SA04250302A - 6ـفينيل(مستبدل) تريازولوبيريميدينات كعوامل مضاده للسرطان - Google Patents
6ـفينيل(مستبدل) تريازولوبيريميدينات كعوامل مضاده للسرطان Download PDFInfo
- Publication number
- SA04250302A SA04250302A SA04250302A SA04250302A SA04250302A SA 04250302 A SA04250302 A SA 04250302A SA 04250302 A SA04250302 A SA 04250302A SA 04250302 A SA04250302 A SA 04250302A SA 04250302 A SA04250302 A SA 04250302A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- pyrimidine
- triazolo
- amine
- pharmaceutically acceptable
- chloro
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 224
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 113
- -1 6-phenyl (substituted) triazoloperimidines Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims abstract description 26
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 20
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 110
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 100
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 61
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 56
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- CGNJNFZTDWGNSF-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidin-1-amine Chemical compound NN1CN=CC=C1 CGNJNFZTDWGNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 47
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 claims description 46
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 claims description 46
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 claims description 44
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 44
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 17
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 11
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 235000013847 iso-butane Nutrition 0.000 claims description 6
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ACUOTJVIWMSEMB-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidin-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NN1CN=CC=C1 ACUOTJVIWMSEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N (e)-but-2-enedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims description 2
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101100172900 Caenorhabditis elegans eya-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 108091036429 KCNQ1OT1 Proteins 0.000 claims 1
- 108091093018 PVT1 Proteins 0.000 claims 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 claims 1
- 102220047090 rs6152 Human genes 0.000 claims 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 30
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 60
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N Colchicine Natural products C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 51
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 47
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 45
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 45
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 40
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 28
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 27
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 24
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 23
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 17
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 13
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 13
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 12
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 10
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 10
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 4
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FVDLRCDWHVEWCQ-UHFFFAOYSA-N propyl n-methylcarbamate Chemical compound CCCOC(=O)NC FVDLRCDWHVEWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WJGMVLXBIFPIHZ-UHFFFAOYSA-N N-fluoropropan-2-amine hydrochloride Chemical compound Cl.FNC(C)C WJGMVLXBIFPIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001946 anti-microtubular Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 3
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 3
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- PCXJASANFWPUMO-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)propan-1-ol Chemical compound CCC(O)NC PCXJASANFWPUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical compound ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAXDCBRCGSGAT-UHFFFAOYSA-N cyclooctanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCCCC1 URAXDCBRCGSGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 231100000003 human carcinogen Toxicity 0.000 description 2
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001427 incoherent neutron scattering Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 108010066052 multidrug resistance-associated protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical group CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- NFMXBOQKFMXYBA-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1F NFMXBOQKFMXYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SQRDRPSVGROPHX-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-triiodoprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(I)=C(I)I SQRDRPSVGROPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 2-amino-9-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical class C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- KJLPSBMDOIVXSN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-[4-(3,4-dicarboxyphenoxy)phenyl]propan-2-yl]phenoxy]phthalic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=C(C(C(O)=O)=CC=2)C(O)=O)C=CC=1C(C)(C)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 KJLPSBMDOIVXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOQLRJAGMWSOPK-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-phenylpyrimidine Chemical compound FC1=CC=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 QOQLRJAGMWSOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100065700 Caenorhabditis elegans etc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000008574 Capsicum frutescens Species 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 241000218631 Coniferophyta Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- 229920001076 Cutan Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000017914 EDNRA Human genes 0.000 description 1
- 101150062404 EDNRA gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 101000887490 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(z) subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010007666 IMP cyclohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102100020796 Inosine 5'-monophosphate cyclohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021339 Multidrug resistance-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001181114 Neta Species 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001629697 Panicum turgidum Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 101100313649 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) POT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 241000015728 Taxus canadensis Species 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100161758 Yarrowia lipolytica (strain CLIB 122 / E 150) POX3 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N acetone chloroform Natural products CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012826 adjustment disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 238000001270 angle-resolved resonant Auger electron spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010426 asphalt Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- AZDOLIXTFBPILY-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;dihydrate Chemical class O.O.OC(=O)CCC(O)=O AZDOLIXTFBPILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015115 caffè latte Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 239000001390 capsicum minimum Substances 0.000 description 1
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000012578 cell culture reagent Substances 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004625 docetaxel anhydrous derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 102000052301 human GNAZ Human genes 0.000 description 1
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004890 malting Methods 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 101150008884 osmY gene Proteins 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000010204 pine bark Nutrition 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N trifluoromethane acid Natural products FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 235000012773 waffles Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
الاختراع الحالي يختص بمركبات ٦-فينيل (مستبدل) تريازولوبيريميدينات خاصة أو أملاح مشتقة منها مقبول صيدليا ، و بتكوينات محتوية على المركبات السابقة أو الأملاح المشتقة منها المقبولة صيدليا ، حيث أن المركبات المذكورة عبارة عن عوامل مضادة للسرطان مفيدة لمعالجة السرطان في الثدييات . هذا الاختراع يختص أيضا بطريقة لمعالجة أو تثبيط نمو الخلايا الورمية السرطانية والأمراض المصاحبة لها في الثدييات و أيضا توفر طريقة لمعالجة أو تقليل الأورام السرطانية التي تنتج مقاومة متعددة للعقار ( MDR ) أو تعتبر مقاومة بسبب MDR ، في الثدييات التي بحاجة لها حيث الطريقة تشتمل على تناول الثدييات المذكورة كمية فعالة من المركبات المذكورة أو الملح المشتق منها المقبول صيدليا .الاختراع الحالي يختص بطريقة لمعالجة أو تثبيط النمو للخلايا الورمية السرطانية و الأمراض المصاحبة لها في الثدييات التي بحاجة لها عن طريق تعزيز بلمرة الأنبوب الدقيقة التي تشتمل على نتاول كمية فعالة من المركبات المذكورة و الأملاح المشتقة منها المقبولة صيدليا .
Description
7-فينيل (مستبدل) تريازولوبيريميدينات كعوامل مضادة للسرطان الوصف الكامل المجال التقني الاختراع الحالي يختص بمركبات did (مستبدل) تريازولوبيريميدينات خاصة أو أملاح مشتقة منها مقبول Wana ¢ و بتكوينات محتوية على المركبات السابقة أو الأملاح المشتقة منها المقبولة صيدليا + حيث أن المركبات المذكورة عبارة عن ° عوامل مضادة للسرطان مفيدة لمعالجة السرطان في الثدييات ؛ معالجة أو تثبيط نمو الخلايا الورمية السرطانية والأمراض المصاحبة لها في الثدييات ¢ معالجة أو تقليل الأورام Alda yall التي تنتج مقاومة متعددة للعقار ( (MDR أو تعتبر مقاومة بسبب MDR » طريقة لمعالجة أو تثبيط النمو للخلايا الورمية السرطانية و الأمراض المصاحبة لها في الثدييات التي بحاجة لها عن طريق تعزيز بلمرة الميكروتيوبيول ١ (الأنبوب الدقيقة) وطريقة لمعالجة أو تثبيط النمو للخلايا الورمية السرطائية في الشييات ذات المقاومة المصاحبة أو المكتسبة للعومل المعالجةا لكيميائية عن طريق تتاول كمية فعالة من المركبات المذكورة و الأملاح المشتقة منها المقبولة صيدليا . الخلفية التقنية غالبية مبطئات الخلية المستعملة حاليا إما أن تثبط التكون للمبدئات (المشكلات) © الأولية للتحضير الحيوي DNA أو قالب DNA بوليمراز أو تتداخل مع وظيفة قالب DNA حيث أن DNA يمثل الهدف الأولي لتطوير العقارات العلاجية للمعالجة dp Shas . ولسوء الحظ ء فإن تثبيط تكون المبدئات الأولية الأساسية للتحضير الحيوي ل »0 أو تشكيل م0 بوليميراز أو التداخل مع وظيف القالب Lad Dra تؤثر على الأنسجة العادية .
y العقارات المضادة للأنابيب الدقيقة تمتل الطائفةا لغالبة من العوامل المضادة للورم السرطاني ( روينسكي ؛ إي . كيه و تولشر إيه دبليو العوامل المضادة للأتابيب )زردإ( روزيتبرج ad إس se الدقيقة في في . تي . ديفيتا ؛ الابن ؛ إس . هيلمان : فيلادليفيا . 407-47١ أسس و مزاولة الورم السرطاني ؛ الاصدار 6 ¢ صفحات وهي تعمل عن طريق التداخل مع الوظيفة . ) 700٠ لبنكوت ويليامز و ويلكنز ؛ ٠ للأنابيب الدقيقة الخلوية ؛ وبخاصة الانقسام الغير مباشر مغزلي الشكل . التمزق ٠ apoptotic لوظيفة الخلية المغزلية الشكل العادية يؤدي إلى موت الخلية هناك ثلاث طوائف غالبة من العوامل الفارماكولوجية المعلومة المضادة ¢ Lda للأنابيب الدقيقة . كل منها يحتوي على نطاق ارتباط غالب فوق الأنبوب الدقيق -بيتا -: و تأثيرات مميزة على وظيفة الأنبوب الدقيقة . هذه الطوائف عبارة عن Ve عوامل موضع-التكسان والتي تعزز من نشوء الأنبوب الدقيق وتثبيت -١ الأنابيب الدقيقة ؛ عوامل موضع-فينكا-ببتيد والتي تفقد الاستقرار للأنابيب الدقيقة و غالبا -" تستحث تكون البوليميرات أو التجمعات الشاذة بتركزات عالية ؛ و عوامل الموضع-كولشيسين والتي أيضا تفقد الاستقرار للأنابيب الدقيقة و -* Yo ءإي. ؛ المنتجات الطبيعية Jala) عامة لن تستحث البوليميرات الأخرى المضادة للانقسام الخيطي (الغير مباشر) و التفاعلات البينية لها مع الأنبوب غالبية . ) ١9956 77١1-7١97 : 16 الدقيق . ميد. ريس. ريف. النيجاندات لكل الطوائف الثلاث للمواضع تمتل منتجات طبيعية أو مشتقات . شبه محضرة من المنتجات الطبيعية 7
¢
الباكليتاكسيل و الدوكتاكسيل المشتق شبه المحضر ( تاكسوتير (علامة تجارية
مسجلة))تتداخل مع تكون الأنبوب الدقيق (الميكروتيوبيول) و تثبت الأنابيب الدقيقة .
الباكليتاعكسيل (تاكسول (علامة تجارية مسجلة)) ؛ عبارة عن ديتربين منعزل من
لحاء صنوبر غربي (باسيفيك) ¢ Taxus brevifolia و يمثل طائفة جديدة من العوامل
العلاجية المحتوية على نظام تاكسان حلقي . وقد وجد إضافيا بأن العناصر الأخرى
o من العائلة تاكساسيا led Lay Taxacae الصنوبر الكتدي ( (Taxus Canadensis في
جاسبيسيا 6 شرقي كندا ووجد أن Tavus baccata في أوربا حيث أن الأوراق الإبرية
الشكل تحتوي على الباكليتاكسيل ونظائها ومن ثم توفر مصدر متجدد للباكليتاكسيل
ومشتقاتها . الخلاصة الخام اختبرت لأول وهلة في ١19760 و لقد تم عزل الأساس
التشط لها في ١59779 و عرفت البنية الكيميائية ( إم. سي.واني وزملاؤه ؛ جريدة
Yo الجمعية الكيميائية الأمريكية ٠9( YY 47 ٠ )). أيضا ؛ فقد تم توضيح مدى
واسع من الفعالية لخلايا الورم الملانية ¢ اللوكيميا ؛ الكرسينوما المتنوعة ¢
السركومة و الأورام اللنفاوية الغير-هودجكين بالاضافة إلى عدد من الأورام الصلبة
في الحيوانات عبر الاختبار الاضافي . الباكليتاكسيل و نظائره قد أنتجت بواسطة التحضير الجزئي من ١٠-دياسيتيلباكاتين 7 11 .-deacetylbaccatin 3 »_المادة المبدئة ve المحصلة من أوراق إبرية صنوبرية و الغصينات ؛ و عن طريق التحضير التام
(هولتون ؛ وزملاؤه ؛ جريدة الجمعية الكيميائية الأمريكية 116 : ٠١٠64317 )
854 )و نيكولاو وزملااؤه ؛ الطبيعة /79؟ :274-3760 (1944)) . لقد بين
الباكليتاكسيل أنه يختص بفعالية مضادة للورم الخبيث . وبحداثة أكبر ؛ فقد تبين أن
الفعالية المضادة للورم السرطاني من الباكليتاكسيل ترجع إلى تعزيز بملرة الأنبوب
-٠١ 7305 : You الدقيق (كومار ؛ إن ؛ جريدة الكيمياء البيولوجية (الحيوية) AE
PAY ؛ روينسكي وزملاؤه ؛ جريدة المعهد الوطني للسرطان ؛ ) 1981( ٠١1 ( مخحتحلات YY شيف وزملاؤه + الطبيعة s¢ (Yaar) 17ح لقد بين الباكليتاكسيل حاليا فعالية في العديد من الأورام السرطانية .)) 4 : ١١١ البشرية في المجالات الاكلينيكية ( مك جوير وزملاؤه ؛ أن . إنت . ميد. ؛
PAY ؛ هولمز وزملاؤه ؛ جردية المعهد الوطني للسرطان ؛ ) ١1465( 714-777 )؛ كوهن وزملاؤه ؛ جريدة المعهد الوطني للسرطان ؛ 1941( 18-4 ؛ 4 oo ؛ و أ. بيكر وزملاؤه ؛ العقارات المضادة للسرطان ) ١944( YEA : (129%) YEA- 1 €) لقد تم استخدام عاملين للموضع-تاكسان (باكليتاكسيل ودوسيتاكسيل ) و ثلاث عوامل للموضع فيتكا/ببتيد (فينبلاستين ؛ فينكريستين ؛ و فينوريلبين) إكلينيكيا لمعالجة > ٠ الأورام السرطانية البشرية المتنوعة . لقد برهنت التاكسانات بأنها ذات قدرة أكبر الرئة ؛ الثدي ؛ المبيض ) عن أشباه القلويات Fe) على مجابهة الأورام الصلبة العنقودية ؛ مقترحة بأن العوامل التي تعزز تكون الأنبوب الدقيق يمكن أن تعتبر أسمى إكلينيكيا عن تلك التي تفقد الاستقرار للأنابيب الدقيقة . العوامل للموضع- : . كولشيسين لا تستعمل علاجيا ١ على الرغم من الاستعمال الاكلينيكي المتسع للباكليتاكسيل و الدوسيتاكسيل ؛ فإن تلك العقارات تتضمن على قيود عديدة والتي تسبب الحاجة لعوامل محسنة . أولا ؛ فإن العديد من الأورام السرطانية تعتبر مقاومة بتأصل (مثلا ؛ الأورام السرطائية في القولون ) أو تصبح مقاومة بعد دورات عديدة من المعالجة ؛ على الأقل جزئيا نتيجة
CDA السرطانية التي تدفق العقار خارج LAY الانتاج ناقلات للعقار تقع في أغشية yy, و بذلك تقلل من كفاءتها ( جوتزمان إم .إم . آليات مقاومة عقار السرطان . أن.
"A الناقلة الأكثر معرفة من تلك الناقلات . ) ٠٠0١7 TYV=TV0 : oF ريف. ميد. عبارة عن بي -جليكوبروتين . طبقا ؛ هناك حاجة لعوامل جديدة ذات تأثيرات مماثئلة للتاكسان على بلمرة الأنبوب الدقيقة التي لا تمثل القوامات من بي- جليكوبروتين أو غيرها من المضخات و الذي لذلك سوف تتغلب على هذا السبب . لمقاومة التاكسان في الأشخاص المرضى 8 ثانيا ؛ فإن الباكليتاكسيل الدوسيتاكسيل يتضمنان على ذوبانية ضعيفة للماء و الباكليتاكسيل يجب أن يصوغ في كريموفير إل ؛ ناقلة تستحث التفاعلات مفرطة الحساسية الخطيرة ( لي ء سي إل ؛ نيومان آر إيه و والاس إس ؛ إعادة صوغ الأشخاص . ) ١1544 + 47-778 : الباكليتاكسيل . العلوم والطب » يناير /فبراير المرضسى الذين يعالجون مسبقا بصفة نموذجية بواسطة ستيرويدات قشرية و 0 مضادات الهستامين قبل تناول الباكليتاكسيل لتقليل التأثيرات السامة لها . طبقا ؛ هناك حاجة لعوامل جديدة ذات تأثيرات مشابهة للتاكسان على بلمرة الأنبوب الدقيقة التي كبير و يمكن أن تتناول في محلول ملحي sam تكون قابلة للذوبان في الماء . فسيولوجي أو حمال مناسب غير سام الستاءفإن الباكليتاكسيل عبارة عن منتج طبيعي ذا بنية معقدة بنحو vo كبير؛والدوكسيتاكسيل عبارة عن مشتق شبه مصنع قريب الشبه . لذلك ؛ هناك حاجة للمركبات التي تتوفر مباشرة عبر التحضير ؛ وتعتبر مختلفة تركيبيا عن التاكسانات . و تتضمن على تأثيرات مشابهة للتاكسان على بلمرة الأنبوب الدقيقة طبقاء؛ هناك حاجة في المجال لعوامل سامة خلويا للاستعمال في معالجة الورم : dl السرطاني . وبصفة خاصة ؛ هناك حاجة لعوامل سامة خلويا والتي تثبط أو - +, _للأورام السرطانية التي تتضمن على تأثيرات ممائلة للباكليتاكسيل و تتداخل gar
لا مع عملية تكون الأنبوب الدقيق . إضافيا ؛ فإنه هناك حاجة في المجال للعوامل التي تعجل من بلمرة الأنبوب الدقيقة و تثبت الأنابيب الدقيقة المتجمعة . طبقا ؛ فمن المتميز توفير مركبات جديدة والتي توفر طريقة لمعالجة أو تثبيط AS الخلية ¢ النمو للورم الخبيث و نمو الأورام السرطانية الخبيثة في الثدييات عن طريق م تناول المركبات التي تتضمن على فعالية مضادة للورم السرطاني تمائل الباكليتاكسيل. إضافياء؛فمن المتميز توفير مركبات جديدة والتي توفر طريقة لمعالجة أو تثبيط نمو الأورام Alas pull التي تنتج مقاومة متعددة للعقار (008)أوتعتبرمقاومة يسبب MDR . أيضا ء فإنه من المميز توفير مركبات جديدة والتي توفر طريقة لمعالجة أو تثبيط ١ النمو للأورام السرطائية في الثدييات بمقاومة ملازمة أو مكتسبة للعوامل الكيميائية المعالجة وبصفة خاصة العوامل المضادة للانقسام الخيطي (الغير مباشر) . لقد تم في الاختراع الحالي وصف تحضير و استعمال تريازولوبيريميدينات في الزراعة كمبيدات للفطريات في عدد من البراءات الأمريكية أرقام : 08474495 ؛ 279054 ؛ 245/7 ؛ clqAYoYE ( ه2177 ؛ .0445271 ؛ CAACAAY : TY YYA Vo ؛ oAoEYOY ؛ OACANTT ؛ OAYVITY ؛ 245020757 ؛ ممه ¢ دا اتاحه ¢ مله ¢ TYIVATe ؛ اا ؛ IVEY) ؛ 17.724 ؛ لح .ءأمماكة TYTATYY ؛ لات ¢ TYAVAEA ¢ 2 ال١ ¢ TYALVIY ؛ نشرة طلب البراءة الأمريكية رقم ٠٠١١ ل RR IEEE 7-28 A سم AIRES Vi #8040 و الدولية رقم 99[ 417585 ؛ الدولية رقم [ov 18777 ؛ الدولية رقم YI 287348 fo) ؛ الدولية رقم [oY 452145 أ١ ؛ الدولية رقم [oY
N
4+ أ ؛ الدولية رقم DATIVE [oY أ١ ؛ الأوربية رقم 84517 YT ؛ الأوربية رقم 1879597 71 ؛ الأوربية رقم NYY 00 ب١ ؛ الفرنسية رقم 27/848 أ١ ؛ الأوربية رقم 484176 أ١ ؛ الدولية رقم JAA 51495 ؛ الدولية رقم [AE 705801 ؛ الأوربية رقم “945485 أ١ ؛ الأوربية رقم 56716 11 ؛ الأوربية رقم 817715 ب١ ؛ الأوربية رقم 0119 أ؟ ؛ الأوربية رقم 44774١ ب١ ؛ الأوربية رقم ٠447460 ب١ و تتضمن على الصيغة العامة التالية :— R! 500 RS I NT NR? لقد تم في النشرة الدولية رقم 0[ ١75707 مناقشة استعمال التريازولوبيريمييدينات - كعوامل مضادة للورم السرطاني . المركبات وفقا لهذا الاختراع عبارة عن طائفة جديدة من العوامل المماثلة للتاكسان التي تحقق الاحتياجات الموصوفة سلفا ¢ و التي تختلف بطرق متميزة عن CG المعلومة سلفا من المركبات المضادة للأنتبوب الدقيق . المركبات وفقا لهذا الاختراع ترتبط بالموضع فينكا من بيتا-تيوبيولين ad) دقيق) ؛ وهي تتضمن على العديد vo من الخصائص التي Bla التاكسانات وتتميز عن العوامل للموضع فينكا . وبصفة خاصة ؛» فإن المركبات وفقا لهذا الاختراع تحسن البلمرة للبروتين المصاحب ... للأنبوب الدقيق ( MAP )- الأنبوب الدقيق الغني في وجود GTP نسب مولارية منخفضة من المركب : الأنبوب الدقيق (التيوبيولين) ؛ بطريقة ممائلة للباكليتاكسيل و
الدوسيتاكسيل . المركبات وفقا لهذا الاختراع أيضا تستحث البلمرة للتيوبيولين المنقى بدرجة كبيرة في غياب GTP عبر ظروف تجريبية مناسبة ؛ الفعالية التي تمثتل السمة المميزة للتاكسانات . المركيات وفقا لهذا الاختراع تعتبر سامة للخلية للعديد في السلاسل الخلوية السرطانية البشرية في وسط الاستنبات ؛ Lay فيها السلاسل التي تنتج 0 بنحو مفرد ناقلات الغشاء MDR ( بي-جليكوبروتين) ¢ MRP ؛ و MXR ؛ وبذلك تجعلها نشطةومضادة للسلاسل الخلوية التي تعتبر مقاومة للباكليتاكسيل والفنكريستين. وبصفة خاصة ؛ فإن الأمئلة النمونجية وفقا لهذا الاختراع تتضمن على ذوبانيةعاليتفي الماء و يمكن أن تصوغ في محلول ملحي . الأمثلةا لنتموذجية وفقا لهذا الاختراع تعتبر نشطة كعوامل مضادة للورم السرطاني في الطعوم الهجينة لورم سرطاني بشري حامل فئران AE من كرسينومة + ورم ملاني و ورم الأرومة الدبقية في الرئة و القولون ؛ عندما تتجرع إما عن طريق الوريد أو الفم . ملخص gl Aa) وفقا للاختراع الحالي ؛ فقد تم توفير مركبات ممثلة بالصيغة رقم ١ ol =e عر ل لا 0 yo حيث RY تختار من : :
0 R3 A wh وألكيل حلقي مكون من AT ذرة كربون مستبدل ب 82 3[ RY عبارة عن الجزء 8 أب 1 12 « عبارة عن عدد صحيح يساوي 7 ء “أو ؛ ؛ 1 * عبارة عن كلور أو بروم ؛ ا عبارة عن أكسيجين ؛ سلفور ¢ CH أو NR ؛ © عبارة عن 08-و “NR'Rv ¢ لآو UT كل على حدة عبارة عن هيدروجين ؛ فلور ؛ كلور ؛ بروم أو ,»0 ؛ ”8 عبارة عن CF أو CF. ؛
١ 8 و © كل على حدة عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من ١-؟ ذرة كربون ؛ JSRY SR على Baa عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من ١-؟ ذرة كربون ؛ ض أو أن RY و RY عندما يؤخذان اختياريا سويا مع ذرة النيتروجين المتصلة بها تشكل حلقة مخلطة التدوير من ؛-1 عنصر بها ١-؟ ذرة نيتروجين و صفر-١ ذرة أكسيجين أو صفر-١ ذرة سلفور ؛ وتستبدل اختياريا بواسطة Ra ؛
RA 2 عبارة عن OSH مكون من ١-؟ ذرة كربون ؛ أو ملح مشتق منها مقبول صيدليا . التعريفات
فأ كما استعمل هنا ؛ فإن التعبير ألكيل يعني جزء ألكيل خطي أو متفرع من Yo) ذرات كربون . التعبير BOC كما استعمل هنا يشير إلى ثالث-بيوتوكسي كربونيل . التعبير أمينو ألكوكسي يشير غلى جزء من الصيغة R® و المحم التعبير أمينوألكيل يشير إلى جزء من الصيغة 6ج $CH,—(CHy) —N_ 7ج 2/n N 2 التعبير JST iad of يشير إلى جزء من الصيغة Va va ) م ها 2/n “SR, | التعبير أمينوألكيل أمينو يشير إلى جزء من الصيغة 4 ve ) م0 : 2/n SR, ١ ِ . 5 - التعبير هيدروكسي الكوكسي يشير إلى جزء من الصيغة وزومو التعبير هيدروكسيد فلز قلوي يتضمن على هيدروكسيد ليثيوم ؛ بوتاسيوم أو ٠ صوديوم . FN TE - A ' 8 ء. التعبير كربونات فلز قلوي يتضمن على كربونات الليثيوم ؛ البوتاسيوم أو الصوديوم.
التعبير هيدريد فلز قلوي يتضمن هيدريد الليثيوم ءالبوتاسيوم أو الصوديوم ٠ التعبير قاعدة قوية يشير إلى هيدروكسيد فلز قلوي ؛ كربونات فلز قلوي و هيدريد فلز قلوي (مثل ؛ هيدريد الصوديوم) . الفينيل كما استعمل هنا يشير إلى حلقة أروماتية مكونة من > عناصر . الألكيل الحلقي كما استعمل هنا يشير إلى حلقة أحادية التدوير مشبعة مدورة بالكربون بها من 4-7 ذرة كربون مستبدلة اختياريا بواسطة ألكيل مكون من TY ذرة كربون. الأمثلة dad gall) الغير محدودة تتضمن على :- هكسيل حلقي ؛ هبتيل حلقي و أوكتيل حلقي . كما استعمل هنا فإن الحلقة مخلطة التدوير عبارة عن حلقة مشبعة ومكونة من Tf عنصر والتي تحتوي على ١-؟ ذرة نيتروجين صفر-١ ذرة أكسيجين و صفر-١ ذرة سلفور خلال الحلقة حيث الحلقة المذكورة تستبدل اختياريا بألكيل مكون من -١ * ذرة كربون . الأمئلة A adel الغير محددة تتضمن على :- مورفولين ؛ بيبريدين ؛ بيرروليدين © بيبرازين ٠أزيتيدين و 17 -ميثيل -بيبرازين ٠ الاختراع الحالي يوفر طريقة لمعالجة أو تثبيط gal للخلايا الورمية السرطانية والأمراض المصاحبة لها في الثدييات التي بحاجة لها عن طريق تناول كمية ed من مركب الصيغة رقم ١ و أملاح مشتقة منها مقبولة صيدليا . الاختراع الحالي يوفر Lind طريقة لمعالجة أو تثبيط النمو للخلايا الورمية السرطانية و الأمراض المصاحبة لها في الثدييات التي بحاجة لها عن طريق التفاعل البيني مع التيوبيولين و الأنابيب الدقيقة عن طريق تعزيز بلمرة أنبوبية دقيقة والتي تشتمل على . . ٠ > تناول الثديي المريض كمية فعالة من مركب الصيغة رقم ١ و الأملاح المشتقة منها
ا المقبولة صيدليا . الطريقة لتعزيز بلمرة التيوبيولين تتضمن على تلامس النظام المحتوي على التيوبيولين مع كمية فعالة من مركب الاختراع الحالي . La يتوفر بواسطة الاختراع الحالي طريقة لمعالجة أو تثبيط الأورام السرطانية التي تنتج مقاومة متعددة للعقار( MDR ) أو تعتبر مقاومة بسبب MDR في التدييات o التي بحاجة له حيث أن الطريقة تشتمل على تناول الثدييات المذكورة لكمية فعالة من مركب الصيغة رقم ١ أو الملح المشتق منها المقبول صيدليا . الاختراع الحالي يوفر أيضا طريقة لتعزيز بلمرة التيوبيولين في نظام محتوي على تيوبيولين عن طريق تلامس النظام المحتوي على التيوبيولين مع كمية فعالة من مركب الصيغة رقم ١ أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا . vs إضافيا فإن الاختراع الحالي يوفر طريقة لتثبيت الأنابيب الدقيقة (الميكروتيوبيول ) في نظام محتوي على تيوبيولين حيث تشتمل الطريقة على تلامس النظام المحتوي على التيوبيولين المذكور مع كمية فعالة من مركب الصيغة رقم ١ أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا . إضافيا فإن الاختراع الحالي يوفر طريقة dalled ؛ تثبيط النمو » أو إستئصال ورم Vo سرطاني في حيوان ثديي بحاجة لها حيث أن الورم السرطاني المذكور يقاوم عامل معالجة كيمياوية واحد على الأقل حيث أن الطريقة تشتمل على تزويد الحيوان الثديي المذكور بكمية فعالة من مركب الصيغة رقم١ أو ملح مشتق منها مقبول صيدليا . أيضا لقد تم توفير عن طريق الاختراع الحالي مركب وفقا للصيغة رقم ١ في توافق أو بمصاحبة ناقل مقبول صيدليا. وبصفة خاصة ؛ فإن الاختراع الحالي يوفر تكوين ua »© والذي يشستمل على كمية فعالقمن مركب الصيغة رقم ١ و ناقل Use صيدليا .
AR
المركبات وفقا لهذا الاختراع يمكن أن تحتوي على ذرة كربون غير متمائلة و بعض المركبات وفقا لهذا الاختراع يمكن أن تحتوي على واحد أو أكثر من مركز عدم وبذلك يمكن أن تزيد من الأيزوميرات المجسمة ؛ على سبيل المثال JAS الاينانتيوميرات و الدياستيروميرات . الأيزوميرات المجسمة وفقا للاختراع الحالي تلقب وفقا لنظام كاهن-إنجولد-بريلوج . بينما قد بينت بدون اعتبار كيمياء التجسيم 8 يتضمن على كل الأيزوميرات المجسمة Mall الاختراع oY في الصيغة رقم المستقلة الممكنة ؛ بالاضافة إلى المخاليط الراسيمية و المخاليط الأخرى من مخاليط بكميات غير Bid و 5 (مخاليط معيارية والتي R الأيزوميرات المجسمة يتضمن في ٠ متساوية من الاينانتيوميرات ) و أملاح مشتقة منها مقبولة صيدليا ١ الاختراع الحالي الأيزوميرات (5(3)8 )من مركبات الصيغة العامة رقم yo المتضمنة على مركز كيرالي و الراسيماتات المشتقة منها . الاختراع الحالي يشتمل على كل الأيزوميرات المجسمة من المركبات سواء خالية من الأيزوميرات المجسمة الأخرى أو المختلطة مع الأيزوميرات المجسمة الأخرى بأية نسب و بذلك تتضمن على ؛ مثلا ؛ مخلوط راسيمي من الاينانتيوميرات بالاضافة إلى مخلوط , دياستيروميري من الأيزوميرات . الشكل المطلق لأي مركب يمكن أن يحدد بواسطة \o . قياس البللورة بواسطة أشعة إكس التقليدية الأيزوميرات الضوئية يمكن الحصول عليها في صورة نقية بواسطة تقنيات الفصل . القياسية أو التحضير النوعي للاينانتيوميرات أيضا فقد تم تضمين الصور المتعددة و الهيدراتات و المذابات وفقا لمركبات . الاختراع الحالي ضمن المقصد للاختراع الحالي Y.
١ أ كما بين ١ المثال المفضل وفقا للاختراع الحالي عبارة عن مركب من الصيغة رقم : بأسفل 3 R’ A 2
Neng XR رح — 2 1 يح X (Ia) . أو الأملاح المشتقة منها المقبولة صيدليا ب كما ١ المثال المفضل وفقا للاختراع الحالي عبارة عن مركب وفقا للصيغة رقم ® : بين بأسفل
RR جيهب اد Fon X (Ib) . أو الأملاح المشتقة منها المقبولة صيدليا المثال المفضل إضافيا عبارة عن مركبات الصيغة رقم١ حيث أن "8 عبارة عن
L! Y—(CHp),Q
J ٠. ا ; . أو الأملاح المشتقة منها المقبولة صيدليا
Al حلقي مكون من JST حيث أن 8 عبارة عن ١ أيضا تفضل مركبات الصيغة رقم ذرة كربون مستبدل اختياريا بواسطة # أو الأملاح المشتقة منها المقبولة AT . صيدليا أ المتضمنة ١ عبرالمجموعة الأكثر تفضيلا وفقا لهذا الاختراع ووفقا للصيغة رقم على أملاح مقبولة صيدلياهي تلك المركبات المختارة من تحت المجموعات أ) و ب) o : بأسفل 0 ل عبارة عن pes (CH),Q
L? ¢ ل = 1 ١٠ عبارة عن كلور أو بروم ؛ X عبارة عن أكسيجين ؛ Y , ؛ CF. عبارة عن R ؛ _NRR' عبارة عن Q عبارة عن هيدروجين أو ميثيل ؛ 8 Vo ذرة كربون ؛ YY على حدة عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من SRR أو
وم و RY عندما يؤخذان سويا مع ذرة النيتروجين التي تتصل بكل منها تشكل dala مخلطة التدوير مشبعة ومكونة من mf عنصر وبها ١-؟ ذرة نيتروجين و صفر- ١ ذرة أكسيجين أو صفر-1١ ذّرة سلفور ؛ واختياريا تستبدل بواسطة “8 ؛ '# عبارة عن ألكيل مكون من YY ذرة كربون ؛ I ١ عبارة عن فلور؛ U عبارة عن هيدروجين أو فلور ؛ أو ملح مشتق منها مقبول Glia و ب ) ل عبارة عن Ve L ee L? : | Y= on ¢ X عبارة عن كلور ¢ 7 عبارة عن أكسيجين ؛ Q عبارة عن 87 ؛ R Vo عبارة عن ميثيل ؛
R عبارة عن هيدروجين أو ميثيل ؛ UY عبارة عن فلور؛ عبارة عن فلور ؛
YA
. أو الأملاح المشتقة منها المقبولة صيدليا بما ١ من بين المجموعة الأكثر تفضيلا لمركبات الاختراع الحالي ووفقا للصيغة رقم : الأملاح المقبولة صيدليا المشتقة منها تمثل بالمجموعة التحتية بأسفل Led ذرة كربون ؛ AT عبارة عن ألكيل حلقي مكون من 8 عبارة عن R ° 9 )س7 م ; ¢ Y= ¢ عبارة عن كلور X لا عبارة عن أكسيجين ؛ عبارة عن 37 ؛ Q ١ عبارة عن ميثيل ؛ 8: عبارة عن هيدروجين أو ميثيل ؛ RY عبارة عن فلور؛ I عبارة عن فلور ؛ ' . أو الأملاح المشتقة منها المقبولة صيدليا yo . ةغيصلل من بين المجموعة الأكثر تفضيلا من المركبات وفقا للاختراع الحالي ووفقا : أ بما فيها الأملاح المشتقة منها المقبولة صيدليا تمثل بتلك المجموعة بأسفل ١ رقم عبارة عن '
v4 pe (CH 2) 9 12 ; عبارة عن كلور ؛ X ¢ y = n عبارة عن أكسيجين ؛ Y {ORR و © عبارةعن ؛ CF, عبارة عن RT عبارة عن هيدروجين أو ميثيل ؛ © ل عبارة عن ميثيل ؛ عن هيدروجين أو ميثيل ؛ Ble R عبارة عن فلور؛ I ١
عبارة عن فلور ؛ أو الأملاح المشتقة منها المقبولة صيدليا . ّ ا ام اي 183 : ٠
المجموعة الأكثر تفضبااد من المركبات وفقا للاختراع الحالي وو للصبغة "0 قبولة تمثل بتلك ١ عة بأسفل رقم ١ ب Lay فيها الأملاح المشتقة منها المقبولة صيدليا تمثل بتلك المجمو
: Vo عبارة عن R 1 peg (CH 2) nQ 1.2 .
Y. عبارة عن كلور ؛ X ؛ ¥V= 4 عبارة عن أكسيجين ؛ Y عبارة عن ل« ؛ © ؛ CF. عبارة عن R ° عبارة عن هيدروجين أو ميثيل ؛ 8 ل عبارة عن ميثيل ؛ عبارة عن هيدروجين أو ميثيل ؛ R عبارة عن فلور؛ 1.' “ا عبارة عن فلور ؛ ١ . أو الأملاح المشتقة منها المقبولة صيدليا هي تلك ١ المركبات المفضلة المحددة في الاختراع الحالي ووفقا للصيغة رقم =: المركبات أو الأملاح المشتقة منها المقبولة صيدليا التالية فلوروفينيل ETc Y= “-(ثنائي ميثيل أمينو) بروبوكسي] [-4 1-7”-ورولك-٠ تريازولو[ ] 56 76 ١ [ ] إيثيل ليثيم-١-ورولف DEY Ye Y-(bs) 1- *- { م ؛ نيمأ-١-نيديميريب [a -© 6
N= فلورو-؛-[ 7-(ميثيل أمينو) بروبوكسي] فينيل) SET ©-كلورو-71-7 Oo ؛ ١ تريازولوز fe Yo [ | 770”-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل 7-)5( [- بيريميدين -١-أمين ؛ [a -
ف١ - N= {Js فلورو-؛؟-[ 7-(ميثيل أمينو)بروبوكسي] SET YJ plo -١7-نيديميريب [am A] تريازولو [Ee Ye V] ء.7-ثلاشي فلوروإيثيل] Ye XY] أمين ؛ ) فلوروفينيل Je 7 7-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي] [1-4 (-7>-ورولك-٠ -١7-نيديميريب ] ©-ه [SLA [Ee Ye ] د 0 2< -[77:7-ثلاثي فلوروإيثيل] أمين ؛
Y=(s ١([- Nose فلوروفينيل SET ؛؟-(7-أمينوبروبوكسي)-7 1-0 [a=0 ١ | تريازولو €¢ Ye] [dat ليفيمص١٠-ررولف EDGY ٠ بيريميدين -/١-أمين ؛ ]يسكوبورب)لي-١-نيزاربيب ©-كلورو-ة-( ¥ ء٠>-ثائي فلورو-؟-[ '-(ميثيل تريازولو [ge Ye V] إيثيل] ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Ye Y—(s ١([- 1-4 Jad ؛ نيمأ-١-نيديميريب [a0 ١٠ [ «1-4 -كلورو->-( 4-[ 7-(أمينوإيثيل)بروبوكسي ] - 7 ء>-ثنائي فلوروفينيل a0) [ تريازولو fe Yo 1[ إيثيل] ليثيم-١-ورولف (DEY Ye Y—(s ١([- بيريميدين-7-أمين ؛ ض ] ١
SEY - ] م-كلورو-+>-( 1-4[ "-إيشيل (ميثتيل)أمينو)-بروبوكسي [£6 Ye V] [J ليثيم١-ورولف 76-ثلاثتي Yo Y(s ١([- 1-4 فلوروفينيل ؛ نيمأ-١-نيديميريب [ame ٠ [ تريازولو {dS لي-١-نيديلورريب-7(-؛-ورولف SUEY GT ie ٠ [ ؛ ] تريازولو Ye VN] 7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] Ye Y—(s V)]- << vy, بيريميدين -١-أمين ؛ [20
AR
N= {did فلورو-؛ -("-بيبريدين-١-يل بروبوكسي) AT Y Jt, a= NV] تريازولو ] fe Ye ] [OA ليثيم-١-ورولف ء7-ثلاثي Ye Y—(s ١([- ¢ نيمأ-١- بيريميدين فلورو-؛ -(؟-مورفولين-؛ -يل بروبوكسي )فينيل)- SET Y م-كلورو-”-( oN | تريازولو fe Ye] ء7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] Yo Y—(s ١([- « 8 ؛ نيمأ-١-نيديميريب ] a= ١([-<؟-ورولك-5-)]لينيفورولف_يئانث->١ بروبوكسي)-7 لي-١-نيديتيزأ-7 1-1 ] فح ١ ] 7-ثلاي لور -١ميثيل إيقيل] ]3 6 ] تريازيار Ye Y—(s بيريميدين -١-أمين ؛
N= N= {Jad ysl 7-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي] - ؟ [-4 JT Ko Va [a=0 ١ ؟ ] تريازولو ز Ye 0٠[ إيثيل] ليثيم-١-ورولف DE-Ye Ye Y—(s) بيريميدين -١-أمين ؛ - 18-4 فلورو-؛ -[ 7-(ميثيل أمينو) إيثوكسي ] فينيل SET 7 JT else ] :-# | 7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] ] 4676 | تريازولو Yo 7-)5 ١([ بيريميدين -١-أمين ؛ ض ) >-ثنائي فلوروفينيل ١ -كلورو-+7-[ 4-[ ؟-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتوكسي]-7
OJ تريازولو [Ee Ye J إيثيل] ليثيم-١-ورولف DEY Yo 7-)5 ١([- nN بيريميدين -/١-أمين ؛ ] 8-٠ -) فلوروفينيل SET 8-كلورو->-( ؛-[ 7-(ثنائي ميثيل أمينو)ايتوكسي]-7 ©) [ تريازولو ge Ye] ؛7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] Yo 7-)5 ١([- «» ٠ ؛ نيمأ-١7-نيديميريب [am
XY
- NT {dad فلورو-؛-(7-مورفولين-؛ -يل إيثتوكسي) SET YET le [a0 تريازلر زد ] 4 76 V] :7-ثلاثي فلورو-٠١-ميثيل إيثيل] Ye 5)-؟ V)] بيريميدين -١-أمين ؛ ) فلوروفينيل SET 7-] م-كلورو->-( 4-[ 7-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبيل)ثيو
NV] تريازولو [80 Ye V] إيثيل] ليثيم-١-ورولف (DEY Yo 7-) ١([- No ٠ نيمأ-١-نيديميريب po ١[ إيثيل) أمينو] ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Ye Y=(3 ١( #-كلورو-7-( (-4[-7 ] فلوروفينوكسي Joe Y= تريازولو [ ١ء ©-ه ] بيريميدين--”7-يل) ] 56 + إيثانول ؛ ١[ إيثيل) أمينو] ليثيم-١-ورولف DEX Ye Y=(s ١( *-[؛-( #*-كلورو-7-( 0 ] فلوروفينوكسي Joc Y= بيريميدين--“-يل) [a=0 ١ [ تريازولو ] £6 Yo إيثانول ؛ ١[ إيثيل) أمينو] ليثيم-١-ورولف يتثالث-7١ Yo 7-)5 ١((-7-ورولك-* (-4[-4 ] فلوروفينوكسي Soc Y= ©-ه ] بيريميدين-”-يل) ٠ [ تريازولو ] 5 Ye ول ؛ ض ١- بيوتان ٠١ [ إيثيل] أمينو) ليثيم-١-ورولف_يثالث-7١ Yo -) +<-[؛-(*-كلورو-7-[50(1 -ثلاتي <7 ONT oN - ] ء*-ثنائي فلوروفينيل Yo [ao ١ تريازولو[ [Ee Ye أمين ؛ ETA ميثيل بروبان .. [ إيثيل] أمينو) ليثيم-١-ورولف (DEY Ye 7-) -[؛-(5-كلورو-7-[51(1 ميثيل Nr بيريميدين-7-يل) - 7 ؛ [a ؛*- ١[ولوزايرت [Ee Ye Vy, ء7-ثنائي أمين ؛ ١-نابورب
X¢ [ إيثيل] أمينو) ليثيم-١-ورولف JDE-Ye Yo 7-) -(*©-كلورو-8(([1-7 [7 - ] فلوروفينيل Soe بيريميدين-7-يل) -؟ [a moa ١[ولوزايرت [Ee Ye ء7-ثنائي أمين ؛ NV ميثيل إيثان SUNY 7 فلوروفينيل ET Yo 7-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي JE 8-برومو-ة-( A] تريازولو [fe Ye ١[ إيثيل] ليثيم-١-ورولف (DEY Yo Y—(s ١([-< <<) 0 نيمأ-١- ©-ه ] بيريميدين - N= {Jbl SET ؛-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتيل]-؟ [1-4 1-7-ورولك-٠ ] 8-ه ٠ [ إيثيل] [1 5670 ] تريازولو ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Yo 7-)5 ١([ بيريميدين -١-أمين ؛ -) فلوروفينيل JET 7-(ثنائي ميثيل أمينو)إيثوكسي]-7 [<7 Jmol, 0) [ ؟ ] تريازولو Ye ] إيثيل] ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Yo 7-)8 ١([- « بيريميدين -7١-أمين ؛ [am ) فلوروفينيل SE Te -كلورو-7-( 7-[ 7-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي]-7
NT ؛ ] تريازولو Yo V] إيثيل] ليثيم-١-ورولف (DEY Yo Y—(s ١([- «© ¢ نيمأ-١- بيريميدين ] 5 Vo { فلوروفينيل ST ؛-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتوكسي]-7 [=F JT 80
A] تريازولو [Ee Ye V] إيثيل] ليثيم-١-ورولف JOEY Yeo Y(s ١([- Nm بيريميدين -١-أمين ؛ ] 2-٠ ... تريازولو[ ١ء ©-ه ] بيريميدين-6 ] 567١ ١[يقلح 5-كلورو-7-هبتيل (-4 [-" يل )-7 ء*-تنائي فلوروفينوكسي ] بروبان-١-ول ؛ ٠
Yo ٠ ©-ه ] بيريميدين ١١ تريازولو[ ] 56 Ye ١[يقلح 5#-كلورو-7-هبتيل (-4 ميثيل بروبان -١-أمين ؛ (SEN oN -يل )-» ء*-ثنائي فلوروفينوكسي] بيريميدين- [am ؛١ تريازولو[ ] 576 ١[يقلح ليتبه-١7-ورولك-# (-4 -ميثيل بروبان-١-أمين ؛ N= ء*-ثنائي فلوروفينوكسي] Y= ( -يل فلورو-؛-[ 7-(ميثيل أمينو) بروبوكسي ] فينيل)-ل< JAE 7 (-7-ورولك-٠ 2 ١ إيثيل ] [ 7601 ؛ ] تريازولو[ ليثيم-١-ورولف DEY 8)-7ء 7؛ ([- ‘ نيمأ-١- مح بيريميدين = N= {dd فلورو-؛-[ 7-(ميثيل أمينو) بروبوكسي] (SET 7 (-”-ورولك-٠ ] تريازلرز ف ده ] 460760 [ ] Ji ليثيم-١٠-ورولف DEY ؛ 7 ؛ [ . نيمأ-١- بيريميدين ٠١ ب هي تلك ١ ووفقا للصيغة رقم Mall المركبات المفضلة تحديدا في الاختراع =: المركبات أو الأملاح المشتقة المقبولة صيدليا المختارة من المجموعة التالية فلوروفينيل SET Y= م-كلورو-”-( ؛-[ “-(ثنائي ميثيل أمينو) بروبوكسي] إيثيل ] [ 47601 ] تريازولو[ ليثيم-١-ورولف Se Ye 7-) ١8 ( |= N= { ؛ نيمأ-١7-نيديميريب [a -© ¢ vo
N= فلورو-؛-[ “-(ميثيل أمينو) بروبوكسي] فينيل) JET 71-ة-ورولك-٠ © » ١ تريازولوز ] 46 76 ١ [ ] ؛7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل Yo 7-)١8( [- بيريميدين -/١-أمين ؛ [a - ¢ Y=(OR ( [- فلوروفينيل) -5-كلورئى-؟ SET ؛-(أمينوبروبوكسي)-7 [->
Coa) Tals [fe Ye) ] فلورو- ١صميفيل إيفيل EY Y 00 >». بيريميدين -١-أمين ؛
1 ى JET 7 JT se فلورو-؛-[ 7-(؛-ميثيل بيبرازين-١-يل)بروبوكسي فينيل) ١6 7-):8 ( [- nx 7-ثلاشي فلورو-١-ميثيل إيثيل ] [ 600 56 ] تريازولو[ ١ ؛ 0 [a بيريميدين-7١-أمين ؛ 5-كلورو-4(1-7-[ 7-(إيثيل أمينو)بروبوكسي] - 7 SET فلوروفينيل) N= - SY Ye ”-)١«( [ فلورو-١-ميثيل إيثيل ] [ fe Ye تريازولوز =o » ١ [a بيريميدين -١-أمين ؛ ٠-كلورو-7-(؛-1 IF إيثيل (ميثيل) أمينو ] برووبوكسي ) SET Y= فلورو فينيل) DEY Yo 7-):8( [- N= فلور و -١ميثيل ايتيل ]ا[ [ce Ye) تريازولو[ ١ ؛ ©- [a بيريميدين-١-أمين ؛ Boa VA I EL ٠ فلورو-؛-[ ؟-بيرروليدين-١-يل)بروبوكسي ] فينيل Ji ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Yo 7-)١8( [- N= { ] [ 56760 ] تريازولو[ =O +١ ] بيريميدين-7١-أمين ؛ ٠كلورو-ة-1 7 SUT فلورو-؛-[ ؟-بيبريدين-١-يل)بروبوكسي ] فينيل) Ye 7-)١8( [- N= 7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل ] [ [fe Yor تريازولو[ ١ | ؛ نيمأ-١7-نيديميريب [a0 ء 2 ١ -؟-يل بروبوكسي ] فينيل Odds فلورو-؛-[ JET 7 JT 680 [ تريازولو ] 5 76 ١ [ ] إيثيل ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Ye (ع:)-” |= N= { ؛ نيمأ-١7-نيديميريب ] © ١
CC فلوروفينيل] -5-كلورو-»< Te بروبوكسي)-7 dr) moat iT) [ -١ eV] تريازولو ] fe 760 [ ] إيثيل ليثيم-١-ورولف DEY Ye YR) 1 0 ٠ ¢ نيمأ-١/- بيريميدين [a= ©
Yv ([- ميثيل أمينو)بروبوكسي] -7-فلوروفينيل)-؟< JLE)-Y [-4 (->+-ورولك-٠ [2=0 ١ تريازولو[ ] 56700 TL OA ليثيم-١-ورولف DEY Ye 7-) ؛ نيمأ-١/-نيديميريب {i فلورو-؟-[ 7-(ميثيل أمينو)إيثوكسي] ET (-7-ورولك-٠ [a=0 2 ١ م «)-7ء707-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل ] [ 5700 ] تريازولو[ بيريميدين -١-أمين ؛ فلوروفينيل) JET 7- ] 4-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتوكسي [-4 1-7-ورولك-٠ ١ تريازولو[ [fe Ye) [ ] إيثيل ليثيم-١-ورولف (SEY Ye 7-)8( [- «© بيريميدين -١-أمين ؛ ] -© » { فلوروفينيل JET Yo ] #-كلورو-ة-( 4-[ 7-(ثنائي ميثيل أمينو)!يثوكسي ٠ ١ ©؟ ] تريازولو[ Ye) [ ] إيثيل ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Ye 7-)18( I «- بيريميدين -١-أمين ؛ ] -© »
N= ) فلورو-؛ -(7-مورفولين-؟ -يل إيتوكسي)فينيل SET 7 JT se oo ١ تريازولوز fe 7601 [ ] 7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل Yo 7-)١8( [- ؛ نيمأ-١7-نيديميريب [a= vo ©-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبيل )ثيو] -7 +7-ثنائي فلوروفينيل [-4 (->-ورولك-٠ تريازولو[ ] © Ye) [ ] إيثيل ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Ye 7-)8( [- )-د ؛ نيمأ-١7-نيديميريب [a -© ¢ {sud ] إيثيل ليثيم-١-ورولف (DEY Ye 7-)١8 ( ؛-(ه-كلورو-7-[ [-"
Ee بيريميدين-7-يل)-؟ ؛ [a -# » ١ تريازولو[ Ee Ye Vy, فلوروفينوكسي ] إيثانول ؛
YA
{ إيثيل [ أمينو ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Yo Y=(1R) 4-(*-كلورو-7-[ [-"
NE Yo (dma yma -# » ١ تريازولو[ ] 46761 [ ¢ Js Y= فلوروفينوكسي ] بروبان { sud ] إيثيل ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Yo 7-)١8 ( 4-(*-كلورو-7-[ [1-4 بيريميدين-7-يل)-؟ ؛ *-قافشي [a -# » ١ تريازولو[ Ee Ye) [ > ¢ Js ١-ناتويب ] فلوروفينوكسي ) إيثيل ] أمينو ليثيم-١-ورولف DEY Yo 7-)١8 ( 4-(*-كلورو-7-[ [- N - ] فلوروفينيل Soo بيريميدين-7-يل)-؟ [a -*© ؛ ١ تريازولو[ ] E¢ VeY] ؛ ond SUEY بروبان die SENT NT ON { sud [ إيثيل ليثيم-١-ورولف DEY Ye X—(R) [-7- 4-(#-كلورو [- «+ ٠ - ] بيريميدين-7-يل)-؟ « ©-ثنائي فلوروفينيل [a -© ؛ ١ تريازولو[ ] 56 VY] أمين ؛ SETS ميثيل بروبان JUN NT ) sud ] إيثيل ليثيم-١-ورولف DEY Ye 7-)١8( [-7- 4؛-(*-كلورو [- [Jide Ee بيريميدين-7-يل)-؟ ؛ [a 0 ١ تريازولو[ ] Ee Ve] ¢ أمين SEY Y= ميثيل بروبان SUNY ء »" Vo فلوروفينيل AEN 7-] ميثيل أمينو)بروبوكسي (SUE) ؛-[ 3-1 pag pO
A] تريازولو [Ee Ye ١[ إيثيل] ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Yeo 7-)([- <<) بيريميدين -/١-أمين ؛ [ame ٠ 10-4 فلوروفينيل SET ؛-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتيل]-7 [-4 JT, 080 [a=0 eV] تريازولو ] fe Ye 1[ ؛7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] Ye 7-)([- ّآ أ بيريميدين -١-أمين ؛
Ya —{ فلوروفينيل SET 5-كلورو-7-( 7-[ 7-(ثنائي ميثيل أمينو)إيتوكسي]-7 =o) [ تريازولو fe Ye ١[ إيثيل] ليثيم-١-ورولف DEY Ye -[لع)-7 « بيريميدين -١-أمين ء ] a { فلوروفينيل SN 5-كلورو-7-( *-[ 7-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي]-7 0 1١ [ تريازولو ] fe Yo 1[ إيثيل] ليثيم-١-ورولف DEY Ye -[(ع)-7 << ٠ بيريميدين -١-أمين ؛ [am ) فلوروفينيل Ete ميثيل أمينو)بيوتوكسي]-7 JB) [-* [-7-ورولك-٠ 0 oN] تريازولو ] fe Yo 01[ إيثيل] ليثيم-١-ورولف (DEY Yo -[(ع)-7 <0- ؛و نيمأ-١-نيديميريب [am - N= {Gd ء>-ثنائي فلورو-؟-[ ؟-(ميثيل أمينو)بروبوكسي] 7 1-7-ورولك-٠ ١ [a=0 ١ [ تريازولو ] £6 Ye 1[ إيثيل] ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Yo [(ه)- . نيمأ-١7/- بيريميدين أ هي المركبات ١ المركبات المفضلة تحديدا في الاختراع الحالي ووفقا للصيغة رقم -: التالية أو الأملاح المشتقة منها المقبولة صيدليا { #-كلورو--1 1-4[ 7-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي]-7 0 فلوروفينيل ve oo) ] تريازولو ] fe Ye] إيثيل] ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Ye -[(5)-؟ <©- بيريميدين -١-أمين ؛ [am - N{ فلورو-؛؟-[ ؟-(ميثيل أمينو)بروبوكسي]فينيل ETC 7 ©-كلورو-“”-( [a0 ٠ [ تريازولو fe Yo ١[ إيثيل] ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Yo Y—(s ١([ ؛ نيمأ-١7-نيديميريب > ٠ v. 1([- >-ثنائي فلوروفينيل ] -5-كلورو-؟< ١ -؛ -(7-أمينوبروبوكسي)-7 TT [ame ١ تريازولر [ز ] 46 760[ [OB ليشيم-١٠-ورولف DEY Yo Yo بيريميدين -١-أمين ؛ -١- فلورو-؟-[ ؟-(؛؟-ميشيل بيبرازين SET JT, Ko
NV] إيثيل] ليثيم-١-ورولف DEY Ye 7-) ١5 Jn ) يل)بروبوكسي] فينيل - ٠ ¢ نيمأ-١7-نيديميريب ] ©-ه ١ تريازولو[ ] 6 7
SET 7- ) إيشيل (ميشيل ) أمينو ] بروبوكسي 1-7 JE) sods ] 5 Ye 3] [Qa ليثيم-١-ورولف DEY Yo 7-)5 ١([- N= فلوروفينيل بيريميدين -7١-أمين ؛ [ame ١ [ تريازولو {Od ”#-كلورو-“-( 7 ء“-ثنائي فلورو-؛-(؟-بيرروليدين-١-يل بروبوكسي yy,
NV] تريازولو [fe Ye V] ء7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] Yo Y—(s ١([- <©- ؛ نيمأ-١-نيديميريب [a0
N= {Jd بروبوكسي لي-١-نيديربيب-؟(-؛-ورولف JET YT piso a=0 ١ [ تريازولو [ fe Yo 0] 7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] Yo Y—(s V)]- ؛ نيمأ-١7-نيديميريب ] ve - فلورو-؛-(7-مورفولين-؛ -يل )بروبوكسي)فينيل) JET 7 jm pls © NV] تريازولو fe Ye ] إيثيل] ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Ye 7-)5 ١([- N ¢ نيمأ-١- بيريميدين [am
CNTs ] فلوروفينيل Te بروبوكسي)-7 Jr) moni iY) E JR amo ١ [ تريازولو fe Ye ] إيثيل] ليثيم-١-ورولف DEY Ye Y=(s V)]- vy. بيريميدين -١-أمين ؛
([- N= {Jd osmY = ] م-كلورو-”-( 4-[ 7-(ثنائي ميثيل أمينو )بروبوكسي [ao eV ] تريازولر ] 46 Ye 00[ إيثيل] ليثيم-١٠-ورولف SDE Yo 7-)5١ بيريميدين -١-أمين ؛ = N= {Jd فلورو-؛-[ 7-(ميثيل أمينو )إيتوكسي] SET 7 1-7-ورولك-٠ [a=0 ١ [ تريازولو ] fe Yo 1[ إيثيل] ليثيم-١٠-ورولف SDEYe Ye 7-)51([ » ؛ نيمأ-١-نيديميريب فلوروفينيل)-< SET oY 4-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتوكسي] [-4 JT se a=0 ١ [ تريازولو ] 4 Ye ١[ إيثيل] ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Yo 7-)5 ١([- ؛ نيمأ-١-نيديميريب ] ) فلوروفينيل ST Y= ] #-كلورو-“-( 4-[ 7-(ثنائي ميثيل أمينو)إيثوكسي yy,
VT تريازولو [fe Ye V] إيثيل] ليثيم-١-ورولف (DEY Yo 7-)5 ١([- «© ¢ نيمأ-١- بيريميدين [a0 فلورو-؛-(7-مورفولين -؛-يل إيتوكسي )فينيل)-7< JET 7 ©-كلورو-1-7 a=) [ تريازولو fe Yo V] إيثيل] ليثيم-١-ورولف (OEY Yo 7-)5 ١([- ؛ نيمأ-١-نيديميريب ] ١ فلوروفينيل SET Y= of 7-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبيل [1-4 JT Ko ؛٠ [ تريازولو fe Yeo V] إيثيل] ليثيم-١-ورولف DEY Ye 7-) ١([- <-) ¢ نيمأ-١- بيريميدين [a0 [ ) إيثيل] أمينو ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Ye 7-)5 ١([-7-ورولك-5# (-4 JY [Subd So 9-) بيريميدين-7-يل [a0 OT تريازولو [fe Ye), إيثانول ؛ ry
*-[ 4-( #ه-كلورو-7-[(١ 8)-7 Yo 7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] أمينو { [
576١ ] تريازولو [ao OV] بيريميدين-“7-يل )-؟ ء*-ثنائي فلوروفينوكسي]
¢ لو-١-نابورب
¢ -[ 4-( #-كلورو-7-[(١ 5)-7 Yo ١7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] Ye V] ¢ ] تريازولو [ ١ 5< ] بيريميدين-7-يل )-7 ؛*-ثنائي فلوروفينوكسي]
بيوتان-١-ول ؛
<7[؛-(*-كلورو-7-[51(1 )-7 Yo ١7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] أمينو) [
- ] فلوروفينيل Smee Yo -بيريميدين-7-يل [a ء*- ١[ولوزايرت ]56 Ye
ON 0د » ا -ثلاثي die بروبان SEY Y= أمين ؛ #[؛-ك-كلورو-7-[(( )-1 Yo ١7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] {sd [
- ] فلوروفينيل Slo Yo بيريميدين-7-يل) [a ء*- ١[ولوزايرت ]46 Ye
(SUE 103 NY ميثيل بروبان-١ SEY أمين ؛
[ {sae إيثيل] ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Yeo 7-) <-[ء؛-(*-كلورو-7-[8(1
- ] ء*-ثنائي فلوروفينيل Y= بيريميدين-"-يل) [a ء*- ١[ولوزايرت [£6 Ye ء7-ثنائي أمين ء Y= -ثنائي ميثيل إيثان NY ء NY Vo
٠-برومو-+>-( 4-[ JE) ميثيل أمينو)بروبوكسي ]-7 ١-ثنائي فلوروفينيل
١ [ تريازولو ] © Ye] إيثيل] ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Ye Y—(s VI -')
[ao بيريميدين-7١-أمين ؛
CoN {dsl SET 4-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتيل]-7 [-4 (-“-ورولك-٠ [ame ٠ [ إيثيل] [7601؟ ] تريازولو ليثيم-١-ورولف SDE-Ye Ye 7-)5١([ | ٠
بيريميدين -١-أمين ؛
vy -) فلوروفينيل AE ١ 7-(ثنائي ميثيل أمينو)إيثتوكسي]-7 [-7 JT 00 oN] تريازولو ] fe Ye ] إيثيل] ليثيم-١-ورولف JOEY Yo 7-)5 ١([- x ¢ نيمأ-١/- بيريميدين [am { فلوروفينيل SET ميثيل أمينو)بروبوكسي]-7 SUE)-F JF J l8-0
ON] تريازولو [fe Ye 01[ إيثيل] ليثيم-١-ورولف SOY Ye Y(s V)]- << ٠ بيريميدين -١-أمين ؛ [a0 ) ؛-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتوكسي]-7 + >7-ثنائي فلوروفينيل [1-7 (-”-ورولك-٠
ON] تريازولو [ge Ye V] إيثيل] ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Yo Y—(s ١([- Nn . نيمأ-١- بيريميدين [a0 ووفقا للصيغة رقم ١أ عبارة عن Mal المركبات الأكثر تفضيلا وفقا للاختراع > =: المركبات أو الأملاح المشتقة منها المقبولة صيدليا فلوروفينيل SET Yo -كلورو-7-( ؛- [ 7-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي] تريازولو[ ] 46 Ye) [ ] إيثيل ليثيم-١٠-ورولف (DEY « YY] -5( =n بيريميدين -١-أمين ؛ ] 2-5 ١ فلورو-؛-[ 7-(ميثيل أمينو) بروبوكسي ] فينيل)!-«< ض SET 7 #-كلورو--( ye ء١ إيثيل ] [ 5760 ] تريازولو[ ليثيم-١-ورولف DEY Y ؛ 7-)١5 (17 . نيمأ-١- ©-ه ] بيريميدين ب عبارة عن ى| ١ المركب المفضل تحديدا من الاختراع الحالي ووفقا للصيغة رقم : المركب التالي أو الأملاح المشتقة منها المقبولة صيدليا
Yo
٠-كلورو-1-7 7 Je فلورو-؛-[ 7-(ميثيل أمينو) بروبوكسي ] فينيل)/-< -[(8١)-7ء؛ #7 ؟ -ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل TT 57600 ] تريازولوز[ ١؛ 2-٠ [ بيريميدين -١-أمين . المركبات المفضلة الأكثر تحديدا وفقا للاختراع تتضمن على :- 8 5-كلورو-7-( 7 ء-ثنائي فلورو-؛-[ 7-(ميثيل أمينو) بروبوكسي ] فينيل)4-« 7-)١5 (17 ؛ [fe Ye [ ] Ji ليثيم-١-ورولف DEY oY تريازولو[ ١ [a0 | بيريميدين -١-أمين كلوريد هيدروجين ؛ 5-كلورو-7-( 7 SET فلورو-؛-[ 7-(ميثيل أمينو) بروبوكسي ] فينيل)-< -[(5١)-7؛ #7 * -ثلاشي فلورو-١-ميثيل إيثيل ] [ 5760 ] تريازولو[ ١؛ [a0 Ve بيريميدين-١-أمين ملح سكسينات ؛ 5-كلورو-7-( ¥ Je فلورو-؛-[ 7-(ميثيل أمينو) بروبوكسي [ فينيل)-< -[( 5١)-؟ء 7 DEY فلورو-١-ميثيل إيثيل ] [ 5760 ] تريازولو[ NV *-ه ] بيريميدين-"-أمين ملح فيومارات ؛ ©-كلورو-1-7 7 6>-ثنائي فلورو-؛-[ 7-(ميثيل أمينو) بروبوكسي ] فينيل/-< BY 7 ؛7-)١5 (17 vo فلورو-١-ميثيل إيثيل ] [ 5760 ] تريازولوز A a0 [ بيريميدين-١-أمين ملح سكسينات ثنائي الهيدرة ؛ و ©-كلورو-1-7 7 JT فلورو-؛؟-[ 7-(ميثيل أمينو) بروبوكسي ] فينيل)-< 5([7)-7؛ 7 ؟ -ثلاشي فلورو-١-ميثيل إيثيل ] [ 760 ؟ ] تريازولو[ O © ] بيريميدين-١-أمين ملح فيومارات ثنائي الهيدرة . Y. المركبات الأكثر تحديدا وفقا للاختراع الحالي عبارة عن :-
Yo فلورو-؛-[ ؟-(ميثيل أمينو) بروبوكسي [ فينيل)/-»« Jie 7 5-كلورو-”-( OV تريازولوز fe Yo [ | إيثيل Sua Volt DEY oY -[(5؛)-1؛ ملح سكسينات و نيمأ-١-نيديميريب [ a—0 - فلورو-؛-[ 7-(ميثيل أمينو) بروبوكسي] فينيل)-1 ETC 7 (-7-ورولك-٠
Oo) إيثيل ] [ 567601 ] تريازولوز ليثيم-١-ورولف DEY ؛ 7 ؛7-)١8([ © . ملح سكسينات ثنائي الهيدرة نيمأ-١-نيديميريب [a هي تلك ١ المركبات المفضلة إضافيا وفقا لهذا الاختراع ووفق للصيغة رقم -: المركبات أو الأملاح المشتقة منها المقبولة صيدليا { فلوروفينيل AE '-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي]-7 [-4 (-”>-ورولك-٠ oN [ تريازولو fe Yo ] إيثيل] ليثيم-١-ورولف SEY Yo -[(هك)-7 << بيريميدين -١-أمين ء [am = 18-) فلورو-؟-[ 7-(ميثيل أمينو)بروبوكسي]فينيل SET 7 JT gsi [a=0 ١ [ تريازولو ] 5 Ye V] إيثيل] ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Ye 7-)5 ١([ ؛ نيمأ-١-نيديميريب ١([- فلوروفينيل ] -5#-كلورو-« SET -؛-(7-أمينوبروبوكسي)-؟ [-+ vo [a=0 تريازولر زر ] 4676 V] [OA ليثيم-١-ورولف 7-ثلاثي Yo 7-) بيريميدين -١-أمين ؛ -١- كلورو”<--1 7 6>-ثثائي فلورو-؟؛-[ '-(؛-ميشيل بيبرازين 8
CL Ee Ye V] [OA ليثيم١-ررولف DEY Ye 7(- N= ) يل)بروبوكسي] فينيل ؛ نيمأ-١7-نيديميريب [a0 ٠ تريازولو[ vy.
SEEN 7- ) (ميثيل ) أمينو ] بروبوكسي de IY 1-؟(-+-ورولك-٠ [ تريازولو | 57١ V] ء7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] Yo 7[- N= فلوروفينيل ¢ نيمأ-١- بيريميدين ] a=0 ١ ) فلورو-؛ -(7-بيرروليدين-١-يل بروبوكسي )فينيل (JET Y م-كلورو-1-7 [a0 ١ | تريازولو ] 4 Ye V] ء7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] Ye 7([- «© ° بيريميدين -١-أمين ؛
N= {dd فلورو-؛ -(7-بيبريدين-١-يل بروبوكسي SET 7 j= 08-0 [a=0 ١ [ زر ] تريازيلر [AB ليقيمص١٠- 8 )7-ثلاقي Ye 7[- بيريميدين -١-أمين ؛ - ) -يل )بروبوكسي)فينيل fmol) se) mE sl SET 7 FT See Ye [a=0 ١ [ تريازملر ] 46 Ye V] .7-ثلاثي فلورو-٠١-ميثيل إيثيل] Ye -ز[( N بيريميدين -١-أمين ؛ فلوروفينيل ] -5-كلورو-« JT بروبوكسي)-7 لي-١-نيديتيزأ-7(-؛ [1-7 2#-و ٠ [ تريازولو fe Ye ] إيثيل] ليثيم-١-ورولف DEY Yo 7-)58 ١([- ؛ نيمأ-١-نيديميريب ] Vo ([- N= {ado Y— ] “-(ثنائي ميثيل أمينو )بروبوكسي [-4 JT 4080 ] تريازرار | #حه ] 46 Ye V] [did ليقيم١٠-ىرولف +7-ثلاتي Yo ¥ بيريميدين -١-أمين ؛ [- فلورو-؛؟-[ 7-(ميثيل أمينو )إيثتوكسي] فينيل)-7< SET 7 د-كلورو-7-( Co [ame تريازولر رن fe Ye V] 7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] Ye Y(s )) أ ¢ نيمأ-١- بيريميدين
م ٠-كلورو-7-( 4-[ (SLE) ميثيل أمينو)بيوتوكسي] 7ء JET فلوروفينيل-< Ye Y)]- :7-ثلاثي فلورو-١ميثيل إيثيل] [0 ge Ye ] تريازولر ] ١ #حه ] بيريميدين-/١-أمين ؛ ٠-كلورو-7-( 4-[ 7-(ثنائي ميثيل أمينو)إيثوكسي ] JET Y= فلوروفينيل { n= © -ز[(؟ Ye ؛7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] Yo V] 5 ] تريازولو [ [a=0 ١ بيريميدين-١-أمين ؛ JET 7 FT se فلورو-؛-(7-مورفولين -؛-يل إيثتوكسي N={ Jd DEY Ye Y))- فلورو-١-ميثيل إيثيل] fe Yo] [ تريازولو [ 0 [a=0 بيريميدين-١-أمين ؛ Va ٠-كلورو->-1 1-4[ "-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبيل )ثيو]-7 ١7-ثنائي فلوروفينيل Ye Y—(s ١([- + ١7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] fe Ye V] تريازولو [ ١ ©-ه ] بيريميدين -١-أمين ¢ "-[ 4-( #-كلورو-7-[(١ 5)-7 Ye ١7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] أمينو ) [ Ye 46 ] تريازولو [ [amo بيريميدين-7-يل )-7 Soe فلوروفينوكسي] Vo إيثانول ؛ *-[ 4-( #-كلورو-7-[(١ Yo Y=(s ١7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] أمينو { [ Ved 46 ] تريازولو [ [a=0 ١ بيريميدين-7-يل )-” SEC فلوروفينوكسي] بروبان-١-ول ؛ ؟ -[ 4-( ©-كلورو-7-[(١ 8)-7 (DEY Yo فلورو-١-ميثيل إيثيل] Ye V] ؛ »> 4] تريازولو [ ٠ء ©-ه ] بيريميدين-7-يل )-© ؛*-ثنائي فلوروفينوكسي] 0 Js Yew ¢
YA
[ إيثيل] أمينو) ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Ye Yo(50)}]-V=s 80) ¢]N - ] فلوروفينيل S00 -بيريميدين-7-يل )-؟ [a ء*- ١[ولوزايرت [Ee Ye أمين ؛ SET ميثيل بروبان SUN ON ON [ {sie إيثيل] ليثيم-١-ورولف (OEY Yo 7-) «[ء؛-(*-كلورو-8(1[7-7 - ] فلوروفينيل E00 To بيريميدين->-يل) [a =o تريازولو[ا [£0 Ye) م ميثيل بروبان-١ 76-ثنائي أمين ء (SUNT oN [ إيثيل] أمينو) ليثيم-١-ورولف DEY Ye 1-) 8 <[ء-(*-كلورو-11-7( - ] ؛*-ثنائي فلوروفينيل Yo بيريميدين-7-يل) [a -*١ ١[ولوزايرت ]4670١ أمين ؛ SEY ٠- ميثيل إيثان (SUNY ء فلوروفينيل AEN 7-] 8-برومو-“-( 4-[ *-(ثنائي ميثيل أمينو+بروبوكسي ٠ [a=0 VT تريازولو ] 7١ 1[ ء7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] Ye [7 x بيريميدين -١-أمين ؛ - فلوروفينيل)-18 SET 4-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتيل]-7 [1-4 Joe ] 0ه ١ [ ashi ] 46 76 01[ 7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] 760 7[ بيريميدين -١-أمين ؛ vo —{ فلوروفينيل SET0 7-(ثنائي ميثيل أمينو)إيتوكسي]-7 [1-7 JT le [a=0 ء١ [ إيثيل] [1 76 ؛ ] تريازولو ليثيم-٠-ورولف يثالث-7١ Ye -[(؟ بيريميدين -/١-أمين ؛ { فلوروفينيل SET 7-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي]-7 =F كلورو-7-( Lae) [ تريازوار fe Ved] إيثيل] ليثيم-١-ورولف DEY YY << 0 > و ض نيمأ-١-نيديميريب
Ya
) فلوروفينيل JT ؛-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتوكسي]|-7 [-7 =m sl8-0
[ame ١ [ تريازولو ] fe Yo O] إيثيل] ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Ye ([7 «©
. نيمأ-١-نيديميريب
الوصف التفصيلي للاختراع R المركبات وفقا للاختراع الحالي يمكن أن تحضر من :-
أ ( مواد مبدئة متوفرة تجاريا
ب ) مواد مبدئة معلومة والتي يمكن تحضيرها كما وصف في طرق الدراسة أو
. وسائط جديدة موصوفة في المخططات و الطرق التجريبية هنا (z
يتم إجراء التفاعلات في مذيب مناسب للكواشف و المواد المستخدمة و المناسبة للتحول ٠ ghd يفهم بواسطة الخبراء في مجال التحضير العضوي بأن الفعاليات
المتنوعةالمتواجدة على الجزيء يجب أن تتساوق مع التحولات الكيميائية المقترحة .
هذا يمكن أن يتطلب الحكم على رتبة الخطوات التحضيرية . الاعتبار المناسب يجب
أن يتم لحماية المجموعات الوظيفية التفاعلية لمنع التفاعلات الجانبية الغير متطلبة .
الاستبدالات على المواد المبدئة يمكن ألا تتساوق مع بعض ظروف التفاعل . هذه :+ القيود للاستبدالات والتي تتساوق مع ظروف التفاعل سوف تظهر للشخص al
في المجال . التفاعلات تتم عبر بيئات خاملة حيثما تكون ملائمة .
التحضير لمركبات الاختراع الحالي يشتمل على الصيغة رقم ١ حيث
Y غبارة عن أكسيجين ؛ سلفور أو “8< و 8 عبارة عن
3ج : A : ليه ض
$e ؛ والتي تشتمل على ١ يمكن أن تحضر بواسطة عملية مبينة في المخطط رقم معالجة مركب من الصيغة رقم ؟ ( البراءة الأمريكية رقم 25479787 ؛ الأمريكية والتي ) 77997785١ رقم 24871985 ء الأمريكية رقم 119789736 و الأمريكية رقم مجموعة تاركة BSL هم كما حدد سلفا و X 11.17و «Re «RV فيها بس بي للفصل ؛ وبصفة خاصة ذرة فلور ؛ مع مركب وفقا ALG تمثل مجموعة Ul i 1 فيها © و 7 هما كما حدد سلفا 6 في وجود قاعدة قوية Aly HY-(CH) , © للصيغة فلز قلوي و هيدريد قلوي ؛ lig So تتضمن على هيدروكسيد فلز قلوي dll مكلا ‘ هفيدريد صوديوم 3[ في وجود أو غياب مذيب أبروتيك . المذيبات المناسبة سلفوكسيد ؛ ثنائي Jive تتضمن على مذيبات أبروتيك ‘ على سبيل المثال ثنائي ميثيل فورماميد وماشابهها . التفاعل يتم إجراؤه بنحو مناسب عند درجة حرارة في 0 . درجة مئوية تقريبا ٠٠١- المدى مما يقرب من صفر ١ مخطط رقم
R3 1
R® L 3
Jpn حال الم : NNN > + ")كيز base N-H ——Y—(CH ) ¢ J 12 (CH)Q _ New A x 20090
NTN" x 4 ل ِِ L? (In Y= 0, S, NR? N N X 0 حيث أن 8 عبارة عن ض ١ وفقا للصيغة رقم CAS
0 3ج RS BY N—H ويمكن تحضيرها بالعملية الموصوفة في المخطط رقم ؟ بأسفل CHe عبارة عن Y . و« هم كما حدد سلفا X حيث أن لي كع كا كك كل ال ل
Y مخطط رقم o
EtO,C CO,Et L 1 H,C—- (CH,),NR®R7
L! > 2 + N-NH base OH 2 { 2~NH TT N XN as N ’ ¢ w= 2
H,C = = L “(CH,),NRR” Iv) N~ “OH 00 1)
L! H,C—(CH,),NRSR” : =
POX " > 1 075 N~ — YL
R3
RS—L N-H R3 L 1 H,C— (CH,),NR°R’
RL 2 iy H N-H > أ اكد 3 12 ty
Fo ١-ونيمأ-7 كما وصف في المخطط رقم ¥ ؛ بمعالجة الإستر الثنائي () مع في وجود قاعدة من الأمين الثلاثي على سبيل المثال ثلاثي بيوتيل (€) لوزايرت-٠ درجة مئوية يتوفر المركب )0( . الهلجنة ٠980 أمين ؛ عند درجة حرارة تصل إلى على سبيل المثال أكسي PX. <<, ¢ POX: للمركب )0( مع عوامل الهلجنة “Veo كلوريد الفوسفوروز أو أكسي بروميد الفوسفوروز ؛ يحصل على مركب 1 -8 هي كما حدد سلفا . الازاحة للمركب 5-برومو أو xX هالو )7( حيث أن AE مذيب أبروتيك مناسب ؛ (A(T) هالو (7) عن طريق الأمين SEV © كلورو من على سبيل المثال ثنائي ميثيل سلفوكسيد أو ثنائي ميثيل فورماميد ¢ ومشابهاتها في أمين ؛ تتوفر مركبات الصيغة JA -ثنائي أيزوبروبيل « oN وجود قاعدة ؛مثل ؛ . ١ رقم ١ Sa تحضير الاستر الثنائي () عن طريق عملية تحفيز بالبالاديوم والتي فيها يقرن ثلاثي فلوروميثان سلفونات )١١( مع حمض بورونيك أمينوألكيل (VY) . يمكن تحضير ثلاشي فلوروسلفونات (VY) بتقارن البروميد (A) مع ثنائي إيثيل مالونات (البراءة الأمريكية رقم 09871594 ) لتوفير الاستر الثنائي )1( متبوعا بفصل Jill He في وجود بورون ثلاثي بروميد ليحصل على الفينول )٠١( . التفاعل الاضافي للفيتول )٠١( مع أنهيدريد ثلاثي فلوروميثان سلفونيك يحصل على ثلاثي فلوروميثان سلفونات )١١( كما بين في المخطط رقم .
م / 1 0 ب Br Et0,C._ CO,Et - 2 1 ١ ADS + EO,C_COE 9 he 885 2 حار CH;0 NaH CH;0 (VII) © _CH, EtO,C._ CO,Et (HO),B N 657 2 2 تمل Et0,C._CO,Et EtO,C -CO,Et (CHNER 001 قزل Ll 12 (CFS00 Or z H hd 6-7 2 تارق )- نوموقي "HO xD am 0 مركبات الصيغة رقم ١ حيث أن RY عبارة عن ألكيل حلقي مكون من AT ذرة كربون ؛ 7 عبارة عن أكسيجين ؛ سلفور أو NR و 0عبارة عن OH يمكن أن fo تحضر بواسطة العملية الموصوفة في المخطط رقم ُو المخطط رقم 2 بأسفل حيث أن v عبارة عن أكسيجين ؛ سلفور أو :8+ و ©عبارة عن OH ويمكن أن تحضر بو اسطة العملية الموصوفة فى المخطط رقم كو المخطط رقم © حيث أن LL 61 ns X +6 L’ هي كما حدد سلفا ٠ يتقاعل الإستر 9 ١ ( مع كلوريد حمضي ) ¢ Vy ( ¢ محضر من حمض الكريوكسيليك المناظر حيث أن RY عبارة عن Ji حلقي مكون ٠ من >< ذرة كربون ؛ وفي وجود ثنائي أيزوبروبيل أميد ليثيوم (LDA) لكي يحصل على كيتوإستر )١5( . بالتفاعل إضافيا للكيتوإستر (Yo) مع Yo VY guy ن؛-تريازول (؛) في وجود قاعدة أمين ثلاثية ؛ على سبيل المثال ثلاثي بيوتيل ليثيوم ؛ عند درجة حرارة تصل إلى ٠980 درجة Ade لتوفر بيريميدين-*-ول Co)
مخطط رقم ؛ 0 NH © 0 0 1)LDA GE N NH, Lt لمرحلا La AL] 00 © Ps — \[ N- A بسن | 0 )2 : > ل 4 Xs RIC X Base ا بيو را ا Le 0011 ov xv) xv) كما بين في المخطط رقم © ¢ فإن البيريميدين- 2 ١ ) Jy ( يتفاعل مع المركب ) )١ في وجود قاعدة قوية والتي تتضمن على هيدروكسيد فلز قلوي ؛ كربونات فلز 3 قلوي و هيدريد فلز قلوي ؛ مثل ؛ هيدريد الصوديوم في مذيب أبروتيك والذي يتضمن على ثنائي ميثيل سلفوكسيد ؛ ثنائي ميثيل فورماميد ومشابهاتها لكي يحصل على الايثير (VA) . بتفاعل الايثير (VA) مع عوامل الهلجنة PX: ¢ POX. أ PX. ¢ على سبيل المثال أكسي كلوريد الفوسفوروز أو أكسي بروميد الفوسفوروز في وجود EN oN إيثيل أنيلين لكي يحصل على المركب (V4) حيث أن x هي كما حدد PR TA HE 1. حيث يتفاعل إضافيا مع 7 (Ye كلورو - © ¢ 7-ثنائي سيأنو - 0 ¢¢— بنزوكينون ( 700) لكي يحصل على كحول )٠١( حيث أن « عبارة عن ألكيل حلقي مكون من 4-7 ذرة كربون . مخطط رقم 5 OCH, Ch OCH, Lt Le wecso, [TY by” EEN 6 1 POXS/(Et),NPh 21 1ج = M 0ل _ 2 8 xvii - ص NaH, DMSO N-N ) = اال ١ L2 ا حك ا برو كيم“ كلا ak CNTR joa لكل 0 OH ل ل 000 مه op 1 JINN للم ve x L? Nx LP (XIX) XX)
¢o بالرجوع للمخطط رقم 6 ؛ بيريميدين-©-ول (V1) حيث أن « عبارة عن ألكيل حلقي مكون من AT ذرة كربون ¢ يتفاعل مع المركب (YY) حيث أن 7 عبارة عن أكسيجين ؛ سلفور أو ل«11-ء و 8 و RY ليستا هيدروجين ؛ في وجود قاعدة قوية والتي تتضمن على هيدروكسيد فلز قلوي ؛ كربونات فلز قلوي و هيدريد فلز go ؛ مثل ؛ هيدريد الصوديوم في مذيب أبروتيك والذي يتضمن على ثنائي ميثيل سلفوكسيد » ثنائي ميثيل فورماميد ومشابهاتها لكي يحصل على الامين YY) بتفاعل الامين (YY) مع عوامل الهلجنة POX: ؛ ,© أو PX. ؛ على سبيل المثال أكسي كلوريد الفوسفوروز أو أكسي بروميد الفوسفوروز في وجود SENN إيثيل أنيلين لكي يحصل على المركب (YF) حيث أن x هي كما حدد سلفا R'¢ © عبارة عن ألكيل حلقي مكون من A ذرة كربون ؛ و 8 و Bud RY هيدروجين. + مخطط رقم 6
N 2 "™ Ko اج SE POXY(ENNPh N Pop ence تيمض ows WPhoHL? Nx ما (Xvi) Re) (XX) كما بين في المخطط رقم 7 ؛ فإن البيريميدين-*-ول (V1) حيث RO عبارة عن ألكيل حلقي مكون من AT ذرة كربون Jeli مع المركب (YE) حيث أن 7 Ye عبارة عن أكسيجين ؛ سلفور أو NR ؛ و ل« عبارة عن هيدروجين ؛ في Css قاعدة قوية والتي تتضمن على هيدروكسيد فلز قلوي ؛ كربونات فلز قلوي و هيدريد فلز قلوي ؛ مثل ؛ هيدريد الصوديوم في مذيب أبروتيك والذي يتضمن على ثنائي
£1 ue سلفوكسيد ¢ ثنائي ميثيل فورماميد ومشابهاتها لكي يحصل على الامين ) ° (Y . يتفاعل الامين ) 2 ْ( مع ثتنائي -ثالث-بيوتيل (SE كربونات يحصل على أمين ) 7) مقولب بواسطة ثالث-بيوتوكسي كربونيل . بتفاعل الأمين المقولب بواسطة t=) (BOC (77) مع عوامل الهلجنة +<0< ؛ PX أو «PX. على سبيل المثال أكسي 1 كلوريد الفوسفوروز أو أكسي بروميد الفوسفوروز في وجود 7< ؛ « -ثنائي Ji أنيلين لكي يحصل على المركب (YY) حيث أن * هي كما حدد سلفا . المركب VV) ( ومن ثم يتم فصل القالب منه بواسطة حمض ثلاثي فلورواسيتيك ( STFA يحصل على الأمين ) YA ( . مخطط رقم 7 ٠١ 6 6 فج R 1 R } a HY.
N. 1 L' x : err BOC بص نج راضحا Hm بكسلا را R! طمخط هيم يصق ل 0000 إ 2 ٍِ ل خم > STN ا —_— N-N PN N" “NOH L يماض AE naowso عا {xXvh) XXV) ov) POX3/(Et),NPh L! Y.
R® فج 1 . دوع "<< 2 R' برب Rr! Tot وح اي ا« خم x L? ~— Nx Lb عا OVI) اا
و من المفهوم بأن الاختراع الحالي يشتمل على كل الصور البللورية و المهيدرة من مركبات الصيغة رقم ١ و أملاحها المقبولة صيدليا . الأملاح المقبولة صيدليا من مركبات الاختراع الحالي هي تلك التي تشتق من الملح العضوي و غير العضوي المقبول صيدليا المكون للأحماض Ba © اللاكتيك ؛ السيتريك ؛ الأسيتيك ؛ ,+ الطرطريك ؛ الفوماريك ؛ السكسينيك © الماليئيك ؛ المالونيك ؛ الهيدروكلوريك ؛ الهيدروبروميك ؛ الفوسفوريك » النيتريك ؛ السلفوريك ؛ ميثان سلفونيك ؛ بنزين «el sil إل-أسبارتيك ؛ آر- أو إس-مانديليك ؛ بالميتيك أو أحماض مقبولة Alles معلومة و حمض ثلاثي فلوروأسيتيك أيضا . وبصفة خاصة يفضل أملاح الهيدروكلوريد ؛ الفيومارات و السكسينات . JS نموذجي لتكوين الملح المقبول صيدليا فإن ملح الهيدروكلوريد من =O كلورو-7-( SEY فلورو-؛-[ 7-(ميثيل أمينو) بروبوكسي ] فينيل ) N= SY Ye 7-) ١5 ( [- فلورو-١-ميثيل إيثيل ] [ Ye) ؟ ] تريازول [ eV 8-٠ ] بيريميدين-١-أمين ؛ يعادل بهيدروكسيد فلز قلوي مائي أو كربونات فلز قلوي مائية ؛ وتتفاعل إضافيا مع حمض مكون لملح مناسب مقبول صيدليا .+ - الموصوف فيما بعد في مذيب مناسب . المذيبات المناسبة التي يمكن أن تستخدم تتضمن على :- الماء ؛ الميثانول ؛ الايثانول ؛ الأيزوبروبانول ؛ أو توافق مشتق منها ومشابهاتها . المذيب المفضل هو الماء . وبتفضيل ¢ فإن الأملاح المقبولة صيدليا يمكن أن تتكون بواسطة التسخين لمركبات الصيغة رقم ١ في مذيب مناسب ؛ عند ما يقرب من Vee درجة مئوية 6 .+ - وبتفضيل عند ما يقرب من 75-75 درجة مئوية ؛ حتى يتكون محلول رائق . عبر التبريد فإن المركب يمكن أن يجمع و يجفف .
م باستعمال الظروف الموصوفة سلفا ؛ يتم إنتاج 8-كلورو-7-( SEY فلورو- 4-[ 7-( ميشيل أمينو)بروبوكسي ] فينيل ) EHX Ye -) ١5 ( [- N= فلورو-١-ميثيل إيثيل ] [ 7601 © ] تريازولو [ ١ 8-5 ] بيريميدين-7١-أمين ملح سكسينات و ١7 FT Ko 6-ثنائي فلورو -؟-[ ؟-( ميثيل 3 أمينو)بروبوكسي ] فينيل ) (SEY Yo 7-) ١5 ( [- N= فلورو-١-ميثيل إيثيل ]7 6 ] تريازولو [ 8-1 ] بيريميدين-7-أمين ملح فيومارات . وبصفة dala يمكن أن تتكون هيدراتات ثنائية بالتلامس الاضافي مع بيئة من | لماء لما يقرب من ٠٠٠١-8١ 96 رطوبة نسبية لما يقرب من YE ساعة عند درجة حرارة الغرفة .
١ الاختراع الحالي يوفر تكوين صيدلي والذي يشتمل على مركب وفقا لهذا الاختراع ؛ في توافق مع أو بمصاحبة ناقل مقبول صيدليا ٠. وبصفة خاصة ؛ فإن الاختراع الحالي يوفر تكوين صيدلي والذي يشتمل على كمية فعالة من مركب الاختراع JS و ناقل مقبول صيدليا ٠ اعتمادا على النتائج لتلك الطرق الاختبارية الفارماكولوجية القياسية . فإن المركبات
Ld, © لهذا الاختراع تعتبر مفيدة كعوامل للمعالجة ¢ التثبيط أو القضاء على النمو ض للخلايا الورمية السرطانية و الأمراض المصاحبة لها في الثدييات التي بحاجة لها . المركبات وفقا لهذا الاختراع تعتبر مفيدة كعوامل للمعالجة ؛ التثبيط أو القضاء على gal) للخلايا الورمية السرطانية و الأمراض المصاحبة لها في الثدييات التي بحاجة لها عن طريق التفاعل البيني مع تيوبيولين و ميكروتيوبيولات و تعزيز بلمرة . .
7 الميكروتيوبيولات . المركبات وفقا لهذا الاختراع تعتبر مفيدة أيضا للمعالجة أو ay il للأورام السرطانية عن طريق تثبيت الميكروتيوبيولات . المركبات وفقا
£4 للاختراع الحالي تعتبر مفيدة أيضا للمعالجة أو التثبيط للأورام السرطانية التي تنتج مقاومة متعددة للعقار ( (MDR أو تعتبر مقاومة بسبب MDR . بصفة خاصة ؛ عندما يتلامس النظام المحتوي Ide لتيوبيولين مع كمية فعالة من مركب الصيغة رقم ١ ينتج تعزيز بلمرة الميكروتيوبيول و تثبت إضافيا 1 الميكروتيوبيولات و عن طريق تعزيز بلمرة الميكروتيوبيول و تثبيت الميكروتيوبيولات المذكورة فإن المركبات المذكورة وفقا للصيغة رقم ١ تعتبر مفيدة كعوامل لمنع ؛ تثبيط أو القضاء على النمو للخلايا الورمية السرطانية والأمراض المصاحبة . النظام المحتوي على التيوبيولين يمكن أن Jia خلية ورم سرطاني ؛ وبذلك تشبط مرض الورم الخبيث عن طريق تناول كمية Aad من المركب ٠١ الموصوف في الاختراع الحالي . الثدييات يمكن معالجتها وبصفة خاصة الانسان . Lil) فإن النظام المحتوي على التيوبيولين المذكور يمكن أن يكون في شخص مريض . وفي حالة معالجة ورم سرطاني ؛ فإنه يعتقد بأن العديد من الأورام الخبيثة على سبيل المثال اللوكيميا + سرطان الرئة ؛ سرطان القولون ؛ سرطان الغدة الدرقية ٠» سرطان المبيض ؛ سرطان الكلى ء سرطان البروستاتة و سرطانات الثدي يمكنه ًِ معالجتها بتناول كميات فعالة من مركبات الصيغة رقم ١ تعتبر مفيدة لمعالجة أو 0 تثبيط الأورام السرطانية التي تنتج مقاومة متعددة للعقار ( 1008) أو تعتبر مقاومة بسبب MDR .كما استخدم هنا ؛ فإن الورم السرطاني يشير إلى كافة الأنواع للأورام Ada, ؛ء أو الأورام الخبيثة أو الأورام الحميدة أو الخبيثة . الأورام السرطائنية المقترحة للمعالجة باستعمال الطرق المتوفرة هنا تتضمن على الكرسينومة ¢ 0 السركومة ء الورم اللنفاوي ء أو اللوكيميا . الكرسينومة تعني ورم سرطاني ظهاري حميد أو خبيث و يتضمن على ؛ ولكن لن يحدد بذلك ؛ كرسينومة الثدي ؛ كرسينومة oe البروستاتة ؛ كرسينومة رئوية غير صغيرة © كرسينومة القولون ؛ كرسينومة الورم . الملاني ؛ كرسينومة المبيض أو كرسينومة الكلى . العائل المقترح هو الانسان معتمدة على المركب (uli الجرعة الفعالة من المحتوي النشط المستخدم يمكن أن على اية ٠ الخاص المستخدم ¢ النمط للتناول و شدة خطورة الحالة المراد معالجتها حال ؛ يحصل على نتائج مرضية عموما عندما يتم تتاول مركبات الاختراع الحالي +, ٠ مجم / كجم من وزن الجسم / يوم Vem) بكميات تتراوح مما يقرب من الحمية المفضلة للنتائج المتلى سوف تتراوح مما يقرب من ١مجم-<١٠؟ مجم /كجم من وزن الجسم /يوم و تلك الوحدات المتجرعة توظف بحيث أن المحصلة بما يقرب
Vio مجم من المركب النشط بالنسبة لشخص مريض يقرب من ١450-70 من . ساعة YE كجدم وزن جسمه يتتاول في فترة زمنية تساوي - 2. . حمية التجرع لمعالجة الثدييات يمكن أن تضبط لتوفر الاستجابة العلاجية المثالية ؛ يمكن تنتاول جرعات عديدة مقسمة يوميا أو أن الجرعة يمكن أن تختزل نسبيا Da كما بين عن طريق مقتضيات الحالة العلاجية . المميزة العملية المقررة هي أن تلك المركبات النشطة يمكن أن تتناول بأية طريقة ملائمة على سبيل المثال عن طريق . الفم » الوريد ¢ العضلات أو مسالك تحت الجلد ve المركبات النشطة يمكن أن تتناول فميا ؛ مثلا ¢ مع مخفف خامل أو ناقل صالح للطعام و التحلل ؛ أو يمكن أن تطوق في كبسولات جيلاتينية صلبة أو ناعمة ؛ أو يمكن أن تكبس في أقراص أو يمكن أن تدمج مباشرة مع الطعام للحمية . بالنسبة للتناول العلاجي الفمي ء فإن تلك المركبات النشطة يمكن أن تدمج مع سواغات للهضم ؛ أقراص باللسان ؛ القرصة (قرص طبي ALE وتسعمل في صورة أقراص - +». . مخفف للسعال) ؛ كبسولات ؛ إكسيرات ؛ معلقات ؛ أشربة ¢ ويفرات وماشابهها
من 96 ٠,١ تلك التكوينات و المستحضرات يجب أن تحتوي على الأقل على المركب النشط . النسبةا لمئوية للتكوينات و المستحضرات يمكن بالطبع أن تتباين و تقريبا من الوزن للوحدة . الكمية 96 Ne -* يمكن أن تصبح بنحو معتادج بين للمركب النشط في تلك التكوينات العلاجية المفيدة تكون بحيث أن الجرعة المناسبة سوف يتم الحصول عليها . التكوينات المفضلة أو المستحضرات المفضلة وفقا . ٠٠٠١ و ٠١ للاختراع الحالي تحضر بحيث أن وحدة التجرع الفمية تحتوي ما بين . مجم من المركب النشط الأقراص ؛ الأقراص الملبسة ¢ الحبوب ء الكبسولات ومشابهاتها يمكن أن تحتوي على ما يلي :- مادة رابطة على سبيل المثال صمغ الكثيراء ؛ الأكاسيا ؛ نشا La ذرة أو جيلاتين ؛ سواغات على سبيل المثال فوسفات ثنائي كالسيوم ؛ عامل تفكك ٠١ على سبيل المثال نشا ذرة ؛ نشا بطاطس ؛ حمض ألجينيك وماشابهها ؛ مزلقات على ¢ سبيل المتال استيارات الماغنسيوم ؛ و عامل تحلية على سبيل المثال السكروز اللاكتوز ؛ أو السكارين يمكن أن تضاف أو عامل منكه على سبيل المثال الفلفل ؛ الزيت الغلطيرة المسطحة أو نكهة الكرز . عندما تكون صورة وحدة التجرع عبارة
Ae ofall عن كبسولة ؛ بالاضافة للمواد من النوع السابق ؛ ناقل سائل ؛ فإن المواد الأخرى يمكن أن تتواجد كأغلفة أو من ناحية أخرى لكي تعدل الصورةا لطبيعية لوحدة التجرع . مثلا ؛ فإن الأقراص أو الكبسولات يمكن أن تغلف بواسطة شيلاك ؛ سكر أو كليهما. الشراب أو الإكسير يمكن أن يحتوي على المركب النشط ؛ سكروز ؛ كعامل تحلية ¢ ميثيل و بروبيل باربينات كمواد حافظة ؛ صبغة و عامل منكه على سبيل المثال بنكهة الكرز أو البرتقال . بالطبع ¢ فإن أي مادة مستعملة لتحضير أي ض ve صورة وحدة تجرع يجب أن تكون 48 صيدليا و فعليا غير سامة بالكميات ov
المستعملة . بالاضافة ؛ فإن تلك المركبات النشطة يمكن أن تدمج في مستحضرات
وتركيبات ثابتة التحرير.
تلك المركبات النشطة يمكن ان تتناول معويا أو ضمن الغشاء البريتوني . المحاليل
أو المعلقات من تلك المركبات النتشطة كقاعدة حرة أو ملح مقبول صيدليا يمكن أن تحضر في ماء ممزوج بنجو ملائم مع مادة مقللة للتوتر السطحي على سبيل المثال
هيدروكسي بروبيل سيليللوز . التشتتات يمكن أن تحضر Lad في الجليسرول ؛
جليكولات إيثيلين متعدد سائل ؛ و مخاليط مشتق منها في زيوت . عبر الظروف
العادية للتخزين والاستعمال ؛ فإن تلك المستحضرات تحتوي على مادة حافظة لكي
تمنع النمو أو الكائنات العضوية الدقيقة .
.2 > الصور الصيدلية المناسبة للإستعمال عن طريق الحقن تتضمن على محاليل مائية معقمة أو تشتتات أو مساحيق معقمة للتحضير مرتجلة من محاليل معقمة قابلة للحقن أو تشتتات معقمة ALE للحقن . وفي كل الحالات ؛ فإن الصورة يجب أن تكون معقمة و يجب أن تكون مائعة إلى المدى الذي يسهل تواجد قابلية الحقن . وهي يجب أن تكون ثابتة عبر ظروف التصنيع و التخزين و يجب أن تحضر مقابل الفعل
م - المشوب ( الملوث )للكائنات العضوية الدقيقة على سبيل المثال البكتيريا و الفطريات. الناقل يمكن أن يمتل وسط مذيب أو تشتت محتوي Daa ؛ على الماء ؛ الايثانول ؛ بوليول (مثل ؛ جليسرول ؛ بروبيلين جليكول و متعدد إيثيلين جليكول سائل )؛ مخاليط مناسبة مشتقة منها ؛ و زيوت نباتية . التناول ضمن الوريد Sia طريقة مفضلة للتناول وفقا لمركيات الاختراع الحالي .
.+ بالنسبة للتناول ضمن الوريد ؛ فإن الأمثلة غير المحدودة من الناقلات المناسبة تتضمن على محلول ملحي فسيولوجي ؛ ماء ساكن للبكتيريا ٠ كريموفور إي إل تي oy
إم (باسف ؛ بارسيباني ؛ نيوجيرسي ) أو محلول فوسفاتي منظم PBS) ( . التكوين يجب أن يكون معقما و يجب أن يكون مائعا للحد الذي يسهل من تواجد القدرة على الحقن . ويجب أن تكون ثابتة عبر الظروف للتصنيع و التخزين و يجب أن تحفظ ضد الفعل الملوث LESH العضوية الدقيقة على سبيل المثال البكتيريا و
y الفطريات. الناقل يمكن أن يمثل مذيب أو تشتت من الكائنات العضوية الدقيقة على سبيل المثال Calg pied gual Be) J sd salle J sii Whee Lal) جليكول»ومتعدد إيثيلين جليكول سائل ومشابهاتها ) ؛ و مخاليط مناسبة مشتقة منها . يمكن تحقيق التثبيط لفعل الكائنات العضوية الدقيقة بواسطة تنوع من العوامل المضادة للبكتيريا و المضادة للفطريات ؛ مثلا ء الباربينات ء كلوروبيوتانول ؛ فينول > حمض أسكوربيك
Jl ad ¢ ١ ؛ ومشابهاتها . وفي العديد من الحالات ؛ سوف يفضل أن يتضمن عوامل متساوية التواتر (القوة) ؛ مثلا ¢ السكريات ؛ الكحولات المتعددة على سبيل المتال المانيتول ؛ السوربيتول ؛ كلوريد الصوديوم في التكوين . الامتصاص الممتد للتكوينات القابلة للحقن يمكن أن يجلب بواسطة لتضمين في التكوين عامل يؤخر الامتصاص ء مثلا ؛ أحادي استيارات الألمنيوم و الجيلاتين .
أ كما استعمل في توافق مع الاختراع الحالي » فإن التعبير توفير كمية فعالة من ض مركب يعني إما مباشرة تناول هذا Sell أو تناول عقار متقدم ؛ مشتق ؛ أو نظير والذي سوف يشكل كمية فعالة من المركب خلال اليوم . بالاضافة للاستعمالات السابقة ؛ فإن بعض المركبات وفقا للاختراع الحالي تعتبر Bade لتحضير المركبات الأخرى وفقا لهذا الاختراع . - الأمئلة وفقا لهذا الاختراع_تقيم بطرق اختبار فارماكولوجية قياسية عديدة والتي بينت بأن المركبات وفقا لهذا الاختراع تختص بفعالية مميزة كمعززات لبلمرة ot الميكروتيوبيول و كعوامل مضادة للورم . اعتمادا علىا لفعالية المبينة في الطرق الاختبارية القياسية الفارماكولوجية ¢ فإن المركبات وفقا لهذا الاختراع تعتبر لذلك مفيدة كعوامل مضادة للورم السرطاني . الأورام السرطانية المصاحية تختار من البروستاتة ؛ الورم الملاتي AY المجموعة المكونة من سرطان الثدي ؛ القولون ؛ ء الجلد ء اللوكيميا ؛ الكلي ؛ المثانة ؛ الفم ¢ الحنجرة ؛ المريء ¢ المعدة ؛ المبيض ؛ 0 ؛ الكبد ؛ الجلد و المخ . وبصفة خاصة ؛ فإن المركبات وفقا لهذا uly, Sal الاختراع تختص بتأثير مامثل للباكليتاكسيل ؛ الطرق المختبرة المستعملة و النتائج . المحصلة بينت بأسفل الطرق القياسية للاختبار الفارماكولوجي المواد والطرق ١ أوساط استنبات الخلية و الكواشف + ١ 96٠١ به إل-جلوتامين ؛ مكمل بواسطة VEG الوسط عبارة عن آر بي إم ٠٠١ وحدة/ مل بنسيللين ؛ و ٠٠١ جنين بقري غير منشط بالحرارة ؛ Jae ميكروجم/ مل ستربتوميسين ( جيبكو ؛ جراند آيلاند ؛ نيويورك) . التيوبيولين الغني
Ve يحتوي على ما يقرب من / (MAP ( “ا ب -البروتين المصاحب للميكروتيوبيول 96 34<) و تيوبيولين عالي النقاوة (VV تيوبيولين و 9670 35م ( رقم إم % ؛ ie نقاوة؛رقم تي إل 77/8 )؛ كليهما من مخ بقري ؛ يحصل من سيتوسكلتون حمض AY <-بيس( NT ae مللي مول 80 ( PEM دينيفر كو . منظم مللي مول من ايثيلين ١ سلفونيك ) ؛ درجة تركيز الأس الهيدروجيني = 6,9 ؛
Ce ١ ١ -حمض تتراأسيتيك NNN -) جليكول -بيس( بيتا-أمينوإيثيل إيثير -”' تحصل ايضا (GTP ( مول من كلوريدا لماغنسيوم) و جوانوزين 0 ' -فوسفات ثلاثية
من سيتوسكلتون . [ ” يد ] باكليتاكسيل ؛ الفعالية النوعية Ci ١6,7 / مللي مول ؛
تسوق من مورافيك بيوكيميكالز (بريا ؛ كاليفورنيا ) ٠ [ ” يد ] فينبلاستين ؛ الفعالية
النوعية 4,6 Ci / مللي مول و ميكروسبين جي-٠* تحصل من أميرشام
بيوساينسيس (بسكاتاواي + نيوجيرسي ) . [ " يد ] كولشيسين ؛ الفعالية النوعية Ci 8 / مللي مول ؛ تحصل من نيو إنجلاند نيوكليار (بوسطن ؛ ما.) .
الكواشف الأخرى تحصل من سيجما (سانت لويس ؛ مو .) .
٠ السلاسل الخلوية
السلاسل الخلوية السرطانية البشرية ؛ مالم يذكر غير ذلك ؛ تحصل من التجميع
الأمريكي للمستتبتات (روكفيل ؛ مد.) . السلاسل الخلوية الأصل الحساسة العقار 0 التالية تجدول :-
(أ ) إس ١ ( سلسلة أصل من كلون تحتي من سلسلة كرسينومة قولون بشرية إل
إس ١74 تي ) و إس ١-إم ١ -2,7 مشتقة ( هنا تلقب of ١-إم١ ) والتي تنتج
البروتين الناقل للعقار MXR ؛ تتوفر بواسطة د. جرينبيرجر ؛ وايث للأبحاث
(رابيندران + إس كي ؛ هي ؛ إتش ء سنغ ء إم براون ؛ إي ؛ كوللين كي آى ؛ أنابل vo تي » و جرينبيرجر إل إم . إنعكاس الآلية لمقاومة متعددة للعقار جديدة في خلايا كرسينومة قولون بشرية عن طريق فوميتريمورجين سي كانسر ريس. ؛ POA
٠ م ل/ قم 45947 ؛
(ب) إتش إل-١ أصلية سلسلة لوكيميا برومومليلوسيتيك بشرية و إنش [Tod إيه
دي آر مشتقة ؛ Allg تنتج البروتين الناقل للعقار إم آر بي ١ ء يتوفر بواسطة د. إم . .. 0 سنتر ¢ جامعة كنساس (مك جراث ؛ تي ؛ و سنتر إم إس ؛ مقاومة الأدرياميسين في
الخلايا إتش إل ٠١ في غياب بي-جليكوبروتين القابل للكشف . بيوكيم. بيوفيز.
en ؛ عن طريق د. إل. ) 134897 1177-1110 : 146 CLs aS ريس. جرينبيرجر ؛ وايث ريسيرش ؛ و
(ج) كي VT الأصل ( هنا تلقب كي بي ¢ كلون من كرسينومة بشرية جلدية )و سلاسل مشتقة من كي بي-8-4 و كي بي-في ١ ؛ والتي تنتج معدلات متوسطة و Alle جدا من البروتين الناقل للعقار (بي-جليكوبروتين ) 110141 ؛ تعاقبيا ؛ تتوفر ih dg د. إم. جوتزمان ؛ المعهد الوطني للسرطان (شين ؛ دي دبليو © كارديللي سي ؛ هوائج جيه ؛ كورنويل إم ؛ ريتشرت إن ؛ إيشاي إس ؛ بستان أى ؛ و جوتزمان إم إم . خلايا كرسينومة كي بي بشرية مقاومة متعددة للعقار على حدة تختار لأجل مقاومة عالية النسبة للكولشيسين ؛ الأدرياميسين ؛ أو الفينبلاستين تبين ). تغيرات في الانتاج للبروتينات الخاصة . جيه بيول . كيم 2 161 : يلخا لكالا
1+6 ) بواسطة د. إل. جرينبيرجر ؛ وايث ريسيرش.
١ ¥ طريقة اختبار فارماكولوجي قياسي للسمية الخلوية الاختبار الأحيائي ؛ الذي يباع في صورة مجموعة بواسطة بروميجا ( ماديسون ؛ cigs معايرة خلوية AT الاخبتر الأحيائي للتكاثر الخلوي الغير نشط إشعاعيا المائي ,م )؛ يتمد على التحول عن Gob الخلايا الحيوية ؛ ولكن ليس عن طريق الخلايا Gadd ملح تترازوليوم ¢ ٠١ ©(-7 ( MTS -ثنائي ميثيل ثيازول-7-يل)--(+- كربوكسي ميثوكسي فينيل)-7-(© -سلفوفينيل)-يد-تترازوليوم ؛ ملح داخلي )؛ داخل فورمازان ملون وقابل للذوبان في الماء والتي يكشف عنه بواسطة قياس الطيف الضوئي . المركبات اختبرت عند 9 تراكيز ؛ لكي يتم تقدير القيم CIC. ., - بالنسبة لطرق الاختبار ؛ فإن الخلايا تحصد عن طريق المعالجة بالتربسين ؛ تغسل ؛ تحصى و توزع في الفتحات لصفائح دقيقة المعايرة ذات قاع منبسط بها 976 فتحة ov ميكرولتر من الوسط . بالاضافة ؛ فإن صف ٠٠0٠0 خلية / فتحة في ٠٠٠١ بمعدل فوق لوحة منفصلة يستقبل الخلايا كأنها فوق ( الزمن صفر clan dl واحد من % © درجة مئوية في ثاني أكسيد كربون YY للصفيحة) . كل الصفائح تحضن عند . ساعة YE رطب لما يقرب من في Cdl في اليوم الثاني ؛ خففت المركبات المختبرة و أضيفت للفتحات . المركبات , مجم/ مل . بالنسبة لكل مركب ء فقد تم إعداد 4 تخفيفات ثنائية ٠١ عند DMSO
Veo إلى DMSO ميكرولتر من كل تخفيف في ٠١ نقل . DMSO الضعف في ميكرولتر من الوسط ؛ فتحة مخلطة ؛ ومن ثم © ميكرولتر من هذا التخفيف ينقل من أربع أجزاء للفتحات المحتوية على الخلايا . التركيز العالي الأخير لكل مركب بصفة تموذجية يكون 0 ميكرومول . الألواح ترجع للمحضن لثلاثة أيام . في وقت إضافة العقار للألواح الاختبارية ؛ فإن الاختبار الأحيائي إم تي إس يتم في الزمن صفر / للصفيحة . هذه الطريقة " القيمة صفر إم تي إس :والتي تختص لعدد الخلايا الحية ٠ فتحة في الوقت لاضافة العقار ol بعد * أيام من الاستنبات بالمركبات المختبرة (اليوم © ) ء فإن الاختبار الأحيائي الامتصاص لفتحات العينة of . تي إس يتم على كل الفتحات للصفائح التجريبية ,, الرباعية تتوسط وتقسم بمتوسط قيم الزمن صفر . المتوسط لفتحات الضبط بدون توفر الزيادة النسبية القصوى في shia العقار ؛ مقسمة على متوسط القيمة للزمن . انتاجية لون إم تي إس نتيجة لنمو الخلية أثناء الثلاثة أيام الأخيرة من الاستنبات ٠ رفص المتوسط لفتحات الضبط ذات التركيز العالي للعقار ؛ مقسمة بواسطة القيمة زمن ء توفر أدنى انتاجية نسبية للون للخلايا التي تقتل تماما . القيم التسعة لكل 0 مركب ترسم مقابل التركيز ؛ و التركيز الذي ينتج انتاجية لون نسبية نصف الطريق
OA
بين القصوى والأدنى تؤخذ كقيمة 1c. . المركبات الأكثر قوة تتضمن على القيم .. IC الأدنى . ؛ ٠ طريقة اختبار فارماكولوجي قياسي لبلمرة التيوبيولين يتم عمل تباينين وفقا لهذه الطريقة ؛ واحدة باستعمال تيوبيولين غني ب 1485-7 و ٠ الآخر باستعمال تيوبيولين نقي . التيوبيولين الغني بواسطة -<7« يذاب في محلول منظم PEM مثلج-بارد محتوي على ١ مللي مول GTP بتركيز يساوي ٠,7 مجم/ مل . المحلول يعالج بالطرد المركزي بالسرعة العليا في قالب إيبندورف 55415 سي طارد مركزي دقيق ( برينكمان إنسترومنتس ؛ ويستبوري ؛ نيويورك) لمدة 0 دقائق بمعدل ؛ درجة + -- مباشرة قبل الاستعمال . محلول التيوبيولين يضاف للفتحات من Y/Y المساحة للصفيحةا لمكوئة من 16 فتحة (كوستار رقم FIAT ؛ مورنينج إنك + كورنينج ؛ نيويورك) محتوية على المركبات الهامة . كل مركب يختبر مرتين عند تركيز نهائي يساوي ١,7 ميكرومول بحجم يساوي ٠١١ ميكرولتر / فتحة . التركيز النهائي 0 في كل الفتحات يكون ٠,9 96 . تفاعلات الضبط ¢ التي تستقبل المذيب ++ - للمركب فقط ؛ تتم رباعيا . الصفيحة توضع في قارئة لوحة(صفيحة) سبكتر اماكس بلص ( موليكيولار ديفايسيس كورب. صنيفال ؛ كاليفورنيا ) تعالج حراريا عند VE درجة مئوية و الامتصاص لكل فتحة يساوي 4٠0 ؟ نانومتر ؛ قياس الامتصاص للكدارة يرجع غلى نشوء بوليمر تيوبيولين ؛ يقدر كل دقيقة لمدة ٠١ دقيقة . الامتصاص في الزمن صفر يطرح من قراءات الامتصاص اللاحقة لهذه الفتحة ؛ .+ ومن ثم تتوسط قيمة التكرارات .
oq . الطريقة بواسطة التيوبيولين النقي تعتبر مماثلة فيما عدا أن التغيرات التالية جليسرول و بدون 90٠١ بارد محتوي على PEM التيوبيولين النقي يذاب في منظم ميكرومول) . المادة ١8-١١ ( مجم/ مل ,8-٠١,© مضافة عند تركيز يساوي GTP فتحة ومحتوية على AT الطافية بعد الطرد المركزي توزع في صفيحة مكونة م تسلسلات ١ المركبات . كل مركب يختبر تكراريا في مخففات ثلاثية الضعف من ° . درجة مئوية YO ميكرومول . القارئة للصفيحة تبقى حراريا عند YE, عند ag طريقة اختبار فارماكولوجي قياسي للارتباط التنافسي . ٠ الارتباط للأمثلة وفقا لهذا الاختراع للتيوبيولين عالي النقاوة درست بواسطة طرق تثبيط تنافسية . الألفا-بيتا -تيوبيولين دايمير مخلط تحتوي على مواضع ارتباط للثلاثة طوائف الغالبة للعوامل الفارماكولوجية المنشطة الميكروتيوبيول ؛ التاكسانات ٠١ للموضع-كولشيسين . لكي يتم دراسة Jal gall عوامل الموضع-فينكا-ببتيد ء و « التنافس المحتمل في المواضع فينكا-ببتيد و الكولشيسين ؛ يتم التحضين عبر ظروف للبملرة بسبب أن الفينبلاستين و الطولشيسين يرتبطان بتمايز للدايمر AL Gade غير المخلط الغير مبلمر . لكي يتم دراسة التنافس المحتمل في موضع التاكسان ؛ ومن ناحية أخرى ؛ تستعمل بلمرة التيوبيولين (الميكروتيوبيولات) بسبب أن الباكليتاكسيل ve . بتمايز للميكروتيوبيولات dag و تسعمل عند التركيز النهائي الذي GTP بدون PEM alate التيوبيولين عالي النقاوة في ميكرومول) . إلى قواسم تامة من محلول ١-٠١( مجم/ مل VV) يساوي ... 6 ميكرومول تراكيز نهائية ٠٠١ تيوبيولين يضاف منافسات متنوعة (رباعية) بمعدل و [" يد ] فينبلاستين أو [ ” يد ] كولشيسين عند التراكيز النهائية التي تساوي درجة مئوية YE ناتومول أو 00 نانومول تعاقبيا . هذه المحاليل تحضن غند ٠
لمدة ١ ساعة ومن ثم تطبق مع أعمدة ميكروسبين جي-٠ ٠ والتي تعالج بالطرد المركزي لمدة "دقيقة بمعدل Te vv لفة/دقيقة في طاردة مركزية دقيقة 0810 سب إبيندروف . القاسم التام من كل تيار متدفق للعمود (محتوي على تيوبيولين و ليجاتد مقيد إشعاعيا ) يخلط مع مائع العد و يعد في مقياس عد سائل . الضوابط تتضمن
: على عينات بدون منافسين ؛ والعينات ذات الفينكريستين ؛ الكولشيسين أو الباكليتاكسيل الغير مصنف . تتوسط القيم الرباعية ؛ و يتم التعبير عن قدرة المنافسين على تثبيط الارتباط باليجاند الاشعاعي بالنسبة المثوية لارتباط الضبط في غياب أي منافس . للتنافس مع [ ” يد ] باكليتاكسيل ؛ فإن التيوبيولين عالي النقاوة يذوب في محلول
0 1 منظر محتوي على VO مول من الجلوتامين و YO ميكرومول من ديديوكسي-11 ؛ التركيز Sled) للبروتين يكون Yom ٠,758 ,+ مجم/ مل )0,¥— 8 ميكرومول) . تلك الظروف تعزز التكون السريع للبوليميرات القصيرة ؛ الميكروتيوبيول الثابتة (هامل إي ؛ ديل كامبو ؛ إيه ايه ؛ و لين سي إم ؛ ثبات بوليميرات التيوبيولين المتكونة بواسطة نيوكليوتيدات ديديوكسي جوانوزين في وجود
,, > وغياب البروتينات المصاحبة للميكروتيوبيول . جيه. بيول. كيم م YON YA ه72 ١184 ). هذا المحلول يحضن لمدة Ve دقيقة عند TV درجة مئوية لكي يسمح بتكون الميكروتيوبيول ٠ ومن ثم فإن [ " يد ] باكليتاكسيل (تركيز نهائي يساوي 7,١ ميكرومول ؛ ٠,7 01)/مللي مول) و المنافس (التركيز النهائي يساوي Ye ميكرومول ؛ فيما عدا أن 0 ميكرومول للباكليتاكسيل الغير مصنف ) تضاف aad درجة مئوية يستمر TY التامة لمحلول بلمرة التيوبيولين و التحضين عند aud ll دقيقة أخرى . الضوابط تتضمن على عينات بدون منافسين ؛ و العينات ذات ٠
الفينكريستين » الكولشيسين أو الباكليتاكسيل الغير مصنف . التفاعلات ومن ثم تعالج بالطرد المركزي للسرعة العليا في طاردة مركزية إييندورف 0810 سي لمدة ٠١ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة لكي يتم تصغير بروتين الميكروتيوبيول . الوقاسم التامة الثلاثية من كل مادة طافية تخلط مع مائع العد و تعد في مقياس عد سائل . من . الكمية من الفعالية الاشعاعية في المواد الطافية و الفعالية الاشعاعية الأولية المحصلة المقاسة ء فإن الكمية [ ” يد ] باكليتاكسيل المطوقة للبروتينات الميكروتيوبيول الدقيقة تقاس . القدرة لكل منافس في تثبيط ليجاند اشعاعي للارتباط ببروتين دقيق يعبر عنها بالنسبة A hall للضوابط بدون أي منافس . ٠ طريقة الاختبار القياسي الفارماكولوجي لتحليل الدورة الخلوية ب" الخلايا HeLa تحصد بواسطة المعالجة بالتربسين ؛ الغسل ؛ العد و التوزيع في الفتحات في صفائح من VY فتحة بمعدل ١750٠08٠ خلية / فتحة في وسط ؟ مل . الخلايا تسنبت طوال يوم . مخففات المركب تتم في 21450 و تضاف قواسم تامة متساوية ٠١ ميكرولتر لكل فتحة لكل يحصل على التراكيز النهائية المتطلبة . الخلايا تستمر في الاستنبات لمدة YA ساعة بعد إضافة المركب ؛ ومن ثم فإن الخلايا في .,, كل فتحة تحصد ( يؤخذ الحذر لاستخلاص كل من الخلايا الأصلية وغير الأصلية )0 و تعالج باستعمال مجموعة بلص لاختبار الدورة ( بيكتون دكنسون إميونوسيتومتري سيستيمز ؛ سان جوسيه ء كاليفورنيا) . يتم قياس التدفق الخلوي بواسطة جهاز فاكسورت (بيكتون دكتسون) . ٠ ١ الفعالية المضادة للورم السرطاني في فئران athymic طريقة اختبار oo 0 فارماكولوجي قياسي لطعوم ورم سرطاني بشري
> القدرة لمركبات الاختراع الحالي في تثبيط النمو السرطاني في الحيوانات درست في اختبار طعوم فارماكولوجية قياسية لفثران athymic إناث الفثران نو/نو في نسل ألببنو محصل من مختبرات تشارلز ريفر (ويلمنجتون ؛ ما.) . الحيوانات حقنت تحت الجلد فوق الجنب بمعلق الخلية السرطانية المتطلبة . بعد عدة ايام فإن الفثران . ذات الأورام السرطانية التي تساوي ١5١ مللي متر مكعب تختار من تلك المحقونة و توزع عشوائيا إلى مجموعات من ٠١-* . يوم التصميف يلقب باليوم صفر . مركبات الاختراع الحالي ؛ تصوغ في محلول ملحي ؛ وتتناول للحيوانات عن طريق الحقن الوريدي أو تغذية انبوبية بالفم عبر جداول متبانية بدءا من اليوم صفر أو ١ ؛ كما ذكر في الجداول . تم قياس حجم الورم السرطاني كل 7-7 يوم بمعايرات ثنائية 0 الأبعاد » و حجم الورم السرطاني يقاس من معادلة الحجم = الطول X العرض)" / LY لقد تم الحصول على الورم /الضبط (Tc) عن طريق تقسيم الوسيط لحجم الورم للمجموعة المعالجة على الوسيط لحجم الورم لمجموعة الضبط لكل يوم قياس . حددت جرعة المعالجة بأنها نشطة عندما تنتج TC dad مقبولة تساوي ٠,5 أو أقل. ْ القيمة p أقل من أو تساوي 00 ,+ ؛ حددت بواسطة اختبار أحادي الجانب ؛ تتطلب للتميز الاحصائي . جرعةالمعالجة حددت بأنها سامة عندما تكون أكبر من 96٠١0 من الحيوانات يموت من السمية المختصة بالمركب . ١ + طريقة اختبار قياسي فارماكولوجي للسمية الخلوية dad gy ١-١ 0 الخلايا Yoo gles
>27 TS LDA 5 0 عبارة عن سلسة خلية كرسينومة قولون بشرية والتي تستخدم للاختبار المقارن في أمثلة الاختراع الحالي و العديد من المركبات المرجعية . هذه السلسلة تعتبر حساسة للباكليتاكسيل و الفينكريستين . كما في الجدول رقم ١ ؛ مثلد ¢ فإن المثال رقم YY يتضمن على قيمة ..©1 تساوي LN نانومول . جدول رقم ١ فعالية الأمئلة النموذجية وفقا للاختراع و المركبات المرجعية في طريقة اختبار قياسي فارماكولوجي إم تي سي للسمية الخلوية بواسطة الخلايا كولو Yoo SD] (es 165 |« ل ملج HCI ل ل ال ا الس ملج HO ع لمطعمسيت اج احا EE) EE اس ملج HCI HOlgl| 6 vl ow eee fe vl owl eel]
SEES EET] EEE TY EE EE"
SER Z ES EY EE EY
HS HE ET YS I
HEY ES ET) EE I TY
I EY IY EE EY
IES IE ملج 116 ل ل ا
JES RY EN St) I
SEE SY REVS) EE I TY
I A EY EE اع
عي له لالس اس ا ا I TY EY I or ow ee Co we, ey ET I) I EN ERS EY ET I TY SER ES ET TY TY لق HERZ ERIN ERT EY ZY EY I TY ال ER ES EE ل vom ew] ERIE ES I TY ov vel ee EEE ES ا ال HRY ES TY ملج I EY TFA IRE EY EEN I HERTS IY EE) Dy sy اك اق إلا أ القيم .100 و الانحرافات القياسية تكون من العدد المبين من التجارب المستقلة . 7-١ عن طريق WAY كي بي ؛ كي بي-/-5- و كبي بي -في ١
0 الخلايا كي بي تنتج كميات مختلفة من المضخة الغشائية بي-جليكوبروتين (MDRY) والتي تنتج مقاومة لفعل العديد من المركبات السامة للخلية ؛ بما فيها الباكليتاكسيل و الفينكريستين . السلسلة كي بي الأب لا تتتج أية بي-جليكوبروتين ؛ الخلية كي Aor o— تنتج معدلات متوسطة من البروتين 6و الخلية كي بي -في ١ تنتج معدلات عالية جدا . قدرة بي-جليكوبروتين لإدراك و تصدير عامل قوي سام للخلية يمكن أن
6+ تتداخل من التغير في القيم .. ©1 على تلك السلاسل ( لوجانزو إف ؛ ديسكافاني سي م ؛ أنابل تي ؛ باير سي ؛ موستو إس ء هاري إم ؛ تان إكس ؛ هاردي سي ؛ هرنانديز آر ؛ باكستر إم ؛ سنجانالور تي ؛ خافيزوفا جي ؛ بورشنسكي إم إس ؛ فوجو تي ؛ نيمان جيه إيه ؛ إيرال-كلوستيان © إس ؛ زاسك Osmond cad آر جيه ؛ so جرينبيرج إل إم . إتش تي YA نظير محضر من ببتيد ثلاثي هيمياستيريلين عبارة عن عامل قوي مضاد للميكروتيوبيول والذي يدور حول المقاومة الوسيطة للبي -جليكوبروتين في المختبر والداخل الجسم الحي . كانسر ريس. 57 : 1845-1748 ء ٠٠0١7 ) . عندما يتم إدراك مركب عن طريق بي- جليكوبروتين ؛ فإن القيمة JIC 5٠ سوف تتزايد فعليا ( lial الأضعاف ) بالذهاب مناكي بي إلى كي بي-*-ه إلى كي بي-في ١ ؛ عندما لا يتم التعرف على المركب ؛ فإنه سوف يتضمن على قيم IC 5٠ مماثلة )¥ أضعاف أو أقل اختلافا) على الثلاث سلاسل كلها . مثلا ؛ كما بين في الجدول رقم 7 ؛ فإن الخلايا كي بي- 5-4 تعتبر مقاومة بنحو معقول للباكليتاكسيل V4) ضعف ) ء الفينكريستين VY) ضعف) ء الكولشيسين )8,¥ ضعف) و الدكسوروبيسين )¥ ضعف) . ALY) vo النموذجية وفقا لهذا الاختراع ( أرقام ١ » 17 4 أ Ot (FY ٠١ Yo Ye JB من "ضعف التغير في القيم .. 16 . يمكن تقدير التفاعلات البينية الطفيفة للمركبات التي بها بي-جليكوبروتين بواسطة السلسلة كي بي-في ١ ء التي تنتج نسبة من هذا البروتين أعلى مما يوجد بصفة نموذجية في العينات الاكلينيكية من تنوع من الأورام السرطانية ( جولدشتاين إل جيه ٠ مء جالسكاي إتش ؛ فوجو تي . ؛ ويلنجهام إم ء لاي إس إل . ؛ جازدار إيه.؛ بيركر آر. ؛ جرين إيه. ؛ كريست دبليو ؛ بورديور جي cal لايبر cal جوسمان جيه ؛
جوتسمان إم إم و باستان أى . إن إنتاج الجين المقاوم للعقار المتعدد في الخلايا البشرية . جيه . ناتل . كانسر إنست. (lady) لم : كلاح كت ه١٠ ). الخلايا كي بي -في ١ تعتبر مقاومة بنحو كبير للباكليتاكسيل ( أكبر من VEO ضعف) ؛ الفينكريستين (> 1597 ضعف) ؛ الكولشيسين MNT) ضعف) ؛ و الميتوكسانترون VV) ضعف ) و الدكسوروبيسين (> ٠١١7١ ضعف) ؛ الأمثلةا لنموذجية وفقا لهذا الاختراع ( أرقام (Fe 0 YO 7١ تبين أقل من ؟ أضعاف تغير في ..10 بالمقارنة مع السسلسة كي بي الأصل . هذا يدل أن تلك المركبات لا تدرك على الاطلاق عن طريق بي-جليكوبروتين ولذلك فإنها تصبح كلية مقاومة لمعالجة بي-جليكوبروتين لقتل الخلية . الأمثلة الأخرى النموذجية وفقا لهذا الاختراع (الأرقام CTY TY OD ٠ 4 أو (FY تبين إدراك بواسطة بي-جليكوبروتين ٠ جدول رقم Y فعالية الأمئلة dad pail وفقا للاختراع الحالي و المركبات المرجعية في طريقة الاختبار القياسي الفارماكولوجي MTC للسمية الخلوية بواسطة كي بي ؛ كي “Ao 5 و الخلايا كي بي-في ١ . ألسثل نر مرجع ge wi] oA فى١ بي سحس» » »اا »ا ا د"
و cc) | د a cc لإ EH بسر | امه I ce ته 0 إن cc) - من | © » »© IE) شصضية 0 ا أ | CT - لصسم | |» TC Hc ١ = القيم .. 106 تعني ¥ من التجارب المستقلة "- النسبة = .. 10 للخلايا كي بي Ae أو الخلايا كي بي في ١ / .. 16 للخلايا كي بي . النسبة التي تقرب من ١ تدل على عدم المقاومة . YoYo عن طريق الخلايا إتش Ted) إتش إل-١٠/ إيه دي آر الخلايا إتش إل-<١ / إيه دي f تتتج بنحو مفرط البروتين إم آر بي ١ متعدد المقاومة للعقار والذي يتوسط المقاومة لبعض المعالجات الكيمياوية ( جوتزمان إم إم sa oie تيءو بيتس إس إي. المقاومة المتعددةللعقارفي الورم السرطاني:دور الناقلات المعتمدة على إيه تي بي . ناتشور ريف. كانسر ؛ TY 28-44 ء ٠٠١١7 )._القيم ىس للأمئلة النموذجية وفقا لهذا الاختراع ؛ بالاضافة للمركبات المرجعية ¢ على
إتش Ted إل دي آر تقارن مع القيم للسلسلة الحساسة إتش Ved) الأصل .© النتائج ؛ بينت في الجدول رقم ؟ Jie على أنه بينما الخلايا إتش إل-٠ 6 /إيه دي آر تبين مقاومة للفينكريستين AY) ضعف) ء الكولشيسين ( ١1,4 ضعف) ؛
TA
الميتوكسانترون VV) ضعف) ؛ والدوكسوروبيسين AY) ضعف) ؛ تلك الخلايا تبين عدم مقاومة لأي من الأمثلة النموذجية . وهي تبين أن المركبات وفقا لهذا الاختراع لا تدرك بواسطة إم آر بي ١ ولذلك تتغلب على المقاومة الخلوية المتوسطة بواسطة هذه الناقلة . 1 جدول رقم + فعالية الأمثلة النموذجية وفقا للاختراع و المركبات المرجعية في الطريقة لاختبار فارماكولوجي قياسي إم تي سي للسمية الخلوية بواسطة الخلايا إتش إل-<١0١ و إتش [J إيه دي آر المثال أو المرجع الملج النسبة '
Ted إتش | emg) إتش ا ا سا ل ل ل ل ا ا ل ل el wl vel
I RY] ET ET ا ا ا
ERY EE ET EE ry
IES] ES EES I Ey
EY EY EY I Er اكموئسين الاق اا افع لا لاا Er لإا ene] ا es] تعني 7 تجربة مستقلة IC. القيم ١ Ve " النسبة = 16 للخلايا إتش إل-<١٠/ إيه دي آر / .. 16 للخلايا إتش إل-٠٠ . النسبة التي تقرب من ١ تدل على عدم المقاومة . :
4-١ بواسطة الخلايا إس ١ و إس ١-إم ١ المعالجات الكيميائية ( جوتزمان إم إم sash تيءو بيتس إس إي. المقاومة المتعددةللعقارفي الورم السرطاني :دور الناقلات المعتمدة على أيه تي بي ٠ ناتشور . ريف. كانسر ؛ ؟ : 28-48 ء 70١7 )._القيم ..©1 للأمثلة النموذجية وفقا لهذا الاختراع ¢ بالاضافة للمركيات المرجعية 3 على إس \ ola \ al مع القيم للسلسلة الحساسة إس-١ الأصل . النتائج ؛ بينت في الجدول رقم ؛ ء تدل على أنه بينما الخلايا إس ١-إم ١ تبين مقاومة للميتوكسانترون (> ٠٠٠١ ضسعف) Ve ) Cra 5 ous gall 6 ضعف) » تلك الخلايا ثبين عدم مقاومة لأي من الأمثلة .)> التموذجية . وهي تبين أن المركبات وفقا لهذا الاختراع لا تدرك بواسطة إم إكس آر ولذلك تتغلب على المقاومة الخلوية المتوسطة بواسطة هذه الناقلة . جدول رقم ؛ فعالية الأمثلة النموذجية وفقا للاختراع و المركبات المرجعية في الطريقة لاختبار فارماكولوجي قياسي إم تي سي للسمية الخلوية بواسطة الخلايا إس ١ و إس ١-إم ١ المثال أو المرجع | النسبة ' Yo IY I TT ا EET ET TY EY RY ET EEE EN EE IE EY ITY 7 E22 SYS ES EY) ry
02 =r) طاح اا YS EE Er انه 4 تع EE ب لوت | EA VPN | إن ا علي الع ا ove] ve] wel] sess) ١ القيم ...10 تعني ؟ تجربة مستقلة " النسبة = .. 16 للخلايا إس Na) .. 16 للخلايا إس ١ . النسبة التي تقرب من ١ تدل على عدم المقاومة . ١ 0٠ تأثيرات المركبات على البلمرة للتيوبيولين الغني ب - إم إيه بي في المختبر في هذا الاختبار الأحيائي ؛ فإن تفاعلات الضبط بواسطة التيوبيولين الغني بواسطة -إم إيه بي تبين بروفيل امتصاص على هيئة الحرف اللاتيني إس متميزا Cy حالات ؛ أولا ؛ skis dla التي أثنائها لا يحدث أية تغير في الامتصاص ؛ ثانيا ؛ ٠ حالة بلمرة والتي فيها الامتصاص يتزايد ؛ و ثالثا ؛ حالة الاستقرار والتي فيها الامتصاص يصل إلى أقصى و أقل قيمة أو بدون حدوث تغير إضافي . محسنات البلمرة على سبيل المثال الباكليتاكسيل و الدوكسيتاكسيل تقصر أو تتخلص من Ua التباطؤ ؛» وتزيد من معدل حالة البلمرة ؛ و غالبا تزيد من الارتفاع لمرحلة الاستقرار. latte البلمرة على سبيل المثال الفينكريستين و الكولشيسين تقلل أو تمنع ١ من زيادة الامتصاص . المركبات النموذجية وفقا لهذا الاختراع تتضمن على تأثير مماثل للتاكسان على تفاعل البلمرة . هذا ينتج كميا في الجدول رقم © عن طريق تقسيم الوسيط ...م لكل لعينة بعد ٠١ دقيقة بواسطةا لوسيط ... .م للضبط عند 7١ 0 دقيقة لكي يحصل على تحسين مضاعف عبر الضبط . الباكليتاكسيل يبين عامل تحسين يساوي 4,50 . الأمثلة وفقا لهذا الاختراع تتضمن على عوامل تتراوح حتى vA ؛ حيث الغالبية في المدى المساوي إلى +7 أضعاف . الفينكريستين يوفر عامل AD . تحسين يساوي صفر ء بسبب أنه يثبط البلمرة للتيوبيولين الغني بواسطة -إم إيه بي جدول رقم ه فعالية الأمئلة التموذجية وفقا للاختراع و المركبات المرجعية في طريقة اختبار . و - فارماكولوجي قياسي لبلمرة التيوبيولين بواسطة تيوبيولين غني بواسطة إم إيه بي ا ل ems .هه للضبط
ا ا ا ل ا الس ا الال الاق اا اا ER EY ا I © EE (oI EE RN EE 4 15555 ان 75% ا EN. ا EY) EE BE ا( eel 1 ا I ل الا I ES EE ea 1
ال ا بد er ER £1 ل EE £3 ا ا ل اد ان ل ا ل Geli ص oe اا اضيط ل vy . التيوبيولين النقي بدون إضافة 07# يبين عدم بلمرة في تفاعلات الضبط الدوكسيتاكسيل ؛ و لمدى أكثر قلة ¢ الباكليتاكسيل قادرة على حث البلمرة للتيوبيولين التقي عبر تلك الظروف . الأمثلة العديدة وفقا للاختراع الحالي تستحث أيضا البلمرة يبين ١ بطريقة مماثلة للدوكسيتاكسيل . الجدول رقم GTP للتيوبيولين النقي بدون الوسيط للامتصاص في ؛ نقاط زمنية بعد البدء للتفاعل لتركيز مركب مفرد . في 1
GY ؛ أ ١ هذا التركيز (7,؟ 7 ميكرومول) فإن الدوكسيتاكسيل و الأمثلة النموذجية و ؟؟ تسبب زيادة سريعة في الامتصاص خلال الخمس 79 oi VY أ 4 (iy دقائق الأولى من التفاعل إلى مرحلة الاستقرار . كل الأمثلة السبعة تسبب أيضا زيادة
VY ميكرومول ؛ ولكن لا تتضمن على تأثير عند AY أقل و سرعة أقل عند ميكرومول . الدوكسيتاكسيل ؛ ومن ناحية أخرى ؛ يستحث زيادة صغيرة في ١ . ميكرومول ١,١ الامتصاص حتى عند 6 جدول رقم الفعالية للأمئلة النموذجية وفقا للاختراع وا لمركبات المرجعية في طريقة اختبار فارماكولوجي قياسي لبلمرة التيوبيولين بواسطة تيوبيولين نقي هر سا الا عا د ا ا ل ا AS كع لسن الس ال A I اسن اسم ا ل ا لفت لس ال ل د ١ن ل ا ال ال ل نت أن اسه ال الا ال ال ل ل YY مسن ل نا ال الت ال ل TT
ITC ا ا أ أ اع
ICE اق أ ل أ لس vy
ITTY لع أ لت RS اه الم الم ل ل ET ل أل اا ا EY RY ry اكرام ااا | 000 reer ل ES IS ES RY ery التحام المركبات بالتيوبيولين ١ » النقاوة والذي إليه يتم تقدير الارتباط Me فوق تيوبيولين مخ بقري pasa بمركبات الاختراع الحالي عن طريق دراسات تثبيط مقارنة مع ليجاندات نشطة يد] كولشيسين»و[ " يد ] باكليتاكسيل . النتائج Je يد ] فينبلاستين fueled) ٠ في الجدول رقم 7 ؛ تبين أن كل المركبات المختبرة تثبط الارتباط من [ ' يد dud من الضبط) ؛ ولكنها لن تثبط 96 YAY) فينتبلاستين للدايمر المخلط تيوبيولين
[27] الارتباط من [ " يد ] مولشيسين للدايمر المخلط تيوبيولين أو من باكليتاكسيل للميكروتيوبيولات . هذا يمتل برهان قوي بأن تلك المركبات ترتبط بالموضع فينكا/ ببتيد و ليس لمواضع الكولشيسين أو التاكسان . غالبية المركبات ٠
CG 96 4-١١ المختبرة تحسن فعليا من الارتباط إلى [ " يد ] كولشيسين بنسبة نسبة الضبط . هذا يقترح بأن الارتباط من تلك المركبات للموضع فينكا/ ببتيد يمكن أن يستحث التغير المطابق في جزيء البروتين الذي ينتج ارتباط محسن للكولشيسين. ¢ هذا التغير يبدو غير مستحث للفينكريستين ذاته . عبر مركبات الضبط المختبرة ] فإن الفيتكريستين يثبط الارتباط إلى [ ” يد ] فينبلاستين ولكن ليس إلى [ " يد ve
JR كولشيسين؛ والكولشيسين يثبط الارتباط إلى [ " يد ] كولشيسين ولكن ليس الى يد ] فينبلاستين . الفيتكريستين و الكولشيسين يبدو أنهما أيضا يثبطان ارتباط [ " يد
ْ علا ] باكليتاكسيل للميكروتيوبيولات ؛ وعلى أية حال ؛ فإن هذا لن يرجع لتنافس الارتباط ولكن يفضل البلمرة للميكروتيوبيولات التي يرتبط بها[ " يد ] باكليتاكسيل . المثال رقم V8 من هذا الاختراع لن يختزل الارتباط إلى [ " يد ] باكليتاكسيل للميكروتيوبيولات ؛ والتي تدل بأنها لا تتانفس مع [ ” يد ] باكليتاكسيل للارتباط ولا 1 البلمرة للميكروتيوبيولات التي تربط بها [ " يد ] باكليتاكسيل . جدول رقم ١ فعالية الأمئلة dyad gail) وفقا للاختراع الحالي والمركبات النموذجية في طريقة اختبار فارماكولوجي قياسي للارتباط التنافسي المنافس [ ” يد ] كولشيسين اط AY لاا irda) | الالال en]
A EY ITZ BE 2 ITTY RE RTA AT افا | لخر |4 اق RTE اطلرقوه ال ال ل ل ل ever) Ve ' النتائج يعبر عنها بنسبة الارتباط للضبط بدون المنافس ' البيانات من ١ ( 4 تكرارات) أو ؟ ( + تكرارات) لبتجارب Ale vo .) تكرار ١-*( إلى ؛ تجارب مستقلة ١ البيانات من 7 تأثير المركبات على تقدم الدورة الخلوية ٠ ؛ ؛ و 5.06١ هذه الطريقة تقيس النسب المئوية لكل الخلايا في تجمع الذي يمثل الحالات من الدورة الخلوية . وهي تستخدم البقع للنوية الخلوية بواسطة يوديد 4 توفر تقدير Lad البروبيديوم والتحليل بواسطة قياس التدفق الخلوي . الطريقة 6 الحادث بواسطة معالجة العقار بواسطة قياس ظهور الجسيمات بكميات apopotosis (10. تراكيز X عند التراكيز العالية(أي؛ءأعلى مما يقرب من* . DNA تحت-0 من مركبات نشطة-الميكروتيوبيول تمسك الخلايا في الحالة 604 _ من الدورة الخلوية بسبب التمزيق للميكروتيوبيولات التي تشتمل على الانقسام المباشر المغزلي . على ؛ Jie ا أية حال عند تراكيز أقل (تقرب من قيم .. ©1 ) فوق بعض السلاسل الخلوية ؛ apoptosis ؛ تاكسانات على سبيل المثال باكليتاكسيل و الدوكسيتاكسيل تستحث Hela جوردان ء إم إيه ؛ ويندل كيه ؛ جاردينير إس ؛ ( GM قبل ملاحظة الانسداد ad ديري دبليو ب ؛ كوب. إنش ؛ و ويلسون إل ؛ الانسداد بالانقسام المباشر المستحث بواسطة تراكيز منخفضة من الباكليتاكسيل (تاكسول ) تنتج انقسام HeLa في الخلايا ؛ (VAN AYO=AYT كانسر ريس. 656 ؛ . apoptotic مباشر شاذ و موت الخلية ve هذه ليست الحالة عن طريق فصل بوليميرات الميكروتيوبيول على سبيل المثال . الفينكريستين و الكولشيسين ساعة من VA الأمئلة النموذجية وفقا لهذا الاختراع اختبرت في هذه الطريقة بعد الاستتبات بالخلايا عند تراكيز متعددة لرؤية ما إذا تتبع نموذج بالمثبت (التاكسان) أو 4+ الممثلة في الجدول رقم itll ) "فاصل التثبيت" (الفينكريستين » الكولشيسين > ٠ . تبين أنها تتبع نمط المثبت
مثلا ؛ فإن المثال رقم ١ أ بين ما يقرب من apoptosis 96 Ve عند £4 نانومول ؛
بالقرب من القيمة.. 10 لها فوق الخلايا HeLa ؛ بدون أية زيادة في الجزء GM
بالمقارنة مع الضبط الغير معالج . متى يزيد التركيز فوق 5٠ نانومول ؛ فإن الجزء
apoptotic يقل و الجزء 604 يزيد . النماذج المماثلة ترى من الأمثلة رقم ؟ cl ؟ أ يو ؟ أء؛ والدوكسياتكسيل . على أية حال ؛ فإن الفينكريستين و الكولشيسين قد بينوا
| زيادة متوازية في كل من الأجزاء apoptotic و GVM ¢ و المدى لل APOPTOSIS عند YA | ساعة تكون أقل بكثير . ٠ فعالية المركبات المضادة للورم السرطاني داخل الجسم الحي
nil athymic تم عمل تجارب عديدة عن طريق طعوم سرطانية بشرية في فئران a . القدرة للمركبات وفقا لهذا الاختراع لتثبيط النمو للورم السرطاني داخل الجسم الحي - ,,
الجدول رقم 7 يبين النتائج JE رقم ١ أ عن طريق فئران حاملة كرسينومة خلية
غير صغيرة رئوية إتش (NSCLC ( ١5١7 . المركب يثبط نمو الورم السرطاني عندما
يتجرع ضمن الوريد بمعدل © مجم/ كجم/ جرعة في اليوم ١ و cA
المثال رقم YE أ يثبط النمو للطعوم gliobastoma 5 487-إم جي عندما تتجرع ضمن ,, - الوريد في اليوم الأول بواسطة 0 مجم/ كجم ؛ بالرغم من أن بعض من سمية 0
المركب تلاحظ أيضا ( جدول رقم (A . هذا المثال أيضا يثبط نمو الطعوم إتش
NSCLC VOY عندما تتجرع في اليوم الأول والسابع بواسطة © أو ١ مجم / كجم/
جرعة ( جدول رقم 4 ) .
المثال رقم Yo أ يثبط نمو الطعوم إتش NSCLC ١5١7 عندما تتجرع ضمن الوريد في © اليوم صفر بواسطة ٠١ ؛ 5 ؛ أو 7,8 مجم / كجم ( جدول رقم )٠١ بالرغم من أن
بعض السمة للمركب تلاحظ في الجرعة الأعلى .
yy عندما تتجرع ضمن الوريد NSCLC ١5١7 أ يثبط النمو للطعوم إتش YQ المثال رقم في اليوم صفر بو اسطة أ مجم/ كجم ‘ وعندما تتجرع فميا في اليوم صفر بو اسطة . ) ١١ مجم/ كجم (جدول رقم ©
VY كما بينت في الجدول رقم NseLe Yo يثبط النمو الطعوم إتش YY المثال رقم 1,0 عندما تعطى عن طريق الوريد في الأيام صفر و 7 بمعدل تجرع يساوي ؟ أو مقابل طعوم كرسينومة Lad أ و 4؟ أ يختبران YE مجم/كجم/ جرعة . المثالان رقم المقاومة ؛ والتي تعتبر مقاومة للباكليتاكسيل و الفينبلاستين Alle ١ قولون دي إل دي أ يثبط النمو YE العقار بي- جليكوبروتين . المثال رقم AE بسبب الانتاجية العالية مجم/ ٠١ و 7 بمعدل تجرع ١ لهذا الورم عندما يعطى عن طريق الفم في الأيام . ) ١" كجم / جرعة ؛ (جدول رقم / جدول رقم فعالية الأمئلة النموذجية وفقا للاختراع و المركبات المرجعية في طريقة اختبار
HeLa الفارماكولوجية القياسية بتحليل الدورة الخلوية بواسطة الخلايا المركب | التركيزإناتومول nee] wel | el ape (
SEE YY ال AN TS HT دن IZ I 20 EY EY IT ar
EEE ا TY EY الاق ET
I اا | اق ااه ام الا الحا الس C2 EY
EYES BEY BR BRET RR TY
YA le wal wn ااا a نع A
I EY | مكل رقم اج ا اك , ا اح ل ا TY RS
ETI لات اه اك اه ال ا YY BY AE VR LPS
ALY ITY TY BS RS
EAN) BTS لك HS RTS ا NES BS NS
IIT BE BS RE 2S
BY I الا RT RS a اق wa ع 7 اق ان اف اق ee ا لك ان ا لك اكد ا اق اك ا EY HN] BY REY B'S ne
A EY ا IS
Ya
IY I I I BY eS هع 7 EY اق اق ا لق اا ا ا ا اح ءا اله اف
SEA BS RLY RY بوكيتصيل ا ل
IRA IT IY BY BT) أ BEY J IS ات داع BE ITY AT BC اح 3 eye
I A IY EN BE BY جمد SN EY IT ا اا ITY I YY BC ITY EY
مم TY ENS [ey أله إلا | | - 7ه لد TZ ١ ال ل صر الا داه YY اله تا ام EY ام الات اا الا ال ان ١ لتك الح ل ل ه . فعالية المركبات المضادة للورم السرطاني داخل الجسم الحي لقد تم عمل العديد من التجارب بواسطة طعوم سرطانية بشرية في فثران ATHYMIC لتقييم قدرة مركبات الاختراع الحالي على تثبيط النمو السرطاني داخل الجسم الحي . ٠ الجدول رقم 4 يبين النتائج للمتال رقم TY عن طريق فئران حاملة كرسينومة رئوية خلوية غير صغيرة إتش (NSCLC ( VOY . المركب يثبط gail للورم السرطاني عند Yo ¢ داو V,e مجم/ كجم عندما يتجرع عن طريق الوريد في الأيام صفر و 6+. وفي تجربة أخرى مع ©« إتش VOY ء فإن ملح السكسينات من المثال رقم CY يكون نشطا عندما يعطى عن طريق الوريد في الأيام صفر و ١ بمعدل Ye و ٠١ - مجم/كجم (جدول رقم (Ve . المثال رقم؟ أ يثبط ايضا النمو لنوع آخر ؛ af 544 (جدول رقم ١ ( ¢ بمعدل Yo و Ye مجم/ كجم؛ ولكن ليس بمعدل Vo مجم/ كجم ؛ عندما تتجرع عن طريق الوريد في الأيام صفر ؛ + و ١“ و Ye المثال رقم * أ يثبط النمو لطعوم كرسينومة قولون إتش تي-74 كما بين في الجدول رقم VY عندما تعطى عن طريق الوريد بمعدل YO مجم/ كجم في الأيام ١ و . بالاضافة ؛
لام فإن المثال رقم أ يثبط نمو glioblastoma يو 87-إم جي عندما تعطى فميا كجرعة مفردة في اليوم ha بمعدل Fe 0 70 و ٠١ مجم /كجم ؛ ولكن ليس بمعدل © أو Jane Y,0 كجم( جدول رقم ١“ ) . المثال رقم TY يعتبر نشطا Lad ضد كرسينومة قولون إتش سي تي-5١ بمعدل Yo مجم/ كجم عندما تتجرع عن طريق م الوريد في الأيام 60١ +8 و Ye (جدول رقم (VE . إتش سي تي-5١ ينتج بنحو مفرط بي -جليكوبروتين و يعتبر مقاوما للباكليتاكسيل و الفينكريستين . الأمثلة رقم ١ أ ؛ ol Y أو ؛ أ اختبرت ضد طعوم ورم ملاني *10. النتائج في الجدول رقم ١١5 بأسفل تبين أن كل المركبات الأربعة تعتبر نشطة Je و “ مجم/كجم ؛ ولكن ليس ١ مجم/ كجم ؛ عندما تتجرع عن طريق الوريد في الأيام ١ ؛ ٠ 6و YY andy رقم ١ أ ؛ oly ؟ أء و ؛ أ اختبرت bad ضد كرسينومة قولون ٠ 017١ هذا الورم السرطاني ينتج بنحو مفرط بي-جليكوبروتين ويعتبر مقاوم للباكليتاكسيل و الفنكا-أشباه القلويات . المثال رقم ١ بمعدل V0 مجم/ كجم ؛ و المثال رقم ¥ بمعدل Yo مجم/كجم ؛ يعتبر نشطا عندما يتجرع عن طريق الوريد في الأيام ٠ ؛ 69 6 5 و و١ ١7 ( جدول رقم ٠١ ). ض الأمثلة رقم ؟ أ و 4 اختبرت ضد طعوم of AV= ss glioblastoma جي(جدول رقم7١١). عن طريق التجرع الفمي ؛ فإن المثال رقم © أ يعتبر نشط بمعدل 560 6 ٠١ se مجم/:جم ؛ والمثال رقم ١ يعتبر نشطا بمعدل Yo مجم/كجم . JAA رقم ؛ يثبط النمو لكرسينومة رئوية a 088 كما بين في الجدول رقم VA عندما تعطى عن طريق الوريد 040 AX بمعدل 50 مجم/ كجم ؛ ولكن ليس بمعدل "٠ أو ٠١ مجم/جم .
AX
يعتبر نشط ضد طعوم كرسيئنومة قولون بشرية عندما Yo أخيرا فإن المثال رقم . )١؟ مجم/ كجم (جدول رقم Yo 500 بمعدل VE و ١7 0١ تتجرع فميا في الأيام مجم/كجم © ٠ يعتبر نشطا بمعدل FY عندما تتجرع بطريقة مناظرة ؛ فإن المثال رقم . )١؟ مجم/كجم ( جدول رقم ٠١ ولكن ليس بمعدل 4 جدول رقم ° الفعالية داخل الجسم الحي للمثال رقم * أ في طريقة اختبار فارماكولوجية قياسي كرسينومة رئوية خلوية غير Alda لطعوم ورم سرطاني بشري بواسطة فئران ١5١7 صغيرة اتش برعا waa] الجدولة i ا ال ل رق )1 مرا
St] RTA شيا أها اجا ل Er ER v0 >p= ٠ , اج < ا *## الناقل عبارة عن محلول ملحي عادي ٠١ جدول رقم ج في طريقة اختبار فارماكولوجية قياسي ١ الفعالية داخل الجسم الحي للمثال رقم ا لطعوم ورم سرطاني بشري بواسطة فئران حاملة كرسينومة رئوية خلوية غير ١ ١٠597 صغيرة إتش
AY
Et) I I I I PS I Pr
JE] ES pe I I Ft rs
EE Et IY IEE I دوج < ة... ٠ ey > p= & * الناقل عبارة عن محلول ملحي عادي ١ هت جدول , قم الفعالية داخل الجسم الحي للمثال رقم “ أ في طريقة اختبار فارماكولوجية قياسي كرسينومة رئوية خلوية غير Alda لطعوم ورم سرطاني بشري بواسطة فئران 5149 صغيرة إيه te | ont] لشرعي ل 5a ل رقم ؟ ناوا ساف أله أيه مد ايت ١ اا اي ص < ن٠ ٠١ “oe \ > p= * * عبارة عن محلول ملحي عادي Jil
VY جدول رقم
At الفعالية داخل الجسم الحي وفقا للمثال رقم 7 أ في طريقة اختبار فارماكولوجي كرسينومة قولون بشري إتش- Alda قياسي لطعوم سرطانية بشرية بواسطة فئران
Ya في اليوم T/C المركب الجدولة | المسلك | الجرعة ا أ (وريد
A < p= eo I) عبارة عن محلول ملحي عادي JEU
VY جدول رقم الفعالية داخل الجسم الحي وفقا للمثال رقم في طريقة اختبار فارماكولوجية قياسية > إم AY بشرية يو glioblastoma لطعوم سرطائية بشرية بواسطة فئران حاملة re Taman
EIR IES التي انض ITS IE YY I JO
HEIRS NY AERO IER) I I ITY I ٠
ST ERY IRE IY IY ET
Sama E eve] eve] oar] me] إد vero] ‘1,00 > p= © ان < ا **#
Klucel الناقل عبارة عن ١4 جدول رقم
Ao الفعاليتداخل الجسم الحي وفقا للمثال رقم؟أ في طريقةاختبارفارماكولوجية قياسية كرسينومة قولون بشرية إتش سي تي Alda لطعوم سرطائية بشرية بواسطة فئران
Vo lr] wl ee بالأيام) ل ا ال BE PPR PTS ان ل عدا أن دن الس ىن < ة.. ٠ °e on ١ > p= * % الناقل عبارة عن محلول ملحي عادي . مجم/كجم YO ملحوظة : مات ¥ من © فئران في المجموعة جدول رقم ٠ الفعالية داخل الجسم ABI Wy al رقم ١ أ ء TY “أو ؛أفي طريقةاختبارفارماكولوجية قياسية لطعوم سرطانية بشرية بواسطة فئران حاملة ورم ملاني بشري LOX : cal aT م re -
ل أمثل رقم ا 5 .| 17 IR مال رقع ا 05 17 ا [oo eo RTS ال ل IY EY EE o> p = © ,* ٠ \ > pr = * * 0 ¥ الناقل عبارة عن محلول ملحي عادي ]+[ . جدول رقم ١٠١ الفعالية داخل الجسم all وفقا للأمثلة رقم ١ أ ء ely "أو ؛أفي طريقةاختبارفارماكولوجية قياسية لطعوم سرطانية بشرية بواسطة فئران Ada كرسينومة قولون بشري DLDY ض |S pall الجدولة( | المسلك | الجرعة © في اليوم : بالأيام) جم/كم BEI شل | فإ SES I EY IY ES
AY
LT (وريد) | ١3 0411١ رقم IV مثل |00 ف 7 ER فى أن ل اك اق ااا PTY HY IES 3# PS مطل EE ES En En ون أن
SYS ITY IRCCS NY | 2 PY مطل nn nee] لاد wd] ore] وى
LIAR] o> p = © ٠ 0 ٠ \ > Pr = * % الناقل عبارة عن محلول ملحي عادي ° جدول , ad وا الفعالية داخل الجسم الحي وفقا للمثالين رقم 2 أ و 4 في طريقة اختبار فارماكولوجية قياسية لطعوم سرطانية بشرية بواسطة فثران حاملة glioblastoma يو , جي بشرية a= AY اليوم ATIC | المركب | الجدولة | المسلك الجرعة
SEY IT ITY | I .| (يالأيام) مسجم ل أن ل CE Ia IR لاا ل ول ERA RT RI تاك تان تدم لد نت JE
AA
مي [rea [rr |e a] | ]ل ل
EE أن أ RR أ اما رقم 4 )1 (فم) “, oo > p = © م \ > P = ¥*% الناقل عبارة عن محلول ملحي عادي
VA جدول رقم © الفعالية داخل الجسم الحي للمثال رقم ؛ أ في طريقة اختبار فارماكولوجية قياسي لطعوم ورم سرطاني بشري بواسطة فئران حاملة كرسينومة رئوية خلوية غير 2.4 صغيرة إيه الجدولة(بالأيام) | المسلك | الجرعة | 170 في اليوم / Spall الف ل ال YY لان فك rote] اما [err قدا [av [a] v مال رتم ا "م (39) | YY اد cy jt
YR ¢c Yo + ) +, 00 > p= ٠ ١
LI ١ > 8] = ## الناقل عبارة عن محلول ملحي عادي
Ad 14 جدول رقم في طريقة اختبار 9١ والمثال رقم Ye الفعالية داخل الجسم الحي للمثال رقم فارماكولوجي قياسي لطعوم سرطانية بشرية بواسطة فثران حاملة لكرسينومة قولون (Lovo ) بشرية لوفو في اليوم T/C | de pb | الجدولة المسلك | Sal °
REREEE NN. ve YA \ ف" 7 ل ل ا Fe حاص الت Rey IU EY اذه PRO fp
J ال IY IY I IT 0 > p=
A < ىن ##
Av توين % ٠,4- الناقل عبارة عن 0« 96 ميثوسيل المركبات وفقا لهذا الاختراع تبين فعالية سامة قوية ضد السلاسل الخلوية السرطانية السلاسل التي تعتبر مقاومة Led Lay البتشرية المتعددة في وسط الاستتبات ؛ ٠ للباكليتاكسيل و الفينكريستين بسبب الانتاج المفرط لناقلة العقار . المركبات تحسن بطريقة مذكرة « MAP من النسبة الأولية لبلمرة التيوبيولين الغني بواسطة
Chadd بالتاكسانات ومميزة عن التأثيرات المائعة لفصل الميلمرات على سبيل المثال أيضا تستحث بلمرة Mall القلويات فنكا و الكولشيسين . المركبات وفقا للاختراع المركبات وفقا لهذا الاختراع تستحث أيضا . GTP التيوبيولين التقي في غياب Vo
apoptosis في الخلايا المستهدفة عند تراكيز منخفضة ( حول القيم .. ©1 للسمية الخلوية ) بدون قفل الدورة الخلوية ؛ الخاصية الأخرى هي المميزات التاكسات ولكن ليس الفينكا أو الكولشيسين . المركبات النموذجية وفقا للاختراع الحالي تثبط النمو للطعوم السرطانية البشرية في فئران athymic بما فيها المقاومة للأورام السرطانية للتاكسنات و الفنكا-أشباه قلويات . الأمئلة التالية المرجعية تعتبر مفيدة لتحضير الأمثلة dyad gail الغير محدودة لمركبات الاختراع الحالي والتي تعتبر مفيدة كمعززات لبلمرة التيوبيولين الدقيقة و كعوامل مضادة للسرطان المثال المرجعي رقم ١ ١5 ( ١ )-7 ؛ 7 ؛ ؟-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل أمين هيدروجين كلوريد المنتج ( ١5 )-7 ؛ CY 7-ثلاتي فلورو-٠١-ميثيل إيثيل أمين هيدروجين كلوريد يحضر وفقا للظروف المناقشة في البراءة الأمريكية رقم 84485178 و رقم 4 1 المثال المرجعي رقم Y ١«( ١ )-7؛ 7 ؛ DEY فلورو-١ -ميثيل إيثيل أمين هيدروجين كلوريد المنتج ( ١8 )-7 ؛ 7 ؛ DEY فلورو-١-ميثيل إيثيل أمين هيدروجين كلوريد يحضر وفقا للظروف المناقشة في البراءة الأمريكية رقم 9485717085 و رقم 1٠١4 . JU المرجعي رقم ٠“ ve ه-كلورو-١-( 7 4 -ثنائي فلوروفينيل)-»« -[ ( ١5 )- -7 7-ثلاثي فلورو - ١-ميثيل إيثيل] [ 1 70 6 ] تريازول [ [am 5 ١ بيريميدين-/١-أمين
Ye Y= )-؟ ١8 ( |= المنتج + ©-كلورو-7-( 7 6؟-ثنائي فلوروفينيل)-1 نيمأ-١/- بيريميدين [am 5١ ١ [ إيثيل] 1 7009© ] تريازول ليشيم-١-ورولف للظروف الموصوفة في البراءة الأمريكية رقم 09871725 ؛ فيما عدا Why يحضر . ١ يستعمل كمذيب في الخطوة الأخيرة ؛ كما وصف في المثال رقم DMF أن المثال المرجعي رقم ؛ .
OEY Y= -) ١5 ( [- +-ثلاني فلوروفينيل)-« FR ه-كلورو-+ة-( نيمأ-١-نيديميريب [a= 5 ١ [ تريازول ] fe 7001 | إيثيل] ليثيم-١-ورولف “YY Ys) IN (Jaden (SET YF المنتج ؛ ©-كلورو-”-( 7 ء -١7-نيديميريب [am 00) [ تريازول [fe Ye) [ ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل]
Lad 0dATNYO أمين يحضر وفقا للظروف الموصوفة في البراءة الأمريكية رقم 0 . ١ يستخدم كمذيب في الخطوة الأخيرة؛.كما وصف هنا في المثال رقم DMF عدا أن 5# المثال المرجعي رقم [ فلوروفينيل) | 7601 ؛ 4 ] تريازولو (DIET 4 7(-١-ورولك -ثنائي Vo 0 بيريميدين ]2- 5 ¢ ] 4 6 Ye) [ فلوروفينيل) DET 4 -ثنائي كلورو--(7 Ve © المنتج ve ؛ 0 -8]_بيريميدين يحضر وفقا للظروف المناقشة في البراءة ١ ] تريازولو . 1797781 الأمريكية رقم 1117/9756 و رقم + المثال المرجعي رقم [ -ثنائي كلورو-+-(7 £0 ١-ثلاثي فلوروفينيل) | 7001 ؛ ؛ ] تريازولو Vo 0 بيريميدين ]2- 5 ١ Y.
ay ] 4 ١ 76 ١ [ فلوروفينيل) SOE 46 ¥)-— 5,0 K SE Ve © المنتج ؛ 8 -8] بيريميدين يحضر وفقا للظروف المناقشة في البراءة ١ [ تريازولو . 2757781 الأمريكية رقم 1117895 و رقم 7 المثال المرجعي رقم فلورو-؛ -ميثوكسي فينيل )مالونات ABT V)- إيثيل ؟ AE lg فلورو-؛ -ميثوكسي فينيل )مالونات يحضر SET 7(- ١ المنتج ثنائي إيثتيل . 0981674 للظروف المناقشة في البراءة الأمريكية رقم
A المثال المرجعي رقم لو-١-نابورب "-(ميثيل أمينو) المنتج 7"-(ميثيل أمينو) بروبان-١-ول يحضر وفقا للظروف المناقشة في جريدة 3 .) YAYA) 7718 ¢ 44 الكيمياء العضوية رقم 4 المثال المرجعي رقم “-(إيثيل أمينو)بروبان-١ ول المنتج ء 7-(إيقيل أمينو)بروبان-١ وليحضر وفقا للظروف المناقشة في جريدة ض CAV) 00 الجمعية الكيميائية ؛ 0 ٠١ المثال المرجعي رقم لو-١-نابورب ] إيثيل (ميثيل)أمينو [-" إيثيل (ميثيل)أمينو ] بروبان-١1-ول يحضر وفقا للظروف الموصوفة [-7 al .) ٠177( YEAE ¢ 08 في جريدة الجمعية الكيميائية الأمريكية ١١ المثال المرجعي رقم 0 لو-١-نابورب -يل ١-نيديربيب-" ay يحضر وفقا للظروف الموصوفة في لو-١-نابورب dr) momar Ve المنتج فيما عدا أن المنتج الخام يستخدم بدون تقطير. (1398) VY (Yo تتر. ليت. ١١ المثال المرجعي رقم لو-١-نابورب "-مورفولين-؛ -يل -مورفولين-؛-يل بروبان-١-ول يحضر وفقا للظروف الموصوفة في جتنملا 1 عدا أن المنتج الخام يستخدم بدون تقطير. Lad )١944( 71 (Yo تتر. ليت.
VY المثال المرجعي رقم لو-١-نابورب لي-١-نيديلورريب-" يحضر وفقا للظروف الموصوفة في لو-١-نابورب لي-١-نيديلورريب-7 جتنملا عدا أن المنتج الخام يستخدم بدون تقطير. Lad (1498) VIN Yo تتر. ليت. Ve
VE المثال المرجعي رقم لو-١- “*-(ميثيل بيبرازين-١ -يل)بروبان يحضر وفقا للظروف الموصوفة لو-١-نابورب)لي-١-نيزاربيب Jie) المنتج ؛ فيما عدا أن المنتج الخام يستخدم بدون تقطير. (1998) VAY Yo في تتر. ليت.
V0 المثال المرجعي رقم “"-أزيتيدين -١-يل بروبان-١ -ول المنتج ء 7-أزيتيدين-١-يل بروبان-١ -ول يحضر وفقا للظروف الموصوفة في فيما عدا أن المنتج الخام يستخدم بدون تقطير. (1998) VAY تتر. ليت. 95 ؛ ١١ المثال المرجعي رقم لويث-١-نابورب)ونيمأ *#-(ثنائي ميثيل - ميثيل أمينو)بروبان-١-ثيول ؛ يحضر وفقا للظروف الموصوفة SUE) المنتج ؛ at عدا أن المنتج الخام يستخدم بدون تقطير. Led (1498) VIN Yo في تتر. ليت.
VY المثال المرجعي رقم لونابورب-١- ] -ميثوكسي بنزيل)أكسي 4( [-“ المنتج ؛ *-[ (؛-ميثوكسي بنزيل)أكسي ] -١-بروبانول حضر وفقا للظروف . )١9948( ١ of الموصوفة في تتراهيدرون : . الأمثلةا لتالية تعتبر أمثلة نموذجية غير محدودة وفقا لهذا الاختراع ١ مثال رقم
AY ميثيل أمينو)بروبوكسي] (UE) [1-4 (-+-ورولك-٠
Eo Ye) | إيثيل] ليثيم-١-ورولف DEY Ye 7-)١5 ( [- N- فلوروفينيل) نيمأ-١- بيريميدين ] a= 5 ١ تريازول[ | a اب 8 0-6 7 cH, al 17 Ci
Ye Ye خطوة | :- #-كلورو--4061؟-ثلاثي فلوروفينيل)-؟-[( ئ)-1 -١7-نيديميريب [am 5 ١ تريازول[ fe 70 ١ | ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] أمين 8 Ee Ye ١()لينيفورولف SET £0 مخلوط من * ؛7-ثنائي كلورو-“-(7 Vo يثالث-٠١ ١ 1-5 ( » ؛*-ه )بيريميدين )7 جم؛ 9,5 مللي مول) ١(ولوزايرت)
N مللي مول) ؛ و YAY إيثيل أمين كلوريد هيدروجين (7,؛ جمء ليثيم-١-ورولف
ON مل من ٠٠١ مللي مول) في YAY «-ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين )8,£ مل
« -ثنائي ميثيل فورماميد قلب في درجة حرارةا لغرفة عبر بيئة من النيتروجين لمدة VY ساعة . مخلوط التفاعل خفف بأسيتات الايثيل . الطبقة العضوية lie بواسطة حمض هيدروكلوريك IN ( ؟ مرة) وكلوريد صوديوم مشبع ( 300( ¢ جفف فوق سلفات الماغنسيوم + و ركز إلى متبقي . المتبقي يعالج بالكروماتوجرافية فوق هلام 1 سيليكا ؛ ينقى بواسطة 9670 أسيتات الايثيل في هكسانات . بالتركيز يحصل على DEY ETT io فلوروفينيل)-+<-[( 5)-7 (JOEY Ye فلورو-١- ميشيل Yeo) [ [de 56 ] تريازول[ )0 -ه ] بيريميدين-١-أمين كمادة صلبة صفراء فاتحةا للون (27,؟ (pa «نس كير = YIU ( تبتر ) . خطوة رقم ب :- ه-كلورو->-( 4-[ “-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي] -7 ؛ ili 0" فلوروفينيل) -16 -[ ( Ye 7-)١5 ١7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] [ Ye 46 ] تريازول[ a= 0c ١ ] بيريميدين -١-أمين إلى محلول من ©-كلورو-7)462(1-7-ثلاثي فلوروفينيل)-17-[( 5)-7 “Ye Ye ثلاثي فلورو-١-ميثيل [Ee 70٠ [ [dA تريازول[ V 00 -ه ] بيريميدين-7١- أمين ( 100 ٠,9 came مللي مول) و JET ميثيل أمينو-١-بروبانول ( Vo ٠١ cpa vo مللي مول) في 0 مل من ثنائي ميثيل سلفوكسيد عند درجة حرارة الغرفة اضيف هيدريد الصوديوم ١( % في زيت معدني ؛ 5060 مجمء ٠١ مللي مول) ٠ المخلوط سخن عند Or درجة مئوية لمدة Fe دقيقة ؛ وبرد لدرجة حرارة الغرفة . الماء أضيف لخمد التفاعل ؛ والمنتج يستخلص بأسيتات الايثيل (؟ مرة) . الخلاصات العضوية المتحدة غسلت بواسطة كلوريد صوديوم مشبع (Def) Y. وجففت فوق سلفات الماغنسيوم ؛ و ركزت إلى راسب . الراسب يعالج بالكروماتوجرافية فوق هلام سيليكا ¢ ينقى بواسطة ممال من أسيتات الايثيل إلى ٠١ a1 * [-4 Tse كحول ميثيلي في أسيتات الايثيل . بالتركيز يحصل على %
Ve Ye 7-)5 ) Jon فلوروفينيل) Te Yo -(ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي] -١7-نيديميريب [am 5١ تريازول[ ] fe Yo ١ [ -ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] (MAH) 5974.7 = مجم) . علس :قير EAT) أمين كزيت بلا لون أ ١ مثال رقم
PL a TER Sl “-(ثناني ميثيل أمينو)بروبوكسي] [1-4 EL EF RPO ] 72 00 [ إيثيل] ليثيم-١-ورولف (DE-Ye Ye Y—(1s) [- N= فلوروفينيل) بيريميدين -١-أمين ملح كلوريد هيدروجين ] a= 5 ١ تريازول[ “-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي] [-4 JT 0000 ¢ ١ المنتج من المثال رقم إيثيل] ليثيم-١-ورولف Ye 70 7-)18 ) | N= فلوروفينيل) a8 = ( أذيب في كلوريد ميثيلين نيمأ-١7-نيديميريب [a= 00) تريازول[ [fe Ye) ] مل) ورشح . إلى الرشيح يضاف غاز كلوريد هيدروجين . بالتركيز يحصل ٠
Po VIA Sl على *-كلورو->-( 1-4[ "-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي] ] 57 TIAA ليثيم-١-ورولف 7-ثلاثي Yo 7-)5 ( [-<7- فلوروفينيل) | تريازول[ )06 -8 ] بيريميدين-7١-أمين ملح كلوريد هيدروجين كمادة صلبة N . بيضاء اللون )00 مجم) مثال رقم ؟
N= ه-كلورو-+-1 7 0>-ثنائي فلورو-؛ -[ “*-(ميثيل أمينو)بروبوكسي] فينيل)
Sc ١ إيثيل] | 9001 ؛ ] تريازول[ ليثيم-١-ورولف DIY Ye 7-)15( [- بيريميدين -١-أمين ض | a av
H ann F 0-620 ا الب <1 Cl إلى هيدريد صوديوم (96760 في زيت معدني ؛ 7,9 جم ؛ 07,6 مللي مول) في Vo مل من ثنائي ميثيل سلفوكسيد في درجة حرارة الغرفة أضيف محلول من Sue) أمينو)بروبان-١-ول ( 0,14 can 7,6© مللي مول) في ٠١ مل من ثنائي ميثيل م سلفوكسيد . المحلول قلب في درجة حرارة الغرفة ١ sad ساعة ؛ و أضيف 0— ١-ورولف (OEY Ye 7-)١8 ( [- فلوروفينيل)-7< SDT 4 ء VY) -ميثيل ١701 1 ] Od 5 ] تريازول [ [am ١ بيريميدين -١-أمين )0 جم ؛ 4 مللي مول) . المخلوط سخن عند ٠١ درجة مئوية لمدة ؟* ساعات ؛ وبرد لدرجة حرارة الغرفة . خفف مخلوط التفاعل بأسيتات الايثيل ¢ وغسل بواسطة الماء و كلوريد صوديوم مشبع . الطبقةا لعضوية جففت فوق سلفات الماغنسيوم ؛ وركزت إلى راسب (متبقي ). الراسب يسحن بكمية صغيرة من الأسيتون ؛ ومن ثم هكسانات ؛ و تعالج كروماتوجرافيا فوق هلام سيليكا ¢ وتتقى بواسطة ممال يساوي 706٠٠0 أسيتات الايثيل إلى ٠٠١ 96 كحول ميثيلي . بالتركيز يحصل على *-كلورو-"-( ¢ Ye قى)-ت ( Jo N= أمينو)بروبوكسي] فينيل) Jaa) TF +-ثنائي فلورو-؛-[ 7 -١7- بيريميدين [am ؛* ١ تريازول[ ] Ee 76١ [ إيثيل] ليثيم-١-ورولف DEY ae (M4H) 428,1 = نس :ويز ٠. جم) Y,V) كمادة صلبة بيضاء اللون ud Jia رقم ؟ أ
ه-كلورو-”-( 7 (AEG فلورو-؛-[ “*-(ميثيل أمينو)بروبوكسي] فينيل) N= (DEY Ye 7-)5([- فلورو-١-ميثيل إيثيل] | 7009 [te تريازول[ oc ١ -8 | بيريميدين -١-أمين كلوريد هيدروجين المنتج من المثال رقم Y يذاب في كحول ميثيلي 96٠١0 في كلوريد ميثيلين Vou) مل) و يرشح . إلى الرشيح يضاف غاز كلوريد هيدروجين . بالتركيز يحصل على SET 7 JT sl فلورو-؛-[ 7-(ميثيل أمينو)بروبوكسي] فينيل) -17- DEY Ye 7-)5( [ فلورو -٠١-ميثيل [dd [ 7600 56 ] تريازولز a= 0c) بيريميدين-١-أمين ملح كلوريد هيدروجين كمادة صلبة صفراء فاتحة اللون ( 7 جم) . 0 مثال رقم ؟ ب ADT 7 JR glo فلورو-؛-[ “-(ميثيل أمينو)بروبوكسي] فينيل) N= (DEY Ye 7-)8( [- فلورو-١-ميثيل إيثيل] [ 7001 ©؛ ] تريازول[ oc ١ -ه ] بيريميدين -١-أمين ملح فيومارات إلى ملاط من *-كلورو-7-( 7 ١>-ثنائي فلورو-؛-[ 7-(ميثيل أمينو)بروبوكسي DEY Ye 7-)5 ( ne {ded [0 فلورو- Qh) إيقيل] [ 470 ] تريازول[ [a= © ١ بيريميدين-١-أمين هيدروكلوريد ( 7,5 جم ؛ 10 مللي مول) والماء(١٠٠ (Jo .أضيف محلول هيدروكسيد صوديوم oN ٠١( ؟ مل ؛ ٠٠ مللي مول ) نقطة نقطة . ومن ثم ؛ أضيف حمض الفيوماريك To can TEA) مللي مول) . المخلوط قلب لما يقرب من »-١١ ؟ دقيقة ومن ثم سخن لما يقرب من 6+- Vo 0 درجة مئوية و all حتى ذوبان كل المادة الصلبة ٠. المحلول رشح و برد الرشيح لما يقرب من —0 درجة مئوية لما يقرب من ١ ساعة . المخلوط قلب لمدة ١ ساعة aq ومن ثم رشح و تغسل المادة الصلبة المجمعة بالماء البارد و الأيزوبروبانول. المادة مم زثبق لما ٠١ / درجة مئوية 6١0١ الصلبة جففت عبر الفراغ عند ما يقرب من (Yo Vo ¢ ساعة لكي يحصل على مادة صلبة بيضاء اللون )1,08 جم ٠١ يقرب من 96 ٠00-80 في صورة أنهيدرائية . جزء من المركب يوضع في طبق تجفيف عند 8,8 ساعة . المركب يمتص YE رطوبة نسبية و درجة حرارة الغرفة لما يقرب من - , -8 عند درجة حرارة الغرفة و عند El ماء يكون هيدرات ثنائية والتي تعتبر 6 . رطوبة نسبية Yo ٠ ثنائي ؛ آيدء ( 7 ؛)دي١ cia) 8.47 يدنمر ( كلوريد كادميوم) : سيجما ١
Yoo هيرتز) ؛ 1,00 (مفرد؛ ؟يد)ء 84 ( متعدد؛ ١يد)ء £00 ( ثلاثي ٠١.7 >< J زح ارلا هيرتز) « لاق ) مفرد؛ ؟ ay Po ) ¥, 08 + هيرتز) V,a =F يد 0 (AT CTY = ٠١ ثائي ( FE (a متعدد؛ ( 7,08 of رطوبة نسبية لتصبح ثنائية 96 ٠٠١- © هذا المركب يمتص ¥ مول من الماء عند فلورو-؛-[ ؟-(ميثيل أمينو)بروبوكسي] JSUT 7 الهيدرة . 5-كلورو-7-( [fc Ye) ] [did ليثيم-١-ورولف 7-ثلاني Yo 7-)58( Jo N~ فينيل) ملح فيومارات ثائية الهيدرة . ض نيمأ-١-نيديميريب [a 8١ تريازول[ 0 zy مثال رقم
N= فلورو-؛ -[ “-(ميثيل أمينو)بروبوكسي] فينيل) (HET 7 JT glee oc ١ إيقيل] | 7009© ] تريازول[ ليثيم-١-ورولف (DEY Ye 7-)15( [- بيريميدين -١-أمين ملح سكسينات ] a مخلوط من ©-كلورو-7-( 7 6>-ثنائي فلورو-؛-[ “7-(ميثيل أمينو)بروبوكسي] 0 [£0 Yo) [ [Of ليشيم-١-ورولف يشالث-7١ Ye 7-)5( [-<8- فينيل)
٠١١ و أملاح كلوريد الهيدروجين منها تحضر بطرق مناظرة للمثال VIF الأمئلة رقم . أ ١ و المثال رقم ١ رقم © مثال رقم «- فلورو-؛ -[ “-(ميثيل أمينو)بروبوكسي] فينيل) (AEC 7 ه-كلورو-7-( [am تريازولز تت ] £6 700١ [ "-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] Ye ¥ [- 1 ) 11+ 8 ( 451.7 بيريميدين -١-أمين ؛ م 0-6
N-H 3 wy 11 Nl مثال رقم ؟ أ
N= أمينو)بروبوكسي] فينيل) ina) =F [== gush ه-كلورو-7-( ¥ >-ثنائي [am 6 تريازول[ [ £6 Ye) | إيقيل] ليثيم-١-ورولف (DEY Ye Y= ملح كلوريد هيدروجين نيمأ-١/-نيديميريب مثال رقم ؛ فلوروفينيل) (ALT #-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي]-7 [-41-7-ورولك-٠ [a= فلوروإيتسيل] 70011 ؛ ] تريازولز ب (DE Ye Ye ¥ [=n ) 11+11 ( 465,7 بيريميدين -١-أمين ؛ vo
‘os مللي مول) و حمض ١9,4 ¢ بيريميدين-7-أمين ( 4 جم [a= 00) تريازول[ Vo قلب لما يقرب من (Jo 90( جم ¢ 77,7 مللي مول) في الماء Y,V0) سكسينيك دقيقة و سخن لما يقرب من 75-75 درجة مئوية . المحلول رشح وبرد لما Vem ساعة . المخلوط قلب لما يقرب من ١ يقرب من صفر-* درجة مئوية لما يقرب من مل) 9 XY) ساعة ومن ثم رشح و غسلت المادة الصلبة المتجمعة بالماء البارد ١ ِ: لصلبة عبر الفراغ عند ٠؛ درجة Bald) و أيزوبروبانول بارد )4 مل) . جففت ساعة لكي يحصل على مادة صلبة بيضاء Yo مم )38 لما يقرب من ٠١/ مئوية Gib جزء من المركب وضع في (VY جم ء TT) اللون في صورة أنهيدرائية
YE رطوبة نسبية و درجة حرارة الغرفة لما يقرب من 76 Veh تجفيف عند ساعة . المركب يمتص 0,8 % ماء يكون هيدرات ثنائية والتي تعتبر ثابتة عند 0 . رطوبة نسبية 96 ٠٠١- درجة حرارة الغرفة و عند مفرد؛ ( AYT ء)دي١ » (مفرد متسع ٠١7 كلوريد كادميوم) : سيجما Joe يدن ١ 5,145 « (Jim ٠١,5 - (ثنائي « آيدء ل LA (a) مفرد؛ (72 (am) -[ alo ثلاثي ( ٠,07 » هيرتز) LY - (متعدد؛ ١يد)؛ 7 ( ثلاثي ؛ آيد؛ ل (2 (متعدد؛ 7.0 (uf مفرد؛ ( 7,75 (uF هيرتز) ا ( مفرد؛ ١١ Ls #يد). eT mT ثائي ( 77 رطوبة نسبية لتصبح ثائية 96 ٠٠١- © هذا المركب يمتص ؟ مول من الماء عند فلورو-؛-[ 7-(ميثيل أمينو)بروبوكسي] SET ¥ الهيدرة . ©-كلورو-“7-( ] 467201 :7-ثلاشي فلورو-١-ميشيل إيثيل] Ye 1-)5 ) Jn {dis . ملح سكسينات ثنائية الهيدرة نيمأ-١-نيديميريب [a= 00) تريازول[ 0
٠١
CH, [FF O—(CH,;:N
N-~
NA
N 2 2 F
NTN" مثال رقم 4 أ
To PR 7- 7-(ثناني ميثيل أمينو)بروبوكسي] [1-4 CPT am تريازرلز ته ] fe Yeo [ فلوروإيثيل] DEY Yo ¥ Jon فلوروفينيل) ملح كلوريد هيدروجين نيمأ-١/-نيديميريب ] 5 مثال رقم ه ١5 ( فلوروفينيل ] -ه-كلورو-<-1 ETc ١ 4-(*-أمينوبروبوكسي)- 1-5 [am تريازولدز ته ] fe 7001 [ [Od ليثيم-١-ورولف ينشالث-7١ Yo 7-١) (MH) 84 64 نيمأ-١- بيريميدين | CF
J’ F O—(CH,);NH,
CH; “N-H
N-
NX
4 ل F Ye.
NTN" > مثال رقم
ا AUN ١ 3-1 g else فلورو-؛-[ “-(ميثيل بيبرازين ١- --يل)بروبوكسي فينيل) -«-[ (5)-7 EY Yo فلورو-١-ميثيل إيثيل] [ Yor 56 ] تريازول[ ف [a— بيريميدين -١-أمين ¢ M +H ) ove, ( ١“ / 0 PN 3 F.
O—(CH,);N N—CHj; CH; N—-H Nan CLI x ى- يد 1< © مثال رقم V ه-كلورو-+-(؛- [ 9“-(إيثيل أمينو)بروبوكسي] AUER Yo فلوروفينيل { - (DEY Ye 7-)58 (1-8 فلورو-١-ميثيل إيثيل] 1 Yo ١ ؛ ] تريازول[ ١ ؛ [am © بيريميدين -7١-أمين ؛ CMH) EVRY F O—(CHy)sNH— 1 CH; “N-H CH; Nog x CA JF ض ci كر N™ be مثال رقم A ٠ -كلورو-؟-[ 1-4[ 9-(إيتيل (ميثتيل)أمينو)بروبوكسي] TY فلوروفينيل) Yo 7-)5 ( |= N= ٠-ثلاثي فلورو-١ -ميثيل 7١ ١ [ [Sd 46 ] تريازول[ [am 5 ١ بيريميدين-7١-أمين ؛ 447 (MAE)
٠٠
CH
CF 7 3
PS 3 F. O—(CH:N__CH,
CH; N-H
Nn
CL JF
1 ير qi مثال رقم ؟* م-كلورو--1 7 ؛+-ثنائي فلورو-؛ -[ “"-بيرروليدين-١-يل )بروبوكسي] ] ؛ Yo ١ [ [Of ليثيم-١-ورولف DEY Ye 7-)5( 1-8- فينيل) ٠. ) 10+15 ( 8 ٠ 8, بيريميدين -١-أمين ؛ [am 5 ١ تريازول[ 1 0 حروة-0 ص
CH; N—H
Non Xx
SOE:
NTN" ٠ ad j مثا فلورو-؛-[ “*-بيبريدين-١-يل بروبوكسي] فينيل) AUT 7 JT alse ١ تريازول[ [ge 7١ ١ 1 ؛7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] Yo 7-)5 ( -<-آ ( M+H ) 514,7 ¢ نيمأ-١-نيديميريب [a— oc ١ 0 F 0-(CH):N
CH; “N-H
NN
CA Jr
N™™N" a
Veo ١١ مثال رقم فلورو-؛6-[ “*-مورفولين-؛ -يل بروبوكسي] il" ¥ م-كلورو->-( [£¢ Yo 0١ [ إيثيل] ليثيم-١-ورولف DEY Yo 7-)5( | N= فينيل) (MH) 871١١ ؛ نيمأ-١7-نيديميريب [am 5 ١ تريازول[ - م أووة-ه 1 ص 3 N-H ا يح لط - أ ١١ مثال رقم -يل بروبوكسي] فينيل dole pa فلورو-؛-[ يئانث->١ 7 Jum pls تريازول[ ] 46 70 ١ | 070؛7-ثلاشي فلورو-١-ميثيل إيثيل] 7-)58 ( [-<- ) بيريميدين -١-أمين كلوريد هيدروجين [a= ©
VY مثال رقم 0 - فلوروفينيل ] -ه Ae Y—( يسكوبورب)لي-١-نيديتيزأ-”(-4 [0 تريازول ] fe 7001 [ -ميثيل إيثيل] ١ فلورو- يثالث-٠١ Ye كلورو-«-[( 5؛)-7 ٠ ) 1-1 ( EA, بيريميدين -7١-أمين ؛ [a 51 [
BW F O—(CHp)sy
CH; “N-H ا ا 11 Na
١
VY مثال رقم [-«- ه-كلورو->7-( 1-4[ “#-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي] ؟-فلوروفينيل) [am تريازيدز تت ] 46 7١ ١ [ 7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيتيل] Ye 7-)5 ( .) ٠+8 ( 4717 6 نيمأ-١- بيريميدين CH CF 3
Ps O—(CHp)sN, يق "N-H CH;
Non
CAF
كد لظ -0 ١4 مثال رقم - N= فلورو-؛-[ 7-(ميثيل أمينو)إيثوكسي] فينيل) AE 7 J leo - 5 ١ تريازول[ [fe Yo ١ [ 7070-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] 7-)5([ (MH) 481 ؛ نيمأ-١7-نيديميريب [a
H
CF O—(CHp),N, _L FE ’ CH;
CHj N-H ze
Xt
N= N° Cl مثال رقم ٠ فلوروفينيل J bol PRL Sol ؛-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتوكسي] [1-4 EE BU al تريازول[ ] 4 Yo ١ [ إيثيل] ليثيم-١-ورولف DEY Yo 71-)5 ) [-<- { . ( M+H ) 9,١ بيريميدين -١-أمين ؛ [a= oc)
: ل 0 CF tis °F O~(CH,)N يس N-H CH;
Nex
CJ JF
NT” N71 مثال رقم ٠١ ه-كلورو-7-( 1-4[ ؟-(ثنائي ميثيل أمينو)إيثوكسي] AE Ve Y= فلوروفينيل) Yo 7-)58( [-<«- .؟-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] [ 5١ 70 0١ ] تريازول[ ١ (MEH) 576.1 بيريميدين -١-أمين ؛ [am + 8
CH;
CF; 4
F. O—(CHy),N_
CH N-H CH; اا ل 1! N71 مثال ( قم ١ AUT 7 Jog alse فلورو-؛-[ ؟-(مورفولين - ؛ -يل)إيثوكسي] فينيل Ye Y—(vs) [-N— ) ١7-ثلانضي فلورو- ١ -ميثيل إيثيل] [ Ye ١ 56 ] تريازول[ ٠ ) 11+15 (8 ٠ 4,4 بيريميدين -/7١-أمين ؛ [am 50١ م CF rR O-(CH),N م ب“ CH NH
N-
SOE;
NNT Cl
لا مثال رقم VA م-كلورو-+-( 1-4 “-(ثنائي ميثيل أ مينو)بروبيل ( ثيو] - PS PI فلوروفينيل) -« -[ (DEY Ye Y—(1s) فلورو-١-ميثيل إيثيل] [ [6c Yo ١ تريازول[ [am 5. ١ بيريميدين-7١-أمين ؛ 445,7 ( 11+18 ) . CH CF; CH; 5 S—(CH,)sN, 1 CH nn CH, Nex CLL 7 NN" cl مثال رقم 14 "-[ 4-(*-كلورو-7-( ADU Yo Y—(s5)] فلورو-١-ميثيل إيثيل] أمينو) Ye V ] £6 ] تريازول[ 501 =[ بيريميدين-7-يسل )-3 ٠١ -ثناني فلوروفينوكسي ] إيثانول ؛ 478:1 (MEE) CF, ١ F 0—(CH,),0H ١ CH, yr N-~ NX LU E ¢ NN" a1 مثال Yo a2) »*-[ 4-(5-كلورو-7-( [(5؛)-' Yo ١7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] أمينو) [ 46761 ] تريازول[ [a= 5 ١ بيريميدين-+-يل )-» ٠2 -ثنالي فلوروفينوكسي ] بروبان-١-ول ؛ (MAE) 487,١ 0—(CH,);0 م i CH; Noh 200 \ o N-~ NX F ل NTN"
٠١ ؟ ١ مثال رقم إيثيل] أمينو) ليثيم-١-ورولف يثالث-؟١ Yo 4-(*-كلورو-7-( [(5)-؟ [-4 -ثنائلسي ٠ ¥—( بيريميدين-“"-يل [a= 51 تريازول[ ] 4670١ [ .) 21-1 ( 417,4 فلوروفينوكسي ] بيوتان-١-ول ؛ ع كو 0-0108 تن "N-H ey
NNT Cl
YY مثال رقم إيثيل] أمينو) ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Yo -) 5 «-[؛-(*-كلورو-7-[((؛ فلوروفينيل Ao 7-) -بيريميدين-7-يل [a 6؛] تريازولو[١ ؛*- 7601 [ (MAE) 441,1 أمين ؛ (AEE ١- ميثيل بروبان (DENT NTN - ]
CH;
CFs g N—(CH)sN be
CHANT CH, CH; wy Cl ]1ح ا إلى مخلوط من ©-كلورو-7-(7 46 SD فلوروفينيل)-ا1 -ز( 5١)-تء؛ "-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل ] [ 567601 ] تريازولو[ ١ 8-56 ] بيريميدين-١ -أمين cana ٠٠١( )0,+ مللي (Use في ]2 11 » !1 -ثلاثي ميثيل- 00 “Ye بروبان ثنائي أمين (؟ جم؛ 75,8 مللي مول) يضاف هيدريد صوديوم ٠٠١( مجم . ساعة ٠١ درجة مئوية لمندة ٠٠١ مللي مول) . المخلوط الناتج يسخن إلى Y,0
ARN
ومن ثم يخمد التفاعل بالماء و يستخلص بأسيتات الايثيل )¥ مرة) . الخلاصات العضوية المتحدة تغسل بكلوريد صوديوم مشبع ؛ وتجفف فوق سلفات الماغنسيوم ؛ بممال SH وتركز إلى راسب . الراسب يعالج بالكروماتوجرافية فوق هلام سيليكا ؛ 96٠٠0 كحول ميثيلي في أسيتات إيثيل إلى 965٠ أسيتات الايثيل إلى 96٠00 من “YX 7-) 5 (([-7- -(*-كلورو EN كحول ميثيلي . بالتركيز يحصل على : -بيريميدين- [a =0¢ ١[ولوزايرت [£6 Yo ١ [ ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] أمينو) =e Vm -ثلاثي ميثيل بروبان «© NT ؛*-ثنائي فلوروفينيل ] - 0< ؛ 7-) Je (ME) 497,1 مجم) كزيت أصفر اللون ؛ Yo) ثنائي أمين . 77 تحضر بطريقة مناظرة للمثال رقم YE-YY الأمتلة رقم
YY مثال رقم 0 إيثيل] أمينو) ليثيم-١-ورولف (DE Ye Ye 7-) 5 «-[4؛-(ه-كلورو-7-[(ل -ثنائي فلوروفينيل ٠. 9-) -بيريميدين-7-يل [a ؛*- ١[ولوزايرت [Ee Ye ١ [ (MAH (4977857 أمين ؛ (AUT ١-نابورب ميثيل (AEN CN - °F N-CHN ve
CH;” "N-H H CH, ay
NTN"
Yi مثال رقم
١١١ إيثيل] أمينو) ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Yo 7-) 5 '«-[؛-(*-كلورو-7-[((؛ -ثنائي فلوروفينيل 5٠. ¥—( -بيريميدين-7-يل [a ؛*- ١[ولوزايرت [4c 7001 [
MAH) 454,1 أمين ؛ يئانث-“3١ ٠- -ثنائي ميثيل إيثان NY -70؛ ] لز E لوليا CH; "N-H CH; al كد لظ
Yo مثال رقم °
ET 7- “-(ثنائي ميشيل أمينو)بروبوكسي] [£m gag gO fo Ye [ ] إيثيل ليثيم-١-ورولف (DIY Yo 7-)١58 ( [- N-{dsidg ste نيمأ-١- بيريميدين ] 8- 0c ١ تريازولو[ روت-0 8 ب —H CH, at
N”"N"Br £0 Yo ١[)لينيفورولف ADEN 46 برومو-7-(7 AV 5 -: خطوة رقم أ 0 بيريميدين ] 8-5. ١ تريازولو[ ] 56 76 0١ فلوروفينيل)[ SDT fe مخلوط من © 76-ثنائي هيدروكسي-7-(7 مللي مول) و أكسي بروميد ١ مجم ء؛ YAY) تريازولو[ ١ء 5 -8 ] بيريميدين . . . درجة مئوية لمدة ؛ ساعات ٠١7١ الفوسفوروز (7 جم؛ 7 مللي مول) سخن إلى ومن ثم يتم فصل الزيادة من أكسي بروميد الفوسفوروز في الفراغ . الراسب أذيب Vo في كلوريد ميثيلين و غسل بالماء و كلوريد صوديوم مشبع (7 مرات) . الطبقة
١٠١ العضوية جففت فوق سلفات الماغنسيوم ؛ ورشحت عبر سيليكات ماغنسيوم مائية ؛
Vo ١[)لينيفورولف SDE 46 وركزت . يحصل على 0 .7-ثنائي برومو-+7-(7 مجم). YA) بيريميدين كمادة شبه صلبة سمراء اللون ] 8-0 ١ ؛ © ] تريازولو[ (MEH) 5 لم :كيز = 41ر06 ٠ ETN وتستعمل مباشرة في الخطوة اللاحقة بدون
Yo Y=(1s ([- خطوة رقم ب :- ه-برومو-7-(7 46 ؛-ثلاثي فلوروفينيل)-« [amo \ تسريازولو[ ] 4 «Yet | ) إيشيل ليشثيم-١-ورولف DEYe نيمأ-١- بيريميدين ] 4 76 ١[)ليتيفورولف يثالث->١ 46 مخلوط من 0 ؛لا-ثنائي برومو-7-(7 ؛7-)١5( مللي مول) و ١.8 مجم TY) بيريميدين ] 8-0 ١ تريازولو[ مللي ١,597 مجم ء XYO) إيثيل أمين كلوريد هيدروجين ليثيم-١٠-ورولف DEY ,'
ON في © مل من (Use مجم؛ ؟ مللي YT) مول) ؛ و ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين ساعة . الماء ١8 عند درجة حرارة الغرفة لمدة call ميثيل فورماميد AUN أضيف لخمد التفاعل»ويستخلص المنتج بأسيتات الايثيل . الخلاصات العضوية المدمجة تغسل بكلوريد صوديوم مشبع )¥ مرات) ؛ تجفف فوق سلفات الماغنسيوم؛ وتركز لراسب . الراسب يعالج بالكروماتوجرافية فوق هلام سيليكا ¢ ينقى بممال vo . هكسانات : أسيتات الايثيل ٠: Y إلى JE) هكسانات : أسيتات ١ : 4 بنسبة -)5 ([- >-ثلاثي فلو روفينيل)-؟ ١ 46 بالتركيز يحصل على ©-برومو-7-(7 [aoe ١ تريازولول ] 46760 JL dtd ليشيم-١٠-ورولف (DEY 7 . .. -85 نقطة الانتضهار cane Te) أمين كمادة صلبة سمراء فاتحة اللون -١- بيريميدين (MH) 540 = درجة مثرية ). تنس :كيز AY :
yyy
Te Yo ميثيل أمينو)بروبوكسي] (AUE)-Y [Ejay 0 -: خطوة رقم ج ٠١ ١ [ ] إيثيل ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Yo 7-)5 ([- -ثنائي فلوروفينيل)-« نيمأ-١-نيديميريب ] ؛*-ه ١ تريازولو[ ] ٠ -7 Yo 7-)5 ([- فلوروفينيل)-< DET 46 إلى محلول من 5-برومو--(7 -١7-نيديميريب ] *-ه ١ تريازولو[ ] 4 Ye) [ ] ثلاثشي فلورو-٠١-ميثيل إيثيل : cane 01) لونابورب-١-ونيمأ ميثيل JET مللي مول) و ١0٠ أمين )£5 مجمء مل من ثنائي ميثيل سلفوكسيد عند درجة حرارة الغرفة ١ مللي مول) في 010 . مول) Ale ١5 مجم ء ٠١ في ويت معدني ء 90 ١ ( أضيف هيدريد الصوديوم . درجة مئوية لمدة ؟ ساعة ؛ و برد لدرجة حرارة الغرفة ١ المخلوط سخن إلى أضيف الماء لخمد التفاعل و يستخلص المنتج بأسيتات الايثيل . الطبقة العضوية 0 غسلت بكلوريد صوديوم مشبع (؟ مرات) ؛ جففت فوق سلفات الماغنسيوم ؛ وركزت لراسب . الراسب يعالج بالكروماتوجرافية فوق هلام سيليكا ؛ ينقى بواسطة كحول ميثيلي في أسيتات الايثيل . بالتركيز 967٠0 ممال من أسيتات الايثيل إلى
SEY يحصل على *-برومو-1-7 4-[ 7-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي] ] 4 7600 [ ] إيثيل ليثيم-١-ورولف (DE-Ye Ye 7-)5 ([- فلوروفيتيل)-©< ve ¢ كمادة صلبة سمراء فاتحة اللون(١؛ مجم نيمأ-١7-نيديميريب [a0 ١ تريازولو[ (MEH) و 1ر78 7751 = MSimz .) نقطة الانصهار 47-5460 درجة مئرية
Yh مثال رقم
CONT (Saag path AE ه-كلورو-7-[ 1-4[ 4-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتيل]-؟ #١ ١ إيثيل ] [ 7001 ؛ 4 ] تريازولو[ ليثيم-١-ورولف (DEY Ye 7-)5([- 0 بيريميدين -١-أمين ؛ | am
١6 0 x F CN 3
Sad 11-0 فلورو-؛ -هيدروكسي فينيل)مالونات ALEC 3(-١ خطوة رقم أ:- ثنائي إيثيل ( فلورو-؟-ميثوكسي فينيل)مالونات HET إلى محلول من ثنائي إيثيل 7-(؟ die درجة VA= مل من كلوريد ميثيلين عند ٠١ مللي مول) في ١ جم؛ ,١١ مللي مول) نقطة نقطة . المخلوط YA أضيف ثلاثي بروميد البورون (7,65 مل ء o ومن ثم قلب عند VAS درجة مئوية لمدة ٠١ دقائق ؛ By إلى صفر درجة مئوية وقلب عند صفر درجة مئوية لمدة ١ ساعة . أضيف ببطء محلول مائي 0 96 من بيكربونات الصوديوم لخمد التفاعل . المنتج يستخلص بأسيتات الايثيل . الخلاصات العضوية المدمجة غسلت بكلوريد صوديوم مشبع ¢ جفف فوق سلفات الماغنسيوم ؛ و ركز لراسب . الراسب يعالج بالكروماتوجرافية فوق هلام سيليكا ؛ وينقى بواسطة ممال من 96٠0 أسيتات dei) في هكسانات إلى 963٠0 أسيتات الايثيل في هكسانات. بالتركيز يحصل على ثنائي إيثيل 7-(7 SET فلورو-؛ -هيدروكسي CL 1 +4 ) YAY,Y= MS m/z ٠ (= 141 ) فينيل)مالونات كزيت بلا لون خطوة رقم ب :- ثنائي إيثيل ؟-(7 mile فلورو-؛- ١ 1[ (ثلانضي 1 فلوروميثيل)سلفونيل] أكسي ) فينيل )مالونات إلى محلول من ثنائي إيثيل 7-( SET فلورو-؛ -هيدروكسي فينيل)مالونات ( TAA مجمء ١ مللي مول) و ثلاثي إيثيل أمين )040 مجم؛ © مللي مول) في © مل من كلوريد الميثيلين في درجة حرارة الغرفة أضيف أنهيدريد ثلاثي فلوروميثان
١٠١ جم؛ © مللي مول) . المخلوط قلب عند درجة حرارةا لغرفة لمدة 1,5١( سلفونيك دقائق . أضيف ببطء محلول مائي © 96 من بيكربونات الصوديوم لخمد التفاعل ٠ المنتج يستخلص بأسيتات الايثيل . الخلاصات العضوية المدمجة غسلت بكلوريد . صوديوم مشبع ¢ جفف فوق سلفات الماغنسيوم ؛ وركز الراسب . الراسب يعالج 96 Yo بالكروماتوجرافية فوق هلام سيليكا ؛ وينقى بواسطة ممال من هكسانات إلى ٠
SET 7(-7 Jad في هكسانات . بالتركيز يحصل على ثنائي JAN أسيتات (ثلاثي فلوروميثيل)سلفونيل] أكسي ) فينيل )مالونات كزيت بلا لون [ ١ فلورو-؟- (MH) OY = مجم) . عد :كبز YY) فلورو-؛ -(4 -هيدروكسي ETC Y] خطوة رقم ج :- ثنائي إيثيل ؟- بيوتيل)فينيل ] مالونات > نونان (4-:88) في ] ٠١ 7 . إلى محلول 6,59 مول من 4-بورابيسيكلو[ ؟ -١-نيتويب-7 رباعي هيدروفوران )40 مل ؛ 47,6 مللي مول) أضيف نقطة نقطة ول )£1 مل ء؛ 57,6 مللي مول) ؛ و المخلوط قلب أسفل بيئة من النيتروجين عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات . المحلول الناتج ومن ثم ينقل بواسطة إبرة
CD) [ فلورو-؟-( SEY) YOR ثائية النهاية داخل مخلوط من ثنائي ¢ (Ose مللي 77,8 can Vo) فلوروميثيل)._لفونيل ] أكسي ) فينيل ) مالونات مللي مول) ؛ و تتراكيس(ثلاثي فينيل EV, جم؛ Vo) فوسفات البوتاسيوم مل من الديوكسان 5٠0 مللي مول) في ١714 مجم ء AYO) )٠( فوسفين)بالاديوم 8 أسفل بيئة من النيتروجين . المخلوط ومن ثم سخن إلى 0 درجة مئوية لمدة ساعات . التفاعل برد لدرجة حرارة الغرفة ؛ و أضيف ثلاثي ميثيل أمين-8 -أكسيد > +. ساعة ١ درجة مئوية لمدة Av مللي مول) . سخن التفاعل إلى EY, جمء TOV)
١١١ لتخفيف التفاعل . الحالة JAN وبرد لدرجة حرارة الغرفة . أضيف أسيتات ¢ مرة) ؛ جففت فوق سلفات الماغنسيوم Y) العضوية غسلت بكلوريد صوديوم مشبع وركزت إلى راسب . الراسب يعالج بالكروماتوجرافية فوق هلاك سيليكا ؛ وينقى أسيتات الايثيل في 969٠ في هكسانات إلى deal) أسيتات 90٠0 من daa فلورو-؛-(4- JET 7[ SY هكسانات . بالتركيز يحصل على ثنائي إيثيل +
هيدروكسي بيوتيل)فينيل ] مالونات كزيت بني اللون )7,0 جم) ٠ علس : وير = (M+H ) 7) . خطوة رقم د :- ثنائي إيثيل JY 1-4[ 4 -(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتيل ] 7 72- ثنائي فلوروفينيل ] مالونات
إلى محلول من JET YY فلورو-؛-(4 -هيدروكسي بيوتيل)فينيل ] مالونات 0A aa ¥) مللي مول) و ثلاثي إيثيل أمين (7,47 مل ؛ ١7,4 مللي مول) في Vo مل من كلوريد الميثيلين عند صفر درجة مئوية أضيف كلوريد ميثان سلفونيل ( 4 مل 6 ١,6 مللي مول) . المخلوط الناتج سمح بتدفئته لدرجة حرارةا لغرفة في ٠,5 ساعة . المخلوط Jue بواسطة حمض هيدروكلوريك 96٠0 ؛ بيكربونات
م صوديوم مشبعة ؛ و كلوريد صوديوم مشبع . الطبقة العضوية جففت فوق سلفات ماغنسيوم و ركزت لزيت أصفر اللون . الزيت الأصفر المحصل بذلك يقلب بواسطة ¥ مول من ثنائي إيثيل أمين في رباعي هيدروفوران )0 مل + Sle ١١" مول) في درجة حرارة الغرفة لمدة ١١ ساعة ؛ وتتبع بالتركيز . الراسب خفف بأسيتات JEN) . الطبقة العضوية غسلت بالماء و كلوريد صوديوم مشبع ¢ جففت
. سلفات الماغنسيوم ؛ وركزت إلى راسب . الراسب يعالج بالكروماتوجرافية Bed كحول 965٠ أسيتات الايثيل إلى 961٠00 فوق هلاك سيليكا ؛ ويتقى بممال من
إٍ وا ميثيلي في أسيتات الايثيل إلى ٠٠١ 96 كحول ميثيلي . بالتركيز يحصل على ثنائي إيشيل 7-( 1-4 ؛-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتيل ] 7 760-ثنائي فلوروفينيل ] مالونات كزيت أصفر اللون VY) جم) ٠ «لس: قث - 77,7 (MH) خطوة رقم ه :- JN 1-4 4؛-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتيل ] AE Yo فلوروفينيل ) | 001 ؛ 4 ] تريازولو[ [a= 5١ ١ بيريميدين-ه ١7١-ديول مخلوط Ge ثنائي SE) [-4 JF JB ميثيل أمينو)بيوتيل ] SUEY فلوروفينيل ] مالونات ( cpa) 7,7 مللي مول) ¢ 7-أمينو-١ Yo 6؟-تريازول ( ٠ مجم؛ ؟ مللي مول) و ثلاثي بيوتيل أمين VY) مل ؛ ؟ Ale مول) تلب أسفل بيئة من النيتروجين عند ٠6١ درجة مئوية لمدة VT ساعة و برد لدرجة 0 حرارة الغرفة . المخنوط قلب مع Yo مل من الهكسانات . الرواسب جمعت بالترشيح ؛ غسلت بالهكسانات لكي يحصل على 3-1 1-4[ 4-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتيل ] St Y= فلوروفينيل ) [ Ye) ؛ ؟ ] تريازولو[ oe) -8 ] بيريميدين-5 ١-ديول كمادة صلبة بيضاء اللون YA) مجم) . لس : (MH) ١17١ = MS Vo خطوة رقم و :- Jom gpslsme 1-4 4؛-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتيل ] Y= 7:6- ثنائي فلوروفينيل ) BEY 70 Y-(1S ) [- N= فلورو-١-ميثيل إيثيل ] [ ١ ٠ ؛ 4 ] تريازولو[ oc ١ -2 ] بيريميدين -١-أمين مخلوط من 1-7( 1-4 ؛-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتيل ] Joe Yo فلوروفينيل { [ 7600 4 ] تريازولو[ [a= 5 ١ بيريميدين-ه ١١-ديول ( 156 مجم 7,١15 2 Y. مللي مول) في ؛ مل من أكسي كلوريد الفوسفوروز سخن عند ١١5 درجة مئوية لمدة ؛ ساعات . يتم فصل أكسي كلوريد الفوسوفوروز ١ لزائد في الفراغ ؛و
غلا
الراسب الناتج جفف إضافيا عبر فراغخ عالي لكي يحصل على مادة صلبة صفراء
. جم) والتي تستعمل بدون تتقية إضافية VV TOM
مخلوط من المادة الصلبة السابقة ١.75 cama Yoo) مللي مول) ¢ ( Ye Ye 7-)١5
-ثلاثي فولور-٠١-ميثيل إيثيل أمين كلوريد هيدروجين 5,0١ cane IYO) مللي
: مول) ؛ و NN -ثنائي ميثيل فورماميد QB لدرجة حرارة الغرفة لمدة YA ساعة .
مخلوط التفاعل خفف بأسيتات الايثيل . الطبقة العضوية غسلت بواسطة بيكربونات
صوديوم مشبعة و كلوريد صوديوم مشبع ؛ جففت فوق سلفات الماغنسيوم ؛ وركزت
لراسب . الراسب يعالج بالكروماتوجرافية فوق هلام سيليكا ؛ وينقى بواسطة ممال
من أسيتات 90٠٠١0 JAY إلى 9658٠0 كحول ميثيلي في أسيتات الايثيل إلى 96٠٠٠ 0 كحول ميثيلي . بالتركيز يحصل على ©-كلورو-”-1 4-[ 4-(ثنائي ميثيل
١-ورولف (SREY Yo Yous) [- Nm ) فلوروفينيل SET 7- | أمينو)بيوتيل
-ميشيل إيشيل ] [ 7٠ ؛ 4 ] تريازولو[ ١ 00 -ه ] بيريميدين-١-أمين كزيت
(MAH) 1/1/7 = MS mz ٠ أصفر فاتح اللون )£2 مجم)
الأمثلة رقم 79-7١7 تحضر بطريقة مناظرة للمثال رقم ١ ؛ بدءا من #©-كلورو-+- ض SDE Ve Y) vo فلوروفينيل)-©» -[ ( 5)-7 Ye ١7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل
نيمأ-١7- بيريميدين [a= 0) تريازولو[ [ Ee Ye) J
مثال رقم YV
٠-كلورو-7-( 1-9 ؟-(ثنائي ميثيل أمينو)إيثوكسي | Yo 0+-ثنائي فلوروفينيل
. ولوزايرت [fe 7001 [ ] إيثيل ليثيم-١-ورولف (BEY Ye 7-)١5( JN ) ٠. ) 11+12 ( 814,1 بيريميدين-7-أمين ؛ [amo ؛ ١ [ 0
قح ا N-H CH, ول N- O—(CH,),N_ ل ال NT !1 مثال رقم YA م-كلورو--1 RU ”-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي] -7 0٠-ثنائي فلوروفينيل ) -» -1[ ( Yo 7-) ١5 ١-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل ] 1 Eo Ye) ° | تريازولو[ ١ ؛ *-.] بيريميدين -7١-أمين ؛ (MAE) EVAN CHy” "N-H OB N-N EN 0—(CHy)3 ‘CH; CAL JF NN" مثال رقم Ya ه-كلورو-7-( 9-[ ؛-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتوكسي] -7 AT فلوروفينيل DEY ¢ Ye Y—( \S ) =n { فلورو - ١-ميثيل إيثيل te ver] تريازولو ١ [ ١ ؛ *-.] بيريميدين-7١-أمين ؛ 497,1 (MH) CH; N-H CH; Neng Xs O—(CHp4N, wo م (Aha C1 كح ل مثال رقم .+ ض ¢]-v -(ه-كلو رو -/7١-هيتسيل حلقي [ 7.01 ؛ ] تسريازولوز[ ١ ¢ فح ] بيريميدين -“-يل )-9 ٠, -ثنائي فلوروفينوكسي ] بروبان -١-ول ؛
١٠ 18 0-0013
ON > F
NTN"a
Pk uh PIE PRR ) El Sal WV Eg LOPE (ENS PH IV So J FUE FES خطوة رقم أ فلوروفينيل)بروبانوات ِ مخلوط من ¥ ؛ 4 7>6-ثلاثي فلوروفينيل حمض أسيتيك (570 مجم ¢ ¥ مللي مول) ٠١ مللي مول) ؛ وكربونات البوتاسيوم ( 1,748 جم؛ ٠١ can 1,07) يودوإيتان + + درجة مئوية لمدة ؟ 5٠ ميثيل سلفوكسيد قلب عند I مللي مول) في * مل من . ساعات ء وبرد لدرجة حرارة الغرفة . المخلوط يجزاً بين ثنائي إيثيل إيثير و الماء الطبقة العضوية غسلت بالماء و كلوريد صوديوم مشبع ؛ جفف فوق سلفات و رشح عبر سيليكات ماغنسيوم مائية . الرشيح ركز لكي يحصل على مويسنغاملا مجم؛ OA) فلوروفينيل أسيتات كزيت أصفر فاتح اللون DET 467 إيشيل - . ) مللي مول 7
Ja 3# مللي مول) في YOY مخلوط من هبتان حلقي حمض كربوكسيليك ( #جم؛ ساعة » وركزت . كلوريد الحمض الخام من هبتان ١ من كلوريد ثيونيل ترتجع لمدة . حلقي كربوكسيليك المحصل بذلك يستعمل مباشرة في الخطوة اللاحقة مللي مول) في ¥ cane £77) فلوروفينيل أسيتات DET 46 7 محلول من إيثيل ve ... درجة مئوية ؛ و ليثيوم ثنائي VAS ؟ مل من رباعي هيدروفوران برد إلى
Voda) مول في هبتان /رباعي هيدروفوران /إيثيل بنزين ؛ Y) أيزوبروبيل أميد درجة مئوية VA= مللي مول) تضاف نقطة نقطة مع التقليب . المخلوط قلب عند
٠١ ؟7١( ساعة ؛ و أضيف نقطة نقطة كلوريد حمض هبتان حلقي كربوكسيليك ١ لمدة لدرجة حرارةا لغرفة ويحمض بواسطة ¥ مل By مجم ؛ ¥ مللي مول) . المخلوط المنتج يستخلص بأسيتات الايثيل . الطبقة العضوية WN من حمض هيدروكلوريك غسلت بكلوريد صوديوم مشبع ¢ وجففت فوق سلفات الماغنسيوم ؛ وركزت لراسب الراسب يعالج بالكروماتوجرافية فوق هلام سيليكا ؛ وينقى بواسطة ممال من . 0 ٠ في هكسانات . بالتركيز يحصل على إيثيل ؟*- JAY) أسيتا 96٠0 الهكسانات إلى ( فلوروفينيل)بروبانوات كزيت بلا لون IDET 46 هبتيل حلقي-7-أكسو-7-(7 . ( M-H ) YEVY = MS: m/z مجم) ٠ ] 4 7601 [ خطوة رقم ب :- 7١-هبتيل حلقي -7-(2 46 ١+-ثلاثي فلوروفينيل) بيريميدين-* -ول ؛ [aoc [ تريازولو >
Py vo PRE FUR BE EPIC من إيثيل ؟-هبتيل حلقي- PU SO ( ؟-تريازول Yo ١-ونيمأ-“ مللي مول) ء ١ coma FEY ( فلوروفينيل)بروبانوات مللي مول) قلب عبر ١ مجم ؛ VAG) مللي مول) و ثلاثي بيوتيل أمين ١ مجم ؛ AE درجة مئوية لمدة 7,5 ساعة و برد لدرجة حرارة ٠6١ بيئة من النيتروجين عند الغرفة . المخلوط أذيب في أسيتات الايثيل و الطبقة العضوية غسلت بواسطة حمض ى| 0 و كلوريد صوديوم مشبع ¢ وجفف فوق سلفات الماغنسيوم ؛ ١ هيدروكلوريك وركز لمادة صلبة . المادةا لصلبة المحصلة بذلك تغسل بالهكسانات لكي يحصل على -8601 [ تريازولو fe Yo VT فلوروفينيل) DET 4 7(-7- حلقي diay . مجم) YY) بيريميدين-©-ول كمادة صلبة سمراء فاتحة اللون | a c(M+H) YIV,Y = MS: m/z 02
١7 £) [=r - فلورو- ؛ AUT) ila ليتبه-١7-ورولك-5 : خطوة رقم ج [amo ١ تريازولوز [6 7١ ١ -ميثوكسي بنزيل)أكسو] بروبوكسي)فينيل)[ بيريميدين ؛ ] 56 700 [ فلوروفينيل) (DOT £0 إلى محلول من 7-هبتيل حلقي -7-(؟ مللي مول) و 1-7[ (؛- ١ مجم ء YAY) ء*-ه ] بيريميدين-*-ول ١ [ تريازولو 1 مللي مول) في ؛ مل من Y,0 cane £90) لونابورب-١٠- ] بنزيل)أكسي (oS Sine 96 60( ميثيل سلفوكسيد عند درجة حرارة الغرفة أضيف هيدريد الصوديوم SE مجم ؛ ؟ مللي مول) . المخلوط قلب عند درجة حرارة ١7١ في زيت معدني ؛
CIN و حمض الهيدروكلوريك JEN) الغرفة لمدة ؟ ساعات ؛ و يجزاً بين أسيتات المحلول العضوي يغسل بواسطة كلوريد صوديوم مشبع ؛ وجفف فوق سلفات ١ ¢ الماغنسيوم ؛ و ركز لراسب . الراسب يعالج بالكروماتوجرافية فوق هلام سيليكا بواسطة ممال من 16 96 أسيتات الايثيل في هكسانات إلى 0 96 كحول Sus
Tet 7(-76- ميتيلي في أسيتات الايثيل . بالتركيز يحصل على 7١-هبتيل حلقي بيريميدين-ك-ول كزيت [amo ٠ [ ؛ ] تريازولو Yo) [ (dead ld ثلاثي | . مجم) AY) أصفر اللون ] 56 Ve) [ فلوروفينيل) SOOT 46 V)=T dls ليتبه-١ إلى المركب السابق مجم) أضيف © مل من أكسي 487٠١( ء*-ه ] بيريميدين-*-ول ٠ [ تريازولو ؛ و المخلوط سخن حتى old إيثيل ENN كلوريد الفوسفوروز و ؟ مل من ساعة . أكسي كلوريد الفوسفوروز الزائد يفصل في الفراغ ؛ و ١ الارتجاع لمدة
El) IN الراسب الناتج يجزأ بين كلوريد الميثيلين و حمض الهيدروكلوريك >" العضوية غسلت بواسطة كلوريد الصوديوم المشبع ؛ جفف فوق سلفات الماغنسيوم ؛
١١١ وركز لراسب . الراسب يعالج بالكروماتوجرافية فوق هلام سيليكا ؛ ينقى بواسطة أسيتات الايثيل في هكسانات . بالتركيز يحصل على 967٠0 ممال من الهكسانات إلى حلقي-7-(؛7-ثنائي فلورو-؛- 1-71[ (4 -ميتوكسي ليتبه-١7-ورولك © بيريميدين كزيت [a0 ١ تريازولو[ [£6 Yo ١ بنزيل)أكسو] بروبوكسي)فينيل)[ (MH) عله : كيز = أرلاعة ٠. مجم) VA) أصفر اللون 1 ٠201 [ 4-(5-كلورو-7-هبتيل حلقي [ 7001 ؛ ] تريازولو [oF -: خطوة د بيريميدين-7-يل )-9 .5 -ثنائي فلوروفينوكسي |[ بروبان-١-ول ؛ [an -4( JT فلورو-؟-( AETV) Te إلى محلول من 5-كلورو-١-هبتيل حلقي ] 8-0601 [ تريازولو fe 7001 [ ميتوكسي بنزيل ] أكسي] بروبوكسي ) فينيل مل oY مللي مول ) في ؛ مل من كلوريد الميثيلين و ١5٠ بيريميدين )01 مجم ؛ > ٠٠١( 6؟-بنزوكينون ١-ونايس SET كلورو-5 SEY 7 من الماء أضيف دقيقة ؛ Yo مللي مول) . المخلوط قلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١.446 cana بمحلول بيكربونات صوديوم مائية مشبعة (7 مرة) ؛ وجفف فوق Jud ومن ثم سلفات الماغنسيوم وركز لراسب . الراسب يعالج بالكروماتوجرافية فوق هلام سيليكا أسيتات الايثيل في هكسانات إلى 676 % أسيتات % YY ويتقى بواسطة ممال من ¢ [ الايثيل في هكسانات . بالتركيز يحصل على *-[ 4-(ه-كلورو-7-هبتيل حلقي فلوروفينوكسي Ao Y= بيريميدين-7-يل [a0 V [ تريازولو [Ee 76١ (MAH)ETY,Y= قيرز mlz ٠ كمادة صلبة صفراء اللون(؟ ؟ مجم) لو-١-نابورب “١ مثال رقم §
١7 [a=0c V [ تريازولو ] 4 Ye) | حلقي ليتبه-١7-ورولك-5(-4 [-" ١-نابورب -ثنائي ميثيل NN ] -ثنائي فلوروفينوكسي ٠. *-) بيريميدين-7-يل -أمين on O-(CHYNCG
CNY
NTN" - إلى محلول من 7١-هبتيل حلقي-7-( 4607 SET فلوروفينيل ) [ 760١ 56 ] تريازولو | ١ 8-56 ] بيريميدين-5#-ول ( 97 مجم ء ٠١١ مللي مول )و *- ثنائي ميثيل أمينو-١-بروبانول (0711 مجم ¢ 0,0 مللي مول) في © مل من ثنائي ميثيل سلفوكسيد عند درجة حرارة الغرفة Canal هيدريد الصوديوم (96760 في زيت معدني ؛ Yoo مجم © مللي مول) . المخلوط قلب لدرجة حرارة الغرفة لمدة ؟ mes ساعات ء و يجزاً بين أسيتات الايثيل والماء . الطبقة المائية تعادل بواسطة ٠ بعض من المنتج المتطلب . A هيدروكلوريك إلى درجة تركيز أس هيدروجيني يترسب خارج المحلول ؛ و يحصل عليه بواسطة الترشيح . المحلول العضوي يغسل بكلوريد صوديوم مشبع ؛ ويجفف فوق سلفات الماغنسيوم ويركز لراسب . الراسب —(a=0¢ ١(ولوزايرت) fe Yo 0٠( يجمع مع المنتج الصلب لتوفير ثنائي فلوروفينيل 8 بيريميدين-#-ول . لس كثز = 1ر543 (MAH) إلى الخام السابق من 7١-هبتيل حلقي -7-( 4-[ SBF ميثيل أمينو)بروبوكسي-
Co بيريميدين-*-ول ] 8-06 ١ [ تريازولو [Ee Yo) [ 4 -ثنائي فلوروفينيل ٠" -ثنائي إيثيل أنيلين Ne N ل من ١ أضيف ¥ مل من أكسي كلوريد الفوسفوروز و لقد تم فصل أكسي كلوريد dela) درجة مئوية لمدة ٠١١ وسخن المخلوط عند ٠؛
١١ © الفوسفوروز الزائد في الفراخ + و الراسب الناتج يجزاً بين أسيتات الايثيل و 965 محلول كربونات صوديوم مائية . الطبقة العضوية غسلت بكلوريد صوديوم مشبع ¢ جففت فوق سلفات الماغنسيوم ؛ و ركزت لراسب . الراسب يعالج بالكروماتوجرافية فوق هلام سيليكا وينقى بواسطة ممال من كلوريد ميثيلين إلى 967١ كحول ميثيلي ٠ في كلوريد ميثيلين . بالتركيز يحصل على JY ؛-(*5-كلورو-7١-هبتيل حلقي [ ١ Ee Ye تريازولو [ [ame ١ بيريميدين-7-يل Yo ؛ء*-ثنائي فلوروفينوكسي ] - NN -ثنائي ميثيل بروبان-١-أمين كمادة صلبة سمراء اللون )0 V0 مجم) . c(M+H) 524 = MS: mz مثال رقم YY !_ "-[ 4-(5-كلسورو-١-هبتيل حلقسي | 000 ؛ ] تريازيلور | 2 -ه ] بيريميدين-7-يل )-* ؛٠*-ثنائي فلوروفينوكسي ] - « -ميثيل بروبان-١-أمين ملح حمض ثلاثي فلوروأسيتيك 00 ال-0 1 ON . F NTN" خطوة رقم أ :- ثالث-بيوتيل ¥ -[ ؛4-(7١-هبتيل حلقي-* -هيدروكسي )) fc Ye Ao ”-)لي-٠١-نيديميريب-) 8-5. ١(ولوزايرت) | <١ فلوروفينوكسي )بروبيل (ميثيل )كربامات ؛ ض إلى مخلوط من هيدريد الصوديوم (906760 في Cy) معدني + TYE مجم ¢ ATO مللي مول) في Gale ٠١ ثنائي ميثيل سلفوكسيد عند درجة حرارة الغرفة أضيف ؟
-(ميشيل أمينو)بروبان-١-ول AYO cama VEE) مللي مول). المخلوط قلب عند درجة حرارةا لغرفة لمدة ١ ساعة؛ء و أضيف محلول من 7١-هبتيل حلقي-76-(7 fo VY) donna mf 87+ ١(ولوزايرت)؟6 Yo ١()لينيفورولف SDT جم؛ )1 مللي مول) في ٠١ مل من ثنائي ميثيل سلفوكسيد .المخلوط قلب عند درجة ,+ حرارة الغرفة لمدة > ساعات ؛ و أضيف محلول من ثنائي -ثالث-بيوتيل ثنائي
كربونات VAY) جم ؛ ATO مللي مول) في ٠١ مل من ثنائي ميثيل سلفوكسيد . المخلوط قلب لدرجة حرارة الغرفة لمدة YA ساعة و خفف بأسيتات الايثيل . الطبقة العضوية غسلت بالماء (“ (Be و كلوريد صوديوم مشبع ؛ وجففت فوق سلفات الماغنسيوم ¢ و ركزت لراسب . الراسب يعالج بالكروماتوجرافية فوق هلام سيليكا ؛
- ويثقى بواسطة ممال من 9670٠ أسيتات JAN في هكسانات إلى 967٠0 أسيتات الايشيل في الهكسانات . بالتركيز يحصل على ثالث-بيوتيل ¥ -[ 4-(7١-هبتيل حلقي-*-هيدروكسي )) fe Ye )تريازولو(١ +*-8 )-بيريميدين-7-يل)-7 ou SUE فلوروفينوكسي )بروبيل (ميثيل )كربامات كمادة صلبة صفراء اللون AVI) مجم ) ١ لس :1/8 - ٠1-5 ( OYE ).
,| خطوة رقم ب :- ثالث-بيوتيل ؟ -[ ؛-(5-كلورو-١-هبتيل حلقي (0 70 ؛ )تريازولو(١ 2-52 )-بيريميدين -7-يل)-7 ٠. -ثنائي فلوروفينوكسي )بروبيل (ميثيل )كربامات ؛ إلى ثالث-بيوتيل ؟ -[ 4-(7-هبتيل حلقي-*-هيدروكسي ge Ye V) )تريازولو(١ +8 )-بيريميدين-7-يل)-7 S00 فلوروفينوكسي )بروبيل (ميثيل )كربامات (
2 7 مجم ء ١,14 مللي مول ) أضيف 8,8 مل من أكسي كلوريد الفوسفوروز و 4 مل من Ne N -ثنائي JA أنيلين ؛ و سخن المخلوط عند 90 درجة مئوية
وخر لمدة ؟ ساعات . لقد تم فصل أكسي كلوريد الفوسفوروز الزائد في EIA ؛ و الراسب الناتج خفف بأسيتات JAY) . الطبقة العضوية غسلت بالماء المثلج و كلوريد صوديوم مشبع )¥ مرة) Cla فوق سلفات الماغنسيوم ؛ و ركزت لراسب . الراسب يعالج بالكروماتوجرافية فوق هلام سيليكا ؛ وينقى بممال من الهكسانات إلى ٠ 1 أسيتات الايثيل في هكسانات . بالتركيز يحصل على ثالث-بيوتيل ؟ -[ 4-(
-كلورو-7-هبتيل حلقي fe YoY) )تريازولو(١ .8-5 )-بيريميدين-7-يل)-ء Ee فلوروفينوكسي )بروبيل (ميثيل )كربامات كزيت أصفر فاتح اللون )£07 مجم) MS mz = )000 ( يجيد ). خطوة رقم ج :-
0 ¥ -[ 4-(*5-كلورو-7-هبتيل حلقي tc Yo V) )تريازولو(١ .*-ع )- بيريميدين -7"-يل)-7 ٠. -ثنائي فلوروفينوكسي )-11 -ميثيل بروبان -١-أمين ؛ إلى محلول من ثالث-بيوتيل ؟ -[ 4-(5-كلورو-7-هبتيل حلقي (660760 )تريازولو( 8-١ )-بيريميدين-7-يل)-؟ Aimee فلوروفينوكسي )بروبيل (ميثيل )كربامات (57؛ مجم / ١.87 مللي مول) في ؛ مل من كلوريد ميثيلين مل من حمض ثلاثي فلورواسيتيك . المخلوط قلب لدرجة حرارة 7,9 idl ساعة ؛ وركز في الفراغ لينتج ؟ -[ 4-(5-كلورو-7١-هبتيل حلقي VA الغرفة لمدة -) ء*-8 )-بيريميدين-7-يل)-؟ ؛*-ثنائي فلوروفينوكسي ١(ولوزايرت) Ee Ye ) -ميثيل بروبان -١-أمين كملح حمض ثلاثي فلورواسيتيك كمادة شبه صلبة N (m+n) 7ر8 = MSmiz . صفراء اللون ( 0 مجم)
0 مثال رقم rr
اا SUEY JN also فلورو-؛ -[ “*-(ميثيل أمينو)فينيل ) “(OR N= Yo ¥ 7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل ) [ Yor ؛ ] تريازولو [ [amo ١ بيريميدين -١-أمين ؛ (MAH) £10,Y بمطحح*ي' ال ا (AA ° المنتج SET Y JT sie فلورو-؛ -[ “7-(ميثيل أمينو)فينيل ) RON DEY Yo Y( فلورو-٠١-ميثيل إيثيل ) J 7601 46 ] تريازولو [a=oeV J بيريميدين-١-أمين يحضر باستعمال المثال رقم ١ و احلال ( 7-65 SHY Ye فلورو-١-ميشيل إيشيل أمين كلوريد هيدروجين بواسطة ( SHY Yo Yor فلورو-١-ميثيل إيثيل أمين كلوريد هيدروجين . > الأمثلة رقم 7-74 يمكن ان تحضر بطريقة مناظرة للمثال رقم ٠0 . مثال رقم Ye *-[ 4-(5-كلورو-7-أوكتسيل حلقي | fc Yo) ] تريازولو [ 0ه ] بيريميدين -“-يل (—¥ ؛5-ثنائي فلوروفينوكسي ] بروبان-١ول 0-03 1 a > F N™ NN"
١ و إستبدال Fe من المثال يمكن أن يحضر باستعمال الظروف للمثال رقم ml . حمض هبتان حلقي كربوكسيليك بحمض أوكتان حلقي كربوكسيليك
Vo مثال رقم ] 0ه V | تريازولو [ 6c Ya) ] ه-كلورو -7١-هكسيل حلقي )- ¢]-v ءه -ثنائي فلوروفينوكسي [ بروبان-١ -ول ¥—( Jr Cutan py . 1 0-003
N- (XL LF 11 TN” Cl و إستبدال Ve المنتج من المثال يمكن أن يحضر باستعمال الظروف للمثال رقم . حمض هبتان حلقي كربوكسيليك بحمض هكسان حلقي كربوكسيليك 3١ مثال رقم ] ء؛إتريازولو [ نه 7٠١0٠ [ ؛ - -كلسورو -7١-هبتيل حلقي [- " -ثنائي فلوروفينوكسي ] إيثانول 5. Y= ( Ji T= بيريميدين E 0—(CH,),0H
N-NT
N= N° Cl ؛ ١ و إستبدال 7٠ المنتج من المثال يمكن أن يحضر باستعمال الظروف للمثال رقم . *-بروبان ديول بإيثيلين جليكول
YY مثال رقم
١ Y ٠ [ 6؟ تريازولو ] تالمح Ye ] -كلورو- 7 -هبتيل حلقسي -] )- 4 ] a 4 بيريميدين-"-يل )-9 ؛٠ -ثنائي فلوروفينوكسي [ بيوتان-١- ول ؛ ١ و إستبدال ٠ من المثال يمكن أن يحضر باستعمال الظروف للمثال رقم pall . -بيوتان ديول 56 ١ *-بروبان ديول بواسطة
RK 0—(CH,),OH o
N- (Aa
N" NT Cl . ١ الأمتلة رقم 41-78 يمكن أن تحضر بطريقة مناظرة للمثال رقم
YA مثال رقم ] تريازولو [ 0ه ] 4 Yo ١ | la ليستكوأ-١7-ورولك-0(-4 [1-7-1 ؛ 17 -ثنائي N= ) -ثنائي فلوروفينوكسي ] بروبيل ٠. ”-) بيريميدين-7-يل ميثيل أمين ٠١ 14 — ون 0 6 pp حا دا (AJ TF
N™ كح ~c1 ؛ وإستبدال TY المنتج من المثال يمكن أن يحضر باستعمال الظروف وفقا للمثال رقم . حمض هبتان حلقي كربوكسيليك بواسطة حمض أوكتان حلقي كربوكسيليك
Ya مثال رقم
٠7١ [ame ١ [ تريازولو ] 4 Yo ١ | حلقي ليسكه-١7-ورولك-5(-4 [1-9-1 -ثنائي No N= ) -ثنائي فلوروفينوكسي ] بروبيل ٠. ¥—( بيريميدين-“-يسل ميثيل أمين 1 0-62:
CNY 8# كي لا C1 ؛ وإستبدال FY المنتج من المثال يمكن أن يحضر باستعمال الظروف وفقا للمتال رقم ° حمض هبتان حلقي كربوكسيليك بواسطة حمض هكسان حلقي كربوكسيليك . مثال رقم ٠ 6 ب -7-[ 4-(5ه-كلورو-7-هبتسيل حلقي [ 70١ 4 ] تريازولو [ [a=0¢ ١ بيريميدين-"-يل (—¥ (M00 فلوروفينوكسي ] إيثيل )-16 No -ثنائي ميثيل ٠١ أمين Noy 0 CHN ON . F NTN" المنتج من المثال يمكن أن يحضر باستعمال الظروف وفقا للمثال رقم 9١ ؛ وإستبدال HET ميثيل أمينو-١-بروبانول بواسطة 7-(ثنائي ميثيل أمينو)إيثانول ٠ مثال رقم ١ ؛ - ] تريازولو [ نه ] fe Yo) | Als 4-(0-كلورو-7-هبتيل [1-4-1 ve بيريميدين-7-يل (—¥ 0c فلوروفينوكسي ] بيوتيل ) N= ؛ 11 -ثنائي ميثيل أمين
\ YY
F _ -CH3 0 630 yp” ح-ا1 > ا N™ ل © وإستبدال ¢ 7١ للمثال رقم ty المنتج من المثال يمكن أن يحضر باستعمال الظروف . لوناتويب-١-)ونيمأ ميثيل أمينو -١-بروبانول بواسطة 4؛-(ثنائي ميثيل SEY
CTY الأمتلة رقم 55-67 يمكن ان تحضر بطريقة مناظرة للمثال رقم $Y ad j ia ° [a=0c V [ ؛ ] تريازولو Yo V [ ل -9-[ 4-(*5-كلورو-7٠-أوكتيل حلقي ميثيل أمين - N= ) -ثنائي فلوروفينوكسي ] بروبيل ٠. ¥—( بيريميدين-"-يل H K O— (CHIN py
N- 0108 <1 د © ؛ وإستبدال TY المنتج من المثال يمكن أن يحضر باستعمال الظروف وفقا للمثال رقم . حمض هبتان حلقي كربوكسيليك بواسطة حمض أوكتان حلقي كربوكسيليك ye رقم ؟؛ Jha )8ج ١ ] تريازولو [ 6 Yo ١ | حلقي ليسكه-١7-ورولك-5(- ¢ | N ميثيل أمين - N - { -ثنائي فلوروفينوكسي ] بروبيل ٠, ¥—( بيريميدين-7-يل 1 H
O—(CH,),N: ( IN
N-~
NX
ل F
NTN" ؛ وإستبدال YY المنتج من المثال يمكن أن يحضر باستعمال الظروف وفقا للمثال رقم Yo
١7١7 . حمض هبتان حلقي كربوكسيليك بواسطة حمض هكسان حلقي كربوكسيليك 4 4 مثال رقم ] حلقي [ 701 46 ] تريازولو [ 001*-ه ليتبه-١-ورولك-*(-4 1-7-7 -ميثيل أمين N= ) -ثنائي فلوروفينوكسي ]إيثيل ٠. ”-) بيريميدين-7-يل K O~(CH)N Gy
CN > F 1 ن- كيح وإستبدال TY وققا للمثال رقم Cag yal المنتج من المثال يمكن أن يحضر باستعمال . "-(ميثيل أمينو)بروبان-١-ول بواسطة 7-(ميثيل أمينو)إيثانول £0 مثال رقم [am0c V [ 4-(0-كلورو-7-هبتيل حلقي | 701 46 ] تريازولو 1-4-3 0 ميثيل أمين - N= ) -ثنائي فلوروفينوكسي ] بيوتيل ٠+ ¥—( بيريميدين ->-يل pr حت NNN Co وإستبدال PY المنتج من المثال يمكن أن يحضر باستعمال الظروف وفقا للمثال رقم . لوناتويب-١-)ونيمأ بواسطة 4 -(ميثيل JV = ls nd seal *-(ميثيل ً =e 7 للمسحوق تبين أن الملح اللامائي و المائي من #-كلورو-7-( XRD قياس 7-ثلاثي ١7١ 7-)١5 ((- 11-) ثنائي فلورو-؛-("-(ميثيل أمينو)بروبوكسي إفينيل ملح نيمأ-١-نيديميريب-) 8-5 ١(ولوزايرت)46 Ye) () فينيل ليثيم-١-ورولف “TY سكسينات (مثال رقم 7 ج) و الملح اللامائي والمائي من ©-كلورو-7-(
SN فلورو-؛-(©-(ميثيل أمينو)بروبوكسي )فينيل )-» -(( 8م-7 ts
١" )-بيريميدين -١-أمين ملح 8-5. ١(ولوزايرت)46 76 ١ () فينيل ليثيم-١-ورولف . فيومارات (مثال رقم *"ب ( المحصلة تكون بللورية و ذات بنيات بللورية مختلفة يتم استعمال مقياس حيود أشعة إمس ماركة فيلبس إكسبرت بي دبليو 460 لتجميع درجة بين زاوية ؟ 6,١7 بيانات الحيود . الشد للحيود جمعت كل 6,61 درجة و الجدول رقم . uh Y يتم استعمال نمط مسح عادي نيتا/ . da 5 $e تيتا تساوي ¢ و . مسحوقة مناظرة XRD يجدول مواضع القمة أو الزوايا 7 ثيتا لنماذج ٠٠ له ad , جدول ب) ١ مواضع القمة لملح السكينات ( مثال رقم 7 ج) و ملح الفيومارات (مثال رقم *) زاوية ؟ ثيتا (درجة فيومارات لامائية | فيومارات مائية
IA
ض
١ © ض ض
Claims (1)
- ١" عناصر الحماية ١ \ مركب وفقا للصيغة رقم - ١ R 1 & N د ل NT Nx 0) : 3 حيث ان تختار من R' R3 RS PY N—H . و الكيل حلقي مكون من حم ذرة ّ كربون مستبدل اختياريا بواسطة +8 ؛ v عبارة عن جزء من المجموعة R رآ 2 A > ; L? i 9 عبارة عن رقم صحيح يساوي ؟ ء ؟ أو 4 ؛ n 0 أ عبارة عن كلور أو بروم ؛ X ّ : : VY ؛ NR أو CHy ¢ لا عبارة عن أكسيجين ¢ سلفور VY ؛ OH و -NR'R' تختار من ©\YYCCF. كل على حدة عبارة عن هيدروجين ؛ فلور ؛ كلور ؛ بروم أو 1 1 VY ؛ CF, أو CF. عبارة عن 8 ١ و ©8 كل على حدة عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من ١-؟ ذرة كربون ؛ «' vo مكون من ١-؟ ذرة كربون ؛ IST كل على حدة عبارة عن هيدروجين أو 8 GR ىل بأ أو مع ذرة النيتروجين التي تتصل بكل منها تشكل حلقة Low عندما يؤخذان RY أ و ذرة نيتروجين و صفر- 7-١ مخلطة التدوير مشبعة ومكونة من ؟-6 عنصر وبها 59 ذرة أكسيجين أو صفر-١ ذرة سلفور ؛ واختياريا تستبدل بواسطة **؛ ١ Y. عبارة عن ألكيل مكون من ١-؟ ذرة كربون ؛ RY Y) . أو ملح مشتق منها مقبول صيدليا YY حيث أن 8 عبارة عن ١ "-مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ 1 peg (CH,Q L? : ل. أو ملح مشتق منها مقبول صيدليا v عبارة Y حيث أن Y أو عنصر الحماية رقم ١ الحماية رقم paix] '-مركب وفقا ١ . عن أكسيجينYYA . يواست « حيث أن Yo) ؛؟-مركب وفقا لأي من عناصر الحماية رقم ! . 210807187 وفقا لأي من عناصر الحماية رقم ١-؛ حيث أن © عبارة عن بكرم-٠ ! ا 7-مركب وفقا لعنصر الحماية رقم © حيث أن 8 عبارة عن هيدروجين و 8 عبارة0 i. . Al . عن هيدروجين أو ميثيل حيث أن 1 عبارة عن فلور و 6-١ وفقا لأي من عناصر الحماية رقم oS, oY ١0" . : . عبارة عن هيدروجين أو فلور I . حيث أن # عبارة عن كلور Vo ا 4-مركب وفقا لأي من عناصر الحماية رقم . 0, حيث أن 8 عبارة عن 4-١ 4-مركب وفقا لأي من عناصر الحماية رقم ١ -؟ حيث أن ا عبارة عن ى| ١ لأي من عناصسر الحماية رقم Lad, -مركب Ye ١ 2 1 Y . هيدروجين أو ميثيل حيث ١ وفقا لعنصر الحماية رقم بكرم-١١ ١ ل عبارة عن A » < XY—(CHp,Q ١: 1.2 :AR¢ Y= 4 $X o عبارة عن كلور أو بروم ؛1 لا عبارة عن أكسيجين ؛RT 7 عبارة عن CF ؛Q A عبارة عن 78 ؛R 9 عبارة عن هيدروجين أو ميثيل ؛ ٠١ 8 و 8 كل على حدة عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من ١-؟ ذرة كربون ؛ ١١ أو RY SR VY عندما يؤخذان سويا مع ذرة النيتروجين التي تتصل بكل منها تشكل حلقة Vy مخلطة التدوير مشبعة ومكونة من Tf عنصر وبها ١-؟ ذرة نيتروجين و صفر- ١ Fi ذرة أكسيجين أو صفر-١ ذرة سلفور ؛ واختياريا تستبدل بواسطة © ؛ Vo عبارة عن ISH مكون من ١-؟ ذرة كربون ؛ I lt عبارة عن فلور؛ ١ "1 عبارة عن هيدروجين أو فلور ؛ 0 أو ملح مشتق منها مقبول صيدليا . ض١ ١-مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث أنRr Y عبارة عنL! Y—(CH):QVE ؛ Y= oq : ¢ عبارة عن كلور X 5 عبارة عن أكسيجين ؛ 7 “4 عبارة عن لعل ؛ 0 v عن ميثيل ؛ 3 ke R A عبارة عن هيدروجين أو ميثيل ؛ R q عبارة عن فلور؛ 1. Va عبارة عن فلور ؛ ' ١١ . أو ملح مشتق منها مقبول صيدليا ١ ؛ حيث أن ١ وفقا لعنصر الحماية رقم بكرملا-١" ١ عبارة عن RY " 9 )7و 1? ; 1 ¢ عبارة عن كلور X $ ¢ Y= qn 8 عبارة عن أكسيجين ؛ 7 it ؛ -NRR' ل © عبارة عن ؛ CF, عبارة عن 8 A عبارة عن هيدروجين أو ميثيل ؛ 8 q ¢ عبارة عن ميثيل R Yeا RY ١ عبارة عن هيدروجين أو ميثيل ؛ VY 1 عبارة عن فلور؛ VY 1 عبارة عن فلور ؛ "" أو ملح مشتق منها مقبول صيدليا . ya ١ وفقا لأي من عناصر الحماية رقم ١-١ ؛ ممثلة بالصيغة (١أ) ( 18 ): R3 A x SE CL "NX 1 (la). أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا v : ( Ia مركب وفقا لأي من عناصر الحماية رقم ١-17؛ممظة بالصيغة( اب)( -١ م ١ م لخو R™ R Nm 2 مح N= N° X (Ib) v أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا ٠VEY عبارة عن ألكيل RY حيث أن 4-١ 5-مركب وفقا لأي من عناصر الحماية رقم ١ أو أملاح مشتقة منها RY ذرة كربون مستبدلة اختياريا بواسطة A= حلقي مكون من Y . مقبولة صيدليا A -: حيث أن ١ وفقا لعنصر الحماية رقم بكرم-١١ \ عبارة عن ألكيل حلقي مكون من 4-7 ذرة كربون ؛ R Y عبارة عن R’ Y pes (CHR12 . ¢ ¢ Y= np ° عبارة عن كلور ؛ X ا عبارة عن أكسيجين ؛ v ؛ -NR'R' عبارة عن © A ¢ عبارة عن ميثيل 8: 9 عبارة عن هيدروجين أو ميثيل ؛ © ٠١ عبارة عن فلور؛ I ١١ عبارة عن فلور ؛ 1" VY . أو ملح مشتق منها مقبول صيدلياVEY SET [-4 JT 0 ؛ ويمثل ١ أ 0 8١-المركب وفقا لعنصر الحماية رقم يثالث-7١ Ye Yo) [- Nf فلوروفينيل JE أمينو)بروبوكسي]-7 die أو نيمأ-١-نيديميريب [a0 [ تريازولو [Ee Ye) [ إيثيل] ليثيم-١-ورولف ’ . مشتق منه مقبول صيدليا ple *-كلورو-7-( 7 66-ثنائي Ba ؛ حيث ١ وفقا لعنصر الحماية رقم Sm GY Ye 7-)5 ١([- N= ) فلورو-؛-[ 7-(ميثيل أمينو)بروبوكسي]فينيل ١ بيريميدين -١-أمين أو [amo ١٠ [ إيقيل] [701 £0 ] تريازولو diam gs BT . ملح مشتق منه مقبول صيدليا CEO حيث يمثل ه-كلورو-7-( ٠ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم -7١ 70-ثلاثي 7١ 1-)5 ١([- «»-) ؟-(ميشيل أمينو)بروبوكسي]فينيل I 0" *-ه ] بيريميدين-١-أمين أو ملح مشتق ١٠ [ تريازولو ] fe YO] فلورواإيشيل] _ * . منه مقبول صيدليا -* [1-4 ؛ حيث يمثل ه-كلورو-ة-( ١ وفقا لعنصر الحماية رقم oS, YY EY Ye 7[- Nm فلوروفينيل JETT (ثتائي ميثيل أمينو)بروبوكسي] ©-ه ] بيريميدين-١-أمين أو ملح مشتق ١١ تريازولو[ ] fe Yo] فلوروإيشيل] ' . منه مقبول صيدلياVeg - ¥)- ¢ ]- 1 -المركب وفقا لعنصسر الحمايقر قم ف حيث يمثل YY ١ -7 ١ 7 —(s ١ ([- N= أميتوبروبوكسي)- نو ١7-ثتائقي فلوروفينيل |]-ه -كلورو 7 نيمأ-١-نيديميريب [ame ١ [ تريازولو ] fe Ye ] [Jad ليثيم-١-ورولف ثلاثي 1 . أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا : يئانث-١ [3 Y -كلورو- تحر 2 ras Cua ¢ \ "-المركب وفقا لعنصر الحماية رقم \ -7 Ye 7-)6 ١([- Nf -يل)بروبوكسي إفينيل ١ فلورو-؛-[ 7-(ميثيل بيبرازين- Y نيمأ-١-نيديميريب [a0 ١ [ ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] ] 76 6؛ [ تريازولو 1 . أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا $ لا I= ¢ } =" -المركب وفقا لعنصر الحماية رقم 6 حيث يمثل 2 -كلورو- 9 ١ EY Ye Xs ١([- nf فلوروفينيل SET 7 - ] (أمينو إيتيل)بروبوكسي Y أو نيمأ-١-نيديميريب [ame ١٠ [ تريازولو ] fe Yeo V] إيثيل] ليثيم-١-ورولف 1 . ملح مشتق منه مقبول صيدليا 0 ؟- [-4 Tse Ju ؛ حيث ١ 8>-المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ 7 Y=(s ١([- -) فلوروفينيل SET 7 - ] إيثيل (ميثيل)أمينو)-بروبوكسي \ -١-نيديميريب [amo oN [ تريازولو ] 56 Yo ١[ "-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] 3 . أمين أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا ¢VeoPiro ¢ Y } =" يمثل © -كلورو- Cus ¢ ١٠ وفقا لعنصر الحماية رقم CS aly 1 \ 7-ثلاتي Ye Ys ١([- Nm { فلورو-4 -(؟-بيرروليدين -١-يل )بروبوكسي)فينيل Y أو نيمأ-١-نيديميريب [a0 ١ [ ؟ ] تريازولو Yo V] إيثيل] ليثيم-١-ورولف 3ملح مشتق منه مقبول صيدليا . Y \ "-المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ + حيث يمثل © -كلورو- "= } 16١ -ثنائي Y فلورو-؛-(7-بيبريدين-١-يل بروبوكسي) فينيل)-11 Veo 7-)5 ١([- 7-ثلاثي 1 فلورو-١-ميثيل إيثيل] [fe Ye ١[ تريازولو [ [ame ١٠ بيريميدين-١-أمين أو$ ملح مشتق dia مقبول صيدليا . YA ١ -المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ¢ Cua يمثل 2 -كلورو- 1- } ¥ « Ptr \ فلورو-؟-(؟-مورفولين-؟ -يل بروبوكسي )فينيل) -11 Yo Ys ١([- ١7-ثلاتي 1 فلورو-١-ميثيل إيثيل] Yo V] 5 ] تريازولو [ [a0 ON بيريميدين-7١-أمين أو1 ملح مشتق منه مقبول صيدليا . ١ 84*-المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث يمتل 7-[ JV =a SY Y—((—S 5055 Y ‘ “-ثنائي فلوروفينيل]-5#-كلورو -<-[( Ye Y—(s ١ ¢ “-ثلاتي 3 فلورو-١-ميثيل إيثيل] [1 70 [fe تريازولو ] ©-ه ] بيريميدين-7١-أمين أو$ ملح مشتق منه مقبول صيدليا .AR=F 1-4 ؛ حيث يمثل 5-كلورو--1 ١ وفقا لعنصر الحماية رقم بكرملا-*٠ ٠ يثالث-7١ Xo Ys ١([- (ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي] - ؟ -فلوروفينيل)-1 ٠ ©-ه ] بيريميدين-7١-أمين أو ١ [ تريازولو ] 56 PRY إيثيل] ليثيم-١-ورولف + . ملح مشتق منه مقبول صيدليا $SEY JT 0 ؛ حيث يمثل ٠ وفقا لعنصر الحماية رقم بكرملا-”١ ٠ SEY Ye 7-)5 1([- Nf فلورو-؛-[ '-(ميشقيل أمينو) إيتوكسي ] فينيل ٠ بيريميدين-7-أمين أو [ame ٠ [ تريازولو [fe Ye | إيثيل] ليثيم-١-ورولف + . ملح مشتق منه مقبول صيدليا $٠ ؟*-المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث يمثل 8-كلورو-ة-( 1-4[ ؛- ٠ (ثنائي ميثيل أمينو)بيوتوكسي]-؟ SET فلوروفينيل “Ye Ye 7-)6 ١([- No > ثلاثي فلورو-١-ميثيل fe Yo ١[ [Ji ] تريازولو [ ١ ©-ه ] بيريميدين -١-أمين ¢ أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا .= - ¢ } 1 -كلورو- 2 ay Cua ¢ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم YY ١ -7 Ye 7-)5 1([- N—{ فلوروفينيل SET (ثنائي ميثيل أمينو)إيتوكسي]-7 ٠ نيمأ-١-نيديميريب ] ©-ه ١ [ ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] ] 70 56 ] تريازولو - + . أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا ;Vey المركب وفقا لعنصر الحماية رقم 1+ حيث يمثل 2 -كلورو- = } نو ا7-ثنائي - ١ SHY Xe 7-)8 ١([- N {dnd فلورو-؛-(؟7-مورفولين-؟ -يل إيثوكسي) Y أو نيمأ-١-نيديميريب [ame ٠ [ تريازولو ge 76 ] إيثيل] ليثيم-١-ورولف 3 . ملح مشتق منه مقبول صيدليا 0 -Y 1- ¢ } 5 حيث يمثل 2 -كلورو- 0١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم -Ye \ “Ye Ye 7-)6 1([- Nf فلوروفينيل SET (ثنائي ميثيل أمينو)بروبيل)ثيو]|-7 Y نيمأ-١- بيريميدين [a0 ٠ [ تريازولو [ fe Ye] ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] 1 ٠ أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا ¢ 51 ) } —V— gsi © )- ¢ ]- Y يمثل STEN المركب وفقا لعنصر الحمايقرقم - \ 0 0٠ [ تريازولو ] 5١ Ye 1[ [oid إيثيل) ليثيم-١-ورولف JDEYe Ye ¥=( ٠ فلوروفينوكسي ] إيثانول أو ملح مشتق منه Simo Yo بيريميدين---7-يل) | 1 . مقبول صيدليا 1 51 ) }=V= slo )- ¢ يمثل ؟-[ Cane) وفقا لعنصر الحمايةقرقم Sy ll -Yv \ a=0 ٠ [ تريازولو [fe 76 ١[ إيثيل) أمينو] ليثيم-١-ورولف SDE Yo Y—( Y ؛*-ثنائي فلوروفينوكسي ] إيثانول أو ملح مشتق منه Yo بيريميدين--+7-يل) | v . مقبول صيدلياYEAoS, J-FA ١ وفقا لعنصرالحماية رقم ١ءحيث يمثل 4-[؟-( #-كلورو-7-((١ ؟ "0 )-7ء7؛7”-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل) أمينو] [1 [fe Ye تريازولو [ ١ 5-ه oor “a 4 £1 oF - 3 1 الع اله] بيريميدين---7-يل) -7 SEO فلوروفينوكسي [ بيوتان ١- ول أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا . ا 4*-المركب وفقا لعنصر الحماية رقم١ءحيث soso) EN Jie -7-[((51 )- "00 707ء»-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] Lao ١[ولوزايرت ]46 70 ٠ [ {onal - Eo v v فلوروفينيل ] - oN *#<ء DEN ميثيل بروبان SEN أمين ve ews 58 rdأو ملح (Baa منه مقبول صيدليا . ا 6- المركب وفقالعنصرالحماية EN Jie Cun ay -(*-كلورو -7-[1(1 8 )- 77 7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] أمينو) [ [a -*6 ١[ولوزايرت [Ee 700٠ ’ بيريميدين-7-يل) - *#<؛ NY -ثنائي ميثيل بروبان-١ (SEY أمين أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا . ١ ١؟- المركب وفقالعنصرالحماية £]-N iar Came) dy -(*-كلورو-7-[((51 )- [A ليثيم-١-ورولف DEY YoY أمينو) [ 1 [a =o ١[ولوزايرت [£6 Ye ١" بيريميدين->-يل) -© ء<-ثنائي فلوروفينيل [ - 00 JUN ميثيل إيثان ٠- ؛ -ثنائي أمين أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا .“VIE Pm ses يمثل dus 0) 7؛- المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ 8 a £4 تم FE > of م XY“Ye 76 Y(s ١([- 11-4 فلوروفينيل SET 7-] (ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي : 0 0 FET 1ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] | Ye V 56 ] تريازولو [ [a= ١١ بيريميدين-١-أمين أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا . ١ "؛- المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث Jie 5-كلورو-ة-[ 4-[ 6- Y (ثنائي ميثيل أمينو)بيوتيل]-7 +>-ثنائي فلوروفينيل)-7< -[(1 6)-7 Ye ١7-ثلاثي 1 : : : . .فلورو-١-ميثيل إيثيل] ] te Yo ] تريازولو [ [ame ٠ بيريميدين-١-امين أو ملح 3 dia منه مقبول صيدليا . ١ 4- المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث Ts Fa ؟-[ ؟- ¥ ماع «ot FY 0 8 . .=Ye Yo 7-)6 ١([- N—{ فلوروفينيل SET (ثنائي ميثيل أمينو)إيثوكسي]-7 B 0 0 0: FONTS Yثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] [01 76 56 ] تريازولو [ [ame ١٠ بيريميدين -7١-أمين ¢ أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا . ا 5- المركب وفقا لعنصر الحماية رقم )0 حيث يمثل soso ؟-( ؟- Al مد اع > شم اء - 8-7 Ye Yo(s ١([- Nf فلوروفينيل SET (ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي]-7 : : . samy Yثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] Ye V] 56 ] تريازولو [ ١ء [a=0 بيريميدين -7١-أمين : أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا .Vo. =¢ ؟-[ 10-680 Jia dua المركب وفقا لعنصر الحماية رقم - ١ XY 1-)6 1([- قلوروفينيل )جد AE (ثانسي ميئل أمينو)بيوتوكسي]-7 x نيمأ-١- ©-ه ] بيريميدين ١٠ [ تريازولو fe Yeo ١[ ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] 01 . أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا $ —V— 4, 4&0 )- حيث يمثل ؟-| ؛ ١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم -؟١ ١ -ثنائي © ‘ 7-6) Jr تريازولو[ ء دح بيريميدين- [ Ec Yo ١ هبتيل حلقي[ Y . فلوروفينوكسي [ بروبان-١-ول أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا 3 -كلورو لا 2 - ¢ al حيث يمثل + ١ الحماية رقم pain] المركب وفقا - ١ 6؟ [ تريازولو ] فء مح [ بيريميدين -“ -يل )- 2 -ثتائي Yo هبتيل حلقي[ 1 ميثيل بروبان -١-أمين أو ملح مشتق منه مقبول AEN oN فلوروفينوكسي] 3 . صيدليا 1 -١7- المركب وفقا لعنصر الحماية رقم )0 حيث يمثل ؟-|[ ؟ - 5-كلورو -4 ١ Sue ¢ ¥—( Jr - ء؛ 1 تريازولو[ ء فج [ بيريميدين Yo هبتيل حلقي[ 7 . -ميثيل بروبان-١-أمين أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا N= فلوروفينوكسي] 3 CSET FT liso ؛ حيث يمثل ١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم -*٠ ١ -ثلاثي ٠ 7 ء 7-) ١8 JN {Und ] فلورو-؛-[ ؟-(ميثيل أمينو) بروبوكسي YVoy أو نيمأ-١-نيديميريب [ame ء١ تريازولو[ [fe 7601 [ ] إيثيل ليثيم-١-ورولف 3 ٠ ملح مشتق منه مقبول صيدليا ؛ حيث يمتل *©-كلورو--( 7 -ثنائي ١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم -5١ ١ - فلورو SEY ء ؟ ء YIN {Und فلورو-؛-[ “-(ميثيل أمينو) بروبوكسي] 7 *-ه ] بيريميدين-١-أمين أو ملح ١ تريازولو[ ] fe Yo) J] Jet ليشيم-١ A . مشتق منه مقبول صيدليا ¢ أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا مختار من ١ وفقا لعنصر الحماية رقم Samo ١ -: المجموعة التالية y فلوروفينيل SET Y= ميثيل أمينو) بروبوكسي] (SE) [-4 م-كلورو-1-76 3 ؛7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل | [ 57601 ] تريازولو[ Yeo 7-)١8( [- nN ) 1 بيريميدين--أمين ؛ SEU N= فلورو-؟-[ “-(ميثيل أمينو) بروبوكسي] فينيل) Ade Y=, Ko 1 © eV إيثيل ] [ 57601 ] تريازولوز ليثيم-١-ورولف SEY Ye 7-)١8( [- ل بيريميدين -١-أمين ؛ [a - A ¢ Y=(Or ) [- Nm sosls0— فلوروفينيل) (SET ؛؟-(أمينوبروبوكسي)-7 [-7 9 [a= eV تريازولوز ] 460760 [ ] ddd ليشيم-١-ورولف Ye X Ve ¢ نيمأ-١- بيريميدين YA٠٠١ فلورو-؛-[ *-(؛ -ميثيل بيبرازين-٠١ -يل)بروبوكسي JET 7 (-”“-ورولك-٠ ١ ] إيقيل | [ فت ليئيم١-ورولف DEY Ye ؟-)١8( [- n= فينيل) | VY بيريميدين -7١-أمين ؛ [a0 ؛ ١ تريازولو[ ١ NT فلوروفينيل) JET 7 - -كلورو-41-7-[ ؟-(إيثيل أمينو)بروبوكسي] Vo =o ؛ ١ تريازولو[ Ee Ye [ ] إيثيل ليثيم-١-ورولف DEY Ye 7-)١8( [ 1 نيمأ-١-نيديميريب ] م VY فلورو SET Y= ) إيثيل (ميثيل) أمينو ] برووبوكسي [-7 1-؟(-7+-ورولك-٠ VA ] 460 [ ] إيثيل ليثيم-١-ورولف BEY Yo Y-(0r) [- N= فينيل) 4 ؛ نيمأ-١7-نيديميريب [a -© » ١ تريازولو[ 1 فلورو-؛-[ ؟-بيرروليدين-١-يل)بروبوكسي ] فينيل SET 7 JT ise 71 تريازولوز ض ] 56 Ye JI ايثيل ليثيم-١-ورولف DEY Yo ١-)«ع( =n + YY ¢ نيمأ-١- بيريميدين [a -© ١ YY {dad ] يسكوبورب)لي-١-نيديربيب-7 [- ؛<-ثنائي فلورو-؟ 7 jm 5 050 Yi ١ تريازولو[ [ge Yo [ ] إيثيل ليثيم-١-ورولف SEY Ye 7-)١8( [- «© Yo بيريميدين -١-أمين ؛ [a 0 + أ بروبوكسي ] فينيل drt فلورو-؛-[ '-مورفولين JET أ 5-كلورو-1-7 ؟ تريازولوز ] 56 760١ [ ] إيثيل ليثيم-١٠-ورولف SDEYe Ye 7-)١8( [- N— +) YA ؛ نيمأ-١7-نيديميريب [a 0 © Ya فلوروفينيل] -*5-كلورو-« SET بروبوكسي)-7 لي-١-نيديتيزأ-*(-؛ ] -> Ye Ca [ تريازولو ] 57601١ [ ] إيثيل ليثيم-١-ورولف DEY Ye 7-)١8( [- 9١ . + نيمأ-١-نيديميريب [am © TYا J Ko ry ؛-[ “-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي] N= {Jd Y= -[( Yo 7-) v4 7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل Ye) JI 5 ] تريازولوز La—e ١ To بيريميدين -١-أمين ‘ a 5-كلورو-“”-( 7 JE فلورو-؛-[ 7-(ميثيل أمينو)إيتوكسي] فينيل)-7<- [( SDE-Ye Yo 7-) 8 Yv فلورو-١-ميثيل إيثيل ] [ Ye ١ ؟ ] تريازولوز ١ ؛ [a=0 YA بيريميدين -١-أمين ؛ vq م-كلورو->-[ 1-4[ 4؛-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتوكسي ] ST Y= فلوروفينيل) Yo 7-)١8( [- N- 2 ء7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل ] [ Ee Ye) تريازولو[ ١ 3 ؛ 0 [a بيريميدين-١-أمين ؛ 3 5-كلورو->-( 4-[ 7-(ثنائي ميثيل أمينو)إيتوكسي ] Se Y= فلوروفينيل ) Ye ا-)١8( [- N— 3 ء7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل Ee Yor J ] تريازولو[ ١ x: ؛ ©- [a بيريميدين -١-أمين ؛ 5-كلورو-“7-( 7 SET فلورو-؛ -(7-مورفولين-؟؛ -يل إيثوكسي)فينيل { N= Ye 7-)١8( [- £1 »7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل fe Yor [ Ji تريازولو[ eV © [a - 3 بيريميدين -١-أمين ¢ 2 ٠-كلورو->-1 4-[ 7-(ثنائي ميثيل أمينو)بروبيل )ثيو] -7 JET فلوروفينيل 7-)١8( |= N~{ £9 76؛7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل ] [ 760١ ¢€ ] تريازولو[ [a0 8 بيريميدين -7١-أمين ؛ 51١ "-[ 4-(5-كلورو-7-[ ( Ye 7-)١8 ؛7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل ] أمينو Co EY] ay ] تريازولو[ ١ *- ه ] بيريميدين-7-يل)- #-ثائي ov فلوروفينوكسي ] إيثانول ؛Vogt ) ء7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل ] أمينو Yo 7-)١8( ]-V= 5 58-0)-¢ ]-¥ of 0 « بيريميدين-7-يسل)-؟ [a =0 » ١ تريازولو[ fe Ye ] oo ¢ -ول ١- فلوروفينوكسي [ بروبان 8 ) إيثيل ] أمينو ليثيم-١-ورولف DY Yo 7-) ١8 ( ؛-(*-كلورو-7-[ [-4 ov 0 بيريميدين-”-يل)-؟ ؛ [a =0 » ١ ؛ [ تريازولوز Ye) ] oA ¢ فلوروفينوكسي ] بيوتان-١ -ول oq { إيثيل ] أمينو ليثيم-١-ورولف DE=Ye Yo 4-(*-كلورو-7-[ (8؛)-7 [- «» TT - ] فلوروفينيل Jie بيريميدين-7-يل)-” ؛ [a -© ؛ ١ تريازولو[ [ 5 VeY] 0 أمين ؛ (SEY ميثيل بروبان DENT CNT ON TY { إيثيل [ أمينو ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Yo ؟-)١8( 4-(5-كلورو-7-[ [- +1 - ] فلوروفينيل Jie oc بيريميدين-“7-يل)-؟ [a -* ؛ ١ تريازولو[ ] 5 eX] iF: أمين ؛ ETOYS ميثيل بروبان SENT ON eo { إيثيل [ أمينو ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Ye 7-)١8( [V5 58-0)-¢ [- N 7 - ] فلوروفينيل Soo بيريميدين-7-يل)- [a =o ؛ ١ تريازولو[ ] 56 ٠07[ Tv ¢ ء؟-ثنائي أمين ١- -ثنائي ميثيل بروبان + oN TA فلوروفينيل SET 7-] ميثيل أمينو)بروبوكسي JE)-F [-4 (->-ومورب-٠ 14 A] تريازولو [ge Ye ] إيثيل] ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Yo -ز(ع)-7 N—{ ولا ؛ نيمأ-١-نيديميريب ] »-٠ ل١ 17) فلوروفينيل SE ل ٠-كلورو->-( 4-[ 4-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتيل]-7 ] تريازولو ] #-ه ] € Yo V] إيثيل] ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Yo ل -[(ع)-7 بيريميدين--أمين ؛ ve yoo -) فلوروفينيل SUT 7-(ثنائي ميثيل أمينو)إيتوكسي]-7 SF Jt ko vo TON] تريازواو ] 5 Ye 0] إيثيل] ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ Ye -[لع؛)-7 <» 5 ؛ نيمأ-١/-نيديميريب ] a vy ) فلوروفينيل JET ميثيل أمينو)بروبوكسي]-7 JE) [oF 3-0 VA * ١ [ تريازولو fe Ye ] 7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] Ye -[(ع؛)-7 n- v4 ؛ نيمأ-١-نيديميريب ] am A ) فلوروفينيل Ee ؛-(ثنائي ميثيل أمينو)بيوتوكسي]-7 =F 1-7-0 AY OV [ تريازولو ] 576 V] 7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] Yo Y=(r)]- حير AY -ه ] بيريميدين-١-أمين و AY - ؛>-ثنائي فلورو-؛-[ 7-(ميثيل أمينو)بروبوكسي] فينيل)-31 7 3 0 Af [ame ١ [ إيثيل] ]0 570 ] تريازولو ليثيم-١-ورولف يثالث-7١ 7١ 7-)([ Ac . نيمأ-١- يت بيريميدين TY IRE se Ji ؛ حيث ١ وفقا لعنصر الحماية رقم oS, oY ١ CTY Ye Yo فلوروفينيل مص -ز(د) ET VS sas sind (ثنائي ميثيل Y نيمأ-١- ©-ه ] بيريميدين ١ [ تريازولو [ fe Ye V] ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] 1 . ؛ أو ملح مشتق منه ومقبول صيدليا 1 SEIT 8-كلورو-7-( Ji ؛ حيث ١ ؟-المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ EY XY 1([- أميتو)بروبوكسي]فينيل )د tT فلورو--[ ٠ vou أو نيمأ-١7-نيديميريب [am ١٠ [ تريازولو ] fe Yeo V] إيثيل] ليثيم-١-ورولف 1 . ملح مشتق منه مقبول صيدليا $ - ¥)- حيث يمل 4 -] ع +1١ المركب وفقا لعنصسر الحماية رقم —o0 ١ “Ye Ye 7-) ١([- << فلوروفينيل | -*-كلورو ET أمينوبروبوكسي)-؟ Y نيمأ-١- بيريميدين [ame ٠ [ تريازولو ] 56 Ye ] ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] 1 . أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا ¢ SET Fm 0 ؛ حيث يمثل ١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم - ١ )-ت؛ ١5 ل( N= ) فلورو-؛-[ 7-(4 -ميثيل بيبرازين -١-يل)بروبوكسي] فينيل Y ©-ه ] بيريميدين- ١٠ تريازولو[ [ fe 70 ١[ إيثيل] ليثيم-١-ورولف DEY Y + . Wana مقبول Aa -أمين أو ملح مشتق 0 ؛-(7-إيثيل أمينو [-7 Jie ؛ حيث ٠ وفقا لعنصر الحماية رقم oS, Jo ١ -١-ورولف يثالث-7١ Ye 7-)58 ١([- فلوروفينيل]-1 SET )بروبوكسي)-7 Y بيريميدين-"-أمين أو ملح مشتق [a0 ١ [ تريازولو [fe Yo V] ميثيل إيثيل] 1 . منه مقبول صيدليا CITE) ese ؛ حيث يمثل ١ 4©-المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ¢ Ye X=(s ١([- N= فلوروفينيل UT 7- ) (ميثيل ) أمينو ] بروبوكسي JA :اذ + 7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] [1 70 56 ] تريازولو [ )© [ame بيريميدين-١- ¢ أمين أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا . ١ 4-المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث يمثتل *-كلورو-7-( GETTY Y فلورو-؛ -(7-بيرروليدين-١-يل بروبوكسي Yeo Y(s ١([- N= {dad ١7-ثلاتي 1 فلورو-١-ميثيل إيثيل] fe Ye V] ] تريازولو [ ١ ©-ه ] بيريميدين-7-أمين أو $ ملح مشتق منه مقبول صيدليا . \ ٠٠-المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث يمثل (ST oY } == glo Y فلورو-؛-(7-بيبريدين-١-يل بروبوكسي )فينيل)-»: Ye Y=(s ١([- ١7-ثلاني 1 فلورو-١-ميثيل إيثيل] Ye V] 5 ] تريازولو [ ٠ ©-ه ] بيريميدين-١-أمين أو $ ملح مشتق منه مقبول صيدليا . ١ ١ 7-المركب وفقا paix] الحماية رقم ١ حيث يمثل 2 -كلورو- Te ١ } A -ثنائي ٠ فلورو-؟-(*-مورفولين-؟-يل )بروبوكسي)فينيل)-1 -[(1 EY Ye Ys 1 فلورو-٠١-ميثيل إيثيل] [fe Yeo ١[ تريازولو [ ١ ©-ه ] بيريميدين-١-أمين أو $ ملح (Fria منه مقبول صيدليا . ١ 7+-المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث Jie +7-[ ؛ -(7-أزيتيدين-١-يل Y—(—S 5250 Y ¢ 7-ثنائي فلوروفينيل [ ١ SEY ¢ Ye Y—(s \ 1 N— 5 ysi<—0—١١8v فلورو-١-ميثيل إيثيل] fe Ye] ] تريازولو [ [ame ٠ بيريميدين-١-أمين أو $ ملح Aa (Glia مقبول Wana .-* [-4 Tse ؛ حيث يمثل ١ وفقا لعنصر الحماية رقم oS, LIT ١ يثالث-7١ Ye 7-)8 ١([- (ثنائي ميثيل أمينو )بروبوكسي ] -7-فلوروفينيل)-1 ¥ ©-ه ] بيريميدين-7١-أمين أو OV [ تريازولو ] 56 Ye V] إيثيل] ليثيم-١-ورولف 1 . Wana ملح مشتق منه مقبول $EET YT se ؛ حيث يمتل ١ 4-المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ 7-ثلاثي Ye 7-)5 ١([- فلورو-؛-[ 7-(ميتيل أمينو )!إيثوكسي] فينيل)-+< Y ©-ه ] بيريميدين-١-أمين أو ٠ [ تريازولو ] 56 76 ١[ إيثيل] ليثيم-١-ورولف 1 . ملح مشتق منه مقبول صيدليا $-4 [-4 ؛ حيث يمتل 5-كلورو-1-7 ١ 5-المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ -7 Yo X—(s ١([- nN {dmg sl (SUT oY (ثشائي ميثيل أمينو)بيوتوكسي] Y نيمأ-١- بيريميدين [a0 ٠ J تريازولو [ 56 Yeo ١[ ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] 1 . أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا ¢-Y I ¢ } 5 7-المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ¢ حيث يمثل 2 -كلورو- " ١ =Ye Yo 7-)5 1([- Nf فلوروفينيل (JAE Yo ] (ثنائي ميثيل أمينو)إيتوكسي Y1 ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] Yo ١[ ؛ ] تريازولو [ [ame ١ بيريميدين-7١-أمين $ أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا . ١ ١7-المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث يمثل *-كلورو--( 7 SET Y فلورو-؛؟-(7-مورفولين -؛ -يل إيثوكسي )فينيل) ١([- No 8)-؟ Yo ١7-ثلاثي 1 فلورو-١-ميثيل إيثيل] fe Yo] تريازولو ] ©-ه ] بيريميدين-١-أمين أو $ ملح Arde منه مقبول صيدليا . TA ١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ء حيث يمتل pss 4-[ ؟- \ (ثنائي ميثيل أمينو)بروبيل )ثيو]-7 SUN فلوروفينيل 10-4 Yo 7-)5 ١([- - + ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] [1 5670 [ تريازولو [ )© ©-ه ] بيريميدين -١-أمين $ أو ملح مشتق منه J sie صيدليا . ١ 4- المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث يمثل 7-[ 4-( *-كلورو-7-[(١ "00 )-7ء7ء7-ثلاثي فلورو-٠-ميثيل إيثيل] أمينو ) Co Taha fe Ye NT am 1 ] بيريميدين-7-يل )-؟ ء*-ثنائي فلوروفينوكسي] إيثانول أو ملح Gide منه مقبول صيدليا . -٠ ١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث يمثل =F 4-( 5#-كلورو ١([-7- (DEY Ye Y—(s Y فلورو-١-ميثيل إيثيل] أمينو ) ] 476 ] تريازولو OV]م01 ِ ل : ١ ب[am بيريميدين-<”-يل )-7 ؛*-ثنائي فلوروفينوكسي] بروبان-١-ول أو ملح مشتق : منه مقبول صيدليا . ١ ١ '١-المركب وفقا لعنصر الحماية رقم \ 4 حيث يمتل ¢ -] ¢ - ©-كلورو -7-[( \ Yo 7-5 ّ ١7-ثلاشقي فلورو-١-ميثيل إيثيل] [01 fe Ye ] تريازولو [ [a=0 ١ 1 - م £1 Od i - . oa a -Soc Yo Sr Tm Oana فلوروفينوكسي] بيوتان-١-ول أو ملح مشتق منه : مقبول صيدليا . ١ "7-المركب وفقا لعنصر الحماية EN Thay Cun) by -(*-كلورو-7-[1( 5 )- "0 7-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] 760٠ [ {nal ء4] تريازولو[١ —[a—0¢ FS FANE 0 9 0 . a 8 £1 2 - 1E00 Yo dr Tae فلوروفينيل ] - 8< SUNT Ne ميثيل بروبان -٠3-ثنائي أمين أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا . ١ “١-المركب وفقا لعنصرالحماية رقم ١ +حيث EN Jay -(*-كلورو -7-[+( SH (— DEY YY فلورو-١-ميثيل إيثيل] [amo had [Ee 7001 [ {sil > بيريميدين->-يل) -؟ ؛*-ثنائي فلوروفينيل ] - << EN ميثيل بروبان-1 ؛ SY : أمين أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا . ا VE المركب وفقالعنصرالحماية Came) By يمتل:<-[4-(*-كلورو -7-[((50 )- DEY YoY 000 فلورو-١-ميثيل إيثيل] أمينو) [ [a0 ١[ولوزايرت ]46 Ye)v بير يميدين - (J ,5 -ثنائي فلوروفينيل [ — NY ¢ NY -ثنائي ميثيل إيثان Y— ¢ (SS 7 $ أمين أو ملح (Fda منه مقبول صيدليا . ١/5 ١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم Cus oY يمثل 0 gag — %- } ¢ -] ا 7 (ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي SET Yo فلوروفينيل “Ye Ye 7-) ١([- Nf 1 ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] [1 Ye 56 ] تريازولو [ [ame ١١ بيريميدين-١- أمين 0 أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا . ١ - المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ؛ Cua يمثل fms 4-[ 4- Y (ثنائي ميثيل أمينو)بيوتيل]-7 SET فلوروفينيل)-»« -[(1 5)-7 SEY Yo 1 فلورو-١-ميثيل إيثيل] ] Yo 56 ] تريازولو 1 [a0 بيريميدين-7١-أمين أو : ملح مشتق منه مقبول صيدليا . VY ١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث يمتل “YY Fase 7 (ثنائي ميثيل AE YS Asad فلوروفينيل “Ye Ye 7-)6 ١([- Nf 1 ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل] [1 Yo 56 ] تريازولو [ ١ ©-ه ] بيريميدين -١-أمين أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا . ١ 4- المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث يمثل SF JF Tm sl Y (ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي]-7 SET فلوروفينيل Yo 7-)5 ١([- N—{ 7-I. 8 8 PANES Y - ء. ثلاثي فلورو-١-ميثيل [dad [1 536 ] تريازولو [ ٠ ©-ه ] بيريميدين -١-أمين : أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا . ١ 4- المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ٠ ؛ حيث mle Jia | ؛- X نوب x ~ £1 - - 0 1 bd of (ثنائي ميثيل أمينو)بيوتوكسي]|-7 SUT فلوروفينيل —Ye Ye Y=(s ١([- N= Al بيجع 00+ . . : ثلاثي فلورو-١-ميثيل ايثيل] Ye ١[ 56 ] تريازولو [ [a=0 oY بيريميدين-١-أمين : أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا . -٠ ١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ حيث Jim le Jha 6>-ثنائي «ft 0 0: Y ما حا [E08 '-(ميثيل أمينو) بروبوكسي | فينيل)-7 -[( 7-)١« ؛ 7 SHY v . . . . . فلورو-١-ميثيل إيثيل ] [ 760٠ 56 ] تريازولو[ ٠ ©-ه | بيريميدين-7١-أمين أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا . ا -١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث يمثل 8-كلورو--( “VE Y م £4 بن 1 - د £4 a a (ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي] -7 SET فلوروفينيل ٠ ١7 oY] os) - N—{ 1 عد 20 و ا -ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل Yo 0١ JT 56 ] تريازولو[ oN ©- ] بيريميدين -١- cud أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا . ا "- المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث يمثتل 8-كلورو-1-7 7 SET wm Lz . 0 8 Y JE 0 7-(ميثيل أمينو) بروبوكسي ] ١5 JN {dd )-7 ؛ 7 SEXYٍ ا : £ . م . N . Ay ©-ه ] بيريميدين-١-امين او ١١ تريازولو[ [ 56760٠ [ ] إيثيل ليثيم-١-ورولف Co 1 SEY 8-كلورو-7-( a ؛ حيث ٠ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم —AY ١ i = - Y . ا برا ا لخي فلورو-؛-[ ٠-(ميثيل أمينو) بروبوكسي ] 7-)١5 ([- Nm {dnd ء 7 SEY نيمأ-١-نيديميريب [ame تريازولو[ ] 56 Ye) [ ] Ji ليشيم-١-ورولف ’. كلوريد هيدروجين ١ SUEY حيث يمثل *-كلورو-7-( ١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم —AS ١ EA Ed «a ci » 2 ا SHY 7 ء 7-) ١5 ([- N= {Sd فلورو-4-[ “-(ميثيل أمينو) بروبوكسي]i . - » = 0 مين ١7 - بيريميدين [amo oN تريازولو[ ] 56 Yo JT Ja ليشيم-١-ورولف ملح سكسينات . SET 7 ؛ حيث يمثل ك-كلورو-1-7 ٠ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم —AG ١ FA 0 . =“ حال فلورو-؟-[ fie) أمينو) بروبوكسي ] ١8 JN {dnd )-7؛ 7 EHXi . v > 0 8 Y نيمأ-١7- بيريميدين [a0 ١١ تريازولو[ 60 Yo V J إيثيل ليشيم-١-ورولف ملح فيومارات . SEY 8-كلورو-7-( Ba حيث ١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم -5 ١ FANE oe Lf = . A EHX Ye 7-) ١5 ([- nN {dd ] أمينو) بروبوكسي fine) فلورو-؟-[١6 نيمأ-١- ©-ه ] بيريميدين ١١ إيثيل ] [ 7601 £0 ] تريازولو[ ليشيم-١-ورولف r . كلوريد هيدروجين SENET ؛ حيث يمثل ©-كلورو-+-( ٠ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم -87 ١ GH Ye 7 )-7ء ١5 ([- N= {did ] فلورو-؟-[ 7-(ميثيل أمينو) بروبوكسي نيمأ-١-نيديميريب ] ©-ه ١٠ تريازولو[ ] 56 PUL ] إيثيل ليشيم-١-ورولف i . ملح سكسينات : SET Y JT 560 ؛ حيث يمثل ١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم —AA ١ رحا «a df = 0 ل فلورو-؛-[ “-(ميثيل أمينو) بروبوكسي ] فينيل)-<-[( FY 7 Yoo نيمأ-١7- ©-ه ] بيريميدين ١ تريازولو[ ] 56 7001 TT إيثيل ليشيم-١-ورولف i . ملح فيومارات :. المركب وفقا لعنصر الحماية رقم 84 والذي يكون ثنائي الهيدرة -4 ١. والذي يكون ثنائي الهيدرة AG -المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١. والذي يكون ثنائي الهيدرة AY المركب وفقا لعنصر الحماية رقم -1 ١. والذي يكون ثنائي الهيدرة AA المركب وفقا لعنصر الحماية رقم -" ١ايا ١ *4- المركب 5#-كلورو->-( 7 SET فلورو-؟-[ 7-(ميثيل أمينو) Y بروبوكسي ] فينيل)-+< -[( 15 oY 1-) ؟ -ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل ] [ ٠ ؛ ge 1 ] تريازولو[ ١٠ ©-ه ] بيريميدين-١-أمين ملح سكسينات . ١ 54- المركب *-كلورو-ة-[ 7 6>-ثناقي فلورو-؟-[ 7-(ميشثيل أمينو) 7 بروبوكسي [ فينيل { N— -ز( 5 YoY Y—( -ثلاتي قلورو - ١ -ميثيل إيثيل [ ] ف [Ee v تريازولو[ [ame ١١ بيريميدين-7١-أمين ملح فيومارات . ١ 59- المركب 5#-كلورو-ة-[ 7 6>-ثنائي فلورو-؟-[ 7-(ميشيل أمينو) 7 بروبوكسي [ فينيل { ١ ١ Y—( 5 ([- N— 7 -ثلاتي فلورو - ١ -ميثيل إيثيل 1 ] ف ET 01 تريازولو[ ١ ©-ه ] بيريميدين-١-أمين كلوريد هيدروجين . ١ 7- المركب #-كلورو-ة-[ SEY فلورو-؟؛-[ 7-(ميشيل أمينو) > بروبوكسي ] فينيل)-» -[( 5 -) 7 7 -كثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل ] [ CV 1 "6 ] تريازولو[ ٠ ©-ه ] بيريميدين-١-أمين ملح سكسينات ثنائي الهيدرة . ١ 7- المركب #-كلورو-ة-[ 7 66-ثنائي فلورو-؟-[ 7-(ميشيل أمينو) Y بروبوكسي [ فينيل { (SE YeV eV —( 5 ([- N— فلورو - ١ -ميئيل Ji [ ] ف 7 7 ] تريازولو[ [a0 ١١ بيريميدين-7١-أمين ملح فيومارات ثنائي الهيدرة .١1١ 8- صورة متعددة من مركب وفقا لعنصر الحماية رقم AF متضمنة على حيود Y أشعة إكس ( adc (XRD بزاوية BEY كما حددت في الجدول رقم ٠١ .١ 44 صورة متعددة من مركب وفقا لعنصر الحماية رقم 96 متضمنة على حيود Y أشعة إكس af ¢ (XRD) بزاوية WEY كما حددت في الجدول رقم ٠١ .Yeo ! — صورة متعددة من مركب وفقا لعنصر الحماية رقم 7 متضمنة على حيود Y أشعة إكس (XRD) ؛ قيم بزاوية BEY كما حددت في الجدول رقم ٠0 .١ ١١٠-صورة متعددة من مركب وفقا لعنصر الحماية رقم 97 متضمنة على حيود Y أشعة إكس (XRD) ؛ قيم بزاوية BEY كما حددت في الجدول رقم ٠٠١ .oY ١ )= طريقة لمعالجة أو تثبيط النمو للخلايا الورمية السرطانية و الأمراض \ المصاحبة لها في الثدييات التي بحاجة لها عن طريق تناول كمية فعالة من مركب r الصيغة رقم ١ كما حدد في أي من عناصر الحماية رقم ٠١٠١-١ أو ملح مشتق منه : مقبول صيدليا .ا "٠-طريقة لتعزيز بلمرة الأنبوب الدقيقة في نظام محتوي على أنبوب دقيقة حيث ل تشتمل على ملامسة النظام المحتوي على الأنبوب الدقيق مع كمية فعالة من مركب ِِ' الصيغة رقم ١ كما حدد في أي من عناصر الحماية رقم ٠١٠١-١ أو ملح مشتق منه : مقبول صيدليا .اتا ١ 4 - طريقة لتثبيت الأنابيب الدقيقة في نظام محتوي على أنبوب دقيقة حيث تشتمل Y على ملامسة النظام المحتوي على الأنبوب الدقيق مع كمية فعالة من مركب الصيغة 1 رقم ١ كما حدد في أي من عناصر الحماية رقم ٠٠١١-١ أو ملح مشتق منه مقبول ¢ صيدليا . Veo 3 -طريقة لمعالجة أو تقيط الأورام السرطانية التي تنتج مقاومة متعددة للعقار( (MDR Y أو تعتبر مقاومة بسبب MDR في الثدييات التي بحاجة لها حيث الطريقة r تشتمل على تتاول الثديي المريض كمية فعالة من مركب الصيغة رقم ١ كما حدد في : أي من عناصر الحماية رقم ٠١٠١-١ أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا . ay ٠٠١ ١ لمعالجة ¢ Lain النمو ¢ إستتصال ورم سرطاني فى الثدييات التي Y بحاجة لها حيث أن الورم السرطاني المذكور يعتبر مقاوم Jalal معالجة كيمياوية r واحد على الأقل حيث الطريقة تشتمل على تزويد الثديي المذكور بكمية فعالة من 1 مركب الصيغة رقم ١ كما حدد في أي من عناصر الحماية رقم ٠١٠١-١ أو ملح o مشتق منه مقبول صيدليا . ١ 7١١٠-تكوين صيدلي والذي يشتمل على مركب من أي من عناصر الحماية رقم -١ ٠١ Y أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا سويا مع ناقل مقبول صيدليا . ٠١ \ -عملية لتحضير مركب من الصيغة رقم \ميا R! NX R’ ب N N° X ¥ )0 v حيث أن Lie 0 - .- R $ .+ زه عل R3 A ا | AyR . عبارة عن جزء Y—(CH 1 L A ( 2009 ; > / L? ١ ¢ bd عبارة عن رقم صحيح يساوي ؟ ؛ ؟ أو 11 A X q عبارة عن كلور أو بروم ؛ ¢ NR* عن أكسيجين ¢ سلفور »أو dole Y ١ ¢-OH و -NR'R' تختار من © "١ و “1 كل على حدة عبارة عن هيدروجين ؛ فلور ؛ كلور ؛ بروم أو .5 ؛ 1' \Y ؛ CF. أو CF عن dle R - على حدة عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من ١-؟ ذرة كربون ؛ SR SR 0 على حدة عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من ١-؟ ذرة كربون ؛ SR SR vo 3 V1Via عندما يؤخذان سويا مع ذرة النيتروجين التي تتصل بكل منها تشكل حلقة RY GR VY - عنصر وبها ١-؟ ذرة نيتروجين و صفر Tf مخلطة التدوير مشبعة ومكونة من YA ذرة أكسيجين أو صفر-1١ ذرة سلفور ؛ واختياريا تستبدل بواسطة “8 ؛ ١ 4 عبارة عن ألكيل مكون من ١-؟ ذرة كربون ؛ RY Ye أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا ؛ ١ Vad) مشتملة على تفاعل مركب الصيغة YY rot Lp D3 CALs . I 7 an في وجود قاعدة HY-(CHY) , © حيث أن 7 عبارة مجموعة تاركة مع مركب الصيغة Y¢ وعندما ١ قويةاختياريافي وجود مذيب أبروتيك لكي يحصل على مركب الصيغةرقم vo . يتطلب العزل كملح مقبول صيدليا YY حيث أن المجموعة التاركة 17 عبارة ٠١8 4-عملية وفقا لعنصر الحماية رقم ١ ٠ عن فلور و ا عبارة عن أكسيجين Y حيث أن ٠٠ أو عنصر الحماية رقم ٠١8 وفقا لعنصر الحماية رقم ةيلمع-٠٠ ١ القاعدة القوية تختار من هيدروكسيد فلز قلوي كربونات فلز قلوي و هيدريد فلز Y . قلوي 1١ل Ay Lee) ١ وفقا لأي من عناصر الحماية رقم ١١١-٠١١8 حيث أن المذيب ل الأبروتيك يختار من ثنائي ميثيل سلفوكسيد أو ثنائي ميثيل فورماميد . ١ "١-عملية وفقا لأي من عناصر الحماية رقم ١١١-٠١78 حيث أن الصيغة رقم Y Y تمثل بالصيغة R3 L\~ ١ لمكم S'N-H ~—L3 N > اا NX WY \ -عملية لتحضير مركب الصيغة رقم ١ R! ١ R? 07 NEN X )0 3 حيث أن R عبارة عن 3ج RS PY N—H °\RA تمثل الجزء من المجموعة Rr , 00ر11 : L?n A عبارة عن رقم صحيح يساوي ؟ ؛ © أو ؛X 9 عبارة عن كلور أو بروم ؛ Y 0 عبارة عن 011 ؛VY © تختار من 077 ؛ VY '1 و 1 كل على حدة عبارة عن هيدروجين ؛ فلور ؛ كلور ؛ بروم أو ,© ؛ RY VY عبارة عن CF أو CF. ؛ JSR SR ٠ على حدة عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من ١-؟ ذرة كربون ؛ vo و 8 كل على حدة عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من ١-؟ ذرة كربون ؛ 11 أو ب RY GR عندما يؤخذان سويا مع ذرة النيتروجين التي تتصل بكل منها تشكل حلقة YA مخلطة التدوير مشبعة ومكونة من -1 عنصر وبها YO ذرة نيتروجين و صفر- ١ 14 ذرة أكسيجين أو صفر-١ ذرة سلفور ؛ واختياريا تستبدل بواسطة RS ؛RO Y. عبارة عن ألكيل مكون من ١-؟ ذرة كربون ؛ أو ملح مشتق منها مقبول صيدلياء وتشتمل على الخطوات التالية :+-)3( أ- تفاعل إستر ثنائي من الصيغة YY| Et0,C._ COLE! 2 YY . HC (CH), NRR ض ty١ (0) 6؛-تريازول في وجود قاعدة لكي يحصل على المركب Fe مع 7-أمينو-ا ve وفقا للصيغة Yo 11 HC—(CHp,NRR’ © 1 oH ل ¢ xX > L? YT N"“N""oH 49) —Ve 0 يحصل على SI POXY ب ب- هلجنة المركب للصيغة رقم © مع رقم )1( ثنائي أ لجنة day مركب أل YA Ll JC (CHINE . X I 4 5 Y4 NEN X (VD) H -“ £4 oi *< ع ht Y ٠ (١) تفاعل المركب للصيغة رقم 1 ثنائي الهلجنة مع أمين ld Rr?R وها H كن vil) ٠١ في وجود قاعدة في مذيب أبروتيك لكي يحصل على مركب مناظر للصيغة رقم VY ٠ ؛ وعندما يتطلب العزل كملح مشتق مقبول صيدليا —CH- حيث أن #7 عبارة عن Tv حيث أن المذيب الأبروتيك عبارة عن ١١ وفقا لعنصر الحماية رقم dp Lee) VE ١ . بروبيل إيثيل أمين SEN en ١ا“ ١ +-عملية وفقا لعنصر الحماية رقم ١١ أو عنصر الحماية رقم ١١6 حيث أن Y المذيب الأبروتيك يختار من ثنائي ميثيل سلفوكسيد of ثنائي ميثيل فورماميد . ١ ٠١-عملية وفقا لأي من عناصر الحماية رقم ١١9-١١" حيث أن الأمين (V) X 5 R=SN-u1 H Y vi) Ae يحتوي على الصورة ) S ( . ١ افلا -عملية لتحضير ملح مقبول صيدليا من مركب الصيغة رقم \ 1 R 2 و7 NX 0 1 حيث أن 8 عبارة عن 3ج PY N—H . 5ج R ° عبارة عن الجزء peg 820.0 L? 1ا n v عبارة عن رقم صحيح يساوي ٠ ؛ X A عبارة عن كلور ؛ Y 9 عبارة عن أكسيجين ؛ 1 © تختار من 17 ؛ ١١ لآو LT عبارة عن فلور ¢ ا ole R عن CF. ؛ R 7 عبارة عن CHr ؛ R ٠ عبارة عن هيدروجين ؛ ١ "8 عبارة عن 017 ؛ مشتملة على تفاعل مركب من الصيغة رقم ١ R! Non R xX 1 يمحكير< 11 . )0 ١ حيث ان x 5 RIOR هم كما حدد من قبل مع ملح مقبول صيدليا يشكل حمض 14 اختياريا في وجود قاعدة قوية في مذيب لكي يحصل على ملح مقبول صيدليا من 0 الصيغة رقم ١ . ١ ١ عملية وفقا لعنصر الحماية رقم ١١١ حيث أن المذيب عبارة عن الماء ء Y الميثانول ؛ الايثانول أو الأيزوبروبانول of توافقات مشتقة منها . ١ ١-عملية وفقا لعنصر الحماية رقم ١١١7 حيث أن المذيب عبارة عن الماء .\ve حيث أن القاعدة القوية ١١9-١١١7 عملية وفقا لأي من عناصر الحماية رقم -١ ١ . تختار من هيدروكسيد فلز قلوي و كربونات فلز قلوي Y حيث أن الملح المقبول ١7١-١١١7 لأي من عناصر الحماية رقم Wig ةيلمع-١١"١ ١ . صيدليا المكون للحمض يختار من حمض الفوماريك و حمض السكسينيك Y ١ حيث أن الصيغة رقم ١71-١١١7 وفقا لأي من عناصر الحماية رقم Adee) YY ١ بالصيغة Bi Y R3 1 rid L Y—(CH 8 N-H 20090 N- Al ; NT : 2 — L? CY ؛ حيث يتم إنتاج #-كلورو-ة-( ٠77 وفقا لعنصر الحماية رقم ةيلمعلا-١"“ \ Ce Ye )حت ١5 )] N= ) أمينو)بروبوكسي] فينيل iia) —T >7-ثنائي فلورو-؛؟-[ Y بيريميدين-7 ] 8-26 ١ [ تريازولو ] 56 Yo ١ [ ] "-ثلاثي فلورو-١-ميثيل إيثيل 1 . -أمين ملح سكسينات Y } -1 يتم إنتاج 2 -كلورو- Cus + ١ العملية وفقا لعنصر الحماية رقم -١ ١ 77 -) أمينو)بروبوكسي] فينيل ) د -ز( ىق ORY [- +<-ثنائي فلورو-؛ ٠اعد Cg 1 ا -ثلاشي فلورو-٠١-ميثيل إيثيل | [ Yo) 56 ] تريازولو [ ame ٠ إبيريميدين -١7- : أمين ملح فومارات .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50554403P | 2003-09-24 | 2003-09-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA04250302A true SA04250302A (ar) | 2005-12-03 |
Family
ID=34393032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA04250302A SA04250302A (ar) | 2003-09-24 | 2004-09-22 | 6ـفينيل(مستبدل) تريازولوبيريميدينات كعوامل مضاده للسرطان |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7507739B2 (ar) |
| EP (1) | EP1680425B1 (ar) |
| JP (1) | JP2007506744A (ar) |
| KR (1) | KR20060098368A (ar) |
| CN (1) | CN100519559C (ar) |
| AR (1) | AR045810A1 (ar) |
| AU (1) | AU2004276240A1 (ar) |
| BR (1) | BRPI0414700A (ar) |
| CA (1) | CA2539252A1 (ar) |
| CO (1) | CO5690598A2 (ar) |
| CR (1) | CR8288A (ar) |
| CY (1) | CY1106392T1 (ar) |
| DE (1) | DE602004004295T8 (ar) |
| DK (1) | DK1680425T3 (ar) |
| EC (1) | ECSP066458A (ar) |
| ES (1) | ES2279452T3 (ar) |
| GT (1) | GT200400190A (ar) |
| IL (1) | IL174281A0 (ar) |
| MX (1) | MXPA06003206A (ar) |
| NO (1) | NO20061318L (ar) |
| PA (1) | PA8613301A1 (ar) |
| PE (1) | PE20050433A1 (ar) |
| PL (1) | PL1680425T3 (ar) |
| PT (1) | PT1680425E (ar) |
| RU (1) | RU2006107579A (ar) |
| SA (1) | SA04250302A (ar) |
| SI (1) | SI1680425T1 (ar) |
| TW (1) | TW200512211A (ar) |
| WO (1) | WO2005030775A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200602387B (ar) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6255309B1 (en) * | 1999-03-19 | 2001-07-03 | American Cyanomid Co. | Fungicidal trifluoromethylalkylamino-triazolopyrimidines |
| GEP20053688B (en) * | 2000-06-30 | 2005-12-12 | Wyeth Corp | Substituted-Triazolopyrimidines as Anticancer Agents |
| ES2279452T3 (es) | 2003-09-24 | 2007-08-16 | Wyeth Holdings Corporation | 6-((sustituido)fenil)triazolopirimidinas como agentes antineoplasicos. |
| US7419982B2 (en) * | 2003-09-24 | 2008-09-02 | Wyeth Holdings Corporation | Crystalline forms of 5-chloro-6-{2,6-difluoro-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine salts |
| MY179926A (en) * | 2003-12-08 | 2020-11-19 | Wyeth Corp | Process for the preparation of tubulin inhibitors |
| MX2007015718A (es) * | 2005-06-13 | 2008-02-21 | Wyeth Corp | Inhibidor de tubulina y proceso para su preparacion. |
| CN101193884A (zh) | 2005-06-13 | 2008-06-04 | 惠氏公司 | 微管蛋白抑制剂和其制备方法 |
| WO2007000412A1 (de) * | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Basf Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von substituierten phenylmalonestern, zwischenverbindungen sowie deren verwendung zur herstellung von 5 , 7-dihydr0xy-6- (2,4, 6-trifluorphenyl) -(1,2 , 4) triazolo (1 , 5-a) pyrimidinen |
| WO2007075465A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-07-05 | Wyeth | Dimers and adducts of 6-[(substituted) phenyl] triazolopyrimidines useful as anticancer agents |
| TW200730530A (en) * | 2005-12-16 | 2007-08-16 | Wyeth Corp | Lyophilized compositions of a triazolopyrimidine compound |
| CN101600350A (zh) * | 2007-01-08 | 2009-12-09 | 巴斯夫欧洲公司 | 唑并嘧啶在防治植物病原性有害真菌中的用途 |
| US9649317B2 (en) | 2012-09-19 | 2017-05-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Heterocyclic compounds and their use for the treatment of neurodegenerative tauopathies |
| US11623927B2 (en) | 2018-03-02 | 2023-04-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Substituted [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines for stabilizing microtubules |
| JP7646140B2 (ja) * | 2020-04-14 | 2025-03-17 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 置換された｛１，２，４，｝トリアゾロ｛１，５－ａ｝ピリミジン化合物および微小管の安定化におけるその使用 |
| CN114369098B (zh) * | 2022-01-06 | 2023-03-10 | 苏州大学 | 一种三唑并嘧啶醇类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW224044B (ar) | 1991-12-30 | 1994-05-21 | Shell Internat Res Schappej B V | |
| US5593996A (en) * | 1991-12-30 | 1997-01-14 | American Cyanamid Company | Triazolopyrimidine derivatives |
| JP2794510B2 (ja) | 1992-03-27 | 1998-09-10 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| IL108731A (en) | 1993-03-04 | 1997-03-18 | Shell Int Research | 6, N-DISUBSTITUTED-£1, 2, 4| TRIAZOLO-£1, 5-a| PYRIMIDINE- 7-AMINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS FUNGICIDES |
| IL108747A (en) | 1993-03-04 | 1999-03-12 | Shell Int Research | Mushroom-killing preparations containing a history of 6 metamorphoses of 5 - 7 Dihalo - 1, 2 - 4 Triazlo [A-1,5] Pyrimidine Certain such new compounds and their preparation |
| RU2147584C1 (ru) | 1995-10-27 | 2000-04-20 | Американ Цианамид Компани | Способ получения дигалоидазолопиримидинов и способ получения дигидроксиазолопиримидинов |
| US5817663A (en) | 1996-10-07 | 1998-10-06 | American Cyanamid Company | Pentafluorophenylazolopyrimidines |
| US5750766A (en) | 1997-03-18 | 1998-05-12 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of arylmalonates |
| EP0984919B1 (en) | 1997-03-18 | 2003-01-22 | Basf Aktiengesellschaft | Process for the preparation of arylmalonates |
| TWI252231B (en) | 1997-04-14 | 2006-04-01 | American Cyanamid Co | Fungicidal trifluorophenyl-triazolopyrimidines |
| US6117876A (en) | 1997-04-14 | 2000-09-12 | American Cyanamid Company | Fungicidal trifluorophenyl-triazolopyrimidines |
| US5948783A (en) | 1997-04-14 | 1999-09-07 | American Cyanamid Company | Fungicidal trifluoromethylalkylamino-triazolopyrimidines |
| US6255309B1 (en) | 1999-03-19 | 2001-07-03 | American Cyanomid Co. | Fungicidal trifluoromethylalkylamino-triazolopyrimidines |
| TW460476B (en) | 1997-04-14 | 2001-10-21 | American Cyanamid Co | Fungicidal trifluoromethylalkylamino-triazolopyrimidines |
| US5994360A (en) | 1997-07-14 | 1999-11-30 | American Cyanamid Company | Fungicidal 5-alkyl-triazolopyrimidines |
| US6020338A (en) | 1998-02-11 | 2000-02-01 | American Cyanamid Company | Fungicidal 7-alkyl-triazolopyrimidines |
| NZ506247A (en) | 1998-02-11 | 2003-03-28 | American Cyanamid Co | Fungicidal 7-(alkyl, alkenyl, alkadienyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or aryl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines |
| US6124301A (en) | 1998-03-17 | 2000-09-26 | American Cyanamid Company | Enhancement of the efficacy of triazolopyrimidines |
| JPH11322517A (ja) | 1998-03-17 | 1999-11-24 | American Cyanamid Co | トリアゾロピリミジン類の効力の増進 |
| US5981534A (en) | 1998-09-25 | 1999-11-09 | American Cyanamid Company | Fungicidal 6-(2,6-difluoro-4-alkoxyphenyl)-triazolopyrimidines |
| US6284762B1 (en) | 1998-03-23 | 2001-09-04 | American Cyanamid Company | Fungicidal 6-(2-halo-4-alkoxyphenyl)-triazolopyrimidines |
| DE69926119T2 (de) | 1998-03-23 | 2005-12-29 | Basf Ag | Fungizide 6-(2-halo-4-alkoxyphenyl)-triazolopyrimidine |
| US6117865A (en) | 1998-09-10 | 2000-09-12 | American Cyanamid Company | Fungicidal trifluorophenyl-triazolopyrimidines |
| US6268371B1 (en) | 1998-09-10 | 2001-07-31 | American Cyanamid Co. | Fungicidal mixtures |
| JP2000103790A (ja) | 1998-09-25 | 2000-04-11 | American Cyanamid Co | 殺菌・殺カビ性のトリハロフェニル―トリアゾロピリミジン類 |
| US6242451B1 (en) | 1998-09-25 | 2001-06-05 | Klaus-Juergen Pees | Fungicidal trihalophenyl-triazolopyrimidines |
| US6277856B1 (en) | 1998-09-25 | 2001-08-21 | American Cynamid Co. | Fungicidal mixtures |
| ATE240648T1 (de) | 1998-09-25 | 2003-06-15 | Basf Ag | Fungizide mischungen |
| SK3662001A3 (en) | 1998-09-25 | 2001-11-06 | Basf Ag | Non-aqueous suspension concentrate |
| US5985883A (en) | 1998-09-25 | 1999-11-16 | American Cyanamid Company | Fungicidal trichlorophenyl-triazolopyrimidines |
| US5986135A (en) | 1998-09-25 | 1999-11-16 | American Cyanamid Company | Fungicidal trifluoromethylalkylamino-triazolopyrimidines |
| US6521628B1 (en) | 1999-01-29 | 2003-02-18 | Basf Aktiengesellschaft | Fungicidal mixtures |
| US6699874B2 (en) | 1999-09-24 | 2004-03-02 | Basf Aktiengesellschaft | Fungicidal mixtures |
| AU3154601A (en) | 1999-11-18 | 2001-05-30 | Basf Aktiengesellschaft | Non-aqueous concentrated spreading oil composition |
| US6559151B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-05-06 | Basf Aktiengesellschaft | 6-(2-trifluoromethyl-phenyl)-triazolopyrimidines |
| GEP20053688B (en) * | 2000-06-30 | 2005-12-12 | Wyeth Corp | Substituted-Triazolopyrimidines as Anticancer Agents |
| AU1495802A (en) | 2000-08-25 | 2002-03-04 | Basf Ag | Fungicidal formulation |
| US6459602B1 (en) * | 2000-10-26 | 2002-10-01 | O2 Micro International Limited | DC-to-DC converter with improved transient response |
| JP2004513170A (ja) | 2000-11-13 | 2004-04-30 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | ７−（ｒ）−アミノトリアゾロピリミジン類、それらの製造及び植物病原性真菌を防除するためのそれらの使用 |
| DK1341794T3 (da) | 2000-12-06 | 2004-12-06 | Wyeth Corp | Fungicide 6-(2-trifluormethyl-phenyl)-triazolopyrimidiner |
| DE10063115A1 (de) | 2000-12-18 | 2002-06-27 | Bayer Ag | Triazolopyrimidine |
| WO2002067679A1 (en) | 2001-02-19 | 2002-09-06 | Basf Aktiengesellschaft | Fungicidal mixtures |
| PL367107A1 (en) | 2001-04-11 | 2005-02-21 | Basf Aktiengesellschaft | 5-halogen-6-phenyl-7-fluoroalkylamino-triazolopyrimidines as fungicides |
| DE10124208A1 (de) | 2001-05-18 | 2002-11-21 | Bayer Ag | Verwendung von Triazolopyrimidin-Derivaten als Mikrobizide |
| WO2003008416A1 (en) | 2001-07-18 | 2003-01-30 | Basf Aktiengesellschaft | Substituted 6-(2-methoxyphenyl) triazolopyrimides as fungicides |
| ES2279452T3 (es) | 2003-09-24 | 2007-08-16 | Wyeth Holdings Corporation | 6-((sustituido)fenil)triazolopirimidinas como agentes antineoplasicos. |
-
2004
- 2004-09-17 ES ES04788820T patent/ES2279452T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-17 EP EP04788820A patent/EP1680425B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-17 CA CA002539252A patent/CA2539252A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-17 PL PL04788820T patent/PL1680425T3/pl unknown
- 2004-09-17 CN CNB2004800302006A patent/CN100519559C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-17 MX MXPA06003206A patent/MXPA06003206A/es active IP Right Grant
- 2004-09-17 AU AU2004276240A patent/AU2004276240A1/en not_active Withdrawn
- 2004-09-17 DE DE602004004295T patent/DE602004004295T8/de active Active
- 2004-09-17 JP JP2006528075A patent/JP2007506744A/ja not_active Withdrawn
- 2004-09-17 BR BRPI0414700-6A patent/BRPI0414700A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-09-17 WO PCT/US2004/030515 patent/WO2005030775A1/en not_active Ceased
- 2004-09-17 KR KR1020067005785A patent/KR20060098368A/ko not_active Withdrawn
- 2004-09-17 RU RU2006107579/04A patent/RU2006107579A/ru not_active Application Discontinuation
- 2004-09-17 SI SI200430195T patent/SI1680425T1/sl unknown
- 2004-09-17 PT PT04788820T patent/PT1680425E/pt unknown
- 2004-09-17 DK DK04788820T patent/DK1680425T3/da active
- 2004-09-21 TW TW093128500A patent/TW200512211A/zh unknown
- 2004-09-22 SA SA04250302A patent/SA04250302A/ar unknown
- 2004-09-23 AR ARP040103440A patent/AR045810A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-23 PE PE2004000925A patent/PE20050433A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-24 GT GT200400190A patent/GT200400190A/es unknown
- 2004-09-24 PA PA20048613301A patent/PA8613301A1/es unknown
- 2004-09-24 US US10/950,543 patent/US7507739B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-03-13 IL IL174281A patent/IL174281A0/en unknown
- 2006-03-14 CR CR8288A patent/CR8288A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-23 NO NO20061318A patent/NO20061318L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-03-23 ZA ZA200602387A patent/ZA200602387B/xx unknown
- 2006-03-24 EC EC2006006458A patent/ECSP066458A/es unknown
- 2006-04-21 CO CO06038133A patent/CO5690598A2/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-03-16 CY CY20071100373T patent/CY1106392T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230257374A1 (en) | Novel kras g12c protein inhibitor, preparation method therefor, and use thereof | |
| CA3158749C (en) | PYRROLOTRIAZINE COMPOUNDS ACTING AS MNK INHIBITORS | |
| US12410262B2 (en) | Peptide conjugates of cytotoxins as therapeutics | |
| US9809572B2 (en) | Deuterated diaminopyrimidine compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| AU662551B2 (en) | Novel tetrapeptide derivative | |
| EP4190790A1 (en) | Indolo heptamyl oxime analog crystal as parp inhibitor and method for preparing same | |
| SA04250302A (ar) | 6ـفينيل(مستبدل) تريازولوبيريميدينات كعوامل مضاده للسرطان | |
| US20210238184A1 (en) | Therapeutic compounds | |
| ES2906785T3 (es) | Pirazoles 3,5-disustituidos útiles como inhibidores de la quinasa de punto de control 1 (CHK1), y sus preparaciones y aplicaciones | |
| JPWO1993003054A1 (ja) | 新規なテトラペプチド誘導体 | |
| SA05250449A (ar) | مركبات حلقية غير متجانسة بها استبدال واستخداماتها | |
| CN104693257B (zh) | 苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN106132968B (zh) | 一种用于防止或治疗癌症的抑制溴结构域的化合物及含有该化合物的药物组合物 | |
| CN101528731A (zh) | 具有AuroraA选择性抑制作用的新型氨基吡啶衍生物 | |
| CN101812059A (zh) | 一氧化氮供体型法尼基硫代水杨酸衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
| SA04250303A (ar) | 5ـ اريل بيريميدينات كعوامل مضادة للسرطان | |
| RU2680138C2 (ru) | Трициклические ингибиторы гиразы | |
| US12509440B2 (en) | Fluorovinylbenzamide compound as PD-L1 immunomodulator | |
| ES3061587T3 (en) | Azaheteroaryl compound, preparation method therefor, and application thereof | |
| JP2000502351A (ja) | 医薬化合物 | |
| CN106146584A (zh) | 新型胞苷衍生物二聚体及其应用 | |
| JP2002526540A (ja) | 細胞毒性アルカロイド類（ハリツリン） | |
| Ao et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel β-carbolines as antitumor agents via targeting autophagy in colorectal cancer | |
| US20230151021A1 (en) | Compounds and Compositions for Treating Hematologic Malignancies | |
| CN115814095A (zh) | Rad51抑制剂和抗癌治疗剂的组合 |