SA02230184B1 - مشتقات بيبريدين piperidine مفيدة كمعدلات لنشاط مستقبل الكيموكين chemokine - Google Patents

مشتقات بيبريدين piperidine مفيدة كمعدلات لنشاط مستقبل الكيموكين chemokine Download PDF

Info

Publication number
SA02230184B1
SA02230184B1 SA02230184A SA02230184A SA02230184B1 SA 02230184 B1 SA02230184 B1 SA 02230184B1 SA 02230184 A SA02230184 A SA 02230184A SA 02230184 A SA02230184 A SA 02230184A SA 02230184 B1 SA02230184 B1 SA 02230184B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
dichlorophenoxy
hydrogen
Prior art date
Application number
SA02230184A
Other languages
English (en)
Inventor
ماتثيو بيري
ريتشارد ايفانز
بريان سبرنجثورب
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0116179A external-priority patent/GB0116179D0/en
Priority claimed from GB0123037A external-priority patent/GB0123037D0/en
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA02230184B1 publication Critical patent/SA02230184B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

الملخص: يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة (I):T تكون C(o) او S(o)2، W تكون C(o) او 2(0)X ، s تكون o ،2 CH ، او Y ، NH تكون CR5 او R1 ، N تكون اريل aryl مستبدل اخباريا، او سايكيل مخالف heterocyclyl مستبدل اخباريا ، R2 تكون هيدروجين hydrogen او R3 ، C1-6 alkyl تكون هيدروجين hydrogen ، او C1-6 alkyl مستبدل اخياريا، و r4 تكون : الكيل alkyl ، اريل aryl مستبدل اخباريا ارالكيل aralkyl مستبدل اخباريا، سايكيل مخالف heterocyclyl مستبدل اخباريا ، وهي معدلات كيموكين chemokine خاصة فعالية ((CCR3 وهي مفيدة لعلاج الربو treating asthma و/او التهاب الانف rhinitis .

Description

‎Y —‏ — مشتقات بيبريدين ‎piperidine‏ مفيدة ‎CBS‏ لنشاط مستقبل الكيموكين ‎chemokine‏ ‏الوصف الكامل ‏خلفية الاختراع ‏يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات بيبريدين ‎piperidine‏ ذات فعالية صيدلانية وبطرق لتحضيرهاء ‏وبتركيبات تحتوي عليها ؛ وباستخدام مثل هذه المشتقات كعوامل علاجية فعالة . علماً بأنه تم ‏الكشف عن مشتقات بيبريدين ‎Alla piperidine‏ صيدلانياً في براءات الاختراع الدولية ارقام ° 11/64 + 6حاء. 4/7و ‎REI | YOAVY‏ ‏الحركات الكيميائية هي حركات خلوية ذات نظامية كيميائية تتسيب بواسطة تشكيلة خلايا لجذب: ‏خلايا بلعمية كبيرة ؛ خلايا 7 ؛ حمضات أليفة الإيوسين ‎eosinophils‏ ؛ وخلايا محبة للقاعدية ‎basophils‏ ؛ وخلايا متعادلة بيضاء لمواقع التهاب وتلعب كذلك دوراً في إنضاج ‎WIA‏ الجهاز ‏المناعي . ‎٠‏ تعب الحركات الكيميائية دوراً في استجابات مناعية والتهابية في أمراض متتوعة وفي اضطرابات متعددة ‎La‏ في ذلك الربو وأمراض الحساسية ؛ بالاضافة لأمراض ذاتية المناعة مثل التهاب المفاصل الرثياني والتصلب العصيدي . وهذه الجزيئات المفرزة هي فصيلة راقية متنامية من بروتينات 141208 - 8 تتميز بباعث سيستين رباعي ‎four cysteine‏ محفوظ . ويمكن تقسيم الفصيلة الراقية من الحركات الخلوية ( الكيموكين ‎(chemokine‏ الى مجموعتين رئيسيتين تبدي ‎0-0 Cys ‏و‎ ( od §C-x-C¢Cys—X-Cys: ‏حوافز تركيبية متميزة ؛ وهي فصائل‎ ١٠
NH - ‏واحد بين زوج ال‎ amino acid ‏ويتم تمييزها على أساس غرز حامض أميني‎ (B ‏أو‎ ‎. ‏وتشابه التسلسل‎ cysteine ‏لبقايا السيستين‎ Proximl ‏لاذلا
دسم تتضمن الكيموكينات ‎chemokines‏ ال (©- ‎X‏ - © ) جواذب كيميائية قوية متعددة ؛ ومنشطات خلايا متعادلة بيضاء مثل ‎¢interleukin-8(IL-8)‏ وببتيد تنشيط ‎LA‏ متعادلة بيضاء )2 - ‎(NAP‏ ‏تحتوي الكيموكينات ‎C— © chemokines‏ على جواذب كيميائية قوية للخلايا الاحادية وللخلايا اللمفاوية لكنها لا تحتوي على جواذب كيميائية قوية للخلايا المتعادلة البيضاء مقل ‎٠‏ البروتينات النظامية الكيميائية للخلايا الاحادية البشرية ‎MCP—2 « 1-3 MCP-1 ٠‏ و — ‎MCP‏ ‎RANTES 3‏ التي يتم تنظيمها عند حفزها وتنشيطها ؛ ال ‎T‏ العادي ‎(Normal T)‏ المجسد والمفرز ؛ إيوتكسين ‎eotaxin‏ ؛ وبروتينات التهابية للخلايا البلعمبة الكبرى وهي ‎BY so)‏ ( 170 - ١م‏ ءو طعا - ١8م).‏ أثبتت الدراسات بأن أفعال الكيموكينات ‎chemokines‏ ( الحركات الكيميائية ) يتوسطها فصائل ‎٠‏ ثانوية من مستقبلات 6 بروتين مربوطة ؛ والتي من بينها التعرف على مستقبلات : ,قثن ,قا ‎CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCRS5, CCR6, CCRT,‏ .0021 ‎CXCR1, CXCR2, CXCR3.‏ ,0810© و ‎CXCR4‏ تمثل هذه المستقبلات أهدافاً جيدة لتطوير العقاقير نظراً لأن هذه العوامل التي تعدل هذه المستقبلات ستكون مفيدة في معالجة اضطرابات وأمراض كالتي سبق ذكرها بعاليه هنا . ‎Vo‏ الهيستامين ‎histamine‏ هو أمين اساسي ‎(4-imidazolyl)-ethylamine « basic amine‏ -2 ؛ ويتم تشكيله من هيستيدين ‎histidine‏ بواسطة نزع كربوكسالاز الهيستيدين ‎histidine decarboxylase‏ ¢ وهو موجود في معظم أنسجة الجسم ؛ لكنه موجود بتركيز عالي في : الرئة / الجلد ؛ والجهاز المعدي المعوي . وعلى المستوى الخلوي ؛ تخزن خلايا التهابية ‎Jie‏ خلايا بدنية ؛ وخلايا محبة للقاعدية ؛ كميات كبيرة من الهيستامين ‎histamine‏ . ومن المعروف بأن إيطال تحبيب خلايا ‎٠‏ - بدنية وخلايا محبة للقاعدية وتسييب الهيستامين ‎histamine‏ الذي يلي ذلك ؛ يعتبر آلية اساسية ‎\YoVv‏
0
مسؤولة عن ظهور سريري لعملية حساسية . ينتج الهيستامين ‎histamine‏ مفعوله بواسطة تأثيره
على مستقبلات بروتين © لهيستامين ‎histamine‏ خاص ؛ مربوطة وهي ذات أنواع ثلاثة رئيسية: 111 , 112 , 113 . تتضمن مضادات هيستامين ‎HI‏ أكبر فئة عقاقير مستخدمة في معالجة بروتينات بإضطرابات حساسية ؛ خاصة إلتهاب الأنف والارتيكاريا ( الطفح الجلدي ) .
هه ومضادات ال 1 مفيدة في التحكم بإستجابة حساسية بواسطة ‎aia‏ فعل الهيستامين ‎histamine‏ ‏على عضلة طرية لوريد شعري خلفي ؛ مما يؤدي لمنفذيه وريدية متناقصة ؛ والى نضح واوديها . كما ان المضادات تنتج حصر ووقف أفعال هيستامين ‎histamine‏ على مستقبلات ال
‎HI‏ على الياف عصبية غير استقبالية من نوع © ؛ مما يؤدي الى حدوث حك وعطاس بشكل
‎٠‏ ومن المعروف بان الاصابات الفيروسية تسبب التهاب رئة ولقد تم فعلياً إثبات أن البرد العام يزيد من حصيلة مخاطية من إيوتكسين ‎eotaxin‏ في المسالك ‎٠ A sell‏ والإدخال التدريجي للإيوتكسين ‎eotaxin‏ الى الأنف « يستطيع تقليد ومحاكاة اشارات واعراض البرد العام . راجع : ‎(See, Greiff L ef al Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase‏ ‎mucosal output of eotaxin in atopic individuals] and Kawaguchi M er al Int.
Arch.‏ ‎Allergy Immunol. (2000) 122 51 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial ٠‏ ‎cells after virus A infection].)‏ لاد لاا
اج وصف عام للاختراع يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة (1) : 3 ‎X RY T—N—W—R"‏ ‎—N—TW— I‏ حيث : هه 1نكون ‎¢S(0)2 4 ¢C(O)‏ تكون ‎¢S(0)2 4 C(O)‏ تكون ‎«NH § 0 «CH,‏ 7 تكون تن أو ‎.N‏ ‎R!‏ تكون اريل ‎aryl‏ مستبدل اختياريا ؛ أوسايكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ¢ 0 ام تكون هيدروجين ‎Ci. alkyl 0 ¢ hydrogen‏ تع تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl‏ .© مستبدل اختيارياً. .ع تكون : الكيل ‎alkyl‏ « سايكلو الكيل ‎cycloalkyl‏ ؛ اريل ‎aryl‏ مستبدل اختيارياً ‎JS ٠+‏ ‎aralkyl‏ مستبدل اختياريا ؛ أوساكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ مستبدل اختيارياً تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎Cp alkyl‏ « ‎Yyov‏
0+ - حيث أنصاف الاريل ابه و السايكليل غير المتجانس ‎heterocyelyl‏ السابقة الذكر تكون مستبدلة اختيارياً ب : هالوجين ‎halogen‏ « سيانو ‎cyano‏ ¢ نيترو ‎nitro‏ ¢ هيدروكسي ‎hydroxy‏ ¢ أوكسو مه ؛ ‎S(0),R*, OC(ONRR’, NR®R’, NR'’C(O)R", NR'C(O)NR"R", S(0),NR""R',‏ ‎COR”, NR¥COR* ٠‏ بعرم ‎alkyl NR''S(O),R'®, C(O)NR'’R¥,‏ مره « ‎alkoxy CF;‏ ‎alkoxy) Ci alkoxy ¢« OCF; ¢ Cj alkoxy ( Cis alkyl) ¢« Cig‏ © يفضل ان لا يشكل اسيتال ‎alkylthio « ( acetal‏ من ‎alkynyl « Ca alkenyl‏ مين « ‎cycloalkyl‏ وو ( نفسه مستبدل اختيارياً ب ‎alkyl‏ ب بأوكسو م«ه ) ؛ ميثيلين ديوكسي ‎methylenedioxy‏ « ثتائي فلورو ميثيلين ديوكسي ‎difluoromethylenedioxy‏ « فيتيل ‎(C14 alkyl) phenyl « phenyl‏ ¢ ‎٠‏ فينوكسي ‎phenoxy‏ ¢ فينيل ‎(C14) phenoxy » phenylthio sf‏ » اريل ‎aryl‏ غير متجانس ¢ اريل ‎aryl‏ غير متجانس ‎(Crag) alkyl‏ ؛ اريلوكسي غير متجانس ‎heteroaryloxy‏ » أو اريل ‎aryl‏ ‏غير متجانس ‎alkoxy‏ (مر©) ؛ ‎Cua‏ أي من أنصاف الفيتنيل ‎phenyl‏ والاريل ‎aryl‏ غير المتجانس السابقة الذكر تكون مستبدلة اختيارياً ب : هالوجين 08 ؛ هيدروكسي ‎hydroxy‏ « نيترو ‎nitro‏ » و(5)0 ‎S(O); NH; ٠ (Ci alkyl)‏ ؛ سيانو ‎alkyl cyano‏ بن » ‎alkoxy‏ بر مد ‎(Ci alkyl) NHC(O) » (C14 alkyl) CO; « 20 « (C14 alkyl) C(O)NH « C(O) NH,‏ ‎OCF; 3 « CF; (C14 alkyl) C(O) ¢ (C14 alkyl) NHS(O)‏ . م و ‎Liq‏ ؛ وبشكل مستقل ؛ صفر ؛ ‎١‏ أو ‎SY‏ ‏ع ع قي ‎RY‏ الور لور قاور اج ‎RY,‏ كلو تلو ‎RY,‏ اق ‎RZ,‏ تقو تكون؛ وبشكل مستقل هيدروجين ‎alkyl « hydrogen‏ © ( مستبدل اختيارياً بهالوجين ‎halogen‏ « ‎١‏ بهيدروكسي ‎hydroxy‏ ¢ أو ب : ‎cycloalkyl‏ مف ‎Cas alkenyl) CH;‏ ( « فيتيل ‎phenyl‏ ‎\VoVv‏
0 « NH; ¢ nitro ‏نيترىئ‎ « hydroxy ‏؛ هيدروكسي‎ halogen ‏نفسه مستبدل اختيارياً ب : هالوجين‎ (
S(0), NH « S(0); NH; « »( C14 alkyl) S(O) « (Cis alkyl) N ‏منت )ء‎ alkyl) NH ‏برف‎ alkoxy « C4 alkyl « cyano ‏مر ) « سيائو‎ alkyl) N S(O), « ( ‏من‎ alkyl) alkyl) NHC(O) « ( Ci alkyl) CO; « COsH « ( Ci alkyl) C(ONH ©) O)NH, ‏أو سايكليل غير‎ OCF; ‏أو‎ « CF3 « (Ci alkyl) C(O) « ( ‏من‎ alkyl) NHS(O), ¢ (Cig © ¢ hydroxy ‏هيدروكسي‎ « halogen ‏نفسه مستبدل اختيارياب هالوجين‎ ( heterocyclyl ‏متجانس‎ ‎S(0),NH; « ( ‏من‎ alkyl) S(O) ‏)تت‎ Cis alkyl) N ) Ci alkyl) NH ¢ nitroNH, nitro ‏بر‎ alkoxy 6 ‏من‎ alkyl « cyano ‏)د‎ Ci alkyl) S(O)N « ( Ci alkyl) « S(O)NH ¢ (Cru alkyl) CO; « ‏من ) لشف‎ alkyl) C(O)N « ( ‏من‎ alkyl) C(O)NH « C(O)NH2 . OCF; 4 ‏مه ( « بقل‎ alkyl) C(O) ¢ ( ‏مه‎ alkyl) NHS(0): « ( ‏من‎ alkyl) NHC(O) ٠ ‏أو ل‎ « NRYR? « NRPR!® « NRPR™ ¢ NR*R” ¢ NRR" : ‏وعلى نحو بديل ¢ يمكن ل‎ ‏مع ) د ؛ أن تشكل وعلى نحو مستقل : حلقة حلقية غير متجانسة ذات ؛ - 7 اجزاء ؛‎ alkyl) azepine ‏أزيبين‎ ¢ piperidine ‏بيبريدين‎ ¢ pyrrolidine ‏أزيتيدين 22600108 ¢ بيروليدين‎ ‏بر على‎ alkyl ‏؛ مع كون الاخير مستبدل اختيارياً ب‎ 1,4-piperazine ‏و‎ 1,4-morpholine . ‏البعي د‎ nitrogen ‏النيتروجين‎ ve نع ‎R™‏ ؛ و ‎R*‏ ؛ تكون وبشكل مستقل : ‎alkyl‏ :© ( مستبدل اختيارياً ب هالوجين ‎halogen‏ « هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو ب ‎cycloalkyl)‏ موه ( « ‎Cau alkenyl) CH;‏ ) » فينيل ‎phenyl‏ ) نفسه مستبدل اختارياً ب : هالوجين ‎halogen‏ ؛ هيدروكسي ‎hydroxy‏ نيترو ‎alkyl) NH ¢« NH; ¢ nitro‏ من ) ‎Crs alkyl) N‏ )2 ؛ ويمكن لمجموعات الالكيل ‎alkyl‏ هذه ‎YVoy‏
- A ‏)؛‎ Cia alkyl) SO); هيللعب ‏"ل‎ R®: ‏أن تتحد لتشكل حلقة كما سبق وصفه ل‎ ‏لمجموعات الالكيل‎ (Sarg) of Cia alkyl) 5)0(:31:) ‏من‎ alkyl) 5)0(011 ¢ S(0),NH, alkyl « cyano ‏بعاليه ( ¢ سيانو‎ R7 ‏هذه ان تتحد لتشكل حلقة كما سبق وصفه ل 15و‎ alkyl ‏مر )د ( ويمكن‎ alkyl) C(O)N¢( ‏من‎ alkyl) C(ONH « C(O)NH; ‏من‎ alkoxy ¢ Ci4 ‏و 87 بعاليه)؛‎ R® ‏هذه ان تتحد لتشكل حلقة كما هو موصوف ل‎ alkyl ‏ا لمجموعات الالكيل‎ ٠ alkyl) C(O) ¢( ‏من‎ alkyl) NHS(0), ) ‏من‎ alkyl) NHC(O) ¢( C14 alkyl) CO, « COH ‏نفسه مستبدل‎ ) heterocyclyl ) ‏او سايكليل مختلف ) غير متجانس‎ OCF; ‏؛ أو‎ CFs « Cra alkyl) NH « NH; ¢ nitro ‏؛ نيترىو‎ hydroxy ‏؛ هيدروكسي‎ halogen ‏اختيارياً ب هالوجين‎ ‏هذه ان تتحد لتشكل حلقة كما سبق‎ alkyl ‏)د ( ويمكن لمجموعات الالكيل‎ Cra alkyl) N ) ‏من‎ ‎S(0),NH « S(0);NH; ) ‏عه‎ alkyl) S(O) ‏كو "ع بعالية )ء‎ Jai ay ٠ ‏هذه ان تتحد لتشكل‎ alkyl ‏ويمكن لمجموعات الالكيل‎ ) 1 Cia alkyl) S(O),N« (Cis alkyl) ‏م‎ alkoxy ¢ C4 alkyl ‏ء‎ cyano ‏بعاليه ( « سيانو‎ R7 ‏حلقة كما سبق وصفه ل 18و‎ alkyl ‏ويمكن لمجموعات الالكيل‎ ( 2(Cia alkyl) C(O)N¢( ‏مره‎ alkyl) C(O)NH « C(O)NH,
CO, « COH ) ‏بعالية‎ R7 ‏و‎ R® ‏هذه ان تتحد لتشكل حلقة كما هو موصوف ل‎ « CF3 ) ‏مره‎ alkyl) C(O) ¢( ‏من‎ alkyl) NHS(O); ) ‏من‎ alkyl) NHC(O) «(Ci alkyl) ‏د‎ ‏نفسه مستبدل اختيارياً ب : هالوجين‎ ( heterocyclyl ‏أو و00©5. أو سايكليل مختلف غيرمتجانس‎ ‏)د‎ C14 alkyl) N ) ‏ب‎ alkyl) NH « NH; ¢ nitro sus ¢ hydroxy ‏هيدروكسي‎ « halogen ‏تع‎ §R® ‏هذه ان تتحد لتشكل حلقة كما سبق وصفه ل‎ alkyl ‏ويمكن لمجموعات الالكيل‎ (
S(0):N«(C4 alkyl) S(0)NH « S(0)NH, ) ‏بن‎ alkyl) S(O); ‏بعال_ية ) ء‎ ‏هذه ان تتحد لتشكل حلقة كما سبق وصفه ل‎ alkyl ‏ويمكن لمجموعات الالكيل‎ ( (Cog alkyl) ٠
C(O)NH « C(O)NH; » ‏م‎ alkoxy ‏من‎ alkyl ¢« cyano sib ‏كع و لع بعالية)ء‎
YVov
‎alkyl)‏ من ‎o Cia alkyl) CO)N¢(‏ ( ويمكن لمجموعات الالكيل ‎alkyl‏ هذه ان تتحد لتشكل حلقة كما هو موصوف ‎R7 5 R® J‏ بعاليه ( « 001:11 ‎alkyl) CO;‏ برع)ء ‎alkyl) NHC(O)‏ من ) ‎alkyl) NHS(O)2‏ من ) ‎C14 alkyl) C(O)‏ أ ‎OCF; 4 « CF;‏ أو ‎—N‏ اكسيد ‎Neoxide‏ منه ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه ؛ أو منحل منه .
0 يمكن لمركبات معينة من الاختراع ان توجد بأشكال آيسومرية ‎isomeric forms‏ مختلفة ‎Jie‏ ‏متماثلات صورية ‎«enantiomers‏ ايسومرات ثنائية مجسامية ‎«diastereomers‏ ايسومرات هندسية ‎geometric isomers‏ أو بشكل ايسومري تبادلي ‎tautomers‏ ) يغطى الاختراع الحالي كل مثل هذه الايسومرات ‎isomers‏ واخلاطها بكل النسب . املاح مناسبة تشمل املاح مضافة الاحماض ؛ مثل :
hydrochloride, dihydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, acetate, diacetate, ye fumarate, maleate, tartrate, citrate, oxalate ‏يمكن وجود مركبات الاختراع كمنحلات‎ ٠. ( sodium salt ‏ملح صوديوم‎ Jia) ‏أملاح معدنية‎ ‘ halogen ‏والاختراع الحالي يغطي مثل هذه المنحلات . هالوجين‎ (hydrates ‏هيدرات‎ Jie ) ¢ iodine ‏أيودين‎ — bromine ‏برومين‎ ¢ chlorine ‏كلورين‎ ¢ fluorine ‏يشمل : فلورين‎ ‏تكون‎ ( alkoxy ‏وانصافها ( بما في ذلك مجموعات الالكوكسي‎ alkyl ‏ومجموعات الالكيل‎ Vo ethyl ‏إيقيل‎ « methyl ‏مستقيمة السلسلة أو متفرعة السلسلة ؛ وتكون على سبيل المثال ؛ ميثيل‎
. 1,1- dimethylethyl ‏او‎ 1- methylethyl + n-propyl ٠» alkynyl ‏الألكاينئيل‎ «allyl ‏او اليل‎ phenyl ‏يكون على سبيل المثال ؛ فينيل‎ alkenyl ‏الالكينيل‎ ‏يكون : احادي‎ eycloalkyl ‏والسايكلو الكيل‎ . propargyl ‏يكون ؛ على سبيل المثال : بروبارجيل‎ ‏لامالا‎
- ١.0 ‏سايكلو بروبيل‎ Jia ‏؛ ويكون على سبيل‎ mono-, bi or tricyclic ‏ثنائي ؛ ثلاثي الحلقة‎ ‏نوربورنيل‎ «cyclohexyl ‏؛ سايكلو هيكسيل‎ cyclopentyl Jou ‏سايكلو‎ «cyclopropyl ‏مصهورة او‎ cycloalkyl ‏وتكون حلقة السايكلو الكيل‎ . camphoryl ‏أو كمفوريل‎ » norbornyl ‏او نظام حلقة‎ bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl ‏مدمجة اختيارياً ؛ بحلقة بنزين ( مشكلة مثلاً‎ ٠ ) indanyl ring system ‏اندائيل‎ © . OCF; ‏؛ ويفضل ان يكون‎ CF3 : ‏نحو مفضل‎ Je 5 ‏يكون‎ Haloalkyl ‏و هالو الكيل‎ . naphthyl ‏أو تفقيل‎ phenyl ‏يكون وبشكل مفضل : فينيل‎ aryl ‏اريل‎ ‎benzyl ‏بنزيل‎ : Jie ¢ Cig alkyl) aryl ‏يكون وبشكل مفضل : ازيل‎ Arylalkyl ‏اريل الكيل‎ ‏يكون حلقة عطرية او غير‎ heterocyclyl ‏والسايكليل غير المتجانس‎ . 2-phenyleth-1-yl ‏أو‎ ‏أجزاء ؛ مدمجة اختياريا ؛ بحلقة او بحلقات أخرى ؛ ومتضمنة ذرة مخالفة‎ ١ ‏عطرية ذات © أو‎ ٠ ‏؛‎ nitrogen ‏غير متجانسة ) واحدة على الأقل منتقاة من المجموعة المكونة من : نيتروجين‎ (
S-dioxide ‏أو‎ S-oxide ‏منها ¢ أو‎ N-oxide ‏أو‎ ¢ sulfur ‏و كبريت‎ oxygen ‏اكسجين‎ ‎: ‏يكون مثلاً‎ heterocyclyl ‏منها .والسايكليل المخالف‎ furyl, thienyl (also known as thiophenyl), pyrrolyl, 2,5-dihydropyrrolyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, piperidinyl, morpholinyl, pyridinyl (for Vo example in 6-0x0-1,6-dihydro-pyridinyl), pyrimidinyl, indolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzo|[b]furyl (also known as benzfuryl), benz[b]thienyl (also known as benzthienyl or benzthiophenyl), 2,3-dihydrobenz[b]thienyl (for example in 1,1-dioxo0-2,3- dihydrobenz[b]thi- enyl), indazolyl, benzimidazolyl, benztriazolyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl (for example in 1H-benzthiazol-2-one-yl), 2,3-dihydrobenzthiazolyl (for Y. \Vov example in 2,3-dihydrobenzthiazol-2-one-yl)-, 1 ,2,3-benzothiadiazolyl, an imidazopyridinyl (such as imidazo[1,2a]pyridinyl), thieno[3,2-b]pyridin-6-yl 1,2,3- benzoxadiazolyl (also known as benzo[1,2,3]thiadiazolyl), 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzofurazan (also known as 2,1,3-benzoxadiazolyl), quinoxalinyl, dihydro-1- benzopyryliumyl (for example in a coumarinyl or a chromonyl), 3,4-dihydro-1H-2,1- ° benzothiazinyl (for example in 2-dioxo-3,4-dihydro-1H-- 2,1-benzothiazinyl), a pyrazolopyridine (for example 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridinyl), a purine (for example in 3,7-dihydro-purin-2,6-dione-8-yl), quinolinyl, isoquinolinyl (for example in 2H- isoquinolin-1-one-yl), a naphthyridinyl (for example [1,6]naphthyridinyl or [1,8]naphthyridinyl or in 1H-[1,8]naphthyridin-4-o- ne-yl), a benzothiazinyl (for ٠١ example in 4H-benzo[ 1,4]thiazin-3-one-yl), benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol-2-yl or dibenzothiophenyl . Leto S-dioxide ‏أو‎ S-oxide si « ( N-oxide ‏بيريدين‎ Jia) ‏؛‎ lie N-oxide ‏أو‎ ‎.1-oxido-[1,4'|bipiperidinyl-1'-yl ‏مركب‎ Mia ‏يكون‎ (I) ‏مركب من الصيغة‎ N-oxide : ‏؛ حيث‎ (I) ‏؛ يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة‎ analy ‏في مظهر خاص‎ yo ¢8(0)2 4 ¢C(O) ‏تكون‎ 7 ¢S(0); ‏ءار‎ C(O) ‏تكون‎ ‎«NH J 0 «CH, ‏تكون‎ #* ‏اذا‎
7 تكون تع أو ‎CN‏ ‎R!‏ تكون اريل ‎aryl‏ مستبدل اختيارياً ‎٠‏ أوسايكليل مخالف ‎heterocyclyl‏ مستبدل اختيارياً ‎R?‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ أو ‎alkyl‏ من تع تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎Cg alkyl‏ مستبدل اختيارياً. ‎٠‏ 83 تكون الكيل ‎alkyl‏ ¢ أو اريل ‎aryl‏ مستبدل اختيارياً ؛ أو ارالكيل ‎aralkyl‏ مستبدل اختياريا ؛ أوساكليل مخالف مستبدل اختيارياً ؛ ‎R’‏ تكون ‎hydrogen CR gd‏ أو ‎aryl J— aba dus ¢ Cis alkyl‏ او السايكليل المخالف ‎heterocyclyl‏ السابقة الذكر تكون مستبدلة اختياريا ب : هالوجين ‎halogen‏ ¢ سيانو ‎cyano‏ ¢ نيترو ‎nitro‏ ¢ هيدروكسي ‎hydroxy‏ ؛ أوكسو ‎0x0‏ ‎S(0),NR"R', .‏ كلع عترم لعي ‎OC(O)NRR’, NR®*R’, NR'C(O)R'!,‏ كترم , ‎haloalkyl « Cy alkyl <NR'7S(0),R'®, C(O)NR"R?, C(O)R*, CO,R*, NR¥CO,R*‏ ‎alkoxy ¢ Ci‏ يرن ‎Cras alkoxy) alkoxy Ci. haloalkoxy » Cj alkoxy ( Cis alkyl)‏ «¢ ‎alkylthio‏ من ء ‎alkenyl « Cis haloalkylthio‏ مين » ‎cycloalkyl ¢ Ca alkynyl‏ مون ( نفسه مستبدل اختيارياً ب ‎C4 alkyl‏ بأوكسو ‎oxo‏ ( ¢ ميثيلين ديوكسي ‎methylenedioxy‏ « ‎ve‏ ثنائي فلورو ميثيلين ثنائي اوكسي ‎difluoromethylenedioxy‏ « فينيل ‎alkyl) phenyl » phenyl‏ ‎(Cia‏ « فينوكسي ‎phenoxy‏ « فينيل ‎(Cia) phenoxy » phenylthio sf‏ » اريل ‎«alae aryl‏ اريل ‎aryl‏ مخالف ‎(Cr) alkyl‏ ¢ اريل اوكسي مخالف ‎heteroaryloxy‏ ؛ أو اريل ‎aryl‏ ‏مخالف ‎(Cra) alkoxy‏ ¢ حيث أي من أنصاف الفينيل ‎phenyl‏ والاريل ‎aryl‏ المخالف السابقة الذكر تكون مستدلة اختيارياً ب : هالوجين ‎halogen‏ « هيدروكسي ‎hydroxy‏ « نيترو ‎(nitro‏ ‎YYoVv‏
- ‏دسل‎ ‏جم‎ NH; « ‏مه‎ alkoxy ‏بن‎ alkyl cyano ‏سياتق‎ ¢ S(O); NH, « (Ci alkyl) ‏و(5)0‎ ‎NHS(0), ( Ci alkyl) NHC(O) « (C4 alkyl) CO; « COH « (Cy4 alkyl) C(O)NH ‏»و تكونا وبشكل مستقل صفر ؛‎ 5p ‏و‎ OCF; ‏أو‎ + CFs (Cra alkyl) C(O) « (Ci alkyl) ‏7ت‎ وأ١‎ ‘ ‏تكون‎ 23 , R22 , ‏20ج , 2ج‎ i RY , R'® , RY , RM" , R" , RZ , R! 1 , RY , Rr’ , R® , R’ R® ° « halogen ‏مستبدل اختيارياً بهالوجين‎ ) Ci alkyl + hydrogen ‏وبشكل مستقل هيدروجين‎ phenyl ‏فيثيل‎ ¢ ( Co alkenyl) CH, « ‏ومين‎ alkyl ‏أو ب : سايكلى‎ « hydroxy ‏بهيدروكسي‎ ‏متتل‎ ¢ nitro ssi ‏؛‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ « halogen ‏نفسه مستبدل اختيارياً ب : هالوجين‎ ( cyano ‏سيانو‎ « S(O); NH; » ‏)د‎ C14 alkyl) S(O) ¢ ) ‏مر‎ alkyl) NH « ( ‏مر‎ alkyl) NH alkyl) CO, « ‏من ( « تلوف‎ alkyl) C(ONH « C ( O)NH, ‏بن‎ alkoxy « Cr alkyl 0 ٠ ‏أو‎ « CF; « ( Cia alkyl) C(O) « ( Ci alkyl) NHS(O), « ( C14 alkyl) NHC(O) « ( Cia « halogen (pa oll a ‏نفسه مستبدل اختياريا ب‎ ( heterocyclyl ‏أو سايكليل مخالف‎ OCF;
S(O) ‏من )ات‎ alkyl) N ) ‏من‎ alkyl) NH ¢ nitro NH, ‏نيترى‎ ¢ hydroxy ‏هيدروكسي‎ ‏)و سايانو‎ Cia alkyl) S(ORN « ( ‏به‎ alkyl) « S(O)NH « S(0);NH; ) ‏من‎ alkyl) alkyl) C(O)N « ( ‏مره‎ alkyl) C(O)NH « C(O)NIH, « ‏يزه‎ alkoxy © ‏مزه‎ alkyl « cyano eo ¢ ( C14 alkyl) NHS(0), ¢ ( Ci alkyl) NHC(O) « ( ‏مه‎ alkyl) CO2 « COH ¢( ‏من‎ . OCF; ‏م )يتل أر‎ alkyl) C(O) ‏أن تشكل‎ « NRPRY « NRPR! « NRPR™ « NR*R? « NROR7 : ‏وعلى نحو بديل ؛ يمكن ل‎ ‏؛‎ azetidine ‏اجزاء ؛ أزيتيدين‎ V - 4 ‏وعلى نحو مستقل : حلقة حلقية غير متجانسة ذات‎ ‏و‎ 1,4-morpholine + azepine ‏أزيبين‎ ¢ piperidine ‏؛ بيبريدين‎ pyrrolidine ‏بيروليدين‎ ٠
YVov ye nitrogen ‏ب:© على النيتروجين‎ alkyl ‏مع كون الاخير مستبدل اختيارياً ب‎ ¢ 1,4-piperazine
البعيد . ‎RP‏ "لع و 824 ؛ تكون وبشكل مستقل ؛ ‎alkyl‏ ,© ( مستبدل اختيارياً ب هالوجين ‎halogen‏ + هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو ب ‎cycloalkyl)‏ مدي ) « ‎Ca alkenyl) CH,‏ ) « فينيل ‎phenyl ©‏ ) نفسه مستبدل اختيارياً ب : هالوجين ‎halogen‏ ¢ هيدروكسي ‎hydroxy‏ نيترو ‎alkyl) N Cig alkyl) NH ١ NH; » nitro‏ م0 2 ‘ (ويمكن لمجموعات الالكيل ‎alkyl‏ ‏هذه أن تتحد لتشكل حلقة كما سبق وصفه ل ‎R®‏ تج بعالية) « ‎alkyl) S(O)‏ مه ) ‎S(0)NH;‏ ‎alkyl) S(O)NH «‏ م©)ء<د(5)0 ‎Cig alkyl)‏ )؛ ( ويمكن لمجموعات الالكيل ‎alkyl‏ هذه ان تتحد لتشكل حلقة كما سبق وصفه ل ‎RO‏ 4 لعج بعاليه ) ¢ ‎alkyl ¢ cyano sib‏ بن ‎alkoxy‏ ‎٠‏ من ء ‎alkyl) C(O)NH « C(O)NH;‏ من )6)0(1 ‎C14 alkyl)‏ )د ( ويمكن لمجموعات الالكيل ‎alkyl‏ هذه ان تتحد لتشكل حلقة كما هو موصوف ل ‎R®‏ و "1 بعلليه ) ؛ ‎COH‏ ¢ ‎alkyl) CO;‏ من (« ‎alkyl) NHS(O), ) C14 alkyl) NHC(O)‏ من ) ‎alkyl) C(O)‏ بن (« ‎CF;‏ + أو ‎OCF;‏ او سايكليل مخالف ‎heterocyclyl‏ ( نفسه مستبدل اختيارياً ب هالوجين ‎halogen‏ ¢ هيدروكسي ‎hydroxy‏ ¢ نيترى ‎of Cia alkyl) N « ( Cia alkyl) NH ¢ NH; ¢ nitro‏ ‎١‏ ( ويمكن لمجموعات الالكيل ‎alkyl‏ هذه ان تتحد لتشكل حلقة كما سبق وصفه ل ‎RO‏ تع بعالية) ¢ ‎alkyl) S(O);‏ مه ) ‎alkyl) S(O);NH ¢ S(0),NH;‏ من ‎alkyl) S(O)N¢(‏ ‎«(Cra‏ ( ويمكن لمجموعات الالكيل ‎alkyl‏ هذه ان تتحد لتشكل حلقة كما سبق وصفه ل- ‎SRC‏ ‏م بعالية)ء ‎slew‏ فصق ‎alkoxy « C4 alkyl‏ من » ‎C(O)NH « C(O)NH;‏ ‎Crug alkyl) 0١) alkyl)‏ )د ( ويمكن لمجموعات الالكيل ‎alkyl‏ هذه ان تتحد لتشكل ‎٠‏ حلقة كما هو موصوف ل ‎R®‏ 5 تع بعاليه ) 00:17 ‎alkyl) CO;‏ بن ) ‎NHC(0)‏ ‏لاعلا
— م١‏ - ‎alkyl)‏ من ) ‎alkyl) NHS(O),‏ مه (¢ ‎alkyl) C(O)‏ مت )أ ضف ‎N-oxide si.
OCF; sl‏ منها ؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منها ؛ أو منحل منها . في مظهر اضافي آخر تكون . © ء ل تكون فينيل ‎phenyl‏ مستبدل بواحد او بأكثر من : فلورين ‎fluorine‏ ؛ كلورين ‎alkyl ¢ chlorine‏ من » ( خاصة ميثيل ‎methyl‏ ) أو ‎Cry alkoxy ٠‏ ( خاصة ميثوكسي ‎methoxy‏ ) . في مظهر آخر !8 تكون فينيل ‎phenyl‏ مستبدل اختيارياً ( بواحد او باثنين أو بثلاثة من مثلاً : ‎dala ) halogen (pa sila‏ فلورو ‎fluoro‏ أو كلورو ‎Cy alkyl ( chloro‏ « ( خاصة ميثيل ‎methyl‏ ( أو ‎alkoxy‏ من ) خاصة ميثوكسي ‎methoxy‏ ( . في مظهر اضافي ‎LAT‏ 18 تكون فينيل ‎phenyl‏ مستبدل بواحد او باثنين أو بثلاثة من : فلورو ‎fluoro ٠‏ ¢ كلورو ‎chloro‏ ¢ ميثيل ‎methyl‏ أو ميثوكسي ‎methoxy‏ . في مظهر ‎RAT‏ تكون فينيل ‎phenyl‏ مستبدل اختيارياً ب : هالوجين ‎halogen‏ ( خاصة فلورو ‎fluoro‏ أو كلورو ‎Ci alkyl (chloro‏ « ( خاصة ميثيل ‎(methyl‏ ¢ خاصة مستبدلة اختيارياً ) ‎ie‏ وعلى نحو مستقل ؛ بواحد او باثنين أو بثلاثة من من ؛ خاصة اثنين او ثلاثة من : فلورو ‎fluoro‏ ¢ ‎chloro iS‏ أو ميثيل ‎methyl‏ . وفي مظهر آخر لا يزال متوفرا بعد أ تكون : ‎3,4-dichlorophenyl, or, additionally 2-chloro-4-fluorophenyl, 2-methyl-4-chlorophenyl, Vo‏ ‎2.,4-dichloro-3-methylph- enyl or 3,4-dichloro-2-methylphenyl.‏ في مظهر آخر ؛ واحدة من ‎T‏ أو ‎W‏ تكون ‎C0)‏ والأخرى منهما تكون :(8)0 . في مظهر آخر ؛ 1 تكون ‎CO)‏ ‎YYoVv‏
‎١ " __‏ ب
‏في مظهر آخر ؛ 17 تكون «(8)0 .
‏في مظهر ‎AT‏ من الاختراع ؛ وعندما ‎Y‏ تكون 08 مركبات الصيغة )1( تكون وبشكل مفضل "
‏بين " أو عبر فيما يتعلق بالكيمياء المجسامية النسبية ¢ أي حلقة البيبريدين ‎piperidine‏
‏ومجموعة ال 117-187 - ‎N(R)‏ - 1 تكون كلاهما استوائية على حلقة السايكلو هيكسان
‎. cyclohexane ring ©
‏في مظهر آخر من الاختراع ¢ 57 تكون ‎CH‏ أو ‎N‏ خاصة ‎CN‏
‏في مظهر آخر ‎R?‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ او ميثيل ‎«methyl‏ مثلاً 12 تكون هيدروجين
‎. hydrogen
‏في مظهر آخر 83 تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مييل ‎We + methyl‏ هيدروجين ‎hydrogen ٠‏
‏في مظهر ‎RY AT‏ تكون فينيل ‎phenyl‏ غير مستبدل ؛ فينيل ‎mono phenyl (sala)‏ الاستبدال ؛
‏ساكليل مخالف غير مستبدل أو سايكليل مخالف ‎heterocyclyl‏ او احادي ‎mono‏ الاستبدال ؛ مع
‏كون البدائل منتقاة من تلك السابقة الذكر .
‏في مظهر آخر من الاختراع الحالي ؛ يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎RY‏ ‎e‏ تكون اريل ‎aryl‏ ( فينيل ‎phenyl‏ او نفثيل ‎naphthyl‏ مثلا « خاصة فينيل ‎phenyl‏ ) مستبدلة
‏اختيارياً بواحد أو باكثر من : ‎methyl Jue) Cre alkyl‏ أو إيثيل ‎ethyl‏ مكلاً)ء
‎alkoxy‏ بر ) ميثوكسي ‎Mie methoxy‏ ( « هالوجين ‎halogen‏ ) كلورو ‎chloro‏ أو فلورو
‎S(O); « OCF; « OH ( Mia CO,CH; ) ) ‏بن‎ alkyl) CO; « CN « CF; (ie fluoro
‎YvoV
: ‏تكونا وبشكل مستقل‎ 8" RY ‏أو 118387 ( حيث‎ ((S(0)2CH3 ‏مثلا‎ ( «(Cig alkyl) ‏مثل:‎ heterocyclyl ‏من ( ؛ أو سايكليل مخالف‎ alkyl) ‏أى‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ ‎imidazolyl, thienyl, tetrahydrothienyl, thiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridyl or dihydroisoquinolinyl ‏او فلورو‎ chloro ‏مثل كلورو‎ ( halogen ‏هالوجين‎ ¢ 0x0 ‏مستبدلة اختيارياً ب : اوكسو‎ ° ‏تكون وبشكل مستقل ؛‎ RY SRY ‏حيث‎ ) 118587 ¢ (methyl ‏مر ( مثل ميثيل‎ alkyl (fluoro ‏أو مورفولينيل‎ piperidinyl ‏بيبريديئنيل‎ » (Cis alkyl) ‏او‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ ‎.morpholinyl ‎( Cis alkyl) : ‏مستبدل اختيارياً بواحد أو بأكثر من‎ phenyl ‏تكون فينيل‎ rR? al ‏في مظهر‎ ) methoxy ‏مثل ميثوكسي‎ ( + Cigalkoxy ¢ ethyl ‏او إيثيل‎ methyl ‏مثل ميثيل‎ ١ alkyl) CO; « CN « CF; ) ‏مثلاً‎ fluoro ‏او فلورى‎ chloro ‏كلورو‎ Jie ( halogen ‏هالوجين‎ ‎( S(0):CH; Jie) ) ‏مره‎ alkyl) S(O); « OCF3 « OH >») ‏مثلا‎ CO,CH; Jie) 6 (Cia . (Cura alkyl) 5 hydrogen ‏أو 11887 ( حيث 8 و "18 تكون ؛ وبشكل مستقل : هيدروجين‎ ‏مستبدل ( خاصة مستبدل احادياً ) ؛‎ phenyl ‏تكون فينيل‎ RY ‏في مظهر آخر من الاختراع الحالي‎ . ‏مع كون البدائل منتقاة من تلك التي سبق وصفها‎ ١ ‏كل منهما مستبدل‎ heterocyclyl ‏او سايكليل مخالف‎ phenyl ‏تكون فينيل‎ RY « ‏في مظهر آخر‎ ‏؛‎ 0X0 ‏؛ أوكسو‎ cyano ‏سيانو‎ ¢ nitro ‏؛ نيترو‎ hydroxy ‏؛ هيدروكسي‎ halo ‏اختيارياً ب : هالو‎ ( phenyl S(0); + ) ‏من‎ alkyl) S(0); ‏نفسه مستبدل اختياريا ب‎ ) Cy alkyl « amino ‏أمينو‎ ‏تكون‎ R¥ ‏)و‎ ١ ‏يفضل‎ X ‏أو‎ ١ ‏؛ (حيث تكون صفر ؛‎ S(O)kR* ‏برع‎ alkoxy «
YvoVv
“VA - (cyclopropylmethyl Jie « (Ci alkyl) ‏جو‎ cycloalkyl ‏ير‎ hydroxyalkyl C,.4 alkyl
S(0)2NH; « Ci alkyl) NHS(O) « C(O)NH; « ‏مه‎ haloalkylthio « ( phenyl ‏أى فينيل‎ . 2 ( ‏من‎ alkyl) S(O)N ‏من ( « او‎ alkyl) S(O)NH ٠+ ‏منهما مستبدل‎ JS heterocyclyl ‏او سايكليل مخالف‎ phenyl ‏تكون فينيل‎ R* ‏؛‎ Jal ‏في مظهر‎ ‏م«م؛‎ Sg ¢ cyano ‏سيانو‎ ¢ nitro ‏؛ نيترو‎ hydroxy ‏؛ هيدروكسي‎ halo ‏اختيارياً ب : هالو‎ ° « (Cig alkyl) § hydrogen ‏تكون وبشكل مستقل ؛ هيدروجين‎ RY ‏و‎ R® ‏حيث‎ ( NRPR’ ‏برع‎ alkoxy « phenyl S(O); « (Cra alkyl) S(O); : ‏مرت ( نفسه مستبدل اختيارياً‎ alkyl
C Craalkyl : ‏أو ؟ يفضل ؟ ) و كت تكون‎ ١ ‏حيث ع1 تكون صفراء‎ ( 7 ‏مثل‎ « (Crag alkyl) ‏بين‎ cycloalkyl ‏يمر ¢ سايلكو الكيل‎ alkyl hydroxy ‏هيدروكسي‎ ‏مر‎ haloalkylthio ‏ء‎ ( phenyl ‏أو فيتيل‎ ) cyclopropylmethyl ‏سايكلو بروبيل ميثيل‎ ٠
S(O)N ‏أو‎ « (Cia alkyl) S(O)NH ¢ S(O),NH, « (Ci alkyl) NHS(0), C(O)NH; .2 ( Cia alkyl) halo ‏مستبدل اختيارياً ب : هالو‎ phenyl ‏المتغيرة : فينيل‎ RY ‏في مظهر واحد تكون‎ ‏من ) نفسه مستبدل‎ alkyl ¢ 0x0 su) ¢ cyano ‏سياتو‎ ¢ nitro ‏نيترو‎ » hydroxy ‏هيدروكسي‎ ‎K ‏حيث‎ ( S(O)KR™ + ‏مر‎ alkoxy « phenyl S(O); « ) ‏من‎ alkyl) ¢ S(O) : ‏اختيارياً ب‎ ‏دع‎ hydroxyalkyl « Cru alkyl : ‏أو ¥ يفضل ؟ ) و 2 تكون‎ ١ 6 ‏تكون صفراً‎
Jud ‏أو‎ ) cyclopropylmethyl ‏سايكلو بروبيل ميثيل‎ Jie ٠ (Cis alkyl) ¢ ‏بن‎ cycloalkyl ¢ S(ORNH, ١) ‏من‎ alkyl) NHS(O), ¢ C(ONH, ‏من‎ haloalkylthio « ( phenyl ‏هذه‎ alkyl JSN ‏م© ) 2« ( ويمكن لمجموعات‎ alkyl) S(O)N J ( C14 alkyl) 11 ان تتحد لتشكل حلقة كما سبق وصفه ل “8 و 87 بعاليه . لادلا
- ya ¢ halo ‏مستبدل اختيارياً ب : هالو‎ phenyl ‏المتغيرة : فينيل‎ RY ‏في مظهر آخر ؛ تكون‎ ‏تكون وبشكل‎ 87 SR ‏حيث‎ ) NR®*R’c cyano ‏سيائى‎ ¢ nitro sisi ¢ hydroxy ‏هيدروكسي‎ ‎: ‏نفسه مستبدل اختياريا ب‎ ( Crag alkyl « (Cr alkyl) hydrogen ‏مستقل ¢ هيدروجين‎ ١٠١ ‏تكون صفراً‎ K ‏حيث‎ ( S(O)R™ + ‏مه‎ alkoxy « phenyl S(O); « (Cis alkyl) S(O), « C37 cycloalkyl + Ci4 hydroxyalkyl « ‏من‎ alkyl : ‏تكون‎ R* ‏و‎ (Y ‏أو ¥ يفضل‎ ‏؛‎ phenyl ‏أو فينيل‎ ) cyclopropylmethyl ‏سايكلو بروبيل ميثيل‎ Ja » ) ‏مره‎ alkyl) alkyl) S(O):NH 5)0(لتتب‎ ) ‏من‎ alkyl) NHS(O), « C(O)NH, « C4 haloalkylthio ‏هذه ان تتحد لتشكل‎ alkyl ‏د . ( ويمكن لمجموعات الالكيل‎ (Crug alkyl) SOREN ‏أو‎ « (Cra . ) ‏حلقة كما سبق وصفه ل 18و 87 بعاليه‎ ‏مستبدل اختيارياً ب : هالو 11810 ؛ هيدروكسي‎ phenyl © ‏المتغيرة‎ RY ‏؛ تكون‎ AT ‏في مظهر‎ ٠ ‏نفسه مستبدل‎ C4 alkyl ¢ amino ‏أمينو‎ ¢ cyano ‏سيانو‎ » nitro ‏نيتقرو‎ ¢ hydroxy ‏أو‎ ١٠١ ‏تكون صفراً‎ K ‏حيث‎ ( S(OKRY © Cy alkoxy « phenyl S(O); : ‏اختيارياً ب‎ . C14 haloalkylthio ‏منت « أو‎ alkyl : ‏و 79 تكون‎ (¥ ¢« halo ‏مستبدل اختيارياً ب : هالو‎ phenyl ‏المتغيرة : فينيل‎ RY ‏في مظهر آخر ؛ تكون‎ ‏حيث 187و "8 تكون وبشكل‎ 1185826 cyano ‏سيانو‎ » nitro ‏؛ نيترو‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ ١٠ : ‏نفسه مستبدل اختياريا ب‎ Cig alkyl ) ‏مر‎ alkyl) ‏أى‎ hydrogen ‏مستقل ؛ هيدروجين‎ : ‏و 826 تكون‎ (Y ‏أو‎ ١ ١ ‏حيث © تكون صذفراً‎ ( SOR? © ‏م©‎ alkoxy « phenyl S(O) . ‏بن‎ haloalkylthio ‏أو‎ » (phenyl Jiu ‏من + أو‎ alkyl ‏أو‎ NHCH; Jie ( (Cra) alkyl ¢ amino ‏امينو‎ : Se ‏الامين 108587 تكون‎ de sana . (N(CH3) ‏مثل‎ ( (Cia) 5 « NHCH,CH; v. yVov
.لا في مظهر آخر للاختراع ‎rR’‏ تكون فينيل ‎phenyl‏ احادي الاستبدال ب : هالوجين ‎halogen‏ ‎Jie (‏ فلورين ‎fluorine‏ كلورين ‎alkyl « (chlorine‏ مر ( ‎methyl Jie Jie‏ أو ‎Jt‏ ‎ethyl‏ ( ؛» ‎Jie) Cig alkoxy‏ ميثوكسي ‎methoxy‏ او ايثوكسي ‎NRPR Se‏ ( حيث ‎SR®‏ ‎RY‏ تكون وبشكل مستقل ؛ هيدروجين ‎hydrogen‏ او ‎Cre alkyl‏ و 108287 تكون وبشكل © خاص ‎NHCH,CHs, NHCH;‏ « أرى ‎(N(CHs),)‏ . في مظهر ‎Al‏ « 14 تكون فينيل ‎phenyl‏ مستبدل ب : هالوجين ‎halogen‏ الكيل ‎alkyl‏ ؛ أو الكوكسي ‎alkoxy‏ . في مظهر آخر ¢ ‎RY‏ تكون فينيل احادي ‎phenyl mono‏ الاستبدال ب : هالوجين ‎halogen‏ ‏( خاصة كلورين ‎chlorine‏ ( » أو ‎alkyl‏ بر ( خاصة ميثيل ‎(methyl‏ . ‎٠‏ في مظهر آخر 187 تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ . وفي مظهر آخر ؛ يوفر الاختراع الحالي ملح مقبول صيدلانيا من مركب من الصيغة ‎(I)‏ ؛ مثل ملح معدني ) مثل ملح معدني قلوي كملح الصوديوم ‎Mie sodium salt‏ ) من مركب من الصيغة ‎(ID)‏ . علما بان مركبات الصيغ ‎(Tg), dD, (Je), 10( , (Ic), (Ib), (Ta)‏ و ‎(Th)‏ هي امثلة على مركبات ‎\o‏ من الصيغة ‎I‏ وفي مظهر آخر ؛ يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة ‎(la)‏ 1 rR 0 ‏صق‎ 1
RX srt (Ia)
N N I
0
YYov
‎Y \ —‏ م حيث ‎eX‏ لع ؛ 12 ؛ ‎RP‏ و 87 تكون كما سبق توضيحها ؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه 3 0 2 1 ‎TR " N—§ 1 R*‏ ‎N —_—‏ ‎I |‏ 0 0 حيث ‎RPGR? (RX‏ و 27 تكون كما سبق توضيحها ؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه . ‎٠‏ في مظهر آخر ؛ يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة ‎(IC)‏ : ‎R? 0 R 1‏ 1 ‎R—X —S—R* (Ic)‏ ‎N I‏ ‎R® 0‏ حيث تكون ‎X‏ ؛ ‎CR‏ 82ت ؛ ‎HRY‏ 87 تكون كما سبق توضيحها ؛ او ملح مقبول صيدلانياً منه . وفي مظهر آخر ؛ مركبات الصيغة ‎(To)‏ تكون "بينية" او "عبرية” بالنسبة للكيمياء المجسامية النسبية ؛ أي حلقة البيبريدين ‎piperidine‏ ومجموعة — ‎C(OINRHS(O)R*‏ « ‎٠‏ تكون كلاهما استوائية على حلقة السايلكر هيكسان ‎cyclohexane ring‏ . في مظهر ‎AT‏ ؛ يوفر الاختراع الحالي مركبات الصيغة ‎(Id)‏ : 0 0 0 2 1 ‎(Id)‏ فم للبلا ‎R‏ اج ‎N N‏ حيث 6ل ؛ ‎CRP CR!‏ 83 و “8 تكون كما سبق توضيحها ؛ او ملح مقبول صيدلانياً منه . في مظهر ‎Al‏ ‘ يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة ‎(Ie)‏ : ‎yvov‏
‎R 7‏ 0 مج 1 ‎(le)‏ 5س »امج ‎Il‏ 7 لم ‎N‏ ‏0 0 حيت ‎X‏ لي كع تع و ‎R*‏ تكون كما سبق توضيحها ؛ او ملح مقبول صيد لانياً منه . في مظهر آخر ؛ يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة 10 : ‎RO‏ 0 : ‎i ® s——Lg¢ (If‏ ىه" ‎N 1‏ ب
م ‎(Xam‏ لع ء 82 ‎HRY CRP‏ 87 تكون كما سبق توضيحها ؛ او ملح مقبول صيدلانياً منه . وفي مظهر ‎AT‏ ءتكون مركبات الصيغة 00 وعلى نحو مفضل 'بينية' او “عبرية بالنسبة للكيمياء المجسامية النسبية ؛ أي ‎٠»‏ حلقة البيبيريدين ‎piperidine ring‏ ومجموعة ال ‎S(O),N(R?)S(O),R?‏ تكون استوائية على حلقة السايكلو هيكسان ‎cyclohexane ring‏ . وفي مظهر آخر ؛ يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة ‎(Ig)‏ :
0 0 2 1 ‎R—X R Lge (Ig)‏ ‎N‏ ‏5 ‎R‏ ‏حيث ‎X‏ ء ‎SRY CR RPGR!‏ 85 تكون كما سبق توضيحها ؛ او ملح مقبول صيدلانياً مته. وفي مظهر آخر ؛ تكون مركبات الصيغة ‎(If)‏ وعلى نحو مفضل "بينية' او "عبرية' بالنسبة للكيمياء المجسامية النسبية ¢ أي ‎٠‏ حلقة البيبيريدين ‎piperidine ring‏ ومجموعة ال (0(5)0 5/0178 تكون استوائية على حلقة السايكلو هيكسان ‎cyclohexane ring‏ . ‎Vo‏ وفي مظهر ‎٠ Al‏ يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة ‎(Th)‏ : اذا
‎YY —‏ — 3 ‎8١ 7 ١ 4‏ لامج ‎S—N—S—R (1h)‏ بون حيث حيث ‎X‏ ؛ ‎SRY CRP CR? CR‏ 87 تكون كما سبق توضيحها ؛ او ملح مقبول صيدلانياً ‎Ale‏ . وفي مظهر آخر تكون مركبات الصيغة ‎(If)‏ وعلى نحو مفضل "بينية" او "عبرية" بالنسبة للكيمياء المجسامية النسبية ؛ أي » حلقة البيبيريدين ‎piperidine ring‏ ومجموعة ل 87و(5)0(:7787(5)0 تكون استوائية على حلقة السايكلو هيكسان ‎cyclohexane ring‏ . ‎: ‏يكون مثلاً‎ (Ta) ‏مركب من الصيغة‎
N-[[4-(2-Chloro-4-fluorophenoxy)[1,4"-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]4- -methyl- benzenesulfonamide;
N-[[4-(2-Chloro-4-fluorophenoxy)|1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-- 2-methyl- benzenesulfonamide; ٠١ 4-Chloro-N-[[4-(2-chloro-4-fluorophenoxy) [1,4'-bipiperidin]-1'-yl]- carbonyl]- benzenesulfonamide; 2-Chloro-N-[[4-(2-chloro-4-fluorophenoxy)[ 1,4'-bipiperidin]-1'-yl]c- arbonyl]- benzenesulfonamide;
N-[[4-(2-Chloro-4-fluorophenoxy)| 1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-- 4-fluoro- Vo benzenesulfonamide;
N-[[4-(2-Chloro-4-fluorophenoxy)| 1,4'-bipiperidin]-1'-yl|carbonyl]-- benzenesulfonamide; ‏لاملا
— Ys —
N-[[4-(4-Chloro-2-methylphenoxy)[1 4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-- 2-methyl- benzenesulfonamide; 4-Chloro-N-[[4-(4-chloro-2-methylphenoxy)[ 1 ,4"-bipiperidin]-1'-yl]c- arbonyl}- benzenesulfonamide; 2-Chloro-N-[[4-(4-chloro-2-methylphenoxy)[ 1 ,A4'-bipiperidin]-1'-yl]c- arbonyl]- ° benzenesulfonamide;
N-[[4-(4-Chloro-2-methylphenoxy)[1 ,A'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-- 4-fluoro- benzenesulfonamide;
N-[[4-(4-Chloro-2-methylphenoxy)[1 4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-- 4-methyl- benzenesulfonamide; ٠١
N-[[4-(4-Chloro-2-methylphenoxy)[1 ,A4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-- benzenesulfonamide;
N-[[4-(2,4-Dichloro-3-methylphenoxy)(1 ,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbon- yl]-2-methyl- benzenesulfonamide;
N-[[4-(2,4-Dichloro-3-methylphenoxy)[ 1 ,4"-bipiperidin]-1'-yljcarbon- yl|-4-methyl- Vo benzenesulfonamide; 2-Chloro-N-[[4-(2,4-dichloro-3-methylphenoxy)[1 ,A4'-bipiperidin]-1'-- yl]carbonyl}- benzenesulfonamide; 4-Chloro-N-[[4-(2,4-dichloro-3-methylphenoxy)[1 ,A'-bipiperidin}-1'-- yl]carbonyl]- benzenesulfonamide; Y. voy
— Yo —
N-[[4-(2,4-Dichloro-3-methylphenoxy)[1 ,4"-bipiperidin]-1'-yl]carbon- yl]-4-fluoro- benzenesulfonamide;
N-[[4-(2,4-Dichloro-3-methylphenoxy)[1 ,4'-bipiperidin]-1'-yljcarbon- yl]- benzenesulfonamide;
N-[[4-(3,4-Dichloro-2-methylphenoxy) [1 4'-bipiperidin]-1'-yl]carbo- nyl}-2-methyl- ° benzenesulfonamide;
N-[[4-(3,4-Dichloro-2-methylphenoxy)[1 ,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbon- yl]-4-methyl- benzenesulfonamide; 2-Chloro-N-[[4-(3,4-dichloro-2-methylphenoxy)[1 ,A4'-bipiperidin]-1'-- yl]carbonyl]- benzenesulfonamide; ٠١ 4-Chloro-N-[[4-(3,4-dichloro-2-methylphenoxy)[ 1 ,4'-bipiperidin]-1'-- yl]carbonyl]- benzenesulfonamide;
N-[[4-(3,4-Dichloro-2-methylphenoxy)(1 ,4"-bipiperidin]-1'-yljcarbon- yl]-4-fluoro- benzenesulfonamide;
N-[[4-(3.4-Dichloro-2-methylphenoxy)[ 1,4'-bipiperidin]-1 '-yl]carbon- ylJ- Vo benzenesulfonamide;
N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)-4'-methyl[ 1 ,A4'-bipiperidin]-1'-yljcarbo- nyl]-4-methyl- benzenesulfonamide;
N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)-4'-methyl[1 ,4"-bipiperidin]-1'-yl]carbo- nyl]-4-fluoro- benzenesulfonamide; Y. yvov
ال ‎N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)-4'-methyl[1 4'-bipiperidin]-1'-yl]carbo- nyl]-2-methyl-‏ ‎benzenesulfonamide;‏ ‎4-Chloro-N-[[(4-(3,4-dichlorophenoxy)-4'-methyl[1 ,A'-bipiperidin]-1- -yl]carbonyl]-‏ ‎benzenesulfonamide;‏ ‎2-Chloro-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)-4'-methyl[ 1 ,A'-bipiperidin]-1'- -yl]carbonyl]- °‏ ‎benzenesulfonamide;‏ ‎N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)-4'-methyl[1 ,4'-bipiperidin]-1'-yljcarbo- nyl]-3-‏ ‎trifluoromethyl-benzenesulfonamide;‏ ‎3-Cyano-N-[[4-(3 .4-dichlorophenoxy)-4'-methyl[1,4'-bipiperidin]-1'-- yl]carbonyl]-‏ ‎benzenesulfonamide; ye‏ ‎N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1 '-yl]carbonyl]-benze-‏ ‎nemethanesulfonamide;‏ ‎N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1,4"-bipiperidin]-1 '_yl]carbonyl]-metha- nesulfonamide;‏ ‎N-[[4-(4-Chloro-3-methylphenoxy)[ 1 ,4"-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-- 2-methyl-‏ ‎benzenesulfonamide; yo‏ ‎N-[[4-(4-Chloro-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1 '-yl]carbonyl}-- 4-methyl-‏ ‎benzenesulfonamide;‏ ‎4-Chloro-N-[[4-(4-chloro-3-methylphenoxy)[ 1,4'-bipiperidin]-1 '-yl]c- arbonyl]-‏ ‎benzenesulfonamide;‏ ‏أ ‎N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy) [1,4'-bipiperidin]-1 "-yl]carbonyl]-N,4-- dimethyl-‏ ‎benzenesulfonamide;‏ ‎\Yov‏
— yy -
N-[[4-[(3.4-Dichlorophenyl)methyl][1 4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl- ]-4-methyl- benzenesulfonamide; 4-Chloro-N-[[4-[(3,4-dichlorophenyl)methyl][1 A'-bipiperidin]-1'-yl- Jcarbonyl]- benzenesulfonamide;
N-[[4-[(3,4-Dichlorophenyl)amino][1 4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]- -4-methyl- ° benzenesulfonamide; 4-Chloro-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1,4"-bipiperidin]-1 '-yl]carbon- yl]- benzenesulfonamide;
N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[ 1 A'"-bipiperidin]-1'-ylJcarbonyl]4-meth- yl- benzenesulfonamide; ٠١
N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1,4"-bipiperidin]-1 '_yl]carbonyl}-2-met- hyl- benzenesulfonamide; 3-Bromo-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1 '-yl]carbony- 1]- benzenesulfonamide; 4-Bromo-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1.4"-bipiperidin]-1 '-yl]carbony- 1[- Vo benzenesulfonamide; 3.5-Dichloro-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1 '-yl]ca- rbonyl]- benzenesulfonamide; 3-Cyano-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[ 1 ,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbony- 1[- benzenesulfonamide; Y. \vov
- ‏م7‎ ‎N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1 4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,5-d- imethoxy- benzenesulfonamide;
N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)([1 ,4"-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl)-3,4-- dimethoxy- benzenesulfonamide;
N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1 ,A'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-(3,- 3 -dimethyl-2-o0xo0- ° 1-azetidinyl)-benzenesulfonamide;
N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1 ,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-(4,- 5-dihydro-3- methyl-5-oxo-1H-pyrazol-1-yl) -benzenesulfonamide;
N-[[4-(3.4-Dichlorophenoxy)[1,4"-bipiperidin]- 1'-yl]carbonyl]-3-(4,- 5-dihydro-3- methyl-5-oxo-1H-pyrazol-1 -yl)-benzenesulfonamide; ٠١
N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1,4"-bipiperidin]-1 '_yl]carbonyl]-4-hyd- roxy- benzenesulfonamide;
N-[(4-(3,4-Dichlorophenoxy)[ 1,4"-bipiperidin]-1 '-yl]carbonyl]-3-(tr- ifluoromethyl)- benzenesulfonamide;
N-[[4-(3.4-Dichlorophenoxy)[ 1,4"-bipiperidin]-1 '_yl]carbonyl]-benze- nesulfonamide; Vo 4-[[[[4-(3.4-Dichlorophenoxy)[1 4'-bipiperidin]-1'-yl] carbonyl] amin- o]sulfonyl]- benzoic acid, methyl ester; 2-Bromo-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[ 1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbony- 1]- benzenesulfonamide;
N-[5-[[[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1 ,A"-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]a- mino]sulfonyl}- Y. 1.3,4-thiadiazol-2-yl]-acetamide; \VoV
— Yq —
N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)(1 4-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-5-(di- methylamino)-1- naphthalenesulfonamide;
N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1 ,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-nap- hthalenesulfonamide;
N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1 .4"-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,4-d- imethyl-5- ° thiazolesulfonamide;
N-[[4-(3.4-Dichlorophenoxy)[1 A"-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-(1-- piperidinyl)-3- pyridinesulfonamide; 5-Chloro-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1 A'-bipiperidin]-1'-yl]carbon- yl]-2- thiophenesulfonamide; ٠. 5-Bromo-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1 ,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbony- 1]-2- thiophenesulfonamide;
N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1 4'-bipiperidin]-1'-yljcarbonyl]tetrah- ydro-3- thiophenesulfonamide; 1,1-dioxide 4,5-Dichloro-N-[[4-(3.4-dichlorophenoxy)[1 4'-bipiperidin]-1'-yl]ca- rbonyl}-2- yo thiophenesulfonamide; 4-Chloro-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[ 1,4'-bipiperidin]-1 "-yljcarbon- yl}-2,5-dimethyl- benzenesulfonamide; 4-n-Butyl-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1 ,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbo- nyl]- benzenesulfonamide; Y. \vov
اسم ‎2,5-Dichloro-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1,4' -bipiperidin]-1'-yl]ca- rbonyl]-3-‏ ‎thiophenesulfonamide;‏ ‎4-n-Butoxy-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)(1 ,4-bipiperidin]-1'-yljcarb- onyl]-‏ ‎benzenesulfonamide;‏ ‎N-[[4-(3.,4-Dichlorophenoxy)[1 A'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-(tr- ifluoromethoxy)- °‏ ‎benzenesulfonamide;‏ ‎N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1,4' -bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-1-met- hyl-1H-‏ ‎imidazole-4-sulfonamide;‏ ‎5-Amino-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[ 1,4'-bipiperidin]-1 '-yl]carbony- 1]-1,3,4-‏ ‎thiadiazole-2-sulfonamide; ٠١‏ ‎4-Bromo-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1,4"-bipiperidin]-1 '-yl]carbony- 1]-2-‏ ‎thiophenesulfonamide;‏ ‎N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1,4"-bipiperidin]-1' -yl]carbonyl]-2-(4-- morpholinyl)-3-‏ ‎pyridinesulfonamide;‏ ‎6-Bromo-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1,4"-bipiperidin]-1 '-yl]carbony- 1]-3- \o‏ ‎pyridinesulfonamide;‏ ‎N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1' -yl]carbonyl]-4-(1,- 1-dimethylethyl)-‏ ‎benzenesulfonamide;‏ ‎N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1 '_yl]carbonyl]-5-met- hyl-2-‏ ‎pyridinesulfonamide; Y.‏ ‎yYov‏
— اسم ‎N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1 ,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,5-d- ifluoro-‏ ‎benzenesulfonamide;‏ ‎N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1 A'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-(tr- ifluoromethoxy)-‏ ‎benzenesulfonamide;‏ ‎N-[[4-(3.4-Dichlorophenoxy)[1 4'-bipiperidin]-1'-yljcarbonyl]-2,4,5- -trifluoro- °‏ ‎benzenesulfonamide;‏ ‎5-Chloro-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[ 1 ,4'-bipiperidin]-1'-yljcarbon- yl]-2,4-difluoro-‏ ‎benzenesulfonamide;‏ ‎4-Chloro-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1 ,4'-bipiperidin]-1'-yljcarbon- yl]-2,5-difluoro-‏ ‎benzenesulfonamide; Ve‏ ‎3-Chloro-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1 '-yl]carbon- yl}-5-fluoro-2-‏ ‎methyl-benzenesulfonamide;‏ ‎N-[[4-(2.,4-dichloro-3-methylphenoxy)[1 ,4"-bipiperidin]-1'-yl]carbon- yl]-4-fluoro-‏ ‎benzenesulfonamide;‏ ‎2-chloro-N-[[4-(2,4-dichloro-3-methylphenoxy)[1 ,A4'-bipiperidin]-1'-- yl]carbonyl]- ١‏ ‎benzenesulfonamide;‏ ‎N-[[4-(3,4-dichloro-2-methylphenoxy)[1 ,4"-bipiperidin]-1'-yl]carbon- yl]4-methyl-‏ ‎benzenesulfonamide;‏ ‎2-chloro-N-[[4-(3,4-dichloro-2-methylphenoxy)[1 ,4'-bipiperidin]-1'-- yl]carbonyl]-‏ ‎benzenesulfonamide; Y.‏ ‎\Vov‏
الس
N-[[4-(4-chlorophenoxy)[ 1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]4-methyl-b- enzenesulfonamide;
N-[[4 (2,4-dichloro-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin}-1'-yl]carbon- yl]-2-methyl- benzenesulfonamide;
N-[[4-(2,4-dichloro-3-fluorophenoxy)[1,4"-bipiperidin]-1'-yl]carbon- yl|+methyl- ° benzenesulfonamide;
N-[[4-(4-chloro-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-- 2-methyl- benzenesulfonamide, 2-chloro-N-[[4-(4-chloro-2-methylphenoxy)[ 1,4"-bipiperidin]-1'-yl]c- arbonyl]- benzenesulfonamide; ٠١ 4-chloro-N-[[4-(4-chloro-2-methylphenoxy)|[1,4"-bipiperidin]-1'-yl]c- arbonyl]-15 benzenesulfonamide;
N-[[4-(2,4-dichlorophenoxy) [1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-me- thyl- benzenesulfonamide;
N-[[4-(3-chlorophenoxy)[ 1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methyl-- Vo benzenesulfonamide; 2-chloro-N-[[4-(3-chlorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-- benzenesulfonamide;
N-[[4-(3-chlorophenoxy)[ 1,4'-bipiperidin]-1'-ylJcarbonyl]-benzenesu- lfonamide;
Yvov
- سم _ 2-chloro-N-[[4-(3-chloro-2-methylphenoxy)[ 1,4'-bipiperidin]-1'-yl]c- arbonyl]- benzenesulfonamide;
N-[[4-(2-chloro-4-fluorophenoxy)[ 1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-- 2-methyl- benzenesulfonamide; 2-chloro-N-[[4-(2,4-dichloro-3-fluorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-- yl]carbonyl]- ° benzenesulfonamide; 4-chloro-N-[[4-(2,4-dichloro-3-fluorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-- yl]carbonyl]- benzenesulfonamide;
N-[[4-(2,4-dichloro-3-fluorophenoxy)[1,4"-bipiperidin]-1'-yl]carbon- yl]-2-methy]- benzenesulfonamide; ٠١ 2-chloro-N-[[4-(4-chlorophenoxy)[ 1,4"-bipiperidin]-1'-ylJcarbonyljb- enzenesulfonamide; 4-chloro-N-[[4-(4-chlorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-- benzenesulfonamide;
N-[[4-(4-chlorophenoxy)|1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methyl-- \o benzenesulfonamide; 2-chloro-N-[[4-(2,4-dichlorophenoxy)[1,4"-bipiperidin]-1'-yl]carbon- yl]- benzenesulfonamide; 4-chloro-N-([4-(2,5-dichlorophenoxy) [1,4'-bipiperidin]-1'-ylcarbon- yl]- benzenesulfonamide; Y. اذا
يوسم
N-[[4-(2,4-dichlorophenoxy)[ 1,4'-bipiperidin]-1'-ylJcarbonyl]-2-m- ethyl- benzenesulfonamide; 2-chloro-N-[[4-(3,4-difluorophenoxy)[ 1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbon- yl]- benzenesulfonamide;
N-[[4-(3,4-difluorophenoxy)[1,4'"-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-met- hyl- ° benzenesulfonamide;
N-[[4-(3,4-difluorophenoxy)[ 1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]4-meth- yl- benzenesulfonamide;
N-[[4-(3-chloro-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-- 4-methyl- benzenesulfonamide; Ve
N-[[4-(3-chloro-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-- benzenesulfonamide; 3-chloro-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[ 1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbon- yl]- benzenesulfonamide;
N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1,4"-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-met- hoxy- \o benzenesulfonamide;
N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,4,5- -trifluoro- benzenesulfonamide;
N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl)-2,5-d- ifluoro- benzenesulfonamide; Y. لاد ااا
— vo —
N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)|1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl}4-(dim- ethylamino)- benzenesulfonamide;
N-[[4-(3.4-dichlorophenoxy)(1,4"-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-met- hoxy- benzenesulfonamide; 4-bromo-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1,4"-bipiperidin]-1'-yl]carbony- 1]- ° benzenesulfonamide; 3,5-dichloro-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[ 1,4"-bipiperidin]-1'-yl]ca- rbonyl]- benzenesulfonamide;
Methyl 2-[[[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbon- yllamino]sulfonyl]-benzoate; ٠١ 2-bromo-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy) [1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbon- yl]- benzenesulfonamide; 5-chloro-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yljcarbon- yl]-2- thiophenesulfonamide; 4 5-dichloro-N-[[4-(3.4-dichlorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]ca- rbonyl]-2- \o thiophenesulfonamide; 4-chloro-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1,4"-bipiperidin]-1'-yl]carbon- yl]-2,5-dimethyl- benzenesulfonamide; 2,5-dichloro-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[ 1,4'-bipiperidin]-1'-yljca- rbonyl]-3- thiophenesulfonamide; Y. لافلا
الاسم —
N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-(tr- ifluoromethoxy)- benzenesulfonamide; 4-bromo-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[ 1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbony- 1]-2- thiophenesulfonamide;
N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1,4'-bipiperidin)-1'-yl]carbonyl]-4-(tr- ifluoromethoxy)- ° benzenesulfonamide; 5-chloro-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1,4"-bipiperidin]-1'-yl]Jcarbon- yl]-2,4-difluoro- benzenesulfonamide; 4-chloro-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)([1.4'-bipiperidin]-1'-yl]carbo- nyl]-2,5-difluoro- benzenesulfonamide; ٠١ 3-chloro-N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1,4"-bipiperidin]-1'-yl]carbon- yl]-5-fluoro-2- methyl-benzenesulfonamide;
N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)(1,4"-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,6-d- imethyl- benzenesulfonamide; or,
N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1,4"-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-pro- panesulfonamide. ١
A compound of formula (Ib) is, for example: 4-(3,4-Dichlorophenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)-[ 1,4'-bipiperidine]-1'-- sulfonamide; 4-(3,4-dichlorophenoxy)-N-(4-fluorobenzoyl)-[1,4'-bipiperidine]-1'-- sulfonamide;
N-(4-chlorobenzoyl)-4-(3,4-dichlorophenoxy)-[1,4'-bipiperidine]-1'-- sulfonamide; 4-(3,4-dichlorophenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)-[1,4"-bipiperidine]-1'-- sulfonamide; Ye. \Vov
TV
4-(3.4-dichlorophenoxy)-N-[4-(dimethylamino)benzoyl]-[1,4"-bipiperi- dine]-1'- sulfonamide; 4-(3,4-dichlorophenoxy)-N-(4-ethylbenzoyl)-[1,4'-bipiperidine]-1'-s- ulfonamide; 4-(3,4-dichlorophenoxy)-N-(2-methoxybenzoyl)-[ 1,4'-bipiperidine]-1'- -sulfonamide; 4-(3,4-dichlorophenoxy)-N-(4-methoxybenzoyl)-[ 1,4'-bipiperidine]-1'- -sulfonamide; °
N-(2-chlorobenzoyl)-4-(3,4-dichlorophenoxy)-[1,4'-bipiperidine]-1'-- sulfonamide; 4-(3,4-dichlorophenoxy)-N-[3-(methylsulfonyl)benzoyl]-[1,4"-bipiper- idine]-1'- sulfonamide;
N-(3-cyanobenzoyl)-4-(3,4-dichlorophenoxy)-[1,4'-bipiperidine]-1'-s- ulfonamide; 4-(4-chloro-2-methylphenoxy)-N-(4-fluorobenzoyl)-[1,4'-bipiperidine- ]-1'-sulfonamide; | ٠
N-(4-chlorobenzoyl)-4-(4-chloro-2-methylphenoxy)-[ 1,4'-bipiperidine- ]-1'-sulfonamide; 4-(4-chloro-2-methylphenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)-[1,4'-bipiperidine- ]-1'-sulfonamide; 4-(4-chloro-2-methylphenoxy)-N-[4-(dimethylamino)benzoyl]-[ 1,4'-bip- iperidine]-1'- sulfonamide; 4-(4-chloro-2-methylphenoxy)-N-(4-cthylbenzoyl)-[ 1,4'-bipiperidine]- -1'-sulfonamide; Vo 4-(4-chloro-2-methylphenoxy)-N-(2-methoxybenzoyl)-[1,4'-bipiperidin- €]-1'- sulfonamide; 4-(4-chloro-2-methylphenoxy)-N-(4-methoxybenzoyl)-[1,4'-bipiperidin- e]-1'- sulfonamide;
N-(2-chlorobenzoyl)-4-(4-chloro-2-methylphenoxy)-[1,4"-bipiperidine- ]-1'- Y. sulfonamide; ‏لاد احا‎
ار 4-(4-chloro-2-methylphenoxy)-N-[3-(methylsulfonyl)benzoyl]-[1,4'-bi- piperidine]-1'- sulfonamide; 4-(4-chloro-2-methylphenoxy)-N-(3-cyanobenzoyl)-[ 1,4'-bipiperidine]- -1'-sulfonamide; 4-(2,4-dichloro-3-methylphenoxy)-N-(4-fluorobenzoyl)-[1,4'-bipiperi- dine]-1'- sulfonamide; 8
N-(4-chlorobenzoyl)-4-(2,4-dichloro-3-methylphenoxy)-[1,4'-bipiperi- dine}-1'- sulfonamide; 4-(2,4-dichloro-3-methylphenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)-[1,4'-bipiperi- dine]-1'- sulfonamide; 4-(2,4-dichloro-3-methylphenoxy)-N-[4-(dimethylamino)benzoyl]-[1,4'- -bipiperidine]- ٠١ 1'-25 sulfonamide; 4-(2,4-dichloro-3-methylphenoxy)-N-(4-ethylbenzoyl)-[1,4'-bipiperid- ine]-1'- sulfonamide; 4-(2,4-dichloro-3-methylphenoxy)-N-(2-methoxybenzoyl)-[1,4'-bipiper- idine]-1'- sulfonamide; yo 4-(2,4-dichloro-3-methylphenoxy)-N-(4-methoxybenzoyl)-[1,4'-bipiper- idine]-1'-30 sulfonamide;
N-(2-chlorobenzoyl)-4-(2,4-dichloro-3-methylphenoxy)-[ 1,4'-bipiperi- dine]-1'- sulfonamide; 4-(2,4-dichloro-3-methylphenoxy)-N-[3-(methylsulfonyl)benzoyl}-[1,4- "-bipiperidine]- Y. 1'-sulfonamide; yvov
— ve -
N-(3-cyanobenzoyl)-4-(3,4-dichlorophenoxy)-[1.,4'-bipiperidine]-1'-s- ulfonamide; 4-(3,4-dichloro-2-methylphenoxy)-N-(4-fluorobenzoyl)-[1,4'-bipiperi- dine]-1'- sulfonamide;
N-(4-chlorobenzoyl)-4-(3,4-dichloro-2-methylphenoxy)-[ 1,4'-bipiperi- dine]-1'- sulfonamide; ° 4-(3,4-dichloro-2-methylphenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)-[1,4"-bipiperi- dine]-1'- sulfonamide; 4-(3,4-dichloro-2-methylphenoxy)-N-[4-(dimethylamino)benzoyl]-[1,4'- -bipiperidine]- 1'-sulfonamide; 4-(3,4-dichloro-2-methylphenoxy)-N-(4-ethylbenzoyl)-[ 1,4"-bipiperid- ine]-1'- ٠.١ sulfonamide; 4-(3,4-dichloro-2-methylphenoxy)-N-(2-methoxybenzoyl)-[1,4"-bipiper- idine]-1'- sulfonamide; 4-(3,4-dichloro-2-methylphenoxy)-N-(4-methoxybenzoyl)-[1,4'-bipiper- idine]-1'- sulfonamide; yo
N-(2-chlorobenzoyl)-4-(3,4-dichloro-2-methylphenoxy)-[1,4'-bipiperi- dine]-1'- sulfonamide; 4-(3,4-dichloro-2-methylphenoxy)-N-[3-(methylsulfonyl)benzoyl]-[1,4- '-bipiperidine]- 1'-sulfonamide;
N-(3-cyanobenzoyl)-4-(3,4-dichloro-2-methylphenoxy)-[1,4'-bipiperid- ine]-1'- Y. sulfonamide; \VoVv
.م ‎N-benzoyl-4-(3,4-dichloro-2-methylphenoxy)-[1,4'-bipiperidine]-1'-s- ulfonamide;‏ ‎N-benzoyl-4-(2,4-dichlorophenoxy)-[1,4'-bipiperidine]-1'-sulfonamid- e;‏ ‎N-(3-cyanobenzoyl)-4-(3,4-dichlorophenoxy)-[1,4'-bipiperidine]-1'-s- ulfonamide;‏ ‎4-dichlorophenoxy)-N-(4-fluorobenzoyl)-[ 1,4'-bipiperidine]-1'-- sulfonamide;‏ 3(-4 ‎4-(3,4-dichlorophenoxy)-N-[3-(methylsulfonyl)benzoyl}-[1,4"-bipiper- idine}-1'- °‏ ‎sulfonamide;‏ ‎4-(4-chloro-2-methylphenoxy)-N-[3-(methylsulfonyl)benzoyl]-[1,4'-bi- piperidine]-1'-‏ ‎sulfonamide;‏ ‎N-(2-chlorobenzoyl)-4-(3,4-dichlorophenoxy)-[1,4"-bipiperidine]-1'-- sulfonamide;‏ ‎N-(4-chlorobenzoyl)-4-(3,4-dichlorophenoxy)-[ 1,4'-bipiperidine]-1'-- sulfonamide; ٠١‏ ‎N-(4-chlorobenzoyl)-4-(4-chloro-2-methylphenoxy)-[ 1,4'-bipiperidine- ]-1'-‏ ‎sulfonamide;‏ ‎4-(3,4-dichlorophenoxy)-N-(2-methoxybenzoy!)-[ 1,4'-bipiperidine]-1'- -sulfonamide;‏ ‎4-(3.4-dichlorophenoxy)-N-(4-methoxybenzoyl)-[ 1,4'-bipiperidine]-1'- -sulfonamide;‏ ‎4-(3,4-dichlorophenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)-[1,4'-bipiperidine]-1'-- yo‏ ]0272[ ‎sulfonamide;‏ ‎4-(3,4-dichlorophenoxy)-N-[(1,2-dihydro-1-oxo-4-isoquinolinyl)carbo- nyl]-[1,4'-‏ ‎bipiperidine]-1'-sulfonamide;‏ ‎N-(cyclohexylcarbonyl)-4-(3,4-dichlorophenoxy)-[1,4'-bipiperidine]-- 1'-sulfonamide;‏ ‎4-(3,4-dichlorophenoxy)-N-(2-methyl-1-oxopropyl)-[1,4"-bipiperidine- )-1"-sulfonamide; | ٠‏ ‎YYov‏
‎4١ -‏ - ‎4-(3.4-dichlorophenoxy)-N-(2-phenylacetyl)-[1,4"-bipiperidine]-1'-s- ulfonamide; or,‏ ‎N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[ 1 ,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-pro- panesulfonamide.‏ مركب من الصيغة )10( يكون ؛ على سبيل المثال : ‎Trans N-[[4-[4-(3,4-Dichlorophenoxy)-1-piperidinyljcyclohexyl]carbo- nyl]-4-methyl- benzenesulfonamide; °
Trans N-[[4-[4-(3,4-Dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbo- nyl}-N,4- dimethyl-benzenesulfonamide; ‎Trans 4-chloro-N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyljcyclohe- xyl]carbonyl]- benzenesulfonamide; ‎Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]jcyclohexyl]carbo- nyl|-4-methyl- ٠.١ benzenesulfonamide; ‎Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbo- nyl]-2-methyl- benzenesulfonamide; ‎Trans 3-bromo-N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohex- yl]carbonyl]- benzenesulfonamide; \o
Trans 4-bromo-N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohex- yl]carbonyl]- benzenesulfonamide; ‎Trans 3,5-dichloro-N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyc- lohexyl]carbonyl]-benzenesulfonamide; ‏لاملا
Trans 3-cyano-N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl] cyclohex- yl]carbonyl]- benzenesulfonamide;
Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl] cyclohexyl]carbo- nyl]-2,5- dimethoxy-benzenesulfonamide;
Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl] carbo- nyl]-3.,4- ° dimethoxy-benzenesulfonamide;
Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl] carbo- nyl]-4-(3,3- dimethyl-2-oxo-1-azetidinyl)-benzenesulfonamide;
Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbo- nyl] -4-(4,5- dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-pyrazol-1-yl)-benzenesulfonamide; Vo
Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbo- nyl}-3-(4,5- dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-pyrazol-1-yl)-benzenesulfonamide;
Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbo- nyl]-4-hydroxy- benzenesulfonamide;
Trans N-[(4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbo- nyl]-3- Vo (trifluoromethyl)-benzenesulfonamide;
Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbo- nyl]- benzenesulfonamide;
Trans 2-[[[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]car- bonylJamino]- sulfonyl]-benzoic acid, methyl ester; Y.
YYoVv
— ty —
Trans 2-bromo-N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohex- yl]carbonyl]- benzenesulfonamide;
Trans N-[5-[[[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]- carbonyl]amino]sulfonyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-acetamide;
Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]|carbo- nyl]-5- ° (dimethylamino)-1-naphthalenesulfonamide;
Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbo- nyl]-2- naphthalenesulfonamide;
Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyljcarbo- nyl]-2,4- dimethyl-5-thiazolesulfonamide; ٠١
Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbo- nyl]-2-(1- piperidinyl)-3-pyridinesulfonamide;
Trans 5-chloro-N-{[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohe- xyl]carbonyl]-2- thiophenesulfonamide;
Trans 5-bromo-N-[[4-[4-(3.4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohex- yl]carbonyl]-2- Vo thiophenesulfonamide;
Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbo- nyl]tetrahydro-3- thiophenesulfonamide, 1,1-dioxide;
Trans 4,5-dichloro-N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyc- lohexyl-1- carbonyl)-2-thiophenesulfonamide; Y. لافلا
Trans 4-chloro-N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl] cyclohe- xyl]carbonyl]- 2,5-dimethyl-benzenesulfonamide;
Trans 4-n-butyl-N-([4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1 -piperidinyl]cycloh- exyljcarbonyl]- benzenesulfonamide;
Trans 2,5-dichloro-N-[(4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1 -piperidinyljcyc- ° lohexyl]carbonyl]-3-thiophenesulfonamide;
Trans 4-n-butoxy-N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1 -piperidinyl]cyclo- hexyl]carbonyl]- benzenesulfonamide;
Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1 -piperidinyl]cyclohexyl]carbo- nyl}-2- (trifluoromethoxy)-benzenesulfonamide; ٠١
Trans N-[[4-[4-(3.4-dichlorophenoxy)-1 -piperidinyl]cyclohexyl]carbo- nyl]-1-methyl- 1H-imidazole-4-sulfonamide;
Trans 5-amino-N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl] cyclohex- yl]carbonyl]- 1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide;
Trans 4-bromo-N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohex- yl]carbonyl]-2- Vo thiophenesulfonamide;
Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl] cyclohexyl]carbo- nyl]-2-(4- morpholinyl)-3-pyridinesulfonamide;
Trans 6-bromo-N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl] cyclohex- yl]carbonyl]-3- pyridinesulfonamide; Y.
YYov
ام ‎Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1 -piperidinyl]cyclohexyl]carbo- nyl]-4-(1,1-‏ ‎dimethylethyl)-benzenesulfonamide;‏ ‎Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl] cyclohexyl]carbo- nyl]-5-methyl-2-‏ ‎pyridinesulfonamide;‏ ‎Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl] cyclohexyl]carbo- nyl]-2,5- °‏ ‎difluoro-benzenesulfonamide;‏ ‎Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl] cyclohexyl]carbo- nyl]-4-‏ ‎(trifluoromethoxy)-benzenesulfonamide;‏ ‎Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1 -piperidinyl]cyclohexyl]carbo- nyl]-2,4,5-‏ ‎trifluoro-benzenesulfonamide; \‏ ‎Trans 5-chloro-N-[[4[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohex- yljcarbonyl]-‏ ‎2.4-difluoro-benzenesulfonamide;‏ ‎Trans 4-chloro-N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyljcyclohe- xyl]carbonyl]-‏ ‎2.5-difluoro-benzenesulfonamide;‏ ‎Trans 3-chloro-N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohe- xyl] carbonyl]-5- yo‏ ‎fluoro-2-methyl-benzenesulfonamide;‏ ‎Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl] carbo- nyl]-2-methyl-‏ ‎benzenesulfonamide;‏ ‎Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1 -piperidinyl]cyclohexyl]carbo- nyl]-2-methoxy-‏ ‎benzenesulfonamide; Y.‏ ‎\VoVv‏
— $ 1 —
Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbo- nyl]-2,6- dimethyl-benzenesulfonamide;
Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbo- nyl]-4-methyl- benzenesulfonamide;
Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbo- nyl]- ° benzenesulfonamide; or,
Trans N-[[4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbo- nyl]-4- (dimethylamino)-benzenesulfonamide : ‏يكون ؛ على سبيل المثال‎ (Id) ‏مركب من الصيغة‎ 4-(3,4-Dichlorophenoxy)-N-(2-methylbenzoyl)-[ 1,4"-bipiperidine]-1'-- carboxamide; Vo 4-(3.4-Dichlorophenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)-[1,4'-bipiperidine]-1'-- carboxamide; 4-(3,4-Dichlorophenoxy)-N-(4-chlorobenzoyl)-[ 1,4'-bipiperidine]-1'-- carboxamide; 4-(3,4-Dichlorophenoxy)-N-benzoyl-[1,4'-bipiperidine]-1'-carboxamid- €; 4-(3,4-Dichlorophenoxy)-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-[1,4'-bipiperi- dine]-1'- sulfonamide; or, yo 4-(3,4-dichlorophenoxy)-N-[[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)sulfonyl]-[- 1,4'- bipiperidine]-1'-sulfonamide. مركب من الصيغة ‎(Te)‏ يكون ؛ على سبيل المثال : ‎[4-(3,4-dichlorophenoxy)-N-(phenylsulfonyl)-1,4'-bipiperidine]-1'-s- ulfonamide‏ لاذلا
— 7 $ — مركب من الصيغة (10) يكون ؛ على سبيل المثال : ‎Trans N-benzoyl-4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]-cyclohexa- nesulfonamide.‏ مركب من الصيغة ‎(Ig)‏ يكون ؛ على سبيل المثال : ‎Trans N-[[4-[4-(3,4-Dichlorophenoxy)-1-piperidinyl] cyclohexyl]carbo- nyl]-‏ ‎benzamide. °‏ مركب من الصيغة ‎(Th)‏ يكون ؛ على سبيل المثال : ‎Trans N-[[4-[4-(3,4-Dichlorophenoxy)-1-piperidinyl|cyclohexyl]sulfo- nyl]-‏ ‎benzenesulfonamide.‏ ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ ) مثل مركبات الصيغة ‎(Id)¢ (Ic) (Ib) ¢ (la)‏ »ول ‎(If)‏ ‎(Ig)e ٠‏ أو ‎(Th)‏ بواسطة الطرق الموصوفة لاحقاً . يمكن تحويل مركب من الصيغ ‎(Ig) 006 (Ie)‏ أو ‎(Th)‏ حيث 87 و ‎RY‏ تكون كلاهما هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ الى مركب من الصيغ ‎(Ig)e 106 (Ie)‏ أو ‎RY Cua (Th)‏ تكون الكيل ‎yalkyl‏ ثعز تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ وذلك بواسطة نزع بروتنة الى ثنائي انيون بمكافئين من ‎LDA‏ ‎Nia‏ « يليه تفاعل عامل الكلة ‎alkylating agent‏ « لمترئع ( حيث ‎Hal‏ تكون كلورين ‎chlorine‏ ‎١‏ مثلاً ( . يمكن تحويل مركب من الصيغ ‎(ge (De (Io)‏ أو ‎(Ih)‏ حيث ‎RE‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ و ‎R3‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ الى مركب من الصيغ ‎(Ig)e (If) (Io)‏ (ط) حيث ع ‎YVoV‏
‎A —‏ ع — تكون الكيل ‎alkyl‏ 183 ليست هيدروجين ‎hydrogen‏ وذلك بروتنة بواحد مكافئ من ‎LDA‏ ‎tie‏ يليه تفاعل عامل الكلة ‎R°Hal « alkylating agent‏ . الوصف التفصيلي يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(I)‏ حيث 83 لا تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ وذلك ‎٠‏ بواسطة الكلة ( مزج اومعالجة بالكيل ‎(alkyl‏ مركب من الصيغة (1) حيث 13 تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ وذلك بواسطة الكلة مركب من الصيغة ‎Cua (I)‏ 13 تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ وذلك بعامل الكلة ‎alkylating agent‏ مناسب ( مثل 83-1 مثلاً » حيث ‎SOL‏ مجموعة هاجرة مثل تراي فلات ‎triflate‏ ؛ هاليد ‎halide‏ أو مجموعة ثثائي ازو متمنة ) ؛٠‏ بوجود أساس مناسب ( ‎Jie‏ هيدرايد صوديوم ‎(sodium hydride‏ في مذيب مناسب . ‎٠‏ يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(I)‏ ؛ حيث 183 تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ و 1 تكون ‎C(O)‏ ‏و 7 تكون ‎N‏ ؛ بواسطة مفاعلة مركب من الصيغة ‎(I)‏ التالية : ‎RX RY‏ مع أيسو سيانات ‎isocyanate‏ الصيغة ‎RYWN=C=0‏ بوجود مذيب مناسب وعلى درجة حرارة مناسبة ( مثل درجة حرارة الغرفة مثلاً ) . علماً بان آيسوسيانات ‎isocyanate‏ الصيغة ‎ve‏ المذكورة متوفرة تجاريا أو يمكن تحضيرها باستخدام اختياري لطرق موصوفة في منشورات هذا الفن . لاملا
١ ‏حيث 1 تكون (0)© و 177 تكون «(5)0 و 7 تكون‎ (D) ‏تحضير مركب من الصيغة‎ (Say ‏ويمكن تحضير مركب من‎ (XXID ‏بمفاعلة مركب من الصيغة (11) مع مركب من الصيغة‎ : ‏التالية‎ (XXII) ‏الصيغة‎ ‎0 ‎: ‏ا‎ ‏ير‎ ‎\// ‎g (XXII) ‏يرصنع‎ J 3 ‏بوجود‎ p-nitrophenyl chloroformate ‏ومن‎ « R*SO,NHR? sulfonamide ‏من سلفون اميد‎ © ‏درجة حرارة‎ les ‏مثلاً‎ DMAP ‏وحافز مثل‎ triethylamine ‏اساس ؛ مثل ثلاثي إيثيل امين‎ . ‏الغرفة‎ ‎(I) ‏؛ بواسطة نزع الحماية عن مركب من الصيغة‎ (II) ‏يمكن تحضير مركب من الصيغة‎ : ‏التالية‎ ‎2 ‏“اج‎ R “> NBoc (II)
\ باستخدام حامض ثلاثي فلورو اسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ مثلاً في مذيب مناسب ( مثل ثنائي كلورو ميثان ‎(dichloromethane‏ أو باستخدام مصدر من كلوريد هيدروجين
. ) dioxane ‏ثاني اوكسين‎ ( Jie ‏في مذيب مناسب‎ hydrogen chloride ‏؛ بمفاعلة مركب‎ hydrogen ‏؛ حيث “18 تكون هيدروجين‎ (II) ‏يمكن تحضير مركب من الصيغة‎ : ‏التالية‎ (IV) ‏من الصيغة‎ ١ \Yov
‎Qo ٠ _‏ —- ‎R—X‏ ‎Ho )٠0(‏ ( >“ مع مركب من الصيغة ‎(V)‏ التالية : ‎o=( NBoc (V)‏ بوجود ‎NaBH(OAc);‏ 3 حامض اسيتيك ‎acetic acid‏ . © يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(I)‏ ؛ حيث ‎R?‏ تكون ‎(Cp) alkyl‏ ¢ بمفاعلة مركب من الصيغة ‎(XVID)‏ التالية : ‎NC‏ بام مع كاشف ‎Grignard‏ ذي الصيغة ‎Hal Cua) R*MgHal‏ تكون كلورين ‎chlorine‏ ¢ برومين ‎bromine‏ أو أيودين ‎iodine‏ ( في مذيب مناسب ‎Jie‏ رباعي هيدروفيور ان ‎tetrahydrofuran‏ . ‎٠‏ يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(XVID)‏ ؛ بمفاعلة مركب من الصيغة ‎(IV)‏ مع مركب من الصيغة ‎(V)‏ ؛ بوجود تيتانيوم ‎soul‏ بروبوكسيد تيتانيوم ‎«titanium tetrisopropoxide‏ في ثنائي كلورو ايشثان ‎Sia dichloroethane‏ يليه ؛ اضافة ‎ALB al ww‏ إيثيل الوميتنيوم ‎diethylaluminium cyanide‏ الى محلول ؛ في طولوين ‎toluene‏ مثلاً . يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(I)‏ حيث 18 تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ و 17 تكون ‎S(O)‏ ‎ve‏ و 7 تكون (0)© و ‎N SY‏ بمفاعلة مركب من الصيغة ‎(IX)‏ ‎YveoVv‏
- ١ج‏ - 0 ‎A _Cl‏ ال 0 الح 0 ‎H‏ ‏مع مركب من الصيغة (11) بوجود اساس مناسب ) مثل ثلاتثي ‎Jil‏ امين ‎triethylamine‏ ( في مذيب مناسب ‎Jia)‏ رباعي هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ ) وعلى درجة حرارة مناسبة ‎Jia )‏ درجة حرارة تقل عن ‎٠٠١-<‏ 2 ( . © ويمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(IX)‏ بمفاعلة حامض 800:11 مع ‎CIS(0)N=C=0‏ وعلى درجة حرارة تقع تحت ‎Av‏ 1 . على نحو بديل ؛ ‎(Say‏ تحضير مركب من الصيغة ‎(I)‏ ؛ حيث 183 تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏و 1 تكون )550 77 تكون ‎C0)‏ و 7 تكون ‎N‏ بمفاعلة مركب من الصيغة ‎(XVIID‏ : ‎rR?‏ ‎R\ 1‏ ‎X N N—5—NH, (XVII‏ 0 ‎0٠‏ مع هاليد اسيل ‎R*COHal acyl halide‏ ؛ بوجود اساس ( ‎Jie‏ ثلاثي إيثيل امين ‎triethylamine‏ ) في مذيب مناسب ‎dichloromethane Jie‏ ؛ وعلى درجة حرارة الغرفة مثلاً . ‎sulfamide‏ ¢ في ثنائي اوكسان ‎dioxan‏ مثلاً وعلى الاتنحسار . وهناك طريقة أخرى لتحضير مركب من الصيغة (1 )؛ حيث 18 تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ ‎٠‏ و 1 تكون )580 17 تكون (0)0 و ‎N SY‏ ؛ وهي مفاعلة مركب من الصيغة ‎(XIX)‏ ‏التالية : إلاد/اا
‎Y —‏ 0 — 0 2 1 ‎R\ R IH‏ ‎X N N—S—N (XIX)‏ 0 0 ‎J Ve‏ مع ‎R*COHal‏ هاليد اسيل ‎acyl halide‏ بوجود اساس ‎Jie‏ ثلاثي إيثيل امين ‎Me triethylamine‏ في مذيب مناسب ؛ ثاني كلورو ميثان ‎Sie dichloromethane‏ » وعلى درجة حرارة الغرفة مثلاً ؛ يليه نزع الحماية عن الكربامات ‎carbamate‏ المشكلة من ذلك ؛ بحامض ثلاثي فلورو © اسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ في ثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ مثلاً . يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(XIX)‏ ؛ مع مركب من الصيغة ‎(ID)‏ ومركب من الصيغة ‎(XX)‏ : ‎ond Jk‏ ‎~N UU‏ ‎N J (XX)‏ حدر ‎H‏ 0 في مذيب مناسب ؛ ثنائي كلورو ميثان ‎Jes Sie dichloromethane‏ درجة حرارة الغرفة . ‎٠‏ يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(I)‏ حيث 1 و 77 تكون كلاهما «(5)0 و ‎ge NY‏
‏بمفاعلة مركب من الصيغة © التالية :
‎1 2 0
‎N N— 5 —Cl (X)
‏0 ‏مع سلفوناميد ‎R'S(0)NHR®‏ ؛ بوجود اساس ‎Jia)‏ اكسيد كالسيوم ‎(calcium oxide‏ في مذيب مناسب ) ‎DMSO Jie‏ ( ‘ وعلى درجة حرارة تتراوح مابين ‎١١١ - ٠‏ 1 ) راجع
‎Vo‏ مثلا ‎Yvov‏
‎Y —‏ م ‎DE 1618439; DE 1249259; Chemical Abstracts 1967, 67, 116716a)‏ ويمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(X)‏ بمفاعلة مركب من الصيغة ‎(ID)‏ مع ‎S(O01ClL‏ بوجود اساس مناسب ) ‎Jie‏ ثلاثي ‎Ji‏ امين ‎triethylamine‏ ) + على نحو بديل يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(I)‏ حيث 7 و 17 تكون كلاهما ((80 و ‎Y‏ ‏ه تكون 137 ؛ بمفاعلة مركب من الصيغة ‎(XVID)‏ مع 8150:01 كلوريد سلفونيل ‎sulfonyl chloride‏ بوجود اساس ¢ ‎Jie‏ ثلاثي إيثيل امين ‎٠ Mia triethylamine‏ يفضل مع ثنائي ميثيل امينو بيريدين ‎dimethylaminopyridine‏ كحافز وفي مذيب مناسب مثل ‎Sl‏ كلورو ميثان ‎«dichloromethane‏ وعلى درجة حرارة الغرفة مثلاً . تحضير مركب من الصيغة ‎(I)‏ حيث 1 تكون ‎C0)‏ و 17 تكون )580 لآ تكون تت ؛ ‎٠‏ بواسطة ‎Vo‏ حل مائي لمركب من الصيغة (0) : 2 ‎X R R®‏ ام ‎CO ester (XI)‏ لا )ل ‎Nh‏ ‏حيث الاستر يكون وبشكل مفضل مجموعة ‎Cp alkyl‏ ومفاعلة المنتج المتشكل من ذلك مع ‎R*S(0),NHR’‏ بوجود عامل ربط مناسب ( مثل ‎dimethylaminopropy! carbodiimide‏ ‎(EDCI)‏ « مع ‎4-dimethylaminopyridine (DMAP)‏ أو ‎1-hydroxybenzotriazole (HOBT)‏ ‎\o‏ في مذيب مناسب ‎DMF Jie‏ مثلاً . يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(XI)‏ حيث ‎RP‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ بواسطة أمننة على نحو اختز الي مركب من الصيغة ‎(XID)‏ : ‎Yvov‏
— $ م 5ج ‎(XII)‏ رار مه ‎R—X‏ ‎(XH1)‏ ( >“ يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(XT)‏ حيث ‎R?‏ تكون الكيل ‎«alkyl‏ بواسطة تشكيل نيتريل © أمينو ‎amino nitrile‏ بين مركبات من الصيغة ‎(XII)‏ و ‎XII)‏ ) بواسطة استبدال النيتريل ‎nitrile‏ ‏بكاشف ‎grignard‏ . ‎(Sa‏ تحضير مركب من الصيغة ‎(I)‏ حيث 7 تكون و ‎W‏ تكون كلاهما ‎C0)‏ و 7 تكون011 أو ؛ بتسخين مركب من الصيغة ‎pall (XIV)‏ 3ج 2 ‎R NH‏ اس ‎XIV)‏ > ( >“ 0 ‎٠‏ بوجود ‎R'COR)N(CH3),‏ أو :2007 « حيث ع تكون ميقيل ‎methyl‏ او ‎Ji‏ الإطاء ؛ أو ‎(OR);‏ تكون ‎(OCH)3CCH;‏ يحضر مركب من الصيغة ‎(XIV)‏ حيث 7 تكون 08 ؛ بواسطة حل مائي لمركب من الصيغة ‎(XT)‏ أولاً ؛ ثم ربط الناتج المتشكل من ذلك مع امين ‎R’NH,‏ بوجود عامل ربط مناسب ( مثل ‎ethyl dimethylaminopropy! carbodiimide‏ مع ‎4-dimethylaminopyridine‏ أو ‎I-hydroxybenzotriazole‏ في مذيب مناسب مثل ‎DMF‏ . يمكن ‎١‏ تحضير مركب من الصيغة ‎XIV‏ حيث ‎Y‏ تكون ‎N‏ و ‎RY‏ تكون ‎H‏ ؛ بمفاعلة مركب من الصيغة ‎(ID)‏ مع سيانات صوديوم ‎sodium cyanate‏ بوجود حامض مثل حامض اسيتيك ‎acetic acid‏ ‎Mia‏ . ويمكن تحضير مركب من الصيغة ‎Cus XIV‏ 577 تكون 17 و 1*3 تكون الكيل ‎alkyl‏ ‎YVov‏
بمفاعلة مركب من الصيغة ‎(I)‏ مع مركب من الصيغة ‎XXI‏ : 8-8-0-0 في مذيب خامل ؛ مثل ثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ¢ على درجة حرارة الغرفة مثلاً .
CR’ ‏حيث 1 تكون )580 177 تكون (0)© و 1 تكون‎ (I) ‏تحضير مركب من الصيغة‎ (Sa بواسطة ربط مركب من الصيغة ‎(XV)‏ rR? ‏امج‎ Xx RZ 0 ‏إ‎ ‎\ _NH
N 5 (XV) ‏"م‎ 0 \ بحامض 17002011 بوجود عامل ربط مناسب ) ‎ethyl dimethylaminopropyl carbodiimide (Jie‏ . ‏في مذيب مناسب‎ 1 4-dimethylaminopyridine ٠ ‎(Sa‏ تحضير مركب من الصيغة ‎dus (I)‏ 1 و ‎W‏ تكون كلاهما (5)0 و ‎CHOY‏ بواسطة ‏مركب من الصيغة ‎XV‏ بكلوريد سلفونيل ‎R*S(0), sulfonyl chloride‏ بوجود اساس ومذيب ‎Je (٠‏ ثنائي كلورو ميثان ‎N,N-dimethylformamide‏ أو رباعي هيد روفيور ان ‎tetrahydrofuran‏ ‎: (XVI) ‎0 ‎NH ‎0 5 (XVI)
R® 0 ‏مع مركب من الصيغة ‎(IV)‏ للحصول على مركب حيث ‎RP‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎١‏ تشكل تيتزيل امينو ‎ally amino nitrile‏ تفاعل ‎Grignard‏ للحصول على مركب حيث 1 تكون ‎alkyl ‏الكيل‎ ‎YYoV
_ 4 م يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(XVI)‏ بمفاعلة : ‎hd‏ ‎OTMS‏ ‏مع ‎CH,=CR’-S(0),NHR®‏ ؛ على درجة حرارة مرتفعة ( مثل ما هو الحال في طولوين ‎toluene‏ حاسر ( ثم ‎Sa silyl enol ether Ja‏ مائياً ( بحامض اسيتيك ‎A Sie acetic acid‏ © يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(I)‏ ؛ حيث 7 تكون ‎CR’‏ و ‎RP‏ ليست هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢
من مركب من الصيغة ‎(I)‏ حيث لا تكون ‎CH‏ ؛ وذلك بمفاعلة تتائي الانيون ‎dianion‏ (ثع تكون ‎(H‏ أو احادي الانيون ‎monoanion‏ ( 63 تكون الكيل ‎(alkyl‏ ( المتشكل مع اساس مناسب مثل ‎LDA‏ ( » مع عامل الكلة ‎alkylating agent‏ ) مثل ‎RSL‏ ؛ حيث ‎SOL‏ مجموعة هاجرة ‎Jie‏ ثلاثي فلات ‎triflate‏ او هاليد ‎halide‏ ) في مذيب مناسب كرباعي هيدروفيوران
. ‏وعلى صفراً أو أقل مئوية مثلاً‎ Nie tetrahydrofuran ٠ ‏يمكن تحضير مركبات أخرى من الصيغة (1) باستخدام الطرق السابقة الوصف ؛ الطرق‎ ‏بأن الوسائط الموضحة سابقاً متوفرة‎ Le . ‏الموصوفة في هذا الفن أو بواسطة الأمثلة اللاحقة‎ . ‏تجارياً أو يمكن تحضيرها باستخدام او بتكييف طرق موصوفة في هذا الفن‎ ‏مركب‎ Jie (I) ‏وفي مظهر آخر ؛ يوفر الاختراع الحالي عمليات لتحضير مركبات من الصيغة‎
‎٠‏ من الصيغ ‎de), dd), (Ic), Ab), (a)‏ , 10 , (ع1) و ‎(Th)‏ علما بأن وسائط الصيغ ‎X‏ كرا بت نت ‎XIX ¢ XVII‏ الموضحة هنا ¢ جديدة ؛ وقد ثم توفير طرق لتحضيرها هنا كمزايا أخرى للاختراع .
‎YYoV
‎oy —‏ — تتضمن مركبات الاختراع فعالية كمواد صيدلانية ‏ خاصة كمعدلات لمستقبلات كيموكين ‎chemokine‏ ( خاصة فعالية ‎CCR3‏ ويمكن استخدامها في معالجة مرض ذاتي المناعي ؛ التهابي ؛ تكاثري ؛ أو أمراض تتوسطها المناعة ؛ ( بما في ذلك ؛ قص اعضاء مزروعة أو أنسجة وامراض ‎(AIDS)‏ ( متلازمة نقص المناعة المكتسبة ) . ‎oo‏ وبمظهر واحد ؛ فيما يلي أمثلة على هذه الحالات : ‎١‏ - (الجهاز التنفسي ‎respiratory tract‏ ) أمراض سادة للمسالك الهوائية بما في ذلك مرض 5% 5( ساد مزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease (COPD)‏ مثل ‎COPD‏ غير انعكاسي ‎irreversible COPD‏ ¢ ربو ‎Jw asthma‏ ربو أرجي ‎bronchial, allergic‏ « ربو قصبي أو شعبي ‎intrinsic‏ ؛ ربو خارجي ‎extrinsic‏ ) يعود لعامل ‎in‏ خارجي ) ؛ ربو الغبار ‎٠‏ #ننطاقة ‎dust‏ ¢ خاصة ربو مزمن ‎chronic‏ أو حساس ؛ استجابة مفرطة للمسالك الهوائية ‎cairways hyper-responsiveness bronchitis‏ التهاب الأنف ؛ التهاب ‎Cat)‏ الحاد ؛ الزكام ء التهاب الأنف الألرجي ‎«allergic‏ التهاب الأنف الارجي اللاموسمي ؛ التهاب الأنف الضموري » التهاب القصبات ؛ التهاب الأنف الضخم ؛ التهاب الأنف التقيحي ؛ التهاب الأنف الجاف ؛ التهاب ‎Cay)‏ الغشائي ‎Ley‏ في ذلك التهاب الأنف الخانوقي ؛ التهاب الانف الفريني ؛ التهاب ‎ve‏ الأنف الخنازيري ؛ التهاب الأنف الموسمي بما في ذلك حمى القش ؛ بوليبات أنفية ‎nasal polyposis‏ ؛ رثئة ليفية ‎fibroid lung‏ ؛ علاج سعال مزمن يصاحبه حالات التهابية في المسالك الهوائية او سعال مستحث ؛ . . . وما شابه . ‎alae ( - "‏ ومفاصل ‎and joints‏ 5006 ) : الرثيات " التهاب المفاصل بصيغة الجمع " ؛ ‎Piel‏ ‏مفصلي فقري روماتزمي ؛ وأمراض ذاتية المناعة مرض ‎Reiter‏ مرض ‎Becet‏ « مرض لادلا
‎oA —‏ - شيجرن ‎Sjogren's‏ ؛ تصلب جهازي أمراض معدية ‎syndrome‏ ؛ وسلبية المصل والتهاب الفقار ‎.systemic sclerosis‏ ؟ - ‎As)‏ وعيون ‎skin and eyes‏ ( : صدفية ‎psoriasis‏ ؛ التهاب الجلد ‎atopic dermatitis‏ « التهاب الجلد التلامسي ‎contact dermatitis‏ ¢ أمراض اكزيمية 05 20121018 ؛ طفح ‎oo‏ جلدي ‎Lichen planus‏ ¢ مرض ‎(gala‏ سيلاني دهني ‎seborrhoetic dermatitis‏ ؛ فقاعات جلدية ‎bullous Phemphigus‏ وفقاعات جلدية كبيرة ‎Epidermolysis bullosa‏ ¢ ارتكاريا ‎urticaria‏ ؛ بقع انحلال بشرة ‎angiodermas‏ ؛ مرض جلدي وعائي ‎vasculitides erythemas‏ ؛ ‎WIA‏ تحت الجلد ‎cutaneous eosinophilias‏ » التهاب أوعية ‎uveitis‏ ؛ بقع تعلبة رمد ربيعي ‎Alopecia greata‏ والتهاب الملتحمة ‎vernal conjunctivitis‏ . ‎40٠‏ - ( جهاز معدي معوي ‎gastrointestinal tract‏ ( : مرض ‎Cocliac‏ « التهاب المستقيم ‎proctitis‏ ¢ مرض ‎Crohn‏ ؛ التهاب القرحة ؛ مرض امعاء متهيجة ‏ ؛ حساسيات تتعلق بأنواع الأطعمة لها تأثير بعيد كالشقيقة ‎migraine‏ كالتهاب ‎rhinitis ay)‏ والأكزيما ‎eczema‏ . 0 -( رفض زرع اعضاء ‎(Allograft rejection‏ : امراض مزمنة وحادة ‎acute and chronic‏ ‎following‏ تلي مثلاً زراعة كلوة ‎kidney‏ « قلب ‎liver AS « heart‏ ¢ رئة ‎١ lung‏ نخاع عظمي ‎skin aa » bone marrow ٠‏ ¢ قرنية 8 ؛ مرض ‎(pals‏ ضد طعم ‎graft versus host‏ ‎disease‏ و/أو - أمراض أنسجة أو أمراض أخرى ‎other tissues or diseases‏ مثل مرض الزهايمر ‎lat « Alzheimer's‏ متعدد ‎multiple sclerosis‏ ؛ تصلب عصيدي ‎atherosclerosis‏ « أمراض الإيدز ‎AIDS‏ ؛ اضطرابات تصلب ذئبة ¢ مرض حمامي ؛ مرض درقي هاشضيموتو ‎thyroiditis ٠‏ 05 سكري ‎myasthenia gravis‏ نوع 1 ؛ متلازمة ‎[gE‏ ؛ الجذام والبرص اقلا
— 4 0 — ‎٠‏ أمراض ‎Peridontal‏ ¢ متلازمة ‎Sazary‏ ؛ اضطرابات الدورة الشهرية ؛ وأمراض قلة الصفيحات الدموية وما شابه ذلك . كما ان مركبات الاختراع الحالي مضادات ل 111 ويمكن استخدامها في معالجة اضطرابات حساسية . ‎٠‏ كما يمكن استخدام مركبات الاختراع ‎Jal‏ لضبط اشارة و/أو عرض ما يشار له على انه برد ‎Jie‏ اثار او عرض برد عام أو انفلونز 0006028 أو أية إصابة فيروسية تنفسية مصاحبة ‎associated respiratory virus infection‏ . طبقا لمظهر آخر من الاختراع ؛ تم توفير مركب من الصيغة )1( مركب من الصيغ ‎(Tg), 00 , (le), (1d), (Io) , (Ib) , (Ta)‏ أو ‎(Ih)‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه أو منحل منه ‎٠‏ ء للاستخدام في طرييقة لمعالجة حيوان ذي دم حار كالانسان واسطة المداوة بما في ذلك الوقاية. طبقاً لمظهر ‎AT‏ من الاختراع ؛ تم توفير طريقة لتعديل فعالية مستبل كيموكين ‎chemokine‏ ‏( خاصة فعالية مستقبل 00183 ؛ أو مضادة 111 ؛ في حيوان ذي دم دافئ كالانسان ؛ ممن بحاجة ‎(ad‏ هذه المعالجة ؛ تتضمن اعطاء الحيوان المذكور كمية فعالة من مركب من الصيغة () مركب من الصيغ ‎de), dd), dc), db), (a)‏ , 19 , (ع 1 أو ‎doh)‏ ملح مقبول ‎Vo‏ صيدلانيا منه أو منحل منه . كما يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة )1( مثلاً مركب من الصيغ ‎(la)‏ , (ط1 ‎de), dd), dc),‏ , 019 , ( 1 أو ‎١ (hy‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه أو منحل منه؛ للاستخدام كعقار . لا لا١‏
في مظهر آخر للاختراع الحالي استخدام مركب من الصيغة )1( مثلاً مركب من الصيغ ‎(le). (1d), (Ic) , (Ib) , (Ia)‏ , 09 , (8 0 أو )10( « أو ملح مقبول صيدلانيا منه أو منحل منه ‘ في تصنيع عقار للاستخدام في مداوة ) تعديل فعالية مستقبل كيموكين ‎chemokine‏ خاصة فعالية مستقبل 0083 ) أو مضاد ‎HI‏ في حيوان ذي دم دافئ ؛ كالانسان . ‎٠‏ كما ان الاختراع يوفر استخدام مركب من الصيغة ‎(I)‏ مثلاً مركب من الصيغ : ‎(Tg), 10 , 0©( , (Id), (Io), (Ib) , (Ta)‏ أو ‎(Ih)‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه أو منحل منه ‘ للاستخدام في علاج : ‎١‏ - (الجهاز التنفسي ) أمراض سادة للمسالك الهوائية بما في ذلك مرض رئوي ساد مزمن ‎COPD Jie (COPD)‏ غير انعكاسي ؛ ربو ‎Ja‏ ربو أرجي ؛ ربو قصبي أو شعبي ربو ‎٠١‏ خارجي ) يعود لعامل بيني خارجي ؛ ربو الغبار ‎٠»‏ خاصة ربو مزمن أو حساس ؛ استجابة مفرطة للمسالك الهوائية ؛ التهاب الأنف ؛ التهاب الأنف الحاد ؛ الزكام ؛ التهاب الأنف الألرجي > التهاب الأنف الارجي اللاموسمي ؛ التهاب الأنف الضموري ؛ التهاب القصبات ؛ التهاب الأنف الضخم ؛ التهاب الأنف التقيحي ؛ التهاب الأنف الجاف ؛ التهاب الأنف الغشائي بما في ذلك التهاب الأنف الخانوقي ؛ التهاب الانف الفريني ؛ التهاب الأنف الخنازيري ؛ التهماب ‎١‏ الأنف الموسمي ‎Lay‏ في ذلك حمى القش ؛ بوليبات أنفية ؛ رئة ليفية ¢ علاج سعال مزمن يصاحبه حالات التهابية في المسالك الهوائية او سعال مستحث ؛ . . . وما شابه . " - ( عظام ومفاصل ) : الرثيات " التهاب المفاصل بصيغة الجمع " ؛ أعتلال مفصلي فقري روماتزمي ؛ وأمراض ذاتية المناعة مرض ‎Reiter‏ مرض ‎Becet‏ ؛ مرض شيجرن »+ تصلب جهازي أمراض معدنية ؛ وسلبية المصل والتهاب الفقار . ‎Yvov‏
‎١ —‏ 4 — ؟ - ( جلد وعيون ) : صدفية ؛ التهاب الجلد ؛ التهاب الجلد التلامسي + أمراض اكزيمية ؛ طفح جلدي ؛ مرض جلدي سيلاني دهني ؛ فقاعات جلدية وفقاعات جلدية كبيرة ؛ ارتكاريا ؛ بقع انحلال بشرة ؛ مرض ‎gala‏ وعائي ؛ خلايا تحت الجلد ؛ التهاب أوعية ؛ بقع ‎Ald‏ رمد ربيعي والتهاب الملتحمة . ‎oe‏ 4؛-( جهاز معدي معوي ) : مرض ‎Cocliac‏ ؛ التهاب المستقيم ¢ مرض ‎Crohn‏ ؛ التهاب القرحة ؛ مرض امعاء متهيجة ؛ حساسيات تتعلق بأنواع الأطعمة لها تأثير بعيد كالشقيقة كالتهاب الأنف والأكزيما . 0 — ) رفض زرع اعضاء ( : امراض مزمنة وحادة تلي ‎ie‏ زراعة كلوة ‘ ‎aS ¢ ls‏ ‘ رئة ‘ تخاع عظمي ‎ala‏ ¢ قرنية ؛ ‎Uae‏ حاضن ضد طعم و/أو ‎١ ٠‏ - أمراض أنسجة أو أمراض أخرى مثل مرض الزهايمر ؛ تصلب متعدد ؛ تصلب عصيدي ‎٠‏ أمراض الإيدز ؛ اضطرابات تصلب ذئبة ؛ مرض حمامي + مرض درقي هاشيموتو ؛ سكري نوع 1 »؛ متلازمة ‎IgE‏ الجذام والبرص ؛ أمراض ‎Peridontal‏ ؛ متلازمة ‎Sazary‏ ¢ اضطرابات الدورة الشهرية ‏ وأمراض قلة الصفيحات الدموية وما شابه ذلك . وفي مظهر آخر ؛ يكون مركب من الصيغة )1( ‎Dla‏ مركب من الصيغ : ‎(Tg), 00 , 0© , 00( , 00 , (Ab) , Ta) ve‏ أو ‎(th)‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه مفيداً في علاج الربو . كما ان الاختراع الحالي يوفر استخدام مركب من الصيغة ‎(I)‏ مثلاً مركب من الصيغ ‎YYov‏
‎Y —‏ 1 — ‎(Tg), 00 , (le), (1d) , (Io) , (Ib) , (la)‏ أو ‎(1h)‏ « أو ملح مقبول صيدلانيا منه أو منحل منه
‏» في تصنيع عقار للاستخدام في علاج الربو أو التهاب الأنف .
‏كما يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج حالة مرض يتوسطها كيموكين ‎chemokine‏ ( خاصة
‏حالة مرضية يتوسطها ‎COR3‏ ؛ خاصة ربو ) لدي حيوان ذي دم دافيء كالانسان ؛ تتضمن ‎٠‏ اعطاء الحيوان المذكور ممن بحاجة لمثل هذا العلاج ؛ كمية فعالة من مركب من الصيغة (0)
‏مثلا مركب من الصيغ ‎de), 1d), Ic), (Ib), (a)‏ , 10 , (ع ] أو ‎(Th)‏ أو ملح مقبول صيدلانيا
‏منه
‏وبهدف استخدام مركب الاختراع ؛ ملح ‎die‏ مقبول صيدلانياً ؛ أو منحل منه ¢ لمداوة حيوان ذي
‏دم دافيء كالانسان ‎٠‏ بشكل خاص تعديل مستقبل كيموكين ‎chemokine‏ ( مستقبل 0083 ‎Mia‏
‎. ‏؛ تصاغ المكونات عادة طبقاً للمارسة الصيدلانية القياسية كتركيبة صيدلانية‎ HI ‏أو مضادة‎ ٠
‏ولذلك ؛ وفي مظهر ‎DAT‏ يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب من
‏الصيغة ‎Dia (I)‏ مركب من الصيغ : ‎de), 1d), Ic), (Ib), (Ta)‏ , 19 , (ع 1 أو ‎١ (h)‏ أو ملح
‏مقبول صيدلانيا منه ؛ ( كمادة فعالة ) ؛ وعلى مساعد مقبول صيدلانيا وعلى مخفف أو ناقل .
‏وفي مظهر آخر يوفر الاختراع الحالي طريقة لتحضير التركيبة المذكورة تتضمن خلط المادة
‎. ‏الفعالة مع مادة مساعدة مقبولة صيدلانيا ؛ أو مع مادة مخففة أو ناقلة‎ ١
‏وإستناداً الى طريقة التعاطي ؛ سوف تتضمن التركيبة الصيدلانية على 00 - 794 وزناً
‏( نسبة مئوية وزنية ) يفضل أكثر 0,05 - 80 7 ‎Laps‏ يفضل أكثر وأكثر ما بين
‎Vo — ٠‏ 7 ؛ يفضل أكثر وأكثر ‎2860-٠١‏ وزثاً ؛ مادة فعالة ء وكل النسب المئوية بالوزن
‏تأسيساً الى الوزن الكلي للتركيبة .
‎YveoV
داس
ويمكن اعطاء التركيبات الصيدلائية من الاختراع بأسلوب قياسي للحالة المرضية لاعطائها للمريض عن طريق الرئة و/أو المسالك الهوائية او الى الجلد ‎٠‏ أو عن طريق الفم ؛ أو عن طريق المستقيم أو بالحقن . ولهذه الأغراض يمكن صياغة مركبات الاختراع الحالي بطرق معروفة في الفن في شكل ايروسولات ‎aerosols‏ ؛ مسحوق جاف ‎dry powder‏ ¢ أقراص ‎tablets‏
م ء كبسولات ‎capsules‏ ¢ شراب ‎syrups‏ ¢ مساحيق ‎powders‏ ؛ حبيبات ‎granules‏ ؛ محاليل مائية ‎aqueous‏ أو ‎oily solutions 4s‏ أو معلقات ‎suspensions‏ ( مستحلبات ( شضحم ) ؛ مساحيق
قابلة لتشتت ‎dispersible powders‏ ؛ تحاميل ‎suppositories‏ ¢ مراهم ‎ointments‏ ؛ كريمات ‎creams‏ ؛ قطرات ‎drops‏ ؛ محاليل مائية او وزنية معقمة قابلة للحقن ¢ أو معلقات ‎suspensions‏ ‏وهناك تركيبة صيدلائية مناسبة من هذا الاختراع للتعاطي عن طريق الفم في شكل جرعة
. ‏مليجرام من مادة فعالة‎ ١,١ ‏موحدة ؛ مثل قرص أو كبسول يحتوي على‎ ٠
في مظهر آخر ؛ يوجد تركيبة صيدلانية من الاختراع مناسبة للتعاطي عن طريق الوريد ؛ تحت
الجلد ؛ بداخل العضل ؛ ويمكن لكل مريض أن يتلقى جرعة عن طريق داخل الوريد ؛ من تحت
الجلد أو بداخل العضل مقدارها ‎١.0٠‏ مليجرام / كجم ' من المركب ؛ يفضل بمعدل يتراوح ما
بين ‎١١‏ مليجرام / كجم ' الى ‎٠١‏ مليجرام / كيلو جرام ” من هذا الاختراع ؛ مع كون
‎١‏ التركيبة تعطى ‎١‏ - ؛ مرات يومياً . ويمكن اعطاء جرعة ‎Jala‏ الوريد تحت الجلد ؛ بداخل العضل بواسطة وسيلة من حقنة كبيرة . على نحو بديل ؛ يمكن اعطاء الجرعة داخل الوريد بواسطة تسريب مستمر على مدى فترة من الوقت . كبديل ؛ سوف يتلقى كل مريض جرعة فمية
‏يومية تكافئ الجرعة الحقنية اليومية ؛ مع كون التركيبة تعطى ‎١‏ - ؛ مرات يومياً .
‎YYeVv
ا ما يلي يوضح أشكال جرعة صيدلانية تمثيلية محتوية على مركب من الصيغة () مثلاً مركب من الصيغ : ‎Ie), 00( , 00 , Ob), (la)‏ , 00 , (8 1 أو )1( ؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا. ( مشار له فيما بعد هنا باسم مركب 38 ؛ لاستخدام دوائي أو وقائي لدى البشر . )1( ‎٠‏ )2( ‎ee‏ ‎YYov‏
و (ج 2 ‎\vYov‏
(م مليجرام / مل محلول مائي متساوي التوتر ويمكن اضافة مواد حاجزة ؛ مذيبات مختلطة مقبولة صيد لانياً مثل جليكول بولي اثيلين ‎polyethylene glycol‏ ¢ جليكول بولي بروبيلين ‎polypropylene glycol‏ ¢ جليسيرول ‎glycerol‏ ‏أو ايثانول ‎ethanol‏ او عوامل تعقيد مثل هيدروكسي بروبيل بيتا سايكلو ديكسترين ‎hydroxy-propyl .beta.-cyclodextrin ٠‏ لمساعدة الصياغة . ويمكن الحصول على الصياغات السابقة الذكر بواسطة اساليب تقليدية معروفة جيداً في الفن الصيدلي . ويمكن طلاء الأقراص من أ الى ج طلاء معويا بواسطة وسائل تقليدية ؛ لكي توفر ‎Mie‏ طلاء من فثالات اسيتات سيليولوز ‎cellulose acetate phthalate‏ . سوف يتم الان توضيح الاختراع بالأمثلة غير التقييدية التالية التي ؛ ما لم ‎Shy‏ بخلافه سيكون ‎yo‏ فيها : ‎(i)‏ عندما تعطي فان بيانات ال ‎TH NMR‏ مقتبسة وتكون في شكل قيم دلتا لبروتونات تشخيصية رئيسية ؛ معطاة بالاجزاء لكل مليون جزء بالنسبة لرباعي ميثيل سيلان ‎tetramethylsilane‏ ‎(TMS)‏ كمقياس داخلي ؛ محدد عند ‎MHZ 7٠٠‏ أو 8 ‎MHZ‏ باستخدام ‎perdeuterio DMSO-‏ ‎D6 )00:800:(, methanol-D4 (CD30D) or CDCl;‏ على أنها المذيب ما لم يتم نكر ما ‎Vo‏ يخالفه . لاذلا
( أذ ) تم قياس أطياف كتلية بطاقة الكترون ‎7٠‏ فولط الكترون في التأين الكيميائي ‎(CI)‏ باستخدام مجس كشف مباشر حيث ذكر أن التأين الظاهر تأثر بفعل صدم الكترون ‎(EBD‏ أو قذيفة ذرية سريعة ‎(FAB)‏ أو رش كهربائي ‎(BSD‏ حيث ورد ذكر قيم ل 0/2 ؛ وقد تم ذكر ايونات تدل على الكتلة الأصل ؛ وما لم يذكر بخلافه ؛ فان ايون ‎jon‏ الكتلة المذكور هو ايون الكتلة الموجبة ه ‎.(M+H)‏ ‎(ii)‏ تمت تسمية مركبات العناوين والمركبات الثانوية للأمثلة وللطرق باستخدام ‎ACD/Index name program version 4.55 from Advanced Chemistry Development, Inc;‏ ‎(iv)‏ ما لم يذكر بخلافه ؛ تم اجراء ‎HPLC‏ الطور العكسي ‎reverse phase‏ باستخدام ‎Symmetry, NovaPak or Xterra reverse phase silica column;‏ ‎(v) ٠‏ تم استخدام الاختصارات التالية : ‎RPHLC‏ : الفصل الكروماتوجرافي السائلي العالي الاداء للطور العكسي ‎diethyl-azodicarboxylate : DEAD‏ ‎N-methylpyrrolidone : NMP‏ ‎N,N'-carbonyl diimidazole : CDI‏ ‎tetrahydrofuran : THF ٠‏ ‎dichloromethane : DCM‏ ‎trifluoroacetic acid : TFA‏ لادلا
- +18 ‏نقطة انصهار‎ : m.pt. tert-butyl methyl ether : MTBE
N,N-dimethylformamide : DMF 1-hydroxybenzotriazole Boc : HOBT tert-butoxycarbonyl : BocorBOC =» ‏الضغط‎ Je ‏الفصل الكروماتوجرافي الساثلي‎ : HPLC ethyl dimethylaminopropyl carbodiimide : EDCI
Tertamethylethylenediamine : TMEDA bromo-tris-pyrrolidino-phos- phonium hexafluorophosphate : PYBROP™ dimethylsulfoxide : DMSO ©.
Acetate : Ac ‏مائي‎ : aq ‏درجة حرارة الغرفة‎ : RT iso-propyl alcohol : IPA
Lithium diisopropylamide : LDA oe ‏مكافئات‎ : equiv \Vov
مثال ‎١‏ : ‎N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[1,4"-bipiperidinj-1'-yl]carbonyl]-4-flu- oro-‏ ‎benzenesulfonamide‏ ‏( مثال على مركب من الصيغة ‎(la)‏ ‎o‏ الى محلول يتكون من ‎4-(3,4-dichlorophenoxy)-1,4-bipiperidine‏ ) طريقة © « 2.1997 ج ) في ثنائي كلورو ‎(Je ©) dichloromethane (lie‏ ؛ تمت اضافة : ‎١17١ 4-fluorobenzenesulfonyl isocyanate‏ ج على شكل قطرات وتم البدء باجراء التفاعل تحت النيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة ‎VY‏ ساعة ؛ وتمت ازالة المذيب تحت ضغط مخفض وتتقية المنتج الناتج بواسطة ‎RP HPLC‏ ( عمود © ‎Waters Xterra‏ ) بتدرج ‎7١ 87 : Vo‏ 7 امونيا ‎ammonia ٠‏ مائية / اسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ الى ©# : 95 على مدى ‎٠١‏ دقائق) ؛ للحصول على مركب العنوان ‎Tes‏ مليجرام . ‎MS [M+H]"™ (APCI+) 530/532).‏ ‎'H NMR (399.98 MHz, CD30D) 6 1.50 - 1.61 (m, 2H), 2.01 - 2.24 (m, 6H), 2.64‏ ‎(m, 2H), 3.25 - 3.43 (m, SH), 4.42 - 4.50 (m, 2H), 4.64 - 4.71 (m, 1H), 6.95 - 6.98‏ 2.73 - ‎(m, 1H), 7.12 - 7.16 (m, 2H), 7.21 - 7.22 (m, 1H), 7.41 - 7.44 (m, 1H), 7.90 - 7.95 (m, Vo‏ ‎2H).‏ ‏والامثلة ‎IB‏ - 1/57 امثلة على مركبات من الصيغة ‎(Ta)‏ وتم تحضيرها باستخدام طريقة مشابهة لطريقة مثال ١أ‏ . وكانت اعادة البلورة أمر مطلوب بعد الفصل الكروماتوجرافي لأمثلة عديدة . لادلا
-— و1 مثال ؟أ : ‎N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-benze-‏ ‎nemethanesulfonamide (an Example of a Compound‏ ) مثال على مركب م الصيغة ‎(la)‏ ( 0 الى محلول مقلب يكون من بارا - نيترو فينيل كلورو فورمات ‎para-nitrophenylchloroformate‏ ‎z +4)‏ في ثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ )© مل ) ؛ تمت اضافة ‎AB‏ ميثيل امينو بيريدين ‎z+, 0 AT dimethylaminopyridine‏ ؛ وبعد دقيقتين تمت اضافة بنزين ميثقان سلفون اميد ‎٠7١ benzenemethanesulfonamide‏ ج يليه اضافة ثلاثي ‎Jf‏ امين ‎VA triethylamine‏ + ,+ ج . وبعد ‎Yo‏ دقيقة ؛ تمث اضافة ‎4-(3.4-dichlorophenoxy)-1,4'-bi-‏ ‎piperidine ٠‏ (طريقة © ‎YY‏ جء وتم ترك التفاعل يتقلب لمدة ساعتين ؛ وازالة المذيب تحت ضغط مخفض ¢ وتنقية الناتج بواسطة ‎RP HPLC‏ ( عمود © ‎(Waters Xterra‏ بنسبة 60 : ‎٠١‏ ‎JA‏ امونيا ‎ammonia‏ / اسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ الى 09 على مدى ‎١‏ دقائق)ء للحصول على مركب العنوان ) ‎٠١‏ مليجرام ( . ‎'"H NMR (399.98 MHz, CD;OD) I 1.30 - 1.43 (m, 2H), 1.73 - 1.84 (m, 4H),‏ ‎1.98 - 2.06 (m, 2H), 2.44 - 2.55 (m, 3H), 2.59 - 2.66 (m, 2H), 2.82 - 2.89 (m, 2H), 4.36 - ٠ 4.42 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.88 - 6.91 (m, 1H), 7.09 - 7.10 (m, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 3H), ‎7.36 - 7.39 (m, 3H); plus 1 drop of 30/ NaOD in D,0.
ES+ 526/528 \Vov
والأمثلة 8- ‎2x‏ هي ‎Ad‏ على مركبات من الصيغة ‎(la)‏ وتم تحضيرها باستخدام طريقة مشابهة للطريقة المستخدمة في مثال ؟ أ . مثال “أ : ‎N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-N,4-d- imethyl-‏ ‎benzenesulfonamide °‏ مثال على مركب من الصيغة ‎Cua (la)‏ 183 ليست هيدروجين ‎hydrogen‏ . الى محلول يتكون من : ‎N-[[4-(3.4-dichlorophenoxy)[1,4"-bipiperidin]-1'-y- I]carbonyl]-4-methyl-‏ ‎benzenesulfonamide‏ ‎٠١‏ ) مثال ‎1B‏ « 0,7 ج في ميثانول ‎methanol‏ / ثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ( 1ن ‎٠‏ مل ) تمت اضافة ‎(trimethylsilyl)diazometh‏ ( 7 14 في هيكسينات ‎hexanes‏ ( )© مل ) على شكل قطرات . وتم البدء باجراء التفاعل تحت نيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة ‎VY‏ ‏ساعقء وازالة المذيب ‎Cant‏ ضغط مخفض 3 ‎ian‏ المنتج الناتج بواسطة ‎RP HPLC‏ ‎Waters Xterra © 3 sac)‏ ( ؛ بتدرج دلا : ‎JY Yo‏ امونيا ‎ammonia‏ مائية / اسيتو نيتريل ‎acetonitrile ٠‏ الى *# : 55 على مدى 1 دقائق) ‎٠‏ للحصول على مركب العنوان ) ‎AY‏ ‏مليجرام ( . ‎'H NMR (399.98 MHz, CD;0D) 6 1.42 - 1.53 (m, 2H), 1.63 - 1.71 (m, 2H), 1.82‏ ‎(m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.39 - 2.47 (m, 2H), 2.48 - 2.57 (m, 1H), 2.72 - 2.79 (m,‏ 1.96 - ‎\Vvov‏
‎2H), 2.93 - 3.01 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.20 - 4.26 (m, 2H), 4.27 - 4.34 (m, 1H), 6.77 -‏ ‎(m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 3H), 7.65 - 7.68 (m, 2H)‏ 6.81 ‎ES+ 540/542; m. pt. 151-153°C.‏ مثال ؛ أ : ‎N-Benzoyl-4-(3,4-dichlorophenoxy)-[ 1,4'-bipiperidine]-1'-sulfonamide °‏ (مثال على مركب من الصيغة ‎(Ib)‏ ( . تمت اذابة كلوريد سلفامويل بتزويل ‎(DE931225, (1955) Benzoyl sulfamoyl chloride‏ ‎YEA Chemical Abstracts 1956, 50, 7861a‏ مليجرام في رباعي هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ )© مل ) « وتبريدها الى ‎YA‏ 1 . واضافة ثلاثي إيثيل امين ‎triethylamine‏ ‎١٠ ye‏ ميكرولتر على شكل قطرات وعلى مدى ‎٠١٠١‏ ثانية ¢ وتقليب المحلول ‎Yo sad‏ دقيقة ؛ واضافة : ‎4-(3,4-Dichlorophenoxy)-1,4'-bipiperidine‏ ) طريقة ‎C‏ ؛ 95 مليجرام) ؛» في رباعي هيدروفيور ‎tetrahydrofuran (J)‏ 0 مل على شكل قطرات وعلى مدى ‎VO‏ دقيقة . واضافة ماء ¢ وتبخير المخلوط ‎٠‏ وتنقية الفضلة المتبقية بواسطة ‎RP HPLC‏ ) عمود © ‎Waters Xterra‏ « ‎١‏ والشطف ب ‎.,١‏ / اسيتات ‎ammonium acetate as gal‏ مائية : اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ‏89-5 : 50:70 للحصول على مركب العنوان ‎YY‏ مليجرام . ‎MS [M+H]" (APCI+) 512/514).‏ ‎Yvov‏
- سإ ‎(qd, 2H), 1.74 - 1.84 (m, 2H), 1.96 (4,‏ 1.59 ة ‎'H NMR (399.98 MHz, DMSO)‏ ‎2H). 2.06 (d, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.86 - 3.03 (m, 3H), 3.08 - 3.17 (m, 2H), 3.71 (d, 2H),‏ ‎(m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.53 (d, 1H),‏ 4.64 - 4.57 ‎(d, 2H).‏ 7.92 ‎o‏ مثال ‎jo‏ ‎N-Benzoyl-4-(2,4-dichloro-3-methylphenoxy)-[ 1,4'-bipiperidine)-1'-s- ulfonamide‏ (مثال على مركب من الصيغة (15 ) . تمت اذابة ‎4-(2,4-Dichloro-3-methylphenoxy)-1,4'-bipiperidine‏ ( راجع طريقة 0 ‎Yi.‏ ‏مليجرام ) في ‎An‏ كلورو ميثان ‎٠١ dichloromethane‏ مل ؛ وتمت اضافة ثلافي ‎Ji ٠‏ امين ‎٠١١ triethylamine‏ ميكروالتر ؛ يليه اضافة كلوريد سلفامويل بنزويل ‎Benzoyl sulfamoyl chloride‏ ؛©٠١‏ مليجرام ؛ وتقليب المحلول لمدة ‎VY‏ ساعة وتركيزه ؛ وتنقية الفضلة المتبقية بواسطة ‎RP HPLC‏ ( عمود ® ‎Waters Xterra‏ بتدرج ‎LY ٠٠١: ٠‏ ‎ ammonia Li sa‏ مائية / اسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ الى © : 559 على مدى ؟ دقائق للحصول على مركب العنوان ‎7١‏ مليجرام ‎MS [M+H]' (APCI+) 526/528; m.pt. 223°C) vo‏ ‎'H NMR (399.98 MHz, CD;0D) & 8.00 - 8.03 (m, 2H), 7.38 - 7.43 (m, 1H), 7.31‏ ‎(m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.45 - 4.52 (m, 1H), 3.80 - 3.87 (m, 2H), 2.84‏ 7.36 - ‎(m, 2H), 2.73 - 2.81 (m, 2H), 2.51 - 2.58 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.38 - 2.44 (m,‏ 2.92 - ‎1H), 1.91 - 2.03 (m, 4H), 1.80 - 1.89 (m, 2H), 1.59 - 1.70 (m, 2H); plus 1 drop of 307‏ ‎NaOD in D,O.
Y.‏ ‎\Vov‏
والأمثلة ‎SE - 5B‏ هي امثلة على مركبات من الصيغة ‎(Ta)‏ وتم تحضيرها باستخدام طريقة مشابهة لطريقة تحضير مثال * أ . مثال ‎١‏ أ ‎trans 4-Chloro-N-[[(4-[(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]cyclohex- yl]-carbonyl]-‏ ‎benzenesulfonamide °‏ (مثال على مركب من الصيغة ‎(Io)‏ ( . تم دمج ‎Sodium 4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl)-cyclohexanecarboxylate‏ طريقة ‎YY ¢F‏ مليجرام + ‎EDCI‏ ) .44 ( مليجرام 1 ‎iY‏ مليجرام ‎YY DAMP‏ مليجرام و ‎p-chlorobenzenesulfonamide‏ 948 مليجرام في ‎DMF‏ ( © مل ) والتقليب ‎Alda‏ اليلة ؛ وتبخير ‎٠‏ المذيب وتنقية الفضلة المتبقية بواسطة ‎Waters Xterra © 3 sac ) RP HPLC‏ ( والشطفا ب / اسيتات امونيوم ‎ammonium acetate‏ مائية : اسيثونيتريل ‎Yo - Vo acetonitrile‏ : ‎Ve 1 YO‏ للحصول على مركب العنوان ‎YA‏ مليجرام . ‎MS [M+H]" (APCI+) 545/547/549).‏ ‎"H NMR (399.98 MHz, DMSO) 6 1.23 (q, 2H), 1.35 (q, 2H), 1.74 - 1.97 (m, 7H),‏ ‎(m, 2H), 2.88 - 3.07 (m, 4H), 3.09 - 3.21 (m, 2H), 4.56 - 4.67 (m, 1H), 7.02 ٠‏ 2.11 - 2.02 ‎(dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.73 (d, 2H).‏ ‎\vov‏
‎Vv oo —‏ _ مثال 7 أ : ‎N-Benzoyl-4-(3,4-dichlorophenoxy)-[ 1,4'-bipiperidine]-1'-carboxamide‏ ) مثال على مركب من الصيغة ‎(Id)‏ ‏ثم تسخين ‎٠٠١ Ha 83k ) 4-(3,4-Dichlorophenoxy)-[1,4'-bipiperidine]-1'-carboxamide‏ © مليجرام و ثلاثي إيثيل اورثوبنزوات ‎triethylorthobenzoate‏ على ‎Vo.‏ م لمدة ‎١١‏ ساعة . والسماح للمخلوط بالوصول الى درجة الحرارة المحيطة . وثمث ‎al al‏ حمض كلور ‎HCI‏ ‏بتركيز ‎MY‏ ؛ وتقليب المحلول الناتج لمدة ه ساعات ؛ وتبخير المواد المتطايرة ‎٠‏ وتنقية الفضلة المتبقية بالفصل الكروماتوجرافي ) ‎١ : YE‏ ثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ : ميثائنول ‎(methanol‏ يليه التنقية بواسطة ‎RP HPLC‏ ( عمود ® ‎(Waters Xterra‏ بتدرج ‎Vo‏ ‎ammonia Lise 7 786,7 ٠‏ مائية / اسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ الى * : 50 على مدى + دقائق) ؛ للحصول على مركب العنوان نقطة انصهار 66 - 80م ‎MS [M+H]" (ES+) 476/478).‏ ‎NMR (399.98 MHz, DMSO) & 1.42 (2H, d), 1.58 (2H, d), 1.76 (2H, d), 1.92‏ يرا ‎(2H, d), 2.39 (2H, t), 2.72 - 2.78 (2H, m), 2.81 - 2.94 (3H, m), 3.79 - 4.22 (2H, m), 4.42‏ ‎(1H, t), 6.98 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.44 - 7.52 (3H, m), 7.56 - 7.68 (1H, m), 7.83 - 7.92 Vo‏ ‎(2H, m).‏ ‎\Vov‏
مثال م أ : ‎N-(3,4-Dichlorobenzoyl)-4-(3,4-dichlorophenoxy)-(1,4'-bipiperidine] -1'-sulfonamide‏ ( مثال على مركب من الصيغة ‎(Ib)‏ . تم تقليب ‎4-(3,4-Dichlorophenoxy)-[1,4'-bipiperidine]-1'-sulfonamide‏ ( طريقة © ‎٠٠١‏ ‏0 مليجرام و ‎dichlorobenzoylchloride‏ 3,4 و ‎٠١١‏ مليجرام وثلاثي إيثيل امين ‎triethylamine‏ ‎٠,‏ مل ؛ معاً في ثنائي كلورو ميثان ‎٠١ ( dichloromethane‏ مل ) على درجة حرارة محيطة لمدة 4 ‎١‏ ساعة . وتبخير المذيب ؛ وتنقية المنتج الناتج بواسطة ‎RP HPLC‏ ( عمود ‎Waters Xterra ©‏ ( بتدرج ‎١,7 : Vo‏ / امونيا ‎ammonia‏ مائية / اسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ ‏الى 0 : 5 على مدى 1 دقائق ( ¢ للحصول على مركب العنوان ‎YY‏ مليجرام ‎٠»‏ نقطة انصهار ‎٠‏ لات ‎MS APCI 580/582/584 (M+H)).‏ ‎'H NMR (399.98 MHz, DMSO) & 1.57 - 1.79 (m, 4H), 1.89 - 2.17 (m, 5H), 2.60‏ ‎(m, 2H), 3.06 - 3.25 (m, 2H), 3.36 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.76 (m, 2H), 4.54 - 4.87‏ 2.76 - ‎(m, 1H), 6.93 - 7.11 (m, 1H), 6.93 - 7.11 (m, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 1H), 7.49 - 7.66 (m,‏ ‎2H), 7.85 (d, 1H), 8.12 (s, 1H). Vo‏ والأمثظة ‎8B - SF‏ هي أمثلة على مركبات من الصيغة ‎(Ib)‏ وتم تحضيرها بطريقة مشابهة لطريقة تحضير ‎IA‏ ‏وكانت اعادة البلورة أمراً مطلوباً بعد الفصل الكروماتوجرافي لأمثلة متعددة . لامالا
مثال ‎١‏ أ : ‎4-(3,4-Dichlorophenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)-[1,4"-bipiperidine]-1'—sulfonamide‏ ‏) مثال على مركب من الصيغة ‎(Ib)‏ . تمت معالجة : ٠ه ‎1,1-Dimethylethyl[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1,4"-bipiperidin-1'-yl]su- Ifonylcarbamate‏ ( طريقة ‎L‏ 500 مليجرام ) وثلاثي إيثيل امين ‎triethylamine‏ 0+ مل في ثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ © مل على درجة الحرارة المحيطة ¢ ب ‎١٠١ 4-methylbenzoylchloride‏ مليجرام وتم تقليب المخلوط طيلة ‎Ad‏ ؛ وتبخير المذيب الفضلة المتبقية في ‎١ DMSO‏ ملء وتنقيتها ب ‎HPLC‏ عمود ® ‎Waters Xterra‏ _بتدرج اسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ / امونيا ‎ammonia ٠١‏ مائية للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء ‎Ve‏ مليجرام ¢ ‎MS [M+H]" (APCI +) 526/528 (M+H)‏ ‎'H NMR 5 (DMSO) 1.51 - 1.61 (2H, m), 1.67 - 1.81 (2H, m), 1.86 - 1.96 (2H, m), 1.98 -‏ ‎(2H, m), 2.33 (3H, s), 2.71 - 2.92 (5H, m), 2.98 - 3.09 (2H, m), 3.72 (2H, d), 4.52 -‏ 2.08 ‎(1H, m), 7.01 (1H, dd), 7.20 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.82 (2H, d).‏ 4.61 ‎ae‏ والأمثلة ‎9C 5 9B‏ هي امثلة على مركبات من الصيغة ‎(Ib)‏ . وتم تحضيرها باستخدام طريقة مشابهة للطريقة المستخدمة في مثال 9 أ . لامد/اا
: 1٠١ ‏مثال‎ ‎N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)[1,4'"-bipiperidin]-1'-yljcarbonyl]4-meth- yl- benzenesulfonamide, Sodium Salt ( (la) ‏على مركب من الصيغة‎ Jia) : ‏الى‎ ٠
N-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[ 1,4"-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-- methyl- benzenesulfonamide ‏مل‎ +,9¢9 ¢ . M +,) Sodium hydroxide ‏تمت اضافة هيدروكسيد صوديوم‎ ¢ z 0 ‏مل . وتم تقليب المحلول حتى ذابت كل مواد البدء ؛ وتم تبخير المذيب‎ © methanol ‏وميثانول‎ ‎Ca Yo) ‏تحت ضغط مخفض للحصول على مركب العنوان ؛ نقطة انصهار‎ ٠
MS [M+H]" (APCI+) 526/528 'H NMR 6 (CD;OD) 1.28 - 1.42 (2H, m), 1.70 - 1.82 (4H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.43 - 2.54 (3H, m), 2.56 - 2.66 (2H, m), 2.80 - 2.87 (2H, m), 4.34 - 4.42 (3H, m), 6.87 - 6.90 (1H, m), 7.09 - 7.10 (1H, m), 7.19 - 7.23 (2H, m), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.75 - 7.79 (2H, m). yo ‏وتم تحضيرها باستخدام طريقة‎ (Ta) ‏د هي أمثلة على مركبات من الصيغة‎ ٠١ - ‏ب‎ ٠١ ‏الامثلة‎ ‎. ‏أ‎ ٠١ ‏مشابهة لتلك المستخدمة في مثال‎ ‏لامالا‎
مثال ‎١١‏ أ ‎4-(3,4-Dichlorophenoxy)-N-[(1,2-dihydro-1-oxo-4-isoquinolinyl)carbo- nyl]-[1,4]-‏ ‎bipiperidine]-1'-sulfonamide‏ ‏( مثال على مركب من الصيغة (15) ) ‎٠‏ الى محلول يتكون من : ‎1,1-dimethylethyl[[4-(3.4-dichlorophenoxy)[1,4'-bi- piperidin]-1'-yl]sulfonyl]-carbamate‏ ( طريقة بآ ء 705 ج ) في ‎AW‏ كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ¢ تمت اضافة : ‎1,2-dihydro-1-ox0-4-isoquinolinecarbonyl chloride‏ ) ,١ج‏ ؛ محضر من الحامض المطابق بواسطة المعالجة بكلوريد ثييونيل ‎thionyl chloride‏ على الانحسار ) يليه اضافة ثلاثي ‎٠‏ ليثيل امين ‎AY triethylamine‏ + ,+ مل وتم البدء باجراء التفاعل تحت النيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠‏ ساعة ء؛ وتمت ‎A)‏ المذيب تحت ضغط مخفض مع ذوبان المنتج الناتج في ‎DMSO‏ ‏435 بواسطة ‎HPLC‏ (عمود ؟* ‎Waters Xterra‏ ( (بتدرج 795 امونيا ‎ammonia‏ مائية ¢ ‎AA‏ / اسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ والتناقص الى ‎Jo‏ على مدى ‎٠١‏ دقائق للحصول على : ‎1,1-dimethylethyl[[4-(3,4 dichlorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]sulfon- y1][(1,2-‏ ‎dihydro-1-o0x0-4-isoquinolinyl)carbonyl]-carbamate Vo‏ ‎(MS [M+H]" (ES+) 679/681)‏ ‎YvoVv‏
- A+ — : ‏وتمت إذابة‎ 1,1-Dimethylethyl[[4-(3,4 dichlorophenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]- sulfonyl][(1,2- dihydro-1-ox0-4-isoquinolinyl)carbonyl]-carbamate ‏؟ مل ؛ والسماح‎ trifluoroacetic acid ‏مل ) يليه اضافة حامض ثلاثي فلورو اسيتيك‎ ٠١( ‏ساعة ؛ وإزالة المذيب تحت ضغط مخفض ؛ واذابة‎ VY ‏لمدة‎ nitrogen ‏بالتقليب تحت نيتروجين‎ oo ‏امونيا‎ / ٠ ‏بتدرج‎ ( Waters Xterra ® ‏(عمود‎ HPLC ‏بواسطة‎ 43855 DMSO ‏الناتج في‎ ‏دقائق)‎ ٠١ ‏والتناقص الى 75 على مدى‎ acetonitrile ‏مائية / اسيتو نيتريل‎ / ٠١ ammonia ‏م‎ Yoo ‏نقطة انصهار‎ ٠. Zot YA ‏للحصول على مركب العنوان‎
MS [M+H]" (ES+) 579/581 'H NMR (399.98 MHz) (CD;0D plus 1 drop NaOD) 1.58 - 1.69 (2H, m), 1.71 - 1.81 ٠١ (2H, m), 1.92 - 2.05 (4H, m), 2.37 - 2.46 (1H, m), 2.48 - 2.56 (2H, m), 2.76 - 2.90 (4H, m), 3.84 - 3.90 (2H, m), 4.35 - 4.42 (1H, m), 6.86 - 6.90 (1H, m), 7.08 (1H, d), 7.30 - 7.34 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.49 - 7.54 (1H, m), 8.27 - 8.31 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.75 (1H, d) : j VY ‏مثال‎ Vo
N-(Cyclohexylcarbonyl)-4-(3,4-dichlorophenoxy)-[1.,4'-bipiperidine]-- 1'-sulfonamide (Ib) ‏مثال على مركب من الصيغة‎ (
YVvoV
الي محلول يتكون من : ‎1,1-dimethylethyl[[4-(3,4-dichlorophenoxy)[ 1,4'-bi- piperidin]-1'-yl] sulfonyl]-carbamate‏ ( طريقة بل ٠١ج‏ في كلورو فوروم ‎chloroform‏ ؛ تمت اضافة : ‎cyclohexanecarbonyl chloride‏ 044 مل ¢ وثلاثي ‎Ji‏ امين ‎١541 triethylamine‏ مل وثنائي ميثيل امينو بيريدين ‎dimethylaminopyridine‏ 6 083 ج » وتم تسخين مخلوط التفاعل في ميكروويف ‎CEM Discover‏ على ‎٠١‏ واط لمدة © ثوان لدرجة حرارة وصلت الى فم ‎٠‏ وتطور ضغط ؛ وتمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض وتمت إذابة المنتج الناتج في ‎DMSO‏ وتنقيته بواسطة ‎Waters Xterra ® asec) HPLC‏ ( بتدرج ‎٠‏ 7 امونيا ‎ammonia‏ ‏ا مائية / اسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ والتناقص الى 785 على مدى ‎٠١‏ دقائق ) للحصول ‎٠١‏ على مركب العنوان 1977 ج كرغوة . ‎MS [M+H]" (ES+) 518/520‏ ‎(CD;0D) 1.10 - 1.38 (5H, m), 1.44 - 1.62 (3H, m), 1.65 - 1.76‏ ة ‎NMR (399.98 MHz)‏ يرا ‎(6H, m), 1.82 - 1.89 (2H, m), 1.90 - 1.98 (2H, m), 2.07 - 2.16 (1H, m), 2.41 - 2.57 (3H,‏ ‎m), 2.72 - 2.86 (4H, m), 3.74 - 3.80 (2H, m), 4.30 - 4.37 (1H, m), 6.78 - 6.81 (1H, m),‏ ‎(1H, d), 7.28 (1H, d) Vo‏ 7.02 مثال ‎fay‏ ‎4-(3,4-Dichlorophenoxy)-N-(2-methyl-1-oxopropyl)-[1,4"-bipiperidine- ]-1'-sulfonamide‏ ( مثال على مركب من الصيغة (15 ) . ‎Yvov‏
الي محلول يتكون من : ‎4-(3,4-dichlorophenoxy)-[1,4'-bipiperidine]-1'-sul- fonamide‏ ) طريقة 6 ) ‎iA‏ ج في ثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ )© مل ) ¢ تمت اضافة ‎2-methyl-propanoyl chloride‏ 7 , مل وثلاثي ‎triethylamine (pel Ji‏ 1751 مل وثثائي ميثيل امينو بيريدين ‎ dimethylaminopyridine ©‏ 497 ,١ج‏ ؛ وتم تسخين التفاعل في ‎CEM Discover «iss Sua‏ على فم باستخدام ‎5٠‏ واط لمدة ‎٠١‏ دقائق ؛ وتمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض واذابة المنتج الناتج في ‎DMSO‏ وتتقيته بواسطة ‎HPLC‏ (عمود ® ‎Waters Xterra‏ ) بتدرج 0 2 ‎JARRE‏ اسيتات امونيا ‎ammonia‏ مائية / اسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ والتناقص الى 75 على مدى ‎٠١‏ دقائق ( للحصول على مركب العنوان ‎zo ١٠١7‏ كرغوة . ‎MS [M+H]" (ES+) 478/480 ١‏ ‎(6H, d), 1.75 - 1.91 (2H, m), 1.97 - 2.11 (2H,‏ 1.30 لطفرص)ة ‎HH NMR (399.98 MHz)‏ ‎m), 2.13 - 2.32 (4H, m), 2.65 (1H, septet), 2.77 - 2.99 (3H, m), 3.02 - 3.12 (2H, m), 3.12‏ ‎(2H, m), 4.04 - 4.15 (2H, m), 4.62 - 4.72 (1H, m), 7.09 (1H, dd), 7.31 (1H, d),‏ 3.25 - ‎(1H, d)‏ 7.57 ‎vo‏ مثال ‎fre‏ ‎4-(3,4-Dichlorophenoxy)-N-(2-phenylacetyl)-[ 1,4'-bipiperidine]-1'-s- ulfonamide‏ ( مثال على مركب من الصيغة (15 ) . ‎YYoV‏
الي محلول يتكون من ‎4-(3,4-dichlorophenoxy)-[1,4"-bipiperidine]-1'-sulfon- amide‏ ) طريقة ‎zo Yoo ( G‏ في ‎THF‏ ؟ مل + تمت اضافة بوتاسيوم تيرت بوتوكسيد ‎AY potassium tert butoxide‏ 0 ,+ ج ثم بعد ساعة اضافة كلوريد فينيل اسيتيل ‎٠٠9١ phenylacetyl chloride‏ مل ؛ وتبخير المذيب بعد ‎VY‏ ساعة واذابة المنتج الناتج في © ميثانول ‎methanol‏ وتحميله على خرطوشة ‎Isolute®scx‏ ¢ تم غسلها بميشانول ‎methanol‏ ‏وشطفها ب ‎٠١‏ 7 امونيا ‎ammonia‏ في ميثانول ‎methanol‏ ؛ وتبخير المذيب في ‎DMSO‏ ؛ وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ (عمود ® ‎Waters Xterra‏ ) بتدرج 0 7 ( ‎١7‏ 7 اسيتات امونيا ‎ammonia‏ مائية / ‎sid‏ نيتريل ‎acetonitrile‏ والتناقص الى ‎Vo‏ 7 على مدى ‎٠١‏ دقائق للحصول على مركب العنوان ‎١‏ 6 ج. ‎MS [M+H]" (ES+) 526/528 \‏ ‎'H NMR (299.945 MHz) & (CD;0D plus 1 drop NaOD) 1.45 - 1.59 (2H, m), 1.70 - 1.89‏ ‎(4H, m), 1.96 - 2.08 (2H, m), 2.23 - 2.35 (1H, m), 2.43 - 2.63 (4H, m), 2.77 - 2.88 (2H,‏ ‎m), 3.45 (2H, s), 3.66 - 3.75 (2H, m), 4.35 - 4.44 (1H, m), 6.88 - 6.94 (1H, m), 7.10 -‏ ‎(1H, m), 7.14 - 7.30 (3H, m), 7.33 - 7.42 3H, m)‏ 7.13 ‎vo‏ مثال ‎sive‏ ‎N-[[4-(3,4-Dichlorophenoxy)|[ 1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-pro- panesulfonamide‏ ( مثال على مركب من الصيغة (ه1 ) الي محلول يتكون من : ‎\YoV‏
- AS — (z 77 « H ‏طريقة‎ ( 4-(3,4-dichlorophenoxy)-[1,4"-bipiperidine]-1'-carbox- amide potassium tert butoxide ‏تمت اضافة بوتاسيوم تيرت بوتوكسيد‎ ¢ (Ja ©) THF ‏في‎ ‏مل ؛ وبعد ساعتين تمت‎ +, YTV 2-propanesulfonyl chloride ‏ج_يليه بعد ساعة اضافة‎ FYYV ‏ليترك ترسب تم تجميعه‎ THF ‏مائي وتبخير ال‎ ammonium chloride ‏اضافة كلوريد امونيوم‎ ‏لذ‎ ) J qo ‏بتدرج‎ ( Waters Xterra ® ‏(عمود‎ HPLC ‏وتمت تنقية المترسبات بواسطة‎ eo
Vo ‏والتناقص الى 50 7 على مدى‎ acetonitrile ‏نيتريل‎ sid / ‏مائية‎ ammonia Lo gel / . ‏دقائق ) للحصول على مركب العنوان 0.051 ج‎
MS [M+H]" (ES+) 478/480 'H NMR (399.98 MHz) ‏ة‎ (CD;OD plus 1 drop NaOD) 1.19 (6H, d), 1.23 - 1.37 (2H, m), 1.62 - 1.70 2H, m), 1.71 - 1.78 (2H, m), 1.88 - 1.96 (2H, m), 2.34 - 2.47 (3H, m), 2.48 - 0٠ 2.60 (2H, m), 2.72 - 2.80 (2H, m), 3.38 - 3.46 (1H, m), 4.27 - 4.37 (3H, m), 6.79 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.28 (1H, d) مثال ‎١١‏ أ : ‎4-(3,4-Dichlorophenoxy)-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-[1,4'-bipiperi- dine)-1'-‏ ‎sulfonamide Sodium Salt Vo‏ ( مثال على مركب من الصيغة (©1 ) . تم دمج وتوحيد ‎4-(3,4-Dichlorophenoxy)-[1,4'-bipiperidine]-1'-sulfonamide‏ ) طريقة ]1 ‎٠‏ 087 مليجرام و كلوريد طولوين سلفونيل ‎YA + toluenesulfonyl chloride‏ مليجرام رو ‎DMAP‏ ‎٠‏ _مليجرام ؛ واذابتها في ثنائي كلورو ميثان ‎٠١ dichloromethane‏ مل « واضافة ثلاني ‎JES ©‏ امين ‎Ja ١,7 triethylamine‏ وبعد ‎FO‏ دقيقة ؛ تمت اضافة جزء ثاني من ثلاثي ‎Jf‏ ‎YvoVv‏
- وم -
امين ‎١,7 triethylamine‏ مل . وتقليب المحلول لمدة ‎VY‏ ساعة وتركيزه . وسحق الفضلة المتبقية بميثانتول ‎methanol‏ ثم ب ‎THF‏ للحصول على مادة صلبة 0,65 ج ؛ واذابة جزء من المنتج ‎٠74‏ ج في 01480 دافئ ‎Te)‏ مل ) ولهذا المحلول تمت اضافة هيدروكسيد صوديوم ‎١ Sle sodium hydroxide‏ مل بتركيز ‎IM‏ ؛ يله اضافة ماء ‎٠٠١‏ مل ؛ والسماح ‎٠‏ للمحلول بان يبرد طيلة ليلة وتجمع المركب العنوان ‎١75‏ مليجرام نقظة انصهار 747 - ‎A YET‏ ‎MS [M+H]" (ES+) 562/564‏ ‎(2H, qd), 1.51 - 1.60 (2H, m), 1.65 (2H, d), 1.88 -‏ 1.27 روويم 8 ‎'H NMR (399.98 MHz)‏ ‎(2H, m), 2.23 (1H, tt), 2.31 (3H, 5), 2.32 - 2.43 (4H, m), 2.68 - 2.75 (2H, m), 3.33 -‏ 1.94 ‎(2H, m), 4.37 - 4.43 (1H, m), 6.98 (1H, dd), 7.18 (2H, d), 7.25 (1H, d), 7.48 (1H, d),‏ 3.38 ‎(2H, d) \‏ 7.60 تم تحضير مثال ‎٠6‏ ب ( وهو مثال على مركب من الصيغة ‎(Te)‏ باستخدام طريقة مشابهة للطريقة المستخدمة في تحضير مثال ‎١١‏ وكانت اعادة البلورة أمراً مطلوباً بعد الفصل
الكروماتوجرافي .
ا
—~ AT =
Qo co ol ‏اليد‎ 0 y— a 0 ‘ NN g PI ‏لجا ما‎ ١ +4 3 7 ‏كم‎ ! a ‏بو -ا‎ = E An ~n 8 = © - 5 © ‏ب‎ ‎= QQ , NN ~ © ‏ل‎ E zx TQ ww OE ‏ا _ نم‎ © ZG ‏عا‎ © 2 = = © © o E
EN 3 CL ‏ا © 9 ابل بم ب‎ — ‏و‎ 1 ~~ “= aN — ‏بر‎ a ‏نه ى‎ ~ NN > © ~~ Sa “ ~~ - - ae
Toon ‏8م‎ 5 8 8 FLEE
ES BE ~ gE - © 8 8 ‏م يام‎ a 6 Q ‏اجا لسر‎ x ‏تبثا ث ب ا ~~ + , ب‎ 2
ST ‏ب ب‎ 3 S + ~ ‏ي‎ © =~ A =n 858 8 ‏نو : بم‎ — nn © I~ . — 2 ‏با ا‎ oN \O = ~ ~ OG ~ 8 ‏ل‎ E on wy a 1 oy ‏لب‎ ~ I ١ | , S a = © = Q NS, OO ‏م‎ wo ow © ‏م لم + م‎ 2 2 gg ‏ل‎ 5 =F
LX 0 ١ ‏نا‎ LM] © LN ‏نا لم ف‎ ~ oN ‏ب — ذا‎ ~~ x - - ~~ n ~ - 0 ja ‏ب 0 ا‎ © ol OZ 2 8 jan) ~~ ~~ ~~ 2 ‏ا‎ rl ‏هه 4“ + 5 اح‎ A : + + + Zz
E ou T&F = E a > 8 ‏لما لجا بج له‎ OO ‏تا ا مض > <~ 2 ب‎ ~~ © ‏ب‎ - - x Oo ١ ١ al nn ‏بت > ثيه‎ = =~ E 8 = ‏ل‎ © © a ‏م © © # ل‎ - ‏لبا با‎ N n ‏مب‎ ol ‏نح لبي م‎ 5 ! 4 ‏نم +4 اك ل © ج ص‎ w TTS
XX © : ZTE IR © nos ‏را‎ = cn ‏ىا م ضما‎ “dd a ‏"ةدو‎ 5 8# 24d 23 ‏مسب‎ ‎—_ oO oo © ~~ ~~ LR 5 ~~ © ~ = 8 ‏لحمل كم 5 7 < = اي‎ =
CTX 2 0 8 EEE © © © ‏يم‎ © on ‏تم‎ - NR 79 <t on [a] oN — A a ~~ wn 5 . OO on 0 5 “ " .
O EZ 2 © ‏8غ £ ا 5 © > ةمو8 0ن يج‎ E A + 5 + 00 ol 0 = ~ | = 3 = 7 ‏ذا‎ 2 3 2 2 [3 5 ‏ع‎ ‎= = wv wv wy wv - . ١ <t on < = 9 ‏نه = ذا‎ [4 = Y — he] ‏ب‎ he] ~ — ~ ~~ = 52 ‘a on =~ = = ١ 5 -- ~~ ~ 7 1 5 - i < |S > 1 << ‏ل‎ - < g = = = |S x 4 <= © |= 85 ‏ب‎ = gE ‏م‎ J 5 ‏حا‎ 5 IT 4 © ‏با‎ gg ‏م بلدم بل‎ = = = = - a = ‏ب‎ = => O a ‏با أب‎ = 4+ > = = 5 +4 © 2 = 5 | = 3 2» = = ~ 2 3 3 wn ~ = ‏ب‎ 5 wn oO a = = ‏وي‎ ‎2 en £0 © ) ‏بم كا ث‎ = O° ١ 0 ‏دا‎ © BE © ‏نم‎ ‎Oo ‏ص 0ه بك‎ ot = ‏ب بخ‎ — 0 — = o — 00 ‏ص‎ = a 2 95 at ®» 6d > 08 tt = ‏م € 8 8 ذا‎ 3 J 2 2 8 g ‏ذا 8 = 3 & يق ذا هه‎ = = = 8
E F288 35 ‏جح‎ 2 © ESE E05 ESE = ‏بم بر ب ا بم‎ 0 Z2.A >> BN E sl EB RN E 5 ‏+ا‎ 8 2 = 8 = = Ba 0 oO 9 8 = = <
Qc On <= wn 7 ‏افد‎ ‎= = = 9 9 = A 8 5 = 7 = 2 OE 2 = 2 ‏ب نه اب‎ 0 = 8g = oO a 2 = i 2 2 3 = = 23 yvoy
الام + — ب ‎\O‏ ‎in 5‏ ‎o o> }‏ ‎DO o‏ — لاك 32 = ‎o‏ م ‎R‏ جم مم ب جم وجو قت = © :ا نا 8 ‎i E‏ ا لم , © ال ته ار .0 ا ‎eo > ١ ١ — <t ~~‏ 8 ‎E Py 8 *‏ ص ص ‎\O a‏ ار 2 بت ‎oN‏ ‎XR 3B Too‏ 3 > م و ‎en‏ - ‎١ | onan . . yma oN on‏ ب ‎ol‏ ‎aX‏ ع ا ‎Lao‏ 4 + بم ع ددا 5 ‎“ea‏ ‏ب ‎١ 2 4 - ~~~ an!‏ اهم ‎No 8 8 .‏ بم با ب ني ا ا وي ++ م ‎so‏ © 2 »ىا أجبا ‎ON‏ ~ ~ ~ يم ~ . - - - ~~~ ~~ « = 3 م ‎E‏ ¢ خ £ 8 © 2 4ه 8 ىا ‎t‏ ~~ ا با اث ان اي اسم = سس ‎١ 1‏ به ‎oc‏ لبا الحم ‎I 3 > ~ OO‏ — ا ‎a oo EE — 0 © © ١0 © ©‏ ‎wn n=‏ ) ] تا © 1 ‎“in‏ 1 ‎Acco Rao‏ 27 53 ‎Fg‏ © !© ل ا + ل 7 © ‎Sg‏ ‎NN‏ = 7ه ‎La‏ لثم ها كم . هه له © . ‎TN ~ TN ~ ~ ~ STN ~ ~ ~ «‏ ‎T E E 8‏ ~ بم ‎~N IZ I‏ لم له ‎aN IL‏ ‎g N ~~ — © «0 =f 2 N aN wy oo‏ ‎g + © © ©‏ € خ = = ‎I‏ = : ‎E E 8 = E 4 8‏ ب ‎ES RZ‏ = ‎١‏ هه ‎Oo‏ في + صى ‎nn‏ م مم + ‎co‏ ‏صا = م © ل © © ‎YX‏ ل 8 8# ‎E‏ - —- ا © ‎NN‏ , م انو الم , ‎hg‏ نم , ا تا ‎a 1 1 1 ١ on‏ ~ 1 هر ‎x‏ عر ‎hn‏ 212 صف + به ‎ad SC‏ !ا ‎Rw‏ ‏بم ‏6 © = لا © ‎a8‏ ب م 7 صل ‎NN = XN‏ _— = نم ال لم _— بي هه ذه © ~ ‎g g g‏ ب ‎a‏ حا ‎[I‏ > 0ه + << ‎a‏ ‏م ‎oO on‏ — الج نم ‎on‏ - - 7 م رمم 88و368وةو2و82) ‎SE2E5‏ ‏. . . ببح ‎EL FC :‏ 0ج ‎EEE‏ ا ‎ER EE‏ ا ‎<t 0‏ 0 ‎N — S‏ وب رما ‎wv‏ ‎SS.‏ ~ ~~ ‎N 8‏ 0 ‎oS‏ : ب 5 ‎wv wv wy‏ = = نه = ‎Q‏ — 00 — ‎١ ~ o‏ ب با كك — ‎Ze = =‏ 2 = = با 1 < 1 = 2 53 ل = ‎<Q‏ 1 !- 2 3 > ايه بم ‎S18‏ ب ع 8 ‎o‏ 7 2 5 د 7 5 ا ضقي د ب 5 3 ال ‎gs‏ ‏5 و 55 2 وو 53ج ‎LE EF‏ 2 2 5 2 ا يج ج 23 ‎zit‏ ج 3 2 4 8 د 9 ‎gC 55 8 ¢g| ex‏ د 8 5 ‎C5‏ ‎rT 9 BE BEIT 5 RE SIT = 8 © = 5‏ ‎EE a 8 5 8‏ ذا #8 ‎Ff go RITE FI‏ = > ‎aL © + 7‏ 53% ك 2 3 0 5 5238 2 ب ‎Z Af BE slo +4 + 88i= 8 2 3 EE 8‏ لدها — —_ لاد /اا
‎AA —‏ - ~ ‎CE‏ ‏. ب ‎I‏ ‏~~ ‏4+ ‎Yo‏ ‎ol‏ ~ : تت عجر ‎IF‏ 2 يو م ‎a‏ ‏1-م) ‏ + 0 4 — ‎O‏ . ب = ذا ‎<t‏ حب ‎ol ‘ oo t‏ لسر — , ا م ب — ~~ ‎١‏ 1 ‎o ~~ 7‏ - ص ص 1 ص و ‎on <‏ ف ‎OO 00 3 . ١‏ 0 بم ام © © م — 3 .3 ‎A‏ — نا - ماي 3« = اي !© ~ ~~ ~~ ال دالج ~~ ‎jun‏ ‏.ا ‎FT = T < - I = =O‏ 9 > 7 202355 $ ~_ : : - ~—~ ب ‎sc EEE |gT EE Sg EZ‏ ٍ ا “© ب © — 2 ي 2 ؟ = ‎SRA ga mga‏ ‎od ©‏ ~ لم اله ‎CL‏ © في كم , - ذم ~~ 0 ‎١ ١ i oo : ' i‏ 3 ب (/ا | © هاه © © > ‎n =~ oo‏ ‎an} on o‏ 5 — 0 م — 9 ~~ الجا ب ‎Ng = on TT > = = = as]‏ = ‎oe = =‏ . } ال © ب ما قو © 8 ‎STE‏ ج 2 2 ‎gm = oN‏ كه حك © 5 »> 0 5 ب له ~ دم م - 0 . ~ ب ناا 8 8و 8 “5د قو ةج ‎SE‏ ‏0 )8ج ج 2 2 يح ”© > > با يبي ا ب - ىه 20 © ؟ جح » ل بم ‎o‏ رثا 22 ~~ ص ‎NaN‏ , 8 م لهك ‎NN‏ , نب رما = 5 1 1 1 ‎١, ١ a oN‏ 1 ~ ٍ نت 0 يا »مج له ماب ع ‎B12‏ = 4 = - ها نم :ا © ‎gn es‏ نا ‎YO‏ - ‎ou‏ = م فى كه ‎a‏ ~ > نم اننا ثم _— ‎a +‏ ا © ‎a g = = A‏ 8 بع = ‎a‏ ‎IZ I alg © >‏ داك 0 * 2 »© ‎CL‏ ‏تم © اق ‎TTS‏ يج م »© 2 ؟ 5 2 ‎a‏ 5 ب + + 2 ا الا .
‏. مسب ‎EEES|IO2EEEZICZST‏ 9 0 5 00 0 5 3
‏بم ‏~~ ‎S S 5‏ ‎<t © © oN‏ ما ما © ما ‎t‏ } | + ‎o on o ~~‏ ‎|e = 5 3 5 = 3‏ 5 = = م 00 = _ = = ات = ‎E25 © E EE 8‏ 5 > 3 1 3 لك 0 ب ‎١‏ = = < ب - 5 ‎og > a‏ > خخ +> بهت ‎TO g 3 x‏ 2 0 ب = © — 1 ‎—m ~~ 2 A Oo‏ 07 ب = بم 0 1 = = 0 5 ) = له ‎C2 BE‏ ‎ag 2 2 |<. 2 BE = = = = = 2 3‏ + ‎de 28 g 8 Sg 2 5 8‏ 8 £5 © 8 << = 4 & + ع ‎58|4d 8 tt‏ = 52 2 + ‎N‏ = .< ~ = نت ‎N a = a N‏ =‘ = ب ‎Q = — = = Q = = = i Oo = =‏ ب : ن نب له 2 ب با ‎C2 85 = o|X g B&B = 9 CS‏ م ‎Z Af 5 5_3 E 5 = oo Zz 8 = = E‏ يس ب ب ‎\Yov‏
- ‏57م‎ ‎2 ‎A <t <Q oe) © in a <t = © ‏ب‎ ‎~~ 1 7 2 a oT oN ] o on A ol | on ‏ب‎ = : on} . ‏ل‎ 0 = 8 7 8
TIT 8 a ‏و ؟‎ ٠ © © ‏بن‎ : © TT ‏بج‎ QO a
T 2g ‏با‎ © 3 a ~ 3d = ‘ .T ‏ل ل بي لم‎ © ‏نم 8 2 ل‎ Ja ‏م > © © = = م‎ oN ‏بخ‎ i + ‏نا‎ © 8 = ‏هم سا اج‎ I ~ i < 8 0 ‏م ج‎ 3 = = © SL ‏نا تن‎
NE ST SSE a 2 ~~ ~~ nv = = ~ ~~ ‏ب‎ =~ 2 3 5 2 - 8 -— ‏انه‎ — aN ‏نح 7 م‎ 3 7 ٍ ‏سي‎ > ! 7 = i on Ih - x I S zg 2 9 3
O oN ~~ = gg es dy BE 4 uw ١ oN I~ — <t 3 ‏ل‎ J 9 > ~ nn ‏ا‎ I © ‏ثم‎ TT ‏ير ل نم © تج ب ا اج‎ 1. ‏نع ا بم لم‎ 8 i : _ 8 = <r = ‏با بك‎ Py 1 . —_~ ~~ ‘ . 8 = % ‏ةب‎ = 3 £5 EB [x8 © *
Soa TZ E ‏ا‎ 9 8 ~~ 0 ‏قد‎ > CZ : 83% guoS2 Sg oF ‏بم — بحا‎ oN ‏د ب ~ ب‎ i 1 = { ~ 2 aN ‏خم © : ! كد‎ 2 2 6 8 5 ‏كم‎ 9 7 w = oT cz =z 9d 2: [Ffig 8 ~~ ~ IN _ 5 8 0 o = a 5
ALT ‏نم‎ a= ‏اماد اج قو‎ 2 = T = = T . ~~ = ~ ' ‏لا ابلح ان ال‎ Oo ~~ = = o % = ‏نب‎ ‎5 = 3 3 ‏ا ابت : ب‎ wn 0 8 ‏يسم‎ ‎0 9 © > a — 8 I 2 © fo y . ‏با يجان‎ = “ = NN oN — = = ‏ل‎ Z 2 = = XE > ~ <t 3 3 5 + ‏ص‎ 5 I <t <r Sg ¥ 5 3 3 3 I 5 ‏ما‎ < +z: , ~ — - ١ 2 © ‏م 3 طلم‎ = in 8 { ' g = . — = = BE ‏يي‎ 8 |= E E ER E <r ‏ا 3 = ب‎ ~~ = E © 7 ‏ا‎ ‏كا ة 8 ال بخ‎ = 8 3 5 = : a 5 1 2 ‏با‎ > = ol Q — ‏ل‎ 1 ~ 2 8 &=2& |Z 5 8 = 3 = rT 2 5 = 2 = 3% = 2 a = = 2. ‏طم بل بم‎ 0 z = a 2 3 ٍ = «— Sn ‏سم‎ Q o ‏مسي ب سر‎ : ‏و2528‎ 53+25” 55 8 5 = +4 = CS ‏ا3 5# 33 ةج‎ TB § 2 8 5 - = 5 = = QL — 22 ‏كك‎ 0 0 254+ ‏#+د333ة‎ 853 ]8 +5 +< 5 = + 8 8 |§ = = 5 81435 2! 5 2 8
I 9 ‏ب © = بم ب‎ — Q ‏ب 3 ب د‎ 8 = 8 oN ‏يع با —_ ب‎ 1 L ‏ل 5 أي الا‎ = 8 2 © = = = 8 +85 = 3 © ‏ذا‎ RB c= g 8 — — ‏ب 2 نم‎ 2 = 2 8 2 E ‏م‎ ) 2 ‏ل‎ =, — ‏ب‎ ‏باد ااا‎
N
~ ‏ببسم‎ ‎~ ‎~ ‎0 < ‏ما . ا‎ ! © 1 ! 0 1 x = g © © To = = Too ox 2 ‏ب © !ل 2 نم كا بم‎ S ‏ب هه ل‎ - nn oa — 3 8 = oY ‏حا‎ 6 = = ‏هه‎ 2 ZF = ‏هق ل‎ 5 = - ~~. 2 g 2 J 2 ‏.ا‎ 8 E AE LT ‏عق‎ ‎1 <t = 0” ~~ c oN o EN ~ oO on 2 - “ ‏اس ب‎ ~ ~~
E I © © E © ga SL [Eg © = ©+* NO ‏ب‎ ~ 8 =~ S| 3 =~ i ‏م‎ - ~~ vy 1 ‏ويا ىج(‎ ١ © oT 8 2 ‏_ه‎ Yer ‏يه اج‎ 85 © —- Qa = ‏.هه - + ل - كا‎ Qa © > © on ‏اا‎ ! a 1 ‏ا . ا‎ ! hy 1 ~ 5 = 8 23g E220 cg > Zo : a HZ ZR ‏ب ص ل‎ ‏كم تت‎ ' — IW + ~~ ‏بيبا‎ |“ A ‏بم ايب‎ ‏بج لم نا 2 الى دده اي *» ال اج‎
ZT EY TI 2 ES ‏اع‎ LIT ‏مع‎ ‎© ‏الأ 1 ب‎ = NN Sa ‏نا‎ | e NSN = ‏بل 2 = + يا ,م‎ , No © . ‏اجا ملا‎ ‏بم © © ع‎ g E Tg ‏ب‎ on ~ |g © ‏خم‎ © ١ ‏مح‎ . oN ~~ ~ ‏يم‎ ١ 3 oN ‏بم امس‎ 1 ” ‏خم ب ص‎ © Mn © ‏»هه‎ HAN ‏بي هه + م‎ — NNT ‏فض‎ - a2 a ‏بم © له 9 ىا ح‎ - 0 ‏يا‎ 1 ~ ao | ~~ . OO ! oN | ~~ « ‏ب‎ - « ol ~ ~ 7 ‏نا يا‎ Ba ‏ب ل‎ 5 TT ‏ا‎ AQ Sm © ‏يم‎ £ ot ‏ل لا‎ aa = TT ‏نمم ب‎ 3 E32 ‏جع 58 “0و3و8‎ gl 0 ‏تا‎ ١ ‏وهم ا‎ Q Za = | E Ce = iT EF ‏لعا ها‎ =X " oN Ln oO AN LX © } 83 ag ‏خم‎ 8S 88# gd = ON <tr — ‏با‎ - AN Oo |] ~~ OO = ‏ب لم‎ 0 ~~ = .
EN
[9] ‏بم‎ BS on ‏ب‎ a 5 5 + on — ‏و‎ ‏ما ما‎ Mm i 3 Q = ‏ب 2 | نه‎ 8 ‏ب 4< ب‎ ١ 4 3 3 ‏مع‎ > < = CET ‏حي‎ ES = E <+ — 1 3 oe ~~ | 1 <= Ea) t 5 ‏مها 9 82 > بهت 2 £18 ب ص ب‎ = at x ‏يبد 7 © جا © ً »| ={ م د ار‎ 6 = 2 EE2EBFE Eee £1 fg Es
Sd + 8 3 g Z|57 8 5 gZ 2 + 2 5 © 2 2 + £2 RB 6 dla 2 TB © ol 2 1 00 ‏بخ‎ — Q 00
S 5 2 8 2 |X © # © > sly ‏ىه‎ 5# © 9 = 5&5 & & 8 {|= 2 a # & 8 2 a § ‏م‎ ‎co = 0 = © = Oo = = = =
Y= ‏اه ده 5ج‎ 3 25 2 5|F 8 B23
NC ‏تك‎ © <<. ol =m 8 5> E £o|= BE 8 > ‏م‎ ‏سب بس‎ — \VYov
‎9١ -‏ - 00 ‎on‏ ‏9 ‏~ ‎[a8]‏ ‏~ ‎Pd‏ ' 0 < 7 < = © بم © بك 0 + .ا هه — — ‎i ~~ I oN =‏ تمه ‎QO‏ 1 ‎Cn BO‏ ذا 8 + وهم © > ‎o‏ ‏5 بج اا كه ~ م + = ا ل 0 ‎g‏ : : ب ما . ‎oN = on 00 =‏ بسي ~= | ‎a‏ — = — ال ‎jun}‏ نه ~= _— بح = ‎١‏ 2 ‎Eg dQ 8 Eg © 7g‏ تي = ‎as)‏ 1م م ل = لم هع ‎TN‏ ‏7 : ا © بجر ع8 ع © ‎Oo — ol I —_‏ _— بر الاك 8 > — ءا سم ما 8 " ص © غم ‎XS‏ 5 > 0 لي + = ‎A es]‏ ‎of ©‏ م ! ‎oa NZ‏ = انا بم نا + — ب- 0 . ~ 1 ‎I‏ ~~ 1 - ‎I‏ ب ‎con‏ ح ص ‎١‏ ب ~ = . ~ 4 © © ~ با تا نح تك 0 كك بي هه كم 9 وه 4+ 8 2 © كه ا ثم 0 له نا ب ا ء ‎mo <t‏ = = ~~ | <= ~ ‎I ~~‏ -— م 8 ‎Ag‏ ع ‎An‏ ‎oO ~‏ — ~~ بك ‎\O‏ تح ل ‎wn ST © g‏ يم ما © ‎Sg od‏ . ني ‎ON Nn‏ . ب © نم = ‎I‏ ‎١ -‏ نم عر © ء 3 = © 2 8 ‎od‏ 2 اح ‎Ton‏ 858 ب .ا + ‎a‏ ‏~~ ~- ل 0 ‎١‏ ~ 5 8 2 7 ب ‎S‏ 2 ‎Sq 8 F SSF 5 To 58‏ م يي 9 ‎as oN‏ بخ 1 سم — ا ب ~ ص 29 2 52%5% 52353 لا الها نا بل = = كم = ‎a‏ في , ل 2 نم + ‎I‏ - بم * هد ‎a‏ بج في <= ‎Oa‏ ‏= 9 ال > ‎A‏ ‎oN wy ~~ 0 oo + >‏ © ب َم ‎jos‏ ‎a oo = 2‏ 2 ~ = ب ‎on‏ 6-0 =« 0 > ~~ 1 = ~~ يرج ص با ب ب ا ب- ‎<t‏ ‎ma‏ ‏ما < ‎Se SS‏ ‎Q 3‏ ‎a <‏ رم 44 : ب ‎i - on‏ ل 1 ‎Q 1 Q‏ = ‎sg = gle = 2‏ .= ‎EE = E |S = 8‏ = ‎١ = > ١ ١ 3c] = 7 I 1 ~‏ ا => 8 +“ = 2 ا 2 با = ‎E |g x‏ + اب اها ‎ST 5 + = S‏ = بدا 8 ‎SB‏ == 2 ‎SE Z 2+ 2 E = 2+4 5 OE = =‏ © , 8 5 2 ££ ا 8 = لما 0 5 £2 = ‎Fg 8 Lg‏ 28 د 8 ‎5c‏ نا م ل 8 25 ‎Tv‏ ‎m5‏ © 9 8&8 ءا » ‎EE XB Sd > 9 EE‏ 8 © + ا § = 3 ‎a‏ = ذا 8 ‎J‏ 8 2 5 ذا ‎gg 2 8 g‏ = ‎Sl 2 &'2 38 5 I Co‏ 5 2 بج 8 اج © 2 ‎A‏ جه ‎T‏ ‏| = وام وم — ‎ce — Pe] o‏ ‎E 28‏ .ىه 858 © ‎o |Z E 8 B® 8 2lz‏ 8 > د55 ة ‎Z‏ ‏نمسم - ب- ‎YVYoVv‏
_ ay — ‏ب‎ <i o ‏ب- - سم‎ a] Low = on 2 ‏مه‎ - 2 ©
C392 . ‏ب‎ > 8 ٍ ‏م = = ينا عه‎ © = Z — : = . ‏ب نط ل‎ =< g ‏لج‎ ‎. ~ ~~ Nar” . ‏ب م‎ © = To = a EG ow
EZ: Beg Zeid 8 ‏ب ب ب‎ <t on ‏أ‎ g ~ = ~ RK ‏جد ما ب‎ 1 ~ 3 f= ‏هم‎ ~~
T «29 NTS ‏مم‎ ZT ‏يا ب‎ © : 2 = ) ! ~~ ‏!ا‎ TZ = Too oo 7 ‏برا لي = نمي‎ ١ on - \ ‏ا بح لط م‎ [9]
SE ‏؟» © 4 © = 2 = و‎ ‏ب كك‎ EL ‏بي‎ BE T 3 on QT ‏يي‎ ‎1 = 7 ‏لثم‎ ~— c+ oo 1 JE } ‏بل ج لجا‎ wy ‏.م‎ on ‏م‎ 0 N ~~ ~ 2 = 2 ER) 9 = 8 — as 2 8 aN 2 = RN oN 5 an} E ~~ on ) —_ ) ~~ 7 <
EC + E+ 38 2 EL © . ‏رح 1 لا‎ - t +0 - Q a = LY ‏هو‎ © TT «+ Tw aw a ~ = ‏له‎ 00 ١ ‏با‎ ‏“ا اث كك ا بم ما ب‎ Tn = ‏ما‎ © ~ on + Yd 57 ~ 9 ‏لذ‎ ‏يم ابا 2 9 + وض ته‎ © ' <2 1 - ‏أ‎ ~ ١ ‏كس الم‎ ~ ١ 0 on ‏تب‎ ‎oO 7 = . ~~ ‏بم‎ on = ~ oo N ~~ =~
T 28 = E ‏بج 8 > ثم > ب[‎ 8 = ~~ ‏ب‎ 2 <r ‏بح‎ ~ ~~ ~ i a = + ‏بل‎ = © 2 + = Aa IZ o T co 8 + © ST aE © © FC
A oN + © ® A ‏و 9 و‎ A ‏ب‎ = © 0 ~~ © <2 ‏هه © 0 عدا م 9 © نم‎ © = wn <t ~~ ١ ‏ب‎ on 2 ~~ = ‏اج‎ ١ ‏تا‎ ‎oo 0 2 ‏ال‎ 8 > > 3s oC oN ol 2 2 ‏ما‎ ‏بل‎ o ‏ل بل‎ ~ = = ! =. 3 ! = ‏د‎ ‏ا 8 = 8 د‎ = 5 3 2 ١ 1 3 < 2 _١ 3 : > 1 «3 xX — a 5 ‏نك = بح ال ذا‎ <= = = 2 I 4 8 5 2 I XL & IF 2 LL 8 — ‏سم تسد بم‎ = 9 8 £ = = |Z 5 E> 3 ‏اح 5 ا‎ = = dc = B = wn 1 YS ‏0خ د‎ © 1 LE ‏بي‎ cS ‏م‎ ‏ك. به‎ Oo 1 ‏0ه‎ Qo od oF ‏0ه 0 ك. بح نم ت© 0 50 ك.‎ ~ = = ‏بل ل‎ = fet 1 ‏بط اح‎ 0 = et 1 ‏ب ب‎ £ - ‏نه‎ ast > 0 Oo o -— 0 © Oo > Q — 5 = 5 2 ‏ة‎ 2 852 5 2 2 8 82 58 2 2 8 8 = © & & © ©! | = © ‏بم © = |= 2 بهم‎ 2 = gE 5 = 0 = = = oo |7 = = ١ ‏نم‎ ‎2 ‏وه‎ -« 8# oan © EB B® ol © BE B88 = 8 ‏لها ب لها‎ ‏لامالا‎
— ay _ 00 0 ~ 00 ‏يم إن‎ $ 1 ‏و‎ ‎0 ‏أدجها‎ — o0 ~ 0 0 = - jun 2 a ~ — ‏احج عم‎ = = ~ — IN an! =e ‏ما لخ‎ >» ET ‏ا ي‎ = > on Xn — ‏م‎ C= a R22 = © FA 9 2 ‏نم م‎ ~ JOE 5 — ™~ ~~ — -— ‏م‎ Z —- ‏ص ب‎ =< + © ‏ابل = اع © + 0ه ار‎ 8 ol ٠ ‏بم ب‎ Wn ١ 2 2 8 ‏تت‎ = ‏يم +> ا‎ : T + 5 ١. ER ~ ‏ها بم م م كم‎ .
TZ ‏لج © نان حا ثم‎ T ‏نم 4 بي‎ 0 E = co > No ‏ىه‎ ‎wa ~~ CO ‏ا(‎ <t - ‏ل 1 اع ~ يخم‎ oo 7 as) 7 oo . ~~ 1 on ‏تت عب‎ ¥ ‏ل‎ © = © 8 ™ "1 0 ‏بها م با‎ .
Te ZZ iS 0 0 ح5١ ‏م يه‎ ‏8ح‎ 48 ez 8 29 Fa oN . oN . on on ‏ب‎ 38] 3 5 on —_ 4 1 ‏ا‎ : Uo ‏ب“‎ ol - . . ‏اي‎ — oo — ~ oo
PP ‏بم ~~ ~ © لم + ~ > ير هوه‎ ~ a ‏ع‎ © g ‏ب‎ A © 0 © 5 EB do =
Oo . ‏نم‎ A = QO oo ‏م + 0 = د‎ . > = = ae cS = =~ = S = =) oe on + ‏م‎ : To ‏هه نمم‎ ١ ‏م‎ ‎So TT © ‏نم‎ ET EI 2 © ‏يو‎ A © ‏ا م‎ > = d= CT ‏ثم © م‎ 1 % ' = 3 T 2 ~ ١ 20 py 23 3% = 23 SE 2 a 8# 5 a ‏م‎ ١ +4 ‏ب نا‎ ١ x | ‏ب .> ب ب‎ . - © ٠ ‏م جا‎
AB 28 ‏مم ب‎ 2% «3 2 2 4 © oO 3 : 8 . QO . 1 : o 8 ‏با‎ ~t [sal " ‏لم‎ ~ ~~ on ‏سم‎ \O ‏ب‎ - a
AQ = =I = A ‏م 3 ص © 2 = © ب‎ ‏ا‎ > Ea 8 ‏م ج نا‎ BB > O = ‏ب‎ =
XZ ‏با = - = يح وس بح با‎ |)» ١ > oo + << ol 3 — ‏ب‎ I 0
N aN oN © — ‏ما +< م‎ = - 1 ‏م‎ I = 2 =, 2]. = 3 = 8 = E10 = 3 =< =! | < r= | 1 58 ! wo ' [an] 2 TT + = 2 ‏2ج ندا = + اله‎ 2 © ً 2 ‏ور م‎ a 0 |= > 7 ‏ندا‎ ©
Q = jy = © _— = ‏سب‎ | Qo —_ [sun er
C= 8s = = = << SZ 5 2 >= 3 ae 8 = 21. 8 = 2 219 2 5 ZT 2
No" 8 « glen E22 5 , ble = 5 3 ‏بح‎ = Oo 0 ‏ص — ب بخ = بل‎ —_ = = jal fa = = : 0 ‏بخ‎ — > © ! 0 Q ‏ب‎ > © 0 0 Q — I)
I 2 = f § 812 ‏5ج‎ a 8 2 Yl 8 a. 8 ‏م‎ ‏رن ب 0 لا = نه زه ب = ل‎ ~~ = = 0 = QQ = , 8 5 = 8 0 |g EE .2 = 2 5? 2 .© =F 2 5 Ff = E |Z 6 8 = EE Bld ‏5ك‎ 8 = 28
Ap— ‏يس‎ pu
YYov
- ‏؟؟8‎ 0 ‏ما‎ ‎< ‎8 on 2 5 5 8 3 — ‏ا‎ ‎5 a od wv) on oN 2 . =, 22 ‏يم ذا‎ 2 BB
Toe ‏اج 0 © ل + د‎ > % : ‏.م‎ . gn ER 28 > ‏اج‎ J ‏مد‎ ‏نل = نم تت‎ 3 1 ~ =.
TOR I= ‏ا ا‎ = Ea = 2 ‏بح‎ . &= ge ‏ل‎ - = = aN ‏ع له ا‎ © = © - 8 ‏م با‎ 1 No] on : os) 2 ‏ب‎ . = 432 ‏ا ا‎ 8 2 a I ‏نل ا 8 - نل‎ © = : ١ < ٠ ‏ما 5 = بل‎ © © 3 x) \O <t 2 on on N ‏م‎ * = < In dow 5 ‏؟ ~ 0 م ل‎ = J os] 2 ~~ ~~ A ‏بح‎ 8 3 5 2 #8293 ‏م - 8 ©ا‎ So 2 8 ‏ب‎ T° OQ ~ ON 92 oe) < = - = " 2 _ = © ‏بل‎ © = 72 = = ١٠ 5 oN 2 ‏ع8‎ ‎72 a ol ‏بح به ب‎ : = 3 3 EZ 2 2 + 8 cI I ‏بم با‎ Tor ‏م‎ ‎5 © ‏جم‎ 5 ١ Tom — © =
I Sa TN SL ‏با ب‎ ) Cc =
TN Zs == © 3 — 1 aN ~~ von © ® 2 © @ 5 2 & ¢ E 3 ‏؟©‎ ad © © ‏لال‎ ‏ب‎ — g an] ‏بق‎ ee ١ ‏ص يب‎ - 3 es] ‏بجر بجر - ؟‎ 2 a ‏بج‎ IT 0 ~ ‏مج © 7 ا‎ So ‏جح‎ ¢ 8 8 - EI ْ 3
Qo ‏بح‎ 23 - 2 - oN = 3 3 oi N + ‏ص‎ i FL
CESCECEZEE 2x7 ‏ان ب‎ [@\] + er ‏بخ نبا نذا‎ ‏تب‎ 0 N ‏ص‎ 8 2 <t ‏م‎ 2 ‏ص‎ 5 S ‏ما‎ ‎~~ ‎<t ‏ما‎ ‎: )' | ١ ‏ل‎ 0 <t 3 3 3 +4 = 1 —_ 2 le I = = E | = EY = | E = xX = 8 © ‏ا ال‎ a = = 3 | J i 28 3 ‏د‎ : > o |= x = , E 3 > 8 ct =z2 fF £12 E22 = o —_— = = 7 5 © a 3 0 8 ‏عع‎ 2 2 = = 2 ‏5ق كه‎ 2 BY 5 EZ 2
Q = = 7 1 | = =o = 2 ‏ذا‎ = © 8
Tei iEi EE Eilgstgyt -~ ‏هه << © 95 2 8 ب ل‎ = 3 + 2 a 5 ‏ص‎ Q
SE &. 3 8 = 5 = = 3 N [= 5 0 R28 = z3 5s R318 33252 % 5 ) = ‏اب ءءء‎ I ‏سوم‎ = 8
Zz ‏5ك‎ 5 = Bld 5 E 3 3 7
N 5 3 — ‏لاما‎
= 0 1 ‏رس‎ = < 0 © 5 5 ‏ما‎ ‎5 ~ 0 ‏بلا بل ب‎ - - - 1 © ‏ب‎ = = =F “3 55 3 oa ‏ا‎ SEN v3 =
EZ 2 2.8 i = ‏اسن‎ . wn = ZZ 8 <= Eg C 2 = E - = 1 ‏يا‎ 7 ‏ال ب © = ل ات‎ oO 1 =z ‏ب ب‎ = 8 : on 1 a 2 OK a= = =z ‏بم‎ . =
RR © ‏ه م‎ 8 - : N ١ ‏ف‎ = ~~ NS = . © ‏ضع © جح © © اج‎ ‏ان م © ل‎ oo ‏ا‎ ~~ ‏ض : 7 . ] ٍ. أ‎ = = = 8 : 2g ‏ض‎ ‎~— ‏نه‎ 8 8 2 = - > 2 ‏بح‎ wv E ~ ‏ب اب و © نه‎ 9
S 4+ = a 3° 3% E > ! ‏ب‎ <t i © 8 2 ‏ب‎ = oo ١ ‏يح حو‎ 8 ‏ل‎ — : = © 2 = : = 2 ~ — — ~~ — I « ‏به > ل‎ Cot ‏بجر‎ Cc ‏سب‎ ‎S = z ‏ب‎ ِ = i Nr’ ‏ب‎ ‎TE N= 7 ‏5ه‎ ‎— 7 + ‏ل نط‎ E = I - © ‏عد — الم ب ب‎ © © ‏ص‎ I) ~~ T hdd ! = © a > ~~ i > ‏م 23 نج > وجو‎ S : ~~ ٠ ‏بك‎ ‎A ‏با ؟ 2 ~ ا‎ = o ‏ب‎ ‎2 «& 5 a tg = 5
[7] ~~ 0 © 3 ‏ض‎ ‎2 © < < ‏ص ما‎ 8 ‏ركد‎ F ‏ب‎ ‎3 3 3
A A 3 ‏ما‎ ‎< X g |< 1 5 = 2s = 212 3 3 ~ ‏لا‎ g ad ‏العا‎ a 5 = 2 + >. 3 | = z= = = z= £ |Z = 2 £15 = 1 | } 0 7 5 3 7 = 2 , 8 = = ‏نذا قا‎ XT LL 8s 8 3 5 2 + EERE ‏ب بل هوم 9 تبت = = 8 ا‎ 3 ‏ص = 3 2 1 هم‎ 1 9 0 = = 3 < 5 = = 3 = 8 = o 0 ‏ت‎ - = 8 2 & i 2 8 3 2 5 5 25 2 5 5 &§ § ld 5 2 8 8
E55 3£§lE EEE ‏+اة‎ 5858
LZ 0 = N 5 =a | 2 8 & 5 0 0 2 5 28 5 5 = § |x 2 & 8 5 § : 3 5 a = 5 0 0 a, 0 = rd Oo — = N ‏3ق‎ 2 i = ‏ندا .ك2‎ 2 © 5 = 84 5 ‏ها 8 = ىج يج‎ 5 2 5 2 8 ‏ص‎ = 8 >» E © ‏ب‎ A z < < < << ‏ب‎ ‎\Vov
ما ‎vat‏ 0 ‎in 3 =‏ ‎a on‏ 3 ما < ص . ب ‎oN‏ — ‎oo.‏ 2 ما ند د 2 5 اا © بح , 8 ب الما ص 2< ‎Na‏ ‏ب م ا[ بت" 88 ‎No og oY ©‏ ~~ ~~ ~~ سم ~~ 8 ؟ 8 = ‎ET = E‏ . . - تب - - ‎an) o Tt =‏ > 9 = عر ‎Oo‏ بج ~ ©« ~ ‎Nr’ £ 77‏ ~ با 1 | با ‎aN ~ oS = \O 0‏ ‎mn I 3 © +‏ م بر : ! © ‎lg‏ ‎NN =‏ ب © نح اله © بح 1 1 0 - 1 8 م > = ا ‎Ee‏ > هه بم © © ~ ‎E‏ © ب اله با 8 تم نما با 1 . ‎x‏ م = ب 0 ‎ol wv ~~ T ~~‏ ~~ ما ص جح ~ 8 ‎gE‏ ~ 8 0 — = - ا —- ا ‎ot‏ نا الج = > الج ا ‎am) =~ -‏ با ‎on‏ م 4 ‎nN‏ ‎Fo‏ م 4 مه ‎<x‏ ~~ ا ‎on‏ بح ‎on i o o~ ١‏ م تمر لكك م به "© مي ‎Vien‏ ‏= ~~ — ا ‎<Q‏ — == — م !+ لم ‎١# Co‏ . > ~~ " - ته ‎TE‏ = ع - ‎og E‏ ‎oN =‏ نم — © ب = جا سب ‎~N ~~ ~~ 1‏ ~~ ‎o & = Qo = = 0 ~ 8 =‏ ‎ZZ 2 3 8 2 8 Soe‏ بم جا 2 ) | م 0 نم 5ج هه 2 نم ‎a on‏ 0 2 < و ‎<t‏ ‎aN‏ 1 — سسب ‎I‏ 0 ب ‎IN N‏ 35 0 ب يسم +< م ما نه != نه != © = 3 .= 3 = ,| © = , ‎EIT = gE = 8‏ = تك ‎x 1 I= 1 wm 1 I= ow ‘ 3‏ } ال 3 ا << — ل ‎<r 2 = <r‏ 2 نم ا ل © بل ,' > با م بدا ‎x TT‏ = ‎e —_, = Y=‏ بها = — © 1 = — = 8 ‎١‏ ‎Z 0 = = = Z 0 .E 22 3 7 .E = =‏ ‎TB 5 o‏ 2د ‎oo 2 2 5 fle £28 5 Jil‏ بم الم 5 نا © با ‎ES 58 cls © EF 8 gg‏ ‎SIT © oo © HB 8‏ = 0 © داج © © 6 6 ‎a = = a a 3 5 a = =‏ بم = = ‎N‏ .= 2. 5 بدا ‎N |= oo .= N‏ . © هك ¢ 282 اة5 - 2 2 ‎E259‏ 2 ؟ بم ‎oo‏ بم إيسواء سم . . ‎BE DS‏ ةق ‎NC 8 HB Sis OB FN oH |Z Cc‏ ٍْ ب ‎Tz‏ > < < _- سم سب ‎YVYov‏
— ay — on o 0 0 = 0 ‏ب- يسم‎ — 1 | 1 a a Vv © oO Oo ‏سس ب- نسب‎ ‏ب‎ 1 ol wv TZ — 2 I = Cc ~~ 9 <x ‏كر‎ on | 3 = = 2 ‏ع8‎ xe NZS oN = ‏ىك‎ =e = ‏نج م = نم = نح‎ 88 E = Eg = ‏ب‎ =. I ‏يه نم‎ 8 © ‏ع © بل‎ © ‏اج‎ © XE © 1 ‏ب‎ ‎39 aa = ~ 0 8 oa A ™ : ‏بط‎ on . i ~~ 1 ~~ ~ ! Ser’ jan! 7 - eg © 8 ‏وه‎ a ‏ب‎ ‎— : ‏يسم‎ 3 oo . + = n ~ ~ —_ 1 )
Ed = 22 Ew ©
T ‏صم ~ 2 ب‎ oN =o ‏ب ابا ا‎ © TZ >+ ‏مه‎ ‎~t n= TS LA ~ . ‏عر تا 1 30 بل‎ ©» ‏أ 8 ص > امك ب »> امح‎ 25 23 giz ‏بل‎ 2 © - 2 mo o IE 1 ‏لب‎ oC 1 << = on ‏بح‎ as) . a8 2 nm XT =z ~ 8 © ve : — 8 ‏م‎ 8# 2 - &4 © © ~~ = or 5 ‏بر 4 اناج‎ © = = oT = Q , ~ XZ wD x wy wD 2 8 0 ‏كح | بج‎ ‏كه هه كك يمر © مر م‎ 2 o Zz 2 > 3 g >= 5 ~— on ‏مك بك‎ oN ‏يوس بخ‎ wn r~ oo © o wv uy wy vy ~~ ~~ oo [ee] 0 <t = A ‏صا م ما‎ - - ~~
BS S BS
< 8 A wn uw wv } =. 00 ! ‏ب‎ "8 =. 00 ‏لس كر‎ eo I 3 _ = ~ = . ‏يم‎ = o v= = v— ae = 0 gE | & £ = E
J 7 3 ‏ا‎ x - 38 ‏الها‎ | 3 ‏ذا جح‎ © = 5 S > = = a LL Ss ‏بل ل 2 © بلدم لم يو ها‎ 2 > 2 £2 ‏ارد‎ 2 EFT ‏اد‎ 8 ER = ra 9 2 2179 © 9 gg 2|% ‏هج‎ 9 = =
E 2 8 2 E|E £5 8 219 ‏8ق‎ 8# 8 + g = 2 2 # 312 3 2 9 gl 28 2 9 28 5 5 & oo ‏اه‎ 5 BS ‏ة بج كو ا8ق8‎ 9 2 7.2 5 = 8 |f ‏لا © = 8 كك‎ 2 2 = 0 oN BT >” RR S| 8 fF HH ‏2ا_ ته‎ © fF HE —_ a) ‏ل‎ ‏بم لها بم‎
Yvov
‎\O‏ ‏00 & ‎in = =‏ ‎SG :‏ 3 3 = — ~~ لا 7 = = ~~ 8 = © فا , ; ~~ ~ 2 ‎FE © 5 2 5‏ ع8 5 إ ف ‎i‏ 7 3 ب © © ‎Ez ng‏ 3 7 = 3 — ا ب الى ؟ = = ‎EZ‏ 5 ‎oN‏ ! ~~ ~= = = = ض - : لج = : ل + ف 0 : ‎a‏ ‏ب + 3 = © ار < ‎eS‏ ‏بح 8 بح 8 80 = نم ل 5 مم + > ‎aT Vg = Sg =‏ = = 9 = اله ‎gq ~ a =‏ ~ 1 ا 2 ب 5 هاه = ىج 3 ‎ZF E 2g‏ 8 : - . #ير ‎na‏ ~= 7 ب 7 نج ب" بلا جك و 0 = ال = 8 28 ‎EI = TE = 2‏ 1 839 أ + ان = ‎Q‏ = ~ ليب + : ! ‎a‏ ‏: . 5 = - م 1 بت مك ‎١ 8 E < 2 E 8‏ ~~ ‎Sir BEE 1385‏ با ~ ‎rr] <tr‏ * = 5 ِِ .5 ‎TZ wv 3 as] = 5‏ بس ~~ < 1 ‎C = =‏ 7 ° ~ ! _— - 0 ~ ب | ص = ب 3 م ‎BE = & on J © © © 3‏ ل ‎|Z eT =‏ وح 2 © 9 ~ 1 ~~~ ب ‎oat‏ 6 ‎t ! i‏ اص ما © 6 = = ‎o‏ ‎EEE‏ م 0 32 & 0 ‎S‏ ‎S30 23% 3‏ ‎N= Z of 2 3‏ ف ا ‎A‏ ‎on A 2 28 = : 8‏ يس م ع 2 © ع ج86 ّ ا 5 ]72[ ب ‎\O‏ ‎wv‏ ‏~~ ‏+ ‏< 34 ض 5 2 ‎wn‏ ‎AN‏ 2 +< < = 3 ,= له 6 < ‎on = 2 on S =‏ ‎S$ > 5 = E = :‏ ‎i |‏ = 5 = 3 1 > ب ‎Ld = 3 5‏ 2 = = 3 3 3 ا 5 2 ‎a‏ — 2 8 = + 5 = ‎|g 5 ~~ = £ so 2 5‏ = = = 8 2 ‎<t = gS = = ; 2 = = =‏ = بم ب 1 3 = 5 ا جو 2 5 ‎A‏ ‏احم = 28 = 4 2 ج = 52 8 5 5 ‎E35‏ £ 5 #5 ل 85 £8525 ‎|Z 3 5 TZ 8 4 8 +8‏ 8 8# 382 = 8 351313385ة333:353ة ‎N‏ = . —. لا = 0 الح بج ‎a = 5 : t‏ = 3 ‎BD‏ 2 = ! بم — — > £ ب 00 = 7 2 = — 3 8 ع = 8 8 ‎|Z‏ 56 2 3 5 ‎BE ©‏ 3232 2 < 2 < < لها لاملا o \O ‏ها‎ ‎— oo ‏رض‎ ‏لم‎ — i ١ 1 \O on ‏ما‎ ‏ا بح‎ +4 ‏م‎ — yo oN - 35 , nn aw ! x0 ° oN < 0 = —- C
J ١ i . ) SJ ~ a ~~ ON oc ‏يه هوه‎ ~~ o = rl 2 ‏ا م‎ © I © = ~ =~ ‏م 9 نا‎ : oN <r ‏َم‎ : : ~— OO ‏ا‎ n — . . — oN . ~~ ‏اس الم‎ ‏بل الح مجر‎ ~ ١ 3 ~~ 8 ‏ل‎ g 7 = — _ 00 * w g ~ + ‏مح‎ g > ‏ىي‎ > " " as] ~ T T 00 ~ 8 = an) on on oO aN = - + ‏نا لثم‎ . ~ ‏بح‎ © ~ ~ - & an} ‏ب بك‎ © ‏ب‎ © 2 55 Soo 9 ‏يي‎ on 3 ~ ‏م‎ " as! ‏ب‎ co 0 4 © ‏جك‎ NOD on ‏لم — ا‎ = - = 9 an} — oo > 4+ ! ~~ ! t wn ! 1 ~ 0 ~~ oo = on . on TZ Oo > 2 oo 0: ~~ ~ 0 ‏ل ا‎ ~~ . oI 0 0 Lt ‏ل ىم‎ as) ~~ — 0 a ‏الم‎ © ١ + ‏نم ب‎ ~~ ‏ا > ~~ تا ~~ م‎ 2 ~ 2 a 8 — a 2 ‏د‎ Py oo 7 © ‏بير ا + > 72 060 اث‎ ‏عع نا‎ o © ‏اير ب بل‎ No ~~ ~ <t 2 £3 & 2d Eg IT 3 ‏بم م بج تت بج‎ IT ‏تا‎ © ©
TS ‏هه نم يج‎ om © ‏ثم‎ 3 a ‏نا ب‎ ‏مح ابم‎ 1 ON ‏ب‎ | on . ! ~~ : yn a ‏يج م م لا نين‎ © on TB oo = ‏با ب نب‎ j=] : ~~ 0 " ~ 0 = ٠ ‏ح ما‎ ~ = l=) ‏يم‎ T T . ‏نم‎ ; ; : 3 — ~~
SO — ‏سا‎ om a] =~ QQ ‏م‎ ٠ 2 ‏لسر 82 ~ يرحس‎ 0 —_ oO ~~ on a ow TO 0 oo E 0 © Q BE 5 T EQ ‏؟)‎ © © ‏سما © ل‎ - ~ ٠ ‏ب‎ n oN ‏فى‎ - 8485838 BET Z3EIBZ2E oO wv ‏ما‎ ‎0 <t ‏ب‎ ‏تب‎ [= <F wv <r rn
SS. ~ - ‏تا اا تب‎ wn <r Ug) ‏ل‎ 5 <4 0 QQ 1 - QL ¢ = 3 t =. i= <t ‏ب‎ 3 ‏ب‎ = 8 0 = E10 5 ‏د‎ 2 o ‏لض < 3 > 0 3 \ لي‎ - 5 x ‏ب مه 5| 2 > بت‎ g ‏ب 0 وا‎ = ‏بل 1 0 سم‎ Q ‏سا 0 _— | 0 بت‎ = — ~~ 0 = = -— ‏بت ب‎ = = p— 0 St 1 © = — ‏ب‎ ‎O © = > ~ 0 0 = > = 2 ‏أ > سا اح‎
TS 35 = mn |e 8 2 ‏ا م‎ a © ‏م‎ ‎© 8a 8 ‏بد‎ gC Fg 2 gig 8 ‏5ج‎ 8 © 5 > 8 ‏لماه » 5ك‎ 8 © §|8 5 & = 5
I 2 2 = ‏ا‎ FIT ee 2 = 5 9 8 5 = 5
Z 8 5 BH E SH |Z EB BH ola mf HB
A < ~ < <7 < ‏سسب سس بس‎
Yyov
“Nae aN o
O° S — x 1 r~ Oo ‏ما‎ ‏نا‎ — 2 — oN ‏لمجا‎ ‎0 0 ‏ما‎ 0 ~ © ‏ب‎ < © I = ‏ه‎ © oS ‏م -— 00 بلا الم‎ .
Sg 5 C53 5 § 2 = © Soe 4 8 Le © 8 ©
T oo = ‏لم نا‎ ١ ‏نا نم‎ Tz J o ‏نا حر هم لا , 2 > ال‎ IS ~ = <= Eo OF Ev oe ‏ها‎ ‏هع ك3‎ CO . ‏م‎ ~ < . © 0 I ~~ ‏نم ح كم ب > 5ج‎ 5 © oN ‏ب‎ — oO ‏ع‎ 8 SN ‏ع‎ ١ ‏يذ‎ ‎7 ‏يم + ا ا مل‎ — wn ~ a
ZT = + OF = I ‏ىن -ا اب‎ 2 ec = ‏م ~ نم نا = نا‎ © © © Yo ١ ‏لم كر ا = لج ا‎ ‏تت‎ cn pnt oo LA] 0 ho] ‏ج ب ص‎ - ١ ~— <t - on oD ‏نم . 0 ّم‎ 34 ) 2 al on —_ © 1 a —_ XN T - © en ‏ا‎ 2 a & © un 2 8 I co ‏بم © © 0 حا لد - - 9 = عر كه‎ ‏بها ال‎ 7 7 3 T n : < T . ‏حر‎ - - an 7 343 —~ = 27 ~ oN aN = ow ‏تا | بح ~~ 8 — بي ب‎ : 8 2 + 8# ‏ع‎ z= ‏داح اي‎ an! = eo I ‏بم‎ Ee © © Eg
Na © << ) 3 ‏ليم‎ Oo = 2 ‏م كم‎ ~ ‏ب بذ مح — ~ ا ا‎ 0 ‏لب ثم‎ 1 ! co ~~ ! ~~ I ‏صن .ا ص‎ wa + © wn ‏ع8 ص[ 2 خ‎ om 2 >93 ‏ا‎ 4 5 25 EC g “oa = Pe oT © = ‏ا بر‎ ‏ا ] + ص‎ T I + hy
A I I - a =< © =< = A 2X ‏به هه‎ Xk 0 © ZT x 0 E vv E 0 E ‏سا 0 هم‎ on ‏م‎ — 2 ! o> ‏ب ا 0 تا‎ ~ — ~ «+ 833: 833 8381385 = oN hdl NI Tr ‏با - 1 بح 5 با‎ ١ <t ~~ <+
O wv ~~. 0 IN <t Oo 0 0 Q
F S S
4 DO < ‏ما م ما‎ ‏طم‎ I ) i 3 1 - o - - 1 ‏نه‎ 1 Q 1 ‏ث0‎ ‎o = sc 3 |v + Sg 2 9 = cs EB © = Ele = 8 ‏ا أ‎ i 58 < 2 ١ 9 ‏كا‎ > 1 < oO xX ‏ب‎ = |X ‏ب لا نا = بج الها‎ + = = © i ‏بل‎ SE ad 0 1 ~~ © 3 0 1 ‏بل‎ 2 1 E = = = ; 1 gE = = = 7 2 = = = + © 8 >» ZH |Z on 0 EE << ‏+ا د‎ © EE = = sae ‏ا‎ EE 0 1 Lr 30 ‏م 8 يا ىا +“ مه ££ ذا‎ 0 & 5 2 4¢ 2 © ‏ةمه‎ x 92 40 a ‏د 9 جم‎ ©
Fr > 8 2 51/8 8 = © ‏ك©‎ 5|T = 8 © = § < ‏ب‎ QO = 9 ‏ب‎ QO < [= © = 5 5 8 NE = 5 52 8 8 5 & 3.85 8
I 2 2 = # 9 2 8 2 ‏لا 5 ب‎ 8 B= 8 9 2 £€ © 3 Sola 3 E ‏ةج‎ = o|Z 8 5 = E 28 w = - ‏يسبب‎ -- y— ‏لامالا‎
Ney o . 0 . ‏يسم‎ ‏ا‎ ‎o ‎~~ ‏)سم بم‎ =
Leu 1 2 on ~~ he! 2 '* - ‏ب‎ CF op ‏الحا ب 0 £ 2 يب‎ aN SA Im EF ‏فض‎ © A =m ‏جر‎ ‏بم ا بد لم اله = نم‎ ‏ب 8 نج 9 ب‎ = og = - ‏ثب << 1 جه‎ a — + ‏يج‎ © on ‏ب ّي © ىي + بج‎
E © © =n T E «oo © = ‏ات‎ ٍ Oo ‏قا‎ «@ 2 ‏ما © — ا 1 ما‎ on ١ ~ 5
C2 e222 EZ2LE Lo ‏ب . ب = 1 ب‎ . ١ io ‏تت بأ‎ : o ‏ب م ب بك ا‎ ‏ع كه له‎ 2 ZR ‏ثم ع © بدا‎ ® . 8 ! - . —_— jus cn a ١ 2 ‏ا‎ on — 5 T a ™ : © ‏با ابا م > جا م م‎ . EE © ‏ىه‎ . E .
ND ‏م‎ | oQ S © ‏با نبا يم تبث‎
Sn FO ‏ب‎ Sn NO ‏ما م‎
En + © © «|B © + © © - NN ‏اب‎ © - NN ‏ف‎ ‏ىه “2 8 ةج ؟ 4 ؟‎ RSA ‏بم ب . سم‎ : ١ ‏ب = مه ا © = با ل كك‎ ‏ص 53 ~~ 0 م‎ — o ol Py oC : 4 ‏جح‎ 2 EE ‏>ا و لم‎ aa ER —_ Oh ‏اا‎ a 1 = ‏نا‎ I a on T - x ‏ع‎ al. a ‏.ء‎ 0 = 2 E22 > ‏اج‎ go EC ‏م‎ ‏با . با‎ 0 8 ‏ص‎ ١ ‏عع ا‎ Q E ~ ١ E : t+ © ‏م‎ . ot ‏ابم‎ ‎85 ‏5ة4‎ Em ‏ب + 5< واةٍِ‎ ‏ما اث — أ 1 يي ثب‎ 1 ١ ‏أ ا‎ 3 6 a 0 ‏ال‎ wy ‏رجا‎ ‎© CR > wv 0 oo
SS ‏ما بي‎ ‏تت‎ ‏وا‎ ‏ل‎ < = 1 Q i ~ ‏نه‎ ~ + 3+ T+ = S = 2
T= Ee g 2 AE 1 > 38 ! ‏ل[ انهل‎ < x ١ CS 8 = =: 2 |X © = o — ‏ىه‎ = go = sc To 8 l= gg ‏لم‎ 0 = CS ‏م‎ ‎1 ‏بيب اج أب" 0ه 1 ا أب امم‎ 00 = = QL =
Zz 4&4 58g HR ‏قا =| ”كه‎ EE = 2 C= ER EE 2 Ye 8 8g ‏ا يجيج‎ a3 g 3 Ya 3 = 8 2 © oo A = oO © e © 5 © ‏نه‎ +2 25 Ho = ‏نم‎ ‏بم ب م‎ i 0 = jon — 03 ‏ص‎ = Nr’ — O 0 oO =
So oo << 99 = gg da © oo =v oOo + 929 & = 33 ‏نه‎ ‎2 2 £8 80% & 8 8 = = & 8 = 8 9 9 ‏باج 5 2 ا‎ 8 353 = § T 8 5 = E © a FE 8 >< 8 lm fH 5 Zz 8 94 = ££ 5B > < ‏ب م‎ ‏نح م ب‎ ‏لاد لاا‎
Na Yo 0 3
N ‏ا‎ ‎ql 5 on ‏ا‎ ‏يم‎ — ‏ا‎ 3 : 4 n ‏ما‎ ‎ed aT 0 2 x yond ‏سسب ارج‎ — . | . . ١ Pr ١ Oo DD ‏ني‎ ١ eo © JT a o =~ = ‏ذا‎ 2 =o
SC = ng = J EOC _ a= - a A . ‏ال‎ (7 ‏بي‎ . ~ ~ I~ Z ‏يس < = بج‎ n= I = oni =
E 8 ‏ع 8 ع‎ E © ‏ب‎ = TT © ~ + 7 ‏ا‎ 7 - I ‏0م‎ 0 1
TE £5 DE > 3 ‏كذ ي‎ 8 cz EE ١ ‏ب م‎ a 9 ©. ‏أ م‎ Soa 7 — oN © © | ‏كي © 2 ا ب © لان‎ 1 ١ on t = ١ ١ + © o © ‏لم عر‎ ‏يج هه‎ =< 5 = © 9 =X S =X E ١
NS EGE YS EE ‏هه‎ 8 ooo
Yl ~ [a] ‏م ~ — - سم‎ ~ = IR ~ ~~ In ‏ا‎ TE 5 = ‏نم‎ ‎2 BE © E 9 A 8 od. ‏و‎ A I= 0 = 2 0 w Fo ‏كد‎ ‎0 + ‏ص‎ : T ‏م ص‎ © © ‏ال[ ب‎ 7 © I ‏د‎ : +
Zz oa R= Zz a = - qd ‏م ب‎ as) a ~~ ON ~ x ‏سح‎ © = po oy 1 —
Sx ١ ‏نو‎ = 8 wv ‏د‎ + © om ‏ا‎ ‏©ا 0 ب بحم © © = لمحم © هه © د‎ om © ‏اله ا ا ب © م "© . ف - لثم‎ > ‏يسم‎ ١ ol 1 — ‏شك ام 0 ب يم 1 سم‎ © —_ Pad © ‏في م . ا ب‎ sz 2 5 +
ES ged 3 5 FQ 2 38 5 ‏ل ~~ ~ — بم = تا - بم ب‎ —_ " Tr . © = I = a ٠ 2 + 3 a ZT oO = t~ = 352 3
Q ‏ع8‎ © E © 8 d 5 = CT JC + ‏ما مم + + نم بمم تي‎
CF eg- Bez Badd -— ~~ ON ~~ TT = ‏با‎ ON ‏لم = با م‎ ١ ‏حأ‎ ‎+ ‏و‎ ‎3 8 2 0 ‏م ب‎ 5 2 5 ‏ويا‎ wv wy = = ‏ب‎ ‎~ © - QL 7 Q = == ‏ا‎ EOE 2 2 5 ‏اد د‎ + 5 Zoo 2 0 ‏ب‎ < = Sc — ‏لم — 32 = نم‎ = = A 2 = ‏للم بل = 2 ا ل‎ 2 + £ ‏يي‎ 3% Sl 2 5% ‏قاو‎ EFT 0 9 . 2 2 ‏د هه‎ 2T ET gg ‏ل‎ ZiT as 2, 7 mn © BE © vo ln © EE 6 © 0 ln © 20 © ‏هك‎ & = 0 ‏ب بح = = ~~ ص‎ ٍ ‏ص‎ S| ‏ب‎ B =| 9 0 & ©
Oo ‏بم‎ = oO 0 0 ‏0ه تب — بخ‎ Q — x =. 3 + ‏بخ 4 اي ب‎ © © — = A gS N= ZF = 8 2 80 ‏با‎ FF © © 3 8
TT 8 ‏دج‎ 9" 5 + 929 ERE ‏وك . 0 ا8‎ 5 2 5 ” XN BE o|Z2 3 + > ‏د52 ا‎ + + 3 8 a mw ‏بت‎ ‎03 3 03 \VYoV
١١7- \O 0 on > — ~ in 7 ‏ب‎ ‎< ‏صا‎ - a — 234 ot ‏يم‎ oN ~~ ~ cs. —~ S$ ٠ ED § | + ho] ‏تا‎ oN ‏ب‎ - ‏ما اام‎ ‏يي‎ oN ١ ~ aN ~~ jan!
PC ‏ب لم‎ = —- 8 x = ’ — ~ ‏ب ل بك ود‎ \O ~ = = <x << Eg <= © 8 E ‏نم اج © م ب عر‎ ‏ال ا‎ TZ © - ‏له‎ ١ ‏بهم © »> ثم‎ ‏ب اها‎ ke] © on ‏بح‎ \O = <t ~ 0 + ‏نم انها‎ © = nn Yo 1 - > 3 A ‏ة ل‎ 5 ra 3S oo © To © ‏هم ب‎ ~ = Lo wv ~~ ٍِ ‏ما‎ hw!
ATE ج ‏؟8 نا‎ © © 3 ‏ليه © - يا . 6 ال‎ ! 5 ~ 2X I ‏لم كر‎ EX LL 8 = 2 Ed 8 . © © ‏ما لم‎ . . - . = © TL ‏م‎ I ‏ما > د م 28 وه‎
Z ‏م‎ EST] = 1 ‏م‎ FE ) a ~~ ‏لم سخ ليم‎ 5 oN — ~~ a + ‏يي‎ + oo 2 - © wn 5 J Tax ‏ل‎ ‎TU Ne 3B , ‏ا م ال‎ ‏ل : لم رن بت‎ ٠ © ‏بم‎ ‏نح‎ 0 2% ‏م = بج‎ qa =F © = 4 Foe : ‏ب اي ج‎ ‏نا به‎ = og — 5g 3 aA =< = =< = A IT oF ‏ثم‎ ‎Q g a 8 ‏ب‎ Qo a ~ ‏في‎ 1 85x 9 833% + # ‏ا‎ 3 oN ‏ا ب‎ =~ © i ~~ «+ 2 wy ~ ~ < N nn <t 9 ‏م ما ما‎ - ~~ ~~ ‏ا ما‎ S ‏ما‎ ~ 5 ‏ىا‎ wv wv =, ‏ب به‎ © , © oo 3 = 3 ‏ا‎ © = AE = gle = £ =o! ١ Qe o x ‏ا‎ ١ 38 ‏ام ا‎ =! 38
ET IEE] 222 ‏د 8 ا53‎ ‏امسا اسع‎
EE ES, 85% ‏ا‎ 5 5
YT 2 2 2 * 21% ‏يق ةج‎ Z ZT ae 8 g 2
NE =e) ON © OH © QO | © BB © ‏ننم‎ ‎I 5 8 2 2 £|7 5 8 8 ¥ £2 ‏خا‎ 5 9 5 = x 2 2 5.5 © glx £ 275 8 gi 2 & 9 ¢
S552 Ef FES E835 ‏قا‎ 5 E28 8 =F gw = 5 = 0 = 5 = ‏ته‎ ‎2 535 ° > 2 sz ‏دم‎ f° > E BF 5 ‏م = 5ج‎ 0 I ‏ب‎ ‎x N 03 ‏لاد ااا‎
SRNR
<r <t 00 0 ‏ذا‎ vy ~~ SS 3 ~ N 00 ‏أ‎ [= a) wv al -_- =~ by
S S S
= 5 vy wv wv ار = ~ + - ‏ب ! 7 1 ث0‎ 00 <+ = 3 ‏+ا‎ = = vo 3 > Fa. 819%. fE Fw. E - - - 2 ST , Ex 8 > Ef2 3 = ‏ع‎ ‏اليا‎ = 3 8&5 > § = = 0 =| ££ = هه 8 © ‎FL = = = = >‏ 3 = = < ‎a8 © 2‏ 89 2 3 يج ‎١‏ .يج 2 9 2 3 له 9 5 © ‎gE 2 og‏ 55د عو 5 2 = ‎N‏ ]++[ ب ب ‎c= ~ = o‏ ب = ‎he] 1 —- — « N‏ = 0ن ب = 2 نا ب = ‎a |g‏ نا ‎Po 5 a‏ ‎EF = ©‏ 2 )5 52 8 اه ->» 5ج 2ك > ل لك ~~ 1 ‎o‏ لا سا 2 ‎i‏ > >= هد لي 1 > اخ ‎on‏ ‎ne =‏ — اجا 60 نح ‎\Vov
_ \ ‏م‎ —- = ‏تا‎ 2 & ‏ما‎ 2 6
Nal wv 2
SS ‏ص2‎ 5 < 3 2 0 g $ = a A ‏م‎ ‎ِ ‏نه‎ ِ 5 5 ‏نب‎ |, = 9 1 <4 ‏ب‎ ١ —_ . 32 < = : 3 22 3 SC 2 aE i ‏نا © الم‎ Ey ١ = 2 ) g ‏ب‎ > 1 = 1 Fad ‏الم‎ 1 2 < 5 — ~ £
LE 2 » ER sds ed 5 > 5 =a 8 1 = JL ‏م ب 5 ٍ د ال‎ &
I t =
T 8 EZ |S ££ T8225 - 3 ‏نب‎ >» © he] o 1 3 5 = 7 5353332 8285868 £z¢ 0 Oo i oO © — = 3 5 a 5 = 9
Ei eZ iid 55 2 8285 = = ‏ةج‎ § 8 vn Log 8 2 .2 | © 55 5 § 85% EG a 8 Ff HE | ‏ا‎ >
Oo 5 5 8 oN \Veov yo o ft 2 2 ‏م‎ 0 ~~ SS 00 oo 0 0 6 2 ‏رم‎ wn ‏صا‎ ‎hy ay - 5 5 ‏ب‎ 9 x
A ‏ص ص‎ 00 = ب ]9[ = = 8 <r 0 ‏لها‎ = 8 1 vot ‘ — t ٠ = = E = = 2m = 2 — 3 0 3 — > , > ١ ‏لبن‎ ~— > 1 ! x= 1 = w= ١ o < < ‏اص‎ - 1 g
Z Sg = on 2 c + a 2 £2 |X © = «a 8 1 ‏بل بل‎ = g ‏بم‎ Le ‏با ى‎ ae ‏ب بل طلم‎ 3 Q a = 3 1 0 3 ‏اج ب ! بها 8 م‎ = 3 5 SE = x» + ‏ةق لا‎ = >» BE 3 ‏م << = هق ا‎ = 2 4 oo 9 ~ 2 29 © 5 ©» ١ ae 8 zg ‏لها‎ ‎= o TL © 8 mn 0 0 © EO eS © ‘© © 5
Q 5 2 LOL = +7 BE © © © 4S |E BR ‏نه‎ © 5. 2 8% 2&2 2 2 ‏و3‎ 2 88 & .2 9 & ٠ ‏ؤي‎ 2 a oo 6 ‏تا‎ 52 ao ‏با‎ Bl ££ Bd 5
Now 2 5 = 2g ‏ىج دك‎ = FE 0 ‏ا‎ LF oo = no 885 Ff = E28 +4 RE ol 8 4+4 >< ‏ب‎ o ~ 3 x 3 لادلا
١ ١/-
Oo 3 2 © 0 0 % < oR 7 a 3 3 ‏ب له‎ ‏ض‎ 9 9 2 7 ‏ب‎ - — Q { =. ‏0ه‎ I , = 3 38 |» = + 5 = > ET 2 ERR z ~~ ٠ 2 ‏ل د‎ 3 lI RF ‏د‎ > 5 Tro : 2-5 + £ 5X 2g 7 ‏مم — 5 جا = »م‎ 8 ‏ذا © ل لم م =| © ل إن بل‎ Coa 5 , 3 = — D ‏سما بم — 0 1 ب‎ = pay ! 0 + £5 BE 312 £5 = = lz 2 ‏5ق‎ = =
SEE EET TT EL Eee, ®
Nar” = :
T 5 2£ S582 i288 5|85 [48 ‏م‎ ‎= 5 & 8% B55 E88 & E55 2 8 & 8 27 5 : = = 8 ‏او بم ص 5 ص‎ 00 T =] a — &= ‏رق‎ ‎1 2 ‏ا"‎ ٠ ~~ ‏ل-‎ 1 PN] fal 8 ‏ب‎ =
YVoVv
١اس‎ . \O + an . x ~ ‏مل‎ ‎c= I — + C ‏با‎ 2 - | 1 * ‏ب‎ — ~ <r on © ‏صا أو‎ Rg nn ‏الى‎ “+ ‏لي له انا 2 ب ل‎ oT ‏م له بج ء.‎ aN - ~~ & ‏؟‎ 3 8 8 = © — on ~~ T an} g ~~ - + © a ‏.م‎ on ‏كس الم‎ 2 ‏ا 0 ا ج‎ EF > N NI an! ‏ال‎ <t a «
A; ‏ضما‎ ‎Z ‏كم بن ما لج ء‎ XN - ‏ب / 1 م ص‎ ‏بخ‎ \O 1 oN on + ~ <4 - ‏سح م‎ 3 ‏ثم ا ا ا‎ a Lz ! ov EB : ‏م 9 لم‎ — ‏لبا‎ . = yf ‏ص‎ \ 0 ‏كا م‎ = O ~ © ~ [3+] ~~ ‏ا 59 ب‎ 7 2 ‏ب يا اخ‎ 2 oI oo <+ ‏ها سم يم‎ a, ! ony 2 TB o Tm ١ ‏نم‎ 8 8 . ‏ب انا‎ on
Sd ‏نم 53 = يقي‎ NEG z= > 3 2% ‏ل‎ © 2 ‏م‎ 3 2 © Ex ‏ب‎ ‏بع‎ 1 IS = = ~ ‏يا‎ = 0 ‏ا‎ a = 0 BE ‏عو م‎ © © ١ ‏ا ان ا ا 4 لم بي‎ ‏تك‎ E < © ‏تك‎ TT a 8 ‏ع8‎ ‎~ ‎0 ‎wv ‎~~ ‎3 ~ : ~ ‏ص‎ <t wn ‏ما ما ما‎ ~ ~ {J 0 3 0 ~ < ‏ضما‎ ‎nn ‏ما ضما‎ = 2 << < + = 5 0 = 5 = 3 = "= ‏ءا‎ «— <= 2 £ 2 ‏يي‎ ِ 2 AE + Bo: i < x - 3 ‏ال‎ | Qe 3
T exw E| Egzd 3 Engg 2 2 T= S|, BF = S|, BF o= E 3 ‏يب اح‎ = > LS = > ra 9 EL ‏2ه‎ eas © ‏بد‎ ZIT ‏لهو‎ 95 gos 7 2 EE 9 » vin © FE @ Bn ulm © FE 9 2 © 5 2 2 ‏وهو‎ ly &8 ‏با .يه © & نه‎ B&B 0 & 5 = 2 2 ar 3 9 iv 59 ‏بع £ +4ا 9 5 5 بع‎ 5 © 9 ‏سو د — لحان لحن‎ 7
S85 ES 8 ‏د‎ 5 ELE ‏اح‎ 5 ES EE = — w = ‏يم‎ . Q ‏ءءء‎ = 5 o mn BF Ba ‏خغاة5‎ 3 4 ns 8lzs © nT 8 > = > ‏ا ا‎ oN
Yyov
-١٠١8- ‏يٍ‎ 5 a — 5 ‏ا‎ = an} an ‏اد يت‎ = = - ١ ‏ب اجا‎ ~~ : Q 1 ‏حا الك بد هم نح‎ ‏هج > لبي مض 9 م‎ 2 5 oa . © on . : " 95 0 ‏بم ا‎ 0 aN . ow ‏ىن با ©ا > م‎ OR ‏ل نم‎ 7 — ! on ' ‏وض ~ يسم‎ - pd ١ ~~ , ~~ = oo ‏ما‎ = a = Te co XT © nn BE oan !] ‏ب‎ BER "|. ‏نم‎ ‎A a Soo do Tas Tg SN of EX 222 ‏يا‎ ‎- ‏يسم‎ ~~ ~~ - yond — ‏“بم ~~ بسب‎ ‏يي ىا 2 #8 82 هه‎ 5 838 7 DN ‏ا‎ 1 oa - : fed zB Eg fF ‏دي )ا‎
TS aS ‏الى © 2 © # را ل‎ ‏ص‎ ١ ‏م ب م‎ . ١ ~~ ‏ب‎ ‏وم‎ Qo + - all Yo ‏م عا‎ 5 2 2 oR ‏كه كم ! = ® = .هه ب‎ ‏م‎ . <t . ‏سا الم ~~ — بل . ~ بم‎ 8 ‏ءا 1 نل‎ ١ \O a ‏كم ألم‎ on — oy 1 =~ ‏ص‎ ‏ىال به © ب هه‎ aS ‏,م ما ما‎ o = ‏نم‎ ٍ
Le Ea ETE SL EE © ‏كم تم‎ 8 ‏نا‎ <t CY 2 FF ‏بم ب‎ z : - os) “ an} on = jan LL o— ‏اجا‎ > Q = ‏بم‎ ‎— ‏كس‎ 393 > 8 7 Es ‏ا بأ 3 + 2 8 هه‎ ON - { xX { 0 2 ‏سك‎ — 1 n : —
ZT 2 5 - © ‏بي ا 2 3 - © و ناج‎ © a ‏ف ىك ا‎ FT + ‏ض © كم‎ NZ 80 ْ ‏با‎ ‏ب 1 م‎ 1 a. ~ ~N t ‏يب‎ =o = 3 ‏ا نام‎
Vos ‏حا‎ © on ‏؟ أن عا‎ 2 S + + ‏ربا را . رم . مسب‎ a on r~ oo + I —~ = - LT LI ‏بم :ا يه ا‎ © © = <= 8 _ 1 aN 1 ‏ب ل > ا ص تا‎ + —_ = 08 23 + ‏ا‎ gag E Ao IT > BE 9 OE 0 ‏ما يم © © ب‎ 72 | — ‏ا‎ \O . ‏بثك بخ‎ 2 2d ‏اي‎ delay Se > © ‏م م يا هم‎
A 2 2 IES 8 © ‏م > رخ‎ © 8 = nn > — g —_ TT ‏اث ٠6م = ] بثك‎ + i a = 8 ‏ال‎ — < ‏د‎ ‎2 — ‏ما م‎ wv A ‏ب‎ ‎a <r ‏م‎ ‏ما‎ ‎- t = 2 2 = = le = + 5 8 _ ١ ‏ته = + انها‎ = g |¥y = 7 ‏له‎ C EB = x 00 IIT 4 =o 2 T= EE :
S + + ‏ل‎ o£ |X 9 2 2 ‏ع‎ + B 9 = —— 1 — 0 > 0 0 ‏ب . = ا به‎ © 9 = = 9 = |o 5 2 9 = = 9 A =
PS = og 3k © = 2 = & ‏م‎ ‎+4 ‏2ج‎ 3 g = 2a 2 8 [5 8 R & 52 = © 9 5 8 E $18 8 BE = 5 5 2 4 8 ! 0 ‏سيم ب ب‎ = ’ a. oa Oo ~ ‏ف‎ ‎< ‏ب با اسم‎ ! 7 —_— - > 2 3 5 ‏ا 2 + *اة‎ ‏با ' . 0 ب ب ليرا‎ 2 5 f= ‏اح 8 حك‎ =
N m 5 ~ ‏ما‎ A ‏لاد ااا‎
-١١٠١- 02 ‏ضا‎ ‎aN on ‏مس‎ oN 1 1 sy
AN on ‏ذم سم‎ \O - ~ 1 co . ~ — ~ ~ © ‏يذ‎ EQ 8 © ‏نح‎ = og 2 ‏ممم سم‎ XX = © — : ~ 1 ‏ب‎ ‎1 ‏نان‎ TZ ١ ١ ‏اي يي د هه‎ = oo ‏سر‎ co ° ~ a = =< ‏ب‎ oN x 0 2 ‏و‎ © IT =X = ‏اهنا‎ Qq w — : x 2 ‏ذا ىك اه ذالم يي كه انا 8 = كه كم ب‎ i ~ ~ r g E ~~ . aml = 2 ‏بن" م‎ oc ‏ص‎ Td ~ a 2 ‏بم‎ Ne ‏نط © ل ل + تم بم تمر م‎ ‏م ها ++ ل ان‎ = ١ & ‏ب © = ابد‎ = 1 ‏مب 8 :2 ب يم ب الب نح = 8 اي‎ — OO o " ~ ‏ا‎ oc © | 00 an) ‏كم ~ تا‎ oO 5 ant ~ <r ~t o ‏أ م ال‎ ! . i — Xx : | oo : ‏ب ب‎ 0 = —_—_ NN ‏ب‎ on —_ © . ] ١٠٠ ‏بك‎ .ٍ 0 , ١ ~~ ‏نم‎ , i © ‏لا ~ ى عر‎ \O Ee co oO © ++ - w © =X ‏بر + 2 = خ‎ ‏جد اله إلا © ص‎ wn og To co E = ‏اي = كا‎ ١, 2 ‏ناج -— ! ب .> م ل‎ ~ | ‏م‎ ~ aN 1 ‏بح‎ ‏بح وها‎
SEs SE ‏يي 232398#ةيج‎ © 2#
NS ١ ‏في‎ = + )- ‏م‎ — . Oo ‏نح‎ ‎© ‏م اخ ء بل‎ I oo + = . ~~ <t 2 oN ~~ g ) Zz <t : g ~~ = : ! ‏نم = ب‎ - 3 ١ ' = 4 o 2 ‏ب‎ = - , & <t 1 ‏ما‎ un « + ! on
EF HL ‏نم م 2 32 © > + © 3ا‎ 2 ‏بم لع = ل‎ Toa ‏انا اع مة الها -ا‎ oa ‏ا‎ : ‏جه م يه © م اا ىا‎ YT ‏ةي 2 ا‎ 492335 EES 20 ‏نم يج‎ ٍ : ‏ل - : حا‎ ‏ب ب‎ © ١ - | ‏بل ~ بم ب‎ ! —_ 1 - a) . a =< ! — Io a =< XI ‏م‎ = ~ A wn = ‏ال‎ ‎Q 8 © 2c ‏0و‎ Ed ‏م‎ EQ 0 © « daggers dg cs = x © 8 ~ oo T= ON 1 ho] ga ZZ 8 NT ‏زحي‎ ‎00 <tr ‏ا‎ ‎oN ‏ب‎ oN wv wv wv ~~ ~~ ~~. \O oN wv ol ‏بس‎ ol — ‏بل , = م‎ 2 1 = EE ‏ب“ بل ل‎ Lr = 2 <5 ~ NEE nn >= 9 vB E on = ~N = E wv xX og ‏الل‎ ‎T ‏م 8# 5 ¢ + 3 5 0 ال‎ < 9 ‏ن”‎ wo + 5 FE ‏نم‎ = 5 2 a 3 ~ 4 8 = = — << & 3 ‏الل 4ك ىق اك‎ 3 2 ‏ل‎ = 3 E > ‏ع‎ 5 E = a 2 FT ‏و‎ ‎Q © ‏بج‎ = Q oO ‏ب © ! ب‎ 00
N = = = 38 N = ‏ب اا‎ = = 3 = = = © ‏هذا‎ 0 2 © © g ce = 9 & 8 = & 8 8 2 = + 8 = = §.£ 8 : 3 2 BT 8 3 2 2 + 3 S 2 2 8# 5 2 © E © @& 2 © = @ S 8 a ‏و كك‎
Q aa} vy Ue)
Yvov
-١١١- oo on - oN 1 ‏ب‎ = = 4 x = ‏ا 7 طح ا لم م‎ — ™ © 2 ‏ك2 لي‎ = = CS 3 — B 2 — I~ a F = © = © ‏عم 3 3 د 8 كك‎ a 2 ‏ا تت بل‎ on 2 . 2 - = 8 ZF ‏ف © يي‎ SESE ee 8 : 998 ~ t = E o ‏نم‎ ‎N ‏بع ا للم نتمم بها‎ cod Ro ‏ب‎ : an) ‏بم‎ ١ ‏ا‎ XX T i x 5 2 o ٠١ > ‏مه‎ gE 5 = ~<a =
Ton TX oo Tome = 5 “ 2 + 4 ‏ثم‎ 2 8 TS ‏د‎ © 1 ~ <r oN ‏جا , يس الم بخ‎ = © o ١ ‏سم ب = ب‎ 7 1 ~ = : ! ‏بك‎ ‎5 2 5 shiz ¢® gz a Nr’ — — ~ ‏بم — نه م نح اد‎ > 3 4 = 2 Z Yo Con ‏مه ا‎ 2 4 > © : = 2 ‏»يج ع‎ » YT oo aE © = os I © ‏ل‎ 2 8 > = ‏كد 2 أ = د © يي‎ Sr
ND ) «= = « ~~ oh ~ 0 an) = ‏م ابس‎ Cd > E ‏نه‎ E Z = CF <t | ao © - + ‏حر‎ ~ ou = ‏تا‎ = - fF © © TZ Tg Z 25 = © Z 2 ‏ثم 3 == = ان ا‎ Ng 2# ‏مي‎ 358 a 2 ‏ل‎ ‎! En © © © © 3 ‏ل _— = - 5 ب‎ o ~ = 99 5 = 2 3 = 2 ‏في‎ © © 8 ‏جح 5 71 = ري‎ 2 ~ { cE 5 8 8 ‏ب‎ 8 5 Fg = 5 9 ‏حم !2م ؟ تر‎ 5 aq = 82 3 = 8 <= © =< 2 =
C49 = C ‏ع‎ 4 © Cd FC
Z ol - ‏ص با‎ ~~ 2 ‏بح‎ ‎cn ‏ب‎ = 5 2 8 = ‏ص ب‎ 5 2 8 3 ~ ‏ص م‎ = > ‏ام‎ ‏با را ك يي ال ا‎ = 8 LF << a= . <t 1 2 = < - Q 2 3 er 6 7 Flew oo 5 : «n> © Ela = © = = g 1 5 O S IY = OO 1 80 ‏جع‎ 2 2 9 5 = 28 2 2 | © ‏ف بج‎ = rT 53 9! 85 2 58 2 4 5 ‏م 0 © ذا‎ 5 |= eI 8 + 2 = 0 SF 8 = A i #8 ‏#ى‎ + ‏بم يد‎ <r ‏اب 2 _— ) ب‎ = ‏ب‎ a. -— = , ~ SN <= > < =o ! — 2 SRE OL 2 ‏ا‎ ERET LEE EES ‏م‎ ‎> 2 = 2 0 ‏يا‎ © 8 = = SE = 8 5 = y = e 3 = ‏احم 0 0ه‎ 0 = 5 2 85 5 3 ‏يج 3 § ا 5 5 و2‎ = c 25 2 2 8c 2 5 2 28 8) 5 3528 ‏خ‎ ‎333:3 ‏دؤ]3ئؤرؤ 2335م 3ة5‎ LEE ‏ب“‎ ‎<5 ‏جا ة#ّ 8 2 ةج‎ 5 Aas 8a a” 8
Q
ٍ 2 > \VeoVv
-١١٠١- - uw) 3 ‏ب‎ ‏ما‎ ‏ك-‎ ‎~ wn - + ‏تا‎ ‎08 xX ‏ب‎ = 2 ~~ — © ‏جى ركه‎ ١ \O - 1 ~~ ‏ل‎ on ‏سر الم‎ ~~ on on ~ ‏يحص‎ ‎2 ‏نج م © جح‎ ec gE E an} ‏يه بم © في كم نل‎ ‏سنا‎ 2 =X TE a
RK 8 gs 8 ~ ~ ‏بح‎ 2 : + hy To ~ > = ‏با تك انا بي‎ > ~ oN ١ > Sn $ 90 ١+ : 2 3 ‏يا‎ E ~ a 3
T= ‏ما له كم با‎ Nn
Z 1 , t | oO ' on Py © ‏ب‎ ~ — ov XY qd ‏به‎ 8 - ‏و‎ on ‏ا‎ OE . 0 . . ‏بم - يم‎ 1: ‏نم ته‎ — + = Ls = . ~~ ~ ~ ~~ = 3 ‏ادي‎ TZ — a z a ‏لم م ع8‎ EX = ~ co EB © ‏ب‎ E Ge 8# ‏ب ند © > بم‎ No 8 = A
Zz TZ 2 EE = © 3s ‏بج‎ — © 2 a ‏ى‎ — o ١ a AN oS ‏ل ال 0 م هه نا © خم ص‎ on © = : : - ٠ ‏ب ! تب‎ — ~~ oh — - ‏ب"‎ 1 on : 1 Qo ! = ~ 0 wn ‏ما 5 3 ص ا م‎ = 5 = oS OQ = oo -~ ‏وم‎ 7 ~~ _— tN = — \ ‏ب‎ an) : 5 ‏ا‎ I ‏بن . — ب ~ — بم = ~ ب‎ ~
Nr’ 2% E 2 2 ‏اي‎ 5 8 8 : + + ‏ص ب ص يم‎
SEs 88 OS = A ‏الم ا‎ oe
Tr ‏با‎ Zz Co Sw ‏أ 1 لم سم‎ ‏يا‎ oo ‏ايا ب‎ wy ‏ذا‎ ‎~~ - 1 on ‏تا‎ 0 — ‏را‎ on ‏به م طم‎ - - ~~ 3 < = = ‏بض‎ on p— ‏ببسم‎ ‏ف‎ = Q ! = ‏نه‎ : = + + 8 T+ 7 ‏با 2 م‎ Lo ‏ار ام نس الم‎ i © ~~ © ‏52د‎ 9 8 ln = © A 8 5 = + xX 5 38 ‏ناا‎ Xx © © = |N x EB + © > S Ix © > ‏نا = 9ك‎ 20 -3 ‏ان‎ 2 oO © |— 2 © ; © ‏ذا‎ = 0 ! Q ‏حم‎ Sei i ‏نه ب 0ه ب + ا 0ه‎ ‏ب‎ — | — + — | pon —_— Oo 00 ‏سيا‎ ‎SE mo BEE R= 2 30 ‏ا‎ | B=
Zz © EE => dT oo E =» = 0 |S 2 & E =z I~ ~ = = =z ‏ب ب‎ = = = 5 1 — “= 3
Oo . 0 ‏0ه 0 بج = 0 نه‎ T <t Oo 0 = _ cz 5 ££ 8lg=8 £8 S8loagz + 8
SS 2 3 §|8 2 2 8 5 5 ‏ب 8 د ا‎ 5
ET ‏كا كم 5 دكا ةض حك جم‎ ol + ‏ا‎ Oa ‏تا‎ \O 0 ‏لادلا‎
١١١- oN ‏تا‎ 0 << <t on : oh 5 8 — <tr ‏ما‎ ‎<t 4 on — [a] [@] aN = + <t noo ‏تمر إلا‎ © ! on ‏ب ب‎ ~ 1 : ~~ = 8 ‏تا 9 م 0 ب‎ I . ‏ا ج م ل‎ ow ‏ال ل‎ 5 = oN 2 8 — IR = > < an) 58 ‏ص بك‎ ~ 2 2 ~ oN ‏ب‎ ‎7 ‏م‎ I 0٠ oT r= ‏ما 0 ؟‎ ِ
TE ‏ا‎ = °C mn = = 858 - ‏م‎ ‎© ‏يج مم © = ~~ تج بين‎ oN ‏تك‎ 4 . — ~— I ‏ب‎ IS © ١ ‏م + ا © هم‎ ِ =o 9 oN "n 0 ~ as] >
NV como NL ‏اب‎ 9 ! on - oN = 00 1 ‏ةا ء.‎ 7
NS = g © ‏با‎ = = 0 5 = ag i oN TT 2” ‏نا بذ‎ : - ‏تا — * ب م‎ 0 ‏ا‎ = ~~ ast . 0 © on = TQ g = ‏بج‎ © 8 » ‏جع نا = ب‎ - 3 : 8 + ‏ات‎ 2 E ‏بجح ع © + ص‎ 0 8 : o + © = + ‏نا بل‎ ‏ب‎ J ‏نح = الها أ‎ 4 T ‏بس‎ ~ ~~ oN 1 ‏نما بخ -— َ يم سم‎ Ti oO aN So ~~ DN ~~ ‏ب بم‎ — © ‏مه‎ ~~ a ‏يو جا‎ — AQ ‏الم‎ + . ‏با‎ Poon ‏د‎ ١ : 2 t “ ~~ a , = «a ' .
Sal 8 ‏ص — تا‎ © ‏اي‎ as) + vo ‏لع‎ iE © ‏ا بم‎ — 8 an} ~ — ‏تت تا‎ — 8 Oo = aT = 3 5 TO 5 az == 0 ‏مم مة‎ OD nN ” ‏با هم ب‎ 8 — wn ~~ co - + 25973 [BEE 28 8 8 ‏نا انة مم تت 1 © ما‎ ZT a ‏جا نا‎ oy ‏م م‎ on 35 ~
Q Q LQ
5 S ~~ wv wv ‏وا‎ ‎Qo 1 | o 1 ! ‏ل‎ ١ N — on NR ‏بم‎ ‎pd — 2 s 2 =~ 5 2 ~ A ‏م‎ ~ o£ 3 Z 5 3 2 = © 27 2 ~ = °F 5 Q = 5 2 ‏ث‎ Q ) Prox © 0 2 0 = 2 ‏ةم‎ 3 ld > ‏يو‎ aT = jo Q 0 = = | 0 oo =
Lo dg 5 8 s 2 8 ‏ذا‎ £2 8 & E 2 8 & E = 5 © 3 |x & FB 5 J © 2 a 2 2 = ‏قا‎ Kg 2 IT 2 = S 5 < | = >- ‏لك‎ LE = = = ‏ل‎ 2 ~ 3 = ١ = ~t. 2 ‏يم ابم 2 0 = ابم ابم‎ - nS ‏يا‎ >+ Sn = 0 ‏ب‎ Si+ ‏ك3‎ BB ‏با‎ 3 ‏ب‎ + = 3B | .3 ! g 7 ‏نه سا‎ 8 = 7 + © ‏وي نالك‎ | 5 OE = = |< gE = = ‏سب‎ ‎CLL ‎90 co
YVoVv
ل١١٠‎ 0 r~ 2 00 ‏م ما‎ — p— — 1 1 00 0 ~ 0< م 0 ‎ptr.‏ لرمها ب 0 = jan] 1 - <t ‎mo | —- =‏ بي نح ا ‎on on =‏ ب ا ع ”© = — مح ‎gC on‏ © ‎: . . ot : 5 ‏جه 2 = ب‎ EF 88 8 ‏ا‎ Eg ‎. 7 ‏لا بج "- ال نه‎ a
TT ‏م‎ © 0 E ‏ب‎ EZ 8 : - ‏. ~ د ~ ‎on‏ ~ ~~ ا جا تا - ‎Nn on TUN‏ 0 ~~ - 1 ~ بك - ‎Ne‏ م . م ب يهو و 0 ب © هك ‎T : = ١ \O — 9‏ م ‎١‏ ‏لم سك م ~~ ‎oo a‏ ص = 5ج ‎١‏ © ف > © 8 ب يا نا ب © نا ذا = ‏ا ‎Lon‏ = = ذا ثرا ‎EE 2 =o EYEE‏ ‎~ e < —~ ~~ N . ‏ااا ص ب بل ص ؟ ‎Zz oT oo‏ — تم 2 = ص بخ لها بك ‎on 1 ~ oN‏ ىم حك ‎an § Nn Loa‏ ا ‎on = t ~~ ) ol 1 ~‏ 1 ‎I 2a 9 + 5 8 28 =‏ = 2 8 ل © 8 ‎E © Ss‏ — ا َم 1 ~ < ‎J‏ — -] + — ‎E T°‏ ا ‎wn‏ لك = ‎n‏ © ا ‎nn‏ ‏م + ‎oN‏ هم ام 7 ~ م ل = 2 ا 2 ‎N=‏ 2 ‎on ~~ — ~~ I~‏ سما ا لم مس ام ب جا ف ما ما ‎SS ~~‏ 0 2 0 ‎<r ol‏ 4 ما ما ما ‎Se ~~‏ ~~ ‎O 5 5‏ < < ‎wv nn‏ ض ب 1 ل ‎i‏ ل ) . أب ب = سب ‎fam‏ ‎Los 2 =‏ 2 ابل ‎A‏ 2 ‎~~ ‏= 3 2 = 8 م > 3 ب 2 = 0 = =. ‎x‏ = ‎t‏ ص ! ب > 0© ‎Cc > Q‏ نه بر ‎=e 0 > oc‏ 0 = = 0 ‎go 2 Io 0 BB OL 5 ! a oO ou‏ 9 © ‎|Z © =‏ 3 2 = = 9 اه = = ‎٠ a = Q = =‏ ب 2 = بق = 5 ‎E‏ © = 5 اع 2 & ‎BE |S‏ = & 2 = بق = = ‎o ou = © a‏ = 8 ب — = 0 « ‎ov 3 0 1 fui ov‏ = 1 0 = هه > ‎Qo‏ : جح لم © ب ‎2-١ a y‏ © + ل م & 5 4 ‎S&T‏ + 2د 2 ‎ET‏ + 2 > اي ‎ETE ITE © 53‏ 23% ب 2 ‎E B58 8‏ + جةاة3 د 3 + ‎8B Da |Z‏ + 2 © * 0 ‎Yvov
-١١٠- on on oo <tr oN ‏سب‎ ‎1 1 oN ‏ا‎ ‏ب‎ <t
AQ —
TZ co T TZ o © , © ‏نا‎ < 2 + un nw - ‏مم‎ TT 5 © a © a on 2 ‏تج الها‎ ‏ب ا كم نم م‎ = ‏بها‎ i ~ ٠ 8 ‏يا‎ 38 4 © 5 2 a ‏جه‎ ‎2 ~ r . . > - an} O an} ‏م7‎ T ‏ب لاجد ب‎ ~ © ‏بج ا يا 7[ 7 عر‎ _ 7 = - = I ‏لماج‎ = = gE = eo BE = ao © 2 2 ‏ب ا‎ © ‏نم م © با ابيا‎ To 2 3 ‏خم‎ ‎1 = ١ on ~~ —-— ‏و يس‎ ‏ب صم‎ ° — ‏ا م‎ o Lo ‏سس ب‎ ‏ج ال‎ 3 © =~ = 5 . . r~ . ~ — oN ‏م‎ ‎on ‏ا‎ ‎~ 1 ~~ ~ n a 1 I 95 = = ‏ما‎ o = In ‏نا‎ oc Ov ‏ب‎ ‎8 - £E = ‏نا ص‎ wy ~— ريسول‎ ] : ~ 0 + ‏ب + با بي‎ © — oo +
TM = ~ ‏ثم 8 بعاء‎ ‏بح‎ 8 \O ~ on = = 8 Oo ‏بي‎ : — N a ١ > = » © «a Le — ‏وه‎ : 7 Toe ‏نل‎ = . a ‏ال قوق‎ = in IT ‏كا‎ ‎© > EEE dT Zc von - ٍ con ‏تا‎ + oN ‏ص‎ ‎~~ « . = SE © ‏ثم‎ 0 4 © © a ‏نا‎ — NER) — i + ~~ ’ © = © © 2 2 ‏م © و‎ 2g on a I
Zz 2 2 ‏3ك‎ Zag = << <t 0 <r <I oN ‏ما‎ A ‏ما‎ ‎~ ~~ ~ al ~ O < <r ‏ما م ما‎ + ‏ل , م‎ <> — ‏ب يس‎ — 2 >= ‏بل 2 2 بل‎ = = = 8s <5 2 2 ‏بد‎ ‎> N = > N E > ‏ل‎ ١ 2 ‘= : 3 3 c 33 2 2 2 05 = © in 5 8 5 33 Sg > 0 Jl. 8 EE FTN 5 ‏بح الم‎ = Xx ‏يو 2 85 © + د مغ‎ 3 2 2 ‏ج:‎ E 2 2 EE Ele 2 * 5 ‏9م‎ ‎١ ‏ب‎ = cv 3 ١ ‏كم م‎ o— 3 ‏ب‎ = a ‏ص‎ = QO 0 2 © © © gc 1 26 ١ ‏ا ال‎ ِ ٍ >< ‏م‎ Q 1 +4 Q 1 ‏ب ب‎ ay : : 2 Ew ‏جات‎ E Ex ‏د نات‎ 8 8 Ey ‏ب‎ 5 ¥ = Q 1 ‏ب نا 0ك‎ QO = 2 © 2 1 . 1 . > p— + 8 ‏يي‎ - Bl v8 IT = ‏؟ 5 اة‎ FB EE /m
AN — \veov
-١١١- ‏زهجا‎ 1 z 2 © = © =~ 3 2 8 gz © 8
T 2g < - 5 3 ‏تج‎ © - : : g & 8
Nr” - 8 + © © £5 8 a o = 2 ٠ = : — << ‏ف‎ % 8 ‏ا ص‎ A "TS ( ‏ال نا‎ ‏ججح‎ 5 2 ‏با‎ — 2 J : 1 : : I ~~ oo = © an} er) ‏ا‎ = = BE ~ 8 >T3: ‏ود ى‎ TQ ‏يي‎ 7 2 #2 8° ‏ا‎ 2 saz a ‏ما‎ 7 5 :
Oo x ! : z 7 = = aT 3 322%
Ts ‏با‎ 0 4 3 ‏ب"‎ 5 = — ONT +
Te 5 > ‏5ق‎ ‏2ن © ؟‎ = ol I ‏نا‎ ‏هج‎ = 3 anf gz So 3 8 ‏اعد 7 ب‎ > 1 ‏بج © = ع‎ ‏تن 2 تت‎ F 5 © = © ‏ب 2 ص‎ oo 2 ‏يج‎ = J 2 > a 8 EK: . ol cn 58 = 5 8 5 = ) ‏ل‎ — ~~ (a) = ‏ب 5 = . ب‎
O85 ‏م‎ ¢ 2 255 ٍ : 2 © ‏ص‎ — = ~~ <2 Oxo Sa 1 1 ‏د‎ wn ‏بخ‎ a ‏ب ا ص‎ : = . 2 ‏ع8‎ © © 3 8 ‏برا‎ I a 2 =
Nar’ ‏سس‎ } ‏م‎ TT = : 5 ٍ : ‏ع ما‎ : © ‏ب‎ ‎2 3 ‏ض‎ ‎S ‎- D — a = E 2 4 i E 2 = 2 z oo 3 ِ = > : 2 = 8 EB ‏ل‎ + 2 2 <4 = E = = = 2 E12 : : . ~ a T° 2 5 = ‏م‎ = = = 2 4 5 > = = — 0 0 —~ ‏ب 0 بح‎ 0 2 5 2 : : 3 : : 2 > 3 0 g = =, —_- = QO > ‏لزي‎
TEE: ET EE z 33 £.3zif = 5 = f 8 2 |Z = 3% : : £33 3
TIES EE |= 5 2 8 2 9 el, £8 4 2% 3 gE > = 8 9 2 5 ‏بح‎ 29 8 3 |Z 2 = 3 7 8 ‏غم 2 ؟‎ 5 = E es © 5 + 2 ‏ىي‎ E§ = 83 2 ٍ CS > = B&O . a | © = = 3 E 3 — dd 2 ‏ص‎ 3
LO 72 3 5 a o
S m ‏ص‎ ‏يس‎ ‎\Vvov
‎١١١7 -‏ - سيتم الان تقديم تحضيرات وسائط معينة : طريقة ‎[1,4']Bipiperidinyl-4-ol : A‏ تم ‎Lae‏ تقليسب ‎sez ٠ 4-Oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎z 1 4-hydroxypiperidine‏ في ثنائي كلورو ميثان ‎٠٠١( dichloromethane‏ مل) 0 بحامض اسيتيك ‎acetic acid‏ ؛ مل على درجة حرارة الغرفة ‎Ye sad‏ دقيقة . عندها تمت اضافة ثلاثي اسيتوكسي يوروهيدرايد صوديوم ‎z YY Sodium triacetoxyborohydride‏ « وتقليب المخلوط على درجة حرارة الغرفة طيلة ليلة . وتبخير المخلوط حتى الجفاف + وتناول الفضلة المتبقية بماء ؛ والاستخلاص بثنائي اثيل اثير ‎diethyl ether‏ ؟ ‎٠٠١ x‏ مل ؛ وتم تحميض المخلوط المائي لدرجة حموضة 4 - ‎٠١‏ واستخلاصه بنتائي كلورو ميثان ‎Yeo x Y dichloromethane ٠‏ مل ¢ وتم توحيد خلادصات ثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ‏وتجفيفها فوق كبريتات مغنيسيوم ,14850 ؛ وتبخيرها لتترك زيت ‎٠5‏ ج ؛ واذابة الزيت في ميثانول ‎٠٠0١ methanol‏ مل؛ ومعالجته بحامض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مركز © مل ؛ وتقليب المخلوط طيلة ليلة وتبخيره حتى الجفاف ليترك مركب العنوان كملح هيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ © ج؛ ‎'H NMR (400MHz, DMSO-D6) § 1.6-2.4 (m, 9H), 2.8-3.5 (m, 8H), 3.62 (m, 1H), 3.95 Vo‏ ‎(s, 1H), 9.29 and 9.059 (bs, 2H), 10.9 and 11.09 (bs, 1H).‏ لادلا
حا - : B ‏طريقة‎ 4-(3,4-Dichlorophenoxy)piperidine :tert-Butyl 4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinecarboxylate : i ‏خطوة‎ تمت اضافة ثنائي اثيل ازو ثنائي كربوكسالات ‎Diethyl azodicarboxylate‏ )€ مل الى محلول 0 يتكون من ثلاثي فينيل فوسفين ‎triphenylphosphine‏ 737,9 ج في رباعي هيدروفيوران ‎05١٠ tetrahydrofuran‏ مل على صفر مئوية . وبعد ‎١١‏ دقيقة ؛ تمت اضافة ‎4,١ 3,4-dichlorophenol‏ ج وبعد ‎V0‏ دقيقة اخرى تمت اضافة : ‎¢AY tert-butyl 4-hydroxy-1-piperidinecarboxylate‏ ج في رباعي هيدرو فيوران ‎50٠0‏ مل وعلى شكل قطرات وعلى مدى ‎٠‏ دقيقة . وتقليب المخلوط على درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ‎٠‏ ساعة وتركيزه لحجم قليل ؛ والتنقية بالفصل الكروماتوجرافي (اسيتات ايل ‎ethyl acetate‏ : أيسو - هيكسان ‎iso-hexane‏ 8 : ©( أعطت مركب العنوان الفرعي كزيت ‎٠,9‏ ج.
MS: APCI(+ve): 246/248 (M-BOC+2H) 4-(3,4-Dichlorophenoxy)piperidine : ‏ب‎ 3 sha تمت اذابة منتج الخطوة أ في ثنائي كلورو ميثان ‎0١ dichloromethane‏ مل واضافة حامض ‎١‏ ثلاثي فلورو اسيتيك ‎٠١ trifluoroacetic acid‏ مل وبعد ‎YE‏ ساعة على درجة حرارة الغرفة ¢ تم تبخير المحلول وسحق الصمغ الناتج تحت اثير للحصول على منتج العنوان الفرعي كمادة صلبة ‎v1 J‏ جح وثم تحرير الاساس الطليق باضافة هيدروكسيد ‎Sodium hydroxides 522 son‏ لافلا
‎1١٠9 -‏ - مائي ‎(2M)‏ والاستخلاص باسيتات اثيل ‎ethyl acetate‏ ؛ تبخير المذيب للحصول على مركب العنوان كصمغ ‎Ye‏ ج. ‎(1H, br 5), 2.05-2.26 (4H, m), 3.20-3.49 (4H, m), 4.61 (1H, s),‏ 1.77 (بنعط0)ة ‎NMR:‏ يز ‎(3H, m).‏ 6.69-7.52 © صطريقة © : ‎4-(3,4-Dichlorophenoxy)-[1,4'Tbipiperidine‏ ‏خطوة ‎4-(3,4-Dichlorophenoxy)-[1,4'bipiperidinyl-1'-carboxylic acid tert-butyl ester : i‏ تمت اذابة ‎٠,8 4-(3,4-Dichlorophenoxy)piperidine‏ ج في ‎YY 1,2-dichloroethane‏ مل وتمت اضافة ‎٠,7١ 1-Boc-4-piperidone‏ = يليه اضافة ‎1,48١ NaBH(OAc);‏ ج وحامض اسيتيك ‎acetic acid‏ “ا دج ‎٠‏ وبعد ‎YA‏ ساعة على درجة ‎BB‏ الغرفة تمت اضافة محلول ‎٠‏ هيدروكسيد صوديوم ‎Sodium hydroxide‏ مائي ‎Als (IM)‏ ايل اثير ‎diethyl ether‏ واستخلاص المنتج ‎Al‏ اثير ‎diether‏ ؛ وتجفيف الخلاصات العضوية الموحدة بكبريتات مغنيسيوم ,14850 وتركيزها . والتنقية بالفصل الكروماتوجرافي ‎A)‏ كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ : ميثاتول ‎Cais (A: AY methanol‏ مركب العنوان الفرعي ‎٠,997‏ ج . ‎MS: APCI(+ve): 429/431 (M+H)).‏ ‎٠‏ خطوة ب : ‎4-(3,4-Dichloro-phenoxy)-[1,4'Ibipiperidine‏ ‏تمت اذابة منتج الخطوة أ في ثنائي كلورو ميثان ‎١0 dichloromethane‏ مل واضيف اليه حامض ثلاثي فلورو اسيتيك ‎V0 trifluoroacetic acid‏ مل وبعد € ساعات على درجة حرارة الغرفة ثم تبخير المحلول وسحق الصمغ الناتج تحت اشير للحصول على ملح ‎ob‏ فلورو لام /اا
- ١7.0 ‏المنتج ذي العنوان الفرعي كمادة صلبة 1,10 ج وتم تحرير الاساس‎ trifluoroacetate ‏اسيتات‎ ‏والاستخلاص باسيتات‎ (2M) ‏مائي‎ Sodium hydroxide ‏الطليق باضافة هيدروكسيد صوديوم‎ ‏ثم تبخير المذيب للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة‎ ethyl acetate JA
ARE TA
'H NMR: §(CDCl3) 1.38-1.51 (2H, m), 1.74-2.02 (6H, m), 2.38-2.50 (3H, m), 2.56-2.61 ° (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 3.14-3.18 (2H ,m), 4.22-4.28 (1H, m), 6.73-7.32 (3H, m). : ‏تم تحضير الوسائط التالية باسلوب مشابه للطريقة ج‎
DE/9837386 ‏بالنسبة لمواد البدء راجع‎ '
WO 00/12478 ‏بالنسبة لمواد البدء راجع‎ ‏يز‎ NMR (399.978MHz, CDCL3): ‏ة‎ 1.44 (2H, qd), 1.74 - 1.86 (5H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.38 - 2.42 (1H, m), 2.44 - 2.50 (2H, m), 2.60 (2H, td), 2.82 - 2.87 (2H, m), 3.15 (2H, d), 4.98 (1H, septet), 6.66 (1H, d), 7.50 (1H, dd), 8.06 (1H, d). \VoVv
‎١١7١ -‏ - طريقة « : ‎4-(3-Chloro-4-fluoro-phenoxy)-piperidine‏ ‏تمت اضافة ‎١.47 DEAD‏ مل الى محلول يتكون من ثلاثي فينيل فوسفين ‎triphenylphosphine‏ ‎+,Y Y‏ ج ¢ ومن ‎3-chloro-4-fluorophenol‏ 4607 ج ومن : ‎٠,8 4-hydroxy-piperidine-1-carboxyl- ic acid tert-butyl ester ©‏ ج في رباعي هيدرو فيوران ]على درجة حرارة الغرفة . وتقليب المخلوط الناتج طيلة ‎ALI‏ ¢ 5 واضافة حمض كلور ‎HCL‏ ‏في ثاني اوكسان ‎١ dioxan‏ مل من (421)؛ وتقليب المخلوط على درجة حرارة الغرفة طيلة ‎AL‏ . وتبخير المخلوط حتى الجفاف ؛ واضافة ثلاثي اثيل امين ‎triethylamine‏ اليه ؛ وتبخير المخلوط واذابة الفضلة المتبقية في ميثانول ‎٠١ methanol‏ مل ؛ ووضعها على خرطوشة ‎(Varian, 10g, SCK cartrige) .SCX cartridge ٠‏ متوفرة لدى : ‎International Sorbent Technology Isolute® Flash SCX-2)‏ . والشطف بميثانول ‎methanol‏ ثم ب ‎NH; 7 ٠١‏ في ميثانول ‎methanol‏ . وتم توحيد الاجزاء الاساسية وتبخيرها للحصول على المنتج كزيت ‎٠,1‏ ج . ‎'H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) 6 1.34 - 1.46 (2H, m), 1.83 - 1.91 (2H, m), 2.53 -‏ ‎(2H, m), 2.87 - 2.96 (2H, m), 3.22 - 3.39 (1H, m), 4.39 (1H, septet), 6.92 - 6.98 Vo‏ 2.59 ‎(1H, m), 7.17 - 7.20 (1H, m), 7.30 (1H, t).‏ لاملا
‎١١77 -‏ - تم تحضير الوسائط التالية باسلوب مشابه للطريقة "10" ‎Coe |‏ ‎\Yov‏
- NYY - \Yov
‎١175 -‏ - طريقة ‎E‏ : ‎4-(3,4-Dichlorophenoxy)-4'-methyl-1,4'-bipiperidine dihydrochloride‏ ‎(i‏ : ‎1,1-Dimethylethyl 4'-cyano-4-(3,4-dichlorophenoxy)-[ 1,4'-bipiper- idine]-1'carboxylate °‏ تمت اذابة ‎4-(3.4-Dichlorophenoxypiperidine)‏ (طريقة ‎B‏ خطة ب ؛ 00 مليجرام) في ثنائي كلورو ايثان ‎Y dichloroethane‏ مل ب ‎1-Boc-4-piperidone‏ 47 مليجرام . وتمت اضافة ‎١,85 Titanium teraisopropoxide‏ مل وتقليب المخلوط ‎Alda‏ الليلة . وتبخير المذيب + واضافة لادلا
—_ \ Y ‏م‎ —
طولوين ‎toluene‏ © مل تم اضافة ثنائي اثيل الومنيوم سيانيد ‎Ja ¥ diethylaluminium cyanide‏
من محلول بتركيز ‎(M1)‏ في طولوين ‎toluene‏ . وتقليب المخلوط لمدة ‏ ساعات ؛ واضافة اسيتات اثيل ‎ethyl acetate‏ © مل ؛ ثم اضافة ماء ‎١,5‏ مل ؛ وتقليب المخلوط لمدة ساعتين اخريين ؛ وترشيح المخلوط من خلال ‎Gus‏ ترشيح ‎"GF"‏ ؛ وتبخيره للحصول على مركب
‎٠‏ _ العنوان الفرعي ‎9٠‏ مليجرام.
‎MS [M+H]+ (APCI+) 454/456).
‎'H NMR (399.98 MHz, CD;0D) 8 1.36 (s, 9H), 1.57 - 1.77 (m, 4H), 1.90 - 1.99 (m,
‎2H), 2.04 - 2.12 (m, 2H), 2.44 - 2.52 (m, 2H), 2.77 - 2.87 (m, 2H), 3.02 - 3.13 (m, 2H),
‎3.82 (dt, 2H), 4.31 - 4.40 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.29 (d, 1H).
‎: ‏ب‎ " 1,1-Dimethylethyl 4-(3,4-dichlorophenoxy)-4'-methyl-[1,4'-bipipe- ridine]-1'-carboxylate : ‏تمت اذابة‎
‎1,1-Dimethylethyl 4'-cyano-4-(3,4-dichlorophenoxy)-[ 1,4'-bipiperidi- ne]-1'-carboxylate ‏مل ؛ واضافة ميثيل مغنيسيوم‎ ١ tetrahydrofuran ‏مليجرام في رباعي هيدروفيوران‎ ٠
‎Ve‏ بروميد ‎(3M) Methyl magnesium bromide‏ في اثير ‎7٠١ ether‏ ميكرولتر ؛ وتقليب المخلوط على درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ؛ واضافة مزيد من ميثيل مغنيسيوم بروميد ‎7٠١ Methyl magnesium bromide‏ ميكرولتر ؛ وتقليب المحلول لمدة ‎Te‏ ساعة اخرى . واضافة محلول كربونات بوتاسيوم ‎Ail) Potassium carbonate‏ مشبعة) ؛» واستخلاص ‎YveV‏
‏وتجفيف الطور العضوي ¢ ترشيحه وتبخيره للحصول على مركب العنوان‎ ¢ DCM ‏المخلوط ب‎ . ‏مليجرام‎ ١ ye ‏الفرعي‎ ‎MS [M+H]" (APCI+) 443/445). 'H NMR (299.945 MHz, CD30D) ‏نا‎ 1.01 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.69 - 1.84 (m, 4H), 1.97 - 2.08 (m, 2H), 2.42 - 2.52 (m, 2H), 2.81 - 2.92 (m, 2H), 3.36 - 3.42 (m, 2H), ° 3.45 - 3.57 (m, 2H), 3.62 - 3.89 (m, 2H), 4.32 - 4.41 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.38 (d, 1H).
He 4-(3,4-dichlorophenoxy)-4'-methyl-1,4'-bipiperidine dihydrochloride : ‏ثمت اذابة‎ ye 1,1-Dimethylethyl 4-(3,4-dichlorophenoxy)-4'-methyl-[ 1,4'-bipiperid- ine]-1'-carboxylate (4M) ‏مل بتركيز‎ Y Hydrogen chloride ‏مل . واضافة‎ © ethanol ‏مليجرام في ايثانول‎ ٠ ‏وتقليب المحلول طيلة الليلة ¢ واضافة المزيد من محلول كلوريد‎ dioxan ‏في ثاني اوكسان‎ ‏ساعة اخرى وتبخير المذيبات‎ ١ ‏؟ مل ؛ وتقليب المخلوط لمدة‎ Hydrogen chloride ‏الهيدروجين‎ ‎. ‏مليجرام‎ q0 ‏للحصول على مركب العنوان‎ \o
MS [M+H]" (APCI+) 343/345 . \VoV
‎١١7١ -‏ - طريقة ‎F‏ : ‎trans Sodium 4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]-cyclohexanec- arboxylate‏ ‎Ethyl 4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]-cyclohexanecarbo- xylate {‏ تنم دمج ‎4-(3,4-Dichlorophenoxy)piperidine‏ طريقسة ‎"B"‏ نرج و ‎ethyl 4-oxocyclohexanecarboxylate ٠‏ ١ج‏ وحامض اسيتيك ‎acetic acid‏ 74ر6 مل ء؛ في رباعي هيدروفيوران ‎٠١ tetrahydrofuran‏ مل ؛ وتبريد المحلول في التلج واضافة ‎DE‏ ‏اسيتوكسي بوروهيدرايد صوديوم ‎V,€0 Sodium triacetoxy borohydride‏ ج وتقليب المخلوط طيلة ليلة والسماح له بان يصبح بدرجة الحرارة المحيطية ؛ وتم سكب مخلوط التفاعل على محلول مائي مشبع مقلب من بيكربونات صويدوم ‎Potassium carbonate‏ ؛ واستخلاصه باسيتات ‎٠‏ اثيل ‎ethyl acetate‏ ثلاثة مرات ؛ وغسل الاطوار العضوية بمحلول مالح وتجفيفها وترشيحها وتبخيرها ؛ ,480 الفضلة المتبقية على ‎SCX cartridge‏ متوفرة لدى : ‎(International Sorbent Technology Isolute® Flash SCX-2)‏ » والغسل بميثانول ‎methanol‏ ‏وشطف المنتج بامونيا ‎ammonia‏ في ميثانول ‎methanol‏ بتركيز ‎M ١,7‏ . وتنقية اضافية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي باستخدام (سيليكا 0 : 4 : ‎DCM ١‏ : ميثانول ‎methanol‏ : ‎١‏ ثلاثي اثيل امين) اعطت مركب العنوان الفرعي 1,54 ج « )400/402 ‎MS [M+H]" (APCI+)‏ ‎٠‏ كمخلوط من ‎trans/cis‏ ايسومرات ‎isomers‏ . ‎"NMR (399.98 MHz, CD;0D) 8 1.23 (1), 1.25 )0. 1.28 - 1.59 (m), 1.70 - 1.81 (m),‏ ‎(m), 2.17 - 2.27 (m), 2.32 - 2.40 (m), 2.45 - 2.56 (m), 2.58 - 2.61 (m), 2.80 -‏ 2.07 - 1.96 لاما
‎١17/0 -‏ - ‎(m), 3.30 (quintet), 4.10 (q), 4.14 (q), 4.34 - 4.40 (m), 6.88 (dd), 6.88 (dd), 7.09 (d),‏ 2.89 ‎(d), 7.37 (d), 7.37 (d).‏ 7.09 ب ‎trans Sodium 4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]-cyclohexa- necarboxylate‏ تمت اضاقة ‎Ethyl 4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]-cyclohexanecarboxyl- ate‏ ‎١,97 0‏ ج الى محلول يتكون من ايثوكسيد صوديوم ‎Sdsodium ethoxide‏ ايثاتول ‎ethanol‏ ‏(محضر من صوديوم ‎(sodium‏ 4 = وايثانول ‎٠٠١ ethanol‏ مل . وتم تسخين المحلول حتى الانحسار طيلة الليلة ؛ واضافة حامض اسيتيك ‎acetic acid‏ اليه ؛ وتبخير المذيب ؛ واضافة اسيتات اثيل ‎ethyl acetate‏ ؛ ماء ؛ وهيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ للفضلة المتبقيٍ لمتبقبة ‎3g‏ تشكلت ‎ila . pale‏ بيضا ء غير ذوابة ثم ‎A)‏ تجميعها بواسطة الترشيح وتجفيفها في فراغ ‎٠‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي £79 مليجرام ¢ 370/372 ‎MS [M-Na] (APCL)‏ محتوي على اسيتات صوديوم ‎sodium acetate‏ . ‎'H NMR (399.98MHz, CD;0D) 8 1.27 - 1.38 (m, 2H), 1.46 (q, 2H), 1.72 - 1.81 (m, 2H),‏ ‎(m, 7H), 2.40 (t, 1H), 2.55 (td, 2H), 2.84 - 2.91 (m, 2H), 4.39 (septet, 1H),‏ 2.09 - 1.95 ‎(dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.37 (d, 1H).‏ 6.89 ‎\o‏ طريقة ‎G‏ : ‎4-(3,4-Dichlorophenoxy)-[ 1,4'-bipiperidine]}-1'-sulfonamide‏ معاً ؛ تم تقليب ‎IRCA NYG 5( 4-(3,4-Dichlorophenoxy)-1,4"-bipiperidine‏ مول) وسلفاميد ‎٠,450 sulfamide‏ ج + 01507 مول ؛ في ثنائي اوكسان ‎(de Vor) dioxan‏ على الانحسار لمدة ‎Ye‏ ساعة ‎٠‏ وتم تبريد المخلوط لدرجة الحرارة المحيطة » وتبخيره حتى الجفاف ؛ وسحق ‎\Vvov‏
-١؟79-‎ 0) ‏للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة سمراء ضاربة للصفر‎ ether ‏الفضلة المتبقية باثير‎ . (MS APCI 409/411 (M+H » = 'H NMR (399.98 MHz, DMSO) 6 1.38 - 2.03 (m, 6H), 2.25 - 2.45 (m, 6H), 2.66 - 2.84 (m, 3H), 3.41 - 3.53 (m, 2H), 4.35 - 4.47 (m, 1H), 6.31 - 6.45 (m, 2H), 6.91 - 7.03 (m, 1H), 7.18 - 7.31 (m, 1H), 7.43 - 7.55 (m, 1H). ° : H ‏طريقة‎ ‎4-(3,4-Dichlorophenoxy)-[1,4'-bipiperidine]-1'-carboxamide ‏ج في حامض اسيتيك‎ ١ 4-(3,4-Dichlorophenoxy)-1,4'-bipiperidine piperidine ‏تمت اذابة‎ ‏؛ واضافته مع التقليب‎ (Jo 7( ‏مل ؛ وتخفيف المحلول بماء‎ 104 glacial acetic acid ‏جليدي‎ ‏ج في ماء دافئ ¥ مل والسماح‎ 795 sodium cyanate ‏الى محلول من سيانات صوديوم‎ ٠ 2M Sodium hydroxide ‏دقيقة ؛ واضافة محلول هيدروكسيد صوديوم‎ ٠ ‏للتفاعل بالركود لمدة‎ ‏كلورو ميثان‎ oi ‏وتجميع المترسب الناتج وغسله بماء ثم‎ ٠ ‏اصبح المحلول قلويا‎ Can . )25+ 372/37. « # VY) ‏وتجفيفه ليترك مركب العنوان الفرعي‎ dichloromethane 'H NMR (399.98 MHz, DMSO) 6 1.20 - 1.31 (m, 2H), 1.51 - 1.61 (m, 2H), 1.62 - 1.69 (m, 2H), 1.88 - 1.95 (m, 2H), 2.32 - 2.44 (m, 3H), 2.55 - 2.64 (m, 2H), 2.70 - 2.77 ٠ (m, 2H), 3.92 - 3.99 (m, 2H), 4.37 - 4.44 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 6.95 - 6.99 (m, 1H), 7.24 - 7.25 (m, 1H), 7.49 (d, 1H). ‏املا‎
١. : 1 ‏طريقة‎ ‎2,4-Dichloro-3-fluorophenol ‎N,N-Diethyl-4-chloro-3-fluorophenyl carbamate { ‏ج و ثنائي اثيل كربامويل كلوريد‎ 77,4 4-chloro-3-fluorophenol ‏تم تسخين محلول يتكون من‎ ١١ ‏م لمدة‎ ٠٠١ ‏مل » الى‎ ٠٠١ pyridine ‏ج في بيريدين‎ YO diethylcarbamoyl chloride ° ‏اثيل اثير‎ AL ‏مل ؛ واستخلاص المنتج‎ ٠٠١ ‏واضافة ماء‎ ٠ ‏ساعة والسماح له بالبرودة‎ ‏؛ وغسل الخلاصات العضوية الموحدة‎ (Ja ‏؟‎ x ‏مل‎ ©) ١ : ١ pentane ‏/ينتان‎ diethyl ether ‏مل ؛‎ Vo Sodium hydroxide ‏مل بتركيز 142 ثم بهيدروكسيد صوديوم‎ Vo 1101 ‏بحمض كلور‎ ‏تركيز 234 ؛ والتجفيف فوق كبريتات مغنيسيوم +1850 ؛ والترشيح والتبخير للحصول على‎ ‏مركب العنوان الفرعي كزيت ان ج.‎ ٠ "HNMR 5 (CDCl) 1.18 - 1.26 (6H, m), 3.35 - 3.44 (4H, m), 6.90 (1H, ddd), 6.99 7.02 (1H, m), 7.35 (1H, 0
N,N-Diethyl-2,4-dichloro-3-fluorophenyl carbamate ‏ب‎ ‏ج في رباعي‎ ٠١ N,N-diethyl-4-chloro-3-fluorophenyl carbamate ‏الى محلول يتكون من‎ ‏تمث اضافة‎ 1 ٠. - ‏مل على‎ 9,7 TMEDA ‏مل و‎ ٠٠0١ tetrahydrofuran ‏هيدروفيوران‎ ١٠ ‏مل مع الحفاظ على بقاء درجة الحرارة ما بين 80م الى - 6م‎ £9,0 14 ١“ secBuLi : ‏بنفس الوقت . وتقليب المخلوط على - 80 م لمدة ساعتين ؛ واضافة‎ \Yov
‎“١ -‏ - ‎1١,79 1,1,1,2,2,2-Hexachloroethane‏ جسم كمحلسول في رباعي هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ © مل . واثناء هذه الفترة تم السماح لمخلوط التفاعل بان يصبح دافثاً الى صفر مئوية ؛ واضافة ماء ‎5٠‏ مل واستخلاص المنتج ببنتان ‎pentane‏ ؛ وتجفيف الخلاصات العضوية الموحدة بكبريتات مغنيسيوم ,148507 وترشيحها ؛ وتبخير المذيب والتنقية © بواسطة ‎(Waters XTerra® 35ac) HPLC‏ (وتدرج ‎MeCN/NH3 7 Yo‏ مائي) )+ 7) الى 95 7 ‎MeCN/NH3‏ (مائي )),74( اعطى مركب العنوان الفرعي كزيت 9,79 ج . ‎'H NMR 5 (CDCL3) 1.19 - 1.32 (6h, m), 3.36 -3.51 (4H, m), 7.03 (1H, dq), 7.26 - 7.33‏ ‎(1H, m)‏ ‎2,4-Dichloro-3-fluorophenol‏ ‎٠‏ ثمت اذابة ‎z ٠4 NN-Diethyl-2,4-dichloro-3-fluorophenyl carbamate‏ في رباعي هيدروفيوران ‎VV tetrahydrofuran‏ مل ؛ واضافة محلول من هيدرايد الومينيوم ليثيوم ‎VY lithium aluminium hydride‏ مل من ‎١‏ 11 في رباعي هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ « وعلى شكل قطرات ؛ وتقليب المحلول الناتج ‎Alda‏ الليلة ؛ واضافة ايثانول ‎ethanol‏ ثم اضافة حامض هيدروكلوريك ‎2M) hydrochloric acid‏ ؛ ‎(Je VV‏ وترشيح المعلق الناتج وغسل المادة ‎١‏ الصلبة باثير ‎ether‏ ¢ وفصل الاطوار ؛ واستخلاص الطور المائي ‎Y‏ مرات باثير وتجفيف الاطوار العضوية الموحدة بكبريتيات مغنيسيوم ,14850 والترشيح والتبخير للحصول على مركب العنوان وص ج. ‎'"H NMR 5 (CD;OD) 6.65 (1H, dd), 7.11 (1H, 0‏ لاما
‎YY -‏ - طريقة ‎J‏ : ‎2,6-Dimethyl-benzenesulfonamide‏ ‏الى محلول يتكون من ‎2,6-dimethyl-benzenethiol‏ ؟ مل في ماء ‎٠١‏ مل ؛ تم ادخال غاز كلورين ‎chlorine‏ على مدى ‎V0‏ دقيقة مما ادى الى توفر ترسب مادة صلبة برتقالية اللون © وترك التفاعل ليتقلب في دورق مسدود بسدادة لمدة 60 دقيقة اخرى . وتمت اضافة مزيد من محلول امونيا ‎١,88 ammonia‏ ؛ وترك المخلوط ليتقلب ‎VY sad‏ ساعة . وتبخير التفاعل لازالة الامونيا ‎ammonia‏ ثم ترشيحه ¢ وغسل المادة الصلبة بماء ثم بايسو هيكسان ‎iso-hexane‏ ‏للحصول على مركب العنوان : ‎MS [M-HJ (ES-) 184‏ ‎NMR 6 (DMSO) 2.59 (6H, 5), 7.18 (2H, d), 7.27 (2H, s), 7.30 (1H, t) ٠١‏ ترا طريقة ‎K‏ : ‎trans 4-[4-(3,4-Dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]-cyclohexanecarboxyl- ic acid‏ ‎trans Ethyl 4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]-cyclohexan- ecarboxylate {‏ تمت اضافة ‎Ethyl 4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]-cyclohexanecarboxylate‏ ‎٠‏ (طريقة ‎F‏ ؛ خطوة ا « ‎(z av‏ الى محلول من ايثوكسيد صوديوم ‎sodium ethoxide‏ محضر من صوديوم ‎YA sodium‏ ,+ ج وايثانول ‎٠٠١ ethanol‏ مل . وتم تسخين المحلول الناتج تحت الانحسار لمدة ‎VA‏ ساعة . واضافة حامض اسيتيك ‎١,١ acetic acid‏ مل ؛ وتبخير المذيب واضافة اسيتات اثيل ‎ethyl acetate‏ ؛ وماء وهيدروكسيد صوديوم ‎Sodium hydroxide‏ للفضلة لاملا
المتبقية وتم فصلها ؛ واستخلاص الطور ‎all‏ مرتين باخلاط اسيتات اتيل ‎ethyl acetate‏ — ميثانول ‎«methanol‏ وغسيل الاطوار العضوية الموحدة بمحلول مالح ؛ وتجفيفها فوق كبريتات مغنيسيوم ‎MSOs‏ ؛ وترشيحها ؛ وتبخيرها للحصول على المركب المناسب كزيت . ‎MS [M+H]" (APCI+) 400/402‏ ‎'H NMR of major isomer (ca 3.5:1 ratio) 6 (acetone) 1.20 (3H, t), 1.27 - 1.46 (4H, m), °‏ ‎(3H, m), 1.84 - 1.90 (2H, m), 1.95 - 2.02 (4H, m), 2.15 - 2.23 (1H, m), 2.27 -‏ 1.57-1.71 ‎(2H, m), 2.46 (2H, ddd), 4.06 (2H, q), 4.40 (1H, septet), 6.95 (1H, dd), 7.15 (1H, d),‏ 2.41 ‎(1H, d)‏ 7.43 ب ‎trans 4-[4-(3,4-Dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]-cyclohexanecarbo- xylic acid‏ ‎٠‏ ثمث اذابة : ‎trans Ethyl 4-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinyl]-cyclohexaneca- rboxylate‏ ‎CT A‏ في 0 ‎١٠26.١‏ مل على ‎YA‏ 1 . والى هذا المذاب تمت اضافة مسحوق ليباز ‎z ٠ "Candian rugosa"‏ + وثم التقليب لمدة ‎١‏ دقيقة واضافة ‎٠١ ele‏ مل على مدى ؛ ساعات. وتقليب المخلوط لمدة ‎€A‏ ساعة وترشيحه ‎Jud gc‏ الانزيم ب 8 : ‎Yr x Ye—tBuOH VY‏ ‎yo‏ مل ؛» وتبخير ناتج الترشيح ‎٠‏ واضافة اسيتات اثيل ‎ethyl acetate‏ للفاضلة المتبقية وصفقها (تصفيتها بسكبها بدورق آخر ؛ واذابة المادة الصلبة الناتجة في ميثائول ‎methanol‏ ‎DMSO/‏ وتنقيتها بواسطة ‎HPLC‏ (عمود ‎Waters XTerra®‏ بتخفيف عينة على العمود (بتدرج © 0.27( ‎MeCN//NH3(aq) (0.27) to 407 MeCN/NH3(aq)‏ 7 للحصول على مركب العنوان ‎١.44‏ ج كمادة صلبة بيضاء ؛ نقطة انصهار 167 = ‎Ca VTA‏ ‎YVov‏
- ١©6-
MS [M+H]" (ES+) 372/374 "HNMR 8 omso) 1.19 - 1.36 (4H, m), 1.50 - 1.59 (2H, m), 1.78 (2H, d), 1.87 - 1.96 (4H, m), 2.09 (1H, td), 2.24 - 2.32 (1H, m), 2.38 (2H, td), 2.72 (2H, dt), 4.39 (1H, septet), 6.97 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 7.49 (1H, d) : L ‏هه طريقة‎ 1,1-Dimethylethyl [4-(3,4-dichlorophenoxy)-1,4"-bipiperidin-1'-yl]s- ulfonylcarbamate ‏مل الى‎ Y dichloromethane ‏مل في ثنائي كلورو ميثان‎ +, €A tert-Butanol ‏تمت اضافة‎ ‏مل في ثنائي كلورو‎ ١,47 chlorosulfonylisocyanate ‏محلول من كلورو سلفونيل ايسوسيانات‎ ‏مل على صفر مئوية . وتم اضافة المحلول الناتج الى محلول من‎ © dichloromethane ‏ميثان‎ ‎+,YV triethylamine ‏مين‎ J& ‏ج وثلاثي‎ 1,١ 4-(3,4-dichlorophenoxy)-1,4'-bipiperidine ٠ ‏مل ؛ وبعد التقليب على صفر مئوية لمدة‎ ٠١ dichloromethane ‏مل في ثنائي كلورو ميثان‎ ‏مل‎ "١ M ١.١ hydrochloric acid ‏التفاعل بحامض هيدر وكلوريك‎ Jue ‏ساعتين ؛ تم‎ ‏والتجفيف فوق كبريتات مغنيسيوم 108807 والتبخير وسحق الفضلة المتبقية بثنائي اثيل اثير‎ . ‏ج‎ ٠,4 ‏مل للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء‎ ٠١ diethyl ether 'H NMR 5 (pms) 1.44 (OH, 5), 1.64 - 1.77 (2H, m), 1.94 - 2.08 (2H, m), 2.15 - 2.27 (4H, ٠٠ m), 2.86 (2H, 1), 3.03 - 3.18 (2H, m), 3.28 - 3.53 (3H, m), 3.76 (2H, d), 4.59 - 4.81 (1H, m), 6.99 - 7.11 (1H, m), 7.33 - 7.39 (1H, m), 7.52 - 7.58 (1H, m) \YoV
ه0١‏ - مثال ‎:١١‏ ‏فحص تحليل عقاقيري : تدفق كالسيوم ‎[Ca 2[ Calcium Flux‏ حمضات اليفة الايوسين بشرية ‎Human eosinophils‏ : تم عزل حمضات اليفة الايوسين بشرية ‎Human eosinophils‏ من دم محيطي مضاد للتجلط ‎anticoagulated peripheral blood ©‏ من ‎EDTA‏ كما سبق وصفه هنا ‎(Hansel et al., J.
Immunol.
Methods, 1991, 145, 105-110)‏ واعيد تعليق ‎ml’) WA‏ 510 ') وتحميلها ب © ميكرومول ‎FLUO-3/AM + Pluronic F127‏ 7,7 ميكرولتر/مل (مجسات جزيئية) في محلول بوتاسيوم متدني ‎١١8 « LKS) low potassium‏ مليمول ‎NaCl‏ ؛ كبريتات مغنيسيوم ,11850 ‎+,A‏ مليمول ؛ جلوكوز ‎glucose‏ 0,0 مليمول ¢ 1122003 » 8# مليمول ؛ ‎٠‏ لكآ © مليمول - ‎٠١ HEPES‏ مليمول ‎٠,8“ CaCl,‏ مليمول ¢ ‎١,١ BSA‏ 7 درجة حموضة ؛,) لمدة ساعة على درجة حرارة الغرفة . وبعد التحميل ؛ تم طرد الخلايا طرداً مركزياً على ‎٠‏ ج لمدة 0 دقائق واعيد تعليقها في 1168 بمعدل #در؟ ‎Ve x‏ مل '.وعندها تمنقل الخلايا الى صفائح ‎FLIP‏ ذات 47 تجويف (صفائح ‎Poly-D-Lysine‏ من ‎Becton Dickinson‏ « مختصة مسبقاً ب © ميكرومول من فيبرونيكتين ‎fibronectin‏ لمدة ¥ ساعة) بمعدل ‎Yo‏ ‏16 ميكرولتر/تجويف . وتم طرد الصفيحة طرداً مركزياً بمعدل ‎Too‏ ج لمدة © دقائق ؛ وغسل الخلايا مرتين ب 1165 ‎Yeo)‏ ميكرولتر ؛ على درجة حرارة الغرفة) . وتمت اذابة مركب من الامثلة اذابة مسبقة في ‎DMSO‏ واضافته لتركيز نهائي مقداره ‎١‏ 7 حجم/حجم ‎DMSO‏ . وتم البدء بالفحوصات (المعايرات) باضافة تركيز ‎ASO‏ من إيوتكسين ‎eotaxin‏ ؛ وتمت مراقبة الزيادة العابرة في فلوريسين ‎Iex) Flu-3 fluorescence‏ = .£4 نانومتر و ‎59٠٠0 = Igy‏ نانومتر) لاذ/ا١‏
-0 17 - باستخدام ‎FLIPR‏ (قارئ صفيحي فلورمتري متوفر لدي ‎Molecular Devices Sunnyvale,‏ .نا . الانجذاب الكيميائي لحمضات اليفة الايوسين بشرية ‎Human Eosinophil Chemotaxis‏ تم عزل حمضات اليفة الايوسين بشرية ‎Human eosinophils‏ من دم محيطي مضاد للتجلط من ‎EDTA ©‏ كما سبق ‎diay‏ هنا ‎Immunol.
Methods, 1991, 145, 105-110)‏ ل ‎(Hansel et al,‏ واعيد تعليق الخلايا ¢ ‎(5x10° ml”)‏ في ‎RPMI‏ محتوي على ‎5٠١0‏ وحدة دولية/مل بنسلين ‎Yoo «penicillin‏ ميكرو جرام/مل كبريتات ستريبتوميسين ‎streptomycin sulfate‏ وتم التكميل ب ‎٠١‏ 7 111708 على درجة حرارة الغرفة . ‎٠‏ وكانت الحمضات الاليفة للايوسين ‎Vo + Eosinophils‏ ميكرولتر محتضنة مسبقاً لمدة ‎Vo‏ دقيقة وعلى ‎TV‏ م) ب “ ميكرولتر من ناقل او من مركب ‎٠٠١(‏ * تركيز نهائي مطلوب في ‎٠١‏ 17 ‎(DMSO‏ . وتم تحميل صفيحة الانجذاب الكيميائي ‎(ChemoTx, 3um pore, Neuroprobe)‏ باضافة ‎YA‏ ميكرولتر من تركيز إيوتكسين ‎١,١( eotaxin‏ الى ‎٠٠١‏ نانومول) محتوي على تركيز مركب طبقاً للامثلة او مذيب للتجاويف المنخفضة لصفيحة الانجذاب الكيميائي . وعندها ‎١‏ تم وضع المرشح فوق التجاويف وتمت اضافة ‎YO‏ ميكرولتر من معلق حمضات اليفة الايوسين ‎Aad)‏ المرشح ؛ واحتضان الصفيحة لمدة ساعة على ‎VY‏ م) في حاضنة مرطبة ب 180 هواء 0 ثاني اكسيد كربون ‎CO,‏ كجو للسماح بحدوث الانجذاب الكيميائي . وبعناية تم سحب الواسطة التي تحتوي على خلايا لم يتم نقلها ؛ من فوق المرشح واتلافها . وغسل المرشح مرة بمحلول منظم مالح فوسفائي ‎(PBS)‏ محتوي على © مليمول ‎EDTA‏ لازالة اية خلايا عالقة . وتم © تكوير الخلايا التي تم نقلها من خلال المرشح بواسطة الطرد المركزي ‎x ©08٠0‏ ج لمدة © دقائق ا
‎١ -‏ - على درجة حرارة الغرفة . وازالة المرشح ونقل الجزء العائم لكل تجويف من التجاويف ال 16 للصفيحة ‎(Costar)‏ . وثم حل الخلايا المتكورة باضافة ‎Y A‏ ميكرولتر من ‎PBS‏ محتوي على ‎٠٠١ x Triton Leo‏ يليه دورتين من تجميد/تذويب . عندها تم اضافة منحل الخلايا الى الجزء العائم وتمت حسبة عدد الحمضات المتنقلة طبقاً لطريقة : ‎Strath et al., J.
Immunol.
Methods, 1985, 83, 209 °‏ بقياس فعالية بيروكسيداز ‎peroxidase‏ ‏الحمضات في الجزء العائم ووجد بان مركبات الاختراع هي مضادات للانجذاب الكيميائي لحمضات بشرية يتوسطها الإيوتكسين ‎eotaxin‏ . لادلا

Claims (1)

  1. - \YA = ‏الحماية‎ malic PD ‏مركب من الصيغة‎ - ١ ١ R3 x 4 RN NY TE o : ‏احيث‎ y ‏؛ 1تكون (0)0ءأو :(8)0؛‎ (S(O), ‏تكون رم) وار‎ 77 © «NH J O«CH, ‏#تكون‎ ‎CN ‏تكون تعن أو‎ 7 v ¢ heterocyclyl ‏أوسايكليل غير متجانس‎ ٠ ‏مستبدل اختيارياً‎ aryl ‏تكون اريل‎ 8١ ‏م‎ ‏من‎ alkyl ‏أو‎ ¢ hydrogen ‏هيدروجين‎ SSR? 4 . hydrogen ‏7ل8 تكون هيدروجين‎ ٠ ‏مستبدل اختيارياً‎ aryl ‏؛ اريل‎ cycloalkyl ‏سايكلو الكيل‎ » alkyl ‏تكون : الكيل‎ RY ١١ ‏مستبدل‎ heterocyclyl ‏مستبدل اختياريا ؛ أوساكليل غير متجانس‎ aralkyl ‏ارالكيل‎ _ ١٠ ‏اختيارياء‎ yy ¢ Ci alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏تكون هيدروجين‎ 87 4 ‏حيث أنصاف الاريل 1ع والسايكليل غير المتجاتس 1660270171 السابقة الذكر تكون‎ ١ ‏هيدروكسي‎ ¢ nitro ‏نيترو‎ ¢ cyano ‏سيانو‎ ¢ halogen ‏مستبدلة اختيارياً ب : هالوجين‎ ¢ 0X0 ‏أوكسو‎ ¢ hydroxy ٠ S(0),R*, OC(ONR®R’, NR*R’, NR'C(OR'", NR“ZC(O)NRPR"Y, VA S(O)LNRPR', NRS(0)R', C(O)NRRY, C(O)R¥, CO,R%, NR¥CO,R* 4
    Ci. alkoxy « OCF3 ¢ Cy alkoxy ( Ci alkyl) « Cy alkoxy CFs ¢ Ci alkyl ٠٠ اما
    - ve - ‏مون ء‎ alkenyl ¢ ‏مت‎ alkylthio « ( acetal ‏يفضل ان لا يشكل اسيتال‎ + Cig alkoxy) ‏نض‎ ‎( oxo ‏بأوكسو‎ Cg alkyl ‏نفسه مستبدل اختيارياً ب‎ ( Capp cycloalkyl ١ ‏مين‎ alkynyl YY ‏فلورو ميثيلين ديوكسي‎ AL ¢ methylenedioxy ‏ميتيلين ديوكسي‎ +, ٠" ‏فينوكسي‎ « (Cry alkyl) phenyl ¢ phenyl ‏فيتيل‎ ¢ difluoromethylenedioxy 4 ‏غير متجانس ؛ اريل‎ aryl ‏اريل‎ ¢ (Cig) phenoxy » phenylthio sf ‏فينيل‎ «phenoxy Yo ‏أو اريل‎ « heteroaryloxy ‏؛» اريلوكسي غير متجانس‎ (Cia) alkyl ‏غير متجانس‎ aryl 7 ‏والاريل‎ phenyl Jill ‏أي من أنصاف‎ Cua ¢ (Cy) alkoxy ‏غير متجانس‎ aryl ١١ ‏؛‎ halogen ‏غير المتجانس السابقة الذكر تكون مستبدلة اختيارياً ب : هالوجين‎ aryl YA ‏؛ سيانو‎ 5)0(«: NH; ¢ (C4 alkyl) ‏و(5)0‎ » nitro ‏تيترى‎ « hydroxy ‏هيدروكسي‎ 4 ‏تلمم‎ )هرم‎ alkyl) C(O)NH ¢ C(O) NH, ‏مرف‎ alkoxy ‏بن‎ alkyl cyano ٠ (C14 alkyl) C(O)¢ (Ci alkyl) NHS(O) (Ci alkyl) NHC(O)¢ (Ci alkyl) ‏و60‎ ١ . OCF; § « CF; YY SY ‏أو‎ ١ ‏«و » تكونا ؛ وبشكل مستقل ؛ صفر ؛‎ YY (RE ‏تلو كلوز تلور ا تور قور تبر‎ R" RY, RZ ‏كع تع ثور رقو قل الور‎ ¥¢ ‏مستبدل اختيارياً بهالوجين‎ ( Cg alkyl « hydrogen ‏_تكون ؛ وبشكل مستقل هيدروجين‎ Yo ( Crs alkenyl) CH; « ‏مون‎ cycloalkyl : ‏أو ب‎ ¢ hydroxy ‏بهيدروكسي‎ + 100 7 « hydroxy ‏هيدروكسي‎ ١ halogen ‏نفسه مستبدل اختيارياً ب : هالوجين‎ ) phenyl ‏فينيل‎ TV ¢ 2( Ci alkyl) S(O); ¢ ) ‏من‎ alkyl) N « ( C14 alkyl) NH ¢ NH; ¢ nitro ‏نيترى‎ FA ¢ cyano ‏سيانوق‎ ¢ (Cry alkyl) N S(O); ¢ (Cr alkyl) S(O), NH ¢ S(O), NH, 4 CO; « COH « ( ‏م‎ alkyl) CONH « ‏ع‎ (O)NH; ¢ ‏من‎ alkoxy ‏بمرت‎ alkyl ٠ alkyl) C(O) « ( ‏من‎ alkyl) NHS(O), ¢ ( ‏من‎ alkyl) NHC(O) ¢ (C4 alkyl) 64 ‏نفسه مستبدل‎ ( heterocyclyl ‏سايكليل غير متجانس‎ OCF; ‏أو‎ « CF3 « (Cry £Y NH « nitro NH; nitro ¢ hydroxy ‏هيدروكسي‎ « halogen ‏اختيارياب هالوجين‎ 3
    YVov
    - ١.0 «<S(0),NH ¢ S(0);NH, ¢ ( ‏مده‎ alkyl) S(O); « 2(Ci4 alkyl) N « ( ‏مره‎ alkyl) ££ « C14 alkoxy ¢ Ci4 alkyl ¢ cyano ‏مره )د سيانو‎ alkyl) S(O)N ) ‏من‎ alkyl) £0 alkyl) CO, « COH ¢( ‏من‎ alkyl) C(OIN « ( ‏من‎ alkyl) C(O)NH « C(O)NH2 £1 ¢ ( ‏من‎ alkyl) C(O) « ( ‏من‎ alkyl) NHS(O), « (Ci4 alkyl) NHC(O) «(Cis £V . OCF; § CF; A £4 وعلى نحو بديل ؛ يمكن ل : ‎NRI’R? « NRR'® « NRPR" « NR*R® « NROR"‏ « ‎٠‏ أو ل ‎(Craalkyl)‏ د ؛ أن تشكل وعلى نحو مستقل : حلقة حلقية غير متجانسة ذات ؛ ‎5١‏ - 7 اجزاء ؛ أزيتيدين ‎azetidine‏ ¢ بيروليدين ‎pyrrolidine‏ ؛ بيبريدين ‎piperidine‏ « ‎oY‏ أزيبين ‎1,4-morpholine ¢ azepine‏ و ‎1,4-piperazine‏ ¢ مع كون الاخير مستبدل ‎oy‏ اختيارياً ب ‎Cig alkyl‏ على النيتروجين ‎nitrogen‏ البعيد . ‎R¥ 5c RIS «R® 4‏ « تكون وبشكل مستقل ‎alkyl:‏ © ( مستبدل اختيارياً ب هالوجين ‎halogen 8‏ ؛ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو ب ‎cycloalkyl)‏ ومن ( « بلك ‎Ca alkenyl)‏ ) ‎phenyl Jud ©‏ ) نفسه مستبدل ‎Loe al‏ ب : هالوجين ‎halogen‏ ؛ هيدروكسي ‎hydroxy 9‏ نيترى ‎alkyl) NH ¢ NH; ¢ nitro‏ مر (¢ ‎Cig alkyl) N‏ )د » ويمكن ‎Cle sanal OA‏ الالكيل ‎alkyl‏ هذه أن تتحد لتشكل حلقة كما سبق وصفه لل ‎RE:‏ تع ‎alkyl) S(O); « 4dl— 23 4‏ من ) ‎alkyl) S(0);NH ¢ S(O)NH;‏ مره ‎S(0):N¢(‏ ‎Cig alkyl) ٠‏ )؛ ( ويمكن لمجموعات الالكيل ‎alkyl‏ هذه ان تتحد لتشكل حلقة كما سبق ‎7١‏ وصفه ل 5 و 7ع بعالية) ‏ سيانى ‎alkoxy « C14 alkyl ¢ cyano‏ مره » متتلرم) « ‎Cig alkyl) C(O)N¢(Cy4 alkyl) C(ONH 7‏ )د ( ويمكن لمجموعات الالكيل ‎alkyl‏ هذه ‎YF‏ ان تتحد لتشكل حلقة كما هو موصوف ل ‎R®‏ و 87 ‎alkyl) CO, «COH «(Ales‏
    4 .من ) ‎alkyl) NHC(O)‏ من0)ء ‎alkyl) NHS(O);‏ من (¢ ‎C14 alkyl) C(O)‏ ) قل ‎To‏ أو ‎OCF;‏ او سايكليل مختلف ( غير متجانس ) ( نفسه مستبدل اختيارياً ب هالوجين ‎halogen 1‏ ¢ هيدروكسي ‎hydroxy‏ ¢ نير ‎alkyl) NH « NH; « nitro‏ من)ء ‏لاملا
    - Vey - ‎Crag alkyl) NV‏ )د ( ويمكن لمجموعات الالكيل ‎alkyl‏ هذه ان تتحد لتشكل حلقة كما سبق ‎TA‏ وصفه ل كو لع بعالية ) «¢ ‎¢(Ci4 alkyl) S(O);‏ متتتاد(50 « ‎S(0),NH‏ ‎alkyl) S(O)N¢( Cry alkyl) 4‏ م )؛ ( ويمكن لمجمو عات الالكيل ‎alkyl‏ ‎٠١‏ هذه ان تتحد لتشكل حلقة كما سبق وصفه ل 15و 1.7 بعاليه ‎ )‏ سيانو ‎alkyl « cyano‏ ‎VY)‏ ب ¢ ‎alkyl) C(ONH « C(O)NH, « Ci4 alkoxy‏ بن ‎alkyl) C(O)N¢(‏ مث)ء ‎VY‏ (ويمكن لمجموعات الالكيل ‎alkyl‏ هذه ان تتحد لتشكل حلقة كما هو موصوف ل ‎RO‏ و ‎R7 VY‏ بعالية ) 00:11 ‎alkyl) NHC(O) ¢(C).4 alkyl) CO,‏ مره ) ‎alkyl) NHS(0),‏ ‎alkyl) C(O) «( Cia 4‏ م (« ‎CF3‏ « أو ‎OCF;‏ . أو سايكليل غيرمتجانس ‎heterocyclyl‏ ‏5 ( نفسه مستبدل اختيارياً ب : هالوجين ‎halogen‏ « هيدروكسي ‎NH; ¢ nitro chydroxy‏ ‎alkyl) NH ¢ V3‏ يم ) ‎Cig alkyl) N‏ )د ( ويمكن لمجموعات الالكيل ‎alkyl‏ هذه ان تتحد ‎VY‏ لتشكل حلقة كما سبق وصفه ل ‎R®‏ و 7 بعالية) ¢ ‎alkyl) S(O)‏ مه ) ‎S(0)NH,‏ ‏ل ¢ ‎alkyl) S(O)NH‏ مر ):8)0(2 ‎Cia alkyl)‏ )؛ ( ويمكن لمجموعات الالكيل ‎alkyl‏ ‏4 هذه ان تتحد لتشكل حلقة كما سبق وصفه ل ‎R®‏ و ‎R7‏ بعاليه ) سيانو ‎alkyl « cyano‏ ‎As‏ بن ¢ ‎alkoxy‏ من » ‎alkyl) C(O)NH + C(O)NH,‏ من©) ‎alkyl) C(O)N¢‏ مره (2 ‎١‏ ( ويمكن لمجموعات الالكيل ‎alkyl‏ هذه ان تتحد لتشكل حلقة كما هو موصوف ل 18 و ‎R7 AY‏ بعاليه ( « 00:11 ‎alkyl) NHC(O) «(C4 alkyl) CO;‏ من (¢ ‎alkyl) NHS(O),‏ ‎Cia alkyl) C(O) ¢( Cig AY‏ (« قف ار ‎OCF;‏
    ‎. ‏أو منحل منه‎ ٠ ‏أو 177- اكسيد منه ¢ أو ملح مقبول صيدلانياً منه‎ Af
    ‎. 0 ‏2ل تكون‎ Cum ‏؛‎ ١ ‏؟- مركب وفقاً للعنصر‎ ١ ‎١‏ *- مركب وفقاً للعنصر ‎١‏ او 7 ؛ ‎Cum‏ 81 تكون فينيل ‎phenyl‏ مستبدل بواحد او باكثر من فلورين ‎fluorine‏ - كلورين ‎alkyl chlorine‏ بن او ‎alkoxy‏ بن . ‎Yvov
    ‎١67 -‏ - ‎١‏ ¢-— مركب وفقا للعنصر ‎١ + ١‏ او 0 حيث واحدة من 1 و ‎Ww‏ تكون ‎C(O)‏ والاخرى ‎ORT‏ ‎١‏ #- مركب وفقاً للعنصر )0 7 * او £ ؛ حيث 17 تكون (0)0 . ‎١ ١‏ - مركب وفقاً للعنصر )0 ‎YoY‏ £ او © ؛ حيث 17 تكون ‎CSO)‏ ‎-١ ١‏ مركب وفقاً للعنصر ‎deo 4 +7 + +١‏ 6 ؛ حيث 1 تكون ‎١‏ . ‎A)‏ مركب وفقاً للعنصر ‎١‏ 7 ءا #ء 1 او 7 حيث 82 تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ او ميقيل ‎methyl‏ . ‎١‏ 4 - مركب وفقاً للعنصر ‎١‏ ؛ء ‎PAY Teo 467 ١7‏ 4 + حيث ‎R*‏ تكون فينيل ‎phenyl‏ مستبدل مع كون البدائل منتقاه من تلك الموفرة في عنصر الحماية . ‎-١٠ ١‏ عملية لتحضير مركب من الصيغة (0 وفقاً للعنصر ‎١‏ » تتضمن : " أ- عندما 3 تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ + 1 تكون (0)© و 7 تكون ‎N‏ ؛ مفاعلة ‎VF‏ مركب من الصيغة (11 : ‎RY‏ »اج ¢ © مع ايسوسيانات ‎isocyanate‏ ذات الصيغة ‎R*WN=C=0‏ بوجود مذيب مناسب وعلى اهما
    - ١47 -
    1 درجة حرارة مناسبة . ‎VY‏ ب-- ‎Lae‏ ]1 تكون ‎CO)‏ « 17 تكون ‎S(0),‏ و ‎Y‏ تكون ‎N‏ ؛ مفاعلة مركب من الصيغة ‎(II) A‏ مع مركب من الصيغة ‎XXII‏ :
    0
    1 ‎No -‏ ‎١ (XX) 1‏ الل 0 ‎Sa‏ ‎sl‏ “> ‎TO‏ مح كج ‎H‏ ‏ا ج- عندما ‎RY‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ + 1 تكون ‎S(O)‏ « 177 تكون ‎C0)‏ و ‎Y‏ ‎١١‏ تكون ‎N‏ « مفاعلة مركب من الصيغة ‎(IX)‏ : 0 ‎J Ao 5‏ ‎ONT (IX)‏ سنج 0 ‎H‏ ‎٠١‏ مع مركب من الصيغة (11) بوجود اساس مناسب ؛ وفي مذيب مناسب وعلى درجة ¢\ حرارة مناسبة . ‎١‏ د- ‎Laie‏ 183 تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ + 1 تكون ‎W ١ S(O);‏ تكون ‎Y 5 C0)‏ ‎V1‏ تكون ‎N‏ ؛ مفاعلة مركب من الصيغة ‎(XVID)‏ ‎RY‏ 1 0 ‎R\ 1‏ ‎N N—S8—NH, (XVIII‏ ‎VY‏ 0 ‎yA‏ مع ‎R'COHal‏ هاليد ‎halide‏ اسيل بوجود اساس ؛ في مذيب مناسب وعلى درجة حرارة 4 مناسبة. لاملا
    - ١664 - Y « C0) ‏تكون‎ W « S(O), ‏تكون‎ T + hydrogen ‏ه- عندما 183 تكون هيدروجين‎ Yo : 070 ‏؛ مفاعلة مركب من الصيغة‎ N ‏تكون‎ 7١١ 1 2 0 R\ R nH X N N— 8 —N (XIX) 0 ‏مر‎ YY 0 ‏وعلى درجة‎ alia ‏بوجود اساس ؛ في مذيب‎ acyl halide ‏هاليد اسيل‎ R*COHal ‏مع‎ YY ‏المتشكلة كذلك ؛‎ carbamate ‏حرارة الغرفة مثلاً ؛ يليه نزع الحماية عن الكربامات‎ yg ‏مفاعلة مركب من الصيغة‎ » N ‏تكون‎ Y ‏“و‎ S(O), ‏تكونا كلاهما‎ Ww ‏و- عندما 1 و‎ Yo FX) vn 2 ‏»اج‎ 8 0 N N—8—Cl 00 0 ‏بال‎
    ‎. ‏؛ بوجود اساس ؛ وفي مذيب مناسب‎ sulfonamide ‏سلفون اميد‎ R*S(O)NHR® ‏مع‎ YA ‏؛ مفاعلة مركب من الصيغة‎ N ‏تكون‎ Y 9 ¢ S(O), ‏تكون كلاهما‎ Ww ‏ز- عتدما 1 و‎ Yq . ‏بوجود اساس وفي مذيب مناسب‎ sulfonamide ‏سلفون اميد‎ R*SO,CI ‏مع‎ (XVII) ٠ ‏؛ يمكن التحضير بواسطة‎ CR? ‏؛ 177 تكون :(58)0 ¢ 7 تكون‎ C(O) ‏ح- عندما 1 تكون‎ ¥) : ‏حلاً مائياً‎ (XI) ‏اولأحل مركب من الصيغة‎ ©" 2 ‏»اج‎ R R® N Xl CO ester xh vy ‎py |‏ حيث الاستر ‎ester‏ وبشكل مفضل يكون مجموعة ‎Crp alkyl‏ ؛ ومفاعلة المنتج المتشكل ‎\Vov‏
    — اج $ \ — ‎YO‏ _من ذلك مع ‎R*S(0)NHR?‏ بوجود عامل ربط مناسب في مذيب مناسب . ‎V1‏ ط- عندما و ‎W‏ تكون كلاهما ‎C(O)‏ 6و ‎Y‏ تكون ‎CRS‏ يمكن التحضير بتسخين ‎TV‏ مركب من الصيغة ‎XIV‏ : 3 ‎X R? R YA‏ اج ‎NH‏ ‎N Y—¢ (XIV)‏ 0 ‎pq‏ بوجود ‎R*C(OR)N(CHa);‏ او :(1280)08 ؛ حيث 18 تكون ميثيل ‎methyl‏ او اثيل ,م ‎ethyl‏ « أو ‎(ORY‏ تكون :0020:6011 ؛ ‎١‏ ي- عندما 17 تكون ‎S(O),‏ ؛ 77 تكون ‎C0)‏ ؛ 7 تكون ‎CRY‏ ؛ يتم ربط مركب من > الصيغة ‎XV‏ : ‎R‏ 2 1 ‎R—X R NH 2‏ ‎N 5 (XV)‏ 0 "م ‎£t‏ ب 8801 حامض ؛ بوجود عامل ربط مناسب ¢ في مذيب مناسب . ‎to‏ ك- عندما 1 و 7 تكون كلاهما 2 و لآ تكون ‎CH‏ ؛ يتم ربط مركب من الصيغة ‎Xv £1‏ : 3 ‎X R? o 1‏ اج ‎_NH‏ \ ‎N S\ (XV) 5‏ 0 5ج ‎RYS(0),Cl — £4‏ كلوريد سلفونيل ‎sulfonyl chloride‏ ؛ بوجود اساس ومذيب . £9 ل- حيث ‎RY‏ ليست هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ عندها يمكن التحضير بالكلة مركب من .© الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎R?‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ بعامل الكلة ‎alkylating agent‏ ‎YVov‏
    ‎Ve -‏ - )0 مناسب بوجود اساس مناسب في مذيب مناسب ؛ او : ‎Lae - OY‏ 57 تكون ‎RY CRY‏ لا تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ يمكن التحضير من ‎OF‏ .مركب الصيغة ‎(I)‏ حيث 7 تكون ‎CH‏ وذلك بمفاعلة ثنائي انيون ‎is H) dianion‏ 183 او ‎oF‏ احادي ‎R3) monoanion (js‏ تكون الكيل ‎(alkyl‏ (مشكل باساس مناسب) مع عامل ‎of‏ الكلة ‎alkylating agent‏ في مذيب مناسب . * ‎LS 5 -١١ ١‏ صيدلانية تتضمن مركب من الصيغة )1( او ملح منه مقبول صيدلانياً او 7 منحل منه ¢ ومساعد مقبول صيدلانياً مخفف او ناقل . ‎-١١ ١‏ مركب من الصيغة )1( وفقاً للعنصر ‎١‏ ؛ او ملح منه مقبول صيدلانياً او متحل ‎Y‏ للاستخدام في المداواة . ‎SF)‏ استخدام مركب من الصيغة ‎(I)‏ وفقاً للعنصر ‎١‏ ؛ او ملح ‎dia‏ مقبول صيدلانياً او ‎Y‏ منحل منه ؛ في تصنيع عقار للاستخدام في مداواة . ‎-١4 ١‏ إستخدام كمية فعالة علاجياً من مركب من الصيغة (1)؛ او من ملح منه مقبول ل صيدلانياً او منحل ‎cdals‏ وفقاً للعنصر ‎١‏ في صناعة دواء لعلاج حالة مرضية يتوسطها " كيموكين ‎A chemokine‏ ثديي يعاني من او في خطر من المرض المذكور ؛ تتضمن ؛ ‏ اعطاء الثديي المحتاج لمثل هذه المعالمجة ؛. افا
SA02230184A 2001-07-02 2002-07-02 مشتقات بيبريدين piperidine مفيدة كمعدلات لنشاط مستقبل الكيموكين chemokine SA02230184B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0116179A GB0116179D0 (en) 2001-07-02 2001-07-02 Chemical compounds
GB0123037A GB0123037D0 (en) 2001-09-25 2001-09-25 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA02230184B1 true SA02230184B1 (ar) 2007-03-25

Family

ID=26246268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA02230184A SA02230184B1 (ar) 2001-07-02 2002-07-02 مشتقات بيبريدين piperidine مفيدة كمعدلات لنشاط مستقبل الكيموكين chemokine

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7307090B2 (ar)
EP (2) EP1604982A1 (ar)
JP (1) JP3857270B2 (ar)
KR (1) KR20040013090A (ar)
CN (1) CN1545509A (ar)
AR (1) AR042401A1 (ar)
AT (1) ATE319703T1 (ar)
BR (1) BR0210733A (ar)
CA (1) CA2452597A1 (ar)
CO (1) CO5540307A2 (ar)
CY (1) CY1106095T1 (ar)
DE (1) DE60209736T2 (ar)
DK (1) DK1404667T3 (ar)
ES (1) ES2258642T3 (ar)
HU (1) HUP0401886A2 (ar)
IL (1) IL159256A0 (ar)
IS (1) IS7094A (ar)
MX (1) MXPA03011722A (ar)
NO (1) NO20035729L (ar)
NZ (1) NZ530202A (ar)
PL (1) PL368041A1 (ar)
PT (1) PT1404667E (ar)
RU (1) RU2004100839A (ar)
SA (1) SA02230184B1 (ar)
WO (1) WO2003004487A1 (ar)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) * 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003209204A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-30 University Of Washington Hydrogels formed by non-covalent linkages
AU2003209388A1 (en) * 2002-01-29 2003-09-02 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
SE0200843D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003080586A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-02 Abbott Laboratories N-sulfonylurea apoptosis promoters
US7030115B2 (en) * 2002-03-21 2006-04-18 Abbott Laboratories N-sulfonylurea apoptosis promoters
PE20040167A1 (es) 2002-03-28 2004-05-26 Novartis Ag Amidas del acido sulfamico
SE0202838D0 (sv) * 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20040192738A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxypyridin-3-yl)propyl] benzamide, its use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising it
SE0300957D0 (sv) * 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0302956D0 (sv) * 2003-11-07 2003-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0403003D0 (sv) * 2004-12-09 2004-12-09 Astrazeneca Ab Chemical compound 1
WO2006071958A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
WO2006071875A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
EP1888527A1 (en) * 2005-05-27 2008-02-20 AstraZeneca AB Piperidines for the treatment of chemokine mediated diseases
TW200722419A (en) * 2005-05-27 2007-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2009501793A (ja) 2005-07-21 2009-01-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規ピペリジン誘導体
US20090143413A1 (en) * 2005-11-29 2009-06-04 Adams Alan D Thiazole Derivatives as CXCR3 Receptor Modulators
KR20080108422A (ko) * 2006-02-10 2008-12-15 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃｘｃｒ3 수용체 길항제로서 피페리딘 유도체
CN101378756A (zh) * 2006-02-10 2009-03-04 詹森药业有限公司 作为cxcr3受体拮抗剂的哌啶衍生物
BRPI0817211A2 (pt) 2007-09-20 2017-05-16 Irm Llc composto composições como moduladores da atividade de gpr119
EP3623374B1 (en) 2008-12-03 2021-09-08 The Scripps Research Institute Stem cell cultures
DK3297438T3 (da) 2015-05-21 2022-01-17 Chemocentryx Inc Ccr2-modulatorer
CA3293051A1 (en) 2017-09-25 2026-03-02 Chemocentryx, Inc. Combination therapy using a chemokine receptor 2 (ccr2) antagonist and a pd-1/pd-l1 inhibitor
CN112105353B (zh) 2018-01-08 2024-04-19 凯莫森特里克斯股份有限公司 Ccr2拮抗剂治疗实体瘤的方法
US20190269664A1 (en) 2018-01-08 2019-09-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists
TWI730297B (zh) * 2018-02-27 2021-06-11 日商組合化學工業股份有限公司 巰基酚化合物的製造方法及巰基酚化合物的中間體

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1250719A (ar) 1969-03-19 1971-10-20
US4556660A (en) 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
DK139684A (da) 1983-04-11 1984-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl-alpha-amino-carboxamider
US4634704A (en) 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
US4588722A (en) 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PH23995A (en) 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
TW221996B (ar) 1991-11-14 1994-04-01 Glaxo Group Ltd
GB9319534D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5696267A (en) 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
AU5966096A (en) 1995-06-09 1997-01-09 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
TW531537B (en) * 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
US5952349A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
ES2182104T3 (es) 1996-07-10 2003-03-01 Schering Corp Piperidinas 1,4-disustituidas como antagonistas muscarinicos.
EP0821954A1 (en) 1996-08-01 1998-02-04 Eli Lilly And Company Method for treating mental retardation
JP3390179B2 (ja) 1996-08-15 2003-03-24 シェーリング コーポレイション エーテルムスカリン様アンタゴニスト
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
SK285631B6 (sk) 1996-09-10 2007-05-03 Dr. Karl Thomae Gmbh Modifikované aminokyseliny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
CA2296314A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
TR200002182T2 (tr) 1998-01-27 2000-12-21 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. İkame edilmiş aksozaherosayklil faktör xa inhibitörleri
JP2002501898A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ケモカイン受容体活性の環状アミン調節剤
TWI245763B (en) 1998-04-02 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Biocidal benzylbiphenyl derivatives
WO1999055674A1 (en) 1998-04-28 1999-11-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 1-[(1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
US6066636A (en) * 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
EP1091956B1 (en) 1998-06-30 2004-08-04 Schering Corporation Muscarinic antagonists
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
JP2003529531A (ja) 1998-11-25 2003-10-07 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換オキソアザへテロシクリルＸａ因子阻害剤
US6331545B1 (en) * 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko Heterocycyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6387930B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
KR100439357B1 (ko) * 1999-05-04 2004-07-07 쉐링 코포레이션 Ｃｃｒ５ 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체
SE9902551D0 (sv) 1999-07-02 1999-07-02 Astra Pharma Prod Novel compounds
CN1420882A (zh) 1999-07-28 2003-05-28 阿温蒂斯药物公司 取代的氧代氮杂杂环基化合物
IT1307809B1 (it) 1999-10-21 2001-11-19 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono.
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2001280187A1 (en) 2000-08-28 2002-03-13 Toray Industries, Inc. Cyclic amine derivatives
GB0021670D0 (en) 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107907D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AR033452A1 (es) 2001-03-29 2003-12-17 Schering Corp Antagonistas de ccr5 utiles para el tratamiento del sida
GB0108876D0 (en) 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0202838D0 (sv) 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300850D0 (sv) 2003-03-25 2003-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301368D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2006100190A (ru) 2003-06-13 2006-08-10 Шеринг Акциенгезельшафт (De) Производные хинолиламида в качестве антагонистов ccr-5

Also Published As

Publication number Publication date
ATE319703T1 (de) 2006-03-15
HUP0401886A2 (hu) 2004-12-28
CN1545509A (zh) 2004-11-10
DE60209736T2 (de) 2006-11-02
EP1604982A1 (en) 2005-12-14
IL159256A0 (en) 2004-06-01
PT1404667E (pt) 2006-07-31
RU2004100839A (ru) 2005-06-20
US20040235894A1 (en) 2004-11-25
US7307090B2 (en) 2007-12-11
EP1404667B1 (en) 2006-03-08
WO2003004487A1 (en) 2003-01-16
CA2452597A1 (en) 2003-01-16
NO20035729D0 (no) 2003-12-19
PL368041A1 (en) 2005-03-21
CO5540307A2 (es) 2005-07-29
JP3857270B2 (ja) 2006-12-13
DK1404667T3 (da) 2006-07-10
NO20035729L (no) 2004-02-23
BR0210733A (pt) 2004-07-20
EP1404667A1 (en) 2004-04-07
AR042401A1 (es) 2005-06-22
MXPA03011722A (es) 2004-03-19
IS7094A (is) 2003-12-30
KR20040013090A (ko) 2004-02-11
NZ530202A (en) 2005-06-24
CY1106095T1 (el) 2011-06-08
HK1062559A1 (en) 2004-11-12
DE60209736D1 (de) 2006-05-04
JP2004536112A (ja) 2004-12-02
ES2258642T3 (es) 2006-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA02230184B1 (ar) مشتقات بيبريدين piperidine مفيدة كمعدلات لنشاط مستقبل الكيموكين chemokine
US7265227B2 (en) Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
JP4629036B2 (ja) アリールアルキルアミン化合物及びその製法
US7304077B2 (en) Chemical compounds
AU2003206554B2 (en) Chemical compounds
JP2003535079A (ja) 化学化合物
SA01220034B1 (ar) مركبات كيميائية
JP2005511621A (ja) ケモカインレセプターの調節物質としての新規ピペリジン誘導体
CA3208951A1 (en) Pyrazolopyridine derivatives and uses thereof
AU2005207817A1 (en) Novel piperidines as chemokine modulators (CCR)
ES2344546T3 (es) Compuesto aliciclico sustituido con arilo y composicion farmaceutica que lo contiene.
WO2009010478A2 (en) Use of piperidine derivatives as agonists of chemokine receptor activity
ES2350093T3 (es) Compuestos químicos.
EP2164491A1 (en) Piperidine-4-acetic acid derivatives and their use
ZA200309922B (en) Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity.
AU2002318097A1 (en) Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
HK1062559B (en) Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
UA80268C2 (en) Piperidine derivatives, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition based thereon and method for treatment chemokine mediated disease
WO2014082737A1 (en) Specific carboxamides as kcnq2/3 modulators
IT8103423A1 (it) Nuovi derivati di alcandioli con attività ipolipidemizzante, metodi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
JPWO2000017162A1 (ja) 新規チオール誘導体、その製造法および用途