RU2014117635A - Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr - Google Patents

Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr Download PDF

Info

Publication number
RU2014117635A
RU2014117635A RU2014117635/04A RU2014117635A RU2014117635A RU 2014117635 A RU2014117635 A RU 2014117635A RU 2014117635/04 A RU2014117635/04 A RU 2014117635/04A RU 2014117635 A RU2014117635 A RU 2014117635A RU 2014117635 A RU2014117635 A RU 2014117635A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
conditions
solid form
hcl
Prior art date
Application number
RU2014117635/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2677292C2 (ru
Inventor
Жан-Дамьен ШАРРЬЕ
Джон СТАДЛИ
Франсуаз Ивонн Теодора Мари ПЬЕРАР
Стивен Джон ДАРРАНТ
Бенджамин Джозеф ЛИТТЛЕР
Роберт Майкл ХЬЮЗ
Дэвид Эндрю СИСЕЛ
Пол ЭЙНДЖЕЛЛ
Армандо УРБИНА
И Ши
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2014117635A publication Critical patent/RU2014117635A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2677292C2 publication Critical patent/RU2677292C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Способ получения соединения формулы 4:из соединения формулы 3:в подходящих условиях образования оксима;гдеRпредставляет собой C-алкил;Rпредставляет собой C-алкил;или Rи Rвместе с атомами кислорода, к которым они прикреплены, образуют необязательно замещенное 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее два атома кислорода;Rпредставляет собой водород, C-алкил или 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; причем гетероциклил необязательно замещен 1 экземпляром галогена или C-алкила;Jпредставляет собой H, галоген, C-алкил или C-алкокси;PG представляет собой защитную группу карбамата.2. Способ по п. 1, используемый для получения соединения формулы I:гдеRпредставляет собой;Jпредставляет собой галоген, C-алкил или C-алкокси;Q представляет собой фенил, пиридил или N-алкилированный пиридин;Jпредставляет собой галоген; CN; фенил; оксазолил; или C-алифатическую группу, где максимум 2 метиленовых звена необязательно заменены на O, NR″, C(O), S, S(O) или S(O); указанная C-алифатическая группа необязательно замещена 1-3 фторами или CN;q равно 0, 1 или 2; иRпредставляет собой водород, C-алкил или 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; причем гетероциклил необязательно замещен 1 экземпляром галогена или C-алкила.3. Способ по п. 1 или 2, дополнительно содержащий этап защиты соединения формулы 2:в подходящих условиях введения защиты с образованием соединения формулы 3.4. Способ по п. 3, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединени�

Claims (125)

1. Способ получения соединения формулы 4:
Figure 00000001
из соединения формулы 3:
Figure 00000002
в подходящих условиях образования оксима;
где
R1 представляет собой C1-6-алкил;
R2 представляет собой C1-6-алкил;
или R1 и R2 вместе с атомами кислорода, к которым они прикреплены, образуют необязательно замещенное 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее два атома кислорода;
R3 представляет собой водород, C1-6-алкил или 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; причем гетероциклил необязательно замещен 1 экземпляром галогена или C1-3-алкила;
J1 представляет собой H, галоген, C1-4-алкил или C1-4-алкокси;
PG представляет собой защитную группу карбамата.
2. Способ по п. 1, используемый для получения соединения формулы I:
Figure 00000003
где
R4 представляет собой
Figure 00000004
;
J1 представляет собой галоген, C1-4-алкил или C1-4-алкокси;
Q представляет собой фенил, пиридил или N-алкилированный пиридин;
J2 представляет собой галоген; CN; фенил; оксазолил; или C1-6-алифатическую группу, где максимум 2 метиленовых звена необязательно заменены на O, NR″, C(O), S, S(O) или S(O)2; указанная C1-6-алифатическая группа необязательно замещена 1-3 фторами или CN;
q равно 0, 1 или 2; и
R3 представляет собой водород, C1-6-алкил или 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; причем гетероциклил необязательно замещен 1 экземпляром галогена или C1-3-алкила.
3. Способ по п. 1 или 2, дополнительно содержащий этап защиты соединения формулы 2:
Figure 00000005
в подходящих условиях введения защиты с образованием соединения формулы 3.
4. Способ по п. 3, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы 1:
Figure 00000006
с подходящим лигандом в подходящих условиях восстановительного аминирования с образованием соединения формулы 2.
5. Способ по п. 4, в котором подходящий лиганд представляет собой амин.
6. Способ по п. 4, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы 4:
Figure 00000007
в подходящих условиях образования изоксазола с образованием соединения формулы 5:
Figure 00000008
7. Способ по п. 6, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы 5 в подходящих условиях сочетания, а затем в подходящих условиях снятия защиты для образования соединения формулы I.
8. Способ по п. 1, содержащий одно или более из следующих ограничений:
a) R1 представляет собой этил и R2 - этил;
b) R3 представляет собой CH3 или
Figure 00000009
; и
c) J1 представляет собой H.
9. Способ по п. 2, в котором R4 представляет собой
Figure 00000010
, где Q представляет собой фенил, q равно 1, a J2 представляет собой C1-6-алифатическую группу, где максимум 1 метиленовое звено необязательно заменено на S(O)2.
10. Способ по п. 9, в котором J2 представляет собой -S(O)2-(C1-5-алкил).
11. Способ по п. 2, в котором
R1 представляет собой этил; R2 представляет собой этил;
R3 представляет собой CH3 или
Figure 00000011
;
PG представляет собой Boc или Cbz;
J1 представляет собой H;
R4 представляет собой
Figure 00000012
, где Q представляет собой фенил; J2 представляет собой -S(O)2-CH(CH3)2; и q равно 1.
12. Способ по п. 2, в котором
R1 представляет собой этил; R2 представляет собой этил;
R3 представляет собой
Figure 00000013
;
PG представляет собой Boc;
J1 представляет собой H;
R4 представляет собой
Figure 00000014
, где Q представляет собой пиридил; J2 представляет собой
Figure 00000015
; и q равно 1.
13. Способ по п. 12, в котором R4 представляет собой
Figure 00000016
.
14. Способ по п. 1, в котором подходящие условия образования оксима состоят либо из одноэтапной последовательности, либо из двухэтапной последовательности.
15. Способ по п. 14, в котором двухэтапная последовательность состоит, во-первых, из снятия защиты с кетальной группы в соединении формулы 3 для получения альдегида в подходящих условиях снятия защиты, и затем из образования оксима формулы 4 в подходящих условиях образования оксима.
16. Способ по п. 15, в котором
a) подходящие условия снятия защиты содержат добавление кислоты, ацетона и воды; и
b) подходящие условия образования оксима содержат смешивание вместе гидроксиламина, кислоты, органического растворителя и необязательно либо воды, либо дегидратирующего агента.
17. Способ по п. 16, в котором кислота представляет собой pTSA или HCl, органический растворитель представляет собой хлорированный растворитель, выбранный из дихлорметана (DCM), дихлорэтана (DCE), CH2Cl2 и хлороформа; эфир, выбранный из THF, 2-MeTHF и диоксана; или ароматические углеводороды, выбранные из толуола и ксилолов.
18. Способ по п. 16, в котором кислота представляет собой pTSA или HCl, дегидратирующий агент представляет собой молекулярные сита или диметоксиацетон, а органический растворитель представляет собой спиртосодержащий растворитель, выбранный из метанола или этанола.
19. Способ по п. 14, в котором одноэтапная последовательность содержит добавление NH2OH.HCl и смеси THF и воды.
20. Способ по п. 19, в котором 1 эквивалент соединения формулы 3 объединяют с 1,1 эквивалента NH2OH.HCl в смеси THF/вода в соотношении 10:1 об./об.
21. Способ по п. 6, в котором PG выбирают из Boc или Cbz.
22. Способ по п. 21, в котором условия введения защиты выбраны из группы, состоящей из
a) R-OCOCl, подходящее третичное азотсодержащее основание и подходящий растворитель; где R представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный фенилом;
b) R(CO2)OR′, подходящий растворитель и необязательно каталитическое количество основания, где каждый из R и R′ по отдельности представляют собой C1-6-алкил, необязательно замещенный фенилом;
c) [RO(C=O)]2O, подходящее основание и подходящий растворитель.
23. Способ по п. 22, в котором подходящее основание представляет собой Et3N, диизопропиламин и пиридин; а подходящий растворитель выбирают из хлорированного растворителя, эфира или ароматического углеводорода.
24. Способ по п. 23, в котором подходящее основание представляет собой Et3N, подходящий растворитель представляет собой хлорированный растворитель, выбранный из DCM.
25. Способ по п. 23, в котором условия введения защиты содержат добавление 1,20 эквивалента (Boc)2O и 1,02 эквивалента Et3N в DCM.
26. Способ по п. 7, в котором подходящие условия сочетания содержат добавление подходящего палладиевого катализатора с подходящим основанием в подходящем растворителе.
27. Способ по п. 26, в котором подходящий палладиевый катализатор выбирают из Pd[P(tBu)3]2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(dppf)Cl2 и Pd(dppe)Cl2; подходящий растворитель представляет собой один или более из следующих: толуол, MeCN, вода, EtOH, IPA, 2-Me-THF или IPAc; а подходящее основание выбирают из K2CO3, Na2CO3 или K3PO4.
28. Способ по п. 26, в котором подходящим палладиевым катализатором является Pd[P(tBu)3]2, подходящий растворитель представляет собой смесь ацетонитрила и воды; а подходящее основание представляет собой карбонат натрия.
29. Способ по п. 26, в котором подходящие условия сочетания содержат добавление 0,1 эквивалента Pd[P(tBu)3]2; 1 эквивалента бороновой кислоты или эфира; и 2 эквивалентов карбоната натрия в соотношении 2:1 об./об. ацетонитрил/вода при 60-70°C.
30. Способ по п. 7, в котором подходящие условия снятия защиты содержат объединение соединения формулы 5 с подходящим агентом для снятия Boc-защиты в подходящем растворителе.
31. Способ по п. 30, в котором подходящий агент для снятия Boc-защиты выбирают из TMS-Cl, HCl, TBAF, H3PO4 или TFA, а подходящий растворитель выбирают из ацетона, толуола, метанола, этанола, 1-пропанола, изопропанола, CH2Cl2, EtOAc, изопропилацетата, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, диоксана или диэтилэфира.
32. Способ по п. 30, в котором подходящий агент для снятия Boc-защиты выбирают из HCl, TBAF, H3PO4 или TFA, а подходящий растворитель выбирают из метанола, этанола, CH2Cl2, EtOAc, THF, диоксана, толуола или диэтилэфира.
33. Способ по п. 30, в котором подходящим агентом для снятия Boc-защиты является HCl или TFA, а подходящим растворителем является ацетон, толуол, изопропанол или изопропилацетат.
34. Способ по п. 6, в котором подходящие условия образования изоксазола состоят из двух этапов, причем первый этап содержит взаимодействие соединения формулы 4 в подходящих условиях образования хлороксима с образованием хлороксимного промежуточного соединения; второй этап содержит взаимодействие хлороксимного промежуточного соединения с ацетиленом в подходящих условиях циклоприсоединения с образованием соединения формулы 5.
35. Способ по п. 34, в котором ацетилен представляет собой соединение формулы 4-iii.
Figure 00000017
36. Способ по п. 34, в котором подходящие условия образования хлороксима выбирают из
d) N-хлорсукцинимида и подходящего растворителя или
e) пероксимоносульфата калия, HCl и диоксана.
37. Способ по п. 36, в котором подходящий растворитель выбирают из апротонного растворителя, ароматического углеводорода или алкилацетата.
38. Способ по п. 37, в котором подходящие условия образования хлороксима представляют собой 1,05 эквивалента N-хлорсукцинимида в изопропилацетате при 40-50°C.
39. Способ по любому одному из пп. 34-38, в котором подходящие условия реакции циклоприсоединения состоят из подходящего основания и подходящего растворителя.
40. Способ по п. 39, в котором подходящее основание выбирают из пиридина, DIEA, TEA, t-BuONa и K2CO3, а подходящий растворитель выбирают из ацетонитрила, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, MTBE, EtOAc, i-PrOAc, DCM, толуола, DMF и метанола.
41. Способ по п. 40, в котором подходящее основание выбирают из Et3N, а подходящий растворитель выбирают из DCM.
42. Способ по п. 34, в котором второй этап содержит взаимодействие 1 эквивалента ацетилена с 1,2 эквивалента хлороксимного промежуточного соединения и 1,3 эквивалента Et3N в DCM при комнатной температуре.
43. Способ по п. 6, в котором подходящие условия образования изоксазола содержат объединение соединения формулы 4 с окислителем в подходящем растворителе.
44. Способ по п. 43, в котором указанный окислитель представляет собой [бис(трифторацетокси)йод]бензол, а указанный растворитель представляет собой смесь метанола, воды и диоксана в соотношении 1:1:1.
45. Способ получения соединения формулы I-3:
Figure 00000018
содержащий этап снятия защиты с соединения формулы A-6:
Figure 00000019
в подходящих условиях снятия Boc-защиты необязательно с последующей обработкой в условиях водного раствора основания с образованием соединения формулы 1-3.
46. Способ по п. 45, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы A-5:
Figure 00000020
с соединением формулы A-5-i:
Figure 00000021
в подходящих условиях сочетания с образованием соединения формулы A-6.
47. Способ по п. 46, дополнительно содержащий этап
a) взаимодействия соединения формулы A-4:
Figure 00000022
в подходящих условиях образования хлороксима с образованием соединения формулы A-4-i:
Figure 00000023
b) взаимодействия соединения формулы A-4-i с соединением формулы A-4-ii:
Figure 00000024
в подходящих условиях циклоприсоединения с образованием соединения формулы A-5.
48. Способ по п. 47, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы A-3:
Figure 00000025
в подходящих условиях образования оксима с образованием соединения формулы A-4.
49. Способ по п. 48, в котором подходящие условия образования оксима состоят либо из одноэтапной последовательности, либо из двухэтапной последовательности.
50. Способ по п. 49, в котором двухэтапная последовательность состоит, во-первых, из снятия защиты с кетальной группы в соединении формулы A-3:
Figure 00000026
для образования альдегида в подходящих условиях снятия защиты с последующим образованием оксима формулы A-4:
Figure 00000027
в подходящих условиях образования оксима.
51. Способ по п. 50, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы A-2:
Figure 00000028
в подходящих условиях введения Boc-защиты с образованием соединения формулы A-3.
52. Способ по п. 51, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы A-1:
Figure 00000029
с тетрагидро-2H-пиран-4-амином в подходящих условиях восстановительного аминирования с образованием соединения формулы A-2.
53. Способ получения соединения I-2·HCl:
Figure 00000030
содержащий перемешивание суспензии соединения I-2·2HCl в i-PrOH и воде.
54. Способ получения соединения I-2·HCl:
Figure 00000031
содержащий объединение приблизительно 1 эквивалента водного раствора HCl со свободным основанием соединения I-2 в ацетоне.
55. Способ получения соединения формулы I-2:
Figure 00000032
содержащий этап снятия защиты с соединения формулы 5-i:
Figure 00000033
в подходящих условиях снятия Boc-защиты необязательно с последующей обработкой в условиях водного раствора основания с образованием соединения формулы I-2.
56. Способ по п. 55, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы 4-iv:
Figure 00000034
с
Figure 00000035
в подходящих условиях сочетания с образованием соединения формулы 5-i.
57. Способ по пп. 46 или 56, в котором подходящие условия сочетания содержат объединение подходящего палладиевого катализатора с подходящим основанием в подходящем растворителе.
58. Способ по п. 57, в котором подходящий палладиевый катализатор выбирают из Pd[P(tBu)3]2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(dppf)Cl2 и Pd(dppe)Cl2; подходящий растворитель выбирают из одного или более из следующих: толуол, MeCN, вода, EtOH, IPA, 2-Me-THF или IPAc; а подходящее основание выбирают из K2CO3, Na2CO3 или K3PO4.
59. Способ по п. 56, дополнительно содержащий этап
a) взаимодействия соединения формулы 4-i
Figure 00000036
в подходящих условиях образования хлороксима с образованием соединения формулы 4-ii:
Figure 00000037
b) взаимодействия соединения формулы 4-ii с соединением формулы 4-iii:
Figure 00000038
в подходящих условиях циклоприсоединения с образованием соединения формулы 4-iv.
60. Способ по п. 47 или 59, в котором подходящие условия циклоприсоединения содержат подходящее основание, выбранное из пиридина, DIEA, TEA, t-BuONa или K2CO3, и подходящий растворитель, выбранный из ацетонитрила, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, MTBE, EtOAc, i-PrOAc, DCM, толуола, DMF и метанола.
61. Способ по п. 47 или 59, в котором подходящие условия образования хлороксима содержат добавление HCl в диоксане в раствор оксима в присутствии NCS в подходящем растворителе, выбранном из апротонных растворителей (DCM, DCE, THF и диоксан), ароматических углеводородов (например, толуол, ксилолы) и алкилацетатов (например, изопропилацетат, этилацетат).
62. Способ по п. 59, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы 3b:
Figure 00000039
в подходящих условиях образования оксима с образованием соединения формулы 4-i.
63. Способ по п. 62, в котором подходящие условия образования оксима состоят либо из одноэтапной последовательности, либо из двухэтапной последовательности.
64. Способ по п. 49 или 63, в котором одноэтапная последовательность содержит добавление NH2OH.HCl и смеси THF и воды.
65. Способ по п. 64, в котором 1 эквивалент соединения формулы 3b объединяют с 1,1 эквивалента NH2OH.HCl в смеси THF/вода в соотношении 10:1 об./об.
66. Способ по п. 63, в котором двухэтапная последовательность состоит, во-первых, из снятия защиты с кетальной группы в соединении формулы 3b:
Figure 00000040
для образования альдегида в подходящих условиях снятия защиты с последующим образованием оксима формулы 5a:
Figure 00000041
в подходящих условиях образования оксима.
67. Способ по п. 50 или 66, в котором
a) подходящие условия снятия защиты содержат добавление кислоты, ацетона и воды; и
b) подходящие условия образования оксима содержат смешивание вместе гидроксиламина, необязательной кислоты, органического растворителя и воды.
68. Способ по п. 67, в котором кислота представляет собой pTSA или HCl, органический растворитель представляет собой хлорированный растворитель, выбранный из дихлорметана (DCM), дихлорэтана (DCE), CH2Cl2 и хлороформа; эфир, выбранный из THF, 2-MeTHF и диоксана; или ароматические углеводороды, выбранные из толуола и ксилолов, [другие апротонные растворители]
69. Способ по п. 68, в котором подходящие условия образования оксима содержат добавление гидрохлорида гидроксиламина к раствору соединения 3b в THF и воде.
70. Способ по п. 62, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы 2b:
Figure 00000042
в подходящих условиях введения Boc-защиты с образованием соединения формулы 3b.
71. Способ по п. 70, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы 1b:
Figure 00000043
с метиламином в подходящих условиях восстановительного аминирования с образованием соединения формулы 2b.
72. Способ по п. 52 или 71, в котором подходящие условия восстановительного аминирования содержат добавление восстанавливающего агента, выбранного из NaBH4, NaBH4, NaBH3CN или NaBH(OAc)3, в присутствии растворителя, выбранного из дихлорметана (DCM), дихлорэтана (DCE), спиртосодержащего растворителя, выбранного из метанола, этанола, 1-пропанола, изопропанола, или апротонного растворителя, выбранного из диоксана, тетрагидрофурана или 2-метилтетрагидрофурана, и необязательно основания, выбранного из Et3N или диизопропилэтиламина.
73. Способ по п. 72, в котором подходящие условия восстановительного аминирования содержат добавление 1,2 эквивалента гранул NaBH4 в присутствии Et3N в MeOH.
74. Способ по любому одному из пп. 45-56, в котором подходящие условия снятия Boc-защиты содержат добавление подходящего агента для снятия Boc-защиты, выбранного из TMS-Cl, HCl, TBAF, H3PO4 или TFA, а подходящий растворитель выбирают из ацетона, толуола, метанола, этанола, 1-пропанола, изопропанола, CH2Cl2, EtOAc, изопропилацетата, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, диоксана или диэтилэфира.
75. Способ по п. 74, в котором подходящим агентом для снятия Boc-защиты является HCl или TFA, а подходящим растворителем является ацетон или CH2Cl2.
76. Способ получения соединения формулы A-4-ii:
Figure 00000044
содержащий один или более из следующих этапов:
f) взаимодействие соединения формулы C-1:
Figure 00000045
в подходящих условиях металл-опосредованного сочетания с TMS-ацетиленом с образованием соединения формулы C-2:
Figure 00000046
g) взаимодействие соединения формулы C-2 в подходящих условиях введения Boc-защиты с образованием соединения формулы C-3:
Figure 00000047
h) взаимодействие соединения формулы C-3 в подходящих условиях снятия TMS-защиты с образованием соединения формулы A-4-ii.
77. Способ по п. 70 или 76, в котором условия введения Boc-защиты представляют собой добавление (Boc)2O, подходящего основания и подходящего растворителя.
78. Способ по п. 77, в котором подходящее основание представляет собой Et3N, диизопропиламин и пиридин; а подходящий растворитель выбран из хлорированного растворителя, эфира или ароматического углеводорода.
79. Способ по п. 78, в котором подходящим основанием является Et3N, подходящим растворителем является DCM, тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран.
80. Способ по п. 79, в котором условия введения Boc-защиты содержат добавление 1,05 эквивалента (Boc)2O в 2-метилтетрагидрофуране или DCM.
81. Способ по п. 76, в котором подходящими условиями металл-опосредованного сочетания являются условия реакции сочетания по Соногашира; условия введения Boc-защиты содержат добавление (Boc)2O в 2-метилтетрагидрофуране или DCM; и подходящие условия снятия TMS-защиты содержат добавление подходящего основания, подходящего органического растворителя и воды.
82. Способ по п. 81, в котором условия реакции сочетания по Соногашира содержат объединение 1 эквивалента TMS-ацетилена, 0,010 эквивалента Pd(PPH3)2Cl2, 0,015 эквивалента CuI и 1,20 эквивалента NMM с соединением C-1 в изопропаноле; условия введения Boc-защиты содержат добавление 1,05 эквивалента (Boc)2O в 2-метилтетрагидрофуране или DCM; и условия снятия TMS-защиты содержат добавление K2CO3, EtOAc, EtOH и воды.
83. Соединение формулы II:
Figure 00000048
или его фармацевтически приемлемая соль,
где каждый R1a, R1b, Rlc, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b и R10c
по отдельности представляет собой водород или дейтерий, и
по меньшей мере один из Rla, Rlb, Rlc, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, представляет собой дейтерий.
84. Соединение по п. 83, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
85. Соединение по п. 84, выбранное из группы, состоящей из соединения II-1, II-2, II-3 или II-4.
86. Твердая форма соединения формулы I-2:
Figure 00000057
где форма выбрана из группы, состоящей из свободного основания соединения I-2, соединения I-2·HCl, соединения I-2·HCl·H2O, соединения I-2·HCl·2H2O и соединения I-2·2-соляная кислота.
87. Твердая форма по п. 86, представляющая собой свободное основание соединения I-2.
88. Твердая форма по п. 86, представляющая собой кристаллическое свободное основание соединения I-2.
89. Твердая форма по п. 88, имеющая моноклиническую кристаллическую систему, имеющую пространственную группу P21/n и имеющую следующие размеры блока ячейки в Å при измерении при 120 К:
a=8,9677 (1) Å
b=10,1871 (1) Å
c=24,5914 (3) Å.
90. Твердая форма по п. 88, характеризующаяся потерей массы от приблизительно 1,9% в диапазоне температур от приблизительно 25°C до приблизительно 215°C.
91. Твердая форма по п. 88, характеризующаяся одним или более пиками, выраженными в 2-тета ±0,2 при приблизительно 14,2, 25,6, 18,1, 22,0 и 11,1 градуса на изображении порошковой рентгеновской дифракции, полученном при использовании альфа-излучения Cu K.
92. Твердая форма по п. 88, характеризующаяся тем, что имеет по существу такое же изображение порошковой рентгеновской дифракции, как показанное на рисунке 1a.
93. Твердая форма по п. 86, представляющая собой соединение I-2·HCl.
94. Твердая форма по п. 86, представляющая собой кристаллическое соединение I-2·HCl.
95. Твердая форма по п. 94, в которой соединение : HCl находятся в соотношении 1:1.
96. Твердая форма по п. 94, имеющая моноклиническую кристаллическую систему, имеющую пространственную группу P21/n и имеющую следующие размеры блока ячейки в Å при измерении при 120 К:
a=5,3332 (2) Å
b=35,4901 (14) Å
c=13,5057 (5) Å.
97. Твердая форма по п. 94, характеризующаяся потерей массы от приблизительно 1,1% в диапазоне температур от приблизительно 25°C до приблизительно 100°C и приблизительно 0,8% при температуре от 110°C до приблизительно 240°C.
98. Твердая форма по п. 94, характеризующаяся одним или более пиками, выраженными в 2-тета ±0,2 при приблизительно 13,5, 28,8, 15,0, 18,8 и 15,4 градуса на изображении порошковой рентгеновской дифракции, полученном при использовании альфа-излучения Cu K.
99. Твердая форма по п. 94, характеризующаяся одним или более пиками при приблизительно 171,7, 153,4, 132,9, 31,8, и 15,7 м.д. в спектре 13C ЯМР твердого тела.
100. Твердая форма по п. 94, характеризующаяся тем, что имеет по существу такое же изображение порошковой рентгеновской дифракции, как показанное на рисунке 1b.
101. Твердая форма по п. 86, представляющая собой соединение I-2·2-соляная кислота.
102. Твердая форма по п. 86, представляющая собой кристаллическое соединение I-2·2HCl.
103. Твердая форма по п. 102, в которой соединение : HCl находятся в соотношении 1:2.
104. Твердая форма по п. 102, характеризующаяся одним или более пиками при приблизительно 15,1, 18,5, 11,5, 13,1 и 5,7 градуса на изображении порошковой рентгеновской дифракции.
105. Твердая форма по п. 102, характеризующаяся тем, что имеет по существу такое же изображение порошковой рентгеновской дифракции, как показанное на рисунке 1c.
106. Твердая форма по п. 102, имеющая моноклиническую кристаллическую систему, имеющую пространственную группу P21/n и имеющую следующие размеры блока ячейки в Å при измерении при 120 К:
a=5,3332 (2) Å
b=35,4901 (14) Å
c=13,5057 (5) Å.
107. Твердая форма по п. 102, характеризующаяся потерей массы от приблизительно 7% в диапазоне температур от приблизительно 25°C до приблизительно 188°C.
108. Твердая форма по п. 102, характеризующаяся одним или более пиками при приблизительно 15,1, 18,5, 11,5, 13,1 и 5,7 градуса на изображении порошковой рентгеновской дифракции, полученном при использовании альфа-излучения Cu K.
109. Твердая форма по п. 102, характеризующаяся тем, что имеет по существу такое же изображение порошковой рентгеновской дифракции, как показанное на рисунке 1c.
110. Твердая форма по п. 102, характеризующаяся одним или более пиками при приблизительно 166,5, 137,6, 136,1, 34,2 и 16,4 м.д. в спектре 13C ЯМР твердого тела.
111. Твердая форма по п. 86, представляющая собой соединение I-2·2HCl·H2O.
112. Твердая форма по п. 86, представляющая собой кристаллическое соединение I-2·2HCl·H2O.
113. Твердая форма по п. 112, в которой соединение : HCl : H2O находятся в соотношении 1:2:1.
114. Твердая форма по п. 112, характеризующаяся потерей массы от приблизительно 2,9% в диапазоне температур от приблизительно 25°C до приблизительно 100°C и потерей массы приблизительно 0,6% при температуре от приблизительно 100°C до приблизительно 222°C.
115. Твердая форма по п. 112, характеризующаяся одним или более пиками при приблизительно 6,6, 19,5, 24,7, 8,1 и 11,2 градуса на изображении порошковой рентгеновской дифракции, полученном при использовании альфа-излучения Cu K.
116. Твердая форма по п. 112, характеризующаяся тем, что имеет по существу такое же изображение порошковой рентгеновской дифракции, как показанное на рисунке 1d.
117. Твердая форма по п. 86, представляющая собой соединение I-2·HCl·2H2O.
118. Твердая форма по п. 86, представляющая собой кристаллическое соединение I-2·HCl·2H2O.
119. Твердая форма по п. 118, в которой соединение : HCl : H2O находятся в соотношении 1:1:2.
120. Твердая форма по п. 118, характеризующаяся потерей массы от приблизительно 6% в диапазоне температур от приблизительно 25°C до приблизительно 100°C.
121. Твердая форма по п. 118, характеризующаяся одним или более пиками при приблизительно 26,6, 7,6, 6,3, 23,3 и 24,6 градуса на изображении порошковой рентгеновской дифракции, полученном при использовании альфа-излучения Cu K.
122. Фармацевтическая композиция, содержащая твердую форму по п. 86 и фармацевтически приемлемый носитель.
123. Использование твердой формы по п. 86 для производства лекарственного средства для лечения рака.
124. Использование твердой формы по п. 86 для лечения рака.
125. Использование по п. 123 или 124, в котором рак представляет собой рак поджелудочной железы или немелкоклеточный рак легких.
RU2014117635A 2011-09-30 2012-09-28 Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr RU2677292C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161541865P 2011-09-30 2011-09-30
US61/541,865 2011-09-30
PCT/US2012/058127 WO2013049726A2 (en) 2011-09-30 2012-09-28 Processes for making compounds useful as inhibitors of atr kinase

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018147217A Division RU2018147217A (ru) 2011-09-30 2012-09-28 Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014117635A true RU2014117635A (ru) 2015-11-10
RU2677292C2 RU2677292C2 (ru) 2019-01-16

Family

ID=47019163

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014117635A RU2677292C2 (ru) 2011-09-30 2012-09-28 Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr
RU2018147217A RU2018147217A (ru) 2011-09-30 2012-09-28 Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018147217A RU2018147217A (ru) 2011-09-30 2012-09-28 Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr

Country Status (23)

Country Link
US (4) US9035053B2 (ru)
EP (4) EP2940017B1 (ru)
JP (4) JP6212045B2 (ru)
KR (2) KR102184246B1 (ru)
CN (2) CN106496173A (ru)
AR (1) AR088092A1 (ru)
AU (3) AU2012315615A1 (ru)
BR (1) BR112014007721B1 (ru)
CA (2) CA2850566C (ru)
ES (1) ES2751741T3 (ru)
HR (1) HRP20191641T1 (ru)
HU (1) HUE046429T2 (ru)
IL (3) IL231771A0 (ru)
IN (1) IN2014KN00929A (ru)
MX (1) MX353461B (ru)
PL (1) PL2940017T3 (ru)
PT (1) PT2940017T (ru)
RS (1) RS59337B1 (ru)
RU (2) RU2677292C2 (ru)
SG (2) SG11201401093WA (ru)
TW (3) TWI625324B (ru)
WO (1) WO2013049726A2 (ru)
ZA (1) ZA201402625B (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2921576T3 (es) 2008-12-19 2022-08-29 Vertex Pharma Compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR
NZ603477A (en) 2010-05-12 2014-09-26 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9334244B2 (en) 2010-05-12 2016-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8962631B2 (en) 2010-05-12 2015-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2568984A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CA2798760A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
US9062008B2 (en) 2010-05-12 2015-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
MX2013000103A (es) 2010-06-23 2013-06-13 Vertex Pharma Derivados de pirrolo-pirazina utiles como inhibidores de cinasa art.
MX2013011450A (es) * 2011-04-05 2014-02-03 Vertex Pharma Compuestos de aminopirazina utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr).
EP2723747A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8822469B2 (en) 2011-06-22 2014-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo[2,3-B]pyrazines useful as inhibitors of ATR kinase
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
US8765751B2 (en) 2011-09-30 2014-07-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CN106496173A (zh) 2011-09-30 2017-03-15 沃泰克斯药物股份有限公司 用于制备可用作atr激酶抑制剂的化合物的方法
WO2013049720A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CN108685922A (zh) 2011-09-30 2018-10-23 沃泰克斯药物股份有限公司 用atr抑制剂治疗胰腺癌和非小细胞肺癌
WO2013049722A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8846918B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8841337B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JP2015502925A (ja) 2011-11-09 2015-01-29 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用なピラジン化合物
US8841450B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CN108478577A (zh) 2012-04-05 2018-09-04 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物及其组合疗法
DK2904406T3 (en) 2012-10-04 2018-06-18 Vertex Pharma METHOD OF DETERMINING THE ATR INHIBITION, INCREASED DNA DAMAGE
EP2909202A1 (en) 2012-10-16 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
SI2941432T1 (en) 2012-12-07 2018-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-AMINO-6-FLUORO-N- (5-FLUORO-4- (4- (4- (OXETHAN-3-YL) PIPERAZIN-1-CARBONYL) PIPERIDIN-1-YLIPRIDIN-3-YL) 1,5 ALFA) PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE AS ATR KINAZE INHIBITOR
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
PT3077397T (pt) 2013-12-06 2020-01-22 Vertex Pharma Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo
MX373102B (es) 2014-06-05 2020-04-17 Vertex Pharma Derivados radiomarcados de un compuesto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inhibidor de ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionado (atr) cinasa, preparación de tal compuesto y diferentes formas sólidas del mismo.
SG11201610500WA (en) 2014-06-17 2017-01-27 Vertex Pharma Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
MX2018008507A (es) 2016-01-11 2019-07-04 Merrimack Pharmaceuticals Inc Inhibición de proteína relacionada con ataxia telangiectasia y rad3 (atr).
US10301324B2 (en) 2016-04-12 2019-05-28 Atrin Pharmaceuticals LLC Ataxia telengiectasia and rad3-related (ATR) inhibitors and methods of their use
EA039513B1 (ru) * 2017-01-09 2022-02-04 Селатор Фармасьютикалз, Инк. Ингибитор атаксии-телеангиэкстазии и rad3-родственного белка (atr) и содержащие его липосомные композиции
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
EP3732301A4 (en) * 2017-12-29 2022-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHOD OF TREATMENT OF CANCER USING AN ATR INHIBITOR
BR112020018094A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-22 Incyte Corporation Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-¿
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
KR20210066837A (ko) 2018-09-26 2021-06-07 메르크 파텐트 게엠베하 암 치료를 위한 pd-1 안타고니스트, atr 억제제 및 백금화제의 조합
WO2020078905A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Merck Patent Gmbh Combination therapy utilizing dna alkylating agents and atr inhibitors
CA3199472A1 (en) 2020-10-26 2022-05-05 Merck Patent Gmbh Atr inhibitors for use in the treatment of viral infections
CN117794924A (zh) * 2021-08-13 2024-03-29 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物
CN115703768B (zh) * 2021-08-13 2024-12-17 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物

Family Cites Families (223)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309430A (en) 1980-06-27 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole-5-ones, for treatment of edema, and processes for preparing same
JPS62270623A (ja) 1985-12-07 1987-11-25 Daicel Chem Ind Ltd ビス（４−アミノフエニル）ピラジンおよびその製法、ならびにポリイミドおよびその製法
JPS63208520A (ja) 1987-02-26 1988-08-30 Terumo Corp ピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤
US5329012A (en) 1987-10-29 1994-07-12 The Research Foundation Of State University Of New York Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds
JPH0272372A (ja) 1988-09-07 1990-03-12 Konica Corp 電子写真感光体
JPH0272370A (ja) 1988-09-07 1990-03-12 Konica Corp 電子写真感光体
JPH0374370A (ja) 1989-08-16 1991-03-28 Terumo Corp ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤または抗炎症剤
JP2597917B2 (ja) 1990-04-26 1997-04-09 富士写真フイルム株式会社 新規な色素形成カプラー及びそれを用いたハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5572248A (en) 1994-09-19 1996-11-05 Teleport Corporation Teleconferencing method and system for providing face-to-face, non-animated teleconference environment
EP0914318A1 (en) 1996-05-11 1999-05-12 Kings College London Pyrazines
JP4026876B2 (ja) 1996-09-05 2007-12-26 日本食品化工株式会社 発光性シクロデキストリン誘導体及びその製造方法
JP2002241379A (ja) 1997-03-21 2002-08-28 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体
AU2790999A (en) 1998-03-03 1999-09-20 Merck & Co., Inc. Fused piperidine substituted arylsulfonamides as beta3-agonists
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
AU748816B2 (en) 1998-07-16 2002-06-13 Shionogi & Co., Ltd. Pyrimidine derivatives exhibiting antitumor activity
US7023913B1 (en) 2000-06-14 2006-04-04 Monroe David A Digital security multimedia sensor
WO2000046239A1 (fr) * 1999-02-05 2000-08-10 Debiopharm S.A. Derives de cyclosporine et procede de preparation desdits derives
US6738073B2 (en) 1999-05-12 2004-05-18 Imove, Inc. Camera system with both a wide angle view and a high resolution view
EP1377554A1 (en) 1999-06-16 2004-01-07 University Of Iowa Research Foundation Antagonism of immunostimulatory cpg-oligonucleotides by 4-aminoquinolines and other weak bases
US7015954B1 (en) 1999-08-09 2006-03-21 Fuji Xerox Co., Ltd. Automatic video system using multiple cameras
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
JP2003516974A (ja) 1999-12-17 2003-05-20 カイロン コーポレイション グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のピラジンベースインヒビター
US6849660B1 (en) 2000-08-01 2005-02-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial biaryl compounds
JP2002072370A (ja) 2000-08-29 2002-03-12 Fuji Photo Optical Co Ltd ペーパーマガジン及び写真焼付装置
JP2002072372A (ja) 2000-09-04 2002-03-12 Fuji Photo Film Co Ltd 画像形成用シート体の切断装置
US6829391B2 (en) 2000-09-08 2004-12-07 Siemens Corporate Research, Inc. Adaptive resolution system and method for providing efficient low bit rate transmission of image data for distributed applications
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
US8085293B2 (en) 2001-03-14 2011-12-27 Koninklijke Philips Electronics N.V. Self adjusting stereo camera system
US6759657B2 (en) 2001-03-27 2004-07-06 Kabushiki Kaisha Toshiba Infrared sensor
WO2002080899A1 (fr) * 2001-03-30 2002-10-17 Eisai Co., Ltd. Agent de traitement de maladie digestive
US6469002B1 (en) * 2001-04-19 2002-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Imidazolidine compounds
ATE409181T1 (de) 2001-05-08 2008-10-15 Univ Yale Proteomimetische verbindungen und verfahren
SE0102439D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102438D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
JP2003074370A (ja) 2001-09-05 2003-03-12 Suzuki Motor Corp エンジンのベルト保護装置
WO2003026572A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of ertapenem sodium
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6992087B2 (en) 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
BR0214309A (pt) 2001-11-21 2004-10-13 Upjohn Co Derivados aril-1,4-pirazina substituìdos
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
WO2003066629A2 (en) 2002-02-06 2003-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
CN100445276C (zh) 2002-03-13 2008-12-24 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
GB0206860D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US7043079B2 (en) 2002-04-25 2006-05-09 Microsoft Corporation “Don't care” pixel interpolation
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1501514B1 (en) 2002-05-03 2012-12-19 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US7429609B2 (en) 2002-05-31 2008-09-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Pyrazole compound and medicinal composition containing the same
US20040082627A1 (en) 2002-06-21 2004-04-29 Darrow James W. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
AU2003249369A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
AU2003282679A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
US20040075741A1 (en) 2002-10-17 2004-04-22 Berkey Thomas F. Multiple camera image multiplexer
US7385626B2 (en) 2002-10-21 2008-06-10 Sarnoff Corporation Method and system for performing surveillance
US20040100560A1 (en) 2002-11-22 2004-05-27 Stavely Donald J. Tracking digital zoom in a digital video camera
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203752D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
DK1603570T5 (da) 2003-02-26 2013-12-09 Sugen Inc Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
US7684624B2 (en) 2003-03-03 2010-03-23 Smart Technologies Ulc System and method for capturing images of a target area on which information is recorded
WO2004080982A1 (en) 2003-03-11 2004-09-23 Pfizer Products Inc. Pyrazine compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
US7459454B2 (en) 2003-03-21 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Aminopyrazine derivatives and compositions
JP2006521357A (ja) 2003-03-24 2006-09-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ナトリウムチャンネル遮断薬としてのビアリール置換６員複素環化合物
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
GB2400514B (en) 2003-04-11 2006-07-26 Hewlett Packard Development Co Image capture method
AU2004240586A1 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as S1P receptor agonists
WO2004103991A1 (en) 2003-05-20 2004-12-02 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. 2-substituted piperidines, focused library and a pharmaceutical compound
US20050123902A1 (en) * 2003-05-21 2005-06-09 President And Fellows Of Harvard College Human papillomavirus inhibitors
PE20050206A1 (es) 2003-05-26 2005-03-26 Schering Ag Composicion farmaceutica que contiene un inhibidor de histona deacetilasa
US7986339B2 (en) 2003-06-12 2011-07-26 Redflex Traffic Systems Pty Ltd Automated traffic violation monitoring and reporting system with combined video and still-image data
JP2005020227A (ja) 2003-06-25 2005-01-20 Pfu Ltd 画像圧縮装置
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005034952A2 (en) 2003-10-07 2005-04-21 The Feinstein Institute For Medical Research Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation
US20050116968A1 (en) 2003-12-02 2005-06-02 John Barrus Multi-capability display
US20080194574A1 (en) 2003-12-16 2008-08-14 Axxima Pharmaceuticals Ag Pyrazine Derivatives As Effective Compounds Against Infectious Diseases
CA2555402A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Celine Bonnefous Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20050276765A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-15 Paul Nghiem Preventing skin damage
JP2008502687A (ja) 2004-06-14 2008-01-31 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
CA2573573A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
EP1786777A1 (en) 2004-08-26 2007-05-23 Pfizer, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
DE602005020465D1 (de) 2004-08-26 2010-05-20 Pfizer Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer
US7730406B2 (en) 2004-10-20 2010-06-01 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Image processing system and method
WO2006047504A1 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aromatic amides as inhibitors of c-fms kinase
EP1828144A2 (en) 2004-11-12 2007-09-05 OSI Pharmaceuticals, Inc. Integrin antagonists useful as anticancer agents
WO2006058120A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic inhibitors or rho kinase
JP4810669B2 (ja) 2004-11-25 2011-11-09 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
GB0428235D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2007007797A (es) 2004-12-27 2007-08-23 Alcon Inc Analogo de aminopirazina para tratar glaucoma y otras enfermedades mediadas por rho cinasa.
GB0500492D0 (en) 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
JP4873352B2 (ja) 2005-02-16 2012-02-08 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する、複素環で置換されたピペラジン
WO2006114180A1 (de) 2005-04-25 2006-11-02 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
EP1893607A4 (en) 2005-06-09 2010-07-21 Merck Sharp & Dohme CHECKPOINT KINASE INHIBITORS
AU2006275403A1 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 2-aminoaryl pyridines as protein kinases inhibitors
WO2007015632A1 (en) 2005-08-04 2007-02-08 Cgk Co., Ltd. Atm and atr inhibitor
US7394926B2 (en) 2005-09-30 2008-07-01 Mitutoyo Corporation Magnified machine vision user interface
US7806604B2 (en) 2005-10-20 2010-10-05 Honeywell International Inc. Face detection and tracking in a wide field of view
AR056786A1 (es) 2005-11-10 2007-10-24 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 1h- imidazo ( 4,5-c) piridin-2-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion, su uso para preparar unmedicamento, uso de una combinacion que omprende al compuesto y al menos un agente antineoplasico para preparar un medicamento y dicha com
EP1959951B1 (en) 2005-12-01 2009-12-23 F. Hoffmann-la Roche AG Heteroaryl substituted piperidine derivatives as l-cpt1 inhibitors
EP1970377A4 (en) 2005-12-09 2013-02-27 Meiji Seika Kaisha LINCOMYCIN DERIVATIVE AND ANTIBACTERIAL AGENT CONTAINING THIS AS AN ACTIVE SUBSTANCE
JP2009519937A (ja) * 2005-12-14 2009-05-21 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 無脊椎有害生物防除用イソオキサゾリン
MX2008008328A (es) 2005-12-22 2008-09-15 Alcon Res Ltd (indazol-5-il)-pirazinas y (1,3-dihidro-indol-2-ona)-pirazinas para tratar enfermedades y condiciones mediadas con rho cinasa.
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
ITMI20060311A1 (it) 2006-02-21 2007-08-22 Btsr Int Spa Dispositivo perfezionato di alimentazione di filo o filatio ad una macchina tessile e metodo per attuare tale alimentazione
GB0603684D0 (en) 2006-02-23 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200800203A (en) 2006-03-08 2008-01-01 Astrazeneca Ab New use
JP2009533327A (ja) 2006-03-22 2009-09-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 増殖性疾患を処置するためのｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤
US7574131B2 (en) 2006-03-29 2009-08-11 Sunvision Scientific Inc. Object detection system and method
MX2008012658A (es) 2006-03-31 2008-12-16 Schering Corp Inhibidores de cinasa.
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
EP2038261A2 (en) 2006-06-22 2009-03-25 Mallinckrodt Inc. Pyrazine derivatives with extended conjugation and uses thereof
US20080039450A1 (en) 2006-06-22 2008-02-14 Jensen Annika J Compounds
EP1900727A1 (en) 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Aminopyridine derivatives as kinase inhibitors
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
GB0619342D0 (en) 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
KR101107896B1 (ko) 2006-10-04 2012-01-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 고 밀도 지단백질(ｈｄｌ)-콜레스테롤 상승제로서 3-피리딘카복스아마이드 및 2-피라진카복스아마이드 유도체
MX337906B (es) 2006-10-19 2016-03-28 Signal Pharm Llc Compuestos de heteroarilo, composiciones de los mismos, y su uso como inhibidores de proteina cinasas.
US8148361B2 (en) 2006-11-10 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Kinase inhibitors
US20080132698A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 University Of Ottawa Use of N-oxide compounds in coupling reactions
EP2125808A2 (en) 2006-12-15 2009-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-h-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
GB0625659D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
MX2009008531A (es) 2007-02-16 2009-08-26 Amgen Inc Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met.
CA2679659C (en) 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
JP2008260691A (ja) * 2007-04-10 2008-10-30 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールイソオキサゾリン誘導体
US8372867B2 (en) 2007-04-10 2013-02-12 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
PE20090288A1 (es) 2007-05-10 2009-04-03 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
UY31137A1 (es) 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2012409A2 (en) 2007-06-19 2009-01-07 Hitachi, Ltd. Rotating electrical machine
JP2009027904A (ja) 2007-06-19 2009-02-05 Hitachi Ltd 回転電機
EP2157090A4 (en) 2007-06-21 2011-09-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd PYRAZINAMIDE COMPOUND
EP2170306A1 (en) 2007-06-26 2010-04-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders
EP2170339B1 (en) 2007-06-27 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
GB0713259D0 (en) 2007-07-09 2007-08-15 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives 954
HRP20151052T1 (xx) 2007-07-19 2015-11-06 H. Lundbeck A/S Peteroäślani heterocikliäśki amidi i srodne tvari
MY150032A (en) 2007-07-19 2013-11-29 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
WO2009016460A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors
WO2009024825A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Astrazeneca Ab 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors
EP2203436A1 (en) 2007-09-17 2010-07-07 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
JP2011500778A (ja) 2007-10-25 2011-01-06 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリジン及びピラジン誘導体−０８３
EP2265270A1 (en) 2008-02-04 2010-12-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
JP5368485B2 (ja) 2008-02-25 2013-12-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロピラジンキナーゼインヒビター
CN101945877B (zh) 2008-02-25 2013-07-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并吡嗪激酶抑制剂
WO2009106444A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
CA2712507A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
JP2011513332A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 癌の治療のためのｒａｆ阻害剤としてのｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（スルホンアミド）ベンズアミド誘導体
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
US8110576B2 (en) 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
GB0814364D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Eisai London Res Lab Ltd Diazaindole derivatives and their use in the inhibition of c-Jun N-terminal kinase
CN104478875B (zh) * 2008-08-06 2017-04-12 麦迪韦逊科技有限公司 聚(adp‑核糖)聚合酶(parp)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂
JP5576370B2 (ja) 2008-08-06 2014-08-20 ファイザー・インク Ｃｈｋ−１阻害剤としての６置換２−ヘテロシクリルアミノピラジン化合物
JP2010077286A (ja) 2008-09-26 2010-04-08 Aica Kogyo Co Ltd シリコーン樹脂組成物および粘着フィルム
JP2012506381A (ja) 2008-10-21 2012-03-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｃ−ＭＥＴタンパク質キナーゼ阻害剤
CA2743134A1 (en) * 2008-11-10 2010-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2010068483A2 (en) 2008-11-25 2010-06-17 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
EP2373653B1 (en) 2008-12-05 2014-04-02 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazinyl urea kinase inhibitors
ES2921576T3 (es) 2008-12-19 2022-08-29 Vertex Pharma Compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR
US20110053923A1 (en) * 2008-12-22 2011-03-03 Astrazeneca Chemical compounds 610
CN102325767B (zh) 2008-12-22 2014-05-14 阵列生物制药公司 7-苯氧基色满羧酸衍生物
SG172352A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
KR20110110286A (ko) 2009-01-30 2011-10-06 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 Ｎ-아실 안트라닐산 유도체 또는 그 염
JP5353279B2 (ja) 2009-02-06 2013-11-27 Ｊｎｃ株式会社 セレンテラミド又はその類縁体の製造方法
BRPI1008020A2 (pt) 2009-02-11 2016-03-15 Sunovion Pharmaceuticals Inc antagonistas e agonistas inversos h3 da histamina e métodos de uso dos mesmos
CN101537007A (zh) 2009-03-18 2009-09-23 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所） N-(噻吩-2)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用
JP2012522013A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 ザ ユーエービー リサーチ ファウンデーション 調節ｉｒｅｓ媒介翻訳
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
DK2454892T3 (en) 2009-07-13 2015-04-20 Widex As HEARING-AID adapted to detect brain waves and a method for HOW TO ADAPT a hearing aid
ES2483594T3 (es) 2009-07-15 2014-08-06 Abbott Laboratories Pirrolopirazinas inhibidoras de quinasas
KR101798248B1 (ko) 2009-08-07 2017-11-15 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물
JP2011042639A (ja) 2009-08-24 2011-03-03 Kowa Co ビフェニルピラジン化合物及びこれを有効成分として含有するエリスロポエチン産生促進剤
CN101671336B (zh) 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
IL266563B (en) 2009-10-06 2022-09-01 Millennium Pharm Inc Heterocyclic compounds useful as pdk1 inhibitors
JP5735986B2 (ja) 2010-01-18 2015-06-17 エムエムヴィ メディシンズ フォア マラリア ヴェンチャーＭｍｖ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ｆｏｒ Ｍａｌａｒｉａ Ｖｅｎｔｕｒｅ 新規抗マラリア剤
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
MX2012011549A (es) * 2010-04-08 2013-01-29 Ah Usa 42 Llc Derivados de 3,5-difenil-isoxazolina sustituida como insecticidas y acaricidas.
WO2011130689A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors
US8916593B2 (en) 2010-05-04 2014-12-23 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted 2-aminopyridines as ALK inhibitors
US9062008B2 (en) 2010-05-12 2015-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2568984A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
NZ603477A (en) 2010-05-12 2014-09-26 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CA2798760A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
US8962631B2 (en) 2010-05-12 2015-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US9334244B2 (en) 2010-05-12 2016-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2571881A1 (en) 2010-05-20 2013-03-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine derivatives as syk and jak inhibitors
MX2012013378A (es) 2010-05-20 2013-01-24 Hoffmann La Roche Derivados de pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxamida y sus uso como inhibidores de cinasa janus (jak) y cinasa tirosina del brazo (syk).
MX2013000103A (es) 2010-06-23 2013-06-13 Vertex Pharma Derivados de pirrolo-pirazina utiles como inhibidores de cinasa art.
CN102311396B (zh) 2010-07-05 2015-01-07 暨南大学 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用
EP2407478A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 GENETADI Biotech, S.L. New cyclotetrapeptides with pro-angiogenic properties
JP5782238B2 (ja) 2010-07-30 2015-09-24 ルネサスエレクトロニクス株式会社 電圧検出回路及びその制御方法
US8962623B2 (en) 2011-03-04 2015-02-24 Locus Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrazine compounds
CA2828578A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Mst1 kinase inhibitors and methods of their use
CN103562190A (zh) * 2011-03-22 2014-02-05 佐蒂斯有限责任公司 作为抗寄生虫药的异噁唑啉衍生物
MX2013011450A (es) 2011-04-05 2014-02-03 Vertex Pharma Compuestos de aminopirazina utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr).
CN103502249A (zh) 2011-05-17 2014-01-08 普林斯匹亚生物制药公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的氮杂吲哚衍生物
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
EP2723747A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8822469B2 (en) 2011-06-22 2014-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo[2,3-B]pyrazines useful as inhibitors of ATR kinase
US8765751B2 (en) 2011-09-30 2014-07-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013049722A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013049720A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CN108685922A (zh) 2011-09-30 2018-10-23 沃泰克斯药物股份有限公司 用atr抑制剂治疗胰腺癌和非小细胞肺癌
CN106496173A (zh) 2011-09-30 2017-03-15 沃泰克斯药物股份有限公司 用于制备可用作atr激酶抑制剂的化合物的方法
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8841450B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JP2015502925A (ja) 2011-11-09 2015-01-29 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用なピラジン化合物
US8846918B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8841337B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CN108478577A (zh) 2012-04-05 2018-09-04 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物及其组合疗法
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
DK2904406T3 (en) 2012-10-04 2018-06-18 Vertex Pharma METHOD OF DETERMINING THE ATR INHIBITION, INCREASED DNA DAMAGE
EP2909202A1 (en) 2012-10-16 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
SI2941432T1 (en) 2012-12-07 2018-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-AMINO-6-FLUORO-N- (5-FLUORO-4- (4- (4- (OXETHAN-3-YL) PIPERAZIN-1-CARBONYL) PIPERIDIN-1-YLIPRIDIN-3-YL) 1,5 ALFA) PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE AS ATR KINAZE INHIBITOR
JP6096005B2 (ja) 2013-02-26 2017-03-15 リンテック株式会社 シート剥離装置および剥離方法
PT3077397T (pt) 2013-12-06 2020-01-22 Vertex Pharma Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo
MX373102B (es) 2014-06-05 2020-04-17 Vertex Pharma Derivados radiomarcados de un compuesto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inhibidor de ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionado (atr) cinasa, preparación de tal compuesto y diferentes formas sólidas del mismo.
SG11201610500WA (en) 2014-06-17 2017-01-27 Vertex Pharma Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL265459A (en) 2019-05-30
WO2013049726A3 (en) 2013-06-06
US20190202818A1 (en) 2019-07-04
PT2940017T (pt) 2019-10-31
TWI625328B (zh) 2018-06-01
TWI675834B (zh) 2019-11-01
JP2019172684A (ja) 2019-10-10
JP2017061519A (ja) 2017-03-30
US20180244662A1 (en) 2018-08-30
RU2677292C2 (ru) 2019-01-16
IL284849B2 (en) 2023-08-01
TW201825454A (zh) 2018-07-16
AR088092A1 (es) 2014-05-07
EP2940017B1 (en) 2019-08-28
SG11201401093WA (en) 2014-04-28
KR20140090175A (ko) 2014-07-16
CN106496173A (zh) 2017-03-15
IL284849A (en) 2021-08-31
ES2751741T3 (es) 2020-04-01
US10822331B2 (en) 2020-11-03
MX353461B (es) 2018-01-15
SG10201606774UA (en) 2016-10-28
EP2751097A2 (en) 2014-07-09
TWI625324B (zh) 2018-06-01
AU2019210688A1 (en) 2019-08-22
HUE046429T2 (hu) 2020-03-30
AU2017206213A1 (en) 2017-08-03
HK1201259A1 (en) 2015-08-28
US20130184292A1 (en) 2013-07-18
WO2013049726A2 (en) 2013-04-04
TW201331164A (zh) 2013-08-01
NZ737090A (en) 2019-05-31
US20150274710A1 (en) 2015-10-01
US10208027B2 (en) 2019-02-19
IL231771A0 (en) 2014-05-28
JP2017226676A (ja) 2017-12-28
HK1218415A1 (en) 2017-02-17
CA2850566C (en) 2022-05-03
AU2019210688B2 (en) 2021-05-27
IN2014KN00929A (ru) 2015-08-21
CA2850566A1 (en) 2013-04-04
JP6212045B2 (ja) 2017-10-11
KR102013133B1 (ko) 2019-08-22
US9862709B2 (en) 2018-01-09
ZA201402625B (en) 2015-10-28
HRP20191641T1 (hr) 2019-12-13
MX2014003794A (es) 2015-01-16
IL284849B1 (en) 2023-04-01
CA3124539A1 (en) 2013-04-04
CN103987709B (zh) 2016-09-28
KR102184246B1 (ko) 2020-12-01
JP6317800B2 (ja) 2018-04-25
AU2017206213B2 (en) 2019-05-23
US9035053B2 (en) 2015-05-19
BR112014007721B1 (pt) 2022-11-01
JP2014532054A (ja) 2014-12-04
BR112014007721A2 (pt) 2017-04-25
RU2018147217A (ru) 2019-01-18
EP2940017A3 (en) 2016-02-17
EP2940017A2 (en) 2015-11-04
EP3878851A1 (en) 2021-09-15
RS59337B1 (sr) 2019-10-31
TW201800407A (zh) 2018-01-01
EP3608316A1 (en) 2020-02-12
CN103987709A (zh) 2014-08-13
PL2940017T3 (pl) 2020-03-31
NZ719122A (en) 2017-12-22
KR20190099346A (ko) 2019-08-26
AU2012315615A1 (en) 2014-04-17
NZ623089A (en) 2016-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014117635A (ru) Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr
JP2014532054A5 (ru)
AU2019202123B2 (en) Method for producing substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines
JP2022110080A (ja) Ｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換複素環化合物およびその使用方法
JP6777398B2 (ja) 薬剤を調製するための方法と中間体
TWI905255B (zh) 新型Rho相關蛋白激酶抑制劑的製備方法和此製備方法中的中間體
DK3215507T3 (en) SYNTHESIS OF COPANLISIB AND ITS DIHYDROCHLORIDE SALT
DK2991984T3 (en) PALLADIUM-CATALYST COUPLING OF PYRAZOLAMIDES
AU2021201177B2 (en) Processes for preparing an FGFR inhibitor
ES2595508T3 (es) Ésteres de glicol de apixabán como intermedios clave e impurezas de la síntesis de apixabán
CN102146080B (zh) β-咔啉碱衍生物类化合物及其应用
ES2663389T3 (es) Procedimiento de preparación de los inhibidores de dipeptidilpeptidasa
AU2019266718B2 (en) Deuterated Defactinib compound and use thereof
JP2023548368A (ja) 複素環式メタノン化合物及びそのアザビシクロ中間体の製造方法
EP4479405A1 (en) Synthesis of bruton's tyrosine kinase inhibitors
Xin et al. Synthesis and pharmacological evaluation of trifluoromethyl containing 4-(2-pyrimidinylamino) benzamides as Hedgehog signaling pathway inhibitors
US9969735B2 (en) Process for making tricyclic lactam compounds
CN116410189B (zh) 一种嘧啶并吡啶类化合物及其药用组合物和应用
CN116283971B (zh) 含稠合杂环结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用
WO2019035453A1 (ja) 触媒、アミド結合の形成方法、及びアミド化合物の製造方法
WO2024252423A1 (en) A process of preparation of an antibacterial compound and its intermediates thereof
Shiyal et al. AN EFFICIENT PROTOCOL FOR THE SYNTHESIS OF TETRAZOLE VIA BASE CATALYZED UGI-TYPE MCR
WO2015162551A1 (en) Process for the preparation of apixaban
EP2828246A1 (en) New 1, 2, 4-oxadiazol derivatives, process for their preparation and use thereof as intermediates in the preparation of indolic alkaloids
CN101007807A (zh) 6－氰基－1,1－(1,3－亚丙二氧基)－7－[1′－(烷氧羰基)－丙基]－5－氧代－δ6(8)－四氢中氮茚类化合物的制备方法