SA01220565B1 - مثبطات انزيم نقل الفارنسيل - Google Patents

مثبطات انزيم نقل الفارنسيل Download PDF

Info

Publication number
SA01220565B1
SA01220565B1 SA01220565A SA01220565A SA01220565B1 SA 01220565 B1 SA01220565 B1 SA 01220565B1 SA 01220565 A SA01220565 A SA 01220565A SA 01220565 A SA01220565 A SA 01220565A SA 01220565 B1 SA01220565 B1 SA 01220565B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
methyl
alkyl
aryl
hydroxy
cyanophenyl
Prior art date
Application number
SA01220565A
Other languages
English (en)
Inventor
اكييو كيه كليبون
ستيفن ال جوالتني
ليسا أي هاسفولد
كيون لي
تونجمي لي
نان- هورنج لين
روبرت ايه مانتي
تود دبيليو روكواي
هينج ال شام
جيرارد ام سوليفان
يوسيونج تونج
جراي تي وانج
لي وانج
زيلو وانج
ويبو وانج
Original Assignee
ابوت لابوراتوريز
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ابوت لابوراتوريز filed Critical ابوت لابوراتوريز
Publication of SA01220565B1 publication Critical patent/SA01220565B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بمركبات إيميدازول imidazoles وثيازول thiazoles تحمل بدائل لها الصيغةوطرق لتثبيط أنزيم نقل الفارنسيلfranesylransferase في مريض.وهي مفيدة لتثبيط أنزيم نقل الفارنسيل كما يتعلق الاختراع بتراكيب سط أنزيم نقل الفارنسيل franesyltransferase

Description

Y franesyltransferase ‏مثبطات أنزيم نقل الفارتسيل‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏تحمل بدائل‎ thiazoles ‏وثيازول‎ imidazoles ‏يزود الاختراع الراهن مركبات إيميدازول‎ ‏أنزيم نقل الفارنسيل ©067108051685» طرق لتحضير المركبات؛ تراكيب صيدلية‎ bin ‏تحتوي على المركبات وطرق معالجة باستخدام المركبات.‎
FON | ‏مولدات الأورام‎ Ras oncogenes ‏تعتبر مولدات الأورام من نوع راس‎ ° ‏ويساهم البروتين من نوع‎ chuman tumors ‏الأكثر تمييزا بشكل متكرر في الأورام البشرية‎ .cancer cells ‏الخلايا السرطانية‎ proliferation ‏في تكائر‎ transformed protein Ras ‏راس المتحول‎ ‏إلى البروتين من النوع راس باستخدام‎ famesylated ‏وينبغي أن تضاف مجموعة فارنسيل‎ ‏قبل حدوث هذا التكاثر؛ وتتأثر إضافة مجموعة‎ famesyl pyrophosphate ‏بيروفوسفات الفارنسيل‎ ‏إلى البروتين من النوع راس باستخدام بيروفوسفات الفارنسيل‎ farnesylation ‏فارنسيل‎ ٠ ‏ويعيق تثبيط بروثين‎ franesyltransferase ‏ببروتين أنزيم تقل الفارنسيل‎ farnesyl pyrophosphate ‏إلى‎ famnesylation ‏وبذلك إضافة مجموعة فارنسيل‎ «franesyltransferase ‏أنزيم نقل الفارنسيل‎ ‏على التكاثر.‎ transformed cells ‏البروتين من النوع راس؛ قدرة الخلايا المتحولة‎ ‏ويتوسط تنشيط بروتين من نوع راس وبروتينات وثيقة الصلة أضيف إليها مجموعة‎ ‏(انظر‎ SA ‏بشكل‎ smooth muscle cell ‏أيضاً تكائر خلايا العضلة الملساء‎ franesyl ‏فارنسيل‎ Ve ‏تثبيط بروتين أنزيم نقل أيزوبرينيل‎ Lad ‏ويساعد‎ (Circulation, 1-3: 88 (1993) ‏المرجع‎ ‏إلى البروتين من النوع‎ farnesylation ‏وبذلك إضافة مجموعة فارنسيل‎ 5001071 5 restenosis ‏المقترن بمعاودة التضيق‎ intimal hyperplasia ‏راس؛ في منع فرط تنسج البطانة‎ angioplasty ‏حالة تتضمن تجاح التقويم الوعائي‎ oa 5 catherosclerosis ‏والتصلب العصيدي‎
Y.
YA v obstructive vascular ‏لمعالجة آفات انسداد الأوعية‎ surgical bypass ‏والتحويل الجراحي‎ .lesions ‏في‎ franesyltransferase ‏الفارنسيل‎ Jas ‏وبسبب الدور بالغ الأهمية الذي يلعبه أنزيم‎ ‏تلك المذكورة في نشرات‎ Jie ‏تشكل مركبات‎ «tumor metastasis asl) ‏تشكّل وانتشار‎ ‏ححا لاى‎ (AV/FIAVE ‏براءات الاختراع الدولية أرقام لاثخة / للق لحخح/ انف‎ ٠ «4 a/v vaya «A a/Yvayy «4 a/v ‏الم اكلا‎ A 1/1 eq ‏ثت‎ aN Add A 5/1١ YVyvyy 0979881 ‏اكه رحو وبراءتي الاختراع الأمريكيتين رقم 08977177 ورقم‎ 4 1/167 ‏موضوع البحث الحالي. غير أنه؛ لا يزال هنالك حاجة مستمرة لمثبطات أنزيم نقل الفارنسيل‎ ‏ذات مخططات فاعلية جانبية معدلة أو محسنة.‎ 7115© ‏الوصف العام للاختراع‎ ‏الرئيسي مثبطآً لأنزيم نقل الفارنسيل‎ op wad ‏يزود الاختر اع في‎ : (1) ‏له الصيغة‎ farnesyltransferase inhibitor
Ree NR? ‏سود‎ p ‏م‎ X 7 ‏إٍ‎ ‎0 we ‏منه» حيث:‎ therapeutically acceptable salt Ladle ‏أو ملح مقبول‎ non-aromatic ‏أو غير عطرية‎ aromatic ‏عطرية‎ carbocyclic ring ‏يمثل حلقة كربونية‎ 8 Vo ‏بها خمسة؛ ستة أو سبعة أعضاء حيث لا يستعاض أو يستعاض عن ذرة إلى ثلاث ذرات‎ tnitrogen ‏بالنتروجين‎ carbon ‏كربون‎ ‏يكون‎ Laie ‏و6 يختاران كل على حدة من الفئة التي تتكون من © و8؛ بشرط أنه‎ 1 ‏؛‎ AY) ‏واحد من 7 و6 عبارة عن 7 يمثل‎ ‏تخ‎
'1 و13 يختاران كل على حدة من الفئة التي تتكون من رابطة ‎bond‏ ألكينيلين ‎«C, alkenylene C,‏ ألكاينيلين ‎alkynylene C;‏ وى ف ‎«C(0) «NR’‏ ق ‎S(O)‏ بوي ‎«SO,NR’‏ ‎¢CO, 3 NR°C(0) «C(O)NR’ «NR’SO,‏ ‎X‏ يختار من الفئة التي تتكون من 5 5 ‎(NR‏ ‎RY ِ‏ يختار من الفئة التي تتكون من أريل ‎caryl‏ أريل ألكيل ‎arylalkyl‏ (حلقة غير متجانسة) ألكيل ‎(heterocycle) alkyl‏ ¢ ‎R?‏ يختار من الفئة التي تتكون من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ ألكيل ‎calkyl‏ أمينو ‎camino‏ أمينو ألكيل ‎caminoalkyl‏ سيانو ‎ccyano‏ سيانو ألكيل ‎<cyanoalkyl‏ ألكيل حلقي اولادما»»» ألكيل حلقي ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ هالو ‎halo‏ هالو ألكيل ‎chaloalkyl‏ حلقة ‎٠١‏ غير متجانسة؛ (حلقة غير متجانسة) ألكيل ‎«(heterocycle) alkyl‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ ‏وهيدروكسي ألكيل ‎thydroxyalkyl‏ ‏8 يختار من الفئة التي تتكون من أريل ‎cary]‏ حلقة غير متجانسة وألكيل حلقي اوللدماوبن؟؛ ‎RY‏ يختار كل على حدة من الفئة التي تتكون من هيدروجين ‎(NR’(CO) hydrogen‏ مد ‎«C(ONR®‏ ألكاتويل ‎calkanoyl‏ ألكينيل ‎calkoxy SS calkenyl‏ ألكوكسي ألكيل ‎«alkoxyalkyl‏ ألكيل ‎calkyl‏ ألكيل كبريتونيل ‎<alkylsulfonyl‏ ألكاينيل ‎alkynyl‏ أميدو 210100 أمينو ‎«amino‏ أمينو ألكيل ‎<aminoalkyl‏ أمينو كبريتونيل ‎caminosulfonyl‏ أريل ‎caryl‏ أريل ألكيل ‎«arylalkyl‏ أريلوكسي ‎caryloxy‏ أريل كبريتونيل ‎carylsulfonyl‏ أزيدو 50؛ كربوكسي ‎ccyano sila carboxy‏ سيانو ألكيل ‎ccyanoalkyl‏ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ ألكيل حلقي ألكيل ‎«cycloalkylalkyl Ye‏ هالو ‎chalo‏ هالو ألكوكسي ‎chaloalkoxy‏ هالو ألكيل ‎chaloalkyl‏ حلقة غير متجانسة؛ (حلقة غير متجانسة) ألكيل ‎(heterocycle) alkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ هيدروكسي ألكيل ‎<hydroxy alkyl‏ نترو ‎enitro‏ نترو ألكيل ‎enitroalkyl‏ أكسو ‎«oxo‏ وثيو (أكسو) ‎¢thio(0x0)‏ ‎RT‏ يختار من الفئة التي تتكون من هيدروجين ‎hydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ أريل ‎aryl‏ ‏ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ ألكيل حلقي ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ حلقة غير متجانسة؛ (حلقة غير ‎vo‏ متجانسة) ألكيل ‎(heterocycle) alkyl‏ وثلاثي ألكيل سليل ‎¢trialkylsilyl‏ ‎YAR‏
‎R’‏ يختار من الفئة التي تتكون من هيدروجين ‎PEP chydrogen‏ ألكيل ‎calkoxyalkyl‏ ‏ألكيل ‎gud calkyl‏ ألكيل ‎camidoalkyl‏ أمينو ألكيمل ‎caminoalky!‏ أريل ‎aryl‏ أريل ألكيل ‎«arylalkyl‏ ألكيل حلقي ‎Jf «cycloalkyl‏ حلقي ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ كربوكسي ألكيل ‎ccarboxyalkyl‏ حلقة غير متجاتسة؛ (حلقة غير متجانسة) أأكيل ‎«(heterocycle) alkyl‏ ° هيدروكسي ‎hydroxyalkyl Ji‏ ومجموعة واقية للنتروجين ‎‘nitrogen protecting group‏ ‎RP‏ يختار كل على حدة من الفئة التي تتكون من هيدروجين ‎(hydrogen‏ ألكوكسي ‎«alkoxy‏ ‏ألكيل ‎calkyl‏ أمينو ‎<amino‏ هالو ‎halo‏ وهيدروكسي ‎thydroxy‏ ‏“لعل "ل ‎RYH‏ تختار كل على حدة من الفئة التي تتكون من هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏سيانو ‎cyano‏ وهالو ‎.halo‏ ‎١‏ وفي تجسيد مفضل؛ يزود الاختراع الراهن مركب حيث 8» ‎RY 5G GF‏ تدل على معانيها الواردة في الصيغة )1( ‎Cus‏ يمثل ‎E‏ بشكل مفضل فنيل ‎tphenyl‏ و ‎L‏ يختار من الفئة التي تتكون من 0 وألكاينيلين ب ‎alkynylene‏ ى؛ ‎Lf‏ يختار من الفئة التي تتكون من رابطة؛ ‎INR'SO,‏ و 0)0(208؛ حيث ترسم كل مجموعة بحيث يرتبط طرفها الأيسر ب ‎F‏ ويرتبط طرفها الأيمن ب ‎R®‏ ‎X Vo‏ يمثل 127؛ ‎R’‏ يختار من الفئة التي تتكون من هيدروجين ‎hydrogen‏ وهيدروكسي ‎hydroxy‏ ‏يختار من الفئة التي تتكون من أريل ‎caryl‏ وحلقة غير متجانسة؛ ‎R”‏ يمثل هيدروجين ‎thydrogen‏ و ‎P‏ يمثل ‎fae‏ يساوي صفر أو ‎.١‏ ‏9 وفي تجسيد آخر يزود الاختراع الراهن مركبآً بالصيغة (11): نحا
+ ‎NC RH‏ ‎v x‏ ‎(1m) CN‏ أو ملح مقبول علاجياً منه؛ حيث تكون ‎GL!‏ 7 و82 كما عرفت في الصيغة (()؛ و ‎RY‏ يختار من الفئة التي تتكون من أريل ‎aryl‏ وحلقة غير متجانسة. وفي تجسيد مفضل يزود الاختراع الراهن ‎US jo‏ بالصيغة ‎(I)‏ حيث: ‎Suan! °‏ من الفئة التي تتكون من ‎NR’‏ و0؛ ‎X‏ يختار من الفئة التي تتكون من 108 و5؛ و 8 يختار من الفئة التي تتكون من أمينو ‎camino‏ هالو 0 وهيدروكسي ‎hydroxoy‏ ‏وفي تجسيد أكثر تفضيلاً يزود الاختراع الراهن ‎US ja‏ بالصيغة ‎(IIT)‏ حيث: ‎I!‏ يمثل 540 ‎‘NR’ Jas X Ve ‏حيث:‎ (IT) ‏بالصيغة‎ LS jo ‏وفي تجسيد أكثر تفضيلاً يزود الاختراع الراهن‎ ‏يمثل 0؛‎ 1.
NR? ‏يمثل‎ X ‏و‎ thydroxy ‏يمثل هيدروكسي‎ R? ‎aryl ‏اج يمثل أريل‎ Vo single enantiomer ‏الاختراع الراهن عملية لتحضير بد مفرد‎ 3g ‏وفي تجسيد آخر‎ ‏لمركب بالصيغة ([1): تم
‎NC R%‏ ‎Lp‏ ‎X‏ ‎(1m) N‏ أو ملح مقبول ‎Ladle‏ منه؛ حيث: يكون 82 و ‎X‏ كما عرفا في الصيغة ‎oI)‏ وتتضمن العملية: ‎(i‏ مفاعلة مركب بالصيغة )7 : 0 , 0110© ض ‎(Vv) N 5‏ مع ‎«SY RY)‏ 85)-(-)-منتول ‎(1R,2S,5R)-(-)-menthol‏ في وجود إثوكسيد التيتانيوم ‎¢titanium ethoxide‏ ب مفاعلة منتج الخطوة 0( مع مركب بالصيغة ‎(VI)‏ : ‎N‏ ‏1{ ‎X‏ ‎(VI) Zn‏ ‎٠‏ حيت يكون ‎X‏ كما عرف في الصيغة ‎(lI)‏ ‏في وجود ‎Cl Jil‏ ثنائي إثيل بروميد المغنيسيوم ‎¢magnesium bromide diethyl etherate‏ —( مفاعلة منتج الخطوة (ب) مع عامل اختزال ‎‘reducing agent‏ و ‎YAR‏
A
H(VI) ‏منتج الخطوة (ج) مع مركب بالصيغة‎ Aelia ‏د‎ ‎CN ‎’ ‎(vIn) ‎.base ‏في وجود قاعدة‎ ‏يزود الاختراع الراهن عملية لتحضير بد مفرد لمركب بالصيغة‎ AT ‏وفي تجسيد‎ ‏وتتضمن العملية:‎ ¢(IV) °
J g—a—(-)—(RO «SY ‏مع ) نكل‎ (7) Ax all ‏مفاعلة مركب‎ 0 ¢titanium ethoxide ‏في وجود إتوكسيد التيتانيوم‎ (IR, 25, SR)-(-)-menthol ‏إثيل‎ SD ‏بوجود إيثرات‎ (VI) ‏(ب) مفاعلة منتج الخطوة )1( مع مركب بالصيغة‎ ¢magnesium bromide diethyl etherate ‏بروميد المغنيسيوم‎ ‏(ج) مفاعلة منتج الخطوة (ب) مع عامل اختزال؛‎ Ve ‏مفاعلة منتج الخطوة (ج) مع ¢ -فلورو سنا <بروموبنزوتتريل‎ ( 3) ‏في وجود قاعدة؛ و‎ 4-fluoro-3-bromobenzonitrile (VII) ‏(ه) مفاعلة منتج الخطوة (د) مع مركب بالصيغة‎ (vim) ( H 0 ),B—R? 1 .palladium catalyst ‏في وجود حفاز بلاديوم‎ Vo (1) ‏يشتمل على مركب بالصيغة‎ Waa LS 5 ‏وفي تجسيد آخر يزود الاختراع الراهن‎ ‏مقبول علاجياً.‎ carrier ‏منه؛ في توليفة مع مادة حاملة‎ Cade ‏أو ملح مقبول‎ (1mm) ‏إلى‎ ‏وفي تجسيد آخر يزود الاختراع الراهن طريقة لتثبيط أنزيم نقل الفارنسيل‎ ‏مريض بحاجة ماسة لعلاج من هذا القبيل تتضمن إعطاء المريض‎ (SB franesyltransferase
Ade ‏أو ملح مقبول علاجياً‎ (TT) ‏من مركب له الصيغ )1( إلى‎ ble ‏مقداراً مقبول‎ >
YAR
وفي تجسيد ‎AT‏ يزود الاختراع طريقة لمعالجة السرطان في مريض بحاجة لعلاج من هذا القبيل تتضمن إعطاء المريض مقدار مقبول ‎Ladle‏ من مركب بالصيغة )1( إلى )1( أو ملح مقبول علاجياً منه. الوصف التفصيلي للاختراع ° يزود الاختراع الراهن مركبات إيميدازول ‎imidazoles‏ وثيازول ‎thiazoles‏ تحمل بدائل ‎dais‏ أنزيم تقل الفارنسيل ‎LS 5 .franesyliransferase‏ استخدم في المواصفة؛ يكون للمصطلحات التالية المعاني المذكورة بجوارها: يشير المصطلح "ألكانويل ‎Calkanoyl‏ كما استخدم في هذا البيان؛ إلى ‎de gana‏ ألكيل ‎ddan ye alkyl‏ بالشق الجزيئي الأساسي ‎parent molecular moiety‏ من خلال مجموعة كربونيل ‎.carbonyl ١‏ ويشير المصطلح "الكينيل ‎alkenyl‏ كما استخدم في هذا البيان؛ إلى مجموعة أحادية التكافؤؤ ‎monovalent‏ مستقيمة أو متفرعة السلسلة ‎branched chain‏ بها من * إلى ‎١‏ ذرات كربون ‎carbon‏ تحتوي على رابطة كربون-كربون 45 ‎carbon- carbon double bond‏ واحدة عل الأقل. ب ويشير المصطلح "األكينيلين ‎Calkenylene‏ كما استخدم في هذا ‎(lal‏ إلى مجموعة ثنائية التكافؤٌ ‎divalent‏ مشتقة من هيدروكربون ‎hydrocarbon‏ مستقيم أو متفرع السلسلة يحتوي على رابطة ثنائية واحدة على الأقل. ويشير المصطلح "الكينيلين بن ‎alkenylene‏ ,©" كما استخدم في هذا البيانء إلى مجموعة ثنائية التكافؤ مشتقة من هيدروكربون ‎hydrocarbon‏ به ذرتي كربون ‎carbon‏ يحتوي ‎ve‏ على رابطة ثائية. ويشير المصطلح "ألكوكسي ‎alkoxy‏ كما استخدم في هذا البيان؛ إلى مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ مرتبطة بالشق الجزيئي الأساسي من خلال ذرة أكسجين ‎oxygen‏ ‏ويشير المصطلح "األكوكسي ألكيل ‎alkoxyalkyl‏ كما استخدم في هذا البيان» إلى مجموعة ألكوكسي ‎alkoxy‏ مرتبطة بالشق الجزيئي الأساسي من خلال مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ ‏تخا
.\ ويشير المصطلح "ألكوكسي كربونيل الإصودطاتهن«م.1اة"؛ كما استخدم في هذا البيانء إلى مجموعة ألكوكسي ‎alkoxy‏ مرتبطة بالشق الجزيئي الأساسي من خلال مجموعة كربونتيل ‎.carbonyl‏ ‏ويشير المصطلح "ألكيل ‎alkyl‏ كما استخدم في هذا ‎coll)‏ إلى مجموعة أحادية التكافؤ ° مشتقة من هيدروكربون ‎aie hydrocarbon‏ مستقيم أو متفرع السلسة بإزالة ذرة هيدروجين ‎jie hydrogen‏ 33. ويشير المصطلح "ألكيلين ‎(alkylene‏ كما استخدم في هذا البيان؛ إلى مجموعة ثنائية التكافؤ مشتقة من هيدروكربون ‎asia hydrocarbon‏ مستقيم أو متفرع السلسلة. ويشير المصطلح ‎SI"‏ كبريتونيل ‎Calkylsulfonyl‏ كما استخدم في هذا البيان» إلى ‎de gana ٠١‏ الكيل ‎alkyl‏ مرتبطة بالشق الجزيئي الأساسي من خلال مجموعة كبريتونيل ‎sulfonyl‏ ‏ويشير المصطلح "ألكاينيل ‎alkynyl‏ كما استخدم في هذا ‎clad‏ إلى مجموعة أحادية التكافؤ مستقيمة أو متفرعة السلسلة بها من ‎GY‏ 7 ذرات كربون ‎carbon‏ تحتوي على رابطة ثلاثية ‎triple bond‏ واحدة على الأقل. ويشير المصطلح "ألكاينيلين ‎alkynylene‏ " كما استخدم في هذا ‎(glad‏ إلى مجموعة ‎١‏ ثائية التكافؤ مشتقة من هيدروكربون ‎hydrocarbon‏ مستقيم أو متفرع السلسلة يحتوي على رابطة ثلاثية واحدة على الأقل. ويشير المصطلح "ألكاينيلين © ‎WSC, alkynylene‏ استخدم في هذا البيان» إلى مجموعة ثنائية التكافؤ مشتقة من هيدروكربون ‎hydrocarbon‏ به ذرتين ويحتوي على رابطة 7 ويشير المصطلح "أميدو ‎amido‏ كما استخدم في هذا البيان؛ إلى مجموعة أمينو ‎amino‏ مرتبطة بالشق الجزيئي الأساسي من خلال مجموعة كربونيل ‎carbonyl‏ ‏ويشير المصطلح "أميدو ألكيل ‎"amidoalkyl‏ كما استخدم في هذا البيان؛ إلى مجموعة أميدو 0 مرتبطة بالشق الجزيئي الأساسي من خلال مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ ‏ويشير المصطلح ‎Camino sil’‏ كما استخدم في هذا البيان» إلى 208080 حيث ‎ve‏ يختار "8 و38 كل على حدة من الفئة التي تتكون من هيدروجين ‎hydrogen‏ ألكانويل تا
ا ‎«alkanoyl‏ ألكوكسي ألكيل ‎«alkoxyalkyl‏ ألكوكسي كربونيل ‎«alkoxycarbonyl‏ ألكيل ‎BEN calkyl‏ كبريتونيل ‎calkylsulfonyl‏ أريل ‎caryl‏ أريل ألكيل ‎carylalkyl‏ ومجموعة واقية للنتتروجين ‎Cua »01508©0 protecting group‏ يمكن وبشكل اختياري أن يحمل الأريل ‎aryl‏ وجزء الأريل ‎aryl‏ في الأريل ألكيل ‎arylalkyl‏ بشكل إضافي بديلاً واحداء بديلين؛ ثلاثة؛ أربعة أو خمسة بدائل ° تختار كل على حدة من الفئة التي تتكون من ألكانويل ‎calkanoyl‏ ألكيل أنوالة» سيائى ‎«cyano‏ ‏هالو ‎halo‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ ونترو ‎.nitro‏ ‏ويشير المصطلح ‎sud"‏ ألكيل ‎"aminoalkyl‏ كما استخدم في هذا البيان؛ إلى مجموعة أمينو ‎amino‏ مرتبطة بالشق الجزيئي الأساسي من خلال مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ ‏ويشير المصطلح ‎sid‏ كبريتونيل ال001607»ه" كما استخدم في هذا البيان؛ إلى ‎٠‏ مجموعة أمينو ‎amino‏ مرتبطة بالشق الجزيئي الأساسي من خلال مجموعة كبريتونيل ‎.sulfonyl‏ ‏ويشير المصطلح "أريل 1ه" كما استخدم في هذا البيان؛ إلى نظام أحادي الحلقة أو نظام ‎bicyclic Ab‏ أو ثلاثي الحلقة ‎tricyclic‏ المدمجة حيث تكون حلقة مدمجة واحدة أو أكثر عطرية. وتشمل أمثلة نموذجية للأريل ‎cary]‏ على سبيل المثال لا الحصر؛ أنثراسينيل ‎canthracenyl Vo‏ أزولين ‎cazulene‏ فلورينيل ‎fluorenyl‏ إندائيل ايصقفصت إندينيل ‎Jas ¢indenyl‏ 1جطتطدعه؛ فنيل ‎«phenyl‏ رباعي هيد روتفئيل ‎tetrahydronaphthyl‏ وما أشسبه. ويمكن ربط مجموعات أريل ‎aryl‏ بها حلقة غير مشبعة أو مشبعة ‎Gia‏ مدمجة بحلقة عطرية من خلال الجزء المشبع أو غير المشبع للمجموعة. ويمكن أن تحمل مجموعات الأريل ‎Gay aryl‏ لهذا الاختراع وبشكل اختياري بديلاً واحداء بديلين؛ ثلاثة؛ أربعة؛ أو خمسة بدائل تختار كل على ‎ve‏ حدة من الفئة التي تتكون من ‎«C(O)NR’ (NR’C(O)‏ الكاتويل ‎alkenyl Jill calkanoyl‏ ألكوكسي ‎«alkoxy‏ ألكوكسي ألكيل ‎«alkoxyalkyl‏ ألكوكسي كربوثيل ‎«alkoxycarbonyl‏ ألكيسل ‎alkyl‏ ألكيل كبريتونيل ‎calkylsulfonyl‏ ألكاينيل ‎calkynyl‏ أميدو ‎¢amido‏ أمينو ‎camino‏ أمينو ألكيل ‎caminoalkyl‏ أمينو كبريتوتيل ‎caminosulfonyl‏ أريل ألكيل ‎carylalkyl‏ أريلوكسي ‎caryloxy‏ ‏أريل كبريتونيل ‎carylsulfonyl‏ أزيدو 2100 كربونيلوكسي ‎«carbonyloxy‏ كربوكسي ‎«carboxy‏ ‎Yo‏ سيانو ‎cyano‏ سيانو ألكيل ‎Ji «cyanoalkyl‏ حلقي ‎«cycloalkyl‏ أكيل حلقي ألكيل ‎YAR‏
VY chaloalkyl ‏هالو ألكيل‎ chaloalkoxy ‏هالو ملقطل هالو ألكوكسي‎ «formyl ‏فورميل‎ cycloalkylalkyl chydroxy ‏هيدروكسي‎ «(heterocycle) alkyl ‏حلقة غير متجانسة؛ (حلقة غير متجانسة) ألكيل‎ ‏أكسى و« ثيو ألكوكسي‎ ¢nitroalkyl ‏نترو ألكيل‎ enitro ‏نترو‎ ¢hydroxyalkyl ‏هيدروكسي ألكيل‎ aryl ‏ومجموعة أريل‎ cthio(oxo) ‏(أكسو)‎ sd cthioalkoxyalkyl ‏ثيوألكوكسي ألكيل‎ cthioalkoxy ‏الإضافية؛ جزء الأريل‎ aryl ‏إضافية؛ حيث يمكن وبشكل اختياري أن تحمل مجموعة الأريل‎ ٠١ aryl ‏جزء الأريل‎ caryloxy ‏في الأريلوكسي‎ aryl ‏جزء الأريل‎ carylalkyl ‏في الأريل ألكيل‎ aryl ‏الحلقة غير المتجانسة وجزء الحلقة غير المتجانسة في‎ carylsulfonyl ‏في الأريل كبريتونيل‎ ‏بشكل إضافي بديلاً واحدا؛ بديلين؛ أو ثلاثة‎ (heterocycle) alkyl ‏(حلقة غير متجانسة) ألكيل‎ alkanoyl ‏ألكاتويل‎ (C(O)NR® (NR’C(O) ‏بدائل تختار كل على حدة من الفئة التي تتكون من‎ ‏ألكوكسي كربونيسل‎ «alkoxyalkyl ‏ألكوكسي ألكيل‎ calkoxy ‏الكوكسي‎ calkenyl ‏ألكينيل‎ ye camino ‏أمينو‎ calkynyl ‏أالكاينيل‎ calkylsulfonyl ‏ألكيل كبريتونيل‎ alkyl ‏ألكيل‎ calkoxycarbonyl ‏أزيدو 50 كربونيلوكسي‎ caminosulfonyl ‏أمينو كبريتوتيل‎ caminoalkyl ‏أمينو ألكيل‎ ‏ألكيل حلقي‎ «cyanoalkyl ‏سيانو ألكيل‎ ccyano ‏سيانو‎ carboxy ‏كربوكسي‎ scarbonyloxy chaloalkyl J—< ‏هالو‎ ¢haloalkoxy ‏ألكوكسي‎ sila halo ‏هالو‎ «formyl ‏فورميل‎ ccycloalkyl ¢nitroalkyl ‏نتترو ألكيل‎ «nitro ‏نترو‎ chydroxyalkyl ‏هيدروكسي ألكيل‎ <hydroxy ‏هيدروكسي‎ yo ‏وشييو (أكسو)‎ thioalkoxyalkyl ‏ثيو ألكوكسي ألكيل‎ sthioalkoxy ‏ثيو ألكوكسي‎ oxo sul .thio (0x0) ‏إلى مجموعة‎ lull ‏كما استخدم في هذا‎ arylalkyl ‏ويشير المصطلح "أريل ألكيل‎ alkyl JS ‏مرتبطة بالشق الجزيئي الأساسي من خلال مجموعة‎ aryl ‏أريل‎ ‏إلى مجموعة أريل‎ clad) ‏كما استخدم في هذا‎ "aryloxy ‏ويشير المصطلح "أريلوكسي‎ 7 ‏بالشق الجزيئي الأساسي من خلال ذرة أكسجين دعونو:ه.‎ dati sa aryl ‏كما استخدم في هذا البيان» إلى‎ Carylsulfonyl ‏ويشير المصطلح "أريل كبريتونيل‎ .sulfonyl ‏مرتبطة بالشق الجزيثي الأساسي من خلال مجموعة كبريتونيل‎ aryl ‏مجموعة أريل‎
AN, ‏كما استخدم في هذا البيان» إلى‎ "azido ‏ويشير المصطلح "أزيدو‎
YAR
VY
‏قادرة على‎ reagent ‏كما استخدم في هذا البيان» مادة مفاعلة‎ Cac ld ‏ويمثل المصطلح‎ ‏أملاح كربونات‎ x) gall bd ‏خلال سير تفاعل. وتشضمل‎ protons ‏تقبل بروتونات‎ ‏بايكربونات البوتاسيوم‎ potassium carbonate ‏كربونات البوتاسيوم‎ (Jaa carbonate salts ‏وبيكربونات الصوديوم‎ sodium carbonate ‏كربونات الصوديوم‎ potassium bicarbonate ‏مثل فلوريد‎ halides ‏هاليدات‎ cesium carbonate ‏وكربونات السيزيوم‎ sodium bicarbonate > ‏مفسل فوسفات البوتاسيوم‎ phosphates ‏مركبات فوسفات‎ ccesium 06 ‏السيزيوم‎ ‎potassium dihydrogen phosphate ‏فوسفات ثنائي هيدروجين البوتاسيوم‎ «potassium phosphate ‏هيدروكسيدات‎ ¢potassium hydrogen phosphate ‏وفوسفات هيدروجيسن البوتاسيوم‎ ‏هيدروكسيد الصوديوم‎ dithium hydroxide ‏مقل هيدروكسيد الليثيوم‎ 5
Jie alkoxides dams SU potassium hydroxide ‏وهيدروكسيد البوتاسيوم‎ ¢sodium hydroxide ١ ‏ثث- بيوتوكسيد البوتاسيوم‎ sodium tert-butoxide ‏ثث-بيوتوكسيد الصوديوم‎ ‏مركبات ألكيل ليثيوم‎ clithium tert-butoxide ‏وثث -بيوتوكسيد الليثيوم‎ potassium tert-butoxide ‏ع بيوتيل ليثيسوم‎ ctert-butyllithium ‏مثل ثث-بيوتيل ليثيوم‎ alkyllithiums sf ‏مركبات‎ ¢tmethyllithium ‏ومثيل ليثيوم‎ n-butyllithium ‏(ع يشير إلى عادي)‎ lithium diisopropylamide ‏ألكيل أميد 8 مثل ثنائي أيزوبروبيل أميد الليثيوم‎ Vo ‏ثتائي سيلازيسد‎ Jie ‏سداسي‎ Jie disilylamides ‏مركبات ثنائي سليل أميد‎ a Pha ‏الليثتيوم 8016 #تننطاتا» سداسي مثيسل ثتائسي‎ ‏م سداسي مثيل ثتائي سيلازيد الصوديوم‎ hexamethyldisilazide ‏البوتاسيوم‎ ‏صننةه؛ه؛ مركبات ألكيل أمين 5 مثل ثلاثي إثيل أمين‎ hexamethyldisilazide ‏وثنائي أيزوبروبيل إثيل أمين‎ diisopropylamine ‏ا أيزوبروبيل أمين‎ «triethylamine 7 ‏؛ -ثنائي‎ Jue heterocyclic amines ‏مركبات أمين حلقية غير متجانسة‎ tdiisopropylethylamine ‏ع2,6-110؛ ١-مثيل إيميدازول‎ (pads ,Y «4-dimethylaminopyridine ‏مثيل أمينو بيريدين‎ pyrimidine ‏بيريميدين‎ ¢pyridazine ‏بيريدازين‎ pyridine ‏بيريدين‎ 1 -methylimidazole ‏أزا‎ SUA ١ Jie bicyclic amines ‏مركبات أمين حلقية ثنائية‎ pyrazine ‏وبيرازين‎ ‏ومركبات‎ ¢1,8-diazabicyclo(4.3.0)undec-7-ene ‏صفر) أنديكين )71( حلقي‎ Ft ( ‏ثنائي‎ Yo
YAR
Ve sodium hydride ‏هيدريد الصوديوم‎ dlithium hydride ‏مثل هيدريد الليثيوم‎ hydrides ‏هيدريد‎ ‏وتعتمد القاعدة المختارة لتحويل معين على طبيعة‎ potassium hydride ‏وهيدريد البوتاسيوم‎ ‏ع«ن:ةه؛ المذيب أو المذيبات التي يحدث فيها التفاعل ودرجة الحرارة‎ material ‏المواد الأولية‎ ‏التي يجرى عندها التفاعل.‎ .-©)0(- ‏إلى‎ ell) ‏كما استخدم في هذا‎ “carbonyl ‏ويشير المصطلح "كربونيل‎ ° ‏كما استخدم في هذا البيانء إلى‎ Ccarbonyloxy ‏بونيلوكسي‎ S ‏ويشير المصطلح‎ oxygen ‏مرتبطة بالشق الجزيئي الأساسي من خلال ذرة أكسجين‎ alkanoyl ‏مجموعة ألكانويل‎ —~COH ‏إلى‎ cola ‏كما استخدم في هذا‎ “carboxy ‏ويشير المصطلح 'كربوكسي‎ ‏كما استخدم في هذا البيانء إلى‎ carboxyalkyl ‏ويشير المصطلح "كربوكسي ألكيل‎ allyl ‏مرتبطة بالشق الجزيئي الأساسي من خلال مجموعة ألكيل‎ carboxy ‏مجموعة كربوكسي‎ - ٠ .-©7 ‏كما استخدم في هذا البيان» إلى‎ eyano ‏ويشير المصطلح "سيانو‎ ‏إلى مجموعة‎ coll ‏كما استخدم في هذا‎ Ceyanoalkyl ‏ويشير المصطلح "سيانو ألكيل‎ ‏مرتبطة بالشق الجزيئي الأساسي من خلال مجموعة ألكيل أنطللة.‎ cyano sila ‏إلى نظام حلقة‎ cold ‏كما استخدم في هذا‎ doycloalkyl ‏ويشير المصطلح "ألكيل حلقي‎ ‏حيث لا تحتوي أو تحتوي كل حلقة‎ ccambon ‏.غير عطرية يحتوي من * إلى + ذرات كربون‎ ٠١ ‏بها خمسة أعضاء على رابطة ثنائية واحدة؛ ولا تحتوي أو تحتوي كل حلقة بها ستة أعضاء‎ ‏من رابطة ثنائية واحدة إلى رابطتين؛ ولا تحتوي أو تحتوي كل حلقة بها سبعة وثمانية أعضاء‎ ‏على‎ cycloalkyl ‏على رابطة إلى ثلاث روابط ثنائية. وتشتمل أمثلة مجموعات ألكيل حلقي‎ ‏وما أشسبه.‎ cyclopentyl ‏بنتيل حلقي‎ «cyclohexyl ‏هكسيل حلقي‎ «cyclohexenyl ‏هكسينيل حلقي‎ ‏وفقآً للاختراع الراهن وبشكل اختياري‎ cycloalkyl ‏ويمكن أن تحمل مجموعات الألكيل الحلقي‎ - © ‏واحداء بديلين؛ ثلاثة؛ أربعة أو خمسة بدائل تختار كل على حدة من الفئة التي تتكون من‎ So
Jig S ‏الكوكسي‎ «alkoxyalkyl Ji ‏الكوكسي‎ «alkoxy ‏الكوكسي‎ calkanoyl ‏ألكانويل‎ ‏كربونيلوكسي‎ caminoallyl ‏أمينو ألكيل‎ camino ‏أمينو‎ calkyl ‏ألكيل‎ «alkoxycarbonyl ‏هالو متمراء‎ «formyl ‏فورميل‎ «cyanoalkyl ‏سيانو مصور»ن»؛ سيانو ألكيسل‎ ccarbonyloxy ‏هيدروكسي ألكيل‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ haloalkyl ‏هالو ألكيل‎ <haloalkoxy ‏هالو ألكوكسي‎ Yo
YAR
Vo «thioalkoxy ‏ثيو ألكوكسي‎ «0X0 oS] ¢nitroalkyl ‏نترو ألكيل‎ «nitro ‏انترو‎ ¢hydroxyalkyl ‏وثيو (أكسو) (م«م)منط.‎ «thioalkoxyalkyl ‏ثيو ألكوكسي ألكيل‎ ‏كما استخدم في هذا البيانء إلى‎ "cycloalkylalkyl ‏ويشير المصطلح "ألكيل حلقي ألكيل‎ ‏مرتبطة بالشق الجزيئي الأساسي من خلال مجموعة ألكيل‎ cycloalkyl ‏مجموعة ألكيل حلقي‎ .alkyl ° ‏كما استخدم في هذا البيان؛ إلى ذرة هيدروجين‎ orm] ‏ويشير المصطلح 'فورميل‎ .carbonyl ‏مرتبطة بالشق الجزيئي الأساسي من خلال مجموعة كربونيل‎ hydrogen ‏كما استخدم في هذا‎ ‘halogen ‏"هالوجين‎ "halo ‏ويشير المصطلح "هالو‎ .1 ‏أو‎ Br «Cl F ‏البيان» إلى‎ ‏كما استخدم في هذا البيان؛ إلى مجموعة‎ chaloalkoxy ‏ويشير المصطلح "هالوألكوكسي‎ ٠ oxygen ‏الأساسي من خلال ذرة أكسجين‎ sud ‏مرتبطة بالشق‎ haloalkyl ‏هالو ألكيل‎ ‏ألكيل‎ de gama ‏كما استخدم في هذا البيانء إلى‎ "haloalkyl SSI ‏ويشير المصطلح "هالو‎ .halogen ‏تحمل بديلاً واحدآء؛ بديلين» ثلاثة أو أربعة بدائل من ذرات هالوجين‎ ‏ويشير المصطلح "حلقة غير متجانسة" كما استخدم في هذا البيان؛ إلى حلقة بها خمسة؛‎ ‏واحدة؛ ذرتين أو ثلاث ذرات‎ heteroatom ‏ستة أو سبعة أعضاء تحتوي على ذرة مغايرة‎ - ١ oxygen ‏أكسجين‎ nitrogen ‏مغايرة تختار كل على حدة من الفئة التي تتكون من نتروجين‎ ‏ولا تحتوي أو تحتوي الحلقة التي بها خمسة أعضاء على رابطة ثنائية واحدة‎ sulfur ‏وكبريت‎ ‏إلى رابطتين ولا تحتوي أو تحتوي الحلقات التي بها ستة وسبعة أعضاء على رابطة إلى ثلاث‎ ‏على مجموعات ثنائية حلقية حيث‎ Lind ‏ويشتمل المصطلح "حلقة غير متجانسة'‎ AE ‏روابط‎ ‏أو حلقة غير متجانسة أخرى. ويمكن أن‎ aryl ‏تدمج الحلقة غير المتجانسة بمجموعة أريل‎ © ‏أو‎ carbon ‏عند ذرة كربون‎ Shay ‏تحمل مجموعات الحلقة غير المتجانسة وفقآ للاختراع الراهن‎ ‏نموذجية لحلقة غير متجانسة؛ على سبيل‎ ahd ‏في المجموعة. وتشمل‎ nitrogen ‏ذرة نتروجين‎ -)111(7 «dihydropyridinyl ‏المثال لا الحصر ؛ بيريدينيل الإصنةرم» ثنائي هيدر وبي ريدينيل‎ «pyrimidinyl ‏بيريميدينيل‎ «4 (1H)-pyridonyl ‏7)-بيريدونيل‎ ١ ) 4 «2 (1H)-pyridonyl ‏بيريدونيل‎ ‏بيرازينيل‎ efuryl ‏فوريل‎ cthienyl ‏ينيل‎ «dihydropyrimidinyl ‏ثثائي هيدروبيريميدينيل‎ Ye ‏تلح‎
يي ‎pyrazinyl‏ وما أشبه. ويمكن أن تحمل مجموعات الحلقة غير المتجانسة ‎Gay‏ للاختراع الراهن بشكل اختياري بديلاً ‎Jandy‏ بديلين؛ ثلاثة أو أربعة بدائل تختار كل على حدة من الفئة الي تتكون من ‎«C(O)NR’ «NR’C(0)‏ ألكاتويل ‎calkanoyl‏ ألكينيل ‎«alkenyl‏ ألكوكسي ‎«alkoxy‏ ‏ألكوكسي ألكيل ‎«alkoxyalkyl‏ ألكوكسي ‎«alkoxycarbonyl Jus S‏ ألكيل ‎alkyl‏ ألكيل كبريتونيل ‎calkylsulfonyl °‏ ألكاينيل ‎«alkynyl‏ أميدو 010 أمينو ‎«amino‏ أمينو ألكيل ‎«aminoalkyl‏ أمينو كبريتونيل ‎caminosulfonyl‏ أريل ‎caryl‏ أريل ألكيل ‎«arylalkyl‏ أريلوكسي ‎caryloxy‏ أريل كبريتوئيل ‎carylsulfonyl‏ أزيدر ‎cazido‏ كربونيلوكسي /7007107؛ كربوكسي ‎carboxy‏ سيانو 0+ سيانو ألكيل ‎«cyanoalkyl‏ ألكيل حلقي ‎«cycloalkyl‏ ألكيل حلقي ألكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ ‏فورميل ترصو هالو متورلء هالو ألكوكسي ‎gla chaloalkoxy‏ ألكيل ‎«haloalkyl‏ (حلقة غير ‎٠١‏ متجانسة) ألكيل ‎«(heterocycle) alkyl‏ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ هيدروكسي ألكيل ‎hydroxyalkyl‏ ‏نترو ‎«nitro‏ نترى ألكيل ‎nitroalkyl‏ ثيو ألكوكسي ‎cthioalkoxy‏ ثيو ألكوكسي ألكيل ‎cthioalkoxyalkyl‏ ثيو (أكسو) ‎thio(oxo)‏ ومجموعة حلقة غير متجانسة إضافية؛ حيث يمكن وبشكل اختياري أن تحمل مجموعة الحلقة غير المتجانسة الإضافية؛ جزء الحلقة غير المتجاتسة في (حلقة غير متجانسة) ألكيل ‎alkyl‏ (07016ه:»اعط)؛ الأريل ‎aryl‏ جزء الأريل ‎aryl‏ ‎Vo‏ في الأريل ألكيل ‎carylalkyl‏ جزء الأريل ‎aryl‏ في الأريلوكسي ‎aryloxy‏ وجزء الأريل ‎aryl‏ في الأريل كبريتونيل ‎arylslufonyl‏ بشكل إضافي بديلاً واحداء بديلين أو ثلاثة بدائل تختار كل على حدة من الفئة التي تتكون من ‎(C(O)NR® (NR’C(0)‏ ألكانويل ‎calkanoyl‏ الكيثيل ‎«alkenyl‏ ‏ألكوكسي ‎«alkoxy‏ ألكوكسي ألكيل ‎calkoxyalkyl‏ ألكوكسي كربوتيل ‎calkoxycarbonyl‏ ألكيل ‎calkyl‏ ألكيل كبريتوتيل ‎calkylsulfonyl‏ ألكايتيمل ‎calkynyl‏ أمينو ‎camino‏ أمينو ألكيل ‎caminoalkyl Y.‏ أمينو كبريتوتيل ‎caminosulfonyl‏ أزيدر ‎cazido‏ كر بونيلوكسي ‎«carbonyloxy‏ ‏كربوكسي ‎«carboxy‏ سيانو ‎cyano‏ سيانو ألكيل 1بولادممو»؛ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ فورميل ‎sila «formyl‏ ملمداء هالوألكوكسي ‎chaloalkoxy‏ هالوألكيل ‎chaloalkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ ‏هيدروكسي ألكيل ‎¢hydroxyalkyl‏ نترى ‎«nitro‏ نترى ألكيل ‎cnitroalkyl‏ ثيو ألكوكسي ‎«thioalkoxy‏ ‏ثيوألكوكسي ألكيل ‎fi cthioalkoxyalkyl‏ (أكسو) ‎cthio(oxo)‏ ‎YAR‏
إلا ويشير المصطلح ‎Aa)‏ غير متجانسة) ألكيل ‎(heterocycle) alkyl‏ كما استخدم في هذا البيانء إلى مجموعة حلقة غير متجانسة مرتبطة بالشق الجزيئي الأساسي من خلال ‎Ae gana‏ ألكيل ‎alkyl‏ ‏ويشير المصطلح "هيدروكسي ‎hydroxy‏ كما استخدم في هذا البيانء إلى ‎—OH‏ ‏5 ويشير المصطلح "هيدروكسي ألكيل ‎("hydroxyalkyl‏ كما استخدم في هذا البيان» إلى مجموعة هيدروكسي مرتبطة بالشق الجزيئي الأساسي من خلال مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ ‏ويشير المصطلح "نترو ‎nitro‏ كما استخدم في هذا البيان إلى ‎NO,‏ ‏ويشير المصطلح "نترو ألكيل اوللههنه"؛ كما استخدم في هذا ‎cola‏ إلى ‎ic gana‏ نترو ‎nitro‏ مرتبطة بالشق الجزيئي الأساسي من خلال مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ ‎١‏ ويشير المصطلح "مجموعة واقية للنتروجين ‎("nitrogen protecting group‏ كما استخدم في هذا البيان ؛ إلى مجموعات تقي مجموعة ‎amino sud‏ من تفاعلات غير مرغوبة ‎fll‏ ‏الإجراءات التخليقية. وتشمل مجموعات شائعة واقية للنتروجين ‎nitrogen‏ مجموعات أسيل ‎acyl‏ ‏مثل أسيتيل ‎cacetyl‏ بنزويل ‎benzoyl‏ 7-بروموأسيتيل ‎<2-bromoacetyl‏ ¢ -برومويبنزويل ‎«4-bromobenzoyl‏ -بيوتيل أسيتيل 21-1861 كريوكسالدهيد ‎«carboxaldehyde‏ ‎Vo‏ -كلوروأسيتيل ‎<2-chloroacetyl‏ -كلوروبنزويل ‎«4-chlorobenzoyl‏ ألفا-كلوروبيوتيريل ‎¢o-chlorobutyryl‏ ءٌ -تتروبتنزويل ‎«4-nitrobenzoyl‏ أورثو-نتروفنوكسي ‎Jt ud‏ ‎¢o-nitrophenoxyacetyl‏ فثاليل 41 بيفالويل ‎¢pivaloyl‏ بروبيونيل ‎«<propionyl‏ ثلاتي كلورو أسيتيل ‎trichloroacetyl‏ وثلاثي فلورو أسيتيل ‎Strifluoroacetyl‏ مجموعات كبريتونيل ‎Swe sulfonyl‏ بنزين كبريتونيل ‎benzenesulfonyl‏ وبارا-تولوين كبريتونيل ‎¢p-toluenesulfonyl‏ ‏© - مجموعات مشكلة ‎Je carbamate Ole go SU‏ بنزيلوكسي كربونيل ‎«(Cbz) benzyloxycarbonyl‏ ثث-بيوتيلوكسي كربوثيل ‎«(Boc) tert- butyloxycarbonyl‏ بارا-كلوروبنزيلوكسي كربونئيل ‎¢p-chlorobenzyloxycarbonyl‏ بارا-مثشوكسي بنزيلوكسي كربونيل ‎p-methoxybenzyloxycarbonyl‏ وما أشبه . ويشير المصطلح "أكسو ‎(oxo‏ كما استخدم في هذا البيان؛ إلى (0-). تا
VA
‏كما استخدم في هذا البيان» متراكب‎ ("coupling catalysts ‏ويمثل المصطلح "حفاز تقارن‎ ‏وتشمل أمثلة الحفازات‎ biaryl ‏يزيد معدل تقارن ثنائي الأريل‎ palladium complex ‏بلاديوم‎ ‏فوسفين) بللديوم (صفر)‎ Jd ‏رباعي (ثلاثي‎ ¢palladium (II) acetate (1) ‏أسيتات بلاديوم‎ ‏و(ي0001:07. ويمكن‎ Pd,Cl,(dba) «Pd,(dba); «tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) ‏مثل ثلاثتي فنيل فوسفين‎ additives ‏م استخدام كل من هذه الحفازات مع وجود مادة مضافة‎
Jud AD ‏فوسفينو-؟ '-ثتائي مثيل أمينو‎ Ala ‏هكسيل‎ SUEY ctriphenylphosphine ‏أو‎ ctriphenylarsine ‏ثلاثي فنيل آرسين‎ «2-dicyclohexylphosphino-2’-dimethylaminobiphenyl ‏بشكل‎ tributylphosphine ‏ثلاثي بيوتيل فوسفين‎ Jie trialkylphosphine ‏ثلاثي ألكيل فوسفين‎ ‏اختياري.‎ ‏ويمثل المصطلح "عامل اختزال"؛ كما استخدم في هذا البيان؛ مادة مفاعلة قادرة على‎ ve ‏إلى كحول 001». وعوامل الاختزال المفضلة لتطبيق الاختراع الراهن‎ ketone ‏تحويل كيتون‎ ‏سيانو بورو هيدريد‎ cborohydride ‏هي بوروهيدريد الصودييوم‎ ‏ثلاثي أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم‎ ¢sodium cyanoborohydride ‏الصوديوم‎ ‎.lithium borohydride ‏وبوروهيدريد الليثيوم‎ sodium triacetoxyborohydride
SO ‏كما استخدم في هذا البيان» إلى‎ "sulfonyl ‏ويشير المصطلح 'كبريتونيل‎ Vo ‏كما استخدم في هذا البيان» إلى مجموعة‎ ¢thioalkoxy ‏ويشير المصطلح "ثيوألكوكسي‎ sulfur ‏مرتبطة بالشق الجزيئي الأساسي من خلال ذرة كبريت‎ alkyl ‏ألكيل‎ ‏كما استخدم في هذا البيان» إلى‎ «"thioalkoxyalkyl ‏ويشير المصطلح 'ثيو ألكوكسي ألكيل‎ ‏الأساسي من خلال مجموعة ألكيل‎ sod ‏مرتبطة بالشق‎ thioalkoxy ‏مجموعة ثيو ألكوكسي‎ .alkyl ‏"م‎ ‎.)-8( ‏كما استخدم في هذا البيانء إلى‎ (thio(oxo) ‏(أكسو)‎ of ‏ويشير المصطلح‎ ‏كما استخدم في هذا البيان» إلى‎ Ctrialkylsilyl ‏ويشير المصطلح "ثلاثي ألكيل سليل‎ alkyl ‏حيث 3ل يمثل ألكيل‎ SiR," ‏ويمكن أن توجد المركبات وفقآ للاختراع الراهن في صورة أملاح مقبولة علاجياً.‎ ‏ويشير المصطلح "ملح مقبول علاجيا" كما استخدم في هذا البيان إلى أملاح أو أشكال ثنائية‎ |»
YAR
Va ‏التأين للمركبات وفقا للاختراع الراهن تكون قابلة للذوبان أو للتشتت في الماء أو في الزيت‎ ‏تكون مناسبة لمعالجة أمر اض بدون إحداث استجابة سمية‎ water or oil- soluble or dispersible ‏متكافئة مع نتسبة فائدة/مخاطرة‎ allergic ‏أو تحسسية‎ irritation ‏تهيجية‎ «toxicity response ‏مقبولة؛ وذات فعالية في استخد امها المنشود. ويمكن تحضير الأملاح أثناء خطوتي الفصسل‎ ‏النهائيتين للمركبات أو بشكل منفصل عن طريق إجراء تفاعل‎ purification ‏والتنقية‎ isolation ‏أمثلة أملاح بالإضافة إلى حمض‎ Jail ‏بين مجموعة أمينو 0 مع حمض مناسب.‎ «citrate ‏سيثرات‎ alginate ‏أديبات 01016 الجينات‎ cacetate ‏أسيتات‎ acid addition salts ‏ثائي كبريتات‎ cbenzenesulfonate ‏بنزين كبريتونات‎ cbenzoate ‏أسبارتات 6 بنزوات‎ «camphorsulfonate ‏كافور كبريتونات‎ «camphorate ‏بيوتيرات اها كافورات‎ cbisulfate chemisulfate ‏شبه كبريتات‎ ¢glycerophosphate ‏غليسيروفوسفات‎ cdigluconate ‏غلوكوتات‎ Al ١ «fumarate ‏فومارات‎ «formate ‏هكسانوات 006 فورمات‎ cheptanoate ‏هبتانوات‎ ‎chydroiodide ‏هيدرويوديد‎ chydrobromide ‏هيدروبروميد‎ hydrochloride ‏هيدروكلوريد‎ ‏لاكتكات‎ «2-hydroxyethansulfonate (isethionate) ‏"-هيدروكسي إيثان كبريتونات (أيزثيونات)‎ ‏ميثان كبريتونات‎ emesitylenesulfonate ‏مسيتيلين كبريتونات‎ maleate ‏ماليات‎ 1281© cnicotinate ‏نيكوتينات‎ «naphthylenesulfonate ‏تفثيلين كبريتونات‎ ¢methanesulfonate yo ‏بيكتينات‎ cpamoate < 3a coxalate ‏أكسالات‎ «2-naphthalenesulfonate ‏7-تفثالين كبريتونات‎ ‏بيكرات عتعزون‎ «3-phenylproprionate ‏بيركبريتات 5016© 7-فنيل بروبيونات‎ epectinate ‏ثلاثشي‎ tartrate ‏طرطرات‎ succinate ‏بروبيونات 0010086 سكسينات‎ cpivalate ‏بيفالات‎ ‎«phosphate ‏ثلاتي فلوروأسيتات 1110:0206 فوسفات‎ ctrichloroacetate ‏كلوروأسيتات‎ ‎«para-toluenesulfonate ‏بارا-تولوين كبريتونات‎ bicarbonate ‏أ غلوتامات عامسسماداع؛ بيكربونات‎ (38 ‏في المركبات‎ amino ‏ويمكن أيضاً تحويل مجموعات الأمينو‎ .undecanoate ‏وأنديكانوات‎ ‏باستخدام كلوريدات‎ quaternized ‏للاختراع الراهن إلى مجموعات تحتوي على أربعة شقات‎ ‏البروبيل‎ ethyl ‏المثيل الإطاعد» الإثيل‎ iodides ‏ويوديدات‎ cbromides ‏بروميدات‎ 585
Jay) ‏كبريتقات ثتائي‎ «dimethyl sulfates ‏كبريتات ثنائي المثيل‎ butyl ‏والبيوتيل‎ propyl ‏وكبريتات ثنائي الأميل‎ cdibutyl sulfates ‏كبريتات ثنائي البيوتيل‎ «diethyl sulfates Yo
YAR
Y. ‏اللوريل‎ edecyl ‏ويوديدات الديسيل‎ bromides ‏بروميدات‎ chlorides ‏كلوريدات‎ ¢diamyl sulfates benzyl bromides ‏وبروميدات البتزيل‎ tsteryl ‏و الستيريل‎ myristyl ‏الميريستئيل‎ clauryl ‏يمكن استخدامها‎ acids ‏وتتضمن أمثلة أحماض‎ phenethyl bromides ‏وبروميدات الفنيثيل‎
Jie inorganic acids ‏لتشكيل أملاح بالإضافة إلى حمض مقبولة علاجياً أحماض غير عضوية‎ ‏الكبريتيك 6د18ن؟» والفوسفوريك‎ chydrobromic ‏الهيدروبروميك‎ chydrochloric ‏الهيدروكلوريك‎ ° csuccinic ‏السكسينيك‎ cmaleic ‏المالييك‎ coxalic ‏وأحماض عضوية مثل الأكساليك‎ phosphoric ‏للاختراع الراهن في صورة عقاقير‎ Gy ‏أن توجد المركبات‎ Lad ‏ويمكن‎ citric ‏السيتريك‎ ‏أولي مقبول علاجيا"؛ إلى تلك العقاقير‎ Jie ‏ويشير المصطلح‎ Ladle ‏مقبولة‎ prodrugs ‏أولية‎ ‏الأولية أو الأشكال ثنائية التأين 5 حيث تكون ملائمة لاستخدامها بالتلامس مع أنسجة‎ ‏المرضى بدون إحداث استجابة سمية؛ تهيجية وتحسسية؛ تكون متكافئة مع نسبة فائدة/مخاطرة‎ ٠ ‏أولي" إلى مركبات تتحول‎ lie” ‏ويشير المصطلح‎ ٠ ‏مقبولة وفعالة في استخدامها المنشود‎ ‏على سبيل المثال بالحلمأة‎ (I) ‏بسرعة في الجسم الحي إلى المركبات الأساسية بالصيغة‎ ‏الدم.‎ hydrolysis ‏في المركبات وفقآً للاختراع الراهن.‎ asymmetric centers ‏وتوجد مراكز لاتمائلية‎ ‏معروفة يرمز لها باستخدام‎ absolute stereochemistry ‏وعندما تكون الكيمياء الفراغية المطلقة‎ yo ‏المصطلحين ل و"58' كما حدد في توصيات أيوباك (الاتحاد الدولي للكيمياء التطبيقية‎ ‏المتعلقة‎ م١474‎ ٠؛‎ (International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) ‏والمجردة‎ ‏كما ورد في الجزء — في‎ Fundamental Stereochemistry ‏بالكيمياء الفراغية الأساسية‎ ‏أو باستخدام الرموز (+) و (-) كما حدد عن‎ «Pure Appl. Chem. 1976, 45, 13-30 ‏المرجع‎ ‏وإذا لم تكن الكيمياء الفراغية المطلقة معروفة؛‎ optical rotation ‏طريق الدوران الضوئي‎ ve ‏وفي غياب هذه المصطلحات سيثبت وجود بد‎ ٠ ‏تحذف المصطلحات قلعت (+) و‎ ‏المبينسة لذلك‎ spectroscopic data ‏بواسطة البيانات المطيافيسة‎ enantiomer ‏مفرد‎ ‏المثال (أي؛ السدوران الضوئي؛ استشراب بسائل عالي الأذداء لاتماقلي‎ ‏لاختراع يشتمل‎ ١ ‏وينبغي أن يدرك أن‎ ٠ (chiral High Pressure Liquid Chromatography (HPLC) ‏مخاليط منهاء تمتلك القدرة‎ stereochemical isomeric ‏على أشكال زميرية كيميائية فراغية‎ Yo
YAR
‏ويمكن تحضير الزمراء الفراغية المنفردة‎ .franesyltransferase ‏الفا رنسيل‎ Jao ‏أنتزيم‎ hai ‏على‎ ‏أو عن‎ chiral centers ‏للمركبات عن طريق التخليق من مواد أولية تحتوي على مراكز لاتمائلية‎ ‏يليه فصل مثل التحويل إلى‎ enantiomeric products ‏طريق تحضير مخاليط من منتجات بدية‎ ‏تقنيات‎ crecrystallization ‏تبلور‎ sale) ‏يليه فصل أو‎ diastereomers ‏خليط من أصناء فراغية‎ ‏للأبداد على أعمدة‎ direct separation ‏أو فصل مباشر‎ chromatographic techniques ‏استشرابية‎ ° ‏ل«تنطء. وتكون المركبات الأولية ذات الكيمياء‎ chromatographic columns ‏استشرابية لاتمائلية‎ ‏صنعها وفصلها باستخدام تقنيات معروفة في التقنية.‎ (Sa ‏الفراغية المعينة متوفرة تجارياً أو‎ ‏للاختراع الراهن مفيدة لمنع‎ Ty ‏لطرق المعالجة؛ يمكن أن تكون المركبات‎ Gigs ‏انتشار الأورام الموصوفة أعلاه عندما تستخدم لوحدها أو متوالفة مع علاج بالأشسعة‎ ‏أخرى تعطى عادة للمرضى‎ chemotherapeutic treatments ‏و/أو علاجات كيميائية‎ radiotherapy ٠١ ‏لمعالجة السرطان . وعند استخدام المركبات وفقآ للاختراع الراهن للمعالجة الكيميائية؛ سيعتمد‎ ‏الخاصة لأي مريض معين على عوامل مثل الاضطراب‎ Ladle ‏مقدار الجرعة الفعالة‎ ‏المراد معالجته وشدة الاضطراب؛ فعالية المركب المحدد المستخدم؛ التركيب المعين‎ © ‏وقت إعطاء‎ tdiet ‏وزن الجسم؛ الصحة العامة؛ الجنس؛ وغذاء المريض‎ «and ‏المستخدم؛‎ ‏الجرعة؛ طريقة إعطاء الجرعة؛ معدل إفراز المركب المستخدم؛ مدة المعالجة؛ والعقاقير‎ vo ‏المستخدمة في توليفة مع أو بشكل متزامن مع المركب المستخدم. فعلى سبيل المثال. عندما‎ ‏يمكن أن تعطى المركبات وفقآ للاختراع‎ esolid tumors ‏تستخدم في معالجة الأورام الصلبة‎ ‏(فوسفاميد حلقي‎ COMP ‏قطصلة؛‎ inteferon ‏الراهن مع عوامل علاج كيميائي مثل ألفا انترفيرون‎ ‏وبريدنيزون‎ «methotrexate ‏مثوتريكسات‎ evineristine ‏فينكريستين‎ «cyclophosphamide ‏بليوميسين‎ ¢methortrexate ‏(مثوتريكسات‎ mBACOD «etoposide ‏إيتوبوسيد‎ ¢(prednisone Y. ‏فينكريستين‎ «cyclophosphamide ‏فوسفاميد حلقي‎ doxorubicin ‏؛_دوكسوروبيسين‎ 10078 «prednisone ‏(بريدنيزون‎ PRO-MACE/MOPP ٠ (dexamethasone ‏ودكساميثازون‎ 00506 ‏دوكسوروبيسين‎ ¢(leucovin ‏(مع حصول خطر ناجم عن لوكوفين‎ methotrexate ‏مثوتريكسات‎ ‏إيتوبوسيد‎ ctaxol ‏تاكسول‎ cyclophosphamide ‏فوسفاميد حلقي‎ «doxorubicin ¢prednisone ‏فينكريستين عض معدن بريدنيزون‎ ¢mechlorethamine ‏/مكلور إيثامين‎ 0006 Yo
YAR
A
‏أنجيو انهيبينز‎ (vinblastine ‏فينبلاستين‎ vincristine ‏فينكريستين‎ «(procarbazine ‏وبروكاربازين‎ ‏عامل الصفيحات‎ cpentosan polysulfate ‏متعدد كبريتات البنتوزان‎ «TNP-470 ‏قصتطتطصزمتود‎ ‏تيشجالان‎ «CM-101 «SU-101 «LM-609 ¢angiostatin ‏أنجيوستاتين‎ «platelet factor 4 £ ‏رقم‎ ‏وما أشبه. فعلى سبيل المثال؛ يمكن معالجة ورم‎ «SP-PG «thalidomide ‏ثتاليدوميد‎ Techgalan ‏أو بالعلاج الكيميائي وباستخدام‎ radiation ‏بالإشعاع‎ surgery ‏بشكل تقليدي عن طريق الجراحة‎ oe ‏مركب وفقاً للاختراع الراهن مع إعطاؤه لاحقا لإطالة فترة توقف الانتشار‎
She ‏ولتثبيت وتتبيط نمو أي وزم أولي‎ dormancy of micrometastases ‏الدقيق‎ ‎.residual primary tumor ‏عن طريق‎ corally ‏ويمكن أن تعطى المركبات وفقآ للاختراع الراهن عن طريق الفم‎ ‘ (nasal sprays ‏(رذاذات تعطى بالأتف‎ osmotically ‏بطريقة أسموزية‎ «parenterally ‏غير معوي‎ Ve aX) 53) ga ‏في‎ topically ‏أو موضعياً‎ cvaginally Jugal) rectally ‏عن طريق المستقيم‎ «diluents ‏مواد مخففة‎ cadjuvants ‏جرعات موحدة تحتوي على مواد حاملة؛ مواد مساعدة‎ infusion ‏التسريب‎ "parenteral ‏أو توليفات منها. ويتضمن المصطلح "الحقن‎ «vehicles ‏سواغات‎ ‏داخل الوريد 5 : في العضل‎ ¢subcutaneous ‏بالإضافة إلى الحقن تحت الجلد‎ .intrasternal ‏وفي القص‎ intramuscular Vo ‏المعطاة‎ oleaginous ‏أو الزيتية‎ aqueous suspensions ‏ويمكن تشكيل المعلقات المائية‎ ‏ترطيب‎ dispersing agents AG ‏لامعويا للمركبات وفقا للاختراع الراهن باستخدام عامل‎ ‏أو تعليق 48 . ويمكن أيضاً أن يكون المستحضر القابل للحقن عبارة عن‎ cwetting ‏محلول أو معلق قابل للحقن في مخفف أو مذيب. وتشمل المخففات أو المذيبات المستخدمة‎ ‏محاليل منظمة لدرجة‎ cRinger’s solution ‏محلول ملحي عدنلة» محلول رينجر‎ cole ‏المقبولة‎ Y. ‏محاليل حمض أميني‎ «dilute acids or bases ‏الحموضة 5 ؛ أحماض أو قواعد مخففة‎ ‏غليسريدات أحادية 5( غليسريدات ثثنائية‎ «dilute amino acid solutions ‏مخففة‎ ‎i ah ‏:161ه» وزيوت‎ acid ‏مثل حمض الأولييك‎ fatty acids ‏أحماض دهنية‎ «diglycerides . diglyceridesdalds ‏غليسريدات‎ 4 monoglycerides ‏غليسريدات أحادية‎ Jie fixed oils
YAR yy ‏ويمكن إطالة تأثير العلاج الكيميائي للمركبات المعطاة لامعويا عن طريق إبطاء‎ ‏امتصاصها. وتتمثل إحدى طرق إبطاء امتصاص مركب معين في إعطاء أشكال مختزنة قابلة‎ «amorphous ‏لا بلورية‎ «crystalline ‏تشمل معلقات لأشكال بلورية‎ injectable depot forms ‏للحقن‎ ‏من المركب. ويعتمد معدل امتصساص‎ water-insoluble forms ‏أو غير قابلة للذوبان في الماء‎
Jia ‏الذي يعتمد بدوره على حالته الفيزيائية.‎ dissolution rate ‏المركب على معدل انحلاله‎ ‏طريقة أخرى لإبطاء امتصاص مركب معين في إعطاء أشكال مختزنة قابلة للحقن تشمل‎ ‏طريقة أخرى لإبطاء امتصاص‎ Land ‏المركب في صورة محلول أو معلق زيتي. وتتمثل‎ ‏قوالسب دقيقة التغليف‎ Ja ‏للحقن‎ ALE ‏مختزنة‎ Jaf ‏مركب معين في إعطاء‎ ‏من المركب محتجزة ضمن جسيمات دهنية 0100501188 مستحلبات‎ microcapsule matrices ‏متعدد‎ Jie biodegradable polymers ‏أو بوليمرات قابلة للتحلل إحيائيا‎ emicroemulsions ‏دقيقة‎ ٠١ ‏أو‎ polyorthoesters ‏لاكتيد-متعدد غليكوليد علناه» باع نراه0ج-017126008م» متعددات أورثو إستر‎ ‏متعددات أنهيدريد 5 . ويمكن التحكم بمعدل إطلاق العقار اعتمادا على نسبة‎ ‏العقار إلى البوليمر وتركيب البوليمر.‎ ‏تصريف مضبوط‎ transdermal patches ‏ويمكن أيضاً أن تزود اللطخات عبر الأدمة‎ ‏للمركبات. ويمكن إبطاء معدل الامتصاص باستخدام أغشضية ضبط المعدل‎ ١ ‏من البوليمر.‎ gel ‏أو هلام‎ matrix ‏أو باحتجاز المركب ضمن قالب‎ rate controlling membranes ‏لزيادة‎ absorption enhancers ‏وبشكل معاكس»؛ يمكن أن تستخدم معززات الامتصساص‎ ‏الامتصاص.‎ ‎ail ‏التي تعطى عن طريق‎ solid dosage forms ‏وتشمل أشكال الجرعات الصلبة‎ ‏وحبيبات 5 . وفي‎ powders ‏مساحيق‎ pills ‏أقراص 05 _حبوب‎ capsules ‏كبسولات‎ Y. ‏المركب الفعال بشكل اختياري مخففات مثل‎ Jad ‏أشكال الجرعات الصلبة هذه؛ يمكن أن‎ silicic acid ‏حمصض السيليسيك‎ ctale ‏طلق‎ starch Lai lactose ‏لاكتوز‎ sucrose ‏سكروز‎ ‎«calcium silicates ‏مركبات سليكات الكالسيوم‎ caluminum hydroxide ‏هيدروكسيد الألومنيوم‎ ‏يستعاطد‎ lubricants ‏مزلقات لصنع الأقراص‎ «polyamide powder ‏مسحوق متعدد الأميد‎ ‏أو سليلوز‎ magnesium stearate ‏وعوامل مساعدة لصنع الأقراص مثل استيارات المغنيسيوم‎ Yo
VAT
ع دقيق البلورات ‎Lad (Says -microcrystalline cellulose‏ أن تشمل الكبسولات؛ الأقراص والحبوب عوامل منظمة لدرجة الحموضة ‎tbuffering agents‏ ويمكن أن تحضر الأقراص؛ والحبوب باستخدام أغلفة معوية ‎enteric coatings‏ أو أغلفة لخرى لضبط الإطلاق ‎Load (Says -release-controlling coatings‏ أن تحتوي المساحيق والرذاذات على سواغات مثل ° الطلق ‎ctale‏ حمض السيايسيك ‎silicic acid‏ هيدروكسيد الألومنيوم ‎«aluminum hydroxide‏ سليكات الكالسيوم ‎calcium silicate‏ مسحوق متعدد الأميد ‎polyamide powder‏ أو مخاليط منها. ويمكن أن تحتوي الرذاذات بشكل إضافي على مواد داسرة ‎propellants‏ مألوفة ‎Jie‏ مركبات كلوروفلورو هيدروكربون ‎chlorofluorohydrocarbons‏ أو بدائل لها. وتشمل أشكال الجرعات السائلة ‎liquid dosage‏ التي تعطى عن طريق الفم مستحلبات ‎Ve‏ 58+ مستحلبات دقيقة 05 محاليل؛ ‎«alas‏ أشسربة ‎syrups‏ وإكسيرات ‎Jad elixirs‏ مواد مخففة خاملة ‎inert diluents‏ مثل الماء. ويمكن ‎Lead‏ أن تشمل هذه التراكيب مواد مساعدة ‎Se‏ عوامل ترطيب؛ استحلاب؛ تعليق ‎«sweetening Adal «suspending‏ إضفاء نكهة ‎.perfuming ae 4 flavoring‏ وتتضمن أشكال الجرعات الموضعية ‎cointments pal yo‏ معاجين ‎cpastes‏ كريمات ‎<creams Vo‏ غسولات ‎lotions‏ هلامات ‎cgels‏ مساحيق 00068 محاليلء رذاذات ‎sprays‏ مواد استنشاق ‎cinhalants‏ ولطخات عبر الأدمة ‎.transdermal patches‏ ويخلط المركب في ظروف معقمة مع مادة حاملة وأية مواد حافظة ‎preservatives‏ أو محاليل منظمة لدرجة الحموضة لازمة. ويمكن أيضاً أن تتضمن أشكال الجرعات هذه سواغات ‎Jie‏ دهون حيوانية ونباتية ‎animal and vegetable fats‏ زيوت ‎oils‏ شموع وع«ه»؛ بارافينات 5م نشاء كثثراء ‎fara) Y.‏ القتاد) ‎ctragacanth‏ مشتقات السليلوز ‎ccellulose derivatives‏ غليكولات متعدد الإثيلين ‎cpolyethylene glycols‏ مركبات سليكون ‎esilicones‏ مركبات بنتونيته ‎cbentonites‏ حمض السيليسيك ‎(sla silicic acid‏ وأكسيد الخارصين ‎«zinc oxide‏ أو مخاليط منهاء ويمكن تحضير تحاميل 5 تعطى عن طريق المستقيم أو المهبل بخلط المركبات وفقآ للاختراع الر اهن مع سواغ ملائم غير مهيج ‎Jie‏ زبدة الكاكار ‎cocoa butter‏ أو غليكول متعدد الإثيلين ‎polyethylene glycol Yo‏ تكون كل ‎Lee‏ صلبة عند درجة الحرارة العادية وسائلة في المستقيم ‎YAR‏
Yo ‏عدنوه». كما يشتمل الاختراع الراهن في نطاقه على تركيبات عينية‎ Jaga ‏أو‎ rectum ‏مساحيق؛‎ ceye ointments pal ye ceye drops ‏تشمل قطرات العين‎ Ophthalmic formulations ‏ومحاليل عينية.‎ ‏ويمكن أن تتراوح مقادير الجرعة اليومية الكلية للمركبات وفقاً للاختراع الراهن‎
Yoo ‏إلى حوالي‎ ١١ ‏في صورة جرعات مفردة أو مجزأة من حوالي‎ host ‏المعطاة إلى عائل‎ 0 ‏ملغم/كغم من وزن‎ ٠٠١ ‏إلى حوالي‎ ١75 ‏ملغم/كغم من وزن الجسم أو يفضل من حوالي‎ ‏الجسم. ويمكن أن تحتوي تراكيب جرعة مفردة على هذه المقادير أو مقادير جزئية منها‎ ‏لإكمال الجرعة اليومية.‎ )0( ‏وتكون المركبات المفضلة وفقا للاختراع الراهن عبارة عن مركبات بالصيغة‎ ‏حيث:‎ ٠١ ‏'آ يختار من الفئة التي تتكون من "1108 و0؛‎ ‏يختار من الفئة التي تتكون من 1187 و5؛ و‎ X -hydroxy ‏وهيدروكسي‎ halo ‏هالو‎ amino ‏يختار من الفئة التي تتكون من أمينو‎ R’ ‏ولقد أظهرت المركبات وفقآ للاختراع فعالية معززة إضافة إلى جانبيات محسنة متعلقة‎ .electrophysiological ‏ووظائف كهربائية‎ pharmaco kinetic ‏بحركيات دوائية‎ Vo ‏تحديد الفعالية الإحيائية‎ ‏يمكن قياس قدرة المركبات وفقا للاختراع الراهن لتثبيط أنزيم تقل الفارنسيل‎ ‏أو‎ «J. Biol. Chem., 266: 14603 (1991) ‏وفقاً للطريقة الموصوفة في‎ franesyltransferase ‏وتوصف إجراءات لتحديد تثبيط إضافة مجموعة‎ J. Biol. Chem, 270: 660-664 (1995) ‏الفارنسيل 768 إلى البروتين المولد للأورام من نوع راس في‎ Ye
LOY £041) ‏وفي براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ 1. Biol. Chem, 266: 15575-15578 (1991) rll ‏في دماغ جرذ في‎ franesyltransferase ‏ويمكن أيضاً قياس تثبيط أنزيم نقل الفا رتسيل‎ ‏من‎ scintillation proximity assay kit ‏اختبار باستخدام طقم تجاري لمعايرة تقارب الومضات‎ ‏واستخدام جزء بيوتين-كيه راس بي‎ Amersham Life Science ‏سينس‎ Cay ‏شركة أمرشام‎ ‏بيكوجزيئي) بدلا من ركيزة بيوتين-لامين‎ ١ ‏(يبلغ تركيزه النهائي‎ biotin- K Ras B fragment Yo
YAR
‎biotin- lamin substrate‏ المتوفرة من شركة أمرشام ‎Amersham‏ ويمكن تنقية الأنزيم ‎sd‏ ‏للطريقة الموصوفة في مجلة )1990( 81-88 :62 ‎Cel,‏ باستخدام الخطوات الأولى» الثانية والثالثة. وتبلغ الفعالية النوعية ‎specific activity‏ للأنزيم ‎٠‏ تاتومول تقريباً من الركيزة المضاف إليها مجموعة الفارنسيل ‎palaffranesyl‏ من الأنزيم لكل ساعة. ويمكن تقسيم النسبة المئوية لتثبيط ‎٠‏ إضافة مجموعة الفارنسيل الذي تحدثه المركبات وفقاآ للاختراع الراهن (عند تركيز يبلغ ‎Ty‏ ‏جزيئي) مقارنة مع عينة ضابطة ‎control sample‏ غير مثبطة في نفس نظام اختبار أمرشام ‎Amersham test system‏ . وبشكل مختصر؛ مزج ‎SEH‏ فوسفات فا رنسيل ‎3H- Faresyldiphosphate‏ (ييلغ تركيزه النهائي 0.7 بيكوجزيئي)؛ 1 راس ‎H- Ras‏ (يبلغ تركيزه النهائي ‎5,٠‏ بيكوجزيئي) ‎Ne‏ ومركب الاختبار (استخدمت تراكيز نهائية مختلفة من محلول أم ‎stock solution‏ في مزيج من 0 )))/ماء تركيزه ‎٠‏ 25 وكان تركيز 0:(:50) النهائي > ‎(1Y‏ في محلول منظم يشتمل على 5 تركيزه ‎٠٠‏ ملي جزيئي وتبلغ درجة حموضته 5,/اء .14801 تركيزه ‎٠١‏ ملي جزيثني؛ 0 تركيزه ‎٠١‏ ملي جزيئي؛ ‎ZnCl‏ تركيزه ‎٠١‏ بيكوجزيئي؛ 1 تركيزه © ملي جزيئي وتريتون 2-100 تركيزه 1 فنتج حجم نهائي يبلغ ‎٠‏ © بيكوجزيئي. وجعل المزيج ‎vee‏ درجة حرارة تبلغ 77 م؛ عولج باستخدام أنزيم؛ حضن لمدة ‎Te‏ دقيقة؛ عولج باستخدام ‎١‏ ‏مل من مزيج من ‎HCL‏ تركيزه ‎١‏ جزيئي/إيثانول ‎ethanol‏ لايقاف التفاعل؛ قلب لمدة 10 دقيقة عند درجة حرارة ‎dd yall‏ خفف باستخدام ‎١‏ مل من إيثانول ‎ethanol‏ ورشح خلال مرشح زجاجي دقيق الألياف ‎glass microfiber filter‏ (من نوع واتمان ‎(Whatman‏ يبلغ نصف قطره 8 سم أربع مرات باستخدام ‎١‏ مل من محاليل ‎Jue‏ إيثانولية ‎ethanol rinses‏ في كل مرة. ‎ye‏ وتقل المرشح الزجاجي إلى وعاء ومضي ‎scintillation vial‏ وعولج باستخدام © مل من مائع ومضي ‎.scintillation fluid‏ وأحصي النظير المتمع 6 المحتجز على ‎sad‏ ‏الزجاجي وأظهر فعالية الأنزيم ‎٠‏ وحددت النسبة المثوية لتثبيط أنزيم نقل الفارنسيل ‎franesyltransferase‏ للمركبات وفقآً للاختراع الراهن عند تراكيز تبلغ ‎٠‏ جزيثي؛ اح جزيئي أو ‎٠١‏ * جزيئي وتلخص النتائج في الجدولين ‎Ys)‏ ‎YAR‏
Yv ‏الفعاليات المثبطة للمركبات النموذجية‎ ١ ‏الجدول‎ ‎(1) ‏جزيئي‎ "٠ )/( ‏جزيئي‎ "٠ ‏ا ا ا ا‎
YIAT
YA
— Te ew ‏الجدول © الفعاليات المثبطة للمركبات النموذجية‎ (1) ‏جزيني‎ * ٠ (1) ‏جزيئي‎ "٠ ‏هاا‎ |v w]e
YAR
Ya “age | ow ‏الس‎
وكما تظهر البيانات في الجدول )0 تكون المركبات ‎fly‏ للاختراع ‎con)‏ التي تشمل
على سبيل المثال لا الحصر تلك المحددة في الأمثلة؛ مفيدة لمعالجة الأمراض الناتجة أو
المتفاقمة بسبب أنزيم تقل الفارنسيل 6 . وتعتبر هذه المركبات؛ لكونها
مشبطات لأنزيم ‎Ju‏ الفا رتسيل ‎«franesyltransferase‏ مفيدة في علاج كل من الأورام الابتدائية
‎primary °‏ والاتتشارية ‎metastatic‏ الصلبة وسرطانات الثدي ‎¢breast carcinoma‏ القولون عمازفي؛ المستقيم ‎trectum‏ الرئة ‎¢lung‏ البلعوم الفمي ‎¢oropharynx‏ البلعوم التحتاني ‎¢hypopharynx‏ ‏المريء ‎¢esophagus‏ المعدة ‎¢stomach‏ البنكرياس ‎¢pancreas‏ الكبد ‎¢liver‏ المرارة ‎¢gallbladder‏ ‏والقنوات الصفراوية ‎¢hile ducts‏ المعي الدقيق ‎¢small intestine‏ الجهاز البولي ‎urinary tract‏ (الكلية ‎kidney‏ والمثائة ‎bladder‏ وظهارة المثانة ‎¢(urothelium‏ الجهاز التتاسلي الأنشوي
‎female genital tract ye.‏ (عنق الرحم ‎cervix‏ الرحم قن« والمبيضين ‎«(ovaries‏ الجهاز التناسلي ‎male genital tracts JS)‏ (البروستات ‎prostate‏ الحويصلات المنوية ‎seminal vesicles‏ والخصيتين ‎¢(testes‏ الغدد الصماء ‎sall)endocrine glands‏ الدرقية ‎«thyroid‏ الكظرية ‎adrenal‏ ‏والنخامية ‎¢(pituitary‏ الجلد ‎skin‏ (الأورام الوعائية الدموية ‎«hemangiomas‏ الأورام القتامينية ‎melanomas‏ والأورام اللحمية ‎(sarcomas‏ ¢ الأورام الدماغية ‎cbrain tumors‏ الأورام العصبية
‎nerves tumors Vo‏ والأورام العينية ‎¢eyes tumors‏ الحايا ‎meninges‏ (أورام الخلايا النجمية 2570105 الأورام الدبقية ‎«gliomas‏ أورام الأرومة الدبقية ‎«glioblastomas‏ أورام الأرومة الشبكية ‎cretinoblastomas‏ الأورام العصبية ‎«neuromas‏ أورام الأرومة العصبية ‎neuroblastomas‏ ‏والأورام السحائية ‎¢(meningiomas‏ الأورام الصلبة الناتجة من أمراض مكونات الدم ‎Atal‏ ‎hematopoietic malignancies‏ (اللوكيميا ‎leukemias‏ والأورام الخضراء ‎¢(chloromas‏ أورام ‎Y.‏ الخلايا البلازمية 5 ‎١‏ اللويحات ‎¢plaques‏ أورام ‎tail‏ الفطراني ‎¢mycosis fungoides‏ الورم اللمفي لخلايا 17 الجلدية ‎La sl/cutaneous T-cell lymphoma‏
‎YAR
‎¢leukemia‏ الأورام اللمفية ‎Lay lymphomas‏ في ذلك الأورام اللمفية الهدجكنية وغير الهدجكتية ‎¢Hodgkin’s and non- Hodgkin’s lymphomas‏ الوقاية من الأمراض ذاتية ‎ie lid)‏ ‎autoimmune diseases‏ (التهاب المفاصسل الروماتيزمي ‎«rheumatoid arthritis‏ المناعي والتتكسي) ؛ أمراض العين ‎ocular diseases‏ (اعتلال الشبكية ‎«diabetic retinopathy (5 _)S—ul‏ ° اعتلال الشبكية في الأطفال الخدج ‎«retinopathy of prematurity‏ رفض رقعة قرنية العين ‎corneal graft rejection‏ التليف العدسي الخلفي ‎cretrolental fibroplasia‏ الغلوكوما الوعائيسة الجديدة ‎glaucoma‏ 6072500127 إحمرار الجلد ‎crubeosis‏ التشكل ‎Sle‏ الجديد لشبكية العين ‎retinal neovascularization‏ بسبب الاتحلال البقعحي ‎macular degeneration‏ وقلة الأكسجين ‎¢(hypoxia‏ الأمراض الجلدية ‎skin diseases‏ (الصدفية ‎«psoriasis‏ الأورام الوعائية الدموية ‎Ve‏ 85 والتكاثر الشعري ‎capillary proliferation‏ داخل لويحات التصلب العصيدي ‎(atherosclerotic plaques‏ . طرق التخليق تكون الاختصارات التي استخدمت في وصف المخططات والأمثلة اللاحقة هي: ‎THF‏ ‏يدل على رباعي هيدروفوران ‎MTBE tetrahydrofuran‏ يدل على مثيل ثث-بيوتيل ‎Sy‏ ‎NBS ¢methyl tert-butyl ether Vo‏ يدل على -بروموسكسيتنيميد ‎AIBN ¢N-bromosuccinimide‏ يدل على ‎YoY‏ '-أزو ثتائي أيزوبيوتيرونتريل ‎dba ¢2 2'-azobisisobutyronitrile‏ يدل على ثنائي بنزيليدين أسيتون ‎DMF tdibenzylideneacetone‏ يدل على 7 -ثنائي مثيل ‎a sale yd‏ ‎NMP ¢N,N-dimethylformamide‏ يدل على نميل بيروليدينون ‎¢N-methylpyrrolidinone‏ ‎TBAF‏ يدل على فلوريد رباعي بيوتيل أمونيوم ‎PDC ttetrabutylammonium fluoride‏ يدل على ‎SEY‏ كرومات بيريدينيوم ‎OAc ¢pyridinium dichromate‏ يدل على أسيثات ‎DMSO ‘acetate‏ يدل على كبريتوكسيد نشائي مثيل ‎DCI tdimethylsulfoxide‏ يدل على ثشائي كلوروأيزوبروتيرينول ‎Et ¢dichloroisoproterenol‏ يدل على ‎tethyl J‏ و ‎DME‏ يدل على ‎SY ١‏ مثوكسي إيثان ‎.1,2-dimethoxyethane‏ ‏وستفهم المركبات والعمليات وفقآً للاختراع الراهن على نحو أفضل بالرجوع إلى ‎٠‏ المخططات التخليقية التالية التي توضح الطرق التي بواسطتها يمكن تحضير المركبات وفقآ نحا
YA
‏للاختراع. ويمكن الحصول على المواد الأولية من مصادر تجارية أو تحضيرها بطرق مثبتة‎ ‏على معانيها المذكورة‎ RY ‏في النشرات معروفة لأولئك الملمين في التقنية. وتدل المجموعات‎ ‏أعلاه ما لم يذكر خلاف ذلك أدناه.‎ ‏عند‎ (0) 5 (I) of) ‏ومن المراد أن يشتمل هذا الاختراع على المركبات بالصيغ‎ ‏ويشمل تحضير‎ .metabolic process ‏تحضيرها عن طريق عمليات تخليقية أو عمليات أيضية‎ ° ‏للاختراع عن طريق عمليات أيضية تلك التي تحدث في جسم الإنسان أو‎ Gy ‏المركبات‎ ‏الحيوان (في الجسم الحي) أو العمليات التي تجرى في أنابيب الاختبار.‎ ١ ‏المخطط‎ ‏فج‎ ‎re ‎R' ‏ب اي‎ ‏ل‎ ’ [Ro " [ 3 0 ‏تج‎ x ‏ماد‎ x (0) (0) () ‏هلجنة حر‎ SC
J —
LP A xX
Wa WS 8 (©)
A 2 R® = ‏ازج‎ ‎Ya p)
A rR? 7 7 x (vw ng =r (v) ‏سوزوكي‎ ‎> A ‏لوه مم‎ | Rf a vx ‏قاعدة‎ =, J bio «“ 0)
HR la (A) (1a)
YAY
YY
‏حيث يمكن‎ (No CH ‏يمثل‎ Y ‏(حيث‎ (la) ‏تخليق المركبات بالصيغة‎ ١ ‏يبين المخطط‎ )١( ‏معالجة المركبات بالصيغة )1( على التوالي باستخدام قاعدة قوية؛ مركبات بالصيغة‎ ‏وحمض لإنتاج مركبات بالصيغة (©). وتتمثل قاعدة نموذجية في ثث-بيوتيل ايقيسوم‎ ‏وتشمل‎ acetic acid ‏وحمض أسيتيك‎ HF HCI ‏بينما تشمل أمثلة أحماض‎ tert-butyllithium .diethyl ether ‏ونتائي إثيل إيثر‎ MTBE «THF ‏أمثلة مذيبات مستخدمة في هذه التفاعلات‎ ° ‏دقيقة إلى حوالي‎ Te ‏ويجرى التفاعل عند درجات تبلغ -8لام لمدة تتراوح من حوالي‎ ‏ساعتين.‎ ‎halogen ‏و7 يمثل هالوجين‎ Br ‏يمثل‎ Xj ‏ويمكن مفاعلة مركبات بالصيغة ) هه حيث‎ ‏للمركب (4) باستخدام 5 في وجود مادة إضافة‎ radical holgenation ‏(تحضر بهلجنة جذرية‎ ‏مع المركبات بالصيغة )9( في وجود‎ (AIBN ‏أو‎ benzoyl peroxide ‏مثل بيروكسيد بتزويل‎ "١ ibd Jabs .)7١( ‏لإنتاج المركبات بالصيغة‎ silver (I) oxide (I) ‏قاعدة مثل أكسيد الفضة‎ ‏رباعي كلوريد‎ «dichloromethane ‏مذيبات تستخدم في هذه التفاعلات ثنائي كلوروميثتان‎ ‏ويجرى التفاعل عند درجات حرارة‎ .chloroform ‏والكلوروفورم‎ carbon tetrachloride ‏الكربون‎ ‏ساعات‎ A ‏تتراوح من حوالي ١7م إلى حوالي 75م وتتراوح عادة مدة التفاعل من حوالي‎ dela YE Jaa J ve ‏يمثل أريل‎ B® ‏حيث‎ (Ta) ‏ويمكن تحويل المركبات بالصيغة )1( إلى مركبات بالصيغة‎ ‏المناظر في وجود‎ boronic acid ‏غير متجانسة بالتقارن مع حمض البورونيك‎ dis ‏أو‎ aryl palladium ‏حفازات البلدديوم‎ i Bd ‏وقاعدة. وتشضمل‎ catalytic palladium ‏بلاديوم حفازي‎ tris 2-furylphosphine ‏فوسفين‎ Jy Y ‏مع ثلاثي‎ Pd, (dba) 5 PACL,(PPh;), «Pd(PPhs), ‏وتشمل مذيبات‎ K;COs 9 8:00, ¢NayCOs ‏ا وتشمل أمثلة قواعد تستخدم في هذه التفاعلات‎ ٠ ‏ماء ومزائج منها. ويجرى‎ cethanol ‏إيثانول‎ ctoluene ‏تستخدم عادة في هذه التفاعلات تولوين‎ ‏إلى حوالي ١١٠١م وتتراوح عادة‎ SA ‏التفاعل عادة عند درجات حرارة تتراوح من حوالي‎ ‏ساعة.‎ TE ‏ساعات إلى‎ A ‏مدة التفاعل من حوالي‎ )»( ‏من ذلك؛ يمكن تحويل المركبات بالصيغة (4) إلى مركبات بالصيغة‎ Ys ‏وينتج عن الهلجنة الجذرية‎ (Stille ‏أو ستيل‎ Negishi ‏نجيشي‎ Suzuki ‏بواسطة تقارن سوزوكي‎ Yo
YAR
YY
‏في‎ AIBN ‏مثل‎ initiator ‏وبادئ‎ 5 Jie halide ‏باستخدام مصدر هاليد‎ (V) ‏لمركبات بالصيغة‎ ‏عند درجات حرارة تتراوح من‎ carbon tetrachloride ‏مذيب مثل رباعي كلوريد الكربون‎ ‏المركبات‎ Lj ‏ساعة‎ YE ‏حوالي 80 م إلى حوالي ١٠٠7م لفترة تتراوح من 6 ساعات إلى‎ (A) ‏بالصيغة‎ ‏في وجود‎ (v ) ‏مباشرة مع مركبات بالصيغة‎ (A) ‏ويمكن مفاعلة مركبات بالصيغة‎ 0 . (1a) ‏لإنتاج المركبات بالصيغة‎ (NaH ‏أو‎ silver oxide ‏قاعدة (مثل أكسيد الفضة‎ ‏المخطط ؟‎ ‏نا فج‎
AR PN
(*) (M+)
Rr? ‏ا‎ ‏الآ‎ ‎oo ‎7 rR? 2 8
SR—— | ® ‏ب‎ / 3 4 (1b) thionyl chloride ‏كلوريد ثيونيل‎ Jia chlorinating agent ‏بالمعالجة باستخدام عامل كلورة‎ (V+) ١ ‏مع مركبات بالصيغة‎ ( ٠١ ) ‏ويمكن مفاعلة مركبات بالصيغة‎ THF ‏في مذيب غير متفاعل مثل‎
YA ve sodium azide ‏مع أزيد الصوديوم‎ (A) ‏عن طريق معالجة مركبات بالصيغة‎ a” Sia) (9)
Jiu ‏حيث ل‎ (1b) ‏لإنتاج مركبات بالصيغة‎ (triphenylphosphine ‏وثلاثي فنيل فوسفين‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ ‏تحويلاً‎ hydrogen ‏يمثل هيدروجين‎ © Cua (Ib) ‏ويمكن تحويل المركبات بالصيغة‎ ‏مجموعة و اقية للنتروجين‎ calkyl ‏ألكيل‎ Chay rR’ Cua (Ib) ‏داخليا إلى مركبات بالصيغة‎ 5 ‏بطرق معروفة لأولئك الملمين فى التقنية.‎ phenyl ‏أو فنيل‎ 08 ‏المخطط ؟‎ 7 ‏صم‎ ‎1 XL 2X nc ————— bo J 7 ‏ا‎ ‎JN ig ‏ب"‎ (OY) “Rr (VY) N rR oo. A 3 1 07 ‏تم‎ ‏مج د‎ 41 ‏ام ب‎ ١ ‏يل‎ J ))
Ly ‏حت‎ ‎Sb ‎1 ‎(Ic) ‏يمفثل‎ Rs N ‏أو‎ CH ‏حيث لا يمثل‎ (Ie) ‏يبين المخطط ؟ تخليق المركبات بالصيغة‎ (VY) ‏إلى مركبات بالصيغفة‎ (VY) ‏تحويل المركبات بالصيغة‎ (Say ‏حيث‎ aryl ‏أريل‎ 0٠ ‏بالتقارن مع ثلاثي مثيل سليل أسيتيلين‎ (trimethylsilyl ‏يمثل ثلاثي مثيل سليل‎ B® ‏(حيث‎ ‏حفازي. وتشمل أمثلة قواعد‎ palladium ‏في وجود قاعدة وبلاديوم‎ trimethylsilylacetylene
YAR vo ثلاثي إثيل أمين ‎«triethylamine‏ ثنائي أيزوبروبيل إثيل أمين ‎diisopropylethylamine‏ وبيريدين ‎pyridine‏ وتشمل أمثلة حفازات البلاديوم ‎PACL(PPhy); <Pd(PPhy), palladium‏ و ‎Ps(dba);‏ مع ‎PPh,‏ وتشمل أمثلة مذيبات تستخدم عادة في هذا التفاعل ‎NMP «DMF‏ وديوكسان ‎.dioxane‏ ‏ويجرى التفاعل عند درجات حرارة تتراوح من حوالي ١م‏ إلى حوالي ١٠م‏ وتتراوح عادة ‎٠‏ مدة التفاعل من حوالي ساعة واحدة إلى ؛ ساعات. ويمكن تحويل المركبات بالصيغة ‎(V1)‏ (حيث ©8 يمثل ثلاثي مثيل سليل اإانهاة»»») إلى مركبات بالصيغة )11( (حيث ©8 يمثل هيدروجين ‎(hydrogen‏ عن طريق المعالجة باستخدام عامل نزع مجموعة سليل ‎desilylating agent‏ مقثل ‎K;CO;‏ أو ‎TBAF‏ ‏باستخدام ظروف معروفة لأولئك الملمين في التقنية. ‎١‏ ويمكن معالجة مركبات بالصيغة )11( باستخدام قاعدة قوية ومفاعلتها مع مركبات بالصيغة ‎(V1)‏ (تحضر عن طريق أكسدة المركبات بالصيغة (*) باستخدام مواد مفاعلة ‎Jie‏ ‎KMnO, «MnO,‏ أو ‎(PDC‏ لتزويد مركبات بالصيغة ‎٠ (1c)‏ وتشمل أمثلة القواعد ثث-بيوتيل ليثيوم ‎ctert-butyllithium‏ ع بيوتيل ليثيوم ‎n-butyllithium‏ وسداسي مثيل ثنائي سيلازيد ليثيوم ‎ hexamethyldisilazide‏ «دتطانا. وتشمل أمثلة مذيبات تستخدم في هذه التفاعلات ‎«THF‏ بنتان ‎sale ‏ومزائج منها. ويجرى التفاعل‎ diethyl ether ‏ثنائي إثيل إيثر‎ chexane ‏هكسان‎ «pentane vo
Jeli ‏عند درجات حرارة تتراوح من حوالي -8لم إلى حوالي ١7م وتتراوح عادة مدة‎ ‏ساعة.‎ YE ‏من حوالي 7 ساعات إلى حوالي‎ ‏ويمكن تحويل المركبات بالصيغة ‎(Te)‏ إلى مركبات الألكينيلين ‎alkenylene‏ أو الألكيلين ‎alkylene‏ المناظرة عن طريق الهدرجة ‎hydrogenation‏ في وجود حفاز. وتشمل أمثلة حفازات ‎«quinoline ‏مع كينولين‎ 00-8450, «Pd(OAc), «quinoline ‏مع كينولين‎ Pd-CaCO; ‏الهدرجة‎ Y.
DMF ‏مع‎ PdCL, 5 PA/C ‎YAR ri ¢ ‏المخطط‎ ‎0 ‏3ج‎ 0 7“ 08
RX, = Et o 0 Pd(OACh (1¢) 0 a (\°) , NaH, HCOEt
R 0 3 o
ZF | Et R°NH, oe o 0 86 H
VY
‏م 9( م‎ (OY) rR?
Rr (VA) ‏تج‎ i” Ty i! / 3
F
‏لم‎ ‎0 N b (1d) ‏حيث يمكن تحويل المركبات بالصيغة‎ . (1d) ‏يبين المخطط ¢ تخليق المركبات بالصيغة‎ ‏يحمل بدائل بشكل ملام‎ halide ‏بالتقارن مع مركب هاليد‎ )١ ( ‏إلى مركبات بالصيغة‎ (V¢) palladium ‏حفازات البلدديوم‎ i Bd ‏وتشمل‎ palladium asl ‏بطع في وجود حفاز‎ ° ‏وديوكسان‎ NMP ‏و‎ DMF ‏و.0001. وتشمل أمثلة مذيبات تستخدم في هذه التفاعلات‎ PA(OAC), ‏م‎ YY ‏م إلى‎ ٠ ‏عند درجات حرارة تتراوح من حوالي‎ sale ‏ويجرى التفاعل‎ .dioxane ‏ساعة.‎ YU ‏إلى حوالي‎ ١١ ‏وتتراوح عادة مدة التفاعل من حوالي‎
VIA rv ‏وجود‎ ethyl formate ‏باستخدام فورمات إثيل‎ ( Veo ) ‏ويمكن تكثيف مركبات بالصيغة‎ ‏وسداسي مثيل ثنائي‎ KH (NaH ‏وتشمل أمثلة القواعد‎ .)١١( ‏قاعدة لتزويد مركبات بالصيغة‎ ‏وتشمل أمظة مذيبات تستخدم عادة في هذه‎ .lithium hexamethyldisilazide ‏سيلازيد ليثيوم‎ ‏و1117. ويجرى التفاعل عادة عند درجات‎ MTBE «diethyl ether ‏التفاعلات ثنائي إثيل إيثر‎ ‏حرارة تتراوح من حوالي 0١م إلى حوالي ١2م وتتراوح عادة مدة التفاعل من حوالي‎ ١ ‏ساعتين إلى حوالي 76 ساعات.‎ ‏عن طريق‎ (VV) ‏ويمكن تحويل المركبات بالصيغة )11( إلى مركبات بالصيغة‎ alkyl ‏يمثل ألكيل‎ R® Cus R'NH;) ‏يحمل بدائل بشكل ملائم‎ amine ‏المعالجة بمركب أمين‎ ‏في وجود حمض. وتشمل أمثلة الأحماض النموذجية حمض‎ (benzyl ‏أو بنزيل‎ aryl ‏أريل‎ ‏وتشمل أمثلة مذيبات‎ trifluoroacetic acid ‏وحمض ثلاثي فلورو أسيتيك‎ acetic acid ‏أسيتيك‎ ٠١ ‏إيثانول 001 ومزائج منها.‎ cacetonitrile ‏أسيتونتريل‎ (THF ‏تستخدم في هذه التفاعلات‎ م٠٠٠١ ‏ويجرى التفاعل عادة عند درجات حرارة تتراوح من حوالي 6م إللى حوالي‎ ‏؟ دقيقة إلى حوالي ساعتين.‎ ٠ ‏وتتراوح عادة مدة التفاعل من حوالي‎
CO, ‏حيث 17 يمثل‎ (1d) ‏إلى مركبات بالصيغة‎ (VY) ‏ويمكن تحويل مركبات بالصيغة‎ ‏(باستخدام طرق معروفة لأولئك الملمين‎ ester wy! hydrolysis ‏عن طريق حلمأة‎ CONH ‏أو‎ Veo ‏عن طريق المعالجة باستخدام كلوريد‎ acid chloride ‏في التقنية)؛ التحويل إلى كلوريد الحمض‎ (OH ‏يقل‎ R°® Cua) )١ A) ‏أكساليل 1006 الزلق«ه و117©؛ والتكثيف مع مركبات بالصيغة‎ ‏يحضر بمفاعلة المركبات‎ NH, ‏لما هو موصوف في المخطط )¢ أو © يمثل‎ (8g ‏تحضر‎ ‎(THF ‏مذيبات تستخدم في هذه التفاعلات‎ ah ‏وتشمل‎ (ammonia ‏بالصيغة ( ٠)مع أمونيا‎ ‏ويجرى التفاعل عند درجات حرارة تتراوح من حوالي‎ diethyl ether ‏وثنائي إثيل إيثر‎ 018 Ye ‏ساعة.‎ YE ‏إلى حوالي‎ ١١ ‏إلى حوالي ١7م وتتراوح عادة مدة التفاعل من حوالي‎ م٠١-‎ ‏ال‎
YA
0 ‏المخطط‎ ‎0 0 ‏3ج‎ ‎OMe i “ou = | rd ‏ونريرتج‎ | N
RyC HyC RS (9) (x) 0
R® ‏2ج‎ ‏ل‎ ‎ie ‎: ‎1 ‎9 ً / 3 9) ‏إ‎ | xX rR ! 1; Re 3 (! e) ( vy ) ‏حيث يمكن تحويل مركبات بالصيغة‎ . (Ie) ‏يبين المخطط © تخليق المركبات بالصيغة‎ ‏عن طريق المعالجة باستخد ام ثنائي مثيل فورماميد ثنائى‎ )٠ ) ‏إلى مركبات بالصيغة‎ )٠8 ) ‏وتشمل أمثلة مذيبات تستخدم في هذا التفاعل‎ .dimethylformamide dimethyl acetal ‏مثيل أسيتال‎ ° ‏ويجرى التفاعل عند درجات حرارة تتراوح‎ -xylene ‏وزايلين‎ benzene ‏بنزين‎ toluene ‏تولوين‎ ‏م إلى حوالي 78م وتتراوح عادة مدة التفاعل من حوالي ساعتين إلى حوالي‎ 7١ ‏من حوالي‎ ‏ساعات.‎ A (CoH ‏يمثل‎ RY) )؟١‎ ( ‏ويمكن تحويل المركبات بالصيغة )+¥( إلى مركبات بالصيغة‎ ‏في وجود قاعدة.‎ (R°NH,) ‏يحمل بدائل بشكل ملاثم‎ amine ‏بالمعالجة باستخدام مركب أميني‎ ١ ‏متوكسيد الصوديوم‎ ¢sodium 161-0006 ‏وتشمل أمثلة القواعد ثث-بيوتوكسيد الصوديوم‎ ‏وتشمل أمثلة المذيبات‎ potassium tert-butoxide ‏البوتاسيوم‎ 2S § gar sodium methoxide ‏ويجرى التفاعل عند درجات‎ «isopropanol ‏وأيزوبروبانول‎ methanol ‏ميثاتول‎ cethanol ‏إيثانول‎ ‎VY ‏م وتتراوح عادة مدة التفاعل من حوالي‎ ٠٠١ ‏حرارة تتراوح من حوالي 80 م إلى حوالي‎ ‏ساعة.‎ YE ‏إلى حوالي‎ vo ‏الحا‎ v4 ‏إلى مركبات بالصيغة‎ COH ‏حيث 8 يمثل‎ (YY) ‏ويمكن تحويل مركبات بالصيغة‎ ‏بطرق معروفة لأولئك الملمين في التقنية.‎ cyano ‏ئع يمثل سيانو‎ cua (YY) ‏باتباع الإجراءات‎ (Te) ‏ويمكن تحويل المركبات بالصيغة (١؟) إلى مركبات بالصيغة‎ .١ ‏الموصوفة في المخطط‎ +١ ‏المخطط‎ ‏تج تج‎
N
] [ © ‏كج وا‎ o (YY) o (Y¢) 7
R? a / 3 1 (M+) rR Re ‏يبلي صم‎ 0 ‏ب‎ ‏كج‎ 1 a ( | f) ‏حيث يمكن تحويل مركبات بالصيغة‎ (If) ‏تخليق مركبات بالصيغة‎ ١ ‏يبين المخطط‎ .7 ‏في خطوتين باستخدام الإجراءات الموصوفة في المخطط‎ (If) ‏إلى مركبات بالصيغة‎ (YY)
VAT
$ المخطط أ ‎Xx x‏ ‎x‏ | »كج ؛ قاعدة جح = ‎NH -_— NH —_—‏ ‎ne NC Se‏ ‎O(ve) o (Yv) (Tv)‏ ‎wr |‏ ‎Rr Rr R‏ ‎x Xo EN‏ > ‎Cf Ze ] ] [7]‏ ‎o Y4 o‏ ‎(v) 4) (14)‏ ‎r‏ ‎rR?‏ . ‎H‏ \ - زل- قاعدة 9 )9( م يإ مم ‎A / 3‏ » ‎Nw 3‏ )19( © يبين المخطط 7 تخليق المركبات بالصيغة ‎(Ig)‏ حيث يمكن تحويل مركبات بالصيغة (15) إلى مركبات بالصيغة (7؟) ‎Jha X Cus‏ هالوجين ‎-halogen‏ ويمثل ‏ عادة ‎Br‏ حيث ‎٠‏ يمكن تشكيله بمعالجة مركب بالصيغة ‎(Y0)‏ باستخدام ‎NBS‏ في مذيب مثل رباعي كلوريد الكربون ‎.carbon tetrachloride‏ ويمكن تحويل المركبات بالصيغة ‎(Y1)‏ إلى مركبات بالصيغة ‎(YV)‏ بمفاعلتها مع ‎RX,‏ (حيث يمثل ‎sale RY‏ ألكيل ‎calkyl‏ أسيل ‎cacyl‏ أليل ‎«allyl‏ أو بنزيل ‎(benzyl‏ وقاعدة. وينتج عن التقارن الذي يدعمه البلاديوم ‎palladium‏ للمركبات بالصيغة ‎RX 5 (YY)‏ مركبات ‎YAY‏
بالصيغة ‎(YA)‏ . وعادة يكون ,8076 عبارة عن حمض بورونيك ‎boronic acid‏ متفاعل مع مركب بالصيغة ‎(YY)‏ حفاز بلادديوم ‎palladium‏ وقاعدة في مذيب مثل ‎Jel ctoluene (pss‏ ‎«ela cethanol‏ أو مزائج منها عند درجة حرارة تتراوح من حوالي ‎“8١0‏ م إلى حوالي ١١٠٠م‏ خلال مدة تفاعل تتراوح من ساعتين إلى ‎YE‏ ساعة تقريبا. وتشمل حفازات بلاديوم ‎palladium‏ ‎٠‏ نموذجية ,(:ط007© ‎PACL(PPhy),‏ أو ‎Pdy(dba);‏ وتشمل قواعد نموذجية ‎(KC;‏ ,6.00 أو ‎.Na,CO4‏ ‏وينتج عن هلجنة جذرية للمركبات بالصيغة ‎(YA)‏ باستخدام مصدر هاليد ‎Jie halide‏ وبادئ مثل ‎AIBN‏ في مذيب ‎Jie‏ رباعي كلوريد كربون ‎carbon tetrachloride‏ عند درجات حرارة تتراوح من حوالي 8“ م إلى حوالي ١٠٠7م‏ ولمدة تتراوح من ؛ ساعات إلى ‎0٠‏ 14 ساعة ‎CLS ye Lys‏ بالصيغة (79). ويمكن حلمأة المركبات بالصيغة ‎)١6(‏ لإنتاج مركبات بالصيغة ‎(Pr)‏ تتفاعل بعد ذلك مع مركبات بالصيغة )1( وحمض مثل حمض بارا-تولوين كبريتونيك ‎para-toluene sulfonic acid‏ في مذيب مثل تولوين ‎¢toluene‏ بنزين ‎benzene‏ أو زايلينات ‎xylenes‏ ‏عند درجات حرارة تتراوح من حوالي ‎pA‏ إلى حوالي ١٠م‏ لإنتاج المركبات المرغوبة ‎٠‏ بالصيغة (ع1). ‎Yay‏ من ذلك؛ يمكن مفاعلة المركبات بالصيغة )14( مباشرة مع مركبات بالصيغة ‎(F)‏ في وجود قاعدة (مثل ‎KH NaH‏ وسداسي مثيل ثنائي سيلازيد ليثيوم ‎(lithium hexamethyldisilazide‏ لإنتاج مركبات بالصيغة ‎(Ig)‏ ‎YA‏
A ‏المخطط‎ ‎re Rr > ١ | > ‏و‎ ‎NC Sr Sa (v9) 0)
R®
R2 ل | قاعدة 0.) " 2" تج ‎Sy‏ ‎x N‏ ‎"op‏ ‎N Spt‏ ‎(1h)‏ ‏يبين المخطط ‎A‏ تخليق مركبات بالصيغة ‎(Th)‏ حيث يمكن تحويل مركبات بالصيغة ‎(YY)‏ مركبات بالصيغة ‎(Th)‏ في خطوتين باستخدام الإجراءات الموصوفة في المخطط 7. المخطط 4 .7 باغ مه دي ريا كرا rR RAS Mr 3 7 (*7) 9 “A,
Fy (ve) \
Co ‏مد‎ : ‏)ا اق رن‎ ad x 77 ad . r+ (li) " (*)
VAT
يمكن تحضير مركبات بالصيغة ‎(Ii)‏ (حيث 7 يمثل ‎CH‏ أو )كما هو مبين في المخطط 9. حيث يمكن تحويل مركبات بالصيغة ) ‎(vy‏ (حيث ‎Z‏ يمثل هالوجين ‎halogen‏ وا يمتل مجموعة 5 )48 للهيدروكسي ‎hydroxy‏ مثل ‎Jie‏ إثيل إيثر ‎(methyl ethyl ether‏ إلى مركبات بالصيغة ‎(YF)‏ باستخدام إجراءات تقارنية مثل تلك الموصوفة في المخطط ‎.١‏ ‏° وينتج عن إزالة '© من المركبات بالصيغة ‎(FY)‏ مركبات بالصيغة ‎(FE)‏ وتعتمد الظروف المستخدمة لإزالة المجموعة الواقية على طبيعة المجموعة الواقية إضافة إلى بدائل أخرى على الجزيء وستكون معروفة لأولئك الملمين في التقنية بشكل عام. وينتج عن تفاعل المركبات بالصيغة ‎(FH)‏ مع قاعدة ومركب بالصيغة (95) مركبات بالصيغة (77). وتشمل أمثلة القواعد ,0ءيكا؛ ‎NaH‏ و:00.ه11. وتشمل أمثلة مذيبات تستخدم ‎٠‏ في هذه التفاعلات ‎NMP (DMF‏ و0118. ويجرى التفاعل عادة عند درجات حرارة تتراوح بين حوالي ‎atrgats‏ وتتراوح عادة مدة التفاعل بين حوالي ساعة وحوالي 6 ساعات. ويمكن مفاعلة المركبات بالصيغة )¥1( مع مركبات بالصيغة (؟) في الظطروف الموصوفة في المخطط ‎١‏ لإنتاج المركبات بالصيغة ‎(Ti)‏ (حيث “8 يمثل ‎(OH‏ ‏ويمكن تحويل المركبات بالصيغة ‎(Ii)‏ حيث ‎RP‏ يمثل ‎OH‏ إلى مركبات بالصيغة (نا) ‎Ne‏ حيث “8 يمشل ‎F‏ بمفاعلتها مع ثلاثي فلوريد ‎SD)‏ إثيل أمينو) كبريت ‎.(diethylamino)sulfur trifluoride‏ وتشمل أمثلة المذيبات التي تستخدم في هذا التفاعل ‎SD‏ ‏كلوروميثان ‎SEY) dichloromethane‏ كلوروإيثتان ‎1,2-dichloroethane‏ وكلوروفورم 0 . ويجرى التفاعل ‎sale‏ عند درجات حرارة تتراوح بين حوالي ‎a Yom‏ وحوالي الصفر المئوي لمدة تتراوح بين حوالي ساعة واحدة وحوالي ؛ ساعات. ؛ ويمكن تحويل المركبات بالصيغة ‎(Hi)‏ حيث ‎B®‏ يمتل ‎OH‏ إلى مركبات بالصيغة )1( حيث “1 ‎NH, Ju‏ بمفاعلتها مع هيدروكسيد أمونيوم ‎ammonium hydroxide‏ وأمونيا ‎.ammonia‏ وتشمل أمثلة مذيبات تستخدم في هذه التفاعلات ١ء؛‏ 4 -ديوكسان ‎4-dioxane‏ 1 ‎DME‏ ويجرى التفاعل عند درجات حرارة تتراوح من حوالي ‎VAS‏ إلى حوالي ‎stom‏ ‏لمدة تتراوح من حوالي + ساعات إلى حوالي ‎TE‏ ساعة. ‎YA‏
المخطط ‎٠١‏ ‏2 : 0 ‎X‏ ‎rR? ! ~~ rR "‏ 7 1 م ‎od J (*4) J x‏ سوزوكى ‎CY‏ ‏...ا سرس سىسمسسس سس لج يسا ستحمي ست ‎LA‏ ِ ل د فجي ‎SZ‏ فم ‎be‏ ‎Ree Re li 1‏ مج ‎(YA) 0‏ )2% يمكن تحضير مركبات بالصيغة ‎(Tj)‏ (حيث لا يمثل ‎(Nl CH‏ كما هو مبين في المخطط ‎.٠١‏ وحيث يمكن تحويل مركبات بالصيغة ) ‎(rv‏ (حيث 27 يمثل هالوجين ‎(halogen‏ ‏° إلى مركبات بالصيغة ) ‎YA‏ ( باستخد ام إجراءات تقارنية مثل تلك الموصوفة في المخطط ‎.١‏ ‏ويمكن تحويل المركبات بالصيغة ‎(YA)‏ إلى مركبات بالصيغة ‎(Ij)‏ (حيث ‎Jes R?‏ ‎(OH‏ بمعالجتها باستخدام قاعدة ومفاعلتها مع مركب بالصيغة (9”). وتشمل أمثلة قواعد ‎.LDA gy LIHMDS «NaH‏ وتشمل أمثلة مذيبات تستخدم في هذه التفاعلات ‎DME (DMF‏ 3 )¢ 32 -ديوكسان ‎-1,4-dioxane‏ ويجرى التفاعل عادة عند درجات حرارة تتراوح من حوالي ‎٠‏ ام ‎٠‏ إلى حوالي ‎ste‏ لمدة تتراوح من حوالي ساعة واحدة إلى حوالي + ساعات. ويمكن تحويل مركبات بالصيغة ‎(Tj)‏ حيث ‎RP‏ يمثل 011 إلى مركبات بالصيغة (زا) حيث 82 يمثل ‎JF‏ مركبات بالصيغة ‎(Ij)‏ حيث 382 يمثل ‎NH,‏ باستخدام الطرق الموصوفة في المخطط ‎LA‏ ‏وسيوصف الاختراع الراهن الآن فيما يتعلق بتجسيدات مفضلة معينة لا يقصد منها ‎yo‏ تقييد نطاقه. وعلى النقيض من ‎«ld‏ يشمل الاختراع الراهن جميع البدائل؛ التعديلات والمكافئات التي يمكن أن توجد ضمن نطاق عناصر الحماية. ‎(Ag‏ ستوضح الأمثلة التالية التي تشمل تجسيدات مفضلة التطبيق المفضل وفقآً للاختراع الراهن؛ إلا أنه من المدرك أن الأمثلة تقدم لأغراض توضيحية لتجسيدات مفضلة معينة ولتزويد ما يعتقد بأنه الوصف الأكثر فائدة والأسهل ‎Legh‏ بالنسبة لإجراءاته ومفاهيمه. ك1 fo ‏(كما طورتها‎ ١١ ChemSkech 43uy/ACD ‏ل‎ (Eg ‏وسميت مركبات الاختراع‎ ‏توروتنتوء‎ «Advanced Chemistry Development, Inc. ٠ ‏شركة أدفانسد كميستري ديفلوبمنت؛ إنك‎
ACD ‏أنتاريو؛ كندا) أو أعطيت أسماء تبدو مماثلة لتسمية‎ ‏وتشير الرموز المستخدمة في الأمثلة إلى ما يلي:‎ ° ‎(ews)‏ سس 1 انان ‎een (ewe‏ سس ا اس اتا :انان لتنا لت ‎awa ow]‏ ‎dm‏ لتقاطة لسن ا ١ ge ‏؟-(((؟-كلورو- ؟"-يودوبنزيل) أكسي) (١-مثيل-151-إيميدازوليل (©)) مثيل) بنزونتريل‎ 4-(((4-chloro-2 -iodobenzy] ) oxy) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl)benzonitrile hg . 1-(bromomethyl)-4-chloro-2-iodobenzene ‏-كلورو-؟ $357 بنزين‎ ؛-)ليثمومورب(-١‎ ‏الحا‎
سخن مزيج من ‎TARO‏ غم )10,1 ملي مول) من ؛-كلورو-7-يودو-١-مثيل‏ بنزين ‎7,٠١ cd-chloro-2-iodo-1-methylbenzene‏ غم ) ‎١‏ ملي مول) من ‎as 5 N‏ سكسينيميد ‎N-bromosuccinimide‏ و1١‏ غم من بيروكسيد بنزويل ‎benzoyl peroxide‏ في ‎٠‏ مل من رباعي كلوريد كربون ‎carbon tetrachloride‏ إلى درجة حرارة الترجيع ‎reflux‏ ‎٠‏ لمدة 8؛ ساعة ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف ‎flash column chromatography‏ على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات ‎acetate J‏ ارةء/هكسانات ‎hexanes‏ بنسبة ¢ ‎٠‏ فنتج ‎V VE‏ غممن المنتج المرغوب (معدل الإنتاج = 164). ‎z/m (DCUNH;) MS‏ ىت 7 ‎¢(H + M)‏ ‎(CDC) 'H NMR‏ دلتا ‎(HY «d) Y,A0‏ لال لس ‎«(HY‏ خم (ى ‎(HY‏ ‎٠١‏ المثال اب ؟-(هيدروكسي (١-مثيل-171-إيميدازوليل‏ (*)) مثيل) بنزونتريل ‎4-(hydroxy (1-methyl-1H- imidazol-5 -yl) methyl) benzonitrile‏ عولج محلول من ‎TYE‏ غم ‎١7.04(‏ ملي مول) من ١-مثيل-؟-(ثلاثي‏ إثيل سيليل)- ‎11١‏ -إيميدازول ‎-methyl-2-(triethylsilyl)-1H-imidazole‏ في ‎9٠‏ مل من ‎THF‏ قطرة قطرة ‎١‏ باستخدام 77,4 مل ( ‎١١‏ ملي مول) من ثث-بيوتيل ليتيقوم ‎tert-butyllithium‏ تركيزه ‎YO‏ جزيئي في بنتان ‎pentane‏ عند درجة حرارة بلغت ‎a VA=‏ ؛ وقلب لمدة ‎Ye‏ دقيقة؛ وعولج قطرة قطرة باستخدام محلول من ‎7,١4‏ غم )10,07 ملي مول) من 4 -سيانو بنزالدهيد ‎4-cyanobenzaldehyde‏ في ‎٠١‏ مل من ‎«THF‏ وقلب لمدة ساعة واحدة. وسقي المزيج باستخدام ةٌ مل من ميثانول 608001 وعولج باستخدام £1 مل من ‎HCL‏ تركيزه ‎١‏ عياري ودفئ إلى ‎Yo‏ درجة حرارة ‎dd all‏ وضبطت درجة حموضته عند ‎١١‏ باستخدام ‎NaOH‏ تركيزه .أن واستخلص باستخدام أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وغسلت المواد المستخلصة ‎extracts‏ بعد مزجها باستخدام ماء أجاج ‎brine‏ وجففت فوق ‎MgSO,‏ ورشحت وركزت. وسحن الركاز باستخدام مزيج من هكسانات ‎lund /hexanes‏ إثيل ‎ethyl acetate‏ بنسبة 4 فنتج 1,19 غم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج = 185). ‎(H+ M) ١ z/m (DCUNH) MS‏ ‎YAR‏
‎'H NMR‏ (:00) دلتا لادلا ‎(HY «d)‏ علا لف لتنا طخلا (ى لت ‎(HY es) LAY‏ 0,40 لى ‎(HY‏ 67 (ى ‎(HY‏ ‏المثال اج ؛-(((؟-كلورو-7-يودوبنزيل) أكسي) (١-مثيل-177-إيميدازوليل‏ (*)) مثيل) بنزونتريل ‎4-(((4-chloro-2-iodobenzyl) oxy) (1-methyl-1H-imidazol-5 -y1) methyl) benzonitrile °‏ قلب مزيج من ‎٠١,9‏ غم ‎YE)‏ ؟ ملي مول) من منتج المثال ابء 1,16 غم )10 ملي مول) من منتج المثال ١أ؛ ‎VN‏ غم ‎TA)‏ ملي مول) من أكسيد الفضة ‎silver (I) oxide (I)‏ في ‎Ve‏ مل من ثناثي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ عند درجة حرارة الغرفة في الظلام لمدة ‎VY‏ ساعةء ورشحت خلال حشوة من تراب دياتومي ‎diatomaceous earth‏ (سيليت (علامة ‎٠‏ > تجارية مسجلة) ‎(Celite®‏ وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا 42 بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات ‎Jd‏ 266 الإطاء/ميثانول ‎NH,OH/methanol‏ ‏بنسبة ‎٠ NF‏ فنتج ‎٠7‏ غم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج = ‎(ESI) MS «(V+‏ سا كت ‎V,Ae Ll (CDCL) 'H NMR (H+ M)‏ (ى ‎(HD‏ خترلاحتترلا ‎((HY am)‏ ملا ‎«(H) «m) AY (HY «d)‏ رلا ‎s) 8,0 ¢(H) ¢s) 1,40 (HY «m)‏ ‎o(H) yo‏ د ‎(HY ¢s) 41 (HY cm)‏ المثال ؟ ؟-(((*-كلورو ‎١٠(‏ )2 فنيل)-1-يل) مثوكسي) (١-مثيل-11-إيميدازوليل‏ (*)) مثيل) بنزونتريل ‎4-(((5-chloro (1.,1’-biphenyl)-2-y1) methoxy) (1-methyl-1 H-imidazol-5-y1) methyl)‏ ‎benzonitrile Y-‏ سخن مزيج من 0.04 غم ‎Yv)‏ 0 ملي مول) من منتج المثال ‎٠ EY)‏ غم ) 5 ملي مول) من حمض فنيل بورونيك ‎cphenylboronic acid‏ 47 ++ غم ) ‎55١‏ ملي مول) من كربونات الصوديوم ‎«sodium carbonate‏ 5 )+ ,+ غم )4 ‎0A‏ 0+ ملي مول)من رباعي ‎Pp)‏ فنيل فوسفين) بلاديوم (صفر) )0( ‎tetrakis (triphenylphosphine) palladium‏ في ‎Yo‏ مزيج من ‎١“‏ مل من تولوين عدعداه» ¥ مل من إيثانول ‎cethanol‏ و١‏ مل من الماء إلى درجة ‎YAR‏
م حرارة الترجيع لمدة ‎١١‏ ساعة؛ وبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وعولج باستخدام ‎٠١‏ مل من أسيتات الإثيل ‎cethyl acetate‏ وغسل باستخدام ماء أجاج وجفف فوق ,14850 ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام من أسيتات إقيل ‎NH,OH/methanol J silisefethyl acetate‏ بنسبة ++ ):¥ :+ فنتج £0 0 غم ‎٠‏ .من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج = 37/). ‎M) 6 z/m (ESI) MS‏ + ت) ا" ‎'H NMR‏ ‎ld (CDCl)‏ 10ل (ف كت 14 لي لت «لحم تلا لس ‎(HY)‏ ذلاب (ى ‎(HY‏ ‎«d) £,YA «(HY «d) £,8V «(H) ¢s) 0,¢Y‏ 131)؛ 775 ‎¢(mv ¢s)‏ التحليل النظري للصيغة ‎AF) =N 0,YY =H ¢VY,) + =C :CysHCIN;0.0.41CH;0;‏ التحليل العملي: ‎=N 0,3) =H 1,١: 4 =C‏ أكرة. - المثال ؟ ‎Simo V)))-¢‏ كلورو ‎OV)‏ ١'-ثنائي‏ فنيل)-7-يل) مثوكسي) (١-مثيل-١11-إيميدازوليل‏ )0(( مثيل) بنزونتريل ‎(1,1’-biphenyl)-2-y1) methoxy) (1 -methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl)‏ وما1ط27,5-016)))-4 ‎benzonitrile‏ ‎Vo‏ حضر المنتج المرغوب في صورة خليط من زمراء دوراتية ‎rotamers‏ باستخدام حمض ”-كلوروفنيل بورونيك ‎2-chlorophenylboronic acid‏ بدلاً من حمض فنيل بورونيك ‎phenylboronic acid‏ المستخدم في ‎(ESI) MS .١ Jal‏ ماع ‎'H NMR ¢(H + M) ££A‏ ‎(CDCL)‏ دلا ‎V,01-V,1Y‏ (س ‎«(HY‏ لاحت ‎(HV) am) VV‏ خاارة 5,195 (ى ‎HY‏ ‏كلي)؛ ارد (ى ‎٠ (HY‏ حم ار لس ‎HY‏ كلي)؛ ‎١‏ و (ى 7 كلي)؛ ‎Y.‏ التحليل النظري للصيغة 0.0.350 وا0ي11ي: ‎=C‏ ارت ؛ ‎=H‏ 3 م ‎ANY =N‏ التحليل العملي: ‎AVE =N EAN =H 17,8) =C‏ تخا
£4 المثال £ ؛-(((ه-كلورو-7"-مثيل )© ١'-ثنائي‏ فنيل)-7-يل) مثوكسى) (١-مثيل-١11-إيميدازوليل‏ (*)) مثيل) بنزونتريل ‎4-(((5-chloro-2’-methyl(1,1’-biphenyl)-2-yl)methoxy)(l -methyl-1H-imidazol-5-‏ ‎yDmethyl)benzonitrile °‏ حضر المنتج المرغوب في صورة خليط من زمراء دورانية باستخدام حمض ؟-مثيل ‎Jad‏ بورونيك ‎methylphenylboronic acid‏ -2 بد ل من حمض فنيل بورونيك ‎phenylboronic acid‏ المستخدم في المثال ؟. ‎Lala (CDCl) 'H NMR ¢'(H + M) 78 z/m (APCI) MS‏ مدل ‎(HY «d)‏ لاح .إلا لس ‎(Hm ١‏ "ارا 5 1,74 (ى 111 كلسي)؛ ‎«(H) ¢s) o,Yo‏ ‎HY s) ١و ١ (HY «m) 60-٠8 ١‏ كلي)؛ )4 ‎HY s) Y,4A5Y,‏ كلي)؛ التحليل ‎sa‏ للصيغة ‎=C :CyHCIN;0.0.51CH;0;‏ 17ر1 ‎=H‏ ترد لاح ‎AAR‏ ‏التحليل العملي: ‎9/17١ =C‏ ؛ ‎=H‏ عرف ‎=N‏ تت ‎Jil‏ © ؟-(((*-كلورو-1'-مثوكسي )) ‎HEY)‏ فنيل)-7-يل) مثوكسي) ‎ve‏ (١-مثيل-151-إيميدازوليل‏ (*)) مثيل) بنزونتريل ‎4-(((5-chloro-2’-methoxy (1,1’-biphenyl)-2-y1) methoxy) (1 -methyl-1H-imidazol-5-yl)‏ ‎methyl) benzonitrile‏ حضر المنتج المرغوب في صورة خليط من زمراء دورانية باستخدام حمض ‎Y‏ -مثوكسي فنيل بورونيك ‎methoxyphenylboronic acid‏ -2 بدلا من حمض فنيل بورونيك ‎phenylboronic acid Y-‏ المستخدم في المثال ؟. ‎'H NMR ¢ (H + M) £££ z/m (ESI) MS‏ ‎(CDC)‏ دلتا تلاح لابة ‎am)‏ الت ‎(SHY 5) 3,185 TLVY‏ تار )© ‎(HY‏ ‎HY ¢s) FAY Y,YY (HY ¢s) vay «(HY «m) £,00—¢Y.‏ كلي)؛ التحليل النتظري للصيغة ‎=H 14,+0 =C :C,sH,CIN;0,.0.45C,H;0,‏ كارف ‎Aa =N‏ التحليل العملي: 0- ‎=N ¢0,8) =H IAAL‏ امرك تج
+ ged ( ‏فنيل)-7"-يل) متوكسٍ‎ Si" NV) ‏كلورو‎ Suro ‏ة-((('‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ (2) ليلوزاديميإ-151-ليثم-١(‎ 4-(((3’.5-dichloro (1,1’-biphenyl)-2-yl) methoxy) (1 -methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl) benzonitrile °
A rigs dibs SY ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض‎ ‏المستخدم‎ phenylboronic acid ‏بد ل من حمض فنيل بورونيك‎ 3-chlorophenylboronic acid ((HY ‏(ف‎ ¥,1) Lab (CDCL) 'H NMR ‏0)"؛‎ + M) 44 z/m (ES) MS ‏في المثال ؟.‎ 0,80 ((H) ‏(ى‎ TAY (HY am) ١-7 (HA «m) V,YV=V, TA (HY ‏ل (ى‎ (HY es) 7١ ‏ا لف تا‎ (HY ‏ل لف‎ (HY s) 0٠ ‏لتر‎ =N ‏التي‎ =H 10,30 =C :C,sH;4C1,N;0.0.45C,H;0, ‏التحليل النطري للصيغة‎
ANE =N ‏أ‎ =H ‏77ر11 ؛‎ =C ‏التحليل العملي:‎ ‏لا‎ ged ‏فنيل)-7-يل) مثوكسى)‎ يئانث-'١‎ ١٠( ‏؛-(((*-كلورو -؟'-مثيل‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ ))*( ليلوزاديميإ-157-ليثم-١(‎ ١ 4-(((5-chloro-3’-methyl (1,1-biphenyl)-2-yl) methoxy) (1 -methyl- 1H-imidazol-5-yl) methyl) benzonitrile ‏بورونيسك‎ Jit ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض 7-مثيل‎ ‏المستخدم في‎ phenylboronic acid ‏بدلاً من حمض فنيل بورونيك‎ 3- methylphenylboronic acid «(HY ‏دلتا ,ل (ف‎ (CDCL) 'H NMR ¢(H + M) £YA ‏سا‎ (ES) MS .¥ ‏المقثال‎ x. £,60 (HY ‏(ى‎ 0,8) (HY es) [YA (HY cm) ‏لاح يا‎ 0A «(HA an) V,Y ‏بكرلا‎ ‎(HY os) ١ (HY es) ‏نت‎ (HY ‏هن ا لف‎ «d) ‏خارة.‎ =N ‏رةه‎ =H ¢V),3V =C :CyH,,CIN;0.0.28C,H;0, ‏التحليل النظري للصيغة‎ ‏حر لإحخخارة.‎ =H ¢V),AQ =C ‏التحليل العملي:‎
YAR
A Jo ‏فنيل)-؟-يل) مثوكسى)‎ يئانث-'١‎ ١٠( ‏؟-(((©-كلورو-3'-ثلاثي فلورومثيل)‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ (0) ليلوزاديميإ-17١-ليثم-١(‎ 4-(((5-chloro-3’-(trifluoromethyl) (1.1°-biphenyl)-2-yl) methoxy)-(1 -methyl-1H- imidazol-5- yl) methyl) benzonitrile ° ‏بوروتنيك‎ Jib ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض ؟-ثلاثي فلورومثيل‎ phenylboronic acid ‏بدلا من حمض فنيل بوروتيك‎ 3- trifluoromethylphenylboronic acid ~V,1Y ‏دلا‎ (CDCl) 'H NMR ‏1ر)؟‎ + M) £AY z/m (ESI) MS .7 ‏المستخدم في المثال‎ (HY od) 7 (HY od) ££ (HY os) 0,0 (HY 5) LAT ((HVY em) 7 (HY ¢s) ‏يحضي‎ Ve
V,4% =N ¢£,4Y =H ‏لفت‎ =C :Cy6HsCLF3N;0.0.52CH;0; ‏التحليل النظري للصيغة‎
Y,41 =N 7 =H ‏مرا‎ =C ‏التحليل العملي:‎ 4 Ja ‏فنيل)-7-يل) مثوكسي)‎ SE) 1) ‏؛-(((*-كلورو-“'-مثوكسي‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ (©) ليلوزاديميإ-1٠-ليثم-١(‎ 4-(((5-chloro-3’-methoxy (1,1’-biphenyl)-2-yl) methoxy) (1-methyl-1H- imidazol-5-yl) methyl) benzonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض #متوكسي فيل‎ phenylboronic ‏بدلا من حمض فنيل بورونيك‎ 3- methoxyphenylboronic acid ‏بورونيك‎ ‏دلتا لحرلا‎ (CDCL) 'H NMR ‏2)؛‎ + M) 44 z/m (ESI) MS -Y ‏المستخدم في المثال‎ acid ٠ ¢s) 1, v1 «(HY «m) T1L,A TA «(H) «m) 1,4Y «(HY «m) ‏لاحم رلا‎ 1 (HY «d) (HY 5) 7٠١ (HY os) ‏كلا‎ (HY ‏(ف‎ 4 ((H) ‏لف‎ £,47 (HY ‏ار (ى‎ (H)
A Ao =N ¢0,YY =H ¢14,YY =C :C)sH,,CIN;0,.0.35C,H;30, ‏التحليل النظطري للصيغة‎
AAY ‏غرف 1ك‎ =H ¢14,¢ =C ‏التحليل العملي:‎
YAR oY ٠١ ‏المثال‎ ‏فنيل)-7-يل) مثوكسى)‎ يئانث-'١‎ »١(-ورولف-'-ورولك-©*(((-4‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ ))*( ليلوزاديميإ-21-ليثم-١(‎ 4-(((5-chloro-3 fluoro (1,1’-biphenyl)-2-yl) methoxy) (1-methyl-1H- imidazol-5-yl) methyl) benzonitrile ° ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض ؟-فلوروفنيل بورونيك‎ ‏المستخدم في‎ phenylboronic acid ‏من حمض فنيل بورونيك‎ Yu 3-fluorophenylboronic acid «(HY «d) ‏دلتا “حلا‎ (CDCL) 'H NMR ¢ (H + M) 477 z/m (DCUNH;) MS ‏المثال ؟.‎ ‏ا‎ (HY os) 0,67 ‏(ى لت‎ LAs (HE em) ‏الات .ا‎ (HY em) ‏148لا‎ ‎(HY 5) 7٠١ (HY ‏د لف‎ (HY od) ٠ 4, A =N ¢£,Y0 =H ¢1A,0Y =C :C,sH,sCIFN;0.0.35C,H;0, ‏للصيغة‎ shail ‏التحليل‎ ‎L,Y) =N ‏كل‎ =H ‏مدرغة؛‎ =C ‏التحليل العملي:‎ ١١ ‏المثال‎ ‏فنيل)-7-يل) مثوكسي)‎ يئانث-'١‎ OV) ‏'©-ثنائ كلورو‎ (((-4 ‏مثيل) بنزونتريل‎ ))*( ليلوزاديميإ-27١-ليثم-١(‎ ve 4-(((4,5-dichloro (1,1’-biphenyl)-2-y1) methoxy) (1-methyl-1H- imidazol-5-yl) methyl) benzonitrile ‏بوروتيك‎ Jig lt ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض‎ ‏المستخدم في‎ phenylboronic acid ‏من حمض فنيل بورونيك‎ Y ‏بد‎ 4-chlorophenylboronic acid ((HY ‏دلتا 17ل لف‎ (CDCL) 'H NMR ¢ (H + ‏شد‎ ££A zfm (APCI) MS .¥ ‏المثال‎ 1. «d) ‏ا‎ (H) «d) ‏م‎ ؛)11١‎ ( 8,58 «(H) ¢s) ‏أ‎ (HD ١ ¢m) ‏لاحم ارلا‎ ٠ (HY ‏(ى‎ ١7١ ‏نت‎ ‎AYA =N ¢£,0A =H ؟تكرا١‎ =C :CpsHoCLN;0.0.34C,H;0, ‏التحليل النظري للصيغة‎ ‏نارف‎ =N ‏آلا‎ =H ‏؛‎ 16171 =C ‏التحليل العملي:‎
YAR oy ١١ ‏المثال‎ ‏؟-(((؛ -كلورو-7-(١-نفثيل) بنزيل) أكسي) (١-مثيل-171-إيميدازوليل (*)) مثيل)‎ ‏بنزونتريل‎ ‎4-(((4-chloro-2-(1-naphthyl) benzyl) oxy) (1 -methyl-1H- imidazol-5-y1) methyl) benzonitrile ليثفن-١ ‏حضر المنتج المرغوب في صورة خليط من زمراء دورانية باستخدام حمض‎ ° ‏المستخدم‎ phenylboronic acid ‏بدلا من حمض فنيل بورونيك‎ 1-naphthylboronic acid ‏بورونيك‎ ‎cm) V,4¢ ‏(هقيروم) دلا‎ 'H NMR ¢ (H + M) ‏64ح‎ 2m (APCI) MS .¥ ‏في المثال‎ ‏كلي)؛‎ HY s) ‏و .ولا (ى 111 كلي)؛ 7 و5,14‎ ٠ «(H) ١ ‏لأحم رلا ال‎ 01 «(HY ¢( SHY ‏ولا (ى‎ VY (HY am) ٠ ‏نح‎ ‎ALYY =N £0,171 =H ‏رالا‎ =C CoH, CIN;0.0.50C,H;0; ‏التحليل النظري للصيغة‎ - ٠ ‏ماري‎ =N مر٠١‎ =H ¢VYY,YY =C ‏التحليل العملي:‎ ١١ ‏المثال‎ ‏فنيل)-7-يل) مثوكسى)‎ iE") ١٠١( ‏؟-(((©'-أمينو-©-كلورو‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ ))*( ليلوزاديميإ-11١-ليثم-١(‎ ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض 7-أمينو فنيل بورونيك‎ Vo ‏المستخدم في‎ phenylboronic acid ‏بدلا من حمض فنيل بورونيك‎ 3-aminophenylboronic acid ((H) es) 4,+V Lab ((CD).S0) 'H NMR ¢ (H + M) £¥4 z/m (APCI) MS .7 Jud «d) ‏دخلا‎ (H) ‏)مز‎ «dd) 74 «(HY «d) Vv, «(HY «d) Y,A (HY «d) ‏محرلا‎ ‎0,40 (HY «m) ,30-V,. VY (HY «) 5 «(H) «d) 48 (FH) «d) V, EY (HY (HY ¢s) 7 ¢(H) «d) ‏مر‎ «(H) «d) ‏م‎ (HD ¢s) Y. ١ ‏المثال ؛‎ ‏“#”-كلورو- '((( ؟-سيانو فنيل) (١-مثيل-١11-إيميدازوليل (*)) مثوكسي مثيل)‎ do fp S(O) 3°_chloro-6’-(((4-cyanopheny!) (1-methyl-1H-imidazol-5-y}) methoxy) methyl) (1,1°- biphenyl)- 3-carbonitrile Yo
YAR ot ‏حضر المنتسج المرغوب باستخدام حمض ؟-سيانو فنيل بورونيك‎ ‏المستخدم في‎ phenylboronic acid ‏بدلا من حمض فنيل بورونيك‎ 3-cyanophenylboronic acid «(HY s) A,49 Lal ((CD);SO) 'H NMR ¢ (H + M) £73 z/m (APCI) Ms .Y¥ ‏المثال‎ ‎VY, YA «(HY «d) ‏رلا‎ ١ (HY «d) VEY «(HO ‏لس‎ 27-8 «(HY <m) V,AY-V,AQ s) 87 (HY «d) 17 «(H) «d) ‏11)؛ 07م‎ s) V,YY «(H) s) 0,AA «(H) «d) ° (HY yo ‏المثال‎ ‏؟-(((1'-أسيتيل-5-كلورو )1 ١'-ثنائي فنيل)-7-يل) مثوكسي)‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ (0) ليلوزاديميإ-11-ليثم-١(‎ 4-(((2’-acetyl-5-chloro (1.1 -biphenyl)-2-yl) methoxy) (1-methyl-1H imidazol-5-yl) methyl) ye benzonitrile ‏حضر المنتج المرغوب في صورة خليط من زمراء دورانية باستخدام حمض‎
Jd ‏بدلا من حمض‎ 2-acetylphenylboronic acid ‏7-أسيتيل فتيل بوروتنيك‎ ‏[؛‎ + M) to z[m (APCI) MS .Y ‏المستخدم في المقثال‎ phenylboronic acid Sig yg ‏حلا‎ (HO am) ‏ككرلا فلا‎ (HY ‏لف‎ V,AY (HY ‏(ى‎ 4,++ Gh ((CD;),SO)'H NMR ‏ف‎ ‎١ (HY os) OAT (HY am) VT (HY am) V,YY (HY ‏(ف‎ ١ (HY ‏بف‎ ‎١ ‏كلي)؛‎ HY s) ‏روحم‎ ١ ‏كلي)؛‎ 111 «dY) £€,+4,5¢,14 ‏كلي)‎ 111 «dY) 7١و‎ ‏كلي).‎ HY s) YN ١١ ‏المثال‎ ‏فنئيل)-7-يل) مثوكسي)‎ Sur") ‏؛-(((؛ '-أسيتيل-*-كلورو‎ 7 ‏مثيل) بنزونتريل‎ (0) ليلوزاديميإ-117-ليثم-١(‎ 4-(((4’-acetyl-5-chloro (1,1 -biphenyl)-2-y1) methoxy) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl) benzonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض ؟-أسيتيل فنيل بورونيك‎ ‏المستخدم في‎ phenylboronic acid ‏بد ل من حمض فنيل بورونيك‎ 4-acetylphenylboronic acid Yo
YAR
(HD 5) 4,+¢ ‏(هقينرم) طلقا‎ 'H NMR ¢(H + M) oT z/m (APCI) MS .7 ‏المثال‎ ‎«d) 7 (HE «t) VY, £1 (HY «m) ‏محا ملا‎ «(HY «d) Y,AY (HY «d) 78 «(HY s) 7 (HD «d) ‏لال‎ 080 «d) ¢ ov (H) s) 0,4. f(H) ¢s) V,Y¢ «(HY (HY ‏نا (ى‎
WY ‏المثال‎ : ‏فنيل)-7-يل) مثوكسي)‎ Sie) ٠( ‏؛-(((©-كلورو-' 4 '-ثنائ مثيل‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ (0) ليلوزاديميإ-171-ليثم-١(‎ 4-(((5-chloro-3.4’-dimethyl-(1,1’-biphenyl)-2-yl) methoxyl (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl) benzonitrile ‏بوروتيك‎ Jd ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض © ؛-ثنائي مثيل‎ Ve phenylboronic acid ‏بد ل9 من حمض فنيل بورونيك‎ 3,4- dimethylphenylboronic acid
A320 Gls (CD;),80) 'H NMR ¢ (H + M) ££ z/m (APCI) MS .7 ‏المستخدم في المثال‎ (HY «d) ‏لت مر‎ am) V,0¥-V,¥ (HY «d) ‏حمر‎ (HY ‏(ف‎ VAY ‏اننا‎ (s) (HY am) ‏ل ماحثثرة‎ (H) is) ٠.١3 ‏له‎ od) VOY (HD is) V, Yo (HY «d) ‏اك‎ ‎7,7١ (HY ‏(ى‎ Y,YV (HY ¢s) 71٠ (HY «d) ¢ YA (HY «d) 07 (| ¢s) o,AY yo (HY «s)
MA ‏المثال‎ ‏فنيل)-7-يل) مثوكسي)‎ SY) ‏4-((0؛ '-ثث-بيوتيل-*-كلورو‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ (©) ليلوزاديميإ-11١-ليثم-١(‎ 4-(((4-tert-butyl-5-chloro (1,1’biphenyl)-2-yl) methoxy) (1-methyl-1H-imidazol-3-v1) Ye methyl) benzonitrile
JJ farce rf ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض‎ phenylboronic acid ‏بدلا من حمض فنيل بورونيك‎ 4-tert-butylphenylboronic acid ‏بوروتيك‎ ‎AAV ‏دلتا‎ ((CD5),S0) 'H NMR ¢(H + M) 59٠١ z/m ‏(ل0طم)‎ MS .١ ‏المستخدم في المثال‎ (HY «m) ‏لاح رلا‎ (HY «d) Y,0 «(HY «d) Yh. «(HY «d) Y,A0 (|) ‏(ى‎ Yo
VIA
£,07 (HY ‏لاخر (ى‎ (HY «) 7 (HY «d) 7 (HY «d) ١ (HY «d) 4 (HY 5) 7 (HY 5) TY (HY ‏بف ده ب لف‎ 1 ‏ض المثال‎ ‏فنيل)-7-يل) مثوكسي)‎ Jur") OY) ‏؛-(((©-كلورو-7'-إثوكسي‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ (0) ليلوزاديميإ-111-ليثم-١(‎ 9 4-(((5-chloro-3 ethoxy )1.1 ‏(1/-2-(1بجصع مط‎ methoxy) (1-methyl-1H- imidazol-5-yl) methyl) benzonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض 7-إثوكسي فنيل بورونيك‎ ‏المستخدم في‎ phenylboronic acid ‏بدلاً من حمض فنيل بورونيك‎ 3- ethoxyphenylboronic acid ((H) ‏ثيه (ى‎ La ‏(دقرل,نخ)‎ HNMR ¢(H + M) 64 z/m (APC) MS ‏المقال ؟.‎ ٠ ‏م إلا‎ (H) «m) ‏إلا‎ 1-4 «(H «m) ‏ير ملا‎ (HY «d) 74 (HY «d) ‏كلا‎ ‏4ل (ى لل تلرتصاخرة‎ (HY em) 1,90 ‏(ف لت‎ 14 (HD ‏لف‎ 7١ (HY ‏لف‎ ‎is) YY ‏تت‎ <q) ‏لها فك‎ «d) £79 (HY «d) ‏لت كم‎ cs) ©,A% ‏)ف‎ <m) (HY ct) ‏كا‎ (HY ٠١ ‏المثال‎ 'ٍ ‏فئيل)-7-يل) مثوكسي)‎ SEY OV) ‏'-ثنائي مثوكسي‎ ٠ ‏؛4-(((*-كلورو-؟"ء‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ ))©( ليلوزاديميإ-17١-ليثم-١(‎ 4-(((5-chloro-2".5’-dimethoxy (1.1’-biphenyl)-2-y1) methoxy) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl) benzonitrile ‏مثوكسي فنيل بورونتيك‎ SEO © ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض‎ 9 phenylboronic acid ‏بد ل من حمصض فنيل بورونيك‎ 2,5- dimethoxyphenylboronic acid ‏دلتا محر‎ ((CD5),S0) ‏تل‎ NMR ‏5)"؛‎ + M) 49/4 z/m (APCI) MS .7 ‏المستخدم في المثال‎ em) ل١ ‏لحتل لس كت حرااحط ا (س لق‎ (HY am) VAY ((H) s) 10-8 «(H) (s) o,AY (HY ‏(ى‎ 714 (HY «m) 1,4¢ ‏131)؛‎ s) Vv, VY «(H) (HY ‏(ى‎ ¥,o¥ (HV s) TV «(HY ‏بس‎ Yo
VIA ov ١ ‏المثال‎ ‏4-(((*-كلورو-”" ؛ '-ثنائي متوكسي (١؛ ١'-ثنائي فنيل)-7-يل) مثوكسي)‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ (©) ليلوزاديميإ-11١-ليثم-١(‎ 4-(((5-chloro-3’ 4’-dimethoxy (1.1’-biphenyl)-2-yl) methoxy) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl) benzonitrile ° ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض ©؛ ؛-ثنائي مثوكسي فنيل بورونيك‎ ‏المستخدم‎ phenylboronic acid ‏بد ل من حمض فنيل بورونيك‎ 3,4-dimethoxyphenylboronic acid s) A344 ‏فضت" (وقرزيئ) دلتا‎ ¢'(H + M) £V£ z/m (APCI) MS ‏في المثال ؟.‎ ‏رلا‎ # (HY «d) ‏,ا‎ (HY ‏افلا لف‎ (HY am) ‏كاحت‎ (HY «d) ‏كذ‎ (HD) «d) £,00 ‏(ى له‎ 0,4 (H «dd) LA (HY ed) TAA (HY od) LAE (HY 5) 0 ٠ (HY 6s) 17 (HY ‏4ت ى‎ (HY es) TA) (HY od) £,€Y «(HD
XY ‏المثال‎ ‎))*( ليلوزاديميإ-157-ليثم-١( ‏ل<(ه '-كلورو-7'-(((؛ -سيانو فنيل)‎ ‏فنيل)-7-يل) أسيتاميد‎ SEY ء١( ‏مثوكسي) مثيل)‎
N-(5’-chloro-2’-(((4-cyanophenyl) (1-methyl-1H- imidazol-5-yl) methoxy) methyl) )1.1- vo biphenyl)-3-y1) acetamide ‏حضر المنتسج المرغوب باستخدام حمض 7-(أسيتيل أمينو) فنيل بورونيك‎ phenylboronic acid Elise ‏بدلا من حمض فنيل‎ 3-(acetylamino) phenylboronic acid ‏دلتا‎ ((CD»),80) 'H NMR¢'(H + M) £V) z/m (APCI) MS .١ ‏المستخدم في المقثال‎ ld) ‏7لا‎ (HE am) ‏كت لداحف لا‎ «d) VAY o(H) ‏(ى‎ AAA (HY es) ‏عدا‎ Ye (HY ‏(ى‎ 0,AA (HY od) 1 (HY ‏حل (ى‎ (HY ‏لف‎ V,YA (HD it) ‏تا‎ (HY (HY 5) ٠.١١ (HY os) VY (HY «d) ‏لت م‎ «d) ‏كد‎ ‏تخا‎ oA
YY ‏المثال‎ ‏7-بنزو ديوكسوليل (*))-؛-كلوروبنزيل) أكسي)‎ V)Y)))~¢ ‏مثيل) بنزونتريل‎ ))*( ليلوزاديميإ-117-ليثم-١(‎ 4-(((2-(1,3-benzodioxol-5-yl) 4-chlorobenzyl) oxy) (1-methyl-1 H-imidazol-5-yl) methyl) benzonitrile ° ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض ١؛ 7-بنزو ديوكسوليل )0( بورونيك‎ ‏المستخدم‎ phenylboronic acid ‏بدلا من حمض فنيل بورونيك‎ 1,3-benzodioxol-5-ylboronic acid s) A,40 ‏دلتا‎ ((CD,),S0) 'H NMR ¢ (EH + M) £0A zfm (APCI) MS .¥ ‏في المقثال‎ «d) Y,YA (HY «dd) ‏إلا‎ 6 (HY «d) ‏ملا‎ o(H) «d) ‏عملا‎ (HY «d) V,AY (H) (HY «d) ‏حم‎ (Hdd) ‏ألا‎ (H) is) LAS (HY «d) ‏حر‎ (HD ‏,ل (ى‎ (H) \ (HY ¢s) YE (HD «d) ‏اث أ‎ «d) 6,07 ((H) s) 51 ‏المثال 4 ؟‎ ‏فنيل)-7-يل) مثوكسي)‎ يئانث-'١‎ OV) ‏مثوكسي‎ TO JE ‏؟-(((*-كلورو-"‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ (0) ليلوزاديميإ-111-ليثم-١(‎ 4-(((5-chloro-3’.4°,5’- trimethoxy (1,1’- biphenyl)-2-yl) methoxy) ( 1-methyl- 1H- imidazol- - yo yl) methyl) benzonitrile حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض ‎OF‏ 4؛ #-ثلاثي مثوكسي فنيل بورونيك ‎trimethoxyphenylboronic acid‏ -3,4,5 بد ل من حمض فنيل بورونيك ‎phenylboronic acid‏ المستخدم في المثال ؟. ‎NMR ¢ (H + M) 80 4 z/m (APCI) MS‏ تل (0قيزوتم) ‎4,+Y Gs‏ ‎(HD ¢s) x‏ كذ زف لت الحرلاح تع ‎(HY am)‏ ا لف تتا ا ‎(HY «d)‏ ‎YY. «(H) «d) $,¢0 (HY «d) £,0A «(H) s) 0,4Y (HY ¢s) “1٠6 «(H) s) VY‏ (HY ‏لف‎ ٠ (HA ‏بس‎ تخا
Yo ‏المثال‎ ‏#-ثلاثي كلورو‎ JY UY) (0) ‏-مثيل1117-إيميدازوليل‎ 4 ‏فنيل)-7-يل) مثوكسي) مثيل) بنزونتريل‎ SE) OY) 4-((1-methyl-1H-imidazol-5-y1) )) 2.35 -trichloro (1.1’- biphenyl)-2-yl) methoxy) methyl) benzonitrile ° ‏كلوروفنئيل بورونيك‎ EET Yen ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام‎ ‏المستخدم‎ phenylboronic acid ‏من حمض فنيل بورونيك‎ Yu 2,3-dichlorophenylboronic acid «(HY ‏(50:وص) دلا م (ى‎ 'H NMR¢ (H + M) £AY z/m (APCI) MS .7 ‏في المثال‎ (HY «d) 14 (HY am) ‏ماح ارلا‎ (HO em) V,0¥=V, VY (HY am) V,AY=V,A0 ‏الا كلي) لت‎ «d¥) ‏كلي)؛ 77 و09,؛‎ HY «dY) ١و ‏(ى 111)؛ تر‎ O,A¢ ١ ‏(57؛ 117 كلي).‎ VV 7 ‏المثال‎ ‏فنيل)-7-يل) مثوكسي)‎ (SEY OV) ‏4-(((©-كلورو -؛ '-(ثلاثي فلورومثيل)‎ ‏بنزونتريل‎ (Je (0) ليلوزاديميإ-1117ليثم-١(‎ 4-(((5-chloro-4’ (trifluoromethyl) (1.1” -biphenyl)-2-yl) methoxy) (1-methyl-1H- imidazol-5- Vo yl) methyl) benzonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض 4-إثلاثي فلورومثيل) فنيل‎ ‏بدلا من حمض فنيل بوروتنيك‎ 4-(trifluoromethyl) phenylboronic acid ‏بورونيك‎ ‎HNMR ¢(H + M) £34 ‏ساء‎ (APC) MS ‏المستخدم في المثال ؟.‎ phenylboronic acid (HY 6s) YOY (HY am) ‏درلا احلا‎ (HY «d) ‏كدرل‎ (HY es) AY ‏دلتا‎ ((CDs%80) ¥- (HY 5) ‏لت‎ (HY od) ‏تك‎ (HD) «d) ‏ع‎ (HY 5) AA
YAR
YV Jad ‏'-ثلاثي كلورو‎ ٠ co YY) ))©( ليلوزاديميإ-117-ليثم-١((-4‎ ‏فنيل)-7-يل) مثوكسي) مثيل) بنزونتريل‎ يئانث-"١‎ 00) 4-((1-methyl-1H- imidazol-5-y1) ((3°.5.5 -trichloro (1.1 ’-biphenyl )-2-y1) methoxy) methyl) benzonitrile ° ‏كلوروفتيل بورونيك‎ EOF ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض‎ ‏المستخدم‎ phenylboronic acid ‏بد ل من حمض فنيل بورونيك‎ 3,5-dichlorophenylboronic acid ‏(ى‎ A,3Y ‏دلتا‎ ((CD,),S0) ‏نت‎ ¢ (H + M) £AY z/m (APC) MS ‏في المثال ؟.‎ ( (HY «d) V,§¢ «(H) «dd) ‏تع‎ «(HY cm) 6 «(HY «d) V,AY «(H) (HY ‏تا لف‎ (HY ‏(ى نكا دم (ف‎ AA (HY 5) 7 (HY «dd) 7١ (H) ١ (HY s) vg
YA ‏المثال‎ ‏؛'» *--ثلاثي كلورو‎ IY) (0) ليلوزاديميإ-171-ليثم-١((-4‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ (oS sia ‏فنيل)-7-يل)‎ SET ( 4-((1-methyl-1H- imidazol-5-y1) ((3’.4’,5-trichloro )1,1:- biphenyl)-2-yl) methoxy) methyl) Vo benzonitrile ‏كلوروفنيل بورونيك‎ EEF ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض‎ ‏المستخدم‎ phenylboronic acid ‏بدلا من حمض فنيل بورونيك‎ 3,4- dichlorophenylboronic acid ‏(ى‎ A,3A ‏نحت (قرتح) دلتا‎ ¢ (H + M) £AY z/m (APCI) MS .¥ ‏في المثال‎ «dd) 07 (H) «d) 7,11 «(HD am) 6 «(HD «d) 7/7 «(HY «d) ‏حر‎ «(HY Y. (HY ‏كذ (ف‎ «(HY es) ‏بحر‎ ((H) «s) V,YO (HY em) ك٠‎ «(HY ‏لف‎ ٠.16 ‏هنا‎ ‎(HY ‏7ل لف‎ (HY ‏(ف‎ £77
YAR
0 79 ‏المثال‎ ‏“كلورو-7-(*-فورميل-7-ثيينيل) بنزيل) أكسي)‎ (74 ‏مثيل) بنزونتريل‎ (0) ليلوزاديميإ-111-ليثم-١(‎ 4-(((4-chloro-2-(5-formyl-2-thienyl) benzyl) oxy) (1 -methyl- 1H- imidazol-5-yl) methyl) benzonitrile ° ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض *#-فورميل-؟-ثيينيل بورونيك‎ ‏المستخدم‎ phenylboronic acid ‏من حمض فنيل بورونيك‎ Yay 5-formyl-2-thienylboronic acid (s) 9,40 ‏دلتا‎ ((CD:)S0) "HNMR ¢'(H + M) ‏ف‎ zm (APC) MS ‏في المثال ؟.‎ ‏إلا‎ «(HO «m) ‏لخ لاح ملا‎ «(HY «d) V,AY o(H) «d) A,X «(HD es) q,.0 «(H) ‏(ى‎ vay «(H) «d) ¢,0V «(HY «d) £14 ؛)11١‎ ( 1,0) o(H) ¢s) Vv, YY o(H) «d) ye (HY ve ‏المثال‎ ‏فنيل)-7-يل) مثوكسي)‎ يئاث-'١‎ OV) ‏؟-(((*-كلورو-"'-فورميل‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ (0) ليلوزاديميإ-11-ليثم-١(‎ 4-(((5-chloro-3’-formyl (1,1-biphenyl)-2-yl) methoxy) (1 -methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl) Vo benzonitrile
J Jey ‏حضر المنتتج المرغعوب باستخدام حمض‎ phenylboronic acid ‏بدلا من حمض فنيل بورونيك‎ 3-formylphenylboronic acid ‏بورونيك‎ ‎Ls ((CD);S0) 'H NMR ¢ (H + M) ££Y ‏صاء‎ (APCI) MS .١ ‏المستخدم في المثال‎ (HY od) VAY (HY ‏فك (ف‎ (HD) <5) VAY o(H) ¢s) 4,07 (HY es) Vee 0 > is) ©, AL (HY 5) V,YE (HY «d) خ١‎ (HY ‏لف‎ VEY (Ht «m) ٠01-48 (HY ¢s) vo «(HY «d) ‏11)؛ ل‎ «d) § ov ((H)
YAR
المثال ١؟‏ >-(((؟-سيانو فنيل) (١-مثيل-111-إيميدازوليل‏ (*)) مثوكسي) مثيل) -3"-مثوكسي )1( ‎IE)‏ فنيل)-*-كربونتريل ‎6-(((4-cyanophenyl) (1-methyl-1H- imidazol-5-yl) methoxy) methyl)-3’- methoxy (1,1’-‏ ‎biphenyl)-3-carbonitrile °‏ المثال ١؟أ‏ »”-مثوكسي-7-مثيل ‎١٠(‏ ١'-ثنائي‏ فنيل)-؟-كربونتريل ‎3’-methoxy-6-methyl (1,1’-biphenyl)-3-carbonitrile‏ قلب مزيج من ‎7,٠١‏ غم ‎٠١(‏ ملي ‎J fet Ga (Je‏ ‎٠‏ بنزونتريل ‎¢3-chloro-4-methylbenzonitrile‏ 4,81 غم ‎V+)‏ ملي ‎(Use‏ من حمض '-مثوكسي فنيل بورونيك ‎(3-methoxyphenylboronic acid‏ 8ر44 ملغم ‎١.4(‏ ملي مول) من أسيتات بلاديوم ‎(palladium acetate‏ 777 غم ( ‎١‏ ملي مول) من ‎SEY‏ هكسيل حلقي فوسفائيل-؟ '-ثتنائي مثيل أميتو ‎(Sn‏ فتيل ‎2-dicyclohexylphosphanyl-2’-‏ ‎dimethylaminobiphenyl‏ 5 )4.1 غم ) ‎٠‏ ملي مول) من ‎٠١ (ACSF‏ مل من ديوكسان ‎dioxane ١‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة وركز. وأذيب الركاز في ‎٠١‏ مل من أسيتات إثيل ‎cethyl acetate‏ وغسل باستخدام ماء أجاج وجفف فوق ‎MgSO,‏ ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل ‎acetate‏ ارط /هكسان ‎٠٠: ةبسنب hexane‏ فنتج 78,؛ غم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج- 54). ‎'H NMR ¢ (NH, + M) 74١ z/m (DCUNH;) MS‏ ‎«(HY «m) V,0¥-V,00 Wh (CDCL) ¥‏ 7 ,لا لبس ‎am) LAT (HY em) LAE ((HY‏ اث ‎(HY 6s) ١ (HY os) VAL (HD am) LA‏ المثال ‎١‏ "ب 7-(برومومثيل)-"'-مثوكسي ‎١٠١(‏ ١'-ثنائي‏ فنيل)-؟-كربونتريل ‎6-(bromomethyl)-3’-methoxy (1,1’-biphenyl)-3-carbonitrile‏ نحا yr ‏غم‎ TAL ITY ‏ملي مول) من منستج المثال‎ YT) ‏غم‎ ETA ‏سخن مزيج من‎ ‏في‎ AIBN ‏غم من‎ +,Y 5 N-bromosuccinimide ‏سكسينيميد‎ sas rN ‏من‎ (Use ‏ملي‎ ¥1,0) ١١ ‏إلى درجة حرارة الترجيع لمدة‎ carbon tetrachloride ‏مل من رباعي كلوريد كربون‎ ٠ silica ‏ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ ٠ ‏ساعة ورشح وركز‎ ‏فنتج‎ ٠٠١:4 ‏هكسانات 98 بنسبة‎ ethyl acetate J) ‏بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات‎ ©
M) ٠١ z/m (DCUNH;) MS .)/84 ‏غم من المنتج المرغعوب (معدل الإنتاج-‎ ٠ dt) ‏حلا‎ (HY ‏لس‎ V,0V «(HY am) V,17-V,1% ‏دلتا‎ (CDCL) 'H NMR ¢"(NH, + (HY ‏(ى‎ ¥,AT (HY s) £,YY (HY em) 11-76 (H) ‏"اج‎ ١ Jaa ‏-(((؟-سيانو فنيل) (١-مثيل-١17-إيميدازوليل )2( مثوكسي) مثيل-7'-مثوكسي‎ ١
Sa fii go SY (Jb يئانث-"١‎ oY) 6-(((4-cyanophenyl) (1-methyl-1 H-imidazol-5-y1) methoxy) methyl)-3’ -methoxy (1,1’-biphenyl)- 3-carbonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ١ب بدلا من منتج المثال ١أ المستخدم‎ v,0£=V,14 Ll (CDCl) ‏1)؟ عمسي‎ + M) £70 zm (ESI) MS .—=) ‏د في المثال‎ ts) ©,8Y «(HY ‏بقارا لس‎ «(HY «m) 7 (HY «m) ‏.لا‎ 1-43 «(Hl ‏لس‎ ‎¢(HY s) ‏ا‎ (HY ¢s) ¥,A «(H) «d) 7 (H) «d) ‏م‎ (H)
AY,VY =N ‏خارف‎ =H ‏حرا‎ =C :CyHpuN;0,.0.50CH;s0; ‏التحليل النظري للصيغة‎ ‏لارلل.‎ =N ‏ار‎ =H ¢VY,VY =C ‏التحليل العملي:‎ ‏المثال ؟؟‎ 7 ‏7-(((؟ -سيانو فنيل) (١-مثيل-١17-إيميدازوليل (*)) مثوكسي) مثيل)‎
Jy sr SY (di SE) ء١(‎ (SHY 6-(((4-cyanophenyl) (1-methyl-1 H-imidazol-5-yl) methoxy) methyl)-3’-ethoxy ) 1.1 biphenyl)-3-carbonitrile
YAR
> المثال ‎fry‏ ‎Shem AY‏ )1 ١'-ثنائي‏ فنيل)-7-كربونتريل ‎3’_ethoxy-6-methyl (1,1’-biphenyl)-3 -carbonitrile‏ قلب مزيج من 7,07 غم ‎Yo)‏ ملسي مول)من #-كلورو-؛ مهيل ‎0٠‏ بنزونتريل ‎¢3-chloro-4-methylbenzonitrile‏ 48 غم ( ‎"٠‏ ملي مول) من حمض ‎SHY‏ ‏فنيل بورونيك ‎VE ٠ 3-ethoxyphenylboronic acid‏ ملغم ‎١,4(‏ ملي مول) من أسيتات بلادديوم ‎cpalladium acetate‏ + )¥,+ غم )1,+ ملي مول)من ‎ry‏ هكسيل حلقي فوسفانيل-ثنائي فتيل ‎ith 2-dicyclohexylphosphanyl-biphenyl‏ غم ( ‎٠‏ ملي مول) من 10 في ‎YO‏ مل من ‎THF‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة وركز. وأذيب ‎٠‏ الركاز في ‎٠١‏ مل من أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ وغسل باستخدام ماء أجاج وجفف فوق ‎MgSO,‏ ورشح وركز ‎٠‏ ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا ‎silica‏ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل ‎acetate‏ الإطاهء/إهكسانات ‎hexanes‏ بنسبة ‎Yo:‏ ‏فنتج 4,18 غم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج- 754). ‎M) Yoo z/m (DCUNH;) MS‏ ‎Bl (CDCL) 'H NMR ¢ (NH, +‏ أ م لاحدف.لا ‎(HY an)‏ لمحلا ‎(HY am)‏ “جره ‎(HY «m) 1LYA=T, AS (HD «m) yo‏ افد ‎(HY it) V,VE (HY ¢s) 7 «(HY «q)‏ المثال 7 "ب >-(برومومثيل)-؟"-إثوكسي ‎OV)‏ ١'-ثنائي‏ فنيل)-؟-كربونتريل ‎6-(bromomethyl)-3’-ethoxy (1,1’-biphenyl)-3 -carbonitrile‏ حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ‎FY‏ بدلا من منتج المثال )1 المستخدم ‎ve‏ في المثقال ١اب. ‎Ll )000( 'H NMR ¢ (NH, + M) 7 4 z/m (DCUNH;) MS‏ ‎(HY em) ١-1 «(HY «m) V,0)—V,0¢‏ حر ‎1,YA-1,A0 o(H) «m)‏ لس ‎(HY‏ ل (ى ‎(HY‏ لا ‎(HY ct) Ve (HY «q)‏ للحا
‏"جب‎ 7 Jud ‏مثوكسي) مثيل)‎ (0) ليلوزاديميإ-151-ليثم-١(‎ (ded ‏7-(((؛ -سيانو‎ ‏فنيل)-7-كربونتريل‎ يئانث-'١‎ ١( ‏-©'-إثوكسي‎ ‎6-(((4-cyanophenyl) (1-methyl-1H- imidazol-5 -yl) methoxy) methyl)-3-ethoxy (1.1’- biphenyl)-3-carbonitrile ° ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال "اب بدلا من منتج المثال ١أ المستخدم‎
V,06-¥,14 Lil (CDCL) 'H NMR ‏1)؛‎ + M) 44 z/m (ESI) MS .—=) ‏في المثال‎ 0 ‏و‎ (HY «m) ‏ل 21)؛ بم بخ عليه‎ 6 (HY «m) Y,YVY=V,¥r4 (HV «m)
HY ot) VEY (HY ‏(ى‎ T,¥7 (HY oq) 07 ‏لك‎ od) £,€7 (HY «d) £,07 «(H)
A Y,AT =N ‏عرف‎ =H ¢VY,40 =C :CyHN,0,.0.27C,H;0; ‏التحليل النظري للصيغة‎ ١ ‏مره لح تخرلل‎ =H «YY, YA =C ‏التحليل العملي:‎
YY ‏المثال‎ ‎(2) ليلوزاديميإ-1؟1-ليثم-١( ‏*-بنزو ديوكسوليل (5))-؛-(((؟-سيانو فنيل)‎ ء١(-#‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ (nS sie 3-(1, 3-benzodioxol-5-yl)-4-(((4-cyanophenyl) (1 -methyl-1H-imidazol-5-yl) methoxy) \o methyl) benzonitrile fry ‏المثال‎ ‏"-(اء 5 9 ديوكسوليل (5))-؛-مثيل بنزونتريل‎ 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-methylbenzonitrile (0) ‏ديوكسوليل‎ وزنب-٠7‎ ١ ‏باستخدام حمض‎ gt yal) ‏حضر المنتج‎ Ye ‏فنيل بورونيك‎ SAY ‏بدلا من حمض‎ 1,3-benzodioxol-5-ylboronic acid ‏بوروتيك‎ ‎+ M) Yeo ‏حصا‎ (DCI/NH;) MS ‏المستخدم في المثقال ؟؟أ.‎ 3-ethoxyphenylboronic acid (HY ‏ل(‎ VAY ‏,ل (ف لت‎ (HY em) ‏فرحلا‎ > Loh (CDCL) HNMR ¢'(NH, (HY ts) Y,VY «(HY s) 7 «(HY cm) LY e=, Ve
YAR
‏المثال ؟ "ب‎ ‏؟-بنزو ديوكسوليل (©))-(برومومثيل) بنزونتريل‎ (7 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-(bromomethyl) benzonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ؟؟أ بدلا من منتج المثال ١©أ في المثال‎ ((HY «m) ٠,0 Lb (CDCL) 'H NMR ¢ (NH, + M) 74 z/m (DCUNH;) MS .بآ١‎ © (HY ‏(ى‎ £,YY (HY ‏منت فى‎ (HY am) LAY=1,4Y (HY am) ‏د‎ ‎ج7١ ‏المثال‎ ‏*-(اء *-بنزو ديوكسوليل (©))-؛-(((؟-سيانو فنيل)‎ ‏مثوكسي) مثيل) بنزونتريل‎ ))©( ليلوزاديميإ-111-ليثم-١(‎ 3-(1,3-benzodioxol-5-y1)-4-(((4-cyanophenyl) (1-methyl-1 H-imidazol-5-yl) methoxy) methyl) ١ benzonitrile أ١ ‏من منتج المثال‎ Yao GFF ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ ‏دلتا‎ (CDCL) 'H NMR ¢(H + M) 544 z/m (DCUNH;) MS .جا١ ‏المستخدم في المثال‎ ‏كأ‎ o(HY em) LON (HY em) LAY (HY «d) V, 8) «(11 am) V,00-Y,1Y ¢((HY s) 7 (HY «d) 11 ‏111)؛‎ «d) ¢, ov (H) ¢s) 0,0) (HY ¢s) Vo
AY,Yo =N ¢4,4Y =H ‏كلتما‎ =C :Cy;;HpoN405.0.51C,H;0, ‏التحليل التظري للصيغة‎ 1١ر٠‎ =N ‏لخر‎ =H ¢V+,1F =C ‏التحليل العملي:‎ ‏المثال 4 ؟‎ ‏؟"-كلورو-7-(((؟ -سيانو فنيل) (١-مثيل-171-إيميدازوليل (*)) مثوكسي مثيل)‎ ‏فنيل)-7-كربوتتريل‎ Sui") NV) ‏أ‎ ‎3’-chloro-6-(((4-cyanophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methoxy) methyl) (1.1°- biphenyl)-3-carbonitrile fre ‏المثال‎ ‏»"-كلورو-*-نترو )0 ١'-ثنائي فنيل)-7-كربوكسيلات مثيل‎ methyl 3’-chloro-5-nitro (1,1°-biphenyl )-2-carboxylate Yo
YAR
Tv ‏ملي مول) من "-كلورو-؛-نترو بنزوات ميل‎ Yor) ‏غم‎ ١477 ‏سخن مزيج من‎ ‏الإطاعص 770 غم ( 4 ملي مول) من حمض ؟-كلوروفنيل‎ 2-chloro-4-nitrobenzoate ‏كلورو‎ Alar ‏ملي مول) من مقابل‎ ١ ( ‏اا‎ 3-chlorophenylboronic acid ‏بورونيك‎ ‎trans-dichlorobis (II) a 53h (Cp 58 ‏ثنافي (ثاتني هكسيل حلقسي‎ ‏و14 غم (0. ملي مول) من كربونات صوديوم‎ (tricyclohexylphosphine)-palladium (I) ٠ dioxane ‏مل من ديوكسان‎ ٠١ ctoluene ‏مل من تولوين‎ ٠١ ‏مزيج من‎ sodium carbonate ‏ساعة وبرد إلى درجة حرارة‎ VY ‏إلى درجة حرارة الترجيع لمدة‎ ethanol ‏من إيثانول‎ Jo Ys ‏وغسل باستخدام ماء أجاج؛‎ ethyl acetate ‏مل من أسيتات إثيل‎ ٠١ ‏الغرفة وخفف باستخدام‎ ‏وجفف فوق ,14850 ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ ٠١:١ ‏بنسبة‎ hexanes ‏الإطاه/هكسانات‎ acetate JO ‏بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات‎ 28 ٠١
M) ٠١١ z/m (DCUNH;) MS (3% ‏غم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج-‎ ١,948 ‏فنتج‎ ‎V,¥E=Y, 6) ‏لتر‎ edd) ‏كل م‎ em) AYY=AYV Uy (CDCl) 1 NMR (NH, + (HY ¢s) ‏لاا‎ (HY «m) ‏لاحم ارلا‎ (HY <m) ‏المثال 6 "ب‎ ‏فنيل)-7-كربوكسيلات مثيل‎ AE) ١٠١( ورولك-'3-ونيمأ-٠‎ ٍ methyl 5-amino-3’-chloro (1,1’-biphenyl)-2-¢ arboxylat 110 ‏غم )1,37 ملي مول) من منتج المثال 178 و١٠ مل من‎ ١.07 ‏عولج محلول من‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة باستخدام 1,771 غم‎ ethanol ‏مل من إيثانول‎ ٠١ (ALYY ‏تركيزه‎ ‏0ن وقكلب‎ dichloride dihydrate ‏ملي مول) من ثنائي هيدرات ثنائي كلوريد القصدير‎ /,87( ‏وضبطت‎ cs stall ‏وبرد إلى درجة الصفر‎ ethanol ‏لمدة ؛ ساعات وركز لإزالة الإيثانول‎ ©
Jedi ‏واستخلص باستخدام أسيتات‎ 78 ٠ ‏تركيزه‎ NaOH ‏باستخدام‎ ١١ ‏درجة حموضته عند‎
MgSO, ‏الإطاء. وغسلت المواد المستخلصة بعد مزجها باستخدام ماء أجاج وجففت فوق‎ acetate ‏بالتصويل‎ silica ‏ورشحت وركزت. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ ‏بنسبة 7 فنتج 44 غم‎ hexanes ‏اارطته/هكسانات‎ acetate ‏باستخدام مزيج من أسيتات إقيل‎ (0 + M) Y1Y z/m (DCUNH;) MS (7.4 ¢ ‏المنتج المرغوب (معدل الإنتاج-‎ Ge Yo ‏الحا‎
TA
1A (HY am) ‏ارا‎ (HY em) V,YO-V, Ye (|) em) V,AY ‏دلتا‎ (CDCL) 'H NMR (HY 6s) 2 (HY brs) £0) (HY em) 1,0) (H) ‏بس‎ ‎—a¥ Jud ‏»'-كلورو-©-يودو )1 ١"-ثائي فنيل)-7-كربونيلات مثيل‎ methyl 3’-chloro-5-iodo (1,1’-biphenyl)-2-carbonylate ° ‏غم )11,0 ملي مول) من منتج المثال ؛ "ب في 00 مل من‎ 4,7٠0 ‏عولج محلول من‎ ‏مل من 1101 مركزء وبرد إلى درجة‎ 16١ ‏عند درجة حرارة الغرفة باستخدام‎ acetone ‏أسيتون‎ ‏في‎ NaNO, ‏ملي مول) من‎ Y 0,0) ‏غم‎ ١,4١ ‏الصفر المثوي؛ وعولج قطرة قطرة باستخدام‎ ‏مل من ماء. وقلب المزيج عند درجة الصفر المئوي لمدة ساعة واحدة؛ وعولج على‎ ٠ ‏مل من الماء وقلب‎ ٠١ (AKI ‏دفعات باستخدام محلول من 8,77 غم )0 ,£9 ملي مول) من‎ ye ‏وغسلت المواد‎ diethyl ether >) ‏لمدة ساعة واحدة؛ واستخلص باستخدام ثنائي إثيل‎ ‏ورشحت وركزت.‎ MgSO, ‏أجاج وجففت فوق‎ eles NayS,05 ‏المستخلصة بعد مزجها باستخدام‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica ‏ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ ‏فنتج 3,70 غم من المنتج المرغوب‎ ٠١:١ ‏بنسبة‎ 5 lus ethyl acetate J) ‏أسيتات‎ ‎Lb (CDCL) 'H NMR ¢ (NH, + M) 20 z/m ‏(و001/01)‎ MS .)17١ ‏الإنتاج-‎ Jawa) oe v1 «(H) «m) ‏رلا‎ © «(HY «m) ‏انحل ارلا‎ YA (HD «d) v,04 (HY «m) V,YY=V, AN (HY s) ‏المثال 4 ؟د‎ ‏'-ثنائي فنيل)-7-كربوكسيلات مثيل‎ ١ ١٠١( ‏'-كلورو-©-سيانو‎ ‎methyl 3’-chloro-5-cyano (1,1°-biphenyl)-2-carboxylate Y. ‏ملي مول) من منتج المثال ؛ جب في‎ ٠١( ‏أزيل الغاز من محلول من ؟لا,7 غم‎ ‏باستخدام أرغون 0 في صورة فقاقيع لمدة ساعة واحدة؛ وعولج‎ DMF ‏مل من‎ ٠١ ‏غم‎ v,0A gzine cyanide ‏ملي مول) من سيانيد خارصين‎ Vv) ‏غم‎ ٠,90 4 ‏باستخدام‎ ‏ملي مول) من رباعي (ثلاثي فيل فوسفين) بلاديوم (صفر)‎ 8 ) ‏م لمدة ساعتين‎ ٠ ‏وسخن إلى درجة حرارة بلغت‎ tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) Yo
YAR
في جو من النتروجين ‎-nitrogen‏ ووزع المزيج بين أسيتات ‎ethyl acetate JE)‏ والماء وغسل الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام ماء أجاج وجفف فوق ‎MgSO,‏ ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام ‎Te‏ ‏من أسيتات إقيل ‎acetate‏ ارطء/هكسانات 5 بنسبة 48:7 فنتج 58 غم من المنتج ‎٠‏ المرغوب (معدل الإنتاج- 197). ‎'H NMR ¢ (NH, + M) YAS z/m (DCUNH;) MS‏ ‎(CDCl)‏ دلتا ‎VAY‏ (ف ‎SVAN (HY am) VY, YR (HY an) VIVE (HD‏ ارلا ‎(HY am)‏ ١لا‏ (ى ‎(HY‏ ‎—a¥e Jul‏ ‎(oui 5 p28) = 5) JSF‏ مثيل) ‎AY)‏ فنيل)-7-كربونتريل ‎3’_chloro-6-(hydroxymethyl) (1.1 -biphenyl)-3-carbonitrile ٠١‏ عولج محلول من ‎7,٠4‏ غم ‎YALE)‏ ملي مول) من ‎CaCly‏ في ‎5٠‏ مل من إيشانول ‎ethanol‏ عند درجة حرارة الغرفة باستخدام محلول من ‎7,5٠0‏ غم ( 7 ملي مول) من منتج المثال 4 ؟د في ‎8٠‏ مل من ‎THF‏ وعولج باستخدام 1,79 غم ‎PHA)‏ ملي مول) من ‎NaBH,‏ ‏وقلب لمدة ‎TE‏ ساعة وركز. وأذيب الركاز في أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ 5 وغسل باستخدام ‎ve‏ :150 تركيزه 78 وماء أجاج؛ وجفف فوق ,14850 ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ‎old‏ شيل ‎acetate‏ انرطاء/هكسانات 5 بنسبة 7:7 فنتج ‎.١‏ غم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج- ‎(DCUNH;) MS. (7 -‏ ساء ‎(CDCL) "HNMR ¢ (NH, + M) 3١‏ دلتا اال لاحلاتلا ‎am)‏ ‎(HY‏ ملا ‎«(HD «d)‏ 7 لاح ل ‎«m) 74 (H) «m) 771 (HY «m)‏ 31)ء 711 ‎(HY «s) Y.‏ المثال ‎STE‏ ‎SEY ١٠١( pp JP ge)‏ فنيل)-7-كربونتريل ‎6-(bromomethyl)-3’-chloro (1,1’-biphenyl)-3-carbonitrile‏ عولج محلول من 7,47 غم ‎٠١(‏ ملي مول) من منتج المثال ؛ "ه في ‎٠١‏ مل من ‎ve‏ 0008 باستخدام ‎٠.١‏ غم )1,0 ملي مول) من ‎LiBr‏ وبرد إلى درجة الصفر المئوي؛ وعولج ‎YAR‏
‏باستخدام 7,80 غم ( 5 ملي مول) من 28# وقلب لمدة ساعة واحدة ودفئ إلى درجة‎ ‏والماء. وغسل الطور العضوي‎ ethyl acetate ‏حرارة الغرفة. ووزع المزيج بين أسيتات الإثيل‎ ‏باستخدام ماء أجاج وجفف فوق ,14850 ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي‎
JV ‏بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات‎ silica ‏خاطف على هلام السليكا‎ ‏(معدل‎ ce yall ‏غم من المنتج‎ Vive ‏بنسبة 9:1 فنتج‎ 5 CililuSa ethyl acetate ° ‏دلتا‎ (CDC) 'H NMR «(NH + M) YY z/m (DCUNH;) MS .)/54 ‏الإنتاج-‎ ‎YA «(H) am) V,¥) «(HY am) ‏لا‎ ١-68 (HD «d) V,o¥ «(HY am) ‏لاحتتا‎ A u¥ «) are ‏المثال‎ ‎))*( ليلوزاديميإ-17١-ليثم-١( ‏؟'-كلورو-“7-(((؛ -سيانو فنيل)‎ ١
J iis SY (ds يئانث-'١‎ ؛١()ليثم ‏مثوكسي‎ ‎3’-chloro-6-(((4-cyanophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl )methoxy)methy!)(1.1°-biphenyl)- 3-carbonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ؛ "و بدلا من منتج المثال ١أ المستخدم‎
V,47 Lal (CDCI) 'H NMR «(H+ M) 73 z/m (DCUNH;) MS .جا١‎ Jia ‏في‎ ٠ «d) ٠١ (HY em) ‏اا‎ (HE am) V, FOV, En «(HO em) V,0V=Y,Y\ «(HY <br s) (HY ‏(ى‎ ¥,¢7 (HY «d) £,¢V (HY «d) ‏ف‎ (HY ‏(ى‎ 8 (HY ‏(ف‎ 4 o(H)
AY, =N ‏كارك‎ =H (V+, YY =C :CyHisCINO.0.3CH;0, ‏التحليل النظري للصيغة‎
AY,87T =N ET =H 6:70 =C ‏التحليل العملي:‎ vo ‏المثال‎ Y. ‏؛-(((-كلورو-7-(7-كلوروفنيل)-7-بيريدينيل) مثوكسي)‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ ((0) ليلوزاديميإ-11١-ليثم-١(‎ 4-(((6-chloro-2-(3-chlorophenyl)-3-pyridinyl) methoxy) (1 -methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl) benzonitrile
YAAT
ال ‎fro Jal‏ (7- كلو رو ‎(Jy ju Y—‏ ميثانول ‎(2-chloro-3-pyridinyl) methanol‏
عولج محلول من ‎Yor‏ غم ‎١7,3(‏ ملي مول) من حمض "-كلورو نيكوتينيك ‎2-chloronicotinic acid‏ في ‎YO‏ مل من ‎THF‏ عند درجة الصفر المثوي قطرة قطرة ‎oo‏ باستخدام ‎١9,0( Jado‏ ملي مول) من ‎LAH‏ تركيزه ‎١‏ جزيئي؛ ودفئ إلى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة © ساعات؛ وعولج باستخدام 0,+ مل من ‎cela‏ 0,+ مل من محلول ‎NaOH‏ ‏تركيزه 7560 و1,9 مل من ماء على التوالي وقلب لمدة ساعتين ورشح خلال حشوة من تراب دياتومي (سيليت (علامة تجارية مسجلة) ‎(Celite®‏ واستخلصت باستخدام ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وجففت المواد المستخلصة بعد مزجها فوق ,14850 ورشحت وركزت فنتج ‎١‏ 7 غم من المنتج المرغوب بنقاوة كافية لاستخدام لاحق (معدل الإنتاج- ‎MS (JAY‏ ‎M) ٠4 z/m (DCUNH)‏ + )"؛ ‎'H NMR‏ (00ه) ‎Lb‏ “يذ ‎«dd)‏ نو) بحرلا ‎an)‏
(HY 5) £,A (HY edd) 79 o(H)
المثال © "اب (7-(7-كلوروفنيل)-7-بيريدينيل ) ميثانول ‎(2-(3-chlorophenyl)-3-pyridinyl) methanol‏ ‎Vo‏ عولج معلق من 1,876 غم ‎٠١,8(‏ ملي مول) من منتج ‎ive JUAN‏ و7,47 غم ‎V0)‏ ملي مول) من حمض 7-كلوروفنيل بورونيك ‎3-chlorophenylboronic acid‏ فسي مزيج من ‎٠١‏ مل من تولوين عدعناه» ‎٠١‏ مل من ديوكسان ‎dioxane‏ و١٠‏ مل مسن 1:00 تركيزه ؟ عياري باستخدام ‎p+)‏ )108+ ملي مول) من رباعي (ثلاثي فنيل فوسفين) بلاديوم (صفر) )0( ‎tetrakis (triphenylphosphine) palladium‏ وسخن إلى درجة حرارة »0 بلغت ١٠٠م‏ لمدة 46 ساعة وبرد إلى درجة حرارة الغرفة واستخلص باستخدام أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ وجففت المواد المستخلصة بعد مزجها فوق ,14850 ورشحت وركزت. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات ‎acetate JY)‏ انرطاء/هكسانات ‎hexanes‏ بنسبة ‎١‏ فنتج ‎١,7‏ غم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج- £07( ‎M) YY + z/m (DCUNH;) MS‏ + )عمس ‎'H‏ (00) دلتا ‎YAR‏
‎«m) V,ay «(HY «dd) A,04‏ 11)؛ ده إلا ‎s) 71 (HE «m) V,¥ eV, £1 «(H) ¢s)‏ ‎(HY‏ ‏المثال © اج (7-(*-كلوروفنيل)-١-أكسيدو-“-بيريدينيل)‏ ميثانول ‎(2-(3-chlorophenyl)-1-oxido-3-pyridinyl) methanol °‏ عولج محلول من 1,0 غم ‎1A)‏ ملي مول) من منتج المثال كب في ؛ مل من حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ عند درجة حرارة الغرفة باستخدام 1,4 مل من محلول من بيروكسيد هيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ تركيزه ‎77٠0‏ وسخن إلى درجة حرارة بلغت 20 م؛ وقلب لمدة ‎VY‏ ساعة وضبطت درجة حموضته عند ‎١‏ باستخدام هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide ٠١‏ صلب وغسل باستخدام ثنائي كبريتات صوديوم ‎sodium bisulfate‏ مشبع واستخلص باستخدام ثتائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وجففت المواد المستخلصة بعد مزجها فوق ,14850 ورشحت وركزت فنتج المنتج المرغوب بنقاوة كافية لاستخدام لاحق. ‎١ z/m (DCUNH;) MS‏ المثال © ؟د (7-كلورو-7-(”-كلوروفنيل)-7-بيريدينيل) ميثانول ‎(6-chloro-2-(3-chlorophenyl)-3-pyridinyl) methanol‏ سخن محلول من ‎٠,١7‏ غم )£7 ملي ‎(Use‏ من منتج المثال ‎a¥o‏ في 0 مل من أكسي كلوريد الفوسفور ‎phosphorous oxychloride‏ إلى درجة حرارة الترجيع لمدة ‎VA‏ ساعة وبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وعولج باستخدام ماء وضبط عند درجة حموضة ‎iS)‏ من ‎Vv Y.‏ باستخدام ‎(K,C05‏ واستخلص باستخدام ثنائي كلوروميثان ‎.dichloromethane‏ وجففت المواد المستخلصة بعد مزجها فوق ,14850 ورشحت وركزت. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات ‎/hexanes‏ أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ بنسبة ‎١:7‏ فنتج 740 ملغم من المنتج المرغوب (معدل ‎MS .)77١0 =z Lai)‏ ‎(DCUNH,)‏ ماء ‎M) Yoo‏ + 2)؛ ‎(CDCl) 'H NMR‏ دلتا لإذل ‎«d)‏ لكا 17ل ‎em)‏ ‎«(HY Yo‏ م لحاكلا لس ‎(HY ¢s) £00 (H¢‏ ‎YAY‏
‎avo Jud‏ “"-(برومومثيل)-7-كلورو-"-("-كلوروفنيل) بيريدين ‎3-(bromomethyl)-6-chloro-2-(3-chlorophenyl) pyridine‏ عولج محلول من ‎١٠١‏ ملغم )17+ ملي مول) من منتج المثال 270 في ؟ مل من ‎DMF ©‏ عند درجة حرارة الغرفة باستخدام ‎VY‏ مل )1+ ملي مول) من :73و16 ملغم ‎AA )‏ ملي مول) من بروميد ليثيوم ‎lithium bromide‏ وقلب لمدة ؟ ساعات؛ وعولج باستخدام ماء وضبط عند درجة حموضة أكبر من 7 باستخدام ,10,00 واستخلص باستخدام ثتائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وجففت المواد المستخلصة بعد مزجها فوق ‎MgSO,‏ ورشحت وركزت فنتج مقدار كمي بلغ 4 ملغم من المنتج المرغوب بنقاوة كافية لاستخدام لاحق. ‎٠‏ المثال © و ؛-(((7-كلورو-7-(”-كلوروفنيل)-7-بيريدينيل) مثوكسي (١-مثيل-171-إيميدازوليل‏ )0(( مثيل) بنزونتريل ‎4-(((6-chloro-2-(3-chlorophenyl)-3-pyridinyl) methoxy) (1-methyl- 1H-imidazol-5-yl) methyl)‏ ‎benzonitrile‏ ‎Vo‏ حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 0ه ‎Yay‏ من منتج المثال ١أ‏ المستخدم في المثال اج ونقي المنتج المرغوب باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا 8 بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل ‎2S 5 308 methanol J silie/ethyl acetate‏ أمونيوم ‎ammonium hydroxide‏ بنسبة ‎1:04:1٠‏ . وأذيب الركاز ‎Sud‏ في ‎ethanol Jl‏ وعولج باستخدام حمض بارا-تولوين كبريتونيك ‎p-toluenesulfonic acid‏ فنتج ملح ‎v.‏ كبريتونات ‎(CD;0D) 'H NMR (H + M) ££9 z/m (DCUNH;) MS .sulfonate salt‏ دلتا ‎AAA‏ لف ‎A+) (HY‏ لف ‎V,VYO (HY‏ لف ‎(HY‏ كحك ‎(HY «d)‏ دماحلا ‎am)‏ ‎(HT‏ 7 7رلاحة ارلا ‎(HD «d) ¢,0% «(H) «d) 5 «(HY is) ©,AY (HE <m)‏ آلا ‎٠7 (HY os)‏ (ى ‎(HY‏ ‏التحليل النظطري للصيغة ‎=H ¢0V,4Y =C :C,H5C1,N,0.1.1(C;H50:8.H,0)‏ تب ‎=N‏ ‎Yo‏ لدي ‎VIA‏
Ve
ALYY =N ‏اناب‎ =H ‏مقرلا‎ =C ‏التحليل العملي:‎
Jl ‏؛-(((1-(©-كلوروفنيل)-+-مثيل-"-بيريدينيل) مثوكسي)‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ (0) ليلوزاديميإ-171-ليثم-١(‎ 4-(((2-(3-chlorophenyl)-6-methyl-3pyridinyl) methoxy) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl) ° benzonitrile ir ‏المثال‎ ‎2-(3-chlorophenyl)-6-methylnicotinonitrile ‏7-(7-كلوروفنيل)--مثيل نيكوتينونتريل‎ ‏ملي مول)من "-كلورو--ميل‎ YTV) ‏غم‎ 7,١ ‏عولج معلق من‎ ‏ملي مول) من حمض‎ 14,Y) ‏غم‎ 1,٠ 5 2-chloro-6-methylnicotinonitrile ‏نيكوتينونتريل‎ Ve ‏مل من تولوين‎ ٠١ ‏في مزيج من‎ 3-chlorophenylboronic acid ‏بورونيك‎ Jad) slS—Y ‏مل من ,14:00 تركيسزه ؟ عياري‎ ٠١و‎ dioxane ‏مل من ديوكسان‎ ٠١ ctoluene ‏بإمستخدام 76,؛ غم )116+ ملي مول) من رياعي (ثلاثي فنيل فوسفين) بلاديوم (صفر)‎ ١١ ‏وسخن إلى درجة حرارة الترجيع وقلب لمدة‎ ctetrakis (triphenyl-phosphine)-palladium (0) -dichloromethane ‏ساعة وبرد إلى درجة حرارة الغرفة واستخلص باستخدام ثنائي كلوروميثان‎ - ١ ‏وجففت المواد المستخلصة بعد مزجها فوق ,14880 ورشحت وركزت. ونقي الركاز‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات‎ silica ‏باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ ‏غم من المنتج المرغوب (معدل‎ VY ‏فنتج‎ ٠:7 ‏بنسبة‎ ethyl acetate ‏وععة»»/أسيتات إثيل‎ «d) V,41 ‏دلتا‎ (CDCL) 'H NMR ‏1)؛‎ + M) 774 z/m (DCUNH;) MS .(/) + + ‏الإنتاج-‎ ‎(HY s) ‏ار‎ (HY ‏ا لأاحة إلا بس‎ «(H) «m) Y,AY «(HY «m) 764 (H) Y. ‏المثال ب‎ 2-(3-chlorophenyl)-6-methylnicotinic acid ‏حمض 7-(7-كلوروفنيل)-"-مثيل نيكوتينيك‎ ‏مل من‎ VY ‏"أ في‎ JA ‏عولج محلول من 0,8 غم (7,7 ملي مول) من منتج‎ ‏مل من 201 تركيزه 7460 وسخن إلى درجة‎ VO ‏باستخدام‎ ethylene glycol ‏غليكول إثيلين‎ 0 ‏حرارة بلغت ١7١٠م لمدة 0 ساعات؛ وخفف باستخدام ماء وضبطت درجة حموضته عند‎ vo ‏تح‎ ve ‏واستخلص باستخدام‎ NaCl ‏وأشبع باستخدام‎ citric acid ‏غم من حمض ستريك‎ ١,٠ ‏باستخدام‎ ‏وجففت المواد المستخلصة بعد مزجها فوق ,14850 ورشحت‎ ethyl acetate ‏أسيتات إثيل‎ + M) YEA z/m (DCUNH;) MS ‏وركزت فنتج المنتج المرغوب بنقاوة كافية لاستخدام لاحق.‎ (HY am) ‏لكات لا‎ ((HY am) ‏علا‎ ((H) «d) ‏به‎ Lb (CDCL) 'H NMR ‏ه)؛‎ ‎(HY ‏(ى‎ 7,16 (HY ‏لف‎ V,YY ° ‏7ج‎ ١ ‏المثال‎ ‏(7-(7-كلوروفنيل)--مثيل-7-بيريدينيل) ميثانول‎ (2-(3-chlorophenyl)-6-methyl-3-pyridinyl) methanol ‏مل من‎ YE ‏في‎ OPT ‏ملي مول) من منتج المثال‎ VY) ‏غم‎ Vo ‏عولج محلول من‎
BH; ‏ملي مول) من‎ Y£) ‏مل‎ YE ‏عند درجة الصفر المئوي قطرة قطرة باستخدام‎ (THF ye ‏وسخن إلى درجة حرارة الترجيع لمدة 7 ساعة وبرد إلى درجة‎ THF ‏جزيئي في‎ ١ ‏تركيزه‎ ‏وقلب لمدة © دقائق وركز. وأذيب الركاز‎ methanol ‏حرارة الغرفة؛ وسقي باستخدام ميثانول‎ ‏غم (77.0 ملي مول) من فلوريد‎ 5,١ ‏وعولج باستخدام‎ ethanol ‏مل من إيثانول‎ ١١7 ‏في‎ ‏ساعة ورشح وركز فنتج‎ VE ‏وسخن إلى درجة حرارة الترجيع لمدة‎ cesium fluoride ‏سيزيوم‎ ‎MS .)177 ‏من المنتج المرغوب بنقاوة كافية لاستخدام لاحق (معدل الإنتاج-‎ aide 777 - ١ ‏لإرلاح ,لا‎ ١ ‏لكر‎ «d) V,A+ ‏دلا‎ (CDCL) 'H NMR ‏1)"؛‎ + M) 1 ‏ماء‎ (DCUNH,) (HY ¢s) 1١١ (HY «d) 01 (HY «d) VY (HE «m) ‏المثال + ؟د‎ ‏"-(برومومثيل)-7-("-كلوروفنيل)-7-مثيل بيريدين‎ 3-(bromomethyl) 2-(3-chlorophenyl)-6-methylpyridine ‏أ‎ ‏مل من‎ 1,9 af ‏ملي مول) من منتج المثال‎ Viv) ‏ملغم‎ 77١ ‏عولج محلول من‎ ‏ملي مول) من :73 و49١٠ ملغم‎ ٠,7( ‏مل‎ ١١4 ‏عند درجة الصفر المئوي باستخدام‎ DMF ‏وقلب لمدة ؟ ساعات وعولج باستخدام‎ lithium bromide ‏ملي مول) من بروميد ليثيوم‎ ٠١7( ‏الماء وضبط عند درجة حموضة أكبر من 7 باستخدام ,16:00 واستخلص باستخدام ثنائي‎ ‏تا‎ a ‏المستخلصة بعد مزجها 358( ,14850 ورشحت‎ J) gal) ‏وجففت‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ ‏وركزت فنتج المنتج المرغوب بنقاوة كافية لاستخدام لاحق.‎ ‏المثال أ 7ه‎ ‏؛-((("-(©-كلوروفنيل)-7-مثيل-؟-بيريدينيل) مثوكسي‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ ))*( ليلوزاديميإ-11١-ليثم-١(‎ ° 4-(((2-(3-chlorophenyl)- 6-methyl-3-pyridinyl) methoxy) (1-methyl-1H- imidazol-5-y1) methyl) benzonitrile ‏بدلا من منتج المثال ١أ في المثال‎ AFT ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ silica ‏اج ومن ثم نقي المنتتج المرغوب باستشراب عمودي خاطف على هام السليكا‎ ‏ارط /ميثانول 01 /هيدروكسيد أمونيوم‎ acetate ‏بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل‎ ye ‏وعولج‎ ethanol ‏وأذيب الركاز المنقى في إيثانول‎ 1:05:٠١ ‏بنسبة‎ ammonium hydroxide ‏فنتج ملح بارا-تولوين‎ p-toluenesulfonic acid ‏باستخدام حمض بارا-تولوين كبريتونيك‎ 'H NMR (| + M) 74 z/m (DCUNH;) MS .p-toluenesulfonate acid ‏كبريتونسات‎ ‎(HY «d) V, A (HY «d) ‏ذلا‎ (HY «d) ANY (HD ‏فى‎ A Ae ‏دلقا‎ (CD,OD) «d) 15 ؛)11١ ‏(ى‎ 0,A0 «(H) «m) Y,\Y «(HY «d) V,Y «(HY «m) V,¥YA-V, 0) yo {HY s) Y,¥1 (HY ¢s) YAY (HY ‏(ى‎ 4 (HY «d) £,€9 ¢(H) ‏محرا‎ =N ¢¢,Af =H ‏؛‎ ١ر١‎ =C :C,H,,CIN,0.1.6C/H;:0,S ‏التحليل النظري للصيغة‎
AYE ‏مت لح‎ =H ‏؛‎ 1,6 =C ‏التحليل العملي:‎
FY ‏المثال‎ ‎-١-يسكورديه-١-)لي-"7-)لينف‎ AEE) ؛٠١( ‏؛-(©-(©'-ثنائي كلورو‎ 7 ‏(*))-7-بروباينيل) بنزونتريل‎ ليلوزاديميإ-11١-ليثم-١(‎ 4-(3-(3’,5-dichloro (1,1’-biphenyl)-2-yl)-1-hydroxy-1-(1-methyl-1H- imidazol-5-y1)-2- propynyl) benzonitrile
VAT
لال المثال ‎ivy‏ ‎oly‏ كلورو ‎J) ١٠(‏ فنيل)-7-يل مثيل أثير ‎3’,3-dichloro (1.1°-biphenyl)-2-yl methyl ether‏ عولج معلق من 7,5 غم ‎UF)‏ ملي مول) من ؛-كلورو-7-يودو-٠١-مثوكسي‏ بنزين ‎4-chloro-2-iodo-1-methoxybenzene‏ و 7,7 غم (1,9 ملي مول) من حمض "-كلوروفنيل بورونيك ‎3-chlorophenylboronic acid‏ في مزيج من ‎٠١‏ مل من تولوين عدعداه» ‎٠١‏ مل من ديوكسان ‎dioxane‏ و١٠‏ مل من ,11:00 تركيزه ؟ عياري باستخدام ‎١.54‏ غم (47. ملي مول) من رباعي (ثلاثي فنيل فوسفين) بلاديوم (صفر) ‎tetrakis (triphe nylphosphine)-palladium 0)‏ وسخن إلى درجة حرارة الترجيع لمدة ‎١١‏ ساعة وبرد إلى درجة حرارة الغرفة واستخلص باستخدام أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ وجففت المواد المستخلصة بعد مزجها فوق ,14850 ورشحت وركزت. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات ‎Clad hexanes‏ إثيل ‎ethyl acetate‏ بنسبة ‎٠:7١‏ فنتج 7,5 غم من المنتج المرغوب (معدل ‎MS (7 ٠٠١ =z uy‏ ‎M) Yet z/m (DCINH,)‏ + 0)؛ ‎Lal (CDCL) 'H NMR‏ ملار/ا ألا ‎AY (HY am)‏ (HY ‏(ى‎ YA (H) «d) \o
QTY Jad 3".5-dichloro (1,1°-biphenyl)-2-0l ‏كلورو )1 ١'-ثنائي فنيل)-7-أول‎ Siro ‏»ا‎ ‏مل من ثنائي‎ 978 AVY ‏عولج محلول من 1,0 غم )0,9 ملي مول) من منتج المثال‎ ‏مل‎ ١7,860 ‏عند درجة حرارة الغرفة قطرة قطرة باستخدام‎ dichloromethane ‏كلورميثان‎ ‏ساعة وركز. وتقي الركاز‎ YA ‏جزيثي وقلب لمدة‎ ١ ‏ملي مول) من 38# تركيزه‎ YV,A) - © ‏بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات‎ silica ‏باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ ‏(معدل‎ Ct yall ‏غم من المنتج‎ ٠,٠١7 ‏فنتج‎ VV ‏بنسبة‎ ethyl acetate ‏إثيل‎ liad /hexanes ‏دلتا‎ (CDCL) 'H NMR ¢'(NH, + M) 7١١ :z/m (DCUNH;) MS .(/VY ‏الإنتاج-‎ ‎(HY brs) ©,+V «(HY am) 1,4 (HY am) ‏ارات ألا‎ (HE am) ‏ملالا‎ ‎YAR
ل المثال ١ج‏ ‎Eo‏ كلورو ‎١١(‏ ١"-ثنائي‏ فنيل)-؟-يل ثلاثي فلوروميثان كبريتونات ‎3’,5-dichloro (1,1’-biphenyl)-2-yl trifluoromethanesulfonate‏
عولج محلول من ‎٠.7‏ غم ‎AT)‏ ملي مول) من منتج المشال "اب £5 مل ° ) 4 ملي مول) من ثنائي أيزو بروبيل إثيل أمين ‎diisopropylethylamine‏ في ‎١‏ مسل من ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ عند درجة حرارة الغرفة باستخدام ‎١,49‏ غم ‎1,Y0)‏ ملي مول) من ل<-فنيل ‎HB‏ (ثلاثي فلوروميثان كبريتوتيميد) ‎N-phenyl bis‏ ‎(trifluoromethanesulfonimide)‏ وقلب لمدة ‎YA‏ ساعة وغسل باستخدام 1101 تركيزه ؟ عياري وجفف فوق ,14850 ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف بالتصويل ‎٠‏ > باستخدام هكسانات ‎hexanes‏ فنتج ‎٠,7‏ غم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج- 780(
(HY em) ‏لاحة للا‎ ت١‎ la (CDCL) "HNMR ¢ (NH, + M) TAA z/m (DCUNH;) MS
المثال ١؟د‏ ‎ET oY‏ كلورو-7-(إثلاثي مثيل سيليل) إثاينيل)-٠١ ‎AE)‏ فنيل ‎3.3’-dichloro-6-((trimethylsilyl) ethynyl)-1,1’-biphenyl‏ ‎Vo‏ عولج محلول من ‎١,7‏ غم ‎٠ Va)‏ ملي مول) من منتج المثال ١#اجس؛ ‎١,17‏ مل ‎٠ )‏ ملي مول) من ثلاثي مثيل سيليل أسيتيلين ‎trimethylsilylacetylene‏ و 0,+ مل من ثلاثي إثيل أمين ‎triethylamine‏ في ‎Y,0‏ مل من ‎DMF‏ باستخدام 0,94 غم ‎*,EY)‏ ملي مول) من رباعي (ثلاثي فتيل فوسفين)-بلاديوم (صفر) ‎tetrakis (triphenylphosphine)-palladium‏ وسخن إلى درجة حرارة بلغت 0٠م‏ لمدة ساعتين وعولج باستخدام الماء واستخلص باستخدام ثنائي © كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وجففت ‎J gall‏ المستخلصة بعد مزجها ورشحت وركزت. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام هكسانات 65 فنتج ‎١١٠١‏ ملغم من المنتج المرغوب ‎(DCUNH;) MS (7 ey =z wy! Jana)‏ صا: ‎(CDCL) 'H NMR ¢ (NH, + M) ¥¥1‏ دلتسا 1 لس ‎((H)‏ ماح ‎(HY em)‏ ‎YY‏ لاح ارلا ‎Yo (HY «m)‏ (ى ‎(HY‏ ‏تنخ va ary ‏المثال‎ ‎3,3°-dichloro- 6-ethynyl-1,1’-biphenyl ‏'ثنائي فنيل‎ ١ ) = Juill—1— ‏©'-ثنائي كلورو‎ YF
عولج محلول من ‎0,١١‏ غم )¥ 7 ملي مول) من منتج المثال ‎FY‏ في ؛ مل من ميثانول ‎methanol‏ عند درجة حرارة الغرفة باستخدام ‎٠.5‏ مل )0,+ ملي مول) من ‎K,COs‏ ‎٠‏ تركيزه ‎١‏ عياري وقلب ‎Vad‏ ساعات واستخلص باستخدام ‎ALD‏ كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وجففت المواد المستخلصة بعد مزجها فوق ,14850 ورشحت وركزت. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام هكسانات 85 فنتج 14 ‎axle‏ من المنتج المرغعوب (معدل الإنتاج-ح 79/). ‎:z/m (DCUNH;) MS‏ ‎Ll (CDCL;) 'H NMR ¢ (NH, + M) ٠5‏ لام احتف ‎(HY em)‏ مأ (س ‎«(HY‏
(HY ¢s) ٠ «(H) «dd) ‘AR (HY «m) ‏74ح آلا‎ ١
المثال ‎SY‏ ‏4-((١-مثيل-111-إيميدازوليل‏ (*)) كربونيل) بتزونتريل ‎4-((1-methyl-1H-imidazol-5-y1) carbonyl) benzonitrile‏ عولج محلول من 0,87 غم )£10 ملي مول) من منتج المثال اب في ‎V0‏ مل من ‎١‏ ديوكسان ‎dioxane‏ عند درجة حرارة بلغت £0 2 باستخدام ‎AT‏ + غم (9,9 ملي مول) من أكسيد منغنيز ‎manganese oxide‏ وسخن إلى درجة حرارة الترجيع لمدة © ساعات وبرد إلى درجة حرارة الغرفة ورشح خلال حشوة من تراب دياتومي (سيليت (علامة تجارية مسجلة) ‎(Celite®‏ باستخدام أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ وركز الراشح ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا 4 بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات ‎Cilia hexanes‏ إثيل ‎ethyl acetate Ye‏ بنسبة ‎١:76‏ فنتج ‎١,07‏ غم من المنتج المرغوب (معدل الإتتاج- ‎MS .)77١‏ ‎(HV em) V,YA=Y,£Y Ul (CDCL) 'H NMR ¢ (H + M) 7١ :z/m (DCUNH;)‏ حت ‎(HY ,0 «m)‏ و ‎(HY ,0 s)‏ ‎YAR‏
ف" المثال ‎ATV‏ ‏؛-(7-(”"؛ ‎dee‏ كلورو ‎SEY)‏ فنيل)-7-يل)-١-هيدروكسي-١-‏ (١-مثيل-111-إيميدازوليل‏ (*))-7-بروباينيل) بنزونتريل ‎4-(3(3’.5-dichloro (1.1 -biphenyl)-2-yl)-1-hydroxy-1-(1-methyl-1H- imidazol-5-yl)-2-‏ ‎propynyl) benzonitrile °‏ عولج محلول من ‎pide VE‏ (0077 ملي مول) من منتج المثال ١ه‏ في ‎١‏ مل من ‎THF‏ عند درجة حرارة بلغت ‎a VA=‏ باستخدام 18 مل )7+ ملي مول) من ثث-بيوتيل ‏ليثيوم ‎tert-butyllithium‏ تركيزه 5 ‎Su‏ في بنتان ‎pentane‏ وقلب لمدة ساعة واحدة ‏وعولج قطرة قطرة باستخدام محلول من ‎0A‏ ملغم ‎TY)‏ ,+ ملي ‎(Uso‏ من منتج المثال ١و‏ في ‎١ ٠١‏ مل من ‎THF‏ ودفئ إلى درجة حرارة الغرفة طوال ‎١‏ ساعة؛ وسقي باستخدام ماء ‏واستخلص باستخدام أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ وجففت المواد المستخلصة بعد مزجها فوق ‎silica ‏ورشحت وركزت. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ MgSO, ‏بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل ‎acetate‏ الرطاء/ميثانول ‎2S 5 28 [methanol‏ أمونيوم ‎ammonium hydroxide‏ بنسبة :0,1 ‎١,1:‏ وأذيب الركاز في إيثانول ‎ethanol‏ وعولج باستخدام ‎Vo‏ حمض بارا-تولوين كبريتونيك ‎p-toluenesulfonic acid‏ فنتج ملح كبريتونات ‎MS sulfonate salt‏ ‎«d) V,YV ‏(ى لتر‎ AAT ‏دلتا‎ (CD;OD) 'H NMR ¢ (H + M) £0A iz/m (DCUNH;) ‎V,YY (HO «m) ‏لاح "ارلا‎ EA (HD ¢s) ‏81لا‎ (HY «d) ‏كلا‎ (HY ‏(؛‎ 4 «(HY ‎(Hv s) 7 (HY es) ¥,¥) (H) «d) 7 (HY «d) ‏التحليل النظري للصيغة ‎=H WY VY =C :C,H;N;C1,0.1.5C/Hs0sS‏ لمم ) ‎=N‏ تغرف ‎Y.‏ التحليل العملي: ‎=C‏ ر1؛ ‎=H‏ 7ت ‎=N‏ 0,44. ‎YA ‏المثال‎ ‏مثوكسي‎ (Jann pu V5) J (Judy) ST) ‏؟-(((؛‎ ‏مثيل بنزونتريل‎ ))*( ليلوزاديميإ-171-ليثم-١(‎ ‎4-(((4-(3-chlorophenyl)-6-fluoro-3-pyridinyl) methoxy) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl) ‎benzonitrile Yo
YAR
AN ra Jud 2-fluoro-4-iodo-5-methylpyridine (pu yu Jie 0— gag ‏"-فلورو-؛‎ عولج محلول من ‎٠,٠‏ مل )0000 ملي مول) من ثتائي أيزو بروبيل أمين ‎diisopropylamine‏ في ‎٠٠١‏ مل من ‎THF‏ عند درجة حرارة بلغت الام باستخدام ‎٠١‏ مل ‎0٠‏ )0000 ملي مول) من ‎db sme‏ ليثيوم ‎nbutyllithium‏ تركيزه 7,8 جزيئي في هكسانات 65 وقلب لمدة ‎١١‏ دقيقة وعولج قطرة قطرة باستخدام محلول من 0,00 غم )01,0 ملي مول) من 7-فلورو-5-مثيل بيريدين ‎٠٠2١ 2-fluoro-5-methylpyridine‏ مل من ‎THF‏ ‏وقلب لمدة ؛ ساعات وعولج ببطء باستخدام محلول من ‎١7,7‏ غم (9050 ملي مول) من يود ‎iodine‏ في © مل من ‎THF‏ وسقي باستخدام الماء واستخلص باستخدام ثنائي إثيل إيثشر ‎diethyl ether > ٠‏ وغسلت المواد المستخلصة بعد مزجها باستخدام و,10:5:0؛ ‎ela‏ وماء أجاج على التوالي وجففت فوق ,14850 ورشحت وركزت. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات ‎A Dhexanes‏ إثيل = ‎diethyl ether‏ بنسبة ‎١:6‏ فنتج ‎VY‏ غم مسن "-ظلورو-؟-يودو -#-مثيل بيريدين . A ١- ‏(معدل الإنتاج‎ 2-fluoro-5-methylpyridine ‏ب وعولج محلول من 4,9 مل (0.5؟ ملي مول) من ثتائي أيزو بروبيل أمين‎ ‏مل‎ ١7,7 ‏باستخدام‎ a VA= ‏عند درجة حرارة بلغت‎ THF ‏مل من‎ *٠ ‏في‎ diisopropylamine ‏جزيئي في هكسانات‎ Y,0 ‏تركيزه‎ n-butyllithium ‏ملي مول) من -بيوتيل ليثيوم‎ ٠ 5( ‏ملي‎ ٠.5( ‏غم‎ VY 4 ‏دقيقة وعولج قطرة قطرة باستخدام محلول من‎ ٠١ ‏وقلب لمدة‎ 65 ‏مل‎ ٠١ ‏في‎ 2-fluoro-3-iodo-5-methyl-pyridine ‏مول) من '-فلورو-؟-يودو -*-مثيل بيريدين‎ ‏وقلب لمدة ؛ ساعات وسقي باستخدام ماء واستخلص باستخدام ثتائي إثيل إيثر‎ THF ‏من‎ © ‏ماء وماء أجاج على‎ NayS,0; ‏وغسلت المواد المستخلصة بعد مزجها باستخدام‎ diethyl ether
Jane) ‏غم من المنتج المرغوب‎ N,V ‏التوالي؛ وجففت فوق ,14850 ورشحت وركزت فنتج‎ ‏(ى‎ V,44 ‏دلتا‎ (CDCL) 'H NMR ¢'(H + M) YYA z/m (DCUNH;) MS .(/AV ‏الإنتاج-‎ (HY am) 8 (HD) ‏لف‎ VE ‏نشي‎ ‎YA
AY
‏"اب‎ 8 JE ‏؛-(”-كلوروفنيل)--فلورو-5-مثيل بيريدين‎ 4~(3-chlorophenyl)- 2-fluoro-5-methylpyridine سخن مزيج من 5,0 غم ‎TE)‏ ملي مول) من منتج المثال ‎OA IVA‏ غم ‎VY, ¥) °‏ ملي مول) من حمض 7-كلوروفنيل بورونيك ‎3-chlorophenylboronic acid‏ ١٠ر1‏ غم (17,7 ملي مول) من كربونات صوديوم ‎sodium carbonate‏ و4 ‎٠,4‏ غم ‎V,Y0)‏ ملي مول) من رباعي (ثلاثي فنيل فوسفين) بلاديوم (صفر) )0( ‎(triphenylphosphine) palladium‏ 1602165 في مزيج من ‎١‏ مل من إيثاتول ‎٠١ cethanol‏ مل من تولوين ‎toluene‏ و١٠‏ مل من الماء إلى درجة حرارة الترجيع لمدة ساعة ونصف وبرد إلى درجة حرارة الغرفة واستخلص باستخدام ‎٠‏ © ثائي ‎diethyl ether Ji) Ji‏ وغسلت المواد المستخلصة بعد مزجها باستخدام ماء وماء أجاج وجففت فوق ,14850 ورشحت وركزت. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هاام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات وعدة6/ثنائي إثيل إيثر ‎diethyl ether‏ بنسبة 1:7 فنتج )£8 غم من المنتج ‎case all‏ (معدل ‎z/m (DCUNH;) MS .(/A + =z iY)‏ ‎M) YYY‏ + 1)؛ ‎(CDCL) 'H NMR‏ لتنا ‎es) A+)‏ ل 7لا ‎an) ٠7 (HY em)‏ (HY 5) ١١ (HY ‏لف‎ VA (HY am) V,Y ‏نص‎ yo المثال / اج ٠-(برومومثيل)-؛‏ -(”-كلوروفنيل)-7-فلورو بيريدين ‎5-(bromomethyl)-4-(3-chlorophenyl)-2-fluoropyridine‏ ‏سخن مزيج من ‎٠.0‏ غم ‎G00)‏ ملي مول) من منتج المثال ‎GTA‏ 1,74 غم © (9,9 ملي مول) من 77<-برومو سكسينيميد ‎Nebromosuccinimide‏ و١٠٠‏ ملغم من ‎١‏ 7'-أزو ‎SL‏ أيزو بيوتيل نتريل ‎٠ 2,2’-azobisisobu tyronitrile‏ مل من رباعي كلوريد كربون ‎carbon tetrachloride‏ إلى درجة حرارة الترجيع لمدة ‎VA‏ ساعة وبرد إلى درجة حرارة الغرفة ورشح وركز ‎Ey‏ الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات ‎fhexanes‏ أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ بنسبة ‎YiY,0‏ فنتج ‎7,١7‏ غم ‎evo‏ المنتج المرغوب (معدل الإنتاج< 10). ‎(H+ M) ٠٠١ z/m (DCUNH;) MS‏ تا
AY
(HY ed) VAL (HY am) YTV (HY am) V,£1 (HY ‏(ى‎ AFA ‏دلتا‎ (CDCL) 'H NMR (HY s) £4
AVA ‏المثال‎ ‏؛-(((؟-(7"-كلوروفنيل)--فلورو-؟-بيريدينيل) مثوكسي)‎ ‏مثيل) بنزونتريل‎ ))*( ليلوزاديميإ-151-ليثم-١(‎ : 4-(((4-(3-chlorophenyl)-6-fluoro-3-pyridinyl) methoxy) (1-methyl-1H- imidazol-5-yl) methyl) benzonitrile أ١ ‏من منتج المثال‎ Yao ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 4ج‎ ‏لالم‎ Ll (CDCL) 'H NMR ¢ (H + M) 477 z/m (DCUNH;) MS .—a) ‏في المثال‎ ¢s) 0,0. (HY «m) 1,A4 ¢«(H) «m) ‘AD (HY «m) ‏ارلا‎ (HY «d) YY (HY 0 ye ‏التحليل النظري للصياغة‎ ¢((HY ‏(فى‎ 4 (HY ‏(ف‎ 540 (H «d) ‏ات ةٌ‎ ‏حت لح كثرتد‎ =H ¢11,04 =C ‏معتصلقتقيه:‎ ‏لاحخخترتل‎ ١ =H 1ر١‎ =C ‏التحليل العملي:‎ va ‏المثال‎ ‏4-(((؛-(”-كلوروفنيل)-7-مثوكسي-"-بيريدينيل) مثوكسي)‎ ve ‏مثيل) بنزونتريل‎ (0) ليلوزاديميإ-11-ليثم-١(‎ 4-(((4-(3-chlorophenyl)-6-methoxy-3-pyridinyl) methoxy) (1-methyl-1H- imidazol-5-y1) methyl) benzonitrile ‏مل )© ؟ ملي‎ 05 YA ‏ملي مول) من منتج المثال‎ ١ v4) ‏ملغم‎ ٠١ ‏سخن محلول من‎ ‏إلى‎ methanol ‏تركيزه ,+ جزيئي في ميثانول‎ sodium methoxide ‏مول) من مثوكسيد صوديوم‎ Ye dichloromethane ‏درجة حرارة الترجيع لمدة ؛ ساعات وركز وأذيب في ثنائي كلوروميثان‎ ‏وغسل باستخدام الماء وجفف فوق ,14850 ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثتائي كلوروميثان‎ silica ‏خاطف على هلام السليكا‎ ‏ملغم من المنتج المرغوب (معدل‎ YY ‏فنتج‎ ٠ ‏بنسبة‎ methanol J sliw/dichloromethane
ANA ‏دلتا‎ (CDCL) 'H NMR ¢ (H + M) ££0 z/m (DCUNH;) MS .(/£¢ ‏الإنتاج-‎ ve
At ‏(ى‎ 74 ((H) ¢s) 1,A0 «(HY «m) V,Y (HY am) ‏مالا‎ «(HY «d) ‏(5؛ 111)؛ يلا‎ [7 ‏(ى‎ vy. «(HY s) $00 «(H) «d) 77 (HY «d) £ ey «(H) s) 8,4 (HY ‏انتب لح ال‎ =H ¢1V,0¢ =C :C,sH;; N.CIO, ‏التحليل النظري للصيغة‎ ١7,4 =N ‏كار‎ =H ‏؛‎ 69441 =C ‏التحليل العملي:‎ 6٠ ‏المثال‎ ° ليلوزاديميإ-111-ليثم-١( ‏؛-(7-كلوروفنيل)-©-(((4 -سيانو فنيل)‎ ‏مثوكسي مثيل)-7-بيريدين كربونتريل‎ (0) 4-(3-chlorophenyl)-5-(((4-cyanophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-y)methoxy)methyi)-2- pyridinecarbonitrile ‏4أ‎ ٠ ‏المثال‎ ١ ‏4-(-كلوروفنيل)-*-مثيل-7-بيريدين كربونتريل‎ 4-(3-chlorophenyl)-5-methyl-2-pyridinecarbonitrile ‏ملغم‎ £5 OFA ‏ملغم )00+ ملي مول) من منتج المثال‎ ٠7٠0١ ‏سخن مزيج من‎ ia ‏في ؟ مل من 01(,50) إلى‎ sodium cyanide ‏“أ ملي مول) من سيانيد الصوديوم‎ ) ‏ساعة وصب في الماء واستخلص باستخدام ثنائي إثيل إيثر‎ VY ‏حرارة بلغت 60م وقلب لمدة‎ ae ‏وغسلت المواد المستخلصة بعد مزجها باستخدام ماء وماء أجاج وجففت فوق‎ diethyl ether silica ‏الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ ss ٠ ‏ورشحت وركزت‎ MgSO, ‏فنتج‎ 7:١ ‏بنسبة‎ diethyl ether ‏بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات 65 /ثنائي إثيل إيثر‎
YY4 z/m (DCUNH;) MS .)177 ‏ملغم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج-‎ 44
JEH+M) | + fv ‏المثال‎ ‏©-(برومومثيل)-؛ (”-كلوروفنيل)-7-بيريدين كربونتريل‎ 5-(bromomethyl)-4-(3-chlorophenyl)-2-pyridinecarbonitrile ‏ملغم‎ £8 dt ‏ملغم )0,1 ملي مول) من منتج المثال‎ $A ‏سخن مزيج من‎
SY ‏من 7ء‎ pale © ‏و‎ N-bromosuccinimide ‏ملي مول) من 17-برومو سكسينيميد‎ ٠4 ‏(لا‎ Yo ‏تخا‎
Ao ‏في ؟ مل من رباعي كلوريد كربون‎ 2.27.4205 sisobutyronitrile ‏ثنائي أيزو بيوتيرونتريل‎ ‏إلى درجة حرارة الترجيع لمدة ؟ ساعات وبرد إلى درجة حرارة الغرفة‎ carbon tetrachloride ‏بالتصسويل‎ silica ‏ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ ‏بنسبسة 1:7,5؛ فنتقتج‎ cethyl acetate ‏إثيل‎ Old /hexanes ‏باستخدام مزيج من هكسانات‎ (7AY ‏ملغم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج-‎ Yo ° ‏المثال 46ج‎ ))*( ليلوزاديميإ-177-ليثم-١(‎ (Js ‏؛-(*-كلوروفنيل)-*-((( -سيانو‎ ‏مثوكسي) مثيل)-7-بيريدين كربونتريل‎ 4-(3-chlorophenyl)-5-(((4-cyanophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methoxy) methyl)-2- pyridinecarbonitrile ١ ‏من منتج المثال ١أ المستخدم‎ Yu ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال + ؛ب‎ «(HY ‏(ى‎ AA Wa (CDCL) 'H NMR ‏1)؛‎ + M) ££+ z/m (ESI) MS .—) ‏في المثال‎ (HY am) VFR (HY od) VE) (HY am) V,EV (HY 5) ‏“حلا‎ (HY ‏لف‎ VI ٠6 ؛)111١‎ «d) £.¢9 «(H) «d) ¢. 01 (HY ‏اا (ى‎ (HY ‏(ى‎ 1,9. «(HY «m) VY (HY ‏(ى‎ Ve ١ ‏المثال‎ ‏؛-(7”-كلوروفنيل)-0<-((؛ -سيانو فنيل) (١-مثيل-١11-إيميدازوليل (*)) مثيل)‎ ‏هيدرو -7-بيريدين كربوكساميد‎ SET ء١-وسكأ-7-ليثم-١-‎ 4-(3-chlorophenyl)-N-((4-cyanophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl)-1 -methyl-6- oxo0-1,6-dihydro-3-pyridine-3-acarboxamide Y- أ6١ ‏المثال‎ ‏مقابل)-7-(“-كلوروفنيل)-7-بنتين ديوات ثنائي إثيل‎ Y) diethyl (2E)-3-(3-chlorophenyl)-2-pentenedioate id ‏غم (, © ملي مول) من غلوتاكونات‎ ٠٠.١ ‏سخن مزيج من‎ ‏غم ) 7ط ملي مول) من 7-كلورو يودو بنزين‎ ١1١,8 «diethyl glutaconate ‏إثيل‎ Yo
YAR
AT sodium acetate ‏ملي مول) من أسيتات صوديوم‎ © ¥,V) ‏غم‎ 450 3-chloroiodobenzene ‏إلى‎ DMF ‏مل من‎ ٠١ ‏في‎ palladium acetate ‏غم (5.,9؛ ملي مول) من أسيتات بالديوم‎ VN ‏ساعة وبرد إلى درجة حرارة الغرفة وصب في‎ YY ‏م وقلب لمدة‎ ٠٠١ ‏درجة حرارة بلغت‎ ‏وغسلت المواد المستخلصة بعد‎ ethyl acetate ‏الماء ورشح واستخلص باستخدام أسيتات إثيل‎ ‏ورشضحت وركزت. ونقي الركاز‎ MgSO, ‏مزجها باستخدام ماء وماء أجاج وجففت فوق‎ ٠ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات‎ silica ‏باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ ‏غم من المنتج المرغوب (معدل‎ YAN ‏فنتج‎ YA ‏بنسبة‎ ethyl acetate J) Clad /hexanes em) ‏دلتا لا‎ (CDCL) 'H NMR ¢ (H + M) YAY z/m (DCUNH;) MS .)17١ ‏الإنتاج-‎ ‎(HY ‏نك‎ ١ (HY of) ١ (HE em) 14 (HY «s) 1,¥7 (HY em) V,¥Y (HY wf) Jha ٠١ ‏"-(7-كلوروفنيل)-؛ -(هيدروكسي مثيلين)-7-بنتين ديوات ثنائي إثيل‎ diethyl 3-(3-chlorophenyl)-4-(hydroxymethylene)-2-pentenedioate ‏تركيزه 710 في زيت في‎ NaH ‏غم (79,0؟ ملي مول) من‎ ٠,16 ‏عولج معلق من‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة باستخدام ١,؛ مل‎ diethyl ether ‏مل من ثنائي إثيل إيثر‎ ٠ ‏وقلب لمدة ساعتين وعولج باستخدام محلول‎ ethyl formate ‏ملي مول) من فورمات إثيل‎ OAY ) Vo ‏إثيل إيشر‎ AD ‏مل من‎ ٠١ ‏ملي مول) من منتج المثال ١؛آ في‎ WY 0) ‏غم‎ TAA ‏من‎ ‏دقيقة؛ وقلب لمدة ساعة واحدة وصب في 1101 مبرد بالثلج تركيزه‎ 5٠0 J sh diethyl ether ‏الإطاءنه. وغسلت المواد المستخلصة بعد‎ ether ‏إثيل إيثر‎ AD ‏عياري؛ واستخلص باستخدام‎ ١ ‏غم من‎ Tyo ‏ورشحت وركزت فنتج‎ MgSO, ‏مزجها باستخدام ماء وماء أجاج وجففت فوق‎ (780 ‏المنتج المرغوب بنقاوة كافية لاستخدام لاحق (معدل الإنتاج-‎ Y. ‏؛جم‎ ١ ‏المثال‎ ‏7-ثنائي هيدرو -؟-بيريدين كربوكسيلات إثيل‎ ١ -وسكأ-7-ليثم-١-)لينفورولك-٠(-؟‎ ethyl 4-(3-chlorophenyl)-1-methyl-6-0x0-1.6-dihydro-3-pyridinecarboxylate ‏مل‎ ¥,0 cf) ‏سخن مزيج من 1,960 غم )£17 ملي مول) من منتج المثال‎ ‏تركيزه ؟ جزيئي في 1118 و 1,0 مل من حمض‎ methylamine ‏ملي مول) من مثيل أمين‎ ,١( - ‏ال‎
AY
‏دقيقة‎ Ve ‏إلى درجة حرارة الترجيع لمدة‎ ethanol ‏مل من إيثانول‎ ٠١ ‏في‎ acetic acid ‏أسيتيك‎ ‎acetonitrile ‏مل من أسيتونتريل‎ ١١ ‏إلى درجة حرارة الغرفة وركز. وأذيب الركاز في‎ ans ‏ساعة وركز. وأذيب‎ VA ‏من ,6:00 وقلب لمدة‎ (Use ‏وعولج باستخدام 7,7 غم (77.0 ملي‎
MgSO, ‏وجفف فوق‎ sla ‏وغسل باستخدام‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ Ab ‏الركاز في‎ ‏بالتصويل‎ silica ‏ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ © ‏بنسبة 1:19 فنتج‎ acetone ‏أسيتون‎ [dichloromethane ‏باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان‎ z/m (DCUNH;) MS .)14١ ‏ملغم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج-‎ 3 cm) Y,Y¥ ‏تق‎ am) ‏ذلا‎ ((H) ‏(ى‎ A,YY ‏دلتا‎ (CDCL) 'H NMR ¢ (H + M) 17 (HY «t) 1,0 8 «(HY is) ‏ذأ‎ «(HY «q) £09 «(H) s) ‏كا‎ «(H) <m) ‏للا‎ «(H) ‏المثال 41د‎ 0" ‏هيدرو -7-بيريدين كربوكسيليك‎ SET ؛١-وسكأ-7-ليثم-١-)لينفورولك-“(-؛ ‏حمض‎ ‎4-(3-chlorophenyl)-1-methyl-6-0x0-1,6-dihydro-3-pyridinecarboxylic acid ‏ملغم‎ ١8١0و‎ af) ‏ملغم ( 4 ملي مول) من منتج المثال‎ YOu ‏سخن مزيج من‎ ‏و7 مل من الماء إلى درجة‎ THF ‏في مزيج من ؛ مل من‎ LIOHH,0 ‏(79,؛ ملي مول) من‎ ‏وعولج المعلق المائي المتبقي‎ THE ‏ساعات وركز لإزالة‎ A sad ‏حرارة بلغت ١م وقلب‎ oe ‏ملغم من المنتج المرغوب (معدل‎ ٠١5 ‏باستخدام الماء ورشح وركز في الخواء فنتج‎ ‏(مقرزوئ) دلتا .عم‎ 'H NMR ¢'(H + M) Y1£ z/m (DCUNH;) MS .(/YV ‏الإنتاج-‎ ‏ف (ى‎ (HY «s) L,Y (HY em) 77 (HY em) ‏ا‎ (HY am) ‏ا‎ (HY «s) (HY —at) ‏المثال‎ Y. ‏؛-كلورو (١-مثيل-٠11-إيميدازوليل )0( مثيل) بنزونتريل‎ 4-(chloro (1-methyl-1H- imidazol-5-yl) methyl) benzonitrile ‏من منتج المثال ١ب في 560 مل من‎ (Use ‏ملي‎ 1A) ‏غم‎ ٠,47 ‏عولج محلول من‎ ‏ملي‎ YALE) ‏عند درجة الصفر المئوي باستخدام 7,8 مل‎ dichloromethane ‏ثنائي كلوروميثان‎ ‏مول) من ©5800 ودفئ إلى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة ؛ ساعات وركز. وقطر الركاز‎ Yo ‏تح‎
AA
‏فنتج مقدار كمي بلغ 780 غم من المنتج المرغوب‎ toluene ‏أزيوتروبياً باستخدام تولوين‎ (HY ‏لف‎ Ave ‏(ى نه‎ ٠١ Lab ((CD1),S0) "HNMR ‏بنقاوة كافية لاستخدام لاحق.‎ (HY ¢s) ¥,AT «(H) ¢s) 5 (HY ‏(ى‎ V, ev (HY «d) ‏بل‎ ‏المثال 1؛و‎ ‏؟-(أمينو (١-مثيل-1171-إيميدازوليل (5)) مثيل) بنزونتريل‎ 4-(amino (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl) benzonitrile ‏مل من‎ © (da) ‏ملي مول) من منتج المثال‎ + VET) ‏ملغم‎ ٠٠١0 ‏عولج معلق من‎ ‏مركز وقلب لمدة‎ NHLOH ‏مل من‎ 7,٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة قطرة قطرة باستخدام‎ 7 ada ‏وغسل باستخدام الماء‎ dichloromethane ‏ساعتين وخفف باستخدام ثنائي كلوروميثان‎ (IVY ‏ملغم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج-‎ ١١7 ‏ورشح وركز فنتج‎ MgSO, ‏فوق‎ ٠ an) V,€A ‏كك‎ «m) ‏دلتا م‎ )00( 'H NMR ¢'(H + M) 7١١ z/m (ESI) MS (HY ¢s) Y, £4 «(H) ‏(ى‎ 0,1 ؛)11١‎ ¢s) TAS (H) ¢s) 774 (HY
SEY ‏المثال‎ ‏فنيل) (١-مثيل-777-إيميدازوليل (5)) مثيل)‎ ونايس-©(-<-)لينفورولك-٠©(-؛‎ ‏+-ثنائي هيدرو-7-بيريدين كربوكساميد‎ ءا-وسكأ-7-ليثم-١-‎ vo 4-(3-chlorophenyl)-N-((4-cyanophenyl) (1-methyl-1 H-imidazol-5-yl) methyl)-1-methyl-6- 0x0-1,6-dihydro-3-pyridinecarboxamide ‏مل من‎ 7,٠ ‏ملغم )110+ ملي مول) من منتج المثال ١4د في‎ ٠٠ ‏عولج محلول من‎ ‏ملي‎ ٠١,977( ‏مل‎ 5٠ ‏عند درجة الصفر المئوي باستخدام‎ dichloromethane ‏ثنائي كلوروميثان‎ ‏وقلب لمدة ساعة واحدة ودفئ‎ DMF ‏ونقطتين من‎ oxalyl chloride ‏مول) من كلوريد أكساليل‎ © ‏وأذيب الركاز في‎ toluene ‏إلى درجة حرارة الغرفة وركز وقطر أزيوتروبياً باستخدام تولوين‎ ‏ملغم‎ ١١ ‏وبرد إلى درجة الصفر المئوي وعولج باستخدام محلول من‎ THF ‏مل من‎ ٠,٠ ‏ودفئ إلى درجة حرارة‎ THF ‏مل من‎ V,0 ‏ملي مول) من منتج المثال ١و في‎ +, 14Y) ‏وغسل باستخدام‎ cdichloromethane ‏ساعة وخفف باستخدام ثنائي كلوروميثان‎ VA ‏الغرفة طوال‎ ‏ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هاام‎ MESO, ‏الماء وجفف فوق‎ yo
Ad
J #ltie/dichloromethane ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان‎ silica ‏السليكا‎ ‏بنسبة 6 فنتج 11 ملغم من المنتج المرغعوب‎ acetic acid ‏[01611200/حمض أسيتيك‎ ‏دلتا‎ ((CD5);S0) 'H NMR ‏1)؛‎ + M) ‏ذه‎ z/m (ESI) MS .(/1V ‏(معدل الإنتاج<‎
V,¢ (HY «d) ‏131)؛ مهلا‎ ¢s) ‏تكلا‎ «(HY «d) ‏اخرلا‎ «(HY ¢s) A, +9 «(H) «d) q,Y. fd) 17١ (HY es) YO (HY ‏(ى‎ TYE (HE em) ٠ (HY of) ٠١ (HY am) (HY ‏(ى‎ VAR (HY ‏نم (ى‎ ¢(HY ‏نت 64 (ى‎ 67 ‏المثال‎ ‏فنيل) (١-مثيل-١11-إيميدازوليل )0( مثوكسي)‎ ونايس-©(((-7-)لينفورولك-*(-١‎ ‏كربونتريل‎ Cpu Y= ‏؛-ثنائي هيدرو‎ ء٠-وسكأ-؛-)ليثم‎ 1-(3-chlorophenyl)-6-(((4-cyanophenyl) (1-methyl-1H- imidazol-5-yl) methoxy) methyl)-4- ١ 0x0-1,4-dihydro-3-pyridinecarbonitrile fey ‏المثال‎ ‎Op (HY) 4 ‏“-((ثنائي_مثيل أمينو) مثيلين)-7-مثيل-117-بيران-7ء‎ : 3-((dimethylamino) methylene)-6-methyl-2H-pyran-2.4 (3H)-dione
THEA nS 550 ‏ملي مول) من‎ 0, VAS) ‏قلب معلق من 77,97 غم‎ Vo ‏مل ) 4 ملي مول) من ثنائي‎ £0,Y ‏و‎ 2-hydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-one ( £) ‏بيرانون‎ ‏مل من‎ ٠ ‏في‎ dimethylformamide dimethyl acetal ‏مثيل فورماميد ثنائي مثيل أسيتال‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات وركز فنتج 70,4 غم من المنتج‎ toluene ‏تولوين‎ ‎VAY z/m (DCUNH;) MS .)776 ‏المرغوب بنقاوة كافية لاستخدام لاحق (معدل الإنتاج-‎
TY (HY ‏(ى‎ EV (HD ‏لاحر (ى‎ (HD es) AYY ‏دلا‎ (CDCL) HNMR (H+ M) + (HY 5) YF (HY os) wf Y ‏المثال‎ ‏حمض ١-(”-كلوروفنيل)-7-مثيل-؛-أكسو-٠» ؛-ثنائي هيدرو-٠-بيريدين كربوكسيليك‎ 1-(3-chlorophenyl)-6-methyl-4-oxo-1.4-dihydro-3-pyridinecarboxylic acid
YAR
عولج معلق من ‎٠٠١‏ غم )00,7 ملي مول) من منتج المثال 47 في 500 مل من إيثانول ‎ethanol‏ عند درجة حرارة الغرفة باستخدام 4 1,7 مل ( 854 ملي مول) من = كلورو أنيلين ‎VT, 4 5 3chloroaniline‏ غم ‎YTV)‏ ملي مول) من ثث-بيوتوكسيد الصوديوم ‎sodium tert-butoxide‏ وسخن إلى درجة حرارة بلغت 0 م وقلب لمدة ‎VA‏ ساعة وبرد إلى م درجة حرارة الغرفة وركز. وعولج الركاز باستخدام ‎60٠٠‏ مل من الماء 5 ‎OV‏ مل من ‎HCl‏ ‏تركيزه * عياري ورشح وجفف في الخواء فنتج ‎VV, FA‏ غم من المنتج المرغوب بنقاوة كافية لاستخدام لاحق (معدل الإنتاج- 178). ‎(DCUNH,) MS‏ صاء 734 ‎M)‏ + 6)"؛ ‎((CD,),80) 'H NMR‏ دلتا ‎٠6٠5‏ (ى ‎os) AEA o(H)‏ له ‎am) 14 (HY am) V,AT‏ ‎«(HY‏ علا ‎LAY (HY em)‏ ل(ى لل ‎(HY 5) YOY‏ ‎Co.‏ المثال 67ج ١-(-كلوروفنيل)-7-مثيل-؛-أكسو-١؛‏ ؛ -ثنائي ‎som‏ -7-بيريدين كربوكساميد ‎1-(3-chlorophenyl)-6-methyl-4-0xo0-1,4-dihydro-3-pyridinecarboxamide‏ ‏سخن مزيج من 90,060 غم ‎٠ ١(‏ ملي مول) من منتج المثال 7ب ‎VV‏ غم ) )£7 ملي مول) من ١ء‏ ١-كربونيل‏ ثنائي ايميدازول ‎1,1-carbonyldiimidazole‏ في ٠/امل‏ ‎ve‏ .من ‎DMF‏ إلى درجة حرارة بلغت ١١١٠م‏ وقلب ‎VA sad‏ ساعة وبرد إلى درجة الصفر ‎(sil‏ وعولج باستخدام ‎NH,‏ مشكل في صورة فقاقيع لمدة 10 دقيقة وبرد إلى درجة حرارة بلغت م لمدة ‎VA‏ ساعة ورشح. وغسلت المادة الصلبة باستخدام ثتائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وهكسانات ‎hexanes‏ ومن ثم جففت في الخواء فنتج © غم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج- 151). ‎(DCUNH;) MS‏ صاء ‎'H NMR ¢'(H + M) ٠37‏ ‎((CD,),S0) Y.‏ دلا ‎«(HY «m) V,AY «(HY es) A YY «(HY s) 4 «(HY cbr d) Ad‏ ‎«(HY cbrd) V,00 (HY em) V,%+‏ 4 (ف ‎(HY «d) ٠٠١ (HY‏ المثال ‎Y‏ 26 ١-(”-كلوروفنيل‏ )-7-مثيل-؛ -أكسو-١؛‏ ؛-ثنائي ‎pon spun‏ كربونتريل ‎1-(3-chlorophenyl)-6-methyl-4-0x0-4-dihydro-3-pyridinecarbonitrile‏ ‎YAR‏ a) ‏مل‎ ٠٠٠١ (bat ‏ملغم (1,77 ملي مول) من منتج المثال‎ ٠١ ‏عولج محلول من‎ 00. ‏ملي مول) من‎ YV,0) ‏مل‎ ٠,٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة ببطء باستخدام‎ NMP ‏من‎ ‏وقلب لمدة ؟ ساعات؛ وسقي باستخدام الماء وضبط عند درجة حموضة أكبر من 7 باستخدام‎ ‏وغسلت المواد المستخلصة بعد‎ ethyl acetate ‏مشبع واستخلص باستخدام أسيتات إثيل‎ 16,00, ‏م مزجها باستخدام ماء وماء أجاج؛ وجففت فوق ,14850 ورشحت وركزت. ونقي الركاز‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل‎ silica ‏باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ ‏بنسبة £0:00 فنتج ٠؟ ملغم من المنتج‎ dichloromethane ‏الإطاء/ثنائي كلوروميثان‎ acetate (CDCL) 'H NMR ¢'(H + M) ٠6 z/m (DCUNH:) MS .)174 ‏المرغوب (معدل الإنتاج-‎ «(HY em) V,YE o(H) em) ٠ (HY od) ‏تفل‎ ¢(H) em) ‏مع‎ ((H) ‏(ى‎ Y,A) Gls (HY os) Yo oV (HY 5) ‏“رك‎ ٠ ‏7؛5ه‎ Jud ‏؛-ثنائي هيدرو-7-بيريدين كربونتريل‎ »٠-وسكأ-؛-)لينفورولك-7“(-١-)ليثمومورب(-1‎ 6-(bromomethyl)-1-(3-chlorophenyl)-4-0xo-1,4-dihydro-3-pyridinecarbonitrile ‏ملي مول) من منتج المثال 7؛د و١56١ ملغم‎ +, AOA) ‏ملغم‎ 7٠١ ‏عولج معلق من‎ ‏في © مل من رباعي‎ N-bromosuccinimide ‏سكسينيميد‎ gag rN ‏ملي مول) من‎ AE 9 Vo ‏ملي مول) من بيروكسيد‎ + 808) axle ٠ ‏باستخدام‎ carbon tetrachloride ‏كلوريد كربون‎ ‏ساعة وركز. ونقي‎ VA ‏وسخن إلى درجة حرارة الترجيع وقلب لمدة‎ benzoyl peroxide ‏بنتزويل‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ silica ‏الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ ‏ملغم من‎ ١١ ‏بنسبة 15:70 فتتج‎ ethyl acetate ‏إثيل‎ liad [dichloromethane ‏كلوروميثان‎ ‎'H NMR ¢ (H+ M) 7 z/m (DCUNH,) MS (0 ‏المنتج المرغوب (معدل الإنتاج-‎ - © ‏خلا‎ «(HY ‏(س‎ 4 (HY am) ‏لك تع‎ em) VIF ‏حت‎ cs) ‏“مرك‎ Lal ‏و‎ ‎(HY ¢s) £00 (HY s) 1,1Y «(H) «m)
YIAR
المثال ‎SEY‏ ‏١-(*-كلوروفنيل)-“-(((؟-سيانو‏ فنيل) (١-مثيل-171-إيميدازوليل‏ (*)) مثوكسي) مثيل)-؛-أكسو-١؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو-7-بيريدين كربونتريل ‎1-(3-chlorophenyl)-6-(((4-cyanophenyl-1-methyl-1H- imidazol-5-yl) methoxy) methyl)-4-‏ ‎0x0-1.4-dihydro-3-pyridinecarbonitrile °‏ ‎ls‏ مزيج من ‎١١‏ ملغم ) م ملي مول) من منتج المثال ا١؛:ه؛ ‎Yo‏ ملغم )09 ,+ ملي ‎(se‏ من منتج المثال ١1ب‏ £75 ملغم ‎VA)‏ ,+ ملي مول) من أكسيد الفضة )1( ‎(I) oxide‏ 1170 في ‎١‏ مل من ‎HD‏ كلوروميثان ‎dichloromethane‏ عند درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة ‎YA‏ ساعة ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا ‎silica Ve‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلورميثشان ‎J $i Ze/dichloromethane‏ ‎NH,OH/methanol‏ بنسبة 1:11:47 فنتج ‎pile A‏ من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج- 188( ‎(ESI) MS‏ ساء £0 ‎V,AY a (CDCL) 'H NMR ¢'(H + M)‏ وى ‎«(HY «d) 16 «(HY‏ مم ‎«(HY «d)‏ بعك ‎(HY ot)‏ ار ‎(HY brs)‏ ا ‎(HY «d) 7١ (HY em)‏ ل ‎am)‏ لك 1,3¢ ‎LAY ¢(H) cbr s)‏ (ى ‎(HY cbr 5) 0,67 (HY‏ ل ‎(HY ed)‏ ‎Vo‏ اي ‎«d)‏ ١11)؛‏ م ‎(HY s)‏ المثال 6 ٠-(©-كلوروفنيل)-+-(((؛‏ -كلوروفئيل) (١-مثيل-111-إيميدازوليل‏ (*)) مثوكسي) مثيل)- ١-مثيل-؟"-أكسو-١؛‏ 7-ثنائي هيدرو -7-بيريدين كربونتريل ‎5-(3-chlorophenyl)-6-(((4-chlorophenyl) (1-methyl-1H- imidazol-5-yl) methoxy) methyl)-1-‏ ‎methyl-2-0x0-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile ١‏ المثال ‎fey‏ ‏-برومو-ا7-مثيل-7-أكسو-٠»‏ 7-ثنائي هيدرو-7-بيريدين كربونتريل ‎5-bromo-6-methyl-2-o0xo0-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile‏ ‏سخن مزيج من 77,77 غم )90,0 ملي مول) من +-مثيل-7-أكسو-٠؛ ‎FEY‏ ‎Yo‏ هيدرو ‎Omar Y=‏ كربونتريل ‎6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile‏ ‎YAR‏ av ‏مل‎ ٠٠٠ ‏في‎ N-bromosuccinimide ‏ملي مول) من 17-برومو سكسينيميد‎ Ye °) ‏و71 غم‎ ‏ساعة‎ VA ‏إلى درجة حرارة الترجيع لمدة‎ 1,2-dichloroethane ‏كلورو إيثان‎ SEY ٠ ‏من‎ ‏لتر من الماء؛‎ ١ ‏وبرد إلى درجة حرارة الغرفة ورشح. وعولجت المادة الصلبة باستخدام‎ ‏وجففت في الخواء فنتج 7,80 غم من‎ celal ‏وقلبت لمدة ساعتين ورشحت وغسلت باستخدام‎ z/m (DCUNH;) MS (JAA ‏المنتج المرغوب بنقاوة كافية لاستخدام لاحق (معدل الإنتاج-‎ ٠
LYN (HY es) ATE (HY ‏(معن‎ VY,47 a ((CD,),S0) 'H NMR (NH, + M) YT (HY ¢s) «iY ‏المثال‎ ‏7-ثنائي هيدرو-7-بيريدين كربونتريل‎ ؛٠-وسكأ-7-ليثم‎ SET OV = gag 0 5-bromo-1,6-dimethyl-2-0x0-1,2-dihydro- -pyridinecarbonitrile Ye ‏غم (7.,5؛ ملي مول) من منتج المثال 47أ؛ 16,3 غم‎ ٠٠.١ ‏سخن مزيج من‎ ‏ملي مول) من‎ ©٠.4( ‏مل‎ ¥,¥ 5 cesium carbonate ‏ملي مول) من كربونات السيزيوم‎ VA, 9 ‏إلى درجة حرارة بلغت ٠7م لمدة ساعة‎ DMF ‏مل من‎ ٠ ‏في‎ methyl iodide ‏يوديد المثيل‎ ‏وغسل باستخدام الماء؛ وجفف‎ dichloromethane ‏واحدة وخفف باستخدام ثناثي كلوروميثان‎ silica ‏ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ MgSO, ‏فوق‎ ve ethyl acetate J) ‏أسيتات‎ {dichloromethane ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان‎ )00111:( MS .)748 ‏غم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج-‎ ٠ ‏بنسبة 7:94 فنتج‎
Yor ‏لت اذ (ى تق‎ os) ‏كد‎ Gla ‏(50روصخ)‎ 'H NMR ¢ (NH, + M) 74 z/m (HY ¢s)
SEY ‏المثال‎ Y. ‏7-ثنائي هيدرو-7-بيريدين كربونتريل‎ ء٠-وسكأ-7-ليثم‎ ST ١٠ -)لينفورولك-”(-٠‎ 3-(3-chloropheny!)-1,6-dimethyl-2-0x0-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile ‏غم‎ TA ET ‏ملي مول) من منتج المثال‎ VY) ‏سخن مزيج من 7,0 غم‎ «3-chlorophenylboronic acid ‏بورونيك‎ Jig) IF ‏من حمض‎ (Use ‏؟ ملي‎ 84 ‏غم (174,؛ ملي مول) من رباعي (ثلاثي فنيل فوسفين) بلاديوم (صفر)‎ VTA >
YA at
‎١,17 ctetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)‏ غم ‎YAY)‏ ملي مول) من كلوريد ليثيوم ‎47g lithium chloride‏ ,£ غم ‎YAY)‏ ملي مول) من ,110:00 في مزيج من ‎5١‏ مل من ماءء؛ ‎٠‏ مل من تولوين ‎ctoluene‏ و١٠‏ مل من إيثانول ‎ethanol‏ إلى درجة حرارة الترجيع لمدة ‎VE‏ ‏ساعة وبرد إلى درجة الغرفة وخفف باستخدام ‎٠‏ مل من أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ وغسل م باستخدام ماء أجاج؛ وجفف فوق ,14850 ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل ‎acetate‏ ارطاء/هكسانات ‎hexanes‏ بنسبة ‎٠:١‏ فنتج ‎7,١‏ غم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج- 4¢/(. ‎M) 704 z/m (DCUNH;) MS‏ + 1)"؛ ‎(CDCL) 'H NMR‏ دلتا ‎VA‏ ‎«(H) ¢s)‏ م لاحم ارلا ‎«(H) «m) Y,+A=Y, 1) «(H) «m) V,Y«=V,YY (HY «m)‏ الا
‎(HY) YA (HY 6) 0
‏المثال 57د >-(برومومثيل)-©-(7-كلوروفنيل)-١-مثيل-7-أكسو-١ء‏ ؟- ثنائي هيدرو بيريدين كربونتريل ‎6-(bromomethyl) 5-(3-chlorophenyl)-1-methyl-2-0x0-1.2-dihydro-3 -pyridinecarbonitrile‏
‎yo‏ سخن مزيج من ‎7,٠١‏ غم )£ ‎١7‏ ملي مول) من منتج المثال ؟؛*جب؛ 44,؛ غم ‎YEA)‏ ملي ‎(Use‏ من ‎N‏ )343 سكسينيميد ‎N-bromosuccinimide‏ 5 ).+ غم )8+ ملي مول) من بيروكسيد بنزويل ‎benzoyl peroxide‏ في ‎٠‏ مل من رباعسي كلوريد كربون ‎carbon tetrachloride‏ إلى درجة حرارة الترجيع لمدة ‎YE‏ ساعة؛ ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل ‎acetate 7‏ ا رطاه/هكسانات ‎hexanes‏ بنسبة 7:97 فنتج ‎7,8٠‏ غم من المنتج ‎gi all‏ (معدل الإنتاج- ‎١ Lh (CDCl) 'H NMR ¢ (NH, + M) ٠*6 2/m (DCUNH,) MS .(/A+‏ لأءلا ‎«(HY «m) Y,¥Y-V, 1 «(HY s)‏ با لحارلا ‎(HD «m) V,Yo-V,Y4 «(H) ¢m)‏ £1
‎(HY ‏(ى‎ 7 (HY ‏(ى‎
‏نا
0 ‎—¢Y Jud‏ ه-(3»-كلوروفنيل)-7-(هيدروكسي مثيل)-١-مثيل-7-أكسو-اء ‎TY‏ ‏ثنائي هيدرو-”-بيريدين كربونتريل ‎3-(3-chlorophenyl)-6-(hydroxymethyl)-1-methyl-2-0x0-1,2 -dihydro-3-pyridinecarbonitrile‏ ° سخن مزيج من ‎7,٠١‏ غم ‎,V)‏ 1 ملي مول) من منتسج ‎Jd‏ ؟؛د 5 ‎V8‏ غم (7,8؟ ملي مول) من ‎CaCO;‏ في مزيج من ‎5٠‏ مل من ماء و١٠٠‏ مل من ديوكسان ‎dioxane‏ ‏إلى درجة حرارة الترجيع لمدة ‎١١‏ ساعة وبرد إلى درجة حرارة الغرفة وركز. ووزع الركاز بين الماء وأسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وضبطت درجة حموضته عند ؛ باستخدام 1101 تركيزه ‎١‏ عياري. واستخلص الطور المائي باستخدام أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ وغسلت المواد - المستخلصة بعد مزجها باستخدام ماء أجاج وجففت فوق ‎MgSO,‏ ورشحت وركزت. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل ‎acetate‏ ارطاه/هكسانات ‎hexanes‏ بنسبة ‎1:١‏ فنتقج 5 غم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج- ‎'H NMR ¢ (NH, + M) YAY z/m (DCUNH;) Ms .(/1V‏ ‎Lal ((CD;),50)‏ دل ف ‎(HY‏ لات لا ‎«(HY em) ١-77 (HY ¢m)‏ مد لحار ‎((H) am)‏ كمف (ف ‎(HY 0 6 (HY os) VAY (HY‏ المثال ‎SEY‏ ‏(؟-كلوروفنيل) (١-مثيل-171-إيميدازوليل‏ )2( ميثانول ‎(4-chlorophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-y1) methanol‏ حضر المنتج المرغوب باستخدام ؛-كلورو بنز الدهيد ‎4-chlorobenzaldehyde‏ بدلا من ‎Y.‏ ؛ -سيانو بنزالدهيد ‎4-cyanobenzaldehyde‏ المستخدم في المثال ١اب.‏ المثال كز ٠-(”-كلوروفنيل)-7-(((؛‏ -كلوروفنيل) ( ١-مثيل-١11-إيميدازوليل‏ (*)) مثوكسي) مثيل)- ١-مثيل-7-أكسو-١؛ ‎SEY‏ هيدرو -”-بيريدين كربونتريل ‎2-(3-chlorophenyl)-6-(((4-chlorophenyl) (1-methyl-1H- imidazol-5 -yl) methoxy) methyl)-1-‏ ‎methyl-2-0x0-1-2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile Yo‏ ‎YAR‏
سخن مزيج من ‎٠٠١‏ ملغم )80+ ملي مول) من منتج المثال ‎١.١ EY‏ ملغم ‎TY)‏ ,+ ملي ‎(Use‏ من منتج المثال ‎ET‏ و21 غم من حمض بارا تولوين كبريتونيك ‎p-toluenesulfonic acid‏ في ‎Yo‏ مل من بنزين ‎benzene‏ إلى درجة حرارة الترجيع لمدة ‎٠١‏ ساعات تحت ظطظروف دين-ستارك ‎Dean-Stark conditions‏ وخفف باستخدام ‎٠١‏ مل م من أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ وغسل باستخدام ,1:00 تركيزه ‎Y‏ جزيئي وماء أجاج وجفشف فوق ,14850 ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب بسائل عالي الأداء تحضيري ‎preparative High Performance Liquid Chromatography (HPLC)‏ بالتصويل باستخد ‎al‏ مزيج من حمض ثلاثي فلورو أسيتيك ‎acetonitrile Ja sii saul trifluoroacetic acid‏ بنسبة ‎٠٠٠:١١‏ ‏فنتج ‎Vo‏ ملغم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج- 117). ‎£V4 z/m (EST) MS‏ ‎A,Yo Ll (CD,OD) 'H NMR (H+ M) ٠‏ ى لق عه (ى له املاح تل ‎am)‏ ‎«(HY «m) V,)+=V,Vo «(HA‏ لالارة ‎¥,v1 (HY om) 51-4 «(HY «s)‏ (ى ‎(HY‏ ‎(HY «) ¥, 11‏ المثال 4 5 4-(((؛-(”-كلوروفنيل)-7-أكسو-٠؛ ‎(AUT‏ هيدرو-”-بيريدينيل) مثوكسي) ‎Vo‏ (١-مثيل-١117-إيميدازوليل‏ (*)) مثيل) بنزونتريل ‎4-(((4-(3-chlorophenyl)-6-0x0-1,6-dihydro-3-pyridinyl) methoxy) (1-methyl-1H-imidazol-5-‏ ‎yl) methyl) benzonitrile‏ عولج ملغم ‎١,77(‏ ملي مول) من منتج المثال 78د باستخدام ‎٠١‏ مل من حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ و© مل من ‎ele‏ وسخن إلى درجة حرارة بلغت ‎Vo‏ مم لمدة ‎١١‏ ساعة وبرد © - إلى درجة حرارة الغرفة وركز. وعولج الركاز باستخدام ‎Na,CO;‏ تركيزه ؟ 252 واستخلص باستخدام أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ وجففت المواد المستخلصة بعد مزجها فوق ,14880 ورشحت وركزت فنتج المنتج المرغوب في صورة ملح حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ ‎(CD;0D) 'H NMR ¢(H + M) ١ z/m (APCI) Ms‏ دلتا ‎V,AA‏ (ى لك ‎VAY‏ ‎(HY «dd)‏ لاه إلا ‎ev o(H) ¢s)‏ لاح رلا ‎«(HY «m)‏ رد ‎«(H) dt) V,YA (HY «d)‏ ‎YAR‏ ay
VEY ‏ا‎ «d) 75 «(H) «d) £,vo «(H) s) 5,17 «(H) ¢s) 1,6 «(H) ¢s) 4 (HY ts) A (HY s) £0 ‏المثال‎ ‏7-ثنائي هيدرو -؟-بيريدينيل)‎ ء١-وسكأ-+-ليثم-١-)ليئفورولك-*(-؛(((-؛‎ ‏مثوكسي) (١-مثيل-771-إيميدازوليل )0( مثيل بنزونتريل‎ : 4-(((4-(3-chlorophenyl)-1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydro-3-pyridinyl) methoxy) (1 -methyl-H- imidazol-5-y1) methylbenzonitrile ‏مل من‎ ٠١ ‏غم )0+ ملي مول) من منتج المثال ؛؛ في‎ 0504١ ‏عولج محلول من‎ ‏تركيزه‎ NaH ‏ملي مول) من‎ ١,١( ‏عند درجة حرارة الصفر المئوي باستخدام ؛ ملغم‎ DMF ‏دقيقة وعولج باستخدام محلول عند درجة الصفر المثوي‎ ١١ ‏في زيت معدني وقلب لمدة‎ 710 ) ‏دقيقة وخفقف‎ Ye ‏وقلب لمدة‎ DMF ‏من 10,7 ملغم )0,0 ملي مول) في 0,+ مل من‎
MgSO, ‏وماء أجاج وجفف فوق‎ ele ‏وغسل باستخدام‎ ethyl acetate ‏باستخدام أسيتات إثيل‎ ‏بالتصويل‎ silica ‏ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎
MS ‏فنتج المنتج المرغوب.‎ ١,1:1:٠١ ‏باستخدام مزيج من م1111,011:16011:20 بنسبة‎ “(HY ts) AVS ‏(صصرص): دلتا كته (ى لت‎ 'H NMR ‏ي)؟؛‎ + M) £¥) z/m (APCI) ‏مد‎ ‎¢s) 1,1Y (HY s) ‏لا‎ «(H) «d) ‏ل‎ «(Ho «m) V,8VY=-V, 0. (HY «d) v,vy (Hv ¢s) ¥, VY «(HY «s) 4 (HY «d) €,€. «(H) «d) 07 «(HY ts) 0,A1 «(HY £1 ‏المثال‎ ‏-سيانو فنيل) (١-مثيل-177-إيميدازوليل )2( مثوكسي)‎ €)))~ Y= yiluro) ny ‏مثيل) فنيل)-"-ثيوفين كبريتوناميد‎ v.
N-5-cyano-2-(((4-cyanophenyl)(1 -methyl-1H-imidazol-5-yl)methoxy )methyl)phenyl)-2- thiophenesulfonamide
YAY
AA fe ‏المثال‎ ‎1-(bromomethyl)-4-iodo-2-nitrobenzene ‏وبنزين‎ AY ‏برومومثيل)-؛ -يودو‎ )—) ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام ؛-يودو-١-مثيل 7 تنتروبنزين‎
YY ‏المستخدم في المثال‎ fry ‏بدلاً من منتج المثال‎ 4-iodo-1-methyl-2-nitrobenzene ‏؛-يودو-7-نتروبنزيل) أكسي) (١-مثيل-1771-إيميدازوليل )©( مثيل) بنزونتريل‎ (((- 4~(((4-10do-2-nitrobenzyl) oxy) (1-methyl-1H- imidazol-5 -yl) methyl) benzonitrile ‏بدلا من منتج المثال ١أ في المثال‎ FET ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ ‏اج.‎ ‏المثال 67ج‎ Ye ‏ةل( "-أمينو-؛-يودوبنزيل) أكسي) (١-مثيل-171-إيميدازوليل (*)) مثيل) بنزونتريل‎ 4-(((2-amino-4-iodobenzyl) oxy) (1-methyl-1H- imidazol-5 -yl) methyl) benzonitrile ‏مل من‎ 5٠ ‏غم )1,1 ملي مول) من منتج المثال 7؛ب في‎ ١,8 ‏عولج محلول من‎ ‏ملي مول)من‎ LY) ‏غم‎ ١ ‏عند درجة حرارة الغرفة باستخدام‎ methanol ‏ميثانول‎ ‏ساعة وركز. وعولج الركاز باستخدام‎ VY ‏مركز وقلب لمدة‎ HCI ‏مل من‎ ٠١و‎ SnCL2H,0 ve ‏وغسلت المواد المستخلصة بعد‎ ethyl acetate ‏مائي واستخلص باستخدام أسيتات إثيل‎ 73 ‏ورشحت وركزت. ونقي الركاز باستشراب‎ MgSO, ‏مزجها باستخدام ماء أجاج وجففت فوق‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica ‏عمودي خاطف على هلام السليكا‎ ‏(بنسبة 7:100: حجم/حجم) فنتج المنتج المرغوب.‎ 101,011:01:011:011:0 . )2 + M) 46 2/m (DCUNH;) ‏قث‎ + ‏المثال 0د‎ ‏مثوكسي) مثيل)‎ ))5( ليلوزاديميإ-11-ليثم-١(‎ (Js ‏»<-(-(((ء؟ -سيانو‎ ‏-©-يودوفنيل)-7-ثيوفين كبريتوناميد‎
N-(2-(((4-cyanophenyl) (1-methyl-1H- imidazol-yl) methoxy) methyl)-5-iodophenyl)-2- thiophenesulfonamide Yo
YAR a9 ‏ملي مول) من منتج المثال 47ج في * مل من‎ TF) ‏عولج محلول من )01 غم‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة باستخدام 0,047 غم‎ dichloromethane ‏ثنائي كلوروميثان‎ ‏مل‎ +,Y 5 2-thiophenesulfonyl chloride ‏ملي مول) من كلوريد 7-ثيوفين كبريتونيل‎ 4 ) ‏وقلب لمدة يومين؛ ونقي باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ pyridine ‏من بيريدين‎ ‏(بنسبة :7:7 حجم/حجم)‎ NH,OH:CH,OH:CH,Cl, ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica © (H+ M) 240 2/m (DCUNH;) MS ‏فنتج المنتج المرغوب.‎ aT ‏المثال‎ ‏مثوكسي)‎ ))*( Jil Jad =H) =a) ‏«-(ه-سيانو-7-(((©-سيانو فنيل)‎ ‏مثيل) فئيل)-7-ثيوفين كبريتوناميد‎
N-(5-cyano-2-(((4-cyanophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5 -yl) methoxy) methyl) phenyl)-2- Ve thiophenesulfonamide ‏مل من‎ ١ ‏ملي مول) من منتج المثال 47د في‎ ١ V) ‏غم‎ 0.٠١ ‏عولج محلول من‎ ‏ملغم (20 00097 ملي‎ ٠١,8 (Zn(CN), ‏ملغم )027+ ملي مول) من‎ ١ ‏باستخدام‎ DMF ‏وسخن إلى درجة حرارة بلغت 80م‎ nitrogen ‏ونظف بدفق من نتروجين‎ PAPPRY), ‏مول) من‎ ethyl acetate J ‏لمدة © ساعات وبرد إلى درجة حرارة الغرفة وخفف باستخدام أسيتات‎ Vo ‏وغسل باستخدام ماء وماء أجاج وجفف فوق ,14880 ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica ‏عمودي خاطف على هلام السليكا‎ (ESI) MS ‏(بنسبة 5 حجم/حجم) فنتج المنتج المرغعوب.‎ NH,OH:CH;OH:CH,CI, em) V,0¥=Y, ١ «(HY em) V,19-V,VY Lil (CDCL) 'H NMR ‏ي)؟؟‎ + M) 40 z/m (HY 5) 0.4 (HY am) V, +) =V, 03 (mH) «d) ٠١ (HE an) V,EY-V, EY (HY (HY ¢s) ‏31)ء رح‎ «d) £,¢y «(H) «d) £,¢0
YAR
Va 497 ‏المثال‎ ‏-(*-سيانو-7-(((؟-سيانو فنيل) (١-مثيل-111-إيميدازوليل (5)) مثوكسي)‎ ‏مثيل) فنيل)-؛ -مثيل بنزين كبريتوناميد‎
N-(5-cyano-2-(((4-cyanophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methoxy) methyl) phenyl)-4- ‎methylbenzenesulfonamide °‏ حضر المنتج المرغوب باستخدام كلوريد ؛-تولوين كبريتونيل ‎2-thiophenesulfonyl chloride ‏بدلا من كلوريد 7-ثيوفين كبريتونيل‎ 4-toulenesulfony! chloride ‏المستخدم في ‎z/m (ESI) MS £7 JL‏ ف ‎'H NMR ¢(H + M)‏ (000) دلتا ‎an) ‏ارلاحة لكا‎ (HY dd) V,¥A (HV ‏(س‎ V,EV=V,0F (HY am) ‏"اراق‎ ‎(HY s) 77 «(H) «d) ‏و‎ «(H) «d) £ EA «(H) s) 0,00 «(HY ¢s) VY, (HY y ‎(HY ¢s) 8 ‏المثال ‎EA‏ ‏٠-(*-كلوروفنيل)-7-(((؟‏ -سيانو فنيل) (١-مثيل-171-إيميدازوليل‏ )0( مثوكسي) مثيل)-١-مثيل-7-أكسو-١؛‏ 7-ثنائي هيدرو -7-بيريدين كربونتريل ‎5-(3-chlorophenyl)-6-(((4-cyanophenyl) (1-methyl-1H- imidazol-5-y]) methoxy) methyl)-1- Vo‏ ‎methyl-2-0x0-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile‏ ‏عولج محلول من ‎٠,١‏ غم )£ ل ملي مول) من منتج المثال ‎af¥‏ و ‎YY‏ ملغم ‏(7,14 ملي ‎(Use‏ من منتج المثال ١ب‏ في ‎٠١‏ مل من تولوين ‎toluene‏ باستخدام ‎٠.04‏ غم ‏)0,87 ملي مول) من حمض بارا-تولوين كبريتونيك ‎p-toluenesulfonic acid‏ وسخن إلسى 7 درجة حرارة الترجيع لمدة © ساعات تحت ظروف دين-ستارك وبرد إلى درجة حرارة ‏الغرفة. وصفق التولوين ‎toluene‏ المتبقي فنتج زيت غليظ القوام أذيب في أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ باستخدام أقل مقدار من ميثانول 0001:ع. وغسل المحلول الناتج باستخدام ‎NaHCO,‏ ماء؛ ماء أجاج على التوالي وجفف فوق ,14880 ورشح وركز. ونقي الركاز ‏باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام ثشائي كلوروميثان ‎dichloromethane Yo‏ ومن ثم باستخدام مزيج من ثناثي كلوروميشان 010010:006606/ميثانول ‎YAR
٠١١
V+ z/m (ESI) MS ‏فنتج المنتج المرغوب.‎ ٠:49 ‏بنسبة تتراوح من 1:44 إلى‎ methanol ‏لل ١لارلا (ف 17 فرلا‎ es) ‏ميغاهزن 60:00) دلا عيذ‎ ¥+ +) 'H NMR (H+ M) ¢s) ‏ف‎ (H) s) ‏لأا ارلا‎ 1 (HY «m) AA KEAN «(HY «d) ‏إلا‎ «(H) ‏(ى‎ ‎(HY cs) ‏برحلا‎ (HY ¢s) Y YA «(HY «q) $§ ov oH) s) 0,14 o(H) £9 ‏المثال‎ ° ‏فئيل) (١-مثيل-17-إيميدازوليل (*)) مثوكسي) مثيل)-05-‎ gibi )))= ‏7-ثنائي هيدرو-”-بيريدين كربونتريل‎ »ا-وسكأ-7-ليثم-١-)لينفورولف‎ Smo oF) 6-(((4-cyanophenyl) (1-methyl-1H- imidazol-5-yl) methoxy) methyl)-5-(3.5 -difluorophenyl)- 1-methyl-2-0x0-1.2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile 149 ‏المثال‎ ١ ‏7-ثنائي هيدرو -”-بيريدين كربونتريل‎ ء٠-وسكأ-7-ليثم-١-)ليثمومورب(-7-ومورب-د‎ 5-bromo-6-(bromomethyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile ‏في‎ —t¥ ‏حضر المنتج المرغعوب باستخدام منتج المثال 7ب بدلا من منتج المثال‎ ‏دلتا‎ (CD;0D ‏ميغاهز»‎ ¥'+ +) 'H NMR ‏17)"؛‎ + M) ٠١٠ z/m (ESI) MS ‏المثال ؟د.‎ (HY ¢s) v1 «(HY ¢s) 81 ؛)111١‎ ¢s) ALYY yo wd ‏المثال‎ ‏7-ثنائي‎ ؛٠-وسكأ-7-ليثم-١-)ليثم‎ يسكورديه(-7-ومورب-٠‎ ‏هيدرو -7-بيريدين كربونتريل‎ 5-bromo-6-(hydroxymethy)-1-methyl-2-o0x0-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 49 بدلا من منتج المثال ؟؛د في المثال‎ 7 ‏ميغامز؛ 00,(:50) دلتسا‎ © +) 'H NMR ¢'(H + M) 1 17 z/m (ESI) MS ه٠‎ (HY ) vv «(HY «d) ‏م‎ «(H) «t) ©,A1 «(H) ¢s) A, EY
VIA
٠١ ‏المثال 59ج‎ -؟-ليثم-١-)ليثم ‏فلوروفنيل)-7-(هيدروكسي‎ Slo ؛©(-٠‎ ‏7-ثنائي هيدرو -”-بيريدين كربونتريل‎ = sus 3-(3.5-difluorophenyl)-6-(hydroxymethyl-1-methyl-2-oxo-1 .2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile ‏©-ثنائي فلوروفنيل‎ oF ‏وحمض‎ fd ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ ° ‏وحمض 7-كلوروفنتيل‎ EF ‏من منتج المثال‎ Yu 3,5-difluorphenylboronic acid ‏بورونيك‎ ‎at ‏على الترتيب المستخدمين في المثال‎ «3-chlorophenylboronic acid ‏بورونيك‎ ‎269 ‏المثال‎ ‎== {be ‏-(((؟-سيانو فنيل) (١-مثيل-117-إيميدازوليل (*)) مثوكسي)‎ ‏؟-ثنائي هيدرو -”-بيريدين كربونتريل‎ ء١-وسكأ-7-ليثم-١-)لينفورولف‎ eo © 6-(((4-cyanophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methoxy) methyl)-5-(3,5-difluorophenyl)- 1-methyl-2-0x0-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile ‏من منتج المقال :هل‎ Yu ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 49ج‎ ‏من 1101 تركيزه ؛ جزيثي‎ Ja ¥ ‏وقلب محلول من المنتج المنقى في‎ LEA ‏المستخدم في المثال‎ ‏لمدة ساعة واحدة وركز. وعولج الركاز باستخدام ؟ مل من الماء وجفد‎ dioxane ‏في ديوكسان‎ vo 'H NMR ¢'(H + M) £VY z/m (ESI) MS .hydrochloride salt ‏فنتج ملح الهيدروكلوريد‎ ‏لا‎ (HY «d) V,A¢ «(HY s) AX «(H) s) AAV Lal ((CD3),S0¢ ‏ميغاهز‎ 7: ( «dd) €,0Y ((H) ‏(ى‎ 0,97 (HY ‏(س‎ 1,90-V,)0 (HY «m) V,Y¥=V,Yo (HY «) (HY ¢s) 504 «(HY ‏,؟ (ى‎ «(HY oo. Jud Y. --ليثم-١-)ليثم ‏7-(((؟-سيانو فنيل) (١-مثيل-١11-إيميدازوليل (*)) مثوكسي)‎ ‏هيدرو -”-بيريدين كربونتريل‎ (SEY) (i ‏أكسو -5-(©“-(ثلاثي فلورو مثوكسي)‎ 6-(((4-cyanophenyl) (1-methyl-1H- imidazol-5 -yl) methoxy) methyl)-1-methyl-2-0x0-5-(3- (trifluoromethoxy) phenyl)-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile
YAR
Voy fou ‏المثال‎ ‏مثيل-7-أكسو-5-(7-(ثلاثي فلورو مثوكسي) فنيل)‎ SET ١ ‏7-ثنائي هيدرو-7-بيريدين كربونتريل‎ = 1,6-dimethyl- 2-0x0-5~(2-(trifluoromethoxy) phenyl)-1,2-dihydro-3 -pyridinecarbonitrile ‏فلورو مثوكسي فنيل‎ (DEY ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض‎ : ‏بدلا من حمض “-كلوروفنيل بورونتيك‎ 3-trifluoromethoxyphenylboronic acid ‏بورونيك‎ ‏ألا‎ ١ ta (coc ‏ميغاهزء‎ 040) 'H NMR ‏في المثال 7؛ج.‎ 3-chlorophenylboronic acid (HY am) VV ESVAY (HY am) ‏لاحملا‎ YA (HY em) ‏فلحا‎ (HY ‏(ى‎ ‎(HY 5) VFA (HY os) ‏لت فتك‎ em) ‏محلا‎ ‏2ب‎ ٠ ‏المثال‎ Ve ‏فلورو مثوكسي) فنيل)‎ يثالث(-7(-©-وسكأ-7-ليثم-١-)ليثمومورب(-7‎ ‏هيدرو -7-بيريدين كربونتريل‎ SUEY ء٠-‎ 6-(bromomethyl)-1-methyl-2-0x0-5-(3-(trifluoromethoxy) phenyl)-1,2-dihydro-
Jpyridinecarbonitrile
EY ‏من منتج المثال‎ Yay ‏أ‎ ٠ ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ Vo (HY ‏6ف نك‎ (HY os) ‏الأ‎ Lab (CDCl; ‏ميغاهمز؛‎ ©+ +) 11 NMR .2¢¥ ‏المثال‎ ‎(HY «s) 4 (HY) ¢,Y¢ «(H) ‏اراح ا لس‎ «(HY ‏لس‎ V,¥V=v, Yo —0 ‏المثال‎ ‏فلورو مثوكسي) فنيل)‎ يثالث(-©(-©*-وسكأ-"-ليثم-١-)ليثم‎ oS 5 p20) ‏هيدرو -7-بيريدين كربونتريل‎ SEY ء٠-‎ Ye 6-(hydroxymethyl)-1-methyl-2-0x0-5-(3-(trifluoromethoxy) phenyl)-1,2-dihydro-3- pyridinecarbonitrile ‏من منتج المثال 17د في‎ Yay ب٠٠ ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ ‏دلتا‎ (CDCl; ‏ميفاهز؛‎ £44) 11 108") + M) 276 z/m (ESI) MS ‏المثال كهف.‎
YAR
Vet «(HY «m) ‏لل‎ 2-4 «(HY em) ٠,7 ١-77 «(HY em) 41-1 «(H) ¢s) ٠ (HY 6s) ‏لالا‎ (HY 5) ‏دف‎ (HY am) ‏؟ لاح للا‎ ‏2د‎ ٠ ‏المثال‎ ‎ليثم-١-)ليثم ‏مثوكسي)‎ (2) ليلوزاديميإ-177-ليثم-١(‎ (Jib sila) ‏-7-أكسو-ه-(©-إثلاثي فلورو مثوكسي) فنيل)-٠ء 7-ثنائي هيدرو -”-بيريدين كربونتريل‎ + 6-(((4-cyanophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-y1) methoxy) methyl)-1-methyl-2-0x0-5-(3- (trifluoromethoxy) phenyl)-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile
EY ‏من منتج المثال‎ Ya ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال .0ج‎ ١ £ ‏ميغاهز 600:00) دلتا‎ ٠٠١( 'H NMR ‏11)"؛‎ + M) 87١ z/m (ESI) MS . 48 ‏المثال‎ ‎(HY em) 1-77 «(Hf «m) 41-7 «(HY em) ‏لارلاحة ا‎ (HY ‏(ى‎ 8 (HY ‏خغارة (ى‎ (HY am) ‏لمتحغترة‎ > (HY ‏ارلا لس‎ 0=Y, VA «(HY am) ‏لالارلاح كا‎ (HY ¢s) 8 (HY) YA (HY <abq) £00 5١ ‏المثال‎ ‏فنيل) (١-مثيل-151-إيميدازوليل (©)) مثوكسي) مثيل)-*-‎ sie) ‏هيدرو -؟-بيريدين كربونتريل‎ (SEY ء١-وسكأ-7--ليثم-١-)لينفورولك ‏(؛ ©-ثنائي‎ Vo 6-(((4-cyanophenyl) (1-methyl-1H-imidazol- 5-y1) methoxy) methyl)-5-(3,5-dichlorophenyl)- 1-methyl-2-o0xo-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile joy ‏المثال‎ ‏©-ثنائي كلوروفنيل)-7-(هيدروكسي مثيل)‎ ؛©(-٠‎ ‏7-ثنائي هيدرو -7-بيريدين كربونتريل‎ ؛١-وسكأ-7-ليثم-١-‎ Ye 5-(3.5-dichlorophenyl)-6-(hydroxymethyl)-1-methyl-2-oxo-1 .2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile ‏كلوروفئيل بورونيك‎ (EOF ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض‎ ‏بدلا من حمض ”7-كلوروفنيل بورونيك‎ fd ‏ومنتج المثال‎ .3,5-dichlorophenylboronic acid ‏على الترتيب؛ المستخدمين في المثال‎ caf ‏ومنتج المثال‎ 3-chlorophenylboronic acid —aty Yo
YA
Veo wo) ‏المثال‎ ‏7-(((؟-سيانو فنيل) (١-مثيل-١1-إيميدازوليل )0( مثوكسي) مثيل)-0-‎ ‏7-ثنائي هيدرو -”-بيريدين كربونتريل‎ ء١-وسكأ-7-ليثم-١-)لينفورولك‎ lio oT) 6-(((4-cyanophenyl) ‏وعفال تمص 11-[ببطاعده-1)‎ 1-5 -1( methoxy) methyl) 5-(3.5-dichlorophenyl)- 1-methyl-2-0x0-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile ° ‏في‎ ALY ‏بدلا من منتج المثال‎ fo) ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ ‏دلتا‎ ))00:(:50 «alsa ¥+ +) 'H NMR ‏1:)"؛‎ + M) 04 2/m (ESI) MS .£A ‏المثال‎ ‎«(HY «d) 4 «(HY «dd) 7 «(HY «dd) V, «(HY «d) ‏خلا‎ «(HY «s) ٠ vA «(HY ¢s) 8146 «(HY «q) £.¢Y «(H) ¢s) ‏ار‎ )11١ «d) 4 (HY «d) ‏ملا‎ ‎(HY ¢s) ٠١ ١٠,1١ ‏نبلا لج‎ =H ‏ددرا‎ =C :CyH 5C1;N;0,.0.45CH,Cl, ‏التحليل النظري للصيغة‎ : AY, VY =N ¢¥,0V =H (0A, 00 =C ‏التحليل العملي:‎ oy ‏المثال‎ ‎(0) ليلوزاديميإ-171-ليثم-١( ‏فنيل)‎ ورولف-7-ونايس-©(((-7-)لينفورولك-»©(-٠‎ ‏مثوكسي) مثيل)-١-مثيل-7-أكسو-٠» 7-ثنائي هيدرو -”-بيريدين كربونتريل‎ ve 3-(3-chlorophenyl)-6-(((4-cyano-3-fluorophenyl) (1-methyl-1H- imidazol-5 -yl) methoxy) methyl)-1-methyl-2-ox0-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile foy ‏المثال‎ ‎methyl 4-cyano-3-fluorobenzoate ‏7-فلو رو بنزوات المثيل‎ - glut ‏من ؛-برومو-7-فلورو بنزونتريل‎ (Use +100) ‏غم‎ ٠٠0 ‏عولج محلول من‎ Ye ‏بامستخدام 0,404 غم‎ methanol ‏مل من ميثانول‎ ٠٠ ‏في‎ 4-bromo-2-fluorobenzonitrile ‏(ثنائي فنيل فوسفينو) فروسين) شائي كلورو‎ SEY ‏ملي مول) من متراكب (؛‎ +10) ‏مع ثتائي‎ (1,1”-bis(diphenylphosphino) ferrocene) dichloropalladium (II) (11) ‏بلاديوم‎ ‎triethyl amine ‏و1,1 مل من ثلاتي إثيل أمين‎ 1:١ ‏بنسبة‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ ‏كيلوباسكال‎ ٠١7,4 ‏وسخن إلى درجة حرارة بلغت ١١١١م عند ضغط ل 60 بلغ‎ Yo ‏تح‎
Ve ‏ساعة؛ وبرد إلى درجة حرارة الغرفة ورشضح وركز فنتج‎ YE ‏رطل/بوصة') لمدة‎ £04) ‏المنتج المرغوب بنقاوة كافية لاستخدام لاحق دون تنقية إضافية.‎ «oY ‏المثال‎ ‎2-fluoro-4-(hydroxymethyl) benzonitrile ‏بنزونت يل‎ ) Jha ‏رو سج —) هيدرو كسي‎ gli Y ‏مل من‎ ٠١ TOY ‏غم )0,04 ملي مول) من منتج المثال‎ ٠١ ‏عولج محلول من‎ >
CaCl, ‏ملي مول) من‎ ١١,16( ‏غم‎ ١,7 4 ‏عند درجة حرارة الغرفة باستخدام محلول من‎ THF ‏مل من إيثانول ام«عهطن». وعولج المحلول الناتج باستخدام 846 ملغم (17,77 ملي‎ ٠ ‏في‎ ‏دقيقة وقلب لمدة ساعة وربع؛ ومن ثم سقي ببطء باستخدام‎ ٠١ ‏طوال‎ NaBH, ‏مول) من‎ ‏لح وركز. واستخلص الجزء المائي‎ ammonium chloride ‏مل من كلوريد أمونيوم‎ ٠ ‏في كل مرة وجففت المواد‎ ethyl acetate ‏مل من أسيتات إثيل‎ ٠ ‏مرات باستخدام‎ ١ ‏المتبقي‎ ve (APCI) MS ‏المستخلصة بعد مزجها فوق ,14850 ورشحت وركزت فنتج المنتج المرغوب.‎ -,74 (HD) «t) 1,10 Lab (CDCl ‏ميغامل‎ ٠٠١( 'H NMR ‏بتتح)"؛‎ + M) ٠4 z/m (HY ‏بخ (ى‎ (HY ‏لس‎ V,YY —oY ‏المثال‎ ‎2-fluoro-4-formylbenzonitrile ‏“-فلورو-؛ -فورميل بنزونتريل‎ yo ‏مل من‎ 5١ ‏في‎ oY ‏ملي مول) من منتج المثال‎ ANY) ‏غم‎ ٠,77 ‏عولج محلول من‎ ‏م لمدة‎ ٠٠١ ‏وسخن إلى درجة حرارة بلغت‎ MnO, ‏باستخدام‎ 1,4-dioxane ‏-ديوكسان‎ 4 ء١‎ ‏ساعة واحدة وبرد إلى درجة حرارة الغرفة. ورشح المحلول المبرد خلال تراب دياتومي‎ ‏مل من‎ 7٠١ ‏على قمع فريتي وشطف باستخدام‎ (Celite® ‏(سيليت (علامة تجارية مسجلة)‎ ‏وركز الراشضح‎ .:١ ‏بنسبة‎ methanol J silue/dichloromethane ‏مزيج من ثنائي كلوروميثان‎ © ‏باستخدام مذيب من هكسانات‎ silica ‏ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ ‏فنتج المنتج المرغعوب.‎ ٠:4 ‏إلى‎ ٠:١9 ‏تتدرج نسبته من‎ ethyl acetate ‏إثيل‎ bund fhexanes «(HY ‏(ى‎ ٠٠6 ‏دلتا‎ (CDCl ‏ميغاهز‎ Yo +) 'H NMR ‏5)"؛‎ + M) ٠١4 ‏صاء‎ (APCI) MS (HY am) VY =V,AA
VIA
Vey
WY ‏المثال‎ ‏"-فلورو-؛-(هيدروكسي (١-مثيل-١11-إيميدازوليل )0( مثيل) بنزونتريل‎ 2-fluoro-4-(hydroxy (1-methyl-1H- imidazol-5-yl) methyl) benzonitrile ‏ملي مول) من *-يودو-١-مثيل-١11- إيميدازول‎ 1,Y) ‏ملغم‎ YOu ‏عولج محلول من‎ ‏عند درجة‎ dichloromethane ‏في * مل من ثنائي كلوروميثان‎ 5-iodo-1-methyl-1H-imidazole ° ‏ملي مول) من بروميد فنيل مغنيسيوم‎ ٠,7( ‏مل‎ ١,4 ‏حرارة الصفر المئوي باستخدام‎ ‏وقلب لمدة‎ diethyl ether ‏تركيزه ؟ جزيئي في ثنائي إثيل إيثر‎ phenylmagnesium bromide ‏دقيقة وبرد إلى درجة حرارة الصغر‎ Ye ‏دقيقةء ودفئ إلى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة‎ ٠ ‏ملي مول) من منتج المثال "9ج في‎ ٠0١( ‏ملغم‎ ١5١ ‏المثوي وعولج باستخدام محلول من‎ ‏ودفئ المزيج إلى درجة حرارة الغرفة وقلب‎ -dichloromethane ‏مل من ثنائي كلوروميثان‎ ١ ye ammonium chloride ‏وكلوريد أمونيوم‎ ethyl acetate ‏لمدة يومين؛ وسقي باستخدام أسيتات إثيل‎ ‏في‎ ethyl acetate ‏مل من أسيتات إثيل‎ ٠ ‏مشبع. واستخلص الطور المائي مرتين باستخدام‎ ‏كل مرة؛» وجففت الطبقات العضوية بعد مزجها فوق ,14850 ورشحت وركزت. وأذيب الركاز‎ ‏ورشح‎ 1:١ ‏بنسبة‎ diethyl ether ‏الرطه/ثنائي إثيل إيثر‎ acetate ‏في مزيج من أسيتات إثيل‎ ٠:١ ‏بنسبة‎ diethyl ether yu) ‏الإطاء/ثنائي إثيل‎ acetate ‏وشطف باستخدام مزيج من أسيتات إثيل‎ Vo «(HY «dd) 1,51 ‏دلتا‎ (CD,OD ‏ميغاهزء‎ £4) 'H NMR ‏فنتج المنتج المرغوب.‎ Cada ‏(ى 11)ء ارخ ار‎ 7 «(H) «m) ‏لاحم رلا‎ 47 ((H) «d) 51 ؛)1١ ‏(ى‎ V,01 (HY ¢s) YoY «(H) «m) ©,9Y-0,4Y «(H) <m) —a0Y ‏المثال‎ ‎((°) ليلوزاديميإ-11١-ليثم-١( ‏فنيل)‎ 5) sl glu 4(((-+-)ليئفورولك-“(-٠‎ Ye ‏كربونتريل‎ Gru eV ‏هيدرو‎ (SUEY) = gus Jie) (Je ‏مثوكسي)‎ ‎3-(3-chlorophenyl)-6-(((4-cyano-3-fluorophenyl) (1-methyl-1H- imidazol-5-y1) methoxy) methyl)-1-methyl-2-0x0-1,2-di-hydro-3-pyridinecarbonitrile ‏من منتج المثال ١ب المستخدم‎ Yu ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 7دد‎ (CD:OD ‏ميغامن‎ 0+ +) 'H NMR ¢ (H + M) £AA z/m (ESI) MS . 48 ‏في المثال‎ Ye
YAAT
٠١ (HY em) ‏لاحملا‎ ((H) ‏(ى‎ V,0V ¢(H) em) V,VY=V,VE ((H) os) ‏دلتا اث‎ ¢,00 (H) s) 8/7 ‏111)؛ دلارة (ى 111)؛‎ «m) ‏لاه رلا‎ (HY «m) ‏لاح رلا‎ (HY s) YA (HY s) ‏لا‎ (HY «q) oy ‏المثال‎ ‎((°) ليلوزاديميإ-111-ليثم-١( ‏-سيانو-7-فلوروفنيل)‎ £))) 1d y ) JIS Y)—0 ° ‏مثوكسي) مثيل)-١-مثيل-"-أكسو-١» 7-ثنائي هيدرو -”-بيريدين كربونتريل‎ 5-(3-chlorophenyl)-6-(((4-cyano-2-fluorophenyl)(1-methyl- 1 H-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-1- methyl-2-0x0-1.2-di-hydro-3-pyridinecarbonitrite joy ‏المثال‎ ‎4-(bromomethyl)-3-fluorobenzonitrile ‏؛-(برومومثيل)-7-فلو روبنز ونتريل‎ Ve ‏-مثيل بنزونتريسل‎ EY ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام‎
LAY Jad — —t ‏بدلا من منتج المثال ؟‎ 3-fluoro-4-methylbenzonitrile (HY ‏تتا 04,€£-£4,£ لس‎ am) ‏فلاحت‎ Gh (CDCl; ‏ميغامز‎ Yo +) 1110 oY Jad 3-fluoro-4-(hydroxymethyl)benzonitrile ‏بنزونتريل‎ ) Jia ‏-فلو رو-ء -(هيدرو كسي‎ Y yo ‏في المثال‎ af Y ‏من منتج المثال‎ Yu for ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎
Ll )000, ‏ميغاهز‎ ¥'+ +) 'H NMR ¢ (NH; + M) 114 z/m (APCI) MS ‏"دهم‎ ‎(HY cs) ‏حلا‎ (HY am) V,YY=V,Y4 ((H) ‏داخم لس‎ ‏المثال دج‎ 3-fluoro-4-formylbenzonitrile ‏-فورميل بنزونتريل‎ — 4, Jli—V Y. ‏مل‎ ٠١ bof ‏ملغم (©7,7 ملي مول) من منتج المثال‎ TE + ‏عولج محلول من‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة باستخدام‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ SD ‏من‎ ‏وقلب لمدة‎ Dess-Martin periodinane ‏غم ) 8 ملي مول) من دس-مارتن بريوديتان‎ V,4 ‏باستخدام بيكربونات‎ Jud ethyl acetate ‏دقائق وركز. وأذيب الركاز في أسيتات إثيل‎ © ‏ورشسح وركز. ونقي الركاز‎ MgSO, ‏مشبع وجفف فوق‎ sodium bicarbonate ‏صوديوم‎ Yo
٠١4 ‏بالتصويل باستخدام مزيسج من‎ silica ‏باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ '"H NMR ‏فنتج المنتج المرغوب.‎ ٠:٠١ ‏بنسبة‎ ethyl acetate ‏إثيل‎ lund hexanes ‏هكسانات‎ ‎(HY am) ‏,لاحخطفلا‎ 17 (HD «dd) A+) (HD es) ٠١47 Lal (CDCl ‏ميغاهزل‎ ٠ +) (HY «dd) 4 07 Jad ° ‏*-فلورو-؛-(هيدروكسي (١-مثيل-117-إيميدازوليل (*)) مثيل) بنزونتريل‎ 3-fluoro-4-(hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)benzonitrile ‏بدلا من منتج المثال "دهجب‎ OF ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ (HY ‏نك (ى لت كحلا نك‎ La (CDCl « jalige 0 0( 'H NMR ‏في المثال 7عد.‎ (mv ¢s) £,A% ((H) ¢s) Ye (HY es) 4 «(HY «dd) 7 «(HY «dd) 7.71 y. ‏5ه‎ Jud ))*( ليلوزاديميإ-177-ليثم-١(‎ )لينفورولف-"؟-ونايس-©(((-7-)لينفورولك-©(-٠‎ ‏مثوكسي) مثيل)-١-مثيل-7-أكسو-٠ء 7-ثنائي هيدرو -”-بيريدين كربونتريل‎ 5-(3-chlorophenyl)-6-(((4-cyano-2-fluorophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-S-yl)methoxy)methyl)-1- methyl-2-0x0-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile yo ‏حضر المنتج المر غوب باستخدام منتج المثال 27د بدلا من منتج المثال اب في‎ ‏ميفاهزء 00,ر0) دلا‎ Y+ +) 'H NMR ¢ (H + M) £AA z/m (ESI) MS . 48 Jud «(FH <m) YAY-VAY (HY «m) ‏احا ارلا‎ (HE «m) ‏ملا‎ ١-6 (HY ¢s) Aye XY (HY s) ‏01م‎ (HY ¢s) Y, VY (HY «q) £,04 «(H) ‏(ى‎ o,AA «(H) ¢s) 1, of ‏المثال‎ YT. ‏>-(((*-كلورو-؛ -سيانو فنيل) (١-مثيل-117-إيميدازوليل )0( مثوكسي) مثيل)‎ ‏7-ثنائي هيدرو-7-بيريدين كربونتريل‎ ؛١-وسكأ-7-ليثم-١-)لينفورولك-*(-©-‎ 6-(((3-chloro-4-cyanophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-5-(3-chlorophenyl)-1- methyl-2-0x0-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile
YAR
٠١ jot ‏المثال‎ ‎2-chloro-4-iodobenzonitrile ‏كلو رو -؟ٌ -يودوبنزونتريل‎ ‏عولج محلول من 0,9 غم ).+ مول) من 4 -أمينو - 7-كلوروبتزونتريل‎
HCl/diethyl ether jul ‏إقيل‎ AD ‏مل من‎ ٠٠١ ‏في مزيج من‎ 4-amino-2-chlorobenzonitrile ‏عند درجة حرارة بلغت الصفر المثوي قطرة قطرة طوال‎ 1:١ ‏تركيزه * جزيئي بنسبة‎ ٠ ‏في‎ sodium nitrite ‏غم (0.77 مول) من نتريت الصوديوم‎ YA ‏دقيقة باستخدام محلول من‎ ٠ ‏غم (007 مول)‎ 9٠ ‏وقلب لمدة 10 دقيقة ثم عولج باستخدام محلول من‎ cela) ‏مل من‎ ٠ ‏مل من الماء قطرة قطرة طوال £0 دقيقة ودفئ‎ © ٠ ‏في‎ potassium iodide ‏من يوديد بوتاسيوم‎ ‏إلى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة ساعة ونصف. وغسل الطور العضوي “ مرات باستخدام‎ ‏مل من الماء في كل مرة واستخلصت الطبقات المائية بعد مزجها باستخدام ثنائي إثيل‎ ٠١١٠ ‏مشبع؛‎ NaHCO; ‏انرطء21. ومزجت الطبقات العضوية بعد مزجها وغسلت باستخدام‎ ether ‏إيثر‎ ‏ورشحت وركزت. ونقي‎ MgSO, ‏تركيزه 75 وماء أجاج على التوالي وجففت فوق‎ NayS,0; ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica ‏الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ hexanes ‏بنسبة 4 ؛ وسحن في هكسانات‎ ethyl acetate J) lid [hexanes ‏هكسانات‎ ‏ورشح وجفف فنتج المنتج المرغوب.‎ - ١ wot ‏المثال‎ ‎methyl 3-chloro4-cyanobenzoate ‏كلو 4 -؛ -سيانو بنزوات مقيل‎ ‏بدلا من ؛-برومو-؟-‎ fof ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ ‏في المثال #7أ.‎ 4-bromo-2-fluorobenzonitrile ‏فلوروبنزوتتريل‎ ‏المثال 4 مج‎ Y. 2-chloro-4-(hydroxymethyl)benzonitrile ‏7-كلو رو-؟؛ -(هيدروكسي مثيل) بنزونتريل‎ ‏في‎ oY ‏من منتج المثال‎ Yu ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ؛ 9ب‎ ‏المثال 7 دب.‎ ‏المثال 4 دد‎ 2-chloro-4-formylbenzonitrile ‏-كلو رو-؛-فورميل بنزونت بل‎ Yo
YAR
YA
‏من منتج المثال 87ب في‎ Yay ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ؛ 8ج‎ —aoY ‏المثال‎ ‎—a0¢ ‏المثال‎ ‏"-كلورو-؛-(هيدروكسي (١-مثيل-١11-إيميدازوليل (*)) مثيل) بنزونتريل‎ 2-chloro-4-(hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)benzonitrile ° ‏من ؛-سيانو بنزالدهيد‎ Yu ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 24د‎ 8 + M) Y¢A z/m (ESI) 115 .با١ ‏في المثال‎ 4-cyanobenzaldehyde ‏المثال 4 #*و‎ ‏1-(((”-كلورو-؛ -سيانو فنيل) (١-مثيل-١17-إيميدازوليل )0( مثوكسي) مثيل)-0-‎ ‏7-ثنائي هيدرو -”-بيريدين كربونتريل‎ »١-وسكأ-7-ليثم-١-)لينفورولك-(‎ ١ 6-(((3-chloro-4-cyanophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-5-(3-chlorophenyl)-1- methyl-2-o0x0-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile مهء؛١ ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ؛ 0ه بدلا من منتج المثال‎ ‏الأداء تحضيري بالتصويل‎ Jo ‏ونقي المنتج الخام باستشراب بسائل‎ EA ‏في المثال‎ ‏أسيتونتريل‎ trifluoroacetic acid ‏فلوروأسيتيك‎ Oh ‏باستخدام مزيج من حمض‎ Vo "(H+ M) ©+¢ z/m (ESI) MS ‏فنتج المنتج المرغوب.‎ V+ viv.) ‏بنسبة‎ acetonitrile «(HY «d) ‏اخرلا‎ (HY s) Av) «(H s) AAA ‏دلتا‎ (CD;0D ‏ميغاهزء‎ ٠٠ ) 'H NMR «(H) «m) VY, ‏لح‎ (H) «m) Y,YY=V,YA (HE «m) ‏م رلا‎ (H) «d) ‏لاهلا‎ ‎(HY ‏الات (ى‎ (HY ‏ملا (ى‎ «(HY «dd) 5 «(H) ‏(ى‎ o,AY oo ‏المثال‎ Ye ‏فنيل)-7"-هيدروكسي-؟-‎ an £)=Y)= =((0) ‏*-بنزوديوكسوليل‎ 1) ‏إثوكسي) بنزونتريل‎ ))*( ليلوزاديميإ-211-ليثم-١(‎ 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl- 1H-imidazol-5- yDhethoxy)benzonitrile
YAR
١ joo ‏المثال‎ ‎3-bromo-4-(ethoxymethoxy)benzonitrile ‏؟-برومو-؛-(إثوكسي مثوكسي) بنز ونتريل‎ ‏من 7-برومو-؛ -هيدروكسي بنزونتريل‎ (se ‏ملي‎ VY0) ‏غم‎ YO ‏عولج محلول من‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة باستخدام‎ THF ‏في 7769 مل من‎ 3-bromo-4-hydroxybenzonitrile slurry ‏تركيزه 730 على دفعات قليلة. وسخن الردغ‎ NaH ‏من‎ (Use ‏ملي‎ ١70( ‏غم‎ 4,9 6 ‏غم‎ YO ‏دقيقة وعولج باستخدام‎ Ye ‏الناتج إلى درجة حرارة بلغت ١٠م لمدة‎ ‏وقلب المزيج عند درجة‎ chloromethyl ethyl ether ‏ملي مول) من كلورومثيل إثيل إيثر‎ 7٠١( ‏حرارة بلغت 0٠م لمدة ساعتين أخرتين. وبرد مزيج التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وركز‎ ‏مل من الماء ورشح. وجففت المادة الصلبة لمدة بلغت‎ ٠٠١ ‏وعولج باستخدام‎ slush ‏إلى ردغة‎ ‏غم من المنتج المرغوب (معدل‎ ١ ‏فنتج‎ PO; ‏ساعة في الخواء في وجود‎ ١١ ‏حوالي‎ > ٠ ‏(00ه)‎ 'H NMR ‏+يت)‎ H + M) 76 «YVY z/m (DCUNH,) MS (730 ‏الإنتاج-‎ ‎«(HY «q) vv «(HY s) o,Yo (HY «d) ‏ملا‎ «(H) «dd) ‏0ل‎ ؛)11١‎ «d) V,A¢ Lala (HY 0 V, YY «00 ‏المثال‎ ‏7-بنزوديوكسوليل (8))-؛-(إثوكسي مثوكسي) بنزونتريل‎ (V)-T 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(ethoxymethoxy)benzonitrile ‏؛-(مثيلين‎ oF ‏ملي مول) من منتج المثال 55 حمض‎ ٠١( ‏غم‎ 7,١ ‏نظف مزيج من‎ ‏مل من تولوين‎ 60 (3 4-(methylenedioxy)phenylboronic acid ‏ديوكسي) فنيل بورونيك‎ ‏وعولج‎ ‘nitrogen ‏بدفق من نتروجين‎ sh ١ ‏ماني تركيزه‎ Na,CO; ‏مل من‎ 5٠١ ‏و‎ toluene ‏باستخدام 80 غم )74+ ملي مول) من رباعي (ثلاثي فنيل فوسفين) بلاديوم (صفر)‎ > ‏وسخن إلى درجة حرارة الترجيع لمدة بلغت حوالي‎ tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) .ethyl acetate ‏وأسيتات إثيل‎ ela ‏ساعة وبرد إلى درجة حرارة الغرفة ومن ثم وزع بين‎ IY 113:50, ‏وغسل الطور العضوي باستخدام ,11:00 تركيزه ؟ جزيئي وماء أجاج وجفف فوق‎ ‏بالتصويل‎ silica ‏ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ ‏فنتج 7,8 غم‎ ١9:80 ‏بنسبة‎ ethyl acetate ‏أسيتات إثيل‎ fhexanes ‏باستخدام مزيج من هكسانات‎ |» ‏تا‎
١ ¢(NH;+ H + M) ٠١ z/m (DCUNH;) MS (7.30 ‏من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج-‎ (HY «d) 5٠0 ‏الك لف لكا‎ (HY ‏لف‎ ٠١ (HY ‏دلتا خف لف‎ (CDCL) 'H NMR (HY ct) ٠ «(HY «q) ‏مي‎ «(HY ‏(ى‎ o,Yo (HY ¢s) ‏أ‎ (HY ¢s) 1,AA —a00 ‏المثال‎ ‏؟-بنزوديوكسوليل _(9))-؛ -هيدروكسي بنزونتريل‎ NV )-Y ° 3-(1.3-benzodioxol-5-yl) 4-hydroxybenzonitrile ‏مل من‎ TO ‏سخن محلول من 7,8 غم )4,0 ملي مول) من منتج المثال 00 في‎ ‏إلى درجة‎ 77١7 ‏تركيزه‎ HCL ‏مل من‎ ١و‎ methanol ‏؟ مل من ميثانول‎ celal ‏مل من‎ V (THF ‏دقيقة وبرد إلى درجة حرارة الغرفة وركز ووزع بين الماء وأسيتات‎ Vo ‏حرارة الترجيع لمدة‎ ‏فوق 115:50 ورشح‎ aia ‏وغسل الطور العضوي باستخدام ماء أجاج‎ .ethyl acetate J ٠١ z/m (DCUNH;) MS .)1997 ‏وركز فنتج 7,7 غم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج-‎ (HY ‏(ى‎ V,0) ‏لت‎ «dd) V,0F ‏دلقتا‎ )00:( 17 NMR ¢'(NH; + H + M) 767 (HY ¢s) ‏أ‎ (HY «m) 1,AY (H) «d) 1,490 «(HY «d) ‏إلا‎ ‎Jo ‏المثال‎ ‏<-(اء “-بنزوديوكسوليل (*))-؛-(7-(4-سيانو فنيل)-"-أكسو إثوكسي) بنزونتريل‎ Vo 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-(4-cyanophenyl)-2-oxoethoxy)benzonitrile ‏ملي مول) من بروميد ؛ -سيانو فناسيل‎ VY) ‏غم‎ VV ‏قلب مزيج من‎ ‏غم‎ VA ‏غم ( 7 ملي مول) من منتج المثال 00ج و‎ 7,١ «4cyanophenacyl bromide ‏عند درجة حرارة الغرفة في أنبوب تجفيف‎ DMF ‏ملم من‎ ٠١ ‏ملي مول) من ,6.00 في‎ VY) ‏وغسل الطور العضوي‎ ethyl acetate ‏ا المدة ساعتين ونصف ووزع بين ماء وأسيتات إثيل‎ © ‏أجاج واستخلصت الأطوار المائية بعد مزجها باستخدام أسيتات إثيل‎ ele ‏باستخدام‎ ‏._الاطاء. وجففت الأطوار العضوية بعد مزجها فوق ,110050 ورشحت وركزت. ونقي‎ 266 ‏بالتصويل باستخدام‎ silica ‏الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ ‏فنتج 7,1 غم من‎ 7٠:70 ‏بنسبة‎ ethyl acetate ‏إثيل‎ Clad fhexanes ‏مزيج من هكسانات‎ (NH, + H+ M) ٠١ z/m (DCUNH;) MS .)/87 ‏المنتج المرغوب (معدل الإنتاج-‎ vo ‏تا‎
١ «(HY «d) 1٠0 ‏ما (س كلا‎ (HY em) VAAL al (CDCL) 'H NMR «(H) «d) T,A¢ «(H) «d) LAY «(HY «dd) 1,4 «(H) «m) T1,9A «(H) «dd) ‏ده إلا‎ (HY ‏ار (ى‎ (HY ‏م لف‎ —a00 ‏المثال‎ ‎-ليثم-١(-7-يسكورديه-7-)لينف ‏م *#-(ء #-بنزوديوكسوليل (*))-؛-(7-(؛-سيانو‎ ‏إثوكسي) بنزونتريل‎ ))*( ليلوزاديميإ-17١‎ 3-)1.3-06020010*01-5-71(-4-)2-4 4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5- yl)ethoxy)benzonitrile “HY (de ‏ملي مول) من ١-مثيل-7-(ثلاثي إثيل‎ ٠١( ‏غم‎ 7,٠ ‏عولج محلول من‎ ‏عند درجة حرارة‎ THF ‏مل من‎ YO ‏في‎ 1-methyl-2-(triethylsilyl)-1H-imidazole ‏إيميدازول‎ ٠١ ‏ملي مول) من ثث-بيوتيل ليتيوم‎ ٠٠١7( ‏قطرة قطرة باستخدام 1,0 مل‎ a YA= ‏بلغت‎ ‏دقيقة ومن ثم أضيف‎ Ye ‏وقلب لمدة‎ pentane ‏جزيئي في بنتان‎ ١١١7 ‏تركيزه‎ tert-butyllithium ‏مل‎ Yo ‏(في وقت واحد) إلى محلول من 7,4 غم (5, ملي مول) من منتج المثال 200 في‎ methanol ‏وقلب لمدة ساعة واحدة. وسقي المزيج باستخدام ¥ مل من الميشانول‎ THE ‏من‎ ‎tetrabutylammonium fluoride ‏مل من فلوريد رباعي بيوتيل أمونيوم‎ ٠ ‏وعولج باستخدام‎ Vo ‏ودفئ إلى درجة حرارة الغرفة. وبعد ساعة واحدة وزع مزيج‎ (THF ‏جزيئي في‎ ٠٠١ ‏تركيزه‎ ‏وغسل الطور العضوي باستخدام ماء أجاج‎ ethyl acetate ‏التفاعل بين ماء وأسيتات إثيل‎ ethyl acetate ‏وجفف فوق ,11:50 ورشح وركز. ونقي الركاز بالسحن باستخدام أسيتات إثيل‎ ‏مل من‎ ٠١ ‏فنتج 5 غم من القاعدة الطلقة (معدل الإنتاج- 747). وردغت المادة الصلبة في‎ ‏مل‎ #5٠ ‏عياري وركزت وأذيبت في‎ ١ ‏08ولل؛ وعولجت باستخدام * مل من 110 تركيزه‎ >
MS hydrochloride salt ‏من الماء وبردت إلى درجة التجمد وجفدت فنتج ملح الهيدروكلوريد‎ «(HY «d) 44 ‏(ى لت‎ 9,2 Lb ((CD,),80) 'H NMR ¢'(H + M) £10 z/m (ESI) «(HY «d) 84 «(HY «d) V,€1 «(HY «d) ‏اتا‎ «(HY «d) V,vo «(HY «dd) ‏بم‎ ‎EVO (HY «d) ١٠١ «(HY edd) TY (HY ‏لف‎ LAY ‏ات‎ (7.50 (HY s) V0) ‏ف (ى 11-تحت ذروة الماء)؛‎ «(HY «d) ٠ (HY «d) Yo
VIA
١١٠
VAY ‏اط لك‎ =H UY, £3 -0 1CH CINGO,. 1.O0H,0 ‏التحليل النتظري للصيغة‎
JN e,Vo =N ‏ما‎ =H ¢1Y,¥) =C ‏التحليل العملي:‎ 57 ‏المثال‎ ‎TH -ليثم-١(-7-ورولف-"-)لينف ‏+-(1ء ©-بنزوديوكسوليل (*))-؛-(7-(؛-سيانو‎ ‏إيميدازوليل )0( إثوكسي) بنزونتريل‎ ° 3-(1.3-benzodioxol-5-y1)-4-(2-(4-cyanophenyl )-2-fluoro-2-(1-methyl-1H-imidazol-5- ylethoxy)benzonitrile ‏من ثلاثي فلوريد (ثنائي إثيل‎ (Use ‏ملي‎ ١5,8 ‏عولج محلول من 1,8 مل )1,8 غم؛‎ ‏مل من ثنائي كلوروميثان‎ ٠ ‏في‎ (diethylamino)sulfur trifluoride ‏أمينو) كبريت‎ ‏ملي مول) من منتج‎ ٠,4( ‏غم‎ ١ ‏م باستخدام‎ ٠١- ‏عند درجة حرارة بلغت‎ dichloromethane ye (oa ١ ‏وقلب لمدة ساعة واحدة وصب في تلج ثم وزع بين و118:00 تركيزه‎ aco ‏المثال‎ ‏وغسل الطور العضوي‎ dichloromethane ‏وثنائي كلوروميثان‎ isopropanol ‏أيزوبروبانول‎ ‏فوق ,10:80 ورشضح وركز. ونقي الركاز‎ Cain ‏باستخدام ماء أجاج‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل‎ silica ‏باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ ‏مركز بنسية 78:1,5:48,5,. فنتج‎ NH,OH/ethyl acetate ‏إقيل‎ Clad [ethyl acetate Vo ‏مل من‎ ٠١ ‏غم من القاعدة الطلقة (معدل الإنتاج- 785) . وردغت المادة الصلبة في‎ ١,4 ‏وعولجت باستخدام “ مل من 1101 تركيزه 7 عياري وركزت وأذيبت في © مل‎ 7
MS hydrochloride ‏من الماء وبردت إلى درجة التجمد وجفدت فنتج ملح الهيدروكلوريد‎ “(HY em) ANY (HY ‏(ى‎ 3,0 Us ‏50و(وصخ)‎ ( 'H NMR ¢'(H + M) £1 2/m (ESI) «(HY «d) 1,4. «(HY «d) 4 «(H) «d) ال٠‎ «(H) «dd) ‏دل‎ «(HY «d) ال٠‎ Y. ‏كلاهماء 117 كلي)؛‎ «( 0,44 0,4 A «(HY am) 1١٠١ (HY ed) LIA (HD edd) ‏"لا‎ ‎{HY ¢s) v,¢0
VV SN CE YY =H ‏ارت‎ =C :C,H,0CIFN,0,.0.90H,0 ‏التحليل النظري للصيغة‎
NYT =N 4, 6A =H 17,62 =C ‏التحليل العملي:‎ ‏تخا‎
١ ov ‏المثال‎ ‏>-(7-(©-سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-7-(١-مثيل-151-إيميدازوليل (*)) إثوكسي)‎ ‏فنيل-7-كربونتريل‎ JE) ‏-©#-مثوكسي-اء‎ ‎6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-3’-methoxy-1,1’- ‎biphenyl-3-carbonitrile ° ov ‏المثال‎ ‏فنيل-7-كربونتريل‎ يئانث-١‎ 0) gu a TS She ‏7-(إثوكسي‎ ‎6-(ethoxymethoxy)-3’-methoxy-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض 7-مثوكسي فنيل بوروتيك‎
CJ ‏بدلا مسن حمض 9 4 -(مثيلين ديوكسي)‎ 3-methoxyphenylboronic acid ٠١ (DCUNH;) MS 00 ‏في المثال‎ 3,4-(methylenedioxy)phenylboronic acid ‏بوروتيك‎ ‎«(HY «dd) ٠,10 ¢(H) «d) V,3) Lab (CDCL) 'H NMR ¢ (NH, + H + M) ١١ z/m (HY em) LAY (HY am) ٠٠٠١ ‏لها‎ am) ‏ا‎ (HY am) 7 (HD) «d) V,¥1 (HY <t) ‏را‎ (HY «q) YA (HY ¢s) ¥ Ao «(HY s) o,Y0 «oY ‏المثال‎ Vo ‏فنيل-“3-كربونتريل‎ JE) = a fT aS 8 6-hydroxy-3’-methoxy-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile ‏بدلا من منتج المثال 00 في‎ OV ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ ‏دلتا‎ (CDCL) 'H NMR ¢'(NH, + H + M) 77 z/m (DCUNH,) MS .— 200 ‏المثال‎ ‎(HY em) LAY (HY am) ٠٠٠١ (HY od) ‏تك‎ (HY dd) ‏فل‎ (HY am) V,0V ov. (HY ‏(ى‎ YAY (HY 5) ‏اذه‎ ‎—aoV ‏المثال‎ ‎5 90 Sh يئانث-١‎ 0) = al A(T (J ‏-سيانو‎ £) 1) 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-oxoethoxy)-3’-methoxy-1.1’-biphenyl-3-carbonitrile ‏بدلا من منتج المثال 200— في‎ OV ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ Yo
YA
م المثال دعد. ‎z/m (DCUNH;) MS‏ جح ‎'H NMR ¢ (NH; + H + M)‏ (000) دلتا ‎«(HY «m) 6‏ "لا ‎(HY em)‏ “حر ‎«(HY «dd) 77 (HY «dd) V,0A (HY «d)‏ إلا ‎(HY s) YAY (HY ¢s) 8,٠ (H) «d) 1,4. «(H) cm) 4 «(HY «m)‏ المثال ‎ov‏ ‏° +-(7- ؟-سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-7-(١-مثيل-171-إيميدازوليل‏ (5)) ‎TTS‏ ‎B50 SV SEY 6) (aS Sia‏ ‎6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-ylethoxy)-3’-methoxy-1,1’-‏ ‎biphenyl-3-carbonitrile‏ ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ١0ج ‎Yay‏ من منتج المثال 200 ‎0٠‏ في ‎Ja)‏ دده. ‎'H NMR ¢'(H + M) £0) z/m (APCI) MS‏ (50ي:ه) دلتا ‎V,41 «(HY ¢s) 4, ¥‏ (ف ‎V,VY (HY «dd) VAY (HY‏ لف ‎(HY)‏ 6لا ‎(HY «d)‏ ‎(HY «d) 41‏ ل ‎(HY d)‏ فر ‎(HY dd) 1,97 (HY 5) VOY (HD dd)‏ ‎«(HY ¢s) 74 (H) «d) 3 -X «(H) «d) 9/1١ )11 «d) TAY «(H) «dd) 1,4Y‏ 2,8 )5 117-تحت ذروة الماء)؛ ‎Vo‏ التحليل النظري للصيغة 0.950.موبللاتميتاي: ‎=C‏ ارت ‎=H‏ فخت ‎AVY =N‏ التحليل العملي: ‎IVY =N AY =H 797 =C‏ المثال ‎oA‏ ‎-7(-١‏ ؛-سيانو فنيل)-7-فلورو-7-(١-مثيل-١11-إيميدازوليل‏ )0( ‎TVS‏ ‏مثوكسي-١ء ‎Ji fis gn SF JE)‏ ‎6-(2-(4-cyanophenyl)-2-fluoro-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-ylJethoxy)-3’-methoxy-1.1 - 2‏ ‎biphenyl-3-carbonitrile‏ ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ‎20V‏ بدلا من منتج المثال 200— في المثال 65. ‎A939 Labs (CD80) 'H NMR ¢'(H + M) 467 z/m (ESI) MS‏ (ى ‎«(HY‏ ‎«(H) «d) VY, EA (HY «d) V,Y¢ (HY «d) V,AY «(HY «dd) Y,AY «(H) «d) AY‏ ‎Yo‏ إلا ‎(HY «d)‏ هلا ‎«(H) «d) 1,YA (H) «dd) TAY «(HY «dd) 1,44 «(H) «dd)‏ ‎YAY‏
ا د )5 ‎(HY «s) 3 (HY‏ الاك ‎(HY «s)‏ 550 (ى 117-تحت ذروة الماء)؛ التحليل النظري للصيغة ‎=H 57,7 =C :CyH,CIFN,0,.1.65H,0‏ تخب ‎YA SN‏ التحليل العملي: ‎=H 17,494 =C‏ الاب ‎DE =N‏ المثال ‎oq‏ ‏: 4-(3-(؟-سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-7-(١-مثيل-٠7-إيميدازوليل‏ (*)) إثوكسي-7-كينولينيل ‎(A)‏ بنزونتريل ‎4-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5 -yl)ethoxy)-3-quinolin-8-‏ ‎ylbenzonitrile‏ ‏المثال ‎foq‏ ‎١‏ ؛-(إثوكسي مثوكسي (—¥ 41.8 ‎(A) Jui‏ بنز ونتريل ‎4-(cthoxymethoxy)-3-quinolin-8-‏ ‎ylbenzonitrile‏ ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض #-كينولين بورونيك ‎8-quinolineboronic acid‏ بذلا من حمض ©“ ؛-(مشثيلين ديوكسي) فيل بورونيك ‎3,4-(methylenedioxy)phenylboronic acid‏ وإضافة ‎Yo‏ مل من ‎ethanol Jl)‏ و ‎٠,١‏ غم ‎YY) v6‏ ملي ‎(Use‏ من ‎LICH‏ إلى مزيج التفاعل في المثال 000 ونقي باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات وع0ة»16/أسيتات إثيسل ‎ethyl acetate‏ بنسبة ‎٠:7‏ فنتج المنتج المرغوب. ‎(H+ M) ٠١١ z/m (DCUNH;) MS‏ ‎(HY odd) AY (HY dd) AAT Ly (CDCL) 'H NMR‏ خخ ‎«(HY dd)‏ ‎(HY <m) vy «(HY «m) Y,V.‏ إلا ‎o(H) «m)‏ لا ‎(HY ¢s) 89,٠٠ «(H) «m)‏ ‎vy.‏ تمك لف ‎VOY ((HY‏ نك ‎(HY‏ ‏المثال ‎wood‏ ‏؛-هيدروكسي-7-كينولينيل ‎(A)‏ بنزونتريل ‎4-hydroxy-3-quinolin-8-ylbenzonitrile‏ ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 194 بدلا من منتج المثال كدب في المثال ‎AAT Lab (CDCl) 'H NMR ¢(H + M) Y£V z/m (DCUNH;) MS .—a00‏ ‎«(H) «dd) Y,AA (HY «dd) VY, 4A «(H) «dd) Ag (HY «dd) Yo‏ هلإلا ‎(HY «m)‏ 710 ‎YAR‏
١١8 .)111 «d) v,Y «(H) «dd) ‏مل‎ (HY «dd) ‏المثال 09ج‎ ‏بنزونتريل‎ (A) ‏؛-(7-(؛-سيانو فنيل)-"-أكسو إثوكسي)-“-كينولينيل‎ 4-(2-(4-cyanophenyl)-2-oxoethoxy)-3-quinolin-8-ylbenzonitrile ‏من منتج المثال 200— في‎ Yu 20d ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ ° ‏بالتصويل باستخدام‎ silica ‏المثال 95د. ونقي باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ ‏بنسبة 1 فنتج المنتج المرغوب.‎ ethyl acetate ‏إثيل‎ Call hexanes ‏مزيج من هكسانات‎ 4.٠١ oH «dd) ‏حبذ‎ Ll (CDCL) 'H NMR ¢"(H + M) ٠١ z/m (DCUNH,) MS ‏معلا‎ (HY «d) ‏م إلا‎ «(HY «m) Y, EA (HE «m) ‏محرلا‎ «(H) «dd) Y,AY (HY «dd) (HY 5) ‏لل‎ (HY ‏اا لف‎ (HY ‏ف‎ ٠ ‏المثال 24د‎ ‏؟-[7-(؟-سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-7-(١-مثيل-111-إيميدازوليل (*)) إثوكسي)-؟-‎ ‏بنزونتريل‎ (A) ‏كينولينيل‎ ‎4-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5 -yl)ethoxy)-3-quinolin-8- ylbenzonitrile Vo 200 ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 09ج بدلا من منتج المثال‎ ‏دلتا‎ )00:(:50( 'H NMR ¢'(H + M) £VY z/m (APCI) MS ‏في المثال دده.‎ dd) V.AT (HY «d) AY (HY ‏عريض؛‎ d) AY (HY dd) AAO oH) ¢s) 4 3 ‏مولا‎ «(HY «d) Y,YVv ¢(H «d) V,¢¢ «(HY ¢m) ‏لا‎ 1 «m) ‏ارلا‎ ؛)11١‎ ¢(HY ¢s) YA «(H) «d) £,YA «(H «d) £10 «(HY «d) 1,14 «(H) ‏عريض؛‎ Y. 1,90 =N ‏ذلاب‎ =H ¢04,£0 =C :C,Hy;CLN;0,.2.30H,0 ‏التحليل النظري للصيغة‎ ‏ارال‎ =N ‏حلا ؛‎ =H ‏اركف‎ =C ‏التحليل العملي:‎
VIA
VY.
Te ‏المثال‎ ‎TVS (0) ليلوزاديميإ-111-ليثم-١(-7-ورولف-"7-)لينف ‏؛-(7-(؛-سيانو‎ ‏بنزونتريل‎ (A) ‏كينولينيل‎ ‎4-(2-(4-cyanophenyl)-2-fluoro-2-(1-methyl- 1 H-imidazol-5-yl)ethoxy)-3 -quinolin-§8- ylbenzonitrile ° ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 24د بدلا من منتج المثال 200— في‎ «(HY ‏دلتا ١٠ب (ى‎ ((CD,),S0) 'H NMR ¢'(H + M) 74 z/m (APCI) MS .0 ‏المثال‎ ‎«(HY «m) V,Vo (HY <m) Ave (HY «d) ALYY ((H) cm) AVA «(H) «d) AAT ٠ «(HY <m) £4. «(HY «d) TAY «(HY «d) V,¢Y «(H) «d) V,0¢ «(H) «d) ‏1ل‎ ‎(HY ¢s) ٠١ ‏لاخر لحا‎ =H ‏0ح رك‎ :CpHpuCLFN,O.1.85H;0 ‏التحليل النظري للصيغة‎ ١١ =N ¢£,6Y =H ؛١ ‏احم‎ =C ‏التحليل العملي:‎
TY ‏المثال‎ ‏7-(7-(؟-سيانو فنيل)-"-هيدروكسي-7-(١-مثيل-777-إيميدازوليل (*)) إثوكسي)-‎ ‏فنيل-"-كربونتريل‎ JY ء١-ورولف‎ Sige ‏ب‎ ‎6-(2-(4-cyanopheny!)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-3’. 4’-difluoro-1 ‏جل‎ ‎biphenyl-3-carbonitrile ‎Jed ‎Ji 5 SV J) = gy gf EET a he ‏+-(إثوكسي‎ ‎6-(ethoxymethoxy)-3°.4’-difluoro-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile Y. ‏فلوروفنيل‎ (EEF ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض‎
Jud ‏بدلاً من حمض 7 -(مثيلين ديوكسي)‎ 3 4-difluorophenylboronic 20 ‏بورونيك‎ ‎(DCIYNH;) MS ‏في المثال ##ب.‎ 3,4-(methylenedioxy)phenylboronic acid ‏بورونيك‎ ‎«(HY «d) ٠.65 ‏لك‎ «dd) V,1Y Ll (CDCL) 'H NMR ¢ (NH; + H + M) ٠١١ z/m (HY ¢s) o,YA «(H) «m) ‏للا‎ «(H) «m) ‏للا‎ «(H) «d) Y, YY «(HY «m) Vv, YY Yo
YAR
١71١ (HY 0 ٠١٠١ (HY «q) ‏مت‎ ‎ب١ ‏المثال‎ ‎BAR SV did SEY) = Ss jaa gl ‏-ثنائي‎ ‎3’, 4’-difluoro-6-hydroxy-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile ‏بدلا من منتج المثال 00 في‎ TY ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ ° ‏دلتا‎ (CDCL) 'H NMR ¢(NH; + H + M) Y£4 z/m (DCUNH;) MS .——200 ‏المثال‎ ‎(H) ¢s) 0,%A «(H) ed) VY, ¥ «(H) «m) V,Y «(HY «m) ‏ل‎ (HY «m) V,0V ‏71ج‎ Jud
SY ١ ‏فلورو-‎ EE (nS ‏فنيل)-7-أكسو‎ gilt ‏لاحل‎ ‏فتيل-؟-كربونتريل‎ Ve 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-oxoethoxy)-3’, 4’-difluoro-1,1 -biphenyl-3-carbonitrile ‏من منتج المثال 200— في‎ Yau ب7١ ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎
Ll (CDCL) 'H NMR ¢'(NH; + H + M) 47 2/m (DCUNH;) MS .200 ‏المثال‎ ‎«(HY <m) V,YY «(H) «m) 774 (HY «m) Yh. (HY «m) V, A (HY «m) Avs (HY ¢s) 8,6 ‏131)؛‎ «d) 1,AY yo د١ ‏المثال‎ ‏-(7-(؟ -سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-7-(١-مثيل-١11-إيميدازوليل (*)) إثوكسي)-‎
J Rie SVJ SEY ء١-ورولف ‏-ثنائي‎ © 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5 -yl)ethoxy)-3’, 4’-difluoro-1.1’- biphenyl-3-carbonitrile Y. ‏في‎ 00 Jud ‏من منتج‎ Yu ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 71ج‎ «(HY ‏دلتا احم (ى‎ ((CD;),S0) 'H NMR ‏2)"؟؛‎ + M) ‏اع‎ z/m (ESI) MS .—a00 ‏المثال‎ ‎«(HO <m) ‏إلا‎ 6 «(HY «d) ‏بلالا‎ «(H) «d) ‏111)؛ لابلا‎ «dd) Y,AA «(H) «d) A os ‏17-تحت ذروة الماء)؛‎ is) V8 (HY «d) 64 o(H) «d) ‏ملاب‎ «(HY am) ‏لا‎ ‏ارلا‎ =N ‏تمر‎ =H €1Y, YY =C :CyeH;5CIF;N,0,.0.50H,0 ‏التحليل النظري للصيغة‎ vo
YAY
١77 ١ر٠١‎ =N ‏لاا‎ =H YY =C ‏التحليل العملي:‎
TY Jad = ‏5-(7-(؟-سيانو فنيل)-7-فلورو-7-(١-مثيل-111-إيميدازوليل (2)) إثوكسي)-7:؛‎ ‏فنيل -؟-كربونتريل‎ JE) ‏ثنائي فلورو-ا؛‎ 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-fluoro-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-ethoxy)-3’, 4’-difluoro-1 1 ° biphenyl-3-carbonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ١١د بدلا من منتج المثال 200— في‎ «(HY ‏(0كيوس) دلتا 5.53 (ى‎ 'H NMR ¢'(H + M) £09 z/m (ESI) MS .07 ‏المثال‎ ‎(HY «d) 7 «(H) «d) ‏اخرلا‎ (HY «d) V,AA ¢(H) «dd) 7/7 (HY «d) AY «(HY «s) 0,08 «(HY em) ٠٠١ ‏لكل‎ ddd) ‏ال‎ (H) «ddd) ‏لكلا‎ «(HY d) V,EY «(HY ‏ا (ى‎ «(HY ¢s) o,.Y
AT =N ‏بق‎ =H ‏بارلنت‎ =C CH 5CIF3N,0.0.90H,0 ‏التحليل التظري للصيغة‎
DOAN ‏تغب لح‎ =H ‏؛‎ ٠ر٠4‎ =C ‏التحليل العملي:‎ 767 Jad = ‏-سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-7-(١-مثيل-١11-إيميدازوليل )0( إثوكسي)-؛‎ €))-T)=1 > ‏(ثلاثي فلورومثوكسي)-٠؛ ١-ثنائي فنيل-7-كربونتريل‎ 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-4’-( trifluoromethoxy)- 1,1’-biphenyl-3-carbonitrile 1+7 ‏المثال‎ ‏7-(إثوكسي مثوكسي)-؛-(ثلاثي فلورومثوكسي)-٠ ١-ثنائي فنيل-7-كربونتريل‎ ً 6-(ethoxymethoxy)-4’-(trifluoromethoxy)-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض ؛-(ثلاثي فلورومثوكسي) فنيل بورونيك‎ ‏-(مثيلين ديوكسي) فتيل‎ ١ ‏بدلاً من حمض‎ d-(trifluoromethoxy)phenylboronic acid z[m (DCUNH;) MS 00 ‏في المثال‎ 3,4-(methylenedioxy)phenylboronic acid ‏بورونيك‎ ‎«(H) «d) ‏عل‎ ¢(H) «ad) ‏دلتا حر‎ (CDCL) 'H NMR ¢ (NH; + H + M) Yoo vo
١ «(HY «q) ‏مح‎ (HY s) 8,77 (HY «m) V,YA «(H) «d) 777 «(HY «m) ‏إلا‎ ‎(HY ‏(ء‎ ٠٠ ‏المثال 7ب‎ ‏ثنائي فنيل-"-كربونتريل‎ ١ ؛٠-)يسكوثمورولف ‏7-هيدروكسي-؛”-(ثلاثي‎ ‎6-hydroxy-4’~(trifluoromethoxy)-1,1"-biphenyl-3-carbonitrile ° ‏بدلا من منتج المثال 200 في‎ TUF ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ ‏دلتا لافلا‎ (CDCL) "HNMR ¢ (NH; + H + M) 747 z/m (DCUNH;) MS .—a00 ‏المثال‎ ‎(HY 5) YY (HY «d) ‏لا‎ (HY am) 71 (HY ‏ع (س‎ (HY em) ‏1ج‎ ١7١ Jad ‏7-(7-(؟-سيانو فنيل)-7-أكسو إثوكسي)-؛”-(ثلاثي فلورومتوكسي)‎ ٠١ ‏فنيل-*-كربونتريل‎ يئانث-١‎ ء٠-‎ 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-oxoethoxy)-4’(trifluoromethoxy)-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 17ب بدلا من منتج المثال 00ج في‎
Ls (CDCL) 'H NMR ‏يتت)"؛‎ + H + M) 40 z/m (DCUNH;) MS ‏دعد.‎ Jal «(HY «m) ‏77لا‎ «(HY ‏لس‎ V,0¢ (HY am) ‏لحا‎ «(HY em) V,VA «(HY an) ‏مد اخرلا‎ (HY «s) 7 «(HY ‏(؛‎ 4 د١ ‏المثال‎ ‏7-(7-(؟-سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-7-(١-مثيل-١11-إيميدازوليل (5)) إثوكسي)‎ ‏-؛-(ثلاثي فلورومثوكسي)-٠؛ ١-ثنائي فنيل-*-كربونتريل‎ 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-4’- Ye (trifluoromethoxy)-1.1"-biphenyl-3-carbonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 77ج بدلا من منتج المثال 200 في‎ «(HY ‏(0قي(ئ) دلتا ¥+,9 (ى‎ 'H NMR ¢'(H + M) ©+0 2/m (ESI) MS ‏المثال دده.‎ (Ht «m) Vv, EY «(HY «d) "714 ‏111)؛‎ «d) V,YA (HY «dd) Y,AA «(H) s) V, 4A
Cr ATHY ¢s) YE «(H) «d) £7 «(H) «d) £,v1 «(H) ¢s) V, Ye (HY «m) ‏لا‎ Yo ) TAY
١5 ‏ذروة الماء)؛‎ ٠٠١1 ‏فلك تح‎ =H ‏الخرغف‎ =C :CyH,CIF;N,05.0.5H,0 ‏التحليل النظري للصيغة‎ ٠١ =N YAY =H ¢04,.4 =C ‏التحليل العملي:‎ 14 ‏المثال‎ ‏-(7-(©-سيانو فنيل)-7-فلورو-7-(١-مثيل-١1-إيميدازوليل (*)) إثوكسي)‎ . ‏فنيل-3-كربونتريل‎ JE) V(r gin yy sl) — 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-fluoro-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-4’(trifluoromethoxy)- 1,1’-biphenyl-3-carbonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 17د بدلا من منتج المثال ده في‎ «(HY ‏(ى‎ ٠6 ‏(وكروص) دلتا‎ 'H NMR ‏1)"؛‎ + M) ‏اد‎ z/m (ESI) MS .01 ‏المثال‎ ٠ (HY «d) ‏فلا‎ (HY ‏كذ لف كت كلا لف‎ (HY dd) ‏تحر‎ (HY ‏لف‎ ANY (HY ‏(ى‎ 0 (HY ‏تب (ى‎ (HY ‏كر ى‎ (HE am) ‏ل‎ (HY ‏م لف‎ ‏ترق‎ =N ‏الغا‎ =H ‏درلا‎ =C :CH,H,sCIF,N,0,.1.15H,0 ‏التحليل النظري للصيغة‎ ‏مر‎ =N ¢¥,YA =H ¢oV,0Y =C ‏التحليل العملي:‎
To ‏المثال‎ Vo ))©( ليلوزاديميإ-11١-ليثم-١(-7-يسكورديه-7-)لينف ‏“#-كلورو--( "-(؟-سيانو‎ ‏فنيل-7-كربونتريل‎ JE) ‏إثوكسي)-؛>-فلورو-اء‎ ‎3’-chloro-6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-4’-fluoro-1,1’- ‎biphenyl-3-carbonitrile ‎Mo ‏المثال‎ Y. ‏فنيل-"-كربونتريل‎ J) »١-ورولف-'؛-)يسكوثم ‏#-كلورو-7-(إثوكسي‎ ‎3’-chloro-6-(ethoxymethoxy)-4’-fluoro-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض ٠-كلورو-؛ -فلوروفنيل بورونيك‎
Jd ‏-(مثيلين ديوكسي)‎ 4 oF ‏بدلا من حمض‎ 3-chloro-4-fluorophenylboronic acid zfm (DCUNH;) MS ‏في المثال #دب.‎ 3,4-(methylenedioxy)phenylboronic acid ‏بورونيك‎ Yo
IAT
١ «(HY ‏(ف‎ V,0 (HY «dd) ‏دلتا 7ح‎ (CDCI) 'H NMR ¢ (NH; + H + M) 75 (FYY «(HY «q) vy (HY ¢s) o,YV (HY «dd) ل٠6‎ (HY «m) ‏مالا‎ ؛)11١‎ «dd) ‏هلا‎ ‎(HY it) ٠
Qo ‏المثال‎ ‎J yi gn SY SEY ٠-يسكورديه-"-ورولف ‏-ثنائي‎ ° 3’, 4’ -difluoro-6-hydroxy-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 16 بدلا من منتج المثال 00 في‎ (CDCL) "HNMR (NH, + H + M) 17 ‏صاء فخت‎ (DCUNH;) MS ‏المفال دمج‎ (HY ‏كف (ى‎ ((H) «d) ٠.١7 (HY «d) ل٠‎ «(HY am) V,¥¥ «(HY «m) V,00 ‏دلتا‎ ‏المثال 16ج‎ ١ ‏“*-كلورو-7-(7-(؟-سيانو فنيل)-7-أكسو إثوكسي)‎ ‏فنيل -“3-كربونتريل‎ JE) ‏-؛»-فلورو-اء‎ ‎3 -chloro-6-(2-(4-cyanophenyl)-2-oxoethoxy)-4’-fluoro-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile —200 ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 719ب بدلا من منتج المثال‎ ‏فنتج المنتج‎ ethyl acetate ‏في المثال 000 ونقي بالسحن باستخدام أسيتات إثيل‎ ٠ ((CD:),80) 'H NMR ‏يتت)"؟؛‎ + H + M) 4٠١ ‏فنك‎ z/m (DCUNH;) MS cs yal o(H) «m) ‏ملا‎ (HY «dd) Y,A¢ (HY «m) "74 (HY «d) AY (HY «d) AY o tla (HY «s) ‏ده‎ (HY «d) ‏فف‎ (HY «dd) ٠8 ao ‏المثال‎ ‎))*( ليلوزاديميإ-17١-ليثم-١(-7-يسكورديه-7-)لينف ‏©-كلورو-7-(7-(؟-سيانو‎ +». ليرتنوبرك-١3-لينف‎ JE Vy li f(a 3’-chloro 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5 -ylethoxy)-4’-fluoro-1.1’- biphenyl-3-carbonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 16ج بدلا من منتج‎ 'H NMR ¢(H + M) £V0 £V¥ z/m (ESI) MS .—a00 JL ‏المثال 00 في‎ yo
TAT
(HY ed) ‏كز انفلا‎ edd) VAM ‏له‎ ts) ‏نه نم‎ os) 9,0 ‏(50:ل:م) دلتا‎ «(HY ‏,لا (ى‎ (H) «m) 77 (HE «m) V, EY «(H) «dd) V,1¢ (HY «d) v,YY ‏(لى 117-تحت ذروة الماء)؛‎ 5 (1) «d) ٠ «(H) «d) ‏لا‎ ‎.٠ال#‎ =N ‏كح‎ =H ‏57ر4‎ =C :CyH;sCLFN,0,.0.65H;0 ‏التحليل النظري للصيغة‎ ٠١ ,A0 =N ‏الاح‎ =H 5489 =C ‏التحليل العملي:‎ ° 76 JG ))5( ليلوزاديميإ-17١-ليثم-١(-7-ورولف-7-)لينف ‏#+-كلورو-7-(7-(؛-سيانو‎ ‏فنيل-3-كربونتريل‎ JB) =p li (SS) 3’ -chloro-6-(2-(4-cyanophenyl)-2-fluoro-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yhethoxy)-4’-fluoro- 1.1’-biphenyl-3-carbonitrile ١
Jd ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 10 بدلا من منتج‎ ‏دلتا‎ )0(:,50( 'H NMR ‏1)"؛‎ + M) £VV ‏ذلاك‎ z/m (ESI) MS .70 ‏دده في المثال‎ (HY ‏(ف‎ VAY (HY ‏(ف‎ V,AV (HY ‏لكر (فف‎ (HY «d) 4 (HY ‏اام (ف‎ (HY ¢s) o,vV «(H) «ddd) V,YA (H) «d) ‏مالا‎ (HY «m) ‏م إلا‎ (HY «m) ‏81لا‎ ‎‘(HY ¢s) vey (HY «d) 0, yo
Vo 8A =N FAA =H ‏.راد‎ =C :CyeH;sCLFN,0.1.30H;,0 ‏التحليل النظري للصيغة‎ : ٠١5١ ‏لح لح‎ =H ‏غم‎ =C ‏التحليل العملي:‎
TY ‏المثال‎ ‏+-(7-(؛-سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-7-(١-مثيل-١11-إيميدازوليل (*)) إنوكسي)‎ ‏فنيل-*-كربونتريل‎ AE) ؛١-ورولف‎ Slee , 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-3.5’-difluoro-1,1’- biphenyl-3-carbonitrile fy ‏المثال‎ ‏فنيل-"-كربونتريل‎ يئانث-١‎ Vm) li S00 (a fin ‏7-(إثوكسي‎ ‎6-(ethoxymethoxy)-3’, 5’-difluoro-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile Yo
YAR
م حضر لمنتسج المرغخوب باستخدام حمض ؟» #-نتنافسي فلوروفتيل بورونيك ‎3,5-difluorophenylboronic acid‏ بدلا من حمض ؟ ؛- (مثيلين ديوكسي) ‎J vid‏ بورونيك ‎3,4-(methylenedioxy)phenylboronic acid‏ فسي ‎JL)‏ ددب. ‎Ll (CDCL) 'H NMR ¢'(NH; + H + M) ٠١١ z/m (DCUNH,) MS‏ ‎«dd) Vly °‏ 11)؛ قلا ‎«d)‏ 1311)؛ ل ‎(HY «m) TL,AY «(HY «m) V, oo ((H) «d)‏ ‎(HY s) o,YA‏ خلا ‎(HY ct) ٠١٠١ (HY «q)‏ المثال ١7ب‏ -ثنائي فلورو-7-هيدروكسي-١؛ ‎AE)‏ فنيل-"-كربونتريل ‎5’-difluoro-6-hydroxy-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile‏ ,’3 ‎١‏ حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ‎TV‏ بدلا من منتج المثال كدب في المثال ‎J(NH; + H + M) Y£9 z/m (DCUNH;) MS .—a00‏ المثال ‎١١1‏ 7ج 7-(7-(؟-سيانو فنيل)-7-أكسو إثوكسي)-3؛٠”-ثنائي‏ ‎IB =)‏ فنيل-7-كربونتريل ‎6-(2-(4-cyanophenyl)-2-oxoethoxy)-3’, 5’-difluoro-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile yo‏ حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ١7ب‏ بدلا من منتج المثال 200— في المثال ©9د. ونقي بالسحن باستخدام أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ فنتج المنتج المرغعوب. ‎MS‏ ‎((CD1),80) 'H NMR ¢'(NH; + H + M) 47 z/m (DCUNH;)‏ دلتا ‎«(HY «d) ANT‏ ادك ‎(HY dd) 4 «(HY «d) V, av (HY «d)‏ “لا ‎«(HY «m)‏ الا ‎«(HY em)‏ ‎(HY ¢s) o,AY Y.‏ المثال ‎AMY‏ ‎£)-Y) =‏ -سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-7-(١-مثيل-171-إيميدازوليل‏ (*)) إثوكسي) ‎Sgro ri‏ فلورو-اء ‎١‏ ثنائي فنيل-7-كربونتريل ‎6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-3’, 5’-difluoro-1,1’-‏ ‎biphenyl-3-carbonitrile Yo‏ ‎YAR‏
YYA
‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ١7ج بدلا من منتج المثال 300 في‎ «(HY ‏(ى‎ 4,+V Gh ((CD:),80) 'H NMR ‏11)"؟؛‎ + M) £0V z/m (ESI) MS .—a00 ‏المثال‎ ‎(H) «d) 8 «(HY «d) ‏كارا‎ (HY «d) V,A) (|) «dd) V,4+ «(H) «d) AY «(HY «d) ‏مار‎ «(HY «m) V,+ A «(HY s) VY «(HY «m) ‏لا‎ (HY «d) VY, EY ‏117-تحث ذروة الماء)؛‎ s) 86 (HY «d) 111 °
VAY SN ‏لب‎ =H CY =C CoH oCIFN,0,.1.00H,0 ‏التحليل النظري للصيغة‎ ‏ما لزج لملا‎ =H ¢1.,4Y =C ‏التحليل العملي:‎
TA ‏المثال‎ ‏5-(7-(؟-سيانو فنيل)-7-فلورو-7-(١-مثيل-177-إيميدازوليل (5)) إثوكسي)‎ ‏فنيل-3-كربونتريل‎ JE) ء٠-ورولف‎ So oY 1 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-fluoro-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl Jethoxy)-3°, 5’-difluoro-1.1’- biphenyi-3-carbonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 17د بدلا من منتج المثال 200 في‎ «(HY ¢s) 1,3 ‏دلتا‎ ((CD5),S0) 'H NMR ‏1)"؛‎ + M) £04 z/m (ESI) MS .o1 ‏المثال‎ ‎(HY «d) 5 «(HY «d) ‏افك‎ (HY «m) V,A0 (HY dd) V,9¢ «(HY od) AY Vo «(HY s) v,ev «(H) ¢s) o,.Y «(H) s) 0,٠ (HY «m) 1,40 «(H) «m) V,Y¢
AVY =N YAY =H ¢0),4Y =C CH; 5CIF;N,0.0.50H,0 ‏التحليل النظري للصيغة‎
NYA =N ‏اح‎ =H ‏؛‎ 1,11 =C ‏التحليل العملي:‎ 19 ‏المثال‎ ‏أ 7-(7-(؟-سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-7-(١-مثيل-١11-إيميدازوليل (*)) إتوكسي)‎ ‏فنيل-3"-كربونتريل‎ يئانث-١‎ ٠-)يسكوثمورولف‎ SY 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl Jethoxy)-3’- (trifluoromethoxy)-1.1’-biphenyl-3-carbonitrile
YA
١١4
Ra ‏المثال‎ ‏>-(إثوكسي مثوكسي)-7-(ثلاثي فلورومثوكسي)-٠؛ ١”ثنائي فنيل-3-كربونتريل‎ 6-(ethoxymethoxy)-3’~(trifluoromethoxy)-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض 7-(ثلاثي فلورومثوكسي) فنيل بورونيك‎ ‏-(مثيلين ديوكسي) فتيل‎ £ oY ‏بدلاً من حمض‎ 3-(trifluoromethoxy)phenylboronic acid ° ‏حصا‎ (DCYNH;) MS «00 ‏في المثال‎ 3,4-(methylenedioxy)phenylboronic acid ‏بوروتيك‎ ‎(HY «d) 1١ ‏حت‎ «dd) ‏دلتا دل‎ (CDCL) 'H NMR ¢ (NH, + ‏يز‎ + M) Yoo «(HY ‏أ (ى‎ (HY «m) ‏"ا‎ (HY ‏تالف‎ (HY ‏ا لس‎ «(HY «d) 45 (HY 0 ٠٠١ (HY oq) TOV ‏المثال 79ب‎ ye
Ja fig STV =Jud SUEY ؛٠-)يسكوثمورولف‎ يثالث(-”7-يسكورديه-١‎ 6-hydroxy-3’-(trifluoromethoxy)-1.1’-biphenyl-3-carbonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 19 بدلا من منتج المثال 00 في‎ ‏دلتا‎ (CDCL;) 'H NMR ¢ (NH; + H + M) Y4Y z/m (DCUNH,) MS .——=a00 ‏المثال‎ : (1) s) 80,4 (HD «d) Vv, (HY «m) ‏ملا‎ «(HY «m) ‏إلا‎ «(HY «m) V,0A Vo ‏المثال 71ج‎ ‏7-(7-(؟-سيانو فنيل)-7-أكسو إثوكسى)-”-(ثلاثي فلورومثوكسي)‎ ‏فنيل-“*-كربونتريل‎ BY = 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-oxoethoxy)-3’-(trifluoromethoxy)-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile ‏من منتج المثال 200— في‎ Yu ب١١ ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ 7
Ll (CDCL) 'H NMR ¢ (NH; + H + M) 0 z/m (DCUNH;) MS .200 Jl «(H) «m) 774 (HY «m) ‏ملا‎ (HY «m) ‏11لا‎ (HY «m) ‏هلالا‎ «(HY «m) ‏محرلا‎ ‎(HY «s) ‏ا‎ (HY ‏لف‎ 1. (HY ‏ل(‎ 7 ‏ال‎
YY. ‏المثال 19د‎ (S53 ))*( ليلوزاديميإ-17١-ليثم-١(-7-يسكورديه-7-)لينف ‏5-(7-(؟ -سيانو‎ ‏فنيل-7-كربونتريل‎ يئانث-١‎ ؛٠-)يسكوثمورولف‎ SD) 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-3’ -(triflucromethoxy)- 1.1’-biphenyl-3-carbonitrile ° ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 79ج بدلا من منتج المثال 200 في‎ ((H) ‏(فى‎ 4,+A ‏دلتا‎ ((CD5),S0) 'H NMR ¢'(H + M) ‏م‎ z/m (ESI) MS .—00 ‏المثال‎ ‎«(HY «m) V,0. (HY «d) v,1¢ o(H) «d) YA «(HY «dd) ال٠‎ «(HY es) A, oY ‏تحت‎ s) ٠ (HY «d) £0 «(H) «d) 1 ‏1)؛‎ ¢s) Y,\Y «(HO «m) ‏ملا‎ ‏ذروة الماء)؛‎ ٠
NYY =N ‏لغا‎ =H ‏7ر4 ؛‎ =C :CpH,CIF;N,0;.0.40H,0 ‏التحليل النتظطري للصيغة‎
AY) =N ‏الا‎ =H ‏مارك ف‎ =C ‏التحليل العملي:‎
Ye ‏المثال‎ ‏+-(7-(؛-سيانو فنيل)-7-فلورو-7-(١-مثيل-171-إيميدازوليل )0( إثوكسي)‎ ‏فنيل-7-كربونتريل‎ JE) ١٠-)يسكوثمورولف ‏-#-(ثلاثي‎ ٍ 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-fluoro-2-(1-methyl-1 H-imidazol-5-yl)ethoxy)-3’-(trifluoromethoxy)- 1,1’-biphenyl-3-carbonitrile ‏من منتج المثال 8ه في‎ Ya 21d ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ «(HY ‏(ى‎ 4,+A Lal ((CD;),S0) 'H NMR ¢'(H + M) ©+V z/m (ESI) MS .0% ‏المثال‎ ‎(HY em) ال١‎ (HY em) ‏يبعا‎ (HY am) ‏لا‎ (HY dd) ‏كن لف لقا كح‎ ٠ (HY ‏(ى‎ ¥, 8) (HY em) ©, ++ (HY 5) ‏كب‎ (HY «s) ‏فتك‎ (HY ‏لف‎ ٠
NY SN VIA =H ‏لاد رغث‎ =C :CyH oCIFINGO,.0.60H,0 ‏التحليل النظري للصيغة‎ ‏لاخر‎ =N ¢Y,47 =H ¢0A,09 =C ‏التحليل العملي:‎
YAR
YT
7١ ‏المثال‎ ‏كلورو-7-(7-(-سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-؟-‎ At oY ‏فنيل-3-كربونتريل‎ JE) ء٠-)يسكوثإ‎ ))*( ليلوزاديميإ-17١-ليثم-١(‎ 3’.4’-dichloro-6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-ylethoxy)-1,1’- biphenyl-3-carbonitrile ° vy ‏المثال‎ ‏فنيل-3؟-كربونتريل‎ SEY ؛٠-)يسكوثم ‏كلورو-7-(إثوكسي‎ EE 3’.4’-dichloro-6-(ethoxymethoxy)-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile ‏كلوروفنيل بوروتيك‎ AEE (OF ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض‎ ‏بورونيك‎ Jud ‏بدلاً من حمض © 4 -(مثيلين ديوكسي)‎ 34-dichlorophenylboronic acid ٠١
YE) ‏ما كت‎ (DCUNH;) MS 00 ‏في المثال‎ 3,4-(methylenedioxy)phenylboronic acid ‏عرلا‎ (HY ‏لس‎ V,07 (HY «dd) V,1Y ‏دلتا‎ (CDCl) 'H NMR ¢ (NH, + H + M) (HY «t) ٠ (HY «q) YA (HY s) o,YvY (HY «m) A «(H) «d)
YY ‏المثال‎ ‏فنيل- ؟-كربونتريل‎ SEY Vm Sg yaa) lS AE ey Ve 3’, 4’-dichloro-6-hydroxy-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile ‏من منتج المثال 00 في‎ Yau IVY ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ (NH; + H + M) YAY (YAY z/m (DCUNH;) MS .—200 ‏المثال‎ ‎—aY) Jad ‏كلورو-7-(7-(؟-سيانو فنيل)-7-أكسو إثوكسي)‎ Jers oY ً ‏-اء ١سثنائي فنيل-3»-كربونتريل‎ 3’, 4’-dichloro-6-(2-(4-cyanophenyl)-2-oxoethoxy)-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile ‏بدلا من منتج المثال 00— في‎ avy ‏المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ an ((CD1);SO) 'H NMR ¢ (NH; + H + M) £Y1 ‏كك‎ z/m (DCUNH,) MS .200 ‏المثال‎ ‎(HY «dd) V,AY (HY ‏خا لف‎ (HD) ‏7ح (ف‎ (HY am) ‏قنك‎ (HY am) ‏قاد‎ Gh vo
YAR
اا ‎oH) «dd) vy (=) «d) vy‏ ابلا ‎(HY s) o,AY «(H) «d)‏ المثال ‎avy‏ ‎EET‏ كلورو-7-(7-(؛-سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-؟- (١-مثيل-177-إيميدازوليل‏ (*)) إثوكسي)-٠١ ‎JE)‏ فنيل-؟-كربونتريل ‎4’-dichloro-6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-1.1’- °‏ ,3° ‎biphenyl-3-carbonitrile‏ ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ١/اج‏ بدلا من منتج المثال 200 في المثال دده ‎z/m (ESI) MS‏ تك )£9 ‎M)‏ + 2)؛ ‎NMR‏ تل ‎((CD5),S0)‏ داتا اي (ى ‎«(H) «dd) 76 «(H ¢s) Ayo «(H)‏ الا ‎«(HY «m) YA «(H) «d)‏ ‎«(H) «d) V, £1 (HY «d) 7 ١‏ إلا ‎«dd) ال٠١ (HY «d)‏ 21)؛ مل ‎(HY s)‏ ‎(HY od) £1 (H) od) 4‏ 2,40 (ى 117-تحت ذروة الماء)؛ التحليل ‎saa‏ للصيغة ‎=C :CyH,yC13N,0,.0.80H,0‏ لاف ‎=H‏ عاك ‎YY =N‏ التحليل العملي: ‎=C‏ كلاف ترح للا ‎=N‏ م١٠‏ المثال ‎VY‏ ‏ثنائي كلورو-ا7-(7-(؛-سيانو فنيل)-7-فلورو-؟"- (١-مثيل-1571-إيميدازوليل‏ (*)) إثوكسي)-٠؛‏ ١ثنائي‏ فنيل-7-كربونتريل ‎3,4’-dichloro-6-(2-(4-cyanophenyl)-2-fluoro-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-ylethoxy)-1.1’-‏ ‎biphenyl-3-carbonitrile‏ ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ١د ‎Yay‏ من منتج المثال 200— 0 في المثال 07. ‎z/m (ESI) MS‏ نكي 47 ‎(H + M)‏ ¢ 1048 تا (وقيزين) ‎Lb‏ ‎es) 4,08‏ لت انل ‎(HY «d)‏ حر ‎(HY od) ١ (HY am) VAY (HY dd)‏ ‎«(HY «dd) 4 «(HY «d) Vv, to (HY «d) 7 (HY <«d) 7‏ احم ‎«(HY «m)‏ ‎«(HY s) Y, Ev (H) «m) 0,‏ التحليل التظري للصيغة ‎AY =N YA =H ¢01,YA =C CH ,CLFN,0.1.45H,0‏ ‎Yo‏ التحليل العملي: ‎=H 51,47 =C‏ محلا ‎=N‏ تارق ‎YA‏
المثال ‎VY‏ ‎SOY‏ كلورو--(7-( -سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-7- (١-مثيل-151-إيميدازوليل‏ )0( إثوكسي)-٠؛‏ ١ثنائي‏ فنيل-؟-كربونتريل ‎5’-dichloro-6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-1.1’-‏ ,3° ‎biphenyl-3-carbonitrile °‏ المثال ‎vy‏ ‎E00‏ كلورو-7-(إثوكسي مثوكسي)-٠١ ‎Ji 5ST IE)‏ ‎5’-dichloro-6-(ethoxymethoxy)-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile‏ ,’3 حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض ‎EOF‏ كلوروفنيل بورونيك ‎Y23 5-dichlorophenylboronic acid ٠١‏ من حمض ¥ £ -(مثيلين ديوكسي) فتيل بورونيك ‎3,4-(methylenedioxy)phenylboronic acid‏ في المثال 00 ‎YE) (YA z/m (DCUNH;) MS‏ ‎(CDCl) 'H NMR ¢ (NH; + H + M)‏ دلتا ‎(HY «d) V,0V (HY «dd) ٠,17‏ حارلا بس ‎©,YA ((HY em) V,¥Y (H)‏ (ى شخت لف ‎٠٠١ (HY‏ ك ‎(HY‏ ‏المثال ‎VY‏ ‎AE) ؛١-يسكورديه-"-ورولك Sure 7 Vo‏ فنيل-7-كربونتريل ‎5’-dichloro-6-hydroxy-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile‏ ,’3 حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ‎Yau IVY‏ من منتج المثال 200 في المثال ‎J(NH; + H + M) YAY (YA) z/m (DCUNH;) MS .—a00‏ المثال ؟/اج , ٠»-ثنائي‏ كلورو-7-(7-(؟ -سيانو فنيل)-7-أكسو إثوكسي) <اء ١سثنائي‏ فنيل-“"-كربونتريل ‎5’-dichloro-6-(2-(4-cyanophenyl)-2-oxoethoxy)-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile‏ ,’3 حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ؟/اب ‎Yu‏ من منتج المثال 200— في المثال 95د. ونقي بالسحن باستخدام كلوروفورم ‎chloroform‏ فنتج المنتج ‎vo‏ المرغرب. ‎z/m (DCUNH;) MS‏ نتف 73 ‎((CD1),S0) 'H NMR ¢ (NH, + H + M)‏ تا
(HY ‏ل‎ ال١‎ (HY ‏,ل لف لكا كذ لعف‎ (HY ‏لف‎ A, +0 (HY ‏لف‎ ANT Ll (HY ‏لت دخ (ى‎ «d) ٠,4 (HY «dd) V,3- avy ‏المثال‎ ‏كلورو-7-(7-(؟-سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-؟-‎ oY ‏فنيل-“*-كربونتريل‎ SR) ٠-)يسكوثإ‎ (0) ليلوزاديميإ-111-ليثم-١(‎ 3’, 5’-dichloro-6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1 -methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-1.1’- biphenyl-3-carbonitrile ‏بدلا من منتج المثال‎ —aVY ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ ((CD:),S0) 'H NMR ¢'(H + M) 41 ‏كفك‎ z/m (ESI) MS ‏في المثال دده‎ 300 (HY ‏متا لك‎ (HY ‏نك كذ لف‎ «dd) V, 9+ (HY s) Avo (HY ‏(ى‎ 4,0 V Lah ١ «(H) «d) ¢ VY «(H) ¢s) V1 «(HY «d) VY, YA (HY ‏إلا بس‎ (H) «dd) Vv, ‏17-تحت ذروة الماء)؛‎ ¢s) 6 o(H) «d) ¢ 049
A YY =N ‏كأ‎ =H ¢0V,AY =C :C,H,,C;N,0,.0.80H,0 ‏التحليل النظري للصيغة‎
NYA =N ‏معأ‎ =H oY, AY =C ‏التحليل العملي:‎ ve ‏المثال‎ Vo ‏كلورو-7-(7-(؛-سيانو فنيل)-"-فلورو-؟-‎ ree ‏فنيل-7-كربونتريل‎ يئانث-١‎ ١٠-)يسكوثإ‎ ))*( ليلوزاديميإ-277-ليثم-١(‎ 3°, 5’-dichloro-6-(2-(4-cyanophenyl)-2-fluoro-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-1.1’- biphenyl-3-carbonitrile ‏بدلا من منتج‎ AVY ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ Y. 'H NMR ¢'(H + M) £4Y ‏نكف‎ z/m (ESI) MS .07 ‏المثال وده في المقثال‎ (HY ‏(ف‎ VAT (HY ‏6ق لف‎ «(HY am) AVE (HD os) 4,0 Y ‏دلقتا‎ ((CD5),S0) o,+Y «(HY s) v,Yv (HY «d) ‏:لا‎ «(H) «d) ‏01لا‎ )111 «d) ar «(H) s) V,AY (HY ‏(ى‎ 7 (HY em) 0,0 + «(HY ‏ب‎ ‎NYY =N YT =H 0,00 =C C,H sCLFN,0.0.85H,0 ‏التحليل النظري للصيغة‎ Yo
YAY
١٠ ٠١مل‎ =N ‏كأ‎ =H ¢oV,00 =C ‏التحليل العملي:‎
Yo ‏المثال‎ ‏5-(7-(؟ -سيانو فنيل)-"-هيدروكسي-7-(١-مثيل-117-إيميدازوليل )2( إثوكسى)‎ ‏فنيل-“-كربونتريل‎ يئانث-١‎ yy fi 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-3’-fluoro-1,1’-biphenyl- ° 3-carbonitrile iyo ‏المثال‎ ‏فنيل-7-كربونتريل‎ EY ‏مثوكسي)-”-فلورو-اء‎ aS 8) 6-(ethoxymethoxy)-3’-fluoro-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile
J by yl Y ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمصض‎ ve ‏-(مثيلين ديوكسي) فنيل‎ 4 ¢F ‏من حمض‎ Yu 3-fluorophenylboronic acid ‏بورونيك‎ ‏ص2‎ (DCUNH;) MS 00 ‏في المثال‎ 3,4-(methylenedioxy)phenylboronic acid ‏بورونيك‎ ‎ال١‎ (HY am) ‏رلا‎ (HY em) ‏انتا‎ Gh (CDCL) 'H NMR ¢ (NH; + H + M) YAS (HY ct) ٠ (HY «q) ‏مخ‎ (HY ‏(ى‎ 8,71 ؛)111١‎ «m) V, vA «(HY <m) «ve ‏المثال‎ Vo
Jaf SV Jud SUEY ؛١-يسكورديه-"-ورولف-#‎ 3’-fluoro-6-hydroxy-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile ‏بدلا من منتج المثال 00 في‎ IVE ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ ‏(مفقمومه))‎ 'H NMR ¢ (NH, + H + M) YY) z/m (DCUNH;) MS .—=00 ‏المثال‎ ‎(HY ¢m) v,¢0 «(HD «dd) 721 «(HY «d) Y,YA «(HD ‏عريض»‎ 5( ٠١,7 Lab Y. (HY «d) ٠١ (HY em) 4 —aVo ‏المثال‎ ‏فنيل-؟-كربونتريل‎ A) = gy HVS) ‏فنيل)-7-أكسو‎ gil £)-Y) 0 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-oxoethoxy)-3’-fluoro-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile ‏في‎ —200 Jad) ‏بدلا من منتج‎ Vo ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ Yo
YA
AR
Lily ((CD:),80) 'H NMR ¢ (NH; + H + M) ١4 z/m (DCUNH;) MS 200 ‏المثال‎ ‎(HY ‏.ا لس‎ (HY «dd) VAN (HY «d) V,Ae (HY ‏لف‎ AY (HY ‏ل(‎ ANNO (HY ‏(ى‎ 3 (HY em) V,YY «(HY «d) ٠ avo ‏المثال‎ ‎))*( ليلوزاديميإ-11١-ليثم-١(-7 ‏1-(-(؛-سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-‎ °
Ja fig SY SE) = py BY ( nS 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yDethoxy)-3’-fluoro-1,1’- biphenyl-3-carbonitrile ‏من منتج المثال 300 في‎ Ya avo ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ «(HY ‏(ى‎ 4,+V 1h ((CD);S0) 'H NMR ¢ (H + M) 474 z/m (ESI) MS ‏دده.‎ Jul. «(H) «d) V,¢V (HY «d) Y,V «(H) «d) Y,YA «(HY «dd) Y,AA o(H) «d) A os ‏117-تحت‎ 5) 460 (HD «d) 5.10 o(H) «d) ‏الات‎ (HE an) ‏اللا‎ (HY «m) ‏ا‎ ‏ذروة الماء)؛‎ ‏مر لحارلل‎ =H ‏داعت‎ =C :Cy6H,,CIFN;0,.1.00H,0 ‏التحليل التظري للصيغة‎ 1,7٠0 =N 4,77 =H ‏67,79؛‎ =C ‏التحليل العملي:‎ Vo
Yi ged ‏إثوكسي)‎ ))2( Jy uad=HY~d fa) )=¥— 5) sli ¥ (Js ‏1-(7-(؛-سيانو‎ ‏فنيل-"-كربونتريل‎ SU) ‏-؟-فلورو-ا؛‎ ‎6-(2-(4-cyanopheny!)-2-fluoro-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-3°-fluoro-1,1’-biphenyl- ‎3-carbonitrile Y- ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال #لاد بدلا من منتج المثال 200— في‎ ((H) ‏(وقينوم) دلتا ١٠رة (ى‎ 'H NMR ¢ (H + M) ££) z/m (ESI) MS .0% ‏المثال‎ ‎(H) «d) ‏131)ء دلا‎ «d) Y,VA (HY «d) Y,A0 «(H) «dd) 72,7 «(H) «m) AY (HY em) ‏ل‎ (HY am) ‏بلا‎ (HY am) ٠١ (HY) am) VFA (HY ‏زف‎ ٠.45 «(HY ‏(ى‎ vey «(H) s) 8.7 «(H) «d) 0,+9 Yo
YHA
ا التحليل النظري للصيغة 0.901.0.ميلرطتلمن: ‎١١ =C‏ ؛ ‎=H‏ مت لح ‎AVY‏ ‏التحليل العملي: ‎=H «IV, YA =C‏ 47 لح ‎٠1‏ ‏المثال ‎YY‏ ‏#-كلورو--(7-(؛-سيانو فنيل)-7-هيدروكسي- 7 - ‎dds Jad) =i) .‏ (*)) إثوكسي)-اء ‎EY‏ فنيل-3-كربونتريل ‎3’-chloro-6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-1,1’-biphenyl-‏ ‎3-carbonitrile‏ ‏المثال ‎Ivy‏ ‏“-كلورو-7-(إثوكسي مثوكسي)-اء ١-ثنائي ‎J 55 2 SY = i‏ ‎3’-chloro-6-(ethoxymethoxy)-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile ٠١‏ حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض ؟-كلوروفنيل بورونيك ‎3-chlorophenylboronic acid‏ بدلا من حمض © 4 -(مثيلين ديوكسي) ‎Jd‏ ‏بورونيك تمع ‎3,4-(methylenedioxy)phenylboronic‏ في ‎(DCINH;) MS «00 JU Ad‏ ددا م ‎(CDCL) 'H NMR ¢ (NH, + H + M) ١٠7‏ دلتا ,ا ‎((H «d) ¥,09 ((H) «dd)‏ مد لحكلا لس ‎(HY‏ ",ا ‎(HE em)‏ تا (ى ‎(HY‏ فت لف ‎(HY of) ٠٠١ (HY‏ المثال ‎«Vy‏ ‏#-كلورو-"”-هيدروكسي-١؛ ‎SEY‏ فنيل-7-كربونتريل ‎3’-chloro-6-hydroxy-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile‏ ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ‎IVY‏ بدلا من منتج المثال 200 في المثال ‎((CD3),SO) 'H NMR ¢ (NH; + H + M) Y£4 ¢Y£Y z/m (DCUNH;) MS .—a00‏ دلتا ‎s) ٠,37‏ عريض؛ ‎(HY‏ حلا لف ‎(HY dd) ٠,17 (HY‏ تلا ‎(HY em)‏ مقرلا ‎(EH) «d) ٠ (HY «m)‏ المثال ‎—aVYVY‏ ‏#-كلورو-7-(7-(؟-سيانو فنيل)-7-أكسو إثوكسي)-١‏ ١-ثنائي‏ فنيل-7-كربونتريل ‎3’-chloro-6-(2-(4-cyanophenyl)-2-oxoethoxy)-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile Yo‏ ‎VIA‏
ا حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال الاب بدلا من منتج المثال 200 في المثال 200. ‎z/m (DCUNH;) MS‏ حت 347 ‎'H NMR ¢'(NH; + H + M)‏ (وقءوه) دلا ‎(HD «d) Y, AY (HY «d) AY (HY «d) Ao‏ اخرلا ‎«(H) «dd)‏ وارلا ‎(HY «m)‏ ‎(HY «d) ٠4 (HY ¢m) V,£Y «(H) cm) ٠‏ خض (ى ‎(HY‏ ‏5 المثال ‎WY‏ ‏“-كلورو-ا-(7-(؛ -سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-7- (١-مثيل-171-إيميدازوليل‏ )0( إثوكسي)-٠؛ ‎AY‏ فنيل-7-كربونتريل ‎3°-chloro-6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-1,1°-‏ ‎biphenyl-3-carbonitrile‏ ‎Ve‏ حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ‎Yu —aVY‏ من منتج المثقال 300 في المثال 00—. ‎((CD5),S0) 'H NMR ¢'(H + M) £0V «£00 z/m (ESI) MS‏ دلتا ‎Avo (HY cs) 40)‏ (ف ‎V,VV (HY dd) V,AA (HY‏ ل( ‎«(HY‏ اتا له ‎(HY‏ ‏م إل ‎(H¢ «m)‏ حل ‎(HY «d)‏ هلا ‎o(H) «d) ¢,Vo «(H) s) V,Y (HY «m)‏ ‎£,0A‏ (ه؛ ‎os) 7,460 (HY‏ 117-تحت ذروة الماء)؛ ‎٠١‏ التحليل النظري للصيغة 1.2011:0ومبثامتمي: ‎=C‏ م3 ‎=H‏ رك تج 1ر١٠‏ التحليل العملي: ‎=C‏ كأ ‎=H‏ فت الح ‎AVY‏ ‏المثال ‎YA‏ ‏#-كلورو-١-(7-(؟-سيانو‏ فنيل)-7-فلورو-7- (١-مثيل-١17-إيميدازوليل‏ )0(( إثوكسي)-٠؛ ‎AY‏ فنيل-"-كربونتريل ‎3’-chloro-6-(2-(4-cyanophenyl)-2-fluoro-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-1,1’- Y.‏ ‎biphenyl-3-carbonitrile‏ ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ‎AVY‏ بدلا من منتج المفثال دده في المثال 7. ‎NMR ¢ (H + M) £04 ¢£0V z/m (ESI) MS‏ ترا ‎((CD,),S0)‏ دلتا 4,0 (ى ‎am) ANY ((H)‏ له كك ‎VAL (HY «dd)‏ لف ‎(HY‏ ‎«d) YA Yo‏ 131)؛ هلا ‎«d)‏ ١11)؛‏ ملا ‎«(HY «m)‏ معلا ‎«(H) «m) 7 «(H) «d)‏ ‎YA‏
اند رلا ‎(H) «m)‏ ليه ‎(Hv s) Y,eY «(H) «d) 0, «(H) ¢s)‏ التحليل النظري للصيغة 0.0.8511:0لاتراوىتلمن: ‎=C‏ 1ر1 تر )6 ‎=N‏ لملا التحليل العملي: - 44ر٠‏ ؛ ‎=H‏ حي لح ‎NAY‏ ‏المثال ‎va‏ ‏° 4-(7-(؟ -سيانو فنيل)-7"-هيدروكسي-7-(١-مثيل-١11-إيميدازوليل‏ (5)) إثوكسي) -3-(7©7-ثنائي فلورو-٠؛‏ 7-بنزوديوكسوليل )0( بنزونتريل ‎4~(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-3-(2 2-difluoro-1 3-‏ ‎benzodioxol-5-yl)benzonitrile‏ ‏المثال ‎va‏ ‎١‏ حمض ‎SEY Y‏ فلورو-١؛‏ 7-بنزوديوكسوليل )0( بورونيك ‎2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ylboronic acid‏ عولج محلول من ‎١١‏ مل )190 ملي ‎(Use‏ من ثث-بيوتيل ليثيوم ‎tert-butyllithium‏ ‏تركيزه © جزيئي في بنتان ‎pentane‏ في ‎٠٠‏ مل من ثنائي إثيل إيثر ‎diethyl ether‏ عند درجة حرارة بلغت ‎VA=‏ 2 باستخدام ‎VA‏ غم ‎V1)‏ ملي ‎(Use‏ من *-برومو-7١7-ثنائي‏ ‎Vo‏ فلورو-٠؛‏ 7-بنزوديوكسول ‎5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole‏ في ‎٠‏ مل من ثنائي إثيل إيثر ‎diethyl ether‏ وقلب لمدة ساعة واحدة وعولج باستخدام ‎YY‏ مل ‎VV)‏ ملي مول) من بورات ثلاثي أيزوبروبيل ‎triisopropyl borate‏ ودفئ إلى درجة حرارة الغرفة طوال ساعة واحدة وصب في 060 مل من 118011 تركيزه ‏ جزيني وقلب لمدة ‎١١‏ دقيقة وبرد وضبطت درجة حموضته عند ‎١‏ باستخدام ‎HCI‏ مركز واستخلص باستخدام أسيتات ‎.ethyl acetate J‏ © | وغسلت المادة المستخلصة باستخدام ‎ele‏ أجاج وجففت فوق ,14:50 ورشحت وركزت فنتج ‎١٠١‏ غم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج- 756). ‎'H NMR‏ (00:(:50)) دلتا #لاءلا ‎(HY «m) Vv, 1 «(HY <m)‏ هلا ‎«m) VY. «(H) «m) 7,13 «(H) <m)‏ 21). المثال 9/اب +-(77-ثنائي فلورو-١؛‏ “-بنزوديوكسوليل (5))-؛-(إثوكسي مثوكسي) بنزونتريل ‎3-(2.,2-difluoro-1.3-benzodioxol-5-yl)-4-(ethoxymethoxy)benzonitrile Yo‏ ‎YAR‏
‏بدلا من حمض‎ IVA ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ ‏فسي‎ 3,4-(methylenedioxy)phenylboronic acid ‏ل -(مثيلين ديوكسي) فنيل بورونيك‎
Ll (CDCL) 'H NMR ¢'(NH, + H + N4) 75١ z/m (DCUNH;) MS 200 ‏المنثال‎ ‎o,YA «(HY ¢s) VAY (HY ¢s) ال٠‎ «(H) «d) Vv, YY «(H) «d) ‏111)؛ ده لا‎ «dd) ‏حلا‎ ‎(HY ct) ٠ (HY «q) ‏يا‎ «(HY ¢s) ° ‏المثال 9/اج‎ ‏7-بنزوديوكسوليل (©))-؛-هيدروكسي بنزونتريل‎ ؛٠-ورولف‎ (SEY) 3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-4-hydroxybenzonitrile ‏من منتج المثال 200 في‎ Yay ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 4لاب‎
Ll (CDCL) 'H NMR ¢ (NH; + H + M) ٠7 z/m (DCUNH;) MS .—a00 ‏المثال‎ ٠ (HY s) 0,00 ؛)11١‎ «d) ‏إلا‎ (HY «m) 7,4 «(H) «d) ‏ملا‎ )11١ «dd) ‏لاه إلا‎ ava ‏المثال‎ ‏؟-‎ N= gl AREY OY) YS ‏؛-(7-(؛-سيانو فنيل)-7-أكسو‎ ‏بنزوديوكسوليل )©( بنزونتريل‎ 4-(2-(4-cyanophenyl)-2-oxoethoxy)-3-(2.2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)benzonitrile Vo ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 4ج بدلا من منتج المثال 200— في‎
Lb (CDCL) 'H NMR ¢ (NH; + H + M) 473 z/m (DCUNH;) MS .200 Jd) (HY «dd) ‏حل‎ (HY «d) V,¥ (HY em) V,%- (HY em) ‏كلا‎ (HY «m) A, +: (HY ‏بأ (ى‎ (HY «d) LAA ((HY «d) VY ‏أ المثال 9ه‎ ‏4-(7-(-سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-7-(١-مثيل-111-إيميدازوليل )0( إثوكسي)‎ ‏--(7ء7-ثنائي فلورو-٠؛ 7-بنزوديوكسوليل (©)) بنزونتريل‎ 4-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-3-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-yl)benzonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 9د بدلا من منتج المثال 0° في‎ Yo
YAR
VEN
«(HY ‏دلتا 9+,4 (ى‎ ((CD5),S0) 'H NMR ¢'(H + M) ‏د‎ z/m (ESI) MS ‏المثال دده‎ «(HY «d) V,0. (HY «d) AR «(H) «d) Y,Yo «(HY «dd) Y,AA (=H) «d) AY (HY od) ‏حت‎ (HY od) ‏بخ‎ (HY am) ‏قا‎ (HY ‏لف‎ V,YO (HY «m) ‏ا‎ ‏117-تحت ذروة الماء)؛‎ os) 6 ‏ترق‎ =N ‏تح‎ =H ¢0V,¥Y =C :CyHsF,CINO4. 1.60H,0 ‏التحليل النظري للصيغة‎ ٠ ٠١.١ ‏ابت ؛ إرحجا‎ =H ¢oV,0) =C ‏التحليل العملي:‎
Av ‏المثال‎ ‏؛-(7-(؟-سيانو فنيل)-7-فلورو-7-(١-مثيل-117-إيميدازوليل (*)) إثوكسي)‎ ‏-7-(77-ثنائي فلورو-٠؛ 7-بنزوديوكسوليل )0(( بنزونتريل‎ 4-(2-(4-cyanophenyl)-2-fluoro-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-3-(2.2-difluoro-1,3- ye benzodioxol-5-yl)benzonitrile ‏من منتج المثال 200— في‎ Yu ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 4/اه‎ ‏(مقيروس) دلا 2 (ى لت)‎ 'H NMR ¢ (H + M) ©+¥ ‏ماء‎ (ESI) MS .07 ‏المثال‎ ‎«(H) «d) ‏هلا‎ (HY «d) Y,YA «(HY «d) V,A¢ (H) «dd) 741 «(H) «d) A, v0 ‏تلا‎ (HY ‏نك ل(ى‎ (HY ¢s) 0,1 + «(HY ¢m) 1,4, «(H) ‏(؛‎ 4 (HY «d) V, EV yo (HT)
Ne, Yo =N ‏امو‎ =H 0A, 4+ =C :CyH sF;CIN,05.0.65H;0 ‏التحليل النظري للصيغة‎
LAY =N 1ر٠١‎ =H 0A 84Y =C ‏التحليل العملي:‎
AY ‏المثال‎ ‎ليلوزاديميإ-117-ليثم-١(-7-يسكورديه-7-)لينف ‏4-(7-(؟ -سيانو‎ r ‏بنزونتريل‎ )ليثفن-١(-7-)يسكوتإ‎ ))©( 4-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-3-(1- naphthyl)benzonitrile
YAY
VEY
AY ‏المثال‎ ‏؛-(إثوكسي مثوكسي)-7-(١-نفثيل) بنزونتريل‎ 4-(ethoxymethoxy)-3-(1-naphthyl)benzonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام حمض ١-نفثالين بورونيك‎
Jit ‏-(مثيلين ديوكسي)‎ 4 9 aes ‏بدلا من‎ l-naphthaleneboronic acid o
MS ‏المثال ##ب.‎ 434 (methylenedioxy)phenylboronic acid ‏بورونئيك‎ ‎«(HY «d) ٠,0 L— 3b (CDCL) 'H NMR ¢'(NH, + H + M) ¥Y) z/m (DCUNH) «(HY «m) ٠ «(Hv «m) V,¥A «(HY «m) 8 «(HY «d) V,7s o(H) «dd) 1 (HY «) ٠ «(HY em) ¥,£A
GAY ‏المثال‎ ٠١ 4-hydroxy-3-(1-naphthylbenzonitrile ‏بنزونتريل‎ )ليثفن-١(-7-يسكورديه-؛‎ ‏بدلا من منتج المثال هب في‎ TAY ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎
V,4A ‏دلتا‎ (CDCL) ‏فز ل‎ ¢'(NH; + H + M) 137 z/m (DCUNH,) MS .—200 ‏المثال‎ ‎VAY «(HY «dd) 176 (HY cm) V,0F (HY ‏(س‎ V,0A «(HY «dd) V,1Y (HY ‏ل‎ ‎(HY ‏(ى‎ OFF (HY «d) ‏مد‎ ‎ج١ ‏المثال‎ ‏4-(7-؟-سيانو فنيل)-7-أكسو إثوكسي)-7-(١-تنفثيل) بنزونتريل‎ 4-(2-(4-cyanophenyl)-2-oxoethoxy)-3-(1 -naphthyl)benzonitrile ‏بدلا من منتج‎ OA) ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ (NH; + H + M) 0 zfm (DCUNH;) MS ‏المقثال دعد.‎ &_a00 ‏المقال‎ v.
V,0 (HY ‏فت (س‎ ((H) «dd) V,YY (HY «) ٠0 L— aly (CDCL) 'H NMR (HY ¢s) 0,4) «(HD «d) ‏إلا‎ ؛)11١‎ «m) 7 [1 «m) ‏الا‎ «(HY «m)
TAT
٠١7 ‏المثال لد‎ ))*( ليلوزاديميإ-11١-ليثم-١(-7-يسكورديه-7-)لينف ‏4-(7-(؟؛-سيانو‎ ‏بنتزونتريل‎ )ليثفت-١(-*7-)يسكوثإ‎ 4-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-3-(1- naphthyl)benzonitrile ° ‏من منتج المثال 300 في‎ Yay جه١ ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎
AA) Lab ‏(مقرروو)‎ 'H NMR ‏1)؟‎ + M) 9/١ z/m (ESI) MS .——a00 ‏المثال‎ ‎«(H) am) 6 ¢(H) «dd) YY. «(HY «m) A, oe ‏كلي)؛‎ HY ‏كلاما‎ ( 4 (HY em) ٠,٠١ ‏لكا‎ em) 70 ((H) ‏بعرلا لس لت ١لا لس‎ (H) «m) ٠ (HY em) 1.٠١ (HY ‏لف‎ LAY (HY ‏زف‎ ٠٠4 ‏كلي)‎ HY ‏ءارا ارلا (ه كلاهضاء‎
FAY ‏كلسي)‎ HY ‏(وكلاما‎ 7١ (£,Y. ‏كلي)؛‎ HY ‏كلاهماء‎ d) £,0V 4,14 ‏كلي)؛‎ HY Lads 3 Yo). ٠١6 =N 8,40 =H ¢19,VY =C :C3Hy;CIN,0,.0.80H,0 ‏التحليل النظري للصيغة‎ ٠١م ‏متب الح‎ =H ‏97ر4 ؛‎ =C ‏التحليل العملي:‎
AY ‏المثال‎ yo ‏7-(71-(؛ -سيانو فنيل)-"-هيدروكسي-7-(١ “-ثيازوليل (*)) إثوكسي)‎ ‏ثنائي فنيل-7-كربونتريل‎ ١ ؛٠-)يسكوثمورولف ‏-؛-(ثلاثي‎ ‎6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1.3-thiazol-5-yl)ethoxy)-4’~(trifluoromethoxy)-1.1’- ‎biphenyl-3-carbonitrile ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام ١-(ثلاثي مشيل سليل) ثيازول‎ Y. ‏بدلا من ١-مثيل- ؟-(ثلاني إثيل سليل)-111-إيميدازول‎ 1-(trimethylsilyl)thiazole ‏في المثال 17د. ونقيت القاعدة الطلقة باستشراب‎ 1-methyl-2-(triethylsilyl)-1H-imidazole ethyl acetate ‏أسيتات إقيسل‎ /hexanes ‏عمودي خاطف بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات‎ ‏(50يوس)‎ 'H NMR ‏01)؟‎ + M) 4 z/m (ESI) MS ‏بنسبة 1:7 فنتج المنتج المرغوب.‎ (HY ‏لس‎ V,VE ‏الاك لف لت‎ (HY ‏(فف‎ V,A0 (HY ‏لل لكر (ى‎ es) 4,0) Gh vo
YAR
Veg «(HY «d) ‏أذ‎ (HY ‏لف‎ VOR (HY an) ١ (HY ‏لف‎ 5 (HY am) ‏تر‎ ‎(HY «d) ‏كلا‎ ‏الارلاء‎ =N ‏ف‎ =H ‏ااه‎ =C :C4H,;CIF;N;0,8 ‏التحليل النتظري للصيغة‎ ‏لاا‎ =N¢Y, YE =H ‏يأف‎ 4 =C ‏التحليل العملي:‎
AY ‏المثال‎ ° ‏-(7-أمينو-7-(؟-سيانو فنيل)-7-(١-مثيل-171-إيميدازوليل )9( إثوكسي)‎ ليرتنوبرك-٠-لينف ‏ثنائي‎ ١ ؛٠-)يسكوثمورولف ‏-؛-(ثلاثي‎ ‎6-(2-amino-2-(4-cyanophenyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-5 -ylethoxy)-4’-(trifluoromethoxy)-1.1°- biphenyl-3-carbonitrile ‏مل من‎ VO ‏من منتج المثال 74 في‎ (Use ‏غم )£ 7 ملي‎ ١,9 ‏عولج مزيج من‎ Ve ‏أنبوب‎ (a Vem ‏عند درجة حرارة بلغت‎ 1 d-dioxane ‏؟-ديوكسان‎ ١٠ ‏مل من‎ ١ ‏و‎ NH,OH ‏السائلة. وسد الأنبوب‎ ammonia ‏مل من الأمونيا‎ ١ ‏لتشكيل‎ ammonia ‏باستخدام غاز أمونيا‎ ‏بإحكام وسخن المزيج عند درجة حرارة بلغت 40م طوال الليل وبرد إلى درجة حرارة بلغت‎ ‏وفتح بحذر ودفئ إلى درجة حرارة الغرفة. واستخلص المزريج مرة‎ LY ‏ازنلء وغسلت الطبقة العضوية‎ acetate ‏مل من أسيتات إثيل‎ ٠٠ ‏واحدة باستخدام‎ Vo ‏باستخدام ماء أجاج وجففت فوق ,14850 ورشحت وركزت. ونقي الركاز باستشراب‎ methanol ‏بالتصويل باستخدام مذيب من ميثانول‎ silica ‏عمودي خاطف على هلام السليكا‎ ‏من‎ pile 774 ‏فنتج‎ dichloromethane ‏يتراوح تركيزه بين صفر-7/ في ثنائي كلوروميثان‎ 'H NMR ¢'(H + M) 4 2/m (ESI) MS (YA ‏المنتج المرغوب (معدل الإنتاج-‎
V,Yo=V,¥A (HY m) ‏عرلا‎ «(HY «d) 7 «(HY «dd) ‏رلا‎ Lab (cp;0D) Y. (HY ¢s) 867 (HY «dd) £01 «(H) «d) Ye «(HY ¢m) ‏تخا‎
Veo / 4 ‏المثال‎ ‏-(("-(-سيانو فنيل)-"-هيدروكسي-7-(١-مثيل-171-إيميدازوليل )0( إثيل)‎ ‏(مثيل) أمينو)-7-مثوكسي-٠١ ١-ثنائي فنيل-7-كربونتريل‎ 6-((2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1 H-imidazol-5-yDethyl)}(methyl)amino)-3°- methoxy-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile °
AE ‏المثال‎ ‏أكسيرانيل (7)) بنزونتريل‎ (0) ليلوزاديميإ-11١-ليثم-١(-(-؛‎ 42-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl) oxiran-2-yl )benzonitrile
Ja YY ‏تركيزه 1958 في‎ NaH ‏من‎ (Use ‏ملي‎ YA) ‏غم‎ ٠.١ ‏سخن ردغ من‎ ‏من 61:(:80) إلى درجة حرارة بلغت 5لام لمدة £0 دقيقة: وأزيل حمام التسخين وأضيف‎ ٠ ‏وعولج المزيج باستخدام‎ a Vm ‏وبرد المحلول إلى درجة حرارة بلغت‎ THE ‏مل من‎ YA ‏ملي مول) من مثيل كبريتات ثلاثي مثيل سلفونيوم‎ TAT) ‏غم‎ YoY ‏محلول من‎ (CH;),80 ‏مل من‎ ١6 ‏ْم في‎ ٠١- ‏بلغت درجة حرارته‎ trimethylsulfonium methyl sulfate ‏ثم باستخدام ردغ من 5,7 غم (7,0؟ ملي مول) من منتج المثال‎ THF ‏مل من‎ ٠ ‏وأضيف‎ ‏دقائق أزيل حمام التبريد‎ ٠١ ‏وبعد‎ THF ‏من 611,(:50) و 10 مل من‎ dato ‏في‎ FY ٠
Jd) ‏دقيقة ووزع بين ماء وأسيتات‎ Ve ‏وقلب مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏وغسلت الطبقة العضوية باستخدام ماء أجاج وجففت فوق ,110:50 ورشحت‎ ethyl acetate ‏بالتصويل‎ silica ‏وركزت. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎
Y,0:4V,0 ‏بنسبة‎ ethanol Jsil—ul/dichloromethane ‏باستخدام مزيج من ثتائي كلوروميثان‎ ‏ماء‎ (DCUNH;) MS (71% ‏غم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج-‎ VA ‏فنتج‎ - ‏(ى نه رلا‎ VIA (HY cm) ‏(مقيرمم) دلتا للا‎ 'H NMR «(0 + M) YY .)111 «d) ٠ «(H «d) ٠ «(H) «d) 7 «(HY <m) ‏المثال 44ب‎ 3-chloro-4-(methylamino)benzonitrile ‏"-كلورو-؛ -(مثيل أ مينو) بنزونتريل‎ ‏من #-كلورو-؛-‎ (Jn ‏ملي‎ YY) ‏سخن مزيج من 5,7 غم‎ Yo ‏الحا‎ ye ‏ملي مول)‎ ٠ ( ‏مل‎ YO THF ‏مل من‎ 88 «3-chloro-4-flucrobenzonitrile ‏فلوروبنزونتريل‎ ‏تركيزه في الماء في أنبوب محكم السد إلى درجة‎ methylamine ‏من مثيل أمين‎ ‏حرارة بلغت 5م لمدة ساعة ونصف؛ وبرد إلى درجة حرارة الغرفة.‎ ‏وغسل الطور العضوي باستخدام ماء أجاج وجفف فوق ,1:50 ورشح وركز.‎ ‏في‎ Je ‏ساعة في خواء‎ ١١ ‏وجففت المادة الصلبة الناتجة لمدة بلغت حوالي‎ ° (DCUNH;) MS (7.0 ‏غم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج-‎ ١ ‏فنتج‎ POs ‏وجود‎ ‎«(HY «d) ‏دلقتا الال‎ )0:0(:50( 'H NMR C(NIL + H + M) VAT OAL z/m (HY «d) VA (HY ‏عريض؛‎ q) 7 «(HY «d) ال١‎ «(HY «dd) V,00 ‏المثال 74ج‎ ‏فنيل-7-كربونتريل‎ JE) ؛٠-)ونيمأ ‏#-مثوكسي-7-(مثيل‎ ١ 3’-methoxy-6-(methylamino)-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile
Jf f= gS Te Ya AE ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ ‏وبتسخين مزيج التفاعل‎ fry ‏في المثال‎ 3-chloro-4-methylbenzonitrile ‏بنزونتريل‎ ‏ساعة. ونقي المزيج باستشراب عمودي‎ ١ ‏إلى درجة حرارة بلغت 08م لمدة‎ ‏باستخدام مزيج من‎ Jelly silica ‏خاطف على هلام السليكا‎ ve ‏فنتج المنتج المرغوب.‎ it ‏بنسبة‎ ethyl acetate ‏إقيل‎ ill /hexanes ‏هكسانات‎ ‎(HY ‏(فف‎ Y,0V Gl ((CD.).S0) 'H NMR ¢(NH; + H + M) Ye z/m (DCUNH,) MS (HY am) LA (HY) am) LAY (HY am) LAT (HY od) ل٠‎ (HY ‏(فف‎ 4 (HY «d) ‏لا‎ (HY ‏(ى‎ VAs (HY ‏عريض؛‎ q) OVE (HY ‏ارك لف‎
AE ‏المثال‎ Y. ‏-؟-سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-7-(١-مثيل-171-إيميدازوليل )0( إثيل)‎ (١ ‏ثنائي فنيل -7-كربونتريل‎ ١ = Se (iad ‏(مثيل)‎ ‎6-((2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1 H-imidazol-5-yDethyl)(methyl)amino)-3’-methoxy- 1,1’-biphenyl-3-carbonitrile ‏مل من‎ YO ‏ملي مول) من منتج المثال 44ج في‎ VE,9) ‏عولج محلول من 7,9 غم‎ Yo
YAR
YEV
‏تركيزه 790 وقلب عند درجة حرارة‎ NaH ‏ملي مول) من‎ YY) ‏غم‎ ١.47 ‏باستخدام‎ 7 ‏ملي مول) من منتج‎ ١ ,١( ‏غم‎ YA ‏الغرفة لمدة ساعة ونصف وعولج باستخدام محلول من‎ ‏وقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وصب مزيج‎ DMF ‏مل من‎ ٠١ ‏المثال 84 في‎
P,0, ‏في وجود‎ Je ‏ساعة في خواء‎ ١ ‏التفاعل في الماء ورشح. وجففت المادة الصلبة لمدة‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica ‏ومن ثم نقيت باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ ٠ أسيتات ‎acetate J‏ ارطء/إيثانول ‎NH,OH/ethanol‏ مركز بنسبة 9:7:99, ثم باستخدام نفس المزيج بنسبة 1:97:97 فنتج ‎7,١‏ غم من القاعدة الطلقة (معدل ‎=z ly)‏ 1776). وحضر ملح الهيدروكلوريد ‎hydrochloride salt‏ وفقاً للطريقة الموصسوفة في المثال دده ‎Lb ((CD:):S0) 'H NMR ¢'(H + M) £1¢ z/m (APCI) MS‏ نمة ‎«(HY es)‏ (HY «dd) Y,Yo «(H) «d) 4 (HY am) 7 (HD «d) V,0¢ (HY «d) 7 ye (HY am) ‏م‎ (HY «d) T,0A (HY «m) LAY (HY dd) ‏“تر‎ (HY «d) ٠ (HY ¢s) Y,0A (HY ‏م (ى‎ (HY ¢m) 7/4 (HY ¢s) YAN
AFF =N ‏لتر‎ =H ¢1¥, +1 =C :CypsHCIN;0,.1.85H;0 ‏التحليل النظري للصيغة‎
AY, 60 ‏كرف بدح‎ =H ¢1Y,44 =C ‏التحليل العملي:‎
Ao ‏المثال‎ Ve >-(("-(؛-سيانو فنيل)-7-فلورو-7-(١-مثيل-151-إيميدازوليل‏ )5( إثيل) (مثيل) ‎(SY) = BaF (sind‏ فنيل-7-كربونتريل ‎6-((2-(4-cyanophenyl)-2-fluoro-2-(1-methyl-1H-imidazol-5 -yDethyl)(methyl)amino)-3°-‏ ‎methoxy-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile‏ ‎Y.‏ حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال 4د بدلا من منتج المثال 8ه في المثال 07. ‎z/m (ESI) MS‏ حت ‎((CDs),S0) 'H NMR ¢(H + M)‏ دلتا الخد (ى ‎«(HY‏ ‏كي لف ‎(HY «d) 4 (HY «) VY, to «(HY dd) V,0A (HY «d) 7 (HY‏ ‎o(H) «dd) 7 (HY am) V,YY‏ ار ‎am) ٠ o(H) «d) 4 «(HY am)‏ 11)ء ‎«(HY em) £,) +‏ لاا ‎(HY od) ٠١ (HY is) 0 (HY ¢s)‏ ‎AY, EY =N ‏ارم‎ =H ‏لتكت‎ =C :CyH,sCIFN;0.1.00H,0 ‏التحليل النظري للصيغة‎ vo ‎VIA
عا التحليل العملي: 0- 6434 ‎=H‏ م ‎AFF. =N‏ المثال ‎A‏ ‏١-((؟-(؛‏ -سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-7-(١-مثيل-111-إيميدازوليل‏ )0( إثيل) (مثيل) أمينو)-؛”-(ثلاثي فلورومثوكسي)-٠ء‏ ١-ثنائي‏ فنيل-7-كربونتريل ‎6-((2-(4-cyanopheny!)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-y Jethyl)(methyl)amino)-4’- °‏ ‎(trifluoromethoxy)-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile‏ ‏المثال ‎fA‏ ‏7-(مثيل أمينو)-؛'-(ثلاثي ‎(gui gin yo‏ = )0 ١-ثنائي‏ فنيل-؟-كربونتريل ‎6-(methylamino)-4’-(trifluoromethoxy)-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile‏ ‎٠١‏ حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ‎AE‏ بدلا من “-كلورو-؛-مثيل بنزونتريل ‎3-chloro-4-methylbenzonitrile‏ واستخدام حمض ‏ -(ثلاثي فلورومثوكسي) فنيل بورونيك ‎4-(trif-luoromethoxy)phenylboronic acid‏ بد ل من حمض ؟-مثوكسي ‎Jd‏ ‏بورونيك ‎3-methoxyphenylboronic acid‏ في المثال ١؟أ‏ وبتسخين مزيج التفاعل إلى درجة حرارة بلغت 98 م لمدة ‎VT‏ ساعة. ونتج عن ‎AED‏ المزيج باستشراب عمودي خاطف على ‎Vo‏ هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات ‎ethyl acetate J) land /hexanes‏ بنسبة ‎٠:4‏ المنتج المرغوب. ‎NMR ¢ (NH; + H + M) 2٠١ z/m (DCUNH;) MS‏ تر ‎((CD5).80)‏ دلتا ‎dd) V,0¢‏ لك 73ل ‎(HY «d) 14 (HY em) 7 (HY am)‏ تر ‎s) 734 (HY «d)‏ عريض؛ ‎YA (HY‏ (ى ‎(HY‏ ‏المثال ‎AT‏ ‎sib £)-Y))=1 ,‏ فنيل)-"-هيدروكسي-7-(١-مثيل-151-إيميدازوليل‏ (*)) إثيل) (مثيل) أمينو)-؛'-(ثلاثي فلورومثوكسي)-٠١ ‎JE)‏ فنيل-؟-كربونتريل ‎6-((2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yDethyl methyl)amino)-4’-‏ ‎(trifluoromethoxy)-1,1’-biphenyl-3-carbonitrile‏ ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ‎IAT‏ بدلا من منتج المثال 44ج في ‎ve‏ المثال خد. ‎(ESI) MS‏ داء خا ‎M)‏ + 8)؛ ‎'H NMR‏ (0قروص) ‎Lah‏ 4,07 (ى ‎«(HY‏ ‎YAR‏
Ved (H) «d) V,¢ (HY «d) 7 (H) «dd) Y,00 ((H) «d) V,Y- «(HY «d) V,AY ‏حب‎ (HY ‏خب لف‎ (HY ‏(ى‎ LAR (HY «d) ٠,٠١ ‏اث‎ «d) 7 (HY ‏لف‎ V,YY (HY ‏(ى‎ Y,€€ (HY 5) 7١ (HY ‏بف‎ ‎AY,YA =N ¢¢,YA =H «0A, AA =C CH, CIF;N;0,.0.90H,0 ‏للصيغة‎ shi ‏التحليل‎ ‏تالتب لح مكرتا‎ =H ‏حح؛‎ =C ‏التحليل العملي:‎ °
AY ‏المثال‎ ‏فنيل) (١-مثيل-١17-إيميدازوليل )2( مثوكسي) مثيل)‎ وئايس-؛(((-7-ونايس-٠‎ ‏بنزاميد‎ ))١( ‏-مثيل بيريدينيل‎ (7 5-cyano-2-(((4-cyanopheny!)(1-methyl-1H-imidazol-5 -yl)methoxy)methyl)-N-(4- methylpyridin-2-yl)benzamide Ve
AY ‏المثال‎ ‎methyl 5-cyano-2-methylbenzoate ‏©-سيانو-7-مثيل بنزوات مثيل‎ ‏عولج محلول من 78,0 غم (1766. مول) من “-كلورو-؛؟-مثيل بنزونتريل‎ ‏في وعاء تفاعل فولاذي‎ methanol ‏مل من الميثاتول‎ YO ‏في‎ 3chloro4-methylbenzonitrile ‏غم من‎ 1,Y0 g lithium carbonate ‏مول) من كربونات الليثيوم‎ YAY ) ‏باستخدام 4 غم‎ yo ‏وسد بإحكام وسخن المحلول إلى‎ nitrogen ‏56:ا5ل.00. ونظف الوعاء بدفق من نتروجين‎ ‏كيلوباسكال )£00 رطل/بوصة") لمدة‎ YVOA ‏درجة حرارة بلغت 660١م عند ضغط بلغ‎ ‏وغسل باستخدام‎ ethyl acetate J) ‏ساعة ورشح وركز. وعولج الركاز باستخدام أسيتات‎ VY ‏مشبع وجفف فوق ,14850 ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي‎ NaHCO;
Ci u/hexanes ‏بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات‎ silica ‏على هلام السليكا‎ ca hla. ‏غم من المنتج المرغوب‎ ١4,4 ‏فنتج‎ ١0 ‏الرإطاء تدرج تركيزه من 5:46 إلى‎ acetate JB ‏دلتا‎ (CDCI) 'H NMR ¢ (NH, + M) ٠7.٠0 z/m ‏(ب001/015)‎ MS (7.0 0 ‏(معدل الإنتاج-‎ (HY s) ‏تا‎ (HY s) 77 (HY «d) ‏بلالا‎ «(H) «dd) v,1Y «(HY «d) ALYY
GAY ‏المثال‎ ‎methyl 2-(bromomethyl)-5-cyanobenzoate ‏7-(برومومثيل)-ه -سيانو بنزوات مثيل‎ Yo
Y TAR
You ‏بدلا من منتج المثال ١؟أ في‎ TAY ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ (HY ed) 3١ ‏نت‎ edd) ‏الال‎ (HY «d) ATV ‏(ي600) دلا‎ HNMR .بآ١ ‏المثال‎ ‎(HY s) 61784 (HY ¢s) 11 —AY ‏المثال‎ ‎))*( ليلوزاديميإ-151-ليثم-١( ‏-سيانو فنيل)‎ ؛(((-7-ونايس-٠‎ ; ‏مثوكسي) مثيل) بنزوات مثيل‎ methyl 5-cyano-2-(((4-cyanopheny!)(1-methyl-1H-imidazol-5 -yDmethoxy)methyl)benzoate ‏غم‎ 0) OY 5 GAY ‏ملي مول) من منتج المثال‎ ١794( ‏غم‎ ٠00 ‏دفئ مزيج من‎ dichloromethane ‏ملي مول) من منتج المثال ١اب في ؟ مل من ثنائي كلوروميثان‎ 0.77 ) ‏غم‎ TO ‏حتى نتج محلول رائق وعولج باستخدام‎ heat gun ‏باستخدام مسدس حراري‎ ٠ ‏وقلب‎ aluminum ‏وغلف برقاقة ألومنيوم‎ silver (I) oxide (I) ‏ملي مول) من أكسيد فضة‎ 5 A) ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين. ورشحت المادة الصلبة من خلال تراب دياتومي‎ ‏(علامة مسجلة)) وركزت ونقيت باستشراب عمودي‎ Celite® ‏(سليت‎ diatomaceous earth ‏بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل‎ silica ‏خاطف على هلام السليكا‎ 1:1: ‏إلى‎ 20 7:0.,7:٠ ‏تدرج تركيزه من‎ NH,OH/methanol ‏الإطاء/ميثانول‎ acetate Vo (70 ‏ملغم من المنتج المرغوب في صورة مادة لونها قرنفلي (معدل الإنتاج-‎ ١78,05 ‏فنتج‎ ‎«(H) ‏(ى‎ AYA ‏(00ه) دلقا‎ 'H NMR ¢'(H + M) ‏الا‎ z/m (DCUNH;) MS 1,A4 «(H) ‏(ى‎ V, EA (HY «d) ‏لا‎ «(HY «d) 714 ‏111)؛‎ «d) V,AY «(HY «d) 74 (HY s) ‏م‎ (HY ¢s) ‏و6‎ «(HY «q) 0, «(H) s) 8/7 (HY s)
MAY ‏المثال‎ Y. ‏-سيانو فنيل) (١-مثيل-١11-إيميدازوليل )2( مثوكسي) مثيل)‎ ؟(((-"7-ونايس-٠‎ ‏-17-(؛ -مثيل بيريدينيل (7)) بنزاميد‎ 5-cyano-2-(((4-cyanophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yymethoxy)methyl)-N-( 4- methylpyridin-2-yl)benzamide ‏أمينو -؛ -بيكولين‎ Y ‏ملي مول) من‎ ٠,6 8) ‏ملغم‎ ١١ ‏عولج محلول من‎ Yo
YAR
٠٠١ ‏عند درجة‎ 12-dichloroethane ‏كلوروإيثان‎ SEY ء١ ‏مل من‎ ٠,9 ‏في‎ 2-amino-4-picoline ‏جزيئي‎ ١ ‏تركيزه‎ (CHRAICT ‏ملي مول) من‎ ٠,0 4( ‏مل‎ ٠١ ‏حرارة الصفر المئوي باستخدام‎ ‏دقيقة‎ ١١ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ By hexanes ‏في هكسانات‎ ‏في‎ AY ‏ملي مول) من منتج المثال‎ Yet ) ‏وعولج باستخدام محلول من 560,6 ملغم‎ ‏لمدة بلغت حوالي‎ avo ‏كلوروإيثان وسخن إلى درجة حرارة بلغت‎ GUEST Ape ‏مل‎ 1,5٠ ‏وماء وقلب لمدة‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ IUD ‏ساعة وبرد وخفف باستخدام‎ YA ‏دقيقة. ورشح الطور العضوي من خلال تراب دياتومي (سليت (علامة مسجلة)) وغسل‎ ٠ ‏أجاج وجفف فوق ,14850 ورشح وركز. ونقي الركاز‎ elas ‏مشبع‎ NaHCO, ‏باستخدام‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل‎ silica ‏باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎
GA Ye ‏إلى‎ 6 7:0.,7:٠ ‏تدرج تركيزه من‎ NH,OH/methanol ‏ارط /ميثاتول‎ acetate ye :(HR-FAB) MS .(/.V4 ‏ملغم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج-‎ YA ‏فنتج‎ ‏للتحليل العملي؛‎ Gy "(H+ M) 77,1887 ‏للتحليل النظري؛ و‎ Gag "(EH + M) £37) 7 ‏ده (ى لتر قرلا‎ (HY ‏(ف‎ AVY (HY (mies) ‏ف‎ Bh (CDC) HNMR (HY ‏للا لف‎ «(HE am) V,€0-V,08 (HY «d) ‏حر‎ (HD «dd) 4 (H) «d) (HY «s) 4 (HY «s) Y,vo (HY «q) £,A¢ (H) ¢s) 4 «(HY am) 1,4¢-1,4V yo
AN ‏المثال‎ ‎))*( ds Jad HV =a) ‏<-(“-كلوروفنيل)-©-سيانو-؟-(((؟-سيانو فنيل)‎ ‏متوكسي) مثيل) بنزاميد‎
N-(3-chlorophenyl)-5-cyano-2-(((4-cyanophenyl)(1-methy!-1H-imidazol-5- ylmethoxy)methyl)benzamide 7 ‏المثال ممأ‎ ))*( ليلوزاديميإ-111-ليثم-١( ‏حمض ©-سيانو-7-(((؛ -سيانو فنيل)‎ ‏مثوكسي مثيل) بنزويك‎ 5-cyano-2-(((4-cyanophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methoxy)methyl )benzoic acid =A ‏ملي مول) من منتج المثال‎ ,٠١( ‏عولج محلول من 0,477 غم‎ Yo
YAR
Voy ‏عند درجة حرارة الصفر المئوي باستخدام محلول‎ methanol ‏من 111/ميثانول‎ (Jo ‏مل/؛‎ ١ ‏مل من الماء ودفئ إلى درجة حرارة‎ ١ ‏ملي مول) من 11:01111:0 في‎ ,70١( ‏غم‎ ١179 ‏من‎ ‏ساعة وركز. وأذيب الركاز في ماء وأسيتات إثيل‎ YA ‏الغرفة وقلب لمدة بلغت حوالي‎ ‏عياري‎ ١ ‏وضبطت درجة حموضة الطبقة المائية عند © باستخدام 1101 تركيزه‎ ethyl acetate ‏وجففت الأطوار العضوية بعد‎ dichloromethane ‏واستخلص مرتين باستخدام ثنائي كلوروميثان‎ 0 ‏واستخدم‎ hydrochloride salt ‏ورشحت وركزت فنتج ملح الهيدروكلوريد‎ MgSO, ‏مزجها فوق‎ ‏مباشرة دون تنقية إضافية.‎ (VA ‏غم (معدل الإنتاج-‎ +, TES ‏الركاز الناتج بمقدار بلغ‎ (HY am) ‏المرااحة لال‎ (HY ‏لأخرلا (ف‎ ((H) ‏عريض»‎ :( 4,0) bls (CDCl) 'H NMR ‏الات‎ (HY <q) ‏ار‎ (HY ‏(ى‎ O,YV (HY ts) V,¥o (HY ‏لف‎ V,0f «(HY ‏لك‎ VV (HY s) Cy.
CAA ‏المثال‎ ‎))*( ليلوزاديميإ-117١-ليثم-١( ‏-سيانو فنيل)‎ £))) Y= gilpmo—( Judy) SF) ~N ‏مثوكسي) مثيل) بنزاميد‎
N-(3-chloropheny!)-5-cyano-2-(((4-cyanophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5- yl)methoxy)methyl)benzamide yo ‏في 1,0 مل‎ IAA ‏ملي مول) من منتج المثال‎ #50 TY) ‏ملغم‎ 70,٠ ‏عولج محلول من‎ ‏ملي مول) من 7-كلورو أنيلين ممتلتعةه:3-0010؛‎ 50 VY) ‏باستخدام 4,7 ميكرولتر‎ DMF ‏من‎ ‎11087 ‏ملي مول) من‎ +20 VY) ‏ملغم‎ ١,4 (EDC ‏من‎ (Usa ‏ملي‎ +10 IV) ‏ملغم‎ 57 ‏أيزوبروبيل إثيل أمين‎ (SD ‏ملي مول) من‎ + VAT) ‏ميكرولقر‎ TYLA ‏و‎ ‏ساعة وخفقف‎ VE ‏وقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة بلغت حوالي‎ diisopropylethylamine Ye ‏و1111,01 مشبع. وبعد الفصل « غسل الطور العضوي‎ ethyl acetate ‏باستخدام أسيتات إثيل‎ ‏مشبع وماء أجاج وجفف فوق ,14850 ورشضح وركز. ونقي الركاز‎ NaHCO, ‏باستخدام‎ ‏1ر:0ه/ميثانول‎ acetate ‏باستشراب عمودي خاطف بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل‎ ٠,٠ ‏إلى :1:1 فنتج‎ ..07:0.,1:٠١ ‏يتدرج تركيزه من‎ NH,OH/methanol ‏ملغم من المنتتج المرغوب في صورة مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى‎ ve ‏تح‎ yoy ‏ترا‎ NMR ¢ (H + M) £AY,+ z/m (ESI) MS .(/£A ‏الصفرة (معدل الإنتاج-‎ ‏عرلا‎ (HY es) ‏لافلا‎ (HY «d) ‏تترلا‎ (HY ‏اخرلا (ى‎ «(HD ‏(ى‎ AY ‏دلتا‎ (CDCL) «m) ‏لاحم ارلا‎ YY ؛)11١‎ «m) ‏74ح رلا‎ (HY «d) ‏حلا‎ (HY «d) ‏31)؛ مصلا‎ «d) s) Y.YA (HY «q) 7/1 (HY s) 0,00 (HY s) 1,14 (HY «m) VY, A=Y, 4 (HY (HY | ٠
AR ‏المثال‎ ‏مثوكسي) مثيل)‎ ))*( ig Jad =H) =a) ‏فنيل)‎ ونايس-؛(((-٠‎ ‏7-بنزوديوكسوليل )0( بيريدين-7"-كربونتريل‎ ؛٠-ورولف‎ (AETV) 5-(((4-cyanophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(2.2-difluoro-1.3- benzodioxol-5-ylpyridine-2-carbonitrile ١ 184 ‏المثال‎ ‎2-bromo-3-methylpyridine 1-oxide ‏“-برومو-؟-مثيل بيريدين‎ دبسكأ-١‎ ‏مول) من 7-برومو-7-مثيل بيريدين‎ AA) ‏مل‎ ٠٠.١ ‏عولج محلول من‎ ‏عند درجة‎ dichloromethane ‏مل من ثنائي كلوروميثان‎ ١5١ ‏في‎ 2-bromo-3-methylpyridine ‏تركيزه يبلغ حوالي‎ mCPBA ‏غم (044897.. مول) من‎ 77,١ ‏باستخدام‎ ssid ‏حرارة الصفر‎ ١ ‏ساعة‎ VA ‏على ثلاثة أجزاء متساوية. ودفئ المزيج إلى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة‎ TY ‏عياري.‎ ١ ‏تركيزه‎ NaOH ‏مل من‎ 5٠ ‏وبرد إلى درجة حرارة الصفر المئثوي وعولج باستخدام‎ ‏مشبع وجفف فوق‎ NaHCO; 5 ‏عياري‎ ١ ‏تركيزه‎ NaOH ‏الطور العضوي باستخدام‎ Ju silica ‏ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا‎ MgSO, ٠: ‏بنسبة‎ methanol ‏ارطاء/الميثانول‎ acetate J ‏بالتصويل باستخدام مزيج من الأسيتات‎ Y.
VAY,4 zfm (DCUNH;) MS .(7£Y ‏غم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج-‎ VAY ‏فنتج‎ ‎((HY am) ‏ملراحة .لا‎ (HY am) ‏دلتسا دااحت ايد‎ (CDCI) 'H NMR ‏1)"؛‎ + M) (HY s) Y, £7 ‏489ب‎ Jad 6-bromo-5-methylpyridine-2-carbonitrile ‏-#*-مثل بيريدين- ؟ -كر بونتريل‎ ومورب-١‎ Yo
YAR
١١4 ‏مل من‎ $A BTA ‏غم )018+ مول) من منتج المثال‎ TE ‏عولج محلول من‎ ‏مول) من سيائيد‎ ١.707( ‏مل‎ 7٠.4 ‏باستخدام‎ 1,2-dichloroethane ‏كلوروإيثان‎ AY ١ ‏مثيل‎ JL ‏مل ( 7 مول) من كلوريد‎ ١7١4و‎ trimethylsilyl cyanide ‏ثلاثي مثيل سليل‎ ‏لمدة‎ aA ٠ ‏وسخن مزيج التفاعل إلى درجة حرارة بلغت‎ <dimethylcarbamyl chloride ‏كرباميل‎ ‏ساعة. وعولج المزيج‎ YA ‏ساعات وبرد إلى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة بلغت حوالي‎ © ° ‏دقائق واستخلص مرتين باستخدام‎ ٠١ ‏وقلب لمدة‎ 7/٠١ ‏تركيزه‎ NaHCO; ‏باستخدام محلول من‎
MgSO, ‏وجففت المواد المستخلصة بعد مزجها فوق‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ (A ‏ثلاث مرات فنتج‎ ethyl acetate ‏ورشحت وركزت. وأعيد تبلور الركاز في أسيتات إثيل‎ ‏بنسبة‎ biscyano ‏غم من المنتج المرغوب مختلط مع المنتج الثانوي ثنائي سيانو‎ ١,7 ‏واستخدم المزيج مباشرة دون تنقية.‎ ٠:7," ٠١ ‏المثال 71ج‎ ‏بيريدين-7-كربونتريل‎ (dieses 2) 70 509 6-bromo-5-(bromomethyl)pyridine-2-carbonitrile biscyano ‏حضر المنتج المرغوب في صورة مزيج مع المنتج الثانوي من ثنائي سيانو‎ ‏من منتج المثال ١؟أ في المثقال‎ Ya AR ‏الموصوف في المثال هب باستخدام منتج المثال‎ 10 ‏المزيج مباشرة دون تنقية.‎ PREC PINE ‏المثال 4د‎ ‏>-برومو-©-((( -سيانو فنيل) (١-مثيل-171-إيميدازوليل (*)) مثوكسى)‎ ‏مثيل) بيريدين-"-كربونتريل‎ 6-bromo-5-(((4-cyanophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)pyridine-2- \E carbonitrile biscyano ‏حضر المنتج المرغوب في صورة مزيج مع المنتج الثانوي من ثنائي سياتو‎ ‏الموصوف في المثال هب باستخدام منتج المثال هج بدلا من منتج المثال لهب في‎ ‏/اهمج. واستخدم المزيج مباشرة دون تتقية.‎ Jil
YAR yoo —aAd ‏المثال‎ ‏بورونيك‎ (0) Jal guS gg iT ؛٠-ورولف‎ SUEY ‏حمض‎ ‎2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ylboronic acid عولج محلول من ‎1,٠8‏ غم ‎AV)‏ ؛؟ ملي مول) من 370 ‎EY Y= 5a‏ ‎٠‏ فلوروبنزوديوكسول ‎5-bromo-2,2-diflucrobenzodioxole‏ في ‎A‏ مل من ‎SL‏ إثيل إيثر ‎diethyl ether‏ لامائي عند درجة حرارة بلغت -8لام باستخدام 7,4 مل )0,4 ملي مول) من ‎Jigar —c‏ ليثيوم 0-71 تركيزه 0,¥ ‎Juda‏ في هكسان ‎hexane‏ وقلب لمدة ساعة واحدة ‏وعولج باستخدام 1,0 مل ‎VE)‏ ملي مول) من بورات ثلاثي أيزوبروبيل ‎triisopropyl borate‏ ‏ودفئ المزيج ببطء إلى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة بلغت حوالي ‎VA‏ ساعة. وسقي مزيج ‎٠‏ - التفاعل باستخدام مزيج من 101,01 ‎HCl pda‏ تركيزه ‎7٠١‏ واستخلص باستخدام أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ وجففت المواد المستخلصة بعد مزجها فوق ‎MgSO,‏ ورشحت وركزت. واستخدم ‎(HY am) ال١‎ 1-7776 ‏دلتا‎ (CD;0D) "HNMR ‏مباشرة دون تنقية إضافية.‎ JS)
AL Jad) (te ‏-سيانو فنيل) (١-مثيل-١15-إيميدازوليل (*)) مثوكسي)‎ )))-0 ‏7-بنزوديوكسوليل (*)) بيريدين-7-كربونتريل‎ ء٠-ورولف‎ SUEY CY) ‏ب‎ ‎5-(((4-cyanophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methoxy ymethyl)-6-(2.2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-yl)pyridine-2-carbonitrile ‏عولج محلول من ‎49,٠‏ ملغم من منتج المثال 84د في ‎٠,8‏ مل من تولوين ‎toluene‏ ‏و ‎٠,8‏ مل من إيثانول ‎ethanol‏ باستخدام 54,4 ملغم (مكافئين) من منتج ‎aA Jal)‏ ‏7 7 ؟ ‎pila‏ (7,7 مكافئ) من ,118:00 5 ‎T,€‏ ملغم )00 ,+ مكافئ) من ,(:12007. وسخن المزيج إلى درجة حرارة بلغت ٠٠م‏ في قنينة مغطاة لمدة بلغت حوالي ‎VA‏ ساعة وركز. ووزع الركاز بين أسيتات إثيل ‎NaHCO ethyl acetate‏ مشبع. وجفف ‎shall‏ العضوي فوق +0 ورشح وركز. ونقي الركاز باستشراب بسائل عالي الأداء تحضيري فنتج ‎YY‏ ملغم من المنتج المرغوب في صورة ملح ثثائي-ثلاثي فلوروأسيقتات ‎bis-trifluoroacetate salt Yo‏ حيث استخدم عمود من نوع 018 ‎Dynamx‏ يبلغ حجم مسامه ‎YIA
Vol ‏ملم يحتوي على نظام تصريف مذيب من‎ You ‏ملم وطوله‎ 7٠.4 ‏ميكرومتر ويبلغ قطره‎ © ‏وكان نظام المذيب المستخدم‎ .Dynamax UV-D IT ‏مع كاشف من نوع‎ Rainin Dynamax ‏نوع‎ ‎1٠٠0 ‏من 770 إلى‎ Glad ‏عبارة عن مزيج من أسيتونتريل ع71::«»»»/ماء تدرج تركيزه‎ ‏مل/دقيقة وضبط طول موجة‎ ٠١ ‏وبلغ معدل التصويل‎ .70:١ ‏تركيزه‎ TFA ‏يحتوي على‎ ‏صاء:‎ (HR-FAB) MS ‏الكشف بالأشعة فوق البنفسجية عند 704 تاتومتر.‎ ٠ ‏للتحليل العملي؛‎ Gy ")5 + M) 543,148 5 ‏للتحليل النظري؛‎ Gay (H+ M) ‏لات ارت‎ (HY ‏(ف‎ V,YA ‏(ف لت ل (ف لت‎ AYE (HY ‏(ى‎ AAV ‏دلتا‎ (CD;OD) 'H NMR ال١‎ (HY ‏لخر (ى‎ (HY es) ‏اك‎ (HY os) ‏(ى لها حكتك‎ 1 (HY «d) 8 (HY ‏ا (ى‎ (HY <q) 960 ‏المثال‎ ٠١ ‏5-(((؛-سيانو فنيل) (١-مثيل-١11-إيميدازوليل )0( مثوكسي) مثيل)‎ ‏-<-(؛ ©<ثنائي فلوروفنيل) بيريدين-7-كربونتريل‎ 5-(((4-cyanophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methoxy)methy})-6-(3.5- difluorophenyl)pyridine-2-carbonitrile ‏فلوروأسيتات‎ DW ID ‏حضر المنتج المرغوب في صورة ملح‎ vo ‏باستخدام حمض ؟»؛ #-ثنائي فلوروفئيل بورونيك‎ bis-trifluoroacetate salt (HR-FAB) MS ‏بدلا من منتج المثال 44ه في المثال آخى.‎ 3,5difluorophenylboronic 4 ‏للتحليل‎ Gag (H + 14( 447,1 4971 ‏وفقاً للتحليل النظري؛‎ "(H+ M) 47,1574 ‏«اء:‎ ‏حلارلا‎ (HY ‏كلا (ف‎ (HY od) AYE ((HY ‏دلتا انك (ى‎ (CD,OD) 'H NMR ‏العملي؛‎ ‎«(HY «s) 0,30 «(HY am) VY, ‏لاحم‎ (HY ) ‏اا‎ (HY «d) ‏لاعلا‎ (HY «d) Y. (HY ‏ا (ى‎ (HY <q) 0 ¢) 4,87 =N ‏حتت‎ =H oY, 7 =C ‏التحليل النظري:‎
Ode =N YL, AA =H ‏راف‎ =C ‏التحليل العملي:‎
91 ‏المثال‎ ‏؛-(((؟-سيانو فنيل) (١-مثيل-111-إيميدازوليل (*)) مثوكسي) مثيل)‎ ‏بنزونتريل‎ (YF) ‏هيدروبيريدينيل‎ JET ؛١-ليبورب-١-وسكأ->(-3-‎ 4-(((4-cyanophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-3-(6-0x0-1-propyl-1,6- dihydropyridin-3-yl)benzonitrile ° fay ‏المثال‎ ‎3-iodo-4-methylbenzonitrile ‏-؛ -مثيل بتزونتريل‎ 934 ‏حض_ر المنتج المرغسوب باستخدام 4 - أميخلو-؟-‎ ‏بدلا من ؟- أمينو-أ#صيسل‎ 4-amino-2-chlorobenzonitrile ‏كلو روبنزونتريل‎ dot ‏وفقاً للطريقة الموصوفة في المثال‎ 2-amino-3-methylbenzonitrile ‏بنزوتتريل‎ ٠١ ‏عرلا‎ (HY «d) AA+ Lb (CDCL) 'H NMR ¢ (NH, + M) ١١ z/m (DCUNH;) MS (HY ‏(ى‎ ٠,٠0 (HY ‏لف‎ 7 (HY «dd) ‏المثال 41ب‎ 4-(bromomethyl)-3-iodobenzonitrile ليرتنوزنبودوي-١7-)ليثمومورب(-؟‎ ‏في‎ IY ‏بدلا من منستج المثقال‎ 11١ ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال‎ Vo
Ll (CDCL) 'H NMR « (NH, + M) YYA,A z/m (DCUNH;) MS .بآ١ ‏المثال‎ ‎(HY ‏(ى‎ £,0V «(H) «d) V,01 (HY «dd) 7 «(HY ‏لف‎ AN EY ج9١ ‏المتال‎ ‏مثوكسي) مثيل)-7-يودوبنزونتريل‎ ))*( ليلوزاديميإ-11١-ليثم-١(‎ (Jib ‏-(((؛-سيانو‎ 4 4-(((4-cyanophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-3-iodobenzonitrile ‏و‎ ‏حضر المنتج المرغوب باستخدام منتج المثال ١1ب بدلا من منتج المثال اهب‎
Lb (CDCL) 'H NMR ‏ت)‎ + M) ‏.عمف‎ z/m (DCUNH;) MS .—=AY ‏في المثال‎ (HY 5) HA (HY ‏(ى‎ YEA (HY ‏له‎ V,00 (HY am) V,IV=V VY (HY ad) AY (HY s) v.60 «(HY «q) ‏م‎ «(H) ¢s) o,V.
YAR
٠١8 ‏المثال 41د‎ 6-fluoropyridin-3 ylboronic acid ‏-فلوروبيريدينيل (؟) بورونيك‎ ١ ‏حمض‎ ‏حضر المنتسج المرغوب باستخدام *©-برومو-؟-فلوروبيريدين‎ ‏بدلا من *-برومو-7١7-ثنائي فلو روبنزوديوكسول‎ S-bromo-2-fluoropyridine ‏في المثال 49ه. واستخدم المنتج الخام مباشرة دون‎ 5-bromo-2,2-difluorobenzodioxole ٠ ‏تنقية إضافية.‎ ‏5ه‎ ١ ‏المثال‎ ‏مثوكسي) مثيل)‎ (0) is Pad HV = Jam) ‏4-(((؛ -سيانو فنيل)‎ ‏بنزونتريل‎ ))7( Jin omy sl )—V— 4-(((4-cyanophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-3-( 6-fluoropyridin-3- ١ yl)benzonitrile يف_بج#9١ ‏ملي مول) من منتج المثال‎ + AEA) ‏غم‎ +, TAO ‏عولج محلول من‎ ‏غم‎ TPA ‏باستخدام‎ ethanol ‏مل من إيثانول‎ V,0 5 toluene ‏مل من تولوين‎ ,© ‏و‎ N2,CO5 ‏ملي مول) من‎ ١ AY) ‏غم‎ 154 a8) ‏ملي مول) من منتج المثال‎ ٠ ) ‏وسخن مزيج التفاعل إلى درجة حرارة بلغت 0م في‎ RAPP) ‏ملغم من‎ 44,0 ٠ ‏ساعة. وركز المزيج ووزع الركاز بين أسيتات إثيل‎ ١8 ‏وعاء ضغطي لمدة بلغت حوالي‎ ‏مشبع. وجفف الطور العضوي فوق ,14850 ورشح وركز. ونقي‎ NaHCO, 5 ethyl acetate ‏الركاز باستشراب عمودي خاطف بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات‎ ‏إلى 8 فنتج‎ 07:01:٠١ ‏بنسبة‎ NH,OH/ methanol Jsilia/ethyl acetate ‏إثيل‎ ‏صاء‎ (DCUNHS) MS .)134 ‏غم من المنتتج المرغوب (معدل الإنتاج-‎ E71 ‏حكرلا‎ (1) «dd) V,YE ‏حت‎ «d) AVY ‏دلتا‎ (CDCL) 'H NMR CH + M) EYED (HY dd) ٠.٠١ «(HY am) ‏لاحل‎ (HY od) ‏افلا‎ (HY «d) ‏مت‎ (HY ‏وف‎ ‎(HY s) YY. «(HY «q) £ ¢0 (HY s) 0,0Y (H) ¢s) 14 ‏الحا‎
٠٠ و3١1 ‏المثال‎ ‏؟-(((؛ -سيانو فنيل) (١-مثيل-171-إيميدازوليل (©)) مثوكسي) مثيل)‎ ‏هيدروبيريدينيل (؟)) بنزونتريل‎ JET ء١-وسكأ->(-7-‎ 4-(((4-cyanophenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-3-(6-oxo-1 .6- dihydropyridin-3-yl)benzonitrile ° at) ‏غم )¥ 4 ملي مول) من منتج المثال‎ YY ‏سخن مزيج من‎
Sh ‏ولا مل من الماء عند درجة حرارة بلغت‎ acetic acid ‏مل من حمض أسيتيك‎ YA ‏في‎ ‏غم من ملح حمض الأسيتيك‎ ١701 ‏لمدة * أيام وركز. وجفد الركاز فنتج‎ ‏كلوروميثان‎ Alo ‏المرغوب (معدل الإنتاج- 747( . وأنيب الركاز في‎ acetic acid
MgSO; ‏مشبع. وجفف الطور العضوي فوق‎ NaHCO; ‏وغسل باستخدام‎ dichloromethane ٠١ ‏غم من المنتج المرغوب. واستخدم المنتج الخام مباشرة دون تنقية‎ ١,٠09 ‏ورشح وركز فنتج‎ ‏لمحلول حمض أسيتيسك‎ GUL) T(H + M) 477,١ z/m (DCUNH;) MS ‏إضافية.‎ ‏لاحرلا‎ (HE am) ‏دلتا (بيانات للقاعدة الطلقة) خلارلاحالاءلا‎ )60:00( '11 NMR ‏متاعمة)؛‎ acid (HY «d) 46 «(HY «d) V,0) (HY «d) V,00 (HY am) ‏لاعلا‎ ٠6 (HY ‏ل‎ ‎(HY «s) 4 «(HY «q) £,0V (H) s) 7 oH) «d) 1,00 «(H) ‏مخ (ى‎ yo 53 ‏المثال‎ ‏4-(((؟-سيانو فنيل) (١-مثيل-117-إيميدازوليل )0( مثوكسي) مثيل)‎ ‏هيدروبيريدينيل )7( بنزونتريل‎ (SET ؛١-ليبورب-١-وسكأ->(-7-‎ 4-(((4-cyanopheny!)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-3-(6-0x0-1.6- dihydropyridin-3-yl)benzonitrile ‏ىن‎ ‏ملي مول) من منتج المثال ١و في "مل‎ ood A) ‏ملغم‎ 7١7,7 ‏عولج محلول من‎ ‏ملي مول) من‎ +50 YYY) ‏ملغم‎ 7,١ ‏باستخدام‎ ssid ‏عند درجة حرارة الصفر‎ DMF ‏من‎ ‏ملي مول)‎ ٠ ) ‏ميكرولتر‎ VY, A ‏دقيقة وعولج باستخدام‎ V0 ‏وقلب لمدة‎ Te ‏تركيزه‎ NaH ‏ودفئ المزيج ببطء إلى درجة حرارة الغرفة وقلب‎ n-propyl bromide ‏من بروميد ع-بروبيل‎ ‏مشبع واستخلص باستخدام‎ 11,0١ ‏لمدة بلغت حوالي 8 ساعة. وسقي المزيج باستخدام‎ Yo
YAR
٠٠ ‏ورشحت‎ MgSO, ‏أسيتات إغيل 616 الاطاء. وجففت المواد المستخلصة بعد مزجها فوق‎ ‏وركزت . ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل‎ cA Ye Ge, Yi iV ‏بنسبة تراوحت من‎ NH,OH/methanol ‏الإطاء/ميثانول‎ acetate z/m (HR-FAB) MS .)170* ‏من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج-‎ pila ٠١,6 ‏فنتج‎ ‏وفقا‎ "(H+ M) 147078 gg tall ‏وفقا للتعليل‎ "(H+ M) £16YAY 5 (HY «d) V,0F «(HY «d) ‏4ف‎ «(HY «d) V,TV ‏دلتا‎ (CDCL) 'H NMR ‏للتحليل العملي؛‎ (HY em) 1,0A=1,1 0 oH) is) 1,47 (HY em) ‏ألا‎ YR (HY «m) ‏اخرلا ا‎ (HY em) V,VE=Y, Ae (HY is) 7١ (HY ot) VAT (HY «q) £,0+ «(H) es) ©,0A (HY of) 4
Ay ‏المثال‎ \ ‏-سيانو فنيل) (١-مثيل-117-إيميدازوليل )2( مثوكسي) مثيل)‎ 4 ‏-بروبوكسي بيريدينيل (7)) بنزونتريل‎ (٠7 4-(((4-cyanophenyl)(1-methyl-1 H-imidazol-5-yDmethoxy)methyl)-3-( 6-propoxypytidin-3- yl)benzonitrile ‏عزل المنتج المرغوب الناتج بمقدار بلغ 1,0 ملغم (معدل الإنتاج-< 777) عن المزيج‎ vo
D1 ‏المشكل في المثال‎ ‏تلاح‎ (HY «d) V,00 «(HE am) V, I=, Y (HD «d) Ae t Lab (cDC1;) "HNMR £,Y4 (HY ‏لى لت £3,£ لف‎ 0,0) (HY od) ‏لالارة‎ (HY 5) ‏كد‎ «(HE am) ‏,لا‎ ‎(HY 0 ٠5 (HY em) V, YAS), A (HY is) 75 (HY «t)
AY ‏المتال‎ 0 ‏إثوكسي)‎ ))*( ليلوزاديميإ-111-ليثم-١(-7-يسكورديه-7-)لينف‎ glo €)=Y) ‏فنيل-؟-كربونتريل‎ JE) ؛٠-)يسكوثمورولف ‏-؛'-(ثلاثي‎ ‎6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yhethoxy)-4’- ‎(trifluoromethoxy)-1.1’-biphenyl-3-c arbonitrile
YAY
VT fay ‏المثال‎ ‏©8)-7-أيزوبروبيل-*-مثيل هكسيل حلقي (؛-سيانو فنيل) (أكسو) أسيتات‎ (SY RY) (IR, 28S. 5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl( 4-cyanophenyl)(oxo)acetate ‏ملي مول) من )£ -سيانو فنيل) (أكسو) أسيتات إثيل‎ ١77( ‏غم‎ TOY ‏سخن مزيج من‎ ‏مع)-(-)‎ SY (RY) ‏ملي مول) من‎ YY ) ‏غم‎ 41.١0 cethyl (4-cyanophenyl)(oxo)acetate ° ‏ملي مول) من إتوكسيد تيتانيوم‎ VV) ‏مل‎ ١و‎ (IR, 28, SR)<-)-menthol ‏منتول‎ ‏ساعة. وخفف المزيج‎ Te ‏م في الخواء لمدة‎ ٠ ‏إلى درجة حرارة بلغت‎ titanium ethoxide ‏في كل‎ 7٠١ ‏مل من 110 تركيزه‎ Yoo ‏وغسل مرتين باستخدام‎ MTBE ‏باستخدام 5 لتر من‎ ‏ورشح وركز.‎ MgSO, ‏مائي مشبع وماء أجاج على التوالي وجفف فوق‎ NaHCO; ‏مرة؛‎ ‏ونقي الركاز باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا 28 بالتصويل باستخدام‎ ٠ ‏تركيزه 7 فنتج 090.6 غم من‎ hexanes ‏الإطاء/هكسانات‎ acetate ‏مزيج من أسيتات إثيل‎ ‏لاحرلا‎ (HY am) ANY Ws (CDCL) 'H NMR .)797 ‏المنتتج المرغوب (معدل الإنتاج-‎
V,00 (HY «m) 7 (HY em) 51 «(HY «m) Y,Veo «(HY «ddd) ©," (HY ‏بس‎ ‎(HY «d) AY (ny «d) 51 «(HY «d) +,4v «(HY am) 1,01 (HY «m) ‏المثال 519ب‎ yo ‏©8)-7-أيزوبروبيل-*-مثيل هكسيل حلقي (؟-سيانو فنيل) (هيدروكسي)‎ SY RV) ‏أسيتات‎ ((0) ليلوزاديميإ-11-ليثم-١(‎ (1R, 2S, 5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl( 4-cyanophenyl)(hydroxy)(1-methyl-1H- imidazol-5-yl)acetate ‏في © مل‎ zine dust ‏عولج مزيج من 9.4 غم (7,7؟١ ملي مول) من غبار الخارصين‎ Y.
Oe pas EY) ‏ملي مول) من‎ VY) ‏باستخدام 17 مل‎ THE ‏من‎ ‏دقيقة ثم برد إلى‎ ٠ ‏سخن إلى درجة حرارة بلغت .٠ه . ؛ قلب لمدة‎ 1,2-dibromoethane ‏م. وعولج المزيج باستخدام 91 مل (7,7 ملي مول) من كلورو‎ ١ ‏درجة حرارة بلغت‎ ‏قلب لمدة © دقائق؛ سخن إلى درجة حرارة الترجيع؛‎ cchlorotrimethylsilane ‏ثلادثي مثيل سيلان‎ لوزاديميإ-111-ليثم-١-ودوي-© ‏غم (33,7 ملي مول) من‎ Yo ‏عولج ببطء باستخدام‎ ve ‏تخ‎ yy ‏دقيقة. وبرد مزيج‎ Te ‏واستمرت العملية مع الترجيع لمدة‎ S-iodo-1-methyl-1H-imidazole ‏الفائض بأن يترسب‎ zine ‏التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وأوقف التقليب للسماح للخارصين‎ ‏في أسفل القارورة.‎ ‏ملي مول) إيثرات ثنائي إثيل بروميد مغنيسيوم‎ YA) ‏غم‎ ٠١7 ‏وبرد محلول من‎ ‏في‎ fay ‏ملي مول) من منتج المثال‎ VO, A) ‏غم‎ ©+,+ 5 magnesium bromide diethyl etherate ° ‏مل‎ ١7١ ‏درجة حرارة بلغت -١٠م وعولج باستخدام محلول من‎ (od THE ‏مل من‎ ٠ ‏الناتج أعلاه‎ 1-methyl-5-zinciodo-1H-imidazole ‏من ١-مثيل-*-يودو خارصين-111-إيميدازول‎ saad ‏دقيقة. ودفئ المزيج إلى درجة حرارة الغرفة؛ قلب‎ ١١ ‏طوال‎ THF ‏مل من‎ ١7١ ‏في‎ ‏مل من 101,01 مشبع وفصلت الطبقات. واستخلص الطور‎ ٠٠١ ‏ساعق سقي باستخدام‎ YA ‏وغسلت الأطوار العضوية بعد مزجها‎ ethyl acetate J) ‏مل من أسيتات‎ 7٠٠0 ‏المائي باستخدام‎ ١ ‏بماء أجاج. ورشح مزيج التفاعل من خلال تراب دياتومي (سليت (علامة مسجلة))؛ عولج‎ ‏وركز عند درجة حرارة حمام بلغت 20 م.‎ toluene ‏مل تقريباً من التولوين‎ YOu ‏باستخدام‎ ‏ساعة ومن ثم رشح. وغسل راسب الترشيح باستخدام تولوين‎ ١8 ‏وترك المزيج ليستقر لمدة‎ ‏فنتج 0560 غم من المنتج‎ Sou ‏وجفف في الخواء عند درجة حرارة بلغت‎ toluene e/m (APCI) MS .)/451/,4 ‏معدل التحلل<‎ VY ‏معدل الإنتاج-‎ fA) ‏المرغوب (الفعالية-‎ ve (HY ( ‏خلال‎ (H) ‏(و عريض؛‎ AY ‏دلتا‎ (CD,0D) 'H NMR (1 + M) Ya ‏حت‎ (HY os) 44 (HD ddd) ‏لا‎ (HY ‏عريض؛‎ 5) YT «(HY «d) 7 (HY «m) ‏ارا‎ (H) «m) 7-١0 (HY ¢m) ‏لحرا‎ (H) (A al d)
GUT (HY em) AEE (HY «d) ‏مح‎ (HY a) +, AAV ‏لا‎ (HY «q) ٠٠“ (HY od) ‏م‎ (HY) + —ady ‏المثال‎ ‏7-ثنائي هيدروكسي-١-(١-مثيل-151-إيميدازوليل )2( إثيل) بنزونتريل‎ 1) 4-(1,2-dihydroxy-1-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl )ethyl)benzonitrile (1VA ‏(الفعالية-‎ AY ‏غم )£ ".؛ ملي مول) من منتج المثال‎ 7,١9 ‏عولج مزيج من‎ ‏ملي مول) من ,11311 تركيزه ¥ جزيئي في‎ L,Y) ‏باستخدام ,7 مل‎ THE ‏في 1,5 مل من‎ ve ‏تخا‎
١ ‏وسخن إلى درجة حرارة بلغت 500 لمدة ؟ ساعات وبرد إلى درجة حرارة الغرفة‎ THE ‏ودفئ إلى درجة حرارة‎ 77١0 oS citric acid ‏مل من حمض ستريك‎ ١" ‏وعولج باستخدام‎ ‏في كل مرة.‎ MTBE ‏مل من‎ ٠١ ‏دقيقة واستخلص مرتين باستخدام‎ 5٠ ‏بلغت ٠9م لمدة‎
NaOH ‏باستخدام‎ ٠١ ‏وضبطت درجة حموضة الطور المائي عند درجة حموضة أكبر من‎
J ‏مل من مزيج من 1117/أسيتات‎ "٠ ‏واستخلص مرتين باستخدام‎ 75٠ ‏تركيزه‎ - ٠ ‏بنسبة 1:8 في كل مرة. وركزت الأطوار العضوية بعد مزجها وعولجت‎ ethyl acetate ‏وركزت إلى حجم بلغ حوالي + مل. وضبطت‎ citric acid ‏غم من حمض ستريك‎ ٠١ ‏باستخدام‎ ‏تركيزه +70 وقلب‎ NaOH ‏باستخدام‎ ٠١ ‏درجة حموضة المحلول عند درجة حموضة أكبر من‎ ‏مل من الماء وجفف في الخواء مع‎ ١ ‏لمدة ساعتين ورشح. وغسل راسب الترشيح باستخدام‎ ‏من المنتج المرغوب في صورة بد واحد بمقدار فائض بشكل‎ pile 170 ‏نزف للهواء فنتج‎ ٠ (APCI) MS .)/460 37311 ‏كبير (معدل الإنتاج المضبوط للحصول على فعالية بنسبة تبلغ‎ ‏درل‎ oH) ‏(ى‎ V,00 ‏(ف كت‎ الءال١‎ Lb (CD;OD) 'H NMR (H+ M) ٠4 ‏سل‎ ‎(HY s) YY (H) «d) ‏كب‎ ء)11١‎ «d) ‏م‎ «(HY ¢s) ATS «(HY «d)
AY ‏المثال‎ ‏فنيل-7-كربونتريل‎ BY ؛٠-)يسكوثمورولف‎ (SD) Es) fT Vo 6-fluoro-4’-(trifluoromethoxy)-1,1"-biphenyl-3-carbonitrile ‏مل مزودة بقضيب تقليب‎ ٠٠١ ‏يبلغ حجمها‎ 360 flask ‏نظفت قارورة ثلاثية الأعناق‎ ‏ومن‎ nitrogen ‏بدفق من نتروجين‎ nitrogen inlet ‏ومدخل نتروجين‎ condenser Sa «stir bar chy ag نم)لوم'٠١‎ XVI) ‏غم‎ YoY ne ‏ثم‎ ‏'مولء‎ Yo X V,YY) ‏غم‎ Y,AYO (3-bromo-4-fluorobenzonitrile ‏فلوروبتزوتتقريل‎ Yo ‏مكافئ) من حمض ؛-ثلاشي فلورومثوكسي فيل بورونيك‎ ١ ‏نط مول» 75,07 مول) من‎ Y,A0 ) ‏ملغم‎ Y,+ «4-trifluoromethoxyphenyl boronic acid bis(triphenylphosphine)-palladium (II) chloride (11) ‏فوسفين)-بلاديوم‎ Jad ‏كلوريد ثنائي (ثلاثي‎ ‏مكافئ) من بيكربونات صوديوم‎ ١,8 ‏ا مولء‎ VAY) ‏غم‎ ٠,8الا/و‎ ‏ومن ثم أفرغت القارورة ونظفت ثلاث مرات باستخدام نتروجين‎ -sodium bicarbonate Yo
YAR yg ‏مل من‎ ١و‎ deoxygenated toluene ‏مل من تولوين منزوع الأكسجين‎ ١ ‏وعبئت بي‎ nitrogen ‏م حتى‎ ٠ ‏وسخن المزيج إلى درجة حرارة بلغت‎ deoxygenated water ‏منزوع الأكسجين‎ cla ‏في أقل من‎ aryl bromide ‏أشار تحليل الاستشراب بسائل عالي الأداء إلى اختفاء بروميد الأريل‎ ‏ملم)ء‎ Yor ‏قطره 4,6 ملم وطوله‎ (Eclipse XDB-C8 ‏ساعة (حيث استخدم عمود من نوع‎ 7 ‏المتحرك: مزيج من الماء (يحتوي على ,11,70 بنسبة‎ shal ‏مل/دقيقة؛‎ V0 ‏معدل التدفق-‎ - ٠ ‏دقائق وحوفظ‎ A ‏غضون‎ BAY ‏تبلغ 01:01/)/001 بنسبة تراوحت من 70:80 إلى‎ ‏وتم الكشف عنه بالأشعة فوق‎ a TO ‏دقيقة عند درجة حرارة في العمود بلغت‎ VO ‏عليه لمدة‎ ‏للمنتج‎ retention time ‏البنفسجية عند طول موجي بلغ ٠؟ ناتومتر. وبلغ زمن المكوث‎
Cig Sal ‏دقيقة؛ وبلغ زمن‎ 1,597 aryl bromide ‏دقيقة؛ وزمن المكوث لبروميد الأريل‎ AAA
JS ‏الفائض 0,14 دقيقة؛ وزمن المكوث للمنتج المققرن‎ boronic acid ‏الحمض البورونيك‎ ٠ ‏دقيقة). وبرد مزيج التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وفصلت الأطوار.‎ ٠٠١08 ‏متجانس‎ ‏وغسل سداد السليكا‎ silica ‏ورشح الطور العضوي من خلال سداد من 7,5 غم من سليكا‎ ‏وركز الراشح فنتج 7,477 غم من المنتج‎ toluene ‏مل من تولوين‎ YO ‏باستخدام‎ 42 ‏بالتفريق‎ MS ‏المرغوب معدل الإنتاج مضبوط للحصول على الفعالية بنسبة< 797 و747).‎ ‏و‎ «CLHENO ‏للتحليل النظري للصيغة‎ Cay ')21 + M) 187,05 47 :(FAB) ‏العالي‎ eo ‏خترلا‎ (HY «dd) V,¥T ‏دلتا‎ (CDCl) 'H NMR ‏للتحليل العططلي؛‎ Cag YAY, 7 ‏دلقا‎ (CDCL) BC ¢(H) «dd) ٠.١ (HY am) 7 (HY em) V,07 ‏اه‎ «ddd)
AYE ((Y) IVY ‏ل فقت‎ ATLA ‏مضل‎ AFT Ade ‏خا‎ ‏كلفد حك‎ (YYT (KBr) ‏,لا اء 11,7 ١,١٠٠؛ التحليل بالأشعة تحت الحمراء‎ ‏لامح‎ (IY) ‏أاجكدت‎ Yel Yio vy. التحليل: ‎١ =Pd‏ جزء في المليون؛ :1< 0 جزء في المليون؛ ‎١ > Na‏ جزء في المليون؛ درجة الانصهار تتراوح من 7-77,5,م.
VIA
Vie —a4y ‏المثال‎ ‎))*( ليلوزاديميإ-151-ليثم-١(-7-يسكورديه-"-)لينف ‏+-(("8)-؟"-(؛-سيانو‎ ‏فنيل-7-كربونتريل‎ يئانث-١‎ ١٠-)يسكوثمورولف‎ SDE) ‏إثوكسي)-؛‎ ‎6-((2S)-2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1 -methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-4’- (trifluoromethoxy)-1,1’-biphenyl-3 -carbonitrile ° برد مزيج من 99؟ ملغم (, ‎١‏ ملي مول) من منتج المثال ‎Thr 5g —afY‏ ملغم ‎Vs ¥)‏ ملي مول) من منتج المثال ‎AY‏ في ء مل من ‎DMF‏ إلى درجة حرارة بلغت الصفر المثوي وعولج باستخدام 1,0 مل من ‎LIHMDS‏ تركيزه ‎١‏ جزيئي في ‎«THF‏ ودفئ إلى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة ‎YE‏ ساعة. وعولج المزيج باستخدام ‎١١‏ مل من ميشانول ‎methanol‏ ‎٠‏ تركيزه ‎٠١‏ ورشح المزيج. ومزج راسب الترشيح مع © مل من أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ عند درجة حرارة بلغت ‎a0 ٠‏ لمدة ‎٠‏ دقيقة؛ وبرد ببطء إلى درجة حرارة بلغت الصفر المثوي؛ء وقلب إلى درجة حرارة بلغت الصفر ‎geil‏ لمدةساعة واحدة. ورشحت المادة الصلبة وغسلت باستخدام ‎١‏ مل من ‎Gl ud‏ ‎ethyl acetate J)‏ بارد وجففت في الخواء عند درجة حرارة بلغت #؛أم فنقتج ‎١‏ 0060 ملغم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج- ‎TY‏ في صورة بد بكمية ‎ail‏ > 18 بالاستشراب بسائل عالي الأداء). ‎fm (ESI) MS‏ م ‎(H+ M)‏ ‎((CD;),80) 'H NMR‏ دلتا ‎V,VE (HD dd) VAY‏ (ف ‎(HY‏ درلا (ف ‎(HY‏ درل ‎(H) ‏(ى‎ 1,60 (HY «d) VAY (HT am) ‏كلاح ,ا‎ «(H) «d) 4 (H) s) "04,11 1- ‏(قاعدة طلقة)-‎ [LA] L(H) ‏(ى‎ 7 o(H <d) £,00 (HY «d) ‏درا‎ ‎.) 01.011 ‏ملغم/مل في‎ Vo 00 ‏(التركيز-‎ ve ‏عملية بديلة لتشكيل منتج المثال 4ه‎
SAY ‏المثال‎ ‏'-برومو-؟-(7-(؟ -سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-7-‎ ‏إثوكسي) بنزونتريل‎ ))©( ليلوزاديميإ-111-ليثم-١(‎ ‎3-bromo-4-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1 H-imidazol-5-yl)ethoxy)benzonitrile Yo ‎YAR
حي قلب معلق من 1,19 غم (1, ¢ ملي مول) من منتج المثال ‎(2A‏ ‏8 غم ( 8 ملي مول) من ‎«4-fluoro-3-bromobenzonitrile Ja fig Yuga g yr Tg sl E‏ 7 غم ‎١(‏ ملي مول) من ‎DMAP‏ 3 ,© غم ‎TT)‏ ملي مول) من كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ في ‎١١‏ مل من ‎DMSO‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎el ١١‏ © وسقي باستخدام ‎Yo‏ مل من الماء وعولج باستخدام ‎Vr‏ مل من أسيتات ‎ethyl acetate Joy!‏ ورشح. وغسل راسب الترشيح باستخدام الماء وجفف في الخواء عند درجة حرارة بلغت 56م فنتج ‎٠,9٠‏ غم من المنتج المرغوب (معدل الإنتاج- 777 نسبة النقاوة بالاستشراب بسائل عالي الأداء-ح ).عد ‎+o ( 'H‏ £ ميغاهزء 0,(,50)) دلتا ‎(HY «m) Y,A+=V,A¢ (HY «d) A, +8‏ )1 لاح علا ‎(HY «d) AAR «(HY «m)‏ لا ‎s) 7 «(HY «d) \‏ عريض» ‎«(HY «d) £,1Y (HY‏ د ‎(HY is) 4 «(HY «d)‏ ‎ay Jad‏ -((57)-"-(؟-سيانو فنيل)-١-هيدروكسي-7-(١-مثيل-١55-إيميدازوليل‏ (*)) إثوكسي)-؛ '-(ثلاثي فلورومثوكسي)-٠؛‏ ١'-ثنائي‏ فنيل-؟-كربونتريل ‎6-((2S)-2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1 -methyl-1H-imidazol-5-yl)ethoxy)-4’-‏ ‎(trifluoromethoxy)-1,1’-biphenyl-3 -carbonitrile Vo‏ نظفت قارورة ثلاثية الأعناق يبلغ حجمها ‎5٠‏ مل مزودة بقضيب تقليب؛ مكف ومدخل نتروجين باستخدام دفق من نتروجين ‎nitrogen‏ وعبئت بي 00,1 ملغم ‎١ ,7(‏ ملي مول) من منتج المثال ‎pile TATE (AY‏ (77, ملي مولء 1,4 مكافئ) من حمض ‎NE‏ فلورومثوكسي فنيل بورونيك ‎«4-trifluoromethoxyphenylboronic acid‏ 7 ,£1 ملعم (لالارة ا مولء؛ 154,8 مول) من كلوريد ثتائي (ثلاثي فنيل فوسفؤين)-بلاديوم ‎bis(triphenylphosphine)-palladium(Il) chloride (1m)‏ و 716,7 ملغم ) "لا,؟ ملي مول ‎TY‏ مكافئ) من فلوريد البوتاسيوم ‎potassium fluoride‏ وأفرغت القارورة ونظفت ثلادث مرات بالنتروجين ‎nitrogen‏ وعبثت بي © مل من ‎THF‏ منزوع الأكسجين 0 و © مل من إيثانول ‎ethanol‏ منزوع الأكسجين 0 .. واستمر التقليب ‎ve‏ الشديد بينما حوفظ على المزيج في جو من النتروجين ‎nitrogen‏ وسخن المزيج إلى درجة الحا yy حرارة بلغت 80م حتى أشار تحليل الاستشراب بسائل عالي الأداء إلى اختفاء بروميد الأريل
JAR ‏(في أقل من ؛ ساعات). وبلغ معدل إنتاج المنتج المرغوب في المعايرة‎ aryl bromide ‏ومن الواضح للمتمرس في التقنية بأن الاختراع الراهن لا يقيد بالأمتلة التوضيحية‎ ‏السابقة؛ وأنه يمكن تجسيده في صور أخرى معينة دون الخروج عن خواصه الأساسية. ولذلك‎ ‏يرغب بأن تعتبر الأمثلة توضيحية في جميع النواحي وليست مقيدة على أن يتم الرجوع إلى‎ oe ‏عناصر الحماية الملحقة بدلا من الأمثلة السابقة ولذلك ؛ يشمل هذا الاختراع كل التغييرات التي‎ تقع ضمن معنى ومدى تكافؤ عناصر الحماية . تخا

Claims (1)

  1. VTA ‏عناصر الحماية‎ (I) ‏مركب بالصيغة‎ -١ ١ ‏لسار هم‎ Clr MCR) Td 0 v ‏تج‎ ‎a” J ‏اج‎ ‏حيث:‎ therapeutically acceptable salt ‏أو ملح مقبول علاجياً منه‎ Tv non-aromatic ‏أو غير عطرية‎ aromatic ‏عطرية‎ carbocyclic ring ‏يمثل حلقة كربونية‎ E £ ‏بها خمسة؛ ستة أو سبعة أعضاء حيث لا يستعاض أو يستعاض عن ذرة إلى ثلاث‎ ¢nitrogen ‏بالنتروجين‎ carbon ‏ذرات كربون‎ 1 ‏بشرط أنه عندما يكون واحد‎ IN 5 © ‏و6 يختار كل على حدة من الفئة التي تتكون من‎ F v ‏يمثل الآخر ج؛‎ oN ‏من 1و6 عبارة عن‎ A Cy ‏ألكينيلين‎ (bond ‏يختار كل على حدة من الفئة التي تتكون من رابطة‎ 12g L' 9 «SO,NR® (SO, S(O) ¢S «C(0) NR’ ‏ف‎ «C; alkynylene C, ‏ألكاينيلين‎ «C, alkenylene ٠١ ¢CO, 3 NR°C(O) «C(O)NR’ «NR’SO, \ ENR 5S ‏يختار من الفئة التي تتكون من‎ X VY calkyl JI ealkoxy ‏الكوكسي‎ chydrogen ‏يختار من الفئة التي تتكون من هيدروجين‎ R’ VY ‏ألكيل‎ «cyanoalkyl Jf ‏سيانو‎ «cyano ‏سيانو‎ caminoalkyl ‏أمينو ألكيل‎ «amino ‏ا أمينو‎ <haloalkyl ‏هالو ألكيل‎ chalo ‏هالو‎ «cycloalkylalkyl ‏حلقي الولادما»» ألكيل حلقي ألكيل‎ Vo «(heterocycle) alkyl ‏(حلقة غير متجانسة) ألكيل‎ heterocycle ‏حلقة غير متجانسة‎ 1 ¢hydroxyalkyl ‏هيدروكسي وهيدروكسي ألكيل‎ 7 ‏وألكيل‎ heterocycle ‏حلقة غير متجانسة‎ caryl ‏يختار من الفئة التي تتكون من أريل‎ 3 VA YAR ya ¢cycloalkyl ‏حلقي‎ V4 (NRY(CO) chydrogen ‏يختار كل على حدة من الفئة التي تتكون من هيدروجين‎ RY 9 ‏الكوكسي ألكيل‎ «alkoxy ‏ألكوكسي‎ calkenyl Ju) calkanoyl ‏ألكانويل‎ cC(ONR’ YA ‏أميدو‎ calkynyl ‏ألكاينيل‎ calkylsulfonyl ‏ألكيل كبريتونيل‎ calkyl ‏ألكيل‎ calkoxyalkyl YY ‏أريل‎ «aminosulfonyl ‏أمينو كبريتونيل‎ <aminoalkyl ‏أمينو ألكيل‎ «amino ‏أمينو‎ 100 YY ‏أزيدو‎ carylsulfonyl ‏أريلوكسي 077 أريل كبريتونيل‎ arylalkyl ‏أريل ألكيل‎ caryl 7 ‏ألكيل حلقي‎ «cyanoalkyl ‏سيانو ألكيل‎ cyano ‏سيانو‎ carboxy ‏كربوكسي‎ 22100 Yo <haloalkoxy ‏هالوألكوكسي‎ halo ‏هالى‎ «cycloalkylalkyl ‏ألكيل حلقي ألكيل‎ «cycloalkyl 71 ‏(حلقة غير متجانسة) ألكيل‎ cheterocycle ‏حلقة غير متجانسة‎ chaloalkyl J ‏هالو‎ 7 (nitro ‏نترو‎ ¢hydroxyalkyl ‏هيدروكسي ألكيل‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ (heterocycle) alkyl YA ¢thio(oxo) ‏وثيو (أكسو)‎ 0XO ‏أكسو‎ cnitroalkyl ‏نترو ألكيل‎ v4 ‏ألكيل‎ cary] ‏أريل‎ alkyl ‏ألكيل‎ hydrogen ‏يختار من الفئة التي تتكون من هيدروجين‎ RY 7 cheterocycle ‏حلقة غير متجانسة‎ «cycloalkylalkyl ‏ألكيل حلقي ألكيل‎ «cycloalkyl ‏حلقي‎ 9١ ¢trialkylsilyl ‏وثلاثي ألكيل سليل‎ (heterocycle) alkyl ‏(حلقة غير متجانسة) ألكيل‎ 7 «alkoxyalkyl ‏ألكوكسي ألكيل‎ chydrogen ‏التي تتكون من هيدروجين‎ ad ‏يختار من‎ R’ YY ‏أريل ألكيل‎ caryl ‏أريل‎ «aminoalkyl ‏أمينو ألكيل‎ <amidoalkyl ‏أميدو ألكيل‎ alkyl ‏ألكيل‎ Te ‏كربوكسي ألكيل‎ ccycloalkylalkyl ‏ألكيل حلقي ألكيل‎ cycloalkyl ‏ألكيل حلقي‎ carylalkyl ro ‏حلقة غير متجانسة 600716 (حلقة غير متجانسة) ألكيل‎ ccarboxyalkyl 4 ‏ومجموعة واقية للنتروجين‎ hydroxyalkyl Ji ‏هيدروكسي‎ ¢(heterocycle) alkyl Tv ‘nitrogen protecting group TA ‏ألكوكسي‎ chydrogen ‏يختار كل على حدة من الفئة التي تتكون من هيدروجين‎ 8 ra thydroxy ‏وهيدروكسي‎ halo ‏هالو‎ «amino ‏أمينو‎ calkyl ‏ألكيل‎ calkoxy 3 ‏سيانو‎ hydrogen ‏كل على حدة من الفئة التي تتكون من هيدروجين‎ JERRY SRY RY 3 ‏و‎ thalo ‏وهالو‎ cyano 1" ‏“أو ؛؛‎ YN ‏يساوي صفرء‎ fae ‏يمثل‎ © 31 YAR
    VY Cua 58 ‏مستقيمة أو متفرعة‎ monovalent ‏مجموعة أحادية التكافؤ‎ alkenyl Jus ‏يمل‎ to ‏تحتوي على رابطة‎ carbon ‏بها من ؟ إلى + ذرات كربون‎ branched chain ‏السلسلة‎ £1 ‏واحدة على الأقل؛‎ carbon- carbon double bond Wd ‏كربون-كربون‎ 3 ‏مجموعة أحادية التكافؤ مستقيمة أو متفرعة السلسلة بها من‎ alkynyl ‏الألكاينيل‎ Jy EA ‏واحدة على الأقل؛‎ triple bond ‏تحتوي على رابطة ثلاثية‎ carbon ‏؟ إلى + ذرات كربون‎ £4 amino ‏بحد ذاته أو كجزء من مجموعة أخرى مجموعة أمينو‎ amido ‏يمل الأميدو‎ 8 ‏من خلال مجموعة كربونيل‎ parent molecular moiety ‏مرتبطة بالشق الجزيئي الأساسي‎ 5١ : ¢carbonyl oy ‏حيث يختار‎ NRUR! ‏بحد ذاته أو كجزء من مجموعة أخرى‎ amino ‏الأمينو‎ Jay ov ‏ألكانتويل‎ chydrogen ‏"لع وال كل على حدة من الفئة التي تتكون من هيدروجين‎ ot ‏ألكيل‎ «alkoxycarbonyl Jie S ‏الكوكسي‎ <alkoxyalkyl ‏ألكوكسي ألكيل‎ calkanoyl oo ‏ومجموعة واقية‎ carylalkyl ‏أريل ألكيل‎ caryl ‏أريل‎ calkylsulfonyl ‏ألكيل كبريتونيل‎ calkyl 5 aryl ‏يمكن وبشكل اختياري أن يحمل الأريل‎ Cua ‏0ع0100»‎ protecting group ‏للنتروجين‎ ov ‏بشكل إضافي بديلاً واحدآ؛ بديلين؛ ثلاثة؛‎ arylalkyl ‏الأريل ألكيل‎ aryl ‏وجزء الأريل‎ oA calkanoyl ‏أربعة أو خمسة بدائل تختار كل على حدة من الفئة التي تتكون من ألكاتويل‎ oq ‘nitro ‏ونترو‎ ¢hydroxy ‏هالو ملم هيدروكسي‎ cyano ‏سيانو‎ calkyl ‏ألكيل‎ 1 ‏بحد ذاته أو كجزء من مجموعة أخرى نظام أحادي الحلقة أو نظام‎ aryl ‏يمل الأريل‎ 1١ ‏المدمجة حيث تكون حلقة مدمجة واحدة أو أكثر‎ tricyclic ‏أو ثلاثي الحلقة‎ bicyclic ‏ثنائي‎ 27 ‏واحداء‎ Ss ‏المذكورة بشكل اختياري‎ aryl ‏عطرية ويمكن أن تحمل مجموعة الأريل‎ Tr ‏بديلين» ثلاثة؛ أربعة؛ أو خمسة بدائل تختار كل على حدة من الفئة التي تتكون من‎ Tt ‏الكوكسي‎ «alkoxy ‏ألكوكسي‎ calkenyl ‏ألكينيل‎ calkanoyl ‏ألكانويل‎ «C(O)NR® <NR’C(O) “a ‏ألكيل كبريتونيل‎ calkyl ‏ألكيل‎ calkoxycarbonyl ‏كربونيل‎ SS «alkoxyalkyl ‏ألكيل‎ 17 «aminoalkyl ‏أمينو ألكيل‎ «amino ‏أمينو‎ «amido ‏ألكاينيل الإدطللة أميدو‎ calkylsulfonyl Tv ‏أريل‎ caryloxy ‏أريلوكسي‎ «arylalkyl ‏أريل ألكيل‎ caminosulfonyl ‏أمينو كبريتونيل‎ TA YAR
    لا 19 كبريتونيل ‎carylsulfonyl‏ أزيدو 50 كربونيلوكسي ‎ccarbonyloxy‏ كربوكسي ‎«carboxy‏ ‏ول سيانو ‎ccyano‏ سيانو ألكيل ‎«cyanoalkyl‏ ألكيل حلقي ‎ccycloalkyl‏ ألكيل حلقي ألكيل إل ‎¢cycloalkylalkyl‏ فورميل ‎«formyl‏ هالو ململ هالوألكوكسي ‎chaloalkoxy‏ هالو ألكيمل آلا ‎chaloalkyl‏ حلقة غير متجانسسة ‎cheterocycle‏ (حلقة غير متجانسة) ‎Js‏ ‎«(heterocycle) alkyl vy‏ هيدروكسي 0 هيدروكسي ألكيل ‎¢hydroxyalkyl‏ نترو مونو ‎Vi‏ نترو ألكيل ‎cnitroalkyl‏ أكسى ‎coxo‏ ثيو ألكوكسي ‎«thioalkoxy‏ ثيو ألكوكسي ألكيل ‎«cthioalkoxyalkyl vo‏ ثيو (أكسو) ‎cthio(oxo)‏ ومجموعة أريل ‎aryl‏ إضافية؛ حيث يمكن ‎va‏ وبشكل اختياري أن تحمل مجموعة الأريل ‎aryl‏ الإضافية؛ جزء الأريل ‎aryl‏ الأريل ‎VY‏ ألكيل الوالقائصة» جزء الأريل ‎aryl‏ في الأريلوكسي ‎caryloxy‏ جزء الأريل ‎aryl‏ في الأريل ‎YA‏ كبريتونيل ‎carylsulfonyl‏ الحلقة غير المتجانسة وجزء الحلقة غير المتجانسة في (حلقة ‎va‏ غير متجانسة) ألكيل ‎(heterocycle) alkyl‏ بشكل إضافي ‎Shy‏ واحدآً؛ بديلين؛ أو ثلاة ‎A‏ بدائل تختار كل على حدة من الفئة التي تتكون من ‎(C(ONR® (NR'C(0)‏ ألكانويل ‎calkanoyl AN‏ ألكينيل ‎«alkenyl‏ ألكوكسي ‎«alkoxy‏ ألكوكسي ألكيل ‎«alkoxyalkyl‏ ألكوكسي ‎AY‏ كربونيل ‎«alkoxycarbonyl‏ ألكيل ‎«alkyl‏ ألكيل كبريتونيل ‎calkylsulfonyl‏ ألكاينيل ‎alkynyl‏ ‎AY‏ أمينو ‎«amino‏ أمينو ألكيل ‎<aminoalkyl‏ أمينو كبريتونيل ‎caminosulfonyl‏ أزيدو ‎«azido‏ ‎At‏ كربونيلوكسي ‎«carbonyloxy‏ كربوكسي ‎carboxy‏ سيانو ‎cyano‏ سيانو ألكيل ‎«cyanoalkyl‏ ‏مم ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ فورميل ‎«formyl‏ هالو مامص هالوألكوكسي ‎<haloalkoxy‏ ‏م هالو ألكيل ‎chaloalkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ هيدروكسي ألكيل ‎chydroxyalkyl‏ نترىو ‎«nitro‏ ‎AV‏ تترو ألكيل ‎cnitroalkyl‏ أكسو ‎coxo‏ ثيو ألكوكسي ‎«thioalkoxy‏ ثيو ألكوكسي ‎Ji‏ ‏هم ‎thioalkoxyalkyl‏ وثيو (أكسو) ‎¢thio (0x0)‏ كم يمثّل الألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ بحد ذاته أو كجزء من مجموعة أخرى نظام حلقة
    ‎a.‏ غير عطرية ‎non-aromatic cyclic ring system‏ يحتوي من ؟ إلى ‎A‏ ذرات كربون ‎Cus ccarbon 9١‏ لا تحتوي أو تحتوي كل حلقة بها خمسة أعضاء على رابطة ثائية ‎ay‏ واحدة؛ ولا تحتوي أو تحتوي كل حلقة بها ‎Hi‏ أعضاء من رابطة ثنائية واحدة إلى -_رابطتين؛ ولا تحتوي أو تحتوي كل حلقة بها سبعة وثمانية أعضاء على رابطة إلسي ‎YAR‏
    ا ‎at‏ ثلاث روابط ثنائية. ويمكن أن تحمل مجموعات الألكيل الحلقي ‎cycloalkyl‏ المذكورة 19 بشكل اختياري ‎Sa‏ واحداء بديلين؛ ثلاثة؛ أربعة أو خمسة بدائل تختار كل على حدة من ‎a1‏ الفئة التي تتكون من ألكانويل ‎¢alkanoyl‏ ألكوكسي ‎«alkoxy‏ ألكوكسي ألكيل ‎«alkoxyalkyl‏ ‎qv‏ ألكوكسي كربونيل ‎calkoxycarbonyl‏ ألكيل ‎calkyl‏ أمينو ‎camino‏ أمينو ألكيل ‎caminoalkyl‏ ‎AA‏ كربوتيلوكسي ‎ccarbonyloxy‏ سيانو ‎ccyano‏ سيانو ألكيل ‎¢cyanoalkyl‏ فورميل ‎formyl‏ ‏49 هالو ‎halo‏ هالو ألكوكسي ‎chaloalkoxy‏ هالو ألكيل 30 هيدروكسي ‎hydroxy‏ ‎Veo‏ هيدروكسي ألكيل ‎«hydroxyalkyl‏ نترو ‎nitro‏ نترو ‎«nitroalkyl Ji‏ أكسو م« ‎٠١١‏ ثيوالكوكسي ‎«thioalkoxy‏ ثيو ألكوكسي ألكيل ‎cthioalkoxyalkyl‏ وشيو (أكسو) ‎¢thio(oxo) ٠‏ و ‎Vey‏ تمل الحلقة غير المتجانسة بحد ذاتها أو كجزء من مجموعة أخرى حلقة بها خمسة؛ ‎Vet‏ ستة أو سبعة أعضاء تحتوي على ذرة مغايرة ‎8a heteroatom‏ ذرتين أو ثلاث ذرات ‎Veo‏ مغايرة تختار كل على حدة من الفئة التي تتكون من نتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎ye‏ 0 وكبريت تلد حيث لا تحتوي أو تحتوي الحلقة التي بها خمسة أعضاء على ‎REARS,‏ واحدة إلى رابطتين ولا تحتوي أو تحتوي الحلقات التي بها ستة وسبعة ‎٠١8‏ أعضاء على رابطة إلى ثلاث روابط ثنائية؛ أو مجموعة ثنائية حلقية حيث تدمج الحلقة ‎Ved‏ غير المتجانسة بمجموعة أريل ده أو حلقة غير متجانسة ‎heterocycle‏ أخرى» حيث ‎AR‏ يمكن أن تحمل الحلقة غير المتجانسة المذكورة بديلاً؛ بديلين» ثلاثة أو أربعة بدائل تختار ‎١١١‏ كل على حدة من الفئة التي تتكون من ‎«C(OINR® (NRC(0)‏ ألكانويل ‎calkanoyl‏ ألكينيل ‎«alkenyl VAY‏ ألكوكسي ‎«alkoxy‏ ألكوكسي ألكيل ‎alkoxyalkyl‏ الكوكسي كربونيل ‎calkoxycarbonyl Vy‏ ألكيل ‎alkyl‏ ألكيل كبريتونيل ‎calkylsulfonyl‏ ألكاينيل ‎calkynyl‏ أميدو حلا ‎«amido‏ أمينو ‎camino‏ أمينو ألكيل ‎«aminoalkyl‏ أمينو كبريتونيل ‎caminosulfonyl‏ أريل ‎caryl EE‏ أريل ألكيل ‎carylalkyl‏ أريلوكسي ‎caryloxy‏ أريل كبريتونيل ‎carylsulfonyl‏ أزيدو ‎cazido ١١‏ كربونيلوكسي ‎ccarbonyloxy‏ كربوكسي ‎carboxy‏ سياتو ‎cyano‏ سيانو ألكيل ‎ccyanoalkyl ١١7‏ ألكيل ‎cycloalkyl (Als‏ ألكيسل حلقي أأكيل ‎«cycloalkylalkyl‏ فورميل لا ‎«formyl‏ هالو ‎halo‏ هالو ألكوكسي ‎<haloalkoxy‏ هالو ألكيل انوللة مام (حلقة غير ‎YAR‏
    ل ‎١٠‏ متجانسة) ألكيل ‎«(heterocycle) alkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ هيدروكسي ألكيل ‎«hydroxyalkyl ١‏ نترو ‎«nitro‏ نترو ألكيل ‎«nitroalkyl‏ ثيو ألكوكسي ‎«thioalkoxy‏ ثيو ألكوكسي ‎١7١‏ ألكيل ‎sd cthioalkoxyalkyl‏ (أكسور) ‎cthio(oxo)‏ ومجموعة حلقة غير متجانسة ‎heterocycle 7"‏ إضافية؛ حيث يمكن وبشكل اختياري أن تحمل مجموعة الحلقة غير ‎YY‏ المتجانسة الإضافية؛ جزء الحلقة غير المتجانسة في (حلقة غير متجانسة) ألكيل ‎¢(heterocycle) alkyl ١7‏ الأريل ‎caryl‏ جزء الأريل 11 في الأريل ألكيل ‎carylalkyl‏ جزء ‎1Yo‏ الأريل ار في الأريلوكسي ‎aryloxy‏ 5 وجزء الأريل ‎aryl‏ في الأريل كبريتونيل ‎YY‏ 1510001 بشكل إضافي بديلاً واحدآء بديلين أو ثلاثة بدائل تختار كل على حدة من ل الفئة التي تتكون من ‎«C(O)NR’ «<NR’C(O)‏ ألكاتويل ‎alkenyl JS) calkanoyl‏ ‎VTA‏ ألكوكسي ‎«alkoxy‏ ألكوكسي ألكيل ‎«alkoxyalkyl‏ ألكوكسي ‎«alkoxycarbonyl J— 2S‏ 74 ألكيل ‎calkyl‏ ألكيل كبريتوتيل ‎«alkylsulfonyl‏ ألكاينيل ‎alkynyl‏ أمينو ممتصتمة أمينو ألكيل ‎«aminoalkyl 9‏ أمينو كبريتونيل ‎<aminosulfonyl‏ أزيدو ‎«azido‏ كربونيلوكسي ‎<carbonyloxy‏ ‎YT‏ كربوكسي ‎cyano sila carboxy‏ سيانو ألكيل ‎¢cyanoalkyl‏ ألكيل حلقي ‎«cycloalkyl‏ ‏افد فورميل ‎«formyl‏ هالى متمرء هالوألكوكسي ‎chaloalkoxy‏ هالو ألكيل ‎chaloalkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy 77‏ هيدروكسي ألكيل ‎<hydroxyalkyl‏ نترو ‎nitro‏ نترو ألكيل ‎¢nitroalkyl‏ أكسو ‎«0X0 4‏ ثيو ألكوكسي ‎sthioalkoxy‏ ثيو ألكوكسي ألكيل ‎cthioalkoxyalkyl‏ وشيو (أكسوم)
    ‎.thio(oxo) ٠‏ ‎١‏ 7- مركب ‎Gag‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎¢phenyl ‏يمثل فنيل‎ E Y ‎L 1‏ يختار من الفئة التي تتكون من 0 وألكاينيلين ب ‎¢C, alkynylene‏ ‏¢ 2 يختار من الفثة التي تتكون من رابطة رمون”1 5 ‎({C(O)NR®‏ ‏حيث ترسم كل مجموعة بحيث يرتبط طرفها الأيسر ب 7 ويرتبط طرفها الأيمن ب 1 نج ‎X 7‏ يمثل ‎‘NR’‏ ‏نحا
    ¢hydroxy ‏وهيدروكسي‎ hydrogen ‏يختار من الفئة التي تتكون من هيدروجين‎ R? A theterocycle ‏وحلقة غير متجانسة‎ aryl ‏تع يختار من الفئة التي تتكون من أريل‎ q ‎RY ve‏ يمثل هيدروجين ‎thydrogen‏ و
    ‎.١ ‏يساوي صفر أو‎ fae ‏يمثل‎ 8 ١ ‎(mm) ‏بالصيغة‎ ١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية‎ -Y ١ ‎N ‏اج‎ ‎rR? / 3 ١ L X 1 (1m) CN ‎Cua ctherapeutically acceptable salt ‏منه‎ Ladle ‏أو ملح مقبول‎ ¥ ‎«X L! ¢‏ وثع كما عرف فى عنصر الحماية ‎١‏ ¢ 9 ‏° 2ج يختار من الفئة التي تتكون من أريل ‎aryl‏ وحلقة غير متجانسة ‎.heterocycle‏ ‎١‏ - مركب ‎Ga,‏ لعنصر الحماية ‎Cua Y‏ ‎Lf 7‏ يختار من الفئة التي تتكون من ‎NR‏ و0؛ ‎X 1‏ يختار من الفئة التي تتكون من 1187 و5؛ و ‏§ ع يختار من الفئة التي تتكون من أمينو ‎¢amino‏ هالو ‎¢halo‏ وهيدروكسي ‎.hydroxoy‏ ‏\ 0— مركب ‎Ga,‏ لعنصر الحماية $ ‎Cua‏ ‎L 7‏ يمثل ©؛ و و ‎X‏ يمثل ‎‘NR’‏ ‏تغح ا
    قد ‎R? ¢‏ يمثل هيدروكسي ‎¢hydroxy‏ و ‎R* °‏ يمثل أريل ‎.aryl‏ ‏1 مركب وفقآ لعنصر الحماية © يختار من الفئة التي تتكون من: 7- -سيانو فتيل)-7-هيدروكس و- ؟-( ‎CH =f)‏ ‎v‏ إيميدازوليل (*)) ‎Oma Ae Yo (SS‏ النشائي ‎rd‏ ‏¢ كربونتريل ‎6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1 -methyl-1H-imidazol-5-‏ ‎¢yl)ethoxy)-3’-methoxy-1,1’ -biphenyl-3-carbonitrile °‏ ‎Y )- 1 1‏ -) § -سيانو فنيل)- ‎Y‏ -<هيدروكسي- ‎Je) )- Y‏ -٠11-إيميدازوليل‏ ) هه أ 77 إثشوكسي)- ¢ ثتافئي فلورر-ء ‎١‏ تفي قتيل-7- ‎A‏ كربوتريل ‎6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-‏ ‎tyl)ethoxy)-3’,4’-difluoro-1,1’ -biphenyl-3-carbonitrile 9‏ ‎y‏ 7-(1-(؟-سيانو فنيل)-1-هيدروكسي-7-(١-مثيل-171-إيميدازوليل‏ )0( ‎١١‏ إتوكسي)- ¢ '-(ثلاتي فلورومثوكسي)- )« ‎١٠‏ ناي فنيل-- ‎\Y‏ كربونق__ريل ‎6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1 -methyl-1H-imidazol-5-‏ ‎¢yl)ethoxy)-4’~(trifluoromethoxy)-1,1’ -biphenyl-3-carbonitrile VY‏ ‎Vi‏ "-كلورو-”-( “-(؛؟-سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-7؟-( ١-مشيبل-111-‏ ‎Vo‏ إيميدازوليل )0( ‎AY ١٠-وروظ” (aS‏ فيل-+- ‎V1‏ كربونتريل ‎3°-chloro-6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl- 1H-imidazol-‏ ل ‎¢5-yl)ethoxy)-4’-fluoro-1,1’-biphenyl-3 -carbonitrile‏ 0 7-(7-(؛-سيائو_فنيل)-١-هيدروكسي-7-(١-مثيسل-151-إيميدازوليل‏ (*)) ‎V4‏ إشوكسي) ‎١ Oy io JY‏ ثتائي ‎Fd‏
    ‎Y.‏ كربونتريسسل ‎6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1 -methyl-1H-imidazol-5-‏ ‎¢yl)ethoxy)-3’,5’-difluoro-1,1° -biphenyl-3-carbonitrile 7‏ 7 7-(7-(©-سيانو فنيل)-"-هيدروكسي-؟-(١-مثيل-171-إيميدازوليل‏ )5( يت rod EY ١ ‏-؟-(ثلاشي فلورومشوكسي)-‎ (SS rr 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2 -(1-methyl-1H-imidazol-5- ‏كربوتتريل‎ Y¢ ¢yl)ethoxy)-3’-(trifluoromethoxy)-1,1 ’-biphenyl-3-carbonitrile Yo -ليثم-١(-7-يسكورديه-7-‎ (ded ‏-ثنائي كلورو-+>-( "-(؛-سيانو‎ ty 71 Syd ‏إيميدازوليل )0( إشوكسي)-٠؛ الشائي‎ ١ Tv 3° 4’-dichloro-6-(2-(4-cyanophenyl)-2 -hydroxy-2-(1-methyl-1H- ‏كربونتريل‎ YA ¢imidazol-5-yl)ethoxy)-1,1’-biphenyl-3 -carbonitrile Yd -١(-؟-يسكورديه-؟-)ليتف ‏كلورو-7-(7-(4-سيانو‎ Ee SY r. ‏فنيل-+-‎ YO (aS (0) ‏متيل-111-إيميدازوليل‎ " 3’ 5’-dichloro-6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1 -methyl-1H- ‏كربونتقريل‎ vy ¢imidazol-5-yl)ethoxy)-1,1’-biphenyl-3 -carbonitrile TY “HY fe VY - ‏فنيل) -7-هيدروكسي‎ st ‏راح‎ Yt ‏فنيل-+-‎ SY ysl (S58 (0) ‏إيميدازوليل‎ ro 6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1 -methyl-1H-imidazol-5- ‏كربونتريسسل‎ vi ¢yl)ethoxy)-3’-fluoro-1,1’-biphenyl-3 -carbonitrile vv ليلوزاديميإ-111-ليثم-١(-7-يسكورديه-7-)لينف_ونايس-4(-7(-7-ورولك-'‎ 2 3’-chloro-6-(2-(4-cyanophenyl)-2- ‏فنيل -7-كربونتريل‎ Ae '١ ؛٠-)يسكوثإ‎ ()5( va ¢hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-5 -yl)ethoxy)-1,1’-biphenyl-3 -carbonitrile 1x (5) ليلوزاديميإ-157-ليثم-١(-7-يسكورديه-"-)لينف ‏-سيانو‎ €)Y) 8 0: 4-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(1-methyl-1H- ‏سلا ) ١-تفئيل ( بنزونتريل‎ ( Ss £Y ‏و‎ timidazol-5-yl)ethoxy)-3-(1 -naphthyl)benzonitrile ty ((°) ليلوزاديميإ-111-ليثم-١ ‏(5)-ة-(- ؛-سيانو فنيل)-7-هيدروكسي-؟-(‎ tt ‏فتيل-؟-‎ (i 7١ ‏إتوكسسي ( ل (شنشتشي فلورومثوكسي -لء‎ to (S)-6-(2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2 -(1-methyl-1H-imidazol-5- ‏كربونتشريل‎ 13 .yl)ethoxy)-4’~(trifluoromethoxy)-1,1” -biphenyl-3-carbonitrile Lv YAR
    لال ‎-١/ ١‏ تركيب صيدلي ‎pharmaceutical composition‏ يشمل على مركب وفقآً لعنصر الحماية ‎١‏ أو ‎Y‏ + أو ملح مقبول علاجياً ‎therapeutically acceptable salt‏ منه؛ في توليفة مع مادة حاملة ‎carrier 3‏ مقبولة علاجياً. ‎Ladle ‏أو ملح مقبول‎ oY ‏أو‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ Lay ‏استخدام المركب‎ =A ١ J ‏لتتبيط أنزيم‎ medicament ‏منه؛ لتصنيع دواء‎ therapeutically acceptable salt Y ‏الفارنتسيل 26 2 في مريض بحاجة لمعالجة من هذا القبيل تتضمن إعطاء‎ 1 .therapeutically acceptable amount Ladle ‏المريض مقدار مقبول‎ ¢ ‎١‏ 4- استخدام المركب وفقآً ‎yal‏ الحماية ‎١‏ أو ¥¢ أو ملح مقبول علاجياً ‎therapeutically acceptable salt Y‏ منه؛ لتصنيع دواء ‎medicament‏ لمعالجة السرطان ‎cancer‏ ‏في مريض بحاجة لمعالجة من هذا القبيل تتضمن إعطاء المريض مقدار مقبول علاجيا
    ‎.therapeutically acceptable amount ¢‏ ‎-٠ ١‏ مركب ‎Way‏ لعنصر الحماية ‎١‏ أو ؟ يستخدم كعامل علاجي ‎therapeutic agent‏ ‎YAR
SA01220565A 2000-11-30 2001-12-02 مثبطات انزيم نقل الفارنسيل SA01220565B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72723000A 2000-11-30 2000-11-30
US09/912,677 US20020115640A1 (en) 2000-11-30 2001-07-25 Farnesyltransferase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA01220565B1 true SA01220565B1 (ar) 2007-01-27

Family

ID=24921844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA01220565A SA01220565B1 (ar) 2000-11-30 2001-12-02 مثبطات انزيم نقل الفارنسيل

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20020115640A1 (ar)
EP (1) EP1339695B1 (ar)
JP (1) JP2004519503A (ar)
KR (1) KR20030060968A (ar)
CN (1) CN1487924A (ar)
AR (1) AR035375A1 (ar)
AT (1) ATE323681T1 (ar)
BG (1) BG107908A (ar)
BR (1) BR0112028A (ar)
CA (1) CA2430619A1 (ar)
CY (1) CY1106104T1 (ar)
CZ (1) CZ20031804A3 (ar)
DE (1) DE60118955T2 (ar)
DK (1) DK1339695T3 (ar)
EC (1) ECSP034634A (ar)
ES (1) ES2261340T3 (ar)
HU (1) HUP0600331A2 (ar)
IL (2) IL156212A0 (ar)
MX (1) MXPA03004879A (ar)
MY (1) MY136181A (ar)
NO (1) NO20032471L (ar)
NZ (1) NZ526313A (ar)
PE (1) PE20020687A1 (ar)
PL (1) PL363637A1 (ar)
PT (1) PT1339695E (ar)
SA (1) SA01220565B1 (ar)
SI (1) SI1339695T1 (ar)
SK (1) SK286686B6 (ar)
UY (1) UY27046A1 (ar)
WO (1) WO2002074747A1 (ar)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008539276A (ja) * 2005-04-27 2008-11-13 ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション，インコーポレイティド ヒト疾患に関連する変異体タンパク質の分解能を改善するための材料及び方法
JP4592548B2 (ja) * 2005-08-24 2010-12-01 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 送信電力制御方法及び移動通信システム
US7722316B2 (en) * 2005-09-13 2010-05-25 Rolls-Royce Power Engineering Plc Acoustic viscous damper for centrifugal gas compressor
US7790770B2 (en) 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TW200806284A (en) * 2006-03-31 2008-02-01 Alcon Mfg Ltd Prenyltransferase inhibitors for ocular hypertension control and the treatment of glaucoma
US8084477B2 (en) * 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US20110086834A1 (en) * 2008-06-26 2011-04-14 Amgen Inc. Alkynyl alcohols as kinase inhibitors
WO2012069193A1 (de) * 2010-11-26 2012-05-31 Reza Ghotbi Implant zur behandlung oder prävention eines aneurysmas
CN105693617B (zh) * 2014-11-24 2018-06-08 中国科学院大连化学物理研究所 一种tmsn3参与的还原环化反应制备4-咪唑甲醛衍生物的方法
EP3902100A1 (en) 2015-10-07 2021-10-27 Tc1 Llc Resonant power transfer systems having efficiency optimization based on receiver impedance
WO2018132791A1 (en) 2017-01-16 2018-07-19 The Regents Of The University Of California Treatment of neurodegenerative conditions by disruption of rhes
CN112851508B (zh) * 2019-11-27 2025-02-25 广东东阳光药业股份有限公司 一种巴洛沙韦中间体的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0891361A1 (en) * 1996-04-03 1999-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6297239B1 (en) * 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
ATE289602T1 (de) * 1998-08-27 2005-03-15 Pfizer Prod Inc Quinolin-2-on-derivate verwendbar als antikrebsmittel

Also Published As

Publication number Publication date
AR035375A1 (es) 2004-05-12
CA2430619A1 (en) 2002-09-26
NO20032471L (no) 2003-07-25
SI1339695T1 (sl) 2006-10-31
NZ526313A (en) 2004-11-26
SK8232003A3 (en) 2004-01-08
EP1339695A1 (en) 2003-09-03
ES2261340T3 (es) 2006-11-16
ECSP034634A (es) 2003-07-25
IL156212A (en) 2008-11-26
UY27046A1 (es) 2002-07-31
MY136181A (en) 2008-08-29
BR0112028A (pt) 2004-02-17
DE60118955T2 (de) 2007-01-04
CY1106104T1 (el) 2011-06-08
KR20030060968A (ko) 2003-07-16
BG107908A (bg) 2004-01-30
HK1059260A1 (en) 2004-06-25
NO20032471D0 (no) 2003-05-30
CN1487924A (zh) 2004-04-07
PE20020687A1 (es) 2002-08-03
WO2002074747A1 (en) 2002-09-26
ATE323681T1 (de) 2006-05-15
EP1339695B1 (en) 2006-04-19
DK1339695T3 (da) 2006-07-31
PL363637A1 (en) 2004-11-29
IL156212A0 (en) 2003-12-23
MXPA03004879A (es) 2004-05-04
CZ20031804A3 (cs) 2003-11-12
SK286686B6 (sk) 2009-03-05
PT1339695E (pt) 2006-08-31
DE60118955D1 (de) 2006-05-24
HUP0600331A2 (en) 2006-10-28
JP2004519503A (ja) 2004-07-02
US20020115640A1 (en) 2002-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI680965B (zh) 苯并氮呯二甲醯胺化合物
CN112601750B (zh) Ptpn11（shp2）抑制剂
CN113227097B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
ES3042546T3 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
AU2021202973B2 (en) Isoindolinone inhibitors of the MDM2-p53 interaction having anticancer activity
CN110582495B (zh) 作为tnf活性的调节剂的稠合五环咪唑衍生物
CN104379574B (zh) 用于抑制abl1、abl2和bcr‑abl1的活性的苯甲酰胺衍生物
JP6006794B2 (ja) 核内輸送調節因子およびその使用
JP6517928B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なインドールカルボキシアミド
CN101784532B (zh) Hiv逆转录酶抑制剂
CN114466849B (zh) 作为isoqc和/或qc酶的抑制剂的n-取代的-3,4-(稠合5-环)-5-苯基-吡咯烷-2-酮化合物
TWI902711B (zh) 用於治療ｐｄ-ｌ１疾病之雜芳基-聯苯基醯胺
CN111406063B (zh) 作为抗癌剂的环二核苷酸
SA518391342B1 (ar) مركبات بنزولاكتام كمثبط بروتين كيناز
CN117304191A (zh) 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
RS65492B1 (sr) Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću nlrp
CA2992406A1 (en) Indazole and azaindazole compounds as irak-4 inhibitors
UA120346C2 (uk) Амідні сполуки для лікування віл
JP2025066719A (ja) Ｓｔｉｎｇ活性に関連する状態を治療するための化合物および組成物
JP2020532539A (ja) 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド
SA518391218B1 (ar) مثبطات أيزو إندولينون لتفاعل mdm2-p53 ذات نشاط مضاد للسرطان
TW201427953A (zh) 可作爲激酶調節劑之經雜芳基取代的吡啶化合物
JP7296405B2 (ja) 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド
US11299484B2 (en) Inhibiting fatty acid synthase (FASN)
US12162858B2 (en) Quinoline derivatives as inhibitors of AXL/MER RTK and CSF1R