RU2012140726A - Мутации braf, обеспечивающие резистентность к ингибиторам braf - Google Patents

Мутации braf, обеспечивающие резистентность к ингибиторам braf Download PDF

Info

Publication number
RU2012140726A
RU2012140726A RU2012140726/10A RU2012140726A RU2012140726A RU 2012140726 A RU2012140726 A RU 2012140726A RU 2012140726/10 A RU2012140726/10 A RU 2012140726/10A RU 2012140726 A RU2012140726 A RU 2012140726A RU 2012140726 A RU2012140726 A RU 2012140726A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
braf
polypeptide
amino acid
mutant
nucleic acid
Prior art date
Application number
RU2012140726/10A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2571930C2 (ru
Inventor
Леви ГАРРАУЭЙ
Кэролайн Эмери
Original Assignee
Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. filed Critical Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк.
Publication of RU2012140726A publication Critical patent/RU2012140726A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2571930C2 publication Critical patent/RU2571930C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
    • C12Q1/485—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase involving kinase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/11—Protein-serine/threonine kinases (2.7.11)
    • C12Y207/11001—Non-specific serine/threonine protein kinase (2.7.11.1), i.e. casein kinase or checkpoint kinase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/02—Screening involving studying the effect of compounds C on the interaction between interacting molecules A and B (e.g. A = enzyme and B = substrate for A, or A = receptor and B = ligand for the receptor)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

1. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая мутантный полипептид BRAF, проявляющий активность BRAF, где указанный мутантный полипептид BRAF содержит аминокислотную последовательность, содержащую, по меньшей мере, одну аминокислотную замену по сравнению с полипептидом BRAF дикого типа (SEQ ID NO:2) или полипептидом BRAF V600E (SEQ ID NO:4), где, по меньшей мере, одна аминокислотная замена обеспечивает резистентность к одному или нескольким ингибиторам BRAF мутантного полипептида BRAF.2. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где, по меньшей мере, одна аминокислотная замена находится в одной или нескольких аминокислотных позициях, выбранных из группы, состоящей из А29, Н72, S113, S124, Р162, С194, L227, Р231, С251, V291, Q329, V483, L485, Т521, V528, D587, Р655, S657, S683, Р686, С696, L697, Р722, F738 и С748.3. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где, по меньшей мере, одна аминокислотная замена выбрана из группы, состоящей из A29V, H72N, S113I, S124F, Р162Н, С194*, L227F, Р231Т, C251F, V291F, Q329K, V483E, L485F, T521K, V528F, D587E, Р655Т, S657*, S683R, P686Q, Р686Т, С696*, L697I, Р722Т, F738L и C748F.4. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где мутантный полипептид BRAF содержит от одной до пяти аминокислотных замен по сравнению с полипептидом BRAF дикого типа или полипептидом BRAF V600E.5. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где мутантный полипептид BRAF представляет собой полипептид BRAF, содержащий замену в одной или нескольких аминокислотных позициях T521K, V528F или P686Q.6. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где ингибитор BRAF представляет собой RAF-265 или PLX4720.7. Экспрессирующий вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по любому из пп.1-6.8. Клетка-хозяин, содержащая экспрессирующий вектор по п.7.9. Способ получения мутантного полипептида BRAF, включающий культивирование клетки-хозяи�

Claims (33)

1. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая мутантный полипептид BRAF, проявляющий активность BRAF, где указанный мутантный полипептид BRAF содержит аминокислотную последовательность, содержащую, по меньшей мере, одну аминокислотную замену по сравнению с полипептидом BRAF дикого типа (SEQ ID NO:2) или полипептидом BRAF V600E (SEQ ID NO:4), где, по меньшей мере, одна аминокислотная замена обеспечивает резистентность к одному или нескольким ингибиторам BRAF мутантного полипептида BRAF.
2. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где, по меньшей мере, одна аминокислотная замена находится в одной или нескольких аминокислотных позициях, выбранных из группы, состоящей из А29, Н72, S113, S124, Р162, С194, L227, Р231, С251, V291, Q329, V483, L485, Т521, V528, D587, Р655, S657, S683, Р686, С696, L697, Р722, F738 и С748.
3. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где, по меньшей мере, одна аминокислотная замена выбрана из группы, состоящей из A29V, H72N, S113I, S124F, Р162Н, С194*, L227F, Р231Т, C251F, V291F, Q329K, V483E, L485F, T521K, V528F, D587E, Р655Т, S657*, S683R, P686Q, Р686Т, С696*, L697I, Р722Т, F738L и C748F.
4. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где мутантный полипептид BRAF содержит от одной до пяти аминокислотных замен по сравнению с полипептидом BRAF дикого типа или полипептидом BRAF V600E.
5. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где мутантный полипептид BRAF представляет собой полипептид BRAF, содержащий замену в одной или нескольких аминокислотных позициях T521K, V528F или P686Q.
6. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где ингибитор BRAF представляет собой RAF-265 или PLX4720.
7. Экспрессирующий вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по любому из пп.1-6.
8. Клетка-хозяин, содержащая экспрессирующий вектор по п.7.
9. Способ получения мутантного полипептида BRAF, включающий культивирование клетки-хозяина по п.8 с тем, чтобы мутантный полипептид BRAF производила клетка.
10. Изолированный мутантный полипептид BRAF, проявляющий активность BRAF, где указанный мутантный полипептид BRAF содержит аминокислотную последовательность, содержащую, по меньшей мере, одну аминокислотную замену по сравнению с полипептидом BRAF дикого типа (SEQ ID NO:2) или полипептидом BRAF V600E (SEQ ID NO:4), где, по меньшей мере, одна аминокислотная замена обеспечивает резистентность к одному или нескольким ингибиторам BRAF мутантного полипептида BRAF.
11. Мутантный полипептид BRAF по п.10, где, по меньшей мере, одна аминокислотная замена находится в одной или нескольких аминокислотных позициях, выбранных из группы, состоящей из А29, Н72, S113, S124, Р162, С194, L227, Р231, С251, V291, Q329, V483, L485, Т521, V528, D587, Р655, S657, S683, Р686, С696, L697, Р722, F738 и С748.
12. Мутантный полипептид BRAF по п.10, где, по меньшей мере, одна аминокислотная замена выбрана из группы, состоящей из A29V, H72N, S113I, S124F, Р162Н, С194*, L227F, Р231Т, C251F, V291F, Q329K, V483E, L485F, Т521К, V528F, D587E, Р655Т, S657*, S683R, P686Q, Р686Т, С696*, L697I, Р722Т, F738L И C748F.
13. Мутантный полипептид BRAF по п.10, который содержит от одной до пяти аминокислотных замен по сравнению с полипептидом BRAF дикого типа или полипептидом BRAF V600E.
14. Мутантный полипептид BRAF по п.10, где ингибитор BRAF представляет собой RAF-265 или PLX4720.
15. Способ определения соединения, эффективного для лечения злокачественной опухоли, включающий:
(a) предоставление исследуемой композиции, содержащей мутантный полипептид BRAF по п.10 и субстрат BRAF;
(b) контактирование исследуемой композиции с тестируемым соединением в условиях, обеспечивающих фосфорилирование субстрата BRAF в отсутствие тестируемого соединения; и
(c) определение воздействия соединения на фосфорилирование субстрата BRAF;
где снижение уровня фосфорилирования субстрата BRAF по сравнению с подходящим контролем указывает на то, что соединение представляет собой соединение, эффективное для лечения злокачественной опухоли.
16. Способ по п.15, где тестируемое соединение является членом библиотеки соединений.
17. Способ по п.16, где субстрат BRAF представляет собой MEK1 или MEK2.
18. Способ по п.17, где фосфорилирование MEK1 или MEK2 определяют с применением фосфоспецифичного антитела MEK или посредством измерения уровня фосфорилирования основного белка миелина (МВР).
19. Способ определения соединения, эффективного для лечения злокачественной опухоли, включающий:
a) предоставление клетки, содержащей мутантный полипептид BRAF по п.10;
b) контактирование клетки с тестируемым соединением; и
c) определение воздействия соединения на фосфорилирование субстрата BRAF или определение воздействия соединения на пролиферацию клеток;
где снижение уровня фосфорилирования субстрата BRAF или снижение пролиферации клеток по сравнению с подходящим контролем указывает на то, что соединение представляет собой соединение, эффективное для лечения злокачественной опухоли.
20. Способ скринирования с применением клеток для определения тестируемого соединения как ингибитора BRAF второго поколения, где способ включает контактирование клетки-хозяина по п.8 с тестируемым соединением, где чувствительность клетки-хозяина к тестируемому соединению указывает на то, что соединение представляет собой ингибитор BRAF второго поколения.
21. Способ по п.20, где чувствительность клетки-хозяина к тестируемому соединению измеряют посредством анализа, выбранного из группы, состоящей из анализа клеточной пролиферации, анализа клеточной жизнеспособности и анализа фосфорилирования МЕК, где сокращение клеточной пролиферации, клеточной жизнеспособности или фосфорилирования МЕК в присутствии тестируемого соединения указывает на то, что соединение представляет собой ингибитор BRAF второго поколения.
22. Способ определения ингибитора BRAF второго поколения, включающий:
a) выбор потенциального лекарственного средства с применением компьютерного моделирования с трехмерной кристаллической структурой или структурой в растворе мутантного полипептида BRAF, где указанный мутантный полипептид BRAF содержит аминокислотную последовательность, содержащую, по меньшей мере, одну аминокислотную замену по сравнению с полипептидом BRAF дикого типа или полипептидом BRAF V600E, где, по меньшей мере, одна аминокислотная замена обеспечивает резистентность к одному или нескольким ингибиторам BRAF мутантного полипептида BRAF;
b) контактирование указанного потенциального лекарственного средства с мутантным полипептидом BRAF; и
c) определение взаимодействия указанного потенциального лекарственного средства с мутантным полипептидом BRAF;
где соединение, способное к взаимодействию с мутантным полипептидом BRAF, определяют как ингибитор BRAF второго поколения.
23. Изолированное соединение, определенное способом по любому из пп.15-22.
24. Способ ингибирования активности мутантного полипептида BRAF, включающий контактирование мутантного полипептида BRAF с соединением, определенным способом по любому из пп.15-22.
25. Способ по п.24, где соединение далее ингибирует активность полипептида BRAF дикого типа.
26. Способ скринирования субъекта со злокачественной опухолью на наличие мутации BRAF, обеспечивающей резистентность к лечению ингибитором RAF, где способ включает
(a) получение от субъекта образца, содержащего злокачественную клетку; и
(b) определение в образце молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид BRAF, содержащий одну или несколько мутаций по сравнению с молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид BRAF дикого типа (SEQ ID NO:1) или полипептид BRAF V600E (SEQ ID NO:3), где мутации находятся в позициях, кодирующих одну или несколько аминокислот полипептида BRAF, выбранных из группы, состоящей из А29, Н72, S113, S124, Р162, С194, L227, Р231, С251, V291, Q329, V483, L485, T521, V528, D587, Р655, S657, S683, Р686, С696, L697, Р722, F738 и С748, где присутствие молекулы нуклеиновой кислоты в образце, содержащем злокачественную клетку, указывает на то, что субъект обладает резистентностью к лечению ингибитором RAF.
27. Способ по п.26, где молекула нуклеиновой кислоты кодирует полипептид BRAF, содержащий одну или несколько аминокислотных замен по сравнению с полипептидом BRAF дикого типа (SEQ ID NO:2) или полипептидом BRAF V600E (SEQ ID NO:4), выбранных из группы, состоящей из A29V, H72N, S113I, S124F, Р162Н, С194*, L227F, Р231Т, C251F, V291F, Q329K, V483E, L485F, T521K, V528F, D587E, Р655Т, S657*, S683R, P686Q, Р686Т, С696*, L697I, Р722Т, F738L и C748F.
28. Способ по п.26, где присутствие молекулы нуклеиновой кислоты в образце, содержащем злокачественную клетку определяют посредством обнаружения полипептида, кодируемого молекулой нуклеиновой кислоты, с применением антитела, которое специфически распознает полипептид BRAF, содержащий мутацию в позиции, выбранной из группы, состоящей из А29, Н72, S113, S124, Р162, С194, L227, Р231, С251, V291, Q329, V483, L485, Т521, V528, D587, Р655, S657, S683, Р686, С696, L697, Р722, F738, и С748.
29. Способ по п.26, далее включающий введение соединения по п.23 субъекту, у которого обнаружили наличие одной или нескольких мутаций полипептида BRAF.
30. Способ оптимизации лечения субъекта со злокачественной опухолью, включающий:
(a) выделение нуклеиновой кислоты из клеток злокачественной опухоли; и
(b) секвенирование молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид BRAF или проведение с образцом ПЦР и определение нуклеотидной последовательности молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид BRAF;
где присутствие нуклеотидов, которые изменяют природу аминокислотного остатка одной или нескольких аминокислот кодируемого полипептида BRAF относительно аминокислоты в одной или нескольких позициях, выбранных из группы, состоящей из А29, Н72, S113, S124, Р162, С194, L227, Р231, С251, V291, Q329, V483, L485, Т521, V528, D587, Р655, S657, S683, Р686, С696, L697, Р722, F738 и С748 в SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:4, указывает на необходимость лечения субъекта ингибитором МЕК или ингибитором RAF второго поколения.
31. Способ по п.30, где ингибитор МЕК выбран из группы, состоящей из CI-1040, AZD6244, PD318088, PD98059, PD334581, RDEA119, 6-метокси-7-(3-морфолин-4-ил-пропокси)-4-(4-фенокси-фениламино)-хинолин-3-карбонитрила и 4-[3-хлор-4-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсулфанил)-фениламино]-6-метокси-7-(3-морфолин-4-ил-пропокси)-хинолин-3-карбонитрила.
32. Способ по п.30, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из лейкозов, лимфом, миелом, карцином, метастатических карцином, сарком, аденом, злокачественных опухолей нервной системы и злокачественных опухолей мочеполовой системы.
33. Способ по п.30, где злокачественная опухоль представляет собой меланому.
RU2012140726/10A 2010-02-25 2011-02-22 Мутации braf, обеспечивающие резистентность к ингибиторам braf RU2571930C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30827510P 2010-02-25 2010-02-25
US61/308,275 2010-02-25
PCT/US2011/025645 WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-02-22 Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012140726A true RU2012140726A (ru) 2014-03-27
RU2571930C2 RU2571930C2 (ru) 2015-12-27

Family

ID=43769726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012140726/10A RU2571930C2 (ru) 2010-02-25 2011-02-22 Мутации braf, обеспечивающие резистентность к ингибиторам braf

Country Status (12)

Country Link
US (2) US8637246B2 (ru)
EP (2) EP3028699B1 (ru)
JP (1) JP5933459B2 (ru)
KR (1) KR101814223B1 (ru)
CN (1) CN103002894B (ru)
AU (1) AU2011221227B2 (ru)
BR (1) BR112012021411A2 (ru)
CA (1) CA2789696C (ru)
ES (2) ES2576061T3 (ru)
MX (2) MX340392B (ru)
RU (1) RU2571930C2 (ru)
WO (1) WO2011106298A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130156768A1 (en) * 2010-08-26 2013-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with braf inhibitors for the synergistic treatment of proliferative diseases
US10077474B2 (en) 2012-05-29 2018-09-18 Abbott Molecular, Inc. Method of designing primers, method of detecting single nucleotide polymorphisms (SNPs), method of distinguishing SNPs, and related primers, detectable oligonucleotides, and kits
WO2015039107A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 The Johns Hopkins University Activities of multiple cancer-related pathways are associated with braf mutation and predict the resistance to braf/mek inhibitors in melanoma cells
ES2660989T3 (es) 2013-12-28 2018-03-27 Guardant Health, Inc. Métodos y sistemas para detectar variantes genéticas
WO2018218633A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Beijing Percans Oncology Co. Ltd. Combination therapies for treating cancers
WO2019195959A1 (en) * 2018-04-08 2019-10-17 Cothera Biosciences, Inc. Combination therapy for cancers with braf mutation
WO2020145734A1 (ko) * 2019-01-11 2020-07-16 주식회사 진캐스트 Braf 돌연변이 검출을 위한 dna 중합효소 및 이를 포함하는 키트
EP3993875A4 (en) * 2019-07-02 2023-08-02 Effector Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATMENT OF BRAF MUTANT CANCER CELLS
CN111349704B (zh) * 2020-03-17 2020-11-24 河北医科大学第三医院 肝癌的诊断产品和治疗组合物

Family Cites Families (155)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US585177A (en) * 1897-06-29 Louis beyer
AT277895B (de) 1966-09-09 1970-01-12 Dorr Oliver Inc Verfahren zur Konzentrierung biologischer Feststoffe in Reaktionssystemen
DE1951367A1 (de) 1968-12-24 1970-07-02 Stroemungsmasch Veb Verfahren und Einrichtung zur Durchfuehrung des Verfahrens zur Fuellstossgabe zum Umschalten von Wendegetrieben mit einem vorgeschalteten hydrodynamischen Stroemungskreislauf
AT302193B (de) 1969-08-06 1972-10-10 Voest Ag Vorrichtung zum Austragen von eisenoxydhältigem Schlamm oder anderen pastösen Massen aus Behältern
US3640710A (en) 1969-12-31 1972-02-08 Zerox Corp Phthalocyanine photoconductive elements containing multiple binder materials
FR2083255A5 (ru) 1970-04-04 1971-12-10 Ct Tech Okretowej
AT311363B (de) 1970-12-18 1973-11-12 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten und ihren Säureadditionssalzen
DE2220262C2 (de) 1972-04-25 1979-11-22 Siemens Ag, 1000 Berlin Und 8000 Muenchen Verfahren zum Verbindungsaufbau in einem nichthierarchischen Fernmeldenetz
JPS57501692A (ru) 1980-09-24 1982-09-16
ATE53862T1 (de) 1982-01-22 1990-06-15 Cetus Corp Verfahren zur charakterisierung von hla und die darin benutzten cdns-testmittel.
US4582788A (en) 1982-01-22 1986-04-15 Cetus Corporation HLA typing method and cDNA probes used therein
NL8200523A (nl) 1982-02-11 1983-09-01 Univ Leiden Werkwijze voor het in vitro transformeren van planteprotoplasten met plasmide-dna.
GB8311018D0 (en) 1983-04-22 1983-05-25 Amersham Int Plc Detecting mutations in dna
US4879236A (en) 1984-05-16 1989-11-07 The Texas A&M University System Method for producing a recombinant baculovirus expression vector
US4683194A (en) 1984-05-29 1987-07-28 Cetus Corporation Method for detection of polymorphic restriction sites and nucleic acid sequences
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4682195A (en) 1985-09-30 1987-07-21 General Electric Company Insulated gate device with configured emitter contact pad
US4959463A (en) 1985-10-15 1990-09-25 Genentech, Inc. Intermediates
US4659774A (en) 1985-11-01 1987-04-21 American Hoechst Corporation Support for solid-phase oligonucleotide synthesis
AT383360B (de) 1985-11-27 1987-06-25 Vianova Kunstharz Ag Verfahren zur herstellung modifizierter epoxidharzesterbindemittel fuer kathodisch abscheidbare elektrotauchlacke
US4946773A (en) 1985-12-23 1990-08-07 President And Fellows Of Harvard College Detection of base pair mismatches using RNAase A
CA1284931C (en) 1986-03-13 1991-06-18 Henry A. Erlich Process for detecting specific nucleotide variations and genetic polymorphisms present in nucleic acids
CA1338457C (en) 1986-08-22 1996-07-16 Henry A. Erlich Purified thermostable enzyme
EP0266032A1 (en) 1986-08-29 1988-05-04 Beecham Group Plc Modified fibrinolytic enzyme
US4816571A (en) 1987-06-04 1989-03-28 Applied Biosystems, Inc. Chemical capping by phosphitylation during oligonucleotide synthesis
US4952500A (en) 1988-02-01 1990-08-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Cloning systems for Rhodococcus and related bacteria
US5602244A (en) 1988-05-26 1997-02-11 Competitive Technologies, Inc. Polynucleotide phosphorodithioate compounds
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5096676A (en) 1989-01-27 1992-03-17 Mcpherson Alexander Crystal growing apparatus
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5925525A (en) 1989-06-07 1999-07-20 Affymetrix, Inc. Method of identifying nucleotide differences
US5302523A (en) 1989-06-21 1994-04-12 Zeneca Limited Transformation of plant cells
US5550318A (en) 1990-04-17 1996-08-27 Dekalb Genetics Corporation Methods and compositions for the production of stably transformed, fertile monocot plants and cells thereof
US7705215B1 (en) 1990-04-17 2010-04-27 Dekalb Genetics Corporation Methods and compositions for the production of stably transformed, fertile monocot plants and cells thereof
FR2650840B1 (fr) 1989-08-11 1991-11-29 Bertin & Cie Procede rapide de detection et/ou d'identification d'une seule base sur une sequence d'acide nucleique, et ses applications
US5141813A (en) 1989-08-28 1992-08-25 Clontech Laboratories, Inc. Multifunctional controlled pore glass reagent for solid phase oligonucleotide synthesis
US5322783A (en) 1989-10-17 1994-06-21 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Soybean transformation by microparticle bombardment
US5484956A (en) 1990-01-22 1996-01-16 Dekalb Genetics Corporation Fertile transgenic Zea mays plant comprising heterologous DNA encoding Bacillus thuringiensis endotoxin
US5384253A (en) 1990-12-28 1995-01-24 Dekalb Genetics Corporation Genetic transformation of maize cells by electroporation of cells pretreated with pectin degrading enzymes
US6004744A (en) 1991-03-05 1999-12-21 Molecular Tool, Inc. Method for determining nucleotide identity through extension of immobilized primer
WO1993004169A1 (en) 1991-08-20 1993-03-04 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
US5610042A (en) 1991-10-07 1997-03-11 Ciba-Geigy Corporation Methods for stable transformation of wheat
DE4204650C1 (ru) 1992-02-15 1993-07-08 Hoffmeister, Helmut, Dr., 4400 Muenster, De
US5428148A (en) 1992-04-24 1995-06-27 Beckman Instruments, Inc. N4 - acylated cytidinyl compounds useful in oligonucleotide synthesis
DE69334225D1 (de) 1992-07-07 2008-07-31 Japan Tobacco Inc Verfahren zur transformation einer monokotyledon pflanze
US5702932A (en) 1992-07-20 1997-12-30 University Of Florida Microinjection methods to transform arthropods with exogenous DNA
WO1994002620A2 (en) 1992-07-27 1994-02-03 Pioneer Hi-Bred International, Inc. An improved method of agrobacterium-mediated transformation of cultured soybean cells
TW221831B (en) 1992-09-22 1994-03-21 Li-Rang Hsu Counter type connector (addition 2)
GB9222888D0 (en) 1992-10-30 1992-12-16 British Tech Group Tomography
CA2165162C (en) 1993-06-14 2000-05-23 Hermann Bujard Tight control of gene expression in eucaryotic cells by tetracycline-responsive promoters
AU690131B2 (en) 1993-07-26 1998-04-23 Variagenics, Inc. Inhibitors of alternative alleles of genes as a basis for cancer therapeutic agents
DE69531542T2 (de) 1994-02-07 2004-06-24 Beckman Coulter, Inc., Fullerton Ligase/polymerase-vermittelte analyse genetischer elemente von einzelnukleotid-polymorphismen und ihre verwendung in der genetischen analyse
US5851770A (en) 1994-04-25 1998-12-22 Variagenics, Inc. Detection of mismatches by resolvase cleavage using a magnetic bead support
US5419278A (en) 1994-05-25 1995-05-30 Carter; Daniel C. Vapor equilibration tray for growing protein crystals
US5656610A (en) 1994-06-21 1997-08-12 University Of Southern California Producing a protein in a mammal by injection of a DNA-sequence into the tongue
US5849483A (en) 1994-07-28 1998-12-15 Ig Laboratories, Inc. High throughput screening method for sequences or genetic alterations in nucleic acids
US5574146A (en) 1994-08-30 1996-11-12 Beckman Instruments, Inc. Oligonucleotide synthesis with substituted aryl carboxylic acids as activators
US5871986A (en) 1994-09-23 1999-02-16 The General Hospital Corporation Use of a baculovirus to express and exogenous gene in a mammalian cell
US5554744A (en) 1994-09-23 1996-09-10 Hybridon, Inc. Method for loading solid supports for nucleic acid synthesis
US5736524A (en) 1994-11-14 1998-04-07 Merck & Co.,. Inc. Polynucleotide tuberculosis vaccine
US5866337A (en) 1995-03-24 1999-02-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method to detect mutations in a nucleic acid using a hybridization-ligation procedure
US5705629A (en) 1995-10-20 1998-01-06 Hybridon, Inc. Methods for H-phosphonate synthesis of mono- and oligonucleotides
US5780448A (en) 1995-11-07 1998-07-14 Ottawa Civic Hospital Loeb Research DNA-based vaccination of fish
AT404556B (de) 1995-11-23 1998-12-28 Pharma Consult Gmbh Einrichtung zum dichten verschliessen eines glas- oder kunststoffbehälters zur aufnahme flüssiger pharmazeutischer produkte
US5945100A (en) 1996-07-31 1999-08-31 Fbp Corporation Tumor delivery vehicles
US5928870A (en) 1997-06-16 1999-07-27 Exact Laboratories, Inc. Methods for the detection of loss of heterozygosity
US5981274A (en) 1996-09-18 1999-11-09 Tyrrell; D. Lorne J. Recombinant hepatitis virus vectors
GB2323845A (en) 1997-03-31 1998-10-07 Merck & Co Inc MEK inhibiting lactones
JP2002509536A (ja) 1997-07-01 2002-03-26 ワーナー−ランバート・カンパニー ２−（４−ブロモ又は４−ヨードフェニルアミノ）安息香酸誘導体及びｍｅｋ阻害物質としてのそれらの使用
US6506798B1 (en) 1997-07-01 2003-01-14 Warner-Lambert Company 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
US6310060B1 (en) 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6821963B2 (en) 1997-07-01 2004-11-23 Warner-Lambert Company 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
AU757046B2 (en) 1997-07-01 2003-01-30 Warner-Lambert Company 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US5994624A (en) 1997-10-20 1999-11-30 Cotton Incorporated In planta method for the production of transgenic plants
US6200754B1 (en) 1998-03-19 2001-03-13 Variagenics, Inc. Inhibitors of alternative alleles of genes encoding products that mediate cell response to environmental changes
BR9905867A (pt) * 1998-11-06 2001-01-23 Bio Sidus S A Linhagem celular produtora de eritropoietina humana recombinante e a eritropoietina humana recombinante produzida por esta célula
US20040171632A1 (en) 1998-12-22 2004-09-02 Gowan Richard Carleton Combination chemotherapy
HRP20010473A2 (en) 1998-12-22 2002-08-31 Warner Lambert Co Combination chemotherapy
ZA200104277B (en) 1998-12-22 2002-08-26 Warner Lambert Co Combination chemotherapy.
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
IL144214A0 (en) 1999-01-13 2002-05-23 Warner Lambert Co Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors
JP2000204079A (ja) 1999-01-13 2000-07-25 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン
AU2201500A (en) 1999-01-13 2000-08-01 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
JP2000204075A (ja) 1999-01-13 2000-07-25 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン
JP2000204077A (ja) 1999-01-13 2000-07-25 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン
CA2349467A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Sulphohydroxamic acids and sulphohydroxamates and their use as mek inhibitors
GEP20032999B (en) 1999-01-13 2003-06-25 Warner Lambert Co 1-Heterocycle Substituted Diarylamines
JP2000212157A (ja) 1999-01-13 2000-08-02 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン
US6296673B1 (en) 1999-06-18 2001-10-02 The Regents Of The University Of California Methods and apparatus for performing array microcrystallizations
WO2002006213A2 (en) 2000-07-19 2002-01-24 Warner-Lambert Company Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
GB0112348D0 (en) 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2003035626A2 (en) 2001-10-23 2003-05-01 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Azole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU2002365899B2 (en) 2001-12-04 2007-09-13 Onyx Pharmaceuticals, Inc. RAF-MEK-ERK pathway inhibitors to treat cancer
WO2003047583A1 (en) 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours
AU2002347360A1 (en) 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours
DOP2003000556A (es) 2002-01-23 2003-10-31 Warner Lambert Co Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico.
BR0307060A (pt) 2002-01-23 2004-10-26 Warner Lambert Co ésteres hidroxamato do ácido n-(fenil 4-substituìdo)-antranìlico
BR0306016A (pt) 2002-03-13 2005-01-04 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazol n3 alquilado como inibidores da mek
WO2003077855A2 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Array Biopharma, Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
US6989451B2 (en) 2002-06-04 2006-01-24 Valeant Research & Development Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2004030620A2 (en) 2002-09-30 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
AU2003287366A1 (en) 2002-10-31 2004-06-07 University Of Rochester Hyfroxyflutamide induced pathways related to androgen receptor negative prostate cancer cells
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003291268A1 (en) 2002-11-12 2004-06-03 Mercury Therapeutics, Inc. Xanthene compounds for cancer chemotherapy
US20050004186A1 (en) 2002-12-20 2005-01-06 Pfizer Inc MEK inhibiting compounds
WO2005000818A1 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Warner-Lambert Company Llc 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors
WO2005007616A1 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Warner-Lambert Company Llc Diphenylamino ketone derivatives as mek inhibitors
US20050049276A1 (en) 2003-07-23 2005-03-03 Warner-Lambert Company, Llc Imidazopyridines and triazolopyridines
BRPI0412851A (pt) 2003-07-24 2006-10-03 Warner Lambert Co benzamidazóis de n-metila-substituìdos
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
WO2005028426A1 (ja) 2003-09-19 2005-03-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
NZ547481A (en) 2003-11-19 2009-12-24 Array Biopharma Inc Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
TW200529846A (en) 2004-02-20 2005-09-16 Wyeth Corp 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
US20080072337A1 (en) * 2004-05-10 2008-03-20 Children's Medical Center Corporation Braf Expression in Zebrafish and Uses Thereof
PT2298768E (pt) 2004-06-11 2012-12-05 Japan Tobacco Inc Derivados de 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetra-hidro-2hpirido[ 2,3-d]pirimidina e compostos relacionados para o tratamento do cancro
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
CN101006085A (zh) 2004-08-17 2007-07-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的乙内酰脲类
BRPI0514515A (pt) 2004-08-17 2008-06-10 Hoffmann La Roche hidantoìnas substituìdas
US7652051B2 (en) 2004-08-25 2010-01-26 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
CN101044125A (zh) 2004-08-25 2007-09-26 塔尔基公司 杂环化合物和应用方法
JP2006083133A (ja) 2004-09-17 2006-03-30 Sankyo Co Ltd スルファミド誘導体医薬組成物
TW200621766A (en) 2004-09-17 2006-07-01 Hoffmann La Roche Substituted hydantoins
AR051248A1 (es) 2004-10-20 2007-01-03 Applied Research Systems Derivados de 3-arilamino piridina
JP2008520615A (ja) 2004-11-24 2008-06-19 ラボラトワール セローノ ソシエテ アノニム 過増殖性障害を処置するためのｍｅｋ阻害剤としての新規４−アリールアミノピリドン誘導体
ATE443063T1 (de) 2004-12-01 2009-10-15 Merck Serono Sa Ä1,2,4ütriazoloä4,3-aüpyridin-derivative zur behandlung hyperproliferativer erkrankungen
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
US7442507B2 (en) * 2005-01-24 2008-10-28 New York University School Of Medicine Methods for detecting circulating mutant BRAF DNA
CN102898364A (zh) 2005-05-18 2013-01-30 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
WO2006133417A1 (en) 2005-06-07 2006-12-14 Valeant Pharmaceuticals International Phenylamino isothiazole carboxamidines as mek inhibitors
WO2007014011A2 (en) 2005-07-21 2007-02-01 Ardea Biosciences, Inc. N-(arylamino)-sulfonamide inhibitors of mek
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
CN103524392B (zh) 2005-10-07 2018-06-01 埃克塞利希斯股份有限公司 作为用于治疗增生性疾病的mek 抑制剂的吖丁啶
EP1966155A1 (en) 2005-12-21 2008-09-10 AstraZeneca AB Tosylate salt of 6- (4-br0m0-2-chl0r0phenylamin0) -7-fluoro-n- (2-hydroxyethoxy) -3-methyl-3h-benzimi dazole- 5 - carboxamide , mek inhibitor useful in the treatment of cancer
US7612212B2 (en) 2006-02-22 2009-11-03 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted hydantoins
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ES2354182T3 (es) 2006-04-18 2011-03-10 Ardea Biosciences, Inc. Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de mek.
CN103121996B (zh) 2006-04-19 2015-10-21 默克雪兰诺有限公司 用作mek抑制剂的杂芳基取代的芳基氨基吡啶衍生物
WO2007123939A2 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Laboratoires Serono S.A. Novel arylamino n-heteraryls as mek inhibitors
CA2658725A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Exelixis, Inc. Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer
WO2008024725A1 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Genentech, Inc. Aza-benzofuranyl compounds and methods of use
EP2069359B1 (en) 2006-08-21 2014-11-12 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
EP2113500A1 (en) 2006-10-31 2009-11-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited MAPK/ERK kinase inhibitors
CA2672327A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Genentech, Inc. Aza-indolyl compounds and methods of use
ES2703723T3 (es) 2006-12-14 2019-03-12 Exelixis Inc Métodos para usar inhibidores de MEK
PE20081581A1 (es) * 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
US20100130519A1 (en) * 2007-04-13 2010-05-27 Stephen Robert Wedge Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii
BRPI0908906A2 (pt) 2008-03-21 2019-09-24 Novartis Ag compostos heterocíclicos e usos dos mesmos
GB0814722D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Ge Healthcare Ltd Treatment monitoring
AR077975A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US9279144B2 (en) 2016-03-08
WO2011106298A1 (en) 2011-09-01
AU2011221227B2 (en) 2015-07-09
EP3028699A1 (en) 2016-06-08
JP2013527747A (ja) 2013-07-04
BR112012021411A2 (pt) 2017-04-18
MX340392B (es) 2016-07-06
JP5933459B2 (ja) 2016-06-08
EP3028699B1 (en) 2018-03-21
KR20120123141A (ko) 2012-11-07
MX2012009784A (es) 2012-10-09
CN103002894B (zh) 2016-04-06
MX360932B (es) 2018-11-21
EP2538943B1 (en) 2016-03-30
US20130004509A1 (en) 2013-01-03
CN103002894A (zh) 2013-03-27
CA2789696A1 (en) 2011-09-01
ES2576061T3 (es) 2016-07-05
ES2674682T3 (es) 2018-07-03
AU2011221227A1 (en) 2012-08-23
KR101814223B1 (ko) 2018-01-02
RU2571930C2 (ru) 2015-12-27
US8637246B2 (en) 2014-01-28
CA2789696C (en) 2017-11-07
US20140155399A1 (en) 2014-06-05
EP2538943A1 (en) 2013-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Megquier et al. Comparative genomics reveals shared mutational landscape in canine hemangiosarcoma and human angiosarcoma
Dagogo-Jack et al. Clinicopathologic characteristics of BRG1-deficient NSCLC
Jamal-Hanjani et al. Tracking genomic cancer evolution for precision medicine: the lung TRACERx study
Cheng et al. Amplification and high-level expression of heat shock protein 90 marks aggressive phenotypes of human epidermal growth factor receptor 2 negative breast cancer
Ma et al. T790M and acquired resistance of EGFR TKI: a literature review of clinical reports
Zhou et al. Molecular and clinical analysis of Chinese patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)‐rearranged non‐small cell lung cancer
Teng et al. Inter-and intratumor DNA methylation heterogeneity associated with lymph node metastasis and prognosis of esophageal squamous cell carcinoma
Chen et al. Hotspot mutations delineating diverse mutational signatures and biological utilities across cancer types
Chen et al. RTK/ERK pathway under natural selection associated with prostate cancer
Li et al. PIK3CA and TP53 mutations predict overall survival of stage II/III colorectal cancer patients
Nong et al. Comparison of next-generation sequencing and immunohistochemistry analysis for targeted therapy-related genomic status in lung cancer patients
Lorentzian et al. Origins and clinical relevance of proteoforms in pediatric malignancies
Wang et al. Multi-omics analysis of adamantinomatous craniopharyngiomas reveals distinct molecular subgroups with prognostic and treatment response significance
Ito et al. Treatment with immune checkpoint inhibitors after EGFR‐TKIs in EGFR‐mutated lung cancer
Yang et al. The relationship between different subtypes of KRAS and PD-L1 & tumor mutation burden (TMB) based on next-generation sequencing (NGS) detection in Chinese lung cancer patients
Qiu et al. Systematic pan-cancer landscape identifies CARM1 as a potential prognostic and immunological biomarker
Lv et al. Circulating plasma lncRNAs as novel markers of EGFR mutation status and monitors of epidermal growth factor receptor‐tyrosine kinase inhibitor therapy
Zhao et al. GGT5: a potential immunotherapy response inhibitor in gastric cancer by modulating GSH metabolism and sustaining memory CD8+ T cell infiltration
Yang et al. The lifted veil of uncommon EGFR mutation p. L747P in non-small cell lung cancer: Molecular feature and targeting sensitivity to tyrosine kinase inhibitors
Wang et al. The importance of precision medicine in modern molecular oncology
Cho et al. Targeted next-generation sequencing reveals recurrence-associated genomic alterations in early-stage non-small cell lung cancer
Zhang et al. Influence of TP53 mutation on efficacy and survival in advanced EGFR‐mutant non‐small cell lung cancer patients treated with third‐generation EGFR tyrosine kinase inhibitors
Lu et al. Correlation analysis between driver gene mutation and clinicopathological features in lung adenocarcinoma based on real-world cumulative clinical data
Gu et al. Clinical outcomes of advanced NSCLC patients with different EGFR exon 19 deletion subtypes treated with first‐line tyrosine kinase inhibitors: A single‐center ambispective cohort study
Mao et al. AYVM to AYMM transition on HER2 Exon 20 insertion induces tyrosine kinase inhibitor resistance in NSCLC

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200223