
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2002-04-04
Filing date: 2003-04-02
Publication date: 2006-12-15
Also published as: IS7413A; IL163755A; DK1495023T3; ES2247540T3; FR2838123A1; CA2476056C; DE60301570D1; JP2005532286A; PL372812A1; FR2838123B1; IS2475B; DE60301570T2; CN100413863C; AU2003240984A1; NZ534786A; EA200400994A1; ME00118B; ECSP045338A; EP1495023A1; BR0309026A

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na derivate formule I: gde: R1 predstavlja -OH, (C1-C5)alkoksi, karboksil, (C2-C6)-alkoksikarbonil, -NR5R6, -NH-SO2-Alk; -NH-SO2-Ph, -NH-CO-Ph, -N(Alk)-CO-Ph, -NH-CO-NH-Ph, -NH-CO-Alk, -NHCO2-Alk, -O-(CH2)n-cAlk, -O-Alk-COOR7, -O-Alk-O-R8, -O-Alk-OH, -O-Alk-C(NH2)NOH, -O-Alk-NR5R6, -O-Alk-CN, -O-(CH2)n-Ph, -O-Alk-CO-NR5R6, -CO-NH-(CH2)m-COOR7, CO-NH-Alk R2 predstavlja H, (C1-C5)alil, (C1-C5)alkil halogenid, (C3-C6)cikloalkil ili fenil koji je po potrebi supstituisan, A predstavlja radikal -CO-, -SO- ili -SO2-, R3 i R4, isti ili različiti, svaki predstavlja H, (C1-C5)alkoksi, amino, karboksil, (C2-C6)-allkoksikarbonil, -OH, nitro, hidroksiamino, -Alk-COOR7, -NR5R6, -NH-Alk-COOR7, -NH-COO-Alk, -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10, -N(R11)-SO2-Alk, -N(R11)-SO2-Alk-NR5R6, -N(R11)-CO-Alk-NR9R10, -N(R11)_CO-Alk, -N(R11)-CO-CF3, -NH-Alk-NetN, -O-Alk-NR9R10, -O-Alk-CO_NR5R6, -O-Alk-HetN ili R3 i R4 zajedno obrazuju 5- ili 6-člani nezasićen heterocikl, po potrebi u vidu jedne od farmaceutski prihvatljivih soli.

Description

Novi derivati 1,2,3-supstituisanog indolizina, inhibitori FGFa, postupci za njihovo dobijenje i farmaceutski preparati koji sadrže ove derivate

Predmet ovog pronalaska su novi derivati 1,2,3-supstituisanog indolizina, koji su inhibitori FGFa (osnovni faktori rasta fib), postupci za njihovo dobijanje i famaceutski preparati koji sadrže ove preparate.

FGF je klasa polipeptida koje sintetiše veliki broj ćelija u toku razvoja embriona i ćelija odraslog tkiva pod različitim patološkim uslovima.

Neki derivati naftiridindiamina i odgovarajućih urea su poznati kao selelktivni inhibitori FGF-a (Batley B. et al.,Life Sciences,(1998), Vol. 62 No. 2, pp. 143-150; Thompson A. et al.,J. Med. Chem.,(2000), Vol. 43, pp. 4200-4211).

Neki derivati indolizina su opisani u Patentnim Prijavama i Patentima US 4 378 362, FR 2 341 578, GB 2 064 536, EP 0 097 636, EP 302 792, EP 0382 628, i EP 0 235 1 11. Ova jedinjenja su korisna u lečenju angine pektoris i aritmije. Neka od ovih jedinjenja pokazuju i inhibirajuće osobine translokacije kalcijuma.

Patentna prijava E 0 02 762 takođe opisuje neke derivate indolizin koji pokazuju ksantin aktivnost inhibiranja ksantin oksidaze i adenozin deaminaze, kao i urikozuričnu aktivnost. Ova jedinjenja se mogu koristiti u lečenju fizioloških oboljenja koja se javljaju kao nakon viška mokraćne kiseline, poremećaja imunog sistema i kao parazitski agensi.

Nađeno je da su neka jedinjenja, izvedena iz indolizina, snažni antagnistivezivanja FGFa za receptore.

Shodno tome, predmet ovog pronalaska su novi derivati indolizina, formule I.

gde:

Ripredstavlja hidroksil radikal, linearan ili razgranat alkoksi radikal od 1 do 5

atoma ugljenika, karboksil radikal, alkoksikarbonil radikal sa 2 do 6 atoma ugljenika ili radikal formule:

• -NR5R6

• -NII-SCh-Alk • -NH-S02-Ph • -NH-CO-Ph • -N(Alk)-CO-Ph • -NH-CO-NH-Ph • -NH-CO-Alk • -NHC02-Alk • -0-(CH2)n-cAlk • -0-Alk-COOR7• 0-Alk-0-R8

• O-Alk-OH

• -0-Alk-C(NH2)NOH • -0-Alk-NR5R^

• -O-Alk-CN

• -0-(CH2)n-Ph • -0-Alk-CO-NR5R6• -CO-NH-(CH2)m-COOR7

• CO-NH-Alk

gde

• AlkiI predstavlja alkil radikal ili linearan ili razgranat alkilen radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, • cAlk predstavlja cikloalkil radikal sa 3 do 6 atoma ugljenika,

• nje broj od 0 do 5,

• m je broj do 1 do 5,

• R5i Rć, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, linearan ili razgranat alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika ili benzil radikal,

• R7 je atom vodonika ili alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika,

• Rg predstavlja alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika ili radikal -O-Alk,

• Ph predstavlja fenil radikal koji je po potrebi supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, sa jednim ili više alkoksi radikala sa 1 do 5 atoma ugljenika, sa jednim ili više karboksil radikala ili sa jednim ili više alkoksikarbonil

radikala sa 2 do 6 atoma ugljenika.

R2predstavlja atom vodonika, alkil raikal od 1 do 5 atoma ugljenika, alkil halogemd radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, koji sadrže 3 do 5 atoma halogena, cikloalkil radikal sa 3 do 6 atoma ugljenika ili fenil radikal koji je po potrebi susptituisan sa jednim ili više atoma halogena, sa jednim ili više alkoksi radikala od 1 do 5 atoma ugljenika, sa jednim ili više karboksil radikala sa jednim ili više

alkoksikarbonil radikala sa 2 do 6 atoma ugljenika

A predstavlja radikal -CO-, -SO- ili -S02-,

R3i R4, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, alkoksi radikal od 1 do 5

atoma ugljenika, amino radikal, karboksil radikal, alkoksikarbonil radikal od 2 do 5 atoma ugljenika, hidroksil radikal, nitro radikal, hidroksiamino radikal, radikal formule

• -Alk-COOR7

• -NR5R6

• -NH-Alk-COORv

• -NH-COO-Alk

• -N(Rn)-S02-Alk-NR9Rio

• -N(Ru)-S02-Alk

• -N(Rn)-S02-Alk-NR5R6

• -N(R,i)-CO-Alk-NR9R,0

• -N(Rn)-CO-Alk

• -N(Rn)-CO-CF3

• -NH-Alk-HetN

• -0-Alk-NR9Rio

• -0-Alk-CO-NR5R6

• -O-Alk-HetN

gde n, m, Alk, R5, Rći R7imaju isto značenje kao što je prethodno dato za Ri, i

• R9i Rio, isti ili različiti, svaki predstavlja alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika • R11predstavlja atom vodonika ili radikal -Alk-COORi2, gde R12 predstavlja atom vodonika, alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika ili benzil radikal, • HetN predstavlja 5- ili 6- člani heterocikl koji sadrži najmanje jedan atom azota i po potrebi drugi heteroatom izabran od azota i kiseonika,

ili R3i R4zajedno obrazuju 5- ili 6-člani nezasićen heterocikl, pod uslovom da kada je R3alkoksi radikal i R4predstavlja radikal -O-Alk-NRgRio ili hidroksil radikal, tada Rinije alkoksi radikal, po potrebi u vidu jedne od farmaceutski prihvatljivih soli.

Preferentno jedinjenje formule I gde

Ripredstavlja hidroksil radikal, linearan ili razgranat alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, karboksil radikal, alkoksikarbonil radikal od 2 do 6 atoma ugljenika ili radikal formule:

• -NR5R6

• NH-S02-Alk

• NH-S02-Ph

• NH-CO-Ph

• N(Alk)-CO-Ph

• NH-CO-NH-Ph

• NH-CO-Alk

• NH-C02-Alk

• -0-(CH2)n-cAlk

• -0-Alk-COOR7

• -O-Alk-O-Rs

• -O-Alk-OH

• -0-Alk-NR5R6

• -O-Alk-CN

• -0-(CH2)n-Ph

• -O-Alk-CO-NRjRo

• -CO-NH-(CH2)m-COOR7

• -CO-NH-Alk

gde

• Alk predstavlj a alkil radikal ili linearan ili razgranat radikal alkilena od 1 do 5 atoma ugljenika,

• cAlk predstavlja radikal cikloradikala sa 3 do 6 atoma ugljenika,

• n predstavlja broj od 0 do 5,

• m predstavlja broj od 1 do 5,

• R5i Pv,. isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodnika, linearan ili razgranat alkil radikal od 1 do 5 atoma vodonika ili benzil radikal,

• R7predstavlja atom vodonika ili alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika

• Rspredstavlja alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika ili radikal -CO-Alk,

• Ph je fenil radikal koji je po potrebi supstituisan jednim ili više atoma halogena, jednim ili više alkoksi radikala sa 1 do 5 atoma ugljenika, jednim ili više karboksil radikala ili jednim ili više alkoksikarbonil radikala od 2 do 6 atoma ugljenika, - R2predstavlja alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, trifluormetil radikal, cikloalkil radikal od 3 do 6 atoma ugljenika ili fenil radikal koji je po potrebi supstituisan jednim ili više atoma halogena, jednim ili više alkoksi radikala do 1 do 5 atoma ugljenika, jednim ili više karboksil radikala ili jednim ili više alkoksikarbonil radikala od 2 do 6 atoma ugljenika,

- A predstavlja radikal -CO- ili -SO2-,

- R3i R4, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, amino radikal, karboksil radikal, alkoksikarbonil radikal od 2 do 6 atoma ugljenika, nitro radikal, hidroksiamino radikal, radikal formule

• -Alk-COOR7

• -NR5R6

• NH-Alk-COOR7

• NH-COO-Alk

• -(NRii)-S02-Alk-NR9Rio

• -(NR,,)-S02-Alk

• -(NR|,)-Alk-NR5R6

• -(NRn)-CO-Alk-NR9R10

• -(NRn)-CO-Alk

• -(NR1O-CO-CF3

• -NH-Alk-HetN

gćle n, m, Alk, R5, R5i R7imaju isto značenje kao stoje prethodno dato zaR\,i

• R9i Rio, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika ili alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, • Ri 1 predstavlja atom vodonika ili radikal -Alk-COORi2 gde R|2predstavlja atom atom vodonika, alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, ili benzil radikal, • HetN predstavlja 5- ili 6-člani heterocikl sa namanje jednim atomom azota i po potrebi još jednim heteroatomom odabranim od azota i kiseonika,

po potrebi u vidu jedne od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Posebno preferentno jedinjenje formule I je ono gde :

• Ripredstavlja alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, karboksil radikal, radikal -O-Alk-COOH gde alk predstavlja linearan ili razgranat alkilen radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, radikal formule -O-Alk-Ph gde Alk predstavlja alkilen radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika i Ph predstavlja fenil radikal koji je po potrebi supstituisan jednim

ili više atoma halogena ili jednim ili više alkoksi radikala od 1 do 5 atoma ugljenika, ili jednim ili više karboksil radikala, radikal formule -NH-CO-Ph, radikal formule —NH-SO2-PI1 ili radikal formule-NH-CO-NH-Ph,

-R2predstavlja alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika,

- A predstavlja radikal -CO-,

- R3i R4, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, amino radikal, karboksil radikal ili alkoksikarbonil radikal od 2 do 6

atoma ugljenika, -

po potrebi u vidu jedne od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Među jedinjenjima ovog pronalska, posebno su prefernetna sledeća jedinjenja: -(4-amino-3-metoksifenil) (l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)metanon -3-(4-amino-3-metoksibenzoil)-2-metilindolizin-l-il karboksilna kiselina -2-{[3-(4-amino-.3-metoksibenzoil)-2-metilindolizin-l-il]oksi}sićetna kiselina -(4-amino-3-metoksifenil) {1 -[(4-chlorobenzil)-oksi]-2-metilindolizin-3-il}metanon -(4-amino-3-metoksifenil) {l-[(3-metoksibenzil)oksi]-2-metilindolizin-3-il}metanon -4-()[3-(4-amino-3-metoksibenzoil)-2-metilindolizin-l-il]oksi}metil)benzojeva kiselina

-3-(4-karboksibenzoil)-2-metilindolizin-1 -il-karboksilna kiselina

-metil 3-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-ilkarboniI] benzoat -4-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)karbonil]benzojeva kiselina -2-amino-5-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)karbonil]benzojeva kiselina -2-amino-5-({l-[(3-metoksibenzoil)amino]-2-metilindolizin-3-il}karbonil)benzojeva kiselina -2-amino-5-({2-metil-l-[(3,4,5-trimetoksibenzoil)amino] indolizin-3-il}karbonil)benzojeva kiselina -2-amino-5-({l-{[(3-metoksifenil)sulfonil]amino}-2-metilindolizin-3-il}karbonil)benzojeva kiselina

po potrebi u vidu jedne od farmaceutski prihvatljivih soli.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za pripremanje jedinjenja formule 1, okrkaterisan time što

A) je derivat indolizina formule (II),

gde Rji R2imaju isto značenje kao za dormulu I, ali R2nije atom vodonika ili alkil halogenid radikal,

konenzovan sa derivatom formule III

gde X predstavlja atom halogena i R3ili R4, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, nitro radikal, trifluoroacetamido radikal ili alkoksikarbonil radikal od 2 do 6 atoma ugljenika, pri čemu se dobijaju jedinjenja formule la, Id ili Ik,

pa zatim,

a) jedinjenja formule Ia su podvrgnuta rdukciji da bi se dobila jedinjenja formule lb,

gde R3/ili R4predstavljaju amino radikal, pa su zatim jedinjenja formule lb

• podvrgnuta dejstvu alkil halogenida da bi se dobila jedinjenja formule I u kojima R4i/ili R3predstavljaju radikal -NR5R<; (gde R5predstavlja atom vodonika, a Rćpredstavlja alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika) i radikal NH-Alk -NR5R6ili radikal NH-Alk-COOR7(gde R<7>nije atom vodonika) od kojih su, saponifikacijom, dobijena jedinjenja formule I u kojima R4i/ili R3predstavlja radikal -NH-Alk-COOR7 gde R7predstavlja atom vodonika i

ili

• su podvrgnuta acilovanju kako bi se dobila jedinjenja formule I u kojima R4i/ili R3predstavljaju radikal -NH-CO-Alk ili radikal -NH-CO-Alk-NR9Ri0, koji su zatim potvrgnuti alkilovanju da bi se dobio radikal -N(Ri i)-CO-Alk ili radikal -N(Ri 1)-CO-Alk-NR9R|0,gde RM predstavlja radikal -Alk-COOR12, gde R,2nije atom vodonika, pri čemu su ova jedinjenjenja po potrebi saponifikovana kako bi se dobila jedinjenja formule I u kojima R4 i/ili R3predstavljaju radikal

-N(Rn)-CO-Alk ili radikal

-N(R| ,)-CO-Alk- -NR9Riogde R,, predstavlja radikal -Alk-COOH,

• su zatim podvrgnuti sulfonovanju da bi se dobilo jedinjenje formule I u kojem R4i/ili R3predstavljaju radikal - -NH-S02-Alk ili radikal -NH-S02-Alk -NR9R,0, koji se alkiluju da bi se dobio ardikal -N(R, ,)-S02-Alk ili radikal -N(Rn)-S02-Alk-NR9R,o gde Ri 1 predstavlja radikal -Alk-COORi2, gde Ri2nije vodonikov atom, zatim je jedinjenja aponifikuju pri čemu se dobijaju jedinjenja formule 1 u kojima R4i/ili R3predstavljaju radikal

-N(R,i)-CO-Alk ili radikal

-N(R, i)-CO-Alk- -NR9R10gde R,, predstavlja radikal -Alk-COOH,

b) Jedinjenja formule Id u kojima R4i/ili R3predstavljaju alkoksikarbonil radikal koji se zatim aponifikuju da bi se dobila jedinjenja formule I u kojima R4 i/ili R3predstavljaju

karboksil radikal,

c) kada Ripredstvalja benziloksi radikal, jedinjenja formule la su zatim podvrgnuta dejstvu trifluoprsirćetne kiseline ili jedinnja formule Id, hidrogenaciji, kako bi se dobila

jedinjenja formule lf,

gde R4i/ili R3imaju značenja kao stoje prethodno dato,

i zatim se jedinjenja formule I podvrgavaju O-alkilovanju da bi se dobila jedinjenja formule Ig,

gde R4i/ili R3imaju značenja kao što je prethodno dato, i Ripredstavlja linearan ili razgranat alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika,, radikal -0-(CH2)n-cAlk, radikal -0-Alk-COOR7, radikal -O-Alk—NR5R6, radikal -0-(CH2)n-Ph, ili radikal -O-Alk-O-Rg-, gde, kada R8predstavlja radikal COCH3, može da da saponifikovanjem, radikal -O-Alk-OH ili radikal -O-Alk-CN koji reakcijom sa hidroksilaminom daje radikal -0-Alk-C(NH2)=NOII,d)kada R[predstavlja alkoksikarbonil radikal, jedinjenja formule Ia se mogu saponifikovati, kako bi se dobila jedinjenja formule Ih, gde R4i/ili R3imaju značenja kao stoje prethodno dato, koji su izloženi dejstvu derivata amma da bi se dobila jedinjenja formule I u kojima Ripredstavlja radikal -CO-NH-Alk ili dejstvu derivata amino kiseline pri čemu se dobijaju jedinjenja formule I u kojimaR\predstavlja radikal -CO-NH-(CH2)m-COOR7e) kada Ripredstavlja radikal -NH-CChtbutil, tada su jedinjenja formule Ia ili Id izložena • ili alkilovanju, pa zatim uklanjanju zaštite i po potrebi drugom alkilovanju, kako bi se dobila jedinjenja formule li, • ili uklanjanju zaštite, zatim acilovanju kako bi se dobila jedinjenja formule Ij, u kojima R5predstavlja atom vodonika, nakon čega sledi alkolovanje, pri čemu se dobijaju jedinjenja formule Ij gde R5predstavlja alkil radikal f) kada Ripredstavlja radikal -NH-CChtbutil, tada je jedinjenjima formule Ik : • ili uklonjena zaštita, pa su zatim acilovana kako bi se dobila jedinjena formule II • ili uklonjena zaštita, pa onda sulfonovana kako bi se dobila jedinjenja formule Im • ili uklonjena zaštita, pa su onda podvrgnuta rakciji sa fenil izocijanatom kako bi se dobila jedinjenja formule In

ili

B) kadaR\predstavlja grupu koja privlači elektrone, R2predstavlja atom vodonika ili radikal alkil halogenida i A predstavlja -CO-radikal, tada piridin reaguje sa bromoacetofenonom formule IV, kako bi se dobilo jedinjenje formule V,

koje je zatim izloženo 1,3-dipolarnoj cikloadiciji etilacetatom ili helogenizovanim derivatom etil krotonata u prisustvu sredstva za oksidaciju, kakko bi se dobilo jedinjenje formule ia u kojem Ri predstavlja etoksikarbonil radikal, a R2, atom vodonika ili radikal alkil halogenida.

Slike 1 i 2 daju dijagram sinteze proizvoda Ia do Ig i Ik.

Jedinjenja formule Ia, u kojoj R2predstavlja atom vodonika ili radikal alkil halogenida, A predstavlja radikal -O- i R\je grupa koja privlači elektrone, kao što je recimo alkoksikarbonil, su dobijeni prema poznatim postupcima cikloadicije( J. Heterocyclic Chem.,

(2001), 38, 853-857).

Kvatemziacija piridina adekvatno supstituisanimbromoacetofenonom, daje pridinijum. 1,3-dipolarna cikloadicija ovog jedinjenja je izvedena u prisustvu oksidacionog agensa, kao stoje tetrapiridinkobalt(II)-dihromat, u polarnom rastvaraču kao što je dimetilfonnamid.

Jedinjenja ovog pronalaska, kada R3i/ili R4predstavljaju nitro radikale, dobijena su prema poznatim postupcima bezilacije{ Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.,(1983), 18( 4), pp.339-346) od derivata inolizina formule II i derivata nitrobenzoil hlorida ili derivata nitronezensulfonil hlorida, gde jedinjenja odgovaraju jeinjenju formule III. Tako su dobijena jedinjenja formule Ia.

Jedinjenja formule lb u kojima R3i/ili R4predstavljaju amino radikal su dobijena od jedinjenja formule Ia redukcijom nitro funkcionalne grupe. Izlaganjem jedinjenja formule lb dejstvu alkil halogenida, dobijena su jedinjenja formule Ic u kojima R3i/ili R4predstavljaju -NR5R6radikal (gde R5predstavlja atom vodonika1R5ima prethodno data značenja); radikal -NH-Alk-NR5R6ili radikal -NH-Alk-COOR7, gde R7nije atom vodonika. Jedinjenja u kojima je R7, atom vodonika, su dobijena od ovih jedinjenja, saponifikovanjem.

Acilovanjem jedinjenja formule lb, dobijaju se jedinjenja formule Ic u kojima R3i/ili R4predstavljaju -NH-CO-Alk radikal ili radikal -NH-CO-Alk-NR9Ri0.

Podvrgavanjem ovih jedinjenja u kojima R3i/ili R4predstavljaju radikal -NH-CO-Alk ili radikal-NH-CO-Alk-NR9Rio, alkilovanju derivatima koji sadrže alkoksikarbonilni ostatak, dobijaju se jedinjenja u formule I u kojima R3i/ili R4predstavljaju -N(Rn)-CO-Alk radikal ili

-N(R,,)-CO-Alk-NR9Rioradikal, gde je Ru, -Alk-COOR)2, gde R,2ne predstavlja atom

vodonika. Saponifikacijom ovako dobijenog proizvoda, dobijaju se jedinjenja u kojima su R3i/ili R4, -N(Rn)-CO-Alk ili -N(Rn)-CO-Alk-NR9R10radikal, gde je R,,, -Alk-COOH radikal.

Sulfomlacijom jedinjenja formule lb, dobijaju se jedinjenja gde R3i/ili R4predstavljaju

-NH-S02-Alk radikal ili -NH-SO2-Alk-NR9Ri0radikal

Izlaganjem ovih jedinjenja gde R3i/ili R4predstavljaju -NH-S02-Alk radikal ili -NH-S02-Alk-NR9Rioradikal, alkilovanju derivatima sa alkoksikarbonilnim ostatkom, dobijena su jedinjenja formule 1, gde su R3i/ili R4, -N(Rn)-S02-Alk radikal ili -N(Rii)-S02-Alk-NR9Rio, gde Ri i prdstvalja -Alk-COORi2, gde Ri2nije vodonikov atom. Saponifikovanjem ovih proizvoda dobijena su jedinjenja gde R3i/ili R4predstavljaju -N(Ri i)-S02-Alk radikal ili

-N(R,,)-S02-Alk-NR9Rio, gde je R,,, -Alk-COOH radikal.

Reakcijom derivata indolizina formule II sa derivatom alkoksikabonilbenzoil hloridom foiTnule III, dobijena su jedinjenja formule Id, gde su R3i/ili R4, alkoksikarbonil radikal. Saponifikacijom ovih jedinjenja, dobijaju se jedinjenja formule Ie u kojima R3i/ili R4predstavljaju karboksil radikal.

Reakcijom derivata indolizina formule II sa derivatom trifluoracetamidobenzoil hlorida formule III, dobijena su jedinjenja formule Ik, gde R3i/ili R4predstavljajutrifluoracetamid radikal. Baznom hidrolizom ovih jedinjenja dobijena su jedinjenja formule Ik gde su R3i/ili R4, karbokil i/ili amino radikal.

Kao što je dato na Slici 2, polazeći od jedinjenja formule I,"gde je Ri, benzilaoksi radikal i R3i/ili R4predstavljaju alkoksikarbonil radikal, hidrogenacijom ovih jedinjenja moguće je dobiti jedinjenja formule If. Kada su R3i/ili R4, nitro radikal, dejstvom trifluorsirćetne kiseline dobijena su jedinjenja formule If.

O-alkilacijom jedinjenja formule If, dobijaju se jedinjenja formule Ig gde je Ri

linearan ili razgranat alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, -0-(CH2)n-cAlk radikal, -O-Alk-COOR7radikal, -0-Alk-NR5R<3 radikal, 0-(CH2)n-Ph radikal, -0-Alk-0-R8- radikal, gde R8predstavlja radikal -COCH3, može saponifikacijom da da radikal -O-Alk-OH, radikal -O-Alk-CN može da da radikal -0-Alk-C(NH2): NOH reakcijom sa hidroksilaminom.

Saponifikacijom jedinjenja formule Ia u kojima je Ri, alkoksikarbonil radikal, mogu se dobiti jedinjenja formule Ih, gde je Rikarboksil radikal, a A je —CO-radikal ili -S02radikal. Ovako dobijeni derivati indolizin-l-ilkarboksilne kiseline formule 111mogu reagpvati sa aminom kako bi se dobila jedinjenja formule Ih, gde R]predstavlja -CO-NH-Alk radikal ili mogu reagovati sa derivatem amino kiseline da bi se dobilo jedinjenje formule I gde je R|,

-CO-NH-(CH2)m-COOR7.

Jedinjenja formule II, u kojima je Ri, -NH-COOćbutil radikal ili -N(Cti3)CH2C6H5, dobijena su prema shemama sinteze prema Tschitschibabin-ovoj reakciji (1975), p.209) kako bi se dobili indolizini.

Jedinjenja formule II, gde je Rj, -OCH3radikal ili -OCH2C6H5radikal, su takođe dobijena prema Tschitschibabin-ovoj rekaciji, u skladu sa sintezom prema sldećoj shemi:

Jedinjenja formule I su snažni FGF1 i 2 antagonisti. Prikazana jein vitronjihova sposobnost da i n h i b i raj u i obrazovanje novih sudova iz diferenciranih endotelnih ćelija i da blokiraju diferencijaciju CD34+ CD 133+ ćelija koštane srži odraslog čoveka u endotelne ćelije. Dalje, prikazana jein vitroi njihova sposobnost da inhibiraju patološke angiogeneze.

Generalno, FGF su autokrinom, parakrinom ili jukstrakinom sekrecijom, u velikoj meri učestvuju u fenomenu regulacije stimulacije rasta ćelija raka. Dalje, FGF utiču naangiognezu tumora koja igra dominantnu ulogu i u rastu tumora i u fenomenu metastaziranja.

Angiogeneza je proces stvaranja novih kapilarnih sudova od postojećih sudova i ili mobilizacijom i diferencijacijom ćelija koštane srži. Tako je uočena i nekontrolisana proliferacija andotelnih ćelija i mobilizacija angioblasta od koštane srži u procesu neovaskularizacije tumora. Pokazano jein vivoiin vitroda nekoliko faktora stimuliše endotelnu proliferaciju, a posebno FGF1 ili a-FGF i FGF2 ili b-FGF. Ova dva faktora indukuju proliferaciju, migraciju i proizvodnju proteaza u kulturi endotelnih ćelija iin vivoneovaskularizaciji. a-FGF i b-FGF interaguju sa endotelnim ćelijama preko dve klase receptora, visoko-afinitetnim receptorima sa tirozin kinaza aktivnošću (FGFRs) i nisko-afmitetnim receptorima heparin sulfat proteoglikan (HSPG) tipa koji se nalaze na površini ćelija i u ekstracelularnom matriksu. Dok je parakrina uloga ova dva faktora endotelnih ćelija detaljno opisana, dotle a-FGF u b-FGF mogu takođe da deluju na ove ćelije kroz endokrine procese. Tako a-FGF i b-FGF i njhovi receptori predstvaljaju pogodne norme ya terapije kojesu usmerene ka inhibiranju procesa angiogeneze (Keshet E., Ben-Sasson S.A.,J. Clin. Invest.,(1999), Vol. 501, pp. 104-1497; Presta M, Rusanti M., Dell'Era P., Tanghetti E., Urbinati C, Guliani R et al.,New York: Plenum Publishers,(2000), p. 7-34, Billottet C., Janji B., Thiery J.P., Jouanneau J., Oncogene, (2002), Vol. 21, pp. 8128-8139).

Dalje, sitematska ispitivanja usmerena ka određivanju eksrepsije zbog a-FGF i b-FGF i njihovih receptora (FGFR) na različite tipove ćelija tumora pokazuje da ćelijska reakcija na ova dva F faktora, funkcionalana u velkiom delu ispitivanja linija humanih tumora. Ovi rezultati podržavaju hipotezu da antagonisti a-FGF-a i b-FGF-a mogu takođe da inhibiraju proliferaciju ćelija tumora (Chandler L.A., Sosnovvski B.A., Greenlees L., Aukennan S.L., Baird A., Piece G.F.,Ini J. Cancer,(1999), Vol 58, pp. 81-451).

a-FGF i b-FGF igraju važnu ulogu u rastu i održavanju ćelija prostate. Pokazano je da i na životinjskom i humanom modelu, da promena reakcije ćelija na ove faktore igra presudnu ulogu u napredovanju raka prostate. Dalje, kod ovih patologija, uočeno je i povećanje proizvodnje a-FGF i b-FGF od strane fibroplasta i endotelnih ćelija prisutnih u tumoru i povećanje eksprimovanja FGFR receptora na ćelijama tumora. Tako, dolazi do parakrine stimulacije ćelija raka prostate i ovaj proces može biti glavna komponenta ove patologije. Jedinjenje koje pokazuje FGFR receptor antagonizirajuću aktivnost, kao što su jedinjenja ovog pronalaska, mogu postati terapija po izboru kod ovih patologija (Giri D., Ropquet F.,Clin. Cancer Res.,(1999), Vol. 71, pp. 5-1063; Doli J.A., Reiher F.K., Craword S.E., Pins M.R., Campbell S.C., Bouck N.P.,Prostate,(2001), Vol. 305, pp. 49-293).

Neka ispitivanja pokazuju prisustvo a-FGF i b-FGF i njihovih FGFR receptora i linijama tumora dojski kod ljudi (posebno MCF 7) i u biopsijama tumora. Ovi faktori mogu biti odgovorni, u ovoj patologiji, za pojavu veoma agrecivnog fenotipa koji indukuje veliko metastaziranje. Tako, jedinjenje sa FGF receptor antagonističkim dejstvom, kao što su jedinjenja formule I, mogu postati terapija po izboru kod ovih patologija (Vercoutter-Edouart A-S., Czeszak X., Crepin ML, Lemoine J., Boillv B., Le Bourhis X., et al.,Exp. Cell Res.,

(2001), Vol. 262, pp. 59-68).

Kanceroziii melanomi su tumori koji indukuju učestale metastaze i koji su veoma rezistentni na različite hemoterapije. Proceri angiogeneze igraju veoma važnu ulogu u progresiji kancerzonog melanoma. Dalje, Prikazano je da mogućnost pojave metastaza povećava sa povećanjem vaskularizacije primarnog tumora. Ćelije melanoma proizvode različite angiogenske faktore, uključujući a-FGF i b-FGF. Dalje, pokazano je da inhibicijom dejstva ova dva faktora rastvornim FGFR1 na ćeliju, blokirain vitroproliferaciju i preživljavanje ćelija tumora melanoma i blokirain vitrorast tumora. Tako, jedinjenje kojeokazuje FGFR receptor antagonističko dejstvo, kao što su jedinjenja ovog pronalaska, mogu postati terapija po izboru kod ovih patologija (Rofstad E.K., Halsor E.F.,Cancer Res.,

(2000) ; Yayon A., Ma Y-S., Šafran M„ Kaslbrun M„ Halaban R.,Oncogene,(1997), Vol 14, pp. 2999-3009).

Ćelije gliomain vitroiin vivoproizvode a-FGF i b-FGF i imaju različite FGFRe po površini. Ovo ukazuje da ova dva faktora, kroz autokrini i parakrini efekat, igraju ključnu ulogu u progresiji ove vrste tumora. Dalje, kao većina čvrstih tumora, progresija glioma i njihova sposobnost da indukuju metastaze veoma zavisi od angiogenskih procesa u primarnom tumoru. Takođe je nađeno da FGFR1 antisens blokira proliferaciju humanih astrocitoma. Dalje, opisno je da derivati naftalensulfonatain vitroinhibiraju dejstvo a-FGF i b-FGF na ćeliju i daje angiogeneza indukovanain vivoovim faktorima rasta. Intracerebralne injekcije ovih jedinjenja indukuju veoma značajno povećanje apoptoze i značajno smanjenje angiogeneze dajući kao rezultat primetnu regresiju glioma kod pacova. Tako, jedinjenja sa antagonističkim dejstvom na a-FGF i/ili b-FGF i/ili FGFR receptore, kao što su jedinjenja ovog pronalaska, mogu postati terapija po izboru kod ovih patologija (Yamada S.M., Yamaguchi F., Brown R., Berger M.S., Morrison R.S.,Glia(1999), Vol. 76, pp. 28-66; Auguste P., Giirsel D.B., Lemiere S., Reimers D., Cuevas P., Carceller F., et al.,Cancer Res.,

(2001) , Vol. 26, pp. 61-1717).

Nedavno je ukazano na potencijalnu ulogu proangiogenskih agenasa kod leukemije i limfoma. Objavljeno je i da ćelijski klonovi kod ovih patologija se mogu ili prirodno uništiti imunim sistemom ili se prebaciti na angiogenski fenotip koji pospešuje njihovo preživljavanje, a zaim i njihovu proliferaciju. Ova promena fenotipa je indukovana prekomernim eksprimovanjem angiogenskih faktora, posebno makrofagama i/ili mobilizacijom ovih faktora iz ekstracelularnog matriksa (Thomas D.A., Giles F.J., Cortes J., Albitar M., Kantarjian H.M.,Acta Haematol,(2001), Vol. 207, pp 106-190). Od angiogenskih faktora b-FGF jr detektovan u brojnim limfoblastičnim i hematopoetičkim ćelijskim linijama tumora. FGFR receptori su takođe prisutni na većini ovih linija, što ukazuje na moguć autokrini ćelijski efekat a-FGF i b-FGF-a koji indukuju proliferaciju ovih ćelija. Dalje, objavljeno je da angiogeneza koštane srži parakrinim efektom je povezana sa razvojem nekih od patologija.

Detaljnije, pokazano je da u ćelijama CLL (hronične limfocitne leukemije), b-FGF indukuje porast eksprimovanja antiapoptozniog proteina (Bcl2) koji dovodi do porasta stepena preživljavanja ovih ćelija i tako velikim delom učestvuju u kancerizaciji. Dalje, nivo b-FGF meren u ovim ćelijama su u vezi sa stepenom kliničkog stanja bolesti i rezistentnosti na primenjenu hemoterapiju (fludarabin). Tako, jedinjenja koja imaju FGFR receptor antagonističku aktivnost, kao što su jedinjenja ovo pronalaska, mogu postati terapija po izboru, ili u kombinaciji sa fludabarinom ili drugim aktivnim proizvodom, kod ovih patologija (Thomas D.A., Giles F.J., Cortes J., Albitar M., Kantarjian H.M.,Acta Haematol,(2001), Vol 207, pp. 106-190; Gabrilove J.L.Oncologist,(2001), Vol. 6, pp.4-7).

Postoji korelacija između procesa angiogeneze koštane srži i ekstramedularnih oboljenja kod CML (hronične mijelomonocitne leukemije). Različita ispitivanja ukazuju na to da inhibcija angiogeneze, naročito jedinjenjim koja pokazuju FGFR receptor antagonističku aktivnost, mogu da postanu terapija po izboru kod ovih patologija.

Proliferacija i migracija vaskularnih ćelija glatkih mišića doprinose hipertrpofiji unutašnjeg sloja arteerija i na taj način igra važnu ulogu u aterosklerozi i restenozi posle angioplastije i endartererektomije.

In vioispitivanja pokazuju da posle lezija karotida usled povreda balonom, dolazi do primene a-FGF i b-FGF, lokalno. U istom modelu, antitelo koje neutrališe anti-FGF2, inhibira proliferaciju vaskularnih ćelija glatkih mišića i tako smanjuje unutarnju hipertropiju.

Himemi protein FGF2 vezan za molekul kao što je saponin, blokira vezivanje b-FGF-a za svoje FGFR receptore, ihibirajući proliferaciju vaskularnih ćelija glatkih mišićain vitro iunutrašnju hipertropijuin vivo(Epstein C.E., Siegall C.B., Biro S., Fu Y. M., Fitzgrald D.,Circulation,(1991), Vo. 87. pp. 84-778; Waltenberger J.,Circulation,(1997), pp. 96-4083).

Prema tome, antagonisti FGFR receptora, kao što su jedinjenja ovog pronalaska, predstavljaju terapiju po izboru, ili kao sami ili u kombinaciji sa antagonističkim jedinjenjima za druge faktore rasta koji su uključeni u ove patologije, kao što je PDGF, u lečenju patologija povezanih sa proliferacijom vaskulanih ćelija glatkih mišića kao što je ateroskleroza, post-angioplastna restenoza ili posle nameštanja endovaskularne proteze (stenta) ili u toku baj-pas operacije aorto-koronarne arterije.

Srčana hipertropfija se javlja kao reakcija na stres ventikalrnog zida indukovanog opterećenjem, i to pritiskom ili zapreminom. Ovo opterećenje se može javiti kao posledica brojnih fiziopatoloških stanja kao što je hipertenzija, AC (koarktacija aorte), infrakcija miokarda i različiti vaskularni poremećaji. Kao posledice ove patologije javljaju se morfološke, molekulske i funckionalne promene kao recimo hipertrofija srčanih miocita, akumulacija matriks proteina i re-eksprimovanje fetusnih gena. b-FGF je uključen u ovu patlogiju. Dodatak b-FGF u kulturu kardiomiocita novorođenih pacova, modifikuje profil odgovarajućih gena u kontraktilne proteine što vodi do profila gena fetusnog tipa. Odatno, miciti odraslog pacova poakzuje hipertofnu reakciju pod dejstvom b-FGF, pri čemu je ova reakcija blokirana anti-b-FGF antitelima za neutralizaciju. Eksperimenti izvedeniin vivona transgenski nokautiranom mišu na b-FGF, pokazuju daje b-FGF glavni stimulišući faktor za hipertropiju srčanih miocita kod ove patologiej (Schultz JeJ., Witt S.A., Nieman M.L., Reiser P.J., Engle S.J., Zhou M. et al.,J. Clin. Invest,(1999), Vol 19,pp. 104-709).

U skladu sa ovim, jedinjenje, kao što su jedinjenja ovog pronalaska, koja imaju FGFR receptor antagonističku aktivnost predstavaljaju moguću terapiju za lečenje srčane insufijencije i drugih patologija povezanih sa ovim degeneracijama srčanog tkiva. Ovo tečenje se može izvesti samo ili u kombinaciji sa tekući tremtanima (beta-blokatorima, direticima, angiotenzin antagonistima, antiaritmicima, anti-kalcijum agensima, antitromboticima i slično).

Vaskularni poremećaju izazvani dijabetesom su okarakterisani izmenama vaskularne reaktivnosti protokom krvi, hiperpermabilnosti, pogrošanom proliferativnom reakcijom i povećanjem naslaga proteina u matriksu. Tačnije, a-FGF i b-FGF su prisutni u preretinalnim membranama pacijenata sa dijabetskom retinopatijom, u membranama kapilara i tečnosti staklastog tela pacijenata obolelih od proliferativne retinopatije. Rastvorni FGF receptori koji mogu vezivati i a-FGF i b-FGF su razvijeni u vaskulamim oboljenjima povezanim sa dijabetesom (Tilton R.G.Dixon R.A.F., Brock T.A.,Exp. Opin. Invest. Drugs,(1997), Vol. 84, pp. 6-1671). Prema tome, jedinjenje, kao što su jedinjenja formule I koja imaju FGFR receptor antagonističku aktivnost predstavljaju teerapiju po izboru ili kao samo ili u kombinaciji sa antaonističkim jedinjcnjim za druge faktore rasta ovih patologija, kao što je VCGF.

Reumatoidni artritis (RA) je hronično oboljenje sa nepoznatom etiologijom. Napada brojne organe, najdraatičniji oblik RA je progresivna inflamacija sinovijalne tečnosti zglobova koja dovodi do destrukcije. Izgleda da angiogeneza značajno utiče na progresiju ove patologije. a-FGF i b-FGF su detektovani u sinovialnom tkivu i tečnosti zglobova pacijenata koji su obeleli od RA, ukazujući na to daje ovaj faktor rasta uključen u inicijaciji i/ili progresiji (razvoju) ove patologije. AIA modeli (model artritisa indukovan adjuvantom) kod pacova, su pokazali da prekomerno eksprimovanje b-FGF povećava ozbiljnost oboljenja dok antitelo koje neutrališe anti-b-FGF blokira razvoj RA (Yamashita A., Yonemitsu Y., Okano S., Nakavva K., Nakashima Y., Irisa T., et al.,J. Immunol,(2002), Vol. 57, pp. 168-450; Manabe N., Oda H., Nakamura K., Kuga Y., Uchida S., Kavvaguchi H.,Rheumatol,(1999), Vol. 20, pp. 38-714). Prema tome, jedinejnej ovog pronalaska predstavlja terapiju po izboru za ovu patologiju.

IBD (inllamatorna oboljenja creva) čine dva oblika hroničnih inflamatornih bolesti creva: UC (ulcerativni kolitis) i Chron-ovu bolest (CD). IBD su okarakterisani imunom disfunkcijom koja rezltuje u neodgovarajućoj proizvodnji inflamatornih citokina koji indukuju uspostavljanje lokalnog mikrovaskulamog sistema. Posledice ove angiogeneze inflamatornog porekla je intestinalana ishemija indukovana vazokonstriksijom. Visok nivo b-FGF u cirkulaciji i lokalni nivo b-FGF su mereni kod pacijenata obolelih od ovih patologija (Kanazawa S., Tsunoda T., Onuma E., Majima T., Kagivama M., Kkuchi K,American Journal ojgastroenterology,(2001),Vol. 28, pp. 96-822; Thom M., Raab Y., Larsson A., gerdin B., Hallgren R.,Scandinavian Journal of gastroenterology,(2000), Vol. 12, pp. 35-408). Jedinjenja pronalaska koja pokazuju visoku antiangiogensku aktivnost u modelu inflamatorne angiogeneze predstavlja terapiju po izbom za ove patologije.

FGFR1 i 2 su deo procesa hronogeneze i osteogeneze. Mutacije koje vode do eskpresije stalno aktiviranih FGFR-a su povezane sa velikim brojem humanih genetskih oboljenja koji za rezultat imaju malformaciju skeleta kao što su Pfeiffer, Crouzon, Apert, Jackson-Weiss i Beare-Stevenson cutis gyrata sindromi. Neki od ovih mutacija, koje posebno deluju na FGFR3, vode do ahondroplazije (ACH), hipohondroplazije (HCH) i TD (Tanatoforična displazija), pri čemu je ACH najčešći oblik nanizma. Sa biohemijske tačke gledišta kontinualna aktivacijaa ovih receptora se odigrava preko dimerizacije receptora u odsustvu Uganda (Chen.L., Adar R., Yang X., Monsonego E.O., Li C, hauschka P.V., Yagon A. 1 Deng C.X., (1999),The Journal of Clin.Invest., Vol.104, No. 11. pp. 1517-1525). Prema tome, jedinjenja ovog pronalaska koja pokazuju antagonističku aktivnost na vezivanje b-FGF i FGFR i koji inhibiraju dimerizaciju receptora predstavljaju terapiju po izboru kod ovih patologija.

Na osnovu male toksičnosti i farmakoloških i bioloških karakteristika, jedinjenja ovog pronalaska nalaze primenu u lečenju karcinoma sa visokim stepenom vaskularizacije (pluća, dojki, prostate, ezofagusa) ili indukuju metastaze (debelo crevo, stomak, melanom) ili su senzitivni na a-FGF i b-FGF na autokrini način ili, konačno, kod patologija tipa limfoma i leukemija. Ova jedinjenja predstavlaju terapiju po izboru kao sama ili u kombinaciji sa odgovarajućom hemoterapijom. Jedinjenja ovog pronalaska takođe nalaze primenu u lečenju kardiovaskularnih bolesti kao stoje ateroskleroza, post-angioplastna restenoza, u lečenju oboljenja povezanih sa komplikacijama koje se javljaju posle nameštanja endovaskularne proteze i/ili baj-pas aorto-koronarne arterije ili drugih vaskularnih transplanata i srčana hipertrofija ili vaskularne komplikacije nastale kao posledica dijabetesa kao što je dijabetična retinopatija. Jedinjenja ovog pronalaska takođe nalaze primenu u lečenju hroničnih inflamatornih bolesti kao što je reumatoidni artritis ili IBD. Na kraju, jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti u lečenju ahondroplazije (ACH), hipohondroplazije (HCH) i TD (Tanatoforična displazija).

Prema drugom aspektu, predmet ovog pronalaska je farmaceutski preparat koji sadrži, kao aktivnu komponentu, jedinjenje formule I prema ovom pronalasku ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, po potrebi u kombinaciji sa jednim ili više inertnih i odgovarajzućih dodataka.

Pomenuti dodaci su odabrani u skladu sa doznim oblikom faramceutskog preparata i prema željenom načinu administriranja: oralno, sublingvinalno, subkutalno, intramuskularno, intravenozno, transdermalno, transmukozalno, lokalno i rektalno.

Preferentan način administracije farmaceutskih preparata ovog pronalaska je oralno.

U farmaceutskim preparatima, ovog pronalaska, za oralnu administraciju, aktivne komponente se mogu administrirati u jediničnom obliku, kao smeša sa konvencionalnim farmaceutskim nosačima. Odgovarajući dozni oblici za administraciju obuhvataju na primer,

tablete, želatinozne kapsule, prahove, granule i oralne rastvore ii suspenzije.

Kada je pripremljen čvrsti preparat u obliku tabletam glavna aktivna komponenta je pomešana sa farmaceutskim nosačem kao stoje želatin, škrob, magnezijum stearat, talk, gumi Arabika i slično.

Moguće je obložiti tablete sukrozom ili drugim odgovarajućim materijalom ili je alternativno moguće tretirati ih tako da imaju produženo ili odloženo dejstvo i da kontinuirano oslobađaju prethodno određenu količinu aktivne komponente.

Preparati u obliku želatinoznih kapsula su dobijeni mešanjem aktivne komponente sa razblaživačem i sipanjem ovako dobijene smeše u meke ili tvrde gel kapsule.

Preparat u vidu sirupa ili eliksira može da sadrži aktivnu komponentu zajedno sa zaslađivačem, poželjno bez kalorija, metilparabenzenom i poliparabenzenom kao antisepticima, poboljšivačima ukusa (aromatima) i bojama.

Prah rastvoran u vodi i granule mogu da sadrže aktivnu komponentu u smeši sa agensima za dispergovanje, ovlaživačima ili agensima za suspendovanje, kao sto je polivinilpirolidon i sa zaslađivačima ili aromatima.

Aktivna komponenta se može formulisati i u vidu mikrokapsula, po potrebi sa jednim ili više nosača ili aditiva.

U farmaceutskim preparatima ovog pronalaska, aktivna komponenta može biti u vidu inkluzionih kompleksa u citrodekstrinima, ili njihovima etrima i estrima.

Količina aktivne komponente koja se administrira može da zavisi, ako i obično, od stepena do koje je bolest napredovala i starosti i težine pacijenta.

Preparat ovog pronalaska za oralnu administraciju sadrži preporučenu dozu od 0.01 do 700mg.

Sledeći primeri, koji ne ograničavaju pronalazak, već ga ilustruju.

Preparati

Preparat I

Sintezaterc- butil2-metilindolizin-l-iIkarbamata

11.7g (62.4 mmol) kalijum karbonata i 6.3g (72mmol) litijum brbmida je dodato u lOg (48mrnol) terc-butil [(piridin-2-il)metil]karbamata u 150ml acetonitrila, zatim 5ml (62.4nimol) hloracetona i zagrevano uz refluksovanje, preko noći.

Smeša je zatim ohlađena i dodato je 40ml vode i 11.7g (62.4mmol) kalijum karbonata, pa je smeša zagrevana 2h 30min na 90°C Smeša je ohlađena i ekstrahovana etil acetatom.

Organska faza je odvojena, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen brzom hromatografijom na koloni od silika gela, eluirano je smešom toluen/ etil acetat (95:5). Dobijeno je 9.27g belog praha.

Prinos: 53%

Tačka topljenja: 1 1 1 °C.

Preparat II

Sinteza TV-benzil-A'-nietil-^^I-nietilindolizin-l-i^ainina

Ovo jedinjenje je dobijeno prema istom postupku opisanom za jedinjenje u Preparatu I, prema Tschitschibabin reakciji, polazeći od 2.47g N-benzil-N-metil-N-[(piridin-2-il)-metiljamina i hloracetona. Dobijeno je 970mg žutog ulja.

Prinos: 34%

Masena spektrometrija (ES<+>modus): MH+= 251

Preparat III

Sinteza l-metoksi-2-metilindolizina

Ovo jedinjenje je dobijeno polazeći od 2-(metoksimetil)piridina i hloracetona, prema Tschitschibabin reakciji. Proizvod je izolovan u vidu žutog ulja koji kristališe na niskim temperaturama.

Prinos: 77.5%

Masena spektrometrija (ES<+>modus): MH+= 161.8

Preparat IV

Sinteza l-benzikloksi-2-metilindolizina

Ovo jedinjenje je dobijeno prema istom postupku opisanom u Preparatu I, prema Tschitschibabin reakciji.

Dobijeni proizvod je u vidu žutog ulja.

Prinos: 39%.

PreparatV

Sinteza metil 5-(hlorkarbonil)-2[(2,2,2-trifluoraceti|)amino]benzoata_

Stupanj A

Sinteza4-amino-3-(metoksikarbonil)benzojeve kiseline

150mg (1.21mmol) 4-dimetilaminopiridin je dodato u 2.5g (12.1mmol) 2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-3,l-benzoksazina-6-kerboksilne kisline [opisanouJ. Med. Chem.,(1981),24,735-742] u rastvor lOml dimetilformamida i lOml metanola, pa je smeša zagrevana na 60°C, 3 sata. Rakciona smeša je azgrevana 3 sata na 60°C, a atim koncentrovna pod sniženim pritiskom. Ostatku jedodata voda i smeša ekstrahovana etilacetatom. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena antrijum sulfatom i koncentovana pod sniženim pritiskom. Čvrsti osttakje rastvoren u etil acetatu, profiltirian i osušen. Dobijeno je 1.98g belog praha.

Prinos: 84%

Tačka topljenja: 224.5°C.

Stupanj B

Sintezametil 3-(metoksikarbonil)-4-[(2,2,2-trifluoracetiI)amino]benzoata

868u1 (6.15mmol) anhidrida trifluorsićetne kiseline je brzo dodato u l.Og (5.12mmol) 4-amino-3-(metoksikarbonil)benzojeve kiseline u suspenziji u 15ml dihlormetana. Rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan do suva i dobijenom čvrstom ostataku je dodata smeša pentan/etil etar, pa zatim profiltriran. Psle sušenja dobijeno je 1.48g belog praha.

Prionos: 99%

Tačka topljenja: 239°C.

Stupanj C

530ul (7.27mmol) tionil hlorida i 3 kapi dimetilformamida je dodato u 784mg (2.69 mmol) metil 3-(metoksikarbonil)-4-[(2,2,2-trifluoracetil)amino]bezoata u rastvor 9ml dihlormetana, pa je smeša azgrevana uz refluksovanje 90 minuta. Zatim je uparena do suva,a višak tionil hlorida je uklonjen uparavanjem sa toluenom. Dobijeno je 834mg hloranhidrida u vidu čvrstog ostataka žute boje, koji se kao takav, bez dodatnog prečišćavanja, koristi u fazi benzoiliranja indolizona.

Prinos: kvantitativan.

PRIMERI

Primer 1

(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)(3-metoksi-4-nitrofenil)metanon

4.21g (0.0195 mol) 3-metoksi-4-nitrobenzoil hlorida je dodato u 3g (0.0186 mol)l-metoksi-2-metilindolizina, čije dobijanje je opisanu u Preparatu III, rastvorenog u 50ml 1,2-dihloroctana, i smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi.

Reakciona smeša je siana u vodu. Organska faza je odvojena, isprana vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, pa zatim vodom, osušena je iznad natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu.

Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluirano je dihlormetanom. Nakon uparavanja, dobijeno je 6.05g čvrstog ostatka žute boje.

Prinos: 95%

Tačka topljenja: 287°C.

Primeri 2 do 28

Jedinjenja formule I, gde A perdstavlja radikal -CO-, i koja su data u Tablici 1, dobijena prema prethodno opisanom postupku, sintetisana su benzoiliranjem indolizina na položaju 3, koji su na položajima 1- i 2-supstituisani odgovarajućim supstituisanim benzoil hloridima.

Primer 29

(l-amino-2-rnetilindolizin-3-il)(3-metoksi-4-nitrofenil)metanon

2.32ml trifluorsirćetne kiseline je u kapima dodato u rastvor 643mg (1.51mmol)terc-butil 3-(3metoksi-4-nitrobenzoil)-2-metilindolizin-l-ilkarbamata u 20ml dihlormctana, ohlađenog na 0°C. Po završenom dodavanju, rastvor je ostavljen da se ugreje do sobne temperature i mešan je 4 sata. Smeša je sipana u zasićen vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je odvojena, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena natrijum sulfataom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobivenim kristalima je dodat izopropil etar, profiltriran, isprani izopropil etrom, pa su onda osušeni.

Prinos: 87%

Masena spektrometrija (ES<+>modus): MH+= 326.3.

Prema prethodno opisanom postupku, jedinjenja formule, gde A predstavlja radikal

-CO- i koja su data u Tablici II, sintetisana suuklanjanjem zaštite sa amina na položaju 1 - indolozina, trifiuorsirćetnom kiselinom.

Primer 32

N-[3-(metoksi-4-nitrobenzoil)-2-metiIindolizin-l-il]-metansulfonamid

0.292ml (3.78 mmol) metilsulfonil hlorida je dodato u rastvor 350mg (1.08mmol) jedinjenja iz primera 29 u 3ml piridina i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u IN hlorovodoničnoj kiselini i ekstrahovan dihlormetanom. Organska faza je odvojena, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je kristalisan iz etanola. Dobijeno je 327mg žutih kristala.

Prinos: 75%

Masena spektrometrija (ES<+>modus): MH<+>= 404.3

Primer 33

Metil 5^(l-{[(3-metoksifenil)sulfonil]arnino}-2-metilindolizin-3-il)karbonil]-2-[(2-2,2,-trifluoroacetil)amino]benzoat

Ovo jedinjenje je dobijeno prema istom postupku kao prethodni primer, sulfoniliranjem metil 5-[(l-amino-2-metilindolizin-3-il)karbonil]-2-[2,2,2-trifluoracetil)amino]benzoata, metoksibenzensulfonil hloridom. Dobijeno je 466mg žutog praha.

Prinos: 83%

Tačka topljenja: 220.5°C.

Primer 34

Metil 5-[(l-{[(3-metoksianilino)karbonilamino}-2-metilindolizin-3-il)karbonil|-2-[(2-2,2,-trifluoroacetil)amino]benzoat

140)0-1 (1.05mmol) 3-metoksifenil izocijanata je dodato u 400mg (0.95mmol) metil 5-[(1 -amino-2-metilindolizin-3-il)karbonil]-2-[2,2,2-trifluoracetil)arnino]benzoata rastvorenog u 13ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša je zagrevana 20 sati na 40°C i koncentrovana pod pritiskom. Dobijcnom ostatku je dodat aceton, čvrsti ostatak profiltriran i ispran prvo acetonom, pa onda etil etrom. Dobijeno je 442mg žutog praha.

Prinos: 82%.

Tačka topkjenja 314°C.

Primer 35

(3-metoksi-4-nitrofenil) [2-metil-l-(metilamino)indolizin-3-il]metanon Faza A

Sintezaterc-butil3-(3-metoksi-4-nitrobenzoil)-2-metilindolizin-l-il-(metil) karbamata

3.05g(7.2 mmol)terc-butil3-(3-metoksi-4-nitrobenzoil)-2-metilindolizin-l-ilkarbamata u rastvom u 50ml tetrahidrofurana je dodato u kapima u 315mg (7.9mmol) natrijum hidrida ( 60% disperzija u ulju) suspendovanog u lOml tetrahidrofurana, ohlađen do 0°C. Posle mešanja od 1 sata na 0°C, dodato je 0.59ml (9.5mmol) metil iodida, dok je rastvor održavana na 0"C. Zatim je ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi i mešan jc 1 sat. Reakciona smeša je sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil

acetatom. Organska faza je odvojena, isprana zasićenim bodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 3.47g pene narandžaste boje.

Prinos: 96%

Masena spektrometrija (ES<+>modus): MH<+>= 440.3

Stupanj B

13ml trifluorsirćetne kiseline je u kapima dodato u rastvor 3.38g (7.7mmol) proizvoda dobijenog u Stupnju A u 60ml dihlormetana, ohlađeno na 0°C. Po završenom dodavanju, rastvor je ostavljen da se ugreje do sobne temperature i mešan je 3 sata.

Reakciona smeša je sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je odvojena, isprana zasićenim bodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod sniženim pritiskom.

Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni od silika gela, eluirano je smešom toluen/etil acetat (9/1). Posle uparavanja dobijeno je 2.2g crvenog praha.

Prinos: 76%

Masena spektrometrija (ES<+>modus): MH<+>= 340.2.

Primeri 36i 37

Prema postupku datom za Primer 35, Stupanj A, jedinjenja formule 1, gde je A, radikal

-CO- i koji je opisan u Tablici datoj u daljem tekstu, sintetisana su alkilovanjem terc-butil karbamata na položaju 1 inolizina, 3-metoksibenzil hloridom u prusustvu natrijum hidrida u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran i dimetilformamid.

Primeri38 i 39

Prema postupku datom za Primer 35, Stupanj B, jedinjenja formule I, gde je A, radikal

-CO- i koji je opisan u Tablici IV datoj u daljem tekstu, sintetisana su uklanjanjem zaštite sa amina na položaju 1 inolizina, trifluorsirćetnom kiselinom.

Primer 40

[l-(dimetilarnino)-2-metilindolizin-3-il](3-metoksi-4-nitrofenil)metanon

382mg (1.1 mmol) jedinjenja iz Primera 21 rastvoreno je u lOml tetrahidrofurana, pa je u kapima dodato u suspenziju 44mg (1 .Immol) natrijum hidrida (60% dispezija u ulju) u tetrahidrofuranu. ohlađenoj na 0°C. Po završenom dodavanju, smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu u toku 1 sata, pa je onda dodato 69ul(l. 1 mmol) metiliodida i smeša je mešana 17 sati na sobnoj temperaturi.

Reakciona smeša je dodata u zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida i ekstrahovana etilacetatom. Organska faza je odvojena, isprana zasićenim bodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod sniženim pritiskom.

Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni od silika gela, eluirano je smešom toluen/etil acetat (95/5). Dobi jeno je 143mg pene narandžaste boje.

Prinos: 37%.

Primer 41

{l-[(3-metoksibenzil)(metil)amino]-2-metilindolizin-3-il}(3-metoksi-4-nitrofenil)metanon

595mg (1.83mmol) cezijum karbonata i 83uJ(l .34mmol) metil iodida je dodato u 542 mg (1.22mmol) {1-[(3-metoksibenzil)amino]-2-metilindolizin-3-il}(3-metoksi-4-nitrofenilmetanona rastvorenog u 15ml dimetilformamida.

Reakciona smeša je zagrevana na 40°C, 21 sat.

Reakciona smeša je sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je odvojena, isprana zasićenim bodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod sniženim pritiskom.

Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni od silika gela, eluirano je smešom toluen/etil acetat (95/5). Dobijenaje guma crvene boje.

Prinos: 96%

Masena spektrometrija (ES+ modus) MH-r = 460.3

Primer 42

Metil 2-amino-5-({l-[3-metoksibenzil)(metil)amino]-2-metilindolizin-3-il}karbonil)-benzoat

Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za prethodni primer, polazeći od 340mg(0.76mmol) metil 2-ammo-5-({l-[3-metoksibenzil)(metil)amino]-2-metilindolizin-3-il}karbonil)-benzoat. Dobijeno je 260mg čvrste suptance, narandžaste boje.

Prinos: 80%

Tačka topljenja: 60%

Primer 43

Metil 5-({l-[3-metoksibenzoil)ainino]-2-metilindolizin-3-il}karbonil)-2-[2,2,2-trifluoracetil)amino]benzoat

3.37g (7.6mmol) benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata (BOP) i 2.1ml trietilamina je dodato u 1.16g (7.6mmol) 3-metoksibenzojeve kiseline rastvorene u 3Omi dimetilformamida i 60 ml dihlormetana.

Smeša je mešana 15 minuta na sobnoj temperaturi pa je zatim dodato 3.04g(7.2mmol) metil 5-({l-[3-metoksibenzoil)amino]-2-metilindolizin-3-il}karbonil)-2-[2,2,2-trifluoracetil)amino]benzoata.

Posle mešanja od 16 sati na sobnoj temperaturi, dobijen je žuti talog koji je profiltriran i ispran dihlormetanom. Dobijeno je 2.38g žutog praha.

Prinos: 60%

Tačka topljenja: 239°C.

Primeri 44 do 61

Prema prethodno opisanom postupku, sintetisana su jedinjenja data u Ttablici V, kuplovanjem (1 -amino-2-meti]indolizin-3-il)(3-metoksi-4-nitrofenil)metanona ili Metil 5-[(l-amino-2-metilindolizin-3-il)karbonil]-2-[2,2,2-trifluoracetil)arnino]benzoata sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom u prisustvu benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata (BOP).

Primer 62

N-[3-(3-nietoksi-4-nitrobenzoil)-2-metilindolizin-l-il]acetamid

1.20ml (12.60mmol) anhidrida sićetne kiseline je dodato u 410mg (1.26mmol) (1-ammo-2-metilindolizin-3-il)(3-metoksi-4-nitrofenil)metanona rastvorenog u lOml dihlormetana.

Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Dobijeni talog je profiltriran i ispran etil etrom, pa zatim osušen, pri čemu je dobijeno 295mg praha narandžaste boje.

Prinos: 63%

Tačka topljenja: 238°C.

Primer 63

3-metoksi-A</->[3-(3-metoksi-4-nitrobeznoil)-2-metilindoIizin-l-il]-A<r->metiIbenziIamid 51 mg natrijum hidrida (60% supenziaj u ulju) je dodato u 466mg (1.01 mmol) 3-metoksi-N-[3-(3-metoksi-4-nitrobenzoil)-2-metilindolizin-l-il]benzamida rastvorenog u 19ml tetrahidrofurana.

Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 10 minuta, pa je dodato 65ul metil iodida. Posle mešanja od 2 sata, u reakcionu smešu je dodata voda, pa je ekstrahovano etil acetatom. Organska fazaje isprana zasićenim bodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod sniženim pritiskom.

Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluirano je dihlormetanom. Dobijeno je 435mg čvrste supstance žute boje.

Prinos: 91%

Tačka topljenja: 190°C.

Primer 64

Metil 5-({l-[3-metoksibenzoil)(metil)amino]-2-metilindolizin-3-il}karbonil)-2-nitrobenzoat

Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za prethodni primer, metilovanjem 1.9g (3.9mmol) metil 5-({l-[3-metoksibenzoil)amino]-2-metilindolizin-3-il}karbonil)-2-nitrobenzoata, metil iodidom. Dobijeno je l.85g čvrste supstance crvene boje.

Prinos: 84%

Tačka topljenja: 158.8°C.

Primer 65

Etil [3-(3-metoksi-4-nitrobenzoil)-2-(trilfuormetil)indolizin-l-il]karboksilat

Stupanj A

Sinteza l-[2-(3-metoksi-4-nitrofenil)-2-oksoetiI]piridin bromida

467ul (5.78mmol) piridina je dodato u 1.32g (4.82mmol) 2-bromo-l-(3-metoksi-4-nitrofenil)-l-etanona, opisano u Buli. Soc. Chim. Fr., (1962), 2255-2261, rastvorenog u 13ml acetonitrila, pa je smeša mešana 5 sati na sobnoj temperaturi.

Došlo je izdvajanja taloga.

Dodat je etil etar, profiltrirani su kristali, isprani etil etrom i osušeni. Dobijeno je 1.65g žutih kristala.

Prinos: 97%

Tačka topljenja: 216°C.

Stupanj B

500mg (1.42mmol) l-[2-(3-metoksi-4-nitrofeml)-2-oksoetil]piridinijum bormida je u porcijama dodato u 219ul (1.56mmol) trietilamina rastvrenom u 4.5ml dimetilfonnamida, pa zatim 1.06ml (7.08mmol) etil 4,4,4-trilfuorokrotonata i 561 mg (0.92mmol) tetrapiridinkobalt(II) dilrromata.

Smeša je zagrevana 6 sati na 90°C. Zatim je hlađena i dodata u IN hlorovodoničnu kiselinu, ap je ovako dobijen proizvod ekstrahovan etil acetatom.

Organka faza je odvojena, isprana zasićenim bodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod sniženim pritiskom.

Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluirano je dihlormetanom. Dobieno je 437mg žutog praha.

Prinos: 71%

Tačka topljenja: 63%.

Primer 66

Etil [3-(3-metoksi-4-nitrobenzoil)indolizin-l-il]karboksilat

Ovo jedinjenjeje dobijeno prema ispom postupku opisanom za prethodni primer, Stupanj B, 1,3-dipolamom cikloadicijom l-[2-(3-metoksi-4-nitrofenil)-2-oksoetil]piridinijum bromida (dobijenog u Stupnju A prethodnog primera), etil akrilatom. Žuti prah dobijen posle prečišavanja brzom hromatografijom na koloni od silika gela, uz eluiranje dihlormetanom.

Prinos: 78%

Tačka topljenja: 168<H>C.

Primer 67

(1-hidro ksi-2-metilindolizin-3-il)(3-metoksi-4-nitrofenil)metanon

Rastvor 5g (12mmol) [1-(benziloksi-2-metilindolizin-3-il](3-metoksi-4-nitrofenil)metanona, jedinjenja iz Primera 3, u 30ml trifluorsirćetne kiseline je zagrevan uz refluksovanje, u trajanju od 2 sata.

Reakciona smeša je uaprena pod sniženim pritikom. Ostatku je dodat etil acetat, ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodom, pa je organska faza osušena iznd natriju sulfata i uparena pod sniženim pritskom.

Dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluriano je smešom dihlormetan/metanol (99/1). Dobijeno je 2.93g praha narandžaste boje..

Prinos: 75%

Tačka toplejnja: 193°C

Primer 68

Metil 4-({[3-(3-metoksi-4-nitrobenzoil)-2-metilindolizin-l-il]oksi}metiI)benzoatom

812mg (3.37mmol) metil 4-(bromometil)benzoata je dodato u rastvor lg (3.06mmol)

(1-hidroksi-2-metil-3-indolizinil)(3-metoksi-4nitrofenil)metanona u 16ml dimetilformamida, u prisustvu 805mg (3.68mmol) kalijum karbonata, pa je rastvor zagrevan 4 sata na 90°C.

Reakcionoj smešije dodata voda i smeša ekstrahovana etilacetatom.

Organska faza je isprana vodom, osušena natrijum sulfatom i uparena do suva.

Dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluirano je smešom toluen/etil acetat (9/1). Dobijeno je 880mg žutog praha.

Prinos: 60.5%

Tačka topljenja: 154°C.

Primeri69do 84

Prema postupku datom za Primer 68, jedinjenja data u Tablici VI, sintetisana su alkilovanjem (1-hidroksi-2-metilindolizin-3-il)(3-metoksi-3-nitrofenil)metanona, odabranim helogenizovanim derivatima. Jedinjenje iz Primera 80, je dobijeno saponoAkacijom jedinjenja iz Primera 79.

Primer 85

Metil 4-[(l-hidroksi-2-metilindolizin-3-il)karbonil]benzoat

8.75ml (86.37mmol) cikloheksana je dodato u 3.45g (8.64mmol) metil 4-[(l-benziloksi)-2-metilindolizin-3-il)karbonil]benzoata rastvorenog u 40ml etanola, u prisustvu 690mg 10% Pd/C i smeša je zagrevana jedan sat uz refluksovanje.

Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i katalizator je uklonjen filtriranjem na talku. Filtrat je uparen pod sniženim pritiskom.

Dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem smešom dihlormetan/metanol (98/2). Dobijeno je 2.5g praha narandžaste boje.

Prinos: 93.5%

Tačka topljenja: 192°C.

Primer 86

Metil 4-{|l-(2-etoksi-2-oksoetoksi)-2-metilindolizin-3-il]karbonil}benzoat

202ul (1.78mmol) etilbromoacetata je dodato u 500mg (1.62mmol) Metil 4-[(l-hidroksi-2-metilindolizin-3-il)karbonil]benzoataJedinjenje iz Primera 85, rastvorenog u lOml formamida, u prisustvu 268mg (1.94mmol) kalijum karbonata, pa jc smeša zagrcvana jedan sat na 90°C.

Reakciona smeša je ohlađena, dodata u vodu i ekstrahovana etil acetetom, pa su zatim slojevi razdvojeni. Organska faza je isprana vodom, osušena iznad natrijum sulfata i uparena

pod sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod je, prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem smešom toluen/etil acetat (9/1). Dobijeno je 570mg žutog praha.

Prinos: 89%

Tačka topljenja: 84.5°C.

Primer 87

Metil 4-({l-[(3-metoksibenzil)oksi]-2-metilindoIizin-3-il}karbonil)benzoat

Jedinjenje je dobijeno prema istom postupku datom za Primer 86, O-alkilacijom Metil 4-[(l-hidroksi-2-metilindolizin-3-il)karbonil]benzoata pomoću 3-metoksibenzil bromida. Dobijen je žuti prah koji se topi na 106°C.

Prinos: 76%

Primer 88

3-(3-metoksi-4-nitrobenzoil)-2-metilindolizin-l-ilkarboksilna kiselina

26.2ml IN natrijum hlorida je dodato u 5(13.1mmol) etil 3-(3-nitrobenzoil)-2-metilindolizin-l-ilkarboksilata, jedinjenja iz Primera 13-dobijenog prema postupku datom u Primeru 1, benzilovanjem etil (2-metilindolizin-l-il)kaboksilata, opisanou J. Chem. Soc,

(1963), pp. 3277-3280 -, suspendovan u 50ml dioksana, pa je rastvor zagrevan 17 sati uz

refluksovanje. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi, ispran etil etrom, pa su slojevi razdvojeni. Vodeni sloj je zakišeljen do pH 6, dodatkom rastvora dikalijum fosfata i ekstrahovan etil acetatom. Organska faza je isprana vodom, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pririskom. Dobijeno je 4.9g narandžastog praha.

Prinos: kvantitativan

Tačka topljenja: 215°C.

Primer 89

N-etil 3-(3-metoksi-4-nitrobenzoil)-2-metilindoIizin-l-ilkarboksamid

0.61ml (4.34mmol) trietilamina je dodato u rastvor 750mg (2.12mmol) kiseline iz Primera 88 u 12ml dimetilfoimamida, pa zatim u porcijama 983mg (2.22mmol) benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat. Smeša je mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi, pa je dodato 182mg (2.22mmol) etilamin hidrohlorida.

Reakciona smeša je mešana reko noći na sobnoj temperaturi, dodata u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je odvojena, isprana vodom, soušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom.

Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluirano je smešom dihlormetan/metanol (98/2). Dobijeno je 700mg žutog praha.

Prinos: 87%

Tačka topljenja: 188°C.

Pimer 90

Etil 2-({[3-(3-metoksi-4-nitrobenzoiI)-2-metilindolizin-l-iI]karbonil}amino)acetat

Ovo jedinjenje je dobijeno prema istom postupku kao prethodno jedinjenje, kuplovanjem 3-(3-metoksi-4-nitrobenzoil)-2-metilindolizinl-ilkarboksilne kiseline sa etil glicinat hidrohloridom.

Proizvod je prečišćen hromatografski na koloni od silika gela, eluiranjem smešom dihlormetan/metanol (93/7). Dobijen je žuti prah.

Prinos: 86%

Tačka topljenja: 191 °C.

Primer 91

l-metoksi-2-metil-3-[(4-nitrofenil)sulfonillindolizin

690mg (3.1mmol) 4-nitrobenzensulfonil hlorid u rastvoru 4ml 1,2-dihloretana je dodato u 500mg (3.1 mmol) l-metoksi-2-metilindolizina rastvorenog u 8ml 1,2-dihloretana i

rastvor je mešan 20 sati na sobnoj temperaturi Smeši je dodata voda i dihlormetan. Organski sloj je odojen, ispran vodom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom.

Dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranoje smešom sikloheksan/ etil acetat (9/1). Dobijeno je 330mg"žutog ulja.

Prinos: 31%

Primer 92

l-metoksi-2-nietil-3-[(3-nitrofenil)sulfonil]indolizin

Ovo jedinjenje je dobijeno prema istom postupku kao prethodno jedinjenje, sulfonilovanjem lg(6.2mmol) l-metoksi-2-metilindolizina, 3-nitrobenzensulfonil hloridom. Dobijeno je 540mg žutog ulja.

Prinos: 98%

Primer 93

Natrijumova so 4-[(l-metqksi-2-metiiindolizin-3-il)sulfonil]benzojeve kiseline

Jedinjenje je dobijeno prema istom postupku kao jedinjenje iz Primera 91, sulfonilovanjem l-metoksi-2-metilindolizina, 4-hlorsulfonilbenzojevom kiselinom. Proizvod je prečišćen brzom hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem smešom dihlormetan/aceton (9/1). Dobijeno je 120mg žutog praha.

Prinos: 11%.

Proizvodu dobijenom u metanolu je dodata so i to 1 ekvivalent IN natrijum hidroksida. Metanol je uparen i ostatak iskristalisan iz acetona. Proizvod je profiltriran, ispran acetonom, pa zatim etil etrom i osušen. Dobijeno je lOOmg natrijumove soli u vidu žutog praha. Tačka topljenja: 175°C.

Primer 94

(4-amino-3-metoksifenil)(l-metoksi-2-metilindolzin-3-il)metanon

700mg 10% Pd/C je dodato u 6g (0.0176 mol) (l-metoksi-2-metil-3-indolizinil)(3-metoksi-4-nitrofenil)metanona, jedinjenje iz Primera 1, u lOOml etanola, zatim je dodat 35.71ml (0.352mol) cikloheksana, pa je smeša zagrevana uz refluksovanje 2 sata. Reakciona

smeša je ohlađena, profiltrirana i ktalizator ispran dihlormetanom. Filtrat je koncentovan pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat dihlormetan. Organska faza je isprana IN natrijum hidroksidom, pa zatim vodom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritskom. Dobijeno je 5.05g žutog praha.

Proizvod je rastvoren u rastvoru 60ml dihlormetana i 20mJ metanola, pa je dodat 21 ml IN hlorovodonične kiseline u etil etru. Po zvršenomm dodavanju etil etra, dobijen je talog koji je profiltriran, ispran etil etrom i osušen. Dobijeno je 5.4g žutog praha u obliku hidrohlorida.

Prinos: 88%

Tačka topljenja: L98°C.

Primeri 95 do 117

Prema postupku opisanom u prethodnom primeru, sintetisana su jedinjenja data u Tablici VII, redukovanjem nitro funkcionalne grupe jedinjenja formule Ia, cikloheksanom u prisustvu 10% Pd/C kao katalizatora.

Primer 118

(4-amino-3-metoksifeniI){l-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-metilindoIizin-3-il}metanon

hidrohlorid

47mg 10% Pd/C je dodato u 470mg (1.04mmol) 470mg (1.04mmol) {l-[(2-hlorbenzil)oksi]-2-metilindolizin-3-il]-} (3-metoksi-4-nitrofenil)metanon u 5ml metanola i 19ml dihlormetana, pa je zatim dodato 253ul (5.21mmol) hidrazin hidrata i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je profiltrirana i katalizator ispran metanolom.

Filtrat je koncentrisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je jastvoren u etil acetatu, organska faza isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 460mg žutog praha.

Proizvod je pretvoren u so rastvaranjem u smeši etil acetata i metanola, pa je dodato 1.25ml (1.2ekvivalenta) IN hlorovodonične kiseline u etl etru. Posle dodatka etil etra, dobijeni talog je profiltriran, ispran etil etrom i osušen. Dobijeno je 440mg žutog praha u vidu hidrohlorida 0.65H2O.

Prinos: 90%

Tačka topljenja: 177°C.

Primeri 119 do 140

Jedinjenja data u Tablici VIII su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 118, redukcijom nitro funkcionalne grupe jedinjenja formule Ia, hidrazin hidratom u prisustvu 10% Pd/C, kao katalizatora.

Primer141

4-hIoro-N-[3-(4-amino-3-metoksibenzoil)-2-metilindolizin-l-il]benzamid

Mešana je smeša 384mg (0.83mmol) 4-hloro-N-[3-(3-metoksi-4-nitrobenzoil)-2-metilindolizin-l-il]benzamid i 115mg platina oksida u 9ml dimetilformamida, pod pritiskom od 5 bara, 24 sata na sobnoj temperaturi, pa zatim profiltrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom.

Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluirano je smešom toluen/aceton (9/1 do 8/2). U dobijeni žuti prah dodat je lml IN rastvora hlorovodonićne kiseline u etru, suspendovano je u 5ml dihlormetana i 5ml etanola. Dobijeni talog je profiltriran, ispran acetonom, pa zatim rastvoren u 2ml metanola i 40ml vode. Dobijeni hidrohlorid je osušen zamrzavanjem. Dovijeno je 162mg praha narandžaste bolje.

Prinos: 50%

Tačka topljenja: 191°C.

Primer 142

[l-(2-hidroksietoksi)-2-metilindolozin-3-il](3-metoksi-4-nitrofenil)metanon

1.52ml IN natrijum hidroksida je dodato u 420mg (1.02mmol) 2-{[3-(3-metoksi-4-nitrobenzoil)-2-metilindolizin-l-il]oksi}etil acetata, jedinjenja iz Primera 79, rastvoreno u 6ml dioksana, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 6 sati. Reakciona smeša je dodata u vodu etil acetat. Organska faza je odvojena, isprana vodom, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 340mg narandžastog praha, koji je dalje korišćen u fazi nitro redukcije, bez dodatnog prečišćavanja.

Prinos: 90%

Tačka topljenja: 142°C.

Primer 143

Natrijumova so 4-[(l-metoksi-2-metil-3-indiolizinil)karbonil]benzojeve kiseline

2.45ml IN natrijum hidroksid je dodat u 720mg (2.23mmol) metil 4-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)karbonil]benzoat, jedinjenje izPimera 8, u rastvor 15ml metanola i 15ml dioksana, pa je rastvor mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi, ispran etil acetatom i

odvojen. Vodena faza je zakišeljena dodakom IN hlorovodonične kiseline i ekstrahovana dihlrometanom.

Oganska faza je isprana vodom, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod sniženim prisitkom. Dobijeno je 700mg narandžastog praha, koji je suspendovan u 20ml metanola, pa je dodat jedan ekvivalent IN natrijum hidroksida. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je iskristalisan iz acetona. Proizvod je profiltriran, ispran acetonom, pa zatim etil etrom, osušen i tako je dobijeno 680mg žutog praha.

Prinos (Na so): 9.2%

Tačka topljenja > 400°C

Primeri 144 do 157

Jedinjenja data u Tablici IX su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 143, saponifikacijom estarske funkcionalne grupe jedinjenja formule Id.

Primer 158

2-amino-5-({l-[3-metoksibenzoil)amino]-2-metilindolizin-3-il}karbonil)benzojeva

kiselina

6.6ml rastvora natrijum hidroksida (2N) jc dodato u 3.3lg (6.0mrnol) metil-5-({ l-[3-metilbenozoil)amino]-2-metilindolizin-3-il}karbonil)-2-[2,2,2-triIluoracetil)amino]benzoata u suspendovanog u 40ml dioksana i 20ml metanola. Reakciona smeša je 2.5 sati zagrevana uz refluksovanj e, pa je ostavljena da se ugreje do sobne temperature i koncentrovana je pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u zasićenom vodenom rastvoru natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom. Posle dekatnovanja, vodena faza je zakišeljena dodatkom molarnog rastvora hlorovodonične kiseline. Dobijeni talog je profiltriran, detaljno ispran vodom i osušen u vakuumu. Dobijeno je 2.4g žutog praha.

Prinos: 90%

Tačka topljenja: 290°C

Natrijumova so, monohidrat: tačka topljenja: 265°C.

Primeri 159 do 174

Prema prethodno opisanom postupku, dobijena su jedinjenja formule I data u Tablici X, gde je A, -CO-, hidrolizom metil estra i trifluoroacetamida R3i R4, natrijum hidroksidom.

Primer 175

3-(4-amino-3-metoksibenzoil)-2-metilindolizin-l-ilkarboksilna kiselina

3Omi 2N natrijum hidroksida je dodato u 2. lg (5.96mmol) etil 3-(4-amino-3-metoksibenzoil)-2-metil-l-indolizinkarboksilat rastvorenog u 30ml dioksana i smeša je 20 sati zagrevana uz refluksovanje. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom.

Ostatku je dodata voda, ispran je etil etrom i slojevi razdvojeni. Vodena faza je zakišeljena d pH 6.5 dodatko 10% vodenog rastvora dikalijum fosfata i ekstrahovana etilacetatom. Organska faza je isprana vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 1.8g žutog praha.

Prinos: 93%

Pripremljene su dve soli jedinjenja:

Natrij umova so, monohidrat, tačka topljenja: 224°C;

Hidrohlorid, tačka topljenja: 213°C.

Primeri 176 do 185

Prema prethodno opisanom postupku sintetisana su jedinjenja data u Tablici XI, saponofikacijom natrijum hidroksidom, estarske funkcionalne grupe supstituenta RI u jedinjenju formule Id, gde je A, radikal -CO-.

Primer 186

Natrijumova so 3-(4-karboksibenyoiI)-2-metil-indolizin-l-ilkarboksilne kiseline

7.47ml IN natrijum hidroksida je dodato u 910mg (2.49mmol) etil 3-[4-(metilkarbonil)benzoil]-2-meilindolizin-l-ilkarboksilat rastvoren u 20ml dioksana i 20ml ctanola, pa je rastvor zagrevan 6 sati uz refluksovanjeT Ostatku je dodata voda, ispran je etil etrom i slojevi su razdvojeni. Vodena faza je zakišeljena dodatkom IN hlorovodonične kiseline i ekstrahovana je etilacetatom. Organska faza je isprana vodom, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 650mg žutog praha, koji je suspendovan u 20ml_etanola, pa je zatim dodato 4.02ml IN natrijum hidroksida (2 ekv.).

Dobijeni rastvor je koncentrovan pod sniženiom pritiskom. Ostatak je kristalisan iz acetona. Proizvod je profiltriran, ispran acetonom, zatim etil etrom i osušen. Dobijeno je 700mg žutog praha.

Prinos, dinatrijumova so, dihidrat: 81%

Tačka topljenja: > 400°C.

Primeri 187 do 191

Prema prethodno opisanom postupku za Primer 186, sintetisana su jedinjenja data u Tablici XII, saponofikacijom IN natrijum hidroksidom, estarske funkcionalne grupe supstituenata R| i R4ujedinjenjima formule I, gde je A, radikal -CO-.

Primer 192

(4-{f3-(dibutilamino)propil]amino}-3-metoksifenil)(l-metoksi-2-metilindolizin-3-

il)metanon hidrohlorid

700mg (2.25ml) (4-amino-3-metoksifenil)(l -metoksi-2-metilindolizin-3-il)metanona, jedinjenje opisano u Primeru 94, rastvoreno je u 5ml tetrahidrofurana, dodato je u 278.4mg (2.25mmol) kalijum te/c-butoksida rastvorenog u 5ml tetrahidrofurana, i smeša je mešana 15minuta na sobnoj temperaturi.

Zatim je dodat rastvor 510.5mg (2.48mmol) dibutilaminopropil hlorida u 5ml tetrahidrofurana i smeša je zagrevana uiz refluksovanje, preko noći.

Reakciona smeša je ohlađena i dodata u vodu, pa zatim ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je odvojena, isprana vodom, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom.

Proizvod je prečišćen na koloni od silika gela, eluirano je prvo smešom dihlormetan/aceton (9/2), a zatim (1/1).

Dobijeno je 700mg smole narandžaste boje, koja je zatim pretvorena u so u etil etru, dodatkom 1 ekvivalenta IN hlorovodonične kiseline u etil etru.

Dobijem kristali su profiltrirani, isprani etil etrom i soušeni. Prah, narandžaste boje je dobijen kao hidrohlorid, I.5II2O.

Prinos: 65%

Tačka topljenja: 51%.

Primer 193

[3-metoksi-4-(metilamino)fenil](l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)metanon hidrohlorid

Ovo jedinjenje je dobijeno prema istom postupku kao što je opisano u Primeru 192, alkilovanjem (4-amino-3-metoksifenil)(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)metanona, metil iodidom. Dobijen je žuti prah.

Prinos: 45%

Tačka topljenja: I72°C.

Primer 194

(4-{[3-(dibutilamino)propil]amino}-3-metoksifenil)(l-metoksi-2-fenilindolizin-3-

il)metanon dihidrohlorid

Dobijen prema istom postupku opisanom u Primeru 192, alkilovanjem (4-amino-3-metoksifeni)(l-metoksi-2-fenilindolizin-3-il)metanona, jedinjenja iz Primera 95, dibutiaminopropil hloridom. Dobijen je prah narandžaste boje (dihidrohlorid: 1.3H20).

Prinos: 37%

Tačka topljenja: 158°C.

Pimer 195

Etil 2-{2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-metilindolzin-3-il)karbonil]anilino}acetat

Jedinjenje je dobijeno prema istom postupku opisanom za Primer 192, alkilovanjem etil bromoacetatom (4-amino-3-metoksifenil)(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)metanona, jedinjenja iz Primera 94. Dobija se žuti prah.

Prinos: 60.5%

Tačka topljenja: 125°C.

Primer196

2-{2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)karbonil]anilino}sirćetna kiselina

3.15ml IN natrijum hidroksida je dodato u lg(2.52mmol) etil 2-{2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)karbonil]anilino}acetata, jedinjenje dobijeno u Primeru 195, rastvorenog u lOml etanola i smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Reakcionoj smeši je dodata voda, zatim je isprana etil etrom i slojevi, razdvojeni. Vodena faza je neutralisana IN hlorovodoničnom kiselinom. Talog je profiltriran, ispran vodom, osušen, dodat je etil etar, zatim profiltriran i osušen. Dobijen je žuti prah.

Prinos: 196°C

Tačka topljenja: 196°C.

Primer 197

Etil 2-{2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-fenilindolizin-3-il)karbonil]anilino}acetat

Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 192, alkilovanjem (4-amino-3-metoksifenil)(l-metoksi-2-fenilindolizin-3-il)metanona, jedinjenja iz Primera 95, etil bromoacetatom. Dobijen je žuti prah.

Prinos: 78%

Tačka topljenja: 132°C.

Primer 198

2- {2~metoksi-4-[(l-metoksi-2-fenilindolizin-3-il)karbonil]anilino}sirćetna kiselina

Dobijena prema postupku opisanom za Primer 196, saponifikacijom etil 2-{2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-fenilindolizin-3-il)karbonil]anilino}acetata, jedinjenja iz Primera 197, IN natrijum hidroksidom. Dobija se žuti prah.

Prinos: 80%

Tačka topljenja: 206°C.

Pirmer 199

3- (dibutilamino)-N-{2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)karboniljfenil}-

propanamid hidrohlorid

2.5ml (17.7mmol) tnetilamina je dodato u 2.5g (8.06mmol) (4-amino-3-metoksifenil)(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)metanona, jedinjenja iz Primera 94, rastvorenog u 20ml dihlonnetanona, ohlađenog na 5°C, nakon toga je dodato 846ul (8.86mmol) 3-hloropropionil hlorida rastvorenog u lOml dihlormatena, pa je rastvor mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je isprana vodom, zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom.

Dobijeni ostatakje rastvoren u 40ml etanola, pa je dodato 1.7g (13.2mmol) dibutilamina, pa je smeša zagrevana uz refluksovanje 7 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluirano je smešomdihlormetan/metanol (98:2). Dobijeno je 2.6g proizvoda, koji je pretvoren u so dodatkom IN hlorovodonične kiseline u etil etru. Dobije je žuti prah (hidrohlorid, 0.25H2O).

Prinos: 65%

Tačka topljenja: 82°C.

Primer 200

3-(dibutilamino)-N-{2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-fenilindolizin-3-il)karbonil]fenil}-propanamid hidrohlorid

Jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za Pprimer 199, acilovanjem (4-amino-3-metoksifenil)(l-metoksi-2-fenilindolizin-3-il)metanona, 3-hlorpropionil hloridom, nakon čega sledi dobijanje amina, reakcijom sa dibutilaminom. Dobija se žuti prah (hidrohlorid, hemihidrat).

Prinos: 52%

Tačka topljenja: 190°C.

Primer 201

N-{2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)karbonil]fenil}-acetamid

Jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za Pprimer 199, acilovanjem (4-amino-3-metoksifenil)(l-metoksi-2-fenilindolizin-3-il)metanona, jedinjenja iz Primera 94, acetil hloridom. Proizvod je rpečišćen brzom hromatgrafijom na koloni od silcikum dioksida, eluiranjem sa smešom dihlormetan/metanol (99:1). Dobijen je žuti prah (0.3H2O).

Prinos: 73%

Tačka topljenja: 180°C.

Primer 202

Etil 2-metoksi-4-f(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)karbonil]fenilkarbamat

Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za Pprimer 199, acilovanjem (4-amino-3-metoksifenil)(l-metoksi-2-fenilindolizin-3-il)metanona, etilhlorformatom. Proizvod je prečišćen na koloni od silicijum dioksida, eluirano je dihlormetanom. Dobijen je žuti prah.

Prinos: 41%

Tačka topljenja: 140°C.

Primer 203

Etil 2-{f3-(dibutilamino)propanoiI]-2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-

il)karbonil]anilino}acetat hidrohlorid

lg (2.03mmol) 3-(dibutilamino)-N-{2-metoksi-4-[(l-mctoksi-2-metilindolizin-3-il)karbonil]fenil}-propanamida, jedinjenja iz Primera 199, rastvorenog u TOrnl dimetilformamida, je u kapima dodato, 89.1mg (2.23mmol) natrijum hidrida kao 60% disperzija u ulju u lOml dimetilforrnamida, zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. zatim je dodato 247ul (2.23mmol)etil bromoacetata, pa je smeša mešana prkeo noći na sobnoj temperaturi.

Smeša je zatim sipana u su sa vodom i etil acetatom. Odvojena je organska faza, isprana vodom, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen brzuom hromatografijom na koloni od silicijum dioksidam elurano je smešom dihlormetan/metanol (97:3). Dobijeno je 850mg ulja, koje je rastvoreno u etil etru i pretvoreno u so dodatkom 1 ekvivalenta IN hlorovodonične kiseline u etil etru. Dobijeni su žuti kristali (hidrohlorid, hidrat).

Prinos: 72% Tačka topljenja: 67°C.

Primer 204

Hidrohloridna so 2-{[3-(dibutilamino)propanoil]-2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-

metilindolizin-3-il)karbonil]anilino}sićetne kiseline

586ul IN natrijum hidroksida je dodato u 340mg (0.586mmol) etil-{[3-(dibutilamino)-propanoil]-2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)karbonil]anilino}-acetata dobijenog u Primeru 203, rastvorenog u 5ml etanola, pa je rastvor mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodata voda, ispran je etil etrom i slojevi su razdvojeni. Vodena faza je neutralisana IN hlorofovoničnom kiselinom i ekstrhovana dihlormetanom. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom.

Proizvod je prečišćen brzom hromatografijom na koloni od silicijum dioksida, eluirano je smešom dihlormetan/metanol (8:2). Dobijeno je 230mg ulja, koje je rastvoreno u etil acetatu i dobijena je so dodatkom jednog ekvivalenta IN hlorovodonične kiseline u etil etru. Dobijen je žuti prah /hidrohlorid, 0.6H2O).

Prinos: 71%

Tačkatopljenja: 15°C.

Primer 205

Etil 2-{|3-(dibutilamino)propanoil|-2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-fenil-3-indolizinil)-karbonil]anilino}acetat hidrohlorid

Dobijen je prema postupku opisanom u Primeru 203, alkilovanjem 3-(dibutilamino)-N-- {2mietoksi-4-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)karbonil]fenil}-propanamid, jedinjenje iz Primera 200, etil bromoacetatom. Posle saponifikacije salN hlorovodoničnom kiselinom u etil etru dobijen je žuti prah (hidrohlorid).

Prinos: 55%

Tačka topljenja: 64°C.

Primer 206

Hlorhidrat 2-{[3-(dibutilaniino)propanoil]-2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-fenil-3-indolizinil)-karbonil]anilino}sirćetne kiseline

Dobijen je prema postupku opisanom za Primer 204, saponifikacijom etil 2-{[3-(dibutilamino)propanoil]-2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-fenil-3-indolizinil)-karbonil]anilino}acetata, jedinjenja iz Primera 205, sa IN natrijum hidroksidom. Posle saponifikacije sa IN hlorodovoničnom kiselinom u etil etru dobijen je žuti prah.

Prinos: 75%

Tačkatopljenja: 113°C

Primer 207

Hlorhidrat 2-(dibutilamino)-N-{2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)-karboniI]fenil}-l-etansulfonamid

U 1 g (3.22 mmola) (4-amino 3-metoksifenil) (l-metoksi-2-metil indolizin-3-il) metanona u 15 ml dihlormetana, doda se 471.5 ul (3.38 mmoljtrietilamina i zatim 346.9 ul (3.22 mmol) hloroetilsulfonil hlorida u rastvoru od 5 ml dihlormetana i meša se na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša se ispere u vodi i zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom.

Dobijeni ostatak se rastvori u 10 ml etanola. Doda se 375 mg (2.9 mmol) dibutilamina i zagreva na refluksu u trajanju od~4 sata. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Proizvod se prečisti hromatografski na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom dihlormetan/metanol (98:2). Dobija se 1.18 g proizvoda koji se salifikuje i doda se IN hlorovodonične kiseline u etil etru. Dobija se žuti prah (hlorhidrat, hemihidrat).

Prinos : 69 % Tačka topljenja : 91°C

Primer 208

2-(dibutilamino)-N-{2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-fenilindolizin-3-il)-karbonil]fenil}-l-etansulfonamid hidrohlorid

Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za Primer 207, sulfonilacijom (4-amino-3-metoksifenil)(l-metoksi-2-fenilindolizin-3-il) metanona, 2-hloretilsulfonil hloridom, a zatim dobijanjem amina reakcijom sa dimutilaminom. Dobijen je žuti prah (hidrohlorid, monohidrat).

Prinos: 63%

Tačka topljenja: 1 11°C.

Primer 209

N-{2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)-karbonil]fenil}-metansulfonamid

Dobijen je prema istom postupku kao jedinjenje iz Primera 207, sulfonilacijom (4-amino-3-metoksifenil)(l-metoksi-2-fenilindolizin-3-il) metanona, metansulfonil hloridom. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silicijum dioksida, eluranjem smešom toluen/etil acetat (7:3). Dobijen je žuti prah.

Prinos: 67%

Tačkatopljenja: 165°C.

Primer 210

Etil 3-{[3- metoksi-4-[metHsulfonil)amino]benzoil}-2-metilindolizin-l-ilkarboksilat

Dobijen je prema istom postupku kao jedinjenje iz Primera 207, sulfonilacijom etil-(4-amino-3-metoksibenzoil)-2-metlindolizin-l-ilkarboksilata, jedinjenja iz Primera 97, metansulfonil hloridom. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silicijum dioksida, eluranjem smešom toluen/ctil acetat (8:2). Dobijen je žuti prah.

Prinos: 57%

Tačka topljenja: 178°C.

Priemer 211

Natrijumova so 3-{[3- metoksi-4-fmetilsulfonil)amino]benzoil}-2-metilindolizin-l-ilkarboksilne kiseline

lml kaustične sode je dodato u 290mg (0.675mmol) etil 3-{[3- metoksi-4-[metilsulfonil)amino]benzoil}-2-metilindolizin-l-ilkarboksilata u 7ml dioksana i 7ml vode, pa je smeša mešana uz refluksovanje, 6 sati.

Reakciona smeša je ohlađena, dodata u sud sa vodom i neutralisana vodenim rastvorom dikalijumsulfata, pa onda ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom.

Dobijeno je 220mg žutog praha. Dobijeni proizvod je pretvoren u so dodatko jednog ekvivalenta IN natrijum hidroksida u suspenziju proizvoda u vodi i mešanjem na sobnoj temperaturi do dobijanja rastvora.

Dobijeni rastvor je osušen zamrzavanjem. Dobijeni je žuti proizvod (Na-so, I.85H2O)..

Prinos: 81%

Masena spektormetrija (ES+modus) MH<+>= 403.2

Primer 212

Hlorhidrat 2-{{|2-(dibuhlainino)etil]sulfonil}-2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-

il)-karbonil]anilino}sirćetne kiseline

Stupanj A

Benzil 2-{{[2-(dibutilamino)etil]sulfonil}-2-metoksi-4-[(r-metoksi-2-metilindolizin-3-il)-karbonil]anilino}acetat

125mg (0.906mmol) kalijum karbonata je dodato u 400mg (0.755mmol) 2-(dibutilamino)-N-{2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)-karbonil]fenil}-l-etansulfonamid, jedinjenje iz_Primer 207, rastvorenog u lOml dimetilformamida, pa je zatim dodato 142(j.l- (0.906 mmol) benzil bromoacetata i smeša je mešana 1 sat na 60°C. Nakon toga, smeša je sipana u sud sa vodom i etil acetatom.

Organska faza je odvojena, isprana vodom, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom.

Proizvod je prečišćen brzom hromatografijom na koloni od silcijum dioksida, eluranjem smešom dihlormetan/metanol (98:2). Dobijeno je 440mg ulja, koje je dalje direktno korišćeno u sledećem stupnju.

Prinos: 86%.

Stupanj B

1.3ml (12.7mmol) cikloheksana je dodato u 430mg (0.634mrnol) benzil-2-{ {[2-(dibutilamino)etil]sulfonil}-2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)-karbonil]anilino}acetata u 5ml etanola, u prisustvu lOOmg 10% Pd/C i smeša je zagrevana u refluksu 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena. Katalizator je profiltriran i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom.

Proizvod je prečišćen brzom hromatografijom na koloni od silcijum dioksida, eluranjem smešom dihlormetan/metanol (9:1). Dobijeno je 250mg ulja, koje je rastvoreno u etil etru i pretvoreno u so dodatkom jednog ekvivalenta IN hlorovodonične kiseline u etil etru. Dobijen je prah narandžaste boje (hidrohlorid, dihidrat).

Prinos: 67%

Tačka topljenja: 85°C.

Primer 213

Benzil 2-{{[2-(dibutilamino)etil]sulfonil}-2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-fenilindolizin-3-iI)-karbonil]anilino} acetat hidrohlorid

Ovo jedinjenje dobijeno je prema istom postupku kao jedinjenje iz Primera 212, Stupanj A, alkilovanjem (2-(dibutilamino)-N-{2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-fenilindolizin-3-il)-" karbonil]fenil}-1 -etansulfonilamida, benzil bromoacetatom.

Dobijen je žuti prah (hidrohlorid, hemihidrat) posle reacije sa IN hlorovodoničnom kiselinom u etil etru.

Prinos: 55%

Tačka topljenja: 95°C.

Primer 214

Hlorhidrat 2-{{[2-(dibutilamino)etil]sulfonil}-2-metoksi-4-[(l-metoksi-2-fenilindolizin-3-

il)-karbonil]anilino}sirćetne kiseline

Ovo jedinjenje dobijeno je prema istom postupku kao jedinjenje iz Primera 212, Stupanj B, hidrogenacijom benzil (2-{ {[2-(dibutilamino)etil]sulfonil}-2-metoksi-4-[(l - metoksi-2-fenilindolizin-3-il)-karbonil]anilino}acetata, jedinjenja iz Primera 213, sikloheksanom u prisustvu Pd/C u etanolu. Posle saponifikacije sa IN hlorovodoničnom kiselinom u etil etru, dobijen je žuti prah (hidrohlorid, I.5H2O).

Prinos: 75%

Tačka topljenja: 1 13°C.

Primer 215

Ispitivanje vezivanja<125>I-b-FGF za prečišćenereceptoreFGFR aIIIc, scintilacionom

metodom

NBS ploče (NBS 96-ćelijska mikotitar ploča, CORNING 3600) su oblagane sa lOOul 0.1% gela po ćeliji, 2 sata na 37°C. Na kraju inkubacije, obloga je uklonjna, ploče su isprane i pažljivo osušene. U ćelije na ploči dodato je po 100u.l pufera za vezivanje (40mM Bis Tris pufer, pH 7.0).

Razblaženja rastvora jedinjenja ovog pronalaska je distribuirano po ćelijama na ploči i to po lOul/ćeliji. Zatim je dodato po lOul/ćeliji b-FGF (AMERSHAM ARM 35050) i po lOul/ćeliji FGF R a IIIc (R&D Svstems 658 FR).Daljeje dodato lOul/će<l>j<i>ji<125>I-b-FGF /Dupont NEN NEX 268- specifična aktivnost > 70uCi) i 50 jal/ćeliji SPA perli (AMERSHAM RPQN 00019). Ploča je mućkana nekoliko sekundi i inkubirana 60 minuta na 37°C, zaštićena od svetla.

Na kraju inkubacije, ploča je očitana pomoću MIBROBETA TRILUX radioaktivnog brojila (WALLAC-PERKINELMER).

Jedinjenja pronalaska pokazuju specifičnu aktivnost između 10"<6>M i 10~<9>M.

Primer 216

Efekat jedinjenja formule I na proliferaciju HUVECa u odnosu na 30ng/ml b-FGF-a ili lOng/ml a-FGF-a

Ploča sa 26-ćelije(udubljenja) (FALCON PRIMARIA) je obložena sa 200ul rastvora fibrinektina (50u.g/ml pripremljenom u PBS-u)/udubljenju.

lnokulirano je 30 000 ćelija/udubljenju u smeši RPM1 1640 medijum+10% FCS +1% gutamina+heparin-ECGF (HE).

Inkubirano je na 37°C, 5% CO2, za vreme dovojno da ćelije adheriraju.

Proizvod je rastvoren i pripremljeni rastvori u DMSO/reakcionom medijumu sa krajnjom koncentracijom od 1 juti do 10" M.

Posle adhezije ćlije u trajanju od 6 sati na 37°C u prisustvu 5%CC>2, medijum je zamenjen sa RPtvll 1640 0.1% FCS +glutamin+HE.

Za derivatizaciju, upoterbljena je negativna kontrola 0.1% FCS, kao pozitivna kontrola 0% FCS1kao kontrola 0.1% FCS + 30ng/ml b-FGF ili lOng/ml a-FGF. Inkubirano je 24 sata na 37°C u prisustvu 5% CO2.

Drugog dana, ćelije su ispran se lml PBS-a i 200ul truipsina, pa su regenerisane u izotonom rastvoru. Zatim su podvrgnute očitvanju (n>9u.m).

U ovom testu proliferacije endotelnih ćelija indukovanih b-FGF-om ili a-FGF-om, jedinjenja ovog pronalaska pokazuju specifičnu aktivnost od IO"<5>M do IO"<9>M.

Primer 217

In vitromodel angiogeneze

Primeipmljeni su gelovi distribuiranjem u svako udubljenje (Biocoat Cellware kolagen repa pacova, Zip 1, 8-ćelijska ploča sa kulturama: Becton Dickinson 354630) 160ul matrigela je razblaženo 1/6 (Matrigel sa smanjenim faktorom rasta: Becton Dickinson 356230) u kolagenu (Kolagen repa pacova, itp I: Becton Dickinson 354236). Ostavljeno je da se želira 1 sat na 37"C.

Inokulirana je humana endotelna ćelija vene (HUVEC ref: C-015-10C-cascade Biologics, INC) ili aortna endotelna ćelija svinje (PAEC) u koncentraciji od 15-10<3>ćelija/udubljenju u 400ul EBM medijuma (Clonetics C3121) + 2% FBS + hEGF lOug/ml za HUVEC i DMEM + 3%FCS+2mM glutamina+lmM natrijum piruvata +l%neesencijalnih amino kiselina (GIBCO) za PAEC.

Stimulisano je sa b-FGF (TEBU/Peprotech) lOng/ml ili sa a-FGF (TEBU/Peprotech) lOng/ml u prisustvu proizvoda pronalaska, 24 sata ma 37°C u prisustvu 5% CO2.

Posle 24 sata, ćelije su fiksirane i markirane sa Masson trihromom pre mikroskopskog ispitivanja x4 uveličanjem i imidž analize (BIOCOM-Vicisiolab 2000 softver).

Zain vitrotest angiogeneze, indukovane b-FGF-om ili a-FGF-om, jedinjenja ovog pronalaska pokazuju specifičnu aktivnost od 10"<7>Mdo 10"<n>M.

Primer 218

Model inflamatorne angiogeneze kod miševa

Angiogeneza je potrebna za razvoj hrničnih inflamatornih obolejnja kao što je reumatoidni artitis, IBD, ali i za razvoj čvrstih tumora.Obrazovanje nović sudova ne samo da omogućava perfuziju patološkog tkiva, već i transport citokina odgovornih za ustanovljenje hromičnosti bolesti.

Model je opsan od strane Colville-Nash P. Et al., (D. JPET., 1995, Vol. 274 No. 3, pp. 1463-1472) kojim je moguće ispitivanti farmakološke agense koji mogu da moduliraju pojavu angiogeneze.

Životinje, beli miševi od oko 25g su anestezirani natrijum pentobarbitalom (60mg/kg; Sanofi Nutrition Sante Animale), intraperitonealno.

injektirano je subkutalno 3ml vazduha u leđa miša čime je napravljena vazdušna kesa. Po osvešćivanju, životinje su primile tretman, generalno tovljenjem i primile su injekciju od 0.5ml Freund-ovog opmoćnog sredstva (Sigma) sa 0.1% krotoskog ulja (Sigma) u prethodno napravljenu vazdušnu kesu.

Nakon sedam dana, miševi su anastezirani i stavljeni na plotnu i zagrejani na 40°Č. I repnu venu je injektiran jedan ml karmin crvenog (5% u 10%> želatina-Aldrich Chemicals). Životinje su čuvane 2-3 sata na 4°C.

Uklonjena je koža u sušena 48 sati u sušnici na 56°C. Suvo tkivo je iz,ereno i stavljeno u 1.8ml pufera_za digestiju (2mM ditiotreitol, 2mM Na^HPCU,. lmM EDTA, 12 U/ml papaina) od 24 sata.

Tragovi su razvijeni u 0.2ml 5M NaOH. Kože su centrifugirane na 2000g, 10 minuta. Supernatanti su profiltrirani na 0.2um membranama od acetil celuoze. Filtrati su očitani u spektrofotometru na 492nm u odnosu na kalibracionu seriju karmin crvenog.

Razmatrana su dva parametra: suva težina granuloma i količina tragova posle digestije tkiva.

Rezultati su izraženi kao srednje vrednosti (±SEM)..Razlika između testiranih grupa sa ANOVA, Dunnet-ov testom za koji je refenetna grupa, "rastvarač kontolna" grupa.

Jedinjenja pronalaska su aktivni oralnim putem pri dozama od 0.1 do lOOmg/kg.

Primer219

Model MATR1GELangiogenezekodmiševa

Model koji je opisao Passaniti et al.,( Laboratory Investigation(1992), 67(4), pp. 519-524) omogućava da se ispitaju farmakološki agenski koji mogu da moduliraju pojavu angiogeneze koja je specifično indukovana b-FGF-om. FGF2 (Peprotech) je dodat u Matrigel (Beckton Dickinson) koji je čuvan u čenom stanju na 4°C, u količini od 300ng/ml. Posle homogenizacije, smeša (0.5ml) je subkutalno injektirana u osnovu leđa ženke crnog miša (C57/B16) od oko 20g, prethodno anestezirane natrijum pentobarbitalom (60mg/kg, Sanofi Nutrition Sante Animale), intraperitonealno. Životinje su tovljene, Posle 5 dana, miševi su ponovo anestezirani i uklonjenaje koža sa osnove leđa; u ovoj fazi procenjena je kvantitativna razlika u vaskularizaciji granuloma (dodatni poeni) i granulomi su fotografisani. Analiza DNK u granulomima je sprovedena kako bi se kvantifikovala celulamost. Za to su izolovani granulomi i digestirani sa kolagenima (3mg/ml) preko noći na 37°C. Posle centrifugiranja na 859g u trajanju od 10 minuta, supernatant je odbačen, granule su ponovo rastvorene u 1.2ml PBS pufera koji sadrži lmM CaC12, lmM MgC12 i 5mM glukoze. Količina DNK je izmerena pomoću kompleta (yquant-GR®, Molecular probe) prema instrukcijama dobavljača.

Rezultati su izraženi kao srednje vrednosti (±SEM). Razlike između grupa su testirane pomoću ANOV, zatim Durmet-ovim testom za koji je referentna grupa, "rastvarač kontrolna" grupa.

Za histološka ispitivanja, uklonjeni su granulomi sa mišićima i kožom, fiksirani preko noći u 10% rastvoru formaldehida i stavljeni u parafin (Embedder Leica®). Granulomi su zatim isečeni na segmente pomoću mikrotoma (Leica) i obeleženi Masson trihrom bojom. Određena je neovaskularizacija granuloma. Nivoi vaskularizacije su od 0 do 5.

Jedinjenja pronalaska pokazuju aktivnost oralno u dozama od 0.1 do 100 mg/kg.

Primer 220

Modeliangiogeneze tumorakodmiševa

Ovaj model omogućava ispitivanje farmakoloških agenasa koji mogu da moduliraju pojavu angiogenze koja je soecifično idukovana razvojem tumora. C56/B16 miševi od oko 20g su anestezirani natrijum pentobarbitalom (60mg/kg; Sanofi Nutrition Sante Animale), intraperitonealno. Tumori su postavljeni subkutalnim injekcijama u Levvis Lung ćelije miša u količini od 2-105ćelija/mišu. Posle 5 dana, miševi su dnevno tovljeni. Veličina tumora je merena dva puta nedeljno, 21 dan i zapremina tumora je izračunata prema formuli:[7t/6(co)ixCO2], gde00]predstavlja najveći prečnik, a©2, najmanji prečnik.

Rezultati su izraženi kao srednje vrednosti (±SEM). Razlike između grupa su testirane pomoću ANOV, zatim Dunnet-ovim testom za koji je referentna grupa, "rastvarač kontrolna" grupa.

Jedinjenja pronalaska pokazuju aktivnost oralno u dozama od 0.1 do 100 mg/kg.

Claims

1. Jedinjenje formule I, gde: Ripredstavlja hidroksil radikal, linearan ili razgranat alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, karboksil radikal, alkoksikarbonil radikal od 2 do 6 atoma ugljenika ili radikal formule: • -NR5R6• -NH-S02-Alk • -NH-S02-Ph • -NH-CO-Ph • -N(Alk)-CO-Ph • -NH-CO-NH-Ph • -NH-CO-Alk • -NHC02-Alk • -0-(CH2)n-cAlk • -0-Alk-COOR7• O-Alk-O-Rg • O-Alk-OH • -0-Alk-C(NH2): NOH • -O-Alk-NRsRe • -O-Alk-CN 4922.60 • -0-(CH2)n-Ph • -0-Alk-CO-NR5R6• -CO-NH-(CH2)m-COOR7• CO-NH-Alk gde • Alkil predstavlja alkil radikal ili linearan ili razgranat alkilen radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika, • cAlk predstavlja cikloalkil radikal sa 3 do 6 atoma ugljenika, • nje broj od 0 do 5, • m je broj do 1 do 5, • R5i Ro, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, linearan ili razgranat alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika ili benzil radikal, • R7je atom vodonika ili alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika, • Rg predstavlja alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika ili radikal -O-Alk, • Ph predstavlja fenil radikal koji je po potrebi supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, sa jednim ili više alkoksi radikala sa 1 do 5 atoma ugljenika, sa jednim ili više karboksil radikala ili sa jednim ili više alkoksikarbonil radikala sa 2 do 6 atoma ugljenika, R2predstavlja atom vodonika, alkil raikal sa 1 do 5 atoma ugljenika, alkil halogenid radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika, koji sadrže 3 do 5 atoma halogena, cikloalkil radikal sa 3 do 6 atoma ugljenika ili fenil radikal koji je po potrebi susptituisan sa jednim ili više atoma halogena, sa jednim ili više alkoksi radikala od 1 do 5 atoma ugljenika, sa jednim ili više karboksil radikala sa jednim ili više alkoksikarbonil radikala sa 2 do 6 atoma ugljenika, A predstavlja radikal -CO-, -SO- ili -S02-, R3i R4, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, alkoksi radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika, amino radikal, karboksil radikal, alkoksikarbonil radikal sa 2 do 5 atoma ugljenika, hidroksil radikal, nitro radikal, hidroksiamino radikal, radikal formule • -Alk-COOR7• -NR5R6• -NH-Alk-COOR.7• -NH-COO-Alk • -N(Rii)-S02-Alk-NR9Rio• -N(RM)-S02-Alk • -N(Rn)-S02-Alk-NR5R6• -N(R,,)-CO-Alk-NR9Rio • -N(Rn)-CO-Alk • -N(Rn)-CO-CF3• -NH-Alk-HetN • -0-Alk-NR9Rio • -O-Alk-CO-NRsRe • -O-Alk-HetN gde n, m, Alk, R5, R^i R7imaju isto značenje kao stoje prethodno dato za R|, i • R9i Rio, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika ili alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika • Ri 1 predstavlja atom vodonika ili radikal -Alk-COORi2, gde R|2predstavlja atom vodonika, alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika ili benzil radikal, • HetN predstavlja 5- ili 6- člani heterocikl koji sadrži najmanje jedan atom azota i po potrebi drugi heteroatom izabran od azota i kiseonika, ili R3i R4zajedno obrazuju 5- ili 6-člani nezasićen heterocikl, pod uslovom da kada je R3alkoksi radikal i R4predstavlja radikal -0-Alk-NR9Rioili hidroksil radikal, tada Rinije alkoksi radikal, po potrebi u vidu jedne od farmaceutski prihvatljivih soli.

2. Jedinjenje formule I, prema zahtevu 1, naznačeno time, što Ripredstavlja hidroksil radikal, linearan ili razgranat alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, karboksil radikal, alkoksikarbonil radikal od 2 do 6 atoma ugljenika ili radikal formule: • -NR5R6 • NH-S02-Alk • NH-S02-Ph • NH-CO-Ph • N(Alk)-CO-Ph • NH-CO-NH-Ph • NH-CO-Alk • NH-C02-Alk • -0-(CH2)n-cAlk • -0-Alk-COOR7• -O-Alk-O-Rg • -O-Alk-OH • -O-Alk-NRsR« • -O-Alk-CN • -0-(CH2)n-Ph • -O-Alk-CO-NRjR^• -CO-NH-(CH2)m-COOR7 • -CO-NH-Alk de • Alk predstavlja alkil radikal ili linearan ili razgranat alkilen radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, • cAlk predstavlja cikloalkil radikal sa 3 do 6 atoma ugljenika, • n predstavlja broj od 0 do 5, • m predstavlja broj od 1 do 5, • R5i R<3, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodnika, linearan ili razgranat alkil radikal od 1 do 5 atoma vodonika ili benzil radikal, • R7predstavlja atom vodonika ili alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika • Rspredstavlja alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika ili radikal -CO-Alk, • Ph je fenil radikal koji je po potrebi supstituisan jednim ili više atoma halogena, jednim ili više alkoksi radikala sa 1 do 5 atoma ugljenika, jednim ili više karboksil radikala ili jednim ili više alkoksikarbonil radikala od 2 do 6 atoma ugljenika, - R2predstavlja alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, trifluormetil radikal, cikloalkil radikal od 3 do 6 atoma ugljenika ili fenil radikal koji je po potrebi supstituisan jednim ili više atoma halogena, jednim ili više alkoksi radikala do 1 do 5 atoma ugljenika, jednim ili više karboksil radikala ili jednim ili više alkoksikarbonil radikala od 2 do 6 atoma ugljenika, - A predstavlja radikal CO- ili -SO2-, - R3i R4, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, amino radikal, karboksil radikal, alkoksikarbonil radikal od 2 do 6 atoma ugljenika, nitro radikal, hidroksiamino radikal, radikal formule • -Alk-COOR7• -NR5R6• NH-Alk-COOR7• NH-COO-Alk • -(NRii)-SO2-Alk-NR9R10• -(NRn)-S02-Alk • -(NRi i)-Alk-NR5R6 • -(NRn)-CO-Alk-NR9Rio • -(NR,,)-CO-Alk • -(NR,,)-CO-CF3• -Nfi-Alk-HefN gde n, m, Alk, R5, R^, i R7imaju isto značenje kao što je prethodno dato za R];i • R9i Rio, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika ili alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, • Ri 1 predstavlja atom vodonika ili radikal Alk-COORi2 gde R|2predstavlja atom atom vodonika, alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, ili benzil radikal, • HetN predstavlja 5- ili 6-člani heterocikl sa namanje jednim atomom azota i po potrebi još jednim heteroatomom odabranim od azota i kiseonika, po potrebi u vidu jedne od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

3 Jedinjenje formule I prema zahtevima 1 ili 2, naznačeno time, što : - Ripredstavlja alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, karboksil radikal, radikal -O-Alk-COOH gde alk predstavlja linearan ili razgranat alkilen radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, radikal formule -O-Alk-Ph gde Alk predstavlja alkilen radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika i Ph predstavlja fenil radikal koji je po potrebi supstituisan jednim ili više atoma halogena ili jednim ili više alkoksi radikala od 1 do 5 atoma ugljenika, ili jednim ili više karboksil radikala, radikal formule -NH-CO-Ph, radikal formule -NH-S02-Ph ili radikal formule -NH-CO-NH-Ph, - R2predstavlja alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, - A predstavlja radikal -CO-, - R3i R», isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, amino radikal, karboksil radikal ili alkoksikarbonil radikal od 2 do 6 atoma ugljenika, po potrebi u vidu jedne od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

4. Jedinjen je formule I prema zahtevu 1. naznačeno time, što je odabrano iz grupe koju čine sledeća jedinjenja: - (4-amino-3-metoksifenil) (l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)metanon - 3-(4-amino-3-metoksibenzoil)-2-metilindolizin-l-il karboksilna kiselina - 2- {[3-(4-amino-3-metoksibenzoil)-2-metilindolizin-l-il]oksi}sićetna kiselina - (4-amino-3-metoksifenil) {l-[(4-chlorobenzil)-oksi]-2-metilindolizin-3-il}metanon - (4-amino-3-metoksifenil) {l-[(3-metoksibenzil)oksi]-2-metilindolizin-3-il}metanon -4-({[3-(4-amino-3-metoksibenzoil)-2-metilindolizin-l-il]oksi}metil)benzojeva kiselina - 3-(4-karboksibenzoil)-2-metilindolizin-l-il-karboksilna kiselina - metil 3-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-ilkarbonil] benzoat - 4-[(l -metoksi-2-metilindolizin-3-il)karbonil]benzojeva kiselina -2-amino-5-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)karbonil]benzojeva kiselina - 2-amino-5-({ l-[(3-metoksibenzoil)amino]-2-metilindolizin-3-il}karbonil)benzojeva kiselina - 2-ammo-5-({2-metil-l-[(3,4,5-trimetoksibenzoil)amino] indolizin-3-il}karbonil)benzojeva kiselina - 2-arnino-5-({l-{[(3-metoksifenil)sulfo il}karbonil)benzojeva kiselina po potrebi u vidu jedne od farmaceutski prihvatljivih soli.

5. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I prema zahtevima 1 do 4, naznačeno time, što: A) derivat indolizina formule (II), gde Rii R?imaju isto značenje kao u formuli 1, ali R2nije atom vodonika ili alkil halogenid radikal, je konenzovan sa derivatom formule III gde X predstavlja atom halogena i R3ili R4, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, nitro radikal, trifluoroacetamido radikal ili alkoksikarbonil radikal od 2 do 6 atoma ugljenika, pri čemu se dobijaju jedinjenja formule Ia, Id ili Ik, pa zatim, a) jedinjenja formule Ia su podvrgnuta redukciji da bi se dobila jedinjenja formule lb, gde R3 /ili R4predstavljaju amino radikal, pa su zatim jedinjenja formule lb • podvrgnuta dejstvu alkil halogenida da bi se dobila jedinjenja formule I u kojima R4i/ili R3predstavljaju radikal -NR5R6(gde R5 predstavlja atom vodonika, a R<, predstavlja alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika) i radikal -NH-Alk -NR5R6ili radikal NH-Alk-COOR7(gde R7 nije atom vodonika) od kojih su, saponifikacijom. dobijena jedinjenja formule I u kojima R4i/ili R3predstavlja radikal —NH-Alk-COOR7gde R7predstavlja atom vodonika ih • su podvrgnuta acilovanju kako bi se dobila jedinjenja formule J u kojima R4 i/ili R3predstavljaju radikal -NH-CO-Alk ili radikal -NH-CO-Alk-NR9Rio.koji su zatim potvrgnuti alkilovanju da bi se dobio radikal -N(Rn)-CO-Alk ili radikal -N(Rn)-CO-Alk-NRgRio.gde Rnpredstavlja radikal -Alk-COOR|2, gde Ri2nije atom vodonika, pri čemu su ova jedinjenjenja po potrebi saponifikovana kako bi se dobila jedinjenja formule I u kojima R4 i/ili R3predstavljaju radikal -N(Rii )-CO-Alk ili radikal -N(Ri i)-CO-Alk- -NR9R10gde R,, predstavlja radikal -Alk-COOH, • su zatim podvrgnuti sulfonilovanju da bi se dobilo jedinjenje formule I u kojem R4i/ili R3predstavljaju radikal - -NH-S02-Alk ili radikal -NH-S02-Alk-NR9R,oJkoji se alkiluju da bi se dobio ardikal -N(Rn)-S02-Alk ili radikal -N(Rn)-S02-Alk-NR9Riogde Rnpredstavlja radikal -Alk-COORi2, gde Ri2nije vodonikov atom, zatim se jedinjenja saponifikuju pri čemu se dobijaju jedinjenja formule 1 u kojima R4i/ili R3predstavljaju radikal -N(Rt 1 )-CO-Alk ili radikal -N(Ri i)-CO-Alk- -NR9Riogde R,, predstavlja radikal -Alk-COOH, b) Jedinjenja formule Id u kojima R4i/ili R3predstavljaju alkoksikarbonil radikal koja se zatim saponifikuju da bi se dobila jedinjenja formule I u kojima R4i/ili R3predstavljaju karboksil radikal, c) kada R| predstavlja benziloksi radikal, jedinjenja formule Ia su zatim podvrgnuta dejstvu trifluorsirćetne kiseline ili jedinjenja formule Id, hidrogenaciji, kako bi se dobila jedinjenja formule If, gde R4 i/ili R3imaju značenja kao što je prethodno dato, i zatim se jedinjenja formule I podvrgavaju O-alkilovanju da bi se dobila jedinjenja formule Ig. gde R4 i/ili R3imaju značenja kao što je prethodno dato, iR\predstavlja linearan ili razgranat alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, radikal -0-(CH2)n-cAlk, radikal -0-Alk-COOR7, radikal -O-Alk—NR5Rć, radikal -0-(CH2)„-Ph, ili radikal -O-Alk-O-Rg-, gde, kada.Rs predstavlja radikal COCH3, može da da saponifikovanjem, radikal -O-Alk-OH ili radikal -O-Alk-CN koji reakcijom sa hidroksilaminom daje radikal -0-Alk-C(NH2)=NOH, d) kada R]predstavlja alkoksikarbonil radikal, jedinjenja formule Ia se mogu • saponifikovati, kako bi se dobila jedinjenja formule Ih, gde R4 i/ili R3imaju značenja kao što je prethodno dato, koji su izloženi dejstvu derivata amina da bi se dobila jedinjenja formule I u kojima R| predstavlja radikal -CO-NH-Alk ili dejstvu derivata amino kiseline pri čemu se dobijaju jedinjenja formule I u kojima Ripredstavlja radikal -CO-NH-(CH2)m-COOR7e) kada R| predstavlja radikal -NH-C02tbutil, tada su jedinjenja formule Ia ili Id izložena • ili alkilovanju, pa zatim uklanjanju zaštite i po potrebi drugom alkilovanju, kako bi se dobila jedinjenja formule li, • ili uklanjanju zaštite, zatim acilovanju kako bi se dobila jedinjenja formule Ij, u kojima R5predstavlja atom vodonika, nakon čega sledi alkolovanje, pri čemu se dobijaju jedinjenja formule Ij gde R5predstavlja alkil radikal f) kada Ripredstavlja radikal -NH-CC^tbutil, tada je jedinjenjima formule Ik : • ili uklonjena zaštita, pa su zatim acilovana kako bi se dobila jedinjena formule II • ili uklonjena zaštita, pa onda sulfonovana kako bi se dobila jedinjenja formule Im • ili uklonjena zaštita, pa su onda podvrgnuta reakciji sa fenil izocijanatom kako bi se dobila jedinjenja formule In ili B) - kada Ripredstavlja grupu koja privlači elektrone, R2predstavlja atom vodonika ili radikal alkil halogenida i A predstavlja -CO-radikal, tada piridin reaguje sa bromoacetofenonom formule IV, kako bi se dobilo jedinjenje formule V, koje je zatim izloženo 1,3-dipolarnoj cikloadiciji etilacetatom ili helogenizovanim derivatom etil krotonata u prisustvu sredstva za oksidaciju, kako bi se dobilo jedinjenje formule ia u kojem Ripredstavlja etoksikarbonil radikal, a R2, atom vodonika ili alkil halogenid radikal.

6. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži kao aktivnu komponentu jedinjenje formule I prema jednom od zahteva 1 do 4, po potrebi u kombinaciji sa jednim ili više inertnih i odgovarajućih punilaca.

7. Farmaceutski prepararat prema zehtevu 6, naznačen time, što je koristan u lečenju oboljenja koja zahtevaju modulaciju b-FGF-a.

8. Farmaceutski preparat prema zahtevu 6, naznačen time, što je koristan u lečenju karcinoma sa visokim stepenom vaskularizacije, kao što s karcinomi pluća, dojki, prostate i ezofagusa, kancera koji indukuju metastaze, kao što je rak debelog creva i stomaka, melanomi, gliomi, limfomi i leukemije.

9. Farmaceutski preparati prema zahtevu 6, naznačen time, što je koristan u lečenju kardiovaskularnih bolesti kao što je ateroskleroza, post-angioplastna restenoza, oboljenja povezana sa komplikacijama koje se javljaju posle nameštanja endovaskularnih proteza i/ili baj-pas operacije aorto-koronarne arterije ili drugih vaskularnih transpanata, srčane hipertrofije, vaskularnih komplikacija kod dijabetesa kao što je dijabetična retinopatija.

10. Farmaceutski preparati prema zahtevu 6, naznačen time, što je koristan u lečenju hroničnih inflamatornih oboljenja kao stoje reumatoidni artritis ili IBD.

11. Farmaceutski preparati prema zahtevu 6, naznačen time, što je koristan u lečenju ahondroplazije (ACH), hipohondroplazije (HCH) i TD (Tanatoforične displazije).

12. Primena jedinjenja formule I prema zahtevu 1, za dobijanje farmaceutskih preparata koji su korisni za lečenje oboljenja koja zahtevaju modulaciju b-FGFa. • R.9i Rio, isti ili različiti, svaki predstavlja alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika • Ri i predstavlja atom vodonika ili radikal -Alk-COORn, gde R12predstavlja atom vodonika, alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika ili benzil radikal, • HetN predstavlja 5- ili 6- člani heterocikl koji sadrži najmanje jedan atom azota i po potrebi drugi heteroatom izabran od azota i kiseonika, ili R3i R4zajedno obrazuju 5- ili 6-člani nezasićen heterocikl, pod uslovom da kada je R3alkoksi radikal i R4predstavlja radikal -O-Alk-NRgRioili hidroksil radikal, tada Rinije atom vodonika ili alkoksi radikal, po potrebi u vidu jedne od farmaceutski prihvatljivih soli. Preferentno jedinjenje formule I gde Ripredstavlja hidroksil radikal, linearan ili razgranat alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, karboksil radikal, alkoksikarbonil radikal od 2 do 6 atoma ugljenika ili radikal formule: -NR5R6 NH-SCVAlk NH-S02-Ph 'NH-CO-Ph N(Alk)-CO-Ph 'NH-CO-NH-Ph • NH-CO-Alk . NH-C02-Alk '-0-(CH2)„-cAlk • -0-Alk-COOR7. -O-Alk-O-R«. -O-Alk-OH . -0-Alk-NR5R6-O-Alk-CN -0-(CH2)n-Ph - -0-Alk-CO-NR5R6-CO-NH-(CH2)m-COOR7. -CO-NH-Alk

1. Jedinjenje formule I, gde: Ripredstavlja hidroksil radikal, linearan ili razgranat alkoksi radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika, karboksil radikal, alkoksikarbonil radikal sa 2 do 6 atoma ugljenika ili radikal formule: • -NR5R6• -NH-SO?-Alk • -NH-S02-Ph • -NH-CO-Ph • -N(Alk)-CO-Ph • -NH-CO-NH-Ph • -NH-CO-Alk • -NHC02-Alk • -0-(CH2)n-cAlk • -0-Alk-COOR7• 0-Alk-0-R8• O-Alk-OH • -0-Alk-C(NH2): NOH- • -0-Alk-NR5R6• -O-Alk-CN • -0-(CH2)n-Ph • -0-Alk-CO-NR5R6• -CO-NH-(CH2)m-COOR7• CO-NH-Alk gde • Alkil predstavlja alkil radikal ili linearan ili razgranat alkilen radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika, • cAlk predstavlja cikloalkil radikal sa 3 do 6 atoma ugljenika, • n je broj od 0 do 5, • m je broj do 1 do 5. • R5i R<„ isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, linearan ili razgranat alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika ili benzil radikal, • R7je atom vodonika ili alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika, • Rspredstavlja alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika ili radikal -O-Alk, • Ph predstavlja fenil radikal koji je po potrebi supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, sa jednim ili više alkoksi radikala sa 1 do 5 atoma ugljenika, sa jednim ili više karboksil radikala ili sa jednim ili više alkoksikarbonil radikala sa 2 do 6 atoma ugljenika. R2predstavlja atom vodonika, alkil raikal sa 1 do 5 atoma ugljenika, alkil halogenid radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika, koji sadrže 3 do 5 atoma halogena, cikloalkil radikal sa 3 do 6 atoma ugljenika ili fenil radikal koji je po potrebi susptituisan sa jednim ili više atoma halogena, sa jednim ili više alkoksi radikala od 1 do 5 atoma ugljenika, sa jednim ili više karboksil radikala sa jednim ili više alkoksikarbonil radikala sa 2 do 6 atoma ugljenika A predstavlja radikal -CO-, -SO- ili -S02-, R3i Rj, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, alkoksi radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika, amino radikal, karboksil radikal, alkoksikarbonil radikal sa 2 do 5 atoma ugljenika, hidroksil radikal, nitro radikal, hidroksiamino radikal, radikal formule • -Alk-COOR7• -NR5R6• -NH-Alk-COOR?• -NH-COO-Alk • -N(R|,)-S02-Alk-NR9Rio • -N(Rn)-S02-Alk • -N(R, i)-S02-Alk-NR5R6 • -N(RM)-CO-Alk-NR9R|0• -N(RM)-CO-Alk • -N(R,,)-CO-CF3• -NH-Alk-HetN • -0-Alk-NR9Rio • -0-Alk-CO-NR5R6• -O-Alk-HetN gde n, m, Alk, R5, Rći R7imaju isto značenje kao stoje prethodno dato za Ri, i • R9i Rio, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika ili alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika • R| i predstavlja atom vodonika ili radikal -Alk-COORi2, gde Rl2predstavlja atom vodonika, alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika ili benzil radikal, • HetN predstavlja 5- ili 6- člani heterocikl koji sadrži najmanje jedan atom azota i po potrebi drugi heteroatom izabran od azota i kiseonika, ili R3i R4zajedno obrazuju 5- ili 6-člani nezasićen heterocikl, pod uslovom da kada je R3alkoksi radikal i R4predstavlja radikal -0-Alk-NR9Rioili hidroksil radikal, tada Rinije alkoksi radikal, po potrebi u vidu jedne od farmaceutski prihvatljivih soli.

2. Jedinjenje formule 1, prema zahtevu 1, naznačeno time, što Ripredstavlja hidroksil radikal, linearan ili razgranat alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, karboksil radikal, alkoksikarbonil radikal od 2 do 6 atoma ugljenika ili radikal formule: • -NR5R6 'NH-S02-Alk - NH-S02-Ph NH-CO-Ph N(Alk)-CO-Ph 'NH-CO-NH-Ph NH-CO-Alk NH-C02-Alk -0-(CH2)n-cAlk • -0-Alk-COOR7• -0-Alk-0-R8-O-Alk-OH -0-Alk-NR5R6 '-O-Alk-CN -0-(CH2)n-Ph -0-Alk-CO-NR5R« '-CO-NH-(CH2)m-COOR7• -CO-NH-Alk gde • Alk predstavlja alkil radikal ili linearan ili razgranat radikal alkilena od 1 do 5 atoma ugljenika, • cAlk predstavlja cikloalkil radikal sa 3 do 6 atoma ugljenika, • n predstavlja broj od 0 do 5, • m predstavlja broj od 1 do 5, • R5i R&, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodnika, linearan ili razgranat alkil radikal od 1 do 5 atoma vodonika ili benzil radikal, • R7predstavlja atom vodonika ili alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika • R8predstavlja alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika ili radikal -CO-Alk, • Ph je fenil radikal koji je po potrebi supstituisan jednim ili više atoma halogena, jednim ili više alkoksi radikala sa 1 do 5 atoma ugljenika, jednim ili više karboksil radikala ili jednim ili više alkoksikarbonil radikala od 2 do 6 atoma ugljenika, - R2predstavlja alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, trifluormetil radikal, cikloalkil radikal od 3 do 6 atoma ugljenika ili fenil radikal koji je po potrebi supstituisan jednim ili više atoma halogena, jednim ili više alkoksi radikala do 1 do 5 atoma ugljenika, jednim ili više karboksil radikala ili jednim ili više alkoksikarbonil radikala od 2 do 6 atoma ugljenika, - A predstavlja radikal -CO- ili -SO?-, - R3i R4, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, amino radikal, karboksil radikal, alkoksikarbonil radikal od 2 do 6 atoma ugljenika, nitro radikal, hidroksiamino radikal, radikal formule • -Alk-COOR7• -NR5R6• NH-Alk-COOR7• NH-COO-Alk • -(NRn)-S02-Alk-NR9Rio• -(NRn)-S02-Alk • -(NR,,)-Alk-NR5R6• -(NRn)-CO-Alk-NR9Rio • -(NR,,)-CO-Alk • -(NR1O-CO-CF3• -NH-Alk-HetN gde n, m, Alk, R5, R(, i R7imaju isto značenje kao što je prethodno dato za Ri, i • R9i Rio, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika ili alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, • Ri 1 predstavlja atom vodonika ili radikal -Alk-COOR12 gde R12 predstavlja atom atom vodonika, alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, ili benzil radikal, • HetN predstavlja 5- ili 6-člani heterocikl sa namanje jednim atomom azota i po potrebi još jednim heteroatomom odabranim od azota i kiseonika, po potrebi u vidu jedne od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

3 Jedinjenje formule 1 prema zahtevima 1 ili 2, naznačeno time, što : - Ripredstavlja alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, karboksil radikal, radikal -O-Alk-COOH gde alk predstavlja linearan ili razgranat alkilen radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, radikal formule -O-Alk-Ph gde Alk predstavlja alkilen radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika i Ph predstavlja fenil radikal koji je po potrebi supstituisan jednim ili više atoma halogena ili jednim ili više alkoksi radikala od 1 do 5 atoma ugljenika, ili jednim ili više karboksil radikala, radikal formule -NH-CO-Ph, radikal formule —NH-SCb-Ph ili radikal formule-NH-CO-NH-Ph, - R2predstavlja alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, - A predstavlja radikal -CO-, - R3i R4, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, amino radikal, karboksil radikal ili alkoksikarbonil radikal od 2 do 6 atoma ugljenika, po potrebi u vidu jedne od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

4. Jedinjenje formule 1 prema zahtevu 1, naznačeno time, što je odabrano iz grupe koju čine sledeća jedinjenja: - (4-amino-3-metoksifenil) (l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)metanon - 3-(4-amino-3-metoksibenzoil)-2-metilindolizin-l-il karboksilna kiselina - 2-\ [3-(4-amino-3-metoksibenzoil)-2-metilindolizin-l-il]oksi}sićetna kiselina - (4-amino-3-metoksifenil) {1 -[(4-chlorobenzil)-oksi]-2-metilindolizin-3-il}metanon - (4-amino-3-metoksifenil) {l-[(3-metoksibenzil)oksi]-2-metilindolizin-3-il}metanon -4-({[3-(4ramino-3-metoksibenzoil)-2-metilindolizin-l-il]oksi}metil)benzojeva kiselina - 3-(4-karboksibenzoil)-2-metilindolizin-l-il-karboksilna kiselina - metil 3-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-ilkarbonil] benzoat - 4-[( 1 -metoksi-2-metilindolizin-3-il)karbonil]benzojeva kiselina - 2-amino-5-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)karbonil]benzojeva kiselina - 2-amino-5-({l-[(3-metoksibenzoil)amino]-2-metilindolizin-3-il}karbonil)benzojeva kiselina - 2-amino-5-({2-metil-l-[(3,4,5-trimetoksibenzoil)amino] indolizin-3-il }karbonil)benzojeva kiselina - 2-amino-5-( {1 - {[(3-metoksifenil)sulfonil]amino} -2-metilindolizin-3-il } karboniljbenzojeva kiselina po potrebi u vidu jedne od farmaceutski prihvatljivih soli.

5. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I prema zahtevima 1 do 4, naznačeno time. što: A) je derivat indolizina formule (II), gde R| i Poimaju isto značenje kao u formuli I, ali R2nije atom vodonika ili alkil halogemd radikal, konenzovan sa derivatom formule III gde X predstavlja atom halogena i R3ili R4, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, nitro radikal, trifluoroacetamido radikal ili alkoksikarbonil radikal od 2 do 6 atoma ugljenika, pri čemu se dobijaju jedinjenja formule Ia, Id ili Ik, pa su zatim, a) jedinjenja formule Ia podvrgnuta redukciji da bi se dobila jedinjenja formule lb, gde Rj /ili R4predstavljaju amino radikal, pa su zatim jedinjenja formule lb • podvrgnuta dejstvu alkil halogenida da bi se dobila jedinjenja formule I u kojima Pm i/ili R3predstavljaju radikal -NRjR^gde R5predstavlja atom vodonika, a R6 predstavlja alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika) i radikal -NH-Alk -NR5R6ili radikal NH-Alk-COOR7(gde R7nije atom vodonika) od kojih su, saponifikacijom, dobijena jedinjenja formule I u kojima R4i/ili R3predstavlja radikal -NH-Alk-COOR7 gde R7predstavlja atom vodonika ili • su podvrgnuta acilovanju kako bi se dobila jedinjenja formule I u kojima R4i/ili R3predstavljaju radikal -NH-CO-Alk ili radikal -NH-CO-Alk-NR9Rio, koji su zatim potvrgnuti alkilovanju da bi se dobio radikal -N(Ri i)-CO-Alk ili radikal -N(Rn)-CO-Alk-NR9Rio, gde Rn predstavlja radikal -Alk-COORn, gde R]2nije atom vodonika, pri čemu su ova jedinjenjenja po potrebi saponifikovana kako bi se dobila jedinjenja formule I u kojima R4i/ili R3predstavljaju radikal -N(Rn)-CO-Alk ili radikal -N(Ri ,)-CO-Alk- -NR9R10gde R, 1 predstavlja radikal -Alk-COOH, • su zatim podvrgnuti sulfonilovanju da bi se dobilo jedinjenje formule I u kojem R4l/i li R3predstavljaju radikal - -NH-S02-Alk ili radikal -NH-S02-Alk -NR9R10. koji se alkiluju da bi se dobio ardikal -N(RM)-S02-Alk ili radikal -N(Rn)-S02-Alk-NRgRiogde Rnpredstavlja radikal -Alk-COORi2, gde R,2nije vodonikov atom, zatim se jedinjenja saponifikuju pri čemu se dobijaju jedinjenja formule 1 u kojima R4i/ili R3predstavljaju radikal -N(Ri ,)-S02-Alk ili radikal -N(Ri ,)-S02-Alk- -NR9R10gde Ri 1 predstavlja radikal -Alk-COOH, b) Jedinjenja formule Id u kojima R4i/ili R3predstavljaju alkoksikarbonil radikal koja se zatim saponifikuju da bi se dobila jedinjenja formule I u kojima R4 i/ili R3predstavljaju karboksil radikal, c) kada Ripredstavlja benziloksi radikal, jedinjenja formule Ia su zatim podvrgnuta dejstvu trifluorsirćetne kiseline ili jedinjenja formule Id, hidrogenaciji, kako bi se dobila jedinjenja formule If, gde R4 i/ili R3imaju značenja kao stoje prethodno dato, i zatim se jedinjenja formule I podvrgavaju O-alkilovanju da bi se dobila jedinjenja formule Ig, gde Pmi/ili R3imaju značenja kao što je prethodno dato, i Ripredstavlja linearan ili razgranat alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, radikal -0-(CH2)n-cAlk, radikal -O-Alk-COOR?, radikal -O-Alk—NR5R6, radikal -0-(CH2)„-Ph, ili radikal -O-Alk-O-Rg-, gde, kada R8predstavlja radikal COCH3, može da da saponifikovanjem, radikal -O-Alk-OH ili radikal -O-Alk-CN koji reakcijom sa hidroksilaminom daje radikal -0-Alk-C(NH2)=NOH, d) kadaR\predstavlja alkoksikarbonil radikal, jedinjenja formule Ia se mogu saponifikovati, kako bi se dobila jedinjenja formule 111, gde R4i/ili R3imaju značenja kao što je prethodno dato, koji su izloženi dejstvu derivata amina da bi se dobila jedinjenja formule I u kojimaR\predstavlja radikal -CO-NH-Alk ili dejstvu derivata amino kiseline pri čemu se dobijaju jedinjenjaJ'ormule 1 u kojima Ripredstavlja radikal -CO-NH-(CH2)m-COOR7 e) kada R| predstavlja radikal -NH-C02tbutil, tada su jedinjenja formule Ia ili Id izložena • ili alkilovanju, pa zatim uklanjanju zaštite i po potrebi drugom alkilovanju, kako bi se dobila jedinjenja formule li, • ili uklanjanju zaštite, zatim acilovanju kako bi se dobila jedinjenja formule Ij, u kojima R5predstavlja atom vodonika, nakon čega sledi alkolovanje, pri čemu se dobijaju jedinjenja formule Ij gde R5predstavlja alkil radikal f) kada R| predstavlja radikal -NH-CChtbutil, tada je jedinjenjima formule Ik : • ili uklonjena zaštita, pa su zatim acilovana kako bi se dobila jedinjena formule II: • ili uklonjena zaštita, pa onda sulfonovana kako bi se dobila jedinjenja formule Im: • ili uklonjena zaštita, pa su onda podvrgnuta reakciji sa fenil izocijanatom kako bi se dobila jedinjenja formule In iliB) kada R]predstavlja grupu koja privlači elektrone, R2predstavlja atom vodonika ili radikal alkil halogenida i A predstavlja -CO-radikal, tada piridin reaguje sa bromoacetofenonom formule IV, kako bi se dobilo jedinjenje formule V, koje je zatim izloženo 1,3-dipolarnoj cikloadiciji etilacetatom ili helogenizovanim derivatom etil krotonata u prisustvu sredstva za oksidaciju, kako bi se dobilo jedinjenje formule ia u kojem Ripredstavlja etoksikarbonil radikal, a R2, atom vodonika ili alkil halogenid radikal.

9. Farmaceutski preparati prema zahtevu 6, naznačen time, što je koristan u lečenju kardiovaskularnih bolesti kao stoje ateroskleroza, post-angioplastna restenoza, oboljenja povezana sa komplikacijama koje se javljaju posle nameštanja endovaskularnih proteza i/ili baj-pas operacije aorto-koronarne arterije ili drugih vaskularnih transpanata, srčane hipertrofije, vaskularnih komplikacija kod dijabetesa kao što je dijabetična retinopatija.

11. Farmaceutski preparati prema zahtevu 6, naznačen time, stoje koristan u lečenju ahondroplazije (ACH), hipohondroplazije (HCH) i TD (Tanatoforične displazije).

12. Primena jedinjenja formule I prema zahtevu 1, za dobijanje farmaceutskog preparata koji je koristan za lečenje oboljenja koja zahtevaju modulaciju b-FGFa. • Rg i Rio, isti ili različiti, svaki predstavlja alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika • Ri i predstavlja atom vodonika ili radikal -Alk-COORu, gde Ri?predstavlja atom vodonika, alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika ili benzil radikal, • HetN predstavlja 5- ili 6- člani heterocikl koji sadrži najmanje jedan atom azota i po potrebi drugi heteroatom izabran od azota i kiseonika, ili R3i R4zajedno obrazuju 5- ili 6-člani nezasićen heterocikl, pod uslovom da kada je R3alkoksi radikal i R4predstavlja radikal -O-Alk-NRgRioili hidroksil radikal, tadaR\nije atom vodonika ili alkoksi radikal, po potrebi u vidu jedne od farmaceutski prihvatljivih soli. Preferentno jedinjenje formule I gde Ripredstavlja hidroksil radikal, linearan ili razgranat alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, karboksil radikal, alkoksikarbonil radikal od 2 do 6 atoma ugljenika ili radikal formule: -NR5R6• NH-S02-Alk • NH-S02-Ph NH-CO-Ph • N(Alk)-CO-Ph NH-CO-NH-Ph NH-CO-Alk NH-C02-Alk -0-(CH2)n-cAlk . -0-Alk-COOR7-O-Alk-O-Rg -O-Alk-OH . -0-Alk-NR5R6. -O-Alk-CN -0-(CH2)n-Ph -O-Alk-CO-NRsR« -CO-NH-(CH2)m-COOR7-CO-NH-Alk

1. J cdi nj enj e formule 1, gde: Ripredstavlja hidroksil radikal, linearan ili razgranat alkoksi radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika, karboksil radikal, alkoksikarbonil radikal sa 2 do 6 atoma ugljenika ili radikal formule: • -NR5R6• -NH-S02-Alk • -NH-S02-Ph • -NH-CO-Ph • -N(Alk)-CO-Ph • -NH-CO-NH-Ph • -NH-CO-Alk • -NHC02-Alk • -0-(CH2)n-cAlk • -0-Alk-COOR7• O-Alk-O-Rg • O-Alk-OH • -0-Alk-C(NH2): NOH • -0-Alk-NR5R6• -O-Alk-CN • -0-(CH2)„-Ph • -0-Alk-CO-NR5R5• -CO-NH-(CH2)m-COOR7• CO-NH-Alk gde • Alkil predstavlja alkil radikal ili linearan ili razgranat alkilen radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika, • cAlk predstavlja cikloalkil radikal sa 3 do 6 atoma ugljenika, • n je broj od 0 do 5, • m je broj do 1 do 5, • R5i R<3, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, linearan ili razgranat alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika ili benzil radikal, • R7je atom vodonika ili alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika, • Rg predstavlja alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika ili radikal -O-Alk, • Ph predstavlja fenil radikal koji je po potrebi supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, sa jednim ili više alkoksi radikala sa 1 do 5 atoma ugljenika, sa jednim ili više karboksil radikala ili sa jednim ili više alkoksikarbonil radikala sa 2 do 6 atoma ugljenika. R2predstavlja atom vodonika, alkil raikal sa 1 do 5 atoma ugljenika, alkil halogenid radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika, koji sadrže 3 do 5 atoma halogena, cikloalkil radikal sa 3 do 6 atoma ugljenika ili fenil radikal koji je po potrebi susptituisan sa jednim ili više atoma halogena, sa jednim ili više alkoksi radikala od 1 do 5 atoma ugljenika, sa jednim ili više karboksil radikala sa jednim ili više alkoksikarbonil radikala sa 2 do 6 atoma ugljenika A predstavlja radikal -CO-, -SO- ili -S02-, R3i R4, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, alkoksi radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika, amino radikal, karboksil radikal, alkoksikarbonil radikal sa 2 do 5 atoma ugljenika, hidroksil radikal, nitro radikal, hidroksiamino radikal, radikal formule • -Alk-COOR7• -NR5R6• -NH-Alk-COOR7• -NH-COO-Alk • -N(Rn)-S02-Alk-NR9Rio• -N(R,,)-S02-Alk • -N(Rii)-S02-Alk-NR5R6• -N(R|,)-CO-Alk-NR9Rio • -N(Rn)-CO-Alk • -N(R,,)-CO-CF3• -NH-Alk-HetN • -0-Alk-NR9Rio • -0-Alk-CO-NR5R6• -O-Alk-HefN gde n, m, Alk, R5, R^i R7imaju isto značenje kao što je prethodno dato za Ri, i • R9i Rio, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika ili alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika • Ri 1 predstavlja atom vodonika ili radikal -Alk-COORi2, gde R]2predstavlja atom vodonika, alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika ili benzil radikal, • HetN predstavlja 5- ili 6- člani heterocikl koji sadrži najmanje jedan atom azota i po potrebi drugi heteroatom izabran od azota i kiseonika, ili R3i R4zajedno obrazuju 5- ili 6-člani nezasićen heterocikl, pod uslovom da kada je R3alkoksi radikal i R4predstavlja radikal -0-Alk-NR9Rioili hidroksil radikal, tada Rinije alkoksi radikal, po potrebi u vidu jedne od farmaceutski prihvatljivih soli.

2. Jedinjenje formule I, prema zahtevu 1, naznačeno time, što Ripredstavlja hidroksil radikal, linearan ili razgranat alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, karboksil radikal, alkoksikarbonil radikal od 2 do 6 atoma ugljenika ili radikal formule: • -NR5R6 • NH-S02-Alk • NH-S02-Ph • NH-CO-Ph • N(Alk)-CO-Ph • NH-CO-NH-Ph • NH-CO-Alk • NH-C02-Alk • -0-(CH2)n-cAlk • -0-Alk-COOR7• -0-Alk-0-R8 _ • -O-Alk-OH • -O-Alk-NRsRć • -O-Alk-CN • -0-(CH2)n-Ph • -0-Alk-CO-NR5Rs • -CO-NH-(CH2)m-COOR7• -CO-NH-Alk gde • Alk predstavlja alkil radikal ili linearan ili razgranat radikal alkilena od 1 do 5 atoma ugljenika, • cAlk predstavlja cikloalkil radikal sa 3 do 6 atoma ugljenika, • n predstavlja broj od 0 do 5, • m predstavlja broj od 1 do 5, • R5i Rg, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodnika, linearan ili razgranat alkil radikal od 1 do 5 atoma vodonika ili benzil radikal, • R7predstavlja atom vodonika ili alkil radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika • Rg predstavlja alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika ili radikal -CO-Alk, • Ph je fenil radikal koji je po potrebi supstituisan jednim ili više atoma halogena, jednim ili više alkoksi radikala sa 1 do 5 atoma ugljenika, jednim ili više karboksil radikala ili jednim ili više alkoksikarbonil radikala od 2 do 6 atoma ugljenika, - R2predstavlja alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, trifluormetil radikal, cikloalkil radikal od 3 do 6 atoma ugljenika ili fenil radikal koji je po potrebi supstituisan jednim ili više atoma halogena, jednim ili više alkoksi radikala do 1 do 5 atoma ugljenika, jednim ili više karboksil radikala ili jednim ili više alkoksikarbonil radikala od 2 do 6 atoma ugljenika, - A predstavlja radikal -CO- ili -SO2-, - R3i R4, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, amino radikal, karboksil radikal, alkoksikarbonil radikal od 2 do 6 atoma ugljenika, nitro radikal, hidroksiamino radikal, radikal formule • -Alk-COOR7• -NR5R6• NH-Alk-COOR7• NH-COO-Alk • -(NRn)-S02-Alk-NR9Rio• -(NRn)-S02-Alk • -(NRn)-Alk-NR5R6• -(NRn)-CO-Alk-NR9Rio • -(NRn)-CO-Alk • -(NR1O-CO-CF3• -NH-Alk-HetN gde n, m, Alk, R5, R&i R7imaju isto značenje kao što je prethodno dato za Ri, i • R9i Rio, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika ili alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, • Ri 1 predstavlja atom vodonika ili radikal -Alk-COOR12 gde R12 predstavlja atom atom vodonika, alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, ili benzil radikal, • HetN predstavlja 5- ili 6-člani heterocikl sa namanje jednim atomom azota i po potrebi još jednim heteroatomom odabranim od azota i kiseonika, po potrebi u vidu jedne od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

3 Jedinjenje formule I prema zahtevima 1 ili 2, naznačeno time, što : - Ripredstavlja alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, karboksil radikal, radikal -O-Alk-COOH gde alk predstavlja linearan ili razgranat alkilen radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, radikal formule -O-Alk-Ph gde Alk predstavlja alkilen radikal sa 1 do 5 atoma ugljenika i Ph predstavlja fenil radikal koji je po potrebi supstituisan jednim ili više atoma halogena ili jednim ili više alkoksi radikala od 1 do 5 atoma ugljenika, ili jednim ili više karboksil radikala, radikal formule -NH-CO-Ph, radikal formule -NH-S02-Ph ili radikal formule -NH-CO-NH-Ph, - R2predstavlja alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, - A predstavlja radikal-CO-, - R3i R4, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, amino radikal, karboksil radikal ili alkoksikarbonil radikal od 2 do 6 atoma ugljenika, po potrebi u vidu jedne od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

4. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, naznačeno time, što je odabrano iz grupe koju čine sledeća jedinjenja: - (4-amino-3-metoksifenil) (l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)metanon - 3-(4-amino-3-metoksibenzoil)-2-metilindolizin-l-il karboksilna kiselina - 2-{[3-(4-amino-3-metoksibenzoil)-2-metilindolizin-l-il]oksi}sićetna kiselina - (4-amino-3-metoksifenil) {l-[(4-chlorobenzil)-oksi]-2-metilindolizin-3-il}metanon - (4-amino-3-metoksifenil) {l-[(3-metoksibenzil)oksi]-2-metilindolizin-3-il}metanon -4-({[3-(4-amino-3-metoksibenzoil)-2-metilindolizin-l-il]oksi}metil)benzojeva kiselina - 3-(4-karboksibenzoil)-2-metilindolizin-l-il-karboksilna kiselina - metil 3-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-ilkarbonil] benzoat - 4-[(l -metoksi-2-metilindolizin-3-il)karbonil]benzojeva kiselina - 2-amino-5-[(l-metoksi-2-metilindolizin-3-il)karbonil]benzojeva kiselina - 2-amino-5-({l-[(3-metoksibenzoil)amino]-2-metilindolizin-3-il}karbonil)benzojeva kiselina - 2-amino-5-( {2-metil-l-[(3,4,5-trimetoksibenzoil)amino] mdolizin-3-il }karbonil)benzojeva kiselina - 2-amino-5-({l-{[(3-metoksifem il}karbonil)benzojeva kiselina po potrebi u vidu jedne od farmaceutski prihvatljivih soli.

5. Postupak za dobijanje jedinjenja formule 1 prema zahtevima 1 do 4, naznačeno time, što: A) je derivat indolizina formule (II), gde R| i R?imaju isto značenje kao u formuli 1, ali R2nije atom vodonika ili alkil halogenid radikal, konenzovan sa derivatom formule III gde X predstavlja atom halogena i R3ili R4, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, nitro radikal, trifluoroacetamido radikal ili alkoksikarbonil radikal od 2 do 6 atoma ugljenika, pri čemu se dobijaju jedinjenja formule Ia, Id ili Ik, pa su zatim, a) jedinjenja formule Ia podvrgnuta redukciji da bi se dobila jedinjenja formule lb, gde R3/ili Pmpredstavljaju amino radikal, pa su zatim jedinjenja formule lb • podvrgnuta dejstvu alkil halogenida da bi se dobila jedinjenja formule I u kojima Pm i/ili R3predstavljaju radikal -NRsR6(gde R5 predstavlja atom vodonika, a R&predstavlja alkil radikal od 1 do 5 atoma ugljenika) i radikal -NH-Alk -NR5R6ili radikal NH-Alk-COOR7(gde R7nije atom vodonika) od kojih su, saponifikacijom, dobijena jedinjenja formule I u kojima R4i/ili R3predstavlja radikal -NH-Alk-COOR7 gde R7predstavlja atom vodonika ili • su podvrgnuta acilovanju kako bi se dobila jedinjenja formule I u kojima R4i/ili R3predstavljaju radikal -NH-CO-Alk ili radikal -NH-CO-Alk-NRgRio.koji su zatim potvrgnuti alkilovanju da bi se dobio radikal -N(Rn)-CO-Alk ili radikal -N(R| 1)-CO-Alk-NRgRio. gde Rnpredstavlja radikal -Alk-COORi2, gde R,2nije atom vodonika, pri čemu su ova jedinjenjenja po potrebi saponifikovana kako bi se dobila jedinjenja formule I u kojima R4i/ili R3predstavljaju radikal -N(R,, )-CO-Alk ili radikal -N(Ri i)-CO-Alk- -NR9R10gde Ri, predstavlja radikal -Alk-COOH, • su zatim podvrgnuti sulfonilovanju da bi se dobilo jedinjenje formule I u kojem R4i/ili R3predstavljaju radikal - -NH-S02-Alk ili radikal -NH-S02-Alk -NR9R10, koji se alkiluju da bi se dobio ardikal -N(Ri i)-S02-Alk ili radikal -N(Ri i)-S02-Alk-NR9Ri0gde Rn predstavlja radikal -Alk-ĆOORi2, gde R] 2 nije vodonikov atom, zatim se jedinjenja saponifikuju pri čemu se dobijaju jedinjenja formule 1 u kojima R4i/ili R3predstavljaju radikal -N(Rn)-S02-Alkili radikal -N(Rn)-S02-Alk- -NR9R10gde R,, predstavlja radikal -Alk-COOH, b) Jedinjenja formule Id u kojima R4i/ili R3predstavljaju alkoksikarbonil radikal koja se zatim saponifikuju da bi se dobila jedinjenja formule I u kojima R4i/ili R3predstavljaju karboksil radikal, c) kada R\predstavlja benziloksi radikal, jedinjenja formule Ia su zatim podvrgnuta dejstvu trifluorsirćetne kiseline ili jedinjenja formule Id, hidrogenaciji, kako bi se dobila jedinjenja formule If, gde R4i/ili R3imaju značenja kao stoje prethodno dato, i zatim se jedinjenja formule I podvrgavaju O-alkilovanju da bi se dobila jedinjenja formule Ig. gde Pm i/ili R3imaju značenja kao što je prethodno dato, i Ripredstavlja linearan ili razgranat alkoksi radikal od 1 do 5 atoma ugljenika, radikal -0-(CH2)n-cAlk, radikal -O-Alk-COOR?, radikal -O-Alk—NR5Rć, radikal -0-(CH2)n-Ph, ili radikal -0-Alk-0-R8-, gde, kada R8- . predstavlja radikal COCH3, može da da saponifikovanjem, radikal -O-Alk-OH ili radikal -O-Alk-CN koji reakcijom sa hidroksilaminom daje radikal -0-Alk-C(NH2)=NOH, d) kadaR\predstavlja alkoksikarbonil radikal, jedinjenja formule Ia se mogu saponifikovati, kako bi se dobila jedinjenja formule Ih, gde R4 i/ili R3imaju značenja kao što je prethodno dato, koji su izloženi dejstvu derivata amina da bi se dobila jedinjenja formule I u kojima Ripredstavlja radikal -CO-NH-Alk ili dejstvu derivata amino kiseline pri čemu se dobijaju jedinjenja formule I u kojima R| predstavlja radikal -CO-NH-(CH2)m-COOR7e) kada R]predstavlja radikal -NH-C02tbutil, tada su jedinjenja formule Ia ili Id izložena • ili alkilovanju, pa zatim uklanjanju zaštite i po potrebi dingom alkilovanju, kako bi se dobila jedinjenja formule li, • ili uklanjanju zaštite, zatim acilovanju kako bi se dobila jedinjenja formule Ij, u kojima R5predstavlja atom vodonika, nakon čega sledi alkolovanje, pri čemu se dobijaju jedinjenja formule Ij gde R5predstavlja alkil radikal f) kada Ripredstavlja radikal -NH-COitbutil, tada je jedinjenjima formule Ik : • ili uklonjena zaštita, pa su zatim acilovana kako bi se dobila jedinjena formule II: • ili uklonjena zaštita, pa onda sulfonovana kako bi se dobila jedinjenja formule lm: • ili uklonjena zaštita, pa su onda podvrgnuta reakciji sa fenil izocijanatom kako bi se dobila jedinjenja formule In ili B) kada Ripredstavlja grupu koja privlači elektrone, R2predstavlja atom vodonika ili radikal alkil halogenida i A predstavlja -CO-radikal, tada piridin reaguje sa bromoacetofenonom formule IV, kako bi se dobilo jedinjenje formule V, koje je zatim izloženo 1,3-dipolarnoj cikloadiciji etilacetatom ili helogenizovanim derivatom etil krotonata u prisustvu sredstva za oksidaciju, kako bi se dobilo jedinjenje formule ia u kojem Ripredstavlja etoksikarbonil radikal, a R2, atom vodonika ili alkil halogenid radikal.

8. Farmaceutski preparat prema zahtevu 6, naznačen time, što je koristan u lečenju karcinoma sa visokim stepenom vaskularizacijc, kao što s karcinomi pluća, dojki, prostate j ezofagusa, kancera koji indukuju metastaze, kao što je rak debelog creva i stomaka, melanomi, gliomi, limfomi i leukemije.

9. Farmaceutski preparati prema zahtevu 6, naznačen time, stoje koristan u lečenju kardiovaskularnih bolesti kao što je ateroskleroza, post-angioplastna restenoza, oboljenja povezana sa komplikacijama koje se javljaju posle nameštanja endovaskularnih proteza i/ili baj-pas operacije aorto-koronarne arterije ili drugih vaskularnih transpanata, srčane hipertrofije, vaskularnih komplikacija kod dijabetesa kao što je dijabetična retinopatija.

10. Farmaceutski preparati prema zahtevu 6, naznačen time, što je koristan u lečenju hroničnih inflamatornih oboljenja kao što je reumatoidni artritis ili IBD.

12. Primena jedinjenja formule I prema zahtevu 1, za dobijanje farmaceutskog preparata koji je koristan za lečenje oboljenja koja zahtevaju modulaciju b-FGFa.