JPS63208520A - ピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤 - Google Patents
ピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
１０発明の背景
技術分野
本発明はピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤に
関する。
関する。
本発明のピラジン誘導体は強力な血小板凝集抑制作用を
有するので、血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症等の
予防に有効である。
有するので、血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症等の
予防に有効である。
先行技術
抗血小板凝集作用を有する物質は種々知られているが１
作用が弱いものであり、より改善された薬剤の出現が望
まれている。また、心筋梗塞や脳血栓といった血栓症は
、近年成人病の中で大きな割合を占めるに至っており、
これを有効に予防する抗血栓症剤の出現が望まれている
。
作用が弱いものであり、より改善された薬剤の出現が望
まれている。また、心筋梗塞や脳血栓といった血栓症は
、近年成人病の中で大きな割合を占めるに至っており、
これを有効に予防する抗血栓症剤の出現が望まれている
。
従来種々のピラジン誘導体が知られており、ペテロサイ
クルズ第２２巻、第２３１７頁（１９８４年）には３，
５−ジフェニル−２−メチルピラジンが記載されている
。しかしながらこれらのピラジン誘導体が抗血小板凝集
抑制作用を有することはこれまで知られていない。
クルズ第２２巻、第２３１７頁（１９８４年）には３，
５−ジフェニル−２−メチルピラジンが記載されている
。しかしながらこれらのピラジン誘導体が抗血小板凝集
抑制作用を有することはこれまで知られていない。
■０発明の目的
本発明者等はピラジン誘導体を合成し、それらの薬理活
性を鋭意研究した結果、特定のピラジン誘導体が優れた
血小板凝集抑制作用を有することを見い出し、本発明を
完成させた。
性を鋭意研究した結果、特定のピラジン誘導体が優れた
血小板凝集抑制作用を有することを見い出し、本発明を
完成させた。
したがって本発明は有効成分としてピラジン誘導体を含
有する血小板凝集抑制剤を提供することを目的とする。
有する血小板凝集抑制剤を提供することを目的とする。
かかる目的を達成するため本発明は下記の構成を有する
。
。
式（１）
を有するピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤。
■０発明の詳細な説明
本発明によれば前記式（１）で示されるピラジン誘導体
を含有する血小板凝集抑制剤が提供される。
を含有する血小板凝集抑制剤が提供される。
ピラジン誘導体（１）は式（ＩＩ）
で示される２−クロロ−３，５−ジフェニルピラジンを
不活性有機溶媒（例えばジオキサン）中、零価のパラジ
ウム錯体を共存させてトリメチルアルミニウムと２０〜
１２０℃で加熱することにより製造される。
不活性有機溶媒（例えばジオキサン）中、零価のパラジ
ウム錯体を共存させてトリメチルアルミニウムと２０〜
１２０℃で加熱することにより製造される。
本発明のピラジン誘導体（１）は、血小板の凝集を阻害
する作用を有するので、血小板凝集抑制剤として脳血栓
等の予防に有効に使用される。投与量は一般に成人１日
量約３０〜６００ｍｇであり、必要により１〜３回に分
けて投与するのがよい、投与方法は投与に適した任意の
形態をとることができ、特に経口投与が望ましいが、静
注も可能である。
する作用を有するので、血小板凝集抑制剤として脳血栓
等の予防に有効に使用される。投与量は一般に成人１日
量約３０〜６００ｍｇであり、必要により１〜３回に分
けて投与するのがよい、投与方法は投与に適した任意の
形態をとることができ、特に経口投与が望ましいが、静
注も可能である。
本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤担体ある
いは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒
剤に製剤化される。担体あるいは賦形剤の例として炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、しょ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる
６本発明の化合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、
シロップのような液剤とすることもできる。
いは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒
剤に製剤化される。担体あるいは賦形剤の例として炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、しょ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる
６本発明の化合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、
シロップのような液剤とすることもできる。
本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接し安定化
することもできる。
することもできる。
次に製造例および薬理試験例を示して本発明をさらに具
体的に説明する。
体的に説明する。
製造例
アルゴン気流下２−クロロ−３，５−ジフェニルピラジ
ン（１，５９６ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（３４８ｍｇ）に無水ジオキサン（２
０ｍｆｌ）を加え、ついで１５％トリメチルアルミニウ
ムのｎ−ヘキサン溶液（２ｍΩ）を室温下、少量ずつ加
えた後、２時間加熱還流する０反応後、水を加え塩化メ
チレンで抽出し、該塩化メチレン層を芒硝で乾燥し、次
いで溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付す、ｎ−ヘキサン−塩化メチレン（１０：１）溶
出区分をとり、溶媒を留去し、残留物をｎ−ヘキサンよ
り再結晶することにより、３゜５−ジフェニル−２メチ
ルピラジン（１，４０ｇ）を得た。このものの物理化学
的データは下記式（１）の構造を支持する。
ン（１，５９６ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（３４８ｍｇ）に無水ジオキサン（２
０ｍｆｌ）を加え、ついで１５％トリメチルアルミニウ
ムのｎ−ヘキサン溶液（２ｍΩ）を室温下、少量ずつ加
えた後、２時間加熱還流する０反応後、水を加え塩化メ
チレンで抽出し、該塩化メチレン層を芒硝で乾燥し、次
いで溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付す、ｎ−ヘキサン−塩化メチレン（１０：１）溶
出区分をとり、溶媒を留去し、残留物をｎ−ヘキサンよ
り再結晶することにより、３゜５−ジフェニル−２メチ
ルピラジン（１，４０ｇ）を得た。このものの物理化学
的データは下記式（１）の構造を支持する。
融点 ９０．５〜９１．５℃
元素分析値 Ｃ１？ Ｈｌ−Ｎ ２に対する計算値：Ｃ
，８２，９０％：Ｈ，５，７３％Ｎ、１１．３７％ 実測値：Ｃ，８３，０４％；Ｈ，５，７６％Ｎ、１１．
３８％ ＭＡＳＳ （ｍ／ｅ）： ２４６ （分子イオンピーク
） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、） δ （ｐｐｍ）：２゜
６０ （３Ｈ，ｓ）、７．２７〜７．７０ （８Ｈ。
，８２，９０％：Ｈ，５，７３％Ｎ、１１．３７％ 実測値：Ｃ，８３，０４％；Ｈ，５，７６％Ｎ、１１．
３８％ ＭＡＳＳ （ｍ／ｅ）： ２４６ （分子イオンピーク
） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、） δ （ｐｐｍ）：２゜
６０ （３Ｈ，ｓ）、７．２７〜７．７０ （８Ｈ。
ｍ）、７．８７〜８．０７ （２Ｈ，ｍ）、８．７７
（ＬＨ，ｅ） 薬理試験例 １ 血小板凝集抑制作用 ３．８％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れた注射
器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を採取する。該
血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲＰニアＸ１
０’個／μＱを得る。 該ＰＲＰ２６８μ党をキュベツ
トに入れ、３７℃恒温槽で２分間加温し、試験するピラ
ジン誘導体のエタノール溶液２μ意を加え３分間インキ
ュベツトした後、血小板の凝集惹起剤であるアラキドン
酸溶液あるいはコラーゲン溶液を加え血小板凝集をボー
ン（Ｂ ｏ ｒ ｎ）の比濁法〔たとえばジャーナル・
オブ・フィジオロジー（Ｊ、Ｐｈｙｓｉ。
（ＬＨ，ｅ） 薬理試験例 １ 血小板凝集抑制作用 ３．８％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れた注射
器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を採取する。該
血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲＰニアＸ１
０’個／μＱを得る。 該ＰＲＰ２６８μ党をキュベツ
トに入れ、３７℃恒温槽で２分間加温し、試験するピラ
ジン誘導体のエタノール溶液２μ意を加え３分間インキ
ュベツトした後、血小板の凝集惹起剤であるアラキドン
酸溶液あるいはコラーゲン溶液を加え血小板凝集をボー
ン（Ｂ ｏ ｒ ｎ）の比濁法〔たとえばジャーナル・
オブ・フィジオロジー（Ｊ、Ｐｈｙｓｉ。
１、第１６８巻、第１７８頁、１９６８年発行）に記載
されている〕で測定した。アラキドン酸（５０マイクロ
モル）またはコラーゲン（１０μｇ／ｍＱ）によって惹
起される血小板凝集に対する５０％抑制温度を表１に示
す。アセチルサリチル酸を比較例として用いた。
されている〕で測定した。アラキドン酸（５０マイクロ
モル）またはコラーゲン（１０μｇ／ｍＱ）によって惹
起される血小板凝集に対する５０％抑制温度を表１に示
す。アセチルサリチル酸を比較例として用いた。
表１に示す如く本発明のピラジン誘導体は顕著な抗血小
板凝集活性を示した。
板凝集活性を示した。
尚１表中５０％阻害濃度とは本発明に係るピラジン誘導
体を導入しない場合の血小板の凝集能を１００％とした
場合、該ピラジン誘導体の導入により前記血小板の凝集
能を５０％まで抑制する為に要したピラジン誘導体溶液
濃度を意味する。
体を導入しない場合の血小板の凝集能を１００％とした
場合、該ピラジン誘導体の導入により前記血小板の凝集
能を５０％まで抑制する為に要したピラジン誘導体溶液
濃度を意味する。
表１． 抗血小板凝集活性
急性毒性
ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて、経口投与によ
る急性毒性試験を行った０本発明のピラジン誘導体のＬ
Ｄ０値は３００ｍｇ／ｋｇ以上であり、高い安全性が確
認された。
る急性毒性試験を行った０本発明のピラジン誘導体のＬ
Ｄ０値は３００ｍｇ／ｋｇ以上であり、高い安全性が確
認された。
■０発明の効果
本発明によればピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑
制剤が提供される。
制剤が提供される。
本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコラーゲン
によって誘起される血小板凝集作用を顕著に抑制するの
で、血小板凝集に起因する疾患、特に心筋梗塞、脳出血
後の虚血性発作、脳梗塞等血小板凝集の関与する血栓症
の予防剤として使用することができる。
によって誘起される血小板凝集作用を顕著に抑制するの
で、血小板凝集に起因する疾患、特に心筋梗塞、脳出血
後の虚血性発作、脳梗塞等血小板凝集の関与する血栓症
の予防剤として使用することができる。
（外２名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示されるピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4155087A JPS63208520A (ja) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | ピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4155087A JPS63208520A (ja) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | ピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63208520A true JPS63208520A (ja) | 1988-08-30 |
| JPH0575728B2 JPH0575728B2 (ja) | 1993-10-21 |
Family
ID=12611534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4155087A Granted JPS63208520A (ja) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | ピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63208520A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013526540A (ja) * | 2010-05-12 | 2013-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
| US9630956B2 (en) | 2010-05-12 | 2017-04-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| US9701674B2 (en) | 2008-12-19 | 2017-07-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrazines as ATR kinase inhibitors |
| US9791456B2 (en) | 2012-10-04 | 2017-10-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage |
| US9862709B2 (en) | 2011-09-30 | 2018-01-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| US10478430B2 (en) | 2012-04-05 | 2019-11-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase and combination therapies thereof |
| US10813929B2 (en) | 2011-09-30 | 2020-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treating cancer with ATR inhibitors |
| US11464774B2 (en) | 2015-09-30 | 2022-10-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors |
-
1987
- 1987-02-26 JP JP4155087A patent/JPS63208520A/ja active Granted
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10479784B2 (en) | 2008-12-19 | 2019-11-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrazin-2-amines as inhibitors of ATR kinase |
| US9701674B2 (en) | 2008-12-19 | 2017-07-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrazines as ATR kinase inhibitors |
| US10961232B2 (en) | 2008-12-19 | 2021-03-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrazines as ATR kinase inhibitors |
| US9630956B2 (en) | 2010-05-12 | 2017-04-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| JP2013526540A (ja) * | 2010-05-12 | 2013-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
| US10822331B2 (en) | 2011-09-30 | 2020-11-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for preparing ATR inhibitors |
| US10208027B2 (en) | 2011-09-30 | 2019-02-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for preparing ATR inhibitors |
| US10813929B2 (en) | 2011-09-30 | 2020-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treating cancer with ATR inhibitors |
| US9862709B2 (en) | 2011-09-30 | 2018-01-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| US10478430B2 (en) | 2012-04-05 | 2019-11-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase and combination therapies thereof |
| US11110086B2 (en) | 2012-04-05 | 2021-09-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase and combination therapies thereof |
| US9791456B2 (en) | 2012-10-04 | 2017-10-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage |
| US11464774B2 (en) | 2015-09-30 | 2022-10-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0575728B2 (ja) | 1993-10-21 |
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