RU2178694C2 - Гомогенная преформция, содержащая стероиды для изготовления твердых фармацевтических препаратов, способ ее изготовления - Google Patents

Гомогенная преформция, содержащая стероиды для изготовления твердых фармацевтических препаратов, способ ее изготовления Download PDF

Info

Publication number
RU2178694C2
RU2178694C2 RU99113041/14A RU99113041A RU2178694C2 RU 2178694 C2 RU2178694 C2 RU 2178694C2 RU 99113041/14 A RU99113041/14 A RU 99113041/14A RU 99113041 A RU99113041 A RU 99113041A RU 2178694 C2 RU2178694 C2 RU 2178694C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substance
steroid
excipient
active substance
preformation
Prior art date
Application number
RU99113041/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99113041A (ru
Inventor
Граве Детлеф (DE)
Граве Детлеф
Хезель Петер (DE)
Хезель Петер
Мелльманн Петер (DE)
Мелльманн Петер
Тимпе Карстен (DE)
Тимпе Карстен
Диттген Михаель (DE)
Диттген Михаель
Маттей Клаус (DE)
Маттей Клаус
Original Assignee
Йенафарм Гмбх & Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Йенафарм Гмбх & Ко. Кг filed Critical Йенафарм Гмбх & Ко. Кг
Publication of RU99113041A publication Critical patent/RU99113041A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2178694C2 publication Critical patent/RU2178694C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармации, к гомогенной преформции, содержащей стероиды, для изготовления фармацевтических препаратов с содержанием от 0,01 до 1% стероидного веса. Преформцию получают испарением диспергатора, содержащего стероидальное активное вещество, из суспензии, разбавленной фармацевтически обычным вспомогательным веществом, с помощью распыления тумана, средний диаметр капель которого больше, чем средний диаметр частиц вспомогательного вещества, а максимальная зернистость высушенных частиц стероидосодержащей преформции увеличивается менее чем на 30% по сравнению с зернистостью вспомогательного вещества. Преформция характеризуется гомогенностью и стабильностью против расслоения, причем стероидальное активное вещество получается мелкодисперсным и связанным сплошным образом с вспомогательным веществом. Выбором технологических условий для процесса распыления активное вещество можно почти полностью и сплошным образом связать с вспомогательным веществом. 2 с. и 4 з. п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение касается гомогенных преформций, содержащих стероиды в высокой концентрации, для изготовления низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1 процента стероидного веса.
Кроме этого изобретение касается технологического процесса по изготовлению гомогенных преформций, содержащих стероиды в высокой концентрации, для исключительно низко дозированных твердых фармацевтических препаратов.
Известно, что существенной предпосылкой надежного действия какого-либо лекарства является равномерное (гомогенное) распределение активного вещества. С проблемой гомогенного распределения активного вещества сталкиваются особенно часто в отдельно дозированных твердых и полутвердых лекарственных формах, в которых активное вещество не находится в растворенной форме, например в таблетках, драже, капсулах и суппозиториях (свечах).
Предпосылкой для гомогенного распределения активного вещества в лекарственных формах однократного дозирования является с одной стороны равномерное распределение активного вещества в основной смеси или же преформции, а с другой стороны сохранение такого распределения во время дальнейшей переработки. Неравномерности в смеси из активного вещества и вспомогательного вещества, а также неточности при дальнейшей переработке накладываются друг на друга и ведут к колебаниям дозировки в отдельно дозированных твердых и полутвердых лекарственных формах.
В высокодозированных препаратах, как правило, не встречаются существенные неравномерности в смесях.
В низкодозированных лекарственных формах первоочередная проблема состоит в приготовлении достаточно гомогенного и стабильного против расслоения смеси распределения массы активного вещества, количество которого ничтожно мало по отношению к массе вспомогательных фармацевтических веществ.
Из специальной и патентной литературы известны низкодозированные твердые и полутвердые стероидосодержащие фармацевтические препараты, причем изготовление преформций происходит посредством сухих и влажных грануляционных технологий или же сухих смесительных процессов.
М. ДИТТГЕН, Х. КАЛА и др. описывают, например, подобные грануляционные технологии в работе "К вопросу о фармацевтической технологии гранулирования" ("Фармакология", 35, вып. 4, стр. 237-249, 1980).
Проблематичной является при этом хорошая равномерность (content uniformity), достигаемая с помощью смесительного процесса при исключении эффектов расслоения смеси и классификации, например, путем отторжения и выдувания мелких частиц активного вещества из вихревого слоя.
Минусами препаратов, изготовленных с помощью таких технологий, являются:
- применение микронизированных активных веществ и связанная с этим необходимость дополнительного технологического этапа,
- исходя из этого возможность рекристаллизации и образования агломерата через активные поверхности частиц активного вещества и связанное с этим отрицательное влияние на гомогенность и на освобождающие свойства.
В специальном варианте распылительно-грануляционного процесса вихревого слоя избегается применение микронизированных активных веществ, потому что активное вещество в высокой степени растворяется в органическом растворителе, распыляется по поверхности крупнозернистого вспомогательного вещества, передвигаемого в вихревом слое, и конструкционно гранулируется.
Изготовленные по этим технологиям препараты имеют следующие отрицательные качества:
- Возникновение отклонений от желаемого содержания стероидов путем выдувания мелкого стероидального истирания из вихревого слоя,
- что в связи с длительностью изготовительного процесса при термически нестабильных активных веществах может привести к нежелательным процессам распада.
Отрицательней момент этой технологии, которой не следует недооценивать, заключается в том, что на финальных этапах галенового приготовления добавляются большие количества растворителей, что вызывает высокие затраты на соответствующее оборудование и технику безопасности (защита от взрыва, связанная с инертизацией азота).
В разделе ЕР 0503521 описано, как достигается непосредственно таблетируемое фармацевтическое приготовление путем сухого смешивания микронизированных стероидов с определенными эксципиентами (лактоза, высушенная распылением).
Выясняются следующие отрицательные моменты:
- только избранные эксципиенты обладают необходимыми адсорбционными свойствами,
- загрузочная способность поверхностей весьма ограничена,
- приходится также применять микронизированные активные вещества, имеющие недостаток рекристаллизации и образования агломерата через активные поверхности частиц активного вещества и влияющие тем самым отрицательным образом на гомогенность и освобождающие свойства.
М. ДЕККЕР описывает в работе "The spray drying of pharmaceuticals" ("Drug Development an Industrial Pharmacy", 18, /11& 12, / стр. 1159-1206, 1992), а
Е. НЮРНБЕРГ в работе "Изображение и свойства фармацевтически важных высушенных распылением продуктов" ("Acta Pharmaceutica Technologica", 28 (1), стр. 40-67, 1930) применение технологии сушки распылением для галенового формулирования фармацевтических активных веществ, в том числе и стероидов.
С помощью сушки распылением достигаются в первую очередь закладка активных веществ или микрокапсулование (например, в полимерные вспомогательные вещества), а также свойства, замедляющие комплексы включения (в циклодекстрины) или улучшающие растворимость и стабильность.
Как сообщают Д. КУПЕР и Д. Е. Рис ("Tableting research and technology" в публикации "J. Pharm. Sci", 61 /1972/, стр. 1551-1555) сушка распылением может использоваться для покрытия частиц лекарственных веществ защитной оболочкой и для модификации физических свойств активных веществ и вспомогательных веществ с целью облегчения их дальнейшей переработки (например, таблетки).
Как сообщает Х. КАЛА и др. ("The use of spraydrying in pharmacy" в публикации "Pharmazie", 34, вып. 12 /1979/, стр. 779-734) в принципе известно применение сушки с помощью распыления для получения определенных свойств активных и вспомогательных веществ, выходящих зa рамки простой сушки и одновременной микронизации.
Например, могут стандартизированно изготавливаться метастабильные модификации лекарств или же аморфные активные вещества для улучшения быстроты растворения или исключения факторов ненадежности, обусловленных наличием разнообразных кристаллических модификаций.
В этой связи называются в особенности закладка с помощью распыления в различные вспомогательные вещества и сушка распылением суспензий из растворов лекарств и нерастворимого вспомогательного вещества (целлюлоза).
Кроме этого Х. КАЛА и др. упоминают, что для непосредственного таблетирования уже применялись продукты распыления (вспомогательные вещества в качестве сухих связующих веществ, активные вещества и комбинации в виде шариков, свободно переливающихся частиц).
Также и М. ДЕККЕР упоминает в работе "The spray drying оf pharmaceuticals" ("Drug Development an Industrial Pharmacy", 18, /11& 12, / стр. 1169-1206, 1992), что свободно переливающиеся гранулированные продукты вспомогательных веществ (наполнители, связующие вещества, взрывчатые материалы и красители) могут быть изготовлены для непосредственного таблетирования посредством сушки распылением.
Целью этого процесса гранулирования посредством сушки распылением является достижение более благоприятных перерабатывающих свойств, связанных, однако, как правило с укрупнением зернистости.
Недостаток этой технологии относительно непосредственного изготовления низкодозированных фармацевтических препаратов состоит в следующем:
- в связи с грубой зернистостью этих гранулятов не всегда удается достичь необходимого однообразия содержания путем последующего смешивания,
- грануляция посредством распыления по необходимости сильно разбавленных стероидных растворов или же суспензий является очень дорогостоящей в связи с большими объемами.
В специальной и патентной литературе нет описания ни гомогенных преформций, содержащих стероиды высокой концентрации, для изготовления низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1% стероидного веса ни изготовления гомогенной преформции, содержащей стероиды в высокой концентрации, для производства низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1% стероидного веса посредством сушки распылением, при котором в ходе обычного сухого смесительного процесса преформция может быть переработана в непосредственно таблетируемый фармацевтический препарат при исключении вышеупомянутых недостатков.
Основой изобретения является задача изготовления стероидосодержащих преформций, обеспечивающих производство низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1 % стероидного веса при хорошей гомогенности смеси из стероидов и вспомогательных веществ и при хорошей стабильности распределения активного вещества в фармацевтическом препарате.
Эта задача решается, как показывает изобретение, наличием гомогенных преформций, содержащих стероиды в высокой концентрации, для изготовления низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1 % стероидного веса, получаемых путем испарения диспергатора, содержащего стероидальное активное вещество, из суспензии, разбавленной обычными фармацевтическими вспомогательными веществами; при этом распыление производит туман, диаметр капель которого больше чем средний диаметр частиц вспомогательного вещества, а максимальная величина высушенных частиц стероидосодержащей преформции увеличивается на менее чем на 30% по сравнению с величиной зерна вспомогательного вещества.
Описание положительных моментов изобретения показано в патентных притязаниях 2 и 3.
Выяснилось, что особенно положительный результат достигается тогда, когда увеличивают максимальную величину зернистости высушенных частиц стероидосодержащей преформции на менее чем на 10% по сравнению с величиной зернистости вспомогательного вещества.
Также особенно положительный результат достигается тогда, когда концентрация стероидального активного вещества в стероидосодержащей преформции составляет от 5 до 30 процентов по весу.
Дальнейшие положительные моменты изобретения показаны в патентном притязании 4.
Патентное притязание 5 описывает соответствующий изобретению процесс производства гомогенных преформций, содержащих стероиды в высокой концентрации, для изготовления низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1 процента стероидного веса.
Положительные моменты соответствующего изобретению производственного процесса показаны в патентном притязании 6.
В качестве полового гормона в основном используется одна из составных частей группы эстрогенов, гестагенов и антигестагенов или одна из составных частей, которая быстро отделяет вышеуказанные активные вещества после приема лекарства.
В дальнейшем будет более подробно описан соответствующий изобретению процесс производства гомогенных преформций, содержащих стероиды высокой концентрации.
Стероидальное активное вещество или стероидальные активные вещества растворяются в соответствующем растворителе, например в этаноле.
Возможно, необходима добавка вспомогательных веществ, улучшающих стабильность, ускоряющих резорбцию или модифицирующих освобождающую кинетику. После этого вспомогательное вещество превращается в суспензию с отношением массы к растворенному стероиду от 1: 1 до 100000: 1. При этом выясняется, что для этого процесса особенно подходит область от 2: 1 до 20: 1. В качестве вспомогательных веществ могут применяться, например, α-лактосемоногидрат, микрокристаллическая целлюлоза или неорганические соли кальция, предпочтительно в микронизированной форме.
Вслед за этим производится сушка суспензии распылением для щадящего и быстрого удаления растворителя и для стабильного и мелкодисперсного распределения активного вещества по поверхности вспомогательных веществ.
Особенно примечательно, что из распыленной суспензии частицы активного вещества и вспомогательных веществ не сушатся рядом друг с другом. Путем выбора технологических условий в процессе распыления активное вещество может быть почти полностью и последовательно связанным на поверхности вспомогательного вещества.
Существенную роль играют при этом распределение величины зернистости вспомогательного вещества, концентрация твердых веществ суспензии, концентрация раствора и активного вещества и распределение капельной величины в распыленном тумане, на которое - в свою очередь - оказывает существенное влияние действие распыляющего агрегата (форсунка, распыляющий диск) и вязкость раствора.
Распылительный процесс следует осуществлять так, чтобы средний капельный диаметр в распыленном тумане был бы больше чем средний диаметр частиц вспомогательного вещества, но не настолько большим, чтобы благодаря грануляции наступило бы существенное увеличение зернистости.
Технологические условия следует специфически установить в зависимости от применяемого распыляющего агрегата и от системы веществ.
Изготовленные таким образом стероидальные преформции смешиваются сухим методом с другими непосредственно таблетируемыми вспомогательными веществами (как, например, таблеттоза, лудипресс, эмкопресс или авицел) в подходящем для этого смесителе, а затем расфасовываются в виде твердого желатина или в виде суспензии маслянистой формы в капсулы из мягкого желатина или таблетируются в обычной форме. Таблетки дражируются с обычными и известными вспомогательными веществами или покрываются водянистым или органическим слоем.
Изобретение обеспечивает получение гомогенных преформций, содержащих стероиды в высокой концентрации, для изготовления низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1 процента стероидного веса, отличающихся своей гомогенностью и стабильностью против распада; при этом стероидальное активное вещество остается мелкодисперсным и связанным с вспомогательным веществом.
Совершенно неожиданно было обнаружено, что подобные стероидальные преформции в подходящем для этого смесителе могут перерабатываться в сухом виде с обычными таблетирующими вспомогательными веществами в низкодозированные фармацевтические препараты с очень хорошей и стабильной гомогенностью активного вещества.
Проверка единообразия содержания отдельно дозированных лекарственных форм производится по инструкциям PhЕur и DAB 9. Она основывается на определении содержания лекарственного вещества данного количества отдельно дозированных единиц, чтобы выяснить - находится ли одно отдельное содержание лекарственного вещества в предписанных рамках по сравнению со средним содержанием образца.
Исполнение:
В 10 произвольно взятых в процессе выборочной проверки единиц по отдельности определяется содержание лекарственного вещества с помощью соответствующего аналитического процесса.
Таблица 1 показывает свойства таблеток, преформции которых изготавливаются в соответствии с примером исполнения 2.
Таблица 1
Таблетки с 30 мкг этинилэстрадиол
Равномерность содержания по Ph. Eur. /DAB - 29 мкг
Относительное отклонение от стандарта - S rel - 2.26%
В соответствии с испытанием типа "Content Uniformity Test" (применяется при содержании активного вещества 50 мкг и меньше на отдельную дозу) доказывается гомогенность.
Кроме того доказывается:
Освобождение активного вещества (n= 6) - 82% после 45 мин.
Требование: >= 75% после 45 мин.
S rel (относительное отклонение от стандарта): 1,53%
Жесткость (n= 10) - 35,6 N
Равномерность таблеточной массы по Ph. Eur. /DAB: выполнено
средняя таблеточная маcca (n= 100): 50,7 мг
S rel: 2.10%
макс. : 54,0 мг
мин: 49,0 мг
Таблица 2 показывает свойства таблеток, преформции которых изготавливаются в соответствии с примером исполнения 3.
Таблица 2
Таблетки с 250 мкг сульфаматстероида
Равномерность содержания по Ph. Eur. /DAB: 253 мкг
Относительное отклонении от стандарта - S rel: 1.28%
В соответствии с испытанием типа "Content Uniformity Test" (применяется при содержании активного вещества 50 мкг и меньше на отдельную дозу) доказывается гомогенность.
Кроме того доказывается:
Освобождение активного вещества (n= 6) 101% после 45 мин.
Требование: >= 75% после 45 мин.
S rel (относительное отклонении от стандарта): 3,4%
Время распада: - 1: 19 мин
Жесткость (n= 10): - 36,7 N
Равномерность таблеточной массы по Ph. Eur. /DAB: выполнено средняя таблеточная масса (n= 100): 51,9 мг
S rel: - 0.86%
макс. : - 53,0 мг
мин: - 51,0 мг
Таблица 1 и 2 показывают, что в соответствии с изобретением стероидальные преформции могут перерабатываться в низкодозированные фармацевтические препараты с очень хорошей и стабильной гомогенностью активного вещества.
Выгодами применяемого в соответствии с изобретением технологического процесса по изготовлению гомогенных преформции, содержащих стероиды в высокой концентрации, являются:
- Очень хорошая и стабильная гомогенность активного вещества в фармацевтическом приготовлении для таблетирования.
- Путем выбора зернистости вспомогательного вещества производится важный для последующих смесительных процессов выбор величины зернистости преформций, так как посредством напыления активного вещества эта зернистость огрубляется лишь очень незначительно (см. пример 1-3).
- Тем самым можно при последующем процессе смешивания избежать негомогенностей, а также расслоения смеси и эффектов сортировки.
- Положительные галеновые свойства вспомогательного вещества переносятся на преформции, а фиксирующие свойства активного вещества стабилизируются.
- Не возникает никаких агломеризаций и связанных с ними изменений активности, как это часто наблюдается при микронизированных стероидах.
- Можно отказаться от применения микронизированных стероидов. А это означает, что можно избавиться от дорогостоящего этапа технологического процесса.
Микронизированные стероиды как, например, дезогестрель, нередко предрасположены к последующим рекристаллизационным и агломерационным эффектам, благодаря которым производится отрицательное влияние на гомогенность и освобождение активного вещества.
- В то же время выравнивается влияние кристаллизации при изготовлении активного вещества, т. е. нередко сложная дифинация и подтверждение кристаллической структуры и кристалличности.
- Преформации стабильны против расслоения смеси и долго сохраняются.
- Путем сушки распылением капель суспензии (частицы вспомогательного вещества, покрытые раствором активного вещества), тонко разделенных посредством форсунки или же распылительного диска в сушильном газе, получается с помощью быстрого испарения растворителя сплошное мелкодисперсное соединение активного вещества с поверхностью из вспомогательного вещества.
Лишь второстепенное значение имеют благодаря этому адсорбционные свойства вспомогательного вещества, являющиеся в соответствии с существующим уровнем техники решающими для сухого смешивания с микронизированными стероидами, благодаря чему выбор вспомогательных веществ существенно ограничен.
- Нагрузка вспомогательного вещества активными веществами может быть куда более высокой чем при механическом смешивании вспомогательного вещества с микронизированными стероидами.
Может быть достигнута нагрузка до 1 г стероида/г вспомогательного вещества.
Достигаемая нагрузка зависит только от растворимости стероида в применяемом растворителе, от величины капель (условия распыления) и от размеров частиц вспомогательного вещества.
- Вместе с растворенным стероидом и суспендированным вспомогательным веществом сушке распылением могут подвергаться и другие модифицированные вспомогательные вещества, улучшающие стабильность и ускоряющие резорбцию, которые могут существовать в растворенной или суспендированной форме.
- Включение этих вспомогательных веществ уже на этапе преформирования разгружает этап смешивания окончательного фармацевтического формирования и передает вышеуказанные выгоды сушки распылением относительно распределения стероидов по поверхности вспомогательного вещества также и на эти вспомогательные вещества.
- Кроме этого является возможным (например, путем применения соответствующих растворимых вспомогательных веществ) закладывать в молекулярно дисперсном состоянии активное вещество в оболочку из вспомогательного вещества, а тем самым ускорять или же замедлять освобождение и соответственно защищать активное вещество от внешних воздействий.
- Таким образом для процесса распыления имеется больше галеновых возможностей чем для сухого смешивания микронизированных стероидов и вспомогательных веществ.
- Процесс сушки распылением представляет собой исключительно щадящую технологию (так как испарение растворителя происходит в течение долей секунды) именно для термически чувствительных стероидов (например, сульфаматстероидов).
- Вышеуказанные выгоды позволяют гибкое изготовление стероидальных преформций со специфическими галеновыми свойствами в качестве окончательного фармацевтического формирования таблетной массы.
- Галеновый расход и фармацевтическая технология для окончательного формирования резко сокращаются и упрощаются.
- Изготовленные на одном из предварительных этапов, высоконагруженные стероидами и количественно незначительные преформции могут без всяких проблем перерабатываться по технологии сухого смешивания с обычными таблетирующими вспомогательными веществами в таблетки с очень высокой гомогенностью.
Изготовление преформций в соответствии с изобретением будет подробнее разъяснено на последующих примерах, но не ограничивается этим.
Пример 1
25 г дезогестрела растворяются в 562 г этанола (96%, DAB) и 63 г воды.
Для получения прозрачного раствора при помешивании добавляется 125 г моногидрата лактозы (Сорболак 400. MEGGLE).
Суспензия высушивается посредством разбрызгивающего сушильного приспособления с форсункой для двух веществ по технологии постоянного тока.
Условия:
Температура воздуха на входе - 115oС
Температура воздуха на выходе - 66oС
Подача суспензии - 10 м/мин
Разбрызгивающее давление (N2) - 2.5 бар (избыт. )
Форсунка - 0.7 мм
Воздух сушки - 350 л/мин
Сухой продукт выделяется через циклон.
Анализ величины зернистости:
примененная лактоза, мкг - преформция, мкг
х10 1.57 - 3.37
х50 7.94 - 10.76
х90 24.18 - 26.75
Эти данные относятся к максимальным величинам зернистости.
Например, показание x90 означает, что 90% примененной лактозы и преформции в своей зернистости не превышают показаний 24,18 и 26,75 мкг.
Пример 2
12 г этинилэстрадиола растворяются в 180 г этанола (96%, DAB). Для получения прозрачного раствора при помешивании добавляется 48 г моногидрата лактозы (Сорболак 400. MEGGLE).
Суспензия высушивается посредством разбрызгивающего сушильного приспособления с форсункой для двух веществ по технологии постоянного тока.
Условия:
Температура воздуха на входе - 140oС
Температура воздуха на выходе - 74oС
Подача суспензии - 10 мл/мин
Разбрызгивающее давление (N 2) - 1,3 бар (избыт. )
Форсунка - 0,7 мм
Воздух сушки - 300 л/мин
Сухой продукт выделяется через циклон.
Анализ величины зернистости:
примененная лактоза, мкг - преформция, мкг
х10 1.34 - 1.69
х50 6.10 - 7.05
х90 18.02 - 20.36
Пример 3
12 г сульфаматстероида растворяются в 240 г этанола (96%, DAB).
Для получения прозрачного раствора при помешивании добавляется 22 г моногидрата лактозы (Сорболак 400. MEGGLE).
Суспензия высушивается посредством разбрызгивающего сушильного приспособления с форсункой для двух веществ по технологии постоянного тока.
Условия:
Температура воздуха на входе - 120oС
Температура воздуха на выходе - 62oС
Подача суспензии - 10 мл/мин
Разбрызгивающее давление (N 2) - 1,3 бар (избыт. )
Форсунка - 0,7 мм
Воздух сушки - 300 л/мин
Сухой продукт выделяется через циклон.
Анализ величины зернистости:
примененная лактоза, мкг - преформция, мкг
х10 1.34 - 1.43
х50 6.10 - 6.40
х90 18.02 - 19.86
Анализ величины зернистости показывает, что с помощью выбора зернистости вспомогательного вещества для последующих процессов смешивания определяется важная величина преформций, так как путем напыления активного вещества эта зернистость увеличивается лишь незначительно.
Тем самым удается избежать негомогенностей, а также эффектов расслоения и сортирования в ходе дальнейшего процесса смешивания.

Claims (6)

1. Гомогенная преформция, содержащая стероиды для изготовления твердых фармацевтических препаратов с содержанием от 0,001 до 1% стероидного веса, получаемая посредством испарения диспергатора, содержащего стероидальное активное вещество, из суспензии с диспергированным фармацевтически обычным вспомогательным веществом, причем с помощью распыления производится туман, средний диаметр капель которого больше, чем средний диаметр частиц вспомогательного вещества, а максимальная зернистость высушенных частиц стероидосодержащей преформции увеличивается менее чем на 30% по сравнению с зернистостью вспомогательного вещества.
2. Преформция по п. 1, отличающаяся тем, что концентрация стероидального активного вещества составляет от 0,001 до 50% веса.
3. Преформция по пп. 1 и 2, отличающаяся тем, что обычное фармацевтическое вспомогательное вещество находится в микронизированной форме.
4. Преформция по пп. 1-3, отличающаяся тем, что стероидальное активное вещество представляет собой, по крайней мере, одну составную часть из группы половых гормонов.
5. Способ изготовления гомогенной преформции, содержащей стероиды для изготовления твердых фармацевтических препаратов с содержанием от 0,001 до 1% стероидного веса, отличающийся тем, что из суспензии с диспергированным, обычным фармацевтическим вспомогательным веществом выпаривают диспергатор, содержащий стероидальное активное вещество, с помощью распыления тумана, средний диаметр капель которого больше, чем средний диаметр частиц вспомогательного вещества, а максимальная зернистость высушенных частиц стероидосодержащих преформций увеличивается менее чем на 30% по сравнению с зернистостью вспомогательного вещества.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что обычное фармацевтическое вспомогательное вещество находится в микронизированной форме.
RU99113041/14A 1996-12-16 1997-12-15 Гомогенная преформция, содержащая стероиды для изготовления твердых фармацевтических препаратов, способ ее изготовления RU2178694C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19652196.3 1996-12-16
DE19652196A DE19652196A1 (de) 1996-12-16 1996-12-16 Homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99113041A RU99113041A (ru) 2001-05-27
RU2178694C2 true RU2178694C2 (ru) 2002-01-27

Family

ID=7814809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99113041/14A RU2178694C2 (ru) 1996-12-16 1997-12-15 Гомогенная преформция, содержащая стероиды для изготовления твердых фармацевтических препаратов, способ ее изготовления

Country Status (13)

Country Link
US (2) US6290931B1 (ru)
EP (1) EP0946149B1 (ru)
JP (1) JP2001506639A (ru)
AT (1) ATE219357T1 (ru)
AU (1) AU5748098A (ru)
CA (1) CA2275626C (ru)
CL (1) CL2004000976A1 (ru)
DE (2) DE19652196A1 (ru)
DK (1) DK0946149T3 (ru)
ES (1) ES2179385T3 (ru)
PT (1) PT946149E (ru)
RU (1) RU2178694C2 (ru)
WO (1) WO1998026762A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19906152B4 (de) 1999-02-10 2005-02-10 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme
JP2003527310A (ja) * 1999-04-16 2003-09-16 イエナフアルム ゲーエムベーハー ウント ツェーオー． カーゲー エストロゲンを局部的に皮内投与するための医薬品組成物または化粧品組成物
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
EP1216713A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
US20050220825A1 (en) * 2004-03-10 2005-10-06 Adrian Funke Molecular dispersions of drospirenone
DE102006026578B4 (de) 2006-06-08 2009-01-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wirkstoffpartikelhaltiges Transdermales Therapeutisches System mit erhöhtem Wirkstofffluss und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung
DE102008037025C5 (de) 2008-08-08 2016-07-07 Jesalis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0503521A1 (en) * 1991-03-12 1992-09-16 Akzo Nobel N.V. Low dose dry pharmaceutical preparations
WO1993012797A1 (en) * 1991-12-31 1993-07-08 Istituto Gentili S.P.A. Pharmaceutical compositions containing natural progesterone having a high biological availability
EP0606486A1 (en) * 1992-06-12 1994-07-20 Teijin Limited Pharmaceutical preparation for intra-airway administration

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4631284A (en) * 1984-11-19 1986-12-23 Mallinckrodt, Inc. Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom
EP0611567B1 (en) * 1992-06-12 2002-08-28 Teijin Limited Ultrafine powder for inhalation and production thereof
US5395627A (en) * 1992-09-04 1995-03-07 Akzo N.V. Pharmaceutical granulate
DE4426709A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Schering Ag Steroidale Sexualhormone enthaltende feste Arzneiformen

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0503521A1 (en) * 1991-03-12 1992-09-16 Akzo Nobel N.V. Low dose dry pharmaceutical preparations
WO1993012797A1 (en) * 1991-12-31 1993-07-08 Istituto Gentili S.P.A. Pharmaceutical compositions containing natural progesterone having a high biological availability
EP0606486A1 (en) * 1992-06-12 1994-07-20 Teijin Limited Pharmaceutical preparation for intra-airway administration

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Технология лекформ / Под ред. Л.А.Иванова. - М.: Медицина, 1991, т. 2, с. 162. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0946149A1 (de) 1999-10-06
US20020119103A1 (en) 2002-08-29
CL2004000976A1 (es) 2005-01-21
CA2275626C (en) 2005-02-15
EP0946149B1 (de) 2002-06-19
US6290931B1 (en) 2001-09-18
AU5748098A (en) 1998-07-15
DK0946149T3 (da) 2002-10-07
ATE219357T1 (de) 2002-07-15
CA2275626A1 (en) 1998-06-25
ES2179385T3 (es) 2003-01-16
PT946149E (pt) 2002-11-29
JP2001506639A (ja) 2001-05-22
DE19652196A1 (de) 1998-06-18
WO1998026762A1 (de) 1998-06-25
DE59707573D1 (de) 2002-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5382434A (en) Low steroid dose dry pharmaceutical preparation
AU612591B2 (en) Pharmaceutical formulations comprising microcapsules
US6346533B1 (en) Intraconazole exhibiting an improved solubility, a method of preparing the same and a pharmaceutical composition for oral administration comprising the same
US4721709A (en) Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
RU1816213C (ru) Способ получени твердой лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного средства
FI80590B (fi) Foerfarande foer framstaellning av retarderat laekemedel frigoerande polyakrylbaserad deltablett.
HRP20070198B1 (hr) Smjese estrogen-ciklodekstrin kompleksa
JP2017039776A (ja) 一体型医薬投薬形態
HUT62461A (en) Process for producing pearl compositions coated with active ingredient of low solubility
HK1044894A1 (en) Pharmaceutical composition containing fenofibrate and preparation method
HU203279B (en) Process for producing granules for peroral pharmaceutical compositions of more parts and controlled dissolution of the active components
JPH10505846A (ja) 湿式粒状化による投与単位体を製造する方法
Zhang et al. Preparation and characterization of furosemide solid dispersion with enhanced solubility and bioavailability
Kukkar et al. Mixing and formulation of low dose drugs: underlying problems and solutions
US6290931B1 (en) Homogeneous preformulations containing high concentrations of steroids, for producing low-dose solid and semi-solid pharmaceutical preparations
Huang et al. Incorporation of itraconazole nano-co-crystals into multiparticulate oral dosage forms
US20050112192A1 (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs
NO780799L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av et fast steroid-preparat
EA000740B1 (ru) Способ получения твердого терапевтически активного лекарственного средства, содержащего лекарство в малых дозах, и лекарственное средство, полученное этим способом
ES2201298T3 (es) Procedimiento para la obtencion de sistemas pulverulentos de libre fluencia con baja dosificacion y/o directamente compactables.
WO2004073685A1 (en) Dexamethasone-containing formulations for oral administration as well the process for manufacturing required therefor
KR19990000993A (ko) 분무건조법을 이용한 염산온단세트론.이수화물의 입도 감소방법
US20060177512A1 (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs
JPH09263537A (ja) 徐放性塩酸ニカルジピン製剤
MXPA00006574A (en) Method and composition of an oral preparation of itraconazole

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20060511

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20091216