RU2560184C2 - Новый способ изомеризации конденсированных бициклических структур и получение аналогов витамина d, содержащих эти структуры - Google Patents
Новый способ изомеризации конденсированных бициклических структур и получение аналогов витамина d, содержащих эти структуры Download PDFInfo
- Publication number
- RU2560184C2 RU2560184C2 RU2011102734/04A RU2011102734A RU2560184C2 RU 2560184 C2 RU2560184 C2 RU 2560184C2 RU 2011102734/04 A RU2011102734/04 A RU 2011102734/04A RU 2011102734 A RU2011102734 A RU 2011102734A RU 2560184 C2 RU2560184 C2 RU 2560184C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- cis
- formula
- derivative
- fused bicyclic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 23
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title claims description 19
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 title claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005024 alkenyl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 18
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 18
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 18
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 9
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003338 secosteroids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BUDPDEVHCQIFNU-PUBYVPDWSA-N inecalcitol Chemical compound C1(/[C@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CC#CC(C)(C)O)C)=C/C=C1/C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BUDPDEVHCQIFNU-PUBYVPDWSA-N 0.000 description 9
- 229950003028 inecalcitol Drugs 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 4
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical class C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N cyclohexanone Chemical class O=[13C]1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N 0.000 description 3
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxide Natural products O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical class O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Chemical class C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- LRLWXBHFPGSUOX-GJQYOBCGSA-N (1r,3z,5s)-3-[(2e)-2-[(3as,7as)-1-[(e,2s)-6-ethyl-6-hydroxyoct-4-en-2-yl]-7a-methyl-3a,5,6,7-tetrahydro-3h-inden-4-ylidene]ethylidene]-5-fluoro-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC=C([C@]2(CCC1)C)[C@@H](C)C/C=C/C(O)(CC)CC)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](F)C1=C LRLWXBHFPGSUOX-GJQYOBCGSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical class C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- YFTMLUSIDVFTKU-UHFFFAOYSA-M bromomethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CBr)C1=CC=CC=C1 YFTMLUSIDVFTKU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 150000001668 calcitriol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 1
- 229950001861 elocalcitol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000018821 hormone-resistant prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- LVLLALCJVJNGQQ-ZCPUWASBSA-N seocalcitol Chemical compound C1(/[C@H]2CC[C@@H]([C@@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/C=C/C(O)(CC)CC)=C/C=C1/C[C@H](O)C[C@@H](O)C1=C LVLLALCJVJNGQQ-ZCPUWASBSA-N 0.000 description 1
- 229950009921 seocalcitol Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/79—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/613—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic
- C07C49/617—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
- C07C49/623—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
- C07C49/633—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing eight or nine carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения цис-конденсированного бициклического производного формулы (II) из соответствующего транс-конденсированного бициклического производного формулы (I), который включает стадию взаимодействия указанного транс-конденсированного бициклического производного с гидридным основанием формулы М-Н, где М представляет собой атом IA группы. В общей формуле (I) и (II) R1 представляет собой Н или C1-С6 алкильную группу; R2 представляет собой Н или D; где D представляет собой атом дейтерия; R3 представляет собой С1-С20 алкил, необязательно содержащий одну или несколько двойных или тройных связей, и/или необязательно содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N, S, Si; m представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3; n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 или 2; когда они присутствуют, каждый Ri и Rj, которые являются одинаковыми или различными, соответственно представляют от 1 до m или от 1 до n групп, одинаковых или различных, независимо выбранных из атома галогена, C1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, OR, NRR′, CN, NO2, пергалогено (С1-С6)алкила, COR, COOR, CONRR′, алкиларила, алкениларила, где R, R′, одинаковые или различные, выбирают из Н, алкила, арила. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 6 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому способу изомеризации конденсированных бициклических структур и способу получения аналогов витамина D, содержащих такие структуры.
Уровень техники
Витамин D представляет собой прогормон, что означает, что он сам не обладает гормональной активностью, но превращается в активный гормон по механизму регулируемого синтеза. Открыты несколько форм витамина D, в том числе D1-D5. С химической точки зрения, различные формы витамина D представляют собой секостероиды, в которых одна из связей в стероидных циклах разорвана. Различные формы витамина D отличаются боковыми цепями. Рецепторы витамина D относятся к суперсемейству ядерных рецепторов стероид/тироидных гормональных рецепторов и экспрессируются клетками в большинстве органов, например в мозгу, сердце, коже, гонадах, простате и молочной железе. Активация рецептора витамина D в кишечнике, костях, почках и в клетках околощитовидной железы способствует поддержанию уровней кальция и фосфора в крови и поддержанию состава костей (Holick et al, American Journal of Clinical Nutrition 81 (6) 1678S-88S). Также известно, что рецептор витамина D участвует в пролиферации и дифференциации клеток. Витамин D также влияет на иммунную систему, поскольку рецепторы витамина D экспрессируются в некоторых типах белых кровяных клеток, в том числе моноцитов и активированных Т и В клеток.
Для того чтобы повысить терапевтический потенциал природного витамина D, синтезированы аналоги с повышенной эффективностью в отношении специфического действия и разработаны некоторые аналоги витамина D, например сеокальцитол, инекальцитол, элокальцитол, экзакальцитол.
Аналоги витамина D в настоящее время известны благодаря их эффективному действию в процессе клеточной пролиферации и клеточной дифференциации, что делает их многообещающими кандидатами в качестве лекарственных средств для лечения раковых больных.
Инекальцитол является международным непатентованным названием (7Е)-19-нор- 9,10-секо-14β-холеста-5,7-диен-23-ин-1α,3β,25-триола (C26H40O3) (WHO Drug Information, Vol 17, No.2, 2003) следующей формулы:
Инекальцитол
Он является синтетическим производным кальцитриола, природного активного метаболита витамина D3. Однако инекальцитол в десять раз более эффективен и в сто раз менее токсичен, чем кальцитриол. Эта характеристика делает инекальцитол эффективным кандидатом в качестве лекарственного средства, в первую очередь для лечения гормонального резистентного рака простаты. В отличие от других аналогов витамина D структура инекальцитола характеризуется цис-C/D кольцевым мостиком. В частности способ получения аналогов витамина D, содержащего цис-C/D цикл, раскрыт в US 6 017 907. Он включает в себя присоединение производного фрагмента цис-C/D к соответствующему производному цикла А, что в случае инекальцитола может быть проиллюстрировано следующей схемой:
Cis C/D кольцевой мостик получают эпимеризацией соответствующего транс C/D цикла. US 6 017 907 показывает, что эпимеризация, которая была предпринята на различных защищенных кетонах, может быть проведена в присутствии NaOMe, MeOH, при комнатной температуре, в течение 24 часов, и всегда приводит к ожидаемой эпимеризации с соотношением, равным приблизительно 3/1 в пользу цис-изомера и с 60- 70% выходом, по следующей схеме:
Однако, эта реакция, выполненная в граммовом масштабе, дает возможность получать желаемый чистый цис-томер только после тщательного разделения ВЭЖХ, что является проблематичным при проведении синтеза в увеличенном масштабе и в промышленных процессах. Например, в масштабе 100 г, авторы изобретения получают соотношение цис/транс, равное 78/22, что требует трех последовательных хроматографических очисток для получения чистого цис-соединения (соотношение цис/транс равно 98/02) только с 49% выходом. Они также показали, что в килограммовом масштабе многократные хроматографические разделения приводят к неудовлетворительному диастереомерному соотношению и чистоте цис-C/D кетона: для повышения желаемой чистоты фактически требовалось несколько очисток (95/05), в том числе рециклизация смесей 50/50.
Поэтому в высшей степени необходимо предоставить новый способ изомеризации транс-бициклической конденсированной структуры в соответствующую цис-бициклическую конденсированную структуру с высокой селективностью. В настоящее время к удивлению авторы настоящего изобретения нашли новые экспериментальные условия, дающие вполне удовлетворительные выходы и более высокие скорости изомеризации, удобные производственные условия, соответствующие промышленным масштабам. Это представляет собой важное упрощение способа получения инекальцитола и других предполагаемых аналогов витамина D с цис-C/D кольцевым мостиком.
Раскрытие изобретения
Таким образом, согласно первой цели настоящее изобретение относится к способу получения цис-конденсированного бициклического производного из соответствующего транс-конденсированного бициклического производного, причем указанный способ включает стадию взаимодействия указанного транс-конденсированного бициклического производного с гидридным основанием. Соответствующие основания могут быть выбраны из оснований формулы М-Н, где М представляет собой атом группы IA, например КН или NaH, более предпочтительно NaH.
Предпочтительно основание находится в избытке. Концентрация основания составляет от 1 до 2 эквивалентов от исходного транс-продукта, предпочтительно приблизительно 1,5.
Указанную реакцию можно проводить при температуре, находящейся в диапазоне между комнатной температурой и температурой кипения реакционной смеси. Предпочтительно, реакцию можно проводить при температуре кипения.
Указанную реакцию можно проводить в течение времени, достаточного для достижения удовлетворительного выхода. Длительность может находиться в диапазоне между несколькими минутами и одним днем, более предпочтительно между 1 и 12 часами.
Реакцию обычно проводят в подходящем органическом растворителе, например ТГФ, алкилированный ТГФ, в том числе Ме-ТГФ, толуол, более предпочтительно ТГФ.
Согласно предпочтительному аспекту указанное конденсированное бициклическое производное выбирают из конденсированных бициклических систем, содержащих циклоалканон, конденсированный с циклоалкилом. Указанные циклоалканон и циклоалкил могут быть выбраны из необязательно замещенного циклогексанона, циклопентанона, циклогексана, циклопентана.
Указанное конденсированное бициклическое производное выбирают из систем, содержащих необязательно замещенный циклогексанон, в частности необязательно замещенный циклогексанон, конденсированный с необязательно замещенным циклопентаном (так называемые «С/D циклы»).
Используемый здесь «необязательно замещенный» относится к необязательным, одному или нескольким заместителям указанного циклоалканона и указанного циклоалкила, независимо выбранным из Н, атома галогена, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, OR, NRR', CN, NO2, пергалогено(C1-C6)алкила, COR, COOR, CONRR', алкиларила, алкениларила, где R', являющиеся одинаковыми или различными, выбирают из H, алкила, арила.
Согласно другому варианту осуществления указанные транс- и цис-конденсированные бициклические структуры характеризуются соответственно формулами (I) и (II):
в которой:
R1 представляет собой Н или C1-C6 алкильную группу;
R2 представляет собой H или D;
где D представляет собой атом дейтерия;
R3 представляет собой C1-C20 алкил, необязательно содержащий одну или несколько двойных или тройных связей, и/или необязательно прерываемый одним или несколькими гетероатомом(ми), выбранными из O, N, S, Si; предпочтительно R представляет собой линейный или разветвленный C1-C20 алкил, C2-C20 алкенил, C2-C20 алкинил, причем указанный алкил, алкенил, алкинил необязательно замещены одной или несколькими группой(ми), выбранными из ОН или защищенной OH группы. Указанную защитную группу предпочтительно выбирают из кислотолабильных групп, например кеталей: этоксиэтила (ЕЕ), или фторолабильных групп, например триалкилсилильных групп: триметилсилильных (TMS), триэтилсилильных (TES), трет-бутилдиметилсилильных (TBS), триизопропилсилильных (TIPS), трет-бутилдифенилсилильных (TBDPS);
m представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3;
n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 или 2;
когда они присутствуют, каждый Ri и Rj, которые являются одинаковыми или различными, соответственно представляют от 1 до m или от 1 до n групп, одинаковых или различных, независимо выбранных из атома галогена, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, OR, NRR', CN, NO2, пергалогено(C1-C6)алкила, COR, COOR, CONRR', алкиларила, алкениларила, где R, R', одинаковые или различные, выбирают из Н, алкила, арила.
Более предпочтительно:
m=n=0;
R1=метил;
R2=H; и/или
R3 представлен формулой:
где X представляет собой H или X представляет собой защитную группу OH функциональной группы и разорванная связь 
представляет собой связь с циклопентильным ядром.
Обычно способ настоящего изобретения также включает стадию гидролиза, проводимую после вышеописанной стадии изомеризации. Указанный гидролиз проводят, используя рутинную процедуру гидролиза, например, проходящую при контакте реакционной смеси с водой.
Способ настоящего изобретения может также включать в себя очистку образующегося цис-конденсированного бициклического производного стандартными процедурами. Поскольку ВЭЖХ больше не требуется, указанную очистку проводят предпочтительно не используя ВЭЖХ, в соответствии с конкретным вариантом осуществления способа настоящего изобретения.
Очистку можно предпочтительно проводить хроматографически, например колоночной хроматографией. Может быть использована колонка любого типа, в том числе стеклянные колонки, хотя предварительно набитые колонки, например колонки Flashsmart, могут быть предпочтительными. Элюирующим растворителем предпочтительно является смесь алкана, сложного эфира или их смесь, например смесь гептана и этилацетата. Предпочтительной смесью является гептан/этилацетат в соотношении от 70:30 до 95:5, предпочтительно приблизительно 90:10.
Элюирующий растворитель может предпочтительно содержать основание, например, TEA.
В соответствии со следующей целью настоящее изобретение также относится к способу получения производного стероида или секостероида, содержащего цис-C/D кольцевой мостик, причем указанный способ включает в себя способ получения цис-конденсированного бициклического производного согласно настоящему изобретению.
Указанный секостероид предпочтительно является аналогом витамина D, более предпочтительно инекальцитолом или его производным, формулы (III).
где R1, R2, R3, R1, Rj, m, b определены так же, как в формуле (I), и 1 представляет собой целое число, которое выбирают из 0, 1, 2, 3 или 4, и каждый из Rk, одинаковый или отличающийся друг от друга, независимо выбирают из атома галогена, C1-C6 алкила C2-С6 алкенила, OR, NRR', CN, NO2, пергалогено (С1-С6)алкила, COR, COOR, CONRR', алкиларила, алкениларила, где R, R', являющиecя одинаковыми или различными, выбирают из Н, алкила, арила.
Способ получения указанного аналога витамина D дополнительно включает в себя:
проведение реакции Виттига;
присоединение полученного соединения к соответствующему производному циклогексана или его предшественнику и необязательно
гидролиз полученного соединения.
Реакцию Виттига, приводящую к получению производного винилгалогенида, обычно проводят с использованием трифенилфосфинового производного, например, илида, например Ph3PCH(Hal)2, где Hal представляет собой атом галогена, например, Вr. Эту реакцию можно проводить в обычных условиях реакции Виттига, а именно при температуре в диапазоне от -80° до -50°C. За этой стадией может следовать одна или несколько стадий очистки, например, хроматографией. Илид может быть получен взаимодействием соответствующего алкилгалогенида с трифенилфосфином (РРh3). Vandewalle et al. (Tetrahedron Lett, 37, 7637-7640, 1996) показали, что на этой стадии не происходит эпимеризации.
Согласно предпочтительному варианту осуществления по реакции Виттига получают следующее соединение:
Стадию присоединения предпочтительно проводят с использованием производного циклогексана или его бициклического предшественника, например соединения формулы (V):
где Pg' представляет собой защитную группу OH-функциональной группы. Получение соединений формулы (V) описано в US6191292.
Присоединение происходит путем металл-галогенного обмена, обычно происходящего в присутствии сильного литиевого основания, например, н-BuLi, s-BuLi или трет-EulA, более предпочтительно трет-BuLi.
Реакция присоединения приводит к образованию соединения формулы (VI):
Необязательный гидролиз соединения формулы (VI) приводит путем перегруппировки к соединению формулы (VII):
Обычно гидролиз можно проводить путем катализируемого кислотой сольволиза в системе диоксан/вода, в присутствии кислоты, например, TsOH. В этих условиях происходит удаление этоксиэтильной защитной группы, приводящее к получению неочищенного инекальцитола, который очищают кристаллизацией.
Стадии, начинающиеся с соединения формулы (II), ведущие к образованию витамина D или его аналога, известны в данной области, например, из US 6,017,907, и могут быть выполнены специалистами в данной области при использовании или адаптации таких известных способов.
Исходные продукты способа настоящего изобретения являются коммерчески доступными или могут быть получены специалистами в данной области, при использовании или адаптации таких известных способов.
Так, как используют здесь, "производное стероида или секостероида, содержащего цис-C/D кольцевой мостик" относится к производным, включающим следующий остов:
где циклы С и D расположены так, что образуют cis-кольцевой мостик.
Так, как используют здесь, выражение "аналог витамина D" относится к производным витамина D, содержащим цис-C/D кольцевую систему, например, инекальцитол.
Термин "его предшественник", используемый здесь, относится к соединению, которое отличается от указанных или ожидаемых соединений наличием или отсутствием одной или нескольких функциональных групп. Такая функциональная группа(ы) может быть введена, трансформирована и/или удалена обычными реакциями функционализации, известными специалистам в данной области.
Термин "соответствующий", так, как его используют здесь, относится к исходным продуктам, реагенту, промежуточному соединению и/или полученным соединениям, участвующим в реакции, и поэтому они имеют то же самое замещение за исключением веществ, подвергнутым изменениям в указанной реакции.
Для иллюстрации приводятся следующие неограничивающие примеры.
Осуществление изобретения
Пример 1. (1R,3aS,7aR)-1-((2S)-5-(1-этоксиэтокси)-5-метилгекс-3 -ин-2-ил)-7а-метилгексагидро-1Н-инден-4(2Н)-он (3)
Транс-кетон 2 (1 г) перемешивают при кипячении в ТГФ а присутствии избытка (1,5 экв) NaH в течение 4 часов. Получено соотношение цис/транс, равное 96/4 (определенное по ВЭЖХ). Затем реакционную смесь выливают при комнатной температуре в воду при 10°C. Гидролиз не влияет на соотношение цис/транс. Проводят гель-хроматографию на силикагеле (15 массовых эквивалентов), элюируя смесью гептан/AcOEt+TEA (90/10). Получают 680 мг (68%) ожидаемого цис-продукта с чистотой >99%. Полученные аналитические данные соответствуют структуре 3.
Пример 2
Пример 1 был повторен со следующими масштабно увеличенными количествами:
2.1. Раствор транс-кетона 2 (299 г, 0,851 молей) в ТГФ (1,5 л) медленно добавляют к гидриду натрия 60% (52 г, 2,16 молей) в суспензии в ТГФ (1,5 л). После того как добавление будет закончено, смесь перемешивают в течение 0,5 час при комнатной температуре и кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем раствор охлаждают и добавляют воду (V,5 л). Смесь перемешивают и экстрагируют н-гептаном. Органический слой промывают водой и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле для получения чистого г/мс-кетона 3 (215 г, выход 75%, соотношение цис/транс равно 97/3). Полученные аналитические данные соответствуют структуре 3.
2.2. Раствор транс-кетона 2 (2,640 кг, 7,57 моля) в ТГФ (13 л) медленно прибавляют к гидриду натрия 60% (464 г, 19,33 моля) в суспензии в ТГФ (14 л). После того как добавление будет закончено, смесь перемешивают в течение 0,5 час при комнатной температуре и кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем раствор охлаждают и добавляют воду (14 л). Смесь перемешивают и экстрагируют н-гептаном. Органический слой промывают водой и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле для получения чистого цис-кетона 3 (1,850 кг, выход 69%) соотношение цис/транс равно 97/3). Полученные аналитические данные соответствуют структуре 3.
Пример 3. Получение инекальцитола
3.1. Получение винилбромида 4
Раствор бис(триметилсилил)амида калия (484 г, 2,42 моля) в ТГФ (2,2 л) медленно добавляют при -30°С к раствору (бромметил)трифенилфосфоний бромида (1,124 кг, 2,57 моля) в ТГФ (2,2 л). После того как добавление будет закончено, смесь выдерживают в течение 1,5 часа при -30°С и затем нагревают до 0°С. Затем раствор цис-кетона 3 (340 г, 0,975 моля) в ТГФ (0,5 л)добавляют при 0°С и смесь перемешивают в течение 2,5 часа. Затем медленно добавляют воду, поддерживая температуру ниже 20°С. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле для получения чистого винилбромида 4 (200 г, выход 48%).
3.2. Конденсация с альдегидом 5
Раствор трет-бутиллития (1,7 М в пентане, 1,25 л) по каплям добавляют при -70°С к раствору 4 (431 г, 1,01 моля) в ТГФ (3,4 л). После того как добавление будет закончено, смесь перемешивают в течение 1,5 часа при -70°С и к смеси по каплям добавляют раствор альдегида 5 (253 г, 1,05 моля) в ТГФ (0,5 л). Затем раствор выдерживают в течение 1 часа при -70°С и гасят добавлением раствора насыщенного хлорида аммония. Раствор экстрагируют этилацетатом и органические слои затем промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле для получения чистых соединений 6 (308 г, выход 51%).
3.3. Синтез инекальцитола 1
Раствор n-толуолсульфокислоты (57 г, 0,299 моля) в смеси диоксан/вода (120 мл, 7/3) добавляют к раствору соединения 6 (305 г, 0,505 моля) в смеси диоксан/вода (4 л). Смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов, и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют этилацетат и раствор промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяют, сушат и концентрируют. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле и кристаллизуют из смеси диизопропиловый эфир/этанол для получения чистого инекальцитола 1 (145 г, выход 71%).
Сравнительный пример 1 (по US 6,017,907)
Изомеризацию 370 мг транс-соединения, использованного в примере 1, проводят в присутствии смеси MeONa/MeOH, при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь упаривают при пониженном давлении, остаток очищают на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан 2/8) и чистый цис-кетон получают выделением при помощи ВЭЖХ (этилацетат:гексан 2:8) с выходом, равным 65%.
Сравнительный пример 2
Сравнительный пример 1 был повторен со следующими масштабно увеличенными количествами:
Раствор метоксида натрия (30 масс.% в метаноле, 73 мл) по каплям добавляют к раствору транс-кетона 2 (538 г, 1,55 моля) в метаноле (5,4 л) при 10°С. После того как добавление будет закончено, смесь перемешивают в течение 3 часов при 50°C. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и фильтруют на силикагеле (1 кг). Фильтрат концентрируют до получения 522 г неочищенного цис-кетона 3 (соотношение цис/транс равно 80/20). Неочищенный остаток делят на две части и каждую часть очищают флэш-хроматографией на силикагеле (2×2 кг, элюент н-гептан/этилацетат (9/1)). Очистку контролируют при помощи ВЭЖХ.
Фракции, имеющие соотношение цис/транс ≥95/5, объединяют и концентрируют для получения чистого цис-кетона 3 (144 г, выход 27%, соотношение цис/транс равно 97/3). Фракции, имеющие соотношение цис/транс в диапазоне от 85/5 до 95/5, объединяют, концентрируют и вторично подвергают флэш-хроматографии на силикагеле (2 кг, элюент н-гептан/этилацетат (9/1)). Фракции, имеющие соотношение цис/транс ≥95/5, объединяют и концентрируют для получения дополнительного количества чистого цис-кетона 3 (117 г, выход 22%, соотношение цис/транс равно 98/2). Наконец, чистые материалы объединяют для получения 261 г чистого цис-кетона 3 (выход 49%, соотношение цис/транс равно 97/3).
Примечание: Фракции, имеющие соотношение цис/транс ≤85/15, из трех колонок объединяют и концентрируют до получения 217 г неочищенной смеси, главным образом содержащей цис-кетон 3 и транс-кетон 2 (соотношение цис/транс равно 52/48). Эта фракция может быть вновь изомеризована при использовании условий, описанных выше, для получения неочищенной смеси 3 (соотношение цис/транс равно 80/20). Тщательная очистка при использовании нескольких этапов флэш-хроматографии может быть повторена для небольшого увеличения общего выхода синтеза.
Сравнительный пример 3
Изомеризацию транс-соединения в примере 1 проводят в следующих различных условиях. Полученные соотношения представлены в нижеприведенной таблице:
| Растворитель | Основание | Температура | Продолжительность | Выходы (цис:транс) |
| MeOH/H2O | NaOH | 50°C | 24 час | 76:24 |
| MeOH | MeONa | Кипячение | 24 час | 80:20 |
| ТГФ | MeONa 5% | Кипячение | 24 час | 84:16 |
| Me-ТГФ/H2O | NaOH 5% | Кипячение | 24 час | 84:16 |
| трет-ВиОН | трет-ВиОК 5% | Кипячение | 24 час | 75:25 |
Очевидно, что ни одно из различных использованных оснований не дает более высокого соотношения цис/транс, чем 84/16, тогда как применение гидридного основания ведет к соотношению цис/транс ≥96/4.
Claims (12)
1. Способ получения цис-конденсированного бициклического производного из соответствующего транс-конденсированного бициклического производного, который включает стадию взаимодействия указанного транс-конденсированного бициклического производного с гидридным основанием (стадию изомеризации),
где транс- и цис-конденсированные бициклические структуры представлены соответственно формулами (I) и (II):
в которых:
R1 представляет собой Н или C1-С6 алкильную группу;
R2 представляет собой Н или D;
где D представляет собой атом дейтерия;
R3 представляет собой С1-С20 алкил, необязательно содержащий одну или несколько двойных или тройных связей, и/или необязательно содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N, S, Si;
m представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3;
n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 или 2;
когда они присутствуют, каждый Ri и Rj, которые являются одинаковыми или различными, соответственно представляют от 1 до m или от 1 до n групп, одинаковых или различных, независимо выбранных из атома галогена, C1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, OR, NRR′, CN, NO2, пергалогено (С1-С6)алкила, COR, COOR, CONRR′, алкиларила, алкениларила, где R, R′, одинаковые или различные, выбирают из Н, алкила, арила, и где указанное гидридное основание представлено формулой М-Н, где М представляет собой атом IA группы.
где транс- и цис-конденсированные бициклические структуры представлены соответственно формулами (I) и (II):
в которых:
R1 представляет собой Н или C1-С6 алкильную группу;
R2 представляет собой Н или D;
где D представляет собой атом дейтерия;
R3 представляет собой С1-С20 алкил, необязательно содержащий одну или несколько двойных или тройных связей, и/или необязательно содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N, S, Si;
m представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3;
n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 или 2;
когда они присутствуют, каждый Ri и Rj, которые являются одинаковыми или различными, соответственно представляют от 1 до m или от 1 до n групп, одинаковых или различных, независимо выбранных из атома галогена, C1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, OR, NRR′, CN, NO2, пергалогено (С1-С6)алкила, COR, COOR, CONRR′, алкиларила, алкениларила, где R, R′, одинаковые или различные, выбирают из Н, алкила, арила, и где указанное гидридное основание представлено формулой М-Н, где М представляет собой атом IA группы.
2. Способ по п. 1, где m=n=0, R1=метил, R2=Н; и/или R3 представлен формулой:
где X представляет собой Н или X представляет собой защитную группу ОН функциональной группы и разорванная связь
представляет собой связь с циклопентильным ядром.
где X представляет собой Н или X представляет собой защитную группу ОН функциональной группы и разорванная связь
3. Способ по п. 1 или 2, где основание представляет собой NaH или KH.
4. Способ по п. 1 или 2, где стадию изомеризации проводят в растворителе, выбранном из ТГФ или алкилированного ТГФ.
5. Способ по п. 1 или 2, который дополнительно включает стадию гидролиза, проводимую после описанной выше стадии изомеризации.
6. Способ по п. 1 или 2, который дополнительно включает очистку полученного цис-конденсированного бициклического производного.
7. Способ по п. 6, где очистку проводят колоночной хроматографией.
8. Способ по п. 7, где элюирующий растворитель представляет собой смесь гептана и этилацетата.
9. Способ получения стероида и секостероида, содержащего цис-C/D кольцевой мостик, который включает способ получения цис-конденсированного бициклического производного формулы (II) из соответствующего транс-конденсированного бициклического производного формулы (I) согласно любому из предыдущих пунктов.
10. Способ по п. 9, где секостероид представляет собой аналог витамина D формулы (III):
где R1, R2, R3, Ri, Rj, m, n определены так же, как в п. 1, и 1 представляет собой целое число, которое выбирают из 0, 1, 2, 3 или 4, и каждый из Rk, одинаковый или отличающийся друг от друга, независимо выбирают из атома галогена, C1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, OR, NRR′, CN, NO2, пергалогено(С1-С6)алкила, COR, COOR, CONRR, алкиларила, алкениларила, где R, R′, являющиеся одинаковыми или различными, выбирают из Н, алкила, арила.
где R1, R2, R3, Ri, Rj, m, n определены так же, как в п. 1, и 1 представляет собой целое число, которое выбирают из 0, 1, 2, 3 или 4, и каждый из Rk, одинаковый или отличающийся друг от друга, независимо выбирают из атома галогена, C1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, OR, NRR′, CN, NO2, пергалогено(С1-С6)алкила, COR, COOR, CONRR, алкиларила, алкениларила, где R, R′, являющиеся одинаковыми или различными, выбирают из Н, алкила, арила.
11. Способ по п. 9 или 10, где секостероид представляет собой инекальцитол формулы (1):
12. Способ по п. 9 или 10, который дополнительно включает стадии:
- проведение реакции Виттига, приводящей к получению производного винилгалогенида;
- присоединение полученного соединения к соответствующему производному циклогексана или к его предшественнику и, необязательно,
- гидролиз полученного соединения.
- проведение реакции Виттига, приводящей к получению производного винилгалогенида;
- присоединение полученного соединения к соответствующему производному циклогексана или к его предшественнику и, необязательно,
- гидролиз полученного соединения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10305088A EP2360145B1 (en) | 2010-01-26 | 2010-01-26 | New process for isomerizing fused bicyclic structures and preparation of vitamin D analogs comprising the same |
| EP10305088.6 | 2010-01-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011102734A RU2011102734A (ru) | 2012-07-27 |
| RU2560184C2 true RU2560184C2 (ru) | 2015-08-20 |
Family
ID=41733123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011102734/04A RU2560184C2 (ru) | 2010-01-26 | 2011-01-25 | Новый способ изомеризации конденсированных бициклических структур и получение аналогов витамина d, содержащих эти структуры |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9315455B2 (ru) |
| EP (2) | EP2360145B1 (ru) |
| JP (1) | JP5730591B2 (ru) |
| KR (1) | KR101707016B1 (ru) |
| CN (1) | CN102190570B (ru) |
| AR (1) | AR081799A1 (ru) |
| AT (1) | ATE550318T1 (ru) |
| AU (1) | AU2011200154B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI1100778A2 (ru) |
| CA (1) | CA2729360C (ru) |
| DK (1) | DK2360145T3 (ru) |
| ES (1) | ES2384700T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20120504T1 (ru) |
| IL (1) | IL210672A0 (ru) |
| NZ (1) | NZ590702A (ru) |
| PL (1) | PL2360145T3 (ru) |
| PT (1) | PT2360145E (ru) |
| RU (1) | RU2560184C2 (ru) |
| SG (1) | SG173291A1 (ru) |
| SI (1) | SI2360145T1 (ru) |
| TW (1) | TWI494298B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE550318T1 (de) | 2010-01-26 | 2012-04-15 | Hybrigenics Sa | Neues verfahren zur isomerisierung kondensierter bicyclischer strukturen und herstellung von diese enthaltenden vitamin d analoga |
| CN110330522A (zh) * | 2019-07-29 | 2019-10-15 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种帕立骨化醇异构体杂质py5的制备方法 |
| WO2025090941A1 (en) * | 2023-10-27 | 2025-05-01 | The Regents Of The University Of California | Calcium sensing receptor modulators and uses thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2165413C2 (ru) * | 1996-06-04 | 2001-04-20 | Лео Фармасьютикал Продактс Лтд. А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция |
| WO2006042383A1 (en) * | 2004-10-19 | 2006-04-27 | K.U. Leuven Research & Development | Vitamin-d analogue useful in a pharmaceutical composition |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT972762E (pt) * | 1993-07-09 | 2004-02-27 | Theramex | Novos analogos estruturais da vitamina d |
| US6191292B1 (en) | 1999-12-08 | 2001-02-20 | Laboratoire Theramex | Precursors of the A-ring of vitamin D and method and intermediates for the preparation thereof |
| US7414158B2 (en) | 2006-07-24 | 2008-08-19 | The Procter & Gamble Company | Process for epimerising cyclohexenyl ketones and its application in Aldol condensation process |
| DE602010000019D1 (de) | 2009-05-20 | 2011-05-26 | Hybrigenics Sa | Neue therapeutische Verwendungen von Inecalcitol |
| ATE550318T1 (de) | 2010-01-26 | 2012-04-15 | Hybrigenics Sa | Neues verfahren zur isomerisierung kondensierter bicyclischer strukturen und herstellung von diese enthaltenden vitamin d analoga |
-
2010
- 2010-01-26 AT AT10305088T patent/ATE550318T1/de active
- 2010-01-26 DK DK10305088.6T patent/DK2360145T3/da active
- 2010-01-26 PT PT10305088T patent/PT2360145E/pt unknown
- 2010-01-26 PL PL10305088T patent/PL2360145T3/pl unknown
- 2010-01-26 SI SI201030042T patent/SI2360145T1/sl unknown
- 2010-01-26 EP EP10305088A patent/EP2360145B1/en not_active Not-in-force
- 2010-01-26 ES ES10305088T patent/ES2384700T3/es active Active
-
2011
- 2011-01-14 AU AU2011200154A patent/AU2011200154B2/en not_active Ceased
- 2011-01-16 IL IL210672A patent/IL210672A0/en active IP Right Grant
- 2011-01-20 CA CA2729360A patent/CA2729360C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-01-24 US US13/012,084 patent/US9315455B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-01-24 KR KR1020110006777A patent/KR101707016B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2011-01-24 BR BRPI1100778-8A patent/BRPI1100778A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-01-25 NZ NZ590702A patent/NZ590702A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-01-25 AR ARP110100229A patent/AR081799A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-01-25 SG SG2011005386A patent/SG173291A1/en unknown
- 2011-01-25 TW TW100102697A patent/TWI494298B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-01-25 RU RU2011102734/04A patent/RU2560184C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-01-25 JP JP2011012797A patent/JP5730591B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-01-25 EP EP11151947A patent/EP2360146A1/en not_active Ceased
- 2011-01-26 CN CN201110051111.1A patent/CN102190570B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-06-18 HR HRP20120504AT patent/HRP20120504T1/hr unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2165413C2 (ru) * | 1996-06-04 | 2001-04-20 | Лео Фармасьютикал Продактс Лтд. А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция |
| WO2006042383A1 (en) * | 2004-10-19 | 2006-04-27 | K.U. Leuven Research & Development | Vitamin-d analogue useful in a pharmaceutical composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI494298B (zh) | 2015-08-01 |
| SG173291A1 (en) | 2011-08-29 |
| KR20110088406A (ko) | 2011-08-03 |
| JP2011153140A (ja) | 2011-08-11 |
| AU2011200154A1 (en) | 2011-08-11 |
| CN102190570A (zh) | 2011-09-21 |
| ATE550318T1 (de) | 2012-04-15 |
| EP2360145A1 (en) | 2011-08-24 |
| EP2360145B1 (en) | 2012-03-21 |
| PL2360145T3 (pl) | 2012-08-31 |
| PT2360145E (pt) | 2012-06-27 |
| US20110184198A1 (en) | 2011-07-28 |
| US9315455B2 (en) | 2016-04-19 |
| RU2011102734A (ru) | 2012-07-27 |
| JP5730591B2 (ja) | 2015-06-10 |
| NZ590702A (en) | 2012-06-29 |
| BRPI1100778A2 (pt) | 2012-07-24 |
| AR081799A1 (es) | 2012-10-24 |
| KR101707016B1 (ko) | 2017-02-15 |
| AU2011200154B2 (en) | 2015-09-17 |
| CA2729360A1 (en) | 2011-07-26 |
| TW201141825A (en) | 2011-12-01 |
| DK2360145T3 (da) | 2012-07-09 |
| IL210672A0 (en) | 2011-08-01 |
| EP2360146A1 (en) | 2011-08-24 |
| CA2729360C (en) | 2018-01-02 |
| SI2360145T1 (sl) | 2012-08-31 |
| ES2384700T3 (es) | 2012-07-11 |
| HRP20120504T1 (hr) | 2012-07-31 |
| CN102190570B (zh) | 2014-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH02209863A (ja) | ビタミンｄ↓２関連化合物 | |
| RU2560184C2 (ru) | Новый способ изомеризации конденсированных бициклических структур и получение аналогов витамина d, содержащих эти структуры | |
| US8759555B2 (en) | Stereoselective synthesis of vitamin D analogues | |
| JP2505669B2 (ja) | コレカルシフェロ―ル誘導体の製造に用いる新規化合物およびその製法 | |
| US4367340A (en) | 4-Oxy-cyclopent-2-en-1-one derivative, a prostaglandin intermediate, and the process for its preparation | |
| EP1730108B1 (en) | Stereoselective synthesis of vitamin d analogues | |
| DE69005709T2 (de) | Adduktaldehyd und seine Anwendung in der Herstellung von Vitamin-D-Derivaten. | |
| EP0045524B1 (en) | 22-arylsulfonyl-24,25-dihydroxycholestanes and process for preparing the same | |
| US5808120A (en) | Method of synthesis of retinoic acid | |
| Hatakeyama et al. | Synthesis and evaluation of a 3-position diastereomer of 1α, 25-dihydroxy-2β-(3-hydroxypropoxy) vitamin D3 (ED-71) | |
| JP2003518089A (ja) | ２４（ｓ）−ヒドロキシビタミンｄ２の製造方法 | |
| Demizu et al. | Facile synthesis of stereoisomers of the non-secosteroidal ligand LG190178 and their evaluation using the mutant vitamin D receptor | |
| KR20080050420A (ko) | 1α-플루오로-25-히드록시-16-23Ｅ-디엔-26,27-비스호모-20-에피-콜레칼시페롤의 합성 | |
| CN105541695B (zh) | 一种2‑芳基氟代哌啶衍生物及其制备方法 | |
| JP2562999B2 (ja) | 光学活性形ステロイド側鎖合成用中間体の製造方法 | |
| NO180537B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av vitamin D2-forbindelser og de tilsvarende -hydroksylerte derivater | |
| VENKATESAN | CHAPTER I: NOVEL RING A SYNTHONS FOR VITAMIN-D. CHAPTER II: SYNTHESIS OF SUICIDE SUBSTRATES FOR CYTOCHROME P-450 | |
| JPS61254558A (ja) | １α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ３のフツ素誘導体 | |
| TW200838544A (en) | Synthesis of 1 α-fluoro-25-hydroxy-16-23E-diene-26, 27-bishomo-20-epi-cholecalciferol | |
| JP2001064217A (ja) | ポリハロゲン化モノテルペン並びにハロモンの製造方法 | |
| JPH03118391A (ja) | ステロイド誘導体の製造法 | |
| JPH06228054A (ja) | ２−アリール−２−ジフルオロメチルマロン酸ジエステル及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200126 |