BRPI1100778A2 - processo de preparaÇço de um derivado bicÍclico fundido cis a partir de um derivado bicÍclico fundido trans e processo de preparaÇço de um derivado esteroide ou secosteroide que possui uma junÇço de anel c/d cis - Google Patents
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Abstract
PROCESSO DE PREPARAÇçO DE UM DERIVADO BICÍCLICO FUNDIDO CIS A PARTIR DE UM DERIVADO BICÍCLICO FUNDIDO TRANS E PROCESSO DE PREPARAÇçO DE UM DERIVADO ESTERàIDE OU SECOSTERàIDE QUE POSSUÍ UMA JUNÇçO DE ANEL C/D CIS. A presente invenção trata de um processo de isomerizar derivados fundidos trans em derivados bicícliços e da preparação de vitamina D ou um de seus análogos que compreende uma etapa de isomerização.
Description
"PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO BICÍCLICO FUNDIDO CIS E PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO ESTEROIDE OU SECOSTEROIDE"
Campo da Invenção
A presente invenção trata de um novo processo para isomerizar estruturas bicíclicas fundidas e de um processo para preparar análogos de vitamina D que compreendem essas estruturas.
Antecedentes da Invenção
A vitamina D é um pro-hormônio o que significa que ela não possui atividade hormonal em si, mas é convertida no hormônio ativo através de um mecanismo de síntese regulado. Foram descobertas diversas formas de vitamina D, incluindo D1-D5. Quimicamente1 as diversas formas de vitamina D são secoesteroides, nos quais uma das ligações nos ciclos esteroides é quebrada. As várias formas de vitamina D são diferentes das cadeias laterais. Os receptores da Vitamina D pertencem aos receptores hormonais esteroides/tireoide da super família dos receptores nucleares e estão expressos por células na maior parte dos órgãos, incluindo o cérebro, o coração, a pele, as gônadas, a próstata e as mamas. A ativação dos receptores da vitamina D nas células do intestino, dos ossos, nos rins e na glândula paratireoide conduz à manutenção dos níveis de cálcio e de fósforo no sangue e à manutenção do teor ósseo (Holick et al., American Journal of Clinicai Nutrition 81(6) 1678S-88S). O receptor da vitamina D é também conhecido por estar envolvido na proliferação e na diferenciação celular. A vitamina D também afeta o sistema imunológico pelo fato dos receptores da vitamina D estarem expressos em diversas células sangüíneas brancas incluindo os monócitos e as células TeB ativadas.
Para aumentar o potencial terapêutico da vitamina D natural, foram sintetizados análogos com potência aumentada para ação específica e foram desenvolvidos vários análogos da vitamina D tais como seocalcitol, inecalcitol, elocalcitol, exacalcitol.
Os análogos da Vitamina D são agora reconhecidos por seu papel poderoso na proliferação celular e na diferenciação celular o que os tornam candidatos promissores a fármacos para o tratamento de pacientes com câncer.
O 1 Inecalcitol é o nome internacional não-proprietário para (7E)- 19-nor-9,10-seco-14β-colesta-5,7-dien-23-ina-1α,3β,25-triol (C26H40O3) (WHO de vitamina D3. O inecalcitol, entretanto, é dez vezes mais potente e cem vezes menos tóxico que o calcitriol. Esse perfil posicionou o inecalcitol como um candidato a fármaco efetivo, inicialmente para o tratamento do câncer de próstata hormônio-resistente. Diferentemente dos outros análogos da Vitamina D, a estrutura do Inecalcitol se caracteriza por uma junção de anel C/D cis. Os processos de análogos da Vitamina D que compreendem um anel C/D eis são divulgados em particular em US 6,017,907. Ele inclui o acoplamento do derivado da fração C/D cis com um derivado do ciclo A correspondente, o qual, no caso do inecalcitol, pode ser ilustrado pelo seguinte esquema: <formula>formula see original document page 4</formula>
A junção do anel C/D cis é obtida a partir da epimerização do anel C/D trans correspondente. A US 6,017,907 ensina que a epimerização tentada em diversas cetonas protegidas pode ser realizada na presença de NaOMe1 MeOH, à temperatura ambiente, durante 24 horas, e sempre leva à epimerização esperada com uma razão de cerca de 3/1 em favor do isômero eis e um rendimento de 60-70%, de acordo com o esquema:
<formula>formula see original document page 4</formula>
Entretanto, essa reação, realizada na escala de gramas, produziu o isômero eis puro desejado somente após uma separação cuidadosa por HPLC, que se revelou problemática na síntese em maior escala e nos processos industriais. Por exemplo, na escala de 100 g os inventores obtiveram uma razão cis/trans de 78/22, que exigiu três purificações cromatográficas sucessivas a fim de fornecer um composto eis puro (98/02 cis/trans) com somente 49% de rendimento. Eles revelaram igualmente que na escala de kg, separações cromatográficas iterativas levavam a uma razão diastereomérica e pureza insatisfatórias da cetona C/D cis: várias purificações foram na verdade necessárias a fim de elevar a pureza desejada (95/05) incluindo a reciclagem das 50/50 misturas. É, portanto, altamente desejável fornecer um novo processo para isomerizar uma estrutura fundida bicíclica trans na estrutura fundida bicíclica correspondente eis com maior seletividade. Os presentes inventores revelaram agora de modo surpreendente, novas condições experimentais que permitem rendimentos muito satisfatórios e razões mais elevadas de isomerização, condições de trabalho convenientes, compatíveis com as escalas industriais. Isso representa uma simplificação importante do processo de preparação de Inecalcitol e de outros análogos putativos da Vitamina D com junções de anéis cis C/D.
Descrição da Invenção
De acordo com um primeiro objeto, a presente invenção trata de um processo de preparação de um derivado bicíclico fundido eis a partir de um derivado bicíclico fundido trans correspondente, em que o referido processo compreende a etapa de fazer reagir o referido derivado bicíclico fundido trans com uma base hidreto. As bases apropriadas podem ser escolhidas entre as bases de fórmula M-H, em que M é um átomo do grupo IA, tais como KH ou NaH, mais preferencialmente NaH.
A base está de preferência em excesso. A concentração da base está compreendida entre 1 e 2 equivalentes da base do produto de partida trans, de preferência em torno de 1,5.
A referida reação pode ser realizada a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reacional. De preferência, a reação pode ser realizada à temperatura de refluxo.
A referida reação pode ser realizada durante um tempo suficiente para atingir um rendimento satisfatório. A duração pode estar compreendida entre alguns minutos e um dia, mais preferencialmente entre 1 e 12 horas. A reação é geralmente conduzida em um solvente orgânico apropriado tal como THF1 THF alquilado incluindo, Me-THF, tolueno, e mais preferencialmente THF.
De acordo com um aspecto preferido, o referido derivado bicíclico fundido é escolhido entre sistemas bicíclicos fundidos que compreendem uma cicloalcanona fundida com um cicloalquil. Os referidos cicloalcanona e cicloalquil podem ser escolhidos entre ciclohexanona, ciclopentanona, ciclohexano, ciclopentano opcionalmente substituídos.
O referido derivado bicíclico fundido é de preferência escolhido entre aqueles sistemas que compreendem uma ciclohexanona opcionalmente substituída, mais particularmente uma ciclohexanona opcionalmente substituída fundida com um ciclopentano opcionalmente substituído (os chamados "anéis C/D").
A expressão "opcionalmente substituído" indica aqui um ou mais substituintes opcionais da referida cicloalcanona e do referido cicloalquil, e são independentemente escolhidos entre H, um átomo de halogênio, alquil com C1- C5, alquenil com C2-C6, OR1 NRR', CN, NO2, perhalogênio(C1-C6)alquil, COR, COOR, CONRR', alquilarila, alquenilaril, em que R, R', idênticos ou diferentes, são escolhidos entre H, alquil, aril.
De acordo com outro modo de realização, as referidas estruturas bicíclicas fundidas trans e eis são respectivamente de fórmula (I) e (II):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
- R1 representa H ou um grupo alquil com C1-C6; - R2 representa H ou D;
onde D representa um átomo deutério;
- R3 representa um alquil com C1^-20, que compreende opcionalmente uma ou mais ligações duplas ou triplas, e/ou opcionalmente interrompidas por um ou mais heteroátomo(s) escolhidos entre O, N1 S, Si; de preferência, R3 é um alquil linear ou ramificado com C1-C20, alquenil com C2- C20, alquinil com C2-C20, e os referidos alquil, alquenil ou alquinil são opcionalmente substituídos por um ou mais grupo(s) escolhidos entre OH ou um grupo protetor da função OH. O grupo protetor é de preferência escolhido entre os grupos lábeis ácidos tais como cetais: etoxietil (EE), ou grupos lábeis fluoreto tais como grupos trialquil sililas: trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES)1 terc-butildimetilsilila (TBS)1 trisisopropilsilila (TIPS), terc-butildifenilsilila (TBDPS);
- m é um número inteiro escolhido entre O, 1, 2, 3;
- η é um número inteiro escolhido entre O, 1 ou 2;
- quando presentes, cada um dos Rl e Rj, idênticos ou diferentes, representam respectivamente grupos 1 a m ou 1 a n, idênticos ou diferentes um do outro, e são independentemente escolhidos entre um átomo de halogênio, alquil com C1-C6, alquenil com C2-C6, OR, NRR', CN, NO2, perhalogênio(C1-C6)alquil, COR, COOR1 CONRR', alquilaril, alquenilaril, em que R1 R', idênticos ou diferentes, são escolhidos entre H, alquil, aril.
Mais preferencialmente
- m=n=0;
- R1=metil;
- R2=H; e/ou
- R3 é de fórmula:
<formula>formula see original document page 7</formula> f em que X é H ou X é um grupo protetor da função OH, e a ligação rompida é a ligação com o núcleo ciclopentil.
Geralmente, o processo da presente invenção compreende também uma etapa de hidrólise, conduzida após a etapa de isomerização acima. A referida hidrólise é conduzida por um procedimento de hidrólise de rotina, tal como contatar a mistura reacional com água.
O processo da presente invenção pode também compreender a purificação do derivado bicíclico fundido cis obtido, por procedimentos padrão. Como a HPLC não é mais necessária, a referida purificação é de preferência não HPLC, de acordo com um modo particular de realização do processo da presente invenção.
A purificação pode ser vantajosamente conduzida por cromatografia, tal como cromatografia em coluna. Qualquer tipo de coluna pode ser utilizado, incluindo as colunas de vidro usuais, embora as colunas pré- embaladas, tais como as colunas Flashsmart, possam ser preferidas. O solvente de eluição é vantajosamente uma mistura de um alcano, um éster ou uma mistura deles, tais como uma mistura de heptano e acetato de etil. Uma mistura preferida é heptano/acetato de etil em uma razão de 70:30 a 95:5, de preferência em torno de 90:10.
O solvente de eluição pode adicionalmente compreender uma base, tal como TEA.
De acordo com outro objeto, a presente invenção trata também do processo de preparação de um derivado esteroide ou secoesteroide que possui uma junção de anel C/D cis, em que o referido processo compreende o processo de preparação de um derivado bicíclico fundido eis de acordo com a presente invenção.
O referido secoesteroide é de preferência um análogo de vitamina D, mais preferencialmente inecalcitol ou um de seus derivados, de fórmula (III):
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R1, R2, R3, Ri, Rj, m, η são tais como definidos na fórmula (I) e I é um número inteiro escolhido entre 0, 1, 2, 3 ou 4 e cada Rk, idêntico ou diferente um do outro, e independentemente escolhido entre um átomo de halogênio, alquil com C1-C6, alquenil com C2-C6, OR1 NRR', CN1 NO2, perhalogênio(C1-C6)alquil, COR, COOR, CONRR', alquilaril, alquenilaril, em que R, R', idênticos ou diferentes, são escolhidos entre H, alquil, aril.
O processo de preparação do referido análogo de vitamina D compreende ainda:
- realizar uma reação de Wittig;
- acoplar o composto obtido com um derivado ciclohexano correspondente ou um dos seus precursores; e, opcionalmente,
- hidrolisar o composto obtido.
A reação de Wittig que conduz a um derivado haleto de vinil é geralmente realizada por meio de um derivado trifenilfosfina, tal como uma ilida, tal como Ph3PCH(HaI)2 em que Hal representa um átomo de halogênio tal como Br. Essa reação pode ser realizada sob as condições habituais para a reação de Wittig, em particular a uma temperatura entre -80° e -50°C. Essa etapa pode ser seguida por uma ou mais etapa(s) de purificação tais como cromatografia. A ilida pode ser preparada fazendo reagir um haleto de alquil correspondente com trifenilfosfina (PPh3). Vandewalle et al (Tetrahedron Lett, 37, 7637-7640, 1996;, demonstraram que não há epimerização nesse estágio. Após a reação de Wittig, é obtido o seguinte composto, de acordo com um modo preferido de realização:
<formula>formula see original document page 10</formula>
A etapa de acoplamento é de preferência realizada por meio de um derivado de ciclohexano ou de um de seus precursores bicíclicos, tais como um composto de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que Pg' é um grupo protetor da função OH. A preparação de compostos de fórmula (V) está descrita em US6191292.
O acoplamento procede através de troca metal-halogênio geralmente realizada na presença de uma base forte litiada tal como n-BuLi, s- Buli ou f-BuLi, mais preferencialmente t-BuLi.
A reação de acoplamento leva a um composto de fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 10</formula>
A hidrólise opcional do composto de fórmula (VI) conduz através do rearranjo a um composto de fórmula (VII): <formula>formula see original document page 11</formula>
Geralmente, a hidrólise pode ser realizada por uma solvólise ácido-catalisada em dioxano/água, na presença de um ácido como TsOH. Com essas condições, a remoção do grupo protetor etoxietil ocorre produzindo o Inecalcitol bruto, purificado por cristalização.
As etapas que começam do composto de fórmula (II) até a vitamina D ou um de seus análogos, são conhecidas na arte, em particular através de US 6,017,907, e podem ser realizadas pelo técnico no assunto pela aplicação ou adaptação desses métodos conhecidos.
Os produtos de partida dos processos da presente invenção estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados pelo técnico no assunto pela aplicação e adaptação de métodos conhecidos.
Tal como utilizada aqui, a expressão "derivado esteroide ou secoesteroide que possui uma junção de anel C/D c/s" designa os derivados que compreendem o seguinte arcabouço:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que is ciclos C e D estao dispostos para formar uma juncao de anel cis.
Tal como utilizada aqui, a expressão "análogo de vitamina D" designa os derivados da vitamina D que compreendem um sistema de anel C/D c/s, tal como o inecalcitol.
O termo "seu precursor" utilizado aqui trata de um composto que difere do composto indicado ou desejado pela presença e/ou ausência de uma ou mais função(ões). Essa função(ões) pode(m) ser introduzida(s), transformada(s) e/ou omitida(s) por reações de funcionalização comuns, conhecida do técnico no assunto.
O termo "correspondente" tal como utilizado aqui designa compostos de partida, reagente, intermediário e/ou compostos obtidos envolvidos em uma reação e, que, por conseguinte, possuem a mesma substituição, com exceção da fração afetada pela referida reação.
Os exemplos a seguir são dados para fins ilustrativos sem qualquer caráter limitativo.
Exemplos
Exemplo 1
(1R3AS,7aR)-1-((2s)-5-(1-Etoxietoxi)-5-Metilhex-3-In-2-IL)-7a- Metilhexahidro-1 h-Inden-4(2h)-Ona (3)
<formula>formula see original document page 12</formula>
A cetona trans (2) (1 g) foi agitada sob refluxo em THF na presença um excesso (1,5 eq) de NaH durante 4 horas. Uma razão cis/trans de 96/4 foi obtida (determinada por HPLC). Então, a mistura reacional foi vertida à temperatura ambiente sobre água a 10°C. A razão cis/trans não foi afetada por essa hidrólise. Foi realizada uma cromatografia sobre gel de sílica (15 peso equivalente), eluindo com a mistura de heptano/AcOEt+TEA (90/10). Foram obtidos 680 mg (68%) do produto eis desejado com uma pureza >99%. Os dados analíticos coletados estavam de acordo com a estrutura de (3). Exemplo 2
O exemplo 1 foi repetido com quantidades em maior escala, tal como indicado a seguir:
2.1. Uma solução cetona trans (2) (299 g, 0,851 mois) em tetrahidrofurano (1,5 L) foi lentamente adicionada ao hidreto de sódio 60% (52 g, 2,16 mois) em suspensão em tetrahidrofurano (1,5 I). Terminada a adição, a mistura foi agitada durante 0,5 hora à temperatura ambiente e fervida sob refluxo durante 4 horas. A solução foi em seguida resfriada e água (1,5 L) foi adicionada. A mistura foi agitada e extraída com n-Heptano. A camada orgânica foi lavada com água e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica para dar cetona eis pura (3) (215 g, rendimento 75%, razão cis/trans 97/3). Os dados analíticos coletados estavam- de acordo com a estrutura de (3).
2.2. Uma solução de cetona trans (2) (2,640 kg, 7,57 mois) em tetrahidrofurano (13 L) foi lentamente adicionada ao hidreto de sódio 60% (464 g, 19,33 mois) em suspensão em tetrahidrofurano (14 L). Terminada a adição, a mistura foi agitada durante 0,5 hora à temperatura ambiente e fervida sob refluxo durante 4 horas. A solução foi em seguida resfriada e água (14 L) foi adicionada. A mistura foi agitada e extraída com n-Heptano. A camada orgânica foi lavada com água e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica para dar cetona eis (3) (1.850 kg, rendimento 69%, cis/trans razão 97/3). Os dados analíticos coletados estavam de acordo com a estrutura de (3).
Exemplo 3
Preparação de Inecalcitol
3.1. Formação de brometo de vinila (4)
Uma solução de Potássio bis (TrimetiIsiIiI) amida (484 g, 2,42 mois) em tetrahidrofurano (2,2 L) foi lentamente adicionada a -30°C a uma solução de Brometo de (Bromometil)Trifenilfosfônio (1,124 kg, 2.57 mois) em tetrahidrofurano (2,2 L). Terminada a adição, a mistura foi mantida durante 1,5 hora a - 30°C e depois aquecida a 0°C. Uma solução de cetona eis (3) (340 g, 0,975 mol) em tetrahidrofurano (0,5 L) foi adicionada em seguida a 0°C e a mistura foi agitada durante 2,5 h. Água foi lentamente adicionada, mantendo-se ao mesmo tempo a temperatura abaixo de 20°C. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica para dar brometo de vinila puro (4) (200 g, rendimento 48%).
3.2. Condensação com aldeído (5)
Uma solução de ferc-butil lítio (1,7 M em Pentano, 1,25 L) foi adicionada gota a gota a -70°C a uma solução de (4) (431 g, 1,01 mol) em tetrahidrofurano (3,4 L). Terminada a adição, a mistura foi agitada durante 1,5 h a -70°C e uma solução de aldeído (5) (253 g, 1,05 mol) em tetrahidrofurano (0,5 L) foi adicionada gota a gota à mistura. A solução foi então mantida durante 1 hora a - 70°C e resfriada por adição de uma solução saturada de Cloreto de Amônio. A solução foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram em seguida lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica para dar compostos puros (6) (308 g, rendimento 51%).
3.3. Síntese de inealcitol 1
Uma solução de Ácido p-Toluenossulfônico (57 g, 0,299 mois) em Dioxano / Água (120 mL, 7/3) foi adicionada a uma solução de composto (6) (305 g, 0,505 mol) em Dioxano / Água (4 L). A mistura foi agitada a 60°C durante 4 horas, e depois resfriada à temperatura ambiente. O acetato de etila foi adicionado, e s solução foi lavada com a solução aquosa saturada de Hidrogencarbonato de Sódio, e salmoura. A camada orgânica foi, secada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica e cristalizada a partir de Di-isopropiléter / Etanol para dar Inecalcitof puro (1) (145 g, rendimento 71%).
Exemplo Comparativo 1 (de acordo com US 6,017,907)
A isomerização de 370 mg do composto trans usado no exemplo 1 é realizada na presença de uma mistura MeONa/MeOH, à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura é evaporada, sob pressão reduzida, o resíduo é purificado sobre uma coluna de silicagel (acetato de etila /hexano 2/8) e a cetona eis pura é obtida após separação por HPLC (acetato de etila:hexano 2:8) com um rendimento de 65%.
Exemplo Comparativo 2
O Exemplo Comparativo foi repetido em quantidades em maior escala:
Uma solução de metóxido de sódio (30% em peso em metanol, 73 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de cetona (2) trans (538 g, 1,55 moís) em metanol (5,4 L) a 10°C. Terminada a adição, a mistura foi agitada durante 3 horas a 50°C. A solução foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e filtrada sobre sílica-gel (1 Kg). O filtrado foi concentrado para produzir 522 g de cetona eis bruta (3) (razão cis/trans de 80/20). O resíduo bruto foi separado em duas porções e cada porção foi purificada por cromatografia flash sobre gel de sílica (2x2 Kg, eluente n-Heptano/ Acetato de Etila (9/1)). A purificação foi monitorada por HPLC.
As frações mostraram uma razão cis/trans £ 95/5 foram combinadas e concentradas para dar uma cetona c/s pura (3) (144 g, rendimento 27%, razão cis/trans 97/3). As frações que mostraram uma razão cis/trans entre 85/5 e 95/5 foram combinadas, concentradas e submetidas a uma segunda cromatografia flash sobre gel de sílica (2 Kg, eluente n- Heptano/Acetato de etila (9/1)). As frações que mostraram uma razão cis/trans ≥ 95/5 foram combinadas e concentradas para dar uma cetona eis pura (3) adicional(117 g, rendimento 22%, razão cis/trans 98/2). Finalmente, as substâncias puras foram combinadas para produzir 261 g de cetona eis pura (3) (rendimento 49%, razão cis/trans 97/3).
Nota: As frações que mostraram uma razão cis/trans ≤ 85/15 a partir das 3 colunas foram combinadas e concentradas para dar 217 g de uma mistura bruta contendo principalmente cetona eis (3) e cetona trans (2) (razão cis/trans 52/48). Essa fração pôde ser isomerizada novamente usando as condições descritas acima para produzir uma mistura bruta de (3) (cis/trans razão 80/20). A técnica de purificação maçante que utiliza várias cromatografias flash pôde ser repetida várias vezes a fim de aumentar ligeiramente o rendimento total da síntese.
Exemplo Comparativo 3
A isomerização do composto trans utilizado exemplo 1 é realizada nas diversas condições indicadas a seguir. As razões obtidas estão indicadas na tabela abaixo:
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Foi constatado que nenhuma das diversas bases testadas conduz a uma razão cis.trans superior a 84/16, ao passo que o uso de uma base hidreto conduz a uma razão cis.trans > 96/4.
Claims (15)
1. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO BICÍCLICO FUNDIDO C/S, a partir de um derivado bicíclico fundido trans correspondente, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa reação do referido derivado bicíclico fundido trans com uma base hidreto.
2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido derivado bicíclico fundido compreende uma cicloalcanona opcionalmente substituída por um cicloalcano opcionalmente substituído.
3. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 ou - 2, caracterizado pelo fato de que as referidas estruturas bicíclicas fundidas trans e cis sao, respectivamente, de formula (I) e (II): <formula>formula see original document page 17</formula> em que: - R1 representa H ou um grupo alquil com C1-C6; - R2 representa H ou D; onde D representa um átomo deutério; - R3 representa um alquil com C1-C20, que compreende opcionalmente uma ou mais ligações duplas ou triplas, e/ou compreende opcionalmente um ou mais heteroátomo(s) escolhidos entre O, N, S, Si; - m é um número inteiro escolhido entre 0, 1,2, 3; - η é um número inteiro escolhido entre 0, 1 ou 2; - quando presentes, cada um dos Ri e Rj, idênticos ou diferentes, representam, respectivamente, grupos 1 a m ou 1 a n, idênticos ou diferentes um do outro, e são independentemente escolhidos entre um átomo de halogênio, alquil com C1-C6, alquenil com C2-C6, OR1 NRR', CN, NO2, perhalogênio(Ci=1-C6)alquil, COR, COOR, CONRR', alquilaril, alquenilaril, em que R, R', idênticos ou diferentes, são escolhidos entre H, alquil, aril.
4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que m=n=0, R1=metil, R2=H; e/ou R3 é de fórmula: <formula>formula see original document page 18</formula> em que X é H ou X é um grupo protetor da função OH, e a ligação rompida 1 é a ligação com o núcleo ciclopentil.
5. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a referida base é de fórmula M-H, em que M é um átomo de um grupo IA.
6. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a referida base é NaH.
7. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a referida etapa é realizada em um solvente escolhido entre THF ou um THF alquilado.
8. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de hidrólise, realizada após a etapa de isomerização acima.
9. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a purificação do derivado bicíclico fundido eis obtido.
10. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a referida purificação é realizada por cromatografia em coluna.
11. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o solvente de eluição é uma mistura de heptano e acetato de etila.
12. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO ESTEROIDE OU SECOSTEROIDE, que possui uma junção de anel C/D eis, em que o processo é caracterizado pelo fato de que compreende o processo de preparação de um derivado bicíclico fundido eis a partir de um derivado bicíclico fundido trans correspondente, conforme descrito em uma das reivindicações 1 a 11.
13. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o referido secosteroide é um análogo de vitamina D de fórmula (III): <formula>formula see original document page 19</formula>
14. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 12 ou - 13, caracterizado pelo fato de que o referido secosteroide é inecalcitol de fórmula: <formula>formula see original document page 19</formula>
15. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 12 a - 14, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: - realizar uma reação de Wittig que leva a um derivado halogenida vinílico, - acoplar o composto obtido com um derivado ciclohexano correspondente ou um dos seus precursores; e, opcionalmente, - hidrolisar o composto obtido.
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