RS86804A - Derivati hinolina i izohinolina, postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao supresora zapaljenja - Google Patents

Derivati hinolina i izohinolina, postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao supresora zapaljenja

Info

Publication number
RS86804A
RS86804A YUP-868/04A YUP86804A RS86804A RS 86804 A RS86804 A RS 86804A YU P86804 A YUP86804 A YU P86804A RS 86804 A RS86804 A RS 86804A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
trifluoromethyl
mmol
group
ethyl acetate
Prior art date
Application number
YUP-868/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Jaroch
Manfred Lehmann
Norbert Schmees
Markus Berger
Hartmut Rehwinkel
Konrad Krolikiewicz
Werner Skuballa
Heike Schacke
Arudt Schottelius
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of RS86804A publication Critical patent/RS86804A/sr
Publication of RS50931B publication Critical patent/RS50931B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na Honolin-i Izohinolin-derivate opšte formule I, postupak za njihovo dobijanje i njihovu primenu kao supresora zapaljenja.

Description

Derivati hinolinaiizohinolina, postupak za njihovo dobijanje i
njihova primena kao supresora zapaljenja
Pronalazak se odnosi na derivate hinolina, i izohinolina, postupak za njihovo dobijanje i njihovu primenu kao supresora zapaljenja.
Iz stanja tehnike DE 100 38 639 i WO0,21/10143 poznati su supresori zapaljenja opšte formule 1
pri čemu Ar-ostatak obuhvata ftalide, tioftalide, benzoksazinone ili ftalazinone. Ova jedinjenja pokazuju u eksperimentu disocijaciju delovanja izmedju antiinfiamatornih i neželjenih metaboličkih dejstava i superiorna su do sada opisanim nesteroidnim glukokortikoidima ili pokazuju najmanje isto tako dobro dejstvo.
Selektivnost jedinjenja stanja tehnike prema drugim receptorima steroida još je medjutim podložna poboljšanju. Zbog toga je zadatak predloženog pronalaska, staviti na raspolaganje jedinjenja, čija je selektivnost prema drugim receptorima steroida poboljšana.
Ovaj zadatak se rešava jedinjenjima prema patentnim zahtevima.
Predloženi pronalazak se donosi s toga jedinjenja opšte firmule (I)
ukojoj
A stoji za Aril- Benzil- ili Fenetilgrupu, pri čemu Aril-, Benzil-ili Fenetilgrupa u datom slučaju može biti supstituisana jednim ili više ostataka iz grupe CrC5-Alkil, C1-C5-Aalkoksi, CrC5-Alkiltio, Ci-C5-Perfiuoralkil, Halogen, Hidroksi, Cijano, Nitro, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-,
-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, -0-(CH2)n+2- pri čemu je n=
1 ili 2 i krajnje stojeći atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika
mogu da budu povezani sa direktno susednim ugljenikovim atomima prstena,
ili NR<4>R<5>
pri čemu R<4>i R<5>medjusobno nezavisno mogu da budu vodonik, CrC5-Alkil, ili (CO)-CrC5-Alkil,
19
R iR medjusobno nezavisno znače vodonik, metil- ili etilgrupu ili zajedno sa atomom ugljenika iz lanca jedan C3-C6-Cikloalkilni prsten,
R Ci-C3-Alkilgrupu ili u datom slučaju delimično ili potpuno
fluorisanu CrC3-Alkilgrupu
B grupu, u datom slučaju Metil- ili etilgrupom supstituisanu
Metilengrupu, ili karbonilnu grupu i
Q preko proizvoljne pozicije povezanu Hinolinil- ili Izohinolinilgrupu, koja može datom slučaju da bude
supstituisana sa jednim ili više ostatakaiz grupe CrC5-Alkil, koja u datom slučaju može da bude supstituisana sa 1-3-Hidroksigrupama i/ili 1 -3 COOR<6->grupama, CrC5-Alkoksi, CrC5-Alkiltio, CrC5-Perfluoralkil, Halogen, Hidroksi, jedan karbonilni atom kisconika, Cijano, Nitro, ili NR<4>R<5>
pri čemu R<4>i R5 medjusobno nezavisno mogu da budu vodonik, C,-C5-Alkil, ili (CO)-CrC5-Alkil,
COOR<6>, pri čemu R<6>znači vodonik, ili neku C]-C5-Alkilgrupu
(CO)NRV 'R08 , pri čemu R V i R 8 medjusobno nezavisno znače vodonik ili neku Ci-C5-Alkilgrupu, ili neku (C]-C5-Alkilen)-0-(CO)-(C1-C5)-Alkilgrupu
kao i njene racemate ili odvojeno postojeće stereoizomere, i u datom slučaju njene fiziološki podnošljive soli.
Kao grupa A Alkilgrupa ima prednmost.
Arilgrupa obuhvata Fenil i Naftil. Fenil ima prednost.
Supstituisane Aril, Benzil- ili Fenetilgrupe nose na prstenu 1-3 supstituente, prvenstveno 2 supstituenta dodatno sa vezivanjnjem sa lancem.
Sledći supstitucioni modeli su na prstenu A su poseban predmet pronalaska: 2,5-disupstituisani Fenilderivati i 2,4-disupstituisani Fenilderivati, pri čemu je pozicija 1 vezivanja prema lancu posednuta. Poseban predmet pronalaska su jedinjenja, koja na Arilostatku nose jedan ili više supstituenata izabranih iz grupe Ci-Cj-Alkil, CpCs-Alkoksi, Cp Cs-Perfluoralkil, Halogen, Hidroksi, Nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-CH=CH-, - 0-(CH2)n-CH2, -(CH2)n+2- pri čemu je n=l ili 2 i krajnje stojeći atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika mogu da budu povezani sa direktno susednim ugljenikovim atomima prstena.
Posebno pogodna su jedinjenja formule I, u kojima A znači fenil prsten koji je supstituisan Hidroksi- ili Metoksigrupom i jednom Halogenom grupom dodatno vezi sa lancem.
Cl-C5-Alkilgrupe na A, R<3>, R<4>, R<6>, R<7>i R<8>mogu da budu ravnolančasteili račvaste i da stoje za Metil-, Etil-, n-Propil-, izo-Propil-, n-Butil-,izo-Butil-, tert.-Butil-, ili n-Pentil-, 2,2-Dimetilpropil-, 2-Metilbutil- ili 3-Metilbutilgrupu. Metil- ili Etilgrupa ima prednost. One mogu u datom slučaju da budu supstituisane sa 1-3 Hidroksi- i/ili 1-3-COOR<6>grupama. Prednost imaju Hidroksigrupe.
Pod jednom (Ci-C5-Alkilen)-0-(CO)-(Ci-C5)-Alkilgrupom podrazume-va se na primer CH2-0-CO-CH3grupa.
Za delimično ili potpuno fluorisanu Ci-C3-Alkilgrupu u obzir dolaze delimično ili potpuno fluorisane sledeće grupe: Fluormetil, Difluormetil, trifluormetil, fluoretil, 1,1-difluoretil, 1,2-difluoretil, 1,1,1 -trifluoretil, tetrafluoretil, pentafluoretil. Od ovih prednost imaju trifluoretil- i pentafluoreti lgrupe. • 1 ■ 2 ...
Alkilostatci R i R mogu zajedno sa ugljenikovim atomom iz lanca da grade jedan 3-do 6-člani prsten. Prednost ima ciklopropilprsten. Ci-C5-Alkoksigrupe u A i Q mogu da budu ravnolančaste ili račvate i da stoje za Metoksi-, Etoksi-, n-Prooksi-, izo-Propoksi-, n-Butoksi-,izo-Butoksi-, tert.-Butoksi-, ili n-Pentoksi-, 2,2-Dimetilpropoksi-, 2-Metilbutoksi- ili 3-Metilbuoksigrupu. Metoksi- ili Etoksirupa ima prednost.
CrC5-Alkiltiogrupe na A i Q mogu da budu ravnolančasteili račvaste i da stoje za Metiltio-, Etiltio-, n-Propiltio-, izo-Propiltio-, n-Butiltio-,izo-Butiltio-, tert.-Butiltio-, ili n-Pentiltio-, 2,2-Dimetilpropiltio-, 2-Metilbutiltio- ili 3-Metilbutiltioigrupu. Metiltio- ili Etiltiogrupa ima prednost.
Oznaka halogenat ili halogen znači atom fluora hlora, broma ili joda. Prednost ima atom fluora, hlora ili broma.
NR<4>R<5->grupa može da znači na primer NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3)(CO)CH3, N[(CO)CH3]2, N(CH3)C02CH3, N(C02CH3)2
Kao Alkilni ostatci R<4>i R<5>prednost imaju C]-C3-Alkili
Kao Akrilni ostatci R<4>i R<5>prednost imaju (CO)-Ci-C3-Alkili.
Za grupe NR<7>R<8>u obzir dolaze na primer NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, n(C2H5)2, NH(C2H5), N(C3H7)2, n(C4H9)2, n(C5Hn)2.
Za ostatak B prednost imaju nesupstituisane Metilenske grupe i karbonilne grupe. Naročito pogodne su Metilengrupe.
Predmet pronalaska su jedinjenja formule I, u kojima je Q jedna preko proizvoljne pozicije, u datom slučaju supstituisana hinolinil grupa.
Ostatak Q može preko svakog ugljenikovog atoma prstena da bude povezan sa (NH)-grupom lanca. Pogodne za hinolin-prsten su 4-, 5-, i 8-pozicije a za izohinoliprsten pozicija 1.
Dalji predmet pronalaska su jedinjenja opšte formule I u kojima
A stoji za Aril- Benzil- ili Fenetilgrupu, pri čemu Aril-, Benzil-ili Fenetilgrupa u datom slučaju može biti supstituisana jednim ili više ostataka iz grupe CrC5-Alkil, C]-C5-Aalkoksi, Ci-C5-Alkiltio, Ci-C5-Perfluoralkil, Halogen, Hidroksi, Cijano, Nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-CH=CH-,
, -0-(CH2)n-CH2, -(CH2)n+2- pri čemu je n<=>
1 ili 2 i krajnje stojeći atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika
mogu da budu povezani sa direktno susednim ugljenikovim atomima prstena,
ili NR<4>R<5>
pri čemu R<4>i R<5>medjusobno nezavisno mogu da budu
vodonik, C'-C^-Alkil, ili (CO)-CrC5-Alkil,
R i R medjusobno nezavisno znače vodonik, metil- ili etilgrupu ili zajedno sa atomom ugljenika iz lanca jedan C -C6-Cikloalkilni prsten,
R Ci-C3-Alkilgrupu ili u datom slučaju delimično ili potpuno
fluorisanu Ci-CrAlkilgrupu
B grupu, u datom slučaju Metil- ili etilgrupom supstituisanu
Metilengrupu, ili karbonilnu grupu i
Q znači preko proizvoljne pozicije povezanu Hinolinil- ili Izohinolinilgrupu, koja može datom slučaju da bude
supstituisana sa jednim ili više ostataka iz grupe C1-C5-Alkil, C,-C5-Alkoksi, C,-C5-Alkiltio, CrC5-Perfluoralkil, Halogen, Hidroksi, Cijano, Nitro, ili NR<4>R<5>
pri čemu R<4>i R<5>medjusobno nezavisno mogu da budu vodonik, C,-C5-Alkil, ili (CO)-C,-C5-Alkil,
kao i njene racemate ili odvojeno postojeće stereoizomere, i u datom slučaju njene fiziološki podnošljive soli.
Dalji predmet pronalaska su jedinjenja opšte formule I u kojima Q znači preko proizvoljne pozicije povezanu hinolinil- ili izohinolinilgrupu, koja u datom slučaju može da bude supstituisana sa jednim ili viče ostataka iz grupe Ci-C5-Alkil koja u datom slučaju može da bude supstituisana sa 1-3hidroksigrupama ili 1-3 COOR<6->grupama, jedan karbonilni atom kiseonika, COOR<6>, pri čemu pri čemu R6 znači vodonik, ili neku CrC5-Alkilgrupu, (CO)NR<7>R<8>, pri čemu R<7>i R<8>medjusobno nezavisno znače vodonik ili neku CrC5-Alkilgrupu, ili neku (C,-C5-Alkil)-0-(CO)-(C,-C5)-Alkilgrupu.
Predmet pronalaska su jedinjenja u kojima B znači jednu metilengrupu a Q u datom slučaju supstituisanu Hinplinilgrupu.
Dalji predmet pronalaska su jedinjenja u kojima A znači u datom slučaju supstituisanu fenilgrupu, Q jednu u datom slučaju supstituisanu hinolinilgrupu a B jednu Metilengrupu.
Jedinjenja prema pronalasku opšte formule I mogu da postoje kao različiti stereopizomeri zbog postojanja asimetričnih centara. Kako racemati tako i odvojeno postojeći stereoizomeri pripadaju predmetu predloženog pronalaska.
Poseban predmet predloženog pronalaska su odvojeno postojeći stereoizomeri, što znači (+)-Enantiomeri i (-)-Enantiomeri.
Dalje jedinjenja prema pronalasku se odlikuju, u koliko sadrže hidroksilnu grupu u položaju a prema hinolinil- ili izohinolinil-atomu azota, postojanjem Keto-Enlne-tautomerije. U smislu prema pronalasku obe forme pripadaju predmetu pronalaska, čak i kada je, na primer u eksperimentalnom delu, naveden samo jedan od oba tautomerna oblika.
Predloženi pronalazak se odnosi dalje na postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule I, kao i njihovu primenu za dobijanje lekova. Primena za dobijanje lekova za lečenje oboljenja, čiji razlog su zapaljenski procesi, takodje je predmet pronalaska.
Postupci za dobijanje jedinjenja iz WO 98/54159, WO 00/32584 i WO 02/10143 mogu takodje da se primene za dobijanje jedinjenja prema pronalasku. Za vezivanje, za jedinjenja prema pronalasku karakteristične Hinolin- ili Izohinolingrupe mogu da se izvedu sledeći koraci postupka:
Neka a-Ketokiselina opšte formule (II), u kojoj A, R<1>i R<2>imaju za formulu I navedeno značenje, prevodi se u a-Ketoamid (III) na stručnjaku poznati način, sa Aminohinolinom, Aminoizohinolinom ili nekim (parcijalno-)hidrogcnovanim Hinolin- odnosno Izohinolindcriva-tom (Q-NH2), pri čemu A, R<1>i R<2>pripada gore navedeno značenje. Na primer, dobija se uz primenu dehidratizujućih reagenasa za kuplovanje, kao onih iz peptidne hernije poznatih, na primer dicikloheksil-karbodiimid, ili preko prethodno izvedenog pretvaranja kiseline u hlorid kiseline, na primer sa tionilhloridom ili POCl3i potonjomreakcuijom sa Q-NH2.
Jedinjenje (III) se prevodi u jedinjenje iz naslova (I) ili sa nekim Alkilmetaljedinjenjem, na primer Grinjarovim reagensom ili Litijum-alkilom ili reakcijom sa jedinjenjem (IV) gde R 3 ima gore navedeno značenje a R 9 označava CrC5-Alkilgrupu u prisustvu katalizatora, na primer fluoridnih soli ili baza kao što su alkalni karbonati( J. Am. Chem Soc. 1989, 111,393).
Alternativno mogu i a-Ketokiseline (II) da se esterifikuju u jedinjenja
(V),
u kojima su A, R<1>i R<2>definisana kako je gore opisano a R<10>je C1-C4-Alk.il, prema uobičajenim metodama, na primer sa tionilhloridom u metanolu ili etanolu ili sa metiljodidom i alkalnim karbonatima, i po analogiji sa reakcionim stupnjem Al) od (III) u (I) prevesti u jedinjenje
(IV)
Estar se pod standardnim uslovima, kao vodeni rastvor alkalnog hidroksida saponifikuje u kiselinu (VI; R<10>= H). Ovaj reaguje, zbog kuplovanja sa Aminohinolinom ili Aminoizohinolinom ili nekim (parcijalno-) hidrogenovanim Hinolin- odnosno Izohinolin-derivatom (Q-NH2) uz primenu nekog uobičajenog aktivacionog reagensa, na primer tionilhlorida, u datom slučaju u prisustvu nekog katalizatora, kao Dimetilaminopiridina, ujedinjenje iz naslova (I).
B)
Za B = jedna u datom slučaju metilom ili etilom supstituisana
metilengrupa
a) Jedinjenje opšte formule (VII) ili (VIII), 12 3 u kojima A, B i R , R<z>i R<J>imaju gore navedeno značenje a LG znači proizvoljnu odlazeću grupu kao halogenid ili sulfonat, reaguje sa jedinjenjem opšte formule (IX) ili (X) gde R 12 znači atom vodonika , Ci-C5-Acilgrupu ili Alkoksi- ili Ariloksikarbonilgrupu a Q ima gore navedeno značenje, pri čemu se ostatak R 12 odcepljuje ili intermedijerno stvoreni Oksazolidinon (uporedi na primer S.J. Brickner, D.K. Hutchinson, M.R. Barbachvn, P.R. Manninen, D.A. Ulanowicz, S.A. Garmon, K.C. Grega, S.K. Hendges, D.S. Toops, C.W. Ford, G.E. ZurenkoJ. Med. Chem199639,673) odcepljuje na primer sa vodenim rastvorom alkalnih hidroksida, da bi se dospelo do jedinjenja iz naslova (I).
b)
Jedan drugi put se sastoji u tome, da jedinjenja formule (VII) ili (VIII)
reaguju sa azotnim nukleofilima, na primer azid-solima ili amonijakom, pri čemu se u prvom slučaju priključuje redukcija, na stručnjaku poznat način, na primer sa kompleksnim hidridreagensima, kao Litijum-aluminijumhidrid ili hidrogenoliza katalizovana prelaznim metalima, da bi se dospelo do jedinjenja formule (XI)
Ostatcima R<1->R<3>, A i B pripada isto značenje kako je gore navedeno,
c)
Jedinjenje (XI) se može prevesti baznom katalizom, na primer u prisustvu
tercijarnih aminobaza ili alkalnih karbonata ili -hidroksida, ili katalizom prelaznim metalima, na primer Paladijumkataliza (J:P. Wolfe, S. Wagaw, J.F. Marcoux, S.L.Buchvvald^cc. Chem. Res. 1998, 31, 805;J.F.HartwigAcc. Chem Res.1998,37,852) sa halogenovanim Hinolinom ili izohinolinom ujedinjenje iz naslova (I).
d)
Zaklučno, jedinjenje iz naslova (I) može da se sintetiše takodje i
reduktivnnim aminovanjem nekog jedinjenja formule (XII) sa Q-NH2, pri
čemu na primer, u obzir dolaze Natrijumcijanoborhidrid ili Natrijumtri-acetoksiborhidrid kao redukciona sredstva.
R11 znači metil ili etil prema za metilengrupu u B definisanim supstituentima.
U slučaju da su jedinjenja opšte formule I kao soli, ova mogu da bude u obliku hidrohlorida, sulfata, nitrata, fosfata, pivalata, maleata, fumarata, tartarata, benzoata, mezilata, citrata ilisukcinata.
Ako jedinjenja prema pronalasku postoje kao racemske smeše, ona mogu da se, na stručnjaku poznat način razdvajanja racemata, razdvoje na čiste optički aktivne oblike. Na primer racemske smeše se mogu razdvojiti hromatografijom na nekom nosećem matrijalu koji je i sam optički aktivan (CHIRALPAK AD<®>) na čiste izomere. Takodje je moguće, slobodne hidroksilne grupe u nekom racemičnom jedinjenju opšte formule I esterifikovati nekom optički aktivnom kiselinom i dobijeni diastereomerni estar razdvojiti frakcionom kristalizacijom ili hromatografski i razdvojene estre saponifikovati svaki u optički čist izomer. Kao optički aktivna kiselina može da se primeni na primer bademova kiselina, kamfersulfonska kiselina ili vinska kiselina.
Vezivanje supstanci na Glukokortikoidni rezeptor (GR) i dalje receptore Steroidnih hormona (Mineralcorticoid-Receptor(MR), receptor progeste-rona (PR) i receptor Androgena (AR) ispituje se uz pomoć rekombi-nantno dobijenih receptora. Citosolpreparacije Sf9 ćelija, koje su bile inficirane rekombinantnim Bakulovirusima, koji kodiraju za GR, upotrebljeni su za ispitivanje vezivanja. U poredjenju sa referentnom supstancom [3H]-Deksametzonom pokazuju supstance visok do vrlo visok afinitet prema GR.
Osim toga pokazuju ovde opisani hinolini i izohinolini formule (I) visoku selektivnost za receptor glukokortikoida. Tako pokazuje primer 4 na primer sledeći profil: IC50(GR) = 0,6-1,3 nM; IC50(MR), IC50(PR), IC50(AR)>luM.
Kao bitan, molekularni mehanizam za anti-inflamatorno dejstvo glukokortikoida smatra se GR posredovano suzbijanje transkripcije citokin A, adhezionih molekula, enzima i drugih pro-inflamatornih faktora. Ovo suzbijanje se izaziva interakcijom GR sa drugim transkripcionim faktorima, na primer AP-1 i NF-kappa-B (za pregled vidi Cato, ACB and Wade E, BioEssavs18,371- 378 1996).
Jedinjenja prema pronalasku opšte formule I suzbijaju Lipopolisaharidom (LPS) izazvanusekreciju citokina IL-8 u ljudskoj ćelijskoj liniji monoc-ita THP-1. Koncentracija citokine odredjuje se u sloju iznad uz pomoć komercijalo dobavljivih ELISA-kitova.
Antiinflamatorno dejstvo jedinjenja opšte formule I testirano je u životinjskom eksperimentu testiranjem u zapaljenju indukovanim kroton-uljem kod pacova i miševa( J. Exp. Med.(1995),182, 99- 108). Za ovo se životinjama topično aplikuje na uši krotonulje u etanolnom rastvoru. Test supstance su istivremeno ili dva sata pre krotonulja takodje topično ili sistemično aplikovane. Posle 16-24 sata merena je težina uveta kao mera zapaljenskog edema, aktivitet peroksidaze kao mera za naseljavanje granulocita i aktivitet elastaze kao mera za naseljavanje neutrofilnih granulocita. Jedinjenja opšte formule I suzbijaju u ovom testu kako posle topične, tako i posle sistemične aplikacije ova tri gore navedena zapaljenska parametra.
Jedno od najčešćih neželjenih dejstava terapije Glukokortikoidima je takozvani "Steroidni dijabetis" [uporedi Harz, HJ Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmacologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Razlog za ovo je stimulacija glukoneogeneze u jetri indukcijom za ovo odgovornih enzima i slobodnim aminokiselinama koje nastaju iz razgradnje proteina (katabolično dejstvo glukokortikoida). Ključni Enzim katabolične izmene materija u jetri je tirozinaminotransferaza (TAT). Aktivitet ovog enzima može se odrediti fotometrijski iz homogenata jetre i predstavlja dobru meru za neželjena metabolička dejstva glukokortikoida. Za merenje TAT-indukcije životinje se ubijaju 8 sati posle davanja testsupstanci, vadi se jetra i meri TAT-aktivitet u homogenatu. Jedinjena opšte formule I ne indukuju u ovom testu tirozinaminotransferaze, u dozama u kojma su antiinflamatorno delotvorna, ili samo u maloj meri.
Na osnovu svog antiinflamatornog i dodatno antialergijskog, imunosu-presivnog i antiproliferativnog dejstva jedinjenja prema pronalasku opšte formule I mogu da nadju primenu za lečenje i profilaksu sledećih bolesnih stanja kod sisara i ljudi: Pri tome pojam „OBOLJENJE" stoji za sledeće indikacije: (i) Plućna oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima -Hronična opstruktivna plućna oboljenja svkojake geneze, pre svega asthma bronchiale
-Bronhitis različite geneze
-Svi oblici restriktivnih plućnih oboljenja, pre svega alergijski alveolitis -Svi oblici edema pluća, pre svega toksičnoi edem pluća
-Sarkodioze i granulomatoze, naročito Morbus Boeck
(ii) Reumatična oboljenja /autoimuna oboljenja/ oboljenja zglobova koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskimi/ili proliferativnim procesima: -Svi oblici reumatskih oboljenja, naročito reumatoidni artritis, akutna reumatska groznica, Poylmyalgia rheumatica
-Reaktivni artritis
-Zapaljiva oboljenja mekog tkiva svakojake geneze
-Artritični simptomi kod degenerativnih oboljenja zglobova
-(Artroze)
-Traumatski artritidi
-Kolagenoze svakojake geneze, na primer sistemični lupus ervthematodes, sklerodermija, polimiozitis, dermatomiozitis-Sjogren-sindrom, Still-sindrom, Felty-sindrom (iii) Alergije, koje idu zajedno sa zapaljivim i/ili proliferativnim procesima: -Svi oblici alergijskih reakcija, na primer Quinicke Edem, alergijska kijavica, ubod insekata, alergijske reakcije na lekove, derivate krvi, kontrastna sredstva i tako dalje,
anafilaktički šok, urtikaria, kontaktni dermatitis
(iv) Zapaljenje sudova (Vaskulitiditis)
-Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Ervthema nodosum
(v) dermatološka oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-Atopični dermatitis (pre svega kod dece)
-Psorijaza
-Pitvriasis rubra pilaris
-Eritematozna oboljenja, izazvana različitim noksima, na primer zračenjem, hemikalijama, opekotinama i tako dalje
-Bulozne dermatoze
-Oboljenja lihenoidnih kružnih formi
-Pruritus (na primer alergijske geneze)
-Seboroični ekcem
-Rosacea
-Pemphigus vulgaris
-Ervfhema exsudativum multiforme
-Balanitis
-Vulvitis
-Opadanje kose kao Alopecia areata
-KutaniT-ćelijski limfomi
(vi) Bubrežna oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskimi/ili proliferativnim procesima:
-Nefrotični sindrom
-Svi nefritidi
(vii) Oboljenja jetre koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-Akutno raspadanje jetre
-Akutni hepatitis različite geneze, na primer indukovano viralno, toksično, lekovima
-hronično agresivni i/ili intermitirendni hepatitis
(viii) Gastrointestinalna oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-regionalni enteritis (Morbus Crohn)
-Colitis Ulcerosa
-Gastritis
-Refluksezofagitis
-Gastroenteritidi druge geneze, na primer domaće sprue
(ix) Proktološka oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim,
alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-Analni ekcem
-F i zure
-Hemeroidi
-Idiopatski proktitis
(x) Očna oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-Alergijski keratitis, uveitis, iritis
-Konjuktivitis
-Blefaritis
-Neuritis nervi optici
-Chorioditis
-Ophtalmia svmpatika
(xi) Obioljenja grelo-nos-uši-područja, koja idu zajedno sa zapaljivim,
alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-Alergijski rinitis, kijavica
-Otitis externa, na primer uslovljen kontaktnim ekcemom, infekcija i tako dalje,
-Otitis media
(xii) Neurološka oboljenja, koja idu zajedno sa zapaljivim,
alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-Moždani edem, pre svega tumorom uslovljeni moždani edem
-Multipla skleroza
-Akutni encefalomielitis
-Meningitis
-Različiti oblicinapada grčeva, na primer BSN-grčevi
(xiii) Krvna oboljenja, koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-Stečena hemolitička anemija
-Idiopatska trombocitopenija
(xiv) Tumorsaka oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim,
alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-Akutna limfatična leukemija
-Maligni limfomi
-limfogranulomatoze
-Limfosarkomi
-Rasprostranjena metastaziranja, pre svega kod Mamma-karcinoma, bronhijalnog i karcinoma prostate
(xv) Endokrina oboljenja, koja idu zajedno sa zapaljivim,
alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-Endokrina orbitopatija
-Tireotoksična kriza
-Thvreoiditis de Gjuervain
-Hashimoto Thvreoiditis
-Morbus Basedow
(xvi) Transplantacije organa i tkiva, Graft-versus-host-disease (xvii) Teška stanja šoka, na primer anfilaktični šok, svstemic
inflammatorv response svndrome (SIRS)
(xviii) Supstituciona terapija kod:
-Urodjena primarna nadbubrežna insuficijencija, na primer kongenitalni androgenitalni sindrom -stečena primarna nadbubrežna insuficijencija, na primer Morbus Adissson, autoimuni adrenalititis, postinfekcioze,tumori, metastaze i tako dalje -Urodjena sekundarna nadbubrežna insuficijencija, na primer kongenitalni hipopitutitarizam -Stečena sekundarna nadbubrežna insuficijencija, na primer postinfekciono, tumori i tako dalje (xix) Emezis koji ide zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: -Na primer u kmbinaciji sa nekim 5-HT3-antagonistima kod povraćanjauslovljenog citostaticima
(xx) Bolovi kod zapaljive geneze, na prmer lumbago
Osim toga jedinjenja prema pronalasku opštr formule I mogu da se dalje upotrebe kod gore ne navedenih bolesnih stanja, za koje se danas koriste sintetički glukokortikoidi (vidi za to Hatz, HJ Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmacologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Sve prethodno navedene indikacije (i) do (xx) su opširno opisane u Hatz, HJ Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmacologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Za terapeutsko dejstvo kod onih gore navedenih bolesnih stanja , pogodna doza je različita i zavisi od jačine dejstva jedinjenja opšte formule I, od domaćina, načina davanja i od vrste i težine tretiranih stanja kao iod primene kao profilaktikuma ili terapeutika.
Pronalzak pruža dalje
(i) primenu nekog jedinjenja prema pronalasku prema formuli I ili njenih smeša za dobijanje jednog medikamenta za lečenje jedne
BOLESTI
(ii) Postupak za lečenje jedne BOLESTI, čiji postupak obuhvata davanje jedne količine jedinjenja prema pronalasku, pri čemu ličina suzbija bolest, i pri čemu se količina jedinjenja daje pacijentu
kome je ovakav medikamenat potreban; (iii) Farmaceutski sastav za lečenje jedne BOLESTI, koji obuhvata jedinjenja prema pronalaskuili njihovu smešu i najmanje jedan farmaceutski pomoćni i/ili noseći materijal.
U opšte se kod životinja mogu očekivati zadovoljavajući rezuultati, ako dnevne doze leže u području od 1 ug do 100000 jig po kg telesne težine. Kod većih sisara, na primer kod ljudi, leži preporučena dnevna doza u pdručju od 1 jo.g do 100000 ug po kg telesne težine. Pogodna je doza od 10 do 30000 (ig po kg telesne težine, pogodnija je doza od 10 do 10000 ug po kg telesne težine. Na primer ova doza se radi svrsishodnoisti daje više puta dnevno. Za lečenje akutnog šoka (na primer anafilaktičnog šoka) može biti data jedinična doza, koje leže znatno iznad gore navedenih doza.
Formulacija farmaceutskih preparata na bazi novih jedinjenja sledi na po sebi poznat način, tako što se aktivna materija ugradjuje u, u Galenici, uobičajene noseće materije, punioce, materije kioje utiču na razlaganje, vezivna sredstva, sredstva koja zadržavaju vlagu, klizna sredstva, apsorpciona sredstva, sredstva za razblaživanje, korektore ukusa, bojne materije i tako dalje i prevodi u željenu formu za aplikaciju. Pri tome se upućuje na Remington's Pharmaceutical Science, 15 th ed. Mack Publishing Companv, East Pennsvlvania (1980).
Za oralnu aplikaciju u obzir dolaze naročiti tablete dražee, kapsule, pilule, prahovi, granulati, pastile, suspenzije, emulzije ili rastvori.
Za parenteralnu aplikacijumoguće su injekcione i infuzione pripreme.
Za intraartikularnu injekciju mogu da se primene odgovarajuće pripremljene suspenzije kristala.
Za intramuskularne injekcije primenu mogu da nadju vodeni ili uljani injekcioni rastvori ili suspenzije ili odgovarajuće depo preparacije.
Za rektalnu aplikaciju mogu da se primene nova jedinjenja u obliku supozitorija, kapsula, rastvora (na primer u obliku klizmi) i salbe kako za sistemičnu, tako i za lokalnu terapiju.
Za pulmonalnu aplikaciju novih jedinjenja ova mogu da se primene u obliku aerosola i inhalata.
Za lokalnu primenu na očima, spoljnom slušnom prolazu, srednjem uhu, nosnoj šupljini i sinusnim šupljinama, nova jedinjenja mogu da se primene kao kapi, salbe i tinkture u odgovarajućim farmaceutskim pripremama.
Za topično nanošenje moguće su formulacije u gelovima, salbama, kremama, pastama, puderu, mleku i tinkturama. Doziranje jedinjenja opšte formule I treba da u ovim pripremama iznosi 0,01% - 20% da bi se ostvarilo zadovoljavajuće farmakološko dejstvo.
Pronalazak obuhvata takodje jedinjenja prema pronalaskuopšte formule I kao terapeutske aktivne materije. Dalje, pronalasku pripadaju jedinjenja prema pronalasku opšte formule I kao terapeutski aktivne materije sa farmaceutski podnošljivim i prihvatljivim pomoćnim i nosećim materijama.
Pronalazak obuhvata takodje farmaceutski sastav koji sadrži farmaceutski aktivna, jedinjenja prema pronalasku ili njihove smeše ili njihove farmaceutski podnošljive soli i jednu farmaceutski podnošljivu so ili farmaceutski podnošljive pomoćne materije i materije nosače.
Primeri koji slede služe za bliže objašnjavanje pronalaska bez htenja da ga na njih ograniči. Sinteze važnih predstupnjeva, koje u okviru eksperimentalnog dela nisu izložene, su već stanje tehnike i mogu da se vide na primer iz W098/54159 i WO02/10143
Eksperimentalni deo
l-( Hinolin- 8- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenilV4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol 200 mg (0,68 mmol) 2-[2-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-metilpropil]-2-(trifluormetil)oksirana (WO0032548) i 99 mg (0,68 mmol) 8-Aminohinolina se zagreva 20 h na 130°C u 0,2 ml 3,4,5,6-Tetrahidro-2-(lH)-pirimidona (DMPU).Posle prečišćavanja reakcione smeše na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-2 0%) dobija se 230 mg proizvoda. 'H-NMR (CDC13):5 = 1,47 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,25 (d, IH), 2,85 (d, IH), 3,30 (AB-sistem, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,13 (br.,d, IH), 6,80 (dd, IH), 6,95 (ddd, IH), 7,13 (d, IH), 7,32 (z, IH), 7,45 (m, IH), 8,18 (m, IH), 8,72 (dd, IH).
l-( Hinolin- 8- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- 2-( trifluormetil)
pentan- 2- ol
200 mg (0,46 mmol) l-(Hinolin-8-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 20ml CH2C12se na 0°C pomeša sa 9 ml 1 M rastvora bortribromid-CH2Cl2. Posle 20 h na sobnoj temperaturi sadržaj se izlije u zasićeni NaHC03rastvor, meša 20 minuta i ekstrahuje sa CH2C12. Spojeni organski ekstrakti isperu se vodom, suše (Na2S04) i upare u vakuumu. Hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 25%) daje 190 mg proizvoda.
1 H-NMR (CDC13):5 = 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,20 (d, IH), 3,18 (d, IH), 3,35 (s, 2H), 6,45 (d, IH), 6,52 (dd, IH), 6,65 (ddd, IH), 7,08 (dd, IH), 7,15 (d, IH), 7,35 (t, IH), 7,50 (dd, IH), 8,25 (d, IH), 8,83 (dd, IH).
l-( Hinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- lfuor- 2- m
pentan- 2- ol
Analogno primeru 1 reaguje 200 mg (0,48 mmol) 2-[2-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-metilpropil]-2-(trifluormetil)oksirana sa 99 mg (0,68 mmol) 5-Aminohinolina. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%) dobija se 58 mg proizvoda. 1 H-NMR (CDC13):5 = 1,47 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,38 (d, IH), 2,78 (d, IH), 3,15 (dd, 2H), 3,33 (dd, IH), 3,85 (s, 3H), 4,65 (br., IH), 6,10 (d, IH), 6,80 (dd, IH), 6,93 (ddd, IH), 7,10 (dd, IH), 7,37 (dd, IH), 7,50 (t, IH), 7,61 (d, IH), 8,18(d, IH), 8,80 (dd, IH).
l-( Hinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trilfuormetil)
pentan- 2- ol
Analogno primeru 2 reaguje 58 mg (0,13 mmol) l-(Hinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 6 ml
CH2C12sa 2,6 ml 1 M rastvora bortribromid-CH2Cl2. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%) dobija se 22 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):5 = 1,48 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,45 (d, IH), 2,82 (d, IH), 3,20 (dd, IH), 3,40 (dd, IH), 5,05 (br., IH), 6,25 (d, IH), 6,70 (m IH), 6,85 (dd, IH), 7,45 (dd, IH), 7,53 (d, IH), 7,58 (d,lH), 8,32 (d, IH) 8,68 (dlH).
l-( Hinolin- 4- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- oll- Amino- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluormetil) propan- 2- ol1,0 g (3,4 mmol) 2-[2-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-metilpropil]-2-(trifluormetil)oksirana u 68 ml THF-a zagreva se 6 h na povratnom hladnjaku sa 1,1 g natrijumazida i 180 mg amonijumhlorida u 14 ml vode i 26 ml etanola. Sadršaj se skoncentriše, razblaži etrom, ispere vodom, suši (Na2S04) i upari. Hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetat(0 - 15%) daje 950 mg l-Azido-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)propan-2-ola. Ovaj se rastvori u 29 ml THF-a i pomeša u porcijama na 0°C sa 270 mg litijumaluminijumhidrida. Posle 1 h sadržaj se obradjuje sa etilacetatom i vodom i filtrira preko celita. Etilacetatna faza se se suši (Na2S04) i u vakuumu upari. Dobija se 920 mg amina.
'H-NMR (CDC13):5 = 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,15 (d, IH), 2,45 (d, IH), 2,55 (d, IH), 2,75 (d, IH), 2,80 (m), 3,8 (s, 3H), 6,8 (dd, IH), 6,9 (td, IH), 7,05 (dd, IH).
l-( Hinolin- 4- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluormetil)
pentan- 2- ol
500 mg (1,6 mmol) l-Amino-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)propan-2-ola, 265 mg (1,6 mmol) 4- Hlorhinolina i 183 mg (1,6 mmol) Diazabiciklo-[2.2.2]oktana zagreva se 3 h na 150°C. Sadržaj se rastvori u CH2CI2i vodi. Vodena faza se ekstrahuje sa CH2C12 , spojeni organski ekstrakti isperu vodom, suše (Na2S04) i u vakuumu upare. Hromatografija na silikagelu sa CH2Cl2-metanol (0 - 10%) daje 305 mg proizvoda.
1 H-NMR (D6-DMSO):5 = 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,10 (d, IH), 2,88 (d, IH), 3,05 (dd, IH), 3,15 (dd, IH), 3,8 (s, 3H), 5,96 (d, IH), 6,00 (s, IH), 6,26 (br., IH), 6,98 (d, IH), 7,02 (td, IH), 7,10 (dd, IH), 7,45 (t, IH), 7,60 (t, IH), 7,77 (d, IH), 7,95 (d, IH), 8,30 (d, IH).
l-( Hinolin- 4- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- 2-( trifluormetin
pentan- 2- ol
Analogno primeru 2 reaguje 200 mg (0,46 mmol) l-(Hinolin-4-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil) pentan-2-ola sa 9 ml 1 M rastvora bortribromid-CH2Cl2. Posle hromatografije na silikagelu sa CH2Cl2-metanol (0 - 15%) dobija se 138 mg proizvoda.
'H-NMR (D6-DMSO):5 = 1,40 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,95 (d, IH), 3,0 - 3,50 (m, 3H), 6,05 (m+d, 2H), 6,65 (br., IH), 6,80 (dd, IH), 6,86 (td, IH),
7,05 (dd, IH), 7,50 (t, IH), 7,80 (d, IH), 8,02 (d, IH), 8,32 (d, IH), 9,82 (br., IH).
4-( 5- Fluor- 2- metoksifeniP)- 1 -( izohinolin- 1 - ilaminoV 4- metil- 2-( trifluorme
- til) pentan- 2- ol
Analogno primeru 1 reaguje 200 mg (0,68 mmol) 2-[2-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-metilpropil]-2-(trifluormetil)oksirana i 99 mg (0,68 mmol) 1-Aminohinolina. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 60%) dobija se 65 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):§ = 1,45 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,40 (d, IH), 3,00 (d, IH), 3,40 (d, IH), 3,88 (s, IH), 4,23 (d, IH) 6,40 (d, IH), 6,63 (d, IH), 6,82 (dd, IH), 6,89 (td, IH), 7,15 (dd, IH), 7,45 (d, IH), 7,55 (t, IH), 7,65 (t, IH), 8,45 (br., IH).
4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenilVl-( izohinolin- l- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 1 reaguje 65 mg (0,15 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksifenil)-1 -(izohinolin-1 -ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil) pentan-2-ola sa 2,7 ml 1 M rastvora bortribromid-CH2Cl2. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 80%) dobija se 33 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):5 = 1,40 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,00 (d, IH), 2,78 (d, IH), 3,53 (d, IH), 4,23 (d, IH), 6,25 (d, IH), 6,70 - 6,90 (m, 3H), 7,00 (dd, IH), 7,42 (t, IH), 7,48 (d, IH), 7,58 (t, IH), 8,05 (br., IH), 8,22 (d, IH) 9,80 (br., 2H).
1- ( Hinolin- 5- ilamino)- 4- metil- 4- fenil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
2- ( 2- Metil- 2- fenilpropil)- 2-( trifluormtil) oksiran
10,4 g 4-Metil-2-okso-4-fenilpentanove kiseline (W098/54159) u 250 ml dimetilformamida pomeša se na -5°C sa 4,1 ml Tinilhlorida i nakon 15 min sa 4 ml metanola. Posle 15 h na sobnoj temperaturi sadržaj se razblaži vodom i ekstrahuje etilacetatom. Organski ekstrakti se isperu vodom, suše (Na2S04) i upare, pri čemu se dobija 9,3 g metilestra 4-Metil-2-okso-4-fenilpentanove kiseline. Ovaj se na -5°C pomeša sa 15,5 ml (104,63 mmol) (Trifluormetil)trimetilsilana i 20,5 g (63,28 mmol) cezijumkarbonata i meša 16 h na sobnoj temperaturi. Tome se doda voda, ekstrahuje etilacetatom, organska faza ispiravodom i suši (Na2S04). Skoncentrisani medjuproizvod podigne se u 200 ml THF-a pa se tome doda 50 ml 1 M rastvora Tetrabutilamonijumfluorida u THF-u. Meša se 2 sata, doda voda, kestrahuje etilacetatom, organskafaza ispere vodom i suši (Na2S04). Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 30%)dobija se 8,35 g metilestra 2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-(trifluor-
metil)pentanove kiseline. Estar (8,3 g, 28,59 mmol) se rastvori u 180 ml THF-a i u toku 2,5 sata dodaje u malim porcijama 1,52 g (36,20 mmol) litijumaluminijumhidrida. Nakon potpune reakcije, ukapa se 5 ml etilacetata a nakon daljih 10 min doda seoprezno 10 ml vode. Stvoreni talog se odfiltruje i pažljivo ispere etilacetatom. Posle hromatigrafije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 35%)dobija se 5,40 g 4-Metil-4-fenil-2-(trifluormetil)pentan-l,2 diola. Diolu (5,40 g , 20,59 mmol) u 43 ml THF-a doda se 5,6 g (21,35 mmol) Trifenilfosfina i uz hladjenje ledom 4,3 ml (27,31 mmol) dietilestra Azodikarbonske kiseline. Reakciona smeša se 3 sata zagreva uzpovratni hladnjak i posle hladjenja upari. posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 15%) dobija se 4,18 g proizvoda.
'H-NMR (CDC13):5 = 1,37 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,20 (m, IH), 2,27 (d, IH), 2,55 (d, IH), 2,67 (d, IH), 7,18 - 7,35 (m, 5H).
l-( Hinolin- 5- ilamino)- 4- metil- 4- fenil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 1 reaguje 300 mg (1,22 mmol) 2-(2-metil-2-fnilpropil)-2-(trifluormetil)oksirana i 822 mg (6,12 mmol) 5-Aminohinolina. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan- etilacetat (0
- 75%) dobija se 85 mg proizvoda.
'H-NMR (CDCl3):5 = 1,45 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,30 (d, IH), 2,36 (d, IH), 3,02 (dd, IH), 3,05 (s, IH), 3,25 (dd, IH) 4,24 (dd, IH), 6,11 (d, IH), 7,28 - 7,56 (m, 8H), 8,04 (d, IH), 8,86 (dd, IH).
4- Metil- 1 -( 2- metilhinolin- 5- ilamino)- 4- fenil- 2- CtrifluormetiO pentan- 2- ol
Analogno primeru 1 reaguje 500 mg (2,05 mmol) 2-(2-metil-2-fnilpropil)-2-(trifluormetil)oksirana i 650 mg (4,10 mmol) 5-Amino-2-metilhinolina. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan- etilacetat (0 - 70%) dobija se 485 mg proizvoda.
1 H-NMR (CDC13):5 = 1,44 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,30 (d, IH), 2,35 (d, IH), 2,72 (s, 3H), 3,01 (dd, IH), 3,04 (s, IH), 3,23 (dd, IH), 4,18 (dd, IH), 6,04 (d, IH); 7,21 (d, IH), 7,30 (dt, IH), 7,37 - 7,51 (m, 6H), 7,92 (d,l)H.
Amid N-( Hinolin- 5- il)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentanove kiseline
540 mg (2,13 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanove kiseline (WO00/32584) u 15 ml DMF-a sa na -5°C pod argonom pomeša sa 0,18 ml tionilhlorida. Posle mešanja od 20 min na -3°C do +3°C dodato je 470 mg (3,26 mmol) 5-Aminohinolina. Zagreje se na sobnu temperaturu, meša daljih 16 sati, pomeša sa 10%-tnom limunskom kiselinom, ekstrahuje etilacetatom, organska faza ispere vodom i suši (Na2S04). Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-75%) dobija se 680 mg amida N-(Hinolin-4-il)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanove kiseline, koji se rastvori u 22 ml DMF-a i ohladi na 0°C. Rastvor se pomeša sa 1,80 ml (trifluormetil)trimetilsilana i 2,43 g cezijumkarbonata pa se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Tome se doda voda, ekstrahuje etilacetatom, organska faza ispere vodom i suši preko
natrijumsulfata. Skoncentrisani medjuproizvod podigne se u 10 ml THF-a i tome doda 5,5 ml 1 M rastvora tetrabutilamonijumfluorida. Meša se 1,5 sati doda voda, ekstrahuje etilacetatom, organska faza ispere vodom i suši preko natrijumsulfata. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%) dobija se 420 mg proizvoda. 1 H-NMR (CDC13):5 = 1,44 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,80 (d, IH), 3,10 (d, IH), 3,57 (s, IH), 3,89 (s, 3H), 6,81 (dd, IH), 6,89 (m, IH), 6,99 (dd, IH), 7,45 (dd, IH); 7,73 (t, IH), 7,95 (d, IH), 7,99 (d, IH), 8,00 (d, 6H), 8,83 (br., IH), 8,95 (dd,lH).
4-( l, 3- Benzodioksol- 4- in- N-( hinolin- 5- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentanamid
Metilestar l,3-Benzodioksol-4-karbonske kiseline:
50g 2,3-Dihidroksibenzoeve kiseline u 450 ml metanola pomeša se na sobnoj temperaturi ukapavanjem sa 50 ml tionilhlorida. Nakon toga se rastvor zagreva 5 h na 60°C i meša još preko noći na sobnoj tamperaturi. Rastvarač se potpuno ukloni u vakuumu a zaostalo ulje podigne u dietiletar, i ekstrahuje zasićenim rastvorom bikarbonata. Posle ispiranja solom, sušenja sa natrijumsulfatom i odstranjivanja rasvarača u vakuumu dobija se 46 g metilestra 2,3-Dihidroksibenzoeve kiseline. Ovaj se u 575 ml DMF-a i 20,2 ml dibrommetana pomeša sa 56,7 g kalijumkarbonata i zagreva 5 h pod argonom na 100°C. Potom se još preko noći meša na sobnoj temperaturi. Onda se pomeša sa vodom i tri puta ekstrahuje etilacetatom. Organske faze se više puta ispiraju vodom i suše preko natrijumsulfata. Rastvarač se odstrani u vakuumu pa se dobije 50,2 g metilestra 1,3-Benzodioksol-4-karbonske kiseline kao braon čvrsta materija. TT.:55-57°C
4-( l, 3- Benzodioksol- 4- il)- 4- metil- 2- oksopentanova kiselina
4,76 g metilestra l,3-Benzodioksol-4-karbonske kiseline u 65 ml suvog THF-a ukapa sepod argonom na sobnoj temperaturi u rastvor od 21 ml 3 M Metilmagnezijumhlorida u THF-u. Meša se 3 sata a onda lagano pomeša sa 1 N sonom kiselinom. Posle ekstrakcije sa etilacetatom i ispiranja organske faze sa vodom suši se natrijumsulfataom a rastvarač odstrani u vakuumu. Dobija se 5,0 g l-(l,3-Benzodioksol-4-il)-l-metiletanola kao braon ulje. Od toga se 3,6 g i 5,4 g etilestra 2-(Trimetilsililoksi)-akrlne kiseline u 80 ml dihlormetana pomeša na -70°C sa 18 ml kalaj te trahlorida. Posle 15 min mešanja na -70°C rastvor se izlije na poluzasićeni rastvor natrijumbikarbonata, pomeša sa etilacetatom i snažno meša. Faze se odvoje a vodena faza ekstrahuje dva puta etilacetatom. Organska faza se ispere solom, suši preko natrijumsulfata a rastvarač odstrani u vakuumu. Dobija se žuto ulje koje se pomeša sa 60 ml 1 N natrijumhidroksida i 120 ml metanola i meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Metanol se odstrani u vakuumu a vodena faza ekstrahuje dietiletrom. Onda se vodena faza dodatkom 120 ml 1 N sone kiseline zakiseli i ekstrahuje tri puta dietiletrom. Etarska faza se suši a rastvarač otpari u vakuumu. Dobija se 4,2 g 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-4-metil-2-oksopentanove kiseline kao žuto ulje. MS (EI): M<+=>250 (M = 250)
4-( l, 3- Benzodioksol- 4- il)- N-( hinolin- 5- il)- 4- metil- 2- oksopentanamid
100 mg 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-4-metil-2-oksopentanove kiseline u 1 ml Dimetilacetamida pomeša se na 0°C sa 0,034 ml tionilhlorida i meša 20 min. Onda se doda 61 mg 5- Ammohinolina pa se meša preko noći na
sobnoj temperaturi. Izlije se u rastvor natrijumhidrogenkarbonata i ekstrahuje tri puta sa etilacetatom. Ispira se solom, suši i rastvarač odstrani u vakuumu. Zaostalo ulje se razdvaja debeloslojnom hromatografijom (silikagel, aceton/heksan 1:1). Dobija se 25 mg 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2-oksopentanamida kao žuta pena. MS (EI): M<+>= 376,3 (M = 376,4)
4-( l , 3- Benzodioksol- 4- il)- N-( hinolin- 5- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifIuor-
metil) pentanamid
22 mg 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2-oksopentana-mida i 0,04 ml trifluormetiltrimetilsilana u 1 ml DMF-a pomeša se na 0°C sa 11 mg cezijumkarbonata. Posle dva sata doda se na vrh špatule tetrabutilamonijumfluorid i posle daljih 20 min reakcija se stavi u vodu. Tri puta se ekstrahuje etilacetatom, ispira solom, suši i rastvarač upari u vakuumu. Zaostalo ulje se razdvaja hromataografijom na silika gelu. Dobija se 11 mg 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) pentanamida kao čvrste materije. TT.: 164-167°C. Primer 13 N-( Hinolin- 5- ilV4-( 2- hlorfenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil)-pentanamid
N-( Hinolin- 5- il)- 4-( 2- hlorfenil)- 4- metil- 2- hidrohi- 4- metil- 2- oho-
pentanamid
Iz 200 mg 4-(2-Hlorfenil)-4-metil-2-oksopentanove kiseline (WO00/32584) se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-
(hinolin-5-il)-4-metil-2oksopentanamid dobija posle hromatografije na silikagelu 152 mg N-(Hinolin-5-il)-4-(2-hlorfenil)-4-metil-2-okso-pentanamida. MS (EI): M<+>= 366, 368 (3 : 1); (M = 366,8)
N-( Hinolin- 5- il)- 4-( 2- hlorfenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil)
pentanamid
Iz 142 mg N-(Hinolin-5-il)-4-(2-hlorfenil)-4-metil-2-oksopentanamida se prema propisu za4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanamid (primer 12) posle hromatografije na silikagelu dobija 82 mg N-(Hinolin-5-il)-4-(2-hlorfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) pentanamida. TT.:210-214°C
N-( Hinolin- 5- in- 4-( 2- hlor- 5- fluorfenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentanamid
N-( Hinolin- 5- il)- 4-( 2- hlor- 5- fluorfenil)- 4- metil- 2- oksopentanamid
Iz 520 mg 4-(2-hlor-5-fluorfenil)-4-metil-2-oksopentanove kiseline (WO02/10143) se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2oksopentanamid (primer 12) dobija posle hromatografije na silikagelu 400 mg N-(Hinolin-5-il)-4-(2-hlor-5-fluorfenilfenil)-4-metil-2-oksopentanamida. TT.: 145-146°C
N-( Hinolin- 5Al)- 4-( 2- hlor- 5- fluorfenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentanamid
Iz 384 mg N-(Hino]in-5-il)-4-(2-hlor-5-fluorfenil)-4-metil-2-oksopen-tanamida se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanamid (primer 12) dobija posle hromatografije na silikagelu 60 mg N-(Hinolin-5-il)-4-(2-hlor-5-fluorfenilfcnil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanamida. TT.: 188-189°C
N-(, Hinolin- 5- ilV3- ll-( 2- hlor- 4- fluorfenilVciklopropill- 2- hidroksi- 2-( trifluormetil) propanamid
N-( Hinolin- 5- il)- 3-[ l-( 2- hlor- 4- fluorfenil)- ciklopropil]- 2- oksopropan-
amid
Iz 512 mg 3-[l-(2-Hlor-4-fluorfenil)-ciklopropil]-2-oksopropioske kiseline (WO0210143) se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanamid (primer 12) posle hromatografije na silikagelu dobija 535 mg N-(Hinolin-5-il)-3-[l-(2-hlor-4-fluorfenil)-ciklopropil]-2-oksopropanamida kao pena.
N-( Hinolin- 5- il)- 3-[ l-( 2- hlor- 4- fluorfenil)- ciklopropil]- 2- hidroksi- 2-( trifluormetil) propanamid
Iz 535 mg N-(Hinolin-5-il)-3[l-(2-hlor-4-fluorfenil)-ciklopropil]-2-okso-pentanamida se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanamid (primer 12) posle hromatografije na silikagelu dobija 200 mg N-(Hinolin-5-il)-3-[l-(2-hlor-4-fluorfenil)-ciklopropil]-2-hidroksi-2-(trifluormetil)propanamida.
TT. :220-221°C
4-( 4- Brom- 2- metoksifenil)- l-( hinolin- 5- ilamino)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol Analogno primeru 1 reaguje 200 mg 2-[2-(4-Brom-2-metoksifenil)-2-metilpropil]-2-(trifluormetil) oksirana (WO0032585) i 5-Aminohinolin. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (1 + 1) dobija se 43 mg 4-(4-Brom-2-metoksifenil)-l-(hinolin-5-ilamino)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifiuormetil)pentan-2-ola. TT.: 181 °C
4-( 5- Brom- 2- metoksifenil)- N-( hinolin- 5- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentanamid
1 - ( 5- Brom- 2- metoksifenil) - 1 - metiletanol
62 ml 3 M rastvora metilmagnezijumbromida u tetrahidrofuranu ukapava se jedan sat na 0°C u 18,6 g metilestra 5-Brom-2-metoksibenzoeve kiseline i 180 ml dietiletra. Posle 16 sati na sobnoj temperaturi pomeša se sa zasićenim rastvorom amonijumhlorida i etilacetata uz hladjenje ledom. Etilacetatna faza se ispere vodom, suši (Na2SO"4) i upari. Posle destilacije sa kuglastim hladnjakom dobija se (T.Klj.: 140°C/0,04hPa) 16,7 g kristalnog l-(5-Brom-2-metoksifenil)-l-metiletanola. TT.:66-68°C
Etilestar 4-( 5- Brom- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2- oksopentanove kiseline
9,8 g l-(5-Brom-2-metoksifenil)-l-metiletanola i 15,24 g etilestra 2-(Trimetilsililoksi)-akrilne kiseline u 150 ml dihlormetana pomeša se na 70°C sa 5,6 ml kalajtetrahlorida. Posle 20 min na -70°C rastvor se izliva na poluzasićcni rastvor kaijumkarbonata i pomeša sa dihlormetanom. Dihlormetanska faza se ispira rastvorom kalijumkarbonata, 1 M sonom kiselinom i vodom suši (Na2S04) i upari. Posle destilacije kroz kuglasti kondenzator dobija se 5,2 g etilestra 4-(5-Brom-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanove kiseline. T.Klj.: 160°C/0,04 hPa)
4-( 5- Brom- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2- oksopentanova kiselina
Etilestar 4-(5-Brom-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanove kiseline u 30 ml metanola i 12 ml 1 M natrijumhidroksida meša se 1 sat na sobnoj temperaturi pa se metanol oddestiluje. Pomeša se sa vodom i heksanom, vodena faza zakiseli, uz hladjenje ledom, razblaženom sonom kiselinom i pomeša sa etilacetatom. Etilacetatna faza se ispira vodom, suši (Na2S04) i upari. Posle kristalizacije iz heksana dobija se 1,8 g 4-(5-Brom-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanove kiseline. T.Klj.:80°C
4-( 5- Brom- 2- metoksifenil)- N-( hinolin- 5- il)- 4- metil- 2- oksopentanamid
Iz 630 mg 4-(5-Brom-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanove kiseline se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2-oksopentanamid (primer 12) posle hromatografije na silikagelu dobija 730 mg 4-(5-Brom-2-metoksifenil)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2-oksopen-tanamidaTT. :133 - 135°C4-( 5- Brom- 2- metoksifenil)- N-( hinolin- 5- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentanamid
Iz 617 mg 4-(5-Brom-2-metoksifenil)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2-okso-pentanamida se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanamid (primer 12) posle hromatografije na silikagelu dobija 484 mg 4-(5-Brom-2-metoksifenil)-N-(hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanamida.
TT. :243 - 245°C
4-( 4- Brom- 2- metoksifenil)- N-( hinolin- 5- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluor
metil) pentanamid
4- ( 4- Brom- 2- metoksifenil)- N-( hinolin- 5- il)- 4- metil- 2- oksopentanamid
Iz 630 mg 4-(4-Brom-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanove kiseline (W09854159) se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5- il)-4-metil-2-oksopentanamid (primer 12) posle hromatografije na silikagelu dobija 363 mg 4-(4-Brom-2-metoksifenil)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2-oksopentanamida. TT.:114- 115°C
4-( 4- Brom- 2- metoksifenil)- N-( hinolin- 5- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluor
metiljpentanamid
Iz 528 mg 4-(4-Brom-2-metoksifenil)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2-okso-pentanamida se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2-(trifluormetil)oksopentanamid (primer 12) posle hromatogra fije na silikagelu dobija 280 mg 4-(4-Brom-2-metoksifenil)-N-(hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanamida T.:208- 209°C
N-( Hinolin- 5- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 4- fenil- 2-( trifluormetil) pentanamid
N-( Hinolin- 5- il)- 4- metil- 2- okso- 4- fenilpentanarnid
Iz 515 mg 4-Metil-2-okso-4-fenilpentanove kiseline (W098/54159) se prema propisu za 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-4-metil-2-oksopentanamid (primer 12) posle hromatografije na silikagelu dobija 370 mg N-(Hinolin-5-il)-4-metil-2-okso-4-fenilpentanamida.T.:98- 99°C
N-( Hinolin- 5- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 4- fenil- 2-( trifluormetil) pe
200 mg N-(Hinolin-5-il)-4-metil-2-okso-4-fenilpentanamida se prema propisu za 4-(l ,3-Benzodioksol-4-il)-N-(hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifiuormetil)pentanamid (primer 12) posle hromatografije na silikagelu dobija 85 mg N-(Hinolin-5-il)-2-hidroksi-4-metil-4-fenil-2-(trifluormetil)pentanamida.T.: 181 - 182°C
4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-l-(2-metoksihinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ol
5- Nitrohinolin- 1- oksid
Rastvor od 25,5 g (146 mmol) 5-Nitrohinolina u 544 ml sirćetne kiseline i 272 ml 30 procentnog vodenog rastvora H2O2zagrevase lOOmin na 62-69°C. Reakciona smeša se izlije na zasićeni rastvor NaCl i ekstrahuje etilacetatom. Objedinjeni ekstrakti se uz dodatak toluola skoncentrišu na cirka 50 ml. Stubna hromatografija na silikagelu sa etilacetat-MeOH daje 12,3 g proizvoda kao žute čvrste materije.
'H-NMR (CDC13):5 = 7,5 (dd, IH), 7,85 (t, IH), 8,45 (d, IH), 8,5 (d, IH), 8,6 (d, IH), 9,15 (d, lH).s
2- Metoksi- 5- nitrohinolin
Suspenzija od 1 g (5 mmol) 5-Nitrohinolin-1-oksida, 1,23 g (6,4 mmol) hlorida Toluolsulfonske kiseline i 1,4 ml (9,9 mmol) Trietilamuna u 30 ml MeOH meša se 20 h na sobnoj temperaturi. Čvrsta materija se odfiltruje i ispere sa MeOH: 565 mg svetložutog proizvoda.
'H-NMR (CDC13):5 = 4,1 (s, 3H), 7,15 (d, IH), 7,7 (t, IH), 8,15 (d, 2H), 8,8 (d, IH).
5- Amino- 2- metoksihinolin
550 mg (2,7mmol) 2-Metoksi-5-nitrohinolina se u 15 ml sirćetne kiseline u prisustvu 138 mg 10-postotnog Pd-C meša 5 h u atmosferi vodonika. Sadržaj se filtrira a filtrat upari: 520 mg svetložutog ulja.
'H-NMR (CDC13):5 = 4,05 (s, 3H), 6,65 (d, IH), 6,85 (d, IH), 7,3 (d, IH), 7,4 (t, IH), 8,0 (d, IH).
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentanal
1,5 g (4,8 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-trifluormetilpen-tan-l,2-diola i 3,4 ml (24,4 mmol) trietilamina u 17 ml DMSO i 53 ml CH2CL2se na 10 °C u porcijama pomeša sa 3 g (18,9 mmol) kompleksa piridin-sumportrioksid. Posle 3 h na 12-18°C hidrolizuje se uz hladjenje ledom sa zasićenim rastvorom NH4CI i ekstrahuje etilacetatom.
Objedinjeni ekstrakti se suše (Na2S04) i upare: 1,57 g proizvoda kao svetložuto ulje. 1 H-NMR (CDC13):5 = 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,25 (d, IH), 3,4 (d, IH), 3,6 (br., IH), 3,85 (s, IH), 6,8 (dd, IH), 6,85 - 7,0 (m, 2H), 9,05 (s, IH).4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- l-( 2- metoksihinolin- 5- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluor metil) pentan- 2- ol300 mg (0,97 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 202 mg (1,16 mmol) 5-Amino-2-metoksihinolina u 10 ml sirćetne kiseline zagrevano je 5 h uz povratni hladnjak. Ostavi se da se ohladi na sobnu temperaturu, doda 630 mg (3 mmol) Natrijumtriacetoksiborhidrida i meša 15 h na sobnoj temperaturi. Po dodatku toluola sadržaj se upari, ostatak podigne u etilacetat, ispere zasićenim rastvorom NaHC03, suši i upari. Stubna hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetat daje 146 mg proizvoda kao bezbojno ulje. 'H-NMR (CDC13):5 = 1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,3 (d, IH), 2,8 (d, IH), 3,1 (d, IH), 3,2 (s, IH), 3, 3 (d, IH), 3,85 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 5,95 (m, IH); 6,8 (m, 2H), 6,9 (td, IH), 7,1 (dd, IH), 7,35 (m, 2H), 7,85 (d, IH). MS (ES): m/e = 476
4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- l-( 2- metoksihinolin- 5- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
100 mg (0,21 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-l-(2-metoksihinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 9 ml CH2C12pomeša se
na sobnoj temperaturi sa 4 ml 1 M rastvore bortribromid- CH2C12. Posle 15 h na sobnoj temperaturi sadržaj se izliva u zasićeni rastvor NaHC03, meša 10 minuta i ekstrahuje etilacetatom. Objedinjeni organski ekstraktise suše (Na2S04) i u vakuumu upare. Hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetat daje 73 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):5 = 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,35 (d, IH), 2,8 (d, IH), 3,2 (d, IH), 3,3 (br., IH), 3,4 (d, IH), 4,05 (s, 3H), 6,0 (m, 3H), 6,7 (dd, IH); 6,8 (td, IH), 6,85 (d, IH), 7,1 (dd, IH), 7,35 (m, 2H), 7,95 (d, IH). MS (ES): m/e = 453
1- ( 2- Etoksihinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenin- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
2- Etoksi- 5- nitrohinolin
Suspenzija od 1 g (5 mmol) 5-Nitrohinolin-1-oksida, 1,23 g (6,4 mmol) hlorida toluolsulfonske kiseline i 1,4 ml (9,9 mmol) trietilamuna u 30 ml EtOH meša se 20 h na sobnoj temperaturi. Čvrsta materija se odiltruje i ispere sa EtOH: 870 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):5 = 1,45 (s, 3H), 4,55 (q, 2H), 7,1 (d, IH), 7,65 (t, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,8 (d, IH).
5- Amino- 2- etoksihinolin
860 mg (3,9 mmol) 2-etoksi-5-nitrohinolina se u 25 ml sirćetne kiseline u prisustvu 235 mg 10 postotnog Pd-C-meša 5 h u atmosferi vodonika. Sadržaj se filtrira a filtrat upari: 720 mg svetložutog ulja.
'H-NMR(CDCl3):o = 1,45 (t, 3H), 4,5 (q, 2H), 6,65 (d, IH), 6,85 (d, IH), 7,3 (t, IH), 7,4 (t, IH), 8,0 (d, III).
l-( 2- Etoksihinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 20 reaguje 500 mg (1,6 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 363 mg (1,9 mmol) 5-Amino-2-etoksihinolina u 338 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):5 = 1,4 (t, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, IH), 2,3 (d, IH), 2,8 (d, IH), 3,1 (d, IH), 3,2 (s, IH), 3,3 (d, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (q, 2H); 5,95 (m, IH), 6,8 (m, IH), 6,95 (td, IH), 7,1 (dd, IH), 7,35 (m, 2H) 7,85 (d, IH).
MS (ES): m/e = 481
l-( 2- Etoksihinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 21 prevodi se 200 mg (0,42 mmol) l-(2-Etoksihinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifiuormetil)pentan-2-ola u 172 mg proizvoda.
'H-NMR(CDC13):5 = 1,45 (t, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,35 (d, IH), 2,8 (d, IH), 3,2 (d, IH), 3,3 (br., IH), 3,4 (d, IH), 4,5 (q, 2H), 6,0 (m, IH); 6,7 (dd, IH), 6,8 (m, 3H), 7,1 (dd, IH), 7,35 (m, 2H) 7,95 (d, IH). MS (ES): m/e = 467
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- l-( 2- hidroksihinolin- 5- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetinpentan- 2- ol
4- ( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- l-( 2- hinolon- 5- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
5- Amino- 2- hinolon
1,45 g (8,3 mmol) 5-Amino-2-metoksihinolina zagreva se sa 29 ml 6 N HC1 4,5 h uz refluks. Ostavi se da se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži vodom, zabazi sa NaHC03, ekstrahuje sa etilacetatom, objedinjeni organski ekstrakti suše (Na2S04) i upare. Prečišćavanje ostatka hromatografijomna silikagelu sa heksan-etilacetatdaje 670 mg žute čvrste materije.
'H-NMR [D]6-DMSO):5 = 5,85 (s, 2H), 6,25 (d, 2H), 6,35 (d, IH), 6,45 (d, IH), 7,1 (t, IH), 8,1 (d, IH), 11,4 (br.s, lH).s
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- l-( 2- hidroksihinolin- 5- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- l-( 2- hinolon- 5- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 20 reaguje 226 mg (0,73 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 140 mg (0,87 mmol) 5-Amino-2-hinolona u 200 mg proizvoda.
'H-NMR [D]6-DMSO):5 = 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,05 (d, IH), 2,8 - 3,05 (m, 3H), 3,8 (s, IH), 5,3 (m, IH), 5,7 (d, IH), 5,9 (s, IH), 6,35 (d, IH), 6,55 (d, 2H); 6,9 - 7,15 (m, 3H), 7,85 (d, IH), 11,5 (br.s, IH).
MS (ES): m/e = 453
4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- l-( 2- hidroksihinolin- 5- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- l-( 2- hinolon- 5- ilamino)- 4- metil- 2-( trffl
metil) pentan- 2- ol
Analogno promeru 21 prevodi se 140 mg (0,31 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-l-(2-hidroksihinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil) pentan-2-ola u 32 mg proizvoda.
'H-NMR [D]6-DMSO):8 = 1,4 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,9 (d, IH), 2,8 - 3,1 (m, 3H), 525 (m, IH), 5,65 (d, IH), 5,9 (s, IH), 6,35 (d, IH), 6,55 (d, IH), 6,75 (dd, IH); 6,85 (td, IH), 7,0 (d, IH), 7,1 (t, IH), 7,85 (d, IH) 9,75 (br.s, IH), 11,5 (br.s, IH).
MS (ES): m/e = 439.
1- ( 2- Acetilaminohinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
2- Hlor- 5- nitrohinolin
U 84 ml 100 procentne azotne kiseline ukapa se oprezno 69 ml 96 procentne sumporne kiseline. Uz hladjenje ledom tome se doda 25 g (152 mmol) 2-Hlorhinolina i sadržaj zagreva 1 sat na 60°C. Posle hladjenja na sobnu temperaturu sadržaj se oprezno stavi u smešu led/voda. Posle 15 minuta mešanja čvrsta materija se ispere vodom i suši u vakuumu na 40°C. Stubna hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetat daje 10,7 g bele čvrste materije.
'H-NMR(CDC13):§ = 7,65 (d, IH), 7,85 (t, 3H), 8,35 (d, IH), 8,4 (d, IH), 9,0 (d, IH)
2- Amino- 5- nitrohinolin
450 mg (2,2 mmol) 2-Hlor-5-nitrohinolina, 10 ml 25 postotnog amonijaka i 10 ml THF-a se meša 8 h u autoklavu na 120°C. Sadržaj se razblaži rastvorom NaCl i ekstrahuje etilacetatom. Objedinjene organske faze se suše (Na2S04) i upare: 370 mg proizvoda.
'H-NMR [D]6-DMSO):5 - 6,9 (br.s, 2H), 7,0 (d, IH), 7,65 (t, IH), 7,8 (d, IH), 7,9 (d, IH), 8,35 (d, IH).
2- Acetilamino- 5- nitrohinolin
360 mg (1,9 mmol) 2-Amino-5 nitrohinolina se meša 15 h sa 4 ml (50 mmol) piridina i 2 ml (21 mmol) anhidrida sirćetne kiseline na sobnoj temperaturi. Sadržaj se izlije u zasićeni NaHC03rastvor, meša 30 min, razblaži sa rastvorom NaCl i ekstrahuje etilacetatom. Ekstrakti se suše (Na2S04) i upare: 410 mg žute čvrste materije.
'H-NMR(CDC13):5 = 2,3 (s, 3H), 7,75 (t, IH), 8,1 (d, IH), 8,2 (br, IH), 8,25 (d,lH), 8,65 (d, IH), 9,0 (d, IH).
2- Acetilamino- 5- aminohinolin
400 mg (1,7 mmol) 2-Acetilamino-5-nitrohinolina i 105 mg 10 procentnog Pd-C se meša u 20 ml etilestar sirćetne kiseline- MeOH (3:1) 4 h u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi. Sadržaj se profiltrira, upari i
prečisti stubnom hromatogralijom na silikagelu sa heksan-etilacetat: 210 mg proizvoda.
'H-NMR ([D]6-DMSO):5 = 2,15 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,6 (d, IH), 6,95 (d, IH), 7,35 (t, IH), 8,1 (d, IH), 8,5 (d, IH).
l-( 2- Acetilaminohinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 20 reaguje 263 mg (0,86 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 205mg (1,0 mmol) 2-Acetilamino-5-aminohinolina u 197 mg proizvoda
'H-NMR(CDC13):5 = 1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,3 (d, IH), 2,8 (d, IH), 3,15 (dd, IH), 3,2 (br., IH), 3,3 (dd, IH), 3,85 (s, 3H), 4,3 (br., 3H); 5,95 (d, IH), 6,8 (dd, 2H), 6,9 (td, IH), 7,1 (dd, IH) 7,2 (d, IH), 7,04 (t, IH), 8,0 (d, IH), 8,3 (m, IH).
MS (ES): m/e = 494
l-( 2- Acetilaminohinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 21 prevodi se 100 mg (0,20 mmol) l-(2-Acetilaminohinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 79 mg proizvoda.
'H-NMR(CDC13):5 = 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,35 (d, IH), 2,85 (d, IH), 3,2 (dd, IH), 3,35 (dd, IH), 4,4 (br., 3H), 6,05 (d, IH), 6,6 (dd, 2H); 6,75 (td, IH), 7,1 (dd, IH), 7,15 (d, IH), 7,4 (t, IH) 7,95 (d, IH), 8,2 (d, IH), 8,35 (br, IH).
MS (ES): m/e = 480
l-( 2- Aminohinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Rastvor od 535 mg (1,05 mmol) l-(2-Acetilaminohinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifiuormetil)pentan-2-ola u 18 ml EtOH-THF (2:1) zagreva se 90 min uz povratni hladnjak sa 3 ml 3N natrijumhidroksida. Sadržaj se razblaži zasićenim rastvorom NaCl i ekstrahuje etilacetatom. Ekstrakti se suše (Na2S04) i u vakuumu upare. Stubna hromatografija na silikagelu sa etilacetatom daje 380 mg proizvoda kao žuto ulje.
'H-NMR [D]6-DMSO):5 = 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,05 (d, IH), 2,7 - 3,0 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 5,05 (m, IH), 5,55 (d, IH), 6,05 (br, IH), 6,25 (s, IH), 6,6 (d, IH); 6,75 (d, IH), 6,9 - 7,2 (m, 3H), 7,85 (d, IH). MS (ES): m/e = 452.
l-( 2- Aminohinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- hidroksifenin- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 28 prevodi se 48 mg (0,1 mmol) l-(2-Acetilaminohinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-hidroksifenil)-4-metil-2-(trifluormctil)pentan-2-ola u 21 mg proizvoda.
'H-NMR [D]6-DMSO):5 = 1,4 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,95 (d, IH), 2,85 (dd, IH), 3,05 (d, IH), 5,05 (m, IH), 5,6 (d, IH), 6,25 (s, 2H), 6,6 (d, IH), 6,7 (m, 2H), 6,8 (m, IH); 6,95 (dm, IH), 7,85 (d, IH). MS (ES): m/e = 438.
1- ( 2- Acetil( metinamino) hinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenin- 4-
metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
2- Metilamino- 5- nitrohinolin
■ 1 g (4,8 mmol) 2-Hlor-5-nitrohinolina, 20 ml 2 M metanolnog rastvora metilamina se meša 8 h u autoklavu na 120°C. Sadržaj se posle dodatka toluola upari. Ostatak se prečišćava stubnom hromatografijom na silikgelu sa heksan-etilacetat: 580 mg proizvoda.
'H-NMR(CDC13):5 =3,1 (d, 3H), 4,95 (br, IH), 6,8 (d, IH), 7,55 (t, IH), 7,95 (2d, 2H), 8,6 (d, IH).
2- Acetil( metil) amino- 5- Nitrohinolin
580 mg (2,4 mmol) 2-Metilamino-5- nitrohinolina se meša 15 h sa 4 ml (50 mmol) piridina i 2 ml (21 mmol) anhidrida sirćetne kiseline 4,5 h na 60°C. Sadržaj se razblaži sa etilacetatom izlije u zasićeni NaHC03rastvor, meša 30 min, i ekstrahuje etilacetatom. Ostatak se prečišćava na silikagelu sa heksan-etilacetat: 660 mg žute čvrste materije.
'H-NMR(CDC13):5 = 2,35 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 7,75 (t, IH), 7,9 (d, IH), 8,25 (d,lH), 8,3 (d, IH), 9,0 (d, IH).
2- Acetil( metil) amino- 5- aminohinolin
650 mg (2,7 mmol) 2-Acetil(metil)amino-5-nitrohinolina i 161 mg 10 procentnog Pd-C se meša u 25 ml etilestar sirćetne kiseline 2 h u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi. Sadržaj se profiltrira i upari: 490 mg proizvoda.
'H-NMRtCDC^)^ =2,2 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,2 (br, 2H), 6,8 (d, IH), 7,4 (d, IH), 7,45 (d, IH), 7,5 (t, IH), 8,2 (d, IH).
l-( 2- Acetil( metil) amino) hinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- m
metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 20 reaguje 576 mg (1,9 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 480mg (2,2 mmol) 2-Acetil(meti)amino-5-aminohinolina u 330 mg proizvoda
'H-NMR(CDC13):5 = 1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (d, IH), 2,75 (d, IH), 3,15 (dd, IH), 3,2 (s, IH), 3,35 (dd, IH), 3, 5 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); 4,3 (m, IH), 6,1 (d, IH), 6,8 (dd, IH), 6,95 (td, IH) 7,1 (dd, IH), 7,3-7,5 (m, IH), 8,0 (d, IH).
MS (ES): m/e = 508.
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenin- 4- metil- l-( 2-( metilamino) hinolin- 5- ilamino)-2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 28 prevodi se 83 mg (0,16 mmol) l-(2-Acetil(metil)amino)hinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil
-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 48 mg proizvoda.
'H-NMRCCDCla):« = 1,4 (t, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,2 (d, 3H), 2,75 (d, IH), 2,95 (d, 3H), 3,0 (m, IH), 3,2 (m, IH), 3,8 (s, 3H), 4,0 (m, IH), 5,05(br, IH); 6,5 (d, 2H), 6,75 (dd, IH), 6,9 (td, IH), 7,05 (dd, IH) 7,1 (m, IH), 7,65 (d, IH).
MS (ES): m/e = 4,66.
1- ( 2- Acetil( metil) amino) hinolin- 6, 8- dibromhinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor-2- hidroksifenil)- 4- metil - 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol 200 mg (0,39 mmol) l-(2-Acetil(metil)amino)hinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 17 ml CH2C12pomeša se na 0°C sa 7,6 ml IM rastvora Bortribromid- CH2C12i meša 20 h na sobnoj temperaturi. Sadržaj se izlije na zasićeni rastvor NaHC03, razblaži sa zasićenim rastvorom NaCl i etilacetatom, 15 minuta meša i kstrahuje etilacetatom. Objedinjeni organski ekstrakti se suše (Na2S04) i upare. Hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetatom daje 98 mg proizvoda. 'H-NMR(CDC13):5 = 1,4 (t, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,3 (d, IH), 2,45 (d, IH), 2,6 (d, IH), 2,95 (t, IH), 3,25 (dd, IH), 3,65 (s, 3H), 3,95 (s, IH), 4,1 (m, IH); 5,7 (br,lH), 6,45 (dd, IH), 6,6 (td, IH), 6,9 (dd, IH) 7,6 (d, IH), 8,05 (s, IH). MS (ES): m/e = 650, 652, 654 (1:2:1)
l-( 6, 8- Dibrom- 2-( metilamino) hinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil - 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 28 prevodi se 100 mg (0,15 mmol) l-(2-Acetil(metil)amino)-6,8-dibromhinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-hidroksifenil)-4-metil -2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 97 mg proizvoda.
'H-NMR [D]6-DMSO):5 =1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,95 (d, IH), 2,95 (d, 3H), 3,0 (d, IH), 3,15 (dd, IH), 4,4 (m, IH), 6,15 (s, IH), 6,65 (m, 2H), 6,75 (td, IH), 56,85 (dd,lH), 7,35 (d, IH), 7,55 (d, IH), 7,8 (s, IH) 9,55 (d, IH).
4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- l-( 2-( metilamino)- hinolin- 5- ilamino)-2-( trifluormetil) pentan- 2- ol 45 mg (0,07 mmol) l-(6,8-Dibrom-2-(metil)amino)hinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-hidroksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola i 50 mg 10 postotnog Pd-C se meša u 2 ml 90 min u atmosferi vodonika. Sadržaj se filtrira i upari. Stubna hromatografija na silikagelu sa etilacetat-MeOH daje 19 mg proizvoda. 'H-NMR [D]6-DMSO):5 =1,4 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,9 (d, 3H), 2,8 (d, 3H i m, IH), 3,05 (d, IH), 3,15 (dd, IH), 4,95 (m, IH), 5,6 (d, IH), 5,95 (s, IH), 6,6 (d, IH); 6,8 (d, IH), 6,85 (td, IH), 7,0 (dd, IH), 7,05 (t, IH) 7,8 (d, IH), 9,7 (d, IH). MS (ES): m/e = 452 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- l-( 2-( metilhinolin- 5- ilamino)- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol 300 mg (0,97 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 184 mg (1,16 mmol) 5-Amino-2-metilhinolina zagreva se u 10 ml sirćetne kiseline 6 h na 125°C. Posle hladjenja na sobnu temperturu to se pomeša sa 320 mg (1,51 mmol) Natrijumtriacetoksiborhidrida i meša 2 sata, doda toluol i upari u vakuumu. Ostatak se podigne u etilacetat, organska faza ispira zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i zasićenim rastvorom natrijumhlorida i suši preko natrijumsulfata. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetatom (0 - 60%) dobija se 221 mg proizvoda. 'H-NMR (CDC13):5 =1,46 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,33 (d, IH), 2,72 (s, 3H), 2,78 (d, IH), 3,12 (dd, IH), 3,30 (dd, IH), 3,84 (s, 3H), 4,23 (br, IH), 6,01 (d, IH); 6,80 (dd,lH), 6,94 (ddd, IH), 7,12 (dd, IH), 7,21 (d, IH) 7,41 (t, IH), 7,46 (d, IH), 7,88 (d, IH).
4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- l-( 2- fmetilhinolin- 5- ilamino)- 2
fluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru35 reaguje 153 mg (0,34 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-l-(2-metilhinolin-5-ilamino)-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 17 ml CH2C12sa 6,8 ml 1 M rastvora Bortribromid-CH2Cl2. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etila- cetatom (0 - 55%) dobija se 99 mg proizvoda.
'H-NMRtCDCb)^ =1,51 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,41 (d, IH), 2,70 (s, 3H), 2,80 (d, IH), 3,24 (dd, IH), 3,42 (dd, IH), 4,32 (br, IH), 6,06 (d, IH), 6,63 (dd, IH); 6,80 (ddd, IH), 7,09 (dd, IH), 7,18 (d, IH), 7,35 (t, IH) 7,42 (d, IH), 7,87 (d, IH).
Amid 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilamino~| hinolin- 2- karbonske kiseline
Amid 5- Aminohinolin- 2- karbonske kiseline
840 mg (4,16 mmol) metilestra 5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline rastvori se u 70 ml 7 N metanolnog amonijačnog rastvora. Meša se 3,5
sata na 40°C, zatim 20 sati na sobnoj temperaturi. Posle uklanjanja rastvarača u vakuumu sledi prečišćavanje na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-100%) kao i etilacetat-metanol (0-10%). Dodija se 690 mg (88% od teorije) proizvoda
'H-NMR (DMSO-d6):5 = 6,11 (s, 2H), 6,78 (d, IH), 7,27 (d, IH), 7,51 (t, IH), 7,70 (s, IH), 7,96 (d, IH), 8,20 (s, IH), 8,20 (s, IH), 8,68 (d, IH).
Amid 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilidenamino]- hinolin- 2- karbonske kiseline
Rastvor od 290 mg (1,55 mmol) Amida 5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline, 616 mg (2,0 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala, 3,80 ml koncentrovane sirćetne kiseline u 30 ml toluola se kuva 20 sati na poratnom hladnjaku i izdvajaču vode. Zatim se rastvarač odstrani u vakuumu. Posle prečišćavanja ostatka na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-70%) dobija se 438 mg (59% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6):5 = 1,33 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,20 (d, IH), 3,33 (d, 3H), 3,77 (s, IH), 6,31 (s, IH), 6,48 - 6,55 (m, IH), 6,70 - 6,75 (m, 3H), 7,59 (s, IH), 7,70 (t, IH); 7,82 (br, IH), 7,98 (d, IH), 8,31 (brr, IH), 8,82 (d, IH).
Amid 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilamino]- hinolin- 2- karbonske kiseline
253 mg (0,53 mmol) Amida 5-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilidenamino]-hinolin-2-karbonske kiseline rastvori se 10 ml tetrahidrofuran-metanol (50%) i pomeša sa 101 mg (2,65 mmol) natrijumborhidrida. Posle 20 sati rastvarač se ukloni u vakuumu. Nakon toga se posle prekristalizacije ostatka iz etilacetat-metanol i prečišćavanja matične lužine na silikagelu sa heksan-etilacetat (0- 50%) dobija 116 mg (46% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6):5 = 1,38 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,05 (d, IH), 2,91- 2,96 (m, 2H), 3,07 (d, IH), 3,78 (s, 3H), 5,59 (t, IH), 5,99 (s, IH), 6,02 (d, IH), 6,91 - 7,06 (m, IH); 7,08 (dd, IH), 7,32 (d, IH), 7,46 (t, IH), 8,21 (br, IH) 8,49 (d, IH).
Amid 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluonnetil-
pentilaminolhinolin- 2- karbonske kiseline
220 mg (0,46 mmol) amida 5-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilamino]hinolin-2-karbonske kiseline rastvori se u 5,0 ml dihlormetana i pomeša sa 9,2 ml 1 N rastvora bortribromida u dihlormetanu. Posle 20 sati na sobnoj temperaturi sledi prekid reakcije dodavanjem metanola. Rastvarač se uklanja u vakuumu, ostatak podigne u zasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonatai i etilacetat, ekstrahuje etilacetatom i objedinjene organske faze suša preko natrijumsulfata. Posle uklanjanja rastvarača i prešišćavanju na silikagelu sa heksan-etilacetat (0
- 100%) dobija se 60 mg (28% od teorije) proizvoda.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,93 (d, IH), 2,98 (dd, IH), 3,16 - 3,20 (m, 2H), 5,25 (br, 3H), 5,99 (br, IH), 6,68 (dd, IH), 6,78 - 6,84 (m, IH), 7,01 (dd, IH); 7,32 (d, IH), 7,45 (t, IH), 7,71 (s, IH), 8,03 (d, IH) 8,21 (s, IH), 8,46 (d, IH), 9,73 (s, IH).
Nitril 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenin- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilamino] hinolin- 2- karbonske kiseline
Nitril 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilidenamino]- hinolin- 2- karbonske kiseline
220 mg (0,46 mmol) amida 5-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilidenamino]hinolin-2-karbonske i l,80ml (3,2 mmol) trietilamina rastvori se u 18 ml dihlormetana i pomeša sa 0,44 ml (1,38 mmol) anhidrida trifluorsirćetne kiseline. Posle 2 minuta sledi prekid reakcije dodatkom vode. Ekstrahuje se tri puta etilacetatom, organske faze se ispiraju 1 N rastvorom natrijumhidroksida. Posle sušenja preko natrijumsulfata, uklanjanja rastvarača u vakuumu kao i hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 190 mg (90% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,37 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,30 (d, IH), 3,47 (d, IH), 3,80 (s, IH), 4,69 (s, IH), 6,38 - 6,43 (m, IH), 6,59 - 6,60 (m, 2H), 6,80 (dd, IH), 7,54 (s, IH); 7,65 (t, IH), 7,47 (d, IH), 8,03 (d, IH), 8,44 (d, IH).
Nitril 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilamino] hinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno primeru 37 reaguje 90 mg (0,2 mmol) nitrila 5-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilidenamino]hinolin-2-karbonske kiseline sa 31 mg (0,8 mmol) natrijuma u 5,0 ml metanola i 1,0 ml tetrahidrofurana. Posle obrade i hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 50 mg (54% od teorije ) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,38 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,05 (d, IH), 2,88 - 3,1 l(m, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,82 - 5,84 (m, 3H), 5,94 (s, IH), 6,14 (d, IH), 6,89 - 7,09 (m, 3H), 7,31 (d, IH); 7,54 (t, IH), 7,93 (d, IH), 8,61 (d, IH).
Amid 8- 14-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilamino] hinolin- 2- karbonske kiseline
Amid 8- Aminohinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno primeru 37 reaguje 120 mg (0,59 mmol) metilestra 8-Aminohinolin-2-karbonske kiseline sa 10 ml 7 N metanolnog amonijačnog rastvora. Posle prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetatdobija se 79 mg (72% od teorije ) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 6,51 (br, 2H), 6,84 (d, IH), 7,04 (d, IH), 7,58 (br,lH), 8,03 (d, IH), 8,27 (d, IH), 8,87 (br, IH).
Amid 8-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilidenamino]- hinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno primeru 37 reaguje 535 mg (2,86 mmol) smeše od amida 5- i 8-Aminohinolin-2-karbonske kiseline sa 1,06 g (3,43 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala u 4,50 ml koncentrovane sirćetne kiseline i 20 ml toluola. Posle 40 sati sledi prečišćavanje na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-40%) i dobija se 624 mg (46% od teorije) željenog proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,37 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,27 (d, IH), 3,46 (d, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,08 (s, IH), 5,60 (br, IH), 6,34 - 648 (m, 2H), 6,83 (dd, IH), 7,00 (d, IH); 7,49 - 7,59 (m, IH), 7,65 - 7,78 (m, 2H), 8,32 (s, 2H).
Amid 8-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilaminoJ- hinolin- 2- karbonske kiseline
703 mg (1,47 mmol) amida 8-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilidenamino]hinolin-2-karbonske kiseline u 10 ml metanola i 5,0 ml tetrahidrofurana pomeša se sa 449 mg (11,8 mmol) natrijumborhidrida. Posle 16 sati rastvor se upari, podigne u vodu i etilacetat, ekstrahuje etilacetatom i objedinjene organske faze suše preko natrijumsulfata. Posle uklanjanja rastvarača i prečišćavanja sa heksan-etilacetat (0 - 50%) dobija se 358 mg (51% od teorije ) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,39 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,10 (d, IH), 2,86 (d, IH), 3,13 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,87 (s, IH), 6,24 (d, IH), 6,81 -6,97 (m, 3H), 7,06 - 7,11 (m, 2H); 7,32 (trn, IH), 7,76 (br, IH), 8,06 (d, IH) 8,31 (d, IH) 8,45 (br, IH).
Nitril 8-|" 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenilV2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilaminol- hinolin- 2- karbonske kiseline
185 mg (0,386 mmol) amida 8-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilamino]-hinolin-2-karbonske kiseline u 5,0 ml dimetilformamida pomeša se sa 397 mg (2,80 mmol) difosforpentoksida. Posle 5 dana na sobnoj temperaturi nerastvorne komponente se odfiltruju. Filtrat se razblaži etilacetatom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Ekstrahuje se etilacetatom, objedinjene organske faze suše preko natrijumsulfata pa se rastvarač upari. Ostatci dimetilformamida odstranjuju se u visokom vakuumu. Posle prečišćavanja sa heksan-etilacetat (0-30%) dobija se 102 mg (57% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,37 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,99 (d, IH), 2,95 (dd, IH), 3,03 (d, 2H), 3,13 (dd, IH), 3,79 (s, 3H), 6,16-6,17 (m, 2H), 6,32 (d, IH), 6,76 - 6,79 (m, 2H); 7,01 (dd, IH), 7,15 (d, IH), 7,43 (t, IH) 7,96 (d, IH) 8,44 (d, IH).
1 -( 2- Etilhinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 1 -( 2-( trifluormetiOpentan- 2- ol
2- Hlor- 5- nitrohinolin
10 g (61,1 mmol) 2-Hlorhinolina se rastvori u 34 ml konc. sumporne kiseline. Na 0°C tome se u porcijama doda 8,4 g (76,4 mmol) kalijumnitrata. Posle 20 sati na sobnoj temperaturi reakciona smeša se izlije na ledenu vodu, a vodena faza se ekstrahuje etilacetatom. Objedinjene organske faze se isperu sa zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i suše preko natrijumsulfata. Posle uklanjanja rastvarača u vakuumu i hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (10 - 100%) dobija se 5,06 g (40% od teorije ) proizvoda. 1 H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 7,62 (d, IH), 7,84 (t, IH), 8,33 (d, IH), 8,39 (d, IH), 8,98 (d, IH).
5- Nitro- 2- vinilhinolin
5,06 g (24,5 mmol) 2-Hlor-5-nitrohinolina, 1,26 g (4,9 mmol) trifenilfosfina i 8,0 g (25,2 mmol) tri-n-butilvinil kalaja se rastvori u 60 ml toluola. Posle dodatka 2,75 g (2,5 mmol) Tris(dibenzilidenaceton)-paladijuma reakciona smeša se ostavi da se kuva 20 sati na povratnom hladnjaku. Potom se filtrira preko celita i ispira etilacetatom. Filtrat se pomeša sa zasićenim rastvorom amonijumhlorida. Ekstrahuje se etilacetatom a objedinjene organske faze suše preko natrijumsulfata. Po otklanjanju rastvarača u vakuumu i potonje hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (5 - 20%) dobija se 3,05 g (62% od teorije ) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 5,78 (d, IH), 6,40 (d, IH), 7,03 (dd, IH), 7,75 - 7,81 (m, 2H), 8,28 - 8,38 (m, 2H) 8,95 (d, IH).
2- Etilhinolin- 5- ilamin
1,0 g (5,0 mmol) 5-Nitro-2-vinilhinolina rastvori se u 30 ml etilacetata. Posle dodavanja 100 mg paladijuma na uglju i 50 mg natrijumkarbonata reakciona smeša se ostavi uz mešanje 20 sati na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Nakon toga se filtrira preko celita i ispira etilacetatom. Posle uklanjanja rastvarača u vakuumu i hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%), a onda sa etilacetat - metanol (0 - 30%) dobija se 720 mg (84% od teorije ) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):8 =1,29 (t, 3H), 2,86 (q, 2H), 5,87 (br, 2H), 6,63 (d, IH), 7,09 (d, IH), 7,25 (d, IH), 7,35 (t, IH), 8,41 (d, IH).
l-( 2- Etilhinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 34 reaguje 334 mg (1,94 mmol) 2-Etilhinolin-5-ilamina sa 500 mg (1,62 mmol)4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 2,20 ml koncentrovane sirćetne kiseline i 15 ml toluola. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0
- 100%) dobija se 600 mg (80% od teorije ) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):6 = 1,38 (t, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,30 (d, IH), 3,03 (q, 2H), 3,42 (d, IH), 3,80 (s, 3H), 4,88 (s, IH), 6,40 - 6,6,56 (m, 3H), 6,81 (dd, IH); 7,37 (d, IH), 7,47 - 7,55 (m, 2H), 7,92 (d, IH) 8,20 (d, IH).
l-( 2- Etilhinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
600 mg (1,3 mmol) l-(2-Etilhinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-mctoksife-nil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 5,0 ml metanola se na 0°C pomeša sa 197 mg (5,2 mmol) natrijunborhidrida. Posle dva sata na sobnoj temperaturu tome se doda voda a metanol odstrani u vakuumu. Vodena faza se ekstrahuje dihlormetanom, objedinjene organske faze suše preko natrijumsulfata a rastvarač ukloni u vakuumu Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%), dobija se 400 mg (66% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,37 (t, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,57 (s, IH), 2,33 (d, IH), 2,78 (d, IH), 2,98 (q, 2H), 3,13 (dd, IH), 3,19 (br, IH), 3,30 (dd, IH), 3,84 (s, 3H); 4,24 (br, IH), 6,01 (d, IH), 6,80 (dd, IH) 6,91 - 6,98 (m, IH) 7,12 (dd, IH), 7,23 (d,lH), 7,38 - 7,49 (m, 2H), 7,91 (d, IH).
l- f2- Etilhinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- hidroksifeniQ^
metil) pentan- 2- ol
230 mg (0,49 mmol) l-(2-Etilhinolin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 4,5 ml dihlormetana pomeša se na 0°C sa 7,30 ml (7,30 mmol) 1 M rastvora Bortribromida. Posle 23 sata na sobnoj temperaturi reakcija se prekida dodatkom30 ml metanola. Reakciona smeša se ostavi da se meša jedan sat na sobnoj temperaturi pa se potom rastvarač ukloni u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu sa etilacetat-metanol (0 - 10%), dobija se 60 mg (27% od teorije ) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 =1,29 (t, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,93 (d, IH), 2,87 (q, 2H), 2,95 (d, IH), 3,08 - 320 (m, 2H), 5,34 (br, IH), 5,89 (d, IH), 5,96 (s, IH); 6,73 (dd, IH), 683 - 6,88 (m, IH), 7,01 (dd, IH), 7,14 (d, IH) 7,27 - 7,34 (m, 2H), 8,18 (d,lH), 9,73 (s, IH).
1 -( Hinolin- 5- ilamino)- 3- r 1 -( 5- fluor- 2- metoksifenil) cikloprop- 1 - il]- 2-( tri fluormeti Opropan- 2- ol
l-( Hinolin- 5- ilimino)- 3-[ l-( 5- fluor- 2- metoksifenil) sikloprop- l- il]- 2-( trifluormetil) propan- 2- ol
Analogno primeru 37 reaguje 362 mg (2,5 mmol) 5-Aminohinolina sa 640 mg (2,09 mmol) 3-[l-(5-Fluor-2-metoksifenil)cikloprop-l-il]-2-hidroksi-2-(trifluormetil)propanala i 2,80 ml konc. sirćetne kiseline u 19 ml toluola. Posle 6 sati sledi hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) i dobija se 810 mg (90% od teorije ) proizvoda.
MS (ES+): m/z (r.1.%) = 433 (M+l, 100)
l-( Hinolin- 5- ilamino)- 3-[ l-( 5- fluor- 2- metoksifenil) sikloprop- l- il]- 2-( trifluormetil) propan- 2- ol
810 mg (1,87 mmol) l-(Hinolin-5-ilimino)-3-[l-(5-fluor-2-metoksifenil)sikloprop-l-il]-2-(trifluormetil)propan-2-ola reaguje sa 288 mg (7,61 mmol) natrijumborhidrida u 6,0 ml metanola i 3,0 ml tetrahidrofurana kao u primeru 1. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) i dobija se 660 mg (81% od teorije ) proizvoda.
'H-NMR (400 MHz, CDC13):5 =0,85 - 0,99 (m, 4H), 2,19 (d, IH), 2,32 (d, IH), 3,19 - 3,29 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, IH), 4,47 (t, IH), 6,31 (d, IH), 6,61 (dd, IH), 6,84 (ddd, IH); 7,06 (dd, IH), 733 (dd, IH), 7,46
- 7,52 (m, 2H), 8,05 (d, IH) 8,87 (dd, IH).
l-( Hinolin- 5- ilamino)- 3- ri-( 5- fluor- 2- hidroksifenil) cikloprop- l- ill- 2-( trifluormetil) propan- 2- ol
Analogno primeru 38 reaguje 330 mg (0,76 mmol) l-(Hinolin-5-ilamino)-3 -[ 1 -(5-fluor-2-metoksifenil)cikloprop-1 -il]-2-(trifluormetil)propan-2-ola sa 3,80 ml (3,80 mmol) IM rastvora bortribromida u 6,90 ml dihlormetana. Posle dva sata sledi prekid reakcije. Prekristalizacija iz etilacetata i metanola daje 292 mg (91% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 =0,63 - 0,65 (m, IH), 079 - 084 (m, 3H), 1,97 (d, IH), 2,62 (d, IH), 3,35 (m, 2H), 5,93 (br, IH), 6,26 (br, IH), 6,42 (dd, IH), 6,51 (d, IH), 6,64 (td, IH); 6,91 (dd, IH), 7,31 (d, IH), 7,71 (t, IH), 7,83 (dd, IH) 9,08 - 9,12 (m, 2H), 9,34 (s,lH).
3- f 1 -( 5- Fluor- 2- metoksifeniDcikloprop- 1 - ilj- 1 -( 2- metilhinolin- 5- ilamino)
- 2-( trifluormetil) propan- 2- ol
3-[ l-( 5- Fluor- 2- metoksifenil) cikloprop- l- il]- l-( 2- metilhinolin- 5- ilimino)
- 2-( trifluormetil) propan- 2- ol
Analogno primeru 1 reaguju 352 mg (2,23 mmol) 5-Amino-2-metilhinolina sa 650 mg (2,12 mmol) 3-[l-(5-Fluor-2-metoksifenil)cikloprop-l-il]-2-hidroksi-2-(trifluormetil)propanala i 2,80 ml konc. sirćetne kiseline u 19 ml toluola. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) i dobija se 870 mg (92% od teorije ) proizvoda.
MS(ES<+>):m/z(r.l.%) = 447(M+l, 100)
3-[ l-( 5- Fluor- 2- metofaifenil) cikloprop- l- il]- l-( 2- metilhinolin^
- 2-( trifluormetil) propan- 2- ol
870 mg (1,95 mmol) 3-[l-(5-Fluor-2-metoksifenil)cikloprop-l-il]-l-(2-metilhinolin-5-ilamino)-2-(trifluormetil)propan-2-ola reaguje analogno
primeru 37 sa 96 mg (2,53 mmol) Natrijumborhidrida u 6,0 ml metanola i 3 ml Tetrahidrofurana. Posle prekristalizacije iz heksana i etilacetata dobija se 790 mg (90% od teorije ) proizvoda.
'H-NMR (400 MHz, CDC13):5 =0,83 - 0,97 (m, 4H), 2,19 (d, IH), 2,31 (d, IH), 2,72 (s, 3H), 3,21 - 3,25 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,79 (s, IH), 4,41 (t, IH), 6,25 (dd, IH), 6,61 (dd, IH); 6,86 (ddd, IH), 7,05 (dd, IH), 7,21 (d, IH), 7,43 - 7,44 (m, 2H) 7,94 (d, IH).
3-[ l-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil) cikloprop- l- ill- l-( 2- metilhinolin- 5- ilamino)
- 2-( trifluormetil) propan- 2- ol
Analogno primeru 38 reaguje 395 mg (0,88 mmol) 3-[l-(5-Fluor-2-metoksifenil)cikloprop-1 —i 1]—1 -(2-metilhinolin-5-ilamino)-2-(trifluormetil)propan-2-ola sa 4.30 ml (4.3 mmol) IM rastvora bortribromida u 8.0 ml dihlormetana. Posle jednog sata n 0°, sledi prekid reakcije. Prekristalizacija iz etilacetata i metanola daje 257 mg ( 67% od teorije) proizvoda.
MS (ES<+>): m/z (r.1.%) = 435 (M+l, 100)
4- ( 5- Fluor- 2- metoksifenilV4- metil- 2- triiluormetiM
hinolin- 5- ilamino) pentan- 2- ol
2-( trifluormetil) hinolin
Prema literaturnom propisu (Bareznenok, I.L, Nenajdenko, V.G, Balenkova, E. S.Eur. J. Org. Chem.1999, 937 - 941) reaguje 1,2 g (7,18 mmol) (/i)-4-(Dimetilamino)-l,l,l-trifluor-3-buten-2-on sa 2,03 (7,18 mmol) anhidrida trifluorsirćetne kiseline i 1,30 ml (14,36 mmol) anilina u 1,2-dihloretanu, a onda u 36 ml ksilola. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 1,01 g (71% od teorije) proizvoda.
5- Nitro- 2-( trifluormetil) hinolin
Rastvara se 1,52 g (7,7 mmol) 2-(trifluormetil)hinolina u 7,90 konc. sumporne kiseline i dodaje u porcijama na 0°C 1,47 g kalijumnitrata. Posle 20 sati na sobnoj temperaturi reakciona smeša se izlije na led/voda. Ekstrahuje se etilacetatom, isperu objedinjene organske faze zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata pa se suše preko natrijumsulfata. Posle uklanjanja rastvarača i hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (10 - 100%) dobija se 390 g (21% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 7,92 - 8,00 (m, 2H), 8,53 - 8,58 (m, 2H), 9,26 (d, IH).
5- Amino - 2-( trifluormetil) hinolin
390 mg (1,61 mmol) 5-Nitro-2-(trifluormetil)hinolina rastvori se u 13 ml metanola. Posle dodatka 39 mg paladijuma na uglju i 19 mg kalijumkarbonata reakciona smeša se ostavi 20 sati uz mešanje u
atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi. Potom se filtrira preko celita i ispere etilacetatom. Posle uklanjanja rastvarača u vakuumu i hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 250 mg (73% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 4,28 (br, 2H), 6,92 (d, IH), 7,58 - 7,69 (m, 3H), 8,36 (d,IH).
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2- trifluormetil- l-( 2-( trifluormetil)
hinolin- 5- ilimino) pentan- 2- ol
Analogno primeru 37 reaguje 250 mg (l,18mmol) 5-Amino-2-(trifluormetil)hinolina sa 438 mg (1,42 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 1,30 ml konc. sirćetne kiselineu 20 ml toluola. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 500 mg (84% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 =1,38 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,31 (d, IH), 3,47 (d, IH), 3,80 (s, 3H), 4,75 (s, IH), 6,39 - 6,45 (m, IH), 6,51 - 6,58 (m, 2H), 6,82 (dd, IH), 7,55 (s, IH), 7,64 (t, IH), 7,78 (d, IH), 8,10 (d, IH), 8,49 (d, IH).
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2- trifluormetil- l-( 2-( trifluormetil)
hinolin- 5- ilamino) pentan- 2- ol
Analogno primeru 37 reaguje 500 mg (0,99 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-trilfuormetil-l-(2-trifluormetil)hinolin-5-ilimino) pentan-2-ola sa 154 mg (4,04 mmol) natrijumborhidrida u 5,0 ml metanola. Posle prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 420 mg (84% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 =1,47 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,42 (d, IH), 2,74 (d, IH), 303 (s, IH), 3,16 (dd, IH), 3,34 (dd, IH), 3,85 (s, 3H), 4,38 (dd, IH), 6,20 (d, IH), 6,79 (dd, IH), 6,91 - 6,97 (m, IH), 7,10 (dd, IH), 7,52 - 7,65 (m, 3H) 8,14 (d,lH)
4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- 4- m
nolin- 5- ilamino) pentan- 2- ol
lOOmg (0,20 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-trifluormetil-l-(2-(trifluormetil)hinolm-5-ilamino)pentan-2-ola u 2,0 ml dihlormetana pomešaju se na sobnoj temperaturi sa 4,0 ml (4,0mmol) 1 M rastvora bortribromida. Posle 20 sati na sobnoj temperaturi reakcija se dovodi do prekida dodavanjem 20 ml metanola. Reakciona smeša se ostavi uz mešanje 30 minuta na sobnoj temperaturi pa se potom odstrani rastvarač u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 79 mg (80% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 =1,51 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,45 (d, IH), 2,76 (d, IH), 3,21 - 3,27 (m, 2H), 3,42 (dd, IH), 4,43 (br, IH), 5,60 (br, IH), 6,23 (d, IH), 6,59 (dd, IH), 6,75 - 6,87 (m, IH), 7,07 (dd, IH), 7,51- 7,65 (m, 3H), 8,14 (d, IH).
l-( 2- Acetoksimetil) hinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenin- 4-
metil- 2-( trifluormetiQpentan- 2- ol
J-( 1, 2- Dihidroksietil)- 5- nitrohinolin
Rastvoru od 3,18 g (15,88 mmol) 5-Nitro-2-vinilhinolina u 140 ml acetona i 21 ml vode doda se na 0°C 336 mg (2,5 mmol) N-Metilmorfolin-N-oksidhidrata i 10,22 ml rastvora osmijumteroksida u izopropanolu pa se reakciona smeša ostavi 24 sata uz mešanje na sobnoj temperaturi. Onda se u vakuumu odstrani rastvarač a ostatak podigne u etilacetat. Organska faza se ispere vodom i zasićenim rastvorom natrij umhlorida. Vodena faza se opet ekstrahuje dihlormetanom, dietiletrom i etilacetatom. Objedinjene organske faze se suše preko natrijumsulfata. Posle uklanjanja rastvarača i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) kao i etilacetat-metanol (0 - 20%), dobija se 1,64 g (44% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 3,62-3,81 (m, 2H), 4,78 - 4,84 (m, 2H), 5,76 (d, IH), 7,90 - 7,96 (m, 2H), 8,37 - 8,42 (m, 2H), 8,83 (d, IH).
5- Nitrohinolin- 2- karbaldehid
U rastvor od 1,64 g (7,0 mmol) l-(l,2-Dihidroksietil)-5-nitrohinolina u 42 ml tetrahidrofurana i 7 ml vode doda se2,99 g (14,0 mmol) natrijumperjodata. Posle 20 sati na sobnoj temperaturi doda se etilacetat i organska faza ispere rastvorom natrij umhlorida. Posle sušenja organske faze preko natrijumsulfata, odstranjivanja rastvarača i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 1,40 g (99% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 =7,94 (t, IH), 8,24 (d, IH), 8,53 (d, IH), 8,58 (d, IH), 9,18 (d, IH), 10,24 (s, IH).
2-( Hidroks imetil)- 5- n itroh inolin
700 mg (3,46 mmol) 5-Nitrohinolin-2-karbaldehida rastvori se u 13 ml metanola i 7,0 ml tetrahidrofurana i na 0°C pomeša sa 523 mg (13,9 mmol) natrijumborhidrida. Posle 5 sati reakcija se dovodi do prekida dodavanjem vode. Rastvarač se odstranjuje u vakuumu, ostatak podigne u
dihlormetan i vodu vodena faza ekstrahuje dihlor metanom, objedinjene organske faze suše preko natrijumsulfata.
Posle odstranjivanja rastvarača i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 390 mg (55% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 4,13 (br, IH), 4,99 (s, 2H), 7,55 (d, IH), 7,82 (t, IH), 8,36 - 8,41 (m, 2H), 8,99 (d, IH).
2-( Acetoksimetil)- 5- nitrohinolin
Rastvor od 390 mg (1,91 mmol) 2-(Hidroksimetil)-5-nitrohinolina i 2,5 ml anhidrida sirćetne kiseline u 5,0 ml piridina meša se 20 sati na sobnoj temperaturi. Posle višestrukog koevaporiranja sa toluolom i zatim hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 410 mg (87% od teorije) proizvoda. 1 H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 2,23 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,70 (d, IH), 7,81 (t, IH), 8,37 - 8,4 (m, 2H), 9,02 (d, IH).
2-( Acetoksimetil)- 5- aminohinolin
U atmosferi vodonika meša se 2 sata rastvor od 410 mg (1,67 mmol) 2-(Acetoksimetil)-5-nitrohinolina u 61 ml acetona u prisustvu 410 mg reney-nikla na sobnoj temperaturi. Filtrira se preko celita i ispere acetonom. Posle odstranjivanja rastvarača i zatim hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (10 - 100%) dobija se 230 mg (64% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 2,19 (s, 3H), 4,20 (br, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,81 (dd, IH), 7,41 (d, IH), 7,51-7,53 (m, 2H), 8,19 (d, IH).
1- ( 2- Acetoksimetil) hinolin- 5Alimino)- 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 4- m
2- ( trifluormetil) pentan- 2- on
Analogno primeru 37 reaguju 230 mg (1,06 mmol) 2-(Acetoksimetil)-5-aminohinolina sa 273 mg (0,88 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 1,20 ml konc. sirćetne kiseline u 20 ml toluola. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (10 - 100%) dobija se 360 mg (81% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,37 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,32 (d, IH), 3,44 (d, IH), 3,79 (s, 3H), 4,84 (s, IH), 5,40 (s, 2H), 6,42 - 6,56 (m,3H), 6,82 (dd, IH), 7,45 - 760 (m, 3H); 7,95 (d, IH), 8,31 (d,
IH).
1- ( 2- Acetoksimetil) hinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil-2- ( trifluormetil) pentan- 2- ol
Rastvor od 170 mg (0,34 mmol) l-(2-Acetoksimetil)hinolin-5-ilimino)-4-(5-fiuor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 1,5 ml metanola i 0,8 ml tetrahidrofurana pomeša se sa 53 mg (1,38 mmol) natrijumborhidrida. Posle 3 sata na sobnoj temperaturi sledi prekid reakcije dodavanjem vode. Ekstrahuje se etilacetatom, objedinjene organske faze ispiraju zasićenim rastvorom natrij umhlorida i suše preko natrijumsulfata. Posle odstranjivanja rastvarača i zatim hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (10 - 100%) dobija se 94 mg (55% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (d, IH), 2,77 (d, IH), 3,10 - 3,16 (m, 2H), 3,31 (dd, IH), 3,84 (s, 3H), 4,28 (dd,3H), 5,36 (s, 2H), 6,07 (d, 3H); 6,80 (dd, IH), 6,91 - 6,98 (m, IH), 7,11 (dd, IH), 7,37 - 7,53 (m, 3H), 7,99 (d, IH).
4-( 5-( Fluor- 2- metoksifenin- l-( 2-( hidroksimetil) hinolin- 5- ilamino')- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Pri reakciji 170 mg (0,34 mmol) l-(2-Acetoksimetil)hinolin-5-ilamino)-4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola sa 53 mg (1,38 mmol) natrij umborhidri da u 1,5 ml metanola i 0,8 ml tetrahidrofurana dobija se 43 mg (27% od teorije) proizvoda.(uporedi preimer 14)
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,46 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,35 (d, IH), 2,77 (d, IH), 3,10 - 3,16 (m, 2H), 3,32 (dd, IH), 3,84 (s, 3H), 4,29 (dd, IH), 4,41 (br,lH), 4,89 (s, 2H), 6,07 (d, IH); 6,79 (dd, IH), 6,91 - 6,97 (m, IH), 7,12 (dd, IH), 7,20 (d, 3H), 7,42 - 7,51(m, 2H), 7,95 (d, IH).
4-( 5-( Fluor- 2- hidroksifenin- l-( 2-( hidroksimetil) hinolin- 5- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol 290 mg (0,62 mmol) 4-(5-(Fluor-2-metoksifenil)-l-(2-(hidroksimetil)-hinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 7,0 ml dihlormetana pomeša se na sobnoj temperaturi sa 12,5 ml (12,5mmol) 1 M rastvore bortribromida. Posle 20 sati na sobnoj temperaturi reakcija se dovodi do prekida dodavanjem metanola. Rastvarač se odstrani u vakuumu, ostatak podigne u zasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata i etilacetat, ekstrahuje etilacetatom i objedinjene organske faze suše preko natrij um sulfata. Posle odstranjivanja rastvarača i zatim prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (10 - 100%) kao i etilacetat-mtanol (0-10%) dobija se 160 mg (51% od teorije) proizvoda. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,93 (d, III), 2,94 (dd, IH), 3,09 - 3,21 (m, 2H), 4,67 (d, 2H), 5,34 - 5,37 (m, IH), 5,51 (t, IH), 5,91 (d, IH), 5,98 (s, IH), 6,73 (dd, IH), 6,81 - 6,87 (m, IH); 7,01 (dd, IH), 7,14 (d, IH), 7,32 (t, IH), 7,54 (d, IH), 8,28 (d, IH), 9,74 (s, IH).
Metilestar 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorm
til) pentilamino] hinolin- 2- karbonske kiseline
Metilestar 5- Aminohinolin- 2- karbonske kiseline
U rastvor od 3.5 g (20.21 mmol) Hinolin-2- karbonke kiseline u 12 ml koncentrovane sumporne kiseline dodaje se u porcijama na 0°C 2,8 g (mmol) kalijunitata. Nakon 4 dana na sobnoj temperaturi reakciona smeša se izlije na ledenu vodu. Istaložena čvrsta materija se odfiltruje, ispere sa malo vode i suši u visokom vakuumu. Sirovi proizvod se rastvori u 50 ml metanila. Posle dodavanja 10 ml konc. sumporne kiseline reakcioni rastvor se ostavi da reflukuje, a zatim 36 sati meša na sobnoj temperaturi. Ekstrahuje se etilacetatom, objedinjene organske faze isperu zasićenim rastvoron natrijumhidrogenkarbonata, onda sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suše preko natrijumsulfata i rastvarač odstrani u vakuumu. Sirovi proizvod se rastvori u 80 ml metanol-aceton (50%) i pomeša sa paladijumom na uglju i kalijumkarbonatom. Meša se 20 sati na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika.Posle filtrovanja preko celita i ispiranja acetonom rastvarač se uklanja u vakuumu a ostatak prečišćava na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 60%). Dobija se 850 mg (27% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 4,07 (s, 3H), 6,90 (d, IH), 7,58 (t, IH), 7,75 (d, IH), 8,12 (d, IH), 8,32 (d, IH).
Metilestar 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentilidenamino] hinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno premeru 37 reaguje 200 mg (1,0 mmol) metilestra 5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline sa 371 mg (1,2 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 1,10 ml konc. sirćetne kiseline u 20 ml toluola. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (10 - 100%) dobija se 420 mg (85% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,38 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,29 (d, IH), 3,47 (d, IH), 3,80 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,79 (s, IH), 6,40 - 6,45 (m, IH), 6,42 - 6,56 (m, 2H), 6,81 (dd, IH), 7,54 (s, 3H); 7,60 (t, IH), 8,18 (d, IH), 8,23 (d, IH), 8,45 (d, IH).
Metilestar 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentilamino] hinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno primeru 40 pomeša se 420 mg (0,85 mmol) Metilestra 5-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentilidenami - no]hinolin-2-karbonske kiseline u lOml metanola sa 130 mg (3,41 mmol) natrijumborhidrida. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (10 - 100%) dobija se 75 mg (18% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,36 (d, IH), 2,78 (d, IH), 3,04 (s, IH), 3,15 (dd, IH), 3,50 (dd, IH), 3,84 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,35 (dd, IH), 6,16 (d, IH); 6,77 (dd, IH), 6,89 - 6,95 (d, IH), 7,1 (dd,lH), 7,52 (t, IH), 7,71 (d, IH), 8,11 (s, 2H).
5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentila-
minolhinolin- 2- karbonska kiselina
Rastvor od 60 mg (0,12 mmol) Metilestra 5-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentilamino]hinolin-2-karbonske kiseline u 10 ml metanola pomeša se sa 0,5 ml (0,5 mmol) natrijumhidroksida. Posle 2,5 sata rastvarač se odstrani u vakuumua ostatak prečišćava na silikagelu sa dihlormetan-metanol (6 - 25%). Dobija se 47 mg (82% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,38 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,04 (d, IH), 2,91 - 3,06 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,49 (br, IH), 5,94 (d, IH), 6,11 (br, IH), 6,83 - 6,97 (m, IH), 7,07 (dd, IH), 7,34 (t, IH); 7,47 (d, IH), 8,00 (d, IH), 8,38 (d,lH).
Metilamid 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-(' trifluor-
metilpentilaminol- hinolin- 2- karbonske
Metilamid 5- Aminohinolin- 2- karbonske kiseline
76 mg (0,276 mmol) Metilestra 5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline rastvori se sa 10 ml 2,0 M metanolnog rastvora metilamina. Posle 90 minuta uz refiuks i daljih 16 sati na sobnoj temperaturi odstrani se ratvarač pod sniženim pritiskom a ostatak prečišćava na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 80%). Dobija se 72 mg (95% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 2,87 (d, 3H), 6,10 (s, 2H), 6,77 (d, IH), 7,27 (d, IH), 7,51 (t, IH), 7,95 (d, IH), 8,68 (d, IH), 8,79 - 8,80 (m,
IH).
Metilamid 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentilidenamino] hinolin- 2- karbonske
Analogno primeru 37 reaguje 220 mg (1,08 mmol) Metilamida 5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline sa 550 mg (1,78 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 3,0 ml konc. sirćetne kiseline u 30 ml toluola. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%) dobija se 259 mg (48% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,37 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,29 (d, IH), 3,11 (d, IH), 3,48 (d, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,81 (s, IH), 6,46 - 6,49 (m, 2H), 6,57 (dd, IH), 6,78 (dd, IH), 7,50 (s, IH); 7,56 (t, IH), 7,95 (d, IH), 8,23 (br,lH), 8,34 (d, IH), 8,46 (d, IH).
Metilamid 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentilamino] hinolin- 2- karbonske
155 mg (0,315 mmol) metilamida 5-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentilidenamino]hinolin-2-karbonske
kiseline rastvori se u 0,09 ml (0,4 mmol) titantetraetilata pa se pomeša sa 94 mg (2,6 mmol) natrijumborhidrida. Prekid reakcije sledi nakon 5 sati dodavanjem zasićenog rastvora natrij umhlorida i etilacetata. Nerastvorne komponente se odfiltruju. Filtrat se ekstrahuje etilacetatom, objedinjene organske faze suše preko natrijumsulfata i rastvarač odstrani uvakuumu. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 50%) dobija se 110 mg (71% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz,DMSO-d6):5 = 1,38 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,06 (d, IH), 2,86 - 2,97 (m, 5H), 3,07 (dd, 311), 3,78 (s, 3H), 5,98 (s, IH), 6,03 (d, IH), 6,86 - 7,05 (m, 2H), 7,07 (dd, IH), 7,32 (d, IH); 7,46 (t, IH), 8,03 (d, IH), 8,49 (d,lH), 8,81 (q, IH).
Metilamid 5-[ 4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentilaminolhinolin- 2- karbonske
Analogno primeru 38 pomeša se 97 mg (0,197 mmol) Metilamida 5-[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentilamino]-hinolin-2-karbonske kiseline sa 8 ml (8,0 mmol) 1 M rastvora bortribromida. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%) dobija se 18 mg (18% od teorije) proizvoda.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,93 (d, IH), 2,87 (d, 3H), 2,97 (dd, IH), 3,13 - 3,20 (m, IH), 5,51 - 5,54 (m, IH), 5,98 (s, IH), 6,04 (d, IH), 6,67 (dd, IH), 6,76 - 6,83 (m, IH), 7,00 (dd, IH), 7,32 (d, IH), 7,45 (t,lH), 8,03 (d, IH), 8,46 (d, IH), 8,80 - 8,82 (m, IH) 9,72 (br,lH)
4-( 4- Hlor- 2- metoksifenin- l-( 2- hidroksimetinhinolin- 5- ilaminoV4- metil-
2-( teifluormetiDpentan- 2- ol
Metilestar 5-[ 4-( 4- Hlor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentilidenamino] hinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno primeru 1 reaguje 250 mg (1,24 mmol) Metilestra 5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline sa 484 mg (1,49 mmol) 4-(4-hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 1,40 ml konc. sirćetne kiseline u 20 ml toluola. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 500 mg (79% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,36 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,28 (d, IH), 3,45 (d, IH), 3,84 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 4,79 (s, IH), 6,38 (d, IH), 6,48 (dd, IH), 6,67 (d, IH), 7,00 (d, IH); 7,52 (t, IH), 7,56 (dd, IH), 8,18 - 8,25 (m, 2H), 8,48 (d, IH).
4-( 4- Hlor- 2- metohifenil)- l-( 2- hidroksimetil) hinolin- 5- ilamino)- 4- metil-2-( teifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 40 rastvori se 200 mg (0,39 mmol) metilestra 5-[4-(4-Hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentilidenamino] hinolin-2-karbonske kiseline u 5,0 ml metanola pa se pomeša sa 60 mg (1,56 mmol) natrijumborhidrida. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 70 mg (37% od teorije) proizvoda. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,37 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,04 (d, IH), 2,82 - 2,91 (m, 2H), 2,98 - 3,02 (m, IH), 3,81 (s, 3H), 4,67 (d, 2H), 5,39 - 5,42 (m, IH), 5,49 (t, IH), 5,87 (d, IH), 5,95 (s, IH); 6,95 (dd, IH), 7,01 (d, IH), 7,17 (d, IH), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,53 - 7,55 (d, IH), 8,29 (d, IH).
4-( 4- Hlor- 2- hidroksifenil)- l-( 2- hidroksimetil) hino
2-( teifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 38 reaguje 110 mg (0,23 mmol) 4-(4-Hlor-2-metoksifenil)-l-(2-hidroksimetil)hinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(teifluorme til)pentan-2-ola sa 4,60 ml (4,60 mmol) 1 M rastvora bortribromida. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%) kao i etilacetat-metanol (0-20%) dobija se 54 mg (50% od teorije) proizvoda.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,39 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,94 (d, IH), 2,91 (d, IH), 3,04 - 3,13 (m, 2H), 4,67 (d, 2H), 5,34 - 5,37 (m, IH), 5,50 (t, IH), 5,87 (d, IH), 5,97 (s, IH), 6,80 - 6,83 (m, 2H), 7,16 (m, IH), 7,34 (t, IH), 7,53 (d, IH), 8,27 (d,lH), 10,20 (s, IH)
4-( 5- Hlor- 2- metoksifenil)- l-( 2-( hidroksimetil) hinolin- 5- ilamino)- 4- metil-2-( teifluormetiPpentan- 2- ol
Metilestar 5[ 4-( 5- Hlor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( teifluormetil) pentilidenaminoJhinolin- 2- karbonske kiseline.
Rastvori se 224 mg (0,69 mmol) 4-(5-hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 195 mg (0,96 mmol) metilestra 5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline u 20 ml toluola. Posle dodatka 5,0 ml koncentrovane sirćetne kiseline refluktuje se 16 sati na izdvajaču vode. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak se podigne u 10 ml tetrahidrofurana, tome doda 0,3 ml (1,4 mmol) titantetraetilata i reakciona smeša pusti da ponovo refluktuje. Posle uklanjanja rastvarača kao i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 120 mg (33% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,37 (s, 3H), 1,51 (t, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,99 (d, IH), 3,49 (d, IH), 3,81 (s, 3H), 4,57 (q, 2H), 4,83 (s, IH), 6,52 - 6,58 (m, IH), 6,79 (dd, IH), 7,02 (d, 2H), 7,51 (s, IH), 7,61 (t, IH), 8,18 - 8,26 (m, 2H), 8,46 (d,lH).
4-( 5- Hlor- 2- metoksifenil)- l-( 2-( hidroksimetil) hinolin- 5- ilam
2-( teifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 40 reaguje 120 mg (0,23 mmol) metilestra 5-[4-(5-Hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentilidenamino] hinolin-2-karbonske kiseline sa 35 mg (0,92 mmol) natrujumborhidrida. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) kao i etilacetat-metanol (0-20%) dobija se 61 mg (55% od teorije) proizvoda.
'H-NMR(300 MHz, CDC13):5 = 1,47 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,29 (d, IH), 2,82 (d, IH), 3,05 - 3,16 (m, 2H), 3,29 - 3,36 (m, IH), 4,23 - 4,26 (m, IH), 4,32 - 4,52 (br, IH), 4,88 (s, IH), 6,01 - 6,06 (m, IH), 6,79 (d, IH), 7,18 - 7,21 (m, 2H), 7,36 (d, IH), 7,48 - 7,50 (m, 2H), 7,95 (d, IH).
3 - [ 1 -( 5 - Fluor- 2- metoksifenil) cikloprop- 1 — ili— 1 - f 2-( hidroksimetil) hinolin-5- ilamino)- 2-( trifluormetil) propan- 2- ol
Metilestar 5-{ 3-[ l-( 5- Fluor- 2- metoksifenil) cikloprop- l- il]- 2- hidroksi- 2-( trifluormetil) propilidenamino} hinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno primeru 37 reaguje 306 mg (1,2 mmol) 5-{3-[l-(5-Fluor-2-metoksifenil)cikloprop-1 -il]-2-hidroksi-2-(trifiuormetil)propanala sa 170 mg (0,84 mmol) metilestra 5-Amino-hinolin-2-karbonske kiseline u 4,0 ml koncentrovane sirćetne kisline i 20 ml toluola. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%) dobija se 204 mg (49% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 0,61 - 0,68 (m, IH), 0,76 - 0,80 (m, IH), 0,94 - 1,00 (m, IH), 1,06-1,12 (m, IH), 2,16 (d, IH), 2,90 (d, IH), 3,84 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,82 (s, IH), 6,58 (d, IH), 6,63 - 6,66 (m, 2H), 6,75 (d, IH), 7,63 (t, IH), 7,74 (s, IH), 8,19 - 8,26 (m, 2H) 8,60 (d, IH).
3^[ J-( 5- Fluor- 2- metohifenil) cikloprop- l- ilJ- l-( 2-( hidroksimetil) hinolin-5- ilamino)- 2-( trifluormetil) propan- 2- ol
Analogno primeru 40 reaguje 200 mg (0,41mmol) metilestra 5-{3-[l-(5-Fluor-2-metoksifenil)cikloprop-l-il]-2-hidroksi-2-(trifluormetil)propilide-namino}hinolin-2-karbonske kiseline sa 156 mg (4,1 mmol) natrijumborhidrida. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0
- 100%) dobija se 119 mg (63% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 0,58 - 0,61 (m, IH), 0,78 - 0,91 (m, 3H), 1,90 (d, IH), 2,65 (d, IH), 3,17 - 3,186 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,68 (d, 2H), 5,31 (t, IH), 5,51 (t, IH), 597 (s, IH), 6,13 (d, IH), 6,61 (dd, IH), 7,17 (d, IH), 7,38 (t, IH), 7,54 (d, IH), 8,37 (d, IH).
3-[ 1 -( 5- Fluor- 2- hidroksifeniQscikloprop- 1 - il]- 1 -( 2- hidroksimetil) hinolin-5- ilamino)- 2-( trifluormetil) propan- 2- ol
Analogno primeru 38 reaguje 100 mg (0,22 mmol) 3-[l-(5-Fluor-2-hidroksifenil)cikloprop-1 -il]-1 -(2-hidroksimetil)hinolin-5-ilamino)-2-(tri fluormetil)propan-2-ola sa 4,40 ml (4,40 mmol) 1 M rastvora bortribromida. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) kao i etilacetat-metanol (0-20%) dobija se 50 mg (50% od teorije) proizvoda. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 0,66 - 0,73 (m, IH), 0,83 - 0,88 (m, 3H), 2,04 (d, IH), 2,54 (d, IH), 3,24-3,26 (m, 2H), 4,68 (d, 2H), 5,32 (t, IH), 5,51 (t, IH), 5,95 (s, IH), 6,23 (d, IH), 6,60 (d, IH), 6,73 - 6,79 (m, IH), 6,94 (dd, IH), 7,16 (d, IH), 7,39 (t, IH), 7,54 (d, IH), 8,33 (d, IH), 9,49 (s,lH).
4-(7-Hlorbenzo[l,3]dioksol-4-il)-2-(2-hidroksimetil)hinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ol
Metilestar 5[ 4-( 7- Hlorbenzo[ l, 3] dioksol- 4- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentilidenamino] hinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno primeru 37 reaguje 70 mg (0,21 mmol) 4-(7-Hlorbenzo[l,3]dioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trilfuormetil)pentanala sa 50 mg (0,25 mmol) metilestra 5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline u 0,5 ml koncentrovane sirćetne kisline i 20 ml toluola. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 60 mg (55% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,37 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,34 (d, IH), 3,08 (d, IH), 4,11 (s, 3H), 4,83 (s, IH), 5,94 (s, IH), 6,02 (s, IH), 6,37 (d, IH), 6,54 (t, IH), 7,58 - 7,70 (m, 2H), 8,20 - 8,26 (m,2H), 8,57 (d, IH).
4-( 7- Hlorbenzo[ l , 3] dioksol- 4- il) 2-( 2- hidroksimetil) hinolin- 5- ilamino)- 4-
metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analofno primeru 40 reaguje 60 mg (0,11 mmol) metilestra 5[4-(7-Hlorbenzo[l ,3]dioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentilidenamino]hinolin-2-karbonske kiseline sa 18 mg (0,46 mmol) natrijumborhidrida. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) kao i etilacetat-metanol (0-20%) dobija se 21 mg (39% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,37 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,11 (d, IH), 2,55 (d, IH), 3,01 - 3,19 (m, 2H), 4,67 (d, 2H), 5,42 - 546 (m, IH), 5,50 (t, IH), 5,98 - 6,08 (m, 4H), 6,86 (s, 2H), 7,18 (d, IH), 7,36 (t, IH), 7,55 (d, IH), 8,32 (d, IH).
4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(2-hidroksimetil)hinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ol
Metilestar 5[ 4-( 5- Hlor- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentilidenamino] hinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno primeru 37 reaguje 160 mg (0,47 mmol) 4-(5-Hlor-2,3-dihidroksibenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala
sa 116 mg (0,57 mmol) metilestra 5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline u 1,0 ml koncentrovane sirćetne kisline i 20 ml toluola. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 110 mg (45% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):8 = 1,34 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,27 (d, IH), 2,65 - 2,73 (m, IH), 2,91 - 3,01 (m, IH), 3,55 (d, IH), 4,11 (s, 3H), 4,42 - 4,58 (m, 2H), 4,79 (s, IH), 6,58 (s, IH), 6,65 (d, IH), 6,82 (d, IH), 7,61 - 7,67 (m, 2H) 8,21 (d, IH), 8,27 (d, IH), 8,47 (d, IH).
4-( 5- Hlor- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2-( 2- hidroksimetil) hinolin- 5-
ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 40reaguje 110 mg (0,21 mmol) metilestra 5[4-(5-Hlor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentilidenamino]hinolin-2-karbonske kiseline sa 32 mg (0,84 mmol) natrijumborhidrida. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) kao i etilacetat-metanol (0-30%) dobija se 68 mg (65% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,34 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,03 (d, IH), 2,77 (d, IH), 2,85-3,12 (m, 4H), 5,25 - 5,36 (m, IH), 5,51 (t, IH), 5,96 (d, IH), 6,02 (s, IH), 7,03 (s, IH), 7,07 (s, IH), 7,17 (d, IH), 7,37 (t, IH), 7,54 (d, IH), 8,29 (d, IH).
Dietilamid 5[ 4- f5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( teifluorme
tinpentilaminolhinolin- 2- karbonske kiseline
Dietilamid 5- Aminohinolin- 2- karbonske kisline
Suspenzija od 1,06 g (7,95 mmol) aluminijumhlorida u 35 ml toluola pomeša se uz hladjenje ledom sa 1,70 ml (15,7 mmol) dietilamina. Posle jednog sata na sobnoj temperaturi doda se 350 mg (1,73 mmol) metilestra 5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline i ostavi da se meša 5 sati na 40°C. Prekid reakcije sledi dodavanjem vode. Ekstrahuje se dihlormetanom i objedinjene organske faze suše preko natrijumsulfata. Po uklanjanju rastvarača i prečišćavanja na silikagelu sa dihlormetan-metanol (0 - 10%) dobija se 210 mg (50% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,11 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 3,27 (q, 2H), 3,48 (q, IH), 6,06 (s, 2H), 6,74 (d, IH), 7,17 (d, IH), 7,42 - 7,47 (m, 2H), 8,61 (d, IH).
Dietilamid 5[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( teifluorme
til) pentilidenamino] hinolin- 2- karbonske kiseline
Rastvor od 210 mg (0,86 mmol) dietilamida 5-Aminohinolin-2-karbonske kisline, 266 mg (0,86 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 0,36 ml (1,73 mmol) titantetraetilata u 15 ml tetrahidrofuranameša se jedan sat na sobnoj remperaturi, zatim 3 sata na 80°C. Po uklanjanju rastvarača i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%) dobija se 230 mg (52% od teorije) proizvoda. 1 H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,23 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,38 - 3,5, (m, 3H), 3,63 (q, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,82 (s, IH), 6,43 - 6,50 (m, 2H), 6,56 (dd, IH), 6,79 (s, IH), 7,55 (t, IH), 7,68 (d, IH), 7,99 (d, IH), 8,39 (d, IH).
Dietilamid 5[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( teifluorme
til) pentilamino] hinolin- 2- karbonske kiseline
Rastvor od 230 mg (0,45 mmol) dietilamida 5[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(teifluormetil)pentilidenamino]hinolin
-2-karbonske kiseline i 0,132 ml (0,58 mmol) titantetraetilata u 14 ml etanola se pomeša sa 135 mg (3,55 mmol) natrijumborhidrida. Posle 6 sati na sobnoj temperaturi sledi prekid reakcije dodavanjem zasićenog rastvora natrij umhlorida i etilacetata. Nastali talog se odfiltruje preko celita. Filtrat se ispere zasićenim rastvorom natrij umhlorida i suši preko natrijumsulfata. Po uklanjanju rastvarača i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%) dobija se 220 mg (92% od teorije) proizvoda. 1 H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,20 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,34 (d, IH), 2,78 (d, IH), 3,13 (dd, IH), 3,19 (s, IH), 3,31 (dd, IH), 3,41 (q, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,33 - 4,37 (m, IH), 6,08 (d, IH), 6,79 (dd, IH), 6,89 - 6,96 (m, IH), 7,ll(dd, IH), 7,42 - 7,51 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,03 (d, IH).
Dietilamid 5r4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( teifluorme
til) pentilamino1hinolin- 2- karbonske kiseline
210 mg (0,39 mmol) dietilamida 5[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(teifluormetil)pentilamino]hinolin-2-karbonske kiseline pomeša
se sa 7,8 ml (7,8 mmol) 1 M rastvora bortribromida. Nakon 20 sati na sobnoj temperaturi sledi prekid reakcije dodatkom vode. Ekstrahuje se etilacetatom, ispiraju objedinjene organske faze zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i suše preko natrijumsulfata. Po uklanjanju rastvarača i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 56 mg (28% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,10 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 193 (d, IH), 2,96 (dd, IH), 3,11 - 3,29 (m, 4H), 3,48 (q, 2H), 5,48 - 5,52 (m, IH), 5,97 (s, IH), 6,01 (d, IH), 6,70 (dd, IH), 6,79 - 6,85 (m, IH), 7,00 (dd, IH), 7,22 (d, IH), 7,41 (t, IH), 7,51 (d, IH), 8,40 (d, IH), 9,73 (s, IH).
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- l-( 2-( morfolin- 4- ilmetil) hinolin- 5- ilamino)- 4-
metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
2- Brommetil- 5- nitrohinolin
Rastvor od 800 mg (4,25 mmol) 5-Nitro-2-metilhinolina u 20 ml tetrahlormetana pomeš se sa 11 mg (0,04 mmol) benzoilperoksida i 794 mg (4,46 mmol) #-Bromsukcinimida. Reakciona smeša se ostavi da refluktuje u prisustvu UV-svetlosti. Nerastvorne komponente se odfiltruju, a filtrat upari. Posle prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 320 mg (28% od teorije) proizvoda. 1 H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 4,72 (s, 3H), 7,79 - 7,82 (m, 2H), 8,35 - 8,39 (m, 2H), 9,02 (d, IH).
2-( Morfolin- 4- ilmetil)- 5- nitrohinolin
460 mg (1,72 mmol) 2-Brommetil-5-nitrohinolina i 0,54 ml (6,2 mmol) morfolina rastvori se u 150 ml toluola. Po dodatku 1,07 g (7,74 mmol) kalcijumkarbonata Reakciona smeša se ostavi da refluktuje 2 sata, kalcijumkarbonat se odfiltruje a filtrat upari. Posle prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 190 mg (40% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 2,55 - 2,58 (m, 4H), 3,74 - 3,77 (m, 4H), 7,78 (t, IH), 7,87 (d, 2H), 8,33 - 8,39 (m, 2H), 8,95 (d, IH).
5- Amino- 2-( morfolin- 4- ilmetil) hinolin
190 mg (0,7 mmol) 2-(Morfolin-4-ilmetil)-5-nitrohinolina rastvori se u 10 ml metanola. Posle dodavanja 19 mg paladijuma na ugljui 19 mg kalijumkarbonata reakciona smeša se ostavi uz mešanje na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Nakon toga se filtrira preko celita i ispira etilacetatom. Po uklanjanju rastvarača u vakuumu i hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) kao i etilacetat-metanol (0-100%) dobija se 134 mg (79% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 2,54 - 2,57 (m, 4H), 3,73 - 3,76 (m, 4H), 3,82 (s, 2H), 4,18 (br, 2H), 6,79 (d, IH), 7,45 - 7,59 (m, 3H), 8,14
(d, IH)
4-( 5- Fluor- 2- metohifenil)- l-( 2-( morfolin- 4- ilmetil) hinolin^
metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 37 reaguje 180 mg (0,74 mmol) 5-Amino-2-(morfolin-4-ilmetil)hinolina sa 247 mg (0,89 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala u 0,8 ml koncentrovane sirćetne kiseline i 20 ml toluola. Posle i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 70%) dobija se 220 mg (56% od teorije) proizvoda.
1 H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,37 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,29 (d, IH), 2,55 - 2,58 (m, 4H), 3,46 (d, IH), 3,75 - 3,77 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,88 (s, IH), 6,38 - 6,45 (m, 2H), 6,53 (dd IH), 7,47 - 7,52 (m, 2H), 7,67 (d, IH), 7,9 (d, IH), 8,28 (d, IH).
4-( 5- Fluor~ 2- metoksifenil)- l-( 2-( morfolin- 4- ilmetil) hinolin- 5- ilamino)- 4-
metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 40 rastvori se 220 mg (0,41 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-l-(2-(morfolin-4-ilmetil)hinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola u 10 ml metanola i pomeša sa 315 mg (8,25 mmol) natrijumborhidrida. Posle obrade i prečišćavanja dobija se 109 mg (50% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,34 (d, IH), 2,52 - 2,55 (m, 4H), 2,77 (d, IH), 3,09 - 3,16 (m, 2H), 3,31 (dd, IH), 3,72 - 3,75 (m, 42H), 3,81 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,26 - 4,29 (m, IH), 6,05 (d, IH), 6,81 (dd, IH), 6,91 - 6,98 (m, IH), 7,11 (dd, IH), 7,39 - 7,56Im,3H),7,94 (d,lH).
4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- l-( 2-( morfolin- 4- ilmetil) hinolin- 5- ilamino)- 4-
metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 38 pomeša se 80 mg (0,15 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-l-(2-(morfolin-4-ilmetil)hinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola sa 3,0 ml (3,0 mmol) 1 M rastvora bortribromida u dihlormetanu. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) kao i etilacetat-metanol (0-20%) dobija se 53 mg (68% od teorije) proizvoda.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,40 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,40 - 2,43 (m, 4H), 2,93 (dd, IH), 3,09 - 3,20 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 5,33 - 5,37 (m, IH), 5,93 (d, IH), 5,96 (br, IH), 6,72 (dd, IH), 6,80 - 6,86 (m, IH), 6,99 (dd, IH), 7,17 (d, IH), 7,32 (t, IH), 7,51 (d, IH), 8,24 (d, IH), 9,74 (br, IH)
Amid 5- r4-( 4- Hlor- 2- metoksifenin- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetin-
pentilaminoj- hinolin- 2- karbonske kiseline
Amid 5-[ 4-( 4- Hlor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil)-pentilidenamino]- hinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno primeru 37 reaguje 160 mg (0,87 mmol) amida-5-Aminohinolin-2-karbonske kiseline sa 341 mg (1,05 mmol) 4-(4-Hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala u 0,96 ml koncentrovane sirćetne kiseline i 20 ml toluola. Posle i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 340 mg (79% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 = 1,37 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,27 (d, IH), 3,44 (d, IH), 3,84 (s, 3H), 4,80 (s, IH), 5,71 (br, IH), 6,39 (d, IH), 6,44 (dd, IH), 6,66 (d, IH), 6,99 (d, IH), 7,51 (s, IH), 7,62 (dd, IH), 7,99 (d, IH), 8,07 (br, IH), 8,33 (d,lH), 8,49 (d, IH).
Amid 5-[ 4-( 4- Hlor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil)-pentilamino]- hinolin- 2- karbonske kiseline
Analogno primeru 40 pomeša se 340mg (0,69 mmol) amida 5-[4-(4-Hlor-2-mctoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentilidenami
no]hinolin-2-karbonske kiseline rastvorene u 10 ml metanola više puta sa 110 mg (2,89 mmol) Natrijunborhidrida. Posle obrade i prečišćavanja na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 100%) dobija se 280 mg (82% od teorije) proizvoda.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 = 1,37 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,06 (d, IH), 2,85 - 3,06 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,57 - 5,61 (m, IH), 5,96 (s, IH), 6,00 (d, IH), 6,95 (dd, IH), 6,98 (d, IH), 7,29 - 7,35 (m, 2H), 7,46 (t, IH), 7,71 (br, IH), 8,04 (d, IH), 8,21 (br, IH), 8,48 (d, IH).
5-{[4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentil] amino} izohinolin-1 (2H)-on
a. Metilestar 2- Metil- 3- nitrobenzoeve kiseline
20 g (110,4 mmol) 2-metil-3-nitrobenzoeve kiseline u lOOml metanola se psle dodatka 2 ml koncentrovane sumporne kiseline kuva na refluksu 10 sati. Pri hladjenju iskristalisani proizvod se odfiltruje i suši. Filtrat se upari do suva čvrsti ostatak podigne u etilacetat i rastvor ispere dva puta zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata. Posle sušenja preko Na2S04dobija se još proizvoda. Zajedno je to 16,4 g (76,3%) željenog jedinjenja.
b.5- Nitroizokumarin
16,4 g (84,03 mmol) pod a. opisanog jedinjenja meša se 12 sati na 130°C sa 26,8 g (225,1 mmol) N,N-Dimetilformamiddimetilacetala u 85 ml
dimetilformamida. Rastvarač se odsrtani na rotacionom uparivaču, ostatak podigne u Metil-tert-butiletar i tri puta ispere vodom. Nakon ospiranja zasićenim rastvorom NaCl organska faza se suši. Posle filtriranja sušila i odstranjivanja rastvarača na rotacionom uparivaču ostatak se hromatografiše na silikagelu (eluent etilacctat/heksan). Izoluje se 8,73 g (54,4%) željenog jedinjenja.
Ms (Cl) m/e (relativni intenzitet): 209 (M<+18>, 52), 191 (M+, 29), 179 (100)
c. 5- Nitroizohinolin- l-( 2H)- on
2,51 g (13,13 mmol) 5-Nitroizokumarina stavi se u 100 ml etanola. Pod pritiskomu autoklavu ubacuje se amonijak. Proizvod se taloži i bude odfiltrovan. Izoluje se 1,98 g (79,7%) željenog jedinjenja.
Ms (Cl) m/e (relativni intenzitet): 208 (M<+18>, 60), 191(M<+>, 100), 161 (81)
d. 5- Aminoizohinolin- l( 2H)- on
268,3 mg (1,51 mmol) 5-Nitroizohinolin-l-(2H)-ona se doda sa 376,5 mg amonijumhlorida i 2,6 ml vode u 14 ml etanola i 5,4 ml tetrahidrofurana. Posle dodatka u porcijama cinka u prahu (zagrevanje na 30 do 35°C) meša se 2 sata. Reakciona smeša se odfiltruje preko filtera sa staklenom vunom i ispere sa etilacetatom. Posle ispiranja filtrata vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida organska faza se, kako je uobičajeno suši. Filtrovanje sušila i uparavanje rastvarača na rotacionom uparivaču daje 196,5 mg (88,1%) željenog amina.
Ms (Cl) m/e (relativni intenzitet): 161 (M+18,100)
e.5-{( E/ Z)[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentiliden] amino} izohinolin- l( 2H)- on
140,1 mg (0,455 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala se meša preko noći sa 72,8 mg (0,455 mmol) 5-Aminoizohinolin-l(2H)-ona u 0,74 ml ledene sirćetne kiseline. Smeša se upari do suva a ostatak se na Flashmaster-u (eluent etilacetat/heksan) razdvaja. Izoluje se 103,6 mg (52.5%) željenog jedinjenja.
Ms (ES<+>) m/e (relativni intenzitet): 451 (M<+1>, 100)
f.5-{[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil)-pentil] am ino} izoh ino l in- l( 2H)- on
103,6 mg (0,239 mmol) pod e. opisanog jedinjenja pomeša se sa 2,6 ml dihloretana i 0,1 ml sirćetne kiseline. Posle dodatka 75,9 mg (0,359 mmol) natrijumtriacetoksiborhidrida meša se preko noći. Reakciona smeša se pomeša sa zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i dva puta ekstrahuje etilacetatom. Objedinjene organske faze ispiraju se sa vodom i zasićenim rastvorom natrij umhlorida. Posle hromatografi sanja na Flashmaster-u (eluent etilacetat/heksan) izoluje se 36 mg (34,6%) željenog jedinjenja.
Ms (ES<+>) m/e (relativni intenzitet): 453 (M+1, 100)
5-{l4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metiI-2-(trifluormetil)-pentil]amino}izohinolin-l(2H)-on30 mg (0,066 mmol) u primeru 69 f. sintetisanog jedinjenja pomeša se sa 0,76 ml 1 M rastvora bortribromida u dihlormetanu. Posle četvorosatnog mešanja na sobnoj temperaturi reakciona smeša se razblaži etilacetatom i tri puta ispere zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata. Posle sušenja organske faze (natrijumsulfat) rastvarač se posle filtrovanja sušila upari na rotacionom uparivaču. Hromatografija na Flashmaster-u (eluent etilacetat/heksan) daje 15,9 mg (56,7%) željenog jedinjenja.
Ms (ES<+>) m/e (relativni intenzitet): 439 (M<*1>, 100) ;Analogno su sintetisani polazeći od odgovarajućeg aldehida: 5-{[4-(3-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentil]amino} izohinolin-l(2H)-on 5-{[3-(l-(3-Fluor-2-hidroksifenil)ciklopropil]-2-hidroksi-2-(trifluormetil) propiljamino} izohinolin-1 (2H)-on 5-{[4-(4-Hlor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metiI-2-(trifluormetil)-pentiljamino} izohinolin-1 (2H)-on 5-{[4-(5-Hlor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentiljamino} izohinolin-1 (2H)-on 5-{[4-(2-Hlorfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentil]amino}-izohinolin-1 (2H)-on (+)-5-{[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentil] amino } izohinolin-1 (2H)-on (-)-5-{[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentiljamino} izohinolin-1 (2H)-on ;5-{[4-(5-FIuor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentiI]amino}izohinolin-2,6-dimetil-hinolin ;a.2, 6- Dimetil- 5- nitrohinolin;3 g (19,08 mmol)2,6-Dimetilhinolina stavi se na 10°C u 15 ml koncentrovane sumporne kiseline. Posle pola sata ukapa se rastvor od 2,03 g kalijumnitrata u 11,4 ml koncentrovane sumporne kiseline i to tako da temperatura ostane izmedju 5° i 15°C. Sadržaj se meša još jedan sat pa se nakon toga izlije u ledenu vodu. Zaalkališe se amonijakom i istaloženi talog odfiltruje. Posle ispiranja vodom sirovi proizvod se rastvori u etilacetatu i izmučka sa vodom. Organska faza se, kako je uobičajeno, obradjuje. Posle odstranjivanja rastvarača na rotacionom uparivaču ostaje 3,96 g (95,6%) željenog jedinjenja, koje se bez daljeg prečišćavanja koristi u redukciji. ;Ms (Cl) m/e (relativni intenzitet): 220 (M<+18>, 20), 203 (M<+1>, 10) ;b.5- Amono- 2, 6- dimetil- hinolin;3,69 g (18,248 mmol) prema a. dobijenog jedinjenja se meša 45 minuta sa 15,19 g (66,85 mmol) kalaj(Il)-hlorid dihidrata i 30,4 ml koncentrovane sone kiseline na 85°C. Sadržaj se izlije na ledenu vodu, zabazi sa 2 N natrijumhidroksidom i amin ekstrahuje etilacetatom. Organski ekstrakti se ispiraju solom, suše preko natrijumsulfata a rastvarač upari na rotacionom uparivaču posle odfiltrovanja sušila. Zaostali ostatak se hromatografiše na silikagelu (eluent etilacetat/heksan). Izoluje se 2,75 g (87,6%) željenog jedinjenja. ;Ms (ES<+>) m/e (relativni intenzitet): 173 (M<+1>, 100) ;c.5-{( E/ Z)[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentiliden] amino} 2, 6- dimetil- hinolin;250 mg (0,811 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentanala se kuva na povratnom hladnjaku sedam dana sa 139,7 mg (0,811 mmol) 5-Amono-2,6-dimetil-hinolina u 10 ml dihloretana uz dodatak 0,2 ml trifluorsirćetne kiseline i 150 mg molekulskih sita (4A). Smeša se filtrira preko levka sa staklenom vunom pa filtrat upari do suva. Ostatak se razdvaja na Flashmaster-u (eluent etilacetat/heksan). Izoluje se 134,3 mg (35,8%) željenog jedinjenja. ;Ms (ES<+>) m/e (relativni intenzitet): 463 (M<+1>, 100) ;d.5-{[ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil);pen til] am ino} 2, 6- dimetil - hinol in;134,3 mg (0,29 mmol) pod c. opisanog jedinjenja stavi se u 17 ml metanola i pomeša sa 1,7 ml ledene sirćetne kiseline. Posle dodataka 141,5 mg (2,252 mmol) natrijumcijanoborhidrida meša se jedan sat. Reakciona smeša se pomeša sa zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata, i dva puta ekstrahuje etilacetatom. Objedinjene organske faze se ispiraju vodom i i zasićenim rastvoron natrij umhlorida, suše i filtrat upari. Posle hromatografije na Flashmaster-u (eluent etilacetat/heksan) izoluje se 80 mg (59,3%) željenog jedinjenja. ;Ms (ES<+>) m/e (relativni intenzitet): 465 (M<+1>, 100) ; 5-{[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) pentil]amino}2,6-dimetil-hinolin 80 mg (0,172 mmol)u primeru 71d. sintetisanog jedinjenja pomeša se sa dva mililitra 1 M rasvora bortribromida u dihlormetanu. Posle petoča-sovnog mešanja na sobnoj temperaturi reakciona smeša se razblaži etilacetatom i jedanput ispere zasićenim rastvorom natrijimhidrogen-karbonata. Organska faza se suši (natrijumsulfat) a rastvarač posle odfiltrovanja sušila upari na rotacionom uparivaču. Hromatografija na Flashmaster-u (eluent etilacetat/heksan) daje 58,9 mg (75,9%) željenog jedinjenja. ;Ms (ES<+>) m/e (relativni intenzitet): 451 (M<+1>, 100) ;Analogno su, polazeći od odgovarajućih aldehida i amina, sintetisana sledeća jedinjenja: ;(+)-5-{[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil^ pentil]amino} 2,6-dimetilhinolin (-)-5-{[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trilfuormefi pentil]amino} 2,6-dimetilhinolin 5-{[4-(3-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) pentil]amino} 2,6-dimetilhinolin 5-{[4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) pentil]amino}-6-hlor-2-metilhinolin 5-{[4-(3-Fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) pentil]amino}-6-hlor-2-metilhinolin ;3-[ 1 -( 2, 5- Difluorfenil)- cikloprop- 1 - il]- 1 -( 2- metilhinolin- 5- ilamino)- 2-( trifluormetil)- 1 -( 2- metilhinolin- 5- ilamino)- propan- 2- ol ;Analogno primeru 76 reaguje 60 mg (1,46 mmol) NaH (60%) i 244 mg (1,23 mmol) 5-Acetilamino-2-metil-hinolina sa 365 mg (0,81 mmol) propil estra 3-[l-(2,5-difluorfenil)-cikloprop-l-il]-2-(trifluormetil)-2-hidroksi toluol-4-sulfonske kiseline. Sirovi proizvod se obradjuje analogno primeru 76 sa IM natrijumhidroksidom. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (30-50%)dobija se 67 mg proizvoda, ;teorije) proizvoda. ;1 H-NMR (300 MHz, CDC13):5 =0,80 - 1,02 (m, 4H), 2,16 (d, IH), 2,42 (d, IH), 2,21 (s, 3H), 3,27 - 3,42 (m, 2H), 4,21 - 4,30 (m, IH), 6,30 (dd, IH), 6,66 - 6,81 (m, 2H), 6,95 - 7,05 (m, IH), 7,22 (d, IH), 7,40 - 7,50 (m, 2H), 7,96 (d, IH). MS (ESI):437 (M+H) ;4-( 215- Difluorfenil)- 4- metil- l-( 2- metilhinolin- 5- ilamino)- 2-( trifl ;- pentan- 2- ol ;175 m,g (0,62 mmol) 4-(2,5-Difluorfenil)-4-metil-2-(trifluormetil)-penta-nala i 125 mg (0,78 mmol) 5-Amino-2-metilhinolina mešaju se 18 sati na sobnoj temperaturi u 10 ml toluola i 3 ml sirćetne kiseline i dalja 2 sata uz refluks na izdavajaču voede. Sirovi proizvod se redukuje analogno 79 sa 120 mg (3,16 mmol) NaBH4u 5 ml sirćetne kiseline. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (30%)dobija se 45 mg proizvoda. ;MS (EI):438 (M<+>) ; ;3- f 1 -( 2- Hlor- 5- fluorfenil) ciklobut- 1 - il]- 1 -( 2- metilhinolin- 5- ilamino)- 2-( trifluormetiD- propan- 2- ol ;Analogno primeru 79 reaguje 200 mg (0,64 mmol) 3-[l-(2-Hlor-5-fluorfenil)ciklobut-l-il]-2-(trifluormetil)-propanala i 126 mg (0,80mmol) 5-Amino-2-metilhinolina i izolovani proizvod redukuje sa 102 mg (2,70 mmol) NaBH4. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat dobija se 165 mg proizvoda. ;MS (ESI):467 (M+H); vrednost obrtanja čistog (-)-enantiomera posle odvajanja na hiralnoj HPLC: otj = -31,4 ;Dalji primeri;Sinteza prethodnika diola;Diol-primer 1 ;4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metiI-2-(trifluormetiI) pentan-l-ol: ;2, 3- Dihidroksi- 4- nitrobenzaldehid: ;17,2 g 2-IIidroksi-3-metoksi-4-nitrobenzaldehida (J.Het.Chem.33, ;(1996), 1171) u 350 ml dihlormetana lagano se pomeša na 0°C sa 175 ml rastvora bortribromida (1 M u dihlormetanu) pa se meša još daljih 4 sata. Sadržaj se izlije u ledenu vodu, organska faza odvoji a vodena faza ekstrahuje dihlormetanom. Objedinjene organske faze se ispiraju vodom a rastvarač uklanja u vakuumu. Dobija se 15,2 g 2,3-Dihidroksi-4-nitrobenzaldehida kao crvene čvrste materije TT. 122 - 126°C. ;7- Nitro- benzo[ l , 3] dioksol- 4- karbonska kiselina ;14,2 g 2,3-Dihidroksi-4-nitrobenzaldehida u 1000 ml DMF-a meša se 7 sati sa 57,6 ml bromhlormetana i 50,6 g cezijumkarbonata na 100°C. Sadržaj se stavi u 1N sonu kiselinu i ekstrahuje etilacetatom. Organska faza se više puta ispere vodom i solom, suši preko natrij um sulfata i u vakuumu upari. Dobijena braon čvrsta materija prečišćava se stubnom hromatografijom (silikgel, heksan/etilacetat 100:0 >60:40). Dobija se 7,4 ;g 7-Nitro-benzo[l,3]dioksol-4-karbaldehida kao svetio žuta čvrsta mterija.Ovaj se, u 400 ml acetona na 10°C, pomeša sa rastvorom od 11,8 g kalijumpermanganata u 190 ml aceton/voda (1:1). Meša se 10 sati, stavi na 2 N sonu kiselinu i filtrira kroz infuzorijsku zemlju. Aceton se ukloni u vakuumu a vodena faza zaalkališe sa natrijumhidroksidom. Ekstrahuje se etrom a vodena faza zakiseli sonom kiselinom. Ekstrahuje se etilacetatom, ispere vodom sa natrijumsulfatom suši i u vakuumu upari. Dobija se 4,36 g 7-Nitro-benzo[l,3]dioksol-4-karbonske kiseline kao braon čvrste materije TT. 230 - 239°C. ;7- Amino- benzo[ l, 3] dioksol- 4- karbonska kiselina ;8,05 g 7-Nitro-benzo[l,3]dioksol-4-karbonske kiseline u 650 ml etanola sa 800 mg paladijum/ugalj katalizatora pod normalnim pritiskom na sobnoj temperaturi reaguje sa vodonikom. Filtrira se kroz infuzorijsku zemlju i upari u vakuumu. Dobija se 6,82 g 7-Amino-benzo[l,3]dioksol-4-karbonske kiseline kao braon čvrste materije. TT. 196 - 197°C ;2-( 7- Brom- l, 3- benzodioksol- 4- il) propan- 2- ol ;1,95 g 7-Amino-benzo[l,3]dioksol-4-karbonske kiseline u 25 ml bromovodonične kiseline (48%) i 20 ml vode pomeša se na 0°Csa rastvorom 760 mg natrijumnitritau 4,2ml vode. Meša se 15 min. a onda doda rastvoru od 2,07 g bakar(I)bromida u 5,5 ml bromovodonične kiseline (48%). Zagreva se 30 min. na 100°C, stavi u vodu i ekstrahuje etilacetatom. Ispira se solom, suši natrijumsulfataom i upari u vakuumu. Dobija se 2,88 g 7-Brom-[l,3]-benzodioksol-4-karbonske kiseline kao braon čvrste materije. Ovaj, u 50 ml DMF-a, na 0°C reaguje sa 4,08 g cezijumkarbonata i 0,8 ml metiljodida. Meša se 4 sata na sobnoj temperaturi, stavi u vodu i ekstrahuje etilacetatom. Ispira se više puta vodom i solom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Dobija se 1,81 ;g metilestra 7-Brom-benzo[l,3]dioksol-4-karbonske kiseline kao crvene Čvrste materije. Ovaj se rastvori u 5 ml etra i 10 ml THF-a i doda na sobnoj temperaturi rastvoru od 5,06 ml metilmagnezijumhlorida (3 M u THF) i 6 ml etra. Posle 3,5 sati sadržaj se stavu u 1N sonu kiselinu, ekstrahuje etilacetatom, ispere solom, suši i upari u vakuumu. Dobija se 1,79 g 2-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)propan-2-ola kao ulje oranž boje. ;1 H-NMR (CDC13):5 (ppm) =1,58 (s, 6H), 6,05 (s, 2H), 6,85 (d, IH), 6,97 ;(d, IH) ;4-( 7- Brombenzo[ l, 31dioksol- 4- il)- 4- metil- 2- okso- valerijanska kiselina: 1,77 g 2-(7-Brombenzo[l,3]dioksol-4-il)-propan-2-ola i 2,82 g etilestra Trimetilsililoksi-akrilne kiseline (WO00/32548) u 36 ml dihlormetana pomeša se na -70°C sa 1,10 ml kalaj(IV)hlorida. Meša se 20 min. na - 70°C a onda stavi u zasićeni rastvor natrijumkarbonata. Ekstrahuje se dihlormetanom, ispere vodom, suši i u vakuumu upari. Dobija se 3,15 g etilestra 4-(7-Brom-13,-benzodioksol-4-il)-4-metil-2-okso valerijanske ki seline kao sirovi proizvod. Ovaj reaguje 4 sata na sobnoj temperaturi sa 57 ml mešavine od 1 N natrijumhidroksida u etanolu/voda. Sadržaj se doda u vodu, ekstrahuje etrom a onda vodena faza zakiseli sonom kiselinom. Ekstrahuje se etilacetatom, ispere vodom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Dobija se 2,1 g 4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline kao žuto ulje. ;'H-NMR (CDC13):5 (ppm) =1,46 (s, 6H), 3,44 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,66 (d, IH), 6,94 (d, IH). ;4-( 7- Brom- l, 3- benzodioksol- 4- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil- ;pentan- l- ol: ;300 mg 4-(7-Brom-l ,3-benzodioksol-4-il)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline i 0,01 ml sumporne kiseline (96%-tne) u 5 ml etanola zagreva se 4 h na 70°C. Onda se sadržaj upari u vakuumui doda u vodu. Ekstrahuje se etilacetatom, ispira solom, suši i u vakuumu upari. Dobija se 272 mg etilestra 4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline kao žuto ulje. Ovaj estar i 0,32 ml trifluormetiltrimetilsilana u 4 ml THF-a pomeša se na -70°C sa 0,14 ml rastvora tetrabututil-amonijumfluorida (1 M u THF). Meša se lh na -70°C, 1,5 h na -10°C, 1 h na 0°C i 2 h na sobnoj temperaturi. Doda se još jednom na vrh špatule tetrabutilamonijumfluorid i posle daljeg mešanja od 20 min doda u vodu. Ekstrahuje se etilacetatom, ispere vodom, suši preko natrijumsulfata i upšari u vakuumu. Dobija se 297 mg etilestra 4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-valerijanske kiseline kao žuto ulje. Ovo ulje se u 5 ml etra na 0°C pomeša sa 29 mg litijumaluminijumhidrida, i meša 1 sat na 0°C i još 10 sati na sobnoj temperaturi. Sadržaj se doda u razblaženu kiselinu, ekstrahuje etilacetatom, ispere vodom, suši natrijumsulfataom i upari u vakuumu. Dobija se 164 mg 4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentan-l-ola kao žuto ulje. ;'H-NMR (CDC13):S (ppm) =1,40 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,20 - 2,28 (m, IH), 3,42 (d, IH), 3,56(d, IH), 6,02 (d,2H), 6,71 (d, IH), 6,94 (d, IH) MS (ei) m/e: M+ = 384 (<79>Br) / 386 (<81>Br) ;Diol primer b: ;4-(4-Hlorfenil)-2-hidroksi-4-metiI-2-(trifluormetil) pentan-l-ol;2-( 4- Hlorfenil)- 2- metilpropanal ;10 g Hlorbenzilcijanida i 14,3 mgl metiljodida u 140 ml DMF-a meša se u pocijama na 0°C sa natrijumhidridom (60% u ulju). Meša se preko noći a onda pomeša sa vodom i etilestrom. Faze se odvoje a vodena faza ekstrahuje etilacetatom. Temeljno se ekstrahuje vodom, ispere solom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu (heksan/etilacetat 95:5) dobija se 11,73 g 2-(4-Hlorfenil)-2-metilpropionitrila kao bezbojno ulje. Ovo se u toluolu na -78°C lagano pomeša sa 55,4ml rastvora Diizobutilaluminijumhidrida (20% u toluolu) pa se posle 4 h na -78°Cukapa 50 ml etilacetata. To se uz zagrevanje na sobnu temperaturu meša preko noći i doda voda. Posle filtrovanja kroz infuzorijsku zemlju faze se odvoje i vodena faza ekstrahuje etilacetatom. Ispira se vodom i solom, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu (heksan/etilacetat 95:5) dobija se 10,2 g. 2-(4-Hlorfenil)-2-metilpropanala kao bezbojno ulje. ;'H-NMR (CDC13):5 (ppm) =1,46 (s, 6H), 7,20 (d, IH), 7,29 - 7,43 (m, 3H), 9,48 (s, IH) ;4-( 4- Hlorfenil)- 4- metil- 2- okso- valerijanska kiselina: ;Rastvor od 15,04 g etilestra 2-Dietilfosfono-2-etoksisirćetne kiseline u 50 ml tetrahidrofurana se uz hladjenje ledom u toku 20 min pomeša sa 30 ml 2 M rastvora litijumdiizopropilamida u tetrahidrofuran-heptan-toluolu i meša 15 min na 0°C. U toku 30 min tome se ukapa na 0°C rastvor od 10,2 g 2-(4-Hlorfenil)-2-metilpropanala u 50 ml tetrahidrofurana. Posle 20 sati na sobnoj temperaturi dodaje se 2 N sumporna kiselina, ekstrahuje etilacetatom, suši preko natrijumsulfata i upari. Sirovi proizvod se saponifikuje sa 200 ml 2 M natrijumhidroksida /400 mletanola. Dobija se 13,8 g kiseline, koja se sa 300 ml 2 N sumporne kiseline i 100 ml ledene sirćetne kiseline uz snažno mešanje uz refluks zagreva 3 sata. Posle ekstrakcije sa etilacetatom i ispiranja vodom dobija se 10,9 g 4-(4-Hlorfenil)-4-metil-2-okso-valerijanska kiseline kao crveno ulje. ;'H-NMR (CDC13):5 (ppm) =1,47 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 7,28 (s, 4H), 7,73 (bs, IH). ;4-( 4- Hlorfenin- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetiP pentan- 1 - ol ;Po analogiji sinteze 4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-l-ola(diol primer 1) dobija se esterifikacijom 10,9 g 4-(4-Hlorfenil)-4-metil-2-okso-valerijanska kiseline u etanol/sumporna kiselina, reakcijom proizvoda sa trifluormetil-trimetilsilanom i tetrabutilamonijumfluoridom i redukcijom stvorenog hidroksiestra sa litijumaluminijumhidridom, 4,22 g 4-(4-Hlorfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) pentan-l-ola kao bezbojno ulje. ;'H-NMR (CDC13):5 (ppm) =1,39 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,07 (d, IH), 2,19 (d, IH) 2,83 (bs,lH), 3,27 (d, IH), 3,41 (d, IH), 7,26 - 7,38 (m, 4H) ;Diol primer c i d:4-(4-Hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) pentan-l-oli4-(2-HIor-4-metoksifeniI)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil);pentan-l-ol;Rastvor od 3 g metilestra 2-Hidroksi-4-metilen-2-(trifluormetil) valerijanske kiseline u 22 ml 3-Hloranizola pomeša se na sobnoj temperaturi u porcijama sa aluminijumtrihloridom. Meša se 48 h a onda pomeša sa 2 N sonom kiselinom i heksanom i meša još jedan sat. Ispira se sa 2 N sonom kiselinom i vodom a višak 3-hloranizola oddestiluje u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu (heksan/etilacetat 100:0 - > 90:10). Dobija se 2,85 g smeše etilestra 4-(4-Hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)valerijanske kiseline i etilestra 4-(2-Hlor-4-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)valerijanske kiseline kao žuto ulje. Ova smeša supstanci se u 90 ml etra pomeša na 0°C sa 445 mg litijumaluminijumhidrida i meša 12 sati. Sadržaj se stavi u zasišćeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata, filtrira kroz infuzorijsku zemlju odvoje faze i vodena faza ekstrahuje etilacetatom. Ispira se vodom i solom, suši natrijumsulfatomi upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu dobija se kao prva frakcija ;1,87 mg 4-(4-Hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) pentan-l-ola i kao druga frakcija 160 mg 4-(2-Hlor-4-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) pentan-l-ola kao bezbojna ulja. 1. Frakcija: 'H-NMR (CDC13):5 (ppm) =1,41 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,24 (d, IH), 2,51 (d, IH) 2,84 (bs,lH), 3,36 (d, IH), 3,48 (d, IH), 3,85 (s, 3H), 6,88 (d, 4H), 6,92 (dd, IH), 7,42 (d, IH). 2. Frakcija: 'H-NMR (CDC13):5 (ppm) =1,52 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,18 (d, IH), 2,76 (d, IH) 2,93 (bs,lH), 3,33 (d, IH), 3,55 (d, IH), 3,80 (s, 3H), 6,78 (dd, IH), 6,90 (d, IH), 7,38 (d, IH). ;Gore opisanim postupcima diol primer a do diol primer d dobijena su sledeća jedinjenja : Tabela I ;Primer76 ;(+/-)-4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-4-metil-l-(2-metilhinoIin-5-ilamino)-2-(trifluormetil)pentan-2-ol ;Rastvor od 160 mg 4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil 2-(trifluormetil)pentan-l-ola i 111 mg hlorida 4-toluolsulfonske kiseline u 1.5 ml piridina meša se na 0°C 70 sati. U vakuumu se upari, podigne u 2 N sonu kiselinu i ekstrahuje etilacetatom. Ispere se sa 2 N sonom kiselinom i vodom, suši sa natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Dobija se 188 mgpentilestra [4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) 4- Toluolsulofnske kiseline kao žuto ulje. Ovaj se doda u rastvor koji se pipremi iz 94 mg 7V-Acetil-5-amino-2-metilhinolina i natrijumhidrida (60% u ulju) u 1,5 ml DMF-a na 0°C i meša 1,5 h. Zatim se zagreje na 50°C. Meša se još daljih 70 sati na sobnoj temperaturi a onda stavi u zasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata. Ekstrahuje se etilacetatom, ispira vodom i solom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu (helsan / etilacetat 100:0 - > 85:15) dobija se 74 mgN-Acetil-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-4-metil-l-[(2-metilhinolin-5-il)amino]-2-(trifluormetil)pentan-2-ola kao žuto ulje. Ovo se zagreva sa 4 ml etanola i 1,2 ml 1 N natrijumhidroksida 8 h na 100°C. Upari se u vakuumu i ekstrahuje etilacetatom. Ispira se solom i vodom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Nakon hromatografije na silikagelu (helsan / etilacetat 100:0 - > 85:15) dobija se 51 mg jedinjenja iz naslova kao žuta pena. ;'H-NMR (CDC13):6 (ppm) =1,46 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,29 (d, IH), 2,50 (d, IH) 2,74 (s,3H), 3,13 (bs, IH), 3,18 (dd, IH), 3,35 (dd, IH), 4,30 (bs, IH), 5,98 (s, 2H), 6,11 (d, IH), 6,80 (d, IH), 7,00(d, IH), 7,21 (d,lH), 7,49 (d, IH), 7,52 (d, IH), 7,95 (d, IH). ; ;Odvajanje (+/-)-4-(7-Brom-l,3-benzodioksol-4-il)-4-metil-l-[(2-metilhinolin-5-il)amino)]-2-(trifluormetil)pentan-2-ola: Smeša enantiomera odvaja se hromatografijom na hiralnom nosećem materijalu (CHIRALPAK AD<®>, Fa DIACEL) sa heksan/etanol/ trietilamin (98 : 2 : 0,1, vw). Tako se dobija ;(-)-Enantiomer: MS (ei): M<+>= 524 (<79>Br) 526 (<81>Br), [a]D-50,4° (c = 0,5, CHC13) i ;(+)-Enantiomer: MS (ei): M<+>= 524 (<79>Br) 526 (<81>Br). ; ;0,674 ml oksalilhlorida u 16,8 ml dihlormetana pomeša se na -78°C sa 1,15 ml DMSO u 3,4 ml dihlormetana. Posle 5 min. ukapa se na -78°C 2 g 4-(4-Hlorfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluor- metil)pentan-1-ola u 6,8 ml dihlormetana. posle 15 min pomeša se sa 4,7 ml trietilamina i lagano zagrejena sobnu temperaturu. Ispere se vodom i solom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu (heksan/etilacetat 98:2) dobija se 1,07 g 4-(4-Hlorfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala kao bezbojno ulje. Od toga se 300 mg zagreva sa 194 mg 5-Amino-hinolinoa u 9 ml ledene sirćetne kiseline 4,5 h na 130°C. Po dodatku toluola upari se u vakuumu. Ostatak se podigne u ;metanol i na 0°C pomeša sa 153 mg natrijumborhidrida. Ostavi se da 5 h da se meša na sobnoj temperaturi i doda voda. Sadržaj se u vakuumu upari, ekstrahuje etilacetatom, ispere vodom i solom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Posle hromatgrafije na silikagelu (helsan / etilacetat 100:0 - > 85:15) dobija se 163 mg jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta materija. TT.: 137 - 139°C. ;Odvajanje (+/-)-4-(4-Hlorfenil)-4-metil-l-[(2-metilhinolin-5-il)amino]-2-(trifluormetil)pentan-2-ol ;Smeša enantiomera odvaja se hromatografijom na hiralnom nosećem materijalu (CfflRALPAK AD<®>, Fa DIACEL) sa heksan/etanol/ trietilamin (97 : 3, vw). Tako se dobija ;(-)-Enantiomer: MS (esi): M+1 = 437 (<35>C1) 439 (<37>C1), [a]D-47,0° (c = 0,75, CHC13) i ;(+)-Enantiomer: MS (esi): M+1 = 437 (<35>C1) 439(<37>C1). ; ;Rastvor od 2,44 g 4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluor metil)pentan-1 -ol i 1,72 g hlorida 4- toluolsulfonske kiseline u 18 ml piridina meša se 70 h na 9°C. U vakumu se upari podigne u 2 N sonu kiselinu i ekstrahuje etilacetatom. Ispira se sa 2 n sonom kiselinom i vodom, suši natrijumsulfataom i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu (helsan / etilacetat 100:0 - > 90:10) dobija se 3,97 g pentilestra [4-(l,3-Benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil) 4-Toluolsulfonske kiseline kao bezbojno ulje. Od toga se 1,35 g u 40 ml THF-a pomeša sa 118 mg ntrijumhidrida (60% u ulju) i zagreva 4 h na 60°C. Doda se voda i ekstrahuje etilacetatom. Ispira se vodom i solom, suši natrijumsulfataom i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu (helsan/etilacetat 98:2) dobija se 630 mg 2-[2-(l,3-Benzodioksol-4-il)-2(metilpropil)]-2-(trifluormetil)oksirana kao žuto ulje. Od toga se 230 mg zagreva sa 230 mg 5-Aminohinolina u 5 ml DMSO 5 h na 120 °C. Doda se voda i ekstrahuje etilacetatom. Ispira se vodom i solom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Posle hromatgrafije na silikagelu (dihlormetan / aceton 99:1) dobija se 27 mg jedinjenja iz naslova. ;MS (esi): M+1 =433 ;Prema gore opisanim postupcima dobijena su sledeša jedinjenja tabele II: ; ;<!>)Ra-Re (^H) znači, da su u rubrici navedeni svi oni ostatci Ra-Re koji ne znaše vodonik; svi ne navedeni ostatci Ra-Re = vodonik<2>)ql-q6 (^H) znači, da su navedeni svi ostatci ql-q6, koji ne znaše ;vodonik; svi ne navedeni ostatci ql-q6 = vodonik. ;Analitika: MS = Masena spektrometnja, Fp. = tačka topljenja ;(tačka očvršćavanja) ;<*>OH treba da uputu na to, da jedinjenje može da postoji kao tautomerna ravnoteža tabela II
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- l-( izohinolin- 5- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 20 reaguje 500 mg (1,6 mmol) 4-(5-Fluor-2-metolsifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluor metil)pentanala i 500 mg (1,9 mmol) 5-Aminoizohinolina u 16 ml sirćetne kiseline u 4-(5-Fluor-2-metolsifenil)-4-metil-l-(izohinolin-5-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ol a onda se redukuje sa 509 mg (2,4 mmol) natrijumtriacetoksiborhidrida. Posle hromatografuje na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-60%) dobija se 221 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):5 (ppm) =1,46 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,33 (d, IH), 2,81 (d, IH), 3,12 (dd,3H), 3,24(br, IH), 3,30 (dd, IH), 3,84 (s, 3H), 4,32 (br, IH), 6,19 (dd, IH), 6,78 (dd, IH), 6,92 (td, IH), 7,13 (dd, IH), 7,38 (m,3H), 8,44 (d, IH), 9,12 (s, IH).
4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- l-( izohinolin- 5- in- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 2 reaguje 100 mg (0,15mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-l-(izohinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola sa 4,6 ml 1 M rastvora bortribromid-CH2Cl2. Posle hromatografuje na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-80%) dobija se 13 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13):5 (ppm) =1,48 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,98 (d, IH), 3,00 (d, IH) ,3,25 (d, IH), 3,43 (d, IH), 6,22 (dd, IH), 6,40 (dd, 3H), 5,63 (td, IH), 7,01 (dd, IH), 7,34 (m, 2H), 7,71 (d, IH), 8,37 (d, IH), 9,06 (s,lH).
5-(5-Fluor-2-metoksifeniI)-5-metil-2-(2-metiIhinolin-5-ilamino)-3-(trifluormetil)heksan-3-oI
5-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 5- metil- 3-( trifluormetinheksan- 2, 3- diol
U rastvor od 3,6 g (11,7 mmol) 4-(5-Fluor-2-metolsifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala u 750 ml dietiletra ukapa se na +2C, 8 ml rastvora 3 M Metilmagnezijum-tetrahidrofurana. Zatim se meša 1 h na +2°C i 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon toga se hidrolizuje uz hladjenje ledom sa zasićenim rastvorom amonij umhlorida, organska faza odvoji, suši preko natrijumsulfata i upari. Stubna hromatografija na silikagelu ša heksan-etilacetat daje 2,23 g proizvoda.
5-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 3- hidroksi- 5- metil- 3-( trifluormetil) heksan- 2-
on
1,46 g (4,5 mmol) 5-(5-Fluor-2-metoksifenil)-5-metil-3-(trifluormetil)-heksan-2,3-diol i 3,14 ml (22,5 mmol) trietilamina u 16,3 ml DMSO i 50 ml metilenhlorida pomešaju se u porcijama sa 4,3 ml piridin-sumportrioksid-kompleksa. Posle 20 sati na sobnoj temperaturi hidrolizuje se uz hladjenje ledom sa zasićenim rastvorom amonijum-hidroksida i ekstrahuje dietiletrom. Objedinjeni ekstrakti se suše (natrijumsulfat) i upare. Stubna hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetat daje 1,04 g proizvoda.
5-( 5- Fluor- 2- metoksifenin- 5- metil- 2-( 2- metilhinolin- 5- ilamino)- 3-( trifluormetil) heksan- 3- ol
645 mg (2 mmol) 5-(5-Fluor-2-metoksifenil)-3-hidroksi-5-metil-3-(trifluormetil)heksan-2-ona u 4 ml tetrahidrofurana zagreva se pod azotom sa 0,84 ml (4 mmol) titantetraetilata uz refluks. Posle hladjenja na sobnu temperaturu umeša se reakciona smeša u 20 ml zasićenog rastvora natrij umhlorida, doda 50 ml etilacetata, meša 30 min, odfiltruje preko celita, ispere sa etilacetataom i tetrahidrofuranom. Hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetat daje 578 mg proizvoda.
5-(5-Fluor-2-metoksifeniI)-5-metiI-2-(2-mctiIhinolin-5-iIamino)-3-(trifluormetil)heksan-3-oI
231 mg (0,5 mmol) 5-(5-Fluor-2-metoksifenil)-5-metil-2-(2-metilhinolin-5-ilamino)-3-(trifluormetil)heksan-3-ola u 10 ml tetrahidrofurana i 4 ml etanola, pomeša se sa 0,21 ml (1 mmol) titantetraetilata. Nakon toga se dodaje u pocijama 875 mg (23,1 mmol) natrijumborhidrida u toku 4 dana na reakcionoj temperaturi od 65°C. Posle hladjenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša se pomeša sa 20 ml zasićenog rastvora NaCl, meša 1 h na sobnoj temperaturi, filtrira preko celita, sa etilacetatom i tetrahidrofuranom ispira. Organska faza se odvoji, ispira zasićenim rastvorom NaCl suši i upari. Stubna hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetat daje 68 mg proizvoda kao smešu oba moguća diastereomera.

Claims (14)

1. Jedinjenja opšte firmile I u kojoj A stoji za Aril- Benzil- ili Fenetilgrupu, pri čemu Aril-, Benzil- ili Fenetilgrupa u datom slučaju može biti supstituisana jednim ili više ostataka iz grupe C]-C5-Alkil, CrC5-Aalkoksi, CrC5-Alkiltio, Ci-C5-Perfluoralkil, Halogen, Hidroksi, Cijano, Nitro, -0-(CH2)„-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, -0-(CH2)n+2- pri čemu je n= 1 ili 2 i krajnje stojeći atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika mogu da budu povezani sa direktno susednim ugljenikovim atomima prstena, ili NR<4>R<5> pri čemu R<4>i R5 medjusobno nezavisno mogu da budu vodonik, CrC5-Alkil, ili (CO)-CrC5-Alkil, R 1 iR 2 medjusobno nezavisno znače vodonik, metil- ili etilgrupu ili zajedno sa atomom ugljenika iz lanca jedan C3-C6-Cikloalkilni prsten, R 3 Ci-C3-Alki• lgrupu i• li • u datom slučaj• u delimi• čno i•li potpuno fluorisanu Ci-CrAlkilgrupu B grupu, u datom slučaju Metil- ili etilgrupom supstituisanu Metilengrupu, ili karbonilnu grupu i Q preko proizvoljne pozicije povezanu Hinolinil- ili Izohinolinilgrupu, koja može datom slučaju da bude supstituisana sa jednim ili više ostatakaiz grupe CrC5-Alkil, koja u datom slučaju može da bude supstituisana sa 1-3-Hidroksigrupama i/ili 1 - 3 COOR<6->grupama, CrC5-Alkoksi, CrC5-Alkiltio, CrC5-Perfluoralkil, Halogen, Hidroksi, jedan karbonilni atom kiseonika, Cijano, Nitro, ili NR<4>R<5> pri čemu R<4>i R<5>medjusobno nezavisno mogu da budu vodonik, CrC5-Alkil, ili (CO)-CrC5-Alkil, COOR<6>, pri čemu R<6>znači vodonik, ili neku CrC5-Alkilgrupu 7 8 V 8 (CO)NR'R<0>, pri čemu R' i R° medjusobno nezavisno znače vodonik ili neku Ci-C5-Alkilgrupu, ili neku (C1-C5-Alkilen)-0-(CO)-(C,-C5)-Alkilgrupu kao i njene racemate ili odvojeno postojeće stereoizomere, i u datom slučaju njene fiziološki podnošljive soli.
2. Jedinjenja prema zahtevu 1 u kome Q znači preko proizvoljne pozicije povezanu Hinolinil- ili Iizohinolinilgrupu koja u datom slušaju može da bude supstituisana jednim ili više ostatak grupe Ci-C5-Alkil, koja u datom slušaju može da bude supstituisana sa 1-3 Hidroksigrupama i/ili 1-3 COOR<6>grupama gde R<6>znači vodonik ili CrC5-Alkil-grupu, CONR<7>R<8>, pri cemu R7 ' R° 8 nezavisno medjusobnoznače vodonik ili C]-C5-Alkil-grupu, ili jednu (C1-C5-Alkilen)-0-(CO)-(CrC5)-Alkilgrupu .
3. Jedinjenja opšze formule I u kojoj A stoji za Aril- Benzil- ili Fenetilgrupu, pri čemu Aril-, Benzil- ili Fenetilgrupa u datom slučaju može biti supstituisana jednim ili više ostataka iz grupe Ci-C5-Alkil, Ci-C5-Aalkoksi, Ci-C5-Alkiltio, Ci-C5-Perfluoralkil, Halogen, Hidroksi, Cijano, Nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-CH=CH-, -0-(CH2)n-CH2, -(CH2)n+2- pri čemu je n= 1 ili 2 i krajnje stojeći atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika mogu da budu povezani sa direktno susednim ugljenikovim atomima prstena, ili NR<4>R<5> pri čemu R<4>i R<5>medjusobno nezavisno mogu da budu vodonik, C,-C5-Alkil, ili (CO)-C,-C5-Alkil, 1*2 R i R medjusobno nezavisno znače vodonik, metil- ili etilgrupu ili zajedno sa atomom ugljenika iz lanca jedan C3-C6-Cikloalkilni prsten, R Ci-C3-Alkilgrupu ili u datom slučaju delimično ili potpuno fluorisanu CrC3-Alkilgrupu B grupu, u datom slučaju Metil- ili etilgrupom supstituisanu Metilengrupu, ili karbonilnu grupu i Q znači preko proizvoljne pozicije povezanu Hinolinil- ili Izohinolinilgrupu, koja može datom slučaju da bude supstituisana sa jednim ili više ostataka iz grupe C1-C5-Alkil, CrC5-Alkoksi, CrC5-Alkiltio, CrC5-Perfluoralkil, Halogen, Hidroksi, Cijano, Nitro, ili NR<4>R<5>pri čemu R<4>i R<5>medjusobno nezavisno mogu da budu vodonik, CrC5-Alkil, ili (CO)-CrC5-Alkil, kao i njene racemate ili odvojeno postojeće stereoizomere, i u datom slučaju njene fiziološki podnošljive soli.
4. Jedinjenja prema zahtevu 1 ili 3, gde B znači metilensku grupu.
5. Jedinjenja prema zahtevu 2 ili 3, gde je A Arilostatak
6. Jedinjenja prema zahtevu 2 ili 3 gde je A Arilostatak koji u datom slučaju može biti supstituisana jednim ili više ostataka iz grupe CrC5-Alkil, CrC5-Alkoksi, Ci-C5-Perfluoralkil, Halogen, Hidroksi, Cijano, Nitro, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, 0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, (CH2)n+2- pri čemu je n=l ili 2 i krajnje stojeći atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su direktno povezani sa susednim ugljenikovim atomima prstena.
7. Jedinjenja prema zahtevu 2 ili 3, gde R<1>i R<2>zajedno sa ugljenikovim atomomlanca, znaše C3-C6-Cikloalkilni prsten.
8. Jedinjenja prema zahtevu 2 ili 3, naznačena time, što Q znači, preko proizvoljne pozicije vezanu, u datom slučaju supstituisanu hinolinilgrupu.
9. Jedinjenja prema zahtevu 5 naznačena time, što je A Fenil-ostatak koji je supstituiisan jednomhidroksilnom grupom, metoksi-grupomi jednim atomom halogena.
10. Jedinjenja prema zahtevu 1 naznačena time, što se radi o (+)-Enantiomerima.
11. Jedinjenja prema zahtevu 1 naznačena time, što se radi o (-)-Enantiomerima.
12. Primena jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju lekova.
13. Primena jedinjenja premazahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje zapaljenskih oboljenja.
14. Farmaceutski preparati koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema zahtevu 1 ili nene smeše kao i farmaceutski podnošljive nosače.
YUP-868/04A 2002-04-02 2003-03-29 Derivati hinolina i izohinolina, postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao anti-inflamatornih sredstava RS50931B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10215316A DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2002-04-02 Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
PCT/EP2003/003298 WO2003082827A1 (de) 2002-04-02 2003-03-29 Chinolin- und isochinolin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS86804A true RS86804A (sr) 2006-12-15
RS50931B RS50931B (sr) 2010-08-31

Family

ID=28458623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-868/04A RS50931B (sr) 2002-04-02 2003-03-29 Derivati hinolina i izohinolina, postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao anti-inflamatornih sredstava

Country Status (32)

Country Link
US (1) US7329753B2 (sr)
EP (1) EP1492771B1 (sr)
JP (1) JP4593929B2 (sr)
KR (1) KR100967277B1 (sr)
CN (1) CN1659144B (sr)
AR (1) AR039222A1 (sr)
AT (1) ATE355277T1 (sr)
AU (1) AU2003215678B2 (sr)
BR (1) BR0308967A (sr)
CA (1) CA2481012C (sr)
CY (1) CY1106598T1 (sr)
DE (2) DE10215316C1 (sr)
DK (1) DK1492771T3 (sr)
EA (1) EA008540B1 (sr)
EC (1) ECSP045399A (sr)
ES (1) ES2282649T3 (sr)
HR (1) HRP20041005B1 (sr)
IL (1) IL164292A (sr)
ME (2) ME00159B (sr)
MX (1) MXPA04009684A (sr)
NO (1) NO329668B1 (sr)
NZ (1) NZ535872A (sr)
PE (1) PE20040081A1 (sr)
PL (1) PL212322B1 (sr)
PT (1) PT1492771E (sr)
RS (1) RS50931B (sr)
SI (1) SI1492771T1 (sr)
TW (1) TWI272267B (sr)
UA (1) UA78304C2 (sr)
UY (1) UY27748A1 (sr)
WO (1) WO2003082827A1 (sr)
ZA (1) ZA200408827B (sr)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7238707B2 (en) 2000-07-28 2007-07-03 Schering Ag Substituted pentanols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE10346940B3 (de) * 2003-10-06 2005-06-16 Schering Ag Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
HRP20040887A2 (en) 2002-03-26 2005-04-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO2005003098A1 (de) * 2003-07-01 2005-01-13 Schering Aktiengesellschaft Heterozyklisch substituierte pentanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
PL1670458T3 (pl) 2003-10-08 2007-05-31 Bayer Schering Pharma Ag 1-amino-2-hydroksy-podstawione pochodne tetrahydronaftalenu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako środków hamujących zapalenie
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
ATE366726T1 (de) 2003-10-16 2007-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Stereoselektive synthese bestimmter trifluormethylsubstituierter alkohole
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102004044680B3 (de) * 2004-09-09 2006-06-08 Schering Ag Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7417056B2 (en) 2004-11-12 2008-08-26 Schering Ag 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102005020331A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102004063227A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Schering Ag Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1836166B1 (en) 2004-12-27 2009-06-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP1841780B1 (en) 2005-01-10 2011-07-27 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
PE20061193A1 (es) 2005-03-25 2006-12-02 Glaxo Group Ltd DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2-[1H]-0NA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
MY145343A (en) 2005-03-25 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE102005018026B4 (de) * 2005-04-14 2006-12-21 Schering Ag Substituierte Styrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005018025A1 (de) * 2005-04-14 2006-11-02 Schering Ag Mehrfach substituierte bizyklische Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005017301A1 (de) * 2005-04-14 2006-10-19 Schering Ag Substituierte Chromanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
KR20090003349A (ko) 2006-04-20 2009-01-09 글락소 그룹 리미티드 화합물
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101535239A (zh) * 2006-11-09 2009-09-16 博士伦公司 某些取代的醇的选择的立体异构体的合成
WO2008070507A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20080171873A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-17 Harms Arthur E Synthesis of selected stereoisomers of certain substituted alcohols
CA2680275C (en) 2007-03-09 2016-08-23 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
EP2016935A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-21 Intendis GmbH Pharmaceutical composition for topical application of poorly soluble compounds
BRPI0912267A2 (pt) 2008-05-23 2015-10-13 Amira Pharmaceuticals Inc sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos para tratar asma, rinite alérgica, doença, lesões gástricas e dor, métodos para prevenir broncoconstrição e rinite alérgica, uso de um sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável.
JP5502077B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規な化合物
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
SI2300472T1 (sl) 2008-06-06 2012-05-31 Boehringer Ingelheim Int Glukokortikoidni mimetiki postopki za njihovo pripravo farmacevtski sestavki in njihove uporabe
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
US8524751B2 (en) 2009-03-09 2013-09-03 GlaxoSmithKline Intellecutual Property Development 4-oxadiazol-2-YL-indazoles as inhibitors of P13 kinases
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
WO2010107958A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EA201171144A1 (ru) 2009-03-19 2012-04-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ОПОСРЕДОВАННОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА ГОМОЛОГА 1 BTB И CNC, ОСНОВНОГО ФАКТОРА ТРАНСКРИПЦИИ С ЛЕЙЦИНОВОЙ МОЛНИЕЙ 1 (Bach1) С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
KR20110138223A (ko) 2009-03-27 2011-12-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ＩＣＡＭ-1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
JP2012521760A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
US20100273744A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Paul Martin Gore Compounds
CN102459253B (zh) 2009-04-30 2015-03-25 葛兰素集团有限公司 作为pi3-激酶抑制剂的*唑取代的吲唑化合物
JP2013500962A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 カディラ ヘルスケア リミティド グルココルチコイド受容体のモジュレーターとしての新規化合物
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2507223A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
US20120272951A1 (en) 2009-12-16 2012-11-01 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012032065A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
JP5965402B2 (ja) 2010-09-08 2016-08-03 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２ｒ，６ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミドの多形体および塩
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
EP2630126B1 (en) 2010-10-21 2015-01-07 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
EP3057587A1 (en) 2013-10-17 2016-08-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
WO2015055691A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
WO2015148868A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
TW201625247A (zh) 2014-05-12 2016-07-16 葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 用於治療傳染性疾病之醫藥組合物
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
JP2019524792A (ja) 2016-08-08 2019-09-05 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
EP4125919A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
CN113480512B (zh) * 2021-07-23 2022-07-29 阜阳欣奕华制药科技有限公司 一种1-(7-溴苯并并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
DE19723722A1 (de) * 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
DE19856475A1 (de) * 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
DE10038639A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
US6897224B2 (en) * 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR100967277B1 (ko) 2010-07-01
IL164292A (en) 2011-01-31
PT1492771E (pt) 2007-05-31
PL212322B1 (pl) 2012-09-28
AU2003215678A1 (en) 2003-10-13
EA008540B1 (ru) 2007-06-29
EA200401294A1 (ru) 2005-04-28
TW200403225A (en) 2004-03-01
NO20044731L (no) 2004-12-30
ME00159B (me) 2010-10-10
ES2282649T3 (es) 2007-10-16
CA2481012C (en) 2010-01-26
WO2003082827A1 (de) 2003-10-09
KR20040097268A (ko) 2004-11-17
US20060229333A1 (en) 2006-10-12
DK1492771T3 (da) 2007-06-18
JP2005529861A (ja) 2005-10-06
BR0308967A (pt) 2005-02-15
CA2481012A1 (en) 2003-10-09
PE20040081A1 (es) 2004-05-23
MEP14208A (en) 2010-06-10
DE10215316C1 (de) 2003-12-18
AU2003215678B2 (en) 2008-09-18
IL164292A0 (en) 2005-12-18
NO329668B1 (no) 2010-11-29
ECSP045399A (es) 2005-01-03
AR039222A1 (es) 2005-02-09
UY27748A1 (es) 2003-10-31
HRP20041005A2 (en) 2005-04-30
EP1492771B1 (de) 2007-02-28
US7329753B2 (en) 2008-02-12
CN1659144B (zh) 2010-09-08
HRP20041005B1 (hr) 2013-04-30
CY1106598T1 (el) 2012-01-25
MXPA04009684A (es) 2005-02-17
CN1659144A (zh) 2005-08-24
UA78304C2 (en) 2007-03-15
EP1492771A1 (de) 2005-01-05
TWI272267B (en) 2007-02-01
HK1081193A1 (zh) 2006-05-12
SI1492771T1 (sl) 2007-06-30
RS50931B (sr) 2010-08-31
JP4593929B2 (ja) 2010-12-08
ZA200408827B (sr) 2006-05-31
DE50306659D1 (de) 2007-04-12
ATE355277T1 (de) 2006-03-15
NZ535872A (en) 2006-11-30
PL372884A1 (en) 2005-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS86804A (sr) Derivati hinolina i izohinolina, postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao supresora zapaljenja
US6897224B2 (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
RS20050974A (sr) Heterociklično supstituisani pentanol-derivati,postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao supresora zapaljenja
JP2009529496A (ja) 誘導型一酸化窒素シンターゼ抑制剤として有用なキノロン類
MXPA06003999A (es) Pentanoles transpuestos, un metodo para prepararlos y su uso como antiinflamatorios.
CN101087780A (zh) 三环氨基醇、其合成方法及其作为抗炎药的用途
DE102004044680B3 (de) Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10346939A1 (de) Heterocyclisch substituierte Pentanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1958934A1 (en) Tetrahydronaphthalenylamides, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102004017662B3 (de) Mehrfach substituierte Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
HK1081193B (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, method for the production thereof and use thereof as anti-inflammatory agents
DE10330358A1 (de) Heterozyklisch substituierte Pentanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer