RU2012108930A - Способы и композиции для лечения лейкоза - Google Patents
Способы и композиции для лечения лейкоза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2012108930A RU2012108930A RU2012108930/15A RU2012108930A RU2012108930A RU 2012108930 A RU2012108930 A RU 2012108930A RU 2012108930/15 A RU2012108930/15 A RU 2012108930/15A RU 2012108930 A RU2012108930 A RU 2012108930A RU 2012108930 A RU2012108930 A RU 2012108930A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- halogen
- substituted
- alkoxy
- aryl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 36
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 15
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical class [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract 5
- 229940118364 Bcr-Abl inhibitor Drugs 0.000 claims abstract 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 21
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 20
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 6
- -1 methylpiperazinyl Chemical group 0.000 claims 5
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 4
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- LNRROOUNLXDADK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 LNRROOUNLXDADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VLPBNQMPKNGOJC-DTORHVGOSA-N 6-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]pyridin-3-amine Chemical group C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C1=CC=C(N)C=N1 VLPBNQMPKNGOJC-DTORHVGOSA-N 0.000 claims 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 2
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 2
- OIRUWDYJGMHDHJ-AFXVCOSJSA-N retaspimycin hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OIRUWDYJGMHDHJ-AFXVCOSJSA-N 0.000 claims 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 229940123877 Aurora kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 claims 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N N-[5-[(2R)-2-methoxy-1-oxo-2-phenylethyl]-4,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)benzamide Chemical compound O=C([C@H](OC)C=1C=CC=CC=1)N(CC=12)CC=1NN=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- ZGBAJMQHJDFTQJ-DEOSSOPVSA-N bafetinib Chemical compound C1[C@@H](N(C)C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=NC=3)C(C)=CC=2)C=C1C(F)(F)F ZGBAJMQHJDFTQJ-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 1
- 229950002365 bafetinib Drugs 0.000 claims 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 claims 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 claims 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims 1
- 159000000018 pyrido[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 claims 1
- 229950009919 saracatinib Drugs 0.000 claims 1
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 0 C*(C*(**)CC1)C*1c(nn1)c(C)c(C)c1I* Chemical compound C*(C*(**)CC1)C*1c(nn1)c(C)c(C)c1I* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Комбинация, включающая первый агент, который является ингибитором Smoothened, и второй агент, который является ингибитором BCR-ABL, где первый агент представляет собой соединение формулы I:где Yи Yнезависимо выбраны из N и CR, где Rвыбран из водорода, галогена, C-Салкила, галогензамещенного C-Салкила, C-Салкоксигруппы, галогензамещенной C-Салкоксигруппы и -OXNRR, где Rи Rнезависимо выбраны из водорода и С-Салкила,Rвыбран из цианогруппы, галогена, C-Салкила, галогензамещенного С-Салкила, C-Салкоксигруппы, галогензамещенной C-Салкоксигруппы, С-Сарила, диметиламиногруппы, C-Салкилсульфанила и С-Сгетероциклоалкила, необязательно замещенных одним или двумя C-Салкилами,Rи Rнезависимо выбраны из группы, включающей водород, цианогруппу, галоген, C-Салкил, галогензамещенный C-Салкил, C-Салкоксигруппу, галогензамещенную C-Салкоксигруппу и диметиламиногруппу,Rи Rнезависимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, C-Салкила, галогензамещенного C-Салкила, C-Салкоксигруппы и галогензамещенной C-Салкоксигруппы; или Rи Rили Rи Rвместе с фенилом, к которому они оба присоединены, образуют С-Сгетероарил,Rи Rнезависимо выбраны из водорода, C-Салкила, галогензамещенного C-Салкила, C-Салкоксигруппы и галогензамещенной C-Салкоксигруппы, при условии, что Rи Rоба не обозначают водород,Rвыбран из водорода, галогена, C-Салкил, галогензамещенного C-Салкила, C-Салкоксигруппы и галогензамещенной C-Салкоксигруппы,Rвыбран из -S(O)R, -С(O)R, -OR, -NRRи -R, где Rвыбран из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, Rи Rнезависимо выбраны из C-Салкила и гидроксизамещенного C-Салкила,где указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в составе Rнеобязательно замещен
Claims (12)
1. Комбинация, включающая первый агент, который является ингибитором Smoothened, и второй агент, который является ингибитором BCR-ABL, где первый агент представляет собой соединение формулы I:
где Y1 и Y2 независимо выбраны из N и CR10, где R10 выбран из водорода, галогена, C1-С6алкила, галогензамещенного C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы, галогензамещенной C1-С6алкоксигруппы и -OXNR10aR10b, где R10a и R10b независимо выбраны из водорода и С1-С6алкила,
R1 выбран из цианогруппы, галогена, C1-С6алкила, галогензамещенного С1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы, галогензамещенной C1-С6алкоксигруппы, С6-С10арила, диметиламиногруппы, C1-С6алкилсульфанила и С3-С8гетероциклоалкила, необязательно замещенных одним или двумя C1-С6алкилами,
R2 и R5 независимо выбраны из группы, включающей водород, цианогруппу, галоген, C1-С6алкил, галогензамещенный C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, галогензамещенную C1-С6алкоксигруппу и диметиламиногруппу,
R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, C1-С6алкила, галогензамещенного C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы и галогензамещенной C1-С6алкоксигруппы; или R1 и R2 или R1 и R5 вместе с фенилом, к которому они оба присоединены, образуют С5-С10гетероарил,
R6 и R7 независимо выбраны из водорода, C1-С6алкила, галогензамещенного C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы и галогензамещенной C1-С6алкоксигруппы, при условии, что R6 и R7 оба не обозначают водород,
R8 выбран из водорода, галогена, C1-С6алкил, галогензамещенного C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы и галогензамещенной C1-С6алкоксигруппы,
R9 выбран из -S(O)2R11, -С(O)R11, -OR11, -NR12aR12b и -R11, где R11 выбран из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, R12a и R12b независимо выбраны из C1-С6алкила и гидроксизамещенного C1-С6алкила,
где указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в составе R9 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из C1-С6алкила, галогензамещенного C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы, галогензамещенной C1-С6алкоксигруппы, С6-С10арил(С0-С4)алкила, С5-С10гетероарил(С0-С4)алкила, С3-С12циклоалкила и С3-С8гетероциклоалкила,
где указанный арилалкильный заместитель в составе R9 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, C1-С6алкила, галогензамещенного C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы, галогензамещенной C1-С6алкоксигруппы и метилпиперазинила; или его фармацевтически приемлемая соль,
или
соединения формулы (II):
и их фармацевтически приемлемые соли, где
R1 обозначает С6-C14арил или 5-14-членный гетероарил, которые являются замещенными или незамещенными,
R2 и R3 независимо обозначают С1-С8алкил, С1-С8алкил-ОН; или R2 и R3 вместе образуют конденсированный С3-С14циклоалкил,
L обозначает связь, С1-С8алкилек, -С(O)O-, -C(O)NR9-, -С1-С8алкил-ОН-, -С1-С8галогеналкил, -С(O)-, -NH- или -O-,
Х и W независимо обозначают N или CR5 и по крайней мере одна из групп Х или W обозначает N,
R7 обозначает С6-С14арил, 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный циклогетероалкил,
R4 обозначает замещенные или незамещенные С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С3-С14циклоалкил, С6-С14арил, 5-14-членный гетероарил, 3-14-членный циклогетероалкил, С1-С8алкоксигруппу, галоген, NR6R8, C(O)OR6, C(O)NR6R8, С1-С8галогеналкил, формил, карбалкоксигруппу, С1-С8алкил-ОН, C(O)R6, SO2R6, C(O)NHC1-C8алкил-R6, NR6R8, SO2NR6R8, OCF3, NHC(O)R6, CH2OC(O)NR6R8, CH2NR6R8, NHC(O)OR6, NHC(O)NR6R8, CH2NHSO2R6, CH2NHC(O)OR6, OC(O)R6 или NHC(O)R6,
Z обозначает С1-С8алкил, CN, ОН или галоген,
m и p независимо равны 0-3,
Y обозначает связь, С1-С8алкилен, -С(O)-, -С(O)O-,-СН(ОН)- или -C(O)NR10,
R5 обозначает Н, галоген, CN, низший алкил, ОН, ОСН3 или OCF3,
где R1 может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из С1-С8алкила, С6-С14арила, галоген(С1-С8)алкила, С1-С8алкоксигруппы, галогена, NH2, CN, OCF3, ОН, C(O)NR6R8, C(O)R6, NR6R8, NHC(O)R6, SO2R6, SO2NR6R8;
R9 и R10 независимо обозначают C1-С8алкил или Н,
R6 и R8 независимо обозначают Н, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С3-С14циклоалкил, С6-С14арил, 5-14-членный гетероарил, 3-14-членный циклогетероалкил, галоген(С1-С8)алкил, C1-C8алкилOH, C1-C8алкоксигруппу; или два радикала R6, присоединенные к одному атому, могут образовывать кольцо, содержащее гетероатом; и
где R4, R6 и R8 являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, выбранными из С1-С8алкила, С3-С14циклоалкила, С6-С14арила, 5-14-членного гетероарила, 3-14-членного циклогетероалкила, C1-С8алкил-ОН, ОН, оксогруппы, галоген(С1-С8)алкила, карбокси(С1-С8)алкила или SO2(С1-С8)алкила, галогена, -ОСН3, -OCF3, -ОН, -NH2, или их соль.
2. Комбинация по п.1, где указанным первым агентом является [6-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 2-метил-4'-трифторметоксибифенил-3-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Комбинация по п.1, где указанным первым агентом является 2-[(R)-4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Комбинация по п.2, где указанным вторым агентом является ингибитор ABL, ингибитор ABL/Scr, ингибитор киназы Aurora или не-АТР конкурентный ингибитор BCR-ABL.
5. Комбинация по п.1, где указанный второй агент выбран из группы, включающей нилотиниб (AMN107), иматиниб (STI571), 2,6,9-тризамещенные аналоги пурина (например, АР23464), AZD-0530, бозутиниб (SKI-606), CPG070603, соединения пиридо[2,3-d]пиримидина (например, дазатиниб (BMS-354825)), PD166326, PD173955, PD180970), ON012380, 3-замещенные производные бензамида (например, INNO-406), MK-0457 (VX-680), РНА-739358, гидрохлорид ретаспимицина (IPI-504) и GNF-2.
6. Комбинация по п.5, где вторым агентом является нилотиниб.
7. Комбинация по п.6, где первым агентом является [6-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 2-метил-4'-трифторметоксибифенил-3-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Комбинация по п.6, где первым агентом является 2-[(R)-4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Фармацевтическая композиция, включающая первый агент, который является ингибитором Smoothened, и второй агент, который является ингибитором BCR-ABL, где первый агент представляет собой соединение формулы I:
где Y1 и Y2 независимо выбраны из N и CR10, где R10 выбран из водорода, галогена, C1-С6алкила, галогензамещенного C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы, галогензамещенной C1-С6алкоксигруппы и -OXNR10aR10b, где R10a и R10b независимо выбраны из водорода и С1-С6алкила,
R1 выбран из цианогруппы, галогена, C1-С6алкила, галогензамещенного С1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы, галогензамещенной C1-С6алкоксигруппы, С6-С10арила, диметиламиногруппы, C1-С6алкилсульфанила и С3-С8гетероциклоалкила, необязательно замещенных одним или двумя С1-С6алкилами,
R2 и R5 независимо выбраны из группы, включающей водород, цианогруппу, галоген, С1-С6алкил, галогензамещенный C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, галогензамещенную C1-С6алкоксигруппу и диметиламиногруппу,
R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, C1-С6алкила, галогензамещенного C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы и галогензамещенной C1-С6алкоксигруппы; или R1 и R2 или R1 и R5 вместе с фенилом, к которому они оба присоединены, образуют С5-С10гетероарил,
R6 и R7 независимо выбраны из водорода, C1-С6алкила, галогензамещенного C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы и галогензамещенной C1-С6алкоксигруппы, при условии, что R6 и R7 оба не обозначают водород,
R8 выбран из водорода, галогена, C1-С6алкила, галогензамещенного C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы и галогензамещенной C1-С6алкоксигруппы,
R9 выбран из -S(O)2R11, -C(O)R11, -OR11,-NR12aR12b и -R11, где R11 выбран из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, R12a и R12b независимо выбраны из C1-С6алкила и гидроксизамещенного C1-С6алкила,
где указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в составе R9 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из С1-С6алкила, галогензамещенного C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы, галогензамещенной C1-С6алкоксигруппы, С6-С10арил(С0-С4)алкила, C5-С10гетероарил(С0-С4)алкила, С3-С12циклоалкила и С3-С8гетероциклоалкила,
где указанный арилалкильный заместитель в составе R9 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, C1-С6алкила, галогензамещенного C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы, галогензамещенной C1-С6алкоксигруппы и метилпиперазинила, или его фармацевтически приемлемую соль,
или
соединения формулы (II):
или их фармацевтически приемлемые соли, где
R1 обозначает С6-С14арил или 5-14-членный гетероарил, которые являются замещенными или незамещенными,
R2 и R3 независимо обозначают С1-С8алкил, С1-С8алкил-ОН; или R2 и R3 вместе образуют конденсированный С3-С14циклоалкил,
L обозначает связь, С1-С8алкилен, -С(O)O-, -C(O)NR9-, -С1-С8алкил-ОН-, -галоген(С1-С8)алкил, -С(O)-, -NH- или -O-,
Х и W независимо обозначают N или CR5 и по крайней мере одна из групп Х или W обозначает N,
R7 обозначает С6-С14арил, 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный циклогетероалкил,
R4 обозначает замещенные или незамещенные С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С3-С14циклоалкил, С6-С14арил, 5-14-членный гетероарил, 3-14-членный циклогетероалкил, С1-С8алкоксигруппу, галоген, NR6R8, C(O)OR6, C(O)NR6R8, галоген(С1-С8)алкил, формил, карбалкоксигруппу, С1-С8алкил-ОН, C(O)R6, SO2R6, С(O)NH(С1-С8)алкил-R6, NR6R8, SO2NR6R8, OCF3, NHC(O)R6, CH2OC(O)NR6R8, CH2NR6R8, NHC(O)OR6, NHC(O)NR6R8, CH2NHSO2R6, CH2NHC(O)OR6, OC(O)R6 или NHC(O)R6,
Z обозначает С1-С8алкил, CN, ОН или галоген,
m и p независимо равны 0-3,
Y обозначает связь, С1-С8алкилен, -С(O)-, -С(O)O-,-СН(ОН)- или -C(O)NR10,
R5 обозначает H, галоген, CN, низший алкил, ОН, ОСН3 или OCF3,
где R1 может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из С1-С8алкила, С6-С14арила, галоген(С1-С8)алкила, С1-С8алкоксигруппы, галогена, NH2, CN, OCF3, ОН, C(O)NR6R8, C(O)R6, NR6R8, NHC(O)R6, SO2R6, SO2NR6R8,
R9 и R10 независимо обозначают С1-С8алкил или Н,
R6 и R8 независимо обозначают Н, C1-C8алкил, С2-С8алкенил, С3-С14циклоалкил, С6-С14арил, 5-14-членный гетероарил, 3-14-членный циклогетероалкил, галоген(C1-C8)алкил, С1-С8алкилОН, С1-С8алкоксигруппу; или два радикала R6, присоединенные к одному атому, могут образовывать кольцо, содержащее гетероатом, и
где R4, R6 и R8 являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, выбранными из С1-С8алкила, С3-С14циклоалкила, С6-С14арила, 5-14-членного гетероарила, 3-14-членного циклогетероалкила, C1-С8алкил-ОН, ОН, оксогруппы, галоген(С1-С8)алкила, карбокси(С1-С8)алкила или SO2(С1-С8)алкила, галогена, -ОСН3, -OCF3, -ОН, -NH2 или их соль.
10. Применение комбинации по п.1 для получения лекарственного средства для лечения BCR-ABL-положительного лейкоза.
11. Применение по п.10, где BCR-ABL-положительным лейкозом является хронический миелогенный лейкоз, острый миелогенный лейкоз или острый лимфоцитарный лейкоз.
12. Применение по п.11, где BCR-ABL-положительным лейкозом является хронический миелогенный лейкоз.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12/539,855 US20110039850A1 (en) | 2009-08-12 | 2009-08-12 | Leukemia Treatment |
| US12/539,855 | 2009-08-12 | ||
| PCT/US2010/045133 WO2011019798A1 (en) | 2009-08-12 | 2010-08-11 | Methods and compositions for treating leukemia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012108930A true RU2012108930A (ru) | 2013-09-20 |
Family
ID=42727621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012108930/15A RU2012108930A (ru) | 2009-08-12 | 2010-08-11 | Способы и композиции для лечения лейкоза |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20110039850A1 (ru) |
| EP (1) | EP2464423A1 (ru) |
| JP (1) | JP2013501798A (ru) |
| KR (1) | KR20120089844A (ru) |
| CN (2) | CN102695547A (ru) |
| AU (1) | AU2010282547A1 (ru) |
| BR (1) | BR112012003278A2 (ru) |
| CA (1) | CA2769300A1 (ru) |
| CL (1) | CL2012000350A1 (ru) |
| IL (1) | IL217764A0 (ru) |
| MA (1) | MA33555B1 (ru) |
| MX (1) | MX2012001846A (ru) |
| NZ (1) | NZ597864A (ru) |
| PH (1) | PH12014500538A1 (ru) |
| RU (1) | RU2012108930A (ru) |
| SG (2) | SG178082A1 (ru) |
| TN (1) | TN2012000029A1 (ru) |
| WO (1) | WO2011019798A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201200434B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104262262B (zh) * | 2014-08-29 | 2016-06-08 | 西安交通大学 | 一种N,6二苯基嘧啶-4-胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用 |
| DK3786160T3 (da) | 2017-10-27 | 2022-08-22 | Boehringer Ingelheim Int | Pyridinderivater og terapeutiske anvendelser deraf som trpc6-inhibitorer |
| WO2025067457A1 (zh) * | 2023-09-28 | 2025-04-03 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 杂稠环化合物及其组合物及用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA93548C2 (ru) * | 2006-05-05 | 2011-02-25 | Айерем Елелсі | Соединения и композиции kak модуляторы хеджхоговского сигнального пути |
| CA2681162C (en) * | 2007-03-15 | 2015-11-24 | Novartis Ag | Benzyl and pyridine derivatives as modulators of hedgehog pathway |
| BR122021010386B1 (pt) * | 2007-06-07 | 2021-08-03 | Sun Pharma Global Fze | Uso de n-(6-((2r,6s)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi) bifenil-3- carboxamida como moduladores da rota de hedgehog |
| CA2699988A1 (en) * | 2007-08-16 | 2009-02-26 | Christine Dierks | Methods and compositions for treating cancers |
| US20100080855A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-04-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Hedgehog signaling and cancer stem cells in hematopoietic cell malignancies |
-
2009
- 2009-08-12 US US12/539,855 patent/US20110039850A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-08-11 RU RU2012108930/15A patent/RU2012108930A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-08-11 CN CN2010800458363A patent/CN102695547A/zh active Pending
- 2010-08-11 CA CA2769300A patent/CA2769300A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-11 SG SG2012004685A patent/SG178082A1/en unknown
- 2010-08-11 MX MX2012001846A patent/MX2012001846A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-08-11 KR KR1020127006236A patent/KR20120089844A/ko not_active Withdrawn
- 2010-08-11 JP JP2012524831A patent/JP2013501798A/ja active Pending
- 2010-08-11 NZ NZ597864A patent/NZ597864A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-08-11 WO PCT/US2010/045133 patent/WO2011019798A1/en not_active Ceased
- 2010-08-11 CN CN201310751285.8A patent/CN103736094A/zh active Pending
- 2010-08-11 EP EP10747112A patent/EP2464423A1/en not_active Withdrawn
- 2010-08-11 SG SG10201407435WA patent/SG10201407435WA/en unknown
- 2010-08-11 BR BR112012003278A patent/BR112012003278A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-08-11 AU AU2010282547A patent/AU2010282547A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-01-19 ZA ZA2012/00434A patent/ZA201200434B/en unknown
- 2012-01-20 TN TNP2012000029A patent/TN2012000029A1/en unknown
- 2012-01-26 IL IL217764A patent/IL217764A0/en unknown
- 2012-02-07 MA MA34609A patent/MA33555B1/fr unknown
- 2012-02-10 CL CL2012000350A patent/CL2012000350A1/es unknown
- 2012-08-28 US US13/596,176 patent/US20120329798A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-03-10 PH PH12014500538A patent/PH12014500538A1/en unknown
-
2015
- 2015-04-08 US US14/681,431 patent/US20150209365A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA201200434B (en) | 2012-10-31 |
| JP2013501798A (ja) | 2013-01-17 |
| SG10201407435WA (en) | 2014-12-30 |
| MA33555B1 (fr) | 2012-09-01 |
| US20120329798A1 (en) | 2012-12-27 |
| BR112012003278A2 (pt) | 2016-03-01 |
| CN103736094A (zh) | 2014-04-23 |
| US20150209365A1 (en) | 2015-07-30 |
| CA2769300A1 (en) | 2011-02-17 |
| SG178082A1 (en) | 2012-03-29 |
| KR20120089844A (ko) | 2012-08-14 |
| PH12014500538A1 (en) | 2015-09-07 |
| CN102695547A (zh) | 2012-09-26 |
| CL2012000350A1 (es) | 2012-10-12 |
| EP2464423A1 (en) | 2012-06-20 |
| TN2012000029A1 (en) | 2013-09-19 |
| NZ597864A (en) | 2014-01-31 |
| WO2011019798A1 (en) | 2011-02-17 |
| MX2012001846A (es) | 2012-05-22 |
| US20110039850A1 (en) | 2011-02-17 |
| IL217764A0 (en) | 2012-03-29 |
| AU2010282547A1 (en) | 2012-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2365588C2 (ru) | Хиназолиновые соединения | |
| RU2009101298A (ru) | Гетероциклические соединения в качестве усилителей подслащивающего вещества | |
| RU2011100786A (ru) | Производные имидазопиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ | |
| RU2018134981A (ru) | Конъюгаты, содержащие ингибиторы RIPK2 | |
| AR060658A1 (es) | Derivados de diceto-piperazina y piperidina como agentes antivirales | |
| AR076860A1 (es) | Derivados de 7-aril- 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina moduladores alostericos positivos de receptores mglur2, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento de trastornos neurologicos y siquiatricos. | |
| RU2012110246A (ru) | Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобного рецептора | |
| RU2005122901A (ru) | Производные пиридино [2,3-] пиримидина в качестве селективных ингибиторов kdr и fgfr | |
| JP2004505964A5 (ru) | ||
| PE20190336A1 (es) | Nuevos derivados de amonio, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen | |
| JP2012511588A5 (ru) | ||
| AR048495A1 (es) | Benzoil amino heterociclicos, utiles para el tratamiento de enfermadades intermediadas por glk | |
| JP2008074862A5 (ru) | ||
| JP2019514878A5 (ru) | ||
| RU2010111551A (ru) | Замещенные индольные производные и способы их применения | |
| HRP20231048T1 (hr) | Derivati bipirazola kao jak inhibitori | |
| EA200200086A1 (ru) | Ингибиторы репликации респираторно-синцитиального вируса | |
| RU2008112691A (ru) | Азотсодержащее гетероциклическое соединение и его фармацевтическое применение | |
| RU2015106605A (ru) | Соединения замещенных пиразолонов и способы использования | |
| RU2010125220A (ru) | Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы | |
| JP2004531531A5 (ru) | ||
| RU2009148796A (ru) | Производные пиперидина/пиперазина | |
| CO6140030A2 (es) | Derivados de 4-bencilftalazinona 2-sustituidos como antagonistas de histamina h1 y h3 | |
| RU2009143753A (ru) | Производные n'-(фенил)-n-(морфолин-4-ил-пиридин-2-ил)-пиримидин-2, 4-идиамина в качестве ингибиторов ернв4 киназы для лечения пролиферативных состояний | |
| MX2012002534A (es) | Derivados de (tio) morfolina como moduladores de esfingosin-1-fosfato. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20150717 |